FR 2564835 A1 19851129 FR 8408011 A 19840523 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement soufre, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et Tes compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, lineaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical tnfluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 represente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 425-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1 représente un radical phényle éventuellement susbtitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical R14 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases. Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore. Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle. Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitrotet l'atome de chlore. Lorsque R2 ou R3 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. Lorsque R2 ou R3 représentent un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle. Lorsque R4 représente un radical dans lequel R'4 représente un radical alcoyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R4 représente un radical dans lequel R'4 est un radical aryle, celui-ci est de préférence un radical phényle. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formes avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoniques, par exemple, l'acide méthanesulfonique ou paratoluène sulfonique. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthyl ami ne ou la diméthylamine. L'invention concerne notamment les composés de formule (I), pour lesquels X est en position 8 -ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels X représente un radical trifluoromethyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), pour lesquels R1 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, R3 un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone et pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention concerne tout particulièrement - l'éthanethioate de S-/1-/4-hydroxy 3/1(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8 trifluorométhyl 2-quinoléinyl/ propyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases ;; - le chlorhydrate de 4-hydroxy 2-(1-mercaptopropyl) N-(2-thiazolyl) 8 trifluorométhyl 3-qui nol éi ne. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, à l'action d'un thioacide de formule (III) pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment et R4 représente un groupe R'4 ayant la signification donnée précédemment, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène, composes de formule (I) que l'on transforme en sels si désiré, par action d'un acide ou d'une base. Ce procédé s'effectue avantageusement pdr chaj:ffage au reflux du produit de formule (II) dans le produit de formule (III). L'agent d'hydrolyse acide utilisé est de préférence l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tel que l'acide sulfurique. L'hydrolyse s'effectue avantageusement en milieu alcoolique cu hydroalcoolique, l'alcool étant le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier, une tres bonne activité analgésique et une activité anti-inflammatoire ron négligeable, avec notamment un pouvoir anti-arthritique important. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet a titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet, a titre de médicament: - l'ethanethioate de S-X1-/4-hydroxy 3/-(2-thiazolylamino)/carbonyl/ 8 tri fl uoromethyl 2-quinoléinyl/ propyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables ; - le chlorhydrate de 4-hydroxy 2-(1-mercaptopropyl) N-(2-tniazolyl) 8 trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses,des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitmenent des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos et aussi dans les maladies anti-in-nes, telles que par exemples, les sclérodermies, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux disséminé, les glomérul onéph rites, la polyarthrite rhumatolde. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent aussi être utiles comne traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent entre administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locaie en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comne par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les preparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, -le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Certains des composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont décrits dans le brevet belge n 896941. Les produits de formule (II) non décrits dans ce brevet peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Ethanethioate de S-/1-/4-hydroxy 3/-(2-thiazolylamino)/ carbonyl/ 8-trifluorométhyl 2-quinoléinyl/propyle. On porte au reflux, sous argon pendant 1 h 30 minutes, 11,4 g de 1,3dihydro 3-éthyl 1-1(2-thiazolyl) imîno/ 5-trifluorométhyl furo /3,42b/ quinoléine 9-ol (préparé au stade B de l'exemple 10 du brevet belge N 896941), dans 60 cm3 d'acide thioacêtique. On verse sur 300 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On seche, concentre, et obtient 42,8 g d'une huile que l'on purifie en 7'agitant avec de la silice dans du chlorure de méthylène. La silice est filtrée et lavée encore par le même solvant. On extrait en traitant la silice par de l'acétate d'éthyle pour obtenir, après évaporation, 22,3 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en eluant par de l'acétate d'éthyle. On lave la fraction principale obtenue par 50 cm3 d'éther de pétrole (eb. 60-800C) et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit ainsi obtenu dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient 1,72 g de produit attendu fondant a 1810C. Analyse C% H% F% N% S% Calculé 50,10 3,54 12,51 9,23 14,08 Trouvé 49,9 3,5 12,7 9,1 14,1 EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 4-hydroxy 2-(1-mercaptopropyl) N-(2-thiaolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. On introduit 0,8 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 8 cm3 méthanol puis dans 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et porte rapidement le mélange au reflux, sous argon. On obtient un précipite, chauffe 1 minute environ puis, apres refroidissement, essore les cristaux obtenus, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 0,505 g de produit attendu fondant a 196 C. Analyse CS HS N% St Cl% F% Calculé 45,38 3,36 9,34 14,25 7,88 12,67 Trouvé 45,5 3,3 9,4 14,5 7,9 12,8 Exemple de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de l'exemple 1.................................. 50 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à............... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE Activité anti-inflammatoire : arthrite chronique à l'adjuvant (traitement préventif) L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de treize a quinze jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats males agies de quarante-deux à cinquante jours, qui reçoivent en injection intraplantaire 0,1 ml d'adjuvant de type "Freund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobactérlum butyricum tués). Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour zéro (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'à la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des pattes postérieures injectées (inflammation primaire puis secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes des témoins normaux. La DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50 % les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins a été trouvée de 5 mg/kg pour le produit de l'exemple 1. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène2 un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical tri fl uorométhoxy, R1 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1 représente un radical phényle éventuellement susbtitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle,. Rq représente un atome d'hydrogène ou un radical R'4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases. 2) Les composes de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 3) Les composés de formule (I), tels que définis a la renvendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical trîfluoromethyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 4) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R1 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 5) Les composés de formule (I), tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels R2 represente un atome d'hydrogène, R3 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 6) L'un des deux composés de formule (I) dont les noms suivent - l'ethanethioate de de S-/1-/4-hydroxy 3/-(2-thiazolyl amino)/carbonyl/ 8- trifluorométhyl 2-quinoléinyl/ propyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases ; - le chlorhydrate de 4-hydroxy 2-(1-mercaptopropyl) N-(2-thiazolyl) 8tri fluoromethyl 3-quinol éi ne carboxami de. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (Il) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, à l'action d'un thioacide de formule (III) pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment et R4 représente un groupe R'4 ayant la signification donnée précédemment, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène, composés de formule (I) que l'on transforme en sel, Si désiré, par action d'un acide ou d'une base. 8) A titre de médicaments, l'un quelconque des composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 52 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 9) A titre de médicaments, l'un des composés de formule (I), tels que définis à la revendi cati on 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 10) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 8 ou 9.