FR 2543957 A1 19841012 FR 8321138 A 19831230 L'invention concerne un nouveau procédé de fabrication de l'ester 1- éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D-(-)-a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique de formule I: CH CO -NH-CH- NH 2 t O-N CH-COO CH-0 COOC 2 H 5 CH 3 L'invention concerne en outre: le nouveau composé carbonate d'ac-bromodiéthyle, utilisé avantageusement dans le procédé selon l'invention pour préparer la bacampicilline de formule I, et que l'on peut d'une manière générale utiliser avantageusement pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines; de nouveaux procédés pour la préparation du carbonate d 'a-bromodiéthyle; de nouveaux intermédiaires de la préparation du carbonate d'a- bromodiéthyle; l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle dans la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6- aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et des céphalosporines; des perfectionnements au procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-amino- pénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines. La substance I selon l'invention est un ester de 1 l'ampicilline, qui présente une grande importance du point de vue thérapeutique, car il est bien absorbé quand il est administré par voie orale et conduit à un taux sanguin de 2-543957 l'ampicilline beaucoup plus élevé que l'ampicilline elle- méme. Cet ester est isolé sous la forme d'un chlorhydrate, et il est connu sous le nom de chlorhydrate de bacampi- cilline. Compte tenu des procédés de l'état actuel de la techni- que (cf le brevet belge N 772 723), on peut synthétiser par les deux procédés suivants le chlorhydrate de bacam- picilline: A) Réaction du benzylpénicillinate de potassium sur le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans des solvants organiques ou dans une solution aqueuse de dioxanne à 70 % en présence de bicarbonate de sodium On soumet l'ester 1-éthoxy- carbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline obtenue à la réaction consistant à enlever la chaîne phénylacétique par l'intermédiaire de l'iminochlorure-iminoéther pour obtenir l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-amino- pénicillanique, lequel est isolé sous la forme du chlorhy- drate. On obtient le composé de formule I par condensation ultérieure de ce dernier composé avec la D-(-)-a-phényl- glycine. B) Réaction d'estérification de l'acide 6-(D)-(-)-a- azido-a-phénylacétamido)-pénicillanique avec le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans un solvant polaire. On obtient ensuite le composé de formule I par hydro- génation catalytique de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-azido-a-phénylacétamido)pénicillan 4 que. -" Comme on le voit, ces procédés sont plutôt complexes, car ils mettent en jeu de nombreuses matières premières et des réactions de longue durée. L'invention a essentiellement pour but de créer un procédé de préparation du principe actif mentionné ci-dessus, procédé qui soit plus simple à mettre en oeuvre et qui soit industriellement plus avantageux L'invention a aussi pour but de créer un procédé de préparation de la bacampicilline, en partant d'ampicilline, ce procédé étant grandement simpli- fié par rapport à 1 'état actuel de la technique, tout en obtenant une pureté élevée du produit recherché. L'invention a aussi pour but de créer le nouveau composé carbonate d'abromodiéthyle, de nouveaux procédés pour sa préparation; de nouveaux intermédiaires de la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle; l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer l'ester étho- xycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique et des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline; et des perfectionnements apportés au procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6- aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines. On utilise avantageusement le carbonate d'a-bromo- diéthyle en tant que réactif dans ces procédés d'estérifica- tion L'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle conduit à un rendement particulièrement élevé et à une haute pureté des produits finis tels que la bacampicilline. L'invention concerne à cet effet un procédé de prépa- ration de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-aminoa-phénylacétamido)pénicillanique, ayant la formule suivante: A'N CH 3 CH CO-NH-CH-CCH c- NH 2 I 3 CH 3 procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consis- tant: a) à faire réagir l'ampicilline,de préférence sous la forme d'un sel d'un métal alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide acétoacétique pour former l'énamine ayant la formule suivante: 4 2543957 C 0,/,CH CO NH CH CH / c CH 3 (II) -I I \ CH 3 CO N CH COOX R 12 c- R -C O R 3 R o R représente un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, ou un groupe aralkyle; R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non- substitué, ou un groupe aralkyle; R 3 représente un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe aralkyle, un groupe alcoxy à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe amino; et X est un métal alcalin, un métal alcalino- terreux ou une hase organique b) à falze reagir iintermédiaire obtenu sur du carbo- nate d'a-bromo-diéthyle, ayant la formule suivante 2 Br- CH-0COOC H (III) R 22 CH 3 pour former l'ester correspondant, ayant la formule sui- vante: S CH CH-CO-NH-CH CH C 3 (I 1 1 i " CH 3 HCO N,, CH COO CH-0 O-COOC 2 H 5 Il CO CH 3 \C 4 e R o R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que cidessus; et c) à effectuer une hydrolyse en milieu acide pour obtenir le composé de formule (I). La réaction d'estérification entre les composés II et III peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un catalyseur d'estérification. La présence d'un catalyseur, à ce stade, diminue considérablement les temps de réaction et conduit à des rendements élevés en le produit, avec une pureté plus élevée. Dans ce but, on peut utiliser en tant que catalyseurs les substances suivantes: sels de l'ammonium quaternaire, par exemple le bromure de tétrabutylammonium, les bromures ou iodures de métaux alcalins, et les éthers cycliques. Le catalyseur peut être utilisé en une quantité com- prise entre 0,005-0,10 mole par mole du composé III, et des quantités équimolaires avec le composé III Dans une forme de réalisation préférée, on utilise de 0,01 à 0,10 mole de bromure de tétrabutylammonium par mole du composé. III. Une forme de réalisation du procédé décrit ci-dessus de préparation de la bacampicilline consiste à faire réagir un composé de formule II sur un composé de formule Z-CH-0-C 00 C 2 H CY) 1 CH 3 o Z est Cl ou I, forme de réalisation caractérisée en ce que le procédé est mis en oeuvre en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur tel que mentionné ci-dessus Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de 0,005 à 0,10 mole par mole du composé V. On peut citer à titre d'exemples des radicaux R 1, R 2 et R 3: alkyle: CH 3, C 2 H 5, n-C 3 H 7, i-C 3 H 7, n-C 4 H 9 alcoxy (R 3 seulement): OCH 3, OC 2 H 5, OCH 2 CH 2 CH 3, OCH(CH 3)2, O(CH 2)3 CH 3 aryle: aryle substitué: phényle substitué par un halogène tel que Cl et Br aryloxy: _ O _ aralkyle: CH 2 Le radical X est choisi parmi les groupes connus dans la technique, par exemple: métal alcalin: Na, K métaux alcalino-terreux: Ca, Mg base organique: bases organiques connues dans la synthèse des pénicillines, par exemple les groupes ammonium tertiaire, la triéthylamine, l'éthylpipéridine et la méthylmorpholine. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, le groupe qui protège le groupe amino de l'ampicilline est un groupe 1-méthoxy-carbonylpropényle-2, ou un groupe 1-éthoxy-carbonyl-propényle-2, dont l'intermédiaire préféré est le sel de sodium ou de potassium, respectivement de l'acide N-( 1 l-méthoxy-carbonyl-propényl-2) pénicillanique et l'acide N-( 1-éthoxy-carbonypropényl)-2)pénicillanique selon la formule II (R 1 = méthyle, R 2 méthyle, R 3 = méthoxy ou éthoxy, X = Na ou K). L'intermédiaire IV est stable en milieu neutre ou alcalin, tandis que, en milieu acide, il estpossible d'enle- ver simplement, rapidement et sélectivement le groupe pro- tégeant le groupe amino. On peut choisir le groupe protégeant le groupe amino de l'ampicilline par exemple à partir des radicaux mention- nés dans le brevet britannique N 991 586, ou parmi d'autres radicaux connus dans la technique. Le composé III, le carbonate d'a-bromodiéthyle, qui est un nouveau composé et qui, en tant que tel, entre dans le cadre de l'invention, peut être préparé par réaction du carbonate d'a-chlorodiéthyle correspondant sur du bromure de sodium, comme il est présenté à titre d'illustration dans l'Exemple 1 ci-après. Plus particulièrement, le procédé selon une forme de réalisation préférée de l'invention comprend les étapes consistant: à transformer l'ampicilline trihydratée dans un solvant polaire, par exemple la N,Ndiméthylformamide, en l'un de ses sels, par exemple de potassium, et à former ensuite l'énamine correspondante (II) par une réaction sur un dérivé de l'acide acétoacétique, par exemple