FR 2574077 A1 19860606 FR 8517858 A 19851203 2574077" La présente invention concerne des dérivés d'indoles, des procédés pour leur préparation, des compo- sitions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en médecine et, plus particulièrement, des composés et compositions servant au traitement de la migraine. La douleur due à la migraine est associée à une dilatation excessive du système vasculaire et parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer l'administration de composés possédant des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui resserre les vaisseaux sanguins dans le corps tout entier et présente des effets secondaires indésirables et parfois dangereux. On peut également traiter la migraine par admi- nistration d'analgésiques, habituellement en combinaison avec un antiémétique, mais de tels traitements ont une valeur limitée. Il existe donc un besoin pour un médicament sûr et efficace de traitement de la migraine qu'on peut utiliser soit par voie prophylactique soit pour soulager un mal de tête déjà établi, un composé possédant une activité vasoconstrictrice sélective devant pouvoir remplir un tel rôle. On a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indoles possédant une activité vasoconstrictrice puis- sante et sélective. La présente invention concerne des indoles de formule générale (I): R 1R zNSO 2A 1 /AlkNR3R 4 !. Il ('I) \\ /'\ / N H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_6 ou alcényle en C3_6; R2 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1_3, alcényle en C3_6 ou cycloalkyle en C5 7, ou un radical phényle ou phénylalkyle en C1_4 dans lequel le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radi- cal alkyle en C1_3, alcoxy en C1-3 ou hydroxyle ou par un groupe -NRaRb ou -CONR Rb dans lequel Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-3 ou alcényle en C3_6 ou bien, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 éléments qui peut contenir une hétéro-fonction supplé- mentaire par exemple un atome d'oxygène ou un groupe NR5 (dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur); R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3 ou propényle ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe aralkylidène; Alk représente une chaîne alkylique de 2 à 3 atomes de carbone qui peut -être non substituée ou substituée par un maximum de 2 radicaux alkyle; et A1 représente une chaîne alcényle de 2 à 5 atomes de carbone; et les sels et solvates de ceux-ci. Tous les isomères optiques des composés de formule (I) et leurs mélanges, notamment les mélanges racé- miques, sont englobés par l'invention. Celle-ci englobe également dans son cadre les isomères géométriques des composés (I) et des mélanges de tels isomères. En se référant à la formule générale (I), les radicaux alkyle et les fragments alkyle des radicaux alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contenir 1 à 3 atomes de carbone ou, dans le cas de R1, de 1 à 6 et, de préférence, de 1 à 3 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyle, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Les radicaux alcényle contiennent de préfé- rence 3 ou 4 atomes de carbone et, sont par exemple, des radicaux propényle et butényle. Les radicaux cycloalkyle contiennent avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone et sont notamment des radicaux cyclopentyle et cyclohexyle. Les fragments alkyle des radicaux phénylalkyle contiennent, de préférence, 1 ou 2 atomes de carbones comme par exemple dans les radicaux benzyle et phényléthyle. Avantageusement, le groupe aralkylidène est un radical arylméthylidène tel que benzylidène. Quand R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle (C1_4) le substituant peut être en position ortho, méta, ou para. Un substituant halogène sur un noyau phényle dans la formule générale (I) peut être, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome. - La chaîne alcényle A1 peut être, par exempie, représentée par la formule: -(CH2) CH=CH(CH2) 2 m CHH2)- dans laquelle m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3-et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, de façon que la somme m+ n ne dépasse pas 3. Quand R2 représente un radical phényle ou phénylalkyle (C1 4) substitué, m et n représentent chacun avantageusement 0, 1 ou 2 de façon que la somme m + n ne dépasse pas 2. On conçoit que les composés de formule (I) peuvent exister en configuration E ou Z par rapport à la double liaison dans la chaîne alcényle -(CH2)mCH=CH(CH2) - 2 m (CH)n La présente invention englobe dans son cadre les deux formes isomères ainsi que leurs mélanges. En général, les composés selon l'invention de configuration E sont préférés. La configuration E peut être structuralement représentée comme: R 1R 2NSO 2(CH 2)m\ /H C=C H (CH2)n- Dans les composés de formule générale (I), la chaîne alcényle A1 est avantageusement un groupe de formule: - (CH2)mCH=CH(CH2) n- dans laquelle m est comme précédemment défini, de préfé- rence O ou 1 et n est 0 ou 1, de préférence O. Ainsi, une catégorie préférée de composés selon l'invention est constituée par ceux répondant à la formule générale (I'): R 1R 2NSO 2(CH2)m CCHCH s /AlkNR3R4 * 0-* - I!1 II (I') \\ /\ / * N H (dans laquelle R1 à R4, Alk et m sont comme précédemment définis) et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables (par exemple leurs hydrates). Dans les composés de formules générales (I) et (I'), Alk représente de préférence une chaîne alkyle non substituée en particulier une chaîne alkyle non substituée contenant 2 atomes de carbone. De préférence, R1 est un atome d'hydrogène ou radical alkyle en C1_6 et R2 est un atome d'hydrogène un radical alkyle en C1_3, cycloalkyle en C5_7 ou un radical phényle ou phénylalkyle en C1_4 substitué ou non substitué. On préfère particulièrement que l'un des radicaux R1 ou R2 soit un atome d'hydrogène. Quand R2 est un radical phényle ou phénylalkyle en C1_4 substitué, on préfère que R1 soit un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3. Les substituants préférés sur le radical phényle ou phénylalkyle en C1-4 représenté par R2 sont des radicaux alcoxy et des radicaux de formule CONRaRb dans laquelle Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 3. R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C3. Une catégorie particulièrement préférée de composés selon l'invention est celle répondant à la formule (Ia): RlaR2aNS92 radical alkyle en C1-3 (par exemple méthyle); R2a repré- sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1_3 (méthyle ou éthyle, par exemple) ou un radical phényle ou phénylalkyle (C1_2) dans lequel le noyau phénylique est non substitué ou substitué.par un radical alcoxy en C1_3 (par exemple méthoxy) ou par le groupe -CONH2; R3a et R4a représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3 (par exemple méthyle) et ma est 0 ou 1; et les sels et solvates pharmaceutiquement acceptables (par exemple les hydrates) de ces composés. Dans les composés de formule (Ia) on préfère que le nombre total d'atomes de carbone dans R3a et R4 ne dépasse pas 2 et, de façon particulièrement préférée, R3a et R4a représentent chacun un radical méthyle. Dans 3a 4areé les composés préférés (Ia), ma est avantageusement 0. Les composés préférés selon l'invention sont notamment: (E)-2-[3-[2(diméthylamino)-éthyl]-1H-indole-5-yl]-N) méthyléthènesulfonamide; (E)-2-[3- E2-(diméthylamino)-éthyl]-1H-indole-5-yl1-N-(2- phényléthyl)-éthènesulfonamide; (E)-2-E3-E2-(diméthylamino)-éthyl] -1H-indole -5-yl] -N-E(4- méthoxyphényl)-méthyl]-éthènesulfonamide; et 25. les sels et solvates (hydrates) physiologiquement accep- tables de ces composés. Les sels appropriés physiologiquement accepta- bles des indoles (I) sont notamment les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succinates et sulfonates, par exemple mésylates. Parmi les autres sels des indoles (I), on peut citer les oxalates et les produits d'addition avec les sulfates de créatinine. On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés indiqués, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui sont convertis in vivo en composé apparenté. Comme exemples de tels équivalents, on peut citer les dérivés N-acyliques métaboliquement labiles et physiologiquement acceptables. Les composés de l'invention resserrent sélec- tivement le lit artériel carotidien d'un chien anesthésié, tout en n'ayant qu'un effet négligeable sur la tension artérielle. L'action vasoconstrictrice sélective des com- posés selon l'invention a été démontrée in vitro. Les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien, en parti- culier de la migraine et des troubles associés tels que la céphalée en faisceau. Les composés (I') sont préférés en raison de leur activité vasoconstrictrice. L'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée à servir en médecine qui comprend au ooins un composé selon 1' invention ou un sel physiologiquement acceptable et solvate (par exemple hydrate) de celui-ci et qu'on prépare en vue d'une administration par une voie commode quelconque. On peut préparer ces compositions d'une façon classique en uti- lisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceu- tiquement acceptables. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être formulés pour administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme permettant l'administration par inhalation ou insufflation. Pour administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, des comprimés ou des gélules qu'on prépare par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement accepta- bles tels que les agents liants, (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxy- propylméthylcellulose); les charges (par exemple le- lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); les lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice; les désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique) ou les agents mouillants (par exemple le lauryl- sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés connus. Les préparations liquides pour admi- nistration orale peuvent être des solutions, des sirops, e- des suspensions, ou bien ils peuvent être présentés comme un produit sec pour dilution dans l'eau ou autre véhicule approprié avant emploi. De tels compositions liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol, la méthylcellulose ou une graisse comestible hydrogénée); les agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique); et les conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les prépara- tions liquides peuvent également contenir des tampons, agents de saveur, colorants et édulcorants usuels, selon les besoins. Pour administration par voie bucale, les composi- tions peuvent être des comprimés ou des tablettes préparés de façon classique. Les compositions de l'invention peuvent être préparées pour administration parentérale par injection ou infusion continue. Les compositions pour injection peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules ou en flacons multidoses contenant un conser- vateur. Les compositions peuvent être également sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisation et/ou dispersion et/ou des agents servant à régler la tonicité de la solution. En variante, l'in- grédient actif peut être une poudre qui sera combinée avec un véhicule convenable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène, avant l'emploi. Les composés selon l'invention peuvent également être des compositions pour administration par voie rectale, comme des suppositoires ou des lavements de rétention, par exemple contenant des bases classiques de suppositoires, telles que le beurre de cacao ou d'au- tres glycérides. Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention peuvent être commodément livrés dans des trousses comprimées pour pulvérisation par aérosol, en utilisant un gaz propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluoro- méthane, le dichlorotétrafluorétane, l'anhydride carbo- nique ou un autre gaz approprié, ou à l'aide d'un vaporisateur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminée à l'aide d'une soupape qui débite une quantité dosée. Les capsules et cartouches, par exemple de gélatine, pour emploi dans un inhalateur et insufflateur peuvent être formulées à partir d'un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une poudre de base convenable comme le lactose ou l'amidon. Une dose proposée des composés de l'invention pour administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (d'un poids moyen de, par exemple, 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0,1 à 100 mg de l'in- grédient actif par dose unitaire qu'on peut administrer jusqu'à, par exemple, 8 fois par jour, mais le plus souvent de 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il peut être nécessaire d'apporter des variations de routine aux dosages selon l'âge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter. Pour administration orale, une dose unitaire contient avantageusement de 0,5 à 50 mg, par exemple de 2 à 40 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale contient avantageusement 0,2 à 5 mg de l'ingrédient actif. On règle en général les compositions d'aéro- sol de manière que chaque dose ou "bouffée" réglée provenant d'un aérosol sous pression contiennent de 0,2 à 2 mg d'un composé selon l'invention et on administre chaque dose par des capsules ou cartouches dans un inha- lateur ou insufflateur, la dose contenant de 0,2 à 20 mg. La dose journalière totale d'inhalation est de 1 à 100 mg. L'administration peut se faire plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois en dosant à chaque fois 1, 2 ou 3 doses. On peut éventuellement administrer les compo- sés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des anti-inflammatoires et des anti-nausées. Outre leur activité vasoconstrictrice, les composés (I) sont également utiles comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés d'indoles. Ainsi, on peut réduire les composés (I) pour obtenir les compo- sés de formule (II): R 1R2NSO 2A\ //\ /A1 kNR 3R 4 I l II l (II) N H dans laquelle R1 à R4 et Alk sont tels que précédemment définis et A représente une chaîne alkyle de 2 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un radical phényle substitué ou phénylalkyle en C1_4 substitué sont décrits dans la demande de brevet européen publiée au nom de la Demanderesse n 147.107. Les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C13, alcényle en C3_6 ou cycloalkyle en C5_7 ou un groupe phényle ou phénylalkyle (C1_4) non substitué sont décrits dans la demande publiée de brevet britannique 2.150.932A au nom de la même Demanderesse. La réduction des composés de formule (I) en composés de formule (II) peut se faire par des procédés bien connus. Ainsi par exemple, on peut réduire un composé (I) par hydrogénation catalytique en utilisant un cata- lyseur hétérogène ou homogène. Parmi les catalyseurs hétérogènes utilisables, on peut citer le nickel Raney; le nickel réduit avec du borohydrure de sodium; et des métaux nobles pour catalyseurs tels que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le rhodium ou le ruthénium sur un support tel que le charbon de bois, le kieselguhr ou l'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser une - 12 hydrazine comme source d'hydrogène. Comme exemples de catalyseurs homogènes, on peut citer le chlorotris- (triphénylphosphine)-rhodium et le pentacyanocobaltate. On peut commodément effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; un amide, par exemple le diméthylformamide; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à une température de -10 à +50 C, de préférence de -5 à +30 C. On peut commodément effectuer la réaction sous pression atmosphérique mais on peut également utiliser des pressions plus élevées jusqu' à bars. On peut également réduire les composés de l'invention avec d'autres agents réducteurs tels que le sodium dans l'éthanol ou le sodium et l'alcool t- butylique dans l'hexaméthylphosphoramide, à une température de 0 à C. Les composés suivants de formule (II) qu'on peut préparer à partir des composés correspondants (I) selon le procédé décrit sont des composés nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention: 3- [2-(diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5- propanesulfonamide; 3-E[2-(diméthylamino)-éthyl]-N,N-diméthyl-1H-indole-5- éthanesulfonamide; 3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-N-(2-phényléthyl)-1H-indole- -éthanesulfonamide; 3-E[2-(diméthylamino)-éthyl]-N-(1-méthyléthyl)-1H-indole- -éthanesulfonamide; 30. 3-E2-(diméthylamino)-éthyl]-N-éthyl-1H-indole-5-éthane- sulfonamide; 3- 2-(diméthylamino)-éthyl] -N-phényl-1H-indole-5-éthane- sulfonamide; et N-cyclopentyl-3- 2-(diméthylamino)-éthyl -1H-indole-5- éthanesulfonamide. Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés (I) et leurs sels et solvates par les procédés généraux indiqués ci-après. Dans les procédés suivants, les radicaux R1 à R4A, A Alk, m et n sont tels que définis à propos de la formule (I) sauf stipulation contraire. Selon le procédé général (A), les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un indole de formule générale (III): X AlkNR3R4 * *- I El 11 (III) \N / \ / * N H (dans laquelle X représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène par exemple de brome ou d'iode) avec un alcène de formule (IV): R1R2NSO2A =CH (IV) 12 2 2 (IV) dans laquelle -A =CH2 représente une chaîne alcényle en C2_5 2-5- On effectue en général la réaction en présence d'un catalyseur palladié et d'une base. Le catalyseur peut être, par exemple, le charbon de bois palladié ou un sel de palladium. Parmi les sels de palladium utilisables comme catalyseurs, on peut citer les sels d'acides orga- niques, (acétate, etc.) et les sels d'acides minéraux (chlorures, bromures, etc.). La base peut être notamment une base d'azote tertiaire, telle que la triéthylamine ou la tri-n-butylamine ou un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium. Facultativement, on effectue la réaction en présence d'une phosphine par exemple une triarylphosphine telle que la triphénylphosphine ou la tri-otolylphosphine. Une phosphine doit être présente quand on effectue le procédé avec un composé (III) dans lequel X est un atome de brome. On effectue commodément la réaction en utilisant un petit excès d'alcène (V) par rap- port à l'indole (III). On préfère en général qu'un excès de la base (par exemple 3 éq. environ) et, le cas échéant, un excès de phosphine (par exemple 2 éq. environ) soient également employés. On peut effectuer le procédé général (A) en présence ou en l'absence d'un solvant. On peut employer un milieu de réaction anhydre ou aqueux comprenant un ou plusieurs solvants. Les solvants appropriés sont notam- ment les nitriles tels que l'acétonitrile; les alcools (méthanol, éthanol, etc.); les amides (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone, hexaméthylphosphoramide, etc.); et l'eau. On peut commodément effectuer la réaction entre 25 et 200 C, de préférence, entre 75 et 150 C. Dans les composés de formule (IV), le fragment -A =CH2 représente avantageusement le groupe -(CH2)m=CH2 dans lequel m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3. On conçoit que les composés de formule (I) préparés par le procédé (A) sont ceux dans lequel m est 0. Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés (II) en faisant réagir un aldéhyde de formule (V): OHCA 3 Al kNR 3R 4 *- - Ir iI 1 (Y) \\ /\ / * N H (dans lequel A représente une liaison ou une chaîne alkyle en C1_3) avec un réactif servant à former le groupe R1R2NSO2A -. Un réactif convenable servant à former le groupe ci-dessus peut être, par exemple, un ylide de phosphore de formule générale (VI) R1R2NSO2A CH=p (R5)3 (VI) dans laquelle A représente une liaison ou une chaîne alkyle en C1_3 telle que le nombre total d'atomes de carbone dans A et A ne dépasse pas 3, et R5 est un radical alkyle (par exemple méthyle) ou aryle (par exemple phényle ou tolyle) ou un phosphonate de formule générale (VII): i1 R1R2NS02A P(OR6)2 (VII) dans laquelle A représente une chaîne alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, telle que le-nombre total d'atomes de carbone dans A3 et A5 ne dépasse pas 4 etR6 représente un radical alkyle (méthyle), aryle (par exemple phényle) ou aralkyle (par exemple benzyle). On peut effectuer commodément la réaction avec un ylide de formule (VI) dans un milieu anhydre pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques. Les sol- vants qu'on peut utiliser sont des amides (diméthyl- formamide), des éthers (éthers acycliques, tels que l'éther diéthylique et éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne) et les hydrocarbures (xylène ou toluène). On effectue commodément la réaction à une température de -70 à +150 C. On fait avantageusement réagir un phosphonate de formule (VII) avec un aldéhyde (V) en présence d'une base, par exemple un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium ou de potassium; un amide métallique tel que l'amide de sodium; un alcoolate de métal alcalin tel que le t-butylate de potassium ou une base d'organo-lithium tel que le butyl-lithium. On peut commodément effectuer la réaction dans un milieu organique pouvant comprendre un ou plusieurs solvants et à une température de -70 à +150 C. Les solvants appropriés sont notamment les amides, les éthers et les hydrocarbures tels que ceux mentionnés à propos de la réaction d'un ylide de formule (VI). On peut préparer les ylides de phosphore de formule (VI) par réaction du sel de phosphonium corres- pondant de formule (VIII): + R1R2NSO2A P(R5)3E (VIII) (dans laquelle A et R sont comme précédemment définis et E représente un anion tel qu'un ion halogénure, par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure; ou un anion sulfonate, par exemple le méthane-sulfonate ou le ptoluène-sulfonate) avec une base. Les bases qu'on peut utiliser sont notamment les composés d'organo-lithium, par exemple le n-butyl- lithium et phényl-lithium; les hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de sodium; les amides métalliques par exemple l'amide de sodium; les alcoolates de métaux alca- lins, par exemple le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou de potassium; et les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium. On peut effec- tuer la formation de l'ylide de phosphore dans un solvant ou mélange de solvants organiques, par exemple comme décrit dans le procédé général (B). Dans un mode de réalisation particulier du procédé (B), on peut faire réagir un aldéhyde (V) direc- tement avec un sel de phosphonium (VIII) en présence d'une base en utilisant les conditions de réaction décrites plus haut pour la réaction de l'aldéhyde (V) avec un ylide (VI). On peut préparer les composés (V) par réaction d'un nitrile correspondant (IX): NCA 3 AlkNR 3R * e- ! 11 Il- (IX) \ /\ / N H (dans lequel A est tel que défini dans la formule (V)) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, qu'on fait suivre d'une hydrolyse effectuée par exemple par addition d'eau. On exécute la réaction à une température de 60 à +30 C. On peut préparer les composés (IX) par cycli- sation d'une hydrazone correspondante d'une façon analogue au procédé (B) qui sera décrit plus loin. On peut aussi préparer les composés (I) par un autre procédé général (C) qui consiste à éliminer HX1 d'un composé de formule (X): R 1R 2NS60 2//A \ / AlkNR3R4 II l1 (x) * * e \\ / \ / N H (dans laquelle A représente une chaîne alkyle en C25 substituée par un atome ou groupe fugace, X, par exemple un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou acyloxy). Le groupe A peut être par exemple de formule: X1 x1 I -(CH2)mC- 2 Quand X1 dans le groupe A6 est un atome d'halogène, celui-ci peut être le brome ou le chlore. Un groupe acyloxy X1 peut être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, p- nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyl- oxy. Quand X1 représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, l'élimination peut se faire thermiquement, par exemple à une température de 30 à 200 C en utilisant une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium; un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium; ou une base d'amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La réaction avec une base peut se faire dans un milieu de réaction organique à une température de -10 à +150 C. Parmi les solvants utilisa- bles, il faut citer les alcools (éthanol ou t-butanol), les amides (diméthylformamide), les sulfoxydes (diméthyl- sulfoxyde), les hydrocarbures halogénés (chlorure de méthylène), lescétones (acétone)-et les esters (acétate d'éthyle) ainsi que les mélanges de tels solvants. i Quand X représente un groupe hydroxy, on peut chauffer les composés (X) avec un acide tel que l'acide sulfurique ou phosphorique pour obtenir un composé de formule (I). On peut préparer les composés (X) dans lesquels X représente un radical acyloxy en faisant, par exemple, réagir le composé correspondant dans lequel X estun radical hydroxyle avec un agent approprié d'acylation tel qu'un halogénure d'acide par exemple le chlorure de méthane- sulfonyle. On peut aussi utiliser les composés (X) dans lesquels X1 est un radical hydroxyle pour préparer les composés correspondants dans iesquels X1 est un atome d'halogène, par exemple par réaction avec le trihalogénure de phosphore approprié. Les composés (X) dans lesquels XI représente un radical hydroxyle peuvent être eux-mêmes préparés par condensation d'un aldéhyde (V) avec un alcanesulfonamide approprié en présence d'une base telle que le n-butyl- lithium ou le di-isopropylamide de lithium à une tempéra- ture de -80 à -10 C. Un autre procédé (D) pour préparer les composés (I) comprend la cyclisation d'un composé (XI): R 1R 2N50 2Ax /I\ * s I i1 (XI) /NHN=CCHH2AlkQ dans laquelle Q représente le groupe NR3R4 (ou un dérivé protégé de celui-ci) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy, par exemple un groupe carboxylique ou acyloxysulfonique tel qu'acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p- * nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthane- sulfonyloxy. Commodément, on peut effectuer la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux et à une tempéra- ture de 20 à 200 C, de préférence, de 50 à 125 C. On va maintenant décrire des modes de mise en oeuvre particulièrement commodes de ce procédé. Quand Q représente le groupe NR3R4 (ou un dérivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate dans un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichlor- éthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Un polyphosphate est un mélange d'esters qu'on peut préparer à partir de-l'anhydride phosphorique, de l'éther di- éthylique et du chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, 1967). En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu aqueux ou non aqueux de réaction en pré- sence d'un catalyseur acide. Quand on emploie un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol, isopropanol, etc.) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc.) ainsi que des mélanges de tels solvants, et le catalyseur solide peut être un acide minéral tel que l'acide chlor- hydrique ou sulfurique concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le cataly- seur acide peut agir aussi comme solvant de réaction). Dans un milieu de réaction anhydre, qui peut comprendre un ou plusieurs éthers (par exemple comme précédemment décrit) ou esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. Quand Q est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut se faire dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) ou un éther aqueux (dioxanne ou tétrahydrofuranne) en l'absence d'un cataly- seur acide commodément à une température de 20 à 200 C, de préférence 50 à 125 C. Ce procédé donne un composé (I) dans lequel R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydro- gène. Selon un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé, on peut préparer les composés (I) direc- tement par réaction d'un composé de formule (XII): R 1R 2NSO 2A s i! 1 (XII) - \ / '-HNH2 ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (XIII): OHCCH2AlkQ (XIII) dans lequel Q est tel que défini plus haut, ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal ou cétal formé, par exemple, avec un orthoformiate d'alkyle ou diol approprié ou protégé sous forme d'un complexe d'addition avec un bisulfite) en utilisant les conditions appropriées telles que décrites plus haut pour la cycli- sation de composés de formule générale (XI). On conçoit que dans cette forme de mise en oeuvre du procédé de cyclisation (D), on obtienne un composé (XI) à titre d'intermédiaire et on peut le faire réagir in situ pour former le composé (I) désiré. Eventuellement, on peut isoler les composés (XI) comme intermédiaires pendant le procédé de prépara- tion de composés (I), selon lequel on fait réagir un composé de formule (XII) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé (XIII) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans un solvant convenable tel qu'un alcool aqueux, par exemple le méthanol à une température de 20 à 30 C. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé (XIII), il peut être nécessaire d'opérer en présence d'un acide (par exemple acétique ou chlor- hydrique). On peut préparer les composés (XII) par exemple à partir des composés nitro correspondants en utilisant des procédés classiques. Un autre procédé général (E) pour préparer des composés (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (XIV)-: R R 2NS02A/\ /AlkY * e- I E l11(XIV)- \ /'\ /' : N H (dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement déplaçable) ouun dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R3R4NH. On peut commodément effectuer la réaction de déplacement dans les composés (XIV) o le substituant Y est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe OR7 dans lequel R7 est par exemple un groupe acyloxy qui peut être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyl- oxy. On peut effectuer commodément la réaction de déplacement dans un solvant organique inerte (facultati- vement en présence d'eau) dont les exemples sont notamment des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; des éthers acyliques comme l'éther diéthylique; les esters comme l'acétate d'éthyle; les amides comme le N,N- diméthylformamide; et les cétonestellesque l'acétone et la méthyléthylcétone, à une température de -10 à +150 C, de préférence 20 à 50 C. On peut préparer les composés (XIV) dans lesquels Y est un atome d'halogène par des procédés classiques dans lesquels on fait réagir une hydrazine (XII) avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé) de formule (XIII) dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple acide acétique ou chlorhydrique). On peut préparer les composés (XIV) dans lesquels Y est un radical hydroxyle par acylation avec un produit activé convenable (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) par des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé (XI) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) dans des conditions normalisées. On peut aussi préparer les composés (I) par un autre procédé général (F) qui consiste à faire réagir un indole de formule générale (XV): ZSO 2A\ 1, je AlkNR3R4 * e- I!1 il (xv) \\/\/l * N H dans laquelle Z représente un atome ou groupe fugace avec un composé de formule (XVI): R1 NH (XVI) R2 Parmi les atomes ou groupes fugaces (Z) dans le composé de formule (XVI), on citera notamment un atome d'halogène (par exemple de fluor, de chlore ou de brome) ou un groupe OR8 dans lequel R8 est un groupe hydrocarbyle tel qu'un groupe aryle, par exemple phényle. Le groupe aryle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halo- gène ou des groupes nitro, cyano, amino, alkyle par exemple méthyle, alcoxy, par exemple méthoxy, acyle par exemple acétyle et alcoxycarbonyle par exemple éthoxy- carbonyle. Le groupe fugace (Z) est, de préférence, un groupe phénoxy. On effectue commodément la réaction en présence d'un solvant et on peut opérer dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux. Le milieu de réaction peut donc comprendre un ou plusieurs solvants organiques tels que des éthers (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc.), des amides (N,N- diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone, etc.), des alcools (méthanol, éthanol, etc.), des esters, (acétate d'éthyle, etc.), des nitriles (acétonitrile, etc.), des hydrocarbures halogénés (dichlorométhane, etc.) et des amines tertiaires (triéthylamine, pyridine, etc.) facultativement en présence d'eau. Dans certains cas, l'ami e (X elle-même peut servir de solvant. Eventuellement, on peut effectuer l'amino- lyse en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, triéthylamine, pyridine, etc., un alcoolate (t-butylate de potassium, etc.), un hydrure (hydrure de sodium, etc.) ou un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium). On peut commodément effectuer la réaction entre -20 et +150 C. Des matières de départ de formule (XV) peuvent être préparées par exemple par cyclisation d'un composé (XVII): ZSo2A1 /, \ ! 11 (XVII) *\ /-NHN=CH(CH2) 3Q dans laquelle Z et Q sont tels que précédemment définis. On peut effectuer la cyclisation de façon analogue à celle du procédé (B) décrit plus haut. Selon un autre procédé général (G), on peut convertir un composé (I) selon l'invention ou son sel ou dérivé protégé en un autre composé de formule (I) en utilisant des procédés classiques. Par exemple, on peut préparer un composé (I) dans lequel un ou plusieurs des radicaux R1 à R4 est ou sont des radicaux alkyle à partir des composés correspon- dants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des radicaux R1 à R4 sont des atomes d'hydrogène, par réac- tion avec un agent d'alkylation convenable tel qu'un composé de formule R L (dans laquelle R représente le x x radical R1, R2, R3 ou R4 désiré et L représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou sulfate (Rx)2SO4. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure d'éthyle ou de méthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple -le sulfate de diméthyle). On peut effectuer commodément l'alkylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (diméthylformamide, etc.), un éther (tétrahydrofuranne, etc.) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, etc.) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium; les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium; les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium et de potassium et-le fluorure de tétrabutylammonium. Quand on utilise un halogénure alkylique comme agent d'alkylation, on peut effectuer la réaction en présence d'un agent acide de purification tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. On peut commodément effectuer la réaction à-une tempéra- ture entre -20 et +100 C. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un radical alcényle, R2 est un radical alcényle, phénylalkyle ou cycloalkyle et/ou l'un ou les deux radi- caux R3 et R4 représente(nt) des radicaux propényle, peuvent être préparés de façon similaire en utilisant un composé approprié de formule RXL ou (R)2SO4. x x 2 4- Selon un autre procédé- général (H), on peut préparer un composé (I) selon l'invention ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes de protection. Ainsi, à un stade précoce de la séquence de réaction pour la préparation d'un composé (I) ou d'un sel de celui-ci. Il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molé- cule afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Il peut être par exemple nécessaire de protéger le groupe NR3R4 dans lequel R3 et/ou R4 représentent l'hydrogène, par protonation ou avec un groupe facile à enlever à l'achèvement de la séquence de réaction. Ces groupes peuvent être, par exemple, des groupes aralkyle tels que diphénylméthyle ou triphénylméthyle; ou des radicaux acyle tels que N-benzyloxycarbonyle, tbutoxycarbonyle ou phtaloyle. Le clivage ultérieur du ou des groupes de protection peut se faire par des techniques classiques. Ainsi, un radical aralkyle tel que triphénylméthyle peut être clivé par traitement avec un acide dilué, par exem- ple HCl dilué; et un groupe acyle tel que N-benzyloxy- carbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique, par exemple. Le groupe phtaloyle peut être enlevé par une hydrazinolyse (par exemple par traitement avec une hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine pri- maire (par exemple la méthylamine). On conçoit que dans certains des procédés généraux (A) à (G) qui ont été décrits, il puisse être nécessaire ou désirable de protéger des groupes sensibles éventuels dans la molécule comme on vient de le décrire. Ainsi, un stade de réaction comportant l'enlèvement de la protection d'un dérivé protégé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci peut être exécuté après l'un quelconque des procédés décrits (A) à (G). Ainsi, selon un autre aspect de la présente invention, on peut effectuer les réactions suivantes dans un ordre approprié quelconque si nécessaire et/ou souhai- table après l'un quelconque des procédés (A) à (G). (a) l'enlèvement du groupe de protection; et (b) conversion d'un composé de formule (I) ou de son sel en un sel physiologiquement acceptable ou solvate (par exemple hydraté) de celui-ci. Quand on désire isoler un composé selon l'in- vention sous forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addi- tion avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule (I) avec un acide approprié, de préfé- rence avec une quantité équivalente ou avec du sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple dans l'éthanol aqueux). Les matières de départ ou les composés inter- médiaires pour la préparation des composés selon la présente invention, peuvent être préparés, par exemple, par des procédés analogues à ceux décrits dans les brevets GB 2.035.310 et 2.124.210. En dehors de son emploi comme dernier stade principal de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués plus haut pour la préparation des composés de l'invention peuvent également servir pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermé- diaire de la préparation du composé requis. C'est ainsi que l'on peut introduire le groupe requis en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole. On conçoit donc que dans de tels procédés à stades multiples, on doit choisir la séquence des réactions de façon que les conditions de réaction n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule que l'on désire préserver dans le produit final. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. On effectue la chromatographie sur le mode usuel avec du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) soit par chromatographie par détente (W.C. Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem. 2933, 43, 1978) sur de la silice (Merck 9385) soit par chromarographie en couche mince (c.c.m) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant servant à la chromato- graphie et à la c.c.m. (A) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac-0,88 50:8:1 (B) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac-0,88 100:8:1 (C) Chlorure de méthylène-éther 1:1 (D) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac-0,88 200:8:1 (E) Cyclohexane-éther 2:1 (F) Cyclohexane-éther 1:1 On vérifie par voie routinière la pureté des intermédiaires par c.c.m en utilisant la lumière U.V. pour détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMnO4). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisation avec du sulfate cérique aqueux (Ce I) et des tryptamines en pul- vérisant avec une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou le sulfate cérique. On obtient des spectres de résistance magnétique nucléaire (RMN) de protons ( H) soit à 90 MHz en utilisant un instrument varian EM 390 soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker ou WM 250. s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quartet. Les fioles de réaction sont des fioles en verre de 4 ml à parois robustes avec un capuchon fileté et un disque revêtu de Teflon, fournies par Pierce and Warriner UK Ltd. PREPARATION 1 N-METHYL-2-PROPENESULFONAMIDE On fait barboter la méthylamine gazeuse sèche à travers une solution de 5, 24 g de chlorure de 2-propènesulfonyle dans 50 ml d'éther sec tout en maintenant la température interne à -78 C.- Après 30 minutes, on arrête le courant de méthylamine et on agite le mélange de réaction à -78 C pendant 45 minutes de plus. Tout en laissant revenir à la température ambiante, on ajoute 100 mi d'eau et on acidifie le mélange de réaction avec du HCl penta-normal à pH 1. On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec 5 x 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 1,41 g du composé du titre sous forme d'une huile. c.c.m. (C) Rf 0,65 R.M.N. 6 (CDCl3) 2,80 (3H,d,SO2NHMe), 3,72 (2H,d, CH2SO2NH), ,3-6,2 (3H,m,CH2=CH) PREPARATION 2 N-(2-PHENYLETHYL)-ETHENESULFONAMIDE On dissout 8,15 g de 2-chloréthanesulfonyle dans 30 ml de benzène, on refroidit la solution à 5 C, on agite intensé- ment et on traite avec 20 g de 2-phényléthylamine dans 12,5 ml de benzène. On agite le mélange pendant 1 heure de plus, puis on lave avec 25 ml d'acide chlorhydrique dilué et 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium (8 %) et on sèche pour obtenir 10,3 g d'huile. On distille cette huile pour obtenir le produit sous forme de 2,2 g d'huile que l'on purifie encore plus par chromatographie à détente pour obtenir 1,63 g du composé du titre sous forme d'une huile. c.c.m. (F) Rf 0,3 (KMnO4). PREPARATION 3 N-CYCLOPENTYLETHENESULFONAMIDE On ajoute goutte à goutte en 6,5 heures un mélange de 8,5 g de cyclopentylamine et 27,8 ml de triéthylamine dans 50 ml d'éther à une solution agitée de 16,2 g de chlorure de 2-chloréthanesulfonyle dans 200 ml d'éther anhydre à une température d'environ-65 C. On laisse le mélange revenir à C au cours de 1 heure, on filtre la suspension et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 10,5 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie (dichlorométhane). On distille une portion de 1,5 g de l'huile résultante à C/6 mm Hg pour obtenir 1,2 g du composé du titre sous forme d'une huile. c.c.m. (dichlorométhane) Rf 0,5 (KMnO4). PREPARATION 4 N- [(4-METHOXYPHENYL)-METHYL] -ETHENESULFONAMIDE On transfère sous azote une solution froide de 2 g de 4méthoxybenzylamine et 2,8 ml de triéthylamine dans 20ml de dichlorométhane sec à -78 C à une solution de 4,9 g de chlorure de 2-chloréthanesulfonyle dans 20 ml de dichloro- méthane sec à -78 C. On agite le mélange pendant 4 heures tout en chauffant jusqu'à température ambiante et ensuite on réfrigère pendant 16 heures. On ajoute environ 100 ml d'eau et on sépare la couche organique. On la lave avec 50 ml de HCl binormal, 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on sèche sur MgSO4 et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie (dichlorométhane) et on obtient 2 g du composé du titre sous forme d'une poudre. Pf 68-69 C. PREPARATION 5 4- [i(ETHENESULFONYL)-AMINOJ -METHYIj -BENZAMIDE On ajoute une solution de 0,58 g de 4-aminométhylbenzamide et 1,1 ml de triéthylamine dans 6 ml de diméthylformamide (DMF) à une solution de 0,63 g de chlorure de 2- chloréthane-sulfonyle dans 4 ml de DMF à -60 C sous azote pendant 30 minutes. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant 18 heures. On évapore le mélange pour obtenir 2,78 g d-'un semi-solide qu'on purifie par chromatographie sur colonne (D) pour obtenir 0,54 g du composé du titre sous forme d'un produit solide, Pf 142-144 C. Trouvé au titrage: C:50,0; H:5,3; N:11,5 C10H12N203S exige: C:50,0; H:5,0; N:11,7% PREPARATION 6 OXALATE DE 5-IODO-N,N-DIMETHYL-1H-INDOLE-3-ETHANAMINE (a) 4-(DIMETHYLAMINO)-BUTANONE-(4-IODOPHENYL)-HYDRAZONE On agite à température ambiante une solution de 2 g de 4-iodophénylhydrazine dans 70 ml d'eau et 4 ml de HCL binormal avec du 4-diméthylaminobutanal, 2,6 g de diéthylacétal pendant 3 heures. On partage la solution résultante entre 50 ml de bicarbonate de sodium et2 x50.ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques com- binés (Na2SO4) et on évapore sous vide pour obtenir 2,3 g d'une huile qu'on emploie directement au stade suivant. c.c.m. (B) Rf 0,3. (b) OXALATE DE 5-IODO-N,N-DIMETHYL-1H-INDOLE-3-ETHANAMINE On soumet au reflux pendant 5 minutes une solution de 2,3 g du produit du stade (a) et 40 g de polyphosphate dans 80 ml de chloroforme. On ajoute la solution à 300 g de glace, on agite pendant 20 minutes, on verse dans 100 ml de carbonate de sodium aqueux binormal et on extrait avec 2 x 100 ml de chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On puri- fie l'huile résultante par chromatographie par détente (B) et on obtient une base libre pure sous forme d'un solide. On ajoute une solution de 0, 92 g de la base dans 200 ml d'éthanol à 0,28 g d'acide oxalique dans 5 ml de méthanol et le composé du titre précipite. Pf 176-177 C. c.c.m. (B) Rf 0,3. Analyse trouvée: C : 41,6; H: 4,2; N: 6,9 C12H15IN2.C2H204 exige: C: 41,3; H: 4,1; N: 6,55% EXEMPLE 1 OXALATE DE (E)-3- [3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL] -1H-INDOLE- -YL] -N-METHYL-2-PROPENESULFONAMIDE On chauffe dans une "fiole de réaction" à 105-110 C pen- dant 24 heures un mélange de 247 mg du produit de la préparation 1, 650 mg d'oxalate de 5-bromo-N,N-diméthyl- 1H-indole-3-éthanamine, 8,3 mg d'acétate de palladium, 26,3 mg de tri-o-tollylphosphine et 1,05 ml de triéthyl- amine dans 3 ml d'acétonitrile. Pendant le refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans 20 ml d'eau et on extrait l'émulsion avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide. La chromatographie par détente (B) du résidu donne la base libre sous forme de 283 mg de mousse. On ajoute une solution filtrée de 272,5 mg de base libre dans 0,5 ml d'éthanol absolu à une solution de 76, 3 mg d'acide oxalique dans 0,75 ml d'éthanol absolu d'oủne matière solide se dépose au grattage. On sépare par filtration 240 mg de sel, on lave avec 20 ml d'éther, on sèche et on on recristallise dans 20 ml d'éthanol pour obtenir 98 mg du composé du titre sous forme d'une poudre. Pf 93-95 C. Analyse trouvée: C :52,4 ; H:6,5; N:10,2 C16H23N302S.C2H204 exige: C:52,5; H:6,1; N:10,2% R.M.N. 8(CD3SOCD3) comprend 2,66 {3H,s,SO2NHMe), 2,81 (6H, s,NMe2), 3,05-3,3 (4H,m,CH 2H2N), 3,96 (2H,dSO2CH2CH=CH); 6,15 (1H,dt, CH2CH=CH), 6,88 (1H,d,CH2CH=CH), 7,2-7,7 (4H, m,aromatique). EXEMPLE 2 On prépare les composés suivants par un procédé similaire à celui de l'Exemple 1, l'alcènesulfonamide approprié, les conditions opératoires étant indiquées dans le Tableau 1. (a) OXALATE DE (E)-2- E3- 2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYLI-1H- INDOLE-5-YL -ETHENESULFONAMIDE Pf 192 C (déc.) Analyse trouvée: C:49,4 ; H:5,5; N:10,5 C14H19N302S. C2H204.0,44H20 exige: C:49,1; H:5,6; N:10,7% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 2,85 (6H, s,NMe2), 3,1-3,35 (4H,m, CH 2CH2N), 7,15 (1H,d,SO2C _H=CH), 7,43 (1H,d,SO 2CH=CH), 7,3-8,0 (4H,m,aromatique) (b) OXALATE DE (E)-2- E3- 2- (DIMETHYLAMINO)-ETHYL]-IH- INDOLE-5-YLI -N-METHYLETHENESULFONAMIDE Pf 189-190 C. Analyse trouvée: C:50-,95 ;H:6,2; N:10,45 C15H21N302S.C2H204.0,21H20 exige: C:50,9; H:5,9; N:10,5% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 2,83 (6H,s,NMe2) 3,05-3, 35 (4H,m, CH2CH2N), 7,01 (1H,d,SO2CH=CH), 7,45 (1H,d,SO2CH=CH), 7,3-8,0 (5H,m,aromatique + NHSO2). (c) OXALATE DE (E) -2- 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -1H- INDOLE-5-YL -N,N-DIMETHYLETHENESULFONAMIDE Pf 136-138 C. Analyse trouvée: C:51,6;H-6,0;N:9,5 C16H23N302S.C2H204.0,53H20.0,33C2H60: C:51,4;H:6,4;N:9,6% R.M.N. ô(CD3SOCD3) 2,75 (6H,s,SO2NMe2), 2,84 (6H,s,NMe2), 3,05-3,35 (4H,m, CH2CH2N), 7,15 (1H,d,SO2CH=CH), 7,51 (1H, d,SO2CH=CH), 7,3-8,05 (4H,m,aromatique). (d) HEMIFUMARATE DE (E)-2- [3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -1H- INDOLE-5-YL -N-(2-PHENYLETHYL) -ETHENESULFONAMIDE Pf 186-189 C. Analyse trouvée: C :62,6 ; H :6,4; N:9,0 C22H27N302S.0,5C4H404.0,013H20 C:62,9; H 6,4; N 9,2% R.M.N. 5 (CD3SOCD3) 2,27 (6H,s,NMe2), 2,56 (2H,m,CH2NMe2), 2,75-2,9 (4H,m, CH2CH2N et PhCH2CH2), 3,16 (2H,m,CH2NHSO2), 6,9 (1H,d,SO2CH=CH), 7,15-7,9 (10H,m,aromatique + NHSO2 CH=CH). (e) OXALATE DE (E)-2- 3- 2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYLj-1H- INDOLE-5-YLJ -N-(1 -METHYLETHYL)-ETHENESULFONAMIDE Pf 125-129 C. - Analyse trouvée iC:53,1; H:6,5; N:9,8 C17H25N302.C2H204.0,12H2O exige:C: 53,4; H:6,4; N: 9,8% R.M.N. &(CD2SOCD3) 1,12 (6H,d,CHMe2), 2,79 (6H,s, NMe2) 3,05-3,2 (4H,m,CH2CH2N), 3,37 (1H,m,CHMe2), 7,02 (1H,d, SO2CH=CH), 7,3-8,0 (5H,m,aromatique + SO2CH=CH). (f) HEMIFUMARATE DE (E)-2- E3- E2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -1H- INDOLE-5-YL -N-ETHYLETHENESULFONAMIDE Pf 200-201 C Analyse trouvée:C:56,3 ; H:6,7 ; N:10,7 C16H23N302S.0, 5C4H404.0,15H20 exige:C:56,6; H:6,6; N:11,0% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 1,10 (3H, t,SO2NHCH2CH3), 2,40 (6H,s, NMe2), 2,7-3,0 (6H,m,CH2CH2N et SO2NHCH2CH3), 7,01 (1H,d, SO 2CH=CH), 7,25-7,95 (5H,m,aromatique + SO2CH=CH). (g) OXALATE DE (E)-N-CYCLOPENTYL-2- [3- [2-(DIMETHYLAMINO) - ETHYL -1 H-INDOLE-5-YL -ETHENESULFONAMIDE Pf 202-203 C Analyse trouvée:C:55,1 ; H:6,5 ; N:9,1 C19H27N302S.C2H204. 0, 27H20 exige:C:55,3; H:6,4; N,9,2% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 1,4-1,9 (8H,m,protons cyclopentyl- méthylène), 2,83 (6H,s,NMe2) 3,05-3,35 (4H,m,CH2CH2N), 3,55 (1H,m,SO2NHCH) , 7,02 (1H,d,SO2CH=CH), 7,3-8,0 (5H,m, aromatiques + SO2CH=CH). (h) HEMIOXALATE DE (E)-2- 3-[2- (DIMETHYLAMINO)-ETHYL -1H- INDOLE-5-YL -N-PHENYLETHENESULFONAMIDE Pf 203-205 C (d) Analyse trouvée:C:59,4;H:5,7;N:9,4 C20H23N302S.0,5C2H204 0,5H2 0.0,25EtOH exige:C:59,1;H,6,1;N,9,6% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 2,53 (6H,s, NMe2), 2,8-3,0 (4H,m,CH2CH2N), 7,0-8,0 (12H,m,aromatique + SO2CH=CH + 2NH). (i) OXALATE DE (E)-2-r3-[2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL_-1H- INDOLE-5-YLj -N- (4-METHOXYPHENYL)-METHYL -ETHENESULFONAMIDE Pf 166-169 C Analyse trouvée: C : 57,1; H: 6,0; N: 8,2 C22H27N303S.C2H404 exige: C: 57, 2; H: 5,8; N: 8,3 % Exemple 2 TABLEAU I * FORMATION DE LA BASE FORMATION DU SEL Composé........... sulfonamide Indole Temp. Durée Production Base Acide Solvant Production (g) (g) (OC) (h) (g) (g) (g) (g) a 0,196 0,65 100-110 24 0,237 0,211 oxalique EtOH 0,18 0,065 b 0,40 1,0 100 66 0,8 0,3 oxalique EtOH 0,1 0,09 c 0,44 1,17 100 24 0,39 0,16 oxalique EtOH 0,04 0, 045 d 0,69 0,8 100 24 0,45 0,10 fumarique EtOAc 0,056 0,015 w Co e 0,65 0, 273 120 17 0,43 0,153 oxalique EtOH 0,147 0,041 f 0,44 1,17 100 24 0,66 0, 10 fumarique Et0Ac 0,093 0,018 9 0,57 1,17 100 24 0,55 0,11 oxalique EtOAc 0,075 0,027 h 0,74 0,74 110 16 0,38 0,097 oxalique EtOH 0,025 0,024 i 0,25 0,39 100 24 0,16 0,16 oxalique EtOAc 0,175 rj 0,036 t EtOH Ethanol EtOAc Acétate d'éthyle EXEMPLE 3 OXALATE DE 4- tEE2- 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -1H-INDOLE- -YL -ETHENYL] -SULFONYL] - AMINO -METHYL] -BENZAMIDE On chauffe dans une "fiole de réactivation" de 5 ml à 100 C pendant 22 heures un mélange de 0,65 g d'oxalate de 5-iodo- N,N-diméthyl-1H-indole-3-éthanamine, 0,40 g de 4-ED(éthényl- sulfonyl)-amino]-méthyl]-benzam-ide, 16 mg d'acétate de palladium et 0,7 ml de triéthylamine dans 4 ml de méthanol. On évapore le mélange et on obtient 1,65 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne (B) pour obtenir 245 mg d'un solide. On le dissout dans 2 ml de méthanol et on ajoute une solution de 52 mg d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. On évapore le mélange et on obtient 288 mg d'une mousse qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et de toluène et qu'on combine avec une matière pareillement préparée pour obtenir 312 mg du composé du- titre sous forme d'un solide. Pf 145-150 C. Analyse trouvée: C : 56,4; H: 5,4; N: 9,7 C24H28N407S.0,10 EtOH. 24 28 4 7 0,32 mole toluène exige: C: 57,65; H: 5,8: N: 10,2%. EXEMPLE 4 OXALATE DE 3- r2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYi -N-METHYL-1H-INDOLE- -PROPANESULFONAMIDE On hydrogène une solution de 237,5 mg du produit de l'Exemple 1 dans 20 ml d'éthanol absolu sur de l'oxyde palladié à 10 % pré-réduit (450 mg, pâte aqueuse à 50 %) à température ambiante et sous pression atmosphérique pendant 24 heures. On filtre le mélange de réaction à travers un tampon de sable et celite qu'on lave soigneu- sement avec 100 ml d'éthanol et on concentre les filtrats combinés sous vide. La chromatographie par détente (A) 257407 7- du résidu donne le produit sous forme de 184,5 mg d'une huile qu'on dissout dans 1 ml d'éthanol absolu et qu'on- filtre à travers un tampon de coton hydrophile. A cette solution, on ajoute une solution de 51,4 mg d'acide oxalique anhydre dans 0,50 ml d'éthanol absolu et, lors du grattage, une matière cristalline solide se dépose. On sépare le sel par filtration, on sèche et on recris- tallise dans 5 ml d'éthanol absolu pour obtenir 80 mg du composé du titre sous forme d'une poudre amorphe. Pf 141-143 C (ramollissement 131 C) Analyse trouvée: C : 52,1; H: 6,6; N: 9,95 C16H25N302S.C2H204 exige: C: 52,3; H: 6,6: N: 10,2% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 1,98 (2H,m,CH2CH2CH2SO2NH), 2,53 (d, MeNHSO2), 2,83 (6H,s, NMe2), 2,7-3,35 (8H,m,CH2CH2NMe2 et CH2CH2CH2SO2NH), 6,85-7,45 (5H,m,aromatique + NHSO2). EXEMPLE 5 On prépare les composés suivants par les procédés de l'Exemple 4 en utilisant les matières de départ et les conditions opératoires indiqués dans le Tableau II. (a) OXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYLi -lH-INDOLE-5- ETHANESULFONAMIDE Pf 176-178 C Analyse trouvée:C:49,45 ; H:5,9 ; N:10,6 C14H21N302S.C2H204. 