FR 2557109 A1 19850628 FR 8419865 A 19841227 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2- arylbenzothiazoline utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Plus particulierement, l'invention concerne les com- posés de formule[I1 et leurs sels, s O-A-ND - B- - R3 II] R x2 o R1 est un radical formyle ou alcanoyle inférieur; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur ou nitro; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur ou halogéno; A est un radical alkylène inférieur; B est -CO-(CH2)m- ou -CH(OH)-; m est 0 ou l; et lorsque m est O, R3 n'est pas un atome d'hydrogène. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne un radi- cal alcanoyle en C2-C6, par exemple acétyle, propionyle et hexanoyle. Le terme "halogéno" désigne un radical fluoro, chloro ou bromo. Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle en C1-C6, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un radical alcoxy en C1-C6, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy et hexyloxy. Le terme "alkylène inférieur" désigne un radical alkylene droit ou ramifié en C1-C6, par exemple méthylène, éthylène, propylène, butylène et hexylène. Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de 2-phénylbenzothiazoline qui sont utiles pour le trai- tement des maladies cardiovasculaires. Les composés de l'invention ont une structure spécifique selon laquelle la position 2 du cycle benzothiazoline est substituée par un radical phényle ayant un hétérocycle comme chaîne latérale. La demanderesse a récemment synthétisé des dérivés de 2-phénylbenzothiazoline et les a décrits dans le brevet GB n 2115815. La demanderesse a poursuivi l'étude des dérivés de 2phénylbenzothiazoline pour découvrir des composés plus utiles. Ses recherches précises ont conduit à la découverte des nouveaux dérivés très utiles de 2-phénylbenzothiazoline représentés par la formule [I]. Les composés de l'invention possèdent des propriétés supérieures d'antiagrégation plaquettaire et d'antagonisme du calcium. Les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et les antagonistes du calcium sont utilisés comme agents thérapeutiques dans les maladies cardiovasculaires telles que l'angine de poitrine, l'arythmie, la thrombose, etc. si bien que les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Les essais pharmacologiques prouvent l'effet supérieur des composés de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de formule II -avec un dérivé de type amine de formule III O-A-X + HN B R3 [] R1 R2 R II III o X est un radical halogéno. 5 7 1 0 9 La réaction ci-dessus n'exige pas de conditions par- ticulières et il est possible d'utiliser des procédés connus généralement employés pour une réaction de dérivés de type amine avec des halogénures, par exemple le chauf- fage d'un mélange du dérivé de type amine et d'un halo- génure et la réaction d'un dérivé de type amine et d'un halogénure en présence d'une base telle que la triéthyl- amine dans un solvant organique. Les composés de formule [II3 peuvent être préparés comme décrit dans le brevet GB n 2115815. Les composés de formule [III] peuvent être préparés selon des procédés connus qui sont résumés ci-après. Réaction de Friedel-Crafts a) 3C0-N COC1 + Q)> R3 /-- 3 hydrolyse 3 CH3CO-N J- CO- 9- R - M - CO R b) CH3CO-N D COC1 + Q ->CH3CO-N COS-iI LSH N R3 C CH2MgCl 2 CH3CO-ND - COCH2 W R3 HN 0CH 2-.. R3 Les composés de formule [III] dans lesquels B est -CH(OH)- peuvent être préparés par réduction du composé carbonylique correspondant. Les composés [I] de l'invention peuvent être transfor- més en sels d'acides. Ces sels sont obtenus selon les pro- cédés habituels avec des acides minéraux ou organiques. Des exemples de sels acceptables en pharmacie des composés sont les sels formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide méthane- sulfonique et l'acide p-toluènesulfonique, etc. Les composés de l'invention ont des stéréo-isomères en raison de l'existence d'un ou plusieurs atomes de car- bone asymétriques et ces isomères entrent dans le cadre de l'invention. Des exemples figurent ci-après. Les attributions des spectres de RMN sont effectuées selon la numérotation de la formule [IV] et les protons aromatiques non attribués sont appelés H aromatique. Lors- que R ou R3 dans la formule [I] est un radical méthoxy, le premier est indiqué -OCH3(P) et le second -OCH3(A). -3 - 4 4t 3!i 3 R1 6' 5' Exemple 1 Oxalate de la 3-acétyl-2-i5-méthoxy-2- 4-t4-(4-méthoxy- benzoyl)-l-pipéridylfbutoxy]phényl]benzothiazoline (composé 1). On agite pendant 2 heures à 110-120 C un mélange de 1,60 g de 3-acétyl-212-(4-chlorobutoxy)-5-méthoxyphénylJ benzothiazoline et 1,78 g de 4-(4-méthoxybenzoyl)pipéri- dine. Après refroidissement à la température ordinaire# on dissout le mélange dans 30 ml de chloroforme. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique N, une solution d'hydroxyde de sodium N puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On ajoute au résidu huileux une solution de 0,36 g d'acide oxalique dans 5 ml de méthanol pour obtenir 1,21 g (45 %) du com- posé du titre. pf 97-1030C (méthanol - acétonitrile) IR (KBr, cm-): 1664, 1597, 1465, 1377, 1276 --CH2 RMN (DMSO-d6, 6): 1,50-2,36 (8H, m, -OCH2(CH2)2CH2N), -CH -2 2,22 (3H, s, -COCH3), 2,73-3,85 (7H1, m, -CH2N 2 CH-), 1- 3,62 (3H, s, OCH3(P)), 3,88 (3H, s, -OCH3(A)), 3,92-4,32 (2H, m, -OCH2-), 6,36-6,73 (3H, m, C6-H et -C02H x 2), 6,73-7,39 (8H, m, C2-H et H aromatique), H 7,73-8,22 (3H, m, C4-H ét -CO0 -OCH3) * H On prépare le composé suivant selon un procédé sembla- ble à celui de l'exemple 1. Fumarate de 2-[2-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyl] butoxy]-5-méthoxyphényl]-3-formylbenzothiazoline (composé 2). Rendement 45 % pf. 160-161 C (dec.), (méthanol - acétonitrile) IR (KBr, cm- 1): 1712, 1671, 1592, 1577, 1497, 1470, 1353, 1274, 1212, 1155, 1033, 744 RMN (DMSO-d6,1): 1,27-R,13 (8H, m, -OCH2(CH2)2CH2N -), "'-CH2 -2 /CH- 2,30-3,50 (7H, m, -CH N -2 CH-), 3,58 (3H, s, 2 CH -- -2 -OCH3(P).), 3,80-4,27 (2H, m, -OCH2-), 6,33-8,20 (12H, m, C2-H et H aromatique, 6,53 (2H, s, H ' H) 8,23-8,67 (2H, large, -C02H x 2), 8,47 et 8,93 (1H, s chacun, -CHO) 2557 10 9 Exemple 2 Maléate de 3-acétyl-2-[5-méthoxy-2-4-4-(4-méthylbenzoyl)- l-pipéridylbutoxy]phénylibenzothiazoline (composé 3). On agite pendant une heure à 8o0-90 C un mélange de 1,31 g de 3-acétyl-212-(4-bromobutoxy)-5-méthoxyphényl] benzothiazoline et 1,22 g de 4-(4-méthylbenzoyl)pipéridine. Après refroidissement à la température ordinaire, on traite le produit réactionnel de la même façon que dans l'exemple t pour obtenir 1,0 g (50 %) du