FR 2601004 A1 19880108 FR 8609822 A 19860707 NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION D'UN DERIVE DE LA DIPHENOXYETHYLAMINE ET DE SES SELS La présente invention se rapporte à un nouveau procédé d'obten tic. d'til d'un derivé dc le iliphenoxyethylamine et de srs sels. Elle se rapporte plus précisément à un procédé d'obtention de la 2,2-bisphénoxy-N,N-dialcoyléthytamine et de ses sels. Elle a spécifiquement pour objet un procédé d'obtention de la 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthyléthylamine (I) ou Medifoxamine, médicament antidépresseur bien connu. Ce principe actif est connu depuis 1967 et sa synthese a été décrite par Brunet et al. Bull. Soc. Chim. Franc, p. 2000 (1967). Ultérieurement une autre synthèse a été décrite dans la demande de brevet français 78-21742 publiée sous le numéro 2 398 720. Dans les synthèses décrites précédemment, l'obtention de la Medifoxamine est réalisée à partir de diphenoxy-N ,N-diméthylacétamide que l'on réduit en amine par un hydrure mixte de métal alcalin. Cette dernière étape est simple. Elle pose cependant le problème difficile de la préparation de l'acide diphénoxyacétique ou l'un de ses esters qui servent de matière première. Malgré toutes les études effectuées, cette matière premiere ne peut être obtenue dans de bonnes conditions à l'échelle industrielle en raison de la faible réactivité du phénol. Il est possible également qu'un problème d'encombrement stérique rende très difficile l'insertion du deuxième groupe phénoxy sur la chaine acetique. C'est la raison pour laquelle la société demanderesse s'est attachee à résoudre ce problème qui prend une grande importance en raison de l'intérêt thérapeutique de la Medifoxamine. Le problème technique a eté pratiquement résolu en insérant un substituant phénoxy dans un premier temps puis après halogénation de la chaine acétique, insertion dans de très bonnes conditions d'un deuxième substituant phenoxy. Le procédé selon l'invention consiste donc en ce que l'on condense le phenol avec un halogénoacétate d'alcoyle de formule genérale II: Hal CH2 COOR II dans laquelle: Hal est un halogène autre que le fluor; et R est un radical alcoyle inférieur, pour obtenir le phénoxyacétate d'alcoyle de formule générale III dans laquelle: R est défini comme précédemment, soumet celui-ci à l'action d'un agent de bromation pour former un 2-phénoxy 2-bromo acetate d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle:: R est défini comme précédemment, que l'on condense avec le phénol en présence d'un catalyseur de transfert de phase pour obtenir l'acide 2,2 bis-phénoxyacetique V transforme celui-ci en un dérivé fonctionnel de formule VI dans laquelle: X est un groupe fonctionnel aisément détachable, que l'on reduit par hydrogénation catalytique en diphénoxyacétaldéhyde VII conaense celui-ci avec la diméthylamine pour former une base de Schiff que l'on reduit simultanément par un agent d'hydrogénation pour obtenir la 2,2-bisphénoxy-N,N-dimèthyl éthylamine (i), et que l'on salifie si désiré-par addition d'un acide minéral ou organique. Selon une variante du procédé selon l'invention, il est possible également de soumettre l'acide 2,2-bis phènoxy acétique à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le 2,2-bis phénoxy méthanol, estérifier celui-ci par un dérive fonctionnel d'acide alcoylou aryl-sulfonique puis soumettre le sulfonate ainsi obtenu de formule générale VIII dans laquelle: Y est un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle, à une aminolyse par la diméthylamine dans un solvant inerte pour obtenir le compose de formule I. Selon une autre variante du procedé selon l'invention, il est possible de faire réagir l'acide 2,2-bis phenoxyacetique V ou un de ses derivés fonctionnels VI avec la diméthylamine pour former le 2,2-bisphenoxy-N,N-diméthylac8tamide IX que l'on réduit à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin en 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthyl éthyl ami ne I. Selon des modalités actuellement préférées pour obtenir la 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthylèthylamine I selon l'invention: - la condensation du phenol avec un halogéno-acétate d'alcoyle de formule générale II est effectuée en milieu basique et de préférence en présence d'un hydroxyde de métal alcalin; la bromation du phénoxyacétate d'alcoyle III est effectuée à l'aide de brome dans un solvant inerte, d'un N-bromo amide ou d'un N-bromo imide, de la 3,3-dibromohydantone en présence d'un agent générant des radicaux libres comme le péroxyde de