FR 2631831 A1 19891201 FR 8906176 A 19890511 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques sous forme d'un sirop administrable par voie orale et plus particulièrement des compositions pharmaceutiques dont l'absorption du ou des principes actifs est améliorée, accélérée, et dont l'effet thérapeutique est plus efficace. Un problème général important rencontré dans la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale est celui de garantir la meilleure absorption possible du principe actif. Nombreux sont les efforts qui ont cependant été faits dans le but d'améliorer la biodisponibilité des substances pharmaceutiques et, à ce propos, nous citons comme exemple la demande de brevet allemand No. 206137 qui décrit une composition pharmaceutique sous forme de comprimés dont les ingrédients actifs sont des composés du calcium, dans laquelle on a prévu l'emploi du xylitol comme constituant propre à améliorer l'absorption du calcium par voie orale. En effet, on sait que l'effet thérapeutique d'un médicament, le début de son action et sa durée d'action sont en rapport avec la formulation pharmaceutique. Sur le plan thérapeutique, les avantages que présente l'amélioration de la biodisponibilité et de la vitesse d'asborption d'un principe actif sont évidents, surtout s'il s'agit d'une substance utilisée pour des traitements symptomatiques ; en effet, plus vite les seuils de concentration hématique efficaces du médicament sont atteints, plus le début de l'effet thérapeutique sera rapide. Dans le cas des sirops dont l'emploi prévaut dans le domaine pédiatrique, l'excipient le plus courant est le saccharose, connu pour présenter quelques effets secondaires, dont un ralentissement du transit gastrique (Elias E. et coll. J. Physiol. 194, 317, 1968), une incompatibilité pour le traitement de certains patients (diabétiques, par exemple) et une action carbogène. En rapport avec ces deux dernières contreindications, on propose, dans diverses publications, de remplacer le saccharose par du xylitol. Or, de façon surprenante, on a découvert que l'emploi de certains pentols, en substitution au saccharose et/ou aux autres oses, dans la formulation d'excipients appropriés à la préparation de médicaments sous forme de sirop, permet d'améliorer l'absorption du principe actif, surtout sur le plan de la rapidité. Les pentols appropriés à cet effet sont : le xylitol, le ribitol ou adonitol, l'arabitol sous la forme racémique, ou sous la forme d'un de ses isomères optiquement actifs, c'est-à- dire les D-et L-arabitol. En effet, on a constaté -et ceci fait l'objet principal de la présente invention qu'en administrant un sirop médicamenteux à base de xylitol, on augmentait de façon significative la vitesse d'absorption des principes actifs associés, comme cela est démontré par la réduction considérable du temps au bout duquel la concentration hématique atteint son niveau maximum. En outre, la biodisponibilité des principes actifs s'est révélée supérieure. Le xylitol ou xylite (xylo-pentano-l, 2, 3, 4, 5-pentol) répondant à la formule générale C5H1205 : possède un pouvoir édulcorant similaire à celui du saccharose et présente une excellente solubilité dans l'eau (64.2 g/100 g de solution). Le xylitol, en luî-meme, convient parfaitement à la préparation de sirops médicamenteux dans la mesure où on a constaté qu'il constituait une base très légère, émolliante, et qu'il accentuait les armes délicats. En outre, on a remarqué que le xylitol donnait des solutions concentrées et brillantes, comparables aux sirops ordinaires ou à ceux qui contiennent de la.glycerine, et qu'il ne tendait pas à fermenter ni à cristalliser. Dans le cadre des applications de la présente invention, on peut utiliser des solutions de xylitol concentrées jusqu'à 64 %, les concentrations préférées se situant de préférence entre 10 et 60 % en poids. Les principes actifs véhiculés par des solutions de xylitol à la concentration appropriee, peuvent être tous ceux qui sont adaptés au but thérapeutique recherché. Dans le cas des sirops