FR 2637804 A1 19900420 FR 8813661 A 19881017 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT UN DERIVE D'HéPARINE PARTIELLEMENT N-DESULFATE A ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUE L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé d'héparine partiellement N-désulfatée, contenant encore de 20 à 40 de groupements N-sulfates, ayant perdu pratiquement toute activité anticoagulante mais conservé une activité antithrombotique. L'héparine est un produit largement utilisé en thérapeutique, notamment pour son activité anticoagulante, celle-ci étant essentiellement liée à son action catalytique sur l'antithrombine III, inhibiteur plasmatique naturel de la coagulation. Des études sur sa structure. ont montré qu'elle était constituée d'enchaînements osidiques dans lesquels se succèdent en alternance des acides uroniques et des-glucosamines, ces motifs osidiques étant diversement fonctionnalisés par des groupements OH, COO , OS03 , NHAC et NHS03 . D'autres travaux ont également montré que le site minimal de liaison de l'héparine à l'antithrombine III était un pentasaccharide ayant la structure DEFGH ci-dessous dans laquelle sont présents certains groupes fonctionnels, notamment groupes sulfate, critiques ou importants pour la liaison de l'héparine à l'antithrombine III et l'expression d'une activité optimale de cette dernière. Groupes critiques Groupes importants L'héparine ainsi que ses fragments sont utilisés soit pour la prévention des thromboses, soit comme agent curatif dans les états d'hypercoagulabilité. Des travaux récents ont montré que l'héparine agissait également comme régulateur dans différents systèmes biologiques. L'héparine et de façon moindre ses fragments, possèdent toutefois certains effets secondaires, notamment sur le temps de saignement et sur les plaquettes, et de nombreuses méthodes ont été utilisées pour tenter d'obtenir des dérivés de l'héparine d'emploi plus facile en thérapeutique lorsqu'une activité globale sur la coagulation n'est pas nécessaire. Différentes méthodes ont été étudiées en vue d'obtenir des dérivés d'héparine possédant une action anticoagulante déprimée, voire totalement absente, dans des modes de dosage mesurant l'activité anti-facteur Xa et anti-facteur IIa et ayant recours à des techniques amidolytiques ou à des tests de coagulation. On a eu recours notamment pour obtenir de tels dérivés de l'héparine, à des procédés de dépolymérisation, comme la dépolymérisation à l'acide periodique suivie d'une hydrolyse acide ou alcaline, qui détruit préférentiellement le site de fixation de l'héparine à l'antithrombine III, ou encore à divers procédés de désulfatation. Parmi ces derniers, on peut citer les procédés d'hydrolyse en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, ou en présence de diméthylsulfoxyde contenant de l'eau ou du méthanol.De nombreux auteurs ont publié leurs travaux à ce sujet et décrit les produits obtenus possédant des degrés de N-désulfatation variables selon le procédé utilisé, la durée de l'hydrolyse et la température à laquelle celle-ci était effectuée. En ce qui concerne l'activité anticoagulante des produits obtenus, s'il apparaît d'une manière générale que cette dernière va en décroissant avec le degré de N-désulfatation, les auteurs donnent toutefois des indications contradictoires sur l'activité anticoagulante des dérivés d'héparine ainsi obtenus. Un procédé de N-désulfatation différent a été décrit par L. Levy et J.F. Petracek (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 109, 901-905 > . Il consiste à effectuer l'hydrolyse à chaud d'une héparine préalablement mise sous sa forme acide. Une solution d'héparine à 4% a ainsi été passée sur une résine IR 120 (H-) et la solution d'acide héparinique obtenue a été maintenue à 55-C pendant une durée variable, allant de 1,5 heure à 72 heures. Le taux de N-désulfatation obtenu varie de 16 à 798 et le taux de O-désulfatation est faible lorsque l'hydrolyse est égale ou inférieure à 24 h alors qu'il peut aller jusqu'à 12% pour une hydrolyse de 72 h. Les auteurs, dont les travaux avaient