FR 2564840 A1 19851129 FR 8415373 A 19841008 La présente invention concerne un procédé de production d'une céphalosporine, un intermédiaire de synthèse de cette céphalosporine et un procédé de production de cet intermédiaire. La demanderesse a précédemment découvert qu'une céphalosporine (isomère syn) répondant à la formule [I] ou un sel de celle-ci: N I H2 H 2R 4[ S N1-OR2 3 OR2 COOR (isomère syn) dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur; R3 est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur de la fonction carboxyle; et R est un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué fixé au groupe exométhylène en posi- tion 3 du noyau céphem par l'entremise d'un liaison carbone-azote, est très utile comme agent anti-bactérien et elle a déposé une demande de brevet pour cette invention (demandes publiées de brevets japonais n 99 592/82 et 93 085/84 et demandes de brevets japonais no 67 871/83, 113 565/83 et 114 313/83). Depuis, la Demanderesse a procédé à des études poussées concernant les procédésde production de la céphalosporine de formule [I] ou d'un sel de celle-ci. Elle a ainsi trouvé qu'on peut obtenir facilement une céphalosporine (isomère syn) utile de formule [I] ou un sel de celle-ci, avec un rendemement élevé en faisant réagir un composé (isomère syn) de formule [III: H2N N OR2 (isomère syn) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué; et R est un radical alkyle inférieur, avec un composé de formule [III] H2N _I S t--- NCH2R4 [III] COOR3a dans laquelle R3a est un groupe protecteur de la fonction carboxyle; et R est un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué fixé au groupe exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'entremise d'une liaison carbone-azote, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe ce celui-ci, puis en éliminant éventuellement le groupe protecteur de la fonction carboxyle ou en convertissant éventuellement le produit en un sel. En conséquence, les principaux buts de la présente invention sont de fournir: - un procédé nouveau pour produire facilement une céphalosporine utile (isomère syn) répondant à la formule [I] ou un sel de celle-ci; - un procédé nouveau de production aisée d'une céphalosporine utile isomère syn) de formule [I] ou d'un sel de celle-ci d'une haute pureté et avec un rendement élevé; - un intermédiaire nouveau (isomère syn) de formule [II] pour l'uti- lisation dans le procédé précité; et - un procédé de production de l'intermédiaire. D'autres objectifs et avantages ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera décrite en détail ci-après. Selon l'invention, on propose un procédé de production d'une cépha- losporine de formule [I] ou d'un sel de celle-ci: N C-CONH (-- >- H N N 2lC 352 -Xs To 2 [ S XOR COOR3 (isomère syn) 2 3 4 -ess u dans laquelle R, R3 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, qui consiste à faire réagir un composé de formule [II]: N X C-CONHR1 H2N Il1 SN OR2 (isomère syn) dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule [III]: ofNc2R4 [ 1CH2R4 COOR3a dans laquelle R3a et R4 ont les mêmes significations que précédemment, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci et ensuite, éventuellement, à éliminer le groupe protecteur de la fonction carboxyle ou à convertir le produit en un sel de celui-ci. Plus précisément, on obtient une céphalosporine de formule [I] ou un sel de celle-ci, aisément et avec un rendement élevé en faisant réagir un amide d'acide ou un amide d'acide monosubstitué de formule [II], qui comporte un groupe amino libre en position 2 du noyau thiazole, avec un composé de formule [III] en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci. L'invention concerne également un intermédiaire nouveau de formule [II] servant à produire une céphalosporine utile: 2 PH2N (isomère -syn) OR 2 (isomàre syn) dans laquelle R et R ont les mêmes significations que précédemment, et elle fournit également un procédé de production de l'intermédiaire répondant à la formule [II], qui consiste à faire réagir un composé de formule [IV]: i XCH2COC-CONHR N i [IV] N (isomère syj IV] o2 OR 2 dans laquelle X est un atome d'halogène et R et R ont les mêmes significa- tions que ci-dessus, avec de la thiourée. L'invention va être étudiée plus en détail ci-après. Sauf stipulation contraire, dans le présent mémoire, le terme "alkyle" désigne un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1_14' par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle docécyle ou simi- laire; le terme "alcényle" désigne un radical alcényle en C2_10, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, butényle, 2-pentényle ou similaire; le terme "aryle" désigne par exemple un radical phényle, tolyle, naphtyle, indanyle ou similaire; le terme "aralkyle" désigne par exemple le radical benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle ou similaire; le terme "acyle" désigne un radical acyle en C1_12 par exemple formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, valéryle, pivaloyle, pentanecarbonyle, cyclohexane- carbonyle, benzoyle, naphtoxyle, furoyle,-thénoyle ou similaire; et le terme "halogène" désigne le fluor, le brome, le chlore, l'iode etc. Le terme "inférieur" veut dire que le radical contient 1 à 5 atomes de carbone. En outre, quand les mots "alkyle","alcényle", "aryle", "aralkyle", "acyle", "inférieur" et similaires sont utilisés dans diverses expressions dans le présent texte, leurs significations sont comme ci-dessus sauf stipu- lation contraire. Dans la formule [II], R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique,substitué ou non substitué. Le grpe hétérocycli- que comprend notamment des groupes hétérocycliques à 5 ou à 6 chatnons con- tenant de l'azote comme, par exemple, les groupes pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle et similaires. Le substituant sur R peut être, par exemple, un atome d'halo- gène ou un radical nitro, alkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, carboyle alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylalkyle, carbamoyle, aminoalkyle, Nalkylamino- alkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxy- alkyle, carboxyalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfamoyle, car- bamoylalkyle, carbamoylalcényle, N-hydroxycarbamoylalkyle et similaires. Le radical alkyle, aralkyle, aryle, ou hétérocyclique pour R peut être substi- tué