FR 2625200 A1 19890630 FR 8718289 A 19871229 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés des acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxyliques Substitués en position 7 par le radical 1-azétidinyl substitué en position 2 et/ou en position 3. Les azétidines liées à la position 7 des acides 1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxyliques ont été très peu étudiées. autant que l'on sache il n'existe qutun petit nombre de publications dans la littérature scientifique qui se rapportent à ce genre de composés Dans deux brevets iJapan Kokai Tokkyo Koho JP 58/72589 (83/72589), et Eur. Pat. Appl. EP 106489] on décrit l'acide 1-éthyl-7-[3-(éthylamino)méthyl-1-azétidinyl]-6,8 difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinearboxylique, 1' a- cide 9-fluoro-2,3-dihydro-10-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-3méthyl-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, et l'acide 9-fluoro-2,3-dihydro-10-(3-hydroxymé- thyl-1-azétidinyl)-3-méthyl-7-oxo-7-H-pirido[1,2,3-de]- 1,4-benzoxazine-6-carboxylique. L'invention concerne des composés hétérocycliques représentés par la formule (I) ci-après, ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés où R1 représente un radical alkyle ou alkényS inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical aminoalkyle, un radical aryle ou un radical arylsubstitué, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe X R3 représente-un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;; R4 et R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkoxy, un radical mésyloxy, un radical hydroxyalkyle, un radical cyano, un radical acylaminoalkyle, un radical carboxylique, un radical carboxamido, un radical carboxyalkyle ou un atome d'halogène X représente -CH2-CH2-CHR7-, -o-CH2-CHR7- ou où R7- représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et Y représente C.i ou N. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) où un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en une quantité antimicrobienne efficace. De plus l'invention concerne des procédés pour préparer les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ltensemble de la description le terme alkyle inférieur désignera des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comprenant de préférence de n à 4 atomes de carbone. On peut préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) selon divers procédés. Par exemple, un procédé consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II) où R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un atome d'halogène; avec un composé représenté par la formule (III) où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment. On peut effectuer la réaction dans un grand nombre de solvants. On peut citer comme exemples,des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, etc, des nitriles tels que l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide, en une quantité au moins approximativement comprise entre 1 et 2 moles par mole de composé de formule (II). On peut citer comme exemples d'accepteurs d'acide appropriés, des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates minéraux, et des amines tertiaires telles que la triéthylamine. On peut effectuer la réaction ci-dessus sous pression, c'est-à-dire à une pression d'environ 1 à 15 kg/cm2 et à une température d'environ 50 à 2500C penenviron dant une durée d'environ 2 à 24 heures. Les composés hétérocycliques de formule (II) que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, comme décrit par exemple dans H. Yoga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J. Sied. Chem., 1980, 23, 1358. D'autre part, les composés de formule (III) qui constituent d'autres matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont connus, ou sont synthétisés comme décrit par exemple dans divers articles (h.G. Anderson et'R. Lok, J. Org. Chem., 1972, 22, 3953; R.H. Higgins et N.H. Cromwell, J. Heterocyci. Chem., 1971, 8, 1059). On peut préparer aussi les composés de l'invention représentés par la formule (I) par un procédé qui consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II), où R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un radical amino; avec un composé représenté par la formule (IV) où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment, et A représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkylsulfonyloxy inférieur ou un radical arylsulfonyloxy. On peut effectuer la réaction dans des solvants tels que des alcools inférieurs ou des solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide approprié, tel que des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates minéraux, et des amines tertiaires telles que la pyridine ou la triéthylamine. On peut effectuer la réaction ci-dessus à pression atmosphérique ou à une pression d'environ 1 à 15 kg/cm2 et à une température d'environ 10 à 500C pendant une durée d'environ 1 à 5 jours et après à une température d'environ 50 à 1500C pendant une durée d'environ 8 à 72 heures. Les composés hétérocycliques de formule (II) dans lesquels Z représente un radical amino,que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, comme décrit par exemple dans-le brevet EP O 134 165 et dans deux publications [T. Uno, M. Takamatsu, Y. Inone, Y. Kawahata, K. Iuchi, G. Tsukamoto, J. Med. Chem., 1987, 0, 2163; et dans H. Yoga, h, Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J. Ned. Chem., 1980, 23, 1358]. D'autre part, les composés de formule (IV) qui constituent d'autres matières de départ, sont des produits commerciaux. Parmi les composés représentés par la formule (I) ceux où R3 représente un atome d'hydrogène et/ou R4 ou R5 ou R6 représentent un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, peuvent être préparés par hydrolyse des composés représentés par la formule (I) ceux où R3 représente un radical alkyle inférieur et/ou R4 ou R5 ou R6 représentent un radical acylamino, un radical acylaminoalkyle, un radical alkylacylamino ou un radical alkylacylaminoalkyle. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse selon des procédés classiques par exemple en présence d'un catalyseur classique, tel qu'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires, un acide minéral comme acide sulfurique, la acide chlorhydrique, ou un acide organique comme un acide sulfonique aromatique et similaires. De façon générale, on peut effectuer la réaction dans un solvant classique tel que l'eau, des alcools, le dioxanne, l'acétone, ou un mélange d'entre eux. La température de réaction est généralement comprise entre la température du laboratoire et 1500C, pendant une durée d'environ 2 à 24 heures. Dans les exemples suivants on indiquera la pré- paration de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les différents domaines d'application. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. Exemple 1 Méthode Â Préparation du 7 -cyclopropyl-6 ,8-difluoro-7-(3 -hydroxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. On chauffe pendant 4 heures à 800C une solution de 1,22 g (3,92 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 0,86 g (7,85 mmoles) de chlorhydrate-de 3-hydroxyazétidine, 2 g (19,8 mmoles) de-triéthylamine et 20 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO). On laisse refroidir et on additionne sur H20/glace, en obtenant un précipité que l'on filtre et on lave avec de l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 1,40 g (97 %) de 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion 260 -270 C. Données spectroscopiques 1H RMN, #, [DMSO-d6] : 1,08 (d, 4H, J = 5 Hz); 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz); 3,60"4,80 (m, 6H); 5,66 (ds 1H, J = 4 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 8,32 (s, 1H). IR (KBr) : 3300; 1725; 1615 cm-1 Méthode B Préparation du 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-hydroxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. On laisse sous agitation et protégée de la lumière à température ambiante pendant 3 jours une solution de 0,8 g (2,60 mmoles) de 7-amino-1-cyclopropyl-6,8 difluoro-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 0,33 g (2,60 mmoles) de 1,3-dichloro-2-propanol et de 25 ml de pyridine; puis on laisse à reflux pendant 3 jours de plus. On concentre presqutà sec, on verse sur de l'eau et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on ob tient 0,52 g (55 %) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. Point de fusion et données spectroscopiques identiques à ceux du dérivé obtenu selon la méthode h. Exemple 2 méthode C Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3- hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. On laisse à reflux pendant 1,5 heure une solution de 0,4 g (1,10 mmole) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro- 7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylate d'éthyle, 2 ml d'éthanol et 10 m de soude 0,5 N. On laisse refroidir, on dilue avec de l'eau, on ajuste à pH 5 et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,37 g (100 % de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(3-hydroxy-n-a-zetidinyl)-1,4-dihydrox oxo-3- quinolincarboxylique de point de fusion 286-288 C. Données spectroscopiques 1H RMN, #, [DMSO-d6, TFA) : 1,13 (m, 4H); 4,10 (m, 3H); 4,55 (m, 3H); 7,75 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,55 (s, 1H). @@@@@@@@@@ IR (KBr) : 3400; 1700; 1625 cm méthode D Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. On chauffe à 800C pendant 4 heures une solution de 0,9 g (3,2 mmoles).d'acide 1-cyclopropyl-6,7,8trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, 0,7 g (6,4 mmoles) de chlorhydrate de 3-hydroxy-azétidine, 1,6 g (16,0 mmoles) de triéthylamine et 15 ml de DDEO. On laisse refroidir, on additionne sur un mélange eau/ glace, on ajuste à pH 5 et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,86 g (80 %) d'acide 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 2862880C. Données spectroscopiques identiques à celles de la méthode C. ExemPle 3 Préparation du 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-mésyloxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. On additionne lentement 6,3 g (55,0 mmoles) de chlorure de mésyle à une solution refroidie à 0 C de 1,0 g (2,75 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3-hydroxy-1-azétidinyl,-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylate d'éthyle dans 50 ml de pyridine et on maintient la réaction à 0 C pendant 3 heures. On additionne sur un mélange eau/glace et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,90 g (73 ,) de 