FR 2593813 A1 19870807 FR 8601399 A 19860124 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés Not -arylsulfonyl- aminoacyl p-amidino-phénylalaninamides, à leur procédé de préparation et à leur application en tant qu'agents inhibiteurs sélectifs de la thrombine et antithrombotiques. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): dans laquelle - Rl réprésente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle. - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle inférieur)-4 pipérazino ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur. - Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou béta-napthyle éventuellement substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, éventuellement substitués. Le carbone porteur du groupe R1 peut avoir la configuration R ou S ou RS. Tous les composés présentant les dites configurations sont compris dans la présente invention. Les composés de formule (I) ci-dessus, comportant un ou plusieurs centres asymétriques peuvent exister sous formes de plusieurs isomères (diastéréoisomères, énantiomères). L'invention concerne aussi bien chaque stéréoisomère que leursmélanges.L'invention comprend aussi des sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les termes "alcoyle inférieur", "alcényle inférieur", et aleyny3einférieur" tels qu'utilisés ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ramifiés ou linéaires, contenant jusqu'à six atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, n-hexyle, allyle, propargyle, crotyle, méthyl-2 crotyle, méthyl-2 allyle, butyryle-2. Des inhibiteurs de thrombine synthétiques, présentant un groupe amidinophénylalanine ont été décrits dans la littérature. G. WAGNER et ses collaborateurs (DD- Patent 142804 (16.07.80)) ont décrit les composés de formule générale (A) L'insertion d'un résidu aminoacide glycine entre le groupe sulfonyle et l'azote N- OC de la p-amidinophénylalanine a conduit à des composés de formule générale (B) dont l'activité in vitro est potentialisée par rapport à ceux de formule générale (A) (G. WAGNER et Coll. DD Patent 155954 (03.02.81)). parmi ceux-ci, le composé de formule (B) où n = 1, Ar = -naphtyle, NR1R2 = pipéridino, ci-après désigné composé (C) présente la meilleure activité inhibitrice de la thrombine in vitro (J. STURZEBECHER et al . Thrombosis Research 1983, 29, 635) et ex vivo (J. HAUPTMANN et a . Thrombosis Research 1985, 39, 771). Les produits de formule (A) et (B) ci-dessus sont préparés selon les procédés décrits dans les brevets DDR 142804 et DDR 1559549 les amides sont préparés à partir des acides libres correspondants par activation et réaction avec l'amine correspondante. Ces procédés impliquent des conditions de réactions qui induisent des racémisations au niveau du centre asymétrique.En outre, ils ne permettent pas d 'obtenir des composés portant le substituant R1, I,a demanderesse a trouvé que les composés de formule (I) ci-dessusv peuvent etre obtenus par un procédé qui permet, par l'utilisation de procédés de couplages et des groupements protecteurs, judicieusement choisis, de respecter les centres d'asymétrie dans leur configuration originelle et qui n'induit pas de racémisation. Ce résultat est obtenu, contrairement aux procédés décrits par Go et ses collaborateurs, en construisant d'abord la partie amide-C0 N à partir de la fonction acide du synthon p-cyanophénylalanine , avant la partie arylJulfonylaminoacyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la cyano-4 phénylalaninamide de formule (II) dans laquelle R 2 et R3 ont les memes significations que dans la formule (I) un acide de formule sous sa forme activée (IV) dans laquelle Ar et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R représente un bon groupement nucléofuge, tel que chloro, alcoxycarbonyloxy ou hétéroaryle pour obtenir le composé de formule (V) dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), qu'on traite avec un excès d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans un alcool de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule (VI) sous forme de chlorhydrate dans lequel Ar, R1, R2, R3 et X ont les mêmes significations précitées. L'imido-ester de formule (VI) est alors traité par un excès d'une solution de gaz ammoniac dans un alcool inférieur à la température d'ébullition du mélange réactionnel pour obtenir le composé de formule (I) recherché. Ce composé est isolé sous forme de sel, la base libre pouvant être obtenue par les procédés classiques