FR 2553412 A1 19850419 FR 8316484 A 19831017 Dérivés de 4-alkyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La presente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 4-alkyi-2-méthyl-2-phényl-morpho- line. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux composes. On sait que lVon a déjà décrit un certain nombre de dérives de 2-phényl-morpholine où le cycle morpholinyle est simulta nément substitué en position 2 et en position 4. Parmi ces dérivés on connaît des composés appartenant à la famille des 4-alkyl-2-phénylmorpholine, notamment du brevet britannique NO 851 311, du brevet americain N 2 997 469, de l'article de N. BUSCH et al., Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 11 (N.3) pages 201-207 (1976), des brevets français N 7443M et 71-38592 (publication N 2 111 882), de la demande de brevet français N 79-30 768 (publication N 2 471 378) et de la demande de brevet européen N 82 402 147.1 (publicationN08O94O). On sait egalement que plusieurs indications ont été envisagées ou préconisées pour les composés 2,4-disubstitués du type 4-alkyl-2phenyl-morpholine. Ces composés sont, notamment dans les publications précitées, présentés en tant qu'agents excitants ou stimulants du SNC, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques et hypotenseurs. On connatt enfin du brevet français N 1 535 615 des composés 2,2,4-trisubstitués, à savoir les 2,2-diméthyl-4-isopropyl morpholine, 2 ,2-diméthyl-4-1t4-méthyl)-butyl7 morpholine, 2,2-dimé- thyl-4 -~T2-phényl ) -éthy-morpholine et 2 ,2-diméthyl4-/?2-phényl)- propyl7-morphol ine. On vient de trouver de façon surprenante que les composés 2,2,4-trisubstitués selon l'invention (et en particulier la 4-éthyl 2-méthyl-2-phény-morpholine et ses sels d'addition), qui sont structurellement différents des composés antérieurement connus, sont encore plus intéressants que ces derniers en thérapeutique, notamment en tant qu'agents anti-dépresseurs du SNC. tes nouveaux composés selon l'invention qui appartiennent à la famille des dérivés de 2-phényl-morpholine sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les dérivés de 4-alkyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine répondant à la formule générale où R est un groupe alkyle en C 1-C4 notamment choisi parmi CH3, CH3CH2, CH(CH3)2 et C(CH3)3 et (ii) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec des acides minéraux ou organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. Parmi les composes permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer 1CR3 et ClCH3. D'une maniere générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention est consigné de façon nullement limitative dans le tableau ci-après. TABLEAU Produit N de code R Ex.-1 (a) CRL 40 989 CH CH Ex.2 (a) CRL 40 989 A CH(CH3)2 Ex.3 (b) CRL 40 989 B C(CH3)3 Ex.4 (c) CRL 40 989 C CH3 Notes (a) : chlorhydrate (b) : fumarate (c) : méthanesulfonate Les composes preféres selon l'invention, du point de vue de leurs proprets thérapeutiques, sont la 4-éthyl-2-méthyl-2- phényl-morpholine et ses sels d'addition d'acide, notamment le chlorhydrate. Les composés de formule I peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes reactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à cycliser un l-(N-alkyl-N- 8-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol de formule II, où R est défini comme indiqué ci-dessus, en présence d'acide sulfurique, selon : De façon avantageuse cette cyclisation est mise en oeuvre à la température comprise entre 0 et 250C, pendant au moins l heure, en utilisant 300 à 800 r,1l de H2S04 concentré (d = 1,84) pour 1 mole de Il. Les compose de formule II, qui interviennent dans la synthese des composes de formule I selon l'invention, peuvent être preparés par rise en oeuvre des réactions suivantes Selon l'invention on préconise une composition therapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition, en tant que principe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels non toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de préparation et des résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné a titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 4-éthyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine (Exemple 1 ; N de code : CRL 40 989) Dans une solution de 30g (0.324 mole) de chloroacétone dans 100 ml d'éther, refroidie à -10 C, on coule 149 mï d'une solution de 3,2 mole de bromure de phénylmagnésium dans l'éther, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote. On agite 1/2 heure après fn d'introduction et laisse la température revenir à l'ambiante.On jette avec précaution le mélange réactionnel sur de la glace pilée, acidifie légèrement pour dissoudre la magnésie par H2S04, extrait au benzène, lave le benzène à l'eau et le sèche sur MgS04. Par filtration on obtient le I- (N-éthyî-N- -hydroxyéthyl) -amino-2-phényl-2-propanol. On introduit par petites fractions 0,5 mole de l-(N-éthyl- N-ss-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol dans 270 ml de H2S04 concentré (d = 1,84) en refroidissant le cas échéant au moyen d'un bain de glace pour que la température du milieu réactionnel soit comprise entre Q et 25 (de préférence entre 5 et 200C). l'addition terminée, on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à température ambiante (15 - 20 C). On verse ledit milieu reactionnel dans 650 nil de mélange eau-glace et ajoute NaOH jusqu'a pH 11. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau et la sèche sur MgS04. Après filtration du MgSO4, on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient le CRL 40 989 avec un rendement de 48 %. Finst = 2240C (avec décomposition) % Cl- mesuré = 15,03 z Analyse# % C1-théorique = 14,70 % On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 40 989. Dans ce qui suit, en l'absence de précisions contraires, le CRL 40 789, en solution dans de l'eau distillée (ayant un pH de 5) a été administré par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, sous un volume de 20 ml/kg, et chez le rat mâle, sous un volume de 5 ml/kg. A - TOXICITE Chez lo souris mâle la Dl-O (dose maximale non mortelle) du CRL 40 989 est supérieure à 256 mg/kg. B - COMPORTElENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 souris sont observés avant, puis 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 24 heures après ltadminis- tration de CRL 40 989. On constate ce qui suit : A la dose de 128 mg/k2o, on a - une hyporéactivité au toucher et une diminution du tonus musculaire pendant 3 heures, - une hypothermie (-2,90C) pendant 2 à 3 heures, et - une piloérection inconstante pendant 3 heures A la dose de 32 mg/kg, on a - une hyporéactivité au toucher et une diminution du tonus musculaire pendant 3 heures, - une hypothermie (-3 C) pendant 3 heures, et - une piloérection pendant 3 heures (pour 1 animal sur 3) A la dose de 8 mg/kg, on a - une hypothermie (- 2,10C) pendant 1 heure ; et A la dose de 2 mg/kg, on a - une hypothermie (la valeur maximale de l'hypothermie est atteinte 0,5 h après administration du CRL 40 989). C - PROPRIETES NEUROPSYCHOPHAZ4ACOLOGIQUES L'étude des propriétés neuropsychopharmacologiques a été menée comme indiqué ci-après. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 10) Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 989 une demiheure avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que,dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989 diminue fortement la temperature rectale de la souris. A forte doseXde 329128 mg/kg, il s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. 20) Chez le rat Le CRL 40 989 est administré à des lots de 6 rats une demiheure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On constate que le CRL 40 989 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat. INTERACTION AVEC L'IIIIPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapérito- néale à des lots de 6 rats, une demi-heure après l'administration de CRL 40 989. On note que, b forte dose (64 mg/kg) par exemple, le CRL 40 989 potentialise fortement les stéréotypies amphétaminiques. INTERACTION AVEC LA RéSERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 989. On observe que le CRL 40 989 ne modifie pratiquement pas l'hypothermie et le ptôsis induits par la réserpine. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 40 989 est administré à des lots de 6 souris une demiheure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1") Action sur la temperature On observe que,dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989 en tratne une hypothermie nette. Cependant à forte dose (128 mg/kg) il combat la baisse de température induite par l'oxotrémorine. 20) Action sur les tremblements On constate que les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 40 989. 30) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 40 989 ne modifie pas l'augmentation de salivation et de lacrymation induite par ltoxotrémorine mais qu'il semble, dès 2 mg/kg, diminuer la défécation. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heure après l'administration de CRL 40 989. On observe que le CRL 40 989 n'entrasse pas d'augmentation du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas de déficit moteur majeur et qu'a rorte dose (128 mg/kg) il s'oppose partiellement (50 %) aux effets convulsivants de l'électrochoc. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Un demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, les souris sont placees en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que, dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989 entraine une diminution nette de la motilité spontanée de la souris. ACTION SUR L'ACRESSIVITE INTZRGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40 989. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On constate qu'aux doses de 2 et 8 mg/kg le CRL 40 989 diminue le nombre de combats. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actåmètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40 989. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que le CRL 40 989 ne provoque pas de reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite oar agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë /dépression de 600 mmllg (soit environ 8 x 10 pascals) en 90 secondes, puis détente en 45 secondes7, puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On note que le CRL 40 989, aux doses de 32 et 128 mg/kg, entraîne une aggravation de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asEhyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40 989 une demiheure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant). On observe que le CRL 40 989 n'entra me pas de modifications sensibles du délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 40 989, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritoneale de 220 mg/kg de barbital. On constate que, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40 989 diminue modérément et non significativement la durée du sommeil barbiturique. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEIdENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale dtimmobilité entre la 2ème et la 6ème minute suivant l'immersion. On observe que le CRL 40 989 ne modifie pas la durée de l'immobilité dite de "désespoir". INTERACTION AVEC LA YOHIMBINE 1 ) Action sur la tempeffirature La yohimbine (0,5 mg/kg) est injectée par voie intraperi tonéale à des lots de 6 souris 0,5 heure avant l'administration du CRL 40 989 (2 mg/kg ou 8 mg/kg). La yohimbine, à la dose utilisée (0,5 mg/kg),ne ne modifie pas la température rectale des souris mais empêche l'apparition de l'effet hypothermisant du CRL 40 989, car elle exerce un antagonisme complet (statistiquement significatif) vis-à-vis de 2 mg/kg de CRL 40 989, et un antagonisme non total vis-à-vis de 8 mg/kg de CRL 40 989, alors que dans les mêmes conditions le CRL 40 989 admi nistré seul présente un effet hypothermisant (qui atteint sa valeur maximale 0,5 heure apres administration). 20) Action sur l'activité motrice Les souris (12 par dose) reçoivent la yohimbine (0,5 mg/kg I.P.) une demi-heure avant l'administration de CRL 40 989 et une heure avant d'être placées en actimètre où leur motilité est enregistree pendant 30 minutes. On observe ce qui suit : - le CRL 40 989 seul, à la dose de 2 mg/kg, diminue faiblement et non significativement l'activité motrice de la souris ; à dose plus élevée (4 mg/kg), cet effet devient plus net et statistiquement signi ficatif ; en revanche - la yohimbine (0,5 mg/kg) entrasse une diminution faible et non signi ficative de la motilité et s'oppose à l'hypomotilité induite par 4 mg/kg de CRL 40 989. INTERACTION AVEC LA PRAZOSINE On observe que les deux principaux effets observés chez la souris après administration par voie intrapéritonéale de faibles doses de CRL 40 989 (hypomotilité, hypothermie) sont aggravés après administration de prazosine (0,5 mgtkg), substance réputée pour bloquer plus. spécifiquement les récepteurs &alpha; 1-adrénergiques post- synaptiques. L'absence d'antagonisme par la prazosine semble signifier que l'hypomotilité et l'hypothermie induites par le CRL 40 989 n' impliquent vraisemblablement pas une stimulation des recepteurscsl-post-synaptiques. INTERACTION AVEC LE SULPIRIDE L'administration de faibles doses de CRL 40 989 seul par voie intrapéritonéale produit une diminution de l'activité motrice spontanée chez la souris. Cette diminution de motilité n'est pas moins importante après administration de sulpiride (16 mg/kg), substance réputée bloquer plus spécifiquement les récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques. Les effets hypomoteurs des deux substances s'additionnent simplement. L'effet hypothermisant du CRL 40 989 n'est pas modifié par l'administration préalable de sulpiride. L'absence d'antagonisme par le sulpiride semble signifier que les effets du CRL 40 989 (hypomotilité, hypothermie) n'impliquent vraisemblablement pas une stimulation des récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques. CONCLUS IONS Le CRL 40 989 est un agent anti-dépresseur du SNC particulièrement intéressant. En effet on constate que - dès les doses les plus faibles utilisées (2 mg/kg) chez la souris, le CRL 40 989 exerce un effet hypothermisant net et un effet depres seur de l'activité motrice spontanée - aux doses plus élevées, le CRI 40 989 agit comme produit anti-depres- seur (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine ou ltoxotremorine) ; et - aux faibles doses (2 à 8 mg/kg), le fait que les deux principaux effets du CRL 40 989 (hypothermie et hypomotilité) sont antagonisés par la yohimbine (substance de référence réputée pour bloquer plus spécifiquement les récepteurs a2 adrénergiques présynaptiques ou extrasynaptiques), implique vraisemblablement que le CRL 40 989 stimule les récepteurs a2 présynaptiques ou extrasynaptiques entrainant une diminution du fonctionnement des systèmes noradrd- nergiques centraux. Par ailleurs, on a observé que le CRL 40 989 administré par voie orale exerce un effet hypothermisant et un effet dépresseur de la motilité spontanée. En clinique on a obtenu de bons résultats dans le traitement des patiens dépressifs en administrant quotidiennement per os 3 à 6 mg de CRL 40 989 (trois prises de 1 à 2 mg chacune) sous forme de gélules ou de comprimés. REVENDICATIONS 1. Dérive de 2-phényl-morpholine, caractérisé en ce qutil est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les dérivés de 4-alkyl-2-methyl-2-phényl-morpholine repondant à la formule générale où R est un groupe alkyle en C 1-C4 notamment choisi parmi CH3, CH3CH2, CH(CH ) et C(CH3)3 ; et 32 (ii) leurs sels d'addition. 2. 4-éthyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine et ses sels d'addition. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un l-(N-alkyl N-ss-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol de formule où R est défini comme indiqué ci-dessus, au moyen de H2S04, à une température comprise entre O et 250C, pendant au moins 1 heure, à raison de 300 à 800 ml de H2S04 concentré (d = 1,84) pour l mole de Il.