FR 2597099 A1 19871016 FR 8605360 A 19860415 Procédé de préparation d'isocoumarines substituées L'invention concerne un procédé de préparation d'isocoumarines substituées (schématisées par la formule II) à partir d'indénones substituées (schématisées par la formule I) La fabrication de ces isocoumarines revêt une grande importance car elles constituent un ensemble de molécules biologiquement actives utilisables comme fongicide, antiallergiques, antibiotiques. On trouve dans la littérature les exemples suivants oaspolactone : antifongique (Compte Rendus Académie des Sciences 1976 - 14 559) antiallergique (Compte Rendus Académie des Sciences 1977, 15 5511 - 15 5512) Lenzitine : antibiotique (Compte Rendus Académie des Sciences 1976, 12 1798) Les isocoumarines constituent de plus une voie d'accès aux isocarbostyryles (III) qui sont connus pour leurs applications pharmaceutiques comme anticonvulsants, tranquillisants, analgésiques, antipyrétiques. (Compte Rendus Académie des Sciences, 1977, 5822) La fabrication des isocoumarines (II) est connue par diverses méthodes. Une première série de préparations fait appel à la formation du cycle lactone par une condensation de type Claisen Les rendements ne sont bons que pour des produits peu substitués en raison des contraintes stériques à la formation du cycle lactonique. Une autre classe de préparations fait appel à une transformation d'un cycle carboné à 5 chainons en un cycle lactonique à 6 chaînons par oxydation aux péracides ou à l'eau oxygénée suivie d'un traitement en milieu acide. Cette classe de préparation présente souvent des rendements médiocres, souvent inférieurs à 30 %, surtout à cause de réactions secondaires survenant au cours de la deuxième étape. Elle n'est pas applicable aux molécules possédant dans leur structure des fonctions sensibles à H202 ou aux péracides, par exemple des doubles liaisons isolées. L'ensemble des méthodes de préparation a été passé en revue dans un article de R.D. BARRY Chemical Reviews 1964, page 229. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients de la méthode précédente. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'isocoumarines substituées, caractérisé par le fait que l'on opère par oxydation électrochimique d'indénones substituées en 2 et/ou 3 pour obtenir des indanones substituées en 2 et/ou 3 que l'on traite ensuite en milieu acide. On obtient ainsi une isocoumarine substituée en 3 et/ou 4. L'oxydation électrochimique se fait de préférence dans un milieu réactionnel comprenant un solvant ou cosolvant hydroxylé organique, dans lequel est dissous un électrolyte. Ledit solvant ou cosolvant est un alcool ou un polyol choisi parmi les alcools méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, le glycol, le glycerol, les propanediols, et leurs mélanges. Ledit solvant ou cosolvant peut être aussi un acide carboxylique organique tel que l'acide acétique. On peut mettre en oeuvre des mélanges de ces solvants entre eux ou avec des solvants non hydroxylés miscibles ou non, compatibles avec la réaction électrochimique. De préférence ledit milieu réactionnel comporte en outre des sels alcalins dudit solvant. Ces sels sont choisis parmi les alcoolates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins, les acétates d'ammonium, ou d'ammonium substitués, avec des concentrations comprises entre 0,1 M et 5 M. Ils permettent le passage du courant électrique par conduction ionique. L'oxydation électrochimique se fait au niveau d'une électrode (anode) en matériau choisi parmi le platine, le carbone, le titane, muni ou non d'un revêtement d'oxydes métalliques non corrodables. La réaction cathodique peut avantageusement conduire à un dégagement d'hydrogène provenant de la réduction des groupes hydroxyles du solvant. Dans ce cas la cathode est choisie en matériau présentant une faible surtension d'hydrogène par exemple métal recouvert de platine, ou de palladium, nickel poreux ou tout autre matériau peu corrodable dans le milieu utilisé. Le réacteur électrochimique sera choisi par l'homme de l'art parmi les réacteurs habituellement décrits. La réaction électrochimique peut être conduite dans une cellule d'électrolyse à compartiment unique ce qui est généralement avantageux. La réaction électrochimique est conduite à la température ambiante ou à toute température compatible avec les solvants et les électrolytes utilisés. La densité de courant est choisie dans la gamme de lOmA/cm2 à 1A/cm2. Le contrôle des potentiels d'électrodes n'est pas indispensable et l'électrolyse peut être conduite à intensité constante. L'agitation ou la circulation de l'électrolyte peuvent être effectuées par tous les moyens classiques. Le milieu peut être hétérogène si le produit de départ est peu soluble. La présente invention a également pour objet les isocoumarines obtenues grâce à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. La présente invention a également pour objet les produits intermédiaires obtenus par la mise en oeuvre de l'oxydation électrochimique ; ils sont caractérisés par le fait qu'ils forment une indanone substituée en 2 et 3 par des radicaux hydroxy, alcoxy, ou hydroxy estérifié. La présente invention a également pour objet le produit intermédiaire désigné sous le nom d'orthoacéate IV obtenu lors de l'oxydation électrochimique de la diphényl 2-3 indénone dans le mélange méthanol-acétate de sodium contenant très peu d'eau. Ces produits intermédiaires constituent des précurseurs des isocoumarines dans des organismes vivants. Le principe du procédé va être tout d'abord exposé sur le cas du traitement de la diphényl 2,3 indénone. L'oxydation électrochimique est conduite en milieu acide acétique contenant un peu d'eau et d'acétate de sodium et fournit un mélange d'hydroxyacétates isomères. Les H+ formés sont réduits à la cathode 2 H+ + 2e H2 L'électrolyse est poursuivie jusqu'à passage d'une quantité d'électricité jugée suffisante (habituellement 4 Faradays par mole d' indénone). Le mélange réactionnel peut être traité de façon habituelle pour en récupérer les hydroxyacétates formés qui peuvent être isolés avec un excellent rendement chimique et un bon rendement faradique. Le mélange d'hydroxyacétates traité en milieu acide fournit la diphényl-3,4 isocoumarine avec un bon rendement. Lorsque l'électrolyse est effectuée dans le mélange méthanol, acétate de sodium contenant très peu d'eau, il précipite un produit intermédiaire, non décrit à ce jour, qui peut être facilement isolé et conservé : un tel produit est intéressant en tant que précurseur d'isocoumarines substituées (on se reportera plus loin à l'exemple 7). Sa structure IV a été établie par RMN et par rayons X. IV Benzo-6,7 dioxa-2,4 diphényl-l-5 méthoxy-3 méthyl-3 oxo 8 bicyclo 23,3,00 octane Il est par la suite désigné sous le nom d'orthoacétate IV. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparattront au cours de la description suivante d'exemples de mise en oeuvre donnés à titre illustratif mais nullement limitatif. EXEMPLE 1 OPERATION A Dans une cellule d'électrolyse à un seul compartiment, on introduit 50 cm3 d'une solution de méthanol contenant 0,3 M/l de méthylate de sodium et 1,1 g de méthyl-2 phényl-3 indénone. Le mélange est soumis à une électrolyse à courant d'intensité constante 50 mA. Les électrodes sont deux plaques de platine de surface 5 cm2 chacune, distantes de 5 mm. La solution est agitée constamment. A la fin de l'électrolyse (consommation 5 Faradays), la solution est incolore, le composé de départ a été totalement transformé. OPERATION B Le méthanol est évaporé sous pression réduite, le résidu dilué dans 100 cm3 de toluène et lavé à l'eau. Après décantation on ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique à la phase toluénique et on porte à ébullition pe'ndant 1 heure. La solution refroidie est lavée à l'eau. On évapore le solvant. Le solide jaune est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le produit obtenu est la méthyl-3 phényl-4 isocoumarine le rendement est de 85 %. EXEMPLE 2 OPERATION A Les-conditions d'électrolyse de l'exemple 1 sont reprises avec 1,41 g de diphényl-2,3 indénone dans 100 cm3 d'électrolyte. Le produit de départ (rouge) n'est pas entièrement soluble. L'opération est poursuivie jusqu'à décoloration de la solution (consommation 8 Fadarays). OPERATION B Les conditions de l'opération B de l'exemple 1 sont entièrement reproduites. Le solide jaune est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient la diphényl-3,4 isocoumarine avec un rendement de 88 %. EXEMPLE 3 OPERATION A Dans une cellule d'électrolyse à un seul compartiment on introduit 50 cm3 d'une solution d'acide acétique cristallisable contenant 1 M/l d'acétate de sodium sec et 1,1 g de méthyl-2 phényl-3 indénone. Les électrodes sont deux plaques de platine de surface 5 cm2 chacune, distantes de 5 mm. La solution est agitée constamment. A la fin de l'électrolyse la solution est incolore. La consommation est de 4 Faradays. OPERATION B L'acide acétique est évaporé sous pression réduite, le résidu dilué dans 100 cm3 de toluène et lavé à l'eau. On ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique à la solution toluénique et porte à reflux pendant 1 heure. La solution refroidie est lavée à l'eau, le toluène évaporé. Le solide jaune ainsi obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient la méthyl-3 phényl-4 isocoumarine avec un rendement de 57 %. EXEMPLE 4 OPERATION A Les conditions d'électrolyse de l'exemple 3 sont reprises, mais les électrodes sont constituées de deux plaques de carbone vitreux distantes de 2 cm. La surface des électrodes immergée dans la solution est d'environ 8 cm2. A la fin de l'électrolyse la solution est incolore, la consommation de 4 Faradays. OPERATION B Les conditions de l'opération B de l'exemple 3 sont entièrement reproduites. Le solide jaune est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient la méthyl-3 phényl-4 isocoumarine avec un rendement de 84 %. EXEMPLE 5 OPERATION A Dans une cellule d'électrolyse à un seul compartiment on introduit 50 cm3 d'une solution d'acide acétique cristallisable contenant 1 X/1 d'acétate de sodium sec et 1,41 g de diphényl-2,3 indénone. Les électrodes sont deux plaques de carbone vitreux distantes de 2 cm. La surface des électrodes immergée dans la solution est d'environ 8 cm2. La solution est agitée constamment. A la fin de l'électrolyse la solution est incolore ; la consommation de 4 Faradays. OPERATION B L'acide acétique est évaporé sous pression réduite, le résidu dilué dans 100 cm3 de toluène et lavé à l'eau. On ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique à la solution toluénique et porte à reflux pendant 1 heure. La solution refroidie est lavée à l'eau, le toluène évaporé. Le solide jaune est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient la diphényl-3,4 isocoumarine avec un rendement de 95 %. EXEMPLE 6 OPERATION A Dans une cellule d'électrolyse à un seul compartiment, on introduit 50 cm3 d'une solution de méthanol contenant 0,5 M/l d'acétate de sodium sec et 1,1 g de méthyl-2 phényl-3 indénone. Les électrodes sont deux plaques de platine distantes de 0,5 mm et de surface 5 cm2 chacune. La solution est agitée constamment. A la fin de l'électrolyse la solution est incolore, la consommation de 5 Faradays. OPERATION B Le méthanol est évaporé sous pression réduite, le résidu dilué dans 100 cm3 de toluène et lavé à l'eau. On ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique à la solution toluénique et porte à reflux 1 heure. La solution refroidie est lavée à l'eau, le toluène évaporé. Le produit brut obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient la méthyl-3 phényl-4 isocoumarine avec un rendement de 72 X. EXEMPLE 7 OPERATION A Les conditions opératoires de l'exemple 6 sont reprises intégralement sur 1,41 g de diphényl-2,3 indénone. En fin d'électrolyse le produit d'oxydation précipite. La solution méthanolique est diluée avec 100 cm3 d'eau. Le produit cristallisé est filtré. Rendement brut : 85 %. Ce produit est caractérisé comme ayant la structure orthoacétate IV. OPERATION B Les cristaux blancs décrits ci-dessus sont dissous dans 100 cm3 de toluène. On ajoute 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique à la solution toluénique et on porte à reflux pendant 1 heure. La solution refroidie est lavée à l'eau et le toluène évaporé. Le produit-jaune est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ; on obtient la diphényl-3,4 isocoumarine avec un rendement de 92 %. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits. On pourra, sans sortir du cadre de l'invention, remplacer tout moyen par un moyen équivalent. REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation d'isocoumarines substituées, caractérisé par le fait que l'on opère par oxydation électrochimique d'indénones substituées en 2 et/ou 3 pour obtenir des indanones substituées en 2 et/ou 3 que l'on traite ensuite en milieu acide. 2/ Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'oxydation électrochimique se fait dans un milieu réactionnel comprenant un solvant ou cosolvant hydroxyle organique dans lequel est dissous un électrolyte. 3/ Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit solvant ou cosolvant est un alcool ou un polyol choisi parmi les alcools méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, le glycol, le glycerol, les propanediols, et leurs mélanges. 4/ Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que ledit solvant ou cosolvant est un acide carboxylique organique. 5/ Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé par le fait que ledit solvant ou cosolvant est l'acide acétique. 6/ Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que ledit milieu réactionnel comporte en outre des sels alcalins dudit solvant. 7/ Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé par le fait que lesdits sels sont choisis parmi les alcoolates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins, les acétates d'ammonium, ou d'ammonium substitués, avec des concentrations comprises entre 0,1 M et 5 M. 8/ Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le traitement suivant l'oxydation électrochimique se fait en milieu acide fort, ledit acide étant choisi parmi les acides minéraux utilisés en mélange avec de l'eau ou les acides organiques en milieu organique. 9/ Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que ledit acide est choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide benzène sulfonique, l'acide paratoluène sulfonique. 10/ Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'oxydation électrochimique est réalisée au niveau d'une électrode (anode) en matériau choisi parmi le platine, le carbone, le titane, muni ou non d'un revêtement d'oxydes métalliques non corrodables. 11/ Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le matériau de la cathode est choisi de manière à présenter une faible surtension d'hydrogène. 12/ Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le matériau de la cathode est choisi parmi le nickel poreux et un métal recouvert de platine ou de palladium. 13/ Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'oxydation électrochimique est conduite avec une densité de courant comprise entre 10 mA/cm2 et 1 A/cm2. 14/ Isocoumarines obtenues à l'aide du procédé selon l'une des revendications précédentes. 15/ Produits intermédiaires obtenus par la mise en oeuvre de l'oxydation électrochimique selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils forment une indanone substituée en 2 et 3 par des radicaux hydroxy, alcoxy ou hydroxy estérifié. 16/ Produits intermédiaires obtenus par la mise en oeuvre de l'oxydation électrochimique du procédé selon la revendication 1 avec un mélange de méthanol et d'acide acétique, caractérisés par le fait qu'ils constituent un orthoester de formule cyclique de type IV telle que