FR 2584712 A1 19870116 FR 8510559 A 19850710 Phénylethanolamines à activité lipolytique, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant La présente invention concerne de nouvelles phényléthanolamines à activité lipolytique, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. Plus particulièrement, l'invention se réfère à de nouveaux composés de formule: dans laquelle Y représente un groupe méthylène ou éthylène, X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inf-e'rieur représente l'hydrogdne, un groupe alkylelinférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur. La présente invention comprend aussi bien la forme racémique que les stEréoisombres des composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturE contenant 1 . 4 atomes de carbones, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle. Les termes "alcoxy inférieur'1 et "carbalcoxy inférieur" désignent, respectivement, les groupes hydroxyle et carboxyle, respectivement éthérifié et estérifié avec un alkyle inférieur tel que défini cidessus. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne un groupe carbonyle substitué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes communs, fluor, chlore, brome, iode, les trois premiers étant particulièrement préférés. Les composés de formule I et leur sels pharmaceutiquement acceptables ont une activit lipolytique considérable et ils peuvent être utilisés pour le traitement de I'obésité. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule I et de leur sels pharmaceutiquement acceptables. Ledit procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir une phényléthanolamine de formule: dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule: dans laquelle Y et R sont- tels que définis ci-dessus et dans laquelle les groupes hydroxyle et carboxyle éventuellement présents sont de préférence protégés, dans un solvant organique en présence d'un agent réducteur, puis on élimine les groupes protecteurs éventuellemènt présents et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par groupes protecteurs du groupe hydroxyle on entend un groupe acyle tel que, par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy- acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitro-henzoyle, éthoxycarbonyle, béta,béta,béta-trichloroéthoxycarhonyle, héta,bgta,béta-tribromoéthoxycarhonyle ou p-nitrophénoxycarbonyle, ou un groupe protecteur qui puisse être aisement éliminé dans des conditions d'hydrolyse relativement faibles tel que, par exemple, un groupe tetrahydropyranyle, tétrahydrothiofuranyle ou méthoxytétrahydropyranyle ou un groupe protecteur qui puisse être éliminé par hydrogénation catalytique, tel que benzyle, benzhydryle, méthoxybenzyle, trityle. Le groupe hydroxyle phénolique peut aussi être protégé par un groupe alkylenférieur. Le groupe carboxyle est généralement protégé sous forme d'un de ses esters. Comme solvant organique préféré, on utilise un alcool aliphatique contenant de 1 a 6 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, n-butanol, n-pentanol mais on peut utiliser d'autres solvants tels que hexane, benzène et toluene. Selon cette méthode de préparation, qui comporte une amination réductive, on opère en présence d'hydreqene et d'un catalyseur convenable tel que, par exemple, le bioxyde de platine, le Ni-Raney ou le palladium sur charbon, ou bien en utilisant un autre agent ruceur, par exemple un agent réducteur organique, tel que sodium cyanoborohydrure, sodium borohydrure, tétrabutylammonium cyanoborohydrure, lithium cyanoborohydrure ou lithium triéthylborohydrure. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un acide organique, tel que, par exemple, l'acide acétique glacial. La température de réaction peut varier entre la température ambiante (environ 200C) et 50 C, préférablement entre 30-400C environ et sa durée varie en conséquence. En général,aprês' 3 à 6 heures de chauffasse 30-400C, la réaction est complete et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionel les. Les groupes hydroxyle protéaés peuvent être libérés selon les techniques conventionelles. Ainsi, le groupe mbthoxyle aromatique peut être transformé dans le phénol correspondant selon les méthodes connues de déméthylation, par exemple par traitement avec les complexes de trifluorure ou tribromure de bore tel que le complexe bore tribromure/diméthylsulfure. tes groupes benzyloxy, benzhydryloxy, méthoxybenzyloxy et trityloxy peuvent être libérés par hydrogénation catalytique, éventuellement en même temps que l'amination réductive. Les groupes alcanoyloxy, tels que formyloxy et acétoxy donnent l'hydroxyle libre correspondant par les méthodes connues de saponification. Les groupes carbalcoxy, d'une manière analogue, sont transformés dans les qroupescarboxyle correspondants par saponification. tes composés de formule I ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Lorsque le composé de formule I est sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Lorsque le composé de formule I possède un groupe carboxyle libre, son caractère amphore permet la préparation de sels soit avec des acides soit avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les sels avec .des bases pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux avec des métaux alcalins tels que le sodium, mais les sels avec des bases organiques, tels que le sel avec le trométamol, sont aussi convenables. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple ie chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogène sulfate, le dihydrogène phosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfate. A la fin de la réaction d'amination rêductive, le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base mitrale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule et leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus particulièrement, les composés de la présente invention montrent une activité lipolytique considérable chez les mammifbres dans les tests prédictifs de ladite activité tel que le test "in vitre" sur le tissu adipeux brun (PAT: de l'anglais Brown Adipose Tissue) et sur le tissu adipeux blanc (WAT: de l'anglais White Adipose Tissue) selon la méthode de D.I. Trout, E.P. Estes and S.J. Friedberg, J. Lip. Res. 1, 199, 1960 convenablement modifiée et le test "in vivo" fondé sur la thermogénêse chez le rat ("Influence of amphetamine on Brown Adipose Thermogenesis" Research Communication in Chemical Pathology and Pharmacology, Vol. 41, No 1, July 1983). En outre, les composés de formule I et leur sels pharmaceutiquement acceptables sont faiblement toxiques et on peut les utiliser comme principes actifs dans des médicaments. Ainsi, la présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne des compositions pharmaceutiques utiles notamment pour le traitement de l'obésité, renfermant, en tant que principes actifs, les composés de formule I cidessus ainsi que leur sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour 11 administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de l'obésité. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanee, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet lipolytiGue désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 500 mq d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 a 4 fois par jour. Lorsau'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gelules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du août et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant a la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyldneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à coté des produits de formule I ci-dessus ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des anorexigènes, des tranquillisants, des antidépresseurs ou d'autres médicaments cui peuvent être utiles dans le traitement de l'obésité. Les exemples suivants illustrent invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1. On fait réagir à 350C pendant 4 heures 1 g de 7-méthoxy-2 tétralone avec 0,8 g de 2-amino-1-phényléthanol dans 30 ml de méthanol et 1 ml d'acide acétique glacial en présence d'hydrogène et de 0,1 g de bioxyde de platine. Après filtration et concentration, on reprend le résidu avec de l'eau alcalinisée avec de la soude concentrée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol.On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl)amino7-1-phEnyléthanol, désigné par son numéro de code SR 58279 A, qui, après cristallisation dans l'isopropanol, fond à l85-1870C. Rendement: 378 de la théorie. EXEMPLE 2. On fait réagir à 350C pendant 3 heures 4 g de 6-méthoxy-2- tétralone avec 3,2 g de 2-amino-l-phényléthanol dans 100 ml de méthanol et 4 ml d'acide acétique glacial en présence d'hydrogène et de 0,3 g de bioxyde de platine. Après filtration et concentration, on reprend le résidu avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'êthyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-C(6- mEthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1- phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58280 A, aui, après cristallisation dans opropanol, fond a ;7ow 1760C. Rendement: 47,5 % de la théorie. EXEMPTE 3. On chauffe au reflux pendant 16 heures 3,3 q du chlorhydrate de 2- 6(7-méthoxy-1,2,3,4-tEtrahydronapht-2- yl) aminoJ-l-phényléthanol (SR 58279 A) , obtenu comme décrit à l'Exemple 3, dans une solution obtenue en faisant réagir sous courant d'azote 9,5 g du complexe bore tribromure/diméthylsulfure avec 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir refroidi la solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau alcalinisée avec une solution saturée de bicarbonate sodique. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle et, après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore à sec. On dissout le produit ainsi obtenu dans l'isopropanol et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.On précipite le produit en ajoutant de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 2- S(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-vl)aminof-1- phényléthanol, désigné par son numéro de code SR Rendement: 56% de la théorie. EXEMPLE 4. On chauffe au reflux pendant 16 heures 1,5 g du chlorhydrate de 2-L(6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl) amino7-l-phényléthenol (SR 58280 A) , obtenu comme décrit à l'Exemple 4, dans une solution obtenue en faisant réagir sous courant d'azote 4,3 g du complexe bore tribromure/diméthylsulfure avec 80 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir refroidi la solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau alcalinisée avèc une solution saturée de bicarbonate sodique. On extrait. la solution avec de l'acétate d'éthyle et, apres l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec. On dissout le produit ainsi obtenu dans l'isopropanol et on acidifie avec de l'acide chlorhydrioue dans l'isopropanol.On