FR 2632305 A1 19891208 FR 8807498 A 19880606 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'amino-4 aroyl-3 quinoléines et d'amino-4 aroyl-3 naphtyridines, à leur procédé de préparation et à leur application thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule suivante dans laquelle R1 et R2. identiques ou différents. représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6 ou le groupe phényle ou benzyle, ou bien, R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle saturé en C à 8 pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote. R3 représente l atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 ou benzyle, R4 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R5 représente l'atome dthydrogène, un atome d halogène, un groupe alkyle en C1 à C6w, alkoxy en C1 à C4, nitro ou trifluorométhyle, n est égal à 0, 1 ou 2, Ar représente un groupe aromatique tel qu'un noyau phényle ou un groupe hétéroaromatique, tel qu'un noyau pyridyle, thiényle ou furyle, et A, B, C et D représentent chacun CH ou l'un dentre eux représente N et les autres CH. Les groupes alkyle et alkoxy peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques; les noyaux phényles peuvent être substitutés par un halogène, un groupe alkyle en C1 à C3 ou alkoxy en C1 à C L'hétérocycle formé par R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés est notamment un groupe pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino. Les sels d'addition des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont aussi objet de l'invention, Les sels d'addition avec les acides peuvent être formés avec des acides minéraux comme les acides halogènhydriques, nitrique. sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques comme les mono ou diacides carboxyliques, tels que les acides acétique, formique, succinique, tartrique, oxalique, aspartique, ou comme les acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique ou benzènesulfonique. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux pour lesquels n est égal a O et R4 représente l'hydrogène et parmi ceux-ci on peut citer plus particulièrement ceux dans lesquels R1 représente un radical alkyle en C1 à C et R2 représente un noyau phényle, éventuellement substitué par un halogène, L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II dans laquelle X représente un atome d'halogène tel 'que le chlore ou le brome et R5, Ar, A, B, C, D ont les memes significations que dans la formule I, avec un dérivé de formule III dans laquelle R1 R2, R3 , R4 et n ont les memes significations que dans la formule I. La substitution est effectuée de façon connue en chauffant le mélange, dans un solvant, des dérivés de formule II et III, en général à une température comprise entre 80 et 180 C, de préférence en présence d'un agent neutralisant l'acide libéré, telle qu'une amine tertiaire ou une base minérale, comme Na2CO3. Selon une variante, la condensation peut etre avantageusement réalisée en enceinte close à pression supérieure à la pression atmosphérique, par exemple entre 5 et 60,105Pa. Les. dérivés halogénés de formule IIsont nouveaux; ils peuvent être préparés en traitant les dérivés hydroxylés de formule IV dans laquelle R5, Ar et A, B, C, D ont les mémes significations que dans la formule I, par un agent de chloration tel que SOCl2, POCl3, PC15 ou de bromation tel que PBr3 ou POBr3, selon un procédé classique : on fait réagir sur le composé de formule IV à une température comprise entre 60-C et 190 C, un excès de l'agent d'halogénation, éventuellement en solution dans un solvant diffèrent tel que le dichloréthane, le chlorobenzène ou le toluène. Les nouveaux composés de formule IV peuvent etre obtenus par cyclisation de composés de formule V: dans laquelle R5, Ar et A, B, C, D ont les memes significations que dans la formule I. On peut effectuer cette cyclisation par chauffage du composé V, à une témpérature