FR 2602770 A1 19880219 FR 8611620 A 19860812 1 2602770 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la tétrahydroquinoléine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet des composés de formule (I): Rl N-R2 (I) C=O A X' dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, A représente une chalne alkylène linéaire -(CH2)n-, n représentant un nombre entier pouvant varier entre 0 et 5 ou une chaine alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, étant entendu que lorsque X ou X' représente un radical alkoxy en position ortho du noyau phényl, n ne peut 25 représenter la valeur O lorsque A représente -(CH2)n-, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. Lorsque R1, R2, X et X' représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais ils peuvent aussi représenter un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle. Lorsque X et X' représentent un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, mais X et X' peuvent 35 également représenter un radical n-propoxy, isopropoxy, n-iso ou tertbutoxy. Lorsque X et X' sont des atomes d'halogène, il s'agit des atomes de chlore, de fluor, de brome, d'iode et de préférence d'un atome de chlore. Dans les valeurs monoalkyle et dialkylamino de X et X', les radicaux 40 alkyles sont préférentiellement les radicaux méthyle ou éthyle. 2 2602770 Lorsque A représente -(CH2)n-, n est de préférence égal à 1 ou à 0. Lorsque A est une chaîne alkylène ramifiée, il s'agit de préférence d'une chaine substituée par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle. Il s'agit par exemple, de la chaine 1,1-éthanediyl; méthyl-1, éthanediyl-1,2; méthyl-1 ou 2 propanediyl-1,3; éthyl-1, éthanediyl-l,2. Par ailleurs, un composé de formule CI) peut exister sous la forme de quatre racémates. Chacun des racémates d'un composé de formule CI) existe sous la forme d'un mélange des deux énantiomères. Chaque énantiomère de chaque paire peut être séparé par des procédés classiques. L'invention 10 couvre donc toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I). Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent étre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, 15 formique, benzoqque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. L'invention concerne aussi les composés de formule CI) sous forme de sels d'ammonium quaternaire. Par sels d'ammonium quaternaire, on entend les composés de formule CI) quaternisés par des produits de type R-Y, R étant un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, n ou isopropyle et Y un anion d'un acide, par exemple, un chlorure, un bromure, un iodure. L'invention a notamment pour objet les composés de formule CI), caractérisés en ce que la jonction des cycles est cis ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et caractérisés en ce que A représente un groupe -CH2-, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule CI) , caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un atome de chlore, un radical hydroxyle ou trifluorométhyle, ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement le /4aRS-(4ape,8,8ac)/ ++) N-(décahydro 1-méthyl 8quinoléinyl) 3,4-dichloro N-méthyl benzène acétamide et ses sels d'addition avec Les acides. L'invention concerne aussi un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet la 8-chloro 5,6,7,8-tétahydroquinoléine, à l'action d'un produit de 40 formule X-R1, R1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représentant un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (II) X NI (I R Ci que l'on fait réagir avec une amine de formule NH2-R2, R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de 10 carbone, pour obtenir un produit de formule (III) @ (III) xG xR1 NHR2 que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IV) sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles: (IV) R1 NHR2 que l'on condense avec un acide de formule (V) ou un dérivé fonctionnel de celui-ci: HOOC-(A). (V) A, X et X' ayant toutes les significations données précédemment, pour obtenir un produit de formule CI) dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles, pouvant être dédoublé pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite si désiré avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: - Le dérivé halogéné X-R1 est un iodure d'alcoyle et la réaction s'effectue dans l'acétonitrile. - La réduction du produit de formule (III) est une hydrogénation catalytique. Le catalyseur utilisé est de préférence l'oxyde de platine. 40 - L'activation de la fonction carboxyle du composé de formule (V) pour réaliser la condensation avec le composé de formule (IV) s'effectue en présence de carbonyldiimidazole ou de dicyclohexylcarbodiimide. On peut également activer l'acide de formule (V) sous la forme d'un chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. Par ailleurs, les 2 isomères de formule (IV) correspondant aux H orientations i ou ( du groupement -N/x par rapport au cycle sont R2 séparés par chromatographie. Chacun des racémiques obtenus peut être dédoublé par des méthodes usuelles par exemple par séparation des sels des diastéréoisomères obtenus à partir d'acides optiquement actifs. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs K et sont doués de propriétés analgésiques centrales. Certains des composés de formule CI) présentent en outre une activité anti-arythmique et sont actifs dans le traitement de l'ischémie cérébrale. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les 20 produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, le /4aRS-(4a o Les médicaments, objet de l'invention, permettent notamment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs 30 dentaires, des migraines, du zona dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicament définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminitrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés 10 paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voie parentérale. Par ailleurs, les composés de formule (III) et (IV) sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits 20 industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé. La 8-chloro 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine, utilisée comme produit de départ dans le procédé de l'invention, est préparée par chloruration de la ,6,7,8-tétrahydroquinoléine N-oxyde selon la méthode indiquée dans le 25 brevet US 3 991 065. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: /4aRS (4a t Stade A: Iodure de 8-iodo 1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro 1-quinolinium. On agite 68 heures à température ambiante une solution renfermant 13,70 g de 5,6,7,8-tétrahydro 8-chloroquinléine (préparation donnée cidessous), 86 cm3 d'acétonitrile et 15,2 cm3 d'iodure de méthyle. On amorce 35 la cristallisation après 50 minutes de réaction, essore, rince à l'acétonitrile puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 20UC et obtient 29,96 g de produit attendu. F = 175UC. Stade B: Iodure de 1-méthyl 8-(méthylamino) 5,6,7,8-tétrahydro 1quinolinium. On introduit 8,02 g de produit obtenu au stade A dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute ensuite en une fois à la pipette 7,4 cm3 d'une solution éthanolique de monoéthylamine. On agite 20 heures à température ambiante la suspension obtenue, essore les cristaux, rince par du tétrahydrofuranne et de l'éther, sèche sous pression réduite à 20=C et obtient 4,76 g de produit attendu. F = 180mC. Stade C: /4aRS (4a o On ajoute en une fois 1,029 g d'oxyde de platine dans une solution de 10 10,29 g de produit obtenu au stade B dans 150 cm3 d'acide acétique. On met la suspension en hydrogénation à 22-24nC durant 50 heures. Apres 29 heures d'hydrogénation, on a rajouté I g d'oxyde de platine. On ajoute en fin de réaction 30 cm3 d'eau, filtre, rince au méthanol, distille sous pression réduite. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'éther, ajoute lentement sous 15 agitation et en refroidissant 200 cm3 de lessive de soude diluée au demi. On agite, décante, extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche les phases organiques et distille à sec sous pression réduite. On obtient 5,60 g de produit qui est un mélange des 2 diastéréoisomères à jonction de cycle cis. Séparation des 2 diastéréoisomères par chromatographie préparative. On effectue une chromatograhpie préparative sur silice (éluant: acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine 85-10-5) à pression atmosphérique. On laisse au contact 1 heure avec l'éluant et chromatographie 5,5 g de base brute. On récupère en tête une fraction de 579 mg de mélange de 3 25 produits mobiles et amène ensuite à sec sous pression réduite. les fractions correspondant à l'isomère ayant l'orientation 8a.-On obtient 1, 122 g de produit à orientation 8o. On amène à sec sous pression réduite les fractions correspondant à l'isomère ayant l'orientation 8. On obtient 3,361 g de produit à orientation 8P. Préparation de la 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine 8-chloro. On ajoute lentement à température ambiante 3 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle à 1,49 g de 5,6,7,8-tétrahydroquinoléine N-oxyde sous agitation et atmosphère inerte. On chauffe ensuite 4 heures à 80-82UC puis refroidit à 20cC. On verse sur 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate 35 de sodium puis ajoute lentement jusqu'à obtention d'un pH alcalin du bicarbonate de sodium. On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche les- solutions organiques réunies, distille à sec sous pression réduite et obtient 1,53 g de produit attendu sous forme d'une huile. Stade D: /4aRS (4at,8 r,8 ao)/ (+) N-décahydro 1-méthyl 8- quinoléinyl) 3,4-dichloro N-méthyl benzene acétamide et son chlorhydrate. On mélange à 20uC pendant 1 heure 2,13 g d'acide 3,4-dichlorophényl acétique, 1,69 g de carbonyldiimidazole et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 1,46 g de diastéréoisomère 8 d obtenu comme au stade C en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 3 heures 30 minutes à 20-22mC. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu par 50 cm3 d'éther, lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par de l'eau salée, sèche, rince et concentre sous pression réduite. On obtient 3,73 g de produit brut que l'on purifie par passage à 10 l'oxalate. On dissout 3,645 g de produit brut dans 10 cm3 d'éthanol 100 et ajoute 1,5 g d'acide oxalique en solution dans 2,5 cm3 d'éthanol 100. On filtre l'insoluble obtenu, rince à l'éthanol, sèche sous pression réduite à 20=C et obtient 464 mg de produit. On ajoute lentement aux liqueurs mères 120 cm3 d'éther, une gomme précipite. On décante la solution surnageante, rince à l'éther, reprend la gomme à l'eau et alcalinise par du bicarbonate de sodium en présence de 50 cm3 d'éther. On décante, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,29 g de produit attendu sous forme d'un extrait sec huileux qui cristallise. F = 92uC. Préparation du chlorhydrate. On dissout 2,15 g d'extrait sec dans 5 cm3 d'éthanol à 50-60nC, filtre, rince à l'éthanol et à l'éther. On ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 100, amorce la cristallisation, obtient une prise en masse épaisse, dilue par de l'éther, essore, rince à l'éthanol avec un mélange éther-éthanol (3-2) puis à l'éther. On sèche sous pression réduite à 70?C et obtient 2,05 g de produit attendu. F = 253mC. Exemple 2: /4aRS (4a (,8,,8aoI)/ (+) N-(décahydro 1-méthyl 8quinoléinyL) 3,4-dichloro N-méthyl benzene acétamide et son chlorhydrate. On introduit 1,46 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 1,46 g