FR 2539416 A1 19840720 FR 8300501 A 19830114 La présente invention concerne des dérivés oxindoliques, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a notamment pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme principe actif un dérivé oxindolique de formule générale I : dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthoxy, formyle ou acyle. - R3 représente un radical hydroxyle, un groupe OM, M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R4 représente - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7 et R' et R" identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau hétérocyclique de type morpholinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle et indolinyle, chacun étant éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome-d'halogène-, ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. Les dérivés oxindoliques de formule générale I peuvent être transformés en sels d'ammonium quaternaire. Ces sels d'ammonium quaternaire ont été préparés en chauffant une solution de la base libre dans un solvant convenable avec un halogénure d'alkyle tel que, nar exemple, l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de benzyle ou un ester réactif tel que, par exemple, le sulfate de méthyle ou d'éthyle, ou le paratoluène sulfonate de méthyle. Les composés de formule générale I donnent également des sels avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les acides utilisables pour la formation de ces sels on peut citer, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, maléique, fumarique, benzoïque, succinique, citrique et tartrique.Ces sels d'addition sont préparés selon les méthodes habituelles, par exemple, -en traitant une solution ou une suspension de la base libre dans un solvant inerte avec l'acide adéquat et en récupérant le sel qui se forme par les techniques de cristallisation. Par ailleurs, les composés de formule I comportent au moins cinq centres d'asymétrie , leur configuration varie selon la configuration de la matière première naturelle ou synthétique utilisée. Les composés racémiques peuvent en outre être dédoublés. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les sels physiologiquement tolérables et les isomères optiques des composés de formule générale I sont incluses dans la présente invention. La présente invention a également pour objet, à titre de composés nouveaux les dérivés oxindoliques de formule générale I' sous forme racémique et sous forme d'isomères optiques, ainsi que les sels d'ammonium quaternaires et les sels d'addition avec des acides convenables, étant entendu que dans la formule I' - R1, R2 et R3 ont les significations précédemment définies et - R'4 représente - un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7 et R' et R" identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R' et R" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau hétérocyclique de type morpholinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle et indolinyle, chacun étant éventuellement mono- ou poly- substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule I', caractérisé en ce que - l'on fait réagir les composés de formule générale Il dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations précédemment définies, avec un halogénure de formule générale III R'4 - X (III) dans laquelle R'4 a la signification définie précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, puis - l'on fait réagir les composés ainsi obtenus de formule générale IV dans laquelle R1, R2, R3 et R'4 ont les significations précédemment définies, avec un mélange HCOOH/HCONH2. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I', caractérisé en ce que - l'on fait réagir les composés de formule générale II telle que précédemment définie, avec un mélange HCOOH/HCONH2, - puis l'on traite les composés ainsi obtenus de formule générale V dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations précédemment définies, avec un halogénure de formule générale IÏItelle que précédemment définie. Dans chacun de ces procédés il est particulièrement avantageux d'éffectuer la réaction des composés II ou IV avec un mélange HCOOH/HCONH2 ayant une composition de 1/2, à une température comprise entre 120 et 1500C. Il est de même adéquat que la réaction des composés II ou V s'effectue, soit par catalyse de transfert de phase, soit par l'intermédiaire d'un hydrure métallique. Dans