benzoyle, le péroxyde de cumyle ou le péroxyde de terbutyle;; - la condensation du dérivé 2-bromé IV avec le phénol est effec tuée en milieu basique comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin en présence d'un agent de transfert de phase comme un sel d'ammonium quaternaire tel que le Triton B, 1 'Hyamine 1622 ou l'hydroxyde de tétra-butylammonium; l'acide bis phénoxy acétique V est transformé en un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle ou le tribromure de phosphore;; l'acide bis phénoxyacétique V est transformé en dérivé fonction nel par action d'un réactif d'anhydrisation comme par exemple un dialcoyl-carbodiimide, un d.icycloalcoyl-carbodiimide ou le carbonyl-bis-imidazole; - la réduction de l'halogénure d'acide est effectuée par hydrogé nation en présence d'un métal de la famille du platine tel que le platine, le palladium ou l'irrjdium; - la condensation du diphénoxy acétaldéhyde VII avec la diméthyl amine s'effectue en présence d'un agent d'hydrogénation tel que l'hydrogène ou un borohydrure de métal alcalin; ; - la réduction de l'acide 2,2-bis phénoxy acétique en bis 2,2 phénoxy éthanol s'effectue par action d'un aluminohydrure de metal alcalin, d'un cyanoborohydrure de metal alcalin, d'un triméthoxy borohydrure de métal alcalin ou d'un borane; l'esterification du 2,2-bis phénoxy méthanol est effectuée par action d'un halogénure de méthane sulfonyle, d'éthane sulfonyle, de trifluoroéthane sulfonyle, de p.-toluènesulfonyle ou de benzène sulfonyle; - l'aminolyse du sulfonate de formule VIII est effectuée en solution dans le diméthyl formamide, le diméthylsulfoxyde ou d'hexamethyl phssphr,rr.ri?i à baste temperature et en orr-- sence d'un catalyseur de transfert de phase.Elle peut également s'effectuer dans un solvant inerte comme un carbure aromatique tel que le toluène ou le xylène; - l'anidification de l'acide bis 2,2-phénoxyacétique par la diméthylamine est effectuée en présence d'un agent déshydratant comme par exemple le sulfate cuivrique ou le chlorure cuivrique; - la réduction de la N,N-diméthyl-diphénoxy acétamide est effec tuée à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin comme l'alumi- nohydrure de lithium ou le vitride. L'exemple suivant fournit l'illustration diune des voies de synthèse décrites précédemment. ~re 1.- Ester méthylique de l'acide bromo-2-phenoxy-acetique t'ester méthylique de l'acide phenoxy acétique est bromé selon la méthode décrite par J.L. COLIN et LOUBINOUX (Synthesis 568, 1983). Un melange de phénoxyacétate de méthyle (20 g; 0,12 mole), de N-bromosuccinimide (25,6 g; 0,14 mole) et de traces (100 mg) de peroxyde de benzoyle est mis à ebullition dans 500 ml de tétra chlorure de carbone. L'évolution de la réaction est suivie en CCM avec le mélange acétate d'éthyle 30, hexane 70 comme gluant. Apres 1 heure de reflux, la reaction est terminée. Après filtra tion et évaporation, on recueille une huile suffisamment pure pour être utilisée sans purification. I.R. : vC - O = 1770 cm 1 R.M.N. : 3,8 ppm (s) CH3; 6,4 ppm (s) CH; 7,2 ppm (m) aromatiques 2.- Acide diphénoxy-2,2-acétique L'ester bromé brut obtenu au stade 1, dissous dans 200 ml de toluène contenant 2 g de bromure de tétrabutylammonium (0,0062 mole) est ajouté à une solution aqueuse de soude à 50% (70 ml) contenant 12,42 g de phénol (0,132 mole). Le mélange est agité durant la nuit. La phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée et évaporée. L'acide 1,1-bis(phenoxy)acetique est purifié par chromatographie sur colonne avec CH2Cl2/NeOH 95/5 comme éluant. I.R. : vC - O = 1750 cm R.M.N. : 5,9 ppm (s) CH; 7 ppm (m) aromatiques 8,8 ppm (s) OH 3.- Diphénoxy-2,2-N,N-dimethyl-acétamide A 3 g d'acide précédent, dans 30 ml de toluène sec, on ajoute 2,6 g (1,2.10-2 mole) de chlorure d'oxalyle. On porte à 400C durant 2 heures. L'évolution de la réaction est suivie par I.R. Le chlorure d'acide obtenu, très instable, est utilisé directe ment. On fait passer un courant de diméthyl amine pendant 1/2 heure. L'agitation est maintenue 10 heures à température ambiante. Après traitement acido-basique, on obtient l'amide d'une pureté satisfaisante. I.R. : vC - O = 1670 cm 1 R.M.N. : 2,9 et 3,2 (s) NCH3CH3; 5,9 (s) CH; 7 (m) aromatiques 4.- ?,2-diphénoxy-N,N-diméthylethylamine A une suspension de 0,78 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (3 eq.) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,77 g d'amide dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 0 C. Après 1/2 heure, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation 2 heures. Apres traitement habituel, on obtient la 2,2-diphénoxy-N,N-diméthyléthylamine. R.M.N. : 2,3 ppm (s) NCH3CH3; 2,8 ppm (d) CH2; 5,8 ppm t(CH); 7 ppm (m) aromatiques 5.- Diphenoxy-2,2-ethanol A une suspension de 1,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,047 M, 3 eq.) dans 20 nil d'éther sec, on ajoute, goutte à goutte, 4,3 g d'ester éthylique de l'acide diphénoxy--acétique (0,015 M) dissous dans 50 ml d'éther à 0 C. Après l'addition, le mélange est laisse 1 heure à température ambiante et traité de manière habituelle. On recueille 3,24 g d'une huile incolore. Rendement: 89,5. I.R. : dOH t 3400 cm 1 R.M.N. : 2,5 ppm (s) OH; 4 ppm (d) CH2; 5,85 ppm (t) CH 7,1 ppm (@) arom3tiques 6.- p.toluène sulfonate de diphSnoxy-2,2-ethanol A 0,6 g de diphénoxy-2,2-éthanol (0,0026 M) dans 5 ml de pyridine préalablement déshydratée sur tamis, on ajoute 0,594 g de chlorure de tosyle (0,0031 M, 1,2 eq.). Le mélange est placé une nuit à 40C. Après traitements habituels, on recueille une huile qui cristallise par trituration au pentane. Les cristaux blancs obtenus fondent à 79 C. Rendement: 73%. R.M.N. : 2,4 ppm (S) CH3; 4,3 ppm (d) CH2; 5,9 ppm (t) CH3; de 6,8 à 7,9 ppm (m) aromatiques. 7.- 2,2-bisphenoxy-N,N-diméthyléthylamine et son fumarate On discourt 1 9 (0,2 M) de 2,2-diphénoxy p.toluënesuironylexy- éthyle obtenu au stade precédent dans 20 ml de toluène. On y ajoute une solution de 2,20 g de diméthylamine dans 5 ml de toluène. Après addition, on porte 2 heure au reflux. On laisse refroidir puis évapore le solvant. Le résidu est repris par le chlorure de méthylène qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase chlorométhylénique puis amène à sec. Le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique à 10% dans l'éthanol. Le chlorhydrate cristallise par grattage. On laisse reposer une nuit en glacière le melange réactionnel puis sépare les cristaux par filtration. On les essore, les lave à l'éthanol froid puis les seche sous vide. On remet le chlorhydrate en solution dans l'eau puis alcalinise à la soude. Le précipité est sépare, lavé à l'eau et séché. Il est remis en solution dans l'méthanol et additionné de 1 g d'acide fumarique. On obtient ainsi 0,955 g de fumarate de 2,2-bisphènoxy-N,N-diméthyléthyl- amine dont le point de fusion est de 128,50. REVENDICATIONS 1.- Un nouveau procédé d'obtention de la 2,2-bisphénoxy-N,Ndimethyléthylamine (I) ainsi que de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique caractérisé en ce que l'on condense le phénol avec un halogénoacétate d'alcoyle de formule génerale I: Hal CH2 COOR (Il) dans laquelle: Hal est un halogène autre que le fluor; et R est un radical alcoyle inférieur, pour obtenir lephénoxyacétate d'alcoyle de formule générale III: dans laquelle: R est défini comme précédemment, soumet celui-ci à l'action d'un agent de bromation pour former un 2-phenoxy 2-bromoacétate d'alcoyle de formule générale IV: dans laquelle: R est défini comme précédemment, condense celui-ci avec le phenol en présence d'un catalyseur de transfert de phase pour obtenir l'acide bisphénoxy acétique V: transforme celui-ci en un dérivé fonctionnel de formule VI: dans laquelle: X est un groupe fonctionnel aisément détachable, que l'on réduit par hydrogénation catalytique en diphenoxy acétaldé- hyde VII:: condense celui-ci avec la diméthylamine pour former une base de Schiff que l'on réduit simultanement par un agent d'hydrogénation et obier la 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthyléthylamine (I) que l'on salifie si désiré par addition d'un acide minéral ou organ-ique. 2.- Une variante du procedé selon la revendication 1, dans laquelle on réduit l'acide 2,2-bisphénoxyacétique par action d'un hydrure mixte de métal alcalin, soumet le 2,2-bisphenoxyethanol resultant, a l'estérification par action d'un dérive foncti'nnel d'acide alcoyl- ou aryl-sulfonique pour former un sulfonate de formule générale VIII: dans laquelle: Y est un radical alcoyle ou un radical aryle, puis soumet celui-ci à une aminolyse par la dimethylamine en solvant polaire pour produire le composé de formule I. 3.- Une variante du procedé selon la revendication 1, dans lequel le 2-bromo 2-phénoxy acetate d'alcoyle IV est converti en acide 2,2-bisphénoxyacétique V par action du phénol en milieu alcalin, transforme cet acide en un dérivé fonctionnel que l'on fait réagir avec la dimethylamine pour produire le 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthyl- acétamide IX et réduit ce dernier en 2,2-bisphénoxy-N,N-diméthyléthylamine I par action d'un hydrure mixte de métal alcalin.