FR 2554819 A1 19850517 FR 8317866 A 19831110 2554 819 - 1 - La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de thiéno [2, 3-b] j pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de thiéno [2,3-b] pyrrole de formule générale I: R2 31S1 " St LCO Co 3)n (I) R1-CH-COOR dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, en chaine droite ou ramifiée, ayant de 1 à atomes de carbone, un métal alcalin ou alcalino terreux, ou un radical ammonium, mono-, di-ou tri- alcoylammonium dans lequel le groupe alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone; R1 représente un atome d'hydrogène ou- un radical alcoyle contenant de 1 & 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; - 2- R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dans lequel le groupe alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical aleoyle ou aleoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et lO n est un nombre entier de 1 à 5. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que: l'on traite le dérivé de formule générale II: H5C200C S I CO CH3 dans laquelle R2 a la signification énoncée ci-dessus, avec un dérivé de formule générale III: Br-CH2-CO- R3 (III) dans laquelle R3 et n ont les significations précédemment énoncées en présence de K2C03 et d'acétone pour obtenir le dérivé de formule générale IV: R2 1 NH2 (3n(V H5C200C 0 S N CO( 3)n (IV) CO CH3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que précédemment définis; 25548 1 - 3 - lequel composé IV est traité par KNO2, HCl/H20 et CH30H pour obtenir le composé de formule générale V: (+) (-) H5C200C 2 dans laquelle R2, R3 et n ont les significations 2>n R3es significations précédemment définies, lequel est dédiazoté au moyen d'azabisisobutyronitrile en milieu éthanol en un composé de formule générale VI: dans laquelle R2, R3 et n sont tels que précédemment définis, que l'on traite tout d'abord par NaOH/H20/C2H50H puis par HC1/H20 pour donner le composé de formule générale VII: H00- ltS\1Lc R1 -CH-COOR' dans laquelle R', R1, R2, R3 et n sont tels que précédemment définis, lequel dérivé (I') est traité par NaOH/H20/C2H50H puis une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le dérivé de formule générale I": R2 Lt)k CO) 3 n E1-CH -COOH dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations énoncées précédemment. L'ensemble des dérivés (I') et (I") forme l'ensemble des dérivés de formule générale I. Les produits de départ de formule générale II ont été préparés selon la méthode de Gewald K et coll, Chem. Ber. (1966), 99 p.94 et 2712 à partir de matières premières connues. Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment des propriétés analgésiques et à un degré moindre des propriétés antiinflammatoires. - 5 - Leur toxicité est faible et leur DL50 déterminée per os chez la souris est supérieure à 1000mg/kg. L'activité analgésique des dérivés de l'invention a été mise en évidence notamment par le test de Hendershot, L.C, Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), , 237, relatif aux crampes abdominales induites à la phénylbenzoquinone, et par le test de Koster R, Anderson M., de Beer E.S., Fed. Proc. (1959), 18, 412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe, pour les dérivés de l'invention, entre 50 et 200mg/kg en admninistration orale chez la souris. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité des dérivés de formule générale I permettent leur utilisation en thérapeutique principalement dans le traitement des douleurs aig es ou chroniques et notamment des douleurs accompagnant un processus inflammatoire (douleurs rhumatismales d'arthrose, d'arthrite, de lombosciatique etc...), des douleurs traumatiques, post-traumatiques ou post- opératoires, des douleurs des sphères ORL, stomatologique ou génitourinaire, et également de certaines céphalées, névralgies, migraines et douleurs cancéreuses. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent - 6 - contenir de 25 à 250mg de principe actif. Elles peuvent revêtir par exemple la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, pommades et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 25 à 250mg 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. Exemple 1: méthyl-3 benzoyl-5 carboxyméthyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole C 1 CH2 COOH 250g. d'acétamido-2 cyano-3 méthyl-4 éthoxycarbonyl-5 thiophène préparés selon K. Gewald sont portés à reflux dans 1500ml d'acétone avec 250g. d'"bromo acétophénone et 220g de carbonate de potassium pendant 24 heures; le tout est alors précipité dans 4000ml d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé avec 1000ml d'un mélange glacé eau-éthanol (1/1) puisséché et enfin lavé avec 1000ml d'un mélange froid cyclohexane benzène (9/1). On obtient ainsi 295g d'éthoxycarbonyl-2 méthyl-3 amino-4 benzoyl-5 acétyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole, P.F.: 188 C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 2000ml de méthanol et on additionne successivement des fractions de 25ml deHCl (4N) et de 8,5g de nitrite de potassium dans 20ml d'H20 jusqu'à disparition du produit de départ ou de son analogue déacétylé. Le mélange réactionnel est alors filtré, lavé avec un mélange eau-méthanol 1/1 et le produit obtenu utilisé tel quel pour la suite est: l'éthoxycarbonyl-2 méthyl-3 diazo-4 benzoyl-5 [4H]-thiéno [2,3-b] pyrrole. Un échantillon recristallisé fond à -7- C. Le produit obtenu est additionné à 1500ml d'éthanol on porte à reflux en additionnant de temps à autre une quantité