FR 2585354 A1 19870130 FR 8511536 A 19850729 Procédé stéréosélectif de préparation de dérivés de la proline L'invention concerne un procédé de préparation d'esters de la proline N-protégée, éventuellement substituée en 3 et/ou 4. I1 est intéressant de disposer des esters de la proline N-protégée soit pour obtenir facilement la proline elle-même, soit pour la remplacer dans des applications où il est préférable que les fonctions acide et amine soient bloquées. Depuis la découverte de la proline en 1901, divers procédés ont été proposés pour sa préparation. Le plus utilisé actuellement est le procédé par fermentation à partir du glucose. Mais comme dans tout procédé biologique les installations sont coûteuses, la dépense en énergie très importante, les conditions opératoires rigoureuses, les additifs nécessaires à la réaction nombreux. Le procédé n'est rentable que pour la production en très grandes quantités. Un certain nombre de procédés conduisent au mélange racémique D,Lproline. Le plus récent est celui de Schmidt (Angew. Chem. Int. Ed 16 1977 nO 11 p 777). Aux étapes nombreuses de ces procédés il faut rajouter l'étape de séparation et les rendements sont alors réduits de moitié. Les procédés qui sont stéréosélectifs utilisent comme matière de départ l'acide L-pyroglutamique de formule ses dérivés. Selon H.Monteiro (Synthesis 1974 p 137) l'acide Gpyroglutamique est dans une première étape mis à réagir avec du triéthyloxonium-tétrafluoroborate dans du dichlorométhane, dans une seconde étape l'iminoéther obtenu est réduit avec du borohydrure de sodium dans de l'éthanol puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Mais ce procédé est limité au laboratoire. Le triéthyloxonium-tétrafluoroborate qui doit être introduit en grand excès est très difficile à manipuler. Un procédé plus récent est décrit dans le brevet US nO 4 469 876. Cinq étapes sont nécessaires pour obtenir la L-proline à partir de l'acide L-pyroglutamique et certaines sont compliquées comme la phosgénation de l'acide et le traitement par une amine tertiaire. Pour mettre en oeuvre ces deux procédés l'acide L-pyroglutamique doit elle-même être préparée, en particulier à partir d'acide L-glutamique. Il existe par conséquent toujours et depuis de nombreuses années un besoin d'un procédé simple et économique stéréospécifique permettant à partir d'une matière première bon marché d'obtenir rapidement des dérivés utiles de la proline. L'invention concerne un procédé de préparation des dérivés lévogyres, dextrogyres ou racémiques de la proline de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore ou par le radical trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, Y représente un radical alkyle ou aralkyle ne possèdant pas de double ou triple liaison, de type éthylénique ou acétylénique X représente tous les groupes ne possèdant pas de double ou triple liaison de type éthylénique ou acétylénique habituellement utilisés pour protéger la fonction amine des amino-acides, qui consiste à faire réagir un alpha-ester de l'acide glutamique lévogyre, dextrogyre ou racémique sous forme thréo ou érythro ou en mélange de diastéréoisomères, de formule dans laquelle R, R', X et Y sont tels que définis précédemment, avec du diborane ou un des complexes du borane avec les éthers et les sulfures dans un solvant ou un mélange de solvants choisis dans le groupe qui comprend les éthers cycliques ou non et les glymes de bas poids moléculaire. Le schéma réactionnel est le suivant Le procédé selon l'invention est particulièrement intéressant. I1 est stéréosélectif. Les glutamates de départ sont des matières premières bon marché. En une seule étape avec un réactif unique il permet d'obtenir avec de bons rendements la proline protégée ou ses homologues substitués en 3 et/ou 4. L'invention est décrite ci-après plus en détail. R et R' représentent de préférence des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle en C1 à C4, en particulier les radicaux méthyle ou éthyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, en particulier le radical CF3. R peut également en particulier représenter un atome de fluor. Y représente généralement un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 en particulier le radical méthyle, éthyle, butyle ou tertiobutyle ou un radical aralkyle en particulier le radical benzyle. Parmi les groupes habituellement utilisés pour protéger la fonction amines des amino-acides qu'X peut représenter ou peut citer le groupe tertiobutyloxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle (CBZ) ou fluorénylméthyloxycarbonyle (FMOC). Les glutamates de départ se trouvent dans le commerce ou se préparent facilement à partir de