FR 2590899 A1 19870605 FR 8518210 A 19851202 L'invention est relative à de nouveaux dérivés de la chloro-6 ll-H indolo C3,2 - 2 ] quinoléine, à un procédé pour les préparer et à leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de composés utiles dans l'industrie pharmaceutique et chimique. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule (I) suivante dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 représente un radical alcoyloxy inférieur. L'invention concerne aussi les formes tautomères de la formule I lorsqu'elles existent. Par radical alcoyle inférieur on entend une chaine hydrocarbonée saturée en C1-C4, linéaire ou ramifiée. Ces dérivés sont des intermédiaires dans la préparation de nouveaux composés de formule (A) dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente un hydroxyle OH ou un groupe alcoyloxy inférieur. R3 et R4 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou bien R3 et R4 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène le soufre ou l'azote. Par groupe alcoyle inférieur on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C1-C4 linéaire ou ramifiée. Ces nouveaux composés de formule (A] qui sont doués de propriétés antitumorales intéressantes ont été revendiqués par la demanderesse,ainsi que leur préparation et leur application en thérapeutique, dans une demande déposée conjointement en France. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus caractérisé en ce que a) Par action d'une alcoyloxy-4 phénylhydrazine sur la nitro-2 acétophénone selon la méthode de cyclisation dite de Fisher, on obtient un alcoyloxy-5 (nitro-2 phényl]-2 indole de formule (lia). dans laquelle R2 est un groupe alcoyloxy inférieur. b] Par action d'un halogénure de formule X-hal (X représentant un groupe alcoyle inférieur ou le groupe tétrahydropyran-2 yle, et hal représentant le chlore, le brome ou l'iode) on prépare les composés de formule (IIb) dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur ou un radical tétrahydropyran-2 yle et R2 représente un radical alcoyloxy. c) Par réduction catalytique du dérivé de formule (II b) on obtient un dérivé aminé de formule (III] dans laquelle P2 et X ont la même signification que précédemment. d3 Par réaction de chloroformiate d'alcoyle sur un composé de formule (III) on obtient un carbamate de formule (IV). cas laquelle 2 et X ont les memes significations que précédemment, et S représente un rat cal alcoyle inférieur. e) Par cyclisation thermique du carbamate de formule IV, on obtient une 5-H, 11-H, indolo [3, 2 - c2 quinolone-6 de formule V dans laquelle R2 et X ont les mêmes significations que précédemment. f) Par action d'un agent chlorurant on effectue la chloration d'un composé de formule V pour obtenir une alcoyloxy-8 chloro-6 11-H indolo t3, 2 - c] quinoléine de formule (I). dans laquelle R1 représente, soit un groupe alcoyle inférieur, soit,lorsque dans le composé de formule V mis en oeuvre dans la réaction de chloration X représente le groupe tétrahydropyran-2 yle, un hydrogène. Par réaction, sur les composés de l'invention de formule (I), de l'amine de formule NH2- (CH2) dans laquelle n, R3 et R4 ont les significations précitées, on obtient les composés de formule (A). La formation des composés de formule tIIb) s'effectue avantageusement par action de l'halogénure approprié sur le dérivé sodé d'un (nitro-2 phényl)-2 alcoyloxy-5 indole, obtenu, par exemple, par action de l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 00 C et 600 C dans un solvant inerte aprotique polaire tel que le N,N - diméthyl formamide. La réduction d'un composé de formule (IIb) est effectuée par action de H2 à pression ordinaire à une température comprise entre 200 C et 600 C en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. L'obtention d'un composé de formule (1V) s'effectue à une température comprise entre 400 C et 800 C en présence d'une base telle que la pyridine. La cyclisation d'un composé de formule IV est réalisée à une température comprise entre 1500 C et 21?0 C dans un solvant inerte tel que l'éther diphénylique. La réaction de chloration qui conduit au composé de formule (I) s'effectue avantageusement par action de l'oxychlorure de phosphore porté au reflux. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de 1' invention. EXEMPLE 1 Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo 3, 2 - cJ quinoléine (composé de formule (I) dans laquelle R1 = - CH3 R2 = -O-CH3) a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl]-2 indole (composé de formule (IIa) On introduit dansun réacteur de 250 ml, 18 g (0,13 mole) de paraméthoxyphénylhydrazine, 21,5 g (0,12 mole) de nitro-2 acétophénone, 160 ml d'éthanol absolu et 2,2 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote, à l'abri de la lumière et à température ambiante pendant 20 heures. L'hydrazone obtenue précipite, elle est filtrée, lavée à l'éther isopropylique glacé et séchée. On isole ainsi 27,3 g de cristaux orange. Rendement : 80 % ; F F : 1330 C. Puis dans un réacteur d'un litre, on chauffe sous azote 400 g d'ester éthy lique de l'acide. polyphosphorique (P.P.E.) à 600 C. On additionne ensuite par fractions 41 g d'hydrazone préparée ci-dessus et le milieu réactionnel est porté à 60-650 C durant 5 heures sous agitation et à l'abri de la lumière. Après retour à la température ordinaire, on verse le milieu réactionnel dans 2 litres du mélange eau-glace. Après 15 minutes d'agitation, on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). On obtient ainsi 25 g de cristaux jaunes de méthoxy-5 (nitro-2 phényl3-2 indole. Rendement : 65 % F : 1100 C. Calc. pour : C15 H12 N2 03 : C, 67,15 ; H, H, 4,51 : N, N, 10,44 trouvé : C, 67,28 : H, 4,53 : N,- 10,37 b) Préparation du méthoxy-5 méthyl-l (nitro-2 phényl)-2 indole, (composé de formule (IIb) 3. A une suspension de 9,84 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile (0,205 mole) dispersée dans 100 ml de N,N-diméthylformamide J on ajoute goutte à goutte et sous courant d'azote une solution de 50 g (0,18E mole de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole dans 300 ml de N,N - diméthylformamïde. On chauffe le milieu à 350 C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Puis le courant d'azote est coupé et 50 g (0,352 mole) d'iodure de méthyle sont ajoutés lentement. Après cette addition, le milieu est chauffe -une heure à 500 C. Le N,N- diméthylformamide est alors évapore sous pression réduite. Le produit brut obtenu est repris par 100 ml d'eau, filtré et recristallisé dans le méthanol. On isole ainsi 49 g de méthoxy-5 mehyl-1 (nitro-2 phényl]-2 indole sous forme de cristaux orange. Rendement : 93 % ; F : 1440 C. Calc. pour : C16 H14 N2 03 : C, 68,07 % : H, 5,00 % ; N, 9,92 % ; trouvé : C, 68,16 % ; H, H, 4,86 % ; N, 9,99 % c) Préparation de 1' (amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-1 indole, (composé de formule (III) ). On solubilise à chaud 30 g (0,106 mole) de méthoxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole dans 1400 ml d'un mélange d'acide acétique et de méthanol (environ 40/60). Après retour à température ordinaire et sous atmosphère d'azote on ajoute 3 g de charbon palladié à 5 %. Puis on réalise l'hydrogénation sous pression normale. Après absorption du volume théorique d'hydrogène (environ 6700 ml). on filtre le catalyseur qui est lavé au méthanol. Les phases organïques réunies sont concentrées sous pression réduite. L' (amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-1 indole est recristallisé dans le méthanol et on isole ainsi 15.7 g de produit pur. Rendement : 58,5 % : F : 1380 C. Calc. pour : C16 H16 N2 0; 0,25 H20 : C, 74,82 ; H, 6,34 : N. 10,91 trouvé : C, 74,65 ; H, 6,22 N. N. 11,10 d) Préparation de l'(éthoxycarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-1 indole, (composé de formule (IV) ). Dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on introduit 5,3 g de pyridine (0,72 mole) et 15 g de l' (amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-1 indole (0,06 mole). Le milieu est porté au reflux puis on ajoute goutte à goutte 6.2 g de chloroformiate d'éthyle (0,72 mole) dilués dans 50 ml de tctra- hydrofuranne. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 600 C-700 C pendant 2 heures 30. Après refroidissement et filtration du chlorhydrate de pyridine, la solution organique est concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le précipité obtenu est lavé par un mélange d'éthanol et d'eau. On isole ainsi 16,6 g c'(éthoxycarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-1 indole. Rendement : 86 % ; F : 980 C. Calc. pour C19 Ho N2 03 : C, 70,35 ; H, H, 6,22 : N, 8,64 trouvé : C, 70,33 : H, 6,33 ; N, N, 8,63 IR (KBr) : # c = o : 1730 cm-1 e] Préparation de la méthoxy-8 méthyl-11 5-H, 11-H indolo ~3, 2 - c2 quinolone-6 (composé de formule (V] ]. On solubilise 15 g d'(éthoxycarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-l indole (0,046 mole) dans 150 ml d'éther diphénilique. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé pendant 2 heures à 2000 C. Après refroidissement la méthoxy-8 méthyl-11 5-H 11-H indolo [3,2 - c] quinolone-6 précipite. Elle est filtrée et lavée à l'éther éthylique. On isole ainsi 12,5 g de produit pur. cendement : 97 % ; F : 2 > 2600 C Sal-. pour C17 H14 N202 : C, 73,39 ; H, H, 5,01 ; N, 10,07 trouvé : C, 73,18 ; H, 5,07 ; N, 10,16 IR (KBr) : # c = o : 1650 cm-1 ? réparation de la chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo -3,2 - c,7 quinoléine. On dissout 20 g de méthoxy-8 méthyl- 11 5-H 11-H indolo [3,2 quinolone-6 dans 750 ml d'oxychlorure de phosphore. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement le chlorhydrate @e la chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine crecipite partiellement. L'excès d'oxychlorure de phosphore est distillé sous pression réduits. Le précipité est alors dispersé dans l'eau, le chlorhydrate est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther éthylique, puis il est neutralisé rar une solution aqueuse de soude N. La base est extraite par le dichlorométhane. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Un obtient ainsi 18,7 g g de chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H incolo [3,2 - c] quinoléine. Rendement : 87,6 % : F : 2000 C. Calc. pour : C17 H13 N2 O Cl : C, b'3,6C ; H, 4,42 ; N, 9,44 trouvé : C, 68,55 , H, 4,22 : N, 9,41 IR (KBr) : absence de # c = O. EXEMPLE 2 Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo 3,2 -c quinoléine (composé de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 =-OCH3) a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 'tétrahydropyran-2 yl)-1 indole, (composé de formule (i;Ib) 3. Dans 300 ml de N,N- diméthylformamide anhydre on ajoute 100 g (0,37 mole) de methoxy-5 (nitro-2 phényli-2 indole. Puis, sous courant d'azote et à température ordinaire, on introduit progressivement 18 g (0,37 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 500 C pendant 15 minutes environ jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement à 100 C, on ajoute goutte à goutte 68 g (0,5 mole) de chloro-2 tétrahydropyranne fraichement distillé. On maintient sous agitation le milieu réactionnel à 200 C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est alors versé dans 500 ml d'eau, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée sous pression réduite. Le precipité obtenu est lavé à l'hexane puis à l'éther isopropylique. On isole ainsi 77 g-de methoxy-5 (nitro-2 phenyl)-2 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole sous forme de poudre jaune qui est engagée dans l'étape suivante sans autre purification. Rendement : 59 % ; F : 136 S. Calc. pour C20 H20 N2 04 ; 0,2 H22 : C, 67,48 ; H, 5,78 ; N, 7,88 trouvé : C, 67,46 ; H, 5,79 ; N, 7,63 b) Préparation de l'(amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole, (composé de formule 'III) 3. En partant de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 (tétrahydropyran-2 yl3-1 indole en solution méthanolique et selon le mode opératoire décrit pour la réduction du méthoxy-5 méthyl-l (nitro-2 phényl)-2 indole, exemple 1 - c) on obtient ltanino-2 phényl)-2 méthoxy-5 ttétrahydropyran - 2 yl)-1 indole. Rendement : 34 % ; F : 1500 C. Calc. pour C20 H22 N2 O2 ; 0, 2H2O : C, 73,70 ; H, 6,93 ; N, 8,60 trouvé : C, C, 73,70 : H, 6,97 ; N, 8,64 c) Préparation de l' (éthoxycarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole, (composé de formule (IV) ]. En partant d'(amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 (tétrahydropyran-2 yl)- 1 indole et selon le mode opératoire décrit pour la préparation d'(éthoxycarbonyl amino-2 phényl)-2 méthoxy-5 méthyl-l indole, (exemple 1 - d) on obtient 1'(éthoxycarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole. Rendement : 76 % après recristallisation dans l'éthanol à 95 % F : 1140 C. Calc. pour C23 H26 N2 O4 ; 0,2H2O : C, 69,39 ; H, 6,69 ; N, 7,04 trouvé : C, 69,34 ; H, 6,84 ; N, 6,89 I.R. (KBr) : # c = o 1730 cm-1 d) Préparation de la méthoxy-8 (tétrahydropyran-2 yl)-11 5-H, 11-H indolo [3,2 - c] quinolone-6 (composé de formule (V) ). On solubilise 53 g d'(éthoxyoarbonylamino-2 phényl)-2 méthoxy-5 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole (0,13 mole) dans 700 ml d'éther diphénylique. Puis le milieu réactionnel est chauffé à 1750 C pendant 6 heures. Après concentration sous pression réduite de l'éther diphénylique jusqu'à un volume d'environ 200 ml, le produit attendu précipite. Il est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 23,5 g de méthoxy-8 (tétrahydropyran-2 yl) -11 5-H, 11-H indolo [3,2 - c] quinolone-6. Rendement : 50 % ; F : > 2600 C. Cale. pour C21 H20 N2 03 : C, 72,39 : H, 5,79 : N, 8,04 ; trouvé : C, 72,20 ; H, 5,81 ; N, 7,91. IR (KBr) : # c = o : 1645 cm-1; RMN H1 [( CO3)2 so] : # 1,2 - 2,5 (m, 3 x 2H, CH2- cyclique) 3,4-3,6 (m, 2H, CH2-O) ; 3,6 (s, 3H, OCH3) ; 4-4,3 (m, 1H, O-CH-N) ; 6,8-8 (m, 7H, protons aromatiques). e) Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo ï3, 2 - cJ quinoléine. On dissout 2 g de méthoxy-8 (tétrahydropyran-2 yl) 5H 11-H indolo [3,2 quinolone-6 dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore fraichement distillé. Puis le milieu réactionnel est porté au reflux, sous atmosphère anhydre, pendant 1 h 15 mm . L'excès d'oxychlorure de phosphore est distille sous pression réduite puis le chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c7 quinoléine est neutralisé par une solution aqueuse de soude N. La base est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol, 95/5). On obtient ainsi 0,87 g de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo 3,2 -c 7 quinoléine. Rendement : 53 % s F : 2480 C. Calo. pour C16 H11 N2 O Cl : 0, 3H20 : C, 66,69 s H, 4,06 ; N, 9,72 trouvé : C, 66,82 ; H, 3,73 ; N, 9,39 IR (KBr) : absence de # e = 0 RMN H1 [(CD3)2 SO| ; # 3,95 (S, 3H, OCH3) ; 7 7 - 8,2 ( m, 7H, protons aromatiques. A titre illustratif, on décrit ci-dessous la préparation de deux composés de formule A à partir d'un composé de formule (I). 1) Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-6 méthyl-11 11-H indolo 3,2 - c;7 quinoléine, dichlorhydrate [SR 25439 A7. La chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo 3, 2 - c] quinoléine de formule I (R1 = CH3 ; R2= - OCH3) (3,2 g] est chauffée sous atmosphère d'azote dans la diéthylamino-3 propylamine (29 g] à 170 - 1800 C pendant 3 h 30 mn en suivant la disparition du dérivé chloré par chromatographie sur couche mince (silice ; éluant : chlorure de méthylène - méthanol 9/1). Puis l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'une solution aqueuse de soude N et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut est lavé au cyclohexane et recristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement : 70 % s F = 920 C. Calc. pour C24 H30 N4 0 : C, 73,81 ; H, H, 7,74 : N, 14,35 trouvé : C, 73,57 ; H, 7,84 ; N, 14,48 On solubilise, à chaud dans le méthanol, 2 g de la base précedemment obtenue. Puis on y ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. Rendement : 92 % s F : 2360 C. alc, pour : C24 H32 N4O Cl2)2H2O : C, 57,71 ; H, 7,26 ; N, 11,22 trouvé : C, 57,83 , H, 7,21 ; N, 11,0D RMN H1 [(CO3)2 SO] ; # 1,25 (t, 2 x 3H, - CH2-CH3) ; 2,30 (m, 2H, CH2- ss) ; 2,8 - 3,5 (m, 3 x 2H, CH2-CH3 + CH2- &gamma;) ; 0,5 - 4.4 (m ,8H, N-CH + CH2 - &alpha; + O-CH ) 6,9-6 (m, 7H protons aromatiques). 