FR 2588553 A1 19870417 FR 8515449 A 19851016 NOUVEAUX DERIVES DE LA DIPHENOXYETHYLAMINE, LEUR PROCEDE D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la diphenoxyethylanine et leur procédé d'obtention. Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés N-alcoylés de la 2,2-bis phenoxyethylamine. La présente invention concerne spécifiquement les dérivés Nalcoylés de la 2,2-bis phenoxyethylamine de formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. L'invention se rapport également aux sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique,de préférence un acide thérapeutiquement compatible. Parmi les sels d'addition utilisables, on pourra citer les bromhydrates, chlorhydrates, codhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les hypophosphates, les thiosulfates ou les sulfites ; les formiates, les acétates, les benzoates, les naphtoates, les nicotinates, les isonicotinates, les trimethoxy 3,4,5-benzoates, les syringoates, les O-carbethoxysyringoates, les benzenesulfonates, les methanesulfonates, les isethionates, les p. toluenesulfonates, les naphtalene sulfonates, les tratrates, les pyruvates, les citrates, les maléates, les fumarates, les itaconates, les citraconates,. les malonates, les trationates, les lactobionates, les glucose l-phosphates et les glucoses 1,6-diphosphates. Les sels d'acides qui ne peuvent être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les periodates, les ferrocyanures ou les strychnates, peuvent servir comme moyens d'identification ou de purification. Ils seront ensuite reconvertis en base de formule générale (I). Parmi les composés de formule générale I, R symbolise de préférence un radical methyle, ethyle ou isopropyle. I1 peut aussi représenter un terbutyle ou un sec butyle. L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I ainsi que de leurs sels qui consiste à transformer l'acide 2,2-bis phenoxy acetique en un dérivé fonctionnel, faire réagir celui-ci avec une amine primaire de formule générale II R NH2 (II) dans laquelle R est défini comme précédemment pour former un amide de formule III dans laquelle R est défini comme précédemment, puis à réduire par un hydrure mixte de métal alcalin, l'amide formé en un composé de formule générale I. Le composé de formule générale I pourra en outre être salifié par addition d'un acide minéral ou organique. En variante du procédé défini ci-dessus, il est possible également de partir d'une amine tertiaire telle que la Medifoxamine et de la soumettre à une desalcoylation à l'aide d'un agent quaternisant tel qu'un halogenure de cyanogène ou un chloroformiate d'alcoyle. Dans ce cas, on obtient un composé de formule I dans laquelle R est un radical methyle. Dans un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention - le dérivé fonctionnel de l'acide 2,2-bis phenoxyacetique est un halogenure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte formé par action d'un agent acylant, comme une carbo diimide, le carbonyl bis imidazole ou un pyrophosphate d'al coyle - la formation de l'amide de formule III est effectuée dans un solvant inerte comme, par exemple, un carbure aromatique - la réduction de l'amide de formule III est effectuée par ac tion-d'un hydrure d'aluminium et de métal alcalin comme, par exemple, l'aluminohydrure de lithium, le terbutoxy alumino hydrure de lithium, ou l'isopropylaminohydrure de lithium. On peut également obtenir un composé de formule générale I à partir d'un ester sulfonique du 2,2-bis phenoxy ethanol tel que le mesylate ou le p.toluènesulfonate, par action d'un amine primaire de formule générale II Rl;H2 dans un solvant à point d'ébullition élevé. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. Les excipients, ou véhicules qui conviennent, sont ceux adaptés pour l'administration par voie parentérale, buccale, percutanée ou rectale. Les compositions pharmaceutiques se présentent sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de pilules, de sachets, de poudres aromatisées ou non, de solutions ou suspensions buvables, de solutés injectables répartis en ampoules, en flacons multi-doses ou de seringues auto-injectables, de préparations lyophilisées, de suppositoires ou de préparations dans un solvant polaire pour administration percutanée. Les compositions pharmaceutiques renferment de 0,025 g à 0,250 g de composé de formule générale I ou d'un de ses sels à titre de principe actif et de préférence