FR 2637287 A1 19900406 FR 8812977 A 19881004 Esters de l hydroxy-2 ECpyrrolidinyl-1)-2 ethoxy3-5 p-cymêne, le procédé de préparation desdits produits, et Les médicaments contenant lesdits comPosés comme principe actif. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux certains esters de l'hydroxy-2 (pyrrolidinyl-1)-2 ethoxy3-5 p-cymène, un procédé de préparation de ces dérivés ; elle concerne également les médicaments contenant, en tant que principe actif, au moins un desdits composés. Les produits chimiques selon l'invention ont pour formule générale dans laquelle R est choisi parmi les radicaux phényl, benzyl, furyl, diéthylamino et tert.-butyl. Les produits selon l'invention peuvent également se présenter sous forme des sels des produits de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, comme par exemple l'acide chlorhydrique. On a déjà décrit, par exemple dans la demande de brevet français 87 05770 et dans la demande de brevet européen 87 401002.8, des produits ayant des structures voisines de celles des produits de formule (I), mais lesdits produits de formule (I) n'ont, jusqu'à ce jour, jamais été décrits et sont donc nouveaux. La présente invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule (I) et de leurs sels. Le procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à estérifier l'hydroxy-2 E(Pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cymene en faisant réagir ce composé avec un chlorure d'acide convenablement choisi. Les sels, par exemple les chlorhydrates, sont obtenus de façon connue en mettant en contact une solution de formule (I) avec l'acide considéré (par exemple en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution du produit de formule (I). L'exemple suivant illustre de façon non limitative le procédé de préparation des produits selon l'invention (produit de formule (I) et de son chlorhydrate, dans lequel R est le radical benzyl.) Exemple Synthèse du monochlorhydrate du (phénylacétoxy)-2 [(pyrrolidinyl- 1)-2 éthoxy3-5 p-cymène. Nom de code : B 1224. Produit de formuLe (I) avec R = phénylacétyl sous forme de ionochLorhydrate. (1) préparation du (phénylacétoxy)-2 E(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy3-5 p-cymene Dans un tri col de 500 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une ampoule à introduction et d'un thermomètre, on introduit 26,34 g (0,1 mole) d'hydroxy-2 [(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cymene 250 ml de toluène 10,62 g (0,105 mole) de triéthylamine. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 16,23 g (0,105 mole) de chlorure d'acide phénylacétique (réaction exothermique). Le milieu réactionnel est chauffé à 700C durant 60 h. L'évolution de la réaction est étudiée par chromatographie en phase vapeur. Après refroidissement à température ambiante, verser sur 500 ml d'eau chargée en chlorure de sodium. Décanter la phase toluénique et contre-extraire la phase aqueuse par 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau chargée en chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous vide. On obtient 45,7 g d'une huile brune. Rendement brut : > 100 X. Le produit brut est repris par L'éther éthylique. La phase organique est lavée par 3 x 200 ml H20, séchée sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous vide. On obtient 38 g d'une huile jaunâtre. Rendement après purification : 99,6 X. Pureté C.P.V. = 98 %. (2) Préparation du monochlorhydrate 19,07 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans 660 ml d'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur anhydride phosphorique à 600C. On obtient 16,58 g de cristaux crème (rendement brut 79,3 %). FBK = 150-1520C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 11,75 g de cristaux blancs (rendement après recristallisation = 56,2 %). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 154-1550C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre T.B.A.H. de 98,4 X, un titre AgN03 -de 100,6 X, une pureté en chromatographie en phase gazeuse supérieure à 99 %. En utilisant le même procédé que celui décrit dans l'exemple ci-dessus, on a obtenu divers chlorhydrates des produits de formule (I). Le tableau récapitulatif ci-aprés illustre les résultats obtenus dans la synthèse des divers produits de formule (I). Remarque : AcOEt = acétate d'éthyle I.P.A = isopropanol EtOH = éthanol. Formule brute F C N code R Formule brute F c ldt (soLvant recrtst.) C24 N 32CL 32 3 154 - 155 B 1224 t > - CH - 56,2 (AcOEt) 61) C23W30CL P03 ZDO - 202 60,2 B lt26 (403,94] (coEt/ilon) C2II 5 (398,98) (AcOEtXI.P.A) B 1246 O C21H28cl NO 4 65,6 167 - 168 0 (393,9) CII3 I 21 34 MO3 214 - 215 B 1289 CH3- C - 62,2 l (383,95) (AcOEt/EtOH) CH 3 Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention sont décrites ci-après. 1. Toxicité aiguë chez La souris a) Principe Les molécules ont été administrées par voie orale, à l'aide d'une sonde oesophagienne, à dose unique chez la souris male (18-22 g). La mortalité a été enregistrée pendant une période d'observation de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose Létale 50 (D.L. 50) en mg.kg b) Résultats ILs sont présentés dans le tableau I. TABLEAU I Produit B 1224 B 1226 B 1242 B 1246 B 1289 D.L 50 mg. kg > 1000 200 100 717 320 (voie oraLe) 2. Etudes de pharmacoLogie 2.1 Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat a) Principe La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques postsynaptiques par la noradrénaline provoque ta contraction du canal déférent isolé. Cette contraction est inhibée de façon dose dépendante par les substances ayant un potentiel alpha-bloquant. On recherche La concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit. Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la pA2 du produit. b) Résultats ILs sont rapportés dans le tableau II. Les pA2 de la plupart des molécules sont comprises entre 6 et 7. Ces produits ont donc une activité alpha-bloquante intéressante, à des concentrations comprises entre 10 6M et 107M. Cet effet adrénolytique a été recherché in vivo. TABLEAU II Produit B 1224 B 1226 B 1242 B 1246 B 1289 pA2 7,09 7,07 6 6,96 6,00 2.2 Détermination de l'action adrénolytique chez Le rat a) Principe L'injection intraveineuse cie noradrénaline (0,4 mg.kg-1) chez le rat @@gile provoque la mort de 10C % des animaux. L'admi- nistration préalable d'une substance à propriété sympatholytique permet Ce réduire cette activité. Les substances revendiquées ont été injectées par voie orale, 30 minutes avant L'injection intraveineuse de La noradre- naline. b) Résultats ;l5 sont exprimés sous forme de D.E. 50 : dose efficace -1 5C correspondant à la dose, en mg/kg , protégeant 50 20 des animaux. Les D.E. 50 des produits revendiqués sont portées dans le tableau III. Les molécules testées sont actives à des doses inférieures à 100 mg.ks-1, vis-à-vis de l'effet létal de la noradrénaline, confirmant ainsi l'activité mise en évidence sur organes isolés. TABLEAU 111 Produit n 1224 B 1226 B 1242 B 1246 5 1289 D.E. 50 60 23 14 27 24 mg. kg-1 Les produits selon la présente invention présentent par rapport aux produits connus et par rapport aux produits de formule (I), dans lesquels R aurait des significations différentes, une plus grande activité, notamment alpha-bloquante sur canal déférent et une meilleure tolérance. Cette augmentation de l'activité alpha-bloquante, associée à une diminution de la toxicité, est particulièrement évidente pour le B 1224. La D.L. 50 de ce produit est, en effet, supérieure 1 g.kg kg par voie orale. En conséquence, le coefficient thérapeutique du B 1224, défini comme étant le rapport entre dose active et dose toxique, est supérieur à 17. Ces données permettent de prévoir une bonne activité des produits selon l'invention, en particulier du B 1224, avec une bonne marge entre l'effet thérapeutique et les éventuels effets secondaires. Les produits selon l'invention pourront être employés par exemple dans les dysuries d'origine neurologique et les troubles mictionnels liés à l'adénome prostatique. Les produits pourront être administrés par voie veineuse (sous forme de soluté pour perfusion intraveineuse) par voie orale (par exemple sous forme de capsules, de gélules, de comprimés ou de gouttes buvables), par voie rectale (sous forme de suppositoires). Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter : par exemple 10 à 50 mg par voie intraveineuse et 200 à 800 mg par voies orale et rectale en plusieurs prises journalières. REVENDICATIONS 1. Esters de l'hydroxy-2 E(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cyméne de formule dans laquelle R est choisi parmi les radicaux phényl, benzyl, furyl, diéthylamino et tert.-butyl, et sels desdits esters avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on estérifie l'hydroxy-2 (pyrrolidinyl-1)- 2 éthoxy]-5 p-cymene avec un chlorure d'acide de formule 3. Nouveaux médicaments présentant une activité alphabloquante sur le canal déférent, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit de formule (I).