FR 2613933 A1 19881021 FR 8805028 A 19880415 La présente invention concerne un procédé de prépa- ration de capsules de gélatine molle de stabilité élevée contenant comme substances actives des huiles d'origine na- turelle, en particulier végétales. Selon l'invention, la te- neur de l'huile en acides gras libres est fixée à une va- leur correspondant à un indice d'acide compris entre 0,3 et 4,5, en mélangeant une huile provenant de la même ou d'une autre espèce végétale ayant un indice d'acide d'au plus 4,5 et en versant alors l'huile de façon connue dans des capsules de gélatine molle qui sont éventuellement aro- matisées avec des arômes synthétiques. Depuis longtemps, les hommes s'efforcent d'utiliser les propriétés biologiques intéressantes des huiles natu- relles, en particulier des huiles végétales. L'application la plus anciennement connue et également la plus évidente est l'emploi de ces huiles dans des buts alimentaires. En outre, on utilise depuis longtemps avec succès de nombreu- ses huiles (par exemple l'huile d'amandes, l'huile d'ara- chide, l'huile de soja) comme excipients ou additifs dans l'industrie cosmétique et pharmaceutique, par exemple com- me support pour les injections percutanées et intramuscu- laires et comme excipients d'onguents. De nombreuses hui- les végétales (par exemple l'huile de germe de blé,l'hui- le de germe de mals, l'huile de germe de courge, l'huile de germe de coton) trouvent également une utilisation à des fins alimentaires et comme agents prophylactiques contre l'artériosclérose. Cependant, jusqu'à présent,on n'a pas encore utilisé les huiles végétales pour des buts thérapeutiques plus larges. Ce fait ne s'explique que partiellement par la cir- constance qu'on ne disposait pas de plantes biologiquement définies de façon précise à partir desquelles on puisse obtenir des huiles de composition déterminée, identiques dans la durée et reproductibles. Un plus grand obstacle pour l'application thérapeuti- que est le fait que les composants formant les substances actives des huiles végétales, en premier lieu les lipoi- des, sont à 90-95% des glycérides d'acides gras insaturés ou polyinsaturés, c'est-à-dire des composés qui sont très sensibles à l'oxydation (qui deviennent rances). Les pro- blèmes de stabilisation qui sont ainsi posés n'ont pas en- core été jusqu'à présent résolus de manière satisfaisante. L'utilisation de capsules dans l'industrie des médi- caments a fortement augmenté depuis quelque temps. Ceci est à attribuer aux nombreux avantages des capsules (rapi- de disponibilité biologique, effet retard, stabilité). La mesui dans laquelle la substance active est pro- tégée dans la capsule contre les influences extérieures (oxygène de l'air, humidité, chaleur) dépend en premier lieu de la matière de la capsule. Les parois des capsules de gélatine molle appréciées également entre autres, à cause de leur facilité de préparation, contiennent encore, outre la gélatine, certains additifs non toxiques, comme le polyéthylèneglycol, le sorbitol, la glycérine (brevet américain N 3 239 420), ce qui est nécessaire étant donné les machines modernes d'encapsulage. Dans la mesure o l'on utilise de plus en plus les capsules de gélatine molle, on s'est efforcé de rendre les capsules plus résistantes, afin que même des substances actives particulièrement sensibles soient protégées même dans des conditions extrêmes (p. ex. climat tropical). Par exemple, on a ajouté à la place des séparateurs de phases habituellement ajoutés dans l'encapsulage, des sels inorga- niques, des polymères hydrophiles organiques négativement chargés (brevet américain N 2 800 457) ou des polymères hydrophiles inorganiques négativement chargés (brevet amé- ricain N 3 697 437). Ces additifs forment avec le polymè- re hydrophile positivement chargé constituant la paroi de la capsule (la gélatine) un complexe; cette couche de com- plexe forme la paroi interne de la capsule et rend celle-ci plus résistante aux influences de l'extérieur. - On s'est également efforcé de munir la capsule d'une