FR 2570695 A1 19860328 FR 8414840 A 19840927 La présente invention a pour objet des dérivés de diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée dans l'annexe 1, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 est un atome d'halogène, R3 est un atome d'halogène en position 2 ou 4, m est un nombre entier de O à 4, n est nombre entier de O à 4, A est un radical (C3 6)cycloalkyle ou un radical C R R5 dans lequel R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, H, CH3 ou C H R est OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), O(C1,4 alkyle) ou NH2. Les composés préférés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 est CH3, R2 est C1, R3 est C1-4, m représente 0,1 ou 2, n représente 0,1 ou 2, A est une chaine CH(CH3), et R est OH, ONa, OCH3 ou NH2. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné dans l'annexe 1. On fait réagir une benzophénone (II), décrite par la demanderesse dans ses brevets précédents, avec un composé (III), éventuellement sous la forme de chlorhydrate, dans un solvant tel que le méthanol , à une température de 20 C à la température d'ébullition du solvant. On peut également préparer les composés (I) qui sont des sels, des amides ou des esters à partir des acides correspondants par salification, amidification ou estérification. Les composés (III) sont obtenus selon les méthodes classiques de la littérature. Les composés (I) dans lesquels A est un radical cyclopropyle peuvent également être préparés de la manière décrite dans l'annexe 2 et dans l'exemple 3. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 r (chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl) (chloro-4 phény)méthylène;amino -4 méthyl-3 butanamide. 1. Amino-4 méthyl-3 butanamide (chlorhydrate). 1.1. Nitro-4 méthyl-3 butanecarboxylate de méthyle. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 100 g (1 mole) de crotonate de méthyle, 244 g (4 moles) de nitrométhane et 209 (0,1 mole) de triton B. On chauffe le mélange 15 h à 600C, le refroidit et l'acidifie par 100 ml de HC1 N. On laisse décanter le mélange et extrait la phase organique à l'éther. On lave par 200 ml d'eau et sèche sur sulfate. On filtre et élimine le solvant. On distille le liquide. E = 820C. 1.2. Nitro-4 méthyl-3 butanamide. Dans un ballon de 500 ml, on sature 300 ml de méthanol avec 63 g d'ammoniac puis ajoute 48 g de l'ester obtenu (0,3 m). On agite lentement le mélange pendant toute une semaine à la température ambiante. On élimine le solvant et NH3 sous vide, délite dans 7Q ml d'acétate d'éthyle, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave par 10 ml d'acétate d'éthyle glacé et les sèche au dessiccateur. F = 101,50C. 1.3. Amino-4 méthyl-3 butanamide (chlorhydrate). On hydrogène dans un autoclave de 1 1, sous une pression de 40 bars, en 12 heures, à la température ambiante, un mélange de 500 ml d'éthanol, 20 g (0,137 m) d'amide obtenu sous 1.2., 3 g de charbon palladié à 10%, 1,5 g de charbon platiné à 5S et 16 ml de chloroforme. On filtre et amène le filtrat à sec. On ajoute environ 50 ml d'éthanol et élimine les impuretés par filtration. On évapore à siccité et utilise le composé brut obtenu dans l'étape suivante. 