comprise entre 180'C et 310-C, dans un solvant de point d'ébullition élevé, tel que le diphényle ou le diphényléther ou leur mélanges. La cyclisation peut aussi être réalisée par action de l'acide sulfurique et de l'anhydride acétique selon un procédé décrit par R.K. MAPARA, dans 3. Indian Chem. Soc., 1954, 31, 951, ou par action de l'ester pulyphosphorique (PPE) comme décrit par H. AGUI, dans J. Heterocyclic. Chem. 1975, 557. Les composés de formule V peuvent être obtenus par réaction d'un mélange équimoléculaire d'orthoformiate d'éthyle, d'amine aromatique et d'aroyl acé- tate d'éthyle selon le schéma réactionnel dans ces formules R5, Ar et A, B, C, D ont les mêmes significations que dans la formule I. La réaction s'effectue en général à une tem pérature de 80 à 160-C, de préférence dans un solvant, en eliminant l'éthanol au fur et à mesure de sa formation. Les composés de formule V peuvent aussi etre préparés à partir de l'amine aromatique du schéma cidessus, sur laquelle on fait réagir l'orthoformiate d'éthyle pour donner, de façon connue, une formamidine de formule dans laquelle R5 et A,- B, C, D ont la même signification que dans la formile I et qui donne- le produit de formule V par réaction avec l'aroylacétate d'éthyle du schéma précédent en présence d'un excès d'orthoformiate d'éthyle. Certains dérivés de formule III ont déjà été décrits, tel que l amino-2 N, N-diéthylpropanamide dans 3 Chem. Soc. p. 2972-2980 (1952). Les autres peuvent être préparés à partir de produits connus en appliquant des méthodes classiques et par exemple - soit à partir des dérives d'aminoacides dont la fonction amine est protégée sous forme de carbamate labile et la fonction acide est activée par un groupe succinimidoyle ou p-nitrophénylcarboxy ou Z représente R3 R4 et n ont les mêmes significations que dans la formule I, et R représente un groupe benzyolxycarbo- nyle ou tert-butyloxycarbonyle, et sur lequels on fait réagir l'amine HNR1R2, R1 et R2 étant comme dans la formule I, pour donner le composé de formule b avant d'éliminer le groupement carboxylique protégeant l'amine terminale par action d'un acide tel que les acides trifluoroacétique, sulfrique ou chlorhydrique; - soit à partir d'amides de formule c dans laquelle X représente Cl ou Br, et R1, R2, R3, n ont les mêmes significations que dans la formule I, et qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans : Synthtic Organic Chemistry Chap. 19 R. 9. WAGNER et H. D. ZOOK (1953), publié par J. WILLEY & SONS, ou lorsque n = o et R3 = H, par action de HNR R2 sur Cl CH2-COCl, On fait réagir le composé de formule c avec l'amine R4 NH2, à une température comprise entre 60-C et 130 C, en solution dans un alcool ou un éther, à pression atmosphérique ou entre 5 et 40.105 Pa selon un mode opératoire analogue à celui décrit par J.B.M. BETTOLO et J.F. CAVALLA dans Gazz. Chim. Ital, p. 896-907 (1954) - par l'intermédiaire d'un phtalimide d lorsque R4 = H, selon le principe décrit par R.D. HAWORTH et Troll. dans J. Chem. Soc. 2972-2980 (1952) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé de formule I, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont un -autre objet de l'invention. Les composés de formule I ont, in vitro et in vivo. une affinitié pour les recepteurs de type périphérique des benzodiazépines, sans présenter d'a.f- finité pour les recepteurs centraux des benzodiazépines, ce qui les différencie nettement des dérives de quinoléine décrits dans la demande de brevet EP-A-O 205 362. Ces derniers sont des quinolylglycinamides, substitués en position 3 par un groupe carboxylique ou alkylcarbonyle, agonistes des récepteurs centraux des benzodiazépines; la modification de la substitution en position 3, pour donner les composés de la présente invention portant un groupement aroyle, conduit à des composés qui ne se fixent plus, à des doses pharmacologiquement significatives, sur les