FR 2597477 A1 19871023 FR 8605750 A 19860418 La présente invention concerne les nouveaux dérivés du pipéridino-5 cyano-l p-fluorophenyl-2 pentene ainsi que leurs sels, leurs procèdes de preparation. leur activité pharmacologique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invelllios a pour objet les dérivés du piperidino-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentane ainsi que leurs sels d'additon avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent å la formule genérale 1: - dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un carboxamide et R2 un groupement aromatique substitué ou non substitué. un groupement cyclohexanique ou cyclohexenique substituts ou non substitués, un groupement piperidinique substitue ou non substitué, un groupement pyrrolidinique substitué ou non substitué. un groupement oxo-2 dihydro-2.3 benzo Idi imidazolyl-3 substitué ou non substitué . Les substituants en ortho et/ou méta et/ou para sont Cl. Br, F, CH3.CF3, C2H), - dans laquelle représentent des groupements phényl-l triazaspiro-l, 3, 8 décane 14.51 one-4, le groupement phényl-l pouvant être substitué ou non substitué. Les substituants en ortho et/ou méta et/ou para sont Cl, Br, F, CH3, C2H3, CF3. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple hêtre les sels formes avec l'acide chlorhydrique. Parai les produits objet de l'invention, on peut citer les dérivés répondant t la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les sels minéraux ou organiques. caratérises en ce que, dans la formule I. Rl représente un hydroxyle et R2 un p. chlorophényle. Le groupement peut également avoir la structure suivante La formule générale I peut également etre représentée par la formule générale II (tFtrahydro-l, 2, 3,6 pyridyl)-3 cyano-l p-fluorophényl-2 pentene. La formule générale I peut également être représentée par la formule générale III pipérazinyl-3 cyano-l p-fluorophényl-2 pantène L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés. tels que définis par les formules 1. II ou III ci-dessus, ainsi que leurs sels. La préparation comprend deux étapes principales: 1. introduction du groupe cyanométhylène dans la chloro-4 p-fluoro butyrophénone (fig. 1). Le groupe cyanométhylène est introduit dans la chloro-4 p-fluoro butyrophénone selon le mécanisme du type WITTIG-HORNER La réaction est conduite dans un système t deux phases. liquide-solide (THF-KOH) à température ambiante. Les carbanions formés t I'interface migrent dans le solvant et réagissent avec les cétones aromatiques. La réaction est complète auprès 1 heure (contrôle par CCM). L'étude par RMN du déplacement chimique du proton méthylénique en oe du nitrile confirme l'obtention d'un seul isomère. 2. Condensation de ce fragment avec la p-chlorophényl-4 hydroxy-4 piperidine: par exemple (fig 2) . Cette alkylation est une réaction largement utilisée en série butyrophénone. Figure I : introduction du groupement cyanométhyléne dans le reste butyrophénone. Figure 2 Synthèse du (p-chíorophényl-4 hydroxy-4 pipéridino)-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentane La réaction se fait avec un large excès de l'amine. ce qui permet de neutraliser l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. Il est nécessaire de chauffer a reflux le mélange durant au moins 70 heures pour obtenir de bons rendements et d'agiter vigoureusement afin de maintenir en suspension les réactifs insolubles. Le contrôle de la fin de la réaction est assuré par CCM. Sur le spectre IR la conjugaison du cycle aromatique avec la double liaison et le nitrile se manifeste par une forte augmentation de l'intensité t 1600cm-i. Exemple de synthèse : (p-chlorophényl-4 hydroxy-4 pipéridino)-5 cyano-1 p-fluorophényl-2 pentène : A une suspension de 6 g de KOH dans 200 ml de THF anhydre rajouter une solution de 60 mmoles de cyanométhylphosphonate d'éthyle et de 60 mmoles de ?( -chloro-p-fluorobutyrophenone dans 60 ml de THF. Agiter â température ambiante pendant 2 heures et filtrer. Le résidu est traité par CHC13; le filtrat du milieu réactionnel et la solution chloroformique sont évaporées et on obtient une huile. Rdt 80 % : d - 0,949; IR (CHCL3) #-cm-1: 2210 (C#N). Porter b reflux pendant 70 heures un mélange de 2 ml de produit précédent. 