FR 2619110 A1 19890210 FR 8711288 A 19870807 La présente invention a pour objet des dérivés de [(pipéri dinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule génerale (I) donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait réagir la tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec l'imidazolide de formule (III) (préparé in situ au moyen d'acide isonicotinique et de N,N'-carbonyldiimidazole), pour obtenir l'amide de formule (V). Ensuite on soumet l'amide (V) à une hydrogénation catalytique, donnant l'amide de formule (VI) (comme décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique N04243666), qu'on réduit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un hydrure simple ou complexe de bore, tel que le diborane ou le complexe de borane/sulfure de méthyle, si l'on veut préparer un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène, ou bien on soumet l'amide (VI) à une alkylation au moyen d'un halogénure de formule RX (R étant tel que défini ci-dessus mais différent de l'hydrogène, et X étant un groupe labile, par exemple un atome de brome), si l'on veut préparer un composé de formule (I) où R n'est pas un atome d'hydrogène, et finalement on réduit l'amide (VII) ainsi obtenu de la manière décrite à propos de l'amide (VI). On peut aussi obtenir l'amide intermédiaire de formule (VII) en alkylant d'abord l'amide de formule (V), pour obtenir Schéma l'amide de formule (IV), et soumettre ensuite ce dernier à l'hydrogénation catalytique. Une autre variante du procédé selon l'invention consiste à préparer l'amide de formule (VII) en faisant réagir la tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un isonicotinate de formule (VIII) en présence de triméthylaluminium. Enfin, il va de soi qu'on peut encore passer de l'amide de formule (VII), où R représente un groupe benzyle, à l'amide non substitué de formule (VI) par une hydrogénolyse en présence de palladium. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 [[(Chloro-3 benzyl)-1 pipéridinyl-4]méthyl1-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. a) [(Pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Sous atmosphère d'argon on dissout 50 g (406 mmoles) d'acide isonicotinique dans 1000 ml de tétrahydrofuranne et, tout en agitant, on ajoute 25 g de N,N'-carbonyldiimidazole, on agite une aemi-heure, on ajoute encore 25 g de N,N'-carbonyldiimi- dazole, on agite encore une demi-heure et on ajoute 15 g de N,N'-carbonyldiimidazole. On maintient l'agitation pendant 1 h 30 et, dans le mélange devenu limpide, on introduit lentement 51,39 g (385,8 mmoles) de tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dissoute dans quelques millilitres de tétrahydrofuranne. On place le mélange sous atmosphère d'argon et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. Ensuite on évapore le solvant, on reprend le résidu huileux avec environ 700 ml de dichlorométhane, on lave la solution obtenue deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec de l'eau et on la séche sur sulfate de magnésium et sulfate de sodium. On obtient 87,48 g d'une huile orangée qui se solidifie lentement à froid. b) [(Pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On effectue une hydrogénation catalytique de 35 g (127,3 mmoles) de chlorhydrate de [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenu selon la) dans 600 ml de méthanol, en présence de 1,2 g d'oxyde de platine, pendant 17 h, sous une pression d'hydrogène d'environ 0,38 MPa. Puis on filtre le catalyseur, on évapore le méthanol, on reprend le résidu avec de l'éther, on filtre le mélange, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium et on évapore l'éther. On obtient 33,7 g de chlorhydrate dont on libère la base en l'introduisant dans un mélange d'eau et de dichlorométhane en ajoutant du carbonate de potassium par portions jusqu'à pH > 10. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant.On recristallise le résidu dans l'éther, on filtre les cristaux, on les lave avec du pentane et on les sèche. On obtient 17,2 g de base. Point de fusion : 200-205"C (décomposition). c) [[(Chloro-3 benzyl)-1 pipéri-lnyl-4]carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Dans 100 ml d'acétone anhydre c intrcduit 5,2 9 (21,3 mmoles) de [(pipéridinyl-4)carbonyl]-L isoquinoléine obtenue selon lb), 4,94 g d'a-bromo chloro-3 toluène et 4,71 g (34 mmoles) de de potassium. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, puis on évapore l'acétone, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 10,5 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice, d'abord avec du dichlorométhane, puis avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol. On reprend le produit purifié avec du pentane, et on évapore ce dernier. On obtient 6,13 g de base pure.Point de fusion : 114-115"C. d) [[(Chloro-3 benzyl)-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. On dissout 4,5 g (12,2 mmoles) de [[(chloro-3 benzyl)-l pipé ridinyl-4]carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon lc) dans 70 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,66 ml (36,6 mmoles) d'une solution 10N de complexe de borane/sulfure de méthyle, on chauffe le mélange à 500C pendant 2 h, et on l'agite pendant 2 jours à température ambiante. Ensuite on hydrolyse le mélange avec 20 ml de méthanol puis 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on le chauffe au reflux pendant 3 h et on le laisse au repos pendant une nuit. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'éther et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute du bicarbonate de sodium aqueux à 30% jusqu a pH > 10 et on la traite avec du dichlorométhane.On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient 4,5 g d'une huile claire qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 3,8 g d'huile qu'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on verse cette solution goutte à goutte dans une solution d'acide fumarique dans le minimum de méthanol. On filtre le sel qui précipite, on le lave à l'acétate d'éthyle, à l'acétone et à l'éther et on le sèche. On obtient 3,9 g de fumarate. Point de fusion : 188-1900C (décomposition). Exemple 2 [(Benzyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, dichlorhydrate. a) [(Benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Sous atmosphère d'argon on introduit 251 ml (594 mmoles) de triméthylaluminium (à 25% dans l'hexane) dans 400 ml de toluène. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 81,5 g (612 mmoles) de tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine en solution dans 200 ml de toluène. On chauffe à environ 500C et on ajoute 95 g (384 mmoles) de benzyl-l pipêridi- quinoléine obtenue selon 2a) par petites portions dans une suspension de 10,2 g (268 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 3 1 d'éther chauffé au reflux. On maintient l'agitation pendant 2 h, puis on refroidit le mélange par un bain de glace et on l'hydrolyse avec 24,12 ml de soude 1N. On filtre l'insoluble, on concentre le filtrait, on reprend le résidu dans de l'éther et on y fait passer un courant de gaz chlorhydrique. On filtre le sel qui précipite et on le sèche. On obtient 66,7 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 2592640C. Exemple 3 [(Pipèridinyl-4 )méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, dichlorhydrate. a) Première variante. Sous atmosphère d'argon on ajoute 5,8 g (23,7 mmoles) de [(pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon l'exemple lb) à une solution de 0,9 g (23,7 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. On le refroidit, on l'hydrolyse avec 2 ml d'eau, on filtre l'insoluble, on sépare la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant, on reprend le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthanol et on y fait passer un courant 'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 3,7 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 252-2550C. b) Deuxième variante. On soumet à une hydrogénation catalytique un mélange de 11,2 g (28,4 mmoles) de dichlorhydrate de [(benzyl-l pipé ridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon l'exemple 2, 1,5 g de charbon palladié à 10% et 200 ml d'éthanol, sous une pression d'hydrogène d'environ 0,41 MPa et à une température de 400C. On filtre le catalyseur en le rinçant avec de l'éthanol, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans méthanol; On obtient 6,9 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 252-2550C. nyl-4-carboxylate d'éthyle en solution dans 400 ml de toluène. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h en éliminant environ 250 ml de solvant à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On refroidit le mélange par un bain de glace, on l'hydrolyse en ajoutant lentement 250 ml d'eau et on filtre l'insoluble, en le rinçant avec de l'acétate d'éthyle. On lave le filtrat trois fois avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient 116,6 g de produit. Point de fusion : 98-1000C. b) [(Benzyl-l pipéridinyl-4 )méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, dichlorhydrate. - Première variante. Sous atmosphère d'argon on introduit 8 g (24 mmoles) de [(benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon 2a) dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 g (133 mmoles) de borohydrure de sodium, on refroidit le mélange à -10 C et on ajoute 19 ml (155 mmoles) de complexe de trifluorure de bore/éther et on agite pendant 1 h à -100C. On hydrolyse le mélange à OOC avec 66 ml d'acide chlorhydrique 1N, on le neutralise avec de l'ammoniaque concentrée et on le traite avec du dich)airoréthane. On sépare la phase organique, on la lave deux Ço;5 à la sèche et on évapore le solvant.On reprend le résidu Qvcc 200 ml d'éthanol, on y fait passer un courant d'acide chlore hydrique gazeux et on chauffe au reflux pendant 6 