FR 2562894 A1 19851018 FR 8405799 A 19840412 L'invention concerne un procédé nouveau pour la préparation d'éburnamonines, substances à squelette pentacyclique dérivé de l'indole, répondant à la formule générale 1. Les éburnamonines sont utilisées comme principes actifs dans le domaine pharmaceutique. La (+)-éburnamonine de formule 2 caractérisée par une jonction cis entre les noyaux D et E et par une orientation a de C-3H et de la chaîne éthyle sur C-16, est un produit naturel isolé pour la première fois de Hunteria eburnea Pichon. Son énantiomère, la (-)-éburnamonine, de formule 3, plus connue sous le nom de vincamone, également d'origine naturelle, est caractérisée par contre par une jonction cis des anneaux D et E et par une orientation t de C-3H et de la chaine éthyle sur C-16. On connaît aussi les stéréoisomères à jonction trans entre les noyaux D et E : ceux-ci sont d'origine synthétique et sont appelés isoéburnamonines ou transéburnamonines. L'activité pharmacologique des éburnamonines a été amplement étudiée : leur action s'exerce surtout dans le traitement des insuffisances cardiocirculatoires et des désordres cérébrovasculaires. La vincamone par exemple provoque une augmentation du flux artériel et veineux, une diminution de la résistance capillaire et une réduction de l'effort cardiaque. Ces actions s'accompagnent d'un effet spasmolytique sur la musculature lisse. La vincamone est le principe actif de certaines spécialités médicinales présentes sur le marché pharmaceutique européen. Des activités similaires ---sont aussi manifestées par la (+)-éburnamonine 2, par les isoéburnamonines et par une série de dérivés de vincamone tels que la A (14,15) vinamone (3a), la 3-cétovincamone (3b), la 3-céto-a (14,15)vincamone (3c), la 9-nitrovincamone (3d), la 11nitrovincamone (3e), la lo-chlorovincamone Les procédés connus pour la préparation des éburnamonines peuvent être ramenés à trois schémas généraux a) transformation d'un progéniteur approprié présentant le même squelette éburnanique, b) réarrangement d'un progéniteur approprié présentant un squelette différent, c) synthèse totale. Selon le premier schéma, on obtient les éburnamonines par décarboxylation oxydative des vincamines, com posés pentacycliques à squelette éburnanique répondant aux formules générales 4a et 4b dans lesquelles, quand R est OH, R' représente -COOCH3 ou -COOH. En particulier, la vincamone se forme par décarboxylation oxydative de la (+)-vincamine, alcalolde naturel isolé de Vinca minor L. doué d'une activité pharmacologique comme vasodilatateur cérébral et répondant à la formule 4a dans laquelle R est - CO0CH3. On hydrolyse la vincamine en -acide vincaminique (R = - COOH) et on oxyde celui-ci en solution dans des solvants aromatiques à point d'ébullition élevé, par exemple le xylène, sous atmosphère d'azote, avec des sels métalliques tels que Pb(OAc)4, AgC03, Au20, MnO2, pour obtenir la vincamone avec des rendements variant de 63 à 93 %. Cette technique, décrite dans DE-OS 2 323 423 et US-A-3 888 865, tout en donnant de bons rendements, a l'inconvénient d'utiliser des réactifs coûteux, polluants et toxiques, de nécessiter ensuite l'élimination complète des résidus métalliques dans le produit final et la récupération des métaux dans les eaux résiduaires des traitements. En variante, selon FR-A-2 268 016, 2 428 646, 2 428 643, 2 339 618, on décarboxyle la vincamine ou des dérivés de celle-ci par chauffage en solution dans le benzène en présence de MeONa ou de t-BuOK. A l'échelle du laboratoire, les rendements sont excellents (80 à 90 X), mais les conditions de réaction doivent être réglées strictement, avec exclusion. absolue de l'humidité et de l'oxy- gène. La présence d'eau provoque en effet l'hydrolyse de la vincamine en sel d'acide vincaminique qui échappe à la réaction, tandis que