FR 2541279 A1 19840824 FR 8319624 A 19831205 La présente invention a pour objet des 6 (1-fluoroéthyl)-et 6-(1'-fluoro-1'-méthyléthyl)-carbapénèmes, leur procédé de preparation et leur utilisation en chimiotherapie. Le brevet européen n 1628 décrit un grand nombre de derives du carbapenême ayant une activité antibiotique, mais ne fait aucune mention des composés fluoroalkylés de la présente invention et de leurs propriétes antibiotiques avantageuses. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 represente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe cycloalkyle chacun pouvant être non substitue ou mono ou poly substitue par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-infe- rieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle;; un groupe de formule IIc (CH2)p-R7 IIc dans laquelle R7 représente un groupe phényle ou un hétérocycle sature ou insaturé a 5 ou 6 chainons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N et qui peuvent être non substitués ou mono ou poly substitués par un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phenyl- thio, sulfamoyle,guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle ou carbamoyleet p signifie 0, 1, 2 ou 3; ou un groupe répondant a l'une des formules dans lesquelles R4, R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et chacun représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inferieur ou R4 et R6 et/ou R5 et l'un des groupes CH2 peuvent former un cycle, de même que R5 et R6 dans la formule II et R4 et R5 dans les formules lia et IIb, ces cycles pouvant être non substitues ou mono ou poly substitues par un groupe alkyle, hydroxy, carboxy oudi-(alkyl-inferieur)-amino m signifie 2 ou 3, et n signifie 1, 2 ou 3 avec la condition que lorsque R1 représente l'hydrogène et que le groupe qui le contient présente la configuration I R2 est autre qu'un groupe acétylaminoéthyle;; ou des formes protégées et/ou des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de cas composes; sous forme d'acides libres ou de sels ou sous forme d'ions amphotères. Les composes de l'invention peuvent être préparées A) en introduisant un groupe -S-R2 dans un composé de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations donnees plus haut, R8 represente un groupe éliminable R3 représente un groupe protecteur ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou B) en echangeant le groupe OH dans un compose de formule IV dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations donnees plus haut, ou un précurseur de ce composé, par un atome de fluor et le cas échéant, en éliminant le groupe protecteur du composé ainsi obtenu ou en convertissant le compose ainsi obtenu en un autre ester physiologiquement hydrolysable et acceptable et/ou en sa forme protegee ------------------------------ et en isolant le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme d'un ion amphotère. Le procéde A) peut etre réalise selon les méthodes habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou l'acetonitrile,et de preference a des températures réduites, par exemple a environ OOC. Le procédé B) peut être realisé selon les méthodes habituelles,par exemple en utilisant un trifluorure de dialkylamino-sulfuryle tel que le tri fl uorure de diéthylamino-sulfuryle. L'elimination des groupes protecteurs est effectuée selon les méthodes habituelles,de même que l'i.so- lation et la purification des produits obtenus. La préparation et l'interconversion des esters, des formes protégées et des sels, est aussi effectuée selon les méthodes habituelles. Des procédés pour la préparation de carbapénèmes sous leurs diverses formes sont aussi décrits dans a littérature, par exemple dans les publications des demandes de brevets européens n 1628, 10316, 17992, 37080, 37081, 388869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317, et peuvent le cas chant être utilisés de façon analogue pour la préparation des composés de l'invention. Les produits de départ de formule III sont nouveaux et peuvent être préparés en introduisant le groupe R8 dans un composé de formule V dans laquelle R1, R3 et R8 ont les significations données plus haut. Comme exemple de groupes éliminables R8 on peut citer ceux formés par la réaction du groupe hydroxy avec un chlorure d'ester de l'acide phosphorique,par exemple, avec un chlorophosphate de diphenyle ou avec 1 acide sulfonique, par exemple avec l'acide p-toluène sul fonique. Les composés de formule IV peuvent être préparés de manière analogue a celle décrite pour le procédé A) mentionné plus haut, a partir de composés de formule Va Le procédé est conventionel et comprend l'introduction du groupe R8 puis du groupe -S-R2. Les composes de formule V sont aussi nouveaux et peuvent, par exemple, être préparés selon les schémas réactionnels suivants ou de façon analogue aux méthodes décrites dans les schémas réactionnels mentionnés plus haut. SCHEMA REACTIONNEL 2 : Les reactions indiquees sur ces schémas peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles pour le type de réaction concerne. La cyclisation peut par exemple être réalisée dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, en présence d'un catalyseur a base d'un metal de transition. On peut citer l'acétate de rhodiuoII ou 1'acétyl- acétonate de cuivre comme exemples de catalyseur a base d' un metal de transition. Les composés de formule V et Va peuvent exister sous les formes tautomères suivantes Les produits intermédiaires restant sont soit connus ou peuvent être préparés de façon analogue aux méthodes connues et/ou comme décrit ci-après dans les exemples. Les carbapénèmes tels que ceux de la présente application contiennent 2 centres de chiralité dans le cycle (5 et 6) Ils peuvent être présents dans les diverses configuration, en tant qu'isomères 6R,5R , 6S,5S , 6S,5R ou 6R,5S ou en tant que leurs mélanges. Lorsque les produits de départ utilisés ont une configuration particulière, les produits finals obtenus auront la même configuration tandis que les produtts de départ melangés produiront des produits finals mélangés. Ainsi la configuration de ces composes ne change pas pendant les reactions telles que A) ou B) décrites plus haut. Les melanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles telles que la cristallisation fractionnée. On sait que l'activité biologique peut être attribuee aux composés, dans lesquels la position 5 est de configuration R. On a un autre centre de chiralité lorsque R1 représente l'hydrogène et celui-ci demeure in- changé pendant les réactions, telles que A) decrite plus haut. Cependant, dans les réactions telles que B), où on introduit le fluor, l'inversion se produit. Par consequent, par la fluoration d'un produit de départ 8-R-hydroxy on obtient un produit final 8-S-fluoro et vice versa. Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un ester facilement séparable peuvent être utilisés comme agents chimiotherapiques, en particulier comme agents antimicrobiens comme indiqué par leur action inbibitrice sur diverses bactéries, (par exemple Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptoçoccus aronson, Streptococcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcuspyogenes, Streptocoecus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganSi, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens et Salmonella typhimurium),par une série de tests de dilution in vitro à des concentrations comprises, par exemple entre 0,001 et 50 yg/ml, et par des tests in vivo chez la souris, à des doses comprises, par exemple entre environ 0,1 et 100 mg/kg. Les composes de l'invention exercent par ailleurs un effet d'inhibition sur des 5-lactamases a des concentrations comprises entre 0,1 et 10 Wg/ml. L'activité enzymatique des preparations de ss-lactamases de bactéries a gram positif et a gram négatif peut etre testee en utilisant comme substrat chromogène, la nitrocéfine (Publication de C.H. O'Callaghan et coll., dans Novel method for detection of ss-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vo. 1, N 4, 283-288/ 1972). L'inhibition des ss-lactamases est déterminée dans une solution tampon de phosphate 0,1 M (pH = 7) en utilisant le même substrat.On préincube les enzymes avec les inhibiteurs à 25 C et à des concentrations appropriees ou on ajoute simultanément les inhibiteurs et le substrat (nitrocéfine) et on mesure l'inhibition de l'hydrolyse du substrat provoquée par les inhibiteurs par comparaison avec l'hydrolyse non-inhibée. L'activité est exprimée en S d'inhibition ou en IC50 (= concentration de l'inhi- biteur, qui inhibe 50% de l'enzyme). Cet effet d'inhibition est aussi apparent dans la synergie marquée démontrée avec d'autres antibiotiques ss-lactames sur des bactéries produisant des ss-lactamases. Les composés de l'invention sont stables par rapport aux ss-lactamases. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en chimiothérapie, en particulier en tant qu'antibiotiques antibactériens actifs. Pour cette utilisation, la dose quotidienne appropriee est comprise entre environ 1 et 6 g, admi nitrée avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour, les doses quotidiennes contenant d'environ 250 a 3000 mg, ou sous forme de- libération retardée. Les composés sous norme libre peuvent être utilises sous cette forme ou sous la forme d'un sel chimiotherapiquement acceptable, ces formes ayant le même type d'activité que les formes libres. Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'ammonium ou d'aminoacides. Les composés peuvent être associés a des véhicules ou diluants habituels chimiothérapiquement acceptables, et peuvent être administrés sous forme de comprimés, de gélules ou sous forme parentérale. De telles compositions font aussi partie de la présente invention. Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 6 (par exemple de 1 a 4) atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. De la même manière, les groupes alcényle et alkynile contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier de 2 a 3 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence 3 a 6 atomes de carbone. Par groupe acylaminoalkyle inférieur il faut comprendre par exemple -CH2CH2.NH.CO.C2Hs, -CH3; -CH2CH2; NH.CO.CH2.C6Hs; -CH2CH2.NH.CO.CH2CH2.NH2; -CH2CH2.NH.CO.CH2.NH2. Les hétérocycles comme R7 comprennent, par exemple et morpholino Les groupes protecteurs sont ceux habituellement utilises en chimie des antibiotiques pour proteger les groupes OH,;4H2 et COOH. Ils comprennent les groupes p-nitrobenzyle* p-nitrobenzyloxycarbonyle, t-butyldiméthylsilyle et triméthylsilyle. Les groupes ester physiologiquement hydrolysables et acceptables (aussi connus comme groupes ester facilement séparables ) sont ceux qui sont hydrolysablesdans des conditions physiologiques pour donner des bases qui sont elles-mêmes physiologiquement acceptables; de tels esters.comprennent les groupes acétoxyméthyle, l-acétoxyéthyle, l-ethoxycarbonyloxyéthyle, 5-indanyle ou de préférence, pivaloyloxyméthyle, hexanoyloxyméthyle, phtalidyle, éthoxycarbonyl méthoxyméthyle ou 3-ethoxycarbonyl-l-acétonyle. Certains groupes protecteurs peuvent aussi être des groupes physiologiquement hydrolysables et acceptables et vice versa. Les substituants préférés sont R1 = a) H; b) CH3 R2 = a) un groupe alkyle inférieur ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, acylamino, carboxy; b) -(CH2)p-R7 c) II, IIa ou II b de préférence IIa R4, R5, R6 = a) H, un groupe alkyle, en particulier un groupe methyle b) des cycles fermés R7 = a) des heterocycles individuels comme listés plus haut b) un groupe méthyltétrazolyle,morpholino p = 0, 1, 2, 3 ou de préférence O ou 2 m = 2 ou 3 de préférence 2 n = 1, 2, ou 3 de préférence 1 Les combinaisons de ces significations et des formes préférées sont particulièrement intéressantes. On peut citer comme. exemples les composés dans lesquels R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 represente un groupe alkyle inférieur, ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxy, imino, alkylimino et/ou un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltetrazolyle ou morpholino. Des exemples de groupes de composés de formule I particuliers sont ceux dans lesquels R1 represente l'hydrogène et R2 represente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, ou cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, l'azote pouvant flaire partie du cycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl-inferieur)-amino; ou un groupe de formule II ou IIa, dans laquelle R3, R4 et peuvent être identiques ou differents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et n ont les significations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protégée ou sous forme d'ester facilement separable ou sous forme d'un sel ayant un cation organique ou minéral (Groupe de composes P1 (2)). Un autre groupe est celui dans lequel R1 represente l'hydrogène ou ùn groupe méthyle; R2 represente l'hydrogène* un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inferieur, ou un cycloalkyle qui peuvent etre substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, l'azote pouvant faire partie du cycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino; un groupe de formule -(CH2)p-R7, dans laquelle p signifie 0, 1, 2 ou 3 et R7 represente un groupe phenyle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N; ou un groupe de formule II ou lia, dans laquelle R4, R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et representent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et n ont les significations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protégée ou sous forme d'ester facilement séparableousous forme d'un -sel ayant un cation organique ou minéral (Groupe de composes P3). Les composés particulièrement préférés sont l'acide (5RS,6RS)-1-aza-6-(1(RS)-fluoroéthyl) 3-(N-dimethyl-N'-methylamidinomethylthio)-7-oXobicyclo [3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique et l'acide (5RS,6RS)- 1-aza-6-(1-(RS)-fl uoroéthyl )-3-(N-diméthylamidinométhyl- thio)-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique. Les exemples suivants illustrent l'invention dans laquelle les temperatures sont exprimées en degrés cel ci us. EXEMPLE 1 (5RS,6RS)-1-aza-6-[1(RS)-fluoroéthyl]-3-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoéthylthio]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept 2-ene-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procédé a) A une solution refroidie par de la glace de 90 mg de (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-[1(RS)-fluoroéthyl]- bicycloe3.2.0)heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml d'acetonitrile anhydre on ajoute 0,06 ml de diisopropylamine puis 0,06 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes a 00, on ajoute à nouveau 0,06 ml de diisopropylamine puis 73 mg de 4-nitrobenzyloxycarbonylcystéamine dans 5 ml d'acétonitrile anhydre.On agite encore pendant 1 heure a 0 et on répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur MgS04, on évapore la phase organique à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/ - éther diisopropylique = 9/1). RMN (CDCl3): 1,52(dd, 3, J = 25, 6 H2); 2,7-3t6 (n,7); 4,26 (tn, 1, J = 7 Hz):4,98 (dq, 1, J = 48, 7 Hz); 5,22(s, 2); c,2o (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,62 (c, 1, J = 13,5 Hz); 7,53 (d, 2, J = 9riz); 7,68 (d, 2,0 = 9 Hz); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz). L'élimination des groupes protecteurs pour obtenir l'acide (5RS,6RS)-3-(2-aminoéthylthio)-1-aza6-[1(RS)-fluoroéthyl]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2carboxylique peut être réalisée comme suit: On hydrogène pendant 30 minutes a la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 3 bars une suspension de 50 mg de (5RS,6RS)-l-aza-6 [1(RS)-fluoroéthyl]-3-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminoéthylthio]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle et 50 mg de palladium sur charbon à 10% dans 20 ml de tetrahydrofuranne et 10 ml d'eau, en présence de 5 ml d'une solution tampon 0,5 M d'acide 3-morpholino-propane-sulfonique (pH 7). Après avoir filtre le catalyseur et lave le résidu avec de l'eau, on combine les filtrats, on extrait la phase globale avec de l'acétate d'éthyle et on lyophilise la phase aqueuse.Le lyophilisat ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur XAD 2 (éluant: eau). On combine les fractions présentant une extinction dans l'ultra-violet à 300 nm et on lyophilise, ce qui donne le produit du titre. Spectre UV (tampon pH 7): max = 295 nm (# = 8000). EXEMPLE 2 (5RS,6RS)-3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6-(1fluoro-1-méthyléthyl )-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procédé a) A une solution refroidie par de la glace de 150 mg de (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluoro-1- méthyléthyl)bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 10 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute 0,11 ml de N-éthyldiisopropylamine puis 0,13 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes a 0 , on ajoute encore 0,22 ml de N-éthyldiisopropylamine puis 70 mg de N-acétylcystêamine dans 5 ml d'acétonitrile anhydre.On agite encore pendant 1 heure a Do et on repartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse sature de Nacre On sèche la phase organique sur MgS04 et on l'évapore a siccité. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/acétone = 7/3). EXEMPLE 3 (5RS,6RS)-3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6 (1-fluoro-1-méthylëthyl)-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2 ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procédé b) A une solution refroidie a -78 de 0,12 ml de trifluorure de diethylamino-sulfuryle et 75 mg de fluorure de potassium dans 5 ml de dichloromethane anhydre on ajoute une solution de 150 mg de (SRS,6SR)- 3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6-(1-hydroxy-1 methylethyl)-7-oxobicycloC3.2.0]hept-2-ene-2-carbo- xylate de 4-nitrobenzyle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre.On agite le mélange pendant 15 minutes a 780 puis on le mélange avec de l'eau. Apres avoir encore ajoute du dichlorométhane, on sépare les phases, on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl, on la sèche sur MgSO4 et on l'évapore a siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice, (acétate d'éthyle/acétone=7/3), ce qui donne le composé du titre. F = 206-2100. De manière analogue aux exemples ci-dessus, ou comme décrit précédemment, on peut préparer les composés de formule I suivants: (Configuration: 6RS, 5RS; lorsque R3=H: 8RS): - - Ex. h h h Données phy Si co-chimique 4 CHZ NOt 2 > 2CH2.hE.CW.CH2 2 H s Na oe.oe3 3 -CH,H2.hI,CW > .Crr3 . CH3 6 HL CH2-CF O -C,YCI1-U O H 7 Na Hz non H 8 Na 83 CH3 9 Na - fi - CH3 295 10 H */m2 ( 3)2 H I rr 11 H (D) H (E)) H *.298 2oea 12 --NO2 C''ZC\ N (CH3)2 C4F9S03H H 13 H ,n, H NH 14 H -CiIZ-C H - CH 15 H CH\ H 3rrrax=294 L\PJH2 16 -CH2 O Nf32 (CH2)4. CH3 H 17 - n - n - 3 18 ~n~ -"- Elaoocl 2 X ~ . . -.eCH2-\ 2 . 19 - I tieia > O . .oe -- C4.C1 H 20 - = - ^ N,=N, C83 22 ~ - U " H2 H EXEMPLE 23 (5 R,6R)-3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6-[1(S)-fluoroéthyl]7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle Le produit est obtenu en procédant de maniere analogue à celle décrite a l'exemple 1. EXEMPLE 24 Sel sodique de l'acide (5RS,6RS)-3-(2-acétylaminoéthyl- thio)-1-aza-[1(S)-fluoroéthyl]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept 2-ène-2-carboxylique Le produit est obtenu en procedant de manière analogue à celle decrite a l'exemple 1. 1 max = 298. EXEMPLE 25 (+)-(5R,6R)-1-aza-6-[1(R)-fluoroéthyl]-3-(2S)-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-éthylthio]-7-oxobicyclo[3.2.0]-hept-3-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution de 680,4 mg de (5RS,6RS)-3,7dioxo-6-(1(RS)-fluoroéthyl)-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de dimethyl- formamide on ajoute à .300 et sous agitation 0,506 ml de diisopropyléthylamine et 0,486 ml de chlorophosphate de diphényle. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -300 et on le mélange avec 0,404 ml de diisopropylamine.On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 1,016 g d'ester-4-nitrobenzylique de la N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-D-cystéine dans 4ml de diméthylformamide anhydre, on agite le mélange pendant 30 minutes à -300 et on le dilue avec 200 ml de dichloromethane. La solution organique est lavée successivement avec à chaque fois 140 ml de tampon phosphate O,lM de pH 8,4, de pH 6,9 et de pH 8,4 et séchée avec du Na2S04 Cette solution peut être utilisée pour la préparation des isomères optiques. [Le racemique peut être obtenu par filtration de la solution de dichlorométhane en concentrant sous vide jusqu'à environ 20 ml et en chromatographiant le résidu sur gel de silice (benzène/acétate d'éthyle=3/1). Les fractions de Rf 0,30 sous lumière UV (benzène/acétate d'éthyle = 2/1) sont recueillies et séchées], Pour la préparation de l'isomère, on evapore la solution de dichlorométhane à siccité* on lave le résidu avec 20 ml de chloroforme et on le sèche. On évapore le filtrat jusqu'a obtenir un sirop et on le chromatographie sur gel de silice (éluant: benzène/acé- tate d'éthyle=3/1). On combine les fractions et on les évapore à siccité sous pression réduite. On traite le résidu par 5 ml de chloroforme, on le filtre et on le lave avec 10 ml de chloroforme. On obtient une poudre amorphe jaune pâle;[&alpha;]23 D= + 27,9 (c= 0,5 dans le dichlorométhane). Pour la purification supplémentaire, on dissout cette poudre dans 20 ml de dichlorométhane et on la filtre. Le filtrat est concentré à environ 1 ml puis est traité par 1 - 2 ml de chloroforme, ce qui donne une poudre amorphe, jaune pâle; [&alpha;]23 D= + 29 (c= 0,5 dans le dichlorométhane). SPECTRES RMN Exemples: Spectres: 2,3 1,49 (d, 3, J = 20 Hz);1,57 (d, 3, J = 20 Hz); 2,00 (s, 3); 2,87 (CDCl3) 3,53 (m, 7); 4,32 (td, 1, J= 10 Hz, 2,7); 5,25 (d, 1, J= 13,7 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13,7 Hz); 5,89 O r, 1); 7,67 (d, 2, J = 8 Hz); 8,24 (d, 2, J = 8 Hz). 4 1,52(dd, 3, J = 25 and 6Hz); 2,7-3,6 (m, 7); 4,26 (tm, 1, J = (CDCl3) 7 Hz); 4,98 (dq, 1, J = 48 and 7 Hz); 5,22 (s, 2); 5,26 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,53 (d, 2, J = 9 Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz). s 1,68 (d, 3, J = 22,5 Hz); 1,74 (d, 3, J = 22,5 Hz); 2,00 (s, 3); (D20) 2,85-3,14 (m, 2); 3,16 (dd, 1, J = 17,5 and 9 Hz); 3,28 (dd, 1, J=17,5 and 9,5 Hz); 3,42 (@, 2, @ = 6,5 Hz); 3,65 (dd, 1, J= 17,5 and 9,5 Hz); 3,42 (t, 2, J = 6,5 Hz); 3,65 (dd, 1, J = 26,5 and 2,5 Hz); 4,27 (td, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz). 