FR 2609289 A1 19880708 FR 8700053 A 19870106 Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés. La présente invention concerne de nouveaux com- posés chimiques possédant une activité pharmacologique, un procédé pour la production de ceux-ci et des compo- sitions pharmaceutiques contenant ces composés. Plusieurs types de cellules de mammifères sécrè- tent des métalloprotéases capables de dégrader le colla- gène interstitiel. Ces collagénases (EC 3.4.23.7) sont considérées comme étant impliquées dans le processus pathologique de plusieurs maladies importantes qui sont caractérisées par la dégradation du collagène telles que les maladies arthritiques, la maladie périodontale, l'ul- cération cornéenne, l'épidermolyse bullosa dystrophique, l'invasion tumorale et la résorption osseuse. Du fait que la collagénase est l'enzyme qui déclenche l'attaque protéolytique sur les molécules de collagène (qui sont largement résistantes aux autres protéases),des inhibiteurs puissants et spécifiques de la collagénase sont utiles dans le traitement de telles maladies. La collagénase est une métalloprotéase qui con- tient du zinc et qui peut être inhibée d'une façon non spécifique par les réactifs chélatant le zinc, tels que l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), l'0- phénanthroline et divers thiols. Il existe certains inhi- biteurs naturels,bien que ceux-ci soient des macromolé- cules qui ne sont probablement pas utilisables directement comme médicaments. Des inhibiteurs spécifiques ont été conçus pour d'autres métalloprotéases en combinant une capacité de chélation de l'atome de zinc essentiel à l'activité enzymatique avec une structure analogue à celle du substrat enzymatique qui confère la spécificité à l'in- hibiteur. Des exemples de ce type d'inhibiteur pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine (Angiotensin Converting Enzyme (ACE)) et pour l'enképhalinase sont décrits respectivement dans les brevets européens No. O 012 401 et-O 054 862. La présente invention concerne des inhibiteurs déri- vés des considérations de la spécificité de substrat de la collagénase de mammifères. Ces inhibiteurs sont puissants et spécifiques et n'inhibent pas d'une façon significative l'ACE ou l'enképhalinase. La présente invention a pour objet des composés chimiques de formule générale: OH O I II H - N - C - (CH2) - Q - (CH2)- CO - W - X - Y - Z (I) dans laquelle: m ou n est égal à zéro ou un nombre entier de 1 à 4 Q représente un groupe - CH - ou - C - 1 t! CH2 - R CH - R R représente un atome d'hydrogène,un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ou un radical cycloalkyle, aryle ou aralkyle,W représente un rested'acide aminé choisi parmi les suivants: valine, alanine, phénylalanine, isoleucine, leucine, proline, tyrosine, lysine, hydroxyproline, norleucine (Val, Ala, Phe, Ile, Leu, Pro, Tyr, Lys, OHPro, nor-leu) ou leursanalogues N-alkylés, méthyl-cystéine, sulfoxyde de cystéine, E -alanine, acide pipécolique; X représente une liaison de valence ou le reste de l'acide aminé choisi parmi la glycine et la phényl- alanine; Y représente une liaison de valence ou le reste de l'acide aminé leucine; Z rçprésente un radical hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un cycle pipéridine, morpholine, pyrrolidine ou pipérazine, substitué ou non substitué par un radical alkyle, ou bien Z représente un radical phénylalkylamino dont la partie phényle peut être eventuellement substituée par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy, alkylthio ou trifluorométhyle. Le terme "alkyle" ou "alcoxy" désigne un radical conte- nant 1 à 6 atomes de carbone; le terme "cycloalkyle" désigne un radical contenant 3 à 6 atomes de carbone; le terme "aryle" désigne le radical phényle ou naphtyle et le terme "aralkyle" désigne un radical aryle con- tenant 1 à 6 atomes de carbone dans la portion alkyle. La présente invention concerne également les diastéréoisomères et les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I). Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule I dans laquelle: W représente un groupe L-valyle, ou L-alanyle, X représente une liaison de valence, ou un groupe L- phénylalanyle ou glycyle; Y représente une liaison de valence ou un groupe L-leucyle; Z représente un groupe amino, ou benzylamino. m est égal à 1 et n est zéro. Plus particulièrement encore: W - X - Y représente un groupe L-valyle, L-valyl-L- phénylalanyle, L-valyl-L-phénylalanyl-L-leucyle, ou L-alanyl-glycyl-Lleucyle et Z représente un groupe amino ou benzylamino. Les composés les plus représentatifs sont les suivants: - NL(R,S)(hydroxyamino) carbonyl7 3-(méthyl-2') propyl-2-oxo-l-propyl-L-valine amide HO 0 I Il H - N - C - CH2 - CH - CO - NH -CH - CO - NH2 CH CH CH2 2\ CH HC CH 1 N 3 3 H3C'3' CH H3C CH3 - Benzylamide de N-L 3-(méthyl-2') propyl-2-oxo-1-propylj L-valine HO 0 H - N - C- CH2 - CH - CO - NH - CH - CO-- NH - CH2 - C6H5 CH CH CH H3C CH3 H3C CH 3 3 - Benzylamide de N- (R,S)-(hydroxyamino) carbonyl- 3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-l-propyl_ -L-valyl-L-phénylalanine HO 0 H -N - C - CH,- CH - CO - NH - CH - CO - NH - CH - CO - NH - CH2 -C6H5 CH2 CH CH2 XCH H3C CH3 C6H -. 