FR 2630446 A1 19891027 FR 8805231 A 19880420 Procédé de synthèse spécifique de thioêthers par substitution de sites hydroxylés primaires sur des molécules mono et polyhydroxylées et produits obtenus par ce procédé. La présente invention a pour objet un procédé de synthèse spécifique de thioéthers par substitution de site hydroxylés primaires sur des molécules mono ou polyhydroxylées. Il est connu que les thioéthers ne peuvent s'obtenir directement d'un alcool mais à partir d'un halogénure ou d'un sulfonate d'alkyle et d'un thiol. Par analogie, la thioétherification spécifique du galactose en position 6 implique l'utilisation du di-O-isopropylidène 1,2:3,4 -D galactopyrannose (diacétone galactose), le site hydroxyle libre pouvant etre transformé soit en groupement thiol (Su-OH Su-SH) soit en groupement partant Y (Su-OH Su-Y) la seconde voie éta-nt la plus accessible. Le mercapto-6 desoxy-6 diacétone galactose peut être obtenu par la méthode de COX J.M, OWEN, L.N (Journal of Chemical Society, 12, 1121-1130 (1967)) qui consiste à réduire 11,8 g (3,7.102 mol) de thioacétate du diacétone galactose par 85 mg de sodium dans le méthanol. Le rendement est de 66 % aprés 3 jours. Cette première voie de synthèse implique quel que soit le substrat, plusieurs étapes pour obtenir le thioacétate correspondant et nécessite des réactifs coûteux et toxiques.De plus la réduction en thiol s'accompagne toujours de réactions d'oxydation et de dimérisation catalysée en milieu basique (NIFANRYEV, E.E, KOROTEEV, P, LYSENKO, S.A, Carbohydrate Research, 1, 67-73,(1982)) La synthèse de dérivés monosaccharidiques à groupement partant (Su-Y) qu'implique la seconde voie a été réalisée suivant la littérature de différentes façons dépendantes de la nature de Y. Deux types de "substrats" ont été étudiés : les esters sulfoniques et les halogénures. Les méthodes classiques de synthèse d'esters sulfoniques utilisent généralement la pyridine comme solvant ce qui implique un emploi massif d'HCl lors de l'extraction du sulfonate (CRAM D.J, J.Am Chem. Soc. 71, 3863, (1949)) Un premier objet de la présente invention est une synthèse originale d'esters sulfoniques, transposable à tous les sites hydroxylés, caracterisée en ce que le procédé comprend les étapes suivantes: a) Dans un solvant organique non azoté aprotique on place 1 équivalent de dérivé hydroxylé (S-OH) et 1,1 équivalent de triéthylamine. b) On laisse refroidir le mélange à O C. c) On ajoute 1,1 équivalent de chlorure d'alkyl ou d'aryl sulfonyle sous agitation. d) On laisse en contact le temps nécessaire afin d'obtenir un taux de conversion de S-OH superieur à 95 %. e) On élimine, les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine formés, par filtration. f) On recueille le filtrat, on évapore le solvant. g) On purifie l'ester sulfonique par chromatographie ou par recristallisation. Exemple l:Synthèse du tosylate de diacétone galactose 6,5 g de diacétone galactose (0,025 mol), 2,8 g de triéthy- lamine (0,0277 mol) et 50 ml d'acétone anhydre sont placés à O C (bain marie glacé) dans un ballon de 100 ml. On additionne en une seule fois 5,28 g de chlorure de paratoluène sulfonyle (0,0277 mol). Sous agitation magnétique on laisse revenir le mélange à température ambiante. Aprés 10 heures de réaction on élimine les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine par filtration sur fritté n04. On évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'un mélange hexane-éther éthylique 50/50 (v/v). La phase organique est lavée 1 fois par de l'eau distillée, 1 fois par une solution saturée de carbonate