FR 2614300 A1 19881028 FR 8705708 A 19870422 NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE CARBAMATES ACTIVES L'invention a pour objet un nouveau procédé d'obtention de carbamates activés permettant d'éviter l'utilisation d'isocyanates. Le procédé de l'invention s'appliqué avec avan- tage notamment à la préparation d'urées, de nitrosourées et d'oxazoline, sans avoir recours à l'utilisation d'un isocyanate. Jusqu'à ce jour, les isocyanates servent à la préparation d'urées et de nitrosourées et, pour ce- faire, sont mis à réagir avec une amine primaire ou secondaire, ce qui conduit à l'obtention de la fonction -N-C-NH, laquelle est ensuite éventuellement nitrosée, j' par exemple à l'aide d'un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium. On utilise également les isocyanates pour préparer les nitrosourées dans un schéma réactionnel qui consiste à faire réagir un isocyanate, tel que l'isocyanate de méthyle, l'isocyanate de chloro-2 éthyle ou le cyclohexylisocyanate, sur un phenol activé, tel que le trichlorophenol-2,4,-5, le pentachlorophenol ou le penta fluorophenol (cf. brevet français n' 80 16453), ce qui conduit à l'obtention d'urées lesquelles sont ensuite transformées en nitrosourées par le chlorure de nitrosyle. Or, les isocyanates sont des produits relative- ment toxiques, qui compte tenu de certaines réglemen- tations doivent être fabriqués sur place et utilisés in situ. Pour éviter d'utiliser des isocyanates dans la préparation des dérivés de nitrosourées, on a également proposé (cf. Madelmont et al, Journal of Labelled Compounds and radiopharmaceuticals - vol. XXII n' 8, p. 851-862) ', le N-(chloro-2 éthyl)-carbamate paranitrophenyle 14C, obtenu par réaction du chloroformiate de paranitrophényle sur la chloro-2 éthylamine 14C, la nitrosation étant ensuite effectuée par le chlorure de nitrosyle en vue de la préparation d'un produit marqué. Cependant, l'utilisation du N-(chloro-2 éthyl)-carbamate de paranitrophenyle présente l'inconvénient de ne donner accès qu'à certaines nitrosourées et dans des conditions réaction- nelles peu favorables à la séparation des produits de réaction (cf brevet français n' 2 487 343). L'un des aspects de l'invention est de proposer un nouveau procédé de préparation évitant l'utilisation d'isocyanates. Ces différents aspects de l'invention sont obte- nus en faisant réagir, à la place de l'isocyanate norma- lement utilisé, une amine éventuellement substituée, cette amine étant mise en réaction avec un halogénofor- miate, notamment un chloroformiate. Le procédé selon l'invention d'obtention des composés de formule I z 0-C-NX o I / (R) n dans laquelle - n vaut 2 à 5 et R représente Cl, Br ou F - ou n vaut I ou 2 et R représente CF3, - ou n vaut 2 et R représente un halogène et un groupe CF3, - Z est un atome d'hydrogène ou un groupe - N = 0, - X représente le radical choisi parmi: le chloro-2 éthyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le cyclo- hexyle, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénoformiate de formule II O-C-Y 0 II (R) n dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-dessus, et Y représente un halogène, notamment le chlore, sur une amine de formule III, XNH2, pour obtenir le composé de formule Ibis 1 5 notamment l'acide nitrosylsulfurique. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on fait réagir un halogénoformiate de formule II indiquée ci-dessus, notamment le chloroformiate, sur une amine primaire de formule III XNH dans laquelle X représente le radical choisi parmi le chloro-2 éthyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbo- ne, le cyclohexyle, pour obtenir le composé de formule I. Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, l'amine utilisée a comme formule C1CH2CH2NH2, ce qui conduit aux composés de formule IV C \ W 0-CNHCH2 CH2 Cl c> D û O (R) riI dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'halogénoformiate utilisé est un chloroformiate de formule IIbis suivante O-c-Cl 1I50Cl IIbis / o (R) n n dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, l'halogénoformiate utilisé a comme formule ci o-cc I -/ 0. v Ci ce qui conduit au composé de formule VI ci C1/i 0-C-NH-X VI ci Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, on utilise comme chloroformiate le pentachlorophenylchloroformiate ou le pentafluoro- phenylchloroformiate. Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste à faire réagir le trichloro-2,4,5 phenylchloroformiate de formule V sur C1CH2CH2NH2 pour obtenir le composé de formule VII Ci cl 0-C-NHCH 2CH 2C1 vii C1 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule VIII /. N=0 O-C-N-X il o VIII (R)n dans laquelle - n vaut 2 à 5 et R représente C1, Br ou F ou n vaut 1 ou 2 et R représente CF3, - ou n vaut 2 et R représente un halogène et un groupe CF3, - X représente le radical choisi parmi: le chloro-2 éthyle, un alkyle de 1 & 4 atomes de carbone, le cyclohexyle, caractérisé en ce qu'il comprend -.la préparation des composés de formule Ibis /\ 0-C-NHX IO o L'invention a également pour objet la prépara- tion des composés de formule IX N=0 i Ci '-C-N-X A_,6 IX C1 dans laquelle X représente le radical choisi parmi: le chloro-2 éthyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le cyclohexyle, caractérisé en ce qu'il comprend - la préparation du composé de formule VI C1 C OCNHX VI , \_/ È- selon le procédé indiqué ci-dessus, - la réaction du composé de formule VI avec de l'acide nitrosylsulfurique. L'invention a également pour objet la prépara- tion des composés de formule N=O O-C-NCH2CH2C1 X / O (R) n dans laquelle - n vaut 2 à 5 et R représente Cl, Br ou F - ou n vaut 1 ou 2 et R représente CF3, - ou n vaut 2 et R représente un halogène et un groupe CF3, caractérisé en ce qu'il comprend - la préparation du composé de formule IV / \ O- -NHCH 2CH 2Cl O (R) IV selon le procédé indiqué ci-dessus, - la réaction du composé de formule IV sur l'acide nitrosylsulfurique. L'invention a également pour objet la préparation des composés de formule XI C1 Cil 0-C-NCH2CH2C XI ci Cl caractérisé en ce qu'il comprend - la préparation du composé de formule VII C1J 1l " \ 0-C-.NHCH2CH2C1 ci 2 VII Cl selon le procédé indiqué cidessus, - la réaction du composé de formule VII avec de l'acide nitrosylsulfurique. Le procédé de l'invention conduit à la prépara- tion de carbamates utiles à la préparation d'urées et de nitrosourées. Parmi les halogénoformiates, notamment les chlo- roformiates utilisés dans le procédé de l'invention, le trichloro-2,4,5 phenylchloroformiate peut être obtenu dans le commerce, ou peut être fabriqué selon le procédé décrit dans Broadbent W.J. Chem. Soc. C, 1967, t. 24, pp. 2632-2636. Les chloroformiates sont obtenus en faisant réa- gir le phénol comportant les substitutions appropriés avec le phosgène. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples ci-après, qui servent à illustrer le procédé de l'invention sans être limitatifs. 26143OuC Exemple 1: Préparation d'un réactif utilisé dans le procédé de l'invention: le N-(chloro-2 éthyl)-N- nitroso-carbamate de trichloro-2,4,5 phényle. Cette préparation se fait en deux étapes: 1) Préparation du N-(chloro-2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle Le schéma réactionnel est le suivant: C1 C1 N(C2H5) 3 Ci a OCCl+ClCH2CH2NH2 HCl =-Ccl - OjNHCH2CH2Cl ci 0 CH2Cl2 O Réactifs: trichloro-2,4,5 phénylchloroformiate 10,4 g chlorohydrate de chloro-2 éthylamine 4,65 g triéthylamine redistillée 10 ml chlorure de méthylène anhydre 200 ml A une solution de trichloro-2,4,5 phényl- chloroformiate (10,4 g, 0,04 mole) dans du chlorure de méthylène anhydre (100 ml), est ajoutée, sous agitation & O'C, et goutte à goutte, une solution de chlorhydrate de chloro-2 éthylamine (4,65 g, 0,04 mole) et de triéthylamine (10 ml) dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après 18 heures d'agitation à température am- biante, le milieu réactionnel est lavé à plusieurs reprises avec le minimum d'eau jusqu'à absence d'ion chlorure, la phase organique résultante