FR 2588867 A1 19870424 FR 8515718 A 19851023 La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 3-amino 2-oxo azétidine-1-sulfamique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation. L'invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitue, R1 représente soit un radical-(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano1 un radical O-R1 dans lequ-el R'1 représente un atome hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène m radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical # dans lequel R' et R" représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou iso- thiocyanato sot R1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié cu salifié, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans , les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn. Parmi les valeurs de R on peut citer a) Les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle b) Les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexényle c) les radical éthynyle, propargyle, butynyle Les radicaux indiqués ci-dessus aux pa.agraphes a) à c) peuvent eux-mêmes ere substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifié ou estérifié, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy carbcnyle, carbamoyle, diméthyl-carbamoyle, amino, ai-alkylamino tel que diméthyl-amino, diéthylamino, alkylamino tel que méthylamino, halogène tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthyle thio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle, pyridinyle, arylthio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel.que tétra zolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle. Parmi les valeurs de R on peut citer sus particulièrement les valeurs hydrogène, méthyle, carbone éthyle éventuellement estérifié oli salifié, 1-carboxy-1-méthyl éthyle éventuellement estérifié ou salifié, 2-am4no éthyle. Parmi les valeurs de R1 on peut citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, 1 chloro-1-méthyle éthyle, chlorobutyle. On peut egalement citer les radicaux bromés, iodés, ou fluorés correspondants, en particulier le bromomêthyle. On peut citer également le cyano méthyle, le cyano éthyle et les radicaux alkyle correspondants. Parmi les valeurs de R'1 on peut citer les radicaux alkyle de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone cités ci-dessus en a), en particulier le radical méthyle. Parmi les valeurs de R"1 on petlt également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier méthyle. Parmi les hétérocycles que peut représenter Rb, on peut citer les radicaux 1,2,3-1,2,5-1,2,4 o 1,3,4 thiadiazolyle 1H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle 1,2,3-1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4 oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieur radicaux choisis dans le groupe formé par exemple par les radicaux méthyle, éthyle propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthyla minoéthyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux 1-méthyl tétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazolyle, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et clus spéciaLement le radical 1-méthyl tétrazolyle. Le radical peut représenter notamment un radical amino, diméthylamino, méthylamino, éthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino. Le groupement sulfo en position 1 ainsi que le groupement carboxy que peut contenir le radical R peuvent etre salifiés. Parmi les sels qui peuvent etre préparés on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylam4ne, la diéthylamine, la triéthylamine la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, l'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylènediamine, la mor " pholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arinine, l'histidine, la N Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au monts un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique méthanesulfonique, $benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Les produits préférés sont les produits cis. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale Il isomères syn, sous forme cis dans laquelle R2 représente un atorne d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical carboxyle ou amino, n' représente un nombre entier de 1 a' 2 et X' représente un atome halogène ou un radical hydroxyle, sols forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et spécialement l'acide 4chlorométhyl 3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif. il est entendu que les produits de formule I précitée peuvent se présenter, soit sous la forme indiquée par ladite formule I, soit sous la forme mine tautomère Iz Le noyau lactame est numéroté comme suit Les produits dénommés cis sont les produits de formule Les produits trans sont les produits de formule L'invention oncerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on raite un produit de formule II racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Ra repré- sente R1, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, soit Ra représente R1 dans lequel'les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée ci-dessus , ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule IV racémlqrle ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on sommet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque o) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra. b) estérification ou salification du radical arboxy que peut comporter le radical Rtb et salification du radical sulfo. c) salification par un acide du ou des radicaux amino. d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène. e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. Dans la formule II, Ra peut représenter généralement le radical R1. Cependant dans les cas ou R1 représente un -(CH2)nX dans lequel x représente notamment un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupements protecteurs éliminables. Les groupement protecteurs du radical amino peuvent être par exemple un radical alkyle, de préférence tert-butyle ou tert-amyle, ils peuvent également tre compris parmis les groupements acyles, aliphatiques aromatiques ou hétérocycliques ou un groupe carbamoyle. On peut également