FR 2554816 A1 19850517 FR 8318230 A 19831116 Nouveau dérive de la nororipavine pressentant 8 la fois une activité agoniste et antagoniste des récepteurs morphiniques. La présente invention concerne un nouveau dérivé de la nororipavine, qui présente à la fois une activité agoniste et antagoniste des récepteurs morphiniques. Connues depuis de nombreuses années, les propriétés analgésiques intenses de certains alcaloides morphiniques et en parti- culier de la morphine ont semblé être d'un grand intérêt. Toutefois, la mise en évidence de propriétés secondaires gênantes, telles qu l'action sur le centre respiratoire ainsi que les phénomènes d'accoutumance et de toxicomanie auxquels ils peuvent donner lieu ont fortement limite leur emploi en thérapeutique. Pendant longtemps, les recherches ayant pour but de dissocier 11 effet analgésique des effets indésirables ont échoue. Plus récemment, la mise en évidence de l'existence de produits présentant une action antagoniste des opiacés, puis la decou- verte de produits présentant à la fois un profil agoniste et antagoniste des opiacés a relancé l'intérêt des recherches dans ce domaine. En particulier parmi ces produits, les dérives de la thébaïne ou de l'oripavine portant en position 7 un groupe alcool tertiaire se sont montrés intéressants et tout spécialement la buprénorphine (DCI) possède un profil agoniste et antagoniste partiel des opiacés. Buprénorphine Ces composés alcool tertiaire présentent un atome de carbone asymétrique en position l9 et peuvent, par suite, exister sous -2 formes R et S. Bien que la stéréochimie du carbone 19 n'ait pas été mentionnée 9 ltorigine, toutes les études structurales éffectuées ultérieurement ont montré que le carbone 19 presentait une configuration S dans la buprénorphine. Selon la présente invention, il a été trouvé de façon surprenante qu'un nouveau composé, voisin de la buprénorphine et de configuration R autour du carbone 19 présente un profil agoniste/ antagoniste des opiacés très différent de celui de la buprénorphine, suaceptible de lui conférer des avantages en thérapeutique. Le nouveau composé, selon l'invention, répond donc à la formule ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé (I) peut autre préparé partir de la thébaine selon le schéma réactionnel suivant; HC R3C M CH3 IOCH=CR3 N-Ci3 2 H3CO CH3 H3CO 0-C-C-CR3 CH3 2 1 thébaïne 2 ho NO 1 N-CHZU 0 N-CH2 }i3CO CN3 a co' al, I HO-C^;-C-CH3 HO-C-;;-C-CH3 À CH Z À CH3 CH3 3 CH3 A partir de la thébaïne (1), par chauffage b une tempéra- ture comprise entre 50 C et la température d'ébullition du réactif (de préférence entre 90 et 110 C) avec un large excès de tertiobutylvinylcétone, on obtient la cétone (2) dont .'épimère 7a est fortement prédominant et est séparé l'état pur. A partir de la cétone (2) par hydrogenation catalytique en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou le platine, on obtient la cétone (3). Cette hydrogénation est réalisée de preférence dans un solvantatel qu'un hydrocarbure, un alcool ou un acide, a une température comprise entre 20 et 1500C (de préférence aux environs de 800C) et sous une pression de 20 9 150 bars (de prefé- rence aux environs de 75 bars). La cétone (3) traitée par. un organométallique CH3N conduit au composé (4). On peut utiliser un magnésien ou un lithien (de préférence un lithien) au sein d'un solvant inerte (tel qu'un éther, tétrahydrofuranne, hydrocarbure) à une température comprise entre-30 C et la température d'ébullition du solvant. A partir du composé (4), le composé (I) s'obtient en utilisant des méthodes connues de la synthèse en série morphinique. Le composé cyano-17 (5) s'obtient par action du bromure de cyanogène dans un solvant halogéné a une température comprise entre la température ambiante et la temperature d'ébullition du solvant. L'élimination du groupe cyano s'effectue par action d'une base forte,telle que la potasse dans un alcool ou un polyalcool une température comprise entre 180 et 2000C. Dans ces conditions, l'élimination du groupe cyano s'accompagne de la déméthylation du groupe méthoxy en position 3 du cycle benzénique. On obtient ainsi le dérive norhydroxylé en 3 (6). On substitue l'azote du composé (6) par action du chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique en présence d'une base organique ou minérale au sein d'un solvant ou d'un système solvant biphasique comprenant de l'eau et un solvant halogéné. On obtient ainsi le composé (7) que l'on réduit en compose -) par action d'un hydrureJtel que l'hydrure de lithiumaluminium au sein d'un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne. L'exemple suivant permet de mieux comprendre la rdalisa- tion de l'invention. Exemple : [R-(hydroxy-2 diméthyl-3,3 butyl-2]-7&alpha; endo-éthano-6,14 tétrahydro-6,7,8,14 cyclobutylméthyl-17 nororipavine, chlorhydrate monohydrate (CM 32 113). a) Pivaloyl-7&alpha; endo-éthéno-6, 14 tétrahydro-6, 7, 8, 14 thébaine (2). Sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière, on chauffe sous agitation à 1050C pendant 6 heures le mélange de 72,6 g de thébaine et 287 g de tertiobutylvinylcétone. On distille sous vide l'excès de tertiobutylvinyl-cétone puis cristallise le résidu dans 350 mI de cyclohexane. On obtient un ler jet : 63,7 g puis par concentration un second jet : 9,7 g ; point de fusion Fk : IS9aC ; Rendement- 73 %. b) Pivaloyl-7a endo-éthano-6, 14 tétrahydro 6, 7 8, 14 thébaine (3). Une solution de 64,3 g du produit obtenu en a) dans 500 ml d'acide acétique est placée dans un autoclave et hydrogénée à une température de 800C sous une pression de 75 bars en présence de 5,5 g de palladium sur charbon à 5 % et 0,03 d'oxyde de platine d'Adams. Après 3 heures, on filtre les catalyseurs que l'on rince avec du chlorure de méthylène. On évapore les solvants sous vide à 50 C et on reprend le résidu dans un mélange d'eau (300 ml) et de chlorure de méthylène (300 ml). On alcalinise par addition d'ammoniaque, agite vigoureusement et sépare la phase organique. On réextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, sèche et évapore sous vide jusqu'S siccité. On obtient un solide (64 g) ; Fk : 1780C. c) (R-(hydroxv-2 diméthyl-31 3) butyl-23-7 endo-éthano6, 14 tétrahydro-6, 7, 8, 14 thébaine (4). A une solution éthérée de méthyllithium correspondant à 68 g d'iodure de méthyle dans 210 ml d'éther refroidie à 20 C, on ajoute sous agitation en 20 minutes la solution de 42 g du composé obtenu ci-dessus dans 300 ml de benzène sec. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation durant 1 heure.30. On verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau glacée et ajoute du chlorure d'ammonium (55 g). On extrait la phase organique 2 fois avec du chlorure de méthylène (100 ml). Les extraits Organiques sont réunis, séchés et évaporés siccité. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient un solide incolore (34,5 g) ; Fk : 1240C ; Rendement 81 %. d) [R-(hydroxy-2 diméthyl-3, 3) butyl-2]-7&alpha; endo-éthano-6, 14 tétrahydro-6, 7, 8, 14 cyano-17 northébaine (5). On agite pendant 16 heures le mélange de 31 g du composé obtenu au paragraphe précédent et 8,71 g de bromure de cyanogène dans 140 ml de chlorure de méthylène à la température de 10 C. On évapore le solvant sous pression réduite. Il reste un solide incolore utilisé tel quel pour la suite des opérations. Rendement quantitatif. Fk : 210-2120C. e) ER- (hydroxy-2 diméthyl-3, 3 butyl-21-7a endo-ethano-6,14 tétrahydro-6, 7, 8, 14 nororipavine (6). A une solution de 38,7 g de potasse dans 210 ml de didthy- lèneglycol chauffée à 1500C et sous atmosphère d'azote, on ajoute sous agitation 33,5 g du composé obtenu ci-dessus. On élève la température à 200-2050C et poursuit la réaction durant 20 heures. On laisse refroidir à 1000C et verse sur un mélange glace-eau (1 500 ml). On ajoute 44 g de chlorure d'ammonium et agite pendant 60 minutes 9 5iC. On essore le solide qu'on lave avec de l'eau. Après séchage, on obtient 12 g d'un solide blanc, Fk > 260 C utilisé tel quel pour l'opération suivante. f) ER-hvdroxy-2 diméthyl-3, 3 butyl-23-7a endo-éthano-6, 14 tétrahydro-6, 7, 8, 14 cyclobutylcarbonyl-17 nororipavine (7). On prépare le chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique de façon habituelle partir de 2,15 g d'acide et 2,94 g de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide formé est dissous dans 50 ml de chloroforme. A la solution de 7 g du produit obtenu ci-dessus dans 20 mi de diméthylformamide, on ajoute 70 