6 1,42 (dd, 3,J=24 and 7 Hz); 2,45 (t, 4, J=4,5 Hz); 2,60 (t, (CDCl3/ 2, J=7,5 Hz);2,94-3,10(m, 2); 3,30-3,45 (m, 2); 3,60 (t, 4, DMSO-d6) J= 4,5 Hz); 3,56 (ddd, 1, J= 25, 6 and 2,5 Hz); 4,23 (td, 1, J= 9and 2,5 Hz); 5,03 (dq, 1, J = 49 and 6 Hz); 5,27 (d, 1, J = 14 Hz); 5,45 (d, 1, J = 14 Hz); 6,98 (#, 1); 7,72 (d, 2, J= 9,5 Hz); 8,20 (d, 2, J=9,5 Hz). 7 1,58(dd, 3, J=25 and 6,5 Hz); 3,06-3,76 (m, 11); 4,02-4,12 (D2O) (m, 4); 4,48 (td, 1, J = 9 and 3 Hz); 5,28 (dm, 1, J = 52 Hz). 8 1,43 (dd, 3, 3 = 26and 6,5 Hz); 2,59 (s, 3); 2,93 (dd, 1, J=18 (D2O) and 9 Hz); 3,02 (dd, 1, J = 18 and 9,5 Hz); 3,56 (ddd, 1, J = 27,5 and 28 Hz); 4,09 (td, 1, J = 9,5 and 2,8 Hz); 5,12 (dm, 1, 3 = 48 Hz). 1r = largeur 10 1,45 (dd, 3, 3 = 25 and 6,5 Hz); 2,90-3,03 (m, 12); 3,07-3,57 (D2O) (m, 6); 3,67 (ddd, 1, J = 28, 5 and 2,5 Hz); 4,29 (td, 1, J = 9 and 2,5 Hz); 5,14 (dm, 1, J = 49 Hz). 11 1,41 (dd, 3, J = 6 and 25 Hz); 2,80-3,65 (m, 5); 3,75-3,97 (m, (D20) 1); 4,29 (dt, 1, J = 2,5 and 8,5 Hz); 5,11 (m, 1, 9 = 6, 7,5 and 48,8 Hz); 12 1,46 (dd, 3, J = 24 and 7 Hz); 3,10-3 ,57 (m, 11); 3,63 (ddd, 1, CDCl3/ J = 24,6 and 2,5 Hz); 4,15 (d, 1, J=12,5 Hz); 4,27 (d, 1, J= DMSO-d6) 12,5 Hz); 4,33 (td, 1, J = 9 and 2,5 Hz); 5,05 (dm, 1, J = 49 Hz); 5,29 Cd, 1, J = 14 Hz); 5,51 (d, 1, J = 14 Hz); 7,70 (d, 2, J=9 Hz); 8.28 (d, 2, J=9 Hz); 8,90 (1r, 1). 13 1,46 (dd, 3, J = 25 and 6,5 Hz); 3,12 (s, 3); 3,15 (s, 3); 3,25 (D2O) (dd, 1, J = 18 and 9 Hz); 3,32 (dd, i, 3 = 18 and 10 Hz); 3,36 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, J = 27, 5 and 2,8 Hz); 4,01 (d, 1, J = 12,5 Hz); 4,09 (d, 1, J = 12,5 Hz); 4,35 (td, 1, J = 9,5 and 2,8 Hz); 5,25 (dm, 1, J = 49 Hz). 14 1,44 (dd, 3, J = 25 and 6,5 Hzz; 3 l4 (d, 2, J = 9,5 Hz); 3,17 (D2O) (s, 3); 3,30 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, J-= 28, 5 and 2,5 Hz); 4,00 (s, @ 2); 4,31 (td, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz); 5,15 (dm, 1, J = 49 Hz). 16 0,70-1 ,05(m, 3); 1,22-1,60(m, 6); 1,52 (dd, 3, J = 25 and (CDCl3) 7 Hz); 2,67-3,00 (m, 2); 3,02-3,54 (m, 3); 4,28 (dt, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz); 5,02 (dm, 1, J=49 Hz); 5,26 (d, 1, J=12,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 12,5 5 Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 (d, 2, J = 9 Hz). 17 0,8-1,02 (m, 3); 1,20-1,56 (m, 6); 1,51 (d, 3, J = 2 5 Hz); (CDCI3) 1 ,58 (d, 3, J = 21,5 Hz); 2,86 (t, -2, J = 7 Hz); 3,11 (dd, 1, J = 16 und 7 Hz); 3,33 (dd, 1, J= 16 and 8 Hz); 3,39 (dd, j, J = 18 and 3 Hz); 4,32 (dt, 1, J=8 and 3 Hz); 5,27 (d, 1, J=14 Hz); @r = largeur 5,55 Cd, 1, 3 = 14 Hz); 7,70 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 Cd, 2, J = 9 Hz). 18 1,51 (dd, 3, J=24,5 and 7 Hz); 2,0-2,4 (m, 2); 2,64-3,04 (m, (CDCl3) 1); 3,10-3,90 (m, 5); 4,0-4,9 (m, 2,5); 5,1-5,64 (, 6,5); 7,34 7,67 (m, 6); 8,04-8,36 (m, 6). 19 1,20-1,37 (m, 3); 1,50 (dd, 3, 3 = 24 and 8 Hz); 2,62-3,56 (m, (CDCl3) 6); 3,95-4,30 (m, 1); 4,80-5,32 (m, 1); 5,22 (s, 2); 5,28 (d, 1, j = 14,5 Hz); 5,54 (d, 1, J = 14,5 Hz); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 7,70 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 (d, 4, 3 = 9 Hz > . 20 1,48 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,56 Cd, 3, 5 = 21,5 Hz); 2,56 (s, 3); (CDCl3) 2,70-3,53 (m, 5); 4,25 (td, 1, J=9,5 and 2,5 Hz); 4,51 (t, 2, J = 7 Hz); 5,28 (d, 1, J= 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J= 13,5 Hz); 7,68(d, 2, J = 9 Hz);8,28(d, 2, J=9 Hz). 21 1,50 (dd, 3 J=24,5 and 6,5 Hz); 2,56 (s, 3); 2,74-3,56 (m, 5); (CDCl3) 4,24 (td, 1, J = 9 and 2,5 Hz); 4,30-4,60 (m, 2); 5,02 Cdm, 1, J=49 Hz); 5,27 (d, 1, J=14,5 Hz); 5,49 (d, 1, J=14,5 Hz); 7,67 (d, 2, J=9 Hz); 8,27 (d, 2, J=9 Hz). 22 1,45 (dd, 3, J = 24 and 6,5 Hz); 3,11 (s, 3); 3,23 (s, 3); 3,30 (CDCl3/ 3,60 (m, 2); 3,71 (ddd, 1, J=25, 5,5 and 2,5 Hz); 4,26 (s, 2); DMSO-d6 4,30 (td, 1, J= 10 and 2,5 Hz); 5,04 (dm, 1, J=48 Hz); 5,30 Cd, 1, J = 15 Hz); 5,50 Cd, 1, J = 19 Hz); 7,72 (d, 2, J = 9 Hz); 8,25 (d, 2, J = 9 Hz); 9,03 (br, 1); 9,75 Cl (1 r, 1). 23 1,57(dd, 3, J = 23,5 and 6,3 Hz); 2,0 (s, 3); 2,87-3,74 (m, 7); (CDCl3/ 4,34 (td, 1, J = 9 and 2,7 Hz); 5,02 (dm, 1, J= 49 Hz); 5,30 Aceton-d6) (d, 1, J= 16 Hz); 5,55 (d, 1, J=16 Hz); 6,78 (1r, 1); 7,72 (d, 2, j = 9 Hz)l 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). Les produits de depart requis peuvent être préparés comme suit: 1r = largeur A) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-[1(RS)-fluoroéthyl] bicycloC3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 4, 6-8, 10-16, 18, 19, 21): [schéma réactionnel 1 étapes g) à k)] a) (3RS,4RS)-3-[1(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4 yl-acétate de benzyle A une solution refroidie a -78 de 1,5 ml de trifluorure de diethylamino-sulfuryle dans 4 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 2,52 g de (3SR,4RS)-3-[1(SR)-hydroxyéthyl]-2-oxoazétidine-4yl-acétate de benzyle (préparée de façon analogue a celle décrite par D.G. Melillo et coll. dans Tetrahedron Letters 21, 2783 [1980]) dans 4 ml de dichlorométhane anhydre.On agite le mélange pendant 5 minutes à -780et on le mélange avec un excès de solution saturée froide de NaHC03. Après avoir encore ajoute du dichlorométhane, on sépare les phases, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium eton l'évapore à siccite. On chromatographie le résidu sur gel de silice (cyclohexane/acétated'éthyle= 2/1), ce qui donne le composo du titre. F = 40-43 . Spectres: IR(CHCl3): 1765, 1730 cm-1 RMN (CDCl3): 1,45 (dd, 3, J = 24, 6,5 Hz); 2,65 (dd, 1, J=16,9 Hz); 2,86 (dd, 1, J= 16, 5,5 Hz); 3,01 (ddd, 1, J=18,5 7, 2,5 Hz); 4,02 (ddd, 1, J=9, 5,5, 2,5 Hz); 4,97 (dq, 1, J=48, 6,5 Hz); 5,18 (s, 2); 6,25 (@@, 1); 7,40 (@, 5). b) Acide (3RS,4RS)-3-[1(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine 4-yl-acétique On hydrogène pendant 30 minutes, sous une pression d'hydrogène de 10 bars un mélange de 700 mg d'ester benzylique correspondant et 50 mg du palladium sur charbon a 10% dans 5C ml d'éthanol. Par filtration et concen tration du filtrat à siccité, on obtient le composé du titre. F = 137-141 . Spectres: IR(KBr): 3317, 2983, 2323, 2577, 1720 cm-1 RMN (CDCl3/CO3OD): 1,43 (dd, 3, J=23,5, 6,5 Hz); 2,62 (dd, 1, J=16, 9 Hz); 2,@0 (dd, 1, J = 16, 4,5 Hz); 3,01 (ddd, 1, J = 21, 6,5, 2,5 Hz); 4,00 (ddd, 1 J=9, 4,5, 2,5 Hz); 4,98 (dq, 1, J = 49,@, 6,5 Hz). c) [(3RS,4RS)-3-tl(RS)-fluoroethyl]-2-oxoazétidine-4- yl] - 2 - oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle On agite pendant 5 heures a la température ambiante une solution de 352 mg d'acide (3RS,4RS)-3- [1(RS)-fluoroéthyl]-2-oxo-azétidine-4-yl-acétique dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre.avec 359 mg de carbonyldiimidazole. On mélange pendant ce temps une solution de 995 mg de malonate de mono-4-nitrobenzyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 253 mg d' éthanolate de magnésium et on agite pendant une heure à la température ambiante. On combine les deux solutions et on agite pendant 16 heures à la température ambiante. On dilue le mélange avec de l'éther et on le lave avec une solution 0,1 N d'HCl.On extrait a nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on combine les extraits organiques, on les sèche sur MgSO4 et on évapore a siccité. On chromatographie leresidu sur gel de silice (acétate d'éthyle), ce qui donne le composé du titre. F = 115-118 . Spectres: IR (CH2Cl2): 3407, 2928, 1770, 1720, 1525, 1350 cm-1 RMN (CDCl3): 1,47 (dd, 3, J = 19,7 Hz); 2,86 (dd, 1, J= 18,5, 10 Hz); 2,94 (ddd, 1, J = 18, 7,2 Hz); 3,09 (dd, 1, J = 18,5, 4 Hz); 3,58 (s, 2); 4,00 (ddd, 1, J = 10, 4,2 Hz); 4,93 (dq, 1, J=48,7 Hz); 5,28 (@, 2); 6,18 Gr, 1); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 (d, 2, J = 9 Hz). d) W3RS,4RS)-3-[l(RS)-fluoroethyl]-2-oxoazetidine-4- yl]-2-oxo-3-diazo -butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 469 mg de (3RS,4RS)-3-[1(RS)-fluoroéthyl]- 2-oxoazétidine-4-yl-(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 374 mg d'azidure de 4-carboxy-benzêne-sulfonyle dans 15 ml d'acetate d'éthyle on ajoute en une partie 0,67 ml de triéthylamine. Après avoir retiré le bain réfrigérant, on continue d'agiter à la temperature ambiante. On filtre le precipite qui s'est forme et on lave le filtrat une fois avec une solution saturée de NaHCO3 et on le sèche sur MgSO4. Le composé du titre est obtenu en éliminant le solvant. F = 138-141 . Spectres IR (KBr):3414, 3204, 2135, 1760, 1720, 1650, 1520 CM-1 RMN: (CDCl3): 1,45 (dd, 3, J = 23,5, 7 Hz); 3,04 (ddd, 1, J=19, 7, 2Hz); 3,06 (dd, 1, J=18, 10 Hz); 3,44 (dd, 1, J=18,4 Hz); 4,04 (ddd, 1, J=10,4, 2 Hz); 498 (dq, 1, J: 48, 7 Hz); 5,38 (s, 2); 6,17 (1r, 1); 7,58 (d, 2, J = 9 Hz); 8,31 (d, 2, J = 9 Hz). e) (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-tl(RS)-fluoroethyl]-bi- cyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle On chauffe pendant 5 minutes sous atmosphère d'argon une suspension de (3RS,4RS)-3-[1(RS)-fluoroéthyl]- 2-oxoazétidine-4-yl-( 2-oxo-3-diazo) butyrate de 4 nitrobenzyle et 2 mg d'acétate de rhodium-II dans 5 ml de benzène anhydre. Après avoir refroidi a la tempé rature ambiante,on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité. Le composé du titre est obtenu sous forme d'une mousse incolore. Spectres: IR (CH2Cl2): 1775, 1750, 1525, 1350 cm-1 RMN (CDCl3): 1,53 (dd, 3, J = 25,7 Hz); 2,52 (dj, 1, J = 18,5, 7,5 Hz); 2,96 (dd, 1, J = 18,5, 7 Hz); 3,35 (ddd, 1, J= 18, 8, 2 Hz); 4.20 (td, 1, J = 7, 2 Hz); 4,80 (@, 1); 5,11 (dm, 1, J = 48 Hz); 5,26 (d, 1, J=12,5 Hz); 5,37 (d, 1, J: 12,5 Hz); 7,58 (d, 2, J = 9 Hz); 0,29 (d, 2, .1 J= S Hz). 8) (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluoro-1-methylethylL bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 2, 5, 9, 17 et 20) : [(schéma reactionnel 1 étapes a) a k)) a) 2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-4-(2-triméthyl silyldithianne-2-yl-méthyl)-1-(tert. butyldiméthyl silyl)azétidine A une solution de 10,1 g de diisopropylamine dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute a -75 , 75 ml d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans de l'hexane. Après 20 minutes à -75 , on ajoute 20 g de 1-tert. butyldiméthyl-2-oxo-4-(2-triméthylsilyldithianne2-yl-méthyl)-azétidine, puis après 20 minutes, 17ml d'acétone anhydre. On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'une solution saturée de NH4Cl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par séchage et concentration des extraits on obtient le compose du titre. RMN (CDCl3):0,26 (s, 15); 0,98 (s, 9); 1,24 (@, 3); 1,40 (@, 3); 1,80-2,10 (m, 2); 2,34 (d, 1, J = 1 Hz); 2,40 (@, 1); 2,60-3,00 (m, 4), 3,19 (d, 1, J = 2 Hz); 3,80 (s, 1); 3,90 (m, 1). b) triméthylsilyl-[2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-1-tert. butyldiméthylsilylazétidine -4-yl-méthyl]-cétone On chauffe pendant 1 heure au reflux 28 g de 2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-4-(2-triméthylsilyldithianne-2-yl-méthyl)-1-(tert butyldiméthylsilyl)azétidine, 23,65 g d'oxyde mercurique rouge et 43 g de chlorure mercurique dans 400 ml de méthanol à 95%. Après filtration des sels de mercure, on concentre le filtrat et on répartit le residu entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de NH4C1. Par séchage et concentration de la phase organique, on obtient le compose du-titre sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCl3):8,22 (s, 6); 0,24 (s, 9); 0,98 (s, 9); 1,30 (s, 3); 1,34 (s, 3); 2,84 (d, 1, J= 2 Hz); 2,58 (dd, 1, J = 19 et. 10 Hz); 3,28 (dd, 1, J = 19 et 3,6 Hz): 3,86 (ddd, 1, J = 10, 3,6 et 2 hz). c) Acide[1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans (1-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4-yl]-acétique On chauffe au reflux pendant 1 heure 5 g de triméthylsilyl-[2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyléthyl) l-tert.butyldimethylsilylazetidine-4-yl-methyl]-cetone dans 120 ml de méthanol avec 10 ml d'eau oxygénée à 30%. Après concentration a siccite,le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle extrait 2 fois avec du NaHCO3 aqueux à 5%, et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle. On couvre la phase aqueuse avec de l'acétate d'ethyle,on ajuste le pH à 3,5 avec du HCl à demi-concentre et apres séparation de la phase d'acétate d'éthyle on extrait à nouveau 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et élimination du sol vent des extraits combinés d'acétate d'ethyle, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCl3):0,22(s, 3);0,24(s,3);0,96 (s,9);1,32(s,3);1,34(s,3);2,56 (dd,1,J=19 et 10Hz);2,92 (dd,1,J=19 et 3,6 Hz);3,11(d,1,J=2Hz); 3,86 (ddd,1,J=10, 3,6 et 2 Hz). d)[1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(1 hydroxy-1-méthyléthyl)-azétidine-4-yl]-acétate de benzyle On melange rapidement 5 g d'acide[1-tert. butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyl éthyl)azétidine-4-ylI-acQtique, 1,71 ml d'alcool benzylique et 300 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 30ml de dichlorométhane anhydre avec une solution de 4 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite encore pendant 2 heures a la température ambiante. Après addition de 50 ml d'éther et de 50 ml d'éther diisopropylique on filtre, on lave le résidu avec soin avec de l'éther et on evapore le filtrat à siccité. Le residu est chromatographie sur une petite quantité de gel de silice, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCl3): 0,16 (s, 3); 0,18 (s, 3); 0,90 (s, 9); 1,24 (s, 3); 1,26 (s, 3); 2,53 (dd,1,J = 16,2 et 10,6 Hz): 2,63 (s, 1); 2,52 (dd, 1, J=16,2 et . 4 Hz); 3,02 (d, 1, J = 2,7 Hz)l; 3,83 (ddd, 1, J = 10,6, 4 et 2,7 Hz); 5,10 (s, 2); 7,37 (s, 5); e) [(3SR,4RS)-3-(1-hydroxy-1-métjyléthyl)-2-oxoazétidine 4-yl]-acétate de benzyle A une solution refroidie par de la glace de 3,7 g de 1-tert. butyldiméthylsilyl-2-oxo- 3-(trans)-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4-ylacétate de benzyle dans 130 ml d'un mélange 9/1 de methanol et d'eau on ajoute 6,6 ml d'HCl concentré. On agite ce mélange pendant 30 minutes à Do et pendant 3 heures 1/2 à 250. On concentre la solution et on reprend le résidu dans de l'acétate d'ethyle puis on le lave une fois avec une solution aqueuse de NaCl, on le sèche sur MgSO4 et on l'évapore à siccité,ce qui donne le composé du titre RMN (CDCl3):1,24 (s,3); 1,34 (s, 3); 2,60-2,84 (m,3); 2,87 (d, 1, J = 1,8 Hz); 3,94 (ddd, 1, J = 8, 6,3 et 1,8 Hz); 5,13 (s, 2); 6,57 (1r, 1); 7,37 (s, 5). f) [(3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine 4-yl]-acétate de benzyle A une solution refroidie a -78 de 3 ml de triflorure de diethylamino-sulfuryle et 1,7 g de fluorure de potassium dans 80 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 3,2 g de[(3SR,4RS)-3-(1-hydroxy-1 méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]-acétate de benzyle dans 170 ml de dichlorométhane. On agite ce mélange pendant 15 minutes a -78 et on le mélange avec de l'eau. Après avoir encore ajoute du dichlorométhane, on sépare les phases et on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl, on la sèche sur MgSO4 et on l'évapore à siccite. On chromatographie le résidu sur gel de silice (acétate d'ethyle/cyclohexane = 1/1), ce qui donne le compose du titre. F = 112-116 . Spectres: RMN (CDCl3): 1,42 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,52 (d, 3, J = 21,5 Hz); 2,6@ (dd, 1, J=16,2 et 9 Hz); 2,84 (dd, 1, J= 16,2 et 4,5 Hz); 3,00 (dd, 1, J = 21,5 et 2,7 Hz); 4,01 (ddd, 1, J = 9, 4,5 et 2,7 Hz); 5,16 (s, 2); 6,14 (1r, 1); 7,35 (s, 5). g) Acide[(3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2 oxoazétidine-4-yl]-acétique On hydrogène pendant 3 heures 1/2 sous une pression d'hydrogène de 1 bar un melange de I g de r(3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-methylethyl)-2-oxoazetidine- 4-yl]-acétate de benzyle et 0,5 g de palladium sur charbon à 10% dans 80 ml de méthanol. Par filtration et concentration a siccité du filtrat on obtient le composé du titre. F = 118-122 . RMN (CDCl3/DMS@-d6): 1,43 (d, 3, J = 21,6 Hz): 1,52 (d, 3, J = 21,6 Hz); 2,57 (dd, 1, J = 16,2 et 5 Hz);2,72 (dd, 1, J = 16,2 et 5,4 Hz). 3,00 (dd, 1, J=23,5 et 2,5 Hz), 3,96 (ddd, 1, J=5, 5,4 et 2,5 Hz). h)[(3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl] 2-oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle On dissout 700 mg d'acideC(3RS,4RS)-3-(l-fluoro-l- méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]-acétique dans 20 ml de tetrahydrofuranne, on mélange a -20 avec 600 mg de carbonyldiimidazole et on agite pendant 3 heures à +200. Pendant ce temps, on met en suspension 900 mg de malonate de 4-nitrobenzyle et 420 mg d' éthanolate de magnesium dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On réunit les deux solutions et on agite pendant la nuit. On verse ensuite le mélange sur de l'éther et on extrait avec une solution 1N d'HCl et de l'eau. Par sechage de la phase organique, puis chromatographie sur colonne du résidu on obtient le composé du titre. RMN (CDCl3): 1,44 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,52 (d, 3, J = 21,5 Hz); 2,86 (dd, 1, J = 138 et 10 Hz);2,98 (dd,1,J = 20 et 3,5 Hz); 3,06(dd, 1, J=18 et 4,5 Hz); 3,58 (s, 2); 4,32 (dt, 1, J = 10 et 3,5 Hz); 5,30 (s, 2); 6,16 @r, 1); 7,59 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). j) (3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl (2-oxo-3-diazo)-butyrate de 4- nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de22g de(3RS,4RS)-3- (1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl-(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 0,17 g d'azidure de 4-carboxy-benzène sulfonyle dans 20 ml d'acetonitrile on ajoute 0,34 ml de triethylamine. Après avoir retire le bain réfrigérant on agite encore pendant 30 minutes a la temperature ambiante. On ajoute au mélange 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le melange avec une solution a 5% de NaHCO3 puis avec de l'eau et on le sèche sur MgSO4. Par elimination du solvant on obtient le compose du titre. j) (5RS*6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-fluoro-l-méthyléthyl )bicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle On chauffe pendant 10 minutes a 80 sous atmosphère d'argon une suspension de O,19g de (3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2- oxoazétidine-4-yl-(2-oxo-3-diazo)butyrate de 4-nitrbenzyle et 20 mg d'acétate de rhodium-II dans 100 ml de benzène. On refroidit à la température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat a siccité, ce qui donne le composé du titre. C) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluoro-1-méthyléthyl)bicyclo [3.2.01heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 2, 5, 9, 17 et 20): [(schema réactionnel 2 a),b)ii) a e)ii)] a) 1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-(trans)-[(1-hydroxy-1 méthyléthyl)-azétidine-4-yl]-(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne 1,2 g d'acide 1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4-yl-acétique, on mélange a -20 avec l g de carbonyldiimidazole et on agite pendant 3 heures a 20 . Pendant ce temps, on suspend dans 30 ml de tétrahydrofuranne 1 ,9 g de malonate de 4-nitrobenzyle et 0,7 g d' éthanolate de magnésium et on agite pendant 3 heures a la température ambiante. La réaction ultérieure et l'extraction s 'effectuent de manière analogue a celle décrite a l'exemple B)h). RMN (CDCl3): 0,22 (s, 6); 0,96 (s, 9); 1,32 (s, 6); 2,74 (s, 1); 2,86 (dd, 1, J = 18 et 9 Hz); 2,97 (d, 1, J = 2,7 Hz); 3,14 (dd, 1, J = 18 et 4 Hz); 3,6@ (s,2); 3,88(ddd, 1, J=9,4 et 2,7 Hz); 5,@@ (s, 2); 7,54 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 H=). b) 2-oxo-3-(trans )-(1-hydroxy-l -méthyléthyl )azétidine-4-yl- (2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 1,4 g de l-tert.butyidimethylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(l-hydroxy- 1-méthyléthyl)azétidine-4-yl-(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle dans 60 ml d'un melange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 2 ml d'HCl concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes à 0 et pendant 5 heures 1/2 à 250. Le traitement ultérieur s'effectue de manière analogue à celle decrite a l'exemple B)e). RMN (CDCl3): 1,26 (s, 3); 1,35 (s, 3); 2,82 (d, 1, J = 2,7 Hz); 2,86 (dd, 1, J = 19 et 8,6 Hz); 3,06 (dd, 1, J=l9 et 5 Hz); 3,60 (s, 2); 3,96 (ddd, 1, J = 8,6, 5 et 2.7 Hz); 5,28 (s, 2); 6,37 Or, 1); 7,57 Cd, 2, J = 9 Hz); 8,27 (d, 2, J = 9 Hz). c) 3-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl-(2-oxo-3 diazo)butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 0,45 g de 2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4- yl-(2-oxo)butyrate @ de 4-nitrobenzyle et 0,33 g d'azidure de 4-carboxy-benzène-sulfonyle dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,o7 ml de triéthylamine. On traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)i). RMN (CDCl3) 1,30 (s, 3); 1,38 (@, 3), 2,94 (d, 1, J = 2,2 Hz); 3,@@ (dd, 1, J = 18 et 8,8 Hz); 3,@7 (du, 1, J=18 et 5Hz); 3,98 (ddd, 1, J = @,8, 5 et 2,2 Hz); 5,38 (s, 2); 6,10 (1r, 1); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,3@ (d, 2, J = 9 Hz). d) (5RS,6SR)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)bicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle On chauffe pendant 10 minutes sous atmosphère d'argon une suspension de 0,4 g de 3-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yl(2-oxo-3-diazo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 40 mg d'acétate de rhodium-II dans 250 ml de benzène anhydre. On traite ensuite de manière analogue a celle décrite à l'exemple B)j). RMN (CDCl3): 1,40 (s, 3); 1,46 (s, 3), 2,49 (dd, 1, J = 19 et @,6 Hz); 2,92 (dd, 1, J=19 et 7,2 Hz); 3,26 (d, 1, J = 2 Hz); 4,16 (td, 1, J = 7,4 et 2Hz); 4,60 (s, 1); 5,28 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,34 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,4@ (d, 2 J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). e) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluoro-1-méthyléthyl)bicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie à -78 de 0,3 ml de triflorure de diéthylamino-sulfuryle et 170 mg de fluorure de potassium dans 8 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 0,35 g de (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-bicyclo [3.2.0]-heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 17 ml de dichlorométhane anhydre. On agite le mélange pendant 15 minutes a -78 et on le mélange avec de l'eau. On traite ensuite de manière analogue à celle décrite a l'exemple B)f). F = 132-135 . RMN (CDCl3): 1,51 (d, 3, J = 21 Hz); 1,58 (d, 3, J = 21 Hz); 2,56 (dd, 1, J = 18,4 et 7,5 Hz);2,64 (dd, 1, J = 18 et 6,7 Hz); 3,36 (dd, 1, J = 21 et 2,2 Hz); 4,07-4,31 (@, 1); 4,78 (s, 1); 5,24 (d, 1, J = 9,5 Hz); 5,40 (d, 1, J = 9,5 Hz); 7,58 (d,@, J = 9 Hz); 8,23 (d, 2, J = 9 Hz). D) C( 3RS ,4RS)-3-(1-fl uoro-l -methyl éthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]- 2oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle (schéma réactionnel 2 b)i), c)i). a) (3RS,4RS)-1-tert-butyldiméthylsilyl-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl) 2-oxo-azétidine-4-yl-(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie à -780 de 14,4 ml de triflorure de diméthylamino-sulfuryle et 18 g de fluorure de potassium dans 500 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 18 g de (3SR, 4RS)-1-tert.butyldiméthylsilyl-3-(1-hydroxy-1-méthyléthyl )-2oxoazétidine-4-yl(2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle dans 400 ml de dichlorométhane. On traite ensuite de manière analogue à celle decrite à l'exemple B)f) (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle = 20/1). Spectre IR(CH2Cl2): 1740, 1520 cm-1. b)[(3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl] 2-oxo~butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 5,8 g de[(3RS,4RS)-l-tert.butyldiméthylsilyl-3-(l-fluoro-l- méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]- 2-oxo-butyrate de 4 nitrobenzyie dans 250 ml d'un melange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 8,3 ml d'HCl concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes à 0 et pendant 5 heures à 250. On élimine le méthanol par distillation et on cristallise le produit. E) (5RS,6SR)-3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6-(1-hydroxy-1méthyléthyl)-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de 4nitrobenzyle (pour l'exemple 3) A une solution refroidie par de la glace de 300 mg de (5RS,6SR)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl) bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml d'acetonitrile anhydre,on ajoute 0,22 ml de N-ethyldiisopropylamine puis 0,26 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes à 0 on ajoute encore 0,22 ml de N-ethyldiisopropylamine puis 140 mg de N-acétylcystéamine dans 5ml d'acétonitrile anhydre. On agite encore pendant 1 heure à 0 et on répartit le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle etunesolutionsaturéedeNaCl. On sèche la phase organique sur MgSO4, on ltevapore à siccité et le résidu est chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/acétone = 7/3). RMN (CDCl3): @,36 (s, 3@ 1,44 (s, 3); 2,00 (s, 3); 2,86-3,@@ (m, 7); 4,28 (td, 1, J=9 et 2,7 Hz); 5,25 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,56 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,93 (1r. @); 7,65 (d, 2, J = 9 Hz); 8,2@ (d, 2, J = 9 Hz). F) (5R,6R)-1-aza-3,7-dioxo-6-[1(S)-fluoroéthyl]bicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 23 et 24) a) Ester méthylique de l'acide 6(R)-[1-(S)fluoroéthyl]pénicillanique 10 ml de triflorure de diéthylamino-sulfuryle sont ajoutés à -78 et sous atmosphère d'argon à une suspension de 6,5 g de fluorure de potassium dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. A -78 on ajoute ensuite à cette suspension une solution de 12,5 g d'ester méthylique de l'acide 6-trans-[1-(R)hydroxyéthyl]pénicillanique. Après 45 minutes à -78 on retire le bain réfrigérant et on continue à agiter pendant 1 heure à la température ambiante. On extrait 2 fois le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur MgSO4 et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane), ce qui donne le composé du titre sous forme d'huile. RMN (CDCl3): 1,48 (s, 3); 1,54 (dd, 3, J=23,5 et 6,5 Hz); 1,65 (s, 3); 3,55 (ddd, 1, J = 28, 3,5 et 2 Hz); 3,79 (s, 3); 4,52 (s, 1); 5,03 (ddq, 1, J = 49, 6,5 et 3,5 Hz); 5,55 (d, 1, J = 2 Hz). @r@CHCl3): 177@, 1750 cm-1 b) (3R)-4-acétoxy-3-[1(S)-fluoroéthyl]-1-(3-méthyl-1-méthoxy carbonyl-propène-l-y7)-2-oxoazétidine A une solution de 7,1 g d'ester méthylique de l'acide 6(R)- [l-(S)fluoroéthyl]pénicillanique dans 200 ml d'acetate d'éthyle on ajoute 21 21,7 g d'acétate mercurique et on agite pendant 1 heure à 1000. Après avoir refroidi le mélange on le filtre, on l'évapore a siccité et on l'évapore trois fois avec du toluène. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on filtre la partie insoluble. On lave le filtrat 3 fois avec 400 ml d'eau, on le sèche sur Mg5û4, on le concentre et on cristallise le composé du titre. F = 94-970. Spectre IR(CHCl3): 1770, 1720 cm-1. c) Ester méthylique de l'acide isopropylidène-[3(R)-(1-(S)fluoro- éthyl)-4(R)-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)allyl]-2-oxo azétidine-l-yl ]acétiue A une solution de 6,5 g du produit obtenu sous b) et 8,77 g de 3-méthylène-4-triméthylsilylbutyrate de 4-nitrobenzyle (préparés selon la methode de K. Itoh et coll., dans Chem. Comm. 1977, 500) dans 30 ml de nitrométhane on ajoute lentement a -20 et sous atmosphère d'argon 9,2 ml de trimethylsilyl-trifluor- méthanesulfonate. Après 15 minutes à -20 on retire le bain réfrigérant et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. On dilue le melange avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on l'extrait avec une solution tampon (pH7) et on le sèche sur MgSO4 avant de l'évaporer a siccité. On chromatographie sur gel de silice dichlorométhane/éther = 10/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'huile. RMN (CDCl3): 1,54 (dd, 3, J = 24 et. 7 Hz); 1,94 (s, 3); 2,20 (s, 3); 2,4 (dd, 1, J = 15 et @,5 Hz); 2,56 (dd, 1, J = 15 et 5,5 Hz); 3,13 (ddd, 1, J = 24,5, 5,5 et 2,5 Hz); 3,14 (s, 2?; 3,74 (s, 3); 4,17 (ddd, 1, J = 8,5, 5,5 et . 2,5 Hz); 4,98 (cm, 1, J = 48 Hz); 5,02 (m, 2); 5,22 (s, 2); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8,22 (d, 2, J = 9 Hz). IR(CHCl3); 1750 cm-1. d) 4-[3(R)-(1(S)fluoroéthyl)-2-oxoazétidine-4(R)-yl]-3-oxo butyrate de 4-nitrobenzyle A-78 o@ fait passer de l'ozone à travers une solution de 850 mg d'ester methylique de l'acide isopropylidène-[3(R)-(1-(S)fluoro- éthyl)-4(R)-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)allyl-2-oxoazétidine-1-yl]acétique dans 10 ml de dichlorométhane, jusqu'à ce que la solution vire au bleu. On ajoute ensuite de l'azote jusqu a ce que la coloration disparaisse. Après addition de 1 ml de sulfure de diméthyle, on chauffe le mélange à la temperature ambiante et on l'agite pendant2 heures. On elimine le dichlorométhane et on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et apres addition d'une goutte de triethylamine, on agite pendant 30 minutes.Après élimination du solvant, on mélange le résidu avec 200 ml d'ether, on l'extrait 3 fois avec de l'eau, on le sèche sur MgSO4 et on le concentre. Par chromatographie sur gel de silice on obtient le composé du titre sous forme d'une huile. RMN (CDCl3): 1,52 (dd, 3, J = 24,5 and 7 Hz); 2,86-3,06 (m 2); 3,@7 (ddd, 1, J = 27, 3,5 et 2,7 Hz); 3,60 (s, 2); 4,01 (ddd, 1, J = 7,5 6,5 et 2,7 Hz); 5,04 (@@, 1, J = 46 Hz); 5,30 (s, 2); 6,08 (1r, 1); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,29 (d, 2,3 = 9 Hz). e) 4-[3(R)-(1 (S)fluoroéthyl)-2-oxoazétidine-4(R)-yl]-3-oxo-2 diazobutyrate de 4-nitrobenzyle A une solution de 100 mg de 4-[3(R)-(1(S)fluoroéthyl)-2- oxoazétidine-4(R)-yl]-3-oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle et 77 mg d'azidure de 4-carboxy-benzene-sulfonyle dans 5 ml d'acétonitrile on ajoute goutte a goutte, sous agitation et en refroidissant par de la glace 0,31 ml de triéthylamine et on agite encore pendant 15 minutes à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange avec 40 ml d'acétate d'éthyle, on le lave 1 fois avec une solution à 5% de bicarbonate et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur MgSO4 et on le concentre, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDCl3): 1,52 (dd, 3, J = 24,5 et 7 Hz); 3,10 (d@, 1, 3 = 25 Hz); 3,17 (dd, 1, @= 1@ et 8,5 Hz); 3,33 (dd, 1, J=13 et 5 Hz); 4,@2 (ddd, 1,@ = 8,5, 5 et 2,5 Hz); 5,@3 (dm, 1, J = 42,5 Hz); 5,39 (s, 2); 6,0@ (1r, 1); 7,58 $d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz). IR(CH2Cl2): 2150, 1770, 1720, 1675 cm-1. f) (5R,6R)-1-aza-3,7-dioxo-6-[1(S)-fluoroéthyl[bicyclo[3.2.0]heptane 2-carboxylate de 4-nitrobenzyle Pendant 15 minutes et sous agitation on dégazéifie par passage vigoureux d'argon une solution de 100 mg d'acide 4 [3(R)-(1-(S)fluoroéthyl)-2-oxoazétidine-4(R)-yl]-3-oxo-2-diazobutyrate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de benzène. Une quantite catalytique d'acétate de rhodium-II est ajoutée et on place le ballon de réaction dans un bain préchauffé à 80 . Après 15 minutes à 800 on filtre et on concentre le filtrat, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDCl3): 1,59 (dd, 3, J = 24 et 7 Hz); 2,50 (dd, 1, J = 18 et 8 Hz); 2,94 Cdd, ', J = la et 7 Hz); 3,40 (ddd, 1, J = 26, 4 et. 2,5 Hz); 4,t2 (td, 1, J = 7 et 2,@ Hz); 4,10-4,92 (m, 0,5); 4,80 (s, 1); 5,16-5,50 (m, 2,5); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz). G) Lodhydrate de N,N,N',N'-tétraméthyl-N"-(2-mercapt@ éthyl- guanidine (pour l'exemple 10) a) Iodure de N,N,N',N'-tétraméthyl-S-méthylisothio-urée En refroidissant avec de la glace on ajoute 30g de tétraméthyl- thio-ureea 100 ml d'iodure de méthyle et 200 ml de dichlorométhane et on agite alors le mélange pendant 3 heures dans l'obscurité et a la température ambiante. Après addition de 500 ml d'éther le compose du titre qui a précipité(F=1700) peut être utilise directement pour la réaction suivante. b) Iodhydrate de N,N,N',N'-tétraméthyl-N"-(2-mercapto)éthyl- guani dine On mélange à la température ambiante une solution de 2,27 g de chlorhydrate de cysteamine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre avec 2,77 ml de triéthylamine et on agite pendant 2 heures. On élimine le précipité et on mélange le filtrat avec 5,48 g d'iodure de N,N,N',N'-tétra- methyl-S-méthylisothio-urée. Après 2 heures sous agitation à la température ambiante on ajoute au mélange @ 100 ml d'éther diisopropylique et on le décante de l'huile brune résultante. On fait digérer cette huile dans 10 ml d'isopropanol après quoi le composé du titre cristallise.Après filtration on lave le résidu une fois avec de l'isopropanol et une fois avec de l'éther diisopropylique. puis on le sèche, ce qui donne le composé du titre. F = 95 . RMN (CDCl3):2,10(1r, 1):2,90-3,30(m,14);3,42-3,70(m,2); 7,66(1r, 1). IR(KBr):1615, 1580 cm-1. H) Nonafluorobutanesulfonate de N,N,N',-triméthylmercapto acetamidine (pour l'exemple 12) a) a-tritylthio-N-méthylacétamide A une solution de 26,55 g de sodium dans 1800 ml d'ethanol on ajoute 288,8 g de triphénylméthane-thiol. Puis tout en refroidissant avec de la glace, on ajoutegoutte à goutte une solution de 111,8 g de N-méthylchloracétamide dans 1000 ml d'ethanol, ce qui provoque la formation d'un précipité gris-blanc. L'addition terminée, on agite encore à la température ambiante pendant 45 mnetonconcentre le mélange à la moitie de son volume. On filtre le précipité, on le lave avec de l'isopropanol, de l'eau et encore de l'isopropanol et on le sèche, ce qui donne le composé du titre. F = 200-210 . RMN (CDCl3):2,48(d,3,J=5,5Hz); 3,13 (s,2); 6,00 (14,1); 7,10-7,60(m,15). b) &alpha;-tritylthio-N-méthylthioacétamide On agite pendant 6 heures à 500 325 g d' a-tritylthio N-methylacetamide et 400 g du réactif de Lawesson dans 4000 ml de toluène. Après concentration a environ 1300ml, on elimine les produits insolubles et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle Le filtrat d'origine et la phase d'acétate d'éthyle sont combinés et on les évapore a siccite. On provoque la cristallisation du residu huileux par traitement avec un peu d'éthanol, ce qui donne le composé du titre; on peut obtenir plus de produit par chromatographie de la liqueur-mère sur gel de silice. RMN (CDCl3): 2,75 (d,3,J=5,5Hz);3,85(s,2);7,20-7,60(m,15; @,9@(@r,1) IR(KBr). 1520, 1440, 136@ cm-1. c) Iodhydrate de l'ester S-méthylique de l'acide a-tritylthio- N-méthylthio- acétimidique Pendant 20 heures a la température ambiante on agite dans l'obscurité 136 g de &alpha;-tritylthio-N-méthylthioacétamide dans 800ml de iodure de méthyle. On ajoute ensuite 1500 ml d'acétate d'ethyle, on filtre le mélange et on le lave a fond 2 fois avec de l'acétate d'ethyle, ce qu donne le composé du titre. F = 130-140 . RMN (C2D2Cl4):2,2@ @@3), 3,08(2,3);9,@7(s,2)p;7,20-7,60(m,1@). IR(KBr):1@@@ cm-1. d) Iodhydrate de la &alpha;-tritylthio-N,N,N',-triméthylacétamidine Sur un bain de neige carbonique on condense sous agitation de la diméthylamine dans une suspension de 170 g d'iodhydrate de l'ester S-methylique de l'acide a-tritylthio N-méthylthioacétimidique dans 750 ml de dichlorométhane anhydre - à la température ambiante (environ 200 ml); la solution devenue alors limpide est agitée pendant encore 3 heures a la température ambiante. On évapore à siccité et on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'acétate d'éthyle. Par filtration et sèchage on obtient le compose du titre. F = 1900. RMN(C2D2Cl4):2,80-3,06(m,9);3,32(s,2);7,25-7,60(m,15):8,58 (1r,1). IR KBr):164@ cm-1. e) onafluorobutanesulfonate de N1N1N' ,-triméthylmercapto- acétamidine On répartit entre une solution 6N de NaOH et de l'éther 10g d'iodhydrate de &alpha;-tritylthio-N,N,N',-triméthylacétamidine, ce qui donne la base libre, puis on dissout dans 100 ml de méthanol. Pendant ce temps on prépare une solution de 4,2 g de nitrite d'argent dans 500 ml de methanol et 2,5 m de pyridine. On combine les solutions et on agite pendant 90 minutes à la temperature ambiante. Le précipite brun-noir résultant est filtré et lavé à fond avec du méthanol et de l'éther. On le met ensuite en suspension dans 400 ml de dichlorométhane anhydre auquel on ajoute une goutte de pyridine et on fait passer du H2S pendant environ 20 minutes a 00. Après filtration sur verre fritté, on concentre le filtrat, on le melange avec du toluène et on l'évapore à nouveau à siccité. Par sèchage sous vide pousse, on reprend le résidu dans environ 100 ml d'une solution 1N de HCl et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute 10 g de nonafluorobutanesulfonate de potassium et on extrait le mélange 5 fois avec du dichlorométhane. Après concentration des extraits combinés on cristallise le compose du titre. F = 60-65 (decomposition). RMN(CDCl3):2,42(1r,1); 3,10-3,26(m,6);3,37(s,3);3,64(1r,2);8,04 (1r,1 IR(KBr):1650 cm-1. REVENDICATION Les composés de formule III ou V dans lesquelles R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe protecteur'ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable et R8 représente un groupe éliminable.