FR 2617711 A1 19890113 FR 8710320 A 19870709 APPLICATION DE LA L-TYROSINE POUR L'OBTENTION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DEFICITS EN DOPAMINE DANS LES NAROOLEPSIES ET LES DEPRESSK)NS DOPAMINO -DEPENDANTES. La présente invention concerne l'application de la tyrosine pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des déficits en dopamine dans les narcolepsies et les dépressions dopamino-dépendantes. La découverte de marqueurs biologiques des états dépressifs et surtout leur utilisation pour mettre en oeuvre des traitements adaptés représentent un idéal qui, en dépit des théories noradrénergiques et sérotonergiques, ou de l'utilisation d'enregistrements polygraphiques du sommeil, n'a jusqu'ici pu être atteint. Ceci se traduit par un nombre important de dépressions "résistantes" bien que les traitements aient été effectués suivant des modalités de prescription et des doses de médicaments antidépresseurs considérées comme efficaces.Si une partie de ces dépressions résistantes semble dépendre de troubles somatiques (apnées du sommeil non accompagnées d'érythrocytose, anomalies du rythme cardiaque au cours de certains stades de sommeil, de perturbations spécifiques (dépressions saisonnières) ou simplement de la poursuite de traitements inadaptés, un tiers environ ne peut être expliqué par ces insuffisances de diagnostic. Au cours de leurs recherches, les inventeurs se sont efforcés de déterminer les marqueurs polygraphiques, thérapeutiques et cliniques qui permettent d'individualiser de manière formelle l'existence, jusqu'ici simplement soupçonnée sur des bases indirectes, des dépressions dopamino-dépendantes (DDD) dont le diagnostic permet une thérapeutique spécifique suivie, dans 100 % des cas, par une disparition des troubles en moins de 3 jours. Les résultats qu'ils ont obtenus sont basés sur l'étude pojysomno graphique de patients présentant des états dépressifs majeurs, suivant les critères classiques du DSM III (American Psychîatric Association Masson Paris 1985), de l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS - Brit 5 - Psychiatric (1979) 134, 382-389) et de l'impression clinique globale, résistant depuis au moins un an à toute tentative thérapeutique. Cette étude repose sur trois étapes successive. Première étape Après sevrage thérapeutique progressif puis complet pendant au moins 2 semaines, 3 enregistrements successifs de sommeil ont été réalisés après une nuit d'habituation aux conditions d'enregistrement. Ils ont été réalisés sur papier à la vitesse de 5 mms par seconde suivant les méthodes classiques et interprétés sur une base de une minutie en fonction des - critères classiques de RECHTSCHAFFEN et KALES (1968 -NIH Publ 204 US Govt Printing Office, Washington, DC). La présence, sur les enregistrements polygraphiques de certains de ces patients déprimés, de signes qualitatifs (blépharospasmes apparaissant peu avant le début des épisodes de sommeil paradoxal, résurgence de rythme alpha au cours de ces mêmes épisodes, reprises toniques d'activité musculaire pendant le sommeil paradoxal) identiques à ceux décrits sur les enregistrements de sommeil de patients atteints de maladive de Parkinson a conduit à supposer que les symptomes de ces patients déprimés dépendaient, en dépit de l'absence de tout signe moteur de la série dopaminoprive, d'un .dysfonctionnement dopaminergique, et permettaient de définir les dépressions dopamino-dépendantes (DDD). Pour confirmer cette hypothèse, en une deuxième étape, les patients présentant ces signes qualificatifs ont donc reçu comme traitement un médicament agoniste spécifique des récepteurs dopaminergiques (Piribedil) dont l'administration sous forme injectable à- la dose de 6 mg par jour pendant une semaine puis, sous forme orale à la dose de 40 mg par jour, a été suivie en deux à trois jours par une disparition spectaculaire des symptomes dépressifs. Un tel traitement s'étant avéré inefficace chez 4 patients ne présentant pas ce type d'anomalies qualitatives au cours du sommeil, seuls les patients