citer les groupements alcanoyle inférieur tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R' peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert butyloxycarbonyle pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, diode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bronoacétyle ou trifluoroacétyle. On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trltyle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. On peut également utiliser un groupement chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé noxyacétyle, caprrlyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro ethoxycarbonyle. On peut également utiliser un groupement méthyl-carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocar bamcyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est evi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, groupe- ments connus en particulier dans la chimie des peptides, peu vent également etre utilises. Le groupement de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple for myle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloroéthoxycarbonyle, ben zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxy carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, mé thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthaxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl, 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyl,e butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoy le, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. 3ien entendu les valeurs des substituants Rb lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter R'b, en particulier lorsque R'b comporte une amine, peuvent être prises dans les listes mentionnées ci-dessus. Dans un mode préférentiel d'éxécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonction- nel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec la chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec la chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peu mentionner l'ester formé avec le 2,4-dini- trophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut atre formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite do préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine,la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Lorsque % représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. Selon les valeurs de E , et R a les produits de for- mule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de fc mule (I) lorsque Rb représente un atome dthydrogène, lorsque R1b ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle ou ne représente pas un radical R comportant une fonction protégée, enfin lorsque R a ne représente pas un radical R1 dans lequel une fonction réactive est protégée et que A ne représente pas un atome d'hydrogène. Dans les autres cas l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Rb lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino. d'éliminer le radical R' b lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protecteurs que peuvent comporter les radicaux a et R'b. la nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expéri- mentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les diffé- rents groupements. l'élimination du groupe 2' peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hy- drazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle cu tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acice que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou triluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétale. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hdro3yde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. le groupement ?b peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloro- éthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un Ca- talyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le tgoe de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature, par exemple la coupure oxydante ,pour notamment le groupement benzyle. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfére particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique. L'élimination du radical Rtb ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou Ra lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précedemment pour l'élimination de Rb. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuelle- ment substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et para-tcluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux Rb ou R'b ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou R a sont lorsque cela est désiré éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-àdire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple Rb ou R'b ou Ra sont ou comportent des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, autre re obtenue Far action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le soldat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides mi neuraux tels que le phosphate tri-sodique. Q peut également faire appel à des sels d'acides organiques. On trouvera une liste de tels sels dtacides organiques par exemple dans le brevet français BF 2 476 087. On utilise de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou de diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide aminé. L'estérification éventuelle des produits dans lesquels R comporte une fonction acide est également effectuée dans les conditions classiques. La sulfs:tatation éventuelle des produits de formule IV dans laquelle A représente un atome d'hydrogène est effectuée à l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride. On utilise de préférence le complexe pyridine anhydride sulfurique mais on peut également utiliser d'autres complexes d'anhydride sulfurique avec le dioxine ou triméthylamine. La réaction esteffectuée dans un solvant usuel tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diméthylformamide. On peut opérer à température ambiante. Lorsqu'on utilise le complexe pyridnne-anhydride sulfurique, on peut isoler les produits sous forme de sels de pyridinium. Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule II ou IV peut être effectué selon les méthodes usuelles. On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamiae, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule II dans laquelle A représente m atome d'hydrogène et un produit de formule lii dans laquelle R représente . groupement protecteur du radical amLno et en ce que la sulfamatation est effectuée sur un produit de formule IV dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical am,no Le groupement protecteur que représente b est de préférence le radical trityle. La sulfamatation est effectuée de préférence avec le complexe pyridine-anhydride sulfurique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule V dans laquelle R a a la signification indiquée ci-dessus et R représente un groupement protecteur du radical imino, avec un produit de formule VI dans laquelle R'p et R"p représentent l'un, un atome dthydro- gène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R' et R" représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII :: dans laquelle Ra, Rp, R'a et R"p ont la signification précédente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical Rp ; 'o) Sulfamatation éventuelle de l'amine en position 1 c) Coupure oar hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R'p et R"p ; d) Dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. Le groupement protecteur Rp peut être choisi dans la liste de substituants énoncés précedemment pour les aminees Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,4-diméthoxy benzyle ou équivalent. De même les radicaux R'p et R"p peuvent être choisis dans la même liste de radicaux protecteurs énoncés ci-dessus. On pré fère utiliser le radical phtaloyle. Le groupement B peut représenter un atome d'halogène. On préfère le chlorure d'acide. Lorsque 3 représente un atome d'halogène, action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d'une base telle aue la triéthylamine ou d'un métal tel que le zinc. Lorsque B représente un radical hydroxyle, on opère en présence d'un agent de deshydratation tel qu'un anhydride de préférence l'anhydride trifluoroacétique. L'action des produits de formule V avec les produits de formule VI donne préférentiellement les produits cis. On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique. La première réaction de déprotection a pour but, lorsque l'on veut effectuer la sulfamatation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical Rp On utilise donc comme indiqué ci-dessus, de préférence un radical benzyle ou di-méthoxy benzyle que l'on débloque à l'aide, de préférence d'un oxydant tel que le péroxodisulfate de potassium. On opère de préférence dans un solvant tel que le mélange eau-acide acétique ou l'acétonitrile. La sulfamatation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée comme indiqué ci-dessus. L'éventuelle seconde opération de déblocage a por but de libérer l'amine en position 3 par élimination des radicaux R'p et R"p. Lorsque, comme indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimido, l' limination est effectuée, comme indiqué cidessus, par l'hydrogène de préférence un hyd-ate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide. Bien entendu, en particulier dans le cas où l'on n'effec- te pas la sulfamatation des produits de formule IV, les radicaux R'p, R'p et R"p peuvent être éliminés simultanément. Le dédoublement est comte indiqué ci-dessus, effectué de la manière usuelle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule Il a : dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée ci-dessus, à ltexception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII dans laquelle R'q et R"q représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de 'p et R"q indiquée ci-dessus par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -ORa, -SRb de formule IX (six) das laquelle X", A, R'q et Rl'a ont les valeurs indiquées précedemment, produit cue l'on soumet si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R'q et R"c q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène. b) Sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène. c) Dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. L'action, sur le produit de formule VIII, des dérives réactifs des radicaux que lion souhaite substituer à l'atome d'halogène es effectuée dans les conditions habituelles. L'échange entre l'atome d'halogène et un mercapta:a par exemple est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de métal alcalin de ce mercaptan tel que le sel de sodium. L'échange entre l'atome d'halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que l'on peut libérer et ensuite ethérifier si désiré. L'action d'une amine, éventuellement protégée par l'un des radicaux indiqués ci-dessus permet d'introduire un radical éventuellement protégé. On peut faire agir un azide de métal alcalin de préférence l'acide de sodium pour introduire le radical azfdo. On peut également faire agir un cyanure ou un thiocyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radical ou un isothiocyanate. Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de sulfamatation et de dédoublement également éventuel sont réalisées de la manière indiquée ci-dessus. Les produits de formule générale (I) possédent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicamments dans le traitement des colibacilloses et in- fections associées, dans les infections à proteus, à kleb- siella et à salmonella et dans d'autres affections provo- quées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments anti- biotiques, les produits de fomul t), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sals pharmaceutiquement acceptables. l'invention a particulièrement pour objet, G titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I') isomère3 syn, sous forme cis dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical carboxyle ou amino, n' représente un nombre entier de 1 à 2 et X' représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides, pharmaceutiquement acceptables L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibioti ques, les produits décrits dans les exemples et spécialement - l'acide 4-chlorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétamido/2-oxo azétidine-l-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif. L'invention stétend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent eAtre administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier les produits de formule (I) dans la quelle Â représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent Aetre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé decine humaine comme Far exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. le ou les principes actif s peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acqueux ou non, les corps gras d'sfigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apy- rogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut entre, par exemple, comprise entre 0,250g et 4g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500g et Ig trois fois par jour, par voie intramus culaire. et leurs seis Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale IV dans laquelle Rb, R?b, A et Ra ont la signification indiquée cidessus, ainsi que les produits de formule II dans laquelle A et Ra ont la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule V qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action d'un aldéhyde de formule RaCHO even- tuellement sous forme d'hydrate Ra-CH(OH)2 sur une amine protégée de formule RpNH2. Des exemples de telles préparations sont donnés dans la partie expérimentale. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les produits suivant constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, A et R1 sont ceux indiqués dans la formule (I) M-HT1 -CH2CH3 t CH2 2-I CH -CH Cl 22 3 (CH2 2 -CH ( CH3 ) 2 -CE2 -nC4H9 -CH2Cl -CHa-CH=CH2 -CH2Cl -CH2CO2H Cl2 1 L-CO2H -CH2Cl -C(CH3)2CO2H -CH2Cl -CH-c02H -CH2Cl -CH2C02C2H5 -CH2Cl -CH2CO2tBu -CH2C1 ,-CH-C02H -CH2C1 25 . -C ( CH3 ) -CH2Cl 33 -CH2 -CrI=CH-CO 2H CH '-CH-CO2H -CH2Cl 7 -CH2CN CH2 -(CH2)2CN -CH2Cl I -CH2 -CONH2 -CH2Cl (CH2)2 Br -CH2Cl -(CH2)2C1 -CH2C1 r R -. R1 - ( CH2 ) 333r CH2Cl I 2 -(CH2)79 -CH2Cl -H2C-CoCH -CH2Cl -HC=CH2 -CH2Cl (CH2)2 t -CH2Cl - (CH2) 2-CH3 -CH2Cl -(CX2)2-O -CH2Cl -CH2-N (CH3)2 -CH2Cl -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2Cl H H CH20CH3 CH3 -CH2OCH3 -CH2CH2NH2 -CH20CHD -CH2C02H . -CH2OCH3 -C(CH3)2CO2H -CH2oCH) -CHzCH2Br -CH2OCH3 -CH2CH2I -CH20CH3 -CH2CO2C2H5 -CH2OCH3 -CH2C02tBu -CH2OCH3 -C (CH3) 2C02C2H5 -CH2OCH3 -C( H3)2Co2tBu -CH2OCH3 R R | R1 -CH2CH3 |-CH2Br 2 -(CH2)2CH3 | CH2 -CH(CH 2 -CH Br 3 -nC4Hg -CH2Br -CH2-CH=CH2 CH2 -CH2CO2H -CH2Br t-C02H -CH2Br EfCH3)2C02E -CH2 Br 3 2 C-C92H -CH2 Br -CH2C02C2H5- -CH2 Br -CH2C02tBu -CH2Br H)O2H -CH2 3r -C(CH3)3 -CH2Br -CH2 -CH=CH-CO2H CH2 -CH-CO H -CH2 Br iR -CH2CN -CH2Br -(CH2)2CN -CH2 Br -CH2-CONH2 -CH2 Br -(CH2)2 Er -CH2 Br -(H2)2cl -CH2 Br 1 I R R1 .~ t 293 -CH23r i 3 (CS,),I -CH2Br -H2C-C=CH -CH2Br -HC=CH2 -CH2 3r -CH23r -(CH2)2~ C 3r 1-(CH2)2-N3O -CH-2 -CH28-N(C ( )2 -CHa Br -CH2-CE2-N(CH3)2 -CFI2Br -Ct -CE2 Br. 12 -CH2CH2NH2 -CH2 Br H -CH2 Br H -CH2 SCH3 CH3 -CH2 SCH3 -CH25H2NH2 -CH2 SCH3 -CH2 CO2H -CH SCH3 F --C(CH3 ) 2CO2H -CH2- SCH3 -CH2CH2Br CH2 3 -CH2CE2I -CH2 SCH3 -CH2CO2C2H5 CH2 SCH3 [R R1 t R R1 -CH2C02tBu -CH2SCH fC(CH3)2C02C2 5 -CE2SCH hC(CH3)2C02tBu -CH2SCH -CH2CE3 -CH2 OH -(CH2)2CH3 -CH2 OH -CH(CH ) -CH2 OH 32 -nC4Hg -CH2 OH -CH2-CH=CH2 -CH2 OH -CH2CO2H -CH2 OH t-C02H -CH2OH -(CH3)2C02H -CH2 OH -C1-C02H -CH2 OH -CH2CO2C2H5 -CH2 OH -CH2C02tBu -CH2 OH C2R5 -CH2OH 25 -C(CH ) -CH2 OH 33 -CH2-CH=CH-C02H -CH2 OH -CH-C02H -CH2OH 37 -CH2CN -CH2 OH -(CH2)2CN -CH2 OH R tR1 -CH2-C'ONE2 -CH2OH -(CH2)2Br -CH2OH -(Clrg)21 -CH2OH -(CH2)33r -CH2OH H -CH2SCN CH3 -CH2SCN -CHCH2NH2 -CH2SCN -CH2C02H -CH2SCN -C(CH3)2CO2H -CH2SCN -(CH2)2I -CH20H -H2C-C=CH -CH2oR -HC=CH2 - -CH2OH (CH2)2 2 aCH20H -(CH2) O C 3;NCH, -CH20H (CE2)2 o -N=j3 420H -CH2ç-N(CH3)2 -CH2 H -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH20E -CH OH 3 2 -CHCF-NH2 -CH20H H -CH20H R Ri H CH2NH2 CH3 CH2NH2 -CH2CH2NH2 CH2NH2 -CH2CO2H CH2NH2 -C(CH3)2CO2H CH2NH2 -CH2CH2Br CH2NH2 -CH2CH2I CH2NH2 H CH2N3 CH3 CH2N3 -CH2CH2NH2 CH2N3 -CH2CO2H CH2N3 -C(CH3)2CO2H CH2N3 H CH2NCS CH3 CH2NCS CH2CH2NH2 CH2NCS CH2CO2H CH2NCS CH2CH3 CH2SH (CH2)2CH3 CH2SH CH(CH3)2 CH2SH nC4H9 CH2SH R R1 I -CH2-CE--CH2 -CH2sH -CH2CO2H -CH2SH -CO2H -CH2SH -(CH3)2C02H -CH2 SH C 3 -CO > H -CH2SH H2C02C2H5 -CH2 5H H2C02tBu -CH2SH -Ç502H -CH2 5H C(C5 )3 -CH2SH -CH2-CH=CH-C02H H-CO H -CH2SH 2 37 H2CN 2 -(CH2)2CN -CH2SH -CH2-CONH2 -CH2SH. (CH2)2 Br -CH2SH - (CH2 ) 2C1 -CH2S-E 1-(CH2)33r -CH2SH -C (CH3 )2CO2H -CH2NCS H -CH2N(CH3)2 CH3 -CH2N(CH3)2 R R1 I -CH2CH2HH2 I -CH2N (CH3)2 -CH2C02H -CH2N(C)2 -(CH2)2I -CHSH -H2C-C=CH -CH2- SH -HC=CH2 -CH2 SH -(CH2)2- -CH2 3H -(CH2)2- O JCH3 - -CH2 3H -(5H2)2- o P -CH2SH -CH28-N(C - -CH2SH -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2SE CH3 -CH2SH -CH2CH2NH2 wH2SH H -CH2sR -C(CH3)2C02H -CHzN(CH3)2 Exemple 1 :Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ 2-oxoazétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine syn. On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-métùoxyimino acétamido isomère svn dans 23 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 594 mg de dicyclohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à froid et ajoute une solution de 441 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,4 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclobe- xylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 10 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium et 20 cm3 d'eau. On agite, décante en ampoule, lave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la sèche. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, filtre l'insoluble, le rince à l'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, agite pendant 2 heures, essore les cristaux formés, rince au mélange éthanol-éther (1-2) et obtient 688 mg de produit attendu. Analyse : C29H26O3N5 SCl = 560,08 Calculé : CX 62,19 HX 4,68 NX 12,5 Trouvé : 62,4 4,8 12,2 Stade B : Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-mé- thoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique ais, syn racémique. a) Sulfamatation A une solution de 1,72 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 17,2 cm3 de diméthylformamide sec, on ajoute 2,403 g de produit obtenu au stade précédent. On agite 66 heures à température ambiante, filtre l'insoluble, rince au diméthylformamide, dilue avec 300 cm3 d'éther, agite, laisse au repos pendant 10 minutes, élimine l'éther, relave à l'éther en triturant, reprend la gomme avec 20 cm3 d'éthanol. Après dissolution, on gratte le produit attendu cristallise. On agite lentement pendant 30 minutes, filtre, rince à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 855 mg de produit attendu qui est le 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-métnoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique de pyridinium. b) Déblocage du reste trityle On porte à 500C un mélange de 360 mg de sulfamate de pyridine obtenu précédemment et 1,4 cm3 d'acide formique à 332 d'eau. Après dissolution, la cristallisation du triphénylcarbinol intervient. On laisse 10 minutes à 500C, refroidit, dilue avec 0,6 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, rince à l'eau. On ajoute au filtrat un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'éthanol que l'on évapore sous vide. On ajoute au résidu 1,2 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On filtre le léger insoluble, rince à l'eau, ajoute au filtrat 3 gouttes d'acide formique et gratte. Le produit attendu cristallise. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et à l'éther, sèche et isole 113 mg de produit attendu. Analvse : C10 H12 6 N5 S2 Cl = 397,82 Calculé : Ci 30,19 Hx 3,04 Trouvé : 29,6 3,2 PréDaration : a) 2-chloro N-phénylméthyl éthanimine. On refroidit une solution de 4 cm3 de chloroacétaldéhyde dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine dans l0 cm3 d'eau. On agite 5 minutes à 10/150C et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzène. On sèche la solution, filtre, rince et distille à sec sous vide. On obtient 3,34 g de produit utilisé tel quel. b) N-benzyl 3-phtalimido 4-chorométhyl 2-azétidinone cis. On refroidit à -50 C la solution de 3,34 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8 cm3 de triéthylamine. On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une. solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. on agite ensuite une heure à 0,+5 C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de sodium puis à l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide. On obtient une résine brute (6 g) que l'on chromatographie sur silice à laide de chlorure de méthylène à 5% d'éther sulfurique.On isole la fraction de Rf=0,45, amène à sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F = l490C. c) 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis. On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à 1200C un mélange de 17,75 g de produit obtenu précédemment, 31 g de péroxodisulfate de potassium, 110 cm3 d'eau et 160 cm3 d'acide acétique. On refroidit à température ambiante, ajoute 50 g de phosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant : chlorure de méthylène à 25x d'acétate d'éthyle).On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend à l'éther, résoud, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit recherché. Analvse : C12 Hg N2 Cl = 264,67 Calculé : CX 54,46 HX 3,43 Trouvé : 54,7 3,5 d) chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine. A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 54 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 12cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide (2 cm3 d'hydrate d'hydrazine et q.s.p. 20 cm3 diméthylformamide). On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3) de façon à amener le pH à 3. On agite k3 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol enfin à l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit. On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite,reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient un produit auquel on ajoute 20 cm3 d'éthanol. On agite 45 minu tes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à lréther. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu. Exemple 2 : Acide 4-(1-méthvl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) mé thvl 3-/2-(2-amino 4-thiazolvl~2-methoxySmino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamiaue, cis racémique. Stade A : Acide 4-(l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) mehyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- oxo azétidine 1-sulfamique. a) Condensation ; On agite à froid pendant 20 minutes dans un bain d'eau gla- cée un mélange de 2,25 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 576 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain et ajoute une solution de 597 mg de chlorhydrate de 4-(1méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,38 cm3 de triéthylamine. On agite à température ambiante pendant 1 heure 20, concentre à sec sous pression réduite, filtre, rince au chlorure de méthylène, finit à l'éther, sèche et isole 1,594 g de produit contenant de la dicyclohexylurée. b) Sulfamatation On agite 70 heures un mélange de 1,594 g de produit obtenu ci-dessus et 0,66 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhy dr-ide sulfurique) dans 6,6 cm3 de diméthylformamide. On filtre la dicyclohexylurée, la rince avec le minimum de diméthylformamide et dilue le filtrat avec environ 200 cm3 d'éther. On agite bien, filtre l'insoluble, lave à l'éther, réunit tous les produits en les dissolvant dans du méthanol, le produit attendu cristallise. On filtre, rince au méthanol, finit à l'éther, sè- che et obtient 620 mg de produit attendu Stade B : Acide 4-(1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique. On porte à 60 C un mélange de 620 mg de produit obtenu au stade précédent dans 0,8 cm3 d'eau et 1,62 cm3 d'acide formique pendant 12 minutes, le triphénylcarbinol cristallise. On refroidit, dilue avec un peu d'eau. Le produit attendu cristallise également. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau puis empâte 3 fois à l'éther. On reprend l'insoluble dans l'eau, ajoute 2 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé, agite, filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique normal q.s.p. pH 2. Le produit attendu cristallise. On agite 5 minutes, filtre, rince à l'eau, finit à l'éther, sèche et obtient 294 mg de produit attendu. Analvse : C12 H15 O6 N9 S3 1/2 H20 = 486,51 Calculé : C% 29,63 H% 3,31 N% 25,91 S% 19,77 Trouvé : 29,5 3,4 25,8 19,8 Prénaration l a) 4-(1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-phtalimido 2-oxo azédidine cis. On porte à 100 C une suspension de 7,6 g de 4-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis obtenu à la préparation de l'exemple l c), 5,48 g de sel de sodium de l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole (dihydraté), 4,3 g d'iodure de sodium et 57 cm3 de diméthylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures à cette température. On refroidit, verse dans 0,75 l d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On rince, agite vigoureusement, décante, réextrait avec 75 cm3 puis 45 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble qui est le produit attendu. On lave avec 150 cm3 d'eau, réextrait et séche. Après filtrage, on concentre à petit volume sous pression réduite et filtre un deuxième jet et le rince à l'acétate d'éthyle.On réunit les produits insclubles, sèche et isole finalement 5,1 g de produit attendu. Analvse : C14 H12 03 N6S, 1/4 AcOEt = 366,37 Calculé : Ci 49,17 H: 3,85 Mi 22,94 Trouvé : 49,2 3,7 23,0 b) Chlorhydrate de 4-(l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-amino 2-oxo azétidin. On ajoute goutte à goutte 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 5,845 g de produit obtenu ci-dessus dans 18,5 cm3 de diméthylformamide sec et agite 20 minutes à température ambiante puis ajoute 19 cm3 d'eau et 24 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On obtient un pH final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à température ambiante., filtre alors le phtalhydrazide formé, rince à l'eau, concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, ajoute du méthanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec. Le produit cristallise. On ajpute 20 cm3 de méthanol, délite, glace, essore, rince au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 2,49 g de produit attendu en 2 jets. ExemDle 3 : Acide 4-tert--butoxvearbonol- 3-/2-(2-amino 4-thiazo- lvi) 2-méthoxvimino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamiaue cis isomère syn racémique. Stade A : 4-tert-butoxycarbonyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamate de pyridinium. a) Condensation : On agite 20 minutes dans un bain d'eau glacée un mélange de 9 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn dans 90 cm3 de chlorure de méthylène et 2,3 g de dicyclohexylcarbodiimide et ajoute ensuite 1,862 g de 4-tert-butoxycarbonyl 3-amino 2-oxo azétidine. Après dissolution, la dicyclohexylurée cristallise. On abandonne sous agitation pendant 45 minutes à température ambiante, filtre, rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 25 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé et 50 cm3 d'eau. On agite et constate la prise en masse. On filtre, rince 3 fois au chlorure de méthylène, décante le filtrat, réextrait, sèche, filtre, rince et concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle et gratte. Le produit attendu cristallise.On agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis finit à l'éther. Après séchage, on obtient 5,16 g de 4-tertbutoxycarbonyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine isomère syn. b) Sulfamatation On agite à température ambiante pendant 70 heures un mélange de 3,38 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 34 cm3 de diméthylformamide et 5,16 g de produit obtenu ci-dessus. On verse le tout dans 500 cm3 d'éther. On triture le précipité formé et élimine l'éther après 15 minutes de contact. On relave à l'éther, ajoute de l'éthanol, chauffe pour dissoudre et gratte. Le produit attendu cristallise. On agite pendant 15 minutes, filtre, rince à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 4,083 g de produit attendu. Stade B : Acide 4-tert-butoxycarbonyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis isomère syn racémique. On porte à 55 C pendant une heure une solution de 77 produit obtenu au stade A et 10 cm3 d'une solution comprenant 0,805 cm3 de pyridine sèche, 1 cm3 d'éthanol chlorhydrique 10 N et q.s.p. 20 cm3 de méthanol. On concentre ensuite à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther, triture, élimine l'éther. On répète une fois l'opération, ajoute de l'eau au résidu, filtre l'insoluble, rince à l'eau, gratte le filtrat, concentre sous pression réduite. Le produit attendu cristallise. On abandonne au repos pendant 15 minutes, filtre, rince à l'eau puis à l'éther et sèche. On obtient 232 mg de produit attendu. Analyse : C14H19O8N5S2 = 449,36 Calculé : C%37,41 H%4,26 N%15,58 S%14,27 Trouvé : 37,3 4,2 15,5 14,4 Préparation : a) 3-(1,3-dihydro 1,3-dioxo 2H-isoindol-2-yl) 4-oxo 1-/2,4-diméthoxy/ phényl méthyl 2-azétidine carboxylate de l,l-diméthyl éthyle isomère cis. &alpha;) On agite vigoureusement un mélange de 12,25 g de chlorhydrate de 2,4-diméthoxy benzylamine, 35 cm3 de soude 2N et 100 cm3 de benzène, décante, réextrait avec 10 cm3 de benzène, lave à l'eau, sèche et filtre. On obtient la 2,4-diméthoxy benzylamine en solution. On On porte au reflux une solution de 8,9 ç de glyoxylate de tert-butyle et du filtrat ci-dessus puis distille les 3/4 du benzène. On élimine ensuite le reste du benzène sous pression réduite à 400C. On obtient une huile utilisée telle quelle. &gamma; A un mélange comprenant huile préparée ci-dessus, 12,3 g d'acide phtalimido acétique, 150 cm3 de chlorure de méthylène et 24 cm3 de triéthylamine, on introduit par petites fractions, 8,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et agite 45 minutes. On verse ensuite en ampoule à décanter et ajoute 120 cm3 de carbonate acide de sodium 0,5M dans l'eau. On agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute de l'éther et triture. Le produit cristallise. Après essorage, on rince trois fois à l'éther en empatant, sèche et obtient 16,5 g de produit attendu. F = 1400C. Analyse : C25H2607N2 = 466,49 Calculé C % 64,37 H % 5,62 N % 6,0 Trouvé 64,2 5,7 5,9. l) 3-(1,3-dihydro 1,3-dioxo 2H-isoindol-2-yl)4-oxo 2-azétidine carboxylate de (1,1-diméthyléthyle) isomère cis. On porte au