FR 2624733 A1 19890623 FR 8717952 A 19871222 La présente invention concerne le procédé ae fabrication et les propriétés d'une molécule cninique et de deux de ses dérivés, proposés comme h#pocholestérolémiant à visée médicamenteuse : ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE, ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE, ACIDE PENTYL 2 HEPTYRIQUE. La molécule et ses dérivés auraient une action anticétonique utilisable dans les cas de cétoses. Ces molécules agiraient par neutralisation et compétition au niveau de certaines réactions chimiques. STRUCTURE ACIDE EETHYL 2 BUTYRIQUE ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE ACIDE PENTYL 2 HEPTYRIQUE L'indieation de ces molécules yroposées comme médicament serait toutes les hypercholestérolémies classées daims les maladies métaboliques et dans d'autres maladies. Les médicarnents employés actuellement n'ont pas une action comp!ète sur le cholestérol alors qu'ils ot une action importante sur les lipides. La molécule proposée est différente de celles existantes et ne ait pas partie du même roupe. Il existe un Acide Methyl 3 Butyrique stable, mais la molécule d'Acide Methyl 2 Butyrique est différente et a des propriétés différentes du fait de sa structure propre. PROCEDE DE FABRICATION Les molécules étudiées ont un procédé de fabrication caractéristique. Préparation de l'ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE Méthode 1er temps Mise en présence d'Acide Butyrique de Hydroxy 2 Propane en assez grande quantité, en présence d'Iodo Méthylate (ICH3) et d'Iode (I2). celà donne de l'ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE et d'autres dérivés. 2èrre temps Isolement de l'ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE Autre méthode 1er temps Mise en présence d'Acide Butyrique, d'Hydroxy 2 Propane en assez grande quantité, en présence de Brome (Br2), d'lodo Magnésium et d'Iodo itiéthylate (ICH3). On obtient les sels d' ACIDE METHYL 2 BUTYRIQU@ 2t-me temps Les sels sot captés en présence d'Iode (12), (et éventuellement d'Iodo Brome) et d'eau (H2O). On obtient la molécule d'ACILE METHYL 2 BUTYRIQUE . Préparation de l'ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE 1er temps Préparation de l'ACIDE METHYL 2 PENTYRIQUE par mise en présence d'Acide Pentyrique avec del'hydroxy 2 Propane, en présence 'Iodo Méthylate (ICH3) et d'un peu d'Iode (I2). 2ème temps Mise en présence de l'ACIDE METHYL 2 PENTYRIQUE et de l'@ydroxy 2 Butane, et d'Iodo Méthylate (ICH3) et d'Iode (I2). Cela donne de l'ACIDE PROPYL 2 PERTYRIQUE. . Préparation de l'ACIDE PENTYL 2 hEPTYRIQUE 1er temps Préparation de L'ACIDE METHYL 2 HEPTYRIQUE par mise en présence d'Acide Heptyrique et d'Hydroxy 2 Propane, en présence d'Iodo Méthylate (1CH3) et d'lode (12). 2ème temps Mise en présence d'ACIDE METHYL 2 HEPTYRIQUE et Hydroxy 2 Hexane, et lodo Méthylate (ICE5) et Iode (I2). Cela donne ACIDE PENTYL 2 hEPTYRIQUE Les molécules étudiées ont stables à partir de 2 unités: Forme de stabilité : 2 molécules accolées. ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE SELS Les sels sont stables sois la forme organomagnésien METHYL 2 BUTYRATE DE MAGNESIUM ET DE BROME (d'Halogène) PROPYL 2 PENTYRATE DE MAGNESIUM ET DE BROME (d'Halogène) PENTYL 2 HEPTYRATE DE MAGNESIUM ET DE EROME (d'Halogène) Les sels banaux sont faiples et dor:c stables. . PROPRIETES Les propriétés et l'étude sont détaillées pour l'Acide METHYL 2 BUTYRIQUE. Les propriétés des 2 molécules dérivées sont compcrables; Ils augmentées, du fait de l'effet donneur des radicaux er et ne sont donc pas détaillées. Les propriétés