0,32H2O exige:C:49,1; H:6,1; N:10,7% R.M.N. 6(CD3SOCD3) 2,86 (6H,s,NMe2), 3,0-3,4 (8H,m, CH2CH2SO2NH et CH2CH2NMe2),6,85-7,55 (6H,m,aromatique + SO2NH2). (b) 3- p2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -N-METHYL- 1H-INDOLE-5- ETHANESULFONAMIDE R.M.N. 5(CD3OD) 2,42 (6H,s,NMe2), 2,74 (5H,s,MeNHSO2 et m,CH2CH2NMe2), 2, 98 (2H,CH2CH2NMe2), 3,16-3,44 (4H,m, CH2CH2SO2NHMe), 7,0-7,5 (4H,m, aromatique). (c) OXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL] -N,N-DIMETHYL- 1H-INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 130-135 C. Analyse trouvée:C:51,4 ; H:6,8 ; N:9,8 C16H25N302S.C2H204.0,26H20 exige:C:51,7; H:6,6; N:10,05% R.M.N. d(CD3SOCD3) 2,81 (12H,s,Me2NSO2 et CH2NMe2), 3,0-3,4 (8HmMe2NSO 2CH2CH2 et CH2CH2NMe2), 7,0-7,55 (4H,m,aromatique). (d) OXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL] -N- (2-PHENYLETHYL)- 1H-INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 155-156 C Analyse trouvée:C:58,5 ; H:6,4 ; N:8,3 C22H29N302S.C2H204. 0, 08H20 exige C:C58,7; H:6,4; N:8,6% R.M.N. d(CD3SOCD3) 2,82 (6H,s,NMe2), 2, 75-3,35 (12H,m, -CH2CH2NMe2 et -CH 2CH2NHSO2CH 2CH2-), 6,95-7,5 ( 1Hm, aromatique + NHSO2) (e) OXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -N-(1-METHYL- ETHYL) - 1H-INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 168-170 C Analyse trouvée: C:53,3 ; H:6,8; N:9,6 C17H27N302S.C2H204.0, 1H20 exige: C:53,2; H:6,8; N:9,8% R.M.N. d(CD3SOCD3) 1,16 (6H,d,CHMe2), 2, 82 (6H,s,NMe2), 3,0-3,35 (8H,m,CH2CH2NMe2 et NHSO2CH2CH2), 6,98-7,5 (5H, aromatique + NHSO 2). (f) OXALATE DE 3- E2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYLj -N-ETHYL-1H- INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 158-159 C Analyse trouvée:C:52,1 ; H:6,5 ; N:10,5 C16H25N302S.C2H204.0, 03H20 exige:C:52,2; H:6,6 N:10,1% R.M.N. â(CD3SOCD3) 1,12 (3H,t, MeCH2NHSO2), 2,95-3,35 (10H, 33 - 2 02) 2,53,5(1H m,MeCH2NHSO2CH2CH2 et CH2CH2NMe2), 7,0-7,55 (5H,m,aromati- que + NHSO2) (g) OXALATE DE N-CYCLOPENTYL-3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL - 1H-INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 181-182 C Analyse trouvée: C : 55,4; H: 7,0; N: 8,9 C19H29N302S.C2H204 exige: C: 55,5; H; 6,9; N: 9,2 % R.M.N. âiCD3SOCD3) 1,4-1,96 (8H,m, cyclopentyl CH2 x 4) 2,83 (6H,s,NMe2), 3,0-3,36 (8H,m,SO2CH2CH2 et CH2CH2NMe2), 3,65 (1H,m,SO2NHCH), 6,98-7,52 (4H,m, aromatiques). (h) OXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL] -N- E(4-METHOXY- PHENYL)-METHYL - 1H-INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE Pf 142-1440 C Analyse trouvée:C:55,9 ; H:6,2 ; N:8,0 C22H29N303S.C2H404.0, 5H20 exige:C:56,0; H:6,3; N:8,2% R.M.N. d(CD3SOCD3) 2,83 (6H,s,NMe2), 2,93,35 (8H,m, CH2CH2SO2NH et CH2CH2NMe2), 3,75 (3H,s,OMe), 4,15 (2H,d, CHH2NHSO2), 6,8-7,45 (8H,m,aromatique) Exemple 5 TABLEAU II Matière de départ Hydrogénation Pormation de sel Composé Produit de Poids PdO/C Durée Production de Acide oxalique Solvant Production t: l'ex. N (q) (9) (h) la base (g) (q) (9) a 2a 0,14 0,28 14 0,085 0,026 EtOH 0,053 b 2b 0,056 0,11 6 0,045 - - - c 2c 0,25 0,95 18 0,22 0,010 EtOAc 0,040 d 2d 0,31 0,60 18 0,137 0,031 (1) EtOAc 0,040 (2) EtOH e 2e 0,755 2,0 19 0,255 0,068 EtOH 0,274 f 2f 0,56 0,9 18 0,20 0,030 (x2) EtOH+MeOH 0,221 q. 2g 0,40 0,8 6h 0,234 0,051 EtOH 0,080 h 2i 0,59 0,6 - 0,45 0,10 (1) EtOAc+MeH +E (2) EtOH 0,25 EtOH = Ethanol Et0Ac Acétate d'éthyle MeOH = Méthanol E = Ether diéthylique EXEMPLE 6 HEMIOXALATE DE 3- [2-(DIMETHYLAMINO)-ETHYL -N-PHENYL-1H- INDOLE-5-ETHANESULFONAMIDE On hydrogène une solution de 283 mg du produit de l'Exemple 2 (h) dans 30 ml d'alcool absolu sur de l'oxyde de palladium à 10 % pré-réduit sur 740 mg de charbon de bois (pâte aqueuse à 50 % pré-réduite dans 20 ml d'éthanol) pendant 18 heures à température ambiante et pression atmos- phérique. On filtre le mélange à travers un tampon de sable et celite qu'on lave soigneusement avec 150 ml d'éthanol. On concentre le filtrat sous vide et on reprend le résidu dans 30 ml d'éthanol et on le traite avec environ 50 mg de nickel Raney pendant 30 minutes. On enlève le nickel Raney par filtration et on rehydrogène le filtrat pendant 18 heures de plus. On élimine le catalyseur par filtration à travers un tampon de sable et celite et on concentre le filtrat sous vide. La chromatographie par détente (A) du résidu donne le produit sous forme de 103 mg d'un solide à bas point de fusion. On ajoute une solution filtrée du solide dans 2 ml d'éthanol absolu tiède à une solution éthanolique de 25 mg d'acide oxalique anhydre dans 1 ml d'éthanol. Au grattage, un solide amorphe se dépose, qu'on sépare par filtration, qu'on sèche à l'air pendant 1 heure et qu'on recristallise dans 30 ml d'éthanol pour obtenir le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe. Pf 144-146 C. Analyse trouvée:C:58,9;H:6,6;N: 9,0 C20H25N302S.0,5C2H204.O0,4C2H60., 7H20 exige:C:58,5;H:6,5;N:9,4% R.M.N. â(CD3SOCD3) 2,63 (6H,sNMe2) 2,98 (4H,m;CH2CH2NMe2), 3,06 (2H,m,SO2CH2CH2), 3,38 (2H,m,SO2CH2CH2), 6,8-7,5 (9H,m, aromatiques). Les exemples suivants décrivent des composi- tions pharmaceutiques selon l'invention contenant, à titre d'ingrédient actif, de l'oxalate de (E)-2- E3- E2-(diméthyl- amino)-éthyl -1H-indole-5-yl -N- R( 4-méthoxyphényl)-méthyl - éthènesulfonamide. D'autres composés de l'invention peu- vent être formulés d'une façon très similaire COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE COMPRESSION DIRECTE mg/comprimé Ingrédient actif 2,4 Hydrogénophosphate de calcium 95,10 Codex * GB Croscarmellose sodique Codex US 2,00 Stéarate demagnésium, Codex GB 0,50 Poids de compression 100 mg * d'une qualité convenant à la compression directe. On tamise l'ingrédient actif avant l'emploi. On pèse dans un sac propre en polythène, l'hydrogénophosphate de calcium, la croscarmellose sodique et l'ingrédient actif. On mélange les poudres en les secouant vigoureusement puis on pèse et on ajoute le stéarate de magnésium à ce mélange que l'on homogénéise. On comprime le mélange en utilisant une machine à comprimés (Manesty F3) équipée de poinçons plats de 5,5 mm avec des bords biseautés pour former des comprimés ayant un poids de compression objectif de 100 mg. On peut aussi préparer les comprimés par d'autres procédés classiques tels que la granulation à l'état humide. On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances si l'on modifie le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids de compression et en utili- sant des poinçons appropriés. On peut enrober les comprimés par des matières filmogènes convenables telles que l'hydroxypropylméthyl- cellulose en utilisant des techniques normalisées. En variante, on peut enrober les comprimés de sucre. GELULE MG/GELULE Ingrédient actif 2,4 Amidon 1500* 196,6 Stéarate de magnésium - Codex 1, 00 Poids du remplissage 200,00 * Un amidon du type directement compressible On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On remplit avec ce mélange des gélules en gélatine dure (dimension n 2) à l'aide d'appareils appropriés. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids du remplissage et en changeant si nécessaire le format de la gélule. SIROP MG/DOSE DE 5 ML Ingrédient actif 2,4 Tampon Agent de saveur Colorant selon les besoins Conservateur Epaississeur Edulcorant / Eau purifiée q.s.p. 5,00 ml On dissout dans un peu d'eau l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de saveur, le colorant, le conservateur, l'épaississeur et l'édulcorant, on règle la solution au volume nécessaire et on mélange. On clarifie le sirop obtenu par filtration. SUPPOSITOIRES POUR ADMINISTRATION RECTALE Ingrédient actif 2,4 mg Witepsol H15 (marque déposée de Adeps Solidus Ph Eur) q.s.p. 1,0 g On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on remplit à l'aide d'appareils appropriés des moules de la grandeur des suppositoires. INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE Ingrédient actif 0,6 mg/ml Chlorure de sodium Codex GB selon les besoins Eau pour injection Codex GB q.s.p. 1,0 ml On ajoute le chlorure de sodium éventuellement pour régler la tonicité de la solution et on peut régler le pH avec un acide ou un alcali à celui donnant la stabi- lité optimale et/ou pour faciliter la solution de l'ingré- dient actif. En variante, on peut utiliser des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on clarifie et on rem- plit des ampoules de dimensions appropriées qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. En variante, on peut stériliser la solution par filtration et remplir des ampoules stériles dans des conditions asep- tiques. On peut conditionner la solution sous atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié. TESTS BIOLOGIQUES DETERMINATION DE VALEUR CE50 ET DES RAPPORTS DE - CONCENTRATIONS EQUIPOTENTES On détermine les valeurs CE50 (concentration molaire du composé nécessaire pour produire 50 % de son effet maximal) et les rapports de concentration par rapport à la 5-hydroxy- tryptamine pour les composés de l'invention par contraction de la veine saphène isolée du chien, conformément au procédé décrit par W. Feniuk, P. P.A. Humpfrey, M.J. Perren et A.D. Watts, dans Br. J. Pharmacol. 