FR 2586021 A1 19870213 FR 8512216 A 19850809 La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto A 4,9 19-nor-stéroides, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle soit R1 représente un radical thiényle éventuelle- ment substitué, un radical furyle ; un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyhalogène, trifluorométhyle, aikyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical aikyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone;; R2 représente un radical méthyle ou éthyle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle, hydroxyacétyle,carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkyle amino, dialkyle amino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ss X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti;; A et B représentent une fonction a époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino A l'exception de ces produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et a) R3 représente un radical hydroxyle et i)R1 représente un radical éthyle ou phényle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou ii)R1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle ortho ou méta méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou iii)R1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle, ss) R3 représente un radical acétyle et i)R1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxyle ou ii)R1 représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle. b) R2 représente un radical éthyle et R1 représente un radical vinyle, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un atome d'hydrogène. Parmi les substituants du radical thiényle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chioro, bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux haloalkyles tels que trifluorométhyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent être les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R1 on peut citer les radicaux alkyles qui peuvent être les radicaux méthyle éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle. Les radicaux alkoxy et alkylthio dérivent des radicaux alkyles précédemment cités. On préfère les radicaux alkoxy et alkylthio. Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyl ou allyloxy. Parmi les valeurs de R7 on peut citer les radicaux alkyle et alkényle précédents. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2diényle. Parmi les valeurs de R2 on préfère la valeur méthyle. Parmi les valeurs de R3 autres que celles citées précédemment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylméthoxy, carboxy méthoxy éventuellement salifié par exemple sous forme de sel de métal alkalin ou alcalino terreux ou de base organique. On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamîne, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère le sel de sodium. Lorsqu'il est substitué R3 peut être substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino ou dialkylaminotun halogène un alkylthio, un alkoxy ou un trialkylsilyl. Parmi les valeurs de R on peut citer particulièrement les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle, prop 1-ynyle. On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino prop-1-ynyle, ou le radical 3-amino prop 1-ynyle. Parmi les valeurs de R3 ou R4 on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement l'éthynyle ou le propynyle. Parmi les alkyloximes que peut représenter X on préfère la valeur méthyloxime . Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, malénique, tartrique, méthanesulfoniaue, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique. L'invention a notamment pour objet, les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle, soit le radical R1 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti , soit les lettres A et B représentent une fonction a époxy, soit R5 représente un radical méthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle R3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène ét R1 représente un radical phényle éventuellement substitué. Parmi les produits préférés de la demande, on peut citer ceux dans lesquels le radical R1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle. Une classe de produits préférés est également constituée par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy. Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement préférés. Il en est notamment aussi pour les produits suivants - 11ss-/(4-chloro) phényl/ 17ss-hydroxy 17a-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 11ss/(5-chlorojthiényl/ 17S-hydroxy 17a-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 11ss /(3-chloro) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 11ss /(4-méthylthio) phényl/ 175-hydroxy 17a(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 115 /(3-fluoro) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 11ss /(4-méthylthio) phényl/ 17&alpha;-méthyl 19-nor, pregna 4,9 dien 3,20-dione - 11ss /(4-méthylthio) thiényl/ 16a-méthyl 19-nor,pregna 4,9 dien 3,20-dione - 11ss-cyclopropyl 17ss-hydroxy 17&alpha;;-(prop-1-ynyl) estra 4,9 dien 3-one - 11ss /(3(2-propényloxy) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 9a, 10a époxy 17ss-hydroxy 115-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop- 1-ynyl) estra 4-en 3-one - 9a, 10a époxy 17ss-hydroxy 11ss-/(4-méthylsulfonyl) phényl/ 17a-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one - 11ss-/(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 175-ol isomère anti - 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one ; et spécialement pour le - 1 15-/(4-méthylthio) phényl/ 17ss-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale Il dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R3 indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée > R1 a la valeur de R1 indiquée cidessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R2, R4 et R5 ayant les valeurs indiquées ci-dessus, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule IA:: correspondant à un produit. de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome b) Action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l1hydro- xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino c) Hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R3 représente un radical carboxyalkoxy estérifié ; d) Salification des produits dans lesquels R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkyle amino ou dialkyle amino. Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxyle est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène ; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide attique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. On peut également utiliser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro- acétone. Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant. C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R1 en sulfone et la double liaison en époxyde on doit bien entendu utiliser au moins trois équivalents d'agent oxydant. L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine, de préférence la-méthylhydroxylamine est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'éthanol. On utilise également de préférence un sel, en particulier le chlorhydrate d'hydroxylamine. L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels R3 comporte un radical carboxy estérifié est effectuée dans les conditions usuelles. L'hydrolyse peut etre effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique. On peut également utiliser une hydrolyse basique en présence d'une base suivie d'une acidification. La salification est effectuée dans des conditions usuelles. On peut opérer par exemple en présence de soude éthanolique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. De même la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. Dans une exécution préférentielle, on met en oeuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II dans laquelle R'3 représente un radical hydroxyle, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle R'3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux dans laquelle le radical R1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle. Les produits de formule I ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoides, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés anti progestomimétiques peuvent hêtre utilisés comme contraceptifs ; ils peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux ; ils peuvent par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants. Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogènie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'està-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants - 115 - /(4-chloro) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 115 - /(5-chloro) thiényl/ 17ss-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 115 - /(3-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17 -(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - lis - /(4-méthylthio) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 11B - /(3-fluoro) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 115 - /(4-méthylthio) phényl/ 17a-méthyl 19-nor, pregna 4,9-diene 3,20-dione - 115 - /(4-méthylthio) phényl/ 16a-méthyl 19-nor pregna 4,9-dien 3,30 dione - 115 - cyclopropyl 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one - 115 - /3 (2-propényloxy) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dien-3-one - 9a, îOa-époxy 175-hydroxy 11ss-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop1-ynyl) estra 4-en-3-one - 9&alpha;, 10&alpha;;-époxy 17ss-hydroxy 11ss-/(4-méthylsulfonyl) phényl/ 17a-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one - 115 - /(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 175-ol isomèré anti - 175-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) 1 15-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one et plus spécialement la - 115 - /(4-méthylthio) phényl/ 175-hydroxy 17c-(prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels,lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale Ila: dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R'1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R" 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié, acyloxy alkyle et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino,par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl, ou bien R3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyleen position a OU ss ; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2éthanediyl) acétal et R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et a) R"3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R1 représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle,- vinyle, allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxyvinyle, p-fluoro phényle 8) 3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphényle ou thiényle r) R" 3 représente un radical acétyle et i)R'4 représente un radical hydroxyle et R'1 représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical vinyle ; b) R2 représente un radical éthyle et R" 3 représente un radical hydroxyle, R'1 représente un 3 radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène. Parmi ces produits, les substituants du radical thiényle peuvent etre ceux décrits ci-dessus. Il en est de même des radicaux cycloalkyles et des valeurs de R'1 identiques à celles de R1. Le radical hydroxy peut être protégé par un radical protecteur classique en chimie organique. On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, phénoxyacétyle. On peut également citer les radicaux tels que les radicaux tétrahydropyrannyle, trityle, benzoyle, benzhydryle ou triméthylsilyle. Le radical acyloxyalkyle que peut représenter R" 3 est de préférence le radical 1 acétoxyéthyle. L'éther facilement clivable que peut représenter R'4 est de préférence le triméthylsilyle. Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous forme d'éthanediyle. Parmi les produits de formule 11a on préfère ceux dans laquelle R" 3 représente un radical hydroxyle, R'4 représente un radical propynyle, R5 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle. Pour ce qui est de la valeur R'1 on préfère les valeurs cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, la valeur phényle éventuellement substituée par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy enfin chlorothiényle. Les produits de formule IIa peuvent être préparés par action, sur un produit de formule III dans laquelle R2, R" 3, R'4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus d'un produit de formule (R'1)2 CuLi ou R'1 Mg Hal ou R'1Li R'1 ayant la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux pour obtenir un produit de formule IIa, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine sur un produit dans lequel R''3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit de formule Il a dans lequel R" 3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical éthynyle; ou b) action d'un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R''3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R" 3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle; c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle protégés. Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'1)2CuLi, on opère de préférence à une température comprise entre -100 C et OOC, Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1Mg Hal, Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une température comprise entre -400C et OOC. Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1Li, on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40"C et OOC. L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoyl sulfure. Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exemple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuranne. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention : lorsque R'1 représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant îîa le composé de formule R'1b1gBr en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre - 400C et -200C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuranne, lorsque R'1 représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 115 le composé de formule (R'1)2Culi, en opérant à une température comprise entre -90 C et -100C. Les produits de formule Il a dans lesquels R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être obtenus par action d'un halogénure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un produit de formule IV dans laquelle K, R'1, R2 et R5 ont la signification précédente. Les produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R'1)2CuLi, R'1MgHal ou R'1Li dans les conditions indiquées précédemment sur un produit de formule V Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup d'entre eux connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés à partir de produits de la littérature. Ces produits sont préparés, en général par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un catalyseur ou d'un peracide organique sur un produit de formule dans laquelle Ri3 et Ri4 ont les valeurs précédemment indiquées pour R" 3 et R'4 ou Ri3 et Ri4 forment ensemble un radical céto. On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ III ou V. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant etre obtenus dans le cadre de la présente invention. R1 R2 R3 R4 HO CH3 OH -C=-C-H (I -C=C-C1 -CH2-C=-C-H -CH2-CH3 -CaC-SCH 3 n " " -C=C-CH2- CH3 -C-C-H -OH R1 R2 R3 R4 OH CH3 CH3 -C=C-H -OH n s 0C-CH2OH H " " OH -CC-H -C-C-CH3 " ri " -C=C-Cl i' -CH2-C=C-H -CH2-CH3 I CH3S + CH3 OH -CH2-CH3 s n tr -C=C-H " (I " -C-C-Cl -C=C-CH2-CH3 -CH 2-C=C-H " " -CH2-CH=CH2 -C=-C-H -OH -C-CH26H -H O R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 -C-CH20H H 0 " " -OH -C#C-H " " " -CH2-C#C-H " " " -CH2-CH#CH2 " " " -CH2CH3 " " " -CH2CN " " #C-CH3 -CH3 O OH -CH 2-C=-C-H ll n n -CH CH=CH2 ll ll " -CH2CH3 CH2 3 ll -CH2CN ll CH2CN 9 CH O HÉè CH3 OH -CH2-CH=CH2 ll ll ll I' -CH2-C=C-H ll 11 -CH-2CH3 L J ll -CH2CN CH2CN gl /C-CH3 -CH3 O Préparation 1 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-(prop-1-ynyl) 11ss-(2'-thiényl) estr 9-en Sa, 17ss-diol On introduit à -250Csous azote 0,82 g de chlorure cuivreux dans 162 cm3 de bromure de thiényl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,05 M/l). On agite pendant 1S minutes et introduit goutte à goutte de façon que la température ne s'élève pas au dessus de -200C une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, îOa-époxy 17a (prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17ss-01 dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous azote, agite à -250C pendant 17 heures puis 2 heures à OOC. On verse ensuite dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut. On purifie en chromatographiant sur silice /éluant : chloroforme-acétate d'éthyle (9-1)/ et isole 9;85 g de produit F = 2500C. Préparation du produit de départ Le 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, îOa-époxy 17a(prop-1-ynyl) estr 9 (11) èn 17B-ol utilisé au départ de la préparation 1 a été préparé comme suit a) 3,3 bis méthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien178-ol a) Bromure de propyne magnésium : On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,1 M/l). On refroidit à OOC et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à +100C par un bain de glace. On laisse remonter la température à 200C en continuant le barbotage de propyne. s) Condensation Dans la solution précédente on introduit à 200C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 (10) 9 (11) dien-17-one dans 240 cm3 de tétrahydrofuranne et 2gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice /éluant éther éthylique-éther de pétrole (Eb. 6O0-800C) 3-1/, on obtient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm3 d'éther isopropy lique, 0,4 cm3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur F = 1380C. b) 3,3-éthylène bis oxy, 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17ss-ol : On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-dessus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à 600C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes à 6O0C puis refroidit à 20 C, au cours du refroidissement (à40 C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine. La suspension à 200C est versée dans 3 1 d'eau glacée. On garde 1 heure à OOC puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F = 135-1400C. c) 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 17&alpha; (prop-1-ynyl)estr 9 (11) en 17ss-ol : On refroidit à 0 C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,-8 cm3.de sesquihydrate d'hexaEluoro- acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85 %, agite à O4C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 500 cm3 de thiosulfonate de sodium 0,2 N. On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. Préparation 2 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11B-(p-fluorophényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;-17ss-diol On fait agir, dans les memes conditions qu'à la préparation 1, le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le même produit 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, 1Oa-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) èn 17s ol en présence de chlorure cuivreux dans le tétrahydrofuranne. Après chromatographie on obtient le produit attendu = = '57,50 + 1,50 (c = 1 % CHCl3). Préparation 3 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11B-(p-trifluorométhyl phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn Sa, 17ss-diol On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-trifluorométhyl phényl magnésium sur le même produit. On obtient