couche externe appropriée. Selon le brevet britannique N 1 159 236, on utilise à cet effet une couche constituée d'acide méthacrylique ou d'ester méthylique de l'acide mé- thacrylique. On a également décrit des couches de revête- ments constituées de résines silicones (Pharm. Ind. 1954, 518-420). L'inconvénient de ces solutions visant à stabiliser les capsules de gélatine molle est que l'on doit encore utiliser, outre la gélatine, des substances étrangères. L'objectif de l'invention était de mettre au point un procédé avec lequel on puisse préparer des capsules de gélatine molle de grande stabilité sans additifs, convenant pour protéger sous l'aspect thérapeutique les composants utiles des huiles naturelles. L'invention repose sur la compréhension du fait que les molécules d'acides gras négativement chargées qui se forment par dissociation à partir de la teneur des huiles en acides gras saturés et insaturés interagissent avec la gélatine sous la forme d'un polymère hydrophile positive- ment chargé et forment un complexe. De cette manière, la paroi externe de la capsule de gélatine molle se compose du polymère hydrophile positivement chargé (la gélatine), tandis que la paroi interne est formée du complexe consti- tué à partir du polymère hydrophile positivement chargé et des molécules d'acides gras dissociées négativement char- gées. La paroi ainsi apparue rend la capsule extraordinai- rement résistante aux influences extérieures. Elle forme en outre un obstacle stable qui empêche simultanément la pénétration dans la paroi de la capsule de la substance ac- tive qui se trouve dans la capsule. Selon l'invention, on fixe la teneur de l'huile à utiliser dans des buts thérapeutiques en acides gras libres avant le remplissage de la capsule à une valeur située dans un intervalle déterminé que l'on peut caractériser par l'indice d'acide de l'huile. La limite inférieure de l'intervalle est déterminée par la quantité d'acides gras libres qui suffit pour former la double paroi de la cap- sule, la limite supérieure dépend des exigences de qualité posées par l'huile. La teneur des différentes huiles végétales en acides gras libres peut être très variée et est déterminée par di- vers facteurs. La limite inférieure est une valeur caracté- ristique de l'espèce végétale considérée, qui dépend en premier lieu de la composition de l'huile en question, mais qui peut également être influencée par l'importance des précipitations, le lieu de culture, le climat, la qua- lité du sol, etc. Le tableau 1 ci-dessous indique l'indice d'acide de plusieurs huiles de différentes origines. TABLEAU 1 Indice d'acide d'huiles pressées à froid de différentes origines Csakany- Huile Szekszard Szilas dorosz16 Nàdudvar Szoce Huile de bourrache (Borago offic.) 31,0 6,0 - 3,0 - Huile de tournesol 3,7 - - 0,2 Huile d'onagre 2,7 1,1 1,5 - - Huile de germe de citrouille 1,3 5,7 0,9 1,8 0,5 Huile de germe de mais - 0,3 - 4,0 - Même dans le cas d'une variété végétale précisément définie les différences de teneur en acides peuvent être notables; cela dépend de la manière dont les graines d'hui- le ont été conservées et pressées, de la manière dont l'hui- le a alors été conservée et combien de temps, etc. Pour l'indice d'acide de celles que l'on obtient à partir des graines de l'espèce de courge Cucurbita pepo citrullinie styrica, on a trouvé par exemple qu'il peut se situer se- lon la conservation et le traitement entre 0,5 et 2,5. La teneur des huiles en acides gras libres est en particulier déterminée par la tendance de l'huile à deve- nir rance. Lorsque l'huile devient rance, différentes modi- fications chimiques s'y produisent, en particulier on ob- serve dans les acides gras non saturés et poly-insaturés, des ruptures de chaines par oxydation, ce qui fait augmen- ter l'indice d'acide et abaisser les paramètres de quali- té de l'huile, par exemple l'indice de peroxyde. On a trouvé que les huiles végétales, pour pouvoir être encapsulables, doivent contenir des acides gras li- bres correspondant au moins à un indice d'acide de 