FR 2549371 A1 19850125 FR 8312373 A 19830720 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie orale et contenant de l'acide dipropylacétique ou acide vaîproique (DCI) de formule ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ou encore un complexe de valproate de sodium et d'acide valproïque tS.H.D.) de-formule Elle vise plus particulièrement des compositions dans lesquelles la nature de l'excipient est differente de ce qui a été utilisé jusqu'3 présent, l'excipient en cause étant naturellement physiologiquement acceptable. I1 est connu qu'apyres administration orale, la biodisponibilité sanguine de l'acide valpro "que est proche de 105 p. 100 et que la concentration maximale qui est atteinte rapidement, peut provoquer des effets secondaires. Différents travaux ont montré que certains excipients de type pater huile ou liquide contenant un ou plusieurs lipides et ou polyéthéroxydes pouvaient améliorer la tolérance gastrique de principes actifs. C'est ainsi que le brevet Français N 2 500 302 décrit une association d2INDOMETACINE avec de tels excipients qui est moins agressive vis-à-vis des muqueuses gastrointestinales que le principe actif tel qu'administré classiquement.C'est ainsi également que le brevet Français BSM 4 892 M décrit des comprimes à libération retardée comportant une combinaison de graisse digestible, d'une cire indigestible et d'un polymere gonflable à poids moléculaire élevé et que le brevet Français N 2 253 508 se rapporte à un produit pharmaceutique à libération retardée de l'agent actif dans l'intestin grâce à la présence de triglycérides d'acides gras et d'un sel de calcium soluble. MATHIS [Bull. Technique GATTEFOSSE, 1979, NO 72, 37-393 a montré que la dispersion d'un principe actif solide, comme par exemple l'acide acétylsalicylique, dans un excipient gras contenant de l'huile d'arachide, a un effet retard d'autant plus que le principe actif est soluble dans l'eau. Cette propriété se retrouve dans l'emploi de palmitostéarate de glycérol qui est un liant lubrifiant et un agent retard (documentation GATTEFOSSE, réf. 03006/153 Bis). CUINE et al (Labo-Pharma, Probl. et Techn., 1978, 2743 ont enfin apporté la preuve expérimentale de l'utilisation de gels d'huile d'arachidecire pour la fabrication à froid de gélules, sans déperdition de principe(s) acitf(s). Or, la demanderesse a découvert que l'emploi d'un excipient spécial, associé à l'acide valprolque ou ses sels, présentait l'avantage inattendu d'éviter que la concentration maximale sanguine de ce principe actif provoque des effets secondaires (dus à l'augmentation importante des taux libres) tout en maintenant une concentration sanguine utile et ce, sans action retardée. Ces caractéristiques importantes ont été obtenues en utilisant dans des proportions déterminées, un dérivé de cire naturelle à hydrophilie contrôlée (C.N.H.C.). Cette C.N.H.C. se présente sous forme d'un solide cireux, à odeur faible, dont le point de fusion est compris entre 60 et 650C. Elle est insoluble dans l'eau, l'éthanol à 960, l'éther et l'hexane, soluble dans le chloroforme mais peu soluble dans les huiles végétales. Elle est préparée par alcoolyse partielle de cire d'abeille au moyen d'un polyéthylène glycol de poids moléculaire 400 , elle est donc constituée d'une cire d'abeille dans laquelle les groupes carboxyliques libres sont estérifiés par ce polyéthylène glycol de manière telle que 10 à 20 p. 100 de polyéthylene glycol restent fixés à la cire. Sa DLO par voie orale est supérieure à 8,5 g/Kg chez le rat de souche SPRAGUE-DAWLEY, les animaux ayant été mis en observation pendant les 14 jours suivant l'administration de la C.N.H.C. Enfin l'indice d'acide de la C.N.H.C. est inférieur à 5, son indice de saponification est compris entre 70 et 90 et son indice d'iode est supérieur à 10. Il est décrit ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une méthode de préparation du médicament de l'invention. On prépare tout d'abord la masse pour la tunique des capsules puis le mélange pour le contenu de ces capsules. On fabrique ensuite les capsules molles proprement dites. 