FR 2598321 A1 19871113 FR 8606961 A 19860512 i 2598321 L'alcoolisme reste, de nos jours, un fléau médical et social majeur. Par exemple, en France en 1984, la consommation moyenne annuelle d'alcool pur par habitant était de 13,5 litres. Les spécialistes estiment, pour ce pays, le nombre des personnes intoxiquées par l'alcool à cinq millions dont deux millions sont des alcooliques et trois millions sont des buveurs excessifs. Les retentissements médico-socio-économiques de la toxicomanie alcoolique ont été chiffrés à un coût global d'environ 75 milliards de francs pour la collectivité française pour l'année 1982: frais de maladie liés à l'alcoolisme, accidents du travail, accidents de la circulation, décès prématurés, pertes de journées de travail, etc... Io A l'heure actuelle, les traitements proprement dits de désintoxication éthylique mis en oeuvre procèdent de l'utilisation de l'effet antabuse du Disulfirame ainsi que de l'utilisation de la méthode du Docteur Champeau (injection quotidienne intraveineuse de soluté hypertonique à I5% de sulfate de magnésium) qui visent à induire soit une intolérance, soit une désaccoutumance aux boissons alcooliques. I5 Ces traitements sont difficiles à mettre en oeuvre: risque d'intoxication et d'accidents secondaires dûs au Disulfirame, traitement contraignant pour les injections de sulfate de magnésium et risques d'accidents d'intolérance. Malgré ces inconvénients, ces traitements permettent en moyenne d'obtenir environ 50% de sevrages de bonne qualité chez les malades traités. Hormis leurs inconvénients médicaux, ces traitements anti-alcooliques imposent des contraintes matérielles, physiques, psychologiques et institutionnelles très lourdes et très coûteuses pour la Collectivité et l'Economie de la Santé Publique. En outre, ils amènent le malade alcoolique à être totalement pris en charge: sa désintoxication repose sur un principe d'autorité médicale qui tend à se substituer à sa 25 volonté propre et sur un principe de sanction lié aux désagréments induits par l'ingestion d'alcool. La présente demande de brevet concerne des médicaments nouveaux utilisables en thérapeutique humaine ainsi que leurs procédés d'obtention et leurs caractéristiques physico-chimiques et thérapeutiques. Ces produits sont destinés à la prévention et au traitement de la toxicomanie alcoolique en raison de leurs activités pharmacologiques capables d'induire chez la plupart des patients traités une désaccoutumance voire un dégoût vis-à-vis des boissons alcoolisées. Ils sont constitués par des extraits utilisés soit isolément, soit en 35 association, et obtenus à partir de deux espèces végétales: le fruit du piment (Capsicum) et le bois et/ou l'écorce de peuplier (Populus). Les produits selon la présente invention représentent un progrès notable par rapport aux précédentes substances utilisées dans les cures antialcooliques par les caractéristiques suivantes: - ce sont des produits obtenus par extraction et purification à partir de 2 2598321 substances végétales. Ils sont totalement dénués de toxicité. Des doses cinquante fois supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme ont été administrées à des animaux de laboratoire (souris, cobaye) sans induire de manifestations toxiques notables. D'ailleurs, les végétaux desquels sont tirés ces extraits appartiennent à la pharmacopée et sont connus pour leur non-toxicité. Par contre, leur activité antialcoolique n'est pas connue à ce jour. - ce sont des produits administrables par voie orale qui ne nécessitent pas obligatoirement l'hospitalisation du malade. De plus, ces traitements peuvent être mis en oeuvre à l'insu du malade, par sa famille 110 en rajoutant le médicament à ses boissons et à ses aliments habituels. Une prise quotidienne est généralement suffisante. - ces traitements n'imposent pas de sevrage alcoolique brutal; le patient à désintoxiquer peut avoir accès à ses boissons alcoolisées habituelles dont il réduit lui-même progressivement la consommation au fur et à mesure que les effets 15 thérapeutiques des médicaments objets de l'invention se font sentir. - ces traitements donnent des résultats qualitativement supérieurs à ceux obtenus par les traitements classiques actuels sus-cités. Les réussites thérapeutiques marquées par un sevrage alcoolique de bonne qualité, d'une durée supérieure à huit mois et dénué de rechute, peuvent être chiffrées à environ 65 à 70% des cas traités. zo0- en conséquence, ces traitements marquent un progrès notable tant par la qualité