FR 2624853 A1 19890623 FR 8717638 A 19871217 La présente invention concerne un procédé d'addition d'hypohalites organiques, c'est-à-dire des composés organiques (I) ROX dans lesquels - R est un radical alkyle, liénaire ou ramifie, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un atome d'hydrogene, ou un groupe R'-CO- avec R' comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, - et X est un halogène choisi parmi Cl, Br, I, sur le double liaison d'un compost organique (II) insaturé. Les composés (I) ROX dont il est question dans la presente demande sont les produits de la réaction- entre les composés ROH et les compo sés halocyanuriques qui comprennent dans leur structure le motif -(CO NX)2- R et X ayant la signification indiquée ci-dessus. Plus particulièrement, il s'agit des composés chlorocyanuriques tels que l'acide trichlorocyanurique, l'acide dichlorocyanurique et ses sels. En synthèse de stéroïde, il est connu d'utiliser l'acide trichlorocyanurique (ci-après dénommé ATCC) pour hydroxychlorer une double liaison. Selon l'article tiré du Tetrahedron letters no. 14, PP. 17-20, 1959, il est connu d'hydroxychlorer l'estradiol~17B-acétate avec l'ATCC dans un solvant composé d'alcool t-butylique et d'acide acétique. Selon l'article F. Mukawa, Nippon kayaku zashi. vol 78 (1957) pp. 452-4, l'bydroxychloration du cholesteryl acétate est effectuée avec 1'ATCC dans un mélange eau-acétone avec un rendement de 60 % par rapport au cholestéryl acétate. L'article intitulé "synthesis of l-oxa analogues of naturally occuring cephalosphorines and cephamycins" publié dans HETEROCYCLES vomi.16 N 4, 1981, enseigne la transhydroxychloration d'une double liaison à l'aide d'ATCC, en présence de HC104, d'eau et d'acétone avec un rendement de l'ordre de 100 %. Selon l'article EC.Juenge and coll ; J.Org. chem Vol. 31 (1966) pp. 3836-3838, l!hydroxyhalogénation du 2,5-dihydrofurane et 5,6-dihydro-4Hpyrane est effectué à l'aide d'ATCC en présence d'acétone et d'eau. Respectivement dans ces deux réactions, le rendement est de 18,5 % et de 34 %. L'ensemble des articles précités concernent uniquement la transhydroxychloration quand une sélectivité stérique est précisée. D'autre part, ces synthèses sont délicates à effectuer. En effet, les halocyanuriques réagissent vivement en présence de produits organiques et conduisent à des réactions fortement exothermiques, voire à des explosions. La présente invention a.pour objet un procédé d'addition des composés organiques (I) ROX sur la double liaison d'un composé organique (II) ne comportant pas les risques d'explosion des procédés actuellement connus. Egalement, la présente invention a pour objet un procédé de cis-hydroxychloration des composés organiques (II). Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé un procédé d'addition sur la double liaison d'un composé organique (II) dépourvu de groupe aminé de composés organiques (I) ROX dans lesquels - R est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un atome d'hydrogène, ou un groupe R'-CO-, R' étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié saturé ou insaturé comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et dépourvu de groupe aminé, - et X est un halogène choisi parmi C1, Br et I, caractérisé en ce que, dans un mélange comprenant un ou plusieurs solvants polaires organiques dépourvus de groupe aminé, au moins un composé ROH,R ayant la signification indiquée ci-dessus, et au moins un composé organique (II) insaturé, on ajoute progressivement au moins un composé halocyanurique comprenant dans sa structure - le motif -(CO-NX)2-, X ayant la signification indiquée ci-dessus, de manière à ce que l'halogène actif ne ståccu- mule pas dans le milieu réactionnel, en ce que la température de réaction est controlée afin qu'elle ne s'élève pas à plus de 5*C de la valeur de température de consigne pendant cet ajout, et en ce que, en fin de réaction on effectue la purification du