le produit attendu /&alpha;/D = -56 + 2,50 (c = 0,4 % CHCl3). Préparation 4 : 3,3-bis-méthoxy 11ss-méthyl 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn Sa, 17s-diol On refroidit sous azote à OOC un mélange de 11,4 g d'iodure cuivreux dans 120 cm3 d'éther et ajoute en 30 minutes 69 cm3 de méthyl lithium à 1,74 M dans l'éther. On agite encore 10 minutes à OOC puis introduit goutte à goutte en 30 minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5&alpha;, 10a-époxy 17a-(prop1-ynyl) estra 9 (11) èn 17ss-ol dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.On laisse 2 heures sous agitation à O0C puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite une heure à température ambiante. On extrait à l'éther, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 5,7 g de produit brut. On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus sur silice /éluant chlorure de méthylène-acétone (9-1) à 1#. de triéthylamine/. On obtient 4,05 g de produit attendu F = 155 C. /a/ = 800 + 20 (c = 1 % CHCl3). Préparation du produit de départ Le 3,3-bis méthoxy 5a, îOa-époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17ss-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17ss-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 00C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone puis goutte à goutte 10,1 cm3 d'eau oxygénée à 85 %. On laisse 41 heures sous agitation à OOC, on verse dans un mélange de 1,4 1 de solution de bisulfite de sodium 0,5 M/l, 200 g de glace et 5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine.On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentreàsec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu. Préparation 5 : 3,3-bis méthoxy 11ss-(propa 1,2-diényl) 17a (prop-1-ynyl) estr 9 én Sa, 17ss-diol : a) Allényl lithium (CH2 = C = CHLi) On refroidit à OOC 300 cm3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz allène jusqu'à dissolution d'environ 18 à 20 g. On refroidit ensuite à -700C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyl lithium dans le n-hexane à 1,35 N. On agite 1 heure à -700C. ss) Diallényl cuprolithien /CH2 = C = CH)2 CuLi/ A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à -700C. y) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte à goutte à -700C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy Sa, îOa-époxy 17a- (prop-1-ynyl) estr 9 (11) èn 17ss-ol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec et laisse revenir lentement à -200C (environ (+ 5 C). On aqite sous azote 18 heures à cette température. On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 11,2 g de produit brut attendu. On chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1 à 1 # detriéthylamine). On obtient 6,6 g de produit attendu. = = -250 + 1 (c = 1 %, CHCl3) Préparation 6 : 3,3-bis méthoxy 17a-(prop-1-ynyl) 11ss-tert- butyl estr 9-èn 5&alpha;, 17s-diol On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm3 de chlorure de tert-butyl magnésium à 0,65 M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy 5a, 10aépoxy 17a (prop-1-ynyl) estra-9 (11) en 175-ol. Après une agitation de 3 heures à -2O0C on obtient le produit attendu F = 148 -150 C. Préparation 7 : 3,3-bis méthoxy 11ss-(2-furyl) 17a-(prop-1ynyl) estr 9-èn Sa, 17s-diol On procède comme à la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le meme produit 3,3-bis méthoxy Sa, 10a-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17a-ol. On obtient le produit attendu /a/D = 620 + 1,50 (c = 1 % CHCl3). Préparations 8 à 28 En opérant comme à la préparation 1, on obtient les produits suivants : Voir tableaux pages 24 à 27. Préparation 29 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17&alpha;-triméthyl silyloxy 11ss-(2'-méthyl prop-1'-ényl) 5-&alpha;-hydroxy estr-9-èn 17ss carbonitrile On ajoute goutte à goutte à -400C, 32 cm3 d'une solution 0,95 M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsulfure-bromure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-/(1,2- éthanediyl) acétal/ de 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 17a-triméthyl silyl oxy 175-cyano estr-9 (11) èn 3-one. Après 30 minutes à -300C on verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 mg que lion purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzèneacétate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154 C. Analyse : C28H42O4NSi Calculé : C% : 69,38 H% : 8,73 N% : 2,89 Trouvé : 69,4 9,0 2,9 Préparation 29 A : 3,3-éthylène bis (oxy) 17 -éthynyl 115- (2'-méthyl prop-1-ényl) estr-9-èn Sa, 17B-diol On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la préparation 29 dans 50 cm3 d'éthylène diamine. On agite sous azote à 50 C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine.Après 3 heures à la CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 8 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4-méthyl) Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;- phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn- 2 heures méthyl phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 5&alpha;-17ss-diol F = 172 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -70 # 1,5 (c = 0,9 %,CHCl3) Préparation 9 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-méthyl) 1 heure 30 Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;- phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha; méthyl phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 206 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -72,5 # 1,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 10 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(4-chloro) 1 heure Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;- phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha; chloro phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 180 C à -10 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -62 # 2 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 11 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(5-chloro 18 heures Bromure de 2- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;- thiényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn chloro thièn-5- époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 5&alpha;, 17ss-diol F = 204 C à -10 C yl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D =-23 # 1 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 12: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(3-chloro 1 heure Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;- phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn chloro phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 5&alpha;, 17ss-diol F = 191 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -67,5 # 2,5 (c = 1 %, CHCl3) CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 13: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(3-méthoxy 1 heure Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, méthoxy phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 228 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -74 # 2 (c = 0,5 %,CHCl3) Préparation 14: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(4-méthoxy 2 heures Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, méthoxy phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 226 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -68 # 2,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 15: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3,4 bis # 2 heures Bromure de 3,4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; méthoxy) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr bis méthoxy époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol F = 230 C à -15 C phényl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D =-67 # 2 (c = 0,85 %,CHCl3) Préparation 16: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-trifluoro # 30 minutes Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; méthyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr trifluorométhyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol F = 179 C à - 20 C phényl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -58 # 2 (c = 0,8 %,CHCl3) Préparation 17: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-trifloro 30 minutes Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;, méthyl, 4-chloro) phényl/ 17&alpha;-(prop-1trifluorométhyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol à -10 C 4-chlorophényl 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -47,5 # 1,5 (c = 0,9 %,CHCl3) magnésium CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 18: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(2-naphtyl) 30 minutes Bromure de 2- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol naphtyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra F = 276,5 C à -15 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -14 # 2 (c = 0,5 %,CHCl3) Préparation 19: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4-phénoxy 45 minutes Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha; phénoxy phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 163 C à -10 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -68 # 1,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 20: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-phényl 17&alpha;- 3 h. 15 mn Bromure de 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol à -25 C phényl magnésium époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra F = 234 C + 16 heures 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -74,5 # 2,5 (c = 0,5 %,CHCl3) à 0 C Préparation 21: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss/(3-bromo) 1 nuit Bromure de /(3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; phényl/ 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, bromo) phényl/ époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -61 # 1,5 (c = 1,8,CHCl3) Préparation 