FR 2541288 A1 19840824 FR 8401613 A 19840202 -1 2541288 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3-0-acyl-4 "déoxydesmycosine et leur production Plus particulièrement, la présente invention concerne un com- posé de la formule: l P 20 H 3 W Ro\ \ / (C 32 % 12 CH X i OCO-R -" ' H 3 CO OCH 3 o R est un radical alcoyle inférieur, phényle éventuel- lement substitué ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, R 2 est de l'hydrogène ou -CHO et R 3 est de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou un sel non-toxique ce ce composé. La présente invention comprend aussi un procédé pour la production du composé de la formule ( 1), ou d'un sel non-toxique de ce composé, qui comprend l'acylation du groupe hydroxyle à la position 3 d'un composé de la formule: -2 2541288 C.X 3i RC N) 0 R R 3 C OH ( o 3 q CE 3 -, 1 00 O-I. l 3 l 3 Co oGC o R 5 est de l'hydrogène ou -OR 4, o R 4 est un groupe pro- tecteur pour le groupe hydroxyle et R 2 a les mêmes signi- fications que ci-dessus, avec un acide carboxylique ou son dérivé réactif de la formule: R 1 -COOH o R 1 a les mêmes significations que ci-dessus, dans un solvant organique inerte, et l'élimination du groupe protecteur pour hydroxyle. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont des sels d'acides inorganiques tels que des chlorhy- drates, sulfates ou phosphates et des sels d'acides orga- niques tels que des acétates, propionates, tartrates, citrates, succinates, malates, aspartates ou glutamates. D'autres sels non-toxiques peuvent être utilisés. Le nouveau composé ( 1) a une plus forte activité anti-bactérienne contre des bactéries Gram-positives que des antibiotiques macrolides connus tels que l'érythro- mycine et la tylosine, et a aussi un niveau d'activité antibactérienne contre des bactéries Gram-négatives équivalent à celui de l'érythromycine, et donc peut être utile pour utilisation clinique L'antibiotique est utile aussi pour des additifs à la nourriture et des acents stimulant la croissance. La matière de départ ( 3) de la présente invention est un intermédiaire, dans lequel le groupe hydroxyle aux positions 2 ' et 4 ' ou le groupe hydroxyle à la position 2 ' ne participe pas à la réaction, pour la production d'un composé de la formule: 3 v 2 Ho N(C 3)2 O' o X o 2 ' CH Rs 0 H 3W c E 3 t / o/i HE 3 CO OCH 3 CH 3 t " 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus, qui est la 4 "-déoxydesmycosine dans le cas o R 2 est -CHO et R 3 est un radical hydroxyle (Publication de brevet japonais non-examinée N 57-154197); la 19-déformyl-4 "- déoxydesmycosine dans le cas o R 2 est de l'hydrogène et R 3 est un radical hydroxyle (Publication de brevet japonais non-examinée N 58-13596) ou la 19-déformyl-4 ',4 "-di- déoxydesmycosine, une 4 ',4 "-di-déoxydesmycosine déformylée par /_ (C 6 H 5)3 P 73 Rh Cl en présence d'une solvant organique inerte avec chauffage, dans le cas o R 2 et R 3 sont de l'hydrogène (Demande de brevet japonais N 56-211648, Publication de brevet japonais non-examinée N 58-121299). -3- -4- Des exemples de groupe protecteur sont des radicaux alcanoyle inférieur tels que acétyle, propionyle ou buty- ryle ou acétyle halogéné tels que chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle ou trifluoroacétyle, de préférence acétyle. La matière de départ ( 3), par exemple, dans laquelle le groupe hydroxyle à la position 2 ' et 4 ', ou à la position 2 ', est protégé par un radical acétyle, peut être produite comme suit: ( 1) La 2 ',4 '-di-O-acétyl-4 'déoxydesmycosine (un intermédiaire