FR 2560600 A1 19850906 FR 8502572 A 19850222 L'invention a pour objet des glycosides d'anthracyclines préparés à partir de 6-désoxyanthracyclinones, un procédé pour les préparer et des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus précisément, l'invention concerne des glycosides d'anthracyclines ayant la formule générale XV dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, l'un de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène, l'autre de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétyle, avec la condition que lorsque X représente un groupe trifluoroacétyle R1 représente alors un atome d'hydrogène. Ces composés peuvent être désignés comme suit XVa : R1=R3=H, R2=OH, X=COCF3 4-déméthyl-6-désoxy-N-trifluoroacétyl-daunorubicine. XVb : R1=R3=H, R2=OH, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-daunorubicine. XVc : R1=R2=OH, R3=H, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-doxorubicine. XVd : R1=R2=H, R3=OH, X=COCF3 4-déméthyl-6-désoxy-N-trifluoroacétyl-4 '-épi- -daunorubicine. XVe : R1=R2=H, R3=OH, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-4 '-épi-daunorubicine. XVf : R1=R3=OH, R2=H, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-4 '-épi-doxorubicine. XVg : R1=R2=R3=H, X=COCF3 4-déméthyl-6, 4' -didésoxy-N-trifluoroacétyl- -daunorubicine. XVh : R1=R2=R3=X=H 4-déméthyl-6, 4' -didésoxy-daunorubicine. XVi : R1=OH, R2=R3=X=H 4-déméthyl-6,4'-didésoxy-doxorubicine. Ces glycosides d'anthracycline peuvent être préparés à partir de la 4-déméthyl-6-désoxy-daunomycinone répondant à la formule I qui suit dans laquelle R=OH par condensation de cette 4-déméthyl-6-désoxy-daunomycinone avec un halosucre protégé ayant la formule générale XVI dans laquelle l'un de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétoxy, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.Cette condensation se produit en présence de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans le brevet américain nO 4 107 423, en donnant un mélange facilement séparable de dérivés protégés par O-trifluoroacétyle des X -glycosides 7S:9S et 7R:9R, XVa, XVd et XVg selon le halosucre XVI choisi pour la réaction. Le groupe O-trifluoroacétyle peut être éliminé par méthanolyse pour donner les composés XVa, XVd et XVg que l'on peut convertir par une hydrolyse alcaline douce en glycosides XVb, XVe et XVh respectivement. Ces derniers, par bromation en 14 et traitement à l'aide de formiate de sodium aqueux selon le procédé décrit dans le brevet américain nO 3 803 124, donnent les dérivés doxorubicine correspondants XVc, XVf et XVi. Ces procédés sont inclus dans le cadre de 1' invention. Les glycosides d'anthracycline XV ont des propriétés anti-tumorales; en conséquence l'invention apporte en plus une composition pharmaceutique comprenant un glycoside d'anthracycline ayant la formule générale XV ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce glycoside dans lequel X représente un atome d'hydrogène qu'on mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On trouvera la description et des exemples de mise en oeuvre d'un procédé de préparation de 4-déméthyl-6 -désoxy-daunomycinone en se reportant à la demande de brevet français co-pendante nO 84 09680 du 20 Juin 1984 de la déposante. On donnera maintenant plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, à titre d'illustration et sans intention limitative. EXEMPLE 1 6-désoxy-4-déméthyl daunorubicine (XVb) On a fait dissoudre dans du dichlorométhane anhydre 90 mg (0,24 mmole) de 6-désoxy-carminomycinone racémique et on a refroidi la solution jusqu'à 5-100C. On a ajouté simultanément et rapidement, pendant une agitation vigoureuse, une solution de 2,4 mg (0,6 mmole) de 1-chloro -N,O-ditrifluoroacétyl-daunosamine préparée selon le processus décrit dans Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 6, NO 2, p. 123, dans de l'éther diéthylique et une solution de 150 mg (0,6 mmole) de trifluorométhanesulfonate d'argent dans du dichlorométhane. Après 5 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire de 0,3 mmole du halosucre et de 0,3 mmole de trifluorométhane sulfonate d'argent. Après 5 minutes, on a bloqué la réaction à l'aide de collidine. Le mélange a été filtré, lavé avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et d'eau, séché et concentré sous vide. L'huile rougeâtre obtenue a été diluée à l'aide de 100 ml de méthanol et laissée au repos pendant une nuit à la température de la pièce en vue de l'élimination du groupe O-trifluoroacétyle. Le produit brut résultant a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice à l'aide du mélange dichlorométhane: :méthanol:acétone 20:1:1 en volume pour procurer les -glycosides d'anthracycline XVa. 7S:9S, 20 mg, p.f. 210-212"C. CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F254), à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène:acétone 4:1 en volume, Rf=0,27. m/z 593 (M+ ). RMP (2000 MHz, CDCl3) : inter alia ex1,44 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3-5'), 2,42 (s, 3H, COCU3), 3,25-3,05 (deux d, J=19Hz, 2H, H-10), 4,22 (s, 1H, OH-9), 5,01 (t, J=3,6 Hz, 1H, H-7), 5,20 (t, J=2,7 Hz, 1H, H-1'), 6,66 (bd, J=9Hz, 1H, NH), 7,80 (s, 1H, H-6), 12,62 (s, 1H, OH-4), 13,06 (s, 1H, OH-11); m/z 593 (M±). 