FR 2559770 A1 19850823 FR 8402505 A 19840220 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N-alkyl t S mercapto propanamide, leurs procédés de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'halogene, n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, à la condition que i) lorsque R1 = H, que n = 1, que R2 = H, R3 comporte au moins 4 atomes de carbone, ii) lorsque que n = 1, que R2 = H, R3 ne soit pas un radical méthyle, iii) lorsque R1 = H, que n = 1, que R2 = -CH3, R3 ne soit pas un radical méthyle, lesdits produits de formule (I) étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. I1 va de soi que les termes "racémiques ou optiquement actifs" ne peuvent désigner que les composés de formule (I) qui comportent au moins un carbone asymétrique. Lorsque R1 représente un radical radical méthyle ou éthyle. R'1 est de préférence un Lorsque R'1 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. Lorsque R'1 est un radical aryle substitué, il s'agit de préférence diun radical aryle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical nitro ou un atome de chlore. n est de préférence egal à 1 ou à 2. Lorsque R2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou i sobutyl e. Lorsque R2 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. Lorsque R2 est un radical arylalcoyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou ph énéthyl e. Lorsque R2 est un radical aryle ou arylalcoyle substitués, il s'agit de préférence d'un radical aryle ou arylalcoyle substitués par un radical méthyle ou éthyle, un radical methoxy ou éthoxy, un radical hydroxyle, un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle. R3 est de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, 3-methyl butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, 1,3-dimethyl butyle, heptyle, octyle. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogene, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives et ceux pour lesquels R1 est un radical acétyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I > pour lesquels n = 1 et R2 est un radical benzyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives et tout particulièrement ceux pour lesquels R3 est un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement - le N-(1,3-dimethyl butyl)- t -(mercaptomethyl) benzène propanamide (diastéréoisomère A) ; - le N-(1,3-diméthyl butyl)- L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et dans laquelle n = 1, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II) dans laquelle R'1 et R2 ont les significations déjà indiquées, ou un derive fonctionnel de cet acide, à l'action d'un produit de formule (III):: H2N - R3 (III) dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour en obtenir un produit de formule (I), dans laquelle ainsi que R2 et R3 ayant les significations déjà indiquées et dans laquelle n = 1, produits de formule (I) que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 represente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dedoubler par des méthodes usuelles. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5. caractérisé en ce aue l'on soumet un acide de formule (IV) : dans laquelle X est un atome d'halogène et dans laquelle n et R2 ont les significations donnees ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, à l'action d'un produit de formule (III) (NH2-R3) précédent, pour obtenir un produit due formule (V) :: dans laquelle X, n, R2 et R3 ont les significations précédentes, que l'on soumet à l'action de l'anion d'un thioacide de formule (VI) dans laquelle R'1 conserve sa signification, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, et dans laquelle R'1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, produit de formule (I) que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus decrit est réalisé de la manière suivante : - Les dérives fonctionnels des acides de formule (II) et (1V) sont de préférence des chlorures d'acide. - Dans le produit de formule (IV), X est de préférence un atome de chlore. - Les réactions de condensation entre les produits de formule (II) ou (IV) et les produits de formule (III) s'effectuent au sein d'un solvant tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dimethylformamide ou d'un solvant chloré, notamment le chlorure de méthylene, mais d'autres solvants tels le 1,1-dichloroethane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone peuvent aussi être utilisés. La réaction de condensation entre les produits de formule (II) et les produits de formule (III) s'effectue de préférence à une température se situant entre -10-C et O"C. - La saponification des produits de formule (I) dans laquelle s'effectue par des moyens usuels, notamment en utilisant un hydroxyde de métal alcalin Les diasteréoisomeres peuvent être séparés par les méthodes usuelles ; on peut citer par exemple, la chromatographie. Les composes de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, de très intéressantes propriétés inhibitrices de l'enképhalinase et sont doués d'une très bonne activité analgésique. L'enképhal i nase est une di pepti dyl carboxypeptidas e qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhaline entre le 3ème et le 4ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide Tyr-Gly-Gly (Swerts, J.P., Perdrisot, R., Patey, G., De La Baume, S. and Schwartz, J.C., Europ. J. Pharmacol., 1979, 57, 279). L'enképhalinase participe ainsi directement à la dégradation physiologique des enkephalines, ligands naturesl endogènes des récepteurs opiacés. Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactions de défense de l'organisme contre la douleur. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus. La presente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments - le N-(1,3-dimethyl butyl)- -(mercaptométhyl) benzène propanamide (diastéréoisomère A) ; - le N-11,3-dimethyl butyl)- 4 -(mercaptomethyl) benzène propanamide (diastéréoisomère B) ; - l'! (mercaptométhyl)-N-(3-méthyl butyl) benzène propanamide. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant couine principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilises en médecine humaine colline, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ;- elles sont prépares selon les méthodes usuelles.Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharnaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif, par jour, par voie orale. Certains des composés de formule (Il) et (1V) utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont décrits et préparés dans le brevet Ondetti et al. US 4 053 651. Les produits de formule (II) et (IV) non décrits dans ce brevet peuvent être préparés comme indiqués dans ce brevet. Les composés de formule (V) sont des produits chimiques nouveaux ; l'invention a donc pour objet, ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois le limiter. EXEMPLE 1 : N-(1,3-diméthyl butyl)-&alpha;-/(acétylthio) méthyl/ benzène propanamide (diastéréoisomère A et diastéréoisomère B). STADE A : chlorure d' -(acéthylthiométhyl) benzène propanoyle. On dissout 1,21 g d'acide i -benzyl acrylique (produit décrit et préparé selon C. Mannich et Col 1. Chem. Ber. 57B > 1116-8 (1924)) dans 0,8 g d'acide thioacétique, garde une heure à température ambiante sous argon, chauffe une heure à 100 C, élimine l'excès d'acide thioacétique sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute sous agitation sous argon et à 0 C, goutte à goutte, 1,8 g de chlorure de thionyle. On garde une nuit à température ambiante, élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 cm3 de benzène que l'on élimine ensuite sous pression réduite. Après distillation de l'huile résiduelle, on obtient 1,87 g de produit attendu. Eb. = 1500C (10-2 Torr). STADE B : Obtention du mélange des 2 diastéreoisomères. On introduit goutte à goutte > sous atmosphère inerte et à O"C, 6,41 g de chlorure d' 5( -(acétylthiométhyl) benzène propanoyle préparé comme indiqué au stade A précédent, en solution dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, dans 5,06 g de 1,3-diméthylbutyl ami ne en solution, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 12 heures à température ambiante, élimine les solvants par distillation sous pression réduite, triture le résidu dans l'éther, et filtre les cristaux de chlorhydrate d'amine formés et lave à l'éther.On lave le filtrat éthéré par de l'acide chlorhydrique O,1N, du carbonate acide de sodium à 5 X dans l'eau, puis à l'eau, enfin avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche, élimine les solvants sous pression réduite et obtient 8 g de produit racémique attendu auquel on ajoute 8 g de produit racemique obtenu par ailleurs au cours d'un 2ème essai. STADE C : Séparation des 2 diastéréoisomères. On sépare par chromatographie sur silice les 2 diastéréoisoméres des 16 g de produit racémique obtenu au stade B. On obtient ainsi 7,5 g de diastéréoisomere le plus polaire (diastéréoisomère A) fondant à 90 C et 6,2 g g de diastéréoisomère le moins polaire (diastéréoisomère B) fondant à 110 C. EXEMPLE 2 : N-(1,3-diméthylbutyl)-&alpha;-(mercaptométhyl) benzène propanamide (diastéreoisomère A). On ajoute, goutte à goutte, sous agitation à -7 C en 30 minutes, 202 cm3 de soude O,lN à 6,5 g de diastéréoisomère A obtenu à l'exemple 1 en solution dans 350 cm3 de methanol. On agite 1 heure 30 enlaissant revenir la température à 0 C, neutralise à cette température par addition d'acide chlorhydrique O,lN. On élimine les solvants à une température inférieure à 30 C sous pression réduite, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche, élimine les solvants sous pression redite, purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène et obtient 4,40 g de produit attendu fondant à 96 C. EXEMPLE 3 : N-(1,3-diméthylbutyl)-&alpha;-(mercaptométhyl) benzène propanamide (diastéréoisomère B). On opère de manière analogue à celle de l'exemple 2, à partir de diastéréoisomère B obtenu à l'exemple 1 et obtient le produit attendu fondant à 86 C. EXEMPLE 4 : &alpha; -/(acétylthio) méthyl/-N-3(3-méthylbutyl) benzène propanami de. On additionne, à 00C en 30 minutes, 6,41 g de chlorure d'4 (acétylthiométhyl) benzene propanoyle préparé comme indiqué au stade A de l'exemple 1 en solution, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, dans 4,36 g de 3-méthylbutylamine en solution, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse une nuit à température ambiante et chasse les solvants sous pression réduite et obtient 8 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du cyclohexane et de l'acétate d'éthyle (85-15). On obtient 6,89 d'une huile (Rf=0,20) qui se solidifie après 24 heures à température ambiante sous 10-2 Torr. EXEMPLE 5 : A -(mercaptométhyl)-N-(3-méthylbutyl) benzène propanamide. On additionne à -10 C en 30 minutes, 221,2 cm3 de soude O,lN dans 6,8 g de produit obtenu à l'exemple 4 en solution dans 250 cm3 de méthanol. On garde sous agitation 2 heures en laissant revenir la température à oeCs neutralise à 00C par de l'acide chlorhydrique 0,1N, évapore le métanol sous pression réduite (température inférieure à 30 C), extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine les solvants sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographie sur silice en eluant au chlorure de méthylène. On obtient 3,8 g de produit attendu (Rf=0,18) sous forme d'une huile incolore (F Torr et 24 heures au congélateur, se solidifie. EXEMPLE 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - composé de l'exemple 3 e 200 mg - excipient pour un comprimé terminé à....................... 