FR 2562799 A1 19851018 FR 8406091 A 19840416 COMPOSITION UTILE DANS LA PROPHYLAXIE DE LA MYXOMATOSE, ET PROCEDE POUR SON OBTENTION La présente invention concerne des compositions à effet thérapeutique, notamment utiles dans la prophylaxie de la myxomatose. La myxomatose est une maladie à virus qui semble être spécifique aux lapins, si l'on fait abstraction de quelques observations isolées sur d'autres animaux. Elle est extrêmement contagieuse et est considérée comme telle par les dispositions légales en vigueur. Elle est très meurtrière et sa propagation se fait soit par contagion rapprochée (contact direct), soit par contamination éloignée (par l'intermédiaire de vecteurs). La contagion rapprochée se fait directement par - les sécrétions des muqueuses , qui sont très contagieuses à partir du cinquième jour suivant l'infection ; - le sang des lapins malades, très virulent dès la fin du deuxième jour suivant l'infection ; - les aliments souillés par l'urine des lapins malades. La contamination éloignée, qui est réalisée indirectement, met en jeu des insectes piqueurs, soit en pratique toutes les espèces de moustiques, le pou du lapin ou la puce du chat. La sensibilité des lapins à la reception de la maladie peut être modifiée par certains facteurs, qui sont notamment la race ou la souche, l'age, l'état de gestation, l'état de résistance génétique, l'état sanitaire des lapins, la température de l'environnement et la présence d'insectes piqueurs, entre autres. Dans la prophylaxie de la myxomatose, les seuls moyens de lutte actuellement connus sont de trois types : des vaccins, des désinfectants ou des insecticides. Or, parmi ces moyens connus de prophylaxie de la myxomatose, les désinfectants et les insecticides n'ont pas d'action virulicide, c'est-à-dire ne sont pas efficaces contre les virus, tandis que les vaccins et les désinfectants n'ont pas d'action insecticide. Ces moyens connus ne peuvent donc permettre une action préventive qui puisse être efficace à la fois contre la contagion rapprochée et contre la contamination éloignée. Plus précisément, aucun des vaccins ni des désinfectants connus à ce jour ne possède un pouvoir insecticide ; ils ne peuvent donc exercer aucune action prophylactique dans le cas de la contagion la plus courante, à savoir la contamination éloignée, par l'intermédiaire des insectes piqueurs. La vaccination quant à elle, même si elle est une mesure envisageable de prévention de la myxomatose, présente en revanche des insuffisances, comme par exemple le fait qu'elle ne peut exercer aucune action de désinfection et de désinsectisation des animaux et des locaux. Or, il est manifeste que ne constitue qu'une demi-mesure de prophylaxie le fait d'introduire des lapins sains ou vaccinés dans un clapier, dans une garenne ou sur un territoire de chasse qui auraient été contaminés.De plus, les vaccins ont pour inconvénient majeur que l'immunité vaccinale ne peut être conférée que par un vaccin approprié , c'est-à-dire avec une souche choisie selon l'épidémiologie, sachant que l'on peut distinguer trois catégories de souches : lentogène, vélogène, mésogène.On ne peut plus alors parler vraiment d'action préventive, puisqu'il faut attendre que l'épidémie soit déclarée pour pouvoir rechercher sur des sujets atteints le virus myxomateux en cause et que c'est donc seulement après identification de la souche virale que l'on peut procéder au choix du vaccin à utiliser. I1 faut ajouter à cela que des mutants nouveaux du virus myxomateux semblent apparaitre, entrainant une évolution sous forme pulmonaire comme le laisse entrevoir la multiplicité des lésions observées à l'occasion d'importations de lapins reproducteurs. Par ailleurs, lorsque des lapins, même vaccinés, sont mis ou remis en liberté plus rien ne peut dès lors les protéger contre une éventuelle épidémie durant le reste de leur vie. En effet - même s'ils ont été vaccinés après un choix préalablé de la souche virale vaccinale, la vaccination ne leur a conféré qu'une immunité temporaire d'une durée très variable - la protection vaccinale, qui serait théoriquement de 100 % pour la souche concernée, naest pratiquement assurée qu'à 60-70 %, car il faut tenir compte d'une baisse d'activité inéluctable du vaccin, due au transport ou à la température de conservation - les lapereaux, même s'ils sont issus de sujets vaccinés, ne bénéficient quant à eux de l'immunité maternelle que pour une durée très courte, allant en pratique de 6 semaines à 2 mois. - même en supposant que l'on puisse capturer tous les lapins malades pour les vacciner ou faire un rappel, la vaccination serait inutile , car les vaccins seraient sans effet sur les sujets malades ou en incubation ; cette mesure pourrait même être dangereuse, les animaux malades pouvant succomber au choc vaccinal. Pour toutes ces raisons, les vaccins ne peuvent protéger que temporairement