FR 2616066 A1 19881209 FR 8807303 A 19880601 26 16066 DERIVES N-IKIDAZOLYLES DE COMPOSES BICYCLIQUES UTILES EN MEDECINE. La présente invention porte sur des dérivés N-imidazolylés de composés bicycliques. Des dérivés N-imidazolylés contenant un noyau naphtalène, indène ou chromane, et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables, sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique US-A-4 510 149 et dans le brevet britannique GB-B-2 141 705. Ils sont connus comme étant doués d'une l! activité pharmaceutique, en particulier, en tant que vasodilatateurs ou inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines. En outre, ces composés, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont connus commre étant utiles dans le traitement de la migraine, de la microangiopathie diabétique, de l'arthrite rhumatoïde, de l'hypertension, des ulcères peptiques, de l'ost. éoporose, de l'angine de poitrine, de l'athérosclérose et des dyslipidémies. Nous avons maintenant découvert que certains composés ayant la formule générale (I) suivante, qui sont décrits dans les brevets américain et britannique identifies ci-dessus: - p (IR R4 dans laquelle: d* y I R6 - (a) z représente, o Y constitue une JY R5 simple liaison ou représente oxygène ou un groupe -CH2-, et le symbole --représente une simple ou une double liaison; ou bien, (b) Z représente, et le symbole repreerte / une double liaison; - l'un parmi R1, R, R3 et R4 représente -CH2OH, a-yle en R7 R? C2-C4, -CON, -COOR7, -CH2-COOR7, -CH2-CON R8 R8 R R R R7 R9 R7 I I / -CH=C-COOR ou -CH=C-CON, o R7, R8 et R9 R8 representent chacun indépendamment hydrogène ou alkyle en C1-C4, et les autres sont choisis indépendamment parmi hydrogène, hydroxy, halogène, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et -COOR7, o R7 est tel que défini ci-dessus; et, l'un parmi R5 et R6 représente hydrogêne et l'autre représente hydrogène, alkyle en C1-C ou phényle ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont également utiles pour le traitement, chez les mammifères, des néphropathies, telles que, par exemple, certaines formes de glomérulonéphrites, microalbuminuries chez des patients diabétiques, ou de néphropathies subordonnées au lupus érythémateux systémique (LES), et d'hyperlipidémies, à savoir, hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies, subordonnées au syndrome néphrotique. -Il doit être souligné que, parmi les composes S0 décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n- 4 510 149 et le brevet britannique n' 2 141 705, seuls R' ceux ayant un groupe -O-C-OR, o R, R' et R" représentent R" chacun indépendamment hydrogène ou alkyle en C -C, sont doués d'une activité élevée de diminution du cho.estêiol et des triglycérides, d'augmentation du HDL-cholestéro' du sérum total, ainsi que d'augmentation du rapport entre l'a-lipoprotéine et la D-lipoprotéine du cholestérol total. Comme cela est connu, des médicaments ayant de telles activités sont utiles dans la prévention et dans la thérapie de l'athérosclérose: Glueck C.J., Artery, a, 196 (1976); Day C.E. dans Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, chapitre 2 - Academic Press, New York 1978. Par conséquent, il est surprenant que les composés de formule (I), selon la présente invention, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, soient actifs pour diminuer des teneurs plasmatiques élevées à la fois du cholestérol total et des triglycérides chez des patients 1- présentant un néphropathie. Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lequels: /2 R6 - Z représente ou; J R 5 - l'un parmi R1, R2, R3 et R4 représente -CH20H, acyle en R R 7 /7 C2-C4 -CON, -COOR7, -CH2-COOR7, -CH2-CON R8 R8 R7 R9 R7 t I / -CH=C-COOR8 ou -CH=C-CON, o R7, R et R 8 7 8 eR9 R8 représentent chacun indépendamment hydrogène ou alkyle en C1-C4, et les autres représentent hydrogène; et - R5 et R6 représentent hydrogène; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 6 16066 Des exemples de composi:s préferes de formule 1i sont les suivants: * le dihydro-l,2 (imidazolyl-)l>-3 carboxy-6 naphtalene * le dihydro-l,2 (imidazolyl-l)-3 éthoxycarbonyl-6 naphtalène; * le dihydro-l,2 (imidazolyl-l)-3 hydroxymethyl-6 naphtalène; * le dihydro-l,2 (imidazolyl1)-3 carboxy-7 naphtalène À le dihydro-l,2 (imidazolyl-1)-3 (carIoxy-2 vinyl)-. naphtalène; le dihydro-l,2 (imidazolyl-1)-3 (éthoxycarbonyl-2 vinyl)-6 naphtalène; * le dihydro-l,2 (imidazolyl-1)-3 carboxyméthyl-6 naphtaléne; le tétrahydro-l,2,3,4 (imidazolyl-1)-2 carboxy-7 naphtalèrne; 1' (imidazolyl-1)-2 carboxy-7 naphtalène; et * 1' (imidazolyl-1)-2 carboxy-6 naphtalène; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et, lorsqu'ils sont appropriés, leurs esters d'alkyle en C1-C4. Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition avec les acides, soit avec des acides minéraux, par exemple, les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique, soit avec des acides organiques, pa: exemple, les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique et salicylique, et les sels avec des bases minérales, par exemple, les sels $0 de métaux aicalins, en particulier, de sodium et de potassium, ou les sels de métaux alcalino-terreux, en particulier, de calcium et de magnésium, ou les sels avec des bases organiques, par exemple, les alkylamines, de préférence, la triéthylamine. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être des groupes ramifiés ou à chaîne droite. 2 6 1 60.6 6 Un atome d'halogène est, par exemple, un atome de fluor, chlore ou brome, de préférence, chlore ou brome. Un groupe alkyle en C1-C4 ou -C6 est, de préference, un groupe méthyle ou éthyle. Un groupe alcoxy en C1-C4 est, de préférence, un groupe méthoxy ou éthoxy. Comme cela est mentionné ci-dessus, les composes de formule (I), de même que ceux que l'on préfère, mentionnés ci-dessus de façon spécifique, sont déjà décrits !0 dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 510 149 et dans le brevet britannique n' 2 141 705. Les détails propres à leurs procédés de fabrication sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique et britannique mentionnés ci-dessus. -5 Les composés de formule (I), comme cela est mentionné ci-dessus, sont utiles pour le traitement des néphropathies chez les mammifères, en particulier, chez l'homme, comme montré, par exemple, par le fait qu'ils se sont révélés actifs pour réduire la protéinurie et les taux -- de créatinine dans le sérum, dans la néphrose induite par-la doxorubicine chez les rats, et pour réduire la protéinurie et augmenter la vitesse de filtration glomérulaire (VFG) dans une glomérulonéphrite focale spontanée chez des rats Milan Normotensive Strain (ENS). Le composé qui consiste en le dihydro-l,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalène (code interne FCE 22178), par exemple, dans la néphrose induite par la doxorubicine, au dosage par voie orale de 50 mg/kg à raison de deux fois par jour pendant 7 Jours à partir du 21éme après l'injection de doxorubicine, a réduit à la fois la protéinurie (de 1018 102 à 751 49 mg/24h, p et les taux de créatinine dans le sérum (de 1,85 0,26 à 0,97 + 0,09 mg/dl, p 26 1 606 6 les taux dans l'urine, de 20,3 2,5 ng/24h à de- vaieurs inferieures à la limite de détection du procédé. De plus, dans la glomérulonéphrite focale spontanée des rats M.E, lé composé FCE 22178 a été administré au dosage de 50 mg/kg par voie orale par Jour + 100 mg/kg/jour dans l'eau de boisson, à partir du premier mois d'âge et tout au cours de la vie de l'animal et en comparaison avec un groupe non traité. Pendant le développement de la maladie, des rats MNS ont présenté une production accrue de TxA2 (mesurée en tant que taux de TxB2) dans des glomérules isolés (4,44 + 1,2 ng/mg de protéine, p rein chez des rats traités, p Evaluation histologique: la microscopie optique des reins de rats MNS témoins âgés (14 mois) a révélé que 27% des glomérules montrent une augmentation de la matrice mésangiale et de la glomérulosclérose segmentaire. Les glomérules sclérotiques présentent un dépôt massif de matière colorée par le PAS. L'examen ultrastructural des glomérules non sclérotiques a montré qu'un processus lié à l'âge se deroule 3 chez les rats MNS; en particulier, l'épaississement de la membrane basale glomérulaire.(XBG) et l'augmentation de la matrice mésangiale apparaissent comme étant strictement apparentés aux modifications structurales des cellules épithéliales. L'aplatissement et.la fusion des pédoncules, de même'que la formation de bulles et de lysosomes denses aux électrons, conjointement avec le detachement fréquent de la cellule de la XBG, sont considérés comme étant apparentés à la fuite massive deE protéines à travers le glomérule. Le traitement, par exemple, par le composé FCE 22178, a réduit de façon significative (p complète typique des rats MNS non traités. L'activité du composé FCE 22178, par exemple, a à été évaluée également dans le modèle de l'ablation rénale subtotale chez le rat. Ce modèle a des résultats connus dans la protéinurie, l'hypertension et les maladies rénales progressives. Les rats ayant un rein restant (rats with a remnant kidney - RRK) présentent une excrétion accrue dans 2C l'urine et une production glomérulaire de Thrombzxane B2 (TxB2). thodes: Des-rats mâles Charles River C.D., âgés de 6 semaines, ont été utilisés pour cette expérience. Le rein gauche a été réduit de 60 % par voie chirurgicale et, 2 une semaine plus tard, le rein droit a été retiré. Quatre semaines après la seconde opération, la pression sanguine a été mesurée, et les rats ont été placés dans des cages métaboliques pour l'évaluation de la protéinurie, mesurée par la méthode de Lowry. Seuls les animaux présentant une pression sanguine e 2,3 x 10 Pa (170 mmHg) et une excrétion de protéine urinaire > 100 mg/Jour ont été utilisés. On a effectué des expériences comparatives en utilisant des rats à opération simulée. Egalement les activités d'inhibition de la TxA2 synthase in vitro dans le.sérum et dans les !glomérules isolés ont été étudiées et comparées. La, préparation glomérulaire a été effectuée conformément à la 26 16066 méthode prealablement décrite et TxB2 a eté mesuré par R.A. Le composé FCE 22178 a été testé à des concentrations allant de 4x10 12 M à 2x10 M. A de-- finr de comparaisons, l'inhibiteur bien connu de la thromboxane synthase, à savoir le monochlorhydrate de l'acide (E)-[ (lHimidazol-1-yl méthyl)-4 phényl]-3 propénoique-2 monohydraté, codifié comme OKY046 et décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 226 878, a été testé aux mêmes concentrations. Résultats: Le composé PCE 22178 a montré une activité d'inhibition de la production de TxB2 glomérulaire supérieure à celle de la production de TxB2 dans le sérum chez des rats RRM: les CI étaient de 3,2 x 10 11M dans les glomérules et de 1,7 x 10 M dans le sérum. Le composé OKY046 a montré une puissance d'inhibition de la synthèse de TxA2 légèrement-supérieure -10 dans le sérum: CI50 6 x 10 M, mais une activité inférieure sur les glomérules, par comparaison avec le -il composé FCE 22178: CI50 9 x 10 M. Ces résultats indiquent que le composé FCE 22178 possède une plus grande sélectivité pour la TxA2 synthase glomérulaire, par comparaison avec le composé OKYO46. Ce fait est même plus évident chez les rats témoins à opération simulée, o le composé PCE 22178 a maintenu une plus grande -11 activité dans les glomérules: CI50 7 x 10 M versus -9 1 x 10 M dans le sérum, tandis que le composé OKY046 a perdu sa sélectivité: CI 1 x 10 9 dans les glomérules -5 50 contre 5 x 10 M dans le sérum. Les composés de formule (I), comme cela a été établi ci-dessus, sont également utiles pour le traitement des hyperlipidémies subordonnées au syndrome néphrotique, comme représenté par exemple par le fait qu'ils se sont révélés être actifs dans la réduction du cholestérol, des triglycérides et des phospholipides chez des rats Milan Normotensive Strain triglycérides chez des-rats traités par la doxorubicine. 2.616066 Par ailleurs, l'hyperlipidémie est caractéristique du syndrome néphrotique: des taux plasmatiques élevée A la fois du cholestérol total et des triglycérides ont été rapportés chez des patients présentant une néphropathie (Appel G.B. et al. - New England J. Med. 312, 24, 1544. 1985 Ipe et Chopra J.S. et al. - Lancet 1er Féevrier, $17, 1971). Ce désordre métabolique peut être reproduit dans la néphrose induite par la doxorubicine (Calandra S. et al. - Exp. MXol. Fathology 39, 282, 1983). Le composé consistant en le dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalène, code interne FCE 22178, par exemple, dans ce modèle, au dosage par voie orale de 50 mg/kg deux lois par jour pendant 7 jours, à partir du 21jèmeour après l'injection de doxorubicine a diminué les taux de triglycérides dans le sérum de 783 152 à 481,8 84 mg/dl. Egalement, dans la glomérulonéphrite spontanée des rats MNS, ce désordre métabolique est présent, et le composé FCE 22178 a été très actif dans l'amélioration de la maladie: en fait, dans ce modèle, le produit a diminue, chez des rats âgés de 14 mois traités pendant 2 mois, le cholestérol total, de 223 36 à 130,5 12,2 mg/dl, les triglycérides, de 