pour la 4 "-déoxydesmycosine ci-dessus) , une matière de départ ( 3), o R 2 est -CHO et R 3 est un hydroxyle, est produite par 2 ',4 '-di-O-acétylation de la déoxydesmycosine, sa 4 "O-trifluorométhanesulfonylation, sa 4 "-iodation et sa dé-4 "-iodation (Publication de brevet japonais non-examinée N 154197). ( 2) La 2 '-O-acétyl-4 ',4 "-di-déoxydesmycosine (un intermédiaire pour la 4 ',4 "-di-déoxydesmycosine), une matière de départ ( 3) o R 2 est - CHO et R 3 est un hydroxyle, est produite en ce que la tylosine est 2 '-Oacétylée, 4 '-démycarosylée, 4 "-O-acétylée, 4 '-0 O-trifluorométhane- sulfonylée, 4 '-iodée, dé-4 '-O-acétylée, 4 "-O-trifluoro- méthanesulfonylée, 4 "-iodée et dé-4 ',4 "-diiodée (Publi- cation de brevet japonais non-examinée N 57-154197). ( 3) La 2 ',4 '-di-O-acétyl-déformyl-4 "-déoxydesmycosine (un intermédiaire pour la 19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine), une matière de départ ( 3), o R 2 est un hydroxyle et R 3 est un hydroxyle, est produite par 2 ',4 '-di-O-acétylation, 4 "-O-trifluorométhanesulfonylation, 4 "-iodation et dé-4 "- iodation de la 19-déformyldesmycosine (Publication de brevet japonais nonexaminée N 56-55399) qui est obtenue en déformylant la desmycosine avec /_ (C 6 H 5)3 P 73 Rh Cl dans un solvant organique inerte tandis qu'on chauffe (Publi- cation de brevet japonais non-examinée N 58-13596). ( 4) La 2 '-O-ac 6 tyl-19-déformyl-4 ',4 "-di-d 6 oxy= -5 2541288 desmycosine (un intermédiaire pour la 19-déformyl-4 ',4 "- di-déoxydesmycosine), une matière de départ ( 3), o R 2 est de l'hydrogène et R 3 est de l'hydrogène, est produite en déformylant avec / (C 6 H 5)3 P 73 Rh Cl la 2 '-O-acétyl-4 ',4 "- di-déoxydesmycosine (Publication de brevet japonais non- examinée N 57154197) dans un solvant organique inerte tandis qu'on chauffe (Demande de brevet japonais N 56- 211648, Publication de brevet japonais non-examinée N 58- 121299). Un exemple de solvant organique inerte ci-dessus est de préférence un solvant de la série du benzène comme le benzol La réaction de déformylation s'effectue dans des conditions de reflux d'un solvant organique inerte On peut contrôler les conditions de réaction par TLC sur gel de silice ou HPLC, et quand on observe la disparition de la 2 '-Oacétyl-4 ',4 "-di-déoxydesmycosine, la réaction peut être arrêtée L'extraction du produit à partir du mélange de réaction peut être effectuée en versant le mélange de réaction dans de l'eau, en ajustant à un p H de 8 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'ammoniac et en effectuant une extraction par un solvant organique non miscible avec l'eau comme le chloroforme. Dans la présente invention, l'hydroxyle à la position 3 du composé ( 3) ci-dessus est acylé (ce que quelquefois on appelle simplement ci-après 3acylation), l'acide carboxylique ( 4) ci-dessus est utilisé tel quel ou sous la forme d'un dérivé réactif comme agent d'acylation. Des exemples d'acide carboxylique ( 4) sont des acides gras inférieurs comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide isovalérique ou l'acide ben- zoïque éventuellement substitué, et des acides gras in- férieurs phénylés éventuellement substitués comme l'acide phénylacétique, l'acide 2-phénylpropionique, l'acide 3- phénylpropionique, l'acide 2-phénylbutyrique ou l'acide - 6 2541288 2-phénylisovalérique Le noyau benzénique de l'acide benzoïque et de l'acide gras inférieur phénvylé ci-dessus peut éventuellement être substitué par, par exemple, 1-3 substituants alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou nitro. Les dérivés réactifs ci-dessus sont un agent d'acy- lation habituellement utilisé pour l'acylation d'un groupe hydroxyle en chimie organique, par exemple un halogénure d'acide comme le chlorure d'acide et le bro- mure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride mixte, un ester activé ou un azide d'acide Un agent de conden- sation, par exempleun diimide connu comme le N,N'-cyclo- hexylcarbodiimide (DCC), le N-cyclohexyl-N'-2-(morpholyl- 4)-éthylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'-diméthylaminopropyl- carbodiimide, le N,N'-carbonyl-bisimidazole ou un sel d'isoxazolium sont utilisés aussi pour 3-acylation dans l'acylation directe par un acide carboxylique. La 3-acylation ci-dessus a lieu dans un solvant organique inerte préférables Des exemples de solvants organiques inertes/sont l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide, le chloroforme, le di- chlorométhane et la pyridine Dans l'acylation, si un acide est formé, on ajoute de préférence une amine organique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine, l'isoquinoléine, la N-méthyl- pipéradine, la N-méthylmorpholine, la diméthylaniline, la diméthylaminopyridine ou la tribenzylamine La réaction d'acylation a lieu à la température ambiante, et on peut chauffer à 50-60 C On peut suivre le cours de la réaction par TLC ou HPLC et on peut arrêter la réaction quand on observe la disparition de la matière de départ ( 3). L'isolement du produit de réaction de la formule: 7 2541288 -7- CF R /0 i(c 3)2 o H 300 00 K. C CH 3 ont /signification FI 3 C\ F. o R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que ci-dessus, peut être effectué en ajoutant de l'eau au mélange de réaction et en effectuant une extraction avec un solvant organique non-miscible avec l'eau comme le chloroforme, le dichloroéthane, la méthylisobutylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle à un p H de 8 9,5. Une purification supplémentaire, si nécessaire, peut être effectuée par la même méthode que celle de la matière de départ ( 3) ci-dessus. L'élimination du groupe protecteur pour l'hydroxyle à la position 2 ' et 4 ', ou l'hydroxyle à la position 2 ' du produit de réaction ( 5), spécialement du groupe acétyle, peut être effectuée par chauffage dans un alcool inférieur contenant éventuellement de l'eau Un exemple d'alcool inférieur est le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol La réaction ci-dessus peut être suivie par TLC et HPLC et on peut arrêter la réaction quand on observe la disparition du composé ( 5) L'isolement du composé ( 1) à partir du mélange de réaction peut être effectué en chassant par distillation -8 2541288 l'alcool inférieur et en effectuant une extraction par un solvant organique non-miscible avec l'eau comme le chloro- forme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, la méthyl- isobutylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle à un p H de 8 9, 5 On peut effectuer une purification supplémentaire par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice, de l'alumine activée ou une résine adsorbante. Les concentrations inhibitrices minimales (MIC) des composés de la présente invention sont indiquées dans les Tableaux 1 et 2 Dans les tableaux, * indique des isolats cliniques de souches résistant à l'érytrhomycine, à l'oléandomycine et aux antibiotiques macrolides à 15 chainons (groupe de bactéries A résistant aux macrolides). Les exemples suivants illustrent la présente invention Les valeurs de Rf dans les