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Détermination de la toxicité aigrie. On a evalué la toxcité des différents composés testés après administration per os chez la souris. On appelle DLo, la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en huit jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produits de l'exemple DLo en mg/kg 2 > 400 3 > 400 5 200 2) Dosage de l'enképhalinase et détermination de l'effet des inhibiteurs. L'activité de l'enképhalinase est déterminée dans une fraction menbranaire de striatum de rat. Les striatum sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon TRIS 0.05M pH 7,4 (20 fois le volume). Après une première centrifugation à 1000 g, la fraction particulaire est obtenue à la suite de deux centrifugations de 10 minutesà 20 000 g. Le culot est ensuite resuspendu en tampon TRIS et conservé à 4C. Le dosage des protéines est effectué selon la méthode au bleu de Comassie. Après une préincubation de 15 minutes à 25 C, une aliquote de protéines est incubée pendant 15 minutes à 250C en présence de 20 nanomoles de leucine-enkephaline tritiée (sur le premier acide amine) préalablement purifiée d'l mM de puromvcine et du produit à tester en tampon TRIS. La réaction d'hydrolyse est stoppée par addition d'acide chlorhydrique 0,2N et l'incubat subit une déprotéinisation par la chaleur (15 minutes à 95'C). Dans ces conditions, la cinétique de la réaction est linéaire. Les métabolites tritiés obtenus par hydrolyse sont séparés de l'enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak Q : ils sont élués en tampon TRIS tandis que l'enképhaline est retenue sur la colonne et recueillie ensuite en phase éthanolique. L'activité des différents produits est exprimée en concentrations inhibitrices 50 %. Résultats Produit de l'exemple Inhibition de l'enképhalinase CI50 en 10-6 M 2 0,1 3 0,1 5 0,1 3) Test d'analgésie sur tissus inflammés. (variante de la technique de Randall et Selitto). La technique consiste à rechercher l'effet analgésique chez le rat dont le seuil de sensibilité à la douleur a été abaissé par une inflammation. Cette derniere est obtenue par injection de carraghénine (0,25 mg/patte) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure. La douleur est provoquée par pression mécanique appliquée sur la face dorsale de la patte et augmentée régulièrement au moyen d'un analgésimetre Le seuil douloureux est apprécié par la pression nécessaire pour déclencher une réaction de retrait de la patte ou une réaction de vocalisation de l'animal. Les produits sont administrés par voie buccale 4 heures après l'injection de l'irritant et les mesures du seuil douloureux sont effectuées immédiatement avant l'injection de l'irritant puis une heure après le traitement (Randaîl, L.O. and Selitto, J.J. A method for measurement of analgesics on inflammed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409.) Résultats Produit de l'exemple DA en mg/kg/per os 3 4 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R11 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'ha'logène. n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical trifluoromethyle, R3 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, à la condition que i) lorsque R1 = H, que n = 1, que R2 = Hs R3 comporte au moins 4 atomes de carbones ii) lorsque que n = 1, que R2 = H, R3 ne soit pas un radical méthyle, iii) lorsque R1 = H, que n = 1, que R2 = -CH3 > R3 ne soit pas un radical méthyle, lesdits produits de formule (I) étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. 2) Les composes de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. 3) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 est un radical acétyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. 4) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels n = 1 et R2 est un radical benzoyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. 5) Les composés de formule (I), tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels R3 est un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. 6) le N-(1,3-diméthyl butyl)- &alpha; -(mercaptomethyl) benzène propanamide (diastéréoisomére A). 7) le N-(1,3-dimethyl butyl)- c 8) l'&alpha;(mercaptométhyl)-N-(3-méthyl butyl) benzène propanamide. 9) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et dans laquelle n = 1, caractérisé en ce oue l'on soumet un acide de formule (Il) dans laquelle R'1 et R2 ont les significations déjà indiques, ou un derivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un produit de formule (III):: H2N - R3 (III) dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour en obtenir un produit de formule (I) dans laquelle ainsi que R2 et R3 ayant les significations déjà indiquées et dans laquelle n = 1, produits de formule (I) que l'on saponifie, le cas echéant, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles. 10) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations donnees précédemment et dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (1V) dans laquelle X est un atome d'halogène et dans laquelle n et R2 ont les significations donnees ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, à l'action d'un produit de formule (III) (NH2-R3) precedent, pour obtenir un produit de formule (V) dans laquelle X, n, R2 et R3 ont les significations precedentes, que l'on soumet à l'action de l'anion d'un thioacide de formule (VI) dans laquelle R'1 conserve sa signification, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, et dans laquelle R'1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, produit de formule (I) que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles. 11) A titre de médicaments, les produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 12) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la revendication 6, 7 ou 8. 13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 11 ou 12. 14) A titre de produits intermédiaires nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé de préparation de la revendication 10, les produits de formule (V) dans laquelle X est un atome d'halogène, n un nombre entier pouvant varier de 1 à 5, et dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication I.