FR 2615856 A1 19881202 FR 8707371 A 19870526 La présente invention concerne une nouvelle série de produits de condensation de silanols et de leurs dérivés ; elle se rapporte plus particulièrement, à de tels produits, formés par la condensation de silanols avec des composés organiques, porteurs d'au moins une fonction carboxylique. Ces nouveaux produits comprennent également des condensats de silanols avec des composés organiques qui, en plus de la fonction carboxylique, possèdent un ou plusieurs hydroxyles et/ou un ou plusieurs groupes amino. Ils peuvent comporter des groupes siloxaniques dans leur molé- cule. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces produits de condensation, ainsi que leurs applications, notamment médicales, cosmétiques, rhéologiques ou comme adjuvants de matières plastiques. L'futilité des silanols, des siloxanes et de leurs différents dérivés est bien connue. On sait, par exemple, que des alkyl silanoîs: tels que le méthyl silanetriol et leurs salicylates, exercent sur les tissus conjonctifs une action très bénéfique ; ils empêchent la sclérose, stimulent la régénération du tissu et assurent la stabilisation de celui-ci. D'vautré part, des polysiloxanes organiques sont employés comme additifs de matières plastiques dont ils facilitent le démoulage ; on en utilise également pour la lubrification de fibres organiques et comme émulsifiants et moussants. La présente invention apporte un progrès par rapport à la technique connue des composés organiques du silicium, en ce qu'elle vise des produits de condensation bien stables à la chaleur, pouvant être manipulés, transportés et conservés à ltétat solide ou huileux et non obligatoirement en solution comme le sont des produits mentionnés plus haut. I1 est possible d'avoir, suivant l'invention, des composés qui s'hydrolysent ou s'alcoolisent en solution, donnant ainsi des produits à l'état naissant, particulièrement actifs. Les nouveaux produits suivant l'invention, qui comprennent un atome de Sn portant deux radicaux organique s et deux atomes d'oxygène liés à des groupements organiques autres que lesdits radicaux, sont caractérisés en ce qu'au moins un de ces atomes d'oxygène est séparé de son groupement organique par un carbonyle. Un ou les deux groupements organiques de ces produits peuvent être cycliques ou former ensemble un cycle commun. Les produits suivant l'invention peuvent être représentés par la formule générale où les radicaux R et R1, semblables ou différents; sont des radicaux hydrocarbonés ou oxyhydrocarbonés, aliphatiques ou aryliques ; R2 et R3 semblables ou différents entre eux, et différents de chacun des R et R1, sont des groupements organiques linéaires ou cycliques, pouvant porter divers substituants, en particulier des fonctions amine ou acyle. R3 peut comprendre un C=O. R et R1 peuvent être notamment des allyles ou des alcényles, de préférence en C1 à C18, des aryles benzéniques ou naphtaléniques pouvant porter des substituants, en particulier alkyles, halogènes, hydroxyles, alcoxyles ou acyles ; ils peuvent être des alkoxy en C1 à C8, des aryloxy benzéniques ou naphtaléniques, éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, ou bien des cycloalkyles ou cycloalcényles en C4 à C. De même R et R3 peuvent être des alkyles ou alcényles en C1 à C18, des aryles, alkoxy, aryloxy, cycloalkyles ou cycloalcényles, définis comme plus haut, mais différents de R et R1. R2 et R3 peuvent être liés l'un A. autre, auquel cas ils forment un cycle avec la partie de la molécule. Un cas important est où Rss et R3 forment en commun un cycle, par exemple benzénique ou furanique; le produit comprend alors deux cycles ayant deux atomes de C