FR 2584294 A1 19870109 FR 8510403 A 19850708 DESCRIPTION La présente innovation consiste en l'association synergique dans le but d'augmenter les capacités de défenses des organismes à traiter d'au moins deux constituants parmi les substances im munodépressives çt (ou) immunotoxiques et (ou) cytotoxiques telles que par exemple les substanees alkylantes ou radiomimétiques,les antimétabolites, les antibiotiques antibiomitotiques,les mycotoxins ,les antimitotiques,les antifusoraux,les produits de synthèse cyto -toxiques ou (et) antimitotiques,les hormones ammunodépréssives, les toxines telles que les venins, les toxines bactériennes, para -sitaires,les immunotoxines,les lectines,les toxines végètales, les radicaux libres,les radicaux hydroxyles,alcoxy,peroxy,hydroper -oxy,l'anion superoxyde,le peroxyde d'hydrogène, les radicaux alco -ylants,les producteurs de radicaux libres(tels que par exemplel@s agents alcoylants,certaines enzymes comme par exemple les peroxy dases,phospholipases,cyclooxygénases,lipooxygénasessNADPE deshydro -genases;;des substances comme le paraquat, l'halothane, l'isoniazide ,le tetrachiorure de carbone, les agents cytostatiques comme les an -thracyclinees (doxorubicine, daunorubicine par exemple) ,les dérivés quinoniques hétérocycliques (streptonigrine, mitomycine par exemple), la bléomycine),les substances renfermant elles-mêmes ces radicaux libres obtenus par exemple par lipidoperoxydation, quel que soit loe procéde physique (irradiation par exemple) et (ou) chimique (expo -sition à l'oxygène, à tout gaz oxydant comme ltozone par exemple, adjonction de producteurs de radicaux libres par exemple). Citons encore les produits cytotoxiques de décomposition de la lipi doperoxydation(aldéhydes,alcanes par exemple);les catabolites de la cascade des réactions radiculaires(par exemple:les leucotriènes ,les thromboxanes etc...);les inhibiteurs ou antagonistes (tels que par exemple la anticorps et (ou) les antisérums) actifs A contre les systemes de protection contre les radicaux libres (par exemple les antagonistes ou inhibiteurs des systémes enzymatiques protecteurs::par exemple les inhibiteurs des superoxydes-dismutases, catalases, glutathion peroxydases, glutethion-S-transféras, cytochro me oxydaseSpu encore les antagonistes du métabolisme de la vita -mine A,de la vitamine E,du sélenium;les produits actifs contre les organites intervenant dans cette protection antiradicaux libres :tels que par exemple les antagonistes ou inhibiteurs des peroxy somes, liposomes, mitochondries, réticulum endoplasmiques, cytochromes etc. et (ou) leurs fractions). Le choix de l'association synergique de substances cytotoxiques et (ou) cytostatiques et (ou) immunotoxiques sera fonction de 1' organe et (ou) de la fonction à stimuler d'une part et d'autre part de la pharmacotoxilogie des produits à associer.Les quelques exemples cités ci-après ne sont que quelques exemples particulers non limitatifs donnés # titre d'illustrations: Par exemple, si l'on désire stimuler la fonction hépatique: on s'adressera aux produits présentant une cytotoxicité pour cette fonction: titre exemples non limitatifs:la mithramycine, la lomustine,la L-asparaginase(stéatose),la 6-mercaptopurine (cholostase),le méthrotrexate.les sérums et (ou) les anticorps cytotoxiques pourle foie et(ou) la vésicule biliaire.Si l'on veut stimular la moelleFsseuse~onYs'adresser par exemple à tous les antimitoti quesFaux anticorps et ou sérums antimoelle osseuse.Si l'on désire avoir une action plus élective sur les lymphocytes1 l'immunité:: on s'adressera par exemple au sérum et (ou) aux anticorps immuno toxiques,au chlorambucil,à la ciclosporine ,la 6-mercaptopurine ,le cyclophosphamide,le melphalan,la procarbazine, le méthotrexate,la L-asparaginase.Si l'on désire avoir une action stimulante sur le tube digestif (nausées, vomissements, inflammation, troubles du tran sit etc...)on pourra par exemple s'adresser aux anticorps et sérums antimuqueuse(s) et (ou)antiorganes) digestif(s),aux agents alkylants,les nitro-urées,la dacarbazine,laprocarbazine,les anti -3 -metabolites (par exemple le méthrotrexate,le 5-fluoro-uracile),la méchloréthamine,les antibiotiques (par exemple l'adriamycine,l'acti -nomycine D,la mitomycine C ),la cytarabine,le mitoguazone,le pi -pobroman,la vincristine etc..Si l'on désire avoir une action plus spécifique sur la peau, on pourra par exemple s'adresser à titre d' exemples non limitatifs au anticorps et ou antisérums antipeau,aux cytotoxiques-tels que par exemple le cyclophosphamide,l'adriamycicine,la daunorubicine,l'actinomycine D,la mitomycine C,la lomustine ,le téniposide,la dacarbazine,la bléoycine,le busulfan,la 5-fluoro -uracile Concernant les muqueuses on pourra par exemple s'adresser aux antico rps et ou antisérums antimuqueuses,aux cytotoxiques tels que par exemple le méthotrexate, la bléomycine, l'adriamycine,la mitomycine,l'actinomycine D.Concernant le tissu pulmonaire,on pour ra par exemplevaux anticorps et (ou) aux sérums antipoumon,aux cytotoxiques tels que par exemple la bléomycine,le busulfan,le méth oNe- xate.Concernant le tissu cardiaque,on pourra par exemple utiliser les anticorps et (ou)les antisérums antitissu cardiaque,les cytototoxiques tels que par exemple la daunorubicine,l'adriamycine .Concer- nantie systême nerveux,on pourra par exemple utiliser les anti -corps et (ou) les antisérums antisystême nerveux ,les cytotoxiques tels que par exemple la vincristine,la procarbazine,la vinblastine ,la L-asparaginase,le 5-fluoro-uracile .Concernant le système urogénitale,on pourra par exemple utiliser les anticorps et (ou) les antisérums toxiques pour un ou plusieurs organes uro-génitaux (par exemple antivessie,antirein,antiprostate,antivagin,antiutérus etc...),les cytotoxiques tels que par exemple le cis-platinum,le méthotrexatz,la mithramycine,la mitomycine C,l'ifosfamide,le cyclo phosphamide De manière génèrale,une utilisera donc une association syner gique de produits possedantYtoxicologie cumulative st (ou) synergi que sur un systême et (ou) un organe et (ou) un groupe d'organes et (ou) une fonction dépendant d'un organe et(ou) d'un groupe d' organe, d'un groupe cellulaire,d'un métabolisme endocellulaire,et (ou) ext=acellulaire,d'un groupe d'organites et (ou) d'un type d' organite (tels que par exemple les mitochondries,les ribosomes,les noyaux etc.. .)et (ou) d'une fraction et (ou) partie d'organite. ti tre d'exemple: si l'on désire stimuler l'activité des noyaux cellulaires,on utilisera les sérums et (ou) les anticorps antinoyaux ,les agents toxiques pourlenoyau tels que par exemple les agents alkylants et (ou) radiomimétiques.si l'on désire avoir une action plus élective sur'mécanisme biochimique particulier,onprocédera de la même fçon, c'est-à-dire : si l'on, a titre d'exemple, stimuler l'incorporation des acides nucléiques au niveau du noyau ou encore la synthèse des bases puriques et pyrimidiques:on utilisera les anticorps et (ou) les antisérums toxiques pour les (ou le) système -(s) cytochimique(s) responsable(s) de ces mécanismes,les agents cytotoxiques toxiques également pour ces mécanismes cytochimiques tels que par exemple,dans ce cas particulier:la cytarabine,la A-méthoptérine,la 5-fluoro-uracile ou encore la lomustine. Autre exemple non limitatif ne servant qu'a illustrer le procédé :si l'on désire stimuler la synthése et (ou) la duplication de 1' Ad, on utilisera les anticorps et (ou) les antisérums toxiques sur les systêmes cytobiochimiques à l'origine de ces mécanismes,les agents cytotoxiques toxiques également pour ces mécanismes tels que par exemple,dans ce cas particulier:la méchloréthamine,le mel -phalan,le cyclophosphamide,le thiotépa,le cisplatinum.Autre exem-- ple non limitatif ::si l'on désire stimuler la transcription et la synthése de l'ARN,on utilisera par exemple les anticorps et (ou) lesanti sérums toriques sur les systêmescytobiochimiques responsa -bles de ces mécanismes biochimiques, les agents cytotoxiques sur ces mêmes mécanismes tels que par exemple l'actinomycine D,la dau norubicine,l'adriamycine,labléomycine.Autre exemple, si l'on dési re stimuler la synthèse de 1'ARN et des protéines:on utilisera les anticorps et (ou) les antisérums toxiques pour les systêmes cytobio chimiques responsables de ces mécanismes, les agents cytotoxiques également sur ces mécanismes cytobiochimiques tels que par exemple la L-asparaginase,la procarbazine.Autre exemple::si l'on désire avoir un effet stimulant sur la synthèse du fuseau achromatique de la cellule (mitose),on utilisera les anticorps et (ou) les anti -sérums toxiques sur les systêmes cytobiochimiques responsables de ce mécanisme,les agents cytotoxiques également sur ces mécanismes cytobiochimiques tels que par exemple la vinblastine,la vincristi ne, le téniposide. Le procédé décrit peut s'appliquer à toutes les réactions biochimiques endonucléaires, endocellulaires, extracellulaires; que ces réactions touchent le métabolisme des lipides,des prctides,des glucides chez l'homme,l'animal,le végétal, les microorganismes,les cellules isolées ou non isolées. Nous allons citer à titre uniquement d'exemples non limitatifs quelques associations synergiques afin d'illustrer le procédé: -sérum antipeau ; actinomycine D ; bléomycine ; 5-fluorouracile ; lomus tine;busulfan,ypérite -sérum anti-systême nerveux, sérum antimoelle nerveuse,vincristine -sérum antipoumon,bléomycine,busulfan -sérum anti-coeur, daunorubicine, adriamycine -sérum antimuqueuse,méthotrexate,bléomycine,actinomycine D -sérum antirein,cisplatinum,méthotrexate -sérum antivessie,ifosfamide,cyclophosphamide -sérum leucotoxique,chloraminophène,6-merceptopurinetcyclophos- phamide, c; closporine A, melphalan, procarbazine, thioTEPA , daunoru bicine. #sérum anti-muqueuse intestinale, méthotrexate, bléomycine, actinomycine D, adriamycine, mitomycine D. +sérum anti-oreille interne, cisplatinum. +sérum anti-foie, mithramycine, lomustine, L-asparaginase, 6-mercapto purine, méthotrexate, dacarbazine, méchloréthamine. 4sérum anti membrane lipidique et (ou) phospholipidique et (ou) anti membrane cellulaire, peroxydase, cyclooxygénase, lipooxygèna -se, phospholipase, lécithinase, anion superoxyde, radicaux hydro -xyle, alcoxy, peroxy, peroxyde d'hydrogène, hydroxyde, endoperoxy de, epoxyde,NADPH deshydrogènase. + serum antilymphocytaire, chlorambucil,azathioprine,méthotrexate, ciclosporine, 6-mercaptopurine, melphalan, procarbazine, cyclophos phamide, L-asparaginase. serum antitissu lymphoide, serum antitissu réticulohistiocytaire,serum antirate,serum antimoelle osseuse, serum antithymus. REVENDICATIONS I-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitu és par une association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances immunodépressives et (ou) immunotoxiques et (ou) cytotoxiques et (ou) cytostatiques et (ou) immunomodulantes que celles-ci soient d'origine minérale, végétale, animale,humaine,ou qu'il s'agisse de produit de synthèse et (ou) d'hémisynthèse ; tel que par exemple les produits définis par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances suivantes: les substances alkylantes dérivées de la moutarde à 1' azote telles que par exemple la moutarde d l'azote, la moutarde à laphénylalanine,le chlorambucil,le cyclophosphamide ; les substances alkylantes méthanes-sulfonates telles que par exemple le busulfan;les substances alkylantes éthy lènimines telles que par exemple le triéthylène mélamine,le triéthylène thiophosphoramide::les nitrosurées telles que par exemple le BCNUle CCNU,le méthyl-CCNUtles substances alkylantes telles que par exemple la mitomycine C,l'orthopara -DDD,la procarbazine,le DTIC,les sels de platinesles substances intercalantes au niveau de 1'ADN telles que par exemple l'actinomycine D, la daunomycine,l'adriamycine,1' éllipticine,les substances scindantes au niveau de 1'ADN telles que par exemple la bléomycinetles inhibiteurs de la synthèse (ou analogues )des bases puriques telles que par exemple la 6-mercaptopurine,la 6-thioguanine,l'arabinosyladénine ; legroupe des substances analogues des bases pyrimidiques telles que le 5-fluorouracile , le ftorafur, le cytosine-arabinoside, le 6-azauracile, la 6-azauridine,la 3-déazauridine,la 5-azacytidine;le groupe des analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate;le groupe des inhibiteurs ou antagonistes de la glutamine, tels que l'azasérine, la DON, l'hydroxyurée ; le groupe des inhibiteurs ou antagonistes de la polymerisaton de la tubuline tels que les alcaloïdes de la pervenche rose:vincristi -ne,vinblastine,vindésine,ainsi que les podophyllotoxines; d'autre substances antitumorales telles que la mithramycine,l'ifosfamide,la dacarbazine,la lomustine,le pipobroman,ainsi que la c;closporine ; le groupe des mycotoxines telles que les aflatoxines,la T2 toxine, l'ochratoxine A,la patuline;le groupe des substances immunotoxiques telles que les venins, les lectines,la phytohémagglutinine,la con canavalSssA,le pokeweed mitogen,la ricine,l'abrine,la modéccine; le groupe des radicaux libres (par exemple:l'anion super oxyde,le peroxyde d'hydrogène, les hydroxyles, alcoxy, peroxy, hydroperoxy, l'oxygè. -ne singulet,les peroxydes lipidiques);le groupe des agents favorisant la production de ces radicaux libres par exemple par lipidoperoxydation des acides gras ou rancification oxydative ,agents tels que par exemple les peroxydases,lécithinases , deshydrogènases;le groupe des substances renfermant des radicaux libres;le groupe des produits de déccmposition de la lipidoperoxydation ou encore les catabolites de la cascade des réactions radiculaires(tels que par exemple les leucotriènes,les thromboxanes,les aldéhydes et alcanes des réactions radiculaires etc...);le groupe des inhibiteurs ou des antagonistes actifs contre les systêmes protecteurs contre les radicaux libres; le groupe