FR 2545721 A1 19841116 FR 8405362 A 19840405 La présente invention concerne un système nouveau et remarquable pour l'apport de matières Plus particulière- ment, l'invention a trait à un dispositif osmotique compor- tant une paroi formée, au moins en partie, en une matière semi-perméable qui entoure un compartiment comprenant: ( 1) une première composition osmotique incluant un agent actif, et de préférence un agent osmotique et/ou un polymère osmo- tique, ladite composition étant en contact avec ( 2) une seconde composition osmotique incluant un agent osmotique et un polymère osmotique Un passage ménagé dans la paroi relie l'extérieur du dispositif osmotique à la première composition osmotique contenant l'agent actif, pour libérer la première composition du dispositif osmotique Le dispo- sitif osmotique est utile pour libérer des agents actifs qui, en raison de leur solubilité, sont difficiles à libérer en une quantité connue à une vitesse réglée d'un dispositif à libération osmotique. Depuis le début de l'antiquité, la pharmacie et la médecine ont cherché un système de libération pour admi- nistrer un médicament actif La première référence écrite concernant une forme d'administration est dans le Papyrus d'Eber, écrit aux environs de 1552 av J C Cet ouvrage men- tionne des formes d'administrations telles que des supposi- toires pour la voie anale, des pessaires vaginaux, des on- guents, des formulations orales en pilules, et d'autres préparations pour l'administration Environ 2500 années se sont écoulées sans progrès dans le développement des formes d'administration, lorsque le physicien arabe Rhazes, 865- 925, inventa la pilule enrobée Environ un siècle plus tard, le perse Avicenne, 980-1037, enrobait des pilules d'or ou d'argent pour accroître l'acceptabilité par le patient et pour améliorer l'efficacité du médicament A cette époque environ, le premier comprimé était décrit dans les manus- crits écrits par al-Zahrawi, 936-1009 Les manuscrits décrivent un comprimé formé à partir d'impressions creuses dans deux moules à comprimer se faisant face La pharmacie et la médecine ont attendu environ 800 ans pour qu'apparaisse une nouvelle innovation dans les formes d'administration, lorsque en 1883 Mothes inventa la capsule pour administrer le médicament Le bond suivant dans ce domaine survint en 1972 avec l'invention du dispositif de libération osmo- tique par les inventeurs Theeuwes et Higuchi comme décrit dans les brevets US No 3 845 770 et No 3 916 899 Les dis- positifs osmotiques décrits dans ces brevets comprennent une paroi semi-perméable qui entoure un compartiment con- tenant un agent utile La paroi est perméable au passage d'un fluide externe et elle est sensiblement imperméable au passage de l'agent utile Il existe un passage traver- sant la paroi pour libérer l'agent utile à partir du dispo- sitif osmotique Ces dispositifs libèrent l'agent par l'ab- sorption de fluide à travers la paroi semi-perméable dans le compartiment à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et le gradient de pression osmo- tique, dans la traversée de la paroi semi-perméable, pour produire une solution aqueuse contenant l'agent utile qui est libéré du dispositif par le passage Ces dispositifs sont très efficaces pour libérer un agent utile qui est soluble dans le fluide et présente un gradient de pression osmotique, par rapport au fluide externe, dans la traversée de la paroi semi-perméable. Un progrès pionnier dans les dispositifs de libé- ration osmotique a été présenté à l'art de la distribution par l'inventeur Felix Theeuwes dans le brevet US No 4 111 202. Dans ce brevet, la cinétique de la libération du dispositif osmotique est améliorée de façon à libérer des agents utiles qui sont insolubles à très solubles dans le fluide, en réa- lisant le dispositif osmotique avec un compartiment pour l'agent utile et un compartiment d'agent osmotique séparés par une pellicule La pellicule est mobile entre un état de repos et un état dilaté Le dispositif osmotique libère l'agent par l'effet d'imbibition du fluide à travers la paroi semi-perméable dans le compartiment d'agent osmotique en produisant une solution qui provoque un accroissement de volume du compartiment et agit comme une force active qui est appliquée contre la pellicule Cette force contraint la pellicule à se dilater contre le compartiment de l'agent utile et réduit de façon correspondante le volume de ce compartiment, de manière que l'agent utile soit libéré du dispositif osmotique par le passage Bien que ce dispositif fonctionne avec succès pour l'application à laquelle il est destiné et bien qu'il puisse libérer de nombreux agents utiles de solubilités variables, son utilisation peut être limitée en raison des étapes et des frais nécessaires à sa fabrication et à la mise en place de la pellicule mobile dans le compartiment du dispositif osmotique. Dans le brevet US N' 4 327 725, déposé par Richard Cortese et Felix Theeuwes, il est fournit un dispositif de libération osmotique pour l'apport d'agents actifs qui, en raison de leur solubilité dans des fluides aqueux et biolo- giques, sont difficiles à libérer en quantités importantes à des vitesses réglées Les dispositifs osmotiques de ce brevet comportent une paroi semiperméable entourant un compartiment contenant un agent actif qui est insoluble à très soluble dans les fluides aqueux et biologiques et un hydrogel dilatable En service, l'hydrogel se dilate en présence du fluide externe qui pénètre dans le dispositif en provoquant ainsi la libération de l'agent actif du dis- positif par le passage Ce dispositif fonctionne avec suc- cès pour l'utilisation à laquelle il est destiné, et il libère de nombreux agents actifs difficiles à libérer dans le but auquel ils sont destinés On a maintenant observé que son utilisation peut être limitée car l'hydrogel n'a pas la possibilité d'absorber suffisamment de fluide pour l'auto-dilatation maximale nécessaire à l'expulsion de l'agent actif du dispositif. Il est évident pour les spécialistes versés dans l'art de la préparation que si l'on pouvait obtenir un dis- positif osmotique présentant un haut degré d'activité osmo- tique pour libérer un agent actif en engendrant in situ une 2545721. force de dilatation suffisante pour libérer la quantité maximale d'agent à une vitesse réglée d'un dispositif osmo- tique, un tel dispositif osmotique pourrait avoir une valeur certaine et représenter un progrès dans l'art de la libé- ration De même, les spécialistes versés dans l'art de la libération se rendront immédiatement compte que si l'on réalisait un dispositif osmotique possédant une double activité osmotique thermodynamique pour libérer de plus grandes quantités d'agent actif, ledit dispositif osmotique trouverait une application pratique dans les domaines de la pharmacie et de la médecine. Par conséquent, compte tenu de ce qui précède, la présente invention a pour but immédiat de fournir un système osmotique qui représente un perfectionnement et un progrès supplémentaires dans la technique de la libérations Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique fabriqué sous la forme d'un dispositif osmotique pour libérer in vivo un médicament actif qui est difficile à libérer et peut maintenant l'être par le dis- positif osmotique fourni par la présente invention en des quantités à action thérapeutique. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique possédant une double activité osmotique, lequel système comprend un compartiment contenant une pre- mière composition osmotique incluant un médicament, et de préférence un agent osmotique et/ou un polymère osmotique, et une seconde composition incluant un agent osmotique et un polymère osmotique, les compositions agissant de con- cert pour libérer le médicament à partir du dispositif. Un autre but encore de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comportant un moyen pour contenir une forte charge d'un médicament insolubledans l'eau ou légèrement soluble dans l'eau, et un moyen pour libérer le médicament dans les deux cas à une vitesse réglée et en continu. Un autre but encore de l'invention est de fournir un dispositif osmotique qui peut libérer un agent actif dépendant du p H en fournissant un milieu neutre pour la libération de l'agent actif sous une forme finement dis- persée pour accroître sa surface de contact et pour maxi- miser sa vitesse de dissolution. Un autre but encore de l'invention est de fournir un système osmotique pour libérer un médicament ayant une très faible dedissolutionqui estl'étape limitant la vi- tesse de libération du médicament à partir du système, mais ce que l'on peut maintenant obtenir en utilisant une compo- sition osmotique qui agit in situ comme agent mouillant et comme agent de solubilisation pour accroître la vitesse de dissolution et la solubilité du médicament, de manière à améliorer sa libération par le dispositif osmotique. Un autre but encore de l'invention est de fournir un système osmotique comprenant un moyen pour maintenir un haut degré d'activité osmotique d'un polymère utilisé pour libérer un agent actif du système osmotique. Un autre but encore de l'invention est de fournir un dispositif thérapeutique osmotique qui peut administrer un cycle complet d'administration de doses comprenant des agents peu solubles à très solubles, à une vitesse réglée et en continu, sur une période particulière de temps, dont l'utilisation exige une intervention uniquement pour le démarrage et éventuellement la fin de l'administration. D'autres buts, caractéristiques, aspects et avan- tages de l'invention seront évidents pour les spécialistes versés dans l'art de la libération en regard de la des- cription détaillée qui va suivre faite en regard des des- sins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue en perspective d'un dis- positif osmotique conçu pour l'administration orale d'un agent actif au trajet gastro-intestinal; la figure 2 est une vue en éclaté du dispositif osmotique de la figure 1, illustrant la structure du dis- positif osmotique de la figure 1; la figure 3 est une vue en éclaté du dispositif 2545721. osmotique de la figure 1, représentant le dispositif osmo- tique en fonctionnement et libérant un agent actif, la figure 4 est une vue en éclaté du dispositif osmotique de la figure 1, en considération de la figure 3, représentant le dispositif en fonctionnement et libérant une quantité dominante d'un agent actif; la figure 5 représente un dispositif thérapeu- tique osmotique dont la paroi est en arrachement partiel, conçu pour libérer un agent actif dans un canal corporel, par exemple les canaux anorectal et vaginal, la figure 6 représente le dispositif osmotique de la figure 5 mais avec une structure de paroi différente; la figure 7 représente le dispositif osmotique de la figure 5 avec une structure de paroi différente de celle représentée à la figure 6; la figure 8 représente l'accroissement de poids en fonction du temps d'un polymère encapsulé dans une mem- brane semi-perméable lorsque le polymère encapsulé est placé dans l'eau; la figure 9 représente la quantité cumulée de médicament libéré par un dispositif comprenant un polymère osmotique présentant deux poids moléculaires différents la figure 10 représente la quantité cumulée de médicament libéré d'un dispositif en utilisant un groupe dif- férent de polymères osmotiques; la figure 11 montre les courbes de pression osmo- tique pour un certain nombre de compositions d'agent osmo- tique et un certain nombre de compositions de polymère osmo- tique/agent osmotique; la figure 12 montre la courbe de libération cumulée d'un système osmotique utilisant deux polymères osmotiques différents; la figure 13 représente la vitesse de libération par heure d'un système osmotique différent de celui de la figure 9, contenant un polymère osmotique ayant deux poids moléculaires différents; la figure 14 représente la quantité cumulée li- bérée d'un dispositif à composition unique ne comportant qu'une couche; la figure 15 représente la libération cumulée in vivo et in vitro pour un médicament libéré par le dis- positif osmotique; et la figure 16 représente la libération cumulée in vivo et in vitro d'un médicament différent libéré par un dispositif osmotique. Sur les dessins et dans le mémoire descriptif, les parties analogues sont désignées par des références identiques. En revenant maintenant plus en détail aux des- sins qui sont des exemples de divers systèmes osmotiques fournis par l'invention, lesquels exemples ne doivent pas être considérés comme limitatifs, on voit une première forme de réalisation d'un système osmotique sur la figure 1 l Sur la figure 1, le dispositif osmotique 10 est représenté comportant un corps Il présentant une paroi 12 et un pas- sage 13 destiné à la libération d'un agent actif du dispo- sitif osmotique 10. Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 de la figure 1 est représenté en section ouverte Sur la fi- gure 2, le dispositif osmotique 10 comporte un corps 11, une paroi semi-perméable 12 entourant et formant un com- partiment interne 14, qui communique par un passage 13 avec l'extérieur du dispositif osmotique 10 Le comparti- ment 14 contient une première composition osmotique con- tenant un agent actif 15, représenté par des points, et pouvant être insoluble à très soluble dans le fluide absorbé dans le compartiment 14, un agent osmotique 16, représenté par des traits ondulés, qui est soluble dans le fluide absorbé dans le compartiment 14 et présente un gra- dient de pression osmotique, par rapport au fluide externe, dans la traversée de la paroi semi-perméable 12, et un polymère osmotique 17 représenté par des tirets horizontaux, qui absorbe le fluide dans le compartiment 14 et présente un gradient de pression osmotique, dans la traversée de la paroi semi-perméable 12, par rapport à un fluide extérieur présent dans le milieu d'utilisation La paroi 12 est for- mée d'une composition semi-perméable qui est sensiblemenrt perméable au passage du fluide extérieur et sensiblement imperméable au passage de l'agent 15, de l'agent osmotique 16 et du polymère osmotique 17 La paroi semi-perméable 12 est non toxique et elle conserve son intégrité physique et chimique pendant la durée de vie utile du dispositif 10. Le compartiment 14 loge également une seconde composition osmotique qui est éloignée du passage 13 et en contact avec la première composition La seconde composi- tion exerce une poussée d'expansion et agit en coopération avec la première composition osmotique pour libérer la quan- tité maximale deagent actif 15 du dispositif osmotique 10. La seconde composition osmotique comprend un agent osmo- tique 18, qui est soluble dans le fluide absorbé dans le compartiement 14 et présente un gradient de pression osmo- tique dans la traversée de la paroi 12 par rapport a un fluide externe, mélangé avec un polymère osmotique 19 qui s'imbibe de fluide dans le compartiment 14 et présente un gradient de pression osmotique dans la traversée de la pa- roi 12 par rapport au fluide externe Les polymères osmo- tiques 17 et 19 sont des polymères hydrophiles hydrosolubles ou insolubles dans l'eau et légèrement réticulés et ils sont doués de propriétés osmotiquestelles qu'une aptitude à s'imbiber de fluide externe, ils présentent un gradient de pression osmotique dans la traversée de la paroi semi- perméable par rapport au fluide externe, et ils gonflent ou se dilatent en présence du fluide Les polymères osmo- tiques 17 et 19 sont mélangés avec un agent osmotique 16 et 18 pour absorber le volume maximal de fluide externe dans le compartiment 14 Ce fluide est disponible pour les polymères osmotiques 17 et 19 afin d'optimiser le débit volumétrique et pour la dilatation totale des polymères osmotiques 17 et 19 Autrement dit, les polymères osmoti- ques 17 et 19 s'imbibent du fluide absorbé dans le compar- timent 14 par l'action absorption osmotique des polymères osmotiques 17 et 19 renforcée par l'action d'absorption osmotique des agents osmotiques 16 et 18, pour réaliser la dilatation maximale des polymères osmotiques 17 et 19 jus- qu'à un état élargi. En fonctionnement, la libération de l'agent actif à partir du dispositif osmotique 10 s'effectue, dans une forme de réalisation actuellement préférée, par ( 1) absorp- tion de fluide par la première composition pour former une suspension in situ et libérer la suspension par le passage et, simultanément, par ( 2) absorption de fluide par la se- conde composition de manière que celle-ci gonfle et coopère avec la première composition pour entraîner la suspension de l'agent par le passage Conformément au processus décrit, le dispositif osmotique peut être considéré comme un cylin- dre, la seconde composition se dilatant comme le mouvement d'un piston pour favoriser la libération de la suspension de l'agent à partir du dispositif osmotique Bien que la forme du dispositif osmotique représenté sur les figures 1 et 2 ne soit pas un cylindre réel, elle s'en rapproche suf- fisamment pour l'analyse physique suivante Dans cette ana- lyse, le débit volumique libéré par le dispositif osmotique Ft se compose de deux sources; la vitesse d'absorption de l'eau par la première composition F et la vitesse d'absorp- tion de l'eau par la seconde composition Q o Ft =F+Q ( 1) Etant donné que la zone limite entre la première composi- tion et la seconde composition ne s'hydrate que très peu pendant le fonctionnement du dispositif osmotique, il existe une migration insignifiante d'eau entre les compositions. Ainsi, la vitesse d'absorption de l'eau par la seconde com- position, Q, est égale à la dilatation de son volume dv R = Q ( 2) dt La vitesse totale de libération par le dispositif osmoti- que est alors: = F C = (F + Q)C ( 3) o C est la concentration d'agent actif dans la suspension libérée La constance du volume du dispositif osmotique, V, et de la surface de contact, A, donne les équations 4 et 5 V =Vd + Vp ( 4) A =Ad + Ap ( 5) o V et V représentent les volumes de la première compo- d p sition et de la seconde composition respectivement; et Ad et Ap représentent la surface de contact avec la paroi pour la première composition et la seconde composition respec- tivement En fonctionnement, V et Ap augmentent tous deux avec le temps tandis que Vd et Ad diminuent avec le temps à mesure que le dispositif libère l'agent actif. Le volume de la seconde composition, qui augmente avec le temps lorsque le fluide est absorbé dans le compar- tiement, est donné par l'équation 7 V ( 7) dans laquelle WH est le poids de fluide absorbé par la se- conde composition, Wp est le poids de la seconde composition initialement présente dans le dispositif, WH/Wp est le rap- port du fluide au solide initial de la-seconde composition, V est égal à ( 1 +) P o e est la densité de la seconde composition correspondant à WH/Wp Ainsi, sur la base de la forme géométrique d'un cylindre, o r représente le rayon du cylindre, la surface d'absorption est associée au volume de la seconde composition gonflée, de la façon suivante: Ap = r 2 W p 1 ( 8) p r e W 19) Ad = A Ap Les vitesses d'absorption du fluide dans chaque comparti- ment sont:k kh)P () (O ( h)7d P) ( 11) o k représente la perméabilité osmotique de la paroi, h représente l'épaisseur de la paroi,Aed et Aitp sont les gradients osmotiques pour la première composition et la seconde composition respectivement La vitesse totale de libération est donc: dm k 2 2 WH dt C A lr H 2P + P + Wy ±2 _ 1 + g R ^( 1 Les figures 3 et 4 illustrent le dispositif osmo- tique en fonctionnement, comme décrit à propos des figures 1 et 2 Sur les figures 3 et 4, pour le dispositif osmo- tique 10, le fluide est absorbé par la première composition à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Le fluide absorbé forme continuellement une solution con- tenant l'agent actif, ou une solution ou un gel d'agent osmotique et de polymère osmotique contenant l'agent actif en suspension, laquelle solution ou suspension est libérée dans chaque cas de fonctionnement par les processus com- binés du dispositif 10 Ces processus comprennent la libé- ration de la solution ou suspension par voie osmotique par le passage en raison de la formation continue de la solu- tion ou de la suspension, et en raison du gonflement et de l'augmentation de volume de la seconde composition, repré- senté par l'augmentation de hauteur des lignes verticales sur les figures 3 et 4 Ce gonflement et cette augmentation de volume appliquent ure pression sur la solution ou la sus- pension de manière à appuyer sur la première composition en provoquant simultanément la libération de l'agent actif vers l'extérieur du dispositif. La première composition et la seconde composition agissent ensemble pour assurer sensiblement que la libéra- tion de l'agent actif du compartiment est constante sur une période prolongée de temps par deux processus Premièrement, la première composition s'imbibe de fluide externe à tra- vers la paroi, de manière à former soit une solution, soit une suspension, dont la dernière-fraction pourrait être sensiblement libérée à un débit d ordre non nul(en l'absence de la seconde composition), car la force d'entraînement diminue avec le temps Deuxièmement, la seconde composition agit par deux moyens simultanés: tout d'abord, la seconde composition agit de manière à concentrer en continu l'agent actif par absorption d'une certaine quantité de fluide pro- venant de la première composition afin d'empocher la con- centration en agent actif de tomber au-dessous de la satu- ration, et deuxièmement, la seconde composition par absorp- tion de fluide externe à travers la paroi augmente conti- nuellement de volume, en exerçant ainsi une force contre la première composition et en diminuant le volume de l'agent actif, dirigeant ainsi l'agent actif vers le passage du compartiment En outre, étant donné que la solution ou suspension supplémentaire formée dans le premier comparti- ment est exprimée, la composition osmotique vient en con- tact intime avec la paroi interne et engendre une pression osmotique constante et, par conséquent, une vitesse de libé- ration constante, conjointement avec la seconde composition. Le gonflement et la dilatation de la seconde composition, avec l'augmentation concomitante de son volume, ainsi que la réduction simultanée correspondante de volume de la pre- mière composition, assurent la libération d'agent actif à une vitesse réglée. Le dispositif 10 des figures 1 à 4 peut être réa- lisé selon de nombreuses formes de réalisation, y compris les formes de réalisation actuellement préférées pour la voie orale, pour libérer un agent thérapeutique à action localisée ou systémique dans le trajet gastro-intestinal. Le système 10 pour la voie orale peut revêtir diverses formes et dimensions classiques, par exemple une forme ronde d'un diamètre de 4,76 mm à 12,7 mm Dans ces formes, le système 10 peut être destiné à administrer un agent actif à de nombreux animaux, y compris les animaux à sang chaud, les êtres humains, les oiseaux, les reptiles et les poissons. Les figures 5, 6 et 7 représentent une autre forme de réalisation d'un dispositifosmotique 1 O conçu pour être placé dans un canal corporel, par exemple le vagin, ou le canal ano-rectal Le dispositif 10 présente une forme allongée, cylindrique, se tenant d'elle-même, avec