FR 2589732 A1 19870515 FR 8613668 A 19861001 La présente invention a pour objet des formulations pharmaceutiques à libération prolongée de substances actives ayant une influence sur l'appareil circulatoire, y compris le coeur, et choisies parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxa di azole-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, en particulier la darodipine et l'isradipine. "Darodipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3 benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylate de diéthyle et est décrite dans le brevet britannique n 2 037766 B. La darodipine est utilisée en thérapeutique sous forme de base libre. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature. La darodipine est un antagoniste calcique puissant sur les artères coronaires isolées et autres vaisseaux sanguins périphériques. Les examens hémodynamiques réalisés sur des sujets en bonne santé montrent une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle. La darodipine est indiquée pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, des accidents cérébro-vasculaires et des vasospasmes cérébraux. Les doses quotidiennes habituelles par voie orale sont par exemple pour le traitement de l'angine de poitrine comprises entre 75 et 300 mg, administrées de préférence en 3 doses fractionnées, et pour le traitement de l'hypertension comprises entre 37,5 et 150 mg, administrées en 2 à 3 doses fractionnées. Pindolol est la dénomination commune du 1-(lH-indole-4- yloxy)-3-((1-méthyléthyl)amino]-2-propanol et est décrit dans le brevet britannique n0 1 138 969. Le pindolol est de préférence utilisé en thérapeutique sous forme de base libre. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature. Le pindolol est un antagoniste des récepteurs ss adrénergiques (ss-bloquant). Il agit aussi bien sur les récepteurs ssl adrénergiques que sur les récepteurs ss2 adrénergiques. Il protège le coeur contre la stimulation excessive provoquée par les catécholamines durant l'effort physique et mental, ainsi qu'au repos; son activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) fournit cependant au coeur une stimulation basale semblable à celle provoquée par l'activité sympathique normale au repos. Le rythme cardiaque, la contractilité au repos et la conduction auriculo-ventriculaire ne sont par conséquent pas diminués de façon excessive. Le risque de brachycardie ou de block cardiaque est donc faible et un débit cardiaque non augmenté n'est pas réduit.Le pindolol diminue la résistance vasculaire élevée de l'hypertension établie et n'affecte pas par conséquent la perfusion des tissus et des organes. Le pindolol est indiqué notamment pour le traitement - de l'hypertension artérielle, - de l'angine de poitrine (prévention des crises), - de la tachycardie sinusale et auriculaire, de la tachycardie paroxystique, de la tachycardie des sujets atteints de flutter ou de fibrillation auriculaires, des extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, des extrasystoles ia trogènes (digitaliques) et - du syndrome du coeur hypercinétique, et est normalement administré par voie orale. La dose orale est adaptée aux exigences individuelles des patients et est généralement de l'ordre de 10 à 30 mg par jour. Pour le traitement de l'hypertension artérielle, la dose quotidienne est de 5 à 15 mg administrés le matin sous forme d'une dose unique. On peut également administrer de 20 à 30 mg par dour fractionnés en deux ou trois prises. Pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'arythmie cardiaque, la dose quotidienne de 10 à 30 mg est généralement fractionnée en deux ou trois prises. Pour le syndrome du coeur hypercinétique, la dose est comprise entre 10 et 20 mg, administrée habituellement une fois par jour, de préférence sous une forme à libération prolongée. "Isradipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3 benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarbo- xylate d'isopropyle et de méthyle. Elle est généralement administrée sous forme de base libre et est décrite dans le brevet britannique n0 2 037 766 B. Les propriétés pharmacologiques et cliniques de l';sradi- pine ont été étudiées de manière approfondie. L'isradipine est un antagoniste calcique puissant et exerce en particulier une influence sur les artères coronaires et périphériques. Ce médicament est particulièrement indiqué pour le traitement par exemple de l'hypertension, de l'angine de poitrine et de l'insuffisance cérébrale. Les doses quotidiennes par voie orale sont comprises entre 10 et 20 mg, de préférence fractionnées en doses plus faibles de 5 à 10 mg administrées deux fois par jour. L'administration des