l'oxygène, en présence de bases fortes, provoque l'autooxydation. D'autres procédés de transformation de la vincamine en vincamone prévoient la réduction en vincaminol par LiAlH4 et l'oxydation par l'acide périodique ou le tétraacétate de plomb, ou bien par déshydratation en apovincamine et la formation de l'hydrazide qui, par traitement par l'acide nitreux, donne la vincamone 3 suivant une réaction de Curtius-Schmidt. Le deuxième schéma général de synthèse des éburnamonines est calqué sur le mécanisme proposé par E. Wenkert pour la biosynthèse des alcaloïdes éburnaniques en partant des progéniteurs alcaloldes aspidospermidini ques. BE-A- 802 387 et Hugel et coll. (Tetrh. Lett. 1974, (17) 1597 à 1600) décrivent la synthèse de (-)vincamone en partant de la (-)-vincadifformine, alcaloïde naturel aspidosperminique et en passant par une longue série de stades. Bien que la (-- )-vincadifformine soit facilement disponible, la longue suite de réactions; les rendements finaux modestes et les sous-produits présents comme impuretés qu'il faut éliminer par des processus de chromatographie sur colonne ont pour effet que ce schéma de synthèse est peu intéressant pour la préparation. On connaît également de nombreuses synthèses totales des éburnamonines (brevet HU 157 688, Chem. Abstr. 74, 3765s ; Tetras. Lett. 1976, 801 à 804 ; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100(15), 4893 à 4894 ; Heterocycles 1981, 15(1), 201 à 206 ; Chem. Ber 1979, 112(5), 1902 à 1912 Angew. Chem. 1977, 89(12), 916 à 917 ; DE-OS 2 200 259 et 2 338 838, FR-A-2 213 276). Toutes partent de la tryptamine, elles nécessitent de nombreux stades avec un rendement global modeste, mais surtout elles conduisent à des mélanges racémiques de cis- et trans- éburnamonines. Pour ce motif, aucune synthèse totale n'a trouvé d'application pratique. Une synthèse totale énantiospécifique et stéréospécifique très récente de la vincamone nécessite la préparation d'un syntone chiral par des étapes complexes et a seulement une signification scientifique Le procédé selon l'invention consiste à convertir par voie électrochimique des alcaloïdes vincaminiques en éburnamonines correspondantes avec des rendements élevés selon ce procédé, on soumet à l'électrolyse, en présence d'électrolytes et de bases alcalines, une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un acide vincaminique, obtenu par hydrolyse préalable de la vincamine correspondante selon l'un des procédés connus, ou bien par hydrolyse en un seul stade de la vincamine in situ. Le procédé est applicable à tous les alcaloïdes vincaminiques : il est ainsi possible, entre autres, de préparer la (-)-éburnamonine (vincamone), la (+)-éburnamonine et la (+)-éburnamonine, la 8v 14,15)vincamone, la lO-bromovincamone, la lo-bromo- A (14,15)vincamone, la 9-nitro et la ll-nitrovincamone, la l0-chloro- au(14,15) vincamone en partant des dérivés correspondants d'acides vincaminiques. On peut commodément préparer la (-)-éburnamonine ou vincamone, en partant indifféremment de la (+)-vincamine naturelle (4a) ou de l'épivincamine de formule 4b dans laquelle R est -COOCH3 et R' est -OH. On conduit l'électrolyse dans une cellule à trois compartiments avec électrode en graphite ou en platine, à un potentiel compris entre 1,5 et 2,2 V. La concentration de l'alcaloide vincaminique dans la solution alcoolique ou hydroalcoolique, de préférence méthanolique ou éthanolique, est comprise entre 5 et 15 g/l. L'électrolyte de transport est de préférence LiCLO4 ou Na104, bien que d'autres électrolytes puissent être utilisés tandis que la base alcaline, qui peut être l'hydroxyde de sodium, de lithium ou de potassium ou un alcoolate de sodium en solution alcoolique, par exemple le méthylate de sodium, est-à la concentration voulue pour salifier l'acide vincaminique à raison de 