pour objet la préparation d'une héparine radioactive ayant conservé une haute activité anticoagulante, se sont intéressés aux héparines faiblement N-désulfatées dont ils ont effectué la resulfatation à l'aide du complexe trimé thylamine S3503. Les inventeurs ont maintenant trouvé qu'il était possible d'obtenir par N-désulfatation ménagée un produit ayant pratiquement perdu toute activité anticoagulante mais ayant conservé une importante activité antithrombotique. Cette découverte est d'autant plus inattendue que jusqu a ce jour l'activité antithrombotique avait été liée au maintien d'une certaine activité anticoagulante sur les tests classiques de mesure de l'activité anti-facteur Xa et anti-facteur IIa et que l'on considérait qutil était impossible d'obtenir, par modification des groupes N-, des héparines qui n'aient pas perdu leurs activités biologiques connues ("unfortunately, it is actually impossible to obtain heparins by N-groups modification without loss of the known biological activities" (R. Mastacchi et al. IRCS Medical Science (1986) Vol. 14, 1013-1014). Un tel produit, préparé selon la technique décrite par L. Levy et al, possède une N-sulfatation résiduelle se situant entre 20 et 40 de celle de l'héparine du commerce, ce qui représente environ 450 à environ 750 pMolesZg de groupements NH2 libres. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif une quantité efficace d'un dérivé de l'héparine, dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 40% de celui de l'héparine, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, ledit dérivé d'héparine étant pratiquement dépourvu d'activité anticoagulante et possèdant une activité antithrombotique. Les inventeurs ont, en effet, constaté que lorsque le taux de groupements N-sulfates tend vers 0 l'activité antithrombotique tend à disparaitre complètement alors que lorsque ce taux augmente au-delà de 40% une activité anticoagulante apparait qui va en croissant avec la proportion de groupements N-sulfates. Les taux de 20 à 40% de groupements N-sulfates, soit environ 450 à 750 pMoles/g de groupements NH2 libres, constituent donc une fourchette particulièrement remarquable. Selon un mode particulièrement avantageux de l'invention, le taux de groupements N-sulfates du dérivé de l'héparine constituant le principe actif de la composition pharmaceutique est d'environ 25% et l'activité anticoagulante est inférieure à 0,1 u/mg lorsqu'elle est mesurée selon une méthode amidolytique en utilisant un substrat chromogène. Le substrat S 2238 (Kabi-Vitrum, Suède) permet de mesurer l'activité antifacteur fIa et le substrat S 2222 (Kabi-Vitrum, Suède) permet de mesurer l'activité anti-facteur Xa du dérivé de l'héparine. On peut également avoir recours pour mesurer l'action anticoagulante à une méthode de coagulation, comme celle du Heptest (Ces diverses méthodes sont décrites dans la brochure de la firme Hemachem, St-Louis, USA, et dans E. Sache et al. Thromb. Res. 25, 443, 458 (1982). On peut aussi doser l'activité anticoagulante globale par la méthode de la Pharmacopée Américaine (U.S. Pharmacopoeia National Formulary USP XXI, NF 16, 1985 p. 480-482). Dans un autre aspect de l'invention, le dérivé de l'héparine constituant le principe actif de la composition pharmaceutique, dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 40%, est un fragment de chaîne héparinique d'un poids moléculaire moyen pouvant se situer entre 2.000 et 8.000 daltons, de préférence aux environs de 5.000 daltons. De manière avantageuse, la composition pharmaceutique est sous forme lyophylisée, accompagnée d'un solvant pour préparation injectable. Elle peut également être sous forme d'un soluté injectable stérile et apyrogène prêt à l'emploi, pour administration par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Selon un autre mode avantageux de l'invention la composition pharmaceutique est constituée du dérivé héparinique associé à des excipients pharmaceutiques pour administration par voie orale sous forme de comprimés, gélules ou tablettes. Le dérivé héparinique peut également être associé à