FR 2538391 A1 19840629 FR 8320221 A 19831216 253839 1 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux produits antibactériens, des acides 75-(méthyl fluoré thioacétamido)-7 a-méthoxy-3( 1-hydroxyalkyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4carboxyliques et à leurs dérivés ayant la formule suivante: 6 X} i H 3 RCOR 2 R l 2 OR RI o R est FCH 2 ou F 2 CH-; R est un groupe alkyle à substitution R 30-, o R 3 est l'hydrogène ou un groupe de protection du grou- pe hydroxy, et R est l'hydrogène ou un atome de métal léger ou un groupe de protection du groupe carboxy. Dans la formule ci-dessus (I), le groupe hydro- xyalkyle représenté par R peut être le groupe hydroxy- éthyle, hydroxypropyle, hydroxyisopropyle ou analogues. Le groupe de protection R 3 de ce groupe hydroxyalkyle peut contenir 1 à 12 atomes de carbone et former un ester d'acide aliphatique (par exemple le chloroacétate, le dichloroacétate), un ester carbonique (par exemple le butoxyformiate, le benzyloxyformiate, 1 'alkylbenzyloxy- formlate), un ester formé d'alcanoate (par exemple l'acétate,le propionate, le benzoate), un éther d'alcoxy- alkyle (par exemple l'éther de méthoxyméthyle, l'éther d'éthoxyéthyle, l'éther de tétrahydrofuranyle, l'éther de têtrahydropyranyle), un éther d'alkyle (par exemple l'ester de t-butyle), un éther d'aralkyle (par exemple l'éther de diphénylméthyle),un éther silylique (par exemple l'éther de triméthylsilyleun éther de diméthyl-t- butylsilyle), un éther de stannyle (par exemple l'éther triméthylstannylique) ou autre groupe équivalent de pro- tection. Le groupe de protection du groupe carboxy pour le composé (I) peut être un dérivé de carboxy classique comprenantpar exemple, un sel minéral (par exemple sel de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, d'aluminium ou d'ammonium); un sel de base or- ganique (une alkylamine, par exemple l'éthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpho- line, une amine aromatique par exemple l'aniline, la di- méthylaniline, la naphtylamine, une base aromatique, par exemple la pyridine,la picoline, la lutidine, la quinoléi- ne, la nicotinamide); un ester aliphatique ayant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple l'ester méthylique, éthy- lique, propylique, isopropylique, butyrique, isobutyli- 3. que, t-butylique, hexylique), un ester aralkylique ayant 7 à 15 atomes de carbone (par exemple l'ester benzylique, p-méthylbenzylique, diméthylbenzylique, méthoxybenzylique, nitrobenzylique, diphénylméthylique), un ester aromati- que ayant 6 à 12 atomes de carbone (par exemple l'ester phénylique, trichlorophénylique, ditsopropylphénylique), un ester silylique ayant 3 à 12 atomes de carbone (par exemple l'ester triméthylsilylique, diméthylméthoxysilyli- que), un ester stannylique ayant 3 à 12 atomes dé carbone (par exemple l'ester triméthylstannylique), un anhydride d'acide (c'est-à-dire un anhydride symétrique ou un anhy- dride non symétrique avec un acide minéral, par exemple l'acide carbonique, l'acide sulfurique, l'acide phospho- rique, l'acide sulfiniqueou un acide organique ayant 1 à 12 atomes de carbone en tant qu'acide carboxylique, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide valérique, l'acide benzolque, un acide sulfonique ayant 1 à 12 atomes de carbone, par exemple l'acide méthanesul- fonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfoni- que,l'acide mésitylènesulfonique ou analogues), ou une amide ayant un effet équivalent- Le sel de métal léger est un sel physiologique- ment acceptable du groupe carboxy avec un atome de métal léger appartenant du premier au troisième groupe, deu- xième à quatrième séries du tableau de classification périodique des éléments,par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium, Les esters pharmacologiques du composé (I) sont des produits antibactériens à administrer par voie orale ou parentérale, comprenant des esters alkyliques substi- tués sous forme d'ester l-alcanoyloxyalkylique, par exemple acétoxyméthylique, propionyloxyéthylique, piva- loyloxyméthylique; des esters alcoxy en C 3 à C formyl- oxyalkyliques, par exemple l'ester léthoxycarbonyloxy- éthylique; et l'ester 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol 4-4 n-4-yl- 4. méthylique; des esters aralkyliques et substitués ayant 7 à 15 atomes de carbone, par exemple l'ester phénacyli- que,l'ester phtalidylique et les esters aryliques substi- tués éventuellement ayant 6 & 12 atomes de carbone, par exemple l'ester phénylique, xylylique, indanylique. Les composés (-1 I) présentent des effets antibac- tériens par contact avec des bactéries Gram-positives et ou Gramnégatives Ils sont utiles comme inhibiteurs de la croissance de bactéries sur des êtres humains, des animaux, des plantes ou des denrées périssables ou comme additifs favorisant la croissance dans des matières alimentaires pour les êtres humains ou les animaux, Par exemple, ils sont utiles pour le traitement ou la prévention d'infec- tions chez les êtres humains, chez les animaux ou dans la volaille, provoquées par des bactéries Gram-positives sensibles, par exemple le Bacillus cereus, le Bacillus subtilis, le Corynebacterium diphtheriae, le Staphylococ- cus aureus, le Streptococcus pyrogenes, le Streptococcus pneumoniae, ou des enterococciou des bactéries Gram-né- gatives,par exemple l'Enterobacter cloacae, l'Escherichia coli, le Klebsiella pneumoniae, le Proteus mirabilis, le Proteus moganii, le Proteus rettgeri, le Proteus vulga- ris, la Salmonella paratyphi, le Salmonella typhi, le Seratia marsescens, le Shigella sonnei ou certaines bactéries anaérobies par example le Bacteroides fragilis. Les composés (I) sont aussi utiles comme matiè- res de départ pour synthétiser d'autres produits anti- bactériens. Les composés ( 1) sont utiles sous diverses for- mes de dose pour l'administration orale ou parentérale, individuellement ou avec d'autres substances co-agissantes Les compositions pharmaceutiques contiennent 0,01 à 99 % du composé (I) dissous,dispersé ou mis en suspension dans un support pharmaceutique solide ou liquide Ce sont des préparations solides,par exemple des tablettes, des pou- 2538391 * 5. dres, des sirops secs, des trochisques, des granulés, des capsules, des pilules, des suppositoires ou analogues; ou des préparations liquides par exemple des injections, des onguents, des dispersions, des produits d'inhala- -tion,des suspensions,des solutions, des' émulsions, des sirops, des élixirs ou analogues, Elles peuvent être parfumées ou colorées et les tablettes, les granules et les capsules peuvent être revêtues Elles peuvent être sous une forme de dose unitaire Les supports sont non nuisibles vis-à-vis du composé (I) et visr vis des malades, et comprennent, pour les solides, des liants, par exemple l'acacia, la car Doxyméthylcellulose, la géla- tine,le glucose, la polyvirnylpyrrolidone, l'alginate de sodium, le sorbitol, l'amidon, des sirops, la gomme adragante; des agents de masse, par exemple la bentonite, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, la gly- cine, le kaolin, le lactose, le sel, le sorbitol, l'ami- don, le sucre, le talc; des diluants, par exemple le carbonate de calcium, le kaolin, -le lactose, l'amidon, le saccharose; des produits de désintégration par exem- ple l'agar-agar, des carbonates, le laurylsulfate de sodium, l'amidon; des lubrifiants, par exemple l'acide borique, l'huile de cacao, le stéarate de magnésium, la praffine, le polyéthylèneglycol, la silice, le benzoate de sodium, l'acide stéariquele talc; ou des agents de mouillage; pour les solutions,des solvants par exemple l'eau,un tampon, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'oléate de méthyle; des agents émulsionnants par exem- ple l'acacia, la lécithine, le monooléate de sorbitan; des agents de mise en suspension, par exemple la carboxy- méthylcellulose, le glucose, la méthylcellulose, le sorbitol, le sirop de sucre, la gélatine, l'hydroxyéthyl- cellulose, la carboxyméthylcellulose, le stéarate d'alu- minium sous forme de gel, des graisses hydrogénées;des tampons; des agents de dispersion;ou des agents de solu- 2538391 ' 6. bilisation; ou à la fois pour les solides et les liqui- des,les produits de conservation, par exemple le p-hydro- xybenzoate de méthyle ou d'éthyle, l'acide sorbique; des produits antioxydants; des substances aromatiques; des analgésiques; des agents de coloration comestibles; des agents de stabilisation; des produits favorisant l'absorption, par exemple des mono ou di'alcanoates de glycérine, ou analogues. Les composés (I) sont stables et efficaces vis-à-vis des bactéries résistant à d'autres e-lacta- mes Ils ont de meilleures caractéristiques, par exemple une moindre réaction du genre Antabuse, une moindre absorp- tion, une moindre distribution, un moindre métabolisme, une moindre excrétion etc -que d'autres B-lactames, Or- dinairement, leurs doses sont de 10 g à 1 mg par voie topique ou 1 à 2 g par voie orale poiu les esters pharmaceuti- ques ou les acides libres, et O 02 à 5 g de sels de métaux légers ou d'esters pharmaceutiques par voie intraveineu- se ou intramusculaire quotidiennement pour la prévention ou le traitement d'infections bactériennes La dose et l'intervalle peuvent être modifiés selon le genre de bactérie et la gravité de la maladie. Les composés (I) sont produits par exemple com- me suit: 1) Amidation. Le composé (I) peut être produit en amidant l'amine suivante (II) ou son dérivé réactif avec un acide méthyl fluoré thioacétikq e (III) ou son dérivé réactif: OCH 3 S(IZS S t ou S RSCH CO On (III)'i (II) O OOR O R R ou son dérivé réactif 2538391 ' 7. Dans ces formules, R, R 1 et R, sont tels que définis ci-dessus. L'amine (II) peut être préparée par le procê- dé par exemple de la demande de brevet japonais publiée Kokai 56-32993 Le dérivé réactif de l'amine (I) a le groupe 7-amino activé par exemple par un groupe silyle (par exemple triméthylsilyle, méthoxydiméthylsilyle), stannyle (par exemple triméthylstannyle), alkylène (un reste d'énamine provenant par exemple d'acétone, d'acétylacétone, d'acétoacétate, d'acétoacétonitriie, d'acétoacétanilide, de cyclopentanedione, d'acétylbuta- nolide), alkylidène (par exemple l-chloroéthylidène, 1- chlorobenzylidène, l-méthoxyéthylidène, l-butoxyl-phé- noxyéthylidène, propylidène, benzylidène), ou acide (par exemple formantun-sel du groupe amino avec un acide miné- ral par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuri- que;un acide carboxylique, par exemple l'acide acétique, l'acide succinique; un acide sulfonique, par exemple l'acide méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesul- fonique);ou le groupe carboxy protégé tel qu'indiqué pré- cédemment. Les;acides méthyl fluor thioacétiqu E (III) sont produits en faisant réagir un halogénure de fluoromé- thyle, un alcoolate alcoolique et un thioglycolate, par exemple un ester alkylique ayant 1 à 8 atomes de carbone. Le dérivé réactif de l'acide (III), à préparer de manière classique, comprend un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, un ester réactif, une amide réactive un azo- thydrure ou analogues. Le procédé de l'acylation ci-dessus est le sui- vant: a) Acide libre (III) un à deux équivalents molaires de l'acide (III) sont mis à réagir avec l'amine (II) de préférence en présence de 1 à 2 équivalents molaires d'un réactif de condensation (une carbodiimide, par 2538391 ' exemple la N,N'-diéthylcarbodiimide, la N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide; un composé carbonylé par exemple le carbo- nyldiimidazole; un sel d'isoxazolinium; un composé acyla- mino par exemple la 2 éthoxy-1-lthoxycarbonyl-l,2-dihy- droquinoléine ou analogues) de préférence dans un sol- vant neutre,par exemple un hydrocarbure halogéné, un ni- trile, un éther, une amide ou un solvant semblable ou leur mélange. b) Anhydride d'acide Il comprend un anhydride symétri- que, un anhydride mixte (avec un acide minéral; par exem- ple l'acide phosphorique,l'acide sulfurique, un semi-es- ter carbonique;un acide alcanoîque ayant 1 à 5 atomes de carbone,un acide aralcanoique ayant 7 à 12 atomes de carbone,un acide sulfonique ayant 1 à 12 atomes de carbo- ne) et un anhydride intramoléculaire, par exemple le cé- tène, l'isocyanate De préférencel'amine (IE) ou son dé- rivé réactif est acylé avec 1 à 2 équivalents molaires de l'anhydride d'acide en présence de 1 à 2 équivalents mo- laires d'un produit de balayage d'acide (par exemple une base minérale, par exemple un oxyde, un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux; une base organique, par exemple une amine tertiaire ayant 3 à 12 atomes de carbone, une base aromatique ayant 4 à 12 atomes de carbone; un oxirane ayant 2 à 12 atomes de carbone, par exemple un oxyde d'alkylène, un oxyde d'aralkylène; ou analogues), de préférence dans un solvant neutre,par exemple un hydrocarbure-halogéné, un nitrile, un éther, une amide ou autre solvant semblable ou leur mélange. c) Halogénure d'acide C'est un chlorure, un bromure ou un iodure Un à deux équivalents molaires de cet halogénu- re d'acide sont de préférence mis à réagir avec l'amine (II) ou son dérivé réactif en présence de 1 à 10 équiva- lents molaires du produit de balayage d'acide de b) ci, dessus,dans un hydrocarbure halogéné, un nitrile, un éther, 9. une cétone, de l'eau, une dialkylamide ou autre sol- vant semblable ou leur mélange, d) Ester réactif il comprend un énolester ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple l'ester vinylique, l'ester isopropénylique; un ester axylique ayant 6 à 12 atomes de carbone,par exemple l'ester chlorophénylique, l'ester nitrophénylique; un ester hétérocyclique, par exemple un ester avec le 1-hydroxybenzotriazole; ou un ester avec l'hydroxylamine ou une diacylhydroxylamine et analogues, e) Amide réactive C'est une amide aromatique, par exemple une amide avec l'imidazole,le triazole, la 2-étho- xy-l,2-dihydroquinoléine, une diacylanilide; ou analogues. f) un composé formimino par exemple un NN-diméthylfor- mimino ester et g) d'autres dérivés réactifs. Les réactions d) à g) sont réalisées en trai- tant un équivalent molaire de l'amine (Il) ou de son dé- rivé réactif avec 1 équivalent ou plus du dérivé réactif de l'acide méthyl fluoré thioacétique (III) dans un sol- vant neutrepar exemple un hydrocarbure halogéné, un éther, une cétone, une amide, un ester, ou autre solvant semblable ou leur-mélange. 