FR 2537584 A1 19840615 FR 8319492 A 19831206 i La présente invention concerne les pyrazolol 4,3-cl- quinolin-3-ones 2-substituées de formule IA ou IB R/1 R / R O / N N N-N R 4* ll l R 4 \I*l I I II I I I 1 I (IA) ou /X*N* (IB), /\I/\ IX/\ N R 2 / N R 2 R 5 2 R 5 R 3 o R représente un noyau hétérocyclique insaturé à 5 chaînons qui contient un hétéroatome du groupe constitué par le soufre, l'oxygène-ou l'azote, ou a deux hétéro- atomes, dont l'un est un atome d'azote et l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène; ou R 1 représente un radical hétérocyclique insaturé à 5 chaînons condensé à un benzo bicyclique, qui contient lun hétéroatome du groupe formé par le soufre, l'oxygène et l'azote; ou R 1 est un radical hétérocyclique insaturé à 5 chaînons condensé à un benzo bicyclique avec deux hétéroatomes, dont l'un est un atome d'azote et l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène; ou R 1 représente un radical hétérocyclique insaturé à 6 chaînons condensé à un benzo bicyclique, qui contient 1 ou 2 atomes d'azote; ou R représente l'un des radicaux hétérocycliques men- tionnés ci-dessus, qui est mono ou disubstitué par un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur ou un nalogène; chacun des symboles R 2, R 3 et R', indépendamment l'un de l'autre, represente un hydrogène ou un alcoyle infé- rieur; chacun des symboles R 4 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène, un alcoyle infé- rieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou un trifluoro- méthyle; ou leurs sels, en particulier leurs sels phar- maceutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation, les préparations pharmaceutiques con- tenant ces composés, ainsi que leur application théra- peutique. Les composés préférés sont ceux de formule IA ou IB, o R 1 représente un radical hétérocyclique aromatique du groupe quinoléyle, isoquinoléyle, pyrimidyle et tthiazolyle, qui peut être mono ou disubstitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; et R 2, R 3, R', R 4 et R 5 ont les significations données ci-dessus; ou leurs sels, en particulier leurs sels pnar- maceutiquement acceptables. D'autres composés préférés sont ceux de formule IA ou IB, o R 1 représente un radical hétérocyclique aromatique du groupe quinoléyle, pyrimidyle, isoquino- léyle et thiazolyle, qui peut être mono-substitué par un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; chacun des symboles R 2, R 3 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène ou un alcoyle infé- rieur; et chacun des symboles R 4 et R 5 représente indé- pendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un halogène; ou leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceuti- quement acceptables. On préfère en particulier les composés de formule IA ou IB, o R 1 représente un radical nétérocyclique aromatique du groupe quinoléyle, isoquinoléyle, pyrimidyle et thiazolyle, qui peut être substitué par un méthyle, un méthoxy, un fluor ou un chlore; chacun des symboles R 2, R 3, R 5 et R 5 représente un hydrogène; et R 4 représente un tydrogène, un fluor ou un cnlore; ou leurs sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables. I 1 faut souligner les composés de formule IA ou IB, o R 1 représente un 2-, 3 ou 4-quinoléyle, qui peut être monosubstitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; chacun des symboles R 2, R et R, indépendamment l'un de l'autre, repré- sente un hydrogène ou un halogène; ou leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceutiquemènt acceptables. D'autres composés préférés sont ceux parmi ceux qui sont mentionnés cidessus o R 1 représente un 2-quinoléyle, un 3-quinoléyle ou un 7-chloro-4- quinoléyle; R 2, R 3, R 3 et R 5 représentent un hydrogène; et R 4 représente un hydrogène, un 8-fluoro ou un 8-chlo Qro; ou leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceuti- quement acceptables. Un autre objet préféré de, l'invention est constitué par les composés de formule IA ou IB, o R 1 représente un 2-, 4-, 5 ou 6-pyrimidyle, qui peut être mono- substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; chacun des symboles R 2, R 3 et R' représente indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle-inférieur; et chacun des symboles R 4 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène ou un halogène; ou leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceutiquement acceptables Parmi les composés mentionnés onpréfère ceux o R 1 représente un 2-pyrimidyle, un 5-(alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène)-2-pyrimidyle, un 4-pyrimidyle, un 5-pyrimidyle ou un 2-(alcoyle inférieur, alcoxy inférieur)-5-pyrimi- dyle. I 1 faut en outre souligner les composés mentionnés o R 1 représente un 2-pyrimidyle, un 5-(méthyle, methoxy ou chloro)-2pyrimidyle, un 4-pyrimidyle ou un -pyrimidyle, chacun des sym Doles R 2,, R 5 et R 5 représente un hydrogène; et R 4 représente un hydrogène, un 8-fluoro ou un 8-chloro; ou leurs sels, en parti- culier leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On préfère en outre les composés de formules IA ou IB o R 1 représente un 