FR 2618431 A1 19890127 FR 8805337 A 19880422 I2 6 1 8 4 1 La présente invention est relative à de nouveaux thioéthers de quinoléine, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les comprenant. La 3-amino-4-éthylthio-quinoléine a été décrite dans I'art antérieur [Hiroyukl Sawanishi et col!. Heterocyles, 22/7, 1501-1504 (1964)]. Selon ce texte, on prépare le composé en soumettant la 3-azido-quinoléine à une photolyse ou à une thermolyse en présence d'éthanethiol. Les auteurs ne disent cependant rien à propos de l'effet biologique de la 3-amino-4-éthylthio-quinoléine. Selon un aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux thioéthers de quinoléine représentés par la Formule générale 1: R4R X2..9 R2 (i) X (dans laquelle R1 est un groupe alcoyle en C1_5, alcényle en C2_5, alcynyle en C2_5, cycloalcoyle en C3_7 ou phénylalcoyle en C1_4 éventuellement substitué; R2 est un atome-d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Ci_5; X1 et X2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou alcoxy en Cl1_; à la condition que si R1 est un groupe éthyle, I'un au moins des groupes R2, X1 et X2 est différent d'un atome d'hydrogène), et des sels d'addition acides de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. 2618 4 3 1 Les composés de Formule générale I possèdent d'intéressantes propriétés pharmaceutiques et ils sont surtout utiles en tant qu'agents anxiolytiques puissants et sélectifs. Les composés de Formule générale I ont un avantage particulier en ce qu'ils ont un effet anxiolytique sélectif, c'est-à-dire que l'effet anxiolytique est pratiquement exempt d'effets sédatifs et anticonvuluisifs. Le terme 'groupe alcoyle en C1_5" se rapporte ici à des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée (par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, etc). Le terme "groupe alcényle en C2_5" se rapporte ici à des groupes hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comprenant au moins une double liaison (par exemple des groupes vinyle, allyle, 2- propényle, méthallyle, etc). Le terme "groupe alcynyle en C2_5" se rapporte ici à des groupes hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comprenant au moins une triple liaison (par exemple le groupe propargyle, etc). Le terme "groupe cycloalcoyle en C3_7?" se rapporte à des groupes cycloalcoyles comme les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Le terme 'groupe phényl-alcoyle en C1_4" se rapporte à des groupes alcoyles en C1_4 dans lesquels un atome d'hydrogène au moins est remplacé par un groupe phényle (par exemple des groupes benzyle, 5-phényléthyle) si bien que ce groupe peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents (par exemple un atome d'halogène, un groupe alcoxy, alcoyle, nitro, amino, hydroxy, etc). Le terme "groupe alcanoyle en C1_5' se rapporte à des résidus d'acide des acides alcanoiques correspondants (par exemple des groupes acétyle, propionyle, butyryle, etc). Le terme "atome d'halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de Formule générale I peuvent être formés avec des acides organiques forts ou des acides inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique (par exemple des Z61843 1 chlorhydrates, des bromhydrates, de iodhydrates, des sulfates, des perchlorates, des éthanesulfonates, etc). Un représentant particulièrement préféré des composés de Formule générale I comprend la 3-amino-4-éthylthio-?-chloro- quinoléine et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de Formule générale I et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel: a) on fait réagir un 3-amino-quinoléine-4-thiol de Formule générale 1: X2fN. i N ' (Il) XA (dans laquelle X1 et X2 sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci, avec un composé de Formule générale II: R1 -X (111) (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et X représente un groupe mobile); ou b) on fait réagir une 3-nitro-4-halo-quinoléine de Formule générale lu: ulg(u xa No R1 - SH (U) (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut) ou un sel de celui-ci et l'on réduit le produit ainsi obtenu; ou c) on fait réagir un 3-nitroquinoléine-4-thiol. de Formule générale UI: X4 (dans laquelle X1 et X2 sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci, avec un composé de Formule générale III et l'on réduit le produit ainsi obtenu; et, si cela est désiré, on acyle un composé de Formule générale I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène en composé correspondant de Formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcanoyle en C1_5; et/ou si cela est désiré, on hydrolyse un composé de Formule générale I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle en C1-5 en composé correspondant de Formule I dons laquelle R2 représente un atome d'hydrogène; et/ou si cela est désiré, on convertit un composé de Formule générale I en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou l'on libère un composé de Formule générale i à partir d'un sel d'addition acide de celui-ci. Selon le procédé a), un composé de Formule générale Il est traité avec un composé de Formule générale!11. Le symbole X apparaissant dans les composés de Formule générale 111 représente de préférence un atome d'halogène (par exemple de chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoylsulfonyloxy (par exemple méthyl- sulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy (par exemple phénylsulfonyloxy, pbromophéngiylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy) en tant que groupe mobile. L'agent alcoylant de Formule générale III peut être de préférence utilisé en excès. La réaction peut être effectuée à une température entre 20 et 160 C, de préférence au point d'ébullition. La réaction peut être accomplie dans un solvant polaire, en particulier en milieu aqueux. Le composé de Formule générale I ainsi obtenu peut être isolé ô partir du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple refroidissement et filtration, ou extraction) Selon le procédé b), une 4-halo-3-nitro-quinoléine de Formule générale IU est traitée avec un thiol de Formule générale U ou un sel de celui-ci, puis le produit ainsi obtenu est réduit. La réaction des composés de Formules générales IU et U peut être effectuée d une température comprise entre 20 et 160 C. Le thlol de Formule générale U-peut aussi être utilisé sous la forme d'un sel (par exemple, de sel alcalin). La réaction peut être accomplie dans un solvant polaire. Le milieu de réaction peut être de préférence un alcanol (par exemple le méthanol ou l'éthanol), du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide. Le produit formé peut être réduit en composé 2618 4 3 1 amino désiré de Formule générale I par des méthodes connues dans l'art, 11 est préférable d'utiliser du sulfure de sodium comme agent réducteur et de travailler dans un milieu aqueux-alcoolique. Selon le procédé c), un 3-nitro-quinoléine-4-thiol de Formule générale Ul ou un sel de celui-ci, est traité avec un agent alcoylant de Formule générale 1 1 et le produit ainsi obtenu est réduit. La réaction des composés de Formules générales Ul et III peut être accomplie entre 20 et 160 C, de préférence à chaud. Le produit ainsi obtenu peut être réduit en composé amino désiré par des méthodes connues en elles-mêmes. Le groupe nitro est réduit en groupe amino de préférence avec du sulfure de sodium, comme cela est décrit à propos du procédé b). Lorsque R2 est un atome d'hydrogène dans le composé de Formule générale 1, celui-ci peut être acylé, si cela est désiré, en composé correspondant de Formule générale I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle en C1i_5. L'acylation peut être effectuée de façon connue en elle-même avec un acide alcanoîque correspondant ou dérivé réactif de celui-ci. Le dérivé d'acide réactif utilisé peut être de préférence un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester. On peut procéder de préférence en acylant un composé de Formule générale 1, o R2 est un atome d'hydrogène, avec l'anhydride d'acide correspondant. Cet anhydride d'acide peut aussi être utilisé en excès, jouant ainsi le rôle de milieu de réaction. L'acylation peut cependant, être aussi accomplie dans un solvant organique inerte (par exemple de la pyridine) comme milieu. Si l'acylation est effectuée avec un halogénure d'acide, il est préférable de travailler en présence d'un agent fixant l'acide. R ce propos, on peut utiliser des bases organiques ou inorganiques (par exemple des carbonates de métaux alcalins, des carbonates acides de métaux alcalins, de la triéthylamine, etc). L'acylation peut aussi être effectuée avec l'acide alcanoique libre correspondant, avec lequel il est préférable de travailler en présence d'un agent de déshydratation (par exemple le dicyclohexyl carbodiimide). L'acylation peut être avantageusement réalisée à 0-40oc. 2618 4 3 1 Un composé de Formule générale I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle peut être hydrolysé, si cela est désiré, en composé correspondant de Formule générale I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. L'hydrolyse peut être effectuée par des méthodes connues per se, dans un milieu acide (par exemple, I'acide chlorhydrique) ou alcalin (par exemple, l'hydroxyde de sodium). Un composé de Formule générale I peut être converti en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La formation du sel peut être effectuée de façon connue par réaction d'une base de Formule générale I avec une quantité équimolaire d'un acide correspondant dans un solvant inerte. Les matières de départ de Formules générales Il et IV sont en partie connues [Bachman et coll.: J. RA. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947)] ou elles peuvent être préparées selon une manière analogue à celle des composés connus. Les composés de Formules générales il et U sont disponibles industriellemement. Le spectre pharmacologique du chlorhydrate de 3-amino-4-éthylthio-7chloro-quinoléine (dénommé par la suite composé R") est mis en évidence par les tests suivants. Le composé R est un représentant typique des composés de Formule générale I. 1). Toxicité aigue La toxicité aigue a été évaluée sur des rats CFY (100-160 g). On a utilisé des groupes de 10 rats. Le composé R a été administré par voie orale (à raison d'un volume de 10 ml/kg). Les animaux ont été privés de nourriture pendant 16 h avant l'expérience. Chaque dose a été administrés à un groupe d'animaux également subdivisés en mâles et femelles. On a noté la mortalité apparaissant dans les 48 heures. On a calculé les valeurs de DL50 sur la base de la méthode graphique de Litchfield et Wilcoxon. La DL50 orale était de 465 mg/kg. 2) Mesure de l'effet anti-anxiété par rapport à l'effet sédatif du composé R La stratégie essentielle utilisée pour la mesure de Z 61 8431 l'effet anti-anxiété d'un médicament, consiste à évaluer son activité dans une situation de conflit. On provoque une réponse avec récompense, puis on supprime cette réponse en punissant lorsqu'elle apparaît et l'on mesure l'effet anti-anxiété par I'augmentation de la réponse punie induite par le médicament, tandis que l'on mesure l'effet sédatif par la diminution de la réponse non punie induite par le médicament. Un rat, privé de nourriture pendant 96 heures et recevant de l'eau ad libitum, boit environ 7 mi d'eau pendant le 4ème jour de jeûne, mais il a besoin de 35 mi d'eau par jour lorsqu'il reçoit des aliments secs [pour un résumé, voir J. J. Knoll, Neural Trans. 59, 163-194 (1984)]. Cela signifie que lorsqu'on met en circuit le tube de boisson et le sol grillagé de la cage et que le rat reçoit régulièrement une décharge lorsqu'il essaie de boire, I'animal très affamé, qui ne peut pas manger sans boire, est forcé au maximum à surmonter cet obstacle, Ceci constitue un test sensible pour évaluer l'effet anti-anxiété d'un composé. Des rats môles CFY, pesant 230-250 g, nourris avec des granulés d'aliments standards et recevant de l'eau ad libitum, ont été maintenus dans des conditions d'environnement standards contrôlées (température ambiante entre 22 et 24 C) en groupes de dix pendant deux semaines avant l'expérience. Les rats maintenus dans des cages individuelles pendant leur jeûne, ont été privés de nourriture pendant 96 heures et alimentés en eau du robinet ad libitum avant l'expérience. On n'a choisi pour l'expérience, que les animaux qui n'ont pas perdu plus de 80 g de poids corporel pendant la période de jeûne. Dans ce test, reposant sur des calculs effectués à partir des changements observés chez 550 rats mâles privés de nourriture pendant 96 heures, on a trouvé que la perte de poids corporel moyen était de 66 g. Un autre aspect de la sélection des animaux pour l'expérience, était leur santé physique visible et leur activité normale après le jeûne. On a exclu moins de 10% des rats de l'expérience en raison d'une santé physique insuffisante. Une boîte en Plexiglas transparent (39x27x12 cm) avec un sol grillagé en acier inoxydable, pourvue d'un plateau pour les boulettes de nourriture et d'un tube pour la boisson, a été utilisée pour cette expérience. Le sol grillagé, le tube de boisson et un stimulateur électrique (Grass S48) ont été raccordés et des chocs électriques ont été envoyés dans ce circuit pendant des périodes de 10 secondes à des intervalles -de 20 secondes. On a choisi les paramètres du courant (100 U; 25 ohms; 7,5 ms; 5 Hz) empiriquement, en utilisant des chocs électriques qui inhibaient la consommation d'eau des rats très affamés jusqu'à une valeur représentant le tiers de celle du témoin (non puni). Les rats ont passé une heure dans l'appareil après les 96 heures de privation de nourriture. Les rats très affamés ont mangé 5 à 6 g de boulettes de nourriture pendant la première heure de la période d'alimentation suivant la longue privation de nourriture. La consommation d'eau des rats affamés pendant la première heure de la période d'alimentation a été mesurée dans des groupes de rats sans punition; elle était de 6-7 mi. Dans la situation punie, la consommation était réduite a moins de 3 mi. Les médicaments ont été administrés par voie parentérale à des doses de 0,5 ml/100 g de poids corporel. L'administration par voie orale a été évitée en raison de la privation de nourriture de longue durée. Le test t de Student a été utilisé pour l'analyse statistique. L'effet anxiolytique a été établi chez des animaux punis et l'effet sédatif chez les rats non punis. L'effet anti-anxiété par rapport à l'effet sédatif du chlordiazépoxyde servant de substance de référence, est montré dans le Tableau I. Le chlordiazépoxyde exerçait son effet anxiolytique caractéristique à une dose sous-cutanée de 0,1 mg/kg, tandis que la gamme de dose sédative était de 10 mg/kg. Comme le chlordiazépoxyde agit en étant Il'agoniste sur des récepteurs de benzodiazépine, l'effet anxiolytique de ce médicament est neutralisé par R0-15-1788 qui est un antagoniste 2618 4 3 1 sélectif des récepteurs de benzodiazépine. Ceci est montré dans le Tableau Il. Le Tableau III montre l'effet anti-anxiété du composé R. Ce composé est environ 20 fois p'lus puissant que le chlordiazépoxyde dans ce test en tant qu'agent anti-anxiété. L'activité anxiolytique du composé A a été neutralisée par RO-15-1788 comme cela est montré dans le Tableau IU. On a trouvé, qu'alors que le rapport entre la dose sédative et la dose anxiolytique (voir Tableau 1) était de 10 à 0,1 = 100 dans le cas du chlordiazépoxyde, il était de 2,5 à 0,005 = 500 dans le cas du composé R (voir le Tableau III). 3) Mesure de la liaison du composé R aux récepteurs de benzodiazépine La liaison in vitro du composé R par rapport à celle du chlordiazépoxyde a été mesurée sur une préparation de membrane cervicale de rat. Un cortex de rat CFY mble a été homogénéisé dans du sucrose 0,32 M avec un homogénéiseur en verre et un pilon de téflon. Le noyau a été brisé par rotation à 1000 g pendant 15 minutes. Le surnageant a été centrifugé à 40 000 g pendant 15 minutes. La boulette a été homogénéisée dans du tampon TRIS-citrate mM, pH 7,1 par un Polytron PO10 et elle a été lysée pendant 15 minutes à 0 C. Après centrifugation à 40 000 g pendant 15 minutes, la boulette a été reprise dans du tampon TRIS-citrate 50 mM, pH 7,1 et maintenue une nuit à -20 C. Après dégel et centrifugation (40000 g pendant 15 minutes), la boulette a été lavée à trois reprises avec du tampon TRIS-citrate 50 mM, pH 7,1 par centrifugation. La boulette finale a été reprise dans le même tampon selon un rapport 1:30 en volume. Ligand: 2 nM de 3H-Diazépam (sp. act. 86 Ci/mmole). Incubation: 1 heure à 0-4 C dans du tampon TRIS-citrate 50 mM, pH 7,1. Uolume final: 0,25 mi. Concentration finale en protéines: environ 0,5 mg/ml. La liaison a été stoppée par dilution avec du tampon froid et rapide filtration sur un papier filtre GF/B Uhatman. Pour étudier le déplacement, on a utilisé six différentes concentrations de médicament, avec 3 essais parallèles. Les expériences ont été répétées à deux reprises. Le composé R a été dissous dans de l'acide acétique concentré et de l'eau distillée, puis la solution 1r0-3n a été à nouveau diluée avec le tampon d'incubation. Une solution témoin a été préparée de la msme façon sans médicament. Le chlordiazépoxyde a été dissous dans le tampon d'incubation. Le chlordiazépoxyde et le composé R déplaçaient le 3H-Diazépam de son récepteur d'une façon qui dépendait de la concentration. La valeur de Cl50 est dans la même gamme de concentration pour les deux médicaments. Comme la solution témoin ne déplaçait pas le diazépam marqué par un isotope à des concentrations inférieures à 10-4M, l'influence de l'acide acétique dans l'effet du composé R a pu être exclue. 4) Mesure de l'effet du composé A contre des convulsions induites par des électrochocs et par un médicament On a constaté que jusqu'à la dose orale de 200 mg/kg, le composé R était inefficace pour fournir une protection contre des convulsions induites 'par le pentamétazol, la strychnine et la picrotoxine et n'était que peu efficace contre des convulsions induites par des électrochocs chez les rats. L'injection sous-cutanée de 120 mg/kg de pentamétazol induisait des extensions toniques à la fois dans les pattes antérieures et postérieures des rats et tuait 100%X des animaux. L'administration de 10 mg/kg de diazépam ou de phénobarbital sodique avant les 120 mg/kg de pentamétazol, réduisait les convulsions, protégeait la vie, aucun des animaux prétraités ne mourait. M1me le prétraitement des rats avec 200 mg/kg de composé R ne modifiait pas la gravité des convulsions induites par le pentamétazol, aucun des animaux traités ne survivait. Le composé R (200 mg/kg) n'avait aucune influence sur l'effet anti-convulsion du diazépam (10 mg/kg). Les convulsions létales induites par la strychnine (2,5 mg/kg, s.c.) étaient incomplètement neutralisées par 50 mg/kg de phénobarbital sodique (mortalité de 40%X) et 10 mg/kg de diazépam (mortalité de 80%) et n'étaient pas influencées du tout par le composé R jusqu'au niveau de dose de 200 mg/kg, Les convulsions létales induites par la picrotoxine (10 mg/kg, s.c.) étaient légèrement influencées par 50 mg/kg de phénobarbital sodique (mortalité de 80%X) et restaient inchangées chez des rats-prétraités avec le diazépam ou le composé R. Les convulsions létales induites par des électrochocs étaient légèrement influencées par 200 mg/kg de composé A (mortalité de 70X des animaux). Des rats prétraités avec du phénobarbital sodique (30-50 mg/kg) étaient complètement protégés contre des convulsions induites par des électrochocs et le diazépam a sauvé la vie de 80% des rats. En conclusion, le composé fi est un agent anxiolytique puissant et sélectif dans le test sur les animaux. Son effet anti-anxiété semble être relié aux récepteurs de benzodiazépine, mais, à la grande différence des benzodiazépines, le composé R est pratiquement dépourvu d'activités sédative et anti-convulsion dans des essais cliniques. Tableau I Effet du chlordlazépoxyde sur le comportement non puni et puni dans le test de "conflit" décrit Série Oose Consommation d'eau (ml) d'expérience mg/kg Sans punition Situation punie 1 0 5,8 I 0,32 (10) 2,8 B 0,44 (10) 2 0,05 5,1 0,56 (10) 3,5 0,47 ) 3 0,1 5,8 * 0,42 (10) 4,1 * 0,31x (30)> 4 0,25 6,2 * 0,37 (10) 3,5 * 0,62 (10) 0,5 7,4 * 0,77 (10) 3,1 * 0,54 6 1 5,4 0,68 (10) 2,7: 0,58 (10) 7 2,5 5,2 * 0,72 (10) 4,1 * 0,39x (10) 8 5 5,4 * 0,62 (15) 2,5 0,31 (10>) g 10 1,8 + 0,30xx Le chlordiaz&poxgde a été administré par voie sous-cutanée 30 minutes avant l'expérience. Nombre d'animaux entre parenthèses. Signification: xp Tableau II Rntagonisme de l'effet anti-anxiété du chlordiazépoxyde par RO 15-1788 dans le test de "conflit" décrit Série Dose de Consommation d'eau (ml) Signification Chlordiazépoxyde RO 15-1788 d'experience mg/kg mg/kg Situation punie 1 0 0 2,8 + 0,44 (10)> 2 0,1 0 4,1 0,31 (30) 1: 2 p 3 0,1 5 4,1 * 0,59gx (10) 2: 3 n. s. 4 0,1 10 3,9 0,43 (15) 2: 4 n.s. 0,1 20 2,8 t 0,49 (15) 2:5 p par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'expérience. Nombre d'animaux entre parenthèses. co Co -co Tableau III Effet du composé R sur le comportement non puni et puni dans le test de "conflit" décrit Série Dose Consommation d'eau (mI) d'expériene Sans punition Situation punie A1 0 7,2 * 0,84 (10) 2,7 * 0,35 2 2,5 Y/kg 6,3: 0,46 (10) 2,2 * 0,32 (20) 3 5 Y/kg 6,4 * 0,33 (30> 3,8 * O,19x (80) 4 25 J/kg 7,9: 0,58 (10) 3,7 * 0,44 (15) _ 0,25 mg/kg 7,7 0,45 (10)>, 3,0 + 0,27 (30>)n 6 2,5 mg/kg 4,9: 0,91x (15) 1,9 * 0,35 (10) Le composé A a été administré par voie sous-cutanée 30 minutes avant l'expérience. Nombre d'animaux entre parenthèses. Signification: xp Tableau WU Rntagonisme de Il'effet anti-anxiété du composé A par RO 15-1788 dans le test de "conflit" décrit Série Dose de Consommation d'eau (ml) Signification Composé A RO 15-1788 d'expérience pg/kg mg/kg Situation punie 1 0 0 2,7 0,35 (21> c) 2 5 O 4,2 * 0,37 (19) 1: 2 p 0,05 4 5 20 2,4 0,39 (9> 2: 4 p par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'expérience. Nombre d'animaux entre parenthèses. cO 26 18 4 3 1 Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de Formule générale I ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables, inertes, solides ou liquides. Le composant actif peut être mis sous une forme finale convenable pour l'application orale (par exemple, comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, capsule de gélatine tendre ou dure, solution, émulsion, suspension), parentérale (par exemple, une solution injectable) ou rectale (par exemple un suppositoire). Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues per se. Le composé de Formule générale I ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique est mélangé avec des supports et/ou excipients pharmaceutiques inertes, solides ou liquides, organiques ou inorganique, puis le mélange est mis sous une forme galénique. Des comprimés, pilules, pilules enrobées, dragées et capsules de gélatine dure peuvent comprendre comme support, par exemple, du lactose, de l'amidon de mais, de l'amidon de pomme de terre, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les capsules de gélatine tendre peuvent comprendre comme support, par exemple, des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance convenable, etc. On peut utiliser dans la préparation des solutions ou des sirops, par exemple de l'eau, des polyols, du polgéthylène glycol, du saccharose ou du glucose comme support. Les solutions injectables peuvent comprendre par exemple, de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales comme support. Dans la préparation des suppositoires, on peut utiliser par exemple des huiles, des cires, des graisses et des polyols de consistance convenable. Les compositions pharmaceutiques de la présente Invention peuvent aussi comprendre des agents adjuvants classiques généralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique (par exemple des agents mouillants, dispersants, conservateurs, émulsifiants, colorants, édulcorants, des aromes, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, etc). Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent aussi comprendre d'autres matières intéressantes du point de vue thérapeutique. On préfère utiliser des composés de Formule générale I sous des formes convenables pour l'application orale, en particulier sous forme de comprimés ou de capsules. Il convient tout particulièrement d'utiliser des comprimés ou des capsules ayant une teneur en composant actif d'environ 2,5 à 50 mg, en tant que formes de dosage. La dose quotidienne des composés de Formule générale I i5 peut varier entre de larges gammes et elle dépend de divers facteurs (par exemple de l'efficacité du composant actif, de l'état et de I'âge du malade, de la gravité de la maladie, etc). La dose quotidienne orale peut être d'environ 1-300 mg, tandis que la dose parentérale quotidienne s'élève en général à environ 0,5-150 mg. Il faut remarquer que les gammes de doses ci-dessus n'ont qu'un caractère indicatif et que la dose réelle peut être plus forte ou plus faible et qu'elle est toujours déterminée par le médecin. Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de Formule générale I ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet anxiolytique. Selon encore un autre aspect de la présente invention, on fournit une méthode de traitement anxiolytique qui comprend lI'administration au malade, d'une dose efficace d'un composé de Formule générale I ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique Laprésente invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 17,62 g (0,1 mole) de 3-amino-quinoléine-4-thiol sont dissous dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M, puis additionnés de 21,29 g (0, 15 mole) d'iodure de méthyle à une température inférieure à 40 C. Le mélange réactionnel est agité à C pendant une heure, extrait avec du chloroforme, clarifié avec du charbon actif et éuaporé. On recueille ainsi 18,6 g de 3-amino-4-méthylthio-quinoléine, avec un rendement de 94, 6%; p.f.: 96-98 C (à partir de méthanol). 