FR 2610931 A1 19880819 FR 8702073 A 19870218 La présente invention concerne des dérivés de la dihydroquinidine ainsi que Leurs sels pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, les compositions pharmaceutiques les renfermant, de nouveaux dérivés de la dihydroquinidine et leur procédé de préparation. L'invention a pour objet les dérivés de la dihydroquinidine de formule I : dans Laquelle R représente un atome d'hydrogéne, ou un radical hydroxy ou alcoxy C1-C5, R1 représente un atome d'hydrogéne ou un radical alkyle C1-C5 ou un radical acyle C2-C1Û, R2 représente un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R3 représente un radical hydroxyméthyle, un radical acyloxyméthyle, un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C61 un radicaL aryle ou aralcoyle, étant entendu que R2 et R3 ne peuvent représenter en même temps un radical hydroxy et un radical hydroxyméthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour Leur utilisation dans une méthode-de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. Dans la formuLe généraLe I et dans ce qui suit, le terme radical alcoxy C1-C5, représente par exemple un radicaL pentoxy, butoxy, propoxy ou isopropoxy, et de préférence un radical éthoxy ou méthoxy ; le terme radical alkyle C1-C5 représente par exemple un radical pentyle, isopropyle ou propyle, et-de préférence éthyle ou méthyle ; le terme radical acyle C2-C10 représente par exemple un radical acétyle, propionyle, cyclopentane-carbonyle, hexahydrobenzoyle ; le terme radical cycloalkyle C3-C6 représente par exemple un radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle ; le terme aryle représente par exemple un radical phényle, 4-chlorophényle ou 4-trifluorométhylphényle ; le terme aralcoyle représente par exemple un radical benzyle, 4-chlorobenzyle ou 4-trifluorométhylbenzyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxaLique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou méthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène ou paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliquos, les acides cycloalkylcarboxyliques et aralkylcarboxyliques. Parmi les dérivés, objet de I1 invention, on peut citer les dérivés caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou néthoxy, et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, notamment ceux pour lesquels R représente un radical hydroxy ou methoxy, et plus particulièrement ceux pour lesquels R se trouve en position 6'. On peut citer tout particulierement : - l'hydroxy Il dihydroquinidine ou cinchonan 9, ll-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy ; - L'hydroxy 10 dihydroquinidine ou cinchonan 9, 10-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les dérivés de la di hydroquini di ne répondant b La formule I, ainsi que leurs sels, possèdent de tres intéressantes propriétés pharmacologiques ; en particulier, ils ont å un degré bien supérieur les activités antiarythmiques de la di hydroquinidi ne, tout en entant dépourvus de ses effets secondaires de type atropinique, en raison notamment d'une affinité pour les récepteurs muscariniques tres réduite par rapport 9 celle de la dihydroquinidine. Les édlcaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple dans les traitements dans lesquels l'hydroquinidine elle-même est utilisée. La dose usuelle, variable selon Le produit utilisé, le sujet traite et l'affection en cause, peut être par exemple, de 250 mg à 1 500 mg par jour par voie orale, chez l'homme, du produit de L'exemple 1. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, Les dérivés répondant à La formule I et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent autre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, Les suppositoires, Les préparations injectables ; elles sont prépares selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le taLc, la gomme arabique, le lactose, L'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, Les corps gras d'o 4 ne animale ou végétaLe, Les dérivés paraffiniques, les glycols, Les divers agents mouilLants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les préparations orales à libération prolongée, notamment sous forme de comprimés ou capsules dures ou molles sont particulièrement préférées. Certains dérivés de formule I, notamment le cinchonan-9,10-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy sont des produits connus, notamment par Thomas A Henry et al, J. Chem. Soc. 1937, p. 592-601. Un certain nombre de dérivés de formule I sont des produits nouveaux. C'est pourquoi L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de La dihydroquinidine caractérisés en ce qu'iLs répondent à La formule I' : dans Laquelle R a La signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Parmi Les produits ci-dessus, on peut citer les dérivés répondant à La formule I' ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un radical hydroxy ou méthoxy, particulièrement en position 6', et tout particulierement L'hydroxy ll-dihydroquinidine ou cinchonan 9,11-dioL 10,11-dihydro 6'-méthoxy. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I' ci-dessus, ainsi que de leurs seLs, caractérisé en ce que l'on hydrate un dérivé de formule Il : dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I' recherché, que l'on isole et, si désiré, salifie. L'hydratation du dérivé de formule (II) est réalisée de préférence par action d'un alcoylborane ou du borane suivie d'une oxydation alcaline, notamment à L'aide de diborane forme in situ. Dans ce cas, on peut utiliser un borohydrure alcalin, tels que ceux de sodium et de potassium, que l'on soumet à l'action du triflorure de bore. Le diborane peut aussi être utilisé sous forme complexée, par exemple sous forme du complexe de formule 9H3, s(CH3)2. L'oxydation alcaline est de préférence réalisée ctassiquement par action d'eau oxygénée en présence de soude ou de potasse. On opère dans un solvant inerte tel que L'éther éthylique, te dioxane, le benzène, le toluène, le chloroforme ou de préférence le tétrahydrofuranne. La réduction peut être réalisée à une température comprise entre 10nC et 30nC, notamment aux environs de 20il, mais est de préférence réalisée à chaud, par exemple au delà de 40il. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de La dihydro-quinidine de formule I dans laquelle R1, R2 et/ou R3 représentent un radical acyle ou acyloxyméthyLe, caractérisé en ce que l'on acyle un produit de formule (I') avec l'anhydride ou le chlorure de L'acyle correspondant. Les dérivés monoacylés en 11 peuvent être préparés par benzylation en 9, création de la fonction hydroxylée en 11, acylation puis hydrogenolyse du groupe benzyloxy protecteur. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-quinidine de formule I dans laquelle R3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle, caractérise en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, avec un organo magnésien de formule : R'3MgX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois La limiter. Exemple 1 Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-.éthoxy On dissout 3,24 g de quinidine dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à environ +5nC 2,5 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant 30 mn à température ambiante, ajoute 1,15 g de borohydrure de sodium en soLution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 5cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant 2 heures, puis à 60nC pendant 4 heures.On refroidit à environ 58C, ajoute de L'eau goutte à goutte précautionneusement pour détruire L'excès de diborane, alcalinise à L'aide de 12 cm3 d'une solution de soude à 30%, puis ajoute 4 cm3 d'eau oxygénée à 30 X. Auprès 15 heures, à température ambiante, on ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 10X dans l'eau, et chauffe à 60nC pendant 1 heure. Auprès retour à température ambiante, on alcalinise à l'aide de 30 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10 Z et extrait à l'éther éthylique, puis au dichlorométhane. On lave à L'eau, seche, évapore sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice et obtient 170 mg de produit attendu après cristallisation dans L'acétone. Fn # 128#C . aLpha2 20nC = +175n (c=1,51 dans l'ethanol). 589 ExempLe 2 : On a préparé des gélules (capsules dures) à effet pro Longé répondant à La formule suivante - par gélule : Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy 300 mg. Excipient : saccharose, amidon de mais, polyvidone, Excipient-Eudragit L90 (copolymère acide méthacrylique-méthacrylate) talc, acide stéarique. Enveloppe : gélatine oxyde de titane, anhydride sulfureux, colorants. ExempLe 3 : On a préparé des comprimes sécabLes répondant à la formule : Cinchonan 10,11-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy 150 mg. Excipient : amidon de mais, lactose, stéarate de magnésium : qsp un comprime terminé à ................................ 200 mg. ExempLe 4 Cinchonan 9,11-diacétoxy, 10,11-dihydro méthoxy-6'. On dissout 15 mg de cinchonan 9,11-dioL, 10,11-dihydro, méthoxy 6' dans 1 cm3 d'anhydride acétique et on porte à la température d'ébullition du bain-marie pendant une heure sous faible débit d'azote. On refroidit, puis noie dans 20 cm3 d'eau glacée. La solution est rendue alcaline par 40 cin3 d'une solution de carbonate disodique à 10 X et extraite par deux fois 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre est distillée sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 90 X, 18 mg de résidu. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1/. Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats males pesant 300-350 g anesthésiés par voie intraperitonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On Implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer L'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit teste. Les résultants figurant sur le tableau ci-apres montrent que les produits de la présente demande sont doues de bonnes propriétés antiarythmique. I Produit de L'exemple I Dose I Pourcentage d'allongementl I I j du temps 1 I I I I I I I I j 1 ou 2 1 2,5 mg/kg 1 41 X I 1 1 ou 2 S S mg/kg j 62 X I 1 1 ou 2 1 10 mg/kg 1 83 Z I I I I j 3 3 j 2,5 mg/kg 1 32 % I I 15 mg/kg 1 66 Z I 10 mg/kg 1 98 X I 2/. Affinité pour Les récepteurs M1 muscariniques : La technique est inspirée de celle de M. WATSON et Al. : Life Science Vol. 32 p. 3001-3011 (1981). On homogénéise dans 100 volumes de tampon NaK P04 10 mM les cortex prélevées sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. On fait ensuite incuber pendant 60 minutes à 25nC, 0,5 ml de suspension en présence de 3H pirenzépine à la concentration 10-9M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la pirenzépine non radioactive à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont ramenées à OnC par addition de 1,5 ml tampon NaKP04, puis sont fiLtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont Lavés par trois fois 5 mL du meme tampon. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation Liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs muscariniques 1 est donnée reLativement à La pirenzépine comme produit de référence. CX = concentration du produit à tester inhibant 50 X de La fixation spécifique de la 3H pirenzepine. On a obtenu Les résultats suivants : I I I I Produit de l'exemple 1 CX en nM I I 1 ou 2 1 14 000 I 3 3 I 25 000 I I dihydroquinidine 5 000 I I I I On constate que les produits ci-dessus en particulier possèdent une affinité pour les récepteurs M1 muscariniques notablement réduite. 3/. Etude de la toxicité aigue : On a évalué les doses Létales DL0 des différents composés testés apres administration par voie intrapéritonéale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 7 jours. Les résultats obtenus sont les suivants - Les produits des exemples 1, 2 et 3 ont une DLo égale à 200 mg/kg. REVENDICATIONS 1/. Les dérivés de la di hydroquinidi ne de formule I : dans Laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alcoxy C1-C5, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical aLkyle C1-C5 ou un radical acyle C2-C10, R2 représente un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R3 représente un radical hydroxyméthyle, un radical acyloxyméthyle, un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle, étant entendu que R2 et R3 ne peuvent représenter en même temps un radical hydroxy et un radical hydroxyméthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 2/. Les dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou méthoxy, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 3/. Les dérivés selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R représente un radical hydroxy ou méthoxy en position 6', pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 4/. Le cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy et Le cinchonan 10,11-diol 9,10-dihydro 6'-mèthoxy, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 5/. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment au moins l'un des dérivés selon l'une des revendications 1 à 4. 6/. Les dérivées de la dihydroquinidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I' : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alkoxy C1-C5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7/. Les dérivés de formule I' selon La revendication 6, caractérisés en ce que R représente un radicaL hydroxy ou méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques. 8/. Les dérivés de formule I' selon La revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que R se trouve en position 6' ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 9/. Le cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 10/. Procédé de préparation des dérives tels que définis par la formule I' selon La revendication 6, ainsi que de leurs sels, caractérise en ce que l'on hydrate un dérivé de formule II.: dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir Le produit de formule I' recherché, que l'on isole et, si désiré, salifie. 11/. Procédé de préparation des dérivés de la dihydroquinidine tels que définis par la formule I dans laquelle R1, R2 et/ou R3 représentent un radical acyle ou acyLoxyméthyle, caractérisé en ce que l'on acyle un produit de formule (I') avec l'anhydride ou le chlorure de l'acyle correspondant. 12/. Procédé de préparation des dérivés de la dihydroquinidine tels que définis par La formule I dans laquelle R3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle, caractérise en ce que l'on fait réagir un produit de formule (III): dans Laquelle R et R1 ont La signification déjà indiquée, avec un organo magnésien de formule R!3MgX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle.