FR 2537434 A1 19840615 FR 8220819 A 19821209 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques utilisables pour le traite ment de l'hypertension. Il existe différonts typss d'hypertensin et on connaît de nombreuses substances actives pour le traitement de l'hypertension; toutefois, toutes ces substances donnent des résultats limités. En poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'en associant un agent salidiurétique, un agent p-bloqueur et un agent anti-hypertensif exerçant une dilatation des vaisseaux périphériques, on obtient un bon effet anti-hypertensif. L'invention concerne plus partioulièrement une composition pharmaceutique contenant, comme principes actifs: a) la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydropyrido [4,3-clpyridazine (désigné ci-après par endralazine) b) un agent salidiurétique, et c) le 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole (désigné ci-apres par pindolol). Par composition pharmaceutique, on entend l'association des principes actifs a), b) et c) administres simultanément ou séparément. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles; on peut ajouter éventuellement des excipients appropriés. On peut par exemple mélanger les substances a), b) et c). Etant donné que la durée d'activité de l'endralazine est plus courte que celle du pindolol, il est préférable de formuler l'endralazine sous une forme retard, par exemple dans une matrice de cire. L'endralazine étant sensible a l'humidité, il convient d'utiliser des tachniques où l'ou opère à l'abri de l'humidité et excipients choisis parmi le lactose, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloidale, le talc et, de préférence, le sulfate de calcium, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium.Ces excipients ainsi que d'autres habituellement utilisés, par exemple des diluants, des supports, des agents de granulation, des agents de désintégration, des liants, des lubrifiants, des colorants et des sta- bilisants, peuvent être mélangés aux principes actifs b) et c). LBinvention comprend également un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus, procédé selon lequel on transforme les principes actifs a), b) et c) en une formulation, le principe a) pouvant être formulé de manière à entre libérée plus lentement par les sucs gastro-intestinaux que le principe actif c) Les compositions pharmaceutiques se trouvent de préférence sous une forme solide, par exemple sous forme de granulés, de pastilles, de capsules, de dragées ou de comprimés.En particulier, elles se présentent sous forme de doses unitaires, de préférence sous forme de comprimés recouverts d'une couche externe. La noyau de ces comprimés contient l'endralazine et permet la libération de ce principe actif avec effet retard. La couche externe desdits comprimés contient les substances actives b) et c)O De ce fait, les principes actifs b) et c) - sont libérés dans le tractus gastro-intestinal avant le principe actif a). L'invention comprend par ailleurs une formulation pharmaceutique conditionnée contenant les principes actifs a), b) et c) tels que décrits ci-dessus, l'un au moins de ces principes actifs étant conditionné séparé- ment,et destinée à une administration simultanée. Ce conditionnement contient avantageusement les instructions pour l'administration simultanée de quantités prXala- blement déterminées des substances actives a), b) et c). D'une manière générale, on peut utiliser comme principe actif b) un agent salidiurétique quelconque. Comme exemples de salidiurétiques appropriés, on peut citer: le 2-aminométhyl-4-tert. -butyl-6-iodophénol, le bendro- fluméthiazide, le benzothiazide, le bumétanide, le chlorothiazide, la chlorothalidone, le clopamide, le cyclothiazide, l'acide éthacrynique, le furosémide, l'hydrobenzothiazide, l'hydrochlorothiazide, le trifluorométhylhydrothiazide, le méthylclothiazide, la méto- lazone, le polythiazide, la quinéthazone, l'acide tidni- lique ou l'hydrotrichlorothiazide. Les agents salidiurétiques particulidrementappro- pries sont l'hydrochlorothiazide, le clopamide et la métolazone. Les salidiurétiques ne provoquant que des pertes en potassium relativement faibles, notamment le clopamide, sont particulièrement préférés. Le terme "clopamide" désigne le N-[cis-2,6-dimethylZl-pipéridyl]-3-sulfamoyl- 4-chlorobenzamide. Les principes actifs peuvent se trouver sous forme libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide maléique. Dans les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion, l'endralazine se présente avantageusement sous forme de méthanesulfonate et le pindolol et l'agent salidiurétique sous forme de bases libres. Les principes actifs a), b) ou c), administrés sous forme de sels ont la même activité que les bases libres correspondantesZoutes les quantités de principes actifs a), b) et c) indiqués dans la présente description se réfèrent au composé 8 l'état libre, sauf mention contraire. I1 en est de même pour les rapports pondéraux. L'action antihypertensive exercée par les nouvelles compositions pharmaceutiques (les principes actifs a), b) et c) étant administrés simultanément ou séparément) a été mise en évidence par des essais cliniques. On administre, pendant plusieurs semaines, a 56 sujets atteint d'hypertension grave a modérée, une dose quotidienne de 2,5 a 20 mg d'endralazine, de 5 mg de clopamide et de 10 mg de pindolol. Les substances actives sont administrées une ou deux fois par jours généralement à la même heure du jour. On mesure la pression sanguine deux fois par jour et on constate que celle-ci revient a un niveau normal. Grâce