FR 2619378 A1 19890217 FR 8711497 A 19870812 La présente invention concerr,e un procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines, plus particulièrement par amidation d'un acide mandélique avec une aminotétraline et réduction, et des intermédiaires utilisés dans ce procédé. Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolaminotétralines de formule dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué au substitué par un groupe cyclcalkyle contenant 3 2 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alco.y inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables. Dans La présente description - le terme "alkyle inférieur", désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle. - les termes "alcoxy inférieur" et "carbalcoxy inférieur" désignent, respectivement, les groupes hydroxyles et carboxyle, respectivement éthérifié et estérifié avec un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. - le terme "alcanoyle inférieur" désigne un groupe carbonyle substitué par un allyle inférieur tel que défini ci-dessus. - Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, brome, iode, Les trois premiers étant particulièrement préférés. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une activité Lypolytique considérabLe et ils peuvent être utilisés pour Le traitement de I'obésité. Selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule I sont préparés selon divers modes opératoires qui comportent toujours la réaction d'une 2-aminotétraline ou d'une 2-oxotétraline avec - une phényléthanolamine, - un époxyde de styrène, - un phénylglyoxal ou - une alpha-haloacétophénone. Toujours selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule I peuvent être préparés sous forme de diastéréoisomères ou de stéréoisomères optiquement purs en utilisant un ou les deux réactifs de départ sous forme optiquement active. Toutefois, l'obtention de stéréoisomères optiquement actifs comporte des cristallisations successives au niveau du produit final qui diminuent les rendements et, surtout, entrainent des opérations assez laborieuses. On a maintenant trouvé qu'en faisant réagir une 2-aminotétraline avec un acide mandélique on obtient un amide sous forme de mélange diastérêoisomèrique qui peut etre facilement séparé. On a également trouvé que les amides ainsi obtenus peuvent être réduits pour obtenir les composés de formule I sans interférer avec la stéréochimie des produits. On a enfin trouvé quten partant d'une aminotétraline racémique et d'un acide mandélique optiquement actif, ou vice-versa, on obtient un amide sous forme de diastéréoisomères qui, après séparation par chromatographie ou par cristallisation, donnent, par rèduction, les composés de formule I sous forme optiquement pure. Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en un groupe méthylène; et on transforme éventuel le- ment le produit ainsi obtenu en L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les composés qui peuvent être préparés selon le procédé de la présente inver.tion, ceux de formule I dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, R est l'hydrogène et le groupe OR est en position de la 2-aminotétraline sont les composés préférés. Comme dérivé fonctionnel de l'acide mandélique on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte un ester actif ou l'acide libre opportunement activé, par exemple, avec le dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). De préférence, on utilise corme composés de départ un acide mandélique activé avec un agent de condensation tel que le B0P. La réaction dundérivé fonctionnel de l'acide mandélique avec l'aminotétraline de formule III ci-dessus est conduite dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'un accepteur de protons, tel que la triéthylamine. De préférence, on utilise une quantité équimoléculaire d'acide mandélique, de BOP et d'amine. On obtient ainsi le mandélamide correspondant de formule IV qui est isolé et, éventuellement, séparé en ses stéréoisomères. Cette séparation peut être effectuée par chromatographie ou par simple cristallisation et le.stéréoisomère ainsi séparé peut être utilisé pour l'étape suivante. Ainsi, en partant d'un acide mandélique (Il) et d'une aminotétraline (III) racémiques, on obtient un mélange de diastéréoisomères qui, par séparation, donne le couple de diastéréoisomères RR,SS + RS,SR. De même, en partant, par exemple, d'un acide mandélique opti- quement actif, on obtient un mandélamide de formule IV sous forme de couple de stéréoisomères (RR + RS) ou (SS + SR) qui, par séparation, donnent les énantiomères purs (RR) et (RS) ou (SS) et (SR). Comme produit de départ avantageux on utilise un acide (R)mandélique, de préférence l'acide (R)-3-chloromandélique. L'étape de réduction du mandélamide de formule IV est effectuée, par exemple, par action de l'hydrure de lithium et aluminium ou du diborane dans un solvant organique,tel que le tétrahydrofuranne et le composé de formule I est isolé selon les techniques connues. La réaction de réduction respecte la stéréochimie du mandélamide IV et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisoméres ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié. Les aminotétralines de formule III ci-dessus sont préparées à partir des méthoxytétralones correspondantes de formule par réaction avec la benzylamine, réduction de La benzylimine obtenue par borohydrure de sodium, débenzylatior. par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48%. Les mandélamides de formule IV ci-dessus sont nouveaux et représentent les intermédiaires clé du procédé de la présente izver.- tion. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, les composés de formule IV > sous forme racémique ou sous forme de leurs stéréoisomères séparés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPABATION I Bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58518 A (a) On chauffe au reflux pendant 3 heures et sous courant d'azote un mélange de 8 g de 7-méthoxy-2-tétralone, 4,8 g de benzylamine, 150 ml de toluène anhydre et 5-10 mg d'acide p.toluènesulfonique, On évapore à sec l'huile résiduelle, on reprend par 100 ml de méthanol et à la solution obtenue on ajoute, avec précaution et à 0-50C, 8,5 g de borohydrure de sodium. Cn laisse le mélange sous agitation et à.la température ambiante pendant une nuit, puis on y ajoute 50 ml d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minu tes, on évapore le solvant, on reprend avec 30 ml d'eau et 10 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium.On extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On obtient une huile de couleur foncée qu'on purifie par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange acétate d'ethyle/méthanol 95/5. Ontransforme la base obtenue en son chlorhydrate par dissolution dans 40 ml d'isopropanol et addition d'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de 7-méthoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f. 265-267 C (déc.). (b) On soumet le produit ci-dessus, dissous dans 200 ml de méthanol et 100 ml d'eau, à hydrogénation en présence de 1,2 g de palladium sur charbon à 10X, à la pression ambiante et à la température de 45-50 C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec, reprend deux fois avec de méthanol absolu et l'on évapore à sec. On obtient un solide blanc qui est repris avec 70 ml d'isopropanol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue précipite et donne 7,8 g de chlorhydrate de 2-amino-7-méthoxytétraline; p. f. 214-216 C. (c) On met en suspension 6,69 du produit ci-dessus dans 80 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On évapore à sec la solution obtenue, on reprend par de l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On obtient ainsi une huile qu'on dissout dans 20 ml d'isopropanol à chaud. Par ad dition de 30 ml d'éther éthylique à la solution on obtient 6,8 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline cristallin; p.f. 171-1730C. EXEMPLE 1 (a) N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide SR 58534 (mélange de diastéréoisomêres). A une suspension de 6,5 g bromohydrate de 2-amino-7-hydroxy tétraline (PREPARATION I), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris (diméthylamino)phosphonium (BOP) dans 120 ml de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu tes à la températture ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les deux phases. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium.On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre sous vide et on obtient 12 g d'une huile marron impure détectée par chromatographie couche mince (CCDI). On purifie 1' huile par flash chromatographie en utilisant comme éluant Le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. On récupère 7,5 g (84%) d'une huile jaune pâle pure en CCM qu'on solidifie à la pompe et égrène dans l'éther. (b) (RS,SR)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro- mandélamide; SR 58535 (isomère moins polaire). On dissout à chaud 6 g du mélange SR 58534 obtenu comme décrit cidessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient 1,4 g d'un solide blanc qui en CCM (éluant acétate d'éthyle/cyclohexace 1/1) correspond à la tache moins polaire des deux taches du mélange SR 58534. On sèche les eaux mères, les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit solide correspondant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1,9 g du produit correspondant à la deuxième tache, correspondant à l'isomère plus polaire.On cristallise 2,6 g de produit corres pondant à l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle et l'on obtient 2,1 g du premier isomère pur; p.f. 172-1740C. (c) (RR > SS)-N-(7-hydroxy-1 ,2 > 3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro- mandélamide; SR 58536 (isomère plus polaire). On cristallise et soumet à la chromatographie 6 g du mélange des deux diastéréoisomères SR 58534, obtenu comme décrit ci-dessus (Ex. 1 (a)) et l'on obtient 1,9 g de l'isomère plus polaire sous forme d'une huile blanche, SR 58 536 qui, en CCM, présente le même déplacement que l'isomère (RR), SR 58533 décrit ci-dessous à l'Exemple 4. EXEMPLE 2 N-(7-hydroxy-1 > 2 > 3 > 4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide. A un mélange de 3,2 g de bromhydrate de 7-hydroxy-2-aminotétraline > 2,4 g d'acide 4-chloromandélique, 5,2 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino)phosphonium, dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute 3,6 ml de triéthylamine. On laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on agite pendant 30 minutes, On évapore à sec la phase organique qui se sépare et on obtient une huile qu'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue deux fois avec 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodiun et avec une solution saturée de chlorure de sodium.On la rend anhydre avec du sulfate de sodium, on filtre, on évapore à sec et on chromatographie l'huile obtenue en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 2,7 g (63Z) de N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide, comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 1700C environ (large interval de fusion), suffisamment pur pour la réaction suivante. EXEMPLE 3 (a) (RR,RS)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide; SR 58542 (mélange de diastéréoisomères). A une solution de 10 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline, 6,3 g d'acide (R)-mandélique, 16 g de BOP dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute len tement 8,1 g de triéthylamine et on laisse sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante la solution ainsi obtenue. On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, on-la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie 1' huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. On obtient 10,5 g (rendement 88%) de l'amide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui, en CCM, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont le pourcentage n'a pas été déterminé. (b) (R,R ou S)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide; SR 58543 (isomère moins polaire) On subdivise 10,5 g du mélange de diastéréoisomère SR 58542, ob tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. Cn obtient 3,1 g d'une huile correspondant à la tache moins polaire, 3 > 2 g d'un solide corres pondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux pro duits.On traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire la pcmpe mécanique et on obtient un solide vitreux ayant un point de fu sion indéfini [&alpha;]D20, -1070C (méthanol, c = 0,5 %). Rendement de D la séparation du mélange: 30Z. (c) (R,S ou R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide; SR 58544 (isomère plus polaire) On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 3,2 g du solide blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit ci-dessus par flash chromatographie. On obtient 2,8 g d'un pro 20 duit ayant comme point de fusion 145-147 C, tai = + 26 C (méthanol, c = 1%). EXEMPLE 4 (R,R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide; SR 58533. A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (R)-2-amino-7-hydroxytétraline (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281) > 2,4 g d'acide (R)-3-chloromandélique (J. Am. Chem. Soc., 1931, 53 > 2341; Bull. Soc. Chie. Fr., 1973, 3330; Brevet européen 28105), 5,2 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute lentement 3,6 ml de triéthylamine, on laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on laisse sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On lave la phase organique deux fois avec 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On rend anhydre le mélange par du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.On purifie l'huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme solvant le mélange acétate d'éthylelcyclohexane 55/45. On obtient un solide pâteux qu'on reprend avec 20 ml d'éther éthylique dans lequel le produit cristallise. On ajoute 10 ml de cyclohexane, on filtre, on lave avec un mélange cyclohexane/éther éthylique 2/1, on sèche sous vide à 50"C. On obtient 2,4 g (55k) d'un diastéréoisomêre pur selon 20 la RMN 13C à 50 MHz; p.f. 132-1340C, à3 D = + 24,90C (méthanol, c " 1%).Ce produit présente le même déplacement en CCM que le SR 58536 (RR,SS) et aucune impurêté correspondant au Rf du SR 58535 (RS,SR) (éluant acétate d' éthyle/cyclohexane 1/1). EXEMPLE 5 2-t(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl) amino-1-(3-chlorophényl) éthanol; SR 58339 (mélange de diastéréoisomères). A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute lentement une solution de 1,8 g de N-(7-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) -3-chloromandéla.leide , (SR 58534, décrit à l'Exemple 1 (a)), dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on laisse au reflux pendant 4 heures. On refroidit par un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 2 ml d'eau, 2 ml d'une solution concentrée d'hydrate de sodium, 10 ml d'eau, agite à la température ambiante pendant 20 minutes, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, on filtre sur CELITE (Marque enrégistrée) pour casser l'émulsion.On sèche sur du sulfate de sodium la phase organique qui se sépare; on filtre et évapore à sec. On obtient 1,2 g d'une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. On dissout la base purifiée dans 10 ml d'acétate d'éthyle et par refroidissement on ob tient 0,35 g de SR 58339 base; p.f. 133-138 C; pourcentage des diastéréoisomères non défini. Son chlorhydrate SR 58339 A, dont le p.f. est 113-115"C, est identique au produit de l'Exemple 8 du brevet européen 211721. EXEMPLE 6 (RS,SR)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) amino7-1- (3-chlorophényl)éthanol; SR 58523. Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en utilisant comme produit de départ le SR 58535, obtenu comme indiqué à l'Exemple 1 (b), on obtient le SR 58523 ci-dessus; p.f. 1800C. EXEMPLE 7 (RR,SS)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1- (3-chlorophényl)éthanol; SR 58524. Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en utilisant comme produit de départ le SR 58536, obtenu comme indiqué à l'Exemple 1 (c), on obtient le SR 58524 ci-dessus; p.f. 1380C. EXEMPLE 8 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1-(4-chlorophényl) - éthanol; SR 58521. A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium et aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre or. ajoute, pendant 10 minutes sous courant d'azote, une solution de 2,2 g de N-(7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide, obtenu à l'Exemple 2, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, on ajoute 0,45' g d'hydrure de lithium et aluminium et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit à 5"C, on ajoute 50 ml d'éther éthylique, puis, goutte à goutte, 20 ml d'eau. On extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle qui est séparé et seché sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 85/15. On obtient un produit solide qu'on cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on obtient 0,7 g du produit susdit; p.f. 152-156eC (rendement 33Z). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de composé de formule dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en groupe méthylène et on trans forme éventuellement le produit ainsi obtenu en L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme roduit de départ on utilise un acide mandélique dans sa configu ration (R). 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que comme acide mandélique de départ on utilise l'acide (R)-3-chloromandélique. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide mandélique de départ on utilise l'acide libre, activé par 1 'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N oxytris(diméthylamir,o)phosphonium. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4} caractérisé en ce que comme aminotétraline de départ on utilise une aminotétraline racémique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que comme aminotétraline de départ on utilise le 2-amino-/-hvdroxy-1,2,3,4-tétrahvdrolraphtalène. 7. Mandélamlde de formule dans laquelle X et R sont tels que définis dans la revendication 1. 8. N- (7-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) -3-chloromandélamide . 9. (RS ,SR)-N-(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide. 10. (RR,SS)-N-(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide. 11. (R,R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide.