FR 2555179 A1 19850524 FR 8318511 A 19831121 Nouveaux [carbéthoxy-2 furyl- ou benzofuryl-carboxamido-4 phénoxy]-1 amino-3 propanols-2 : leurs préparations et leurs applications en thérapeutique. La présente invention concerne de nouveaux composts possédant des propriétés pharmacologiques originales et qui consistent en dérives du p-furylcarboxamido (et p-benzofurylcarboxamido) o-carbéthoxyphénoxyaminopropanol repondant à la formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Les dérivés en question prdsentent un profil pharmacologique original et surprenant, dans la mesure où ils sont doués de propriérés diurétiques dinten sité d'action importante associées à des proprietes ss-bloquantes interessantes, à une bonne sélectivité et à une faible toxicité. La presente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications en thdrapeu- tique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à l'ensemble constitué par les produits de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Dans la formule (I) - la fonction carboxamide peut être située sur les sommets 2 ou 3 du cycle furannique, - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, avantageusement le radical éthyle, - R1 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié avantageusement les radicaux tertiobutyle ou isopropyle, - le R3 4 représente - soit un cycle furanne dans lequel R2, R3 et Rbtdirec- tement rattachés sur les sommets 2, 3 4 ou 5 du furanne, représen- tent, simultanément ou séparément, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence le radical méthyle, - soit un cycle benzofuranne dans lequel R2, R3 et R4 fixés sur les sommets 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du benzofuranne, représentent, simultanément ou séparément3 un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène, un groupement alcoxy, avantageusement le groupement BeO, un groupement thioalcoxy, de préférence le groupement MeS. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base e NE2 (R1 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule (II), sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 1500 C. Dans la formule (II) R, R2, R3, R4 et définis comme ci-dessus. sont D'une façon générale, les composés de formule (II) peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule (III) avec une épihalogénhydrine, notamment l'épichlorhydrine, en présence d'un catalyseur ou d'un agent de métalation. Comme catalyseur nous citerons plus particulièrement le chlorure de benzyltrimethylammonium (BTMA), à une température de 110 à 130 C, et comme agent de métalation nous citerons la soude, la potasse, un alcoolat, l'hydrure de sodium, etc. Dans le cas des métalations, la réaction pourra s'effectuer dans un solvant alcoolique, hydroalcoolique, ou dans le DMF (diméthylformamide) à une température comprise entre 200C et 150 C. Dans la formule (III), R, R2, R3, R4 et sont définis comme ci-dessus. Un autre mode de préparation des composés de formule générale (II) consiste à traiter une oléfine de structure (IV) par un peracide, en particulier l'acide métachloroperbenzoïque ou l'acide peracétique, ou l'eau oxygénée, dans un solvant organique usuel comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à une température comprise entre 20 et 700 C. Dans la formule (IV) R, R2, R3, R4 er sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (IV) sont préparés par réaction d'un phénol de formule (III) avec le bromure ou le chlorure d'allyle, dans un solvant comme les alcools ou le DMF, en présence d'un agent basique cc-le les alcoolates, l'hydrure de sodium, ou le carbonate de sodium ou de potassium, à une tempé- rature comprise entre 20 et 800C. Les composés de formule III peuvent s'obtenir soit par estérification de l'acide de formule générale (v) en milieu sulfurique, soit par action du chlorure d'acide de acide furoique ou benzofuroïque correspondant sur un amino-4 carbalkoxy-2 phénol, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant comme l'acétone ou le toluène. Dans la formule (V) R2, R3, R4 et ont la même signification que ci-dessus. Les sels d'addition d'acides des composés de for mule (I) peuvent s'obtenir par réaction d'un de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode usuelle. Parmi les acides utilisables à cet effet, nous citerons plus particu librement les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, succinique, malonique, maléique, fumarique, oxalique, cinnamique, citrique, ascorbique, lactique, p-toluene sulfonique, méthane sulfonique, glutamique, etc. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables. En effet, en thérapeutique, ils peuvent etre utilisés pour le traitement de l'hypertension, à la fois comme diurétiques ayant une intensité d'action et un pro fil pharmacologique plus intéressants s que les thiazidiques, et comme ss-bloqueurs sélectifs et peu toxiques d1intensité d'action bloquante équivalente à celle du propranolol. En thérapeutique humaine, les composés de formule (i) et leurs sels d'addition d'acides peuvent entre administrés notamment par voie orale. On recommande alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 A 300 mg de principe actif en lasso ciation avec des excipients physiologiquement acceptables. Les composés selon l'invention présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé et3 par rapport aux associations (ss-bloqueurs- diurétiques) utilises dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. Comme autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor, l'arythmie et les migraines. D'autres caractéristiques de l'invention apparattront mieux à la lecture de quelques exemples non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les composés exemplifiés sont rassemblés dans le tableau unique ci-aprèZs. Exemple 1 Carbéthoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 époxy-2,3 propane Formule II carboxamido en 2 R = C2H5 cycle furanne R2 = R3 = R4 = H Dans un ballon et sous agitation on chauffe 7 g de carbéthoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 phénol dans 30 ml d'épichlo- rhydrine. A 110 C, on introduit 0,7 g de chlorure de benzyltriméthyl- ammonium dans le mélange réactionnel que l'on chauffe ensuite 1/2 h à 120 C. On refroidit et à 500C on introduit 100 m1 d'eau. Une fois le mélange bien agité, la phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse extraite par 2 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On joint les phases organiques que l'on sèche, puis concentre sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther éthylique pour donner 3 g de carbéthoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux fondant à 950C. Exemple 2 Carbéthoxy-2 (méthyl-2 furyl carboxamido-3)-4 époxy-2,3 propane Formule II carboxamido en 3 R = C2H5 cycle furanne R = }% en 2 R2 = R3 = H Selon le mode opératoire de l'exemple 1, 25 g de carbéthoxy-2 (méthyl-2 furylcarboxamido-3)-4 phénol fournissent 30 g de carbéthoxy-2 (méthyl-2 furylcarboxamido-3)-4 époxy-2,3 propane sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 3 [Carbéthoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I carboxamido en 2 R = C2H5 cycle furanne R4 = Dans un ballon et sous agitation3 sont chauffés à reflux pendant 8 heures 8 g de l'époxyde obtenu à l'exemple l dans 50 ml de terbutylamine. La solution réactionnelle est ensuite concentrée sous vide et le résidu pateux obtenu repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (150 ml), d'eau (150 ml) et d'acide acétique (5 ml). On agite jusqu'a limpidité. On vérifie que la solution aqueuse a un pH acide sinon on refait une extraction de la phase organique avec une solution diluée d'acide acétique (5 %). On neutralise par l'ammoniaque les phases aqueuses et on extrait par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche et on concentre sous vide la solution organique ainsi obtenue.Le solide brut obtenu est lavé à l'éther pour donner 5 g de [carbé- thoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 phénoxyj-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blanc jaune fondant à 108 C. Exemple 4 [Carbéthoxy-2 (méthyl-2 furylcarboxmaido-3)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I Carboxamido en 3 R = C2H5 cycle furanne R3 = R2 = H R4 CH3 en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 3 mais à partir de 19 g de l'époxyde préparé à l'exemple 2, on obtient 3,5 g de carbéthoxy-2 (méthyl-2 furylcarboxamido-3)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux bruns cristallisés dans le pentane et fondant à 89-90 C. Exemple 5 [Carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-3 propène Formule IV R = Et Carboxamido en 2 R2 = R3 = R4 = H 3 10 cm de bromure d'allyle sont ajoutés goutte à goutte, à 60 C, sur un mélange de 24,5 g (0,075 mole) de carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénol et 12 g de carbonate de potassium dans 75 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est chauffé 3 h à 70 C. On laisse refroidir, dilue à l'eau. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau puis repris du chloroforme, et la phase chloroformique est lavée à la soude diluée puis à l'eau, et séchée. Après évaporation, on obtient 26,1 g de (carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-3 propène fondant à 1120 C. Exemple 6 [Carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = C2H5 Carboxamido en 2 R2 = R3 = R4 4 H La solution de 26,1 g (0,07 mole) de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-3 propane dans 200 ml de chlorure de méthylène est traitée par 21,5 g d'acide métachloro- perbenzoïque Après 5 h de reflux, la solution refroidie est lavée par NaOH diluée, puis à l'eau, et séchée. Après évaporation; le résidu est repris par de l'éther, on obtient ainsi 17 g de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane fondant à 105 C. Exemple 7 [Carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbntylamino-3 propanol-2 et chlorhydrate Formule I R = Et R2 = R3 = R4 = H cycle benzofuranne 9 g de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Sont traités par 30 ml de terbutylamine dans 100 il d'éthanol, au reflux pendant 1 h, puis à température ambiante pendant 2 jours. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris par un mélange acide acétique-eau. La solution obtenue est lavée à l'éther; puis alcalinisée par l'ammoniaque et extraite au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange éther isopropylique-acétone. On obtient ainsi 6 g de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 1120 C. Préparation du chlorhydrate 6 g de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phenoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sont dissous dans 100 ml d'acetone et la solution obtenue est acidifiée à pH 2 par de l'éther chlorhydrique. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'acétoni- trile pour donner 5,4 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux fondant à 171-173 C. Exemple 8 [Carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 Propanol-2 et chlorhydrate. Formule I R = Et R2 = R3 R3 R4 H cycle benzofuranne Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple précé- dent mais à partir de 8 g de l'époxyde préparé à l'exemple 6, 30 ml d'isopropylamine et 100 mi d'éthanol, on obtient après cristallisa- tion dans l'éther 5 g de (carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2, fondant à 111 C. Préparation du chlorhydrate 5 g de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)"4 phd- noxy]-l isopropylamino-3 propanol-2 sont dissous dans 100 ml d'acé- tone, et la solution obtenue est acidifiée par de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH 2. On obtient ainsi 4,5 g du chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamide)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux fondant à 192-194 C. Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - la fonction carboxamide pent être située sur les sommets 2 ou 3 du cycle furannique, - R représente un radical alkyle de 9 a 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, avantageusement le radical éthyle, - h représente un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, avantageusement les radicaux tertio butyle ou isopropyle, - le cycle j 3 R représente soit un cycle furanne dans lequel R2, R3 et R4, directement rattachés sur les sommets 2, 3, 4 Du 5 du furanne, représentent, simultanément ou séparément, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de l a. 5 atomes de car boue de préférence le radical méthyle, soit un cycle benzofuranne dans lequel R2, R3 et R4, fixés sur les sommets 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du benzofuranne, repré- sentent, simultanément ou séparément, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène, un groupement alcoxy, avantageusement le groupement MeO, un groupement thioalcoxy, de préférence le groupement MaS, ou consistent en les sels d'addition d'acide non toxiques de ces composés. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi ceux dans lesquels - R représente un radical éthyle, - R1 représente un radical tertiobutyle ou isopropyle, - le R3 R4 h R4 représente soit un cycle furanne dans lequel R2, R3 et R4 > directement fixés sur les sommets 2, 3, 4 ou 5 du cycle, représentent simultanément ou séparément, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;; soit un cycle benzofuranne où les radicaux R2, R3 et R4, fixés sur les sommets 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du cycle benzofuranne, représentent simultanément ou séparément un atome d'halogène, ou un groupe méthoxy ou méthylthio, et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caracté- risés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants - [carbéthoxy-2 (furyl-2 carboxamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I carboxamido en 2 R = C2H5 cycle furanne R = R3 = R2 = H - Lcarbéthoxy-2 (méthyl-2 furylcarboxamido-3)-4 phénoxy]-l terbutyl amino-3 propanol-2 Formule I carboxamido en 3 R = C2H5 cycle furanne R3 = R2 = H R4 = CH3 en 2 - [carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 et chlorhydrate Formule I R = Et R2 = R3 = R4 :H cycle benzofuranne - carbéthoxy-2 (benzofuryl-2 benzamido)-4 phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et chlorhydrate Formule I R = Et R2 3 R3 = R4 H cycle benzofuranne 4. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base R1 - NH2 sur un composé de formule R1, R2 à R4 et étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sans solvant ou dans un solvant organique usuel, comme un alcool, à 20 - 150 C. 5. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires pour la synthèse selon la revendication 4 des composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule dans laquelle R, R2; R3; R4 et étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3. 6. Nouveaux médicaments utiles comme diurétiques et p-bloquants, caractérisés en ce qu ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications i h 3.