FR 2577437 A1 19860822 FR 8502643 A 19850221 NOUVEAU PROCEDE DE SOLUBILISATION DES COMPOSES CHIMIQUES ET LES PREPARATIONS AQUEUSES AINSI OBTENUES La présente invention concerne un nouveau procédé permettant la mise en solution de molécules chimiques peu solubles dans 1'eau. Elle concerne particulièrement la mise en solution de molécules chimiques à caractère acide peu prononcé qui forment difficilement des sels, ou dont les sels sont peu solubles dans 1'eau ou encore dont les sels sont facilement dissociés au contact d'un milieu aqueux pour régénérer le produit de départ. C'est en effet un problème technique difficile à résoudre de mettre en solution dans une phase aqueuse des produits à caractère acide peu prononcé, comme, par exemple, des carboxamides, des sulfamides, des imides, des lactames ou des sulfonylurées. Ces composés ne se dissolvent qu'en milieu très basique de telle sorte que la solution finale a un pH incompatible avec une utilisation thérapeutique et que tout dilution du milieu provoque un phénomène d'hydrolyse amenant la régénération du produit de départ. Ce problème a souvent été évoqué pour la réalisation de formes aqueuses buvables ou injectables des sulfamides antibactériens, de sulfonylurées antidiabétiques ou bien encore de benzodiazépines, et peu de solutions satisfaisantes ont été trouvées. Le problème est encore plus difficile à résoudre pour la mise en solution de substances phénoliques dont le caractère acide (pKa) est encore moins marqué et qui ne se dissolvent en général que dans la soude ou la potasse, c'est-à-dire à des pH de l'ordre de 12 au moins. Dans la pratique, de telles solutions peuvent servir pour des processus d'extraction notamment en papeterie, mais elles ne peuvent trouver un emploi en thérapeutique. L'objet de la présente invention consiste donc en un procédé nouveau qui permet de solubiliser de telles molécules et de rendre aptes les solutions ainsi formées à un usage thérapeutique, notamment par voie buccale. Le procédé selon l'invention consiste à mettre le produit à caractère acide en suspension dans une solution aqueuse d'un polymère d'éthylène glycol, puis à ajouter une solution diluée d'un hydroxyde de métal alcalin jusqu'à dissolution totale puis à procéder à la lyophilisation de la solution résultante pour obtenir une poudre qui se dissout rapidement dans un volume dé- terminé d'eau. Ainsi qu'il est expliqué précédemment, le principe actif à dissoudre peut tre un sulfamide comme le p. aminophénylsulfa- mide, le sulfamethoxazole, le sulfadimethoxazole, la sulfapyrimidine, la sulfadiazine, la sulfacytine ou la sulfamerazine. Le principe actif peut tre une phenylsulfonylurée, comme la glyclazide, le glibenclazide, le glisoxeprid ou le glipizide. Le principe actif peut tre une benzodiazépine comme le Diazepam, le Nor-diazepam, l'Oxazepam, le Temazepam, le Lorazepam, le Clobazam, le Triflubazam, le chlordemethyl diazepam, le bromazepam, la trazodone. Le principe actif peut etre une substance phénolique, comme la Benzbromarone, le Xibornol, l'Rexylresorcinol, le Bisthionol, la Gambirtanine ; des flavanones comme l'HespEridine, la Quercetine, l'Eryodictol, l'Homoeryodictol, la Naringine, la Narin- genine ou la Neohesperidine dimethyl chacone ; des flavones comme la Diosmine, laLuteoline, la Fisetine, le Kaempferol, la Lespedine, le Morin, la Morindine ou la Rhoifoline. Le principe actif peut tre un barbiturique comme l'Amobar- bital, le Nembutal, le Gardenal ou le Nealbarbital. D'autres substances actives peuvent évidemment tre utilisées. dans le présent procédé. Dans un mode opératoire préféré du procédé selon l'invention, le polymère de l'Ethylène glycol est un polymère de haut poids moléculaire compris entre 2.000 et 10.000 comme, par exemple, les Carbowax 2.000,4.000,6.000 ou 8. 000, les Macrogols, les Nyco- lines ou les Pluracols E. L'hydroxyde de métal alcalin utilisé est l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. La solution diluée utilisée est une solution dont la concentration molaire varie de 0,5 M à 2,5 M et de préférence une solution M ou une solution 2 M. L'invention concerne particulièrement les solutions aqueuses stabilisées de flavones ou de flavonosides, obtenues selon une modalité particulière du procédé selon l'invention. Selon cette modalité, la flavone ou le flavonoside est mis en suspension dans une solution de polyethylène glycol 4. 000 ou 6.000, puis additionné d'une solution de soude ou de potasse M jusqu'à dissolution totale de la flavone ou du flavonoside. La solution obtenue est ensuite lyophilisée selon les techniques usuelles. La poudre ainsi obtenue se redissout aisément et instantanément dans 1'eau. On peut en outre incorporer à la préparation lyophilisée des agents diluants, colorants, aromatisants ou édulcorants. Il est ainsi possible de réaliser des formes solubles pulvérulentes ou dissoutes de principes actifs aptes à l'utilisation thérapeutique. On pourra citer à cet égard des solutions buvables conditionnées en flacons, ou en ampoules. On pourra également utiliser la poudre du flacon lyophilisé que l'on dissout extemporanément dans un volume déterminé d'eau, comme, par exemple, un verre d'eau pour réaliser une solution prte à l'emploi. La poudre lyophilisée pourra également servir à la préparation de comprimés instantanément solubles ou de granulés solubles.. La poudre lyophilisée pourra aussi tre répartie en sachets étanches. Parmi les principes actifs utilisables, on citera en particu- lier les molécules flavoniques ou flavanoniques, dont l'utilisation thérapeutique requiert des quantités importantes de principe actif. On citera, par exemple, le traitement des poussées aiguës hémorrhoidaires réalisé par administration de 1 à 2 g d'Hespéridine ou de Diosmine. Cette administration peut se réaliser facilement en préparant une composition lyophilisée renfermant de 500 à 750 mg du-dit principe actif. L'administration de 1 à 4 prises quotidiennes suffit pour apporter une amélioration thérapeutique indéniable. De mme, le traitement des troubles de la circulation veineuse peut se faire en utilisant une préparation lyophilisée renfermant 500 mg de Diosmine que l'on administre dans un verre d'eau de 2 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la a limiter. EXEMPLE I Préparation à base d'Hespéridine On met 15 g d'Hespéridine en suspension dans 150 ml d'eau contenant déjà 35 g de polyethylène glycol 4.000, puis on ajoute de la soude N jusqu'à dissolution totale du principe actif, soit environ 90 à 100 ml. La solution prend une coloration jaune. On complète avec de 1'eau distillée à 500 ml et on répartit en flacons de 5 ml. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir un résidu pulvérulent jaunâtre. 0,538 g de poudre lyophilisée correspondent à environ 0,150 g d'Hespéridine. La poudre lyophilisée se redissout dans un verre d'eau, soit un volume de 50 à 80 ml d'eau. Le pH de la solution obtenue est d'environ 10 et la normalité est de l'ordre de 0,01 N. EXEMPLE II Préparation à base de Sulfamerazine On met en suspension 26,43 g de Sulfamerazine dans 160ml d'eau renfermant 25 g de polyethyleneglycol 6.000 préalablement dissouts. On ajoute ensuite de la soude N jusqu'à dissolution totale du principe actif, soit environ 115 ml. La solution est alors complétée à 500 ml avec de 1'eau distillée. On répartit la solution en flacons de 5 ml. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir un résidu pulvérulent. La poudre lyophilisée se redissout dans 60 ml d'eau. EXEMPLE III Préparation à base de Phenobarbital On met en suspension lut2, 5 g de Phenobarbital dans 250 ml d'eau dans lesquels 40 g de polyethylène glycol 4.000 ont été préala- blement dissouts. On ajoute ensuite de la soude 1,5 N jusqu'à dissolution complète du principe actif, soit environ 60 ml. On complète alors la solution avec de 1'eau distillée à 500 ml et on répartit la solution en flacons de 2 ml que l'on lyophilise. Le résidu pulvérulent se redissout aisément dans 40 ml d'eau. On obtient ainsi une solution buvable de phénobarbital renfermant 50 mg par prise unitaire. EXEMPLE IV Préparation à base de Nordiazepam En opérant de la mme façon qu'a 1'exemple III au départ de 1,25 g de Nordiazepam, on obtient une préparation soluble lyophilisée contenant 5 mgde principe actif par flacon. Cette