l'acéto- acétate de méthyle; à ajouter un catalyseur d'estérification, de pré- férence le bromure de tétrabutylammonium; à ajouter du carbonate d'abromodiéthyle au mélange réactionnel pour former l'ester 1éthoxycarbonyloxyéthylique de l'ampicilline sous la forme de l'énamine (IV); à hydrolyser le groupe protecteur avec du H Cl dilué dans un solvant organique, par exemple de l'acétate de n-butyle/eau; à récupérer le chlorhydrate de bacampicilline par saturation en phase aqueuse, par exemple avec du chlorure de sodium, et à l'extraire à l'aide d'un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle à concentrer la solution sous faible pression dans de l'acétate de n-butyle pour cristalliser le produit avec une pureté élevée, ce produit étant ensuite isolé par filtration. Parmi les principaux avantages du procédé selon l'invention, le plus important réside dans le fait qu'il est maintenant possible d'obtenir du chlorhydrate de bacam- picilline pour ainsi dire en une seule opération, et avec une pureté élevée. En effet, les impuretés présentes dans le produit obte- nu par le procédé selon l'invention sont négligeables par rapport à celles que l'on a avec les procédés connus de l'état actuel de la technique. Un autre avantage tout aussi important réside dans le fait que l'ampicilline trihydratée est utilisée en tant que matière de départ, qui est un antibiotique connu que l'on peut facilement obtenir sous une forme pure et à faible coût. On peut facilement préparer l'intermédiaire (II), comme il est décrit par exemple dans le brevet britannique N 991 586, avec un rendement supérieur à 95 %, en faisant réagir de l'ampicilline trihydratée sur de l'acétoacétate de méthyle ou d'éthyle, à 10 à 50 % de plus que le rapport stoechiométrique, en présence d'une base organique ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium. L'intermédiaire (II) peut être isolé et ajouté à la réaction d'estérification sous forme solide Ou bien encore, sans isoler l'intermédiaire (II), on peut réaliser la réaction d'estérification dans le même solvant que celui dans lequel a été effectuée la réaction destinée à former l'énamine (II). La réaction conduisant à la formation de l'énamine d'ampicilline (II) se déroule dans un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diméthyl- formamide, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde, le té trahydrofuranne ou le dioxanne. Pour terminer la réaction, il suffit de laisser les composants du mélange en contact à une température comprise entre O et 60 C, de préférence entre 20 et 30 C pendant 2 à 8 heures, de preférence pendant 3 heures. Le composé II peut être préparé par acylation de l'acide 6aminopénicillanique avec-un dérivé énamine de la phénylglycine correspondant à la formation du composé II, lequel peut ensuite être directement estérifié et converti en bacampicilline avec isolement du composé II. La réaction d'estérification, apres l'addition du carbonate d'a-bromodi 6thyle au mélange, a lieu à une tempé- rature comprise entre 15 et 80 C, de préférence entre 45 et 55 C, pendant un temps compris entre 1 et 24 heures, de préférence entre 5 et 10 heures. La réaction d'lestérification se déroule avantageusement dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou l'acétone, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange de solvants organiques On peut utiliser aussi un solvant organique con- tenant de l'eau Il est souhaitable d'utiliser un catalyseur d'estérification quand le solvant servant à la réaction d'estérification est l'acétone. Dans les conditions les plus simples et les plus appropriées à une application industrielle, l'énamine estérifiée (IV) est isolée par dilution du mélange réac- tionnel avec de l'eau, puis extraction par un solvant approprié nonmiscible à l'eau, par exemple l'acétate de n-butyle. On agite la phase acétate avec une solution diluée ( 0,2-0,3 N) de H Cl jusqu'à hydrolyse complète du groupe protecteur, ce qui exige, aux températures ordinaires, un temps de contact de 2 à 8 heures, de préférence de 4 à 5 heures. Par addition de chlorure de sodium, le composé (I) se sépare de la phase aqueuse sous forme du chlorhydrate, lequel est extrait par un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle. Si on concentre la-phase organique sous faible pression à une température de 40 C jusqu'à ce qu'il reste un faible volume, il se produit une cristallisation du produit selon la formule (I). Le produit cristallin est isolé par filtration, lavage et séchage sous vide. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après: Exemple 1 Préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle acetone Na Br + ClCH-0 COOC 2 H 5 Br-CH-0 C 00 CH 5 +Na Cl I I- CH 3 CH 3 On a fait réagir pendant 2-3 heures à la température ambiante ( 20-25 C) 102,9 g de bromure de sodium dans 600 ml d'acétone sur 152,6 g de carbonate d'a-chlorodiéthyle On a ensuite concentré le mélange sous vide à basse température (maximum 35 C) jusqu'à obtention d'une masse semisolide On a ensuite partagé le mélange réactionnel avec du H 20 et de l'oxyde d'éthyle La phase aqueuse a été séparée puis extraite à deux reprises avec 400 ml d'éther. On a lavé les phases organiques combinées contenant le carbonate d'abromodiéthyle avec 800 ml de H 20, 1000 ml d'une solution aqueuse à 1 % de métabisulfite de sodium, 1000 ml d'une solution saturée de Na Clo. On a séché la phase organique sur du sulfate de Mg puis on l'a concentrée sous vide à faible température (maximum 35 C) pour obtenir le produit de l'intitulé ( 60 %) sous la forme d'un liquide qui, au départ, était incolore ou légèrement jaune-brun. Il a été utilisé directement dans l'étape d'estérifi- cation de l'Exemple 2 ci-après. Exemple 2 On a mis en suspension 25,08 g ( 0, 181 mole) de carbo B nate de potassium anhydre finement broyé dans 200 ml de N,N-diméthylacétamide, et on ajoute 32,4 ml ( 0,3 mole) d'acétoacétate de méthyle et 60,4 g ( 0,15 mole) d'ampi- cilline trihydratée. Le mélange est maintenu sous agitation rapide pendant heures à 20-25 C Au bout de cette période, on ajoute 46,1 g ( 0,234 mole) de carbonate de bromodiéthyle, 6 g ( 0,02 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 100 ml de N,N-diméthylacétamide. On chauffe sous agitation pendant 10 heures à 40-42 C; la masse réactionnelle est versée dans un mélange formé de 1200 ml d'eau et 400 ml d'acétate de n-butyle. On recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec une autre portion de 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 100 ml d'eau On. ajoute 150 ml de H Cl N et 370 ml d'eau à la phase organique, laquelle est soumise à-une agitation continue pendant 4 heures à 22-23 C. On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 100 ml d'eau. Les phases aqueuses, après recombinasion, sont portées à p H 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na 2 CO 3, puis on ajoute du charbon décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat aqueux 300 mi d'acétate de n-butyle et 80 g de chlorure de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate de n-butyle. Les phases acétate de n-butyle après recombinaison sont concentrées sous faible pression à 4 D C jusqu'à un volume d'environ 300 ml On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à + 5 C. Le produit est filtré, lavé par 100 ml d'acétate de n-butyle et 100 ml d'acétate d'éthyle avant d'âtre séché sous vide à 40 C pendant 24 heures. Rendement: 54,2 g ( 72 %) de l'ester 1-éthoxycarbonyl- oxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique, PF 160-162 C avec décomposition, et pré- sentant des caractéristiques conformes à l'échantillon de chlorhydrate authentique. Exemple 3 On ajoute 36,4 g ( 0,075 mole) de N-( 1-mé thoxycarbonyl- propényl-2)-6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido)pénicillate de potassium à une solution de 17,8 g ( 0,116 mole) de carbonate d'a-chlorodiéthyle et 3 g ( 0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium dans 150 ml de N,N-diméthylformamide. Sous agitation, la température est élevée à 45 C et main- tenue à 45-50 C pendant 5 heures. Quand le chauffage est terminé, on verse le mélange réactionnel sur un mélange constitué de 300 ml d'une solu- tion aqueuse à 14 % de chlorure de sodium et de 600 ml d'acétate de n-butyle On agite ie mélange pendant 10 minu- tes puis on sépare la phase organique, et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle Les phases organiques, après recombinaison et deux lavages avec 75 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium, sont concentrées sous faible pression jusqu'à obtention d'une huile. L'huile est mélangée à 200 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'eau, et on porte la solution obtenue (p H 4,8) à p H 1,5 sous agitation, en ajoutant en tout 12 ml de H Cl 6 N sur une période de 1 heure. Après avoir laissé la solution reposer pendant encore une heure à la température ambiante, on chasse le tétra- hydrofuranne sous faible pression à 40 C, on ajoute 150 ml d'acétate de n-butyle à la phase aqueuse restante ( 150 ml) puis on ajoute 15 g de chlorure de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle. On concentre les phases organiques, après