chimiques des molécules étudiées dérivent de la structure chimique : Les molecules sont caractéristiques : Par leur grande nuc]éothilie . par la présence d'un méthyl en dérivation, sur une chaîne carbonée avec radicaux donneurs ethyl. . par équilibre déplacé : méthyl (CH3) placé différemment par rapport au dérivé méthylé habituel stable. Cet aspect est possible parce que les Carbones constituent une molécule rigide. Cet équilibre déplacé, renforcerait la nucléophilie par @esoin de stabilité de la molécule. Par leur grande électrophilie due à la présence de radicaux méthyl et éthyl e &alpha; , donc effet donneur, et à la présence de Carbones, par ailleurs les radicaux tendent à équilibrer la molécule à équilibre déplacé. . Les propriétés générales des molécules étudiées de@ivent de @@@ structure : Affinité pour le Coenzyme A du fait de la grande nucléophiiie envers le Coenzyme A qui est très électrophile ce qui donne un dérivé : Méthyl 2 Butyrate CoA Affinité pour Acétyl Acétyl CoA du finit d'une certaine nucléo philie envers l'électrophilie de l'Acétyl Actyl CoA donnant un dérivé stable. Cette affinité avec l'Acétyl Acétyl CoA semble préférentielle à celle qui existe e:,tre Acétyl Acétyl Cok et Acétyl CoA En effet, la molécule est plus nucléophile et ëlectrophile que l'Acetyl CoA. et présente un radical qui peut donner des liai sons. L'Acide ME1'HYL 2 BUTYRIQUE aurait donc la propriété sous la forme combinée à 'u Coenzyme A de neutraliser une certain quantité d'Acétyl Acétyl CoA , et cela de plus préférentielle- ment à l'Acétyl CoA Cette propriété entraine une diminution de combinaison d'Acetyl Acetyl CoA avec Acetyl CoA, ce qui entraine une diminution de HMG CoA : ss Hydroxy ss methyl glutaryl CoA3principal précurseur du cholestérol, donc une diminution de la synthèse du cholestérol ; d'où l'effet hypocholestérolémiant, qui semble puissant et qui semble pouvoir être modulé par la quantité de produit apporté. L'autre propriété du Methyl 2 Butyrate CoA est de se combiner avec l'Acide Mevalonique qui est présent dans la synthèse du cholestérol, ceci grâce à son methyl en &alpha; et à sa nucléophilie envers l'Acide Mévalonique qui, lui, présente un- certaine electrophilie > ce qui donne d'autres dérivés. Or l'Acide Mevalonique est un précurseur du Cholestérol, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de Cholestérol, d'où un effet hypocholestérolémiant. Les formules ci-après illustrent l'invention Acide Methyl 2 Butyrique Coenzyre A Butyrate CoA Methyl 2 Butyrate CoA Acetyl Acetyl CoA 2ème molécule de éthyl 2 Butyrate CoA CH3 - CH2 - CH2 - CO - S - CoA Butyryl CoA + CH4 Méthane CH3 - CH -CO-SCoA instable + CH4 Méthane + HCHO Formaldéhyde L iCH3.- CO -S -CoÂ Acétyl CoA + HCH I e + CI14 .1éthane f '., ., oenzy::e A CH4 Méthane Methyl 2 Butyrate CoA ACETYL COA CH3 - CH2 - CO - S - CoA Propionyl CoA + CoASH : Coenzyme A + CH4 : Methane + HCHO : Formaldéhyde Acide Mévalonique H3 - CH2 - CH2 - CCOH Acide Butyrique + CoASH Coenzyme + C.i3 CH3 - CH - Cris - COOH Acide Metnyl 3 butyrique L'utilisation à visée thérapeutique peut être envisagée du fait de l'nocuité apparente L'acide butyriqueestun produit bien toléré, d'une grande ino cuité. Il existe plusieur dérivés sous forme dérivé CoA dans le corps humain présentant de grandes analogies avec la molécule étudiée qui ont bien tolérées. Les produits obtenus mur inter action de l'Acide Méthyl 2 Butyrique avec Acétyl Acétyl CoA, Acétyl CoA et Acide Mévalonique sont physicl@giques et utiles. ,Propionyl CoA . Acétyl CoA Butyry.l CoA . CoASH Acide Methyl 3 Butyrique Ces produits peuvent renforcer