lapins et lapereaux, en particulier lorsque ces animaux sont élevés en liberté. D'autre part, si les vaccins protègent temporairement les lapins contre la myxomatose, ils n'ont par contre aucune action sur les virus et les germes qui auraient pu demeurer dans la nature à l'état latent, bloqué ou endémique, ou plus précisément - persister à l'état latent, disséminé dans la nature, eu égard au fait que le virus (provenant des sécré tions muco-nasales, de l'urine et des excréments des lapins malades) résiste à tous les agents d'assainis sement naturels (tels que rayons solaires, dessicca tion, humidification, gel et dégel répétés), et, ce, pendant plus d'un an, ainsi qu'à tous les désinfec tants usuels - demeurer à l'état bloqué, comme cela se produit avec certains sujets apparemment sains, mais porteurs de virus, et sur qui le virus est temporairement inactif du fait qu'ils ne sont pas en état de réceptivité (soit qu'ils aient une forte résistance aux maladies, soit qu'ils bénéficient simplement encore de l'immu nité vaccinale) , dans tous les cas ces sujets.n'en sont pas moins contagieux - exister à l'état endémique, par la seule présence d'insectes piqueurs. moustiques, mouches ou autres, porteurs de germes et pouvant à tout moment déclen cher à nouveau la maladie. I1 a également déjà été mentionné plus haut que différents facteurs viennent modifier la sensibilité des lapins à l'égard de la maladie ; parmi ees facteurs figure l'état sanitaire. Or, on a encore observé que, en présence d'une infection bactérienne (pasteurellose) ou de parasites intestinaux (coccidies, strongles), l'intensité des lésions myxomateuses est renforcée. Un autre moyen de lutte connu est constitué par l'emploi de désinfectants. Mais les désinfectants ne sont pas pour autant actifs contre le virus myxomateux ; c'est d'ailleurs ce qui explique qu'en France le Ministère de l'Agriculture a classé la myxomatose parmi les quatre maladies considérées légalement comme contagieuses et que tous les produits de lutte contre cette maladie sont soumis à une homologation particulière. D'autre part, les produits désinfectants habituellement utilisés pour désinfecter les clapiers, tels que le formol, des fluorures, du permanganate, de l'hypochlorite de sodium, du crésyl,..., présentent certains inconvénients, notamment une mauvaise odeur, une instabilité dans le temps, une tendance à corroder certains métaux, une incapacité à pénétrer dans les recoins ou à l'intérieur des dépôts, où se constituent donc des nids à bactéries que l'on ne peut aisèment résorber. Il existait donc un besoin pour un moyen de prophylaxie de la myxomatose, qui permette d'exercer une action préventive complète, à la fois contre la contagion rapprochée et contre la contagion éloignée. On a maintenant trouvé, de manière inattendue, qu'on peut y parvenir au moyen d'une composition originale binaire virulicide-insecticide, associant des composés judicieusement choisis et présentant une synergie d'ensemble. La présente invention a pour premier objet une composition à effet thérapeutique, notamment utile dans la prophylaxie de la myxomatose, ladite composition comprenant une combinaison à effet synergique de a) au moins un sel d'ammonium quaternaire en particulier du chlorure de benzalkonium (ou chlorure d'alkyl-diméthyl-benzylammonium) et du terpinéol et b) un composant insecticide choisi parmi les pyréthrinoides de synthèse à savoir essentiellement la perméthrine et les pyréthrines naturelles , ainsi que leurs mélanges, et, si on le désire, c) des agents émulsionnants, des adjuvants renforçateurs de l'action insecticide, des agents anti-lumière, des agents anti-oxydants, ainsi qu'éventuellement certains solvants hydrocarbonés, des hydrocarbures chlorofluorés, certains alcools, ou de l'eau. Selon une forme de réalisation dudit objet, spécialement adaptée pour le traitement d'animaux en liberté ou d'un élevage en liberté, la composition consiste en un concentré soluble à l'eau, comprenant un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzalkonium, du terpinéol, de la perméthrine et un triglycéride polyéthoxylé, ou autre émulsifiant. Avantageusement une telle composition concentrée peut être constituée, pour un total de 1000 g, de 100 g de chlorure de benzalkonium, 650 g de terpinéol, 50 g de perméthrine, et 200g de triglycéride polyéthoxylé. Pour l'utiliser il convient de diluer un tel concentré à raison de 0,1 % à 1 environ dans l'eau ou encore dans un gaz liquéfié. Selon une autre forme de réalisation de cet objet, plus adaptée quant à elle au traitement d'animaux d'élevage n claustration, la composition comprend du chlorure de benzalkonium et du terpinéol. ainsi que de la perméthrine et de la pyréthrine, et également du pipéronyl butoxyde, du N-octyl bicyclohéptène dicarboximide, du 2,6-di-tert-butyl paracrésol, du benzophénol et un solvant, par