FR 2594337 A1 19870821 FR 8602211 A 19860217 COHPOSITION A BASE DE SENNOSIDES ET PROCEDE DE PREPARATION DE CETTE COMPOSITION La présente invention concerne une composition à base de sennosides. Elle concerne également le procédé de préparation de cette composition. Les compositions à base de sennosides conduisent à des compositions pharmaceutiques dotées d'activité laxative et enrichies en principes actifs du séné. Ces principes actifs sont des hétérosides : les senno- sides A et B; leurs génines sont des hétérodianthrones dérivées de la rhéine. Il est connu que l'on peut préparer des extraits de séné par extraction de la drogue avec l'eau, pour obtenir soit une simple infusion, soit un extrait enrlchi en principes actifs si l'on concentre les solutions aqueuses dans des conditions adéquates de température. Dès 1949, A. STOLL et al. Helv. Chim. Acta 32 1892, (1949), ont pu isoler deux principes actifs maJeurs du séné , les sennosides A et B sous forme de cristaux. Cependant, les rendements obtenus étaient faibles, de l'ordre de 10 g pour 1 kg de poudre de séné traitée. Plus récemment, des méthodes d'analyse et de dosage ont pu montrer qu'une proportion importante des sennosides était perdue lors de la pparation des extraits aqueux. Les sennosides qui sont les glucosides de génines di-rhéineanthroniques et les sennidines A et B, subissent une dégradation hydrolytique. Cette dégradation, selon son ampleur, se traduit par une perte en glucosides qui peut être importante et qui peut, de ce fait, entraîner une variation aléatoire de l'activité physiologique des produits obtenus. Pour minimiser ces pertes et donc optimiser l'action thérapeutique, les principes actifs isolés ou les extraits de la drogue ont été utilisés dans des formes sèches, telles que comprimés, tablettes, etc. Des travaux récents ont pu montrer que les causes d'altération des sennosides ne se réduisent pas à la seule hydrolyse et que chaque cause de dégradation maîtrisée représente un progrès pour la conservation et le bon usage des preparations à base de séné. D'autres travaux ont pu mettre en évidence que la présence de certaines substances normalement présentes dans le séné, en particulier certaines enzymes et certains sels minéraux, favorisait la dégradation des extraits qui les contenaient. La présente invention se propose de pallier les inconvénients susmen tionnés en fournisant une composition utilisable pour la préparation de formes galéniques qui, dans des conditions normales de conservation et de température. demeure stable, c'est-à-dire active pendant une durée suffisamment longue pour assurer une constance de l'action physiologique aux utilisateurs, et un procédé de fabrication de cette composition. Dans ce but. la composition selon l'invention est caractérisée en ce quelle a un titre en sennosides supérieur à 30% et en ce qu'elle demeure stable pour garder une activité physiologique constante pendant toute la duree d'utilisation d'un produit qui la contient. Selon une forme de réalisation avantageuse, le titre en sennosides de cette composition est avantageusement supérieur à 50%, de préférence a 60f. Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse, la composition est libre de tous sels minéraux et d'enzymes. Le procéde de préparation de la composition selon l'invention est caractérisé en ce qu'on extrait les sennosides par l'eau et/ou par un solvant polaire et en ce qu'on concentre et purifie les extraits obtenus afin d'éliminer les sels minéraux et les enzymes. Selon une premiere forme du procédé, l'extraction est avantageusement suivie ou précédée d'une extraction des substances peu polaires. L'extraction de ces substances peu polaires peut être réalisée avec du benzène ou des solvants chlorés. Selon une autre forme du procédé, la concentration et la purification s;nt réalisees par fractionnement sélectif. ce fractionnement sélectif peut avantageusement être effectué grace à aCc résines échangeuses d'ions. une | une forme particuliere du procédé, les résines échangeuses d' ons sont des polymères poreux, non polaires et à surface spécifique elevée. Ces polymères peuvent avantageusement être des polystyrènes. Selon une autre forme particulière du procédé, les résines échangeuses d'ions sont faiblement basiques. Ces résines ont de préférence un squelette formo-phénolique porteur de groupements fonctionnels amine tertiaire. Selon une autre forme avantageuse du procédé, les résines échangeuses d'ions sont moyennement basiques. Elles ont de préférence un squelette polystyrenique porteur de groupe mentis fonctionneis amine tertiaire et/ou ammonium quaternaire. Selon une forme particulierment avantageuse du procédé, le solvant est choisi parmi les solutions salines aqueuses tamponnées ou non et les alcools aliphatiques de faible masse moléculaire, par exemple le méthanol, l'éthanol, les propanols employés purs ou en mélange avec l'eau, présentant de préférence un degre alcoolique compris entre 50 et 80 degrés Gay-Lussac. Il est établi que les sennosides A et B possèdent la formule brute C49H53020. Ce sont les glucosides de deux génines dianthroniques énantiomères, les sennidines A et B dérivees de la rhéine Les sennosides portent, par molécule, deux groupes carboxyle et des fonctions hydroxylees, alcool et phénol. Elles sont donc susceptibles de former des sels d'acides carboxyliques, des phénates, des ponts d'nydrogène et des chelates. Ces caracteres chimiques sont porteurs de réactivités utilisées, dans la présente invention, pour les réactions sélectives, in situ, avec échangeurs a'ions de structure macromoléculaire. Ces échanges reJccionnels sélectifs permettent une purification des préparations. L'utilisation de resines polymères poreuses à surface spécifique élevée et/ou de résines échangeuses d'ions permet une concentration sélective des produits obtenus en sennosides A et B ainsi que l'élimi- nation des substances inutiles a l'action du produit ou néfastes pour sa conservation. Lorsque les résines choisies sont des polymères et en particulier des polystyrènes on peut, par exemple, utiliser les résines Amberlites XAD-2 et XAD-4 de Roehm et Haas. Dans le cas où les résines sont des résines échangeuses d'ions faiblement basiques on peut, par exemple, utiliser la Duolite ES 561, ou encore des resines moyennement basiques à squelette polystyrénique porteur de groupements fonctionnels amine tertiaire-ammonium quaternaire, par exemple les Duolites A 368, A 369, A 378 ou les Amberlites IRA 93, IRA 94 S, IRA 45 ou IRA 68. La Duolite S 761 est un absorbant formophénolique de même famille que la Duolite A 561, laquelle est moyennement basique. Elle est donc utilisable pour la même application. Les Duolites S 81, S 866, S 873 et ltAmberlite XAD 1180 sont toutes des résines absorbantes polystyréniques, ne possédant aucune fonction ionique. Les préparations enrichies en sennosides A et B par l'intervention physico-chimique de ces résines échangeuses d'ions sont stables dans les formulations galéniques où elles sont utilisées. Cette stabilité représente un progrès quant à leur conservation et améliore la reproductibilité de leurs effets physiologiques. Da': le cas où l'extraction des sennosides est précédée d'une extrac tiun des substances peu polaires, les folioles ou les follicules sont "prextraits" par le solvant chloré ou le benzène puis soumises a l'action du solvant d'extraction polaire qui peut être l'eau, les so@@tions salines aqueuses tamponnées ou un alcool aqueux tel que le m@nanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ces alcools ayant un degré alcoolique compris entre 50 et 80 degrés Gay-Lussac. Dans le cas où cette extraction des sennosides est suivie de l'extrac t(Jfl des substances peu polaires, le solvant est appliqué sans qu'il y ait eu préextraction". Le miscellat est, dans ce cas, distillé à une température n'excédant pas 30, jusqu'à élimination de l'alcool. La phase aqueuse restante est purifiée par extraction liquide-liquide avec un solvant chloré ou avec le benzène. Les résines échangeuses d'ions sont utilisées en colonnes ou batchwise après avoir été conditionnées avant leur emploi selon les prescriptions de leur fabricants. Les compositions à base de sennosides préparées selon le procédé de l'invention, dosées par la méthode de la Pharmacopée Européenne, ont un titre élevé en sennosides A+B purs. Les doses utiles sont donc abaissées par rapport aux doses utilisées avec la plante ou les extraits peu élaborés. De ce fait, leur prix de revient est compatible avec une exploitation industrielle du procédé. Selon un premier exemple de réalisation, 1 Kg de poudre de folioles de séné est mouillé avec 3,5 litres de méthanol à 70c. contenant 3% d'acide acétique. Après macération pendant 8 heures à la température ambiante, on percole la masse avec le même solvant pour obtenir un miscellat jaune ocre de 10 1. en environ 8 heures. Le miscellat est concentré à environ 1,2-1,5 1 à une température inférieure ou égale à 30 . Après refroidissement, on élimine un inso luole par filtration. La solution filtrée doit être limpide pour ne pas colmater les têtes de colonnes d'échangeurs (au cas où l'on travaille sur colonnes et non par charges discontinues-batchwise) . Le pH de la solution est ajusté à environ 5,5. Cette solution est a@@rs percolée sur une colonne de résine XAD 2 à la vitesse de 1 Bed volume par heure (1 BVH). La quantité de résine mise en oeuvre est de 1,5 1 et le rapport H/d de la colonne est de 7,5 environ. Aprés chargement, la colonne est lavée par de l'eau jusqu'à l'absence de coloration et la neutralité de l'effluent. Les sennosides sont ensuite élués de la colonne par percolation à froid avec de l'éthanol contenant de 20 à 25% d'eau. La solution methanolique colorée est alors concentrée sous pression réduite à une température n'excédant pas 30' jusqu'à obtention d'une concentration en extrait sec de 30 a 40%. Cette solution concentrée est ensuite déshydratée par nébulisation. On obtient ainsi un extrait de séné contenant de 2 à 4% d'humidité qui, dosé par la méthode de la Pharmacopee Européenne, titre de 30 à 35% en sennosides purs. Selon une deuxième forme de réalisation, 100 