FR 2620335 A1 19890317 FR 8712797 A 19870915 DESCRIPTION TITRE: Présentation pharmaceutique potentialisant l'effet cytotrophique des sédums et (ou) des anticorps antitissu animaux et (ou) humains: On connait bien effet cytotrophique des sérums et (ou) des anticorps artitissu sur le tissu homologue.On peut citer de nombreux exemples expérimentaux de telles stimulationsla transformation des lymphocytes par un sérum hétéroiogue antilymphocytes (SAL);l'induction de la pinocytose par un sérum anti-macrophage; l'effet nitogène des anticorps dirigés contre les oeufs d' oursin.Une fois connu cet effet pharmacologique général ,se pose le probleme de la voie d'introduction de ces sérums et(ou) anticorps en vue de leurs utilisations chez l'homme ou 1' animal. Notre expérience démontre de manière inattendue qu'à dose égale, l'effet cytotrophique est d'autant plus intense que la SURFACE DE CONTACT entre le remède et le tissu servant de voie de pénétration à ce remède est plus vaste.Compte-tenu que ce phénomène d'INTERFACE s'observe à dose de produit égale, il est actuellement impossible d'en donner une explication. Peut-être ce phénomèned'interface fait-il intervenir une notion d'amplification de réaction par mobilisation d'un plus grand nombre de récepteurs par unité de temps? Compte-tenu de ce phénomène, la meilleure voie est donc celle qui permet l'obtention de la plus grande surface de contact possible entre le remède et le tissu choisi comte voie de énétration de ce remède. Or il existe principalement deux voies d'introduction médicamenteuse permettent d'augmenter dans de très grandes proportions cette SURFACE D'ABSORBTION:il s'agIt d'une cart des tech niques d'aérosol et d'autre part des formes pharmaceutiques délitement intestinal, perlingual (perbuccal) et gynécologique. Toutes les techniques d'aérosol peuvent être appliquées aux anticorps et (ou) aux sérums diriges contre lestissus animaux et (ou) humains et utilisés pour leur action cytotrophique. A titre d'exemples,ces remèdes peuvent être mis en suspension: -soit par dispersion mécanique l'aide des appareils dits "gé nerateurs d'aérosol médicamenteux" connus de l'homme de l'art -soit dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de 1' air mais encore par divers gazs -soit par un flacon pulvérisateur muni d'une pompe mécanique évitant l'utilisation d'un gaz propulseur. Ainsi,on pourra utiliser comme moyen de dispersion mécanique, par exemple:les vaporIsateurs1 les fumigateurs ou "atomiseurs",les né- bulisateurs.Comme flacon pulvérisateur muni d'une pompe mécanique on utilIsera par exemple le systême de valve à pression mécanique Comme milieu complexe gazeux on pourra utiliser le mélange de 1' air avec des gazs tels que l'azote, les hydrocarbures polyhalogé- ns fluorés,les fluorocarbures,les chloro-fluorocarbones, les fluo -roalcanes, les ether-oxydes, les composés diméthyliques, diéthylicues,le diméthyléther,le dioxyde de carbone,les hydrocarbures légers, le butare, l'isobutane, le propane, le protoxyde d'azote. la phase liquide et le phase gazeuse de ces "aérosols" peuvent être ob- tenues en pulvérisant dans l'air au moyen d'un propulseur et d'un flacon étanche muni d'une valve et d'un gicleur, le ou les princi- pe(s) actif(s) préalablement dissout(s) dans un solvant,le Dro- pulseur lui-même étant constitué tantôt par l'azote sous pression ,tantôt par un liquide provenant par exemple de la liquéfaction sous faible pression des hydrocarbures.La dissolution de la subs -tance médicamenteuse peut se faire dans tous les solvants possi -bles compte-tenu de la technique employée,tels que à titre d'ex -emples non limitatifs le mercurothiolate de sodium, les agents tensio-actifs,la thiomucase,les alcools, les glycérides,l 'eucalyp- tol,les glycérides oléiques, les glycérides oléiques polyéthylènés, le propylène glycol,le sesquioléate de sorbitan,le laurylsulfate de soude, etc. L'utilisation