3c 3 c65 H3C CH3 - Benzylamide de N -C(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl-2') propyl-2-oxo-l-prorvyl1 -L-valyl- L-phénylalanyl-L-leucine HO 0 I Il H -N - C - c C -NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH2-.6H5 CH2 CH CH2 CH2 CH C CH H3C CH3 C6H5 CH H3C CH3 H3C CH3 - N-((R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl- 2')-propyl-2-oxo-1-propyl/-L-alanyl-glycyl-L-leucine amide HO 0 H - N - C - CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH- CH - CO - NH- CH - CO - NH 2 2 CO-NH 2 CH CH CH 1 2 3 CH CH H/C CH3 H3C CH3 Le procédé général pour la préparation des composés selon la présente invention de formule OH 0 t,! H - N - C - (CH2)m Q - (CH2)n-C - - -y () dans laquelle m, n, Q, W, X, Y et Z sont définis comme ci-dessus, comporte une étape d'hydrogénation cataly- tique d'un dérivé N-benzyloxycarbonylé de formule: CH2 0-NH-CO-(CH2) - C (CH2)n- Co --X -Y -Z CH R R Plus particulièrement, ledit procédé comprend les étapes suivantes: a) la réaction de condensation d'un ester d'acide de formule: R -OCO - (CH C - (CH - COOH R1îOCO (CH2)m (CH2)n CH R dans laquelle R1 désigne un radical alkyle de 1 à 6 atomes, avec un dérivé d'aminoacide de formule H - W - Z dans laquelle W et Z sont définis comme ci-dessus, pour former le composé de formule R1 - OCO - (CH2)m- C - (CH2) - CO - W - Z CH R b) l'hydrolyse en milieu alcalin de l'ester formé pour obtenir l'acide correspondant, c) la condensation de l'acide obtenu avec la O-benzylhydroxylamine pour former le dérivé N-benzyloxy- carbonylé / CH2 O-NH-CO-(CH2)m - C - (CH2)n CO - W - Z CH - R d) éventuellement, la condensation du dérivé N-benzyloxycarbonylé de l'étape c), après élimination préalable du groupe de protection Z, avec un dérivé d'ami- noacide de formule: H - X - Z dans laquelle X est un reste de glycine ou de phénylala- nine et est défini comme ci-dessus, pour former le dérivé Nbenzyloxycarbonylé -CH O-NH-CO-(CH2)m - C - (CH2) Co - WC - X - Z CH - R i0 e) éventuellement, la condensation du dérivé obtenu dans l'étape c), après élimination préalable du groupe de protection Z, avec un dérivé d'aminoacide de formule H - X - Y - Z dans laquelle X est un reste de glycine ou de phényl- alanine, Y est un reste de leucine et est défini comme ci-dessus, pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé CH2 O-NH-CO-(CH2)m - C - (CH2)n - CO - W - X - Z CH - R f) et l'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'étape c) ou d) ou e) pour obtenir le composé désiré selon la présente invention. Ces composés sont obtenus sous forme de mélange de diastéréoisomères qui peuvent être séparés par des techniques classiques de chromatographie ou par cristal- lisations fractionnées. Les esters d'acide de départ, utilisés dans l'étape a) et plus particulièrement l'acide carbéthoxy-3 isobutylidène-2-propanoique, sont des produits inter- médiaires intéressants pour la synthèse des composés de formule (I). L'acide carbéthoxy-3-isobutylidène-2-propanolque peut être préparé par un procédé en quatre étapes: a) la première étape est une réaction de condensation entre le diester éthylique de l'acide succinique et l'isobutyraldéhyde, b) la deuxième étape est une réaction d'hydrolyse alcaline du produit de condensation obtenu dans la première étape pour former l'acide isobutylidène succinique; en effet, la première étape conduit à un mélange complexe dont la purification n'est pas aisée; ce mélange est donc transformé dans la seconde étape en acide isobutylidène succinique qui est purifié par précipitations ou cristallisations fractionnées, c) dans la troisième étape, le diacide obtenu subit une déshydratation intramoléculaire pour conduire à un anhydride cyclique, d) dans la quatrième étape, l'anhydride subit une ouverture de cycle avec estérification sélective pour donner le produit désiré. L'invention est illustréepar les exemples non limitatifs suivants: EXEMPLE 1 NE(R,S)-(hydroxyamino) carbonylj-3-(méthyl-2')-propyl-2- oxo-l-propyl-L-valine amide (1) Monoesters éthyliques de l'acide isobutylidène succinique HOOC - CH2 - C ú=CH - CH (CH3)27-COO C2 H5 et H5 C2 OOC - CH2- C =CH - CH (CH3)2J-COOH A 6,1 g (157 mM) de potassium dissous dans 135 ml de ter-butanol et portés au reflux, est ajoutée, en 10 min, une solution de 10,25 g (142,4 mM) d'isobutyraldéhyde etde 31 g (178 mM) de succinate de diéthyle fraîchement distillé. Après un chauffage au reflux de 5 minutes, au mélange refroidi sont additionnés 21 ml de HCl concentré dans 21 g de glace pilée. Le mélange est évaporé et le résidu obtenu est trituré dans l'éther. Le précipité est écarté et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec pour donner un produit huileux (34,5 g; 97 %), Rf = 0,61 (gel de silice, chloroforme/ méthanol/acide acétique 9/1/0,5), constitué par un mélan- ge de monoesters éthyliques de l'acide isobutylidène suc- cinique. (2) Acide isobutylidène succinique HOOC - CH2 CH- C = H-H(CH3)2] COOH 34,4 g (172 mM) desmonoesters précédents (l) sont dissous dans 100 ml d'un mélange éthanol/eau (2/1). A la solution refroidie à 0 C, sont ajoutés 344 ml de soude 2,5 N. Après agitation pendant 1 heure à 0 C, puis une nuit à +4 C et 2 heures à la température ambiante, la solution est filtrée puis évaporée à sec. Le résidu est repris par de l'eau, lavé par l'acétate d'éthyle (4 fois), acidifié par HCl 3N à pH 2-1 et extrait par l'acétate d'éthyle. La solution organique est ensuite lavée par de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec pour donner le diacide sous forme de poudre blanche (17,4 g; 59 %); Rf = 0,39 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5), point de fusion 195-196 C. (3) Anhydride d'acide isobutylidène succinique: 8,2 g (47,9 mM) de diacide (2) sont dissous dans 144 ml d'anhydride acétique. La solution est chauffée au reflux pendant I heure. Après refroidissement, un précipité est éliminé. La solution est évaporée à sec pour donner un résidu marron contenant de l'anhydride d'acide isobutylidène succinique qui est utilisé tel quel (7,4 g; 100 %). (4) Acide carbéthoxy-3-isobutylidène-2-propanoique, H5C2C - CH2 - C = CH - CH (CH3)2] - COOH Une solution de 7,5 g (48,7 mM) de l'anhydride (3) dans 97 ml d'éthanol anhydre est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec pour donner l'acide carbéthoxy-3-isobutylidène-2- propanoique (4) sous la forme d'une huile épais- se (8,9 g; 91 %); Rf = 0,56 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (5) H5C200C - CH2 - C [= CH - CH (CH3)2J- CO - L -Valine amide A une solution de I g (5 mM) de l'acide (4) dans le diméthylformamide (DMF) et refroidie à 0 C, sont ajoutées successivement: - une solution de 777 mg (5mM) de chlorhydrate de L- Valine amide et de triéthylamine (715 /ul) dans le DMF, - une solution de 779 mg (5mM) d'hydroxy benzotriazole dans le DMF, - une solution de 1,16 g (5,5 mM) de N,N-dicyclohexyl- carbodiimide (DCC) dans le DMF. Après une heure d'agitation à 0 C puis environ 20 heures à la température ambiante, le précipité de dicyclohexylurée (DCU) est séparé par filtration et le filtrat évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris par l'acétate d'éthyle, filtré à nouveau et lavé successivement par H20 (2 fois), l'acide citrique à 10 Z (3 fois), H20 (1 fois), NaHCO3 à % (3 fois) , H20 (! fois),une solution saturée de NaCl (1 fois) puis séché sur du sulfate de sodium et évaporé à sec pour donner l'amide ester (5) sous la forme d'une huile épaisse (1,2 g; 80 %); Rf = 0,76 (chloroforme/ méthanol 7/3). (6) HOOC - CH2 - C [=CH-CH (CH3)2I-CO L-Valine amide: A une solution de 1, 2 g (3,9 mM) de l'ester éthylique (5) dans 10 ml d'un mélange éthanol/eau (2/1), refroidie à 0 C, sont ajoutés 4,2 ml de soude N. Apres, une heure d'agitation à 0 C puis une heure à la température ambiante, le mélange est traité dans les conditions du composé (2) pour donner l'acide (6) sous forme de mousse (I g 78 %). (7) C6 H5-CH20-NH CO-CH2-C [=CH-CH (CH3)2] -CO-L-Valine amide: A partir de 749 mg (2,77 mM) de l'acide précédent (6) et de 442 mg (2,77 mM) de chlorhydrate de O-benzylhydroxy- lamine, on obtient, après traitement dans les conditions décrites pour l'obtention du composé (5), et après chroma- tographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle), un produit mousseux (394 mg; 38 %); Rf = 0,23 (acétate d'éthyle). HO 0 i51t (8) H-N-C-CH2-CH CH2-CH (CH3)2j-CO-L-Valine amide A une suspension de 22 mg de charbon palladié à 10 % (100 mg/mM) dans 5 ml de méthanol et de 0,5 ml d'acide acétique, préalablement saturée d'hydrogène, est ajoutée une solution méthanolique de 82 mg (0,22 mM) de dérivé Nbenzyloxycarbonylé (7). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène à la pression ordinaire, le catalyseur est éliminé par filtra- tion, le filtrat est évaporé à sec sous vide, pour donner l'hydroxamate: N L(R,S) - (hydroxyamino) carbonyl-3- (méthyl-2')-propyl-2-oxo-1-propyli-L-valine amide sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (63 mg; 100 %); Rf - 0,57 et 0,63 (chloroforme/méthanol 7/3). EXEMPLE 2 Benzylamide de la N- [ (R,S)- (hydroxyamino) carbonyl-3- (méthyl-2')-propyl-2-oxo-1-propyl -L-valine: (9) Benzylamide de la Nbenzyloxycarbonyl-L-valine: En partant de I g (4,6 mM) de N-benzyloxycarbonyl-L- valine et de 493 mg (4,6 mM) de benzylamine et en appli- quant les conditions de traitement décrites pour l'ob- tention du composé (5) on obtient le benzylamide de la Nbenzyloxycarbonyl-L-valine (1,4 g; 100 %); Rf = 0,73 (chloroforme/méthanol 9/1). (10) Trifluoracétate du benzylamide de la L-valine: 1,4 g (4,6 mM) du composé précédent (9) sont solubi- lisés à 0 C dans 7 ml d'acide trifluoracétique. Après agitation pendant 30 minutes à 0 C puis 30 minutes à la température ambiante, l'excès d'acide est évaporé sous vide et le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther jusqu'à pH 4 pour donner une poudre blanche (1,4 g; 96 %); RF = 0,51 (chloroforme/méthanol 7/3). (11) Benzylamide de H5 C200C-CH2-C CH-CH(CH3)2-C0-L- valine: 800 mg (4 mM) de l'acide (4) et 1,28 g (4 mM) du tri- fluoracétate (10) sont traités dans les conditions d'ob- tention du composé (5) pour donner l'ester (11) sous la forme d'une huile épaisse (1,54 g; 99 %); Rf = 0,65 (chloroforme/méthanol 9/1). (12) Benzylamide de HOOC-CH2-C [=CH-CH (CH3)21-CO-L-valine 1,47 g (3,78 mM) de l'ester précédent (11) sont trai- tés par 1,62 ml de soude N dans les conditions d'obtention du composé (2) pour conduire à l'acide (12) sous la forme d'une huile (902 mg; 66 %); Rf = 0,4 (chloroforme/méthanol/ acide acétique 9/1/0,5). (13) Benzylamide de C6H5-CH20-NH CO-CH2-C t=CH-CH (CH3)2]- CO-L-valine: 430 