FR 2594694 A1 19870828 FR 8602371 A 19860221 ASSOCIATION RENFERMANT A TITRE DE PRINCIPES ACTIFS, UN AGENT MUCOLYTIQUE ET L'ACIDE ADENOSINE TRIPHOSPHORIQUE OU UN DE SES SELS La présente invention a pour objet une association médicamenteuse renfermant à titre de principes actifs a) un agent mucolytique b) l'acide Adénosine Triphosphorique ou un de ses sels d'addition pour une utilisation simultanée ou séparée dans le temps en vue d'une méthode de traitement des affections bronchiques ou respiratoires chez l'homme ou les animaux. Les agents mucolytiques sont très utilisés en thérapeutique pour réduire la viscosité des mucus bronchique ou nasal. Ils contribuent à augmenter le volume des expectorations et å en faciliter l'élimination. Toutefois, ils présentent l'inconvénient d'amener à partir d'une concentration efficace la réduction et m & e l'arrêt du mouvement ciliaire. Plus un agent mucolytique est actif plus les concentrations minima inhibitrices sont faibles. C'eet ainsi que les études menées par G.N. Melville et Coll. (Respiration 40 (1980) 329) ont montré que les agents mucolytiques manifestent à doses faibles une action légèrement cilioexcitante et à doses plus fortes une action ciliodépressive. Il en est de même pour la vitesse de transport du mucus. I1 apparaît donc souhaitable pour que l'activité d'un agent mucolytique soit optimale que non seulement il stimule la production de mucus mais qu'aussi il améliore les propriétés rhéologiques de celui-ci en diminuant la viscosité et surtout qu'il augmente la vitesse d'élimination du mucus,soit en diminuant le gonflement des muqueuses soit en rétablissant ou en augmentant l'activité mucociliaire. Cette augmentation de l'activité mucociliaire joue un rôle important dans le traitement des rhinopharyngites et des bronchites où les muqueuses sont plus ou moins décapées par suite de l'attaque microbienne et perdent une partie de leur épithélium ciliaire. I1 s'avère donc important que le potentiel de transport se trouve maintenu ou même restauré. C'est grace à ce phénomène lié à la structure anatomique des cils vibratoires que se trouve réalisé l'évacuation des mucosités sans risque d'inondation de l'arbre respiratoire. La présente invention vise à apporter une solution efficace à ce problème thérapeutique. L'acide adénosine triphosphorique (ATP) ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique a été dég utilisé chez des sujets souffrant d'affections de la sphère ORL entraînant un syndrome d'immobilité ciliaire. Les résultsts obtenus ont été très variables d'un sujet à un autre et la moyenne générale des variations trop faible (+ 2.5 mm) pour avoir une valeur statistiquement interprétable. L'association de 1'ATP ou d'un de ses sels avec un agent mucolytique n'avait jamais été réalisée jusqu'è ce jour. Ti vient d'être trouvé que si l'on associe l'acide Adénosine Trjohoshorique ou un de ses sels 9 un aqent mucolytique on obtient un maintien ou une restauration du mouvement mucociliaire et une mobilisation du mucus suDérieure è celle obtenue avec l'aqent mucolytique seul ou avec l'ATP utilisé seul. C'est ainsi qu'au cours d'exoérimentations chez l'animal, l'auqmentation de la vitesse et de l'intensité de la mobilisation du mucus a Du être obtenue à des doses d'acide Adénosine TriohosDhorique faibles, inférieures à celles qui seraient nécessaires pour obtenir la même activait. On oarvient ainsi h annuler les effets ciliostatiques des aqents mucolytiques. L'intérêt d'une telle association, objet de la présente invention, réside donc dans le fait que les effets gênants de doses élevées d'agents mucolytiques se trouvent atténués ou même éliminés. L'agent mucolytique utilisé dans cette association est principalement une substance organique portant une fonction thiol libre ou bloquée d'une façon labile. L'agent mucolytique est de préférence un acide a- aminé portant une fonction thiol comme par exemple la cystéine, le cystéinate de méthyle, le chlorhydrate du l-cystéinate d'éthyle, la SN-diacétylcystéine, la N-acétylcystéine, le