22: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4-bromo) 30 minutes Bromure de /(4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha;, phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, bromo) phényl/ époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol à -15 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -55 # 2 (c = 0,8 %,CHCl3) CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 23: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss /(4-méthyl2 heures Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; thio) phéyl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estrméthyl thiophényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol F = 190 C puis 214 C à -20 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D =-57 # 1,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 24: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss(3-thiényl) 1 heure Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha; 10&alpha; 17&alpha;(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol thiényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra F = 240 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -38 # 2,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 25: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-propyl 17&alpha; 1 heure Bromure de 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol propyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra F = 192 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -108,5 # 3 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 26: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-fluoro 1 heure Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, fluoro phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 17ss-diol F = 228 C à-15 C magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -58,5 # 2,5 (c = 1 %,CHCl3) Préparation 27: 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-phényl45 minutes Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; oxy) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9phényloxy époxy 17&alpha;(prop-1-ynyl) estra èn-5&alpha;, 17ss-diol F = 190 C à -20 C phényl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol /&alpha;/D = -59,5 # 1,5 (c = 1 %, CHCl3) Préparation 28: Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;, 10&alpha; 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4-phényl) 1 heure phényl phényl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-ènmagnésium 9 (11) èn 17ss-ol 5&alpha;, 17ss-diol F = 165 C à -20 C /&alpha;/D = -52 + 2 (c = 1 %, CHCl3) même température on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace et extrait à l'éther puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7:3 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 2,763 g de produit attendu Rf : 0,3 que l'on recristallise dans l'éther isopropylique F = 208 C. (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto). Analyse : C26H3604 Calculé : C % 75,69 H % 8,80 Trouvé : 75,9 8,8 Préparation 30 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-triméthysilyloxy 11ss-(3-méthoxy phényl) 5&alpha;-hydroxy estr-9-èn 17ss-carbonitrile: On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché F = 1660C. Analyse : C31H43N05Si Calculé : C % : 69,23 H % : 8,06 N % : 2,60 Trouvé : 69,4 8,1 2,6 Préparation 30 A : 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, 17a-dihydroxy 11s-(3-méthoxy phényl) 19-nor pregn-9-èn 20-one On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M (7 cm3 de tétrahydrofuranne sont éliminés). On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la préparation 30 et chauffe au reflux pendant une nuit. On rajoute 10 cm3 de solution 1,3 M de magnésien et distille 5 cm3 de tétrahydrofuranne et on chauffe à 100 C pendant 7 heures.On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à I1 éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 6 : 4 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène. F 1 1900C. Analyse : C293806 Calculé : C % : 72,17 H % : 7,94 Trouvé : 72,5 8,0 Préparation 31 : 3,20 bis éthylène cétal du 17&alpha;-méthyl 11ss- propyl Sa-hydroxy 19-nor pregn-9-èn 3,20 dione On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du 3,20 bis éthylène cétal du 17a-méthyl 5&alpha; îOa-époxy 19-nor pregna-9 (11) èn 3,20-dione et du bromure de propylmagnésium (2 heures à -300C). Préparation du produit de départ Le 3,20 bis éthylène cétal du 17a-mêthyl 5a, lOa-époxy 19-nor pregna-9 (11) en 3,20 dione utilisé au départ de la pré- paration 31 a été préparé comme suit a) 3,20 bis éthylène cétal du 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna-5 (10) 9 (11) diène-3,20-dione : On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique à une solution de 21 g de 17&alpha;-méthyl 19-nor pregra4,9-diene 3,20 dione dans une mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène, 200 cm3 d'éthylèneglycol et 100 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triéthylamine.On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipite par filtration, puis le lave à liteau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche. Après addition d'éther isopropylique et concentration,le produit attendu cristallise (22,65 g). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'éther isopropylique F = 1750C. Analyse : C25H3604 Calculé : C % : 74,96 H % : 9,06 Trouvé : 75,0 9,1 b) 3,20 bis éthylène cétal du 17&alpha;-méthyl, 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 19-nor pregna-9 (11)-èn 3,20 dione : On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à OOC. On ajoute 0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 d'eau oxygénée (110 volumes). La réaction est terminée au bout de 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution de thiosulfate de sodium,- extrait au chlorure de méthylène sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On isole 98 mg d'époxyde attendu. Préparation 31 A : 3,20 bis éthylène cétal du 17&alpha;-méthyl 11ss- vinyl 19-nor pregn-9-èn Sa-ol On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du produit de départ de la préparation 31 et de bromure de vinyl magnésium (2 heures à -3O0C). On obtient le produit attendu F = 192 C. Analyse : C27H4005 Calculé : C % : 72,94 H % : 9,07 Trouvé : 72,7 9,2 Préparations 32 à 35 : voir tableau page 31 Préparation 36 : /(3,3-éthylène bis oxy 11ss-(3-méthoxyphényl) 17a-(proP-1-ynsl) 17S-estr-9-èn Sa-hydroxy 17-yl/ oxy acétate de tert-butyle On refroidit à -400C une solution de 960 mg de 3,3éthylène bis oxy 11s-(3-mé-thoxyphényl) 17a-(prop-1-ynyl3 estr-9 èn 5&alpha;, 17ss-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 de butyl lithium dans le n-hexane (à 1,25 M/l). On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte 1,3 cm3 de bromacétate de tert-butyle. Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave, sèche, évapore à sec, et obtient le produit attendu. CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 32: Bromure de 4- 3,20-bis éthylène cétal du 17&alpha; 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 17&alpha;- addition méthyl thio- méthyl 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 19-nor méthyl 11ss-(4-méthyl thiophényl) 19- goutte à phényl megnésium pregna-9(11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn-5&alpha;-ol goutte (préparé comme à la prépara- à -15 C tion 31) Préparation 33: Diméthyl 3,20-bis éthylène cétal du 16&alpha; 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 11ss, 1 heure cuprolithien méthyl 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 19-nor 16&alpha;-diméthyl 19-nor pregn-8-èn 5&alpha;-ol pregna-9(11) èn 3,20-dione F = 140 C à 0 C décrit dans le Brevet Français n s.423.486 Préparation 34: Bromure de 4- 3,30-bis éthylène cétal du 16&alpha; 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 16&alpha;1 heure méthyl thio- méthyl 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 19-nor méthyl 11ss (4-méthyl thiphényl) 19phényl magnésium pregna-9(11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn-5&alpha;-ol F = 189 C à -15 C décrit dans le Brevet Français n 2.423.486 Préparation 35: Cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 11ss-cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 30 minutes cuprolithien époxy 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr-9 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn-5&alpha;, 17ss- à -70 C (d'après J. Org (11) èn 17ss-ol diol et 3 h. 30 Chem 41, p.3629 à -40 C 1976) CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 39: Bromure de 4- 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4-isopropyl 1 heure isopropyl époxy 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr- phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, à -20 C phényl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol 17ss-diol F = 194 C puis /&alpha;/D = -66,5 # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3) 1 heure 30 à -0%C Préparation 40: Bromure de 3- 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 3,3-éthylène bis oxy 11ss (3-méthyl 1 heure 30 méthyl thio- époxy 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr- thiophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn à -15 -20 C phényl magnésium 9 (11) èn 17ss-ol 5&alpha;, 17ss-diol F = 250 C /&alpha;/D = -65,6 # 2 (c = 0,7%, CHCl3) Préparation 41: Bromure de 3- 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 3,3-éthylène bis oxy 11ss-/3(2-propényl- 16 heures (2-propényl époxy 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr- oxy) phényl/ 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr-9à -20 C oxy) phényl 9 (11) èn 17ss-ol èn 5&alpha;, 17ss-diol F = 165 C magnésium /&alpha;/D = -71 # 2,5 (c = 0,8 %, CHCl3) Préparation 42 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss-thièn-2-yl 17&alpha;- méthyl Sa, 21-dihydroxy 19-nor