5 à 40 %, de préférence d'environ 20 %. La température est généralement du niveau ambiant (18 à 25e C) mais peut être de + 10 à + 50" C. On maintient le potentiel jusqu'à disparition de la matière de départ ; on isole le produit de réaction avec des rendements de 75 à 85 %, selon des techniques connues, normalement en évaporant simplement le solvant et en cristallisant ensuite. Dans le cas où l'on conduit la réaction en un seul stade sans isoler l'acide vincaminique, on chauffe une solution de vincamine dans de l'éthanol ou du méthanol contenant une base alcaline jusqu'à disparition de la matière de départ, on porte ensuite le pH à environ 7,0 avec Ho104 et on électrolyse la solution obtenue comme décrit plus haut. Le procédé décrit fournit des rendements élevés d'éburnamonine, comparables à ceux de certains procédés déjà connus. Toutefois, relativement-à ceux-ci, il offre de nombreux avantages résidant dans une réalisation pratique très simple, transposable sans problèmes à l'échelle industrielle et dans le fait qu'il ne nécessite pas de conditions de réaction particulièrement réglées, ni de successions élaborées de réactions. En outre, on n'utilise pas de réactifs chimiques coûteux ou polluants et, par conséquent, il n'est pas nécessaire de purifier le produit final ni de récupérer des réactifs en excès ou épuisés. Les exemples suivants illustrent davantage le procédé de l'invention sans toutefois la limiter aucunement. EXEMPLE 1 (-)-éburnamonine (vincamone) Dans une cellule électrolytique à trois compartiments, les compartiments anodique et cathodique étant séparés par une cloison en verre fritté, on introduit un analyste formé de 125 ml d'une solution 0,5 M de LiClO4 dans MeOH, contenant 0,70 g (0,0020 mole) d'acide (-)-vincaminique et 25,6 mg de MeONa. Le catholyte, par contre, est formé de 125 ml d'une solution 0,5 M de LiC104 dans MeOH contenant 25,6 mg de MeONa. L'anode en platine a une surface de 10,5 cm2 et la cathode, elle aussi en platine, une surface de 6,0 cm. L'électrode de référence est constituée par une solution saturée de calomel (SCE) et est reliée au compartiment anodique par un capillaire.Avec utilisation d'un potentiostat et d'un générateur de fonctions, on maintient le potentiel de 1'é- lectrode pendant 20 secondes à zéro V. On électrolyse (courant circulant de 100 mAi jusqu'à disparition (après 2,99 x 105 coulombs/mole de courant) de la matière de départ (déterminée par chromatographie en couche mince CHC13/MeOH/H20, 80 : 20 : 2). On évapore l'anolyte électrolysé sous vide jusqu'à élimination complète du méthanol. On met en suspension la masse cristalline résiduelle dans 100 ml - d'eau--contenant 1 ml de NH40H concentré et on l'extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. On déshydrate la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore sous vide. Par cristallisation dans le méthanol du résidu ainsi obtenu, on obtient 0,515 g (0,00175 mole) de (-)-éburnamonine (vincamone) ayant les caractéristiques suivantes point de fusion 182" C Lol D 102C (c 1, CHC13) analyse élementaire (C19H22N20; P M. 294,40) calculée C 77,52 ; H 7,53 ; N 9,52 % trouvée C 77,36 ; H 7,50 ; N 9,53 %. I.R.(CHC13) : 1702, 1693, 1630 cm 1 U.V. (EtoH) : 241 (log # 4,30), 268 (4,01), 296 (3,68), 302 (3,68) RMN de 1H (CDC13) : 0,86 (3H, t, j 7 Hz, CH3), 1,56 à 3,10 (12H, m) 3,30 (2H, t), 3,96 (1H, s), 8,44 (1H, m). Rendement chimique : 84 %. EXEMPLE 2 (-)-éburnamonine (vincamone) On dissout 0,90 g (0,0025 mole) de (+)-vincamine, r720 + 41 (c 1, pyridine) dans 120 ml de MeOH contenant 2,4 g de NaOH et on fait refluer pendant 4 heures jusqu'à disparition de la matière de départ (chromatographie en couche mince ; benzène/éthanol/NH40H concentré, 89 : 10 :1). On refroidit la solution et on y ajoute 4 ml de Ho104 à 70 % (1,66 g) et ensuite on la transfère