exemples sont, à moins de spécification contraire, mesurées par TLC en utilisant le support et les révélateurs suivants: support: Merck, DC-Fertigplatten Kiesel gel 60 F 254, Art 5715. révélateur: a: chloroforme méthanol -ammoniaque concentrée : 10: 1) b: benzène acétone ( 3: 1) -1 110 110 110 110 110 1 j ( 1 Ut si 5 Il)) 1 W -1 nealqel 0001 Co Cj 00 1 - ( 01 z 001 - 001 CJO 1 O so /0 I O Il 10 1/0 O 1 O; 5 001 00 1 001 - 1 i O zj O 001 001 - Offl - C 4 = SO O > z 10 1 C ( SO O 5 F 001 00 1 -C 001 - O 5 001 - M 001 Co 'O Ir:IO O 5 Il/O 001 9, O - l'O 001 001 -z- 001 I? 1 C 1 JO O C'o 'O e Ci z GZ sz z 10 lit O 1 il "O M, 001 - 0 li 001 SO/O 5 so f 05 14 10 1 z 1 Ci O 10 5 ço 40 59 zi z ( z 1 z 10 Il j O 001 - 001 001 - 0 1,3 001 k 001 00 1 - ( 01 00 i 5119 AID 03- 5119301- w, ( 1113 m- ç ? 11) 11130- ú 1003- Ili oi -I 3- zu 01 li- OIID- ( 113- 0113- gsodwo D i l (, lu / ô Il) 3 1 11, z neoiq'el ec oc qr, Lr C% CI - 001 001 00 t (G 001 001 001 O Io Oj( z 001 1 -'o 001 (JO 1 001 Il/( ' ati 1 so 1 A 0 (i OUI W, OUI ?l M OUI ú 1 j OUI M 1 O j O O; 5 j( O > O ?Io S(J O 5 ( 01 O 2: 10 ( 01 OUI CJZ 001 ('01 o -_- 111 (O O O JO O ( 01 001 O /( 5 O'o iu-:; z /( gil (O 1 "O 3 ( ( 1 ( ( 01 oui 11 O j O à 1 z O O(I OUI OUI zi ( 01 ( 01 l'O , O 10 Z C; JO O _; I 110 1 iú 1 à O OUI. z O M ( 01 OUI OUI 3 z M 1 1 II O , L) 1 o =:; c = C > JO 81 ( 1 ( OUI 1 t( OUI OUI z ) z -,O il'o j 6 (I w VI pati 1 xa 1 j 1) 1 I;jf 1 (la Iotll j(C)II I)S Otl(IAI 1) 1 1 atiotil 1 1 " 1 M 1 V 1 tjouil lati(j D 1 1 'a 1 s(la 1 > 1 .09 THV 1 1 1 (pisSil 011 ? 01 311 V silmij sll:),)O,)ol,)1 W _z 1 ll 6 T) 1 V D 01111 Dlj ID j D s wmo sii,,),)Ojol dai 1 s sila lrii) (v c,SW 9 D 1 çsw SIID-1111) SFID 1111) tll:),)O:)o À( 1 ( 101 S __ 7- ___. ,ii 9 j O 3 4) lim> 001- " 1 ill - Zil ki z;:z -, t L Dssap satus-çueú-To qsodwoo _-__ il -11 2541288 Exemple i 3-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine On ajoute de l'anhydride acétique ( 56,0 g 1, 5 équi- valents et de la 4-diméthylaminopyridine ( 3 mg, 0,2 équi- valent) à de la 2 ',4 '-di-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine ( 100 mg) dissoute dans de la pyridine et on agite à 55 C pendant 3,5 heures On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on l'ajuste à un p H de 8 9 en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniac et on le traite par extraction deux fois au chloroforme Après déshydratation de la couche chloroformique par du sulfate de magnésium anhydre, on con- centre sous vide la couche chloroformique pour obtenir de la 3,2 '-4 ' tri-O-acétyl-4-déoxydesmycosine brute Le produit dissous dans une petite quantité de chloroforme est chargé sur une colonne de gel de silice ( 10 mg, Merck, Art. 9385) et élué avec un mélange benzène-acétone ( 16:1-8:1). Les fractions présentant Rfb = 0,4 sont recueillies et con- centrées sous vide pour donner du produit purifié ( 44,0 mg). Le produit dissous dans du méthanol ( 5 ml) est chauffé à 55 C pendant 16 heures pour élimination du 2,4 '-di-O-acétyle et séché sous vide pour donner la 3-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine ( 37,2 mg). TLC: Rfa = 0,32 ( 4 "-déoxydesmycosine Rfa = 0,32) NMR (/ OM Hz CDC D 1) c ppm; / t * /( s,/ 2 -CH,) / 2 ( s, CGCH 3) -2, S O ( s, N (C H)) z 3 z O ( s, 3 t-_ O CH 5) 3 4 6 ( s, 2 " O C H, 2 O ( d /), 3, H-/) Z_ ( d., H /) , I / (d d, H 3, (d, À, = -,/ O)P - 1 S (c l E / 3),f 2 (cd,, O) 7, a G ( d, /, s C H O M ass i C i '; 796 ( 9 '-'i 7 ? t ( H C X O C 217 ' I-2 2541288 -12- Exemple 2 3-O-propionyl-4 "-déoxydesmycosine