des substances immunotoxiques et (ou) cytotoxiques et(ou)cytostatiques que cellesci soient d'origine humaine (par exemple:les médiateurs chimiques et (ou) hormonaux immunotoxiques et et(ou) cytotoxiques tels que par exem- ple:les anticorps antitssu, les médiateurs anti et proinflammatoires, les autoanticorps,les toxines,les les tissus tumoraux et leurs fractions), animale (médiateurs, sérums, anticorps, toxines, venins cytotoxiques ,tissus tumoraux et leurs fractions),végétale(par exemple:alcalodes cytotor.iques) ,minéra2e,et(ou) tirées des microorganismes (bactéries, virus, parasites, champignons, levures, microorganismes uni-et-pluricel -lulairesipar exemple::les endotoxines bactériennes,la fraction lipidique des endotoxines,les mycotoxines),ainsi que les anticorps contre ces différentes substances enfin le groupe des substances immunomodulantes telles que par exemple le corynebacterium,le lévami sole,l'lsoprinosine,la phytohémagglutinine,le guanosine monophosphate cyclique, le polyacide adénylique,l'adénosine monophosphate cyclique,le poly A:U,le diéthyl de thiocarbonate de soude 2-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constitu ants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants:: le groupe des substances alkylante érivées de la moutarde à l'azote;le groupe des substances alkylantes méthanes-sulfo nates;les nitrosurées;les substances alkykantes éthylènimines ; le groupe des nitrosurées;les substances alkylantes telles que par exemple la mytomicine C,l'orthopara-DDD,la procarba, zine,le DTIC,les sels de platinerle groupe des substances scindantes au niveau de l'ADN;le groupe des inhibiteurs de la synthèse zazou analogues )des bases puriques;le groupe des substances analogues des bases pyrimidiques;le groupe des analogues de l'acide foliquetle groupe des inhibiteurs ou antagonistes de la glutamine;le groupe des inhibiteurs ou antagonistes de la polymérisation de la tubuline ; le groupe des antitumoraux tels que la mithramycine, l'ifosfa- mide, ladacarbazine, la lomustine, le pipobroman, laciclosporine A ; le groupe des mycotoxines:le groupe des substances immunotoxiques;le groupe des radicaux librestle groupe des agents favorisant la production des radicaux libres tels que par exemple certains enzymes tels que les peroxydases,les deshydrogènase ; le groupe des produits de décomposition de la lipidoperoxydation;le groupe des inhibiteurs ou des antagonistes actifs contre les systêmes protecteurs contre les radicaux libressle groupes des anticorps et (ou) des antisérums et(ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et et(ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus,bactéries,parasites, microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires), ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux: : il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction ,un groupe tissulaire,un tissu1 un groupe d'rganes1un organe, une partie d'orçane,un groupe cellulaire,un type cellulaire, un métabolisme particulier) ; le groupe des subs tances immunomodulantes qu'elles soient d'origine humai ne,animale,végétale,qu'il s'agisse de produits de synthè se et (ou) d'hémisynthèse. 3-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des substances antitumorales et (ou) cytotoxiques et (ou) cytostatiquestle groupe des substances immunodépressives et (ou) immunotoxiques;le group des substances immunomodulantes;le groupe des radicaux libres le groupe des agents favorisantla production des radicaux libres tels que par exemple les peroxydases,les deshydrogènases,le groupe des produits de décomposition de la lipidoperoxydationtle groupe des inhibiteurs ou des antagonistes actifs les systêmes protecteurs contre les radicaux libres; le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et(ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et et(ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus,bactéries, parasites,micro- organismes mono-et(ou)-pluricellulaires),ainsi que les anti -corps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitisuus humains et (ou) animaux:il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire ,un tissu,un groupe d'organes,un organe,une partie d'organe ,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme par ticulier. 