exemple un solvant hydrocarboné tel de l'isododécane, certains dérivés halogénés du méthane et de l'éthane comme par exemple du dichlorodifluorométhane ou l'association de dichlorodifluorométhane et du trichlorofluorométhane, et autres solvants ou diluants ou encore certains émulsifiants. Une composition plus particulièrement préférée de ce type comprend 1,0 g de chlorure de benzalkonium, (Codex éd. 65, p. 170), 6,5 g de terpinéol, 0,6 g de perméthrine, 2,0 g de pyréthrine (sous la forme dlun extrait de -pyréthrine contenant environ 25 % de pyréthrine), 4,0 g de pipéronyl butoxyde, 6,0 g de MGK 264 (marque déposée de la société Mc Laughlin Gormley King & CO, USA, désignant un synergiste d'un certain nombre d'insecticides et répulsifs pour insectes, composé de 90 % de N-octyl bicycloheptène dicarboximide et 2 % de matières inertes), 1,0 g de 2,6-di-tert-butyl paracrésol (D.B.P.C.) et du solvant, essentiellement de l'eau,ou un solvant fluoro- carboné pour le complément à 1000g. L'invention a également pour objet un procédé pour l'obtention des compositions susdites, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement (A) le chauffage, sous agitateur, du terpinéol et l'addition à celui-ci du sel d'ammonium quaternaire également chauffé et sous agitation ; (B)- soit le chauffage du triglycéride polyéthoxylé et son addition, sous agitation, dans le mélange résultant de l'étape (A), et le chauffage de la perméthrine et l'addition de celle-ci dans le mélange précédent - soit le chauffage de la perméthrine et son incorporation, sous agitation, dans le mélange de pipéronyl butoxyde, de N-octyl bicycloheptène dicarboximide et de pyréthrine (ou d'extrait de pyrèthre) préalablement préparé, et ensuite l'addition, à chaud, de ce produit de l'étape tB) à celui résultant de l'étape (A), et éventuellement l'addition de solvant. Les compositions selon l'invention se sont avérées présenter des propriétés bactériostatiques, bactéricides, virulicides, fongicides, sporicides, insecticides, anti-statiques, tensio-actives, désodorisantes, et se révélèrent être pratiquement non toxiques dans les conditions normales d'emploi et aux doses préconisées. Elles constituent, seules ou en association avec les excipients pharmaceutiquement acceptables habituels, un agent exceptionnel pour la prophylaxie de la myxomatose et des maladies des lapins, alors que les vaccins et les désinfectants habituellement utilisés n'exercent qu'une action incomplète sur les agents causals de cette maladie. On a pu établir que ces propriétés permettent aux compositions conformes à la présente invention d'assurer à la fois la destruction des auteurs connus de la contagion rapprochée (bactéries, spores, champignons, algues et virus de la myxomatose, et, ce, sans être limité à une souche spécifique) et celle des principaux vecteurs de la contagion éloignée (grace à une action insecticide complète à effet de choc et à effet rémanant ce qui garantit la destruction de tous les insectes piqueurs, moustiques, mouches, puces, poux). Ces compositions peuvent, par exemple, soit être appliquées ou pulvérisées par tout moyen connu sur les surfaces à traiter (telles que celles des clapiers, cages, litières, locaux ou matériels d'élevage, ou encore la fourrure des animaux à traiter), soit être diffusées en aérosol dans l'atmosphère pour procurer aux animaux une inhalation aseptisante et protectrice. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent servir à un traitement périodique plus ou moins fréquent et, contrairement aux vaccins et aux désinfectants habituels, elles permettent de désinfecter et désinsectiser à la fois animaux et locaux et également d'aseptiser et de désinsectiser l'atmosphère. En variante, ces compositions peuvent être appliquées en complément à une vaccination traditionnelle. Dans ce cas, les vaccinations ne constituent qu'une mesure préventive, qui est alors complétée par les actions spécifiques et complémentaires des compositions selon 1' invention, à savoir une désinfection et une désinsectisation des locaux et des territoires d'élevage, seules mesures permettant de refaire un nouvel élevage sans risque de maladies ou d'épidémies. Les compositions selon l'invention sont stables et ne posent pas de problème majeur de conservation, dans des conditions de stockage normales : cela les distingue encore, sur ce point, des désinfectants classiques réputés puissants, tels que l'eau de Javel ou le formol. L'invention est maintenant décrite plus en détail, dans les exemples de préparation et d'application ci-dessous, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 On a réalisé une composition selon l'invention, sous la forme d'un concentré soluble à l'eau comprenant 100 g de chlorure de benzalkonium, 50 g de perméthrine, 650 g de terpinéol et 200 g de triglycéride polyéthoxylé. Pour ce faire on a utilisé une cuve en acier