2) Introduction du groupe tétrazolylthio substitué Le composé recherché (I) ou son dérivé peut être produit en traitant un composé de l-déthial-oxacé- phem ayantun groupe 3-méthyle substitué par un groupe se séparant (IV) avec un thiol (V) ou son dérivé réactif. RSCE 2 C Ol Hi O:S St 7) (V) ( IV) R' I>)2 R COO Rz ou son dérivé réactif 2538391 ô 10. Dans ces formules Y est un groupe se séparant remplaçable par le composé thio Cv) et I, ei et R 2 sont comme définis ci-dessus. A titre d'illustration de Y, il y a un halogène, un groupe phosphoryloxy, un groupe alcanesulfonyloxy, un groupe dichloroacétoxy, un groupe trichloroacétoxy ou au- tres groupes acyloxy semblables. Les sels du composé (V) avec un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium, le magnésium, le cal- cium; ou une base organique par exemple la triéthylamine, sont des dérivés réactifs à titre d'illustration. Dans cette réaction, la matière de départ (IV) est mise en contact avec le composé de thiol (V), si on l'exige avec une basede préférence dans un solvant inerte; par exemple un hydrocarbure halogéné, un éther, une cétone, une amide ou autre solvant semblable. 3) Méthoxylation L'introduction à titre d'illustration du groupe 7 a-méthoxy dans l'acide 7 g-(méthyl fluoré thioacétamido) 3- tétrazolyl substitué-thiomêtbyll-déthia- lxa-3 céphem-4- carboxylique ou son dérivé est la suivante: a) on fait réagir le composé 7-hydrogéné avec un réactif de N-halogénation, par exemple l'hypochlorite de t-butyle; un méthylate de métal alcalin par exemple le méthylate de so- dium, le méthylate de potassium, et un réducteur dans du méthanol; b) on fait réagir le composé 7 g-hydrogèné avec l'hypochlo- rite de t-butyle et du méthanol-base dans un solvant, par exemple le tétrahydrofurane, contenant du phényllithium. 5) Suppression de la protection. i) Des suppression de la protection à titre d'illustra- tion pour le groupe carboxy protégé afin de donner le grou- pe carboxy libre correspondant sont comme suit, a) des esters, des amides et des anhydrides fortement réac- tifs sont hydrolysés avec de l'eau contenant un acide, 2538391,' 11. une base ou une solution tampon. h) des esters haloéthylique,benzylique, nitrobenzylique, méthylbenzylique, diméthylbenzylique, diphénylméthylique, triphénylméthylique et analogues donnent un acide li- bre par hydrogénation par exemple sur du platine, du pal- Ladium ou du nickel comme catalyseur; ou par réduction modérée avec us poids et un métal a faible valence, par exemple l'étain, le zinc, un sel de chromyle divalent; ou du dithionite de sodium. c) les esters benzylique, méthoxybenzylique, méthylbenzy- lique, diméthoxybenzylique, t-alkylique,tritylique, diaryl- méthylique, cyclopropylméthylique, sulfonyléthylique, cyclopropyléthylique et analogues fournissent l'acide libre par solvolyse avec un acide, par exemple un acide minéral, un acide de Lewis, un acide sulfonique, un acide carboxylique fort; si on l'exige en présence d'un produit de balayage de cation, par exemple l'anisol d) Les esters phénacylique, éthynylique, p-hydroxy-3,5- di-t-butylbenzyliques et des esters analogues donnent l'acide libre avec une base. ii) Des suppressions de protection à titre d'illustration d'un groupe de protection du groupe hydroxy donnant le grou- pe hydroxy libre correspondant sont comme suit a) des groupes de protection du type ester fortement réactifs par exemple haloalcanoyle sont retires avec une solution aqueuse de base. b) Un groupe de protection du type éther ou carbonate constitué de groupe alcoxycarhonyle, aralcoxycarbonyle, t-butyle, t-alkylsilyle et analogues peut être retiré avec un acide par exemple un acide minéral, un acide de Lewis, un acide carboxylique fort,entre -50 C et 50 C, de manière facultative en présence d'un produit de ba- layage de cation, c) Des groupes de protection du type éther constitués par un acétal, un énoléther, un groupe trialkylsilyle et 12. analogues sont retirés avec un acide, 6) Estérification Le groupe carboxy dans le composé (I) ou son dérivé réactif donne l'ester correspondant avec un al- cool ou son dérivé réactif Quand on l'estérifie avec un alcool, il exige un réactif de condensation comme ci- té pour 1) b) ci-dessus Un réactif modéré et fort est de préférence utilisé pour éviter des réactions secondai- res. Un dérivé réactif de l'alcool peut être un com- posé diazolque ou le chlorure, le bromure, l'iodure,le sulfonate ou analogues a utiliser avec un produit de ba- layage d'acide comme en 1) b) ci-dessus, Des dérivés carboxy réactifs comprennent des sels et des anhydrides mixtes avec un acide carbonique, un acide carboxylique, un acide sulfonique ou un acide minéral comprenant des acides halogénhydriques gazeux. Les estérifications peuvent être une de celles décrites par exemple dans l'ouvrage de J, F, W McOmie Ed, "Protective Groups in Organic Chemistry", p 183 ( 1973), Plenum Press, N Yo;So Patai Ed, "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" dans "The Chemistry of Functional Groups", p 505 ( 1969), Interscience Publ,, John Wiley & Sons, Ltd, Londres et dans divers brevets. 7) Formation de sel Le composé (I) ayant un groupe carboxy libre peut former un sel par traitement avec une base organique ou minérale La base peut être un hydroxyde ou un sel d'acide faible, par exemple un acide carboxylique faible, l'acide carbonique ou analogues, La séparation du sel à partir d'un solvant organique est préférable, car c'est une purification simultanée La lyophilisation ou la concentration d'une solution aqueuse neutre peut être utilisée pour l'isolement. Ces réactions se déroulent entre -50 C et 1000 C 2538391,' 13. pendant une période de 0,1 à 20 heures, de manière facul- tative dans un milieu sec ou agité, Le solvant réactionnel est un solvant choisi parmi des hydrocarbures par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène,le toluène, le xylène; des hydro- carbures halogénés, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloro- éthane, le trichloroéthane, le chlorobenzène; un éther par exemple l'éther diéthylique, l'éther de méthyle et * d'isobutyle, le dioxane,le tétrahydrofurane; une céto- ne, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cy- clohexanone, un ester par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle; un hydro- carbure nitré, par exemple le nitrométhane, le nitroben- zène; un nitrile, par exemple l'acétonitrile, le benzoni- trile; une amidepar exemple la formamide, l'acétamidç, la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthyl- phosphorotriamide; un sulfoxyde, par exemple le diméthyl- sulfoxyde; un acide carboxylique, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique; une ba- se organique; par exemple la diéthylamine, la triéthylami ne, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine; un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propa- nol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool benzylique; l'eau; l'ammoniac ou autre solvant industriel ou leur mélange. On obtient le produit en retirant les impure- tés, par exemple des matières de départ n'ayant pas réa- gi, des sous-produits, des solvants; par exemple par concentration, séchage, évaporation, extraction, filtra- tion, précipitation, lavage; et en purifiant par un trai- tement ordinaire par exemple