4-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des substances antitumorales et(ou) cytotoxiques, et(ou) cytostatiques et (ou) immunodépressives et(Pu) immunotoxiques;le groupes des substances immunomodulantes;le groupe des radicaux libres et (ou) des produits de décomposition de la lipidoperoxydation;le groupe des agents favorisant la production des radicaux libres tels que par exemple les peroxydases,les deshydrogénases; le groupe des inhibiteurs et (ou) des antagonistes actifs contre les systêmes protecteurs contre les radicaux libres; le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et (ou) des anticorps moaoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus, bactéries, parasites, microorganismes mono-et(ou)pluricellulaires),ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu,un groupe d'organes,un organe,une partie d'organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier 5-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des substances antitumorales et(ou) cytotoxiques et (ou) cytostatiques et (ou) immunodépressives et (ou) immunotoxiques et (ou) immunomodulantes;le groupe des radicaux libres et (ou) des produits de décomposition de la lipidoperoxydation,le groupe des inhibiteurs et (ou) des antagonistes actifs contre les sys t@es protecteurs contre les radicaux libres et (ou) les agents favorisant la production des radicaux libres,le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et(ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et(ou) animaux et (ou) tumoraux et(ou) contre les microorganismes (virus, bactéries, parasites, microorganismes mono et(ou)-pluricellulaires), ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et(ou) animaux : il pourra s'agir d'anti corps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire, un tissu, un groupe d'organes,un organe,une partie d'organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier). 6-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances cytostatiques et/ou cytotoxiques et/ou immunodépressives telles qu'à titre d'exemple les substances sui -vantes:les agents radiomimétiques et (ou) photomimétiques et(ou)homomimétiques et(ou) alkylantes(tels que par exemple: la moutarde à l'azote et ses dérivés,la moutarde à la phényl -alanine, le chlorambucil,le cyclophosphamide,les substances alkylantes méthanes-sulfonates,le busulfan,la mitomycine C, l'orthoparaDDD,la procarbazine,le DTIC,les sels de platine), et (ou) les nitrosurées (telles que par exemple le BCNU,le CCNU, le méthyl-CCNU) et (ou) les substances intercalantes au niveau de l'ADN(telles que par exemple::l'actinomycine D,la daunomycyne, l'adriamycine,l'ellipticine),et(ou) les substances scindantes au niveau de l'ADN(telles que par exemple la bléomycine),et (ou) les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques tels que les inhibiteurs de la synthèse (ou analogues) des bases puriques(tels que par exemple la 6-mercaptopurine,la 6-thioguanine,l'arabinosyladénine),et(ou) les analogues des bases pyrimidiques (tels que par exemple le 5-fluorouracile, le ftorafur,le cytosine-arabinoside,la 6-azauracile,la 6-azauridine,la 3-déazauridine,la 5-azacytidine),et(ou) les inhibi -teurs de la synthèse de l'acide folique(telque le méthotrexate) ,et(ou) les inhibiteurs ou antagonistes de la polymérisation de la tubuline (tels que les alcaloses de la pervenche rose::vin cristine,vinblastine,vindésine; ou encors les podophyllotoxines), et (ou) d'autres substances antitumorales et (ou) cytostatiques telles que par exemple:la mithramycine,l'ifosfamide,la dacar- badine, la lomustine, le pipobroman,la ciclosporine 7-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances suivantes:les mycotoxines telles que par exemple :les aflatoxines,la patuline,la T2toxine,l'ochratoxine A, la stérigmatocystine;ainsi que les dérivés de ces toxines tels qu'à titre d'exemple non limitatif::les différentes fractions de ces toxines, la fraction lipidique, la fraction glucidique,la fraction protidique et (ou) toutes autres fractions et (ou) modifi cations chimiques et (ou) physiques de ces toxines. 8-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances suivantes:les mycotoxines,les toxines bactérien -nes(telles que par exemple les endotoxines et leurs fractions) ,les toxines tirées des microorganismes uni-et-pluricellulaires 6les immunotoxines(telles que par exemple:les lectines,la mo décine, la phytohémagglutinine,la concanavalline A, le pokeweed mitogen,la ricine,l 'abrine). 