est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide. On isole le N-(chloro-2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle (11, 1 g, 91 %) sous forme de cristaux blanc-gris. F: 106'-107'C : éther de pétrole (40-6C)-éther éthylique CCM é ther de pétrole (40-65'C) -éther éthylique (2:1, v/v); Révélation iode. R. f.: 0,4. IR (KBr): 3350 cm (NH), 1720 cm-1 (carbonyle) Spectre RMN (chloroforme-d) : 3,54-3,73 (m, CH2CH2Cl), 5,68 (s, NH), 7,36 et 7,53 (H aromatiques). La pureté du trichloro-2,4,5 phénylchlorofor- miate doit être contrôlée avant sa mise en oeuvre (PF>60'C, Litt.F.: 65', CCM Hexane-éther éthylique (2:1 v/v), Révélatlon UV monotâche Rf = 0,5). Pour obtenir les normes précisées ci-dessus, une recristallisatlon dans l'hexane peut être dans certains cas nécessaire à partir du produit commercial. Le spectre RMN du N-(chloro-2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle (100MHz) est représenté à la figure 1. 2) Préparation du N-(chloro-2 éthyl)-N-nitroso- carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle Le schéma réactlonnel est le suivant: 0 O=NOSO 3HN=O c4i s \OCNHCH2CH2C1 C1 O2NC H2Cl Acide acétique c 0 ci ci Réactifs: N(chloro-2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle 12 g acide nitrosylsulfurique 12,5 g acide acétique anhydre 100 ml A une solution de N-(chloro-2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle (12 g, 0,04 mole) dans de l'acide acétique anhydre, est ajouté, à froid et par petites portions, de l'acide nitrosylsulfurique (12,5 g, 0,1 mole). Après quatre heures d'agitation à 25'C, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau (1 600 ml) milieu réactionnel est versé sur de l'eau (1 600 ml) puis extrait à l'éther éthylique,; la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Le résidu obtenu par évaporation est repris par de l'éther de pétrole (40'C). Après 18 h à O'C, les cristaux formés sont essorés pour donner 11 (10,5 g, 80 %). F: 62'C CCM: Ether de pétrole (40-65'C)-éther éthylique (2:1, v/v); révélation: réactif de Griess. R.f.: 0,8 -1 IR (KBr): 1770 cm (carbonyle), 1500 et 1480 -1 cm (nitroso) Spectre RMN (chloroforme-d): 3,56 (t, CH2-N, J=J'=6 Hz), 4,19 (t, CH2-Cl, J=J'=6 Hz), 7,54 et 7,64 (s, H aromatiques). Le spectre RMN du N-(chloro2 éthyl)-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle (100MHz) est représenté à la figure 2. Exemple 2: Préparation d'une urée en utilisant un car- bamate obtenu selon le:procédé de l'invention: N-benzyl N'-(chloro-2 éthyl)-urée O \ CH2-NH--NH-CH2CH2Cl A une solution de benzylamine (1,08 g, 0,01 mole) dans du N,N' diméthylformamide (20 ml) préalable- ment refroidie à O'C (bain -de glace), on ajoute du N-(chloro-2-éthyl)carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur silice (éluant: dichlorométhane-méthanol, 95:5, v/v). On isole 2 g (95 % à partir de. la benzylamine) de N-benzyl-N'-(chloro-2 26 1 300 éthyl)-urée sous forme de cristaux qui sont recristalli- sés dans l'éther isopropylique. Le produit obtenu selon le procédé de l'inven- tion a un point de fusion de 91'C. Les exemples qui. suivent décrivent l'utilisation de carbamates obtenus selon le procédé de l'invention pour la préparation de nitrosourées comprises dans le brevet européen n' 84 401743.4 du 30 août 1984. Exemple 3: Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 tridésoxy-2,3,6 PL-arabino-hexopyrannoside de méthyle (IC 1615) HO O (CH3 C % /OCH3 NH CH2CH2Cl (IC 1615) ONO a) Préparation de l'azido-3 tridésoxy-2,3,6 0-L-arabino- hexopyrannoside de méthyle 3 g. (0,016 mole) d'azido-3 tridésoxy-2,3,6,=-L-arabino- hexopyrannoside de méthyle et 1 g. d'acide tosylique dans 50 ml de méthanol anhydre sont agités 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylè- ne. Après deux lavages avec de l'eau, la phase organique séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide est chromatographiée sur colonne de silice (éluant Hexane-Acetate d'éthyle 5:1) Analyse: C7H13N303 = 187,20 F: 72-73 hexane) F: 72'-73' (hexane) ["]D = + 63,5 (c 0,8 