FR 2577921 A1 19860829 FR 8502567 A 19850222 La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'acides 2- (4-alkylphényl) propioniques, répondant à la formule générale (I) dans laquelle : R représente un radical alkyle, de préférence ramifié de 3 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule générale I, et plus particulièrement 1 'acide 2- (4-isobutylphényl) propionique, sont des agents anti-inflammatoires et analgésiques bien connus. La présente invention s'est fixé pour but la mise au point d'un procédé permettant d'obtenir les composés précités avec un degré de pureté élevé et un excellent rendement global, par exemple de 79%, dans le cas de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique, sans qu'il soit nécessaire de purifier les produits réactionnels intermédiaires. Dans la technique antérieure connue, on préparait les acides 2-(4-alkylphényl)propioniques par diverses méthodes rappelées ci-après. Cependant, aucune d'elles ne s'est avérée entièrement satisfaisante, puisqu'elles nécessitent un grand nombre d'étapes réactionnelles distinctes, et conduisent à des rendements faibles et/ou à une production élevée de résines indésirables. Ces procédés antérieurs conduisent à la formation de produits secondaires toxiques dont l'élimination implique des procédés de séparation excessifs, et la purification des produits intermédiaires et/ou du produit final. Rappel de la technique antérieure 1. A partir du cyanure de 4-alkylbenzyle on a décrit l'obtention de 2- (4-alkylphényl) -propionitrile dont l'hydrolyse conduit à l'acide propionique correspondant. Ce procédé donne lieu à de faibles rendements et nécessite des procédés de purification exhaustifs. 2. On a synthétisé l'acide 2-(4-alkylphényl)-2hydroxypropionique à partir de 4-alkylbromobenzène, par formation du composé de Grignard et réaction avec le sel de sodium de l'acide 2-oxopropanoTque. Acide hydroxypropanolque est déshydraté avec l'acide polyphosphorique pour obtenir l'acide 2-(4-alkyi phényl)-acrylique qui est à son tour hydrogéné catalytiquement pour donner lieu à la formation de l'acide propionique correspondant, avec un bas rendement global. 3. En utilisant le 4-alkylphénylacétate d'éthyle comme produit de départ, on a synthétisé des acides 2-(4-alkylphényl)propioniques par deux voies différentes a) en chauffant l'ester de départ avec du carbonate de méthyle et de l'éthoxyde de sodium, on obtient le dérivé sodique du 4-alkylphénylmalonate de diéthyle qui, par méthylation, hydrolyse et décarboxylation, conduit à l'acide propionique correspondant ; et b) la méthylation directe de l'ester de départ avec du sodamide dans l'ammoniac liquide et de l'iodure de méthyle donne le 2-(4-alkylphényl)propionate d'éthyle dont l'hydrolyse conduit à l'acide 2-(4-alkylphényl) propionique ; il est cependant difficile d'éviter les contaminations indésirables avec l'acide 4-alkylphénylacétique et avec l'acide 2- (4-alkylphényl) isobutyrique. 4. En partant de la 4-alkylacdtophdnone on a utilisé les voies suivantes a) l'oxydation de Willgerodt a été utilisée pour préparer les acides 4-alkylphdnylacdtiques par traitement à reflux de 4-alkylacétophénone avec du soufre et de la morpholine et reflux subséquent avec de l'acide chlorhydrique et de l'acide acétique. L'acide 4-alkylphénylacétique obtenu est estérifié et ultérieurement traité par l'une des méthodes décrites dans le paragraphe 3. b) par réaction de l'acétophénone avec l'acide cyanhydrique, on obtient la cyanhydrine correspondante avec un très bas rendement. L'hydrolyse alcaline donne l'hydroxyamide et l'acrylamide corresponds. L'hydrogénation catalytique de l'acrylamide suivie d'une hydrolyse conduit au dérivé correspondant de l'acide propionique. Par hydrolyse de lthydroxyamide, on obtient l'hydroxyacide qui par déshydratation et hydrogénation donne l'acide 2- (4-alkylphényl) propionique. c) par réaction de 4-alkylacétophdnone avec du cyanure de potassium et du carbonate d'ammonium dans une réaction de Bucherer-Bergs, on obtient la 4-méthyl 