10) Préparation de la masse pour la tunique des capsules Dans une cuve en acier inoxydable, on mélange l'eau et la presque totalité du glycérol. On incorpore la gélatine et on mélange le tout à l'aide d'un agitateur à ailettes. Après-repos, on chauffe à 60-700C sous vide. La masse fondue est alors soutirée ; on y ajoute lets) colorantCs) en suspension dans le reste de la glycérine et on agite pour homogénéiser. On stocke le produit ainsi obtenu entre 500 et 700C jusqu'à son utilisation. 20] Préparation du mélange9our le ontenu des opsules On introduit, dans une cuve en acier inoxydable l'acide valprolque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. On y incorpore par agitation la C.N.H.C. dans une proportion déterminée. On chauffe à environ 700C et on met sous agitation. On maintient le chauffage et on agite jusqu'à homo généisation. On refroidit à 3O0C et on maintient à cette température qui est la température d'utilisation. 30) Fabrication des capsules La fabrication des capsules est effectuée sur une machine automatique de type SCHERER, qui forme, en continu, à partir de la masse de gélatine, deux rubans d'épaisseur calibrée qui constitueront chacun la moitié de la paroi de la capsule. Les rubans sont lubrifies par de l'huile de vaseline fluide afin de faciliter leur glissement dans la machine. Le mélange contenant l'acide valprolque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et la C.N.H.C. est injectd entre les deux rubans. Les capsules sont alors formées, remplies et soudées automatiquement par la machine. Après formation, elles sont lavées au trichloréthylène pour éliminer l'huile de lubrification. Puis elles sont séchées dans des tambours tournants chauffés par des lampes infra-rouges et alimentées par un courant d'air sec. Un séchage final est alors effectué en plaçant les capsules sur des plateaux en monocouche eux-mêmes, mis dans des tunnels alimentés en air sec à 20-220C et à envirDn 25 p. 100 d'humidité relative. La préparation du médicament de l'invention peut donc être schématisée comme suit préparation du mélange | | préparation de la masse pour le contenu des pour la tunique des capsules capsules. formation du film de gélatine sur la machine 4 K formation et remplissage scellage des capsules J I dégraissage des capsules ~ séchage des capsules Il est donné, ci-après à titre d'exemple non limitatif, la composition des capsules molles contenant différentes concentrations de C.N.H.C. 10) Capsules contenant 25 p. 100 de r.N.H.C. 1.1. contenu acide valproïque....................... 0,434 g C.N.H.C 0,145 g 1.2. tunique gélatine officinale 0,2098 g glycérol............................... 0,1054 g dioxyde de titane 0,0048 g 20) Capsules contenant 13,2 p. 100 de C.N.H.C. 2.1. contenu acide valproSque 0,434 g C.N.ff.C 0,056 g 2.2. tunigue gélatine officinale................... 0,2059 g glycérol............................... 0,1054 g oxyde de titane , 0,0048 g 30) Capsules contenant 90 p. 100 de C.N.H.C. 3.1. contenu acide valproïque............ 0,434 g C.N.H.C............................. 0,186 g 3.2. tunique gélatine officinale. 