FR 2594690 A1 19870828 FR 8602374 A 19860221 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions régénératrices, restructurantes et stimulantes du derme. Le vieillissement cutané, les cicatrices et autres phénomènes dégénérants et destructurants sont une préoccupation constante pour l'homme et, à l'époque actuelle, plus encore que dans les siècles passés dès lors que le nombre des substances actives s'est multiplié et que les moyens d'action sont à la fois plus nombreux et plus efficaces. Dans le but d'améliorer ce type de produits appartenant à la famille, dite des cosmétiques performants on s'est fixé pour but dans le cadre de l'invention - un effet régénérant en stimulant la biosynthèse du collagène et de l'élastine grâce aux fibroblastes - un effet restructurant enagissant sur la maturation du collagène par voie enzymatique - un effet stimulant par gonflement superficiel des tissus grâce à une action immédiate en surface. On a donc cherché, sur le plan technique, à mettre au point un complexe original stabilisé et à potentialiser les effets intrinsèques des composants pour déboucher sur une action immédiate en surface et curative en profondeur. I1 était par ailleurs indispensable que les formulations retenues, associant des principes actifs en concentrations différentes, avec ou sans base cosmétique, présentent toutes garanties exigées dans ce domaine, notamment en matière d'irritation primaire et de pouvoir allergisant et d'irritation oculaire. Or comme on le verra ci-dessous aucun effet indésirable primaire ou tardif n'a été mis en évidence dans le cas des compositions retenues après les expérimentations. On connaît déjà, dans l'art antérieur des facteurs de réparation tissulaire dont le rôle est d'activer la respiration cellulaire en assurant une réparation indirecte par stimulation du métabolisme des fibroblastes et de leur renouvellement, ce qui entraîne l'activation de la biosynthèse des constituants de la peau, fibres et substance fondamentale. Parmi ces facteurs, on a préconisé en particulier des peptides obtenus par biofermentation. Pour que de tels produits contribuent à un fonctionnement optimum, il faut une excellente régulation du métabolisme du potassium et du sodium en augmentant la fixation du potassium par les cellules et en diminuant l'absorption du sodium. On rappellera à ce sujet que l'augmentation de la teneur en sodium et une mauvaise absorption du potassium sont des sources bien connues de souffrance. Par contre, des excès de stimulation dans la régénération cellulaire peuvent entraîner un effet inverse également perturbateur, d'où la nécessité d'un ajustement très précis des doses pour limiter le travail des cellules et tendre de façon optimale vers le but recherché. On a constaté que ces facteurs de répara de vue tion tissulaire étaient à ce point/ , délicatS à maîtriser et demandaient une surveillance et des contrôles précis. Or, le demandeur a constaté que l'on parvenait à une excellente régulation des mécanismes électrolytiques en augmentant la perméabilité des membranes cellulaires grâce à une association du facteur peptidique connu avec Centella asiatica (I.) Urban (syn. Hydrocotyle asiatica L.). Cette plante est connue en Asie pour l'activité de certains de ses principes (cicatrisation, traitement des ulcères variqueux et insuffisances veineuses, etc...). L'administration se fait par voie orale ou topique. I1 a pu être mis en évidence que, non seulement l'association avec des facteurs de réparation tissulaire du type ci-dessus mentionné assurait un renforcement et une potentialisation des constituants de l'association, mais que l'on obtenait en outre une remarquable régulation de leur activité et une facilité de maîtrise des réparations tissulaires sans effets secondaires nocifs. De plus Centella exerce une action élastifiante trophique, stimulante, humidifiante, protectrice et joue le rôle de coadjuvant anticellulite. On peut encore renforcer les effets de cette association, voire les potentialiser, grâce à l'addition de fibronectine dont les nucléotides pyridiniques et les peptides entrent dans la formation du diphospiate d'adénosine (ADP) qui accroît le métabolisme du glucose et intervient dans les phénomènes mentionnés ci-dessus. Cette fibronectine est une glycoprotéine extraite du sérum sanguin non hydrolysé et possèdant trois sites de fixation (en relation avec le fibroblaste) avec les constituants dermiques que sont les collagènes, l'élastine et les mucopolysaccharides.Cette fibronectine est donc une protéine organisatrice de la matière dermique et renforce la cohésion du derme. I1 est donc remarquable qu'en plus de ses propriétés caractéristiques, la fibronectine renforce l'association : facteur de réparation/Centella. Enfin, ces propriétés de synergie peuvent encore être renforcées grâce à l'association avec des tubulines. Ce sont des protéines globulaires qui se structurent sous forme hélicoidale de fibres ou fibrilles dans des conditions spatiales proches de celles des fibres de la peau, collagène et élastine. Les tubulines constituent un tissu de soutien de certains organes comme le cerveau et présentent une grande affinité pour les fibres d'un tissu de soutien homologue4euremploi tend donc à améliorer le raffermissement dermique. La présente invention est donc essentiellement basée sur l'association facteur peptidique de réparation/Centella asiatica à laquelle peuvent s'adjoindre du fibbonectine et/ou tubulines. Les nouvelles compositions conformes à l'invention sont con çuespour l'application topique et peuvent inclure ou non une base cosmétique. Elles permettent à la fois une action.superficielle immédiate qui se traduit par un effet stimulant sous forme d'un gonflement des tissus et une action curative en profondeur qui se traduit, après quelques semaines de soins (six par exemple) par un effet régénérant entraîne par la biosynthèse du collagène et de l'élastine par les fibroplastes ainsi que par un effet restructurant procuré par l'action enzymatique agissant sur la maturation du collagène. Plusieurs compositions ont été expérimentées, comme on le verra ci-dessous, en associant les divers principes actifs à des teneurs différentes et ceci avec ou sans base cosmétique. On a pu ainsi définir les conditions assurant l'efficacité optimum au cours d'une étude pharmacologique, menée en double aveugle, sur la régénération de tissus lésés par divers modes (abrasioh, ablation au bistouri de fragments cutanés). Les sujets ont donc reçu soit la base cosmétique seule soit les préparations à tester (avec ou sans base cosmétique). On a ainsi défini, dans un premier temps, les compo5itions les plus efficaces. Dans un second temps, on a effectué de nouveaux essais sur les formulations retenues en comparant la vitesse de réparation cutanée chez des animaux sur lesquels n'était pas appliquée la composition conforme à l'invention avec la vitesse observée chez les animaux recevant la base seule puis la composition inventive, avec ou sans base. Après réparation obtenue avec lesdites compositions, on a prélevé des fragments cutanés dans la zone cicatricielle et dans une zone éloignée sur le même sujet aux fins d'examen histologique. Les con clusions peuvent être résumées comme suit Tous les animaux ayant reçu les préparations conformes à l'invention ont vu leur temps de réparation considérablement raccourci. Il n'a jamais été observé de phénomène intercurrent pouvant être lié à la nature du produit appliqué. Chez les animaux maintenus en observation plus de quinze jours après arrêt du traitement, aucun phénomène anormal n'est apparu. L'aspect macroscopique des cicatrices était satisfaisant, l'aspect histologique indiquait une bonne réorganisation des diverses couches du derme et de l'épiderme avec réapparation normale de collagène et de l'élastine.Les essais menés en outre sur la tolérance et l'innocuité ont démontré aucun effet nocif, et au contraire un effet reposant. Après une cure de six semaines, la réparation s'avère durable et profonde. Pour mieux faire comprendre les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, on décrira ci-dessous des exemples de réalisation, étant entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications qu'on peut en faire. Dans tous les cas où les exemples font appel à une base cosmétique, celle-ci avait la composition pondérale suivante eau déminéralisée 63,6 carbopol 940, gel à 3 % 15 propylène-glycol 2 Triéthanolamine à 85 % 0,6 copolymere polyéther-polysiloxane 0,1 diazolidinyl urée 0,2 chlorométhylisothiazolinofle et méthylisothiazolinoWe 1 82,5 Cette base a toujours été utilisée à 82,5 % en poids dans les compositions conformes à l'invention y faisant appel. Elle a été préparée par tout moyen connu dans ce domaine. Les exemples suivants portent sur quatre compositions numérotées 1 à 4 qui ont été essayées sans la base cosmétique commune ci-dessus définie. Ces différentes compositions font appel aux composants suivants sur lesquels.il convient de donner les