FR 2602677 A1 19880219 FR 8611754 A 19860814 Solution Phosloloqiaue Pour le lavaae des Parties du corPs humain ou animal avant été mises en contact avec un acide ou une base. et concentré pour sa DréDaration. L'invention a pour objet une solution physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal, notamment l'oeil, ayant été mises en contact avec un acide ou une base susceptible d'y provoquer des brûlures. Lors de la manipulation des acides forts ou des bases fortes, notamment dans les usines et les laboratoires, il est fréquent que des projections åccidentel- les de ces réactifs atteignent la peau ou l'oeil. Il est très important alors, en particulier dans le cas d'une atteinte de l'oeil, de pouvoir agir rapidement pour empêcher, autant que faire se peut, l'apparition de brûlures ayant des conséquences irréversibles. I1 est d'usage courant de rincer la partie du corps atteinte avec de l'eau sans additif, par exemple l'eau du robinet. Toutefois, cette méthode simple, facilement applicable, et qui peut donner des résultats relativement satisfaisants sur des parties du corps assez peu fragiles telles que les mains, s'est révélée la plupart du temps insuffisante lorsqu'il s'agit de traiter l'oeil. En effet, des études ont montré que la neutralisation d'un acide fort ou d'une base forte par l'eau nécessite plusieurs heures, ce qui n'est pas satisfaisant dans la mesure où pendant ce temps l'agent agressif poursuit son atteinte des cellules endothéliales, ce qui peut conduire à des effets catastrophiques dans le cas de l'oeil. De plus, les effets de cette lenteur sont aggravés du fait que l'eau présente, par rapport â la peau ou à l'oeil, une hypotonicité. Ainsi, dans le cas de l'oeil, l'eau pénètre par effet osmotique dans le stroma en entraînant avec elle une partie de l'agent agressif qui y provoque de l'oedème et des lésions dans les cellules endothéliales. Pour remédier à ces inconvénients, on a également proposé de "laver" les acides par une solution d'un composé à caractère de base faible et les bases par une solution d'un composé à caractère d'acide faible, ces solutions étant de préférence isotoniques avec la partie du corps à traiter, par exemple le liquide lacrymal dans le cas de l'oeil. Il existe effectivement dans le commerce de telles solutions, par exemple à base d'acide borique pour laver les brûlures par les bases et à base de bicarbonate de sodium pour laver les brûlures par les acides. De telles solutions donnent en général des résultats satisfaisants lorsque l'agent à l'origine de la brûlure, acide ou base, est connu. Malheureusement, tel n'est pas toujours le cas dans la pratique courante de l'industrie ou du laboratoire. Il est donc souhaitable de disposer d'une solution utilisable et efficace quel que soit le type de l'agent agressif, acide ou base. Dans ce but, on a déjà proposé des tampons, c'est-à-dire des solutions comportant deux formes ioniques dérivées d'un même ion tel que par exemple l'ion phosphate, se transformant l'une en l'autre par réaction acido-basique. Il existe ainsi sur le marché une solution 3comportant deux ions dérivés de l'ion phosphate P04 , à savoir les ions HP0.2. et H2POg . Plus précisément, 4 4 cette solution est un mélange de phosphate monosodique (NaH2PO4) et de phosphate disodique (Na2HPO4). En fait les solutions de ce type ne présentent pas totalement l'efficacité recherchée, en raison notamment de la répartition des constantes d'équilibre des réactions mises en jeu. On a maintenant trouvé que, de manière surprenante, il était possible d'obtenir une solution physiologique unique présentant une efficacité satisfaisante et agissant rapidement tant vis-à-vis des acides que des bases, en ayant recours, pour réaliser cette solution à un ou plusieurs ampholyte(s) choisi(s) de telle sorte que le pK acide d'une part, et le pK basique d'autre part de la solution résultante présentent certaines valeurs prédéterminées. Il est à ce propos rappelé qu'un ampholyte est un électrolyte possédant à la fois la fonction acide et la fonction basique et présentant par conséquent au moins deux constantes de dissociation, l'une correspondant à la fonction acide, l'autre à la fonction basique. On désigne ici par pK l'opposé du logarithme décimal de la constante de la réaction acide - base + On désigne en outre par pK acide, le pK lorsque l'ampholyte est l'acide et par pK basique, le pK lorsque l'ampholyte est la base. ces définitions étant précisées, l'invention a pour objet une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base, isotonique ou légèrement hypertonique avec la partie du corps à traiter, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'agent(s) actif(s), un ou plusieurs ampholyte(s) choisi(s) de telle sorte que - le pH de la solution soit dans la gamme de 6 à 8, - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, et - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide. Il est rappelé que deux solutions sont isotoniques lorsqu'elles ont la même pression osmotique ou encore présentent le même abaissement du point de congélation de l'eau. On entend ici par solution "légèrement hypertonique" une solution présentant une concentration molaire supérieure à la concentration qui correspond à l'isotonicité, et au plus égale à deux fois cette concentration. Ainsi par exemple une-solution de chlorure de sodium à 14 g/l d'eau est isotonique pour l'oeil, tandis qu'une solution de chlorure de sodium à 9 g/l d'eau est isotonique pour la peau. La solution aqueuse physiologique selon 1 'inven- tion peut ne comporter qu'un seul ampholyte à condition qu'il présente d'une part un pK acide et d'autre part un pK basique répondant aux conditions précisées plus haut. On peut citer en tant qu'ampholytes de ce type le dichlorhydrate d'histidine et le trichlorhydrate dthistidylhistidine. Toutefois, dans la plupart des cas on a recours à au moins deux ampholytes différents dont l'un présente un pK acide et l'autre présente un pic basique répondant aux exigences indiquées plus haut, et qui seront appelés, pour plus de commodité, dans ce qui suit, "am- pholyte anti-base" et "ampholyte anti-acide", respectivement. L'ampholyte anti-base et l'ampholyte anti-acide sont de préférence non conjugués, c'est-à-dire que l'un ne donne pas l'autre par une réaction acido-basique. En tant qu'ampholytes anti-bases, c'est-à-dire présentant au moins un pK acide tel que 6SpK acideS10, on peut citer entre autres - le citrate disodique, - l'alanine, - le glutamate disodique, - le glycocolle, - la lysine, - 1 'alanyl-alanine. En tant qu'ampholytes anti-acides, c'est-à-dire présentant au moins un pK basique tel que 5SpK basique (8, on peut citer entre autres - le bicarbonate de sodium, - l'édétate trisodique (sel trisodique de l'ED TA). Selon un mode préféré de mise en oeuvre, l'invention a pour objet une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base, isotonique ou légèrement hypertonique avec la partie du corps à traiter, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'agents actifs, au moins deux ampholytes choisis de telle sorte et dans des proportions telles que - le pH de la solution soit dans la gamme de 6 à 8, - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide, et - le rapport de la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK acide dans la gamme de 6 à 10 à la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK basique dans la gamme de 5 à 8 soit compris entre 0,1 et 10. Les solutions selon l'invention, notamment les solutions préférées définies ci-dessus présentent, comme il sera vu plus loin à la lumière des exemples, sous un volume relativement faible, une bonne activité tant vis-à-vis des acides que des bases. Il est à noter que l'isotonicité peut être réglée, si nécessaire, par addition d'adjuvants compatibles avec l'usage physiologique comme par exemple du chlorure de sodium ou du glucose. L'invention a également pour objet un concentré destiné à la préparation, en présence d'eau, de la solution selon l'invention. Il convient de noter que dans l'esprit de l'invention un tel concentré peut se présenter sous forme d'une solution aqueuse ou d'une poudre. Plus précisément, l'invention a également pour objet un concentré pour la préparation d'une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base comportant, en tant qu'agent(s) actif(s), éventuellement en présence d'un ou de plusieurs adjuvants, un ou plusieurs ampholyte(s) choisi(s) de telle sorte que - le plus petit des pK acides'soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pic acide, et - en présence d'eau le.pH soit dans la gamme de 6 à 8. Selon un mode préféré de réalisation, l'invention a également pour objet un concentré pour la préparation d'une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base comportant en tant qu'agents actifs, éventuellement en présence d'un ou de plusieurs adjuvants, au moins deux ampholytes choisis de telle sorte et dans des proportions telles que - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide, - le rapport de la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pic acide dans la gamme de 6 à 10 à la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK basique dans la gamme de 5 à 8 soit compris entre 0,1 et 10, et - en présence d'eau le pH soit dans la gamme de 6 à 8. Selon un mode préféré de réalisation des solutions et concentrés selon l'invention, le plus petit des pK acides est compris dans la gamme de 7,4 à 10 et le plus grand des pK basiques est compris dans la gamme de 5 à 7. Les solutions physiologiques selon l'invention peuvent être préparées par dissolution directe des différents ingrédients, notamment le ou les ampholyte(s) et éventuellement le ou les adjuvant(s) dans de l'eau convenant à l'usage physiologique, aux proportions désirées. Elles peuvent également être obtenues par dissolution d'un concentré en poudre ou dilution d'un concentré aqueux, avec dans chaque cas addition éventuelle d'un adjuvant. Les concentrés en poudre peuvent être obtenus par simple mélange de leurs ingrédients dans les proportions désirées. Les concentrés aqueux peuvent être obtenus par dissolution dans une proportion plus ou moins grande d'eau convenant à l'usage physiologique des différents ingrédients, dans les proportions désirées, à une concentration supérieure à la concentration désirée pour la solution physiologique finale. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs et des compte rendus d'essais in vitro, d'une part et in vivo, d'autre part, qui suivent. EXEMPLE 1 Solution aqueuse, légèrement hypertonique pour l'oeil, contenant - dichlorhydrate d'histidine 40 g/l, - chlorure de sodium 5 g/l. Cette solution a un pH de 7,5 et permet de neutraliser 5 ml de base ou d'acide 1N avec moins de 30cm3. EXEMPLE 2 Solution aqueuse, isotonique pour l'oeil, contenant - glycocolle 18,4 g/l, - bicarbonate de sodium 5,6 g/l. pH : 7,8. EXEMPLE 3 Solution aqueuse, isotonique pour l'oeil, contenant - glycocolle 15,8 g/l, - bicarbonate de sodium 5,6 g/l, - chlorure de sodium 2 g/l. pH 7,8 EXEMPLE 4 Solution aqueuse, isotonique pour l'oeil, contenant - édétate trisodique 6,2 g/l, - glycocolle 13,5 g/l. pH : 7,8 Résumé des essais effectués avec les solutions des exem- Ples 1à4: I Essais in vitro Ces essais ont consisté à neutraliser d'une part des bases et d'autre part des acides. On a ainsi vérifié que 5 ml d'une solution normale d'acide ou de bàse étaient neutralisés par moins de 100 ml de solution selon l'invention. Différentes vérifications ont permis par ailleurs de montrer que le pH revient toujours rapidement à une valeur comprise entre 6 et 8, puis tend vers le pH initial des solutions (7,5 à 7,8 dans les cas étudiés). Des essais comparatifs ont été effectués entre d'une part les solutions selon l'invention et d'autre part les produits actuellement utilisés dans l'industrie ou les laboratoires, à savoir l'eau, le bicarbonate de sodium, l'acide borique et le tampon phosphate. Ces essais ont montré que les solutions selon l'invention présentent, par rapport à ces produits, une sécurité d'emploi considérablement améliorée. En effet, quelle que soit la nature de l'agent agressif, acide ou basique, il est neutralisé par l'une quelconque des solutions précitées, et ce qui est surtout important, avec un retour rapide à un pH physiologiquement acceptable (6 à 8). II Essais in vivo Ces essais consistent à étudier différents paramètres de l'oeil du lapin après une brûlure "calibrée" c'est-à-dire une brûlure provoquée en applicant sur l'oeil un papier filtre de 0,5 cm de diamètre, imbibé jusqu'à saturation de l'agent agressif, acide ou base, à une concentration de 1N, mais ne "gouttant" plus, avec lavage subséquent soit avec une solution selon l'invention, soit avec un produit selon l'art antérieur. Après le lavage avec la solution choisie, on effectue des prélèvements afin d'étudier les pH extra- et intraoculaire et l'évolution de la cornée. Résultats pH extra-oculaire Solutions selon l'invention : retour du pH à la normale en moins de 30 secondes, quel que soit l'agent agressif. Solutions de l'art antérieur : retour du pH à la normale possible uniquement dans le cas où la solution est spécifiquement adaptée à l'agent agressif. DH intra-oculaire Solutions selon l'invention : limite des variations de pH dans l'intervalle 6-8,5, ce qui permet d'éviter la destruction cellulaire. Solutions de l'art antérieur : variations beaucoup plus grandes et plus lentes, certaines dépassant les valeurs critiques. Résultats histologiques Stroma Solutions selon l'invention : pas d'oedème. Solutions selon l'art antérieur : oedème visible dans tous les cas où la solution utilisée n'est pas spécifiquement adaptée à l'agent agressif. Cellules endothéliales Solutions selon l'invention : conservation à plus de 95 % comfirmant l'évolution du pH intraoculaire. Solutions selon l'art antérieur : conservation uniquement dans les cas où la solution est spécifiquement adaptée à l'agent agressif. REVENDICATIONS 1. Solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base, isotonique ou légèrement hypertonique avec la partie du corps à traiter, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'agent(s) actif(s), un ou plusieurs ampholyte(s) choisi(s) de telle sorte que - le pH de la solution soit dans la gamme de 6 à 8, - le plus petit des pic acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, et - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pic acide. 2. Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ampholyte unique, du dichlorhydrate d'histidine. 3. Solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base, isotonique ou légèrement hypertonique avec la partie du corps à traiter, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'agents actifs, au moins deux ampholytes choisis de telle sorte et dans des proportions telles que - le pH de la solution soit dans la gamme de 6 à 8, - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide, et - le rapport de la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pic acide dans la gamme de 6 à 10 à la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK basique dans la gamme de 5 à 8 soit compris entre 0,1 et 10. 4. Solution selon la revendication 1 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ampholytes, du glycocolle et du bicarbonate de sodium. 5. Solution selon la revendication 1 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ampholytes, du glycocolle et de l'édétate trisodique. 6. Solution selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un adjuvant, de préférence du chlorure de sodium ou du glucose, de préférence encore du chlorure de sodium. 7. Solution selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les ampholytes présentant un pK acide, d'une part et présentant un pK basique, d'autre part ne sont pas conjugués. 8. Concentré pour la préparation d'une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base comportant, en tant qu'agent(s) actif(s), éventuellement en présence d'un ou de plusieurs adjuvants, un ou plusieurs ampholyte(s) choisi(s) de telle sorte que - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide, et - en présence d'eau le pH soit dans la gamme de 6 à 8. 9. Concentré pour la préparation d'une solution aqueuse physiologique pour le lavage des parties du corps humain ou animal ayant été mises en contact avec un acide ou une base comportant en tant qu'agents actifs, éventuellement en présence d'un ou de plusieurs adjuvants, au moins deux ampholytes choisis de telle sorte et dans des proportions telles que - le plus petit des pK acides soit dans la gamme de 6 à 10 et le plus grand des pK basiques soit dans la gamme de 5 à 8, - le plus grand pK basique soit inférieur au plus petit pK acide, - le rapport de la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK acide dans la gamme de 6 à 10 à la somme du nombre de moles des ampholytes ayant un pK basique dans la gamme de 5 à 8 soit compris entre 0,1 et 10, et - en présence d'eau le pH soit dans la gamme de 6 à 8. 10. Concentré selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'adjuvant est du chlorure de sodium ou du glucose.