inoxydable équipée d'un agitateur et d'un couvercle, dans laquelle on a fait chauffer le terpinéol , au bain-marie, jusqu' ce que sa temperature atteigne 60-65 degrés C environ. Une fois ce seuil atteint, et toujours sous agitation On a maintenu la température à 60-65 degrés C jusqu'à fusion complète du chlorure de benzalkonium et on a ensuite maintenu l'agitation pendant environ 15 minutes pour que le mélange soit bien homogène. On a d'autre part effectué la mise en température du triglycéride polyéthoxylé jusqu'a une température pouvant atteindre 80-85 degrés C, directement au moyen d'une ceinture chauffante disposée autour de l'emballage dans lequel ce produit est livré (en prenant la précaution de retirer la bonde ou le bouchon). Après avoir attendu que la température soit redescendue à 60 degrés C, on a versé, lentement et sous agitation, le triglycéride dans la cuve contenant le pré-mélange susdit. On a maintenu l'agitation (turbine : 600 tours/minute pendant environ 15 minutes pour obtenir un mélange homogène). Pour doter la composition de son composant insecticide, on a mis la perméthrine au bain-marie directement dans son récipient d'origine préalablement débouché, et on a chauffé jusqu'à ce que ce produit ait atteint une température de 55-60 degrés C, sans jamais la dépasser. Une fois que la perméthrine, initialement sous forme de cire, était complètement liquifiée, on l'a agitée en passant progressivement à 1000 tours/minute, afin de bien réhomogénéiser ses constituants. Pour réaliser le mélange final, on a versé ce dernier produit lentement et sous agitation dans la cuve contenant les autres composants pré-mélangés et, pour obtenir un parfait mélange,on a porté progressivement la vitesse de la turbine à 1500-1600 tours/minute et on a laissé cette agitation se poursuivre pendant environ 15 minutes, sous une température d'environ 55 degrés C maximum. Pour stocker le produit obtenu, on l'a versé avant qu'il soit refroidi dans un récipient en matière plastique ou dans un fût en fer verni intérieurement, et on a entreposé ce récipient à l'abri de la lumière, des grands froids et des fortes chaleurs. EXEMPLE 2 On a préparé une composition selon l'invention, sous la forme d'un produit prêt à l'emploi, comprenant 1,0 g de chlorure de benzalkonium, 6,5 g de terpinéol, 0,6 g de perméthrine, 2,0 g de pyréthrine, 4,0 g de pipéronyl butoxyde, 6,0 g de MGK 264 (N-octyl bicycloheptène dicarboximide), 1,0 g de D.B.P.C. (2,6 di-tert butyl paracrésol), 2,5 g de benzophénol et le complément à 1000 g d'un solvant approprié. Pour cela on a procédé comme indiqué plus haut pour les deux premiers composants susdits. On a d'autre part fait fondre la perméthrine comme décrit dans l'exemple 1 et on a préparé à part, et dans les proportions indiquées, le mélange du pipéronyl butoxyde, du MGK et de l'extrait de pyrèthre (pyréthrine), en agitant à 800 tours/minute pendant environ 7 à 8 minutes ;on a ensuite versé lentement, tout en continuant à agiter, la perméthrine chaude dans le mélange ci-dessus. Une fois ce mélange homogénéisé, soit après environ 6-8 minutes d'agitation, on l'a versé lentement et sous agitation dans la cuve contenant le pré-mélange des deux premiers composants. On a porté progressivement la vitesse de la turbine à 1500-1600 tours/minute et on a maintenu cette agitation pendant environ 15 minutes, sous une température de 55 degrés C maximum. On a procédé comme indiqué dans l'exemple 1 pour le dépotage du produit et son stockage. Applications des compositions et données pharmacologiques. Ces produits peuvent être appliqués comme indiqué plus haut. Le produit de l'exemple 2 est prêt à l'emploi, tandis que celui de l'exemple 1 s'utilise après dilution dans l'eau, par exemple, à raison d'une concentration en produit d'environ 1 % à 0,1 % dans l'eau. Les essais biologiques destinés à tester et à contrôler l'activité des compositions selon l'invention ont été réalisés en tous points conformément au protocole défini par l'instruction ministérielle du 8 mars 1973. Les vaccins, médicaments ou désinfectants susceptibles d'exercer une action préventive ou curative à l'égard des quatre maladies contagieuses affectant les animaux en France (myxomatose, peste porcine, peste aviaire ou maladie de Newcastle, et fièvre aphteuse) sont en effet soumis à une réglementation particulière et à homologation par le Ministère de l'Agriculture selon un protocole d'essais décrit dans l'arrêté du 28 février 1957 (J.O. du ler mars 1957) et l'instruction ministérielle du 8 mars 1973. Les essais in-vitro réalisés en laboratoire ont donné des résultats positifs, confirmant ceux obtenus également dans les essais in-vivo pratiqués dans divers élevages. Ces essais ont permis d'établir que les compositions selon l'invention - sont des désinfectants polyvalents qui présentent l'avantage d'exercer une action sur les germes