FR 2575039 A1 19860627 FR 8419520 A 19841220 La présente invention concerne de nouvelles compositions pour enrobage des additifs alimentaires destinés aux ruminants qui sont stables dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et qui permet la libération de l'additif alimentaire dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal a 3,5. En particulier, lorsqu'on administre à des ruminants certaines substances biologiquement actives (médicaments, aliments enrichis), il se produit lors du passage dans le rumen une destruction enzymatique de ces substances favorisée par le temps de séjour (quelques heures à plusieurs jours) et par le pH (compris entre 5 et 6). Il importe donc de pouvoir protéger ces substances biologiquement actives par des enrobages qui soient stables a un p11 supérieur ou égal a 5, c'est-à-dire qui soient stables dans la panse des ruminants, qui résistent à la dégradation par les microorganismes et qui permettent la libération des substances biologiquement actives dans une partie de l'appareil digestif, plus particulièrement dans la caillette, dont le pH est inférieur ou égal à 3,5. Alors que la durée de protection dans la panse doit être relativement longue (plusieurs- heures à quelques jours), la libération de la substance active dans la caillette doit s'effectuer en un temps relativement court (de quelques minutes à 1 ou 2 heures). Pour obtenir de tels résultats, il est avantageux de pouvoir disposer d'enrobages pour les substances actives dont la structure et la composition sont telles qu'ils sont insolubles dans le rumen à un pH compris entre 5 et 6, mais solubles, dispersés ou fortement gonflés dans la caillette à un pH inférieur à 3,5 pour libérer la substance active. Il a été proposé, pour la réalisation de tels enrobages, d'utiliser, entre autres, des copolymères de l'anhydride maléfique avec un autre monomère, modifiés par action d'une diamine primaire tertiaire sur les groupements anhydrides, formant ainsi des groupes imides aminés qui apportent la solubilité souhaitée (brevet français FR 1536774). Des dérivés cellulosiques aminés sont égale lement connus ; ils sont obtenus à partir d'un dérivé non saturé de la cellulose (éther, ester) sur lequel on fait réagir un compose azoté contenant un atome d'hydrogène mobile, tel que la pipéridine, la morpholine ou une amine secondaire (brevet français FR 69 30562/ 2081 320). Par ailleurs, dans les brevets anglais GB 1137214, australien AU 454117 et belge BE 865654 et la demande sud-africaine SA 70 04813 ainsi que dans les brevets français FR 74 33108/ 2 246 572 et américain US 3 341 505 sont décrits des copolymères de a) un monomère éthylénique neutre comme l'acrylate ou le méthacrylate de méthyle, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, et b) un monomere déthylénique portant un groupement azoté basique comme l'acrylate ou le méthacrylate de diéthylaminoéthyle, l'acrylate ou le méthacrylate de t. butylaminoéthyle, le méthacry- late de morpholinoéthyle ou les vinylpyridines. Pour enrober des aliments destinés à la nourriture des ruminants, il a été proposé d'utiliser des copolymères styrène vinylpyridine contenant des substances hydrophobes choisies parmi les acides gras contenant 10 à 32 atomes de carbone, des acides polycarboxyliques comprenant 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxyle qui améliorent la protection en diminuant la susceptibilité globale de la pellicule d'enrobage aux milieux aqueux de caractère faiblement acide (brevet français FR 78 23966/2401620). Dans de telles compositions d'enrobage, la substance hydrophobe permet de diminuer la mouillabilité du polymère mais elle reste sans influence sur la libération du principe actif en milieu acide. Dans le brevet français FR 81 18954/2514261 a été décrit un enrobage constitué d'un copolymère sensible aux variations du pH, choisi parmi les copolymères du styrène avec les vinylpyridines, et d'un polymère non hydrosoluble insensible aux variations du pH, choisi parmi l'acetobutyrate de cellulose, l'éthylcellulose et le propionate de cellulose, ce dernier favorisant la libération de la substance active à un pH compris entre I et 2,5 et permettant de diminuer l'extractibilité de la substance active en milieu aqueux. Dans le brevet français FR 78 23968 (2401621) a été décrite l'utilisation d'un polymère hydrophobe dans lequel est dispersée une substance soluble en milieu acide (phosphates alcalins, polymères basiques réticulés). Cependant il n'est pas établi que le liant, pour être efficace, doit posséder une hydrophilie contrôlée qui, eventuellement, selon la nature de la charge sensible, doit être fonction du pli. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut enrober efficacement des substances actives en vue de les administrer à des ruminants au moyen d'une composition constituée essentiellement a d'un système liant, à hydrophilie contrôlée, légèrement sensible aux variations du pH associé à une ou plusieurs substances très sensibles aux variations du pH, compatibles ou incompatibles avec le système liant. Dans le cadre de la présente invention, il est entendu que la différence de sensibilité au pH doit se situer dans une zone comprise entre pH 5 1 et pH = 7. La sensibilité au p11 peut étire caractérisée par une modification des propriétés physiques et/ou chimiques des substances entre des valeurs du pH supérieures ou égales à -5 et inférieures ou égales à 3,5. La modification considé- rée est variable selon les-substances, Dans le cas d'un polymère il peut s'agir du gonflement qui peut aller jusqu'à une solubilité totale ou de la vitesse de diffusion de l'eau ou de solutions aqueuses. Dans le cas de -substances solides minérales ou organiques, il peut s'agir de la variation de la solubilité ou de la vitesse de solubilisation.Dans le cas de substances liquides, il peut s'agir de variation de la miscibilité. Une légère sensibilité aux varia tisons du pH du système liant signifie que les propriétés du liant sont affectees par le milieu lorsque le pH devisent inférieur ou égal à 3,5 sans pour autant que les modifications induites soient direc tement respcnsables de la libération massive de la substance active enrobe. Pour la réalisation des compositions d'enrobage selon l'invention le système liant à hydrophilie contrôlez et éventuellement légèrement sensible aux variation du pli, dans le domaine considéré, résulte de l'association - d'un élément filmogène assurant la cohésion de l'ensemble - d'un élément de contrôle de la balance hydrophile/hydrophobe - eventuellement d'un élément légèrement pli sensible, chaque partie du liant pouvant remplir plusieurs fonctions simulta nément par exemple filmogène et légèrement pli sensible ou hydrophobe et légèrement pli sensible. L'élément filmogène est choisi parmi les polymères naturels ou synthétiques susceptibles de former un film cohérent non hydrosoluble tels que des cires de polyéthylène, des éthers ou des esters cellulosiques comme l1éthyl cellulose, l'acétate, le propionate ou l'acétobutyrate de cellulose, des dérivés vinyliques corme l'acétate de polyvinyle, des dérivés acrylique comme le polyméthylméthacrylate, des polymères et copolymères du butadiène et de I'isobutylène des polyesters, des polyamides ainsi que des protéines non hydrosolubles comme la zéine. La zéine qui est isolée du gluten de mais présente en particulier l'intérêt d'etre à la fois l'élément filmogène nécessaire à la tenue mécanique de l'enrobage et un élément légèrement pH sensible utile au déclenchement du processus de libération contrôlée du principe actif enrobé en milieu acide, compte tenu de son point isoélectrique voisin de 6,2. L'élément de contrôle de l'hydrophilie est, selon la nature du système liant utilisé, soit un produit hydrophobe tel qutun corps gras, une paraffine, une cire naturelle, une cire synthétique (cire polyéthylène) un polymère hydrophobe (polyacétate de vinyle, dérivé cellulosique non hydrosoluble) soit un dérivé hydrophile ou hydrosoluble tel qu'un polymère hydrosoluble (cellulo sique, acrylique, malélque) ou un polyol tel que le glycérol, l'éthylène glycol, le propylène glycol ou le dipropylène glycol. L'élément légèrement pH sensible est choisi parmi les substances non hydrosolubles à fonctions basiques, qui apportent au système liant une affinité pour les milieux acides mais qui n'entraînent ni la dissolution ni la perte de cohésion du liant, telles que 1 éthoxy-6 