catalytique d'azobisisobutyronitrile (ABIN), et en distillant l'acétaldéhyde formé. Une fois le dégagement d'azote terminé, on refroidit, évapore l'éthanol sur un évaporateur rotatif et sublime l'isobutyronitrile formé sous pression réduite. On récupère ainsi 200g d'éthoxycarbonyl-2 méthyl-3 benzoyl-5 thiéno [2,3-b] pyrrole utilisable tel quel, un échantillon recristallisé fond à 180-181 C. Les 200g obtenus sont portés à reflux dans un mélange de 60g de NaOH 1500ml d'eau et 1500ml d'éthanol jusqu'à hydrolyse totale (environ 15 heures). On distille ensuite l'éthanol, refroidit le milieu, filtre; le filtrat est acidifié à pH voisin de, 3 et filtré. Le produit obtenu est lavé à l'eau puis séché et utilisé tel quel (rendement à peu près quantitatif). L'acide ainsi obtenu est mélangé à 1200ml de quinoléine. On additionne 2g de poudre de cuivre et on chauffe; la décarboxylation se produit vers 200210 C, on laisse la température s'élever jusqu'à l'ébullition. On refroidit, hydrolyse dans une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique (4 N) additionné de glace. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec HCl (N) puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 145g de: méthyl-3 benzoyl-5 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F.=199 C. Ce produit en suspension dans 500ml d'éthanol est additionné à une solution d'éthylate de sodium fraîchement préparée par dissolution de 24, 6g de sodium dans 500ml d'éthanol, on laisse sous agitation pendant 15 minutes -- 8 - puis additionne 125g de bromacétate d'éthyle. On porte 4 heures à reflux puis hydrolyse par addition de 600ml de solution de soude (N). On porte à reflux 30 minutes et élimine l'éthanol par distillation. La solution refroidie est alors filtrée. Le filtrat acidifié à pH voisin de 3, le précipité obtenu, lavé à l'eau, est recristallisé dans un mélange benzène, cyclohexane. On obtient alors g de: méthyl-3 benzoyl-5 carboxyméthyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole P.F.=1970C. Exemples 2-4: Les dérivés suivants -ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1: 2) méthyl-3 benzoyl-5 a-carboxyéthyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole. 3) méthyl-3 p.méthoxybenzoyl-5 carboxyméthyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole, P.F.=144 C. 4) méthyl-3 p.chlorobenzoyl-5 î.-carboxyéthyl-6 thiéno [2,3-b] pyrrole, P. F.=117-118 C, P.F. du sel de sodium correspondant > 250 C. -9- REVENDICATIONS 1) Les dérivés de thiéno [2,3-b] pyrrole de formule générale I: - US' r 3N c 4fi C 3)- I R1-CH-COOR dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou un radical ammonium, mono- di- ou tri- alcoylammonium dans lequel le groupe aleoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone; R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dans lequel le groupe aleoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone en cha ne droite ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en cha ne droite ou ramifiée; et n est un nombre entier de 1 à 5. 2) le méthyl-3 benzoyl-5 carboxyméthyl-6 thiéno[2,3-b] pyrrole. 2S54819 - 10 - 3) le méthyl-3 benzoyl-5 a-carboxyéthyl-6 thiéno /2,3-b/ pyrrole. 4) le méthyl-3 p.méthoxybenzoyl-5 carboxyméthyl-6 thiéno L2,3-b7 pyrrole. 5) méthyl-3 p.chlorobenzoyl-5 a-carboxyéthyl-6 thiéno 12,3-b_ pyrrole 6) le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que: -o l'on traite le dérivé de formule générale II: H5C200C X CH 0 CHB dans laquelle R2 a la signification énoncée dans la revendication 1, avec un dérivé de formule générale III 2 gR-CH2-CO% R3n(II dans laquelle R3 et n ont les significations énoncées dans la revendication 1, en présence de K2C03 et d'acétone pour obtenir le dérivé de formule générale IV: R2' ' (R ' (IV) I (v 2 CO - CH3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, lequel composé IV est traité par KNO2, HC1/H20 et CH3 OH - 11 - pour obtenir le composé de formule générale V: (+)(-) ,N= N NN-(/ () (y H5C2 00CSANS C dans laquelle R2, R3 et n ont les significations définies dans la revendication 1, lequel est-dédiazoté au moyen d'azabisisobutyronitrile en milieu éthanol en un composé de formule générale VI: R2' (R3)n H5C200C tJ -co H dans lequel R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, que l'on traite tout d'abord par NaOH/H20/C2H50H puis par lo HCl/H20 pour donner le composé de formule générale VII: HO t S t N gcot (B3) n (VII) H dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, que l'on chauffe en présence de cuivre et de quinoléine pour obtenir le dérivé de formule générale VIII: 2' H j1S tn CO (R3)n (VIII) H dans laquelle R2, R3 et n ont les significations énoncées dans la revendication 1, - 12 - que l'on traite en présence de C2H5ONa/C2H5OH, par un dérivé de formule générale IX: Br-CH-COOR' Rix) RI dans laquelle R1 a la signification énoncée dans la revendication 1 et R' a la signification de R énoncée dans la revendication 1 à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir le dérivé de formule générale I': TS A N C C r (R(I') Ri-CH-COOR' dans laquelle R', R1, R2, R3 et n sont tels que précédemment définis, lequel dérivé (I') est traité parNaOH/H20/C2H5OH puis une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le dérivé de formule générale I": t t 0 () (" R- CH-COOH dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1. 7) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 à 5, avec des excipients appropriés. 8) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des douleurs aig es ou chroniques.