FR 2638355 A1 19900504 FR 8813765 A 19881017 DESCRIPTION TITFE:présent2tions pharmaceutiques potentialisant l'effet cytotrophique des substances homéopathiques Pour avoir le maximum d'effet clinique,l'expérience montre que les remèdes homéopathiques doivent en pratique ambulatoire utiliser la voie d'introduction transmuqueuse.Généralement ces médicaments se présentent sous formes de granules gouttes permettant une résorbtion perlinguale.Par ailleurs,l'expérience montre que l'effet est d'autant plus rapide et profond que la surface de contact du remède et la muqueuse est plus vaste:par exemple les doses globules présentant une plus grande surface de présentation du remède aux muqueuses,dévelop- pe une action beaucoup plus rapide et durable que les granules. Compte-tenu des doses utilisées,il est actuellement impossible de donner une explication à ce phénomène pourtant observé en pratique quotidienne. Or il existe une technique d'introduction médicamenteuse qui permet d'augmenter dans de très grande proportions cette SURFACE D'ABSORBTION:il s'agit DES TECHNIQUES D'AEROSOL. Toutes les techniques d'aérosols peuvent être appliquées au remèdes homéopathiques. A titre d'exemples,ces remèdes peuvent être mis en suspension aérosole -soit par dispersion mécanique à l'aide des appareils dits "générateurs d'aérosols médicamenteux" connus de l'homme de l'art -soit dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de l'air mais encore par divers gazs -soit par un flacon pulvérisateur muni d'une pompe mécanique évitant l'utilisation d'un gaz propulseur. Ainsi, on pourra utiliser comme moyen de dispersion mécani que,par exemple:les vaporisateurs,les fumigateurs ou "atomi- seurs",les nébulisateurs.Comme flacon pulvérisateur muni de pompe mécanique on utilisera par exemple le systême de valve à pression mécanique. Comme milieu complexe gazeux on pourra utiliser le mélange de l'air avec des gazs tels que l'azote,les hydrocarbures polyhalogénés fluorés,le dichlorodifluorométhane, les hydrocarbures légers.La phase liquide et la phase gazeuse de ces "aero- sols" peuvent être obtenues en pulvérisant dans l'air au moyen d'un propulseur et d'un flacon étanche muni d'une valve et d' un gicleur,une substance homéopathigue préalablement dissoute dans un solvant,le propulseur luimeAme étant constitué tantôt par l'azote sous pression,tantôt par un liquide provenant par exemple dela liquéfaction sous faible pression des fréons et/ ou des hydrocarbures légers et/ou du dichlorodifluorométhane. La dissolution de la substance médicamenteuse peut se faire dans tous les solvants possibles compte-tenu de la technique employée,tels que à titre d'exemples non limitatifs le mercurothiolate de sodium, les agents tensio-actifs,les alcools,les glycérides oléiques polyéthylènés,le propylène glycol,le sesquioléate de sorbitan,le laurylsulfate de soude,etc. L'utilisation comme excipient ou comme adjuvant des produits tensio-actifs est particulièrement interessante,car elle permet d'augmenter encore cette surface de contact:remède-muqueuse. Par ailleurs, il est possible d'utiliser la même technique d' aérosol au niveau cutané,toujours dans le même but d'augmenter la surface de contact (dans ce cas:contact remède-peau) du remède. Un autre avantage de cette présentation en aérosol est d' titre plus ronctionnelle d'une part et d'éviter tous risques de contact du remède avec les doigts du patient ou d'un capuchon ayant pu être souillé par les doigts par exemple.La voie aérosol élimine tous contacts du remède avec autre chose que le tissu choisi comme voie de pénétration du médicament.ll évite à avoir à compter le nombre par exemple de granules ou de gouttes.Un systeme doseur classique adapté à la présentation en aérosol penmet,en plus d'une administration facile et rapide. de connaitre la quantité administrée. Toujours dans le but d'augmenter la SURFACE DE CONTACT ou IN TERFACE DE CONTACT entre le remède et le tissu servant à la pénétration du médicament, une réalisation privilégiée de la présente demande d'innovation consiste à associer plusieures voies aérosoles de pénétration,telles que par exemple la voie perlin guale, pernasales, pe rtrachéale, transpulmonaire, transcutanée,per- vacinale etc. Toujours dans ce but (augmentation de la surface de contact entre le remède et le tissu servant à la pénétration du remède) ,une deuxième possibilité est d'avoir recours aux formes de présentation pharmaceutiques entérosolubles et plus particulièrement aux formes pharmaceutiques présentant un enrobage gastrorésistant entérosoluble