2-thiazolyle, qui peut être monosubstitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; chacun des symboles R 2, R 3 et R' représente indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur; et chacun des symboles R 4 et R 5 représente indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un halogène; ou leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés préférés sont en outre parmi ceux qui sont mentionnés cidessus ceux o R 1 représente un 2-thiazolyle ou un 5-(méthyle, méthoxy ou chloro)-2- thiazolyle; chacun des symboles R 2, R 3, R et R 5 représente un hydrogène; et R 4 représente un hydrogène, un 8-fluoro ou un 8-chloro; ou leurs sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables. D'autres composés préférés sont ceux de formule IA ou IB o R 1 représente un 1-, 3 ou 4-isoquinoléyle, qui peut être monosubstitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inf-érieur ou un halogène; chacun des symboles R 2, R 3 et R' représente indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur; et R et R 5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydro- gène ou un halogène; et leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les composés mentionnés on préfère ceux o R 1 représente un lisoquinoléyle; chacun des symboles R 2, R 3, R 3 et R 5 représente un hydrogène; et leurs sels, en particulier leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25375 & 4 Les définitions générales employées ont dans le cadre de l'invention les significations suivantes: L'expression "inférieur" définit dans les radicaux ou composés organiques mentionnes ci-dessus ou ci-dessous ceux qui ont au plus 7, de préférence 4, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Halogène est de préférence un fluor ou un chlore, mais peut également être un brome. Un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur de ce genre, ou un autre groupe alcoylé, est en premier lieu un méthyle, mais aussi un éthyle, un n- ou i-(propyle, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle), p. ex un 2-méthyl-propyle ou un 3-méthyl-j Dutyle. Les composés de l'invention o R 3 et R' repré- sentent un hydrogène peuvent être représentés par l'une des formules développées tautomères IA ou IB, de pré- férence par la structure IA En outre les composés 3- oxo mentionnés peuvent également dans certaines condi- tions être présents sous forme de 3-hydroxy-tautomères. Tous ces tautomères relèvent de la portée de l'invention. Les composés mentionnés forment, en particulier sous la forme de composés 3-hydroxy, des sels avec des bases fortes Les sels sont de préférence des sels de métaux alcalins, p ex de sodium ou de potassium, de composés non substitués en 1 ou en 5 (R 3 et R' = H). En outre les composés de formule IA ou IB peuvent former des sels d'addition d'acides, qui sont de préfé- rence des sels d'acides inorganiques ou organiques pharmaceutiquement accepta Dles Ces acides sont p ex. des acides minéraux forts, comme des acides halonydri- ques, p ex l'acide cnlorhydrique ou l'acide bromnydrique, ou l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique; des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, p ex l'aciaeacétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glyco- lique, l'acide lactique, l'acide maliaue, l'acide tar- trique, l'acide qluconique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide nydroxymaleique, l'acide pyruvique, l'acide phénylacétique, l'acide benzoïque, l'acide 4-aminobenzoique, l'acide anthranili- que, l'acide 4-nyadroxy Denzoïque, l'acide salicylique, l'acide 4aminosalicylique, l'acide pamoique, l'acide nicotinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide sulfanilique, l'acide cyclohexylsulfamique; ou l'acide ascorbique. Les composés de l'invention présentent d E proprié- tés pharmacologiquement intéressantes, p ex des effets de régulation du système nerveux, qui se manifestent entre autres par une influence sur l'activité des récepteurs de la oenzodiazépine chez les mammifères. Ces composés se lient aux récepteurs de la benzodiazépine et présentent des effets anxiolytiques et/ou anti- convulsifs, ou ils présentent un antagonisme contre les effets des médicaments à la benzodiazépine Ces effets peuvent être mis en évidence par des procédés expéri- mentaux in vitro ou in vivo, de préférence chez les mammifères, p ex les souris, les rats ou les singes, comme objets expérimentaux Les composés mentionnés peuvent leur être administrés par voie entérale ou pa- rentérale,de préference par voie orale, ou par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intra-péritonéale, p ex. par des qélules ou sous forme de suspensions conte- nant de l'amidon ou je solutions-ou suspensions aqueuses. La dose utilisée Deut se situer dans un intervalle compris entre environ O I,_ et 100 rmu/k 3/jour, de préférence environ 0,1 et 5 r U / q/Jour, en particulier entre 1 et mo/Ko/Jour. Les propriétés de liaison aux récepteurs à la benzodiazépine renvoientàl'action de régulation du système nerveux des nouveaux composés mentionnés. Ces propriétés sont déterminées dans le test in vitro de liaison aux