0,3-0,4. Les molécules d'acides gras négativement chargées provenant de la dissociation de ces acides gras provoquent une fer- meture de la paroi interne de la capsule constituée de gé- latine hydrophile positivement chargée. Il s'est cependant révélé qu'une valeur un peu supérieure de l'indice d'aci- de est encore plus intéressante pour la formation de la double paroi. Une teneur en acides gras libres qui corres- pond à un indice d'acide de 0,53,0 permet d'utiliser les huiles dans des buts thérapeutiques, car les capsules con- servent la substance active huileuse non modifiée pendant des années. Dans d'autres expériences sur la stabilité des capsu- les molles de gélatine, on a trouvé qu'au-dessus d'un in- dice d'acide déterminé, la stabilité de la substance acti- ve encapsulée baisse de façon notable, vraisemblablement à cause du début du processus d'auto-oxydation. Le tableau 2 représente les modifications de l'indice d'acide d'huile de germe de courge et d'huile d'onagre avec un indice d'acide différent en fonction du temps. Outre l'indice d'acide, l'indice de peroxyde plus significatif de la qualité de l'huile est également indiqué. TABLEAU 2 INDICE D'ACIDE ET (entre parenthèses) INDICE DE PEROXYDE D'HUILES EN FONCTION DU TEMPS Huile Avant en- 2 1 6 2 capsulage semaines mois mois ans ___________________________________________________________ Huile de 0,8 0,75 0,8 0,8 0,8 germe de courge I (1,3) (1,3) (1,3) (1,5) (2,4) Huile de 1,8 1,9 2,2 3,0 5,0 germe de courge II (4,0) (4,5) (6,2) (9,0) (26,0) ___________________________________________________________ Huile d'ona- 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9 gre I (3,5) (3,5) (3,5) (3,7) (6,0) Huile d'ona- 5,0 5,5 5,8 6,2 9,0 gre II gre II (6,3) (8,2) (13,4) (20,0) (55,0) _35 D'apr__s le tableau 2, on voit que la valeur de l'in- D'après le tableau 2, on voit que la valeur de l'in- dice d'acide nécessaire à la préparation de capsules sta- bles est différente selon l'espèce végétale. C'est pour- quoi on a établi isolément les valeurs maximales pour cha- que espèce végétale. Ainsi, l'indice d'acide maximum pour l'huile de germe de courge est de 1,7, en revanche, l'huile de bourrache peut encore être encapsulée et reste stable avec un indice d'acide de 4,0. L'indice d'acide optimum pour l'encapsulage est fi- xé de la manière la plus simple en mélangeant une huile de la même espèce végétale, mais d'une autre composition. Cependant, l'indice d'acide de l'huile ajoutée pour mélan- ge ne doit pas être plus élevé que ce qui est admis comme le maximum admissible pour cette huile. Il est également possible de fixer l'indice d'acide en mélangeant deux hui- les différentes. De par ses propriétés intéressantes, com- me le faible indice d'acide, le faible indice de peroxy- de, la teneur élevée en tocophérol, l'huile provenant des germes de l'espèce de courge Cucurbita pepo citrullinia styrica convient ici particulièrement. On a également établi que la conservation des parties de plantes (surtout les germes) à partir desquelles on doit obtenir l'huile exerce une influence sur les propriétés, et également que le type d'obtention de l'huile n'est pas indifférent. Pour les objectifs de l'invention, on obtient également l'huile par pression lorsque pour l'espèce d'hui- le en question, les techniques d'extraction sont habituel- les en pratique (par exemple l'huile d'ail). La composition d'origine de l'huileest ainsi maintenue, tandis que dans l'extraction, une sélection indésirable apparaît le plus souvent de par les différences de solubilité des divers com- posants dans le solvant employé. De même, pour maintenir la composition d'origine, il est avantageux de conserver les parties de plantes (germes) à des températures inférieures à 15 C. Le pressage est également effectué à froid, à 5-10 C, et l'huile pressée est conservée jusqu'à l'encap- sulage de préférence à 5-10 C, à l'abri de l'air, de pré- férence sous une atmosphère d'azote. Selon l'invention, on procède donc de préférence en pressant à 5-10 C les parties de plantes conservées à des températures inférieures à 15 C et en réglant la teneur de l'huile en acides gras libres à un indice d'acide de 0,3- 4,5, en ajoutant pour mélange une huile ayant un indice d'acide différent, puis en répartissant l'huile de façon connue dans des capsules de gélatine molle. Etant donné qu'il existe également des huiles dont les arômes ont une odeur désagréable (p. ex. l'huile d'ail), on peut dans ces cas aromatiser la paroi de la capsule avec des arômes syn- thétiques, par exemp]e avec de l'arôme de café, de l'arôme d'orange. L'invention est précisée à l'aide des exemples qui suivent. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com- prend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples annexés. Il doit bien être entendu toutefois, que ces exemples et les parties descriptives correspondantes, sont don- nés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'inven- tion, dont ils ne constituent en aucune manière une limita- tion. Exemple 1 Huile de germe de courge A partir des graines conservées à 0-5 C de l'espèce de courge Cucurbita pepo citrullinia styrica L. (Cucurbita- ceae) on presse l'huile à 5-10 C. L'indice d'acide de l'hui- le s'élève à 0,6, l'indice de peroxyde à 0,8. On prépare les capsules de gélatine molle sur une encapsuleuse du type MARK. Une capsule contient 300 mg d'huile. Les capsules sont 9. stables pendant 2 ans. Exemple 2 Huile de germe de courge De la manière décrite dans l'exemple l,onpresse l'hul- le à 10 C. Indice d'acide: 1,4. On mélange cette huile avec de l'huile de germe de courge d'un indice d'acide de 0,6 dans un rapport 1:1. L'huile obtenue a un indice d'aci- de de 1,0 et un indice de peroxyde de 7,0. On verse dans des capsules de gélatine molle comme dans l'exemple 1 et l'huile est stable sous cette forme pendant 2 ans. Exemple 3 Huile de bourrache On obtient l'huile de bourrache à partir des feuil- les et des tiges, conservées à 10-15 C de Borago officina- lis L. (Boraginaceae) par un pressage effectué à 10 C. Se- lon l'origine, les huiles ont des indices d'acide diffé- rents: Szilas: 3,8 Szekszérd: 4,7 Budakalasz: 3,0 Nadudvar: 3,2 On mélange les huiles entre elles - à l'exception de l'huile ayant l'indice d'acide de 4,7. L'huile mixte a un indice d'acide de 3,5, un indice de peroxyde de 9,0 et est encapsulée de la manière indiquée dans l'exemple 1. Stabilité: 2 ans. Exemple 4 Huile d'onagre + huile de germe de courge A partir des germes d'Oenothera biennis L. (Onagraceae) conservées à 8-10 C, on presse l'huile à 10 C. Les huiles provenant de divers terroirs de culture ont des indices d'acide différents: Budakalasz: 0,4 Szilas: 0,9 Szekszard: 2, 8 Cskaknydoroszl6 1,5 On verse dans des capsules les huiles ayant les in- dices d'acide 0,4 et 0,9 de la manière indiquée dans l'exem- ple 1. On mélange les huiles ayant les indices d'acide 2,8 et 1,5 dans un rapport 3:1 avec l'huile de germe de courge d'un indice d'acide de 0,6. Le mélange d'huiles a un indi- ce d'acide de 1,5 et un indice de peroxyde de 9,0. On le verse dans des capsules de la manière indiquée dans l'exem- ple 1. Stabilité: 2 ans. Exemple 5 Huile d'ail + huile d'onagre On obtient l'huile d'ail à partir du bulbe d'Allium sativum L. (Liliaceae) par pressage à 10 C. On mélange l'huile d'ail dans un rapport de 1:8 avec l'huile d'onagre. On verse le mélange dans de la gélatine molle avec 3% en masse d'additifs à base d'arômes et de café. Une capsule contient 267 mg d'huile d'onagre et 33 mg d'huile d'ail. Stabilité: 2 ans. Exemple 6 Huile de foie de morue On obtient l'huile de foie de morue à partir du foie de Gadus morrbua L. et d'autres espèces de poissons appar- tenant à la famille Gadus. Indice d'acide: 2,0, indice de peroxyde: 11,0. L'huile est encapsulée de la manière in- diquée dans l'exemple 1 dans la gélatine molle aromatisée avec 5% en masse d'arôme d'orange. Les capsules de gélatine molle obtenues selon l'inven- tion, contenant comme substances actives des huiles natu- relles, ne contiennent ni agents de conservation, ni autres additifs. La stabilité de ces