mg (1,2 mM) de l'acide (12) et 190 mg (1,2 mM) du chlorhydrate de 0-benzylhydroxylamine sont traités dans les conditions d'obtention du composé (5) pour con- duire à une mousse qui, après.chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) donne l'amide (13) (247 mg; 44 %); Rf = 0,17 (dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3). HO O (14) Benzylamide de H-N-C-CH2-CHICH2-CH (CH3)2-CO-L- valine 247 mg (0,53 mM) de l'amide précédent (13) sont hydro- génés dans les conditons d'obtention du composé (8) pour conduire à l'hydroxamate (14) sous forme de paillettes (143 mg; 72 %) d'un mélange de diastéréoisomères. Rf - 0,16 et 0,21 (chloroforme/méthanol 9/1); point de fusion = 145 C; les deux diastéréoisomères sont ensuite séparés sur gel de silice (chloroforme/méthanol 9/1) en donnant les isomères purs (14 A) et(14 B). RMN 270 (6 H mobiles): isomère A: 7,87 ppm (NH-Val); 8,28 ppm (NHbenzylamide); 8,78 ppm (OH); 10,45 ppm (NH-O) isomère B: 8,08 ppm (NH-Val) ; 8,40 ppm (NH-benzylamide): 8,67 ppm (OH); 10,39 ppm (NH-O). EXEMPLE 3 Benzylamide de la N- /(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3- (méthyl-2')-propyl-2-oxo-]-propyl7-L-valyl-L-phénylalanine: (15) Ester Oter-butylique de H5C2 OOC-CH2-C =CH-CH (CH3)27 -CO-va!ine: 2,8 g (14 mM) de l'acide (4) et 2,93 g (14 mM) du chlo- rhydrate de l'ester tertiobutylique de la L-valine sont traités dans les conditions d'obtention du composé (5) pour conduire au diester (15) sous la forme d'une huile (5 g; 100 %); Rf = 0,79 (chloroforme/méthanol 9/1). (16) Ester O-ter-butylique de HOOC-CH2-C =CH-CH (CH3)27- CO-L-valine: g (14,07 mM) du diester (15) sont traités par 15,5 ml de soude N dans les condition de formation du composé (2) pour conduire à l'acide (16) sous la forme d'une huile (4,25 g; 92 %); Rf = 0,58 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (17) Ester O-ter-butylique de C6H5-CH20-NH-CO-CH2-C CH-CH-(CH3)2]-CO-Lvaline: 4,2 g (13 mM) de l'acide précédent (16) et 2,07 g (13mM) de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine sont traités dans les conditions d'obtention du dérivé (5) pour donner après chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/ acétate d'éthyle) une huile épaisse (3,34 g; 60 %); Rf = 0,2 (hexane/acétate d'éthyle 65/35). (18) C6H5-CH2-0-NH-CO-CH2-C =CH-CH (CH3)2\-CO-L-valine 1,3 g (2,95 mM) de l'ester tertio-butylique précédent (17) sont traités par 4,4 ml d'acide trifluoracétique dans les conditions d'obtention du dérivé (10) pour con- duire à l'acide (18) sous forme de mousse (990 mg; 89 %); Rf = 0,51 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (19) Benzylamide de la N-benzyloxycarbonyl L-phénylalanine: lg (3,77 mM) de N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine et 404 mg (3,77 mM) de benzylamine sont traités dans les con- ditions d'obtention du dérivé (5) pour conduire à l'amide (19) sous forme de poudre blanche (1,3 g; 100 %); Rf = 0,72 (chloroforme/méthanol/,'acide acétique 9/1/0,5); point de fusion 131 C. (20) Trifluoracétate du benzylamide de la L-phénylalanine: 1,3 g (3,67 mM) du composé précédent (19) sont traités par 5,5 ml d'acide trifluoracétique dans les conditions d'obtention du composé (10) pour conduire au trifluoracé- tate (20) sous la forme d'une huile (1,25 g; 93) ; Rf = 0,56 (chloroforme/méthanol 7/3). (21) Benzylamide de C6H5-CH,2-0-NH-CO-CH2-C =CH-CH (CH3)23- CO-L-valyl-L-phénylalanine: 343 mg (0,91 mM) de l'acide (18) et 335 mg (0, 91 mM) du trifluoracétate (20) sont traités dans les conditions d'obtention du dérivé (5) pour donner le composé (21) sous la forme d'une huile épaisse (260 mg; 47 %); Rf = 0,49 (chloroforme/méthanol 9/1). OH O (22) Benzylamide de H-N-C-CH2-CH- LCH2-CH (CH3)21 -CO-L- valyl-L-phénylalanine: 108 mg (0,18 mM) du dérivé précédent (21) sont hydro- génés dans les conditions d'obtention du composé (8) pour conduire à l'hydroxamate final (22) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères (81 mg; 86 %); Rf = 0,22 et 0,4 (chloroforme/méthanol 9/1) qui,après séparation sur gel de silice (chloroforme/méthanol 9/1), conduit aux isomères purs (22 A) et (22 B). RMN 270 (t H mobiles: isomères A: 8,06 ppm (NH-benzylamide); 8,12ppm (NHVal); 8,23 ppm (NH-Phe); 8,87 ppm (OH); 10,60 ppm (NH-O). : isomères B: 7,78 ppm (NH-Val); 7,88 ppm (NH- Phe); 8,35 ppm (NH-benzylamide); 8,66 ppm (OH); 10,35 ppm (NH-O). EXEMPLE 4 * Benzylamide de la N -[(R,S)-(hydroxyamino) earbonyl-3- (méthyl-2')-propyl-2-oxo-1-propyl]-L-valyl-L-phénylalanyl- L-leucine: (23) Benzylamide de la N-benzyloxycarbonyl-L-leucine: 1,71 g (6,86 mM) de la N-benzyloxycarbonyl-L-leucine et 735 mg (6,86 mM) de benzylamine sont traités dans les conditions d'obtention du dérivé (5) pour conduire à l'a- mide (23) sous la forme d'une huile (2,2 g; 100 %); Rf = 0,68 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (24) Trifluoracétate de la N-benzyloxycarbonyl-L-leucine: 2,2 g (6,86 mM) du benzylamide de la N-benzyloxycarbonyl- L-leucine (23) sont traités par 10,3 ml d'acide trifluora- cétique dans les conditions d'obtention du composé (10) pour donner le trifluoracétate (24) sous forme de poudre blanche (2,17 g; 95 %); RF = 0, 17 (chloroforme/méthanol/ acide acétique 9/1/0,5). (25) Benzylamide de la N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl- L-leucine: 597 mg (2,25 mM) de N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine et 752 mg (2,25 mM) du trifluoracétate (24) sont traités dans les conditions d'obtention du composé (5) pour condui- re au dipeptide protégé (25) sous forme de mousse.