dihydro-1 , 2 triméthyl-2 ,2 > 4 quinoléine (éthoxyquine), des amines grasses comme des propylèneamines ou polypropylèneamines de suif ou de coprah, des dérivés d'aminoacides basiques comme des esters ou des dérivés N acylés de lysine ou d'arginine, des dérivés hydrophobes de l'acide nicotinique ou des protéines hydrophobes à point isoélectrique suffisamment élevé comme la zéine. Dans un tel système la proportion pondérale de polymère filmogène est généralement supérieure à 50 Z. Les substances très sensibles aux variations du pH peuvent être d'origines diverses. Elles sont généralement choisies parmi les charges minérales, les polymères et copolymères basiques et les polyglucosamines. Parmi les charges minérales peuvent être tout particulièrement cités les sels minéraux dont la solubilité est très faible en milieu neutre et élevée en milieu acide comme le carbonate de calcium et les polymères minéraux qui se caractérisent par des vitesses très différentes de dépolymérisation et de solubilisation dans l'eau en fonction du pH tels que les polyphosphates complexes de sodium, potassium, calcium, magnésium et aluminium.Parmi les polymères et copolymères basiques peuvent cités les polymères ou copolymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote est comprise entre 2 et 14 % tels que les dérivés aminés de la cellulose, les polymères et copolymères des dérivés aminés des acides acrylique, méthacrylique et crotonique et les polymères ou copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine tels que la vinyl-2 pyridine, la vinyl-4 pyridine ou le méthyl-2 vinyl-5 pyridine. Parmi les polyglucosamines peut être cité tout particulièrement le chitosan obtenu par désacétylation de la chitine que l'on trouve en abondance dans les carapaces de crustacés. Les substances très sensibles aux variations du pB sont utilisées soit en solution, soit sous forme de poudre dont la granulométrie varie selon l'épaisseur de la pellicule enrobante que l'on désire obtenir. Dans la composition d'enrobage selon la présente invention, il est nécessaire de réaliser un équilibre entre les divers constituants de telle manière que - en milieu neutre ou légèrement acide, le principe actif ne soit pas libéré du fait de la limitation de l'hydrophilie, - en milieu acide, les charges très sensibles aux variations du pli soient accessibles après une lente diffusion du milieu rendue possible par la présence de la substance légèrement sensible aux variations du pH et du fait de l'hydrophilie contrôlée du liant. La dissolution ou le gonflement de la substance très sensible aux variations du pIi assure ensuite la dégradation de l'enveloppe par délitement ou éclatement et la libération du principe actif. Dans la composition d'enrobage selon la présente invention, la quantité de liant représente généralement de 40 à 95 Z en poids de la composition et la quantité de la substance très sensible aux variations du pH représente 5 à 50 Z en volume de la composition. Selon la présente invention, les compositions d'enrobage, en dehors du liant et de la substance très sensible aux variations du pli, peuvent contenir des adjuvants dont le rôle est de faciliter la mise en oeuvre des techniques de préparation de ces compositions ou d'améliorer leur caractéristiques physico-chimiques.Il peut être avantageux d'ajouter des agents plastifiants (triacétine, propylèneglycol), des agents lubrifiants (stéarate de magnésium), des agents antistatiques (triglycérides à chaînes polyoxyéthylénées), des agents anti-mottants (silice, carbonate de calcium), des agents fongicides, des agents émulsifiants (esters de sorbitan oxyéthylénés, sucroglycérides), des agents de compatibilisation (gommes naturelles ou semi-naturelles comme des polysaccharides tels que les alginates, la gomme adragante, les pectines, les carraghénates, la gomme lanthane), des éthers cellulosiques (carboxyméthyl-, méthyl-, hydroxypropyl- cellulose) ou des charges telles que des sels miné- raux, du sucre, de l'amidon ou des protéines.Ces divers adjuvants ne représentent généralement que quelques pourcents en poids de la composition d'enrobage. Les compositions selon l'invention peuvent être obtenues en dispersant ou en dissolvant la