FR 2612517 A1 19880923 FR 8803571 A 19880318 La presente invention concerne de nouveaux dérives de benzoxa-zine ainsi que des procédés de préparation de ces derivés. Plus particulièrement, elle porte sur des dérivés de benzoxazine représentés par la formule (I) ci-après 0 R2 o0 R - Q - Co H dans laquelle - R- re=nresents,r,;rou- r;e h%'= un groupe thiazo!yle substitu; - F- represente un atome dA vdrozen: urn rcue alkyle ir.féreur; et -. represenze un- liaison simple ou un groupe alkylène inférieur, et les sels de ceux-ci. i-vers dériveés de biguanide et dérivés de culfcnvlurée on eété utiliseés jusqu'ici pour le traitement du dfabète. Cepenr.dant, ces agents antidiabétiques sont eenc-re iLasaas aisantc, par le fait que les dérivés de blguanide et de sulfonyluree provoquent des effets secons!ares. tels cue, resectivement, i'acidcse lactique et i'hyrEiycm-ie aigue. Les nouveaux dérivés de benz-oxazine (1> de la presenrte invention et leurs sels sont utiles pour le traitement theérapeutique du diabete, parce qu'ils élèvent la sensibilité à l'insuline dans les cellu!es et qu'ilsB montrent une activité hypoglycémique puissante. Des exemples de dérivéz de benzoxazine de la présente invention comprennent ceux représentés par la formule (I), dans laquelle: 2 6 1 2 5 1 7 - R' représente un grcpe phényle ou un groupe phénylthiazolyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - Q représente une liaison simple ou un groupe alkylène inférieur. Parmi ceuxci, la sous-famille préférée comprend les dérivés de benzoxazine (1), dans lesquels: - R1 représente un groupe phényle ou un groupe phényl-2 thiazolyle-4; - R représente un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle; et - Q représente une liaison simple ou un groupe méthylène, et les sels de ces dérivés. Appartiennent au domaine de protection de la présente invention les dérivés de benzoxazine (1), dans lesquels les groupes alkyle inférieurs et les groupes alkylène inférieurs son.t des groupes alkyle et des groupes 2C, alkylène ayant de 1 a 6 atoes- de carbone; cependant, les composes (1I), dan_ lesquels les groupes alkyle et les groupes alkyliene ont de i à 4 atomes de carbone, consti- tuent des exemples préférés des composés de l'invention, donnés uniquement à titre d'exemples. Le dérivé de benzoxazine (I) de la présente invention peut exister sous la forme de quatre isomeres en raison de ses deux atones de carbone asymétriques. Appartiennent au domaine de protection de la présente invention chacun de ces isomeres et les mélanges possibles entre ceux-ci. 3O Conformément à la présente invention, on peut préparer les composes (I) ou leurs sels par l'étape ou les étapes consistant aà: (1) hydrolyser une iminre représentée par la formule (II)ci-après 0 R= NIl dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, ou (2 >réduire un composé el!finique représenté par la formule (III) ci-après R' o dans laque:ie ies symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, ou {; sDumettre un r aloEenure représenté par la formule(IV) ci-après X' R' R,.Q-CHCO-H" - (IV) aa.._!acueiie - X urer esent_ un atone d-'halogne, et - les autres syvboles sont les mêmes cue ceux définis ci- dessus, ou iun de ses sels, A une cyclesaticn intramoltculaire, et (4> si nécessaire, convertir le produit en l'un de ses sels. Le composé (I>, dans lecuel R représente un groupe alkyle inferieur, ou l'un de ses sels, peut également être préparé par alkylation du composé de formule (I-A) ciaprès O \0 (I-A) R'- dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, et, si nécessaire, convertir le produit en l'un de ses sels. Le composé (I-A) et les composés de départ (II) à (IV) peuvent, si nécessaire, être utilisés pour les réactions ci-dessus, sous la forme d'un sel