CHCl3) IR (Nujol) 3370 cm (azide) b) Préparation de l'amino-3 tridésoxy-2,3,6 P-L-arabino- hexopyrannoside de méthyle Ce composé est préparé en placant une solution de 5 g d'azido-3 tridésoxy-2,3,6 e-L-arabino- hexopyrannoside de méthyle dans 10 ml de méthanol, et enagitant 12 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de triethylamine (1 ml) et de charbon palladié à 10 % (1 g). Le catalyseur est éliminé par filtration. Analyse: C7H15NO3 =161,20 Rdt. = 85 % F: 136' [a]D: + 75,8 (c 0,5 CHCl3) c) Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso3 uréido]-3 tridésoxy-2,3,6 P-L-arabino-hexopyrannoside de méthyle L'amino-3 tridésoxy-2,3,6 e-L-arabino- hexopyrannoside de méthyle est mis en solution dans du DMF, puis on ajoute du N-(chloro-2-éthyl)-N-nitroso- carbamate de trichloro-2,4,5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC 1615) est un produit nouveau et ses caractéristiques sont les suivantes: Analyse: C H C18CN305 = 295,7 Y 10 18 N3 05 29, F: 109'-110' [a]D = + 22,8' (c 0,5 % CHC13) Exemple 4: Préparation du r(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréidol-3 tridésoxv-2,3.,6 0D-arabino-hexoDvrannoside de méthvlé (IC. 1625) CH3 _ OCH3 u Ho IC 1625 N=O Nu= NH C-N-CH CH2Cl 22 Ce composé est obtenu à partir d'amino-3 tridé- soxy-2,3,6 P-D-arabino-hexopyrannoside de méthyle en utilisant le N(chloro-2-éthyl)-N-nitroso-carbamate de trichloro-2,4,5-phényle selon le procédé de l'invention comme il a été décrit à propos de la préparation du composé IC 1615. Le composé obtenu IC 1625 est nouveau. Les caractéristiques du composé obtenu sont les suivantes: 2 Analyse: C10 18C1N305 = 295,7 F: 103'-105 []D = - 25,0' (c 0,3 % CHCl3) Exemple 5: Préparation du r(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 uréidol-3 didésoxv-2,3 0-D-arabino-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1673) H 000 CH3 IC 1673 Cu / N=OOH ^1=o Nu = NH C-N-CH2CH2Cl o a) préparation de l'azido-3 didésoxy-2,3 P-D-arabino- hexopyrannoside de méthyle 19,2 g. (0,095 mole) d'azido-3 didésoxy-2,3 ap-hexopyrannoside de méthyle préparé selon la demande de brevet européen n' 84 401743 et 1 g d'acide tosylique dans 200 ml de méthanol sont agités pendant 48 heures à température ordinaire. Le résidu obtenu après évaporation sous vide est repris dans 60 ml de pyridine anhydre. On ajoute alors en maintenant la température à ', goutte à goutte, 30 g d'anhydride acétique. Après 16 heures sous agitation, on évapore à sec le milieu réactionnel. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène; la phase organique est lavée avec une solution d'HCl 2N, puis avec de l'eau, et enfin avec une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique séchée sur sulfate de sodium est évaporée sous vide donne après chromatographie sur silice (éluant hexane 4 acétone 1), 19,5 g du composé 3 sous forme de diacétate et 2,5 g de l'azido-3 didésoxy-2,3 R-P-arabinohexopyrannoside de méthyle sous forme de diacétate. Ce dernier composé est repris dans 45 ml de méthanol anhydre puis on ajoute 5 ml de méthanolate de sodium. Après 4 heures d'agitation, la solution est neutralisée par addition de résine amberlite IRC50. Le filtrat évaporé donne l'azido-3 didesoxy-2,3 p-D- arabino-hexapyrannoside de méthyle sous forme de cris- taux. Analyse: C7H13N304: 203,2 b) Préparation de l'amino-3 didesoxy-2,3 p-D-arabino- hexapyrannoside de méthyle Ce composé est préparé en placant une solution de 5 g d'azido-3 didésoxy-2,3 P-D-arabino-hexopyranno- side de méthyle dans 10 ml de méthanol, et en agitant 12 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de triéthylamine (1 ml) et de charbon palladié à 10 % (1 g). Le catalyseur est éliminé par filtration. Analyse C H NO 177 7 15 4 F: 140'-142' ["]: - 61,8 (c 0,55 % MeOH) c) Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso3 ureido]-3 didésoxy-2,3 P-D-arabino-hexopyrannoside de méthyle L'amino-3 didesoxy-2,3 0-]-arabino-hexopyranno- side de méthyle est mis en solution dans du DMF (dimé- thyl formamide), puis on ajoute du