FR 2536279 A1 19840525 FR 8219519 A 19821122 La presente invention releve du domaine de la médecine et concerne plus particulièrement des médicaments antibactériens contenant des composes de la série nitrofuranique. Lvinvention peut être le plus avantageusement utilisee comme médicament antibacterien pour le traitement dVune se rie d'affections inflammatoires infectieuses, telles que la septicemie, les affections urologiques infectieuses, la pancréatiteS les affections inflammatoires infectieuses des poumons (bronchites chroniques, pneumonies, bronchectasies, etc), y compris celles compliquées par un asthme bronchique allergique infectieux L'invention peut en outre etre également utilisée comme médicament antibactérien pour la prophylaxie de complications nflammatoires On connaît largement un medicament, â savoir la prépa- ation antibactérienne de la série nitrofuranique, la 1-(5' nitrofurfurylidène)-aminohydantoïne, répondant a la formule médicament connu sous les appellations commerciales "nitrofurantoïne" et "furadantine". Ce médicament est vite résorbé dans 1t intestinS de sorte que la concentration du medicament dans le sang et dans l'u- rine atteint un niveau suffisant pour 1 effet thérapeutique re cherche Ce médicament est commode pour l'emploi dans la prati- que médicale, aussi bien pour un traitement ambulatoire qu'avec hospitalisation, du fait de son administration perorale (sous forme de capsules, de cachets et de suspension). Cependant, ce médicament connu a un spectre d'activité assez restreint et n'est employé en pratique que pour le trai- tement des infections urologiques Il a en outre une toxicité considérable. De LD50 par administration- perorale de ce médicament a des souris blanches est de 166,7 mg/kg. Dans nombre de cas, oia a observe une intolérance à ce médicament En outre, la valeur de la concentration bactériostati@ que de ce medicament est élevée, ce qui, compte tenu de sa to- xicité considérable, limite souvent les possibilités d'emploi de cette préparation dans la pratique médicale. De plus, ce medicament est vite elimîne' de l'organisme. On connait largement encore un médicament a savoir la préparation antibactérienne de la série nitrofuranique : la N-[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-1-aminohydantoïne répon dant à la formule connue sous l'appellation commerciale "furagin". Ce remède a un plus large spectre d'action thérapeu- tique que les nitrofurantoïne et Furadantine mentionnées cidessus En plus du traitement des infectons urologiques, il peut notamment être employé comme médicament antibactérien pour le traitement d'infections de blessures et purulentes Par administration perorale de ee médicament, la con- centration de la préparation dans l'urine atteint un niveau suffisant pour 12 effet therapeutique recherché. La concentration bactériostatique du furagin pour differventes especes de micro-organismes pathogènes est 10 a 20 fois plus faible que la valeur correspondante pour la nitro- furantoïne. Il est en outre moins toxique que les nitrofurantoïne et Furadantine, Cependant, le furagin se dissout très mal dans l'eau, ce qui limite les possibilités de son administration par injection, notamment intraveineuse, de neme que son emploi sous forme de solution en ampoule pour le traitement du champ optez ratoire. De plus on observe dans nombre de cas une intolérance à ce medicament. On connatt aussi un autre médicament, une préparation antibacterienne de la série nitrofuranique constituée par un sel potassique de N-[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-1-amino hydantoïne connue sous l'appellation commerciale "solafur" (voir le bre- vet britannique n 1 129 195). Le solafur est une préparation antibactérienne ayant un spectre d'activité plus large que le furagin. La préparation conserve son activité vis-à-vis de souches pathogènes de staphylocoques et deun certain nombre de micro-organismes résistants à d'autres remèdes chimiothérapeutiques et aux antibiotiques. De plus, il ne se développe pratiquement pas chez les micro-organismes de résistance médicamenteuse au solafur. Une particularité caractéristique de ce remède est en outre son action synergique avec nombre d'antibiotiques sur la plu part des micro-organismes pathogènes La solubilité du solafur dans l'eau est bien meilleure que celle du furagin mentionné plus haut, ce qui autorise son administration par injection et son emploi pour te traitement du champ operatoire. Ce remède est utilisé dans la pratique médicale sous forme dgune solution å 0,1 %, isotonique, pour injections, notamment intraveineuses