FR 2624855 A1 19890623 FR 8717848 A 19871221 NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION D'ACIDES ARDYLPYRROLE CARBOXYLIQUES La présente invention se rapporte 3 un procédé pour obtenir des dérivés aroylés du pyrrole. et plus particulierement des acides aroylpyrrole carboxyliques. Elle a plus spécifiquement pour objet, l'obtention par un nouveau procédé des acides naphtoylpyrrole 2-carboxyliques de formule générale I Un dans laquelle R1 est un radical alcoyle, phenyle cu hydro- gène. X est de l'hydrogène, un hydroxy ou un radical methylsulfinyle Y est de l'hydrogène ou forme avec A' une double liaison carbone-carbone A est de l'hydrogène ou un hydroxy A' est de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone B est de l'hydrogène ou un hydroxy B' est de l'hydrogène ou forme avec C une double liaison carbone-carbone C est de l'hydrogène ou forme avec 8' une double liaison carbone-carbone C' est ie l'hydrogène, un hydroxy ou un méthylsulfinyle R est un hydroxyle, location monovalent c'une base minérale ou organique, un racical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur mono ou polysubstitulé avec la restriction que X, Y, A, A', B, C', C et C' ne sont pas tous en même temps de l'hydrogène. Les composés de formule générale I dans laquelle X est un hydroxyle ou un radical methylsulfinyle et/ou, C' est un hydroxyle ou un méthylsulfinyle et C est de l'hydrogène, ont de 1 à 3 centres d'asymètrie. Les diastéreosomères et leurs isomères optiques sont inclus parmi les composés de formule générale 1. Les composés. de formule générale 1 sont oèja decrits aans la littérature, notamment dans la oemande de brevet européen publiée sous le nO 223.E9C. Ces produits se distinguent par a'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils manifestent en particulier des propriétés immunologiques et notamment, des propriétés immuno-suppressives. Cependant, certains de ces composés comme le dérivé (3-méthylsulfonyle naphtoyl-l) et les dérivés (3-hydroxy ou 5-hydroxynaphtoyl-l) pyrrolyl- 2 carboxyliques montrent, selon les doses des propriétés immuno-dépressives ou des propriétés immuno-stimulantes. En raison de leur très faible toxicité, ils trouvent un emploi en thérapeutique, humaine ou animale, notamment comme méci-. cament des troubles du système immunitaire. Selon cette demande de brevet, les composés de formule géne- rale I sont obtenus aisément par les procédés usuels de la chimie au départ des acides aroylpyrrolyl-2 carboxyliques oe formule générale If décrits Gans le brevet français n 2.405.206 au nom ce la société cemanceresse. Ils peuvent également être isolés dans les liquioes biolcgiques comme, par exemple, l'urine de mammifères après ao- ministration des acides aroylpyrrolyl-2 carboxyliques de formule générale Il à des animaux et extraction de l'urine par les méthodes physiques usuelles. Ces ceux méthoces de preparation parfaitement efficaces pour l'obtention des divers composés de formule générale I à une petite échelle, s'avèrent inappropriées pour l'obtention de quantités plus importantes et surtout pour l'obtention de quantités industrielles nécessaires pour la mise en oeuvre des essais de toxicité et d'expérimentation clinique. II a donc été nécessaire de trouver un nouveau procédé qui permette ce rdaliser la préparation des composés de formule générale I sur une échelle plus grande et qui utilise comme matières premières ce départ, des composés facilement accessibles et susceptibles d'être transformés en n'importe quel composé de formule générale I. Le procéde selon l'invention, consiste donc en ce que pour préparer un composé de formule générale I, pour laquelle A et/ou X et/ou B et/ou C' sont un hydroxyle, on soumet un acide hydroxynaphtalène carboxylique de formule III aans laquelle aL moins un des substituants A, X, b et C' est un hydroxyle et les autres substituants sont de l'hydrogène ou forment une double liaison carbone-carbone à l'action d'un réactif ae bloquage aisément clivable pour former un dérivé de formule IV dans laquelle au moins un des substituants A, X, B et C' sont un groupement OZ dans laquelle, Z est un groupe aisément détachable et les autres sont un hydroxyle ou forment une double liaison et A',Y, B' et C sont ce l'hyorogène ou forment une couble liaison carbone-carbone, transforme ce 'composé en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent déshydratant ou d'un agent d'activation pour obtenir un composé de la formule V dans laquelle, T représente un atome d'halogène, un racical alcoxy ou aryloxy, ou le reste acyle d'un acide arylcarbo xyli que et X, , A, A', B, B', C et C' ont les définitions