FR 2547502 A1 19841221 FR 8310118 A 19830615 MATRICE POUR LA DIFFUSION CONTINUE ET PROGRESSIVE D'UN PRINCIPE ACTIF PAR VOIE TRANSCUTANEE La présente invention se rapporte à une matrice pour la diffusion continue et progressive d'un principe actif, notamment d'un médicament, par voie transcutanée. En d'autres termes, cette matrice est apte à libérer, de façon continue et sur une période de temps prolongé, le principe actif qui diffuse ensuite à travers la peau ou les muqueuses vers l'intérieur de l'organisme. L'invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'une telle matrice. On connait des matrices de diffusion polymériques où le principe actif est fixé sur une base d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone comprenant de l'eau et du glycérol. De telles matrices sont décrites par exemple dans le brevet français FR 2 486 397 correspondant aux demandes des Etats-Unis d'Amérique nO 167 008, 167 009 167 010, 167 101, 167 104, 167 106, 167 729 et 217 400. Lors de la fabrication cependant, il faut mettre en oeuvre des températures relativement élevées, ce qui est un inconvénient majeur, notamment pour des principes actifs fra giles. Il est certes possible de recourir à des subterfuges, tels que l'emploi de stabilisants, mais on introduit là des complications qui rendent d'autant plus onéreu et délicate la préparation à l'échelon industriel. L'invention présente l'avantage déterminant d'êtr affranchie des contraintes précitées. Elle a pour objet une matrice pour la diffusion continue et progressive d'un pri cipe actif par voie transcutanée, comprenant un alcool polyvinylique, un plastifiant polaire, une polyvinylpyrrolidone, de l'eau, une quantité thérapeutiquement suffisante d'un principe actif et un agent de thixotropie. Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, la matrice comprend à côté de 20 à 45 parties en poids d'un plastifiant polaire, 5 à 15 parties en poids d'un alcool polyvinylique, 2 à 8 parties en poids de polyvinylpyrrolidone, 30 à 40 parties en poids d'eau, une quantité thérapeutiquement suffisante d'un principe actif et 1 à 4 parties en poids d'un agent de thixotropie. Classiquement, le plastifiant polaire est du glycérol ou un polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique a un poids moléculaire compris entre 100 000 et 150 000, tandis que la polyvinylpyrrolidone a un poids moléculaire compris entre 15 000 et 85 000. Par "agent de thixotropie", on entend un agent facilement soluble ou dispersable dans le milieu de préparation, susceptible de conférer au mélange un caractère thixotrope. Il s'agit en effet d'abaisser la viscosité du mélange en cours de fabrication, et d'augmenter sa fluidité sous agitation. On peut ainsi travailler à des températures relativement basses et incorporer sans problèmes des principes actifs sensibles à des élévations de température tels que la trinitroglycérine (trinitrine) l'isosorbide dinitrate etc... Comme agents de thixotropie on mentionnera les silices colloldales et les celluloses microcristallines. En première variante, la matrice selon l'invention comprend également-un amidon granulaire, à raison de 2 à 8 parties en poids. Cet amidon a pour avantage, en ajustant la quantité d'eau absorbée, de réguler'la circulation d'eau libre dans la formulation. En seconde variante, indépendante ou combinée à la première variante, la matrice selon l'invention contient un agent complexant1 et/ou réticulant, à raison de 0,5 à 1 partie en poids. Citons comme agents réticulants l'acide citrique, l'acide malique, l'acide borique et leurs sels. La réticulation conduit à des gels plus compacts et plus résistants. En outre la capacité d'absorption en eau et agent plastifiant est améliorée. Les principes actifs utilisables dans la matrice selon l'invention sont ceux qui sont classiques en la matière et qui sont, évidemment, adaptés aux troubles qu'on veut soigner. Citons par exemple l'éphédrine, la phényléphédrine, la terbutaline, la scopolamine, la phénylpropanolamine, le dimenhydrinate, la diphénhydramine (di-acdtylline), les dérivés halogénés de la phéniramine