Cependant, pour assurer une concentration de la prépa- ration dans le sang dépassant la concentration bactériostati- que, il est nécessaire d'administrer la solution de solafur par voie intraveineuse, goutte -à-goutte, dans de grandes quan- tités L'administration plus rapide de la preparation provoque des maux de tête et des nausées. Par ailleurs, dans nombre de cas on a observé une tolérance à ce remède. L'administration de médicaments par injections, surtout par voie intraveineuse, limite dans une certaine mesure leur possibilité d'emploi dans des conditions de traitement ambulatoire. Les solutions aqueuses de solafur stockées n'étant pas stables, on est obligé de préparer les solutions extempora- nément directement avant leur administration. La DL50 du solafur administrée peroralement à des souris blanches est égale à 390 mg/kg. Etant donné que le furagin est un acide (pKa = 6) étant capable de former des sels, les hommes de l'art ont reconnu inappropriée l'utilisation de son sel potassique, c'est-à-dire du solafur, pour l'administration perorale, du fait que le Ph du milieu de l'estomac est en règle générale dans les limites de 1 à 3.Pour cette raison, les spécialistes présumaient qu'il se produirait, sous l'action du milieu acide de l'estomac, une transformation du solafur en furagin de départ, dont ltaction doit déterminer l'effet thérapeutique du remède utilisé Une investigation de l'élimination du furagin et du solafur administrés peroralement à des lapins à une dose de 5 mg/kg a montré que pendant les premières 4 heures après l'ad- ministration la concentration desdits composes dans l'urine était â peu près égalez La quantité totale du furagin évacué en 48 heures était de 2,75 + 0,41 , de la quantité totale de ce medicament administré, Pour le solafur, cette valeur était respectivement de 2,83 + 0,48 , de la quantité totale du sola- fur introduit. Pour les raisons indiquées ci-dessus, le solafur n'est utilise dans la pratique medicale que pour des injections La pressente invention a donc pour objet de mettre au point un médicament dont l'un des facteurs actifs soit le sel potassique de N=[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène'-aminohydan tonne et dont l'administration perorale permette d'assurer une haute disponibilité biologique, un haut effet bacterio- statique, une faible toxicité du médicament, ainsi qu'un lar ge spectre d'action thérapeutique Le but susvisé est atteint, conformement à l'inven- tion, par la création d'un médicament qui contient un sel potassique de N - [ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-aminohydan tonne et un carbonate basique de magnésium en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement convenable Dans ce qui suit le médicament proposé sera appelé FURANAGo Contre toute attente, il a eté constaté que l'exploi peroral du furamag, conduit à une disponibilité biologique 3 fois plus grande que celle du solafur De plus, 15 minutes après l'administration, la concen traction du furamag dans l'urine est 58 fois plus élevée que la valeur bactériostatique, tandis que la concentration du furamag dans le sang devient, en 15 minutes, double de celle du solafur (a doses égales). La DL50 du furamag administré peroralement à des souris blanches est de 1400 mg/kg, soit 3,5 fois moins grande que la valeur correspondante pour le solafur et 8,3 fois moins grande que celle pour la nitrofurantoïne, administres a des souris blanches par le meme procédé. L'administration perorale du furamag n'est accompagnée dvaucun effet secondaire. Les observations effectuées font penser à un tout autre mécanisme d'activité du furamag que celui du solafur prélevé de l'appareil intestinal, le furamag donne lieu a' une haute concentration bactériostatique dans les veines alimen- tant la veine porte du foie, supprime la bactériémie, en amé- liorant alinsi l'état immunologique de l'organisme Pour obtenir le médicament proposé, on introduit successivement dans un mélangeur en forme de sigma, en agitant du carbonate de potassium, de 1 eau jusqu'a' obtention d'une solution dans laquelle on ajoute ensuite la N-[ss-(5'-nitrofu- ryle-2')acrylidène]-1-aminohydantoïne, et du carbonate basi- que de magnésium jusqu'à obtention dVune masse homogène que l'on granule et fait sécher. Le granulé séché est passé au à mis, poudré dans un mélangeur cubique avec du talc et distribue en capsules dures de gelatine avec un couvercle (capsulae operculatae) Dans ce qui suit, l'invention est illustrée à l' aide d'un exemple particulier Exemple Dans un mélangeur en forme de sigma, on met successivement, en