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(3-mésyloxN-1-azétidinyl-1,4-dihydro-4-oXo-7- quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion 191 193 C. Données spectroscopiques : 1H RMN, #, [CDCl3] : 1,11 (é, 4H); 1,38 (t, 3H, J = 7Hz); 3,08 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,36 ( q, 2H, J = 7 Hz); 4,53 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 5,36 (m, 1H); 7,83 (dd, 1H, J = 13 Hz, J' = 1 Hz); 8,45 (s, 1H). IR 'KBr) : 1720; 1615; 1475; 1340; 1165 cm-1. Exemple 4 Préparation du 7-(3-acétamidométhyl-1-azétidinyl)-1cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. On chauffe à 800C pendant 4 heures une solution de 1,0 g (3,2 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 1,05 g (6,4 moles) de chlorhydrate de 3-acétamido méthyl azétidine, 1,6 g (16 mmoles) de triéthylamine et 20 mi de DMSO. On laisse refroidir, on verse sur un mélange eau/glace et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient C,93 g (69 %) de 7-(3-acétamidométhyl-1 azétidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion 170-190 C. Données spectroscopiques 1H Ri1N, #, [CDCl3] : 1,11 (m, 4H); 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,04 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,4-4,7 (m, 9H); 6,64 (m, 1H); 7,67 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,44 (s, 1H). -1 IR(EBr) : 3300; 1720; 1650; 1615; 1545 cm Exemple 5 Préparation du chlorhydrate de l'acide 7-(3-aminométhyl 1-azétidinyl)-1-cycloprcpyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinolé incarboxylique. On laisse a reflux pendant 5 heures une solution de 0,150 g (0,36 mmole) de 7-(3-acétamidométhyl-1-azéti- dinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oXo-3- quinoléincarboxylate d'éthyle et 10 ml d'un mélange acidé chlorhydrique (6N) : Ethanol en proportion 1:1. On con centre la solution à sec, on lave le solide obtenu avec de l'éthanol et on obtient 0,12 g (86 /5) du chlorhydrate de l'acide 7-(3-aminométhyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 258-262 C. Données spectroscopiques 1H RMN, 6, [DMSO-d6' TBA] : 1,15 (m, 4H); 2,10 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,50@ (m, 5H); 4,10 (m, 1H); 7,75 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,65 (s, 1H). IR(KBr) : 1710, 1630 cm activité pharmacologique antimicrobienne (G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie, Vol. 3, Flammarion Medecine-Sciences, Faris, 1972 et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, (1977). - Milieu de culture et solvant Agar d'antibiotiques n 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-soja (Oxoid ON 129) Solution physiologique Ringer 1/4 (Oxoid BR 52) Agar Dextrose (BBL-11165) NaOH 0,1 N - Microorganismes : "Bacilus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 11606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" CHSP 20 "Escherichia coli" ATCC 10536 "Escherichia coli" R-1513 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus mirabilis" ATCC 4675 "Proteus morganii" CHSP 16 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 25115 "Pseudomonas aeruginosa" ADSA 47 "Salmonella tiphymurium" L-S 98 "Salmonella tiphymurium" MIES 100 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella flexnerii" "Staphylococcus aureus" ATCC 5488/23 "Staphylococcus aureus" ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541 - Préparation des inoculations Chacun des nicroorganismes est ensemencé par strie-dans des tubes d'Agar d'antibiotiques n 1, et mis en incubation pendant 20 heures à 37 C. Ensuite on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heures à 370C. On dilue à 1/4 la culture obtenue avec une solution phy- siologique Ringer, de façon à obtenir une suspension normalisée de 107-109 ufc/ml pour chaque organisme. Préparation du milieu contenant les dérivés de for mule générale I A partir d'une solution de 1000 g/ml dans NaOH 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dex- trose (préalablement fondu et maintenu à 50 C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations suivantes : 64 - 32 - 16 - 8 - 4 - 2 - 1 - 0,5 0,25 - O,1257ug de dérivé/nl du milieu. Postérieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans des boStes de Petri de 10 cm de diamètre, à raison de 10 mi de milieu par boîte et autant de boîtes que de microorganismes à tester. Une fois le milieu refroidi, les botes sont ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boîte. On les étend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Les boîtes ensemencées sont incubées à 370C pendant 20 heures. Résultats Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau I. Le composé de l'exemple a une activité "in vitro" supérieure à celle de l'acide pipémidique, tant à l'égard des Enterobacteriaceas, (pseudomonas aeruginosa) que des coques Gram-positifs. Le composé de l'exemple présente une activité supérieure, face aux coques Grampositifs et aux microorganismes Gram-négatifs, à celle de l'acide pipémidique. TABLEAU I CMI "in vitro" comparée à l'acide pipémidique. Les concentrations sont données en/ug/ml. Composé de Acide Microorganismes l'Exemple 2 pipémidique 3acillus subtilis ATCC 6633 #0,015 8 Citrobacter freundii ATCC 11606 0,06 4 Enterobacter aerogenes ATCC 15038 0,12 32 Enterobacter cloacae CHSP 20 0,06 8 Escherichia coli ATCC 10536 0,06 2 Escherichia