des excipients pharmaceutiques appropriés pour administration topique sous forme de pommade, gel ou mousse. Dans un aspect particulier de l'invention, lorsque la composition pharmaceutique est sous forme de soluté injectable, le dérivé héparinique est présent à la concentration de 10 mg à 100 mg par ml de solution lorsque la composition est destinée à l'administration par voie intraveineuse, et à la concentration de 10 mg à 150 mg par ml de solution lorsque la composition est destinée à l'administration par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Dans un autre aspect particulier de l'invention lorsque la composition pharmaceutique est destinée à l'administration orale elle contient par unité de prise de 50 mg à 5 g de principe actif. L'invention vise également l'utilisation d'un dérivé d'héparine dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 408 de celui de l'héparine et qui est pratiquement dépourvu d'activité anticoagulante pour la préparation des compositions pharmaceutiques à activité antithrombotique telles que définies ci-dessus. Pour obtenir le dérivé de l'héparine constituant le principe actif de la composition pharmaceutique de l'invention, on met l'héparine du commerce sous sa forme d'acide héparinique en la faisant passer, par exemple, sur une colonne de résine échangeuse d'ions de type Dowex-50W-8. La colonne est éluée à l'eau distillée et déminéralisée et la solution récupérée est maintenue à la température de 50*C+2 pendant une durée de 12 à 24 heures. Le pH de la solution est ensuite ramené à 6,5-8,0 de préférence 7,0 par une solution de soude. Le produit obtenu est dialysé pendant une duree comprise entre 120 et 165 h de préférence 144 h, puis lyophilisé. Le dérivé ainsi obtenu possède un taux de N-désulfatation compris entre 20 et 40%. Il peut encore être soumis à une étape supplémentaire de dépolymérisation, par exemple à l'acide nitreux selon la méthode décrite dans le brevet EP 0076279. La composition pharmaceutique de l'invention constitue un médicament d'un grand intérêt. En effet, il peut exercer une activité antithrombotique sans exercer dtaction anticoagulante. Par ailleurs, aux doses antithrombotiques, il ne provoque que peu ou pas d'allongement du temps de saignement et il n'a pas d'action sur l'agrégation plaquettaire. -Il pourra donc avantageusement être utilisé dans certaines pathologies dans lesquelles l'héparine et ses dérivés interviennent comme régulateur lorsque l'on souhaite conserver une action antithrombotique tout en évitant une activité globale sur la coagulation. C'est le cas, par exemple de l'athérosclérose ou comme traitements post-opératoires après certains types de chirurgie cardiovasculaire telles que les angioplasties. La présente invention ne se limite pas aux aspects particuliers qui viennent d'être décrits, elle en englobe au contraire toutes les variantes et elle sera mieux comprise à l'aide des exemples d'applications qui vont suivre et, en se référant à la figure unique qui représente le spectre RMN C13 d'un dérivé N-désulfaté (a) et d'héparine (b). EXEMPLE 1 Préparation d'un dérivé N-désulfaté possédant environ 25% de groupements N-sulfates ou IC 1771. L'héparine utilisée comme matière première de départ est une héparine injectable du commerce dont le rapport activité antiFXa sur activité Pharmacopée (USP) de l'héparine utilisée est voisin de 1,0. Le titre USP de cette héparine est compris entre 160 et 170 ulmg. Les titres exprimés en activité amidolytique (aussi bien sur substrat synthétique S-2238 (activité anti Fila) que S-2222 (activité antiFXa) (source commerciale de ces substrats : Kabi-Vitrum) sont compris entre 170 et 200 u/mg. L'activité antiFXa mesurée par une méthode coagulométrique du Heptest (source commerciale Haemachem, USA) est d'environ 180 ulmg. Le poids moléculaire (poids moléculaire moyen en poids, Mw) est de 17.500. La teneur en groupes N-sulfates de cette héparine (dosée par la méthode de Inoue et Nagasawa, Anal. Biochem. 1976, 71, 46-52, selon le protocole A de ces auteurs) est pris comme étant égal à 100. 