FR 2541283 A1 19840824 FR 8302975 A 19830221 La presente invention est relative à un procédé de préparation de d,l (acyloxy-2 alkylthio-1 propyl) phosphorylcholine. La demande de brevet européen publiée sous le n 43472 décrit des S-alkyl-1 O-acyl-2 phosphocholine-3 mercapto-1 propan-2,3-diols répondant à la formule développée dans laquelle R1 représente une chaîne rydrocarbones de six à vingt atomes de carbone, linéaire ou ramifiée saturee ou insaturée avec une ou deux doubles liaisons et R2 represente les radicaux méthyle ou éthyle. De tels composés présentent des propriétés hypotensives et/ou antithrombotiques particulièrement intéressant Ladite demande de brevet décrit et revendique un procédé pour la préparation des composés de formule I cidesus qui peut tre schéma- tissé selon les 6 étapes suivantes a) preparation d'un dérivé S-alkyl per rection du morcspto-1 propandiol 2,3 avec un halogénure d allyle R1hal. b) protection du groupe alcoolique primaire en pooition 3 du produit ainsi obtenu par un groupe protecteur convenable, c) acylation du groupe alcoolique secondaire er position 2 par un dérivé fonctionnel de l'acide R2-COOH, d) déprotection du groupe alcoolique primaire en position 3, e) réaction du produit ainsi obtenu avec le dichlorure de l'acide ss-bromoéthylphosphorique de formule f) réaction du produit ainsi obtenu avec la triméthylamine. Selon la demande de brevet ci-dessus, étape b) de protection du groupe alcoolique primaire en position 3 est effectue à l'aide du chlorure de trityle, bien que d'autres gropes protecteurs conienables pour ladite protection, connus des experts, aient te indiqués. La déprotecticn par éliminaticn, par exemple, du groupe trityle étape > ) est effectue - telle qu'elle a été décrite dans le texte de la demande ce brevet européen publiée sous le nO 43472 - par chauffage à reflux dans l'acide acétique à 75 %. Une telle déprotection, reproduite au laboratoire, a conduit non seulement au composé acyloxy-2 souhait de formule mais aussi à l'isomère acyloxy-3 correspondant de formule selon une réaction d'isomérisation décrite dans la littérature (G.K. CHAKO et al., Biochem Biophys Acta, 1968, 164, 2523. Les tentatives pour séparer ces dieux isomères se sont soldées par des échecs. Par ailleurs. il n'est pas possible d'éviter la transposition décrite ci-dessus en effectuant la détritylation par hydrogénation catalytique. En effet, le soufre présent dans la molécule empoisonne les divers catalyseurs d'hydrogénation. De toutes façons, ces réactions d'hydrogénation ne pourraient pas être utilisées lorsque la chaîne R1 comporte une ou plusieurs doubles liaisons. On a maintenant trouvé qu'en bloquant le groupe primaire en position 3 à l'aide d'un chlorosilane encombré, on obtient un éther silylique qui peut être débloqué avec d'excellents rendements et sans isomérisation. Cette méthode de protection-déprotection n'a jamais été appliquée à la synthèse de phospholipides et il est remarquable qu'elle permet d'éviter les transpositions indésirables. On a également trouvé qu'en faisant réagir le composé de formule III ci-dessus avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 au lieu du dichlorure de l'acide 4-bromoethylphosphorique III, on obtient le nouvel intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. L'utilisation du composé V ci-dessus est avantageuse car ledit composé est plus réactif que le composé II. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon ;n de ses aspects, un procédé pour la préparation des composés de formule I avec un meilleur rendement et surtout avec une très grande pureté. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce que a) on traite un composé de formule avec un trialkylchlorosilane, dans un solvant organique à une tempé rature entre 300C et la température d'ébullition du solvant employé, b) on traite le composé ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2C00H, c) on desilyle le composé ainsi obtenu par action du complexe trifluorure de bore-éther, d) on condense l'alcool obtenu de formule III ci-dessus avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 de formule V à la température ambiante dans un solvant organique et, e) on condense le composé de formule VI ainsi obtenu avec triméthylamine dans un solvant. organique à température ambiante. Les composés de départ de formule VII peuvent être préparés selon D.D. LAWSON et al. (J. Org. Chem. 1961, 26, 616). Le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 de formule V est décrit par R.N. EDMUNSON (Chem and Ind. London, 1962, 1828). L'étape a] de silylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme l'éther diisopropylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne en présence d'imidazole. Comme agent silylant, on utilise un Lrialkylchlorosilane, de préférence le t-butyldiméthylchlorosilane de formule Cl Si(CH3)2(t-C4H9) tVIII) décrit par E.J. COREY et al. (J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 61903. Dans ce cas, on obtient ainsi un composé de formule dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus. L'étape b) d'acylation du composé IX est réalisée par condensation avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2-COOH, le chlorure ou l'anhydride de préférence, en présence d'une base. En utilisant le t-butylméthylchlorosilane de formule VIII ci-dessus > on obtient un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. L'étape c) de désilylation du dérivé X ainsi obtenu s'effectue avec d'excellents rendements et sans isomerisation par action du complexe trifluorure de bore-éther tBF3 - Et20) en solution dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne. L'étape d) de condensation de l'alcool primaire du composé de formule III ainsi