FR 2575469 A1 19860704 FR 8419863 A 19841227 La présente invention a pour objet des N-Imidazolylméthyl- diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent è la formule générale I donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle X1 représente un atome de chlore ou un groupe (C1 3)alkyle, X2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, et R représente un groupe (C1 4)alkyle ou phényle en position 2 ou 5 du noyau d'imidazole. Les sels d'addition è des acides que peuvent former ces composés font également partie de l'invention. Conformément à l'invention on peut préparer -les composés de formule I d'après le schéma 1 de la page suivante. La réaction entre la benzophénone de formule II (décrite dans les brevets français n 2319338, 2358887 et 2516509) et l'amine de formule III, éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le toluène, éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate ou ltéthylate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, à une température de 20 à 110 C Les amines de formule III peuvent être obtenues de manière connue à partir des hydroxyméthyl-imidazoles correspondantes, de formule TV, par exemple par action du chlorure de thionyle et de l'hexaméthylène tétramine. Les composés de formule IV sont soit disponibles dans le commerce, soit ils peuvent être préparés également selon des méthodes connues, ces dernières pouvant être différentes selon la position que l'on souhaite pour le substituant R sur le cycle d'imidazole. Schéma 1 Schéma 2 Schéma 3 Ainsi, lorsque R est en position 2, on peut, selon le schéma 2, partir d'un nitrile de formule V que l'on fait régir avec l'éthanol, puis on cyclise le composé de formule VI ainsi obtenu en le faisant réagir avec la dihydroxyacétone (DHA) et l'ammoniac, et enfin on remplace le groupe hydro xy e par un groupe anino, par exemple en passant par le dérivé chloré que l'on fait réagir avec l'hexaméthylène- tétramine (HMT). Lorsque R est en position 5, on peut, selon le schéma 3, partir d'un acylacétate de formule VII que l'on brome pour obtenir un dérivé de formule VIII, puis on cyclise ce dernier au moyen de formamideg d'acide formique et de formiate d'ammcnium, obtenant ainsi un ester de formule IX que lton traite par la soude puis par le formaldéhyde pour obtenir un composé de formule IV, ce dernier étant ensuite traité comme Indiqué ci-dessus pour donner un composé de formule III. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés ainsi obtenus. Exemple 1. Chloro-4 ((chloro-2 phényl)(((isopropyl-2 lH-imi- dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. a) Méthyl-2 propanimidate d'éthyle Dans une fiole placée dans un bain de glace on introduit 64 ml (1 mole) d'éthanol absolu, 90 ml (1 mole) de méthyl-2 propanenitrile, et on y additionne 42 g (1,15 mole) de chlorure d'hydrogène sec par bullage. On laisse le mélange quatre jours au réfrigérateur, on ajoute 256 ml d'éther et on laisse encore un jour au réfrigérateur. On place alors le mélange dans un bain de carboglace et d'acétone pendant 4 h. I1 se forme un précipité que l'on filtre rapidement, et, à deux reprises, on le rince avec de l'éther anhydre glacé et on le sèche sous vide en présence de KOH et P205. Point de fusion : 77-78'C. b) Isopropyl-2 hydroxyméthyl-4 lH-imidazole. Dans un autoclave de 250 mi on introduit 15,2 g (0,1 mole) des cristaux précédemment obtenus et 18 g (0,1 mole) de dihydroxyacétone, et on additionne 100 ml d'ammoniac liquide. On chauffe l'autoclave à 680C pendant 3 h, puis on le refroidit dans un bain de carboglace et d'éthanol. On ouvre le robinet pour chasser l'excis d'ammoniac et on laisse le mélange reposer une nuit a température ambiante. On place le contenu de l'autoclave dans un évaporateur, on le concentre à sec et on extrait le résidu huileux avec de l'acétonitrile a l'ébullition, On évapore l'extrait obtenu et on en reprend le résidu huileux dans la butanone. Au cours du refroidissement il se forme des cristaux de couleur crème. Après une nuit de repos è température ambiante on filtre le précipité, on le lave et on le sèche. Point de fusion : 162-1640C. c) Isopropyl-2 aminométhyl-4 1H-imidazole. On introduit 2,5 g (0,018 mole) du composé précédemment obtenu dans un ballon placé dans un bain de glace. On ajoute goutte h goutte 15 mi de chlorure de thionyle, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on le laisse au repos une nuit. On concentre le mélange et on l'évapore deux fois avec 20 ml de toluène, et on dissout l'huile résiduelle dans 15 ml d'éthanol Par ailleurs on dissout 6,5 g (0,046 mole) de hexaméthylènetétramine dans 70 mi de dichloromethane, on chauffe cette solution au reflux pendant 30 min., et on ajoute goutte a goutte la solution éthanolique précédemment obtenue, en veillant a maintenir un reflux constant, ce qui prend une demi heure environ. On maintient le reflux pendant 1 h, puis on laisse revenir @ température ambiante. Le mélange devient brun clair, on en sépare un produit insoluble, que l'on rince à l'éthanol, et on évapore la phase liquide. On reprend le résidu sec avec 1 l d'éthanol, on