FR 2601246 A1 19880115 FR 8610162 A 19860711 La présente invention se rapporte 9 de nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant des propriétés anti-tussives. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques à base de Dextrométhorphaneou d'un de ses sels. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à l'usage transmuqueux à base de Dextrométhorphaneou d'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique. On sait, depuis près de 10 ans (brevet français 1.371.454), qu'il est possible d'administrer certains principes actifs par voie nasale comme par exemple des broncholytiques, des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou des hormones peptidiques et qu'il en résulte une absorption systémique. Cette voie d'administration présente donc l'avantage, par rapport à la voie d'administration digestive, qu'après avoir traversé la muqueuse nasale le principe actif passe directement dans la circulation sanguine. I1 en résulte une biodisponibilité immédiate du principe actif et un début rapide d'action thérapeutique. Ce principe n'a jusqu'ici pas été élargi et il semble exclu qu'il puisse etre utilisé pour tout type de médicament car rien ne permet d'établir, a priori, un passage par voie pernasale. En effet, rien ne permet de prévoir si un principe actif sera susceptible de passer intact à travers la muqueuse nasale et d'assurer une concentration sanguine efficace. Un grand nombre de principes actifs ne sont actifs par cette voie qu'à des concentrations élevées. Il s'y ajoute des problèmes de tolérance locale ou de possibilité d'irritation si le pH de la solution de le suspension à administrer se situe en dehors des limites physiologiques. En outre, il a été constaté (brevet français 2.539.994) que certaines substances comme les ergolines administrées par voie nasale inhibaient d'une façon irréversible la fonction ciliaire. Or, il vient d'être trouvé - et c'est sur cette constatation expérimentale que repose la présente invention - que le Dextrométhorphaneou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique administré par voie transmuqueuse manifestait une efficacité élevée tout en pouvant être administré à des concentrations très faibles, même très inférieures à celles qui sont utilisées par voie orale. A ces concentrations, le Dextrométhorphanene modifie pas le rythme des battements ciliaires. Le Dextrométhorphaneou (+) 3- méthoxy N-méthyl morphinane et ses sels, notamment le bromhydrate est un médicament anti-tussif très utilisé, considéré comme non-toxique et qui remplace progressivement les médicaments opiacés. Le Dextrométhorphaneest utilisé essentiellement par voie orale sous forme de comprimés ou de sirops à des doses assez élevées (15 à 60 mg soit 0,25 à 1 mg/kg en raison de la résorption relativement limitée de ce principe actif et de sa métabolisation en Dextrorphane en réactif. Cette métabolisation importante par voie orale permet de différencier trois types de population - 80 S de la population métabolise presque complètement et très rapidement le Dextrométhorphaneet pour eux le Dextrométhorphaneest inactif puisqu'on ne trouve pas de produit dans le sang. - 13 % de la population ne métabolise pas le Dextrométhorphane et de ce fait on trouve des taux sanguins importants et persistants. - et 6 % de la population qui métabolise lentement le Dextrométhorphane.On trouve de ce fait du Dextrométhorphane dont la demi-vie dans le plasma est de 12 heures et du Dextrorphanedont la demi-vie est de 6 heures. Pour ces derniers sujets l'élimination urinaire se fait pour une petite partie sous forme de Dextrométhorphane et en majorité sous forme de Dextrorphane. I1 est compréhensible que l'action anti-tussive du Dextrométhorphane administré par voie orale soit irrégulière ou fugace. Elle dépend essentiellement de la capacité de métabolisation de ce principe actif selon les sujets. Les nouvelles compositions pour la voie transmuqueuse permettent de réaliser un mode d'administration très efficace et rapidé. Il est vraisemblable que le Dextrométhorphaneadministré sous cette forme traverse rapidement la barrière encéphaloméningée et trouve, de ce fait, une efficacité plus grande sans métabolisation rapide ou préalable. On peut en tirer la conclusion que sous cette forme le Dextrométhorphane est considérablement plus actif que par administration digestive tout en manifestant une durée d'action plus grande car le produit circule moins dans le système sanguin. L'invention consiste donc en ce qu'on administre par voie pernasale une préparation qui contient à titre de principe actif du Dextrométhorphaneou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en solution ou en suspension dans un excipient ou un véhicule inerte,non toxique,pharmaceutiquement acceptable associé ou non à un gaz propulseur. Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues de la pharmacotechnie. Ces compositions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel de Dextrométhorphane, addition- nées éventuellement d'un agent épaississant comme la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthyl cellulose d'un agent isotonisant comme un sel de sodium, de lithium, d'ammonium ou de calcium ; d'un agent tensio-actif, d'un agent bactéricide, d'un agent de conservation ou d'un agent polaire facilitant le passage à travers les muqueuses. De telles compositions liquides peuvent être présentées en nébuliseurs, en flacons compte-gouttes, en flacons pulvérisateurs souples ou en flacons-pompe. Le Dextrométhorphanepeut également être utilisé en suspension dans une solution aqueuse. On peut également utiliser une suspension ou une dispersion d'un sel de Dextrométhorphanepeu soluble dans les milieux aqueux dans un véhicule approprié. Les concentrations en principe actif peuvent varier de 0,2 mg à 2 mg pour 100 ml de préparation et les volumes administrés par un flacon pulvérisateur ou un flacon-pompe sont de l'ordre de 0,2 à 0,6 ml. L'administration se fait en pulvérisant la solution ou la suspension de Dextrométhorphanedans chaque narine une ou deux fois consécutives. Elle peut être renouvelée toutes les trois à six heures en fonction des besoins thérapeutiques. REVENDICATIONS L'invention a pour objet : 10) De nouvelles compositions pharmaceutiques anti-tussives destinées à la voie pernasale caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif une quantité efficace de Dextrométhorphaneou d'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique solution ou en suspension dans un véhicule aqueux approprié pour l'administration permuqueuse. 20) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est le bromhydrate de Dextrométhorphane. 30) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle la quantité efficace de principe actif s'échelonne de 0,0002 g à 0,002 g pour 100 ml de préparation. 40) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendi cations 1 à 30 dans laquelle la solution ou la suspension de Dextromethorphane est placée sous une pression de gaz supérieure à la pression atmosphérique. 50) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendica tions 10 à 40 dans laquelle la solution ou la suspension de Dextromethorphaneest additionnée d'un agent épaissis sant et/ou d'un agent isotonisant et/ou d'un agent tensioactif et/ou d'un agent polaire. 60) Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 50 dans lequel on dissout ou met en suspension le Dextromethorphane ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique avec un soluté aqueux et met Si désiré la solution en résultant sous pression d'un gaz propulseur dans un récipient clos.