FR 2601249 A1 19880115 FR 8609514 A 19860709 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de sels de calcium, administrables par voie orale. On donnant de nombreuses formulations à base de sels de calcium pouvant entre utilises en thérapeutique pour le traitement des carences et déficits calciques et leurs manifestations. Pour un traitement efficace, de telles formulations doivent cependant avoir une concentration importante en calcium elément pour faciliter l'assimilation d'une quantite suffisante de calcium. Par ailleurs, pour une calcithérapie à long terme, seule l'administration par voie orale peut etre envisagée en pratique.Une formulation utilisée depuis longtemps et convenant pour la calcithérapie orale à fortes doses est celle sous forme de comprimés effervescents comprenant du gluconolactate de calcium (aussi connu comme lactogluconate de calcium), du carbonate de calcium, du bicarbonate de sodium, de l'acide citrique et du saccharose. Avant l'administration, le comprime est dissous dans l'eau ce qui donne une boisson gazeuse.Pour le traitement ambulatoire de longue durée, une telle formulation peut présenter des inconvénients chez les patients sous régime hyposodé ou chez les diabétiques du fait de sa teneur en sodium et en saccharose et, comme toute boisson gazeuse, peut egalement entraîner des problèmes digestifs ou gastriques. Après de nombreuses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé une composition solide stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, qui permet un apport-éleve d'ions calcium, qui se dissout facilement et rapidement dans l'eau et qui contient aussi peu que possible d'excipients susceptibles de provoquer des effets secondaires. La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques solides à base de sels de calcium, stables, exemptes de sucre et exemptes ou substantiellement exemptes de sodium, lesdites compositions comprenant un sel de calcium de l'acide gluconique et/ou de l'acide lactique, du carbonate de calcium et un acide organique. Le sel de calcium utilisé dans les compositions de l'invention peut être le lactate de calcium,le gluconate de calcium ou,de préférence, le gluconolactate de calcium. Ces composes sont connus;le gluconolactate de calcium peut être preparé par exemple de manière analogue à celle decrite dans le brevet américain n" 1 967 760, et possede une teneur en calcium d'environ 12,92%. L'acide organique utilisé dans les compositions de l'invention est avantageusement l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide malique ou l'acide citrique, de préférence l'acide citrique, en particulier l'acide citrique anhydre. Les compositions de l'invention permettent un apport calcique elevé. Dans les compositions de l'invention, la quantité totale de sel de calcium et de carbonate de calcium est choisie de maniere à fournir avantageusement d'environ 200 mg à environ 1000 mg de calcium élément, de préférence environ 500 mg. Le rapport pondéral du sel de calcium au carbonate de calcium est de préférence compris entre 35:1 et 15:1, avantageusement entre 35:1 et 20:1; et peut être par exemple de 23:1 ou de 30:1. Le pH de la solution aqueuse est de préférence compris entre environ 3,6 et 4, par exemple de 3,75 à 3,92. Le rapport pondéral du carbonate de calcium à l'acide organique est de préférence compris entre 1:3 et 1:6, par exemple entre 1:3,5 et 1:4,5. Avantageusement, ce rapport est d'environ 1:4. Les compositions de l'invention peuvent contenir ou non un agent édulcorant, autre qu'un sucre. De préférence, les compositions de l'invention cl'viennent un agent édulcorant. Comme agent édul - corant appropri,on peut citer l'ester méthylique de la L-aspartyl-L-phénylalanine (connu sous la dénomination commune Aspartam), l'acide cyclamique ou son sel de calcium, ou, de préférence, un saccharinate, par exemple le saccharinate de calcium ou d'ammonium. Lorsque les compositions contiennes un agent édulcorant,le rapport pondéral entre l'agent édulcorant et le carbonate de calcium est de préférence compris entre environ 1:5 et 1:20, avantageusement entre 1:7,5 et 1:15. Afin de leur conférer une bonne accepta bilité par tous les types de patients et éviter le dégoût engendré par un traitement à long terme, les compositions de l'invention peuvent être aromatisées, par exemple avec différents arômes tels que citron, orange, pamplemousse, framboise, cassis, fraise et abricot. Si on le desire, les compositions peuvent comprendre jusqu'à 0,2% en poids d'un agent d'écoulement, de préférence de la silice colloldale connue sous la dénomination Aerosil. Les compositions de l'invention peuvent etre exemptes de sodium ou ne contenir, selon les excipients additionnels éventuellement présents, que des quantités négligeables de sodium . De préférence, de telles compositions sont dépourvues d'excipients contenant du sodium et sont totalement exemptes de sodium. Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme d'une poudre. Les compositions de l'invention sous forme d'une poudre, peuvent avoir une granulométrie comprise entre 20 et 1000 microns, de préférence comprise entre 50 et 750 microns; en particulier, au moins 80% de la poudre a une granulométrie comprise entre 60 et 500 microns. De telles poudres sont obtenues selon les méthodes connues, par simple melange à sec des différents constituants, par exemple dans un mélangeur dit à chute libre". Afin d'obtenir une bonne répartition du mélange , chaque constituant est calibre avant l'opération de mélange, de manière à obtenir une granulométrie identique ou voisine pour chacun des constituants. Avantageusement, les constituants entrant en faible quantité dans la composition finale, tels que l'agent edulcorant et l'agent d'aromatisation, sont dilués au préalable dans une partie de l'acide organique ou des seize de calcium. Une composition particulièrement préférée selon l'invention,est une composition exempte de sucre et exempte de sodium comprenant du gluconolactate de calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique, un édul- corant, de préférence le saccharinate d'ammonium, et éventuellement un agent d'aromatisation , dans les rapports pondéraux indiqués précédemment pour les différents constituants, une telle composition se présentant de préférence sous forme d'une poudre. Les poudres obtenues ne sont pas hygroscopiques et présentent un bon ecoulement. De façon surprenante, les compositions de l'invention se dissolvent bien et rapidement dans l'eau, par exemple en l'espace de 1 minute ou même 30 secondes, alors que les comprimés effervescents connus mentionnés précédemment se dissolvent seulement en 3 minutes. Les compositions se dissolvent apres seulement une légère effervescence en donnant une solution sans depôt et non pétillante, ce qui permet une bonne tolérance gastrique et digestive. Des essais cliniques réalisés avec les compositions de l'invention ont montre qu'elles sont bien tolérées et possèdent un goût plus acceptable. Les sels de calcium sont bien absorbés. Les compositions de l'invention évitent les effets desavantageux sur les hormones , par exemple PGH, la somatotropine C, C RGHP. Les compositions de l'invention peuvent etre utilisées en thérapeutique pour la calcithérapie orale, notamment à fortes doses par exemple pour le traitement des carences calciques en période de croissance, de grossesse et d'allaitement, le traitement d'appoint des ostéoporoses et de la demineralisation osseuse. Grâce à l'absence de sodium et de sucre, elles conviennent particulierement bien aux patients sous régime hyposode ou aux diabétiques. Du fait que les solutions obtenues ne sont pas gazeuses, les compositions sont appropriees pour les traitements à long terme, par exemple le traitement de l'ostéoporose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les compositions de l'invention sont présentées avantageusement sous forme de doses unitaires. La teneur en calcium par dose unitaire peut varier en -fonction des besoins thérapeutiques et peut être comprise entre 200 et 1000 mg de calcium elément, par exemple 500 mg de calcium elément. De préférence,les compositions de l'invention sous forme de poudre sont condi tionnees dans des sachets destinés à délivrer une dose unitaire, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence, de tels sachets sont constitués ou comprennent du papier, de l'aluminium et/ou du poly éthylene ou tout autre agent thermosoudable. Le papier est de préférence un papier de 40 à 60 g/m2, par exemple 40 g/m2. L'aluminium est de préférence un feuille d'aluminium ayant une épaisseur de 9/1000 mm à 25/1000 mm, par exemple 9/1000 mm. Le polyéthylène est de préférence un polyéthylène de 20 à 50 g/m . Le sachet estde préférence un complexe à 3 couches de feuilles de papier, d'aluminium et de polyéthylène. Les exemples-suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 On p-repare selon les méthodes connues une poudre ayant la composition suivante: Teneur en grammes Composition A Gluconolactate de calcium 2,9401) Carbonate de calcium 0,3002) Acide citrique anhydre 1,220 Saccharinate d'ammonium 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) 0,020 Total 4,5 1) correspond à 379,85 mg d'ions calcium 2) correspond à 120,12 mg d'ions calcium Dans un mélangeur cubique de 140 litres, on mélange pendant 5 minutes 29,40 kg de gluconolactate de calcium non broye, 3 kg de carbonate de calcium tamise sur tamis de 0,8 mm et 12,2 kg d'acide citrique anhydre granulé (mélange I).A 1,6 kg de ce mélange on ajoute 0,2 kg de saccharinate d'ammonium et 0,2 kg d'arôme citron ou orange et on mélange pendant 5 minutes (melange Il). On tamise les mélanges I et II au tamis de 1 mm et on les melange pendant 10 minutes. On obtient ainsi 45 kg de mélange permettant le remplissage de 10.000 sachets contenant chacun 4,5 g de la composition indiquée ci-dessus ayant une teneur en calcium élément d'environ 500 mg. Exemple 2 Les compositions suivantes peuvent etre préparées de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1. Teneur en grammes B C D Gluconolactate de calcium 3,405 2,940 3,250 Carbonate de calcium 0,150 0,300 0,200 Acide citrique anhydre 0,625 1,215 0,880 Aspart am - 0,025 Saccharinate d'ammonium 0,020 - 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) - 0,020 0,050 Total 4,2 4,5 4,4 Exemple 3 Les compositions suivantes peuvent être preparées de manière analogue à celle décrite a l'exemple 1 E F Gluconolactate de calcium 3,405 2,940 Carbonate de calcium 0,150 0,300 Acide citrique anhydre 0,625 1,220 Saccharinate de calcium 0,020 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) - 0,020 Total 4,2 mg 4,5 mg Les compositions obtenues aux exemples 1 à 3 sont conditionnées dans des sachets formés à partir de complexes à base de papier 40 g/m2, d'aluminium d'épaisseur 9/1000 mm et de polyéthylène d'épaisseur 25 / 1000 mm à l'aide d'une machine à déroulement horizontal Wolkogon délivrant 80 sachets à la minute. Le sachet est forme par pliage au moyen d'un triangle formeur à partir d'une bobine de largeur égale à deux fois la hauteur du sachet (160 mm). Le déroulement du complexe s'effectue par à coups. Le complexe plié en deux passe devant une machoire de thermoscellage verticale : la température de scellage est d'environ l600C. Une fois la soudure faite sur un côté, le complexe avance d'un cran et se place sous le poste de remplissage: la machine de thermoscellage latérale se referme pour former la soudure de l'autre coté du sachet; pendant cette opération s'effectue le remplissage. Le sachet rempli avance d'un cran pour arriver au poste de thermoscellage longitudinal pour la fermeture finale, suivie de l'opération de découpe et d'évacuation. Les sachets ainsi scellés sont ensuite répartis par groupes de 6 dans des boites d'emballage en carton. Ils peuvent hêtre conservés pendant une longue période sans qu'il en résulte une altération de la composition. Pour l'utilisation, le contenu du sachet estdissous dans de l'eau ou, pour les compositions non aromatisées, dans toute autre boisson aqueuse, par exemple des orangeades ou des citronades, ou des jus de fruit. Avantageusement , on verse le contenu du sachet dans le recipient et on ajoute ensuite l'eau ou le liquide de dissolution, afin d'obtenir une dissolu tion rapide de la composition. La quantite de liquide à utiliser pour dissoudre le contenu d'un sachet peut varier selon le goût de l'utilisateur; pour obtenir une dissolu tion complète, le contenu de ces sachets sera avantageu sement dissous dans une quantité de liquide superieure à 30 ml environ. Le contenu de ces sachets se dissout en 20 à 30 secondes en donnant une solution limpide exempte de dépôt et d'un goût agréable. A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les caractéristiques des compositions A et B préparées selon les indications des exemples précédents. Composition Composition A 8 Vitesse d'écoulement (100 g de poudre) 5 secondes 7 secondes Volume de tassement (100 g de poudre) 144 ml 150 ml Vo 144 ml 150 ml V10 132 ml 140 ml V500 114 ml 118 ml Vitesse de dissolution ( 1 min. 1 min. pH de la solution 3,75 3,92 A B Granulometrie inférieure à 63 microns 4,1 % 4,3 h supérieure à 63 microns 15,5% 19,2% supérieure à 100 microns 17,4 % 22,8% superieure à 160 microns 17,2 % 19,3% superieure à 250 microns 31 % 27,6% supérieure à 500 microns 14,65% 7,8% REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique solide à base de sels de calcium, stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, et comprenant un sel de calcium de l'acide gluconique et/ou de l'acide lactique, du carbonate de calcium et un acide organique. 2.- Une composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le sel de calcium est le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium. 3.- Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la quantite totale de sel de calcium et de carbonate de calcium correspond à une teneur en calcium élément comprise entre environ 200 et environ 1000 mg de calcium élément. 4.- Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le rapport ponderal du sel de calcium au carbonate de calcium est compris entre 35:1 et 15:1. 5.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide organique est l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide malique ou l'acide citrique. 6.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport ponderal du carbonate de calcium à l'acide organique est compris entre 1:3 et 1:6. 7 .- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un agent édulcorant autre qu'un sucre. 8.- Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'édulcorant est l'aspartam, l'acide cyclamique ou son sel de calcium ou d'ammonium, ou le saccharinate de calcium ou d'ammonium. 9.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un agent d'aromatisation. 10.- Une compositioii selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre. 1}.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire ayant une teneur en calcium élément de 500 mg. 12.- Une composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la dose unitaire est conditionnée dans un sachet.