récepteurs, p ex comme il est dit dans Nature 266, 732 ( 1977) ou Proc Nat Acad Sci USA 74, 3805 ( 1977) Le diazépame se lie de façon spécifique et avec une affinité élevée aux préparations de membranes synaptosomiques brutes provenant du prosencéphale du rat Cette liaison est inhibée par d'autres composés anxiolytiques Si l'on utilise du diazépame marqué avec du tritium, on peut facilement déterminer l'interaction d'autres substances actives avec le récepteur mentionné comme suit: on fait incuber des membranes du prosencépha- le de rat à 0-5 pendant 30 minutes avec du diazépame marqué au tritium 2 n M et avec différentes concentrations des substances testées dans un milieu tampon, à un p H de 7,5. On prépare des solutions qui contiennent les substances testées à différentes concentrations par dilution d'une solution de base 4,2 m M dans le diméthyl- acétamide-éthanol ( 1:10) avec un tampon Tris 50 m M à p H 7,5 - On filtre les membranes, qui contiennent le récep- teur avec différentes quantités de diazépame marqué au tritium, sur des filtres en fibre de verre On les ana- lyse alors dans un compteur à scintillations liquide. On peut calculer graphiquement la concentration des composés selon l'invention qui est nécessaire pour inhiber à 50 % la liaison specifique du diazépame marqué avec du tritium 2 n M, c'est-à-dire la CI 50 (concentra- tion inhibitrice). On détermine l'action de liaison au récepteur de benzodiazépine in vivo pour l'essentiel comme il est dit dans Eur J Pnarmacol 4 _, 213 ( 1978) et Nature, 275, 551 ( 1978). On administre les composés expérimentaux dans un support d'amidon de mais, par voie perorale ou intra- perorale, chez la souris ou le rat Au bout de minutes on injecte dans la veine de la queue du 3 H- flunitrazépan ( 2 n Mol/kg dans une solution de sel phy- siologique) 20 minutes après l'administration du flunitrazépan on sacrifie les animaux On recherche alors dans leur cerveau, par détermination de la radio- activité dans un compteur à scintillations liquide, la liaison du coordinat à marquage radio-actif au récep- teur La diminution de la liaison du 3 H-flunitrazépan chez les animaux traités avec la substance active (par comparaison avec la liaison qui est établie chez les animaux simplement traités avec le support) renvoie à l'activité de liaison au récepteur à la benzodiazépine du composé testé. On établit les effets anxiolytiques p ex selon le procédé du conflit de Cook-Davidson, dans lequel on utilise des rats Wistar mâles On maintient ces rats grâce à une diète, mais sans limitation de l'apport d'eau, à 80 % du poids corporel normal On les dresse à appuyer sur un levier dans une chambre de condition- nement La chambre contient également un récipient pour liquide, une source de lumière, un haut-parleur et un sol grillagé Tant le levier que le grillage sont reliés à une source d'électrochocs La chambre se trouve dans un espace acoustiquement isolé, o au cours de l'expé- rience une source de bruit blanc fait écran contre les influences acoustiques extérieures Chaque période expérimentale de 47 minutes se compose de deux program- mes alternant Le premier est un programme à intervalle variable (IV) de 30 secondes, qui se répète pendant minutes Dans ce programme on donne 30 secondes après la première action sur le levier une ration de lait concentré sucré au rat La diminution de cette prestation 25375 & 4 de manoeuvre du levier produite par la substance active est considérée comme l'indication d'un déficit neuro- logique Immédiatement après le programme IV on déclenche simultanément un son de 1000 Hz et un signal lumineux, qui indiquent le début du second programme, appelé "Fixed Ratio" (FR), qui dure 2 minutes Dans cet in- tervalle de temps on administre immédiatement après la dixième pression sur le levier, simultanément a la ration de lait, un choc électrique à la patte, ce qui fait apparaître une situation de conflit L'intensité du choc mentionné se situe entre 2,0 et 3,6 m A Elle varie pour chaque animal expérimental, pour l'amener pendant toute la période expérimentale à environ 25 à pressions sur le levier pendant ce programme. L'accroissement de cette prestation pendant le programme FR provoquée par la substance active vaut comme indica- tion de l'action anxiolytique Cette prestation accrue est déterminée d'après l'accroissement du nombre de chocs à la patte éprouvé pendant 6 périodes expérimentales FR Chaque période expérimentale dure 2 minutes. Les effets anti-convulsifs sont perçus p ex. selon le procédé standard du métrazol (pentylènetétra- zol) et de l'électrochoc maximal pour la détermination de l'activité anti-convulsive, p ex après administra- tion orale chez le rat. Avant l'expérience on fait jeûner pendant 18 h des rats Wistar mâles ( 130-175 q), en leur laissant un accès normal a l'eau On administre le composé testé au moyen d'un support d'amidon de mais par intubation 3 u orale d'un volume de 10 mg/kg de poids corporel Une neure après l'administration des composés expérimentaux, on donne aux animaux par voie intraveineuse (dans la veine caudale) une aose se 24 mg/Ka de métrazol dans l'eau, dans un volume m:) 2,5 ml/; On dispose alors les rats de façon identique dans des cylindres de matière synthétique et on les observe pendant les 60 secondes qui suivent, au moins 5 secondes, pour déterminer les spasmes cloniques La DE 50 est la dose à laquelle la moitié des animaux est protégée contre les spasmes provoqués par le métrazol pendant la période d'observation. On mesure l'antagonisme de la benzodiazépine à l'aide de l'antagonisme contre l'action anticonvulsive du diazépame dans le modèle du métrazol On administre le diazépame ( 5,4 mg/kg/p o) et le composé expérimen- tal 1 h avant le métrazol. Dans le test de l'électrochoc maximal pour la détermination de l'activité anticonvulsive chez le rat, on déclencne un spasme subi avec un courant électrique de 150 m A pendant 0,2 seconde On applique le courant par des électrodes sur la corne 2 h après l'administra- tion du composé expérimental L'administration du composé expérimental s'effectue comme il est dit ci-dessus pour le test du métrazol La DE 50 est la valeur pour laquelle la moitié des animaux est protégée contre le spasme provoqué par l'électrochoc pendant la période d'observa- tion de 5 secondes. Comme exemples de l'invention on peut mentionner les composés des exemples 1, 2 et 4 qui présentent une CI 50 d'environ 6 n M, 2 n M ou 0,3 n M dans le test du récepteur à la benzodiazépine in vitro En outre le composé de l'exemple 4 inhi De la liaison du flunitra- zepame in vivo à une dose intrapéritonéale d'environ 30 mg/kg. Les composés de l'invention agissent également comme antagonistes de i'adérosine Une action de ce genre s'etablit par determination de l'inni Dition de l'activation a l'adenosine d* l'a Ienvlate-cvclase dans des préparations il vésiculaires de cerveau de cobayes, essentiellement selon J Neurochem 22, 1031 ( 1974). De façon correspondante les composés del'invention sont intéressants comme agents ayant une action sur le système nerveux, p ex comme modulateurs des récepteurs à la benzodiazépine, p ex dans le traitement et la manipulation des désordres du système nerveux Il s'agit par exemple des états d'angoisse, des états convulsifs (épilepsie) et de la dépression chez les mammifères. En outre les nouveaux composés peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour préparer d'autres préparations intéressantes, en particulier à action phar- macologique. Les composés de l'invention se préparent selon des procédés connus, p ex. a) en faisant réagir un composé de formule II o R 4, 18 COY l Il Il (Il), R * N R 2 1 R 3 o 2 R 3 R 4 et R ont la signification donnée ci- dessus et Y représente un alcoxy inférieur, avec un composé de formule III R' -NH NH R 1 (III) o R a la signification donnée ci-dessus et R' repré- sente un hydrogène, ou D) en faisant reaqir un composé de formule IV x R 4 i \ * * COY * * e I Il I (IV), * * e R N R 2 A 5 o R 2 R 4 et R 5 ont la signification donnée ci-dessus, X représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié réactif, et Y représente un alcoxy inférieur, avec un composé de formule III, o R 1 a la signification donnée ci-dessus, et Rà représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou c) en cyclisant un composé deformule IV, o X représente le groupe NR'-NHR, et Y un alcoxy inférieur ou un hydroxy; ou bien o X représente un hydroxy, un hydroxy estérifié ou éthérifié réactif, et Y représente le groupe -NR NHR'; et o Rl, R R' # R et R 5 i 3 ' 1 2 ' 3 ' 4 ont la signification donnée pour la formule I et, si on le désire, en-transformant un composé obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si on le désire, en trans- formant un composé obtenu en son sel ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, en séparant un mélange d'isomères obtenu en les- isomères isolés. On peut également préparer les composés de l'in- vention de manière analogue aux autres procédés connus, p ex ceux qui sont décrits dans le brevet américain n O 4 312 870. La condensation du procédé a) est conduite de préférence à des températures comprises entre environ et 180 , en premier lieu e présence de solvants iner- tes, p ex d'hydrocarbures et d'éthers aliphatiques ou aromatiques, comme le toluène, le xylène, le biphényle et/ou le diphényléther, en distillant l'eau ou l'alcanol formé, ou en présence d'un agent déshydratant, p ex. d'un tamis moléculaire. Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, p. ex selon J Am Chem Soc 69, 371 ( 1947) Les produits de départ de formule III sont également connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. La condensation selon le procédé b) est conduite avec un excès ou avec une quantité équivalente d'un composé de formule III, de préférence et selon les réac- tifs, à une température comprise entre environ 50 et 200 C On travaille de préférence dans un solvant inerte, p ex dans un alcanol inférieur, comme l'amyl- alcool, le n-butylalcool ou l'éthanol, ou dans un hydro- carbure aliphatique ou aromatique, p ex le toluène, le xylène ou le biphényle, ou un éther aromatique, p. ex le diphényléther, ou dans un mélange de ces solvants. Les produits de départ de formule IV sont