produit obtenu dès que la concentration en halogène actif n'excède plus 0,1% en poids dans le melan- ge réactionnel. Par groupe aminé au sens de la présente invention, on entend les fonctions amines primaires, secondaires et tertiaires et ammoniums quatenaires. De manière avantageuse, le procédé selon l'invention est effectué en présence d'une quantité catalytique d'un ou de plusieurs acides, tel que l'acide paratoluène sulfonique ou un acide de lewis, par exempie le chlorure d'aluminium, ce qui a pour conséquence d'améliorer le rende ment de la réaction. De préférence, la température de consigne est comprise entre O et 30iC.Toutefois, les meilleures sélectivités sont obtenues avec-des températures de consigne comprise entre O et lOC. Conformément à un mode de réalisation preféré, on réduit la concentration en halogène actif en fin de réaction et avant la purification du produit obtenu en traitant le mélange réactionnel avec de l'eau oxygénée. De préférence, on utilise un rapport molaire d'halogène actif par composé ROH compris entre 0,9 et 1,2. De préférence encore, ce rapport molaire est choisi égal à 1. Par halogène actif on entend la quantité molaire theorique d'halogène actif généré dans la réaction entre le composé ROH et le composé halocanurique. L'halogène actif est défini comme étant l'halogène X fixé sur l'atome d'azote dans les composés halocyanuriques : il s'y trouvè sous la forme du degré d'oxydation + 1, c'est a dire X +. Parmi les composés halocyanuriques, il en existe un qui titre. près de 45,5 % de chlore actif :il s'agit de l'acide trichloroisocyanurique. Le procédé selon l'invention est réalisé dans un milieu organique polaire, dépourvu de groupe aminé qui comprend les réactifs préconisés dans le procédé selon l'invention, et éventuellement un ou plusieurs solvants organiques en particulier dans le cas de l'hydroxyhalogénation. Parmi les solvants organiques convenant à l'invention, on peut citer le dimethylformamide, les cétones tels que l'acétone, les éthers cycliques tels que le dioxanne, le nitrobenzène- et I'acétonitrile. On peut également utiliser un mélange de ces solvants. Le procédé selon l'invention aboutit généralement à la production de produit de transaddîtion. De manière surprenante, on a découvert que pour effectuer une cishydroxyhalogénation, c'est à dire pour additionner en position cis HOX sur la double liaison d'un composé organique (II), on doit utiliser comme solvant des alkylformamides, tels que le diméthylformamide, le diéthylformamide, le méthyléthylformamide. D'autre part, la cis-hydroxyhalogénation doit être effectuée de la manière suivante : - dans un mélange comprenant de l'eau, au moins un composé organique (II) insaturé au moins un alkylformamide et au moins un composé acide en quantité catalytique, choisi par exemple parmi les acides précités, on ajoute progressivement au moins un composé halocyanurique comprenant dans sa structure le motif -(CO-NX)2-, X étant un halogène choisi parmi C1, Br et I, de manière à ce que l'halogène actif ne s'accumule pas dans le milieu réactionnel, - la température de réaction est controlée afin qu'elle ne s'élève pas à plus de 5"C de la valeur de température de consigne pendant 1' ajout, - le milieu réactionnel doit être dépourvu de groupe aminé, - en fin de réaction, on effectue la purification du produit obtenu dès que la concentration en halogène actif n'excède pas 0,1 % en poids dans le mélange réactionnel. De préférence, on utilise dans le procédé de cis-hydroxyhalogènation selon l'invention un pourcentage en poids d'eau dans le milieu réactionnel d'au plus 20 %. Dans ces conditions la sélectivité en produit de cis-addition est de l'ordre de 50 % ou supérieure. Les meilleures stéréosélectivités en produit de cis-addition sont obtenues quand le milieu réactionnel contient de 3 à 5 % en poids d'eau. De préférence, la température de réaction est comprise entre O et lOoC. De préférence encore, en