FR 2565981 A1 19851220 FR 8409376 A 19840615 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de thiéno F2,3-b3 pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de thiéno E2,3-bJ pyrrole de formule générale : R3 R1 CO H3C CH3 (I) 3 (I > CH / \ dans laquelle : R2 R'2 R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, R'2 représente un radical cyano, un radical carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente un métal alcalin ou alcalino terreux, un radical -COOR dans lequel R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical dans lequel R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée ; et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou un radical CF3, SCF3, NO2, NH2 ou OH. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que - l'on réduit les diesters de formule générale Il dans laquelle R1 a la signification énoncée précédemment, au moyen d'un réducteur approprié en opérant dans un solvant convenable pour obtenir les alcoyl-3 diméthyl-2,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole de formule générale III dans laquelle R1 a la signification précédemment définie, - l'on acyle les dérivés III au moyen de réactifs appropriés pour obtenir les dérivés de formule générale IV dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies précédemment - lton alcoyle les dérivés IV au moyen d' &alpha; - halogéno esters, (ou d'halogéno amides ou dthalogéno nitrile...) en présence d'une base dans un solvant adéquat pour obtenir les dérivés de formule générale V : R R1 CO H A S CH3 (V) CH R2 R"2 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis et R"2 représente un radical cyano COOM, COOR ou -CO tels que précédemment définis, - l'on hydrolyse ensuite les esters de formule V dans laquelle R"2 représente COOR pour obtenir les acides correspondants de formule générale VI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations précédemment énoncées. L'ensemble des dérivés V et VI forme l'ensemble des dérivés de formule générale I. La réduction des diesters de formule II s'effectue avantageusement au moyen d'un agent réducteur approprié comme par exemple un hydrure alcalin, un alumino hydrure alcalin, un borohydrure alcalin, ou un métal alcalin, dans un solvant approprié comme par exemple un éther (éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxyéthane) ou l'ammoniac liquide ou un hydrocarbure aromatique. L'acylation des dérivés de formule générale III s'effectue avantageusement au moyen de réactifs appropriés comme par exemple - selon la méthode de Friedel-Craft au moyen d'un halogénure de benzoyle substitué ou non, convena blement choisi, en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis (AlCl3, TiCl4, SnCl4, HF, BBr3 etc...) dans un solvant comme CHCl3, CH2C12, CS2, ou le nitrobenzène. - selon la méthode de Vilsmérer, au moyen d'un benzamide, convenablement choisi, en présence d'un catalyseur, comme POCl3, dans un solvant adéquat, par exemple le dichloroéthane. Les dérivés benzoylés de formule générale IV sont alcoylés avantageusement au moyen d'c/-halogéno esters (ou halogéno amides ou halogéno nitriles etc...) en présence de base dans un solvant adéquat comme par exemple KOH dans l'éthanol, NaH dans le diméthylformamide, C2H5ONa dans l'éthanol ou tert.Bu OK dans le tert.butanol ; les esters (ou autres) obtenus ainsi sont alors saponifiés au moyen d'une base en solution aqueuse puis hydrolysés au moyen d'un acide en solution aqueuse. La matière première de formule II a été préparée selon la méthode que nous décrivons plus spécifiquement pour la synthèse du diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno [2,3-bg pyrrole 1 mole d'acétamido-2 cyano-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-4 thiophène (préparé selon la méthode de Gewald K. et coll., Chem. Ber. (1966),99, p. 94 et 2712, à partir de l'acétate d'éthyle.) est portée à reflux dans 1,6 1 d'acétone avec 217 g de bromoacétate d'éthyle et 250 g de carbonate de potassium pendant 24 heures. Après quoi, le mélange est précipité sur 6 litres d'un mélange eauglace, (1/1). On agite vigoureusement, filtre le précipité obtenu, le sèche à l'air, le lave avec 500 ml d'un mélange glacé eau-éthanol (60/40), le sèche à nouveau, et le lave enfin avec 700 ml d'un mélange cyclohexanebenzène (6/1). Le produit obtenu (287 g -0,85 mole) est alors agité dans 1,2 litres d'HCl concentré, maintenu à une température inférieure à 100C, sous un courant d'azote. On additionne progressivement 104 g de nitrite de potassium dans 180 ml d'eau, en maintenant la température.Une fois l'addition terminée, on maintient l'agitation quelques minutes, puis on ajoute 7,2 litres d'un mélange eau-glace. On agite vigoureusement. Le précipité jaune obtenu est essoré sommairement et rincé à l'eau jusqu'à presque neutralité. Il est alors porté à reflux dans 3 litres d'éthanol, jusqu'à fin du dégagement d'azote. Après quoi, on concentre le milieu réactionnel par distillation jusqu'à 1 litre, on ajoute 300 ml d'eau et agite vigoureusement. Une fois la cristallisation terminée, on filtre le précipité et le sèche. On obtient ainsi 191 g (0,68 mole) de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno l2,3-ba pyrrole, P.F. : 1390C. De la même