récepteurs centraux des benzodiazépines, mais se fixent uniquement sur les récepteurs de type périphérique; et on sait que les ligands des récepteurs de type périphérique peuvent être anxiolytiques, ou avoir des activités vasoldilatatrices ou encore immunomodulatrices. Les médicaments de l'invention pourront être utilisés pour traiter les pathologies pouvant bénéficier d'une interaction avec les récepteurs des benzodiazépines de type périphérique. Ils seront administrés sous forme de comprimés, gélules. granulés, sirop ou aérosol pour l'administration par voie orale ou sous forme de suppositoires pour l'administration rectale, ou de soluté injectable pour l'administration parentérale, à raison de 1 à 400 mg par jour selon le composé considéré, l ge du patient et la nature de l'état à traiter. Les composés de l'invention seront associés aux excipients usuels dans des formes pharmaceutiques préparés de façon classique. Les composés de l'invention, marqués ou non par un atome radioactif, peuvent aussi être utilisés comme réactifs biochimiques, pour localiser les récepteurs ou mesurer l'affinité d'autres produits pour ceuxi-ci. Les exemples suivant illustrent l'invention; les composés obtenus ont été caractérisés par leur point de fusion instantané, et éventuellement par leur spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN > . pour lesquels les déplacement chimiques sont déterminés en utilisant Si(CH3)4 comme étalon interne et q signifie quadruplet, t triplet, m massif, s singulet, d doublet et x H que la bande correspond à x protons. Leurs analyses centésimales répondent aux normes habituelles. A - PREPARATION DES QUINOLEINES DE FORMULE II 1) Benzoyl-3 dichloro-4,6 quinoléine. a) Preparation du benzyol-3 chloro-6 hydroxy-4 quinoléine, (IV : R5 = 6-Cl: Ar = C6H5; A = B = C = D = CH) Un mélange de chloro-4 aniline (25,5g), d'orthoformiate d'éthyle (33,3 ml) et de benzoylacétate d'éthyle (34,6 ml) est chauffé à 165-C jusqu'à ce que l'alcool formé soit entièrement distillé. Par addition d'éther de pétrole, l'intermédiaire (chloro-4 anilino)-3 benzoyl-2 acrylate d'éthyle cristallise, Il est recristallisé dans le cyclohexane, F = 111 C (Rdt 45X) puis ajouté à 150 ml d'oxyde de diphényle porté à une température de 200-C. L'ensemble est chauffé à 240 C pendant 5 heures tout en effectuant une distillation lente. Après addition d'éther de pétrole les cristaux obtenus sont filtrés et séchés sous vide F > 260'C (Rdt 86%). b) Préparation du benzoyl-3 dichloro-4,6- quinoléine (II : X = Cl; R5 = 6-Cl; Ar = C6H5; C = D = CH) 2 g de benzoyl-3 chloro-6 hydroxy-4 quino léine sont ajoutés par petites quantités sous azote à 10 ml de chlorure de phosphoryle. La solution est portée 3 heures au- reflux. Après évaporation du solvant, le résidu est versé sur de la glace et le melange neutralisé par addition de carbonate de sodium. Le produit attendu est extrait au dichlorométhane cristaux (éther isopropylique) F = 148-C (Rdt 48%). Les quinoléines de formule II, dans laquelle X = Cl, mentionnées dans le tableau I suivant ont été préparées en appliquant le même mode opératoire que ci-dessus. TABLEAU I Ar R5 F C C6H5 6 - Cl 148 C6H5 7 - Cl 121 C6H5 8 - Cl 171 C H H 130 C6H5 6 - OCH3 147 C5H4N-4 7 - Cl 132 2) Benzoyl-3 chloro-4 méthoxy-6 quinoléine (II : X = Cl, R5 = 6-OCH3, Ar = C6H5, A = B = C = D = CH). a) bis(méthoxy-4 phényle formamidine 20 g de méthoxy-4 aniline et 166 ml d'orthoformiate d'éthyle sont chauffés 2 heures à 150 C, L'alcool formé est distillé simultanément. On précipite la tormamidine par addition d'éther de pétrole dans le milieu refroidi. F = 114-C (Rdt 40%). b) benzoyl-2 (méthoxy-4 anilino)-3 acrylate d'éthyle (V : R5 : 4-OCH3; Ar = C6H5: A = B = C = D = CH) Un mélange de bis(méthoxy-4 phényl)formami- dine (8 g), d'orthoformiate d'éthyle (6,2 ml) et de benzoylacétate d'éthyle (5,4 ml) est chauffé 2 heures à 170 C en distillant l'alcool formé. On poursuit le chauffage après une nouvelle addition de benzoylacétate d'éthyle (5,4 ml) pendant 2 heures. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange de cyclohexane + d'acétate d'éthyle (6/4) pour donner une huile claire (Rdt 60%). c) benzoyl-3 hydroxy-4 méthoxy-6 quinoléine', (IV : R5 = 6-OCH3; Ar = C6H5; A = B = C = D CH) 10 g de benzoyl-2 méthoxy-4 anilino)-3 acrylate d'éthyle sont ajoutés à 155 ml d'oxyde de diphényle à 220 C. L'ensemble est maintenu 20 mn à 245 C pendant que l'éthanol formé es.t distillé. Par addition d'éther de pétrole à la solution refroidie, le produit attendu cristallise. F = 260-C (Rdt 50%). d) 2 g de benzoyl-3 hydroxy-4 méthoxy-6 quinoléine sont ajoutés à 40 ml de chlorure de phosphoryle et la solution est portée 3 heures au reflux. Après concentration le résidu est versé sur de la glace. La solution est neutralisée par addition de carbonate de sodium, le dérivé chloré est extrait dans le dichlorométhane. Cristaux F = 147-C (Rdt 85%). 3) Dichloro-4,6 (ch-loro-4 benzoyl)-3 quin'oléine (II : R5 = 6-Cl; Ar = (Cl-4)C6H5; A = B = C = D = CH). a) 2 g de chloro-4 aniline, 2,27 g d'orthoformiate d'éthyle, 3,47 g de chloro-4 benzoyl acétate d'éthyle (préparé selon Burton, J. Chem. Soc, 1928, 904), sont chauffés 4 heures, en distillant l'éthanol. Le (chloro-4 anilino)-3 chloro-4 benzoyl-2 acrylate d'éthyle brut obtenu est ajouté ensuite à 76 ml de diphényl éther, le mélange est chauffé à 250-C pendant 30 minutes, La (chloro-4 benzoyl)-3 chloro-6 hydroxy-4 quinoléine est obtenue avec un rendement de 53Z. F > 260 C b) 2,5 g du produit-précedent sont ajoutés à 25 ml de chlorure de phosphoryle. On chauffe 3 heures au reflux. Après traitement la dichloro-4,6 (chloro-4 benzoyl)-3 quinoléine est obtenue, F = 170-C (Rdt 90%). 4) Dichloro-4,7 isonicotinoyl-3 quinoléine (II : X = Cl; R5 = 7-Cl; Ar = C5H4N; A = B = C = D = CH). a) isonicotinoyl-acétate d'éthyle l'isonicotinate d'éthyle t20g 0,132 moles est introduit dans une suspension dans le tétrahydrofuranne (120 ml) d'hydrure de sodium (0,185 mole) et le mélange est porté au reflux. Après addition d'acétate d'éthyle (19,4 ml 0,198 mole) le reflux est maintenu une nuit. Après hydrolyse et évaporation du solvant organique, la phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle et elle est acidifiée par addition d'acide acétique. Aprés extraction par le dichlorométhane, et évaporation du solvant organique, les cristaux obtenus sont séchés sous vide. F = 70C (Rdt 86%). b) (chloro-3 anilino)-3 isonicotinoyl-2 acrylate d'éthyle, (V : R = 3-Cl; Ar = C5H4N: A = B = D = CH). Un mélange de bis(chloro-3 phényle formamidine (5g), d'isonicotinoyl acétate d'éthyle (3,649) et d'orthoformiate d'éthyle (3,74 ml) est chauffé 45 minutes à 140 C, avant une nouvelle addition d'isonicotinoyl acétate d'éthyle (3,64 g); le milieu réactionnel est alors encore chauffé 2 heures à 150 C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un melange cyclohexane/acétate d'éthyle (1/1) puis recristallisé dans un mélange d'éther isorpopylique/acétate d'éthyle (8/2) F = 93 C (Rdt 87%). H RMN (80 MHz, CDCl3) 0,8-1,2 (t, 3H) 3,8-4,2 (q, 2H) 7-7,5 (m, 6H) 8,4-8,8 (m, 3H) 12-12,5 (d, 1H échangeable). c) chloro-7 hydroxy-4 isonicotinoyl-3 quinoléine, (IV : R5 = 7-Cl; Ar = C H N ; A = 5 = C = D = CH) 5,3 g de (chloro-3 anilino)-3 isonicotinoyl2 acrylate d'éthyle sont chauffés 20 minutes à 250'C dans 85 ml de diphényléther. Les cristaux obtenus par refroidissement sont lavés à l'éther de pétrole puis recristallisés dans diméthylacétamide. F > 260 C (Rdt 60Y.) d) dichloro-4,7 isonicotinoyl-3 quinoléine 2,7 g de chloro-7 hydroxy-4 isonicotinoyl-3 quinoléine sont ajoutés sous azote à 60 ml de POCl3 et portés 5 heures au reflux.Après filtration le précipité est versé dans la glace, La solution aqueuse est basifiée par le carbonate de sodium avant d'en extraire dans le dichlorométhane, le dérivé chloré : cristaux (éther isopropylique) F = 132 C (Rdt 53%). B - PREPARATION DES NAPHTYRIDINES DE FORMULE II 1) benzoyl-3 chloro-4 naphtyridine-1,5 (Ir X = Cl; R5 = H: Ar = C6H5; A = N; B = C = D = CH), a) (pyridyl-3)amino-3 benzoyl-2 acrylate d'éthyle, (V : R5 = H; Ar = C 6H5; A = N; B = C = D = CH) Un mélange équimoléculaire d'amino-3 pyridine, d'orthoformiate d'éthyle et de benzoylacétate d'éthyle est chauffé 3 heures à 125-130 C, sous un léger courant d'azote. La réaction terminée, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (toluène-éthanol, 95-5). F = 115 C (éther isopropylique) Rdt 60%. 1H RMN (60 MHz CDCl3 + acide trifluoroacé- tique) : 0,7-1,2 (m,3H) 3,8-4,2 (q,2H) 7,1-7,9 lm,7H) 8,3-8,8 (m,3H). b) benzoyl-3 hydroxy-4 naphtyridine-1,5 (IV : R5 = H; Ar = C6H5; A = N; B =-C = D = CH) 120 g de (pyridyl-3) amino-3 benzoyl-3 acry late d'éthyle sont cyclisés dans le Dowtherm A (mélange de 816 ml de diphényloxyde et 318 g de biphényle) par chauffage à 245-250iC, pendant 30 minutes. Le composé qui précipite dans le milieu après refroidissement à température ambiante, est filtré et lavé à l'éther de pétrole Rdt 40 260 C. c) benzoyl-3 chloro-4 naphtyridine-1,5 (II; X = Cl; R5 = H; Ar = C6H5; A = N = B = C D = CH). 19,5 g de benzoyl-3 hydroxy-4 naphtyridine -1,5 sont ajoutés à 200 ml d'oxychlorure de phosphore au reflux. Le reflux est maintenu 0,5 heure. La réaction terminée, l'excès d'oxychlorure de phosphore est éliminé sous pression réduite et le résidu huileux est neutralisé par addition de NaOH aqueux concentré. Après extraction par du dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Le produit est recristallisé dans cyclohexane. F = 119'C (Rdt 60X). 2) henzoyl-3 chloro-4 naphtyridine-1,6 (II X = Cl; R5 = H; Ar = C6H5, A = C = D = CH, 5 = N). 28 g de benzoyl-3 hydroxy-4 naphtyridine1,6, F > 260 C, préparé à partir de l'.amîno-4 pyridine en appliquant le procédé décrit précédemment pour la préparation de la benzoyl-3 chloro-4 naphtyridine-1,5 sont additionnés à 300 ml d'oxychlorure de phosphore et le mélange est maintenu une heure au reflux. Après traitement, le composé attendu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rdt 80X. 1H RMN (60 MHz, CDC13) 7,4-8 (m,6H) 8.8-9 (m,2H) 9,75 (s,1H). 3) benzoyl-3 dichloro-4,7 naphtyridine-1,8 (II : X = Cl; R5 = 7-Cl; Ar = C6H5, A = B = C = CH, D = N). a) benzoyl-3 chloro-7 hydroxy-4 naphtyridine-1,8 (IV : R5 = 7-Cl; Ar = C6H5; A = 6 = C : CH, D = N) Au mélange. porte à 210-C, de 185 ml de diphényloxyde et 65 g de phényle est ajouté 27,5 g de (chloro-5 pyridyl-Z) amino-3 acrylate d'éthyle. L'addition terminée, on élève la température jusqu'à 240 245C et maintient cette température pendant 2 heures. Après refroidissement le composé qui précipite est filtré et est lavée à 1 , éther de pétrole. (F = 260 C). H RMN (80MHz, me2 So-d6) 7,4-8 (m,6H) 8,3-8,7 (m,2H) 13-13,5 (m. 1H) b) benzoyl-3 dichloro-4,7 naphtyridine- 1,8: 99 de benzoyl-3 chloro-7 hydroxy-4 naphtyridine-1,8 et 30 ml d'oxychlorure de phosphoryle sont portés au reflux pendant une heure. L'oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par d-istillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans le dichlorométhane. Cette phase organique est lavée jusqu'à neutralité par une- solution aqueuse de NaOH. Après décantation et lavage à l'eau. la solution de dichlorométhane est séché sur sulfate de sodium puis concentrée. Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. F = 160 C (Rdt 66%) 1H-RMN (60 MHz, CDCl3) 7,4-7,9 (m,6H) 8,5-8,7 (d, 1H) 9 (s,1H), C PREPARATION DE L'AMINO-2 N-HETHYL N-(CHLORO-4 PHE NYL) ACETAMIDE a > Phtaloyl-2 N-méthyl N-(chloro-4 phényle acétamide Dans une solution, dans le tétrachlorure de carbone, de 111,5 g de chlorure d'acide de N-phtaloylglycine, on introduit simultanément goutte à goutte. entre O et 5 C, 70,8 g de N-méthyl chloro-4 aniline et 101 g de triéthylamine. La réaction terminée, le chlo rhydrate de triéthylamine est filtré et lavé par 2 fois avec 100 ml de tétrachlorure de carbone, Les phases organiques sont ensuite séchées et concentrées. L'amide est recristallisé dans l'isopropanol. F = 180 C (Rdt 95%). b) Une suspension de phtaloyl-2 N-méthyl N-(chloro-4. phényl) acétamide (79,5 g) dans 1500 ml d'une solution 0,16 M d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol absolu est portée 3 heures au reflux. Après élimination du solvant par distillation, le résidu est repris par 500 ml d'HCl 2N et chauffé deux heures à 50 C. Après filtration, le filtrat, concentré à sec, est recristallisé dans l'isopropanol (Rdt 75%). F = 186-C. EXEMPLE 1 : N,N-dipropyl[(benzoyl-3 chloro-6)quinolyl4] aminoacétamide (SR 26199) (Formule I : R R2 = C3 H7; R3 : R 4 = H; n = O; R5 = 6-Cl; Ar = C6H5; A = B = C = D = CH) 2 g de benzoyl-3 dichloro-4,6 quinoléine et 1,55 de chlorhydrate d'amino-2 N,N-dipropyl acétamide, préparé selon Haworth et al., J. Chem. Soc., 1952, 2972, sont chauffés au reflux 4 heures en présence de 2,2 ml de triéthylamine dans 50 ml d'isopropanol. Après concentration à sec, l'huile résiduelle est dissoute dans le dichlorméthane, et la phase organique est lavée à l'eau. Le produit attendu peut étre purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1) : on obtient des cristaux jaune clair. F = 109-C - 110 C (Rdt 46%). 1H RMN (80 MHz Me2SO-d6) (p.p.m.) > : 0,6-0,8 (t,6H) 1,3-1,7 (m,4H) 2,9-3.3 (m,4H) 4,1-4,3 (d,2H) 7,4-7,9 (m,8H) 8,4 (s,1H) 8;5 (t, 1H, échangeable 2 EXEMPLES 2 à 17 Les composés préparés à partir des quinoléi- nes de formule Il, en appliquant le procédé décrit à l'exemple 1, sont indiqués dans le tableau II suivant: TABLEAU II EX REFE.R1 R2 R3 R4 R5 Ar n F C SR (sel) 2 26920 C3H7 C3H7 H H 7-Cl C6H5 O 118 3 26307 C3H7 C3H7 H H 8-Cl C6H5 O 97 4 26303 C3 H7 C3H7 H H H C 6H5 0 93 5 26372 C3 H7 C3 H7 H H 6-OCH3 C6H5 0 126 6 26483 C2H5 C2H5 H H 6-Cl C6H5 O 108 7 26485 C2H5 C2H5 H H 7-Cl C6H5 O 172 (malé ate) 8 26386 C4H9 C4H9 H H 7-Cl C6H5 O 108 9 26467 CH3 CH(CH3)C2H5 H H 7-Cl C6H5 O D 168 (malé ate) 10 26412 CH3 (Cl-4)C4H4 H H 7-Cl C6H5 0 126 11 26397 C H7 (Cl-4)C6H4 H H H 7-Cl C6H5 0 181 12 26226 C3H7 C3H7 CH3 H 6-Cl C6H5 O 120 (HCl, 1/2H20 13 26385 C3H7 C3H7 CH3 H 7-Cl C6H5 O 206 (HC1) 14 26450 CH3 (Cl-4)C6H4 CH3.H 7-Cl C6H5 i 0 155 15 26294 C3H7 C3H7 H CH3 6-Cl C6H5 O 117 16 26304 C3H7 C3H7 H H 6-Cl (Cl-4)- O 139 -C6H4 17 26439 C3H7 C3H7 H H 7-Cl C5H4N O 162 EXEMPLE 18 : N,N-dipropyl{[(benzoyl-3) naphtyridine-1, 5[yl-4} aminoacétamide, hydrate SR 26278 (Formule I : R1 = R2 = C3 H7; R3 4 R4 = R5 = H; n = O; Ar = C6 H5; A = N; B = C = O = CH > Une solution. dans 30 ml d'éthanol. de 1,075 g de benzoyl-3 chloro-4 naphtyridine-1,5 et 0,86 g de chlorhydrate de l'amino-2 N,N-dipropyl-acétmide et 1,23 ml de triéthylamine est portée au reflux pendant 1,5 heures. Après concentration à sec, le résidu est dissous dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau avant d'être décantée et séchée sur sulfate de magnésium. Le composé recherché est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange toluène/éthanol (99-1). F = 10B-C (éther diisopropylique) (Rdt 45%). H RMN (60 MHz Me2 SO-d6) 0,5-0,9 (m,6H) 1,1-1,7 (m,4H) 2,8-3,3 (q,4H) 3,6 (s. 1H (hydrate) 4,24,3 (d,2H) 7,4-7,9 (m,6H) 8,1-8,5 (m,2H) 8,7-8,9 (d,1H) 9,3-9,8 (m,1H échangeable). EXEMPLES 19 à 33 Les naphtyridines figurant dans le tableau III suivant ont été préparées en appliquant le procédé décrit dans l'exemple 18. TABLEAU III EX REF.SR POSIT.N R1 R2 R3 R4 R5 Ar n F C SOLVANT 19 26286 A = N C3H7 C3H7 H H 6-Cl C6H5 O 128 acétate B=C=D=CH d'éthyle 20 26494 A = N C3H7 C3H7 H H 7-Br C6H5 O 114 Cyclo B=C=D=CH hexane 21 26410 A = N C3H7 C3H7 H H H C6H5 O 148 toluène B=C=D=CH 22 26332 A = N C5H11 C5H11 H H H C H O 88 88 ace'tate B=C=O=CH 5 il 5 il 6 5 d'éthyle 23 26528 A = N CH3 CH(CH3)C2H5 H H H C6H5 O 134 toluène B=C=D=CH 24 26361 A = N H C(C3H ) H H H C H 0 186 