FR 2593702 A1 19870807 FR 8601531 A 19860204 Dispositif de conditionnement des constituants de solutions medicamenteuses extemporanées. La présente invention concerne le domaine de l'administration des médicaments et plus particulièrement l'administration de ceux-ci par pulvérisation. Dans le traitement de certaines affections, notamment celles des voies respiratoires, on administre les médicaments sous la forme d'aérosols. Ces médicaments ou principes actifs, en solution dans des solvants appropriés, le plus souvent l'eau, les solutés ou solutions alcooliques sont conditionnés avec un gaz propulsif dans des dispositifs appropriés. Cependant, ce type de conditionnement ne permet pas d'obtenir une sécurité maximale de conservation pour les principes actifs tres fragiles, sensibles à l'eau, aux solvants, aux microorganismes ou à la température. On a maintenant trouvé un dispositif pour le conditionnement de tels principes actifs qui permet leur mise en solution juste avant l'utilisation et non pas au moment de leur fabrication. Le dispositif de conditionnement selon l'invention comprend essentiellement deux flacons distincts et une piece de guidage, pour mettre en communication les deux flacons. La configuration des deux flacons est telle qu'ils peuvent chacun, à un instant donné, contenir un liquide et/ou un gaz sous pression. L'un des flacons, de préférence en métal, par exemple en aluminium, obturé par une seule valve, joue le rôle de réservoir de solvant et de gaz propulsif. L'autre flacon, muni avantageusement d'une double enveloppe, et obture par au moins une valve, joue le rôle de reservoir du principe actif et est destiné à contenir la solution médicamenteuse extemporanée. Les valves qui obturent l'un et l'autre des flacons sont des valves à fermeture automatique et à ouverture commandée par un poussoir tubulaire à travers lequel peut s'écouler un fluide. La pièce de guidage du dispositif de l'invention permet de mettre en contact les deux poussoirs tubulaires des valves de chaque flacon etd'assurer l'étanchéité à la jonction de ces deux poussoirs. Selon une variante de réalisation, le flacon réservoir de principe actif peut comporter deux cols ménageant des ouvertures, situées respectivement l'une à la partie supérieure et l'autre à la partie inférieure de celui-ci, chacune de ces ouvertures étant obturée par une valve à fermeture automatique et à ouverture commandée par un poussoir tubulaire à travers lequel peut s'écouler un fluide. La valve située à la partie inférieure est utilisée pour la mise en solution de principe actif et l'autre servant à l'administration de la solution medicamenteuse. Les valves du dispositif selon l'invention sont de type connu. Un exemple de celle-ci est constituée par les valves sertissables, continues ou doseuses, couramment utilisées pour le conditionnement des médicaments. Ce dispositif permet une mise en solution du principe actif au dernier moment par transfert du solvant et du gaz contenu dans l'un des flacons dans l'autre par l'intermédiaire des valves de ces deux flacons. Une fois la mise en solution réalisée, le flacon qui contient la solution médicamenteuse extemporanée, peut être couplé avec un diffuseur de forme appropriee pour administrer ladite solution par pulvérisation. Dans la présente description, on désigne par "solutions médicamenteuses extemporanées les solutions préparées juste avant leur utilisation, cette dernière pouvant avoir lieu pendant un certain laps de temps après la préparation par opposition aux solutions médicamenteuses conservées en l'état jusqu'à leur utilisation. L'invention va etre maintenant décrite plus en détail en référence aux dessins annexés sur lesquels - Fig. 1 est une vue en coupe du flacon réservoir de solvant et de gaz ; - Fig. 2 est une vue extérieure du flacon réservoir de principe actif ; - Fig. 3 est une variante de réalisation selon l'invention du flacon réservoir du principe actif ; - Fig. 4 représente la mise en communication des deux flacons représentés sur les figures 1 et 2 ; - Fig. 5 représente le dispositif pres pour l'administration de la solution médicamenteuse extemporanée ; - Fig. 6 représente l'agencement des flacons lors de la mise en solution avec le flacon de la figure 1 et le flacon tel que représenté sur la figure 3. Sur ces figures, on a représenté à titre d'exemple une valve à ressort. Il doit bien être entendu que l'invention n'est pas limitée à ce type de valve. Le flacon reservoir de solvant et de gaz 1 possède un col 2 obturé par une valve 3 telle que définie précédemment. Cette valve est constituée d'un corps tubulaire 4 dans lequel est montée coulissante une soupape conique 5 coopérant avec le siège d'une garniture d'étanchéité 6, par exemple en caoutchouc et repoussée élastiquement contre ce siège par un ressort 7 prenant appui sur un epaulement 8 du corps. Le siège 6 est une rondelle ou joint d'étanchéité maintenue appliquee contre le sommet du corps par une capsule sertie 9, laquelle est prolongee par une jupe 10 également sertie sur le col 2 du flacon en comprimant un joint d'étanchéité 11 qu'elle contient et qui entoure le corps 4 de la valve. Le corps délimite un conduit central 12 susceptible de déboucher, directement ou par l'intermédiaire d'un tube plongeur, dans le flacon pour mettre en communication la cavité interne de ce flacon avec la chambre délimitée par le corps de la soupape et normalement fermée par cette soupape lorsqu'elle est appliquee par son ressort contre le siège. La soupape est prolongée vers l'extérieur par un poussoir tubulaire d'actionnement 13 dont le conduit interne 14 est susceptible de communiquer, lorsque la soupape est décollee de son siège par un trou 15 avec l'espace annulaire ménagé entre la soupape et le corps et avec la cavite interne. Le flacon 1 comporte en outre un organe de bouchage amovible (non représenté) adaptable sur le poussoir tubulaire 13. Le flacon est de préférence en métal par exemple en aluminium. Une fois le flacon rempli avec la quantité de solvant approprie, celui-ci est obturé à l'aide de la valve 3 que l'on sertit sur le col dudit flacon et on met ensuite le flacon sous pression par l'intermédiaire de la valve 3. Le second flacon réservoir de principe actif est destiné contenir la solution médicamenteuse finale et à permettre l'administration de celle-ci par pulvérisation. Ce flacon 16 representé sur la figure 2 est avantageusement en verre ; il possède un col 17 sensiblement du même diamètre que le col 2 du flacon 1. Ce flacon est obturé par au moins une valve 18 du même type que celle du flacon 1 à la seule différence qu'elle comporte de plus un tube plongeur 19. Le poussoir tubulaire de cette valve est désigné par la référence 13'. Le flacon 16 est de préférence constitué de deux enveloppes 20 et 21. L'enveloppe interne 20 est avantageusement en verre suffisamment épais pour résister à des pressions elevées d'au moins 12 kg/cm2. Le fond 22 de cette enveloppe est de préférence concave pour que la perte de la solution médicamenteuse soit minimale. Cette enveloppe interne 20 est entourée d'une enveloppe externe 21, dite enveloppe de protection assurant une sécurité contre toute déflagration éventuelle. Elle peut être en verre, en métal, ou en plastique. Le fond 23 de cette enveloppe est avantageusement plat pour que le flacon puisse être pose verticalement sur un plan horizontal. Ce flacon 16 contient le principe actif. Le dispositif selon l'invention comporte un troisième élément, la piece de guidage 24 susceptible d'être montée de façon coulissante sur le col 17 du flacon 16, cette pièce comportant un manchon pour l'emboFtement en alignement coaxial des poussoirs 13 et 13'. Cette pièce de guidage 24 peut présenter la forme d'un capuchon comprenant une jupe 25 munie à son extrémité inferieure d'un bourrelet 26 permettantdela clipser sur le renflement du sertissage de la valve 18, le long duquel elle peut coulisser. Cette piece de guidage 24 comporte en saillie interne un manchon tubulaire 27 dans lequel peuvent s'emboiter en alignement coaxial les poussoirs 13 et 13'. Avantageusement le