mi de chloroforme, 70 ml d'eau et 8 ml de solution d'ammoniaque concentrée (d=0,9). Sous agitation énergique, on ajoute la solution du chlorure d'acide cyclobutane carboxylique préparée précédemment. On laisse 1 heure sous agitation puis on sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse avec 50 ml de chloroforme. Les extraits organiques réunis sont séchés et évaporés à siccité. Le résidu solide est trituré avec 40 ml d'éther essoré et lavé avec de l'éther. On obtient un solide incolore (6,35 g). Fk > 2600C. Rendement 75;7%. g) CM 32 113 -) A une suspension de 2,9g d'hydrure de lithium aluminium dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'azote sec, on ajoute sous agitation en 10 minutes la solution de 6,2 g du produit obtenu ci-dessus dans 170 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition, on chauffe au reflux pendant pendant 1 heure 30. Après refroidissement, on hydrolyse par addition lente de 5,3 ml d'eau et 2,45 ml de solution de soude (d=1,38) puis on ajoute une solution de 7,5 g de chlorure d'ammonium dans 19 ml d'eau. On filtre les sels sur "celite" et on lave avec du tétrahy- drofuranne puis du méthanol. On sépare la phase organique et concentre a siccité. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme. On sépare la phase organique, sèche et concentre å siccité sous vide. On obtient un solide (7 g) qui est repris dans un mélange éther 50 mleau 50 ml. On ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique jusqu'd pH de 2. On agite 30 minutes puis on essore le solide formé, lave avec de l'eau et de l'acétone. Après séchage à 500C, on obtient 3,5 g de chlorhydrate. Fk : 230-240 C. Ce chlorhydrate cristallise avec une molécule d'eau. Le composé, selon l'invention, a été etudié en ce qui concerne ses propriétés biochimiques et pharmacologiques à la fois en tant qu'agoniste et antagoniste des opiacés. Les différents tests utilisés sont indiqués ci-aprds. Les résultats obtenus sont comparés avec ceux obtenus dans les mêmes tests avec la morphine en tant qu'agoniste, avec la naloxone en tant qu'antagoniste et avec la buprénorphine en tant que substance de référence à profil mixte agoniste antagoniste. I - TESTS IN VIVO L'activité analgésique des produits a été étudiée chez la souris par voie sous-cutanée et par os sur les tests décrits ci-dessous. 1 Test des contorsions à la Phénylbenzoquinone On utilise la méthode decrite par E. Siegmund, R. Cadmus et G. Lu ; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1957), 95, 729-731. L'inhibition des contorsions induites par une injection intra-peritonéale d'une solution alcoolisée(5 %) de phénylparabenzo- quinone a 0,02 X chez la souris femelle (18-22 g), est mesurée entre la 5ème et la 10ème minute qui suit cette administration. Les produits tester sont injectes par voie sous-cutanée 20 minutes avant la phénylbenzoquinone. Le pourcentage d'inhibition est calculé par rapport å un lot témoin ayant reçu le véhicule, selon la formule suivante 100 X (nombre total crampes lot témoin nombre total crampes lot traite) 2 inhibition nombre total crampes lot témoin L'activité des produits est regroupée dans le tableau I. TABLEAU I +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= Composés DE50 (mg/kg s.c.) Morphine .................... 0,27 (0,07 - 0,76) Buprénorphine ............... 0,045 (0,002 - 0,114) CM 32113..................... 0,32 (0,04 - 4,76) +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= 2 Test du tail flics On utilise la méthode décrite par F.E. D'Amour et D.L Smith ; J. Pharmacol. Exp. Ther., (1941), L2, 74-79. Des lots de 10 souris malles (25-28 g) sont utilisés. Un temps de réaction initial (to) est déterminé 15 minutes avant le traitement; tes produits à étuidier sont administrés par voie sous-cutanée, ou par voie orale et un temps de réaction (t) est déterminé respectivement à 10, 20, 30 minutes ou à 15 30, 45 minutes après le traitement. Le temps maximal d'exposition est de 10 secondes. Le pourcentage de protection est exprimé par la formule (t - to) % protection = @ X 100 10 - tO La dose efficace 50 est calculée au pic d'activité des produits. Les résultats sont condensés dans le tableau II. TABLEAU II +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= DE50 (mg/kg) Composés -------------------------------------------- Voie sous-cutanée Voie orale +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= Morphine............ 