FR 2593396 A1 19870731 FR 8616510 A 19861126 14 2593396 PREPARATION PHARMACEUTIQUE A USAGE EXTERNE CONTENANT DE L'EXTRAIT DE RATANHIA La présente invention se rapporte à une composi- tion pour préparation pharmaceutique à usage externe et, plus particulièrement, à une telle composition conte- nant de l'extrait de Ratanhia et/ou du Ratanhiaphénol, qui possède une action antibactérienne et antifongique contre les bactéries et champignons pathogènes qui peu- vent être la cause de maladies infectieuses de la peau. Jusqu'à présent, on a utilisé le Ratanhia dans des médicaments hémostatiques et antidiarrhéiques, pour son action astringente. Le Ratanhia est décrit dans les codex officiels de nombreux pays, tels que Pharmacopée Japonaise (3ème Révision), Deutsches Arzneibuch (8ème Edition), Pharmacopée Française (8ème Edition), Pharma- copée Helvétique (5ème Edition) et on utilise depuis long- temps le Ratanhia pour des produits pharmaceutiques. Il existe des brevets pour son utilisation par exemple le brevet roumain NI 83061 pour des médicaments par voie buccale et le brevet néelandais N 64080 pour des suppositoires. Tous ces brevets se fondent sur l'action astringente du tanin qui est contenu dans le Ratanhia. D'autre part, on a récemment constaté que les maladies infectieuses de la peau sont des maladies in- fectieuses mixtes provoquées par des bactéries aérobies et des bactéries anaérobies. Par exemple, les principales bactéries pathogènes de l'acné sont composées de Corynebacterium acnes, bacté- ries anaérobies, et de Staphylococcus epidermidis, bactéries aérobies, et on a détecté dans les foyers de décubitus des Bacteroides fragilis et Fusobacterium nucleatum, bactéries anaérobies, et Staphylococcus aureus, bactéries aérobies De plus, bien que les principaux champignons pathogènes des dermatomycoses, telles que teigne épi- dermique, teigne faveuse, et tinea pedis, soient des champignons pathogènes aérobies tels que Trichophyton mentagrophytes, Tricophyton rubrum, Trichophyton canis, Microsporum gypseum et analogues, on a détecté, en tant que bactéries pathogènes de maladies infectieuses secon- daires, des Staphylococcus aureus (bactéries aérobies), Candida albicag ysY àe &s fragilis (bactéries anaérobies). Par suite, pour obtenir un effet thérapeu- tique dans une maladie infectieuse particulière, il est également nécessaire de combiner des ingrédients qui ont une action antibactérienne à la fois contre les bactéries aérobies et anaérobies et, de ce point de vue, on n'a pas encore trouvé de préparations externes satisfaisantes, En outre, on a attendu l'apparition d'un ingrédient possédant une action antibactérienne et antifongique contre toutes les bactéries pathogènes des maladies cutanées dites infectieuses, allant de l'acné et du décubitus (notamment l'escarre de décubitus) à la dermatomycose, et présentant aussi une grande sécu- rité. La Demanderesse a effectué des recherches sérieuses en vue d'obtenir une préparation à usage externe présen- tant une grande sécurité et possédant en outre une large plage de spectre antibactérien contre les bactéries pathogènes qui provoquent des maladies infectieuses de la peau. Après recherche d'une source naturelle parmi diverses plantes et examen de beaucoup d'espèces, la demanderesse a trouvé qu'une préparation externe combinée avec de l'extrait de Ratanhia et/ou du Ratanhiaphénol, qui est l'un des éléments contenus dans'le Ratanhia, possède une excellente action antibactérienne et une grande plage de spectre antibactérien vis-à-vis des bac- téries pathogènes des maladies cutanées infectieuses telles qu'acné, décubitus, dermatomycose et analogues, ce qui a permis d'établir la présente invention. La présente invention a pour objet des composi- tions pour préparations pharmaceutiques à usage externe, telles que liquides pour usage externe, lotions, pommades, suppositoires, savons solides pour le visage, savons liquides pour le visage, savons crémeux pour le visage, cataplasmes, emplâtres et analogues, avec lesquels de extrait de Ratanhia et/ou de Ratanhiaphénol sont combinés. La plante, à partir de laquelle on obtient l'extrait de - Ratanhia ou le Ratanhiaphénol à utiliser dans la présente inventionest le Ratanhia, dont la plante d'origine est le Kramneria triandra Ruitz et Pavon et/ou le Krameria argentea Martius (Legumineuses-Cesalpina- cées ou Césalpinioidées, De préférence, on utilise la plante sous la forme d'une poudre de sa racine. L'extrait de Ratanhia est extrait du Ratanhia à l'aide d'un solvant tel que eau, éthanol, méthanol, hexane, éther, acétone, acétate d'éthyle, toluène, benzène, propylèneglycol, glycérine et analogues, ou un mélange de ces substances. Selon les conditions opéra- toires on peut avoir par exemple, une fraction d'extrait qui est séparée du solvant par évaporation puis utilisée directement comme un extrait ayant des propriétés anti- bactériennes, ou bien une fraction d'extrait qui est à nouveau soumise à extraction avec le solvant précité, en vue d'augmenter la concentration de l'ingrédient efficace, la fraction d'extrait secondaire ainsi obtenue étant séparée du solvant, par exemple par évaporation, pour donner un extrait ayant des propriétés antibactériennes. On obtient le Ratanhiaphénol, par exemple par extraction d'un extrait de Ratanhia comme indiqué ci-dessus avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'éther diéthylique, évaporation de la phase éthérée, puis dissolu- tion du résidu dans du chloroforme, fractionnement de la ....+zs- 2593396 solution sur gel de silice (74 à 149 pm) avec du chlo- roforme et de l'hexane dans le rapport 7:3 comme éluants pour recueillir la fraction de Ratanhiaphénol, et recristallisation à partir d'éther de pétrole. Le Rata- nhiaphénol ainsi obtenu est cristallisé sous une forme analogue à des aiguilles. Les cristaux sont incolores. Le Ratanhiaphénol ainsi obtenu présente trois types de structures comme indiqué ci-après. RI R2 R1 R2 R3 (I) -OH -OCH3 -H (II) -H -OH -CH3 (III) -OCH3 -OH -H Il est entendu que, pourvu qu'on puisse obtenir de l'extrait de Ratanhia ou du Ratanhiaphénol, l'utilisa- tion de tout procédé autre que le procédé d'extraction susmentionné ne constitue pas un empêchement à la mise en oeuvre de la présente invention. On peut utiliser dans la présente invention un produit ou simultanément les produits qui sont obtenus sous la forme d'extrait de Ratanhia ou de Ratanhiaphénol par un procédé tel qu'indiqué ci-dessus. La quantité d'extrait de Ratanhia et/ou de Ratanhiaphénol à combiner avec des compositions de pré- paration externe va de 0,00005 à 5% en poids (en abrégé p/p) et de préférence de 0,005 à 2% p/p. Parmi les autres ingrédients entrant dans la présente invention, on peut utiliser tout ingrédient approprié au type de préparation externe concernée. Par exemple, pour l'application sur une partie atteinte d'une maladie cutanée infectieuse, selon les cas, la composition est dissoute, dispersée ou mélangée dans une base appropriée et en outre, si nécessaire, on ajoute des agents émulsifiants, des agents de suspension, des agents d'étalement, des agents de pénétration, des agents kératolytiques, antiphlogistiques et autres, pour constituer un médicament. D'autre part, on peut également utiliser les compositions pour préparation externe suivant la pré- sente invention en combinaison avec des- substances anti- bactériennes. Lors de l'étude des effets de l'utilisation en combinaison avec d'autres substances antibactériennes, on a trouvé que, lorsqu'on les utilise en combinaison avec la cefalexine, la novobiocine, la tétracycline, l'acide nalidixique et le tolnaftate, les compositions de préparation externe suivant la présente invention ne présentent pas d'antagonisme mais un effet d'addition. Cela signifie que l'utilisation des compositions de la présente invention en combinaison avec d'autres substances antibactériennes n'inhibe pas l'activité antibactérienne individuelle mais est utile pour étendre davantage le spectre antibactérien des compositions. EXEMPLE 1 1. Préparation d'extrait de Ratanhia et de Ratanhiaphénol Extrait de Ratanhia On ajoute 500 ml d'éthanol à 100,0 g de poudre sèche de Ratanhia, on chauffe le mélange à reflux à 60 à 70 C pendant 3 h, et le filtre. Ensuite, on ajoute à nouveau 250 ml d'éthanol au résidu et on répète deux fois le même reflux pour obtenir l'extrait d'éthanol, après trois périodes d'extraction au total. On centri- fuge l'extrait d'éthanol à 12000 t/mn pendant 10 minutes avec refroidissement, on concentre le filtrat ainsi obtenu, jusqu'à siccité, pour obtenir 16,2 g. On procède à des extractions similaires avec d'autres solvants, suivant la même méthode que ci-dessus, pour obtenir des extraits. Le tableau 1 ci-dessous indique le rendement (% p/p) en extrait de Ratanhia pour chaque solvant d'extraction. TABLEAU 1. Rendement en extrait de Ratanhia Solvant d'extraction Rendement (% p/p) A Ethanol 16,2 B Ethanol à 70% v/v 23,1 C Méthanol 12,6 D n-Hexane 8,7 E Méthanol+n- hexane (1:1) 10,5 Ratanhiaphénol L'extrait de Ratanhia qui a été obtenu à par- tir de l'extrait d'éthanol liquide est ensuite à nouveau soumis à une extraction avec un mélange d'acide chlorhy- drique dilué et d'éther diéthylique. On concentre la phase éthérée de l'extrait jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans du chloroforme pour effectuer un frac- tionnement sur gel de silice (diamètre de particule: 74 à 149.m) en utilisant comme éluant du chloroforme et du n-hexane dans le rapport 7:3. On recueille la frac- ensuite tion de Ratanhiaphénol que l'on recristallise/pour donner des cristaux de Ratanhiaphénol. 2. Activité antibactérienne a) Activité antibactérienne in vitro Les concentrations minimales inhibitrices (MIC) des extraits de Ratanhia (A-E) et du Ratanhiaphénol (F) qui ont été obtenus dans l'exemple 1 sont déterminées pour 10 souches standard de dix espèces et 79 souches anaérobies cliniquement isolées de trois espèces. Les résultats sont indiqués respectivement dans les tableaux 2-1, 2-2, et 3 ci-après. Méthodes On détermine les MIC par la méthode de dilution à l'agar avec dilution en deux fois. On effectue l'inoculation des bactéries avec un liquide contenant des bactéries à raison de 106-7cellu- les/ml, au moyen d'un appareil de type Microplanter (Sakuma Seisakusho). En ce qui concerne les conditions de culture, on cultive les bactéries anaérobies au moyen d'une boite anaérobie avec introduction d'un mélange gazeux (C02:H2:N2=l:1:8) à 37 C pendant 60 heures dans des condi- tions de culture anaérobie. Les bactéries aérobies sont cultivées à 37 C pendant 48 heures, à l'exception des champignons pathogènes qui sont cultivés pendant 168 heu- res, dans des conditions de culture aérobie. Souches i) Souches standard (ATCC, RIMD, IFO) Bactéries anaérobies: Bacteroides fragilis RIMD 023001 Fusobacterium nucleatum ATCC 25586 Corynebacterium acnes ATCC 11828 Bactéries aérobies: Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus pyogenes ATCC 10389 Dermatophytes: (Champignons pathogènes) Trichophyton mentagrophytes IFO 5466 Trichophyton rubrum IFO 5467 Microsporum gypseum IFO 8231 Levure: Candida albicans ATCC 10261 ii) Souches isolées cliniquement Bactéries anaérobies: Bacteroides fragilis 48 souches isolées Peptostreptococcus sp. 22 souches isolées Clostridium perfringens 9 souches isolées Milieux: Milieu de bouillon GAM pour bactéries anaérobies, milieu BHI pour bactéries aérobies, et milieu de Sabouraud pour dermatophytes et levures. Témoin: Comme substances antibactériennes de comparaison, on utilise les ticarcilline, tétracycline, céfalexine et apalcilline