FR 2580645 A1 19861024 FR 8505781 A 19850417 Procédé de préparation du nitro-6 naphto[1,8-c, dl- oxathiole-1,2 dioxyde-2,2. Le nitro-6 naphto[1,8-c,d]oxathiole-1,2 dioxyde-2,2 (dénommé ci-dessous, par abréviation, sultone) est un agent de couplage remarquable en synthèse peptidique. [cf. "Peptide Synthesis with Benzo and Naphtosultones" par Francine Acher et Michel Wakselman, J. Org. Chem. (1984) 49, 4133 a 41381. Tes dérivés de la sultone sont solubles dans l'eau. A la fin du couplaae, en lavant le melange réactionnel à l'acide citrique, on retire la basé et le coi ose aminé n'ayant pas réagi. Eh lavant au bicarbenate, on retire l'aminoacide ou le peptide procédé n'ayant pas réagi et le nitrophénol sulfoné qui s'est-formé pendant la réaction.Qn obtient, par simple évaporation, un peptide que l'on peut employer pour d'autres synthèses. Malheureusement, la synthèse de la sultone fait appel à du nitrate d'acétyle, qui a donné lieu à des explosions très graves (Fieser et Fieser vol.I, page 13). On a donc recherché un procédé de synthèse de la sultone, qui soit sans danger et puisse être effec tué sans difficulté à l'échelle industrielle, avec de bons rendements et une bonne pureté du produit obtenu, tout en mettant en oeuvre des réactifs peu coûteux et non toxiques. Une méthode au nitrite de sodium dans l'acide trifluoroacétique donne un rendement médiocre après recristallisation, dégage des vapeurs nitreuses et requiert l'emploi d'un acide cher et toxique. Nos recherches se sont alors portées sur un procédé de nitration en présence d'acide sulfurique dilué par un acide moins fort, tel que l'acide acétique, en présence d'une quantité contrôlée d'ions nitronium servant d'agent de nitration. Les essais effectués ont montré soit une nitration excessive (présence de composés dinitrés et d'autres impuretés), soit pas de nitration du tout, le produit de départ étant insoluble dans l'acide acétique. Or on a maintenant trouvé que l'on pouvait effectuer une telle nitration par les acides sulfurique et acétique dans de bonnes conditions, pourvu que les acides soient engagés en des proportions particu lières. L'invention a donc pour objet un.procédé de préparation de la sultone par nitration du naphto(1, 8-c,dloxathiole-1,2 dioxyde-2,2 par un agent de nitration qui consiste effectuer la nitration en présence d'acide acétique et d'acide sulfurique, avec un rapport de la concentration en volume d'acide sulfurique celle de l'acide acétique compris entre 2/3 et 1 environ. Si la concentration d'acide acétique est trop élevée, le produit de départ est insoluble La réaction de nitration n'a pas lieu. Si la concentration acide sulfurique est trop élevée, on dinitre et il se forme des impuretés, probablement soufrées. Avantageusement, on engage l'agent nitrant en une concentration exprimée en N03X, comprise entre 25 et 5C grammes par litre du mélange réactionnel environ. Si la concentration de l'agent de nitration est inférieure à 1 et notamment à 1,5 équivalent, beaucoup du produit de départ reste inaltéré. Une concentration supérieure à 2 donne des produits dinitrés. Tout agent donnant 1 ion nitronium convient. On peut citer les nitrates de métal alcalin, notamment de sodium et de potassium, l'acide nitrique. I1 convient d'effectuer la nitration proprement dite pendant 20 minutes à 1 heure environ, à compter de l'instant où tous les réactifs sont en présence. Si la réaction est trop brusque, la température s'élève. I1 y a dinitration. Une réaction trop lente est défavorable du point de vue industriel. On maintient de préférence le mélange réactionnel à une température comprise entre O et 150C environ. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemples 1 à 8 Dans un tricol de 250 cm3 muni d'une ampoule de coulée de 50 ml, d'un thermomètre en masse, d'un agitateur magnétique, on dissout le produit de départ dans la moitié de la quantité d'acide sulfurique concentré. On agite 5 minutes, il reste un insoluble. On observe une coloration violette. On ajoute la quantité d'acide acétique désignée. Un bain de glace maintient à partir de ce moment la réaction entre 2 et 50C. Au bout de 10 minutes, on verse le nitrate de potassium en solution dans l'autre moitié de l'acide sulfurique. Le temps de coulée est déterminé par le plan d'expériences. On laisse la glace réfrigérante fondre, ce qui maintient la température de l'ordre de 100C tout au long de la synthèse. On note l'apparition d'un insoluble prononcé dès l'ajout de CH3C02H, qui va en augmentant avec le temps. 250 g d'un mélange d'eau et de glace sont ajoutés et on laisse 15 minutes sous agitation. On filtre, lave à l'eau. On reprend le solide dans de l'acétate d'éthyle jusqu'à dissolution complète, sèche sur Na2SO4. On évapore. Les rendements sont calculés par la comparaison de la surface des pics en RMN. Les spectres sont enregistrés sur un appareil à 80 Mhz, dans le DMSO. Au tableau I ci-dessous nombre de nombre de moles de produit de départ A : désigne le volume total des acides B : le temps de réaction C : la concentration en KN03 (moles) H2S04 D : le rapport CH3CO2H en volume E : la vitesse d'addition du KNO3. TABLEAU I Pitres A B C E \ A B C E H2S04/ Exemples CH 3C02H 1 24000cmg 5 h 2 mules 50 mn 3/1 40 cmj 2 .. " 1 mole 20 mn 1/1 3 " 1 h 2 50 1/1 4 " .. 'i 20 3/1 5 n 5 h 2 20 1/1 6 It 1 50 - 3/1 .. 1 h 2 20 3/1 8 11 .. 1 50 1/1 Le tableau II donne le bilan pondéral R signifie le rendement en produit brut, S le rendement en sultone visée, et F le point de fusion. TABLEAU II T I 1 2 3 4 567 8 \ 1 2 3 4 5 6 7 8 Poids 1,30g 2,25 2,00 1,55 2,20 1,70 1,95 1,77 R % 57 92 82 63 90 70 80 72 S O 37 22 4 79 9 0 27 2150 2170 1620 1580 2220 1580 1700 1790 Le tableau III donne les pourcentages relatifs des divers produits obtenus les dosages sont effectués par RMN. Au tableau III, P signifie la sultone, D le produit de départ, et X et Y sont deux impuretés. TABLEAU III Exemple P D X Y 1 O 0 O 100 2 40 io- 20 O À 3 27 66 7 O TABLEAU III (suite 1) Exemple p D X Y 4 = 6 85 O 9 5 88 O 12 O 6 13 0 62 9 X 15 7 O 62 O 38 8 37 34 10 18 Moyenne 26,38 43,62 7,25 1 22,5 Exemples 9 à 12 On reprend les exemples précédents en les modifiant comme indiqué au tableau IV. TABLEAU IV A es A B C E D Hxemp e 9 2,OOg ace3 5 h 2 moles 20 mn 2/3 10 " n n n 1/1 11 n 6 h n n 2/3 12 n n I, n 1/1 Le bilan pondéral est donné au tableau V. TABLEAU V Poids % R F Exemple 9 2,00 g 82 1580 10 2,40 98 2250 11 2,00 82 1680 12 2,30 94 2260 Les rendements sélectifs en le produit visé dépassent 80% et atteignent 98 % dans le cas de l'exemple 10. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du nitro-6 naphto[1, 8-c,djoxathiole-1,2 dioxyde-2',2 de formule développée par nitration du naphtoE1,8-C,dloxathiole-1,2 dioxyde2,2 par un agent de nitration, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la nitration en présence d'acide acétique et d'acide sulfurique, avec un rapport de la concentration en volume d'acide sulfurique à celle de l'acide acétique compris entre 2/3 et 1 environ. 2. Procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à engager l'agent nitrant en une concentration, exprimée en NO3K, comprise entre 25 et 50 grammes par litre du mélange réactionnel environ. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la nitration pendant 20 minutes à 1 heure environ. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qutil consiste à effectuer la nitration entre O et 150 C environ. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de nitration est un nitrate de métal alcalin ou l'acide nitrique.