FR 2614619 A1 19881104 FR 8706127 A 19870429 La présente invention concerne un procédé de préparation de la N-[(chloro-2)]-benzyl (thiényl-2)-2 éthylamine à partir de la (thiényl-2 > -2 éthylamine. Cette amine secondaire a été décrite pour la première fois dans le brevet FR-A-2 300 090 comme intermédiaire de synthése du composé de formule antiagrégant plaquettaire, dont la dénomination commune internationale est ticlopidine. Le procédé de préparation de la N-(chloro2)-benzyl (thiényl-2)-2 éthylamine de formule décrit dans le brevet FR-A-2 300 090 comprend la réaction de la (chloro-2)-benzylamine sur le benzènésul- fonate de (thiényl-2)-2 éthyle selon le schéma reactionnel : L amine est disponsible en quantités industrielles mais le sulfonate doit être préparé à partir du Bien que les rendements des réactions successives soient satisfaisants, l'ensemble du procédé est couteux, d'autant plus qu'il implique de travailler, pour la première étape, en mileiu rigoureusement anhydre. On a maintenant trouvé que le composé de formule I pouvait etre préparé avec d'excellents rendements par réaction de la (thiényl-2)-2 éthylamine sur un dérivé benzylique de formule III dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, un groupement alkyi (en C1-C6) ou aryl (en C6 -C13) sulfonate ou un groupe nitrate. La réaction est effectuée dans un solvant notamment polaire, de préférence en présence d'une base minérale ou organique. Les groupes X préférés sont Cl, Br, CH 3S0 3- et C6H5 S03 -' Tous les solvants généralement utilisés dans les réactions de substitution nucléophile, et dans lesquels la thiényléthylamine et le composé de formule III sont suffisamment solubles peuvent ere utilisés comme milieu réactionnel.On peut citer les alcools anhydres ou non, comme le méthanol, l'éthanol, les propanols et l'éthylène glycol; les étheroxydes comme l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, les mono et diéthers de l'éthylèneglycol; les cétals,comme le méthylal et le 1,3-dioxanne; les cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone; les nitriles comme l'acétonitrile; les amides comme le diméthylformamide et le diméthylacétamide; les esters, comme les acétates et formiates d'alkyles. L éthanol et la méthyléthylcétone sont des solvants préférés, notamment pour des raisons de cout. La température du milieu réactionnel peut etre comprise entre 10'C et la température de reflux du solvant : on préfère une température allant de 60'C à 80-C. La durée de réaction est fonction des réactifs en présence, et de la température; elle est en général de 4 à 6 heures mais peut être comprise entre 1 heure et 24 heures. Les bases utilisables peuvent etre minérales comme les oxydes, hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux ou encore organiques comme les amines tertiaires, telles que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine et la pyridine. On introduit dans le milieu jusqu'à 1 à 1,5 équivalent molaire de base par rapport au composé de formule III. La base peut être également la (thiényl-2)-2 éthylamine elle-méme. On opère en général avec un excès de (thié nyl-2)-2 éthylamine par rapport au composé de formule III, de 2 à 5 équivalents molaires et de préférence de 3 à 4 équivalents, pour éviter la formation d amine tertiaire; l'amine en excès peut être éliminée par distillation ou par solubilisation sélective de l'un de ses sels, et particulièrement de son chlorhydrate, ce qui permet de la recycler. Le produit de formule I est isolé par distillation ou par cristallisation de l'un de ses sels, notamment de son chlorhydrate. Il n y a pas dans ces conditions de difficultés pour le séparer de l'amine tertiaire qui aurait pu se former. On peut aussi effectuer la réaction selon un principe connu en milieu biphasique, de préférence en présence d'un catalyseur de transfert de phase. La phase aqueuse se contient une base minérale comme un hydroxyde ou un carbonate alcalin; le solvant organique peut être choisi parmi les solvants non miscibles à l'eau