FR 2548179 A1 19850104 FR 8310730 A 19830629 La présente invention concerne un procédé de préparation d'amino-phénols par hydroxylation en milieu superacide liquide, au moyen du peroxyde d'hydrogène, d'amines aromatiques de formule générale: R /1 9 \N R dans laquelle R 1 et R 2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone. Les amines aromatiques utilisables sont donc: l'aniline, amine primaire les N-alkylanilines, amines secondaires les N,N -dialkylanilines, amines tertiaires. Le procédé objet de l'invention permet d'introduire sur le noyau aromatique de l'amine une fonction phénol dans les trois positions ortho, méta et para par rapport au 15 groupement amine, sans entraîner de réactions parasites importantes d'oxydation de la fonction azotée La proportion de méta-aminophénol formé est toujours importante, voire prépondérante. Dans sa demande de brevet français NO 82 10644 la 20 demanderesse a décrit un procédé d'hydroxylation par le peroxyde d'hydrogène, en milieu superacide, des anilides, c'està-dire des amides dérivés de l'aniline Il est particulièrement surprenant qu'un procédé analogue puisse être appliqué à des anilines non-protégées, car l'art antérieur enseigne très clairement que les composés peroxydiques (peroxyde d'hydrogène, peracides organiques, hydroperoxydes, peroxydes de diacyle) attaquent en général l'azote de la fonction amine, avec formation d'hydroxylamine, d'oxyde d'amine, de dérivés nitrosés, azo, azoxy ou de polymères On observe parfois une attaque des groupements alkyles portés par l'azote des amines aromatiques secondaires et tertiaires, entra Snant des réactions de désalkylation ou la formation d'imines. Ces différents modes d'action des composés peroxydiques sur les amines aromatiques sont décrits notamment dans leas références suivantes: B C CHALLIS et A R BUTLER, in "The Chemistry of the Amino Group" (PATAI), p 320 338, Interscience 10 Publishers, NewYork, 1968. M HEDAYATULLAH, Bull Soc Chim France, 1972, p 2957 2974. J P SCHIRMANN et S Y DELAVARENNE, "Hydrogen Peraxide in Organic Chemistry", chapitre VII, p 147 156, EBI Paris, 1979. Dans le cas particulier des N,N-dialkylanilines, l'oxydation par des ions peroxydisulfate, connue sous le nom de réaction de BOYLAND-SIMS, conduit à l'introduction sur le noyau aromatique d'un groupement sulfate, hydrolysable ulté20 rieursement en groupement phénol Cette introduction se fait esasentiellement en position ortho par rapport au groupement amine, l'isomère para ne se formant en proportions significatives que lorsque les deux positions ortho sont bloquées Il ne se forme pas d'isomère méta Cette réaction de BOYLAND-SIMS 25 ae té étudiée notamment par E J BEHRMAN et D M BEHRMAN, J Org Chem, 43, Ne 23, p 4551 4552 ( 1978). L'hydroxylation sur le noyau aromatique des amines libres est réalisée, selon la présente invention, en faisant agir à basse température le peroxyde d'hydrogène sur l'amine 30 désirée au sein d'un milieu superacide liquide. Ce milieu superacide liquide est constitué de pro- duits qui, sur l'échelle logarithmique de HAMMETT, ont des acidités atteignant environ 25 A titre de comparaison, l'acide sulfurique à 100 % a une acidité de 11 et l'acide fluorhydrique anhydre une acidité de 10 Les superacides 5 liquides utilisés ont donc des acidités jusqu'à 1014 fois plus élevées que celles des acides minéraux forts habituels. Comme exemples de superacides liquides utilisables dans le procédé selon l'invention, on peut citer "l'acide magique" F 503 H Sb F 5, l'acide fluoroantimonique HF Sb F 5, les 10 complexes de l'acide trifluorométhanesulfonique avec le pentafluorure d'antimoine CF 50 H Sb F et le complexe 3 3 5 de l'acide fluorhydrique avec le trifluorure de bore HF BF 3. Le peroxyde d'hydrogène est mis en oeuvre sous forme de solutions aqueuses commerciales, dont le titre peut aller de 20 à 98 % en poids On utilise préférentiellement la solution commerciale titrant 70 % en poids de H 202 Le rapport molaire du peroxyde d'hydrogène au substrat à hydroxyler est généralement compris entre 1 et 2. La proportion de superacide par rapport à l'amine 20 aromatique peut varier dans de larges limites Elle est en général d'autant plus élevée que la solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène est plus diluée Avec une solution de peroxyde d'hydrogène à 70 % en poids on utilise habituellement de 4 à 20 millilitres de superacide par millimole de substrat. 