9 -Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances suivantes:les radicaux libres (tels que parexem -ple:l'anion super oxyde, le peroxyde d'hydrogène,les hydroxyles alcoxy, peroxy, hydroperoxy, 1 'oxygène singulet, l'ozone, les peroxy des lipidiques),les agents favorisant la production des radicaux libres par exemple par lipidoperoxydation des acides gras(agents tels que par exemple::les peroxydases,les deshydrogènases,les oxygènases, les cyclooxygènases,les lipases, les phospholipases, les lécithinases,les oxydasés,la superoxyde dismutase,les anticorps, les agents radiomimétiques,photomimétiques,homomimétiques, les catalases),les substances renfermant les radicaux libres, les produits de décomposition de la lipidoperoxydation ou encore les catabolites de la cascade des réactions radiculaires(leuco triènes,thromboxanes,aldéhydes et alcanes des réactions radiculaires etc...),les inhibiteurs ou antagonistes actifs contre les synstdmes protecteurs contre les radicaux libres (par exemple les inhibiteurs des superoxydes dismutases,des catalases,des glutathions peroxydases,des peroxysomes). IO-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances suivantes:les immunodépresseurs tels que par exemple le chlorambucil,l'azathioprine,le méthotrexate, la procarbazine,les anticorps et (ou) antisérums immunotoxiques,cyclophos phamide,melphalan, ciclosporine ,6-mercaptopurine ,L-asparaginase. Il-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et(ou) des antisérums et (ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus, bactéries, parasites, microorganismes mona-et (ou) -pluricellulaires ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu,un groupe d'organes,un organe,une partie d' organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particuler ),. le groupe des substances immunotoxiques et (ou) immunodépressives telles à titre d'exemple non limitatif que:le chlorambucil,l' azathioprine,le méthotrexate,la procarbazine, le cyclophosphamide ,le melphalan,la ciclosporine, la 6-mercaptopurine,la L-asparaginase I2-Les produits caractérisés en ce qu'il sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et (ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus, bactéries, parasites, microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires) ,ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux ::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu,un organe,une partie d'organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier), le groupe des substances cytostatiques telles que par. exemple les cytostatiques antitumoraux et (ou) les agents radiomimétiques et (ou) photomimétiques, et (ou) homomimétiques et (ou) les substan -ces alkylantes (tels que par exemple::la moutarde à l'azote et ses dérivés,la moutarde à la phénylalanine,le chlorambucil,le cyclophosphamide,les substances alkylantes méthanes-sulfonates, le busulfan, la mitomycine C,l'orthoparaDDD,la procarbazne,le DTIC,les sels de platine),et(ou) les nitrosurées (telles que par exemple le BCNU,le CCNU,le méthyl-CCNU ) et (ou) les substances intercalantes et(ou) scindantes au niveau de l'ADN(telles que par exemple : l'actinomycine D, la daunomycine, l'adriamycine, l'ellipticine,la bléomycine),et(ou) les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques tels que les inhibiteurs de la synthèse (ou analogues) des bases puriques et (ou) pyrimidiques (tels que par exemple la 6-mercaptopurine, la 6-thioguanine,l'arabinosyladénine ,le 5-fluorouracile,le ftorafur,le cytosine-arabinoside,la 6 azauracile,la 6-azauridine,la 3-d"azauridine, la 5-azacystidine), et(ou) les inhibiteurs de la synthèse de l'acide folique (tel que le méthotrexate),et(ou) les inhibiteurs ou antagonistes de la polymérisation de la tubuline (tels que les alcaloïdes de la pervenche rose : vincristine, vinblastine, vindésine ; ou encore les podophyllotoxines),et(ou) d'autres substances antitumorales et(ou) cytostatiques telles que par exemple: la mithramycine, l'ifosfamide, la dacarbazine, la lomustine, le pipobroman,la ciclosporine. 13-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moinsdeux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et(ou) des antisérums et (ou) des anti corps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) ani maux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus, bactéries,parasites,microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires) ,ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction groupe tissulaire,un tissu, un groupe d'organes,un organe,une partie d'organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier): le groupe des substances cytotoxiques,c'est-à-dire des substances à l'origine d'un ralentissement et(ou) d'un arrêt d'un ou plu sieurs métabolisme(s) et(ou) d'une altération quelconque d une ou plusieures structure(s) histochimique(s) de la cellule considérée. I4-Les produits caractérisés en ce qu ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et (ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus, bactéries,parasites,microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires) ,ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu,un