FR 2622449 A1 19890505 FR 8714972 A 19871029 ANISODAMINE La présente invention a pour objet 1 utilisation dune nouvelle molécule, 1 anisodamine, à des fins therapeutiques.Ce nouveau medicament est remarquable par le fait qu il conjugue les effets curatifs et les propriétés pharmaceutiques de plusieurs medicaments utilisés antérieurement.Il a donné des résultats que les autres vaso-dilatateurs ordinaires ne donnent pas. DESCRIPTION STRUCTURE CRIMIQAX Lanisodamine est un alcaloïde tropanique majeur produit par une plante chinoise de la famille des Solanacées : Anisodus tanguticus. Elle possède une structure pratiquement identique à celle de 1 atropine dont elle se distingue par un groupe hydroxyl supplémentaire en position 6 sur le noyau tropane. Elle est un ester de l'hydroxy 6 tropanol et de l'acide tropique. Noyau tropane Tropanol dihydroxy 3 - 5 tropane (hydroxy 3 et tropane) Anisodamine (phenyl-2 hydro xy3 proprionoxy)-3hy- droxy-6 tropane PROPRIETES PHARMACOI;OGIQUES L'anisodamine, de part sa structure chimique proche de celle de l'atropine, appartient aux anticholinergiques. Cependant, ses propriétés pharmacologiques sont différentes de celles des substances de cette classe. I/ ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE L'anisodamine inhibe le spasme induit par 1 acétylcholine sur l'iléon de rat isolé ou le tractus urinaire, mais in vivo, il ne provoque qu'une inhibition temporaire de la réaction hypotensive à l'acétylcholine exogène et n'a pas d'effet sur les réflexes et réactions faisant intervenir l'acétylcholine comme médiateur. L'anisodamine bloque les récepteurs cholinergiques activés par un tonus vagal accru, ce qui a pour effet d'augmenter le rythme et la contractilité cardiaque. Cette propriété est utilisée pour le traitement du choc (hémoragique, septique, traumatique). VERIFICATION IN VIVO Effets de I'anisodamine sur l'activité cardio-vasculaire de chiens ayant subi un choc endotoxigue Sur -12 chiens chez qui l'on provoque un choc circulatoire par injection i.v. d endotoxine d'Escherishia Coli, 6 reçoivent 5 mg/kg d'anisodamine i.v. pendant 60 mn, les autres rece vant une solution saline (groupe témoin). Par rapport au groupe témoin, on observe chez les chiens traités une augmentation du rythme cardiaque, ainsi que de la pression systolique ventriculaire gauche, une augmentation du flux sanguin rénal et de l élimination urinaire et une diminution des résistances vasculaires rénales. L'anisodamine, donnée à un stade précoce du choc, apporte une amélioration de la contraction myocardique (augmentation du rythme cardiaque et de la pression systolique ventriculaire gauche) et de l étant de perfusion rénale. II/ ACTION VASODILATATRICE L'anisodamine n'a pas d'effet vasodilatateur artériel direct, bien qu'elle inhibe la vasocontriction produite par la norépinéphrine mais reste sans effet sur la vasocontriction induite par l'Angiotensine II. L'anisodamine a une activité vasolidatatoire importante au niveau des capillaires ayant pour conséquence une amelioration de la microcirculation. Ce mécanisme aboutit à une augmentation du flux sanguin dans la microcirculation permettant de diminuer une ischémie locale. Ce phénomène vasodila tatoire persiste 24 heures apres administration de l'anisodamine. Cette action vasomotrice peut être reliée au métabolisme des prostaglandines puisque l'anisodamine inhibe la synthèse du thromboxane (puissant vasocontricteur). VERIFICATION IN VIVO Effets de l'anisodamine sur des chats ayant subi un choc hemorragique On distingue 4 groupes de chats Groupe 1 : chats non choqués non traités Groupe 2 : chats non choqués traités Groupe 3 : chats choqués non traités Groupe 4 : chats choqués traités. Les chats traités reçoivent une dose d'attaque de 1 mg/kg 20 mn après la stabilisation de la pression artérielle à 40-50 mm Hg suivie dune perfusion i.v. de 2 mg/kg/h pendant la période d'hypotension