FR 2605633 A1 19880429 FR 8615290 A 19861024 L'invention est relative à un nouveau procédé de synthèse des dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indoles de formule (I) suivante : dans laquelle R représente un groupe alkyloxy inférieur. Par groupe alkyle inférieur on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C1-C4, linéaire ou ramifiée. Ces dérivés sont des intermédiaires dans la préparation des composés de formule (A) dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy inférieur, R3 et R4 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle. Ces composés (A), qui sont doués de propriétés antitumorales intéressantes, ont été revendiqués par les demandeurs ainsi que leur application en thérapeutique dans la demande de brevet français NO 86.04202 du 17 mars 1986. Le dihydro-1,2 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole et certains de ses dérivés ont été décrits antérieurement dans la littérature, notamment par CH. S. LEE et al. (Heterocycles, 16, 1081-1084, (1981)) et par C. DUCROCQ et al. (J. Heterocycl. Chem., 12, 963-967, (1975)). Mais ces dérivés, dont la synthèse est différente du procédé objet de l'invention, ne comportent ni de groupe méthyle en position 4 ni de substituant en position 8 de telle sorte qu'ils ne peuvent pas être utilisés en tant qu'intermédiaires dans la préparation des composés de formule (A). En outre, la méthode de préparation des composés de formule (I) utilisée dans la demande de brevet français NO 86.04202, du 17 mars 1986 est celle décrite par E. BISAGNI et al. (Synthesis, 1984, 765). Cette méthode est caractérisée en ce qu'une paraalkyloxy phénylhydrazine en fort excès réagit sur la dihydro-1,2 hydroxy-4 méthyl-5 oxo-2 pyridine à haute température pour conduire aux composés de formule (I). Mais quelles que soient les conditions opératoires mises en oeuvre, le rendement en alkyloxy-8 dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-2 5-H pyrido (4,3-b) indole (I) reste toujours inférieur à 20 % par rapport à ltoxopyridine. Or, le nouveau procédé de préparation, objet de l'invention, permet d'accéder aux composés de formule (I) avec un rendement supérieur à 50 % par rapport à l'oxopyridine. Ce nouveau procédé est caractérisé en ce que 1) par réaction de la dihydro-1,2 hydrazino-4 méthyl-5 oxo-2 pyridine, préparée selon la méthode décrite par E. BISAI (demande de brevet français NO 85.04871 du 22 mars 1985) avec un rendement de 76 % par rapport à la dihydro-1,2 hydroxy-4 méthyl-5 oxo-2 pyridine, sur une alkyloxy-4 cyclohexanone on obtient l'hydrazone de formule (II) dans laquelle R représente un groupe alkyloxy inférieur, avec un rendement de 86 %. 2) L'hydrazone de formule (il) est cyclisée selon la réaction de FISHER pour former l'alkyloxy-8 hexahydro-l, 2, 6, 7, 8, 9 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole de formule (III) : dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un rendement de 95 %. 3) l'hexahydro pyrido indole de formule (III) est déshydrogéné par action du charbon palladié pour former l'alkyloxy-8 dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole de formule (I) avec un rendement de 86 %. La formation de l'hydrazone (II) s'effectue à la température de reflux d'un solvant polaire tel que l'éthanol. La cyclisation de l'hydrazone (II) est obtenue par chauffage à des températures comprises entre 2000C et 2800C au reflux d'un solvant inerte tel que le diphényléther. L'aromatisation du composé de formule (III), qui conduit à l'oxo-l pyrido indole de formule (I), s'effectue dans le même solvant que celui mis en oeuvre dans l'étape précédente, à haute température et en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, de telle sorte que l'isolement intermédiaire du composé (III) n'est pas indispensable. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention EXEMPLE 1 Préparation du dihydro-1,2 méthoxy-8 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole (composé de formule (I) avec R = -OCH3). A) méthoxy-4 [(dihydro-1,2 méthyl-5 oxo-2 pyridyl-4) hydrazono]-1 cyclohexanne (composé de formule (II) avec R = -OCH3). Dans 500 ml d'éthanol absolu on introduit 25 g (0,18 mole) de dihydro-1,2 hydrazino-4 méthyl-5 oxo-2 pyridine puis 25 g (0,195 mole) de méthoxy-4 cyclohexanone, qui a été préparée selon la méthode de J. W. COOK et al. (J. Chem. Soc., 322-324, 1944). Le milieu est porté au reflux et après être passé par une phase homogène, il devient hétérogène car l'hydrazone (II) attendue précipite progressivement. Après 4 heures de reflux, on élimine par distillation à -pression ordinaire, 250 ml d'éthanol. Puis le milieu est refroidi à OOC. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 38,8 g d'hydrazone (II). Rendement : 86 % ; F : 2700C Calculé pour C13 H19 N3 02 : C, 62,68 ; H, 7,69 ; N, 16,87 trouvé : C, 62,79 ; H, 7,84 ; N, 16,84. B) Hexahydro-l, 2, 6,7, 8, 9 méthoxy-8 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole (composé de formule (III) avec R = -OCH3). Sous agitation et sous atmosphère d'azote, on porte 450 ml de diphényléther à la température de 800C. Puis on ajoute 20 g (0,08 mole) d'hydrazone précédente et le milieu est chauffé au reflux que l'on maintient pendant 30 minutes. Après refroidissement à 500C, 400 ml de toluène sont introduits dans le milieu qui est ensuite refroidi à 15 C. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther éthylique. On isole ainsi 17,7 g d'hexahydropyrido-indole attendu. Rendement : 95 7. ; F > 2700C Calculé pour C13 H16 N2 02 : C, 67,22 ; H, 6,94 ; N, 12,06 trouvé : C, 67,12 ; H, 6,95- ; N, 12,16. RMN 1H (CD5N) ; t 1,85-2,07 (m, 2H, CH2-7) ; 2,21 (s, 3H, CH3-4) ; 2,66-2,94 (m, 2H, CH2-6) ; 3,35 (s, 3H, 0-CH3) ; 3,57-3,93 (m, 3H, H-8 + CH2-9) ; 6,94 (s, 1H, H-3) ; 11,54 (s, 1H, NH-2); 11,94 (s, 1H, NH-5). C) Dihydro-1,2 méthoxy-8 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole. Dans 2 litres de diphényléther, on introduit 30 g de charbon palladié à 10 Z. Puis, sous agitation et sous atmosphère d'azote, on porte le milieu à la température de reflux. On ajoute alors progressivement 134 g (0,58 mole) d'hexahydropyrido-indole obtenu selon l'étape B et I'on maintient au reflux le milieu pendant 1 heure environ après cette addition jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène. Après avoir refroidi à 50 C, on introduit 1 litre de toluène et l'on refroidit le milieu à 15 C. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans 1,5 litre d'acide acétique. Le produit pur ainsi obtenu est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther éthylique. On isole 97 g d'oxo-l pyrido-indole attendu pur. La solution d'acide acétique est concentrée sous pression réduite. Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther éthylique. On isole ainsi de nouveau 15,6 g d'oxo-l pyrido-indole attendu pur. Rendement : 86 7. ; F ,2700C Calculé pour C13 H12 N2 02 : C, 68,45 ; H, 5,30 ; N, 12,28 trouvé : C, 68,26 ; H, 5,15 ; N, 12,27. RMN 1H [(CD3)2SO]; # ; 2,26 (s, 3H, CH3-4) ; 3,84 (s, 3H, OCH3) ; 6,94 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 8,6 Hz, J 7-9 = 2,8Hz) 7,07 (s, 1H, H-3) ; 7,43 (d, 1H, H-6) ; 7,65 (d, 1H, H-9) ; 10,82 (s, 1H, NH-5) ; 11,55 (s, 1H, NH-2). EXEMPLE 2 Préparation du dihydro-1,2 méthoxy-3 méthyl-5 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole (composé de formule (I) avec R = -OCH3) sans isoler le composé de formule (III). Dans 200 ml de diphényl éther, on introduit 8,1 g (0,058 mole) d'hydrazone préparée selon la méthode décrite dans l'étape A de l'exemple 1. Puis sous agitation et sous atmosphère d'azote on porte le milieu au reflux qui est maintenu pendant 30 minutes. Après refroidissement vers 100 C on ajoute ensuite, sous atmosphère d'azote, une suspension de 2 g de charbon palladié à 10 % dans 30 ml de diphényléther. Le milieu est alors chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à 600C, on introduit 400 ml d'éthanol et le milieu est chauffé à reflux. Le charbon palladié est filtré à chaud puis lavé par 100 ml d'éthanol bouillant. Ce filtrat éthanolique est ajouté au milieu diphényléther-éthanol qui est ensuite concentré sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. A la phase diphényléther on ajoute 200 ml de toluène. Le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,9 g d'oxo-l pyrido-indole attendu. Rendement : 79,7 % ; F > 270 C Le produit obtenu possède les mêmes caractéristiques (IR ; que l'échantillon préparé selon la méthode N01 de l'exemple 1. A titre illustratif, on décrit ci-dessous la préparation d'un composé de formule (A) à partir d'un composé de formule (I) Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-l diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-b) indole. (composé de formule (A) avec R1 = -CH3, R2 = -OCH3, R3 = R4 = -C2H5, et n = 3) A) chloro-l méthyl-4 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-b) indole 7 g du dihydro-1,2 méthoxy-8 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole sont chauffés dans l'oxychlorure de phosphore (200 ml) à reflux pendant 3 jours et l'excès d'oxychlorure est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau bouillante, le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 3 minutes et filtré.Le filtrat est alcalinisé à froid par l'ammoniaque et le précipité formé est essoré, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 5,8 g de microcristaux jaunes. Rendement : 76 % ; F : 243-2450C Calculé pour C13 H11 C1 N20 : C, 63,29 ; H, 4,49 ; N, 11,35 C1, 14,37 trouvé : C, 63,02 ; H, 4,38 ; N, 11,28 ; C1, 14,55 RMN H1 [(CD3) 2SO] ; # : 2,52 (d, 3H, CH3-4, JCH3-H-3 = 1Hz) ; 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 7,23 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 9Hz, J 7-9 = 2,5 Hz) ; 7,60 (d, 1H, H-6) ; 7,87 (d, 1H, H-9) 8,04 (d, 1H, H-3). B) chloro-l diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-b) indole On dissout 20 g de chloro-l méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido (3,2-b) indole (0,081 mole) dans 300 ml de N,N diméthylformamide anhydre, puis on introduit 86 g de carbonate de potassium (0,6 mole) et 25 g d'iodure de méthyle (0,178 mole) à la température de 200C sous agitation maintenue pendant 24 heures. Le précipité est filtré. Puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le second précipité est filtré. Les deux précipités sont alors dissous dans l'eau bouillante acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. La solution aqueuse refroidie est ensuite neutralisée par une solution d'ammoniaque diluée. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 15 g du produit attendu. Rendement : 71 % ; F s 180 C Calculé pour C14 H13 C1 N02 : C, 64,49 ; H, 5,03 ; N, 10,74 ; C1, 13,60 trouvé : C, 64,73 ; H, 5,01 ; N, 10,52 Cl, 13,32 RMN H1 [(CD3)2SO]; # : 2,28 (d, 3H, CH3-4, J CH3-H-3 = 1Hz) 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 4,14 (s, 3H, NCH3) ; 7,29 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 8,9 Hz, J 7-9 = 2,5 Hz) ; 7,70 (d, 1-H, R-6) 7,91 (d, 1H, H-9) ; 8 Cd > 1H, H3). C) (Diéthylamino-3 propylamino)-l diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-b) indole Ce composé est préparé par action du chloro-l diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-b) indole (1 g) sur la diéthylamino-3 propylamine (20 ml) portée au reflux pendant 44 heures. Puis l'excès d'amine est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 ml d'eau, alcalinisé par une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et enfin extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant tout d'abord par le chlorure de méthylène puis par le mélange chlorure de méthylèneméthanol (98/2). Rendement t 85 %; F : 107-109 C RMN H1 [(CD3) 2SO] ; # : 0,99 (t, 2 x 3H, CH3-CH2) ; 1,81 (m, 2H, CH2-B) ; 2,50-2,54 (m, 3 x 2H, (CH2-CH3) + CH2-#) ; 2,62 (d, 3H, CH3-4, J CH3-H-3 = 0,7 Hz) ; 3,60 (m, 2H, CH2-&alpha;) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 4,05 (s, 3H, NCH3) ; 6,35 (t, 1H, NH) ; 7,09 (q, 1H, H-7, J 7-6 = 9 Hz, J 7-9 = 2,3 Hz) ; 7,52 (d, 1H, H-6) 7,69 (d, 1H, H-3); 7,74 (d, 1H, H-9). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyloxy inférieur caractérisé en ce que : a) on fait réagir la dihydro-1,2 hydrazino-4 méthyl-5 oxo-2 pyridine sur une aklyloxy-4 cyclohexanone pour obtenir I'hydrazone de formule (II) dans laquelle R a la signification ci-dessus. b) On cyclise l'hydrazone de formule (II) pour obtenir l'alkyloxy-8 hexahydro-l, 2, 6, 7, 8, 9 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole de formule (III) dans laquelle R a la signification ci-dessus. c) On déshydrogène l'hexahydro pyrido-indole de formule (III) pour obtenir l'alkyloxy-8 dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-l 5-H pyrido (4,3-b) indole de formule (I). 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que selon une variante, la déshydrogénation du composé de formule (III) est effectuée sans isolement préalable. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la cyclisation de l'hydrazone de formule (li) en hexahydro pyrido-indole de formule (III) s'effectue en l'absence de catalyseur, à une température comprise entre 2000 et 2800C.. 4 - Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la déshydrogénation du composé de formule (III) s'effectue en présence de catalyseur tel que le charbon palladié, à une température comprise entre 2000 et 2800C.