considérés comme présentant une dépression dopamino-dépendante (DDD) ont, pour des raisons éthiques, été ultérieurement soumis à ce test thérapeutique. Le repérage, sur les enregistrements polygraphiques des anomalies qualitatives citées ci-dessus étant fonction de techniques d'enregistrement particulières et d'un entrainement à leur reconnaissance, il était important de savoir si certaines caractéristiques quantitatives du sommeil des patients présentant des DDD différaient de celles de patients dépressifs ne présentant pas ces anomalies qualitatives lors des trois enregistrements de sommeil pratiqués après le même protocole de sevrage et d'habituation. En une troisième étape, les données quantitatives des enregistrements polygraphiques de douze patients présentant des signes qualitatifs de DDD ont donc été comparées, au moyen du test portant sur les moyennes individuelles des paramètres issus de trois enregistrements successifs, à celles de 12 patients dépressifs résistants sans signe de DDD, tirés au hasard. Les patients des deux groupes ne différaient ni par l'âge, ni par les scores à la MADRS (respectivement 43,8 et 51,8 ans, 30,9 et 29,9) pas plus que par les paramètres classiques des dépressions. Les différents paramètres du sommeil de ces deux groupes de patients sont rassemblés dans le tableau I ci-après Tableau I Comparaison entre les données des enregistrements polygraphiques de patients déprimés sans signes (DEPRIMES, n = 12) ou avec signes qualitatifs (DDD, n = 12) de déficit dopaminergique. DEPRIMES DDD (n=12) p (n=12) TST 380 ns 350 STI 34 ns 37 STII 225 ns 231 DELTA 26 ns 21 TST-ST1 346 ns 313 SP 93 0,001 58 DM-SP - 23 0,041 16 ISSP 77,96 0,000 64,01 LAT-END 45 0,017 25 LAT-SP 51 ns 67 EVEIL/H 6,7 0,009 19,8 NB-EV/H 1,5 0,003 2,7 EFFIC SOMM 82,18 0,015 70;01 Légende TST Temps total de sommeil. STI, STII: Stades I et II de sommeil. DELTA : Stades III plus IV. TST STI : TST moins Stade 1. SP : Sommeil paradoxal (exprimé en minutes). DM: Durée moyenne de SP par épisode, deux épisodes étant considérés comme distincts lorsque séparés par 20 minutes. ISSP : Indice de Stabilité du SP : Expression, en pourcentage, du temps effectivement passé en SP pendant les épisodes de cet état de sommeil. LAT-END : Latence d'endormissement, de l'extinction des lumières au début du premier épisode de STII (en minutes). LAT-SP : Latence d'apparition du premier épisode de SP, calculée à partir du début du STII, les éveils intercurrents étant déduits. EVEIL/H : Temps d'éveil intra-sommeil (en minutes) par heure de sommeil. NB-EV/H : nombre d'éveils par heure de sommeil. EFFIC SOMM : Index d'efficacité du sommeil : expression, en pourcentage, du temps de sommeil par rapport au temps passé au lit, I'éveil matinal étant limité à 10 minutes. On a pu noter par ailleurs que les deux groupes de patients différaient sur tous les paramètres du sommeil paradoxal, le nombre d'épisodes et la latence d'apparition du premier épisode exceptés. La latence d'endormissement était plus courte chez les patients avec DDD, lesquels présentaient davantage d'éveils et de changements d'états de sommeil pendant la nuit. Par contre, aucun des éléments du sommeil classique ne permettait de différencier ces deux groupes de patients. Les enregistrements polygraphiques de sommeil ne pouvant représenter un moyen de diagnostic en pratique courante, les inventeurs ont alors tenté de définir les caractéristiques cliniques des patients présentant des DDD. Les patients souffrant de DDD se caractérisent tout d'abord par le fait que leur désintérêt, leur anesthésie affective, leur retrait du monde ne s'accompagnent pas de douleur morale ou de sentiment de culpabilité. Un signe constamment retrouvé chez les patients présentant des signes polygraphiques de DDD est l'agitation au cours du sommeil, dont ils n'ont le plus souvent conscience qu'au travers de l'état de leur lit le matin. Sans toujours se plaindre spécialement de leur sommeil, ils s'endorment brutalement et signalent la présence de nombreux réveils brutaux et brefs pendant