composé du titre. pf. 175-178 C IR (KBr, cm-1): 1671, 1604, 1577, 1493, 1465, 1379, 1275, 1208 CH CH2 RMNDMS-d6S):1,65-2,36 (H,-C2C22HN ) 2,27 (3H, s, -COCH3), 2,42 (3H, s, / CH3), 2,87-4,03 (7H, m, CH-CH2O-), 3,67 (3H, s, H2 -OCH3(P)), 3,97-4, 35 (2H, m, -oCH2-), 6,12 (2H, s, H), 6,46 (2H, d, J=2,4Hz, C6'-H), 6,65-7, 40 (5H, m, H aromatique), 6,97 (1H, s, C2-H), 7,31 (2H, d, H J=8,0Hz, H H 7,88 (2H, d, J=8,0Hz, -Co CH3) On prépare les composés suivants selon un procédé semblable à celui de l'exemple 2. Maléate de 3-acétyl-2-[2-[4-4-(4-chlorobenzoyl)-l-pipéri- dyl]butoxy]-5-méthoxyphénylbenzothiazoline (composé 4). 25571O9 Rendement 90 %à_ pf. 177,5-179,5 c IR (KBr, cm-) 1671, 1578, 1498, 1465, 1377, 1278, 1208 CH2 RMN (DMSO-d6,): 1,66-2,32 (8H, m,-OCH2(CH9)2CH2N >) À - CH-2 2,23 (3H, s, -COCH3), 2,75-4,05 (7H,m, -CH2N 2 CH-), CH2 3,53 (3H, s, OCH3(P)), 4,06 (2H, m, -OCH2 -), 6,04 (2H, s, - H) 6,45 (1H, d, J=3,0Hz, C6'-H) 6,67-7,38 (5H, m, H aromatique), 6,93 (1H, s, C2-H), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz, -CO C1)., 7,70-8,19 (1H, m, H 7,45 (2H, d, J=8,.5H-z, -C-- i- 7, 70-8,19 (1H, m, 1.5 H C4-H), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz, -CO 0 C1) H Maléate de 3-acétyl-2- [2-[4-[4-(x-hydroxybenzyl)-l-pipéri- dylbutoxy]-5-méthoxyphényljbenzothiazoline (composé 5). Rendement 45 % pf. 184-188 oC (méthanol - acétonitrile) IR (KBr, cm 1) 3370, 1638, 1571, 1487, 1476, 1457 RMN (DMSO-d6, ): 0,83-2,06 (9H, m,OCH2(C/C2)2 CC2NH-), -2 2,20 (3H, s, -COCH3), 2,55-3,47 (6H, m, -CH N' C2 \) 3,54 (3H, s, -0CH3(P) ), 3,80-4,20 (2H, m, -OCH2-), 4,20-4,50 (1H, m, -CH(OH)-), 4,83-5,73 (1H, large, -OH), 5,97 (2H, s, -Hf-N_)H 6,35-7,47 (12H, m, C2-H et H aroma- tique), 7,60-8,10 (1H, m, C4-H) Exemple 3 Maléate de 3-acétyl-2-12-14-t4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipé- ridyl]butoxy]-5-méthoxyphényl benzothiazoline (composé 6). A une solution de 1,53 g de 3-acétyl-2-i2-(4-bromo- butoxy)-5-méthoxyphényllbenzothiazoline et 0,73 g de 4-(4-fluorobenzoyl) pipéridine dans 4 ml d'éthanol, on ajoute 0,35 g de triéthylamine et on porte le mélange à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement à la tem- pérature ordinaire, on dissout le mélange dans 20 ml de chloroforme. On lave la solution avec de l'acide chlorhy- drique N, de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbo- nate de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magné- sium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice. On dissout le produit huileux (1,28 g) dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la solution une solution de 0,26 g d'acide maléique dans 5 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,31 g (55 %) du composé du titre. pf. l46-149oc (acétate d'éthyle - éthanol) IR (KBr, cm-1): 1671, 1594, 1494, 1462, 1375, 1348, 1274, 1232, 1208 --CH RMN (DMSO-d6,'): 1,43-2,40 (8H, m, -OCH2(CN2)2CH2N --), 2(C' '2)2CH2 '- CH -2 CH;- 2,23 (3H, s, -COCH3), 2,77-3,87 (7H, m, -CH2Nx CH-), -3 -2 CH-.