l'action de l'Acide Methyl 2 Butyrique: Hypocholosterolémiant en neutralisant quelques molé cules d'Acetyl Acetyl CoA. Ils ont de toute façon leur action propre physiologique, @ui favo rise d'autres metabolismes La décomposition d'un produit physiologique en Aciae &alpha; Céto ss Méthyl Valérique, provenant de la transamination de l'Isoleucine (Acide Aminé Physiolo@ique), sem@le donner une molécule comparable physiologique dans certaines conditions de réactions (excès de NAD et de icotinamide). ,L'équilibre n'est peut être pas convenable dans ces conditions. Cette réaction pourrait être favorisée par une certaine quanti té d'Iode. Le mode d'action est d'ordre physiologique, il y a une dimi nution de la synthèse du cholestérol mais non un arrêt (comme le ferait un enzyme). Les modalités de traitement par l'Acide Methyl2Butyrique com prendrait - une administration espacée : matin et soir ou une fois par jour , etc..., suivant le degré du trouble - une administration sous forme de mélange avec un excipient sucré - une administration concomittante presque obligatoire d'Iode pour un maximum d'effet thérapeutioue sous forme d'Iodo Magnésium ou d 'autres dérivées (pour augmenter la fixation au Coenzyme h). L'Acide Methyl 2 Butyrique pourrait être utilisé comme adjuvant des traitements des excès cétoniques par excès d'Acetyl Acetyl CoA (notamment décompensation Acido cétosique du diabète) puisqu'il se combine avec l'Acetyl Acetyl CoA. L'administration concomittante d'Acide Mévalonique sous forme de dérivé à visée thérapeut ique peut être envisagée pendant le traitement. Si on augmente la dose, il peut devenir en neutra lisant le Methyl 2 ButYrate CoA un excellent antidote. REVENDICATION Procéde de fabrication et propriétés d'une r. lécule chinique et de deux de ses dérivés ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE ACIDE PENTYL 2 HEPTYRIQUE proposés comme hypocholestérolémiants de type nouveau, à titre de médicament et de prévention sociale. Ils sont éga'ement proposés comme anticétonique. 1ére REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées par leur procédé de fabrication. ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE A partir de l'acide Butyrique et d'hydroxy 2 Propane en présence d'Iodo Méthylate (ICH3) e d'Iode (12). ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE A partir de l'Acide lentyrique, méthylé en présence d'Hydroxy 2 Propane, d'Iodo Méthylate (ICH3) et d'Iode (12). Puis mise en présence avec Hydroxy 2 Propane et Iodométhylate (ICH3) et d'Iode (12). ACIDE P@NTYL 2 HE@TYRIQUE h partir de l'Acide heptyrique, méthylé en pré@ence d'Rydroxy 2 Propane, d'Iodométhylate (ICH3) et d'Iode (12). Puis mise en présence avec Hydroxy 2 Hexane et d'Iodométhylate (ICH3) et d'Iode (I2). 2ème REVENDICATION Les molécules d > Acide MEIHYI 2 Butyrique et ses dérivés Acide IROPYL 2 Pentyrique et Acide Pentyl 2 Heptyri,ue, sont surtout caractérisées par l'utilisation thérapeutique proposée Hypocholestérolémiant. L'effet pourrait être très puissant. L'effet devrait augmenter avec le degré de la chaîne radicule carbonée et avec le degré de la chaine principale. En @onction du rapport avantages (utilité) et inconvénients (migration et i@teraction) : Le dérivé le plus recommandé serait le PROPYL 2 PENT Le dérivé le plus puissant serait le PENTYL 2 HYP@@RIQUE. 3ème REVENPICATION les molécules sont caractérisées par une utilisation thérapeutique accessoire : anticétonique. Elles sont proposées comme adjuvant de traitement dans les cétoses où il y a hyper Acétyl Acétyl CoA, pour leur@@opriété de neutra liser l'Acétyl Acétyl COA, notamment darus les ci. de décomponsa tion acidocétosique de diabète. 