19 g (0,1 mole) de la base ci-dessus sont dissous dans ml d'acétate d'éthyle, puis additionnés d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 21 g de chlorhydrate de 3-amino-4-méthylthio-quinoléine, avec un rendement de 95%; p.f.:228-229 C (décomposition). Exemples 2 à 11 Les composés suivants énumérés dans le Tableau U sont préparés selon une procédure analogue à celle de l'exemple 1 Tableau U Exemple Composé Rendement P.F. No C 2 3-amino-4-(n-propylthio)-quinoléine,HCI 80 168-170 3 3-amino-4benzylthio-quinoléine,HCI 85 214-215 4 3-amino-7-chloro-4-méthylthioquinoléine, HCI 84 235-237 3-am ino-7-chloro-4-éthylthio-quino lé i ne, HCI 80 214-216 d 6 3-amino-7-chloro-4-i opropylthio-quino- léine,HCI 78 232-233 d 7 3-amino-7-chloro-4-(n-propylthio)-quino- léine,HCI 86 209-210 d C 3-amino-7-chloro-4-allylthio-quinoléine, HCI 82 210-212 9 3-amino-7-chloro-4-propargylthio-quino- léine,HCI e84 222-223 3-amino-7-chloro-4-benzylthio-quinoléine, HCI 80 228-230 il 3-amino-7-chloro-4-(4-chlorobenzylthio)- quinoléine,HCI 85 215 déc Exemple 12 21,06 g (0,1 mole) de 3-amino-7-chloro-quinoléine- 4-thiol sont dissous dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 20, puis additionnés de 23,30 g (0,125 mole) de benzène sulfonate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition pendant 2 heures et le produit ainsi formé est extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est clarifiée avec du charbon actif, séchée et acidifiée avec un alcool contenant de 26 1 8 4 3 1 l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 24,0 g de chlorhydrate de 3-amino4-éthylthio-7-chloro-quinoléine. Après cristallisation à partir du méthanol, le produit fond à 212-216 C avec décomposition. Rendement de 85%. Le produit ainsi obtenu est identique au produit préparé selon la procédure de l'exemple 5. Exemple 13 22,67 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3-amino-i-méthylthio-quinoléine [ou 19,02 g (0,1 mole) de la base correspondante] sont dissous dans 125 mi de pyridine, puis additionnés de 10,7 g (0,105 mole) d'anhydride acétique à 10-150C. Lorsque la couleur jaune de la solution a disparu, le mél1ange réactionnel est versé dans 1000 ml d'eau. Les cristaux blancs précipités sont -filtrés. On obtient ainsi 20,9 g de 3-acétylamino-4-méthylthioquinoléine avec un rendement de 90%X; p.f.: 137-138 C (après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle). Exemples 14 à 19 Les composés suivants énumérés dans le Tableau UI, sont préparés selon une procédure analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 13: 2618 431 Tableau Ul Exemple Composé Rendement P.F. No. C 14 3-acétylamino-7-chloro-4-méthylthlo-quino- léine 88 168-170 1015 3-acétylamino-4-éthylthio-quinoléine 91 141-143 16 3-acétylamino-4-éthylthio-7-chloro-quino- léine 90 163-165 17 3-acétylamino-4-(n-propylthio)-quinoléine 92 103-105 18 3-acétlamino-7-chloro-4-isopropylthio- quinoleine 89 144-147 19 3-acétylamino-7-chloro-4-propargylthio- quinoleine 92 175-176 Exemple 20 21,06 g (0,1 mole) de 3-amino-7-chloro-quinoléine-4- thiol sont dissous dans 100 mi d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M, puis additionnés de 19,27 g (0,125 mole) de sulfate de diéthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition pendant 2 heures, refroidi à la température ambiante et extrait avec du dichloroéthane. La solution dichloroéthanique est séchée, clarifiée et évaporée. On obtient ainsi 20,2 g de 3-amino- 4-éthylthio-7-chloro-quinoléine avec un rendement de 85%; p.f.:105-106 C (après cristallisation dans le méthanol). 11,9 g (0,05 mole) de la base ci-dessus sont dissous dans 150 mi d'acétate d'éthyle, puis additionnés d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont filtrés. On obtient ainsi 13, 0 g de chlorhydrate de 3-amino-4-éthylthio-7-chloro-quinoléine, avec un rendement de 95%; p.f.:212-216 C. Le produit ainsi obtenu est identique au composé 2618 4 3 1 préparé selon la procédure de l'exemple 5. Exemple 21 Le chlorhydrate de - 3-amino-4-méthylthio-7-chloro- quinoléine est obtenu selon une procédure analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 20, avec un rendement de 80%; p.f.: 235-237 0C. Exemple 22 En répétant la procédure décrite dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de 3-amino-4-éthylthio-6-chloro-quinoléine avec un rendement de 85X; p.f.: 250-252 C, ainsi que le chlorhydrate de 3-amino-4-éthylthio6,7-diméthoxy-quinoléine avec un rendement de 80%; p.f.: 