FR 2565976 A1 19851220 FR 8409492 A 19840618 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3oxobenzoxazine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 à s atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle ou éthyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle ; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, le radical phényle peut être plurisubstitué ou, de préférence, monosubstitué et les susbstituants peuvent être en position 3-4, 2 ou 3 par exemple, et de préférence, en position 4 ; le terme atome d'halogène désigne, par exemple, un atome d'iode ou de fluor, mais de préférence, de chlore ou de brome.Le radical hétérocyclique a 5 ou 6 sommets peut être, de préférence, un radical pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, ou thiadiazolyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être,4par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la forme I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués et tout particulièrement le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine 2-carboxami de. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la forme I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II dans laquelle R a la signification déj8 indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formule III H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification dejà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie. Les produits de formule (I), lorsqu'ils'sont préparés a partir d'un produit de formule (Il) dans laquelle X représente un radical hydroxy, peuvent alors être préparés selon la méthode des anhydrides mixtes, en particulier en faisant réagir le produit de formule (II) avec un halogénoformiate d'alcoyle, notamment de chloroformiate d'ethyle ou d'isobutyle, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la N-méthyl morpholine. On opère avantageusement a basse température aux alentours de -15 /-30 C, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. On fait réagir le produit obtenu avec l'amine de formule (III). Ils peuvent aussi être prépares par halogénation, de préférence chloration, du produit de formule (I1) dans laquelle X représente un radical hydroxy, par action d'un agent d'halogénation tel que le cnlo rure de thionyle, par exemple dans le cas de la chloration, puis condensation du produit obtenu avec l'amine de formule III9 comme indiqué ci-dessous. Dans le cas où les produits de formule (I) sont prépaés @ d'un produit de formule (II) dans laquelle / reprsente un atome chiere, on opère alors avantageusement en excès d'amine, a température ambiante dans les solvants ou milieux de suspensions inertes tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, la diméthylformamide, le benzèe ou le toluene.On peut opérer2 si désiré en présence d'un agent fixateur d'acides tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium des bicarbonates alcalins comne ceux de sodium ou de potassium, des acétates alcalins des alcoolates alcalins comme l'éthylate de sodum, ou de préférence des amines tertiaires comme des trialcoylamines ou la pyridine. Lors que l'on opère à partir d'un ester éthylique de formule de on opère, de préférence, au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 50 C a 150 C, par exemple ; le reflux est maintenu assez longtemps, par exemple de 12 a 48 heures. La réaction est alors efectuée, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoylé de l'aluminium, par exemple, le triméthyl aluminium et de préférence, le triisobutyl aluminium. On peut également opérer avanta- geusement en présence de traces d'hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium. Les produits de formule (II) et (III) sont des produits connus. Les produits de formule (II) sont, en particulier, décrits ou peuvent être préparés comme indiqué par Techer et al dans C.R. Acad.- Sc Paris, série C, 269 p. 154-157 (1969). Certains des dérivés de formule I présentent un caractère basique On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechime= triques, un acide minéral ou organique avec ledit dérive de formule Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que de leurs sels, a titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet liapplication, à titre de médicaments, des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préfé- rence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine répondant a la formule I, dans laquelle R représente un atome dlhydrogene, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 3,4-dihydro 3oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des etats anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non a de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg a 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut etre administré a la dose quotidienne de 2 mg a 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg a 3 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant a la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées à la vole digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 3,4-dihydro N-(4-méthoxyphényl) 3-oxo 2 H-1,4-benzoxazine-2 carboxamide On agite 7,4 g de p-anisidine dans 75 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en 10 minutes, à 8"C/10"C, 27,3cm3 d'une solution toluénique de triisobutylaluminium titrant 1,1 g/litre en mélange à 30 cm3 de chlorure de méthylène, laisse sous agitation environ 30 mn à 80/10"C, ajoute 2,65 g de 2-carbéthoxy 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazine (décrite par Techer et al C.R. Acad.Sc.Paris Série C 269 (1969) p.154.157), et laisse sous agitation pendant 15 heures à température ambiante.On concentre sous pression réduite, hydrolyse à l'aide de glace, ajoute 100 cm d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, porte à 80 C sous agitation pendant 2 heures, laisse refroidir, filtre, rince, recristallise dans 27 cm3 d'acide acétique en présence de charbon actif, filtre, rince, et obtient 1,6 g du produit attendu F > 250 