FR 2604189 A1 19880325 FR 8613312 A 19860919 PROCEDE DE FLUORATION ELECTROCHIMIQUE DE DERIVES BENZYLIQUES La présente invention concerne un procédé de prépAration de drivés benzyliques fluorés. Elle concerne plus précisément un procédé de fluoration électrochimique de groupes benzyliques. La préparation des composés fluorés sur le groupe méthylène d'un chaînon benzylique est depuis longtemps recherchée par l'industrie surtout en vue de la synthèse future d'aminoacides fluorés en alpha du noyau aromatique. Il est connu d'après le "Journal of Organic Chemistry, 1984, 49, (7), p. 1163-1169" trois méthodes d'obtention de la fluoro-3-phénylalanine à partir de l'acide phényl-3 oxo-2 propanoïque ou d'un de ses dérivés - la première consiste à effectuer une fluorodéshydroxylation au moyen de tétrafluorure de soufre dans l'acide fluorhydrique, - la deuxième consiste à ouvrir un cycle aziridine en milieu acide fluorhydrique/pyridine, - la troisième consiste à effectuer une amination réductrice de l'acide fluorc-3 phénylpyruvique obtenu par fluoration directe par le fluor moléculaire de l'ester méthylique de l'acide phénylpyruvique sous forme oenolique. Aucun des trois procédés précédents n'est utilisable industriellement. L'utilisation de tétrafluorure de soufre est à proscrire dans l'industrie pour des problèmes de toxicité. L'utilisation d'un dérivé porteur d'un cycle aziridine est économiquement non envisageable d'un point de vue industriel. L'usage du fluor moléculaire n'est pas non plus un procédé facile à mettre en oeuvre du point de vue la sécurité. I1 est aussi connu d'après "Middleton et Bingham (Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 2883-2887)" de préparer des dérivés difluoro-l,l arylacétiques par fluoration des dérivés oxo-2 arylacétiques à l'aide de trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST). Ce dernier dérivé est particulièrement dangereux car très explosif. Ce procédé n'est donc pas industriel. Les groupes aromatiques portant un groupe flucrométhylène carbonyle sont recherchés depuis quelques années pour leur activité biologique pharmaceutique ou agricole. La présente invention a permis d'atteindre un moyen sQr et non dangereux de fabrication de ces produits. Elle concerne un procédé de préparation de dérivés benzyliques de formule générale (I) dans laquelle : - n est égal àlou 2, - A représente un groupe choisi parmi les radicaux alkylcarbonyle, arylcarbonyle (dont le radical aryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy, halogéno, nitro), perfluoroalkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, phényloxycarbonyle, carboxylique, fluorocarbonyle, carboxamide, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, arylsulfonyle (dont le radical aryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy, halogéno ou nitro), sulfonique, sulfonates alcalins, alkyloxysulfonyle, phényloxysulfonyle, sulfonamides, alcoxyoxalyle, - R représente au moins un groupe situé en position 2, 4 ou 6 choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy, aryle, aryloxy, hydrogéno, halogéno, par mise en contact dans une cellule électrolytique en présence éventuellement d'un solvant - d'un composé de formule (II) dans laquelle A et R ont la signification précédente, - avec un agent de fluoration choisi parmi les fluorures alcalins, les fluorhydrates d'amines et les fluorures d'ammonium quaternaires de formule R'1 R'2 R'3 R'4 N+ IF, nHFI dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 identique ou différent est un groupe alkyle, hydrogèno ou alkényléne et n est un nombre entier ou fractionnaire compris entre 2 et 10. Parmi les dérivés de formule (II) on peut mettre en oeuvre tous les produits porteurs d'un substituant A attracteur