FR 2588188 A1 19870410 FR 8514715 A 19851004 Comprimé de sel(s) hydrosoluble(s) de cinépazide à libération programmée et son procédé de préparation La présente invention a pour objet un comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide et un procédé de préparation d'un tel comprimé. Le cinépazide et notamment ses sels hydrosolubles, en particulier le maléate de cinépazide, sont des composés bien connus pour faciliter la circulation sanguine et améliorer le métebolime au niveau ocetral et périphérique, avec arme indica tionles troubles cérehain' de la sénescence et certaines maladies cardiovasculaires comne les artérites. A ce jour, le maléate de cinépazide est commercialisé sous la forme de comprimés à libération immédiate dosés à 200 mg de principe actif et administrés à raison de 3 unités par jour pour être en accord avec la posologie thérapeutiquement efficace qui est de l'ordre de 600 mg de principe actif/jour. I1 est toutefois souhaitable de disposer de formes pharmaceutiques permettant de réduire, dans toute la mesure du possible, les fluctuations dans le temps des concentrations plasmatiques en principe actif, de manière à conserver une concentration plasmatique pharmaceutiquement efficace sur une période de temps la plus longue possible. I1 peut par ailleurs être intéressant de diminuer la fréquence des prises dans le but d'assurer le confort du patient et, partant, de conférer un certain attrait à la spécialité possédant cette caractéristique. La Demanderesse a donc cherché à atteindre ces buts et pour ce faire, elle a étudié la mise au point d'une spécialité à libération programmée. Elle a ainsi abouti à la réalisation d'une nouvelle forme pharmaceutique permettant une libération régulière et progressive du principe actif, assurant la prolongation de l'activité de ce dernier. Elle a plus précisément abouti à la mise au point d'un comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, qui est caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué - d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, - de 5 à 25 % en poids d'au moins un polymère cellulosique hydro phile choisi dans le groupe comprenant les hydroxyméthylcellu loses, les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses et les hydroxypropylméthylcelluloses, - de 2 à 5% en poids de polyvinylpyrrolidone, et - de 0,5 à 4 % en poids d'un agent lubrifiant choisi entre le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée et leurs mélanges, ce comprimé pouvant en outre contenir de 0,05 à 0,5 % en poids de silice, à titre de régulateur d'écoulement. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, le comprimé selon l'invention présente une composition très simple ne nécessitant pas la présence d'autres additifs entrant généralement dans la composition des formes à libération programmée. Ceci est essentiellement la conséquence du choix de la combinaison particulière principe actif/polymère cellulosique hydrophile mise en jeu. Toutefois, rien ne s'oppose à l'adjonction d' additifs classiques, et notamment de mannitol, de lactose, de phosphate dicalcique et/ou d'acide citrique jouant le rôle de diluants et/ou d'agents susceptibles de modifier le profil de libération du principe actif. Dans sa conception la plus simple, le comprimé selon l'invention contient donc, outre le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s), la polyvinylpyrrolidone, l'agent lubrifiant et éventuellement la silice, uniquement le principe actif qui peut de ce fait être présent à des concentrations très élevées dans ledit comprimé. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le principe actif est constitué par du maléate de cinépazide auquel cas la teneur en polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) et le rapport pondéral du maléate de cinépazide au(x) polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) seront avantageusement, respectivement de 14 à 16 % en poids et de 4 à 6. En outre et compte tenu du poids moyen généralement admis pour un comprimé pour adulte (300 à 700 mg), le comprimé selon l'invention pourra contenir de 200 à 600 mg de maléate de cinépazide. Une formulation particulièrement intéressante est constituée par un comprimé dosé à 300 mg dudit maléate, qui permet, tout en présentant un faible poids, d'atteindre la posologie thérapeutiquement active de 600 mg/jour avec deux prises seulement. Les polymères cellulosiques hydrophiles sont avantageusement constitués par un mélange d'au moins une hydroxyéthylcellulose de faible viscosité et d'au moins une hydroxyéthylcellulose de forte viscosité, des résultats particulièrement intéressants ayant été obtenus