FR 2640970 A1 19900629 FR 8817327 A 19881228 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de "Z" phényl-1 aninométhyl-2 cyclopropane carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Les composés de la présente invention répondent å la formule générale I dans laquelle R R représente l'hydrogène ou un groupement ou R3, R4, R5' R6 ne sont pas simultanément des atomes d hydrogène et ou .R3 représente : - l'hydrogène , - un groupement alcoyle ou hydroxy alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atones de carbone, - un groupe en aryle, erylalcoyle ou hétéro arylalcoyle tel que phényl, indolyl-3 méthyl. éventuellement hyroxylés tels que hydroxyphényl ou (hydroxy-5 indolyl)-3 .R4, R5, R6 représentent indépenda@ment les uns des autres l'hydrogène ou un radical alcoyl linéaire ou ramifié Comportant de 1 à 4 atones de carbone. - Ri et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 t 4 atomes do carbone. En outre, la présente invention couvre, dans le cas des composés possédant un carbone asymétrique au niveau du groupement R, les dérivés "d". "1" et les mélanges racémiques ainsi que les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables des composés de l'invention Les composés préférés de la présente invention sont ceux pour lesquels R1 et R2 représentent le radical éthyle.A titre d'exemples non liritatifs, on peut citer plus particulièresent les composés suivants - Z phényl-l formamidométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxaide 1 - Z phényl-1 (D valinylaminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, chlorhydrate 2 - Z phényl-l [(a diméthyl glycyl) aminométhyl]-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 3 - Z phényl-1 (L tryptophanyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, fumarate 4 - Z phényl-l (sarcosinyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, - chlorhydrate 5 - Z phényl-l ((NN diméthyl glycyl) aminométhyl]2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, oxalate 6 - Z phényl-l (L valinyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, fumarate 7 - Z phényl-l (L alanyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 8 - Z phényl-1 (L phényl glycyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxaeide, chlorhydrate 2 La présente invention concerne également la préparation des composés de formule I selon l'un des procédés suivants, å partir de "Z" phényl-1 aminométhyl-2 cyclopropane carboxamide correspondant II obtenu selon des méthodes connues. 1) Les composés de formule I, dans lesquels R = H peuvent être obtenus par traiteeent å l'acide fornique en présence d'un agent deshydratant tel que la dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant organique tel que le chloroforme 2) Les composés de formule I dans lesquels R est différent de H peuvent être obtenus å partir des composés II a) par couplage avec un amine acide N protégé et activé sous des for es telles que chlorure d'acide ou anhydride sixte puis déprotection pour régénérer la fonction amine terminale.On pourra choisir parmi les formes de protections, à titre d'exemple - les dérivés phtaloyl, pouvant etre déprotégés par hydrazinolyse, - les dérivés butyloxycarbonyl déprotégés Dar l'acide trifluoroacétique, - les dérivés benzyloxycarbonyl @éprotégés par hydrogénolyse b) par réaction avec un halogénure d'o halogénoacyle III puis traitement par une amine IV - les substituants R1, R2, R3, R4, R5 ayant la iêie signification que précédemment - R6 a la même signification que précédemment ou représente un radical benzyl pouvant être éliminé par hydrogénolyse pour donner l'amine secondaire (R6 = H) - X et X' identiques ou différents représentent un atome d'halogène tel que brome ou chlore. L'invention sera décrite ci-après plus en détail å travers les quelques exemples non limitatifs suivants Exemple 1 "Z" phényl-1 formamidométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 1 Dans la solution de 3,3 g (0,016 mole) de dicyclo hexyl carbodiimide et 30 cm de chloroforme anhydre, sous agitation sur bain de glace, on ajoute goutte à