hémorragique (130 mn). A la fin de cette période de transfusion de sang chez les animaux hémorragiques les animaux non traités reçurent une solution saline à la place de l'anisodamine. Deux heures après cette transfusion, la pression artérielle moyenne était nettement plus élevée dans le groupe 4 que dans le groupe 3. L'anisodamine n'augmente pas le flux artériel mésentérique supérieur puisqu'il nu a pas de différence significative entre les deux groupes non choqués. Les animaux choqués traités par l'anisodamine ont une activité plasmatique en cathepsine D et une concentration en amine nitrogène nettement plus faible que les chats choqués non traités. Le facteur dépresseur myocardique fut augmentée de façon significative chez les chats choqués non traités mais l'accumulation de ce facteur est considérablement réduite chez les chats choqués et traités. L'anisodamine a des effets théraPeutiques bénéfiques sur les chats ayant subi un choc hemorraqigue. La capacité de compensation des animaux traités est bien meil- leure que celle des animaux non traités. Cet effet be-- nefique n'est pas dû à une action sur le flux artériel mésentérique supérieur, mais à une amélioration de la microcirculation splanchnique. Cette amélioration, en particulier au niveau du pancréas où une proportion im portante du facteur dépresseur myocardique est formée en cas de choc hémorragique, explique la diminution de l'accumulation de cathepsine D d'amine nitrogène et de facteur dépresseur myocardique lorsque les animaux sont traités par l anisodamine. III/ INHIBITION DE L AGREGATION PLAQUETTAIRE L'anisodamine inhibe l'agrégation plaquettaire induite par 1'ADP ou l adrénaline in vitro, et le même phénomène est observé chez des animaux soumis à un choc septique. En effet, l'anisodamine provoque une dispersion partielle des plaquettes agrégées un racourcissement des pseudopodes ce qui contribue à l'activité antiagrégante puisque la formation de longs pseudopodes diminue la force de répulsion entre plaquettes (facilitant l'agrégation). Le mécanisme de cet effet semble être dû à l'action inhibitrice de l'anisodamine sur la thromboxane A2 - syn thétase ou la cyclooxygénase, ayant pour conséquence l'inhibition de la synthèse du thromboxane A2 (puissant agrégant plaquettaire). Cette action antiagréqant plaquettaire participe égale ment à l'amélioration de la microcirculation. VERIFICATION IN VIVO Effets de i anisodamine sur les modifications morphologiques et fonctionnelles de plaquettes de lapins ayant subi un choc septique Le choc septique est provoqué par injection i.v. d'une endotoxine'Escherichia Coli. Les lapins reçoivent ensuite une dose de 8 à 11 mg/kg danisodamine. L'observation des plaquettes au microscope électronique à balayage à différents stades montre - avant l'injection de la toxine, la suface des plaquettes est lisse, et les plaquettes ont une forme discorde - après l'injection de l endotoxine, il y a agrégation plaquettaire. La surface des plaquettes devient rugueu se avec des pseudopodes. - l administration d'anisodamine entraine une dispersion partielle des plaquettes agrégés avec un racour- cissement des pseudopodes. L'administration de l'endotoxine provoque aussi la libération plaquettaire avec une augmentation de la concentration plasmatique de sérotonine et de B galacturonidase. Cette libération (release) est inhibée par l addition simultanée de l anisodamine. L'anisodamine a donc une action antiagrégant plaquettaire qui participe à l'amelioration des troubles de la microcirculation. Elle a également une action protec trice des plaquettes vis-à-vis de la libération de B galacturonidase, qui contribue à son effet "anti-choc". Iv/ ACTION ANTIPROTEOLYTIQUE Cette propriété contribue à l'amélioration de la fonc tion cardiaque dans l'état de choe, car elle permet de réduire l'accumulation dans le plasma du facteur dépresseur myocardique. Effets de l'anisodamine