FR 2563435 A1 19851031 FR 8406638 A 19840427 DESCRIPTION La présente invention consiste en un procédé qui permet d'obtenir des produits ayant notamment comme propriété d'augmenter les capacités de défenses et d'adaptation des organismes traités.Chez l'homme et l'animal,ce procédé consiste à déconcentrer ou à diluer les substances définies en biologie par leurs pro priétés immunosuppressives ou immunodépressives,ou (et) immunomodulatrices. Les substances immunodépressives ou immunosuppressives se définissent en biologie comme étant des substances provoquant une diminution des capacités de défenses de l'organisme quelle qu'en soit l'origine et ceci à une dose que nous appellerons la Dose Immunosuppressive et que nous noterons sous forme abrégée D.I. Su.-Cette immunodépression s'accompagne entres autres d'une grande sensibilité aux infections, aux inflammations; et, dans les cas graves,d'une lyse des cellules et tissus (par exemple:lyse hépatique,thymique,splénique,rénale,aplasie médullaire,leucopénie, anémie etc...). Le procédé conforme à l'invention consiste à déconcentrer la substance de telle sorte qu 'à partir de la millième partie (dix puissance moins trois:notée 10 -3 )de la D.I.Su. (soit déconcentration supérieure ou égale à 10 -3 D.I.Su.),cette même substance perd son activité immunotoxique pour se comporter comme un nouveau produit se définissant par une activité pharmacologique très intéressante::notamment immunostimulante (c'est-àdire augmentant ou favorisant les défenses spécifiques et non spécifiques de l'organisme),eutrophique sur les cellules et tissus concerné(e)s (ctest-à-dire améliorant le fonctionnement,le métabolisme de ces cellules et tissus),eubiotique (c'est-à-dire Dermettant de recouvrer l'état de symbiose qui définit l'état de santé). La réalisation pratique de ces déconcentrations est à la portée de tout homme de l'art,tous les procédés étant possibles.On peut par exemple utiliser les techniques de micro dosage pondéral ou de microdosage de l'activité biologique de la substance selon des normes standard .On peut également procéder par dilutions suc cessives à partir de la D.I.Su. Toutes ces oporations sont autornatisable rendant possible une industrialisation. I1 est possible l'associer plusieurs déconcentrations soit aans la mEme présentation, soit dans des présentations séparées.Ces dift- rentes déconcentrations peuvent Autre administrées en meme temps ou à des instants différents.On peut également associer plusieurs substan ces en meme temps en une seule et même déconcentration ou à des déconcentrations multiples dès lors qu'elles sont supérieures ou égales à la millième partie de la D.I.Su. de chaque substance.Toutes les substances immunosunpressives ou immunodépressives ou imeuno- toxiques peuvent être utilisées comme substance de base à déconcen trek, que celle-ci soit d'origine minérale,végétale, animale,humai- ne ou qu'il s' agisse de produits de synthèse ou dthémisynthèse.Ci- tons à titre d'exemples non limitatifs:les agents alcoylants(agents ayant la proriété d'agir sur le noyau de la cellule et son acide désoxyribonucléique tels que 1 'yperite, le cyclopho aphamide, le chlorambucil,la méthylbisdisamine,l' acide chloroéthyhaminophényl,le melphalan,les éthylène-imines,les dérivés du busulfan etc...);;les antimétabolites(agents qui agissent sur certaines étapes de la synthèse des acides nucléiques ou d'autres constituants ou fonctions essentiels(elles) de la cellule tels que les antifoliques,les antipyrimidiques,les antipuriques par exemple l'améthoptérine,la 6 mercaptopurine,l'azathioprine,le 5 fluoroturacile etc...);les substances extraites de microorganismes et leurs dérivés tels que l'actinomycine D ou C,la rubidomycine,l'adriamycine,la bléomycine,la mitomycine CA, la mithramycine etc...; les mycotoxines telles que les aflatoxines, la T 2 toxine,l'echratoxine A,la patuline etc...;les substances extraites des végétaux telles que la vincristine,la vincaleucoblastine,la vindesine,l' épipodophylotoxine etc...;les produits de synthèse tels que la méthylhydrazine,l'hydroxyurée,le SCNU,le CCNU,le pyruvaldéhyde etc... ;les substances d'origine animale telles que les sérums antilymphocytaires,les immunoglobulines antilymphocytes humains etc... ;les substances synthétisées par certains tissus telles que les anticorps monoclonaux;les substances d'origine humaine telles que les hormones immunodépressives;;d'autres substances immunotoxiques telles