connus, ou s'obtiennent selon des procédés connus, p ex selon le brevet américain n 4 312 870 ou selon J Chem. Soc 1951, 1389. Dans les produits de départ de formule IV mention- nés, le groupe nydroxy estérifié réactif X représente de préférence un halogène, p ex un chlore ou un Drome, un alcoyle inférieur-sulfonyloxy-, p ex un méthane- sulfonyloxy Un groupe hydroxy éthérifié réactif X est de préférence un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, ou un aryloxy, p ex un phénoxy. La cyclisation Ce composés de formule IV, selon le procédé c), est conduite je préférence dans un in- 253758 4 tervalle de températures compris entre environ 50 et C, en premier lieu en présence de solvants inertes, p ex d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, comme le toluène, le xylène ou le biphényle, ou d'éthers, p ex le diphényléther, ou d'alcanols, p ex le n- butanol. On travaille selon la nature de X et de Y en présence ou en l'absence d'une base (p ex d'un hydroxyde de métal alcalin, p ex l'éthoxyde de sodium), d'un agent déshydratant (p ex de tamis moléculaires) ou d'un agent de condensation (p ex la N-éthoxycarbor 1 yl- 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine). Dans la cyclisation de composés de formule IV o Y représente un hydroxy, il est intéressant d'utiliser un agent de condensation ou de déshydratation. On peut obtenir les produits de départ pour le procédé c) de formule IV, o X représente -NR -NHR 1 et Y représente un alcoxy inférieur ou un hydroxy, par condensation d'un composé de formule IV o X représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié réactif et Y représente un alcoxy inférieur, avec une hydrazine de formule III, o R 1 et R' ont les significations données ci-dessus On travaille dans un solvant inerte, de préférence dans un intervalle de températures compris entre environ O et 75 C et, si on le désire, on hydrolyse. On fait réagir de préférence les produits de départ hydrazide de formule IV o X représente un hydro- xy, un hydroxy estérifié ou éthérifié et Y est -NR 1-NHR, par condensation d'un composé de formule I Va X R 4 \ l COY l ill ( I Va), / /N R 5 o X représente un hydroxy, un hydroxy estérifié ou éthérifié, COY' représente un groupe carboxy réactif fonctionnellement modifié (p ex un halogénure d'acide ou un anhydride mixte), et R 4 et R 5 ont la signification donnée ci-dessus, avec une hydrazine de formule III ou avec un de ses dérivés NHR-acylé (p ex HNR 1 NRà- COCF 3), puis en séparant le radical acyle de l'hydrazide acylé obtenu. Un produit de départ de formule I Va préféré est le chlorure de l'acide 4chloroquinoléine-3-carboxylique substitué de façon appropriée. On peut transformer de façon classique les com- posés de'l'invention obtenus en d'autres composés de - formules IA ou IB On peut ainsi p ex substituer des composés de formule IA ou IB, o R 3 ou R représente un hydrogène, en position 1 avec un ester réactif d'un alcool R 3-OH Ces esters sont p ex R 3-(halogénures, sulfates, sulfonates aliphatiques ou aromatiques), comme l'iodure de méthyle, le diméthyisulfate, le méthylmésylate ou -tosylate On obtient alors des composés de formule IB substitués en 1 Ceux de formule IA s'obtiennent de manière analogue à partir des sels de métaux alcalins correspondants, p ex le sel de sodium On obtient alors un composé substitué en position Les dérivées métalliques utilisés comme produits intermédiaires se préparent par métallisation avec des agents organométalliques, p ex le diisopropylamide de lithium, avec des alcoxydes de métaux alcalins, p ex le méthoxyde de sodium ou l'éthoxyde de thallium- ( 1), ou avec des hydrures de métaux alcalins, p ex. l'hydrure de sodium ou de potassium. Enfin on peut obtenir les composés de l'invention soit sous forme libre, soit sous la forme -de leurs sels * à chaque fois qu'un composé est approprié à la salifi- cation On peut transformer une base libre obtenue en le sel d'addition d'acide correspondant, de préférence avec les acides ou échangeurs d'anions qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables On peut transfor- mer un sel obtenu en la base libre correspondante, p ex avec une base plus stricte, comme un hydroxyde de métal ou d'ammonium, ou un sel basique, p ex avec des hydroxydes ou carbonates demétaux alcalins, ou avec des échangeurs de cations On forme les sels d'addition d'acides de préférence avec les acides inor- ganiques ou organiques décrits ci-dessus qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables - Op peut également transformer les composés de formule IA ou IB o R ou R' représente un hydrogène, en les sels métalliques correspondants, p ex par traitement avec des hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. On peut également utiliser ces sels, ou d'autres, p ex les picrates, dans la purification des bases obtenues On transforme les bases en leurs sels, on sépare les sels et on libère les composés libres à par- tir des sels. Etant donné les relations étroites existant entre les nouveaux comoosés sous forme libre et sous la forme de leurs sels il faut comprendre dans ce qui précède et ce qui suit