par un ou plusieurs des substituants cités. Parmi ces derniers, le groupe carboxyle peut être protégé par un groupe protecteur de la fonction carboxyle, qui sera explicité plus loin à propos de R3a et R3. R3a est un groupe protecteur de la fonction carboxyle et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction carboxyle. Le groupe protecteur de la fonction carboxyle peut être l'un des groupes utilisés couram- ment pour protéger la fonction carboxyle dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines. Ce sont notamment, par exemple, les radicaux alkyle; phatalidyle; diphénylméthyle; acyl(en C27) oxyalkyle en C15, tel que acé- toxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxymethyle, iso- butyrYloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxy-npropyle, 1-pivaloyloxyéthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle, benzoyloxyméthyle,,1benzoyloxy- éthyle et similaires; 0 0 -S. -N W dans laquelle W est un groupe divalent, par exemple 1,2,6-thiadiazin-1,1- dioxyde-2-yle, isothiazolidin-1,1-dioxyde-2-yle et similaires. Plus précisé- ment, ledit groupe hétérocyclique comprend notamment les groupes suivants: 1-(1,2,3,4-tétrazolyle), 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), 1-(1,2,3-triazolyle), 2- (1,2,3-triazolyle), 1-(1,2,4-triazolyle), 4-(1,2,4-triazolyle),2,3-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazinyle, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyle, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyle,6-oxo-1,6- dihydropyrimidinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyle, 1,2,6-thiadiazin-1,1- dioxide-2-yle, isothiazolidin-1,1-dioxyde-2-yle et similaire. >4 A titre de substituants sur le groupe hétérocyclique R, on peut utiliser les substituants qui ont été décrits pour R1. Parmi ces derniers, le groupe carboxyle peut être protégé par le groupe protecteur décrit pour R3 et R3. Parmi les sels de céphalosporine de formule [I], on citera les sels au niveau des groupes basiques et des groupes acides qui sont bien connus dans l'industrie des pénicillines et des céphalosporines. Les sels au niveau des groupes basiques sont, par exemple, les sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et similaires; les sels avec des acides carboxyliques organiques tels que les acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique, tri- fluoroacétique et similaires; et les sels avec des acides sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène- 2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mésitylènesulfonique,(2,4,6- triméthylbenzènesulfonique) et similaires. Les sels au niveau des groupes acides sont, par exemple, les sels avec des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, et similaires; les sels avec des métaux alcalinoterreux comme le calcium, le magnésium, et similaires; les sels d'ammonium; et les sels avec des bases organiques contenant de l'azote comme la triéthyl- amine, la triméthylamine, l'aniline, la N,N-diméthylaniline, la pyridine, la dicyclohexylamine et similaires. On va maintenant décrire des modes de mise en oeuvre des procédés de l'invention. a) Procédé-de production d'unecéphalosporine de formule [I] ou d'un sel de celle-ci. 1/ On peut obtenir la céphalosporine de formule [I] ou un sel de celle-ci en faisant réagir un composé de formule [II] avec un composé de formule [III] en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci et, si on le désire, en éliminant le groupe protecteur de la fonction carboxyle ou en convertissant le produit en un sel. On obtient facilement le composé de formule [III] en soumettant -l'acide 7-aminocéphalosporanique à une conversion en position 3 en présence d'un acide (demandes publiées de brevets japonais n 99592/82, 93 085/84 et 98 089/84 et demandes de brevets japonais n 67 871/83, 113 565/83 et 114 313/83 et similaires) puis en introduisant un groupe protecteur dans le groupe carboxyle en position 4. Le composé complexe du trifluorure de bore utilisé selon l'invention peut être, par exemple, un composé complexe de trifluorure de bore avec un ester d'acide carboxylique tel que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle et similaire; avec un éther dialkylique tel que l'éther diéthylique, diiso- propylique, et similaire avec le sulfolane; et avec un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile ou similaires; et on préfère le composé complexe du trifluorure de base avec le sulfolane, avec l'éther diéthylique ou avec l'acétate d'éthyle. On préfère également effectuer les réactions au sein d'un solvant organique et celui-ci peut être, par exemple, un nitroalcane tel que nitro- méthane, nitroéthane, nitropentane, et similaires; un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, l'anisole, et similaires; un ester tel que le formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle ou d'éthyle, l'oxalate de diétyle, le chloroacétate d'éthyle, l'acétate de butyle et similaires; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane et similaires; un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile et similaires; une cétone comme l'acé- tone et similaires; le sulfolane; etc., et on préfère les nitroalcanes, les esters, les nitriles, les hydrocarbures halogénés et le sulfolane. On peut aussi éventuellement employer un solvant mixte de deux ou plusieurs des solvants énumérés ci-dessus. En outre, on peut utiliser comme solvant un composé complexe formé entre un tel solvant organique et le trifluorure de bore. La quantité du composé représenté par la formule [II] est habituel- lement de 0,7 à 5, de préférence, de 1 à 3 moles par mole du composé de for- mule [III]. La quantité du trifluorure de bore ou de son composé complexe est en général de 1 à 3 moles par mole du composé de formule [II]. La réacbion est en général achevée à une température de -10 C à C, sur une période de 10 minutes à 20 heures. Dans cette réaction, l'ordre d'addition des composés de formule [III et [III] et du trifluorure de bore( ou d'un composé complexe de celui- ci) n'est pas critique. On préfère cependant faire réagir d'abord le composé de formule [II] avec le trifluorure de bore ou un composé complexe de celui- ci et ensuite faire réagir le produit obtenu avec le composé de formule [III]. On préfère en outre qu'un composé obtenu en faisant réagir le com- posé de formule [II] avec le trifluorure de bore ou un complexe