FR 2623804 A1 19890602 FR 8716509 A 19871127 ACYLATION DES PRENONS -=o0o=- La présente invention concerne la synthèse d'acyl-phénols et a plus particulièrement pour objet la préparation des acyl-4 alkylthio-2 phénols. Ces composés connus sont utilisés notamment comme intermédiaires en chimie pharmaceutique pour la synthèse de médicaments hypotenseurs et vasodilatateurs (voir par exemple le brevet GB 1 544 872 et les brevets US 4 124 722, 4 327 224 et 4 374 149). Selon ces brevets, les acyl-4 alkylthio-2 phénols peuvent être obtenus de deux façons. La première qui consiste à sulfochlorer un acyl-4 phénol, puis à réduire le sulfochlorure obtenu en acyl-4 mercapto-2 phénol et à traiter ce dernier par un agent d'alkylation, conduit à de faibles rendements ; ainsi, à partir de l'acétyl-4 phénol, le rendement global en acétyl-4 méthylthio-2 phénol (ou hydroxy-4 mEthylthio-3 acétophénone) n'est que de 22 %.La seconde méthode qui consiste à acyler directement un alkylthio-2 phénol au moyen d'un halogénure d'acide sous des conditions de Friedel-Crafts (ale13 dans nitrobenzène) fournit les meilleurs rendements, mais cependant encore très faibles (34 % pour I'acétylation du méthylthio-2 phénol en hydroxy-4 méthylthio-3 acétophénone). L'acylation du phénol au moyen d'un acide carboxylique en présence de trifluorure de bore a été décrite pour la première fois en 1933 par H. Meerwein (Ber.-dtsch. Chem. Ges. 66, 411). Bien que cette méthode ait fait depuis l'objet de nombreux travaux parmi lesquels on peut citer plus particulièrement ceux de N.P. Buu-HoI et al. (J. Org. Chem. 20, 606, 1955), E.C. Armstrong et al. (J. Am. Chem. Soc. 82, 1928, 1960), K. Freundenberg et al. (Ann. Chem. 590, 140, 1954) et K. Kindler et al. (Archiv der Pharmazie 287, 210, 1954), elle n'a encore jamais été appliquée aux alkylthio-2 phénols. D'autre part, dans les conditions habituellement préconisées par la littérature (1 à 2 moles de complexe BF3/acide par mole de phénol), l'application de cette méthode aux alkylthio-2 phénols ne conduit qu a de très faibles rendements (inférieurs à 40 %). Il a maintenant été trouvé qu'on peut néanmoins obtenir par cette méthode les acyl-4 alkylthio-2 phénols avec une sélectivité et un rendement excellents à condition d'opérer dans une certaine zone de température et d'utiliser une proportion élevée de complexe BF3/acide. I1 a en outre été constaté que les conditions opératoires 3 nécessaires à l'acylation des alkylthio-2 phénols peuvent aussi être avantageusement appliquées à l'acylation d'autres phénols. Le procédé d'acylation des phénols selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température allant de 40 à 100"C un phénol et un complexe Bu, : 2 RCOOH dans lequel R représente un radical alkyle linéaire contenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical propene-1 yle, à raison de 10 à 15 moles de complexe par mole de phénol. L'application de ce procédé aux alkylthio-2 phénols dont le radical alkyle, linéaire ou ramifié, contient de 1 à 18 (de préférence 1 à 12) atomes de carbone, permet d'obtenir les acyl-4 alkylthio-2 phénols correspondants avec un rendement de l'ordre de 80 Z et même plus. Comme indiqué plus haut, on peut l'utiliser également à l'acylation d'autres phénols tels que, par exemple, le phénol lui-même, ses dérivés ortho-halogénés comme le bromo-2 phénol ou le chloro-2 phénol, le m-crésol et I'a-naphtol. Avec ces phénols, le procédé selon l'invention conduit à une substitution spécifique avec des rendements souvent supérieurs à ceux des procédés connus. Le complexe BF3 : 2 CH3COOH est un produit commercial. Les autres peuvent etre préparés par simple barbotage de trifluorure de bore gazeux dans l'acide RCOOH correspondant, soit à la température ambiante pour les acides liquides, soit au point de fusion de l'acide pour les composés normalement solides. La réaction selon l'invention s'effectue en l'absence de solvant à une température allant de 40 à 100"C, mais de préférence entre environ 60 et 800C pour les alkylthio-2 phénols. Dans ce cas, on obtient les meilleurs rendements en utilisant environ 12 moles de complexe BF3 : 2 RCOOH par mole de phénol. La réaction est en général très rapide (de l'ordre de 2 à 5 heures) et son évolution peut être suivie par chromatographie en phase gaz. Quand elle est terminée, l'excès de complexe Bu, : 2 RCOOH peut être détruit par un traitement aqueux. Il est cependant plus avantageux de déplacer le complexe BF3 : 2 RCOOH en excès par traitement à l'éther ; ltéthérate de trifluorure de bore et l'acide RCOOH formés sont ensuite piégés à une température d'environ 30"C sous pression réduite (environ 67 Pa) de façon à éviter une dégradation observée à des températures plus élevées. Cette manière de procéder permet de récupérer l'excès de trifluorure de bore. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 A 5 mmoles de méthylthio-2 phénol (0,7 g), on ajoute 60 mmoles de complexe BF3 : 2 CH3COOH (11,3 g), puis on porte la solution à 700C et la maintient pendant 3 heures à cette température. Elle est ensuite-hydrolysée par 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 z (en volume) et lthydroxy-4 méthylthio-3 acétophénone est purifiée par chromatographie éclair sur 15 g de silice en utilisant comme éluant un mélange de volumes égaux d'éther de pétrole (Eb : 40-600C) et d'éther diéthylique. Le rendement en hydroxy-4 méthylthio-3 acétophénone est de 87 %. EXEMPLE 2 Une solution de 0,7 g de méthylthio-2 phénol dans 11,3 g de complexe BF3 : 2 CH3COOH est portée à 70 C et maintenue pendant 3 heures à cette température. Après retour à la température ambiante, on ajoute 11 ml d'éther diéthylique et on agite fortement pendant environ 5 minutes avant de distiller à pression atmosphérique l'éther en excès. L'acide acétique et l'éthérate de trifluorure de bore formés sont ensuite piégés sous 67 Pa à environ 30"C. L'hydroxy-4 méthylthio-3 acétophénone est purifiée comme à l'exemple 1. Rendement : 86 %. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1, mais en remplaçant le complexe BF3: 2 CH3COOH par 12,9 g du complexe BF3 : 2 C2XH5COOH. On obtient ainsi avec un rendement de 84 % lthydroxy-4 méthylthio-3 propiophénone. EXEMPLE 4 On répète l'exemple 1, mais en remplaçant le méthylthio-2 phénol par 0,77 g d'éthylthio-2 phénol et en utilisant comme éluant un mélange de 2 volumes d'éther de pétrole (Eb : 40-600C) et de 1 volume d'éther diéthylique. On obtient ainsi ltéthylthio-3 hydroxy-4 acétophénone avec un rendement de 77 %. De la même façon, à partir de 0,91 g de n.butylthio-2 phénol, on obtient avec un rendement de 74 x la n.butylthio-3 hydroxy-4 acétophénone. EXEMPLE 5 Une solution de 0,47 g de phénol et 14,4 g de complexe BF3: 2 CH3CH=CHCOOH est chauffée à 700C pendant 4 heures. Après traitement du mélange réactionnel et purification comme à l'exemple 1, on obtient I'hydroxy-4 crotonophénone avec un rendement de 96 %. EXEMPLE 6 Une solution de 0,87 g de bromo-2 phénol et 11,3 g de complexe Bu, : 2 CH3COOH est portée à 700C pendant une heure, puis à 100"C pendant 2,5 heures. Après traitement du mélange réactionnel et purification comme à l'exemple 1, on obtient la bromo-3 hydroxy-4 acétophénone avec un rendement de 88 %. EXEMPLE 7 Une solution 0,72 g de naphtol-l et 9,4 g de complexe BF3 : 2 CH3COOH est portée à 400C et maintenue pendant 3 heures à cette température. Après traitement et purification comme à l'exem- ple 1, on obtient lthydroxy-4 acétonaphtone-l avec un rendement de 79 %. EXEMPLE 8 On porte à 700C et maintient à cette température pendant 3 heures une solution de 0,54 g de métacrésol et 9,4 g de complexe BF3: 2 CH3COOH. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme à l'exemple 1, puis lthydroxy-2 méthyl-4 acétophénone formée est purifiée par chromatographie éclair sur 15 g de silice en utilisant comme éluant un mélange d'éther de pétrole (Eb : 40-609C) et d'éther diéthylique en proportion volumique 5/1. Rendement : 100 Z. REVENDICATIONS =oOo= 1. Procédé d'acylation de phénols, caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température allant de 40 à 100"C un phénol et un complexe BF3 : 2 RCOOH dans lequel R représente un radical alkyle linéaire contenant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical propene-1 yle, à raison de 10 à 15 moles de complexe par mole de phénol. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le phénol est un alkylthio-2 phénol dont le radical alkyle, linéaire ou ramifié, contient de 1 à 18 atomes de carbone, de préférence de 1 à 12. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un radical méthyle. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le phénol est le méthylthio-2 phénol. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel on utilise environ 12 moles de complexe par mole de phénol. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel on opère à une température comprise entre environ 60 et 800C.