tels que les hydrocarbures aliphatiques comme le cyclohexane ou l'éther de pétrole, ou aromatiques comme benzène et toluène; les éthers comme l'éther éthylique ou isopropylique; les halogénures d'alkyle comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On utilise de préférence de 0,5 à 2 volumes de phase aqueuse par rapport à la phase organique, dans laquelle sont solubilisés les produits de départ, à raison de 2 à 5 équivalents molaires d'amine par rapport au composé de formule III. Les catalyseurs de transfert de phase utilisables peuvent être choisis parmi les sels d'ammonium et de phosphonium quaternaire. On préfère l'hydrogénosulfate de tétra (n-butyl)ammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium et le chlorure de trioctylméthylammonium. La durée de la réaction est de 24 à 72 heures, et de préférence de 24 à 48 heures. La thiényléthylamine de départ peut être préparée, comme décrit dans FR-A-2 299 332 par l'intermédiaire du phtalimide de formule ou par réduction catalytique du (thiényl-2)acétonitrile. Les exemples suivants illustrent l'invention. ExemDle 1 On maintient à la température de reflux durant 5 heures une solution dans 200 ml d'éthanol de 76,2 g (0,6 mole) de (thiényl-2)-2 éthylamine et 32,2 g (0,2 mole) de chlorure de (chloro-2)benzyle, en présence de 27,6 g de K2C03. On filtre après refroidissement à température ambiante puis on élimine 1' éthanol sous pression réduite et on reprend le résidu par 100 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est alors séparée et le solvant organique éliminé sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite. L'excès (499) de (thiényl-2)-2 éthylamine distille à 87 C sous 200 mmHg (2,66 kPa), et le composé de formule I distille à 136-144 C sous 0,4 mmHg (53 Pa). On isole ainsi 45,82 g de N-(chloro-2)benzyl (thiényl-2)-2 éthylamine pure, ce qui correspond à 91Z de rendement par rapport au dérivé chloré et 85Z de rendement par rapport à la thiényléthylamine non recupérée. L'analyse centésimale et le spectre infrarouge du produit isolé sont conformes. Exemple 2 : Dans cet exemple, on effectue la reaction dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1, mais on modifie les conditions d'isolement du produit final, pour obtenir directement le chlorhydrate. Après élimination de 1 éthanol le résidu est repris dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6 N. Le chlorhydrate du produit final précipite; il est isolé par filtration, lavé à l'eau puis réempaté deux fois dans 100 ml d'un mélange d'éther isorpopylique et acétone (90/10). Analyse élémentaire et spectre RMN conformes. F 145-C. Rendement : 90,4Z par rapport au chlorure. L'excès de (thiényl-2)-2 éthylamine est extrait par l'éther isopropylique de la solution aqueuse acide après son alcalinisation. Deux extractions volume à volume et une distillation sous vide permettent de récupérer la majorité du produit n'ayant pas réagi. Exemples 3 à 8 On opère comme dans l'exemple 2 à partir de 0,6 mole d'amine et 0,2 mole de chlorure de (chloro2)benzyle. à la température de reflux du solvant. Dans le tableau 1 sont mentionnés le solvant, la base, la durée de la réaction et le rendement en chlorhydrate pur par rapport au chlorure de (chloro-2)-benzyle introduit. TABLEAU 1 Exemple ne Solvant base durée rendement (volume) (poids) de la réaction 3 méthyléthylcétone- - 5 h 85,9 % (200 ml) 4 acétonitrile a 4 h 92,1 X (150 ml) 5 tétrahydrofuranne - 6 h 95,7 % (200 ml) 6 acetate d'éthyle - 4 h 92,6 X (200 ml) 7 éthanol (C2H5)3N 4 h 89,7 X (200 ml) (22,2 g) 8 éthanol (isoC3H7 ) 2NC2H5 4 h 89,5 X (200 ml) Exemple 9 : On maintient sous forte agitation pendant 48 heures une solution de 76,2 g (0,6 mole) de (thiényl2)-2 éthylamine et 32,2 g de chlorure de (chloro-2)benzyle dans 200 ml de toluène avec 200 ml d'une solution aqueuse de NaOH 5N en présence de 1,5 g de chlorure de méthyltrioctylammonium. La phase aqueuse est alors séparée et la phase toluénique agitée avec 90 ml d'une solution aqueuse de HCl concentrée (10 