manchon tubulaire 27 est, comme cela est représenté sur la figure 2, un manchon tubulaire épaule qui délimite deux alésages coaxiaux 28 et 29 pour l'emboitement des poussoirs 13 et 13'. Ces poussoirs butent contre les épaulements conjugues d'une collerette médiane 30 comportant un conduit central 31 susceptible de communiquer avec ceux des poussoirs. De facon préféree, la pièce de guidage 24 est équipée d'une capsule d'inviolabilité 32, sertie pour interdire l'enfoncement du piston de la valve du flacon de verre avant la mise en solution. Selon une autre variante de réalisation représentée sur la figure 3, le flacon réservoir de principe actif 16 comporte deux valves 33 et 34 à ses extrémités opposes ; ces valves sont du même type que les valves 3 et 18, l'une de ces valves étant une valve continue. Dans cette variante, la valve continue, située à la partie inférieure du flacon est coiffée par une piece de guidage 35 du même type que la pièce de guidage 24 décrite précédemment, laquelle est avantageusement équipée d'une cape d'inviolabilité 36. L'autre valve continue ou doseuse, située à la partie supérieure du flacon, comporte un organe de bouchage amovible ou un diffuseur approprié 37 comme représenté sur la figure 3. Les constituants de solutions médicamenteuses administrables par pulvérisation,à savoir d'une part le principe actif et d'autre part le solvant,sont conditionnés séparément dans le dispositif selon l'invention et la mise en solution du principe actif est effectué par transfert du solvant sous pression du flacon 1 dans le flacon 16 par mise en contact des valves 3 et 18 desdits flacons par l'intermédiaire de la pièce de guidage. Les opérations de remplissage des deux flacons sont effectués en bloc stérile pour éviter toute contamination possible du principe actif du solvant et de leur conditionnement. Tous les éléments du dispositif de l'invention doivent être d'une propreté bacterienne (valves, guide, flacon en metal) et d'une stérilite (flacon en verre, principe actif) maximales pour permettre une excellente conservation. La mise en solution du principe actif contenu dans le flacon 16 s'effectue en plusieurs étapes. Tout d'abord, la pièce de guidage 24 est montée sur le flacon (16), à moins que celle-ci ne soit déjà fixée sur ce flacon comme indiqué précédemment. Le flacon réservoir du principe actif 16 est maintenu verticalement la tête en haut dans l'une des mains, le. flacon réservoir de solvant et de gaz est maintenu verticalement dans l'autre mais la tête en bas. On met les deux flacons en communication en introduisant le poussoir tubulaire 13 de la valve 3 du flacon 1 dans le manchon tubulaire 27 de la pièce de guidage 24, l'ensemble étant toujours maintenu vertical et en exerçant une pression verticale sur le flacon 1 (figure 4). Par cette action, on ouvre à la fois les deux soupapes 3 et 18 des flacons 1 et 16 mettant ainsi en communication les deux flacons et permettant le transfert du contenu du flacon 1 dans le flacon 16. Il est à noter que la pièce de guidage 24 ne s'oppose pas aux courses des deux valves, étant donné que la course de cette pièce le long du col 17 du flacon 16 est sensiblement égale et de préférence supérieure à la somme des deux courses desdites valves. La pièce de guidage 24 assure à la fois la mise en contact de deux valves et l'étanchéité à la jonction de celle-ci. On réalise ainsi le transfert du solvant et du gaz pro pulsif du flacon réservoir de solvant dans le flacon réservoir de principe actif ou se produit alors la solubilisation de celui-ci. Les dimensions respectives des deux flacons doivent être calculées pour obtenir une solution médicamenteuse finale ayant d'une part une concentration donnée en principe actif et étant d'autre part sous une pression adéquate pour son administration. Après la mise en solution, on retire avec precaution tout d'abord le flacon métallique 1 puis la pièce de guidage 24. Le flacon 16 contenant la solution médicamenteuse extemporanee peut être alors couplé comme cela est représente sur la figure 5, avec un diffuseur 37, ayant une forme adaptée au mode d'administration choisie. Le diffuseur représenté sur la figure 5 à titre d'exemple est un diffuseur nasal. Ce diffuseur peut être également un diffuseur pour administration par voie bucale ou par voie topique. Lorsque le flacon en verre comporte deux valves 33 et 34 (figure 3), la mise en solution du principe actif s'effectue par l'intermédiaire de la valve située à la partie inférieure du flacon réservoir de principe actif 16. La mise en communication des deux flacons s'effectue de la même maniere que décrite ci-dessus à la seule différence que les deux flacons sont maintenus "tête en haut" (figure 6), la valve 3 du flacon métallique 1 devant alors être munie d'un tube plongeur 38 et la pression exercée sur le flacon 1 est alors une pression verticale vers le haut. Après mise en solution, on enlève comme précédemment le flacon métallique et la pièce de guidage et on adapte sur le poussoir tubulaire de la valve située à la partie supérieure du flacon un diffuseur. Le flacon peut être muni de son diffuseur 37 dès la mise en solution comme cela est représente sur la figure 6. Ce mode de réalisation permet d'obtenir une administration unique ou une administration répétée selon la nature de la valve utilise (valve doseuse ou valve continue). Le dispositif selon l'invention permet de réaliser un conditionnement sûr de principes actifs très sensibles et par conséquent une administration de ceux-ci sans risque de contamination ou de dénaturation par une mise en solution trop prolongée. REVENDICATIONS 1. Dispositif de conditionnement des constituants de solutions médicamenteuses extemporanées administrables par pulvérisation, caractérisé en ce qu'il comprend - un flacon (1) obturé par une valve (3), à titre de réservoir de solvant et de gaz propulsif ; - un flacon (16) obturé par au moins une valve (18) à titre de réservoir du principe actif et destiné à contenir la solution médicamenteuse extemporanée, lesdites valves (3) et (18) étant à fermeture automatique et à ouverture commandée respectivement par les poussoirs (13, 13') ; - une pièce de guidage susceptible d'être montée coulissante sur le col du flacon (16), cette pièce comportant un manchon tubulaire (27) pour l'emboitement en alignement coaxial des poussoirs (13, 13') ; les deux flacons ayant une configuration telle qu'ils peuvent, à un instant donné, contenir un liquide sous pression. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le flacon (16) en verre comporte une seule valve (18) munie d'un tube plongeur (19). 3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pièce de guidage (24) est équipée d'une cape d'inviolabilité (32). 4. Dispositif selon la revendication 1, caractérise en ce que le flacon en verre (16) comporte deux valves (33, 34), l'une (33) située à la partie supérieure du flacon, l'autre (34) située à la partie inférieure, cette dernière étant une valve continue. 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que la valve (33) est une valve doseuse, laquelle comporte un organe de bouchage amovible ou un diffuseur (37). 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le flacon réservoir de solvant et de gaz est en métal, par exemple en aluminium et en ce que le flacon réservoir de principe actif comporte deux enveloppes, l'une interne en verre et l'autre de protection en verre, en métal ou en plastique. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la pièce de guidage (24) à la forme d'un capuchon comportant une jupe (25) munie à son extrémité inférieure d'un bourrelet (26) permettant de laclipsersur le sertissage de la valve (18) autour duquel elle peut coulisser, et en saillie interne un manchon tubulaire (27). 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le manchon tubulaire (27) de la piece de guidage (24) est épaulé delimitant ainsi deux alésages coaxiaux (28, 29) pour l'emboîtement des poussoirs (13, 13') et une collerette médiane (30) comportant un conduit central (31) susceptible de communiquer avec ceux des deux poussoirs.