ces procédés, les produits de départ de formule générale II ont été eux-memes préparés - en oxydant le composé de formule générale A dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis, soit par l'hypochlorite de tert.butyle, soit par le chlorobenzotriazole, - puis en convertissant les chloroindolénines ainsi obtenues de formule générale B en oxindoles (Il), - soit directement par action du méthanol aqueux, en milieu légèrement acide, comme décrit dans J. Org. Chem. 31, 1765 (1966) - soit par transformation intermédiaire en imino éthers, par traitement à la potasse alcoolique, puis conversion de ces imino éthers en oxindoles de formule II au moyen d'acide acétique aqueux, selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc. 84, 3871 (1962). Parmi les dérivés oxidoliques de formule générale I actuellement préférés pour la préparation des compositions pharmaceutiques objet de la présente invention, on peut citer notamment : la seco-7,3 mitraphylline, la seco-7,3 méthoxy-ll mitraphylline, la seco-7,3 N-méthyl mitraphylline, la seco-7,3 méthoxy-11 N-méthyl mitraphylline, la seco-7,3 méthoxy-ll Nisopropyl mitraphylline, et les produits analogues qui possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, et peuvent de ce fait être utilisés comme médicaments. Les composés de formule générale I, sous forme de racémique ou d'isomères optiques et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment au niveau du système nerveux central. Leur-toxicité est faible et la DL50 chez la souris varie de 100 à plus de 1000 mg/kg; et plus généralement de 200 à 400 mg/kg, par voie intrapéritonéale. L'activité psychotrope a été étudiée sur la souris Swiss par quatre méthodes qui sont : l'étude de l'activité motrice à l'aide de l'activographe APELAB, la mesure de la température centrale déterminée avec unethermo sonde ELLAB E 3, le test des quatre plaques effectué selon Boissier et l'étude de l'interaction avec le sommeil induit par le mébubarbital. A forte dose (1/4 de la DL50) les produits présentent tous une activité relative. A faible dose (1/10 et 1/20 de la DL50) ils peuvent présenter une activité stimulante intéressante. L'activité anti-anoxique a été étudiée chez la souris par trois tests qui sont : la mesure de la résistance à l'hypoxie de confinement, la mesure de la résistance à hypoxie par curarisation et la mesure de l'activité exploratrice de la souris soumise à une hypoxie aigüe oxyprive normobare. Dans cette dernière technique des souris sont placées dans une boite étanche, en atmosphère appauvrie en oxygène, maintenue à pression atmosphérique ; l'appréciation de l'état d'hypoxie des animaux se fait par la mesure de leur faculté d'exploration à l'aide de la planche à trous de J.R. Boissier, P. Simon et L. Lwoff. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité des dérivés de formule générale I, et de leurs sels physiologiquement tolérables permettent leurutilisation en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies cardiovasculaires et des affections psychiatriques et psychosomatiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que, par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose-l'amidon, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium, le mannitol, l'acide lactique ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 10 à 100 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, -gellules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, et être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 200 mg de principe actif, une à trois fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion et ont déterminés à la platine chauffante de Koffer, sauf mention contraire. EXEMPLE 1 : N(a) - méthyl méthoxy-11 mitraphylline : a) Chloro-7 (7H) Tétraphyline A une solution refroidie à -10 C,de 48,78 g de fétraphylline dans 796 ml de chlorure de méthylène et 12,95 g de triéthylamine, on ajoute, en une heure trente environ, 512 g d'une solution chlorométhylénique d'hypochlorite de tertiobutyle à 2,7 % en poids. On maintient le milieu réactionnel sous agitation à -10 C pendant une demi heure, avant de le laver par de l'eau légèrement acide jusqu'à pH 5,5-6, puis par deux fois, 150 ml d'eau glacée. Par évaporation de la solution chlorométhylénique, on obtient 52,1 g d'une laque légèrement ambrée qui, analysée par chromatographie en couche mince, montre la présence de deux chloroindolénoines