d'électrons c'est-à-dire parmi les composés de formule (II) les cétones, les sulfones, les esters carboxyliques ou sulfoniques, les trifluoro-2,2,2 éthyl benzines. Parmi les radicaux R on peut mettre en oeuvre tous les composés porteurs de substituants situés en position ortho ou para par rapport au groupe méthylène. Les substituants sont de préférence des groupes activant soit par induction soit par mésomérie. Lorsque le dérivé aromatique est porteur de plusieurs substituants R il est préférable que l'un d'entre eux soit en position para par rapport au groupe méthylène. On choisit de préférence les composes de formule II dans lesquels R représente un groupe alkyle, alcoxy, phényle, phénoxy. On peut citer parmi les composés de formule (II) - la diméthoxy-4 ,4' benzylphénylcétone - le méthoxy-4 phénylacétate d'éthyle - le méthoxy-4 phénylacétonitrile - la méthoxy-4 phénylacétone - le méthoxy-4 benzylsulfonate d 'éthyle - le méthoxy-4 benzylsulfonate de méthyle - le diméthoxy-3,4 phénylacétate d'éthyle L'agent de fluoration est choisi parmi les fluorhydrates d'amines ou les fluorures d'ammonium solvatés par l'acide fluorhydrique. On peut citer parmi ces agents, de façon non limitative, la triéthylamine/3 HF, le fluorure de tétraéthylammonium/3 HF, le fluorure d'ammonium/2,2 HF, la pyridine/10 HF, plus connue sous le nom de réactif de Olah, les méthylpyridines/l0 HF. On peut aussi utiliser des agents de fluoration minéraux comme les fluorures alcalins tels que le fluorure de potassium, de sodium et de césium. Ces fluorures alcalins sont généralement utilisés en solution dans l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique. Le procédé peut être mis en oeuvre sans solvant lorsque le dérivé de formule (II) est soluble dans l'agent fluorant. Dans le cas où il n'est pas soluble on opère de préférence en présence d'un solvant aprotique dipolaire tel que notamment : - l'acétonitrile - le sulfolane - la N-méthylpyrrolidone (NMP) - le diméthylsulfoxide (DMSO) - le diméthylformamide (DMF) - les glymes On préfère utiliser l'acétonitrile ou le sulfolane. Du point de vue électrochimie on utilise de préférence une cellule en verre ou en matériau compatible avec le solvant et l'agent de fluoration. On peut citer marmi les matériaux résistants le polytétrafluoroéthylène ou le polychlorotrifluoroéthylène. Les électrodes sont de préférence à base de platine ou en carbone tel que le graphite ou le carbone vitreux. Le potentiel appliqué aux deux électrodes est fonction du solvant utilisé, du produit à fluorer et du degré de fluoration recherché (mono ou difluoration). Pour une meilleure mise en oeuvre du procédé on préfère utiliser un potentiel inférieur à 2,5 volts et de préférence un potentiel compris entre 0,5 et 2,5 volts. La température réactionnelle est limitée par le solvant utilisé. Elle est de préférence comprise entre 10 et 500C. Ces limites seront adaptées par l'homme de l'art au produit recherché, au solvant utilisé et à la nature de la cellule électrochimique. Pour une mise en oeuvre aisée de l'invention on préfère utiliser un rapport molaire de l'agent de fluoration ou dérivé arylique compris entre 1 et 5. Il est évident qu'une quantité supérieure d'agent de fluoration n'est pas nuisible au procédé de l'invention, l'homme de l'art saura adapter d'un point de vue économique le rapport molaire à utiliser. Parmi les produits de formule (I) issus de la présente invention, on peut citer - la diméthoxy-4',4" mono et difluoro-2(2)benzylphénylcétone, - le méthoxy-4'mono fluor phénylacétate d'éthyle - le méthoxy-4'mono (et di)fluoro-2 (2) phénylacétonitrile, - la méthoxy-4'mono (et di)fluoro-3 (3) phényl-3 prcpanone-2, - les méthoxy-4'mono (et di)fluoro-2 (2) beneylsulfonate d'éthyle et