sur le choc traumatique provoque chez les rats. On distingue trois groupes d'animaux : Groupe i : rats non traumatisés + Anisodamine Groupe 2 : rats traumatisés + véhicule (0,9 % NaCl) Groupe 3 : rats traumatisés + Anisodamine On constate que l'anisodamine augmente le temps de survie des rats traumatisés par rapport à celui d'animaux non traités. On observe chez les rats traumatisés, une chute brusque de la pression artérielle pour les non traités alors qu'elle est maintenue pour ceux recevant de l'anisodamine. On remarque que l'anisodamine réduit, de façon significative, l'accumulation du facteur dépresseur myocardique durant le choc ; ceci peut être du à 1 aug mentation du flux sanguin dans la microcirculation mésentérique évitant l'ischémie locale, ce qui réduit la production de facteurs toxiques. Un autre mécanisme peut intervenir : l action antiprotéolytique de l'anisodamine, permettant de prévenir la formation du facteur dépresseur myocardique induite par des protéases lors du choc. Ces observations mettent en évidence l action bénéfique de l'anisodamine dans le choc traumatique. Ceci peut être explique par son effet sur la microcirculation et son action antiprotéolytique, mais aussi par son action inhibitrice de la synthèse du thromboxane dont la concentration augmente dans les chocs traumatiques. v/ LUTTE CONTRE L AUGMENTATION DE LA PERMEABILITE CA PILULAIRE L'anisodamine inhibe le passage de protéines du tissu vasculaire vers le tissu intersticiel induit par l'histamine. Par cette propriété, elle combat 1 augmentation de la perméabilité capillaire à l'origine de la formation d'oedèmes. VII ACTION INHIBITRICE DE LA LIBERATION PLAQURTTAIRE Par cette action, l'anisodamine a un rôle protecteur de plaquettes. En inhibant la libération plaquettaire (release) notamment de B galactinonidase, l'anisodamine empêche la lyse des plaquettes. Cet effet protecteur des plaquettes est sans doute un des mécanismes de 1 action "anti-choc" de l'anisodamine. VERIFICATION IN VIVO Voir verification citée au N. III APPLICATIONS THERAPEUTH IQUES 1 - DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES A IMPACT NICROCIRCU- LATOIRE - troubles vasculaires des diabétiques - gloméralonéphrite- aigue - coeur pulmonaire chronique - hypertension - emphysème entérite ulcéranécrosante - maladie coronnarienne - hépatite virale chronique 2 - DANS LE TRAITEMENT DE L éTAT DE CHOC - hémorragique - septique : épidémie d encéphalomyétie, méningite fulminante, dysenterie toxique - traumatisme 3 - DANS LE TRAITEMENT D'OEDEMES 4 - DANS LE TRAITEMENT DE SURDITE DUE A UNE EXPLOSION PRESENTATION L'ANISODAMINE, comme tout médicament, se présente sous toutes formes pharmaceutiques acceptables, notamment - comprimés et gélules - ampoules injectables - gouttes buvables - collyre - poudre présentée en sachet. REVENDICATIONS i Composition pharmaceutique caractérisée en ce que la substance active est un ester de l hydroxy6 tropanol et de l'acide tropique.Elle se distingue de l'atropine par un groupe hydroxyl supplémentaire en position 6 sur le noyau tropane.Elle peut prendre la forme dextrogyre ou lévogyre.Cette composition peut être obtenue soit à partir de plantes soit créée par des procédés de synthèse. 2 Nouveau produit tel que défini en 1 et pouvant être utilisé aux fins thérapeutiques suivantes: L anisodamine a une activité anticholinergique; L anisodamine a une action vasodilatatrice et favorise la microcirculation Lanisodamine inhibe l'agrégation plaquettaire; L anisodamine a une action antiprotéolytique L'anisodamine permet de lutter contre l'augmentation de la pérméabilité capillaire; L'anisodamine inhibe la libération plaquettaire. 3 L'utilisation du produit tel que defini en I en tant que médicament et sous toutes les formes pharmaceuti quement acceptables,notamment : -comprimés et gélules -ampoules injectables -gouttes buvables -collyre -poudre présentée en sachet