isomères. Système acétate d'éthyle-chloroforme [90-10] : Rf. 0,68 et 0,76 b) Méthoxy-11 mitraphylline d) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 52 g de chloro-7 (7H) tétraphylline dans 660 ml de méthanol, 330 ml d'eau et 3,9 ml d'acide acétique. Après évaporation le résidu est repris dans 1000 ml d'eau puis alcalinisé à pH 10 par de l'ammoniaque liN. Le précipité est essoré et lavé à l'eau. On obtienk27,8 g d'un mélange d'oxindoles. Ce mélange est dissous à reflux dans 2080 ml d'acétate d'éthyle et la solution filtrée. Après retour à température ambiante le précipité est essoré puis séché. On isole ainsi 13,5 g de méthoxy-11 mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont les suivantes microanalyse pour C22 H26 N2 5 calculé C = 66,31 % H = 6,57 % N = 7,03 % trouvé C = 65,95 % H = 6,42 % N = 7,08 % PF = 2500C ( j20 = - 2901 (c = 1 CHCl3) La La méthoxy-l1 mitraphylline a également été préparée par transformation intermédiaire de la chloro-7 (7H) tétraphylline en iminoéther de la tétraphylline en opérant comme suit On porte à reflux pendant quatre heures une solution de 52,1 g de chloro-7 (7H) tétraphylline dans 625 ml de méthanol et 132 ml de potasse méthanolique molaire. Après retour à température ambiante le précipité isolé représente 31,1 g et son analyse en chromatographie couche mince révèle la présence d'une tache principale Rf 0,57 dans le système acétate d'éthyle chloroforme [9-1]. Cet iminoéther de tétraphylline ainsi obtenu peut etre purifié en le reprenant sous agitation pendant deux heures dans l'acétone. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes [&alpha;20/D = + 74 (c = 1 CHCl3) W (MeOH) : # max = 228 (E1 = 851), 283 (E1 = 66,3), 295 (E1 = 50,4). On chauffe à reflux pendant une heure 26,7 g de l'iminoéther de la tétraphylline ainsi préparé dans 535 g d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 %. Après refroidissement le miliéu réactionnel est dilué par 535 g d'eau glacée puis alcalinisé à pH 13 par de la soude 10N. Le précipité essoré, lavé à l'eau et séché, représente 23,9 g d'un mélange d'oxindoles. Ce mélange est dissous à reflux dans 1 790 ml d'acétate d'éthyle, et la solution louche obtenue filtrée. Après retour à température ambiante puis glaçage deux heures à -50C le précipité est essoré puis séché. On isole ainsi 12,5 g de méthoxy-llmitraphylline, dont les caractéristiques analytiques sont microanalyse : calculé : C = 66,31 % H = 6,57 % N = 7,03 % (C22H26N205) trouvé : C = 66,10 S H = 6,64 % N = 6,96 % PF = 2500C [&alpha;] 20 = -29 1 (c = 1 CHCl3) [&alpha;] 20 =-50 6 (c = 2 HC1 0,1N) Son chlorohydrate a les caractéristiques analytiques suivantes microanalyse : calculé : C = 60,75 % H = 6,25 X N = 6,44 % Cl = 8,15 % [C22H27N2O5Cl] trouvé : C = 60,92 X H = 5,96 % N = 6,46 Cl = 8,07 % PF (capillaire - introduction à 2150C) lères goutelettes limpides : 235 OC fusion complète : 2440C [&alpha;]20 = -42 (c = 2 HC1 0,1 N) c) N(a) méthyl méthoxy-11 mitraphylline A une suspension maintenue à -5 C de 9,95 g de méthoxy-ll mitraphylline dans 125 ml de toluène, 62,5 ml de soude 10N et 0,3 g de chlorure de benzyl triéthylammonium, on ajoute 3,56 g de bromure de méthyle. Le milieu est ensuite maintenu sous agitation à 0 C pendant cinq heures puis à 20-220C pendant quinze heures. On décante le toluène et extrait la phase aqueuse par trois fois 30 ml de chloroforme. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau à neutralité puis évapore. On obtient 11,6 a d'un produit brut qui est repris sous agitation pendant 15 minutes dans 70 ml de chloroforme. La partie insoluble est-essorée et lavée par 2 fois 10 ml de méthanol. Après séchage on obtient 9,35 g de N-méthyl méthoxy-ll mitraphylline. Microanalyse pour C23H28N205 calculé : C = 66,97 % H = 6,84 % N = 6,79 % trouvé : C = 65,28 % H = 6,74 % N = 6,57 % (c = 1 HCl 0,1 N) -3504 {589 nm) ; -37 1 (578 nm) 41 8 (546 nm) ; -72 1 (436 nm) 102 4 (365 nm) W (CH30H) : ),max. = 219 nm (E1 = 894), 294 nm (E1 = 74) Son chlorhydrate a les caratéristiques analytiques suivantes Microanalyse pour C23H29N205Cl calculé : C = 61,53 % H = 6,51 % N = 6,24 % Cl = 7,9-0 % trouvé :C = 58,39 % H = 6,60 % N = 5,96 % C1 = 7,87 % [&alpha;]20 (c = 1 CHCl3) 36 4 (589 nm) ; -38 2 (578 nm) -43 7 (546 nm) ; -78t6 (436 nm) -125 9 (365 nm) EXEMPLES '2 à 5 Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 2) N(a) - heptyl méthoxy-ll mitraphylline W (C2H50H) : max. = 220 nm E1 = 795) ; 288 nm (E1 = 75,6), à partir de méthoxy-ll mitraphylline et de chloro-1 heptane. 