qui sont efficaces vis-à-vis des bactéries anaérobies, l'isopropylméthylphénol qui est efficace vis-à-vis des bactéries aérobies, et les tolnaftate, acide undécylénique et griséofulvine qui sont efficaces vis-à-vis des dermatophytes. Les résultats consignés dans les tableaux 2-1 et 2-2 montrent que la combinaison d'extrait de Ratanhia et/ou de Ratanhiaphénol possède une excellente activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries anaérobies, des bactéries aérobies et des dermatophytes. D'autre part, les résultats d'activité antibactérienne (MIC) sur des bactéries anaérobies isolées cliniquement, consignés dans le tableau 3, mon- trent que le Ratanhiaphénol a une petite plage de concen- tration efficace, comparativement à la tétracycline et à la céfalexine, et possède une efficacité de 100% pour les 79 souches isolées des bactéries testées, à une concen- tration de 1,56 à 12,5 pg/ml. Pour les 48 couches isolées de Bacteroides fragilis, le Ratanhiaphénol possède une efficacité de % à une concentration de 1,56 à 6,25 pg/ml. Par contre, la tétracycline et la céfalexine exercent leur action antibactérienne dans une large plage de concentration, par exemple de 1, 56 à 4002pg/ml pour la tétracycline et de 3,13 à 400 pg/ml pour la céfalexine. De même, le Ratanhiaphénol possède une effi- cacité de 100% pour 22 souches isolées de Peptostreptococcus sp. et 9 souches isolées de Clostridium perfringens, à une concentration de 3,13 à 12,5 pg/ml. Autrement dit, le fait que l'action antibac- térienne du Ratanhiaphénol s'exerce dans une petite plage de concentration, comparativement à l'action antibacté- rienne de la tétracycline et de la céfalexine qui s'exer- ce dans une grande plage de concentration, montre qu'il y a moins de bactéries résistant aux médicaments dans le cas du Ratanhiaphénol et cela signifie donc que le Ratanhiaphénol possède une excellents activité antibac- térienne. Tableau 2-1 - Concentration minimale inhibitrice (MI.C) pour souches standard (pg/ml) Présente invention Témoin Souches A B C D E F L M N O P Q Bactéries anaérobies Bacteroides fragilis 50 50 50 6,25 50 625 50 50 400 200 RIMD 023001 Fusobacterium nucleatum 50 6,25 6,25 12>5 200 ATCC 25586 Corynebacterium acnes 50 6/25 50 25 400 ATCe 11828 Bactéries aérobies Staphylococcus aureus 3:13 3,13 3,13 3>13 3,13 039 3>13 50 400 >1000 > 1000 >1000 ATCC 6538P Staphylococcus epidermidi 3,13 0,39 6;25 25 200 >1000 >1000 >1000 ATCC 12228 Staphylococcus pyogenes 6,25 6,25 6>25 6225 6>25 0>10 6,25 50 100 >1000 > 1000 >1000 ATCC 10389 C- CD tn do w w %O ou Tiolcau.-2 (Suite du tableau 2-1) Présente invention Témoin Souches A B C D E F L M N O P Q Dermatophyte Trichophyton mentagrophytes 6225 6;25 6,25 6;25 6725 1/56 > 1000 >1000 6;25 0710 12/5 IFO 5466 6 10 Ol Trichophyton rubrum 12/5 1,56 > 1000 >1000 6Z25 0,10 12,5 IFO 5467 Microsporum gypseum 1225 0,78 >1000 >1000 6,25 0/10 6/25 IFO 8231 Levure Candida albicans 50 50 50 12j5 12/5 >10 200 >1000 i1000 200 ATCC 10261 A: Extrait à 1'éthanol D: Extrait au n-hexane L: Ticarcilline 0: Griséofulvine B: Extrait à l'éthanol à 70 v/v%o E: Extrait au méthanol/nhexane ' M: Apalcilline P: Tolnaftate C: Extrait au méthanol F: Ratanhiaphenol N: Isopropyl-methylphenol Q: acide undécylénique r%) Ln o oW I.-. kH Tableau 3 - Pourcentage cunulé de MIC avec le Ratanhiaphénol (%) Bacterie (No.\01 02 0,39 0,78 1,56 3,13 6,25 12/5 25 50 100 200 400 F 4 84 100 Bacteroides R 19 25 38 50 75 85 100 fragilis(48) 4 8 30 50 81 100 F 14 64 100 Peptostreptococcus R 5 9 14 23 32 36 68 82 100 sp.