FR 2632954 A1 19891222 FR 8808008 A 19880615 La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de type pyrimidine-N-oxydes répondant à la formule générale I dans laquelle chacun des radicaux R1 représente, indépendemment l'un de l'autre, un groupement amino, ou acylamino, et R représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou bien un groupement aryloxy, substi tué ou non, de préférence choisi parmi les groupements phénoxy ; 2,4-dichlorophénoxy ; tosyloxy et mésityloxy. Ces dérivés sont utiles dans. la synthèse du 2 ,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde ou minoxidil. Le préparation de pyrimidine-N-oxydes de formule générale I a déjà été décrite par oxydation des pyrimidines de formule générale II dans laquelle les radicaux R1et R2 ont des significations identiques à celles données prcBdemment à propos de la formule I, sous l'action d'un procédé organique, tel que l'acide métachloroperbenzolque, ou bien d'un de ses sels, tels que le perphtalate de magnésium. Ces agents d'oxydation sont des solides renfermant de l'oxygène actif et présentent donc des risques tant lors de leur transport, leur stockage et bien sûr de leur utilisation. Ils présentent en outre l'inconvénient d'être relativement onéreux. On avait par ailleurs déjà tenté d'utiliser à cette fin de peroxydes liquides et en particulier l'eau oxygénée qui, dans la pratique ne conduit pas à la moindre trace de pyrimidine-N-oxyde córres- pondant. La présente invention a précisément eu pour but de trouver un procédé d'oxydation de pyrimidines de formule II, qui soit plus économique et qui offre une plus grande sécurité par rapport aux procédés de la technique antérieure. De façon surprenante, il a été trouvé qu'une telle oxydation pouvait être mise en oeuvre dans des conditions très avantageuses et en particulier avec d'excellents rendements, lorsque l'on conduit cette oxydation au moyen d'eau oxygénée en présence d'un anhydride organique, tel que l'anhydride phtalique, l'anhydride succinique. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, l'oxydation des pyrimidines de formule générale II est réalisée dans un solvant organique, en particulier un alcool aliphatique en C1 à C4. Dans la pratique, il s'est avéré que l'oxydation conduite à une température comprise entre - 10 et + 100C, de préférence entre - 5 et OOC, permettait d'obtenir les N-oxydes de formule I avec d'excellents rendements. Avantageusement, tant l'eau oxygénée que l'anhydride organique sont utilisés en excès molaire par rapport aux pyrimidines de formule I de départ. Le procédé objet de la présente invention sera décrit ci-après plus en détails à l'aide de quelques exemplesde mise en oeuvre particulier, donnés à simple titre d'illustration. EXEMPLE 1 : 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde 5 g (0,0178 mole) de 2,4 diamino 6-tosyloxypyrimidine sont introduits dans un ballon contenant 40 ml de méthanol. On refroidit le: mélange à - 5"C et on introduit 6,1 g (0,041 mole) d'anhydridre phtalique. On ajoute progressivement 7,5 ml (0,061 mole) d'eau oxygénée à 25 % et on maintient en contact pendant 13 heures à - 50C. Le milieu réactionnel est repris par 85 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %. Après une heure sous agitation à température ambiante, le précipité est isolé par filtration. On obtient 3,70 g (rendement 70 %) de 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde. Point de fusion = 12?OC. Analyse pour C11H12N404S : C% Calculé 44,32 4;08 18,91 10,82 trouvé 44,33 4,27 18,68 10,61 EXEMPLE 2 : 2,4-diamino 6-chloropyrimidine 3-oxyde On additionne 14,5 g (0,10 mole) de 2,4-diamino 6-chloropyrimidine dans 400 ml d'éthanol absolu. A OOC, on additionne 37 g (0,25 mole).d'anhydride phtalique. on refroidit le mélange à - SOC et on introduit en deux heures 31 ml (0,25 mole) d'eau oxygénée à 25 %. On laisse à température ambiante et on maintient en contact pendant 10 heures. On filtre le