FR 2640265 A1 19900615 FR 8816434 A 19881214 Procédé de synthèse de l'acide amino-5 orotiaue La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'acide anino- orotique par hydrogénation catalytique en phase liquide de l'acide nitro-5 orotique ou d'un sel alcalin de cet acide. L'acide amino- orotique est notamment utilisé dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaire de synthèse du dipyridamole, important vasodilatateur coronarien. DE 26 ors42 décrit la synthèse Cie i'acide amino- orotique par hy- drogénation catalytique en phase liquide de l'acide nitro-5 orotique ou de sels alcalins de cet acide. Le milieu réactionnel est un milieu aqueux alcalin. Le catalyseur est à base de palladium, de préférence du palladium sur charbon actif. La température est comprise entre 20 et 60bu, de préférence comprise entre 30 et 40 C. La pression en hydrogène est comprise entre 0,2 et 20 MPa (2 et 200 bar), de préférence comprise entre 0,7 et 0,9 MPa (T et 9 bar). Le rendement est bon mais la durée de réaction est longue, de l'ordre de plusieurs heures. FR 2 589 153 décrit également la synthèse de l'acide amino- orotique par hydrogénation en phase aqueuse alcaline de l'acide nitro-5 orotique mais le catalyseur utilisé est le nickel de Raney, Pt/C, Rh/C ou PtO2. La température est de préférence comprise entre 40 et 45 C et la pression en hydrogène est de préférence comprise entre 0,1 et 0,5 MPa (1 et 5 bar). Le rendement est relativement faible (90-92 Z) et la durée d'hydrogénation très longue (6-10 heures). Dans un souci de rentabilité, notamment à l'échelle industrielle, l'homme de métier est à la recherche de conditions lui permettant d'abaisser la durée de réaction jusqu'à des durées inférieures à 1 h, voisines de 30 min, tout en obtenant un rendement satisfaisant, supérieur ou égal à 95 X en acide amino-5 orotique et tout en restant dans le domaine des basses et moyennes pressions (inférieures à 4 ou 5 MPa). Bien qu'accélérant la réaction, I'utilisation de hautes pressions n'est pas souhaitée pour des raisons de sécurité et de coût du matériel. La Demanderesse a découvert que, de façon tout à fait inattendue. on obtenait un tel résultat lorsqu'on opère dans un milieu réactionnel liquide très particulier et dans un intervalle de température et de pression bien précis, en présence d'un catalyseur particulier. Seuie ia combinaison de ces conditions particulieres et précises permet d'atteindre un tel résultat comme le nontrent nos exemples comparatifs. Selon l'invention, le procédé de synthèse de l'acide amino-5 orotique par hydrogénation catalytique en milieu liquide alcalin de l'acide nitro-5 orotique ou d'un sel alcalin de cet acide dans un réacteur d'hydrogénation muni d'un agitateur est caractérisé en ce que le milieu liquide alcalin est une solution hydroalcoolique de potasse, le pourcentage volumique de l'alcool par rapport au volume total d'eau et d'alcool étant compris entre 15 et 30 X et l'alcool étant choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol et leurs mélanges, en ce que la pression d'hydrogène est comprise entre 2 MPa et 4 MPa (20 et 40 bar), en ce que la température est comprise entre 30'C et 704C et en ce que le catalyseur est un catalyseur à base de palladium. De façon préférée, l'alcool est l'éthanol. De façon egalement préférée on utilise comme catalyseur du palla- dium sur charbon actif, par exemple du palladium à 5 X sur charbon actif. On peut aussi utiliser du palladium sur d'autres supports, l'alumine par exemple. On utilise en général entre 0,03 X et 0,1 X en poids de palladium par rapport au substrat (acide nitro-5 orotique ou sel alcalin de cet acide), soit entre 0,6 et 2 X du catalyseur palladium à 5 X sur charbon actif. De façon préférée la température est comprise entre 40 'C et 60 C. De façon également préférée, la pression est comprise entre 2,5 MPa et 3,7 MPa. La concentration du substrat dans le milieu réactionnel est de préférence comprise entre 250 et 300 girl. La quantité de potasse est en général comprise entre 35 % et 50 X en poids par rapport au substrat, de préférence 40 X. Durant la phase d'hydrogénation, une bonne agitation du milieu réactionnel est nécessaire. On suit, de façon connue en soi, la consommation en hydrogène. On peut suivre par exemple la variation de pression en fonction du temps. Lorsque la consommation d'hydrogène est terminée, on arrête l'agitation et on refroidit le réacteur. Après dépressurisation du réacteur, on filtre le milieu pour séparer le catalyseur du filtrat à partir duquel l'on récupère ensuite l'acide amino-o orotique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Les exemples 1 à 8 selon l'invention ont été mis en oeuvre dans un réacteur d'hydrogénation de 500 cm3 muni d'un agitateur. A 50 g du sel de potassium de l'acide nitro-5 orotique on ajoute une solution aqueuse de potasse obtenue par dissolution de 20 g de potasse dans V cm3 d'eau. On ajoute ensuite (180 - V)cm3 d'éthanol ou de méthanol. Le pourcentage volumique d'alcool par rapport au volume total d'eau et d'alcool est précisé par ailleurs dans le tableau 1 pour chaque exemple. Ce pourcentage est égal à 100 - V (cm3)/1,8. L'alcool est l'éthanol pour les exemples 1 à T et le méthanol pour l'exemple 8. On ajoute ensuite une quantité précisée par ailleurs dans le tableau 1 pour chaque exemple d'un catalyseur constitué de palladium à 5 % sur du charbon actif. On