FR 2621584 A1 19890414 FR 8713832 A 19871007 La présente invention a pour objet des dérivés de benzothia zépine-l,5, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma 1 de la page suivante, formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position 6, 7, 8 ou 9 du cycle benzothiazépine, et Ac représente un groupe acyle en C2-C4. La molécule de formule (I) comprend trois centres chiraux, à chacun desquels correspondent deux configurations stéréochimiques. Les composés de l'invention sont ceux de configuration S, S et R des centres indiqués dans la formule (I). Les composés (I) peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à ces acides ; ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma 1 ci-après. On traite d'abord une benzothiazépinone de formule (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, par l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde puis, dans le même récipient, on fait réagir le composé obtenu avec le tosylate de glycidyle, puis avec la diméthylamine. L'intermédiaire ainsi obtenu est un mélange de deux diastéréoisomères (formules III et III') si le tosylate de glycidyle est sous forme de racémate. Deux diastéréoisomères mélangés peuvent être séparés par cristallisation fractionnée. I1 va de soi que l'on peut préparer un seul énantiomère (III) si l'on utilise le tosylate de glycidyle sous forme d'énantiomère pur. L'étape suivante du procédé consiste en une acylation au moyen d'un acide aliphatique en C2-C4 et de son anhydride, qui donne un composé de formule (IV). Lorsque X représente l'hydrogène, le composé correspondant est décrit dans la Schéma demande de brevet français n" 86.05346 de la demanderesse. La dernière étape du procédé est une hydrolyse par l'eau du composé de formule (IV), à pH neutre ou faiblement acide, dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des produits obtenus. Exemple 1. (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, chlorhydrate. a) Dans un réacteur de 500 ml sous atmosphère inerte, on introduit 1,74 g (0,0362 mole) d'hydrure de sodium à 50% et 125 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à 700C durant 1 h puis après avoir refroidi à 300C on ajoute 10,4 g (0,0345 mole) de (+)-cis-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dissoute dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On maintient l'agitation à 300C durant 1 h, on refroidit à 250C et on ajoute 8,75 g (0,0383 mole de tosylate de (+)-(R)-glycidyle en une fois. On agite pendant 2h30 à 500C et on ajoute 20 g (0,44 mole) de diméthylamine anhydre. On chauffe le milieu réactionnel 2 h à 400C et on laisse agiter toute la nuit sans chauffer. On jette le produit brut réactionnel sur une solution saturée glacée de bicarbonate de sodium, on extrait le mélange trois fois avec de l'éther, et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.Après évaporation, on isole 14,45 g de brut qu'on chromatographie sur silice. Par élution avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/2) on isole 6 g dont on fait le fumarate. Après une cristallisation lente dans méthanol, on isole 4,55 g de fumarate de (+)-cis-2S,3S (méthoxy-4 phényl) -2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. F = 1580C [cL)D22 = + 1230 (c = 1%, MeOH) b) Dans un réacteur de 200 ml équipé d'une garde de chlorure de calcium et d'un réfrigérant, on introduit 3,40 g (0,0085 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 base, 40 ml d'acide acétique, 40 ml d'anhydride acétique et 3,5 ml d'éther chlorhydrique. On agite le mélange à 1000C durant 6 h, on transfère le milieu réactionnel dans un ballon d'évaporation de 500 ml et on évapore sous vide de la trompe à eau ; on ajoute 3 fois du toluène sec afin d'évaporer les dernières traces d'anhydride acétique.On obtient 4,0 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl) -5 dihydro-2 , 3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4. F = 1400C [,22 = + 1330 (c = 0,1%, MeOH). c) Dans un ballon de 500 ml, on dissout 3,0 g (0,0057 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propy)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On ajuste le pH à 7 à l'aide d'une solution tampon appropriée et on agite la solution durant 24 h. On évapore le mélange, on le reprend dans le dichlorométhane et on le lave par une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec.On traite le résidu dans l'éthanol par un équivalent d'acide chlorhydrique et on obtient 2,3 g de chlorhydrate de (+)-cis 2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4. F = 1700C [a)22 = + 1040 (c = 1%, MeOH) Exemple 2. (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine 1,5 one-4, chlorhydrate. a) De manière analogue à celle décrite pour l'exemple précédent, mais à partir de 0,197 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium à 50 %, 30 ml de diméthylsulfoxyde, 1,323 g (0,0039 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 chlo ro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, de 1 g de tosylate de (-)-R-glycidyle, puis de 7 g de diméthylamine anhydre, on obtient 1 g de fumarate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. F = 1880C. [,22 = + 360 (c = 1%, MeOH) b) On traite 1,4 g (0,0032 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 par 30 ml d'anhydride acétique et 30 ml d'acide acétique et, après évaporation et formation du chlorhydrate, on obtient 1,44 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. F = 2420C [a122 = +63,60 (c = 1%, MeOH). c) Dans un ballon de 500 ml on dissout 2,65 g (0,0047 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On ajuste le pH à 6,28 à l'aide de 40 ml d'une solution tampon appropriée et on agite la solution durant 18 h. On évapore le mélange, on le reprend dans le dichlorométhane et on le lave par une solution glacée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on l'évapore à sec. On traite le résidu dans l'éthanol par un équivalent d'acide chlorhydrique et on obtient 1,67 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine 1,5 one-4. F = 1760 [ 122 = +2 go (c = 1%, MeOH). Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité comme antagonistes du calcium. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549560). Les expériences ont été réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapidement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté oxygéné (95 % 2 + 5 % CO2). Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 370C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve. L'autre, relié à une jauge de contrainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1) des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillographe à encre (Grass 79B).Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses contractiles qui représente le phénomene intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine (1 AM) et du propranolol (1 FILM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs aet -adrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs bicarbonaté, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g. Après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solu tion de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 uM) et de propranolol (1 wM). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium et appauvri en sodium) sans calcium et contenant du propranolol (1 uM). Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable. Ensuite, des doses cumulatives des composés à tester sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement nécessaire pour l'obtention d'un palier) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'a la concentration maximale de 30 vM de produit. En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papavérine (300 FILM) est administrée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale après 1 mM de Cal2) et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés vasodilateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 WM de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport a la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation et ce pourcentage individuel de décontraction est moyenné x + S.E.M. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde.On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (PCE50). Pour les composés de l'invention les PCEso sont de l'ordre de 5,5 à 7. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes maladies où des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie d'origine supraventriculaire, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovasculaires, manie, migraines. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou, de préférence, parentérale, en association avec tout excipient approprié. La posologie journalière peut aller de 0,5 à 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composé caractérisé en ce au'il répond à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position 6, 7, 8 ou 9 du cycle benzothiazépine, et Ac représente un groupe acyle en C2-C4, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule (I), Ac représente un groupe acétyle. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite une benzothiazépinone de formule (II) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, par l'hydrure de sodium, puis on fait réagir le composé obtenu avec le tosylate de glycidyle, puis avec la méthylamine, puis on soumet le composé obtenu, de formule (III) à une acylation au moyen d'un acide aliphatique en C2-C4 et de son anhydride, et enfin on soumet le composé obtenu, de formule (IV3, à une hydrolyse. 4. Composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient approprié.