FR 2581383 A1 19861107 FR 8506799 A 19850503 La présente invention concerne de nouvelles morpholines substituées en position 2 par un reste alkyle et par un reste aromatique, leur procédé d'obtention et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale suivante dans laquelle R représente un radical alkyle Ar représente un reste aromatique tel que les radicaux naphtyle, phényle, phényle éventuellement substitués par un radical alkyle ou cycloalkyle ou par un halogène tel gue le chlore, le brome ou le fluor ; R' représente l'hydrogène, un radical alkyle ou le radical benzyle. L'invention concerne aussi les sels d'addition des composés de formule I avec les acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, fumarique, maléique, citrique ou succinique, ces acides n'étant mentionnés qu'a titre illustratif mais sans constituer une limitation. Dans les définition s précédentes , un radical alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 a 6 atomes de carbone, de préférence 1 a 4 atomes de carbone ; selon une réalisation préférée R désigne le radical méthyle ou le radical éthyle, On connait déjà de nombreuses morpholines substituées en position 2 à la fois par un radical alkyle et par un radical phényle comportant une srbstitution hydroxy ou alcoxy en méta du carbone lié au cycle morpholine. A titre d'exemple, on peut citer le brevet DE 2 901 180 (BASF)ou le brevet EP 27 695 (WYETH & BRO). De tels composés sont décrits pour leurs propriétés analgésiques. Les études pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes propriétés anti-inflammatoires alors que les morpholines substituées de l'art antérieur sont davantage connues pour leurs propriétés analgésiques. La synthèse des composés de l'invention est réalisée selon des procédés connus pour la synthèse de composés analogues. Un procédé approprié consiste en la succession des deux étapes réactionnelles suivantes Dans une première étape, en partant d'une olé'fine disubstituée sur le meme carbone par Ar et R, on effectue une alcoxybromuration en présence de chlorhydrine du glycol et d'un agent d'alcoxybromuration tel que le Nbromoacétamide (NBA). Dans une deuxième étape, on éffectue la cyclisation du composé précédemment obtenu au moyen d'une amine RNH2 au sein d'un solvant anhydré, tel que le xylène,dans un autoclave à une température d'au moins 1500C pendant une durée pouvant atteindre 28 heures selon les composés en présence. Dans le cas où R' représente l'hydrogène, les composés de l'invention sont obtenusWselon les méthodes habituelles par hydrogénolyse catalytique de l'homologue benzylé. Les propriétés anti-inflammatoires des composés de l'invention ont été mises en évidence au moyen des tests classiques de l'oedème plantaire à la carraghénine et des granulomes sous-cutanés. Pour le premier test, effectué selon WINTER C.A., RISLEY E.A., NUSS G.W. Eproc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (3), 544-547 (1962)il , l'oedème est induit chez le rat par injection de 0,1 ml d'une solution à 1 % de carraghénine dans l'aponévrose plantaire de la patte postérieure droite. Les produits étudiés sont administrés 30 minutes plus tt, (100 mg.kg 1 PO.), le groupe de contrôle recevant l'e,xcipient seul.Toutes les heures, pendant 7 heures après cette administration, le volume de l'oedème est determiné par pléthysmométrie. Les résultats sont exprimés par 1'I A G - indice d'activité globale