agitant, 69,105 g (0,5 mole) de carbonate de potassium, 0,2 1 d'eau jusqu'à obtention d'une solution dans laquelle on ajoute ensuite 264,2 g 1 mole) de N-[ss-(5'-nitrofuryle- 2')-acrylidène'-1-aminohydantoïne, 302,3 g de carbonate basique de magnésium jusqu'à obtention d'une masse homogène que l'on granule successivement en la passant auxtamis N0 1,6 et N 0,63 et fait sécher. Le granulé séché est ensuite passé au tamis N 0,63, poudre dans un mélangeur cubique avec 18,7 g de talc (3 %) et distribue en capsules dures de gélatine avec un couvercle (capsulae operculatae). Le médicament ainsi obtenu contient 48,5 % de sel potassique de N-[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-1-aminohydantoïne, 48,5 % de carbonate basique de magnésium, 3 % de talc. Examens biologiques Examen 1. On a conduit une investigation de la disponibilité du médicament de l'invention sur des lapins narcotisés en leur administrant le médicament par voie intraduodénale. Le médicament de l'invention, préparé conformément à l'exemple ci-dessus, a été administré à une dose de 100 mg/kg. La concentration maximale du sel potassique de N-[ss- (5'-nitrofuryle-2')-acrylidène'-1-aminohydantoïne dans l'urine est atteinte vers 60 minutes et vaut 92 mg %0 Examen 2 (comparatif) L'investigation de la disponibilité biologique de la Furadantine a été menée sur des lapins narcotisés en leur administrant la préparation par voie intraduodénale à une dose de 50 mg/kg ramenée à la nitrofurantoïne, La concentration maximale de la Furadantine dans l'urine est atteinte vers 60 minutes et vaut 61 mg %. Examen 3. L'investigation de la disponibilité biologique du médicament de l'invention a été effectuée sur des lapins sans race, pesant de 3,0 à 3,5 kg ayant jeuné pendant 24 heures et qui ont ensuite reçu une nourriture standard avant le début de l'expérience On a administré le médicament de l'invention préparé selon l'exemple précité, peroralement à une dose de 100 mg/kg. L'excrétion générale du remède avec l'urine est de 9,31 9 1,00 mg en 24 heures. Examen 4 (comparatif). On a examiné la disponibilité biologique du solafur sur des lapins sans race pesant de 3,0 à 3,5 kg ayant jeuné pendant 24 heures, et qui ont ensuite reçu une nourriture standard avant le début de l'expérience. Le solafur a été administré a une dose de 50 mg/kgO L'excrétion générale du solafur avec l'urine est de3,43 + 0,3 mg en 24 heures. Examen 5. Le médicament de l'invention, préparé suivant l'exem ple, a été administre a des lapins narcotines par voie intraduodénale à une dose de 100 mg/kg. 15 minutes après ládministration de la préparation, la teneur de l'urine en sel potassique de N-[ss-(5'-nitrofury le-2')-acrylidène]-1-aminohydantoïne est de 17 mg 5t et celle du sang de Q54 mg ,% La concentration bacteriostatique du sel potassique de N-[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-1-aminohydantoïne est de 0,25 mg % pour des types de microorganismes pathogènes tels que Staphylococcus aureus haemolyticus, Bac.mycoides, Bac. colis Examen 6 (comarati. Lors de l'administration goutte-a' -goutte à des lapins narcotisés d'une solution à 0,1 % de solafur, la concentration de la préparation dans le sang est, 15 minutes après l'ad ministration, de 0,28 mg %. Examens cliniques. On a soumis à des essais des capsules contenant chacu- ne 100 mg de furamag préparé conformément à l'exemple ci-dessus. Cas 1. Une malade Ch., 85 ans, a été traitée pour une cholécystite gangreneuse aiguë. Elle a subi une cholécystectomie. En période postopératoire, on lui administrait d'abord du Kef zol et de la pénicilline. Mais a partir du 8è jour lorsque la température était encore subfébriles on a commencé à lui donner du furamag en capsules 1 x 4 fois par jour. Un bon effet a été observé. La plaie s'est fermée par cicatrisation immédiate. La température s'est normalisée. Les phénomènes inflammatoires ont disparu. Elle a quitté l'hôpital au l9è jour dans un état satisfaisant. Cas 2. Une malade G., 41 ans, a subi une cholécystectomie0 En période postopératoire a' partir du 6è jour, ai température subfébrile, on a commencé à lui administrer le furamag 2 x 2 fois par jour. Les signes d'inflammation ont peu à peu disparu. La plaie s'est fermée par cicatrisation immédiate. Elle a quitté l'hôpital au 14è jour. Cas 3. Un malade X., 31 ans, a subi une laparotomie avec drainage du kyste du pancréas. Du 12è au 19è jour de la période postopératoire, on a administré du furamag 2 x 2 fois par jour La sécrétion du pus du kyste du pancréas a disparu La plaie s'est fermée avec granulation. Les signes d'inflammation cliniques et