FR 2573655 A1 19860530 FR 8418155 A 19841129 La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques pour la prévention et le traitement de maladies dermiques, y compris les maladies buccales, ainsi que pour le traitement des lésions provoquées par l'herpès, qui comprennent, dans un milieu aqueux, de la glycyrrhizine, en combinaison avec un ou plusieurs médicaments. Parmi les maladies primaires communes, affectant la cavité buccale, figurent la stomatite allergique, la candidose orale, la stomatite herpétique, les ulcérations aphteuses, et similaires. Au cours de maladies comme les leucémies, le pemphigus, l'érythème multiforme, etc., se manifestent des signes secondaires dans la bouche, de formes inflammatoire et ulcéreuse. Ces conditions locales, non seulement entrainent de graves incommodités pour le patient, mais sont aussi une source d'infection pour l'ensemble du corps. La médication est souvent administrée de manière systématique, ce qui expose le patient à différents effets secondaires. Sans aucun doute, l'administration locale d'un médicament est bien préférable, quand elle est possible. Les infections herpétiques, comme herpès labialis et nasalis, sont connues sous les noms populaires de boutons de fièvre ou abcès froids. Ils provoquent des démangeaisons et des brûlures douloureuses, et entrainent de grandes incommodités pour ceux qui en sont affligés. On a observé récemment une recrudescence de l'herpès génital, qui maintenant remplace la syphilis comme seconde maladie vénérienne la plus courante. La plupart des médications existant pour le traitement topique de ces affections, sont des onguents ou des crèmes, qui ne sont pas très efficaces. L'efficacité des applications locales dépend, parmi d'autres facteurs, de la nature du contact avec la surface affectée et de sa durée, ainsi que de leur aptitude à la pénétration. C'est pourquoi il est courant d'utiliser un véhicule qui facilite l'application et prolonge le contact avec la zone affectée. I1 se pose de graves problèmes lors de l'application de médications topiques à des membranes muqueuses, c'est-à-dire nasale et génitale. En raison de leur degré d'humidité, les médicaments doivent être appliqués dans un véhicule hydrosoluble, car une base huileuse empêche le contact direct du médicament avec la surface affectée. Des difficultés particulières se font jour lors de l'application des médications orales. La bouche possède une flore riche, un degré d'humidité élevé et une température constante de 36,80C, et présente un milieu idéal pour le développement des miqro-organismes. Un véhicule efficace pour le traitement oral doit résister au rinçage constant par la salive, ainsi qu'à la décomposition enzymatique. De plus, il doit avoir un goût et un parfum agréables, et évidemment il doit être non toxique et appliqué dans un véhicule hydrosoluble. Les préparations connues pour le traitement de la cavité buccale sont soit désagréables au palais, soit destinées à une application dermique. Par exemple, des onguents antiinflammatoires sont préparés dans des bases huileuses, ce qui les rend non efficaces lors d'une utilisation orale. Les sirops, qui sont souvent utilisés lors d'applications topiques orales afin de dissimuler le goût des médicaments, stimulent la formation de caries dentaires. Les préparations existantes sont aussi le plus souvent sous forme d'onguents, crèmes ou solutions dans le diméthylsulfoxyde, ce qui n'est pas très efficace pour l'application à des membranes muqueuses. La présente invention est basée sur les constatations suivantes : lors de la préparation de suspensions et d'émulsions galéniques, on a observé qu'il existe un produit naturel, la glycyrrhizine, qui présente d'excellentes propriétés de dispersion. La glycyrrhizine est le glucuronide de l'acide glycyrrhétique, un constituant de la réglisse. Le sirop de réglisse est utilisé comme adoucissant, expectorant et véhicule pharmaceutique. A des concentrations comprises entre 1 et 2%, la glycyrrhizine forme des gelées stables, ayant des propriétés rhéologiques idéales pour des préparations pharmaceutiques. Elle est bien connue en outre pour son agréable goût sucré, qui en fait un additif intéressant en industrie alimentaire. Enfin, des essais