pregn-9-èn 20-one On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm3 de bromure de thiényle magnésium à 0,5 M dans le tétrahydrofuranne. On refroidit à -200C - 250C et laisse en contact 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,02 g de 3,3éthylène bis (oxy) 17a-méthyl, Sa, 10a-époxy 21-hydroxy 19nor pregn-9 (11) èn-20-one en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On laisse deux heures en contact à -20 C - 25 C puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzene-acetate d'éthyle 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu. Rf = 0,29 F = 204 C. Préparation du produit de départ a) On refroidit à -50 C un mélange de 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 6,6 cm3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm3 de n-butyle lithium dans l'hexane. On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-méthyl 19-nor prègna S (10) 9 (11) dien-20-one. On agite une heure à -35 C - 400C puis ajoute 17,4g de réactif d'oxydation /oxodiperoxo pyridino (hexaméthyl- phosphoramido) molybdène VI décrit dans Bull. Soc. 1481(1969 et agite à -300C - 350C pendant 1 heure trente minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave puis sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant benzène)et obtient 4,03 y de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. b) On refroidit à 00/ +5 C une solution de 1,826 g de 3,3 éthylènedioxy 17a-méthyl 21-hydroxy 19-nor prègna 5 (10) 9 (11) dièn-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 7,8 cm3 d'une solution molaire d'hydropéroxyde d'hexafluoroacétone dans le chlorure de méthylène. On laisse 75 minutes à 00/ +5 C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel. CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES Préparation 43: Bromure de 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 3,3-éthylène bis oxy 11ss-cyclopentyl immédiate cyclopentyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;,17ssmagnésium 9 (11) èn 17ss-ol diol à -30 C /&alpha;/D = -98 # 2 (c = 1 %, CHCl3) Préparation 49:: Bromure de 4 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, 10&alpha;- 3,3-éthylène bis oxy 11ss/4(3-méthyl) 1 heure (3-méthyl butyl époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- butyl thiophényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) à -20 C thio) phényl 9 (11) èn 17ss-ol estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol magnésium /&alpha;/D = - 52 # 1,5 (c = 0,5 %, CHCl3) Préparation 48 :: 2QR-acétoxy 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- (3-méthyloxyphényl) 17a-méthyl 19-nor pregn-9-èn 5a-ol On opère comme indiqué précédemment à partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9 M dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20R acétoxy 5a, 10&alpha;- époxy 3,3-éthylène bis oxy 17&alpha;-méthyl 19-nor pregn-9 (11) ène. Après 18 heures d'agitation à -200C on obtient, après chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que l'on peut cristalliser dans l'éther. F = 1600C. /X/D = +19,50 + 1 (c = 1 %, CHCl3). Préparation du produit de départ a) On ajoute sous agitation à 25 C, 2,7 g d'acide paratoluène sulfurique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20R acétoxy 17a-méthyl pregna-4,9 dièn-3-one dans 180 cm3 de glycol et 180 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm3 de triéthylamine. On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agitation dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine. Après agitation à OQC, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par dissolution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique à 1 /Óde triéthylamine et recristallisation à froid. On obtient 450mg de produit attendu. F = 1480C. = = +1210 + 3,50 (c = 0,5 %, CHCl3). b) On refroidit à OOC un mélange de 40 g de 20R acétoxy 3,3éthylène bis oxy 17a-méthyl 19-nor pregna 5-9 diène préparé ci-dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesquihydrate dlhexafluoroacétone et 1 cm3 d'eau oxygénée à 85 %, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 à 7 heures à 0 C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de sodium à 0,2 M, 500 g de glace et 1 cm3 de pyridine. On agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 44 ç de produit brut. On reprend par 40 cm3 d'éther isopropylique à 1 %.de pyridine à 6O0C puis laisse revenir à température ambiante. On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 1660C. = = 4,50 + 1 (c = 1 %, CHCl3). Préparation 55 : /1,2-éthanediyl acétal cycliaue du 17a-/3- (diméthylamino prop-1-ynyl) 5&alpha;, 17ss-dihydroxy 11ss-(3-méthoxyphényl) estr-9-èn-3-one/ a) 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(3-méthoxy) phényl 5&alpha;-hydroxy estr-9-èn 17-one On agite jusqu'à dissolution à température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylène bis oxy 5&alpha;, iOa-époxy estr9 (11) èn 17-one dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium. On refroidit à -200C et ajoute goutte à goutte 31 cm3 d'une solution 0,75 M. de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le té trahydrofuranne. On laisse une heure à -20:C, réchauffe à -150C puis rajoute la meme quantité de magnésien. On verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, agite, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie on obtient le produit attendu. b) /1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17&alpha;-/3-(diméthylamino prop-1-ynyl) 5&alpha;, 17ss-dihydroxy 11ss-(3-méthoxyphényl) estr-9-èn3-one/ : On amène à -50 C 30 ml de diisopropylamidure de lithium à 0,67 M/l dans l'éther (préparé selon J. Org. Chem, 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-diméthyl- aminopropyne. On laisse remonter la température à OOC puis refroidit à -400C et introduit alors goutte à goutte 4 g de 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(3-méthoxy) phényl Sa-hydroxy estr9-èn 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à OOC en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu. 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92 : 8) on obtient 200 mg de produit pur. = -62 # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3). Analyse Calculé : C % : 73,6 H % : 8,3 Trouvé : 73,3 8,3 Préparation 57 : //3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4-hydroxyphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol// : a) Préparation du bromure de 4-triméthylsilyloxy phényl magnésium : On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm3 de chlorure de trimethyl- silyle à 50 cm3 d'une solution 0,9 X de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de 1,2 dibromoéthane puis 2 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux. b) //3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4-hydroxyphényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol// On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-éthylène bis oxy Sa, 10&alpha;-époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr9 (11) èn 17ss-ol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 75 cm3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude. On sèche puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : benzèneacétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché. Analyse : C29H3605 Calculé : C % : 74,97 H % : 7,81 Trouvé : 75,0 7,9 /&alpha;/D = = -58,50 + 2,50 (c = 0,5 %, CHCl3) Exemple 1 : 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss-(2'-thiényl) estra 4,9-dièn-3-one : On introduit 9,85 g de produit obtenu à la préparation 1 dans 330 cm3 d'éthanol à 950. On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF. On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures. On filtre, rince à l'alcool absolu et concentre sous pression réduite. On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9-1). On isole 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On essore rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 5,315 g de produit pur. F = 1920C. Analyse : C25H2802S Calculé : C % : 76,5 H % : 7,18 S z : 8,16 Trouvé : 76,4 7,5 8,0 = = +830 + 20 (1 %, CHCl3). DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 2 : Ethylène bis (oxy) 11ss (4- 11ss-(4-fluorophényl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(propfluorophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. F = 135 -140 C 2 heures 5&alpha; 17ss-diol (préparation 2) puis 162 / 164 C /&alpha;/D = +19 # 1,5 (c = 0,8 %, CHCl3) Exemple 3 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(4- 11ss-/(4-trifluorométhyl) phényl/ 17ss-hydroxy tri fluorométhyl phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one 2 heures estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 3) F = 180 C puis 218 C. /&alpha;/D = +29 # 1 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 4 : 3,3-bis méthoxy 11ss-méthyl 17&alpha; 11ss-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 1 heure (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss diol estra 4,9-dièn-3-one F = 213 C 30 minutes (préparation 4) /&alpha;/D = -153 # 2,5 (c = 1,5 %, CHCl3) Exemple 5 : 3,3-bis méthoxy 11ss-(propa-1,2- 11ss-(propa 1,2-diényl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop diényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 133 C 1 heure diol (préparation 5) /&alpha;/D = +122 # 2 (c = 0,9 %, CHCl3) Exemple 6 : 3,3-bis-méthoxy 11ss-tert butyl 17&alpha;- 11ss-tert butyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 1 heure (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol estra-4,9-dien 3-one F = 168 C (préparation 6) /&alpha;/D = - 152 # 2,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 7 : 3,3-bis méthoxy 11ss-(2-furyl) 11ss-(2-furyl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 1 heure 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol estra 4,9-dièn 3-one F = 208 C (préparation 7) /&alpha;/D = +2,5 # 1 