FR 2634765 A1 19900202 FR 8906484 A 19890518 PROCEDE POUR LA PREPARATION DE LEVO- ET DE DEXTRO-DROPROPIZINE La présente invention concerne un nouveau pro cEdF pour la. préparation de la lévo-dropropizine [S(-)- 3-(4-phénylpipérazine-1-yl)propane-1,2-diol] et de la dextro-dropropizine [R(+)-3-(4-phénylpipérazine-1-yl)- propane-1,-2-diol), présentant les formules respectives Suivantes : LEVO-DROPROPIZINE DEXTRO-DROPROPIZINE Les composés de formules (I) et (II) ainsi que leur mélange racémique sont connus et utiles en tant qu'agents anti-tussifs. Selon la demande de brevet EP 147 847, les com poaés de formules (I) et (II) peuvent etre obtenus à partir de la dropropizine racémique par des procédés de résolution optique classiques ou peuvent être synthéti sés en partant de (+)-1,2-isopropylidène-sn-glycérol qui Ont transformé en le tosylate correspondant, et par con e8qugnt soumis à à décétalisation, fournissant le (-)glycérol-1-tosylate qui est condensé avec la 1-phényl-pipérazine pour obtenir la forme -lévo (I). La forme dextro (II) est, en ce qui la concerne, obtenue à partir de ( glycérol-1-tosylate. Les rendements relativement faibles et la complexité des différentes étapes de la réaction ne rendent toutefois les procédés décrits maintenant pas très avantageux, pas très économiques, et toutefois pas très adapté à une application à l'icelle industrielle. Un autre procédé de préparation de dropropizine racémique est connu par le brevet GB 938 646, et il consiste à faire réagir la 1-phénylpipérazine avec du glycidol racémique. Ce procédé donne toutefois de la dropropizine racémique avec des rendements faibles. L'invention a donc pour but de mettre au point un procédé qui permette d'obtenir d'une manière plus simple et plus directe les énantiomères individuels de la dropropizine de formule (I) et de formule (II) respectivement, en faisant réagir selectivement la 1-phénylpipérazine avec le (R)-glycidol [(R)-2,3-époxy-1-pro- panol] ou avec le (5)-glycidol [(5)-2,3-époxy-1-propa- nol], selon les réactions suivantes l-phénylpipérazine (R)-glycidol (I) 1-phénylpipérazine (s)-lycidol (II) Les réactions sont habituellement mises en oeuvre én présence d'un solvant tel que l'eau, un solvant organique inerte ou leurs mélanges.En tant qu'exemples de solvants organiques inertes utilisés comme solvants, on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le toluène, de préférence l'isopropanol. Du point de vue pratique, les réactions sont de préférence mises en oeuvre en une étape en mélangeant let solutions des matières de départ entre elles à la température d'ébullition du solvant utilisé. Lorsque la réaction est terminée, le produit obtenu par refroidis serment après filtration est cristallisé à partir de l'eau avec de très bons rendements (84-87%). L'utilisation du procédé et des conditions de réaction selon la présente invention permettent également d'obtenir la forme racémique de la dropropizine avec de meilleurs rendements par rapport à ceux du procédé selon le brevet britannique sus-entionné. Le nouveau procédé, objet de la présente invention, présente par conséquent l'avantage, en comparaison avec les procédés connus, d'etre mis en oeuvre sans difficulté, d'être spécifique et sélectif et de donner de teilleurs rendements. Un autre aspect positif du nouveau procédé est la cristallisation à partir de l'eau de la lévo- et de la dextr-o-dropropizine, donnant des produits présentant un très bon degré de pureté et ceci constitue un autre avantage, étant donné que ces composés sont utilisés dans le domaine pharmaceutique. La présente invention sera maintenant illustrée plus en détail sur la base de quelques exemples qui ne présentent absolument aucun caractère limitatif. Exemple 1 Prénaration de la lévo-droDroDizlne [S(-)-3-(4-phinylpipérazine-1-yl)propane- 1-2-dioli A une solution de 37 g (0,5 mol) de (.R)-glycidol dans 150 ml d'isopropanol, on ajoute une solution de 81,1 g (0,5 mol) de 1-phénylpipérazine dans 100 ml d'isopropanol, en raintenant la température au-dessous de 30*C. La solution est ensuite soumise au reflux pendant une heure; le mélange est alors refroidi à 0.C et abandonné au repos pendant une nuit. Le produit est filtré et cristallisé au moyen de 300 ml d'eau, ce qui permet d'obtenir 102,1 g (86,4\) de [S(-)-3-(4-phénylpipérazine-1-yl)-propane-1,2-diol], avec un point de fusion de 104-105 C,[&alpha;]D25 = - 11 (c = 3%, EtOH). Analyse : C13 H20 N2 02 Calculé Trouvé C 66,078 C 66,04% - 0,03 H 8,53% H 8,58\ + 0,05 N 11,85% N 12,01% + 0,16 0 13,54% 0 13,37% - 0,17 En suivant le même processus que dans l'exemple 1, mais en utilisant du (S)-glycidol au lieu de (R)-glycidol, on obtient 101,4 g (85,98) de dextro- dropropizine ayant un point de fusion de 104-105 C et un [&alpha;]D25 = + Il (c=3%, EtOH). Exemple 2 Préaration de la dipropizine racémique [(+)-3-(4-phényl-Pipérazine-1-yl)propane-1,2 2 diol] Dans 300 ml d'isopropanol, on dissout 74 g (1 mol) de 2,3 époxy-1-propanol. A cette solution on ajoute une solution de 162,2 g (1 mol) de 1-phénylpipérazine dans 200 ml d'isopropanol en laissant la température augmenter librement et en maintenant le reflux sous chauffage pendant une heure. La solution réactionnelle est ensuite refroidie à O'C et abandonnée au repos pen- dant une nuit. Les cristaux blancs du produit obtenu sont filtrés et cristallisés avec 600 ml d'eau. On obtient 200,4 g (84,88) du produit ayant un point de fusion de 103-105*C. Analyse : C13H20N202 Calculé Trouvé C 66,07% 66,02% - 0,05 8,53% 8,62% + 0,09 N 11,85% 11,98 + 0,13 o 13,54% 13,38% - 0,16 PEVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de la lévo- dropropizine et de la dextro-dropropizine de formules respectives (I) et (II) LEVODROPROPIZINE DEXTRODROPROPIZINE caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 1-phénylpipérazine avec du (R)-glycidol et avec du (S)-glycidol, respectivement. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'eau ou d'un solvant organique inerte ou de leurs mélanges. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le toluène. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est l'isopropanol. 5. procédé selon l'une quelconque des revendications 1 å 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température d'ébullition du solvant choisi.