FR 2630304 A1 19891027 FR 8805644 A 19880422 --1 -- DERIVES N-HYDROCAREONES DES ACIDES ASPARTIOUE ET CGLUTAMIQUE 1PKC.=Nr...CA. 'DES.'TLESCOMME AGENTS ED/iLCORAST. La présente invention concerne de nouveaux agents édulcorants utiles, notamment, pour édulcorer les aliments, les boissons, les confiseries, les pâtisseries, les chewing-gums, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les articles de toilette, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Elle concerne aussi des préparations et des compositions conte.ant de tels agents édulccrants. Dans les documents US-A-3 725 453 et 3 775 460 on a proposé des composés ayant pour formule on 0 NH-C-X Il I Y- NH--C- CH- CH - COOH dans laquelle Y est 4-CNC6H4, 4-C1C6H4, 4-BrC6H4, 4-FC[H4 ou C6H5 et dans laquelle X est CF3 ou CC13, qui ont une saveur sucrée. Par la suite, Tinti et coll. ont montré que le résidu aspartyle des composés précédents peut être remplacé, souvent avantageusement, par son homologue supérieur, le résidu glutamyle (Naturwissenschaften, 1981, 68, 143). 3O Tsuchiya et coll. ont décrit comme agents édulcorants: - les composés de formule: -2- R2 -- 2 - O NH-C-NH- R NH-C- CH- (CH2)- COOH R3 dans laquelle R1 et R3 sont H, halogènes, CN, NO2, R' (R' étant un groupe C1-C6 alkyle), COOR" (R" étant un groupe C1-C4 alkyle)., R"CO, halogénométhyle, R"O, CONHR", SO2R" et SOR", R2 est O ou S, et n est 0, 1 ou 2 (JP-A-86-260052), - les composés de formule: N O NH-X i5 N NH-C-CH-(CH2)-- COOH Y dans laqueiIe X est CF3CG ou CC! CG, Y es, CiN ou NO2 et r. est 1 ou 2 (JP-A-87-132863), - les composés de formule: O o NH-C-H / \ NHC- CH- (CH2)n COOH X x- dans laauelle X est CN ou NO et n est 1 ou 2 2 (JP-A-87-132847), - et les composés de formule: i. I 0 NH-C-R " NH-C- CH- C COOH dans laquelle X.est CN ou NO2, R est H, C1-C10 alkyle ou un groupe aromatique alkoxy ou aryloxy et n est 1 ou 2 (JP-A-87-252754). Les composés décrits dans l'art antérieur sont donc tous des dérivés Nformylés ou N-acylés des acides aspartique ou glutamique "-monoamides. Ils ont donc toujours un groupe carbonyle C=0 directement fixé sur le groupe "-amino des résidus aspartyle ou glutamyle. L'inconvénient majeur de ces dérivés N-formylés ou N-acylés pour leur utilisation comme agent édulcorant réside dans leur faibie stabilité en solution aqueuse (dans les conditions donc d'utilisation habituelle des édulcorants de snr.thèse) par suite de la facilité d'hydrolyse de la partie N-formylée ou N-acylée avec disparition concomitante du pouvoir édulcorant, ce qui limite considérablement leur application industrielle. Les agents édulcorants de la présente invention de formule générale: O NH-R' II I R-NH-C-CH- (CH2)K- COOH 3o en incluant les sels physiologiquement acceptables et dans laquelle n est égal à 1 ou 2, se caractérisent: -4- - en-ce que R est choisi dans le groupe constitué: par les radicaux monocycliques: X X ' o N X x X 2O0 N X' N-- dans lesquels X est CN, NO2, COOCH3, F ou H et X' est H, F, Cl, Br, CH3- ou CF3, ou par les radicaux bicycliques: - /G \ de G3' G4 dans lesquels: G1 est CH, CCH3, CCl ou N, G2, G2 et G2 sont CH2, CO, NH, NCH3, O, S ou SO2, G3 et G4 sont, CH, CCH3, N ou NO, les atomes ou groupes G1, G2, G2' tG2, G3 et G4 pouvant être identiques ou différents; 3O - et en ce que R' est un groupe hydrocarboné de 2 à 12 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte. - 6 - Avantageusement: - R est un groupe 4-cyanophényle ou 2-cyano- pyrimidinyle; - R' est un groupe benzyle quand n = 1 et un groupe pentyle ou hexyle quand n 2. En d'autres termes, les agents édulcorants de la présente invention se distinguent des composés proposés dans l'état de la technique rappelé dans le préambule, en ce qu'iis sont des dérivés N-hydrocarbonés des acides aspartique ou glutamique sous forme d'"-amide N-arylé ou hétéroarylé. En fait, les composés de l'invention constituent les premiers dérivés connus d'c-amino acides N-hydrocarbonés à caractère édulcorant. Ils se distinguent donc fondamentalement sur le plan chimique des dérivés N-formylés ou N-acylés décrits dans l'art antérieur. Le maintien de l'activité édulcorante chez les dérivés N-hydrocarbonés est d'autant plus inattendu que, comme on le sait, toute modification, même légère, de la structure moléculaire d'un agent édulcorant peut entraîner une suppression de l'activité édulcorante, et ce d'autant que les relations entre la structure et l'activité édulcorante sont imprévisibles (voir par exemple M.G.J. BEETS, Structure-Activity Relationships in Human Chemoreception, Applied Science Pub., London, 1978, pp. 259-362). Ces différences structurales améliorent de manière inattendue la stabilité en solution.de ces composés, ce qui permet de les utiliser avec succès dans la préparation des boissons ou des aliments, ce qu'on ne pouvait faire jusqu'à présent. En effet, dans des conditions d'utilisation à pH acide, ce qui est le cas pour les boissons gazeuses qui représentent la part la plus importante du marché des édulcorants, les composés cités dans le préambule présentent une stabilité beaucoup plus faible que celle des composes de la présente invention. On a en effe= È- constater, lors d'une étude par vieillissement accéléré (chauffage prolongé 70 'C d'une solution à pH 3), que le composé décrit dans l'exemple 1, l'acide (S)-3- (4-cyanophénylcarbamoyl)-3-(phénylméthylamino)propanoïque est environ 3 fois plus stable' que le N-trifluoroacétyl- "-L-aspartyl-4-cyanoanilide décrit dans le brevet US-A-3 725 453. Les agents édulcorants de l'invention se caractérisent aussi en ce qu'ils peuvent être salifiés par des acides ou des bases inorganiques ou organiques physiologiquement_ acceptables. Avantageusement, ces composés sont salifiés sous forme d'hydrochlorure ou de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. L'invention concerne également le procédé qui consiste à édulcorer les aliments, boissons, confiseries, pâtisseriés, chewing-gums, produits d'hygiène, cosmétiques, articles de toilette, produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents, en leur ajoutant une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention. Par "quantité adéquate", on désigne une quantité d'agent édulcorant suffisante pour produire la perception d'une saveur sucrée. L'invention concerne aussi les préparations édulcorées suivant le procédé de la présente invention. L'invention concerne également les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d' au mrons un agent édulcorant selon la présente invention, et un support ou agent de charge approprié. 8 - L'invention concerne aussi les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention, et au moins un autre agent édulcorant. L'avantage des composés de la présente invention par rapport aux composés de l'art antérieur réside essentiellement dans la plus grande stabilité des dérivés N-hydrocarbonés des acides aspartique ou glutamique "-monoamidiques décrits dans la présente invention, les dérivés N-formylés ou N-acylés décrits dans l'art antérieur montrant en effet une beaucoup plus grande instabilité en solution, dans les conditions donc habituelles d'utilisation des agents édulcorants. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par des méthodes variées déjà décrites dans la littérature. L'une des méthodes de choix pour les préparer consiste à condenser le précurseur aminé de formule générale suivante: - 0 NH2 Il 1 R-NH--C- CH- (CH2)n- COOH avec un aldéhyde C2-C12 hydrocarboné ou une cétone C3-C12. 3 hydrocarbonée, l'imine résultante étant réduite par le cyanoborohydrure de sodium suivant la technique de N-monoalkylation réductive des -aminno acides décrite par Ohfune et Coll. (Chem. Letters, 1984, 441-444). La réaction est effectuée à température ambiante dans le méthanol. - 9- La purification des composés de l'invent:on a éte réalisée selon les techniques standards telles que la recristaliisation ou la chromatographie. Leur structure et leur pureté a été contrôlée par les techrniques classiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide haute performance, spectrométrie infra-rouge, résonance magnétique nucléaire, analyse élémentaire). Les agents édulcorants de la présente invention ont pour utilité de pouvoir être ajoutés à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un août sucré, à condition qu'on les ajoute en proportions suffisantes pour atteindre le niveau d'édulcoration désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits, le profil gustatif des produits comestibles et le niveau d'édulcoration désiré. Toute personne qualifiée peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine. Les agents édulcorants de la présente inventic. sont, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions allant, suivant le pouvoir édulcorant du composé, de 50 mg à 500 mg d'agent édulcorant par kilogramme ou par litre de produit comestible. Les produits concentrés contiendront évidemment des quantités plus élevées d'agent édulcorant, et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. Les produits susceptibles d'être édulcorés par les acents édulcorants ce la présente invention comprennent tous les produits pouf lesquels cn ésire un composant de goût sucré, notamment, et ce de manière non -!O - limitative, les produits alimentaires (pour la consommation humaine ou animale), les boissons (boissons alcooliques, boissons non alcooliques, jus, boissons gazeuses), les confiseries, les pâtisseries, les chewing- gums, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés sous forme pure aux produits comestibles pour leur communiquer un goût