correspondant à la somme des pourcentages d'inhibition mesurés chaque heure - et par la durée d'action. Pour le deuxième test, effectué selon BUSH J.E., ALEXANDER R.W. [Acta Endocrinologica, 35, (11), 268-275 (1960)] , des pellets de coton (100 mg) imbibes de carraghenine sont introduits par voie sous-cutanée au niveau des creux axillaires de rats. Les animaux sont répartis en groupes de 10 et reçoivent quotidiennement, pendant 8 jours, 100 mg.kg l par voie orale de produit étudié, le groupe de contrôle recevant dans les mêmes conditions l'excipient seul. Une heure après le dernier traitement,les animaux sont sacrifiés et les granulomes formés sont disséqués, séchés à 56 C pendant 48 heures et pesés. Le pourcentage d'inhibition de la formation des granulomes par rapport au lot témoin est rapporté dans le tableau I ci-après. TABLEAU I OEDEME PLANTAIRE T - -- COMPOSE LA CARRAGHENINE A ;GRANULOMES SOUS CUTANES N SI.A.G. (durée d'action) * D'INHIBITION 1 48 (4 h) NS 3 76 (4 h) 15 % 4 213 (7 h) 13 % 8 , 157 (5 h) NS 10 , 156 (7 h) , NS 12 , 257 (7 h) NS 13 163 (7 h) 11 % I f I 14 , 133 (7 h) I NS 16 12 (1 h) 16 % 18 , 20 (1 h) 14 19 , 155 (7 h) NS Voir tableau II pour la structure chimique des composés testes. TABLEAU I (suite) PLANTAIRE A COMPOSE GRANULOMES SOUS CUTANES N LA CARRAGHENINE % D'INHIBITION I.A.G. (durée d'action) 20 0 7 % 21 0 7 % 23 87 (5 h) 18 % NS = non significatif Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent une activité anti-oedémateuse importante, en indice d'activité globale (I.A.G.) et en durée d'action ; il s'agit en particulier des composés n s 4, 10, 12, 13, 14 et 19, les composés nOS 4 et 13 entraînant en outre une inhibition du granulome. Certains composés, moins ou pas actifs sur l'oedème plantaire présentent néanmoins une activité significative sur l'inhibition du granulome, tels les composés nOS 16, 18, 20 et 21. Les composés de l'invention se sont en outre révélés posséder une toxicité réduite. La DL 50 par voie orale -l chez la souris est généralement supérieure à 1000 mg.kg Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des manifestations inflammatoires tels que les polyarthrites rhumatoides, les arthroses, les inflammations locales, les sciatiques, et les lombosciatiques. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, les composés de l'invention pourront être administres à des doses journalières comprises entre 500 et 1500 mg. selon les modes d'aministration. La voie orale est tout à fait appropriée. Les composés de formule I possèdent un carbone asymétrique, de sorte qu'il est possible d'obtenir un mélange racémique de I et les énantiomères optiques séparés. Le melange racémique et les énantiomères optiques séparés font partie de l'invention. Les énantiomères optiques peuvent être séparés de manière habituelle par résolution du mélange racémique, ou directement en partant de matières premières optiquement actives. Les exemples ci-après illustrent plus en détails la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 : 2-ethyl-2- (4-chloro) phenyl-4-benzyl- morpholine Dans un premier stade, on a introduit dans un réacteur 34 g (0,2 M) de 4-chloro- éthyl styrene en solution dans 120 ml de chlorhydrine du glycol et on a refroidi le mélange à 00C. On a ensuite ajouté par petites fractions en 1 heure 27,6 g (0,2 M) de N-bromoacétamide en maintenant la température inférieure à 50C, puis on a laissé le mélange revenir à température ambiante et porte à 350C et laissé la réaction se poursuivre pendant 12 heures. On a ensuite évaporé la chlorhydrine du glycol en excès, repris le résidu par l'éther, lavé la solution éthérée à l'eau, séché la phase éthérée sur MgS04 et évaporé le solvant. On a ainsi obtenu 60 g de 1-bromo-2-(4-chlorophenyl)-2 (2-chioro) éthoxy butane utilisé directement au stade suivant. Dans le deuxième stade, on a introduit dans un autoclave 60 g (0,18 M) du composé obtenu au premier stade et 58 g (0,54 M) de benzylamine dans 160 ml de xylène et maintenu le milieu réactionnel à 1500C pendant 16 heures. On a ensuite filtré le précipité, lavé au xylène, évaporé le solvant et repris le résidu par le chloroforme. On a lavé à l'eau, séché sur MgSO4, évaporé le solvant et distillé sous pression réduite. On a ainsi obtenu 34,1 g de produit du titre ayant pour point d'ébullition E0,05 = 1660C et pour indice 20 de réfraction nD = 1,5719. Selon les méthodes habituelles, on a transformé cette base en chlorhydrate ayant pour point de fusion F = 2290C. EXEMPLE 2 : 2-me1thyl-2-(4-chloro) phényl]-morpholine En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en partant de 91,5 g (0,6 M) de 4-ch.loro- d methyl styrene, de 450 ml de chlorhydrine du glycol et en ajoutant par petites fractions 82,8 g (0,6 M) de N-bromoacétamide, on a isolé selon les méthodes précédemment décrites 171 g de 1-bromo-2-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloro)ethoxy propane. Dans la deuxième étape, on a introduit les 171 g (0,55 M) du composé précédemment obtenu et 176 g (1,65 M) de benzylamine, en solution dans 600 ml de xylène dans un autoclave qu'on a porté à 1600C pendant 8 heures. Après séparation et purification, on a obtenu 102,1 g de 2-méthyl-2- F(4-chloro) phényle -4-benzyl morpholine ayant pour point d'ébullition E0,1 = 148 cl. Dans un dernier stade, on a effectué la débenzylation par hydrogénolyse catalytique du composé précédemment obtenu en présence de 10,2 g de charbon actif (Pd/C à 5 %) dans 600 ml d'éthanol à 95 pSI pendant 3 heures. Après élimination du solvant, on a amorcé la cristallisation avec l'acétate d'éthyle et recristallisé dans l'isopropanol. On a ainsi obtenu 44 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 1850C. Selon les méthodes habituelles, on a également obtenu le chlorhydrate ayant pour point de fusion F = 182 C. EXEMPLE 3 /y : 2-methyl-2 [(2-méthyl) ethyQ En procédant comme indiqué à l'exemple 1, mais en partant de 26,5 g (0,106 Mj de l-isopropenyl-4-cyclohexyl-naphtalène, 100 ml de chlorhydrine du glycol et 14,6 g (0,106 M) de N-bromo acétamide, on a obtenu 37 g de 1-Eî-bromo-2J(2-chloro) ethoxy]propyl-4-cyclo- hexyl naphtalène. Dans le deuxième stade, on a mis à reagir à l'autoclave pendant 9 heures à 1509C les 37 g (0,09 M) de composé précédemment obtenu et 21,2 g (0,36 M) d'isopropylamine dans 80 ml de xylène anhydre. Après isolement et recristallisation dans l'hexane, on a obtenu 6,1 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 1280C. Selon le même procédé, on a également obtenu les composés dont les caractéristiques sont rapportées dans le tableau Il ci-après. TABLEAU II POINT I FUSION COMPOSE ! R I Ar ! R' (Base ou N0 ! -! ! hlhdt1 i i i i jchlorhydratQ I I I I 1 CH3 i &commat; i -H ; 1620C i i (o) I (HCl) ! ! I -! ! I I I / \ 1 ' 2380C 2 'CH3 C1-(o)- ; -cH?-(O > (HC1) I 1 1 I I I ! ! CH 3 i I -CH ! 2410C ! 