une extrémité avant arrondie 20, une extrémité inférieure 21, et il est muni de cordons 22 à commande manuelle pour retirer facilement le dispositif 10 du pas- sage biologique Le dispositif 10 est de par sa structure identique au dispositif 10 décrit ci-dessus et il fonc- tionne d'une manière analogue Sur la figure 5, le dispo- sitif 10 est représenté avec une paroi semi-perméable 23, sur la figure 6 avec une paroi stratifiée 24 comprenant une couche interne semi-perméable 25 adjacente au compar- timent 14 et une couche microporeuse externe 26 espacée du compartiment 14 Sur la figure 7, le dispositif 10 com- porte une paroi stratifiée 28 formée d'une couche micro- poreuse 29 adjacente au compartiment 14, et une couche semi-perméable 30 faisant face au milieu d'utilisation et en agencement laminaire avec la couche microporeuse 29. Le dispositif 10 libère un agent actif devant être absorbé par la muqueuse vaginale, ou la muqueuse ano-rectale, pour produire un effet local ou systémique in vivo pendant une période prolongée de temps. Les dispositifs osmotiques des figures 1 à 7 peuvent être utilisés pour libérer de nombreux agents com- prenant des médicaments à une vitessequiéchappe à la dépen- dance dumédicament àl'égard du p Hou lorsque la vitesse de dissolution de J 1 'agent peut varier entre des valeurs faibles et élevées dans les milieux fluides, par exemple le fluide gastrique et le fluide intestinal Les dispositifs osmo- tiques fournissent également une charge élevée en agents de faible solubilité et leur libération en des quantités thérapeu- * tiques importantes Bien que les figures 1 à 7 soient représenta- tives de divers dispositifs osmotiques pouvant être réa- lisés selon l'invention, il est évident que ces dispositifs ne doivent pas être considérés comme limitatifs, car ils peuvent revêtir une grande diversité de configurations, de dimensions et de formes pour libérer des agents actifs dans le milieu d'utilisation Par exemple, ces dispositifs com- prennent ceux destinés à la libération dans des milieux buccaux, d'implants, de glande artificielle, cervicaux, intro-utérins, auriculaires, nasaux, dermiques, sous-cuta- nés et sanguins Les dispositifs peuvent également être dimensionnas, conformés, structurés et conçus pour libérer un agent actif dans des courants, aquariums, champs, usines, réservoirs, installations de laboratoires, serres, moyens de transport, installations maritimes, installations mili- taires, hôpitaux, cliniques vétérinaires, maisons de santé, fermes, parcs zoologiques, infirmeries, milieux réac- tionnels chimiques, et autres milieux d'utilisation. Conformément à la présente invention, on a main- tenant découvert qu'un dispositif 10 à libération osmotique pouvait être fabriqué avec une première composition os tique et une seconde composition osmotique mutuellement disposées en relation de coopération dans le compartiment du dispositif Le compartiment est formé par une paroi com- prenant une matière qui n'affecte pas nuisiblement l'agent actif, l'agent osmotique, le polymère osmotique, etc La paroi est perméable au passage d'un fluide externe tel que l'eau et des fluides biologiques, et elle est sensiblement imperméable au passage d'agents, d'agents osmotiques, de polymères osmotiques, etc La paroi est constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement un animal ou un receveur, et les matières sélectivement semi-perméables utilisées pour former la paroi ne sont pas érodables et elles sont insolubles dans les fluides Des exemples de matières pouvant constituer la paroi sont, dans une pre- mière forme de réalisation, les esters de cellulose, les éthers de cellulose et les ester-éthers de cellulose Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution, D S, sur le motif d'anhydroglucose compris entre plus de O et 3 inclusivement Par "degré de substitution", on désigne le nombre moyen de groupes-hydroxyle initialement présent sur le motif d'anhydroglucose comprenant le polymère de cellu- lose qui sont remplacés par un groupe de substitution Des exemples de matières comprennent un élément choisi dans le groupe consistant en les acylates de cellulose, les di-acylates de cellulose, les triacylatesds cellulose, les acétates decel- lulose, les diacétates decellulose, les triacétates de cellu- lose, les mono-, di et tri-alcanylates de cellulose, les mono-, di-, et tri-aroylates de cellulose, etc Des exemples de polymères comprennent l'acétate de cellulose ayant un D.S atteignant 1 et une teneur en groupes -acétyle attei- gnant 21 %; l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,8 %; l'acétate de cellulose ayant un D S de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %; l'acétate de cellulose ayant un D S de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %; etc Des polymères cellulosiques plus spécifiques comprennent le propionate de cellulose ayant un D S de 1,8 et une teneur en groupes propionyle de 39,2 à 45 % et une teneur en groupes hydroxyle de 2,8 à 5,4 %; l'acéto-butyrate de cellulose ayant un D S de 1,8, une teneur en groupes acétyle de 13 à 15 % et une teneur en groupes butyryle de 34 à 39 %; l'acéto-butyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29 %, une teneur en groupes butyryle de 17 à 53 % et une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; les triacylates de cellulose ayant un D S de 2,9 à 3 tels que le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellu- lose, le tripalmitate de cellulose, le trisuccinate de cellulose, et letrioctanoatede cellulose; les diacylates de cellulose ayant un D S de 2,2 à 2,6 tels que le disuc- cinate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le dioc- tanoate de cellulose, le dipentalate de cellulose, les co- esters de cellulose tels que l'acéto-butyrate de cellulose et l'acétopropionate de cellulose, etc. D'autres polymères semi-perméables comprennent l'éthyl-cellulose, le nitrate de cellulose, le diméthyl- acétate d'acétaldéhyde, 11 éthylcarbamate d'acétate de cel- lulose, le méthyl-carbamate d'acétate de cellulose, le di- méthyl-aminoacétate d'acétate de cellulose, les polyamides semiperméables, les polyuréthannes semi-perméables, les polystyrènes sulfonés semi-perméables, les polymères réti- culés sélectivement semi-perméables formes par coprécipi- tation d'un polyanion et d'un polycation, comme décrit dans les brevets US N 3 173 876; N 3 276 586; No 3 541 005; N 3 541 006; et NO 3 546 142; les polymères semi-perméa- bles décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet US N 3 133 132; les dérivés de polystyrène légèrement réti- culés; le poly(styrenesulfonate de sodium) réticulé; le poly(chlorure de vinylbenzyltriméthylammonium} réticulé; les polymères semi-perméables ayant une perméabilité aux -51 3 2 fluides de 10-5 à 10-1 (cm 3 25 >m/cm 2 h bar} exprimée parl O 8 bars de différence de pression hydrostatique ou osmotique travers la paroi semiperméableo Les polymères sont connus en pratique d'après les brevets US N' 3 845 770; N 3 916 899; et N 4 160 020; et Handbook of Common Polymers de J R Scott et W J Roff, 1971, publié par CRC Press, Cleveland, Ohio. La paroi stratifiée comprenant une couche semi- perméable et une couche microporeuse présente un agencement laminaire et les couches agissent de concert pour former une paroi stratifiée d'une seule pièce, qui conserve son intégrité physique et chimique et ne se sépare pas par couches pendant la libération de l'agent par le dispositif osmotique La couche semi-perméable est réalisée en les matières polymères semi-perméables présentées ci-dessus, homopolymères semi-perméables, copolymères semi-perméables, etc Une couchemicroporeuse convenant à la fabrication d'un dispositif osmotique consiste généralement en des matières polymères microporeuses préformées-et matières polymères qui peuvent former une couche microporeuse dans le milieu d'utilisation Les matières microporeuses des deux formes de réalisation sont stratifiées pour former la paroi stratifiée Les matières préformées convenant à la réalisation de la couche microporeuse sont essentiellement inertes, elles conservent leur intégrité physique et chimique pendant la période de libération de l'agent et elles peuvent être décrites de façon générique comme ayant un aspect spongieux qui fournit une structure de support à une couche semi-perméable et également une structure de support pour des pores ou vides microscopiques interconnectés Les matières peuvent être isotropiques, auquel cas la structure est homogène dans toute la surface de section transversale, ou bien elles peuvent être aniso- tropiques, auquel cas la structure est non homogène sur toute la surface de section transversale Les pores peuvent être des pores continus présentant une ouverture sur les deux faces d'une couche microporeuse, des pores intercon- nectés le long de trajets sinueux de formes régulière et irrégulière comprenant des pores incurvés, incurvés-linéaires, à orientation statistique continusdes pores connectés à empêchement stérique et autres trajets de pores, pouvant être décelés par examen au microscope En général, la cou- che microporeuse est définie par la dimension des pores, le nombre de pores, la sinuosité du trajet microporeux et la porosité associée à la dimension et au nombre des pores. La dimension des pores d'une couche microporeuse est faci- lement établie par mesure du diamètre des pores observés à la surface de la matière au microscope électronique. En général, les matières ayant de 5 à 95 % de pores et ayant une dimension de pores comprise entre 1,0 nanomètre et 100 micromètres peuvent être utilisées pour la fabrica- tion d'une couche microporeuse La dimension des pores et d'autres paramètres caractérisant la structure microporeuse peuvent également être obtenus par des mesures du débit ou un flux liquide, J, est produit par une différence de pres- sion, AP, à travers la couche Le flux de liquide à travers une couche ayant des pores de rayon uniforme traversant la membrane et perpendiculaires à sa surface, de surface A, est donné par la relation 13 313) dans laquelle J est le volume transporté par unité de temps et de surface de la couche contenant un nombre N de pores de rayon r, n% est la viscosité du liquide, et AP est la différence de pression à travers la couche d'une épaisseur MX. Pour ce type de couche, le nombre de pores N peut être cal- culé d'après la relation 14, ou ú est la porosité définie par le rapport du volume de vides au volume total de la couche, et A est la surface en section transversale de la couche contenant N pores. SAX gzz ( 14 > Le rayon des pores est ensuite calculé d'après la relation 15: zr 83 AX T ( 15) Ap e dans laquelle J est le volume de flux traversant la couche par unité de surface produit par la différence de pression A P à travers la couche, ft, ú et Ax ont la signification donnée ci-dessus et port de la longueur du trajet de diffusion dans la couche à l'épaisseur de la couche Des relations du type ci-dessus sont décrites dans Transport Phenomena In Membranes, de Lakshminatayanaiah, N, chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc, New York. Comme décrit dans cette référence à la page 336, au Tableau 6 13, la porosité de la couche ayant des rayons de pores r peut s'exprimer par rapport à la dimension de la molécule transportée ayant un rayon a, et, à mesure que le rapport du rayon moléculaire au rayon des pores a/r diminue, la couche devient poreuse pour cette molécule. C'est-à-dire que, lorsque le rapport a/r est inférieur à 0,3, la couche devient sensiblement microporeuse, comme exprimé par le coefficient de réflexion osmotique î qui s'abaisse au-dessous de 0,5 Une couche microporeuse