(22) S 18 23 45 68 86 100 F il 33 100 Clostidium R 22 33 44 56 100 perfringens(9) 33 44 100 33 44 100 F: Ratanhiaphenol R: T/tracycline R: Tetracycline S: Cefalexine w1 LA %O Uà Uo IO' b) activité antifongique in vivo par trichophytose du cobaye On examine l'activité antifongique d'une solution à 1% d'extrait de Ratanhia (B) et d'une solution à 1% de Ratanhiaphénol (F) dans le cas de la trichophytose expé- rimentale du cobaye, par comparaison avec les témoins posi- tifs d'une solution à 1% de clotrimazole et d'une solution à 1% de thimerosal. L'animal utilisé pour l'expérience est un cobaye mâle blanc de Hartley, d'un poids corporel de 400 à 500 g; on prend un lot de 20 cobayes par dose. Méthodes expérimentales: Conformément à la méthode Kaken de Sakai et al (The Japanese Journal of Medical Mycology, 1(3)252-257 (1969), on épile un cobaye en quatre ou cinq endroits de son dos, ayant chacun un diamètre de 2 cm, au moyen de rubans gommés et on abrase ces endroits au moyen d'un papier de verre. On applique un liquide contenant un cham- pignon (Trichophyton mentagrophytes IFO 5810; 1,6 x 107 spores/ml) sur toute la surface, à l'aide d'une petite brosse. A partir du 2ème jour (48h) après l'infection par le cham- pignon, on applique le médicament pendant 8 jours, à raison d'une fois 0,1 ml par jour de façon continue. Un jour (24 heures) après l'application finale du médicament, on sacrifie l'animal et on découpe dans la surface du corps quatre tranches, de 0,5 cm2 chacune, qui sont transplantées sur un milieu d'agar de Sabouraud (additionné de 400 pg/ml de cycloheximide et de 50 pg/ml de chloromycétine). Après culture pendant deux semaines à 25 C, on examine chacune des tranches pour rechercher la présence d'un développement de champignon. A partir du nombre de tranches fongiques négatives et du nombre de foyers fongiques négatifs, on calcule un indice de négativité fongique et un indice de guérison, par les formules ci-après. Indice de négativité fongique (%) Nombre de tranches fongique négatives Nombre de tranches cultivées x 100 Indice de guérison (%) Nombre de foyers fongiques négatifs Nombre de foyers testés x 100 TABLEAU 4 Activité antifongique dans le cas de trichophytose du cobaye Médicaments Solution à 1% de Ratanhiaphénol Solution à 1% d'extrai- de Ratanhia Solution à 1% de Clotr: mazole Solution à 1% de Thime: sal Solution de propylène- glycol (solvant dU Ratanhiaphénol) Sans traitement t i- Indice de guérison (%) j Indice, de néga-I tivité fongique (%) Les résultats du tableau 4 montrent que l'effet curatif de la solution à 1% de Ratanhiaphénol équivaut à celui de la solution à 1% de clotrimazole. Essai: Indice de guérison: méthode de calcul de probabilité directe de Fisher: p Ratanhiaphénol (F) en suspension dans de la carboxyméthyl- cellulose sodée à 0,5%. On administre une dose unique de chaque composé, par voie orale ou souscutanée, à des souris mâles de souche ddy, agées de 5 semaines. On observe fréquemment les animaux, le jour de l'administration et quotidienne- ment pendant 16 jours après l'administration de la dose, pour détecter tout signe de toxicité ou les mortalités. On évalue ensuite la dose léthale pour 50% des animaux (DL-50), comme indiqué dans les tableaux 5 et 6. Tous les animaux qui survivent à la fin des 16 jours d'observation sont sacrifiés et examinés pour détecter d'éventuelles atteintes résiduelles. Dans les résultats, on n'observe aucun signe anormal. La toxicité de l'extrait de Ratanhia (B) et du Ratanhiaphénol (F) est faible. TABLEAU 5 DL-50 et mortalités chez des souris mâles après administration orale. Médicaments Dose Mortalités DL-50 (g/kg) (g/kg) (Morts/traités) Extrait de 1 0/5 > g/kg Ratanhia 5 0/5 Ratanhiaphénol 1 0/5 2/5 5 g/kg TABLEAU 6 DL-50 et mortalités chez des souris mâles après administration souscutanée Médicaments Dose Mortalités DL-50 (g/kg) (g/kg) (Morts/traités) Extrait de 1 0/5 -p 5 g/kg Ratanhia 5 0/5 Ratanhiaphénol 1 0/5 > 5 g/kg 0/5 EXEMPLE 2 Préparation pharmaceutique On décrit ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques utilisant les compositions de préparation externe suivant la présente invention. 