FR 2559767 A1 19850823 FR 8402326 A 19840216 Procédé de fabrication d'amino-acide à fonction amine protégée. L'invention concerne un nouveau procédé de préparation d'amino-acide à fonction amine protégée Pour réaliser certaines synthèses, telles que la synthèse peptidique, il est nécessaire de protéger temporairement les fonctions amine ou acide des amino-acides. La fonction amine est très souvent bloquée par transformation en fonction carbamate qui permet d'éviter le phénomène de racémisation lors du couplage et elle est facilement scindée, par exemple par acidolyse, hydrogenolyse ou tout autre méthode connue (E. Schràder et K. Lübke, "The Peptides", tome 1, page 39, Academic Press, New-York - Londres 1965). Les groupements les plus utilisés à cet effet sont : - le benzyloxycarbonyl (Z), - le tertiobutyloxycarbonyl (BOC), - le fluorénylméthyloxycarbonyl (FMOC), - le trichloro-2,2,2 éthyloxycarbonyl (TROC), - le vinyloxycarbonyl (VOC). Le groupement tertiobutyloxycarbonyl (BOC) est particulièrement apprecle. L'introduction de ces groupements protecteurs s'effectue gEnéraleX ment par action du chloroformiate correspondant sur la fonction amine. Cependant les chloroformiates ne sont pas toujours utilisables. Certains sont peu stables ou difficiles à manipuler. C'est le cas par exemple du chloroformiate de p-méthoxybenzyle, de furfuryle ou de tertiobutyle. Ce dernier, par exemple, meme préparé in situ ne donne pas satisfaction du fait de la formation d'urées en présence d'un excès de phosgène. D'autres agents de carbamatation ont été proposés tels que - les azides des différents groupes protecteurs. Leur synthèse s'effectue en plusieurs étapes et est délicate. Ils peuvent se décomposer de façon explosive, comme l'azide de BOC (Angew, Chem., Ind. Ed. Engl. 16 1977 n02), - les carbonates mixtes des groupes protecteurs et de p-nitrophényle mais ils ne réagîssent pas avec tous les acides aminés, - les dicarbonates des groupes protecteurs. Leur synthèse est très delicate et coûteuse. C'est en particulier le cas du dicarbonate de tertiobutyle.De plus un reste protecteur est perdu, - Les fluorures de BOC, de p-methoxybenzyle ou de furfuryle mais leur préparation est difficile parce qu'elle impose le recours à des matières premières, non commerciales, délicates à manipuler telles que ClCOF ou BrCOF, - Des carbonates particuliers tels que ceux d'oxime, d'hydroxysuccinimide, d'enol ou de S-diméthylpyrimidyle qui sont également tous difficiles à préparer et nécessitent des matières premières coûteuses. I1 existe par conséquent toujours et depuis de nombreuses années un besoin non satisfait d'un procédé simple et économique permettant la fixation sans grande difficulté des groupes protecteurs les plus intéressants sur la fonction amine des amino-acides, avec de bons rendements, et au moyen d'un réactif bon marché, facile à fabriquer et stable. Le procédé selon la présente invention permet de bloquer la fonction amine des amino-acides de façon particulièrement avantageuse en utilisant de nouveaux réactifs. Selon ce procédé on fait réagir dans un milieu solvant en présence d'un agent de fixation d'acide et, à une température comprise entre -5 et 1000C, - un carbonate s(-halogéné de formule : dans laquelle R1 représente : - un radical substitué ou non, saturé ou non, aliphatique, araliphatique, primaire, secondaire, ou tertiaire, cycloaliphatique ou hétérocyclique ; - ou un radical aromatique substitué ou non. X représente un atome de fluor, chlore ou brome, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, araliphatique ou cycloaliphatique, substitué ou non, saturé ou non, ou aromatique substitué ou non, - avec un acide amino ou intino carboxylique comportant au moins un atome d'hydrogène sur le groupe amino ou imino, de formule R3 et R4 indépendamment ou reliés représentent les radicaux habituels des amino-acides naturels ou synthétiques. Le schéma réactionnel peut s'écrire Comme carbonates a(-halogéné de départ on utilise de préférence ceux dans lesquels X est le