ajoute 6 mi d'acide chlorhydrique à 37 S pour ajuster le pH à 1, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h, et on l'évapore à sec. I1 reste un solide impur que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. d) Chloro-4 ((chloro-2 phéayl)(((isopropyl-2 lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. Dans un ballon on introduit 3,2 g (0,013 mole) de dichloro-2',5 hydroxy-2 benzophénone et 200 ml de méthanol. On ajoute 8 g du produit obtenu dans l'étape précédente, et 8 g de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h, -puis on évapore le solvant. On reprend le résidu solide avec 200 ml d'un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, on sépare les sels insolubles et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice, en él@ant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, et or le recristallise dans le toluène. Point de fusion : 191-1930C. Exemple 2. Chloro-4 ((chloro-2 phényl)(((méthyl-5 lH-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. a) Chlorométhyl-4 méthyl-5 lH-imidazole. Dans un ballon de 500 ml contenant 170 ml de chlorure de thionyle on introduit 100 g de hydroxyméthyl-4 méthyl-5 lH-imidazole par petites quantités car le dégagement de gaz chlorhydrique provoque la formation de mousse. On chauffe ensuite au bain-marie pendant une demi heure. On laisse refroidir le mélange, on sépare le précipité pa@ filtration, on le rince avec du benzène et on le sèche. b) Aminométhyl-4 méthyl-5 lH-imidazole, chlorhydrate. Dans un réacteur de 4 1 on dissout 183 g (1,305 mole) d'hexaméthylènetétramine dans 1840 ml de dichlorométhane. On chauffe au reflux et on ajoute une solution dans 650 ml d'éthanol de 108 g (0,652 mole) du dérivé chloré précédemment obtenu, par petites doses pour maintenir un reflux constant. Après l'introduction on maintient le reflux encore pendant 1 h. On laissa le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit on sépare le précipité par filtration en le rincant avec deux fois 200 ml d'éthanol, on évapore le filtrat a sec a 40 C, on reprend le résidu avec 6 i d'éthanol et on ajoute environ 126 mi d'acide chlorhydrique concentré pour amener le pH entre 1 et 2. On chauffe le mélange au reflux pendant ) journée, on le iltre a chaud pour éliminer l'insoluble et on laisse reposer le filtrat a température ambiante. On répare le précipité obtenu par filtration, on le lave et on le sèche. c) Chloro-4 ((chloro-2 phényl) (((méthyl-5 1H-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. Dans un ballon de 500 ml placé sous argon on introduit 5,94 g (0,026 mole) de dichloro-2',5 hydroxy-5 benzophénone, 15 g de bicarbonate de sodium, 11,5 g de l'amine impure précédemment obtenue et 260 ml de méthanol anhydre, et on chauffe le tout au reflux pendant 4 h tout en agitant. Après une nuit de repos h température ambiante on reprend le reflux pendant 10 h, puis on chasse le solvant. On reprend le résidu par 100 ml d'un mélange 9/l de chloro forme/méthanol, on sépare la fraction insoluble et on la lave jusqu'h obtenir des eaux mères incolores. On évapore les phases organiques réunies, et on purifie l'huile ainsi obtenue sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de chloroforme/méthanol. On obtient une huile que l'on reprend par du toluène chaud. Après une nuit de repos le produit cristallise. On l'isole, on le lave avec de l'hexane et on le sèche sous vide h 800C. Point de fusion : 212-214 C. Exemple 3. Chloro-4 ((fluoro-2 phényl) (((phényl-5 1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl-2 phénol. a) Bromo-2 oxy-3 phényl-3 propanoate d'éthyle. Dans un ballon de 500 mi maintenu à 0 C et contenant 69 ml (0,4 mole) d'oxy-3 phényl-3 propanoate d'éthyle dispersés dans 190 ml d'eau on introduit goutte a goutte 21,5 ml (0,42 mole) de bromes et on continue l'agitation pendant 30 min. On extrait le mélange avec de l'éther, et on évapore la phase organique. Ii reste une huile orange qu'on utilise telle quelle dans 11 étape suivante. b) Phényl-5 lH-imidazolecarboxyla~e-4 d'é-thyle. Dans un ballon de 2 1 on introduit 61 ml de formamide, 43,5 ml d'acide formique, 217 g de formiate dammonium Après chauffage h 135 C on ajoute 313 g du dérivé bromé obtenu dans l'étape précédente, en l'espace de 2 h, on laisse 3 h à 135 C et on ajoute 395 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse par décantation, et on reprend le résidu organique avec du méthanol. Il se produit une cristallisation, et on filtre les cristaux en les rinçant avec de 11 éther de pétrole, on les sèche et on les recristallise dans le méthanol. Point de fusion : 223-226 C. c) Hydroxyméthyl-4 phényl-5 1H-imidazole. On met 28,6 g de l'ester précédemment obtenu dans 132 ml d'eau, on ajoute 10,6 g-de soude en pastilles et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 min. On laisse revenir la température vers 600C, on ajoute 53 ml de formaldéhyde à 37 %, on maintient le mélange à 60-65oC pendant 8 h, et on le laisse reposer une nuit à température ambiante. On filtre le précipité obtenu, on le lave et on le sèche. On l'utilise tel quel dans l'étape suivante. d) Chlorométhyl-4 phényl-5 lH-imidazole. Dans un ballon placé dans un bain de glace et contenant 20 ml de chlorure de thionyle on introduit 12,5 g du produit précédemment préparé, assez lentement pour maintenir la température entre 20 et 250C. La dissolution est totale et, au bout de 3 h, on observe une précipitation. On agite alors le mélange pendant encore une nuit à température ambiante. On ajoute du benzène et, par filtration, on isole un précipité blanc, on le lave deux fois avec 20 ml de benzène et on le sèche sous vide. e) Aminométhyl-4 phényl-5 lH-îmidazole.