toluène B=C=D=CH 25 26276 A = N CH3 (Cl-4)C6H4 H H H C6H5 0 184 acétoni 3 - trîle 26 26336 A = N CH3 (Cl-4)C6H4 H H 6-Cl C6H5 O 208 acétate 6 3 6 4 d 'éthyle 27 26516 A = N CH (Cl-4)C H H H 7-Br C H O 204 toluène B=C=D=CH @ @@ @ @ 28 26409 B = N CH3 (Cl-4)C6H4 H H H C6H5 O 217 toluène A=C=D=CH 29 26411 A = N C3H7 (Cl-4)C6H4 H H H C6H5 O 173 B=C=D=CH 3 7 6 4 6 5 30 26359 A = N C3H7 C3H7 CH3 H H C H 5 1 115 cyclo B=C=D=CH @@ @ @ @ @ @ hexane 31 26455 A = N CH3 (Cl-4)C6H4 CH3 H H C6H5 O 189 toluène B=C=D=CH 32 26517 D = N CH3 (Cl-4)C6H4 CH3 H 7-Cl C6H5 O 192- éthanol A=B=C=CH 94 33 26554 D = N CH3 (Cl-4)C6H4 H H 7-Cl C6H5 O 209 éthanol A=B:C=CH 3 Cl-4)C6H4 H H '7-Cl C H O 209 éthanol 34 26360 A = N C3H7 C3H7 H CH3 H C6H5 O 146 acétate B=C=D=CH d'éthyle Les résultats des études toxicologique et pharmacologique des composés de l'invention sont rapportés dans ce qui suit. Administrés à la dose de 1000 mg/kg par voie orale, chez la souris, les composés sont bien tolérés; ainsi, par exemple pour le SR 26276, la DL 50 est supérieure à 1800 mg/kg. L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de type périphérique des benzodiazépines à été étudiée en utilisant des techniques analogues à celles de J. Benavides et coll. décrites dans Brain Res. Bull. 13, p. 69-77 (1984) pour les essais in vitro et dans Eur. J. Pharmacol. li. p. 1-7 (1984 > pour les essais in vivo, tandis que l'affinité pour les récepteurs centraux a été estimée en mesurant le déplacement du ( H) flunitrazepam par les produits de l'invention. a) in vitro : détermination de la concentration du produit étudié inhibant 50% de la fixation spécifique sur les récepteurs périphériques du (chloro-2 phényl)-1 N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) isoquinolyl-3 carboxamide (ou PK 11195). Les suspensions de protéines membranaires de cerveau de chat ont été préparées comme décrit par 3. Benavides. Les essais d'inhibition de la fixation du ( H)PK11195 sur les récepteurs par les produits à tester ont été effectués à 4iC, sur 2 ml de suspension contenant 0,05 mg de protéine et 0,5 nM de ( H) PK 11195; les incubations ont duré 2 h 30. La fixation spécifique a été déterminée en remplaçant le produit de l'invention par 10pM de chloro-7 dihydro-1,3 méthyl-1 (chloro-4 phényl)-5 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 ou RO 5-4864. Les concentrations de produit à tester inhibant 50=/, de la fixation spécifique de PK11195 au récepteur (CI50), ont été calculées en appliquant la méthode Logit-log décrite par Finney dans Probit analysis - Cambridge University Press. 1979. Les résultats figurent dans le tableau IV suivant. b) détermination de la concentration du produit étudie inhibant 50% de la fixation spécifique sur le récepteur central, du flunitrazepam Les cerveaux de rats, prélevés après décapitation, sont broyés puis mis en suspension dans une solution aqueuse de saccharose (0.32 M), Le mélange est centrifugé et le culot remis en suspension homogène dans une solution tamponnée par TRIS-HCl (50 mM; pH = 7,4). Des parties aliquotes de cette suspension sont incubées à 4 C après introduction de (3H) fluni trapezam. seul ou avec des quantités croissantes du composé à tester.On détermine par scintillation liquide, la quantite de produit marqué fixé sur les membranes séparées du milieu d'incubation par fixation sur filtre de- fibres de verre et calcule par la méthode Logit-log la CIAO: la fixation non spécifique du flunitrazepam est déterminée en introduisant 2 M de clonazepam. Les rsultats figurent dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV SR ' CI 50 (nM) CI 50 (nM) périphérique central 26199 13 1 640 26290 10 > 10 000 26307 175 > 10 000 26286 6 5 480 26494 2 13 000 26485 40 > 10 000 26386 16 > 10 000 26332 29 > 10 000 26361 16 > 10 000 26276 0,3 13 400 26336 0,3 2 120 26409 84 > 10 000 26554 28 > 10 000 26412 0,4 > 10 000 26397 4 > 10 000 26226 4 11 800 26450 2 > 10 000 26455 1 > 10 000 26517 27 > 10 000 26360 89 > 10 000 26304 13 14 500 26439 89 > 10 000 PK 11195 1,3 R05-4864 44 b) In vivo Les produits à tester, en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (1Z- p/v) sont administrés, par voie orale, à des groupes de 4 souris, 25 mn avant l'injection intra-veineuse de (3H)PK 11195, à raison de 200 pCi/kg (activité spécifique 66 Ci/mmole). 