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 8 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4- 11ss-/(4-méthyl) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;1 heure méthyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. F = 232 C 5&alpha;-17ss-diol (préparation 8) /&alpha;/D = +70 # 1,5 (c = 1 %, CHCl3) 30 minutes DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 9 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3- 11ss-/(3-méthyl) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;méthyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra-9- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 182 C 2 heures èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 9) /&alpha;/D = +35 # 1 (1 % dans CHCl3) Exemple 10 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4- 11ss-/(4-chloro) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;chloro) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 214 C 45 minutes 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 10) /&alpha;/D = +87 # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3) Exemple 11 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss(5-chlorothiényl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop (5-chlorophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 2 heures èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 11) /&alpha;/D = +115,5 # 2 (c = 1 % dans CHCl3) Exemple 12 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(3- 11ss-(3-chlorophényl) 17ss-bydroxy 17&alpha;-(propchlorophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl) estra 4.9-dièn 3-one.Analyse : 45 minutes 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 12) calculé C% : 77,03 , H% : 6,94 , Cl% : 8,42 Trouvé : 76,8 7,0 8,4 /&alpha;/D = +44 # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3) Exemple 13 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(3- 11ss-(3-méthoxyphényl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(propméthoxyphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl estra 4,9-dièn 3-one F = 120 C 1 heure 30 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 13) /&alpha;/D = +45 # 1 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 14 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(4- 11ss- /4-méthoxyphényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;méthoxyphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 120 C 1 heure 30 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 14) /&alpha;/D = +73 # 2 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 15 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(3,4-bis méthoxy) phényl/ 17ss-hydroxy /(3,4-bis méthoxy) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9 dièn 3-one 1 heure 15 estr 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 15) F = 209 C /&alpha;/D = +53,5 # 1,5 (c = 1,2 %, CHCl3) DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 16 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(3-trifluorométhyl) phényl/ 17ss-hydroxy /(3-trifluorométhyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1- 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 45 minutes ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation F = 202 C 16) /&alpha;/D = +21,5 # 1 (c = 0,9 %, CHCl3) Exemple 17 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(3-trifluorométhyl-4-chloro) phényl/ /(3-trifluorométhyl, 4-chloro) phényl/ 17&alpha;- 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-4,9-dièn 1 heure (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol 3-one F = 188 C préparation 17) /&alpha;/D = +69 # 2,5 (c = 0,7 %, CHCl3) Exemple 18 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(2- 11ss-(1-naphtyl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) naphtyl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss estra 4,9-dièn 3-one F ## 170 C 30 minutes diol (préparation 18) /&alpha;/D = +252 # 4 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 19 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(4-phénoxy) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha; /(4-phénoxyphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 1 heure 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 19) /&alpha;/D = +73,5 # 1,5 (c = 0,8 %, CHCl3) Exemple 20 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-phényl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) phényl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5&alpha;, 17ss- estra 4,9-dièn-3-one F = 190 C. 1 heure diol (préparation 20) /&alpha;/D = +35,5 # 2 (c = 0,5 %, CHCl3) Exemple 21 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss/(3- 11ss-/(3-bromo) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;bromo) phenyl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one Analyse: 1 heure 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 21) Calculé : C% : 69,67, H% : 6,28, Br% :17,17 Trouvé : 69,7 6,3 17,2 /&alpha;/D = +45,5 # 1,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 22 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(4-bromo)phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop /(4-bromo) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl)estr- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 214 C 1 heure 15 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 22) /&alpha;/D = +88,5 # 2 (c = 1 %, CHCl3) DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 23 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(4-méthylthio) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha; /(4-méthylthio) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 148-150 C 1 heure estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 23) /&alpha;/D = +135 # 2,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 24 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-(3-thiényl) 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) (3-thiényl) 17&alpha;(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, estra 4,9-dièn 3-one F = 202 C 2 heures 17ss-diol (préparation 24) /&alpha;/D = +91,5 # 2 (1 %, CHCl3) Exemple 25 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-propyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 1 heure propyl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha; 17ss- estr 4,9-dièn 3-one F = 141 C diol /&alpha;/D = -146,5 # 2,5 (c = 0,75 %, CHCl3) Exemple 26 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(3-fluoro) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha; /(3-fluoro) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 172 C 1 heure 30 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol /&alpha;/D = +25 # 2 (0,5 %, CHCl3) Exemple 27 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss- 11ss-/(3-phényloxy) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha; /(3-phényloxy) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. Analyse 1 heure 30 estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 27) Calculé : C% : 82,81, H% : 7,16 Trouvé : 82,6 7,3 /&alpha;/D = +51 # 1,5 (c = 0,95 %, CHCl3) Exemple 28 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4- 11ss-/(4-phényl) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;phényl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;,17ss- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one F=240 C 1 heure diol (préparation 28) /&alpha;/D = +181,5 # 3 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 29 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(2'- 11ss-(2'-méthyl prop-1-ényl) 17ss-hydroxy méthyl prop-1-ényl) 17&alpha;-éthynyl estr-9-èn 17&alpha;-éthynyl estra 4,9-dièn 3-one F = 150 C 35 minutes 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 29A) Analyse : Calculé C% : 82,24 H% : 8,63 Trouvé 82.1 8,5 /&alpha;/D = -212,5 # 3 (c = 1%, CHCl3) DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 30 : 3,3-éthylène bis (oxy) 5&alpha;,17&alpha;- 11ss-(3-méthoxyphényl) 17&alpha;-hydroxy 19-nor dihydroxy 11ss-(3-méthoxyphényl) 19-nor pregna 4,9-dièn-3,20-dione F = 173 C 1 heure pregn-9-èn 20-one (préparation 30A) /&alpha;/D = +108,5 # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3) Exemple 31 : 3,20-bis éthylène cétal du 11ss-propyl 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna 4,917&alpha;-méthyl 5&alpha;-hydroxy 11ss-propyl 19-nor dièn 3,20-dione F = 122 C. Analyse : 1 heure pregn-9-èn 3,20-dione (préparation 31) Calculé : C % : 81,31 , H % : 9,67 Trouvé : 81,3 9,7 /&alpha;/D = -105 # 2 (C = 1 %, CHCl3) Exemple 32 : 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 11ss-/(4-méthylthio phényl)17&alpha;-méthyl 1917&alpha;-méthyl 11ss-(4-méthylthiophényl) 19-nor nor pregn 4,9-dièn 3,20-dione. Analyse : 2 heures 30 pregn-9-èn-5&alpha;-ol (préparation 32) Calculé : C % : 77,37, H% : 7,88, S% 7,38 Trouvé : 77,6 8,0 7,4 /&alpha;/D = +263 # 4,5 (c = 0,6 %, CHCl3) Exemple 33 : 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 11ss, 16&alpha;-diméthyl 19-nor pregna 4,9-dièn 1 heure 11ss, 16&alpha;-diméthyl 19-nor pregn-9-èn 5&alpha;-ol 3,20-dione F = 155 C ,rf = 0,26 (préparation 33) Exemple 34 : 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 16&alpha;-méthyl 11ss-(4-méthylthiophényl) 19-nor 16&alpha;-méthyl 11ss(4-méthylthiophényl) 19-nor pregna 4,9-dièn 3,20-dione. Analyse : 1 heure pregn-9-èn 5&alpha;-ol (préparation 34) Calculé : C% : 77,37 , H% : 7,88, S% : 7,38 Trouvé : 77,6 8,0 7,4 /&alpha;/D = +290 # 5 (c = 0,6 %, CHCl3) Exemple 35 : 11ss-cyclopropyl 3,3-éthylène 11ss-cyclopropyl 17ss-hydroxy 17&alpha;(prop-1-ynyl) bis oxy 17&alpha; (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, estra 4,9-dièn-3-one Analyse : 1 heure 17ss-diol (préparation 35) Calculé : C% : 82,24, H% : 8,63 Trouvé : 82,2 8,7 rf = 0,28 Exemple 36 : //11ss-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17&alpha;-(prop-1-ynyl) (17s) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle On reprend par 