groupe d'organes, un organe, une partie d' organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier); le groupe des substances immunomodulantes que celles-ci soient d' origine chimique synthétique, hémisynthétique, animale, végétale, minérale et (ou) qu'elles soient tirées des microorganismes,substances telles que. ,à titre d'exemple non limitatif:le corynebacterium, le lévamisole, l'isoprinosine, la phytohémagglutinine, le guanosine monophosphate cyclique,le polyacide adénylique, l'a- dénosine monophosphate cyclique, le poly A: :U,le diéthyl de thiocarbonate de soude, les antigênes tirés des bactéries et (ou) des virus et (ou) des parasites et (ou) des microorganismes mono-et(ou) -pluricellulaires. 15-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et (ou) ,des antisérums et (ou) des anti corps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et et(ou) contre les microorganismes(virus,bactéries , parasites, microorganismes mono-et-ou-pluricellulaires), ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concer -ne les anticorps antitissus humains et et(ou) animaux: il pourra s'agir dBanticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissu laire,un tissu, un groupe d'organes,un organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier ); le groupe des substances suivantes:les radicaux libres (tels que à titre d'exemple non limitatif:l'anion super oxyde, le peroxyde d'hydrogène, les hydroxyles alcoxy, peroxy, hydroperoxy, l'oxygène singulet,l'ozone,les peroxydes lipidiques),les agents favorisant la production des radicaux libres par exemple par lipidoperoxydation des acides gras(agents tels que par exemple::les peroxydases ,les deshydrogénases,les oxygènases,les cyclooxygènases,les lipases ,les phospholipases,les léeithinases,les oxygènases,les oxydases, la superoxyde dismutase,les sulfatases,collagèna-ses,élastases, collagènases, hyaluronidases, hexosaminidases, glucuronidases, gluco aminidases, kininogènases, prostaglandines, hydrolases, phosphodiestérases, nucléotidases, phosphomonoestérases, désoxyribonucléases, ribonucléases, phosphatase, peptidases, paraoxyonases, oxydoréductases ,catalases),les substances renfermant les radicaux librçssles produits de décomposition de la lipidoperoxydation ou encore les catabolites de la cascade des réactions radiculaires(leucotrienes, thromboxaneS,aldéhydes et alcanes des réactions radiculaires etc ...),les inhibiteurs ou antagonistes actifs contre les systêmes protecteurs contre les radicaux libres (par exemple les inhi -biteurs des superoxydes dismutases,des catalases,des glutathions peroxydases,des perixysomes). 16-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et(ou) des antisérums et(ou) des anticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et(ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus ,bactéries,parasites,microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires ),ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux: il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu,un groupe d'organes,un organe, une partie d'organe,un groupe de cellules, un type cellulaire,un métabolisme particulier), le groupe des mycotoxines telles qu'à titre d'exemple non limitatif:les aflatoxines, la patuline, la T2toxine, l'ochratoxine, la sté -rigmatocystine ; ainsi que les dérivés de ces toxines tels à titre d'exemple non limitatif que:les différentes fractions de ces toxines,la fraction lipidique,la fraction glucidique,la fraction protidique et et(ou) toutes autres fractions et (ou) modifications chi -miques et (ou) physiques de ces toxines. I7-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et et(ou) des antisérums et et(ou) desanticorps monoclonaux actifs contre les tissus humains et et(ou) animaux et et(ou) tumoraux et(ou) contre les microorganismes (virus, bactéries, para- sites,microorganisrnes mono-et(ou)-pluricellulaires),ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps(en ce qui concerne les anti -corps antitissus humains et (ou) animaux : il pourra s'agir d'anti corps d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire ,un tissu, un groupe d'organes,un organe,une partie d'organe,un groupe cellulaire,un type cellulaire,un métabolisme particulier), le groupe des toxines microbiennes telles qu'à titre d'exemple non limitatif:les toxines bactériennes, les endotoxines bactérien -nes,les endotoxines des bactéries gram négatives; ainsi que les dérivés de ces toxines tels que à titre d'exemple non limitatif: les différentes fractions