FR 2558469 A1 19850726 FR 8401148 A 19840125 Nouveaux composés de coordination du Platine, leurs procédés de fabrication et leur utilisation comme médicaments La présente invention concerne de nouveaux composes de coordination du platine, leurs procédés de fabrication, ainsi que leur utilisation comme médicaments en therapeutique humaine ou vétérinaire et les compositions pharmaceutiques les contenant. Il est bien connu que certains complexes du Platine sont actifs dans le traitement des tumeurs malignes ROSENBERG et colt., Nature, 222, 385, (1969) ; CLEARE et coll., Platinium Mental Rev. 17, N01, 2-13, (1973) ; GALE et coll. brevet US 4175133 (1979) ; GALE et coll. brevets US 4206207 et 4206208 (1980) ; en particulier le cis-diaminodichloroplatine (II) ou cisplatine NSC 119875 a été utilisé en thérapeutique humaine comme anticancéreux. Toutefois, ces complexes présentent une toxicité relativement élevée, des effets secondaires indésirables et une solubilité relativement faible dans l'eau. On a proposé de remplacer les groupements NH3 par diverses amines, notamment le diaminocyclohexane, pour réduire la toxicité des complexes puis de remplacer les substituants chloro par des ligands acides bidentés tels que oxalato, malonatp, succinato, malato, pour donner des complexes (R représentant une liaison simple, ou groupe -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CHOH-). Toutefois, les complexes ainsi obtenus, bien que moins toxiques que le cis-platine, présentent encore une solubilité relativement faible dans les milieux physiologiques, ce qui limite fortement leur utilisation en thérapeutique. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients et a pour objet de nouveaux composés de coordination dut1,2-diaminocy- clohexameJplatine (II) avec des diacides dicarboxyliques presentant au moins une insaturation éthylénique et ayant au moins quatre atomes de carbone, ainsi que les isomeres , les stEréoisomeres, les diastéréoisomeres, les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone desdits composés de coordination. Plus particulierement, ces composés de coordination selon l'invention repondent a la formule générale suivante dans laquelle - A représente (CH2)n- avec n = O ou un nombre entier de 1 à 8, ou bien A représente -CH = CH-, ainsi que les sels métalliques non toxiques pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone desdits composés de coordination. Les traits ondulés représentent des liaisons qui peuvent se trouver au-dessus ou au-dessous du plan de la figure . Les composés selon l'invention les plus intéressants sont des composés de coordination du [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec des diacides dicarboxyliques ayant une seule insaturation éthylénique, choisis dans le groupe comprenant l'acide fumarique et l'acide maléique, ainsi que les isomère, les diastéréoisomeres, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone desdits composés de coordination. Une premiere série de ces composés répondent à la formule générale et incluant les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone desdits composés. La formule II inclut tous les isomères et diastéréoisomères par suite de l'existence de - quatre isomères optiques du diaminocyclohexane trans (-), trans (+), cis , et leracémique - deux isomères de l'acide maléique (cis) et fumarique (trans) et de deux diastéreoisomàres sur les deux carbones asymétriques. Les composés les plus actifs sont des composés de coordination du rtrans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique, et répondant aux formules générales ou un mélange des deux, ainsi que les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de I à 4 atomes de carbone desdits composés. Une deuxième série de composés de coordination dut1,2-diaminocyclo- hexane] platine (II) avec l'acide fumarique ou l'acide maléique selon l'invention répondent à l'une des formules générales suivantes Formule IV Formule IVa incluant les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone desdits composés. Les composés les plus intéressants de cette série sont des composés de coordination du trans(-) 1,2-diaminocyclohexanejplatine (II) avec l'acide fumarique, et répondent à l'une des formules suivantes :: La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de coordination durl,2-diaminocyclohexane platine (II) avec des diacides dicarboxyliques ayant au moins une insaturation éthylénique et ayant au moins 4 atomes de carbone, ainsi que les isomères, les diastéréoisomeres, les sels métalliques non toxiques pharmaceutiquement acceptables et les esters d'al@yle infé-rieur desdits composés de coordination, ledit procédé comprenant a) la mise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitrato [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) et le dihydroxo [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec un diacide dicarboxylique ayant au moins une insaturation éthylénique et au moins 4 atomes de carbone, ou un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou un ester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit diacide, pour former un premier composé de coordination et éventuellement, b) le chauffage dudit premier composé de coordination en présence d'eau à une température de 40 à 95"C, de préférence à une température de 60 à 950C pour former un second composé de coordination plus hydrosoluble que le premier. Les diacides dicarboxyliques à insaturation éthylénique répondent à la formule générale dans laquelle - A représente le groupe -(CH2)- avec n = O ou un nombre entier de 1 à 8, ou bien A represente -CH = CH-. Comme diacides dicarboxyliques ayant au moins une insaturation éthylénique, on peut utiliser avantageusement l'acide fumarique et l'acide maleique. Comme sels métalliques non toxiques pharmaceutiquement acceptables on peut utiliser avantageusement les sels de métaux alcalins, en particulier les sels de sodium. Plus particulièrement, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes a) la mise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitratot1,2-diaminocyclohexanessplatine (II) et le dihydroxo t1,2-diaminocyclohexane3platine (II), avec un diacide dicarboxylique choisi dans le groupe comprenant l'acide fumarique et l'acide maléique ou un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou un monoester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit acide pour former un premier composé de coordination, et éventuellement b) le chauffage dudit premier composé de coordination en présence d'eau, à une température de 400 à 95eC de préférence de 60 à 950C pour former un second composé de coordination plus hydrosoluble que le premier. Le dinitrato p1,2-diaminocyclohexanejplatine (II) peut être choisi .1... parmi les isomères suivants - dinitrato [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), - dinitrato [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), - dinitrato [trans (#) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), - dinitrato cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Le dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) peut être choisi parmi les isomères suivants - dihydroxottrans (-) 1,2-diaminocyclohexani platine (II), - dihydroxoLtrans (+) 1,2-diaminocyclohexaneJplatine (Il), - dihydroxottrans (t) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), - dihydroxo [ cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Selon un premier mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, ce dernier comprend les étapes suivantes a) la mise en réaction du dinitrato [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable de l'acide fumarique pour former un premier composé de coordination et éventuellement, b) le chauffage dudit composé en présence d'eau, à une température de 400 à 95 C de préférence de 60 à 950C pour former un second composé de coordination plus hydrosoluble que le premier. Selon un second mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, ce dernier comprend les étapes suivantes a) la mise en réaction du dihydroxo [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique pour former un premier composé de coordination et éventuellement, b) le chauffage dudit composé en présence d'eau, à une température de 400 à 95 C de préférence de 600 à 950C pour former un second composé de coordination plus hydrosoluble que le premier. Avec l'acide fumarique et le dinitrato [1,2-diaminocyclohexane] platine (II), la réaction se déroule selon le schéma suivant étape a) o \ H / NH ONO , > H2\ OH s H2(D / I 2 'ffl Pt ,, \ 2 H 8 -C O-c ONO AI 2 2 O 0 O % 0H H M H OH H C + Ci Pt C C H ou / \ / H H2 H ou C/ \H MOO C =métal alcalin) \ Formule IV NH NO3 ' 2\ / ?J83 OyC/ OH 0* / OH1 C NH2 H ,0HOH \H C\H O Formule IVa + 2 M N O Q OH étape b) NH2 C -r NH, \Pt/ \OH H2O Pt H Composé IV ou IVa '0 IV ou IVa -4 Formule V X 0ssC,OH H20 Oo NH2 H NNHÉ / \ / sOH NH 2 o - C O Formule V 'a Denomination des composés obtenus Dérivés Formules IV et IVa Formules V et Va trans (-) CV 1092 CV 1235 trans (+) CV 1236 CV 1238 trans (t) CV 1237 CV 1239 cis CV 1271 CV 1273 Avec le dinitrato [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) et l'acide maléique, la réaction se déroule selon le schéma suivant Ho C0 X Pt NH \ CxH / \ oSO NH2 ONO2 Q NH2 C O COOM Formule VI CH + 2mu03 CH \ COON s r (M=métal alcalin) sC O rZ H 'NH2 NO3 (y"" H Pt$ NW / 2 / \ NO O--C 2' NO3 2 O Formule VIa Dénomination des composés obtenus Dérivés Formules VI et VIa trans (-) CV 1242 trans (+) CV 1263 trans (') CV 1264 cis CV 1272 Avec le dihydroxo 11,2-diaminocyclohexaneJ platine (II) et l'acide fumarique ou l'acide maléique, la réaction se déroule selon les mêmes schémas qu'avec le dinitrato [1,2-diaminocyclohexane] platine(II) sauf qu'il se forme de l'eau à la place du nitrate métallique ; avec l'acide fumarique :: étape a COOH NH NH2 OH HC + + pu / + CH --+ formule IV +2H20 Pt N ou IVa 2 NH' HO0C 2 OH étape b HO formule IV L h formule V ou Va ou IVa chauffage avec l'acide maléique ÇOOH NH2\ OH CH H20 CH .NH OH I I Pt > formule VI ou VIa NH2 COOH ^ > NH2 / OH Le traitement par l'acide chlorhydrique du composé de formule IV,IVa, V ou Va, à 200C redonne quantitativement le dérivé dichloro [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) (isomère correspondant) et l'acide fumarique. De même, le traitement par l'acide chlorhydrique du composé de formule VI ou VIa, à la température ambiante redonne quantitativement le déri vé dichlorot 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) (isomère correspondant) et l'acide maléique. Les composés selon l'invention sont ohtenus à partir du 1,2-diaminocyclohexane, dont a configuration peut être choisie parmi les formes : trans (+)1 trans (+), trans (-) et cis ; ces composés de départ sont connus. Le traitement du 1,2-diaminocyclohexane avec le K2 Pt Cl4 donne des isomeres du dichloro [1, 2-diaminocyclohexane ] platine (II) également connus comme décrit dans les brevets de : TOBE et coll. brevet US 3892790 (1975), TOBE et coll. brevet US 3904663 (1975), KIDANI et coll. brevet US 4169846 (1979), mais on peut améliorer considérablement le rendement selon l'invention en procédant comme indiqué cidessous - on fait réagir, selon l'invention, le dichloro11,2-diaminocy- clohexanegplatine (II) avec du nitrate d'argent, en solution aqueuse pour former le dinitrato[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) - on traite ensuite ce dernier1 selon l'invention, après sépara tion préalable du chlorure d'argent formé, avec un@ résine échangeuse anionique sous forme (OH ), en milieu aqueux. - on élimine la résine échangeuse anionique de la solution aqueu se de dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) ainsi obtenue et on isole celui-ci de ladite solution. Comme résine échangeuse anionique sous forme (OH ), on peut utiliser notamment les résines anioniques Amberlite du type "GEL" qui sont constituées par une chaîne polymérisée de - styrène divinylbenzène possédant les groupements fonctionnels triméthylamine t-N-CCH3)3j+ pour la série IRA 400, 400-c, 401-s,492 ou diméthyléthanolamine pour l'IRA 410, - acrylique-divinylbenzène pour l'IRA 458, - polyamine condensée avec le groupement fonctionnel -NH2 - pour l'IRA 47, - acrylate réticulé avec le groupement -N-(R)2 pour l'IRA 68. On peut également utiliser d'autres résines échangeuses anioniques de même conception, comme par exemple les DOWEX#1 X 2 et 1 X 8, DE ACIDITE FF#,ou les LEWATITRM 5020 - M 5080 -MP 5080 - MP 7030 ou les échangeurs d'ions SEPHADE . L'utilisation des résines échangeuses anioniques selon la présente demande permet d'obtenir avec un bon rendement (75-80%) le dihydroxo [1,2-diaminocyclohexane] platine (11). Dans la littérature, on ne trouve que deux techniques donnant des rendements relativement faibles, ne dépassant pas 36%. Première technique : Réaction du dichloro 1 ,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'oxyde.d'argent en milieu aqueux RlDWAY et coll., Wadley medical bulletin, vol. 7 n@l, pages 220-229 (1977). Deuxième technique Réaction du dichloro [1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec du sulfate d'argent en milieu aqueux suivie du traitement Dar de l'hydroxvde de baryum Rendement 36 %. SCHWARTZ et coll., Caneer Treatment Reports, vol. 61, pages -1519-1525, (1977). Proprietés pharmacologiques Les composés de coordination dul,2-diaminocyclohexanE platine (II) avec les acides carboxyliques à insaturation éthylénique selon l'invention présentent des activités antitumorales exceptionnelles et une toxicité nettement moindre que le cisplatine, et surtout une solubilité dans l'eau de loin supérieure à celle du cisplatine. Ces composés présentent un grand intérêt en médecine humaine et vé térinaire dans le traitement des tumeurs et notamment de certaines tumeurs, telles que : tumeurs de la sphère génitale (testicules, ovaires, col de l'utérus , endomètre), choriocarcinome placentaire, tumeurs de ltoesophage et de la sphere O.R.L., tumeurs de la vessie, de la prostate et de la peau. Les doses thérapeutiques optimales pour ce traitement peuvent etre comprises entre 200 et 1 000 mg pour un cycle de traitement de dix jours. Les composés selon l'invention peuvent etre conditionnés sous forme de doses unitaires en vue de l'administration par voie orale ou par voie parentérale, par exemple sous forme d'ampoules injectables contenant 50 mg d'ingrédient actif sous forme de poudre solide. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des composés de l'invention a été étudiée par administration par voie intrapéritonéale à des lots de 10 souris mâles de souche OF1, d'origine IFFA CREDO, pesant 20 à 22 g., sous un volume de 0,5 cm3 pour 20 g de poids corporel. Les composés CV 1092, CV 1235, CV 1236 et CV 1238 ont été mis en suspension dans une solution de carboxyméthyl cellulose de 0,5 %. Les composés CV 1242 et 1273 ont été mis en solution dans l'eau distillée. Le cisplatine a été mis en solution dans un soluté isotonique de NaCl à 0,9 %. Les animaux ont été gardés en observation pendant 14 jours. Les doses létales DL50cnt été déterminées par la méthode graphique des log probits 14 jours après l'administration; les résultats ont été comparés à ceux obtenus dans les mêmes conditions avec le cis-diamino dichloroplatine (ou cisplatine) - CV 1092 DL50 3 50 t 5-mg/Kg - CV 1235 DL50 = 250 + 34 mg/Kg - CV 1236 DL50 = 65 - 9 mg/Kg - CV 1238 DL50 = 210 - 24 mg/Kg - CV 1273 50 ( DL50 (100 mg/kg cisplatine DL50 = 16 + 1 mg/Kg - le CV 1242 n'est pas toxique jusqu'à la dose de 500 mg/Kg. Ainsi, le CV 1235 est 5 fois moins toxique que le CV 1092, le CV 1238 est 3 fois moins toxique que le CV 1236, et le CV 1242 est dépourvu de toxicité jusqu'à la dose de 500mg/Rg Tous les composés selon l'invention sont notamment moins toxiques que le cisplatine. Tableau 1 - TOXICITE AIGUE DES COMPOSES CV 1092, CV 1235, CV 1236, CV 1238, CV 1242, CV 1273 Produit Doses Mortalité (%) au jour IP mg/Kg 0 1 2 3 4 7 11 14 CV 1092 100 0 0 100 100 100 100 100 100 75 0 0 80 80 80 80 80 80 50 0 0 0 0 10 70 70 70 25 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 CV 1235 500 0 60 90 90 90 90 90 90 375 0 10 70 70 70 70 70 70 250 0 0 50 50 60 70 70 70 100 0 0 0 0 0 0 0 0 50 0 0 0 0 0 0 0 0 CV 1236 500 0 90 90 90 90 90 90 90 375 0 100 100 100 100 100 100 100 250 0 60 80 80 80 90 90 90 100 0 0 50 70 90 90 90 90 50 0 0 0 0 0 20 20 20 25 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 Tableau 1 (Suite) Produit Doses Mortalité (%) au jour IP mg/Kg 0 1 2 3 4 7 11 14 CV 1238 500 0 0 20 50 60 90 90 90 375 0 0 0 0 10 90 90 90 250 0 0 0 0 0 60 70 70 100 0 0 0 0 0 0 0 0 50 0 0 0 0 0 0 0 0 25 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 CV 1242 500 0 0 0 0 0 0 0 0 375 0 0 0 0 0 0 0 0 250 0 0 0 0 0 0 0 0 CV 1273 500 0 0 - 50 80 90 90 90 375 0 0 - 10 50 70 70 70 250 0 0 - 0 70 90 90 90 100 0 0 - 0 10 70 70 70 50 0 0 - 0 0 0 0 0 25 0 0 - 0 0 0 0 0 cisplatine 22,5 0 0 0 0 80 100 100 100 17,5 0 0 0 0 20 70 70 70 12,5 0 0 0 0 10 10 10 10 7,5 0 0 0 0 0 0 0 0 2,5 0 0 0 0 0 0 0 0 Tableau II - ACTIVITE ANTITUMORALE EXPERIMENTALE SUR LEUCEMIE L 1210 IN VIVO CHEZ LA SOURIS Composé Doses Variations pondérales Activité Survivantes testé mg/Kg Jour 5 - Jour 1 (g) T/C/ x 100 au 50è jour (+) CV 1092 20 - 3,3 311 1/7 10 - 0,7 234 1/7 5 + 1,3 153 2,5 + 0,2 140 CV 1235 80 - 0,7 333 2/6 40 0,0 206 20 + 0,6 161 10 + 0,6 149 5 0,0 128 CV 1236 20 -2,0 257 10 + 0,3 153 5 + 1,8 130 CV 1238 80 + 0,1 226 40 + 0,3 153 20 + 0,5 140 10 + 1,0 129 5 + 2,2 113 Cisplatine 4 - 0,6 162 0/7 3 + 0,3 156 0/7 2 + 1,4 124 0/7 Activite antitumorale L'activité antitumorale expérimentale des produits de l'invention a été recherchée sur la leucémie L 1210 chez la souris in vivo. Les produits ont été comparés au cisplatine. Conditions expérimentales 106 de cellules L 1210 viables ont été greffées au jour O par voie I.P. chez les souris B6D2F1 (poids moyen 20 g,élevage IFFA-CREDO et CHARLES RIVER). Les produits ont été administrés par voie I.P. sous un volume de 25 cm3/Kg aux jours 1, 5, 9 et 13 à des lots de 7 souris. L'activité antitumorale a été évaluée par la valeur T/C x 100 (où T et C représentent respectivement la survie moyenne des animaux traite tés et témoins). Chaque produit a été étudié à 3 ou 5 doses differentes. Les variations pondérales en g, entre jour 5 et jour 1 sont identiques. Résultats Le tableau II rassemble les résultats des différents essais. L'ensemble de ces résultats montre que dans la série des complexes avec l'acide fumarique - Le composé CV 1092 (trans (-) 1,2-diaminocyclohexane) reste plus intéressant que le composé CV 1236 (trans (+) 1,2-diaminocyclohexan - Cette supériorité est conservée au niveau des composés plus hydrosolubles correspondants, CV 1235 (trans (-)) et CV 1238 (trans (+)). - Les dérivés plus hydrosolubles sont beaucoup moins toxiques que les dérivés moins solubles (de 4 à 8 fois moins). - En revanche, leur niveau d'activité sur la leucémie L 1210 in vivo reste tout à fait comparable, mais à doses plus élevées. Les doses thérapeutiques maximales tolérées sont supérieures à 80 mg/Kg pour les dérivés hydrosolubles contre 20 mg/Kg pour les dérivés moins solubles. Le cisplatine reste le moins intéressant dans ce modèle. En résumé, tous les produits de l'invention possèdent une toxicité aiguë inférieure à celle du cisplatine. Sur la leucémie L 1210 de la souris, il faut citer plus particulièrement le composé CV 1235 qui, pour une toxicité aiguë environ 20 fois moindre que celle du cisplatinq présente une meilleure activité antitumorale pour une -dose seulement 5 fois supérieure à ce dérivé. Le CV 1235 possède donc sur les critères retenus un meilleur index thérapeutique que le cisplatine. Comme le cisplatine, les composes selon l'invention présentent un grand intérêt en médecine humaine et vétérinaire dans le traitement des tumeurs. EXEMPLE 1 PREPARATION DES ISOMERES DU 1,2-diaminocyclohexane (dénommé ci-après DACH ) a / Séparation des isomères cis et trans du DACH 10 On prépare une solution de 1 Kg de NiCl2, 6 H20 dans 5 1 de méthanol distillé ; dans un double décalitre en acier inoxydable on prépare une solution dans 10 1 de méthanol distillé de 1 Kg de DACH du commerce (contenant 40 % de trans (6) et 60 % d'isomère cis ). On verse la solution de chlorure de nickel dans la solution métha nolique de DACH et on maintient- l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante. Le complexe de Nickel avec l'isomère cis DACH (jaune) insoluble est filtré- sur verre fritté Nq3, et rincé au méthanol Xsqutà disparition de la coloration violette du métha nol de lavage ; on obtient 800 g de complexe Nickel-cis DACH. 20 Régénération du cis DACH sous forme de sulfate Le complexe Ni-cis DACH (800 g) est repris par une solution de H SON (3 litres) à 60-800C pendant 30 minutes. 24 On concentre la solution jusqu a une consistance sirupeuse et on reprend par 5 litres de méthanol à reflux. On laisse refroidir, filtre et rince le sulfate de cis DACH obtenu. Poids de cis DACH , sulfate : 870 g. 1,2-diaminocyclohexane cis, sulfate - Produit blanc, cristallisé dans le méthanol - F > 260 C - Analyse élémentaire pour C6H16N204S poids moléculaire 212,25) Théorie % C : 33,95 H : 7,60 N : 13,19 Trouvé % C : 34,05 H : 7,71 N : 13,04 30 Séparation du trans (+) DACH sous forme de dichlorhydrate Les filtrats méthanoliques sont réunis et acidifiés avec I litre de HCl (d = 1,19). La solution de couleur verte persistante est concentrée jusqu'à une consistance sirupeuse puis reprise avec 5 1 d'éthanol bouillant. On laisse cristalliser à OOC, pendant une nuit. Le dichlorhydrate de trans (t) DACH est séparé par filtration, rincé puis séché : Poids de trans (#) DACH, 2H Cl obtenu : 550 g. 1,2 diaminocyclohexane trans (t), 2HCl - Produit blanc, cristallise dans l'éthanol - F > 2600C - Analyse élémentaire pour C6H16N2C12 (poids moléculaire 187,11) Théorie % C : 38,51 H : 8,62 N : 14,97 Trouvé % C : 38,37 H : 8,53 N : 15,00 b / Dédoublement du trans (+) et trans (-) DACH Dans un réacteur de 4 litres, on verse 1 litre de CH2Cl2 distil lé, puis on y met en suspension -550 g de trans (t) DACH, 2H Cl ; on y ajoute 660 cm3 de NaOH (d = 1,33), on agite pendant 1 heure, puis on filtre sur verre fritté N03 (+ clarcel). Le filtrat est décanté. L'insoluble (NaCl) est rincé jusqu'à disparition de l1alcalinité. Les extraits au CH2Cl2 sont réunis, séchés sur Na2SO4 puis fil trés. Le chlorure de méthylène est évaporé, sous vide à 300C. On obtient alors une huile qui est reprise par de 11 eau distillée (550 cm3). On refroidit à 0 C puis on y ajoute une solution froide due 412,5g d'acide L (+) tartrique dans 1 650 cm3 d'eau distillée. On agite à 60-700C pendant 30 minutes, puis on laisse cristalli ser au réfrigérateur pendant une nuit. Le solide est essoré, lavé et séché Poids de trans (-) DACH, monotartrate obtenu : 250 g. 1,2-diaminocyclohexane trans (-) (+) monotartrate - Produit blanc, cristallisé dans l'eau - F > 2600C [&alpha;] 20 + 120 (C = 1, H20) - Analyse élémentaire pour C10H20N206 (poids moléculaire 264,28) Théorie % C : 45,44 H : 7,63 N: 10,60 Trouvé % C : 45,42 H : 7,90 N: 10,48 On ajoute alors 165 g d'acide L (+) tartrique aux eaux-mères de cristallisation, on concentre à 2 500 cm3 et ajoute 2 500 cm3 d'ethanol. On laisse sous agitation à 50-60 C pendant 30 minutes et laisse revenir à la température ambiante. L'insoluble est filtré, rincé et séche : Poids de trans (+) DACH(+)ditartrate obtenu : 500 -g. 1,2-diaminocyclohexane trans (+) (+) ditartrate - Produit blanc, cristallisé dans méthanol - F > 260 C - Analyse élémentaire pour C15H26N2 012 (poids moléculaire 414,36) Théorie % C : 40,58 H : 6,32 N : 6,76 Trouvé % C : 40,37 H : 6,22 N : 6,80 - Pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 + 260 (C = 2, H20) EXEMPLE 2 Dichloro trans (-) 1,2-diaminocyclohexaneg platine (II) Dans un ballon d'une capacité de 6 litres, on charge 4 litres d'eau distillée, puis sous agitation à la température ambiante, on ajoute 340 g (1,28 mole) de 1,2-diaminocyclohexane trans (-) monotartrate. Le pH de la solution est de 5,5. On y coule en 5 minutes 256 cm3 (2,56 moles) de NaOH concentré (d = 1,33) pour amener le pH de la solution à 12,6. Après une vingtaine de minutes d'agitation, on ajoute 500 g (1,2 mole) de K2 Pt Cl4. On continue l'agitation pendant 4 heures à 400C, sous azote et à l'abri de la lumière. On refroidit la solution à 5 C, on filtre sur verre fritté N03, et on rince le produit avec environ 5 litres d'eau distillée, jusqu'à pH neutre. On le sèche sous vide à 80 C en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 435 g (1,14 mole) de dichloro [trans (-) 1,2-diamino cycîohexane]platine (II), soit un rendement de 95 Z en produit désiré, Analyse élémentaire Calculé pour C6 H14 N2 Pt C 12 (poids moléculaire 380,19) C H N Pt Calculé % : 18,95 3,72 7,36 51,31 Trouvé % : 18,67 3,73 7,38 51,25 Dichloro L trains (+) 1,2-diaminocyclohexane platine (II) En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,.28 mole de 1,2-diaminocyclohexane trans (+) ditartrate à la place du 1,2-diaminocyclohexane trans (-) monotartrate, on obtient le dichloro Etrans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Dichloro t trans (#) 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,28 mole de 1,2-diaminocyclohexane trans (;) dichlorhydrate à la place du 1,2-diaminocyclohexane trans (-) monotartrate, on obtient le dichloro [trans (t) 1,2-diaminocyclohexane 3 platine (II) Dichloro [cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,28 mole de 1,2-diaminocyclohexane cis sulfate à la place du 1,2-diaminocyclohexane"tranS (-) monotartrate, on obtient le dichloro (cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). EXEMPLE 3 Dinitrato Çtrans (-) 1 1,2-diaminocyclohexanej platine (II) Dans un ballon d'une capacité de 6 litres on charge 3 litres d'eau distillée, puis sous bonne agitation à 200C, on ajoute 435 g (1,14 mole) de dichloroLtrans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) ; pour que la suspension soit bien mouillée on y ajoute 100 cm3 de méthanol, et on agite le mélange pendant 20 minutes, sous azote et à l'abri de la lumière. Puis on y verse 367 g (2,16 moles) de Ag N03. On chauffe sous agitation à environ 70 C pendant 1 heure, apres quoi on chasse le méthanol par distillation. On continue le chauffage pendant 3 heures.On laisse refroidir la solution à 200C et on la laisse décanter au réfrigérateur pendant une nuit. Le lendemain on filtre sur verre fritté N03, garni avec un lit d'hyflosupercel préalablement lavé à l'eau distillée chaude. On rince le gâteau filtre avec 3 fois 300 cm3 d'eau distillée. On refiltre la solution sur millipore (0,45 m) pour éliminer les traces de sel d'argent. La solution obtenue contient 468g (1,08 mole) de dinitrato Ltrans (-) 1,2-diaminocyclohexaneg platine (II). Son pH est de 2-2,5. Le rendement est de 100 % (calculé sur Ag NO3) en produit désiré. Cette solution dénommée solution A peut être utilisée telle quelle dans les exemples qui suivent. Après cristallisation par concentration de la solution à 250 cm3 on obtient 420g (0,97 mole) de dinitrato [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) soit un rendement supérieur à 90 % (calculé sur Ag N03). Analyse élémentaire (calculé pour C6 H14 N4 6 Pt, poids moléculaire 433,29) Calculé Z C : 16,63 H : 3,25 N : 12,93 Trouvé % C : 16,46 H : 3,20 N : 12,63 16,51 3,28 12,72 Dinitrato [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,14 mole de dichloro [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) à la place du dichloro [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), on obtient du dinitrato [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Dinitrato [ trans (#) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) E n répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,14 mole de dichloro L trains (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) à la place du dicuyhloro[trans (-) 1,2-diaminocychohexane] platine (II), on obtient du dinitrato [trans (#) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Dinitrato Ucis 1 ,2-diaminocyclohexane3 platine (II) En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant 1,14 mole de dichloro [cis 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) à la place du dichloro [trans (-) i 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), on obtient du dinitrato [cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). EXEMPLE 4 Dihdroxo [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) On met en suspension 3 g (0,0079 mole) de dichloro [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) dans 30 cm3 d'eau. On ajoute 2,6 g (0,015 mole) de nitrate d'argent et on agite le mélange pendant 4 heures à 60-60 Cdans une fiole opaque. On éli.mine le Ag Cl formé par filtration et le lave sur filtre avec 30 cm3 d'eau. Au filtrat sont ajoutés 15 cm3 (18,7 meq) d'une résine Amberlite # IRA 402 (OH ). On agite 15 minutes, puis sépare la résine par filtration On passe le filtrat sur un millipore de 0,45 /um pour éliminer les fines particules de résine. Le pH de la solution est supérieur à 10. La solution ainsi obtenue contient 1,75 g (0,005 mole) de dihydroxo trans (-) i 1,2-diaminocyclohexane] platine (II). Cette solution dénommée B peut être utilisée telle quelle dans les exemples qui suivent. Après cristallisation par concentration de la solution à 6 cm3, on obtient 1,4g (0,004 mole) de produit désiré sous forme cristallisée. b / Dihydroxo itrans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) On obtient ce composé en répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en remplaçant le composé de départ dichloro trans (-) 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) par une quantité équivalente de dichlorol trans (+) 1,2-diaminocyclohexane platine (II). c / Dihydroxo L trans (+) 1 ,2-d iaminocyclohexane J platine (II) On obtient ce composé en répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en remplaçant le composé de départ dichloro L trans (-) 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) par une quantité équivalente de dichloro 1trans (#) 1,2-diaminocyclohexaneg platine (II). d / Dihydroxo [cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) On obtient le composé en répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en remplaçant le composé de départ dichloro E trans (-) 1,2-diaminocyclohexanej platine (II) par une quantité équivalente de dichloro [cis i,2-diaminocycîohexane3 platine (II). EXEMPLE 5 Complexe de coordination du [trans(-)1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique Solution A On prépare une solution aqueuse de 468 g (1,08 mole) de dinitrato (trans (-) I, a-diaminocyclohexane 7 platine (II) ayant un pH de 2-2,5 comme décrit dans l'exemple 3. Solution C On prépare une solution aqueuse de seldisodiquede l'acide fumarique en dissolvant 180 g (1,12 mole) de ce sel anhydre dans 1 litre d'eau distillée, sous agitation, à la température ambiante et en filtrant la solution obtenue sur du verre fritté N03. La solution finale a un pH d'environ 8,5. On peut également préparer une telle solution en dissolvant 130 g (1,12 mole) d'acide fumarique, sous agitation, dans 1 100 cm3 de NaOH 2N., en ajustant le pH final de la solution à environ 8,5 par addition de 50 cm3 de NaOH N et en filtrant la solution sur du verre fritté N03. Préparation du complexe de coordination dénommé CV 1092 On verse instantanément la solution C dans la solution A sous agitation vigoureuse à 20 C. Le pH du mélange est de 4,5 - 4,7. Le produit désiré commence à précipiter à pH 4,2-4,4 au bout de 5 à 10 minutes. On continue l'agitation pendant quelques heures à pH 4,2 environ puis on laisse reposer la suspension au réfrigérateur pendant une nuit. Le lendemain, on filtre sur verre fritté N 3 et on rince avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée glacée; le produit désiré ayant précipité dans le milieu réactionnel, on élimine ainsi par filtration et lavage les sous produits (entre autre Na NO3) formés au cours de la réaction On sèche le complexe sous vide à 80 C en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 286 g (0,65 mole) à 300 g (0,68 mole) de complexe dénommé CV 1092, soit un rendement supérieur à 60 %. Analyse élémentaire Calculé pour C10 H18 N2 05 Pt poids moléculaire 441,35) C H N Pt Calculé % 27,21 4,11 6,34 44,20 Trouve % 27,20 4,12 6,29 43,95 - Le spectre Infra rouge d'une pastille de KBr est représenté à la figure 1 du dessin. Ce complexe répond à l'une des formules suivantes EXEMPLE 6 Complexe du [trans (+) 1,2-diaminclocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 5, mais en remplaçant le composé de départ dinitratol trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) dans la solution A par l'isomère dinitrato [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), on obtient le complexe trans (+) correspondant avec l'acide fumarique, dénommé CV 1236. Le spectre I.R. de ce complexe est représenté à la figure 2. EXEMPLE 7 Complexe duttrans (+) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec l'acide fumarique En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 5, mais en rempla çant le composé de départ dinitratottrans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) dans la solution A par le dinitrato | [tras (') 1 1,2- diaminocyclohexane]platine (II), on obtient le complexe trans (+) correspondant avec l'acide fumarique, dénommé CV 1237. EXEMPLE 8 Complexe du[cis 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec l'acide fumarique En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 5, mais en remplacant le composé de départ dinitratottrans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II)dans la solution A par l'isomère dinitrato[cis 1,2 diaminocycîohexane}pîatine (II), on obtient le complexe cis correspondant avec l'acide fumarique, dénommé CV 1271. Le spectre I.R. de ce complexe est représenté à la figure 3 du dessin. EXEMPLE 9 Préparation du complexe du[trans (-) 1 ,2-diaminocyelohexanel platine (II) avec l'acide fumarique à partir du dérivé dihydroxo (trans (-) 1, 2-diaminocyclohexane3platine (II) Solution B On prépare une solution aqueuse de 1,75 g (0,005 mole) de dihydroxo [trans (-) 1,2 diaminocyclohexane]platine (II) ayant un pH supérieur à 10, comme décrit dans l'exemple 4. Solution D On prépare une solution aqueuse d'acide fumarique en dissolvant 0,59 g (0,005 mole) d'acide fumarique, sous agitation, dans 20cm3 d'eau à 500C. Après dissolution complète, le pH de la solution est de 1,6 à 1,8. On filtre sur verre fritté N03. Préparation du complexe CV. 1092 On verse instantanément sous bonne agitation la solution B dans la solution