FR 2569563 A1 19860307 FR 8413569 A 19840903 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et des formes dosées, ainsi que leur application au traitement d'une maladie chronique. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques et formes dosées, et leur application au traitement de la douleur et du dysfonctionnement locomoteur du rhumatisme articulaire chronique Le rhumatisme articulaire chronique, souvent évolutif, est une grave maladie souvent invalidante, caractérisée par de la douleur et du dysfonctionnement locomoteur. Comme souligné par Nickander et Collaborateurs dans leur article "Nonsteroidal Antiinflammatory Agents" [agents anti-inflammatoires non stéroidiensj, qui est paru dans Ann. Rev. Pharmacol.Toxical., 1979. 19:469-490, cette sorte de douleur et de dysfonctionnement locomoteur figure parmi les afflictions les plus courantes et les plus frustrantes de l'entre humain. La gravité de cette maladie a conduit à l'examen et/ou l'adoption d'une large gamme de produits pour la soulager. L' "aspirine" sert couramment depuis le début de ce siècle. D'autres substances majeures pour le traitement de l'arthrite comprenent, notamment, l'indométhacine, d'autres salicylates, la phénylbutazone, des stéroïdes et l'or. Bien plus récemment, on a approuvé l'utilisation, aux Etats-Unis d'Amérique, de produits tels que le fénoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, le sulindac et la tolmétine. Ces composés peuvent exercer des effets antiinflammatoires, anti-pyrétiques et analgésiques et ils se sont avérés utiles pour le traitement du rhumatisme articulaire chronique chez de nombreux malades. Cependant, quand on combine ces composés avec d'autres modalités comme du repos approprié, de l'exercice, un traitement physique et de la chirurgie, ces composés s' éloignent beaucoup du produit idéal. De nombreux composés exercent de graves effets secondaires sur de nombreux patients, notamment en créant des difficultés gastro-intestinales et en soulevant des signes de toxicité rénale. Chacune de ces matières a l'inconvénient d'être loin d'être universelle, certains patients répondant à une matière alors que d'autres ne répondent favorablement qu'à d'autres substances. On utilise depuis un certain nombre d'années de la cocaïne, et de la cocaïne base libre, pour traiter le rhumatisme articulaire chronique. Il a été démontré, par des expérimentations cliniques sur de nombreux patients souffrant de rhumatisme articulaire chronique ,l'ef fi- cacité de ce traitement. Malheureusement, pour cette utilisation thérapeutique possible, on considère largement la cocaïne, et la cocaïne base libre,comme des matières dangereuses dont l'utilisation risque d'entraîner des dégâts et de donner lieu à beaucoup d'abus. Il est extrêmement improbable que la réglementation administrative se résolve à laisser de la cocaïne, ou sa base libre, disponible pour une utilisation libre aussi large que celle qui serait nécessaire pour le traitement des personnes souffrant du rhumatisme articulaire chronique. En outre, certaines personnes risquent de développer une dépendance à l'égard de ces matières et/ou de présenter des symptômes d'intoxication lors de leur utilisation. Il faut donc disposer d'une préparation pharmaceutique et/ou d'une forme dosée, ainsi que d'un mode d'administration, n'impliquant pas la cocaïne ou sa base libre, neprésentantpas les effets physiologiques défavorables de la cocaïne, mais ayant une action thérapeutique du genre de celle de la cocalne pour soulager la douleur et le dysfonctionnement moteur de rhumatisme articulaire chronique. ou évolutif Il vient d'etre trouvé que la benzoylecgonine et la benzoylnorecgonine, composé apparenté, sont thérapeutiquement efficaces pour soulager la douleur du rhumatisme articulaire chronique et restaurer la fonction motrice affectée par le rhumatisme articulaire chronique chez les êtres humains et animaux apparentés. On administre de préférence les composés dans des véhicules ou excipients, sous forme de formulations pharmaceutiquement acceptables. La benzoylecgonine et la benzoylnorecgonine sont donc les agents actifs que l'on utilise selon l'invention. Fish et Wilson ont présenté dans J. Pharm. Pharmac. 