25 La réaction se déroule à des températures allant de 50 C environ à O C environ, à la pression atmosphérique ou sous des pressions supérieures à la pression atmosphérique, notamment lorsqu'on utilise les complexes HF BF 3 La durée de réaction va de quelques minutes à une heure. Le mode opératoire général suivi pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention est très simple: dans un récipient en poly(tétrafluoréthylène) , ou en acier inoxydable lorsqu'on opère avec les complexes HF BF 3, muni d'une agitation magnétique et refroidi à la température dési35 rée, on introduit successivement le superacide liquide, l'ami- -4 ne aromatique et le peroxyde d'hydrogène Le mélange est maintenu sous agitation pendant le temps voulu à la température choisie Il est ensuite versé sur un mélange d'eau, de glace et de carbonate acide de sodium Après neutralisation, la solution est extraite plusieurs fois par un solvant organique léger, tel que l'éther diéthylique Après évaporation du solvant d'extraction, le produit brut est chromatographié sur gel de silice, en utilisant comme éluant un solvant organique ou un mélange de solvants organiques permettant la séparation 10 des produits de réaction. Selon une variante de ce mode opératoire général, on peut introduire le peroxyde d'hydrogène dans le superacide avant le substrat à hydroxyler Selon d'autres variantes, convenant notamment pour les mélanges HF BF 3, on introduit 15 dans le réacteur d'abord le substrat, puis le superacide et le peroxyde d'hydrogène, ou le substrat, puis le peroxyde d'hydrogène et le-superacide. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent divers aspects de la mise en oeuvre du procédé se20 lon l'invention. EXEMPLE 1 Hydroxylation de l'aniline en milieu HF Sb F 5. a) Suivant le mode opératoire général, on refroidit & 400 C un mélange de 17,5 ml d'acide fluorhydrique anhydre et de 2,5 m I de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire 25 Sb F 5/HF = 0,04) On lui ajoute successivement 4 millimoles d'aniline et 4 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à 70 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 minutes à 40 C. Après traitement, le produit brut obtenu, pesant 30 320 mg, est chromatographié sur gel de silice sous pression d'azote Un mélange 50/50 en volumes d'hexane et d'acétate dt'éthyle élue successivement l'aniline non transformée, l'amino-2-phénol, l'amino-3-phénol et l'amino-4-phénol La 2548179 ' structure des produits formés découle de leurs caractéristiques physiques (point de fusion) et spectroscopiques (résonance magnétique nucléaire, infra-rouge et spectre de masse) et aussi de leur identification à des produits connus. ture de de 1,5 au b) On répète l'essai ci-dessus, mais à la tempéra20 C et en utilisant un rapport molaire H 202/substrat lieu de 1,0. Les résultats quantitatifs donnés dans le tableau 1. de ces deux essais sont Tableau 1 Taux de Rendement Proportions relatives des isomères Essai transformation en de l'aniline aminophénols ortho méta para 1 a 68 % 40 % 35 57 8 1 b 95 % 70,5 % 29 51 20 EXEMPLE 2 Hydroxylation de la N,N-diméthylaniline en milieu HF Sb F 5 par le peroxyde d'hydrogène à 70 %. On refroidit à 20 C un mélange de 15,75 ml d'acide fluorhydrique anhydre et de 2,25 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/HF = 0, 04) et on lui ajoute successivement 4 millimoles de N,N-diméthylaniline et 4 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à 70 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à 20 C sous 25 agitation pendant 15 minutes Après traitement, on obtient 540 mg de produit brut, qui est chromatographié sur gel de -6 silice sous pression d'azote Un mélange 70/30 en volumes d'hexane et d'acétate d'éthyle permet d'éluer successivement: la N,N-diméthylaniline non transformée ( 12 %) l'hydroxy2-N,N-diméthylaniline ( 14 %) -_ l'hydroxy-3-N,N-diméthylaniline ( 44 %) l'hydroxy-4-N,N-diméthylaniline ( 26 %) Les proportions relatives des isomères hydroxylés sont donc o=tho 17 % m 6 %a 52 % p ara 31 % L'isomère para étant difficilement identifiable par résonance magnétique nucléaire du proton, il a été caractérisé par le spectre RMN de son dérivé acétylé, obtenu par 15 action de l'anhydride acétique. Egée 3 Hydroxylation de la N,N-diéthylaniline en milieu HF/Sb F 5. a) A un mélange de 15,75 ml d'acide fluorhydrique anhydre et de 2,25 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/HF = 0,04), refroidi à 20 C, on ajoute successivement 