purge ensuite le réacteur avec de l'azote, puis on le met sous pression constante P d'hydrogène. On agite à la vitesse de /5û tr/min puis on fixe la température à T C. P et I sont précisées par ailleurs dans le tableau 1 pour chaque exemple. On suit la consommation d'hydrogène par mesure de la variation de pression en fonction du temps. Lorsque cette consommation est terminée on arrête l'agitation et on laisse refroidir le réacteur. On déduit du suivi précité la durée d'hydrogénation. On dépressurise ensuite le réacteur puis on filtre le milieu. On acidifie le filtrat jusqu'à pH=1 avec de l'acide sulfurique à 50 X. L'acide amino-5 orotique précipite. On le filtre puis on le base à l'eau. On le sèche ensuite à l'étuve à 60C. Sa couleur est blanc ivoire. Ce produit, identifié selon les méthodes spectrométriques habituelles, a une pureté, déterminée par chromatographie liquide haute pression, supérieure à 99%. Le rendement molaire, déterminé par pesée, est précisé pour chaque exemple dans le tableau 1. Tableau 1 - Essais selon l'invention Durée Exemple T('C) P(MPa) X Cataly- (min) Rende N alcool seur (g) d'hydro- ment (%) génation 1 40 4,0 30 1 23 97 2 65 2,6 20 0,65 37 97 3 60 2,0 20 1 39 98 4 45 3,0 20 0,6o 36 97 5 40 3,5 20 1 36 97 6 65 3,5 2G 0,3 55 95 7 30 3,3 15 0,65 40 95 8 65 2,6 20 0,65 45 95 Les exemples comparatifs 9 à 19 suivants, qui n'entrent pas dans ie cadre la présente invention, ont été mis en oeuvre dans les mêmes conditions générales que celles précitées relatives aux exemples 1 à 7. Les conditions particulières relatives à chaque exemple (T,P, % éthanol, quantité de catalyseur) ainsi que les résultats obtenus (durée d'hydrogénation, rendement) figurent dans le tableau 2 suivant : Tableau 2 - Essais comparatifs Durée Exemple T( C) P(PMa) % Cataly- (min) Rende N) éthanol seur (g) d'hydro- ment (%) génation 9 40 1,2 30 0,3 181 97 10 90 1,2 40 0,3 202 93 11 40 4,0 40 0,3 142 97 12 90 4,0 30 0,3 32 86 13 90 4,0 40 32 90 14 40 1,2 0 1 180 98 15 90 1,2 0 1 147 87 16 60 2,0 0 1 110 93 17 60 2,0 10 1 79 96 18 90 1,2 20 I 91 95 19 65 2,6 100 1 180 J Ces exemples comparatifs montrent bien la nécessité de toutes les caractéristiques constitutives de la combinaison des diverses pla ees de paramètres objet de l'invention pour résoudre le problème technique posé, c'est-à-dire que cette combinaison de piusieurs sélections de plages (température, pression et volume d'alcool) ne résulte pas d'un choix arbitraire. Les exemples 14 et 16, réalisés en milieu aqueux, sans alcool, selon les conditions générales divulguées par DE 26 00542, montrent le progrès technique et l'intérêt économique de l'invention, par rapport à cet état de la technique. L'exemple comparatif 20 suivant, qui n'entre pas dans le cadre de la présente invention, a été mis en oeuvre dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 2, excepté le catalyseur qui est un catalyseur à base de nickel. La durée d'hydrogénation est de 120 min et le rendement de 93 X. Cet exemple montre que dans la combinaison des diverses sélections de paramètres selon l'invention. la sélection d'un catalyseur particulier ne résulte pas d'un choix arbitraire. Les exemples comparatifs 21 et 22 suivants, qui n'entrent pas dans le cadre de la présente invention, ont été mis en oeuvre dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 3, excepté l'alcool qui est le propanol-1 pour l'exemple 21 et le butanol-2 pour l'exemple 22. La durée d'hydrogénation est de 11 min pour l'exemple 21 et de 152 min pour l'exemple 22. Ces exemples montrent que dans la combinaison des diverses sélections de paramètres selon l'invention, la sélection relative à la nature de l'alcool ne résulte pas d'un choix arbitraire. Revendications 1. Procédé de synthèse de l'acide amino-5 orotique par hydrogéna- tion catalytique en milieu liquide alcalin de l'acide nitro-5 orotique ou d'un sel alcalin de cet acide dans un réacteur d'hydrogénation muni d'un agitateur caractérisé en ce que - le milieu liquide alcalin est une solution hydroalcoolique de po tasse, le pourcentage volumique de l'alcool par rapport au volu me total d'eau et d'alcool étant compris entre 15 et 30 X et l'al cool étant choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'é thanol et leurs mélanges, - la pression d'hydrogène est comprise entre 2 MPa et 4 MPa, - la température est comprise entre 30 C et t0 C, - le catalyseur est un catalyseur à base de palladium. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur à base de palladium est du palladium à 5 X sur charbon actif. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'alcool est l'éthanoi. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on utilise entre 0,03 X et 0,1 X en poids de palladium par rapport à l'acide nitro-5 orotique ou le sel alcalin de cet acide. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la concentration de l'acide nitro-5 orotique ou le sel alcalin de cet acide dans le milieu réaction est comprise entre 250 et 300 g/l. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la quantité de potasse est comprise entre 35 % X et 50 X en poids par rapport à l'acide nitro-5 orotique ou le sel alcalin de cet acide, de préférence 40 X en poids. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la température est comprise entre 40 C et 60 'C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la pression est comprise entre 2,5 MPa et 3,7 MPa.