d'acide 3,4-dichlorophénylacétique et 1,122 g de diastéréoisomère 8/ P obtenu au stade C de l'exemple 1 et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 3 heures 30 minutes, filtre, rince au chlorure de méthylène, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et 35 reprend le résidu à l'éther, lave par une eau saturée de bicarbonate de sodium et une eau salée, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,845 g de produit que l'on reprend par 15 cm3 d'éther, amorce la cristallisation, essore, rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 2,053 g de produit. On purifie 1,885 g de produit par 40 chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle à 2% de 8 2602770 triéthylamine). Après avoir amené à sec les fractions homogènes, on récupère 1,477 g de produit que l'on dissout dans du chlorure de méthylène et filtre. On distille le chlorure de méthylène sous pression réduite tout en introduisant de L'éther isopropylique. Le produit cristallise en cours de distillation, on essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 50uC et obtient 1,27 g de produit attendu. F = 139nC sous forme de base. Préparation du chlorhydrate. On dissout 1,2 g de produit obtenu ci-dessus dans 4,8 cm3 d'éthanol 10 100 et I cm3 d'éthanol renfermant de l'acide chlorhydrique (5,75N) à 20uC, filtre, rince à l'éthanol, concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On triture le résidu dans 10 cm3 d'éther, essore, rince à l'éther, sèche sous pression réduite à 70uC. On obtient 1,259 g de produit attendu. F'- 258uC. Exemple 3: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1........................................ 200 mg - excipient q.s.p................................................ 800mg. (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). 20 Exemple 4: On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1................. ..................... 50 mg - solvant stérile q.s.p.......................DTD: ................... 5 cm3..DTD: ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30=C (éventuellement 30 pendant environ 30 jours) et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dans le tampon Tris pH 7,7. On répartit les fractions de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93H éthylkétocyclazocine lnM et le produit à étudier. (Le produit d'abord testé à 5X106M (en triple). Lorsque le produit testé déplace de 35 plus de 50% la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50% la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50%). La liaison non spécifique est déterminée par addition de produit 40 connu sous le nom U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) à -5M (en triple). On incube à 25nC pendant 40 minutes, remet au bainmarie à OmC, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence du scintillant Trition. Le résultat est exprimé: - directement en concentration inhibitrice 50% (CI50), (c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultats: La CI50 trouvée est de 5,6 nanomoles pour le produit de 10 l'exemple 1. 2) Action antiarythmique chez le rat. On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 pg/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et 20 on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que 25 certains des produits de la présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. I I I i | Produit de l'exemple 2 Dose Pourcentage d'allongement | I I mg/kg | du temps I I | 10 1 +43% I I I 5 1 + 28% I I I 2,5 1 + 16 % I I I i REVEND!CATIONS 1.- Composés de formule (I): 10 (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, A représente une chalne alkylène linéaire -(CH2)n-, n représentant un nombre entier pouvant varier entre O et 5 ou une chaîne 15 alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkylamino.ou dialkylamino, étant entendu que lorsque X ou X' représente un radical alkoxy en position ortho du noyau phényl, n ne peut représenter la valeur O lorsque A représente -(CH2)n-, lesdits composés de formule MI) pouvant être dans toutes les formes énantiomères 25 et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. 2.- Composés de formule CI), tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que la fonction des cycles est cis ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3.- Composés de formule CI), tels que définis aux revendications 1 et 2, caractérisés en ce que A représente un groupe -CH2-, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4.- Composés de formule CI), tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle ou éthyle, R2 35 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un atome de chlore, un radical hydroxyle ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5.- Le /4aRS-C4a X $ R1 C1 que l'on fait réagir avec une amine de formule NH2-R2, R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) 15 x (III) R1 NHR2 que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IV) sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisoméres possibles: (iv) WC (IV) R1 NHR2 que l'on condense avec un acide de formule (V) ou un dérivé fonctionnel de celui-ci: X (V) HOOC-(A) A, X et X' ayant toutes les significations données précédemment, pour obtenir un produit de formule CI) dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles, pouvant être dédoublé pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite si désiré avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. 7.- A titre de médicaments, les produits de formule CI), tels que définis 40 aux revendications I à 4. 12 2602770 8.- A titre de médicament, Le produit tel que défini à la revendication 5. 9.- Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un médicament selon l'une des revendications 7 ou 8. 10.- A titre de produits intermédiaires, les produits de formule III) et (IV).