N-acétylcystéinate de méthyle, la mercaptopropionyl glycine, la thénoyl mercaptopropionyl glycine, la (3, 4, 5-trimethoxybenzoyl) thiopropionyl glycine, la letostéine, la S- carboxyméthylcystéine ; l'agent mucolytique peut également être l'acide mercapto éthane sulfonique ou un de ses sels. D'une manière préférée, l'agent mucolytique est la N-acétylcystéine. L'acide Adénosine Triphosphorique peut être utilisé sous forme acide ou sous forme de sel dibarytique, dicalcique, d'méthanol amine, de sel dipotassique, de sel disodique, de sel de magnésium, ou de sel de tris(hydroxyméthyl) aminométhane. L'invention se rapporte aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant l'association d'un agent mucolytique et de l'acide Adénosine Triphosphorique, objet de l'invention. Celles-ci comprennent donc un agent mucolytique, de l'acide Adénosine Triphosphorique ou un de ses sels, en tant que principes actifs associés ou en mélange avec un ou plusieurs véhicules ou excipients inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Le rapport entre les quantités d'acide Adénosine Triphosphorique et d'agent mucolytique par unité de prise peut varier dans des proportions larges pouvant aller de 10 parties d'agent mucolytique, pour une partie d'acide Adénosine Triphosphorique a une partie d'agent mucolytique pour 5 parties d'acide Adénosine Triphosphorique. D'une manière préférée le rapport agent mucolytique/Acide Adénosine Triphosphorique s'échelonne de 4 p. 1 à 1 p 2. Les compositions pharmaceutiques selon l'inventionvsont plus particulièrement destinées à l'administration-sur les muqueuses et, en particulier, sur la muqueuse nasale ou les muqueuses bronchiques. A cet effet, elles seront présentées sous forme de solutés ou de suspensions aqueuses ou dans un solvant aqueux, de pulvérisations s-èches, de préparations pour aérosol dans un solvant organique et un gaz propulsif. Les compositions pharmaceutiques se présentent de préférence sous forme de gouttes nasales, de solutions pour pulvérisation dans le nez, la gorge ou de solution pour nébulisation. I1 peut être avantageux de réaliser les compositions selon l'invention sous forme de préparations sèches lyophilisées que l'on dissout ou met en suspension dans un solvant aqueux au moment de l'emploi. A cette fin, l'association agent mucolytique-Acide Adénosine triphosphonique pourra être additionnée d'agent stabilisant comme le métabisulfite de sodium ou l'hypophosphite de sodium, d'un agent complexant comme un sel d'acide éthylène diaminotétraacétique, d'un agent antibactérien comme le salicylate de sodium, le chlorure de benzalkonium, le thimérosal, le nitrate de phénylmercure ou la chlorhexidine, d'un agent tampon comme par exemple un tampon phosphaté de pH6, tampon acétoacétique ou un tampon acide borique borate de sodium. Le solvant aqueux est de préférence l'eau distillée, une solution de chlorure de sodium ou de chlorure de lithium. Les solutions ou suspensions peuvent être parfumées, aromatisées ou édulcorées. La solution est de préférence isotonique. Elle peut être également légèrement hypertonique sans inconvénient. La teneur en principe actif par prise unitaire varie selon la nature de l'agent mucolytique. Elle s'échelonne entre 10 et 200 mg d'agent mucolytique pour 10 ml de solution ou de suspension. La teneur en acide Adénosine triphosphorique soit sous forme acide, soit sous forme de sel s'échelonne de 2,5 mg à 400 mg pour 10 ml de préparation. L'administration se fait à raison de 1 à 6 pulvérisations nasales ou bronchiques par jour. La durée du traitement est de 5 à 8 jours dans les cas d'affections rhinosinusiennes, rhinopharyngées et pulmonaires aiguës ou chroniques. Elle peut être prolongée en cas de besoin sans aucun inconvénient ou risque thérapeutique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. Exemple I Soluté nasal S-carboxyméthyl cystéine ............... 0,750 g Acide adénosine triphosphorique .......... 0,500 g (sous forme de sel disodique) Métabisulfite de sodium .................. 