FR 2578253 A1 19860905 FR 8503035 A 19850301 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (i) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical allyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflsmmatoires. Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français 2.068.425. On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des produits de formula (I). Dans la référence M. BERÇOT-VATTERONI et al. Bull. Soc. Chim. France 1961 p 1820 est décrit le procédé suivant Dans la référence F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. ChemO 1974 (9) 390 on décrit le procédé suivant Dans la demande de brevet français 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant R1.H ou alkyl inférieur Hal - halogène R2=H, radical hydrocarboné ou halogène hydroxyde de métal alcalin Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d'un thiophène substitué. On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir d'un ester de l'acide thiényl-2-acétique éventuellement substitué sur le noyau thiényle. L'acide thiényl acétique est utilisé notamment pour la synthèse de produits antibiotiques, en particulier de cephalosporines. Les esters des acides dérivés de l'acide thiényl-2-acétique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix intéressants. Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les méthodes usuelles d'estérification. Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base forte un carbonate d'alkyle de formule (Alk1 )2C03 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II) : - dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé- fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV) : produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu. Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R1, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants R1, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode. Les valeurs Alk1 et Alk2 peuvent prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour les radicauxr R à R3. Les produits de départ de formule (II) peuvent entre préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment décrits dans le brevet fran çais 2.377.398. La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de formule (II) peut être effectué en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans ltéthanol anhydre. On peut cependant opérer à l'acide de tert-butylate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réaction peut également être effectuée par transfert dans les conditions usuelles. On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin. On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu. On peut faire farter les proportions des différents constituants selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'acide de formule (If) lorsque lton utilise un alcoolate de sodium comme base. La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 à 8 heures environ, La température peut varier de 90 à 1350 environ (reflux du toluène ou du xylène). Enfin le carbonate de formule (Alk1)2C03 peut être utilisé en proportion variable. Le produit de formule (III) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d 'hydrogène et Alkl et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 1934 t194Ç). ta transformation du produit de formule (III) en produit de formule (II) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité précédemment. On opère comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium préparé in situ. On opère de pré férence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase. Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R2S04 (X représente alors ne demi molécule de S04). Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alkylation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique. Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs. C'est ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 moles de produit RX. La durée de réaction peut varier de 30 minutes à 3 heures, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 100 C, plus préférentiellement entre 50 et 800 C. Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tél que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation. La transformation du produit de formule (IV) en produit de formule (I) est effectuée d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide. La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opère de préférence à une température comprise entre 200C et la température de reflux plus préié- rentiellement entre 500C et la température de reflux0 La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 15 heures. L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est de pré férence effectuée avec adjonction d'un solvant organique tel que le toluène ; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiényl acétique (II') : Plus particulièrement on utilise un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et notamment un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle. Il est à noter que si, comme indiqué précédemment, l'objet de la présente demande de brevet est un procédé en trois étapes menant des produits de formule (Il) aux produits de formule(III) puis aux produits de formule (IV) et enfin aux produits de formule (I), le procédé en deux étapes, caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence d'une base forte un produit de formule (III) avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un equivalent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV) :: produit de formule (1V) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu, constitue une invention particulièrement intéressante. Il en est bien sflr de même du procédé caractérisé en ce que l'on part des produits de formule (III') pour obtenir, selon le procédé indiqué précédemment, les produits de formule (IV') puis les produits de formule (19 indiquée ci-dessus. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois.étapes tel que décrit aux paragraphes précédant les deux paragraphes ci-dessus caractérisé en ce que l'on met en oeuvre ce procédé au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk2 représente un radical éthyle. Dans le procédé objet de la présente demande la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on utilise de préférence un sulfate d'alkyle pour le produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle. Enfin, on met en oeuvre le procédé objet de la présente demande dans is conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique. Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2 acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. La présente demande a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment, les produits de formule (IV) dans laquelle R, R1, R, R3, Alk1 et Alka ont la siginification indiquée précédemment. Plus précisément, l'invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires pour la préparation des produits de formule (I') telle que décrite précédemment, les produits de formule (IV') : dans laquelle R, Alkl et Alk2 ont la signification indiquée précédemment. Enfin, l'invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau et notamment à titre de produit industriel nouveau nécessaire à la préparation de l'acide a-méthyl 2thiophène acétique, le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1 : acide a-méthvl 2-thiophène acétique. Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle. On introduit sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient -le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On introduit, sur l'éthylate de sodium à 1000C et en maintenant la température entre 90 et 950 C, 150 cm3 de carbonate d'éthyle puis en 10 minutes 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 1050C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de mélange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient à 1050C pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 200C et verse dans 600 cm3 d'eau glacée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 220 Be. On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les phases toluéniques totales à liteau. On concentre la solution toluénique sous pression-réduite. On obtient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu qui distille à 118-120 C sous une pression de 2 mm de mercure. Stade B : thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 60 cm3 d'éthanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 250 cm3 de toluène et récupère environ 250 cm3 de mélange éthanol-toluène. On refroidit à 200C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 20C cm3 de toluène. On agite pendant 20 minutes On distille 150 cm3 de mélange toluène-éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 700C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 800C pendant 45 minutes, refroidit à 20-250C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5 X d'acide chlorhydrique 220 Be puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrat à 700C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de produit attendu. Stade C : acide a-méthyl 2-thiophène acétique. On ajoute 100 g de thiényl méthyl 2-malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50 C pendant 4 heures puis distille sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 500C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 220 Be. On porte une heure 30 au reflux puis refroidit à 200 C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrat est désolvaté à 7O0C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu. EXEMPLE 2 : acide thiénvl 2-butorique. Stade A : thiényl 2-éthyl malonate d'éthyle. On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes puis distille 72 cm3 d'éthanol. On ajoute 360 cm3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller 1 'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi -300 cm3 de toluène et récupère le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 2O0C et ajoute 120 g de thiényl 2-malonate d'éthyle et 240 CIn3 de toluène. On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cmg de toluène. On chauffe à 75 "C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit à 20-250C et ajoute 240 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluénique avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5 96 d'acide chlorhydrique 220 Be puis sur 4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On désolvate le concentrat sous une pression de 1520 mm de mercure à 7O0C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu. Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-1200C. Stade B : acide thiényl 2-butyrique. On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,4 g de thiényl 2-dthyl malonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol.On porte à 500C pendant 4 heures puis dis tille sous une pression de 20 mm de mercure à une température de 5O0C environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azote 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 220 Be. On porte au reflux 1 h 30, refroidit à 200 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression de 15 à 20 mm de mercure à 700 C. On maintient dans ces conditions une heure supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu. REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule (IV): dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2 et R3 identiques ou differents representent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogene et Al k1 et Alk2 representent chacun un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone. 2/. Les produits selon la revendication 1 repondant à la formule (IV') : dans laquelle R, Alk1 et Alk2 ont la signification Indiquée à la revendication 1. 3/. Le produit selon l'une des revendications 1 ou 2 répondant à la formule suivante : thienyl-2-methyl malonate d'éthyle. 4/. Procédé de préparation des produits de formule IV, telle que définie àla revendication 1, caractérise en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule (Alk1)2CO3 dans laquelle Alkl a la signification indiquée à la revendication 1 avec un ester de formule (II) : : dans laquelle R1, R2, R3 et Alk2 ont la signification indiquee a la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on fait reagir en presence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification indiquée àla revendication 1 et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV) attendu. 5/. Application des produits de formule IV telle que dêfinle a la revendication 1 caractérisée en ce que l'on soumet lesdits produits de formule IV à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir les produits de formule I dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont la signification indiquée àla revendication 1.