FR 2591600 A1 19870619 FR 8614139 A 19861010 1. La présente invention concerne un composé repré- senté par la formule générale (I) suivante qui présente une action inhibitrice contre l'augmentation de la glycémie. H (1) Hl 0O HO H OH H OH dans laquelle R est un groupe alkyle portant un ou plusieurs groupes hydroxyle. La moranoline est représentée par la structure chimique suivante et elle est très utile comme produit 2. pharmaceutique ayant un effet thérapeutique sur le diabète sucré. HO - OH HO N H HO La moranoline a été isolée pour la première fois du Cortex Mori (un médicament oriental brut) (cf. Yaji et coll.: Nippon Nogei Kagaku Kaishi, vol. 50, page 571, 1976; brevet japonais 52/83951) et on a trouvé ultérieurement qu'el- le pouvait être préparée par fermentation en utilisant un mi- crooganisme appartenant au genre Streptomyces (voir demande de brevet japonais 54/84094). La demanderesse a effectué des études pour trouver des médicaments anti-diabétiques plus puissants et elle a pré- paré par synthèse divers dérivés de ce coiposé. Au cours de ces études, une série de composés dans lesquels R1 est l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur dans la formule générale (I) ont été préparés,et les demandes de brevets correspondan- tes ont été déposées (voir brevet japonais examiné n 24798/85 et autres). Un des buts de la présente invention est de préparer des composés ayant une action inhibitrice plus forte contre l'augmentation de la glycémie, avec une toxicité plus faible par des études ultérieures sur l'utilité de ces dérivés de la moranoline comme agents thérapeutiques pour le diabète sucré. La demanderesse a effectué des études poussées en vue des objectifs ci-dessus, elle a trouvé que les com- posés représentés par la formule générale (I) ci-dessus satisfaisaient aux exigences, et elle a réalisé la présente invention. 3. Les composés de la présente invention sont nouveaux et ils n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littêra- ture. La caractéristique des composés de la présente inven- tion est que le groupe alkyle placé sur l'atome d'azote du cycle est substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle Ces substituants hydroxyle doivent être au nom- bre de un ou davantage, et bien que leur nombre ne soit pas particulièrement limité, on préfère 1 à 4 groupes hydroxyle. Il n'y a pas de limitation particulière en ce qui concerne les nombres de carbone de ce groupe alkyle mais un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 est approprié. Le groupe alkyle n'est pas limité à une chaîne linéaire,mais il comprend une chaîne ramifiée. Lorsqu'ils ne sont pas substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle, ces composés n'appartiennent pas à la présente invention. Quelques composés typiques de la présente inven- tion sont donnés ci-dessous à titre non limitatif. 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2-hydroxyéthyl) moranoline; 4-O-alpha-Dglucopyranosyl-N-(2-hydroxypropyl) moranoline; 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(3-hydroxypropyl)mo- ranoline; et 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2,3-dihydroxypropyl) moranoline. Les composés de la présente invention sont des substances basiques,et en conséquence ils peuvent former des sels avec divers types d'acides. Lorsque ces sels sont pharma- cologiquement acceptables, ils entrent évidemment dans le dompa- ne de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent se préparer en utilisant des procédés bien connus en chimie orga- nique, par exemple en traitant la 4-O-alpha-D-glucopyranosyl- moranoline par une amine