communs, c'est-à-dire un qui comporte la partie de la molécule et le second benzénique, furanique ou autre. C'est le cas par exemple du benzo carboxy siloxane du type Lorsque les produits selon l'invention sont destinés à des utilisations biologiques, notamment comme médicaments ou dans des cosmétiques, il est de beaucoup préférable qu'un seul des radicaux R et R1 soit hydrocarboné, soit al-kyle, alcényle, ou aryle, le second étant de nature différente, en particulier alkoxy, alcénoxy, aryloxy, hydroxy-alkyle ou amino. Il est en effet avéré que des silanols et leurs dérivés, dont Atome de silicium porte plus d'un radical hydrocarboné, relié-au Si par une liaison C-Si, ont une efficacité moins bonne que celle des composés possédant une seule liaison de ce type. C'est la raison pour laquelle ceux des produits suivant l'invention, qui sont destinés aux applications pharmaceutiques, répondent de préférence aux formules (1) ou (2), dans lesquelles R peut être - comme indiqué plus haut - un radical hydrocarboné ou oxyhydrocarboné, tandis que R1 n'est jamais un radical hydrocarboné.Autrement dit, dans cette forme de l'invention, préférée pour les produits pharmaceutiques, la partie de la molécule dérive d'un mono- alkyl-, alcényl- ou aryl- (R) silane diou tri-ol, R1 pointant être un groupe du type R40- liaison -O-Si) où R4 est un allyle, alcényle, aryle,cycloalkyle, hydrogène, éther ou polyéther éventuellement hydroxylés, ce groupe R40 pouvant être bloqué, par exemple par une molécule d'acide, R1 peut, d'autre part, être constitué par une fonction amine ou amide, éventuellement bloquée. Voici, à titre d'exemples purement illustratifs, les formules de la partie de quelques uns des produits de condensation suivant l'invention, particulière- ment recommandables pour l'utilisation pharmaceutique Cette illustration n'a, bien entendu, aucun caractère limi tatif. Les produits de condensation suivant l'invention peuvent être préparés par l'action d'un silane ou d'un siloxane, ayant au moins deux groupes réactifs, avec un acide carboxylique pouvant porter une seconde fonction carboxy, un hydroxyle ou/et un groupe amino, la réaction ayant lieu au sein d'un solvant organique anhydre, en présence d'un ne u tr a li se ntl,a préparation est terminée par l'éli- mination du solvant à l'ébullition, Les silanes à au moins deux groupes réactifs sont notamment des di- et tri-halogénures de respectivement di- et mono- hydrocarbyl silicium, soit R2SiX2 et RSiX3, R étant un radical hydrocarboné et X un halogène; pe tels Si- lanes sont par exemple : (CH3)2SiCl2 et CH SiC13. Toute- 3 fois, les composés dihalogénés sont de beaucoup plus préférés, à cause des complications ultérieures, à savoir la polymérisation réticulante, que risque de.provoquer le troisième halogène. Les siloxanes, utilisables dans le procédé selon l'invention, sont les organo-silicium des types R2,SiQ2 et R'5iQ3, R' étant un radical hydrocarboné ou oxy-hydrocarboné, comme par exemple -CH3 ou CH30-, alors que Q est -OH ou -OR, R désignant, comme plus haut, un radical hydrocarboné. Des exemples de tels siloxanes sont, sans aucune limitation (CH3)2Si(OH)2 ; (C2H5)2Si(OCH3)2 ; C6H5-Si(OC2H5)3 C4HgO-Si(OH)3 ; Si(OC2H5)4 ; C2H5-Si(OH)3 et similaires. Les composés, préférés pour le procédé de l'invention, sont -ceux dont R est un alkyle inférieur (C1 à C4), conduisant à la formation de l'alcool correspondant, facilement séparable par distillation. En tant qu'acides carboxyliques, à condenser avec le siloxane, on peut employer différents acides aliphatiques ou aryliques, diacides et acides porteurs d'autres fonctions, surtout OH et/ou NH2. Rinsi peut-on utiliser les monoacides saturés ou éthyléniques en C1 à C18, en particulier à raison de 2 moles par atome de Si. Les diacides, tant aliphatiques qu'aryliques, sont intéressants, surtout lorsque leurs deux groupes -COOH sont en & ou Y l'un par rapport à l'autre ; tels sont par exemple les cas des acides malique, maléique, fumarique, malonique, succinique, tartrique, ortho et méta- phtaliques, glutarique, aspartique, glutamique, succinyl-salicylique, phénylène-diacétique, mellique, etc. Une autre classe importante d'acides carboxyliques permettant l'obtention des produits suivant l'invention sont les acides alcools, parmi lesquels les amino-acides hydroxylés sont très intéressants. Ainsi conviennent des acides tels que glucuronique, lactique, butanol-4 orque, hydroxy-3 propionique, ortho-hydroxycinnamique (coumarique) s- our7- hydroxy benzoSque, -hydroxy napht-ofqueldihydroxy ben osque, sérine, di-sérine, thréonine, hydroxytoline, tyrosine, caséine, acide amino phényl lactique, pyridyl orthodicarboxylique, (fonction amine d préférence bloquée). En tant qu'illustration non limitative, voici quelques schémas donnant une idée de la réaction de condensation de composés organiques du silicium. En ce qui concerne les solvants organiques, anhydres, employés dans la préparation des produits de condensation suivant l'invention, ils sont choisis parmi les liquide des dissolvant le composé silicié et l'acide utilisés, et de préférence - bouillant à des températures qui ne dépassent pas environ 150OC. Ce sont, bien entendu, des liquides ne réagissant pas avec les réactifs mis en présence. Ainsi peut-on employer, selon les cas, des hydrocarbures aliphati ques surtout en C6 à C12, des aromatiques comme benzène, toluène, xylène, etc., des solvants chlorés, des terpènes, des éthers comme dioxane, le tétrahydrofuranne etc. Il est fort pratique d'employer, comme solvant, un silane ou silanol, en particulier icelui là même que l'on veut faire réa- gir.Comme il est indiqué de terminer la réaction par un chauffage, de préférence entre 500 et 100OC, ce chauffage sert en même temps à l'élimination du solvant, et il est effectué sous une pression, éventuellement réduite, sous laquelle le solvant bout à la température adéquate. Les neutralisants sont bien connus dans la technique chimique, il n'y a donc pas lieu de les citer ici; on rappelle seulement que diverses amines, comme par exemple les triméthylamine, dibutylamine ou pyridine sont utilisables dans le procédé suivant l'invention. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 Condensation du diméthyl dichloro silane avec de l'acide ortho hydroxy benzorque (salicylique) La réaction peut s'écrire : CH3 -OH Cl Si CH3 Si -COOH Cl N CH3 CCH3 (Composé A) + 2HCl O 1 mole (138 g) d'acide salicylique est dissoute dans 2'li- tres de benzène ; on ajoute à la solution 2,5 moles (197,5g) de pyridine. Après refroidissement du mélange liquide dans un bain de glace, on lui ajoute, goutte-à-goutte, 1 mole (129 g) de (CH3)2SiCl2, en agitant. Ensuite, le tout est porté à l'ébullition pendant une heure, puis on laisse refroidir et l'on filtre pour séparerle chlorhydrate de pyridine formé. On fait évaporer, sous atmosphère inerte, le solvant du fil trat obtenu. Il reste alors une huile que l'on fait cristalliser dans un mélange de 9 volumes d'hexane avec 1 volume d'oxyde d'éthyle. Les cristaux de produit de condensation (A), obtenu avec rendement pratiquement quantitatif, sont blancs, très hygroscopiques, et fondent à 450C. Leur caractérisation (composé A) en infra rouge 1730 cm 1 1100 900-800 O=C-O Si-O-C CH3 Si absence d'observation de OH entre 4000 et 3000 RMN - massif H aromatiques vers 7,8 ppm, integr. 