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'éther et de l'eau, on ajoute de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 6,9 g de produit huileux qu'on dissout dans de l'alcool isopropylique, on y fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on recristallise le sel dans l'éthanol. On obtient 7,8 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 260-2650C. - Deuxième variante. Sous atmosphère d'argon on introduit 60 g (179 mmoles) de [(benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 iso Exemple 4 [(Méthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. a) Iodure de méthyl-l [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinyl-2) carbonyl -4 pyridinium. On introduit:2 ml, soit 4,26 g (30,2 mmoles) d'iodométhane et 6 g (25,2 mmoles) de [(pyridiny1-4)carbonyl-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon l'exemple la) dans 200 ml d'acétate d'éthyle, et on agite le mélange pendant 24 h à température ambiante. Il se forme un précipité jaune qu'on filtre et lave à l'éther. On obtient 8,3 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) [(Méthyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On introduit 4 g (10,5 mmoles) d'iodure de méthyl-l [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinyl-2)carbonyl]-4 pyridinium obtenu selon 4a) et 0,4 g d'oxyde de platine dans 250 ml de méthanol et on soumet le mélange à hydrogénation pendant 12 h sous une pression d'environ 0,41 MPa. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant, on neutralise le résidu et on obtient une huile qui cristallise et qu'on utilise tells 9Qgl le ns l'étape suivante. c) [(Méthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. Sous atmosphère d'argon on dissout 3 g (11,6 mmoles) de [(méthyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue selon 4b) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On continue d'agiter pendant une nuit à température ambiante, puis on hydrolyse le mélange avec de la soude, on sépare la phase organique et on évapore le solvant. On obtient une huile jaune dont on prépare le difumarate. Point de fusion : 1571580C. Le tableau suivant illustre les structures et points de fusion de quelques composés selon l'invention. Tableau N R Sel F( C) 1 H dichlorhydrate 252-255 2 CH3 difumarate 157-158 3 C6H5-CH2- dichlorhydrate 259-264 4 2-Cl-C6H4-CH2 difumarate 209-211 s 3-Cl-C6H4-CH2- difumarate 188-190 6 4-Cl-C6H4-CH2- difumarate 205-207 7 2-CH3-C6H4-CH2- difumarate 182-183 8 3-CH3-C6H4-CH2 difumarate 185-186 9 4-CH3-C6H4-CH2- difumarate 190,5-193 10 2-CH30-C6H4-CH2- difumarate 177-180 11 3-CH3O-C6H4-CH2- difumarate 173-174 12 4-CH3O-C6H4-CH2- difumarate 204-206,5 13 C6Hs-(CH2)2 difumarate 212-213 Les composés de l'invention ot été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 40C-, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on me- le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par m de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 5O mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est tion de 10 ul de suspension de membranes de 1 ml de tampon contenant 10 ;! de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on ave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H1-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,2 AM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,1 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,1 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agonis te partielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec l'imidazolide de formule (III) (préparé in situ au moyen d'acide isonicotinique et de N,N'-carbonyldiimidazole), obtenant l'amide de formule (V) ensuite on soumet l'amide (V) à une hydrogénation catalytique, donnant l'amide de formule (VI) qu'on réduit au moyen d'hydrure d'aluminium et lithium ou d'un hydrure simple ou complexe de bore, tel que le diborane ou le complexe de borane/sulfure de méthyle, si l'on veut préparer un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène, ou bien on soumet l'amide (VI) à une alkylation au moyen halogénure de formule RX (R étant tel que défini ci-dess, mais différent de l'hydrogène, et X étant un groupe labile, par exemple un atome de brome), si l'on veut préparer un composé de formule (I) où R n'est pas un atome d'hydrogène, et finalement on réduit l'amide (VII) ainsi obtenu de la manière décrite à propos de l'amide (VI). 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare l'amide de formule (VII) en-alkylant d'abord l'amide de formule (V), pour obtenir l'amide de formule (IV) et on soumet ce dernier à une hydrogénation catalytique. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare l'amide de formule (VII) en faisant réagir la tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec un isonicotinate de formule (VIII) en présence de triméthylaluminium. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon larevendication 1, associé à un excipient approprié.