4 millimoles de N,N-diéthylaniline et 4, 4 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à % en poids Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 20 C pendant 15 minutes. Après traitement, le produit brut, pesant 610 mg, est chromatographié sur gel de silice Le mélange 90/10 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 390 mg d'un mélange composé de N,N-diéthylaniline ( 312 mg) non transformée et d'hydroxy-2-N,N-diéthylaniline ( 76 mg) Le dosage des deux produits présents dans le mélange est effectué par RUN ou proton. Le mélange 70/30 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 190 mg d'hydroxy-3-N,N-diéthylaniline. Enfin le mélange 60/40 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 22 mg d'un mélange de deux produits qui n'ont pas été parfaitement identifiés Cependant le spectre de masse du mélange fait apparaître un pic qui correspondrait à l'hydroxy-4-N,Ndiéthylaniline. b) On répète l'essai ci-dessus, mais en utilisant 10 un rapport molaire H 202/substrat de 1,5 au lieu de 1,1. Dans cet essai, le mélange des deux produits les plus polaires, élué par le mélange 60/40 hexane/éther diéthylique, pèse 140 mg. Le tableau 2 rassemble les résultats quantitatifs 15 des deux essais 3 a et 3 b. Le rendement en hydroxy-4-N,N-diéthylaniline, insuffisamment caractérisée, n'est pas indiqué. Tableau 2 Taux de Rendements en dérivés hydroxylés Essai transformation de la Nde i lani ortho méta para N,N-diéthylaniline 3 a 48 % 12 % 29 % 3 b 87,5 % 11 % 49 % - EXEMPLE 4 Hydroxylation de la N-éthylaniline en milieu HF Sb F 5. On refroidit à 200 C un mélange de 17,5 ml d'acide fluorhydrique anhydre et de 2,5 ml de pentafluorure d'anti- moine (rapport molaire Sb F 5/HF = 0,G 4) et on lui ajoute successivement 4 millimoles de N-éthylaniline et 6 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à % en poids. La durée de réaction sous agitation à 200 C est de 15 minutes. Après traitement on obtient 520 mg de produit brut, qui est chromatographié sur gel de silice. Le mélange 85/15 en volumes d'hexane et d'éther 10 diéthylique élue 23 mg ( 4,5 %) de N-éthylaniline n'ayant pas réagi. Le mélange 70/30 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 100 mg ( 18 %) d'hydroxy-2-N-éthylaniline. Le mélange 65/35 en volumes d'hexane et d'éther 15 diéthylique élue 221 mg ( 40,5 %) d'hydroxy-3-N-éthylaniline. Le mélange 55/45 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 90 mg ( 16,5 %) d'hydroxy-4-N-éthylaniline. Les proportions relatives des isomères hydroxylés sont donc: ortho 24 % méta 54 para 22 % EXEMPLE 5 Hydroxylation de la N,N-diméthylaniline en milieu HF Sb F 5 par le peroxyde d'hydrogène à 35 %. a) A un'mélange de 17,5 ml d'acide fluorhydrique anhydre et de 2,5 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/HF = 0,04), refroidi à 20 C, on ajoute successivement 2 millimoles de N,N-diméthylaniline et 3 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à 30 35 % en poids. Après 15 minutes de réaction à 201 C sous agitation, le mélange réactionnel est traité de la manière habituelle. 2548179 9 -9 On obtient 240 mg de produit brut, qui est chromatographié sur gel de silice La N,N-diméthylaniline non transformée est éluée par un mélange hexane éther diéthylique 90/10 en volumes L'hydroxy-2-N,N-diméthylaniline est 5 éluée par un mélange 80/20 des mêmes solvants Le mélange /30 élue l'hydroxy-3-N,N-diméthylaniline et le mélange 55/45 élue l'hydroxy-4-N,Ndiméthylaniline Un mélange 45/55 permet d'éluer 15 mg d'un produit plus polaire, qui n'a pas été identifié. b) On répète l'essai précédent, mais en utilisant un mélange de 7,5 ml d'acide fluorhydrique et de 2,5 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/HF = 0,09) et en mettant en réaction 3,4 millimoles de peroxyde d'hydrogène à 35 %. On obtient après traitement 270 mg de produit brut, qui est chromatographié comme ci-dessus Le mélange /55 hexane/éther diéthylique élue 25 mg d'un produit non identifié. Le tableau 3 donne les résultats quantitatifs des 20 essais 5 a et 5 b. Tableau 3 Taux de Rendement en Proportions relatives Rendement en transformation des isomères Essade la iméthylam ino N,N-diméthylaniline phénols ortho méta para a 54,5 % 26,5 % 11 60,5 28,5 b 65 % 57,5 % 12 63 25 EXEMPLE 6 Hydroxylation de la N,N-diméthylaniline en milieu CF 3503 H Sb F 5. 3 37 a) On homogénéise à -20 C un mélange de 6 ml d'acide trifluorométhanesulfonique et de 3 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/CF 3503 H = 0,6), et on lui ajoute successivement 3 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme d'une solution aqueuse à 70 % en poids et 2 millimoles de N,Ndiméthylaniline Le mélange réactionnel est maintenu à 201 C sous agitation pendant 8 minutes. Après traitement, on obtient 125 mg de produit brut La chromatographie de ce produit, effectuée comme dans l'exemple 5, permet d'obtenir 40 mg (rendement 14,5 %) dehydroxy-3-N,N-diméthylaniline et 40 mg (rendement 14, 5 %) dthydroxy-4-N,N-diméthylaniline. 15 b) On répète l'essai précédent, mais en introduisant dans le milieu superacide l'amine avant le peroxyde d'hydrogène et en portant la durée de réaction à 10 minutes. On obtient 160 mg de produit brut La chromatographie permet de récupérer 28 % de N,N-diméthylaniline non transformée et d'isoler 48 mg (rendement 17,5 %) d'hydroxy-3N,N-diméthylaniline et 20 mg (rendement 7,5 %) d'hydroxy-4N,N-diméthylaniline Le mélange 45/55 hexane/éther diéthylique élue 19 mg d'un produit plus polaire non identifié. EXML Hydroxylation de la N,N-diméthylaniline en milieu F 503 H Sb F 5. On refroidit à 20 C un mélange de 6 ml d'acide fluorosulfurique et de 3 ml de pentafluorure d'antimoine (rapport molaire Sb F 5/FSO 3 H = 0,4), et on lui ajoute successivement 3 millimoles de peroxyde d'hydrogène sous forme de 30 solution aqueuse à 70 % en poids et 2 millimoles de N, Ndiméthylaniline La durée de réaction sous agitation à 200 C 2548179 9 est de 15 minutes. On obtient après traitement 160 mg de produit brut, qui est filtré sur gel de silice Le mélange 70/30 en volumes d'hexane et d'éther diéthylique élue 62 mg (rendement 5 22,5 %) d'hydroxy-3-N,N-diméthylaniline, tandis que le mélange 55/45 des m 9 mes solvants élue 45 mg (rendement 16,5 %) d'hydroxy-4-N,N-diméthylaniline Le reste du produit brut est constitué de matières polymères non identifiées. EXEMPLE 8 Hydroxylation de la N,N-diméthylaniline en milieu 10 HF BF 3. Dans un récipient en poly(tétrafluoréthylène) refroidi à 40 C, on verse 15 ml d'acide fluorhydrique anhydre, dans lesquels on fait barboter pendant 15 minutes un courant de trifluorure de bore On ajoute ensuite 2 millimoles de N,N-diméthylaniline, puis 2,2 millimoles de peroxyde d'hydrogène (solution aqueuse à 70 % en poids) On fait barboter à nouveau un courant de trifluorure de bore et maintient le milieu sous agitation à 40 C pendant 20 minutes. Après traitement on obtient 250 mg de produit brut, qui est chromatographié sur gel de silice Le mélange /15 en volumes hexane/éther diéthylique élue la N,N-diméthylaniline non transformée ( 210 mg 87 %) Le mélange 70/30 des mêmes solvants élue 16 mg ( 6,o) d'hydroxy-3-N,N-diméthylaniline. Il ne s'est formé que moins de 1 % de dérivé para-hydroxylé. 2548179 l REVENDICATION 5 1 Procédé de préparation d'amino-phénols, donnant une proportion élevée d'isomère méta, caractérisé en ce que l'on fait réagir le peroxyde d'hydrogène dans un milieu liquide super5 acide, à des températures allant d'environ 50 C à environ Oe C, sur des amines aromatiques non protégées, répondant à la formule générale: R R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent soit un atome d'hydrogène, 10 soit un radical alkyle contenant de 1 à B atomes de carbone. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu superacide liquide est constitué par un complexe d'acide fluorhydrique anhydre et de pentafluorure d'antimoine. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 15 le milieu superacide liquide est constitué par un complexe d'acide fluorosulfonique et de pentafluorure d'antimoine. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu superacide liquide est constitué par un complexe d'acide trifluorométhanesulfonique et de pentafluorure d'anti20 moine. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu superacide liquide est constitué par un complexe d'acide fluorhydrique anhydre et de trifluorure de bore. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 2548179. caractérisé en ce que le peroxyde d'hydrogène est mis en oeuvre sous forme d'une solution aqueuse contenant de 20 à 98 % en poids de peroxyde d'hydrogène. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le rapport molaire du peroxyde d'hydrogène à l'amine aromatique est compris entre 1 et 2. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise de 4 à 20 millilitres de superacide liquide par millimole de substrat à hydroxyler.