obtenu avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 de formule V est conduite en présence d'une amine tertiaire, la triéthylamine de préférence. La réaction s'effectue à température ambiante dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. L'étape e) de condensation du dérivé XI ainsi obtenu avec un excès de triméthylamine, en solution dans l'acétonitrile et à température ambiante, conduit au composé I attendu Le procédé de la présente invention se déroule avec des rendements meilleurs par rapport à ceux qui sont obtenus par le procédé décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le nO 43472. Les meilleurs rendements sont dûs à l'utilisation des nouveaux intermédiaires silylés. Le point de départ du procédé de l'invention est le composé de formule VII dont la préparation est effectuée comme suit (R1 = n-C18H37): A une solution de 21,6 g (0.2 mole) de mercapto-3 propanediol-1,2 et 66,6 g (0.2 mole) de bromure de stéaryle dans 1,5 l d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et agitation magnétique, 220 ml (0.22 mole) de potasse éthanolique 1N. On agite à 2O0C pendant 4 jours et ajoute 1,5 l d'eau refroidie à 100C. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés sous vide. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 66g du dérivé VII IF=760, rendement:92%). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter : a] Préparation du dérivé de formule IX, le t-Butyldiméthylsilyloxy-1 octadecylthic-3 propanol-2 (R1 = n-C18H37) : A une solution de 1,81 g (26,5.10-3mole) d'imidazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec, on ajoute 4 g (26,5.10-3) de tertiobutyl diméthylchlorosilane dissous dans 100 ml de THF sec. On porte à reflux pendant 5 minutes puis on ajoute 10 g (27,7.10) de dérivé tII) (R1 = n-C18H37) en solution dans 200 ml de THF sec. On maintient à reflux pendant 2 heures, sous agitation magnétique. Après refroidis- sement, on filtre le chlorhydrate d'imidazole et évapore à sec le filtrat.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1). On obtient 9,5 g (rendement : 72 %) d'une huile incolore. b) Préparation du dérivé de formule X, l'Acétate de t-botyldiméthylsily- loxy-1 octadecylthio-3 propyle-2 (R1 = n-C18H37 : R2 = CH3) On chauffe à SO0C, sous argon, pendant 24 heures, une solution de 3,91 g (8,2.10-3mole) de dérivé (IX) (R1 = n-C18H37), 1,53 g (14,8.10-3mole) d'anhydride acétique et 1,7 g t21,3.10 3mole) de pyridine anhydre dans 300 ml de dichloroéthane. La solution est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 90/10). On obtient 3,83 g (rendement : 90 %) d'une huile incolore. c) Préparation du dérivé de formule III, l'Acétate de (hydroxy-1 octadecylthio-3 propyle-2) (R1 = n-C18H37 : R2 = CH3) On ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, 500 mg du complexe EF3 - (C2H5)20 à une solution de 516 mg t10 3mole) du dérivé (X) (R1 = n-C18H37) dans 5 ml de chloroforme anhydre. On agite, à tempéra ture ambiante pendant 1 heure, on ajoute une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate- de sodium et évaporée à sec.On obtient ainsi 330 mg (rendement : 84 %) de dérivé (V) (R1 = n-C18H37) sous forme d'un solide à bas point de fusion (F d) Préparation du dérivé de formule I, l'tAcétyl-2 octadecylthio-1) propyl-3 phospohrylcholine (R1 = n-C18H37 : R2 = CH3) On agite à température ambiante, pendant 24 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 1,45 g t3,6.10 3mole) de dérivé (V) (R1 = n-C18H37 : R2 = CH3), 0,56 g (4.10-3mole) de chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 et 0.40 g (4.10-3mole) de triéthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu brut obtenu est immédiatement dissous dans 50 ml d'acétonitrile anhydre contenant un large excès de triméthylamine.Le milieu réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 48 heures. Le dérivé (I) précipite dans le milieu. Après filtration, on achève sa purifica tion (rendement : 71 %) par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme-méthanol-eau 65/15/5). Ce produit très hygroscopique à un point de-fusion mal défini : il présente une microanalyse conforme avec 2.7 moles d'eau d'hydratation. Spectre de masse M + 1 = 568 RNN 31p (COCl3) , S = -1 RMN 13C (COCl3) : S (ppm) : 13.03 (CH3CH2) , 21,19 tCH3CO) 22,71 (CH2CH3) , 54 > 33 (CH N) , 59,36 tCH3N] , 65,31 (P-O-CH2CH2) , 66,23 (CHCH2O) , 72,77 (d, COH) , 170,22 tC = O). Le rendement global de cet exemple, à partir du composé VII, est de 38 %. Le rendement global reporté dans la demande de brevet européen publiée sous le na 43472 à partir du même produit est de 27 %. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la préparation de tacyloxy-2 alkylthio-1 propyl phosphorylcholine de formule dans laquelle R1 représente une chaîne hydrocarbonée de six à vingt atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée avec une ou deux doubles liaisons et R2 représente les radicaux méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que a) on traite un composé de formule avec un trialkylchlorosilane, dans un solvant organique à une température entre 3O0C et la température d'ébullition du solvant employé, b) on traite le composé ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2COOH, c) on desilyle le composé ainsi obtenu par action du complexe trifluorure de bore-éther, d) on condense l'alcool obtenu avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospho lanne-1,3,2 de formule V à température ambiante dans un solvant organique et e) on condense le composé ainsi obtenu avec la triméthylamine dans un solvant organique à température ambiante. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'eta- pe a), on utilise le t-butyldiméthylchlorosilane en tant que trial kylchlorosilane.