5 mn après l'injection, les animaux sont sacrifiés par décapitation et les différents organes sont prélevés et broyés dans 10 ml de tampon à base de Tris-HCl (50 mM; pH = 7,4) pour donner des homogénats. Les groupes témoins reçoivent la solution de carboxyméthylcellulose et l'injection de (3H)PK 11195. On détermine pour chaque organe par scintigraphie 1 - La quantité de ligand radioactif pré- sente dans un organe en mesurant la radioactivité d'une partie aliquote de l'homogénat. 2 - La quantité de ligand radioactif fixee sur les tissus membranaires d'un organe en mesurant la radioactivité fixée sur un filtre de fibres de verre par filtration d'une autre partie aliquote de l'homogénat. 3 - La quantité de ligand radioactif fixée non spécifiquement sur les tissus membranaires en incubant un homogénat témoin avec un excès de R05-ê- 864, suivi de la fixation des membranes sur filtre et mesure de la radioactivité. L'inhibition de la fixaiton spécifique, notée FS, est égale à la différence des radioactivités mesurées en 2 et 3 divisée par la mesure en 1. Les pourcentages d'inhibition déterminés pour un composé de l'invention et les produits de ré férence figurent dans le tableau V; ils sont donnés par la formule : FS (témoin) - FS (produit) 100 X ------------------------ FS (témoin) TABLEAU V PRODUIT DOSE % inhibition de la fixation spécifique mg/kg du ( H) PK 11195 dans : CERVEAU RATE THYMUS REIN COEUR SR26276 8 78 37 34 69 30 PK11195 15 71 29 30 54 27 R45-4864 15 74 11 28- 73 27 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule dans laquelle R1 et R 2' identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6 ou le groupe phényle ou benzyle, ou R1 et R 2 peuvent former avec 1 atome d'azote un hétérocycle sature en C4 à C8, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 ou benzyle, R4 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R5 représente l'atome d'hydrogène. un halogène, un groupe alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C4, nitro ou trifluorométhyle, n est égal à 0, 1 ou 2. Ar représente un groupe aromatique ou été roaromatique; A, B, C et D représentent chacun CH ou l'un d'entre eux représente N et les autres CH; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule I, selon la revendication 1, dans laquelle A, B, C et D représentent CH, 3. Composés de formule I. selon la revendication 1, dans laquelle l'un parmi A, 8, C, D repr sente N et les autres représentent CH. 4. Composés de formule I, selon la revendication 3, dans laquelle A représente N et B, C, D représentent chacun CH. 5. Composés de formule I, selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle n est O et R4 représente H. 6. Composés de formule I, selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1 à C 4 et R2 est un groupe phényle substitué ou non par un halogène. 7. Composés de formule I, selon l'une des revendications 1 à 6 dans laquelle Ar représente un groupe phényle. 8. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome et R5, Ar, A, B, C, D ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un dérivé de formule III dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les memes significations que dans la formule I. 9. Composés de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome et R5, Ar, A, B, C, D ont les mêmes significations que dans la formule I selon la revendication 1, utiles comme intermédiaires de synthèse. 10. Composition pharmaceutique comprenant comme principe 'actif un composé selon l'une des revendications 1 à 7.