grammes d'extrait brut de séné titrant environ 8% de sennosides purs sont dissous dans 750 ml d'eau déionisée. Apres filtration et obtention d'une solution limpide, la solution est agitée avec 300 ml de résine XAD 2. Lorsque l'équili- bre est atteint, on décante et on lave la résine avec de l'eau déioni sée. La résine est ensuite lavée avec de l'alcool contenant 25% d'eau. La solution concentre puis nébulisée laisse un extrait sec colore qui, dose par la méthode de la Pharmacopée Européenne, titre de 43 à 45; en sennosides purs. Selon un troisième exemple de réalisation, on pèse 1 Kg d'extrait de s@@@, obtenu comme dans le deuxième exemple de réalisation, et titrant de tif à 45% en sennosides pours. Cet extrait est couvert par 12 l de méthanol à 95c. Tout en agitant vigoureusement, on acidifie le mélange à l'aide d' un acide organique @@@ hydrolysant HCOOH, CH3COOH, etc ...). On ajoute ensuite 70 grammes de chlorure de calcium en solution dans @ @ @ méthanol puis, sous vigoureuse agitation, de la diéthylamine jusqu'à obtention d'un pH apparent stabilisé à 5,5 Apres complète précipitation, on filtre le précipité, on le lave au méthanol et on le seche à une température inférieure à 45 La composition obtenue, dosée par la méthode de la Pharmacopée Euro péenne, titre de 50 à 55% en sennosides purs. Selon une quatrieme forme de réalisation, on opère comme dans la première forme décrite pour l'obtention du miscellat. Après concentration à environ 1,2-1,5 1, à une température inférieure a 30 , ce miscellat est extrait à contre-courant par du dichloroethane. Après élimination du dichloroéthane par distillation et filtration, la concentration du jus aqueux est ramenée à environ 8-10% en extrait sec. Le Jus aqueux e-t alors chargé sur une colonne (H/d=8,5) chargée de resine Duolite ES 561 conditionnée sous forme de formiate. Le débit doit être environ 1BV/H. On laisse reposer pour compléter l'échange puis on lave à l'eau demi- néralisée jusqu'à absence de coloration. Le melange est ensuite élué par une solution aqueuse de chlorure de caicium à 8% (p/v). Le pH de la solution éluée est ajusté à 5.5 environ et on charge cette solution sur une colonne de résine AD 4 dans oes conditions analogues à @@@les indiqu@es dans le premier exemple. On obtient. dans ces conditions, un extrait qui, dosé selon la méthode de li Pharmacopée Européenne, titre de 60 à 65% en sennosides purs. La présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites ci-dessus à titre d'exemples mais elle peut faire l'objet de diverses modifications et variantes évidentes pour l'homme de l'art. Revendications 1. Composition à base de sennosides, caractérisée en ce qu'elle a un titre en sennosides supérieur à 30% et en ce qu'elle demeure stable pour garder une activité physiologique constante pendant toute la duree d'utilisation d'un produit qui la contient. Composition selon la revendication 1, caractérisée ce que son titre en sennosides est supérieur à 50X, de préférence à 60%. i. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est libre de tous sels minéraux et d'enzymes. 4. Procédé de préparation d'une composition à base de sennosides selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on extrait les sennosides par l'eau et/ou par un solvant polaire et en ce qu'on concentre et purifie les extraits obtenus afin d'éliminer les sels minéraux et les enzymes. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ltextrac- tion est suivie ou précédée d'une extraction des substances peu polaires. o. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrac- tion des substances peu polaires est réalisée avec du benzène ou des solvants chlorés. @@ Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la concentration et la purification sont réalisées par fractionnement sélectif. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le fractionnement sélectif est effectué grâce à des résines échangeuses axions. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les résines échangeuses d'ions sont des polymeres poreux, non polaires, et à surface spécifique élevée. 10. Procédé selon la revendication i, caractérisé en ce que les polymères sont des polystyrènes. 11 Procéde selon la revendication 8, caractérisé en ce que les résines échangeuses d'ions sont faiblement basiques. Procédé selon la revendication 8. caractérisé en ce que les résires ont un squelette formo-phénolîque porteur de groupements fonc t@onnels amine tertiaire. 13. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les résines échangeuses d'ions sont moyennement basiques. 14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les résines ont un squelette polystyrénique porteur de groupements fonctionnels amine tertiaire et/ou ammonium quaternaire. 15. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les solutions salines aqueuses tamponnées ou non et les alcools aliphatiques de faible masse moléculaire, par exemple le méthanol, méthanol, les propanols employés purs ou en melange avec veau, présentant de préférence un degré alcoolique compris entre 50 et 80 degres Gay-Lussac.