4 singulet à 0,5 ppm, intégration 6. EXEMPLE 2 Préparation d'un produit de condensation du monométhyl triéthoxy silane avec de l'acide salicylique. Comme indiqué plus haut, dans la présente description, pour les applications pharmaceutiques conviennent surtout les composés dont l'atome de Si porte un seul groupe hydro- carboné. C'est ainsi qu'un composé mono-méthylique fait l'objet de cet exemple. Pour l'obtenir on utilise le composé silicié CH3Si(OC2H5)3 en vue de la réaction CH OH CH3 OC2H5 O N 3 Si "" C H ou su ~OC ~ 4 / CH3 COOH C2H5O OC2H5 i + 2 C2H5OH composé B) Pour cela 1 mole d'acide salicylique (138 g) est dissoute dans 500 ml de monométhyl triéthoxy silane CH3Si(OC2H5)3 additionné de 100 ml de pyridine (1,24 mol), Le mélange est porté à l'ébullition, de façon à distiller lentement la pyridine avec l'méthanol formé dans la réaction. Cette opération dure 4 heures, et élimine également l'excès de monométhyl triéthoxy silane. Lorsque la distillation cesse, on applique un vide poussé pour faire distiller le produit de condensation lui-même (composé B) ; celui-ci passe à 1040C sous une pression de 5,5 x 10 1 mm de Hg (7,24 x 10 Torr), correspondant à environ 300 C à la pression atmosphérique. Le composé B est un liquide incolore, huileux, ayant un indice de réfraction nD = 1,5035. Sa caractérisation infra rouge 2980 cm- 1740 1080 780 C2R5-O-Si O=C-O Si-O-C CH3 Si absence d'OH entre 4000 et 3000 RMN - massif H aromatiques 7,5 ppm, intégration 4 quadruplet3,8 ppm integr. 2 triplet 1,2 " t' 3 singulet 0,5 " n 3 EXEMPLE 3 Produit de condensation d'un monoalkyl trialcoxy silane avec un amino acide alcool, Suivant le mode opératoire de l-'exemple 2, on fait réagir le mono-méthyl triéthoxy silane avec l'/sérine. La réaction peut s'écrire Produit D, solide. EXEMPLE 4 Autre produit de condensation, suivant l'invention, aminé. Préparation selon l'exemple 3, avec de l'acétyl-thréonine à la place de la sérine EXEMPLE 5 Condensation d'un silanol avec un amino-acide aromatique à fonction phénol. A une solution de 1 mole d'acétyl-tyrosine (233 g) dans 500 ml de benzène, on ajoute 100 ml de pyridine, 100 ml d'acétate d'éthyle et 1,5 mole de CH3-Si(OC2H5)3 soit 267g (300 ml). Le solvant est distillé lentement sous la pression atmosphérique. Puis, par distillation sous vide, on récupère 338g d'une huile que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle ; la solution est passée à travers une colonne de silice qui est ensuite éluée avec un mélange de 60 vol. d'acétate d'éthyle pour 40 vol. d'éther éthylique.L'évaporation de l'éluat laisse un solide jaune aux caractéristiques suivantes P.F. ~ 620C IR : 3300-2900-1730-1630-1050-920-780 RMN : 6,8 ppm multiplet 4H 4,5 " " 1H 2,3 " " 2H 1,9 " singulet 3H 0,3 " " 3H EXEMPLE 6 Condensation d'un silanol avec un thioaminoacide. En appliquant la technique de l'exemple 1, on fait réagir 2 moles d'acétyl-méthionine avec 1 mole de méthyltriéthoxysilane CH3Si(OC2H5)3, dans du benzène, en présence de pyridine. Après la distillation du benzène à la pression atmosphérique, le composé formé est distillé sous vide. Le produit huileux, obtenu, présente les caractéristiques que voici IR : 3260-2900-1720-1640-1080-780. RMN : 6,9 ppm massif 2H 2ppm singulet 6H 4,5 " multiplet 2H 1,3 Ir 1l 6H 3,8 "quadruplet 2H 1,1 " triplet 3H 3,5 " multiplet 4H 0,2 " singulet 3H Cela correspond à la structure EXEMPLE 7 Médicament anti-scléreux Dans des flacons de 12 ml de capacité, bouchés avec une membrane de caoutchouc, on place - dans chacun - 40 mg de composé liquide B (de l'exemple 2). Chaque flacon est accompagné d'une ampoule de 10 ml de sérum physiologique stérilisé, à 4 g NaCl par litre. L'application par voie parentérale, musculaire ou veineuse, est effectuée après l'introduction du sérum physiologique, à l'aide de l'aiguille d'injection, dans un flacon contenant le produit B, dissolution de celui-ci dans cette eau salée, et aspiration de la solution médicamenteuse dans la seringue. Le produit B subit alors une hydrolyse en acide salicylique et le méthyl éthoxy silane diol produit B Etant donné l'équilibre ci-dessus, la dose injectée contient tous les quatre corps de cette équation. L'efficacité du médicament est remarquable. Un produit suivant l'invention résulte de la condensation de CH3Si(OC2H5)3 avec 2 moles d'acide acétyl salicylique. REVNDICATIONS 1. Produit de condensation d'un silanol ou dérivé d'un silanol, qui comprend un atome de Si portant deux raducaux organiques et deux atomes d'oxygène liés à des groupements organiques, autres que les dits radicaux, caractérisé en ce qu'au moins un de ces atomes d'oxygène est relié à son groupement organique par l'intermédiaire d'un carbonyle. 2. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un ou les deux groupements organiques sont cycliques, ou bien forment un cycle commun. 3. Produit suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule où R et R1, semblables ou différents, sont des radicaux hydrocarbonés ou oxyhydrocarbonés, aliphatiques ou aryliques, tandis que R2 et R3, semblables ou différents entre eux, et différents de chacun des R et R1, sont des groupe ment s organiques linéaires oujcycliques, pouvant porter des substituants, en particulier fonctions amine ou acyle. 4. Produit suivant la revendication 3, caractérisé en ce que chacun des radicaux R et R1 est un alkyle ou alcényle, de préférence en C1 à C187 un aryle benzénique ou naphtalénique, pouvant porter des substituants, en particulier halogènes, hydroxyles, alkoxyles ou acyles. 5. Produit suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R et R1 est un alkoxy en C1 à C87 ou bien un aryloxy benzénique ou naphtaénique pouvant porter des substituants. 6, Produit suivant la revendication 3, caractéc risé en ce qu'un ou les deux radicaux R et R1 sont de cycloalkyles ou cycloalcényies en C4 à C8. 7. Produit suivant une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que R2 et R3, semblables ou différents, sont alkyles ou alcényles en C1 à C18, aryles, alkoxys, aryloxys, cycloalkyles ou cycloalcényles, différents de R et R. 8. Produit suivant une des revendications 3 à?, caractérisé en ce que R2 et R3 sont liés, l'un à l'autre, formant ainsi un cycle dans lequel se trouve 9. Produit suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R2 et R3 forment ensemble un cycle, notamment benzénique ou furanique. 10. Produit suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il provient de la condensation de CH3Si(OC2H5)3avec de la sérine, la disérine ou la thréonine à NH2 bloqué. 11. Produit suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il résulte de la condensation de CH3Si(OC2H5)3 avec de l'acide salicylique. 12. Produit suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il résulte de la condensation de CH3Si(OC2H5)3 avec 2 moles d'acide acétyl salicylique. 13. Procédé de préparation d'un produit de condensation suivant une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'un silanol ou son dérivé et un acide carboxylique pouvant porter un second carboxyle, un ou plusieurs OH, ou/et NH2, sont dissous ensemble dans un solvant organique, anhydre, additionné d'un n e u tra li s a nit et que le solvant est ensuite éliminé à chaud. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé entre que le solvant bout à une température ne dépassant pas 1500C, son élimination par évaporation est effectuée entre 500 et 1000C, le donneur de protons étant une amine, en particulier pyridine.