FR 2593811 A1 19870807 FR 8601402 A 19860124 La présente invention est relative à des dérivés alcoyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine carboxamide-3, à un procédé pour les préparer, à leur application à titre de médicaments et aux compositions les renfermant. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Des dérivés de la quinoléiineproches ont été décrits par NAKANISHI MICHIO (brevet japonais NO Sho-41.44900). Ces composés répondent à la formule générale dans laquelle X représente l'hydrogène ou un radical alcoyloxy inférieur, R représente un radical alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle, R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 un radical alcoyle inférieur, ou R1 et R2 se combinent pour former ensemble un radical alcoylène, oxy-diéthylène ou alcoylimino-diéthylène. Tous ces composés sont décrits comme étant doués de propriétés anti-inflamatoires extremement puissantes. Eien que faisant partie de la formule générale (A), les composés de l'invention n'ont pas été décrits, ni même nommément cités par NAKANISHI MICHIO, et la demanderesse a découvert que ces composés possèdent de remarquables propriétés anticonvulsivantes et psychotoniques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II) avec un amine de formule H2-N-R1 (III) dans lesquelles R1 et R2 ont les mêmes valeurs que dans la formule (I). La réaction est effectuée par chauffage de deux réactifs à une température comprise entre 600C et 150 C pendant une durée de 10 h. à 48 h. Les quinolones de formule (II) sont des composés connus. Ils peuvent être préparés selon le procédé décrit par H. AGUI et al. (J. Het. Chem., 1971, 8, 357-365). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. 1) Ethyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléineN-propyl carboxamide-3 2 g (0,00815 mole) d'éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine carboxylate d'éthyl-3 et 30 ml de propylamine sont chauffés en reflux pendant 24 h. Le milieu réactionnel est refroidi et les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther isopropylique puis recristallisés dans un mélange alcool isopropylique - éther isopropylique. cristaux incolores, rendement * 53 %, F = 1460C Analyse : ÇL5818262 Calculé : C 59,74 H 7,02 N 10,64 Trouvé : C 69,57 H 6,94 N 10,70 2) Méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine N-propyl carboxamide-3 3 g (0,013 mole) de méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine carboxylate d'éthyle et 80 ml de propylamine sont chauffés pendant 48 h. A froid, les cristaux sont filtrés et recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Cristaux incclorc-'s, rendement : 60 %, F = 148 C Analyse : C14H10N2O2 Calculé : C 66,83 H 6,60 N 11,47 Trouvé : C 68,70 H 6,64 N 11,47 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, on. permis de mettre en évidence les intéressantes propriétés de l'invention, en particulier, des propriétés anticonvulsivante et psychotonique L'invention a donc pour objet un médicament ayant en particulier des activités anticonvulsivante et psychotonique caractérise en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de formule (i) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable. Etude toxicologique Les compostes de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une faible toxicité. A titre indicatif, la DL 50 pour la voie orale est de 800 mg/Kg pour le dérivé N 1, chez la souris. Les essais effectués sur différentes espèces animales sur les toxicités aigue, subchronique et chronique. n'ont pas mis en évidente une quelconque réaction locale ou générale, pvturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques et microscopiques effectués tout au long ces essai. Etude pharmacologique 1) Activité anticonvulsivante Cette activité a été étudiée par le test au pentetr3zole, selon la méthode de EVERETT et RICHARDS (J. ?harm. Exp. f her. 1944, 81, 402-407). Le produit à tester est administré par voie orale à des lots de 10 souris (mâles CD1, 20-25 g) 30 minutes avant l'administration du pentétrazole par la voie sous-cutanée, à la dose de 135 mg/kg. On note dans chaque lot le nombre d'animaux qui ne présentent pas de crise tonique pendant les 30 minutes qui suivent l'administration de l'agent convulsivant. On détermine ainsi la DE 50 Üi est la dose qui évite l'apparition des crises chez la moitie des an-.-naux- Les DE 50 ont été calculées par la méthode de D.K. FINNEY (Probit analysis University Press ; Cambridge ; 1971). Ainsi déterminées les DE 50 sont de 141 mg/Kg pour le dérivé N01 et de 176 mg/Kg pour le dérivé N02. 