3 ! -CH3 Cl C1 &commat; ! CH CH i (HCl) I I I I I I ! -CH3 Cl ! ! 1820C !(Ex. 2) g 3 i C1 X i - i (HC1) I ! ! ! I I I -CH3 -CH2 ! 2380C I I ; -CH3 W F I I I I I I ! I I ; 6 1 -CH3 i . -H ; (HC1) (HCl) I ! I I I I ! I 7 I i I 2290C I(Ex. 1) I -CH2-CH3 Cl-O I -CH2 Q I (HCl) I . 1 I ! ! ! ! ; 8 ; -CH2-cH3 , Cl H ; -H l 1580C ; I -CH2 CH3 (HCl) I ! ! ! I I I I I 9 i -CH3 i X i -CH2 4 ! llloC -CH3 -CHQ 2 . (Base) I ! I ! I I I I I t 1 I /CH3 , 880C N io -CH3 CH (Base) I I 3! I I I I I I I I ! -H 68,50C g 11 ; -CES B X i (Base) I ! ! I I I t I I I I I 12 ! -CH3 ! . I -CH ! 99,50C i -CH3 I (Base) ! l I ! ! TABLEAU II (Suite) 1 i i i i i COMPOSE 8 i 8 POINT FUSION; N0 I R I Ar R' 1(Base ou i I i i Fhlorhydrate);; i i i i i i 13 I -CH I -CH 2850C 13 i 3 ! i 3 ! (HC1) i! ! ! I ! ! I - I i I t i I Br CH3 I 2540C I 14 -CH3 O -CH CH , (HCl) I t i i I I i t ! ! I ! ! 15 i -CH3 i Br 1 ; -CH2 &commat; ; 2530C I (HCl) ; ! i i i i t I I i i I 16 -CH3 Br I -CH3 248,50C . t I -CH3 i Br &commat; ; -CH3 (HC1) t ! ! I I i t I I I f /7 I t i I CH3 I 2660C i 17 | CH X w W CHZ 3 1 (HCl) i t i I 3; i t I i I i i 18 -CH3 I -H 2830C i 18 ; -CH wj X i - i (HC1) i t ! ! I ! ! t 1H I i X 19 g -CH 1 3 I 1280C i (Ex. 3) 1 3 jg CH3 ; (Base) i t- ! i (o)CH3 i (Base) I I t I i I I i i . I 20 -CH3 i -CH3 , (HC1) j I (HCl) i t . I i i i t ! ! I ! ! I I I 2210C i 21 ; -CH3 9 ; -H i (HC1) i ! ! ! ! t i i 1 I CH3, I 1550C i 22 , ,CH3 ICI/CH CH1 -H , (HC1) I t i 13 I I I t i I I I 23 I -CH 1H I 292,50C I 23 3 1 -CH3 I (HCl) i t i i i i t ! SCH I ! ! t I 13\ I 1 24 ' CH , CH- ! -CH3 i (HC1) l t i 13 i i I I I i i i 25 1 -CH3 O t -CH t ' 2890C i 25 -CH3 i i 3 , (HC1) i t ! ! F ! ! ! REVENDICATIONS 1.Composés de formule générale dans laquelle R représente un radical alkyle; Ar représente un reste aromatique tel que les radicaux naphtyle, biphényle ou phényle, éventuellement substitués par un radical alkyle ou cycloalkyle, ou par un halogène tel que le chlore, le brome ou le fluor; R' représente l'hydrogène, un radical alkyle ou le radical benzyle et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, 2.Composés selon la revendication î caractérisés en ce que R représente un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle ou le radical éthyle. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2,caractérisés en ce que R' représente un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle ou le radical isopropyle. 4.Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente le radical phényle substitué en para par le chlore, le brome ou le fluor. 5.Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente le radical l-naphtyle ou le radical 4-cyclohexyl-l-naphtyle. 6.Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente le radical phényl substitué en para par le radical isobutyle ou cyclohexyle. 7.Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,caractérisé en ce que,dans une première étape,on fait réagir la chlorhydrine du glycol dans une oléfine de formule: en présence d'un agent d'alcoxybromuration et que dans une deuxième étape,on effectue la cyclisation du composé précédemment obtenu au moyen d'une amine R'NH2 au sein d'un solvant anhydre dans un autoclave à une température d'au moins 150 C ,les symboles Ar, R et R' ayant la même signification que ci-dessus. 8.Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et convenant à la voie d'administration désirée,en particulier la voie orale.