et éventuellement transformée en un autre sel pharmaceutiquement acceptable tel que par exemple, outre le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le méthanesulfonate, l'acétate, le naphtalènesulfonate-2, le maléate, le fumarate / le citrate, ou le gluconate. La préparation du nouveau composé de formule (II) qui est décrite dans une demande déposée conjointement par la demanderesse s'effectue à partir de la cyano-4 phénylalanine de formule: L'acide de formule a été préparé selon le schéma réactionnel ci-après: L'introduction d'un centre asymétrique dans l'aminoester (VII, A = alcoyle inférieur) dont la configuration "R" ou "S" initiale doit être conservée jusqu'à l'acide (III), nécessite l'emploi de méthodes non racémisantes - la sulfonylation de l'aminoester (VII) s'opère en milieu biphasique,de préférence le mélange eau-dichlorométhane, eau-chloroforme, eau-tétrachlorure de carbone, en présence d'une base, de préférence un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, à des températures comprises entre 100C et 250C. - la saponification de l'ester (VIII) s'opère en milieu hydroalcoolique tel que eau-methanol ou eau-ethanol, en présence d'un équivalent d'hydroxyde alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium, à des températures comprises entre 100C et 250C. La neutralisation du milieu réactionnel par addition d'un équivalent d'une solution acqueuse 1N d'acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, conduit à l'acide (III). Cette saponification peut également etre menée à bien dans un mileu hydro-organique, tel que eau-dioxanne dans les mêmes conditions. Pour la transformation de l'acide de formule (III) en une forme activée de formule (IV), deux cas sont à envisager a) Cas où le carbone porteur du groupe R1 possède la configuration "RS" (racémique) : (synthèse non stéréospécifique) On peut utiliser indifféremment l'activation de la fonction acide par exemple par - transformation de la fonction acide en halogénure d'acyle (IV : R = C1) selon le schéma réactionnel (III) (IV : R = Cl) l'agent halogénant peut être le chlorure de thionyle ou le pentachiorure de phosphore en présence d'oxychlorure de phosphore, à la température du reflux de l'agent halogénant. - transformation de la fonction acide en anhydride carbonique mixte selon le schéma réactionnel : La réaction utilise un chioroformate d'alcoyle où Y1 est un radical alcoyle inférieur ramifié ou non, an présence d'une amine tertiaire comme base. Le chîcroformate d'alcoyle préférentiellement utilisé est le chloroformate d'éthyle (Y1 = C2H5) ou dtisobutyle (Y1 = CH2-CH(CH3)2), L'amine tertiaire préférentielle est la triéthylamine. Cette condensation s'opère de préférence à des températures comprises entre -50C et + lO0C, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Les corps obtenus de formule (IV) sont mis à réagir avec les composés de formule (II), dans un solvant inerte, en présence d'un accepteur d'acides tel qu'une amine tertiaire. b) Cas où le carbone porteur du groupe R7 possède a configuration "R" ou "S" (énantiomères R ou SA (Synthèse stéréospécifique) I1 est nécessaire dans ce cas, d'utiliser des procédés n'induisant pas de racémisation. La transformation de la fonction acide de composés de formule (III) en esters activés, conduit à des composés de formule générale (IV : R = 0-z) selon le schéma réactionnel (III) (1V : R = O-Z) Les réactifs de couplage Y2-Z, n'induisant pas de racémisation, utilisés de préférence, mais non limitatifs, sont les suivants Hydroxy-1 benzotriazole (HOBT) (Y2 = OH ; en présence de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) selon le mode opératoire décrit par E.C. JORGENSEN et ad .(J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318) Hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (dim6thylamino) phosphonium (BOP) (Y2 = [(CH3)2N]3 P-O PF8# ; selon le mode opératoire décrit par B. CASTRO et Coll.Synthesis 1976, 751. Chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazolidinyl-3) phosphorodiamidique (Y2 = C1 selon le mode opératoire décrit par D.H. RICH et al . J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4342'. La réaction d'activation et de couplage s'opère en présence d'amines ter tiaires, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à des températures comprises entre 150C et 40 C. La formation del'imidoester (VI) s'effectue en milieu alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre -lO0C et + 100C, de préférence à 0 C pendant une durée de 16 h à 24 h. L'amidine de formule (I) est obtenue en traitant le composé (VI) précédem- ment obtenu sans autre purification, dans une solution alcoolique de gaz ammoniac à une normalité de 3 N à 15 N, à la température ambiante et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 1 à 3 h. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. EXEMPLE 1 [N &alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(R)-phénylalanyl) p-cyanophénylahnyl ]-1 pipéridine (V : Ar = p -naphtyle ; R1 = CH2-CsH5 ; NR2R3 = pipéridino) A une suspension de 12,5 g (0,0425 mole) de chlorhydrate de (p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement, 15,1 g (0,0425 mole) de Nci-(bétanaphtylsulfonyl) (R)-phénylalanine, 4,3 g (0,0425 mole) de triéthylamine, 6,5 g (0,0425 mole) d'hydroxy-l benzotriazole (HOBT). On refroidit le milieu réactionnel entre 0 C et 5 C et ajoute, goutte à goutte, 8,8 g (0,0425 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dissoute dans 50 ml de dichlorométhane.On abandonne le milieu réactionnel, sous bonne agitation, à température ambiante, pendant 17 h. On filtre le précipité de dicyclohexylurée et le filtrat organique est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec. L'évaporation du solvant laisse un résidu qui est trituré avec de l'acétate d'éthyle. Les cristaux blancs sont filtrés et lavés avec l'éther diisopropylique. Cristaux blancs, rendement : 64 %, F = 1730C (acétate d'éthyle). Les exemples 2 à 6 utilisent le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1. Ils conduisent aux nitriles de formule (V) et résultent du couplage des synthons de formule générale (II) avec les acides de formule générale (III), préalablement activés par transformation de la fonction acide en fonction ester activé (IV) utilisant le réactif de couplage non racémisant DCC/HOBT. Ils sont regroupés dans le tableau ci-après. (V: Ar =B-naphtyle) Exemple Exemple R1 (configuration NR2R3 I Rendement FOC de l'aminoacide) 2 3 2 CH3 (R) N O 1600 I 3 C6H5 (R) 38 X 1940 4 CH20H 75 75 X 970 5 CH3 (R) 9 CH3 73 % 1600 6 CH3 (S) - 9 CH3 72 % 1500 EXEMPLE 7 [N &alpha;-(N&alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-cyanophénylalanyl]-7 pipéridine (V : Ar = p-naphtyle ; R1 = CH3 ; NR2R3 = pipéridino) A une solution de 7,5 g (0,027 mole) de NdL-( betanaphtylsulfonyl )- (S)-alanine (III :R1 = CH3, Ar = p-naphtylesulfonyl ) de configuration S dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute successivement 11,9 g (0,027 mole) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-l oxytris (diméthylamino) phosphonium (B0P), 6,9 g (0,027 mole) de (p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine, (II : NR2R3 = pipéridino) 2,75 g (0,027 mole) de triéthylamine. On abandonne le milieu réactionnel, sous atmosphère inerte, sous bonne agitation, à tem pérature ambiante, pendant 20 h. On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et le lave successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution d'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution : toluèneacétate d'éthyle 1 : 1). On récupère des cristaux blancs que l'on sèche. Cristaux blancs, rendement : 45 4:; F = 1550C. EXEMPLE 8 [N&alpha;-(N&alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(RS)-phénylglycyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine : (V : Ar r ss-naphtyle ; R1 = C6H5 ; NR2R3 = pipéridino) On porte au reflux, pendant une heure, sous atmosphère inerte, 3,4 g (0,01 mole) de N &alpha;-bétanaphtylsulfonylphénylglycine (III : R1 = C6H5 Ar = ss-naphtyle) racémique (RS) dans 30 ml de chlorure de thionyle.On évapore à sec le milieu réactionnel et dissout le résidu huileux dans 50 ml de dichlorométhane. La solution de chlorure d'acide (IV : R1 = C6?!5, Ar = ss-naphtyle ; R = Cl) dans le dichlorométene est ajoutée goutte à goutte, sous atmosphère inerte, à une solution de 1,3 g (0,005 mole) de (p-cyanophényl- alanyl)-1 pip6ridine (II : NR2R3 = pipéridino) et de 0,6 g (0,005 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane, qui a été préalablement refroidie entre OB et +50C. On abandonne le milieu réactionnel à température ambiante pendant 20 h. Les sels insolubles sont filtrés et le filtrat est évaporé à sec. On reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 1N et extrait la phase aqueuse acide obtenue par du dichlorométhene, Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu obtenu après évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution : toluène-acétate d'éthyle 1 : 1). On obtient des cristaux blancs. Cristaux blancs, rendement : 80 % 3 F = 1900C EXEMPLE 9 [N&alpha;-(N&alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(RS)-valyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (V : Ar = p-naphtyle ; R1 = CH(CH3)2 ; NR1R2 = pipéridino) A une suspens ion de 7 g (0,023 mole) de N-bétanaphtylsulfonyivaline racémique (III: R1 = CH(CH3)2 ; Ar = ss-naphtyle) racémique (RS) dans 100 ml de dichlorométhane, maintenue entre 0 et +5 C, on ajoute 2,6 g (0,023 mole) de triéthylamine, puis goutte à goutte 3,4 g (0,025 mole) de chlorofor- mate d'isobutyle et on abandonne une heure à cette température.On ajoute alors 6,2 g (0,024 mole) de (p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine (II : NR2R3 = pipéridino) dissoute dans 50 mi de dichlorométhane et on abandonne à tempéra ture ambiante le milieu réactionnel pendant 20 h. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane, Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution : toluène-acétate d'éthyle 1 : 1). Cristaux blancs, rendement : 78 % ; F = 178 C EXEMPLE 10 [N&alpha;-(N &alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(R)-phénylglycyl) P=ami@inop@énylalenyl]-1 pipéridine : (I Ar = ss-naphtyle ; R1 = C3H5 ; NR5H3 = pig@@@@@ deivé N 1 a) Formation de l'imid@@ester On sature à 0 C, sout @@@@phere inert@ 100 ml de méthanol avec du gaz chlorhydrique et ajoute en @ne seule fis, @1 @ (0,0@39 mole) de [ N &alpha; - (N &alpha;-bétanaphtylsulfon@]. - R@phénylg@y@yl, @@ @@@]-1 pipéridine (exemple @ et on abar@nne à @@@ pendan@ 2@ @@ évapore à sec, sans chauffer le méthanol et obtient une @ési@@@ @@an@@@, @@@@@ituée du chlorhydrate de l'imido-ester de formule générale (VII : @ = ss-naphtyle ; R1 = C6H5 ; NR2R3 = pipéridino), qui est @tilisé sans autre pur@@@@ dans l'étape ultérieure. b) Formation de l'amidine On sature à des températures comprises entre @ et -5 C, sous atmosphère inerte, 100 ml de méthanol avec de @'ammenia@ ga@eu@ et ajoute à cette slution méthanolique ammoniacale, la résine blau@@, obtenue dans l'exemple 10a, après dissolution dans 29 ml de m6thanol. On porte au relfux le mélange réactionnel @@@@ @@@phère ineste, @@ant 3 h. On évapore à sec et reprend le résidu par de @@acide @@@@ique 1N en excès. La phase aqueuse acide est extraire pas pr--r La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhy@@@ et evaporée à sec. On reprend le résidu semi-@rista@@in, @@t@@ après @@@poration, par de l'eau. Les cristaux insolubles dans l'eau @@@ @écupéré@ et séchés et traités par de l'acétate d'éthyle, porté au relfux pendant 10 minutes. Les cristaux insolubles dans l'acétate d'éthyle bouillant sont filtrés et séchés. cristaux blancs, chlorhydrate, hydrate, rendement : 84 % , F = 188 C Les exemples 11 à 16 utilisent les mêmes modes opératcines que ceux décrits dans l'exemple 10. Ils conduisent aux N &alpha; - arylsulfonylamincacyl p-amidino phénylalaninamides de formule générale (I) et résultent de la transformation des nitriles de formule générale (V) par l'intermédiaire des imido-esters de formule générale ( VI).Ils sont regroupés dans le tabl---- ci-après. Dérivé' Ar R1 NR R x Rendement FOC exemple (configuratlon -e -Iaminoacicae) li 2 C C?!2-C6?!5(R) C 1 83 % 1780 11 2 v3 12 3 CH3(R) O 1,5 53 % 170 13 4 O CH3(S) 1 1 54 % 1760 14 5 > CH3(R) O CF3 2 69 % 1770 15 6 (Mi CH3(S) N 2 64 % 1760 16 7 \i CH2OH(S) te 1 51 % 1620 Les résultats des études toxicologique et pharmacologique qui sont rapportées ci-dessous, ont mis en évidence les intéressantes propriétés des composés de l'invention. Ces derniers sont doués d'une très bonne activité inhibitrice de la thrombine et possèdent, en outre, de remarquables propriétés antithrombotiques in vivo que ne manifestent pas les composés des formules (A) et (B) et le composé (C). Comparés à l'héparine, ils ont une durée d'action bien supérieure sans induire d'augmentation du temps de saignement. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant, en particulier, des propriétés antithrombotiques , caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable. Etude toxicologique Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une faible toxicité. Les essais effectués sur différentes espèces animales sur les toxicités aigue, subobronique, et chronique, n'ont pas mis en évidence une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques et microscopiques effectués tout au long des essais. Etude pharmacologique Dans cette étude, les composés de l'invention ont été comparés à l'héparine et à la [N &alpha;-(N&alpha;-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl J-pipéridine, composé de structure proche décrit comme un puissant inhibiteur de la thrombine (J. HAUPTMANN et Coll., Thromb., Res., 39, 771-775, 1983) et qui sera nommé dérivé C. 10) Temps de thrombine Le temps de coagulation du plasma citraté en présence de thrombine est mesuré ex vivo chez le rat, selon la technique de BIGGS R.M. (humain blood coagulation, Haemostasis and Thrombosis ; Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1972). Les prélèvements sont effectués une heure après administration sous-cutanée du composé à tester, par ponction à l'aorte abdominale. Le sang est recueilli sur citrate de sodium à 3,8 % (1 volume pour 9 volumes de sang). Le plasma est obtenu par centrifugation à 2600 g pendant 10 minutes.A 0,2nL du plasma, on ajoute 0,2 ml d'une solution de thrombine (20 U/ml). Le temps de coagulation est enregistré. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après ët exprimés en secondes. Produit Dose Voie Résultat % mg/kg (tamps en mecondes) allongement p témoin s.c. 6 # 0 héparine 10 s.c. 20 # 4 230 0,001 témoin s.c. 7 # 0 dérivé C 10 s.c. 9 # 0 29 0,001 témoin s.c. 5.9 # 0 dérivé N 7 10 s.c. 48.6 # 10,8 78 0,001 témoin s.c. 8,2 # 0,2 dérivé N 4 10 s.c. 49,9 # 6,2 508 0,001 témoin s.c. 7,7 # 0,1 dérivé N 6 10 s.c. 12,7 3 0,3 65 0,001 ) Thrombose @eineuse à la vrille Les essais ont été effectués selon une adaptation de la la méthode de T. KUMADA et al. ; (Thromb. Res., 18, 189-203, 1980) Une spirale métallique (bourre-pâte de dentiste recoupée) est inséra dans la eine cave inférieure du rat anesthésié. Une heure auparavant, les animaux ont requ par la voie sous-cutanée, le composé à tester, Cinq heures après, La spirale est retirée ave le thrombus qu'elle retient, puis séchée par tamponnements répétés sur papier-filtre et pesée. La spirale est ensuite débarassée du thrombus, séchée et pesée à nouveau.La différence pondérale donne le poids du thrombus, Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-apres: Produit Dose Poids du thrombus Variation p mg/Kg en mg témoin 4,47 # 0,51 héparine 5 2,91 # 0,53 - 35 % 0.05 héparine 10 @,62 # 0,34 - 64 % 0,001 héparine 20 0,26 # 0,04 - 94 % 0,001 témoin 4,77 # @,47 dérivé C 20 3,99 # 0,45 - 16 % n.s. dérivé C 50 3,63 # 0,37 - 24 % n.s. dérivé C 100 3,08 # 0,28 - 35 % 0,01 témoin 3,81 # 0,38 dérivé N 4 5 2,67 # 0,22 - 20 % 0,05 dérivé N 4 10 2,48 # 0,35 - 33 % 0,05 dérivé N 4 10 1,92 # 0,14 - 60 % 0,001 témoin 3,72 # 0,33 dérivé N 4 50 2,62 # 0,26 - 30 % 0,05 témoin 3,72 # 0,33 dérivé N 7 10 2,42 # 0,26 - 35 % 0,01 30) Temps de saignement Cette étude a été effectuée selon une adaptation de la technique de L. STELLA et al . (Thromb. Res. ; 1975, 7, 709-716). Après anesthésie du rat au pentobarbital, la queue est sectionnée à 5 mm de l'extrémité et le sang de la blessure soigneusement tamponné toutes les 15 secondes, à l'aide d'un papier filtre jusqu'à hémostase. Celle-ci est atteinte lorsqu aucune tache n'apparaît pendant une minute. Les produits à tester sont administrés par la voie sous-cutanée, une heure avant la section de la queue. Les résultats sont rassemblés dans ie taoleau ci-après: Produit Dose Durée en Extrêmes p mg/Kg secondes témoin 360 330-480 héparine 5 465 330-540 n.s. héparine 10 3600 525 # 3600 0,01 héparine 20 3600 690 # 3600 0,01 témoin 540 405-675 dérivé C 10 375 360-510 n.s. dérivé C 20 750 420-960 n.s. dérivé C 50 600 435-615 n.s. témoin 405 390-510 dérivé N 4 10 440 400-520 n.s. dérivé N 4 20 450 420-530 n.s. dérivé N 4 50 480 420-3500 n.s. témoin 540 400-680 dérivé N 6 10 380 340-480 n.s. dérivé N 6 20 550 420-700 n.s. dérivé N 6 50 600 430-605 n.s. témoin 525 450-610 dérivé N 7 10 605 530-760 n.s. dérivé N 7 20 585 495-860 n.s. dérivé N 7 50 540 460-650 n.s. Temps de saignement : cette étude a nettement montré le risque hémorragique induit par l'héparine qui allonge considérablement le temps de saignement. Etant sans action sur le temps de saignement, les dérivés de l'invention possèdent une marge de sécurité très supérieure à celle de l'héparine. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, sirop ou granulés. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,005 g à 0,500 g de principe actif en fonction de l'age du malade et de la gravité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1) comprimés dérivé NO 4 excipient 0,050 g lactose, amidon de maïs, talc, silice colloidale, stéarate.de magnésium. 