comme excipient ou comme adjuvant des croduits tensio-actifs est particulièrement interessante,car elle permet d'augmenter encore cette surface de contact:remède-muqueuse. Par ailleurs,il est possible d'utiliser la même technique d' aérosol au niveau cutané, toujours dans le même but --'augmenter encore la surface ce contact (dans ce cas:contact remède-peau) du remède Un système doseur classique adapté = la présentation en aéro- sol permet de connaitre la quantité administrée. Toujours dans le but d'augmenter la SURFACE DE CONTACT ou IN -TERFACE DE CONTACT entre le remède et le tissu servant à la pénétration du médicament,unedeuxième possibilité est d'avoir recours aux formes de présentation pharmaceutique entérosolubles et plus particulièrement aux formes pharmaceutiques présentant unenrobage gastrorésistant entérosoluble perm@ttant une libéra tion "programmée" encore appelée libération "contrôlée". En effet,la surface d'absorbtion de l'intestin grêle est généralement estimée à 40 à 50 mêtre-carrés. En comparaison la surface d'absorbtion des cavités buccopharyngées est estimée à 75 centimêtre-carrés, celle des muqueuses du nez à 80 centimêtre-car res. Toutes les présentations pharmaceutiques entérosolubles euvent être retenues,qu'elles se présentent sous la forme de gélules, de capsules, de cachets,de comprimés,de pilules,de granules, de granulés, de globules, de microgranules, de microcapsules, etc. Une réalisation privilégiée consiste à utiliser toutes les formes gastroprotégées dites "à libération programmée"ou"à li bérarlon retardée" telles que par exemple les microgranules, les microcapsules, les matrices,les comprimés etc. Les microgranules peuvent par exemple être fabriqués par granulation du ou des principes actifs (les formules comprennent par exemple:-un ou plusieurs excipiens de collage(gommes végétales) -udou plusieurs excipients ce séchage (cellulose, talc ,amidon, silice) -un solvant aquo-alcoolique);ou encore par fabrication des grains supports et fixation du ou des princive(s) actif (s) sur ces grains supports (le grain support peut par exemple être constitué de sucre, d'amidon; la fixation du ou des principe (s) actif(s) peut se faire par exemple selon la formule générale un ou plusieurs excipient(s) de collage:gommes végétales,polyvi nylpyrrolidone,acides gr~s,celluloses éthylées ou méthylées,po lymétacrylate de methyle d'une part et solvant aquo-alcoolique d'autre part) Les membranes de la forme galénique à microgranules à libération programmée peuvent être d'origine neturelle:+du type résine (gommes végérales) +du type lipidique (acides gras, cires) -de synthèse::+du type alcool polyvinylique +?olyvinylpyrrolidone +celluloses +résines acryliques +polyéthylènes glycols La fabrication des microcapsules comporte classiquement trois stades,selon le principe connu de l'homme de l'art de la coacer action. Les microgranules et microcapsules peuvent être ensuite répar- tis dans des gélules gastrorésistantes. Une réalisation privilégiée consiste donc à insérer le ou les principes actifs (par exemple car imprégnation des microgranules) dans une forme pharmaceutique = enrobage gastrorésistant,cet enrobage gastrorésistant pouvant être constitué par exemple: par les dérivés phtaliques,l'acétophtalate de cellulose,l'acétophtalate d'amidon, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, le acétophtalate de polyvinyle, les dérivés maléiques, les copolymères contenant de l'anhydride maléique,les dérivés acryliaues,le glu- ten,ia zéine,le formol,la gomme laque,les excipients gras gastrorésistants, la cire de Carnauba, l'acide stéarique etc. On pourra utiliser corLTe agents plastifiants pour l'acétato-hta -late de cellulose, à titre d'exemples non limitatifs: l'huile de ricin,la glycérine,le propylène glycol,l'acétyle citrate de tributyle. Une autre variante consiste à utiliser des