fin de réaction, on réduit la concentration en halogène actif avant la purification du produit obtenu en traitant le mélange réactionnel avec de l'eau oxygénée. Eventuellement, on introduit dans le milieu réactionnel un solvant polaire autre que l'alkylformamide tel que, par exemple, une cétone telle que l'acétone, un éther cyclique tels que le dioxanne, le nitrobenzè- ne, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants. Le procédé d'addition de ROX sur la double liaison des composésor- ganiques (II) ainsi que le procédé de cis-hydroxyhalgénation sont d'application générale. A titre d'exemple, parmi les composés organiques insaturés (II) convenant à l'invention, on peut citer les oléfines tels que l'hexène 1, l'octadécène, les composés allyliques tels que le chlorure de vinyle. Parmi les composés ROH convenant à la présente invention, on peut citer : les alcools tels que le méthanol, l'alcool allylique, l'éthanol, le propanol, le butanol, le cyclohexanol ; les acides tels que l'acide acétique, l'acide acrylique, l'acide méthacrylique : l'eau. Parmi les composés halocyanuriques comprenant dans leur structure (CO-NX)2 et convenant a l'invention, on utilise de préférence les dérivés halogénés de l'acide isocyanurique tels que l'acide dichlorocyanurique, le dichlorocyanurate et ses sels, l'acide dibromocyanurique, l'acide tribomocyanurique, l'acide trichlorocyanurique. De préférence encore, on utilise l'acide trichlorocyanurique qui est riche .en chlore actif. En effet, les dérivés halogènes de l'acide cyanuriquelibére en cours de réaction de l'acide cyanurique qui peut être éliminé facilement du milieu réactionnel, par exemple, à l'aide d'une filtration. Le procédé selon l'invention est avantageux à plus d'un titre. Le procédé selon l'invention est de mise en oeuvre aisée. De plus, en raison de la grande réactivité des dérivés halocyanuriques convenant à l'invention, le procédé selon l'invention est réalisé avec des températures modérées, de préférence comprise entre O et lOC, ce qui permet d'éliminer les réactions secondaires. Les exemples qui vont suivre, donnés à titre indicatif, permettror.t de mieux comprendre l'invention. Exemples 1 à 8 Le mode opératoire utilisé dans ces exemples est le suivant : dans un réacteur muni dtun condenseur à reflux, d'un agitateur, d'un dispositif de mesure de la température de réaction et d'un dispositif de refroidissement, on introduit le composé ROH et du cyclohexène. Puis on ajoute progressivement dans le mélange réactionnel l'acide trichlorocyanurique (ATCC). La température du mélange réactionnel est maintenue à la température de consignes + 4C, mentionnée dans le tableau I, ci-dessous, pendant toute la durée de l'addition de 1'ATCC. A la fin de l'introduction de l'ATCC, on laisse la température du milieu réactionnel s'élever à a température ambiante. En fin de réaction, on dose par iodométrie le chlore actif restant et s'il excède 0,1 % en poids, on traite le produit de la réaction avec de l'eau oxygénée. Puis on purifie l'alcoxychlorocyclohexane obtenu premièrement on filtre l'acide cyanurique cristallisé ensuite on distille le filtrat pour obtenir l'alooxychlorocyclohexane pur. Les conditions opératoires et les résultats des essais 1 à 8 sont rassemblés dans le tableau (I) ci-dessous. TABLEAU I N de Nature et cyclohexène ATCC Température Sélectivité l'essai quantité (g) (g) de consigne (1) de ROH (g) ( C) (%) @ @@@@@@@@ @ 41 38 75 @ 8@ I 1 | Méthanol 1 41 1 38,75 j 3 | 82 160 160 2 Ethanol 41 38,75 5 87 246 @ @@@@@@@@ 41 38 75 5 40 j 3 1 Propanol 2 j 41 j 38,75 j 5 j 40 398 J I I I t 4 Propanol 1 41 38,75 0 63 250 5 @@@@@ @0 28 35 10-20 47 5 5 | t-Butanol 1 30 j 28,35 1 10-20 j 47 | 81 6 @@@@@@@ 41 38 75 3 45 6 Heptanol 1 41 38,75 3 45 170 j 7 Cyclohexanol 41 j 38,75 j 0 1 53,4 t 306 8 Alcool ally- 41 38,75 5 52 lique CH2= CH-CH20H 250 1) Dans l'ensemble des exemples compris dans la présente demande, la sélectivité est égale