leur nuit. Leur état de tension psychique, la nécessité qu'ils - ont de réaliser des tâches pour des dates précises, sont quasi-constants, de même que le sont les agressions psychologiques ou affectives itératives auxquelles ils se sentent soumis.Enfin, Xl'inextingui- bilité du réflexe naso-palpébral est systématiquement retrouvée. II est important- de remarquer qu'il n'existe pas de différence entre les deux groupes (DDD et dépressifs non dopamino dépendants) en ce qui concerne le ralentissement psychomoteur ou la démarche. On peut donc estimer que les éléments ci-avant, apportent, de manière irréfutable en raison notamment des effets thérapeutiques spectaculaires qu'entraîne l'administration d'un agoniste des récepteurs dopaminergique, la preuve de la réalité des dépressions dopamino-dépendantes. En ce qui concerne les syndromes narcoleptiques (Maladie de Gélineau, Cataplexie, Narcolepsie, certaines hypersomnies), les données cliniques, polygraphiques (enregistrements de longues durées) et biochimiques (dosages dynamiques dans le liquide céphalo-rachidien avant et après administration de Probénécide) orientent Vers une perturbation du métabolisme de la dopamine centrale dans leur genèse. Les inventeurs ont pu constater certaines similarités entre les dépressions dopamino dépendantes dont ils ont réussi à préciser les symp tômes et les syndromes narcoleptiques. En effet, dans ces deux types d'affections, certaines caractéristiques sont communes - Aspects polygraphiques: - réduction de la latence d'apparition du. premier épisode de sommeil paradoxal. - Modifications de la stabilité des épisodes en cet état de sommeil. - Diminution de la durée moyenne de ces mêmes épisodes. - Peu de sommeil lent profond (stades III et IV). - Fréquents éveils per-nocturnes. - Aspects cliniques Dans les deux types d'affections il existe un syndrome dépressif qu'il soit au premier plan (dépressions dopamino-dépendantes) ou moins évident, masqué (narcolepsies et syndromes similaires). - Aspects thérapeutiques historiques Il n'existait jusqu'ici aucune thérapeutique efficace à long terme dans ces affections. Dans un cas (dépressions dopamino-dépendantes) parce qu il n'existait pas jusqu'alors de moyen simple d'en faire le diagnostic et que, d'autre part, les effets bénéfiques d'agonistes dopaminergiques s'épuisaient plus ou moins vite en raison de la mise en jeu de régulations pré- et post-synaptiques tendant à la mise au repos des neurones. Dans l'autre cas (narcolepsie et syndromes similaires) les traitements perdaient leur efficacité (souvent limitée à l'un ou l'autre des symptomes : cataplexie ou attaques de sommeil) dans des délais de quelques mois, d'où la diversité des approches thérapeutiques. - Aspects biochimiques - Les dosages réalisés dans le liquide Céphalo Rachidien traduisent un dysfonctionnement dopaminergique chez les patients narcoleptiques. Les effets immédiatement bénéfiques des agonistes dopaminergiques chez les patients diagnostiqués comme appartenant au groupe des DDD doivent être considérés comme une preuve du déficit dopaminergique. Lors de leurs recherches, les inventeurs ont déterminé que l'admi nistratipn aux patients présentant les symptômes de dépressions dopamino-dépendantes décrits ci-avant, ainsi qu'aux patients présentant des syndromes narcoleptiques, de tyrosine permettait d'obtenir des résultats spectaculaires, avec une extrême rapidité d'action et une persistance des effets après plusieurs mois de traitement. La tyrosine a déjà été proposée dans le traitement des dépressions et quelques études font état de résultats intéressants. Ainsi Gibson, C.3 et Gelenberg A dans Adv Biol Psychial 10 (1983) 148-159 indiquent que la synthèse des catécholamines peut être influencée par la disponibilité de son précurseur amino-acide, la tyrosine et que cette tyrosine se révèle efficace comme anti-dépresseur. II faut toutefois noter que, lors de l'utilisation de la tyrosine dans la technique antérieure, la démarche des chercheurs et médecins était d'améliorer le fonctionnement des