fournies antérieurement que l'on condense avec un dérivé d'acide pyrrolyl. ca rboxy - lique de formule générale VI dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle en présence d'un acide de Lewis pour former un acide Naphtoyl pyrrolyl-2 carboxylique oe formule générale I dans laquelle R1 est défini comme précédemment que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour former un composé de formule énérale I dans -laquelle au moins un des substituants A, X, B et/ou C' est un hycroxyle et les substituants R1, Y, A', B' et C ont les meme significations que précecemment que l'on peut, si désiré, réestérifier par action d'un axent alcoylant en milieu basique ou salifier par addition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active. L'invention se rapporte aussi à un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle X et/ou C' sont un radical méthyl sulfinyl ou X un hydroxy et C' de l'hydrogène qui consiste au départ d'un dérivé de formule 'générale VII dans laquelle X ou C' sont un radical nitro et Y et A' forment ensemble une double liaison carbone-carbone ou C et B' forment ensemble une aouble liaison carbone-carbone et A, B, C et Y ont les significations fournies antérieurement à effectuer une hydrogénation catalytique en présence o'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un dérivé aminé de formule générale VIII dans laquelle X ou C' sont un radical amino et w et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone soumet ce dernier à un réactif de diazotation pour former le sel de diazonium corresponoant qui, par action d'un méthylmercaptan en présence d'un sel Ge cuivre ou d'acide sulfurique, fournit le dérivé de formule IX dans laquel X est un radical hydroxyle, ou bien X ou C' est un radical méthylmercapto et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone et les autres substituants sont de l'hydrogène fait réagir ce composé -lorsque X ou C' est un radical hydroxy- avec un réactif de bloquage labile pour former le dérivé de formule X dans laquelle X est un groupe Ou dans lequel Z est un groupe aisément clivable et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone condense le composé de formule IX ou ae formule X avec un réactif de deshydratation ou a'activation pour former un oérivé fonctionnel de la fonction carboxylique de formule générale XI dans laquelle T et les substituants X, Y, A, A', B, B', C et C' ont les céfinitions fournies ci-dessus condense celui-ci avec un ester d'aciae pyrrolyl carboxylique pour c tenir un composé de formule générale XII dans laquelle X ou C' sont un groupe OZ ou un racical méthyl mercaptan fait réagir celui-ci avec un agent basique pour former un composé de formule générale I dans laquelle X est un hydroxyle ou X ou C' sont un radical méthylmercapto et R est de l'hydrogène traite dans ce dernier cas, le composé de formule XII par un agent oxydant pour former un composé de formule générale 1 dans laquelle X ou C' est un radical méthylsulfinyle et Y, A, B, 8' et C sont définis comme précédemment que l'on peut estérifier par un agent alcoylant ou salifier par addition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active. L'invention concerne encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle X ou C' est un radical hydroxy ou methylsvl- finyle et les autres substituants Y, A, A', E, tri', C, R et R1 ont les définitions fournies précédemment qui consiste en ce que l'on transforme un acide nitré de formule générale XII dans laquelle X est un groupe nitro et C' de lthyorogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitro en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent deshydratant ou activant condense le dérivé fonctionnel ainsi formé de formule X19 dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et T est un atome d'halogène, un radical alcoxy ou aryloxy ou le reste acyle d'un acide arylcarboxylique en présence d'un acide de Lewis, avec un ester d'alcoyle d'acide pyrrolyl-2 carboxylique pour obtenir un ester d'acide nitro naphtoyl pyrrolyl carboxylique de formule générale XV dans laquelle A est un groupe nitro et L est de lwhydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitro et les autres substituants sont définis comme précéaemment soumet celui-ci à l'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour former un ester d'acide (amino naphtoyl) pyrrolyl carboxylique de formule générale XVI dans laquelle X est un radical amino et C' est de 1 'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical amino transforme ce dérivé en sel de diazonium par action d'un réactif de nitrosation puis convertit ce dernier en dérivé ce formule générale XVII dans laquelle X est un radical hydroxy ou méthylmercapto et C' est de l'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical hydroxy ou méthylmercapto et les autres substituants gardent les significations anté rieurs saponifie celui-ci en milieu alcalin pour former un acice naphtoyl pyrrolyl-2 carboxylique de formule générale X\lIl dans laquelle X est un hydroxyle ou un radical méthylmercapto et C' est de l'hydrogène ou bien X est de l'hydrogène et C' est un hydroxyle ou un méthylmercapto et les autres substituants ont les significations fournies antérieurement que dans le cas ou X ou C' est un radical méthylmercapto, l'on oxyde en dérivé methylsulfinyle par action d'un peroxyde pour bbtenir un composé ce formule générale I que l'on peut le cas échéant reestérifier par action d'un agent alcoylant en milieu basique ou salifier par addition d'une base minérale en organique, racémique ou optiquement active. L'invention a plus spécifiquement pour objet, un procédé d'obtention de l'acide 4-(3-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-mé- thyl pyrrolyl.2 carboxylique qui consiste en ce que l'on convertit l'acide 3-nitro naphtalène-l carboxylique en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation puis condense l'halogénure d'acide avec un N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour former un 4-(3-nitro naphtoyl-l) N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on hydrogène sous atmosphère d'hydrogène en présence de noir palladié pour obtenir 4-(3-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci à l'action d'un agent de diazotation en milieu acide, fait réagir le sel de diazonium ainsi formée 9 l'action du dérivé cuprique du méthyl mercaptan et obtient 4-(3-méthylthio Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl -2 carboxylate d'alcoyle, oxyde ce dernier par action d'un acide perbenzolque pour former un 4-(3-méthyl sulfinyl Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie à l'aide d'un hydroxyde de métal al-calin, puis acidifie pour former l'acide 4-(3-méthyl sulfinyl Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique. L'invention concerne également un procédé d'obtention de l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 3-hydroxy naphtalène-l carboxylique à l'action d'un halogénure de tosyle en milieu basique pour former un acide 3-toxyloxy napthtalène-l carboxylique, convertit celui-ci en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation, condense celui-ci dans les conditions de la réaction de Friedel-Craft avec un N-méthyl pyrrolyl carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(3-tosyloxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie par action d'un hydroxyde se métal alcalin et isole l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique après acidification. L'invention concerne également un procédé d'obtention de l'acide 4-(6-méthyl sulfinyle naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 6-nitro haphtalène-l carboxylique à l'action d'un agent d'halogé- nation pour former l'halogénure d'acide que l'on condense dans les conditions de la réaction de Friedel-Craft avec un N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(6-nitro naphtoyl-l) N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle réduit celui-ci par hydrogénation catalytique en présence de noir palladié pour former un 4-(6-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci 9 l'action d'un réactif de diazotation en milieu acide puis fait réagir le sel de diazonium ainsi formé avec le dérivé cuprique du méthyl mercaptan pour obtenir un 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie en milieu alcalin et oxyde par action o 'un acide perbenzcique pour obtenir l'acide 4-(6-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) h-éthyl pyrrolyl-2 carboxylique désiré. Parmi les sels des composés ae formule générale I, on citera plus particulièrement les sels de métaux alcalins, oe métaux alcalino-terreux, les sels de Magnésium, d'aluminium, ae métaux ferreux ; les sels d'alcoylamines, de dialcoylamines, de trialcoylamines, de phénylalcoylamines, ce cycloalcoylamines, de (dicycloalcoyl) alcoylamine ; les sels de dicycloalcoylamines, les sels d'arylamines, d'arylalcoylamines, ou d'(hétéroaryl)-alcoylamines, d'amino acides libres ou bloqués. Parmi les esters d'acides de formule générale I, on relèvera les esters d'alcoyle, d'alcoyle substitué par un ou plusieurs hydroxyles libres, estérifiés ou bloqués, un radical amino, alcoylamino ou oialcoylamino ou un ester d'amino alcoylene cyclique. Dans ce qui précède, le terme alcoyle désigne