399,6 105 à 169i3 26,1 mg/dl, et les phospholipides de 338,6 56 à 197,8 21 mg/dl. La toxicité des composés de l'invention est négligeable, d'o il résulte qu'ils peuvent étre utilisés sans danger en thérapie. Des souris et des rats qui ont eté privés de nourriture pendant neuf heures ont été traités par voie orale avec des administrations uniques de doses croissantes de composés de l'invention, puis logés et - nourris normalement. La toxicité aiguë d'exploration (DL50) a été estimée le septième Jour après le traitement et elle était supérieure à 800 mg/kg. En considération de leur indice thérapeutique 3Z5 élevé, les composés de formule (I) peuvent être utilisés sans danger en médecine. i0 Le niveau de dosage approprié pour une administration orale à des hommes adultes, des compose de formule (I), par exemple, de dihydro-l,2 (imidazoly]-l)-? carboxy-6 naphtalène. peut se situer dans la plage d'environ 100 mg à environ 800 mg par dose, 1 à 3 fois par jour, de préférence, d'environ 200 mg à environ 400 mg par dose, 1 à 3 fois par Jour. Le dosage exact dépend de la maladie, de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration. Les composés peuvent être administrés sous une diversité de formes de dosage, par exemple, par voie orale, sous la forme de comprimés, de capsules, de comprimés enrobés de sucre ou d'un film, de solutions ou de suspensions liquides; par voie rectale, sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, par exemple intramusculaire; ou par injection ou infusion intraveineuse. L'invention englobe des compositions pharmaceuti- ques comprenant un composé de formule (I) en association- avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un support ou un diluant). Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées habituellement d'après des procédés classiques et administrées sous une forme pharmaceutiquement appropriée. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, des diluants, par exemple, du lactose, du dextrose, du saccharose, 'de la cellulose, de l'amidon de maïs ou de l'amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple, de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des polyéthylène glycols; des agents de liaison, par exemple, des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthyl- cellulose ou de la polyvinyl pyrrolidone; des agents de désagrégation, par exemple, de l'amidon, de l'acide alginique, des alginates ou du glycolate d'amidon sodique; a6 1 6 0 6 6 des mélanges effervescents; des colorants; de= édulcorants, des agents de mouillage, tels que la écithfrne, les polysorbates, les laurylsulfates; et, en geérnéral, re:E- substances non toxiques et pharmacologiquement inertes utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Lesdites préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées d'une manière connue, par exemple, au moyen de procédés de mélangeage, de granulation, de mise sous forme de comprimés, d'enrobage dans du sucre. Les dispersons liquides pour une administration orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions et des suspensions. Le sirop peut contenir comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol. Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme support, par exemple, une gomme naturelle, de i'agar, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthyl- cellulose, de la carboxyméthylcellulose, ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour des injections- intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple, du propylène glycol, et si on le désire, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions pour des injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme support, par exemple, de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent être sous la forme de solutions salines isotoniques, -aqueuses, stériles. Les suppositoires peuvent contenir, conJointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, du beurre de cacao, du polyéthylène glycol, un agent tensioactif consistant en un ester d'acide gras et de sorbitan polyoxyéthyléné ou -la lécithine. Les exemples suivants illustrent la présente invention mais sans la limiter. Exemple 1 Des comprimés, pesant chacun 300 mg et contenrant mg de la substance active, peuvent être fabriqués de la façon suivante: Composi;.tîps (pour 10 000 comprimés) Dihydro-1,2 (imidazolyl-1>-3 carboxy-6 naphtalène.. 1000 g Lactose............................................ 1420 g Amidon de maïs..................................... 475 g Talc en poudre......... .......................... 75 g Stéarate de magnésium.....................DTD: ......... 30 g On mélange le dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalène, le lactose et la moitié de l'amidon de maïs; ensuite, on force le mélange à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille. L'amidon de maïs (36 mî-) e-t mis en suspension dans de l'eau chaude (350 ml). La pâte résultante est utilisée pour granuler la poudre. Les granulés sont séchés, fragmentés par passage à travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille, puis la quantité d'amidon restante, le talc et lestéarate de magnésium sont ajoutés, mélangés soigneusement, et transformés en comprimés, à..DTD: l'aide de poinçons de 10 mm de diamètre. Exele 2: Injection intramusculaire Une composition pharmaceutique injectable peut être préparée par dissolution. de 100 mg du sel de sodium du dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalène dans de l'eau stérile ou une solution saline normale stérile (1 - 2 ml). 1. Exemple 3: Capsules (100 mg) Dihydro-l,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalènre.1. 100 F Lactose........................................... 24 m Amidon de maïs.................................... 50 mli Stearate de magnésium........................ 2 mE Total 400 mg Encapsulé dans des capsules de gélatine dure en deux parties. Exemple 4: Suppositoire (100 mg) Dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalene.. 0,10 g Lécithine.. ..................................... 0,14 g Beurre de cacao..............DTD: ...................... 1,76 g Total 2,00 g..DTD: REVENDI CAT I ONS 1 - Utilisation d'un composé de formule (I> > (I! R4 dans laquelle: J I R6 - (a> Z représente. o Y constitue une /J y R5 simple liaison ou représente oxygène ou un groupe -CH2- et le symbole --- représente une simple ou une double liaison, ou bien, (b> Z représente @, et le symbole z représente une double liaison; - l'un parmi R, R2 R3 et R4 représente CH2OH, acyle en R R7 / / c-C -CON, -COOR7, -CH-COOR7 -CH2-CON R8 R8 R7 R9 R7 I I / -CH=C-COOR8 ou -CH=C-CON, o R7, R8 et R9 R8 représentent chacun indépendamment hydrogène ou alkyle en C1-C4, et les autres sont choisis indépendamment parmi hydrogène, hydroxy, halogène, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et -COOR?, o R7 est tel que défini ci-dessus; et, l'un parmi R5 et R représente hydrogène et l'autre représente hydrogène, alkyle en C1-C6 ou phényle; c616066 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des néphropathies chez les mammiferes. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que, dans le composé de formule (I) j | R6 - Z représente ou; Y R5 ! - l'un parmi R1, R2, R3 et R4 représente -CH2OH, acyle en R R / / C2-C4, -CON, -COOR7, -CH2-COOR7, -CH2-CON R8 R8 R7 R9 R7 I I / -CH=C-COOR8 ou -CH=C-CON, o R7, R8 et R9 R8 représentent chacun indépendamment hydrogène ou alkyle en CI-C4, et les autres représentent hydrogène; et R5 et R6 représentent hydrogène. 3 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est le dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxy-6 naphtalène. 4 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi: * le dihydro-1,2 Z6 1 66066 t le dihydro-1,2 (imidazolyl-1)-3 carboxyméthyl-6 naphtalène; * le tétrahydro-l,2,3,4 (imidazolyl-1)-2 carboxy-7 naphtalène; * l'(imidazolyl1)-2 carboxy-7 naphtalène;-et * l' (imidazolyl-1)-2 carboxy-6 naphtalne; Utilisation selon l'une des.reveidications - précédentes, caractérisée par le fait que le médicament est destine au traitement des glomérulonéphr.ites chez l'homme. 6 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement de la microalbuminurie chez des patients diabétiques. 7 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement des néphropathies chez l'homme, qui sont subordonnées au lupus érythémateux. 8 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le médicament est destine au traitement des hyperlipidémies subordonnées au syndrome néphrotique. 9 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le médicament est destiné au traitement des hypercholestérolémies subordonnées au syndrome néphrotique. - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement des hypertriglycéridémies subordonnées au syndrome néphrotique.