0,2098 g glycérol........................... 0,1054 g oxyde de titane.................... 0,0048 g 4 ) Capsules contenant 25 p. 100 de C.N.H.C. 4.1. contenu valproate de sodium................ 0,500 g C.N.H.C............................ 0,167 mg 4.2. tunique gélatine officinale................ 0,2098 g glycérol........................... 0,1054 g oxyde de titane.................... 0,0048 g 5 ) Capsules contenant 25 p. 100 de C.N.H.C. 5.1. contenu S.H.D.............................. 0,467 g C.N.H.............................. 0,156 g 5.2. tunique gélatine officinale.................... 0,2098 g glyce-rol 0,1054 g oxyde de titane..................... 0,0048 g Le médicament de l'invention peut être présenté sous forme de capsules molles telles que décrites ci-dessus mais également sous forme de comprimés ou gélules Différents assais de cinétique et de biodisponibilité ont été réalisés chez l'homme en faisant varier la proportion de C.N.H.C. par rapport à l'acide valpro;que et à ses sels pharmaceutiques acceptables. Il est décrit ci-après à titre illustratif non limitatif l'un des essais comparatifs réalisé avec les doses suivantes lots quantité par capsule molle dose administrée principe actif C.N.H.C. A acide valproïque-434mg 0 2 capsules molles B valproate de sodium- 500 mg 0 2 capsules molles C acide valproïque-434 mg 145 mg 2 capsules molles D valproate de sodium- 500 mg 167 mg 2 capsules molles E S.H.D.- 467 mg 156 mg 2 capsules molles F acide valproïque-434 mg 434 mg 2 capsules molles Les lots A et B ne contiennent que le principe actif, tandis que les lots C D, E et F renferment respectivement en plus, 25 p. 100, 25 p. 100, 25 p. 900 et 50 p. 100 de C.N.H.C. Six volontaires sains, ragés de 25 à 30 ans, ont reçu chacun une prise unique de 868 mg d'acide valproique ou de 1000 mg de valproate de sodium (1000 mg de valproate de sodium correspondent à 868 mg d'acide valproïque) ou de 934 mg de S.H.D. (correspondant à 868 mg d'acide valproSqus) l'administration accompagnée d'un verre d'eau a eu lieu à jeun le premier repas, pauvre en lipides, survenant environ 4 heures après la prise d'essai. Les produits A, B, C, D, 8 et F ont été administrés successivement suivant un sssai comparatif, avec une période de repos d'au moins 8 jours entre deux séquences. Les prélèvements sanguins ont été réalisés aux temps suivants O, 10 mn., 30 mn., 45 mn., 1 h., 1 h 30., 2 h., 2 h 30, 3 h.,3 h 30, 4 h., 4 h 30, S h., 6 h., 8 h., 10 h., 12 h., 24 h., 36 h., 48 h., 60 h., et 72 h. Les plasmas ont été séparés par centrifugation à 3000 tours/ minute pendant une durée de 5 minutes et congelés jusqu'au moment de l'analyse. L'acide valproïque a été dosé dans les échantillons par chromatographie gaz-liquide avec détection par ionisation de flammes sur appareil HEWLETT PACKARD 5710 A équipé d'un injecteur automatique HP 7672 A. A 0,5 nil de plasma, il a été ajouté 50 g de méthyl-1-cyclohexylcarboxylate de sodium étalon interne) et 0,100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. L'acide vaîproique et l'étalon interne ont été extraits à l'aide de 0,5 ml de chloroforme par agitation au vortex pendant 1 minute puis par centrifugation pendant 15 minutes à 8000 tours/minute. Une gamme d ' étalonnage a eté préparée de manière identique dans du plasma. Les concentrations plasMatiques moyennes d'acide valproique exprimées en g - ml-1 en fonction du temps sont réunies dans le tableau suivant : Concentrations plasmatiques moyennes d'acide valproque exprimées en g - ml Lots A B C D E F Temps 0 O O O O O O 10 mn. 42,32 44,54 O 77,15 20 mn, 77,15 76,26 2,38 ~ 2,14 2,25 1 30 mn. 83,44 