FR 2638742 A1 19900511 FR 8814911 A 19881104 Le secteur de la technique sur lequel porte la présente invention est celui des médicaments à usage humain et vétérinaire et plus précisément celui des antalgiques. L'aspirine est connue et utilisée depuis de nombreuses années pour ses propriétés analgésique, antalgique et anti-pyrétique. Cepen dant ce médicament présente, à coté d'une efficacité confirmée et dont la démonstration n'est plus à faire, quelques inconvénients dont le principal est sa très faible solubilité dans l'eau et son caractère acide. On a donc recherché des moyens de remédier à ces inconvénients, )d'abord par la formation de sels avec des cations monovalents ou divalents, le caractère acide de l'aspirine étant ainsi supprimé et la solubilité du produit grandement améliorée. Cependant, on obtenait ainsi des composés nettement instables, le radical acétyle de la molécule d'aspirine étant facilement hydrolysé, les produ'its de dégradation étaient l'acide acétique et l'acide salicy lique, tous deux plus ou moins salifiés par le cation utilisé. On a alors découvert que l'acétylsalicylate de calcium était capable de donner une molécule complexe en se combinant à une molécule d'urée. Le nouveau corps était très soluble dans l'eau et présentait un pH voisin de 5,6 en solution. Cependant, il était encore très fragile à l'hydrolyse et très difficile à obtenir, exempt d'ions salicylate. La présente invention concerne des dérivés de l'acide acétylsalicylique salifiés avec des cations bivalents combinés avec de l'urée obtenus par un procédé original. Il s'agit des complexes acétylsalicylate de magnésium-urée ou A51WfU, acêtylsalicylate de calcium-urée ou ascal-urée et plus généralement tous ceux capables d'etre formés avec un cation bivalent. Ce procédé fait appel à la réaction classique d'un acide sur un carbonate qu'il est capable de déplacer. Cependant l'originalité consi ste à introduire dans le milieu réactionnel en préalable à cette réaction une quantité de l'ordre de 5 pour cent d'une zéolithe synthétique dont la présence catalyse la réaction de salification et de formation du complexe. En même temps on ajoute la quantité nécessaire d'urée de façon à obtenir la formation du complexe au fur et à mesure de la formation de l'acétylsalicylate suivant l'équation suivantea CO(NH2)2 + 2C8H702 - COOH + CO3 - M++ C 19H1809N2M++ 2 2C02 + 20H?. Le Ir,il..u réactionnel peut etre constitué par de l'éthanol de l'acétone ou de l'eau, mais pour des raisons économiques, on préfère utiliser ce dernier solvant. La tempétature à laquelle on opère est la température ambiante. L'addition de zéolithe au début de la synthèse a pour justification une rapidité plus grande de la réaction de combinaison, une amélioration dans le rendement obtenu et l'obtention d'un complexe plus pur. Cette meilleure qualité a une importance primordiale sur la conservation ultérieure de la substance obtenue. Le protocole opératoire est le suivant Dans un récipient d'au moins deux litres de capacité, on introduit un litre d'eau purifiée. Dissoudre 60 g d'urée, ajouter alors 10 g de zéolithe puis 180,1 g d'aspirine pulvérisée. Agiter pendant 5 minutes jusqu'à obtention d'une suspension pratiquement homogène. Ajouter alors, toujours sous agitation la quantité stoechiomètrique de carbonate considéré, soit 80,3 g de carbonate de magnésium, (ou bien plus facilement 97 g de carbonate basique de magnésium (CO3Mg).Mg(OH)2.5H2O), ou bien 100,1 g de carbonate de calcium etc... L'addition de ce dernier composant doit être réalisée progressivement. La réaction chimique est complète lorsque tout le gaz carbonique s'est dégagé, soit environ après dix à quinze minutes. On obtient une solution dont la concentration en acétylsalicylate complexée est voisine de 25 pour cent (P/V). Le rendement est quantitatif. Une fois la solution finale obtenue, clarifiee par filtration, afin d'éiXminer la zéolithe, il faut procéder à une évaporation du solvant, sous vide, de façon à provoquer une cristallisation de la substance sous la forme d'une poudre microcristalline. Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes Pour l'acétylsalicylate de calcium-urée, ou ASCAL-UREE Formule brute : ClgHl8OgN2ca Poids moléculaire : 458,43 La formule développée est la suivante C'est une poudre microcristalline blanche, à odeur rappelant celle de l'aspirine, de saveur légèrement amère, donnant avec l'eau une solution claire à une concentration pouvant aller jusqu'à 25% (P/V), faiblement soluble dans l'alcool éthylique, pratiquement insoluble dans l'acétone, les solvants chlorés, et les hydrocarbures benzéniques et cyclaniques. La solution aqueuse du complexe, à une concentration de IO % (P/V), présente une valeur de pH proche de 6, donc proche de la neutralité et compatible avec celui du pH sanguin. ce composé présente une bonne stabilité lorsqu'il est à l'état sec, et des essais de conservation, menés dans cet état, n'ont pas montré d'altération notable après trois ans. Pour 1 'acétylsalicylate de magnésium-urée ou ASMU : Formule brute '-19H109N2Mg Poids moléculaire ; 442,65 La formule développée est la suivante C' est une poudre microcristalline blanche à odeur et saveur rappelant celle de l'aspirine, très soluble dans l'eau, faiblement soluble dans l'alcool, pratiquement insoluble dans l'acétone et les solvants chlorés et les hydrocarbures benzéniques et cyclaniques. La solution aqueuse du complexe, à une concentration de 10 X (P/V), présente une valeur de pH très proche de 6, donc proche de la neutralité et tout à fait compatible avec celui du pH sanguin. La stabilité de ce composé est bonne à 1' état sec, et des essais de cconservation dans cet état ont été mené, :pendant près de 3 ans, sans qu'on ait pu observer d'altération notable. La présentation galénique de ces médicaments est le sachet, en complexe aluminium-polyéthylène-papier thermosoudé, dans lequel le mélange de poudres dont la composition est donnée ci-dessous est réparti en doses unitaires, à titre d'exemple de 0,70 g. Composition centésimale de la poudre Acétylsalicylate de magnésium-urée 95 g Arôme naturel de citron sur support lactose 5 g Les études pharmacologiques, réalisées sur ces substances ont été pratiquées comparativement à celles de l'aspirine. Elles ont permis de mettre en évidence un comportement très différent de celui de cette dernière. En effet, si les activités générales de l'aspirine se retrouvent dans 1'ASMU, ou 1'ASCAL-UREE, elles en diffèrent de façon très considéérable, tant par le niveau beaucoup plus élevé de ces activités que par leur durée que est fortement allongée. BIODISPONI BILITE On peut avoir une idée de la biodisponibilité d'un médicament en dosant la concentration de la substance dans le sang, c'est à dire au contact des tissus récepteurs. On a pu déterminer le volume des liquides extra-cellulaire chez l'Homme (0,15 à 0,19 litre par kilo environ.) La concentration maximum de la substance dans le plasma sanguin permet donc de mesurer le "rendement" obtenu entre l'administration d'une certaine dose et sa concentration dans l'organisme par rapport à la concentration théorique qu'on devrait observer. tette première mesure doit ensuite être interprétée, parce qu'une substance médicamenteuse est éliminée plus ou moins rapidement après qu'elle a été introduite dans l'organisme vivant, parce qu'elle peut subir des transformations plus ou moins rapides qui la rendent inactive ou moins active, parce qu'elle a plus ou moins de facilité à pénétrer sous sa forme active dans les tissus vivants. On détermine donc une cinétique qui tient compte de ces divers paramètres dans la mesure ou on connait leur existence ou leur évolution La biodisponibilité