210-212 C. 2 6 1 8 4 3 1 REUEMDICRTIOhS 1, Composés caractérisés par la Formule générale 1: ici5/Q (1) - ziNNH X (dans laquelle R1 est un groupe alcoyle en Ct_5, alcényle en C2_5, alcynyle en C2_5, cycloalcoyle en C3_7 ou phénylalcoyle en Cl-t éventuellement substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1_5; X1 et X2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène un groupe trifluorométhyle ou alcoxy en C1_4; à la condition que si R1 est un groupe éthyle, I'un au moins des groupes R2, X1 et X2 est différent d'un atome d'hydrogène), et des sels d'addition acides de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent la 3-amino-4-éthylthio-7-chloro-quinoléine et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 3. Procédé pour la préparation des composés de Formule générale I (dans laquelle R1 est un groupe alcoyle en C1._5, alcényle en C2_5, alcynyle en C2_5, cycloalcoyle en C3_7 ou phénylalcoyle en C1_4 éventuellement substitué; 2618 4 3 1 2 7 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Ci-5; X1 et X2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène un groupe trifluorométhyle ou alcoxy en C1_4; à la condition que si R1 est un groupe éthyle, I'un au moins des groupes R2, X1 et X2 est différent d'un atome d'hydrogène), et des sels d'addition acides de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un 3-amino-4-quinoléine-thiol de Formule générale Il -H (ll) NI4L (Il) (dans laquelle X1 et X2 sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci avec un composé de Formule générale 111: R1 -X (!11) (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et X est un groupe mobile); ou b) on fait réagir une 3-nitro-4-haloquinoléine de Formule générale IU: 14L (dans laquelle Hlg est un atome d'halogène et X1 et X2 sont tels que définis plus haut) avec un composé mercapto de Formule générale U: R1 - SH (U) * (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut) ou un sel de celui-ci et l'on réduit le produit ainsi obtenu; ou c) on fait réagir un 3-nitroquinoléine-4-thiol de Formule générale Ul: SN i5 X4 (dans laquelle X1 et X2 sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci, avec un composé de Formule générale 11I et l'on réduit le produit ainsi obtenu; et, si cela est désiré, on acyle un composé de Formule générale I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène en composé correspondant de Formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcanoyle en C1_5; et/ou si cela est désiré, on hydrolyse un composé de Formule générale I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle en C1_5 en composé correspondant de Formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène; et/ou si cela est désiré, on convertit un composé de Formule générale I en un sel de celui- ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou l'on libère un composé de Formule générale I à partir d'un sel d'addition acide de celui-ci. 4. Procédé suivant le procédé a) de la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé de Formule générale III dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alcoglsulfongloxy ou arylsulfongloxy. 5. Procédé suivant la revendication 3b), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés de Formules générales IU et U à une température comprise entre 20 et 160 C. 6. Procédé suivant la revendication 3b), caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec du sulfure de sodium. 7. Procédé suivant la revendication 3c), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés de Formules générales UlI et III à une température comprise entre 20 et 160 C. 8. Procédé suivant la revendication 3c), caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec du sulfure de sodium. 9. Procédé suivant la revendication 3 pour la préparation de la 3-amino-4éthylthio-7-chloroquinoléine et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé de Formules générales Il - UlI dans lesquelles R1 est un groupe éthyle, R2 est un atome d'hydrogène, X1 est un atome de chlore attaché en position 7, X2 est un atome d'hydrogène et X est tel que défini dans la revendication 3. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme composant actif au moins un composé de Formule générale I (dans laquelle les substituants sont tels que définis dans la revendication 1) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes.