FR 2598146 A1 19871106 FR 8606258 A 19860430 NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE FIBRATES La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de fibrates. On désigne par fibrates une famille de composés présentant des propriétés hypocholestérolémiante et hypolipidémiante et répondant à la formule générale: /- CH3 0 R 0, -C-C (O 1 "" - RIo) CH3 o R1 représente notamment un atome d'halogène, un groupe 2,210 dichloro-cyclopropyle, un groupe (4-chlorophenyl)hydroxymethyle, un groupe 4-chlorobenzoyle ou un groupe 2-(4-chlorobenzamido)éthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ramifié ou non. Dans cette famille on connait notamment (i) le clofi15 brate qui a pour nomenclature: ester éthylique de l'acide 4-chlorophénoxy-2-méthylpropanoique ou 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, et (ii) le fénofibrate qui a pour nomenclature: 1-méthyléthyl ester de l'acide 2/-4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy 72-méthyl.propanolque ou 2-/ 4-(4chlorobenzoyl)-phénoxy/-220 méthylpropionate d'isopropyle et qui est le produit de référence universel en tant qu'agent hypolipidémiant et hypocholestérol1miant. On sait que l'on a déjà préconisé dans le passe différentes méthodes de synthèse des fibrates. Le document de brevet GB-A-860 303, relatif à l'obtention du clofibrate, propose de faire 25 réagir un phénol de formule 4-Cl C6H40 OH sur un mélange acétone/ 6 4 chloroforme en présence de soude puis d'estérifier l'acide ainsi obtenu au moyen d'alcool éthylique. Le document de brevet GB-A-1 415 295, relatif à l'obtention du fénofibrate propose un procédé,analogue à celui de 30 GB-A-860 303 précité, et qui comprend les étapes suivantes: (a) réaction d'un mélange acétone/chloroforme avec la (4-chlorophényl)-(4-hydroxyphényl)-méthanone, (b) transformation de l'acide obtenu suivant ladite réaction en chlorure d'acide, puis (c) estérification par réaction de l'alcool isopropylique sur ledit chlorure d'acide. Par ailleurs, GB-A-1 539 897, indique qu'il est possible d'accéder aux composés de formule R', A-_cO --COY (I) \I \ // i l 7 0 R' I2 o, en particulier, A est un radical phényle substitué par un atome d'halogène, R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et, Y représente un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy, d'une part, selon la méthode dite "acétone/chloroforme" mettant en oeuvre ledit mélange 15 acétonechloroforme, d'autre part, par condensation dans un solvant approprié d'un phénol substitué de formule A-C - -OH (III) l \/ avec un dérivé bromé de formule CH3 Br-C (R)-COY (IV) Selon la nature du groupe R que l'on souhaite obtenir dans le produit final, notamment à partir du dérivé d'acide 2bromopropionique de formule IV ci- dessus comportant ledit groupe R, il est plus particulièrement recommandé dans GB-A-1 539 897: (i) de ne pas utiliser la réaction III + IV, lorsque R est CH3, mais de mettre en oeuvre la méthode dite "acétone/chloroforme" pour l'obtention d'un dérivé d'acide 2-phénoxy-2-méthylpropionique appartenant à l'ensemble des fibrates, et 2 5 98 1 4 6 (ii) de mettre en oeuvre la réaction III + IV, lorsque R est H, pour l'obtention d'un dérivé d'acide 2-phénoxypropionique, ladite réaction du phénol III avec le dérivé bromé IV étant réalisé dans un solvant organique, tel que l'éthanol ou la méthylisobutylcétone, en présence de K2CO3. 2 3' Ainsi selon la description de GB-A-1 539 897 on obtient le 2-/ 4-(4chlorobenzoyl)-phénoxy_/-propionate d'éthyle avec un rendement de 76 % lorsque l'on fait réagir dans des proportions 10 environ molaires, le 2-bromopropionate d'éthyle (i.e. le composé de formule IV o R = H, et Y = OCH2CH3) avec la (4-chlorophényl)(4hydroxyphényl)-méthanone /-i.e. le composé de formule III o A est 4ClC6H et qui répond également à la nomenclature de 6 4 4-(4-chlorobenzoyl)-phénol_7 dans la méthylisobutylcétone en présence 15 de K2CO3. 