FR 2566400 A1 19851227 FR 8410009 A 19840622 La presente invention concerne des dérivés soufres de l'acide para-methoxycinnamique. Elle concerne également l'obtention desdits dérives soufrés. L'invention a encore pour objet l'utilisation cosmétologique et la protection de la peau humaine contre les radiations solaires; elle concerne également les compositions dermo pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. Les drives de l'acide para-methoxycinnamique répondent à la formule I ci-après R représentant des groupes alkyles non soufrés. Ces composes sont largement utilisés comme filtres solaires et contenus dans des compositions cosmétologiques à titre d'ingrédient actif. Le para-méthoxycinnamate d'éthyle-2 hexyle est la molécule qui possède actuellement un des pouvoirs filtrants les plus sélectifs 9 elle est très largement utilisée dans les préparations antisolaires en France et dans le monde. Elle est reconnue par la FDA comme répondant aux critères nécessaires d'un filtre solaire sélectif. Cependant D. CLAUS (These de doctorat d'Université mention Pharmacie, 1982, Strasbourg) a pu montrer que ce filtre solaire pénétrait dans le sang apres application sur la peau de lapin. La presente invention concerne des dérivés soufrés de l'acide para-methoxycinnamique. Les composés de l'invention répondent à la formule II et à la formule générale III. dans lesquels - la double liaison cinnamique peut exister soit sous la forme cis, soit sous la forme trans - n vaut 1 à 6 - R1 est un radical -OR, R étant l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle - R1 peut aussi être un amino-alkyle ou amino-aryle, ou de structure amino-acide donnant une liaison peptidique - R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle ou un groupe de formule R' - CO-, R' étant un groupe alkyle ou aryle ou encore R' étant de structure acide amine donnant une liaison peptidique. Dans la présente description, le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant T à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes allyle inférieur, c'est-à-dire les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, benzyle et les homologues supérieurs, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 9 à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furane, pyridine, oxazole, ainsi que leurs dérivés saturés respectivement cyclohexane et tétrahydrofurane, pipéridine, oxazolidine. Sous son aspect général, les procédés de synthèse consistent à 1) préparer le chlorure d'acide para-méthoxycinnamique en faisant réagir le chlorure de thionyle sur l'acide para-méthoxycinnamique 2) faire réagir le dithio-2,2' diéthanol par exemple sur le chlorure d'acide precedent. Le bis - (para-méthoxycinnamate) de dithio-2, 2' diéthanol compose IV CH3O-C6H4-CH = CH-COO-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-OCO-CH = CH-C6H4-OCH3 est obtenu avec un rendement de 80 à 90 %. 3) réduire le composé IV par un borohydrure ce qui conduit au composé de structure II, (avec n = 2) 4) condenser le compose Il avec la cystéine ou un dérive de cet acide aminé soufré en presence d'iode. Les composes selon l'invention possèdent des propriétés de filtres solaires intéressants. Ils présentent un maximum d'efficacité tant au niveau de leur capacite d'absorption ultra-violette qu'à Celui de leur fixation sur la peau. Leur spectre d'absorption se situe dans la zone des U.V.B. érythématogènes avec un maximum-vers 310 nm ; ils laissent passer les rayons U.V.A. Une étude in vivo de la fixation des filtres soufrés de structure Il et III à la couche cornée a été réalisée sur la peau de lapin. Aucune trace d'acide para-méthoxycinnamique, métabolite de tout filtre de structure II ou III, n'a pu être décelée dans le sang des lapins traités. La méthode d'analyse par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permet de déceler des concentrations de l'ordre de 10 pg. L'invention va maintenant- être décrite plus en détail dans les exemples ci-après donnés à titre non limitatif. -Synthèse du bis (para-méthoxycinnamate) de dithio-2,2' diéthanol composé IV - première étape : synthèse du chlorure d'acide para-méthoxycinnamique en presence de chlorure de thionyle Mode opératoire Dans un ballon muni d'un tube réfrigérant, 20 g- d'acide para-méthoxycinamique, 30 g de chlorure de thionyle et 200 ml de benzène sont portés à ébullition. Après 8 h de reflux, -le solvant est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu de chlorure de thionyle est éliminé de la même manière par évaporations et reprises successives par du benzène. - deuxieme étape : reaction du chlorure d'acide avec du dithio -2,2' diéthanol. Mode opératoire Dans un ballon muni d'un tube réfrigérant, 20 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnamiqe, 8 g de dithio -2,2' diethanol et 200 ml de benzène sont portés à ébullition Après 1 h de reflux, le solvant est evapore à l'aide d'un évaporateur rotatif. l'ester obtenu est purifié par 2 recristallisations successives dans de l l'éthanol a 100 . Synthèse du compose II, n = 2 Dans un erlenmeyer, 1 g de composé IV est dissous dans un mélange eau-acétonitrile (10 : 50) ; 1 g de NaBH est ajouté par fractions. Après 30 minutes d'agitation, 50 ml d'une solution 0,1 molaire de NH4 Cl sont ajoutés. Apres filtration, le produit obtenu est séché, Le rendement en composé II, n = 2, est de l'ordre de 50 %. Propriétés du composé II, n = 2: . poudre de Point de fusion de 98 C. le maximum d'absorption U.V. se situe a 310 nm. spectre IR (CHCl3) : 1635 cm-1 (#c=c) ; 1600 cm-1 (#C6H4); 1700 cm-1 (#-co-o-) spectre RMN (CDCl3) : en ppm 1,55 (t, 2H, CH2-S) ; 2.45 (t, 1H-SH) ; 3,72 (5, 3H, OCH3) ; 4,40 (t, 2H, -CH2-CO-) ; 6,25 (d, 1H, -CH-CO) et 7,65 (d, 1H, -DH-Ar) : couplage 16 Hz (dérivé trans) ; 6,82 (d,2H) et 7,45 (d,2H) couplage AA'BB' constantes chromatographiques : sur couche mince de gel de Silice Merck 60F254 Rf = 0,95 solvant de migration : chloroforme acétate d'éthyle (50 : 50) Synthèse du composé III, n = 2, R2=H et R1= OH Dans un erlenmeyer, 2,7 g de composé Il (n = 2) sont agités avec 2,39 de cystéine en présence de 50 ml d'acétonitrile et 10 ml d'eau distillée. 