substances actives mentionnées cidessus peut occasionnellement être accompagnée d'effets secondaires indésirables comme des céphalées dans le cas de la darodipine, de la fatigue, des vertiges, des troubles gastrointestinaux (surtout des nausées), des céphalées et des toubles du sommeil (par exemple des cauchemars) avec le pindolol, et des céphalées, des rougeurs, des palpitations et de la tachycardie avec l'isradipine. C'est la raison pour laquelle, tout en demeurant à un niveau thérapeutiquement actif, la concentration de ces substances actives est maintenue de préférence dans d'étroites limites afin d'éviter le pic plasmatique qui se produit habituellement juste après l'administration de préparations à libération non prolongée, conduisant à des taux sanguins temporairement élevés et à des effets secondaires indésirables proportionnellement prononcés. On peut améliorer la thérapie en administrant deux à trois fois par jour des doses plus faibles, dont la somme est égale 'a la dose quotidienne totale. Cette façon de procéder est cependant peu pratique et ne satisfait pas à l'exigence selon laquelle les taux sanguins en substance active ne doivent etre maintenus que dans d'étroites limites. La présente invention a pour objet une formulation à libération prolongée de substances actives permettant de réduire ; nombre d'administrations par jour ainsi que de réduire certains effets secondaires indésirables. Les formulations de l'invention présentent en outre une excellente biodisponibilité dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple conne décrit dans les exemples 3 et 8 ci-après. L'invention concerne par conséquent une formulation à i bération prolongée pour l'administration par voie orale, comprenant - une substance choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl- pyridine-3,5-dicarboxylique, - une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement accep table et - éventuellement une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet une formula- tion à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant du pindolol et possédant une biodisponibilité relative supérieure à 85%, par rapport à une formulation de pndolol > ibe- ration non prolongée administrable par voie orale, lorsqutells administrée à un patient à jeun. L'invention concerne en outre une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant de l'isradipine et ayant une biodisponibilité relative supérieure à 65%, par rapport à une formulation d'isradipine à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée va un patient à jeun. L'invention concerne de plus une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4 (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylique et présentant une différence de 20% au maximum entre la biodisponibilité après administration à un patient à jeun et la biodisponibilité après administration à un patient non à jeun. Les quantités préférées de darodipine dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 200 mg, en particulier entre 20 et 150 mg, par exemple 100 mg. Les quantités préférées de pindolol dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 20 mg, en particulier 15 ou 20 mg. Le pindolol est utilisé de préférence sous forme de base, mais il peut aussi être utilisé sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les quantités préférées d'isradipine dans les doses unitaires sont comprises entre 5 et 40 mg, en particulier 10 a 20 mg La substance gonflante préférée est un composé cellulo- sique qui forme un colloïde dans l'eau. Les substances gonflantes hydrophiles préférées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anio- niques ou, de préférence, non ioniques, les substances cellulosiques modifiées ou les substances protéiniques comme l'acacia, la gomme adragante, la gomme de caroube, la gomme guar, la gomme karaya, la gélose, la peptine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, 1 'hydroxypropylméthyl- cellulose, l'hydroxypropylcellulose, lihydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, le carboxypolyméthylène et la gélatine. Les substances gonflantes hydrophiles particulièrement préférées sont les hydrocolloides cellulosiques comprenant la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et plus spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. Le rapport pondéral de la darodipine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:0,2 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1, celui du pindolol à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:8 et 1:15, et celui de l'isradipine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:2 et 1:20, en particulier entre 1:4 et 1:10. Les matières