FR 2592381 A1 19870703 FR 8519337 A 19851227 PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BISULFURES SYMETRIQUES ET PRODUITS OBTENUS La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de composés disulfures symétriques de formule R-S-S-R dans laquelle R représente un radical organique. En particulier, l'invention se rapporte à la préparation de composés disulfures symétriques de formule générale (R1-S ) 2 I dans laquelle R1 représente un radical phényle ou hétérocyclique aromatique ayant de 5 à 10 sommets et comportant de 1 à 3 hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant éventuellement substituté par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements hydroxy, amino ou alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que les dérivés N-oxydes éventuels de ces radicaux. Par "radical hétérocyclique aromatique ayant de 5 à 10 sommets et comportant de 1 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre", on entend plus particulièrement un radical 1H-benzimidazolyle, quinoléinyle, pyridyle, hydroxypyridyle, pyridyl N-oxyde, pyrimidyle, méthylpyrimidyle, diméthylpyrimidyle, hydroxypyrimidyle, lE-imidazolyle, N-méthylimidazolyle, triazolyl-1,2,4, benzoxazolyle, benzothiazolyle, dihydro-4,5 thiazolyle, thiazolyle ou amino-5 thiadiazol-1,3,4 yle. Dans les conditions naturelles, la conversion de thiols en disulfures symétriques correspondants s'effectue en présence d'agents oxydants tels que des flavines cytochromes et acide dihydroascorbique. Pour la préparation de disulfures par synthèse chimique, on dispose cependant de nombreux procédés basés sur une telle étape d'oxydation. Plusieurs agents utiles pour l'oxydation de thiols en disulfures ont été rap portés dans la littérature parmi lesquels on peut citer des composés nitrés, diazo, sulfoxydes ainsi que des halogènes. Cependant, la possibilité de synthèse de disulfures exclusivement à partir de thiols et de chlorures de sulfonyle a été peu étudiée à l'exception de cas isolés. Par exemple, on a décrit dans J. Org. Chem. 34, 36 (1969) et dans C.A. 59, 5025g (1963) la préparation de disulfures cycliques à partir de dithiols et de chlorure de p-toluènesulfonyle, à une température de Oc à 5"C et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin solide ou en solution aqueuse. Dans ce cas, l'utilisation de pyridine au lieu d'hydroxyde de sodium s'est soldée par un échec. On sait également d'après Synthetic Communications, 9 (3), 207-213 (1979), que la réaction de chlorures de sulfonyle aromatiques avec des thiols aromatiques fournit les disulfures et acides sulfiniques correspondants en quantités équimolaires. Cette réaction, dans sa généralité, peut être schématisée comme suit : RS02Cl + RSH RS02SR + RSH RSO2SR + HCl (1) RSO2H + RSSR (2) En outre, cette référence rapporte des essais effectués avec des quantités équimolaires de thiol et de chlorure de sulfonyle soit à des températures de l'ordre de -2" à -6 C, soit à une température obtenue après un léger chauffage, soit encore à 1200C. Cependant, aucun rendement obtenu lors de ces essais n'est mentionné. En utilisant des rapports molaires chlorure de sulfonyle/thiol 5:2 ou 7:1 à la température d'ébullition du thiol, la référence en question cite des rendements respectifs de 25% et 5% en dérivés thiosulfonates de formule RSO2SR. Cette publication mentionne en outre un complément au schéma réactionnel (1) (2) ci-dessus selon lequel on réduit l'acide sulf inique produit au cours de la réaction (2) et ce, au moyen du thiol utilisé lors de la réaction (1) de manière à produire la réaction RS02H + 3RSH 2RSSR + 2H20 ce qui peut, en finalité, se résumer à la réaction globale RS02Cl + 5RSH 3RSSR + HCl + 2H20 Cette réaction s'effectue soit à la température d'ébullition du milieu réactionnel soit à 95-1000C. Cette réaction effectuée à 125-1350C en présence d'une amine tertiaire à savoir la triéthylamine est également rapportée. On a maintenant trouvé qu'il