de celuici soit isolé et qu'ensuite le composé isolé soit mis en réaction avec le com- posé de formule [III]. Dans ce cas, la quantité de trifluorure de bore ou de son complexe est de 2 moles ou plus, de préférence 2 à 3 moles par mole du composé de formule [II]. On utilise habituellement le composé obtenu par la réaction du composé de formule [II] avec le trifluorure de bore ou un complexe de celui-ci à raison de 1 à 2 moles (en termes du composé de formule [II] par mole du composé de formule [III]) 2/ Même quand le composé de formule [III] obtenu dans le procédé de production du composé de formule [III], est utilisé sans isolement à titre de composé-de départ dans le procédé de l'invention, l'utilisation du pro- cédé ci-après donne des résultats favorables comme dans le cas o le com- posé isolé de formule [III] est utilisé comme composé- de départ: On fait réagir un composé (isomère syn) de formule [II-a]: N C-CONH H2N N 2 [II-a] $ OR2 OR (isomère syn) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec le trifluorure de bore ou un composé complexe de celui-ci, on fait réagir le composé ainsi obtenu avec le composé de formule [III] à une température de -500C à 0OC dans le solvant organique précité pour produire un intermédiaire (premier stade de réaction), NE N-C-C-N--r-S l2N+ T on T ? C22IR (\o2 COOR3a. (structure présumée) dans laquelle R, R et P ont les mêmes significations que ci-dessus, puis on soumet le mélange de réaction à une autre réaction à une tempéra- ture de 0 à 50 C, à un pH de 4,5 à 6,7, dans un solvant mixte d'eau et de solvant organique (second stade de réaction) de sorte qu'on obtient avec un rendement élevé une céphalosporine de formule [I] ou un sel de celle- ci, d'une pureté élevée. Ainsi, mame quand on utilise le composé non isolé de formule [III] comme composé de départ, le procédé 2/ ci-dessus peut empacher la décom- position de l'intermédiaire et, par voie de conséquence, satisfaire aux objectifs de l'invention. En qualité de composé complexe du trifluorure de bore dans cette réaction, on peut utiliser les mêmes composés que ceux précédemment cités. La quantité utilisée du composé de formule [III], la quantité nécessaire de trifluorure de bore ou de soni composé complexe et la quantité de composé obtenu par réaction du composé de formule [II-a] avec le trifluorure de bore ou son complexe sont telles que mentionnées plus haut. En ce qui concerne le solvant mixte d'eau et de solvant organique, on peut mentionner les mélanges d'eau avec les solvants organiques cités plus haut, les solvant mixtes formant un système à deux couches étant pré- férés. Quand on effectue la réaction (second stade de réaction) dans un solvant mixte d'eau et d'un solvant organique à un pH de 41,5 à 6,7 et à une température de 0 à 50 C, on règle le pH de façon appropriée et on le maintient dans l'intervalle indiqué en utilisant une base et/ou un tampon dont l'emploi est classique. Dans ce cas, on effectue de préférence la réac- tion à un pH de 6,2 à 6,5. Quand on effectue la réaction à un pH de 4,5 à 6,0,cn préfèrergier le 1-enpresence d'un sel. La base utilisée dans cette réaction peut être une base minérale utilisée couramment pour le réglage du pH, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, de potassium etc; un hydrogénocarbonate de métal alcalin tel que l'hydrogénocarbonate de sodium, de potassium etc; un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium etc; un phosphate de métal alcalin tel que le dihydrogénophosphate de sodium, l'hydrogénophos- phate disodique, le phosphate trisodique, le dihydrogénophosphate de potas- sium, l'hydrogénophosphate dipotassique, le phosphate tripotassique; et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, de potassium etc. Le tampon peut être une solution tampon utilisée couramment pour le réglage du pH, par exemple une solution tampon utilisant l'acide phosphorique, bori- que ou acétique, le tri-(hydroxyméthyl)aminométhane et similaire. Et le sel utilisé dans la réaction peut être un sel minéral tel que le chlorure de sodium ou similaire. On achève habituellement le premier stade de réaction au cours du- quel on effectue la réaction à une température de -50 à 0 C au sein d'un solvant organique au cours d'une période allant de 10 minutes à 10 heures. La réaction est terminée en un temps plus bref quand la température de la réaction augmente et normalement la réaction est terminée en moins d'une heure environ à une température de -5 à 0 C. Le second stade de réaction au cours duquel on effectue la réaction habituellement à une température de O à 50 C est normalement terminé au bout de 10 minutes à 20 heures. On peut isoler et purifier par une technique classique la céphalos- porine de formule [I] ou un sel de celle-ci et ensuite, si on le désire, on peut facilement convertir le composé de formule [I] dans lequel R3 est un groupe protecteur de la fonction carboxyle par une technique classique en un composé correspondant dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un sel de celui-ci. En outre, l'invention couvre tous les isomères optiques et composés racémiques, ainsi que toutes les formes cristallines et tous les hydrates des composés de formule [I] ou d'un sel de ceux-ci. b) Procédé de production du composé de formule [II]. On peut produire le composé de formule [II], par exemple par le procédé de production décrit ci-dessous. Le composé de formule [II] selon l'invention est un composé nouveau et un intermédiaire utile pour la synthèse d'une céphalosporine efficace par exemple de céphalosporine de formule [I]. La présente invention couvre tous les solvates, produits d'addition, formes cristallines et hydrates du composé de formule [II]. Procédé de production wV CH3COCH2CONHR [V Nitrosation CH3COC-CONHR [VI] N O Alkylation H 2NR1 CH COC-COZ -C> Cç3COC-CONHR [VIIi lNN (isomère syn) OR2 t,OR2 [VIII] Halogenation (isomère syn) IV] XCE,2COC CONER [V N (isomère syn) OR (NH2) 2C=S Cyclisation N [II] N9 C-CONHR1 E2 N Il (isomère syn) s 2 OR 1 2 ou Rl, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus; Z est un atome d'halogène ou un groupe de formule -OR ou -SR (dans laquelle R a la même signification que précédemment); et la liaison O veut dire que le com- posé peut être un isomèresyn ou anti ou un mélange de ceux-ci. Production du composé de formule [VI] On peut obtenir un composé nitroso représenté par la formule [VI] en faisant réagir un composé de formule [V]avec un agent de nitrosation. On effectue habituellement la réaction dans un solvant et celui- ci peut être un solvant inerte à l'égard la réaction, par exemple l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne et similaires. On peut utiliser un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants. Les agents préférés de nitrosation utilisés dans cette réaction sont l'acide nitreux et ses dérivés, par exemple les halogénures de nitro- syle tels que le chlorure ou le bromure de nitrosyle et similaires; les nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de sodium ou de potassium et similaires; et les nitrites d'alkyle tels que le nitrite de butyle, le nitrite de pentyle et similaires. Quand on utilise un nitrite de métal al- calin comme agent de nitrosation, on effectue de$préférence la réaction en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, formique, ou acétique et similaires. Quand on utilise un nitrite d'alkyle comme agent de nitrosation, on préfère opérer en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin. On achève la réaction à une température de O à 30 C au cours d'une période de 10 minutes à 10 heures. 2/ Production du composé de formule [VII]. On peut obtenir le composé de formule [VII] en faisant réagir un composé de formule [VI] avec un agent d'alkylation. On peut effectuer cette réaction par un procédé classique et sa durée est d'environ 5 minutes à heures lorsqu'on opère à une température de -20 à 60 C. On peut utiliser un solvant quelconque pour autant qu'il n'affecte pas la réaction et il peut être, par exemple, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; un alcool comme le méthanol, l'éthanol et similaires; un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène et similaires; un ester tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et similaires; un amide tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; l'eau; etc. On peut aussi utiliser ces solvants en mélange de deux ou plu- sieurs d'entre eux. L'agent d'alkylation utilisé dans la réaction peut être, par exemple, un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'iodure ou le bromure de méthyle ou d'éthyle et similaires, le sulfate de diméthyle ou de dié- thyle, le diazométhane, le diazoéthane, le p-toluènesulfonate de méthyle, et similaires. Quand on utilise un agent d'alkylation autre que le diazométhane ou le diazoéthane, on préfère effectuer la réaction en présence d'une base minérale ou organique, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou similaires, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou similaires, la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, ou similaires. On peut aussi obtenir le composé de formule [VII] en soumettant le composé de formule [VIII] à une réaction d'amidation connue en soi utilisant l'ammoniac ou une amine primaire. 3/ Production du composé de formule [IV]. On peut obtenir le composé de formule [IV] par réaction d'un composé de formule [VII] avec un agent d'halogénation. On effectue habituellement la réaction dans un solvant et on peut choisir un solvant qui n'affecte pas la réaction, par exemple un hydrocar- bure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires, un acide organique carboxylique tel que l'acide acétique ou propionique et similaires, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol et similaires; et ainsi de suite. On peut utiliser également des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. Habituellement, on achève la réaction à une température de O à C au cours d'une période de 30 minutes à 24 heures. Parmi les agents d'halogénation utilisables, on peut citer par exemple les halogènes, tels que le brome, le chrome et similaires, les halogénures de sulfuryle, tels que le chlorure de sulfuryle et similaires, les acides hypohalogéneux ou les hypohalites de métaux alcalins, tels que l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux, l'hypochlorite de sodium et similaires, les composés imides N-halogéné tels que le N- bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, le N-bromophtalimide et similaires, les composés perbromure tels que le perbromure de bromhydrate de pyridinium, le per- bromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium et similaires; etc. 4/ Production du composé de formule [II]. On peut obtenir le composé de formule [II] par réaction d'un com- * posé de formule [IV] avec la thiourée. On effectue normalement la réaction dans un solvant et on peut utiliser tout le solvant qui n'affecte pas la réaction. On peut citer l'eau, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et similaires, les cétones com- me l'acétone et similaires, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires, les amides comme le N,N- diméthylformamide,le N,N-diméthylacétamide et similaires, la N-méthyl"(- pyridone et similaires. On peut aussi utiliser des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. Parfois, la réaction se déroule uniformément par addition d'un agent de liaison avec un acide. Un tel agent peut être, par exemple, une base minérale ou organique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un hydro- génocarbonate de métal alcalin, la triéthylamine,5la pyridine, la N,N- diméthylaniline et similaires. La réaction est normalement achevée en 1 à 48 heures, de préférence 1 à 10 heures quand on opère à une température de 0 à 100 C. On peut utiliser la thiourée à raison de une à plusieurs moles par mole du composé de formule [IV]. Comme décrit plus haut, on peut sélectivement obtenir l'isomère syn (de formule [II])avec un rendement élevé et avec peu de frais. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poidssauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 (1) Dans 35 ml d'eau on dissout 10,1 g d'acétoacétamide et on ajoute 6,9 g de nitrite de sodium à la solution résultante avec refroidissement à la glace, puis on ajoute goutte à goutte 25 ml d'acide sulfurique 4N au mélange résultant avec agitation à une température de 0 à 5 C en 30 minutes. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 30 minutes et on règle ensuite le pH à 6,0 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après élimination des insolubles, on élimine l'eau par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et on recueille par filtration les cristaux formés pour obtenir ainsi 8,6 g (rendement: 66,2 %)de 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide ayant un point de fusion de 96-97 C. 4 - IR(KBr) cm1 v 1670 : C=O RMN (d6-DMSO) valeur: H 2,26 (3H, s, CH3CO-), 7, 46 (1H, is, -CON 7,62 (1H, is, -CON/) 12,60 (1H, s, H =N-OH) (2) Dans 20 ml d'eau, on dissout 6,5 g de 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide et 5,6gde carbonate de sodium anhydre à 20 C. On ajoute 6,6 g de sulfate de diméthyle à la solution résultante à 20-25 C et on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 2 heures. On recueille par filtra- tion les précipités formés et on ajoute à ces derniers 100 ml de méthanol, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à 40-50 C. Après élimination des insolubles, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml d'éthanol et on recueille par filtration les cris- taux formés pour obtenir 5,2 g (rendement: 72,2 %) de 2-(syn)méthoxyimino- 3-oxobutyramide ayant un point de fusion de 156-157 C. IR(KBr) cm - 1700, 1670 : C=O RMN (d6-DMSO) valeur: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3t96 (3H, s, -OCH3), H 7,46 (1H, is, -CON /, 7,58 (1H, ls - HONs -CON/) H (3) Dans 36 ml de tétrahydrofuranne,on met en suspension 7,2 g de 2(syn)-méthoxyimino-3-oxobutyramide et on ajoute 0,8 g de brome à la suspension avec agitation à 40 C. Après confirmation de la disparition de la couleur due au brome, on ajoute encore 7,2 g de brome à la suspension avec agitation à 25-30 C. Après que la suspension ait été soumise à la réac- tion à la même température pendant 1 heure, on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, puis on règle le pH à 6,0 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique et la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le sol- vant par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute ml d'un solvant mixte d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (1:1) et on recueille par filtration les cristaux formés pour obtenir 9,2 g (rendement: 82,1%) de 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3-oxobutyramide ayant un point de fusion de 112-113 C. IR(KBr) cm v 1715, 1660 C=O RMN (d6-DMSO) valeur g 4;02 (3H, s, -OCH3), 4, 58 (2H, s, BrCH2CO-), 7y72 (2H, is, -CONH2) (4) Dans 13,5 ml d'éthanol, on met en suspension 4,5 g de 4-bromo-2- (syn)-méthoxyimino-3-oxobutyramide. On ajoute à la suspension 1,5 g de thiourée et on soumet le mélange à réaction pendant 1 heure à 20-30 C. On recueille par filtration les cristaux précipités et les lave avec de l'éthanol, puis on les met en suspension dans 25 ml d'eau. On règle le pH de la suspension à 6,0 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille les cristaux ainsi formés par filtration et les recristallise dans 15 ml d'un solvant mixte d'eau et de méthanol (1:1) pour obtenir 2,9 g (rendement: 71,8 %) de 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide ayant un point de fusion de 208-209 C. 1l -1 IR(KBr) cm 1665 RMN (d6-DMSO) vi leur G 3,84 (3H, s, -OCH3), 6,75 (1H, s, SXH)' XH 7,26 (2H, 1, -NH2), 7,61 (1H, ls, -CONH), H 7,91 (1H, hs, -CON) n obtient de me faço les ompos H numérés dans le Tableau Onr obtielt de la m(me façon les compssinumr. dans le Tableau 1. (-HNOD- 'S 'HT) L0I '( (-HNOD- 'ZH9=ú ' 'HT) TE8 ' (ZHN- ' 61 'HZ) Sgt. '( _ 'S 'HT) IL 9 '(úHDO- 's 'Hú) 18'ú O09T ZZ-úE HDHD- (úHDH- 'uW 'HZ) 8T1 ' (EHODHD- 'ZHL=ú '4 'Hú) 80 T O=: (:T)) i UOTSn JnSJlA (OSwa-9P)NH A U/O HDO (uaS a06,mOT) NOD-D T'dHNOD-D.jL/ Tableau 1 (suite) 3,92 (3H, s, -OCH3), 6,97 (1H, s,), S'-H NO2 249-250 1690 728 (2H, is, -NH2), 7,92, 8127 (4H, ABq, J=9Hz, \__/ 249-250 1690 H XH), 11,28 (1H, s, -CONH-) Hl HIH_ 7,20 (2H, is, -NH2), 7,32-7,79 (2H, m, N), c tN 239-242 1670 H H H H! 8,12-8/65 (2H, m, Q), 10,95 (1H, is, H -CONH-) Ln do. o% _c_ Exemple 2 (1) Dans 43 ml de méthanol contenant 3,6 g d'acide chlorhydrique, on met en suspension 14,4 g.de 2-(syn)-méthoxyimino-3-oxobutyramide et on ajoute goutte à goutte à la suspension résultante à 30 C en 1 heure-16,0 g de brome. On fait réagir la suspension à la même température pendant 30 minutes de plus et on ajoute ensuite au mélange réactionnel 43 ml de 1,4- dioxanne et 22 ml d'eau avec refroidissement à la glace, après quoi on règle le pH à 3,0-4,0 avec de l'ammoniaque. On ajoute ensuite 7,6 g de thiourée et on fait réagir le mélange à 30 C pendant 2 heures tout en maintenant le pH à 3,0-5,0 avec de l'ammoniaque. On refroidit ensuite le mélange de réaction à 5 C et on règle le pH à 6,5 avec de l'ammoniaque. On recueille par filtration les cristaux ainsi formés et les lave avec un sol- vant mixte d'eau et de 1,4-dioxanne (1:1) pour obtenir 18,5 g (rendement: 64,2 %) du produit d'addition de 1,4-dioxanne au 2-(2-aminothiazol-4-yl)2- (syn)-méthoxyiminoacétamide ayant un point de fusion de 196-198 C. IR(KBr) cm- 1 vc=O 1690 RMN (d6-DMSO) valeur q: H H 3,55 (8H, s,), 3,83 (3H, s, N -OCH3), 6-,70 (1H, s, IT), 7,16 (2H, H s7t77 (-H, ls,4 -CON(H) 7j,77 (1H, ls, CN11 (2) On recristallise 14,4 g du produit d'addition de 1,4-dioxanne au 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide obtenu en (1) ci- dessus dans un solvant mixte de 18 ml d'eau et 18 ml de méthanol pour obtenir 8,6 g (rendement: 86,0%) de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino- acétamide ayant un point de fusion de 208-209 C. Les propriétés physiques (IR, RMN) du produit sont identiques à celles du produit obtenu à l'Exemple 1-(4). (3) On met en suspension 1 g du produit d'addition de 1,4-dioxanne au 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide obtenu en (1) ci- dessus dans 5 ml de méthanol à 40 C et on agite la supension résultante à la même température pendant 1 heure. On refroidit la suspension à la tempéra- ture ambiante et on recueille par filtration les cristaux ainsi formés pour obtenir le 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide ayant un point de fusion de 223,5 à 225 C (rendement: 89,2 %). La propriété physique (RMN) du produit est identique à celle du produit obtenu à l'Exemple 1-(4). Exemple 3 A un solvant mixte de 60 ml 'de sulfolane et 60 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 30,6 g de trifluorure de bore, on ajoute 30,0 g de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide. On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 1 heure et on recueille par filtration les cristaux formés que l'on met