84,34 6,51 7,01 6,84 1,27 45 mn. 80,40 79,56 20,22 21,04 20,92 3,27 1 h 73,84 74,76 38,83 37,41 40,07 4,31 1 h 30 72,89 73,56 54,26 52,64 15!Ti;;;;;;;;;;;;;;;;;;4 55,08 6,40 2h 1--- og, 42 I-7-7'i7 59,88 60, 72 60,i0 8, 15 2 h 30 67,32 66,42 63,07 65.12 : 62.50 B, 56 3 h 61,10 ô2,85 63,35 62.20 61,22 9,92 3 h 30 S0,90 0,43 61.93 E0,4D 59,40 10,80 3 h 30 60,90 bO,43 61.93 60,40 59.40 10,80 4 h - 60.50 59.17 - 61,52 59,90 59,07 11,82 4 h 30 58.15 - 56,26 59,55 58,70 58,01 12,69 5 h 53,12 52,75 56,73 57,64 55,40 13,25 6 h 49,15 48,5G 53,22 - 54,44 53.10 13,34 8 h 39,20 41,53 48.36 50,67 51,14 12,79 10 h 34.10 35,92 41.99 42.34 4S.17 13,69 12 h 33,15 32,32 37,65 39,27 40,08 14,20 24 h 12,07 14,42 18,27 1i,21 19,24 11,85 36 h 9.24 8.52 10,63 11.44 12,07 12.85 48 h 4.90 a 6,G6 5.70 5,95 8,52 60 h 3.44 3.34 3,48 3,3 3,77 5,91 72 h & 5 8 t 3.26 Les aires obtenues sous les courbes sont reproduites ci-après lot A lot B lot C lot D lot E lot F 1207 1180 | 1272 1254 | 1224 732 Il découle de l'étude des résultats obtenus les points suivants 4/ la présence de C.N.H.C. dans certaines proportions inférieures à 50 p. 100 dans la formulation du médicament de l'invention modifie de manière inatten due et favorable la biodisponibilité de de 'acide valproique ou de ses sels pharmaceutiques acceptables (lot C, D, et E). 2/ La modi-ç-ication de la biodisponibilité ainsi obtenue permet d 7 éviter les effets secondaires provoqués par ' apport brusque dans le sang circulant d'acide valproïque (lot A et B). 3/ Les aires sous la courbe sont sensiblement identiques pour les lots A, B, C, D et E, alors que l'aire sous la courbe pour le lot F est nettement différente ee qui implique qu'au delà d'une certaine proportion de C.N.H.C. (50 p. 100), la cinétique et la biodisponibilité de l'acide valprolque ne sont plus acceptables. 4/ Le C max, correspondant à la concentration maximale exprimée en acido valproïque ( g ml-1) est reproduit ci-dessous lot A lot B lot C lot D lot E lot F 83,44 84,34 63,35 65,12 62,50 14,20 au temps au temps au temps au temps au temps au temps 30 mn. 30 mn 3 Ces résultats confirment que la présence de C.N.H.C. dans certaines proportions dans la formulation du médicament permet d'écréter la courbe de biodisponibilité et donc, d'éviter de ce fait, les effets secondaires de l'administration d'acide valproique ou de ses sels pharmaceutiques acceptables. REVENCI CATIONS 1' Composition pharmaceutique contenant de l'acide valprolque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou encore un complexe de valproate de sodium et d'acide valprolque associé à un excipient spécial modifiant favcrablement sa cinétique et sa biodisponibilité. 2/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient spécial est un dérive ce cire naturelle à hydrophilie contrôlée. 3/ Composition pharmaceutique selon i'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que la cire naturelle à hydrophilie contrôlée est une cire naturelle d'abeille dans laquelle les groupes carboxyliques libres sont estérifiés par un polyéthylène glycol de manière telle que 1G à 20 p. 100 de polyéthylène glycol restent fixés à la cire. 4/ Composition pharmaceutique selon rune des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le dérivé de cire naturelle à hydrophilie contrôlée est utilisé dans des proportions allant de S p. 100 à 45 p. 100 du contenu de chaque prise médicamenteuse. 5/ Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé de cire naturelle à hydrophilie contrôlée est utilisé dans les proportions préférées allant de 12 p. 100 à 30 p. 100 du contenu de chaque prise médicamenteuse.