3) N(a)-heptyl mitraphylline, dont les caractéristiques sont Microanalyse pour C28H38N2O4 calculé : C = 72,07 % H = 8,21 % N = 6,0 % trouvé : C = 71,99 % H = 8,43 % N = 5,74 X PF = 1340C [&alpha;]20 (c = 1 CHCl3) : +1403 (589 nm) ; +1505 (578 nm) +1805 (546 nm) ; +4505 (436 nm) ; +12502 (365 nm) W (EtOH) : # max. = 243 nm (E1 = 322) ; 210 nm (E1 = 690) Ce produit a été préparé à partir de chloro-l heptane et de mitraphylline, cette dernière étant elle-même préparée. à partir de chloro-7 (7H) ajmalicine. 4) N(a) - méthyl mitrpahylline Microanalyse pour C22H26NO4 calculé : C = 69,08 % H = 6,85 % N = 7,33 % trouvé : C = 68,50 % H = 6,94 % N = 7,18 S PF = 2300C [&alpha;] 20 (c = 0,1 dans HC1 o,1 N) : 19 8 (589 nm ; -20 8 (578 nm) ; -23 8 (546 nm) ; -41 6 (436 nm) ; -52ï5 (365 nm) W (HCl 0,1N) : # max. = 242 nm (E1 = 387), 209 nm (El = 806) 5) N (a) -diéthylaminoéthyl mitraphylline Microanalyse pour C27H37N304 calculé : C = 69,35 % H = 7,98 % N = 8,99 % trouvé :C = 69,58 ú H = 8,13 % N = 9,02 S PF = 1620C [&alpha;] 20 ( c = 1 HC1 0,1 N) : +1003 (589 nm) ; +1007 (578 nm) + 12 5 (546 nm) ; +24 2 (436 nm) ; +5506 (365 nm) EXEMPLE 6 N(a)-allyl mitraphylline On chauffe progressivement à 700C une suspension de 2 g d'hydrure de sodium à 80% dans 240 ml de toluène avec 22 g de mitraphylline, préparée par le procédé décrit dens l'exemple l en utilisant comme matière première l'ajmalicine. Après la fin de la réaction exothermique, on chauffe à 800C jusqu'à fin du dégagement gazeux, avant de couler une solution de 8 g de bromure d'allyle dans 10 ml de toluène. On maintient le milieu à 800C pendant quatre heures, le refroidit à température ambiante avant de couler 100 ml d'eau. On décante la phase organique et la lave par trois fois 50 ml d'eau. La phase toluénique est alors abandonnée 24 heures à température ambiante puis glacée deux heures sous agitation à -100C. Le précipité formé est essoré puis séché. On obtient 18,9 g de N(a) -allyl mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C24H28N204 : calculé : C = 70,56 % H = 6,91 % N = 6,86 % trouvé : C = 70,13 % H = 6,86 % N = 6,72.% PF = 158-1600C [&alpha;] 20 (c = 1 CHCl3) : 8 5 [&alpha;] 20 (c = 1 HC1 0,1 N) : +4 UV (EtOH) : # max. = 209 nm (E1 = 744) ; 242 nm (E1 = 355) épzulement 280 nm UV (HC1 0,1 N) : # max. = 209 nm (E1 = 709) ; 242 nm (E1 = 340) épaulement 280 nm EXEMPLE 7 N(a) - (morpholino-1 éthyl) mitraphylline On chauffe progressivement jusqu'à 700C une suspension d'hydrure de sodium à 80 X dans 240 ml de toluène avec 22 g de mitraphylline, préparée par le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme matière première l'ajmalicine. Après la fin de la réaction exothermique on chauffe à 800C jusqu'à fin du dégagement gazeux, avant de couler une solution de 9,87 g de (chloro-2 éthyl)-1 morpholine dans 40 ml de toluène. On maintient le milieu à 800C pendant vingt-huit heures puis le laisse revenir à température ambiante. On filtre le.léger insoluble et hydrolyse le filtrat par 100 ml d'eau. On décante et lave la phase organique par deux fois 50 ml d'eau. Ces jus, abandonnes vingt-quatre à température ambiante puis glacés deux heures à 0-50C, abandonnent 10 g de produit brut. Ce produit est cristallisé successivement dans 100 ml puis 40 ml de méthanol.On obtient finalement 5,5 g de N(a) - (morpholino-1 éthyl) mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C27H35N3O5: calculé : C = 67,33 % H = 7,32 % N = 8,72 X trouvé : C = 67,41 % H = 7,56 % N = 8,66 % PF = 188-1890C (c = 1 CHCl3) +1806 (589 nm) ; +1906 (578 nm) +2307 (546 nm) ; +5501 (436 nm) +14201 (536 nm) UV (EtOH) : # max. = 209 nm (E1 = 689) ; 242 nm (E1 = 319) V (HCl 0,1N) : # max. = 208 nm (E1 = 597) ; 242 nm (E1 = 298) EXEMPLE 8 N(a)-(pipéridino-1 éthyl) méthoxy-11 mitraphylline On chauffe lentement jusqu'à 700C une suspension de 1,65 g d'hydrure de sodium à 80 % dans 200 ml de toluène avec 19,92 g de méthoxy-11 mitraphylline, préparée comme décrit dans l'exemple 1. A la fin de la réaction exothermique, on maintient le milieu à 800C jusqu'à fin du dégagement gazeux avant de couler une solution de 9 g de (chloro-2 éthyl)-1 pipéridine dans 35 ml de toluène. On maintient la solution à 800C pendant deux heures puis chauffe cinq heures à 110 C. Après refroidissement on coule 100 ml d'eau, décante la phase organique, la lave à