FR 2581067 A1 19861031 FR 8506270 A 19850424 La présente invention concerne un procédé de préparation d'alkyl-2 et aryl-2 thiazoles condensés avec des hétérocycles azotés et plus particulièrement des dérivés de thiazolo[4,5c]pyridines, thiazolo[5,4blpyridines et thiazolo[5,4dpyrimidines et des produits obtenus par ce procédé. L'invention a été faite au laboratoire de chimie organique physique de l'Université des Sciences et Techniques de Lille I, laboratoire associé au Centre National de la Recherche Scientifique nç 351. Le brevet FR-A-2 187 356 décrit de nouvelles aryl-2 thiazolppyridines et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques analgésiques et anti-inflammatoires. I1 est précisé que les hétérocycles sont obtenus a) par action de P2S5 sur des hydroxypyridylenami- des, préparés de façon classique, de formule dans laquelle Ar représente un noyau aromatique, ou b) par réaction des chlorures d'acides aromatiques convenables avec les orthoaminomercaptopyridines de formule Mais de telles réactions ort des rendements assez faibles, en général inférieurs à 30 % ; en outre dans le premier cas en particulier, la nécessité d'utiliser de gros excès de P2S5 conduit à des mélanges réactionnels gommeux difficiles à purifier. L'invention concerne un procédé de préparation de composés dont l'utilité en thérapeutique humaine et vétérinaire ne peut être négligée, soit tels que, soit après leur transformation. Ce procédé est particulièrement avantageux puisqu'il permet d'obtenir à partir d'hétérocy- cles aromatiques azotes convenablement substitués tels que pyridines et pyrimidines dont de nombreux représentants sont commercialisés, une série de composés dont certains peuvent porter des fonctions réactives, permettant leur transformation ultérieure, et cela avec des rendements élevés, en genéral supérieurs à 75 %. Le procédé consiste à faire réagir un hétérocycle azoté portant sur deux carbones en ortho, un groupe amino primaire et un halogène mobile, avec un thioester en présence d'une base forte, selon le schéma réactionnel suivant: dans lequel X représente un halogène ; R représente un groupe alkyle ou aryle, éventuellement substitué par une fonction inerte vis-à-vis des réactifs présents dans le milieu réactionnel ; R1 est un alkyle inférieur, de préférence en C1 à C4 ; Y représente un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou acyle ; et M représente une base forte telle qu'un organométallique, comme un halogénure organomagnésien ou un alkyl-lithium, ou telle qu'un hydrure alcalin, comme NaH. L'hétérocycle azoté est un hétérocycle à caractère aromatique, tel que la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine ou la pyridazine, éventuellement condensé avec un autre cycle comme par exemple dans les quinoléines ou quinoxalines. On préfère tout particulièrement la pyridine et la pyrimidine. L'atome d'azote de l'hétérocycle doit être situé de telle sorte-que l'atome d'halogène X soit mobile et par exemple lorsque l'hétérocycle est la pyridine, X doit être en position ortho ou para de l'azote hétérocyclique. L'halogène X peut être le chlore ou le brome, mais de préférence, le chlore.L'hétérocycle peut être substitué par un ou plusieurs radicaux, y compris des halogènes il est particulièrement surprenant qu'un second halogène présent sur le noyau hétérocyclique demeure inaltéré au cours de la réaction, mise en oeuvre dans le procédé de l'invention. Les thioesters aliphatiques et aromatiques qui sont utilisés comme matières premières dans le procédé de l'invention sont préparés de façon connue en soi soit a) par action sur l'ester ,d'un réactif de sulfuration, tel que P2 S5 ou le réactif de Lawesson qui est préparé s'il n'est pas disponible dans le commerce par action de P2S5 sur l'anisole, comme décrit dans Bull Soc. Chim. Belges, 1982, page 229 par S. Scheibye et S.O. Lawesson soit b) â partir du nitrile RC-N, que l'on transforme en un imidate sur lequel on fera réagir l'hydrogène sulfuré selon le schéma réactionnel comme décrit dans Bull. Soc. Chim. France, 1964, p. 29973002 par R. Reynaud et R.C. Moreau. Les rendements d'obtention des thioesters sont pratiquement quantitatifs, en particulier lorsque R1 est C2115. R peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant un nombre quelconque d'atomes de carbone, et pouvant porter des substituants inertes, c'est-à-dire ne pouvant pas réagir avec les différents réactifs en présence ; on peut citer les groupes méthyl, éthyl, styryl, éthoxyéthyl, R peut aussi--être un groupe aryle, hétérocyclique ou non, comportant un ou plusieurs cycles, et éventuellement substitué par des groupes inertes, tels que alyle, alkoxy, halogéno et nitro. Les bases fortes préférées, tant pour leur accessibilité que pour leur réactivité sont les bromures d'alkyl