de leurs résultats que par la baisse des coûts de santé que leur mise en oeuvre pourra occasionner comparativement aux traitements existants. - les produits, objets de la présente demande de brevet, sont caractérisés par leur procédé de préparation, leurs caractéristiques physico-chimiques, leurs formes as galéniques, leurs posologies et leurs applications thérapeutiques. I - PROCEDE DE PREPARATION DES EXTRAITS VEGETAUX Les médicaments objets de l'invention sont constitués soit d'un extrait simple, soit d'un mélange d'extraits végétaux pouvant être obtenus selon le procédé ci-dessous mentionné, à titre d'exemple indicatif et non limitatif: a) PIMENT (genre Capsicum - ariété Capsicum Annuum): Le premier extrait, objet de l'invention, est obtenu par macération à température ambiante, pendant dix jours, d'un volume de broyat pulvérulent du fruit mûr du piment (genre Capsicum), de préférence la variété piment doux potager (genre Capsicum Annuum) dans dix volumes de solvant constitué d'un mélange eau-alcool 35 éthylique à 6o'GL. Le broyat pulvérulent est constitué de particules présentant un diamètre mryen de l'ordre de 2oo pm, et peut également provenir des feuilles et tiges de Capsicum Annuum. Le rapport matières végétales pulvérulentes sur solvant d'extraction peut varier considérablement jusqu'à, par exemple, un volume de broyat de piment potager 40 pour vingt volumes d'alcool éthylique à 6o'. Les durées de macération et d'extraction 3 2598321 alcooliques peuvent varier, tout en restant efficaces, de quelques heures à plusieurs semaines. L'extrait alcoolique de Capsicum Annuum ainsi obtenu est ensuite clarifié par centrifugation à 3ooog pendant i5mn à 4 C. Le liquide surnageant est recueilli puis filtré sur membranes stérilisantes et réparti en flacon bouché de ioml. Selon l'une des variantes techniques du procédé objet de l'invention, l'extrait alcoolique de Capsicum Annuum précédemment obtenu peut être avantageusement fractionné par chromatographie de perméation, puis purifié et concentré par ultrafiltration. Le concentré ainsi obtenu peut également être rendu pulvérulent par io lyophilisation, dessication sous vide à basse température. Les divers paramètres du procédé technique décrit ci-dessus sont fournis à titre d'exemple et ne sont pas limitatifs. Des solvants chimiques autres que l'alcool éthylique peuvent aussi être utilisés tels que l'acide acétique par exemple. De même, les paramètres relatifs aux conditions physico-chimiques de l'extraction peuvent varier: I5 la température, le temps de la réaction, la concentration des réactifs pourront être avantageusement modifiés en fonction d'une extraction par macération, d'une extraction par décoction ou d'une extraction par infusion. Le genre Capsicum, dans toutes ses variétés sauvages ou potagères, peut être utilisé. b) PEUPLIER (genre Populus - Variété Populus Nigra): Le deuxième extrait, objet de l'invention, peut être obtenu selon un procédé d'extraction et de purification-concentration identique à celui décrit ci-dessus pour Capsicum Annuum. La matière végétale utilisée provient d'un broyage en fines particules de 2mm de diamètre d'écorce, de bois et de feuilles de Populus (de préférence la variété Populus Nigra ou peuplier noir ou peuplier d'italie) . L'extraction est obtenue par macération dans l'alcool éthylique à 6o' pendant dix jours à température ambiante. Les différents paramètres d'extraction fournis à titre indicatif peuvent 3o varier et être différemment associés de manière avantageuse. Par exemple, une extraction simultanée par macération alcoolique des deux broyats végétaux de piment (Genre Capsicum) et de peuplier (Genre Populus) peut également constituer une variante satisfaisante du procédé de préparation objet de la demande de brevet. Il - CARACTERISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES Les extraits de Piment et de Peuplier obtenus obtenus selon les procédés indiqués, de manière non limitative, ci-dessus sont caractérisés par leurs poids secs respectifs, leur profil spectrophotométrique à diverses longueurs d'onde, et leurs poids moléculaires respectifs. a) Extrait de Piment (Genre Capsicum): Un millilitre d'extrait de Piment, après évaporation de la phase alcoolique d'extraction, contient I3,9mg de matières sèches. L'analyse spectrale à diverses longueurs d'onde (cf figure O) indique que l'extrait de piment est caractérisé par la présence en quantités diverses de quatre molécules différentes dont les maxima d'absorption caractéristiques respectifs se situent aux alentours de 225nm, 265nm, 28onm et 450nm. Les molécules quantitativement les plus abondantes dans l'extrait sont celles caractérisées par les spectres d'absorption maximale respectifs de 265nm et 280nm. L'analyse des poids moléculaires de ces molécules par chromatographie de perméation en tampon phosphate indique que toutes ces molécules présentent des poids i0 moléculaires respectifs égaux ou inférieurs à 3oo00 daltons. b) Extrait de peuplier (Genre Populus): Un millilitre d'extrait de peuplier après évaporation de la phase alcoolique d'extraction contient 19,2mg de matières sèches. L'analyse spectrale à diverses longueurs d'onde (cf figure 2) indique que l'extrait de peuplier est caractérisé par la I$ présence en quantités diverses de cinq molécules différentes dont les maxima d'absorption caractéristiques respectifs se situent aux alentours de 225nm, 28onm, 360fonm, 52onm et 545nm. Les molécules quantitativement les plus abondantes dans l'extrait sont celles caractérisées par les spectres d'absorption maximale respectifs de 280nm et 360nm. am L'analyse des poids moléculaires de ces molécules par chromatographie de perméation en tampon phosphate indique que toutes ces molécules présentent des poids moléculaires respectifs égaux ou inférieurs à 3oo00 daltons. numéro de nature de la poids de i ml poids sec de iml l'échantillon plante d'origine de solution de solution après évaporation I piment doux o,8o85g 13,9mg/ml (Capsicum Annuum) 2 peuplier noir o,854og x9,2mg/ml 3o (Populus Nigra) (cf fig 3) 4/5 Capsicum Annuum o,8o78g I4,Smg/ml 3 (cf f ig 3) 5/5 Populus Nigra 111 - FORMES GALENIQUES ET POSOLOGIES Un des produits selon la présente demande de brevet sera présenté à titre indicatif sous deux formes galéniques issues des modes préparatoires suscités, soit sous forme de solutions alcooliques utilisant séparément ou en association les extraits alcooliques de Capsicum Annuum (fruit) et/ou de Populus Nigra (écorce et/ou bois), soit sous forme d'extraits secs obtenus par évaporation des solutions précédentes. Selon les modalités de préparation utilisées dans la présente demande et aux 2598321 concentrations de produits obtenus correspondent les posologies suivantes citées à titre indicatif: les solutions alcooliques de Capsicum Annuum, de Populus Nigra ou du mélange Capsicum Annuum (80%) et Populus Nigra (20%) peuvent être utilisées, selon l'état du 5 patient, à des posologies quotidiennes allant de I goutte à 50 gouttes par jour, avec un optimum thérapeutique aux alentours de 5 gouttes par jour. Les extraits secs obtenus par évaporation des solutions alcooliques précédentes seraient utilisés à des doses quotidiennes pouvant s'échelonner de o,3mg à rsmg (50 gouttes de solution alcoolique correspondent à Iml dont le poids sec résiduel o après évaporation est de l'ordre de I3,9mg à I9,2mg dans les exemples sus-cités) réparties sous forme soit de gélules, soit de comprimés ou de dragées. En prenant pour unité de base une posologie quotidienne moyenne de 5 gouttes de solution alcoolique, soit I,5mg de résidu sec, les gélules, comprimés ou dragées pourraient être dosés unitairement à cette concentration d'extrait sec. Sous cette forme, la posologie utilisable irait de une à dix gélules par jour. IV - PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Utilisés aux doses quotidiennes sus-citées, les extraits séparés ou associés de Capsicum Annuum (fruit) et de Populus Nigra (écorce et/ou bois), soit sous forme 20 liquide, soit sous forme d'extrait sec, provoquent, lorsqu'ils sont administrés à des patients éthyliques chroniques, une désaccoutumance progressive vis-à-vis des boissons alcoolisées. Soit survient un dégoût vis-à-vis des boissons alcoolisées (10 à 20% des cas positifs), soit une perte progressive du désir et du goût pour ces boissons ainsi que la perte du plaisir et de l'euphorie qu'elles procurent (80 à 90% des cas positifs). Il 25 s'ensuit alors, en cas de résultat positif, un abandon des boissons alcoolisées par les patients traités survenant dans des délais allant de deux à six semaines de traitement. Si au bout d'un mois de traitement effectif, aucune diminution des boissons alcoolisées n'est amorcée par le patient traité, il n'y aura plus à espérer d'effet anti-alcoolique du traitement qui aura alors échoué. En utilisant le produit sous sa forme optimale qui devrait correspondre à un mélange associant 8o% d'extrait de Capsicum Annuum (fruit) et 20% d'extrait de Populus Nigra (écorce et/ou bois), on peut s'attendre