ayant un coefficient de réflexionor dans la plage inférieure à 1, généralement de O à 0,5, et de préférence inférieure à 0,1, en ce qui concerne l'agent actif, convient pour la fabrica- tion du système Le coefficient de réflexion est déterminé en conformant la matière en une couche et en effectuant des mesures du flux d'eau en fonction de la différence de pression hydrostatique et en fonction de la différence de pression osmotique provoquée par l'agent actif La diffé- rence de pression osmotique crée un flux de volume hydro- statique et le coefficient de réflexion s'exprime par la relation 16 Volume du fux osmotique ( 16) Volume du flux hydrostatique Les propriétés des matières microporeuses sont décrites dans Science, vol 170, pages 1302 à 1305, 1970; Nature, vol 214, page 285, 1967; Polymer Engineering and Science, vol 11, pages 284-288, 1971; brevets US NI 3 567 809 et NO 3 751 536; et dans Industrial Processinq With Membranes, de R E Lacey et Sidney Loeb, pages 131 à 134, 1972, publié par Wiley, Interscience, New York. Les matières microporeuses ayant une structure préformée sont disponibles dans le commerce et elles peu- vent être réalisées par des procédés connus en pratique. Les matières microporeuses peuvent être réalisées par attaque, décharge électrique, refroidissement d'une solution de polymère fluide au-dessous du point de congélation de manière que le solvant s'évapore de la solu- tion sous forme de cristaux disperses dans le polymère puis en faisant durcir le polymère et en éliminant ensuite les cristaux de solvant, par étirage à froid ou à chaud à des températures basses ou élevées jusqu'à ce que les pores se forment, par lixiviation d'un composant soluble à partir d'un polymère au moyen d'un solvant approprie, par une réaction d'échange d'ions et par des procédés faisant appel à des électrolytes Des procédés de preparation de matières microporeuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes, de R E Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw Hill, Inc; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol 18, pages 373 à 455, 1934; Polymer Eng and Scio, vol 11, N 4, pages 284 à 288, 1971; J Appl_ Poly Sci, vol 15, pages 811 à 829, 1971; et dans les brevets US N 3 565 259, N 3 615 024, N 3 751 536, N 3 801 692, N 3 852 224 et N 3 849 528. Les matières microporeuses utiles dans la fabri- cation de la couche comprennent des polycarbonates micro- poreux constitués de polyesters linéaires d'acide carbo- nique dans lesquels les groupes carbonate se répètent dans la chaîne polymère, des matières microporeuses préparées par phosgénation d'un hydrocarbure dihydroxyl-aromatique tel que le bisphénol A, le poly(chlorure de vinyle) micro- poreux, des polyamides microporeux tels que le polyhexa- méthylène-adipamide, des copolymères modacryliques micro- poreux comprenant ceux formés à partir de poly(chlorure de vinyle) à 60 % et d'acrylonitrile, le styrène-acrylique et ses copolymères, les polysulfones poreuses caractérisées par des groupes diphénylène-sulfone dans la chaîne linéaire, le poly(vinylidène) halogéné, des polychloroéthers, des polymères d'acétal, des polyesters préparés par estérifica- tion d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un alkylène- polyol, les poly(alkylène-sulfures), les polyesters phéno- liques, les poly(saccharides) microporeux, les poly(saccha- rides) microporeux ayant des motifs anhydroglucose substitués et non substitués et présentant de préférence une plus grande perméabilité au passage de l'eau et des fluides bio- logiques que la couche semi-perméable, des polymères poreux asymétriques, des polymères oléfiniques réticulés, des homopolymères microporeux hydrophobes ou hydrophiles, des copolymères ou interpolymères ayant une densité apparente réduite et les matières décrites dans les brevets US N 3 597 752, N 3 643 178, N 3 654 066, N 3 709 774, NO 3 718 532, N O 3 803 061, N 3 852 224, No 3 853 601 et NO 3 852 388, dans le brevet GB No 1 126 849 et dans Chem. Abst, vol 71 4274 F, 22572 F, 22573 F, 1969. D'autres matières microporeuses comprennent les polyuréthannes, les polyuréthannes réticulés, les polyuré- thannes à allongement de chaîne, les polyuréthannes micro- poreux du brevet US NO 3 524 753, les polyimides, les poly- (benzimidazoles), le collodion (nitrate de cellulose avec 11 % d'azote), des protéines régénérées, l'a polyvinylpyrro- lidone réticulée semi-solide, des matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols polyélectrolytiques comme décrit dans le brevet US N 3 565 259, des matières microporeuses perméables aniso- tropiques de polyélectrolytes ioniquement associés, des polymères poreux formés par la coprécipitation d'un poly- cation et d'un polyanion comme décrit dans les brevets US N 3 276 589, NO 3 541 055, NO 3 541 066 et N 3 546 142, des dérivés du polystyrène tels que le poly(styrènesulfo- nate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl-benzyltri- méthylammonium), les matières microporeuses décrites dans les brevets US N 3 615 024, N O 3 646 178 et N O 3 852 224. En outre, la matière microporeuse utilisée aux fins de l'invention comprennent celles du mode de réa- lisation dans lequel la couche microporeuse est formée in situ par un agent porogène qui est éliminé par dissolution ou lixiviation pour former la couche microporeuse pendant le fonctionnement du système L'agent porogène peut être un solide ou un liquide Le terme "liquide", au sens de l'invention, couvre les semi-solides et les fluides vis- queux Les agents porogènes peuvent être inorganiques ou organiques Les agents porogènes convenant à l'invention comprennent ceux qui peuvent être extraits sans modifica- tion chimique du polymère Les agents porogènes solides ont une dimension d'environ 0,1 à 200 micromètres et ils comprennent les sels de métaux alcalins tels que le chlo- rure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potas- sium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le nitrate de potassium, etc Les sels de métaux alcalino-terreux comprennent le phosphate de calcium, le nitrate de calcium, etc Les sels de métaux de transition comprennent le chlorure ferrique, le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cuivrique, le fluorure de manganèse, le fluorosilicate de manganèse, etc Les agents porogènes comprennent des composés organiques tels que les polysaccharides Les polysaccharides comprennent les sucres tels que saccharose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, les monosaccharides et les disaccharides Conviennent éga- lement, des huiles aliphatiques et aromatiques et des solides comprenant les diols et polyols, dont des exemples sont les polyalcools, les poly(alkylène-glycols), les polyglycols, les alkylène-glycols, les poly(cW)alkylènediols, les esters d'alkylène-glycols, etc; des polymères cellulosiques hydro- solubles tels qu'une hydroxy(alkyle inférieur)cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, la méthyléthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, etc; des polymères hydrosolubles tels que la polyvinylpyrrolidone, le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose, etc Les agents porogènessont non toxiques et, lors deleur élimination dellacou- che, il se forme des canaux à travers la couche Dans une forme de réalisation que l'on préfère, les agents porogènes non toxiques sont choisis dans le groupe comprenant les sels inorganiques et organiques, les hydrates de carbone, les polyalkylène-glycols, les poly(a -IMalkylènediols, les esters d'alkylène-glycols, les glycols et les polymères cellulosiques hydrosolubles, applicables à la formation d'une couche microporeuse dans un milieu biologique. En général, aux fins de la présente invention, lorsque le polymère formant la couche contient plus de 25 % en poids d'agent porogène, le polymère est un précurseur de couche microporeuse qui, lors de l'élimination de l'agent poro- gène, donne une couche qui est sensiblement microporeuse aux concentrations inférieures à cette valeur, la couche se comporte comme une couche ou membrane semi-perméable. Le terme "passage" tel qu'il est utilisé ici exprime un moyen et des procédés convenant pour libérer l'agent ou le médicament du système osmotique Le terme englobe une ouverture, un orifice, une lumière ou un alé- sage ménagé dans la paroi semi-perméable ou la paroi stra- tifiée Le passage peut être formé par perçage mécanique, perçage au laser, ou par érosion d'un élément érodable, par exemple une masse de gélatine, dans le milieu d'utili- sation Une description détaillée des passages osmotiques, et les dimensions maximales et minimales des passages sont données dans les brevets US No 3 845 770 et NM 3 916 899. Les composés à action osmotique qui peuvent être utilisés aux fins de la présente invention comprennent les composés inorganiques et organiques qui présentent un gra- dient de pression osmotique dans la traversée d'une paroi semi-perméable, ou dans la traversée d'une paroi stratifiée microporeuse semi-perméable, par rapport à un fluide externe. Les composés à action osmotique (ainsi que les polymères osmotiques) s'imbibent de fluide dans le dispositif osmo- tique en rendant ainsi ce fluide disponible pour être ab- sorbé par le polymère osmotique afin d'effectuer son expan- sion et/ou pour former une solution ou suspension contenant f 545721 un agent actif devant être libéré par le dispositif osmo- tique Les composés à action osmotique sont connus égale- ment comme solutés à action osmotique ou agents osmotiques. Les composés à action osmotique sont utilisés en les mélan- geant avec un agent actif et un polymère osmotique pour former une solution ou une suspension contenant l'agent actif qui est libéré du dispositif par effet osmotique. L'expression "solubilité limitée"l telle qu'elle est uti- lisée dans le présent mémoire signifie que l'agent a une solubilité inférieure à environ 5 % en poids dans le fluide aqueux présent dans le milieu Les solutés osmotiques sont utilisés en mélangeant de façon homogène ou hétérogène le soluté avec l'agent ou le polymère osmotique, puis on les introduisant dans la réserve Les solutés et les polymères osmotiques attirent le fluide dans le réservoir Ga produi- sant une solution de soluté dans un gel qui est libéré du système tout en transportant l'agent actif non dissous et dissous vers l'extérieur du système Les solutés osmotiques utilisés dans le premier but comprennent le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, -le chlorure de potassium, le chlorure de lithium, le sul- fate de potassium, le sulfa-te de sodium, le sulfate de lithium, le phosphate acide de potassium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol, le succinate de magnésium, l'acide tartrique, des hydrates de carbone tels que le raffinose, le saccharose, le glucose, le monohydrate d'"-d-lactose, et leurs mélanges La quantité d'agent osmotique dans le compartiment est généralement de 0,01 % à 30 % ou davan- tage dans la première composition et en général de 0,01 % à 40 % ou plus dans le second compartiment. Le soluté osmotique est initialement présent en excès et il peut être sous toute forme physique compatible avec l'agent actif et l'agent osmotique La pression osmo- tique des solutions saturées des divers composés à action osmotique et pour des mélanges de composés à 37 WC, dans l'eau, est indiquée au Tableau 1 Sur ce tableau, la pres- sion osmotique IX est exprimée en M Pa La pression osmo- tique est mesurée dans un osmomètre disponible dans le commerce, qui mesure la différence de pression de vapeur entre l'eau pure et la solution à analyser, et, selon les principes thermodynamiques classiques, le