- -2 3,57 (3H, s, -OCH3 (P)), 3,87-4,36 (2H, m, -OCH2-), 6,03 (2H, s, _,-), 6,43 (1H, d, J=2,5Hz, C6'-H), 6,60-7,22 (7H, m, H aromatique), 7,19 (1H, s, C2 -H), H 7,60-8,12 (3H, m, C4-H et -COJ> F) H On prépare le composé suivant selon un procédé sembla- ble à celui de l'exemple 3: Maléate de 3-acétyl-2-[2-[4-(4-benzylcarbonyll-pipéridyl) butoxy]-5-méthoxyphénylfbenzothiazoline (composé 7). Rendement 55 % pf. 152-154 C (méthanol) IR (KBr, cm-): 3400, 1706, 1669, 1571, 1490, 1458 RMN (DMSO-d6,S): _CH 0,86-2,36 (8H, m, -OCH2(CH2)2CH2N -> ), 2,23 (3H, C-2 s, -COCH3), 2,58-3,76 (7H, m, -CH2N C2-- CH-), -3 -2 CH2-- -2 3,57 (3H, s, -OCH3(P)), 3,79-4,26 (2H, m, -OCH2-), 3,89 (2H, s, -COCH2), 6,03 (2H, s, H), 2 /N 6,12 (1H, d, J=2,0Hz, C6'-H), 6,26-7,36 (11H, m, C2-H et H aromatique), 7, 58-8,08 (1H, m, C4-H) Exemple 4 3-a cétyl-2-[2-3-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyl-propoxy3- -nitrophénylilbenzothiazoline (composé 8). A une solution de 3,93 g de 3-acétyl-2-[2-(3-chloro- propoxy)-5-nitrophényllbenzothiazoline dans 20 ml d'acétone, on ajoute 1, 50 g d'iodure de sodium et on porte le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à la tempé- rature ordinaire, on concentre le mélange réactionnel sous vide pour chasser l'acétone. On ajoute au résidu 20 ml de benzène et 4,20 g de 4-(4fluorobenzoyl)pipéridine et on porte le mélange à reflux pendant 9 heures. Après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute 100 ml de chloroforme au mélange réactionnel. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique N, une solu- tion d'hydroxyde de sodium N puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3,10 g (55 %) du composé du titre. pf. 169-172 C IR (KBr, cm-1): 1665, 1588, 1508, 1489, 1460, 1449, 1376, 1330, 1262 RMN (DMSO-d6,):(C2)2 1,57-3,53 (13H, m, -OCH2 CHCH2N cH-), 2 -2 -2 (CH2)2 2,33 (3H, m, -COCH3), 4,25 (2H, t, J=6,0Hz, -OCH2-), 6,83-8,30 (12H, m, C2-H et H aromatique) On peut préparer les composés suivants selon un pro- cédé semblable à celui des exemples ci-dessus. 3-acétyl-2-i2-14-[4-(4-fluorobenzoyl)-l-pipéridyllméthoxyi- -méthoxyphényl]benzothiazoline 3-acétyl-2-12-14-l4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyl propoxyl- -méthoxyphényllbenzothiazoline 3-acétyl-2-2-[4-14-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyl]hexyl- oxyl-5-méthoxyphényllbenzothiazoline 3-acétyl-2-[2-14-[4-(4fluorobenzylcarbonyl)-1-pipéridyl] butoxyl-5-méthoxyphényl]benzothiazoline 3-acétyl-2-[2-C4-14-(4-fluoro-oc-hydroxybenzyl)-l-pipéridyl]- butoxy]-5-méthoxyphényl]benzothiazoline 3-acétyl-2- [2- [4-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyl] butoxyj - phényl]benzothiazoline 3-acétyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)-l-pipéridyljbutoxy]- -méthylphényl3benzothiazoline 3-acétyl-2- [5-éthyl-2- t4- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-pipéridyl3 - butoxyjphényljbenzothiazoline 2-[2-14-r4-(4-fluorobenzoyl)-1-pipéridyljbutoxyl-5-méthoxy- phényl3-3-propanoylbenzothiazoline 3-acétyl-2- [2-C4-14-(4-méthoxybenzylcarbonyl)-1-pipéridylj - butoxy]-5-méthylphényl benzothiazoline 3-acétyl-2- [2-4-U4-(4-méthylbenzylcarbonyl)-l-pipéridylj- butoxyj-5-nitrophényl3benzothiazoline Il 3-acétyl-2-a2-14-[4-(a-hydroxy-4-méthoxybenzyl)-l-pipé- ridyll-butoxyl-5-méthylphényl]benzothiazoline 3-acétyl-2-[2-[4-[4-(c-hydroxy-4-méthylbenzoyl)-l-pipé- ridyl'-butoxy]-5-nitrophényl]benzothiazoline. Activités pharmacologiques Les antagonistes du calcium ont non seulement des effets utiles dans le traitement de nombreuses maladies mais ils servent également d'outils de recherche utiles pour élucider le couplage