de l'aspirine a été relativement bien étudiée, et on sait qu'une dose d'aspirine n'est que pour les deux tiers absorbée par l'organisme. De plus, l'aspirine subit une transformation dans la circulation sanguine, laquelle donne naissance à un métabolite, l'acide salicylique, par désacétylation. De sorte qu'on ne retrouve plus guère que 10 pour cent de la dose initiale sous la forme acétylée une heure après 1' adn;inistration. Ces divers chiffres laissaient supposer que les effets observés lors de l'administration de l'aspirine n'étaient pas ceux provoqués par cette dernière mais par l'acide salicylique. Cependant, des travaux plus récent ont pu démontrer que les activités de l'aspirine étaient nettement plus intenses que celles de l'acide salicylique, que, par suite de divers processus (liaisons avec les protéines plasmatiques, plus grade rapidité de passage à l'intérieur des tissus vivants, affinité particulière pour certains tissus développant une plus forte acidité, ce qui est le cas pour les tissus enflammés etc...), elle se trouve etre en concentration suffisante à un moment donné de la cinétique, et que, enfin, son activité dans certains domaines persistant un certain temps après qu'elle ait disparu, on avait eu tendance à attribuer à l'acide salicylique des effets plus marqués au détriment de ceux de l'aspirine. A la lumière des travaux que nous avons réalisés, nous avons pu déterminer que la cinétique de 1'ASMU ou l'ASCAL-UREE était très différente. Voici les points de différence et les explications que nous avons formulées. l --L'absorption de ces complexes est pratiquement complète et plus rapide que celle de l'aspirine, au niveau de la muqueuse gastrique. l'explication de ce comportement réside dans le fait que ces complexes sont solubles dans l'eau, et que ces molécules sont des complexes. Elles ne se trouvent donc pas sous forme ionisée, or on sait que les substances chimiques ne traversent facilement les membranes cellulaires que si elles ne sont pas ionisées. 2) La désacétylation de l'aspirine ne peut s'opérer de la même manière avec ces composés, toujours par suite de la forme complexe de la molécule. La fonction acétyle se trouve ainsi "dissimulée" à l'action de l'estérase responsable de la désacétylation de l'aspirine. C'est ainsi que l'acide salicylique ne représente que 8,7 pour cent de l'ASMU circulant après une heure, et 14 pour cent après trois heures. Pour 1'ASCAL UREE, les chiffres sont de 6,5 pour cent après une heure et lob,5 pour cent après trois heures. Au cours des cinq heures suivant l'administration, la salicylémie moyenne se maintient autour de IO pour cent de la quantité circulante pour les deux produits. Ainsi, l'acétylsalicylémie provoquée par l'ASMU ou L'PASCAL UREE au bout d'une heure se trouvera entre 10 et 15 fois plus élevée que celle produite par une dose équivalente d'aspirine. 3) La forme complexe de ces substances, c'est à dire non ionisée, favorise leur passage à l'intérieur des tissus. 4) Enfin, la persistance de la forme acétylée de ces composés à des concentrations plasmatiques élevées explique la durée beaucoup plus grande de l'activité. Après une administration orale de 0,8 g d'ASMU à un adulte, l'acétylsalicylémie représente après 5 heures LO mg par litre de plasma, soit approximativement la moitiée du chiffre initial. Les chiffres obtenus pour 1'ASCAL UREE sont très comparables. Bien qu'appartenant à la même famille chimique que l'aspirine, les complexes obtenus voient leur comportements biologiques se différencier très considérablement de cette dernière. 