sucré. Toutefois, par suite du pouvoir sucrant élevé des présents agents édulcorants, ils sont généralement mélangés à un support ("carrier") ou à un agent de charge ("bulking agent") approprié. Avantageusement, les supports ou agents de charge appropriés sont choisis dans le groupe constitué par le polydextrose, l'amidon, les maútodextrines, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la cellulose microcristaliine et autres dérivés -de la cellulose, l'alginate de sodium, les pectines, les gommes, le lactose, le maltose, le glucose, la leucine, le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le bicarbonate de sodium, les acides phosphorique, citrique, tartrique, fumarique, benzoïque, sorbique, propionique, et leurs sels de sodium, potassium et calcium, et leurs équivalents ainsi que leurs mélanges. Les présents agents édulcorants peuvent, dans un produit comestible, être employés seuls, comme unique agent édulcorant, ou sous forme de mélanges de deux ou plusieurs agents édulcorants de la présente invention. Les présents agents édulcorants peuvent, en outre, être utilisés en combinaison avec d'autres agents édulcorants tels que le saccharose, le sirop de maïs, le fructose, les dérivés dipeptidiques sucrés (aspartame, alitame), la néohespéridine dihydrochalcone, l'isomaltulose hydrogéné, - il - le stévioside, les sucres L, la glycyrrhizine, Le xylitol, l'acésulfame-K, la saccharine et ses sels de sodium, potassium ou calcium, l'acide cyclamique e: ses sels de sodium, potassium ou calcium, le trichlorogalactosucrose, la monelline, la thaumatine, et leurs écuivalents, ainsi que leurs mélanges. Le pouvoir édulcorant des composés préparés dans les exemples suivants a été évalué par un groupe de huit goûteurs expérimentés. Pour cela, les composés, en solution aqueuse à des concentrations variables, sont comparés, sur le plan gustatif, à une solution témoin de saccharose à 2 %. Le pouvoir édulcorant du com.posé zeszé par rapport au saccharose correspond alors au rapport pondéral qui existe entre le composé et le i5 saccharose à égale intensité édulcorante, c'est-à-dire quand les saveurs sucrées de la solution du composé testé et de la solution témoin de saccharose sont considérées, par une majorité de goûteurs, avoir la même intensité édulcorante. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif. -12 - EXEMILE 1: Synthèse de l'acide (S)-3-(4-cyanophényl- carbamoyl)-3-(phénylméthylamino)propanoïque: H CH2C6H5 0ON NC NH-C--CH--CH- COOH Un mélange de 2,35 g (0,01 mole) d'a-L- aspartyl-4-cyanoanilide, de 1,59 g (0,015 mole) de benzaldéhyde et de 1, 51 g (0,015 mole) de triéthylamine dans 20 cm3 de méthanol est agité durant 24 heures à température ambiante, avant l'addition de 0,62 g (0,01 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Après 3 jours de contact, la solution est concentrée à sec sous vide et le résidu obtenu est trituré dans l'éther éthylique (3 x 50 cm3) avant d'être disscus dans une solution de carbonate de sodium à 3 % (30 cm3). La solution est lavée par du dichlorométhane (3 x 50 cm3), puis est acidifiée à.pH 5-6 par HCl 3N, ce qui permet d'obtenir 0,38 g d'acide (Sf- 3-(4-cyanophénylcarbamoyl)-3-(phénylméthylamino)propanoï- que (rendement 12 %; point de fusion 178 'C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 1 OOC (mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %) EXEMPLE Synthèse de l'acide (S)-3-(4-cyanophényl- carbamoyl)-3-(cyclohexylméthylamino)propanoïque: 13- H CH 2C6H1 O N HI NC NH-C- CH-CHr COOH Ce composé est obtenu à partir d'a-L- aspartyl-4-cyanoanilide et du cyclohexanecarbaldéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 8 %; point de fusion 186 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 200 (deux cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). Synthèse de l'acide (S)-3-(4-cyanophényl- carbamoyl)-3-(1-cyclohexyléthylamino)propanoïque: HI CH(CH3)C6H11 O N / \il I NC NH-C- CH-CH- COOH Ce composé est obtenu à partir d'"-L- aspartyl-4-cyanoanilide et de la cyclohexylméthyl cétone, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple i (rendement 41 %; point de fusion 184 C). -14 - Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pcndérale, à 20C (deux cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). Synthèse de l'acide (S)-3-(4-cyanophényl- carbamoyl)-3-(2-éthylbutylamino)propanoïque: H CH2CH(C2H5)2 O N II I. NC NH--C CH--CH-.COOH Ce composé est obtenu à partir d'a-L- sipartyI-4-cyanoanilide et du 2-thiy1butyraldéhyde, e. suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 53 %; point dé fusion 156 'C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond, approximativement, sur une base pondérale, à 200 (deux cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %) EXEMPTLE5: Synthèse de l'acide (S)-3-(4-cyanophényl- carbamoyl)-3-(pentylamino)propanoïque: -15 - H CH 2(CH2)3CH3 O\N Ilit NC NH-C-CH-CH- COOH Ce composé est obtenu à partir d'a-L- aspartyl-4-cyanoanilide et du valéraldéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 18 %; point de fusion 172 C). Le pouvoir édulcorant de ce compcsé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 3C9 (trois cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %) EXEMPLE 6: Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophényl- carbamoyl)-4-(phénylméthylamino)butanoiïque: H CH2C6H5 0 N NC Il I NC éNH-C-C-(CH2)i- COOH Ce composé est obtenu à partir d'a-L- glutamyl-4-cyanoanilide et du benzaldéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 16 %; point de fusion 157 'C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 20 (vingt) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). - 16 - EXEMPLE 7: Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophényl- carbamoyl)-4-(phényléthylamino)butanoïque:. H CH2CH2C6H5 \ 2 2 6H5 O N NC NH-C-C-(CH2)i COOH *0 Ce composé est obtenu à partir d'a-L- u.......-.-cyancanilide et du phénylacétaldéhyde, en. suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 37 %; point de fusion 125 'C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 300 (trois cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXEMPLE 8 Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophényl- carbamoyl)-4-(pentylamino)butanoïque: H CH 2(CH2)3CH3 O3XN/ NC NH-C-CCH--(CH)- COOH -17 - Ce composé est obtenu à partir d'a-L- glutamyl-4-cyanoanilide et du valéraldéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 25 %; point de fusion 134 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 1 500 (mille cinq cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXEP2LE 9: Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophényl- carbamoyl)-4-(hexylamino)butanoïque: H CH 2(CH2)4CH3 0ON Ii i NCrNH-C-CH-(CH)- COOH 2G 2 Ce composé est obtenu à partir d'x-L- glutamyl-4-cyanoanilide et de l'hexanaldéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple I (rendement 36 %; point de fusion 125 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 2 000 (deux mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). -18 - EXE'PLE 10: Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophényl- carbamoyl)-4-(3-méthylbutylamino)butanoïque: H. CH2CH2CH (CH3)2 OXN NC '-NH-C-CH-(CH){- COOH Ce composé est obtenu à partir d'a-L- glutamniyl-4-cyanoanilide et d'isovaléralhéhyde, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 15 %; point de fusion 173 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 800 (huit cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solutlcn de saccharose à 2 %) - 19 - REVENDICATIO?:S 1. Agents édulczrants de formule générale: Ct-0NH- R' Il I R-NH-C-CH-(CH2)-- COOH en incluant les sels physiologiquement acceptables et dans laquelle n est égal à 1 ou 2, caractérisés: - en ce que R est choisi dans le groupe constitué: par les radicaux monocycliques: x X' 0 N X' N N N- - 20- dans iesquels X est CN, NO2, COOcH3, F ou H et X' est H, F, Cl, Br, CH3 ou CF3, ou par les radicaux bicycliques: G1-- G G3 O G4 G3 G 3 / // G1- -2 dans lesquels: G1 est CH, CCH3, CCl ou N. G2, G2 et G2 sont CH2, CO, NH, NCH3, O, S ou S02, G3 et G sont CH, CCH3, N ou NO, les atomes ou groupes G1, G2, G2, G2, G3 et G4 pouvant être identiques ou différents; - 21 - - et en ce que R' est un groupe hydrocarboné de 2 à 12 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte. 2. Agents édulcorants suivant la revendication 1 caractérisés en ce que: - R est un groupe 4-cyanophényle ou 2-cyano- pyrimidinyle; - R' est un groupe benzyle quand n = 1 et un groupe pentyle ou hexyle quand n = 2. 3. Agents édulcorants selon la revendication 1, caractérisés en ce que ces composés sont salifiés par des acides ou des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. 4. Agents édulcorants selon la revendication 3, caractérisés en ce que ces composés sont salifiés sous forme d'hydrochlorure, de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. 5. Procédé pour édulcorer les aliments, boissons, confiseries, pâtisseries, chewing-gums, produits d'hygiène, cosmétiques, articles de toilette, produits pharmaceutiques et vétérinaires, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à ces produits une quantité adéquate d'au moins un agent édulcorant selon l'une des revendications 1 à 4. E. Préparations édulcorées sui nt le rricéé de l: revendication 5. - 22 - 7. Compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon l'une des revendications 1 à 4 et un support ou agent de charge approprié. 8. Compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent un agent édulcorant selon l'une des revendications 1 à 4 et au moins un autre agent édulcorant.