FR 2582650 A1 19861205 FR 8507958 A 19850528 La presente invention se rapporte à de nouveaux drives de morphine, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérives, objet de la présente invention, retondent a la formule générale I dans laquelle: R représente un radical 2-hydroxyethyle (-CH2CH2OH), un radical 2-chloroéthyle (-CH2CH2Cl) ou un radical trans-3-(méthoxycarbonyl)acrylyle R1 et R2, identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogene ou un radical acétyle La presente invention se rapporte egalement aux sels physiologiquement acceptables des composes de formule générale I. Les dérivés de formule générale I et leur sels presentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, cytostatiques et antagonistes du recepteur opiace. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des dérives de formule générale.I. Conformément à l'invention, on prépare ces composes, selon le schéma reactionnel suivant: Le composé 2, N-(2-hydroxyéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine s'obtient par réaction Bous tube scellé de 3,6-diacétylnorméthylnorphine (Borowitz, I.J., Diakiw, V., J. Heterocyc. Chem., 1975, 12, 1123), 1, avec de l'oxirane à des températures comprises entre -5 et + 50 C, pendant des temps qui oscillent entre 24 et 96 heures, dans une grande variété de solvants, tels que par exemple l'éther diéthylique, le chloroforme, le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine, 3. HCl, est synthétise par reaction à temperature ambiante du composé 2 avec du chlorure de tionyle dans un solvant chloré ou en absence de solvant. Par traitement de 3.RCl avec du bicarbonate de sodium on obtient N-(2-chloroéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine, 3 Par saponification du compose 3 avec de la potasse hydroalcoolique pendant un temps très court (de 1 & 5 minutes) à des températures de 60 à 100 C on obtient le N-(2-chloroethyl) -norméthylmorphine, 4, et le N-(2-chloroéthyl)-6-acétylnorméthylmorphine, 5, Le compose 6, 3,6-diacetyl-N-[trans-3-(methoxycarbonyl)acryloyl]- normethylmorphine, s'obtient par reaction de 3,6-diacétylnorméthylmor- phine, 1, avec le monométhyl ester du chlorure de fumaroyle dans l'acétone et en utilisant le carbonate de sodium comme capteur de protons. La réaction a lieu à température ambiante pendant des temps compris entre 30 minutes et 2 heures. On décrira ci-aprês, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques dérivés de formule générale I. Exemple 1 Préparation du N-(2-chloroethyl)-3 , 6-diacetylnorméthylmorphine (3) On melange 2,6 g (7,3 mmoles) de 3,6-diacétylnorméthylmorphine (Borowitz, I.J., Diakiw, V., J. Heterocyc. Chem., 1975, 12, 1123), 1, avec 30 ml de dichlorométhane et 40 ml d'oxirane (800 mmoles) et on agite sous tube scellé à 359C pendant 90 heures.On évapore à sec sous pression réduite la solution résultante et on passe le résidu a travers une colonne chromatographique de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol (99:1). On évapore le solvant, on recristallise le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre et on obtient 2 g (69%) de N-(2-hydroxyéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine, 2, de point de fusion 137-9 C Données spectroscopiques: Compose 2 IR (RBr) 3450 (é, -CH2OH) ; 1770 Compose 2.HCl (Point de fusion 150-2 C) IR(KBr): 3500-2800 (e); On agite 2 g (5 mmoles) du composé 2 dans 30 ml de dichlorométhane et 4 ml (48 mmoles) de chlorure de thionyle à température ambiante pendant 20 heures. On évapore sous pression réduite le solvant et l'excès de chlorure de thionyle, on reprend le résidu avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec 2 x 25 mi de dichlo rométhane. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium et on évapore à sec. On recristallise le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre et on obtient 1,65 g (79%) du composé 3 de point de fusion 116-7 C. Données spectroscopiques: IR (KBr): 1H-RMN (DMSO-d6) # : 6,74(d, 1 H, C2-H, J = 8,2 Hz) ; 6,57 (d, 1 H, C1-H, J = 8,2 Hz); 5,49 (m, 2 H, C7, C8-H); 5,06 (m, 2 H, C5, C6-H); 3,68 (t, 2 H, -CH2C1); 2,21 (s, 3 H, 3-OAc); 2,04 (s, 3 H, 6-OAc). On obtient le composé 3.HCl par dissolution du composé 3 dans l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique. On laisse 48 heures à 59C et on obtient le composé 3.HCl de point de fusion 157-160 C par filtration: IR (KBr) 1770 et 1750 cm. Exemple 2 Préparation du N-(2-chloroéthyl)-norméthylmorphine (4) et du N-(2-chloro8thyl) -6-acétylnormethylmorphine (5) On ajoute 18,3 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 18 dans un mélange ethanol-eau (98:2) à une solution de 0,5 g (1,2 mmoles) du composé 3 dans 70 ml d'éthanol à 96%. On plonge rapidement cette solution dans un bain d'huile à 100 C, on agite la solution pendant 2 minutes et on refroidit immédiatement à 10 C. On ajoute 20 ml d'eau et on neutralise avec de l'acide acétique.On évapore la solution à sec, on dissout le résidu dans 5 ml de chloroforme-méthanol (95:5) et on le passe à travers une colonne chromatographiquede gel de silice (309) en commençant avec un mélange chloroforme-méthanol (98:2) comme éluant. L'élution avec 200 ml de chloroforme-méthanol (95:5) donne 0,05 g (11%) du composé 5 de point de fusion 200-2 C apres recristallisation avec de l'éther -diéthylique. Les 430 ml suivants du méme mélange de solvants donne 0,13 g (32,5%) du composé 4 de point de fusion 224-5 C après recristallisation avec de l'acétonitrile. Données spectroscopiques: Composé 4 IR (KBr) : 3425 et 3260 cm-1 (-OH). 1H-RMN (DMSO-d6) : 6,44 (d, 1 H, C2-H, J = 8,2 Hz); 6,31 (d, 1 H, C1-H, J s 8,2 Hz); 5,52 (d, 1 H, C7-H, J = 10 Hz); 5,20 (d, 1 H, C8-H, J = 10 Hz) ; 4,66 (d, 2H, C5C6-H, J = 6 Hz) ; 3,45 (t, 2H, -CH2Cl) Composé 4.HCl Point de fusion 190-200 C (d) ; IR (KBr) : 3600-2500 cm-1 (b). Composé S IR (Kar): 1H-RMN (DMSO-d6) 6 : 6,45 (d, I H, C2-H); 6,38 (d, 1H, C1-H); 5,50(m, 2 H, Oléfine); 5,20 (m, 2 H, C5, C6-H); 3,50 (t, 2 H, -CH2Cl); 2,01 (s, 3 H, 6-OAc), Exemple 3 Préparation du 3,6-diacétyl-N-[trans-3-(méthoxycarbonyl)acryloyl] norméthylmorphine (6) On ajoute 2,3 g (1,54 mmoles) de monométhyl) ester du chlorure de fumaroyle (Acheson, R.M., Feinberg, R.S., Hands, A.R., J. Chem, Soc., 1964, 526) dans 5 ml d'acétone à un mélange de 0,5 g (1,4 mmoles) de 3,6-diacéthylnorméthylmorphine, 1, 20 Il d'acétone, 0,3 ml d'eau et 0,22 g (2,1 mmoles) de carbonate de sodium. On agite pendant 30 minutes et on filtre. On évapore la solution à sec et on passe le résidu à travers une colonne chromatographique de gel de silice utilisant le chloroforme comme éluant. On évapore le sol vant, on recristallise le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre et on obtient 0,17 g (26,1%) du composé 6 de point de fusion 170-3 C. Données spectroscopiques: 1H-RMN (DMSO-d6) # : 6,83 (d, 1 H, C2-H, J = 8,2 Hz); 6,61 (d, 1 H, C1-H, J = 8,2 Hz); 6,77 (d, 1 H, #, J = 15,3 Hz); 6,72 (d, 1H, =CH-C02-, J = 15,3 Hz); 5,59 (m, 2 H, Oléfine); 5,14 (m, 2 H, C5, C6-H), 3,80 (s, 3 H, -CO2CH3) ; 2,28 (s, 3 H, 3-OAc) ; 2,13 (s, 3 H, 6-OAc). Activité antagoniste de la morphine Dans cet essai on détermine l'inhibition de l'activité analgésique de la morphine, observée dans