goutte 16 cm3 (0,032 mole) de solution chloroformique d'acide formique 2M. A la suspension blanche obtenue. ajouter goutte à goutte la solution de 1,97 g (0,008 sole) de "Z" phényl-1 aminoséthyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide et 20 cm3 de chloroforme anhydre. Après une nuit sous agitation à température ambiante le solvant s'élimine sous vide. Le résidu est repris par l'éther et l'insoluble est filtré. Le produit attendu cristallise par concentration de la solution éthérée. Poids i 1,5 g (68 %) CCM (silice Merck GF 254) Rf = 0,53 (chloroforme-methanol-ammoniaque 90-9-1). Exemple 2 "Z"phényl-1 (sarcosinylaminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxa ide 5 Dans la suspension 8,47 g (0,03 ole) de chlorhydrate de "Z" phényl-1 aminométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, 9,75 cm3 (0,07 mole) de triéthylamine et 80 cm de THF anhydre sous agitation sur bain de glace, introduire goutte 9 goutte la solution de 2,65 cm3 (0,03 mole) de chlorure de chloroacétyle et 10 cm3 de THF anhydre. Après une nuit sous agitation à température ambiante, le T1IF est éliminé sous vide et le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, lavé par l'acide chlorhydrique dilué. Après séchage sur Na2SO4 et filtration, le solvant est éliminé sous vide. L'huile résiduelle est purifiée sur silicagel en utilisant le chloroforme à 1 % de méthanol comme éluant. Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 5,12 g (53 %) de "Z" phényl-l chloroacétylaminoiéthyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide. Point de fusion : 112-114 C. IR(KBr) : 1665. 1610 cm-1 (CO). CCM (Silice Merck GF 254) Rf t 0,56 (toluène 70, dioxane 25, acide acétique 5). La auspension de 2,5 g (0,0077 mole) de "Z" phényl-1 chloroacétylaminométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, 1 g (0,0082 mole) N méthylbenzylamine, 1,4 g (0,01 mole) K2C03 et 20 cm3 de méthyl éthyl cétone anhydre est maintenue au reflux sous agitation pendant 5 heures. Après retour å température ambiante. la suspension est filtrée et les eaux-meres sont amenées à sec sous vide. Le résidu obtenu est extrait par l'acide chlorhydrique dilué. La solution aqueuse est lavée par l'éther, alcalinisée par NaOH (C) et extraite par l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur SO Na et filtration, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié sur silicagel en utilisant le chloroforme à i X de méthanol conte éluant. La déprotection du groupement benzyle est effectuée par l'hydrogène en milieu éthanolique (pH acide) en présence de palladium sur charbon. Après élimination du catalyseur et traitement habituel, le produit est isolé sous forme de chlorhydrate. Poids : 1,8 g (59 %) CCM (silice GF Merck 254) Rf = 0,33 (chloroforme 90 - méthanol 9 - NH40H 1). Exemple 3 - Z phényl-l (L valinyl aminoséthyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide. fumarate 7 Dans la solution de 4,9 g (0,0225 mole) de N terbutoxy carbonyl L valine, 4,12 cm3 (0,0375 mole) de N méthyl morpholine et 100 cm3 de THF anhydre, sous agitation sur bain de glace, introduire goutte à goutte 2,55 g (0,021 mole) de chloroformiate d'isoprenyle. A la suspension obtenue, on ajoute 4,25 g (0,015 mole) de chlorhydrate "Z" phényl-1 aminométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide (préparé selon le brevet Fr 2.581.059) et maintenir la suspension obtenue 15 heures sous agitation à teppérature ambiante.Le THF est éliminé sous vide, le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, å l'HCl N, à l'eau, au C03NaH 5N puis à l'eau. Après séchage sur Na2S04 et filtration, le solvant est éliminé sous vide et l'huile résiduelle est purifiée sur silicagel en utilisant le mélange hexane/acétate d'éthyle (70/30) cone éluant. Le résidu huileux obtenu après élimination du solvant sous vide est traité par 15 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 4 heures å 25'C. L'acide trifluoroacétique est éliminé sous vide et le résidu est repris par l'eau. La solution aqueuse alcalinisée par NaOH (C) est extraite par