de 0,05 g à 0,20 g. La posologie journalière en composé de formule générale I ou d'un de ses sels variera en fonction du poids du sujet, de l'âge du sujet, de l'indication thérapeutique et de la gravité du cas. En règle générale, la posologie journalière s'é- chelonnera chez l'adulte de 0,05 g à 0,150 g. . Elle peut être considérablement modulée en fonction des besoins thérapeutiques. Les composés de formule générale I et leurs sels trouvent un emploi en thérapeutique comme agents anti-dépresseurs. Ils conviennent de ce fait pour l'amélioration ou la guérison des états obsessionnels, des psychoses maniaco-évolutives, des psychoses réactionnelles, des phénomènes de sevrage. Ils se différencient nettement de la Medifoxamine ou d'autres composés similaires par leur attitude à favoriser la recapture de la noradrénaline et de diminuer celle de la tryptamine Ils ont aussi la possibilité - tout au moins sur des tests pratiqués sur des animaux - de recharger les granules neuro naux pré-synaptiques en substances adrenergiques,. et ainsi de restituer à ceux-ci un potentiel d'action normal. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I 2,2-bis phenoxy N-methylaminoethane a) - Ester méthylique de l'acide bromo-2-phénoxy-acétique L'ester méthylique de l'acide phénoxy acétique est bromé selon la méthode décrite par J.L. COLIN et LOUBINOUX (Syn thesis 568, 1983). Un mélange d'ester (20 g ; 0,12 mole), de N-bromosuccini de (25,6 g ; 0,14 mole) et de traces (100 mg) de péroxyde de benzoyle, est mis à ébullition dans 500 ml de tétrachlo rure de carbone. L'évolution de la réaction est suivie en CCM. avec le mélange acétate d'éthyle 30 ; hexane 70 comme éluant. Après 1 heure de reflux, la réaction est terminée. Après filtration et évaporation, on recueille une huile suf fisamment pure pour être utilisée sans purification. I.R. : C O = 1770 cm~l R.M.N. : 3,8 ppm s(CH3) ; 6,4 ppm s(CH) 7,2 ppm m(aromatiques) b) - Acide 2,2-bis phenoxy acétique L'ester bromé brut dissous dans 200 ml de toluène contenant 2 g de bromure de tétrabutylammonium (0,0062 mole),est ajou té à une solution aqueuse de soude à 50% (70 ml) contenant 12,42 g de phénol (0,132 mole). Le mélange est agité durant 1 nuit. La phase aqueuse est acidifiée et extraite à lté- ther. La phase organique est lavée, séchée et évaporée. L'acide 2,2-bis phénoxy acétique est purifié par chromato graphie sur colonne avec CH2C12/MeOH 95/5 comme éluant. I.R. : C O = 1750 cm-l R.M.N. : 5,9 ppm s(CH) ; 7 ppm m(aromatiques) 8,8 ppm s(OH c) - 2,2-bis phénoxy N-methyl-acétamide A 3 g d'acide précédent, dans 30 ml de toluène sec, on ajoute 1,5 eq de chlorure d'oxalyle. On porte à 400 C durant 2 heures. L'évolution de la réaction est suivie par I.R. Le chlorure d'acide obtenu, très instable, est utilisé directement. On fait passer un courant de mono méthyl amine pendant 1/2 heure. L'agitation est maintenue 10 heures à température ambiante. Après traitement acido basique, on obtient l'amide d'une pureté satisfaisante. I.R. : C 0 = 1670 cm,l R.M.N. : 2,75 ppm d(CH3) ; 5,7 ppm s(CH) 6,9 ppm n(aromatiques) ; 6,8 ppm (NH) d) - 2,2-bis phénoxy N-methyl-amino-éthane A une suspension de 0,4 g (2,8 eq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther sec, on ajoute 1 g d'amide dans 50 ml d'éther à O" C. Après 1/2 heure, on laisse reve nir à température ambiante et on maintient l'agitation 12 heures. Après traitement acido-basique, on récupère l'amine correspondante. I.R. : NH O = 3300 cm'l R.M.N. : 2,7 ppm (pic large : couplage avec NH,CH3) 3,4 ppm (pic large : CH2) ; 6,4 ppm t(CH)3 7 ppm m(aromatiques) ; 9,8 ppm (pic large : NH) Celle-ci est convertie en chlorhydrate par dissolution de la - dans lTé & anoÏ et saturation de la solution ethanolique par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate qui précipite est séparé, lavé à l'éthanol et sèché sous vide. On prépare d'une manière similaire le maléate ou le fumarate de 2,2-bis phénoxy N-methylamineéthane par addition d'une so lution éthanolique d'acide fumarique ou maléique. EXEMPLE II 2,2-bis phénoxy N-isopropylamino éthane En opérant comme stade c) de l'exemple I au départ de l'acide 2,2-bis phénoxy acétique et d'isopropylamine, on obtient la 2,2-bis phénoxy N-isopropyl acétamide. Celle-ci est réduite par l'hydrure de-lithium et d'aluminium en opérant selon le mode opératoire du stade d) de l'exemple I. Le 2,2-bis-phénoxy N-isopropylamino éthane