que les venins,les lectines,la phytohemagglutinine,la concanavaline A,le pokeweed mitogen,la ricine;l' abrine,modeccine,le cisplatinum, la L-Asparaginase,la lomustine etc... En fait,toutes les substances immunosuppressives ou immunodépressives se comportent en raison de la déconcentration comme des immunostimulants immunocorrecteurs;l'action eutrophique de chacun de ces immunostimulants est à la fois générale et particulière sur tel ou tel tissu plus privilégié,ce qui est fonction du métabolisme et de l'immunopharmacologie du produit. Ainsi,si l'on a à traiter un suet infecté chronique ou aigu, on s'adressera préférentiellement comme substance de base à dé-concentrer aux immunodépresseurs dont on connalt 1'action sur le X ts; système lymphoïde tels que le chlorambucil,l'azathioprine,la 6'nrercaptopurine,les sérums antilymphocytaires, le cyclophosphamide etc...Autres exemples::on counatt l'affinité de la vinCristine pour le système nerveux, du cyclophosphamide pour les phanères et les organes reproducteurs etc...Si l'on désire stimuler plus particulièrement telle ou telle clas- se,sous-classe ou tel ou tel clone de cellules,on recourra aux anticorps monoclonaux correspondants. On procèdera de même concernant les associations de produits différents se basant pour le choix de l'association des produits sur la synergie d'action métabolique ou immunopharmacologique de l'association. L'ensemble des produits définis par le procédé conforme à l'invention constitue des médicaments très utiles en thérapeutique.Notamment,ils présentent la propriété de stimuler les défenses spécifiques et non spécifiques de l'organisme traité (immunostimulation ou immunocorrection spécifique et non spécifique).leur champ d'application chez l'homme et l'animal est donc très vaste.Ils pourront être en fait indiqués dans toutes pathologies quelle qu'en soit la nature lorsque l'on voudra stimuler les forces de guérison de l'organisme.Il s'agit d'une thérapeutique de terrain qui pourra trouver des indications multiples par exemple,et de manière non limitative, dans les maladies infectieuses, inflammatoires, autoimmunes, dégênératives, de sclérose ou de sénescence physiologique ou prematurée,mQta- boliques,trophiques etc ...Cette thérapeutique est destinée à remplacer les thérapeutiques substitutives qui ne font qu'apporter de manière artificielle un effet biologique dans un or ganisme qui a perdu une capacité ou qui tarde à la recouvrer ou à la promouvoir(substances antibiotiques, antiseptiques,antiin flammatoires,horm M hérapies substitutives etc...) ce qui,à court, moyen et long terme,risque d'avoir un effet dépresseur sur les capacités de défense et d'autoguérison de cet organisme et sur sa symbiose. L'aide apportée par les explorations biologiques,particulièrement celles explorant l'immunité et le terrain(tests immunitaires,profils protéiques par exemple)permettra de suivre l'évo- lution et d'orienter le traitement. La posologie variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner si l'on a recours par exemple à la voie orale de un à six ou plus par jour.En effet,en raison de la déconcentration opérée, spécialement lorsqu'il s'agit des déconcentrations du dixmillième et plus de la D.I.Su.,l'absence de tous risques toxiques permet toutes les posologies et toutes les voies d'administration externes et (ou) internes possibles en médecine et (ou) en chirurgie humaine(s) ou animale( 8) ou toute combinaison des différentes voies.L'absence de toxicité de ces produits permet leur usage au long cours, selon des prescriptions par exemple pluriquotidiennes pendant des semaines,des mois ou des années,permettant leur usage en pathologie déclarée aiguë ou chronique,mais aussi en traitement préventif de protection, par exemple pour les populations à risques(épidémie par exemple) ou pour tout le monde pour les maladies dites dégénératives ou dfles à un vieillissement prématuré ou physiologique. la présente demande a encore pour objet les compositions qui contiennent à titre de principe actif au moins un des médicaments décrits ci-dessus. les présentations de ces médicaments peuvent betre solides ou liquides sous toutes les formes pharmaceutiques possibles comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés,les gélules,les gouttes,les ampoules,les flacons,les granulés,les granules,les globules,les pommades,les préparations injectables etc...Elles sont préparées selon les méthodes connues de l'homme de l'art. le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à tous les véhicules et excipients possibles employés dans les compositions pharmaceutiques tels que le talc,la gomme arabique,le lactose,le glucose,le saccharose,l'eau,l'alcool,le beurre de cacao, le glycérol,les glycérides semisynthétiques solides,la gélatine, la lanoléine,la vaseline officinale,le stéarate de magnésium, l'amidon, les véhicules aqueux ou non,les corps gras d'origine animale ou végétale,les dérivés paraffiniques,les glycols,les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,les conservateurs etc... les quelques exemples non limitatifs donnés ci-après ne font qu'illustrer l'invention sans la limiter. Ils ne constituent que quelques exemples particuliers. Exemple 1 l'acide amino 4 méthyl 10 folique(antimétabolite antifolate bien connu) est immunodépresseur à la dose de 1/10 mg par kg de poids corporelpar jour(D.I.Su.).Cette substance se révèle,conformément au procédé décrit,aux doses inférieures ou égales à 10 -3 xl/10 mg(soit 0,0001 mg) par kg de poids corporel et par jour,tre une substance définie par de nouvelles propriétés eubiotique,immunostimuîante et eutrophique-ce dernier caractère se traduisant pour ce produit en raison de son action sur le métabolisme intracellulaire de l'acide folique par un effet antianémique par exemple. Exemple 2 :les sérums "leucotoxiques" ou sérums antilymphocytaires ou encore les immunoglobulines antilymphocytes humains obtenus par hyperimmunisation d'animaux contre les lymphocytes iwxaxxu ou thymocytes humains sont mr7naxss immodéprese seurs à la dose de 20 000 unités lymphocytotoxiques par jour par adulte.Ces produits deviennent conformément à l'invention immunostimulants et eutrophiques aux doses inférieures ou égales à 20 000 xlO 3 soit 20 unités lymphocytotoxiques par jour pour un adulte.Dans~le cas de l'utilisation de ces sérums antitissu, il est possible de créer des stocks de tissus ou souches antigéniques servant à la confection des antiséruma correspondants qui seront ainsi prescrits en fonction de la pathologie à traiter.Ces stocks d'antigênes et d'antisérums pourront être fabri cués de manière industrielle.les antigènes comme les antiséruma seront prescrits selon le même procédé déjà décrit c'est-à-dire en déconcentration supérieure ou égale à la millième partie de la D.I. Su. de ces produits.Ces antigènes peuvent provenir de l'organisme à traiter lui-mtme ou être sensibilisés par l'agent ou les agents susceptibles d'être à l'origine de la maladie ou d'en modifier le cours ou modifiés par tous procédés chimiques ou physiques.On pourra se contenter des antig8nes-et des antisérums correspondant s-provenant de pa- tients présentant le m8me type de pathologie ou des pathologies cro- ches ou analogues du point de vue clinique ou histologique ou immuno- logique. les substances immunomodulatrices se définissent en biologie par leur propriété à des doses que nous appellerons if ut sww immunomodulantes(notée dans la suite du texte de manière abrégée D.I. M.),de modifier la réponse de l'organisme quelle que soit la nature de cette modification.Malheureusement ces substances posent souvent toute une série de problèmes qui gênent ou empêchent leur utilisation en médecine courante,particulièrement dans les affections relativement béni gnes::coht,toxicité,effets secondaires,voies d'administration,difficultés de préparation etc...Nous proposons le même procédé conformément à la demande d'innovation,c'est-à-dire que nous procédons à la déconcentration de la substance de telle manière qu'à partir de la millième partie de la D.I.M.,îa substance perd sa toxicité rendant possible une administration répétée, par exemple pluriquotidienne pendant plusieurs semaines,mois ou années entratnant par effet de sommation dans le temps malgré la déconcentration utilisée un effet immunostimulant et eutrophique utilisable en thérapeutique courante même pour des affections réputées bénignes(rhinite,rhinopharingite,grippe etc...). L'exemple non limitatif donné ci-après illustre l'invention sans la limiter. Il ne constitue qu'un exemple particulier. Exemple :le levamisole présente une action immunomodulante à la do se(D.I.M.)de 100 à 150 mg par jour chez l'homme adulte et 2,5 mg à 2 mg par kg de poids corporel par jour chez l'enfant.Malheureusement,l'ap- parition d'effets secondaires néfastes empêchent une utilisation au long cours sans risque.l'administration de la déconcentration égale ou supérieure à la millième partie de la D.I.M. met à l'abri des effets secondaires possibles,permet une prescription au long cours en toute sécurité et ainsi une immunostimulation par effet de sommation. En fait,toutes les substances immunomodulatrices-qu'elles soient d'origine humaine,animale,végétale,minérale;qu'il s'agisse de produits de synthèse ou d'hémisynthèse-peuvent être utilisées comme substance de base à déconcentrer.Citons à titre d'exemples non limitatifs:le corynebacterium parvum,les produits d'origine bactérienne(par exemple les endotoxines des bacilles gram-négatifs,la fraction lipidique de ces endotoxines,les exotoxines,les fractions ribosomiales,les fractions des mycobactéries, des pseudomonas,des klepsielles etc...);les molécules chimiques(par exemple::le lévamisole,l'isoprinosine,la phytohémagglutine,le guanosine monophosphate cyclique,le polyacide adénylique,l' adénosine monophosphate cyclique,le poly A:U,le diéthyl de thiocarbonate de soude etc...);les produits d'origine leucocytaire(par exemple l'interféron,le facteur T.F. etc...);les hormones(par exemple la thymosine V,le T.H,P.,les hormones thymiques etc...).là encore,en plus de l'action immunosti- mulante générale,ces produits présentent une action trophique sur tel ou tel tissu ou telles ou telles cellules privilégiés(ées),fonc- tion de l'immunopharmacologie et du métabolisme de ces produits,ce qui servira dans le choix des substances à prescrire. Ces produits présentent le même type d'activité immirnostimulan- te que celui décrit concernant les produits obtenus par déconcentration des substances de base connues pour leur action immunosuppres sive.la posologie,les voies d'administration,le choix de la substance,les véhicules et excipients,les présentations sont les mêmes que ceux(celles) décrits(tes) pour les produits obtenus par déconcentration des substances de base connues pour leur action ummuno- dépressive. La présente demande a encore pour objet les compositions qui contiennent g titre de principe actif au moins un des médicaments décrits ci-dessus. Enfin,les végétaux,les microorganismes uni ou pluricellulaires et les cellules isolées peuvent bénéficier du même procêdé.Il s'agit là encore de déconcentrer au moins à la millième partie de la dose de substance(s) -qui entrasse un dépérissement de la plante,dm microor ganisme ou de la cellule ou l'arrêt ou le ralentissement de leur métabolisme.Par exemple dans les cas des maladies touchant les végétaux,on admistrera soit l'agent causal tel auel ou modifié à des doses égales ou inférieures à la millième partie de la dose entra1nant un effet défavorable sur les plantes ou de la substance ayant des effets analogues sur ces plantes.l'administration se fera par te voie connue de l'homme de l'art (eau d'arrosage,introduction dans l'eau d'irrigation etc...) REVENDICATIONS l-Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie de la dose de substance(s) responsable(s) d'une immunosuppression ou d'une immunodépression c'est-à-dire d'une baisse quelconque de l'immunité spécifique et(ou)non spécifique ou des capacités de défense et (ou) d'adaptation de l'homme et (ou) de l'animal. 2-Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie de la dose de substance(s) responsable(s) d'une immunomodulation c' est-à-dire d'une modification quelconque de l'immunité spécifique et(ou) non spécifique ou(et) des capacités de défense ou(et) d'adaptation de l'homme et(ou) de l'animal. 3-Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie de la dose de substance(s) responsable(s) du dépérissement des végétaux ou(et) des microorganismes ou(et) des cellules isolées et(ou) d'une modification de leur métabolisme et(ou) de leur croissance. 4-A titre de médicaments favorisant notamment les défenses spécifiques et non spécifiques ou développant une action immunostimulante et eutrophique chez l'homme ou(et) l'animal:les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et(ou) 2. 5-A titre de produits favorisant la croissance ou(et) le métabolisme des végétaux et(ou) des microorganismes et(ou) des cellules isolées:les produits tels que définis dans la revendication 3. 6-Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un des médicaments selon les revendications 1 et(ou) 2 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7-Les compositions de produits qui contiennent à titre de principe actif au moins un des produits selon les revendications 5 et (ou) 3.