dans le compartiment anodique (125 ml) d'une cellule électrolytique à trois compartiments. Dans le compartiment cathodique (125 ml), on introduit une solution 0,4 M de NaC104. L'électrode de référence est constituée par une solution saturée de calomel (SCE). L'anode en platine a une surface de 28,2 cm2 et la cathode (én platine) une surface de 7,0 cm2. On électrolyse par la technique à impulsions en maintenant le potentiel de l'électrode pendant 20 secondes à 2,0 V et pendant 1 seconde à 1,0 V (courant circulant 50 mA). On électrolyse jusqu'au passage de 3,18 x 105 coulombs/mole, puis on évapore le solvant sous vide. On met en suspension la masse résiduelle dans 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir déshydraté la phase organique sur Na2S04, on l'évapore sous vide. Par cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 0,570 g (0,00193 mole) de (-)-éburnamonine (vincamone), point de-fusion 181' C, [j 20 -100' (c 1, CHC13). Rendement chimique 76 %. EXEMPLE 3 Selon les conditions de l'exemple 1, on obtient la (-)-éburnamonine en partant de l'acide épivincaminique (4b, R' = COOH) avec un rendement de 80 X ; point de fusion 181e C, r 20 - 101' (c 1, CHCl3). EXEMPLE 4 (+)-éburnamonine Avec le même mode opératoire que celui indiqué pour la préparation de la (-)-éburnamonine à l'exemple 1 et, en partant d'acide (+)-vincaminique tiré de la (+a- vincadifformine, on obtient la (+)-éburnamonine, point de fusion 180 C (MeOH) ; rq] DO + 103D (c 1, CHC13). Rendement chimique 81 %. EXEMPLE 5 En partant de la (+)-vincamine, tirée de la (+)-vincadifformine et en électrolysant à 2,1 V la solution donnée par l'hydrolyse basique selon les modalités indiquées pour la (-)-éburnamonine à l'exemple 2, après le passage de 2,41 x 105 coulombs/mole de courant, on isole la (+)-éburnamonine avec des rendements de 71 X. EXEMPLE 6 (+)-éburnamonine (cis-éburnamonine racémique) Par le même mode opératoire que celui indiqué à l'exemple 1 et en partant d'acide (i)-vincaminique obtenu par hydrolyse de (t)-vincamine racémique provenant de synthèse totale (point de fusion 223-225 C), on obtient la (+)-éburnamonine, point de fusion 199-202" C. Rendement chimique 80 %. EXEMPLE 7 En partant de la (+)-vincamine synthétique racémique et en électrolysantà-2,1 V la solution donnée par l'hydrolyse basique selon les modalités indiquées à l'exemple 1, après le passage de 2,60 x 105 coulombs/mole de courant, on isole la (t)-éburnamonine avec un rendement de 73 X. EXEMPLE 8 (14,15)-vincamone En électrolysant une solution dzacide (+)- ss (14,15)-vincaminique obtenu par hydrolyse de la (+)- 8 (14,15)-vincamine (point de fusion 221-223" C (benzène)), à 1,8 V, selon les modalités indiquées à l'exemple 1, on obtient la #(14,15)-vincamone avec des rendements de 79 %. Point de fusion 130 C (MeOH). Analyse élémentaire : (ClgH20N20, P.M. 292,38) calculée : C 78,05 ; H 6,89 ; N 9,58 trouvée : C 77,96 ; H 6,88 ; N 9,59 X. RMN de 1H (CDC13) # 1,03 (3H, t, J 7 Hz, CH3); 2,77 (2H, q, J 7 Hz, CH2-CH3), 4,08 (1H, s, H-21), 5,53 (2H, s all., H-14 et H-15), 8,32 (1H, dd, J 8 et 3 Hz, H-12). EXEMPLE 9 9-nitrovincamone En partant de la 9-nitrovincamine (point de fusion 197-198' C, f] d20 + 190 (c 0,3, CHCl3)) et en électrolysant à 2,2 V la solution donnée par l'hydrolyse basique selon les modalités indiquées à l'exemple 2, après le passage de 2,70 x 105coulombs/mole de courant, on isole la 9-nitrovincamone avec des rendements de 78 %. Point de fusion 165 C (MeOH) ; D20 + 10G (C elt pyridine) Analyse élémentaire: C19H21N303, P.M. 339,40 calculée : C 67,24 ; H 6,24 ; N 12,38 trouvée : C 67,34 ; H 6,23 ; N 12,40 X UV. (MeOH) : 269 (log # 3,90), 310 (3,71), 358 (3,58) RMN de 1H (CDC13) : 7,39 (1H, t, J 8 Hz, H-ll, 8,06 (1H, dd, J 8 et 2Hz, H-l0, 8,80 (1H, dd, J 8 et 2Hz, H-12). EXEMPLE 10 ll-Nitrovincamone En