FR 2575470 A1 19860704 FR 8419864 A 19841227 La présente invention a pour objet des dérivés aminés de -imidazolylméthyl-diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle - ou bien xl représente un atome d'hydrogène, X2 représente un groupe méthyle, X3 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR1 dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou phényle, X4 représente un atome d'hydrogène, - ou bien X1 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR2 dans laquelle R2 represente un groupe (C1 4)alkyle, phényle ou cyclohexyle, X2 représente un atome de chlore X3 représente un atome d'hydrogène et X4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Les sels d'addition à des acides qui peuvent former les composés de l'invention font également partie de l'inven- tion. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. La réaction entre la benzophénone de formule II et l'amine de formule III, éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'étha- nol, le toluène, éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate ou l'éthylate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, à une température de 20 à 110 C. Schéma Les benzophénones de de mule Il- peuvent être préparées selon tous procédés connus. Quelques procédés sont décrits dans les exemples qui vont suivre. L'aminométhyl-4 1H-imidazole de formule III peut être obtenue par exemple à partir de la hydroxyméthyl-4 lH-imìda- zole, par réaction avec le chlorure de thionyle puis avec l'hexaméthylènetétramine. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les. analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1. Méthyl-4 ((amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4) mèthyl)imino)méthyl)-2 phénol a) Hydroxy-2 méthyl-5 nitro-4' benzophénone Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 800 ml de dichloo -1,2 éthane on introduit 48,86 g (0,4 mole) de méthyl-4 anisole et 107 g (0,8 mole) de chlorure d'aluminium. On ajoute lentement, à une température de O à 50C, 79 g de chlorure d'acide nitro-4 benzoïque en solution dans 200 ml de dichloro-lsZ éthane. La solution rouge-brun noircit. On laisse le mélange revenir h température ambiante puis on le chauffe à 50 C pendant 1 h. On le laisse refroidir, on le verse sur un mélange de 300 g de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait cinq fois a"ec 500 ml de chloroforme On réunit les phases organiques, on les sèche et on les évapore a sec. On reprend le résidu avec 300 ml de méthanol bouillant, on isole la partie insoluble par filtration et on la reoristallise dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion 149-150 C. b) Hydroxy-2 méthyl-5 amino-4' benzophénone. On introduit dans un appareil de Parr 20 g du dérivé nitré précédemment préparé, avec 600 ml d'éthanol et 0,8 g de charbon palladié a 10 %, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,14 MPa pendant 1 h. On sépare le catalyseur du -.--cduit de réaction, on cesse l'alcocl et on recristallise le résidu dans du toluène. Point de fusion : 137-138 C. c) Méthyl-4 ((amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl) imino)méthyl)-2 phénol. Dans un ballon de 2-O ml on introdul 3,5 g (0,015 mole) du dérivé aminé précédemment préparé, 150 ml de méthanol, 5 g dc bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'amino néthyl-4 lH-imidezole. On chauffe au reflux pendant 5 h, on chasse le solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec du chloroforme pur (pour le produit de départ qui n'a pas réagi) puis avec un mélange 90/10 de chloroforme/mêthanol, et on recristallise le produit final dans l'éthanol. Point de fusion : 208-209 C. Exemple 2 Méthyl-4 ((acétylamino-4 phényl) (((1H-imidazol yl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. a) Hydroxy-2 méthyl-5 acétylamino-4' benzophénone. Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,5 g (0,02 mole) -du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, et on ajoute lentement, à OOC, 1,57 g (0,02 mole) de chlorure d'acétyle. Ensuite on laisse le-mélange revenir à 200C et on maintient l'agitation pendant 30 min. On lave le mélange avec, successivement, 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, 200 ml de bicarbonate de sodium à 5 Z et 200 ml d'eau. On sèche- la phase organique, on chasse le solvant, et on purifie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle/éthanol. On laisse le produit final cristalliser dans l'éthanol et on le recristallise dans le méthanol. Point de fusion : 191-192 C. b) Méthyl-4 ((acétylamino-4 phéyl) (((1H-imidazolyl-4) méthyî)imino)méthyl)-2 phénol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,4 g du composé précédemment préparé, 200 mï de méthanol, 7 g de bicarbonate de sodium et 7 