FR 2640623 A1 19900622 FR 8816547 A 19881215 La présente invention concerne des dérivés de la benzothiazoline de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente un radical alkyle (1-3 C), alcényle (3-6 C), une chaine -CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical cycloalkyle (3-6 C), carbamoyle ou dialkylcarbamoyle, ou une chaine -CH2-CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical acétylamino, phénylthio, hydroxy ou phénylsulfinyle et - R2 représente un radical perfluoroalcoxy. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-aprês, les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule R1 - X (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif tel qu'un radical tosyloxy ou un atome dthalogène (chlore, brome, iode de préférence). Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que méthanol, le propanol, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 600C et la température d'ébullition du solvant, éventuellement en présence d'iodure de sodium et éventuellement après fusion à 130-1400C des composes de formules (II) et (III). Les composés de formule (Il) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et al, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst., vol.60, 692 a-f, 1964). Les composés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par W.C. HOWELL, J.. Amer. Chem. Soc., 78, 3843 (1956). Selon l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne -CH -CH -R dans laquelle R4 repré 2 2 4 sente un radical phénylsulfinyle et R2 est défini comme précédemment, peuvent également être obtenus par oxydation des dérivés correspondants pour lesquels R4 représente un radical phénylthio. L'oxydation est effectuée généralement au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un alcool, à une température voisine de -200C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie ...) ou chimiques (formation de sels ...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut étre impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle décrite par I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE50 est généralement inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. D'un intéret particulier, sont les composés de formule (I) pour lesquels - R1 représente une chaine -CH2-CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical phénylthio et - R2 représente un radical perfluoroalcoxy et, de préférence, trifluorométhoxy. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composes de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthyléne-bis-I5-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique. EXEMPLE 1 7,1 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 4,3 g d'iodure de méthyle dans 20 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 18 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé par 2 fois 20 cm3 d'éthanol absolu. Le solide est repris dans 100 cm3 d'eau distillée chauffée à 600C et la solution obtenue est traitée par 2,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration et recristallisé dans 50 cm3 d'un mélange d'éthanol absolu et d'eau distillée (50-50 en volumes) bouillant. On obtient 2,1 g d'imino-2 méthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 60-620C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963). EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 6,2 g d'iodure d'éthyle dans 30 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé 51 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité est séparé par filtration, traité par 20 cm3 de soude 1N dans 50 cm3 d'eau distillée puis extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Après concentration à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris dans 30 cm3 d'éther éthylique et traité par 3,1 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. On obtient 3,5 g de chlorhydrate d'éthyl-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2340C. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 10,2 g d'iodo-1 propane dans 20 co3 d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé 42 heures à ébulli tion. Après refroidissement ment à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec à 500C sous pression réduite (20- - de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu traité par 3,2 g de carbonate de sodium dans l'eau distillée.Après extraction par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (65-35 en volumes) comme éluant, on obtient 1,3 g d'imino-2 propyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline transformée en chlorhydrate sublimant vers 1800C. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 9,6 g de bromure d'allyle dans 30 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition. Après refroidissement à O C, le précipité est filtré, lavé avec 200 cm3 d'éther éthylique et recristallisé dans 70 cm3 de propanol-2 bouillant. On obtient 4 g de bromhydrate d'allyl-3 imino-2 trifluoro metnoxy-6 benzothiazoline fondant à 2250C. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 10,8 g de bromo-4 butène-1 dans 30 cm3 de propanol-2. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est filtré, puis lavé 2 fois avec 50 cm3 de propanol-2. On obtient 2,5 g de bromhydrate de (butène-3 yl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2020C. EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 12,7 g de bromométhylcyclopropane dans 30 cm3 de propanol-2. Le mélange est chauffé 42 heures à ébullition. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température voisine de 200C, le précipité est filtré et recristallisé dans 30 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80-20 en volumes) bouillant. On obtient 1,2 g de bromhydrate de cyclopropylméthyl-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2200C. EXEMPLE 7 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole, 9,7 g de N-(chloro-2 éthyl) acétamide et 13,5 g d'iodure de sodium dans 30 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés 40 heures à ébullition. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est ajouté à 200 cm3 d'eau distillée, traité par 40 cm3 de soude 1N, puis extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium puis concentration à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient, 2,7 g d'(acétamido-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline que l'on transforme en chlorhydrate sublimant vers 1800C. EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 14,8 g d'iodoacétamide dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. Le mélange est chauffé 18 heures à ébullition, puis refroidi à une température voisine de 2O0C. Le précipité formé est filtré, puis ajouté à 100 cm3 d'eau distillée et traité par 37 cm3 de soude IN. L'insoluble est filtré, lavé avec 100 cm3 d'eau distillée et recristallisé dans 100 cm3 de méthanol bouillant. On obtient 6,2 g d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) acétamide fondant à 2280C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 16, à partir de 9,4 g d'-emino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole, de 12 g de N,N-diéthyl chloracé tamise et de 13,5 g d'iodure de sodium dans 30 cm3 de méthyléthylcétone. Le mélange est chauffé 16 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est ajouté à 100 ci3 d'eau distillée, traité par 50 cm3 de soude IN, puis extrait par 150 cm3 d'acétate d'éthyle.Après séchage sur sulfate de magnésium, puis concentration à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient, 4,2 g de N,N-diéthyl (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia zolinyl-3) acétamide que l'on transforme en chlorhydrate fondant à 2230C. EXEMPLE 10 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 9,4 g dlamino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole, de 13,8 g de chloro-1 phenylthio-2 éthane et de 13,5 g d'iodure de sodium dans 30 cm3 de méthyléthylcétone. Le mélange est chauffé 88 heures à ébullition puis refroidi & une température voisine de 200C. On ajoute 250 cm3 d'éther éthylique au milieu réactionnel et on filtre le précipité formé. Le solide est mis en suspension dans 250 cm3 d'eau distillée, traité par 40 cm3 de soude 1N, puis extrait par 100 cm3 d'éther éthylique. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle au filtrat et on traite par 10 cm3 d'éther chlorhydrique 4N. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans 85 cn3 de propanol-2.On obtient 5,4 g de chlorhydrate d'imino-2 (phénylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 1740C. EXEMPLE 11 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 10 g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé 95 heures à ébullition, puis refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est fitré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 6,4 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-3)-2 éthanol fondant à 2190C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé a l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé å tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent etre de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyléneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant & la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyétbylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particuliérement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheiaer, la aaladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement Comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 (phénylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ...................................... 50 mg - cellulose ........................................ 18 mg - lactose ........................................ 55 mg - silice colloïdale , 1 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 10 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium .................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 méthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline .. 50 mg - lactose ........................................ 104 mg - cellulose ........................................ 40 mg - polyvidone ........................................ 10 mg - carboxymethylamidon sodique .......................... 22 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ................................ 2 mg - silice colloïdale .................................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) .................... q. s. p. 1 comprimé pelliculé terminé & 245 mg VEXEZ C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - (acétamido-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ............................... 10 mg - acide benzoïque ..................................... 80 mg - alcool benzylique .................................. 0,06 cm3 - benzoate de sodium .................................. 80 mg - éthanol à 95 t ...................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ............................... 24 mg - propylène glycol .................................. 1,6 cm3 - eau ........................................ q. s. p 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle - R1 représente un radical alkyle (1-3 C), alcényle (3-6 C), une chaîne -CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical cycloalkyle (3-6 C), carbamoyle ou dialkylcarbamoyle,ou une chaîne -CH2-CH -R dans laquelle R4 représente un radical acétylamino, phénylthio, hydroxy ou phénylsulfinyle et - R2 représente un radical perfluoroalcoxy, étant entendu que les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule R1 - X (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication i pour lesquels R1 représente une chaîne -CH2-CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical phénylsulfinyle et R2 a les mêmes significations que dans la revendication i caractérisé en ce que l'on oxyde les dérivés correspondants pour lesquels R4 représente un radical phénylthio, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.