neurones noradrénergiques dans le cadre de la théorie de SCHILDKRAUT. Les aspects dopaminoprives n'étaient pas envisagés et, en l'absence de marqueurs physiologiques et cliniques, le. pourcentage de succès par rapport aux essais restait comparable à celui des échecs de n'importe quel antidépresseur, c'est à dire de l'ordre de 30 %. Par ailleurs, il faut rappeler que l'un des dogmes de la neurochimie est la saturation de la tyrosine hydroxylase par son substrat, c'est-àdire la tyrosine. Ceci implique qu'une augmentation des concentrations en cet acide aminé n'entraîne pas d'augmentation de la synthèse et de la libération des catécholamines. Ainsi que l'ont bien montré les études de Wurtman en particulier, ceci n'est plus nécessairement valable dans des conditions où il existe une- activité accrue des neurones catécholaminergiques (stress quelqu'en soit la nature, ou lésions localisées). Enfin, dans les dépressions dopamino-dépendantes, la narcolepsie et similaires, le dysfonctionnement dopaminergique peut être lié à des altérations soit anatomiques soit fonctionnelles. Quel que soit le cas, ce ne sont jamais toutes les fonctions liées à un système dopaminergique qui sont touchées à la fois et, dans le cas des syndromes narcoleptiques, ces altérations ont des traductions cliniques intermittentes. Dans ces deux types de maladies, le stress est présent dans la genèse des symptômes suggérant une similitude avec le modèle proposé par Wurtman (Life Sciences 34 (1984) 2225 - 2231) STil s'agit de lésions anatomiques cela implique que les neurones encore intacts soient hyperactifs (puisque les symptômes ne sont ni constants ni liés à lfensemble d'un système) et s'il s'agit de troubles fonctionnels cela signifie que les neurones sont incapables de faire face à une demande accrue. Dans les deux éventualités, il est possible de considérer que la Tyrosine-hydroxylase n'est plus saturée par la tyrosine et qu'un apport exogène accentué devrait améliorer les troubles. Cette nouvelle application de la tyrosine a été étudiée, tant dans ses aspects cliniques que dans ses aspects polygraphiques dans le traitement des dépressions dopamino-dépendåntes et dans le traitement des syndromes narcoleptiques. La tyrosine était prescrite à des doses variables allant de 1 à 16 gélules (à 400 mg) par jour. Les résultats de cette étude sont rassemblés ci-après A - DEPRESSIONS DOPAMINO-DEPENDANTES: aspects cliniques Les données décrites dans les articles déjà publiés ne font état que des effets des agonistes dopaminergiques, le Piribedil en l'occurence. Les résultats ont été en tout point identiques après administration de tyrosine avec comme caractéristiques principales - une extrême rapidité d'action (moins de trois jours). - la nécessité d'adapter les doses de tyrosine en fonction des caractéristiques des patients. - la persistance des effets après 18 mois de traitement dans certains cas. - l'existence d'effets de sous-dosage (réapparition des symptômes) ou de sur-dosage (insomnie, anxiété). - 100 96 de succès dans les cas de DDD. - absence d'effets bénéfiques de la tyrosine dans les autres formes de dépression. Aspects polygraphiques Les paramètres du sommeil qui permettaient de différencier le plus nettement les dépressions non dopamino-dépendantes des DDD sont ceux qui sont normalisés, de manière précoce et durable par l'administration de l-tyrosine. Le tableau II ci-après, rassemble ces différents paramètres du sommeil. Tableau II Comparaison entre les données des enregistrements polygraphiques de patients déprimés sans signes (DEPRIMES, n = 12), avec signes qualitatifs (DA-DEPRIMES, n = 12) de déficit dopaminergique et avec signes qualitatifs traités à la tyrosine (dose moyenne 4 g/jour) (DA-DEPR + TYR, n = 12). DEPRIMES DA-DEPRIMES DA-DEPR+TYR (n=12) p (n=12) p (n=12) TST 380 ns 350 0,001 401 STI 34 ns 37 ns 33 STII 225 ns 231 ns 248 DELTA 26 ns 21 0,042 31 TST-STI 346 ns 313 0,000 368 SP 93 0,001 58 0,000 87 DM 23 0,041 16 0,041 20 ISSP 77,96 0,000 64,01 0,001 75,16 LAT END 45 0,017 25 ns 19 LAT SP 51 ns 