excitation-contraction dans divers types de muscles (A. Fleckenstein, Ann. Rev. Phar- macol., 17, 149-166, 1977). La demanderesse a donc exami- né l'activité d'antagonisme du calcium des composés de l'invention. Essai pharmacologique I Les potentiels d'action des muscles lisses de l'utérus, des bandelettes coliques et de la veine porte dépendent des ions calcium et par conséquent des préparations de ces muscles lisses sont utiles pour la sélection des antagonis- tes du calcium. La demanderesse a mesuré l'activité d'anta- gonisme du calcium des composés selon le procédé utilisant une préparation de bandelettes coliques de cobaye. On met une bandelette colique de cobaye isolée en sus- pension dans un bain d'organe contenant 20 ml de solution de Krebs à 320C dans laquelle on fait barboter de l'oxygène contenant 5 % de bioxyde de carbone. Après équilibrage, on lave le muscle avec une solution de Krebs sans ions Ca++ et lorsque le muscle s'est relâché à la valeur de base, on le met en suspension dans une solution de Krebs dépourvue d'ions Ca++ et riche en potassium. On expose le muscle à l'action des composés à étudier pendant 5 minutes avant l'addition de CaC12 et on effectue un enregistrement isotonique de la contraction provoquée par le CaC12 (3 x 10-4 M). L'activité d'antagonisme du cal- cium est représentée par la concentration du composé à étudier qui inhibe de 50 % la contraction provoquée par les ions Ca++ (CI50) Comme le montre le tableau 1, les composés de l'in- vention ont une activité d'antagonisme du calcium. Les plaquettes sanguines jouent un rôle important non seulement dans l'hémostase mais également dans la thrombose. Un accroissement de la tendance à l'agrégation plaquet- taire augmente le nombre des agrégats plaquettaires circu- lants ce qui peut contribuer à l'apparition d'une arythmie cardiaque, d'un arrêt cardiaque ou d'un infarctus du myocarde. Ces maladies cardiovasculaires peuvent être empêchées par l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. La demanderesse a donc recherché l'influence des com- posés étudiés sur l'agrégation plaquettaire in vitro et a découvert qu'ils possédaient une activité d'inhibition de l'agrégation. Essai pharmacologique II J Du sang a été prélevé à un lapin anesthésié avec 0,1 volume de citrate de sodium à 3,8 % comme anticoagulant. Du plasma riche en plaquettes (PRP) a été isolé par centri- fugation à 650 tr/min pendant 10 minutes à la température ordinaire. Après incubation préalable de 0,25 ml de PRP avec diverses concentrations des composés étudiés (14 pi) pendant une minute à 37 C, du collagène (concentration finale: 3)g/ml) ou de 1'ADP (concentration finale: 3 PM) ont été ajoutés pour provoquer une agrégation et les profils d'agrégation ont été suivis avec un agrégomètre à six canaux RIKADENKI. Dans l'expérience témoin, on a utilisé du soluté salé au lieu du composé étudié. L'activité d'inhibition de l'agrégation est représen- tée par la concentration des composés étudiés inhibant à % la réaction observée pour le témoin. Comme le montre le tableau 2, les composés de l'inven- tion ont une activité d'antagonisme de l'agrégation. (Voir tableaux 1 et 2 page 15). Les composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Les formes d'administration sont les comprimés, les capsules, les