C. Analyse : C16H14N204 = 298,30 Calculé : Ci 64,42 H% 4,73 Ni 9,39 Trouvé 64,2 4,7 9,1 Exemple 2 : N-(4-chlorophényl) 3,4-dihydro 3-oxo 2H-i,4-benzoxazine-2- carboxamide En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 4-chloroaniline, on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans l'acide acétique. Analyse : C15HllClN203 = 302,71 Calculé : Ci 59,51 H% 3,66 N% 9,25 Cl% 11,71 Trouvé : 59,5 3,6 8,9 11,5 Exemple 3 : 3,4-dihydro 3- oxo N-phenyl 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir d'aniline, on obtient le produit attendu (F #230 C) après recristallisation dans acide acétique. Analyse : C15H12N2O3 = 268,27 Calcule : Ci 67,15 H% 4,50 N% 10,44 Trouvé : 67,1 4,5 10,2 Exemple 4 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 2-aminothiazole, on obtient le produit attendu (F > 2500C) après recristallisation dans l'acide acétique. Rf = 0,55 par CCM sur silice (éluant : acétate d'éthyle) Analyse : C12H9N303S = 275,28 Calculé : Ci 52,35 H% 3,23 NS 15,26 S% 11,64 Trouvé : 51,9 3,3 14,9 11,5 Exemple 5 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-pyridinyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide On met en suspension 1,5 d'acide 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazlne-2- carboxylique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,1 cm3 de N-méthylmorpholine, refroidit à -30 C, ajoute goutte a goutte 1 cm3 de chloroformlate d'isobutyle puis, goutte à goutte, 1,45 g de 2-aminopyridine en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, et laisse 16 heures sous agitation à température ambiante.On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend par 30 cm3 d'éther, filtre et obtient 0,700 g du produit attendu F > 1860C par cristallisation dans l'éther i sopropyl i que. Analyse : C14HllN303 = 269,26 Calculé : Ci 62,45 H% 4,11 N% 15,60 Trouvé : 62,3 4,2 15,6 Exemple 6-: 3,4-dihydro N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl3 3- oxo 2H-1,4benzoxazine-2-carboxamide En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 5, mais à partir de 2-aminothiazoline, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide Analyse : C12HllN3Q3S = 277,30 Calculé :Ci 51,97 Ht 3,99 N% 15,15 St 11,56 Trouvé : 51,8 4,1 15,2 11,3 Exemple 7 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(4-pyridlnyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 5 en faisant le chlorure de l'acide et, à partir de 4-aminopyridine, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le méthanol. Analyse : C14h11N3O3 Calculé : C% 62,45 H% 4,11 N% 15,60 Trouvé : 61,6 4,0 15,1 Exemple 8 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) 2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir de 2-amino 1,3,4-thiadiazoleg on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide, Analyse : C11H3N403S = 276,27 Calculé :C% 47,82 H% 2,91 N% 20,27 S% 11,6 Trouvé : 47,5 3,1 20,0 11,2 Exemple 9 On a préparé des comprimes repondant a la -formule : le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2 H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.. 10mg - Excipient q. s. pour un comprimé termine a ............................100mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacalogique 1) Affinite pour les récepteurs des benzodiazépines La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol 198 p.849-851 (1977). On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32 M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation de l'homogénat à 1000 g pendant 10 minutes a 0 C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Hcl 50mM pH 7,4 et centrigué à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C Le nouveau culot obtenu est mis suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4. On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C , 2 ml de suspension en présence de 3H diazepam à la concentration 10-9 M: i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non radioactif à la concentration 10-6 M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 a 0 C La radioactivité des filtres est mesurées par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimée en C. I. 50 : concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique de 3H diazepam. Les résultats obtenus sont les suivants : I Produit de l'exemple I C. I. 50 en nM l I 1 I 49 I 2 2 # 160. 1 1 3 1 34 4 4 # 17 I # 5 # 153 # # 6 # 828 # # 7 # 101 # Les résultats montrent que les produits de la présente demande ont une bonne affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. 2) Etude de la toxicité aiguë On a évalue les doses létales DLo des-differents composés testes après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants : I Produits de I DLO # I l'exemple I en mg/kg # # 1 # > 400 # # 2 # > 400 # # 3 # > 400 # 4 4 * 400 # 5 # > 200 # # 6 # > 400 # # 7 # 30 # REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la 3-oxo benzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent a-la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un raidical hétérocyclique a 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus. 2) Dérivés de la 3-oxo benzoxazíne, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués. 3) Dérivés de la 3-oxo benzoxazine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle, thiazolyle éventuellement substitués. 4) Le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide. 5) Procédé de préparation des dérivés de la 3-oxo benzoxazine tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II. dans laquelle R a la signification déja indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formue III H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie. 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis dans lWune des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé de la 3-oxobenzoxazine, tel que défini a la revendication 4. 9) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, a titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis a l'une des revendications 6, 7 ou 8.