1969 21 Suppl, 135S - 138S, des résultats montrant la formation de la benzoylecgonine: par des mammifères comme métabolite de la cocaïne. Misra et al.ont résumé et indiqué au volume 13, nO 4, de Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology (Avril 1976, page 579) la découverte que la benzoylnorecgonine constitue également un métabolite de la cocaïne chez les mammifères: Des voies pour la synthèse des composés ont fait l'objet de publication.Schmidt et Werner révèlent dans Ann. 653, 184-94 (1962) la transformation de la benzoylecgonine (I) en benzoylnorecgonine (ici) par exemple, 3 en mettant 1,16g de I dans 250 cm de H2O, en ajoutant en 30 minutes 48 cm de KMnO4 à 3t et en agitant durant 5 heures à un pH maintenu au-dessous de 8 par addition progressive de H2S04, puis filtration et récupération de (II) par lyophilisation et recristallisations répétées à partir d'éthanol. Findlay révèle dans J Amer. -Chem. Soc. 82 (1960) 4642-4644, que lton peut former la benzoylecgonine en chauffant de la cocaïne au reflux dans de l'eau durant 10 heures puis en refroidissant pour récupérer par cristallisation la benzoylecgonine. On peut administrer une dose thérapeutiquement efficace des composés actifs à un patient humain ou à un autre patient à sang chaud affligé de rhumatisme articulaire chronique, en utilisant une formulation pharmaceutique appropriée et n'importe lequel des modes d'administration répétée d'agents pour le traitement, curatif ou prophylactique,d'une inflammation ou de la douleur. Ainsi, lradminis- tration peut s'effectuer par voie orale, rectale, buccale, nasale, par la vagin, par voie topique (pour délivrance transdermique) ou par inhalation. Les formulations convenant pour de tels modes d'administration comprennent des formulations solides, semi-solides et liquides pouvant comprendre des comprimés, des pilules, des capsules, des poudres, des solutions, des suspensions, des crèmes, des lotions, des onguents ou compositions analogues, de préférence sous formes de doses unitaires convenant pour une administration simple de doses précises. On réalise une administration orale en utilisant une posologie quotidienne convenable représentant par exemple 3 à 8 doses par jour, de préférence 4 à 6 doses par jour, que l'on peut ajuster selon un degré d' affliction. Généralement, on utilise une dose quotidienne de 1,5 à environ 15 mg de benzoylecgonine et/ou benzoylnorecgonine active par kilogramme de poids du corps, soit environ 0,187 mg à environ 5,0 mg par kilogramme de poids du corps et par dose. La plupart des états répondent à un traitement comprenant une posologie quotidienne de l'ordre de 2,5 à 10 mg par kilogramme de poids corporel, soit pour une dose, une quantité de substance active de l'ordre de 0,312 à 1,25mu par kilogramme de poids corporel.Dans un mode oral d'administration, on forme une composition pharmaceutiquement acceptable et, bien sûr non toxique, par l'incorporation de n'importe lequel des excipients normalement utilisés, comme, par exemple, des qualités pharmaceutiques de mannitol, de lactose, d'amidon, voire de fécule, de stéarate de magnésium, de talc, de cellulose, de glucose, de gélatine, de saccharose, de carbonate de magnésium et des matières analogues. Bien entendu, si on le désire, on peut incorporer à de telles formulations d'autres matières pharmacologiquement actives, pour obtenir un produit combiné. Une délivrance transdermique des composés de type benzoylecgonine et/ou benzoylnorecgonine, effectuée par administration topique d'une solution, d'une suspension, d'une crème, d'une lotion ou d'une formulation analogue sur la-peau du patient, est également efficace. Des formulations destinées à un tel usage comprennent un véhicule qui doit être un liquide ou semi-solide, inerte à l'égard du composé actif et qui n'irrite pas la peau. Des véhicules convenables pour des solutions comprennent l'eau, des solvants aqueux mélangés, des alcanols et alcanediols inférieurs, comme par exemple, l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol, le glycérol, le propylène glycol et des matières analogues. Des bases convenant pour des baumes et crèmes comprennent des huiles et bases et gels pour crèmes, acceptables du point de vue pharmaceutique. En outre, des formulations peuvent contenir des substances auxiliaires non toxiques, comme agents de mouillage ou d'émulsification, des agents de tamponnement du pH et des matières analogues.' En général, on préfère utiliser des formulations dans lesquelles les composés actifs sont solubles, de préférence à raison d'au moins 1% environ en poids. Dans le mode transdermique (topique) d'adminis 2 tration, on met typiquement de 50 à 500 cm de surface de peau en contact avec une solution ou crème contenant 1 à 10% en poids du composé actif, le contact étant réalisé au moins une fois par jour et de préférence de trois à huit fois par jour, et encore mieux de quatre à six fois par jour, la dose exacte dépendant du degré d'affliction. Les formulations utilisées dans le mode transdermique d'application peuvent, si on le désire, contenir des matières favorisant le transport transdermique. Les alcanols et alcanediols précités peuvent, par exemple favoriser un tel transport, comme de nombreux agents tels que DMSO (diméthylsulfoxyde), destensio-actifs,etc. En outre, on peut ajouter d'autres matières destinées à minimiser l'irritation de la peau ou à traiter d'autres états ou réactions secondaires. Un troisième mode d'administration utile s'effectue par l'intermédiaire des membranes muqueuses des cavités buccale et nasales. On peut mettre ce mode d'administrationenoeuvre en utilisant des pastilles, tablettes QU formes analogues pour une administration sublinguale ou en inhalant la benzoylecgonine ou benzoylnorecgonine active sous forme d'une poudre finement divisée ou d'une solution atomisée. Avec le traitement par inhalation, on peut délivrer aux membranes nasales et aux poumons la benzoylecgonine et son dérivé sous forme d'une poudre solide ou sous forme d'une solution. Dans l'une ou l'autre méthode, le patient peut provoquer l'aspiration par inhalation ou faire appel à une force externe comme celle d'une pompe, d'un gaz ou liquide propulseu-r, ou d'un dispositif analogue. Dans ce mode de traitement, on suit une posologie quotidienne d'au moins une dose par jour, en préférant une subdivision en trois à huit doses par jour. En général; la quantité de benzoylecgonine active, ou son dérivé, délivrée par jour, est d'au moins 0,5 mg par kilogramme de poids corporel. De préférence, la quantité quotidienne de benzoylecgonine ou de son dérivé, administrée par inhalation est de 1 à environ 8 mg par kilogramme de poids corporel, soit environ 0,125 mg à environ 2,67 mg par dose et par kilogramme de poids corporel. En outre, on peut administrer la benzoylecgonine ou benzoylnorecgonine, composé actif, par voie vaginale ou utérine, en appliquant aux membranes du vagin ou de l'utérus le composé actif dans un liquide ou véhicule pour onguent convenable. Ce mode d'administration utilise des doses et posologies semblables à ce qui a été décrit ci-dessus pour une administration par voie buccale ou nasale. L'invention sera maintenant illustrée par les exemples suivants, fournis à titre indicatif etnullement limitatif pour mieux clarifier ltexpose. EXEMPLE 1 A. On prépare de la benzoylecgonine et de la benzoylnorecgonine à partir de cocaïne du commerce par les méthodes,décrites ci-dessus, de Finlay et aussi de Schmidt et Werner, respectivement. On formule les deux composés actifs avec du sorbitol, sous forme d'une poudre contenant 50% de l'agent actif dans de l'eau stérile sous forme d'une solution à 4%, et dans une gelée de carboxy- méthylcellulose à une concentration de 2%. Les composés actifs peuvent également, si on le désire,etre présentés en association avec d'autres véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables dans des formulations pharmaceutiques convenant pour une administration transdermique, par inhalation, par les voies nasale buccale ou rectale . Des véhicules convenables comprennent des solides comme du lactose, de l'amidon ou de la fécule (de qualité pharmaceutique), du phosphate dicalcique, du sulfate de calcium, du kaolin, du mannitol et du sucre en poudre, ainsi que des liquides comme une solution saline stérile, ou des matières ou excipients semblables. On présente avantageusement les formulations pour administration orale, rectale ou vaginale sous forme de doses unitaires séparées, comme des tablettes ou comprimés, d(s capsules,des cachets, des suppositoires, contenant chacun une quantité prédéterminée du composé, mais les formulations peuvent également être présentées sous forme dsune poudre ou de granules. Elles peuvent aussi bien être présentées sous forme d'une solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux selon ce qui est utile pour l'administration.On peut préparer les formulations par l'une quelconque des méthodes connues, et elles peuvent comprendre un ou plusieurs des ingrédients accessoires suivants: des tampons, des agents d'aromatisation, de liaison, de dispersion, tensio-actifs, d'épaississement, des lubrifiants et matières d'enrobages, des agents de conservation, des bactériostàtiques, des anti-oxygenes, des bases pour suppositoires et onguents, des agents de coloration, et tous autres excipients acceptables. Des formes de doses unitaires peuvent typiquement contenir d'environ 0,01 à environ O,lg du composé actif. L'homme du métier peut préparer ces formes dosées en se référant tout simplement au mode opératoire de préparation des formulations dosées pour la voie orale que l'on trouve, par exemple, dans "Remigton's Pharmaceutical Sciences", Quatorzième Edition (1970), pages 1624 à 1698 incluse, et selon le mode opératoire de préparation d'une forme dosée pour voie rectale que l'on trouve dans le même ouvrage de la page 1617 à la page 1624 incluse. B. Pour les essais, on regroupe des patients souffrant de rhumatisme articulaire chronique . Ces personnes souffrent et présentent, par suite douleur maladie, un dysfonctionnement