l'eau jusqu'à neutralité avant de l évaporer.On obtient 10,1 g de produit bru-t qui est cristallisé dans 40 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 4,55 q de N(a) - (pipéridino-1 éthyl) méthoxy-11 mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C29H39N3O5 calculé : C = 68,34 X H = 7,71 X N = 8,25 % trouvé :C = 68,28 X H = 7,69 % N = 8,30 X (c = 1 CHCi3) -4 8 (589 nm) ; +203 (436 nm) + 4307 (365 nm) W (EtOH) : max. = 220 nm (E1 = 690) ; épaulement à 287 nm et 295 nm W (HCl 0,1N) : # max. = 221 nm (E1 = 610) ; épaulement à 282 nm et 290 nm EXEMPLE 9 N(a) -[(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] méthoxy-11 mitraphylline On chauffe lentement jusqu'à 70 C une suspension de 2 g d'hydrure de sodium à 80 % dans 245 mi de toluène avec 19,92 g de méthoxy-11 mitraphylline, préparée comme décrit dans l'exemple 1.A la fin de la réaction exothermique on maintient le milieu à 800C jusqu'à fin du dégagement gazeux puis on coule une solution de 10,5 g de (chloro-2 éthyl)-l méthyi-4 pipérazine dans 95 ml de toluène. On maintient cinq heures à 800C et après refroidissement on essore le précipité formé. Le filtrat est lavé par 3 fois 100 ml d'eau, séché puis évaporé. On obtient 16,3 g d'un produit jaune qui est cristallisé dans 75 ml d'isopropanol.Le produit cristallisé obtenu, 8,3 g, est purifié par passage sur une colonne de gel de silice (l'élution étant faite par un mélange chloroforme-éthanol) puis cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient finalement 4,2 g de N(a)-[(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] méthoxy-11 mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C29H40N4O5 calculé : C = 66,39 % H = 7,68 % N = 10,68 % trouvé :C = 66,25 % H = 7,54 % N = 10,87 % PF = 156-1580C (c = 1 CHCl3) : -1 0 (589 nm) ; +803 (436 nm) ; + 4906 (365 nm) (c = 1 HC1 0,1 N) 16 6 (589 nm) ; -17ï4 (578 nm) -19 7 (546 nm) ; - 3201 (436 nm) - 3609 (365 nm) UV (MeOH) : # max. = 220 nm (E1 = 688) W (Hcl 0,1 N) : / max. = 221 nm (E1 = 610) EXEMPLE 10 N(a)-méthyl séco-7,3 mitraphylline On chauffe à 145-1500C pendant une heure une solution de 10 g de N(a)-méthyl mitraphylline dans un mélange de 34 ml d'acide formique et 68 ml de formamide. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à 100 C sous 0,1 mm de mercure, et le résidu versé sur 500 ml d'eau.La phase aqueuse obtenue est alors extraite successivement par deux fois 100 ml puis 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés. On obtient 9,7 g de N(a)-méthyl séco-7,3 dihydro-7,3 mitraphylline sous forme d'une huile très visqueuse. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes Microanalyse pour C22H28N2O4 calculé : C = 68,72 % H = 7,34 S N = 7,29 % trouvé : C = 68,47 % H = 7,53 % N = 7,19 % { JD20 (c = 1 CHCi3) +3202 (c = 1 HCl 0,1N) : +6408 Son chlorhydrate a les caractéristiques analytiques suivantes Microanalyse pour C22H29N2O4Cl calculé : C = 62,77 % H = 6,94 % N = 6,65 % Cl = 8,42 % trouvé :C = 62,29 % H = 6,71 % N = 6,64 % Cl = 8,72 % [&alpha;]20 (c = 1 CHCl3) +5600 (589 nm) ; +58 9 (578 nm) +6808 (546 nm) ;. +13000 (436 nm) +23909 (365 nm) (c = 0,5 HCl 0,1 N) +5706 (589 nm) ; +6102 (578 nm) +7007 (546 nm) ; +13606 (436 nm) +26101 (365 nm) Spectométrie dans l'ultra violet dans HCl 0,1 N : # max. = 207-208 nm (E 1 = 634) # max. = 245 nm (E 1 = 374) # max. = 225 nm (E 1 = 225) dans EtOH 95 : # max. = 207-208 nm (E 1 = 653) # max. = 243-244 nm (E 1 = 376) # mini. = 224 nm (E1 = 250) EXEMPLE il N(a)-méthyl séco-7,3 méthoxy-11 mitraphylline (a) méthoxy-ii On chauffe à 145-150 C pendant une heure 10 g de méthyl méthoxy-11 mitraphylline, préparés comme décrit dans l'exemple 1, dans un mélange de 34 mi d'acide formique et de 68 ml de formamide. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à 100 C sous un vide de 0,1 mm de mercure, et le résidu versé sur 150 ml d'eau. La solution aqueuse ainsi obtenue est extraite successivement par trois fois 200 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés, et évaporés. On obtient 9,2 g de N(a)-méthyl séco-7,3 méthoxy-11 mitraphylline, sous forme d'un produit huileux très visqueux. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes Microanalyse pour C23H30N205 : calculé : C = 66,64 X H = 7,29 X N = 6,76 % trouvé : C = 65,64 X H = 7,42 X N = 6,45 % Spectrométrie Infra-rouge (c = 0) ester 1710 cm-1 j s (c = 0) amide 1625 cm-1 Son chlorhydrate a les caractéristiques analytiques suivantes Microanalyse pour C23H31N2O5Cl calculé : C = 61,25 % H = 6,92 X N = 6,21 % C1 = 7,86 % trouvé :C = 59,57 ts H = 6,59 % N = 6,00 X Cl = 8,16 % [&alpha;] 20 (c = 1 CHCl3) : [&alpha;] 20 (c = 0,5 HCl 0,1 N) : +5309 (589 nm) ; +5701 (578 nm) +65o9 (546 nm) ; +12407 (436 nm) +23104 (365 nm) +54 5 (589 nm) ; +5707 (578 nm) +6607 (546 nm) ; +12906 (436 nm) +2480 (365 nm) Spectrométrie dans l'ultra violet dans HCl 0,1 N : # max. = 218 nm (E1 = 706) dans EtOH 950 : # max. = 217 nm (E1 = 729) EXEMPLE 12 N(a)-siopropyl séco-7,3 méthoxy-11 mitraphylline On chauffe à 145-150 C pandent une heure une solution de 5 g de N(a)-isopropyl méthoxy-11 mitraphylline dans un mélange de 17 ml d'acide formique et 34 ml de formamide. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à 1000C sous 0,1 mm de mercure, puis versé sur 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alors successivement extraite par trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau à neutralité, séchés et évaporés. On obtient 4,05 g de N(a)-isopropyl séco-7,3 dihydro7,3 méthoxy-11 mitraphylline, sous forme d'une huile très visqueuse. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes Microanalyse pour C25H34N2O5 calculé : C = 67,85 % H = 7,74 % N = 6,33 % trouvé : C = 67,70 % H = 7,92 % N = 6,01 % 1 CHCl3) : 0,5 HCl 0,1N) : +34 5 (589 nm) ; +3607 (578 nm) ; +4205 (546 nm) ; +8304 (436 nm) +16000 (365 nm) +5507 (589 nm) ; +5901 (578 nm) : +6806 (546 nm) , +13203 (436 nm) +25103 (365 nm) Son chlorhydrate a les caractéristiques analytiques suivantes Microanalyse pour C25H35N205C1 calculé : C = 62,70 % H = 7,36 % N = 5,85 % C1 = 7,4-0 % trouvé :C = 62,54 % H = 7,12 % N = 5,79 % Cl = 7,58 % 1 CHCl3) : 0,5 HCl 0,1N ): +5004 (589 nm) ; +5301 (578 nm) ; +6102 (546 nm) ; +11509 (436 nm) ; +21401 (365 nm) +5205 (589 nm) ; +5507 (578 nm) +6406 (546 nm) ; +12407 (436 nm) ; +23606 (365 nm) Spectrométrie dans l'ultra violet dans HCl 0,1 N : # max. = 219 nm (E1 = 647) épaulements à 285 et 290 nm dans EtOH 950 : # max. = 219 nm (E1 = 670) épaulements à 290 et 295 nm EXEMPLE 13 Séco-7,3 mitraphylline a) On chauffe à 1500C pendant cinq heures trente une solution de 30 g de mitraphylline dans 200 ml de formamide et 100 ml d'acide formique.Après retour à température ambiante on évapore le mélange réactionnel à l'aide d'un évaporateur rotatif et reprend le résidu huileux par 200 ml d'eau. La suspension obtenue est extraite par 200 ml puis 50 ml de chlorure de méthylène. On décante la phase organique et l'évapore pour obtenir 21,4 g de produit brut. La phase aqueuse neutralisée à pH 7 par de l'ammoniaque et extraite au chlorure de méthylène permet d'obtenir 3,5 g de second jet, non utilisé. Le résidu de la première extraction chlorométhylénique, 21,4 g, est repris par 300 ml de benzène sous aqitation. Après filtration de l'insoluble, les jus benzéniques sont successivement extraits par 60 ml et 30 ml d'acide acétique, 0;2N, puis par 40 ml et 30 ml d'acide acétique 1N. Les extraits à l'acide acétique 1N sont réunis, alcalinisés à pH 8 par de l'ammoniaque concentré et le précipité qui apparat est extrait au chlorure de méthylène. L'évaporation de ce solvant abandonne 11,5 g d'un produit amorphe blanc qui est cristallisé dans 35 ml d'acétate d'éthyle.On obtient finalement 7,6 g de séco-7,3 dihydro-7,3 mitraphylline, dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C21H26N204 : calculé : C = 68,08 % H = 7,07 x N = 7,56 % trouvé : C = 68,09 X H = 7,08 % N = 7,55 X PF = 148-149 C. [&alpha;] 20 D (c = 1 CHCl3) en mesure extemporanée +40 2 (589 nm) ; 41 3 (578 nm) +4707 (546 nm) ; +9303 (436 nm) +1780 (365 nm) (c = 1 CHCl3), vingt heures après mise-en solution +3604 (589 nm) ; +3804 (578 nm) +4407 (546 nm) ; +8804 (346 nm) +16607 (365 nm) (C = 0,5 HCl 0,1 N) +80 9 (589 nm) ; +8501 (578 nm) +97 9 (546 nm) ; +181 0 (436 nm) +319 6 (365 nm) UV (EtOH) : > max. = 205 nm (E1 = 768) 241 nm (E1 = 468) hmin. = 219 nm UV (HCl 0,1N) : # max. = 205 nm (E1 = 698) : 243 nm (E1 = 461) min. = 222 nm b) On chauffe à 140-1450C pendant une heure, 21,6 g de chloro-7 7(H) Ajmalicine, préparée comme décrit dans l'exemple la en utilisant comme matière première l'Ajmalicine, dans un mélange de 72 ml d'acide formique et 144 ml de formamide. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à 1000 sous un vide de 0,1 mm de mercure et le résidu versé sur 400 ml d'eau. L'insoluble cristallin qui apparat est isolé par filtration. Les jus aqueux sont amenés à pH 9 par de l'ammoniaque concentrée et le précipité qui apparat est filtré et lavé à lteau. Après séchage on obtient 9,3 g de séco-7,3 mitraphylline brute. Ce produit est dissous dans 150 ml de benzène et la solution benzénique extraite successivement par 100 ml puis 50 ml d'acide acétique 0,2N. Les jus acides sont réunis et alcalinisés par l'ammoniaque. Le précipité est isolé par filtration et, après séchage, cristallisé dans l'acétate d' éthyle. On obtient finalement 5,3 g de séco-7,3 mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont PF = 146-1480 C [&alpha;] 20 D (c = 0,5 HCl) : +78 EXEMPLE 14 : Séco-7,3 méthoxy-i1 mitraphylline a) On chauffe à 1200C pendant quinze heures une solution de 30 g de méthoxy-11 mitraphylline dans 200 ml de formamide et 100 ml d'acide formique. Après retour à température ambiante on évapore le milieu réactionnel au rotavapor et coule le résidu huileux sur 500 mi d'eau. La suspension obtenue est extraite au chlorure de méthylène. Après décantation, la solution chlorométhylénique est évaporée, ce qui permet d'obtenir 16,85 g de produit brut.La phase aqueuse est alcalinisée à pH 8,4 par de l'ammoniaque concentrée et contre-extraite au chlorure de méthylène. Par évaporation des jus chlorométhyléniques ainsi obtenus on isole 10,3 g d'un produit qui présente en chromatographie couche mince (système chloroforme-méthanol [9-1]) la même image que le produit obtenu lors de la première extraction. Ces deux produits sont réunis et traités sous agitation par 80 ml de méthanol : le produit se dissout instantanément puis reprécipite. On maintient pendant quatre heures sous agitation à température ambiante, essore le précipité et le lave soigneusement au méthanol. Après séchage on obtient 17,8 g de produit qui sont cristallisés dans 125 ml d'acétate d'éthyle.On obtient finalement 15 g de séco-7,3 méthoxy-11 mitraphylline dont les caractéristiques analytiques sont Microanalyse pour C22H28N2O5 calculé : C = 65,98 S H = 7,05 % N = 7,0-0 % trouvé : C = 66,38 % H = 7,11 N = 7,04 % PF = 170-1720C [&alpha;] # (c = 1 CHCl3) mesure extemporanée : +6404 (589 nm) ; +6606 (578 nm) +7600 (546 nm) ; +139 5 (436 nm) ; +24501 (365 nm) mesure 20 heures après mise en solution :+ 3496 (589 nm) +3605 (578 nm) ; +4207 (546 nm) +8409 (436 nm) ; +16506 (365 nm) [&alpha;] # (c = 0,5 HCl 0,1N) +6908 (589 nm) ; +7304 (578 nm) +84 05 (546 nm) ; +15403 (436 nm) +26603 (365 nm) W (EtOH) : ) max. = 214 nm (E1 = 856), épaulement à 240, 285,293 nm W (HC1 0,1N) : > max. = 215 nm (E1 = 756), épaulement à 240, 282, 290 nm Son chlorhydrate a les caractéristiques analytiques suivantes Microanalyse pour C22H29N2O5Cl calculé :C = 60,47 X H = 6,69 % N = 6,41 X C1 = 8,11 X trouvé : C = 60,37 % H = 6,53 % N = 6,28 % C1 = 7,99 % (c = 1 CHCl3) (c = 0,5 HCl 0,1N) +6203 (589 nm) ; +66 1 (578 nm) +7601 (546 nm) ; +14107 (436 nm) ; +25502 (365 nm) +5908 (589 nm) ; +6302 (578 nm) +7206 (546 nm) ; +13702 (436 nm) +25002 (365 nm) b) On chauffe à 140-1450C pendant une heure, 30 g de chloro-7 7(H) tétraphylline, préparée comme décrit dans l'exemple l. a dans un mélange de 100 ml d'acide formique et 200 ml de formamide. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à 1000 sous un vide de 0,1 mm de mercure et le résidu obtenu versé sur 500 mi d'eau.La solution obtenue est amenée à pH 4 par de l'acide formique et extraite par 250 ml de chlorure de méthylène. Les jus aqueux sont ensuite ajustés à pH 8,5 par de l'ammoniaque 11N, et extraits successivement par 250 puis 100 ml de chlorure de méthylène. Ces extraits méthyléniques sont réunis, lavés à l'eau à neutralité, séchés puis évaporés. On obtient 12,9 g de seco7,3 méthoxy-11 mitraphylline brute. Ce produit est purifié par passage sur une colonne contenant 200 g de silice, l'élution étant effectuée par un mélange chlorure de méthylène-acétone [8-2]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées. Le produit ainsi obtenu est alors cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient finalement 6,3 g de séco-7,3 méthoxy-11 mitraphylline, dont les caractéristiques analytiques sont les suivantes = 168-170 C [&alpha;] 20 D (c = 1 CHCl3) [&alpha;] 20 D (c = 0,5 HCl) +6602 en mesure extemporanée +3304 après 24 heures d'équilibration +7003 EXEMPLES 15 à 17 15) N(a)-isopropyl méthoxy-11 mitraphylline (a) Microanalyse pour C25H32N2O5 calculé : C = 68,15 X H = 7,32 % N = 6,36 % trouvé :C = 67,98 X H = 7,43 % N = 6,22 X (c = 1 CHCL3) -17 1 (589 nm) ; -17 7 (578 nm) -19 4 (546 nm) ; -22 7 (436 nm) +505 (365 nm) = = 1630C à partir de méthoxy-ll mitraphylline et de bromo-2 propane. 