rapport des ten- sions de vapeur est transformé en différence de pressions osmotiques Sur le Tableau 1, sont indiquées les pressions osmotiques de 2,0 à 50 M Pa; naturellement, l'invention englobe l'utilisation de pressions osmotiques plus basses partant de zéro et de pressions osmotiques supérieures à celles indiquées à titre d'exemples sur le Tableau 1. L'osmomètre utilisé dans les mesures en question est iden- tifié Model 320 B, Vapor Pressure Osmometer, fabriqué par Hewlett Packard Co, Avonadale, Pennsylvanie. Tableau 1 Composé ou mélange Pression osmotique (M Pa) Lactose-fructose 50,0 Dextrose-fructose 45,0 Saccharose-fructose 43,0 Mannitol-fructose 41, 5 Chlorure de sodium 35,6 Fructose 35,5 Lactose-saccharose 25,0 Chlorure de potassium 24,5 Lactose-dextrose 22,5 Mannitol-dextrose 22,5 Dextrosesaccharose 19,0 Mannitol-saccharose 17,0 Dextrose 8,2 Sulfate de potassium 3,9 Mannitol 3,8 Phosphate de sodium tribasique 12 H 20 3,6 Phosphate de sodium dibasique 7 H 20 3,1 Phosphate de sodium dibasiqueo 12 H 20 3,1 Phosphate de sodium dibasique anhydre 2,9 Phosphate de sodium monobasiqueo H 20 O 2,8 Les polymères osmotiques-convenant pour former la première composition osmotique et convenant également pour former la seconde composition osmotique sont des poly- mères osmotiques qui présentent des propriétés d'absorp- tion de fluide Les polymères osmotiques sont des polymères hydrophiles dilatables qui interagissent avec l'eau et les fluides biologiques aqueux et gonflent ou se dilatent jus- qu'à un état d'équilibre Les polymères osmotiques présen- tent l'aptitude à gonfler dans l'eau et à conserver une portion importante d'eau d'imbibition dans la structure polymère Les polymères osmotiques gonflent ou se dilatent jusqu'à un degré très élevé, en général de 2 à 50 fois leur volume Les polymères hydrophiles dilatables sont,dans une première forme de réalisation actuellement préférée, légè- rement réticulés, ces réticulations étant formées par des liaisons covalentes ou ioniques Les polymères osmotiques peuvent être d'origine végétale, animale ou synthétique. Les polymères osmotiques sont des polymères hydrophiles. Les polymères hydrophiles convenant dans ce but comprennent le poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) ayant un poids molé- culaire de 30 000 à 5 000 000; la poly(vinylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 10 000 à 360 000; les hydro- gels anioniques et cationiques; les complexes de poly- électrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur résiduelle en acétate, réticulé avec le glyoxal, le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde et ayant un degré de polymérisation de 200 à 30 000; un mélange de méthylcel- lulose, de gélose réticulée et de carboxyméthylcellulose; un copolymère insoluble dans l'eau et dilatable dans l'eau obtenu par formation d'une dispersion d'un copolymère fine- ment divisé d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthy- lène, le propylène, le butylène ou l'isobutylène réticulé avec 0,001 à environ 0,5 mole d'agent de réticulation poly- insaturé par mole d'anhydride maléique du copolymère; les polymères dilatables dans l'eau de N-vinyl-lactames; etc. D'autres polymères osmotiques comprennent les polymères formant des hydrogels tels que les polymères carboxyliques acides du type Carbopoi ayant un poids molé- culaire de 450 000 à 4 000 000; les polyacrylamides du type Cyanamei O; les polymères d'indène-anhydride maléique réticulés et dilatables dans l'eau; l'acide polyacrylique Good-rite> ayant un poids moléculaire de 80 000 à 200 000; les polymères d'oxyde de polyéthylène du type Polyoi ayant un poids moléculaire de 100 000 à 5 000 000; les copoly- mères greffés d'amidon; le polymère acrylique Aqua-Keepâ; le polyglucaneréticulé par un diester; etc Des exemples de polymères formant des hydrogels sont connus dans l'art antérieur d'après le brevet US N 3 865 108; le brevet US N 4 002 173; le brevet US N 4 207 893 et Handbook of Common Polymers, de Scott et Roff, publié par Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio La quantité de polymère osmotique dans la première composition osmotiques est d'en- viron 0,01 à 90 % et la quantité de polymère osmotique dans la seconde composition osmotique est de 15 à 95 % Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le poids molé- culaire du polymère osmotique dans la seconde composition osmotique est supérieur au poids moléculaire du polymère osmotique de la première composition osmotique. La détermination de l'absorption de fluide par le polymère osmotique pour un polymère choisi peut être réalisée conformément au processus décrit ci-après Un dis- que de 12,7 mm, équipé d'un bouchon en acier inoxydable d'un diamètre de 12,7 mm, est chargé d'une quantité connue de polymère, les bouchons sortant de chaque extrémité. Les bouchons et la matrice sont placés dans une presse de Carver dont les plaques sont à 93 et 149 C Une pression de 70 à 105 M Pa est appliquée sur les bouchons Après 10 à 20 minutes de chauffage et mise sous pression, le chauf- fage électrique des plaques est arrêté et d@ l'eau du robinet est mise en circulation sur les plaques Les dis- ques de 12, 7 mm résultant sont placés dans une machine d'enduction à suspension dans l'air avec des noyaux de saccharide de 1,8 kg et revêtus d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % dissous dans un mélange à 94:6 eni poids/poids de CH 2 C 12/CH 3 OH pour don- ner une solution à 3 % en poids/poids Les sysàmes revêtus sont séchés pendant 16 heures environ à 50 C Les disques revêtus sont plongés dans l'eau à 370 C et retires périodi- quement pour procéder à une détermination gravimétrique de l'eau absorbéeo La pression d'imbibition initiale est calculée en utilisant la constante de transmission de l'eau pour l'acétate de cellulose, aprescorrect on des valeurs pour tenir compte de la surface et de 1 épaisseur de la membrane Le polymère utilisé dans cette détermination est le dérivé sodique du polymère Carbopol 93 w* prépare conformément au processus de B F Goodrich Service Bulletin GC-36, c'Carbopo'o Water- Soluble Resins", page 5, publié par B o Fo Goodrich, Ak:ron, Ohio. Les valeurs de l'accroissement pondéral cumulé, y, en fonction du temps, t, pour le disque de polymère hydro- soluble revêtu d'acetate de cellulose, sont utilisées pour déterminer l'équation de la courbe y = c + bt + at 2 pas- sant par ces points par une méthode d'ajustement des moin- dres carrés. L'accroissement pondéral pour le dérivé sodique du Carbopol-934 est donné par l'équation 17 suivante: Accroissement Pondérai égale 0,359 + 0,665 t 0200106 t 2 o t est le temps écoulé en minutes. à tout instant est égal à la pente de la courbe, qui est donnée par les équations 18 et 19 suivantes: d d( 0,359 + 0,665 t 0,00106 t 2) 218) dy) ( 18) dt dt d Y = 0,665 0,00212 t ( 19) dt Pour déterminer le taux initial de flux d'eau, la dérivée est évaluée à t = 0, et dy/dt = 0,665 pl/min, qui est égal au coefficient b Ensuite, encorrigeant la vitesse d'ab- sorption pour tenircompte du temps,dela surfaceet et l'é- * paisseur de la membrane,etla constante de perméabilité à à l'eau de la membrane, K, X peut être déterminé d'après l'équation 20 suivante: K = 0, 665 pl/min x (G 60 min) x lml 0,008 cm) ( 20) h 1000)11 2,86 cm 2 avec K = 1,13 x 10 4 cm 2/h La valeur ( 0) pour Na Cl est déterminée avec un osmomètre à pression de vapeur de Hewlett-Packard comme étant de 34,5 M Pa 10 %, et la va- leur K pour l'acétate de cellulose utilisé dans cette expe- rience calculé d'après les valeur d'absorption de Na Cl est déterminée comme étant de 1,9 x 10-7 cm 2/h bar. En substituant ces valeurs dans l'expression KX calculée ( 1,9 x 10 7 cm 2/h bar) () = 1,13 x 10-4 cm 2/h, on obtient 9 = 600 bars à t = O Comme procédé permettant d'évaluer l'efficacité d'un polymère en ce qui concerne la durée de la force d'entraînement d'ordre non nul, le pourcentage d'absorption d'eau est choisi avant que les valeurs de flux d'eau diminuent à 90 % de leurs valeurs initiales La valeur de la pente pour l'équation d'une ligne droite émanant de l'axe de pourcentage d'accroisse- ment pondérai est égale à la valeur initiale de dy/dt évaluée à t = 0, avec y interceptant c définissant le temps de dilatation linéaire,avec (dy/dt)0 = 0,665 et l'intersec- tion de y = 0, ce qui donne y = 0,665 t + 0,359 Afin de déterminer le moment o la valeur de l'absorption d'eau cumulée est de 90 % au-dessous du taux initial, l'expres- sion suivante est résolue pour t, at 2 + bt + c AW 09 + bt+ c = O 9 ( 21) ( 22) -0,00106 t 2 + 0,665 t + 0,359 0,665 t + O j 359 = 019 ' et en résolvant pour trouver t, -0,00106 t 2 + 0,0665 t + 0,0359 = O t = -OQ 665 l(O,0665)2 4 ( 0,0 Q 106)( 0,o 359)J ( 23) 2 (-0,00106) t = 62 min et l'accroissement pondérai est de -0,00106 ( 62)2 + ( 0,665)( 62) + 0,359 = 38 pl avec le poids initial d'échantillon = 100 mg; ainsi, (Apoids/poids) x 0,9 x 100 = 38 % Les résultats sont présentes sur la fi- gure 8 comme représentation graphique des valeurs. D'autres procédés applicables à l'étude de l'interface d'une solution d'hydrogel comprennent une analyse Théologique, une analyse viscométrique, l'ellipsométrie, des mesures d'angle de contact, des déterminations électrocinétiques, une microscopie infrarouge, une microscopie optique, une morphologie d'interface et un examen au microscope d'un dispositif opérationnel. L'expression "agent actif" telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire englobe tout agent actif ou composé actif qui peut être libéré du dispositif en produisant un effet intéressant et utile L'agent peut être insoluble à très soluble dans le fluide externe qui pénètre dans le dispositif et il peut être mélangé avec un composé à action osmotique et un polymère osmotique L'expression "agent actif" couvre les pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fongicides, insecticides, antioxydants, agents favorisant la croissance des plantes, inhibiteurs de la croissance des plantes, conservateurs, désinfectants, agents de stérilisation, catalyseurs, corps réactionnels chimiques, agents de fermentation, agent anti- conceptionnels, inhibiteurs de fécondité, agents favori- sant la fécondité, purificateurs d'air, atténuateurs de microorganismes, et autres agents exerçant un effet avan- tageux sur le milieu d'utilisation. Dans le présent mémoire et les revendications annexées, l'expression "agent actif" englobe un médicament, t 2545721 et le terme "médicament" englobe toute substance à action physiologique ou pharmacologique qui produit un effet local ou systémique chez les animaux, comprenant les mammifères à sang chaud, les êtres humains et les primates,les oiseaux, les animaux domestiques, de sport et de ferme, les animaux de laboratoire, les poissons, les reptiles et les animaux de parcs zoologiques Le terme "physiologique" tel qu'il est utilisé ici se rapporte à l'administration d'un médica- ment pour produire des états et fonctions normaux Le terme "pharmacologique, tel qu'il est utilisé ici se rapporte à des variations de réponse aux quantités de médicaments administrés au receveur Voir Stedm'an's Medical Dictionary; 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. L'expression "formulation de médicament" telle qu'elle est utilisée ici signifie que le médicament se trouve dans le compartiment en mélange avec un soluté osmotique et/ou un polymère osmotique, et s'il y a lieu avec un liant et un lubrifiant Le médicament actif pouvant être libéré fait partie des composés inorganiques ou organiques sans limitation, y compris les médicaments agissant sur les nerfs périphériques, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles du squelette, le système cardiovasculaire, les muscles lisses, le système circulatoire sanguin, les sites synop- tiques, les sites de jonction des neuroeffecteurs, les sys- tèmes endocriniens et hormonaux, le système immunologique, les systèmes organiques, le système reproducteur, le sys- tème du squelette, les système autocoldes, les systèmes alimentaires et excréteurs, l'inhibition des autocoldes et les systèmes histaminiques Parmi les médicaments actifs pouvant être libérés pour agir sur ces système animaux se trouvent les dépresseurs, les hypnotiques, les sédatifs, les stimulants psychiques, les tranquillisants, les anti- convulsifs, les-relaxateurs musculaires, les agents anti- parkinsoniens, les analgésiques, les anti-inflammatoires, les anesthésiques locaux, les contractants musculaires, les anti-microbiens, les anti-malariens, les agents hor- monaux, les contraceptifs, les sympathomimétiques, les diurétiques, les anti-parasitaires O les néoplastiques, les hypoglycémiques, les ophtalmiques, les électrolytes, les agents de diagnostic et les médicaments cardiovasculaires. Des exemples de médicaments qui sont très solu- bles dans l'eau et peuvent être libérées par les dispositifs de la présente invention comprennent l'édisylate de pro- chlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzophétamine, le sulfate d'isoproternol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phénmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de méthascopolamine, l'iodure d'iso- propamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phénformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprénolol, le tartrate de métoprolol, le chlorhydrate de cimétidine, le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de céphalexine, etc. Des exemples de médicaments qui sont peu solubles dans l'eau et qui peuvent être libérés par les dispositifs de la présente invention comprennent le diphénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de prochlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de thiéthylpérazine, l'ani- sindione, l'érythrityl-tétranitrate de diphénadione, la di- zoxine, l'isofurophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadinonele phénaglycodol, l'allopurinol, l'aluminium-aspirine, le méthotrexate, le sulfisaxazole d'acétyle, l'érythromycine, les progestines, un agent oestrogène de progestation, les corticostéroides, -l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocorticostérone, 1 l'acé- tate de cortisone, la triamcinolone, la méthyltestérone, le 17-oestradiol, 1 'éthinyl-oestradiol, le chlorhydrate de prazosine, l'éther 3- méthylique d'éthinyl-oestradiol, la prednisolone, l'acétate de 173-hydroxyprogestérone, la 19- nor-progestérone, le norgestrel, la noréthindone, la noré- thidérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthy- nodrel, etc. Des exemples d'autres médicaments qui peuvent être libérés par le dispositif osmotique comprennent l'as- pirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofen, le sulidac, le diclofénac, l'indaprofen, la nitroglycérine, le propranolol, le métoprolol, le valproate, l'oxprénolol, le timolol, l'aténolol, l'alprénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, le lévodopa, la chloropropazine, la réserpine, le méthyldopa, la dihydroxypénylalonine, l'ester pivaloyloxyéthylique de chlorhydrate d' (-méthyl- dopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le céto- profen, l'ibuprofen, la céphalexine, l'érythromycine, la proszine, l'halopéridol, le zomépirac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, la phénoxybenzamine, les agents alpha-bloquants, les médicaments bloquant le métabolismedu calcium telsque lanifédipine, le diliazène, levérapamil,les bêta-bloquants, etc Les médicaments actifs sont connus en pratique d'après Pharmaceutical Sciences, édité par Remington, 14 ème édition, 1979, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie; The Drug, The Nurse, The Patient Including Current Drug Handbook, 1974-1976, de Falconer et coll, publié par Saunder Company, Philadelphie, Pennsyl- vanie; et Medicinal Chemistry, 3 ème édition, volumes 1 et 2, de Burger, publié par Wiley-Interscience, New York. Le médicament peut revêtir diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes molécu- laires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines et de cations orga- niques, par exemple d'ammonium quaternaire On peut utiliser des dérivés de médicaments, par exemple des esters, éthers et amides De même, un médicament qui est insoluble dans l'eau peut être utilisé sous une forme qui est un dérivé hydrosoluble pour servir de soluté, et lorsqu'il est libéré du dispositif, il est transformé par les enzymes, hydrolysé par le p H du corps ou autres processus métaboliques en la forme originelle à action biologique L'agent comprenant le médicament peut être présent dans le compartiment avec un liant, un dispersant, un agent mouillant, un agent de mise en suspension, un lubrifiant et un colorant Des exem- ples de ceux-ci comprennent les agents de mise en suspen- sion tels que la gomme arabique, la gélose, la carraghénine de calcium, l'acide alginique, l'algine, la poudre de gélose, le collagène, le silicate de magnésium colloidal,le dioxyde de silicium colloïdal, l'hydroxyéthylcellulose, la pectine, la gélatine et le silicate de calcium; des liants comme la polyvinylpyrrolidone; des lubrifiants tels que le stéa- rate de magnésium; des agents mouillants tels que les amines grasses, les sels gras d'ammonium quaternaire, etc. L'expression "formulation de médicament" indique que le médicament présent dans le compartiment est accompagné d'un agent osmotique, d'un polymère osmotique, d'un liant, etc. La quantité d'agent actif dans un dispositif est en général d'environ 0, 05 à S g ou plus, les dispositifs individuels contenant par exemple 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, etc Les dispositifs peuvent être adminis- trés une fois, deux fois ou trois fois par jour. La solutilité d'un agent actif dans le fluide peut être déterminée par des techniques connues Un pro- cédé consiste à préparer une solution saturée comprenant le fluide plus l'agent, comme indiqué par analyse de la quantité d'agent présent dans une quantité définie de fluide Un appareil simple convenant à cet effet consiste en un tube à essai de dimension moyenne maintenu vertica- lement dans un bain d'eau maintenu à température et pres- sion constantes, dans lequel on place le fluide et l'agent en les agitant au moyen d'une spirale en verre rotative. Après une période donnée d'agitation, on analyse un cer- tain poids de fluide et poursuit l'agitation pendant une aure période de temps Si l'analyse ne révèle pas d'aug- mentation de la quantité d'agent dissous après des pério- des successives d'agitation, en présence d'un excès d'agent solide dans le fluide, la solution est saturée et les résultats s'interprètent comme la solubilité du produit dans le fluide Si l'agent est soluble, l'addition d'un composé à action osmotique peut ne pas être nécessaire si l'agent a une solubilité limitée dans le fluide, un composé à action osmotique peut alors être incorporé dans le dispositif De nombreux autres procédés sont applica- bles pour déterminer la solubilité d'un agentdansunfluide. Des exemples de procédés utilisés pour mesurer la solubilité se basent sur les conductivités chimiques et électriques. Les détails de divers procédés de détermination de solubi- lités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, No 67, du Hygien Laboratory; Encyclopedia of Science and Techn 2 lqgy, vol 12, pages 542 à 556, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc;-et Encyclopedia Dictionary of Physics, vol 16, pages 547 à 557, 1962, publié par Pergamon Press, Inc. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué selon des techniques classiques Par exemple, dans une forme de réalisation, l'agent actif est mélangé avec un agent osmotique et un polymère osmotique, et comprimé en un solide ayant des dimensions correspondant aux dimensions intérieures du compartiment adjacent au passage; ou bien l'agent actif et autres ingrédients constituant la formu- lation et un solvant sont mélangés en un solide ou un semi- solide par des procédés classiques tels qu'un broyage à billes, un calandrage, une agitation, ou un broyage au rouleau, puis comprimés à la forme préalablement choisie. Ensuite, une couche de composition comprenant un agent osmotique et un polymère osmotique est placée au contact de la couche de formulation d'agent actif, et les deux cou- ches sont entourées d'une paroi semi-perméable La mise en place des couches de composition d'agent actif et d'agent osmotique/polymère osmotique peut être réalisée par des techniques classiques de compression de comprimés à deux couches La paroi peut être appliquée par moulage, atomi- sation ou immersion des formes comprimées dans une matière de formation de paroi Une autre technique actuellement préférée qui peut être utilisée pour appliquer la paroi est le procédé d'enduction à suspension dans l'air Ce pro- cédé consiste à mettre en suspension et secouer au tambour les compositions comprimées dans un courant d'air et une composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi entoure et enrobe les deux compositions comprimées Le pro- cédé est répété avec une composition de formation de couche différente pour former une paroi stratifiée Le procéde à suspension dans l'air est décrit dans le brevet US No 2 799 241; J Am Pharm Assoc, Vol 48, pages 451 a 459, 1979; et ibid, Vol 49, pages 82 à 84, 1960 D'autres procédés classiques de fabrication sont décrits dans Modern Plastics Enc Yopedia, Vol 46, pages 62 à 70, 1969; et dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14 ème édition, pages 1626 à 1678, 1970, publié par Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant à la fabrica- tion des stratifiés et des couches comprennent les solvants inorganiques et organiques inertes qui n'affectent pas nui- siblement les matières et la paroi stratifiée finale Les solvants comprennent, d'une façon générale, des éléments choisis dans le groupe consistant en les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydro- carbures aliphatiques, les solvants halogénés, les hydro- carbures cycloaliphatiques, les hydrocarbures aromatiques, les solvants hétérocycliques, etleurs mélanges Des exem- ples de solvants comprennent l'acétone, l'alcool diacéto- nique, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl- isobutylcétone, la méthylpropylcétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, l'acétate monoéthylique de l'éthylèneglycol, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo- octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone et eau, acétone et méthanol, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et méthanol, et dichlorure d'éthylène et méthanol. Les exemples suivants ont pour simple but d'il- lustrer la présente invention et ne doivent pas être con- sidérés comme limitant le cadre de ladite invention. EXEMPLE 1 Un dispositif à libération osmotique réalisé sous forme d'un comprimé osmotique conformé, dimensionné et conçu pour une administration orale dans le trajet gastro-intes- tinal est fabriqué de la façon suivante: On prépare une première composition de médicament osmotique en tamisant 355 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire approximatif de 200 000 à travers un tamis en acier inoxy- dable à mailles de 0,42 mm, puis on fait passer 100 g de nifédipine à travers le tamis à mailles de 0,42 mm, 25 g d'hydroxypropylméthylcellulose à travers le tamis à mailles de 0,42 mm et