préparation se dissout aisément dans 50 ml d'eau. EXEMPLE V Préparation à base de 7-chloro N-demethyl diazepam En opérant comme à 1'exemple III au départ de 1 g de 7-chlor- N-demethyl Diazepam, on obtient une préparation soluble lyophilisée contenant 4 mg de principe actif par flacon. Cette préparation se redissout aisément dans 50 ml d'eau. EXEMPLE VI Préparation à base de Diosmine On met 15 g de Diosmine anhydre en suspension dans 150 ml d'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissout 35 g de polyethylène glycol 4.000. On ajoute ensuite sous forte agitation de la soude N jusqu'a complète dissolution du principe actif. La solution jaune-brun est complétée 500 ml par de 1'eau distil- lée. On répartit en flacons de 5 ml que l'on lyophilise. La dose de 0,538 g de lyophilisat correspond à 0,150 g de Drosmine. On dissout la poudre lyophilisée dans 50 ml d'eau quel'on aromatise ou édulcore si désiré. EXEMPLE VII Comprimes solubles a base de Diosmine On met 15 g de Diosmine anhydre en suspension dans 100 ml d'eau distillée dans laquelle on ajoute au préalable 25 g de polyethy- lène glycol 2000. On additionne cette suspension maintenue sous forte agitation d'une solution 2t de soude jusqu'à complète dissolution. La solution jaune est complétée à 400 ml avec de l'eau distillée. On répartit 5 ml de solution en flacons que l'onlyo- philise. La poudre lyophilisée est récupérée, diluée avec de 1 : a- midon de maïs et un peu dlethylcellulose et comprimée pour faire des comprimés terminés à 600 mg et renfermant 0,175 g-de DiosBinè par comprimé. EXEMPLE VIII Sachets de sulfamerazine On opère comme à l'exemple II et on récupère dans 20 flacons la poudre lyophilisée. On la dilue avec 30 g de sucre glace et 1,50 g d'hydroxypropylmethyl cellulose. Après obtention d'une poudre homogène on granule par addition de la quantité minimale d'eau, on sèche ensuite le granulé en étuve puis on le brise sur un tamis. Après obtention d'une poudre homogène on répartit en sachets étanches la poudre ainsi obtenue à raison de 1,50 g de poudre par sachet. Chaque sachet contient donc 0, 125 g de sulfamerazine sous forme soluble. REVENDICATIONS 1 ) Un procédé de solubilisation des molécules chimiques caractérisé en ce que l'on met une molécule chimique à caractère acide peu prononcé en suspension dans une solution aqueuse d'un polymère d'éthylène glycol à haut poids moléculaire, ajoute une solution diluée d'hydroxyde de métal alcalin jusqu'à dissolution totale, puis on procède à une lyophilisation de la solution pour obtenir une composition pulvérulente aisément soluble dans un milieu aqueux. 2 ) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le polymère d'éthylène glycol est un polymère de poids moléculaire compris entre 2.000 et 10.000. 3 ) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'hydroxyde de métal alcalin est un hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. 4 ) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la solution diluée d'hydroxyde de métal alcalin est une solution dont la concentration varie de 0,5 M à 2,5 M. 5 ) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le principe actif à dissoudre est un carboxamide, un sulfamide, une imide, un lactame, une sulfonylurée ou un composé phénolique. 6 ) Un procédé selon la revendication 1 et la revendication 5 dans lequel le principe actif appartient à la classe des p. aminophénylsulfamides, des benzodiazepines, des phenylsulfonylurées, des flavanones, des flavones ou des barbituriques. 7 Les compositions lyophilisées pulvérulentes obtenues selon le procédé d'une des revendications 1 à 6 . 8 ) Application des compositions selon la revendication 7 à -l'obtention de solutions de principe actif à caractère faiblement acide dans un milieu aqueux. 9 ) Application des compositions selon la revendication 7 à l'obtention après dilution de la poudre lyophilisée, par un excipient inerte de compression, de comprimés solubles dans l'eau. 10 ) Application des compositions selon la revendication 7 à l'obtention après dilution de la poudre lyophilisée par un excipient inerte et un agent liant, à l'obtention d'un granulé soluble dans 1'eau.