est possible, suivant les conditions de réaction utilisées, de favoriser la formation de disulfure symétrique au détriment du composé thiosulfonate RS02SR correspondant en modulant, de manière judicieuse, le rapport molaire thiol RSH/halogénure de sulfonyle RSO9Cl et en effectuant la réaction, en présence d'une amine tertiaire dans des conditions de température plus faciles à établir que celles préconisées par l'art antérieur c'est-à-dire à température ambiante. Selon l'invention, on prépare des dérivés disulfures symétriques notamment les composés de formule I ci-dessus en faisant réagir, dans un solvant organique, à la température ambiante et en présence d'une amine tertiaire, par exemple la pyridine, 2 à 4 équivalents molaires d'un dérivé thiol, par exemple un dérivé thiol de formule générale R1-SH dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, avec un équivalent molaire d'un halogénure d'alkyl- ou d'aryl-sulfonyle, par exemple de formule générale R'-S02Hal dans laquelle R' représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle substitué ou non par un radical alkyle inférieur ou un radical naphtyle et Hal représente un atome d'halopène, de préférence le chlore.Généralement, on préfère utiliser un rapport molaire thiol/halogénure de sulfonyle 2:1. La réaction est effectuée dans un solvant organique approprié tel que par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile tandis que l'amine tertiaire est généralement la pyridine. Cette amine tertiaire est utilisée à raison de 1 à 2 équivalents molaires par équivalent molaire d'alkyl- ou d'aryl-sulfonyle mis en oeuvre. Cette méthode de préparation fournit des dérivés disulfures symétriques avec de bons rendements ceux-ci variant de 55 à 100%, selon les composés de départ mis en oeuvre, dans le cas des composés de formule I. Des essais comparatifs de préparation de disulfures symétriques, d'une part selon des conditions globales différentes de celles de l'invention et d'autre part selon le procédé de l'invention, ont prouvé la supériorité de ce dernier. Par exemple, on a préparé à la température ambiante le dithio-2,2' di-lH-benzimidazole (Composé A) à partir du mercapto-2 1H-benzimidazole (composé a) et du chlorure de benzènesulfonyle (composé b) dans le dichlorométhane comme solvant et en présence de pyridine en concentration molaire identique à celle du composé b. Durée de la réaction : 24 heures. On a obtenu les rendements suivants en dithio-2,2' di-1H-benzimidazole : TABLEAU A - Conditions globales différentes de celles de l'invention Rapport molaire composé a/composé b : Rendement en Composé A (%) 1/1 : 10 de de benzènethiosulfonate de 1H- benzimidazolyl-2) 6/1 65 B - Procédé de l'invention Rapport molaire compos a/composé b : Rendement en Composé A (%) 2/1 90 4/1 80 Ces résultats montrent la supériorité du procédé de l'invention reposant sur un choix judicieux de rapports molaires de composés de départ. Il apparaît clairement que la quantité relative de réactifs de départ qui conduit au meilleur rendement en disulfure de formule I, est 2/1 ce qui confirme la prédominance de la réaction 2RSH + RS02Cl R-S-S-R + RS02H + HCl Ainsi, le procédé de l'invention permet la préparation de dérivés di sulfures symétriques avec bon rendement et grande facilité, tout en évitant l'apparition des impuretés dues aux procédés utilisant des réactifs oxydants tels que l'iode ou le brome. Le procédé de l'invention peut être utilisé notamment pour la préparation des composés disulfures symétriques objets des demandes de brevet européen Nos. 126.012 et 126.013. En particulier, le procédé de l'invention est utile pour l'obtention des nouveaux dérivés disulfures symétriques de formule générale ci-dessous lesquels constituent un autre objet de l'invention R' 1-S-S-R' 1 dans laquelle R'1 représente un radical 1H-benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, hydroxy-3 pyridyle, pyridyl N-oxyde, méthyl-4 pyrimidinyle, diméthyl-4,6 