substance très sensible aux variations du pH éventuellement associée à un adjuvant dans une solution ou une dispersion du liant dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques convenables choisis en fonction de la nature spécifique du liant. Généralement, la composition d'enrobage est obtenue après evaporation-du ou des solvants. Dans certains cas, pour la mise en oeuvre de substances organiques ou minérales sensibles aux variations du pH sous forme pulvérulente, il peut être avantageux d'effectuer un pre-enrobage avec des adjuvants décrits ci-dessus dans le but d'adapter l'interface charge-liant pour améliorer, par exemple, l'étanchéité du système en milieu neutre ou pour la diminuer en milieu acide. Les compositions d'enrobage selon la présente invention sont particulièrement utiles pour protéger des substances thErapeu- tiques ou nutritives diverses telles que des médicaments, des vitamines ou des amino-acides destinés à être administrés par voie orale à des ruminants. Ces substances enrobées sont généralement mélangées à la nourriture des animaux. Les substances thérapeutiques ou nutritives peuvent se présenter sous forme solide ou liquide. Les substances enrobées sont de préférence des granulés sous forme de microcapsules constitués dlun noyau central entouré d'une pellicule continue de la composition d'enrobage. Cependant les substances actives peuvent aussi être dispersées dans la composition d'enrobage. En général, la composition a'enrobage représente 5 à 60 Z en poids de granulé ou de la dispersion. La présente invention concerne également les substances biologiquement actives enrobées ou dispersées dans une composition d'enrobage decrite précédemment. Les granulés peuvent etre obtenus par application des techniques connues. Selon la nature de la composition d'enrobage, et plus partIculièrement de celle du liant non hydrosoluble, on utilise soit des techniques d'extrusion ou de pulvérisation de solutions ou d'émulsions en lit fluidité, soit des techniques d'encapsulation en milieu fondu ou semi-fondu, soit des techniques d'enrobage en milieu liquide telle que la coacervation. La présente invention concerne également ltencapsulation d'un noyau liquide constitué, par exemple, d'une solution concentrée de la substance active dans l'eau ou dans un solvant organique approprié. Les granulés obtenus selon la présente invention sont stables au stockage et lors des manipulations, ne se détériorent pas lors de la confection des aliments pour animaux et ne sont pas détruits lors de leurs absorption par les animaux et en particulier par écrasement ou par broyage lors de la mastication. La taille des granules sera -fonction de l'utilisation qui doit en être faite et plus particulièrement elle sera déterminée en fonction de l'animal auquel ils sont destinés. Il est possible d'enrober des substances actives pour obtenir des granulés dont la taille est comprise entre 0,1 et 5us. D'un intérêt tout particulier sont les granulés qui contiennent comme substances actives la méthionine, la lysine ou des vitamines (vitamine A) dont -le rôle est très important dans l'ali- mentation des animaux et plus spécialement des ruminants. Pour mettre en évidence la sensibilité des compositions d'enrobage selon l'invention aux variations du pH, des tests sont utilisés qui permettent de mesurer le relargage de la matière active en fonction du temps à différentes valeurs du pli et, notamment, à pH = 6 et à pli = 2, ou à pU = 5 et à pli = 1,5. Un test consiste à réaliser dans un film de la composition d'enrobage un disque sur la face supérieure duquel est placée une quantité connue de matière active, l'autre face étant en contact avec la surface drune solution aqueuse tamponnée agitée magnétique- quement. La quantité de substance active relarguée dans la solution aqueuse est déterminée à partir de prélèvements, le même échantillon étant testé d'abord à pH = 6 puis à pH = 2. Un autre test consiste à placer entre 2 disques identiques de la composition d'enrobage une quantité connue de substance active. Cet ensemble, dont l'étanchéité est assurée par serrage des bords, est immergé dans une quantité déterminée d'une solution aqueuse tamponnée agitée magnétiquement. La quantité de substance active relarguée est contrôlée à partir du prélèvement à pH = 6 puis consécutivement à pH = 2. Le relargage de la substance active sous forme de granulés ou de microcapsules est examiné en agitant, dans des conditions déterminées, une quantité connue de granulés ou de microcapsules dans le milieu tamponné maintenu à pH constant à une température de 400C. On compare les vitesses de relargage d'un échantillon soumis à différentes valeurs du pH, notamment à pH = 6 et à pH = 2. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent les compositions d'enrobage selon la présente invention ainsi que leur utilisation pour la préparation de matières actives enrobées. EXEMPLE 1 Suivant la technique du lit fluidisé on enrobe 200 g de méthionine préalablement granulée sous forme de particules sphériques titrant 98 Z dont le diamètre est compris entre 0,5 et 0,6 mm par une solution constituée de Acétobutyrate de cellulose 45 g Copolymère vinyl-2 pyridine-styrène (70-30) 15 g Tétrahydrofuranne 600 cm3 On obtient par pelliculage 260 g de produit enrobé titrant 70 Z en méthionine. Des essais de relargage sont effectués en milieu aqueux à pH = 2 et à pH = 6, à 400C, sous agitation, à des intervalles de temps différents. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais en pulvérisant la solution suivante Acétobutyrate de cellulose 22,5 g . Dipropylèneglycol (propanediol-1,2) 22,5 g Copolymère vinyl-2 pyridine - styrène (70-30) 15 g Tétrahydrofuranne 600 cm3 Des essais de relargage sont effectués en milieu aqueux à pH = 2 et à pH = 6, à 40 C, sous agitation, à des, intervalles de temps différents. Les'résultats sont rassemblés dans le tableau 1. TABLEAU 1 EXEMPLES: RELARGAGE à pH = 6 : RELARGAGE à pli = 2 2 : : % APRES :VITESSE DE: Z APRES :VITESSE DE: RELARGAGE : RELARGAGE : : : 1h : 2h : 3h :5h : g/s :30mn:1h:2h : 5h g|s g/s : 1 : 3 : 5 : 7 : 9 :2,5-10-5 :4:5 : 10 :2,5-10-5 2 2 : 5 : 9 :13 :21 :6,4-10-5 :100 : : ; > 3-10-3 Ces résultats montrent l'action favorable de l'adjonction d'un adjuvant hydrophile hydrosoluble. EXEMPLE 3 Suivant la technique du lit fluidisé, on enrobe 200 g de méthionine préalablement granulée sous forme de particules sphériques titrant 98 X, dont le diamètre est compris entre 0,5 .. et 0,6 mm, par une solution formée de . Acétobutyrate de cellulose 30 g . Dipropylène glycol 30 g . Polyphosphates d'aluminium, calcium et sodium micronisés diamètre inférieur à 15 microns 90 g . Tetrahydrofuranne 600 cm3 Par simple pelliculagef en 2 heures on obtient 332 g de produit titrant 57 % en méthionine. Des essais de relargage sont effectués en milieu aqueux acide à pH 1,5 ou 5 et à 40 C sous agitation, à des Intervalles de temps différents. Les résultats sont donnés dans les tableaux 2 et 3. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant 90 g de polyphosphates micronisés par 6,7 g de N suif propylène diamine. Les résultats sont donnes dans les tableaux 2 et 3. EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 3, mais en ajoutant en plus 6,7 g de N suif propylène diamine. Les résultats sont-donnés dans les tableaux 2 et 3. EXEMPLE 6 On opère comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant la N suif propylène diamine par 6,7 g de N coprah dipropylène thiamine. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 et 3. EXEMPLE 7 On opère comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la N suif propylène diamine par 6,7 g de N coprah polypropylene diamine (masse moléculalre voisine de 390). Les résultats sont donnés dans les tableaux 2 et 3. TABLEAU 2 TITRE : VITESSE de : VITESSE de :RAPPORT de g EXEMPLE : METHIONINE : LIBERATION à : LIBERATION : VITESSES à pH 1,5 (g/s) à pH 5 (g/s):pH1,5/pH5 3 57 1,7.10-3 5,1.10 3 : 4 : 73 : 6,5. 10 : 3,7. 10 -5 : 2 : 5 : 55 : 6,7. 10-4 : 3,6. 10-4 19 : 6 : 56 : 1,1. 10 :4,6. 16-5 : 24 I 48 7 : ~ 56 : 9,2.10-4 : 1,9.10 -. TABLEAU 3 : : Z de METHIONINE RELARGUEE : X de METHIONINE RELARGUEE : EXEMPLES à pli + 1,5 après : à pH n 5 après : : 30 mn : 1 h. = 2 h. : 1h : 2 h. : 4 h. : 5 h. : 3 : 90 : 100 : 39 : 79 : : : 4 : 5 : 8 : 12 : 5 : 8 : 12 : 14 : 5 : 17 : 51 : 100 : 5 : 8 : 13 : 17 : 6 : 42 : 84 : 100 : 5 : B : : 18 : 7 : 31 : 72 : 100 : 7 : 8 : 12 : 13 EXEMPLE 8 A un mélange constitué de 10 cm3 d'éthanol et de 10 em3 de dichlorométhane on ajoute 5 g de zéine et 0,5 g de chitosan dont la granulométrie est de 40 à 63 microns et dont le taux de groupement NH2 est de 7 Z. On coule sur une plaque de verre horizontale un film de 200 microns d'épaisseur. Après 1 heure de séchage à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) on-obtient un fila opaque de 50 microns d'épaisseur. On découpe deux disques-de 30 mm de diamètre entre lesquels on place 100 mg de méthionine (qualité feed-grade). L'ensemble, dont l'étanchéité est assurée par serrage sur les bords, est immergé dans 150 cm3 d'une solution aqueuse tamponnée agitée magnétiquement. La quantité de méthionine relarguée est contrôlée sur des prélèvements. Les quantités de méthionine relarguée à pH = 6 puis consécutivement à pH = 2 sont données dans le tableau 4. EXEMPLE 9 Dans les conditions de l'exemple 8, on prépare un film à partir de 5 g de zéine, de 0,5 g de chitosan, dont la granulométire est de 80 à 125 microns et dont le taux de groupements NH2 est de 7 %, et de 0,5 g de carbonate de calcium (aragonite) dont la granulométrie moyenne est de 0,2 micron. Les résultats sont donnés dans le tableau 4. EXEMPLE 10 Dans les conditions de l'exemple 8, on prépare un film à partir de 5 g de zéine, de 0,5 g d'éthylcellulose et de 0,5 g de chitosan utilisé dans l'exemple 6. Les résultats sont donnés dans le tableau 4. EXEMPLE 11 Dans les conditions de l'exemple 8, on prépare un film à partir de 5 g de zéine, 0,5 g d'éthoxyquine et de 0,5 g de chitosan utilisé dans l'exemple 6. Les résultats sont donnés dans le tableau 4. TABLEAU 4 : : RELARGAGE à pH = 6 : RELARGAGE à pH = 2 : EXEMPLES : APRES 24 HEURES : APRES 2 H. : APRES 5 H. : mg METHIONINE : mg METHIONINE : mg METHIONINE : A t + -- : 8 : 20 40 : 95 : 9 : 24 : 46 : 91 : 10 : 13 : 27 : 73 : 11 : 31,5 : 42 : 88 : EXEMPLE 12 Selon la technique du lit fluidisé, on enrobe 350 g de méthionine, préalablement granulée sous forme de particules sphériques titrant 98 Z dont le diamètre est compris entre 0,6 et 1 mm, par une solution/dispersion dont la composition est la suivante Zéine 80 g Acétate de polyvinyle 30 g Ethylcellulose 10 g Chisotan (granulométrie : 40/80 microns ; taux de groupements NH2 : 7 %) 10 g Triacétine 10 g Dichloro-1,2 éthane 500 cm3 Ethanol 500 cm3 Antistatique (Labrasol, marque déposée Gattefosse) 3 cm3. Par simple pelliculage, on obtient en 5 heures des granulés enrobés titrant 86 Z en méthionine. Le relargage de la méthionine est déterminé en dispersant 200 mg de granulés dans 200 cm3 d'une solution tamponnée agitée magnétiquement à 300 tours/minute. La quantité de méthionine relarguée est contrôlée sur des prélèvements, l'essai étant fait sur des échantillons distincts à pH n 6 et à pH = 2. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5. EXEMPLE 13 On effectue l'enrobage de la méthionine avec une composition enrobante identique à celle utilisée dans l'exemple 10 mais ne contenant que 5 g de chitosan dont la ganulométrie est inférieure à 80 microns et dont le taux en groupements NH2 est de 7%. On utilise une cuve équipée d'un système Wurster. après 3 heures, on obtient des granulés titrant 72,5 % en méthionine Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5. EXEMPLE 14 On opere comme dans l'exemple 13 mais en utilisant une formulation enrobante ne contenant pas de substance sensible aux variations du pH et ayant la composition suivante Zéine 120 g Triacétine 10 g Dichloro-1,2 éthane 500 cm3 Ethanol 500 cm3 Antistatique (Labrasol) 3 cm3 On obtient des granulés titrant 72,5 Z en méthionine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. TABLEAU 4 TITRE EN: RELARGAGE à pli = 6 : RELARGAGE à pH = 2 2 tXEMPLES METHIONINE: APRES 24 HEURES APRES 2H. APRES 5 H. % % % : 12 : 86 : 85 76 o 100 13 74,5 16 Q 99 : 14 . 