adsorption, chromatographie, distillation, élution, lyophilisation, précipitation, cristallisation. Les composés (I) sont des produits antibactériens plus sûrs que les composés structuralement apparentés,Par 2538391 ' 14, exemple, ils ont moins d'effets secondaires, par exem- ple une activité du type disulfiram. Procédé expérimental: Le composé expérimental ( 1 g/kg chacun) a été administré à un groupe de 4 rats. Apres 18 heures, on a administré de l'éthanol ( 2 g/kg chacun) Encore après 1 heure les rats ont été soumis à l'autopsie, et l'activité d'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) du foie et le niveau d'acétaldéhyde (AC) dans le sang ont été déterminés. Activité du genre disulfiram / R F CH R =CH CHOH 2 R =H 2 2 R =H Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans les exemples, "volume" représente 1 mil- lilitre pour 1 gramme de béta-lactame de départ et "équivalent" représnte 1 équivalent molaire pour 1 équi- valent molaire du béta-lactame de départ Le produit est isolé de manière courante, si on l'exige après dilution avec un solvant, par exemple le dichlorométhane, réglage de p H, lavage avec de l'eau, séchage et concentration. Les constantes physicochimiques sont identiques à celles des échantillons produits par d'autres procédés Dans les exemples, AOM représente le groupe acêtoxyméthyle, Cbz représente le groupe carbobenzoxy, ECE représente le groupe éthoxycarbonyloxyéthyle,Ph représente le groupe phényle, POM représente le groupe pivaloyloxyméthyle, Tbz représente le groupe p-méthylcarbobenzoxy, et THP re- présente le groupe tétrahydropyran-2-yle Les constantes physiques sont indiquées dans les tableaux 1,1 à 2, Composé expérimen Activité d UALDH du Niveau d'AC du tal foie sang Contrôle 16416 + 0,88 unité 5,4 + 0,6 g/ml Composé (I) 13,81 + 1,20 3,5 + 0,9 Disulfiram 3,53 + 0,22 213,4 + 25, 6 2538391, 15. EX Eb 4 PLE i (Amidation) O CR 5 OCHE d H 2 1 Tti F 2 CHSCH CONH- -O- ( 2) COOR 2 LH 2 F 2 CESCH 2 COOH COOR 2 CH 2 1 R 20 CH 2 ( 1) R 3 = 2 Ph Clr 20 CQ-', R =C Hph 2 Dans une solutton d'ester diphénylmwéth ylique d'acide 75 -amino-7 & méthoxy-3 l J 1 '2-benzyloxycarbonyloxy- éthyl) -l H-tétrazol-5-yl J thiométhyl, 1-dé i Ma-1-oxa-3 c&- phem-4 carboxylique ( 2 millimoles-, IR(Nujol): 3340, 1785, 1758, 1720, 1632 cmi') dans du dieh Jorométh Ane ( 1 à 3 volumes) on ajoute de la pyridine ou de la collidine ( 1 à 2 équivalents) et-du chlorure de difluoromethylthio- acétyle ( 1,0 à 1,5 équivalent) à une temp érature entre -200 C et O C,' et le mélange est agité pendant une période de 0,2 à 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ou du dichiorométhane, lavé avec de la saumure ou de l'eau, et -une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché et évaporé sous pression réduite Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner de l'ester diphénylméthylique d'acide 7 -dîf luorométhylthioacétamido-7 O-méthoxy-3-f 11- ( 2-benzyloxycarbonyloxyéthyl) -l H tétrazol-5-yl lthiométhyl- 1-déthia-1-oxa- 3-céphem- 4-carboxylique Rendement 75 % ( 2) D'une manière semblable à ce qu'lon a indiqué ci-dessus, les composés suivants sont préparés â partir -de l'ester correspondant d'acide 70 amino- 7 c-méthoxy,3- 16. l 1 ( 2-hydroxy protégé éthyl)-l H-tétrazol,5-yllthiométhyl- 1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique: a) R 2 =t-C 4 H 9, R =t-C 4 H 9, b) R 2 =POM, R 3 =H, c) R =-CH 2 C 6 H 40 CH 3-P, R =Ph CH 20 CO 2 2 3 Ph H 00 d) R =-CH Ph 2, R =H, p f: 170 172 C. 2 3 e)R =-CH Ph 2, R 3 =C 1 i 2 CHCOQ-, 2 2 f) R =-CH Ph 2, R 3 =Ph CH 2 OCO-, 2 3 g) R =-CH Ph 2, R =p-CH 3 C H CH 2 OCO-, h) R =-CH Ph 2, R =tétrahydropyran-? 2-yle, 2 2 3 j) R =-CH Ph 2, R =Si(CH 3) 2 t-C 4 H 9, ( 3) Les mêmes produits peuvent être obtenus par acylation dans les conditions suivantes: I) Quand COOR 2 de l'amine ( 2) est le groupe carboxy, elle est dissoute dans une solution aqueuse ( 10 volumes) de bicarbonate de sodium ( 2,5 équivalents) et le chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) y est ajouté goutte à goutte Le mélange est maintenu à une température entre -5 C et 400 C pendant une période de 0,5 à 2 heures. 2) Quand le groupe COOR est le groupe carboxy, l'amine correspondante ( 2) est traitée avèc du chlorure de triméthylsilyle et de la triéthylamine ( 1,2 équiva- lent chacun) pour la silylation sur l'oxygène, et puis traitée avec de la pyridine ( 4 équivalents) et le chloru- re d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) à 30 C pen- dant une période de 30 minutes à 2 heures, et l'ester silylique obtenu est hydrolysé avec un acide, 3) Un mélange d'amine ( 2), de picoline ( 4 équivalents), de trichloroéthane, et du chlorure d'aci- de carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité à une température entre O C et -30 WC pendant une période de minutes à 3 heures. 4) Un mélange d'amine ( 2), de diméthylforma- mide ( 2 volumes), d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de 2538391. 17, triéthylamine ( 1,1 équivalent), du chlorure d'acide carboxylique ( 3) ( 1,2 équivalent) et de dichlorométhane ( 20 volumes) est agité à une température comprise entre O C et -30 C pendant une période de 30 minutes à 2 heu- res. ) Un mélange d'amine ( 2), de chloroforme ( 10 volumes), de diméthoxyéthane ( 10 volumes), de pyridi- ne ( 1,5 mole) et d'anhydride mixte de l'acide carboxylique ( 3) et de l'acide isobutoxyformique ( 1 à 2 équivalents) est agité à une température entre -5 et 100 C pendant une période de 30 minutes à 6 heures, 6) Un mélange d'amine ( 2), d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de 1,2-dichloroéthane ( 10 volumes)r de 4-méthylmorpholine ( 1,5 équivalent) et de l'anhydride symétrique d'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est chauffé au reflux pendant 10 minutes à 2 heures. 7) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 10 volumes), de pyridine ( 1,5 équivalent), d'anhydride mixte de l'acide carboxylique ( 3) et d'acide méthanesul- fonique ( 1,1 équivalent) est chauffé au refian entre O C et 35 C pendant une période de 1 à 3 heures, 8) Un mélange d'amine ( 2), de diméthylforma- mide ( 5 volumes), de diméthylaniline ( 1,3 équivalents) et du réactif de Vilsmeier préparé à partir d'acide carbo- xylique ( 3) et de diméthylformamide ( 1,1 équivalent) est agité à environ 25 C pendant une période de 1 à 5 heures. 