16) N-Allyl séco-7,3 mitraphylline Microanalyse pour le chlorhydrate correspondant (C24H31N2O4Cl) calculé : C = 64,48 % E = 6,99 X N = 6,26 % CI = 7,93 % trouvé : C = 64,03 H = 6,91 X N = 6,16 Cl = 7,79 % [&alpha;] 20 D (c = 1 HCl 0,1N) :@@@@@ Spectre dans l'Ultra Violet dans HCl 0,îN : > max. = 208 (E1 = 706) # max. = 240 (E1 = 351) 17) N-(morpholino-1 éthyl) séco-7, 3 mitraphylline Microanalyse pour le chlorhydrate correspondant (C27H38N3O5Cl) calculé : C = 63,20 % H = 7,19 % N = 7,89 % Cl = 6,66 % trouvé : C = 63,31 % H = 7,35 % N = 8,01 % C1 = 6,81 % [&alpha;] 20 D (c = 1 HCl 0,1N : @@@@@ Spectre dans l'Ultra Violet dans HCl 0,1 N : # max. = 208 (E1 = 692) # max. = 240 (E1 = 315) REVENDICATIONS 1) Une composition pharmaceutique, active notamment au niveau du système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme principe actif, un dérivé oxindolique de formule générale I dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthoxy, formyle ou acyle - R3 représente un radical hydroxyle, un groupe OM, M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R4 représente - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier de -1 à 7 et R' et R" identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau hétérocyclique de type morpholinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle et indolinyle, chacun étant éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 présentée sous une forme ownvenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentale notamment dans le traitement des maladies cardiovasculaires et des affections psychiatriques et psychosomatiques. 3) Une composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 100 mg de composé de formule générale I comme principe actif. 4) Une composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un dérivé choisi parmi le groupe constitué par - la séco-7,3 mitraphylline, - la séco-7,3 méthoxy-ll mitraphylline, - la séco-7,3 N-méthyl mitraphylline, - la séco-7,3 N-méthyl méthoxy-ll mitraphylline, - la séco-7,3 N-isopropyl méthoxy-11 mitraphylline, - et leurs sels physiologiquement tolérables. 5) Les nouveaux dérivés oxindoliques de formule générale sous forme racémique et sous forme d'isomères optiques, ainsi que les sels d'ammonium quaternaires et les sels d'addition avec des acides convenables, étant entendu que dans la formule I' - R1, R2, et R3, ont les significations définies dans la revendication 1, et - R'4 représente - un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou - un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7 et R' et R" identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R' et R" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau hétérocyclique de type morphoiinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle et indolinyle, chacun étant éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 6) Les sels d'addition acides des composés selon la revendication 5. 7) Un composé de la revendication 5 choisi parmi le groupe constitué par - la séco-7,3 N-méthyl mitraphylline, - la séco-7,3 N-méthyl méthoxy-11 mitraphylline, - la séco-7,3 N-isopropyl méthoxy~11 mitraphylline. 8) Un procédé de préparation d'un composé selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce que - l'on fait réagir les composés de formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations définies -dans la revendication 1, avec un halogénure de formule générale III t R' 4 - X (III) dans laquelle R'4 a la signification définie dans la revendication 6, et X repr6sente un atome d'halogène, puis - l'on fait réagir les composés ainsi obtenus de formule IV dans laquelle R1, R2, R3 et R'4 sont tels que précédemment définis, avec un mélange HCOOH/HCONH2. 9) Un procédé de préparation d'un composé selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce que - l'on fait réagir les composés de formule générale II telle que définie dans la revendication 9, avec un mélange HCOOH/HCONH2, puis - l'on traite les composés ainsi obtenus de formule générale V dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations définies dans la revendication 1, avec un halogénure de formule générale III telle que définie dans la revendication 8.