a cette propriété, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilises en thérapeutique comme agents antihypertensifs, pour le traitement de l'hypertension 'modérée a grave, en particulier dans les cas où le traitement avec des agents p-bloqueurs et/ou salidiurétiques ssest avéré insuffisant. Les effets exercés par les nouvelles compositions sont supérieurs a ceux de chaque principe actif a), p b) et c). Les nouvelles compositions sont bien tolérées par un grand nombre de sujets hypertendus et n'exercent pas d'effets secondaires significatifs. Les doses quotidiennes des principes actifs a), b) et c) a administrer pour le traitement de l'hyper tension dépendent, bien entendu de l'agent salidiurétique utilisé, du mode d'administration et du degré de la maladie. D'une manière générale, la dose quotidienne totale du principe actif a) est comprise entre environ 5 et environ 40 mg, de préférence entre environ 5 et 20 mg. La dose quotidienne du principe actif b) est généralement comprise entre environ 20 et 100% de la dose quotidienne indiquée pour son emploi comme diurétique dans le traitement des oedèmes. Dans le cas du clopamide, la dose quotidienne préférée est généralement comprise entre environ 5 et environ 10 mg. La dose quotidienne du principe actif c) est généralement comprise entre environ 10 et environ 20 mg. On administre avantageusement les principes actifs a), b) et c) sous forme de doses unitaires a raison de 2, 3 ou 4 fois par jour, contenant par exemple 5 ou 10 mg du principe actif a) ou, de préférence, une dose unique contenant par exemple 10 ou 20 mg du prin- cipe actif a) Le rapport pondéral du principe actif a) aux substances actives b) et c) est compris entre environ 1:30:2 et environ 1:0,01:0,5. Le rapprt pondéral dépend de l'agent salidiurétique b) utilisé.Dans le cas de l'hydrochlorothiazide, le rapport pondéral approprié des principss actifs a), b) et c) est compris entre environ 1:20:2 et environ 1:2,5:0,5 . Pour le clopamide et la métolazone, le rapport pondéral approprié des principes actifs a) , b) et e) est compris entre environ 1:2:2 et environ 1:0,25:0,5. Les rapports pondéraux préféréz dans le cas du clopamide zont compris entre 1:1:2 et 1:0,5:1, en particulie de l'ordre de 1:0,5:1, 1:1: eu 1:1:2. Lorsqu'on met en jeu un principe actif b) autre que le clopamide, la métolazone on l'hydrochloro- thiazideR les rapports pondéraux appropriés peuvent être déterminés par comparaison de l'activité du salidiuré- tique donné a celle du clopamide, de la métolazone ou de l'hydrochlorothiazide. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Comprimés On prépare, selon les méthodes habituelles, des comprimés ayant la composition suivante: Endralazine (sous forme de methane- sulfonate) 13,5 mg (= 10 mg base) Clopamide (à l'état de base libre) 10 mg Pindolol (a l'état de base libre) 10 mg Lactose 68,5 mg Amidon de maïs 40 mg Silice collotdale 0,5 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg Pour un comprime pesant 153,5 mg On mélange les trois principes actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon de maïs. Apres avoir tamisé le mélange, on le pétrit avec une solution de polyviylpyrrolidone dans l'alcool On tamise a nouveau ce mélange, on le sèche puls on écrase les granulée séchés.On ajoute ensuite le reste du Amidon de mals, le talc et le stéaxate de magnésium et on presse ce mélange pour en faire des comprimés. Ces comprimés peuvent entre administrés par voie orale pour le traitement de l'hypertension modérée à grave, a raison dgun ou de deux comprimés par jour Exemple 2 Comprimés à effet retard On pr6pare, selon les médthodes habituelles, des comprimés ayant la composition suivante:: Noyau Endralazine (sous forme de méthanesulfonate) 13,6 mg Huile de ricin hydrogénée 65,9 mg Paraffine 8,0 mg Amidon de mals 11,5 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg Couche externe Clopamide (à l'état de base libre) 5,0 mg Pindolol (7 l'état de base libre) 10,0 mg Cellulose microcristalline 172,5 mg Amidon de mals modifié (Sta-Rx 1500 Staley Co., Decatur, Ill., USA) Silice colloldale 0,4 mg Stéarate de magnésium 1,1 mg 210,0 mg Pour un comprimé pesant au total 310,0 mg Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement de l'hypertension modérée ou grave a raison d'un comprimé par jour. Exemple 3 Dans les formulations des exemples 1 et 2, on peut remplacer le clopamide par le même poids de métolazone (à l'état de base libre). Exemple 4 Dans les formulations des exemples 1 et 2, on peut remplacer le clopamide par de l'hydrochlorothia- zide (à l'état de base libre) dans les proportions suivantes: 100 mg au lieu de 10 mg dans l'exemple 1, et 50 mg au lieu de 5 mg dans l'exemple 2. REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique d'endra- lazine sous forme retard, caractérisée en ce que l'endralazine est dans une matrice de cire. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice est constituée d'huile de ricin hydrogénée et de paraffine. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la matrice de cire contient des excipients choisis parmi le lactose, la polyvinyl-pyrrolidone, la silice colloïdale, le talc, l'amidon de malus et le stéarate de magnésium. 4.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient l'endralazine sous forme de méthanesulfonate. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caracterisée-en ce qu'elle contient, pour 100 mg de composition, 13,6 mg de méthanesulfonate d'endralazine, 65,9 mg d'huile de ricin hydrogénée, 8,0 mg de paraffine, 11,5 mg d'amidon de mais et 1,0 mg de stéarate de magnésium.