tant à gram positif qu'à gram négatif - constituent aussi un virulicide très actif tant vis à vis du virus myxomateux (qui est détruit à la dose de 1/1000 pour le produit selon l'exemple 1 et pur pour le produit prêt à l'emploi) qu'à l'égard d'autres virus, tels que ceux de la peste porcine et de la peste aviaire, et - sont au moins aussi actives que l'antiseptique stan dard (soude caustique à 8 %) contre le virus myxoma teux, ces résultats étant d'autant plus intéressants que ces compositions sont en outre atoxiques, aux do ses préconisées, alors que la soude est toxique. D'autre part, on a aussi testé l'activité de ces compositions sous forme d'aérosol vis-à-vis de la teigne du lapin (Trichophyton mentagrophytes) : après contact pendant 1,5,10,15,30,60 et 120 minutes d'une suspension de spores de Trichophyton mentagrophytes avec un aérosol de la composition selon l'exemple 2, l'ensemencement du mélange sur milieu de Sabouraud après 10 jours d'incubation à 22 degrés C n'a révélé de culture avec envahissement de la boîte de Petri que pour le seul contact de 1 minute. En conclusion un contact de 5 minutes de ces compositions suffit pour détruire le Trichophyton mentagrophytes, un des agents de la teigne du lapin. Des essais d'efficacité insecticide ont également été effectués, selon le protocole réservé aux insecticides à usages domestiques. L'action insecticide des compositions a été vérifiée sur la mouche domestique (musca domestica L.) adulte, âgée de 5 à 8 jours, de taille normale et apparemment saine. Les essais ont été conduits avec une lignée d'insectes sensibles aux insecticides, selon le mode opératoire suivant - 4 g de composition selon l'exemple 2 ont été diffusés dans une pièce de 35 m3; - la composition selon l'exemple 1 a été dilué dans un solvant pétrolier (isopar L), à raison de 1 ml de so lution pour 100 ml de solvant (1 %), et 4 ml de ce produit dilué ont été dispersés dans une pièce de 35 m3, à l'aide d'un pulvérisateur à air comprimé. Les essais comparatifs ont eu lieu simultanément, dans des pièces de 35 m3 ventilées pendant la disper sion de l'insecticide. Au moment des essais, un lâcher de 100 mouches a été effectué dans chaque pièce, dont la température était régulée à 24 degrés C t 1 degré C et le degré hygrométrique à 55 degrés i 5 %. On a compté les insectes tombés sur le sol (paralysés). Le KD50 (temps nécessaire pour provoquer la paralysie de 50 % des mouches soumises aux essais) a été déterminé à partir des résultats obtenus ; il était de 7,5 minutes pour la composition de l'exemple 2 et de 21 minutes pour celle de l'exemple 1. On a pu établir par calculs que La composition de l'exemple 2 a une efficacité satisfaisante sur la mouche domestique. La composition de l'exemple 1 provoque la mort de 50 % des mouches soumises à l'essai après 21 minutes et la presque totalité des insectes (soit 94,5 %) sont morts après seulement 2 heures. Ce résultat est excellent, spécifiquement pour un insecticide a effet rémanent, quand on sait que la matière active utilisée seule (perméthrine) n'exerce précisément son action qu'au bout de 3-4 heures et souvent plus. On notera que les concentrations d'emploi préconisées tiennent compte des pertes de produit pouvant, par exemple, résulter d'une aérosolisation dans des locaux ouverts et/ou très ventilés, ou encore d'applications faites sur des surfaces hydrophobes ou hydrofuges ou encore plus ou moins poreuses. En ce qui concerne la persistance d'activité-de cette même composition, elle est mise en évidence par les essais "sur le terrain" relatés ci-après. Ces essais ont été faits selon le "Protocole expérimental destiné à établir l'efficacité d'une spécialité insecticide dans les conditions de son emploi" (laboratoire national des médicaments vétérinaires, Fougères, 24 mars 1977). La composition soumise aux essais était celle de l'exemple 1 et les modalités d'utilisation et d'application étaient les suivantes : composition appliquée en pulvérisation dirigée à la concentration de 50 g/hl et à la dose de 15 1 d'émulsion par 100 m2 de surface traitée. (soit 0,5 g/l de perméthrine et 7,5 g de perméthrine par 100 m2). En suivant le protocole expérimental susmentionné, on a mis en place cinq essais, dans cinq exploitations agricoles et dans les conditions normales d'utilisation L'exploitation des résultats obtenus a permis d'établir l'efficacité et la persistance d'action de la composition La formule selon l'exemple 1 étant particulièrement destinée à l'élevage en liberté on a voulu vérifier son action insecticide et en particulier son action de choc cette formule ne contenant pas comme la formule selon l'exemple 2 de pyrétrhines, produit connu pour son "effet choc". L'effet de choc, qu'il serait plus convenable d'appeler "effet à court terme", s'est traduit pour 4 essais par une réduction de 60 à 83 % de la population initiale. Pour le