est un produit huileux que l'on convertit en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique en solvant organique. EXEMPLE III Etude pharmacologique des composés selon l'invention. La vérification des propriétés anti-dépressives a été effectuée selon les tests pharmacologiques classiques - antagonisne vis-à-vis de l'hypothermie provoquée par injec tion de Reserpine - Antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie provoquée par injec tion d'Apomorphine - Accroissement de la toxicité de groupe provoquée par injec tion de Yohimbine. TABLEAU I 8"I lIYPOTnERnrE ltYPOTXERMIE ToxiciT TEST nu DSESPOIR CHIElI PRoDUIT STRUCTURE AtGu RSERPINE APOMORPI YOHIMflINE SOURIS CHtM[QUE SOPUORIS EmJ.o. [mo. 100 P.0. 100 P,O. 100 P.O. NA TYR. 600 0/10 205 + 1I + 009 5/10 60% t + I c/CCH2flcH PI 3/10 + * * * aoo 5/10 50 P.O. I 200 0/5 phénoxy 350 3/5 + 20 + 007 ST 6/10 52% 4+ ++ Oui * * ST amino CH3 500 5/5 -'S o o u a 2:cz ~ ~ Ò r:t Ut Ww tç O b - Antagonisme vis-à-vis du test du desespoir chez la souris Les composés selon l'invention administrés par voie buccale à la dose de 50 ou 100 mg/kg manifestent, sur ces tests, une activité au moins comparable à celle de la Medifoxamine prise comme substance de référence. En outre, sur le test du desespoir chez la souris, les composés selon l'invention sont pratiquement aussi actifs à 50 mg/ kg per os que la Medifoxamine à 100 mg/kg. Le Tableau I résume-les principaux résultats pharmacologiques obtenus. EXEMPLE IV Recherche d'une dose moyenne léthale. La dose léthale moyenne chez la souris a été recherchée en administrant à des lots de 5 souris, per os, des doses croissantes des composés selon l'invention. Une dose moyenne approchée a été calculée graphiquement par la méthode de Tainter et Miller. On constate qu'à 200 mg/kg, il.nty a pas de mortalité, à 350 mg/kg, trois animaux sur cinq meurent et qu'à 500 mg/kg, tous les animaux meurent. La DL50 se situe donc vers 300 mg/kg. EXEMPLE V Etude biologique des composés selon l'invention. Activité sur les tests d'inhibition ou de recapture des principaux médiateurs adrénergiques. Les résultats obtenus en comparaison avec ceux des antidépresseurs classiques sont rassemblés dans le tableau II: TABLEAU II RECAPTURE " IN VITRO " RECAPTURE " EX VIVO " PRODUITS IC50 M % d'inhibition NAd 5-HT DA NAd 5-HT DA DESIPRAMINE 1,3 x 10-8 - 51% (25mg/kg) IMIPRAMINE 5,7 x 10-7 DOPAMINE 8,0 x 10-7 MEDIFOXAMINE 1,9 x 10-6 8,3 x 10-5 8,3 x 10-6 Inactif Inactif Inactif 2,2-bis-phénoxy N-méthyl amino éthane 2,0 x 10-7 1,5 x 10-6 3,0 x 10-6 -23 % - 11 % Inactif (100 mg/Kg) N.S. Nad = Nor adrénaline 5HT =Sérotonine DA = Dopamine EXEMPLE VI Comprimés à 0,250 g de 2,2-bis-phénoxy N-méthylaminoéthane sous forme de chlorhydrate Principe actif 2834 g 1 Sulfate de Calcium 1510 g Cellulose microcristalline 325 g Gomme arabique 16 g Ethyl cellulose 24 g Povidone K 15 30 g Talc 65 g pour 10.000 comprimés d'un poids moyen de 0,48 g. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1") Les 2,2-bis phénoxyéthylamines de formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 20) Les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique. 30) Un composé selon l'une des revendications 10) ou 20), à savoir le 2,2-bis phénoxy N-méthylamino éthane et ses sels. 4 ) Un composé selon l'une des revendications 10) ou 20), à savoir le 2,2-bis phénoxy N-isopropylamino éthane et ses sels. 50) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1") ou la revendication 20) dans lequel on forme un dérivé fonctionnel de l'acide 2,2-bis phénoxy acétique, condense celui-ci avec une amine primiaire de formule II RNH2 dans laquelle R est défini comme précédemment, puis réduit l'amide secondaire de formule générale III dans laquelle R est défini comme précédemment par un hydrure mixte de métal alcalin, pour obtenir l'éthylamine désirée de formule générale I que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique. 60) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 10) ou la revendication 2") en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 7 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 ) dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux appropriés pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou percutanée. 8 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 60) dans laquelle la quantité des principes actifs est comprise entre 25 et 250 mg par prise unitaire.