électrolysant une solution d'acide ll-nitrovincaminique, obtenu par hydrolyse de la ll-nitrovincamine, point de fusion 196-199 C, [&alpha;]D20 + 28' (c 0,35, CHCl3), selon les modalités indiquées à l'exemple 1, en opérant à 2,2 V et après le passage de 2,80 x 105 coulombs/mole, on obtient la ll-nitrovincamone avec des rendements de 71 %. Point de fusion 185 C (MeOH) ; 20 pyridine) Analyse élémentaire : (C19H21N303, P.M. 339,40) calculée : C 67,24 ; H 6,24 ; N 12,38 % trouvée : C 67,13 ; H 6,22 ; N 12,41 % U.V. (MeOH) 225 (log 8 4,30), 318 (4,001 355 (4,10) RMN de 1H (CDC13) 7,48 (1H, d, J 8Hz, H-9), 8,19 (1H, dd, J 8 et 2Hz, H-10), 9,17 (1H, d, J 2Hz, H-12). EXEMPLE 11 10-bromo- (14,15)-vincamone En électrolysant une solution méthanolique d'acide 10-bromo-#-(14,15)-vincaminique obtenu par hydroly se de la 10-bromo-# (14,15)-vincamine à 2,1V selon l'e- xemple 1, après le passage de 2,90 x 105 coulombs/mole de courant, on obtient la lO-bromo- A-(l4,l5)-vincamone amorphe avec des rendements de 81 %. Analyse élémentaire : (ClgHlgBrN20, P.M. 371,27) calculée : C 61,46 ; H 5,16 ; N 7,54 X trouvée : C 61,30 ; H 5,11 ; N 7,51 X U.V. (MeOH) 146 (log # 4,30) ; 276 (4,02) ; 296 (3,70), 306 nm (3?70). EXEMPLE & 10-chloro- # (14,15)-vincamone En électrolysant une solution d'acide 10 chloro-i(14,15)-vincaminique obtenu par hydrolyse de la (+)-10-chloro- #(14,15)-vincamine (point de fusion 196 198e C (MeOH)), en opérant selon les modalités indiquées à l'exemple 1 à 2,0 V, on obtient, après le passage de 2,70 x 105 coulombs/mole de courant, la 10-chloro-# (14,15)-vincamone avec des rendements de 78 X. Analyse élémentaire : (ClgHlgC1N20, P.M. 326,828) calculée : C 69,82 ; H 5,85 ; N 8,57 % trouvée : C 69,75 ; H 5,81 ; N 8,54 % REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'éburnamonines de formules générales 2 ou 3 et de leurs dérivés en partant de vincamines ou d'acides vincaminiques de formule générale 4a ou 4b ou de leurs dérivés caractérmsé en ce que l'on soumet les vincamines de formules 4a et 4b à un processus d'électrolyse en solution alcoolique ou hydroalcoolique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matières de départ des acides vincaminiques de formule générale 4a ou 4b dans lesquelles R' est -COOH, préparés par hydrolyse des vincamines correspondantes selon des procédés connus. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matières de départ des vincamines de formule générale 4a ou 4b dans lesquelles R' est -COOCH3 et on les hydrolyse in situ par l'action de bases alcalines à chaud, en portant finalement le pH à 7 au moyen d'acides forts. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on opère en solution méthanolique ou éthanolique en présence de bases alcalines, telles que les hydroxydes de sodium, de lithium, de potassium ou les alcoolates de sodium en BO- lution alcoolique, comme le méthylate de sodium, et d'un électrolyte tel que Lico104 ou aClO4. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la base alcaline est à la concentration voulue pour salifier environ mode de acide vincaminique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on conduit l'électrolyse dans des cellules à 3 compartiments, à une tempé- rature de + 10 à + 50 C, à un potentiel de 1,5 à 2,2 V et avec une quantité de courant de 2,41 x 105 à 4,35 x coulombs/mole. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation de (-)-éburnamonine (vincamone), de ()-éburnamonine et de (+)-éburnanionine. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation de ti (14,15)-vinca- mone et de 10-halogéno n (14,15) vincamone. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 6, pour la préparation de 9- ou 11-nitro- vincamone et de I 0-halogénovincamones. 10. (-)éburnamonine lorsqu'elle est préparée selon un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.