10g d'héparine injectable, sous forme de sel de sodium, sont mis en solution dans 100 ml d'eau distillée puis déminéralisée à température ambiante (environ 20oc). Cette solution est passée sur une colonne de résine échangeuse d'ions de type Dowex-50W-XB (100-200 mess) qui a préalablement été mise sous sa forme acide. Les dimensions de cette colonne sont de 3x38 cm. L'élution s'effectue par l'eau (distillée et déminéralisée) jusqu'à récupération d'un volume de 500 ml. A partir de ce volume, on vérifie que l'éluat ne contient plus d'héparine. Ce contrôle s'effectue par polarimétrie (lecture à 365 nm; ligne spectrale du mercure), La solution récupérée (500 ml) est mise à incuber 24 heures à 50' C.La solution, de pH environ 1,3, est ajustée à pH 7,0 par une solution de soude 4N et finement ajustée par de la soude 0ff1N. Cette solution est ensuite dialysée contre de l'eau distillée (144 heures) puis mise à lyophiliser. Le produit ainsi obtenu est désigné IC 1771. Ce produit possède les caractéristiques suivantes - Poids moléculaire moyen (Mw > en poids : 14.700 - Teneur en groupes N-sulfates, exprimée en pourcentage par rapport à l'héparine de départ : 27 % - Activité antiFIIa, sur substrat S-2238 : L'étude par RMN (C13) a permis d'obtenir le spectre de la figure unique qui confirme que IC t771 présente les caractéristiques d'une héparine partiellement N-desulfatée. Le spectre montre des signaux à 5 99,5 et 60,6 ppm correspondant respectivement aux C1 et C2 des résidus N-sulfo-glucosamine de l'héparine; l'apparition de nouveaux signaux {6 93,8 et 57 ppm) correspondant aux C1 et C2 des résidus glucosamine dépourvus de groupes N-sulfate, la présence d'un signal à 6 65,6 ppm attribue au C3 de la glucosamine dépourvue de groupement N-sulfate; une légère modification des signaux correspondant au C6 de la glucosamine lorsqu'il possède (o 69,1 ppm) ou lorsqu'il est dépourvu (6 62,5 ppm) de groupement 6-0-sulfate; une légère modification des signaux correspondant au C1 de l'acide iduronîque selon qu'il est sulfaté (5 101,8 ppm) ou non sulfaté (6 104 ppm). EXEMPLE 2 : Préparation d'un dérivé N-désulfaté possédant environ 40E de groupements N-sulfates ou IC 1985. En procédant comme pour l'exemple 1 mais en laissant incuber la solution héparinique à 50'C pendant 13 heures, on obtient IC 1985 qui possède les caractéristiques suivantes - Poids moléculaire moyen (Mw) en poids : 15.600 - Teneur en groupes N-sulfates exprimée en z par rapport à l'héparine de départ : 38 - Activité anti-facteur IIa (S-2238) : C facteur Xa) : 3 u/mg - Méthode pharmacopée USP : 3 u/mg Le spectre de RMN (C13)confirme que le produit présente les caractéristiques d'une héparine partiellement N-désulfatée. EXEMPLE 3 Préparation d'un dérivé héparinique dépolymérisé ou IC 1833. Le produit de départ est le produit de l'exemple 1 ou IC 1771. 1 g de IC 1771 est dissous dans 50 ml d'acide acétique à 1%. On laisse sous agitation et on ajoute 8 ml d'une solution aqueuse de nitrite de sodium à 0.4%. On laisse agiter pendant 1 heure à température ambiante. On met la solution à congeler, qui est ensuite lyophilisée. Les caractéristiques de cette préparation sont les suivantes - Poids moléculaire moyen En procédant comme dans les exemples 1 et 2 ci-dessous, mais en laissant la solution héparinique incuber pendant des durées moins longues, on a obtenu des produits dont le taux de N-sulfatation est plus élevé mais qui possèdent encore une activité anticoagulante. Les résultats figurent dans le tableau cidessous. Teneur en Activité Heptest Dosage USP Inactivation PM N-sulfate. Amidolytique (U/mg) (U/mg) thermique (% par rapport S-2238 8-2222 (heures) à l'héparine) 3 16 800 90 36 36 85 97 6 16 800 62 9.7 1.6 30 25 8 15 900 57 2.6 1.3 20 20 10 15 900 46 1.2 EXEMPLE 4 Etudes pharmacologiques A - L'activité antithrombotique des dérivés de l'héparine a été etudiée chez le lapin sur un modèle de thrombose veineuse induite par stase selon Wessler et al et modifié par Fareed et al (Sem. Thromb. Hemost. 