40 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N le //3,3-éthylène bis oxy 11ss-(3-méthoxy- phényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) (176) estr-9-èn Sa-hydroxy 17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36. Après une heure d'agitation à température ambiante on verse dans Ae l'eau bicarbonatée au demi, agite 5 minutes, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant éther de pétrole eb. 60-800C - acétate d'éthyle 7-3. On obtient finalement 720 mg de produit attendu1 utilisé tel quel. Exemple 37 : Acide //11ss-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) (176) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et 100 cm3 de benzène. On évapore à sec la résine obtenue, la chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5).On recueille 886mg de produit attendu. /&alpha;/D20= +50,5 , c = 0,3 %, dans CHCl3 Exemple 38 : Sel de sodium de l'acide //11ss-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17&alpha;(prop-1-ynyl) (17ss) estra 4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à 11 exemple 37 et 3 cm3 de soude éthanolique (0,2 M/l), filtre le léger insoluble. On évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu avec l'éther isooropylique jusqu'à concrétion. On agite, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche et obtient 280 mg de produit attendu F > 2700C. % calculé en Na : 4,63 % Trouvé : 4,45 DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 39 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4- 11ss-/(4-isopropyl) phényl/ 17ss-hydroxy, 17&alpha; isopropylphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one F = 192 C 45 minutes èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 39) /&alpha;/D = +73 # 2 (c = 0,7 %, CHCl3) Exemple 40 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss(3- 11ss-/(3-méthylthio) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha; méthylthiophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. Analyse èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 40) Calculé : C% : 77,73, H% : 7,45 1 heure Trouvé : 77,7 7,6 /&alpha;/D = +52 # 1,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 41 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss/3-(2- 11ss-/3(2-propényloxy) phényl/ 17ss-hydroxy propényloxy) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl)estr- 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one 40 minutes 9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 41) Analyse : Calculé C%:81,41 H%:7,74 Trouvé 81,7 7,9 /&alpha;/D = +52,5 # 2,5 (c = 0,7 % dans CHCl3) Exemple 42 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss-thièn 11ss-thiényl 17&alpha;-méthyl 21-hydroxy 19-nor 2-yl 17&alpha;-méthyl 5&alpha;, 21-dihydroxy 19-nor pregna 4,9 (10) diène-3,20-dione, Analyse : 30 minutes pregn-9-èn 20-one (préparation 42) Calculé : C% : 73,3, H% : 7,5, S% : 7,6 à 60 C Trouvé : 73,13 7,36 7,81 /&alpha;/D = +138,5 # 3,5 (c = 0,57 %,C2H5OH) Exemple 43 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss-cyclo- 11ss-cyclopentyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) pentyl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss- estra 4,9-dièn-3-one. Analyse : 1 heure diol (préparation 43) Calculà : C% : 82,49 H% : 9,05 Trouvé : 82,2 9,3 /&alpha;/D = +122 # 2,5 (c = 0,9 %, CHCl3) DUREE PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLUX Exemple 48 : 20R-acétoxy, 3,3-éthylène bis 20R-acétoxy 11ss-(3-méthoxyphényl) 17&alpha;-méthyl oxy 11ss-(3-méthoxyphényl) 17&alpha;-méthyl 19-nor 19-nor pregna 4,9-dièn-3-one F + 145 C. 2 heures pregn-9-èn 5&alpha;-ol (préparation 48) Analyse : Calculé C% : 77,88, H% : 8,28 Trouvé : 77,6 8,2 /&alpha;/D = +168 # 2,5 (à 1 %, CHCl3) Exemple 49 : 3,3-éthylène bis oxy 11ss-/4(3- 11ss/4/(3-méthyl) butylthio/ phényl/ 17ssméthyl) butylthiophényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-diènestr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol (préparation 49) 3-one. Analyse : 45 minutes Calculé : C% : 78,62, H% : 8,25, S% : 6,56 Trouvé : 78,4 8,3 6,4 /&alpha;/D = +133,5 # 2,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 44 : 9&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 11ss-(4-méthoxyphényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one : On ajoute sous agitation par fractions, 700 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution à 0 C de 1,3 g de 1 11ss-(4-méthoxy)phényl 17s-hydroxy 17a- Après une heure à OOC on laisse revenir à température ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,5 N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche puis évapore le solvant. On chromatographie sur silice le résidu (éluant : chlorure de méthylèneacétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique F = 185-189 C. Exemple 45 : 9&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 11ss-(4-méthylsulfonyl) phényl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution de 570 mg de lls /(4-méthylthio) phényl/ 175-hydroxy 17a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans 13 cm3 de chlorure de méthylène refroidit à OOC. On agite 1 heure 30 minutes à 0 C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm3 de solution aqueuse 0,5 M de thiosulfate de sodium et agite quelques instants à température ambiante. On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solu-' tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 1 : 1).0n obtient 750 mg de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. F = 2050-2080C. /&alpha;/D = = +67,50 + 1,50 Exemple 46 : 3-méthoxyimino 11ss-(4-bromophényl) 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn-17ss-ol /isomères syn (Z) et anti (E)/: On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11ss/(4-bromo) phényl/ 17ss-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 22 dans 10 cm3 d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 9 : 1). On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E) F = 1850C puis 200 mg de produit syn isomère Z. F = 2170C. Analyse du produit anti Calculé C% : 68,01, H% : 6,52, N% : 2,83, Br% : 16,16 Trouvé 68,3 6,6 2,9 16,0 Exemple 47 : 11ss-(3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17a (prop- l-ynyl) estra 4,9-dièn 17ss-ol (isomères syn (Z) et anti (E): On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 3,7 g de 11ss-/(3-fluoro) phényl/17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm3 d'éthanol absolu et 7,6 cm3 de pyridine. On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à 0 C puis verse sous agitation dans 450 cm3 d'un mélange eau-glace. On extrait du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, les sèche puis concentre sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient finalement 2,7g d'isomérie anti isomère (E) et 857 mg d'isomère syn isomère (Z). Le produit anti est recristallise dans un mélange de 20 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de chlorure de méthylène, et obtient 2,145 g de produit pur. F = 2100C. = +35 C # 2,5 (c = 0,5 %, CHCl3) Analyse : Calculé C% : 77,3, H% : 7,21, N%: 3,34 Trouvé : 77,3 7,5 3,3 Exemple 50 : 11ss-tert-butyl 9&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 17&alpha;- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de 115-ter-butyl 17ss-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide méta chloroperbenzoique, on obtient, après chromatographie 0,55 g de produit attendu F = 186-187 C. Analyse : Calculé Ci : 78,49, H% 8,96 Trouvé : 78,4 9,0 /&alpha;/D = + 38 # 1 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 51 : 11ss-cyclopentyl 9&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 17&alpha;- (prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one : On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,5 g de 11ss- cyclopentyl 17B-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3one tel qu'obtenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu. F = 1700C. Analyse : Calculé C%: : 79,15, H%: 8,68 Trouvé : 79,6 8,7 /&alpha;/D = +6,5 # 1 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 52 : 11ss-(3-méthoxyphényl) 9&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one : On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de 11ss-(3-méthoxyphényl) 17ss-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient après chromatographie 0,65 g de produit attendu. /&alpha;/D : : +430 + 2,50 (c = 0,6 %, CHC13). Exemple 53 : 11ss-phényl 9&alpha;-10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estr-4-èn 3-one On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de 11ss-phényl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloro- perbenzoïque. On obtient, après chromatographie, 0,85 g de cristaux. F = 186-1870C. Analyse : Calculé C% : 80,56 H% : 7,51 Trouvé 80,6 7,3 /&alpha;/D = +47,5 # 1,5 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 54 : 11s-/4(3-méthyl) butyl sulfonyl/ phényl/ 9a,10a époxy 175-hydroxy 17&alpha;(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one On opère comme à l'exemple 45 au depart du 11ss/4-/(3- méthyl) butylthio/ phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49. On obtient le produit attendu. F = 1740C. / /D = +620 + 2,50 (c = 0,6 %, CHCl3) Exemple 55 : 23-N,N-diméthylamino 17s-hydroxy 11ss-(3-méthoxy- phényl) 19, 21, 24-trinor 17a-chola 4,9-dièn-20-yn 3-one On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2éthanediylacétal cyclique de 17a-/3-diméthylamino l-propynyl/ 5&alpha;, 17ss-dihydroxy 11ss-/3-méthoxyphényl/ estr-9-èn 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On verse dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium 0,25 M. On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques. On lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant, et chromatographie le résidu sur silice /éluant (chlorure de méthylène-méthanol 95:5) (acétone-acétate d'éthyle 3 : 1)/. On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. / /D = +400 + 10 (c = 1 %, CHCl3) Exemple 56 : Chlorhydrate de 23-N,N-diméthylamino 17ss-hydroxy 11ss-(3-méthoxyphényl) 19,21, 24-trinor 17a-chola-4,9-dièn 20-yn 3-one On dissout 1,5 o de produit obtenu à l'exemple 55 dans 50 cm3 d'éther, agite 10 minutes à température ambiante et élimine le léger insoluble. On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux. On agite 10 minutes la suspension puis essore, rince à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 1900C. / /D = +490 + 20 (c = ,5 %, eau). Analyse : Calculé C96: 72,63, H%: : 7,72, N% : 2,82 Trouvé : 72,5 7,7 2,7 Exemple 57 : 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dièn-3-one : On agite deux heures à température ambiante une solution de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4-hydroxyphényl) 171-(prop-l-ynyl) estr-9-ène Sa, 17ss-diol(tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 92,5 - 7,5). On obtient 71 mg de produit attendu. = = +67 (c = 0,25 %, CHC13). Etude pharmacologique des produits de l'invention 1/ Etude de l'activité desproduits de l'invention sur les récepteurs hormonaux Récepteur minéralocorticoide du rein du rat Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris îOmM Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à OOC à l'aide d'un Potter teflon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à OOC. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide, le lis, 17s dihydroxy 21méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroïde se fixant uniquement sur le récepteur gîucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 M. Ce surna- geant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à OOC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0 C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10 9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur androgèzie de la prostate de rat Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogénéisées à OOC à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g pendant 60 minutes) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 00C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (O - 1000. 10-9M), soit de testostérone froide, soit du produit à tester.La concentration de tes tostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur Proqestogène de l'utérus de lapine Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 g d'estradiol. S jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré- levés, pesés et homogénéisés à 0 C,à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L1homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C.Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 00C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux Sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homoge'- néisés à 00C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 00C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentra- tions croissantes (O - 2 500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbondextran. Récepteur estrogène de l'ute'rus de souris: Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à OOC à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). Llhomogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0oC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C ou à 250C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 1 000. 10 9M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en fonc T tion du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats obtenus sont les suivants Temps d'ircubation Minéralo Pro- Gluco \ à 0 C corticoïde Androgène gestogène aorticolde Estrogène gestogène trogène roduit 5H des exemples 1 H 24 H i/2H 24 H 2 H 24 H 4 H 24 H 2 H (250C) 10 0,9 0,01 1,3 3 274 536 213 217 4 0,01 il 1 0,1 11,5 1 r5 1 160 80 274 249 4 0,01 12 3,4 0,4 9,6 0,3 63 126 189 125 4 0,01 23 0,4 0,04 6,3 12,4 236 910 210 227 0,01 26 3,1 0,2 7,7 2,0 33 129 210 106 c 0,01 28 0101 40,1 0,6 108 513 164 204 4 0,01 32 1,9 0,7 ; 1,1 3,0 66 230 42 27 4 0,01 34 O, 0,1 0,4 1,6 38 176 65 43 4 0,01 35 0,02 0,02 0,6 0,4 11 9 186 128 4 0,01 41 ,3 0,1 18 6,4 8,2 3,6 171 117 d 0,01 44 1,4 0,1 13 5,6 41 67 136 140 b 0,01 45 ,5 s 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 4 0,01 47 ,35 0,04 0,13 0,05 19 16 160 100 3,5 0,80 f Conclus ion:: Les produits étudiés, particulièrement le produit de l'exemple 23,présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoide et progestogène, ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur androgène. Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoldes, des progestogênes et des androgènes. II/Activités antiglucocorticoide La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) ("the relationship beetween glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes"), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 370C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant S.1O8M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 96, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 %. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoides et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 26, 32, 34, 35,41,44,45 et 47 s'opposent à cet effet. 5.10-8 Dexaméthasone % d'inhibition de Produit de + produit à tester à l'effet de la l'exemple : la concentration de : Dexaméthasone 10 10-8M 9 10-7M 42 10-6M 89 11 10-8M 19 10-7M 61 10-6M 75 12 10-8M 11 10-7M 54 10-6M 85 23 10-8M 26 10-7M 64 10-6M 85 26 -8 26 10-8M 11 10-7M 45 10-6M 93 32 10-8M 0 10-7M 4 10-6M 100 34 10-8M 0 10-7M 11 10-6M 68 35 10-8M 7 10-7M 22 10-6M 61 41 10-8M 15 10-7M 21 10-6M 100 44 10-8M 0 10-7M 23 10-6M 65,5 45 10-8M 13 10-7M 17 10-6M 49 47 10-8M 26 10-7M 76 10-6M 72 Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type gluco corticoide. Conclusion Les produits étudiés présentent une activité anti-glucocorticoide très marquée tout en étant dépourvus d ' activité glucocorticolde. Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule sui vante - Produit de l'exemple 23 ....................... 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s. pour un comprimé terminé à ............... 120 mg R E V E N D I C A T I O N S 1) Les produits de formule générale IIa : dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellanent oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone ou alkényloxy ayant plus 6 atanes de car banne et phényloxy soit R'1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs, insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R''3 représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes d carbone estérifié, acyloxy alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical aikyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkyle amino, diaikyle amino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl, soit R4 représente un radical cyanométhyle, ou solen R''3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou B K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2éthanediyl) acétal et R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et a) R"3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R1 représente un radical phényle méthyle, éthyle, propyle, isopropyle tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxyvinyle, p-f luorophényle I ss) R"3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o-,p-méthoxyphényle ou thiényle Y) R"3 représente un radical acétyle et i)R'4 représente un radical hydroxyle et R' représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical vinyle b) R2 représente un radical éthyle et R" 3 représente un radical hydroxyle, R'1 représente un radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène. 2) Les produits de formule générale 11a telle que définie à la revendication 1 dans laquelle, soit le radical R'1 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thienyle substitué, soit R5 représente m radical méthyle. 3) Les produits de formule 11a telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle R"3 représente un radical hydroxyle, R'4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène. 4) Les produits de formule 11a telle que définie à la revendication 1 caractérisée en ce que R"3 représente un radical acétyle, R'4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué. 5) Les produits de formule 11a telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle le radical R'1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle évenbuel- lement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthyl- sulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R'4 représente un radical propynyle. 6) Les produits de formule 11a telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent : - 3, 3-éthylène bis (oxy)11ss-/(4-chloro)phényl/17&alpha;-(prop-1- ynyl) estr-9-en 5a, 17ss-diol - 3,3-éthylène bis (oxy)11ss-(5-chlorothiényl)17&alpha;-(prop-1- ynyl) estr-9-en 5&alpha;, 17ss-diol. -3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-(3-chloro)phényl 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estr-9-en 5&alpha;, 17ss-diol. - 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(4-méthylthio) phényl/ 17a (prop-1-ynyl) estr-9-en 5&alpha;, 17ss-diol. - 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/(3-fluoro) phényl/17a-(prop-I ynyl) estr-9-en 5a, 17ss-diol. - 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 17a-méthyl 11ss-(4-méthyl thiophényl) 19-nor pregn-9-en-5&alpha;-ol. - 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 16&alpha;-méthyl 11ss-(4-méthyl thiophényl) 19-nor-pregn-9-en 5a-ol. - 11ss-cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5&alpha;, 17ss-diol. - 3,3-éthylène bis oxy 11ss-/3-(2-propényloxy)-phényl/ 17a (prop-1-ynyl) estr-9-en 5a, 17ss-diol. - 3,3-éthylène bis oxy 11ss-(4-hydroxy phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5a, 17 ss-diol. - 3,3-éthylène bis (oxy) 11ss-/4(méthylthio) phényl/ 17a-(prop1-ynyl) estr-9-en 5a,17ss-diol.