antitussifs, les principes actifs peuvent être, par exemple, le bromhydrate de dextromorphane, le chlorhydrate de diphénhydramine, le chlorhydrate et le fendizoate de cloperastine et la codéine sous la forme de ses differents sels. Les dosages appropriés sont ceux employés habituellement pour les principes actifs peuvant être utilisés seuls ou en association avec d'autres, afin d'en compléter et d'en renforcer l'efficacité. Ces principes actifs peuvent être décongestionnants (ex. pseudo-chlorhydrate d'éphédrine), sédatifs (ex. doxylamine succinique), balsamiques (ex. l'hydrate de terpine, le d,l-transobrerol, ou ses antipodes optiques levogyre ou dextrogyre), mucolytiques (comme par ex. l'acetylcysteine), antibiotiques et autres principes actifs analogues appropriés. D'autres principes actifs peuvent être transmis utilement par le xylitol, notamment les antiinflammatoires et analgésiques (ex. piroxicam, diclofénac, ibuprofène, etc.), les analgésiques et antipyrétiques (ex. acétaminofène, paracétamol, etc.), les bronchodilatateurs (ex. théophylline, procatérol, broxatérol, etc.). Les principes actifs cités en exemple ne limitent pas la portée de la présente invention qui s'étend a tout médicament actif par voie orale ayant plus précisément une action symptomatique, administré au moyen d'un sirop de xylitol ou d'autres pentols. Parmi les additifs aux solutions de xylitol utilisées aux fins décrites précédemment, on peut, par exemple, employer avantageusement, dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10 %, la gomme xanthane et la gomme adragante, etc. ; les polysaccharides (comme le Konjak), la ciclodextrine, etc.) ; les mucilages comme la pectine, etc. ; les protéines ayant un poids moléculaire élevé comme la gélatine, etc. L'intérêt de la présente invention est illustré par des tests expérimentaux comparatifs conduits sur des volontaires prenant deux sirops comportant les memes principes actifs, le premier, préparé à l'aide de xylitol et le second, à l'aide de saccharose. Une première expérimentation a été effectuée sur deux groupes de 5 volontaires (3 femmes et 2 hommes d'un age compris entre 25 et 46 ans), le chlorhydrate de diphénhydramine étant préparé respectivement dans un sirop de xylitol et un sirop de saccharose (Tab. I). La dose de diphénhydramine administrée était de 50 mg et les niveaux hématiques ont été déterminés au moyen d'un chromatographe à gaz à ionisation de flamme (Bilzer et coll. Eur. J. Clin. Pharmacol.6.268, 1973). L'administration du produit a eu lieu à jeûn. Pendant la durée de l'examen, les sujets n'ont pris ni nourriture ni boisson. On a constate que la diphénhydramine administrée dans un sirop à base de xylitol était absorbée dans un délai nettement plus bref que le délai observé lorsque la diphénhydramine était administrée dans un sirop à base de saccharose. Les concentrations hématiques figurant dans le tableau I montrent que le niveau maximum est atteint dès la troisième heure avec le xylitol (mais à la quatrième avec le saccharose), et que la concentration hématique du principe actif est nettement plus élevée avec le xylitol. Une seconde expérimentation a été effectuée sur un groupe identique de sujets volontaires, par age (compris entre 29 et 46 ans) et par sexe (3 femmes et 2 hommes) avec le fendizoate de clopérastine, une substance dotée d'une activité antitussive, les sirops etant TABLEAU I Niveaux hématiques et dispersion par dose de diphénhydramine (40 mg), fendizoate de clopérastine (40 mg) et piroxicam (40 mg) administrées à des volontaires sous forme d'un sirop à base de xylitol et de saocharose 0,30 mn 1 heure 2 heures 3 heures 4 heures 5 heures 6 heures 7 heures 8 heures Diphénhydramine (ng/ml) - Xylitol 15,4#4,9 20,2#7.2 37,6#12,8 44,6#14,4 38,2#15,7 31,8#12 23,4#8,6 17,4#7,1 11,4#6,1 - Saccharose 14 #4,5 18,8#6,1 37,2#14,5 38,8#14,2 40,4#14,8 32 #10,5 24,8#8,3 19,2#7,1 12,8#6,4 Fendizoate de Clopérastine ( g/ml) - Xylibol 0,014 # 0,030 # 0,019 # 0,014 # 0,003 0,007 0,002 0,004 -Saccharose 0,013 # 0,019 # 0,029 # 0,017 # 0,003 0,002 0,007 0,004 Piroxicam (ng/ml) - Xylitol 1,7#0,6 3,9#1,1 3,5 # 1,1 3,3 # 1,2 - Saccharose 1,5#0,96 2,8#1,03 3,4 # 1,0 3,3 # 0,8 respectivement préparés avec du xylitol et du saccharose. La dose de fendizoate de clopérastine administrée à jeun aux volontaires était, dans les deux cas, de 40 mg. Les concentrations hématiques de la clopérastine ont été évaluées au moyen d'un chromatographe à gaz à ionisation de flamme. Les résultats correspondants sont également reportés dans le tableau I. Dans cette expérimentation, on a également constaté que la clopérastine administrée dans un sirop de xylitol était absorbée plus rapidement que la clopérastine administrée dans un sirop de saccharose. Une troisième expérimentation a été effectuée avec un principe actif anti-inflammatoire doté d'une activité analgésique, le piroxicam, préparé comme dans les expérimentations précédentes, soit dans un sirop de xylitol, soit dans un sirop de saccharose. Elle a été conduite sur des groupes de 5 sujets, dans les mêmes conditions expérimentales qu'au cours des tests précédents. Les patients traités avec le sirop à base de xylitol étaient 3 hommes et 2 femmes, âgés de 29 à 71 ans, tandis que les patients traités avec le sirop à base de saccharose étaient 4 hommes et 1 femme âgés de 38 à 62 ans. La dose de piroxicam administrée était de 40 mg dans les deux cas et le principe actif a éte dosé suivant une méthode fluorimétrique (Hobbs K. et coll. J. Clin. Pharm.19, 270, 1979). Les résultats ont également été reportés dans le tableau I. Comme dans les deux autres expérimentations, on a constaté que le xylitol permettait d'obtenir une absorption plus rapide du principe actif. L'amélioration des activités thérapeutiques, objet de la présente invention, est démontrée par une expérimentation effectuée sur des sujets volontaires. A 6 volontaires (4 hommes et 2 femmes d'un âge compris entre 36 et 60 ans), souffrant d'un état inflammatoire des voies aériennes supérieures et présentant une symptomatologie très intense de toux, on a administré deux sirops contenant du fendizoate de clopérastine à la même concentration par dose mais préparés, l'un, avec du xylitol, l'autre, avec du-saccharose. L'évaluation de la toux a été effectuée objectivement avec un appareil capable de mesurer les accès de toux suivant la méthode décrite par Oldini et coll. (Curr. Ther. Res. 42, 99, 1987). Les résultats correspondants ont été reportés dans le tableau II. Le fendizoate de clopérastine, administré à la dose de 20 mg dans le sirop de xylitol, entraine une apparition de l'activité antitussive nettement plus précoce que ce qui est obtenu lorsque le fendizoate de clopérastine est administré dans un sirop de saccharose. TABLEAU II Accès de toux mesurés chez 6 patients présentant des états inflammatoires des voies aériennes supérieures, avant et après 1' administration de 20 mg de fendizoate de clopérastine préparé dans un sirop de xylitol et de saccharose. TEMPS (en minutes) - 15 0 15 30 45 50 Xylitol 32,2 36,2 21,3 18,5 13,7 14,2 10,8 7,6 4,2 10,6 6,6 4,3 Saccharose 34,8 28.5 33 26,3 21,8 18,8 12,1 9.3 10,0 7.9 5.0 4.0 Enfin, une démonstration pharmacologique de la plus grande rapidité d'action obtenue avec les préparations pharmaceutiques objet de la présente invention, est fournie par l'expérimentation d'un principe actif anti-inflammatoire sur des rats, dans le test de l'oedème à la carraghénine. L'expérimentation est effectuée sur deux groupes de rats (Charles River) d'un poids compris entre 110 et 130 grammes. Le test de l'inhibition de l'oedème de carraghénine a été effectué selon la méthode décrite par Wiseman (Arzneim-Forsch. 