N-(chloro-2-éthyl)-N- nitroso-carbamate de trichloro-2,4,5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC 85-1673) est un produit nouveau et ses caractéristiques sont les suivantes: \ Analyse: C10H18ClN306: 311,72 Rdt. : 70 F: 68'-70 []D: - 37,9 (c 0,36 % MeOH) Exemple 6: Préparation du r(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureidol-3 tridesoxv-3,4.6 aL-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC 1626) X 0 OCH3 NHCNCH2CH2C1 IC 1626 NO Ce composé est obtenu à l'aide de l'amino-3 tridésoxy-3,4,6 c-L-xylohexopyrannoside de méthyle préparé selon H. Baer, Canad. J. Chem., vol. 52, 1974, p.122-124, lequel est mis en solution dans du DMF, puis on ajoute du N-(chloro-2-éthyl)-N-nitroso-carbamate de trichloro-2,4,5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à 0'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC. 1626) est un produit nouveau et ses caractéristiques sont les suivantes: Analyse: C10H18ClN305: 295,7 Rdt.: 65 % 25101 35 F: 103'-105' ["C]D = 141,5 (c 0,71 CHCl3) Exemple 7: Préparation du r(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 uréidol-3 tridésoxy-3,4.6 8L xvlo-hexopvrannoside de méthyle (IC 1627) HDCH IC 1627 NHCNCH2 CH Cl 21 2C ONO a) Préparation du nitro-3 tridésoxy-3,4,6 0-L xylo-hexopyrannoside de méthyle A 1,8 g de l'anomère a ci-dessus, on ajoute 40 ml de méthanol chlorhydrique N. Après deux heures au reflux, le milieu réactionnel.est évaporé à sec puis purifié sur colonne de silice (éluant CH2Cl2-MeOH 98:2). On obtient 500 mg de l'anomère p pur. b) Préparation de l'amino-3 tridésoxy-3,4,6 6-L xylo-hexopyrannoside de méthyle Le composé précédent est hydrogéné sous pression atmosphérique en présence d'oxyde de platine dans 1 éthanol. Analyse: C7H15N03: 161 Rdt.: 80 % F: 146'-148' [Ia]D = + 36,0 (c 0,96 CHC13) c) Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 tridésoxy-3,4,6 6-L xylo hexopyrannoside de méthyle L'amino-3 tridésoxy-3,4,6 e-L xylo- hexopyrannoside de méthyle est mis en solution dans du DMF, puis on ajoute du N-(chloro-2-éthyl)-N-nitroso- carbamate de trichloro-2,4,5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC. 1627) 2 6 1 4 3 0 0 est un produit nouveau et ses caractéristiques sont les suivantes: Analyse: C1 8ClN305: 295,7 F: 90'-92' (éther isopropylique) []D: -9,0 (c 0,6 CHCl3) Exemple 8 PrépDaration du r(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureidol-3 tridésoxv-3.4.6 aD-xvlo-hexopyrannoside de méthyle (IC 101590) CH NH OCH3 CNCH 2CH2C1 ONO a) Préparation du 0-acétyl-2 azido-3 dichloro 4-6 tridesoxy-3,4,6 a-Dgalacto-hexopyrannoside de méthyle A 44 g (0,21 mole) d'azido-3 déoxy-3 D gluco- pyrannose dans 160 ml de pyridine anhydre et 200 ml de chloroforme refroidis à - 78'C, sont ajoutés, goutte à goutte, 52 ml de chlorure de sulfuryle. Après deux heu- res à - 78'C, le mélange est agité pendant 5 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 400 ml de chloroforme, puis lavé à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. Apres séchage sur sulfate de sodium et évaporation à sec sous vide, le résidu est repris dans 200 ml de méthanol puis est ajoutée une solution à 10 % d'iodure de potassium dans un mélange eau-méthanol (1:1). La solution neutralisée par du bicarbonate de potassium est filtrée, évaporée puis le résidu repris par du chloroforme. La phase organique, lavée par une solution de thiosulfate de sodium puis par de l'eau, est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu est repris dans 100 ml de pyridine refroidie & 0'. On ajoute goutte à goutte à O' 20 ml d'anhydre acétique, on laisse sous agitation pendant une journée, puis le milieu réactionnel est évaporé sous vide, la phase aqueuse est extraite par 2 ou 3 fois 200 ml de chlore de méthylène. La phase organique est en- suite lavée à l'eau, évaporée à sec, sous vide et on obtient 36 g d'un mélange correspondant aux deux anomères a et P. Par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétone 10:1), oh isole les deux anomères purs. Anomère a 14,5 g