11, 155-175, 1985). Les animaux sont anesthésiés avec 70 mglkg de Ketaset (R) Bristol Lab, Syracuse, NY) par voie intramusculaire. Par une technique chirurgicale, on isole une longueur de 2 cm sur les veines jugulaires droite et gauche. On injecte par voie intraveineuse dans la veine marginale de l'oreille le produit à tester, 5 minutes exactement avant l'injection d'une substance thrombogénique, par exemple un mélange de complexe concentré prothrombonique et de venin de vipère Russel (PCCIRW ) ou encore le Feiba, concentré de complexe prothrombonique humain (Immuno AG. Vienne - Autriche).Au bout de 20 secondes, on effectue la ligature de la veine jugulaire, et après 10 mn de stase, on retire les segments de veine que l'on place dans le sérum physiologique, puis on évalue le degré de formation de caillot selon une échelle de O à 4 (4 représente un caillot unique sans érythrocytes libres) (a) Action de IC 1771. Utilisation de Feiba comme stimulus thrombogène. Feiba est utilisé à la dose de 5,0 u/kg. Les résultats exprimés représentent la moyenne du chiffrage des caillots des veines jugulaires droite et gauche. L'expérience a porté sur 6 animaux qui reçoivent par voie intraveineuse des doses décroissantes du produit à tester. Dose Moyenne (mgJkg) (+s) 2,0 0,21 t 0,32 1,0 0,73 + 0,92 0,5 1,58 + 0,83 0,25 3,85 t 115 0,12 4,89 + 1,00 0 6,46 + 0,94 On observe une bonne activité à la dose de 1 mg/kg ou la formation de caillot est minime. (b) Action de IC 1771 : Utilisation de PCC/RW comme stimulus thrombogène. L'expérience est conduite comme indiqué en (a). Elle porte sur 10 animaux par dose. Le PCC de marque Konyne vendu par Cutter Laboratory, Berkeley, et le venin de vipère Russel, provenant de Sigma Chemicals Co, St-Louis Missouri sont administrés séparément à l'animal à la suite l'un de l'autre. La concentration circulante est de 25 u/kg pour PCC et 0,01 u/kg pour RVV. Les résultats obtenus sont les suivants Dose Moyenne mg/kg (tus) 1 3,87 + 0,92 2,5 1,05 + 0,78 0 6,62 f ±0,84 On constate donc dans les deux expériences (a) et (b) une bonne activité antithrombotique qui est dose/dépendante. (c) Action de IC 1833 - Stimulus thrombogène PCC/RVV. Les résultats obtenus avec IC 1833 figurent dans le tableau ci-dessous. Le stimulus thrombogène utilisé a été le PCC/RVV (PCC de marque Preconativ vendu par Kabi Vitrum, Suède; RVV comme indiqué ci-dessus). Le produit à tester est administré par voie intraveineuse à des doses décroissantes : Dose Moyenne pg/kg 500 0,62 250 1 r 25 190 3,75 50 3t75 O 3,75 En conclusion, à la dose de 500 g/kg, IC 1833 possède une bonne activité antithrombotique. (d) Action d'un dérivé héparinique totalement N-désulfaté. Un produit totalement N-désulfaté, N-DSH, a été testé dans le même modèlé, en utilisant comme stimulus thrombogène PCC/RVV et Feiba. Les conditions expérimentales sont les mêmes que dans les expériences décrites ci-dessus. Elles ont porté sur des doses décroissantes allant de 1 mg/kg à 125 pg/kg. Aucune activité antithrombotique du produit testé n'a pu être mise en évidence. B - Influence des dérivés hépariniques de l'invention sur le temps de saignement. Le temps de saignement a été mesuré sur la queue du rat selon la technique de E. Dejana et al. (Thrombos. Haemost. 48, 108-111, 1982) en utilisant un dispositif pour incisions standardisées de type Template (Hemakit Inc. Malden USA). Tous les tests ont été effectués 15 minutes après que les animaux aient reçu le traitement par voie intraveineuse. Pour chaque test 10 animaux ont été utilisés. Les résultats donnés représentent la moyenne + sm (erreur type de la moyenne) du temps de saignement exprimé en secondes. IC 1771 Traitement : Temps de saignement tec.) sérum physiologique 120,8 t 4,3 Héparine du commerce 1 mg/kg 648,0 + 48,9 IC 1771 1 mg/kg 150,0 t 8,3 IC 1771 1,5 mg/kg 250,0 t 18,9 IC 1771 5 mg/kg 363,5 t 18,4 Il 1771 10 mg/kg 301,0 On constate qu'à la dose de 1 mg/kg qui est la dose antithrombotique active, le temps de saignement est le même que celui du contrôle, ce qui n'est pas le cas pour l'héparine et que même à la dose de 10 mg/kg le temps de saignement est très peu augmenté par rapport au contrôle. C - Influence des dérivés hépariniques de