2) comprimés dragéifiés dérivé NO 6 excipient 0,025 g sucre, amidon de mais, polyvinyle pyrrolidone, acide silicique, stéarate de magnésium, talc, jaune orangé. 3) capsules dérivé NO 3 excipient 0,100 g talc, amidon de blé, stéarate de magnésium. 4) suppositoires dérivé NO 5 excipient 0,050 g glycérides semi-synthétiques. 5) soluté injectable dérivé NO 11 excipient 0,025 g solvant isotonique q.s.p. 5 ml Pour EDS propriétés anticoagulante et antithrombotique, dépourvu des effets secondaires dus au risque hemorragique, le médicament de l'invention est utilement dministré dans la prévention etle traitement de la maladie thromboembolique. REVENDICArL'IrONS 1 - Composés de formule dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle. R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino (hydroxylalcoyle inférieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur. Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou beta-naphtyle éventuellement substitué ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, éventuellement substitués et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ainsi que les isomères ou leursmélanget- 2 - Procédé de préparation des composés selon la revendication I caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la cyano-4 phénylalaninamido de formule (II) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes sinifications que dans la formule (I), un acide de formule sous sa forme activée (III) dans laquelle Ar et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R représente un bon groupement nucléofuge, tel que chloro, alcoxycarbonyloxy ou hétéroaryle pour obtenir le composé de formule (V) dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), qu'on traite avec un excès d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans un alcool de formule X-OH dans laquelle X représente un radical alcoyle inférieur pour obtenir 1'imido-ester de formule (VI) sous forme de chlorhydrate : dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et X ont les mêmes significations précitées, qui est alors traité par un excès d'une solution de gaz ammoniac dans un alcool inférieur à la température d'ébullition du mélange réactionnel pour obtenir le composé de formule (I) recherché. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (III) est effectuée par action d'un agent halogénant ou d'un chloroformate d'alcoyle. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (III) est effectuée par action de réactifs de couplage n'induisant pas la racémisation, tels que l'hydroxy-l benzotriazole en présence de N,N dicyclohexylcarbodiimide, l'héxafluorophosphate de benzotriazolyl-l oxytris (diméthylamino) phosphonium ou le chlorure de N,N bis (oxo-2 oxazolidinyl-3) phosphorodiamidique. 5 - procedé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la préparation de l'imido-ester de formule (VI) s'effectue en milieu alcoolique à une température comprise entre -lO0C et + 100C, pendant une durée de 16 h à 24 h, en présence d'un acide fort. 6 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la formation de l'amidine de formule (I) s'effectue en milieu alcoolique par action du gaz ammoniac. 7 - F N -(N &alpha; -bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-amidinophénylalanyl ]-1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8 - r N ok-(N -bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-amidinophénylalanyl ]-1 méthyl-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9 - [N &alpha;-(N &alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(S)-séryl) p-amidinophénylalanyl]-1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 11 - Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif la [N &alpha;-(N&alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(S)- alanyl) p-amidinophénylalanylW-1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12 - Médicament selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, la [N &alpha;-(N &alpha;bétanaphtylsulfonyl-(S)-alanyl) p-amidinophénylalanyli-1 méthyl-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 13 - Médicament selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la t N &alpha;-(N &alpha;-bétanaphtylsulfonyl-(s)-séryl) p-amidinophénylalanyl ]-1 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 14 - Médicament selon l'une des revendications 10, 11, 12 ou 13 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,005 g à 0,500 g de principe actif.