une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbcne en chaine aroite ou ramifiée comme un radical méthyle, isopropryle, terbutyle, sec butyle ou n-hexyle. Les procédés selon l'invention sont également définis par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés - l'hydrogénation catalytique est effectuée en présence d'un métal de la famille du platine comme le platine ou le palladium sur un support inerte comre le charbon ou le carbonate de calcium ou la silice le réactif de diazotation est un nitrite de métal alcalin en milieu acide. - la conversion en dérivé méthylmercapto est effectue par action sur le sel de diazonium du sel de cuivre ou méthyl mercaptan. - l'oxydation du dérivé méthylmercapto en dérivé méthyl sulfinyle est effectuée par action d'un hydroperoxyde comme l'eau oxygénée, le péroxyde de cumène ou le péro xyde de terbutyle ou par action d'un péraciae comme l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide per benzoïque, l'acide m.chloroperbenzoique, l'acide nitro perbenzoique ou l'acide perphtalique. - l'acide de Lewis utilisé pour l'acylation dans les conditions de la réaction de Friedel-Craft est un halo génure d'aluminium, le tri fluorure de Bore ou le chlo- rure de Zinc dans un solvant halogène comme le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1. acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique Stade A. Acide 3-tosyloxy naphtalène-l carboxylique A 1E.5 g (0,1 mole) d'acide 3-hydroxy naphtalène-l car boxylique obtenu selon M.J.S DEWAR, P.J GRISDALE - J. Am. Chem. Soc. (1962) 84, 3541 dissous dans 15C ml d'eau avec 10 g de soude, on ajoute 24 g (,12 mole) de chlo rure de tosyle. Après 3 heures d'agitation, on acidifie par une solution 2 N d'acide chlorhydrique puis extrait par de l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant. On obtient 33,5 g du produit désiré soit un rendement de 68 %. Stade B. 4-(3-tosyl oxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle 24 g (L,C7 mole) d'acide du stade A sont placés dans 250 ml ae benzène avec -5G ml de chlorure de thionyle sous agitation, puis chauffés à 7C0C pendant 3 heures. Après évaporation, on cristallise le chlorure d'acide dans du pentane (Pds= 22 g et Rdt= 86 ). A 5,3 g (L,C15 mole) de ce chlorure d'acide dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -50C, 2,2 g (C,C16 mole) de N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle, puis lente ment 4,5 g (C,C3 mole) de chlorure d'aluminium.Après retour à température ordinaire et agitation 24 heures, on hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique et on extrait par du chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant pour obtenir 5,8 g d'ester, .cristallisé dans le pentane. F = 108 C Rendement = 65 % Stade C. Acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) k-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 19,8 g (L,C42 mole) d'ester obtenu au stade 8 sont sapo nifiés 3 heures au reflux dans un mélange de 150 ml de méthanol et 75 ml d'eau contenant 8,4 g de soude. On évapore et précipite l'acide dans 400 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On filtre, lave, sèche pour obtenir 12 g d'acide qui sont purifiés par chroma tographie sur silice et élués avec un mélange toluène/ t étrahydrofuran/acide acétique. F = 260 C Rendement 90 % Analyse centésimale : C % H % N % Calculée ........ 69,14 4,43 4,74 Trouvée ......... 69,12 4,56 4,73 R.M.k (CMSO) = 3,9 ppm s(3h -N-CH3) 7,1 è 7,9 ppm massif (8 h aromatiques) le produit est identique à celui décrit dans la demande européenne 223.89 EXEMPLE 2 : Acide 4-(3-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique Stade A : 4-(3-Nitro naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle. On porte au reflux 4b heures, 16,5 g (,C75 mole) d'aciGe 3-nitro naphtalène-l carboxylique obtenu selon C.J LEUCK, R.P PERKINS, F. C WHITMGRE, J. Am. Chem. Soc. (1929) 51, 1833 dans 250 nil de chlorure de thionyle. Après évaporation le résidu est cristallisé canes l'éther de pétrole (Pds= 17 g et Rdt= 95 %). Ce chlorure d'acide est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 1L,4 g de N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle, puis on ajoute à -50C 23,1 g (L,17 mole) de chlorure d'aluminium. On revient à température ordinaire et agite pendant 3 heures. On hydrolyse dans 2,5 1 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et extrait par le chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans l'heptane. F = 196 C Poids = 23 g Rendement = 97 % Stade B : 4-(3-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle (sous forme de sulfate) 11,5 g (C,C34 mole) du dérivé nitré du stace A sont hydrogénés sous atmosphère d'hydrogène et agitation avec 1 g de charbon palladié à 10 % dans 800 ml de méthanol et 25 ml d'éther contenant de l'acide sulfurique (3,2k). Le catalyseur est filtré, la solution évaporée et le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. F = 216 C Poids = 11,8 g Rendement = 97,5 % Stade C : 4-(3-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle 9 g (L,C25 mole) de sulfate du stance B sont dissous dans 700 ml d'eau contenant 25 ml d'acide sulfurique à -5 C et diazotés par addition d'une solution de 2,5 g (0,036 mole) de nitrite de sodium dissous dans 2L ml d'eau. Après 3 heures d'agitation à cette température, on addi- tionne cette solution à une suspension de 39 g de sel ae cuivre au méthyl mercaptan à 0 C sous agitation penoant 2 heures. On laisse revenir à température ambiante une nuit. La solution est extraite par l'éther, on sèche, évapore le solvant pour obtenir 6 g de 4-(3- méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrroLyl-2 carboxylate de méthyle. Stade D : Acice 4-(3-méthyl sul-finyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 8 g (0,024 mole) de dérivé méthyl thio précécent scnt dissous cans 360 ml de chlorure de méthylène. Après refroidissement à -25 C on ajoute une solution ce 4,5 g (L,L26 mole) d'acide méta-chloroperbenzoique dans 200 ml dc chlorure de méthylène. Après agitation 3L mn avec retour à température ordinaire, on lave, extrait, évapo re et chromatographie le résidu sur alumine en éluant par l'acétate d'éthyle. On recueille 5,1 g (Rct=52 %) ce dérivé méthyl sulfinyle. Stade E : Acice 4-(3-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 2 9 (L,CL6 mole) d'ester de l'étape précécente sont saponifiés dans 100 ml de méthanol et 12 ml de solution 2N de souce au reflux 2 heures. On évapore, reprend à l'eau, lave à l'éther et acidifie la phase aqueuse avec une sclution normale d'acice chlorhydrique. On filtre le précipité obtenu, le lave et le sèche. Poids = 1,7 g Rendement : 85 % F = 251 C Analyse centésimale : C% H% N% Calculée ............ 63,33 4,42 4,1 Trouvée ............. 63,41 4,51 4,17 RNN (DMSC) = 2,9 ppm s (3H, méthyl sultinyl) 3,9 ppm s (3H,N-0H3) 7,15 ppm d (1@, H e@ 3 du pyrrole) 7,6 à 8,5 ppm multiplet (7H aromatiques). Le produit est identique à celui oécrit dans la demande de brevet européen 223.890 EXEMPLE 3 : Acide 4-(5-hydroxy naphtoyl-1) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique Stade A : Acide 5-tosyloxy naphtalène-l carboxyliquE 15,3 g (C,CE mole) d'acide 5-hydroxy naphtalène-l carboxylique obtenu selon A. GIRARCET et N. LO RUSSO, Helv. Chim. Acta (1966) 49, 471 sont dissous dans 5C ml d'eau avec 8 g de soude. On ajoute 19,1 g (C,1 mole) de chlorure de tosyle et laisse sous agitation 4 heures à température crdinaire. Après addition de 100 ml d'une solution 2h d'acide chlorhydrique, on extrait par ce l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans le pentane. Poids = 26,1 S Rendement = 95 S F = 190 C. Stade B : 4-(5-tosyloxy naphtoyl-l) h-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyl 26 g (C,C76 mole) de l'acide précédent sont traités 4 heures au reflux dans 25C ml de benzène avec 55 ml de chlorure de thionyle. Après évaporation, on cristallise le chlorure d'acide dans du pentane. Poids = 26 g Rendement = 94 % Ce chlorure d'acide (0,07 mole) est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à température ambiante 9,9 g (0,07 mole) de N-méthyl pyrrolyl-2 carbo xylate de méthyle, puis à -5 C on y introduit lentement 21,5 g de chlorure d'aluminium. On agite 12 heures à température ordinaire. Cn hydrolyse dans 1 1 d'une solu tion G,5h d'acide chlorhydrique et extrait par chlorure de méthylène, neutralise, sèche, évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans le pentane et recristallisé dans l'isopropanol. Poids = 28,7 g Rendement = 8E ç F = 16100 Stade C : Acide 4-(5-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 5,5 g (C,L12 mole) d'ester méthylique de l'étape precé- dente sont portés au reflux 2C heures dans 40 ml de méthanol et 2C ml d'eau contenant 2,4 g de soude Après évaporation, reprise à l'eau, lavage à l'éther, la phase aqueuse est acidifiée par une solution 2k d'acide chlo rhydrique. L'acide précipité obtenu est filtré, lavé, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Poids = 3,3 g Rendement = 96 % F = 256 C Analyse centésimale : 0% H% Calculée ........... 69,14 4,43 4,74 Trouvée ............ 