cinquième essai, cette réduction était seulement de 27 % au bout de trois jours, mais pour une population particulièrement élevée et dans un local où les animaux étaient presque constamment présents. Cette population a été parfaitement maitrisée dans les 10 jours qui ont suivi l'application. L'examen de tous les résultats obtenus a permis de constater que la rémanence persiste encore après deux mois et que l'efficacité se situe entre 75 et 95 %. I1 serait en pratique difficile d'espérer mieux, compte-tenu de la présence et du va-et-vient d'animaux dans certaines étables, et de la présence inévitable de lait dans les nurseries, toutes choses qui suffisent à elles seules à maintenir une population résiduelle. on a d'autre part testé la toxicité des composés revendiqués. L'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques observés après administration unique de la composition selon l'exemple 1 a été conduite sur le rat mâle et femelle par voie digestive. Les doses létales cinquante (DL) et leurs limites de confiance ont été calculées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litchfíeld J.T. Wilcoxon F, J. Pharmacol, 1949, 96, 99-113). L'expérimentation effectuée par les techniques connues de l'homme du métier a permis la détermination des DLO (Dose maximale tolérée) et DL 100 (dose minimale toujours mortelle) observées et des DL 5 et DL 95 attendues. Les indications générales sur les essais effectués sont les suivantes - 1 flacon de 500 ml de produit - rat Wistar mâles et femelles E.O.P.S. (Exempts d'Or ganisme Pathogène Spécifique) ; poids corporel 125 140 g - 10 animaux mâles ou femelles par dose et par cage Makrolon Safi de 60/40 cm sur litière de copeaux de bois blanc dépoussiérés - cages placées dans un module d'animalerie climatisée à 19-21 degrés C, à degré hygrométrique constant (40 à 60 %),dans lequel l'air était renouvelé 10 fois par heure ; 12 heures d'éclairement par jour - alimentation UAR, AO4 standard - eau de boisson (eau de ville permutée) à volonté - 18 heures de jeûne avant les administrations de pro duit - voie d'administration : orale ; - forme d'administration : le produit liquide était par faitement miscible à l'eau déminéralisée ; les solu tions obtenues étaient blanches, d'aspect laiteux - volumes administrés : 1 ml/100 g de poids corporel nombre de doses : 6 par sexe - observation des animaux : les animaux ont été obser vés en continu, le premier jour après l'administra tion. Ils sont ensuite restés sous observation quoti dienne pendant 14 jours. Les animaux qui mouraient au cours de la première journée (8 heures) ont été dissé qués et leurs principaux organes (foie, rate, reins estomac, poumons, coeur) ont été examinés macroscopi quement. Tous les organes présentant des lésions ma croscopiques évidentes ont été conservés pour examen histologique ultérieur, si nécessaire. Par l'exploitation des résultats recueillis sur des fiches d'observation, on a constaté que dans ces conditions expérimentales l'administration de ces produits provoque aux doses les plus élevées une symptomatologie toxique caractérisée essentiellement par une dépression de type centrale (démarche ébrieuse, dépression respiratoire), précédant un coma irréversible ; aux doses non mortelles, cette dépression est de courte durée, ainsi qu'en témoigne l'évolution pondérale croissante des animaux survivants. Les doses létales cinquante (DL 50) exprimées en ml/kg étaient en moyenne de 2,25 pour les rats mâles et de 2,35 pour les rats femelles. On en déduit qu'il n'y a pas de différence de symptomatologie de toxicité entre les deux sexes. Les expérimentations et les études conduites sur les compositions selon l'invention ont montré que celles-ci constituent des agents virulicides, non sélectifs, à large spectre d'activité, et peuvent donc être utilisées préventivement avant même que la maladie soit déclarée. Ces compositions sont actives non seulement vis-à-vis des différentes souches de virus myxomateux, mais également à l'égard du virus de la peste porcine et du virus de la maladie de Newcastle, qui sont des maladies toutes contagieuses, répandues dans les élévages agricoles. Ces compositions constituent de manière générale une combinaison synergétique nouvelle et originale, particulièrement active sur les maladies spécifiques des lapins et sur les agents de propagation de ces maladies L'action synergéique globale se traduit non seulement par l'élargissement du spectre d'activité de chacun des composants actifs, mais encore par une réduction importante du temps d'action virulicide et insecticide de contact et par une prolongation de la durée d'action des compositions. Les compositions conformes à l'invention ont, pour l'essentiel, des propriétés bactériostatiques , bactéricides, virulicides, insecticides, anti-statiques, anti-fongiques, désodorisantes, sporicides, non toxiques aux doses