enfin 10 g de chlorure de potassium à travers le tamis à mailles de 0,42 mm Ensuite, on introduit tous les ingrédients passés au tamis dans le bol d'un mélangeur de laboratoire et les mélange à sec pendant 15-20 minutes pour obtenir un mélange homogène On prépare ensuite un fluide de granulation comprenant 250 ml d'éthanol et 250 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute le fluide de granula- tion dans le bol du mélangeur; tout d'abord, on en atomise ml dans le bol en mélangeant constamment, puis on ajoute lentement 350 ml du fluide de granulation dans le bol et on mélange la masse humide pendant encore 15 à 20 minutes. Ensuite, on fait passer les granulés humides à travers un tamis à mailles de 1,19 mm et les sèche à la température ambiante pendant 24 heures, et on fait passer les granulés secs à travers un tamis à mailles de 1,19 mm Ensuite, on ajoute 10 g de stéarate de magnésium aux granulés secs, et on mélange les ingrédients aux rouleaux pendant 20 à 30 minutes sur un broyeur classique à deux rouleaux. On prépare ensuite une seconde composition osmo- tique de la façon suivante: tout d'abord, on fait passer g de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 000 000 à travers un tamis à mailles de 0,42 mm, puis 72,5 g de chlorure de sodium à travers le tamis à mailles de 0,42 mm, et on ajoute les ingrédients dans un bol de mélange et les mélange pendant 10 à 15 minutes On prépare ensuite un fluide de granulation en mélangeant 350 ml de méthanol et 150 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute le fluide de granulation au bol de mélange en deux étapes. Premièrement, on atomise 50 ml du fluide de granulation dans le bol en mélangeant constamment, puis on ajoute len- tement 350 ml du fluide de granulation dans le bol de mé- lange et on malaxe le mélange humide pendant 15-20 minutes pour obtenir un mélange homogène On fait passer ensuite le mélange humide à travers un tamis à mailles de 1,19 mm, on l'étale sur un plateau en acier inoxydable et le sèche à la température ambiante de 22,50 C pendant 24 heures On fait passer le mélange séché à travers un tamis à mailles de 1,19 mm, puis le broie aux rouleaux avec 5 g de stéa- rate de magnésium sur un broyeur à deux rouleaux pendant -30 minutes. On prépare un certain nombre de noyaux de médi- cament en comprimant les deux compositions sur une presse "Manesty Layert" La composition contenant le médicament est introduite dans la cavité d'un moule de la presse et comprimée en une couche solide La seconde composition osmo- tique est ensuite introduite dans la cavité en recouvrant la couche comprimée et elle est comprimée en une couche solide pour obtenir un noyau de médicament à deux couches. Les noyaux de médicament sont ensuite enrobés d'une composition de formation de la paroi semi-perméable comprenant 95 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 5 g de poly(éthylène-glycol) 4000 dans un solvant comprenant 1960 ml de chlorure de méthylène et 820 ml de méthanol Les noyaux de médicament sont enrobés de la composition formant la paroi semi-per- méable jusqu'à ce que la paroi entoure le noyau de médica- ment On utiliseun appareil d'enrobage à suspension dans l'air, Wurster, pour former la paroi semi-perméable Les noyaux enrobés sont ensuite étalés sur un plateau et le solvant est chassé par évaporation dans une étuve à circu- lation d'air à 50 WC pendant 65 heures Après refroidisse- ment jusqu'à la température ambiante, on perce au laser un orifice d'un diamètre de 0,26 mm à travers la paroi semi- perméable pour relier l'extérieur du dispositif osmotique avec la composition contenant le médicament Le dispositif osmotique pèse 262 mg et il contient 30 mg de médicament dans la première composition pesant 150 mg, la seconde com- position pèse 75 mg et la paroi semi-perméable pèse 37 mg. La première composition osmotique du dispositif osmotique contient 30 mg de nifédipine, 106 mg de poly(oxyde d'éthy- lène), 3 mg de chlorure de potassium, 7,5 mg d'hydroxypro- pylméthylcellulose et 3 mg de stéarate de magnésium. La seconde composition osmotique contient 51 mg de poly- (oxyde d'éthylène), 22 mg de chlorure de sodium et 1,5 mg de stéarate de magnésium Le dispositif a un diamètre de 8 mm, une surface de contact de 1,8 cm 2 et la paroi semi- perméable a une épaisseur de 0,17 mm La quantité cumulée de médicament libéré est indiquée à la figure 9. EXEMPLE l A On prépare des système à libération osmotique présentant une première composition comprenant 25 à 100 mg de nifédipine, 100 à 325 mg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200 000, 2 à 10 mg de chlorure de potassium, 5 à 30 mg d'hydroxypropylméthylcellulose, et 2 à 10 mg de stearate de magnésium; et une seconde composi- tion comprenant 30 à 175 mg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 000 000, 20 à 75 mg de chlorure de sodium et 1 à 5 mg de stéarate de magnésium On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 pour préparer des dispo- sitifs osmotiques ayant la composition suivante: (a) un dispositif osmotique dont la première composition contient mg de nifédipine, 212 mg de poly(oxyde d'éthylène), 6 mg de chlorure de potassium, 15 mg d'hydroxypropylméthylcellu- lose et 6 mg de stearate de magnésium; et dont la seconde composition contient 102 mg de poly(oxyde d'éthylène), 44 mg de chlorure de sodium et 3 mg de stearate de magne- sium; et (b) un dispositif osmotique dont la première com- position contient 90 mg de nifédipine, 318 mg de poly(oxyde d'éthylène), 9 mg de chlorure de potassium, 22,5 mg d'hydro- xypropylméthylcellulose et 9 mg de stéarate de magnésium, et dont la seconde composition contient 102 mg de poly- (oxyde d'éthylène), 66 mg de chlorure de sodium, et 4,5 mg de stéarate de magnésium Dans une forme de réalisation, le dispositif osmotique décrit en (a) et (b) comprend en outre une couche à dégagement rapide appliquée sur la pa- roi semi-perméable extérieure La couche à action rapide comprend 30 mg de nifédipine et de l'hydroxypropylméthyl- cellulose En fonctionnement dans le milieu fluide d'uti- lisation, la couche à action rapide permet une disponibi- lité immédiate du médicament en vue d'une thérapie instan- tanée par le médicament. EXEMPLE 2 On répète les opérations de l'Exemple 1, toutes les conditions étant les mêmes que décrit précédemment, à la différence que le médicament contenu dans le comparti- ment est remplacé par un élément choisi dans le groupe consistant en un agent bêta-bloquant, un anti-inflammatoire, un analgésique, un sympathomimétique, un anti-parkinsonien, S ou un diurétique. EXEMPLE 3 On prépare un dispositif thérapeutique osmotique pour la libération orale contrôlée et continue du vérapamil qui est un médicamentbloquant lemétabolisme du calcium de la façon suivante: On mélange intimement, comme décrit dans l'Exemple 1, 90 mg de vérapamil, 50 mg de polymère carboxy- vinylique sodique ayant un poids moléculaire de 200 000 et R vendu sous la marque de fabrique Carbopol, 3 mg de chlo- rure de sodium, 7,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 3 mg de stéarate de magnésium, et on comprime dans une presse Manesty à l'aide d'un poinçon de 7,93 mm en utili- sant une pression de la tête de 1,5 tonne pour obtenir une couche de la composition de médicament On mélange ensuite intimement 51 mg du polymère carboxyvinylique ayant un poids moléculaire de 3 000 000 et vendu sous la marque de fabrique Carbopol , 22 mg de chlorure de sodium et 2 mg de stéarate de magnésium et les introduit dans-une presse Manesty, et les comprime pour obtenir une couche de composition osmo- tique dilatable en contact avec la couche de composition osmotique de médicament. On forme ensuite une paroi semi-perméable en mé- langeant 170 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % avec 900 ml de chlorure de méthy- lène et 400 ml de méthanol, et en enrobant par atomisation l'élément constituant le compartiment à deux couches dans une machine à suspension dans l'air jusqu'à ce qu'une paroi semi-perméable d'une épaisseur de 129,5 ym entoure le com- partiment Le dispositif revêtu est séché pendant 72 heures à 500 C puis on perce au laser un orifice de 203 im à tra- vers la paroi semi-perméable pour relier la couche conte- nant le médicament à l'extérieur du dispositif pour libé- rer le médicament sur une période prolongée de temps. EXEMPLE 4 On répète le mode opératoire de l' Exemple 3, toutes les conditions étant celles décrites à la différence que le médicament contenu dans le dispositif osmotique est la fendiline, le diazoxyde, la prénylamine ou le diltiazen. EXEMPLE 5 On prépare un dispositif thérapeutique osmotique pour la libération du diclofénac sodique, à utiliser comme anti-inflammatoire, en comprimant tout d'abord dans une presse Manesty une composition de médicament osmotique contenant 75 mg de diclofénac sodique, 300 mg de sorbitol, mg de bicarbonate de sodium, 26 mg de pectine, 10 mg de polyvinylpyrrolidone, et 5 mg d'acide stéarique, et en com- primant la composition dans une cavité jusqu'à formation d'une couche solide on introduit ensuite dans la cavité une seconde composition engendrant une plus grande force et qui comprend 122 mg de pectine ayant un poids moléculaire de 90 000 à 130 000, 32 mg de mannitol, 20 mg de polyvinyl- pyrrolidone et 2 mg de stéarate de magnésium, et les com- prime pour former une seconde couche au contact de la pre- mière couche La seconde couche a une masse volumique de 1,28 g/cm 3 et une dureté supérieure à 12 kg Ensuite, on entoure le noyau à deux couches d'une paroi semi-perméable comprenant 85 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 15 g de polyéthylène-glycol 4000, 3 % en poids/poids de matière solide dans un solvant de formation de paroi comprenant 1960 ml de chlorure de méthylène et 819 ml de méthanol On sèche le dispositif revêtu pendant 72 heures à 50 *C, puis on perce au laser dans la paroi un orifice d'un diamètre de 0,26 mm La paroi semi-perméable a une épaisseur de 0,1 mm, le dispositif a une surface de 3,3 cm 2 et il présente une vitesse moyenne de libération de médicament de 5,6 mg par heure sur une période de 12 heures La quantité cumulée libérée est in- diquée sur la figure 10 Les petites barres verticales représentent les quantités de médicament libéré maximale et minimale sur cinq systèmes mesurés à cet instant. EXEMPLE 5 A On suit le mode opératoire de l'Exemple 5 pour préparer un dispositif osmotique dans lequel le comparti- ment contient un mélange de polymères osmotiques Le com- partiment contient une première composition pesant 312 mg et consistant en 48 % de diclofénac sodique comme médica- ment, 38 % de polymère osmotique du type poly(oxyde d'éthy- lène) ayant un poids moléculaire de 200 000, 10 % de poly- mère osmotique du type poly(éthylène-glycol) ayant un poids moléculaire de 20 000, 2 % de chlorure de sodium et 2 % de stéarate de magnésium; et une seconde composition pesant mg et consistant en 93 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 000 000, 5 % de chlorure de sodium et 2 % de stéarate de magnésium. EXEMPLE 6 Dans cet exemple, on mesure l'augmentation de pression osmotique pour un certain nombre de compositions comprenant un agent osmotique et un polymère osmotique pour démontrer les avantages offerts par l'invention Les mesures sont effectuées en mesurant la quantité d'eau ab- sorbée à travers la paroi semi-perméable d'un sac contenant * un agent osmotique ou un polymère osmotique, ou une compo- sition comprenant un agent osmotique et un polymère osmo- tique La paroi semi-perméable du sac est formée d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %. Les mesures sont