68,50 4,76 4,73 RMN (DMSO) = 4,9 ppm s (3H - N-CH3) 6,9 à 7,4 ppm massif (8H - 7 protons aromatiques, OH) 6,35 ppm (1H - H en 8) l,2 ppm (1H - C02H). Cet acide est identique à celui décrit dans la demande de brevet européen n 223.890 EXEMPLE 4 : Acide 4-(6-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrro'lyl-2 carboxylique Stade A : 4-(6-nitro naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle 22,3 g (L,1 mole) de l'acide 6-nitro naphtalène-l carboxylique obtenu selon R.P PERKIkS, F.C WHITMORE, J. Am. Chem. Soc. (1929) 51, 1833, sont portés au reflux dans 23C ml de chlorure de thionyle. Après évaporation du solvant, on cristallise le chlorure d'acide dans l'éther de pétrole. Poids = 23 g Rendement = 96 % 2,3 g (L,Ll mole)de ce chlorure d'acide est refroioit à -8 C dans 1CL ml de chlorure de méthylène en présence de 1,3 g (L,1 mole) de N-méthyl pyrrole carboxylate de méthyle et on y ajoute lentement 3,3 g (0,025 mole) de chlorure d'aluminium. On laisse revenir à température ordinaire et après 3 heures d'agitation on hydrolyse avec l ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et extrait par du chlorure de méthylène pour obtenir 2,bg d'ester. Rendement = 84 % F = 195 C Stade B : 4-(6-Amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle sous forme de sulfate 2,8 g (L,L8 mole) de dérivé nitré précédent sont hydro génés sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphe- rique par agitation avec 500 mg de charbon Palladié dans 300 ml de méthanol et 2,3 ml d'une solution d'éther éthylique contenant une solution 3,2h d'acide sulfuri que. Après filtration du catalyseur et évaporation, on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. Poids = 2,8 g - Rendement : lCC S Stade C : 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle 6,4 g (G,L24 mole) de sulfate du dérivé aminé du stade B sont dissous dans 75C ml d'eau et 24 ml d'H2504. A -5 C on introduit goutte à goutte, une solution de 3,6 g (C,C44 mole) de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau. Après 3 heures d'agitation à cette température, on addi tionne cette solution à une suspension de 32 g de sel de cuivre du méthyl mercaptan à CC sous agitation. On laisse revenir à température ordinaire pendant 12 heures, la solution est alors extraite par l'éther, on sèche et évapore le solvant pour obtenir 7 g (Rdt = 86%) d'ester méthylthio brut, utilisé sans autre purification dans l'étape ultérieure. Stade D : Acide 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 14 g (C,L4 mole) d'ester précédent sont saponifiés 2 heures au reflux dans 16C ml de méthanol et 5C ml o'eau contenant 3,7 g de soude. Après évaporation, on lave la phase aqueuse à l'éther puis on acidifie par une solu tion normale d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé, séché. Poins = 12 g Rendement = 92 t Stade E : Acide 4-(6-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique 2,6 g (0,008 mole) dc l'acide brut précédent sont oxydes à -5 C dans 125 ml de chlorure de méthylène avec 1,3 g (L,L6 mole) d'acide m.chloro perbenzoïque sous agitation pendant 3 minutes. La solution est évaporée puis chro matographiée sur SiL2. Par élution avec un mélange chlo rure de méthylène/acétate d'éthyle/acide acétique (5L-4L-1), on isole 1,6 g du dérivé recherché qui cris tallise dans un mélange tetrahydrofuranne/pentane. Rendement = 59 % F = 190 C Anal-yse centésimale : C% H% N% Calculée ........ 63,33 4,43 4,1 Trouvée ......... 63,26 4,74 4,16 RMN (DOMSO) = 2,9 ppm s (3H-méthyl sulfinyl) 4,9 ppm s (3H - N-CH3) 7,1 ppm d (1H - H en 3 du pyrrole) 7,5 à 8,3 ppm multiplet (7H aromatiques). Le produit est identique à celui décrit dans la demande de brevet européen 223.890. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10- Un procédé d'obtention des acides aroyl pyrrolyl carbo xyliques qui consiste en ce que pour préparer un composé de formule générale I, pour laquelle A et/ou C et/ou B et/ou C' sont un hydroxyle, on soumet un acide hydroxy- naphtalène carboxylique de formule II1 dans laquelle au moins un des substituants A, X, B, et C' est un hydroxyle et les autres substituants sont oe l'hydrogène ou forment une double liaison carbone-carbone à l'action d'un réactif de bloquage aisément clivable pour former un dérivé de formule IV dans laquelle au moins un des substituants A, X, e et C' sont un groupement OZ (dans laquelle, Z est un groupe aisément détachable) et les autres sont uii hydroxyle ou forment une double liaison et A',Y, B' et .C sont de lthydrogène ou forment une double liaison carbonecarbone, transforme ce composé en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent déshydratant ou d'un agent d'activation pour obtenir un composé de la formule V dans laquelle, T représente un atome d'halogène, un radical alcoxy ou aryloxy, ou le reste acyle d'un acide arylcarboxylique et X, Y, A, A', e, B', C et C' ont les définitions fournies antérieurement que l'on condense avec un dérivé d'acide pyrrolyl carboxylique de formule générale VI dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle en présence d'un acide de Lewis pour former un acide Naphtol pyrrolyl-2 carboxylique de formule générale I dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R est un radical alcoyle inférieur que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour former un composé de formule générale I dans laquelle au moins un des substituants A, X, B et/ou C' est un hydroxyle et les substituants R1, Y, A', B' et C ont les mêmes significations que précedemment et R est un hydroxyle que l'on peut, si désiré, réestérifier par action d'un agent alcoylant en milieu basique ou salifier par accition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active. 20- Un procédé d'obtention des composés de formule générale 1 dans laquelle X et/ou C' sont un radical méthyl sulfinyle ou X un hydroxy et C' de l'hydrogène qui consiste au départ d'un dérivé de formule générale VII dans laquelle X ou C' sont un radical nitro et Y et A' forment ensemble une double liaison carbone-carbone ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone et A, B, C et Y ont les significations fournies antérieurement à effectuer une hydrogénation catalytique en présence c'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un dérivé aminé ae formule générale VIII dans laquelle X ou C' sont un -radical amino et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone soumet ce dernier à l'action d'un réactif de diazotation pour former le sel de diazonium correspondant qui, par action d'un méthylmercaptan en présence d'un sel d e cuivre ou d'acide sulfurique, fournit le dérivé de formule IX dans laquel X est un radical hydroxyle, ou bien X ou C' est un radical méthylmercapto et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone et les autres substituants sont de l'hydrogène fait réagir ce composé -lorsque X ou C' est un radical hydroxy- avec un réactif de bloquage labilé pour former le dérivé de formule X dans laquelle X est un groupe OZ dans lequel Z est un groupe aisément clivable et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone condense le composé de formule IX ou de formule X avec un réactif de deshydratation ou d'activation pour former un dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique de formule générale X1 dans laquelle T et les substituants X, Y, A, A', B, B', C et C' ont les définitions fournies ci-dessus condense celui-ci avec un ester d'acide pyrrolyl carboxylique pour obtenir un composé de formule générale XII dans laquelle X ou C' sont un groupe DZ ou un radical méthyl- mercapto fait réagir celui-ci avec un agent basique pour former un composé de formule générale I dans laquelle X est un hydroxyle et R est ae l'hydrogène ou X ou C' sont un radical méthylmercapto traite dans ce dernier cas, le composé de formule XII par un agent oxydant pour former un composé de formule générale I dans laquelle X ou C' est un radical méthylsulfinyle et Y, A, 6, 6' et C sont définis comme précéoemment que l'on peut estérifier par un agent alcoylant ou salifier par addition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active. 30- Un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle X ou C' est un radical hydroxy ou methyl sulfi nyle et les autres substituants Y, A, A', B, 6', C, R et h1 ont les définitions fournies précédemment qui consiste en ce que l'on transforme un acide nitré de formule générale XII dans laquelle X est un groupe nitro et C' de l'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitrc en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent deshydratant ou activant condense le cérivé fonctionnel ainsi formé de formule XIV dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et T est un atome d'halogène, un radical alcoxy ou aryloxy ou le reste acyle d'un acide arylcarboxylique en présence d'un acide de Lewis avec un ester d'alcoyle d'acide pyrrolyl-2 carboxylique pour obtenir un ester d'acide nitro naphtoyl pyrrolyl carboxylique de formule générale XV oans laquelle X est un groupe nitro et C' est ae l'hy- crogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitro et les autres aubstituants sont définis comme précédem- ment soumet celui-ci à l'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour former un ester d'acice (ami- no naphtoyl) pyrrolyl carboxylique de formule générale XV1 dans laquelle X est un radical amino et C' est ce l'hy- drogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical amino transforme ce dérivé en sel de diazonium par action d'un réactif de nitrosation puis convertit ce dernier en dérivé de formule générale XV1I dans laquelle X est un radical hydroxy ou méthylmercapto et C' est de l'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical hydroxy ou méthylmercapto et les autres substituants gardent les significations antérieures saponifie en milieu alcalin pour former un acide naphtoyl pyrrolyl-2 carboxylique de formule générale XVIII dans laquelle X est un hydroxyle ou un radical méthyl mercapto et C' est de l'hydrogène ou bien X est de l'hy- drogène et C' est un hydroxyle ou un méthylmercapto et les autres substituants ont les significations fournies antérieurement que dans le cas ou X ou C' est un radical méthylmercapto, l'on oxyde en dérivé methylsulfinyle par action dut un peroxyde pour obtenir un composé de formule générale 1 que l'on peut le cas échéant reestérifier par action c'un agent alcoylant en milieu basique ou salifier par addition d'une base minérale en organi que, racémique ou optiquement active. 40- Un procédé selon la revendication 3 pour obtenir l'acide 4-(3-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl.3 carboxylique qui consiste en ce que l'on convertit 1 'aci- de 3-nitro naphtoyl-l carboxylique en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation puis condense l'ha logénure d'acide avec un N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour former un 4-(3-nitro naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on hydrogène sous atmosphère d'hydrogène en présence de noir palladié pour obtenir un 4-(3-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci à l'action c'un agent de diazotation en milieu acide, fait réagir le sel de diazonium ainsi formée à l'action du dérivé cuprique du méthyl mercaptan et obtient 4-(3-mbthylthio kaphtoyl- -1) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, oxyde ce dernier par action d'un acide perbenzolque pour former un 4-(3-méthyl sulfinyl Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 car boxylate d'alcoyle que l'on saponifie à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin, puis acidifie pour former l'acide 4-(3-méthyl sulfinyl Naphtoyl-l) N-mSthyl pyrrolyl-2 carboxylique. 50- Un procédé selon la renvendication 10 d'obtention de l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 3-hydroxy naphtalène-l carboxylique à l'action d'un halogénure de tosyle en milieu basique pour former un acide 3-tosyloxy napthtalène-l carboxylique, convertit celui-ci en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation, condense celui-ci dans les conoitions de la réaction de Friedel-Craft avec un N-méthyl pyrrolyl carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(3-tosyloxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie par action d'un hydroxyde de métal alcalin et isole l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrro lyl-2 carboxylique après'acidification. 60- Un procédé selon la revendication pour obtenir de l'acide 4-(6-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 6-nitro Naphtalène-l carboxylique à l'action d'un agent d'halogénation pour former l'halogénure d'acide que l'on condense dans les conditions de la réaction de Friedel Craft avec un N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(6-nitro naphtoyl-l) N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle réduit celui-ci par hydrogénation catalytique en présence de noir pallaoie pour former un 4-(6-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrroîyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci à l'action d'un réactif de diazotation en milieu active puis fait réagir le sel de diazonium ainsi formé avec le dérivé cuprique du méthyl mercaptan pour obtenir un 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on sapo nifie en milieu alcalin et oxyde par action d'un acide perbenzolque pour obtenir l'acide 4-(6-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique désiré. 70- Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel l'hydrogénation catalytique du dérivé nitré de formule VII est effectuée en présence d'un métal de la famille du platine sur un support inerte. 80- Un procécé selon l'une des revendications 1 à 6 dans le quel la conversion du dérivé aminé de formule V1II ou XV en dérivé méthylmercapto est effectuée par action sur le sel de diazonium, du sel de cuivre du méthyl mercaptan. 9 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans le quel l'oxydation du dérivé méthylmercapto en dérivé méthylsulfinyle est effectuée par action d'un hydro peroxyde ou d'un péracide.