grains, granules, glo- bules, microcapsule, petits comprimés rendus gastrorésistants, permet -tant une libération progressive des principes actifs, les médica -ments quittant l'estomac régulièrement au gré de chaque ouverture du nvlore. Compte-tenu du fait que l'action du médicament est fonction de la surface de contact du remède avec le tissu biologique servant de voie de pénétration,on a donc intérêt à utiliser les microgra- nules présentant la plus petite taille possible. Nous avons vu que l'on rouvrit également utiliser comme forme galénique à action prolongée :les matrices à action prolongées. Ces matrices peuvent être: -minérales:par exemple:l'oxychlorure de magnésium,le ciment phosphate obtenu par l'action de l'acide phosphorique sur l'oxy- de de zinc et l'alumine, le ciment alumino-calcique, le sulfate de calcium et le phosphate de calcium anhydre mis en présence d' eau,les silicates naturels mixtes d'aluminium et de magnésium, le talc; à ces produits minéraux doivent être adjoints un liant, tel que, titre d'exemple: l'éthylcellulose, la polyvinylpyrroli- done,la zéline,la colophane; la technique de fabrication la plus classique de ces matrices minérales étant la granulation-par voie humide suivie de la compression -hydrophobes:par exemple:les cires(telles que la cire d'abeille) ,les acides gras et leurs esters ( tels que l'acide stéarique et le stéarate de butyle),les alcools gras,les huiles hydrogées,les gly -cér4des -hydrophiles:par exemple:les polyméres cellulosiques(tels que les méthylcelluloses,les carboxyméthylcelluloses sodiques,les hydroxypropylméthylcelluloses), les polymères vinyliques (tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés carboxyvinyliques) plastiques inertes -plastiques à base d'agents d'enrobage: par exemple:les dérivés cellulosiques (tels que 1 'éthylcellulosique,la méthylcellulose,l' hydroxypropylméthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose),les dérivés acryliques, les dérivés vinyliques. D'autres variantes bien connues de l'homme de l'art,consistent à utiliser des comprimés à couches de principes actifs successives ou juxtaposées ou encore à avoir recours aux formes phar m-ceutiques résultant d'une division du médicament capables de produire une action répétée; aux formes à libération progressi ve("sustained release") par exemple par rétention par une ma trice inerte et libération des principes actifs par diffusion ou extraction ou par rétention dans une matrice hydrophobe et libération des principes actifs ?2r érosion ou par enrobage par film insoluble et libération par dialyse des principes actifs. Cette dernière technique encore appelée:"mi -croencapsulation" peut s'effectuer par séparation de phase ou "coa -cervation" simple (par exemple en utilisant la gélatine comme macro -molecule destinée à l'encapsulation et comme agents hydrophiles pro -ducteurs des coacervats::l'éthanol ou des solutions d'électrolytes comme le sulfate de soude par exemple) ou complexe.La microencapsu- lation peut également se faire par polymérisation ou réaction inter facialXou encore par des procédés physiques et mécaniques (par exempie par encapsulation par séparation de phase en milieu organique à l'aide comme polymères d'encacsulation d'éthylcellulose et de nitrocellulose et contre polymère de précipitation, responsable de 1' effet DROBY un polybutadiène,par exemple un caoutchouc butylique; encapsulation par échanges de solvants;par inclusion dans un sys tême émulsionné; par le procédé Wurster etc.). On peut encore avoir recours aux formes pharmaceutiques résultant de la formation de complexes peu solubles tels que les complexes obtenus avec les résines échangeuses (formation de résinates) (telles que par exem ple les résines sulfonées) ou avc le tanin,ces complexes insolu- bles ou peu solubles étant progressivement élués sous l'action des sucs digestifs. Toujours dans le but d'augmenter la SURFACE DE CONTACT