au rapport multiplié par 100 de la quantité de produit obtenu expérimentalement sur la quantité de produit obtenu en théorie. Dans les essais 1-8, on obtient des transalcoxychlorocyclohexane en effet, par résonance magnétique nucléaire du proton a 350 MHZ,on ob- serve une constante de couplage des protons liés aux atomes de carbone sur lesquels se sont additionnés RO- et C1 qui est supérieure à 8 Hz. Exemples 9 et 10 Le mode opératoire suivi dans les exemples 9 et 10 correspond respectivement à celui suivi dans les exemples 1 et 3, la différence principale résidant dans l'ajout de catalyseur acide tel que l'acide paratoluène sulfurique (APTS) ou du chlorure dralumînium AlCl3. Les autres variantes de conditions opératoires ainsi que les résultats des essais 9 à 10 sont rassemblés dans le tableau (II) ci-dessous. TABLEAU (II) Conditions| I opératoires etl ss Quantité| Numéro de nature chimi- Nature du catalyseur Sélectivité l'essai que des réac- J catalyseur i (mg) I tifs:se repor- (%) ter à l'essai I I | I 1 9 1 1 J APTS | 50-100 1 89 I I I I I I I I 10 1 3 | APTS t 50-100 1 53 Dans les essais 9-10, on obtient un transalcoxychlorocyclohexane. Exemples 11 à 19 de cis-hydroxychloration Dans un réacteur muni d'un condenseur à -reflux, d'un agitateur d'un dispositif de mesure de la température de réaction et d'un dispositif de refroidissement, on introduit du cyclohexene, du diméthylformamide (DMF), préalablement séché sur tamis moléculaire, et de l'eau. Puis, on ajoute progressivement dans le mélange réactionnel, de l'acide trichlorocyanurique (ATCC). La température du mélange réactionnel est maintenue à 5 C + 4 0C pendant toute la durée de l'addition de l'ATCC. Ensuite, on laisse la température s'élever à la température ambiante. En fin de réaction, on dose par iodométrie le chlore actif restant et s'il excède 0,1 % en poids on traite le mélange réactionnel avec de l'eau oxygénée. Ensuite, on purifie le produit obtenu : premièrement, on filtre l'acide cyanurique cristallisé, puis on mesure le rendement avant distillation en cis-hydroxychlorocyclohexane obtenu par chromatographie en phase gazeuse. Les autres conditions opératoires spécifiques à chaque essai et les résultats des essais sont rassemblés dans le tableau III en annexe (I). Dans les exemples 11 à 19, la sélectivité en cis (trans)-chloro 2 cyclohexanol est égale au rapport multiplié par 100 de la quantité de cis(trans)-chloro 2 cyclohexanol obtenu expérimentalement sur la quantité de cyclohexène introduite. La sélectivité globale correspond à la somme de la sélectivité en cis et trans-chloro 2 cyclohexanol. Exemples 20 à 22 Dans un réacteur muni d'un condenseur à reflux, d'un agitateur, d'un dispositif de mesure de la température de réaction et d'un dispositif de refroidissement, on introduit de l'éthanol absolu et le composé organique insaturé (II). Puis on ajoute progressivement dans le mélange réactionnel, 1'ATCC. La température du mélange réactionnel est maintenue à la température de consigne + 4C pendant toute la durée de l'addition de 1'ATCC. Ensuite, on laisse la température s'élever à la température ambiante. En fin de réaction, on dose par iodométrie le chlore actif restant et s'il excède 0,1 % en poids on traite le mélange réactionnel avec de l'eau oxygénée. Puis on purifie le produit alcoxychlorocyclohexane obtenu : premièrement on filtre l'acide cyanurique cristallisé, pui on distille le filtrat. Les autres conditions opératoires et les résultats des essais 20 à 22 sont rassemblés dans le tableau IV ci-dessous. TABLEAU IV I I I I I I I Nature et Tempéra- Nom du N de Ethanol quantité ATCC ture de produit Sélecti l'essai absolu du compo- (mole) consigne obtenu vité (mole) sé (II) ( C) (%) (mole) I I I + I I I 20 j 5,43 | Hexène 11 0,167 1 0-10 IChloro-2 1 75 | 0.5 hexanol I I I I I | I I 21 ≈ 6,9 Chloro- t 0,167 1 20-30 gDichloro-l 83 t propène éthoxy 0,5 propane I . | 1 I . | I 22 5,43 Octadécè- 0,053 7. Chloroét- 