0,125 g Acide ascorbique ......................... 0,025 g Tampon phosphate monopotassique - phosphate dipotassique q.s.p. pH 6,2 Eau distillée q.s.p. 100 ml Le soluté obtenu est réparti en flacons pulvérisateurs de 10 ml chacun. Exemple Il Soluté nasal Chlorhydrate de L-cystéinate d'éthyle .. 0,900 g Acide adénosine triphosphorique ........ 0,250 g (sel de tris(hydroxyméthyl) aminométhane) Chlorure de benzalkonium ............... 0,075 g Métabisulfite de sodium ................ 0,100 g Borate de sodium ...................... 0,05 g Eau distillée q.s.p. 100 ml Exemple III Soluté nasal N-acétylcystéine ....................... 2,50 g Acide adénosine triphosphorique (sous forme de sel disodique) 0,400 g Hypophosphite de sodium ................ 0,125 g p. hydroxybenzoate de méthyle 0,010 g Phosphate disodique .................... 0,015 g Serum physiologique q.s.p. 100 ml Exemple IV Soluté nasal N-acétylcystéine ...................... 0,450 g Acide adénosine triphosphorique ........ 1,10 g (sous forme de sel dicalcique) Hypophosphite de sodium ................ 0,050 g Ethylène diaminotétracétate disodique .. 0,005 g Phosphate disodique .................... 0,06 g Eau de rose q.s.p. 100 ml Exemple V Soluté pour nébulisation Mercaptoéthane sulfonate de sodium ...... 3,25 g Acide adénosine triphosphorique ....... 2,65 g (sous forme de sel disodique) Hypophosphite de sodium ................. 0,200 g Bromure de dodécinium .................. 0,04 g Polysorbate 80 ......................... 0,04 g Phosphate disodique ..................... 0,08 g Chlorure de sodium ...................... 0,01 g Eau distillée q.s.p. 200 ml La solution est répartie en flacons nébuliseurs de 24 ml remplis à 20 ml. Exemple le VI Soluté pour aérosols N-acétylcystéine ........................ 2,1 g Acide adénosine triphosphorique ......... 2,1 g (sous forme de sel disodique) Ethylène diaminotétracétate disodique ... 0,04 g Hydroxyde de sodium q.s.p. amener à pH 7 Métabisulfite de sodium ................. 0,100 g Eau distillée q.s.p. 200 ml Ce soluté est destiné à être utilisé avec un appareil générateur d'aérosol ou en instillations intratrachéales. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10) Association renfermant à titre de principes actifs a) un agent mucolytique b) l'acide adénosine triphosphorique ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique. 20) Association selon la revendication 10 dans laquelle l'agent mucolytique est une substance organique portant une fonction thiol libre ou bloquée d'une façon labile. 3 ) Association selon la revendication 10 dans laquelle l'agent mucolytique est un acide a-aminé porteur d'une fonction thiol libre ou bloquée d'une façon labile. 40) Association selon la revendication 10 dans laquelle agent mucolytique est la N-acétylcystéine. 50) Association selon la revendication 10 dans laquelle l'acide adénosine triphosphorique est utilisé sous forme de sel disodique. 60) Compositions pharmaceutiques destinées à l'application sur les muqueuses caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principes actifs l'association selon l'une des revendications 10 à 50 en mélange ou associée avec un ou plusieurs véhiculés ou excipients inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 60 dans lesquelles le rapport entre les quantités d'agent mucolytique par rapport à celles d'acide adénosine triphosphorique s'échelonnent de 10 pour 1 à 1 pour 5 parties. 8 ) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi cations 60 ou 70 dans lesquelles le rapport agent mucolytique : acide adénosine triphosphorique s'échelonne de 4 p. pour 1 p. à 1 p. pour 2 Parties. 90) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi cations 6 9 80 dans lesquelles la teneur en agent mucolytique s'échelonne de 10 à 200 mg et l'acide adénosine triphosphorique de 2,5 mg à 400 mg par préparation unitaire. 100) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi cations 60 à 90 présentées sous forme de gouttes nasales, de solutions pour pulvérisations ou de solutions pour nébulisation.