chlore, le radical R2 est un atome d'hydrogène, un radical aliphatique en C1 à C4 substitué ou non, en parti culier le radical méthyle ou trichlorométhyle, un radical aromatique, substitué ou non, et le radical Rl un des groupes protecteurs de la fonction amine habituellement utilisés dans la synthèse peptidique, tels que le tertiobutyle, le benzyle, le paranitrobenzyle, le 9fluorénylméthyle, le trichloro-2,2,2 éthyle, le triméthylsilyléthyle, le furfuryle. Les carbonates oC-chlorés de tertiobutyle sont particulièrement appréciés. On prépare généralement les carbonates t-halogénés par réaction d'un composé hydroxylé de formule R1-OH sur un chloroformiate - halogéné de formule R1, R2 et X ayant les significations précédentes. Les chloroformiates -halogénés eux-mêmes peuvent être préparés par halogénation des chloroformiates. Les chloroformiates oc-chlores sont de préférence préparés par phosgénation des aldéhydes comme décrit dans la demande européenne nO 40153. Comme amino-acides ou imino-acides carboxyliques de départ on peut utiliser tous les composés naturels ou synthétiques optiquement actifs ou non, ou racémiques qui contiennent encore au moins un atome d'hydrogène fixé sur le groupe amino ou imîno. Les radicaux R3 et R4 peuvent etre substitués par des groupes fonctionnels, par exemple amino, imino, mercapto, hydroxyle ou carboxyle, bloqués ou non. Le radical R4 représente très souvent un atome d'hydrogène et R3, un radical aliphatique en C1 à C20 ou araliphatique en C7 à C20, substitué ou non, saturé ou non. L'hétérocycle formé par R3 et R4 et l'atome d'azote peut avoir de 4 à 6 charnons, il peut être saturé ou insaturé, substitué ou non, condense ou non à d'autres cycles par exemple aromatiques. L'acide peut être sous forme d'un de ses dérivés, par exemple un ester ou un amide. On protège généralement les alpha amino-acides mais des bêta, gamma, et delta amino-acides peuvent également être utilisés. L'invention s'applique aussi à des amino-acides sulfoniques ou phosphoriques. A titre d'exemple d'amino-acides on peut citer la l-phénylalanine, la Gproline, la glycine, la L-tyrosine, la Sérine, l'acide t aspartique, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine. La présence d'un agent de fixation d'acide est nécessaire pour eli- miner l'acide qui se forme au cours de la réaction. Ce peut être une base organique ou minérale. Parmi les bases préférées on peut citer l'hydroxyde de sodium QU de potassium, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium, qui sont généralement mis en oeuvre sous forme de solution aqueuses, les amines tertiaires par exemple la pyridine et la triéthylamine. On introduit le plus souvent la substance basique en excès, de préférence, on en ajoute de 1,1 à 3 équivalents par fonction amine à protéger. Il peut être avantageux de maintenir le PH constant durant toute la réaction à l'aide d'appareils classiques. Le milieu solvant peut être constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. Comme solvant organique on choisit de préférence les solvants aliphatiques chlorés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane, les éthers cycliques ou non, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools tels que l'éthanol ou le tertiobutanol. L'eau peut également etre utilisée seule ou en mélange avec les solvants précités. te mélange dioxanne eau 1/1 est particulièrement apprécié. La température de réaction dépend de la nature du solvant, de la réactivité des composés de départ ainsi que des autres conditions de la réaction. Elle est de préférence comprise entre 0 et 300C. La pression atmosphérique est la pression la plus couramment utilisée, Le temps de réaction est variable. Il est généralement compris entre 0,5 et 36 heures, le plus souvent entre 2 et 6 heures. Les composés de départ peuvent être mis à réagir en quantité stoéchiométrique. On préfère le plus souvent utiliser un excès d'un des réactifs. L'ordre d'introduction des réactifs n'est pas une caractéristique fondamentale de l'invention. Généralement