Dans l'exemple 1, on remplace l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique ( 76,3 pl) pour obtenir de la 3-O-propionyl-2 ',4 '-di-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine brute Le produit dissous dans une petite quantité de chloroforme est chargé sur une colonne de gel de silice ( 10 g, Merck, Art 9385) et élué avec un mélange benzène- acétone ( 12:1-8:1) Les fractions présentant Rfb = 0,45 sont recueillies et séchées sous vide pour donner du produit purifié ( 57,1 mg) qui est dé2 ',4 '-di-O-acétylé par le même procédé que dans l'exemple 1 pour donner de la 3-O-propionyl-4 "-déoxydesmycosine ( 47,5 mg, rendement 49,1) T L C; F a = 3 N M R (/ O O M Hz C D C S) 6 ppm; /( s, / 2 -CH) > 2; ? ( S N( C, )2) 3, 4 O 3 O OC EH)} > 6 (s; O C H ô t, H 2 (d, H -' / f a ga 5 -2 (. d Ilt/ J, 2 3 (c *, H-/O, 2 2 (c G, -1 //), Cd, a 7 d Hd H-l),/(d H " (s, C H) Masse C I; 812, 738 (M H CECCH 2 C OO_, 7? Exemple 3 3-O-butyryl-4 "-déoxydesmycosine Dans l'exemple 1, on remplace l'anhydride acétique par de l'anhydride butyrique ( 97,4 1 l) pour obtenir de la 3-O- butyryl-2 ',4 '-di-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine brute ( 98,6 mg). Le produit disous dans une petite quantité de chloro- forme est chargé sur une colonne de gel de silice ( 10 g, -13- Merck, Art 9385) et élué avec un mélange benzène-acétone ( 16:1-8:1) Les fractions présentant Rfb = 0,47 sont re- cueillies et séchées sous vide pour donner du produit pu- rifié 62,6 mg), qui est dissous dans du méthanol ( 5 ml), chauffé à 55 C pendant 6 heures, puis concentré sous vide. On ajoute de l'ammoniaque diluée au résidu et on effectue une extraction au chloroforme L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et desséché sous vide pour donner de la 3-O-butyrylf-4 "-déoxydesmycosine ( 51,7 mg, rendement 52,6 %). T L C; Rfa = O 3 S N M R (/ O O irv Hz, C D C) ppm; /. * / ( S, 3 H, / 2 C Hb), 21 ó ( s, g H, N (CH-)2), 2 O (s;K, H -O C H 3), 3 t 6 (s, 3 H, 2 " O CHX), / ( d, /,, H /) *i 3 ( d, / H, * 20 (d,/ -/HH (s, / C H O M asse ( C I) À; 62(H MH), 808 M H+ / F), _ 23 (:C 3 H C,C 2 C 2 C O O L;), t, / ' 4 Exemple 4 3-O-isovaléryl-4 "-déoxydesmycosine Dans l'exemple 1, on remplace l'anhydride acétique par on de l'anhydride isovalérique ( 118 pil) et/continue la réaction pendant 5,5 heures pour obtenir de la 3-O-isovaléryl-2 ',4 '- di-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine brute ( 98,1 mg). -14 2541288 Le produit dissous dans une petite quantité de chloro- forme est chargé sur une colonne de gel de silice ( 10 g, Merck, Art 9385) et élue avec un mélange benzène-acétone ( 16:1-10:1) Les fractions présentant Rfb = 0,47 sont recueillies et séchées sous vide pour donner du produit pu- rifié ( 42,3 mg) Le produit est dissous dans du méthanol ( 5 ml) et chauffé à 55 C pendant 16 heures Le mélange de réaction est concentré sous vide, on ajoute une solution aqueuse diluée d'ammoniac au résidu et on effectue une extraction au chloroforme L'extrait est séché sur du sul- fate de magnésium anhydre et concentré sous vide pour donner de la 3-Oisovaléryl-4 "-déoxydesmycosine brute ( 32,8 mg) Le produit est chargé sur une colonne de gel de silice ( 2 g, Merck, Art 7747) et élué avec un mélange chloroforme- méthanol ( 50:1-10:1) Les fractions présentant Rfa = 0,36 sont recueillies et séchées sous vide pour donner le produit purifié ( 15,2 mg, rendement 15,2 %). T L C; R fa = O 3 6 N tMR ' O M Hz C D C) ppm / O ( s, 3 H, / 2 C), s, N (C HK)2) > 3 3 3 (s, 3 n, 3 " O C K, IÀI / Y, H, J , 2 (c, / A H I) î (ét, /, / l) 5,17 (d d, r, H-3 >,( - ) _ / K-/O), 7 _ ( ia S,/, r, / f a c, c;, Ci O. Masse(Ci): 8 z O (_,, 738 (?H acide isovalérique), 56, 2 -/. -15 2541288 Exemple 5 3-O-benzoyl-4 "-déoxydesmycosine On ajoute de l'anhydride d'acide benzoique ( 134,7 mg, équivalents) et de la 4diméthylaminopyridine ( 14,5 mg, 1 équivalent) à de la 2 ',4 '-di-Oacétyl-4 "-déoxydesmycosine ( 100 mg) dissoute dans de la pyridine ( 1 ml) et on agite à C pendant 21 heures On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on ajuste la couche aqueuse avec une solution aqueuse d'ammoniac à un p H de 8-9 et on la traite par ex- traction deux fois au chloroforme L'extrait est séché au moyen de sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide. Le résidu est chargé sur une colonne de gel de silice ( 10 g, Merck, Art 9385) et élué au moyen de benzène-acétone ( 20:1-8:1) Les fractions présentant Rfb = 0,47 sont re- cueillies et séchées sous vide pour donner de la 3-O- benzoyl-2 ',4 '-di-O-acétyl-4 "'-déoxydesmnycosine ( 33,5 mg) Le produit est dissous dans du méthanol ( 5 ml), chauffé à 55 C pendant 16 heures et concentré sous vide Le résidu dissous dans du chloroforme est lavé avecune solution aqueuse diluée d'ammoniac, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide pour donner de la 3-O-benzoyl-4 "- déoxydesmycosine ( 27,7 mg, rendement 27,1 %). T L C; Rfa = O 3 3 N M R ( / O C M Hz, C D C 1) ppm; / 3 ( s, / 2 CH), 2 3 ( s, N (CH 5 2 ($ C 2 )2, 3 j 3 c t s, 3 O C X^), 2, s, I O CHX,) > / O ' H,,/, Mlc (c (, ') , /), 2 -S (, / O C " C & C "m, L E, E-il, phenyz 3,,5-protor), 7 95 E -6 (fhenv: 2,6-protor), 96 E (s, CHO). -16 2541288 Masse (CI): 738 (M 1 ±C 6 H 5 COOH), 174, 123. Exemple 6 3-O-phénylacétyl-4 "-déoxydesmycosine On ajoute du N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ( 49,1 mg, 2 équivalents) et de l'acide phénylacétique ( 32,4 mg, 2 équivalents) et de la 4-diméthylaminopyridine ( 14,5 mg, 1 équivalent) à de la 2 ',4 '-di-O-acétyl-4 "-déoxy- desmycosine ( 100 mg) dissoute dans du dichloroéthane ( 1 ml) et on agite à 55 C pendant 16 heures On filtre le mélange de réaction et le filtrat est lavé au dichloroéthane, on combine le filtrat et la solution de lavage et on concentre sous vide pour obtenir de la 3-O-phénylacétyl-2 ',4 '-di-O- acétyl-4 "-déoxydesmycosine brute On purifie le produit par chromatographie préparative sur couche mince sur gel de silice (Merck, Art 5717, 20 x 20 cm, une plaque) en uti- lisant un révélateur benzène-acétone ( 4:1) La tache pré- sentant Rf = 0,35 est grattée et éluée à l'acétone L'éluat est séché sous vide pour donner du produit purifié qui est dissous dans du méthanol ( 5 ml), chauffé à 55 C pendant 16 heures et concentré sous vide Le résidu est traité par extraction au chloroforme, lavé avec une solution aqueuse d'ammoniac, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide pour donner de la 3-O-phénylacétyl-4 "- déoxydesmycosine ( 40 mg, rendement 44,7 %). TLC: Rfa = 0,38, Masse (CI): 874 (MH+), 856 (MH±18, 737 (MH -137, 192, 174, 159, 137, 127. Exemple 7 3-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine On ajoute de l'anhydride acétique ( 58 1 l, 5 équivalents) et de la 4diméthylaminopyridine ( 3 mg, 0,2 équivalent) à de la 2 ',4 'di-O-acétyl19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine ( 100 mg) dissoute dans de la pyridine (l ml) et on agite à 50 C pendant 3 heures On verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse diluée d'ammoniac et on le traite par ex- traction