FR 2617164 A1 19881230 FR 8708944 A 19870625 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la décahydroquinoléine, tueur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et tes compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I)-: dans laquelLe n représente un nombre pouvant varier de 1 à 5, A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'haLogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino, Lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisoméres possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. Lorsque X et X' représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque X et X' représentent un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque X et X' sont des atomes d'halogène, il s'agit des atomes de fluor, de chLore, de brome et d'iode. Dans les valeurs monoalkyle et dialkylamino de X et X', les radicaux alkyles sont préférentiellement Les radicaux méthyle ou éthyle. n est de préférence égal à 1 ou 2 et particulierement à 1. Parmi les valeurs de X et X', on préfère les valeurs hydrogène et halogène en particulier chlore. La jonction des deux cycLes du noyau décahydroquinoléine est de préférence en cis. Lorsque A représente un groupement R représente de préférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle. Par ailleurs, un composé de formule (I) peut exister sous la forme de quatre racémates ou paire d'énantiomères. Les énantiomères de chaque paire peuvent être séparés par des procédés classiques. L'invention couvre donc toutes les formes énantioméres et diastéréoisomères des composés de formule CI). Les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les seLs formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que L'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que L'acide benzène sulfonique. L'invention concerne notamment des composés de formule (I) sous forme de sels d'amonium quaternaire. Par sels d'ammonium quaternaire, on entend les composés de formule (I) quaternisés par des produits de type R'-Y, R' étant un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, n ou isopropyle et Y un anion d'halogénure, par exempLe, un chlorure, un bromure, un iodure. L'invention a tout particulierement pour objet le E4aRSC4a alpha, 8 alpha, 8a alpha (+) décahydro 1-C(3,4-dichlorophénoxy) acétyle 8-(1pyrrolidinyl) quinoléine ainsi que ses sels d'addition avec les acides et ses sels d'ammonium quaternaire. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que L'on condense la 8-chloro 5,6,7,b-tétrahydroquinoléine, de formule : avec la pyrrolidine pour obtenir un composé de formule (II) que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (III) : que L'on consense avec un composé de formule (IV) ou un dérivé fonctionnel de ce composé :: dans laquelle A, n, X et X' ont les significations indiquées précédemment pour obtenir un composé de formule (I) sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibLes, que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique pour obtenir un sel ou avec un halogénure d'alcoyle pour obtenir un sel d'ammonium quaternaire. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que si la réduction du composé de formule II est chimique, on obtient préferentiellement des composés de formule CI) dans laquelle la jonction du cycle est trans et si La réduction du composé dé formule (II) est catalytique, on obtient préfé rentietlement des composés de formule (I) dans laquelle la jonction du cycle est cis. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de L'invention : - l'agent de réduction chimique utilisé pour réduire le compose de formule (II) et permettant d'obtenir préférentiellement des composés de formule (I) dans laquelle la jonction du cycle est trans est le sodium dans L'éthanol. On peut aussi utiliser un alcoolate dans un autre alcool. - La réduction catalytique des composés de formule (11) pour obtenir préférentiellement les composés de formule (I) dans laquelle la jonction du cycle est cis, est une hydrogenation catalytique. Le catalyseur que l'on utilise est de préférence l'oxyde de platine. - L'activation de la fonction carboxyle du composé de formule IV pour réaliser la condensation avec le composé de formule III, s'effectue en présence de carbonyl diimidazole ou de dicyclohexylcarbodiimide. On peut également activer L'acide de formule IV sous la forme d'un chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. Par ailleurs, les deux isomères correspondant aux orientations alpha ou béta du groupement pyrrolidine sont séparés par chromatographie ou par cristallisation fractionnée des sels pour les produits de formule (II) et (III), Chacun des racémiques obtenu peut être dédoublé par des méthodes usuelles, par exemple par préparation des sels des diastéréoisoméres obtenus à partir d'acides optiquement actifs. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs K et sont doues de propriétés analgésiques centrales. Ils sont doués également de propriétés diurétiques, de propriétés anti-arythmiques, anti-ischémiques cérébrales et hypotensives. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus ainsi que par leurs sels d'addition avec tes acides pharmaceutiquement acceptables et Leurs sels d'ammonium quaternaire. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, le produit nommé ci-après : - le C4aRS(4a alpha, 8 alpha, 8a alpha) (+) décahydro 1-C(3,4-dichloro phénoxy) acétylez 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et ses sels d'ammonium quaternaire. Les médicaments, objet de L'invention, permettent notamment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona,-dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasique, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exempLe, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de voie parentérale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent aussi leur emploi dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, dans ce traitement, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause, peut être par exemple de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objet de L'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux, de l'insuffisance cardiaque, de certaines obésités, des cirrhoses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfractaires, en particulier ceux de l'insuffisance cardiaque congestive et dans le traitement au long cours de l'hypertention artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable. Elle peut être par exemple de 60 à 100 mg/jour par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicament définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre adminitrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie Locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, Les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La 8-chloro 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine, utilisée comme produit de départ dans le procédé de l'invention est préparée par chloruration de la 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine N-oxyde selon la méthode indiquée dans le brevet US 3 991 065. Les exemples suivants ilLustrent L'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Chlorhydrate du 4aRS(4a alpha, 8 alpha, 8a alpha) (+) décahydro i-C(3,4-dich lorophénoxy) acétyle 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine. On agite durant 1 heure à 20-25C, une solution renfermant 598 mg d'acide 3,4-dichlorophénoxy acétique, 422 mg de carbonyldiimidazole dans le tétrahydrofuranne, on ajoute ensuite 417 mg de C4aRS(4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)3 (+) décahydro 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine (préparation donnée ci-après) en solution dans du tétrahydrofuranne. On agite 4 heures à température ambiante, élimine le tétrahydrofuranne, reprend Le résidu à l'éther, lave la solution par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par de L'eau saturée en chlorure de sodium, sèche la phase éthérée et distille à sec sous pression réduite. On obtient le produit sous forme de base. Préparation du chlorhydrate. La base est reprise par une solution d'éthanol chlorhydrique. On essore les cristaux obtenus, les lave à l'éther, Les sèche et effectue une cristallisation dans l'isopropanol. On obtient 576 mg de produit attendu. F > Z60nC. Analyse : Calculé : CX 56,32 HX 6,53 NX 6,25 Cl% 23,75 Trouvé : 56,2 6,6 6,3 22,8 Préparation du C4aRS C4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)3 (+) décahydro 8-(1- pyrrolidinyl) quinoléine. Stade A : Préparation de la 8-chloro 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine (chlorhydrate). On ajoute lentement à température ambiante 3 ml de chlorure de méthane sulfonyle à 1,49 g de 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine N-oxyde sous agitation et atmosphère-inerte. On chauffe ensuite 4 heures à 80-82nC puis refroidit à 2out. On verse sur 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium puis ajoute lentement jusqu'à obtention d'un pH alcalin du bicarbonate de sodium. On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau; sèche les solutions organiques reunies, distille à sec sous pression réduite et obtient 1,53 g de produit attendu sous forme d'une huile. Préparation du chlorhydrate. On dissout l'huile ci-dessus dans 2 ml d'éthanol, ajoute 2 ml de solution éthanolique d'acide chlorhydrique (5,75N). Le chlorhydrate cristallise. On dilue lentement à 20-25nC par 4 ml d'éther, essore, rince par un mélange éthanol-éther (1 -1) puis par de l'éther, sèche sous pression réduite à 20 C. Aprés recristallisation dans L'éthanol, on obtient 0,893 g de produit attendu. F = 240 C. Stade B : 8-pyrrolidinyl 5,6,7,8-tétrahydro quinoléine. On ajoute sous agitation en 7 minutes, en laissant chauffer 50 ml de pyrrolidine dans une solution renfermant 20 g de chlorhydrate de 8chloro 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine (préparation donnée à la fin de l'exemple 1) dans 50 ml d'eau. La température atteint 57 C en fin d'introduction, on agite 1 heure 30 minutes à cette température. On laisse la température revenir à 20 C, sature par 17 g de chlorure de sodium, extrait à l'éther, seche les phases organiques réunies, élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 20,22 g de produit attendu sous la forme d'une huile. Stade C : Préparation du C4aRS (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)3 (+) décahydro 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine. On introduit dans un appareil à hydrogéner 6,24 g de 8-pyrrolidinyl tétrahydro 5,6,7,8-quinoléine, 62 ml de methanol, 6,2 ml d'acide chlorhydrique, 690 mg d'oxyde de platine. On hydrogène à 22-253C à la pression de 1850 mbars environ durant 17 heures ; l'absorption d'hydrogene dure environ 4 heures 30 minutes. On filtre le catalyseur, rince et distille à sec sous pression réduite et obtient 8,67 g de produit de réduction. a) Cristallisation du chlorhydrate du [4aRS (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha) (+) décahydro 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine. On dissout la résine précédemment obtenue à 50-60nC dans 16 ml