- Dans un ballon de 1 1 contenant 150 ml de dichlorométhane on produit 14,72 g (0,105 mole) de hexaméthylènetétramine et, en l'espace de 30 min. , on ajoute 12 g (0,0524 mole) du dérivé chloré précédemment obtenu, en suspension dans 52 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On laisse revenir le mélange à la température ambiante, on sépare un précipité par filtration, et on évapore la phase organique à sec. I1 reste une huile orange qu'on reprend avec 500 ml d'éthanol et 25 ml d'acide chlorhydrique à 37 %, on chauffe au reflux pendant 14 heures en veillant que le milieu reste acide, on filtre à chaud un précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat å sec. On reprend l'huile jaune ainsi obtenue avec de 1' éthanol et on ajoute de l'éther. On obtient un précipité gommeux contenant du chlorure d'ammonium, mais qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. f) Chloro-4 ((fluoro-2 phényl)(((phényl-5 lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol. On prépare d'abord du méthylate de sodium en faisant réagir 1 g de sodium avec 50 ml de méthanol absolu. On ajoute alors 4 g de la gomme précédemment obtenue et on évapore l'ammoniac qui se forme. On ajoute du méthanol, puis 2 g de hydroxy-2 fluoro-2' chloro-5 benzophénone, et on chauffe au reflux pendant 3 h. On laisse refroidir, on recueille les cristaux formés en les filtrant. On les purifie par chromatographie sur colonne de silice en éludant d'abord avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol, puis avec un mélange 96/4. Point de fusion : 105-106 C. Le tableau ci-après donne les structures et propriétés physiques de quelques composés conformes à l'invention. Tableau Composé X1 X2 X3 R in F( C) Base ou sel (*) 4-Cl H 2-F 5-CH3 187-188 00 2(Ex. 2) 4-Cl H 2-Cl 5-CH3 212-214 00 3 4-CH3 H 2-Cl 5-CH3 178-179 00 4 5-C1 4-C1 H 5-CH3 145-146 00 5 6-C1 4-C1 4-CN 5-CH3 112-118(d) 00 6(Ex. 1) 4-C1 H 2-C1 2-iC3H7 191-193 00 7 6-iC3H7 4-C1 4-C1 5-nC4Hg 122-123 np 8 5-C1 4-C1 H 5-nC4Hg 146-147 00 9 4-C1 H 2-C1 5-C H 108-112(d) 00 10 4-Cl H 2-Cl 5-C2H5 huile 00 (*) 00 : base 10 : chlorhydrate Composé X1 X2 X3 R F( C) Base ou sel (*) 11(Ex.3) 4-Cl H 2-F 5-C6H5 105-106 00 12 4-CH3 H H 5-C6H5 150-153,5 00 13 4-C1 H 2-C1 2-CH3 173,5-175,5 00 14 4-C1 H 2-Cl 5-nC4H9 huile 00 @@ @@@@@ @@@@ @@@@ @@@@@ @@@@@@@ @@ (*) 00 base 10 : chlorhydrate Activité analgésique. L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test è l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959. On administre per voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 mi par 20 g de poids corporel ; au bout des 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 S dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. Les composés de l'invention diminuent significativement le nombre de contorsions. activité antiulcéreuse. L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée dans le test de l'ulcère de stress. Ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 130-210 g, tenus à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boites cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 40C. Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 et 100 mg/kg Immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress. Les composés de l'invention possèdent des propriétés analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le traitement de douleurs d'origines diverses (par exemple post-chirurgicales, dentaires, migraines, etc). et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-duodénaux. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec tout excipient approprié par par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut être de 10 à 2000 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale I dans laquelle Xi représente un atome de chlore ou un groupe (C1 3)alkyle, X2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyans, et R représente un groupe (C1 4)alkyle ou phényle en position 2 ou 5 du noyau d'imidazole, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule II dans laquelle X1, X2, X3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une imidazole de @ mule III dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 3. Médicament caractérisé es ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend en composé selon la revendication 1, en association avec un excipient approprié. 5. Composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond a la formule générale III dans laquelle R représente un groupe (C1-4)alkyle ou phényle an position 2 ou 5.