72,5 100 REVENDICATIONS 1/ - Compositior pour l'enrobage d'une substance biologiquement active, ladite composition étant stable dans un milieu dont le pH est supérieur ou égal à 5 et permettant la libération de la substance biologiquement active dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5 caractérisé en ce qu'elle est constituée d'un système liant à hydrophilie contrôlées non hydrosoluble, filmogène, et éventuellement légèrement sensible aux variations du pH associé à une ou plusieurs substances très sensibles aux variations du pH choisies parmi les charges minérales, les polymères et copolymères basiques et les polyglucosamines, et éventuellement d'adjuvants choisis parmi les lubrifiants, les agents antistatiques, les émulsifiants les agents de compatibilisation et les charges minérales inertes. 2/ - Composition selon la revendication 1 caractérisé en ce que le liant à hydrophilie contrôlée, non hydrosoluble, filmogè-ne, et éventuellement légèrement sensible aux variations du pH est constitué d'un élément filmogène, d'un élément de contrôle de la balance hydrophile/hydrophobe et éventuellement d'un élément légèrement sensible aux variations du pH, chacun des éléments pouvant remplir plusieurs fonctions 3/ - Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'élément non hydrosoluble filmogène est choisi parmi le polyéthylène, le polyisobutylène, l'acétate de polyvinyle, les dérivés cellulosiques non hydrosolubles et les protéines non hidro- solubles et leurs mélanges. 4/ - Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'élément légèrement sensible aux variations du pH est choisi. parmi les amines grasses tels que les propylênediamines ou les polypropylène diamines de suif et de coprah, les dérivés hydrophobes d'acides aminés basiques comme les esters et les dérivés N-acylés de lysine et d'arginine, les dérives hydrophobes de l'acide nicotinique, ltéthoxy-6 dihydro-1,2 trimêthyl-2,2,4 quinoléine, la éine et leurs mélanges. 5/ - Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'élément de contrôle de la balance hydrophile/hydrophobe est choisi parmi les substances hydrophobes choisies parmi les corps gras, les paraffines, les cires naturelles ou synthétiques et les polymères hydrophobes ou parmi les substances hydrophiles choisies parmi les polymères hydrosolubles et les polyols tels que le glycé rol, l'éthylèneglycol, le propylèneglycol ou le dipropylèneglycol. 6/ - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la substance très sensible aux variations du pH est choisie parmi le carbonate de calcium, les polyphosphates complexes de sodium, potassium, calcium, magnésium, aluminium, les polymères et copolymères basiques et le chitosan et leurs mélanges. 7/ - Composition selon la revendication 6 caractérisée ce que les polymères et copolymères basiques sont choisis parmi les polymères et copolymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote est comprise entre 2 et 14 Z choisis parmi les dérivés aminés de la cellulose, les polymères des dérivés aminés des acides acrylique, méthacrylique et crotonique et les polymères ou copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine et leurs mélanges. 8/ - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la substance très sensible aux variations du pH est compatible ou incompatible avec le système liant. 9/ - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le liant représente 40 à 95 Z en poids de la composition. 10/ - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la substance très sensible aux variations du pH représente 5 à 50 Z en volume de la composition enrobante. 11/ - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le liant est constitué par une association de zéine et d'éthylcellulose et la substance très sensible aux variations du PH est le chitosan. 12/ - Granulé sous forme de microcapsules destinés à être administrés par voie orale à des animaux caractérisés en ce qu'ils sont consittués d'un noyau contenant une substance biologiquement active protégée par une composition d'enrobage selon l'une des revendications 1 à 11. 13/ - Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que la composition d'enrobage représente entre 5 et 60 Z en poids de granulé enrobé. 14/ - Granulés selon l'une des revendications 12 ou 13 caractérisée en ce que la substance biologiquement active est choisie parmi des médicaments, des vitamines et des amino acides. 15/ - Granulés selon l'une des revendications 12 ou 13 caractérisée en ce que la substance biologiquement active est choisie parmi la méthionine et la lysine.