granules, les poudres, les suppositoires, les formes injectables, etc. La posologie est ajustée selon les symptômes, la présentation, etc., mais la posologie journalière habituelle est de 1 à 000 mg, de préférence de 10 à 1 000 mg en une seule prise ou en quelques prises fractionnées. Des exemples de compositions figurent ci-dessous. Exemples de composition a) Comprimés Composé n 6 30 mg lactose 150 mg cellulose cristalline 50 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg Total 240 mg Composé n 6 50 mg lactose 120 mg cellulose cristalline 60 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg Total 240 mg Les comprimés peuvent être enrobés d'un revêtement pelliculaire courant et de plus dragéifiés. b) Granules composé n 6 30 mg polyvinylpyrrolidone 25 mg lactose 385 mg hydroxypropylcellulose 50 mg talc 10 mg Total 500 mg c) Poudre composé n 6 30 mg lactose 500 mg amidon 440 mg silice colloïdale 30 mg Total 1 000 mg d) Capsule composé n 6 30 mg lactose 102 mg cellulose cristalline 56 mg silice colloïdale 2 mg Total 190 mg 2557 1 0 9 TABLEAU 1 Activité d'antagonisme du calcium Composé NO ci50 tMi 4 8,7 x 10-6 8,2 x 10-6 6 1,6 x 10-6 7 3,2 x 10-6 TABLEAU 2 Activité d'inhibition de l'agrégation Composé N ci50 M] 3 3,2 x 10- 4h 3,2 x 10-6 6 2,9 x 10-7 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule [I], t O-A-N 9 B R3 R R2 dans laquelle R est un radical formyle ou alcanoyle inférieur; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno; A est un radical alkylène inférieur; B est -CO-(CH2)m- ou -CH(OH)-; m est O ou 1; et lorsque m est 0, R3 n'est pas un atome d'hydrogène, et leurs sels. 2 - Composés selon la revendication 1, o R est un radical acétyle. 3 - Composés selon la revendication 1, o R est un radical méthoxy ou nitro. 4 - Composés selon la revendication 1, o R3 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, fluoro ou chloro. - Composés selon la revendication 1, o A est -(CH2)3- ou -(CH2)4-. 6 - Composé selon la revendication 1 qui est la 3-acétyl-2-[5-méthoxy-2-[4-[4-(4-méthylbenzoyl)-l- pipéridyl butoxyJ phényl benzothiazoline. 7 - Composé selon la revendication 1 qui est la 3-acétyl-2- 2-[4-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-pipéridylibutoxy]- -méthoxyphényl]benzothiazoline. 8 - Composé selon la revendication 1 qui est la 3-acétyl-2-[2-[4-[ 4-(-hydroxybenzyl)-l-pipéridylbutoxy]- -méthoxyphényl benzothiazoline. 9 - Composé selon la revendication 1 qui est la 3-acétyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)-l-pipéridyllbutoxyl- méthoxyphényl]benzothiazoline. - Composé selon la revendication 1 qui est la 3-acétyl-2-[2-[4-(4-benzylcarbonyl-1-pipéridyl butoxy'- -méthoxyphényl|benzothiazoline. 11 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 à 10, ou de leurs sels acceptables en pharmacie. 12 - Procédé pour la préparation des composés de for- mule [I et de leurs sels, ô 9 O-A- @ B + R I 1c R2 dans laquelle R est un radical formyle ou alcanoyle inférieur; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno, A est un radical alkylène inférieur; B est CO-(CH2)m- ou -CH(OH)-; m est O ou 1; et lorsque m est zéro, R3 n'est pas un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule [II3 avec un composé de formule [III], O-A-X+ HNc - B > R3 R2 [iI c oIII-o o X est un radical halogéno.