2,3 g d'iode pulvérisés sont ajoutés progressivement toujours sous agitation qui est maintenue entre 2 et 4 heures. La séparation de composé III (n = 2,R2=H et R1=OH) se fait sur colonne de silice le solvant d'élution étant par exemple un mélange du chloroforme-méthanol0-benzène (10:5:20). Propriétés du composé III (n=2, R2=H et R1=OH) . poudre jaunâtre à point de fusion difficile à déterminer vu la décomposition . le maximum d'absorption UV se situe à 310 nm . avec le réactif à base de -ninhydrine on obtient la réaction caractéristique des acides aminés . les spectres IR et RMN donnent les bandes caractéristiques du groupement para-méthoxycinnamique déjà décrit pour le composé II . constantes chromatographiques : sur couche mince de gel de silice Merck 60F254 Rf : 0,35, solvant de migration : chloroforme méthanol-benzèùne (10:5:20). Composition dermo pharmaceutique contenant l'un des filtres solaires faisant l'objet de cette invention Le filtre est incorporé à la concentration 5 % dans une émulsion qui peut avoir par exemple la composition suivante Paraffine................................................ 12 g Mono - et distéarate de PEG (Téfose 1500) .................. .. . .. ... .. .. . . .. 7 g Acide stéarique........................................... 1 g Alcool cétylique.......................................... 0,5 g Glycéride palmitostéarique polyoxyéthyléné (Labrafil M 2130) 3 g Eau ...............................,..o..... .. . . .. . ..q.s.p . 100 g Méthode de recherche de l'acide para-méthoxycinnamique dans le sang de lapin après application de filtres soufres incorporés dans l'émulsion précédente - Conditions d'application et prélèvements plasmatiques 2 g d'émulsion a tester sont appliqués sur la peau épilée du lapin. Après uniformisation du dépôt par massage, des prélèvements sanguins de 6 ml sont effectués à differents temps après le dépôt. Les mesures sont effectuees sur la fraction plasmatique. - Déterminations quantitatives en CPG/SM Le filtre solaire présentant une fonction ester qui est hydrolysée par les estérases sanguines, nous avons recherche dans les fractions plasmatiques la présence du métabolite, l'acide para-méthoxycinnamique. Nous utilisons comme étalon interne l'acide cinnamique que nous ajoutons au plasma. Ce dernier est acidifie puis extrait par un mélange acétone - chlorure de méthylène (1 : 3). les extraits sont ensuite injectés après dérivatisation avec du BSTFA. Dans tous les extraits étudiés, la recherche diacide para-mé- thoxycinnamique s'est révélée négative La sensibilité de la méthode permet de détecter jusqu'à 2 pg par injection. - Conclusion Le filtre soufré ne passe plus dans le sang alors que le PMGEH appliqué dans les mêmes conditions y est retrouvé sous forme d'acide para-méthoxycinnamique à une concentration comprise entre le ng et plusieurs g. REVENDICATIONS 1. Dérives soufrés de l'acide para-méthoxycinnamique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II et à la formule générale III dans lesquelles - la double liaison cinnamique peut exister soit sous la forme cis, soit sous la forme trans - n vaut 1 à 6 - R1 est un radical OR, R étant l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle ; R1 peut aussi être un groupe amino-alkyle ou amino-aryle ou de structure amino-acide donnant une liaison peptidique - R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle -ou aryle ou un groupe de formule R'-CO-, R' étant un groupe alkyle ou aryle ou encore R'-CO- étant de structure acide aminé donnant une liaison peptidique. 2. Dérivés soufrés de l'acide para-methoxycinnamique selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composes ci-après : para-méthoxycinnamate de thio-2 éthanol, ester de dithia -4,5 amino -2 carboxy -1 heptanol -7 et de l'acide para-méthoxycinnamique 3.Procédé pour l'obtention des filtres soufrés de l'acide para-me thoxycinnamique à groupement -SH libre selon l'une des revendica tions 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du borohydrure de sodium dans un mélange eau-acétonitrile sur du bis - (para-méthoxycinnamate) de dithio -2,2' diéthanol 4 Procédé pour l'obtention de filtres. soufrés de l'acide para-me thoxycinnamique à pont disulfure et à groupement amino-acide, selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de la cystéine sur le filtre soufré de l'acide para-méthoxycinnamique à groupement -SH libre en présence d'iode dans un milieu eau-acetonitrile. 5. Procédé pour l'obtention de filtres soufrés de l'acide para-mé thoxycinnamique à pont disulfure et a groupement peptidique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à remplacer la cysteine par un peptide comprenant un groupement SH libre. 6. Compositions dermovpharmaceutiques ou cométologiques en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, et comme filtre solaire ne pénétrant pas dans le torrent circulatoire, un compose selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule approprié, émulsion ou spray par exemple, le tout étant appliqué à la surface de la peau de l'homme.