deux fois au chloroforme La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée -17 22541288 sous vide On ajoute un mélange benzène-éthanol ( 1:1) au résidu pour éliminer la pyridine par distillation azéotro- pique et on effectue une concentration sous vide pour obtenir de la 3,2 ',4 '-tri-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxy- desmycosine, qui est purifiée par chromatographie prépara- tive sur couche mince sur gel de silice (Merck, Art 5717, x 20 cm, une plaque), en utilisant un révélateur benzène- acétone ( 4:1) La tache présentant Rf = 0,45 est grattée, extraite à l'acétone et séchée sous vide pour donner du produit purifié Le produit est dissous dans du méthanol ( 10 ml) et chauffé à 55 C pendant 16 heures, puis séché sous vide pour donner de la 3-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxy- desmycosine ( 55 mg). TLC: Rfa = O ( 19 ormyl-"-deoxy ldesmycosir e Rfa + O 46) NY R ( 100 M Hz, CDC 13) 6 ppm; 180 (s, 3 F, i 2-C 3-), 2.05 (s, 3 H, -COCH 3), S O ( S 5,H, -N (C H 3)2), 3)> a t S, 3 H, -0 CH:), 3 S& (s, 3 H, / I ( c, /T EH, / E t f 2 ( d, / /) H M O (m, / t, / 3 -H / X, / X, 3 X)ó (, / X / 3 -H) / (c, /, C, -E),; H, / / -H M asse; 7 i(ME' IM H, t/C ( 5 6 C) I C / 7 " 4, / 9 / 27. 2541288- -18- Exemple 8 3-O-propionyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine Dans l'exemple 7, on remplace l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique ( 76 gl) pour obtenir de la 3-O-propionyl-2 ',4 '-di-O-acétyl-19-d 6 formyl-4 "-déoxy- desmycosine, qui est purifiée par TLC préparative sur gel de silice comme indiqué dans l'exemple 7 Le produit purifié est dissous dans du méthanol ( 10 ml) chauffé à 55 C pendant 16 heures et desséché sous vide pour donner de la 3-O-propionyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine ( 47 mg). o T L C; Rfa = O 5 N M R ( / O O M H z, CDC 3) 1 ppm; / 79 ( s, 3 H, / 2 C Hs) O (s, 6 H, -N(C H 3)2),> 3 4 O ( s, 3 H, 3 " O C H 3) 43; ú 6( s, 3 H, 2 "O C H 3) / 7 ( d, / H, / H) 2 (d, /H, // / H)> 9 (m, / H, / 5 -H), / ( d d, / H, 3 H), $ 3 ( d, / H. / 3 -H) 6 2 / (d, / H, / O -H) > 7 3 / ( d, / H, / / -H) Masse( C I); ? (M le), 7 / O (M H 7 Y) Y / 9 O, 7 Y / S, / 2 7. Exemple 9 3-O-benzoyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine On ajoute de l'anhydride d'acide benzoique ( 209 mg, 5 équivalents) et de la 4diméthylaminopyridine ( 22,6 mg, 2 équivalents) à de la 2 ',4 '-di-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxy- desmycosine ( 150 mg) dissoute dans de la pyridine ( 1,5 ml) et on agite à 55 C pendant 21 heures, On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on ajuste la couche aqueuse au p H 9 par addition d'une solution aqueuse d'ammoniac et on la traite par extraction deux fois au chloroforme L'extrait -19- est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide Le résidu est chargé sur une colonne de gel de silice (Merck, Art 9385, 10 g) et élué au moyen de benzène- acétone ( 20:1-12:1) Les fractions présentant Rfb = 0,6 sont recueillies et desséchées sous vide pour donner de la 3-O-benzoyl-2 ',4 '-di-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxy- desmycosine ( 86,6 mg) Le produit est dissous dans du méthanol ( 5 ml) et chauffé à 55 C pendant 16 heures, puis concentré sous vide Le résidu dissous dans du chloroforme est lavé avec une solution aqueuse à 7 % d'ammoniac, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et desséché sous vide pour donner de la 3-O-benzoyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine ( 69,2 