l'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2504, filtration et élimination au solvant sous vide, le résidu est isolé sous forte de fumarate (éthanol-éther). Poids : 2,77 g (40 %) CCN (silice Merck GF 254) Rf i 0,51 (butanol-acide acétique-eau 6-2-2). Exemple 4 Z phényl-1 (L alanyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 8 Dans la suspension de 4,25 g (0,015 mole) de chlorhydrate de "Z" phényl-1 aiinométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, 4,9 cx3 (0,035 mole) de triéthylamine et 50 cm3 de THF anhydre sous agitation sur bain de glace, introduire goutte å goutte la solution de 3,56 g (0,015 mole) de chlorure de phtaloyl L alanyle et 15 cu3 de THF anhydre. Après une nuit sous agitation à température ambiante, le THF est éliminé sous vide. Le résidu est repris par l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, lavé par HCl 0,5 N, par l'eau, séché sur Na2SO4, filtré et aeené à sec sous vide. L'huile résiduelle obtenue est maintenue au reflux pendant 1 heure 45 en présence de 1,5 cm (0,03 mole) d'hydrate d'hydrazine et 70 cm d'éthanol. L'éthanol est éliminé sous vide et la masse cristalline est traitée par 60 c 3 d'HCl N pendant 1 heure å température ambiante. Après filtration, les eaux-nbres sont alcalinisées par NaOH et extraites par l'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2SO4, filtration et élimination du solvant sous vide, l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther iso. Poids : 3,5 g (73 X) CCM (silice Nerck GF 254) Rf = 0,68 (CHCl3 : 80, MeOH : 18, NH40H : 2) Exemple 5 "Z" phényl-l (L tryptophanyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, fumarate 4 La solution de 8,4 g (0,0146 mole) de "Z" phenyl-l (N Benzyloxy carbonyl L tryptophanylaminométhyl) -2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide (préparé selon la technique décrite dans l'exemple 3) et 100 cm3 de méthanol est hydrogénolysé à pression atmosphérique et température ambiante pendant 15 heures en présence de 0,5 g de Pd/C a 10 %. Après filtration du catalyseur et élimination du solvant, le produit est purifié sur silicagel (chloroforme/méthanol comme éluant) et isolé sous la forme de fumarate (éthanol-éther). Poids : 4,48 g (56 %) CCM (silice Merck GF 254) Rf = 0,59 (chloroforme-méthanol : 50-50). Les produits, objet de l'invention et obtenus selon les exemples décrits ci-dessus, sont caractérisés par leurs propriétés spectroscopiques, leur analyse élémentaire et propriétés physicochimiques résumées dans le tableau I. Tableau I N Formule brute P.F. IR(KBr) (&alpha;)D20 (C. solvant) Masse moléculaire ( C) C=O(cm-1) 1 C16H22N2O2 106-107 1600 274.36 1665 2 C20H32ClN3O2 154-156 1600 + 33,6 (2 % eau) 381.95 1665 3 C19H29N3O2 103-105 1610 331.45 1660 4 C30H36N4O6 140-150 1600 548.65 1665 + 12,4 (2 % éthanol) 1700 1 5 1 C18H28ClN3O2 1158-160 # 1605 l l 353.9 1665 6 C21H31N3O6 amorphe 1600 421.48 1665 | 7 C24H35N306 1124-126 1 1610 I I I 461,57 I 1 1665 # -2,5 (2 % eau) I I I I I 1700 1 I I 1 1 | I 8 C18H27N3O2 92-96 1605 -7,5 (2% eau) I # 317,42 1 1 1660 1 I 9 C23H30ClN3O2 175-180 1600 +4,8 (2 % eau) 415.97 Expérimentations Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés antidépressives. Ci-après, sont reportées à titre d'exemple les résultats obtenus avec certains produits de la présente invention comparativement à l'imiprAmine sur le test à la yohimbine selon Quinton (Br. J. Pharmacol. 1963, 21, 56) chez la souris. Les valeurs de la DE50 correspondent à la dose per os qui tue la moitié des animaux ayant reçu une dose sublétale de yohimbine (25 mg/kg). DE50 (mg/kg) 1 1,9 3 2,9 4 7,2 6 8 7 3,45 8 3,1 imipramine 7 Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement de diverses maladies du système nerveux central et plus particulièrement la dépression et l'anxiété. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale. I1 est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Revendications 1 - A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de "Z" phényl-l aminométhyl-2 cyclopropane carboxamides répondant à la formule générale I: dans laquelle - R représente l'hydrogène ou un groupement ou R3, R4, R5, R6 ne sont pas simultanément des atomes d'hydrogène et où R3 représente - l'hydrogène, - un groupement alcoyle ou hydroxy alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 a 4 atomes de carbone, - un groupement aryle, arylalcoyle ou hétéro arylalcoyle tel que phényl, indolyl-3 léthyl, éventuellement hyroxylés tels que hydroxyphényl ou (hydroxy-5 indolyl)-3. R4, R5, R6 représentent indépendamment les uns des autres l'hydrogène ou un radical alcoyl linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 & 4 atomes de carbone leurs sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables et, dans le cas des composés possédant un carbone asymétrique au niveau de R, les dérivés "d", "1" ou le mélange racémique. 2 - Un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 et R2 sont des groupements éthyle. 3 - Un composé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - Z phényl-l formamidométhyl-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 1 - Z phényl-l (D valinylaminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, chlorhydrate 2 - z phényl-1 E (a diméthyl glycyl) aminométhyl3-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 3 - Z phényl-1 (L tryptophanyl aminométhyl) -2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, fumarate 4 - Z phényl-l (sarcosinyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, chlorhydrate 5 - Z phényl-l E (NN diméthyl glycyl) aminométhyl]2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, oxalate 6 - Z phényl-l (L valinyl aminométhyl) -2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, fumarate 7 - Z phényl-1 (L alanyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide 8 - Z phényl-l (L phényl glycyl aminométhyl)-2 NN diéthyl cyclopropane carboxamide, chlorhydrate 2 4 - Un procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1, 2, 3 et dans lesquels R = H, caractérisé en C que l'on traite un "Z" phényl-1 aminométhyl-2 NN dialkyl cyclopropane carboxamide par l'acide formique en présence d'un agent deshydratant. 5 - Un procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1, 2 et 3 et dans lesquels R est différent de H, caractérisé en ce que l'on traite un "Z" phényl-1 aminoaéthyl-2 NN dialkyl cyclopropane carboxamide par un aminoacide N protégé et activé, puis on déprotège de la fonction N terminale. 6 - Un procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'aminoacide est protégé par un groupe butyloxycarbonyl et la déprotection réalisee par traitement à l'acide trifluoroacétique. 7 - Un procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'aminoacide est protégé par un groupe benzyloxycarbonyl et la déprotection réalisée par hydrogénolyse. 8 - Un procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'aminoacide est protégé par un groupe phtaloyl et la déprotection réalisée par traitement à l'hydrazine. 9 - Un procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'aminoacide peut etre activé sous forte de chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. 10 - Un procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1, 2 et 3 et dans lesquels R est différent de H, caractérisé en ce que l'on traite un "Z" phényl-1 aminométhyl-2 NN dialkyl cyclopropane carboxamide par un halogénure d' halogénoalkyle III puis par une amine IV, les substituants R1, R2, R3, R4, R5, R6 ayant la même signification que dans la revendication 1 et R6 pouvant en outre représenter un radical benzyl qui peut etre éliminé par hydrogénation catalytique. X et X' identiques ou différents représentent un halogène tel que chlore ou brome. 11 - A titre de médicaments nouveaux utiles en thérapeutique humaine, les composés selon l'une des revendications 1, 2 et 3. 12 - A titre de médicaments nouveaux utiles dans le traitement des troubles du système nerveux central, les composés selon l'une des revendications 1, 2 et 3. 13 - Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un dérivé selon les revendications 1, 2 et 3, associées à un support pharmaceutiquement acceptable.