F: 74'-76' (hexane-acétate d'éthyle) [a]D = + 171' (c 1, 17) CHCl3) D3 Anomère B 16,0 g F: 108'-110 (hexane-acétate d'éthyle) [a]D = - 6,5 (c 1,58 CHCl3) b) Préparation de l'azido-3 dichloro-4,6 tridesoxy3,4,6 a-D, galacto-hexopyrannoside de méthyle g (0,017 mole) de l'anomère a précédent sont mis en solution dans 50 ml de méthanol anhydre en pré- sence de 1 g d'acide tosylique. Le milieu réactionnel est laissé 18 heures à température ambiante puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène, la phase organique lavée 2 fois avec de l'eau est séchée, filtrée puis évaporée. Les cristaux obtenus (4,2 g) sont recristallisés dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Analyse: C7H11C12N303: 256 *F: 139'-141 [a]D = + 188' (c 1,035 CH30OH). c) Préparation de l'amino-3 tridésoxy-3,4,6 a-D xylo- hexopyrannoside de méthyle A 2 g (0,0075 mole) du composé précédent dans 50 ml de toluène anhydre sous azote sont ajoutés 0,5 g d'azo 2-2'bis isobutyronitrile puis, goutte'à goutte, 8 ml d'hydrure de tributylétain. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement et essorage du précipité, le filtrat est évaporé à sec sous vide. Par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl 2-MeOH ammoniacal 9:1), on obtient le sucre aminé pur sous forme de cristaux blancs. Analyse: C7H15NO3: 161 F: 136'-139' (éther-méthanol) []D: +172' (c 1 % CHTCl3) d) Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido] -3 tridésoxy-3,4,6 a-D xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1591) L'amino-3 tridésoxy-3,4,6 - c-D xylo- hexopyrannoside de méthyle est mis dans du DMF, puis on 2O ajoute du N(chloro-2 ethyl)-N-nitroso-carbamate de trichloro-2, 4, 5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC 1590) est un produit nouveau et ses caractéritiques sont les suivantes: Analyse: C10H18 ClN305: 295,7 Rdt.: 65 % F: 103'-105' ["]D: +138' (c 1,41 CHCl3) Exemple 9 Préparation du rchloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréidol-3 tridésoxv-3,4.6 0-D-xvlo-hexoDpvrannoside de méthyle (IC. 1591) CH3 O CH3 NH \OH CNCH2CH Cl Il #2 2 ONO a) Préparation du O-acétyl2 azldo-3 dichloro-4,6 tridésoxy-3,4,6 0-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle A 44 g (0,21 mole) d'azido-3 déoxy-3 D gluco- pyrannose dans 160 ml de pyridine anhydre et 200 ml de chloroforme refroidis à -78', sont ajoutés, goutte à goutte, 52 ml de chlorure de sulfuryle. Après deux heures à -78'C, le mélange est agité pendant cinq heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 400 ml, puis lavé à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évapo- ration a sec sous vide, le résidu est repris dans 200 ml de méthanol puis est ajoutée une solution à 10 % d'iodu- re de potassium dans un mélange eau-méthanol (1: 1). La solution neutralisée par du bicarbonate de potassium est filtrée, évaporée puis le résidu repris par du chloroforme. La phase organique, lavée par une solution de thiosulfate de sodium puis par de l'eau, est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu est repris dans 100 ml de pyridine refroidie à 0. On ajoute goutte à goutte à O' 20 ml d'anhydre acétique, on laisse sous agitation pendant une journée, puis le milieu réactionnel est évaporé sous vide, la phase aqueuse est extraite par 2 ou 3 fois ml de chlore de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, évaporée à sec, sous vide et on obtient 36 g d'un mélange correspondant aux deux anomères a et 9. Par chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 10: 1), on isole les deux anomè- res purs. Anomère a 14,5 g F: 74'-76' (hexane-acétate d'éthyle) [î]D = +171 (c 1,17 CHCl3) Anomère 0 16,0 g F: 108'-110' (hexane-acétate d'éthyle) [a]D -6,5 (c 1,58 CHC13) b) Préparation de l'azido-3 dichloro-4,6 tridésoxy-3,4,6 D-galacto-hexopyrannoside de méthyle On opère de la même manière que pour la partie b du IC 1590. Analyse C7H1 1C12N303: 256 Rdt. 85 % F: 135' l[a]D: + 10,0' (c: 0,97 % CH30H) c) Préparation de l'amino-3 tridésoxy-3,4,6 B-D-xylo- hexopyrannoside