grasses inertes appropriées comprennent la cire d'abeille, les acides gras, les alcools gras à longue chaîne, par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique, les esters, par exemple les glycérides comme les esters glycéryliques d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés, par exemple le mono-stéarate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée etc., et les huiles telles que l'huile minérale etc. Les matières grasses préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 30 et 90"C. Les matières grasses plus spécialement préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 45 et 65"C et comprennent les glycérides comme les palmitates et les stéarates de glycéryle, et les acides gras comme l'huile de ricin hydrogénée et les esters d'acides gras comme le palmitate de cétyle. Le rapport pondéral de la darodipine à la matière grasse est de préférence compris entre 10:10,2 et 10:5, plus particulièrement entre 10:0,5 et 10:1, celui du pindolol à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,1 et 1:3, en particulier entre 1:0,1 et 1:2, spécialement entre 1:0,25 et 1:1,4, et celui de l'isradipine à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,3 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1:1,5, spécialement entre 1:0,5 et 1:1. Les formulations contiennent de préférence à la fois l'hydroxypropylméthylcellulose comme substance gonflante et le palmitate de cétyle comme matière grasse. Avantageusement, la formulation contient également au moins un autre excipient pharmaceutique soluble ou insoluble comme le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactoses le mannitol, le saccharose, le sorbitol, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium. De préférence, un excipient soluble, en par ticulier le lactose, est présent dans la formulation Si ces autres excipients sont présents le rapport ponde ral de la darodipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 10:1 et 1:2, en particulier entre r:i et 1:1. celui du pindolol aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:0,2 et 1:10, en particulier entre 1:0,3 et 1::59 et celui de l'isradipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:4 et 1:15, en particulier entre 1:5 et 1010. La formulation peut être préparée selon les méthodes habit tuelles en mélangeant les ingrédients entre eux, de préférence en faisant fondre la matière grasse. Le mélange ainsi obtenu est sous forme de poudre. Cette poudre peut être pressée pour former un con primé, mais elle est de préférence mise en gélule. Si on fait fondre la matière grasse, le médicament et les excipients tels que le lactose, la silice, le sulfate de calcium ou le phosphate de calcium peuvent être incorporés dans la matière grasse fondue. On laisse ensuite le mélange se solidifier et on le transforme en petites particules (granulés) Les granulés ainsi obtenus peuvent être mélangés avec une substance gonflante hydrophile, de préférence poreuse et d'autres excipients, par exemple du stéarate de magnésium, et le mélange peut être pressé pour former un comprimé ou, de préférence être mis en gélule. Selon un aspect préféré, l'invention concerne une formula- tion contenant la substance active incorporée dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile. La substance gonflante se présente de préfér&commat;nce sous forme poreuse. On a trouvé de manière tout à fait surprenante que les formulations présentent une excellente stabilité malgré le fait que les substances actives soient sensibles à de nombreux agents chimiques. De plus, les formulations présentent un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique satisfaisant. Les formulations résultantes présentent en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable à celle des formulations classiques à effet non prolongé contenant les mêmes quantités de substance active. Même lorsqu'elles sont administrées une fois par jour, les formulations de l'invention peuvent produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures, voire jusqu'à 35 heures. Les formulations de l'invention à base de darodipine et d'isradipine peuvent être administrées une seule fois par jour pour les indications connues des substances actives, à des doses quotidiennes approximativement identiques à celles utilisées pour les formes à effet non prolongé classiques. Les études à l'état d'équilibre ont mis en évidence un intervalle étroit entre le taux minimal et maximal en substance active dans le sang. Les formulations de l'invention contenant le pindolol peuvent être administrées deux fois par jour. Les formulations l'invention sont bien tolérées et présentent en outre des profils d'activité semblables dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple avant et après la prise du petit déjeuner. Les formulations à administrer une fois par jour peuvent être sous une forme classique, c'est-à-dire sous forme de gélules ou de comprimés, et peuvent contenir entre 10 et 200 mg de substance active. Elles présentent de préférence la même vitesse de libération que celle déterminée dans les essais de dissolution effectués in vitro ou in vivo, c'est-a-dire une libération d'environ 34% de darodipine, de 50 à 75% de pindolol et de 50 à 65% d'isradipine sur une période de 6 heures dans HCl 0,1N, par exemple comme dans les conditions expérimentales des exemples 1 à 7. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. De plus amples informations notamment sur les proprietés des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après peuvent être obtenues auprès des fabricants dont les noms figurent ci-après, dans les brochures publiés par les fabricants ou d'autres sources, en particulier dans "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" de H.P. Fiedler, 2ème édition 1981, Editio Cantor, Aulendorf, RFA. La silice est par exemple le produit commercialisé sous la marque Aerosil 200 par la société Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Francfort, RFA. Le ditripalmitostéarate de glycéryle est par exemple le produit commercialisé sous la marque Precirol Ato 5 par les Eta bl i ssements Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France. L'hydroxypropylméthylcellulose 15000 cps et 4000 cps est par exemple le produit commercialisé sous la marque Methocel K15M et Methocel 4EM par la société Dow Chemical Company, Michigan 48640, Etats-Unis. Le palmitate de cétyle est par exemple le produit commercialisé sous la marque Cutina CPA par la société Henkel 4000, Düsseldorf, RFA, ou commercialisé par les Ets. Gattefossé ou encore par la société A/S Johan C. Martens and Company,.Bergen, Norvège. Exemple 1 Ingrédients a) Darodipine 100 b) Lactose (200 mailles) 30 c) Palmitate de cétyle 8 d) Hydroypropylméthylcel 1 ulose (100.000 cps) 60 e) Stéarate de Mg 2 200 Préparation Les ingrédients a) et b) sont tamisés et mélangés. On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 60" et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d) et e) (mailles de 360-microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules. Libération in vitro Temps (en heures) Libération de darodipine 1 7% 2 14% 4 25% 6 34% 24 97% Exemple 2 Composition d'une gélule: Ingrédients a) Pindolol 15,0 b) Lactose (200 mailles) 73,5 c) Palmitate de cétyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose (15000 cps) 110,0 e) Carboxymêthylceilulose de sodium 50,0 f) Stéarate de magnésium 1,5 Préparation (charge de 6000 gélules) On tamise et on mélange les ingrédients a) et b). On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 56" (F = 54) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns).On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules. Libération in vitro* dans HCl 0,1N Temps Libération de pindolol 30 min. 9% 80 min. 19% 180 min. 40% 360 min. 62% *Déterminée selon la méthode à la palette tournante décrite dans la Pharmacopée américaine USP XX. Exemple 3 Composition d'une gélule Lt!dients a) Pindolol 15,0 b) Phosphate dicalcique 33,5 c) Palmitate de cétyle 10,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose (15000 cps) 150,0 e) Carboxyméthylcellulose de sodium 60,0 f) Stéarate de magnésium 1,5 Préparation On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient b) par du phosphate dicalcique. Libération in vitro dans HCl 0,1N Temps Libération de pindolol 30 min. 7% 60 min. 15% 180 min. 35% 360 min. 52% Libération in vivo Dans une étude destinée à évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients à jeun la gélule de l'exemple 3 contenant du pindolol sous une forme à libération prolongée, ainsi qu'un comprimé de référence contenant du pindolol sous une forme à libération non prolongée. La gélule à libération prolongée a également été administrée à des patients non à jeun. La composition du comprimé de référence contenant le pindolol sous une forme à libération non prolongée était la suivante: Pindolol 5 mg Cellulose microcristalline 84,3 Amidon 10 Silice 0,2 Stéarate de magnésium 0,5 12 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voie orale soit de comprimés de référence contenant le pindolol sous une forme à libération non prolongée (3 x 5 mg à jeun), soit de gélules contenant le pindolol sous une forme à libération prolongée selon l'exemple 3 (2 x 15 mg) à jeun ou après consommation d'aliments. Les périodes entre les trois administrations