de laboratoire ont disparu. A quitté l'hôpital au 23è jour Cas 4. Un malade G., 36 ans. Diagnostique : pancreatite aiguë, péritonite diffuse A été traitée pendant longtemps par des médicaments ordinaires (antibiotiques, sulfonylamides, préparations spasmolytiques), sans obtenir une amélioration de l'é- tat. L'image sanguine accusait des aberrations septicémiques. A partir du 5è jour on a commencé le traitement par le furamag Au deuxième jour du traitement, l'intoxication générale a diminué. Au 4è jour l'état général s'est amélioré. Dans l'image sanguine les phénomènes de septicémie ont diminué. Les sécrétions de la plaie se sont transformées de purulentes en sériques, stériles bactériologiquement, Le 6è jour, l'image sanguine s'est normalisée. L'état général s'est amélioré considérablement. Il n'y a plus aucun phénomène d'intoxication. Le stade de convalescence est venu Au 12è jour le malade a été transféré du centre de thérapie intensive â la section chirur- gicale. Cas 5. Une malade Z., 52 ans. Diagnostique : cholécystite aiguë. Etit soignée par des préparations antibiotiques et spasmolytiques, sans obtenir d'amélioration de l'état de santé. On a meme observé une aggravation de l'état de la malade. Une intervention chirurgicale a été envisagée comme le seul remède possible. On a quand même décidé de commencer le traitement par le furamag (2 x 3 fois par jour). Le deuxiè- me jour après le début du traitement, les phénomènes locaux se sont améliorés. La douleur a disparu. Les phénomènes d'inflam- mation ont diminué dans l'image sanguine. Au 4è jour l'image sanguine s'est normalisée. Pas de fièvre ni de douleurs. C'est la convalescence pratique qui est venue. Cas 6. Un malade S., 26 ans. Diagnostique ç péritonite après une appendicite aiguë. L'opération a été faite avec retard donnant lieu au développement de la péritonite. On a commencé le traitement par le furamag (2 x 3 fois par jour). Au troisième jour du traitement l'état du malade s'est amélioré, l'image sanguine s'est normalisée La sécrétion du liquide de la cavité abdominale a diminué On a observé ue tendance a la fermeture de la fistule intestinale L'e- xamen bactériologique a montré que le secret de la plaie est stérile. Au 6è jour du traitement la fistule intestinale s'est fermée. Le malade a été transféré du centre de thérapie intensive à la section chirurgicale. Cas 7. Malade X, 40 ans Diagnostique asthme bronchique (forme infectieuse allergique), bronchectasie avec intoxication purulente chronique et pyélonéphrite concomitante Trait tement par le furamag pendant 14 jours (2 x 3 fois par jour) L'efficacité de l'action de la préparation a été éva- luée par un examen clinique, en laboratoire et endoscopique du malade en dynamique avant et après le traitement par le fu- ramag. On a observé une amélioration de l'étant général du malade, une diminution de la toux et de la quantité de cran chat, le changement du caractère du crachat de purulent en muqueux Après achèvement du traitement, on a trouvé une nor- malisation de l'analyse du sang et une tendance apparente à la diminution des acides sialiques et de l'haptoglobine dans le sérum sanguin De cette façon il est démontré que le furamag possède un large spectre d'activité thérapeutique. En particulier, il peut être utilisé pour le traitement de la pancréatite, d'infections inflammatoires des poumons, meme dans les cas où elles sont compliquées par un asthme bronchique infectieux al- lergique, d'infections urologiques, de la péritonite. Le furamag peut également etre utilisé comme médicament antibacté- rien pour la prophylaxie des complications inflammatoires. Le furamag possède une disponibilité biologique beaucoup plus grande que les préparations antibactériennes connues de la série nitrofuranique. La concentration du furamag dans le sang et dans l'uri- ne, par utilisation de doses couramment employées pour les préparations de la série nitrofuranique, atteint vite un niveau dépassant de beaucoup la valeur bactériostatique. Le furamag produit un effet bactériostatique dépassant celui obtenu par injection intraveineuse goutte-a-goutte du solafur. Le furamag est beaucoup moins toxique que les préparations antibactériennes connues de la série nitrofuranique. Au cours de l'étude clinique du furamag, on n'a pas révélé d'effets secondaires ni d'intolérance à l'égard de la préparation. E V E N D I C A T I O N Médicament antibactérien contenant un sel potassique de N-[ss-(5'-nitrofuryle-2')-acrylidène]-1-aminohydantoïne et un carbonate basique de magnésium en combinaison avec un exci- pient pharmaceutiquement acceptable.