manière a été préparé : - le diéthoxycarbonyl-2,5 n.propyl-3 thiéno [2,3-b3 pyrrole, P.F. : 137-1380C Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment principalement des propriétés analgésiques, et, à un degré moindre, des propriétés anti-inflammatoires. Leur toxicité est faible, leur DL50 déterminée par voie orale chez la souris se situe entre 250 et 2000 mg/kg. L'activité analgésique des dérivés de 11 invention a été mise en évidence notamment par le test de Hendershot, L.C., Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phényl benzoquinone, et par le test de Koster R., Anderson M., de Beer E.S., Fed. Proc. (1959),18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe pour les dérivés de l'invention entre 5 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss. L'activité anti-inflammatoire des dérivés de l'invention a été étudiée selon différents tests. En particulier, selon le test de La Belle A. et Tislow R., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1950),98,19, relatif à la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace, moyenne (DE50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat. Avec le test de Sancilio L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1969),168,199, concernant la pleurésie à la carragénine, les produits de l'invention présentent une activité très significative entre 12,5 et 200 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss. Enfin, selon le test de Winter C.A., Riseley E.A., et Nuss. G.W., J. Pharmacol., Exp. Ther. (1g63),141,369, relatif aux granulômes au coton, aucun des produits de l'invention ne donne d'activité importante à des doses inférieures à 50 mg/kg en administration orale chez le rat S.D. Par ailleurs, avec le test de la plaque chauffante selon la méthode de Chen I.Y.P. et Beekman H., Science (1951),113,631, les doses actives des dérivés de l'invention sont supérieures à 50 mg/kg en administration sous-cutanée, chez la souris NMRI, ce qui montre l'absence d'activité centrale pour les composés ainsi testés. L'application du test de Flower R.J., Chung H.S. et Cushman D.W., Prostaglandines (1973,(4),325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs des systèmes enzymatiques de synthèse des prostaglandines pour des doses inhibitrices moyennes (Dl50) pouvant descendre jusqu'à 1 -6 M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité de dérivés de formule générale I permettent leur utilisation en thérapeutique principalement dans le traitement des douleurs aigües ou chroniques et notamment des douleurs accompagnant un processus inflammatoire (douleurs rhumatismales d'arthrose, d'arthrite, de lombosciatique etc...) des douleurs traumatiques, post-traumatiques ou postopératoires, des douleurs des sphères ORL, stomatologique ou génito-urinaire, et également de certaines céphalées, névralgies, migraines et douleurs cancéreuses. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif : un composé de formule générale I, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosées et peuvent contenir de 25 à 250 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, pommades et être, selon les cas, administrées, par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 25 à 250 mg, 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent -l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. EXEMPLE 1 : Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno r",3- pyrrole C1 H3C C0 CO n M CH CH2 - COOH - a) préparation de triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole 19,5 g (0,513 moles) d'hydrure de lithium aluminium sont ajoutés à 150 ml de THF anhydre sous agitation, sous atmosphère d'Argon. L'élévation de température amène le mélange au voisinage de l'ébul- lition. On ajoute en agitant une solution de 34,5 g (0,114 moles) de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno [2,3-b] pyrrole dans 250 ml de THF anhydre. On porte à reflux pendant 2 heures. Après quoi on ajoute 500 ml d'Acétate d'éthyle, puis après 30 minutes 250 ml d'eau froide.On filtre sur célite la suspension obtenue. Le résidu est lavé avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Le solvant est distillé. Le résidu obtenu est repris par 250 ml de dichlorométhane. La solution séchée est filtrée sur 50 g de silice. La silice est lavée par 50 ml de CH2Cl2. On évapore le solvant et obtient ainsi 18,6 g de triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-b] pyrrole. P.F. : 11180C ( G CH3 (RMN) : 2,15 ; 2,28 ; 2,35 ppm) b) préparation d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole 21 ml de SnCl4 sont ajoutés à une solution de 15 g de triméthyl thiénopyrrole précédemment préparés dans 1500 ml de CH2Cl2. On ajoute ensuite 23 ml de chlorure d'o.chlorobenzoyle, et on porte le tout, 16 heures à reflux. On verse alors le mélange sur 1000 g de glace pilée, agite vigoureusement et décante. La phase organique est séchée et le solvant distillé. Le résidu est lavé par 2 fois 300 ml d'éther de pétrole. Le produit séché est repris par 1500 ml de CH2Cl2 additionnés de 20 ml de méthanol.La solution est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis lavée à l'eau. La phase organique est séchée, concentrée sous vide jusqu'à 100 ml. Le précipité