lorsque - la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité possè de(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poidsívolume) à 250 C de 150-400 mPa.s, - la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité possède(nt) une viscosité Brookfield à 1 % (poids/volume) à 250 C de 3400 à 5000 mPa.s, et lorsque - ledit mélange comprend 60 à 40% en poids d'hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité et 40 à 60 % en poids dthydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité. A titre d'hydroxyéthylcelluloses de faible viscosité et de forte viscosité, on peut citer par exemple, celles commercialisées en France sous les marques Natrosol G (faible viscosité) et Natrosol HHX (forte viscosité), par la société Hercules. Le polymère cellulosique hydrophile pourra également etre avantageusement constitué par une ou plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses et notamment celles possédant une viscosité Brookfield à2 % (poids/volume) à 250 C de 3000-5000 mPa.s. A titre d'exemples, on peut citer par exemple les hydroxypropylméthylcelluloses commercialisées en France sous la marque Méthocel K4M par la société Colorcon. Bien que la granulométrie des polymères cellulosiques ne semble pas avoir d'influence sur le profil de libération du principe actif (en raison d'un effet de modulation de la taille des particules produit par l'eau ajoutée au cours de l'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-après du comprimé), cette granulométrie devra cepéndant bien entendu être choisie pour permettre la mise en oeuvre dans de bonnes conditions dudit procédé de préparation. Ainsi, on pourra par exemple utiliser - des hydroxyéthylcelluloses de faible viscosité ayant une gra nulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à tra vers un tamis d'une ouverture de maille de 420/m, - des hydroxyéthylcelluloses de forte viscosité ayant une granulo métrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 250/dom, - des hydroxypropylméthylcelluloses ayant une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 42Om Pour être complets sur le problème de la granulométrie, on précisera encore que celle du principe actif ne semble pas davantage présenter un caractère critique mais qu'on la choisira néanmoins pour pouvoir effectuer sans problèmes la préparation du comprimé; ainsi, le maléate de cinépazide peut par exemple être employé avec une granulométrie telle que 100 % des particules présentent une dimension inférieure à 150 m. Quant aux autres constituants (polyvinylpyrrolidone, silice, etc...), ils seront utilisés sous une forme analogue à celle sous laquelle ils sont employés pour la fabrication des comprimes conventionnels. Par ailleurs, le comprimé peut être de forme plate ou oblongue ou présenter la forme d'un bâtonnet. Il peut en outre être sécable puisqu'il apparaît qu'avec ce mode de réalisation le profil de libération du principe actif n'est pas sensiblement modifié. Pour faciliter le conditionnement et améliorer la présentation des comprimés selon l'invention, ces derniers peuvent être pelliculés, par exemple par mise en oeuvre de polymères du type acrylique (Eudragit) ou cellulosique (Klucel, Pharmacoat, Seppifilm),le pelliculage représentant habituellement -de 1 à 5 % du poids des comprimés. Les comprimés peuvent en outre subir un vernissage à l'aide de cire (Carnauba, abeille) ou de polyéthylèneglycols 6000 ou 20 000. A titre d'exemples spécifiques du comprimé selon l'invention, on peut citer les compositions suivantes A B en en poids) (% en poids) - maléate de cinépazide ............. 80,2 79,4 - hydroxyéthylcellulose faible visco sité (Natrosol G par exemple) ..... 9,1 9,1 - hydroxyéthylcellulose forte visco sité (Natrosol HHX par exemple) ... 5,0 4,9 - polyvinylpyrrolidone .............. 4,1 4,0 - stéarate de magnésium ............ 1,5 1,5 - silice ............................ 0,1 0,1 - huile de ricin hydrogénée - 1,0 C en en poids) maléate de cinépazide ..................... 77,72 - hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel K4 M par exemple) 15 - polyvinylpyrrolidone ...................... 4,0 - lactose ................................... 2,28 - stéarate de magnésium ..................... 1,0 En ce qui concerne maintenant la préparation du comprimé selon l'invention, il sera avantageux de mettre en oeuvre un procédé qui se caractérise en ce qu'il consiste à a mélanger jusqu'à homogénéité le principe actif, la polyvinyl pyrrolidone et le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s), le temps de mélange pouvant varier de 5 à 30 minutes selon le type de mélangeur utilisé, à a ajouter éventuellement des additifs tels que mannitol, lactose, phosphate dicalcique et/ou acide citrique, à a ajouter de l'eau purifiée (notamment 5 à 20 % du poids de poudre) et à mélanger le tout de façon à obtenir un mélange homogène (habi tuellement 5 à 20 minutes de mélange selon le type du mélangeur mis en oeuvre), à à granuler la masse humide obtenue de préférence sur une grille d'ouverture de maille de 4 à 6 mm, à a sécher le granulé résultant jusqu'à obtenir une humidité rési duelle de préférence comprise entre 0,5 et 2,5 % en poids, à a calibrer le granulé sec sur une grille d'ouverture de maille avantageusement comprise entre 0,6 et 1,2mm, à a ajouter la silice, le stéarate de magnésium et l'huile de ricin hydrogénée, puis à soumettre la masse résultante à un nouveau mélange (de préférence 2 à20 mn selon le type de mélangeur), à a comprimer le mélange ainsi obtenu, habituellement sous une force de compression de 0,8 à 10 tonnes, et enfin à a éventuellement soumettre le comprimé résultant à des opéra tions classiques de pelliculage et/ou de vernissage. Des études de cinétique de dissolution in vitro ainsi que des études pharmacocinétiques chez l'Homme ont par ailleurs été réalisées sur le comprimé selon l'invention, et notamment dans le cas où le principe actif était constitué par le maléate de cinépazide. En ce qui concerne les études de cinétique de dissolution in vitro, on a fait appel à l'appareil No. 2 décrit dans L'USE XXI, les milieux d'épreuve utilisés étant - le milieu gastrique artificiel décrit dans l'USP XXI (sans pepsine) - durée de dissolution 2 heures, et - le milieu intestinal artificiel décrit dans l'USP XXI (sans pancréatine) - durée de dissolution 6 heures. Les valeurs obtenues, constituées par la moyenne des résultats obtenus sur 6 comprimés, montrent une dissolution du principe actif étalée sur 8 heures environ, en particulier pour les comprimés dosés à 300 mg de principe actif ayant la composition A ci-dessus et pour ceux dosés à 300 mg de principe actif ayant la composition C ci-dessus. Ceci est clairement mis en évidence par les figures 1 et 2 annexées qui sont constituées par des graphes donnant la quantité (en % en poids) de maléate de cinépazide dissous en fonction du temps (en heures), les figures 1 et 2 correspondant plus précisément à l'étude des comprimés dosés à 300 mg de principe actif ayant respectivement les compositions A et C ci-dessus. Quant aux études pharmacocinétiques, elles ont pour but de comparer la pharmacocinétique chez l'Homme dumaléate de cinépazide après administration orale d'un comprimé à libération immédiate dosé à 200 mg (commercialisé sous la marque Brendil), à celle de ce même principe actif après administration orale d'un comprimé selon l'invention dosé à 300 mg et ayant plus précisément la composition A ci-dessus. Quatre adultes sains volontaires, de sexe masculin et de poids inférieur à 65 kg, ont participé à ces études. Les concentrations plasmatiques de maléate de cinépazide ont été déterminées par chromatographie liquide à haute performance. Les résultats obtenus sont exprimés par la figure 3 annexée qui représente les courbes plasmatiques (concentration plasmatique en mg/l en fonction du temps en heures), la courbe correspondant au comprimé selon l'invention et la courbe correspondant au composé Brendil. La comparaison de ces courbes montre après administration du comprimé selon l'invention, un plateau prenant naissance 1 heure après l'adminis- tration et stétzint jusqu'à 3 heures au moins. Les concentrations au plateau représentent plus de 80 % de la concentration au pic plasmatique obtenu après administration du comprimé Brendil. En outre, douze heures après l'administration, les concentrations plasmatiques constatées avec le 'comprimé selon l'invention restent plus élevées que celles constatées avec le comprimé Brendil. Ceci montre bien que le comprimé selon 'l'invention est doué d'une activité prolongée. On notera par ailleurs que la comparaison des paramètres pharmacocinétiques à deux doses (200 et 300 mg) est possible car la pharmacocinétique reste d'ordre 1 dans cet intervalle de doses (Atarashi et coll., Jpn. J. Clin. Pharmacol., 1979, 10, 203-213). Enfin, la biodisponibilité du comprimé à libération programmée n'est pas sensiblement modifiée par rapport à celle du comprimé Brendil, ce qui signifie que la fraction de la dose absorbée est comparable, pour les deux formulations, seule la vitesse d'absorption étant différente. En effet, le rapport des aires respectivement sous les deux courbes plasmatiques (AUCvev), normaliséespar la dose AUC 00 (comprimé selon l'invention) / AUCCx9(Brendil) Dose (300 mg) / Dose (200 mg) est supérieur à 0,9 (soit > 90 %). REVENDICATIONS 1. Comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué - d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, - de 5 à 25 % en poids d'au moins un polymére cellulosique hydro phile choisi dans le groupe comprenant les hydroxyméthylcelluloses, les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses et les hydroxypropylméthylcelluloses, - de 2 à 5 % en poids de polyvinylpyrrolidone, et - de 0,5 à 4 % en poids d'un agent lubrifiant choisi entre le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée et leurs mélanges. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil contient en outre 0,05 à 0,5 % en poids de silice. 3. Comprimé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble du cinépazide est le maléate de cinépazide. 4. Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient 14 à 16 % en poids de polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s). 5. Comprimé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le rapport pondéral dumaléate de cinépazide au(x) polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) est de 4 à 6. 6. Comprimé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il contient 200 à 600 mg de maléate de cinépazide. 7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient 300 mg de maléate de cinépazide. 8. Comprimé selon ltune des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de polymères cellulosiques hydrophiles, un mélange d'au moins unehydroxyéthylcellulose de faible viscosité et d'au moins une hydroxyéthylcellulose de forte viscosité. 9. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité possède(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poids/volume) à 250 C de 150-400 mPa.s. 10. Comprimé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité possède(nt) une viscosité Brookfield à 1 % (poids/volume) à 250 C de 3400 à 5000 mPa.s. 11. Compriméselon les revendications 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que ledit mélange comprend 60 à 40 % en poids d'hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité et 40 à 60 % en poids d'hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité. 12. Compriméselon les revendications 8, 9, 10 ou 11, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité ont une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 420 m et en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité ont une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 250/ucm. 13. Compriméselon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s), au moins une hydroxypropylméthylcellulose. 14. Comprimé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la ou les hydroxypropylméthylcellulose(s) possède(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poids/volume) à 259 C de 3000-5000 mPa.s. 15. Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sécable et présente une forme plate ou oblongue ou pré- sente la forme d'un bâtonnet. 16. Comprimé selon l'une des revendications a à 12, caractérisé en ce qu'il présente l'une des compositions suivantes A B (% en~poids) (% en poids) - maléate de cinépazide ...... 80,2 79,4 - hydroxyéthylcellulose (faible viscosité) ......... 9,1 9,1 - hydroxyéthylcellulose (forte viscosité) .......... 5,0 4,9 - polyvinylpyrrolidone 4,1 4,0 - stéarate de magnésium ...... 1,5 1,5 - silice ..................... 0,1 0,1 - huile de ricin hydrogénée - 1,0 17.Comprimé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il présente la composition suivante C (% en poids) - maléate de cinépazide ............... 77,72 - hydroxypropylméthylcellulose ........ 15 - polyvinylpyrrolidone ................ 4,0 - lactose ............................. 2,28 - stéarate de magnésium ............... 1,0 18.Procédé de préparation du comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement - à mélanger jusqu'à homogénéité le sel hydrosoluble de cinépazide, le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) et la poly vinylpyrrolidone, - à ajouter de l'eauyurifiée à raison de 5 à 20 % du poids de poudre et à mélanger le tout pour obtenir un mélange homogène, - à granuler le mélange humide obtenu puis à le sécher jusqutà une humidité résiduelle de 0,5 à 2 % en poids, - à calibrer le granulé sec sur une grille d'ouverture de maille de 0,6 à 1,2 mm, - à ajouter le ou les agent(s) lubrifiant(s) et éventuellement la silice et à mélanger jusqu'à homogénéité la masse résultante, et - à comprimer le mélange obtenu sous une force de compression de 0,8 à 10 tonnes. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la granulation est effectuée sur une grille d'ouverture de maille de 4 à 6 mm.