réalisés aux concentrations ci-dessus indiquées ont montré queue produit inhibe l'adhérence de Streptococcus mutans et d'Actinomyces viscusus, qui sont parmi les principaux micro-organismes responsables de la carie des dents. Ces qualités font du gel de glycyrrhizine un véhicule hautement approprié pour les médications devant être appliquées topiquement à la cavité buccale et à toutes les autres membranes muqueuses. Pompei et coll. ont étudié les effets de la glycyrrhizine en tant qu'inhibiteur de virus [Nature 1979, 281 (5733) 688-90 ; Riv. Farmacol. Ter. 1979, 10 (3) 281-4] . Cependant les résultats ne concernent que des cultures de cellules, et aucune donnée n'est présentée quant aux effets in vivo de la glycyrrhizine sur l'herpès. Des expérimentations conduites par la demanderesse montrent que la glycyrrhizine, appliquée in vivo, n'a pratiquement pas d'effet sur les infections herpétiques. Par contre, 1'IDU (Idox;uridine) est un agent antiviral bien connu qui s'est révélé efficace au cours du traitement des lésions de l'herpès (voir par exemple Bauer et coll., Chemotherapy of Virus Diseases, Pergamon Press 1973 50-53). Les nouvelles compositions selon l'invention de traitement et de prévention des maladies dermiques, y compris buccales, et de traitement des lésions provoquées par l'herpès, sont caractérisées en ce qu'elles comprennent de la glycyrrhizine en milieu aqueux, combinés avec un ou Ew- sieurs médicaments actifs. Dans une forme de réalisation préférée de l'ven- tion, la préparation est une combinaison d'IDU dans un gel de glycyrrhizine. Ce produit,présente sur les onguents classiques des avantages considérables : lors de l'application on obtient une suppression immédiate de la douleur ; la guérison est grandement accélérée ; la base aqueuse est absorbée très rapidement, ce qui élimine le c6té inesthétique des préparations à base d'onguent ; une concentration de 0,2% d'IDU actif, dans cette combinaison, donne de meilleurs ré résultats qu'une concentration de 0,58 dans un onguent. Les résultats et les études comparatives figurent dans la partie expérimentale. Les infections, provoquées par l'Herpes, affectent les membranes muqueuses de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales.conformément à l'invention, on obtient des compositions qui s'avèrent efficaces pour le traitement de l'Herpès nasales et labiales, et probablement aussi pour le traitement de l'Herpès génital. Cette composition se présente avantageusement sous forme de gel aqueux.L'efficacité de ces nouvelles prEparations est comparée à celle de compositions à base d'Idoxuridine (IDU), entant que constituant actif, qui sont largement utilisées pour le traitement de ces affections Lorsque l'on applique les nouvelles compositions selon la présente invention, la douleur disparaît presque immédiatement, et la durée au bout de laquelle se produit la guérison. est considérablement réduite. Lorsqu'on utilise la médication aux stades prodromiques, les lésions sont avortées Les compositions pharmaceutiques à base d'IDU sont utilisées depuis plus de 10 ans. Eu égard à l'expérien- ce poussée avec ces préparations, et à la comparaison avec les préparations selon la présente invention, on suppose qu'il existe une synergie entre l'effet antiviral du. composé IDU et l'effet anti-inflammatoire du composé glycyrrhi zinc. Les nouvelles compositions pharmaceutiques comprennent une quantité de glycyrrhizine de l'ordre de 0,5 à 2,5%, de préférence 1 à 2%, dans un milieu aqueux, en combinaison avec des constituants actifs comme antibiotiques, fongicides, stéroïdes anti-inflammatoires, produits antivirus et similaires. EXEMPLE 1 Préparation orale antimycotique pour le traitement de la candidiase orale On prépare sous forme de gel la composition pharmaceutique orale suivante Nystatine 2% Glycyrrhiz ine 1% Méthyl cellulose-4000 2% Gallate de propyle 0,1% Méthylparaben 0,15% Solution alcoolique à 1% de vanil line dans tampon phosphate pH 7. 