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole. On chauffe au reflux pendant 8 h, on chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane pur (pour récupérer le produit de départ non consommé), puis avec un mélange 90/10 de dichloromé- thane/méthanol. On reprend le produit final en le triturant dans de l'éther isopropylique, on isole le solide, et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acdtoni- trile. Point de fusion : 221-2220C. Exemple 3. Méthyl-4(((méthylaminocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. a) Hydroxy-2 méthyl-5 -(méthylaminocarbonyl)amino-4' benzophénone. Dans un ballon de 500 al on introduit 2,27 g (0,01 mole) du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et, a OOC et sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 1,45 g (0,01 mole) d'isocyanate de méthyle. On laisse la température revenir à 200C, on agite une nuit à cette température et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. L'huile résiduelle cristallise dans l'éthanol. Point de fusion. : 123-124 C. b) t4éthyl-4 (((méthylaminocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imi- dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,2 g de l'urée précédemment préparée, 200 ml de méthanol, 5 g de bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole. On chauffe au reflux pendant 6 h, on chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane pur, puis avec un mélange 90/10 de dichio- rcméthane/méthanol. On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile. Point de fu-sion : 142-143 C (décomposition). Exemple 4. Méthyl-4 (((phényla.minocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. aj Hydroxy-2 méthyl-5 (phénylaminocarbonyl)amino-4' benzophénone. Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,4 g (0,015 mole) du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et, à 0 C, on ajoutte goutte à goutte 1,78 g d'isocyanate de phényle. On laisss la température revenir à 200C, et on agite 1 h à cette @empérature. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur Si lIC-r- en éluant avec un mélange 70/30 de cyclohexane/acé- tce d'éthyle. On recristallise le produit obtenu dans le méthanol. Point de fusion : 208-209 C. b) Méthyl-4 (((phénylaminocarbonyl)amino-4phényl) (((1H-imi dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl-2 phénol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,8 g de 11 urée précédemment préparée, 150 ml de méthanol, 5 g de bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole. On chauffe au reflux pendant 5 h, on chasse le- solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord du dichlorométhane pur, puis avec un mélange 90/10 de-dichlo- rométhane/méthanol. On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans le méthanol. Point de fusion : 213-214 C. Exemple 5. Chloro-4 acétylamino-6 (phényl(((lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. a) Hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 benzophénone. Dans un ballon tricol de 2 litres on dissout 40 g de hydroxy-2 chloro-4 ben@@onénone dans un mélange de 200 ml d'acide acétique et 200 ml de dichlorométhane. En agitant à température ambiante, on ajoute goutte à goutte un mélange de 40 ml d'acide nitrique (d@l, 38) et de 40 ml d'acide acétique, et on abandonne le mélange pendant la nuit. On l'évapore presque h sac, on le reprend dans 500 mi de dichlcrométhane et on le lave 3 fois avec 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. On chromatograhie le produit rapidement sur silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient après évaporation du solvant, une huile qui se solidifie lentement. On la recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle au réfrigérateur. Point de fusion : 68-70 C. b) Hydroxy-2 amino-3 chloro-5 benzophénone On place 40 g de dérivé nitré précédemment obtenu dans un talon de 2 1 et on ajoute 400 ml d'aeide chlorhydrique concentré (37 %) puis 128 g de chlorure stanneux. On ajoute 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On évapore le mélange réactionnel presque à sec, et on verse la pEte obtenue dans I litre de solution saturée de carbor nate de sodium. On etrait trois fois avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On seche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. Le solide obtenu cristallise dans le cyclohexane. Point de fusion : 94-95 C. c) Hydroxy-2 acétylamino-3 chloro-5 benzophénone. Dans un ballon de 500 ml, on dissout 3 g du dérivé aminé précédemment obtenu dans 100 ml de dichlorométhane. . On y ajoute 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sous bonne agitation on ajoute 7 fois 2 ml de chlorure d'aré- tyle. La phase aqueuse étant acide on sépare la phase organt- que par décantation et on la lave 2 fois avec 100 