D ; le pH du mélange est de 3,5. Le produit désiré précipite. On le laisse sous agitation pendant 5 heures, puis on laisse reposer la suspension au réfrigérateur pendant une nuit. Le lendemain, on essore le précipité sur verre fritté N03, on lave le solide sur filtre avec 3 x 3 cm3 d'eau glacée. On sèche le produit ainsi obtenu sous vide à 800C en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 1,32 g (0,003 mole) de complexe CV 1092. Le rendement est de 60% environ.Le complexe du CV 1092 ainsi obtenu est identique au produit obtenu à partir du dérivé dinitrato de llexem- ple 5.La récupération du platine dans le filtrat sous forme de dichloro[trans (-) diaminocyclohexane] platine (II) est réalisée de la manière suivante : - au filtrat on ajoute du HCl (N) jusqu'à ce que le pA soit égal à 1 - on laisse reposer pendant 24 heures puis on filtre le précipité obtenu sur verre fritté N03, - on lave à l'eau distillée jusqu'à pH neutre, - on sèche sous vide à 80 c en présence d'anhydride phosphorique. Préparation des complexes CV 1236, CV 1237, CV 1271 En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, mais en remplaçant le dihydroxotrans (-) 1,2-diaminocyclohexani platine (II) dans la solution B par : - le dihydroxottrans (+) 1 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), ou le dihydroxo{trans (t) i 1,2-diaminocyclohexane] platine (II), ou le dihydroxo [ cis 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), on obtient les complexes CV 1236, CV 1237 et CV 1271 respectivement. EXEMPLE 10 Complexe du [ trans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide furarique à solubilité améliorée dans l'eau Dans un ballon teinté d'une capacité de 500 cm3, on charge 200 cm3 d'eau distillée et on la chauffe sous agitation à 600C. A cette température, on ajoute 10 g de CV 1092 obtenu à l'exemple 5 et maintien le mélange sous agitation pendant 90 minutes. On filtre sur verre fritté N03, garni avec un lit d'hyflosupercel préalablement lavé à l'eau distilléechaude. On rince le gâteau filtre avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée. On refiltre la solution sur millipore 0,45 pm, puis on la congèle et on lyophilise. On obtient le complexe dut trans (-) 1,2-diami nocyclohexane3 platine (II) avec l'acide fumarique que l'on dénommera CV 1235 avec un rendement de 85 %. La solubilité du CV 1235 est supérieure à 100 mg/cm3 dans l'eau distillée à la température ambiante. Au lieu de congeler et de lyophiliser la solution, on peut également concentrer ladite solution sous un vide de 1 à 5 mm de Hg à une température ne dépassant pas 300C après quoi on laisse cristalliser le produit. A l'état sec en flacon fermé et conservé au dessous de 250C ou mieux à + 40C à l'abri de la lumière, le CV 1235 reste stable pendant plusieurs mois. En solution aqueuse, le CV 1235 est stable 48 heures à la température ambiante et à l'abri de la lumière. - poids moléculaire 441 (confirmé par le spectre de masse) - pouvoir rotatoire du CV 1235 mesuré dans l'eau à la concentra tion de 1 % : [&alpha;] @20 + 71 - le chromatogramme HPLC du CV 1235 est représenté à la figure 4 du dessin - le spectre IR du CV 1235 en pastille de KBr est réprésenté à la figure 5 du dessin et le spectre IR du CV 1235 dans l'eau est représenté à la figure 6. Ces deux spectres IR sont identiques ce qui démontre que le complexe CV 1235 ne change pas de structure dans l'eau - spectres de RMN du proton 1H et du carbone 13C du CV 1235. Le CV 1235 apparaît être un mélange dans des proportions 60/40 de deux diastéréoisomères. Spectre de RMN H En plus des signaux larges apparaissent à 1,21, 1,55, 2,01, 2,35 ppm on observe la présence de deux couples de doublet (J = 10 Hz) correspondant aux protons H A et H B dans chaque isomère. leur. isomère H A = 2,91 ppm, HB = 4,58 ppm 2ème isomère : HA = 2,88 ppm, H B = 4,63 ppm. 1er isomère 2ne ise.:.ere Spectre de RMN 13C Les résonances observées et résumées sur la figure ci-après confirment l'existence de deux isomères et les structures proposées. 3i,?i; ppm 34tin PC \\ oH *c H21,s7 29,.'d *CwH N (21,24 25.911 k tN0*0 \ OH 72;26 (non dédoubié) 60 Oe 60,24 64,20 64,05 #L'ensemble des deux fonctions carbonyles de chaque isomère est constitué de quatre raies : 185,39, 185,48, 190,57, 190,64ppm. Appareil utilisé - BRUKER WM 1H : 400 MHz 13C : 100,13 MHZ Solvant 100 %, D20 : 100 mg/cm3 pour le CV 1235. - spectre de masse du CV 1235. Les spectres de masse réalisés sur l'appareil MS80 par la technique FAB (bombardement atomique rapide) montrent les pics moléculaires suivants pour le CV 1235: M+441 , - 18 (H20), - 44 (COO). Les spectres de RxS montrent que le CV 1235 est un mélange de diastéréoisomères de formules dans la proportion de 60 : 40 environ. Les spectres de masse montrent que le CV 1235 a un poids moléculaire de 441. Le CV 1235 se caractérise par une position trans (-),par rapport au 1,2-diaminocyclohexane et une configuration trans pour des fonctions carboxyles, hydroxyles et des protons ; -il y a deux orientations possibles de ces fonctions par rapport au plan moyen de la molécule ; c'est la raison pour laquelle le CV 1235 est un mélange de deux dias téréoisomeres. Analyse élémentaire sur le produit cristallisé, calculé pour C12 H18 N205 Pt, H20 (poids moléculaire 459,37) C H N Pt Calculé % 26,15 4,39 6,10 42,47 Trouvé % 26,34 4,18 6,02 42,0 Le chromatogramme HPLC du composé CV 1235 a été dans les conditions suivantes - pompe Spectra Physic 8700 Solvant : eau 998 méthanol 2 Débit : 2 ml/mn Colonne : Diamètre = 4,6 mm Longueur = 15 cm Support : Lichrosorb RP 18 10/um Echantillon : 5 mg/ml - détecteur Pye Unicam 4020 À : 254 mm Atténuation : 0,16 - intégrateur Hewlet Packard 3390 Zéro : O att. 2 t : 3 CHT SP : 0,4 PK WD : 0,5 THRSH 1 - temps de rétention CV 1235 3,35 - 3,5 Avec un temps de rétention de 3,35 à 3,5 minutes, la pureté du CV 1235 est de 97,7 %. Par ailleurs, une série d'essais a été effectuée afin de déterminer les conditions optimales de fabrication CV 1235. Technique générale : 1 g de CV 1092 est mis en suspens ion dans 20 cm3 d'eau distillée sous agitation magnétique dans les condi tions de température et de durée du traitement indiquées dans le tableau ci-dessous. Le rendement en CV 1235 et la pureté du CV 1235 (déterminée par HPLC) dans le produit obtenu sont également indiqués pour chaque essai. TABLEAU Température Durée Rendement en Pureté du CV 1235 C d'agitation CV 1235 (déterminée par HPLC) 95 5 min 95 % 65 % 95 10 min 98 % 56 Z 95 15 min 98 % 52 % 20 24 h 52 % 79 % 40 24 h 77 % 87,5 % 20 2 h 20 % 62,7 % 50 2 h 60 % 95 % 60 plage pré- 1 h 66 % 89 % 60 férentielle 1 h 30 min 85 % 95 % 60 2 h 90 % 94,2 % Il ressort de ce tableau que la pureté maximale obtenue se situe vers 95 %. Il est possible d'améliorer encore cette pureté en passant le CV 1235 iyophilisé sur du SEPHADEXC25 fine. A cet effet, on dissout 20 g de CV 1235 lyophilisé dans 100 cm3 d'eau distillée on fait passer la solution