FR 2596650 A1 19871009 FR 8604853 A 19860404 Compositions pharmaceutiques à activité métabolique La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif l'association entre des coenzyme ubiquinoniques, telles que la coenzyme Qlo, et des extraits secs, fluides ou mous de composants des plantes de la famille Panax C.A. Meyer Araliaceae/ Panaceae telles que les Panax ginseng, Panax repens, Panax notoginseng, Panax quinquefolium et autres variétés. On peut réaliser ces associations en utilisant différents rapports pondéraux des deux composants, compris entreletl000, également en fonction du titre de l'extrait de Panax qui est utilisé et qui peut être évalué en ginsénosides présents, exprimés en RG 1. L'association permet d'obtenir une synergie biochimique et pharmacodynamique particulièrement utile pour les thérapies liées à des altérations du métabolisme, tels que les états morbides associés au vieillissement et aux troubles du fonctionnement cardiaque et de la mémoire, aux états de fatigue musculaire et mentale, aux états postinfectieux, aux dystrophies cutanées et coadjuvantes dans l'athérosclérose et dans l'hypertension. I1 est connu que les ubiquinones telles que celles de la série à chaîne isoprénique longue ou courte et en particulier la coenzyme Q10, jouent un rôle essentiel dans les processus de respiration cellulaire et tissulaire (GALE P.H. et coll. Arch. Biochem. Biophys. 93, 211-1961), intervenant, entre autres, dans le transport mitochondrial des électrons (MORTEN R.A. Nature 182, 1764-1958). Elles ont été retrouvées pratiquement dans tous les tissus des mammifères et principalement dans le coeur, dans les muscles, dans le poumon, dans le foie, dans le cerveau et dans les reins. Une carence en ubiquinone a été démontrée dans l'insuffisance myocardique, dans les états ischémiques myocardiques et cérébraux, dans l'hypertension artérielle, dans la dystrophie musculaire, cette carence pouvant être corrigée par l'administration exogène (FOLKER K. et coll. Int. J. Vit. Res. 40, 380-1970). L'administration- de la coenzyme Q10 s'est avérée exercer une action thérapeutique importante dans diverses formes morbides, telles que : l'insuffisance myocardique, l'hypertension, les états post-infarctuels, les myopathies dystrophiques, les paradontopathies et les troubles nerveux (YAMASAWA Y. - Biomedical and Clinical Aspects of coenzyme Q - Elsevier - North Holland. - Ed. Vol. II, page 333-1980). Divers types d'altération tissulaire d'origine anoxique ou de carence énergétique ou de formation de radicaux libres trouvent dans la coenzyme Q10 un facteur important de régulation et de correction. Son administration peut en effet restaurer la respiration mitochondriale abaissée, augmenter la concentration de 1'ATP cellulaire et maintenir intacte la membrane cellulaire. Les activités métaboliques des extraits de racines ou fruits de Panax ginseng et analogues sont multiples en dehors du fait qu'ils exercent une action antitoxique et protectrice sur le foie dans divers types d'intoxication, parmi lesquels l'intoxication alcoolique (YU H., YUNG Y. et coll. Hanyang Vidae Haksulchi 2, 282-1982), ils exercent une action anti-athérosclérotique et régulatrice dans le cas des hypertriglycéridémies (LEE SONG YAE et coll. Hanguk Saenghwa Hakhae Chi 14, 188-1981), stimulent les fonctions immunitaires (WANG BENXIANG et coll. Yoa Hsuh Tung Pao 16, 53-1981) et protègent contre les radiations (YONEZAWAM. J. Rad. Res. 22, 336-1981). L'effet synergique entre les coenzymes ubiquinoniques et les extraits de Panax entraîne des effets biologiques et pharmacologiques relativement intéressants pour leur utilisation thérapeutique et non prévisibles d'après ce qui était connu jusqu'à présent. L'effet synergique pharmacodynamique représente une amélioration et une augmentation de la puissance des effets thérapeutiques de la coenzyme Q comme celle des extraits de Panax ginseng, comme le démontrent les essais toxicologiques et pharmacodynamiques qui sont décrits comme suit. A- Essais toxicologiques L'examen L'examen toxicologique est effectué sur l'association entre la coenzyme Q10 et un extrait sec ayant un titre en ginsénosides de 8-12 % (exprimé en RG 1) dans les proportions pondérales respectives suivantes : 1:1, 1:10, 1:100. 