1Nous verions plus loin quelles différences pharmacologiques en découlent. Nous avons pratiqué l'étude de la biodisponibilité de ces composés sur diverses espèces animales et sur l'Homme en réalisant des dosages de la forme acétylée et désacétylée dans le temps. Les tableaux ci-dessous résument les résultats que nous avons obtenus ; dans le plasma de l'Homme (tableaux I et 11) ainsi qu'au cours de l'élimination urinaire (tableaux III et IV) TABLEAU - I - ASMU Acétylsalicylémie et salicylémie chez l'Homme après absorption orale de 0,0123 g/kg d'ASMU TEMPS AAS FORME % ACIDE SALICYLIQUE ACETYLEE ACETYLEE I I | TOTAL 1 0,9 24 96 2 0,8 24,8 96,5 3 0,6 24,4 97 4 4 I 1,6 1 16,1 | 90 I 5 0,4 12,7 89 6 0,1 8,4 85 7 0 0,3 TABLEAU II ASCAL UREE Après absorption orale de 0,0127 g/kg d'ASCAL UREE TEMPS Acide Forme % ACETYLEE SALICYLIQUE ACETYLEE TOTAL I I I 1 1,2 22 96,3 2 1,1 26 95,9 3 0,9 24,4 96,4 4 1,4 21,8 94 5 0,7 14,1 95 6 0,2 9,9 88 7 0,05 1 Rappelons que pour une même dose administrée, les quantités d'aspirine retrouvées dans le sang sont de I'ordre de 3 mg par litre, une heure après administration, accompagnées de 50 mg/litre d'acide salicylique. TABLEAU III ELIMINATION ASMU TABLEAU III ELIMINATION ASMU TEMPS VOLUME AS TOTAL Q QUANTITE MOYEN mg/ml exprimée CUMULEE ml urine en mg ASMU 2 41 3,31 135 165 4 63 1,13 71 330 6 33 2,36 78 596 8 40 1,60 64 660 9 61 1,47 90 750 10 48 1,23 59 809 11 42 0,8 33 842 TABLEAU VI ELIMINATION PASCAL UREE TEMPS VOL MOYEN AS TOTAL Q en mg QUANTITE ML URINE mg/ml ASCAL UREE CUMULEE 1 20 3,3 66 66 2 29 3,45 100 166 3 31 3,29 102 268 4 42 1,26 53 321 6 58 1,48 66 407 8 8 | 51 1 1,72 1 88 1 495 j 9 68 1,75 119 @14 10 59 1,69 100 714 11 66 1,72 114 8,28 La dose administrée se trouve ainsi éliminée pour 98,5 % pour l'ASMU et pour 95 % pour 1'ASCAL UREE. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE L'inflammation est une suite de réactions des tissus vivants à une action déclenchante. Cette action peut être de nature traumatique ou bien chimique (substances irritantes) ou bien encore infectieuse. La réaction infectieuse peut être localisée ou généralisée. Elle met en jeu plusieurs mécanismes d'une importance relative variable suivant la nature de la 'cause. Les manifestations externes de l'inflammation comportent de la rougeur, un gonflement progressif des tissus lésés, accompagnées par une hyperthermie, des phénome.nes douloureux et une hypersensibilité de la région atteinte. En considérant cette manifestation sous l'angle ce la physiologie, on note tout d'abord une adhérence des leucocytes et des plaquettes aux parois des vaisseaux capillaires. La perr.éabilté du réseau capillaire augmente, engendrant un oedé- me dans les tissus environnants. L'ensemble de ces manifestations est sous la dépendance de substances appelées médiateurs et qui sont libérées ou activées à la suite du stimulus inflammatoire. On a ainsi invoqué l'intervention de l'histamine, qui est en effet un des agents de certaines inflammations. On a aussi mis en cause la libération de sérotonine. Mais son intervention semble en fait assez limitée. On a ensuite découvert le rôle important de la bradykinine et du groupe des kinines. Ces diverses substances prennent naissance à la suite de réactions er.zymatiques et ont sous leur dépendance au moins certaines phases du processus inflammatoire, ainsi que de la douleur. Enfin, on a pu mettre en évidence le rôle et la prépondérance d'un autre groupe de médiateurs, les prostaglandines. Leurs actions ont été d'autant plus difficiles à étudier et à démontrer qu'elles prennent naissance presque toujours accompagnées d'un autre groupe de prostaglandines ayant des activités antagonistes des premières. Et ce c;u'on peut observer est en général une modification de l'équilibre entre l'action de deux groupes de prostaglandines. Cependant nos connaissances concernant l'activité de cette famille de médiateurs se sont progressivement enricnies. On sait que le précurseur des prostaglandines est l'acice arachidonique. Que sa transformation en prostaglandines nécessite l'intervention de cyclooxygénases (lesquelles sont dans certains cas