FR 2547729 A1 19841228 FR 8310456 A 19830624 La présente invention concerne l'acide DL thiazolidine carboxylique en tant que nouveau médicament. Depuis de nombreuses années, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, on utilise l'acide L thiazolidine carboxylique comme agent cytoprotecteur, principalement en hépatologie et en dermatologie. L'acide L thiazolidine carboxylique est obtenu à partir d'un produit naturel, à savoir la L cystéine ou à partir du chlorhydrate de L cystéine par réaction avec du formaldéhyde. Récemment, on a pu obtenir la DL cystéine ou son chlorhydrate et par conséquent l'acide DL thiazolidine carboxylique selon le même processus se schématisant de la façon suivante Chlorhydrate de DL cystéine Acide DL thiazolidine carbcxylique On différencie les deux produits (forme L et forme DL) par le fait que le produit racémique (DL ne présente pas de pouvoir rotatoire alors que la forme L présente les pouvoir rotatoires suivants 25 25 L (eau) - 141 t D (HCl,N) -' 1000 D Cette différenciation permet de déceler ces deux produits. La forme DL n'a jamais été, à la connaissance de la Demanderesse, utilisée dans le domaine pharmaceutique, seule la forme L étant utilisée comme indiqué précédemment en tant qu'agent cytoprotecteur principalement en hépatologie et en dermatologie. Or, il se trouve que la Demanderesse a trouvé, de façon tout à fait inattendue, comme cela ressortira de la description qui va suivre, que la forme DL de l'acide thiazolidine carboxylique possédait des propriétés particulières que ne prés ente justement pas la forme L de cet acide, ce qui tendrait à expliquer la raison pour laquelle ladite forme DL n'était pas préconisée dans le domaine pharmaceutique où la forme L s'avérait inopérante. Les essais pharmacologiques ont en effet montré les résultats suivants - Au niveau de la toxicité aiguë Les doses léthales (DL50) sur la souris femelle piffa Crédo de 25 g donnent DL50 J\I Voie orale Voie veineuse Forme L 210 mg/kg 210 mg g ~ Forme DL 420 m.gXkg 400 ~/IÇS La forme L possède la même DL50 par voie orale et veineuse : 210 mg/kg. La forme DL a une DL50 de 420 mg, le double de la forme L. - En ce qui concerne l'activité analgésique a) Test du pincement de la queue de la souris (test de Haffner) Le seuil de la douleur est déterminé par le temps qui s'écoule entre la pose d'une pince (clamp) sur la base de la queue de la souris et le moment où la souris le mord pour essayer de l'enlever. Les animaux naïfs sont testés au préalable afin d'éliminer ceux qui ont une sensibilité trop faible ou trop forte et répartis ensuite en lots homogènes qui reçoivent - soit l'acide thiazolidine carboxylique L (60 mg/kg per os) - soit la forme DL (120 mg/kg per os). Les animaux sont testés 30, 60 et 90 minutes après le traitement. L'analyse statistique des résultats est réalisée par le "t" de Student par rapport aux valeurs obtenues sur ces mêmes animaux avant traitement. Les résultats font apparaître une activité signi ficative de la forme DL à 60 mg/kg à 30 et 90 minutes ; le dérivé L n'a, à aucun moment, d'activité sur ce test. b) Test de Koster : crampes provoguées chez la souris par injection IP d'acide acétigue à 1,25 % : L'extérioration de la douleur se traduit par des étirements et des contorsions. Ceux-ci sont observés et comptés parallelement-pour une souris traitée et une souris témoin par intervalle de 5 minutes de la 5e à la 20e minute après injection de l'agent algogène. Le traitement est administré per os - forme L : 60 mg/kg - forme DL : 120 mg/kg. L'étude statistique des résultats est réalisée par le test "t" de Student par rapport au témoin. Les résultats font apparaître une activité significative sur ce test de la forme DL (120 mg/kg > , la forme L n'a pas d'activité significative. - En ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire : L'activité anti-inflammatoire est étudiée chez le rat par le test de l'oedème plantaire à la carra génine. Les animaux reçoivent,par injection dans le coussinet plantaire de la patte arrière, 0,05 ml d'une solution à 1 % de carragénine. L'évolution du volume de la patte est suivie par pléthysmographie, 1, 2, 4 et 24 heures après injection