2 3' Selon l'invention on préconise une nouvelle technique pour résoudre le problème de la synthèse des fibrates. Cette technique, qui conduit à des rendements nettement supérieurs à ceux de l'art antérieur le plus proche, va de façon surprenante à l'encontre 20 de l'enseignement de GB-A1 539 897 en ce sens qu'elle met en oeuvre la réaction d'un dérivé bromé de formule IV o R est CH3 avec unphénol de formule III, en l'absence de solvant. Le procédé de préparation selon l'invention pour la préparation d'un fibrate de formule R O-C-C l X 3 (I) O-R..DTD: CH3 dans laquelle R représente notamment un atome d'halogène (en 30 particulier F, Cl, Br, l'halogène préféré étant Cl), un groupe 2,2dichlorocyclopropyle, un groupe' (4-chlorophényl)hydroxyméthyle de formule 4-ClC6H4CH(OH), un groupe 4-chlorobenzoyle ou un groupe 2-(4chlorobenzamido)-éthyle,et R2 représente un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne hydrocarbonate linéaire ou ramifiée, est caractérisé 35 en ce que l'on fait réagir, en l'absence de solvant, un excès par rapport aux conditions stoechiométriques de 2-bromo-2-méthylpropio- 2598 1 46 nate d'alkyle de formule: CH3 /0 Br- -C - (V) I "o-- R2 CH3 o R2 est défini comme indiqué ci-dessus, avec un phénol substitué de formule Rl \/ OH (VI) o R1 est défini comme indiqué ci-dessus, en présence d'un excès de K2C0O3 par rapport aux conditions stoechiométriques, à une tem10 pérature supérieure ou égale à 120 C, pendant au moins 2 heures. Selon un mode de mise en oeuvre de ce procédé, le fibrate ainsi obtenu est isolé directement du milieu réactionnel par précipitation, extraction ou distillation. Selon un autre mode de réalisation le milieu réactionnel 15 contenant le fibrate provenant de la réaction V + VI est traité par un acide fort (notamment HC1, H2S04) pour neutraliser l'excès de K2C03, le fibrate ainsi obtenu étant ensuite isolé du milieu réactionnel résultant par précipitation, extraction ou distillation. Pour isoler le fibrate obtenu selon le procédé de 20 l'invention on procède à (i) une opération de précipitation lorsque ledit fibrate est un solide (c'est le cas du fénofibrate, de ses analogues de formule I cidessus, et des esters homologues du ciprofibrate), ou (ii) une opération d'extraction au moyen d'un solvant approprié ou une opération de distillation lorsque ledit fibrate 25 est liquide ou huileux (c'est le cas du clofibrate et des esters homologues du bézafibrate). Les conditions stoechiométriques comprennent la réaction de 1 mole de VI avec 1 mole de V en présence de 0,5 mole de K2C0O3. Comme indiqué ci-dessus, on réalise la réaction VI + V de telle 30 façon que le dérivé bromé VI et K CO soient en excès par rapport 2C3 2598 1 46 auxdites conditions stoechiométriques. De façon avantageuse, l'on fera réagir à une température de 120 à 160 C, pendant 3 à 6 heures, 1 mole de phénol substitué de formule VI avec environ 1,7 à environ 2,3 moles de dérivé de formule V, en présence d'environ 0,8 à environ 1,2 moles de K2CO3. Quand elle est effectuée, la neutralisation de l'excès de K2C0O3 par un acide fort est réalisée à une température inférieure ou égale à 120 C et de préférence à une température voisine de C. L'acide fort est avantageusement un acide minéral tel que 10 HC1 et mieux H2SO4. En bref le procédé selon l'invention pour préparer un ester de formule I comprend les deux ou trois étapes qui suivent; 1 ) l'on fait réagir, en lfabsence de solvant, pendant au moins 2 heures ( de préférence pendant 3 à 6 heures), 15 environ une mole de VI avec environ 1,7 à environ 2,3 moles de V (de préférence environ 2 moles de V), en présence de environ 0, 8 à environ 1,2 moles de K2CO3 ( de préférence environ 1 mole de K2C03), à une température de 120 C à 160 C (de préférence à une 2 3' température de 140 C à 145 C), 2 ) le cas échéant, on neutralise l'excès de K2CO 3 par un acide fort à une température inférieure à 120 C, et ) on isole le fibrate du milieu réactionnel par précipitation à une température inférieure à 60 C, par extraction ou par distillation. Le meilleur mode de mise en oeuvre que l'on préconise pour préparer le fénofibrate suivant le procédé selon l'invention consiste à: (a) faire réagir, en l'absence de solvant, pendant environ 5 heures, environ 1 mole de VI o R, est le groupe 4-chlorobenzoyle avec environ 2 moles de V o R2 est le groupe isopropyle, en présence de environ 1 mole de K2CO3, à une température de environ 140 C à environ 145 C, (b) après addition d'isopropanol aqueux au milieu réactionnel ainsi obtenu, neutraliser l'excès de K2CO3 par l'acide 35 sulfurique à une température voisine de 100 C, (c) refroidir le milieu réactionnel à une température comprise entre 15 et 25 C et recueillir le précipité de fénofibrate, qui s'est formé, par filtration, (d) laver le précipité de fénofibrate ainsi recueilli successivement à la soude puis à l'eau, et (e) recristalliser le fénofibrate de l'isopropanol aqueux. Le procédé selon l'invention est également applicable à la préparation des fibrates, qui tels les ciprofibrate et bézafibrate présentent un groupe acide carboxylique Ro = H au lieu d'un groupe carboxylate. Toutefois eu égard au rendement de la réaction VI + dérivé bromé V dans lequel R2 serait H, on préfère plut8t opérer en deux stades à savoir: préparation de l'ester correspondant selon le procédé de l'invention à partir d'un dérivé 15 bromé V o R2 est un groupe alkyle puis saponification dudit ester pour obtenir l'acide souhaité. Dans le tableau I qui suit on a consigné les résultats des essais comparatifs qui ont été entrepris pour montrer l'intérêt du procédé de l'invention (Ex 1) sans utilisation d'un solvant 20 pour la réaction V + VI, par rapport à l'utilisation de là même réaction avec un solvant (CP1CP4) selon l'enseignement de GB-A-1 539 897, pour la synthèse du fénofibrate. Dans le tableau I on a également mentionné par commodité les rendements de la prépara-tion du fénofibrate selon la méthode dite "acétone/chloroforme", 25.?(CP6) et du 2-/-4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy 7propionate d'éthyle (CP5) selon la réaction III + IV o R est H en présence d'un solvant. :es solvants utilisés dans les exemples comparatifs CP1 et CP2 sont * ceux mentionnés spécifiquement dans GB-A-1 539 897, les solvants utilisés dans les exemples comparatifs CP3 et CP4 sont inclus dans 30 l'enseignement de GB-A-1 539 897 sans être toutefois spécifiquement exemplifiés dans ledit document. 2598 1 4 6 TABLEAU I 15 20 25 Exemples Méthode (a)! Solvant [ Produit Rendement I(Préparation) obtenu (%) _ _ _ _ I _ _ _ _ J _ _ _ _ _ I o b t e n u _ _ I t -I I | Ex 1 | A | I I I I CP 1 B(II) ICH3COCH2CH(CH3) fénofibrate I 27,7 CP 2 B(III) CH3CH20H fénofibratel 34,7 CP 3 B (IV) ICH3CHOHCH3 | fénofibratel 38,8 CP 4 B (V) HCON(CH3)2 fénofibratel 19,3 CP 5 C CH3CH20H (b) 76 CP 6 D ("acétone/chloroforme")' fénofibratel rv 70(c) Notes (a) méthode: A selon l'invention par réaction de VI avec I BrC(CH3)2COOCH(CH3)2 sans solvant; B selon l'enseignement de GB-A-1 539 897 par réaction de VI avec BrC(CH3) 2COOCH(CH3)2 en présence d'un solvant; I Cselon l'enseignement de GB-A-1 539 897 par réaction de VI avec BrCH(CH3)COOCH2CH3 en présence d'un solvant; D selon l'enseignement de GB-A-1 539 897 par réaction (i) de VI avec le mélange acétone/chloroforme, puis (ii) estérification de l'acide correspondant (b) 2-/ 4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy_/-propionate d'éthyle (c) le rendement global de-la méthode D est de 70 % environ; plus précisément on obtient l'acide fénofibrique avec un rendement de 85 % (cet acide contient 3 à 4 % en-poids de phénol VI qui n'a pas réagit) puis l'estérification est effectuée avec un rendement de 85 % I _. I L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre d'un exemple de préparation selon le procédé préconisé ici et d'exemples comparatifs selon l'art antérieur le plus proche (GB-A-I1 539 897), pour l'obtention du fénofibrate. Préparation I (Exemple 1) Obtention du 1-méthyléthyl ester de l'acide 2(4- 4-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoîque (fénofibrate) Dans un réacteur de 4 1 équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 465 g (2 moles) de (4-chlorophényl)10 (4-hydroxyphényl)-méthanone et 815 g (3,9 moles) de 1-méthyléthyl ester de l'acide 2-bromo-2- méthylpropanoique (autre nomenclature: 2-bromo-2-méthylpropionate d'isopropyle). On porte le milieu à C, puis on ajoute 265 g (1,92 moles) de carbonate de potassium à l'aide d'une ampoule à solide. On chauffe ensuite pendant 5 heures 15 à 140-145 C puis on refroidit le milieu réactionnel jusque vers 1000C. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'alcool isopropylique aqueux puis acidifié à l'acide sulfurique. On refroidit ensuite à 18-20 C pour faire cristalliser le produit que l'on essore, lave avec une solution de soude puis à l'eau. On recristallise le 20 produit de l'isopropanol. On obtient 605 g de fénofibrate (Rendement = 83,9 %) de pureté supérieure à 99,5 % (détermination par chromographie liquide haute pression, en abrégé HPLC). Préparation II: (exemple comparatif CP 1) Dans un ballon à 3 cols de 1 1 équipé d'une agitation et 25 d'un réfrigérant, on introduit 46,5 g (0,2 mole) de (4-chlorophényl)(4-hydroxyphényl)-méthanone, 35 g (0,25 mole) de carbonate de potassium et 400 ml de 4-méthyl-2-pentanone (autre nomenclature: méthylisobutylcétone). On porte à reflux pendant 2 heures pour former le sel de potassium de la (4-chlorophényl)-(4-hydroxyphényl)méthanone, 30 puis on ajoute 41,8 g (0,2 mole) de 1-méthyléthyl ester de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoique. On porte à reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux insolubles et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu résultant est repris avec de l'éther éthylique, lavé avec une solution de soude à 4 % 35 puis à l'eau. Après évaporation du solvant, le résidu est recristallisé de l'éther isopropylique. On obtient 20 g de fénofibrate 2 5 9 8 1 4 6 (Rendement: 27,7 %). Préparation III (Exemple comparatif CP 2) Dans un ballon à 3 cols de 500 ml équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 200 ml d'éthanol anhydre. On ajoute ensuite, par fractions, 4,6 g (0,2 atomegramme) de sodium. Quand tout le sodium est dissoson ajoute 46,5 g (0,2 mole) de (4-chlorophényl)-(4-hydroxyphényl)-méthanone et on porte à reflux pendant minutes. On ajoute ensuite 41,8 g (0,2 mole) de 1- méthyléthyl ester de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoique et on porte à reflux pendant 10 8 heures. Après concentration, le milieu réactionnel est traité de la même façon que dans la préparation II. Par recristallation, on obtient 25 g de fénofibrate (Rendement = 34,7 %). Préparation IV: (exemple comparatif CP 3) Dans un réacteur de 4 1 équipé d'une agitation et d'un 15 réfrigérant, on introduit 1 1 d'alcool isopropylique, 232,5 g (1 mole) de (4-chlorophényl)-(4-hydroxyphényl) méthanone, 138 g (1 mole) de carbonate de potassium et 355 g (1,7 mole) de 1-méthyléthyl ester de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoique. On chauffe doucement le milieu réactionnel, sous agitation vigoureuse, puis on maintient 20 à reflux pendant 8 heures. On distille ensuite environ 400 ml d'alcool isopropylique puis on refroidit le milieu sous agitation. Le précipité formé est essoré puis lavé sous agitation en phase hétérogène par de l'eau. On essore puis lave à nouveau avec une solution de soude à 2 %, puis par de l'eau jusqu'à neutralité. Le produit essoré est purifié par recristallisation de l'alcool isopropylique. On obtient 140 g de fénofibrate (Rendement = 38,8 %). Préparation V: (exemple comparatif CP 4) Dans un ballon à 3 cols de 1 1, on introduit 300 ml de diméthylformamide, 100 g (0,43 mole) de (4chlorophényl)-(430 hydroxyphényl)-méthanone et 68,2 g de carbonate de potassium (0,49 mole). On porte à reflux du solvant pendant 0,50 h, sous agitation vigoureuse, puis on ajoute 120 g (0,57 mole) de 1-méthyléthyl ester de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoique. On maintient à reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement, le milieu réactionnel 35 est hydrolysé avec l'eau, puis extrait au chloroforme. La phase 2598 1 46 i0 organique est ensuite lavée avec une solution de soude à 3 % en poids, puis à l'eau jusqu'à neutralité. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est recristallisé de l'alcool isopropylique. On obtient g de fénofibrate (Rendement: 19,3 %). Les préparations I-V données ci-dessus à titre d'illustration de l'invention et des exemples comparatifs mettent en évidence que le procédé selon l'invention permet d'obtenir (i) des rendements très importants (3,9 %)comparativement à la technique antérieure faisant intervenir un solvant 10 (19 % à 39 %); (ii) des produits de très haute pureté requise dans la préparation d'un médicament; (iii) un gain d'énergie par réduction des durées de réaction (essentiellement réduction des temps de chauffage); 15 (iv) une utilisation de solvant limitée aux cristallisations; (v) une unité opératoire plus importante pour un même volume de réacteur. Le procédé selon l'invention est directement applicable 20 à l'échelle industrielle. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une substance choisie parmi l'ensemble des fibrates répondant à la formule générale - 4 CH3 ( \\ / /o-C R2(I R1 OR2 CH3 dans laquelle R1 représente notamment un atome d'halogène (en particulier F, Cl, Br, l'atome d'halogène préféré étant Cl), un groupe 2, 2-dichloroxyclopropyle, (4-chlorophényl)-hydroxyméthyle, 4-chlorobenzoyle ou 2-(4-chlorobenzamido)-éthyle; et R2 représente un groupe alkyle en C1C4 dans lequel la chaîne hydrocarbonée est linéaire ou ramifiée, caractérisé en ce que on fait réagir, en l'absence de solvant, un excès, par rapport aux conditions stoechiométriques, de 2-bromo-2méthylpropionate d'alkyle de formule CH3 Br- C-() J NO-R2 CH3 o R2 est défini comme indiqué ci-dessus, avec un phénol substitué de formule 1 \ / OH (VI) o R1 est défini comme indiqué ci-dessus, en présence d'un excès, par rapport aux conditions stoechiométriques, de K CO3, à une température supérieure ou égale à 120 C pendant au moins 2 h. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que le fibrate ainsi obtenu est isolé du milieu réactionnel par précipitation, extraction ou distillation. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que le milieu réactionnel contenant le fibrate ainsi obtenu est traité par un acide fort pour neutraliser l'excès de K2C03, le fibrate étant ensuite isolé du milieu réactionnel par précipitation, extraction ou distillation. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température de 120 à 160 C, pendant 3 à 6 heures, 1 mole de VI avec environ 1,7 à environ 2,3 moles de V, en présence d'environ 0,8 à environ 1,2 moles de K2CO3. 2 3 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température de 140 à 145 C, 1 mole de VI avec environ 2 moles de V, en présence d'environ 1 mole de K2CO3. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la neutralisation de l'excès de K2Co3 est effectuée au moyen d'acide sulfurique à une température inférieure ou égale à 120 C et de préférence voisine de 100 C. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10) l'on fait réagir, en l'absence de solvant pendant au moins 2 heures (de préférence pendant 3 à 6 heures), environ une mole de VI avec environ 1,7 en présence de environ 0,8 à environ 1,2 moles de K2CO3 (de préférence environ 1 mole de K2 C03), à une température de 120 C à 160 C (de préférence à une température de 20 140 C à 145 C), 2 ) on neutralise l'excès de K2CO 3 au moyen d'un acide fort à une température inférieure à 120 C, et 3 ) on isole le fibrate du milieu réactionnel par précipitation à une température inférieure à 60 C, par extraction 25 ou distillation. 8. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du fénofibrate, caractérisé en ce que (a) l'on fait réagir, en l'absence de solvant pendant environ 5 heures, environ 1 mole de VI o 1 est le groupe 30 4chlorobenzoyle avec environ 2 moles de V o R2 est le groupe isopropyle, en présence de environ 1 mole de K2C0o3, à une température de environ 140 C à environ 145 C, (b) après addition d'isopropanol aqueux au milieu réactionnel ainsi obtenu, on neutralise l'excès de K2C0O3 au moyen 35 d'acide sulfurique à une température voisine de 100 C, 2 5 9 8 1 4 6 (c) on refroidit le milieu réactionnel résultant à une température comprise entre 15 et 25 C, et recueille par filtration le précipité de fénofibrate qui s'est formé, (d) on lave le précipité ainsi filtré à la soude puis à l'eau, puis (e) recristallise le fénofibrate de l'isopropanol aqueux. 9. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour la synthèse d'un fibrate de formule I o R2 = H, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester correspondant selon le procédé de la revendication 1 par réaction du phénol substitué VI avec un 2-bromo-2méthylpropionate d'alkyle de formule V o R2 est un groupe alkyle en C1-C4, en l'absence de solvant, puis saponifie l'ester résultant.