FR 2545488 A1 19841109 FR 8307270 A 19830502 La présente invention a pour objet de nouveaux carbamates cycliques portant une chalne aryloxyméthyle ou arylméthyle, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux carbamates cycliques répondent plus précisément à la formule générale dans laquelle : . Ar représente un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C-4 ou alkyloxy en C1-C4 ou par un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, . R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et . l'ensemble (n, m, p) prend l'une quelconque des valeurs : (1, 1, 1), (1, 0, 2), (0,0,2) et (1, 0, 1), l'ensemble (n, m, p,) ne pouvant prendre la valeur (1, 0, 1) que dans le cas où Ar représente le groupe parachlorophényle. La présente invention concerne par ailleurs les procédés de préparation des composés de formule (I), procédés explicités ci-après. A/ Les carbamates de formule (I) pour lesquels (n, m, p) = (1, 1, 1) sont obtenus - soit par un procédé qui consiste à cycliser en présence d'un agent basique les composés de formule où Ar a la même signification que dans la formule (I), R1 = alkyle en C1-C4 et A représente un groupe nucléophile. A dans les formules (II) et (IIa) représente de préférence un groupe éthoxy et l'agent basique mis en oeuvre sera avantageusement un méthylate de métal alcalin tel que le sodium par exemple.Par ailleurs,cette réaction de cyclisation sera de préférence réalisée dans un solvant organique, en particulier dans le toluène ou un mélange méthanol-toluène, - soit par un procédé qui consiste à alkyler suivant une réaction dite de transfert de phase, en présence d'un catalyseur dit de transfert de phase, par le sulfate de méthyle ou d'éthyle ou les dérivés de formule R1 -X (III) où R1 = alkyle en C 1-C4 et X représente un groupe nucléophile, les composés de formule : H Ar - O - CHÈO (la) où Ar a la même signification que dans la formule (I), les composés de formule (la) étant obtenus par le procédé ci-dessus à partir des composés de formule (II). Cette réaction de transfert de phase peutêtre effectuée dans un mélange de soude aqueuse et d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le toluène, le benzène ou le chloroforme.Par ailleurs, X dans la formule (III) représente de préférence un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, soit par un procédé qui consiste à condenser, en présence d'un agent basique, les phénols de formule Ar - OH (V) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I), avec le mésylate ou tosylate des composés de formule où R = H oualkyle en C1-C4, l'agent basique étant de préférence un carbonate de métal alcalin. Les intermédiaires de synthèse mis en oeuvre dans les procédés cidessus peuvent être obtenus de la manière suivante. Les composés (II) et (IIa) préférés, c'esSà-dire ceux pour lesquels A = OC2H5, sont obtenus par action du chloroformiate d'éthyle, en présence de triéthylamine, en solution dans un solvant aprotique (THF, chloure de méthylène par exemple), respectivement sur les composés de formule NH2 Ar - O - CH2 4 ou Ar - O - CH2 H OH (VI) (VIa) où Ar et R1 ont les mêmes significations que dans les formules (II) et (IIa). Les composés (VI) sont obtenus par réduction par AlLiH4, dans le THF, des composés de formule où Ar a la même signification que dans la formule (VI). Les composés (VII) sont obtenus par action de l'azoture de sodium dans le DMF sur les composés de formule où Ar a les mêmes significations que dans la formule (VI). Les composés (VIII) sont obtenus par action du N-bromosuccinimide, en présence d'azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.), enmilieu benzénique sur les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (VI). Les composés de formule (Ix) quant à eux sont obtenus par condensation des phénols (V ) avec le mésylate ou le tosylate du composé de formule Le composé (X) est obtenu par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium en milieu éther éthylique du composé Le composé (XI) est obtenu par traitement par le carbonate de potassium dans le méthanol du composé : lui-même obtenu par condensation du benzaldéhyde avec le bis (hydroxyméthyl) malonate d'éthyle (HO- COqC3H5 HO--COOI,' ltéther de pétrole5. en présence d'acide paratoluènesulfonique (APTS) dans Les composés (VIa) sont obtenus par action du carbonate de potassium en milieu méthanolique ou éthanolique sur les composés de formule dans laquelle R1 et Ar ont les mêmes significations que dans la formule (IIa). Les composés (VIb) sont obtenus par action des amines de formule R 1NH2 dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (VIb) sur les composés de formule (Viii) ou (VIIIa). Les composés (VIIIa) sont obtenus par action du chlorhydrate du chlorure d'irnidoylede la N,N-diméthylbenzamide en présence de pyridine et en solution dans le chlorure de méthylène, sur les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (VIIIa). Les composés (XIII) sont obtenus par hydrolyse acide des composés (IX), effectuée de préférence dans un mélange de TMF et d'acide chlorhydrique 2N. Les composés (IV) sont obtenus par cyclisation par le méthylate de sodium, en milieu méthanol et toluénique des composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (IV). Les composés (XIIIa) sont obtenus par traitement des composés dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (XIIIa), par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon, en milieu éthanolique. Les composés (XIV) sont obtenus par action du chloroformiate d'éthyle, en présence de triéthylamine et en solution dans un solvant apro- tique (chlorure de méthylène, THF, DMF, ...) sur les composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (XIV). Les composés (XV) sont quant à eux obtenus par condensation du mésylate ou du tosylate du composé (X) avec les amines de formule R - NH2 (XVI) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (XV). B/ Les carbamates de formule (I) pour lesquels (n, m, p) =(1, O, 2) ou (O, O, 2) et R = alkyle en C -C sont obtenus par un procédé qui consiste à alkyler suivant une réaction dite de transfert de phase, en présence d'un catalyseur dit de transfert de phase, par le sulfate de méthyle ou d'éthyle ou les dérivés de formule R1 ~ X (III) où R1 = alkyle en C1-CX et X représente un groupe nucléophile, les composés de formule où Ar et n ont la même signification que dans la formule (I). Cette réaction de transfert de phase peutetre effectuée dans un mélange de soude aqueuse et d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le toluène, le benzène ou le chloroforme.Par ailleurs, X dans la formule (III) représente de préférence un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. Les composés (Ib) sont pour leur part obtenus par un procédé qui consiste à cycliser par le carbonate d'éthyle, en présence d'un agent basique, les composés de formule où Ar et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés (XVII) sont obtenus par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans l'éther éthylique (ou le THF), des composés de formule dans laquelle Ar et n ont les mêmes significations que dans la formule (XVII). Les composés (XVIII) sent obtenus par réduction par le bor@hydrure de sodium dans l'acide acétique des composés de formule dans laquelle Ar et n ont les mêmes significations que dans la formule (XVIII). Les composés (XIX) sont obtenus par condensation de l'ammoniac sur les composés de formule dans laquelle Ar et n ont les mêmes significations que dans la formule (XIX). Les composés (XX-) quant à eux sont obtenus soit par condensation dans le DMSO, en présence d'hydrure de sodium, du chlorure d'acétoacétate d'éthyle avec les phénols de formule (V) quand dans la formule (XX) n = 1, soit par action de l'éthanol au reflux sur les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule- (XX), quand dans la formule (XX) n = 0. MELDRUM LeCseE (XXI) sont obtenus par condensation de l'acide dit de avec les composés de formule Ar - CH2 - COCl (XXII) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (XXI), dans le chlorure de méthylène, en présence de pyridine. C/ Les carbamates de formule (I) pour lesquels (n, m, p) = (1, 0, 1) et Ar représente le groupe parachlorophényle, sont obtenus par un procédé qui consiste à condenser, en présence d'un agent basique, le parachlorophénol avec le mésylate ou le tosylate des composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). L'agent basique pourra par exemple être constitué par un carbonate de métal alcalin et la condensation pourra être réalisée dans un solvant organique tel que le DMF. Les composés (XXIII) sont obtenus par réduction par le borohydrure de sodium, en milieu éthanolique des composés de formulé : dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (XXIII) et les composés (XXIV) sont quant à eux obtenus par cyclisation dans le chlorure de méthylène, en présence de N,N-diméthylaniline et par le phosgène des composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (XXIV). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention Exemple 1 : méthyl-3 (parachlorophényl)oxyméthyl-5 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2 (I) Numéro de code 14 On laisse agiter pendant 52 heures à température ambiante, un mélange de 2,8 g de (parachlorophényl? oxyméthyl-5 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2[(Ia), numéro de code 7, obtenu selon l'exemple 27, de 1,46 g de sulfate de méthyle et 0,41 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium [(n-C4H9)4N+HS0Ç) dans 80 ml de NaOH à 50 % et 80 ml de toluène. Puis on décante, lave la phase toluènique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit obtenu est purifié par chromato- graphie liquide sous moyenne pression (M.P.L.C.-silice). Par-élution par le mélange acétate d'éthyle 95 % - n-heptane 5 %, puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,41 g (rendement : 81 %) dupnoduit attendu. Exemple 2 : (parachlorophényl) oxyméthyî-5 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2 (Ia) Numéro de code : 7 A une solution de 5 g d'éthoxycarbonyl amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol [(II), obtenu à l'exemple 3], dans 50 ml de toluène, on ajoute une solution de 0,5 ml de méthylate de sodium dans le méthanol (soit 0,4 g de sodium dans 0,5 ml de méthanol). Puis on chauffe la solution en distillant l'éthanol formé. Après 15 minutes, on filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 65 %. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) et notamment ceux figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 1 à 6 et 8 à 14, ainsi que les composés de formule (IV), mais à partir des composés de formule (XIILa) et notammentl'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2 (IV) . Point de fusion : 80 C . Formule brute : C5H9NO3 . Poids moléculaire : 131, 13 .Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 45,79 6,92 10,68 Trouvé (%) 46,10 7,14 10,63 Exemple 3 : éthoxycarbonylamino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol [(II), Ar = A un mélange de 9 g d'amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol sous forme base [(VI), Ar = obtenu à l'exemple 4] et de 7 ml de triéthylamine dans 100 ml de THF, refroidi à 0 C, on ajoute lentement 4,4 ml de chloroformiate d'éthyle, puis on laisse revenir à température ambiante. On filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 93 %. @ Point de fusion : 80 C . Formule brute : C13H18CINO4 . Poids moléculaire : 267, 14 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'ensemble des composés de formule (II) ou (IIa), à partir des composés (VI) ou (VIa), ainsi que les composés de formule (XIV) à partir des composés de formule (XV). Exemple 4 : amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1, chlorhydrate A une suspension maintenue à 0 C de 11,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 54 g de benzoate dazido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 [(VII), préparé selon l'exemple 53 dans 250 ml de THF.Puis on porte au reflux pendant deux heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, puis à l'aide d'eau, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther éthylique, ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'alcool et d'hexane. On obtient ainsi avec un rendement de 70 % le produit attendu dont le point de fusion est de 1360 C. Exemple 5 : benzoate d'azido-3 parachlorophénoxyméthy.l-2 propanol-1 On laisse agiter à 0 C pendant 14 heures un mélange de 60 g de bromo-1 benzoyloxy-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propane [(VIII), obtenu à l'exemple 6] et de 9,8 g d'azoture de sodium dans 600 ml de DMF. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient avec un rendement de 99 % le produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile qui est utilisée telle quelle pour la préparation du composé (VI) selon l'exemple 4. Exemple 6 : bromo-1 benzoyloxy-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propane A une solution portée entre 30 et 50 C de 100 g de parachlorophénoxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(IX, préparé selon l'exemple 9] dans 1500 ml de benzène, on ajoute simultanément 58,4 g de NBS et 7 g d'AIBN. On maintient la température entre 50 et 600 C, puis après environ 2 heures, on refroidit, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi avec un rendement de 82 % le produit attendu dont le point de fusion est de 670 C. Exemple 7 : orthométhoxyphénoxyméthyl-2 propanediol-1,3 On laisse agiter à 500 C pendant 5 heures une solution de 27,2 g d'orthométhoxyphénoxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(IX), préparé selon l'exemple 9] dans 100 ml de THF et 60 ml d'HCl2N. Puis on ajoute de la soude concentrée, évapore le THF et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient ainsi avec un rendement de 65 % le composé attendu sous forme cristallisée, composé dont le point de fusion est de 860 C. Exemple 8 : chloro-1 benzoyloxy-3 orthométhoxyphénoxyméthyl-2 propane A une solution de 75 g de N,N-diméthylbenzamide dans 500 ml de chlorure de méthylène, maintenue à 0 C, on ajoute lentement 120 g d'une solution de phosgène dans le chlorure de méthylène. Puis on maintient une nuit à température ambiante, puis évapore le solvant et le phosgène en excès. Le résidu cristallisé obtenu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à 100 C. On ajoute lentement une soludion de 40 g d'orthométhoxyphénoxyméthyl2 propanediol-1, 3 [(XIII), obtenu à l'exemple 7] dans 800 ml de chlorure de méthylène et 40 g de pyridine. On laisse à 100 C pendant 3 heures puis à température ambiante pendant une nuit.Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. On obtient le composé attendu (huile) avec un rendement de 67 %. Exemple 9 : parachlorophénoxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 A une suspension de 167 g de parachlorophénol et de 898,4 g de carbonate de potassium dans 1200 ml de DMF, portée à 600 C, on ajoute (après 40 minutes) une solution dans la pyridine de 348,4 g de tosyloxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 obtenue par action du chlorure de tosyle sur l'hydroxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(X), exemple iO], puis on porte le mélange à 80-900 C. Après 12 heures, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave à l'eau, puis à l'aide de NaOH aqueuse 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans le méthanol et on obtient ainsi le composé attendu (point de fusion : 820 C) avec un rendement de 68 %. Exemple 10 : hydroxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (X) A une suspension de 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 70 ml d'éther éthylique, on ajoute lentement de façon à maintenir un léger reflux une solution de 5 g de méthyloxycarbonyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 C(XI), préparé à l'exemple 11], dans 80 ml d'éther éthylique. Puis on porte à reflux pendant 3 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, filtre, évapore le filtrat et obtient le produit attendu (huile) avec un rendement de 98 %. Par le même procédé, mais à partir des composés (XVIII), on obtient les composés de formule (XVII), et à partir des composés (XXIV) on obtient les composés (XXIII). Exemple 11 : méthyloxycarbonyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XI) On agite. pendant 18 heures à 50 C un mélange de 166 g de diéthoxycarbonyl-5,5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(XII), préparé à l'exemple 12] et de 83 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un peu d'éther éthylique et filtre le précipité obtenu.On obtient ainsi 69 g du composé attendu (rendement : 58 %) dont le point de fusion est de 700 C Exemple 12 : diéthoxycarbonyl-5,5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XII) On porte au reflux pendant 3 heures, en éliminant l'eau formée, un mélange de 23,6 g de dihydroxyméthyl-2,2 malonate d'éthyle, de 11,3 g de benzaldéhyde et de 1 g d'APTS dans 250 ml d'éther de pétrole (40-60). Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On isole ainsi 22,2 g du composé attendu (rendement :-67 %) [Eb0 > 1 = 1750 C] Exemple 13 : N-méthylamino-3 phénoxyméthyl-2 benzoyloxy- 1 propane [(VIb), Ar = C6H5, R1 = CH3] On laisse agiter pendant 12 heures à 400 C en tube scellé un mélange de 3,5 g de bromo-1 benzoyloxyméthyl-3 phénoxyméthyl-2 propane (VIII) et de 30 ml d'une solution éthanolique saturée de méthylamine. Après évaporation du solvant et de la méthylamine en excès, le produit brut est utilisé tel quel dans le procédé objet de l'exemple 14. Exemple 14 : N-méthylamino-3 phénoxyméthyl-2 propanol-1, oxalate [(VIa), Ar = C6H5, R1 = CH3] Le produit brut obtenu à l'exemple 13 précédent est agité pendant 12 heures dans une suspension de 100 ml de méthanol contenant 0,5 g de carbonate de potassium. Puis on filtre, évapore -le filtrat, chromatographie le produit brut sur une colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène 90 % méthanol 10 %), dissout le produit élué dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'alcool isopropylique.On obtient ainsi avec un rendement de 87 % le produit attendu dont le point de fusion est de 1260 C.- Exemple 15 : paranitrophénoxyméthyl-5 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2 (I) Numéro de code : 12 A une solution de 16,7 g de composé (IV) pour lequel R = H et obtenu selon exemple 2, dans 200 ml de pyridine, refroidie à -10 C, on ajoute en 90 minutes une solution de 24,3 g de chlorure de tosyle dans 60 ml de pyridine. Puis on laisse en contact 2 heures à température ambiante. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène après avoir neutralisé à l'aide d'acide acétique aqueux (1 M), lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et filtre le produit obtenu (21 g ; rendement 58 % ; point de fusion 1220 C). 5 g de ce précipité sont ajoutés à une suspension portée à 600 C de 2,4 g de paranitrophénol et de 9,7 g de carbonate de sodium dans 70 ml de DMF. Après l'addition, on porte le melange à 800 C pendant 1 heure, puis refroidit, évapore une partie du solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution de chlorure de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3,3 g (rendement : 74 %) du produit attendu. Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I), notamment ceux figurant dans le tableau I et de numéros de code 1 à 11, 13 et 14, ainsi que le composé (I) de numéro de code 23 figurant dans le tableau I, mais à partir du composé de formule (XXIII) correspondant (préparé selon l'exemple 10). Exemple 16 : N-éthoxyearbonylaminométhyl-2 propanediol-1,3 [(XIIIa), R = H] A une solution de 41 g de N-éthoxyearbonylaminométhyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(XIV), R = H, obtenu selon l'exemple 3] dans 400 ml d'éthanol et 40 ml d'éthanol chlorhydrique J4 N, on ajoute 3,7 g de palladium sur charbon à 10 %, puis on hydrogènolyse en autoclave, sous une pression de 100 mbars d'hydrogène à température ambiante, pendant 4 heures. Puis on filtre, neutralise le filtrat à l'aide de bicarbonate de sodium, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (MPLC).Par élution par les mélanges chloroforme méthanol 95/5, puis 90/10, on obtient 23,5 g (rendement : 86 %) du produit (huileux) attendu. Exemple 17 : aminométhyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XV) On chauffe à 1200 C pendant 8 heures en au.toclave un mélange d'une solution de 120 g d'ammoniac dans 1000 ml de méthanol et de 300 g de tosylate du composé (X) obtenu à l'exemple 10 (ce tosylate étant obtenu par action du chlorure de tosyle en solution dans la pyridine sur le composé (X) selon le protocole opératoire décrit au début de l'exemple 15). Puis on refroidit, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, basifie à l'aide de potasse aqueuse 10 N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est purifiépar chromatographie sur colonne de silice (MPLC).Par élution par les mélanges chlorure de méthylène - méthanol 90/10, 85/15, 80/20 et 75/25, on obtient 113 g (rendement : 68 %) du produit (huileux) attendu. Spectre de RMN : (CDC1,) ? DMSO : ppm = 7,35, m (5 H aromatiques) 5,45, s (H en 2) ; 4,17, s (4 1,4, m (H en 5) ; 1,3, s (2 H H /O-CH3 ) échangea6les 3,10, d (CH2-NH2) : nu2). Exemple 18 : parachlorophénoxyméthyl-4 tétrahydro-3,4,5,6 oxazine-1,3 one-2 (Ib) Numéro de code : 18 A une solution de 14 g d'amino-3 parachlorophénoxy-4 butanol-1 n = 1 ; préparé selon l'exemple 10] dans 150 ml de toluène et de 8,7 ml de carbonated'éthyle, on ajoute 3 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium (1,5 g de sodium dans 3 ml de méthanol). Puis on porte le mélange au reflux pendant 4 heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi avec un rendement de 34 % le produit attendu (cristallisé). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de formule particulière (Ib) et notamment ceux de numéros de code 15 à 17 et 19 à 22 figurant dans le tableau I. Exemple 19 : amino-3 parachlorophénoxy-4 butanoate d'éthyle, chlorhydrate A 600 ml d'acide acétique refroidis à 0 C, on ajoute lentement 16,6 g.de borohydrure de sodium. PuiB on laisse revenir à température ambiante et on ajoute lentement 56,2g d'amino-3 parachlorophénoxy-4 butène-2 oate d'éthyle [(XIX), préparé selon l'exemple 203. On laisse à température ambiante pendant 8 heures puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, dilue par de l'éther éthylique et neutralise lentement par de la soude concentrée. On décante la phase éthérée, l'extrait à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, lave à l'éther, neutralise par de la soude concentrée, extrait à l'éther éthylique, puis à l'aide de chlorure de méthylène.Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées. Le résidu est dissous dans l'éther éthylique, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu (point de fusion : 105 C) avec un rendement de 85 %. Exemple 20 : amino-3 parachlorophénoxy-4 butène-2 oate d'éthyle On fait passer un courant d'ammoniac gazeux pendant 3 heures dans 56,5 g de parachlorophénoxy-4 oxo-3 butanoate d'éthyle [(XX), préparé selon l'exemple 21]. Puis on dilue par de l'éther éthylique, lave à l'eau4 sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient le produit attendu (huileux) avec un rendement pratiquement quantitatif Exemple 21 : parachlorophénoxy-4 oxo-3 butanoate d'éthyle A 34,4 g d'hydrure de sodium à 80 % sous atmosphère d'argon, lavé à l'éther de pétrole, on ajoute 300 ml de DMSO. On refroidit le mélange par un bain de glace, puis on introduit lentement une solution de 115,7 g de parachlorophénol dans 150 ml de DMSO.On laisse à température ambiante pendant 2 à 3 heures, on refroidit à nouveau le mélange ajoute lentement une solution de 49,10 g de chloroacétoacétate d'éthyle dans 50 ml de DMSO. Puis on laisse à température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange lentement dans de l'eau glacée acidulée, extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi avec un rendement de 74 % le produit attendu cristallisé dont le point de fusion est de 580 C. Exemple 22 : phényl-4 oxo-3 butanoate d'éthyle [(XX), Ar = C6H5, H5, n = O] On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 155 g du composé (XXI) obtenu à l'exemple 23, dans 800 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis à liteau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate dé sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient ainsi le produit attendu (rendement : 76 %) dont le point d'ébullition sous 0,1 mm Hg est 1030 C. Exemple 23 : phénylméthylcarbonyl-5 diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3 [(XXI), Ar = C6H5] A un mélange refroidi à 0 C de 85,5 g d'acide de MELDRUM dans 97 ml de pyridine et 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 1 heure 85,5 ml de chlorure de phénacétyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, lave avec une solution d'acide 1 N (en refroidissant),. à l'eau, sèche sur sulfate de sodium la phase organique, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 155 g (rendement :ru100 %) du produit attendu dont le point de fusion est de 880 C. Exemple 24 : méthyloxycarbonyl-4 oxazolidinone-2 [(XXIV), R = H] Une solution de 32 g de phosgène dans 500 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à une solution refroidie entre O et 50 C de 38 g d'ester méthylique de la sérine dans 200 ml de chlorure de méthylène et 82 ml de N,N-diméthylaniline. Puis on laisse 1 heure à00 C, laisse revenir à température ambiante, ajoute quelques spatules de bicarbonate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC).Par élution par les mélanges acétate d'éthyle - n-heptane (65-35) puis (70-30), on obtient 30,2 g (rendement : 65 %) du produit attendu (huileux). TABLEAU I Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 63,79 6,32 6,76 1 # H 1 1 1 C11H13NO3 207,28 138 Tr. 63,47 6,33 6,74 Cal. 60,75 6,37 5,90 2 # " " " " C12H15NO4 237,25 120 Tr. 60,55 6,64 5,91 Cal. 60,75 6,37 5,90 3 # " " " " C12H15NO4 237,25 122 Tr. 61,05 6,44 5,91 Cal. 60,75 6,37 5,91 4 # " " " " C12H15NO4 " 165 Tr. 60,65 6,32 5,82 TABLEAU I (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 54,67 5,01 5,80 5 # H 1 1 1 C11H12CINO3 241,67 128 Tr. 54,47 5,01 5,93 Cal. 54,67 5,01 5,90 6 # " " " " " " 117 Tr. 54,94 5,31 5,80 Cal. 54,67 5,01 5,80 7 # " " " " C11H12CINO3 " 159 Tr. 54,47 4,92 5,77 Cal. 58,66 5,37 6,22 8 # " " " " C11H12FNO3 225,21 146 Tr. 58,28 5,49 5,79 TABLEAU I (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 65,14 6,83 6,33 9 # H 1 1 1 C12H15NO3 221,25 174 Tr. 64,87 6,92 6,38 Cal. 52,36 4,39 5,09 10 # " " " " C12H12F3NO3 275,22 148 Tr. 52,60 4,38 5,26 Cal. 62,06 5,21 12,06 11 # " " " " C12H12N2O3 232,23 180 Tr. 61,78 5,25 11,97 Cal. 52,37 4,80 11,11 12 # " " " " C11H12N2O5 252,22 166 Tr. 52,30 4,84 11,01 TABLEAU I (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 47,85 4,02 5,07 13 # H 1 1 1 C11H11Cl2NO3 276,12 163 Tr. 47,64 3,97 5,05 Cal. 56,36 5,52 5,48 14 # " " " " C12H14CINO3 255,70 106 Tr. 56,07 5,79 5,77 Cal. 63,75 6,32 6,76 15 # " " " " C11H13NO2 207,22 132 Tr. 63,68 6,61 6,74 Cal. 54,67 5,01 5,80 16 # " " " " C11H12CINO3 241,67 134 Tr. 54,54 4,99 6,02 TABLEAU I (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 54,67 5,01 5,80 17 # H 1 0 2 C11H12CINO3 241,67 80 Tr. 54,91 5,29 5,66 Cal. 54,67 5,01 5,80 18 # " " " " C11H12CINO3 241,67 116 Tr. 54,36 4,71 5,77 Cal. 60,75 6,37 5,90 19 # " " " " C12H15NO4 237,25 86 Tr. 60,83 6,65 6,13 Cal. 69,09 6,85 7,33 20 # " 0 0 2 C11H13NO2 191,22 150 Tr. 68,95 6,71 7,29 TABLEAU I (Suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- R n m p Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N 21 # H 1 0 2 C11H12CINO2 +1,5% H2O 225,67 Cal. 57,66 5,45 6,12 + 1,5% H2O 117 Tr. 57,82 5,61 6,05 Cal. 65,14 6,83 6,33 22 # " " " " C12H15NO3 221,25 82 Tr. 65,10 7,02 6,34 Cal. 52,76 4,43 6,15 23 # " " " " C10H10CINO3 227,64 147 Tr. 52,68 4,65 6,12 Cal. Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques notamment des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants. L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973). Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après. La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). TABLEAU II Composés testés Toxicité aiguë (souris) Diminution de la léthalité à la DL50 (mg/kg/i.p.) bicuculline (souris) DE50 (mg/kg/i.p.) 2 > 400 100 4 a It 5 n n 6 n 37 7 " 15 8 " 25 10 n 11 11 n 56 13 n 45 14 " 36 17 | n 52 18 n 25 19 n 66 21 " 38 22 350 100 23 > 400 47 Il ressort des résultats présentés dans le tableau II que l'écart entre les doses actives et les doses toxiques permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I). La présente invention concerne par conséquent également l'applicatio en thérapeutique, à titre de médicaments, des carbamates de formule (I) et nota ment pour le traitement des troubles du système nerveux ventral et en particulier à titre de médicaments antiépileptiques et myorelaxants. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront de préférence sous une forme appropriée à l'a ministration soit par voie orale telle que comprimés, dragées, gélules, etc... soit par voie intraveineuse ou intramusculaire telle qu'ampoules injectables. Enfin, les médicaments et compositions pharmaceutiques ci-dessus peuvent être administrées à des doses pouvant atteindre 1 g de principe actif par jour par voie orale (en 1 ou plusieurs prises) ou à des doses pouvant atteindre 100 mg de principe actif par jour par voie intraveineuse ou intramusculaire (en 1 ou plusieurs injections). REVENDICATIONS 1. Carbamates cycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle . Ar représente un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène; par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C-4 ou -alkyloxy en C 1-C4 ou par un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, . R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et l'ensemble (n, m, p) prend l'une quelconque.des valeurs : (1, 1, 1), (1, O, 2), (0,0,2) et (1, 0, 1), l'ensemble (n, m, p,) ne pouvant prendre la valeur Ci, O, 1) que dans le cas où Ar représente le groupe parachlorophényle. 2. Carbamates cycliques selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (n, m, p) prend la valeur (1, 1, 1) et le couple (Ar-, R) prend l'une quelconque des significations suivantes 3. Carbamates cycliques selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (n, m, p) prend la valeur (1, 0, 2) et le couple (Ar-, R) prend l'une quelconque des significations suivantes 4. Carbamates cycliques selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (n, m, p) prend la valeur (0, O, 2) et le couple (Ar-, R) prend l'une quelconque des significations suivantes 5. Carbamate cyclique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I Cl z O - CH2 Éro 6.Médicaments possédant notamment une activité anticonvulsivante, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 6, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des carbamates de formule (I) définie à la revendication 1 pour lesquels (n, m, p) = (1, 1, 1), caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser en présence d'un agent basique les composés de formule où Ar a la même signification que dans la formule (I), R1 = alkyle en 1-C4 et A représente un groupe nucléophile. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que A représente un groupe éthoxy et en ce que l'agent basique est un méthylate de métal alcalin. 10. Procédé de préparation des carbamates de formule (I) définie à la revendication 1 pour lesquels (n, m, p) = (1, 1, 1), (1, O, 2) ou (O, 0, 2) et R = alkyle en C1-C4, caractérisé en ce qu'il consiste à alkyler suivant une réaction dite de transfert de phase, en présence d'un catalyseur dit de trans fert de phase, par le sulfate de méthyle ou d'éthyle ou les dérivés de formule R1 - X (III) où R1 = alkyle en C1-C4 et X représente un groupe nucléophile, les composés de formule où Ar et n ont la même signification que dans la formule (I). 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on opère dans un mélange de soude aqueuse et d'un solvant organique choisi parmi le- chlorure de méthylène, le benzène, le toluène et le chloroforme. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 1f, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. 13. Procédé de préparation des carbamates de formule (I) définie à la revendication 1 pour lesquels (n, m, p) = (1, 1, 1) ou (1, 0, 1), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en présence d'un agent basique, les phénols de formule Ar - OH (V) dans laquelle Ar a les mêmes significations'que dans la formule (I), avec le mésylate ou tosylate des composés de formule où R = H ou alkyle en C1-C4. 14. Procédé de préparation des carbamates de formule (I) définie à la revendication 1 pour lesquels (n, m, p) = (0, O, 2) ou (1, 0, 2) et R = H, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser par le carbonate d'éthyle, en présence d'un agent basique, les composés de formule où Ar et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). 15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'agent basique est constitué par un carbonate ou un méthylate de métal alcalin 16. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des carbamates selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule (1V) définie à la revendication 13 ou de formule (XVII) définie à la revendication 14.