10 - Essais de caractère aigu On effectue les essais chez le rat de souche Wistar et chez la souris de souche Swiss des deux sexes, en ad ministrant' l'association par voie orale ainsi que par voie parentérale (i.p.). Les résultats sont exposés dans le tableau suivant TABLEAU DE50 chez la souris et chez le rat de l'association entre la coenzyme Qlo et l'extrait sec de racine de Panax ginseng (titre en ginsénosidesde 8-12 %) dans trois rapports pondéraux. Rapport pondéral de l'association DL50 DL50 coenzyme Q10 et extrait sec de Souris Rats racine de Panax ginseng (Swiss) (Wistar) mg/kg mg/kg Voie orale Voie orale 1:1 > 800 > 1000 1:10 > 800 > 1000 1:100 > 800 > 1000 2 - Essais de caractère chronique Les essais toxicologiques de caractère chronique ont également démontré la faible toxicité de l'association et la bonne tolérance à celle-ci.On peut en effet administrer pendant quatre mois consécutifs ajoutés à la diète fournie aux rats de souche Wistar (mâles et femelles en nombre égal) la dose moyenne de 400 mg/kg de l'association 1:1 et chez le chien Beagle (de sexe masculin) pendant 60 jours consécutifs la dose de 200 mg/kg et de 400 mg/kg de l'association 1:1 ou 1:10 et 1:25 sans que l'on observe chez tous les animaux traités d'altérations au cours de leur croissance, des différents paramètres hématologiques et hématochimiques ou de la survie. B - Essais pharmacodynamiques 1 - Essais sur l'anoxie myocardique Pour provoquer expérimentalement chez le rat l'anoxie myocardique, on injecte chez cet animal par voie veineuse (1 unité/kg) de la pitressine qui, en provoquant un spasme coronarien, entraîne une diminution -de l'oxygénation myocardique que l'on enregistre électrocardiographiquement par l'apparition d'une onde T asphyxique. On peut démontrer que l'administration chez le rat avant la pitressine, de 50 mg/kg, par voie intrapéritonéale de coenzyme Qlo, diminue de manière significative l'amplitude de l'onde T provoquée par l'injection endoveineuse de pitressine. On prévient toutefois complètement l'apparition de l'onde T asphyxique si l'on ajoute à 50mg de coenzyme Qlo, 50 mg d'extrait de ginseng. Avec ces essais, on démontre par suite la synergie existant entre la coenzyme Q10 et l'extrait de ginseng. Chez tous les rats traités par des ginsénoldes seuls, il apparaît en effet d'une manière évidente l'onde T asphyxique provoquée par le spasme coronarien déclenché par la pitressine. Ce phénomène apparaît chez environ 50 % des rats traités avec la coenzyme Q10 seule, tandis qu'il n'apparaît chez aucun des animaux traités avec l'association de coenzyme Q10 et de ginsénoldes. 2 - Essais sur l'anoxie cérébrale L'association de la coenzyme Qlo et de ginsénowdes s'est également avérée très active pour diminuer et rendre rapidement réversible l'état anoxique cérébral provoqué chez le lapin introduit dans une cage fermée, imperméable à l'air et dans laquelle on a remplacé l'air par de l'azote. Avec ce test, il est possible d'évaluer le pouvoir anti-anoxique d'une substance en comparant les temps nécessaires entre les animaux témoins et les animaux traités, pour l'apparition des signes électro-encéphalographiques d'anoxie ainsi que le temps de récupération nécessaire pour atteindre un encéphalogramme normal après avoir de nouveau introduit de l'air dans la cage. L'état d'anoxie provoqué par le remplacement progressif de l'air par de l'azote dans la cage provoque des altérations électro-encéphalographiques jusqu'au silence électrique qui sont par suite facilement observables sur 1 'électro-encéphalogramme. D'après les essais effectués en administrant la coenzyme Q10 seule (50 mg/kg i.p. ou 200 mg/kg par voie orale), les ginsénodes seuls (50 mg ou 200 mg/kg) ou la coenzyme Q10 associée aux ginsénoldes, il se produit une nette synergie entre les deux substances d'après le calcul du temps nécessaire pour l'apparition des phénomènes d'anoxie cérébrale comme d'après le calcul du temps de récupération nécessaire pour revenir à un électro-encéphalogramme normal. 3 - Essais sur l'activité anti-athérosclérotique Dans ces essais, on peut observer que l'association entre la coenzyme Q10 et les ginsénoldes peut prévenir la formation de lésions vasculaires provoquées expérimentalement chez le rat par une diète athérogène. La diète administrée chez le rat contient Caséine g 24,0 % Huile de coton g 10,0 % Sel g 5,0 % Sucre g 61,0 % Cholestérol g 0,5 % Vitamine D2 200 mUST/g de diète On divise les rats soumis à ce régime en groupes dont l'un sert de témoin, tandis que les autres reçoivent seulement la coenzyme Q10 (50 mg/kg par voie orale) ou seulement les ginsénoldes (100 mg/kg par voie orale) ou un mélange de coenzyme Q10 et de ginsénoldes. Les résultats de ces essais observés après le sacrifice des animaux au bout de six semaines de régime et de traitement, démontrent une nette action synergique entre la coenzyme Q10 et les ginsénoldes. En effet, tandis que chez plus de 70 % des animaux traités avec la coenzyme Q10 seule ou les ginsénoldes seuls, il apparaît des lésions graves tant au niveau aortique qu'au niveau myocardique ainsi qu'une cholestérolémie élevée, chez 20 % seulement des animaux traités avec l'association, il est possible d'observer l'apparition des lésions athérosclérotiques au niveau cardiaque et au niveau'aortique, de même que l'augmentation de la cholestérolémie de nature faible. Dans ces essais également comme dans ceux qui concernent l'anoxie cardiaque ou l'anoxie cérébrale provoquée expérimentalement, l'effet protecteur de l'association entre la coenzyme Q10 et les ginsénoldes est nettement plus évidente que celle qui se manifeste avec les deux médicaments administrés séparément, tandis que l'accroissement d'activité est de type synergique. Les compositions de l'invention se montrent par suite utiles en thérapie humaine, dans le traitement de divers états tels que des états morbides associés au vieillissement et aux troubles du fonctionnement cardiaque et de la mémoire, des états de fatigue musculaire et mentale, des états post-infectieux et comme coadjuvant dans la prévention ou le traitement des états athérosclérotiques et de l'hypertension et des dystrophies cutanées. Les compositions de l'invention, qui peuvent contenir également des vitamines telles que la vitamine A, C, D, E, des vitamines du groupe B, des sels minéraux et oligo-éléments tels que des sels de Cu, Mn, Co, Fe, P, Zn et autres, sont administrées de 1 à 4 fois par jour selon le diagnostic, le poids et l'âge du patient. Les exemples suivants sont destinés à décrire l'invention avec plus de détail sans nullement la limiter dans son cadre t son esprit. EXEMPLE 1 Capsules contenant comme principe actif l'association coenzyme Q10 et extrait sec de Panax ginseng dans les rapports pondéraux respectifs de 1 à 5. Dans un mélangeur de poudres, on mélange intimement de 1 à 50 g de coenzyme Q10 ; 250 g d'extrait sec de Panax ginseng (titre en ginsenoldes exprimés en RG 1, de 8-12 %) 97 g de lactose en poudre, 1 g de talc et 2,0 g de stéarate de magnésium. Lorsque le mélange est homogène, on le distribue dans des opercules de gélatine rigide, en le dosant à raison de 0,400 g dans chacun, et en obtenant 1000 capsules, chacune avec la composition suivante Coenzyme Q10 50 mg Extrait sec de Panax ginseng 250 mg Lactose 97 mg Talc 1 mg Stéarate de magnésium 2 mg EXEMPLE 2 Capsules contenant comme principe actif l'association coenzyme Q10 et extrait sec de Panax ginseng dans le rapport pondérai de 1::16 On procède de façon identique à l'Exemple 1, en utilisant 2,5 g de coenzyme Q10 et 40 g d'extrait sec de Panax ginseng, en obtenant 1000 capsules de produit final. EXEMPLE 3 Comprimés contenant comme principe actif l'association coenzyme Q10 et extrait sec de Panax ginseng dans le rapport 10 pondéral de 1:16 Dans un mélangeur convenable pour poudres, on mélange intimement 2,5 g de coenzyme Qlo ; 40 g d'extrait sec de Panax ginseng ; 20 g de cellulosemicrocristalline, puis on homogénéise le mélange en le faisant passer à travers un tamis approprié en acier inoxydable On ajoute encore au mélange 87 g de cellulose micronisée et 0,5 g de stéarate de magnésium, puis on procède au mélange jusqu'à l'obtention d'une dispersion homogène. On procède ensuite à la compression en utilisant une presse à comprimer munie de poinçons plats ou bombes en acier inoxydable à teneur en chrome, produisant 1000 comprimés de 0,150 g chacun dont la composition individuelle apparaît comme suit Coenzyme Q10 2,5 mg Extrait sec de Panax ginseng 40 mg Cellulose microcristalline 107 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Les comprimés de forme bombée peuvent être soumis à un traitement de mise sous pellicule avec des polymères gastrosolubles. EXEMPLE 4 Capsules contenant comme principe actif l'associat on coenzyme Q10 et extrait sec de Panax ginseng dans les rapports pondéraux ce 1à5,vitamines, sels minéraux En procédant d'une manière analogue à l'Exemple 1, on peut préparer 1000 capsules, ayant la composition suivante Coenzyme Q10 1-50 mg Extrait sec de Panax ginseng 250 mg Vitamine A (enrobée) 25.000 U.I. Vitamine B2 (enrobée) 15 mg Vitamine C (enrobée) 100 mg Vitamine D (enrobée) 1000 U.I. Vitamine B12 (enrobée) Vitamine E (enrobée) 10 mg Calcium (en tant que lactate de Ca) 300 mg Fer (en tant que FeSO4) 32 mg Manganèse (en tant que MnSO4) 5 mg Zinc (en tant qu'acétate de Zn) 5 mg Phosphore (en tant que Na2HPO4) 250 mg Cobalt (en tant que CoC12) 1 mg Lactose 100 mg Talc 50 mg Stéarate de magnésium 32 mg EXEMPLE 5 Granulat contenant comme principe actif l'association coenzyme p Q et extrait sec de Panax ginseng dans un rapport -10 pondéral de 1:25 On prépare 1 kg de granulat selon le procédé suivant : on mélange intimement dans un mélangeur convenable de poudres 304 g d'amidon de mals et 600 g de cellulose microgranulaire. On ajoute au mélange 1 g de coenzyme Q10 et 25 g d'extrait sec de Panax ginseng (titre en ginséno?desdé 812 %) en maintenant en mélange toute la masse jusqu 'à dispersion homogène. On transfère le mélange obtenu dans un malaxeur auquel on ajoute 700 g d'une solution de gélatine à 10 % (en poids/volume) dans de l'eau déminéralisée, puis on procède à la-granulation du mélange par passage à travers un granulateur muni d'un tamis en acier inoxydable. On dessèche le granulé dans un désiccateur dans un courant d'air thermostaté à 600C jusqu'à humidité résiduelle La composition du granulat apparait en conséquence comme suit 100 g de granulat contenant Coenzyme Q10 0,1 g Extrait sec de Panax ginseng 2,5 g Amidon de mais 30,4 g Cellulose microgranulaire 60 g Gélatine 7 g REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques solides, semi solides ou liquides destinées à des administrations orales, parentérales ou rectales à utiliser en thérapie humaine et/ou animale, caractérisées par le fait qu'en dehors des excipients, solvants et aromatisants d'usage, elles contiennent comme principe actif une association entre une coenzyme ubiquinonique et un extrait sec, fluide ou mou de composants des plantes de la famille Araliaceae/Panaceae, dans les rapports pondéraux de 1 à 1000. 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées par le fait que la coenzyme ubiquinonique est de la série à chaîne isoprénique longue ou courte. 3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées par le fait que la coenzyme ubiquinonique est la coenzyme Q10 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que les extraits secs, fluides ou mous sont obtenus à partir de racines ou fruits de Panax ginseng et/ou de Panax repens et/ou de Panax notoginseng et/ou ae Panax quinquefolium et/ou d'autres variétés de Panax. 5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisées par le fait que l'extrait de Panax est utilisé en fonction du titre en ginsénosides exprimé en RG 1. 6 Compositions pharmaceutiques selon lune des revendications précédentes, caractérisées par le fait qu'en dehors de l'association ubiquinone-extrait de Panax, elles contiennent également des vitamines et/ou oligoéléments et/ou sels minéraux et/ou acides gras et/ou facteurs nutritionnels.