un groupe d'enzymes dont une isomérase et une oxygénase). On sait aussi que l'aspirine intervient cans cette chaine de transformation par inactivation des cyclo-oxygénases à la suite de leur acétylation. Ainsi, la synthèse de certaines prostaglandines ind@ites par les processus de l'inflammation se trouve Stoppée. C'est ainsi que la deuxième vague de l'agrégation plaquettaire, qui. est le début de la formation du thrombus (caillot) intravasculaire, et qui nécessite l'intervention des prostaglan- dines, est inhibée. C'est ainsi, encore, qu'on a pu démontrer que la libération des kinines était sous la dépendance de l'intervention oe certaines prostaglandines. L'action nhibitrice de l'aspirine sur la formation de ces 'prostaglandines explique, au moins pour une part, son rôle anti-inflammatoire et antalgique, Ce que nous avons exposé ci-dessus a éte' abondamment démontré, mais on sait aussi que l'inflammation ne se résure pas à ces seuls phénomènes. D'autres voies existent ayant aussi pour précurseur l'acide arachidonique et les acides gras insa turbés, et qui aboutissent à la formation de leukotriènes. Ces substances interviennent elles aussi dans les processus inflam- matoires et leur rôle n'est pas encore complètement élucidé. Cependant, on a pu démontrer que, dans cette outre voie de la formation de l'inflammation l'aspirine jouait aussi un rôle d'inhibiteur. Notons cependant que lçrs des expérimentatior.s qui ont abouti à la connaissance actuelle des médicaments telle que nous lavons brièvement et shématiquement rapportée ci-dessus les doses d'aspirine utilisables pour démontrer son activité étaient fréquemment dix fois supérieures aux doses therapeutl- quels habituelles. Au cours des études déjà réalisées sur ces composés, nous avons voulu évaluer son activité anti-inflammatoire. Nous avons choisi deux tests de production d'oedème provoqué sur patte de Rat, l'un au formol et l'autre à l'ovalbumine. Dans les deux cas, nous avons opéré nos mesures en incluant une série d'animaux traités avec de l'aspirine, en comparaison de celles traitées avec 1'ASMU et l'SCAL-UREE. Les résultats ont montré une activité de ces substances en moyenne 10 fois supérieure à celle de l'aspirine (résultats comparables dans les deux tests, et efficacité supérieure à trois heures qu'à une heure.) TABLEAU V Moyenne des volumes mesurés TEMOINS ASCAL UREE ASMU AAS VOcm 0,877#0,13 0.670#0,1 0,890#0,09 0,0810#0,13 Vlune heure 0,676#0,022 0,130#0,04 0,150#0,04 0,580#0,03 V 3 heures 1,121#0,14 0,141#0,15 0,170#0,03 0,930#0,005 VARIATIONS DE VOLUME EXPRIME EN % A UNE HEURE 77,1 % 19,16 % 16,48 % 72 % A 3 HEUREES 127,8 % 21,29 % 18,61 % 115,01 %. La dose d'anti-inflammatoire est de 20 mg par kg dans les trois cas. en équivalent spi- rine. TABLEAU VI INDICE DE PROTECTION ASCAL UREE ASMU AAS I I - I I I A UNE HEURE 74,2% 78,6% 7% A 3 HEURES 80,1% 85,4% 10% ACTION ANTALGIQUE Cette activité consiste à atténuer ou à supprimer la sensation de douleur. Nous avons vu, lors de la brève étude sur l'inflammation, que certains médiateurs provoquaient la douleur, très vraisemblablement par action directe sur des terminaisons nerveuses sensorielles. Cependant, cette activité antalgique est considérablement plus difficile à apprécier, d'autant que des composantes subjectives sont souvent mélées à celles qui sont objectives. Cependant, quelques tests classiques ont été standardisés et ils fournissent des indications au moins comparatives. Nous avons donc pratiqué le test dit " de la plaque chauffante" pour déterminer de la valeur de 1'ASMU ou de 1'ASCAL-UREE en comparaison avec l'aspirine. Le principe de la méthode consiste à poser une souris sur uné plaque dont on élève la température en fonction du temps. On note la température à laquelle la souris saute, la sensation de chaleur devenant douleur. Cette température est relativement fixe pour chaque animal. En recommançant la même expérience avec la même souris après administration d'une dose d'un antalgique, on notera une température plus élevée qui sera fonction de la dose et de l'action antalgique de la substance. Nous avons rassemblé dans le tableau ci-après les résultats, moyenne de 10 essais, obtenus pour l'-aspirine (AAS), L'PASCAL UREE et 1'ASMU. Une courbe illustre ces résultats. De ces résultats, on peut tirer la conclusion que 1'ASMU et L'PASCAL UREE présentent une activité antalgique beaucoup plus prononcée et de durée beaucoup plus grande que celle de l'aspirine elle même. ACTION ANTI-PYRETIQUE L'action anti-pyrétique d'une substance médicamenteuse consiste à ramener à sa valeur normale la température interne d 'un animal homéotherme, après qu'elle ait subi une élévation à la suite d'une infection, ou bien à la suite de l'action de substances pyrogène, dont la source est entre autre dans les débris des bactéries tuées par stérilisation à la chaleur Le lapin est utilisé pour ce test, et nous n'avons noté aucune augmentation de la température après administration de substances pyrogène, pour l'aspirine, 1'ASMU ou l'ASCAL UREE à une dose équivalente de â,5 mg/kg. ETUDES DE L'ACTION ANTALGIQUE 1 1 I 1 I I AAS I ASL - I ASMU I ASCAL I I I I I UREE I 0,90 1,25 1 3,70 1 2,80 1 I + ---+ -------- I I I I I I I 1 1 1,15 t 2,15 1 4,75 1 4,20 1 I--- + ± ---------- I t t I I I 2 1 1,0 I 1,90 1 4,90 1 4,65 1 t --------------- --±- -----------±--------t------ l I t t I I I 1 3 1 0,75 1 0,15 1 4.90 1 4,60 1 t t t I I I REPRESENTATION GRAPHIQUE Cf. planche 1/1 I = ACIDE ACETYLSALICYLIQUE Il = ACETYLSALICYLATE DE LYSINE III ACETYLSALICYLATE DE MAGNESIUM-UREE IV ASCAL-UREE Pour quantifier cette action anti-pyrétique, il sera sans doute nécessaire de lancer une expérimentation en faisant varier les doses adminis trées. EFrETS SECONDAIRES MANIFESTES PAR L'ASPIRINE ET LES COMPLEXES 1) TOX1vITE GERERALE Des expérimentations sérieuses ont été réalisées sur ces substances. La toxicité aigüe a été étudiée par la détermination classique de la DL50. C'est la dose de substance qui administrée à un groupe d'animaux provoque (en principe) la mort de la moitiée d'entre eux. Les résultats ont montré que la toxicité aigüe de l'ASMU était diminuée d'environ 20 % par rapport à l'équivalent aspirine sur la Souris et le Rat, et que celle de L'PASCAL UREE l'était d'environ 18 %. La toxicité chronique, menée sur le Rat et le Porc pendant une durée de L mots et à des doses 5 et 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques habituelles de l'aspirine, n'a pas provoqué d'anomalie particulière chez les animaux traités, après les examens cliniques et anatomo-pathologiques qui ont été pratiqués. En particulier, aucun signe de lésion rénale ou stomacale n'a été décelé. Il semble donc que, par rapport aux résultats obtenus sur animaux, nous nous trouvons en présence de dérivés de l'aspirine dont la toxicité générale est diminuée par rapport à celle de cette dernière. 2) ACTION IRRlrA.NTE SUR LA PAROI GASTRIQUE En addition des résultats obtenus lors de l'étude de la toxicité générale de ces produits, une expérimentation particulière a été menée sur le Rat pour déterminer de façon plus précise l'action irritante sur la muqueuse gastrique que peuvent développer ces substances par rapport à l'aspirine; le Rat, placé dans des conditions de contrainte (cage de petite dimension, n'interdisant pas le mouvement, mais empéchant l'animal de se déplacer et même- de se retourner) pendant une durée de 12 heures et pendant plusieurs jours, développe rapidement une irritation de l'estomac qui évolue jusqu'à l'ulcère. Sur cet animal sensibilisé, on peut tester en même temps que la contrainte, l'action de médicaments irritants qui accélèrent le processus de formation de l'ulcère. En fin d'expérience, on sacrifie les animaux et l'examen de la muqueuse gastrique permet de tirer des conclusions sur le pouvoir irritant des substances, en comparïison avec des produits de référence. Les résultats obtenus ont montrés que lASbíU provoquait une irritation comparable mais légèrement supérieure à celle des témoins, alors que l'aspirine provoquait des ulcères sur 80 pour cent des animaux traités. Pour L'PASCAL UREE, on n'observait pas de différence avec les témoins. 