26, 1300, 1978). L'évaluation de l'inhibition de l'oedème a été faite 30 minutes, 1 et 3 heures après l'administration per os de 4 mg/kg de piroxicam en solution, soit dans du xylitol, soit dans du saccharose. Les valeurs de l'inhibition correspondante ont été reportées dans le tableau III. TABLEAU III Inhibition en pourcentage de l'oedème à la carraghénine chez le rat, après l'administration de piroxicam (4 mg/kg), soit dans du xylitol, soit dans du saccharose. TEMPS 30 minutes 1 heure 3 heures Xylitol 32,2 # 7.6 50,5 # 7.3 55.8 # 5.6 Saccharose 5,0 # 5.6 36,3 # 8.9 54.0 # 4.6 Dans ce test, on a, en outre, constaté que le sirop de xylitol avait des effets plus précoces dans le temps. En plus de l'amélioration de l'effet thérapeutique découlant d'une plus grande biodisponibilité et d'une absorption plus rapide, les préparations formulées dans un sirop contenant du xylitol comme excipient n'ont pas d'effet cariogène et peuvent être administrées à des patients diabétiques ou souffrant d'une surcharge pondérale. Les compositions selon la présente invention sont préparées suivant les techniques pharmaceutiques employées habituellement pour la préparation des sirops, en utilisant les ingrédients appropriés, solvants, stabilisateurs, conservateurs, anti-oxydants, armes, tampons, sels, ingrédients pour corriger ou couvrir le gout amer, etc. Ces techniques et substances sont familières aux hommes de métier. L'invention sera mieux comprise gracie à la description des exemples qui suivent, donnée à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Sirop de fendizoate de clopérastine Fendizoate de clopérastine 7,08 g Xylitol 200 g Gomme xanthane 2 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,2 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,2 g Acide citrique 250 mg Arôme de fraise 250 mg Eau distillée q.s.p. 1000 mi On dissout la gomme xanthane dans 100 ml d'eau. Tous les autres ingrédients, à l'exception du fendizoate de clopérastine, sont dissous par ailleurs dans 300 ml d'eau, et chaque solution est filtrée. Les deux solutions sont alors mélangées et on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau distillée. A la solution finale, on ajoute enfin le fendizoate de clopérastine sous agitation. On obtient une suspension que l'on conditionne en flacons de verre de la capacité désirée. EXEMPLE 2 Sirop de codéine Phosphate de codéine l g l-transobrerol lg Glycérine 20 ml Xylitol 300 g Arme de cerise 500 mg Eau distillée q.s.p. 500 ml Le l-transobrerol finement pulvérisé est mélangé à la glycérine jusqu'à obtention d'une solution. On ajoute ensuite celle-ci à 200 ml d'eau dans laquelle on a préalablement dissout le phosphate de codéine. On ajoute successivement le xylitol et l'arôme sous agitation jusqu'å obtention d'une solution, en réchauffant légèrement si nécessaire. On complète le volume à 500 ml avec de l'eau distillée, on filtre et on conditionne comme précédemment. EXEMPLE 3 Sirop expectorant à base de diphénhydramine Chlorhydrate de diphénhydramine 2,5 g Chlorure d'ammonium 18 g Xylitol 550 g Gomme xanthane 1 g Benzoate de sodium 1,5 g Acide citrique 135 mg Arôme de framboise 350 mg Eau distillée q.s.p. 1000 ml Ce sirop est préparé comme décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 4 Sirop mucolytique Acétylcystéine 20 g Xylitol 550 g Glycérine 50 g Gomme xanthane 1 g Benzoate de sodium 1,5 g Saccharine 0,5 g Acide citrique 0,25 g Arôme concentré de citron 1 g Eau distillée q.s.p. 1000 ml On dissout la gomme xanthane dans 100 ml d'eau. La saccharine et l'arôme concentré de citron sont dissous dans la glycérine en chauffant légèrement. Tous les autres ingrédients sont dissous par ailleurs dans 300 ml d'eau. Les trois solutions précédentes sont mélangées soigneusement et on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau distillée. On filtre et on conditionne comme précédemment. EXEMPLE 5 Sirop anti-inflammatoire et analgésique Piroxicam 2 g Gomme Xanthane 2 g Xylitol 200 g Stéarate de polyoxyl-40 1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,22 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,18 g Essence d'orange 0,003 g Eau distillée q.s.p. 1000 ml On dissout le p-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle dans 450 ml d'eau portée à 80-90C. On laisse refroidir à 60'C et on ajoute le xylitol et la gomme xanthane. On dissout le stéarate de polyoxyl-40 et le piroxicam dans 50 ml d'eau à 45wu. Les deux