de méthyle, - le diméthoxy-3',4'mOno (et di)fluor2 (2) phénylacétate d'éthyle. Ces produits sont utilisés, comme mentionnés précédemment, comme agents biologiques notaimnent pharmaceutiques ou agricoles. L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 - Monofluoration Dans une cellule d'électrolyse en verre de 100 cm3, thermostatée à environ 13 C, munie d'un dispositif d'agitation magnétique et maintenue sous courant d'azote sec désoxygéné, on introduit 1,28 g (5 x 10 3 mol.) de diméthoxy-4,4' benzylphénylcétone, 3 50 an d'acétonitrile séché sur tamis moléculaires 3.l0l0 m et 10 cm3 (5 x 10-2 2 mol.) de trifluorhydrate de triéthylamine ; la concentration en substrat est de 0,1 mol./dm3 et celle du réactif fluorant est de 1 mol./dm3. Les électrodes ne sont pas séparées par un diaphragme. L'anode, en grille de platine est un tronc de cône (de 25 mm de hauteur, diamètres : 40 inm à la base et 50 mm au sommet). La cathode est en fil de platine de diamètre 1,5 mm enroulé en hélice.L'électrode de référence est l'électrode de Pleskov Ag/Ag N03 10-2 M. M. L'électrolyse est réalisée à potentiel contrôlé et en ondes discontinues: + 1,2 V (3 s) et 0V (2 s). Le potentiel de l'anode est contrôlé à + 1,2 V par un potentiostat (100 V - 1 A) piloté par un générateur de signaux carrés. Après passage de 1225 A. s. (2412,5A.s./mol. - durée de l'électrolyse 45 mn) la solution d'électrolyse est versée dans 300 ml d'eau glacée contenant 10 cm3 d'ammoniaque à 28 %. Après élimination de l'acétonitrile sous pression réduite, la phase aqueuse est extraite deux fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique, après lavage à l'eau jusqu'à pH neutre, séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide partiel, fournit 1,40 g de produit brut. La purification de 0,155 g de ce brut par chromatographie liquide sous pression (colonne PARrISIL 10 - phase mobile : 75 % éther de pétrole - 25 % éther éthylique) permet d'isoler 0,108 g (4 x 10-4 mol.) de diméthoxy-4',4" mono fluoro-2 benzylphénylcétone (P.F. = 37 - 38 C) et 2 x 10-3g (7,8 x 10-6 mol.) de produit de départ. Le rendement en monofluorocétone est de 72 % avec un taux de conversion de 99 %. Analyse élémentaire pour C16H1503F: - calculé : (% C) 70,06 (% H) 5,51 (% F) 6,93 - trouvé : (% C) 70,28 (% H) 5,43 (% F) 6,92 Exemple 2 (difluoration) Dans la cuve d'électrolyse on introduit 1,28 g (5 x 10 3 mol.) de diméthoxy-4,4' benzylphénylcétone, 50 cm3 d'acétonitrile séché sur tamis moléculaire 3.10-10m et 10 cm3 (5 x 10-2 mol.) de trifluorhydrate de triéthylamine ; la concentration en substrat est de 0,1 mol./dm3 et celle du réactif fluorant est de 1 mol./dm3. on débute l'électrolyse en ondes discontinues à + 1,2 V et au fur et à mesure de la diminution du courant d'électrolyse cette valeur du potentiel est progressivement porté à 1,6 V. Après passage de 2895 A.s. (5790 A.s./mol.-durée d'électrolyse 6 h) le même traitement que pour l'exemple 1 conduit à 1,48 g de produit brut. La purification de ce produit brut par chromatographie sur colonne de silice permet d'isoler 0,73 g (2,5 x 10-3 mol.) de diméthoxy-4',4" difluoro-2,2 benzylphénylcétone (P.F. = 56 - 57 C). Le rendement en difluorocétone est de 50 % pour un taux de conversian de 100 %. Analyse élémentaire pour C16Hl403F2 - calculé : (% C) 65,75 (% H) 4,83 (% F) 13,00 - trouvé : (% C) 65,26 (% H) 4,83 (% F) 12,71 Exemples 3 à 18 (cf. tableau ci-dessous) Tension Quantité Rendement Ex. A I R I (V) électri- n t(mn) Taux de 1 (2) 1 (1) cité conver- (%) I I I I I (A.s. I sion I /mol) -C-CH3 3 CH3-O-4 1,20 1930 1 40 80 69 lio t I I I I I I I -C-CH3 4 CH3-O-4 1,60 6079 2 120 100 61 O -C-CH3 5 H 2,15 2509 1 60 100 7 O Il I | | | | Il I I I 6 -CO2C2H5 CH3-O-4 1,28 2219 1 45 100 69 Il | | I