3i ACTION SUR LA COAGULATION SANGUINE Une expérience a été menée sur Lapins, afin de déterminer le temps de saignement modifié par l'administration D'ASMU, D'ASCAL UREE et d'Aspirine à doses équivalente. Ces mesures du temps de saigment ont données les résultats suivants ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGMENT OREILLES DE LAPINS ASPIRINE 66 ASCAL-UREE 6,5 % ASMU 7 % I1 est à noter, que ces composés paraissent avoir très peu d'influence sur le temps de saignement, et que cela peut paraitre, à priori contradictoire avec l'activité d'inhiiticn de la synthèse des prostaglandindes Cependant, nous allons voir que ce résultat est tout à fait cohérent avec l'activité générale beaucoup plus intense de ces molécules. Nous avons exposé ci-dessus que l'aspirine inhibait la formation de prostaglandines en empéchant, par acétylation, l'action de cycloendopéroxydase dont la fonction est de transformer l'acide arachidonique en diverses prostaglandines suivant les endopéroxydes synthétisés (fournissant ainsi les prostaglandines G2, A2 et la tromboxane A2 à activité agrégante et vaso-constrictrice marquée.) Dans ces conditions, on n'observe plus l'allongement du temps de saignement. 70r c'est l'effet que produisent ces deux substances à doses équivalentes aux doses thérapeutiques de l'aspirine, soit 0,5 à 1 3 par jour pour un adulte. Ajoutons enfin que le couple d'activités antagoniste pros taglandines-prostacycline n'est qu'un mécanisme régulateur de la coagulation du sang, cette'dernière étant réalisée par d'autres mécanismes. 4) ACTIVISTE SUR L'AGGATION PLAQUETTAIRE Nous avons vu plus haut que le phénomène d'agrégation plaquettaire état une des premières manifestations de l'instal- lation d'un processus inflammatoire. A la suite de l'induction de ce processus, la paroi interne des capillaire atteints est lésée. Les plaquettes sanguines viennent adherer à cette paroi, subissent une transfor.ma- tion, et d'autres plaquettes viennent adhérer à ces plaquettes transformées, réalisant un agrégat cui est ensuite consolidé par la formation d'un caillot de fibrine. On a ainsi décrit cette intervention des plaquettes comme étant constituée par une première vague de l'agrégation plaquettaire (l'adnésion initiale des plaquettes à la paroi vasculaire) suivie d'une seconde vague (la formation d'un agrégat). L'action de l'aspirine réside dans l'inhibition de la deuxième vague de l'agrégation, par le blocage de a synthèse de prostaglandines specifiques, lesquelles induisent la transformation des plaquettes adhérant à la paroi vasculaire. Dans ces conditions, l'adhésion primaire des plaquettes est un processus réversible. Certains troubles, certaines maladies et certaines prédis positions à des maladies sont provoqués par une trop grande aptitude à l'agrégation plaquettaire. Les attaques d'ischémie transitoire, les maladies des artè res coronariennes, le purpura thrombocytopénique thrombotique, les embolies veineuses post-opératoires ont été traités par l'aspirine avec des résultats parfois favorables et parfois décevants. L'ASMU devrait apporter un complément d'activité qui a parfois fait défaut à l'aspirine. On a. aussi mis en évidence des tendances à l'agrégation plaquettaire dans les maladies suivantes. Ainsi, un certain nombre de malades souffrent de troubles cérébro-vasculare et montrent une agrégation plaquettaire spontanée. Les malades