on additionne le carbonate i-halogéné à la suite de l'acide aminé. Les amino-acides bloqués obtenus peuvent être facilement récupérés et isolés sous forme cristallisée éventuellement en les transformant en sel d'ammonium, par exemple en sel de dicyclohexylammonium. Le procédé de l'invention, grâce à l'utilisation des carbonates o(- halogénés qui s'obtiennent dans de bonnes conditions facilite le blocage. sous forme de carbamates et avec de bons rendements de la fonction amine des amino-acides par de nombreux groupes protecteurs et en particulier par le groupe tertiobutoxycarbonyle qui est très apprécié car facile à éliminer mais qui restait jusqu'ici peu accessible. Sur les amino-acides ainsi protégés on peut effectuer toutes les opérations de couplage souhaité de la fonction acide, classiques en synthèse peptidique, (cf. par exemple, E. GROSS & J. MEIENHOFER Eds, "the Peptides". Analysis, synthesis, biology". Academic Press, New-York & London - Vol. 3 - 1980. Les dérivés des amino-acides sont très utilisés dans la fabrication des produits alimentaires et pharmaceutiques. Par exemple on peut citer la synthèse de 1'ASPARTAM, Tetrahedron, Vol. 39, nO 24, page 4121 à 4126 - 1983 - B. Yde & Al. L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. Exemple 1 Synthèse du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle On ajoute en une seule fois 9,9 g (0,04 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle à une solution de tertiobutanol (3 g 0,04 mole) dans le dichlorométhane (50 ml). On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 3,2 g (0,04 mole) de pyridine. On agite 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 20 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique et on lave avec 20 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 11,3 g d'un solide blanc (rendement : 99%) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole (rendement 87% ; Pt F : 700C), et l'on obtient 9,9 g du carbonate purifiée. Pt Eb : 960C/ 866 Pa(6,5 mm Hg) IR JCO = 1770 cm 1 RMN H1 (CDC13, TMS) : 1,5 (s, CH3) 6,7 (s, CH) Exemple 2 Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L phénylalanine A une solution de L.phénylalanine (1,65 g ; 10 mmole) dans le dioxanne aqueux 11 : 1 ; 30 ml). On ajoute 4,2 ml (30 mmoles) de triéthylamine et on agite jusqu'à dissolution (environ 10 mn). On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro1,2,2,2 éthyle et on agite 6 heures à 200C. On ajoute alors 50 ml d'eau et on extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée (pH 2-3) avec HC1 N puis extraite avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec une solution saturée de NaCl, séché sur MgSO4 et évaporé. Le produit obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole. On obtient 2,1 g du carbamate attendu (rendement 79%) ; Pt F : 85-870C Pt FLitt = 86-880C , pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 = + 28 (c 1,5 EtoH); [&alpha;]D20 Litt = + 24,7 (c 1,5 EtOH) Exemple 3 Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L-proline On opère comme dans l'exemple 2.A partir de 1,15 g (10 mmoles) de L=proline, on obtient 1,95 g (rendement 91%) du carbamate attendu. Pt F = 130-1310C ; Pt FLitt = 132-1330C. [&alpha;]D20 = -60 (c 2,0 AcOH) [&alpha;]D20 Litt = -60,2 (c 2,0 AcON) Exemple 4 Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-glycine (BOC-Gly) On opère comme dans l'exemple 2. A partir de 0,75 g (10 mmoles) de glycine, on obtient 1,5 g (rendement 86z) du carbamate attendu. Pt F = 80-85 C ; Pt FLitt = 86-880C Exemple 5 Préparation de BOC-Gly à PH controlé On dissout 5,6 g (0,075 mole) de glycine dans 150 ml de dioxanne aqueux (50%) et on ajuste le PH avec de la soude 4N. On ajoute en une fois 23,6 g (0,083 mole) du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle et on maintient le PH constant par addition de soude 4N. Lorsque la réaction est terminée on rajoute environ 200 ml d'eau puis on lave la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique. On acidifie alors la phase aqueuse à PH3 avec HCl 6N et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle (AcOEt).Après séchage et évaporation du solvant, on cristallise dans AcOEtther de pétrole (40-70 C). On obtient le BOC-glycine qui fond à 85-890C. : PH : durée : soude consommée : rendement isolé : 10 5 h 2 eq : 45% : 9 20 h : 2 eq 71,4% : 8 : 30 h : 1 eq : 31% Exemple 6 Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-tyrosine On dissout 1,81 g (10 mmole) de tyrosine dans 20 ml de dioxanne aqueux (1 : 1) par addition de 1,4 ml 10 mmoles) de triéthylamine et 15 mmoles de soude. On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle, et on agite 6 heures à 200C. On opère ensuite comme dans l'exemple 2. Le produit obtenu est cristallisé sous forme de sel de dicyclohexylammonium. On obtient 3,8 g (rendement 82%). Pt F = 2060C ; Pt FLitt = 2120C. Exemple 7 Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-serine On opère comme dans l'exemple 2, la durée de la réaction étant de 24 heures au lieu de 6 heures. A partir de 1,05 g (10 mmoles) de t Serine on obtient 3,1 g (rendement 78%) du carbamate souhaité sous forme de sel de dicyclohexyl ammonium. Pt F = 139 - 140 C ; Pt FLitt = 140 - 1420C Lig = +8 (c 2,8 MeOH) w 5Z3DLitt = +13 (c = 3,0 MeOH) Exemple 8 Préparation de l'acide tertiobutoxycarbonyl-L-aspartique On opère comme dans l'exemple précédent mais on utilise 3 équivalents de triéthylamine au lieu de 1,5 équivalents. A partir de 1,33 g (10 mmoles) d'acide taspartique, on obtient 1,4 g (rendement 60%) de l'acide attendu. Pt F = 116 - 118 C Pt FLitt = 114 - 1160C. [&alpha;]D20 = -5(c 1,0 MeOH) ; ro3DLitt = -6,2(c 1,0 MeOH) Exemple 9 Synthèse du carbonate d' o(-chloroéthyle et de furfuryle On opère comme à l'exemple 1 mais en introduisant goutte à goutte 0,22 mole de chloroformiate d'&alpha;-chloroéthyle dans une solution de 0,2 mole d'alcool furfurylique et 0,24 mole de pyridine dans 200 ml de dichlorométhane. On recueille 35,55 g (rdt 87%) de carbonate d'ot-chloroéthyle et de furfuryle. Pt Eb : 94-98 C/13,3 Pa (0,1 mm Hg) I R : #C = 0 1750 cm-1 RMN H1 (CDC13, TMS) : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3 - C 5,2 ppm (2 H) singulet CH20 6,3 - 6,6 ppm(3 H) massif H-C= et H-C -Cl 7,5 ppm (1 H) massif Exemple 10 Préparation du furfuryloxycarbonyl-glycinate d'éthyle On ajoute 2,05 g (10 mmoles) du carbonate précédent à une solution de 1,03 g (10 mmoles) de glycinate d'éthyle dans 6 ml de THF et 4 nil d'une solution de carbonate de potassium 0,5 M maintenue entre 5 et 10 C. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures. On ajoute 50 ml d'eau saturée en NaCl et on extrait avec 3 fois 40 ml d'éther éthylique. On rassemble et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant et dåstilla- tion, on recueille 1,5 g (rendement 66%) du produit attendu. Pt Eb : 144 C/40 Pa (0,3 mm Hg) I R : C = 0 1680 cm vNH 3280 cm RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,3 ppm triplet CH3 O 3,95 ppn doublet N;CH2-C 4,2 ppm quadruplet CH2 (CH3) 5,1 ppm singulet 5,2 ppm singulet large NH 6,4 ppm massif H-C= 7,4 ppm massif Exemple 11 Slmthèse de carbonate d' o(-chloroéthyle et de benzyle On opère comme à l'exemple 1 mais avec 200 ml de dichlorométhane, 21,6 g (0,2 mole) d'alcool benzylique, 31,6 g (0,22 mole) de chloroformiate d'-chloroéthyle et 0,2 mole de pyridine. On recueille ainsi 40,5 g (rendement 94%) de carbonate d' o(-chloro- éthyle et de benzyle. Pt EB : 100 C/66,6 Pa I R : d'C = 0 1760 cm-1 RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3 5,2 ppn (2 H) singulet CH2 6,4 ppm (1 H) quadruplet 0 - CH Cl 7,3 ppm (5 H) singulet protons aromatiques Exemple 12 Préparation de la benzyloxycarbonyl-L-proline A une solution de 1,15 g (10 mmoles) de tproline dans 10 ml de méthanol et 3 ml de K2CO3 aqueux saturé, on ajoute à 5 C, 2,36 g (11 mmoles) de carbonate de benzyle et ct-chloroéthyle. Après 4 heures de réaction, on ajoute 50 ml d'eau et on lave avec 2 fois 10 ml d'éther éthylique. On acidifie à PH 2-3 avec HCl 6 N et on extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole on obtient 2,2 g (rendement 88%) de Z-(L)-Pro ; PtF : 75-760C (Pt FLitt = 76-780C). Exemple 13 Préparation du carbonate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle et 9-fluorénylméthyle. On ajoute en une seule fois 6,7 g (0,027 mole) de chloroformiate de 1,2,2,2 tétrachloroéthyle à une solution de 9-fluorénylméthanol (4,9 g ; 0,025 mole) dans 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 2,2 ml de pyridine. On agite 4 heures à DOC. On ajoute alors 50 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'hexane, on obtient 9,3 g du carbonate attendu (rendement 98%) Pt F = 98-1000C I R : XC = 0 1750 cm RMN H1 : (CDCl3, TMS) 4,5 ppm CH2 - 0 ; 6,75 ppm Exemple 14 Préparation de 1a 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-phénylalanine. On dissout 0,83 g de tphenylalanine (5 mmoles) dans le dioxanne aqueux (1:2 , 12 ml) contenant 1,4 ml de triéthyle amine (10 mmoles). On refroidit à 0 C et on ajoute en une fois 2,05 g (5 mmoles) du carbonate précédent dissout dans 4 ml de dioxanne. Après 2 heures à 0 C on ajoute 20 ml d'eau et on extrait avec 2 fois 20 ml d'éther. On acidifie alors la phase aqueuse (PH-2-3) avec HC1 6N et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur MgSO4 et on évapore. Le produit obtenu cristallise dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole, on obtient 1,44 g du dérivé attendu (rendement 75%). Pt F = 178-179 C Pt FLitt = 178-1790C (Litt : L,Lapatsanis et al. Synthesis (1983) 671). Exemple 15 Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-GProline (FMOC-Pro). On procède comme a l'exemple 14. A partir de 0,58 g (5 mmoles) de t Proline on obtient 1,4 g (rendement 83%) de FMOC-L-Proline Pt F = 112-1130C (Pt FLitt = 116-1170C) Exemple 16 Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-serine. On procède comme à l'exemple 14, mais la réaction est poursuivie 24 heures à 200C. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de Serine on obtient 1,32 g (rendement 81%) de FMOC-(L)-Serine, PtF = 73-75 C. Après recristallisation PtF = 83-860C {PtFLitt = 86-880C) Litt Exemple 17 Préparation du carbonate de trichloro-2,2,2 éthyle et de tétrachloro 1' ,2',2',2' éthyle. On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 14,9 g de trichloroéthanol (0,1 mole) on obtient 24,1 g (rendement 678) du carbonate attendu. Pt Eb = 1080C/6,6 Pa ; Pt F = 360C I R XCO = 1770 cml RMN H (CDC13, TMS) : 4,85 (s, CH2) 6,7 (s, CH) Exemple 18 Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-L-phénylalanine (TROC-L-Phe). On procède comme dans l'exemple 14. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de L-phénylalanine et 1,98 g (5,5 mmoles) de carbonate de trichloro2,2,2 éthyle et de tétrachloro-1',2',2',2' éthyle, on obtient 1,43 g (rendement 84%) de TROC-L-Phénylalanine. Pt F = 128-1290C (Pt FLitt = 129-130 C) Exemple 19 Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-L-Serine. On procède comme dans l'exemple 16. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de I-serine et 1,98 g (5,5 mmoles) du carbonate de l'exemple 17, on obtient 1,15 g (rendement 82%) de TROC-L-Serine ; Pt F = lll-1130C Pt FLitt = ll4-l150C. Exemple 20 Préparation du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et 2-triméthyl silyléthyle. On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 5,91 g de triméthyl silyléthanol et 12,35 g de chloroformiate de tétrachloroéthyle on obtient 13,6 g (rendement 83%) de produit attendu ; E = 92-94 C/6,6 Pa I R JCO = 1750 cml RMN H1 (CDCl3, TMS externe) = 0,l(s, CH3-Si) l,l(t, CH2-Si) 4,35(t, CH2-0) 6,7(s, CH-C1) Exemple 21 Préparation de triméthylsilyléthyloxycarbonyl- (L) -phénylalanine. On procède comme dans l'exemple 14. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de phénylalanine et 1,8 g (5,5 mmoles) du carbonate précédent, on obtient 1,4 g (rendement 100%) de triméthylsilyléthoxyearbonyl-L- phénylalanine sous forme d'une huile. RMN H1 (CDC13, TMS) 0(s,CH3-Si) 0,9(t, CH2-Si) 3,0(CH2Ph9 4,9(t,0-CH2-C-Si) 4,5(m,CH - N) 5,2(s,NH) 7,2(s,Ph) 8,7(C-OH) CO2 On ajoute 2 ml de dicyclohexylamine à cette huile dissoute dans 5 ml d'éther et on recueille après cristallisation 1,93 g (rendement 78%) de sel de dicyclohexylammonium Pt F = lll-1120C. Revendications 1. Procédé de fabrication d'amino-acides à fonction amine protégée caractérisée en ce qu'on fait réagir dans un milieu solvant, en présence d'un agent de fixation d'acide et, à une température comprise entre -5 et 1000C, un carbonate -halogéné de formule dans laquelle R1 représente - un radical substitué ou non, saturé ou non, aliphatique, araliphatique, primaire, secondaire, ou tertiaire, cycloaliphatique ou hétérocyclique - ou un radical aromatique substitué ou non, X représente un atome de fluor, chlore ou brome, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, araliphatique ou cycloaliphatique, substitué ou non, saturé ou non, ou aromatique substitué ou non, avec un acide amino ou imino carboxylique comportant au moins un atome d'hydrogène sur le groupe amino ou imino, de formule dans laquelle R3 et R4 indépendamment ou reliés représentent les radicaux habituels des amino-acides naturels ou synthétiques. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X est un atome de chlore. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R1 représente le radical tertiobutyle, trichioro-2,2,2 éthyle, 9fluorénylméthyle, benzyle, le paranitrobenzyle, triméthylsilyléthyle, furfuryle, et R2 un radical aliphatique en C1 à C4, substitué ou non. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le carbonate -halogéné est le carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle, le carbonate de trichloro-2,2,2 éthyle et de tétrachloro-1',2',2',2' éthyle, le-carbo- nate d' t-chloroéthyle et de furfuryle, le carbonate d' -chloroéthyle et de benzyle, le carbonate de tétrachloro 1,2,2,2 éthyle et de 9fluorénylméthyle, le carbonate de tétrachloro 1,2,2,2 éthyle et de 2-triméthylsilyléthyle, le carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de paranitrobenzyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'amino-acide est un composé naturel ou synthétique, optiquement actif ou non, ou racémique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, R3 un radical aliphatique en C1 à C20 ou araliphatique en C7 à C20, substitué ou non, saturé ou non ou R3 et R4 sont reliés et forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, avec 4 a 6 chaînons, saturé ou non, substitué ou non. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R3 et/ou R4 sont substitués par des groupes fonctionnels bloqués ou non. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe carboxylique de 1 'amino-acide est remplacé par un groupe sulfonique ou phosphorique. 9. Procédé selon l'une- quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'aminoacide est sous forme d'un dérivé de l'acide. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'amino-acide est la tphénylalanine, la t proline, la glycine, la Tyrosine, la Serine, l'acide taspar- tique, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le milieu solvant est constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs choisis parmi les solvants aliphatiques chlorés, les éthers cycliques ou non, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide et les alcools. 12. Procédé selon la revendication li caractérisé en ce que le milieu solvant contient de l'eau. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant le mélange dioxanne-eau dans le rapport 1:1. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent de fixation d'acide est une base organique ou minérale. 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la base est choisie parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium, les amines tertiaires. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine ou la triéthylamine. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre Oc et 300C. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on maintient constante la valeur du PH.