FR 2605631 A1 19880429 FR 8614771 A 19861024 La présente invention concerne des sels doubles de di-(hydroxyiminométhyl-pyridyloxy)- w, w' alcanes, leur procédé de préparation et les médicaments qui en contiennent, ces médicaments étant notamment actifs, à titre thérapeutique et/ou prophylactique, dans le traitement des intoxications humaines ou animales provoquées par les composés organophosphorés inhibiteurs des cholinestérases, parmi lesquels le paraoxon et le tabun. Actuellement les produits employés dans ce type d'application, tels que les dérivés de la pyridine carbaldoxime, Dnt une activité limitée contre le tabun. I1 s'agit des sels doubles d'imidazolium alcoyl-l pyridinium carbaldoxime-3 décrits dans le brevet français 2 372 826. Ces produits présentent l'inconvénient de n'agir qu'à titre thérapeutique dans le traitement des intoxications par les organophosphorés. D'autre part il a été décrit dans Arzneimittel Forschung/Drug research 1978, 28 (II), 2055-2057 des sels doubles de di-(hydroxyiminomethyl-4 pyridyl) -w,w' alcanes dans lesquels le maillon alcanoïque reliant les deux noyaux pyridiniques comporte 3 chaînons tels que le groupement -(CH2)3 ou -CH2-O-CH2-. S. CETKOVIC, M. CVETKOVIC, D. JANDRIC, M. COSIC et B. BOSKOVIC, Fundamental and applied Toxicology (1984), 4, S.116-123, ont montré en étudiant l'action de différents antidotes connus, notamment des pyridine carbaldoximes, que la réactivation des cholinestérases est capitale pour le traiment des intoxications par le tabun et autres agents connus agissant sur le système nerveux. On a recherché une famille originale d'oximes pyridiques parmi les bis-pyridine cabaldoximes pontées par une chatne alcoxy et qui soit particulièrement active contre le tabun, à titre thérapeutique et préventif. La présente invention a pour objet des sels doubles de di-(hydroxyiminométhyl-pyridyloxy)-w,w' alcanes représentés par la formule générale (I) dans laquelle - le groupement carbaldoxime (de forme syn ou anti) peut être situé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pyridinique, - le radical y est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés ayant de 1 à 2 atomes de carbone et n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6, et les radicaux de formules -(CH2-0-CH2)p~ dans laquelle p est égal à 1 ou 2, - le radical R' représente l'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, - le radical R1 est choisi parmi les radicaux alkyles ayant de I à 4 atomes de carbone, linéaires ou ra mifiés, saturés ou insaturés et les radicaux hydroxyalkyles, ou bien R1 représente un enchatne- ment alcanoïque ou arylique reliant les deux azotes pyridiniques, - X est un anion halogène ou un anion tel que ceux des acides phosphorique, sulfurique,méthanesulfo- nique, succinique, maléique, tartrique et phtalique. Le procédé de préparation des produits de formule (I) consiste à faire réagir, au sein d'un solvant convenable, de préférence la diméthylformamide, 2 molécules d'hydroxypyridine-carboxaldéhyde de formule (II) sur une molécule du dihalogéno-w,w' alcane (III) requis en présence d'un carbonate alcalin anhydre tel que K2C03 anhydre, et à une température comprise entre 500C et 700C. Le dialdéhyde (IV) ainsi obtenu est transformé en dioxime correspondante par réaction avec l'hydroxylamine dans un milieu hydroalcoolique dans lequel le rapport volumique entre la phase aqueuse et la phase alcoolique varie de 90/10 à 70/30. Enfin cette dioxime est quaternarisée par un des agents XR1 dans lesquels X et R1 ont les significations cidessus mentionnées, dans un solvant convenable, de préférence la diméthylformamide, à la température ambiante et à l'obscurité. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront dans la description suivante d'exemples non limitatifs. EXEMPLE 1 : Bis (iodométhylate) de di(hydroxyimino méthyl-2 pyridyloxy-3)-1,3 propane. a) Préparation du di (formyî-2 pyridyloxy)-1,3 pro pane A une solution de 4,5g (0,037 mole) de formyl-2 hydroxy-3 pyridine dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 5,5 g (0,04 mole) de carbonate de potassium anhydre puis 3,74g (0,0185 mole) de dibromo-l-3 propane. Après 2h30 de chauffage sous agitation au bainmarie à 600C, on laisse refroidir, élimine les sels minéraux par filtration et évapore le solvant sous pression réduite (0,1 mm Le mercure à 700C). On reprend le produit brut par du dichlorométhane (200 cm3), lave une fois à l'eau, filtre, sèche sur sulfate de soude. Après évaporation du solvant, on obtient 5g d'une huile ambrée qui est caractérisée par ses spectres de résonance magnétique 1H et infra-rouge. Le rendement est de 94%. b) Préparation du di (hydroxyiminométhyl-2 pyridy loxy-3) 1,3 propane. A une solution de 5g (0,017 mole) d'aldéhyde décrit ci-dessus, dans 100 cm3 d'un mélange éthanol-eau 8-2 (V-V), on ajoute 5,5g (0,04 mole) de carbonate de potassium puis 2,8g (0,04 mole) de chlorure d'hydroxylammonium. Après deux heures de chauffage au reflux sous agitation, on laisse revenir à la température ambiante et sépare le solide formé par filtration. Les cristaux obtenus sont lavés trois fois avec un peu d'eau puis trois fois avec un mélange cyclohexane-pentane 1-1 (V-V). On obtient ainsi 2,8g de dioxime sous forme de microcristaux beiges fondant à 2510C. Le composé est également caractérisé par ses spectres de résonance magnétique nucléaire 1H et infra-rouge. Le rendement est de 52%. c) Préparation du (Bis(iodométhylate) du di (hydroxyiminométhyl-2 pyridyloxy-3)-1,3 propane). Une solution constituée par 2g (0,0063 mole) de dioxime et 54g (0,38 mole) d'iodure de méthyle dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre est abandonnée à 200C, à l'abri de la lumière, pendant 48 jours (contrôle de fin de réaction par chromatographie en couche mince sur silice). Après élimination de la diméthylformamide sous pression réduite (0,lmm Hg à 700C), on triture le produit brut avec de l'acétate d'éthyle anhydre, décante ce solvant, recommence la même opération plusieurs fois avec du toluène à 500C puis une fois avec du cyclohexane à 200C et enfin deux fois avec de l'acétate d'éthyle anhydre.Ces dernières traces d'iodure de méthyle et de diméthylformamide complexées par l'iode sont éliminées par une série de lavages par trituration avec des mélanges acétate d'éthyle anhydre-méthanol en rapports variables (de 2% à 50% de méthanol) en volume. Le contrôle est effectué par résonance magnétique nucléaire 1H. L'ultime .pu- rification est effectuée par digestion dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 1-9 en volumes. On obtient ainsi le bis-iodométhylate sous forme de microcristaux ocre jaune fondant à 210"C. Le composé est également caractérisé par ses spectres de résonance magnétique nucléaire 1H et infrarouge. le tableau récapitulatif ci-après indique les températures de fusion des produits préparés selon un mode opéra- toire analogue à celui décrit ci-dessus et représentés par la formule générale (I) dans laquelle R1 désigne CH3, X est I et le radical ~0(Y)n~0~ est en position 3 du noyau pyridinique. ex.: R': -(Y)n : dénomination : température de : due : de fusion en C: 1 : H :-(CH2)3 bis(iodométhylate)de di : :(hydroxyiminométhyl-2,pyri- . :diloxy-3)-1,3 propane : 210 2 : H :-(CH2)2~:(hydroxyiminométhyl-2 pyri :diloxy-3) 1,2 éthane : 222 3 : H :-(CH2)4-:bis(iodométhylate)de di : : (hydroxyiminométhyl-2 pyri :diloxy-3)-l,4 butane : 189 4 : H :-(CH2)5-:bis(iodométhylate)de di : : (hydroxyiminométhyl-2 pyri-: :diloxy-3)-l,5 pentane : 184 5 : H :-(CH2)6-:bis(iodométhylate)de di : : (hydroxyiminométhyl-2 pyri-: : :dyloxy-3)-1,6 hexane : 170 6 : H :-(CH2)4-:bis(iodométhylate) de di (hydroxyiminométhyl-2 mé :thyl-6, pyridyloxy-3) : : : 1,4 butane : 210 7 :CH3:-CH2-CH=:bis(iodométhylate) de di : CH-CH2 : (hydroxyiminométhyl-2 mé : : :thyl-6,pyridyloxy-3)- : : : :1,4 butène-2 : 216 8 :CH3:-(CH2)6-:bis (iodométhylate) de di : : (hydroxyiminométhyl-2 mé : :thyl-6,pyridyloxy-3)- : :1,6 hexane : 197 Les produits selon l'invention sont des sels cristallisés solubles dans l'eau. Ils exercent un effet thérapeutique et/ou prophylatique efficace dans le traitement des intoxications par les composés organophosphorés inhibiteurs des cholinestérases tels que les organophosphates, les amidophosphates, les organoamidophosphates, notamment le paraoxon et le tabun. A titre