d'isopropanol et amorce la cristallisation à 20 C. On dilue ensuite par 12,5 ml d'éther, essore, rince par un mélange isopropanol-éther éthylique (1-1) puis par de l'éther, sèche sous pression reduite à 50 C, recristallise le produit obtenu dans 42,5 ml d'isopropanol à 2 X d'eau, essore, rince à l'isopropanol puis à L'éther et obtient 2,156 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate fondant à 210 C. b) Retour à la base. On dissout 1 g de chlorhydrate dans 10 ml d'eau, ajoute 2 ml d'hydroxyde de sodium 2N, extrait à L'éther, décante, lave à L'eau saturée en chlorure de sodium. On seche la solution éthérée et distille à sec sous pression réduite et obtient 0,680 g de produit attendu sous forme de base. F = 21OnC. Exemple 2 : Chlorhydrate du [4aRS (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)] (+) decahydro 1-(phénylthioacétyL) 8-(1-pyrrolidinyt) quinoleine. On opère comme à L'exemple 1, à partir de 437 mg d'acide phénol mercapto acétique, 422 mg de carbonyldiimidazole et de 417 mg de C4aRS C4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)) (+) décahydro 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine. On obtient 169 mg de produit attendu. F = 210nC. Analyse : Calculé : CX 63,85 H% 7,91 NX 7,09 SX 8,12 CL% 8,97 Trouvé : 63,8 8,2 6,9 7,9 8,9 Exemple 3 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de L'exemple 1............................ 1 200 mg - excipient q.s.p................................... q.s.p 80û mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 4 : On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante - produit de L'exemple 1 j ........... 50 mg - solvant stérile q.s.p.............................. q.s.p 5 ml. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30nC pendant environ 30 jours et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces culots-sont remis en suspension dans le tampon Tris pH 7,7. On répartit des fractions de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93H ethylkétocyclazocine InM et le produit à étudier. (Le produit d'abord testé à 5X106M (en triple). Lorsque le produit testé.déplace de plus de 50 X la radioactivité liée specifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 X la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 X). La liai son non spécifique est déterminée par addition de produit connu sous le nom U-50488 H à 10-5M (en triple). On incube à 25nC pendant 40 minutes, remet au bain-marie à 0 C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence de scintillant Trition. Les resultats sont exprimés directement en concentration inhibitrice 50X (CI50), (c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50X de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudie. Pour le produit de l'exemple 1, la CI50 est de 7,1 nM. 2) Action antiarythmique chez le rat. On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésies par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur Le signal en dérivation DII. On administre le produit à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration dù produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimes en pourcentage d'alLongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de La dose du produit teste. Les résultats figurant sur le tableau ci-apres montrent que le produit de l'exemple 1 de la présente demande est doué de bonnes propriétés antiarythmiques. I i i Produit de L'exemple 1 I Dose I Pourcentage d'alLongement mg/kg mg/kg du temps J i i I 5 1 + 179 % i I I I I 2,5 1 + 92 X I I I i I I l 1 1 + 38 X I REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés de formule (I) dans laquelle n représente un nombre pouvant varier de 1 à 5, A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement R étant un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantioméres et diastéréoisomeres possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. 2.- Le composé de formule (I) dont le nom suit : - le C4aRS(4a alpha, 8 alpha, 8a alpha) (+) decahydro 1-C(3,4-dichlorophénoxy) acétyl3 8-(1-pyrrolidinyl) quinoléine ainsi que ses sels d'addition avec les acides et ses sels d'ammonium quaternaire. 3.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la 8-chloro 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine, de formule : avec la pyrrolidine pour obtenir un composé de formule (II) : que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (III): que l'on consense avec un composé de formule (IV) ou un dérivé fonctionnel de ce composé :: dans laquelle A, n, X et X' ont les significations indiquées précédemment pour obtenir un compose de formule (I) sous toutes les formes énantiomères et diastèréoisomères possibles, que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique pour obtenir un sel ou avec un halogénure d'alcoyle pour obtenir un sel d'ammonium quaternaire. 4.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tel que défini à La revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction du composé de formule Il par voie chimique et l'on obtient préférentiellement des composés de formule (I) dans laquelle la jonction du cycle est trans et en ce que l'on effectue la réduction du composé de formule II par voie catalytique et l'on obtient préférentiellement des composés de formule (I) dans laquelle la jonction du cycle est cis. 5.- A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1. 6.- A titre de médicament, le produit de la revendication 2. 7.- Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, Ltun au moins des médicaments, tels que definis aux revendications 5 et 6.