précisions suivantes - Centella asiatica : on utilise un extrait glycolique obtenu à partir de la partie aérienne de cette herbacée de la famille des ombellifères. - Fibronectine : il s'agit d'une glycoprotéine extraite du sérum sanguin et non hydrolysée. - Tubulines : ce sont des protéines d'origine globulaire se présentant sous forme de chaînes hélicoidales formant un réseau de fibres et de fibrilles. - Facteur de réparation tissulaire : il s'agit d'un protéolysat tissulaire constitué par des peptides obtenus par biofermentation de milieux conte nant des broyats de tissus cutanés de joue de porc. I1 contient la plu part des acides aminés essentiels associés à des oligoéléments. On peut utiliser ainsi l'extrait DE,.NO 1 produit par SEDERMA (France).Les quatre compositions illustrant les exemples sont indiquées dans le ta bleau 1 ci-après, où les quantités sont indiquées en poids Tableau 1 Exemple Exemple Exemple Exemple NO 1 NO 2 NO 3 NO 4 Centella asiatica 5 5 5 5 Facteur de réparation 5 1,5 1 1,5 Fibronectine 1,5 1 1,5 Tubulines 1,5 1 1,5 Eau déminéralisée 2,5 8 7,5 Acide désoxyribonucléique 5 Ultralysat de sérum de veau 2 2 Lasitium 2 D.S.H. 4 Total 17,5 17,5 17,5 17,5 Base 82,5 82,5 82,5 82,5 On a d'abord effectué des essais de tolérancecutane.e sur 154 rats blancs mâles sains pesant de 250 à 300 g. Une moitié des animaux a été épilée sur l'abdomen à l'aide de crème épilatoire, l'autre moitié à l'aide d'une tondeuse électrique.Sur les rats anesthésiés on a tracé au crayon feutre quatre couches de 20 mm de diamètre. Pour chaque série de 77 rats, on a effectué les opérations suivantes ler groupe : sept animaux ont servi de témoins sans recevoir aucun produit. 2è groupe : sept animaux ont reçu dans chaque cercle-trois dépôts de 0,1 ml de formaldéhyde. 3è à 11è groupes : neuf fois sept animaux ont reçu dans chaque cercle trois applications de 0,1 ml de produit conforme à l'invention : base, compositions 1 à 4 sans base et compositions 1 à 4 avec base. Ces 11 groupes étant ainsi préparés on a injecté à chaque animal dans la veine du pénis 0,5 ml de bleu trypan à 0,5 % puis on a ensuite observé l'abdomen. En ce qui concerne les animaux de la série épilée, la peau de l'abdomen de ceux du premier groupe était rose sombre, légèrement bleutée. L'injection de bleu ne change pas la couleur. La peau abdominale de ceux du second groupe devenait bleue 5 à 10 minutes après injection. La couleur fonçait avec un maximum entre 20 et 30 minutes. Une heure après injection, le tissu était oedèhrateux. Vingt quatre heures après, le bleu disparaissait mais des tâches blanchâtres et marrons persistaient environ 4 jours. Après une semaine, la nécrose apparue disparaissait et la peau redevenait normale. Les animaux des groupes 3 à 11 ne présentaient aucun changement toutefois, en moyenne, un animal par groupe (soit 1 sur 7) présentait une très légère coloration bleue avec quelques zones blanchâtres. Sur les animaux tchdus les résultats étaient approximativement les mêmes sauf pour ceux ayant reçu le formol pour lesquels aucune nécrose n'est apparue. Pour les autres, aucune coloration n'était à signaler. Les neuf compositions conformes à l'invention sont donc parfaitement tolérées. On a également entrepris des test de tolérance oculaire sur des lapins de souche fauve de Bourgogne. Une dose unique de 0,1 ml de composition a été déposée journellement dans la poche conjonctivale de l'oeil gauche, l'oeil droit servant de témoin. Les animaux ont été maintenus pendant deux heures après chaque opération pour ne pas pouvoir se gratter et l'on a observé l'iris, la cornée et la conjonctive. L'examen de la cornée a été fait directement tout d'abord puis après instillation de quelques gouttes de fluorescéine et rinçage par soluté salé isotonique. On sait qu'en cas d'opacification de la cornée, ceci apparait nettement sans lampe UV. Sur les neuf compositions (base seule, compositions 1 à 4 avec et sans base) on n'a observé aucune intolérance. On a entrepris, sur des animaux rasés et sur des animaux toudus des essais similaires avec des compositions de réparation dermique du commerce. Des intolérances ont été observées. On a également étudié les effets sur la croissance des rats ayant fait l'objet des essais de tolérance cutanée, aucune variation de poids sensible n'a été observée sur les animaux traités avec les compositions conformes à l'invention, en comparaison avec les animaux témoins ou ayant reçu du formol. Des essais pharmacologiques ont été menés en double aveugle sur l'homme. Sur chacun des sujets on a délimité six zones au crayon feutre dont trois ne recevaient aucun traitement et trois étaient traitées. Dans chaque groupe de trois, une zone servait de témoin, une zone était abrasée par frottement et une zone servait pour l'ablation de fragments cutanés au bistouri. Les traitements consistaient en trois applications journalières successives de 0,5 ml de composition. On a constaté sur les personnes agées une première phase de léger gonflement tendant à atténuer les rides puis, progressivement, une action en profondeur de restauration de la peau. Sur tous les sujets, les zones traitées avec des compositions (avec ou sans base) présentaient une restauration nettement plus rapide que du côté des zones non traitées. L'effet était particulièrement net dans les zones à cicatrisation des traces de bistouri. On a pu noter que les compositions 1 à 4 précitées que ce soit avec ou sans base, pouvaient être classées par ordre d'efficacité décroissante à savoir : exemple 2, exemple 4, exemple 3 et exemple 1. Ceci démontre que l'association Centella/facteur de réparation voit son activité renforcée par la fibronectine et la tubuline. On a mené des tests équivalents sur Centella/facteur de réparation/fibronectine et Centella/facteur de réparation/tubuline ; les résultats ont été satisfaisants mais inférieurs à ceux obtenus avec les quatre composants. On a constaté également que les résultats les meilleurs avaient été obtenus en se basant sur des compositions contenant en poids 30 à 70 % de Centella asiatica 10 à 20 % de facteur de réparation 0 à 20 % de fibronectine 0 à 20 % de tubulines fibronectine et tubulines devant de préférence ne pas être simultanément absentes de la composition. La composition optimale était 40 à 60 % de Centella asiatica 10 à 20 % de facteur de réparation 10 à 20 % de fibronectine 10 à 20 % de tubulines Comme l'ont démontré les divers essais, les autres composants modifient relativement peu l'action des composés actifs de base. Il en va de même de la base cosmétique qui ne semble pas influer de façon sensible sur les effets des composants actifs (à la dilution près, bien entendu). Elle est surtout utile pour faciliter l'application et la répartition sur une surface importante, visage et cou par exemple. La composition de la base cosmétique indiquée ici ne l'est qu'à titre d'exemple. D'autres compositions de base cosmétique peuvent bien entendu être utilisées. Les compositions conformes à l'invention peuvent être présentées sous forme de liquide, de crème, d' onguents , de pâte, de gel ou autre, sans sortir du cadre de la présente invention. La préparation de ces compositions se fait par tous moyens adéquats classiques bien connus dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique et en particulier dans le domaine des cosmétiques dits performantes avec ou sans inclusion de stabilisants, antioxydants, agents tensioactifs ou autres additifs. REVENDICATIONS 1. Compositions pour la régénération, la restructuration et la stimulation du derme, du type comprenant, comme facteur de réparation tissulaire, un protéolysat tissulaire peptidique, caractérisées en ce que ledit protéolysat est associé à un extrait de Centella asiatica. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre de la fibronectine. 3. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'elles renferment également des tubulines. 4. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le ou les produits actifs sont associés à une base cosmétique connue en soi. 5. Compositions elon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent, pour 100 % (poids) de produits actifs : 30 à 70 % de Centella asiatica ; 10 à 20 % de facteur de réparation peptidique ; O à 20 % de fibronectine ; 0 à 20 % de tubulines.. 6. Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent simultanément de la fibronectine et destubulnes. 7. Compositions selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent, pour 100 % en poids de produits actifs 40 à 60 % de Centella asiatica 10 à 20 % de facteur de réparation peptidique 10 à 20 % de fibronectine 10 à 20 % de tubulines. 8. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce que l'extrait de Centella asiatica est un extrait glycolique de la partie antérieure de la plante. 9. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisées en ce que le protéolysat tissulaire peptidique est obtenu par biofermentation de milieux contenant des broyats de tissus cutanés.