reflux pendant deux heures un mélange de 11,7 g de produit obtenu ci-dessus, 27 g de persulfate de potassium, 13,2 g de phosphate dipotassique, 100 cm3 d'acétonitrile et 70 cm3 d'eau. On refroidit à 350C et chasse l'acétonitrile sous pression réduite. On ajoute alors 100 cm3 d'acétate d'éthyle, essore le précipité, rince au chlorure de méthylène en empâtant On décante le filtrat en ampoule, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave avec 50 cm3 de carbonate acide aqueux 0,5 M, relave à l'eau salée molaire et réextrait à chaque fois. On réunit les phases organiques, les sèche, concentre à sec, reprend les cristaux avec un mélange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle-éther 1-1. On agite pendant 10 minutes, essore, rince avec le même mélange en empâtant puis à l'éther, sèche et obtient 4,55 g de produit attendu. Analyse : C16H16 5N2 3 316,32 Calculé C % 60,75 H 5' 5,10 N % 8,85 Trouvé 60,7 5,2 8,7. C) 4-tert-butoxy carbonyl 3-amino 2-oxo azétidine isomère cis On agite à température ambiante un mélange de 3,16 g de produit obtenu ci-dessus dans 3,2 cm3 de chlorure de méthylène sec puis ajoute, goutte à goutte, 6 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine 2M dans le diméthylformamide. On agite 20 minutes tus ajoute 50 om3 de chlorure de méthylène et 2,2 cm3 d'acide acétique. On agite 6 heures, filtre le phtalhydrazide formé, rince au chlorure de méthylène. On récupère 1,023 g de produit. On concentre à sec le filtrat, ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, 30 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé et 20 cm3 d'eau.On agite, ajoute du sulfate d'ammonium jusqu'à saturation, essore l'insoluble, décante le filtrat en ampoule, réextrait à l' acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, chasse l'acétate d'éthyle et le diméthylformamide sous pression réduite à 45-500C, On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle, recueille la fraction principale, chasse le solvant, cristallise dans un peu d'éther, filtre, rince à l'éther et sèche. i On obtient 547 mg de produit attendu. Analyse : C8H1403N2 = 186,21 Calculé C % 51,6 H % 7,58 N % 15,04 Trouvé 51,9 7,6 14,7. Exemple 4: acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazoly-(2- amino éthoxy)imino acétamido/2-oxoazétidine 1-sulfamiaue cis, syn racémique. Stade A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazlyl) 2-(2-tritylamino éthoxy)imino acétamido/2-oxo azétidine syn. On ajoute 1,68 g de chlorure de tosyle à une solution de 6,3 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-(2-tritylamino éthoxy) imino acétique isomère syn dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 1,24 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 40 minutes puis ajoute en une seule fois une solution de 1,368 g de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3 amino 2-oxoazétidine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2,4 cm3 de triéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante, ajoute de l'eau, agite vigoureusement, décante et réextrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, filtre et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : éther). On obtient 4,9 g de produit attendu. Rf=0,8. Stade B : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2 (2-tritylamino éthoxy)imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamate de pyridinium. On agite 4 jours à température ambiante un mélange de 4,9 g de produit obtenu au stade précédent, 2,6 g de pyridine sultan et 25 cm3 de diméthylformamide. On verse dans 1 litre d'eau contenant 500 cm3 d'éther. On triture l'insoluble, filtre, rince à l'éther, sèche et obtient 6,6 g de produit attendu. Rf = 0,4 (éluant : chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, éthanol : 65-20-15). Stade C : acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-amino éthoxy)imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. On porte à 55-60 C pendant 12 minutes une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 42 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau. On refroidit, dilue avec 30 cm3 d'eau, filtre le triphényl carbinol formé, rince à l'eau et concentre à sec dans un bainmarie à 400 C. On reprend deux fois avec un mélange eau-éthanol, le résidu. On concentre à sec, ajoute de l'eau et du carbonate acide de sodium en solution aqueuse saturée de manière à amener le pH légèrement alcalin. On filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N de manière à amener le pH à 4-58 On amorce la cristallisation, agite pendant une heure, filtre, rince à l'eau puis à l'éther. On obtient 700 mg de produit attendu. Analyse : C11H15O6N6S2Cl Calculé C % 30,95 H % 3,54 Trouvé 30,9 3,8. Exemple 5 : Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxyimino acétamido/2-oxo azétidine syn. On agite 40 minutes un mélange de 1,527 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-trityloxyimino acétique et 419 mg de chlorure de tosyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute une solution de 342 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxoazétidine dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et 0,o cm3 de triéthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène et sèche la phase organique puis filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et chromatographie sur silice (éluant éther). On recueille, après évaporation du solvant, 736 mg de condensat. Sade B : 4-chlorométhyl 3- /2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamate de pyridinium. On laisse 4 heures à température ambiante une solution de 1,248 mg de produit obtenu comme au stade A et 640 mg de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique), dans 6,8 cm3 de diméthylformamide sec. On verse ensuite dans 300 cm3 d'éther, triture, filtre l'insoluble, rince à l'éther, empâte dans 10 cm3 de méthanol, agite 15 minutes, filtre, rince au méthanol puis à l'éther, sèche,et obtient finalement 1,02 g de produit attendu. Stade C : Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. On porte à 600 pendant 15 minutes une suspension de 1,02 g de produit obtenu au stade précédent dans 9,1 cm3 d'acide formique à 66 5'. On opère comme décrit précédemment au stade C de l'exemple 4 et obtient 119 mg de produit attendu. ExemPle 6 : On a réalisé une préParation pour Injection de formule - Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy- imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique 500 mg - Excipient aqueux stérile............................. 