effectuées en pesant les ingrédients secs du sac semiperméable, puis en pesant le sac semi-perméable imbibé après l'avoir placé dans un bain d'eau à 370 C pen- dant diverses périodes de temps L'augmentation de poids est due à l'absorption d'eau à travers la paroi semi-per- méable provoquée par le gradient de pression osmotique à travers la paroi Les courbes de pression osmotique sont représentées sur la figure 11 Sur cette figure, la ligne courbe munie de triangles représente la pression osmotique pour le poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 000 000; la ligne courbe munie de cercles représente la pression osmotique pour une composition comprenant du poly{oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 000 000 et du chlorure de sodium avec les ingrédients présents dans la composition en un rapport de 9,5 parties de polymère osmotique pour 0,5 partie d'agent osmotique la courbe munie de carrés concerne une composition conte- nant les mêmes polymère osmotique et agent osmotique à un rapport de 9 parties de polymère osmotique pour une partie d'agent osmotique; la courbe munie d'hexagones concerne la même composition comprenant le polymère osmotique et l'agent osmotique en un rapport de 8 parties pour 2 parties; et la courbe en pointillés concerne le chlorure de sodium utilisé comme agent osmotique Les calculs mathématiques sont effectués à l'aide de la formule dw/dt = A(KAX)/h, o dw/dt est la vitesse d'absorption de l'eau, A est la surface de la paroi semi-perméable et K est le coefficient de perméabilité De même, sur la figure 11, D H/Wp repré- sente la quantité d'eau absorbée divisée par le poids de polymère osmotique plus l'agent osmotique, EXEMPLE 7 on prépare un dispositif thérapeutique osmotique destiné à libérer du diclofénac sodique par tamisage à tra- vers un tamis à mailles de 0,42 mm d'une composition com- prenant 49 % de diclofénac sodique, 44 % de poly(o 4 yde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 100 000, 2 % de chlorure de sodium et 3 % d'hydroxypropylméthylcellulose, puis en mélangeant la composition tamisée avec un solvant alcoolique utilisé à un rapport de 75 ml de solvant pour g de granulés Les granulés humides sont passés au tamis de 1,19 mm, séchés à la température ambiante pendant 48 heures sous vide, et passés au tamis à mailles de 1,19 mm, et mélangés avec 2 % de stéarate de magnésium passé au tamis à mailles de 0,177 mm La composition est comprimée comme décrit ci-dessus. On fait ensuite passer une composition comprenant 73,9 % de pectine ayant un poids moléculaire de 90 000 à 000, 5,8 % de cellulose microcristalline, 5,8 % de polyvinylpyrrolidone, 14,3 % de chlorure de sodium et 2 % de saccharose au tamis de 0,42 mm, on la mélange avec un solvant organique à un rapport de 100 ml de solvant pour 100 g de granulés pendant 25 minutes, on la fait passer au tamis à mailles de 1,19 mm, on sèche pendant 48 heures à la température ambiante sous vide, on fait de nouveau passer au tamis de 1,19 mm, on mélange avec 2 % de stéarate de magnésium, puis on comprime sur la couche comprimée décrite dans le paragraphe ci-dessus Le noyau de médica- ment à double couche est revêtu par immersion dans une composition de formation de paroi comprenant 80 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, % de polyéthylène-glycol 4000 et 10 % d'hydroxypropyl- méthylcellulose On perce un orifice à travers la paroi pour établir une communication avec la composition conte- nant le médicament Le diamètre de l'orifice est de 0,38 mm. La courbe de libération cumulée théorique pour le dispositif est représentée sur la figure 12 La figure 13 représente la vitesse de libération théorique en mg par heure pour le dispositif osmotique. EXEMPLE 8 On répète le mode opératoire de l'Exemple 7, tou- tes les conditions étant telles que décrites à la différence que le polymère osmotique de la composition de médicament est un polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxy- propylène ayant un poids moléculaire d'environ 12 5000. EXEMPLE 9 On prépare un dispositif osmotique par les modes opératoires ci-dessus Le dispositif de cet exemple com- prend une seule composition contenant 50 % de diclofénac sodique, 46 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids molé- culaire de 100 000, 2 % de chlorure de sodium et 2 % de stéarate de magnésium Le dispositif comporte une paroi semi- perméable comprenant 90 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 10 % de polyéthylène- glycol 4000 La quantité cumulée libérée dans le cas de ce dispositif à composition unique est égale à 40 % de celle du dispositif à deux compositions La quantité cumulée libérée est représentée sur la figure 14. EXEMPLE 10 On mesure in vivo et in vitro sur des chiens de laboratoire les libérations cumulées moyennes in vivo et in vitro de diclofénac sodique à partir d'un dispositif osmotique comprenant une première composition osmotique consistant en 75 mg de diclofénac sodique, 67 mg de poly- (oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 100 000, 3,0 mg de chlorure de sodium, 4,5 mg d'hydroxypropylméthyl- cellulose et 3,0 mg de stéarate de magnésium; une seconde composition osmotique espacée de l'orifice de libération comprenant 51 mg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 000 000, 22,5 mg de chlorure de sodium, et 1,5 mg de stéarate de magnésium; le tout entouré par une paroi semi-perméable comprenant 90 % d'acétate de cellu- lose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 10 % -20 de polyéthylène-glycol 4000 On détermine les quantités de médicament libérées in vivo à divers instants par admi- nistration d'une série de dispositifs à l'animal et en mesurant la quantité libérée du dispositif correspondant à l'instant approprié de séjour Les résultats sont repré- sentés à la figure 15 sur laquelle les cercles munis de barres représentent les libérations cumulées moyennes in vitro et les triangles munis de barres représentent les libérations cumulées moyennes in vivo. Les libérations cumulées moyennes in vivo et in vitro dans le cas d'un dispositif contenant de la nifédi- pine sont mesurées comme décrit immédiatement ci-dessus. Le dispositif osmotique comprend une composition voisine de l'orifice contenant 30 mg de nifédipine, 106,5 mg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200 000, 3 mg de chlorure de potassium, 7,5 mg d'hydroxy- propylméthylcellulose, et 3 mg de stéarate de magnésium; une composition espacée de l'orifice contenant 52 mg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 000 000, 22 mg de chlorure de sodium et 1,5 mg de stéa- rate de magnésium; et une paroi semi-perméable comprenant 95 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 5 % d'hydroxypropylméthylcellulose. La figure 16 représente la libération du système Sur la figure 16, les cercles représentent la libération cumulée in vivo et les triangles représentent la libération cumu- lée moyenne in vitro. EXEMPLE 11 On suit le mode opératoire de l'Exemple 10 pour préparer un système thérapeutique à libération osmotique comprenant: une première composition, ou compositi Qn de médicament, pesant 638 mg et consistant en 96 % de chlor- hydrate de céphalexine, 2 R de Poviclone (polyvinylpyrro- lidone) et 2 % de stéarate de magnésium; une seconde com- position, ou composition de libération osmotique, pesant mg et consistant en 68,5 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5 x 106, 29,5 % de chlorure de sodium et 2 % de stéarate de magnésium; une paroi semi- perméable pesant 55,8 mg consistant en 80 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 14 % de polyéthylène-glycol 4000 et 14 % d'hydroxypropyl- méthylcellulose; et un orifice osmotique d'un diamètre de 0,039 mm Le dispositif présente une vitesse moyenne de libération d'environ 54 mg par heure sur une période de 9 heures. Le nouveau système osmotique de la présente in- vention utilise un moyen double pour obtenir une vitesse de libération précise de médicaments qui sont difficiles à libérer dans le milieu d'utilisation, tout en conservant simultanément l'intégrité et le caractère du système. REVENDICATIONS 1 Dispositif pour la libération, àune vitesse réglée, d'un agent actif dans un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: a) une paroi ( 12) formée, au moins en partie, d'une composition perméable au passage d'un fluide exté- rieur présent dans le milieu d'utilisation, la paroi entourant et formant: b) un compartiment ( 14) c) une première composition dans le compartiment ( 14), ladite première composition comprenant un agent actif ( 15), un agent osmotique ( 16) et un polymère osmotique ( 17); d) une seconde composition dans le compartiment ( 14), ladite seconde composition comprenant un agent osmo- tique ( 18) et un polymère osmotique ( 19); et e) un passage ( 13) dans la paroi ( 12) communi- quant avec la première composition et l'extérieur du dis- positif pour libérer l'agent actif ( 15) du dispositif ( 10). 2 Dispositif pour la libération, à une vitesse réglée, d'un agent actif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la composition formant la paroi comprend un élément choisi dans le groupe constitué de l'acylate de cellulose, du diacylate de cellulose, du triacylate de cel- lulose, de l'acétate de cellulose, du diacétate de cellu- lose, du triacétate de cellulose, de l'éthylcellulose, de l'acétobutyrate de cellulose, de l'acéto-propionate de cellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, une hydroxy- (alkyle inférieur)cellulose, de la méthylcellulose, de la méthyléthylcellulose, et de leurs mélanges. 3 Dispositif pour la libération, à une vitesse réglée, d'un agent actif selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la première composition se trouve dans le compartiment sous forme d'une couche, et la seconde composi- tion se trouve dans le compartiment sous forme d'une couche. 4 Dispositif pour la libération, à une vitesse réglée, d'un agent actif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la première composition s'imbibe de fluide extérieur à travers la paroi dans le compartiment, et la seconde composition s'imbibe de fluide extérieur à travers la paroi dans le compartiment. 5 Dispositif pour la libération, à une vitesse réglée, d'un agent actif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le polymère osmotique compris dans la seconde composition a un poids moléculaire supérieur au poids molé- culaire du polymère osmotique compris dans la première com- position. 6 Dispositif pour la libération, à une vitesse réglée, d'un agent actif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'agent actif est un médicament. 7 Dispositif pour la libération réglée d'lin agent actif dans un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié comprenant une couche semi-perméable et une couche microporeuse. 8 Dispositif pour la libération réglée d'un agent actif dans un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition formant la paroi con- tient du polyéthylène-glycol. 9 Dispositif pour la libération réglée d'un agent actif dans un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère osmotique de la première composition est du poly(oxyde d'éthylène). Dispositif pour la libération réglée d'un agent actif dans un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère osmotique de la seconde composition est du poly(oxyde d'éthylène). 11 Dispositif pour la libération réglée d'un agent actif dans un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent est le médicament nifédipine, vérapamel, dilthazen, diclofénac, propanolol, proszine, ibuprofên, cétoprofen, haloperiodol, indométacine ou céphalexine.