70 ne 0,158 hoxyocta décane Exemples 23 à 25 On procède comme dans les exemples 20 a 22, les différences étant que le - le composé ROH est un acide, - le composé organique insaturé est le cyclohexène, Les autres conditions opératoires spécifiques des exemples 23 à 25 et leur résultat sont rassemblés dans le tableau V ci-dessous. TABLEAU V N de Nature de ATCC Tempéra- Nom du l'essai l'acide Cyclo- (g) ture de produit Sélecti et quan- hexène consigne obtenu vité tité (g) (g) ( C) (%) J I I I J J I 23 Acide 41 38,75 3 # 4 Acétate 75 acétique de chloro 238 -2 cyclo hexyl 24 24 1 Acide 1 41 1 38,75 | 3 + 4 IAcrylate 1 40| Acrylique de chloro 300 -2 cyclo hexyl 25 Acide mé- 41 38,75 3 # 4 Méthany- 25 tacryli- late de que 300 chloro-2 cyclohexyl ANNEXE 1 TABLEAU III N de l'essai 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Cyclohexene (g) 41 41 41 41 41 41 41 41 41 H20 (% en poids par rapport au DMF) 1,8 3,24 6,5 9,74 19,5 39 58,5 87,7 100 DMF (g) 272 268 259 250 223 169 115 34 55 ATCC (g) 55 55 55 55 55 55 55 55 55 Sélectivité en produit cishydroxychloré (1) 71,4 78,4 75,5 66,2 52,17 34,95 16,98 3,2 0 Sélectivité en produit transhydroxychloré (2) 11,1 14,9 23,5 26,2 39,6 58 55,47 35,8 22 Sélectivité globale 82,5 93,3 93 92,3 91,76 92,9 72,5 39 22 (1) Il s'agit du cis-chloro2-cyclohexanol (2) Il s'agit du trans-chloro-2-cyclohexanol REVENDICATIONS 1. Procédé d'addition sur la double liaison d'un composé organique dé pourvu de groupe aminé de composés organiques ROX dans lesquels - R est radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, com prenant de 1 à 20 atomes de cabone, ou un atome d'hydrogène, ou un groupe R'-CO-, R' étant un radical akyle, linéaire ou ramifie, satu ré ou insaturé, comprenent de 1 à 20 atomes de carbone et dépourvu de groupe aminé, - et X est un halogène choisi parmi cl, Br et I, caractérisé en ce que, dans un mélange comprenant un ou plusieurs solvants polaires organiques dépourvus de groupe aminé, au moins un composé ROH, R ayant la signification indiquée ci-dessus, et au moins un composé organique (II) insaturé, on ajoute progressivement au moins un composé halocyanurique comprenant dans sa structure le motif -(CO-NX)2-, X ayant la signification indiquée ci-dessus, de manière à ce que l'halogène actif ne s'accumule pas dans le milieu réactionnel, en ce que la température de réaction est contrôlée afin qu'elle ne s'élève pas à plus de 5C de la valeur de température de consigne pendant cet ajout, et en ce que, en fin de réaction on effectue la purification du produit obtenu dès que la concentration en halogène ac tif n'excède plus 0,1 % en poids dans le mélange réactionnel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'un ou de plu sieurs acides. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide est l'acide paratoluène sulfonique ou un acide de Lewis tel que le chloru re d'aluminium. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température de consigne est comprise entre O et 30*C, 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la températu re de consigne est comprise entre 0 et 10'C, 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise un rapport molaire d'halogène actif par compo sé ROH compris entre 0,9 et 1,2. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le rapport mo laire d'halogène actif est choisi égal à 1. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractéri sé en ce que, en fin de réaction et avant la purification du.pro- duit obtenu, on réduit la concentration du milieu réactionnel en ha logène actif en le traitant avec de l'eau oxygénée. 9. Procédé de cis-hydroxyhalogenation selon l'une quelconque des reven dications 2, 3, 5 et 8, ROH étant alors de l'eau, caractérisé en ce que le solvant organique est un alkylformamide. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient au plus 20 % en poids d'eau. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient de 3 à 5 % en poids d'eau.