0,5% EXEMPLE 2 Gel antibiotique pour le traitement des infections orales Néomycine 0,5% Bac itrac ine 1% Glycyrrhizine dans l'eau 1,25% EXEMPLE 3 Préparation anti-inflammatoire pour le traitement des ulcérations orales. Triamcynolone 0,1% Glycyrrhiz ine 1% Acide benzoSque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 4 Préparation pour le traitement des muqueuses atrophiées Oestradiol 0,1 à 0,01% Glycyrrhizine 2% Acide benzoïque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 5 Mestranol 0,001% Glycyrrhizine 2% Acide benzoïque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 6 Premarin 0,063% Glycyrrhizine 2% Acide benzoSque dans l'eau 1% EXEMPLE 7 Gels et bains de bouche anti-cariogènes a) NaF 0,2% Glycyrrhizine dans PO4H3 0,1M 1,25% b) NaF 2% Glycyrrhizine dans PO4H3 0,îM 1,25% c) NaF 0,01% Glycyrrhizine dans l'eau 0,25% Préparations pour le traitement des lésions muqueuses orales,nasales et génitales, provoquées par le virus de l'herpès. EXEMPLE 8 Idoxuridine (IDU) 0,2% Glycyrrhizine 2% Acide benzolque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 9 Idoxuridine 0,2% Glycyrrhizine 1,5% Acide benzolque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 10 Idoxuridine 0,1% Glycyrrhizine 2% Acide benzorque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 11 Idoxuridine 0,1% Glycyrrhizine 1,5% Acide benzoSque dans l'eau 0,1% EXEMPLE 12 Traitement de l'herpès Une étude est effectuée afin de déterminer l'efficacité du mode d'action de IDU dans une base aqueuse de glycyrrhizine, et de comparer ce produit à des préparations classiques, comme l'onguent Virusan fabriqué par Ikapharm, en Israél, qui renferme l'IDU actif à une concentration de o dans une base d'onguent. La comparaison est réalisée avec la préparation de l'exemple 8 de la présente invention. Cette dernière est préparée par dissolution à température élevée, sous agitation, de 0,2g d'IDU et 2 g de glycyrrhizine dans 100 ml d'une solution aqueuse à 0,18 d'acide benzoïque. Au bout de 5 minutes environ, on obtient un mélange homogène qui,après refroidissement, donne un gel transparent. Le groupe d'étude englobe 120 patients, qui ont été adressés par leurs médecins à l'Oral Medical Clinic de l'Hôpital Universitaire de Hadassa à Jérusalem. Les âges des patients s'étagent de 18 à 60 ans ; il y a 82 femmes et 38 hommes. Ils ont été répartis engrois groupes ; les buts et details de l'investigation sont expliqués aux participants , dont on obtient le consentement. Les essais sont réalisés selon le procédé de "double-aveugle". Le premier groupe--est traité avec un gel ne renfermant que le véhicule (glycyrrhizine). Le second groupe est traité avec une préparation selon l'exemple 8 ci-dessus. Le troisième groupe est traité avec du Virusan fabriqué par Ikapharm, renfermant 0,5% d'IDU dans une base d'onguent. Les patients reçoivent la préparation toutes les deux heures pendant la journée jusqu'à formation de croûte. Ilsenregis- trent la durée des lésions et le degré de la douleur. Les résultats montrent que a. Le véhicule en soi, aussitôt après application,entratne une diminution de la douleur. Le temps au bout duquel se produit la guérison, qui est de l'ordre de 8 à 14 jours en l'absence de traitement, est réduit à 8 à 10 jours, ce qui ne constitue pas un résultat sensible. b. L'onguent au Virusan ne supprime pas la doulenrr mais aboutit à une réduction de la durée, about de laquelle se produit la guérison, à environ 4 à 8 jours. c. La préparation de l'exemple 8 supprime immédiatement la douleur et raccourcit la durée au bout de laquelle se produit la guérison à 2 à 6 jours (dans les cas très sérieux) lorsqu'on l'utilise au stade prodromique, les lésions sont avortées ; l'aspect de l'onguent est bien supérieur à celui du Virusan. La nouvelle préparation est jugée favorablement en raison de sa consistance lisse et de son aspect transparent. Lorsque la guérison a lieu sans traitement, il peut en résulter de graves ulcérations. Les préparations selon la présente invention réduisent très nettement la douleur, la surface de l'ulcération est grandement diminuée et la durée au bout de laquelle se produit la guérison est raccourcie. L'un des patients, ayant été traité-auparavant avec de l'interféron, a indiqué que la composition selon l'invention donnait un meilleur effet. EXEMPLE 13 Traitement de la stomatite aphteuse On utilise une composition correspondant à celle de l'exemple 3. On la prépare à partir de 32 ml d'eau distillée, 50 rnl d'acide benzorque aqueux à 0,2% et 2 g de