lorsqu'il est question des composés libres et des sels, en théorie et en pratique, également le cas échéant les sels ou composés libres correspondants. Les composés et leurs sels peuvent également s'obtenir sous la forme de leurs hydrates ou contenir d'autres solvants utilisés pour la cristallisation. On peut séparer les mélanges d'isomères obtenus des composés ci-dessus, p ex de ceux de formules I à IV, selon des procédés connus, p ex par distilla- tion fractionnée, cristallisation et/ou chromatographie, pour donner les isomères isolés. Les réactions mentionnées ci-dessus sont conduites selon des procédés connus, en présence ou en l'absence de diluants, de préférence dans ceux qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et qui les dissolvent, en pré- sence ou en l'absence de catalyseurs, d'agents de conden- sation ou d'autres agents mentionnés, et/ou dans une atmosphère inerte, en refroidissant, à la température ambiante ou à des températures accrues, de préférence au point d'ébullition du solvant utilisé, à pression normale ou augmentée. L'invention concerne également les modifications du présent procédé selon lesquelles on utilise comme produit de départ un produit intermédiaire que l'on peut obtenir à une étape quelconque du procédé et on conduit les étapes restantes du procédé, ou bien o l'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou selon lesquelles on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou bien o l'on utilise un produit de départ sous la forme d'un sel ou d'isomères purs. Dans le procédé de l'invention on utilise de préférence les produits se aepart qui conduisent aux -37584 composés décrits ci-dessus comme particulièrement inté- ressants. Les composés pharmacologiquement acceptables de l'invention peuvent être utilisés pour préparer des préparations pharmaceutiques qui contiennent une quan- tité efficace de la substance active avec ou mélangée à des supports convenant pour l'administration entérale ou parentérale On utilise de préférence des comprimés ou des capsules de gélatine qui présentent la matière active avec des diluants, p ex le lactose, le dex- trose, le sucre inverti, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, et/ou la glycine, et des lubrifiants, p ex. la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol; les comprimés contiennent égale- ment des liants, p ex le silicate de magnésium-aluminium, des pâtes d'amidon, de la gélatine, de la gomme adra- gante, de la méthylcellulose, de la carboxyméthyl- cellulose sodique et/ou de la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des solvants, p ex les amidons, l'agar- agar, l'acide alginique ou un de ses sels, et/ou des mélanges effervescents, ou des agents absorbants, des colorants, des agents de sapidité et des adoucissants. Les préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, et les suppositoires en premier lieu des émulsions ou suspen- sions grasses Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contiennent des additifs, p ex. des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels cour réaler la pression osmotique et/ou des tampons Les presentes préparations pharmaceu- tiques qui, si on le Désire, oeuvent contenir d'autres corps pnarmacoloiuemn Er t intéressants, se préparent de façon connue, p ex au moyen de procédés-classiques de mélange, de granulation ou de dragéification, et contiennent d'environ 0,1 à environ 75 %, en particulier d'environ 1 à 50 %, de la substance active Les doses uniques pour mammifères pesant de 50 à 70 kg peuvent contenir d'environ 5 à 100 mg du composant actif. Les exemples suivants servent à préciser l'in- vention et ne doivent pas être compris comme la limitant. Les températures sont données en degrés Celsius et les données concernant des parties se rapportent à des parties en poids Sauf définition contraire, la concen- tration de solvants s'effectue à pression réduite, p. ex entre environ 15 et 100 mm Hg Les rapports donnés pour les liquides concernent des rapports volumiques. Exemple 1 On fait bouillir au reflux pendant X h une solu- tion de 2,36 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro- quinoléine-3-carboxylique et 1,46 g de 2-hydrazino- pyrimidine dans 80 ml d'éthanol On refroidit à 5 la bouillie obtenue, on filtre et on absorbe le produit obtenu dans 20 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium et dans une quantité d'eau suffisant à la dissolution. On y ajoute du chlorure d'ammonium ( 10 g), on sépare le précipité obtenu et on le lave 3 fois avec à chaque fois de l'éthanol et de l'éther On obtient la 2-( 2-pyrimi- dyl)-pyrazolol 4,3-clquinolin-3 ( 5 H)-one, qui fond au-dessus -1 de 360 IR (K Br) 800, 844, 886 cm Exemple 2 On fait bouillir au reflux pendant 16 h une solu- tion de 2,0 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-6- fluoro-quinolin-3-carboxylique et 0,95 g de 2-hydrazino- pyrimidine dans 40 ml d'éthanol à 95 % On filtre le mélange réactionnel et on absorbe la matière solide obtenue dans 20 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium et une quantité d'eau suffisant à la dissolution On y ajoute du chlorure d'ammonium ( 10,7 g), on sépare le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche On obtient la 8-fluoro-2-( 2-pyrimidyl)-pyrazolo-l 4,3-cl- quinolin-3 ( 5 H)-one sous la forme d'un hydrate P supé- -1 f rieur à 350 IR (K Br) 800, 829, 870, 880 cm On prépare le produit de départ, à savoir l'ester éthylique de l'acide 4-chloro-6-fluoro-quinol'in-3- carboxylique, selon le brevet américain n 4 312 870. 