moteur prononcé. Parmi les personnes composant ce groupe, on choisit de former un groupe témoin qu'on laisse sans les traiter. Les membres de ce groupe témoin ne présentent pas d'amélioration au cours du test. On choisit au hasard, parmi ce groupe de personnes malades, un premier groupe d'essai. Chaque membre de ce premier groupe d'essai frotte sur sa peau, trois fois par jour, de 2 à 4g d'une gelée (contenant 40 à 80 mg du composé actif de type carne). Un second groupe d'essai absorbe par inhalation des doses de 100 mg de poudre six fois par jour. Les membres d'un troisième groupe d'essai frottent sur leur peau 1 à 2 ml de la solution à 4 % et la laissent s'évaporer jusqu'à siccité. Cette application a été effectuée, six fois par jour. Les membres d'un quatrième groupe d'essai prennent par voie orale, six fois par jour, des capsules contenant 80 mg du composé actif. Les patients de chacun des quatre groupes d'essai déclarent, pendant la période au cours de laquelle ce traitement leur est administré, une diminution de la douleur et une amélioration de la mobilité et de la fonction motrice.Ces personnes ne signalent pas d'effets adverses provenant de ce traitement. EXEMPLE 2 On formule individuellement les composés actifs en des onguents à 5% en poids dans un véhicule miscible à liteau, pour onguents, consistant en des polyéthylène glycols et du propylène glycol. Lorsqu'on fait pénétrer 1 gel'un ou l'autre de ces onguents par frottement de la peau-de patients faisant partie d'un groupe d'essai et atteints de rhumatisme articulaire chronique , selon une posologie ou programme de traitement de six doses par jour, soit 300 mg du composé actif par jour, les patients font état d'une amélioration de leur mobilité et d'une diminution de la douleur normalement associée dans leur esprit à leur état de rhumatisants. On prépare une série de "timbres" comportant chacun 0,5 g de cet onguent. Quand on place en série sur la membrane muqueuse sous la langue quatre à six de ces "timbres", ils administrent le composé durant toute la journée. Des sujets d'essai, atteints de rhumatisme articulaire chronique, font état d'une diminution de la douleur et d'une augmentation de la mobilité lorsqu'on leur applique ce traitement. REVENDICATIONS 1. Formulation pharmaceutique, caractérisée e ce qu'elle comprend au moins une substance active aoisie parmi la benzoylecgonine et la benzoylnorecgonine, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceu-tique- ment acceptable. 2. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte de la benzoylecgonine ou de la benzoylnorecgonine ou un de leurs mélanges, en des quantités efficaces pour traiter le rhumatisme articulaire chronique, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3. Formulation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active est la benzoylecgonine. 4. Formulation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la substance active est la benzoylnorecgonine. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires convenant pour une administration orale. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires convenant pour une administration rectale. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires convenant pour une administration par voie vaginale. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme dosée convenant pour une administration transdermique. 9. Formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les quantités efficaces pour le traitement du rhumatisme articulaire chronique se situent entre environ 0,187 mg et environ 5,0 mg de substance active par dose et par kilogramme de poids corporel. 10. Formulation selon la revendication 9, caractérisée en c qu'elle est sous forme d'une solution aqueuse à la concentration d'environ 4% de la substance active et en ce qu'elle comprend en outre du sorbitol. 11. Formulation selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre delta gelée de carboxyméthyl cellulose. 12. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires convenant pour un traitement par inhalation. 13. Formulation selon les revendications 2 et 12 prises ensemble, caractérisée en ce que les quantités efficaces pour le traitement du rhumatisme articulaire se situent entre environ 0,125 mg et environ 2,67 mg de substance active par dose et par kilogramme de poids corporel. 14. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un onguent miscible à l'eau et comprend un polyol miscible à l'eau et pharmaceutiquement acceptable. 15. Formulation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le polyol est choisi parmi du polyéthylène glycol et du propylène glycol. 16. Formulation selon l'unedesrevendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 50 mg de la substance active par dose.