67 ns 58 EVEIL/H 6,7 0,009 19,8 0,005 9,8 NB EV/H 1,5 0,003 2,7 0,001 1,8 EFFIC SOMM 82,18 0,015 70,01 0,001 80,19 Légende TST : Temps total de sommeil. STI, STIl : Stades I et II de sommeil. DELTA : Stades III plus IV. TST-STl : TST moins Stade I. SP : Sommeil paradoxal (exprimé en minutes). DM : Durée moyenne de SP par épisode, deux épisodes étant considérés comme distincts lorsque séparés par 20 minutes. ISSP : Indice de Stabilité du SP : expression, en pourcentage, du temps effectivement passé en SP pendant les épisodes de cet état de sommeil. LAT END : Latence d'endormissement, de l'extinction des lumières au début du premier épisode de STII (en minutes). LAT SP : Latence d'apparition du premier épisode de SP, calculée à partir du début du STII, les éveils intercurrents étant déduits. EVEIL/H : Temps d'éveil intra-sommeil (en minutes) par heure de sommeil). NB EV/H : Nombre d'éveils par heure de sommeil. EFFIC SOMM : Index d'efficacité du sommeil : expression, en pourcentage, du temps de sommeil par rapport au temps passé au lit, I'éveil matinal étant limité à 10 minutes. Ces effets sont encore plus spectaculaires si l'on considère l'évo- lution jour par jour en début de traitement. Tableau III Evolution clinique sous tyrosine, sur une période de 8 jours, de 12 patients DDD. Période Jour 4 Jour 8 contrôle MADRS 29,7 13,5* 11,5** Widlocner 18 11,8 11* * : p Les mesures cliniques effectuées toujours à la même heure pour un même sujet ont utilisé d'une part l'échelle de dépression de Montgomerry et Asberg (MADRS) et l'échelle de ralentissement de Widlocher. L'amélioration est statiquement significative à J4 pour la MADRS et à J8 pour le ralentissement. L'utilisation de l'échelle de CHESS n'a pas mis en évidence d'effets secondaires. Ces patients sont suivis depuis des périodes de 12 à 18 mois et un seul a présenté une rechute au bout de 1 mois. Il est important de noter qu'il n'existe pas d'allongement de la latence d'apparition du premier épisode de sommeil paradoxal, allongement considéré comme signant les effets de la plupart des antidépresseurs, I 'amineptine, agent dopaminergique, excepté. B - SYNDROMES NARCOLEPTIQUES Aspect cliniques Les patients qui les premiers ont profité de cette approche thérapeutique inédite et logique étaient des narcoleptiques pour lesquels les tentatives thérapeutiques, même les plus récentes n'avaient pas eu d'effets bénéfiques. Certains de ces patients étaient en arrêt de travail prolongé et/ou sur le point de prendre une retraite anticipée. Après une assez longue période de sevrage des médicaments en cours, accompagnée par une agravation des symptômes, cataplectiques en particulier, le traitement à la tyrosine a été suivi par une disparition totale ou quasi-totale des symptômes. Pour ceux des patients qui avaient reçu, depuis de nombreuses années, des doses importantes de divers médicaments, le plus souvent associés, les effets de sevrage, qui se sont manifesté pendant plusieurs mois dans certains cas, surtout pour les patients traités par la Chlorimipramine, ont rendu plus tardive la disparition totale des symptômes. Aspects polvgraphigues Il est intéressant de signaler que cette disparition des signes cliniques, c'est-à-dire de ce qui permet de faire le diagnostic de la maladie, ne s'est pas accompagnée d'un allongement de la latence d'apparition du premier épisode de sommeil paradoxal. Par contre, la plupart des paramètres de cet état de sommeil, en particulier la stabilité des épisodes, a été normalisée tandis qu'augmentait le temps total passé dans ce stade. REVENDICATIONS I - Application de la tyrosine comme médicament destiné au traitement des déficits en dopamine. 2 - Application de la tyrosine comme médicament destiné au traitement des dépressions dopamino-dépendantes. 3 - Application de la tyrosine comme médicament destiné au traitement des narcolepsies. 4 - Médicament pour le traitement des déficits en dopamine caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué de tyrosine associée à un excipient pharmaceutiquement acceptable.