2) Activité locomotrice Cette activité a été étudiée selon la méthode de J. BOISSIER (Arch. Int. Pharmacodyn., 1965, 158, 2i2-221). Les souris (mâles CD1 20-25 g) sont placées par groupe de trois dans les cages d'un actimètre à cellule photoélectrique. Après 30 minutes d'habituation à l'enceinte, les animaux sont traités par la voie orale avec le produit à tester en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %. Un lot témoin de souris non traitées, reçoit uniquement le véhicule. Chaque lot comporte 12 groupes de 3 souris. Les réponses d'activité motrice sont enregistrées pendant 80 minutes. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant o t Doses Activité motrice P mg/Kg V.O pendant 80 mn (Test de student) Souris non traitées 0 1030 + 278 Souris traitees par 32 2530 + 623 (0,05 Souris traitees par 32 2530 + 623 0,05 le dérivé N01 3) Activité antagoniste vis à vis des effets hypnotiques des benzodîazé- pines Cette activité a été étudiée selon la méthode de J. JANSSEN (J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 281). Les produits à tester en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %, sont administrés par voie orale à des souris (mâles CD1, 20-25 g) 15 minutes avant l'administration par la voie intrapéritonéale de la benzodiazépine (diazépam) à la dose de 6 mg/kg. Un lot de souris reçoit uniquement la carboxyméthylcellulose. On juge l'effet hypnotique en notant le nombre d'animaux qui perdent le réflexe de redressement. On mesure aussi la latence et la durée de ce phénomène. Les résultats sont rassemblés dans les deux tableaux suivants SOMMEIL Dérivé N 1 Diazépam % d'animaux Latence Durée (mg/kg V.O.) (mg/Kg I.P.) en sommeil en mn en mn 0 6 100 4,3 0,2 46,1 12,1 50 6 60+ 15,3+ 3,7 4,8+ 1,6* SOMMEIL Dérivé N 2 Diazépam X d'animaux Latence Duree (mg/kg V.O.) (mg/Kg I.P.) en sommeil en mn en mn 0 6 100 4,8 0,4 62,9 16,4 50 6 80 8,8 1,0 10,2 3,8* + : P Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention et leur bonne tolérance, ainsi que leurs interessantes propriétés qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire, et justifient leur utilisation à titre de médicament. Le médicament de l'invention peut etre présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop. Il peut être aussi présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 5 mg à 300 mg de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 5 mg à CO mg de principe actif en fonction de l'age du patient et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention : 1) Comprimés dérivé N 1 0,050 g excipient amidon de riz, lactose, polyéthylèneglycol, tale, stéarate de magnésium, phosphate di calcique, bleu indigo 2) Comprimés dragéifiées dérivé N01 0,025 g excipient erosil, feoule de pomme de terrez gomme arabique, talc, saccharose, cire blanche, eau purifiée, acétate d'éthyle, saune de quinoline. 3) Capsules dérivé N 1 0,500 g excipient talc, aérosil, stéarate de magnésium 4) Suppositioîres dérivé N 1 0,100 g excipient triglycérides semi-synthétiques 5) Soluté injectable dérivé N01 0,050 g excipient solvant isotonique q.s-p- 5 ml Possédant d' intrSressantes propriétés anticonvulsivante et psychotonique et doué d'une bonne tolérance, le médicament de l'invention est indiqué aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant dans le traitement des convulsions, des asthénies fonctionnelles, des troubles de la mémoire ou de l'attention et aussi comme agent facilitant le réveil chez le malade anesthésié par des benzodiazépines. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 - Ethyl-l oxo-4 aihydro-1,4 quinoléine N-propyl carboxamide-3 et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine N-propyl carboxamide-3 et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le composé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), est mis à réagir avec un composé aminé de formule H2-N-R1 (III) 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la réaction de fixation du radical aminé de formule (III) est effectuée par chauffage des deux réactifs à une température comprise entre 600C et 1500C pendant une durée de 10 h. à 48 h. 6 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) suivant les revendications 1, 2 ou 3 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7 - Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éthyî-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine N-propyl carboxamide-3 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8 - Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la méthyî-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléineN-propyl carboxamide-3 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9 - Médicament selon les revendications 6, 7 ou 8 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,05 g à 0,300 g de principe actif.