étaient suffisamment longues pour qu'aucun effet sur le taux plasmatique puisse être attribué à une dose antérieure (environ une semaine). Des échantillons de sang ont été prélevés entre O et 30 heures après chaque dose et la teneur du plasma en pindolol a été analysée par chromatographie liquide (HPLC). Les valeurs moyennes des taux plasmatiques en nanogramme/ ml en fonction du temps ont été représentées graphiquement à la figure 1, dans laquelle = 2 x 15 mg sous forme de gélules à libération prolongée à jeun = 2 x 15 mg sous forme de gélules à libération prolongée après consommation dtaliments9 et = 3 x 5 mg sous forme de comprimés classiques à libération non prolongée. Les valeurs suivantes ont été calculées à partir des courbes: Gélules à libé- Gélules à libé- Comprimés ration prolongée ration prolongée de réfé (2x15mg) (2xl5mg3 rence non à jeun à jeun (3x5mg) à jeun 30 AUC0 571 > 4 624,2 318.6 en ng h/ml r max 53,6 65,3 59,2 en nglml Tmax 6,00 4 > 74 0,98 (en heures) Moyenne géométrique pour n = 12 patients. AuC3O = aire sous la courbe de O à 30 heures. O Par rapport à la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure a 85%. Exemples 4 et 5 Composition d'une gélule Ingrédients Exemple 4 Exemple 5 a) Pindolol 15,0 mg 15,0 mg b) Lactose 1,5 mg 47,4 mg c) Palmitate de cétyle 20,0 mg 15,0 mg d) Hydroxypropylméthylcel lulose (15000 cps) 160,0 mg 120,0 mg e) Silice (colloïdale) 1,5 mg 1,1 mg f) Stéarate de magnésium 2,0 O mg 1,5 mg 200,0 mg 200,0 mg Préparation On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient e) de l'exemple 2 par de la silice. Libération in vitro dans HCl 0,1N Temps Libération de pindolol Exemple 4 Exemple 5 30 min. 17X 20% 60 min. 26X 31% 120 min. 38% 43% 360 min. 64% 74% 1440 min. 100X 101% Exemple 6 Gélule Ingrédients a) Isradipine 10 b) Lactose 97 c) Ditripalmitostéarate de glycéryle 10 d) Hydroxypropylméthylcel 1 ulose (4000 cps) 60 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2 180 Préparation (charge de 6000 gélules) On tamise et on mélange les ingrédients a) et b).On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 56" (F = 54 ) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse refroidie et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules. Libération in vitro Temps en heures Libération en X 11 2 19 4 43 6 64 24 102 Exemple 7 Gélule Ingrédients a) Isradipine 10 b) Cellulose microcristalline 97 c) Palmitate de cétyle 5 d) Hydroxypropylméthyl cellulose (4000 cps) 45 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2 160 Préparation On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 Libération in vitro Temps en heures Libération en % 1 11 2 20 4 36 6 52 24 96 Exemple 8 Gélule Ingrédients a) Isradipine 10 b) Cellulose microcristalline 47 c) Palmitate de cétyle 10 d) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps) 90 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2 160 Dans un essai clinique, on a pu constater un très bon profil d'effet prolongé et une très bonne biodisponibilité relative-de la composition de l'exemple 8 chez les patients a jeun et non à jeun, par rapport aux gélules à libération non prolongée contenant la même quantité d'isradipine. Préparation On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6. Libération in vivo Dans une étude destinée à évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients à jeun la gélule de l'exemple 8, ainsi qu'une gélule de référence contenant de l'isradipine sous une forme à libération non prolongée. La gélule à libération prolongée a- éga- lement été administrée à des patients non à jeun. La composition de la gélule de référence contenant l'isradipine sous une forme à libération non prolongée était la suivante: Ingrédients a) Isradipine 10 b) Lactose 167 c) Amidon de maïs 128 d) Laurylsulfate de sodium 5,5 e) Silice 1,5 f) Polyéthylèneglycol 6000 8,0 9 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voir orale soit d'une gélule de référence à libération non prolongée (10 mg) à jeun, soit d'une gélule à libération prolongée selon l'exemple 8 (10 mg) à jeun ou après consommation d'aliments. Les intervalles entre les trois différentes périodes d'administration étaient d'au moins 7 jours. Des échantillons de sang ont été prélevés chez chaque patient entre O et 48 heures après l'administration de chaque dose et on a analysé la teneur du plasma en isradipine en utilisant la technique RIA (limite de détection = 0,1 nanogramme/ml). Les valeurs moyennes des taux plasmatiques sont représentées graphiquement à la figure 2, dans laquelle = 10 mg sous forme de gélule à libération prolongée à jeun = 10 mg sous forme de gélule à libération prolongée après consommation d'aliments, et = 10 mg sous forme de gélule classique à libération non prolongée. Les valeurs suivantes ont été calculées à partir des courbes: Gélule à libé- Gélule à libé- Comprimé ration prolongée ration prolongée de réfé (10 mg) (10 mg) rence non à jeun à jeun (10 mg) à jeun AUC48 34,73 34,67 49,65 O en ng h/ml Cmax 3,70 1,77 14,22 en ng/ml Tmax 8}55 9 l,89 (en heures) Moyenne géométrique pour n = 9 patients. AUC30 = aire sous la courbe de O à 48 heures. O Par rapport à la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure à 65%. Exemple 9 Comprimé Ingrédients a) Pindolol 20,0 b) Lactose 68,5 c) Palmitate de cétyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose (100.000 cps) 110,0 e) Cellulose 50,0 f) Stéarate de magnésium 1,5 270,0 On fait fondre l'ingrédient c) et on l'ajoute au mélange d'ingrédients a) et b). On ajoute les ingrédients d), e) et f) à la masse granulée des ingrédients a), b) et c), après quoi on presse le mélange ainsi obtenu pour former un comprimé. Libération in vitro Temps en heures Libération en % 1 18 2 31 3 42 4 47 6 54 24 88 Exemple 10 Gélule (sans matière grasse) Ingrédients Isradipine 10 Cellulose microcristalline 57 Hydroxypropylméthylcel lulose (4000 cps) 90 Silice 1 Stéarate de magnésium 2 150 Exemple 11 Comprimé (sans matière grasse) Ingrédients Isradipine 10 Lactose 287 Hydroxypropylméthyl cellulose (15000 cps) 30 Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 45 Polyvinylpyrrolidone 20 Silice 4 Stéarate de magnésium 4 400 REVENDICATIONS 1.- Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend - une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6- diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, et - une substance gonflante hydrophile, pharmaceutiquement accep table. 2.- Une formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en plus une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable. 3.- Une formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active est le pindolol. 4.- Une formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active est l'isradipine. 5.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance gonflante est un hydrocolloïde cellulosique. 6.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance gonflante est l'hydroxypropylméthylcellulose. 7.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la matière grasse est une matière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 30 et 90"C. 8.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la matière grasse est un ester d'acide gras. 9.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que la matière grasse est le palmitate de cétyle. 10.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que qu'elle contient, par dose unitaire, de 10 à 20 mg de pindolol. 11.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 40 mg d'isradipine. 12.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le rapport pondéral du pindolol à la substance gonflante est compris entre 1:5 et 1:20. 13.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'isradipine à la substance gonflante est compris entre 1:2 et 1:20. 14.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral du pindolol à la matière grasse est compris entre 1:0,1 et 1:3. 15.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'isradipine à la matière grasse est compris entre 1:0,3 et 1:2. 16.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisée en ce que qu'elle contient, comme substance gonflante, l'hydroxypropylméthylcellulose et, comme matière grasse, le palmitate de cétyle. 17.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient la substance active incorporée dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile. 18.- Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale selon la revendication 1 et contenant du pindolol, caractérisée en ce qu'elle possède une biodisponibilité relative supérieure à 85%, par rapport à une formulation de pindolol à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée à un patient à jeun. 19.- Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale selon la revendication 1 et contenant de l'isradipine, caractérisée en ce qu'elle possède une biodisponibilité relative supérieure à 65%, par rapport à une formulation d'isradipine à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée à un patient à jeun. 20.- Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,I,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimêthyl-pyridine- 3,5-dicarboxylique, et présente une différence de biodisponibilité de 20% au maximum entre la biodisponibilité après administration à un patient à jeun et la biodisponibilité après administration à un patient non à jeun.