préconisées et tensio-actives. Chacune de ces propriétés est passée en revue ci-après - bactériostatique: elle a pour effet de permettre, même à de faibles doses, de bloquer la prolifération des germes patho gènes - bactéricide, virulicide, insecticide : ces trois propriétés ont déjà été commentées plus haut - anti-statique : cette propriété, dont sont dépourvus les dé sinfectants classiques, tient au caractère cationique des compositions et confère un effet anti-statique aux surfaces sur lesquelles la composition est déposée.Grâce à cette pro priété inusitée, les surfaces des locaux d'élevage, ainsi que la fourrure des animaux, se trouvent efficacement proté- gées contre tous dépôts de poussières, qui pourraient être contaminées ; - anti-fongique : contrairement aux désinfectants classiques, qui ne possèdent pas cette propriété, les émulsions faites à partir de compositions selon l'invention ne sont pas sujettes à fermentation ou à la formation d'algues, spores et champignons. On obtient la destruction des moisissures et levures qui sécrètent des toxines dangereuses. - désodorisante : elle elle provient de la destruction des micro organismes responsables de la putréfaction ; - sporicide : cette propriété est due à l'activité sur les spores microbiennes ; - non toxique : aux doses normales d'application des compositions, ces dernières sont sans danger pour l'homme et les animaux - tensio-active : l'action particulière de ces compositions vis-à-vis des virus,en particulier du virus de la myxomatose est également à relier à un pouvoir tensio-actif exceptionnel. En effet, les compositions selon l'invention abaissent fortement la tension superficielle de leurs solutions.Il en résulte un pouvoir mouillant exceptionnel, permettant une diffusion et une pénétration du produit dans les moindres interstices, où les cellules bactériennes peuvent être détruites jusqu'à la dernière. Les solutions de ces compositions s'adsorbent sur toutes les surfaces normalement hydrophiles pour les rendre lipophiles et ainsi former un film monomoléculaire dont l'action stérilisante peut durer '10 à 15 jours et dont l'action insecticide peut s'exercer pendant plusieurs semaines, même sous l'effet d'une lixiviation due aux eaux de pluie. Les compositions selon l'invention dégagent une odeur de pin particulièrement agréable ; elles sont stables dans le temps et n'attaquent pas les métaux. Elles sont rémanentes même lorsqu'elles sont utilisées en pleine nature. Du fait de toutes ces qualités, on peut recourir à de telles compositions pour réaliser trois moyens nouveaux et inusités de prophylaxie, efficaces et durables, contre les maladies contagieuses susdites et les autres troubles physiologiques y associés, et notamment contre la myxomatose. Les actions prophylactiques exercées se résument comme suit: - par arrosage et pulvérisation sur le sol, les compositions désinfectent et désinsectisent les garennes, les parcs et les terriers, ainsi que les excréments, urines et déjections nasales, responsables de la contagion rapprochée ; - par pulvérisation et formation d'un brouillard d'aérosol actif, les compositions assainissent l'atmosplnère et désinsectisent les lieux traités, détruisant les insectes piqueurs, auteurs de la contagion éloignée - par aérosolisation de l'atmosphère, on protège contre la contagion microbienne en aseptisant les voies respiratoires et les muqueuses. Une inhalation aseptisante et protectrice peut être réalisée par aérosolisation des clapiers préalablement recouverts de feuille de Nylon. Suivant le mode d'élevage et les circonstances (claustration ou liberté), les cuniculiculteurs peuvent utiliser l'une ou l'autre des méthodes exposées ci-après * dans les élevages en claustration A A titre prophylactique : pulvériser périodiquement la composition prête à l'emploi, au moins deux fois par semaine, directement sur la fourrure des lapins, sur les clapiers, les cages, les litières, les locaux et les matériels d'élevage. De plus, il faut en faire un bon aérosol dans l'atmosphère pour que les lapins soient effectivement soumis à une inhalation aseptisante et protectrice. Pour éviter maladies et parasites, il est recommandé, si les litières sont faites de fourrage, de les remplacer par une couche de sciure de bois ou de copeaux inhibée de la composition. Si les lapins sont élevés sur grillage, il est important de pulvériser également le fumier récupéré sous les cages, afin de le désinfecter, le désinsectiser et le désod-oriser. En cas d'épidémie rapprochée : pulvériser quotidiennement la composition comme indiquée ci-dessus, puis former un bon aérosol dans l'atmosphere. * dans les élevages en liberté et sur les territoires de chasse A A titre prophylactique : sans épidémie déclarée, il convient de faire de pair désinfection et désinsectisation (à raison de un traitement/mois, et sur les territoires de chasse un traitement supplémentaire 5 jours environ avant les lâchers de gibiers) par pulvérisation au sol : on arrose ou on pulvérise avec la composition en solution dans de l'eau, le parc ou les garennes (en insistant sur les terriers et alentour) et on traite également de la même manière les locaux et les matériels d'élevage. par aérosolisation : on utilise de préférence un atomiseur à diffusion moléculaire (donnant des particules de 2 à 8 micromètres), car plus les particules sont fines, plus le brouillard de la composition se maintient longtemps en suspension dans l'air et plus son action est durable et efficace. Selon la grosseur de ses particules, le brouillard de la composition peut exercer son action 1 à 2 heures à l'air libre et jusqu'à 24 heures en local couvert. Lorsqu'elle se trouve répandue sur le sol, la compositon poursuit son action bactéricide, virulicide et insecticide pendant 2 à 3 semaines. * dans les terriers I1 s'agit là d'un mode de traitement inusité de nos 3ours, consistant en la désinfection et la désinsectisation des terriers. Pour cette action, il est recommandé d'utiliser un aérosol spécial, présentant la particularité d'être percutable et de posséder une valve à bille, ce qui permet à l'aérosol de se vider seul, dans n'importe quelle position. On peut même traiter de la sorte toutes les galeries des terriers et désinfecter et désinsectiser en même temps tous les lapins qui s'y logent, le brouillard des compositions selon l'invention n'incommodant pas les animaux qui le respirent et procurant au contraire a' ceux-ci une inhalation aseptisante. Toute modification des compositions décrites dans ce qui précède et tout recours à des équivalents des composants de celles-ci rentrent également dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS =:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:= 1. Composition~à effet thérapeutique, notamment utile dans la prophylaxie de la myxomatose, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison de a) au moins un sel d'ammonium quaternaire, en particulier du chlorure de benzalkonium, et du terpinéol, et b) un composant insecticide choisi parmi les pyréthrinoldes de synthèse et les pyréthrines na naturelles et leurs mélanges, et c) si on le désire, des agents émulsionnants, des adjuvants renforçateurs de l'action insecticide, des agents anti-lumière, des agents anti-oxydants ainsi qu'éventuellement certains solvants hydro carbonés, des hydrocarbures chlorofluorés, cer tains alcools ou de l'eau. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste en un concentré soluble à l'eau, comprenant un sel d'ammonium quaternaire, en particulier du chlorure de benzalkonium, du terpinéol, de la perméthrine et un triglycéride polyéthoxylé ou autre émulsifiant. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, pour un total de 1000 g, 100 g de chlorure de benzalkonium, 650 g de terpinéol, 50 g de perméthrine et 200 g de triglycéride polyéthoxylé. 4. Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle consiste en le produit de la dilution d'environ 0,1 % à 1 % de ladite composition dans de l'eau ou dans un solvant approprié par exemple un solvant hydrocarboné tel de l'isododécane, certains dérivés halogénés du méthane et de l'éthane comme par exemple du dichlorodifluorométhane ou l'association de dichlorodifluorométhane et du trichlorofluorométhane, et autres solvants ou diluants ou encore certains émulsifiants. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du chlorure de benzalkonium et du terpinéol, ainsi que de la perméthrine et de la pyréthrine, et également du pipéronyl butoxyde, du N-octyl bicycloheptène dicarboximide, du 2,6-di-tert-butyl paracrésol, du benzophénol et un solvant. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend, pour un total de 1000 g, environ 1,0 g de chlorure de benzalkonium, 6,5 g de terpinéol, 0,6 g de perméthrine, 2,0 g de pyréthrine, 4,0 g de pipéronyl butoxyde, 6,0 g de N-octyl bicycloheptène dicarboximide, 1,0 g de 2,6-di-tert-butyl paracrésol et du solvant pour le complément à 1000 g. 7. Procédé pour l'obtention de compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement A) le chauffage, sous agitation, du terpinéol et l'addition à celui-ci du sel d'ammonium quaternaire également chauffé et sous agitation, et, B) -soit le chauffage du triglycéride polyéthoxylé et son addition, sous agitation, dans le mélange résultant de l'étape (A), et le chauffage de la perméthrine et l'addition de celle-ci dans le mélange précédent -soit le chauffage de la perméthrine et son incorporation, sous agitation, dans le mélange de pipéronyl butoxyde, de N octyl bicycloheptène dicarboximide et de pyréthrine (ou d'extrait de pyrèthre) préalablement préparé, et ensuite l'addition, à chaud, de ce produit de l'étape (B) à celui résultant de l'étape (A), et éventuellement l'addition de solvant.