de carragénine. Les animaux traités reçoivent au préalable per os les traitements suivants - forme L : 60 mg/kg - forme DL : 120 mg/kg. L'étude statistique est réalisée par le "t" de Student par rapport à la patte non traitée. Les résultats font apparaître une activité significative de la forme DL à 120 mg/kg, la forme L n'a pas d'activité significative. - En ce qui concerne un anti-cholinergigue : test à la Trémorine chez la souris L'injection lP de 20 mg par kg de Trémorine provoque chez les animaux tremblements, sudation, signe de Straub. Les animaux traités au préalable par l'acide thiazolidine carboxylique reçoivent pour - la forme L : 60 mg/kg - la forme DL : 120 mg/kg. La forme DL à 120 mg par kg provoque une diminution de la sudation, des tremblements1 du signe de Straub, la forme L n'ayant pas d'activité. De ce qui précède, il ressort que la forme DL de l'acide thiazolidine carboxylique est différente de la forme L 1) Au niveau toxicologique : La forme L a une DL50 chez la souris Iffa Crédo femelle de 25 g de 210 mg par kg par voie orale=et par voie veineuse. La forme DL a une DL50 de 420 mg par kg par voie orale, 400 mg par kg par voie veineuse. 2) Au niveau pharmacologigue : L'acide DL thiazolidine carboxylique a une activité antalgique mise en évidence sur le test de Haffner et de Poster, une activité anti-inflammatoire sur l'oedème à la carragénine, une activité anti-cholinergique sur le test à la Trémorine. Ces résultats sont résumés au tableau ci-après FORME L FORME DL Toxicité souris I.C. 25 g # per os 210 mg/kg 420 mg/kg I.C. 25 g # per os 210 mg/kg 420 mg/kg I.V. 210 mg/kg 400 mg/kg Analgésie Test de Haffner 0 + Test de Koster 0 + Activité anti inflammatoire Oedème à la 0 Significatif à carragénine 2 temps + Activité anti Cholinergique : trémorine Signe de Straub 0 Diminution Sudation 0 Diminution Tremblements 0 Diminution Ce tableau met en évidence l'inactivité de la forme L comme analgésique, comme agent anti-inflammatoire et comme agent anti-cholinergique, alors que la forme DL présente une activité certaine dans ces trois domaines, chose qui n t était pas évidente. Cette forme DL peut donc être utilisée en tant que médicament analgésique anti-inilammatoire et comme agent provoquant une augmentation de l'activité anticholinergique. De plus, elle peut être utilisée, comme la forme L, en tant qu'agent cytoprotecteur. Ce médicament peut être administré sous une forme liquide (solution ou suspension} buvable ou injectable ou sous une forme solide à l'état de poudres, comprimés, gélules, suppositoires, sous forme Re gel ou de pâte à l'état de crème ou d'onguent. Le mode de préparation de ces formes est à la portée de lhomme de l'art, en faisant appel à tous excipients couramment utilisés pour les obtenir. Suivant les affections à traiter, la posologie sera laissée à l'appréciation du médecin traitant, posologie qui pourra varier de 5 à 40 mg/kg et par jour. Le principe actif, à savoir l'acide DL thiazolidine carboxylique1 peut être obtenu facilement comme rappelé précédemment, à partir du chlorhydrate de DL cystéine ou à partir de la DL cystéine base elle-même. Les deux exemples suivants sont donnés à titre illustratif d'une telle synthèse I - On fait réagir en solution aqueuse à la température ambiante le chlorhydrate de DL cystéine avec une base minérale de manière à libérer in situ la base cystéine libre et, par addition de formaldéhyde, il se forme,en milieu aqueux, l'acide DL thiazolidine carborylique que l'on précipite par addition d'alcool éthylique et l'on sépare le précipité par centrifugation, on lave à l'alcool et sèche à l'étuve à 1000C. On recueille le produit obtenu que l'on fait cristalliser P.F. 210-2160c(avec décomposition) II - Si l'on part de la DL cystéine base, le procédé est identique, à l'exception qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter la base minérale. il va du reste de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament nouveau, l'acide DL thiazolidine carboxylique. 2. Application du médicament selon la revendication 1 en tant qu'agent cytoprotecteur, agent anti-inflammatoire, analgésique et agent favorisant l'activité anti-cholinergique.