de méthyle On procède de la même manière que pour la partie c du IC 1590. Analyse: C7H15N3: 161 F: 148'-149' ["]D: - 52 (c 1 % CHC13) d) Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 tridésoxy-3,4,6 O-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle L'amino-3 tridésoxy-3,4,6 R-D-xylo-hexopyranno- side de méthyle est mis en solution dans du DMF, puis on ajoute du N(chloro-2 éthyl)-N-nitroso-carbamate de trichloro 2, 4, 5 phényle, selon le procédé de l'invention. Après 4 heures d'agitation à O'C, le milieu réactionnel est évaporé. Le composé obtenu (IC 1591) est un produit nouveau et ses caractéristiques sont les suivantes Analyse: C1 18ClN305: 295,7 Rdt.: 90 % F: 84'-90 [a]D: + 11,5' (c 1,25 CHCl3) ETUDE DE L'ACTIVITE DES PRODUITS DES EXEMPLES 3 A 9: I - Matériel et méthodes A- Tumeurs utilisées Deux tumeurs murines ont été utilisées pour les études "in vivo": la leucémie L1210 et le mélanome B16. 1) Leucémie L1210 Animaux Les expérimentations ont toujours été effectuées sur des souris femelles Indemnes d'Orga- nismes Pathogènes Spécifiques (I.O.P.S.), - soit de lignée DBA/2JIco soit B6 D2 F1/JIco (hybrides de première génération entre les lignées C57BL/6 et DBA/2). Pour chaque expérimentation, la lignée est pré- cisée. Greffe tumorale Le jour de la greffe (par convention Jour O = Jo) chaque souris reçoit par voie intrapérito- néale (I.P.) un inoculum de lx105 cellules tumorales sous un volume de 0,2 ml. Cet inoculum est préparé par dilu- tion du liquide ascitique prélevé dans le péritoine d'une souris donneuse dans du milieu NCTC 109 (Laboratoire Eurobio Paris, France), numération au microscope dans une cellule de MALASSEZ et ajustement, à l'aide du même milieu, à la concentration de 5x105 cellules par ml. La lignée tumorale est la lignée 26143CO L1210 de souche américaine. Répartition en séries expérimenta- les Après la greffe tumorale, les souris ' sont réparties au hasard en cages de 5 animaux. Ensuite, ces cages de 5 souris sont elles-mêmes réparties par ti- rage au sort, en série témoin (contrôle) et en série(s) traitée(s) par le composé IC 1625 ou IC 1673 définis ci-dessus conformément au procédé de l'invention. 2) Mélanome B16 Animaux Les expérimentations ont toujours été effectuées sur des souris I.O.P.S. femelles, B6 D2 F1/JIco (hybrides de première génération entre les lignées C57BL/6 et DBA/2). Greffe tumorale Le jour de la greffe (Jour 0) chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale (I.P.) un inoculum de 2x106 cellules tumorales sous un volume de 0,5 ml. Cet inoculum est préparé à partir d'une tumeur souscutanée prélevée sur une souris donneuse. La tumeur prélevée est dilacérée à l'aide de ciseaux dans du mi- lieu NCTC 109. Après filtration sur gaze stérile pour éliminer les fragments mal dilacérés, la suspension cel- lulaire homogène obtenue est numérée à l'aide d'une cellule de MALASSEZ, et ramenée à la concentration vou- lue (4x106 cellules tumorales par ml) par dilution dans du milieu NCTC 109. Répartition en séries expérimen- tales Elle s'effectue comme pour la leucémie 11210 (voir plus haut). b- protocole de traitement les doses des produits IC 1625 ou IC 1673, utilisées lors des différentes expérimentations sont exprimées en milligrammes par kilogramme de poids corporel. Les produits sont mis en solution dans le soluté injectable de chlorure de sodium isotonique. Deux protocoles de traitement ont été utilisés lors des différentes expérimentations: - soit une injection unique à J1, par voie intrapéritonéale (I.P.) ou intraveineuse (I.V.), - soit trois injections r.P. à J1, J5, J9. Dans chaque expérimentation, les animaux de la série témoin reçoivent suivant le protocole expérimen- tal, une ou plusieurs injections, par la même voie (I.P. ou I.V.) d'un même volume (0,2 ml/20g) du véhicule sans principe actif (soluté isotonique de chlorure de sodium). II- Expression des résultats Pour chaque expérimentation un tableau précise: - le nombre de souris survivantes à J60 avec le pour- centage correspondant, - pour