sous forme de base libre ou de sels etc..., ainsi que de façon particulèrement avantageuse, les principes sensibles à la chaleur tels que la trinitrine, l'isosorbide dinitrate, le pentaérythrityle tétranitrate. On peut également utiliser.des substances hormonales, par exemple. des oestrogènes tels que les esters d'oestradiol. On notera que l'emploi de la matrice selon l'invention permet de faire passer un médicament dans le sang en évitant la métabolisation hépatique. La préparation des matrices se réalise avantageusement de la façon suivante. On commence par dissoudre l'alcool polyvinylique dans l'eau à une température de l'ordre de 800 à 1000 C, par exemple 950 C. On ajoute ensuite le glycérol, éventuellement l'agent réticulant et/ou complexant et la polyvinylpyrrolidone. Après bonne homogénéisation, on incorpore l'agent de thixotropie par exemple sous forme d'une dispersion aqueuse, homogène et stable à caractère colloldalg eta tout en maintenant une bonne agitation, on descend la température aux environs de 400 à 600 C, par exemple 400 C. On peut alors incorporer le principe actif, par exemple de la trinitrine ou du maléate de bromphéniramine. Enfin, et si désiré, on ajoute amidon granulaire. Mentionnons que l'incorporation de trinitrine se fait sous forme d'une formulation avec du lactose et/ou de la cellulose microcristalline. On remarquera que l'emploi de l'agent de thixotropie à l'état de dispersion colloidale, permet d'abaisser notoirement la viscosité du mélange, lorsque celui-ci est maintenu sous une bonne agitation. Ce mélange peut être alors manipulé à des températures relativement basses de l'ordre de 400 C, ce qui permet de ménager les principes actifs sensibles à la chaleur. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple t On dissout successivement, à 900 C, 8,7 g d'alcool polyvinylique,puis 6,4 g de polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire de 40 000) dans un mélange de 44,3 g d'eau et de 70,0 g de glycérol. On incorpore alors à la solution obtenue 10,9 g d'une dispersion aqueuse de silice colloïdale (0,9 g de silice dans 10,0 g d'eau). La température du mélange est ramenée à 400 C pour ajouter 24,5 g d'un mélange contenant 21,9 g de lactose et 2,6 g de trinitrine. Cette adjonction se fait sous forte agitation. Après homogénéisation soignée, le mélange est coulé dans des moules de géométrie choisie pour obtenir des matrices de diffusion d'épaisseur 2 à 3 mm et de surface de 20 cm2, la gélification des matrices étant réalisée à une température comprise entre 4 et 180 C. Exemple 2 On procède comme ci-dessus en substituant à 0,9 g de silice colloïdale, 1,5 g de cellulose microcritalline. On obtient ainsi des matrices dont les propriétés sont semblables à celles de l'exemple 1. Exemple 3 On dissout à 900 C, 10,8 g d'alcool polyvinylique dans 56,2 g d'eau. On ajoute alors 1,4 g de citrate de sodium comme agent de réticulation, puis successivement 77,0 g de glycérol, 5,8 g de polyvinylpyrrolidone et 1,9 g de silice en dispersion colloïdale dans 10,0 g d'eau. La température est ramenée à 400 C, et sous forte agitation, on ajoute 5,84 g de maléate de bromphéniramine et 31,2 g de lactose. La formulation est coulée dans des moules pour 2 donner des pastilles de surface 5 cm , d'épaisseur 2 à 3 mm, correspondant à un dosage de 40 mg de maléate de bromphéniramine par pastille. Exemple 4 On dissout 5,0 g d'alcool polyvinylique dans un mélange de 20,0 g d'eau, 2,5 g de polyvinylpyrrolidone, 20,0 g de glycérol et 0,5 g de silice colloïdale. On ramèneàlatempérature à 400 C et on ajoute un lait constitué de 8,0 g d'amidon, 18 g d'eau et contenant en outre la quantité nécessaire de maléate de bromphéniramine. La formulation est coulée et gélifiée sous forme de pastilles telles que décrites dans l'exemple 3. Exemple 5 4,0 g d'alcool polyvinylique sont fondus à 1000 C dans 60 g d'un mélange constitud à parts égales d'eau et de diéthylène-glycol et comprenant 2,0g de polyvinylpyrrolidone. On incorpore ensuite l'agent thixotropique (0,9 g de silice en dispersion colloïdale dans 10,0 g d'eau) puis, entre 50 et 600 C, 9,20 mg d'isosorbide dinitrate en solution dans un minimum de diméthylsulfoxyde (DMSO). La gélification est conduite comme précédemment décrit pour fabriquer des pastilles de 10 cm2 titrant chacune 40 mg d'isosorbide dinitrate. Exemple 6 On prépare une formulation, telle que décrite dans l'exemple 1, dans laquelle le principe actif est l'óestra- diol incorporé en quantité nécessaire pour obtenir des pastilles de 10 cm2 contenant chacune 5 mg d'oestradiol. Exemple 7 La trinitrine est utilisée dans le traitement des angines de poitrine, asthme cardiaque, angors chroniques, insuffisances coronariennes. Elle favorise la redistribution du flux coronarien, grâce à son activité vasodilatatrice. En l'occurrence, on a déterminé, selon la méthode décrite par THEBAULT-J.J., CHICK J. et BLATRIX C., méthode communiquée à la conférence mondiale de pharmacologie clinique et thérapeutique, LONDRES 1980, qui mesure l'amplitude de dilatation des veines, chez un sujet porteur sur le bras gauche d'une matrice en forme de pastille de 20 cm2 contenant 100 mg de trinitrine, matrice fabriquée selon une procédé tel que décrit dans l'exemple 1. Le tableau ci-dessous montre en valeur relative l'amplitude de dilatation des veines, pendant toute la durée d'application de la pastille. Temps en % $ de dilatation heures des veines - mise O en place de la pastille 0 0:30 8 1 20 1:20 28 1:30 40 2 52 2:30 35 3 32 3:30 34 4 35 4:30 32 5 32 5:30 retrait de la pastille 34 5:35 25 5:40 15 5:45 8 5:50 0 Ces résultats démontrent qu'il y a eu effectivement perméation de la trinitrine, à travers la peau ; cette libération de trinitrine dans le sang a lieu exclusivement pendant la durée d'application de la pastille ; l'effet vasodilatateur se manifeste de façon quasi-régulière et constante à partir de la deuxième heure d'application, signe d'un relargage contrôlé. REVENDICATIONS 1. Matrice pour la diffusion continue et progres sive d'un principe actif par voie transcutanée comprenant un plastifiant polaire, un alcool polyvinylique, une poly vinylpyrrolidone, de 1 'eau et une quantité thérapeutiquement suffisante d'un principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent de thixotropie. 2. Matrice selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 45 parties en poids d'un plas tifiant polaire, 5 à 15 parties en poids d'un alcool po lyvinylique, 2 à 8 parties en poids de polyvinylpyrroli done, 30 à 40 parties en poids d'eau et 1 à 4 parties en poids d'un agent de thixotropie. 3. Matrice selon la revendication 1 ou 2, caracté risée en ce que l'agent de thixotropie est de la silice colloïdale ou de la cellulose microcristalline. 4. Matrice selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le plastifiant est choisi dans le groupe comprenant le glycérol et les polyéthylènes-glycols 5. Matrice selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 2 et 18 parties en poids d'un amidon granulaire. 6. Matrice selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,5 g et 1,0 partie en poids d'un agent complexant. 7. Matrice-selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent complexant est choisi dans le groupe comprenant l'acide citrique, l'acide malique, l'acide borique et leurs sels. 8. Matrice selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe comprenant l'éphédrine, la phényléphédrine, la terbutaline, la scopolamine, la phénylpropanolamine, le diménhydrinate, la diphénhydramine, les dérivés halogénés de la phéniramine sous forme de base libre ou de sels, la trinitrine, l'isosorbide dinitrate, le pentaérythrityle tétranitrate et les oestrogènes. 9. Procédé de préparation de la matrice selon les revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'on mélange, entre 80 et 1000 C,l'alcool polyvinylique, l'eau, l'agent plas tifiant, la polyvinylpyrrolidone et l'agent de thixotropie amené à l'état de dispersion colloïdale, puis qu'en agi tant fortement, on descend la température entre 400 C et 600 C et qu'à cette température on incorpore le principe actif et qu'enfin on coule à la géométrie choisie avant de ramener à température ambiante.