entre le remeae et la voie trans-muqueuse:on pourra également utiliser les formes pharmaceutiques permettant une libération progressive des principes actifs dans les cavités naturelles,par exemple gyné- cologiques (comprimés, suppositoires, pessaires, ovules, sachets, tampons), buccales (comprimés, tablettes, pastilles, granules, globules, cap -sules).Une réalisation privilégiée pour augmenter cette surface de contact consiste a associer SIMULTANEMENT plusieurs voies de pénétration transmuqueuse (par exemple: perlinguale, pulmonaire et digestive). Nous insistons particulièrement sur le fait que ce qui est revendiqué n'est pas les différentes techniques d'aérosol ni les différentes formes pharmaceutiques permettant une libération gransmuqueuse progressive des principes actifs, toutes techniques bien connues de l'homme de l'art,mais les sérums et(ou) les anti corps (et (ou) toutes fractions de ces sérums et (ou) de ces anti corps, telles oue, titre d'exemple non limitatif::le fragment c dos anticorps) dirigés contre les tissus humains et et(ou) animaux, sérums et (ou) anticorps utilisés dans un but cytotrophique ou cytostimulant sous ces formes galéniques aérosoles et (ou) "trans -muqueuses" permettant de renforcer l'effet cytotrophique, cyto stimulant recherché, et ce grâce à l'augmentation, à dose égale de principe(s) actif(s),de la surface ou INTERFACE de contact entre ces sérums et (ou) anticorps et le ou les tissu(s) biologiques) servant pour ces mêmes sérums et(ou) anticorps de voie(s) de penétration dans l'organisme. Compte-tenu du fait que ce phénomène de surface ou d'"in- terface" s'observe à dose égale de produit administrée ce rhé- nomène est tout-à-fait inattendu. par ailleurs ces sérums et (ou) anticorps sont utilisés dans cette présente demande d'innovation dans un but cytotro- higue, cytostimulant ou immunostimulant. Ils ne peuvent donc être compares aux anticorps et (ou) sérums utilisés à visée au contraire immunodépressive et (ou) cytotoxique. Le "phénomêne de surface" pu "d'interface" décritn'a été observé pour notre part que dans l'utilisation à visée cvtotrophique de ces produits. Ces anticorps et (ou) sérums utilisés sous forme d'aérosol,pourront etre mis en suspension dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de l'air mais encore par divers gazs tels que le dichlorodifluorométhane et (ou) le trichloromonofluorométhane et (ou) le tétrafluorodichloroéthane et (ou) le tétrafluorotrichloroéthane et (ou) le monofluorotrichlorométhane et(ou) le trifluorotrichloroéthane et (ou) le trichlorofluorométhane.Le médicament peut également être mis en suspension sous forme d'aérosol, dans lequel le solvant contenant la ou les substance(s) médicamenteuse(s) provient de la liquéfaction sous faible pression d'hydrocarbures polyhalogénés fluorés et (ou) d'hydrocarbures légers.Ce solvant servant à dissoudre la ou les substance (s) médicamenteuse(s) peut contenir un ou plusieurs alcool (s) et (ou) un ou plusieurs glycéride (s) et (ou) de l'eucalyptol et (ou) des glycérides oléiques et(ou) des glycérides oléiques polyoxyéthylénés et (ou) du propylène glycol et(ou) du sesquioléate de sorbitan et (ou) du laurylsulfate de soude. REVENDICATIONS I-Médicament à visée cytotrophique caractérisé en ce qu'il est constitué par des sérums et (ou) des anticorps (et (ou) toutes frac -tions de ces sérums et (ou) anticorps) dirigés contre les tissus animaux ct(ou) humains,ces anticorps et(ou sérums) se présentant -soit sous forme entérosoluble,gastroprotégée ou non -soit sous forme pharmaceutique permettant une résorbtion trans-muqueuse buccale et (ou) gynécologique -soit sous forme d'aérosol::dans ce cas ces anticorps et (ou) sérums sont mis en suspension +soit par dispersion mécanique n l'aide des appareils dits "générateurs d'aérosols médicamenteux" connus de l'homme de l'art +soit par un flacon pulvérisateur muni i'une pompe mécanique évitant l'utilisation d'un gaz propulseur +soit dans un milieu complexe gazeux composé non seulement de l'air rirais encore par drivers gazs. 2-Médicament selon la revendication I,utilisant comme moyen de dispersion mécanique:les vaporisateurs et (ou) les fumigateurs ou "atomiseurs" et (ou) les nébulisateurs. 