solide qui est ensuite agité dans une solution de soude à 10 % (0,5 mole). Après lavage à l'eau et séchage, on obtient 11,4 g (rendement : 71 %) de 2,4 diamino 6-chloropyrimidine 3-oxyde. Point de fusion = 2100C. Analyse pour C4H5ClN4O C% H% N% Clt Calculé 29,92 3,14 22,10 34,92 Trouvé 30,17 3,18 22,29 34,40 EXEMPLE 3 : 4-diamino 6-(2,4-dichlorophenoxy)pyrimidine 3-oxyde 5,69 g (0,021 mole) de 2,4-diamino 6-(2,4 dichlorophénoxy)pyrimidine sont mis en solution dans 110 ml de méthanol. On refroidit le mélange à OOC et on ajoute 7,4 g (0,05 mole) d'anhydride phtalique, puis on ajoute progressivement 6,2 (0,05 mole) d'eau oxygénée à 25 %. On maintient 12 heures à 0 C et on coule une solution de 8 g de potasse dans 360 ml d'eau, on agite le mélange deux heures et on filtre le précipité pour obtenir 3,55 g (rendement : 62 %) de 2,4-diamino 6 (2,4-dichlorophénoxy)pyrimidine 3-oxyde. Point de fusion = 1900C. Analyse pour C19H8Cl2NO2: C% HG N% Cl% Calculé 41,83 2,81 19,51 24,70 Trouvé 41,71 2,78 19;86 24,47 EXEMPLE 4 : 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde On met en suspens-ion 5,6 g (0,02 mole) de 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine dans 70 ml de méthanol. On ajoute 4,5 g (0,046 mole) d'anhydride malélque, on refroidit le mélange à - 100C et on ajoute 6,8 ml (0,074 mole) d'eau oxygénée à 33 %. Après un contact de 15 heures à température de - 100C, on traite le milieu réactionnel dans les memes conditions que dans l'exemple 1 et on recueille 4,6 g (rendement 78 %) de 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde. EXEMPLE 5 : 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3.-oxyde 9,8 g (0,035 mole) de 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde sont introduits dans un ballon contenant 125 ml de chloroforme. Le mélange est refroidit à OOC, puis on introduit 11,5 g (0,115 mole) d'anhydride succinique et 10,5 ml (0,115 mole) d'eau oxygénée à 33 %. te milieu réactionnel est agité 8 heures à 0 C. Le chloroforme est évaporé sous vide et le résidu est repris dans 240 ml d'une solution de soude à 5g. Le précipité est filtré et séché pour conduire à 5,8 g (rendement : 56 %) de 2,4-diamino 6-tosyloxypyrimidine 3-oxyde. REVENDICATIONS 1") Procédé de préparation de dérivés de type pyrimidine-N-oxydes répondant à la formule générale I dans laquelle chacun des radicaux R1 représente, indépendemment l'un de l'autre, un groupement amino, ou acylamino, et R2 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou bien un groupement aryloxy, substi tué ou non, de préférence choisi parmi les groupements phénoxy ; 2,4-dichlorophénoxy ; tosyloxy et mésityloxy, caractérisé en ce qu'il implique l'oxydation de pyrimidines de formule générale II dans laquelle les radicaux R1et R2 ont des significations identiques à celles données à propos de la formule I, au moyen d'eau oxygénée en présence d'un anhydride organique, tel que l'anhydride phtalique, l'anhydride maléfique et l'anhydride succinique. 20) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les deux radicaux R1 représentent simultanément le groupement amino, et R2 représente le groupement tosyloxy. 30) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'anhydride organique est 1 'anhydride phtalique 40) Procédé selon,l'une des revendications 1 à 3,caractérisé en ce que l'oxydation des pyrimidines de formule générale il est réalisée dans un alcool aliphatique en C1 à C4. 50) Procédé selon ltune des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que-l'oxydation des pyrimidines de formule générale II est réalisée à une température comprise entre - 10 et + 100C, de préférence entre - 5 et OOC. 60) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise l'eau oxygénée en excès molaire par rapport à la pyrimidine de formule générale II. 70) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise l'anhydride organique en excès molaire par rapport à la pyrimidine de formule générale II.