N) préalablement versée sur 200 g de glace pilée. Le précipité formé est filtré, essoré et mis en suspension dans 200 ml d éther isopropylique puis dans 200 ml d'eau. Après séchage, on isole 43,7 g de chlorhydrate de N(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. F = 144-146'C. Rendement : 75,82. ExemPle 10 On procède comme dans l'exemple 9, mais en laissant la réaction se poursuivre 72 heures avant de traiter le milieu réactionnel. Le rendement est alors de 84,8 ExemDle 11 On agite pendant 70 heures une solution de 76,2 g de (thiényl-2)-2 éthylamine et 32,2 g de chlorure de (chloro-2)benzyle dans 200 ml de toluène avec 200 ml de solution aqueuse de NaOH 5N. On traite alors comme dans l'exemple 9, pour obtenir 30,8 g du chlorhydrate final. Rendement 53,4Z. Lorsque l'on utilise une solution aqueuse de K2CO3 (2,5 M) au lieu de NaOH 5N, le rendement est de 51,5X. Exemple 12 a) Paratoluène sulfonate d'o-chlorobenzyle A une suspension de 28,3 g de NaH 502. dans 500 ml d'éther isopropylique, on ajoute, en 2 h, 85,6 g d'alcool chloro-2 benzylîque. Après 16 h d'agitation à température ambi-ante, la suspension est refroidie à - 20-C et on ajoute en th, 114,5 g de chlorure de tosyle. Après la fin de l'addition, la suspension est encore agitée 2 h en laissant revenir à température ambiante. L'insoluble est filtré, lavé par 2 fois 200 ml d'éther isopropylique puis extrait par 2 fois 300 ml de toluène. Les solutions toluéniques sont évaporées à sec et le résidu est recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient 119 g de produit cristallisé en aiguilles PF = g4C. Rendement = 66,8%. Le produit est caractérisé par RMN du proton dans CDCl3 : 1 singulet (CH3) à 2,3 ppm, 1 singulet (CH2) à 5,0 ppm, aromatiques centrés sur 7,3 ppm (6H) et 7,7 ppm (2H). b) Chlorhydrate de N-(chloro-2)benzyl (thié nyl-2)-2 éthylamine A une suspension de 13,8 g de K2CO3 dans 150 ml de tétrahydrofuranne contenant 38,2 g (0,30 mole) de (thiényl-2)-2 éthylamine et chauffée à reflux on ajoute en 3 h, une solution de 29,7 g (0,10 mole) de paratoluènesulfonate de chloro-2 benzyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement, l'insoluble est filtré, lavé par 100 ml de tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé à sec. On obtient 49,6 g d'huile qui est reprise par 200 ml d'eau et acidifiée par 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau et à l'éther isopropylique. Après séchage à 50 C sous vide, à poids constant, on obtient 27,4 g de chlorhydrate de N-(chloro-2)benzyl (thiényl-2)-2 éthylamine. PF = 148 C. Rendement : 95,1% (par rapport au sulfonate). Le filtrat est lavé par 100 ml d'éther isopropylique puis amené à pH basique par 50 ml d'hydroxyde de sodium 10N et extrait par 2 fois 200 ml d'éther éthylique. Après évaporation de l'éther on obtient 25,3 g de (thiényl-2)-2 éthylamine ce qui donne un rendement de récupération de 95% Si l'on tient compte du produit ayant réagi. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-(chloro- 2)benzylj dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement alk,yl (en C1 -C6) ou aryl (en C6-C13) sulfonate. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel X représente Cl. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un solvant polaire. 4. Procédé selon la revendication 3, carac térisé enceque l'on fait réagir 2 à 5 équivalents molaires de (thiényl-2)-2 éthylamine sur le dérivé de formule III. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on introduit dans le milieu réactionnel une base minérale ou organique. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la base est choisie parmi les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins. 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la base est choisie parmi les amines tertiai res. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un milieu biphasique en présence d'une base minérale. 9. Procédé selon la revendication 8, carac térisé en ce que le milieu réactionnel contient un catalyseur de transfert de phase.