3-Médicament selon la revendication I,caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d'hydrocarbures légers. 4-Médicament selon la revendication I, caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d'azote. 5-Médicament selon la revendication I, caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore d'h'drocarbures polyhalogénés fluorés. 6-Médicament selon la revendication I, caractérisé en ce que le milieu complexe gazeux est constitué non seulement de l'air mais encore de dichlorodifluorométhane et (ou) de trichloromo nofluorométhane et (ou) de tétrafluorodichloroéthane et (ou) ce tétrafluorotrichloroéthane et (ou) de monofluorotrichlorométha- et (ou) de trifluorotrichloroéthane et (ou) de trichlorofluorométhane. 7-Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes,dans lequel la phase liquide et la phase gazeuse du milieu complexe gazeux sont obtenues en pulvérisant dans l'air au moyen d'un propulseur et d'un flacon étanche muni d'une val- ve et d'un gicleur,une ou plusieurs substances thérapeutiques préalablement dissoutes dans un solvant, le propulseur lui-mê- me étant constitué tantôt par de l'azote sous pression, tantôt par un liquide,miscible à la solution médicamenteuse, et provenant de la liquéfaction sous pression de gaz(s). 8-Médicament selon la revendicatIon 7, dans lequel le solvant contenant la ou les substance(s) médicamenteuse(s) provient de la liquéfaction sous faible pression d'hydrocarbures polyhalo- génés fluorés et (ou) d'hydrocarbures légers. 9-Médicament selon la revendication 7 et (ou) 8,dans lequel le solvant servant à dissoudre la ou les substance(s) thérapeu- tique(s) contient du mercurothiolate de sodium. 10-Médicament selon la revendication 7 et (ou) S, dans lequel le solvant servant à dissoudre la ou les substence(s) thérapeu- tique(s) contient un agent tensio-actif et (ou) de la thiomuca- se. 11-Médicament selor. la revendication 7 et (ou) 8, dars lequel le solvant servant à dissoudre la ou les substances thérapeutique (s) contient un ou plusieurs alcool(s). 12-Médicament selon la revendication 7 et(oui 8,dans lequel 2e solvant servant è dissoudre la ou les substances thérapeutique (s) contient un ou plusieurs glycérides. T3-Médicament selon la revendication 7 et (ou) 8, dans lequel 1 solvant servant à dissoudre la ou les substance(s) contient de l'eucalyptol. 14-Médicament selon la revendication 7 et et(ou) 8, dans lequel le solvant servent à dissoudre ia ou les substance(s) thérapeutique (s) contient des glycérides oléiques et (ou) des glycérides oléiques polyoxyêthylénés et et(ou) de propylène glycol. 15-Médicament selon la revendication 7 et et(ou) 8,dans lequel le solvant servant à dissoudre la ou les substance(s) thérapeutique (s) contient du sesquioléate de sorbitan et et(ou) du laurylsulfate de soude. 16-Médicament selon la revendication I,caractérisé en ce que la pompe mécanique utilise le système de valve à pression mécanique. 17-Médicament gastroprotêgé entérosoluble selon la revendication I, caractérisé en ce que l'enveloppe ou le dispositif gastropro tecteur renferme et protège des grains et (ou) des granules et (ou) des globules et et(ou) des microgranules imprégnés du ou des principe (s) actif (s). 18-Médicament gastroprotêgé entérosoluble selon la revendication I, caractérisé en ce que les granules et(ou)globules et(ou)micro- granules et (ou) microcapsules sont eux-mêmes gastroprotêgés et (ou) à effet retard. 19-Médicament selor. la revendication I, caractérisé en ce qu se présente sous une forme pharmaceutique permettant une résorbtion perlinguale.