2 23 Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine, dichlorhydrate [SR 25525 A]. La chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine de formule I (R1 = - H ; R2 =-0 CH3) (14 g) est chauffée sous atmosphère d'azote dans 100 ml de diéthylamino-3 propylamine à 1700 C pendant 3H 30 en suivant la disparition du dérivé chloré par chromatographie sur couche mince (silice; fluant : chlorure de méthylène-méthanol 9/1). Puis l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'une solution aqueuse de soude et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. La base ainsi obtenue est solubilisée dans le méthanol, puis on y ajoute Progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré et recristallisé dans l'éthanol à 95 %. endement : e4 s F F > 2600 C. Calc. pour C23 H30 N4O Cl2 ; 3H2O : C, 54,87 ; H, 7,21 ; N, 11,13 trouvé : C, 54,69 s H, 7,38 ; N, 11,30 H1 (@@@) ; # 1,45 (t, 2 x 3H, CH2-CH3); (m, 2H, CH2- ss) ; 2,7 - 3,6 (m, 11H, CH2-CH3 + CH2 - &alpha;+ CH2 &gamma; + O-CH3) ; 3 (m, 2H prot@ns aromatiques). REVENDICATIONS 13 Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 représente un radical alcoyloxy inférieur ainsi que ses formes tautomères lorsqu'elles existent. 2) Chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine. 3) Chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine. 4) Procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que a) On fait réagir une alcoyloxy-4 phenyltydrazine sur la nitro-2 acétsphénone, pour obtenir un alcoyloxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole de formule dans laquelle R2 est un groupe alcoyloxy inférieur. b) On fait réagir un halogénure X-hai sur le composé (IIa) pour préparer les composés de formule (IIb). canes laquelle X représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe tetrarydropyran-2 yle et R2 un groupe alcoxy inférieur. c) On effectue la réduction catalytique par H2 du composé de formule (IIb) pour obtenir un dérivé aminé de formule (III) dans laquelle les radicaux X et P ont les mêmes significations que précédemment. a' Or fait réagir un chloroformiate d'alcoyle sur le composé de formule (III) pour obtenir le carbamate de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur et X et R2 ont les mêmes significations que précédemment. e) On soumet à la chaleur le carbamate de formule IV, pour obtenir par cyclisation une 5-H, 11-H, indolo t3, 2 - c7 quinolone-6 de formule dans laquelle X et R2 ont les mêmes significations que précedemment. f) On fait réagir un agent chlorurant sur le composé de formule (V] pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R1 représente soit l'hydrogène lorsque dans le composé de formule V mis en oeuvre le radical X était le groupe tétrahydropyran-2 yle, soit un radical alcoyle.inférieur et R2 représente un radical alcoyloxy inférieur. 5) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la formation du composé de formule tIIb] s'effectue à une température comprise entre OOC et 800 C dans un solvant inerte aprotique tel que le N, N dimethylformamide. 6) Procédé selon la revendication 4 ou 5 caractérisé en ce que la réduction du composé de formule (IIb) est effectuée par action de H2 sous pression ordinaire à une température comprise entre 200 C et 600 C en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. 7] Procédé selon les revendications 4, 5, et 6 caractérisé-en ce que le carbamate de formule (1V) est obtenu par action d'un choroformiate d'alcoyle à une température comprise entre 400 C et 800 C en présence d'une base telle que la pyridine. 83 Procédé selon l'une des revendications 4, 5, 6 ou 7 caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule CIV) est réalisée à une température comprise entre 1500 C et 2100 C dans un solvant inerte tel que l'éther diphénylique. 9) Procédé selon l'une des revendications 4, 5, 6, 7 ou 6 caractérisé en ce que la chloration du composé de formule [V) s'effectue par action de l'oxychlorure de phosphore porté au reflux.