monosodique et une fois par de l'eau distillée, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé sous pression réduite et on recueille 10,25 g de produit brut Aprés recristallisation aans l'hexane, on obtient 9,5 g de tosylate 3 diacétone galactose pur (91,8 %). Exemple 2:Synthese du mesylate de O-isopropylidêne-1,2 glycérol (mésylate de solketal) 6,6 g de solketal (0,05 mol), 6 g de triéthylamine (0,06 mol) et 100 ml d'un mélange hexane-éther éthylique (50/50-v/v) sont placés à o c dans un ballon de 100 ml. On additionne ensuite 6,8 g de chlorure de mésyle (0,06 mol) dissous dans 20 ml d'éther éthylique. A la fin de l'addition, le chlohydrate de triéthylamine est éliminé par filtration du mélange réactionnel sur fritté n04. Le filtrat est lavé 1 fois par une solution aqueuse de carbonate monosodique, et une fois par une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On isole ainsi 9g de produit brut, que l'on purifie sur silice. Aprés dilution avec un mélange éther éthylique-hèxane, on isole 8,2 g de mésylate de solketal (83 %). Les halogénures peuvent être obtenus par les méthodes de la littérature, soit par action de l'iodure de tétrabutylammonium sur un triflate BIAKLEY, W.R, HEHEMANN, D-G (J. Org. Chem., 43, 3244, (1978)) soit par la méthode de LEE, J.B, El SAWI (Chem.Ind (LONDON), 839 (1960)) soit par la méthode de CAREGG, PJ, SAMUELSSON B., (J.C.S Perkin I, 2866-2869 (1980)), soit par la méthode de POSTEL, RONCO, VILLA (Brevet FR, Avril 1988) Un second objet de la présente invention revendique la synthèse spécifique de nouvelles molécules de thioéthers dérivées de composés possédant un ou plusieurs groupement hydroxyle primaire, portant une ou plusieurs chaînes alkyle pouvant être saturées, insaturées ou substituées avec des groupements hydrocarbonés ou des hétéroatomes. Ces produits peuvent être synthétisés soit à partir d'un ha l9génure obtenu par les méthodes de la littérature précédemment citées, soit à partir d'un sulfonate La thioéthérification se fait au moyen d'un thiolate, dont la chaîne hydrocarbonée peut contenir un nombre de carbones variable de 8 à 30. Le procédé comprend les étapes suivantes h) On ajoute à un mélange de solvant aprotique apolaire et de solvant aprotique polaire, un excés de 15 % de base alcaline pulvérisée. i) On ajoute un équivalent molaire de substrat de départ (sulfonate ou halogénure). j) On ajoute goutte à goutte le thiol en solution dans le solvant aprotique et on laisse agiter à température ambiante le temps nécessaire pour avoir un taux de conversion du substrat supérieur à 95 % k) On arrête l'agitation et on lave à l'eau jusqu'à obtention d'une phase aqueuse translucide. 1) La phase organique est séchée, puis évaporée pour isoler le thioether. Exemple 3 : Synthèse de S-n de dodecyl-6 di-O- isopropylidène -1, 2: 3, 4- d -D galactopyrannose à partir du iodo-6 désoxy-6 diacétone galactose: 14,6 g (0,27 mol) de méthoxyde de sodium, 54,6 g (0,27 mol) de dodécanethiol sont placés dans un tricol de 2 litres contenant 500# de toluène. 50 g (0,135 mol) de iodo-6 désoxy-6 di-0-isopropylidène -1,2:3;4-at-D galactopyrannose (iodo diacétone galactose) dissous dans 500 ml d'un mélange de toluène/HMPA 60/40(v/v) sont ajoutés goutte à goutte sous agitation dans le mélange. L'addition terminée on contrôle l'avancement de la réaction par HPLC. 1 heure aprés l'addition on observe un taux de conversion de l'iodo diacétone galactose supérieur à 95 96. Le mélange réactionnel est placé dans une ampoule à décanter dans laquelle on ajoute sans agiter une solution aqueuse de NH 4C1. On élimine la phase