1985, 86, 697-704. On obtient les résultats suivants: Composé CE50 (gM) Rapport de concentrations de l'ex. équipotentes (5-hydroxy- n tryptamine = 1) 2b 1,8 x 10 12 2d 3,9 x 107 3,8 2f 2,3 x 10-6 36 2i 1, 1 x 10 7 0,43* 4 1,1 x 10-7 1,3 d 1,3 x 10 79** 7 e 1,1 x 10 -6 14 *moyenne de deux résultats ** moyenne de quatre résultats DETERMINATION DE DC50 PAR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE On détermine la valeur DC50 (c'est-à-dire la dose cumulée nécessaire pour produire 50 % de l'augmentation maximale de la résistance vasculaire des carotides) pour le composé de l'Exemple 2(i) par administration intraveineuse du composé à des chiens batards anesthésiés à des inter- valles de 15 minutes en débutant avec une dose de 0,1 gg/kg et en administrant des doses progressivement plus élevées jusqu'à une dose cumulative de 1000 ig/kg. On mesure le débit sanguin dans les carotides à l'aide d'une sonde électromagnétique du débit et on enregistre l'augmentation de pointe de la résistance vasculaire des carotides pour chaque dose. On calcule la résistance vasculaire comme décrit par Saxena (Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105) et on trouve que la DC50 est supérieure à 43 gg/kg (moyenne de deux résultats). On enregistre également la tension artérielle des chiens pendant le test ci-dessus. Le composés de l'Exemple 2(i)ne fait preuve d'aucun effet notable sur la tension artérielle à des doses jusqu'à 100 gg/kg. REVENDICATIONS 1. Indoles, caractérisés en ce qu'ils ré- pondent à la formule générale I: R1R2NjS02A AlkNT3 I H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 16 ou alcényle en C3-6; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C13, alcényle en C3_6 ou cycloalkyle en C5_7, ou un radical phényle ou phényl-alkyle en C 14 dans lequel le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C1i3, alcoxy en C1i3 ou hydroxyle ou par un groupe -NRaRb ou -CONRaRb dans lequel Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-3 ou alcényle en C3_6 ou bien, ensemble avec l'atome d'azo- te auquel ils sont liés, ils forment un noyau mono- cyclique saturé de 5 à 7 éléments qui peut contenir unehétéro-fonction supplémentaire; R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1l3 ou propényle ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe aralkylidène; Alk représente une chaîne alkylique de 2 à 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de 2 radicaux alkyle; et A représente une chaîne alcényle de 2 à 5 atomes de carbone, et les sels et solvates de ceux-ci. 2. Indoles selon la revendication 1, carac- térisés en ce que A représente un groupe: (CH2)mCH=CH(CH2)n dans lequel m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3 et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, la somme m + n ne dépassant pas 3. 3. Indoles selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I'): R1R2NS02(CH2) mCH=CH AlkNR3R4 H dans laquelle R1 à R4 et Alk sont tels que définis pour la formule (I) et m est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 4. Indoles selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisés en ce que Alk représente une chaîne alkyle non substituée contenant 2 atomes de carbone. 5. Indoles selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont de configuration E par rapport à la double liaison dans le substituant en 5. 6. Indoles selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Ia: i5i RlaR2aNS02 (CI2) ma /H C=C,v / CH2CH2N 3a 4a H dans laquelle Rla représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl3; R2a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en-C 13 ou un radical phényle ou phényl-alkyle en Cl 2 dans lequel le noyau phénylique est non substitué ou substitué par un radi- cal alcoxy en Cl_3 ou par le groupe -CONH2; R3a et R4a représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C -3 et ma est 0 ou 1; et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 7. Indoles selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils sont choisis parmi les (E)-2-/3-T2-(diméthylamino) éthyl/-1H-indol -5-yl/-N-méthylethenesulfonamide; (E)-2-/3-/2(diméthylamino)éthyl7-1H-indol- -yl7-N-(2-phényléthyl)ethenesulfonamide; (E -2-/3-/2- (diméthylamino)éthyl/-1H-indol- -y17-N-7(4-méthoxyphénvl)méthyl7éthènesulfonamide et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 8. Composition pharmaceutique, caractéri- sée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'au moins un indole de formule générale I selon la revendication 1 ou un sel ou solvate physiologiquement acceptable de celui-ci ensemble avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceuti- quement acceptables. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale II: R1R2NSO2A AlkNR3R4 N- H dans laquelle R1 à R4 et Alk sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente une chaîne alkyle de 2 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit un indole de formule générale I défini dans la revendi- cation 1. 10. Composés de formule générale II définis dans la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les: 3-/2-(diméthylamino)éthyl7-N-méthyl-1H-indole-5- propanesulfonamide; 3-/2-diméthylamino)éthyl7-N,N-diméthyl-1H-indole-5- éthanesulfonamide; 3-12-(diméthylamino)éthy]i-N-(2-phényléthyl)-1H-indole- -éthanesulfonamide; 3-/2-(diméthylamino)éthyl-N-(1-méthyléthyl)-1H-indole- -éthanesulfonamide; 3-ú2-(diméthylamino)éthyl7-N-éthyl-1H-indole-5- éthanesulfonamide; 3-f2-(diméthylamino)éthyl/-N-phényl-lH-indole-5- éthanesulfonamide; et N-cvclopentyl-3-f2-(diméthylamino.)éthvl7-1H-indoIe-5- éthanesulfonamide. 11. Procédé de préparation d'un indole de formule générale I selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvate decelui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste: (A) à faire réagir un indole de formule générale III X AlkNr3R4 -x 3 I tJ 3 (III) NI H dans laquelle X représente un atome ou groupe fugage et Alk, R3 et R4 sont tels que définis dans la reven- dication 1, avec un alcène de formule IV R R 2NSO A =CH2 (IV) - 1 2 2 2(V dans laquelle -A2=CH2 représente une chaîne alcényle en C2-5 et R1 et R2 sont tels que définis dans la re- vendication 1; ou (B) à faire réagir un aldéhyle de formule V: OHCA3 AlkNR3R4 C 3 4 V) H dans laquelle A3 représente une liaison directe ou une chaine alkyle en C 13, alors que Alk, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1; ou (C) à soumettre un composé de formule X: RlR2NSO2A AlkNR (x) H dans laquelle R1 à R4 et Alk sont tels que définis dans la revendication 1 et A6 représente une chaîne alkyle en C25 substituée par un atome ou groupe fugace X à une réaction pour éliminer HX; ou (D) à cycliser un composé de formule générale XI: R R NSO A' 1 2 2 | La (XI) : 1NHN=CHCH2AlkQ dans laquelle R1, R2, Alk et A sont comme dans la revendication 1 et Q représente le groupe NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont tels que définis dans la revendi- cation 1 ou son dérivé protégé ou un atome ou groupe fugace; ou (E) à faire réagir un composé de formule générale XIV: R R NSO A AlkY 1 2 2 (XIV) N H dans laquelle R1, R2, A et Alk sont comme dans la revendication 1 et Y est un atome ou groupe facilement déplaçable ou son dérivé protégé avec une amine de formule R3R4NH dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1; ou (F) à faire réagir un composé de formule générale XV: ZS02A1 AlkNR3R4 _ (xv) S N / (XV) N H dans laquelle A, Alk, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un atome ou groupe fugace avec un composé de formule générale XVI: R1 NH (XVI) R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1; ou (G) à convertir un composé de formule I selon la revendication 1 ou son sel ou dérivé protégé en un autre composé de formule I; ou (H) à soumettre un dérivé protégé de formule I selon la revendication 1 ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupe(s) de protection; et si nécessaire et/ou souhaitable à effectuer une ou deux réactions supplémentaires après l'un quelconque des procédés (A) à (G), consistant à: (a) éliminer les ou les groupes de protection; et (b) à convertir un composé de formule I ou un sel de celui-ci en un sel ou solvate physiologiquement accep- table de celui-ci.