3 Exemple 3 On fait oouillir au reflux pendant 5 h dans 300 ml de xylene une solution de 11,8 q d'ester éthylique de l'acide 4-chloroquinoléine-3carboxylique et 8,7 g de 3-hydrazinoquinoléine On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 h à 23 On sépare le solvant par décantation de la matière solide hui- leuse On met deux fois cette matière en suspension dans 80 ml de xylène et on décante le solvant On agite le résidu pendant 1 h dans 150 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium, 150 ml d'eau et 220 ml de xylène On filtre le mélange, on sépare la couche aqueuse et on mélange avec 12 g de chlorure d'ammonium. On chauffe la bouillie obtenue pendant 1 h sur un bain de vapeur, on laisse refroidir à 30 et on filtre. On lave le produit solide 3 fois-avec de l'eau, 2 fois avec de l'éther-acétone ( 2:1) et 2 fois avec de l'éther. Après recristallisation à partir du diméthylformamide on obtient la 2-( 3-quinoléyl)-pyrazolo L 4,3-clquinolin- 3 ( 5 H)-one, Pf supérieur à 350 ,IR (K Br) 802, 852, -1 858 ? 882, 895 cm Exemple 4 On fait bouillir au reflux pendant 5 h un mélange de chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide 4-( 2- thiazolylhydrazino)-quinoléine-3-carboxylique ( 1,16 g) et 20 ml de nbutanol, on refroidit à la température ambiante et on filtre On lave la matière solide obtenue avec de l'éthanol et de l'éther et on sèche On obtient la 2-( 2-thiazolyl)-pyrazolo-l 4,3-clquinolin-3 ( 5 H)-one, qui fond au-dessus de 350 IR (K Br) 818, 840, 871, -1 891 cm - On prépare le produit de départ comme suit: On agite pendant 26 h à 23 une solution de 1,63 q d'ester éthylique de l'acide 4-cnloroquinoléine-3- carboxylique et 0,80 q de 2-nyctrazinothiazole dans 22 ml de métnanol On melanqe la bouillie ootenue avec 25375 4 22 ml de diétnyléther puis on filtre On lave le préci- pité une fois avec du méthanol-etlher ( 1:1) et une fois avec de l'éther On obtient le chlornydrate d'ester éthyli- que de l'acide 4-( 2-thiazolylhydrazino)-quinoléine-3- carboxylique sous la forme d'une matière solide jaune que l'on utilise directement dans la cyclisation ci- dessus. Exemple 5 Composés que l'on prépare de manière analogue aux procédés décrits dans les exemples précédents: /a) 8-fluoro-2-( 7-chloro-4-quinoléyl)-pyrazolol 4,3-cl- quinolin-3 ( 5 H)-one Pf supérieur à 350 . -1 IR (K Br) 822, 852, 874, 899 cm /b) 8-fluoro-2-( 2-thiazolyl)pyrazolol 3,4-clquinolin- 3 ( 5 H)-one, Pf supérieur à 350 IR (K Br) 820, -1 832, 848, 856, 876 cm /c) 2-( 2-quinoléyl)-pyrazolol 3,4clquinolin-3 ( 5 H)-one. Pf supérieur à 350 IR (K Br) 801, 833, 882 cm 1 /d) 2-( 7-chloro-4-quinoléyl)-pyrazolol 4,3-clquinolin- 3 ( 5 H)-one Pf supérieur à 350 IR (K Br) 822, 857, -1 870, 897 cm. Exemple 6 De manière analogue aux procédés présentés dans les exemples précédents on prépare les composés de formule IA, o R 2, R 3 et R 5 représentent un hydrogène: Exemple 6/a 6/b 6/c 6/d 6/e 6/f 6/g 6/h 6/i Exemple 7 Comprimés R 1 4-pyrimidyle -pyrimidyle 6-pyrimidyle 2-pyrimidyle -méthoxy2-pyrimidyle -chloro-2-pyrimidyle -méthyl-2-pyrimidyle 1-isoquinoléyle 1isoquinoléyle contenant 10 mg de substance active. Composition (pour 10 000 comprimés) 2-( 2-pyrimidyl)-pyrazolol 4,3-cl- quinolin-3 ( 5 H)-one Lactose Amidon de mais Polyéthylèneglycol 6000 Poudre de talc Stéarate de magnésium Eau purifiée ,00 1157,00 ,00 ,00 ,00 18,00 q.s. R 4 H H H 8-Cl H H H H 8-F g g g g g g On tamise l'ensemble des composants pulvérulents avec un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille On mélan- ge ensuite la substance active avec le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et avec la moitié de l'amidon dans un mélangeur approprié On met l'autre moitié de l'amidon en suspension dans 40 ml d'eau et on ajoute la suspension à la solution à éb Dullition de polyéthy- lèneglycol dans 150 ml d'eau On ajoute la pâte obtenue aux poudres et on granule le cas echeant en ajoutant une quantité su Dpplémentaire d'eau On sèche le granulé pendant la nuit à 35 , on fait passer à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de maille et on comprime pour donner des comprimés de 6,4 mm de diamètre qui présentent une encoche. Exemple 8 Capsules contenant 25 mg de substance active. Composition (pour 10 000 capsules) 2-( 2-thiazolyl)-pyrazolol 4,3-c J- quinolin-3 ( 5 H)-one 250,0 g Lactose 1650,0 g Poudre de talc 100,0 g On tamise l'ensemble des poudres avec un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille On homogénéise alors la substance active tout d'abord avec le talc puis avec le lactose dans un mélangeur approprié On remplit des capsules N 03 avec à chaque fois 200 mg du mélange au moyen d'une machine à remplir. De manière analogue on prépare