formulations est garantie par la double paroi des capsules pendant des années. Les expérien- ces biochimiques et cliniques entreprises ont montré que les substances actives restent sans modification pendant au moins 2 ans. Des expériences toxicologiques, pharmacologi- ques et cliniques prouvent que les formulations sont dépour- vues d'effets secondaires et sont atoxiques. il Les résultats thérapeutiques obtenus avec l'huile de germe de courge encapsulée sont très satisfaisants. Chez des malades traités cliniquement pour hyperlipidémie, le rapport cholestérol/HDL - en moyenne statistique au bout de 36,3 jours de traitement - baisse de 1,72, le niveau de triglycérides de 1,37 mmoles/l et le niveau de cholestérol de 1,58 mmoles/l. Sur la base de ces chiffres, on peut conclure que ces capsules appartiennent au petit nombre de préparations qui permettent d'élever le niveau d'HDL-cholestérol ayant une importance décisive dans la prévention de l'artériosclérose; le niveau detriglycérides baisse ainsi de manière signifi- cative. Le rapport cholestérol total/HDL est également amé- lioré, ce qui s'opposé égaelement à une progression de l'artériosclérose. On a également effectué des expériences favorables analogues avec l'huilede bourrache et l'huile d'onagre. L'huile de germe de courge encapsulée se révèle en outre très efficace dans le traitement de l'hypertrophie prostatique. On a testé les capsules cliniquement chez 60 malades, la durée du traitement s'élevant à 8 semaines. Chez % des malades, la rétention d'urée liée à la dilatation de la prostate cesse ou s'améliore fortement. Chez 95% des malades, le besoin fréquent d'uriner revient à la normale. Chez 60% de tous les malades, le résidu d'urine disparaît ou est réduit à un minimum. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de, mise en oeu- vret de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de capsules de gélatine mc-- le très stables contenant des huiles naturelles pressées à froid, en particulier végétales, caractérisé en ce qu'on règle à une valeur comprise entre 0,3 et 4,5 la teneur de l'huile en acides gras libres (indice d'acide) par addition d'une huile présentant ur. autre indice d'acide, d'origine identique ou dif- férente, dont l'indice d'acide est inférieur à 4,5, puis en ce qu'on verse l'huile de façon connue dans des capsules de gélatine molle qui contiennent le cas échéant, de 1 à 10% en masse d'aromes dans la gélatine. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on presse l'huile provenant de parties de plantes (germes) conservées en-dessous de 15 C à 0-20 C, de préféren- ce à 5-10 C. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, ca- ractérisé en ce qu'on conserve l'huile pressée en-dessous de 15 C, de préférence à 5-10 C, à l'abri de l'air, en pra- tique sous une atmosphère d'azote. 4. Procédé selon l'une des revendications 1-3, carac- térisé en ce qu'on procède dans le mélange d'huiles d'ori- gines différentes à la fixation de l'indice d'acide avec de l'huile de germe de courge d'un indice d'acide de 0,5- l'o,0. 5. Procédé selon l'une des revendications 1-4, carac- térisé en ce qu'on utilise de l'huile de germe de courge pressée à partir des germes des espèces de courges Cucur- bita pepo citrullinia styrica L. (Cucurbitaceae), réglée à un indice d'acide de 0,5-1,7, de préférence 0,5-1,0. 6. Procédé selon l'une des revendications 1-4, carac- térisé en ce qu'on utilise de l'huile de bourrache pres- sée à partir de la plante Borago officinalis L. (Boragina- ceae), réglée à un indice d'acide de 0,5-4,0, de préféren- ce 0,5-3,5. 7. Procédé selon l'une des revendications 1-4, carac- térisé en ce qu'on utilise comme huile de l'huile d'onagre pressée à partir de la plante Oenothera biennis L.;Onaqra- ceae), réglée à un indice d'acide de 0,4-3,0, de préfér-n- ce 0,4-2,0. 8. Procédé selon l'une des revendications 1-4, carac- térisé en ce qu'on utilise comme huile de l'huile de foie de morue provenant du foie du cabillaud (Gadus morrhua L.), réglée à un indice d'acide de 1,0-4,0, de préférence 1,0- 2,5.