en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle et recueille par filtration après agitation de la suspension résultante pendant 1 heure. On les lave avec deux portions de 60 ml d'acétate d'éthyle et les sèche pour obtenir 42,3 g de cristaux. -1 IR(KBr) cm: 1680, 1650, 1620, 1200-1000 (2) Dans 41 ml d'acétate d'éthyle, on dissout 4,10 g de 7-amino-3-(5- méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- A3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxy- méthyle et 3,36 g des cristaux obtenus en (1) ci-dessus sont ajoutés à la solution, après quoi on fait réagir la solution à température ambiante pen- dant 3 heures. On ajoute ensuite 41 ml d'eau au mélange de réaction et on règle le pH à 4,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique, la lave avec 20 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On ajoute ansuite à la couche organique 2,4 g d'acide mésitylène- sulfonique dihydraté et on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heure. On recueille par filtration les cristaux formés et les lave avec 5 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,18 g (rendement: , 5 %) du sel d'acide mésitylènesulfonique du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- 3- céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218- 220 C (décomposition)- IR(KBr) cm: o C1782, 1745, 1680 Exemple 4 (1) Dans 88,8 ml d'acétone, on met en suspension 29,6 g d'acide 7- amino-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- à3-céphem-4-carboxylique et on ajoute goutte à goutte 15,2 g de 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-7undécène à la suspension résultante à 5 C. Après 30 minutes de réaction du mélange résultant à 5-10 C, on refroidit le mélange à 0 C et on y ajoute 24,2 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle, après quoi on fait réagir le mélange pendant minutes à 15-17 C. Après addition goutte à goutte de 385 ml d'acétate d'éthyle au mélange de réaction en 5 minutes environ, on ajoute 2,37 g de pyridine au mélange obtenu et on agite le tout pendant 5 minutes. Après élimination par filtration des insolubles formés, on refroidit le filtrat à -5.C. Au filtrat refroidi, on ajoute 33,6 g des cristaux obtenus à l'Exemple 3-(1) et on fait réagir le mélange résultant pendant 1 heure à une température de -5 à 0 C. (2) On introduit le mélange de réaction obtenu ci-dessus en (1), dans la solution préparée en ajoutant 19,6 g d'acide phosphorique à 85 % en poids à 207 ml d'eau et en réglant le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium. On fait réagir le mélange résultant à 25-27 C pendant 3 heures tout en maintenant le pH à 6,2 à 6,5 avec une solution aqueuse à % de carbonate de potassium. On règle ensuite le pH à 3,0 avec HCl et on élimine les insolubles par filtration, après quoi on sépare la couche organique et la lave avec 148 ml d'eau. A la couche organique ainsi obtenue on ajoute 21,3 g d'acide mésitylènesulfonique dihydraté et on agite le mélange pendant une heure à 20-22 C. On recueille par filtration les cris- taux précipités, les lave avec trois portions de 44 ml d'acétate d'éthyle et les sèche pour obtenir 61,9 g (rendement: 78,0 %) du sel d'acide mésitylène- sulfonique de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3- (5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- 43-céphem-4-carboxylate de pivaloyoxy- méthyle ayant un point de fusion de 218-220 C (décomp.). IR(KBr) cm-:Qc=0 1782, 1745, 1680 Exemple 5 On introduit le mélange de réaction obtenu de la même façon qu'à l'Exemple 4-(1), dans une solution préparée en ajoutant 19,6 g d'acide phosphorique à 85 % en poids et 88,8 g de chlorure de sodium à 266 ml d'eau et en réglant le pH à 5,3 avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium. On fait réagir le mélange résultant pendant 3 heures à 25-27 C tout en maintenant le pH à 4,8-5,0 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium. On règle ensuite le pH à 3,0 avec HCl et on élimine les inso- lubles par filtration, après quoi on sépare et lave la couche organique avec 148 ml d'eau. A la couche organique ainsi obtenue, on ajoute 21,3 g d'acide mésitylènesulfonique dihydraté et on agite le mélange pendant 1 heure à -22 C. On recueille par filtration les cristaux précipités, les lave avec trois portions de 44 ml d'acétate d'éthyle et les sèche pour obtenir 61,9 g (rendement:78,0 %) du sel d'acide mésitylènesulfonique de 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- ?-yl)méthyl- A3-ephem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220 C (décomp). IR(KBr) cm1:C=O 178211745, 1680 Exemple 6 Au mélange de réaction obtenu de la même façon qu'à l'Exemple 4-(1) on ajoute 200 ml d'eau glacée et on agite le mélange résultant avec refroidis- sement à la glace pendant 3 minutes. On sépare la couche organique et la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 200 ml d'éther diéthylique, puis on recueille par filtration les cristaux formés et les lave avec de l éther diéthylique pour obtenir 59,5 g de cristaux. Les propriétés physiques des cristaux sont comme suit: IR(KBr) cm 1 C=O 1780, 1750 CCM valeur Rf: 0,69 Solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle/méthanol = 10O10:3 Plaque: plaque CCM de Merck n 5715 (2) Dans la solution préparée en ajoutant 19,6 g d'acide phosphorique à 85 % en pds à 207 ml d'eau et en réglant le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, on introduit la solution formée par dissolution de 59,5 g de cristaux obtenus ci-dessus en (1) dans 385 ml d'acétate d'éthyle. Tout en maintenant le mélange à un pH de 6,2-6,5 à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium, on fait réagir le mélange pendant 2 heures à une température de 25-27 C. On règle ensuite le pH à 3,0 avec HC1, on élimine les insolubles par filtration puis on sépare la i5 couche organique et la lave avec 148 ml d'eau. On ajoute ensuite 21,3 g d'acide mésitylènesulfonique dihydraté à la couche organique obtenue et on agite le mélange pendant 1 heure à 20-22 C. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 3 portions de 44 ml d'acétate d'éthyle et on les sèche pour obtenir 55,5 g du sel d'acide mésitylènesulfonique de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1l, 2,3,4- tétrazol-2-yl)méthyl- 3-céphem-4-carboxylate de eivaloyloxymnéthyle ayant un point de fusion de 218-220 C (decomp). IR(KBr) cm-1:C=O 1782, 1745, 1680 Exemple 7 Dans 13 ml de chlorure de méthylène anhydre, on met en suspension 6,0 g de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide. A la suspen- sion résultante, on ajoute 10,3 ml d'une solution mixte de sulfolane et de chlorure de méthylène anhydre (1:1 en volume) contenant 2,72 g de trifluorure de bore à une température de 15 à 20 C et on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 10 minutes. On ajoute ensuite au mélange 15 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 4,10 g de 7-amino-3-(5-méthyl- 1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- A 3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle et on fait réagir le mélange résultant pendant 2,5 heures à 30-350C. On in- troduit le mélange de réaction dans 15 ml d'eau glacée et on règle le pH à ,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après l'élimination des insolubles, on sépare la couche organique, on la lave avec 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute au résidu ainsi obtenu 60 ml d'acé- tate d'éthyle pour former une solution à laquelle on ajoute 2,36 g d'acide mésitylènesulfonique dihydraté. On agite le mélange pendant 30 minutes et on recueille par filtration le précipité résultant pour obtenir 6,37 g (rendement: 80,2 %) du sel d'acide mésitylènesulfonique de 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- 2-yl]méthyl-,3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220 C (décomp). IB(KBr) cm C= 1782, 1745, 1680 (2) Quand on répète les mêmes opérations qu'en (1) ci-dessus, sauf que l'on met en oeuvre les conditions opératoires indiquées dans le Tableau 2, on obtient le sel d'acide mésitylènesulfonique de 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)- 2-(s n-méthoxyiminoacétamido]-3-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- a 3- céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Les propriétés physiques (point de fusion, IR) du produit sont identiques à celles du produit obtenu en (1) ci-dessus. Tableau 2 Température Quantité de 2-(2-Amino- 7-Amino-3-(5- BF3 Solvant de de réaction produit thiazol-4-yl)- m.thyl-1,2,3,4- (g réaction (oC) (g) 2-(syn)-méthoxy- t/trazol-2-yl)- iminoacétamide méthyl-A3-cphem- Solvant* Durée de \4-carboxylatç réaction endement No. (g) degivaloyoxymethyle (h) (%) 2 04/ Chlorure de 30 1 4,0 4 y1 Sulfolane méthylène 8 5t94/7418 2 650 4, 2e72/ 2 610 411 Acétonitrile Acétonitrile 5 6,3/79,4 2,72/ Sulfolane 3 6,0 4,1 + ilitrométhane 30 6, 4/80,6 Chlorure de méthylène 62 72 Chlorure de 2méthy,4n 30 4 6,0 41 Acétate ét 3 6/80>6 d'éthyle d'éthye d'éthyle V Note:* Ce solvant est un solvant dans Lequel BF est dissous ou qui forme un composé complexe avec BF3 -P 3 Act Ac6tat C (3) Quand on procède comme en (1) ci-dessus sauf que l'on utilise les composés de départ indiqués dans le Tableau 3 au lieu du 2-(2aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide, on obtient le sel d'acide mésitylène- sulfonique de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3- (5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- A3-céphem-4-carboxylate de pivaloyxy- méthyle. Les propriétés physiques (point de fusion, IR) du produit sont identiques à celles du produit obtenu en (1). Tableau 3 Composé de départ Rendement No. \ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (O/e) M ( 1 N-6thyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- ___ mèthoxyiminoacétamide 75,0 2 Ntphényl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacétamide 80,2 N-p-nitrophényl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 0 (syn)-méthoxyiminoacétamide 820 4 N- (pyridin-4-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 65- 2-(syn)-methoxyiminoacétamide Exemple 8 (1) Dans 13 inl de chlorure de méthylène anhydre, on met en suspension 6,0 g de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide. A la sus- pension résultante, on ajoute 10,3 ml d'une solution mixte de sulfolane et de chlorure de méthylène anhydre (1:1 en volume) contenant 2,72. g de trifluo- rure de bore à 15-20 C, et on fait réagir le mélange à la même température pendant 10 minutes. On ajoute alors 40 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 4,62 g de 7-amino-345-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-y%3- céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on fait réagir le mélange résul- tant pendant 3 heures à une température de 30 à 35 C. On introduit le mé- lange de réaction dans 50 ml d'eau et on règle le pH à 5,5 avec de l'hydro- génocarbonate de sodium. Après élimination des insolubles, on sépare la couche organique, on la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: chloroforme/ méthanol) pour obtenir 4,2 g (rendement: 65;1 %) de 7-[2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl) méthyl-,3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 102-105 C (décomp). IR(KBr) cm- 1 C=O 1778, 1720, 1660 On obtient d'une façon similaire les composés énumérés dans le Tableau 4 ci-après. Tableau 4 NK3 C-CONH2 H2Nff Il OCH3 SH/NU.HCCONHN H2N N2XCH2 2R4 2 -1N - OR3GOCH- 3 COOCH- -)2 OCH3 COOCH)2 (isomère syn) Compesé Point de fusionIR (KBr)Rendement C-1: R4 %) cm: C=O %) _N."N 155-157 1781, âécom') 1725, 82,0 ->--N (décomp.I 1672 0, 1780, 24 166-167 1720, 80 -N%==-C2H5 (décomp.) 1680, Ln ; o's co (2) Dans un solvant mixte de 35 ml d'acide trifluoroacétique et 10 ml d'anisole, on dissout 6,45 g de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)méthoxy- iminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl- 3-céphem-4-car- boxylate de diphénylméthyle et on fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'éther diéthylique au résidu obtenu. On recueille par filtration les cristaux formés,on les lave soigneuseusement avec l'éther diéthylique et les sèche pour obtenir 5,46 g (rendement: 92,1 %) du sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-isyn) -méthoxyiminoacétamido]-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-_ 3céphem- 4-carboxylique ayant un point de fusion de 123-125 C (décomp). IB(KBr) cm lC=O 1790, 1720-1635 Exemple 9 On obtient les composés indiqués dans le Tableau 5 ci-après avec un rendement de 65 à 85 %, de façon similaire à celle de l'exemple 2, 3, 4, , 6, 7 ou 8. Tableau 5 \ AN1j.C-CONH S NH2R4 OCH3 COOR3 (isomère syn) Composé Point de IR (KBr) I -fusion -1 R3 R4 cm: VC=O * CH3 -CH2COC(CH3)3 - -CH20COC (CH 3) 3 -N (décomp.) 1745 (décom) 1745, N *N. SCH3 135-137 1785, - CH2OCOC (H3) 3-N. 71305-132 7 66 -CH2OCOC(CH3)3 -N (d1comp.) 1745, /N17 - N 1780, -N 127-128 1743, -CH20COC(CH3)3 N N (decomp.) 1743, W.,CH3 1675 N=I 130-132 1780, -N 111 N 118-122 1780, -CH2OCOC(CH3)>3 (d1co-p.2 1745, -= N 1670 ci 1780, -147 1740, -CH2OCOC(CH3) -=N-CH2CH3 1 4 16745, ú1'LT| TI9T)| HJ-- EH)300Z3 i l H 0L91 dM( oDeop) n (EH) OH- 08LI f i 0991 [ 59T (Àdmooop) (E0)ODOD- 069T 1IT-61I úHD 0úI ú'081 ú OBLT 08LT 108l....T S'L1(dÀ IoDp) E: (E:H10) SODOHD- À IPLI À 08LI LET-ISI OSLT ot,9T 6ST-99T (úHD) DODO zHD- 0L96 0úI 0LLI EE * oç9T (-duioD>p) E:(E:10 0OO? E110 (duïozep>:E 0891 1E(-Clp (D)DODO HD- 051. À08LI (a:lsns) ç nelqui O & 9 a Tableau 5 (suite) O ot H ki 1780, -CH OCOC(CH 3 - CH112-113 1750, 2 OCH3)3 -N1 1675 -"..I * /N-=- N 154 1785, -CH3 -N 1- (décomp.) 1 N=UI, 1655 CH3 _0 1780, 139-144 1720, -(CH2)3CH3 - jN-CH2CH3(décomp.) 1680, /-CHO-OC(H 127-130 1780, -CHOCOC(CH3>3 \Né C(décomp.) 1740, CH3 NN-N CH3 - 1675 -CHOCOC(CH3) N- 1780, 1 33 -N. 145-147 1745, CH3 > 1670 Cl 1780, Oo 1740, -CHOCOC(CH3) 0 198-201 16840, CH3-N N-CH3 (decomp.) 0 O 1780, -CHOCOC(CH3) 148-50 1740, CH3INyC3I 148-150 1640, -N, -CH2CH3 1680, 3 1640 Tableau 5 (suite) Q0,O 1783, -CHOCOC(CH3)3 WO 139-141 1740, CH3 --__N-(CH2)4CH3(decomp.) 1680, CH3 (2 4'3p 1640 O 1780, -CHOCOC(CH3)3 _ 145-150 174, -1}1-(CH)CH 170-172 1740, IH -N -(CH2) 5CH3(décomp.)1685, CH3 1645 -CHOCOC(CH3) N- 170-172 1780, - C 3-3N N-CCH2)11CH3153-158 1740, 0 N-(CH2) 7CH'3 À c CE3\/ (décomp.) 1680, CH3 1640 _ CH3 -CHOCOC(CH3) NO 143-145 17580, -COOC 3 3 -N - tCH2)1H153-158 1745, -CHEN 3 (decomp.) 16750 CH3 1640 CH3 -CHOCOC(CH) N -1780, H ' 3 ≥ (dé1comp) 1740, CH3 -5 (dcomp.) 1656 -CHOCOC (CH3) 1780, 112-116 CHI 3 C-H3 1740, 3 (décomp.) i CH3 \-N1660 -CHOCOC (CH3 1780, 118-121 iI 3 CH3 dcmp 1740, i CH3 Tableau 5 (suite) -CHOCOC(CH3)3 N N 150-1601793, 1 3 3 - N1 5 0 -1 6 01 7 4 2, CHN (dcomp.) 1675 CH3 CH 3 I * 0 X z N-NN 166-168 1775, NN4CH3 (décomp.) 1665 CH 1665 O O 1780, >200 1680, * _ _-N N-CH2CH3 1640 N -- N -CH 2OCOCH3 -N 121-124 1745, -C2OCC3 N==NC (décomp.) 16745 [ 3 1780, -CR OCO(CH)3CH3 N = N 107-108 1760, -CHOCOC(CH3)3 CH\ -N 140-142 1785, NN (décomp.) 16745 -NN__ 1675 CH3 CH3 I _N _1780,..... CHH3 -CHOCOC(CH3)3 N= N 1785, i 3 1 4 0 ( dp-142 1785, N H2 153-157 1745, (décomp.) 1680 _ _ _ __i CH3 _ ___ Tableau 5 (suite) -CHOCO D | N N-N 125 1780, iH O@ 125 1740, CH3 (dcomp.) 1675 Note: * Chlorhydrate (on obtient les chlorhydrates de façon classique) ** Diastéréoisomère 3R7 REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'une céphalosporine de formule [I] ou un sel de celle-ci: N C-CONI{ s N C-- X IN -; J- CH2R4 À -2-, N o - S 2 s 2 COOR3 OR (isomère syn) dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur, R3 est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur de la fonction carboxyle; et R4 est un groupe hétérocyclique substitué on non substitué fixé au groupe exométhylène en position 3 du noyau de céphem par l'entremise d'une liaison carbone-azote, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule [II] . H2 X [NI] OR (isomère syn) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, 2 aryle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué, et R est tel que défini plus haut, avec un composé de formule [III]. H2N ---- 2R [tIII] N 2 COOR3a dans laquelle R3a est un groupe protecteur de la fonction carboxyle, et R4 est tel que défini plus haut, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci puis, si on le désire, à éliminer le groupe protecteur de la fonction carboxyle ou à convertir le produit en un sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical alkyle non substitué. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical aryle substitué ou non substitué. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé obtenu par réaction d'un composé de formule [II] dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendica- tion 1 avec le trifluorure de bore ou un composé complexe de celui-ci, avec un composé de formule (III] dans laquelle R3a et R ont les mêmes significa- tions que dans la revendication 1. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène; 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), 1-(1,2,4-triazolyle), 2,3-dioxo-1,2,3, 4- tétrahydropyrazinyle, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazinyle, 6-oxo-1,6- dihydropyridazinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyle, 6-oxo-1,6-dihydropyrimi- dinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyle, 1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyde-2-yle ou isothiazolidin-1,1-dioxyde-2-yle, qui peut être substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe alkyle ou alkylthio. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, carac- térisé en ce qu'on opère en présence d'un solvant organique. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'un com- posé obtenu par réaction d'un composé de formule [II-a]: XN X C-CONH2 H2NS \ _(isomère syn) 2 2 ORdans laquelle R est tel que dfini dans la revendication 1, avec le tri- dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, avec le tri- fluorure de bore ou un composé complexe de celui-ci, est mis en réaction avec un composé de formule [III] dans laquelle R3a et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1, à une température de -50 C à 0 C dans un solvant organique, puis à une température de 0 à 50 C à un pH de 4,5-6,7 dans un solvant mixte d'eau et d'un solvant organique. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R est tel que défini dans la revendication 8. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce qu'on règle le pH du mélange de réaction à une valeur de 4,5 à 6,7 avec une base et/ou un tampon en présence d'un sel, ou avec unebase et/ou un tampon. 13. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule [I]: N - -C-CONHR 2 --s\ NI SOR 2 (isomère syn> OR2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué; et R est un radical alkyle inférieur. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 15. Procédé de production du composé de formule [II] telle que définie dans la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule [IV] XCH2COC-CONHR il [IV] N OR (isomère syn) dans laquelle X est un atome d'halogène, et R1 et R sont tels que définis plus haut, avec de la thiourée en présence d'un solvant. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O à 1000 C.