magnésium, comme C2H5MgBr, et le butyllithium. La réaction est effectuée en milieu anhydre, dans un solvant inerte, comme l'un des éthers aliphatiques couramment utilisés avec les organométalliques et de préférence le tétrahydrofuranne. On peut opérer à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. I1 faut souligner que la réaction de cyclisation est spécifique des thioesters ; on a montré qu'elle n'avait pas lieu par réaction avec la chloro-2 amino-3 pyridine - du benzoate d'éthyle en présence de C2H5MgBr, ou - du benzimidate d'éthyle en présence de C2H5MgBr; on obtient alors des dérivés non cyclisés, comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants Selon le procédé de l'invention, les réactifs peuvent être utilisés en quantités sensiblement stoéchiométriques, c'est-à-dire une mole de base forte pour une d'aniline orthohalogénée et une de thioester ; mais on préfère pour obtenir de meilleurs rendements en produit de condensation, utiliser un défaut de thioester, et tout particulièrement 0,5 mole de thioester par mole d'amine orthohalogénée. L'ordre d'addition des réactifs a une certaine importance, pour obtenir des rendements satisfaisants, et'on préfère faire réagir la base forte sur l'amine aromatique o-halogénée avant d'introduire le thioester dans le milieu réactionnel. Les nouveaux hétérocycles obtenus par le présent procédé sont un autre objet de l'invention et plus particulièrement les dérivés de pyridine portant un atome de chlore sur l'hétérocycle azoté qui répondent à la formule ou encore les dérivés de pyrimidine de formule dans lesquelles R a la même signification que précédemment. Dans ce qui suit, on décrit différents exemples de mise en oeuvre du procédé selon 1 invention ; un certain nombre des produits ainsi obtenus n'avaient jamais été isolés auparavant. Exemple 1 : Obtention de thiazolo[5,4-bpyridines substitués sur C2 en utilisant le bromure d'éthylmagnésium comme base: Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée par addition lente de 0,05 mole (1,35 g) de magnésium à une solution de 0,05 mole (5,45 g) de bromure d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, puis une solution de 0,05 mole d'amino-3 chloro-2 pyridine (6,42 g) dans 10 ml de THF anhydre est ajoutée, goutte à goutte, sous agitation. La température de la solution s'élève au cours de l'addition de telle sorte que le solvant atteigne sa température de reflux.En maintenant cette température par un apport de chaleur extérieur, on ajoute dans le milieu une solution de 0,025 mole de thioester dans 5 ml de THF, et maintient l'ensemble à léger reflux, pendant 1 heure ; après retour à température ambiante et agitation durant 2 heures, on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique 1N, puis extrait 3 fois avec 50 ml d'éther éthylique. Après séchage sur sulfate de sodium des phases organiques, le solvant est éliminé sous pression réduite-=et le résidu recristallisé dans un mélange toluène/hexane. On obtient ainsi les thiazolo[5,4-bJ pyridines du tableau I avec plus de 80 x de rendement. TABLEAU I R F"C CH3 117,5-118,5 H 121 C 170-171 131-132 127-128 CH3- 31-32 Exemple 2 : Préparation de (méthyl. -4)phényl-2 thiazolo [5,4-b]pyridine en utilisant le butyllithium comme base. On introduit goutte à goutte, sous courant d'azote sec, dans une solution de 0,05 mole d'amino-3 chloro2 pyridine (6,42 g) dans 10 ml de THF anhydre, 32 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, soit 0,05 mole de butyllithium, puis rapidement 0,025 mole (4,25g) de (méthyl-4)thiobenzoate d'éthyle en solution dans 5 ml de THF anhydre. Après avoir .maintenu le milieu réactionnel 1 heure à sa température de reflux, puis 2 heures à temperature ambiante sous agitation, on traite comme décrit à l'exemple 1 pour isoler, après recristallisation, 4,1 g du produit cherché. Exemple 3 :,Préparation de phényl-2 thiazolo[5,4-blpyridine, en utilisant NaH comme base. On prépare une suspension de 0,05 mole de NaH dans 10 ml de THF anhydre, à partir d'une suspension commerciale de NaH dans l'huile, sous courant d'azote sec, puis on ajoute peu à peu sous agitation une solution de 0,05 mole (6,42 g) d'amino-3 chloro-2 pyridine dans 10 ml de THF anhydre. Après fin de dégagement d'hydrogène, on porte le mélange à sa température de reflux et introduit rapidement 0,025' mole (4,15 g) de thiobenzoate d'éthyle en solution dans 5 ml de THF anhydre. On poursuit la réac tion et traite comme à l'exemple 1 pour obtenir après recristallisation 3,8 g de produit final. Exemple 4 : Préparation de chloro-6 thiazolo[5,4-b]pyridines. On introduit goutte à goutte sous agitation dans une solution de 0,05 mole de bromure d'éthylmagnésium dans le THF anhydre, préparée comme décrit à l'exemple 1, une solution de 0,05 mole (8,15 g) d'amino-3 dichloro-2,6 pyridine dans 25 ml de THF anhydre, puis en une fois, une solution de 0,025 mole de thioester dans 10 ml de THF anhydre. Après 1 heure à la température d'ébullition du solvant et 2 heures d'agitation b température ordinaire, on ajoute 150 ml de solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique 1N et extrait 3 fois par 80 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont séchées, concentrées et le résidu est extrait par de l'éther de pétrole, à sa température d'ébullition. La phase éther de pétrole est ensuite concentrée et le résidu recristallise dans l'éthanol.On obtient ainsi, avec 70 % de rendement, les composés du tableau II. Tableau II R F0C CH3- F"C I CN3- 137-38 177 223-224 169-170 179-180 On obtient ces produits avec des rendements sensiblement équivalents, en utilisant le butyllithium au lieu du bromure d'éthylmagnésium. Exemple 5 : Préparation de thiazoloC4,5-clpyridines A une solution de 0,05 mole de bromure d'éthylmagnésium dans 25 ml de TUF anhydre, on ajoute goutte à goutte sous forte agitation une solution de 0,05 mole (6,42 g) d'amino-3 chloro-4 pyridine dans 25 ml de THF; un précipité apparait qui se redissout dès l'addition de 0,025 mole de thioester dissous dans 5 ml de THF. Après 1 heure à la température de reflux et 2 heures d'agitation à température ambiante, on introduit dans le milieu réactionnel 150 ml d'eau puis neutralise par addition d'une solution aqueuse concentrée de HC1. On extrait 3 fois par 50 ml dtacétate d'éthyle, puis sèche et concentre les phases organiques avant de recristalliser le résidu dans l'ethanol. On obtient, ainsi, avec 70 % de rendement environ, les composés du tableau III. Tableau III R F"C 147-148 126-127 W 145-146 CH3- 89-90 On a obtenu, avec le même rendement, la (thiényl 2)thiazolot4,5-c]pyridine en utilisant le butyllithium comme base. Exemple 6 : préparation de phényl-2 chloro-7 thiazolo[5,4-dl pyrimidine. -- On ajoute sous agitation et sous courant d'azote sec, 0,002 mole (330 mg) d'amino-5 dichloro-4,6 pyrimidine en solution dans 5 ml de THF anhydre à une solution de 0,002 mole de butyllithium dans l'hexane (1,3 ml). On ajoute alors à la solution sous ébullition, 0,001 mole (166 mg) de thiobenzoate d'éthyle en solution dans 1 ml de THF anhydre. Après 2 heures à la température de reflux et quelques heures à température ambiante, on introduit 15 ml d'eau dans le milieu réactionnel puis on le neutralise par addition d'une solution aqueuse concentrée de HC1. Après 3 extractions par 10 ml d'éther éthylique, séchage des phases organiques et évaporation du solvant, on extrait le résidu dans l'éther de pétrole bouillant. Le produit final, purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec comme éluant un mélange hexane/ acétate d'éthyle (6/4),fond à 144-145"C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de thiazoles condensés avec des hétérocycles azotés répondant 9 la formule générale dans laquelle l'hétérocycle azoté représenté par est un noyau aromatique, condensé ou non avec un autre cycle, substitué ou non et R représente un groupe alkyle ou aryle, éventuellement substitué par une fonction inerte dans les conditions de la réaction, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine aromatique ortho-halogénée de formule dans laquelle X représente un halogène mobile, avec un thioester de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1 à C4, en présence d'une base forte, choisie parmi les halogénures organométalliques, les alkyl-lithium et les hydrures alcalins. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans le tétrahydrofuranne, à la température de reflux du solvant. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir environ un équivalent molaire de base forte sur l'amine aromatique orthohalogénée avant d'introduire le thioester dans le milieu. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on introduit 0,5 équivalent molaire de thioester, par rapport à l'amine aromatique halogénée. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hétérocycle azoté est choisi parmi les pyridines, pyrazines, pyrimidines, pyrimidazines, quinoléines et quinoxalines. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'amine aromatique halogénée est l'amino-3 chloro-2 pyridine ou l'amino-3 chloro-4 pyridine. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'amine aromatique halogénée est 1 'amino-5 dichloro-4,6 pyrimidine ou l'amino3 dichloro-2,6 pyridine. 9. Thiazolopyridines chlorédsde formule dans laquelle R est un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué par un groupe inerte. 10. Chloro-6 thiazolot5,4-blpyridines selon la revendication 9, de formule 11. Thiazolopyrimidines chlorés de formule dans laquelle R est un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué par un groupe:inerte.