FR 2592708 A1 19870710 FR 8600075 A 19860106 DESCRIPTION La présente invention est relative à la technique de lyophilisation. Elle s'applique par exemple à la lyophilisation d'émulsions telles que les émulsions comprenant une phase huileuse dispersee dans une solution aqueuse ou dans de l'eau, mais également à la lyophilisation d'autres produits. L'invention a essentiellement pour but de fournir un procédé permettant de prévoir le comportement de divers produits à la lyophilisation et, par suite, d'optimiser les opérations industrielles de lyophilisation de ces produits. A cet effet, l'invention a pour objet un procédé de détermination de paramètres de lyophilisation, caractérisé en ce qu'on effectue la lyophilisation sur une série d'échantillons-étalons comprenant chacun un récipient-éprouvette ouvert contenant d'une part des billes d'un diamètre donné, ce diamètre variant d'un récipient à l'autre, et d'autre part de l'eau, ou un autre solvant, jusqu a un niveau au plus égal au niveau supérieur des billes, et lton mesure ltévolution de la quantité de solvant sublimée dans les différents échantillons-étalons en fonction du temps. Dans un mode de mise en oeuvre de ce procédé, on soumet aux mêmes conditions de lyophilisation un échantillon d'un produit a lyophiliser contenant ledit solvant, afin d'en estimer, par comparaison avec le comportement des échantillons-étalons, le diamètre moyen des pores de ce produit et/ou sa surface spécifique et/ou son temps de sublimation partielle ou totale. Le même procédé peut également servir à contrôler la reproduction de conditions de lyophilisation d'un produit contenant ledit solvant. Pour cela, on répete les mêmes opérations pendant des lyophilisations successives du produit en question. L'invention a également pour objet un dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus. Ce dispositif comprend une série de récipients-eprouvettes ouverts dont chacun contient des billes d'un diamètre donné, ce diamètre variant d'un récipient à l'autre. Un exemple de mise en oeuvre de l'invention va maintenant être décrit en regard du dessin annexé, sur lequel - la figure 1 représente schématiquement un dispositif conforme à l'invention ; et - les figures 2 et 3 sont des diagrammes établis au moyen du dispositif de la figure 1. Le dispositif représenté à la figure 1 comprend une série de tubes-éprouvettes disposés verticalement et ouverts vers le haut. L'un de ces tubes, référencé 1, est destiné à recevoir un échantillon 2 d'un produit à lyophiliser, qui est dans cet exemple une émulsion constituée de gouttelettes d'huile en suspension dans une solution aqueuse. Les autres tubes, ici au nombre de six et référencés 3 à 8, sont des étalons qui contiennent d'une part des billes de verre 9, d'autre part de l'eau 10 jusqu'au niveau supérieur des billes, lequel est identique pour tous les tubes. Dans chaque tube 3 à 8, les billes ont un diamètre constant et connu, et ce diamètre décroît du tube 3 au tube 8. A titre d'exemple numérique, on a choisi les diamètres suivants : 4 mm pour le tube 3 ;2 mm pour le tube 4 ; 1 mm pour le tube 5 ; 0,4 mm pour le tube 6 ; 0,09 mm pour le tube 7 ; et 0,03 mm pour le tube 8. Pour déterminer les paramètres de lyophilisation de l'émulsion 2, on commence par étudier la cinétique de sublimation de l'eau 10 dans les tubes-étalons, en soumettant tous les tubes 3 à 8 au même traitement de lyophilisation, c'est-à-dire dans les mêmes conditions de température et de pression. La quantité d'eau sublimée est portée en fonction du temps T, pour chaque tube, sur le diagramme de la figure 2. Cette quantité peut être déterminée soit par pesée, soit par mesure directe du niveau du liquide dans chaque tube. Les conditions opératoires, dans cet exemple, sont un vide de 0,1 mm Hg dans ltenceinte et une température de -230C environ pour la partie congelée du produit, c'est-à-dire un peu au-dessous du point de fusion commençante de ce produit. Sur la figure 2, on a porté en fait en ordonnes la hauteur sublimée H, laquelle est en relation simple avec la quantité sublimée Q, connaissant la géométrie des tubes-éprouvettes : H = 0,687 Q. De plus, le paramètre des courbes est le diamètre équivalent D des espaces eq interbilles, lequel est pris égal à 0,5 D, où D désigne le diamètre des billes correspondantes. Ces valeurs de H et de D correspondent à un eq empilement empirique des billes. A partir des mesures réalisées, on peut construire un autre ensemble de courbes, représenté à la figure 3, en portant encore en ordonnées la hauteur H de liquide sublimée mais cette fois, en abscisses, le diamètre équivalent D des, le temps de sublimation étant pris comme eq paramètre. Ces ensembles de courbes permettent de définir, par comparaison et interpolation, le diamètre équivalent moyen de l'émulsion à lyophiliser, lequel est fonction de la teneur en huile de l'émulsion et de la dimension de ses gouttelettes d'huile. Pour cela, on soumet le tube 1 au même traitement, pendant un temps donné, et l'on mesure la hauteur sublimée. On porte le point correspondant sur le diagramme de la figure 2, ce qui donne le diamètre équivalent moyen de l'émulsion, représentatif de sa porosité moyenne. La verticale passant par l'abscisse correspondante, sur le diagramme de la figure 3, permet alors de prévoir le temps de sublimation totale d'un échantillon de hauteur quelconque, en supposant l'échantillon globalement homogène sur toute sa hauteur. Ainsi, sur la figure 2, on a déterminé le point A (T = 10 h, H = 2,5 cm), soit un diamètre équivalent moyen de l'ordre de 0,3 mm, ce qui conduit par exemple à une durée de sublimation de l'ordre de 7 heures pour une hauteur à sublimer de 2 cm (point B de la figure 3), ceci dans des conditions opératoires identiques. Ceci permet en particulier de connaitre avec une bonne précision l'instant de la fin de la sublimation d'un produit, c' est-a-dire l'instant à partir duquel il faut augmenter le chauffage pour procéder à la phase de désorption ; on peut ainsi optimiser le cycle de lyophilisation de ce produit. Dans le cas d'un produit hétérogène, on peut affiner l'étude en procédant comme ci-dessus pour chaque tranche de produit, c1 est-à-dire pour plusieurs temps de sublimation. De telles mesures peuvent d'ailleurs renseigner sur l'homogénéité de la porosité du produit. En variante, aux figures 2 et 3, on peut porter en abscisses la surface spécifique des empilements de billes, car cette grandeur varie en raison inverse du diamètre équivalent des espaces interbilles. Une autre utilisation possible des tubes 3 à 8 consiste à répéter les opérations de lyophilisation de leur contenu pendant la lyophilisation industrielle de produits, supposée se faire dans des conditions opératoires identiques. Dans ce cas, la mesure répétée des hauteurs sublimées permet, en se reportant aux diagrammes des figures 2 et 3, de vérifier la reproduction de ces conditions opératoires, et éventuellement de les corriger. Une autre manière d'utiliser les courbes des figures 2 et 3 consiste à établir par calcul leurs équations empiriques, du type T = f (H, De D ) > H = f (T, D ) ou D = f (H, T), où T désigne le temps de eq eq eq chauffage et Deq le diamètre équivalent. La mesure d'un couple (T, H), pour un produit donné, permet alors de déduire D , puis T pour une hauteur H quelconque. I1 est à noter que l'utilisation de billes est particulièrement avantageuse du fait de leur régularité et de leur simplicité géométriques, ainsi que de leur capacité à former d'elles-mêmes un empilement stable. Le matériau verre, en plus de son caractère inerte, assure une rigidité de l'empilement évitant toute déformation notable sous l'influence de la congélation. Le verre peut être remplacé par tout autre matériau inerte et à peu près indéformable. On comprend que l'invention peut s'appliquer à la lyophilisation de produits autres que des émulsions, et également de produits contenant un solvant sublimable autre que l'eau. Dans ce dernier cas, c'est ce solvant que l'on utilisera en 10 dans les tubes 3 à 8. REVENDICATIONS 1. - Procédé de détermination de paramètres de lyophilisation, caractérise en ce qu'on effectue la lyophilisation sur une série d'échantillons-étalons comprenant chacun un récipient-éprouvette ouvert (3 à 8) contenant d'une part des billes (9) d'un diamètre donné, ce diamètre variant d'un récipient à l'autre, et d'autre part de l'eau, ou un autre solvant (10), jusqu a un niveau au plus égal au niveau supérieur des billes, et l'on mesure l'évolution de la quantité de solvant sublimée dans les différents échantillons-étalons en fonction du temps. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on reporte sur un diagramme les résultats des mesures, pour différents temps de traitement, afin de constituer un ensemble de courbes du type abaque pour des conditions de lyophilisation déterminées. 3. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on établit par calcul des équations représentatives des différentes courbes. 4. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on soumet aux memes conditions de lyophilisation un échantillon (1, 2) d'un produit à lyophiliser contenant ledit solvant, afin d'en estimer, par comparaison avec le comportement des échantillonsétalons, le diamètre moyen des pores de ce produit et/ou sa surface spécifique et/ou son temps de sublimation partielle ou totale. 5. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue lesdites opérations sur différentes tranches de l'échantillon (1, 2), pour déterminer le degré d'homogénéité de la porosité de cet échantillon. 6. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on répète les mêmes opérations pendant des lyophilisations successives d'un produit contenant ledit solvant, afin de contrôler la reproduction des conditions de lyophilisation de ce produit. 7. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue lesdites mesures par pesée. 8. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue lesdites mesures par détermination du niveau du liquide dans les récipients-éprouvettes (3 à 8). 9. - Dispositif pour la mise en oeuvre d'un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une série de récipients-éprouvettes ouverts (3 à 8) dont chacun contient des billes (9) d'un diamètre donné, ce diamètre variant d'un récipient à l'autre. 10. - Dispositif suivant la revendication 9, caractérisé en ce que les billes sont en un matériau inerte et à peu près indéformable notamment en verre. 11. - Dispositif suivant l'une des revendications 9 et 10, caractérisé en ce qu'il comprend en outre, pour un solvant et des conditions de lyophilisation déterminées, des abaques et/ou des équations représentant l'évolution de la quantité de solvant sublimée dans les différents récipients-éprouvettes (3 à 8).