4-alkylphénylhidantolne, dont l'hydrolyse alcaline donne 1 'acide 2-amino-2- (4-alkylphényl) propionique qui, par méthylation et hydrogénolyse catalytique, donne 1 'acide 2- (4-alkylphényl) propionique. d) la synthèse de Darzens d'esters glycidiques avec la 4-alkylacétophénone et le chloroacétate d'éthyle avec un alcoxyde de sodium, donne lester glycidique avec un bon rendement, mais l'hydrolyse alcaline et l'acidification donnent 2- (4-alkylphényl)propionaldéhyde avec un bas rendement. L'oxydation de l'aldéhyde avec l'oxyde d'argent donne l'acide correspondant avec quelques impuretés telles que les hydroxybuténolides formés par accouplement oxydatif. Une modification de la réaction de Darzens s'effectue avec le chloroacétonitrite, mais il se produit un dégagement d'acide cyanhydrique pendant le procédé. 5. Par oxydation de 4-alkylpropiophénone avec le nitrate de thallium dans l'orthoformiate de triméthyle, on obtient l'ester 2-(4-alkylphényl)propionate de méthyle quantitativement, qui par hydrolyse donne l'acide 2-(4-alkylphényl)propionique. La toxicité élevée des sels de thallium constitue un gros inconvénient pour cette synthèse. Le procédé objet de la présente invention peut etre illustré par le schéma réactionnel suivant formules dans lesquelles R représente un groupe alkyle, de préférence ramifié, de 3 à 5 atomes de carbone. La première étape du procédé de l'invention consiste en la synthèse de 4-alkylphénylacétate de méthyle de formule générale III à partir de 4-alkylacétophénone de formule générale II au moyen d'une oxydation de Kindler-Willgerodt modifiée, qui -implique l'agitation à température ambiante et sous atmosphère d'azote d'un mélange de la cétone de formule générale II avec le trifluorure de bore éthérate et le tétraacétate de plomb dans un solvant constitué par un mélange de benzène et de méthanol. Cette opération se réalise avec des rendements supérieurs à 90%. Les procédés de lavage à l'eau, filtration et lavage à l'acide chlorhydrique dilué permettent d'éliminer les impuretés inorganiques. L'étape (b) consiste à traiter sous atmosphère d'azote le 4-alkylphdnylacdtate de méthyle de formule générale III avec de l'hydrure de sodium/diméthylformamide, puis à additionner de l'iodure de méthyle à basse température, en quantités équimolaires, pour obtenir le 2-(4-alkylphényl)propionate de méthyle (IV) avec un excellent rendement. Les lavages avec de l'acide chlorhydrique dilué contribuent à éliminer les traces de produits inorganiques qui pourraient rester présents. L'étape (c) consiste en la saponification de l'ester 2-(4-alkylphényl)propionate de méthyle (IV) avec de l'hydroxyde de sodium (2N) à reflux pendant deux heures et l'acidification subséquente avec de l'acide chlorhydrique. La recristallisation dans des solvants peu polaires, tels que l'éther de pétrole, l'hexanne, le benzène ou bien des mélanges de solvants tels que isopropanol/eau, donne l'acide 2-(4-alkylphényl)propionique avec un rendement supérieur à 90%. Il convient de signaler que,conformément au procédé de la présente invention, il n'est pas nécessaire de distiller les produits synthétisés dans les étapes (a) et (b), puisqu'ils s'obtiennent avec un degré de pureté suffisamment élevé qui permet de les utiliser dans l'étape suivante, sans qu'il ne se produise une diminution du rendement. La recristallisation du produit final, l'acide 2-(4-alkylphényl)propionique, donne, avec un excellent rendement, un produit présentant un degré de pureté pharmaceutiquement acceptable. Les exemples 1 à 3 indiqués ci-après décrivent en détail les étapes du procédé objet de la présente invention, en utilisant la 4-isobutylacétophénone comme produit de départ pour fabriquer l'acide 2-(4-isobutylphényl) propionique. EXEMPLE.1 Préparation de 4-isobutySphénylacétate de méthyle A une suspension.de tétraacétate de plomb (10,3 g ; 23,3 mM) dans le benzène (60 ml), on ajoute, sous atmos phère a d'azote, une solution de 4-isobutylacétophénone (3,9 g ; 22,2 mM) dans le méthanol (6 ml) et une solution de trifluorure de bore éthérate (BF3Et20) à 48% (27 ml , 88 mM). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. Ensuite, on ajoute 300 ml d'eau et on extrait avec du benzène (2 x 175 ml). La phase organique est filtrée et lavée avec 100 ml d'acide chlorhydrique dilué (0,1N), puis avec 100 ml d'eau, ensuite avec 90 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, et enfin avec 120 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait benzénique avec du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant à sec et on obtient 4,3 g 4 4-isobutylphénylacétate de méthyle (Rdt. 94,3%). Données spectroscopiques IR (NaCl) :C=0 C=O 1740 cm 1 EXEMPLE 2 Préparation de 2-(4-isobutylphdnyl)propionate de méthyle A une solution de 4-isobutylphénylacétate de méthyle (4,3 g ; 20,9 mM) dans le diméthylformamide (5 ml) on ajoute, avec agitation sous atmosphère d'azote, de lthydrure de sodium (0,5 g ; 20,8 mM) et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant une demi-heure. On ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle (1,3 ml; 20,9 mM) dissout dans le diméthylformamide (5 ml), avec agitation sous atmosphère d'azote sans quehla température ne dépasse 0 C. Après une demi-heure de repos à température ambiante, on ajoute au mélange résultant 1 ml de méthanol et on verse sur 100 ml d'acide chlorhydrique dilué (0,1N). On extrait avec de l'hexanne (2 x 20 ml). On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 50 mi). On sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant à sec et on obtient 4,17g de 2-(4-isobutylphényl) propionate de méthyle (Rdt. 90,8 %). Données spectroscopiques : IR (NaC1) 9 C=0 1740 cm 1 EXEMPLE 3 Préparation de l'acide 2- (4-isobutylphényl) propionique On maintient à reflux pendant 2 heures une suspension de 2-(4-isobutylphényl)propionate de méthyle (4,17g 18,9 mM) et d'hydroxyde de sodium 2N (9 ml), on laisse refroidir et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH acide. On décante une huile que l'on triture dans l'eau et le solide est recristallisé dans un mélange isopropanol/eau (50:50). On obtient 3,61g de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique (Rdt. 92,6%). Point de fusion: 75,5-760C. Analyse centésimale (C13H1802) Calculé : C 75,69 % , H 8,80 % Trouvé : C 75,86 8 H 8,72 % Données spectroscopiques IR (NaCI) ; C=O 1710 cm 1 RMN H (CDCl3) : 0,86 (d,6H, (CH3)2-); 1,41 (d,3H, CH3-) : 11,94 (s,1H,HO-). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle : R représente un groupe alkyle, de préférence ramifié, de 3 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que a) par réaction d'une cétone de formule II avec le tétraacétate de plomb et le trifluorure de bore éthérate dans un solvant constitué par un mélange de benzène et de méthanol, sous atmosphère inerte, on obtient l'ester de formule générale III b) par réaction de Piester de formule générale III avec l'hydrure de sodium/diméthylformamide, sous atmos phère d'azote, et addition subséquente d' iodure de méthyle à basse température en quantités équimolaires, on obtient l'ester de formule IV et, c) par saponification de l'ester de formule IV en milieu basique, on obtient l'acide 2-(4-alkylphényl) propionique de formule I, le symbole R ayant dans les formules II à IV la meme signification que celle donnée pour la formule I. 2. Procédé de préparation de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) par réaction de 4-isobutylacétophénone avec le tétracétate de plomb et le trifluorure de bore éthérate dans un solvant constitué par un mélange de benzène et de méthanol et sous atmosphère inerte, on obtient le 4-isobutylphénylacétate de méthyle ; b) par réaction de 4-isobutylphénylacétate de méthyle avec l'hydrure de sodium/diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, et addition subséquente d'iodure de méthyle à basse température, en quantitéséquimolaires, on obtient le 2-(4-isobutylphényl)propionate de méthyle ; et c) par saponification du 2-(4-isobutylphényl) propionate de méthyle en milieu basique, on obtient 1 'acide 2- (4-isobutylphényl) propionique.