d'addition -acide (par exemple, chlorhydrate), un sel de métal alcalin ou un se; de métal alcalino-terreux. L'hydrolyse du compose imino effectuer la réa:tion entre 50 et 150'C. La réduction du composé oléfinique (III) ou de l'un de se_ sels, peut être conduite en présence d'un catalysv-eur dans un solvant inerte. Des exemples de catalyseur comprennent le palladium-carbone, le palladium, l'oxyde de platine, le nickel de Raney et similaires. On preéfère effectuer la réaction en atmosphère d'hydrogène, entre 10 et 80'C. La cyclisation intramoléculaire de l'halogénure (IV) ou de l'un de ses sels, peut être conduite en présence d'un accepteur d'acide, dans un solvant inerte. Des exemples de l'accepteur d'acide comprennent les bicarbonates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les bases organiques, telles que les acétates de métaux alcalins, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline ou la pyridine, et similaires. On préfère effectuer la réaction entre 0 et 100'C. On peut conduire l'alkylation du composé (I-A), ou de l'un de ses sels, en le traitant par un agent alkylant, en présence d'un accepteur d'acide, dans un solvant inerte. Des exemples de l'agent alkylant comprennent les halogénures d'alkyle inférieurs (par exemple, l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle et similaires), et les hydroxydes de nétaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les alcoolates inférieurs de métaux alcalins et similaires, sont utilisés de préférence en tant qu'accepteurs d'acides. Onr. préfère effectuer la réaction entre C et 10C'C. Dans la mise en oeuvre de l'une ou l'autre des réactions mentionnées cidessus, on peut utiliser des solvants classiques, tels que l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires. Les dérivés de benzoxazine (1) de la présente invention et leurs sels présentent une activité 2 hypE-iycemique puissante, et ils sont utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie du diabète, en particulier, pÈur le traitement de patients présentant un diabète non dépendant de l'insuline. Par exemple, on a testé l'effet de la (phényv-2 thiazolyl-4)2 f (dioxc-2,4 thiazolidinyl-5) méthy! -e cxo-3 benzoxazine-i,4, sur le taux de glucose dans le sang chez des souris KK-Ay (Tokyo Laboratory Animals Sci ence Crp. Tokyo, Japoni", alimentées avec des mélanges pulvérulents inférieur à celui du groupe n'ayant pas reçu le médicament. tUn tel effet thérapeutique du composé (I) est basé sur l'élévation de la sensibilité à l'insuline dans les cellules et, contrairement aux agents antidiabeticues connus, ledit composé est avantageux par le fait qu'il peut être utilisé * en tant qu'agent antidiabétique sans affecter des patients présentant un taux normal de gludose dans le sang. De plus, , la toxicité du dérivé de benzoxazine (1) de la présente invention est faible. Par exemple, lorsque la (phényl-2 thiazolyl-4)-2 [(dioxo-2,4 thiazolidinyl-5) méthyl]-6 oxo-3 benzoxazine-l,4, à une dose de 100 mg/kg (suspension dans la CXC), a été administrée oralement à des souris, aucune souris n'est décédée pendant la période d'observation de 72 heures. Le dérivé de benzoxazine ( la base de la manière classique. Les composes (I) ou leurs sels peuvent être administres soit par la voie orale, soit par la voie parentérale, et ils peuvent être également utilisés sous la forme d'une préparation pharmaceutique contenant le même composé, en mélange avec des excipients pharmaceutiques convenant pour une administration orale ou parentérale. Les préparations pharmaceutique peuvent se présenter sous une forme solide, telle que comprimés, capsules ou supposi- toires, ou bien sous une forme liquide, telle que solutions, suspensions ou émulsions. De plus, lorsqu'elle est adminis- trée