2. rt(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène] amino] -4 méthyl-3 butanamide. On évapore lentement à siccité, sous très léger vide et sur un bain-marie à 700C, le mélange constitué par 1D g d'amino-4 méthyl-3 butanamide, 8,5 g (0,03 mole-) de (hydroxy-2 méthyl-3 chloro-5 phényl)(chloro-4 phényl)metha- none, 3,3 g (0,06 m) de méthylate de sodium et 700 ml de méthanol. Puis, on ajoute un mélange de 300 ml de méthanol et 400 ml d'éthanol et évapore dans les mêmes conditions. On répète 3 fois cette opération. On dissout les cristaux formés dans 200 ml d'éther et agite la solution une demi-heure en présence de noir végétal. Après filtration, on concentre la solution à 50 ml environ. On refroidit la solution, puis essore et sèche le composé formé en présence de P 205 F = 133-1340C. Exemple 2 Acide U[[(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)(chloro-4 phényl)méthyîène3amino] méthyl] -4 cyclohexane-carboxylique. On évapore à siccité un mélange de 26,8 g (0,0954 mole) de (chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone de 15 g (0,0954 mole) d'acide aminométhyl-4- cyclohexanecarboxylique et de 5,259 (0,0971 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol On évapore 4 fois 500 ml de méthanol, puis on évapore bien à sec. On reprend le résidu par 2 1 d'eau et 500 ml de CH2C12, puis on acidifie à pH4 par 10 g d'acide citrique. On extrait par 4 fois 500 ml de CH2Cl2 ; on lave la phase organique à l'eau, sèche sur Mg S04, filtre et évapore à sec. On ajoute 200 ml d'éther de pétrole au résidu. Le produit cristallise.On le filtre, l'essore, et le fait recristalliser dans 300 ml d'acétate d'éthyle. F = 172-1730C. Exemple 3 [[(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl) (chloro-4 phénYl)méthylènej aminométhyl cyclopropanecarboxylate d'éthyle (cis et trans). On dissout 16 g du dérivé éthylénique de formule (IV) dans 120 ml de benzène anhydre. On place le mélange sous azote, agite et ajoute 10 mg de tétracétate de rhodium. Puis, goutte à goutte, en 6 h, on ajoute 2 ml de diazoacétate d'éthyle dans 15 ml de benzène. On arrête l'arrivée d'azote et laisse reposer le mélange réactionnel en 8 h, la nuit. On ajoute 80mg de AC04Rh2, puis, en 4 heures, 2 ml de diazoacétate d'éthyle dans 20ml de benzène. Puis, on laisse la réaction se développer pendant une semaine (450 mg de catalyseur et 18 ml de diazoacétate au total sont introduits). On évapore le mélange sec sous pression réduite, sans chauffer et réalise une première purification sur colonne de silice en éluant avec CH2C12, puis avec CHCl - On réunit les fractions contenant le produit cis impur. - On réunit les fractions contenant un mélange des 2 isomères cis et trans. 3.1. Isomère cia. On purifie le ler mélange de fractions sur une colonne de 600 g de silice en éluant au chloroforme. On filtre sur fritte les cristaux formés, les essore et les fait recristalliser dans du pentane avec traitement au charbon végétal. On essore et sèche à 6O0C au dessiccateur chauffant en présence de P205. F = 103-1040C. 3.2. Isomère trans. On purifie le 2e mélange de fractions sur une colonne de 8009 de silice en éluant avec un mélange de 1 1 de CH2C12, 11 de CHCl 3 et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation du mélange, le produit cristallise dans du pentane. On filtre les cristaux sur fritte, les essore et les fait recristalliser dans du pentane auquel on ajoute 10t d'éther. On essore et sèche le produit au dessiccateur chauffant à 500C en présence de P2 O F = 86-870C. Tableau Composé ! R1 R2 R3 (CH2)mA(CH2) n R F(OC) 1 CH3 C1 Cl-4 CH2-CH-CH2 NH2 133-134 CH3 2 CH3 Cl C1-4 CH-CH2-CH2 OH 109-111 CH3 3 CH3 C1 Cl-4 CH2-CH-CH2 OH 134,5-135 CH3 4 CH3 