solutions sont mélangées et on ajoute l'essence d'orange à température ambiante. Le volume est ensuite complété à 1000 ml et on maintient sous agitation pendant 30 minutes. On contrôle par analyse et on filtre. EXEMPLE 6 Sirop analgésique et antipyrétique Paracétamol 50 g AvicelORC 591 15 g Xylitol 300 g Stéarate de polyoxyl-40 1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,22 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,18 g Essence d'orange 0,3 g Eau purifiée q.s.p. 1000 ml Dans 450 ml d'eau purifiée, on dissout à chaud les conservateurs puis, successivement, en maintenant toujours la température entre 60-70"C, on ajoute le xylitol, sous agitation, jusqu'à obtenir la dissolution complète. A cette solution, on ajoute successivement l'Avicele RC-591, en maintenant l'agitation jusqu'à homogéinisation complète, puis on laisse refroidir à 25"C. On prépare séparément une émulsion à base d'eau purifiée, de stéarate de polyoxyl-40 et de paracetamol. La solution et l'émulsion sont mélangées jusqu'à homogénéité, on ajoute l'essence d'orange puis on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau purifiée. On maintient sous agitation jusqu'à homogéinisation complète et on filtre. EXEMPLE 7 Formulations à base d'arabitol Dans les compositions des exemples précédents, on substitue, au xylitol, une quantité équivalente d'arabitol. Les modes opératoires sont les mêmes que ceux décrits précédemment pour le xylitol. Comme cela a été indiqué plus haut, la présente invention trouve une application similaire dans l'administration, au moyen d'un sirop, d'autres principes actifs à effet symptomatique, qui sont par exemple des anti-inflammatoires analgésiques, des antipyrétiques, des sulfamides, des antibiotiques ; il n'est pas nécessaire de s'étendre plus amplement sur les avantages présentés par ce type d'administration dans le cas de médicaments à usage pédiatrique. REVENDICATIONS l.- Utilisation d'un pentol choisi parmi le xylitol, le ribitol ou adonitol, l'arabitol aussi bien sous la forme racémique que sous la forme d'un de ses isomères optiquement actifs, dans la préparation de sirops non cariogènes pour l'administration, par voie orale, de principes thérapeutiquement actifs, à action symptomatique, ledit principe actif étant choisi parmi ceux des médicaments antitussifs, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Utilisation du xylitol selon la revendication 1, dans la préparation de sirops non carbogènes pour l'administration de principes thérapeutiquement actifs à action symptomatique par voie orale. 3.- Utilisation du xylitol selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit xylitol se présente sous forme d'une solution aqueuse dont les concentrations en xylitol atteignent jusqu'à 64 %. 4.- Utilisation du xylitol selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit principe actif est un médicament antitussif. 5.- Utilisation du xylitol selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit médicament antitussif est choisi parmi le bromhydrate de destromorphane, le chlorhydrate de diphénhydramine, la codéine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le chlorhydrate et le fendizoate de clopérastine. 6.- Utilisation du xylitol selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit principe actif est un antiinflammatoire analgésique. 7.- Utilisation du xylitol selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit principe actif est un antipyrétique 8.- Utilisation du xylitol selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on associe au sirop, des additifs propres à augmenter la viscosité de la solution et/ou à accrottre le pouvoir édulcorant et/ou à favoriser la mise en suspension des principes actifs insolubles. 9- Sirops obtenus en utilisant du xylitol suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 10.- Utilisation de l'arabitol selon la revendication 1. 11.- Sirops obtenus selon l'une des revendications 2 à 8, en utilisant l'arabitol au lieu du xylitol. 12.- Sirops obtenus selon la revendication 10.