9) Un mélange d'amine ( 2), d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de pyridine ( 1,5 équivalent) et de l'anhy- dride mixte de phosphate acide de diéthyle et de l'acide carboxylique ( 3) est agité entre O OC et 10 C pendant une période de 1 à 5 heures ) Un mélange d'amine ( 2), d'acétate d'éthy- le ( 7 volumes), de dichlorométhane ( 10 volumes), de pyri- dine ( 2 équivalents) et de l'anhydride mixte de l'acide carboxylique ( 3) et de l'acide dichlorophosphorique ( 1,1 2538391:' 18. équivalent) est agité pendant une période de 1 à 3 heures à une température entre O OC et 30 C. 11) Un mélange d'amine ( 2), de lutidine ( 1,5 équivalent), de dichlorométhane ( 10 volumes) et de l'anhy- dride mixte de l'acide carboxylique ( 3) et de la dimé- thylamide de l'acide monochlorophosphorique est agité pendant 1 à 4 heures entre O C et 30 C. 12) Un mélange d'amine ( 2), de carbonyldiimida- zole ( 1,1 équivalent), de tétrahydrofurane ( 10 volumes), de diméthylacétamide ( 5 volumes), et de l'acide carboxy- lique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pendant une période de 1 à 5 heures entre O O C et 35 C. 13) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 10 volumes), de diméthylformamide ( 5 volumes), de NN- dicyclohexylcarbodilmide ( 1,1 équivalent), de picoline ( 1,2 équivalent), et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est chauffé au reflux pendant 5 heures, 14) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane, ( 10 volumes),de 2-éthoxy-l-éthoxycarbonyl-1,2-dihydroqui- noléine ( 1,1 équivalent), de NN'-dicyclohexylcarbodiimide ( 1,1 équivalent), de pyridine ( 1,5 équivalent), et de l Iacide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pen- dant une période de 1 à 6 heures à une température entre 0 C et 35 C. 15) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 30 volumes), de chlorure cyanurique ( 1,1 équivalent), de pyridine ( 4 équivalents) et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pendant une période de 30 mi- nutes à 2 heures entre -30 WC et 20 C. 16) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 3 volumes), d'oxychlorure de phosphore ( 1,1 équivalent), de pyridine ( 1,5 équivalent), et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pendant 20 minutes à 2 heures entre -10 C et O C. 17) L'amine ( 2) est traitée avec du chlorure de 2538391 r 19. triméthylsilyle pour obtenir le composé N-triméthylsily- lique correspondant et celui-ci est traité avec de l'oxychlorure de phosphore ( 1,5 équivalent), l'acide carboxylique ( 3) ( 1,2 équivalent) et de la pyridine ( 4 équivalents) dans du dichlorométhane ( 5 volumes) pendant minutes à 2 heures entre O OC et la température ambian- te. 18) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 8 volumes), de chlorure de thionyle ( 1,5 équivalent), de pyridine ( 2,5 équivalents), et de l'acide carboxyli- que ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité entre 1 à 5 heures à une température entre -30 et O e C. 19) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 20 volumes), de l-hydroxybenzotriazole ( 2,1 équivalents), de N,N'dicyclohexylcarbodiimide ( 2,5 équivalents), et de l'acide carboxylique ( 3) ( 2 équivalents) est agité entre O C et 20 C pendant 1 à 15 heures, ) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane, ( 5 volumes), d'anhydride trifluoroacétique ( 1,5 équiva- lent), de pyridine ( 3 équivalents), et d'acide carboxy- lique ( 3) ( 1,5 équivalent) est agité pendant une période de 3 heures entre O C et 50 C. 21) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhal ne ( 10 volumes), du bromure de phosphate'acide de dieu thyle ( 1,2 équivalent) de 4-méthylmorpholine ( 2,5 équi- valents) et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,2 équivalent) est agité pendant une période de 1 à 3 heures à une température entre O C et 30 C. 22) Un mélange d'amine ( 2), d'acétate d'éthyle ( 10 volumes), de disulfure de di-2-pyridyle ( 1,1 équiva- lent), de triphénylphosphine ( 1,1 équivalent) et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité- pendant une période de 5 heures entre 10 et 50 C, 23) Un mélange d'amine ( 2), de dich lorométhane ( 3 volumes), de trichlorure de 1,3,5-tripyridiniumtriazi- 2538391 ' 20. ne ( 4 équivalents) et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pendant une période de 1 à 5 heu- res à une température entre -10 et 10 C. 24) Un mélange d'amine ( 2), de tétrachlorure de carbone ( 30 volumes), de 4 'méthylmorpholine ( 1,5 équi- valent), de trisdiéthylaminophosphine ( 1,1 équivalent) et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est maintenu entre 20 et 10 C pendant 2 heures. ) Un mélange d'amine ( 2), de dioxane ( 10 vo- lumes), de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 2 équivalents) et de phtalimide de-l'acide carboxylique ( 3) ( 2 équiva- lents) est agité pendant une période de 2 à 8 heures à une température entre 10 et 500 C. 26) Un mélange d'amine ( 2), de méthylisobutyl- cétone ( 10 volumes) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 1,5 équivalent), et de la succinimide de l'acide carboxyli- que ( 3) ( 1,5 équivalent) est agité pendant une période de 2 à 9 heures entre O et 40 C O 27) Un mélange d'amine ( 2), de dichlorométhane ( 20 volumes), de pyridine ( 3 équivalents), de N,N'-di- cyclohexylcarbodiimide ( 3 équivalents) et d'ester 1-oxy- benzotriazolylique de l'acide carboxylique ( 3) ( 3 équiva" lents) est agité pendant une période de 5 à 10 heures à une température entre 10 et 50 Cr 28) Un mélange d'amine ( 2), de chloroforme ( 3 volumes), de toluène ( 1 volume), de picoline ( 2 équiva- lents), de chlorure d'oxalyle ( 1 équivalent), et de l'acide carboxylique ( 3) ( 1,1 équivalent) est agité pen- dant une période de 10 minutes à 2 heures à une tempéra- ture entre -50 sc et 10 Co EXEMPLE 2 (Introduction de groupe thio hétérôcyclique) 9 CH 3 OC 3 F CHSCH COIIH 1 ' F 2 CHSCH 2 CONH Nô -N CH CH 2 COO Rz 2 u CR'OCH 2 -R'0 CH 2 21. ()( 3 2 ( 1 R=I, R m-CR Ph 2) A une solution d'ester diphény 11 méthyl Lque d 'acide 7 e -dif luorométhy-ltht volumes) on ajoute une solution de 1-( 2-'hydroxyéthyl)-l H- tétrazol-5-ylthiolate de sodïum ( 1 à 2 équivalents) dans la N,Ndiméthylforïnamide ou du méthanol ( 1 à 2 volumes) et le mélange est agité à une température entre -10 W 1 et 5001 C pendant une période de 20 minutes à 5 heu- res Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché etconcentré à-sec soue vide, Le rés Uidu est recrîstalli- sé dans l'acétate d'éthyle Pour donner l'ester diphényl- méthylique d'acide 7 -difluoromêthylthioacétamido, 7 oa - méthoxy-3 Vi- ( 2-hydroxyéthyl) - i 1 i tétrazol % 5 S-y'l Jthiom&, thyl1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique, Rendement à 95 % la réaction du bromure de tétrabutylammonium ( 0,1 équïva- lent), de 1-( 2-hydroxyéthyl),5 tétrazol$e-5-ylthitol ( 1,1 équivalent), de soude ( 1,1 équivalent) et d'ester diphé-. nylméthylique d acide 75 -difluorométhylthioacétamido- 7 a-méthoxy-3-chlorométhyl-1-déthia-1-oxa-3-céphem-4,carbo-= xylique dans du dichlorométhane donne le même produit. Rendement z 70 à 84 % D'une manière semblable à ce qu'on a indiqué cidessus, les composés suivants sont produits à partir de l 'ester constitué de 7 e-difluorométhylthioacétamido- 7 a=-Méthoxy-3-chlorométhyl-1-déthia-1-o Xca'3 c éplhem'4 '- carboxylate correspondant et du sel correspondant de sodium du 11 =( 2hydtoxy protégé par R 3 éthyl)-l W-tétrazol= -ylthiol a) R 2 =t-C H, R 3 t-C H 9 2 4 13 = b) R =_CH Ph 2, R;=tétrahydropyran-2-yle, c)2 = R 3 =C 1201 C 0-, 3 c)R =CH Ph 2, 2538391, 22. d) R 2 =-CR{Ph, R 3 =Ph CH OCO-, e) =CH 2 c 6 H 4 OCH 3-P R p-CH 3 C 6 H 4 CH 20 CQ -', f) R 2 =-CH 2 C C 13, R 3 =Hi. Les matières de départ utilisées ici,' c'est-e -dire les esters d'acide 79-difluorométhylthioacétami- do-7 g Y -méthoxy-3-chlorométhyl-%l déthia-1-oxa'3-céphem- 4-carboxylique, peuvent être produites comme suit CH ou NjT-O F 2 CHSCH 2 CONH 2 H C Oe R 2 COOR 2 A une solution d'ester d'acide 7 -a-min Qo-7 cy- inéthox-y-3 ooéhll-éhnl-,x éhm 4 croy lique dans du dichiorométhane ( 5 à 10 volumes), on ajou- te de la pyridine ou de la picoline ( 2 à 10 équivalents) et du chlorure de difluorométhylthioacétyle ( 1 ài 1,5 équivalent), et le mélange est agité sous de Il azote pendant une période de 10 minutes à 2 heures à une tem- pérature entre -30 WC et IOOC Le mélange est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et concentré sous vide Le résidu est l'ester cor, respondant d 'acide 7 f-difluorométhylthioacétamido-7 a-mé- thoxv 3-chlorométhy 1 1-déthia l-oxa= 3 c éphem, 4-carboxyli- que Rendement:50 à 93 -2538391 23. EXEMPLE 3 (Suppression de la protection) OCH N C S I COOR 2 CH 2 CE 2 OR 3 OCH ? 