FR 2636629 A1 19900323 FR 8812379 A 19880922 La présente invention est relative à de nouveaux esters adamantylés liposolubles stables de la vitamine C, à leur procédé de préparation et à leurs applications. L'acide L-ascorbique, ou vitamine C, est une vitamine importante qui est préparée industriellement en quantités considérables. I1 est stable à l'état solide, même en présence d'air, mais en milieu aqueux, il s'oxyde facilement et d'autant plus facilement que la concentration en oxygène et le pH sont plus élevés. Son oxydation dpnne lieu à l'acide Ldéhydroascorbique (DASC > dont l'activité vitaminique subsiste ; toutefois, l'acide L-déhydroascorbique (DASC) se dégrade rapidement, par hydrolyse de sa fonction lactone avec ouverture du cycle, en acide dicéto-gulonique, dépourvu d'activité vitaminique et par ailleurs biologiquement inactif. La dégradation de l'acide L-ascorbique en acide dicéto-gulonique en deux étapes, se produit conformément au schéma suivant Acide dicdto-gulonique Jusqu'à ce jour, les nombreux travaux réalisés pour tenter de stabiliser la vitamine C ont échoué. En effet, les très nombreuses tentatives de préparation de dérivés stables appropriés sont restées sans succès.Ainsi la synthèse de complexes métalliques sur les OH du cycle en positions 2 et 3, la synthèse de dérivés aikylés, d'esters et d'acétals en ces mêmes positions n'ont abouti qu'a des résultats négatifs puisque les produits ainsi obtenus sont biologiquement inactifs et sans pouvoir anti-oxydant. En ce qui concerne les dérivés sur les OH en 5 et 6 de l'acide ascorbique connus jusqu'à ce jour, ils n'ont pas eu une utilisation pratique importante car ils ne sont pas plus stables que la vitamine C elle-même. De nombreux dérivés d'adamantane ont été décrits dans la littérature et il est connu d'utiliser des groupes adamantanes pour modifier l'activité de substances dont les différentes thérapeutiques sont reconnues, le rôle de ces groupes adamantanes consistant à augmenter le caractère lipophile des substances en question et, par suite, leur aptitude à traverser les membranes cellulaires. I1 a été également proposé de réaliser la monoalkylation régiosélective directe de bases pyrimidiques telles que l'uracile et la thymine et de bases puriques telles que l'adénine, en utilisant comme agent alkylant, un dérivé de l'adamantane, à savoir l'adamantyl-1- bromométhylcétone, dans les conditions de transfert de phase liquide-liquide (cf. C.R. ACAD. SC. PARIS, t. 303, Série Il, N' 3, 1986, p. 195-197).Cette nouvelle méthode de monoalkylation présente l'intérêt de permettre une alkylation directe, sans utiliser des groupements protecteurs, d'être d'une mise en oeuvre relativement simple et rapide et de permettre d'atteindre des rendements voisins de 100 *. Ce rapport rappelle qu'il est connu que l'introduction d'un groupe adamantyle dans les pyrimidines, purines et nucléosides biologiquement actifs augmente de façon considérable leur efficacité pharmacologique et que cette augmentation d'efficacité est attribuée principalement au caractère ïipophile très marqué du groupe adamantyle et à la résistance élevée à la dégradation métabolique des produits contenant ce groupe. La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux esters de l'acide L-ascorbique, dérivés de l'adamantane, qui présentent une grande stabilité en milieu aqueux, contrairement à l'acide L-ascorbique, tout en conservant les propriétés anti-oxydantes et l'activité vitaminique de ce dernier et en lui procurant une liposolubilité qui diminue de façon considérable sa solubilité dans l'eau et lui confère une effet retard. La présente invention a pour objet des nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique qui sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters carboxyliques sur l'hydroxyle primaire de la molécule de l'acide L-ascorbique et répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un groupe adamantyle - ou tricyclo (3, 3, 1, 1,) décyle - éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation avantageux de ces nouveaux esters, R représente, dans la formule (I) cidessus. un groupe adamantyle ou alkyl-adamantyle dans lequel le groupe alkyle est un alkyle inférieur qui comprend de 1 a 4 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, un nouvel ester adamantylé de l'acide Lascorbique est caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - carboxylate d'ascorbyle-6 qui répond à la formule II ci-après Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, un nouvel ester adamantylé de l'acide Lascorbique est caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - acétate d'ascorbyle-6 qui répond à la formule III ci-après La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique de formule I ci-dessus, qui est caractérisé en ce que l'on met en contact l'acide Lascorbique avec un acide carboxylique adamantylé, dans des conditions de température et pendant un temps appropriés, pour récupérer l'ester recherché, qui est ensuite purifié. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide Lascorbique et l'acide carboxylique adamantylé sont mis en contact dans une phase liquide refroidie à une température inférieure à l'ambiante, qui est progressivement ramenée à la température ambiante pendant un temps suffisant pour permettre à l'ester recherché de se former, apurés quoi le milieu réactionnel liquide est fortement dilué à l'eau glacée , provoquant ainsi la précipitation de l'ester recherché, qui est alors récupéré et purifié. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-l-carboxylique. Selon encore un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-l-acétique. La présente invention a, en outre, pour objet un nouveau composé thérapeutique présentant une activité vitaminique C, caractérisé en ce qu'il est constitué par une forme stable, liposoluble, de la vitamine C et en ce que cette forme stable, liposoluble, de la vitamine C est un ester adamantylé de l'acide L-ascorbique, qui répond à la formule I ci-dessus. Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, on utilise le mode opératoire suivant On dissout à la température ambiante (20 'C environ) et sous atmosphère d'azote, de l'acide Lascorbique dans de l'acide sulfurique à 95-98 %. Cette solution refroidie à lO'C environ est additionnée par petites portions, sous bonne agitation, d'acide carboxylique adamantylé. Après la fin de l'addition de cet acide carboxylique adamantylé, on laisse revenir à la température ambiante, à laquelle la solution limpide obtenue est maintenue pendant une durée appropriée, avantageusement de l'ordre de 24 heures. Cette solution est ensuite versée goutte-à-goutte, sous agitation, sur de la glace, ce qui provoque la formation d'un précipité blanc qui est repris par un solvant approprié, après quoi l'ester obtenu est purifié après élimination du solvant. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à laide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ce(s) exemple(s) et les parties descriptives correspondantes, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune matière une limitation. EXEMPLE 1 : Préparation de l'(adamantane-1) - carbxylate d'ascorbyle-6 : On dissout à la température ambiante (20 C environ) et sous atmosphère d'azote, 3,52 g (20 mmoles) d'acide L-ascorbique dans 25 ml d'acide sulfurique à 95-98 %. A cette solution, refroidie à C, on ajoute par petites portions, sous bonne agitation, 18 mmoles d'acide adamantane-1 carboxylique. Après la fin de l'addition, on laisse revenir à la température ambiante, à laquelle on maintient la solution limpide ainsi obtenue pendant 24 heures. Cette solution est ensuite versée goutte-à-goutte, sous agitation, sur 250 g de glace pilée. Il se forme un précipité blanc que l'on reprend par 3 x 100 ml d'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre.Le solvant est alors éliminé sous vide, puis l'ester obtenu est purifié par recristallisation rapide du résidu réactionnel dans l'eau bouillante. On obtient des cristaux blancs, F = 235-236 C, insolubles dans l'eau froide, solubles dans la plupart des solvants organiques courants. Rendement : 51 % Analyse pour C 17 H 22 0 7 = 338 C H calculé t : 60,35 6,50 trouvé t : 60,46 6,47 Pouvoir anti-oxydant déterminé par iodométrie 100 t par rapport à la théorie Spectre IR (KBr) : cm - t : 1688 (CO : ester) 1752 (CO : cycle) 3222 et 3464 (OH). Exemple 2 : Préparation de l'(adamantane-1) acétate d'ascorbyle-6 : On procède comme décrit à l'Exemple 1, à ceci près que l'acide adamantane-1-carboxylique est remplacé par l'acide adamantane-1-acétique. L'ester obtenu après élimination du solvant sous vide est purifié par traitement par 50 ml d'éther de pétrole à ébullition (Eb : 40 - 60'C). On obtient des cristaux blancs, F = 129'C, insolubles dans l'eau froide, solubles dans la plupart des solvants organiques courants. Rendement : 57 t Analyse pour C la H 24 0 7 = 352 C H Calculé t : 61,36 6,81 Trouvé t : 61,34 6,81 Pouvoir anti-oxydant déterminé par iodométrie 99,5 t par rapport à la théorie. Spectre IR (KBr) : cm -l : 1707 (CO : ester) 1767 (CO : cycle); 3229 et 3333 (OH). Vérification de la stabilité des composés conformes à l'inventlon Des tests de vérification de la stabilité des composés conformes à la présente invention, portant sur leur pouvoir anti-oxydant et sur leurs constantes Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1') Nouveaux esters adamantylés de l'acide Lascorbique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters carboxyliques sur l'hydroxyle primaire de la molécule de l'acide L-ascorbique et répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un groupe adamantyle - ou tricyclo (3, 3, 1, 1,3.7) décyle - éventuellement substitué. 2 ) Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente, dans la formule (I) ci-dessus, un groupe adamantyle ou alkyl-adamantyle dans lequel le groupe alkyle est un alkyle inférieur qui comprend de 1 à 4 atomes de carbone. 3 ) Ester selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - carboxylate d'ascorbyle-6 qui répond d la formule Il ci-après 4 ) Ester selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - acétate d'ascorbyle-6 qui répond à la formule III ci-après 5 ) Procédé de préparation des nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en contact l'acide L-ascorbique avec un acide carboxylique adamantylé, dans des conditions de température et pendant un temps appropriés, pour récupérer l'ester recherché, qui est ensuite purifié. 6 ) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide L-ascorbique et l'acide carboxylique adamantylé sont mis en contact dans une phase liquide refroidie à une température inférieure à l'ambiante, qui est progressivement ramenée à la température ambiante pendant un temps suffisant pour permettre à l'ester recherché de se former, après quoi le milieu réactionnel liquide est brusquement refroidi, notamment par dilution avec de l'eau glacée, provoquant ainsi la précipitation de l'ester recherché, qui est alors récupéré et purifié. 7 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-1-carboxylique. 8') Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-1-acétique. 9 ) Médicament nouveau présentant une activité vitaminique C, caractérisé en ce qu 'il est constitué par une forme stable, liposoluble, de la vitamine C et en ce que cette forme stable, liposoluble, de la vitamine C est un ester adamantylé de l'acide L-ascorbique, qui répond à la formule I selon la revendication 1.