atteints par le diabète débutant ou confirmé présentent une deuxième vague de l'agrégation plaquettaire fortement augmen- tée, en correlation avec deg taux anormaux du glucose et des acides gras libres dans le sang. Des salades souffrant d'ischémie cardiaque transitoire ou de troubles des artères périphériques ont montré des anomalies de l'agrégation plaquettaire. Ces manifestations sont certainement liées- à un déplacement de l'équilibre des prostaglandines. Des traitements avec l'aspiri- ne ont été essayés et ont démontré son efficacité pour contr- ler ces anomalies. rependant dans certains cas, les doses nécessaires étaient très élevées, et il est à peu près certain que l'ASt.IU et l'ASCAL UREE pourraient avantageusement être prescrits. Enfin, toujours dans ce domaine de l'agrégaticn plaquettaire induite dans le réseau vasculaire. Il faut noter que, lors de la greffe d'organes ou lors de la mise en place de prothèse cardiaque par exemple, une agrégation plaquettaire intempestive est parfois observée, qui compromet le travail chirurgical réalisé. Ces nouvelles aspirines trouveront aussi dans -ce domaine une application sérieuse par l'action inhibitrice importante qu'elles montrent sur la synthèse des prostaglandines inductrices. Nous avons passé en revue une importante partie des activités manifes téeqs par l'aspirine et avons pu comparer le comportement particulier de ces nouveaux composés, dans la plupart des domaines. De @@@ exposé, souvent volontairement schématisé, nous pouvons titer les @onclusions suivantes : L'ASMU et l'ASCAL UREE sont des dérivés de l'aspirine au comportement pharmacologique et clinique très particulier. Nous avons fourni l'explication de ce comportement par la constitution chimique de ces complexes. Nous avons ensuite -cherché la justification de leur comportement dans les domaines actuellement disponibles à la connaissance de l'action de l'aspirine. Nous nous trouvons donc en présence de molécules dont les applications thérapeutiques débordent certainement très largement celles de l'aspirine et de ses dérives actuellement utilisés. A titre d'exemple d'application therapeutique inhabituelle, nous avons pu observer I'action curative de I'ASNIU dans le traitement d'ostéochon- drite déformantes infectieuse. Dans tous les cas traités, l'inflammation a régressé, puis disparu, et l'articulation atteinte a recouvré sa mobilité, seule la déformation a persisté lorsqu'elle existait, comme on pouvait s'y attendre. REVENDICATIONS 1) Complexc acétylsalicylate de cation bivalent - urée représenté par la formule générale suivante de formule brute C19111809N2M ++ 2) Procédé pour la fabrication du complexe selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'on effectue la salification de l'acide acétylsalicylique avec du carbonate du cation bivalent en présence d'une quantité d'une zéolithe catalisant la réaction chimique et de la quantité d'urée nécessaire pour obtenir la formation du complexe au fur et à mesure de la formation du sel de cation bivalent. 3) Procédé selon la revendication @ selon laquelle le cation peut etre le calcium ou le magnésium. k) Procédé selon la revendication 2, caractérisée par le fait que la réaction est effectuée à la température ambiante dans un solvant choisi parmi l'éthanol, l'acétone ou l'eau. 5) Composition médicamenteuse contenant à titre de principe actif, une quantité pharmaceutiquement acceptable du complexe selon la renvendication 1. 6) Composition médicamenteuse pour administration orale selon la rendication 9 sous la forme de doses unitaires d'environ 0,70 g contenant chacune envlron 5 % en poids environ d'un arôme sur un support lactose, 7 > Composition selon la revendication @ caractérisée par le fait qu'elle est obtenue stérile et qu'elle peut être utilisée, après séparation en doses unitaires, par la voie parenterale.