le test de la plaque chauffante (G. Noolfe et AD McDonald, J. Pharm. Exp. Ther., 1944, 80, 300-307), modifié postérieurement par Eddy, N.B. et Leimbach, D. J. Pharm. Exp. Ther., 1953, 107, 385. Dans cet essai on utilise des souris Swiss, mâles, de 20 à 25 grammes de poids. Au début de l'essai toutes les souris sont traites avec 5 mg/kg de morphine par voie i.v. ; au bout de 5 minutes on administre les produits étudiés par voie i.v. à des lots de 6 souris, et à différents temps après le traitement (5, 15, 30 et 60 minutes) on mesure le temps qu'elles mettent à se lécher les pattes antérieures lorsqu'on les place sur une plaque à 55 + 0,5 C (appareil HOT-PLATE SOCSEL, modèle DJ-37). L'activité antagoniste de la morphine se démontre par la diminution de l'activité analgésique en fonction du temps, due aux produits étudiés en comparison avec le traitement de référence (sérum physiologique + morphine). Comme exemple non limitatif de l'activité antagoniste de la morphine des produits de la présente invention, on considére l'activité du produit 3 de l'exemple 1 (dose de 5 et 10 mg/kg, voie i.v.) en comparison avec la naloxone (îmg/kg, voie i.v.). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1 où l'on présente les aires des courbes de réponse en fonction du temps écoulé après le traitement, jusqu'à 24 heures. Tableau 1 Activité antagoniste de la morphine chez la souris. Activité analgésique par l'essai de la plaque chauffante. Lots de 6 souris par dose. Aire sous la courbe (0-24 % Inhibition Produit Dose Voie heures) par rapport au (mg/kg) Temps de réponse = f (temps traitement S.P. après le traitement) + morphine 3 10 + + i.v. 1326,0 59,9% Morphine 5 3 5 + + i.v. 1274,0 61,4% Morphine 5 Naloxone 1 + + i.v. 800,5 75,8% Morphine 5 S.P. + i.v. 3304,0 Morphine 5 Activité cytostatique, méthode de culture cellulaire, HeLa Les cellules stockées sont nourries 24 heures avant le début de l'essai. Les produits sont ajoutés le jour 0 ou le jour 1. Les résultats sont exprimés par la dose qui inhibe 50% de la croissance par rapport & la croissance du témoin au bout de 3 jours de l'addition du produit. On utilise 3 à 5 doses par produit et deux tubes par dose. Le nombre du lot témoin varie selon le nombre de lots problèmes (n) d'après la formule 2\r- On détermine la protéine des tubes témoins selon la méthode de Oyama et Eagle (Oyama, V.I., Eagle, H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 305-307, 1956). Methode expérimentale: Jour 0 : On dilue les cellules stockées à 10-20 ug/ml (20.000-30.000 cellules/ml) dans le milieu complet. On ajoute les cellules aux tubes et on ajoute les produits simultanément ou le jour 1. Le volume total est approximativement de 3-4 ml. On effectue un contrôle positif pour chaque lot témoin impair. Jour 1: Si on utilise une culture de 24 heures il faut nourrir & nouveau et ajouter le produit à essayer. On détermine les valeurs de protéine des tubes témoins. Jour 3: On effectue l'analyse de protéine des tubes problèmes, témoins, contrôle positif et au moins 3 protéines standard. Jour 4: Si on utilise des cultures de 24 heures on effectue l'analyse de protéine comme pour le jour 3. Dosage: Les produits de synthèse sont dosés par poids à 100, 10 et 1 ;ig/ml. Si un produit n'atteint pas un point final à ces niveaux de doses, on l'essaye à nouveau à des concentrations inférieures. Les tubes contrôles doivent présenter une croissance d'au moins six fois celle des tubes témoins. On utilise comme controle positif la 6-mercaptopurine (NSC-755), les limites de sa dose efficace cinquante (DE50) doivent se trouver entre 0,05 