7R:9R 25 mg, p.f. 174-1780C. CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F254), à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène:acétone 4:1 en volume, Rf=0,23. m/z 593 (M+ ). RMP (200 MHz, CDCl3) : inter alia cf 1,44 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3-5'), 2,41 (s, 3H, COCH3), 2,96 (d, J=19Hz, 1H, H-10 ax), 3,30 (dd, J=1, 19Hz, 1H, H-10 eq), 4,25 (s, 1H, OH-9), 5,07 (t, J=3,3 Hz, 1H, H-7), 5,27 (t, J=1,8 Hz, 1H, H-l'), 6,64 (bd, J=9Hz, 1H, NH), 7,74 (s, 1H, H-6), 12,66 (s, 1H, OH-4), 13,10 (s, 1H, OH11). L'hydrolyse alcaline douce du produit XVa élimine le groupe N-trifluoroacétyle et donne le composé indiqué en titre avec un rendement quantitatif. CCM sur plaques de Kieselgel (Marck F254), à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène:méthanol:acide acétique:eau 80:20:7:3 en volume, Rf 0,47. EXEMPLE 2 6-désoxy-4-déméthyl-doxorubicine (XVc) Une solution de 6-désoxy-4-déméthyl-daunorubicine dans un mélange de méthanol et de dioxane a été traitée avec du brome pour donner le dérivé 14-bromo. Le traitement de ce dernier avec une solution aqueuse de formiate de sodium à la temperature de la pièce pendant 100 heures a donné la 6-désoxy-4-déméthyl-doxorubicine. p.f. 167-1700C. Chromatographie CCM (Merck F254) à l'aide du mélange solvant CH2Cl2:MeOH:AcOH:H20 (8:2:0,7:-0,3 en volume) Rf=0,47. REVENDICATIONS 1. Glycosides d'anthracycline ayant la formule générale XV dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, l'un de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène, l'autre de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétyle, avec la condition que lorsque X représente un groupe trifluoroacétyle alors R1 représente un atome d'hydrogène. 2. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-N-trifluoroacétyl-daunorubicine. 3. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-daunorubicine. 4. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-doxorubicine. 5. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-N-trifluoroacétyl-4'-épi -daunorubicine. 6. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-4'-épi-daunorubicine. 7. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6-désoxy-4'-épi-doxorubicine. 8. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6,4'-didésoxy-N-trifluoroacétyl- -daunorubicine. 9. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6,4'-didésoxy-daunorubicine. 10. Composé selon la formule XV de la revendication 1 qui est la 4-déméthyl-6,4'-didésoxy-doxorubicine. 11, Procédé pour la préparation d'un composé de formule XV dans laquelle R1, R2, R3 et X sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'une 6-désoxy-anthracyclinone racémique de formule générale I dans laquelle R est un groupe hydroxy, en solution dans du dichlorométhane anhydre, est condensée, à une température de 5 à 100C, avec un halosucre protégé de formule générale XVI dans laquelle l'un de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre de R2 et de R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacetoxy, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, en présence de trifluorométhanesulfonate d'argent pour donner un mélange 7S:9S et 7R::9R de dérivés protégés par N,O-trifluoroacétyle des s-glycosides de formule générale XV, après quoi on élimine le groupe protecteur O-trifluoroacétyle par un traitement pendant la durée d'une nuit à la température de la pièce à l'aide de méthanol, on soumet le mélange diastéréoisomère des glycosides protégés par N-trifluoroacétyle à une chromatographie sur une colonne de gel- de silice en utilisant comme éluant Ie mélange dichlorométhane:méthanol:acétone (20:1:1 en volume) pour obtenir les 7S:9S oc-glycosides protégés par N-trifluoroacétyle correspondants qui, après une hydrolyse alcaline douce, procurent les 7S: :9S oc-glycosides de formule générale XV dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et, si on le désire, on traite les cc-glycosides obtenus avec du brome dans du chloroforme pour obtenir leurs dérivés 14-bromo correspondants à partir desquels, par une hydrolyse subséquente à l'aide d'une solution aqueuse de formiate de sodium, on obtient leurs analogues correspondants de doxorubicine (R1=OH). 12. Composition pharmaceutique comprenant au moins partiellement un glycoside d'anthracycline de formule générale XV selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un mélange de ces glycosides, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel X=H, en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.