C1 Cl-4 CH2 CH2 -CH OH 134-135 2 CH 3 5 CH3 Cl C1-4 CH2-CH2-CH NH2 129-130 CH3 6 H F Cl-4 CH-CH2-CH2 OH 130-133 H3 7 CH3 C1 C1-4 CH-CH2-CH2 NH2 144-145 CH3 8 H C1 C1-2 CH-CH2-CH2 OH 138-139 CH3 (mélange des 2 rotamères) 9 CH3 Cl - C1-4 CH-CH2-CH2 OCH3 nD =1,5841 I 25 CH3 10 H F C1-4 CH-CH2-CH2 OCH3 nD25=1,5693 CH3 11 CH3 C1 C1-4 CH2-CH-CH2 0CM3 nD =1,5841 I 26 CH3 12 CH3 C1 C1-4 CH2 X OCH3 114-115 Composé R1 R2 R3 (CH2)m~A~(CH2)n R V| XF( C) L n 13 CH3 C1 C1-4 CH 2Ù OH 172-173 14 CH3 C1 C1-4 CH2 O ONa > 250 15 CH3 C1 C1-4 CH2 e NH2 188-189 16 CH3 C1 C1-4 CH3 -CH-CH2CM2 OH 99,5-100,5 CH3 17 CH3 C1 C1-4 CM2-CM2-C H-CH2CH2 ONa > 240 CH3 18 CH3 C1 C1-4 CH-CH2-CH2-CH2-CH2 OH 139-141 CM3 19 CH3 C1 C1-4 CH-CH2-CH2-CH2-CH2 ONa > 240 CH3 20 CH3 C1 C1-4 CH2-CH2-lCH-CH2-CH2 OCH3 nid23 =1,5771 CH3 21 H C1 C1-2 CH2-CH2-1CH-CH2 CH2 OH 101-102 CH3 22 CH3 C1 C1-4 CH-CH2-CH2-CH2-CH2 OCH3 nD23 ::1,5739 CH3 23 CH3 Cl Cl-4 CH2 C - CH2 OH 133-134 C2H5 CH 24 CH3 C1 C1-4 -CH- OH 162-163 CH3 25 H C1 C1-2 CH2-CM2-CM-CH2-CH2 CH3 nD22 =1,5733 CM3 26 CH3 C1 C1-4 CH2 t CH2 OH 162-163 27 CH3 C1 C1-4 CH C2H5 cis.103-104 28 CH3 C1 C1-4 CH2 OC2M5 trans.86-87 29 CH3 C1 C1-4 -CH-CH2- OH 192-193 CH3 30 H C1 C1-2 ICH H2 C 2 NH2 2 rotamères CH3 ~ 1) 148-149 2 > 127-128 Composé R1 R2 R3 (CH2)&verbar;~A~(CH2)n R F( C) 31 H C1 Br-2 CIH 2 H2 OH mélange des CH3 123-;24 1 1 rotamère: I 32 H Cl 8r-2 CH CH2 CH2 NH2 138-139 CH3 (mdlang2e 3 des 2 rotamères) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aigüe a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dose léthale 50%) induisant la mort chez 50S des animaux va de 300 à > 1000 mg/kg. L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (mêles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de 'head- twitches" (ébr-ouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50t le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 30 à 60 mg/kg par voie orale. L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant. le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique. On a évalué la dose active 50t (DA 50), dose protégeant 50k des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 30 à 100 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épi- lepsie, la spasticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou sus pensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. Annexe 1 Schéma réactionnel Annexe 2 Revendications 1. Diphénylazométhines répondant à la formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 est un atome d'halogène, R3 est un atome d'halogène en position 2 ou 4, m est un nombre entier de O à 4, n est un nombre entier de O à 4, A est un radical (C3 6)cycloalkyle ou un radical C R / \ R dans lequel R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, H, CH3 ou C2H5, et R est OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), O(C1 4alkyle) ou NH2. 2. Diphénylazométhines répondant à la formule (I) sous la forme de mélanges ou d'isomères cis et trans lorsque A est le radical cyclopropyle. 3. Diphénylazométhines selon la revendication 1, caractérisées par le fait que R1 est CH3, R2 est C1, R3 est C1-4, m représente 0,1 ou 2, n représente 0,1 ou 2, A est une channe CH(CH3), et R est OH, ONa, 0CM3 ou NH2. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone (II) avec un composé (III), éventuellement sous la forme de chlorhydrate NH2(CH2)m -A- (CH2)n -COR (III) 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.