de ces toxines,la fraction lipidique ,la fraction glucidique,la fraction protidique et (ou) toutes autres fractions et (ou) modifications chimiques et (ou) physiques de ces toxines: I8 -Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les toxines microbiennes telles qu'à titre d'exemple non limitatif : les toxines bactériennes, les endotoxines immunodépressives(telles queopar exemple les endotoxines des bactéries gram négatives et (ou) leurs fractions;par exemple des salmonella,des shigella etc...),les différentes fractions de ces toxines,fraction lipidique,glucidique,protidique et(ou) toutes autres fractions et (ou) modifications chimiques et (ou) physiques de ces toxines 19 -Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les endotoxines bactériennes immunodépressives (telles que à titre d'exemple non limitatif::le lipopolysaccharide bactérien (LoS),la fraction A duLPS,les endotoxines des salmonelles,des shigelles,des proteus,des colibacilles,des leptospires,des entéro bactiriacées,des entérocoques,etc...);ainsi que les dérivés de ces toxines tels qu'à titre d'exemple non limitatif:les différentes fractions de ces toxines,la fraction lipidique, la fraction glucidique,protidique et (ou) toutes autres fractions et (ou) modifications chimiques et (ou) physiques de ces toxines. 20-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les immunotoxines telles quà titre d'exemple non limitatif: les lectines, la modécine,la phytohémagglutinine, la concanavalline. A, le pokeweed mitogen, la ricine, l'abrine, etc... 21 -Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un grou pe différent parmi les groupes suivants: le groupe des immunotoxines d'une part; et d'autre part le groupe des anticorps et (ou) des antiserums et (ou) des anticorps monoclc -naux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus,bactéries, parasites,microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires),ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il-pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire, un tissu,un groupe d'organes, une partie d'organe,un groupe cellulaire un type cellulaire,un métabolisme particulier). 22-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des immunotoxines et (ou) leurs dérivés par toute modi fication chimique et (ou) physique;le groupe des toxines microbien -nes et (ou) leurs différentes fractions (telles que par exemple les fraction lipidique,glucidique,protidique) et et(ou) toute modi- fication chimiques et (ou) physiques de ces toxines;le groupe de mycotoxines telles que par exemple les aflatoxines,la patuline, la T2-toxine,l'ochratoxine A, la stérigmatocystine, ainsique les dérivés de cestoxines tels qu'à titre d'exemple non limitatif: : les différentes fractions de ces toxines,la fraction lipidique, la fraction glucidique,la fraction protidique et (ou) toutes autres fractions et (ou) modifications chimiques et (ou) physiques. 23-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances immunomodulantes telles qu'à titre d'exemple non limi tatif : le corynebactérium,le lévamisole,l'isoprinosine,la phytohémagglutinine,le guanosine monophosphate cyclique, le polyacide adénylique, l'adénosine monophosphate cyclique, le poly A:U, le di éthyl de thiocarbonate de soude. 24-Les produits caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'association d'au moins deux constituants choisis dans un groupe différent parmi les groupes suivants: le groupe des anticorps et (ou) des antisérums et (ou) des anti corps monoclonaux actifs contre les tissus humains et (ou) animaux et (ou) tumoraux et (ou) contre les microorganismes (virus,bactéries ,parasites,microorganismes mono-et(ou)-pluricellulaires),ainsi que les anticorps dirigés contre ces anticorps (en ce qui concerne les anticorps antitissus humains et (ou) animaux::il pourra s'agir d'anticorps dirigés contre une fonction,un groupe tissulaire,un tissu, un groupe d'organes,une partie d'organe,un groupe cellu laire,un type cellulaire,un métabolisme particulier); le groupe des substances immunorriodulantes excluant les antigènes bacteriens,telles que,à titre d'exemple non limitatif:le coryne bacterium, le lévamisole,l'isopronosine,la phytohémagglutinine, le guanosine monophosphate cyclique,le polyacide adénylique,l' adénosine monophosphate cyclique, le poly A:U,le diéthyl de thio carbonate de soude. 25-Les produits caractérisés par l'association d'au moins deux constituants choisis parmi les substances responsables du dérissement des végétaux et(ou) des microorganismes et (ou) des cellules isolées et(ou) d'une modification de leur métabolisme.