également des comprimés et des capsules avec les autres composés de l'invention, p ex avec ceux des présents exemples. REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale IA ou IB /R 1 N N R 4 l À el a O Y\ /\ /\\ * * e I Il Il l 5 1 * R 3 / N R 2 R 3 R' R 3 \ /R N* R 4 1 i \ / \\ /\\ 1 11 I (IA) ou /, R* N R 2 R 5 o R 1 représente un noyau hétérocyclique insaturé à 5 chaînons qui contient un hétéroatome du groupe constitué par le soufre, l'oxygène ou l'azote, ou a deux hétéro- atomes, dont l'un est un atome d'azote et l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène; ou R 1 représente un radical hétérocyclique insaturé à 5 chaînons condensé à un benzo bicyclique, qui contient un héteroatome du groupe formé par le soufre, l'oxygène et l'azote; ou R 1 est un radical nétérocyclique insaturé à 5 chaînons condensé à un benzo bicyclique avec deux hétéroatomes, dont l'un est un atome d'azote et l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène; ou R 1 représente un radical hetérocyclique insature à 6 chaînons condensé à un Denzo bicyclique, qui contient 1 ou 2 atomes d'azote; (IB), ou R 1 représente l'un des radicaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus, qui est mono ou disubstitué par un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur ou un halogène; chacun des symboles R 2, R 3 et R 3, indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène ou un alcoyle in- férieur; chacun des symboles R 4 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou un trifluorométhyle; leurs tautomères 3-hydroxy ou leurs sels. 2 Composés de formules IA ou IB présentées dans la re- vendication 1, o tous les symboles ont les significations données dans la revendication 1, leurs tautomères 3- hydroxy; et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 3 Composés de formules IA ou IB présentées dans la revendication 1, o R 1 représente un radical hétéro- cyclique aromatique du groupe quinoléyle, isoquinoléyle, pyrimidyle et thiazolyle, qui peut être mono ou di- substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; et R 2, R 3, R R 4 et R 5 ont les significations données dans la revendication 1; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4 Composés de formules IA ou IB présentées dans la revendication l,ou R 1 représente un radical hétéro- cyclique aromatique au groupe quinoléyle, pyrimidyle, isoquinoléyle et tniazolyle, qui peut être mono- substitué par un naloqène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; chacun des symnoles R 2, R 3 et R', indépendamment l'un de l'autre, représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur; et cnacun des symboles R 4 et R 5 indépendamment l'un ce l'autre, reorésente un nydrogène ou un halogène; ou leurs sels pharmaceutiquement accep- tables. La 8-fluoro-2-( 2-pyrimidyl)-pyrazoloi 4,3-clquinolin- 3 ( 5 H)-one et ses sels thérapeutiquement acceptables. 6 La 2-( 3-quinoléyl)-pyrazolol 4,3-clquinolin-3 ( 5 H)-one et ses sels thérapeutiquement acceptables. 7 La 2-( 2-thiazolyl)-pyrazolol 4,3-clquinolin-3 ( 5 H)-one et ses sels thérapeutiquement acceptables. 8 Préparations pharmaceutiques contenant un composé des revendications 2 à 7, avec un support pharmaceutique. 9 Les composés mentionnés dans les revendications 2 à 7 aux fins d'application dans un procédé de traitement - thérapeutique du corps humain ou animal. Les composés mentionnés dans les revendications 2 à 7 avec propriétés de modulation des récepteurs à la benzodiazépire. 11 Application des composés mentionnés dans les revendications 2 à 7 à la préparation de préparations pharmaceutiques. 12 Procédé de préparation de composés de formule IA ou IB mentionnés dans la revendication 1, de leurs tauto- mères 3-hydroxy, et des sels de ces composés, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II o À COY S/\/\ 47 I l: *N R 2 R 5 l R 3 o R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la signification donnée ci- dessus et Y représente un alcoxy inférieur, avec un composé de formule III R -NH NH R 1 (III) o R 1 a la signification donnée ci-dessus, et R repré- sente un hydrogène, ou b) on fait réagir un composé de formule IV X R 4 |- \ C** COY * * e 1 I I (IV), * N R R 5 2 o R 2, R 4 et R 5 ont la signification donnée ci-dessus, X représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié réactif, et Y représente un alcoxy inférieur, avec un composé de formule III, o R 1 a-la sionification donnee ci-dessus, et x 3 représente un nydrogène ou un alcoyle 2-9 inférieur, ou c) on cyclise un composé de formule IV o X représente le groupe NR'-NHR 1 et Y représente un alcoxy inférieur ou un hydroxy; ou X représente un hydroxy, un hydroxy estérifié ou éthérifié réactif, et Y représente le groupe -NR 1 NHR'; et o Rl, R 2, R', R 4 et R 5 ont les signification données pour la formule I, et, si on le désire, on transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si on le désire, on trans- forme un composé obtenu en son sel ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères obtenu en les isomères isolés. 13 Les composés que l'on peut obtenir selon le procédé de la revendication 12.