qui cristallise est reueilli puis séché. On obtient ainsi 13,5 g d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno g2,3-b3 pyrrole, P.F. : 2500C de la même manière, ont été préparés les composés suivants - Benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole, P.F. : 2320C - p-chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno-[2,3-b] pyrrole, P.F. : 2200C. c) préparation de carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole 2,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile sont lavés à- l'éther anhydre puis repris par 25 ml de DMF anhydre. Le mélange est refroidi à 100C. On ajoute alors une solution de 9 g d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno F2,3-b3 pyrrole dans 50 ml de DMF anhydre ; on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 5 ml de bromoacétate d'éthyle, agite le mélange pendant heure 1/2. On laisse revenir à température ambiante et distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de 50 ml d'méthanol et 10 ml de soude (5N).On agite pendant 1 heure, évapore à sec, reprend par 200 ml d'eau. La solution est lavée par fois 50 ml d'éther. La phase aqueuse est concentrée jusqu'à 50 ml, sous pression réduite à 40 C. On laisse reposer et filtre le précipité formé. Le sel de sodium ainsi recueilli est recristallisé dans 50 ml d'eau, repris par 200 ml d'eau, acidifié à pH avec HCl (N). Le précipité formé est lavé à l'eau. On obtient ainsi 9 g de Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-i pyrrole ; P.F. : 2180C ; # (Co) = 1730 cm-1 ; # (CH3) = 2 ; 2,22 ; 2,33 ppm. EXEMPLE 2 à 6 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 2) le carboxyméthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl 2,3,5 thiéno [2,3-bg pyrrole P.F. = 2650C # (CO) = 1730 cm-1 - 1625 cm-1 # (CH3) 1,77 ; 2,23 ; 2,31 ppm 3) le carboxyméthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F. = 2290C # (CO) = 1730 cm-1 C (CH3) 1,73 ; 2,22 ; 2,28 ppm 4) 1'&alpha; - carboxyéthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl 2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F. = 2200C # (CO) = 1720 cm 1 1630 cm-1 $ (CH3) = (d) 1,80 ; 1,95 ; 2,20 ; 2,30 ppm 5) 1' d -carboxyéthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl 2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F. = 1710C # (CO) = 1710 cm-1 1630 cm-1 ; g (CH3) = (d) 1,84 ; 2 ; 2,31 ppm 6) l'&alpha; -carboxyéthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F. = 2500C # (CO) = 1710 cm 1 1630 cm-1 ; # (CH3) = 1,64 ; (d) 1,.82 ; 2,22 ppm REVENDICATIONS 1/ Les dérivés de thiéno F2,3-b pyrrole de formule générale I : R HRMĭJCHC 3 s \ 3 CH dans laquelle: R, 2 R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée R'2 représente un radical cyano, un radical carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, un radical -COOR dans lequel R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical CO N - R dans lequel R' et R", identiques ou # R" différents, représentent chacun un atome d'hydro gène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée ; et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical CF3, SCF3, N02, NH2 ou OH. 2/ Le carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole. 3/ Le carboxyméthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole. 4/ Le carboxyméthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole. 5/ L'&alpha;-carboxyéthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl 2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole. 6/ L'&alpha;-carboxyéthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl 2,3,5 thiéno [2,3-b pyrrole. 7/ L'&alpha; -carboxyéthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b3 pyrrole. 8/ Le procédé de préparation des composés de la reven dication 1, caractérisé en ce que - l'on réduit les diesters de formule générale II dans laquelle R1 a la signification définie dans les revendications 1, au moyen d'un réducteur approprié en opérant dans un solvant convenable pour obtenir les alcoyl-3 diméthyl-2,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole de formule générale III dans laquelle R1 a la signification définie dans la revendication 1, - l'on acyle ces dérivés III au moyen de réactifs appropriés pour obtenir les dérivés de formule générale IV dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies dans la revendication 1, - l'on acyle les dérivés IV au moyen d'd-halogéno esters ou halogéno amides ou halogéno nitrile, en présence d'une base dans un solvant adéquat pour obtenir les dérivés de formule générale V dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R"2 represe -CO NoR \ R" nte un radical cyano COOM, COOR ou tels que définis dans la revendication 1, et - l'on hydrolyse ensuite les esters de formule V dans laquelle R"2 représente COOR pour obtenir les acides correspondants de formule générale VI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations définies dans la revendication 1. 9/ Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé selon les revendications 1 à 7, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 10/ Les compositions pharmaceutiques selon la revendi cation 9, présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des douleurs aigües ou chroniques.