les séries traitées le T/C. T représentant le temps médian de survie des souris de la série traitée, C représentant le temps médian de survie des souris de la série contrôle (témoins). III- Remarque Les lignées de souris utilisées, les protocoles expérimentaux et le mode d'expression des résultats sont en conformité avec l'instruction 271 F de la "N.C.I. Division of Cancer Treatment" (november 1983). IV- Résultats pharmacoloaiques IC. 1625 L1210 USA - DBA2 - Traitement I.P. à JI, J5, J9 3 x 10 mg/kg. T/C Nombre de survivants à J60 (0/10) IC. 1673 L1210 USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 1,25 mg/kg T/C Nombre de survivants 158 (0/10) L1210 USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 5 mg/kg 2O T/C Nombre de survivants 626 (6/10) Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants 232 (4/10) IC 1626 L1210 USA - DBA - Traitement I.P. à J1, 1 x 20 mg/kg, Nombre de survivants à J60: 3/10 L1210 USA - DBA2 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 2,5 mg/kg, 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 3x2,5 150 0/10 3x10 275 3/10 IC 1627 L1210 USA - DBA2 - Traitement I.P. à J1, 1 x 20 mg/kg Nombre de survivants à J60: 3/10 L1210 USA - DBA - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 2,5 mg/kg, 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants 3x2,5 141 0/10 3x10 >600 6/10 IC. 1591 L1210 souche USA - DBA2 - Traitement I.P. à Ji 1 x 20 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 >600 7/10 L1210 souche USA - DBA2 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 5 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 >600 6/10 L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 1,25 mg, 3 x 5 mg, 3 x 10 mg/kg ' T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 116 0/10 3 x 5 217 2/10 3 x 10 >600 8/10 Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 194 3/10 V- Résultats toxicoloaiaues DLO, DL50, Monodose I.P. sur des souris de lignées précédentes. Pour le composé IC 1625, la DLO est supérieure ou égale à 40 mg/kg. Pour le composé IC 1673, la DLO est voisine de mg/kg. Pour le composé IC. 1590 la DLO est supérieure ou égale à 25 mg/kg. Pour le composé IC. 1591 la DL0 est supérieure ou égale à 20 mg/kg. 2 6 1 4 3 0 0 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule I (R) yz n I O-CNX dans laquelle - n vaut 2 & 5 et R représente Cl, Br ou F - ou n vaut 1 ou 2 et R représente CF3, - ou n vaut 2 et R représente un halogène et un groupe CF 3' - X représente le radical choisi parmi: chloro-2 éthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle Z représente l'hydrogène ou -N=O, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'halogénoformiate de formule II / \ O-CI-Y 25. (R)n 25.n R et n ayant la signification indiquée ci-dessus, Y représentant un halogène, notamment C1l sur une amine de formule III XNH2, pour obtenir le composé de formule Ibis / X O-C-NHX Ibis n (R) dans laquelle R, X et n ont les significations indiquées ci-dessus, en ce qu'on traite éventuellement le composé Ibis ci-dessus mentionné, par un agent de nitrosation. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine de formule III est Cl-CH2-CH2-NH2.. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'halogénoformiate est un chloroformiate choisi parmi le trichloro 2,4,5- phénylchloroformiate le pentachlorophenylchloroformiate, le pentafluorophenylchloroformiate et le trifluoromé- thylchloroformiate. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de nitrosa- tion éventuel l'acide nitrosylfurique. 5. Procédé selon la revendication 1, de préparation de composé de formule VII Ci 0-C-NHCH2CH2Cl VII O I I Ci caractérisé en ce que l'on fait réagir le trichloro-2, 4, 5 phenylchloroformiate sur CLCH2CHjPH2. 6. Procédé de préparation du composé de formule XI Ci N=O C1 / O-C-NCH2CH2C1 XI C1 caractérisé en ce qu'on traite le trichloro 2,4,5-phé- nylchloroformiate avec de la chloro-2 éthylamine, et qu'on traite ensuite le produit ainsi obtenu avec de l'acide nitrosylsulfurique.