1. Pommades On prépare une pommade lipophile par la méthode usuelle, conformément à la formule suivante comprenant de l'extrait de Ratanhia qui a été obtenu par extraction au moyen d'éthanol comme solvant d'extraction. % Huile de ricin durcie au polyoxyéthylène Polyoxyéthylènelauryléther Sébacate de diéthyle Extrait de Ratanhia Ethanol Parfum Vaseline blanche 1,0 2,0 ,0 1,0 0,5 0,1 complément ,0% 2. Savons crémeux pour le visage On prépare un savon crémeux pour le visage par la méthode usuelle, conformément à la formule ci- après comprenant du Ratanhiaphénol. Beagum (a) Laurylsulfate de sodium Parfum Stéarate de diéthylèneglycol Ratanhiaphénol Alcool cétylique Lecithine Eau 1,0 28,0 0,1 2,0 0,005 2,0 2,0 Complément ,0 % (a): Beagum désigne un silicate d'aluminium/magnésium 3. Lotions On prépare une lotion par la méthode usuelle, conformément à la formule ci-après comprenant du Ratanhiaphénol et un extrait de Ratanhia obtenu en uti- lisant le n-hexane comme solvant d'extraction. Polymère carboxyvinylique Cétanol Lauromacrogol Lauryldiméthylaminoacétate de bétaine Extrait de Ratanhia Ratanhiaphénol Polyoxyéthylène-sorbitan monolaurate Eau 0,5 3,0 2,0 3,0 1,0 1,0 1,0 Complément ,0 % 4. Suppositoires On prépare un suppositoire par la méthode usuelle, conformément à la formule ci-après contenant un extrait de Ratanhia obtenu en utilisant un solvant d'extraction composé de méthanol et de n-hexane (1:1) Monostéarate de glycérol Oxyde de zinc Aminobenzoate d'éthyle Extrait de Ratanhia Glycéride d'acide gras à chaîne moyenne % 6,0 ,0 3,0 2,0 complément ,0 % 5. Liquides On prépare un liquide pour usage externe par la méthode usuelle,conformément à la formule ci-après comprenant du Ratanhiaphénol. Chlorhydrate de diphénhyldramine Glycyrrhizinate dipotassique Polyéthylène-sorbitan monooléate Ratanhiaphénol Parfum Lauromacrogol Eau 1,0 0,5 3,0 0,1- 0,1O 0,5 complément ,0 % 6. Emplâtres On prépare un emplâtre par la méthode usuelle, conformément à la formule ci-après comprenant un extrait de Ratanhia obtenu en utilisant comme solvant d'extrac- tion de l'éthanol à 70 % v/v. tion de l'éthanol à 70 % v/v. Polyoxyéthylène-octyl phényléther Ethanol Ester de Collophane Huile de silicone 1-menthol Extrait de Ratanhia Paraffine Ester d'acide gras et de saccharose Polyuréthane acrylique 2,0 0,5 4,0 ,0 3,0 1,5 ,0 1,0 complément ,0 % __ I0F 000F, Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'extrait de Ratanhia, le Ratanhiaphénol et leurs mélanges, en tant que principe actif antibactérien et antifongique, pour l'obtention d'un médicament destiné à un usage thérapeutique vis-à- vis des maladies infectieuses, notamment celles de la peau REVENDICATIONS 1 - Composition pour préparation pharmaceutique à usage externe, caractérisée en ce qu'elle contient comme composant principal de l'extrait de Ratanhia et/ou du Ratanhiaphénol. 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le Ratanhiaphénol est choisi parmi l'ensemble comprenant les substances de formules générales (I), (II) , et (III) suivantes: H (I) H3 (1) )H 3 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration combinée de l'extrait de Ratanhia et/ou du Ratanhiaphénol dans la composition pour préparation externe est de 0,00005 à % en poids et de préférence de 0,005 à 2% en poids. 4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le solvant pour l'obtention de l'extrait de Ratanhia est choisi parmi l'ensemble comprenant l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'hexane, l'éther, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le toluène, le benzène, le propylèneglycol, la glycérine et leurs mélanges. - Utilisation d'une substance choisie parmi l'extrait de Ratanhia, le Ratanhiaphénol et leurs mélan- ges en tant que principe actif antibactérien et anti- fongique pour l'obtention d'un médicament destiné à un usage thérapeutique vis-à-vis des maladies infec- tieuses, notamment celles de la peau.