(1,O3; 98 %); Rf = 0,63 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (26) Trifluoracétate du benzylamide de L-phénylalanyl-L- leucine: 980 mg (2,1 mM) de l'amide (25) sont traités par 3,15 ml d'acide trifluoracétique dans les conditions d'obtention du dérivé (10) pour conduire au trifluoracétate (26) sous forme de poudre blanche (860 mg; 85 %); Rf = 0,12 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (27) Benzylamide de C6H5-CH2-0-NH-C0-Cb-C CH-CH (CH3)2 CO-L-valyl-Lphénylalanyl-L-leucine 422 mg (1,12 mM) de l'acide (18) et 540 mg (1,12 mM) du trifluoracétate (26) sont traités dans les conditions d'obtention du compos-(5) pour conduire, après chroma- tographie sur gel de silice, au composé (27) sous la forme d'une huile épaisse (348 mg; 43 %); Rf = 0,54 (chloro- forme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5). HO 0 (28) Benzylamide de H-N-C-CH2-CH-CH2-CH (CH3)21-CO-L- valyl-L-phénylalanyl-L-leucine: 288 mg (0,4 mM) du précurseur (27) sont hydrogénés dans les conditions d'obtention du composé (8) pour conduire, après chromatographie sur gel de silice, (chloroforme/méthanol 10/1) à l'hydroxamate (28) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères (111 mg; 44 %); Rf = 0,26 et 0,4 (chloroforme/méthanol 9/1). EXEMPLE 5 N-[(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl-2')-propyl-2- oxo-1-propyl]-L-alanyl-glycyl-L-leucine amide: (29) Ester ter-butylique de C2H5-OOC-CH2-C =CH-CH (CH3)2]-Co- L-alanine: 3,08 g (15,4 mM) de l'acide ester éthylique (4) et 2,79 g (15, 4 mM) de chlorhydrate de ter-butylate de L-alanine sont traités dans les conditions d'obtention du dérivé (5) pour conduire au diester (29) sous la forme d'une huile (4,99 g; 99 %); Rf = 0,59 (chloroforme/méthanol 9/1). (30) Ester ter-butylique de HOOC-CH2-C =CH-CH (CH3)2]-Co- L-alanine: - 2,15 g (6,57 mM) du diester (29) sont traités par 7,2 ml de soude N dans les conditions de préparation du dérivé (2) pour conduire, après chromatographie sur gel de silice, (dichloro-méthane/éther/acide acétique 9/1/0,5) à l'acide (30) sous la forme d'une huile épaisse (808 mg; 41 %); Rf = 0,53 (chloroforme/méthanol 9/1). (31) Ester ter-butylique de C6H5-CH2-0-NH-C0-CH2-C [CH-CH (CH3)2]-CO-Lalanine: 553 mg (1,85 mM) d'acide (30) et 295 mg (1,85 mM) de chlorhydrate de 0-benzylhydroxylamine sont traités dans les conditions de préparation du composé (5) pour conduire après chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/ acétate d'éthyle) à l'ester tertio-butylique (31) sous la forme d'une huile épaisse (155 mg; 21 %); Rf = 0,1 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). (32) C 6H5-CH2-0-NH-CO-CH2-C=CH CH (CH3)2]-CO-L-alanine: 830 mg (2,05 mM) de l'ester tertio-butylique précédent (31) sont traités par 3 ml d'acide trifluoracétique dans les conditions de réparation du dérivé (10) pour conduire à l'acide (32) sous forme de poudre blanche (594 mg; 83 Z); Rf = 0,54 (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/1/0,5); point de fusion 122 C. (33) N-benzyloxycarbonyl-Glycyl-L-leucine amide: Ig (5,71 mM) de Nbenzyloxycarbonylglycine et 952 mg (5,71 mM) de chlorhydrate de L-leucine amide sont traités dans les conditions de préparation du composé (5) pour donner l'amide (33) (1,3 g; 82 Z); Rf = 0,46 (chloroforme/ méthanol/acide acétique 9/1/0,5). (34) Trifluoracétate de glycyl-L-leucine amide: 700 mg (2,45 mM) de Nbenzyloxy-glycyl-L-leucine amide (33) sont traités par 3,7 ml d'acide trifluoracétique dans les conditions d'obtention du composé (10) pour conduire au trifluoracétate (34) sous forme de mousse (566 mg; 77 %); Rf = 0,31 (butanol/acide acétique/eau 4/1/1). (35) C6H5-CH2-0-NH-CO-CH2-C[ CH-CH (CH3)2]-CO-L-alanyl- glycyl-L-leucine amide: 368 mg (1,06 mM) d'acide (32) et 318 mg (1,06 mM) de trifluoroacétate (34) sont traités dans les conditions de préparation du composé (5) pour conduire après chro- matographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol) au composé (35) sous forme de mousse (269 mg: 67 %); Rf: 0,27 (chloroforme/méthanol 9/1). HO O (36) H-N-C-CH2-CH [CH2-CH-(CH3)2/-CO-L-alanyl-glycyl-L- leucine amide: 57 mg (0,11 mM) du composé précédent sont hydrogé- nés dans les conditions de préparation du composé (8) pour conduite à l'hydroxamate (36) sous forme de mélange de diastéréoisomères (37 mg; 79%) Rf = 0,4 et 0,6 (chloro- forme/méthanol 7/3). EXEMPLE 6 N - L(hydroxyamino) carbonyI-3 benzyl-2 oxo-l propylj-- L - valine amide. HO O H - N - C - C- CH - CO - NH -CH - C0O NH2 !! CH CH ?H2 C6H5 H3C CH3 (37) H5 C2 OOC-CH2-C (=CH-C6H5) CO-L-valine amide. g (21,34 mM) du monoester éthylique de l'acide benzylidène succinique et 3,26 g (21,34 mM) de chlorhydrate de L-valine amide sont traitésenprésence de3,27 g (21,34 mM) d'hydroxybenzotriazole et de 4,84 g (23,47 mM) de dicyclohexylcarbodiimide, dans les conditions de couplage peptidique, pour donner l'ester amide désiré (3,35 g; 47 %); Rf = 0,33 (chloroforme/méthanol 9/1). (38) HOOC-CH2-C (=CH-C6H5) CO-L-valine amide 3,35 g (10,08 mM) de