précipite le produit en ajoutant de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 2-L76-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1- phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58307 A, qui, après séchage, fond 166-1680C. Rendement: 35% de la théorie. EXEMPLE 5. GELULES On prépare des gélules a base d'un des composés des exemples 1à 4, ayant la composition suivante: principe actif 15 mq lactose 120 mg stéarate de magnesium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. EXEMPLE 6. On prépare des comprimés a hase d'un de composés des exemples 1 à 4 ayant la composition suivante: principe actif 20 mg lactose , 100 mg cellulose microcristalline 30 mg amidon de mais séché 40 mg stéarate de magnesium E mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'3 une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer 3 travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 7. En opérant comme décrit dans l'Exemple 6 ci-dessus, on prépare des comprimés ayant la composition suivante: principe actif 50 m; lactose 9 mg amidon de ais sSchS 100 mg talc 4,5 mg stéarate de maqnesium 0,5 ms EXEMPLE 8 10.000 aélules avec un teneur en substance active de 50 mq sont préparées à partir des constituants suivants: 500 g de chlorhydrate de 2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)aminq7-l-phényléthanol (SR 58279 A), 495 g de cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et introduis dans des gélules de gélatine dure de dimension 4. EXEMPLE 9 On prépare une solution aqueuse stérile,appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules R base de chlorhydrate de 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amin--l-phényléthanol (SR 58306 A) ayant la composition suivante: SR 58306 A 30 mg dorure de sodium 5 mg eau distillée q.s.p. 2 ml EXEMPLE 10 On préparé des suppositoires à base d'un des composés des exemples 1 à 4 ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 250 mg Witespol w 45 q.s.p. 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met Le mélange uniformement en suspension dans la masse pour suppositoires fondue, On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. EXEMPLE ll On prépare des comprimés à base d'un des composés des exemples la b ayant la composition suivante: principe actif 25 mg lactose 95 mg amidon de mais 45 mq silice. colloidale 2 mg amidon soluble 5 mg stéarate de magnésium 3 mg On mdlange la substance active avec une partie des adjuvants et on granule le mélange avec une solution de l'amidon soluble dans l'eau. Après séchage du granulat, on ajoute le reste des adjuvants et on forme des tablettes par compression. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle Y représente un groupe méthylène.ou éthylène, X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué - ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Le 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) amino]-1- phényléthanol ou un de ses sels pharmaceutiauement acceptables. 3. Le chlorhydrate de 2-/(7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro- napht-2-yl) amino]-1-phénylethanol. 4. Le 2-/(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1- phényléthanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Le chlorhydrate de 2-t3(7-méthoxy-1,2,3,4-tFtrahydro- napht-2-yl)amino]-1-phényléthanol. 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle Y représente un groupe méthylène ou éthylene, X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluoromêthyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène: un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 a 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalc oxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur; ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite une phényléthanolamine de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle Y et R sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle les groupes hydroxyle et carboxyle éventuellement présents sont de préférence protégé j dans un solvant organique en presence d'un agent réducteur, après on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans un de ses sels pharmaceutiauement acceptables. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que comme agent reducteur on utilise de l'hydrogbne en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 8. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que comme agent réducteur on utilise un complexe d'hydrure métallique. 9. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 8 caractérisé en ce que comme complexe d'hydrure métallique on Utilise le complexe sodium cyanoborohydrure. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 > caractérisé en ce qu'on isole le produit final sous forme d'un de ses sels et qu'on transforme ledit sel en la base libre correspondante ou en le produit amphotère par neutralisation. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application en tant que substance thérapeutiquement active. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 11, pour son utilisation dans la préparation de médicaments pour le trai tement de l'obésité. 13. Composition pharmaceutique à action lipolytique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 14. Composition selon la revendication 13 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à un excipient pharmaceutique. 15. Composition selon l'une des revendications 13 ou 14 contenant 0,1 à 500 mg de principe actif.