4ème REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées par leur iode d'action .Affinité en raison de leur grande nucléophilie envers l'électro- philie du coenzyme h. Affinité sous la forme dérivé du CoA envers l'Acétyl Acétyl CoA. .Affinité préférentielle par rapport à l'Acétyl CoA envers l'Acétyl Acétyl CoA du fait de la plus grande nucléophilie et électropholie que l'Acétyl CoA. . Diminution de la quantité d'HMG formée par la neutralisation de l'Acétyl Acétyl CoA, donc diminution du cholestérol formé, d'où l'effet hypocholestérolémiant. Diminution de la quantité d 'Acide Mévalonique par intéraction avec l'Acide Mévalonique qui est précuseur du cholestérol d'où effet nypocho estérolesmiant. L'ensemble des propriétés entralne un effet hypocholestérolémiant. 5ème REVENDICATION Les molécules sont caractérisées par leur structure propre, caractéristique exacte ACIDE METHYL 2 BUTYRIQUE ACIDE PROPYL 2 PENTYRIQUE ACIDE PENTYL 2 HEPTYRIQUE 6 ème REVENDICATION Les olécules sont caractérisées par leurs sels Leurs sels sont stables sous la fore organomagnésiens. ME L 2 BUTYRATE DE MAGNESIUM ET DE BROME (D'HALOGENE) PROPYL2PENTYRATE DE MAGNESIUM ET DE BROME (D'HALOGE PENTYL 2 HEPTYRATE b MAGNESIUM ET DE BROME Les sels banaux sont faible et donc instables. 7ème REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées par leur pro @riétés chimiques exactes. . Nucléophilie importante:due au radical eno(d'une chaine carbonée carboxylée, majoré par le fait que se soit un dérivé un peu ins table qui a un souci de stabilité. . Electrophilie importante:due à la chaine carbonée : effet don regur qui se rapporte sur la fonction Acide carboxylique. Les propriétés des molécules sont d'autant plus importantosque le degré du radical et de la chaine principale sont irnportantes, ainsi l'Acide Pentyl 2 Heptyrique a une puissance d'effet plu. importante que les autres dérivés : cela se traduit par plus d'affinité envers d'autres molécules telles que le Coenzyme A et, i'Acétyl Acétyl CoA 81me REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées bar leurs dérivés. Les dérivés qui peuvent être proposés sont ceu qui açou- tent une chaine carbonée de degré variable sur le carbone et allongent la chaîne principale d'un degré variable. Par exemple ACIDE HEPTYL 2 DEXYRIQUE etc. 9ème REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées également par leur innocuité: Simple dérivésméthylesde l'Acide Butyrique qui est d'une grande. innocuité et qui est bien toléré. Les dérivés ont des chaînes carbonées connues, et donc sont d'une certaine innocuité. L'affinité du faitde leurnucléophilie très importante envers le Coenzyme A (très électrophile) prote tous les métabolismes. Le mode d'action compétition et neutralisation se traduit pr une diminution des métabolismes et nordi par un arrêt, ce qui est très important et physiologique (contrairement aux enzymes qui eux risquent d'arrêter complètement les réactions). L'utilisation du produit est co'patible avec l'administratio d'autres produits hypocholestérolémiants puisque l'effet est très caractéristique. 10ème REVENDICATION Les molécules étudiées sont caractérisées par lours modalités d'ad ministration. variable : espacée dans le temps ou plus rapprochée. Matin et soir, une fois par jour, ou plus espacée daus le temps, forme forme de liquide avec excipient sucre ou sous autre forme comprimé, injectable. . avec l'administration concomittante très recommandée d'Iode pour un maximum d'effet thérapeutique, sous forme d'Iodo Magnésium ou d'autres dérivés.