mg, rendement 45,0 %). T L C; Rfa = O S 7 N:M R (/ O 2 (s, / 2 0 M Hz, CDC 13) ppm; / C H,), 2/ 4 ( s, N(C H 3)2 3 O C Hl), ( S, 2 ), 3,3 ( s / ( d H /') 3 (d d, H 3), F 6( d, H / 3 I O, 735757 (- 4 j 2 ó ( d, H - H, H / /, f 79 O 8 / o) 3,7 7 p(, phénvl 3, ó, 3 S proton) proton) M asse' C i) ; î 3 2 (M h > > 7 / O (M' HZ C _CO O) / / 23 oc H 3), 4, / 2 ( d H A, a ? / ( t d, H / -i')): S / __' ( rî,, p h é N y Il -, c 1 - -20- Exemple- 10 3-0-phénylacétyl-19 déformyl-4 "-déoxydesmnycosine Dans l'exemple 6, on remplace la 2 ',4 '-di-0-acétyl-4 " 1- déoxydesmycosine par de la -2 ',4 Ldi-0-acétyl-19-déformyl-4 " 1- déoxydesmnycosine pour obtenir de la 3-0-phénylacétyl-2 ',4 '- di-0-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine brute, qui est purifiée par TLC préparative sur gel de silice (Merck, Art. 5717, 20 x 20 cm, une plaque), avec développement au mo yen de benzèneacétone selon la méthode de l'exemple 6 pour donner de la 3-O- phénylacétyl-19-déformvl-4 "-déoxydesmycosine rendement 19,2 %. T L C; Ra = y NM R, /00 M F Iz,C D Ci 1 p ppmr ? (S / 2 C H 3),l(s N CH 3) 2 OC -H-1),3 /(s,-C H 2 C 6 ic:) i N,H-/S ( à d (d.,H-/3) 20 (d H-/O) % I,, pevcro 57 (d.,H-/ M asse (C i);& (Mi '7 9, Q-1 -,/ ';/ il,/:9c / 3 7 -21- REVENDICATIONS 1 Un composé de la formule: a O \ C H.,CF OCO-R 1 CE 3 0 CH 3 H 3 CO OCH 3 o R 1 est un radical alcoyle inférieur, phényle éventuel- lement substitué ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, R 2 est de l'hydrogène ou -CHO et R 3 est de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou un sel non-toxique de ce composé. 2 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 3 est un radical hydroxyle, ou un sel non-toxique de ce composé. 3 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants: 3-O-acétyl-4 "-déoxydesmycosine, 3-O-propionyl-4 "déoxydesmycosine, 3-O-butyryl-4 "-déoxydesmycosine, 3-O-isovaléryl-4 "déoxydesmycosine, 3-O-benzoyl-4 "-déoxydesmycosine, 3-O-phényl-actvyl-4 "déoxydesmycosine, 3-O-acétyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine, 3-Opropionyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine, -22- 3-O 0-benzoyl-19déformyl-4 "-déoxydesmycosine, 3-O-phénylacétyl-19-déformyl-4 "-déoxydesmycosine. 4 Un procédé pour la production d'un composé de la formule: o O o O CH 3 OCO-R 1 H 3 C H 3 CO CH 3 o R 1 est un radical alcoyle inférieur, phényle éventuel- lement substitué ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, R 2 est de l'hydrogène ou -CHO et R 3 est de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou d'un sel non- toxique d'un tel composé, qui comprend l'acylation du groupe hydroxyle à la position 3 d'un composé de la formule: -23- H 3 R 2 R 40 N(CH 3)2 3 C OH H 3 H 3 H 3 C OCH 3 CH 3 3 3 oh R 5 est de l'hydrogène ou -OR 4, o R 4 est un groupe pro- tecteur pour hydroxyle et R 2 a les mêmes significations que ci-dessus, avec un acide carboxylique ou son dérivé réactif de la formule R 1-COOH o R 1 a les mêmes significations que ci-dessus, dans un solvant organique inerte, et l'élimination du groupe protecteur pour hydroxyle. 5 Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe protecteur est un groupe alcanoyle inférieur. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcanoyleinférieur est un acétyle. 7 Un procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'élimination du groupe protecteur est effectuée dans un alcanol inférieur aui contient éventuellement de l'eau, tandis qu'on chauffe. 8 Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est du méthanol.