sur une colonne garnie de SEPHADEX#G25 fine. Hauteur 100 cm, diametre : 2,5 cm, volume de gel tassé : 400 cm3. Les conditions optimales de fabrication du CV 1235 comprennent un intervalle de température de 50 à 600C (pour un rendement en CV 1235 de 60 à 90 % et une pureté de produit de 89 à 95 %, pour une durée de réaction acceptable de 1 à 2 heures). EXEMPLE 11 Complexe du [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) avec l'acide fumarique à solubilité améliorée dans l'eau En répétant le mode opératoire de l'exemple 10, mais en rempla çant le produit de départ CV 1092 par l'isomère trans (+) CV 1236, on obtient le complexe du [trans (+) 1,2-diaminocyclo- hexanejplatine (II) avec l'acide fumarique dénommé CV 1238 qui a une solubilité supérieure à 100 mg/cm3 dans l'eau distillée à la température ambiante, EXEMPLE 12 Complexe du trans (t) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique à solubilité améliorée dans l'eau En répétant le mode opératoire de exemple 10, mais en rempla çant le produit de départ CV 1092 par l'isomère trans ( > ) CV 1237, on obtient le complexe du [trans (t) 1,2-diaminocyclohexanej platine (II) avec l'acide fumarique CV 1239, qui a une solubilité supérieure à 100 mg/cm3 dans leau distillée à la température ambiante. EXEMPLE 13 Complexe du [cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique, à solubilité améliorée dans l'eau En répétant le mode opératoire de l'exemple 10, mais en rempla çant le produit de départ CV 1092 par l'isomère cis CV 1271, on obtient le complexe du [cis 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique CV 1273, qui a une solubilité supérieure à 100 mg/cm3 dans l'eau distillée à la température ambiante. EXEMPLE 14 Complexe de coordination du [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec l'acide maléique Solution A On prépare une solution aqueuse de 468 g (1,08 mole) de dinitrato Estrans (-) 1,2-diaminocyclohexane] platine (II) ayant un pH de 2-2,5 comme décrit dans l'exemple 3. Solution E On prépare une solution aqueuse de sel disodique de l'diacide maléique en dissolvant 180 g (1,12 mole) de ce sel anhydre dans 1 litre d'eau distillée, sous agitation, à la température ambiante et en filtrant la solution obtenue sur du verre fritté N03. La solution finale a un pH d'environ 8,5. Préparation du complexe CV 1242 On verse instantanément la solution E dans la solution A sous agitation vigoureuse à 200C. Le pH du mélange est de 4,5 - 4,7. On continue l'agitation pendant 2 heures environ pour obtenir une solution ayant une coloration verte (contenant le complexe intermédiaire que l'on ne sépare pas de la solution). On chauffe cette solution verte sous agitation à 800C pendant 4 heures. Cette solution vire au jaune. On la laisse reposer au réfrigérateur pendant 24 heures. Le complexe désiré cristallise.On le sépare par filtration sur verre fritté N03 ; on rince le gâteau filtre avec de l'eau distillée glacée ; on recristallise le produit dans l'eau distillée à 800C, on le sépare par filtration et on le sèche. On obtient le complexe durains (-) 1,2-diaminocyclohexang platine (II) avec l'acide maléique, sous forme cristallisée avec un rendement de 90 %. Analyse élémentaire calculé pour C10 H18 N2 05 Pt (poids moléculaire 441,35) C H N Calculé % . 27,21 *,11 6,35 Trouvé % 26,86 4,21 6,11 26,83 4,14 6,04 Le produit se stabilise avec trois moles d'eau calculé pour C10 H24 N2 8 Pt (poids moléculaire 495,40) C H N Calculé v 24,24 4,88 5,65 Trouvé % 24,31 4,92 5,68 24,44 4,82 5,77 - La structure du CV 1242 a été déterminée par cristailographie aux Rayons "X" et confirmée par le spectre de masse, la RMN(1H et 13C), le spectre infrarouge et le spectre U.V. - Le CV 1242, en présence d'acide chlorhydrique à température ambiante, donne le dichloro 1 trans 1,2-diaminocyclohexaatine (II) et l'acide maléique. - Il ressort de ce qui précède que le CV 1242 est un mélange de deux diastéréoisomères dans la proportion de 50/50 environ. En répétant le mode opératoire ci-dessus décrit mais en remplaçant le dinitrato [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) de départ par l'isomère trans (+), trans (+), ou cis, on obtient le complexe de coordination correspondant dénommé CV 1263, CV 1264 ou CV 1272 respectivement. REVENDICATIONS 1. Composé de coordination du|1,2-diaminocyclohexane platine (II) avec un diacide dicarboxylique présentant au moins une insaturation éthylénique et ayant au moins quatre atomes de carbone, ainsi que les isomères , les diastéréoisomères et les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit composé de coordination. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - A représente -(CH2)n- avec n = O ou un nombre entier de 1 à 8, ou bien A represente -CH = CH -, ainsi que les sels métalliques non toxiques pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit composé. 3. Composé de coordination aull ,2-diaminocyclohexane3 platine (II) avec un diacide dicarboxylique ayant une insaturation éthylénique, choisi dans le groupe comprenant l'acide fumarique et l'acide maléique, ainsi que les isomères , les diastéréoisomères et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit composé de coordination. 4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale ainsi que les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit composé. 5. Compose de coordination du ttrans (-)1,2-diaminocyclohexane3 platine (II) avec l'acide fumarique et répondant à la formule suivante: ou un melange des deux, ainsi que les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inferieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit composé. 6. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules générales suivantes Formule IVa ainsi que les sels métalliques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et les esters d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit compose. 7. Composé selcn la revendication 6 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes 8. Procédé de préparation des composés de coordination du [1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec des diacides dicarboxyliques ayant au moins une insaturation éthylénique et au moins 4 atomes de carbone caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) la rise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitrato[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) et le dihdroxo[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec un diacide dicarboxylique ayant au moins une insaturation éthylénique et au moins 4 atomes de carbone, ou un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou un monoester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit diacide, pour former un composé intermédiaire, b) le chauffage dudit composé intermédiaire dans l'eau, à une température de 40 à 950C, de préférence à une température de 600 à 950C pour former le composé désiré. 