ou un époxy d'une manière classique. Par exemple, ils peuvent être préparés par synthè- se avec des rendements élevés par la réaction de la 4-O-alpha- D-glucopyranosylmoranoline avec un époxyde dans un solvant inerte. L'alkylation de la 4-O-alpha-D-glucopyranosylmoranoline avec des bétahalohydrines dans un solvant polaire donne aus- si les composés recherchés d'une manière avantageuse.En outre, il est possible d'utiliser un procédé dans lequel une alpha- halocétone est alkylée, après quoi on réduit cette cétone pour obtenir un groupe hydroxyle. Un autre procédé de préparation de la présente invention est celui décrit dans la revendication 5, dans lequel des enzymes spécifiques sont utilisées. Lorsqu'on applique cet autre procédé, la moranoline Nsubstituée de départ est dissoute dans un solvant approprié et, en réglant le pH, on y ajoute de l'alpha-cyclodextrine ou de l'amidon soluble. On y ajoute une enzyme, la cyclodextrineglucoxyltransférase, après quoi on effectue une glucosylation de la moranoline N- substituée. On peut utiliser l'enzyme produite par des micro- organismes. Après la réaction, le produit peut être isolé, par exemple par chromatographie sur colonne. La solution réactionnelle peut aussi être utilisée dans la réaction ultérieure. A la solution contenant la moranoline oligoglucosyl-N- substituée, on ajoute de la glucoamylase en réglant le pH pour effectuer la réaction. On put utiliser de la glucoamylase du commerce. Après la réaction, le produit recherché peut être isolé, par exemple par chromatographie sur colonne. Le composé recherché peut être purifié par une technique classi- que de chromatographie sur colonne, par exemple avec du Sephadex G-15. L'action inhibitrice des composés de la présente invention sur l'augmentation de la glycémie est confirmée par les essais suivants. De l'amidon (amidon soluble, fabriqué par Kanto Kagaku KK) (2 g/kg) est administré par voie orale à quatre 5. chiens beagles mâles (âgés de 26 pois; poids corporel 11-14 kg) en utilisant une sonde,et l'on essaye l'effet inhibiteur du composé de la présente invention administré simultanément sur l'augmentation de la glycémie. De l'amidon (20 g) est ajouté à 100 ml d'eau,après quoi on chauffe pour le dissoudre et on administre 10 ml de la solution pour 1 kg de poids du corps. Du sang est prélevé dans l'artère frontale et la partie cen- trale de la patte de devant à certains intervalles de temps, et 25 microlitres du sang sont placés dans un analyseur de glucose YS-1 (modèle 23A) (fabriqué par K.K. Nikkaki) pour déterminer la glycémie. Le groupe auquel on n'a administré que de l'amidon et celui auquel on n'a administré que de l'eau (10 ml/kg de poids corporel) sont nommés groupe témoin et groupe de base respectivement, et le composé d'essai est administré aux animaux aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg en même temps que de l'amidon. Au cours de l'essai, les quatre chiens beagle sont maintenus dans des conditions de température cons- tante (23 - 2 C) et d'humidité constante (55 5 %) avec un cycle obscurité-lumière toutes les 12 heures, et il reçoi- vent quotidiennement, le soir, 300 g d'aliments pour chien (CD-1) fabriqué par Nippon Kurea K.K.). Les résultats de quatre exemples de chaque groupe d'essai sont donnés dans le tableau 1. Les valeurs de ce tableau sont la (valeur moyenne) - (l'écart type). Il ressort des résultats que les composés de l'in- vention présentent une action inhibitrice sur l'augmentation de la glycémie. 6. TABLEAU 1 Composé + dose Glycémie (mg/dl) (N0 d'exemple) 0 min 15 min 30 min 45 min (mg/kg) @ Basai 56 - 2 57 - 3 55 - 2 56 - 2 O Témoin 56 - 2 87 - 12 113 13 116 - 6 1 (1) 56 - 1 77 8 94 + 3 94 + 6 1 (3) 54 2 69 5 77 + 8 86 + 6* + 1 (10) 56 - 2 68 + 3 73 + 5* 69 - 2* 2 (1) 57 2 63 + 2 106 5 118 6 2 (3) 56 -1 84 + 12 103 -+ 4 100 6 2 (10) 55 2 60 2 71 + 6* 81 - 7* (TABLEAU: Suite) Glycémie (mg/dl) 60 min 75 min 90 min 120 min 180 min 2O D 56 + 1 54 + 1 55 + 2 52 + 2 50 1 114 -+ 6 90 + 8 68 + 6 53 + 3 52 + 2 ( 86- 6 * 87 +6 80 + 4 66 + 1 53 -+ 3 ! 82 + 4* *81 + 4 77 - 2 65 + 4 53 + 2 68 3 * **72 + 3 65 - 1 65 + 4 50- 3 113 + 11 98 + 9 82 + 4 60 + 3 51 + 2 O 92 + 5 * 78 + 3 69 2 65 1 52 2 @87 + 5 * 78 + 5 74 + 1 64 + 3 52 + 1 * P des rats pendant cinq jours consécutifs par voie intrapéri- tonéale, l'état clinique, les valeurs biochimiques du sérum, et les données hématologiques ne donnent lieu à aucune obser- vation anormale. Par conséquent, la toxicité des composés de la présente invention est très faible. Lorsque le composé de la présente invention est administré sous forme de médicament, il est administré à des animaux et à l'homme sans additifs ou sous la forme d'une préparation pharmaceutique contenant par exemple, 0,1 à 99,5 % ou de préférence 0,5 à 90 % du composé dans un support non toxique et inerte pharmaceutiquement acceptable. Comme support, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et agents auxiliaires solides, semi-soli- des ou liquides pour préparations pharmaceutiques. La prépara- tion pharmaceutique est de préférence administrée sous forme de dose unitaire.Les préparations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par la bouche, par les tissus, à partir d'une région localisée(par exemple par la peau) ou par le rectum. Il va sans dire que l'on utilise,pour chaque voie d'administration, les préparations appropriées. Par exemple, on préfère particulièrement la voie orale. Il est préférable de régler la dose utilisée comme remède pour le diabète sucré en tenant compte de l'état des malades (par exemple âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, du type et du degré de la maladie, etc. Habituellement on préfère un intervalle de dose quotidienne de 10 à 200 mg, et mieux encore de 100 à 600 mg. Dans cer- tains cas, une dose inférieure est suffisante, tandis que dans d'autres, une dose plus importante sera nécessaire.On peut aus- si préférer que la dose quotidienne soit divisée et adminis- trée aux malades. 8. (EXEMPLES) La présente invention sera illustrée plus en détail en se référant à des exemples concernant la préparation des composés de la présente invention. EXEMPLE lA De la 4-O-alpha-D-glucopyranosylmoranoline (10 g) est dissoute dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle chaud et on y ajoute 16 g de carbonate de potassium. On y ajoute de l'éthylène bromhydrine (18 g) en agitant et on fait réagir le mélange à 100-11O0 C pendant 3 heures. Après la réaction, on filtre le mélange pour éliminer la matière insoluble, puis on ajoute 150 ml d'eau, et on agite doucement le mélange On le fait passer à travers 300 ml d'une résine échangeuse d'ions fortement acide (Dowex 50W x 2 (H+)),de telle sorte que le composé recherché y est adsorbé. On lave soigneuse- ment la colonne avec de l'eau, on l'élue avec de l'ammoniaque 0,5N, on concentre l'éluat sous vide, puis on le traite avec du carbone activé et on le concentre à sec sous vide. On y ajoute de l'acétone et on élimine la matière soluble dans l'acétone. On dissout la matière insoluble dans l'acétone dans une quantité d'eau chaude appropriée et on la fait recristalli- ser dans de l'éthanol. On recueille les cristaux par filtration, on les fait recristalliser de la même façon et l'on ob- tient 6,0 g du produit final, à savoir la 4-O-alpha-D- glucopyranosyl-N-(2-hydroxyéthyl)moranoline. F = 98-101 C. -_24 = +76,7 (1 %, eau) _ D EXEMPLE lB Cet exemple décrit la fabrication du même composé que dans l'exemple 1A en utilisant des enzymes, c'est-à-dire un autre procédé conforme à la revendication 5. Culture de Bacillus mascerans On introduit un liquide de culture (100 ml; pH 7) contenant 1 % de liqueur de trempage du mais, 1 % d'amidon soluble, 0,5 % de sulfate d'ammonium et 0,5 % de carbonate de 259 1 600 9. calcium dans un Erlenmeyer de 500 ml, et on le stérilise par chauffage à 120 C pendant 15 minutes. On y inocule trois an- ses de platine de Bacillus mascerans souche IFO 3490 à l'état de développement complet sur un milieu incliné constitué de 1 % de peptone, de 0,5 % de levure, de 0,3 % de glucose, de 1,5 % de glycérol, de 0,3 % de chlorure de sodium, de 2,5 % de poudre de foie (marque OXOID) et 1,5 % de gélose et on le soumet à une culture agitée à 37 C pendant 3 jours. On ino- cule le liquide de culture (600 ml) sur 18 g du milieu de la même composition dans un fermenteur à bocaux de 30 litres et on le cultive à 37uC pendant 3 Jours avec une aération complète et on l'agite, ce qui donne une solution d'enzyme de 130 à unités comme liquide surnageant après centrifugation. Unité d'activité de cyclodextrine glucosyltransfé- rase Dans du tampon acétate 0,05M (pH 5,5), on dissout 0,7 % d'amidon soluble (pour étudesbiochimiques; fabriqué par Nakarai Chemical Co) pour préparer une solution de subs- trat. A 950 microlitres de cette solution de substrat, on ajou- te 50 microlitres de solution d'enzyme, on fait réagir le mélan- ge à 40 C pendant 10 minutes,et on arrête la réaction par addi- tion de 0,5 ml d'acide acétique 0,5N. Après la réaction, on prélève 100 microlitres de la solution réactionnelle et on y ajoute 3 ml d'eau et 0,8 ml de solution d'iode (à une solu- tion d'iodure de potassium 0,25M, on ajoute de l'iode pour ame- ner sa concentration à O,OlM). On agite le mélange et on mesure l'extinction à 660 nm (valeur AT). De même, à 950 microlitres de la solution de substrat, on ajoute 50 microlitres d'eau, et 0,5 ml d'acide acétique 0,5N, on traite 100 microlitres du mélange obtenu par la solution d'iodure et on mesure l'extinction à 660 nm (valeur AR). Une unité = /(AR - AT) / AR/ x 100 x 2 Cette unité est l'activité provoquant une diminu- tion de 1 % de l'extinction de la sol.ution d'enzyme à 40 C pendant 1 minute. 10. Préparation de la solution d'enzyme brute On centrifuge le liquide de culture de B. mascerans IFO 3490, et l'on obtient un liquide surnageant. Celui-ci est lyophilisé, dissous dans une faible quantité d'eau et l'on ob- tient une solution concentrée d'enzyme. Cette solution est dialysée soigneusement à 5 C contre de l'eau,et la solution in- terne exempte de substances de faible masse moléculaire est utilisée comme solution d'enzyme. Si nécessaire, on la lyophili- se et l'on utilise la poudre obtenue. De la N-(2-hydroxyéthyl)moranoline (5 g) est dissou- te dans une faible quantité d'eau, la solution est ajustée à pH 5,7 avec de l'acide chlorhydrique 3N, et amenée à 25 ml avec de l'eau. On dissout de l'alpha-cyclodextrine (80 g) dans 3975 ml de solution d'enzyme brute (250 unités/ml), on y ajoute une solution de N-(2-hydroxyéthyl)moranoline et on réajuste le mélange à pH 5,7. On agite le mélange à 40 C pendant 3 jours pour provoquer une réaction. On centrifuge la solution réaction- nelle, on fait passer le liquide surnageant à travers une colon- ne (200 ml) de Dowex 50W x 2 (H+), une résine échangeuse d'ions fortement acide, de telle sorte que les substances basiques sont adsorbées. On lave soigneusement la colonne à l'eau,on l'élue avec de l'ammoniaque O,5N, on concentre l'éluat à sec sous vide, et l'on obtient 14,8 g de mélange d'oligoglucosyl-N-(2-hydro- xyéthyl)moranolines. On analyse ce mélange par chromatographie liqui- de à grande vitesse,et l'on trouve qu'il contient 15 % de N-(2-hydroxyéthyl)moranoline et 85 % d'oligoglucosyl-N-(2- hydroxyéthyl)moranoline. Les conditions de cette chromatogra- phie liquide à grande vitesse sont les suivantes: Sumipax R741 (Nucleosil 5NH2, 5 microns, DI 4 mm x cm). Solvant de développement: acétonitrile-eau (65/35). Débit du liquide: 1 ml/min. Détection par indice de réfrac- tion (Elmer Optical Co., ERC-7510). Ordinateur (fabriqué par Hitachi Ltd., 655-60). Le mélange d'oligoglucosyl-N-(2-hydroxyéthyl) l1. moranolines (10 g) obtenu ci-dessus est dissous dans 50 ml d'eau,et la solution est ajustée à pH 5,1. On y ajoute de l'eau pour amener le volume total à 100 ml et on y ajoute 250 ml de glucoamylase (Glucozyme AF-6, fabriqué par la Naga- se Sangyo Co). On fait réagir le mélange à 50 C pendant 24 heures, on arrête la réaction en chauffant à 80 C, et on refroidit à la température ambiante. On centrifuge la solu- tion réactionnelle, on fait passer le liquide surnageant à travers une colonne (200 ml de résine) de résine échangeuse d'ions fortement acide, et on lave soigneusement la colonne avec de l'eau. On élue ensuite la colonne avec de l'ammoniaque O,5N et on concentre l'éluat à sec sous vide, ce qui donne ,6 g de poudre. On soumet cette poudre à une analyse par chromatogra- phie à grande vitesse comme précédemment,et on trouve qu'il s'agit d'un mélange de 28,8 % de N-(2-hydroxyéthyl)moranoline, 71,0 % de 4,0-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2-hydroxyéthyl)mora- noline, et 0,2 % de 4-0-alpha-D-maltosyl-N-(2-hydroxyéthyl)- moranoline. Un autre mode de réalisation est le suivant. On dissout de l'amidon soluble (8 g) dans 50 ml d'eau chaude et on y dissout 1 g de N-(2-hydroxyéthyl)morano- line. On refroidit la solution à 40 C, on l'ajuste à pH 5,7, et on y ajoute 50 ml de solution d'enzyme brute -(4000 uni- tés/ml). On la réajuste à pH 5,7 et on la fait réagir à 40 C pendant 3 jours en agitant.On arrête la réaction en chauf- fant à 80 C pendant 20 minutes, on refroidit à 50 C,on ajus- te à pH 5,1, on ajoute 500 ml de glucoamylase (Glucozyme AF-6, fabriqué par la Nagase Industry Co), et on fait réagir le mélange à 50 C pendant 24 heures. On arrête la réaction par chauffage à 80 C pendant 20 minutes, on refroidit à la tempé- rature ambiante et on centrifuge. On fait passer le liquide surnageant à travers une colonne (100 ml de résine) d'une résine échangeuse d'ions fortement acide Dowex 50W x 2 (H+) pour adsorber les substances basiques. On lave soigneuse- ment la colonne avec de l'eau, on l'élue avec de l'ammoniaque 12. 0,5N, et on concentre l'éluat à sec sous videce qui donne 1,8 g de poudre. Cette poudre est analysée par chromatographie liquide à grande vitesse et se révèle être un mélange de 29 % de N-(2-hydroxyéthyl)moranoline, 70 % de 4-O-alpha- D-glucopyranosyl-N-(2-hydroxyéthyl)moranoline, et 1 % de 4O-alpha-D-maltosyl-N-(2-hydroxyéthyl)moranoline. Les conditions de chromatographie liquide à grande vitesse sont les mêmes que ci-dessus,excepté que le solvant de développement est un mélan- ge d'acétonitrile et d'eau (70: 30). On dissout la poudre de mélange ci-dessus (1,5 g) dans une faible quantité d'eau, on fait passer la solution à travers une colonne (48 mm de diamètre x 850 mm) de Sephadex G-15 et on développe la colonne avec de l'eau distillée dont on recueille des fractions de 5 ml chacune. Chaque fraction est analysée par chromatographie liquide à grande vitesse pour recueillir les fractions désirées, qui sont rassemblées et concentrées à sec sous vide. La pou- dre obtenue est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, pour donner 550 mg de 4-0-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2-hydroxyéthyl) moranoline. F = 99-102 C. -r2_/ D = +76,5 (1 %, eau). - D EXEMPLE 2A De la 4-O-alpha-D-glucopyranosylmoranoline (10 g) est dissoute dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle chaud et on y ajoute 16 g de carbonate de potassium. On ajoute de l'épibromhydrine (20 g) en agitant et on fait réagir le mélan- ge à 100-110 C pendant 3 heures. Après la réaction, on filtre le mélange pour éliminer la matière insoluble. On y ajoute de l'eau (150 ml),et on agite doucement le mélange. On le fait passer à travers une colonne de 300 ml de résine échanqeuse d'ions fortement acide (Dowex 50W x 2 (H+) et le composé recherché est adsorbé sur celle-ci. On lave soigneusement la colonne avec de l'eau, on l'élue avec de l'ammoniaque O,5N,on chauffe l'éluat sous reflux en agitant à 80 C pendant 3 heures, on -le concentre sous vide, on le traite par du carbone actif, on 2591600 O 13. le fait passer à travers une colonne de 200 ml de Diaion HP-200, et on le lave à l'eau. On réunit la solution qui traverse et la solution de lavage, on concentre le mélange sous vide, on dissout le concentré dans du méthanol, on traite la solu- tion méthanolique par 3 litres de Sephadex LH-20, on dévelop- pe la colonne avec du méthanol, on recueille les fractions contenant le composé recherché, puis on en fait évaporer le méthanol, on dissout le résidu dans une quantité appropriée d'eau chaude, et on le fait recristalliser dans de l'éthanol. On recueille les cristaux par filtration, et on les fait re- cristalliser de la même manière,ce qui donne 5,0 g du produit final, à savoir la 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2,3-dihydro- xypropyl)moranoline. F = 83-850C. Fa D24 = +73,7 (1 %, eau). EXEMPLE 2B Cet exemple décrit la préparation du même composé que dans l'exemple 2A en utilisant des enzymes,c'est-à-dire un autre procédé conforme à la revendication 5. De l'amidon soluble (8 g) est dissous dans 50 ml d'eau chaude,et on y dissout 1 g de N-(2,3-dihydroxypropyl) moranoline. On refroidit la solution à 40 C, on l'ajuste à pH 5,7 et on y ajoute 50 ml de solution d'enzyme brute (4000 unités/ml). On réajuste la solution à pH 5,7 et on la fait réagir à 40 C pendant 3 jours,en agitant. Puis on la traite de la même manière,que dans l'exemple 2 ce qui donne 1,6 g d'un mélange de 3L % de N-(2,3-hydroxypropyl)moranoline, 68 % de 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)moranoli- ne et 1 % de 4-0-alpha-D-maltosyl-N-(2,3-dihydroxypropyl) moranoline. On dissout cette poudre de mélange (1,5 g) dans une faible quantité d'eau, on fait passer la solution à tra- vers une colonne (48 mm de diamètre x 850 mm) de Sephadex G-15, on la développe avec de l'eau distillée et on recueille des fractions de 5 ml. On analyse chaque fraction par chro- matographie liquide à grande vitesse pour recueillir les fractions recherchées et on les concentre à sec sous vide. 14. On fait recristalliser la poudre obtenue dans de l'éthanol aqueux,ce qui donne 505 mg de 4-O-alpha-D-glucopyranosyl- N-(2,3-dihydroxypropyl)moranoline. F = 83-86 C. 2a_ D =+72,3 D (1 %, eau). EXEMPLE 3 On réduit du tétracétate de L-arabinose (Wolfrom et coll. J. Am. Chem. Soc., 63, 201, 1941) et on le brome pour obtenir le l-bromure de 2,3,4,5-tétra-O-acétylpentyle. * On dissout cette substance (11,8 g) et 5 g de 4-O-alpha- D-glucopyranosylmoranoline dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute la solution à 6,4 g de carbonate de potassium anhy- dre,et on fait réagir le mélange à 100 C pendant 5 heures. On filtre la solution réactionnelle et on en fait évaporer le solvant.On dissout le résidu dans de l'eau et on le fait passer à travers une colonne de 100 ml de résine échangeuse d'ions fortement acide /Dowex 50W x 2 (H+)_7. On lave soigneu- sement la colonne avec de l'eau et on l'élue avec de l'ammonia- que lN, On chauffe l'éluat à 70 C pendant 1 heure pour le désa- cétyler et on fait évaporer le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau et on fait passer la solution à travers une colonne de 100 ml de résine échangeuse d'ions fortement aci- de /Dowex 50W x 2 (H+)/. On lave soigneusement la colonne avec de l'eau et on l'élue avec de l'ammoniaque O,5N. On en fait évaporer le solvant. On sèche le résidu, on le dissout dans du méthanol, on ajoute 4,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate pour le faire cristalliser. Après filtration, on sèche les cristaux et on obtient 3,4 g de ptoluènesulfonate de 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2,3,4,5-tétrahydroxy-n-pentyl)mo- ranoline. F = 195-198 C. / 7 D = +139,2 (c = 1 %, eau). EXEMPLE 4 On dissout de la 4-O-alpha-D-glucopyranosylmorano- line (5 g) dans 50 ml de diméthylformamide. On y ajoute 10 ml d'oxyde de cyclohexène et on agite le mélange en chauffant à 110 C pendant 20 heures. Puis on dilue le mélange avec de l'eau pour laver le n-hexane. On le fait passer à travers une colonne de 100 ml de résine échangeuse d'ions fortement 15. acide /Dowex 50W x 2 (H+)7 pour faire adsorber le composé recherché et on lave soigneusement avec de l'eau. On élue la colonne avec de l'ammoniaque 0,5N, on en fait évaporer le solvant,on sèche, puis on dissout dans du méthanol,et D l'on ajoute 4,5 g d'acide ptoluènesulfonique pour faire cristalliser. On filtre le mélange et on le sèche,ce qui don- ne 5,8 g de 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-N-(2-hydroxyclohexyl) moranoline. F = 105.108C. /_ 7D = +85,0 (c = 1 %, eau). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 16. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de la glucosylmoranoline répondant à la formule générale (I) suivante: OH OH H H (I) H O H OH H OH dans laquelle R est un groupe alkyle portant un ou plusieurs groupes hydroxyle. 2 - Composés selon la revendication 1, dans les- quels R est un groupe alkyle inférieur portant un ou plu- sieurs groupes hydroxyle 3 - Composés selon la revendication 2, dans les- quels il y a un ou deux groupes hydroxyle. 4 - Procédé de préparation du composé (I) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alkyle la 4-O-alpha- D-glucopyranosylmoranoline par un procédé connu en soi. - Procédé de préparation de dérivés de la mora- noline répondant à la formule générale (I) suivante: CH20H CH2OH R -oHO N OH H (1) HO O OH OH 17. caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution aqueuse du dérivé de la moranoline répondant à la formule générale (III) suivante: - CH2OH / R N OH H OH (III) (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur portant un ou plusieurs groupes hydroxyle) et de la cyclodextrine ou de l'amidon soluble avec de la cyclodextrine glucosyltrans- férase, ce qui donne un dérivé de l'oligoglucosylmoranoline répondant à la formule (II) suivante: HO O R (II) n OH dans laquelle R est le même que précédemment et n est un en- tier de O à 15) après quoi on traite par la glucoamylase.