coli R-1513 0,12 16 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 #0,015 2 Proteus mirabilis ATCC 4675 0,25 16 Proteus morganii CGSE 16 0,06 8 Pseudomonas seruginosa ATCC 25115 1,0 32 Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 2,0 32 Salmonella tiphymurius MIES 98 0,06 4 Salmonella tiphymurius AMES 100 0,12 8 Serratia marcescens ATCC 13880 0,25 16 Shigella flexnerii C,06 4 Staphylococcus aureus 0,06 64 ATCC 5488/23 Microorganismes Composé de Acide l'exemple 2 pipémidique Staphylococcus aureus ATCC 25178 0,06 64 Streptococcus faecalis 0,5 > 64 ATCC 10541 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacologiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, pour le traitement des infections aiguës, chroniques et récidivantes systémiques ou localisées, causées par des microorganismes Gran-positifs et Gramnégatifs sensibles aux produits objet-de la présente invention, dans le tractus gastro-intestinal ou génitourinaire, l'appareil respiratoire, la peau et les tissus mous, ainsi que les infections neurologiques et odontostomatologiques. En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 400 et 1200 mg/jour pour un adulte, par exemple administrée sous la forme de comprimés ou de gélules. Cette posologie peut toutefois varier en fonction de la gravité de l'affection. On indicuera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés, objet. de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Composé de l'exemple 2 0,400 g Carboxyméthylamidon 0,018 g Polyvinylpyrrolldone K29-32 0,030 g Cellulose microcristalline 0,146 g Silice colloldale 0,003 g Stéarate de magnésium 0,003 g 0,600 g Exemple de formule par gélule Composé de l'exe aple 2 0,400 g Cellulose microcristalline- 0,0356 g Silice colloïdale 0,0022 g Stéarate de magnésium 0,0022 g 0,440 g - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés hétérocycliques caracté- risés en ce cu'ils répondent à la formule (I) ou R représente un radical alkyle ou alkényle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical aminoalkyle, un radical aryle ou un radical arylsubstitue, R2 représente un atome d'nydrogène, un atome d'halogène, ou bien R1 et R2 peuvent former ensenble une liaison représentée par un groupe X; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle inférieur;; R4 et R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkoxy, un radical mésyloxy, un radical hydroxyalkyle, un radical cyano, un radical acylaminoalkyle, un radical carboxylique, un radical carboxamido, -un radical carboxyalkyle ou un atome d'halogène, X représente- - CH2-CH2-CHR7-, -O-CH2-CHR7- ou où R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical al kyle inférieur, Ra représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et Y représente C.I ou N, à l'exception toutefois des composés de formule (I), dans laquelle :: R1 et R2 forment ensemble une liaison représentée par un groupe -O-CH2-CH(CH3)- 5 23,R4 et R6 représentent un atone d'hydrogène, et R5 représente un radical hydroxyle (OH) ou un radical hydroxyméthyle (CH20E), et du composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un radical éthyle R2 représente un atome de fluor R3, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, et R5 représente un radical éthylaminométhyle (CH3CH2NHCH2). 2 - Les composés répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, sélectionnés dans le groupe suivant -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinéincarboxylate d'éthyle, -Acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azé tidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-mésyloxy-1-azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, - 7-(3-acétylaminométhyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, - Acide 7-(3-aminométhyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. 3 - Procédé de préparation des dérivés de formule (I), selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce -qu'il consiste à faire réagir un composé hétéro acyclique de formule (II) où R1, R2 et R3 ont la meme signification que précédem- ment, et Z. représente un atome d'halogène; avec un composé représenté par la formule (III) où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment 4 - Procédé de préparation des dérivés de formule (I), selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II), où RI, R et R ont la même signification que précédemment, et Z représente un radical amino; avec un composé représenté par la formule (IV) où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment, et A représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkylsulfonyloxy inférieur ou un radical arylsulfonyloxy. 5 - Les composés de formule (I), selon les re vendications 1 et 2 dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène et/cu k4 ou R5 ou 76 représentent un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylarrinoalkyle, peuvent être préparés par hydrolyse des composés représentés par la formule (I) ceux où R3 représente un radical alkyle inférieur et/ou R ou R5 ou R6 représentent un radical acylamino, un radical acylaminoalkyle, un radical alkyl acylamino ou un radical alkylacylaminoalkyle. 6 - A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2, spéciale- ment comme antibactériens. 7 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications I et 2.