l'acide Gglutamique. La cycloréduction selon l'invention s'effectue grâce à l'utilisation du diborane B2H6 ou d'un des complexes du borane plus facile à mettre en oeuvre tel que le complexe de borane avec les éthers ou les sulfures. De préférence on choisit le complexe borane-tétrahydrofuranne, boranedioxanne ou borane-méthylsulfure. Par rapport au glutamate on emploie généralement une quantité comprise entre 1,9 et 2,3 équivalent molaire de borane. Il est préférable d'introduire les réactifs à une température inférieure à OOC et de préférence inférieure à -150C. Le diborane ou le complexe de borane dissout dans un solvant est généralement ajouté au glutamate, de préférence goutte à goutte. La réaction elle-même a généralement lieu à une température supérieure à 100 et le plus souvent à une température voisine de 200C. Comme éthers utiles pour réaliser la cycloréduction on peut citer le diméthoxy ou diéthoxyéthane mais les solvants préférés sont le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Les glymes utilisés sont généralement les glymes dont le poids moléculaire est inférieur ou égal à 200, tel que par exemple le mono-, di- ou triglyme. Le solvant doit être anhydre et on l'utilise en quantité suffisante pour obtenir un milieu homogène. La durée de la réaction est fonction de la concentration, elle est en général comprise entre 1/2 heure et 4 heures. Une fois la réaction terminée on détruit l'excès de borane par du méthanol et on élimine le ou les solvants par évaporation. Le résidu brut est ensuite purifié par exemple par passage sur une colonne de silice (50 g/g) au moyen d'un éluant tel que le mélange acétate d'éthyle-hexane 40-60 pour obtenir l'ester de la proline. La proline elle-même peut etre facilement préparée ensuite selon des méthodes connues par élimination des groupes protecteurs. I1 est connu d'utiliser la proline ou ses dérivés dans l'alimentation, comme intermédiaires de synthèse de peptides, de produits phytosanitaires ou de médicaments et comme additifs dans les formulations de résines. Les esters obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être directement utilisés dans ces synthèses. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Préparation de l'ester benzylique de la BOC-proline. 5,04 g de N-tertiobutyloxycarbonyl-alpha-glutamate de benzyle (15 - mmoles) sont dissous dans du tétrahydrofurane sec (7,5 ml) et refroidis à OOC. En opérant sous argon, on additionne goutte à goutte 3 ml du complexe borane-méthyl sulfure (BMS) lui-même dissous dans 7,5 ml de tétrahydrofurane sec. Après addition la température est ramenée à 200C et l'agitation poursuivie 40 minutes. On reprend par du méthanol (45 ml) pour détruire l'excès de BMS et les acyloxyboranes formés, puis on évapore sous vide. Cette opération est répétée trois fois et le produit brut est purifié sur colonne de silice (400 g, éluant acétate d'éthyle 40 % hexane 60 *). Le premier produit élué correspond à l'ester de benzyle de la Ntertiobutyloxycarbonyle proline. On en obtient 3,57 g (rendement 78 %), 20 [a] = -45,10 (c=1, CHC13) D RMN 1H(CDC13) : 7,32 (s,5H, Ph) ; 5,43 (s,2H, Ph -CH2) ; 4,29 (m,lH,N-CH-CO2) 3,48 (m,2H, N-CH2-) ; 1,92 (m,4H,CH2-CH2 ; 1,42 et 1,32 (2 pics, 9H,tBu) IRcm-1 = 2980,1740,1680,1380 pur Après déterbutoxycarbonylation (mélange acide trifluoroacétique/ chlorure de méthylène 50/50, 20' puis évaporation) puis hydrogénolyse (Pd/c 10 *, MeOH / ACOH 9/1) on isole la proline [&alpha;]D25 = - 50 ,6 (C = 1,HCl 5N) [&alpha;;]D25 = - 82 ,4 (C = 1,H2O) Par hydrogénolyse (Pd/c 10 %, MeOH /ACOH 9/1) puis traitement par le diazométhane dans l'éther, on peut préparer l'ester méthylique de la proline N-BOC protégée Exemple 2 Utilisation du dioxanne comme solvant 315,7 mg de N-tertiobutyloxycarbonyl alpha-glutamate de benzyle (0,937 mmole) sont dissous dans du dioxanne sec (2,0 ml, distillé sur hydrure de lithium et aluminium) et refroidis à 15 0C. En opérant sous argon, on additionne goutte à goutte a,2 ml du complexe borane méthylsulfure (BMS). Après avoir ramené à la température de 200C on agite pendant 40 minutes.On reprend par du méthanol (3 ml) pour détruire l'excès de BMS et les acyloxyboranes formés, puis on élimine les solvants sous vide. Cette opération est répétée trois fois et le produit est purifié sur colonne de silice (10g, éluant acétate d'éthyle 40 % hexane 60 %). Le premier produit élué correspond à l'ester benzylique de la Ntertiobutyloxycarbonyl proline. On en obtient 217 mg (rendement 76 t). Exemple 3 utilisation du complexe borane/THF comme réducteur 337 mg de N-tertiobutyloxycarbonyl alpha-glutamate de benzyle (1 mmole) sont dissous dans du tétrahydrofurane sec (0,7 ml, distillé sur hydrure de lithium et aluminium) et refroidis à OOC. Sous argon on additionne 1,3 ml de borane en solution dans le tétrahydrofurane (1,52 N, 2 mmoles BH3). Après avoir ramené à la température de 200C on agite pendant 40 minutes. On obtient 198 mg (rendement 65 8) de l'ester souhaitée. Exemple 4 Préparation de l'ester méthylique de la N-tertiobutyloxycarbonylproline. En utilisant le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 on a préparé l'ester de formule avec un rendement de 93 % à partir du N-tertiobutyloxycarbonyl alphaglutamate de méthyle 20 [a] = - 45,90 (C = 1, CHC13) D RMN 1H : (CDC13) : 4,25 (m,lH,N-CH-CO2) ; 3,65 (s,3H,OCH3) ; 3,48 (m,2H,CH2-N) ; 1,91 (m,4H,CH2-CH2) s 1,40 et 1,36 (2 pics 9H, BOC). Exemple 5 Préparation de l'ester benzylique de la N-benzyloxycarbonyl-proline En utilisant toujours le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 on prépare l'ester ci-dessus avec un rendement de 66 % à partir du N -snzyloxycarbonyl alpha-glutamate de benzyle. 20 [a] = - 46,3 (C=l, CHC13) D RMN 1H : (CDCl3) : 7,43 (s,5H, Ph) ; 7,37 (s,5H, Ph) ; 5,23 (s large, 2H, Ph-CH2) s 5,11 (d,2H, Ph-CH2) ; 4,48 (m,îH,N-CH-C02) 3,62 (m,2H,N-CH2-) ; 2,02 (m,4H,CH2CH2) Exemple 6 Préparation de l'ester tertiobutylique de la N-benzyloxycarbonyl- proline A partir du N-benzyloxycarbonyl alpha-glutamate de tertiobutyle en opérant comme à l'exemple 1 on obtient 77,5 % de l'ester souhaité. 20 [&alpha;]D20 = - 470 (C = 1,CHC13) RMN 1H (CDCl3) : 7,34 (s,5H, Ph) ; 5,12 (d peu résolu, 2H, Ph-CH2) 4,23 (m,lH,N-CH-CO2) ; 3,54 (m,2H,N-CH2) 1,94 (m,4H,CH2CH2), 1,32 et 1,42 (2 singulets, 9H, tBu) Exemple 7 Préparation de l'ester méthylique de la N-tertiobutyloxycarbonylméthyl-4 proline. A partir du N-tertiobutyloxycarbonyl méthyl-4 glutamate de méthyle, racémique et érythro, en opérant comme à l'exemple 1 on obtient 81 8 de l'ester souhaité. RMN 1H (CDCl3) : 4,30 (t large, N-CH-oe2) t 3,66 (s,3H,OCH3) t 2,90 (m,lH,CH-CH3) i 1,90 (m,2H,CH2) ; 1,36 et 1,41 (2 pics, 9H, tBu) t 0,98 (d,3H,CH3). Revendications 1. Procédé de préparation des composés- levogyres, dextrogyres ou racémiques de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore ou par le radical trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, Y représente un radical alkyle ou aralkyle ne possèdant pas de double ou triple liaison, de type éthylénique ou acétylénique X représente tous les groupes ne possèdant pas de double ou triple liaison de type éthylénique ou acétyléniqué habituellement utilisés pour protéger la fonction amine des amino-acides, qui consiste à faire réagir un alpha-ester de l'acide glutamique lévogyre, dextrogyre ou racémique sous forme thréo ou érythro ou en mélange de diastéréoisomères, de formule dans laquelle R, R', X et Y sont tels que définis précédemment, avec du diborane ou un des complexes du borane avec les éthers et les sulfures dans un solvant ou un mélange de solvants choisis dans le groupe qui comprend les éthers cycliques ou non et les glymes de bas poids moléculaire. 2. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1 à C4, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, de préférence les radicaux méthyle, éthyle ou trifluorométhyle. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R représente un atome de fluor. 4. Procédé selon 1 'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que Y représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un radical aralkyle, de préférence le radical méthyle, éthyle, butyle, tertiobutyle ou benzyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que X représente le radical tertiobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou fluotênylméthyloxycarbonyle. 6. Procédé selon 1 'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le complexe du borane est le complexe boranetétrahydrofuranne, borane-dioxanne ou boranne-méthylsulfure. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le borane est utilisé en quantité comprise entre 1,9 et 2,3 équivalent molaire par rapport au glutamate. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant est le tétrahydrofuranne ou le d ioxanne. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la température de la réaction est supérieure à 100C. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température est voisine de 200C. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la température d'introduction des réactifs est inférieure à OOC et de préférence inférieure à -150C. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on récupère l'ester de la proline après avoir détruit l'excès du borane par du méthanol, éliminé les solvants par évaporation et purifié le résidu par passage sur une colonne de silice.