pyrimidinyle,hydroxy-4 pyrimidinyle ou amino-5 thiadiazolyl1,3,4. Ces composés présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques notamment une activité sur les parasites affectant les érythrocytes tels que Plasmodia et les Babesiae, en particulier une activité schizonticide in vitro sur Plasmodium falciparum et in vivo sur Plasmodium berghei. En outre, à titre indicatif, les nouveaux composés ci-dessus peuvent être utilisés pour l'inhibition de la malformation ou de la destruction des érythrocytes dues à une modification génétique de l'hémoglobine ou à des parasites par exemple pour le traitement de la drépanocytose et du paludisme. L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention : EXEMPLE Préparation du dithio-2,2' di-lH-benzimidazole (R=1H-benzimidazolyle) Dans un ballon tricol de 500ml équipé d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on dissout 1,75g (0,01 mole) de chlorure de benzènesulfonyle dans 40ml de dichlorométhane tout en maintenant une agitation suffisamment efficace. A cette solution, on ajoute rapidement (15 minutes) et à température ambiante, 1,61ml (0,02 mole) de pyridine séchée au préalable sur du sulfate de magnésium ainsi que 6g (0,04 mole) de mercapto-2 1H-benzimidazole dissous dans 160ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse durant 24 heures à la température ambiante. Un précipité apparaît progressivement dans le ballon, précipité que l'on récupère par filtration sur verre fritté et que l'on sèche. On lave 3 fois avec de l'éthanol et on recristallise dans le meme solvant. On obtient de cette manière, le dithio-2,2' di-1H-benzimidazole. Rendement : 90% Formule brute : C14H10N4S2 C% H% N% S% Calculé 56,36 3,38 18,78 21,49 Trouvé 55,97 3,31 18,41 21,40 P.F. : 2300C De la même manière que celle décrite précédemment, on a obtenu les composés suivants a) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du mercapto-2 benzothiazole, le dithio-2,2' di-benzothiazole (solvant de réaction : acétonitrile) Rendement : 100% Formule brute : C14H8N2S4 C% H% N% S% Calculé 50,58 2,43 8,43 38,57 Trouvé 50,58 2,40 8,43 38,14 P.F. : 1800C b) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du mercapto-2 benzoxazole, le dithio-2,2' di-benzoxazole (solvant de réaction : acétonitrile-) Rendement : 70% Formule brute :C14H8N202S2 C% H% N% 0% S% Calculé 55,99 2,68 9,33 10,65 21,35 Trouvé 56,13 2,43 9,51 10,47 21,09 P F : 110 C 1100C c) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-2 quinoléine, la dithio-2,2' di-quinoléine Rendement : 95% Formule brute : C18H12N2S2 Calculé 67,47 3,77 8,74 20,01 Trouvé 67,36 3,72 8 > 70 20,06 P.F. : 1390C d) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du mercaptobenzène, le dithiodibenzène. Rendement : 100% Formule brute : C12H10S2 C% H% S% Calculé 66,01 4,62 29,37 Trouvé 65,30 4,61 29,06 P.F. : 580C e) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-3 aniline, la dithio-3,3' di-aniline (solvant de réaction : acétonitrile) Rendement : 75% Formule brute : C12H12N2S2 C% W% N% S% Calculé 58,03 4,87 11,28 25,82 Trouvé 57,89 4,86 11,01 25,68 P.F. : 75 C f) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-2 hydroxy-3 pyridine, la dithio-2,2' di-(hydroxy-3 pyridine) Rendement : 95% Formule brute : C10H8N2O2S2 C% H% N% 0% S% Calculé 47,60 3,20 11,10 12,68 25,42 Trouvé 47,45 3,17 10,95 12,51 25,08 P.F. : 2620C g) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-2 pyrimidine N-oxyde, la dithio-2,2' di-(pyridine N-oxyde) Rendement : 95% Formule brute : C10H8N202S2 C% H% N% 0% S% Calculé 47,60 3,20 11,10 12,68 25,42 Trouvé 47,68 3,11 11,21 12,41 25,59 P.F. : 2050C h) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-2 pyrimidine, la dithio-2,2' di-pyrimidine (solvant de réaction : acétonitrile) Rendement : 70% Formule brute : C8H6N4S2 Calculé 43,23 2,72 25,20 28,85 Trouvé 43,01 2,68 25,31 28,15 P.F. : 1410C i) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et de la mercapto-2 