ml d'eau. On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à se. Le solide obtenu cristallise dans-un mélange cyclchexane/di- chlorométhane. Point de fusion : 156-157 C. d) Chloro-4 acétylemlno-6 (phényl(((1H-imidazolyl-4)méthyl)méthyl) imino)méthyl)-2 phénol on dissout 1 g de sodium dans 100 ml de méthanol on ajoute 6,0 g d'aminométhyl-4 lH-imidazole et on agite le mélange pendant 15 min. On chasse le solvant, on reprend le résidu avec 150 ml de méthanol, on aiotite 4,5 g de la benzophénone précédemment obtenue et on chauffe au reflux. On ajoute alors -2 g de carbonate de sodium et on maintient sous reflux pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat à sec, et on chromatograhie le résidu sur silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on fait cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane. Point de fusion : 224-225 C. Exemple 6. Chloro-4 (méthylaminocarbonyl)amino-6 (phényl (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol a) Hydroxy-2 (méthylaminocarbonyl)amino-3 chloro-5 benzophénone. A 4,5 g de dérivé aminé obtenu selon l'exemple 5b dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,4 ml d'isocyanate de méthyle et on laisse 24 h à température ambiante. On évapore à sec et on fait cristalliser le solide obtenu dans le toluène. Point de fusion : 191-193 C. b) On procède comme à l'exemple 5d, en utilisant l'uréida- benzophénone précédemment préparée au lieu de l'acétylamino- benzophénone de l'exemple 5c. Le produit final cristallise dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane. Point de fusion : 209-210 C. Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Composé X1 X2 X3 X4 1 (Ex. 1) H CH3 NH2 H 2 (Ex. 2) H CH3 NHCOCH3 H 221-222 3 (Ex. 3) H CH3 NHCONHCH3 H 142-143(d) 4 (Ex. 4) H CH3 NHCONHC6H5 H 213-214 5 NH2 Cl H H 164-166 6 (Ex. 6) NHCOCH3 C1 H H 224-225 7 NHCOCH3 Cl H Cl 220,5-222 8 (Ex. 6) NHCONHCH3 Cl H H 209-210 9 NHCONHCH3 Cl H Cl amorphe 10 NHCONHC2H5 Cl H H 196-198 Composé X1 X2 X3 X4 F( C) 11 NHCONHnC3H7 Cl H H 211-212 12 NHCONHiC3H7 Cl H H 224-225 13 NHCONHnC4H9 Cl H H 208-210 14 NHCONHnC4H9 Cl H Cl 195-196 15 NHCONHC6H5 Cl H H 187-189 16 NHCONHC6H5 Cl H Cl 193-195 17 NHCONHC6H11 Cl H H 208-210 Activité analqésique .'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" a l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., i8, 412, 1959. On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé å tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel 3 au hout de 30 mn on administre acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 12 al par kg- de poids corporel) par voie intrapéritonéale On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. Les composés de l'invention diminuent significativement le nombre de contorsions. Activité antiulcéreuse L'activité antiulcéreuse des composés a été étudiée par le test de l'ulcère de stress chez le rat. La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar Femelles pesant 180-210 g, tenus à-jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boîtes cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre Froide dont la température est maintenue entre 2 et 4 C. Les composés à étudier sont administrés par voie orale a raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacriFiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress. Les composés de l'invention possèdent des propriétés antiinflammatoires, analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le-traitement des inflammations, de douleurs d'origines ;verses (par exemple post-chirurgicales, dentaires, migraines, etc) et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastroduodénaux. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voLe orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association svec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ûu injectables. La posologie journalière peut être de 10 à 2000 mg/kg Revendications 1. Composés répondant. 9 la formule générale suivante dans laquelle - ou bien X1 représente un atome d'hydrogène, X2 représente un groupe méthyle, X3 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR1 dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou phényle, X4 représente un atome d'hydrogène, - ou bien. X1 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR2 dans laquelle- R2 représente un groupe (C1 4)alkyle, phényle ou cyclohexyle, X2 représente un atome de chlore, X3 représente un atome d'hydrogène et X4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule II dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la revendication 1, avec l'aminométhyl-4 lH-imidazole de formule III 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée an ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient pharmaceutique.