et 0,5 rg/ml, Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2. Tableau 2 Activité cytostatique, méthode des cellules HeLa. Produit DE50 ( g/ml) 3 10 4 > 100 5 > 100 6 10 6-mercaptopurine 0,1 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les dérivés de morphine selon l'invention peuvent entre utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des affections qui nécessitent l'utilisation d'agents cytostatiques et/ou-antagonistes de la morphine. En therapeutique humaine, la dose d'administration prevue des déri- ves de la présente invention sera généralement comprise entre environ 0,1 et environ 0,4 mg/kg/jour. Les dérivés de l'invention seront par exemple administrés sous la forme de comprimés. On indiquera ci-apres, a titre d'exemples, deux formules galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé N- (2-chloroéthyl) -3,6- diacétylnorméthylmorphine .................................. 2,0 mg 5,0 mg Lactose .................................................... 52,0 mg 49,0 mg Amidon de mais . . 20,0 mg 20,0 mg Cellulose microcristalline ......................... 20,0 mg 20,0 mg Polyvinylpyrrolidone ...................................... 5,0 mg 5,0 mg Stéarate de magnésium . 0,5 mg 0,5 mg Dioxyde de sillice colloïdal ..................... 0,5 mg 0,5 mg 100,0 mg 100,0 mg Revendications 1. Nouveaux dérivés de morphine répondant la formule générale I: dans laquelle: R représente un radical 2-hydroxyéthyle (-CH2CH2OH) un radical 2-chloroéthyle (-CH2CH2C1) ou un radical trans-3- (méthoxycarbo- H nyl) acrylyle (-C,,-C,=C-COOCH3), OH R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydro gène ou un radical acétyle (CH3-C-) O ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Le N-(2-hydroxyéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 3. Le N-(2-chloroéthyl)-3,6-diacétylnorméthylmorphine répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 4. Le N-(2-chloroéthyl)-norméthylmorphine répondant à la formule géné rale I selon la revendication 1. 5. Le N-(2-chloroéthyl)-6-acétylnorméthylmorphine répondant & la for mule générale I selon la revendication 1. 6. Le 3,6-diacétyl-N-[trans-3-(méthoxycarbonyl)acrylamido]-norméthyl morphine répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 7. Procédé de préparation du composé de la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le 3, 6-diacétylnorméthylmorphine avec de ltoxirane & des températures comprises entre -5 et + 50 C pendant un temps compris entre 96 et 24 heures, dans un solvant tel que le diéthyl éther, le chloroforme, le dichloro méthane. 8. Procédé de preparation du composé de la revendication 3, caracté risé par le fait que l'on fait réagir le N- (2-hydroxyéthyl) -3,6- diacétylnorméthylmorphine avec le chlorure de thionyle dans un solvant chloré ou en absence de solvant. 9. Procédé de préparation des composés des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le N-(2-chloroéthyl) 3, 6-diacétylnorméthylmorphine avec de la potasse hydroalcoolique pendant un temps trés court (de 1 a 5 minutes) à des températures de 60 a 100oC. 10. Procédé de préparation du composé de la revendication 6, caracté risé par le fait que l'on fait réagir le 3,6-diacétylnorméthylmor phine avec le monométhyl ester du chlorure de fumaroyle dans l'acétone et en utilisant le carbonate de sodium comme capteur de protons. 11. A titre de médicaments nouveaux, spécialement comme cytostatiques et/ou antagonistes de la morphine, les dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 a 6. 12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I selon l'une des revendications 1 6.