3g de p-chlorophényl-4 hydro y-4 piperidine et quelques cristaux de KI dans 30 ml de toluene. Le milieu réactionnel est filtré. le résidu solide est lavé à l'éther; les deux phases sont évaporées. Le produit obtenu est recristallisé Rdt : 76 %; F - 116 ; C23 H24 Cl F N2 0: 398,88;IR (CHCl3) # cm-l :2220 (C#N), 1600(C -C aromatiques) intense ; RMN # (CDC13) : 3.49 (s.lH) proton éthylénique. Préparation du chlorhydrate : disssoudre la base obtenue dans du chloroforme. Additionner de l'HCl gazeux jusqu'à saturation. Laisser sous agitation dans un bain de glacc. Le chlorhydrate précipite Filtrer. Sécher. Propriétés pharmacologiques Les IC 30 (nM) individuelles et moyennes de l'halopéridol, du sulpiride (-) et du (p-chlorophényl-4 hydrosy-4 pipéridino)-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentène pris comme exemple de la nouvelle série chimique ont été déterminées à partir d'une étude du deplacement de 0.26 nM de 3H-spipérone de ses sites de liaison stéréospécifiques sur le striatum de rat.Les valeurs obtenues sont les suivantes: ICSO nM IC50 moyenne pente - haloperidol 12.8 15.8 0,89 18,8 0.67 - sulpiride (-) 985 383 596 429 - (p-chlorophényl-4 hydrosy-4 123 0.98 piperidino)-5 140 148 0,70 cyano-lp-fluorophényl-2 pentane 180 0.94 Les IC50 (nM) du déplacement de 3H-étorphine (1 nM) de l'halopéridol et du (p-chlorophényl-4 hydroxy-4 pipéridino)-5 cyano-l p-fluorophenyl-2 penténe pris comme exemple de la nouvelle strie chimique ont été déterminées au moyen d'une préparation membranaire du cerveau de rat (0.2 à 0.3 mg de protéines par essai). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 M de l'evorphanol. 1C 50 nM ICSO moyenne 11146 - haloperidol 9031 11561 1593 14505 (p-chlorophényl-4 hydroly-4 pipéridino)-5 5745 cyano-1p-fluorophényl-2 pentène 4187 S590+ 770 6839 L'introduction d'un groupement > C - CH - C -N à la place du carbonyle ) C - O de l'halopéridol. chef de file des dérivés neuroleptiques des p-fluorobutyrophénone augmente de 10 fois la valeur de IC50 nM au niveau du récepteur dopaminergique et diminue de moitié la valeur de ICSO nM au niveau du recepteur morphinique. Soit le pipéridino-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentène de formule 1. soit du (tétrahydro-l, 2. 3. 6 pyridyl)-5 cyano-1 p-fluorophényl-2 penténe de formule II, soit du pipérazinyl-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentène de formule 111 sont les principes actifs des medicaments neuroleptiques sous forme de comprimés. de gélules. de gouttes buvables. d'ampoules injectables. 'EVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés du pipéridino-5 cyano-l p-fluorophényl-2 pentene ainsi que leurs sels d'additon avec les acides minéraux ou organiques. caractérisés en ce qu'ils répondent t la formule générale I: - dans Isquelle Rl représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un carboxamide et R2 un groupement aromatique substitué ou non substitué, un groupement cyclohexanique ou cyclohexenique substitués ou non substitués, un groupement pipéridinique substitué ou non substitué, un groupement pyrrolidinique substitué ou non substitué, un groupement oxo-2 dihydro-2,3 benzo [d] imidazolyl-3 substitué ou non substitué . Les substituants en ortho et/ou mtta et/ou para sont Cl, Br, F, CH3 CF3. C2H5, - dans laquelle représentent des groupements phenyl-1 trlazaspiro-l, 3, 8 décane [4,5] one-4. le groupement phényl-l pouvant être substitué ou non substitué. Les substituants en ortho et/ou méta et/ou para sont C1, Dr F, CH3, C2H3 CF3. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique. 2. La formule générale I peut également être représentée par la formule générale II (tètrahydro-l. 2, 3.6 pyridyl)-3 cyano-l p-fluorophényl-2 pentène. R2 ayant les mêmes significations que celles décrites dans la revendication 1. 3. La formule générale I peut également être représentée par la formule générale III pipérazinyl-5 cyano- 1 p-fluorophenyl-2 pentene. R2 ayant les mbmes significations que celles décrites dans la revendication 1. 4. Procédé de préparation des dérivés de formules I, selon la revendication 1. obtenus par introduction du groupe cyanomtthyltne dans la chloro-4 p-fluoro butyrophenone puis condensation avec un dérivé de la pipéridine ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Procédé de préparation des dérivés de formules Il, selon la revendication 2. obtenus par introduction du groupe cyanométhyléne dans la chloro-4 p-fluoro bulyrophènone puis condensation avec un dérivé de la tétrahydro- 1. 2. 3. 6 pyridine ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6. Procédé de préparation des dérivés de formules III, selon la revendication 3. obtenus par introduction du groupe cyanométhyléne dans la chloro-4 p-fluoro butyrophOnone puis condensation avec un dérivé de la pipérazine ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7. Un compose selon la revendication 1 est particulièrement intéressant: le (p-chlorophenyl-4 hydroxy-4 pipéridino)-3 cyano-l p-fluorophényl-2 pentène pour son activité pharmacologique antagoniste dopaminergique et morphinique. 8 Médicaments caratérisés en ce qu'ils contiennent comme principes actifs du type neuroleptique les nouveaux dérivés soit du pipFridino-5 cyano -1 p-fluorophényl-2 pentane de formule 1, soit du (tétrahydro-l,2,3.6 pyridyl)-3 cyano-l p-fluorophényl-2 pentane de formule Il, soit du pipérazinyl-3 cyano-l p-fluorophényl-2 penténe de formule III.