9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le diacide dicarboxylique à insaturation éthylénique répond à la formule dans laquelle - A représente le groupe -(CH2)- avec n = O ou un nombre entier de 1 à 8, ou bien A représente -CH = CH-. 10. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) la mise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitratorl,2-diaminocyclohexan; platine (II) et le dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane]platine (II), avec un diacide dicarboxylique choisi dans le groupe comprenant l'acide fumarique et l'acide maléique ou un sel non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou un monoester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit acide pour former un composé intermédiaire, b) le chauffage dudit composé intermédiaire en présence d'eau, à une température de 400 à 950C de préférence de 60 à 950C pour former le composé désiré. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il contient les étapes suivantes a) la mise en réaction du dinitratop1,2-diaminocyclohexanej platine (II) avec un sel non toxique, pharmaceutiquement acceptable de l'acide fumarique pour former un -composé intermédiaire, b) le chauffage dudit composé intermédiaire en présence d'eau, à une température de 400 à 950C de préférence de 600 à 950C pour former le composé désiré. 12. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) la mise en réaction du dihydroxo[1.2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique pour former un composé intermé diaire, b) le chauffage dudit compose intermédiaire en présence d'eau, à une température de 40a à 950C de préférence de 60 à 95 C pour former le composé désiré. 13. Procédé selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisé en ce que le dinitrato[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) est choisi parmi les isonères suivants - dinitrato [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitrato [trans (+) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitrato [trans (#) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitrato [ cis 1,2-diaminocyclohexane]platine (II). 14. Procédé selon l'une des revendications 8 à 10 et 12 carac térisé en ce que le dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) est choisi parmi les isomères suivants - dihydroxo[trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dihydroxo[trans (+) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dihydroxo[trans (+) 1,2-diaminocyclohexanejplatine (II), - dihydroxo [ cis 1,2-diaminocyclohexane]platine (II). 15. Composé de coordination du platine obtenu selon l'une des revendications 8 à 9 et 13,14 précédentes. 16. Compose de coordination du platine obtenu selon l'une des revendications 10 à 14. 17. Procé de préparation des composés de coordination du [1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec des diacides dicarboxyliques ayant au moins une insaturation éthylénique et au moins 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitrato [1,2-diaminocyclohexane]platine (II) et le dihydroxo C 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec un diacide dicarboxylique ayant au moins une insaturation éthylénique et au moins 4 atomes de carbone, ou un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou 1 mnoester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit diacide. 18. Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que le diacide dicarboxylique à insaturation éthylénique répond à la formule dans laquelle - A représente le groupe -(CH2)- avec n = O ou un nombre entier de 1 à 8 ou bien A représente -CH = CH-. 19. Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce qu'il comprend - la mise en réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant le dinitrato[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) et le dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec un diacide dicarboxylique choisi dans le groupe'comprenant l'acide fumarique et l'acide maléique ou un sel métallique non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou un nonoester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone dudit acide. 20. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'il comprend : - la mise en réaction du dinitrato[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de l'acide fumarique, 21. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'il comprend - la mise en réaction du dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane] platine (II) avec l'acide fumarique. 22. Procédé selon l'une des revendications 17 à 20 caractérisé en ce que le dinitrato[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) est choisi parmi les isomères suivants - dinitrato[trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitrato[trans (+) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitratortrans (t) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dinitrato[ cis 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), 23.Procédé selon l'une des revendications 17 à 19 et 21 caracté risé en ce que le dihydroxo[1,2-diaminocyclohexane]platine (II) est parmi les isomeres suivants - dihydroxo ltrans (-) I,7-diaminocyclohexane]platine (II), - dihydroxo ttrans (+) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II), - dihydroxo ttrans (+) 1 ,2-diaminocyclohexane3 platine (II), - dihydroxo L cis 1,2-diaminocyclohexanelplatine (II). 24. Composé de coordination du platine obtenu selon l'une des revendications 17, 18 et 22,23 précédentes. 25. Composé de coordination du platine obtenu selon l'une des revendications 19 à 23. 26. Médicament utile notamment pour le traitement des tumeurs cancéreuses en thérapeutique humaine ou vétérinaire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé de coordination du platine selon l'une des revendications 1 à 7, 15, 16, 24 et 25.27. Composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des tumeurs cancéreuses en thérapeutique humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient un médicament selon la revendication 26 associé en poids médicinal à un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 28. Composition pharmaceutique selon la revendication 27 caractérisée en ce quelle est conditionnée sous forme de doses unitaires en vue de l'administration par voie orale ou parentérale. 29. Composition pharmaceutique selon la revendication 27 ou 28 caractérisée en ce que le médicament est le composé de coordination du [trans (-) 1,2-diaminocyclohexane]platine (II) avec l'acide fumarique. 30. Procédé de préparation du dihydroxoll,2-diaminocyclohex platine (II) caractérisé en ce que lton traite le dinitrato C11 2-diaminocyclohexane1 platine (II) sous la forme de son isomère trans (-), trans (+), trans (!) ou cis avec une résine échangeuse anionique sous forme (OH-) en milieu aqueux, pour former le dihydroxo 1,2-d iaminocyclohexanel platine (II) correspondant que l'on isole de la solution de réaction après séparation de la résine échangeuse.