permettant une libération "programde" encore appelée libération "contrôlée". En effet, la surface d'absorbtion de l'intestin grêle est gé néralement estimée à 40 @ 50 mêtre-carrés. En comparaison la sur- face d'absorbtion des cavites buccopharyngées est estimée à 75 centimêtre-carrés, celle des muqueuses du nez à 90 centimêtre-carres. Toutes les présentations pharmaceutiques entérosolubles peuvent être retenues ,qu'elles se présentent sous la forme de gélules,de capsules,de cachets,de comprimés,de pilules,de granu lss,ve granulés,de globules,uc mcrogranuies,ae microcapsules, etc.Une realisation privilégiée consiste à utiliser toutes les formes gastroprotégées dites "à libération programmée"ou" à libération retardée" telles que par exemple les microgranules, les microcapsules, les matrices, les comprimés etc. Les microgranules peuvent par exemple être fabriqués par granulation du ou des principes actif(s) (les formules comprennent par exemple: - un ou plusieurs excipient(s) ce collage (gommes végétales) - un ou plusieurs excipient(s) séchage (cellulose, talc , amidon, silice) - un solvant aquo-alcoclique) ; ou encore par fabrication ces grains supports et fix-tion cu ou des principe(s) actif (s) sur ces grains supports(le grain support peut par exemple être constitué de sucre, d'amidon ; la fixation du ou des principe (s) actif(s) peut se faire par exemple selon la formule générale : un ou plusieurs excipient(s) de collage : gommes végétales, polyvinylpyrrolidone, acides gris, celluloses éthylées ou méthylées, polymétacrylate de éthyle d'une part et solvant equo-alcoolique d'autre part). Les membranes de la forme galénique à microgranules à libération programmée peuvent être : -d'origine naturelle : + du type résine (gommes végérales) + du type lipidique (acides gras, cires) -de synthèsa : + du type alcool polyvinylique + polyvinylpyrrolidone + celluloses + résines acryliques + polyéthylènes glycols La fabrication des microcapsules comporte classiquement trois stades, selon le principe connu de l'homme de l'art de la coacervation. Les microgranules et microcapsules peuvent être ensuite répar tis dans des gélules gastrorésistantes. Une réalisation privilégiée consiste donc à insérer le ou les principes actif s (par exemple par imprégnation des microgranules) dans une forme pharmaceutique à enrobage gastrorésistant, cet en robage gastrorésistant pouvant être constitué par exemple: par les dérivés phtaliques,l'acétophtalate de cellulose,l'acétophtalate d'amidon,le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose,le acétophtalate de polyvinyle, les dérivés maléiques, les copolymères contenant de l'anhydride maléique, les dérivés acryliques, le gluten, la zéine, le formol, la gomme laque, les excipients gras gastrorésistants, la cire de Carnauba, l'acide stéarique etc. On pourra utiliser comme agents plastifiants pour l'acctatQhta -late de cellulose, à titre d'exemples non limitatifs : l'huile de ricin,la glycérine,le propylène glycol,l1acétyle citrate de tributyle. Une autre variante consiste à utiliser des grains, granules, glo bules,microcapsule,petits comprimés rendus gastrorésistants,permet -tant une libration progressive des principes actifs, les médica -ments quittant l'estomac régulièrement au gré de chaque ouverture du pylore. Compte-tenu au fait que l'action du médicament est fonction de De surface de contact du remède avec le tissu biologique servant de voie de pénétration, on a donc intérêt a' utiliser les microgra- nules présentant la plus petite taille possible. Nous avons vu que l'on pouvait également utiliser comme forme galénique à action prolongée : les matrices à action prolongées. Ces matrices peuvent être: -minérales : par exemple : @ oxychlorure de magnésium, le ciment phosphate obtenu par l'action de l'acide phosphorique sur l'oxy- de de zinc et l'alumine ; le ciment alumino-calcique,le sulfate de calcium et le phosphate de calcium anhydre mis en présence d' enu, les silicates naturels mixtes d'aluminium et de magnésium, le talc; à ces produits minéraux doivent autre adjoints un liant, tel que, à titre d'exemple : l'éthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, la zéline, la colophane ; la technique de fabrication la plus classique de ces matrices minérales étant la granulation par voie humide suivie ce la compression hydrophobes : par exemple : les cires (telles que la cire d'abeille) ,les acides gras et leurs esters ( tels que l'acide stéarique et le stéarate de butyle),les alcools gras,les huiles hydrogées, les cly -cérides -hydrophiles ; par