3 P 2 CESCH 2 CONE N-f O CH 25-W N COOH 42 CH 2 ou ( 1) Suppression de la protection de groupes carboxy et hydroxy (a) (R 2 =-CH Ph 2, R 3 =H): Dans une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 7 e-difluorom thylthloacétamido-7 améthoxy,3 l 11 ( 2-hydroxyéthyl),l H-tétrazol-5-yllthiométhyll-déthia, l-oxa-3-céphem4-carboxylique ( 1 équivalent) dans du dichlorométhane ( 5 volumes) on ajoute de l'anisol (O à 10 équivalents) et du tétrachlorure de titane ou du chlorure d'aluminium ( 1 à 5 équivalents), et le mélange est agité pendant une période de 30 minutes à 6 heures à une température entre -45 WC et 100 C, Le mélange réaction- nel est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séché, et concentré sous vide La partie acide est 24. rassemblée et cristallisée dans de l'acétate d'éthyle, de l'acétone -dichlorométhane ou du méthanol éther pour donnerl' acide 7 e-diftuorométhylthioacétamido-7 q -méthoxy- 3-l 1-( 2-hydroxyéthyl)-l H-tétrazol-5-yll thiométhyl-l-dé- thia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique Rendement: 95 %. 2 3 (b) (R =-CH Ph 2, R =H) A la place du chlorure d'aluminium de (a) précé- dent, on utilise de l'acide trifluoroacétique ( O f 3 à 3 poids) pour donner le même composé avec un rendement presque quantitatif. (c) En remplaçant du dichlorométhane ( 2 à 5 poids) et du tétrachlorure de titane ou du chlorure d'aluminium par du dichlorométhane nitrométhane ( 5 à 1 i 1), sous forme de mélange ( 12 poids) et du chlorure d'étain respectivement, la réaction de ce qu'on a indiqué ci-dessus (a ou b) est répétée pour obtenir le même produit avec un rendement de 85 à 98 %. (d) Dans la même condition qu'en (a) à (c) ci-dessus, les mêmes composés sont produits à partir des composés ayant la structure partielle suivante. 2 3 i) R =-CH Ph 2, R =Ph CH 20 CO 2 3 ii) R =-CH 2 C 6 H 40 CH 3-p, R =p CH 3 C 6 H 4 Ct 20 C 0- iii) R =t-C 4 H 9, R 3 =t-C 4 Hf 9 2 3 * iv) R =-CH Ph 2, R =tétrahydropyran-^ 2 yle v) R =-CH Ph 2, R =-Si(CH 3)2 t-C 4 H 9, ( 4) Enlèvement du groupe tétrahydropyranyle OCH o' 3 F 2 CHS CH 2 CONH N-N O-N i CH 2 S ï y OOCH Ph 2 CH 2 CH 2 Otétrahydropyran-2-yle HC 1 OCI 3HC 1 PF 2 c Hs CH 2 C ONI:' N"N- CH 3 OH COOCH Ph 2 CH 2 CH 2 O c.o 2 2538391 j , A, unesolution d'ester diph énylmnéthylique d'aci- de 70 -dif luorométh ylthioacétamido- 7 amméthoxy,3-4 l, trahydropyr An 2-yloxy) éth yl) -l Ii-tétrazo 1-5 -yllthiomé - thyl-1-déthïa-l,-oxa,3-céphexr-4 -carboxylîque ( 2 millîmo, les) dans du méthanol ( 2 ml) on ajoute de l'acide chlo- rhydrique i N ( 0,1 ml) et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant une période de i à 2 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et concentré, Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétone et de benzène pour donner un ester diphénylméthylique identique au pro- duit de l'exemple 2 (l), ( 5) Enlèvement du groupe dichloz'oacétyle CH F CESCII COII% F l CHC-N A 2 éCone IL 2 A ue s Ju Po d'Ete C 2 dip Hénléhyiu 2 dai de %df loroéthlthoa 2 tmd" 7 éhxr(i chloroacétoxyéthy OCR, îoxa 3-céhem 4 rcab Cx Ei CE ( 4 EI milnols dan d 253839 1, 26, l'acétone ( 10 ml) on ajoute une solution aqueuse i N de bi- carbonate de sodium ( 1 ml) et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes Le mélange réactionnel est neu- tralisé avec de l'acide acétique et concentré pour reti- rer l'acétone, Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner un ester diphénylméthylique iden- tique au produit de l'exemple 2 ( 1) Rendement: 76 %, EXEMPLE 4 (Formation de sel) 2 OC F 2 c HSCN CO o X O __ fu S Lel de sodium ODE 9 CCE ON ( 1) A une solution d Dacide 7 e dfluorométhylthioacétamiî do-7 a-méthoxy3-l 1-( 2-hydroxyethyl)-l=H-tétrazo 115-yll thiométhyl-l-déthial-oxa 3 céphem 4-carboxylique ( 2 mil- limoles) dans de l'acétate d'éthyle on ajoute une solu tion 3 M de 2-éthylhexanoate de potassium ( 1 à 1 15 équi- valent) dans du méthanol, et le mélange est agité pendant une demi-hèure Le mélange réactionnel est concentré sous vide Le résidu est agité dans l'éther pour donner le sel de potassium correspondant, Rendement: 81 % ( 2) L'acide carboxylique de départ de ( 1) ci-dessus ( 1 équivalent) est dissous dans une solution aqueuse 1 M de bicarbonate de sodium ( 1 équivalent) et lyophilisé de ma- nière classique Ce sel est administré sous forme intra- veineuse comme injection dans l'eau ou sous forme ora- le comme suspension dans du monooctanoate de glycérine à 2538391 4 27, une dose quotidienne de 2 g pour traitèr une infection provoquée-par le Staphy J ococcus ègureus sensible. CIM; Escheri Lch ia coli= EXEMPILE' 5 (Ester pharmaceutiquement acceptable) OCE F 2 CHSCE:0 N N-N CF CH 2 st Y COK CH 2 CH 2 OH J* 5 OCH 3 FCHSCH CONH COPOCH 2 C-0 flooétyt octmdo 71 méhx,rl( 2-hydroxyéthyl) - 11 I-tétrazol-5-yl Jimty 11 éhi-oa, 3 cpem-,c boxylique (i millimole) dans de la N,N-diméthylformamiîde ( 2 à 5 poids) on ajoute du pivalate d'jodométhyle ( 1 à 2 équivalents) en refroidissant par de la glace,, et le mélange est agité pendant 'un quart d'1 heure à 2 Heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthy- le,lavé avec une solution-aq ueuse glacée de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous vide Le résidu est 28. recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner de l'es- ter pivaloyloxyméthylique d'acide 7-difluorométhylthio- acétamido-7 a-méthoxy-,3- l 1-( 2 hydroxyéthyl) -l H tétrazol- -yllthiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4 carboxylique, Rendement: 67 %. ( 2) En remplaçant le sel de potassium par le sel de son dium correspondant, la réaction de ( 1) ci-dessus est ré- pétée pour fournir le même produit, Rendement: 72 %, ( 3) En remplaçant le pivalate d'iodométhyle par de l'acétate d'iodométhyle ou de l'êthoxyformiate d'iodoéthy- le, la réaction de ( 1) ci-dessus est répétée pour four- nir l'ester acétoxyméthylique correspondant ou l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique correspondant (isomères po% laire et non polaire). ( 4) De-manière semblable à ( 1) ci-dessus, le bromure de phtalidyle est mis à réagir sur le sel de potassium de l'acide carboxylique pour fournir deux,stéréoisomères sur le groupe ester de l'ester phtalidylique correspondant (isomères polaire et non polaire)o ( 5) Du 5-indanol et du chlorure de méthanesulfonyle sont mis à réagir sur de l'acide carboxylique en présence de pyridine à -10 C pendant 90 minutes dans du dichloromé- thane pour obtenir l'ester indanylique correspondant, ( 6) De l'ester pivaloyloxyméthylique de ( 1) ( 250 mg), de l'amidon de ma Zs ( 150 mg) et du stearate de magnésium ( 5 mg) sont mélangés, granulés et remplis dans une capsu- le de gélatine Une à trois de ces capsules sont adminis- trées par voie orale trois fois par jour à un maiade in- fecté par du Staphylococcus aureus sensible pour trai- ter l'infection, ( 7) De manière semblable, l'ester acétoxyméthylique ou l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de ( 3) ci-dessus est encapsulé et administré oralement pour traiter la même infection. 