d'exemple, certains composés mentionnés dans le tableau récapitulatif et testés in vito sur l'acétylcholinestérase de poisson électrique immobilisée sur fibre de verre, selon la technique décrite par Daniel KIFFER et Philippe MINARD, Biochemical pharmacology 1986, vol.35, No 15, 2527-2533, permettent une réactivation de cette enzyme inhibée par le tabun ou le paraoxon. Ces composés se caractérisent par leur activité à faible concentration vis-à-vis de l'acétylcholinestérase phosphorylée par le tabun. les valeurs de la constante bimoléculaire de réactivation kr exprimées en mole-l min-l dans le tableau cidessous, montrent le pouvoir réactivateur in vitro de ces composés comparé au dibromure de bis (hydroxyiminométhyl-4 pyridinium)-1,3 propane ou TMB4. Lc toxicité aiguë de ces nouvelles oximes a été déterminée chez le rat mâle de souche WISTAR par voie intramusculaire selon la méthode de LIECHTFIELD et WILCOXON, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113. PRODUIT SELON : kR : 5O rat (voie L'EXEMPLE : (mole-l minl) : intra-musculaire) en mg/kq 1 : 16,5.104 : 14,73 2 : 1,57.104 21,2 3 : 4,94.104 7,04 4 : 2,71.104 8,3 5 : 1,31.104 6,8 TMB4 : 2,1.102 : 117 I1 ressort que les produits ci-dessus sont notablement plus réactifs in vitro que le TMB4. Les produits selon l'invention peuvent être associés, dans des médicaments avec un anticholinergique tel que l'atropine et un agent anticonvulsivant et relaxant musculaire tel que le diazépam. REVENDICATIONS 1 - Sels doubles de di(hydroxyiminométhyl-pyridyloxy)-w,w' alcanes caractérisés par la formule générale (I) dans laquelle le groupement carbaldoxime (de forme syn ou anti) peut être situé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pyridinique, - le radical y est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés ayant de 1 à 2 atomes de carbone et n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6, et les radicaux de formule -(CH2-O-CH2) p- dans laquelle p est égal à 1 ou 2, - le radical R' représente l'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, - le radical R1 est choisi parmi les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés et les radicaux hydroxyalkyles, ou bien R1 représente un enchaînement alcanolque ou arylique reliant les deux azotes pyridiniques, - X est un anion halogène ou un anion tel que ceux des acides phosphorique, sulfurique, méthanesulfonique, succinique, maléique, tartrique et phtalique. 2 - Procédé de préparation des sels doubles selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend les 3 étapes suivantes 1) on fait réagir dans un solvant convenable un hydroxypyridine carboxaldébyde sur le dihalogéno-w,w' alcane requis dans un rapport moléculaire de 2 à 1, en présence d'un carbonate alcalin anhydre, à une température comprise entre 500C et 700C, de façon à obtenir un dialdéhyde; 2) On fait réagir le dialdéhyde obtenu dans la lère étape avec de l'hydroxylamine en milieu hydroalcoolique dans lequel le rapport volumique entre la phase aqueuse et la phase alcoolique est compris entre 90/10 et 70/30 afin d'obtenir la dioxime correspondante. 3) On quaternarise la dioxime selon la 2ème étape par un agent de formule XR1 dans laquelle X et R1 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, en présence d'un solvant convenable, à température ambiante et dans l'obscurité. 3 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel le solvant convenable utilisé dans les lère et 3ème étapes est la diméthylformamide. 4 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel le carbonate alcalin anhydre selon la 1ère étape est le carbonate de potassium. 5 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel la 1ère étape est conduite à une température de 600C. 6 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel le rapport volumique entre la phase aqueuse et la phase alcoolique de la 2ème étape est de 80/20. 7 - Médicaments utilisables à titre thérapeutique et/ou prophylactique dans le traitement des intoxications humaines ou animales provoquées par les composés organophosphorés inhibiteurs des cholinestérases, caractérisés en ce qu'ils renferment un produit nouveau selon la revendication 1.