glycyrrhizine, que l'on chauffe sous agitation jusqu'd obtention d'une solution limpide, à laquelle on ajoute 18 ml d'éthanol. Alors qu'il est encore chaud, ce mélange est versé dans un mortier renfermant un mélange de 100 mg de combinaison acétonique de triamcynoloneet quelques gouttes de glycérine. Un broyage énergique entrain la formation d'une suspension homogène, qui se prend en gel lors du refroidissement. Des expérimentations sont réalisées avec des compositions selon l'invention, en vue du traitement de la stomatite aphteu se récurrente. La composition utilisée correspond à celle de l'exemple 3. L'étude est réalisée avec 134 patients dont l'age s'étend de 7 à 62 ans, moyenne d'âge 25-31 ans, dont 56 femmes et 78 hommes. 57 patients présentent une aphtose majeure, et 77 une aphtose mineure. Les buts de l'étude sont expliqués aux patients dont on obtient le consentement. Les patients notent quotidiennement les observations sur l'ulcère, et se rendent à la clinique toutes les semaines pendant au moins 6 mois ; la stomatite aphteuse récurrente dure au moins un an. Les patients notent la localisation, le nombre, la taille et la durée des ulcères, ainsi que le degré de la douleur, sur des tableaux quotidiens.L'étude s'effectue selon le procédé de "double aveugle". Les patients sont divisés en trois groupes, ceux du premier re çoivent de la glycyrrhizine seule (49 cas), ceux du second reçoivent le véhicule plus triamçynolone, 0,1% (65 cas), et ceux du troisième reçoivent Kenalog dans Orabase de Squibb (20 cas). Le médicament est appliqué aux patients topiquement, 3 fois par jour, l'administration se poursuivant jusqu'à guérison de l'ulcère. Ils doivent s'abstenir de boire et de manger pendant les 30 minutes qui suivent chaque administration. On obtient les résultats suivants 1) Patients traités avec la glycyrrhizine seule Aphtose majeure : amélioration 22,7% ; pas de changement 77,3% Aphtose mineure : " 68 % ; " " 26 % rémission 1 cas. 2) Patients traités avec de la glycyrrhizine + triamcyno lone à 0,1% Aphtose majeure : amélioration 60% ; pas de changement 40% Aphtose mineure : " 46% ; rémission 46% 3) Patients traités avec Kenalog dans Orobase Ils présentent des résultats similaires à ceux que l'on obtient pour le groupe 2). La préparation de Kenalog provoque un certain malaise au cours de son utilisation et de nombreux patients interrompent ce traitement pour cette raison. A ce point de vue, la préparation selon l'invention s'avare bien supérieure. Il ressort clairement que le bon effet thérapeuti que est dû à une action synergique entre la glycyrrhizine et la triamcynolone.En raison de son goût savoureux et de sa consistance lisse, la nouvelle composition est plus facilement acceptée par les patients que les préparations classiques. Revendications 1. Préparation pour la prévention et le traitement de maladies dermiques, y compris des maladies orales, et pour le traitement de lésions provoquées par l'Herpès, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison dansun milieu aqueux, de la glycyrrhizine avec un ou plusieurs médicaments. 2. Préparation selon la revendication 1, pour le traitement des maladies orales, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 2,5, et de préférence 1 à 2% en poids de glycyrrhizine, combinée avec un ou plusieurs des groupes de médicaments suivants : anti-mycotiques, antibiotiques, stérordes anti-inflammatoires et agents anti-cariogènes. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme un antimycotique, de préférence de la nystatine. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme un- stéroïde anti-inflammatoire, de préférence la triamcynolone. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme un agent anti-atrophique, favorisant la kératinisation de la muqueuse buccale, de préférence oestradiol ou mestranol. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme un agent anti-carlo- gène, de préférence du fluorure de sodium. 7. Composition selon la revendication 1, pour le traitement des lésions de l'herpès, caractérisée en ce qu'elle renferme un agent antiviral. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'agent antiviral est l'Idoxuridine (IDU). 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'onguent.