par la voie parentérale, la préparation pharmaceutique peut être utilisée sous la forme d'injections. La dose du compose (1) ou d'un de ses sels peut varier selon l'age, l'état et le poids corporel des patients, la nature et la gravité des maladies à traiter et la voie d'administration, etc.; cependant, elle peut habituellement-aller d'environ 0,05 à environ 100 mg/kg, de préférence, d'environ 0,1 à environ 50 mg/kg, par jour. Tous les composés de départ de la présente invention sont nouveaux. Parmi eux, le composé de départ (II), peut être préparé, par exemple, par diazotation d'un compose de formule (V) ci-après o RZ danse iaquelle les symboles sont les mémes que ceux définis ci-dessus, en présence d'un halogénure d'hydrogène, par réactio du produit diazoté avec l'acrylate de méthyle en présence d'un catalyseur au cuivre (par exemple, l'oxyde de cuivre I)/), afin d'obtenir un composé de formule(VI) ci-après: o. R' ' R COO CH X (VI) o X2 dans laquelle: - Xc represente un atome d'halogène; et - les autres symboles sont les mêmes cue ceux définis ci- dessus, puis par réactionducomposé (VI) avec la thicurée, en présence d'une base, telle que l'acétone de sodium. On peut préparer le composé de départ (III), par exemple, en condensant un composé de formule (VII) ci-après O R N]']-C HO (VII) O dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, avec la dioxo-2,4 thiazolidine, en présence d'une base, telle que la pipéridine, ou en soumettant un composé de formule (VIII) ci-après: X' R' R'-Q-CHCO-N H (VIII) O dans laquelle: - X représente un atome d'halogène; et 2d - les autres symboles sont les mêmes que ceux df inis ci- desus, à une cyclisation intramoléculaire, de la même manière que dans le cas de l'halogénure . Orn peut préparer le composé de depart HN NO (IX) HOO dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, avec un composé de formule (X) ci-après X1 R -Q-CHCOOH (X) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, d'une manière classique. g Les composés de départ (1I) à (IV) ainsi préparés et le composé (I-A) peuvent être utilisés dans les réactions de l'invention, si on le désire, sans isolement ni purification. Exemple 1 (1) Une solution de 1,3 g de nitrite de sodium dans 3 mi d'eau est ajoutée à un mélange de 4,8 g d'amino-6 benzyl-2 oxo-3 benzoxazine-1,4, de 3 ml d'acide chlorhy- 1' drique concentré et de 60 ml d'acétone. Après que le mélange ait été agité à la température ambiante pendant minutes, 10,6 ml d'acrylate de méthyle y sont ajoutés, et 500 mg d'oxyde de cuivre (I) sont ajoutés progessivement, à une température de 35 à 4Q'C. Après agitation pendant minutes, le mélange est versé dans de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé, puis séché, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 100:1), pour donner 4,95 g de (benzyl-2 oxo-3 benzoxazine-1,4 y1-6)-3 chloro-2 propionate de méthyebrut. Rendement: 73% P.f: 124-127'C AIRNujol (cm-): 1750, 1700, 1610 max Spectre de masse (m/e): 361, 359(X), 323 (2) Une solution de 4,9 g du produit obtenu ci-dessus, 2,07 g de thiouree et 1,3 g d'acétate de sodium dans 30 ml de monométhyl éther de l'éthylène glycol est chauffée à 'C, pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'éther, et séchés, pour donner 3,78 g de benzyl-2 (imino-2 oxo-4 thiazolidinyl-5) méthyl!