5 cm3. Exemple 7 : On a réalisé des gélules répondant à la formule - Acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique 250 mg - Excipient q.s.p. une gélule terminée à .......... 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemence avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I) exprimées r,g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus Produit de l'exemple 1 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H (Escherichia Coli Sensible : : ) (Tétracycline 7624 : 1,25 : 1,25 (Escherichia Coli Résistant Tétracycline AT CC 11 303 0,16 0,16 (Enterobacter Cloacae 681 : 2,5 : Escherichia Coli Résistant Gentamycine Tobramycine R55 123 D 0,62 0,62 Klebsiella Pneumoniae Exp. 52145 1,25 2,5 Klebsiella Pneumoniae 2536 (Résistant Gentamycine : 2,5 2,5 ) Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,16 0,16 Proteus vulgaris (indol +) A 232 0,08 0,08 Salmonella typhimurium 420 1,25 1,25 Providencia Du 48 0,62 0,62 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 5 * : 5 C.M.I. en g/ml SOUCHES Produit de Produit de l'exemple 4 l'exemple 5 24 H 48 H 24 H 48 H Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 1,2 1,2 0,6 0,6 Escherichia Coli Résistant Tétracycline AT CC 11 303 0,6 0,6 0,6 0,6 Escherichia Coli Résistant Gentamycine Tobramycine R 55 123 D 1,2 1,2 0,6 0,6 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 5 10 5 5 Klebsiella Pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 2,5 2,5 2,5 2,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,6 0,6 0,6 1,2 Proteus vulgaris (indol+) A 232 1,2 1,2 0,6 0,6 Salmonella typhimurium 420 2,5 5 1,2 2,5 Providencia Du 48 2,5 2,5 0,6 1,2 Serratia Résistant Gentamy cine 2 532 2,5 5 5 5 REVEND ICATI ONS 1.- Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ra represente soit R1, R1 représentant ou bien un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 a 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ou bien R1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, soit Ra représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule II étant sous forme racémique ou optiquement active. 2.- Les produits selon la revendication 1 de formule générale I;' sous forme cis dans laquelle n' représente un nombre entier de 1 à 2 et X' représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, sous forme racémique ou optiquement active. 3.- Les produits selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 sous forme cis dans laquelle Ra représente un radical fluorométhyle. 4.- Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule (II), caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (V) dans laquelle k a la signification indiquée à la revendication 1 et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un produit de formule VI dans laquelle R'p et R"p représent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R' et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII dans laquelle Ras Rp, R'p et R"p ont la signification précédente, produit de fomiule VII que l'on soumet aux réactions suivantes a/. Coupure par hydrolyse, hydroyénolyse ou action de la thioure-e du radical kp; b/. Sulfamatation éventuelle de l'amine en position 1 ; c/. Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R'p et R"p d/. Dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. 5.- Procédé selon la revendication 4 de préparation des produits de formule (IIa) dans laquelle A a la signification indiquée à la revendication 1, n représente un nonibre entier de 1 a 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquéea la revendication 1, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII dans laquelle Rlq et R"q représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée a la revendication 4 par un dérivé réactif du radical cyano, du radical ORa, -SRb -SCN ou -NCS pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle X", A, R' et R"q ont les valeurs indiquées précéuemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désire, à l'une quelconque ou a plusieurs des réactions suivantes a/. Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R'q et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène, b/. Sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène, c/. Dédoublement de la molecule pour obtenir un produit optiquement actif. b.- Application des produits de formule II telle que définie à la revendication 1 caracterisée en que l'on traite un produit de formule II telle que définie à la revendication 1 par un produit de formule III dans laquelle Rb représente un atome d1hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou akynyle, linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué où R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R' b' ont la signification précédente, Ra et A ont la signification indiquée à la revendication 1, produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, a l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque a/. coupure par nydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et R', ou comporter R'b et R'as b/. estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo, c/. salification par un acide du ou des radicaux amino, d/. sulfaniatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène, e/. dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif, pour obtenir un produit de formule générale I dans laquelle R a la signification précédente et R1 a la signification indiquée à la revendication 1 ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn. 7.- Application selon la revendication 6 de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 6 caractérisée en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre de l'application un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfamatation est effectuée sur un produit de formule (1V) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur au radical amino.