méthyl-4 pyrimidine, la dithio-2,2' di-(méthyl-4 pyrimidine) Rendement : 60% Formule brute : C H C10H 10N4S2 C% H% N% S% Calculé 47,98 4,03 22,38 25,62 Trouvé 48,01 3,97 22,75 25,63 P.F. : 110 C j) à partir de chlorure de benzènesulfonyle et de mercapto-2 diméthyl-4,6 pyrimidine, la dithio-2,2' di-(diméthyl-4,6 pyrimidine). Rendement : 90% Formule brute : C12H14N4S2 Calculé 51,77 5,07 20,12 23,03 Trouvé 51,74 5,03 20,14 23,01 P. F. 1690C k) à partir de chlorure de benzènesulfonyle et de mercapto-2 hydroxy-4 pyrimidine, la dithio-2,2' di-(hydroxy-4 pyrimidine) Rendement : 80% Formule brute :C8H6N402S2 C% H% N% 0% S% Calculé 37,79 2,38 22,03 12,58 25,22 Trouvé 37,38 2,58 22,08 12,77 24,89 P.F. : 127 C 1) à partir de chlorure de benzènesulfonyle et de mercapto-2 îH-imidazole, le dithio-2,2' di-1H-imidazole Rendement : 65% Formule brute : C6H6N4S2 C% H% N% S% Calculé 36,35 3,05 28,26 32,34 Trouvé 36,05 3,32 27,87 31,90 P.F. : 156 C m) à partir de chlorure de benzènesulfonyle et de méthyl-1 mercapto-2 1H imidazole, le dithio-2,2' di-(méthyl-1 1H-imidazole) Rendement : 85% Formule brute : C8H1ON4S2 C% H% N% S% Calculé 42,46 4,45 24,76 28,33 Trouvé 42,48 4,45 24,51 28,28 P F : 128 C n) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du dihydro-4,5 thiazole, le dithio-2,2' di-(dihydro-4,5 thiazole)(solvant de réaction : acétonitrile) Rendement : 55% Formule brute : C6H8N2S4 Calculé 30,49 3,41 11,85 54,25 Trouvé 30,51 3,58 11,29 53,87 P.F. : 1380C o) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du mercapto-2 amino-5 thiadiazole-1,3,4, le dithio-2,2' di-(amino-5 thiadiazole-1,3,4). Rendement : 65% Formule brute : C4H4N6S4 C% H% N% S% Calculé 18,17 1,53 31,79 48,51 Trouvé 18,17 1,44 31,32 48,77 P. F. : 2450C p) à partir du chlorure de benzènesulfonyle et du mercapto-2 1H-triazole 1,2,4, le dithio-3,3' di(lH-triazole-1,2,4). Rendement : 70% Formule brute : C4H4N6S2 C% H% N% S% Calculé 23,99 2,01 41,97 32,02 Trouvé 23,97 1,98 41,50 32,03 P.F. : 243 C REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés di sulfures symétriques de formule R-S-S-R dans laquelle R représente un radical organique caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant organique, à la température ambiante et en présence d'une amine tertiaire, 2 à 4 équivalents molaires d'un dérivé thiol avec un équivalent molaire d'un halogénure d'alkyl- ou d'aryl-sulfonyle. 2. Procédé de préparation de composés disfflfures symétriques de formule générale (R1-S- )2 dans laquelle R1 représente un radical phényle ou hétérocyclique aroma tique ayant de 5 à 10 sommets et comportant de 1 à 3 hétéroatomes iden tiques ou différents choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements hydroxy, amino ou alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que les dérivés N-oxydes éventuels de ces radicaux, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant orga nique, à la température ambiante et en présence d'une amine tertiaire, 2 à 4 équivalents molaires d'un dérivé thiol de formule générale R1-SH dans laquelle R1 a la même signification que précédemment avec un équivalent molaire d'un halogénure d'alkyl- ou d'aryl-sulfonyle de formule générale R'-S02 Hal dans laquelle R' représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle substitué ou non par un radical alkyle inférieur ou un radical naphtyle et Hal re présente un atome d'halogène. 3. Procédé selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine. 4. Procédé selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que lton utilise de 1 à 2 équivalents molaires d'amine tertiaire par équivalent molaire d'halogénure d'alkyl- ou d'aryl-sulfonyle. 5. Dérivés disulfures symétriques de formule générale R'1-S-S-R'1 dans laquelle R'1 représente un radical 1H-benzimidazolyle, benzothia zolyle, benzoxazolyle, hydroxy-3 pyridyle, pyridyl N-oxyde, méthyl-4 pyrimidinyle, diméthyl-4,6 pyrimidinyle, hydroxy-4 pyrimidinyle ou amino-5 thiadiazolyl-1,3,4.