2538391; 22, EXE Ms PLE G FCESCE co L-H" N-N 2 2 COOCH Ph 2 CH 2 CH 2 C O CO 9 Ph C 3 F 2 CHSCHCCONH 1 L- -O HSJN 3 COOCH Ph 2 CH 2 CH 2 COOCE 2 Ph A une solm Uton d'eàter cdiphénylméthylique d'acide 7 ca-difluorométhylthioacétamidlo 3- 1-2 'benzyloxy - carbonyloxyéthyl -'l H-tétrazol 5-5 yll tfrïométhy-1-l-déthian- 1-oxa-3 -céphem-4-carboxylique ( 5 g) dans d 3 u dichloromré,- thane ( 10 mwl) on ajoute de la pyridine ( 1,1 équivalent) et du chlore ( 2 équivalents) en refroidissant -par de la glace Une solution de méthylate de lithium ( 3 équiva lents) dans du méthanol est ajoutée au mélange refroidi à -50 WC et la solution mélangée est laissée au repos pen-. dant 2 heures Le mélan'e réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique, lavé Avec de l'eau, séché, et concentré sous vide pour fournir de l'ester diphénylmré-. thyligue d'acide 7 -difluorométhylthiîoacétamido,7 co thoxy-3 l 1 EXEPLE 7 (Protec tion 9 CH, F 2 CHS CH 2 CONHf O N 25 t COOCPH Ph 2 CH 2 CH 2 Ob O OCE F 2 CHSCH 2 C O LNHC 50 T COOCH Ph 2 l H 2 CH 2 OR', ) d'acide 73-di-fluorométhylthioacétamido-7 a-méthoxy,3 l 1- équivalent) Le mélange est agité à O WC pendant 6 heu- res et à 250 C pendant 3 heures Le traitex Tent ordinaire du -mélange réactionnel donne l'ester diphénylméthylique d'acide 7 e-dif luorométhyltliioacêtamido-7 o,-'métlhoxy,-341-( 2 benzyloxycarbonyloxyét-hyl) -Jl H-tétrazol=-5,y 1 lthiométhy 1-1 '-déthia1- oxa-3-céphem--4 carboxylique, Rendement: 95 %, Le produit est le même que celui de l'exemple 1 ( 2), f), 2) (R 3 = t-butyldimuéthylsïlylîe) 31, A une solution d'ester diphénylméthylique d'aci- de 7 C fluorométhylthioacétamido- 7 a-%méthoxy- 3 4 l, ( 2- hydroxyéthyl) -l H-tétr Azol,-5-yl Jthiomnéthy J,-J- déthia J-1 oxa-3-céph em-4-carboxy 1 Iîque dans de la N,N-d Iméthylforma- mide ( 3 volumes) refroidie à O O C on ajoute de la 4-méthy 1 l, morpholine ( 1,4 équivalent) et du chlorure de t-butyldimé- thylsilyle ( 1,4-équivalent) Le mélange est agité à 00 C pendant i heure et demie, dilué avec de la sauniure et ex- trait à l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de la saumure, séché sur du sulfate de magnésium, et concentré pour donner une matière huileuse Elle est purifiée par -chromatographie sur du gel de silice pour donner l'ester diphénylméthylique d'acide 1 ' 7 edïfluoroniéthylthi oacétamîdo- zol-5-yll thiométhyl-1- déthie-1-oxa-3-c éplem- 4-carboxyli- que Rendement: 95 % Ce produit est identique à celui de l'exemple 1 De manière semblable, les produits a)àA j) de l'exemple 1 ( 2) peuvent être préparés d'une manière clas- sique dans la tecbnique EXEIMPLE 8 (R =; 2-hydroxypropyle) P 3 OCE. H 2 Il Nf 4 $ O NH 2 JU P 2 CIISCH CO UtÈN 2 2 12 I no HCH 3 F 2 CHSC 92 COOH)HOCE ( 1) Amidation En remplaçant l,'ester' diphénylniéthylique d'acide 7 S-amino-,7 c-méthoxy-3 ll=( 2-hydroxyéthyl),-l H 'tétrazol,5- 32. yll thiométhyl-1-l-thia- 11-oxa-3-céphemn-,41-carboxylique par l'ester diphény 3 iméthylique d'acicde 7 e-amnino-70 a -mnétho- xy -3 l 1 ( 2-'I hydroxypropyl) -l H'rtétrazol= 5-yl jthioxnéthyl-1- déthia-1-oxa-3--céphem-4 cerboxylique, il'exemwple 1 ( 2) est répété pour fournir l'ester diphénylméthylique d'acide -difluorométhylthioacétamido-7 a-ni,éthoxy-,3 l 1 ( 2-hydro- céphem-4-carboxylique. L'amine ( 2) est traitée avec l'acide carboxyli- la que ( 3) de chaîne latérale o son c Trïvé réactif dans les conditions de l'exenple 1, ( 3), 1) à 28) pour donner un produit de l'exemple 8 ( 1). ( 2) Introduction du groupe S hétérocyclïque 9 CH 3 CE 2 CC 2 CN F 2 CCHSC 02 eyro COL r 4 CODCE Ph 2 COOCH Ph 2 în 2 Cncn En reiwplaçant le sel de sodium de 11-I 2-hydroxy- éthyl)-l H-tétrazol-5-ylthiol par le sel de sodium de 1- ( 2-hydroxypropyl) -l H-tétrazol-5-ylthiol, l'exemple 2 ( 1) est répété pour donner un produit identique à celui de l'exemple 8 (l). 2538391 j 33. ( 3) Désestérification OCR F 2 CESCH 2 CO" N-JI CI, COOCH Ph 2 CH 2 CH(ON)CH 3 OCR P CHSCH 2 COIIH O 1 2 r -q-N ' OL IT Ii 2 s Lti H c He CH(OH)C Ib En remp Iaqnt l'ester diphénylméthylique dnacide -difluorométhylthloacétamïdo-7 a- -,méthoxy-3-l 1-(hydroxy- éthyl)-l H-tétrazol-5-yllthiométhyll-t-dôthia-1-oxa-3-cé- phem-4-carboxylique par l'ester diphénylméthylique d'acide 7 difluorométhylthïoacétamîdo-7 a-métho-,? y 3-lI, ( 2-hydroxypropyl) IH-têtrazol-5-,yllthiométhyl-1- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylîque, l'exemple 3, ( 1) (a) est répété pour donner 11 acïde 7 e--difluorométhylthio- acétamido-7 a-méthoxy-3-l 1-( 2-hydroxypropyl)-l H-t 6 trazol- 5-yllthiométhyl- ldéthial-ox A" 3 -céphem" 4-carbqxylique, 2538391; 34, 4) (Formiation de sel et ester pivaloyloxymétliylique) OCH F 2 CH Sc H 2 Coli I 1 O=N COOH CH 2 CH(OH)CH 3 0 CR P 2 CESCH 2 CONH O O CH 2-I COOPOI 4 CH CH En remp 1 a,çpt I'Acdde 7 e'd Lfluorométhylth:Locao&, yllIthiométhy 11 déthia-1-oxa- 3-céphem 4-'carb oxylique par il'acide 7 -dif 11 uorométh ylthioacétamido- 7 a -xéthoxy'3 l 1 ',-( 2- hydroxypropyl) -l Ii-tétrazol 5-yl tiomty 1 dthal oxa-3-céphem-4carboxcylique, l'exem'ple 4 est répété pour donner le sel de potassium d'acide 7 e-4 difluorométliylthio- acétamido-7 c L-mnéthoxy-3 l 1 -y 1 l Utiioxnéthyl-l-déthia-l-oxca-3-céphem-4-carboxylique, et ce produit estz est érifié par le procédé de l'exemple 5 pour fournir l'ester pivaloyloxymwéthylique correspon- dant. I 1 wm ttrm) xiiu = (,Cmm)ul ed au Mil -exuoqleo Kxo-lXzulq-lXq-49 tu-6 m zqm SC 1160 a Issu: Jour 0 gra gz 6 Li loocc *OOLI & LLI ZCO Zn 6 j 31, a i a 13-a ú-a "à b-4 ce s t (ai: J-Ci)TO Ifs 1 (He lui) v 4 'emz -'Z'Ha -S=-P il) úsac (Hz es), Lfi'e P Ils) e CRú 1 8) 00 f? (O a) ")ú 04 L "(ar "S)LO Ig 4 caz ds)csjt, lcqz #Zn 9 =L, I) CE's, es) ul z- , 1 (Hz JZH 9 =r 11;) CE j raz * 9691 118 ELT "ZGLT 906 EE a (JIMU 01:9,r 'IL 89,1 199 a 1005,ú E si a (lml) OB 91 JOUT JOGLT Io BLI: 110 "ú a S 1 -1 il-vai EIV& L 6 ú 9 úS-Z z a c WID -Mm. S% x-I Ir 'MSM-ei O CIC& -1 Ri WCECIP cm RMN (CDC 19) len. i À 2538391. 36. TABLEAU 1-2 P O 170 172 'C. L. î 0 % -C'oh Ca% Cti Ph 2 Ci Ph 2 C Eph 2 H C 32 clico- phoe 2 ocl> -'epl_CF 20 CO_ TEP S'(%)2 t-C 4 H L 780 P 17 Z 3 A 3 (s, 1 (so, IW,,; 2 Pj) IF) 89 (t, &= 50-Lzze 10 f. 07 7 ? 75 (-n, 11 H) -P-f 134 1 '36 'DC - 2 JP 30 Csu 3 H) r 3 j 53 Csé 50,7 - 7 _ 07 (se 2 P.) 4 23 8 ( 8, 41 * i 4 > 5 S, 2-u) ,5; 02 1 FJ 7 îO 3 7 y 63 (m, 15 bl Ot IO (si 3 h-) à, 0117 (se 3 BI r oila fz-V 9 H) ', 3,,53 (s, 5 W p 3 90 ct', iws 05 zzi, 2 FJ,, 4 r O 5 fkr 38 (m, Ami 2 H), 5,,03 (se 'IW, 6 j 90 (se IE) i Grg O (ts J= 56 4 È 7 r 10, '7 î 2 P -7 r 6 (mi llpj 3375, 1785, 1746,r 1703 g, 162,11 j 1391. 3375 o, 1746 P 1630 y 1262 o 3400,r 1705. 3365 r 1720# 1624 y 1390# 1123,r 87 1 17 a, 1 1708 e i 1398, i i 1078 i i 1785, _ i 1784, 1700,r 1600. 