à obtenir de 60 à 70% de sevrages alcooliques de bonne qualité chez les patients traités. Le traitement doit être poursuivi pendant une période minimale de deux 35 mois. Il peut être prolongé à la demande et renouvelé si nécessaire. Il garde en principe son activité anti-alcoolique en cas de rechute. Le traitement, entrepris à l'aide des extraits objets de l'invention, ne provoque ni effets toxiques aigus, ni effets secondaires indésirables. Toutefois, compte tenu du fait que le médicament objet de l'invention contient du piment des jardins ou 40 piment doux, une surveillance médicale doit être mise en oeuvre chez les patients : 6 2598321 alcooliques ayant présenté ou présentant une pathologie gastro-duodénale de type ulcéreux, afin de déceler d'éventuels signes d'intolérance qui conduiraient à l'arrêt du traitement. Ce traitement peut être administré au patient à son insu incorporé soit à ses aliments (après leur cuisson; le chauffage au-delà de 6oC détruit le produit), soit mélangé à ses boissons et en particulier ses boissons alcoolisées. Les résultats de désaccoutumance apparaissent sensiblement identiques, que le patient sache ou ne sache pas que ce traitement lui est administré. Un effet thérapeutique de type placebo est donc exclu. En conséquence, le malade peut avoir accès aux boissons alcoolisées pendant le traitement, ce qui permet d'éviter les mesures autoritaires de sevrage (ces mesures minimisent l'effet psychologique bénéfique et valorisant de l'arrêt de la toxicomanie alcoolique en substituant à la volonté du patient celle de l'équipe médicale). Il en arrive, dans les cas les plus favorables, à se réassumer seul, sans alcool, et sans i5 l'intervention d'une autorité extérieure venant se substituer à son libre choix. Celà lui redonne confiance en lui-même, en sa capacité de volonté, d'autonomie et de succès, ce qui le revalorise à ses yeux et aux yeux de son entourage. Ce point est très important compte tenu du profil psychologique particulier du malade alcoolique. Il efface la vision péjorative que l'alcoolique a de lui-même face à sa démission devant ao l'alcool et à son incapacité à affronter la réalité sans l'aide de ce toxique; cette vision est en fait un des principaux facteurs responsables de la pulsion d'échec de l'alcoolique qui l'amène à éventuellement rechuter dans sa toxicomanie et à échouer dans sa vie sociale, professionnelle et familiale. REVENDICATIONS I - Médicaments destinés à la prévention et au traitement de la toxicomanie alcoolique humaine caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par un ou plusieurs extraits d'origine végétale. 2- Médicaments anti-alcooliques selon la revendication i caractérisés par le fait qu'ils sont constitués d'un extrait de Piment (Genre Capsicum) obtenu par macération, décoction et/ou infusion par exemple dans un solvant alcoolo-aqueux. 3 - Médicaments selon les revendications i et 2 caractérisés par le fait qu'ils contiennent I 3,gmg de matière sèche spécifique par ml de solvant, 10 constituée d'un mélange de molécules de faible poids moléculaire ( PM spectrale aux longueurs d'onde de 225nm, 280nm et 45onm. 4- Médicaments anti-alcooliques selon la revendication i caractérisés par le fait qu'ils sont constitués d'un extrait d'écorce et/ou de bois de peuplier 15 (Genre Populus) obtenu par macération, décoction et/ou infusion par exemple dans un solvant alcoolo-aqueux. - Médicaments selon les revendications i et 4 caractérisés par le fait qu'ils contiennent I9,2mg de matière sèche spécifique par ml de solvant, constituée d'un mélange de molécules de faible poids moléculaire ( PM 20 spectrale aux longueurs d'onde de 225nm, 280nm, 52onm et 545nm. 6 - Médicaments obtenus selon les revendications I, 2, 3, 4 et 5 caractérisés par le fait qu'ils sont formes de mélanges contenant 80% d'extrait selon les revendications 2 et 3 et de 20% d'extrait selon les revendications 4 et 5. 7 - Médicaments anti-alcooliques selon les revendications I, 2; 3, 4, 5, 6 et 7 caractérisés par le fait qu'ils peuvent être préparés, présentés et administrés sous forme liquide ou sous forme solide sans aucune toxicité ni effet secondaire aux doses thérapeutiques utilisées. 8 - Médicaments anti-alcooliques selon les revendications I, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 30 caractérisés par le fait qu'ils peuvent être administrés à l'être humain sous forme de gouttes buvables ou sirop, ou sous forme de gélules ou comprimés jusqu'à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré.