FR 2616065 A1 19881209 FR 8707853 A 19870602 Aérosol pharmaceutique à base d'ammonium quaternaires La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques bactéricides, fongistatiques et virulicides à usage externe applicable sous forme d'un emballage sous pression. On connait depuis longtemps l'utilisation des ammonium quaternaires en tant qu'agents antiseptiques et désinfectants. Les ammonium quaternaires sont des composés bipolaires, hydrosolubles, dont la molécule continent un pôle hydrophile et un pôle hydrophobe. Cette nature physique leur confère des propriétés tensio-actives. Au contact de l'eau, ils s'ionisent pour donner un cation volumineux, d'où leur appellation de surfactifs cationiques. La structure générale de ces ammonium quaternaires est X : halogène,sulfate R1,R2,R3,R4 : chaine carbonée Les principaux dérivés utilisés: Benzalkonium, Benzododécinium, Cétrimonium, Céthéxonium, Dodéclonium, Cétylpyridinium, Benzéthonium, Déqualinium....ainsi que leurs sels employés seuls ou associés à d'autres antiseptiques ou agents mouillants, à des concentrationS allant de 0,02 p. cent à 1 p. cent. Les ammcnium quaternaires s'adsorbent au niveau des groupements carboxyliques chargés négativement, altérant ainsi la surface des germes et provoquant la destruction de la membrane cytoplasmique et de la paroi des bactéries se traduisant par la fuite des constituants cellulaires. En outre les ammonium quaternaires agissent par dénaturation des protéines d'où un effet solubilisant. par dépolymérisation. Ils inactivent également certaines enzymes respiratoires et de la glycolyse. L'activité sur les bactéries varie légèrement d'un produit à l'autre , mais d'une manière générale les ammonium quaternaires possèdent un spectre assez large. Ils sont plus actifs sur les bactéries Gram positives que sur les bactéries Gram négatives. Ils possèdent notamment à à des concentrations allant de 1 à 3 %) une activité bactériostatique vis à vis des Gonocoques, Staphylocoques, Streptocoques, Trichonomas, Gardonerella. Les ammonium quaternaires possèdent également des propriétés fongistatiques notamment vis à vis de Mycoplasma, Candida albicans, Chlamydiae. Récemment enfin, l'institut Pasteur a également démontré une activité inhibitrice in vitro vis à vis de H.I.V., virus responsable du SIDA. Une activité intéressante est également observée vis à vis du virus responsable de l'Herpès. De ce fait les ammonium quaternaires semblent particulièrement adaptés à la prévention et la protection de maladies diverses, notamment les maladies sexuellement transmissibles (M.S.T.). Les ammonium quaternaires possèdent une activité protectrice efficace contre les germes responsables des affections buccales, rhino-pharyngées et dermatologiques. Les solutions d'ammonium quaternaires utilisées sont stables. Cependant ces produits sont très sensibles à la nature de l'environnement. Ils sont notamment inactivés par les composés anioniques ( qui sont les savons habituels), les matières organiques, en particulier les substances protidiques ( pus, sang..), les eaux dures cations ), les composés non ioniques tels que les polysorbates ( Tween ), les phospholipides ..... Actuellement la plupart des ammonium quaternaires se présentent sous des formes diverses: ovules gynécologiques, solutions, savons, solutés, crèmes, pommades, comprimés. Les comprimés vaginaux sont désagréables à administrer. Les crèmes et pommades donnent une sensation de gras et de collant et ont tendance à tacher. Quant aux solutions, solutés et savons-, leur application n'est pas toujours aise. L'invention permet de pallier à ces inconvénients à l'aide d'un moyen convenable et pratique d'administration sous la forme d'un aérosol. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique bactéricide, fongicide et virulicideà usage externe applicable sous forme d'un emballage sous pression. Elle se présente plus particulièrement sous forme d'un spray ou sous forme de mousse aérosol. L'invention concerne également une composition pharmaceutique à usage externe contenant un ammonium quaternaire applicable sous forme- d'un emballage sous pression. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions sous forme d'un emballage sous pression Aérosol ) comprenant a) 0,1 à 3 poids p. cent d'ammonium quaternaire b) 70 à 98 poids p. cent de solvant c) 5 à 20 poids p. cent d'agent propulseur d) 1 à 10 poids p. cent de tampon Le cas échéant, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres excipients pharmaceutiques appropriés pour leur administration. Le choix exact des autres excipients présents dépend d'un certain nombre de facteurs, comprenant la stabilité et la tolérance de la composition pharmaceutique résultante. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent, le cas échéant, contenir en vue de leur administration sous forme de collutoires, des agents édulcorants et aromatisants tels l'aspartam, le glycyrrhizinate d'ammonium, la saccharine, l'essence de menthe, d'orange de citron, arôme caramel. Parmi les ammonium quaternaires cités selon l'invention on préfèrera par exemple le benzalkonium, benzéthonium, benzododécinium, cétrimonium, céthéxonium, dodéclonium, cétylpyridinium, déqualinium, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La gamme de concentation des substances actives utilisées dans les compositions de l'invention varie avec le composé particulier et va de 0,1,' à 3,' en poids par rapport au poids des compositions. La concentration exacte de l'agent actif que lton choisitd'incorporer dans la composition varie avec le pouvoir bactéricide, fongicide et virulicide. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous forme d'un liquide pressurisé. Un solvant tel que l'eau ou l'alcool éthylique peut être utilisé. I1 est à noter que l'eau doit être déminéralisée (exempte de calcium ou de magnésium). Un co-solvant tel que la glycérine ou le diméthylsulfoxyde (DMSO) peut être présent de préférence à' une concentration inférieure à 10%, par éxemple de 1 à 10,'. La composition est de préférence sous forme d'une solution aqueuse. Le pH final de la composition de l'invention est de préférence compris entre 3,5 et environ 9, avantageusement de 4,5 à 8 dans le cas des ammonium quaternaires. Le pH désiré peut être atteint au moyen d'un système tampon, comme par exemple phosphate monosodique/disodique, phosphate monopotassique/dipotassique-, glycocolle, carbonate glycine de sodium. Ce système tampon peut être présent de préférence à une concentration inférieure à-20%, par exemple de 1 à 10,'. Les compositions pharmaceutiques bactéricide, fongicide et virulicide destinées à l'usage externe, conformément à l'invention, sont conditionnées avantageusement sous forme d'un emballage sous pression aérosol). De ce fait, les compositions selon l'invention nécessitent l'utilisation d'un gaz propulseur. Des propulseurs avantageux pour les compositions selon l'invention comprennent des propulseurs liquides pour aérosols tels que les hydrocarbures fluorés, les hydrocarbures fluorochlorés, des hydrocarbures et des gaz inertes comme par exemple l'azote ou l'anhydride carbonique. I1 est possible de mettre en oeuvre des mélanges des propulseurs mentionnés ci-dessus. La quantité de gaz propulseur nécessaire est fonction des caractéristiques de l'aérosol que-l'on désire obtenir.La quantité par conditionnement pressurisé est préférentiellement pour un gaz inerte telle que la pression soit comprise entre 3 et 9 bars à unetempérature de 21 degrés C. Lorsque le propulseur est liquide, il est souhaitable que la quantité de propulseur soit comprise entre 5 et 20%, avantageusement entre 10 et 20%. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre non limitatif: Exemple 1 Le présent exemple illustre une composition pharmaceutique utilisable en tant que solution pressurisée utilisable dans la prévention et le traitement d'appoint des affections dermatologiques de la cavité buccale. Benzéthonium, HCl...................................1,0 Glycérine 10,0 Glycine 5,0 Glycyrrhizinate d'ammonium..........................0,2 Eau purifiée.......................................83,8 Azote Q.S, 7 bars Le benzéthonium est dissous à froid (20 degrés C) dans l'eau. Sous agitation, on disperse la glycérine, la glycine (tampon) et le glycyrhizinate d'ammonium (édulcorant). Cette composition est placée dans un récipient pour aérosol approprié, on bouche avec une valve et on-charge avec le gaz propulseur. Exemple 2 En suivant sensiblement le même procédé opératoire que dans l'exemple 1, on prépare un spray destiné à la prévention et au traitement de certaines affections dermatologiques. Benzéthonium, HCl ................................1,0 Glycine 5,0 Eau purifiée 94,0 Azote Q.S. 7 bars Exemple 3 Composition pharmaceutique à usage externe possédant un pouvoir pénétrant accru pour le traitement. de certaines affections dermatologiques. Benzéthonium, HCl.................................1,0 Glycine 5,0 Eau purifiée 93,0 Diméthylsulfoxyde (DMSO)..........................1,0 Azote Q.S. 7 bars Exemple 4 Cette composition se présente sous forme de mousse aérosol destinée à la prévention et au traitement de certaines affections gynécologiques. Benzalkonium, HCl.................................1,0 Eau purifiée 42,0 Glycérine........................................40,0 Glycine 5,0 Fréon 12/114 (40/60) 12,0 REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique bactéricide, fongicide et virulicide à usage externe, applicable sous forme d'un emballage sous pression, caractérisée en ce qu'elle comprend a) de 0,1 à 3% en poids d'ammonium quaternaire b) de 1,0 à 10% en poids de tampon c) de 70 à 98% en poids de solvant d) de 5 à 20% en poids d'un agent propulseur pour aérosol choisi parmi les hydrocarbures chlorofluorés ou les gaz inertes. 2) Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'ammonium quaternaire utilisé est le benzalkonium, ou le benzododécinium, ou le cétrimonium, ou le benzéthonium, ou le cethéxonium, ou le dodéclonium, ou le cétylpyridinium, ou le déqualinium ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le tampon est la glycine ou un tampon phosphaté. 4) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant est l'eau ou l'éthanol. 5) Composition selon la revendication-S, caractérisée en ce que l'agent propulseur est l'azote ou un mélange de Fréon 12/114.