FR 2620708 A1 19890324 FR 8813639 A 19881017 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone. Elle a également pour objet dés produits intermédiaires de ce procédé. L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (Il > : par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule (III) produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène pour obtenir un produit de formule (IY) produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII) produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIII) : Hal 0 O R2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle R1CO- pour obtenir un produit de formule (I) attendu. Parmi les valeurs de R1, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle. Lorsque R2 représente un radical hydrocarboné, il est également choisi de préférence parmi les valeurs citées ci-dessus pour R1. L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, l'hydrogénation catalytique par la méthode de Rosenmund, le bis-triphényl phosphine borohydrure de cuivre, le tétraméthyl ammonium hydridofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium. La base forté avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tert-butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cuivriques sont apportes de préférence1 par l'acétate cuivrique. L'oxygène est introduit de préférence sous barbotage. On traite le produit de formule (IV) par l'hydroxylamine de préférence en milieu faiblement acide. On utilise par exemple, un mélange tamponné acide acétique-acetate de sodium. On utilise l'hydroxylamine de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, méthanol ou méthanol-eau. On peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau. La température peut être comprise entre la température ambiante et 100vu, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par exemple. La transformation des produits de formule (V) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utilisation des réactifs suivants Le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique. On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de formules (R2 CO)20 ou R2 CO2H. L'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le nickel. La température réactionnelle peut étre comprise entre 20 et 90-C. Elle est préférentiellement de l'ordre de 55'-6O0C. La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule (VII) est effectuée de préférence a l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides métachloroperbenzoique, perphtalique, peracétique ou performique. L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-à-dire l'acide métachlorobenzoique, phtalique,acétique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluène ou le chlorure de méthylène. L'eau résultant de la réaction peut être éliminée par azéotropie. La transformation des produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un reactif d'halogénation, de préférence de bromuration. Le réactif préféré est le perbromure de pyridinium Py H+, Br3 . On opère de préférence, en présence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire. On obtient ainsi intermédiairement un produit de formule (VIIa) dans laquelle Hal représente un halogene, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produit est ensuite transformé en produit de formule (VIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement un acide faible tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau. La réaction d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple au reflux. La transformation des produits de formule (VII I) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule R1 CO2 A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodium. La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire miscible a l'eau tel que le dimethylformamide. On peut ainsi opérer dans un milieu acide acétique-eaudiméthylformamide. La réaction est effectuée de préférence par chauffage. Le procédé objet de la présente invention est de préférence, caractérisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone. La valeur préférée de R2 est également la valeur méthyle. Dans un mode préféré d'exécution, le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium ; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI), a l'aide d'un mélange anhydride acetique/acide acétique en présence de fer ; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) a l'aide d'acide méta-chloroperbenzoTque ; e) agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium. Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulierement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obtient directement les produits de formule (VI) sans passer intermédiairement par le produit de diacylation dont la formation est ainsi empêchée. On obtient ainsi un meilleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulation intermédiaire d'un produit de diacylation est décrit, sur des produits de structure différente de celle des présents produits, dans Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 1975, p. 1242-1244). Il faut noter enfin que la structure 3-céto n 1,4 des produits de la présente demande est très fragile et donne facilement naissance en particulier en milieu acide, au produit d'aromatisation correspondant. Or, de manière surprenante, on n'observe jamais une telle réaction secondaire ; en particulier, les étapes V- > VI et VII- > VIIa qui pourraient donner lieu a une telle aromatisation sont effectuées de façon très satisfaisante. La présente invention a également pour objet, a titre de produits industriels nouveaux et notamment a titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande, les produits de formules III, V, VI, VII, VOILA et VIII telles que décrites ci-dessus. La présente invention a plus particulièrement pour objet, a titre de produits industriels nouveaux et notamment a titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande, les produits de formule III et de formule D dans laquelle R2 a la signification précédente et X représente un atome d'hydrogene ou un atome d'halogène. La présente invention a également pour objet les produits de formule (VI) telle que decrite précédemment, la préparation des produits de formule (VI) a partir des produits de formule (IV) selon le schéma : dans laquelle R2 a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) a la préparation des produits de formule (I) selon le schéma formules dans lesquelles R1, R2 et Hal ont les significations precédentes. Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les conditions indiquées ci-dessus. Le produit de formule (II) est decrit dans les brevets européens 39893 et 39895. Le produit de formule (IV) est décrit par exemple dans le brevet français 2.506.305. Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel R1=R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge 661.975. La transformation des produits- de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamnent la-prednisone ou la prednisolone est décrite dans la littérature. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE : 17 , 21-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diène 3,11,20-trione. STADE A : 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldéhyde. On agite à 25C pendant 40 minutes et sous argon un mélange de 65 mg de chlorure de palladium, 480 mg de tflphénylphosphine et 5 cm3 de dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de l'acide 3,11dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée a une température de 30 C puis en 50 minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous pression réduite. On obtient 27 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Rf = 0,3 (toluène-acétate d'éthyle 6:4) STADE B : Pregna 1,4-diène 3,11,20-trione. Pendant une nuit, on chauffe à 40-45-C en faisant barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 9 de 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20carboxaldéhyde, 100 cm3 de diméthylformamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g d'acétate de cuivre hydraté et 0,13 g de 2,2' bi pyri dine. On verse dans un mélange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographié sur silice (eluant: toluène-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de produit attendu Rf = 0,2 (toluène-acetate d'ethyle 6-4). STADE C : 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione. On agite à 25iC jusqu'à dissolution complète un mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diéne 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite à 25"C pendant 10 minutes puis refroidit à 18iC et ajoute en une fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation a 18/20ex. Après 2 heures, on verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave à l'eau puis sèche à pression réduite à 400C pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu. Rf = 0,3 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8-2) STADE D : Acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)trièn 20-yl) (E+Z). On chauffe sous agitation à 55-C pendant 30 minutes un mélange de 2,979 de 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acétique et 10 cm3 d'acide acétique. On introduit ensuite à 550C en 30 minutes 1 g de. fer en poudre. Après 2 h 15 minutes a 55in, on refroidit vers +100C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétone 6/4 puis 5/5). On isole, après séchage, 2,72 g de produit attendu (E+Z). STADE E : (17 ) 2'-méthyl 4'-méthylène-spiro /androsta 1,4-diène 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione. On agite à 20 C jusqu'a dissolution complète, un mélange de 368 mg d'acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20) trièn-2O-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit vers OvC puis ajoute en une fois 207 mg d'acide métachloroperbenzolque. On maintient a 0/3"C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 2 heures et quart. On refroidit a 20iC puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10 % dans l'eau, puis a l'eau. On sèche, concentre, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène- acétone 85/15 puis 80/20 puis 60/40). Après concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 199 mg de produit attendu. Rf = 0,4 (chlorure de méthylène-acétone 80/20) STADE F : (17d)-4'-( bromométhyl ène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène17,5'(4'H)oxazole / 3,11-dione. On refroidit vers ONC un mélange de 0,89 g de (17o() 2'-méthyl 4'méthylène spiro /androsta 1,4-diène 17,5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylene et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre O"et 3"C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis a l'eau, distille le chlorure de méthylène sous pression réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE G : 17 On chauffe au reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 2,5 g de (17 Rf = 0,53 (éluant r chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE H : 17 ,21-bis(acétyloxy) pregna-1,4-diène, 3, 11, 20-trione. On chauffe a 60- sous atmosphère d'azote pendant 19 heures un mélange de 1,03 g de 174-(acétyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 3 cm3 de diméthylformamide, 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique et 0,05 cm3 d'eau. On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 de diméthylformamide, et maintient 9 heures a 600C On refroidit a température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave a l'eau distillée, seche et concentre sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1). Après concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg de produit attendu. Revendications 1) A titre de produits industriels nouveaux les produits répondant aux formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII suivantes : formules dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène. 2) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (D) dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication i et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 3) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III telle que définie à la revendication 1. 4) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de forrnules VI, VII, VIIa et VIII telles que définies à la revendication 1 ou 3 dans lesquelles R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence le radical méthyle. 5) Procédé de préparation des produits de formules III, V, VI, VII, VOILA et VIII telles que définies à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (il): par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule (III): produit de formule (III) que l'on traite éventuellement par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène pour obtenir un produit de formule (IV) produit de formule (1V) que l'on traite par l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (V) :: sous forme syn ou anti ou. sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) què l'on traite'éventuellement par un agent d'acylation dérivé du radical R2c=O et par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (VI) : sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification indiqué à la revendication 1, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII) :: produit de formule (VII) que l'on traite éventuellement par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule tVIIa) dans laquelle ilal et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, produit de formule VOILA que l'on traite éventuellement par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIII) : 6) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl etain catalysé par le palladium; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI), à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer ; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzo;que ; e) l'agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIIa) est le perbromure de pyridinium. 7) Application des produits de formule (VIII) telle que définie à la revendication 1, à la préparation des produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule (VIII) par un dérivé du radical acyle R1-CO pour obtenir un produit de formule (I) attendu.