2,93 (1,28 - 6,93) 16,75 (11,22 - 23,50) Buprénorphine ...... 0,17 (0,09 - 0,33) 0,79 (0,20 - 3,79) CM 32113 ........... 1,42 (0,31 - 6,76) 10,4 (3,20 - 37,07) +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= 3 Cinétique d'activité Le CM 32113 et la buprénorphine administrés par voie sous-cutanée aux doses 10 mg/kg et 0,5 mg/kg respectivement ont une durée d'action comparable. Sur le test du tail flick; ces deux produits provoquent 40 % de protection 5 h après l'administration. La morphine administrée à la dose 10 mg/kg par voie sous-cutanée a une action de plus courte durée : 3 h 30 après administration, le pourcentage de protection rejoint celui des témoins. 4 Pouvoir antagoniste L'activité antagoniste des produits est étudiée par l'inhibition de l'effet analgésique de la morphine sur le test d'électrostimulation de la queue de- la souris selon P.L. Nilsen ; Acta. Pharmacol. Toxicol., (1961), 18, 10. Les données se réfèrent aux doses qui inhibent de 50 -Z l'augmentation du seuil de sensibilité produite par une dose de 12 mg/kg s.c. de morphine (dose qui provoque un redoublement du seuil en volts par rapport aux valeurs de départ). Substances admi nistrées 5 minutes avant l'injection de la morphine. Evaluation analgésique 30 minutes après la morphine. Les résultats sont condensés dans le tableau III. TABLEAU III EFFET ANALGESIQUE ET ANTAGONISME A LA MORPHINE Test de l'électroetimulation de la queue de la souris +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= ACTION ANALGESIQUE - INHIBITION EFFET ANALG.. @@@@@@@@@@@@@@@@ SUBSTANCE d A G ON I S M E A NTA G0N IS M E DE50 (mg/kg s.c.) DE50 (mg/kg s.c.) : Buprénorphine : 0,055 (0,012-0,25) : #39,7 : CM 32113 : 3,43 (0,59-19,8) : 6,057 (0,68-53,9) : Morphine : 4,67 (3,29-6,62) : Naloxone........... inactif 0,083 (0,02-0,24) +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= 5 Phénomène de Straub Le produit CM 32113 induit peu de phénomène de Straub chez la souris (voir tableau IV). TABLEAU IV +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= Doses % apparition du Straub Produits mg/kg s.c. (n = 10) Morphine.......... 5 100 % (DE50 = 2,57) Buprénorphine..... 1 80 % (DE50 = 0,30) CM 32113 10 0 % +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= 60 Etude de la tolérance La tolérance à l'effet analgésique des produits a été mesurée sur le test du tail flick. Un lot de 10 souris mâles est traité par injection souscutanée de la DE50, 2 fois par jour (9 h et 16 h) pendant quatre jours. Un lot témoin reçoit le véhicule du produit dans les marnes conditions. La mesure de l'activité analgésique est effectuée le 5ème jour sur les deux lots après un dernier traitement 9 9 h le lot témoin reçoit la meme dose de produit. Les pertes d'activité analgésique par rapport au lot témoin sont exprimées dans le tableau V. TABLEAU V Dose Nombre % Perte Produits mg/kg d'injections Protection d'activité 1 93 ------------------------------------------------------------------- Morphine 5,5 9 24 74 % Buprénorphine 0,6 1 90 70 % 9 27 1 82 : CM 32113.... : 5 : : : 29 X (NS): 9 58 +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= II - TEST IN VITRO On a étudie l'affinité des produits pour les récepteurs mu et kappa. 1 Récepteurs mu On mesure l'affinité des produits pour les récepteurs mu, en étudiant le déplacement du 3H DAGO, sur des homogénate de cerveau de cobaye, selon la technique de J. Magnan et al., Naunyn Schmiedeberg's Archiv. Phermacol., (1982), 319, 197-205. Les valeurs de IC50 (nM) sont regroupées dans le tableau VI. TABLEAU VI +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= Composés IC50 (nM) Buprénorphine 0,27 CM 32113 0,40 Morphine 4,60 +=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+=+= 2 Récepteurs kappa On mesure l'affinité des produits pour les récepteurs kappa, en étudiant le déplacement de la 3H Ethylcétocyclazocine après masquage des récepteurs mu (100 nM DAGO), delta (100 nMfl & LE), sur des homogénats de cerveau de cobaye selon une modification de la méthode de J. Magnan et al., Naumyn-Schmiedelberg's Archiv. Pharmacol., (1982), 319, 197-205. Les valeurs des IC50 (nM) sont représentées dans le tableau VII. TABLEAU VII Composés IC50 (nM) ---------------------------- Bupréorphine.... 5,1 Morphine........ 2500 : CM 32113 | 3,2 Ces résultats permettent de tirer les conclusions suivantes le composé, selon l'invention, présente une bonne activité analgésique. Certes, la dose efficace 50 analgésique du composé selon l'invention est supérieure à celle de la buprénorphines mais l'activité analgésique reste a un niveau élevé puisqu'elle est au moins égale et parfois supérieure à celle de la morphine suivant les tests utilisés et la voie d'administration ; - les autres tests pratiqués permettent de prevoir des effets secondaires nettement moins importants du produit selon lin- vention. Ainsi, le caractère antagoniste des morphiniques du CM 32113 est nettement plus élevé que celui de la buprénorphine. DE50 agoniste Le rapport @ est de 0,57 pour CM 32113 et DE50 antagoniste seulement 0,0013 pour la buprénorphine. L'importance de ce caractère antagoniste représente un avantage important pour le -traitement de sujets présentant un phénomène de dépendance vis-à-vis des morphiniques. Par ailleurs, le composé selon l'invention possède une capacité très inférieure à celle des produits de référence à donner lieu à des phénomènes d'accoutumance lors d'administrations répétées. Ceci représente un avantage très important lors des administrations chroniques Enfin (contrairement aux produits de référence), le composé selon l'invention ne produit aucun phénomène de Straub chez la souris à la dose de 10 mg/kg sous-cutanée. Or, le phénomène de Straub est considéré comme caractéristique d'une toxicité chez les analgésiques centraux. Ce résultat est d'ailleurs confirmé par l'étude in vitro de l'affinité du produit vis-a-vis des récepteurs kappa et mu. IC50 kappa Le rapport - est de 8 pour CM 32113 alors IC50 mu qu'il est de 18,8 pour la buprénorphine et de 543 pour la morphine. Le composé selon l'invention est donc un analgésique de type central présentant peu d'assuétude et donc susceptible d'être utilisé dans le traitement de la douleur et notamment des douleurs post-opératoires et des douleurs chroniques. Le profil agoniste/ antagoniste du produit permet d'envisager son utilisation pour les traitements chroniques en évitant les- phénomènes de dépendance aux morphiniques. ParticuliErement, il pourrait être utilisé en cancérologie. Le composé selon l'invention est actif å la fois par voie orale et par voie parentérale. La posologie pourrait varier de 0,5 à 30 mg par jour selon la- voie d'administration et la pathologie à traiter. A titre d'exemple de forme galénique, on peut mentionner une soluté injectable à 5 mg/ml de principe actif. CM 32113 base......................... 5 mg Acide d tartrique..................... 1,705 mg Hydroxyde de sodium................... 0,420 mg Eau pour préparation injectable qsp l ml REVENM CATIONS 1 A titre de nouveau produit, le dérivé de nororipavine de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé pour l'obtention du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a 1) faire réagir la thébaine avec un large excès de tertiobutylvinylcétone pour former le composé de formule 2 2) A soumettre la cétone de formule 2 ainsi obtenue à une hydrogénation catalytique pour former le composé de formule 3 3) à traiter la cétone de formule 3 par un organométallique CH3M pour former le composé de formule 4 4) à traiter le composé ainsi obtenu par action du bromure de cyanogène pour former le composé cyano-17 de formule 5 5) à éliminer le groupe cyano du composé ci-dessus avec déméthylation du groupe méthoxy en position 3 du cycle benzénique pour obtenir le dérivé norhydroxylé en 3 de formule 6 6) à substituer l'azote du composé de formule 6 par action d chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique en présence d'une base pour former le composé de formule 7 7) à réduire le composé ainsi obtenu à l'aide d'un hydrure pour obtenir le composé de formule I. 3. Composition pharmaceutique, caractériséeen ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif le composé selon la reven- dication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.