aqueuse, puis on lave 3 fois la phase organique. Cette dernière est séchée sur Na2S04 anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 78 g de produit brut, l'analyse par chromatographie phase vapeur (CPV) montre la présence de S-n dodécyl-6 diacétone galactose, de n dodécyl du sulfure et de dodécanethiol n'ayant pas réagi. Le brut réactionnel (78 g) est introduit sur une colonne de silice avec comme premier éluant l'hexane industriel qui permet de recueillir le disulfure et le thiol n'ayant pas réagi. Un deuxième gluant, le mélangehexane/éther éthylique 92,5/7,5(v/v) permet d'obtenir 48 g de S-n dodécyl-6 di-0-isopropylidène-1 > 2:3 ,4-d -D galactopyrannose (80 %) puis d'aprés les analyses CPV, HPLC, RMN 1H et 13C. [&alpha;]D20 = -48,98 (CHCl3) s-ectre RMN lH du S-n dodecyl-6 di-0-isopropylidène-1,2:3,4-&alpha;-D galactopyrannose (tableau I) :4rurc : 6n.OTS : : Constantes san'. trouons Ju . 0C.' oriu > , : r;;ni c . ( 5,S . a ; - 2 5.3 r . ( H.2 0 z 2 5 J 2- 2 2.3 ( r' ,57 3 a 3- a, /M.a . s.- o : '..'L I 3 ) . 5.5 r a 3,62 i : 5-e 7,3 ,3 ( H r 6 r';;: J 6 -5 13 3 o H~6 r a Z, id ; s-6 6 s.' ( I $:, '.52 : o 5 : 52 t sta aCHJ r' ,cH, r 3 : ' isOGtOO . s i.31 R H 2.2 1 J a.a 2.52 . os or a o- ''3 x CH os2rpr Je r 7 53 j Sos s (r~r.ffi~; :22 r os r r C H J (D C s 4 J; tt - i ) 5 i Spectre RMN 13C (tableeau II) à Croon i Ctaonr an OOuttHS : asns CDC' ç : r .~~~~~: ~~~~~:~~~~~~~~~~~~~~ :~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.~~~~ 3 ( 9 s tz ( : 0.2 + 70.31 ) r 3 ( 0-3 : 70,54 r r ( |* e-o , ,09 3 f r /-u 71,5 r 'a"' ; C-6 I.S r s ( A I \ r 3.7 qq .'og,27 n : Y 7 3 , 2 ' ~ ~ CH2 \5. Os 4 CH) 500rOO. :2t^.:3-28.T5-2l.---25,35 r 3 32.3 2 l 2,: 3 052 p ) 71.52 R=,H2C'Cr',-2"1; :rr c(c aZ D H2 =52'/.A.23 : tr- '"-2) - 25,5 ( -tHZ(';) 22sa 2 ( ; A ) Itr" :2 } Le mode opératoire de l'exemple (3) appliqué aux thiols linéaires saturés à 8,16 et 18 carbones a conduit aux S-R-6 di-Oisopropylidène correspondants. Les rendements et les constantes physiques sont réunis dans le tableau (III). Tableau III R Rendement (%) Oxydation (%) [&alpha;]D20 (CHCl3) F C -C12H25 80% 30% -48,98 -C8H17 84,5% 38% -53,68 -C16H33 72% 30% -59,17 -C18H37 70% 32% -41 32-33 Exemple 4 : Synthèse de S-n dodécyl-6 di-0-isopropylidène-1,2:3,4-&alpha; D galactopyrannose à partir du mésylate-6 diacétone galactose. 2 g (5,9.10 3 mol) de mésylate de diacétone galactose et 0,64 g (1,18.10 2 mol) de méthoxyde de sodium sont placés dans un ballon de 100 ml, contenant 25 ml d'un mélange HMPA/toluène40/60(v/v). 2,38 g (1,18.10-2 mol) de dodécanethiol dissous dans 25 ml de toluène sont ajoutés goutte à goutte sous agitation au mélange réactionnel. L'addition terminée l'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC. 18 heures aprés la fin de l'addition on procéde à l'extraction dans les conditions de l'exemple 3 et on isole aprés fractionnement chromatographique de S-n dodécyl-6 di-0-isopropylidène-1,2:3,4-o( D galactopyrannose pur avec un rendement de 52,5 96. Exemple 5 Synthèse de S-n dodécyl-6 dì-0-isopropylidène-1,2:3,4-d- D galactopyrannose à partir du tosylate-6 diacétone galactose. - Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 4 mais aprés 18 heures de réaction le rendement en thioéther pur n'est que de 25 %. Dans des conditions expérimentales identiques la vitesse de thioéthérification est beaucoup plus rapide avec l'iodo-6 diacétone galactose qu' avec les esters sulfoniques correspondants, ce qui favorise avec ces dérivés la réaction concurente de formation de dialkyldisulfure et abaisse le rendement en thioéther. Toutefois la synthèse des esters sulfoniques du dicétone galactose est beaucoup plus simple que celles des dérivés halogènés correspondants. Par ailleurs nous avons vérifié que la vitesse de thiodthé- rification augmente fortement avec le pourcentage de HMPA dans le milieu réactionnel . C'est ainsi que si la composition finale du milieu passe de HMPA/toluène 20/80(v/v) à HMPA/toluène 50/50(v/v), aprés 1 heure de réaction le rendement final en thioéther est supérieur à 90 % aussi bien avec le mésylate qu'avec le tosylate de diacétone galactose. Exemple 6 : Préparation du S-n dodécyl-6 D galactose. La régénération des quatres sites hydroxylés libres à partir du S-n dodécyl-6 diacétone galactose peut se faire soit en milieu hétérogène, soit en milieu homogène (POSTEL, RONCO, VILLA., Brevet FR Avril 1988). Par catalyse acide homogène nous avons observé la déprotection quasi simultanée des sites hydroxylés-1,2 et -3,4. Ainsi, l'hydrolyse acidocatalysée des groupements isopropylidène a été conduite dans le mélange THF/H20 (95/5-v/v), en utilisant l'acide sulfurique 5.10 2 M et à la température de 70 C On dissout 6,66 g 41,5.10 2 mol) de S-n dodécyl-6 di-O-isopropylidène galactopyrannose dans 75 ml de THF/H20 95/5(v/v) en utilisant l'acide sulfurique à la concentration de 5.10-2M. Le mélange est placé sous agitation dans un ballon à jaquette thermostaté à 700C. Un dosage cinétique par HPLC (chromatographie haute performance), nous permet de déterminer aprés lissage d'exponentielle la constante d'hydrolyse des groupements isopropylidènes-1,2 et -3,4, égal à l,92.10-4 4 mol.min - Aprés extraction le produit obtenu est soumis à une filtration-adsorption sur gel de silice à raison de 2 g de silice/g de produit brut. On élue à l'aide du mélange hexane/acétone (40/60-v/v) 4,91 (90,1 %) de S-n dodécyl-6 D galactose, dont la pureté s'est révéléé supérieur à 99 % d'aprés les analyses CPV, HPLC, RMN 1H et 13C. Exemple d'application 7 tensio-actif Les derivés Z-S-R dans lesquels R contient au moins 8 atomes de carbone et Z au moins deux groupes hydroxyles libres sont des agents de gonflement,de gelification, d'émulsion et de microémulsion dans les systèmes eau-huile. Revendications 1) Procédé de synthèse-spécifique de thioéthers Z-S-R à partir de dérivés Z-OH, dont le groupement OH libre est primaire, pouvant résulter ou non de composés ayant n groupements OH dont n-l O: ont été préalablements bloqués. Le procédé comprend la transformation du groupement OH en groupement partant Y (Z-OH - > Z- Y), puis la thioéthérification de Z-Y par un thiol (R-SH) ou un thiolate (R-S ), R étant un radical alkyle saturé ou non, substitué ou non avec des groupements carbonés ou des hétéroatomes, caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes suivantes h) On ajoute à un mélange de solvant aprotique apolaire et de solvant aprotique polaire, un excés de base alcaline pulvérisée i) On ajoute un équivalent molaire de substrat Z-Y de départ qui peut être un halogénure ou un sulfonate ; j) On ajoute goutte à goutte le thiol en solution dans le solvant aprotique et on laisse agiter à la température ambiante pour avoir un taux de conversion supérieur à 95 % k) On arrête l'agitation et on lave à l'eau jusqu'à obtention d'une phase aqueuse -translucide. 1) On séche la phase organique, puis on l'évapore pour iso ler le composé Z-S-R. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que solvant aprotique apolaire peut être le toluène ou tout autre hydro carbure aromatique, l'hexane ou tout autre alcane saturé ou insaturé ou encore un mélange de ces solvants. 3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caratérisé en ce que le solvant aprotique polaire est 1'HMPA ou peut être encore choisi parmi le DMF, DME, DMSO, acétone, ou encore parmi les cétones, les éthéroxydes cycliques ou non cycliques. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la formation de RS dans les étapes h et j peut être obtenue d'un thiol par action du méthoxyde de sodium ou encore de tout autre alcoxyde alcalin ou alcalino-terreux d'un métal, d'hydrure ou d'hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux ou de tout autre métal. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la thioéthérification peut se faire directement d'un thiolate introduit dans l'étape j à la place du thiol correspondant, sans l'emploi de base dans ltétape h. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le thiolate peut être le thiolate de sodium, de potassium ou de tout autre métal. -7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le dérivé Z-Y peut être un halogénure ou un sulfonate. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caracterisé en ce que l'ester sulfonique est obtenu selon les étapes suivantes: a) Dans un solvant organique non azote aprotique on place 1 équivalent de dérivé hydroxylé (Z-OH) et 1,1 équivalent de triéthylamine. b) On laisse refroidir le mélange à OOC. c) On ajoute 1,1 équivalent de chlorure -d'alkyl ou d'aryl sulfonyle sans agitation. du on laisse en contact le temps d'obtenir un taux de conversion de Z-OH supérieur à 95 %. e) On élimine les cristaux de chl orhydrate de triéthylamine formés par filtration. f) On recueille le filtrat, on évapore le solvant. g) On purifie l'ester sulfonique par chromatographie ou par recristallisation. 9) Procédé selon. la revendication 8 caractérisé en ce que la triéthylamine peut être remplacée par tout autre amine tertiaire. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que dans le substrat Z-Y qui subit la thioéthérifi cation, Y peut être un halogène ou un groupement sulfonate ou tout autre groupement partant , le précurseur Z-OH de Z-Y peut être le dia cétone galactose ou un dérivé de tout autre mono, di ou polysaccharide possédant un ou plusieurs groupe hydroxyle primaire libre ou encore un groupe hydroxyle primaire libre. 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que le radical alkyle a un nombre de carbones égal ou supérieur à 8, contient 8 à 30 atomes de carbone. 12) Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 de formule générale Z-S-R caractérisé en ce que le précurseur Z-OH de 2-Y et de Z-S-R peut être un mono di ou polysaccharide ou un de leur dérivé ayant au moins un groupe hydroxyle primaire libre. 13 ) Dérivés du D galactose répondant aux formules respectives S-R-6 di-0-isopropylidène-1,2:3,4-&alpha; -D galactopyrannose, S-R-6 D galactose dans lesquels R est un groupe alkyle ayant au moins 8 atomes de carbone. 14) Dérivés du galactose selon la revendication 12 caractérisés en ce que R contient 8 à 30 atomes de carbone. 15 ) Dérivés du galactose selon la revendication l3 caractérisés en ce que R contient 8 à 20 atomes de carbone. 16) Dérivés du glucose répondant aux formules respectives S-R-6 di-0-isopropylidène-1,2:3,5-0t-D glucofurannose, S-R-6 0-isopro- pylidène-l,2-o 17) Dérivés du glucose selon la revendication 15 caractérisé en ce que R est un groupe alkyle ayant au moins 8 atomes de carbone. 18) Dérivés du glycérol répondant aux formules respectives S-R-3 0-isopropylidène-1,2 glycérol et S-R-l.glycérol. 19) Dérivés du glycérol selon la revendication 17 caractérisé en ce que R est un groupe alkyle ayant au moins 8 atomes de carbone.