l'ester précédent sont traités par 11 ml de soude N dans lesconditions d'hydrolyse alca- line pour conduire à l'acide désiré (2,6 g; 85 %) Rf = 0,4 (chloroforme/méthanol 7/3). (39)C6H5 CH2 ONH-CO-CH2-C(=CH-C6H5)-CO-L-valine amide 1,6 g (5,3 mM) de l'acide précédent et 839 mg ,3 mM) du chlorhydrate de la Nbenzyloxyhydroxylamine sont traités dans les conditions de couplage peptidique pour donner l'amide désiré sous forme de poudre blanche (1, 1 g; 51%); Rf = 0,28 (chloroforme/méthanol 9/1); point de fusion 237 C. HO * (40) N-N-C-CH2-CH-(CH2-C6H5)-CO-L-valine amide mg (0,37 mM) du dérivé précédent sont hydro- génés pendant 3 heures à la température ambiante pour donner la N[(hydroxyamino) carbonyl-3 benzyl-2 oxo-l propyl! - L-valine amide sous forme de mélange de diastéréoisomères (110 mg; 92 %); Rf = 0,13 et 0.21 (chloroforme / méthanol/ acide acétique 9/1/0,5); les deux diastéréoisomères sont ensuite séparés sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique 9/l/0,5) en donnant les isomères purs A et B. RMN H: isomère A: 0,77 ppm (multiplet CH3-Val); 2 70 3 6,91 et 6,98 ppm (CONH2); 7,8 ppm (NF-Val); : isomère B: 0,53 et 0,60 ppm (doublet CH3- Val); 6,89 et 7,46 ppm (CONH2); 7,82 ppm (NH-Val). EXEMPLE 9 (41) N-L(hydroxyamino) carbonyl-3 cycloheximéthyl-2 oxo-l propyl/ Lvaline amide HO O H-N-C-CH2-CH-(CH2-C6Hll) CO-L-valine amide 300oo mg (0, 73 mM) du dérivé C6H5-CH2ONH-CO-CH2-C (=CH-C6H5)CO-L-valine amide (No. 39) sont hydrogénés à la température ambiante en présence d'oxyde de platine dans un mélange acide acétique/eau (8/2) pour donner l'hydroxamate désiré (128 mg; 54%); Rf = 0,12 (chloro- forme/méthanol 9/1). EXEMPLE 10 (42) N-L(hydroxyamino) carbonyl-3 benzylidène-2 oxo-1 pro- pyl1L-valine amide. Ho 0 H-N-CCH2-C-(=CH-C6H5)C0-L-valine amide A une solution de 150 mg (0, 37 mM) du composé C6H5CH2ONH-COCH2-C(=CH-C6H5)CO-L-valine amide (No. 39) dans 1 ml d'acide trifluoracétique, refroidie à 0 C, est ajouté 1 ml d'acide borotrifluoracétique. Après 2 heures d'agitation à 0 C, le mélange est évaporé à sec. Le résidu sirupeux obtenu est alors traité par l'éther pour donner l'hydroxamate insaturé désiré sous forme de précipité floculeux (105 mg; 90%); Rf = 0,22 (chloro- forme/méthanol/acide acétique 9/l/0,5); point de fusion 215 C. L'activité anticollagénasique des composés selon la présente invention a été déterminée sur de la À collagénase synoviale d'origine porzine ou humaine isolée des cellules synoviales en culture selon le mode opératoire décrit par Cawston et Barrett (Cawston et Barrett (1979), Anal. Biochem. 99, 340-345). La collagénase a été incubée à 37 C avec du collagène radiomarqué et son activité a été déterminée par la libération des peptides solubles produits par la dégradation enzymatique du collagOne. La concentration inhbitrice CI50 pour chaque composé a été déterminée par mesure de l'activité de l'enzyme en présence de l'hibitur a une concentration entre 10-3 et 109 M. Des résultats représentatifs de ces essais sont donnés pour les composés selon l'invention dans le tableau I. L'activité anticollagénasique a été également déterminée dans un modèle de résorption osseuse décrite par Delaissé et al (Delaissé et al (1985), Biochem. Biophys. Res. commun., 133, 483-490). Ce modèle, qui uti- lise la dégradation de cartilage et d'os dans un organe isolé, est plus physiologique que le dosage direct de l'activité enzymatique invitro. Les résultats des essais sont groupés dans le tableau II; les mêmes inhibiteurs se révèlent actifs dans les deux systèmes. La spécificité de l'inhibition a été mesurée par étude de plusieurs autres enzymes y compris des métalloprotéases autres que la collagénase. Les inhibiteurs selon l'invention ont montré une spécificité considérable vis-à-vis de la collagénase. La stabilité des composés selon l'invention sur l'influence des enzymes protéolytiques a été également étudiée. Les inhibiteurs les plus puissants se sont montrés résistants aux protéases suivantes: amino peptidase M, thermolysine, carboxy peptidase A et B, chymotrypsine, trypsine, thrombine, ACE, papaine, pepsine, kallikréine, jus gastrique et intestinal. La toxicité des composés a été évaluée in vitro sur les cellules humaines en culture et chez l'animal. Aucune cytotomicité siqnificative n'a été observée et aucune toxicité n'a été observée chez la souris. Ainsi les composés selon la présente invention sont utiles comme médicaments dans le traitement des maladies impliquant une destruction excessive du collagène par la collagénase. Comme il a été mentionné dans l'introduction, ces maladies incluent les arthrites, la maladie périodontale, les ul- cérations, d'autres maladies avec destruction du tissu conjonctif et, peut-être,l'invasion tumorale et la résorntion osseuse. Le mode d'administration des inhibiteurs de collagénase selon l'invention dépend de la maladie à trai- ter et peut se faire par administration locale (ulcération, maladie périodontale) ou systémique (entérale ou parentéra- le) pour les autres indications. Par exemple, dans le trai- tement d'une arthrite, le composé peut être administré par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale ou intra mus- culaire ou,éventuellement, directement dans les tissus concernés par injection intra-articulaire. Les composés peuvent être utilisés en solution aqueuse, ou sous la for- me d'une pommade ou d'un gel ou d'une formulation similaire pour les applications locales, ou éventuellement, sous une forme galénique permettant une libération lente du produit par exemple par encapsulation dans un polymère inerte. La dose du composé dépend du mode d'adminis- tration, de la formulation sélectionnée et de la condi- tion du sujet sous traitement et peut être comprise entre I00 /ug et 10 mg/kg. TABLEAU I ACTIVITE ANTICOLLAGENIQUE : Composé: % inhibition: Concentration M (mole) Ex 5: 50: 2,2 x 10-6 -7 Ex 1 50: 3,2 x 10 Ex 2: 50: 107: : Ex 3 : -isomère A: 50: 104 :-isomère B: 50: 10-5 : Ex 4 44: 10-4 TABLEAU II : % protection: :résorption: inhibition: :osseuse (lib.-: collagénase: : ration Ca++): IC50(M) ::: : Inhibition (diastéréoisomères): Ex 2, isomère A 8 M: 90 - 100 : 0,2 Ex 2, isomère A 25 M: 90 - 100:: :::: : : : Ex 2, isomère B 8 p o ::: 400 : Ex 2, isomère B 25 /uM: O :::: TABLEAU III SPECIFICITE DE L'INHIBITION INHIBITEUR (% inhibition) E N Z Y M E: Composé de l'Exl: Composé de l'Ex 2 *0 1-5M 7 ' 5 10M-7 :10: : :1 M 10 M 10 5M 10M Collagénase porcine: 100 23: 100 52 :::: Collagénase humaine: 100 12: 100 30 *.: : : : ACE: 4 O: 40 4 Carboxypeptidase A: 0 O: O Carboxypeptidase B: O: O 0 O-Chymotrypsine 0 0: 0 Plasmine: O 0 0 Thrombine: O 0: 5 0 Trypsine: 0 0: 0 O *Papaine * 5 5 O 5 0 Pepsine: 19 O: 19 O REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés chimiques de formule générale: OH O I II HN - C - (CH2)m - Q - (CH2) - CO - W - X - Y - Z (I) dans laquelle: m ou n est égal à zéro ou un nombre entier de 1 à 4 Q représente un groupe - CH - ou - C - CH2 CH CH2! R R R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaTne droite ou ramifiée, ou un radical cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle ou aralkyle, le terme "aryle" désignant le radical phényle ou n'Iityl et le terme"aralkyle" désignant un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone dans sa partie alkyle, W représente un reste d'acide aminé choisi parmi les suivants: Val, Ala, Phe, Ile, Leu, Pro, Tyr, Lys, OHPro, nor-leu, ou leurs analogues N-alkylés, méthyl-cystéine, sulfoxyde de cysteine,p alanine, acide pipécolique; X représente une liaison de valence ou un reste de l'acide aminé choisi parmi la glycine et la phénylalanine, Y représente une liaison de valence ou le reste de l'acide aminé leucine, Z représente un radical hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un cycle pipéridine, morpholine, pyrrolidine ou pipérazine substitué ou non substitué par un radical alkyle, ou bien Z représente un radical phénylalkylamino dont la partie phényle peut être éventuellement substituée par un atome d'halogène ou un radial alkyle, alcoxy, alkylthio ou trifluorométhyle; le terme "alkyle" ou "alcoxy" désignant un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle: W représente un groupe L-valyle, ou L-alanyle, X représente une liaison de valence, ou un groupe L- phénylalanyle ou glycyle, Y représente une liaison de valence ou un groupe L- leucyle Z représente un groupe amino, ou benzylamino, m est égal à 1 et n est zéro. 3. Composés selon la revendication I ou 2, répondant à la formule I dans laquelle: W - X - Y représente un groupe L-valvle, L-valyl-L- phénylalanyle, L-valyl-L-phénylalanyl-L-leucyle, ou L-alanyl-glycyl-Lleucyle et Z représente un groupe amino ou benzylamino. 4 N-L(R,S)-hydroxyamino) carbonyll-3-(méthyl- 2')-propyl-2-oxo-l-propyl-L-valine amide HO 0 i Il H - N - C - CH2- CH - CO - NH - CH - CO - NH2 !! CH CH /2 CH H3C CH3 /\ H3C CH3 5. Benzylamide de N-L(R,S)-hydroxyamino) carbonyl -3-(méthyl-2')-propyl-2oxo-l-propyl/ L-valine H0 0 H-N-C-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-C 6H5 CH CH CH H3C CH3 H3C CH3 6. Benzylamide de N-Z(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl- 3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-1-propyl7-L-valyl-L-phénylala- nine HO 0 t Il H-N-C-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH 2-C6H5 CH CH 2 H,2 CH H3C CH3 6H5 H3C CH 3 3 7. Benzylamide de N-/(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl- 3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-l-propyl/-L-valyl-L-phényl- alanyl-L-leucine HO 0 ! I! H-N-C-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-C6H5 CH2 CH CH CH CH /., 2 , 2 & 3 xCH3 C6H5 C CH H3C CH CH CH / \\ 3 3 6 5 H3C "CH H3C CH3 8. Nf(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl-2')- propyl-2-oxo-l-propylJ-L-alanyl-glycyl-L-leucine amide HO 0 ! I! H-N-C-CH 2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-CO-NH-CH-CO-NH2 CH2 CH 2 C H3 CH2 CH CH H3C CH3 H3C CH3 9. Médicament utile notamment comme inhibiteur de la collagénase caractérisé en ce qu'il comprend un compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le N[(R,S)-(hydroxyamino)carbonyl7- 3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-l-propyl-L-valine amide. 11. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le benzylamide de Ni(R,S)-(hydroxy- amino) carbonyl-3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-l-propyl/L- valine. 12. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le benzylamide de N-r(R,S)- (hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-1- propyl/-L-valyl-L-phénylalanine. 13. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le benzylamide de N-L(R,S)- (hydroxyamino) carbonyl-3-(méthyl-2')-propyl-2-oxo-1- propyl/-L-valyl-L-phénylalanyl-L-leucine. 14. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le N-L(R,S)-(hydroxyamino) carbonyl-3- (méthyl-2')-propyl-2-oxo-l-propyl/-L-alanyl-glycyl-L- leucine amide. 15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, associé à un véhicule ou support, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme de dosage appropriée pour l'administration par voie orale, ou intraveineuse, ou intrapéritonéale, ou intramusculaire, ou intra-articulaire. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme de pommade ou de gel ou autre formulation similaire pour l'administration locale. 18. Procédé pour la préparation des composés de formule: OH 0 !!! HN - C (CH2)m - Q - (CH2)n - CO - - X - Y - Z (I) dans laquelle: m ou n est égal à zéro ou un nombre entier de 1 à 4 Q représente un groupe - CH - ou - C - CH CH H2 l R R R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, ou un radical cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle ou aralkyle, le terme "aryle" désignant le radical phényle ou naphtyle et le terme "aralkyle" désignant un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone dans sa partie alkyle, W représente un reste d'acide aminé choisi parmi les suivants: Val, Ala, Phe, Ile, Leu, Pro, Tyr, Lys, OHPro, nor-leu, ou leurs analogues N-alkylés, méthyl-cystéine, sulfoxyde de cystéine, "alanine, acide pipécolique; X représente une liaison de valence ou un reste de l'acide aminé choisi parmi la glycine et la phénylalanine, Y représente une liaison de valence ou le reste de l'acide aminé leucine, Z représente un radical hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liges un cycle pipéridine, morpholine, pyrrolidine ou pipérazine substitué ou non substitué par un radical alkyle, ou bien Z représente un radical phénylalkylamino dont la partie phényle peut être éventuellement substituée par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy, alkylthio ou trifluorométhyle; le terme "alkyle" ou "alcoxy" désignant un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte une étape d'hydrogénation catalytique d'un dérivé N- benzyloxycarbonylé de formule: \ CH2 O-NH-CO-(CH2) - C - (CH2) CoWXYZ 2 2 m ei, CH R dans laquelle R, W, X, Y, Z et n sont définis comme ci- dessus. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: a) réaction de condensation d'un ester d'acide de formule R - OCO - (CH2) - -HCOOH 1 2 m "l 2 n î (CH2) m (H2 CH R dans laquelle R1 désigne un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, m, n et R sont comme définis ci- dessus, avec un dérivé d'aminoacide de formule H - W - Z dans laquelle W et Z sont définis comme ci-dessus, pour former le composé de formule R OCO - (CH2) - C - (CH2)n - CO - W - Z i (C2)m CH 2) CH R b) l'hydrolyse en milieu alcalin de l'ester formé pour obtenir l'acide correspondant, c) la condensation de l'acide obtenu avec la 0-benzylhydroxylamine pour former le dérivé N-benzyloxy- carbonylé, -H2 0-NH-C(CH2) - C - (CH2)n - CO - W - Z CH R R d) éventuellement, la condensation du dérivé N-benzyloxycarbonylé de l'étape c), après élimination préalable du groupe de protection Z, avec un dérivé d'aminoacide de formule H - X - Z dans laquelle X représente un reste de glycine ou de phénylalanine et Z est défini comme ci-dessus pour former le dérivé N-benzyloxycarbonvlé CH20_NHCO_(CH C - (CH2)m CO - W - X - Z 2O- 2 - Xl 2 n CH R e) éventuellement, la condensation du dérivé obtenu dans l'étape c), après élimination préalable du groupe de protection Z, avec un dérivé d'aminoacide de formule H - X - Y - Z dans laquelle X est un reste de glycine ou de phényl- alanine, Y est un reste de leucine et Z est défini comme ci-dessus pour former le dérivé N-benzyloxy- carbonylé "'-C2 0NI{.X0CH2- C - (CH2) - CO-W -X-Y -Z -CH2 O-NH-CO-(CH2)m-, (, 2)n CH ! R f) et l'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'étape c) ou d) ou e) pour obtenir le composé désiré. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'ester d'acide de départ utilisé dans l'étape a) est l'acide carbéthoxy-3 isobutylidène-2 propanoique H5C2 - OCO - CH2 - C - COOH CH CH CH / 21. Procédé selon la revendication 18 ou 19 ou 20, caractérisé en ce que le composé est obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréisomères que l'on sépare par des techniques classiques de chromatographie ou par cristallisations fractionnées. 22. Produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il est l'acide carbéthoxy-3isobutylidene-2 propanoique. 23. Procédé de prxoation de l'acide carbéthoxy-3- isobutylidène-2 propanoîque, caractérisé en ce qu'il comporte 4 étapes: a) la réaction de condensation entre le diester éthylique de l'acide succinique et l'isobutyraldéhyde, b) l'hydrolyse alcaline du produit de condensation pour former l'acide isobutylidène succinique qui est éventuellement purifié par précipitation ou cristalli- sations fractionnées, c) la déshydratation intramoléculaire du diacide obtenu pour conduire à un anhydride cyclique, d) l'ouverture de cycle de l'anhydride avec estérification sélective pour donner 1.e produit désiré.