l'invention sur l'agrégation des plaquettes. Les études ont été effectuées en utilisant un Agregomètre Icare (Marseille, France) couplé à un enregistreur Speedomax XL modèle 680 (Meci. Paris, France). L'agrégation est induite par addition d'ADP à du plasma riche en plaquettes ( PRP) contenant le produit à tester. IC 1771 a été testé comparativement à l'héparine du commerce, cette dernière provoquant une importante augmentation de l'agrégation plaquettaire. Plus précisément on opère de la manière suivante On ajoute 0,1 ml du soluté physiologique contrôle, ou des produits à tester à 0,9 ml de PRP. On induit l'agrégation plaquettaire par addition, à 200p1 de chacun de ces mélanges, de SOiji d'ADP (1,38Moles/l dans O,15M tampon véronal-acétate, pH 7,3-tampon de Michaelis). L'agrégation plaquettaire est suivie par modification de la densité optique dans chacun des mélanges, en fonction du temps. Ces expériences ont montré que IC 1771 ne produit aucune augmentation de l'agrégation plaquettaire comparativement au contre, meme lorsque le produit est utilisé à une dose 80 fois supérieure en poids à celle utilisée pour l'héparine et conduisant à une augmentation de l'agrégation. EXEMPLE : Compositions pharmaceutiques : Composition pour utilisation par voie sous-cutanée (a) Dérivé IC 1771 150 mg Eau pour préparation injectable qsp 1 ml sans adjuvant ni conservateur (b) Dérivé IC 1771 50 mg Eau pour préparation injectable qsp 0.5 ml sans adjuvant ni conservateur Composition pour utilisation par voie intraveineuse Dérivé IC 1771 150 mg Alcool benzylique 45 mg Chlorure de sodium qsp isotonie Eau pour préparation injectable qsp 5 ml REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif une quantité efficace d'un dérivé de l'héparine dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 40% de celui de I'héparinei en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, ledit dérivé d'héparine étant pratiquement dépourvu d'activité anticoagulante et possèdant une activité antithrombotique. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le taux de groupements N-sulfates est d'environ 25% et l'activité anticoagulante inférieure à 0,1 u/mg (activité amidolytique). 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de l'héparine dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 40 est un fragment de chaînes hépariniques dont le poids moléculaire moyen se situe entre 2000 et 8000 Da, de préférence aux environs de 5000 Da. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une préparation sous forme lyophilisée. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un soluté pour préparation injectable, stérile et apyrogène. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est associé à des excipients pharmaceutiques pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, gélules, tablettes, ou par voie topique sous forme de pommade, de gel ou de mousse. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 100 mg/ml du principe actif1 lorsqu'il s'agit d'un soluté administrable par voie intraveineuse, et de 10à 150 mg/ml de principe actif lorsqu'il s'agit d'un soluté administrable par voie sous-cutanée. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 ou 6, caractérisée en ce qu'elle contient par unité de prise de 50 mg à 5 g de principe actif. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le dérivé d'héparine est obtenu en mettant l'héparine du commerce sous sa forme acide hépainique à l'aide d'une colonne de résine échangeuse d'ions, en bruant ladite colonne à l'eau distillée et déminéralisée et en récupérant la solution qui est ensuite maintenue à la température de 50'C i 2 pendant une durée de 12 à 24 h, en ramenant le pH de la solution à 6i5-8,opar une solution de soude, en dialysant pendant une durée comprise entre 120 et 165 h. puis en lyophilisant. 10. - Utilisation d'un dérivé d'héparine dont le taux de groupements N-sulfates se situe entre 20 et 40 de celui de l'héparine et qui est pratiquement dépourvu d'activité anticoagulante pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 à activité antithrombotique.