-6 oxo-3 benzoxazine-l,4. Rendement: 76%' P.f.: 251-254'C (avec décomposition) IRUNUjol Spectre de masse (m/e): 367( (3) Un mélange de 3,78 g du produit obtenu ci-dessus, de 2,86 g d'acide ptoluènesulfonique monohydraté, de 6 ml d'eau et de 30 ml de monométhyl éther de l'éthylène glycol est chauffé pendant 4 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, et extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché, et on le fait évaporer, pour éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 10:1), pour donner 3,2 g de benzyl-2 [ (dioxo-2,4 thiazolidinyl-5> méthyl]-6 oxo-3 benzoxazine-l,4 sous la forme d'une mousse brun pâle. Rendement: 84% IR Nujol - , 253, 252 Exemples 2 à 4 (1) Les composée de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour obtenir les composés représentes dans le Tableau 1 ci-après: Tableau O\NN \NCOOCOCH, 0R' 0 R ()R > R(v') (V) (VI) (X2 = Ci) Ex. composé (VI) Propriétés i No. R1-Q- R2 Rendement 72% 2 H p. f. 121-124'C ", IR: 1750, 1690 Rendement: 69% 3 ff CH3 huile * IR: 1750, 1680 Rendement: 81% 4. Cil3 huile * IR: 1745, 1685 IR IR IRNuJo!n -. Max ("IR " a la mame signification dans ies lignes suivantes>. (2) Les produits obtenus ci-de,-_us sont traités de la meme maniere que ceile décrite à l'Exemple 1-(2)., pour obtenir les compos_:é représentés dans le Tableau 2-ci-après Tableau 2 O R2 o0 R R. X\\Z.11OOC13\O Ric (VI) (II) H (VI) X2 = Cl) Ex.. omposé (II) Pronriétés No. R 1-Q- R2 Rendement: 55% 2 H P.f. 268-271'C (dec.) IR: 1690, 1640, 1600 1C Rendement: 9q% 3 CH3 P.f.205-208CI IR: 1670, 1600 Rendement: 72% > 4 CH3 P.f. 141-144"C IR: 1670, 1535 2{2 (3) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(3), pour obtenir les com-poss représentés dans le Tableau 3 ci-après Tableau 3 O R' %'!?' R\ ', Q O \\N i o R' H - - - - -Ri-Q(- "c NH 0 (II) (z; Ex. Composé (I) Proprigtés No. R1-Q- R Rendement: 76% 2 I P.f. 219-222C IR: 1760, 1740, 1700 Rendement: 65% 1O 12 3W Ci3P.f. 193-195'C 3 X * IR: 1740, 1680 Rendement: 76% F4 CH3 P.f. 198-203"C IR: 1750, 1700 2 Exemples 5 a 8 Les composes de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1) à (3), pour obtenir les composés représentés dans le Tableau 4 ci-après Tableau 4 0 R zO R' 0 O" (V) (I) Ex. ComDosé (I) ProriétAs No. R1-Q- R2 N XRendement: 55 \SH P.f.247250'C IR 1750, 1690 Rendement: 62% N 16 S\ CH3 IR: 1750, 1690 N Rendement: 54% 7 N -H IR 1750, 1690 NRendement: 67% 8 CH3 IR: 1750, 1690 $ [Préparation des composes de départ] Preparation 1 (1) Un mélange de 12, 0 g d'acide phenyl-3 propionique, de 25 ml de chlorure de thionyle et de 8 ml de tétrachlorure de carbone est chauffé à 7O'C, pendant 45 minutes. Ensuite, 10,7 g de N-bromosuccinimide, 40 ml de tétrachlorure de carbone et 6 gouttes d'acide bromhydrique & 48% y sont encore ajoutés, et le mélange est chauffe pendant 1 heure. Après refroidissement, les matières insolubles sont éliminées par filtration, et le filtrat est condensé Jusqu'à 3C0 siccité. Le résidu est dissous dans 20 ml de tétrahydro- furanne, et le mélange est aJouté goutte à goutte, & 120 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 12,3 g d'amino-2 nitro-4 phénol et 14,5 g de N,N-diméthylaniline, sous refroidissement par de la glace. Après agitation à la température ambiante pendant 40 minutes, on fait évaporer le mélange, afin d'éliminer le solvant. De l'eau est aJoutée au résidu, et le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Ensuite, le résidu est dissous dans 200 ml d'acétone. 41,4 g de carbonate de potassium y sont ajoutés, et le mélange est porté au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. L.es précipités cristallins sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, séchés et recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, pour donner 12,25 g de benzyl-2 nitro-6 oxo-3 benzoxazine-l,4. Rendement: 54% P.f.: 194,5-197,5-C IRNuj o! - IRNujo(cm): 1685, 1520, 1340 max Spectre de masse (m/e): 284(K) (2> Un mélange de 6,5 g du produit obtenu ci-dessus, de ,0 g d'iodure de méthyle, de 10,0 g de carbonate de potassium et de 50 ml de diméthylformamide est agité à la temperature ambiante pendant 1 heure. Le mélange réaction- nel est versé dans de l'eau. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et seches, pour donner 5,86 g de benzyl-2 méthyl-4 nitro-6 oxo-3 benzoxazine-l,4. Rendement: 86% P.f.: 166-169-C ZNujol (cm-1) 1695, 1520 max Spectre de masse (m/e): 298(K) (3) 6,2 g du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydro- furanne, et le mélange est soumis a une réduction cataly- tique en présence de 3,0 g de palladium à 10% - carbone. Après la réaction, le catalyseur est éliminé par filtration, et le filtrat est condensé jusqu'à siccité, pour donner de l'amino-6 benzyl-2 mnthyl-4 oxo-3 benzoxazine-1,4. Rendement: 91,5% P.f.: 82-85'C IRNuJo l(cm1) 1 3430, 3340, 1680, 1610 Max Préparations 2 à 8 Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite dans la Préparation 1, pour donner les composés représentés dans le Tableau 5 ci-après: [Dans les Préparations 2, 4, 5 et 7, les composés de départ sont traites de la même manière que celle décrite dans la Préparation 1-(1) et 1- Tatbleau 5 H O\H R'-Q-C-COOH + NHz, -NO8 \\ NO X' R -Q- HO 0 (x) O, OR'-QJ R R aikylation Y'\\ N -yr 2 H IR: 3470, 3380, 1690, 1640 P.f. 165-168'C 3 CH3 IR: 3460, 3360, 1680, 1620 P.f. 186-189'C (déc.) 4 Hl IR: 3420, 3340, 1680, 1630 p.f. >210'C (déc.) 2ú 5 SH IR: 3470, 3380, 1690 2'. X IR: 3350, 1670, 1610 6 S CH3 r. S E pnf. 195-1971C * 37 $ H IR: 3430, 3340, 3210, 1680, 1520 N IR: 3360, 1670, 1610 8 CH S Cil3 REVENDICATIONS 1 - Dérivé de benzoxazine de formule: o O z O R ' dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle ou un groupe thiazolyle substitué; - R- représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - Q représente une liaison simple ou un groupe alkylène inférieur, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente un groupe phényle ou un groupe phényle-thiazolyle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-4; et - Q représente une liaison simple ou un groupe alkylène en C1 4, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que: - R représente un groupe phenyle ou un groupe phényl-2 thiazolyle-4; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et - Q représente uneliaison simple ou un groupe méthylène, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 1.9 - [ (phénvl-2 thiazolyl-4) méthyli-2 [ (dioxo-2,4 thiazoli- dinyl--) méthyl]-6 oxo-3 benzoxazine-l,4, et ses sels pharma.eutiquement acceptables. 6 - (phényl-2 thiazolyl-4)-2 [ (dioxo-2,4 thiazolidinyl-5) méthyl]-6 oxo-3 benzoxazine-1,4, et ses sels pharmaceuti- quement acceptables. 7 - Procédé de préparation d'un dérivé de benzoxazine de formule: 0 RR R '-9 H t A _ O dans laquelle: - R' représente un groupe phényle ou un groupe thiazolyle substitué; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - Q représente une liaison simple ou un groupe alkylène inférieur, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape ou les étapes consistant à: (1) hydrolyser une imine représentée par la formule: O Rz 3 0 R'-Q- H NH dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, ou (2) réduire un compose oléfinique représenté par la formule: O RI no dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, ou (3) soumettre un halogénure représenté par la formule: X' R' R'- a- lCiO-N f"y" 0 ' i10 Il o dans laque'le: - X' représente un atome d'halogéne; et 2C - les autres symboles sont les mêmes que ceux définis ci- dessus, ou l'un de ses sels, à une cyclisation intramoléculaire, et (4) lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, de façon facultative, alkyler le produit, et, 2- (5) si necessaire, convertir encore le produit en l'un de ses sels: pharmaceutiquement acceptables. 8 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'un compose tel que défini à l'une des revendications 1 a 6, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable de ce composé.