1250 r 1066. il Il F 2 cmcp comi Sr ccoet aie 2 cpe 1 1 à 9 r M (rmimm car X OL-1 (ai: os) à (Br ozil OE & îm Lc t, Os) ggjú (-qc OS) úsac "CHI JZ Hsq=r 1100 LT Il 95 LI -,Lçez: e(Hú es) TZ"r (HE&S) ET (Hl J js-) LC '(Hz âzqç,t,=-r emm v IITSLT oz S) t C-4 E S) os 1 E (t I 6 J S) ?,Z 1 '106 a Izscc' 96. CRI 'Im 6 o L 8 ez 119 =ú S d(Hi Ils)golse(Hz 1,S)i 9 je )çú v em Ilzug::c Ilme e,raz ezcgr * 00,Lx (Hz "s) 95 & E os) '108 a is"ú Q(ac 9 S)E Tlz #06 Lr icon a NOV L 6 ú 9 ú Z cjm e 10 ta= S 1 9 úIr DS-r Jj c: HOÈ É -,l avalwel ILú OL-CE el =) àwm i= Cf-EDM)UI ta Zx 01 i- i G 9 fat jz-qq 90.1 S j (Hz dg) 09 ep O (Es Ic caz 6 9 'l E -1 (ê-C sn S, E Sfi: ôec, S JL JMS-08) raz #-,-a ais J DE îtr' ru,-fú ( 1: ro Ccoosemî-lDM) cas em O 18 9 3 L(OE '10) -42 e, 95 =r il moll à car osnols G)09 ti, 8 (Hg om) S,( LJE raz es) Es'r (aú &.?:OLT îçg Ll: lî:6 LI: 1005 ?,G- *s Ola "GCLZ ç 6 Ll: e,18 CE Q 00 LI: eq ELT t,6 Lr 205 EC (a.:i Tplod gaeuiosi) x ma (a.T 1-e-LOCI uou oxeuiobi) (navelod a IQUIOSI) H G,lXPT Ie 4 qa si Li si t' l flvauúlvj. tm'fîom ea= 1 Zm- NZ O fi-'r 9 F-t:Zo:mwj C: Mo 1 L 6 ú 8 úSZ 2538391 J 39. TàBLEAU 1-5 PPM -J 1,30 (te J 7 5 Hz# 3 pit lto-O(dî J= 6 Ez# 3 PJ, 3153 ( 9 g 3 H) g 3 î 6 D (se 2 H) 3, 9 4;,5 (m, 800, 4763 (s,, 20, 5 ? 06 (sf lm,, 6 p 83 é, 6;r-U Mg# 7,r 53 179 2 3 Cri-# 2 H) 2 7-50 3 3 153 Cs ë, SE) j, 4 02 (La. y î 12 (s 113), 6 91 (ta 7 'j=l'; 6 Fze 1 H) 6 ? 95-7 3 m, 3 pi e 7 63 (se' IF). (c Dfoc,13) 3 11 Cs, 3 H), ,D Y 42 (sr 2 ii) e 3 y 7 l (tî J=S, S Ez,, 2 FJ 3 r 8 -4 (p, H) 4,46 (s, M 4120 (S, is) 6 9 G(tf # 774 814 (rip SU) (I' omêre 'non pôlairè) indan yl E 3395# 179-Ot 1760,r 1702. 34000 17900, 1731,î 1700. 4-carboxy E miàlànqe dl om:) i 9 IRCOEM cni Pl M-Y CDCI 22 cbz 334 C# 1785 y P 11215 114 es'Ic. clmh 1758 e 1720,r 3 13 (la s,, 2 W j, 3 7 44 (S,? 3 FJ 4 y 22 (sf 20) 4 ? 49 (s, 4 PJ 4163 (se 2 W a 4,r 89 Cse 10 05 Est, q) 6 83 Cs, lm 7,îl 7 3410 o 3340: 135 138 ï 5-C aph 2 -'bz 1790# 1754, 2 ? 17 La Sî 2 H),? 2, ; 31 (s: 3 H), 3;F 5 r, (Sr 310 1721 (Nujol) 4,2 îs,, 4 P)r 4 r 41 (s, 4 ID"? 4 6-, u Vkr 4 84 (SI 1017 5 05 (s, 211),6 92 Ég MD 7 1 Y 7 05 7 7 (m p 14 W 40. TABLEAU 1-6 Amines de départ 41. TABLEAU 2 (R = 2oxypropylei N Oj R 2 -f I PCR 24 H H 1762, 1680#, 1605 (llujol). MOI IX 3380 f3130,, 26 C Wi 1 E 70185 1715 e, 1703. 27 OE Ph 2 211 %oco 3498,7 3282 e, - ___________ 1673, 1626 *La présente invention n'est pas limnitée aux exemn-" pies, de réalisation qui viennent d'être'décriÀ's, elle est au contraire'l usc eptible de mnodifications et de variantes qui. apparaîtront à l"homme de 1 l'art. 2538391 i 42. REVENDICATIONS 1 A titre de produit industriel nouveau, dé- rivé d'acide 75-(méthyl fluoré thio)acétamido-7 acméthoxy- 3-l 1-( 2-hydroxyalkyl)-l Hf-tétrazol-5 yllthiométhyl"l- déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante: OCH RSCB 2 CONS en 0 OR Ri o R est FCH 2 ou P 2 CH; R est un groupe 2-hydroxyalkyle éventuellement proté- gé; et R est l'hydrogène, un atome de métal léger, ou un groupe de protection du groupe carboxy O 2 Composé selon la revendication 1, caracté risé en ce que R est le groupe difluorométhyle. 3 Composé selon la revendication 1, caracté- i risé en ce que R 1 est le groupe hydroxyéthy-le ou 2- hydroxypropyle. 4 Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que R 1 est le groupe 2-hydroxyéthyle protégé par le groupe benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, t-butyle, t-butyldiméthylsilyle, dichloroacétyle, p- méthylbenzyloxycarbonyle ou tétrahydropyran'-2-yle, Composé selon la revendication 1, caracté- risé en cecque R est l'hydrogène, le sodium, le potas- sium, le calcium, le groupe acétoxyméthyle, diph énylmé- Il D 43. thyle, ou l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, indanyle, p-mé- thoxyb enzyle, phtalidyle, ou pivaloyloxyméthyle, 6 v Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que R est le groupe difluorométhylthio, R 1 est le groupe hydroxyéthyle et R est l'hydrogène; R est le groupe difluorométhylthio, R 1 est le groupe hydroxy- éthyle, et R est le sodium; R est le groupe difluoro Q 1 2 méthylthio, R est le groupe hydroxyéthyle et R est le groupe acétoxyméthyle; R est le groupe difluorométhylthio, R 1 est le groupe hydroxyéthyle et R 2 est le groupe l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle; R est le groupe difluoromé- thylthio, R 1 est le groupe hydroxyéthyle, et R 2 est le groupe indanyle; R est le groupe difluorométhylthio, R est le groupe hydroxyéthyle et R est le groupe phta- lidyle; R est le groupe difluorométhylthio, R 1 est le groupe hydroxyéthyle, et R est le groupe pivaloyloxy- méthyle; R est le groupe difluorométhylthio, R 1 est le groupe hydroxypropyle, et R 2 est l'hydrogène; R est le groupe difluorométhylthio, R est le groupe hydroxypropy- le et R est le sodium; ou R est le groupe difluoromé- thylthio, R est le groupe hydroxypropyle, et R 2 est le groupe pivaloyloxyméthyle. 7 Procédé de préparation d'un composé indi- qué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste à amider un dérivé d'acide 7-amino-7 Qcméthoxy-3- l-( 2-hydroxyalkyl)-l H-tétrazol-5,yllthiométhylldé, thia-l-oxa-3-céphem4-carboxylique représenté par la formule suivante: OCH 3 9 c j E 2 N_ O N -N si R O C 00 R 2 2538391 j 44. 1 2 (o R et R sont comme définis dansla revendication 1) ou son dérivé réactif, avec un acide (méthyl fluoré thio) acétique représenté par la formule suivante: RSCH 2 COOH (o R est comme défini dans la revendication 1) ou son dérivé réactif. 8 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à substituer un dérivé d'acide 7 e(méthyl fluoré thio) acétamido-7 a-méthoxy-3-halométhyl-l-déthia 4 l-oxa-3,céphem- 4-carboxylique représenté par la formule suivante; OCH 3 RSCH 2 CONH 2 X oo R 2- (o R et R sont comme détfinis dans la revendication 1 et Hal est un halogène) par le 11 ( 2-hydroxyalkyl) l H- tétrazol-5-ylthiol représenté par la formule suivante: HSS 31 1 21 (o R est comme défini dans la revendication 1) ou son dérivé réactif. 9 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à méthoxyler un dérivé d'acide 7 -(méthyl fluoré) thioacé- 3 tamido-3-l 1-( 2-hydroxyalkyl)- l Htétrazol-5-ylllthiométhyl 2538391 J 45. 1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante RSCH 2 CONH L Of - COOR 2 RI i 2 (o R, R et P 2 sont comme définis dans la revendication 1) avec un réactif de N-halogénation, un produit de ba- layage d'acide halogénhydrique gazeux et du méthano Il successivement. Procédé de préparation d'un sel indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à neutraliser un dérivé d'acide 7 f(méthyl fluoré thio) acétamido-7 a-méthoxy-3 ll-( 2-oxyalkyl)-l HI-têtrazol-5- yllthiométhyl-l-déthial-oxa-3-céphem,-4 carboxylique représenté par la formule suivante; O Cs 3 RSCH 2 CONN z 8 XN- e c H 2 s COOH RH (o R et R sont cone définis dans la revendication 1) ou son dérivé réactif avec une base. 11 Procédé de préparation d'un acide carboxy- lique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à désestérifier un ester d'acide 7 '-(méthyl fluo- 2538391 J ré thio> acétamido-7 c- méthoxy-3-11-( 2-hydroxyalkyl) -1 H- tétra zol-5-yll thiométhyl-1 i-dé thia-1 l-oxa- 3 céphem-4 car- boxylique représenté par la formule suivante: RSCH 2 CONH 9 O CH I COR ' RI (o R et R 2 en ce selon i et R sont coirme déf inis dans la revendication 1,1 est un groupe de formation -d Iester), 12 -Composition antibactériennecaractêrisée qu'elle comiprend une quantité efficace du composé la revendication 1 et un support classique,