I Il I I I 7 -CO2C2H5 CH3-O-4 1,45 5365 2 100 100 55 8 -CO2C2H5 Cl-4 1,70 2509 1 50 75 36 9 -CO2C2H5 (CH3-O)2-3'-4' 0,80 2605 1 75 92 73 Tension Quantité Rendement Ex. A R (V) électri- n t(mn) Taux de (2) (1) cité conver- (%) (A.s. sion /mol) 10 -CO2C2H5 (CH3-O)2-3'-4' 0,92 5114 2 105 62 39 I I | | I I I I I I 11 -SO3C2H5 CH3-O-4 1,37 2316 1 45 96 71 | | I I I | | | I I I 12 -SO3C2H5 CH3-O-4 1,50 4825 2 110 84 42 (3) 13 -SO3CH3 CH3-O-4 1,48 2895 1 35 100 40 (4) | | I I I | | | I I I 14 -SO3CH3 CH3-O-4 1,46 5790 2 105 100 26 (5) 15 -SO3C2H5 CH3-4 1,85 2412 1 40 74 15 | | I I I Il I I I 16 -C=N CH3-O-4 1,37 2509 1 60 97 67 17 -C=N CH3-O-4 1,60 5597 2 90 100 50 18 -C=N CH3-4 1,74 2509 1 60 65 58 (1) Potentiel de travail exprimé en volt par rapport à l'électrode de référence Ag/AgNO3 10-2M. (2) Rendement en produit isolé par rapport au produit de départ transformé. (3) On observe également la formation de détecté par dosage par RMN19F du produit brut d'électrolyse. (4) Formation de : d'après la RMN19F du produit brut d'électrolyse. (5) Formation de d'après la RMN19F du produit brut d'électrolyse. REVENDICAIIONS 1. Procédé de préparation de dérivés benzyliques de formule générale (I) dans laquelle - n est égal à 1 ou 2, - A représente un groupe choisi parmi les radicaux alkylcarbonyle, arylcarbonyle (dont le radical aryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy, halogéno, nitro), perfluoroalkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, phényloxycarbonyle, carboxylique, fluorocarbonyle, carboxamide, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, arylsulfonyle (dont le radical aryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy, halogéno ou nitro), sulfonique, sulfonates alcalins, alkyloxysulfonyle, phényloxysulfonyle, sulfonamides, alcoxyoxalyle, - R représente au moins un groupe situé en position 2, 4 ou 6 choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy, aryle, aryloxy, hydrogéno, halogéno, par mise en contact dans une cellule électrolytique en présence éventuellement d'un solvant - d'un composé de formule (II) dans laquelle A et R ont la signification précédente. - avec un agent de fluoration choisi parmi les fluorures alcalins, les fluorhydrates d'amines et les fluorures d'ammonium quaternaires de formule R'1 R'2 3 R 4 N+ IF, nHFI dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 identique ou différent est un groupe alkyle, hydrogèno ou alkénylène et n est un nombre entier ou fractionnaire compris entre 2 et 10. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que parmi les composés de formule (II) on choisit les composés dans lesquels le substituant A représente un groupe alkylcarbonyle, arylcarbonyle, cyano, alcoxycarbonyle et alkylsulfonyle. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que parmi les composés de formule (II) on choisit les composés dans lesquels le substituant R représente un groupe alkyle, alcoxy, phényle, phénoxy et de préférence un groupe méthoxy. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de fluoration est choisi parmi (C2H5)3N, 3HF (C2H5)4NF, 3HF t NH4F, 2,2 HF , C5H5N, 10 HF. 5. Procédé selon les revendications 1 et 4 caractérisé en ce que le solvant éventuel est choisi parmi l'acétonitrile, le sulfolane, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxide, le diméthylformamide, les glymes. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'acétonitrile et le sulfolane. 7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de fluoration est le fluorure de potassium et le solvant est l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique. 8. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le rapport molaire de l'agent de fluoration au dérivé arylique est compris entre 1 et 5.