exemple : les polyméres cellulosiques (tels que les méthylcellulosvs,les carboxyméthylcelluloses sodiques, les hydroxypropylméthylcelluloses), les polymères vinyliques (tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés carboxyvinyliques) -clasticues inertes -plastiques à base d'agents d'enrobage : par exemple : les dérivés cellulosiques (tels que l'éthylcellulosique, la méthylcellulose, l' hydroxypropylméthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose),les dérivés acryliques, les dérivés vinyliques. D'autres variantes bien connues de l'homme de l'art, consistent à utiliser des comprimés G couches de principes actifs successives ou juxtaposées ou encore à avoir recours aux formes phar- maceutiques résultant d'une division du médicament capables de produire une action répétée ; aux formes à libration progressi ve("sustained release") par exemple par rétention par une ma trice inerte et libération des principes actifs par diffusion ou extraction ou par rétention dans une matrice hydrophobe et libération des principes actifs par érosion ou par enrobage par film insoluble et libération par dialyse des principes actifs. Cette dernière technique encore appelée:"microencapsulation" peut s'effectuer par séparation de phase ou "coacervation" simple (par exemple en utilisant la gélatine comme macromolécule destinée destinée à l'encapsulation et comme agents hydrophiles producteurs des coacervats : l'éthanol ou des solutions d' électrolytes comme le sulfate de soude par exemple) ou complexe. La microencapsulation peut également se faire par polymérisation ou réaction interfaciale ou encore par des procédés physiques et mécaniques (par exemple par encapsulation par séparation de phase en milieu organique à l'aide comme polymères d' encapsulation d'éthylcellulose et de nitrocellulose et comme polymère de précipitation,responsable de l'effet DROBY un poly butadiène,par exempt un caoutchouc butylique::encapsulation par échanges de solvants;par inclusion dans un systême émul- sionné;par le procédé Wurster etc.) On peut encore avoir recours aux formes pharmaceutiques résultant de la formation de complexes peu solubles tels que les complexes obtenus avec les résines échangeuses (formation de résinates) (telles que par exemple les résines sulfonées) ou avec le tanin, ces complexes insolubles ou peu solubles étant progressivement éludés sous 1' action des sucs digestifs. Nous insistons sur le fait que ce qui est revendiqué n' est pas les différentes techniques d'aérosol bien connues de l'hoXa 9 l'art mais le medicament homéopathique sous une for me pharmaceutique spécialement adaptée en vue de l'augmentation de la SURFACE DE CONTACT entre le remède et le tissu de. péné- tration dans l'organisme.L'amélioration de l'action pharmacologique constatée en clinique ne peut trouver d'explication actuellement,compte-tenu des dilutions de principes actifs utilisées. Les substances homéopathiques utilisés sous forme d'aérosol,pourront être mis en suspension dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de l'air mais encore par divers gazs tels que le dichlorodifluorométhane et/ou le trichloromonofluorométhane et/ou le tétrafluorodichloroéthane et/ou le tétrafluorotrichloroéthane et/ou le monofluorotrichlorométhane et/ou le trifluorotrichloroéthane et/ou le trichlorofluorométhane.Le médicament peut également etre mis en suspension sous forme d'aérosol,dans lequel le solvant contenant la ou les subs tance (s) médicamenteuse (s) provient de la liquéfaction sous faible pression d'hydrocarbures polyhalogénés fluorés et/ou d'hydrocarbures légers.Ce solvant servant à dissoudre la ou les substance(s) médicamenteuse(s) peut contenir un ou plusieurs alcool(s) et/ou un ou plusieurs glycéride(s) et/ou de l'eucalyptol et/ou des glycérides oléiques et/ou des glycéri- des oléiques polyoxyéthylénés et/ou du propylène glycol et/ ou du sesquioléate de sorbitan et/ou du laurylsulfate de soude. NB-Nous citerons à titre d'exemples non limitatifs de substances tensio-actives et/ou amphotères: les polyanions,les silicones,les silicates, les ammonium quaternaires,les polysulfates,les polysorbates,les citrates,les tartrates,le laurylsulfate de soude, le sorbitol,les polysiloxanes, les poly@@@is, les sorbates, les polycitrates, les polytartrates, le citrate monosodique,le citrate disodique,le tartrate d'ammo nium,le bitartratc d'ammonium, le carbonate d'ammonium,le citrete d'ammonium,le silicate d'ammonium,le nitrate d'ammonium, le sulfure d'ammonium, le bisulfure d'ammonium,les sels d'ammo sium, le chlorure de benzalkonium,le chlorure de cétylpyridinium ,la cétaline,les polyols,les spans,le désogène. Nous reppelons don qu'en vertu de cette demande d'innova tioi11les substances homéopathiques peuvent entre pulvérisées ou pulsées par exemple sous la forme d'un "spray" ("spray-solu- tion" ou "spray-poudre"), soit à l'état liquide,soit à l'état solide permettant ainsi de retarder la résorbtion du produit. Ainsi, demanière à retarder cette résorbtion dans le temps, toujours dans le but d'accroitre le phénomène d'interface,il est recommandé d'associer à l'excipient toute substance bien connue de l'Homme de l'art permettant de retarder cette résorh -tion,telle que, à titre d'exemple non limitatif:les gélifiants, les substances grasses. Nous insistons enfin sur le fait que ces présentations représentent une amélioration par rapport aux présentations existantes non seulement en exploitant au mieux un phénomène d'interface,mais également en évitant au patient d'une part d'avoir à compter les granules ce qui est fastidieux,peu pratique et sujet à l'erreur,et d'autre part de risquer de toucher le médicament avec les doigts,ce qui est primordial en Homéopathie en raison des doses faibles de produit administrées.Cette pulvérisation des substances homéopathiques peut ainsi se faire par exemple au niveau cutané ou au niveau des muqueuses et plus particulièrement au niveau de la muqueuse buccale et/ ou sub-linguale, permettant d'avoir recours à la voie d'adminis tratton per-buccale et/c per linguale. REVENDICATIONS 1-Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par les substances homéopathiques,ces substances étant mises en suspension -soit par dispersion mécanique à l'aide des appareils dits "générateurs d'aérosols médicamenteux" connus de l'homme de l'art -soit dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de l'air mais encore par divers gazs -soit par un flacon pulvérisateur muni d'une pompe mécanique évitant l'utilisation d'un gaz propulseur 2-Médicament selon la revendication I, utilisant comme moyen de dispersion mécanique::les vaporisateurs et/ou les fumigateurs ou "atomiseurs" et/ou les nébulisateurs 3-Médicament selon la revendication I,caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d'azote 4-Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d'hydrocarbures légers 5-Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d 'hydrocarbures polyhalogénés fluorés 6-Médicament selon la revendication 1,caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore de dichlorodifluorométhane et (ou) de trichioromo- nofluorométhane et (ou) de tétrafluorodichloroéthane et (ou) de tstrafluorotrichloroéthane ettou) de monofluorotrichlorométha- ne et Solvant servent à dissoudre la ou les substances thérapeuique (s) contient un ou plusieurs glycérides 13-Médicament selon 12 revendication 7 et (ou) 8, dans lequel t solvant servant à dissoudre la ou les substance (s) contient de l'eucalyptol 14-Médicament selon la revendication 7 et(ou) ans lequel le solvant servEnt Q dissoudre la ou les substance(s) thérapeutique (s) contient des glvcérides oléiques et (ou) des glycérides oléiques polyoxyéthylénés et (ou) de propylène glycol 15-Médicament selon la revendication 7 et (ou) 8,dans lequel le solvant servent à dissoudre la ou les substance(s) thérapeutique (s) contient du sesquioléate de sorbitan et (ou) du laurylsulfate de soude 16-médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pompe mécanique utilise le systême de valve à pression mécanique 17-Médicament gastroprotégé entérosoluble selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'enveloppe ou le dispositif gastroprotecteur renferme et protège des grains et (ou) des granules et (ou) des globules et (ou) des microgranules imprégnés du ou des principe (s) actif (s) 18-Médicament gastroprotêgé entérosoluble selon la revendication I,caractérisé en ce que les granules et (ou) globules et (ou) micro- granules et (ou) microcapsules sont eux-mêmes gastroprotêgés et (ou) à effet retard. 19-Médicament selon la revendication I,caractérisé en ce que la (les) substance (s) homéopathique (s) est (sont) pulvérisée (s) et/ou pulsée (s), à l'état solide 20-Médicament selon la revendication I,caractérisé en ce que la (les) substance (s) homéopathique (s) est (sont) pulvérisée (s) et/ou pulsée(s),à l'état liquide 2I-Médicament selon la revendication I9 ou 20, administré par la voie per-buccale et/ou per-linguale. 22-Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'excipient contient une ou plusieurs substance (s) gélifiante (s) et/ou grasse (s)