FR 2591225 A1 19870612 FR 8518030 A 19851205 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de preparation de la vincamine et de ses derivés. La vincamine est un alcalo-ide indolique qui a eté isole de la petite pervenche Vinca minor L. (famille des Apocinacees) et qui correspond à la formule A Elle possède des propriétés pharmacolo-giques particulierement intéressantes et est utilisée en thérapeutique notàmment comme vasodilatateur cérébral. En raison de ses propriétés pharmacologiques, la vincamine a fait l'objet de nombreuses synthèses (W.DOEPKE dans "The Alkaloids, ed. RHF MANSKE et R.G.A. RODRIGO, Academic Press, New-York, 1981, 20, 297, et ATTA-UR-RAHMAN et M. SULTANA,"Heterocycles", 1984, 22 , 841-858). On a trouvé maintenant un nouveau procédé permettant de préparer la vincamine et ses dérivés avec de bons rendements. La presente invention concerne par conséquent un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en C1-C4 et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1 -C4 ou alcoxy en C1-C4, et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on traite sous des conditions basiques ,en presence d'un alcanol en C1 -C4 en milieu anhydre puis en présence d'eau, le produit obtenu en traitant un compose de formule II dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, sous des conditions acides et anhydres, et on recupare le compose de formule I résultant, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide-; Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome.Lorsque R signifie un groupe alkyle ou alcoxy, il s'agit de préference d'un groupe methyle ou methoxy. Le substituant R peut etre situé en position 9, 10, 11 ou 12,de préférence en position 10 ou 11. R signifie de préférence l'hydrogène ou un atome de brome en position 11. Alk signifie de préférence un groupe méthyle. Le procédé de l'invention peut être effectué selon les méthodes connues. Le traitement sous des conditions basiques peut etre réalise A l'aide d'une base minérale ou organique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un sel basique tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou un alcoolat de métal alcalin tel que le méthylate de sodium. Comme base,-on utilise de préférence le carbonate de sjum. La base est utilisée en excès, avantageusement e" un excès représentant de 3 à 10 fois la quantite molaire théorique, de préférence 6 fois la quantité molairethéorique, par rapport au composé de formule II soumis au traitement sous des conditions acides. On opere en presence d'un alcanol en C1-Ca anhydre, de préférence le méthanol , eventuellement en mélange avec du tétrahydrofuranne anhydre. Après réaction en présence de l'alcanol,le melange réactionnel est ensuite traite selon les méthodes connues par de l'eau, par exemple par lavage . Toutes les operations sont effectuees avantageusement à une température comprise entre 0 et la température ambiante, de préfé- rence à la température ambiante. Les produits de depart mis en jeu dans le procédé de l'invention sont obtenus en traitant selon les méthodes connues un compose de formule II sous des conditions acides et anhydres. Le traitement peut être effectue à l'aide d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique , l'acide camphosulfonique ou l'acide p-toluène- sulfonique, de préférence l'acide chlorhydrique. On opère dans un solvant organique anhydre et avantageusement aune température comprise entre la température ambiante et lue point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.Comme solvant, on peut utiliser un solvant organique hydroxylé et/ou aprotique anhydre, comme un alcanol inférieur ou le tetrahydrofuranne, de préférence un alcanol inferieur, par exemple un alcanol en C1-C4 tel que le méthanol , éventuellement en melange avec du tétrahydrofuranne. Avantageusement, on opère dans le même milieu que celui utilisé pour le traitement sous des conditions basiques, c'est-à-dire dans un alcanol en C1-C4, de préférence dans le méthanol ou un melange de méthanol et de tétrahydrofuranne. Le traitement sous les conditions acides est effectué de préférence dans du méthanol chlorhydrique obtenu par addition à basse température, de préférence à OC, de chlorure d'acétyle à du méthanol anhydre. Selon une variante préferee du procédé de l'invention, le traitement sous des conditions acides et le traitement sous des conditions basiques sont effectués successivement dans le même milieu reactionnel,sans isolement préalable du compose obtenu par traitement du composé de formule II sous des conditions acides. On traite par exemple le compose de formule II sous des conditions acides telles que définies prece- demment, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et, Sans'isoler le produit obtenu, on traite ensuite le milieu réactionnel sous des conditions basiques telles que définies précédemment, par exemple en ajoutant directement la base,puis par de l'eau. Selon toute vraisemblance, la preparation des composés de formule I à partir des composés de formule II se deroule selon le mécanisme réactionnel suivant: où Alk signifie un groupe alkyle en C1 -C4, de preférence un groupe méthyle et YO signifie l'anion de l'acide, par exemple C1 dans le cas de l'acide chlorhydrique. Conformément à ce qui précède, 1 'inven- tion concerne également un procédé de preparation des composés de formule I comprenant a) la cyclisation d'un composé de formule V , tel que spécifié ci-dessus, ou b) l'hydrolyse d'un composé de formule IV, tel que spécifié ci-dessus-, et cyclisation du composé obtenu, ou c) le traitement d'un composé de formule III, tel que spécifie ci-dessus, sous des conditions basiques, en présence d'un alcanol en C1-C4 en milieu anhydre puis en presence dreau Les procedés a), b) et c) peuvent etre effectues selon les méthodes connues,par exemple sous les mêmes conditions que celles indiquées précédemment. La cyclisation du composé de formule V peut être.effec- tuée par exemple en milieu neutre, basique ou acide, de préférence en milieu basique comme décrit précedemment. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isoles et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les methodes habituelles , et vice versa. Les composes de formule I autres que la vincamine, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle R a une signification autre que l'hydrogène, sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet allemand nO 2458164. Les composes de formule II utiijsés comme produits de départ, sont des composes nouveaux. Ils font partie de la presente invention de même que leur procédé de préparation. Conformément à l'invention, pour préparer les composés de formule II, on condense un compose de formule VI dans laquelle R a la signification donnee ci-dessus avec un isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique. La condensation des composes de formule VI avec l'isocyanoacétate d'alkyle peut être effectuée selon les méthodes connues. Comme isocyanoacetate d'alkyle inferieur, on utilise avantageusement un isocyanoacétate d'alkyle en C1-C4, de préférence l'iso- cyanoacétate de méthyle. Comme base,on peut utiliser un alcoo late de métal alcalin,par exemple un alcoolate de lithium, de sodium ou de potassium, tel que le méthylate de sodium ou le tert. -butylate de potassium, ou un ami dure tel que le diisopropylamidure de lithium ou I'hexamethyl- disilylanidure de lithium. De préférence, on utilise comme base le tert.-butylate de potassium.Le solvant aprotique peut être un éther cyclique ou à channe ouverte tel que l'éther diéthylique ou le tetrahydrofuranne, le dinéthylformamide ou un hydrocarbure tel que le benzene. Comme solvant aprotique, on utilise de préférence le tetrahydrofuranne. On opere avantageusement à basse temperature,par exemple entre -70 et 09,et sous atmosphère inerte , par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote. Les composés des formules Il ainsi obtenus peuvent ensuite être isoles et purifiés selon les méthodes connues. Selon une variante du procédé de l'invention, on traite directement le melange reac- tionnel résultant sous des conditions acides puis basiques, sans isoler le produit intermediaire de formule II obtenu. Le produit de depart de formule VI dans laquelle R représente l'hydrogène, est décrit par exemple dans Helv. Chim. Acta 1977, 60, page 1801. Les composes de formule VIa dans laquelle R a représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1 -C4 ou alcoxy en C1-C4 sont des composes nouveaux et font partie de la présente invention. Ils peuvent être obtenus selon les procédés connus ou de manière analogue A celle décrite dans la demande de brevet allemand nO 2318329 , par exemple en faisant reagir un composé de formule VII dans laquelle R a la signification donnée précédemment, a avec un composé de formule VIII dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode. On opère comme décrit dans la demande de brevet allemand citée précédemment. Parmi les synthèses totales de la vincamine, la synthese décrite par W. Oppolzer et coll. dans Helv. Chim. Acta 1977, 60 , 1801, utilise,comme compose intermédiaire , l'indoloquinolizidine.de formule B qui peut etre obtenue sous forme racémique ou sous forme d'un énantiomère pur D'après cette synthèse, le composé de formule B est ensuite transforme en vincamine selon une séquence de réactions comprenant 6 étapes. Ce procédé présente cependant l'inconvénient de fournir la vincamine avec de faibles rendements, le rendement global de cette transformation étant d'environ 6%. Le procédé de l'invention permet de manière surprenante de préparer la vincamine et ses dérivés à partir d'une indoloquinolizidine en seulement deux étapes et même en une etape, avec un rendement global de 45% ou de 61%. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les tèmpératures sont données non corrigees et sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 a) Preearation du compose de formule II dans laquelle R = H A une solution de 0,295 g (2,63 mmoles) de tert.-butylate de potassium dans 5,7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 10 et sous atmosphère d'argon 0,174 g (0,159 ml, 1,75 mmole) d'isocyanoacétate de méthyle. Apres-avoir laisse reposer le mélange pendant 10 minutes à 100, on refroidit le mélange reactionnel a -70 et on ajoute 0,239 g (0,846 mmole) de l'aldehyde de formule VI (R = H) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On porte progressivement le mélange réactionnel à 0 , on le maintient pendant 10 minutes à cette température et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange réactionnel 3 fois avec chaque fois 50 ml d'éther, on lave la phase organique A l'eau, on la seche sur MgSO4, on la filtre et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi 0,251 g (0,72 mmole) du composé de formule II dans laquelle R signifie l'hydrogène (rendement = 85%). Rf = 0,5 (gel de silice, système hexane/acetate d'éthyle 50:50). Spectre RMN (400 MHz)X= Oppm (TMS) :8,50 (d,lH,J = 7Hz)C12-H; 8,38(s, 1H) CHO; 8,25 (sl,lH) NHCO; 7,65(s, 1H) C17-H; 7,39 (d, 1H, J = 7 Hz) Cg-H; 7,32 (dd, J = 7Hz, 1H) et 7,27 (dd, J = 7 Hz, 1H) Clo-H et C11-H; 4,27 (s, lH)C21-H; 1,05 (t, J = 7Hz,3H) C18H3. Spectre de masse : 350, 349 Me, 348, 334, 320. Spectre IR : 3380, 1690, 1640, 1600 cm -l Spectre UV (EtOH): 263 et 320 nm; (EtOH + + H30+) : 263 et 320 nm. b) Preearation du compose de formule I dans laguelle R = H On chauffe pendant 4 heures au reflux 0,079 g (0,225 mmole) du compose de formule II obtenu sous a), en solution dans du méthanol chlorhydrique Epré- pare par addition à 0 de 0,048 ml (0,67 mmole) de chlorure d'acetyle à 3,5 ml de méthanol anhydre]. On refroidit la solution à 15 puis on la traite par 0,143 g (1,35 mmole) de carbonate de sodium. On main tient le melange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes puis on le reprend par 30 ml de dichloro méthane, on le lave avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évapore sous vide, ce qui donne 0,070 g de produit brut. Après purification du produit brut par chromatogra phie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12/ MeOH, 95:5), on obtient 0,058 g (0,164 mmole) de vincamine (rendement = 72,5%). En procédant de manière analogue mais en uti lisant le compose de formule VI dans laquelle R signi fie un atome de brome en position 10, on obtient suc cessivement le compose de formule II dans laquelle R représente un atome de brome en position 11, puis le composé de formule I dans laquelle R signifie un atome de brome en position 11. Exemple 2 Preparation directe de la vincamine (composé de formule I dans laquelle R signifie l'hydrogène) A une solution de 460 mg (4,1 mmoles) de tert. birtylatie de potassium dans 9 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 257 mg (235 ul, 2,6 mmoles) d'isocyanoacétate de méthyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 15 puis on le refroidit à -700. On ajoute ensuite une solution de 340 mg (1,3 mmolej du compose de formule VI dans laquelle R signifie l'hydrogène, dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe progressivement le mélange à 20 en l'espace de 2 heures et demie. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol chlorhydrique [pré- paré par addition de 0,5 ml (7,7 mmoles) de chlorure d'acétyle à 40 ml de methanol anhydre] et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement à 20 , on ajoute 1,65 g (15,6 mmoles) de carbonate de sodium et on maintient le mélange sous agitation pendant 30 minutes. On évapore sous vide l'excès de métra nol, on reprend le résidu par 50 ml de dichlorométhane, on le lave à l'eau distillée, on seche la phase organique sur Na2SO4, on la filtre et on-l'évapore sous vide, ce qui donne 460 mg de produit brut. Après purification sur colonne de gel de silice gluant CH2C12/CH30H, 95:5) on obtient 210 mg de vincamine (rendement = 45%). En procédant de manière analogue et en-utilisant, comme produit de départ, le composé de formule VI dans laquelle R signifie un atome de brome en position 10, on obtient le composé de formule I dans laquelle R signifie un atome de brome en position 11. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en C-C4 et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on traite sous des conditions basiques, en présence d'un alcanol en C 1-C4 en milieu anhydre puis en présence d'eau, le produit obtenu en traitant un composé de formule II dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, sous des conditions acides et anhydres, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la cyclisation d'un composé de formule V dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en -C4 et R a la signification donnée à la revendication i,ou b) l'hydrolyse d'un composé de formule IV dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en C1 -C4 et R a la signification donnée à la revendication 1, et cyclisation du compose obtenu, ou c) le traitement d'un composé de formule III dans laquelle Y# représente l'anion d'un acide et R a la signification donnée à la revendication 1, sous des conditions basiques, en présence d'un alcanol en C1-C4 en milieu anhydre puis en présence d'eau. 3.- Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à l'aide d'une base minérale ou organique, à une température comprise entre Oe et la température ambiante. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise, comme base, un hydroxyde de métal alcalin, un sel basique ou un alcoolate de métal alcalin. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise le carbonate de sodium. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un excès de base. i.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence-de méthanol anhydre ou d'un mélange anhydre de méthanol et de tetra- hydrofuranne. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le mélange réactionnel obtenu après traitement en présence d'alcanol est traité par de l'eau. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on opère à la température ambiante. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le traitement du composé de formule II sous des conditions acides et anhydres est effectué à l'aide d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique hydroxylé et/ou aprotique anhydre et à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 11.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 12.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le traitement du composé de formule Il sous des conditions acides et le traitement sous des conditions basiques du composé obtenu sont effectués successivement dans le même milieu réactionnel sans isolement préalable du produit inter médiaire. 13.- Procédé de préparation des composés de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, uri atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule VI dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec un -isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique. 14.- Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise, comme base, un alcoolate de métal alcalin ou un amidure. 15.- Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la base est le tert.-butylate de potassium. 16.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que le solvant aprotique est le tétrahydrofuranne. 17.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisé en ce qu'on opère à basse température. 18.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on traite directement le mélange réactionnel obtenu selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, sans isoler le produit intermédiaire de formule II. 19.- Les composés correspondant aux formules II, III, IV, V et VI dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, Alk represente un groupe alkyle en C1 -C4, Ra représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 et représente l'anion d'un acide.