recombinai- son, sous vide à 40 C jusqu'à un volume de 120 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à 5 C. On le filtre, on le lave avec 50 ml d'acétate de n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de-le sécher sous vide à 40 C. On obtient 25,2 g: ( 66,9 %) du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D)-(-)-a-amino- a-phénylacétamido)pénicillanique, PF 160-162 C. Résultats analytiques: Titre: 97,82 %. Pouvoir rotatoire: + 166,3 (c= 1, Et OH 950). p H: 4,05 (solution aqueuse à 2 %). Teneur en humidité: 0,82 %. Solvants résiduels: acétate d'éthyle 0,45; acétate de n-butyle 0,98 %. Les spectres IR et RMN sont normaux. Ampicilline résiduelle: 0,06 %. Exemple 4 On ajoute 16,2 ml ( 0,15 mole) d'éacétoacétate méthyle et 30,2 g ( 0,075 mole) d'ampicilline trihydratée à une suspension de 12,54 g ( 0,0907 mole) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé dans 100 ml de N,N- dimêthylformamide. On le maintient sous agitation à 22-23 C pendant 3 heures au bout desquelles on peut observer une forte fluidi- sation de la masse. On ajoute maintenant, dans cet ordre, 17,8 g ( 0,117 mole) de carbonate d'a-chlorodiéthyle, 3 g ( 0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 50 ml de N,N-diméthyl- formamide. On chauffe le mélange sous agitation pendant 5 heures à 45-50 C puis on le laisse reposer à + 5 C pendant 15 heures. La masse réactionnelle est versée dans un mélange consti- tuéde 600 ml d'eau etde 200 ml d'acétate de n-butyle, on l'agite. jusqu'à dissolution complète, on recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec encore 50 ml d'acétate de n-butyle. On combine les phases organiques et on les lave à deux reprises, chaque fois avec 50 ml d'eau On ajoute 75 ml de H Cl N et 185 ml d'eau à la phase organique, soumise à agitation à 22-23 C pendant 4 heures. On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 50 ml d'eau Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à p H 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na 2 CO 3, puis on y ajoute du charbon décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate de n- butyle et 40 g de chlorure de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases acétate de butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 40 C jusqu'à un volume d'environ 150 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 'heures à + 5 C, on le filtre, on le lave avec 50 ml d'acétate de n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous un vide de 10 mm de mercure ( 1,33 k Pa) en présence d'humidité à 25 C pendant 24 heures. Rendement: 20,8 g ( 55 %) du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a- phénylacétamido)pénicillanique, PF 159-161 C, avec des caractéristiques conformes à un échantillon témoin. E Memple 4 a On a effectué un essai d'estérification du sel DANE de l'ampicilline par de l'acétoacétate d'éthyle selon l'Exemple 4 On a obtenu les résultats suivants: * Produit: 16,1 g d'un produit cristallin blanc. PF: 144-148 C (appareil de Tottoli) IR/CCM: conforme K.F: 0,35 % p H: 3,55 (solution aqueuse à 2 %) Analyse: 95,2 % Total des solvants résiduels: 3 e 5 % Si, dans une variante de cet essai, on effectue l'addi- tion du carbonate de chlorodiéthyle en deux phases, la première phase consistant à ajouter immédiatement 9 g, et la deuxième phase à ajouter 9 autres grammes après deux heures, on obtient, après avoir chauffé pendant 3 heures à 45 C, les résultats suivants: Produit: 13,7 g d'un produit cristallin beige PF: 143-146 C (appareil de Tottoli) IR/CCM: conforme K.F: 0,2 % p H: 3,43 (solution aqueuse à 2 %) Analyse: 94,8 % Solvants résiduels: 2, 6 % Exemple 5 On agite pendant 15 minutes à une température de -20 à -30 C un mélange de 160 ml d'acétone, 22,6 g ( 0,075 mole) du sel de potassium de l'acide D(-)-N-méthoxycarbonyl- propényl-2-aminophénylacétique, 6,9 ml ( 0,088 mole) de chloroformiate d'éthyle et 3 gouttes de N-méthylmorpholine. On ajoute en une fois, à ce mélange réactionnel, une solu- tion de 16,2 g d'acide 6-aminopénicillanique dissous dans ml d'eau par l'additionmodérée de 7,6 g ( 0,075 mole) de triéthylamine sous agitation, ce après quoi on dilue le mélange avec 90 ml d'acétone et on le refroidit à -20 C. Après avoir agité pendant 45 minutes sans refroidisse- ment supplémentaire, on ajoute, dans cet ordre, 23,4 g ( 0,117 mole) de carbonate d'a-bromodiéthyle, 3 g ( 0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 250 ml de N,N-diméthyl- formamide On agite le mélange à 25 C pendant 18 heures, au bout desquelles on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 600 ml d'eau et de 200 ml d'acétate de n-butyle, et on l'agite jusqu'à dissolution complète On recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec encore 50 ml d'acétate de n-butyle. Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 50 ml d'eau On ajoute mi d'eau à la phase organique et on ajoute goutte à goutte du H Cl 1 N sous agitation jusqu'à un p H de 1, 9 On laisse ensuite le mélange sous agitation à 22-231 C pendant 4 heures. On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 50 ml d'eau On porte les phases aqueuses, après recombinaison, à p H 4 avec une solution aqueuse à % de Na 2 CO 3, on y ajoute du charbon actif et on les filtre On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate de n-butyle et 40 g de chlorure de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle Les phases acétate de butyle, après recombinaison, sont concentrêes sous faible pression à 40 C jusqu'à un volume d'environ ml On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à + 5 C On le filtre, on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on le sèche sous un vide de 10 mm de mercure ( 1, 33 k Pa) à 25 C pendant 24 heures. Rendement: 1,17 g du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxy- carbonyloxyéthylique de 1 'acide 6-(D(-) amino-c-phényl- acétamido)pénicillanique, PF 159-161 C, présentant des caractéristiques (RMN, CCM) conformes à un échantillon témoin. Exemple 5 a On a repris le mode opératoire de l'Exemple 5, sauf que l'acide 6aminopénicillanique a été dissous dans 20 ml d'eau au lieu de 35. Rendement: 1,05 g du chlorhydrate de l'ester éthoxy- carbonyloxyéthylique de 1 'acide 6-(D (-)-a-amino-caphényl- acétamido)pénicillanique sous la forme d'une poudre cris- talline blanche, PF 148-151 C avec décomposition et présen- tant des caractéristiques (CCM, IR) conformes à un échan- tillon témoin. Exemple 6 On met en suspension 6,25 g ( 0,045 mole) de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 50 ml de diméthyl- -sulfoxyde, et on ajoute 8,1 ml ( 0,075 mole) d'acétoacétate de méthyle et 15,1 g ( 0,0375 mole) d'ampicilline trihydratêe. Le mélange est maintenu sous agitation rapide pendant 'heures à 20-25 C, puis on ajoute 11,5 g ( 0,059 mole) de carbonate de bromodiéthyle et 25 ml de diméthylsulfoxyde. On le chauffe sous agitation pendant 17 heures à 35- 37 C, et on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétate de n-butyle. La phase aqueuse est recueillie et extraite avec encore 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases organiques, après recombinai on, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 25 ml d'eau. On ajoute 92,5 ml d'eau et 7,0 ml de H Cl N jusqu'à un p H de 1,9 à la phase organique soumise à agitation continue à 22-23 C pendant 2,5 heures. La phase aqueuse est recueillie, et on extrait la phase organique avec 25 ml d'eau. Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à p H 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na 2 CO 3, puis on y ajoute du charbon actif et on les filtre. On ajoute au filtrat aqueux 75 ml d'acétate de n-butyle et 37 g de chlorure de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate de n-butyle. Les phases acétate de n-butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 40 C jusqu'à un volume d'environ 75 ml On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à + 5 C. On le filtre puis on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous vide à 40 C pendant 3 heures. Rendement: 1,9 g ( 10 %) de l'ester 1-éthoxycarbonyl- oxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique, PF 160-162 C et présentant des caractéris- tiques conformes à un échantillon témoin du chlorhydrate (par exemple IR: v 1790 cm 1, B-lactamecarbonyle). Le nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle selon l'invention, les nouveaux procédés de sa préparation et son utilisation pour préparer les esters éthoxycarbonyloxy- éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampi- cilline, et des céphalosporines, vont maintenant être décrits plus en détail. L'invention concerne en particulier des perfectionne- ments apportés à la préparation du carbonate d'a-bromo- 2543957- diéthyle, ayant la formule suivante: Br CH 3-CH O CO O C 2 H 5 (III) Selon une autre forme de réalisation de l'invention, qui sera expliquée plus en détail ci-après, on peut utili- ser le carbonate d'a-bromodiéthyle de formule (III) pour la synthèse des esters alpha( 6thoxycarbonyloxy)éthyliques de l'acide 6aminopénicillanique, des pénicillines et céphalosporines, par exemple de l'antibiotique bacampi- cilline Le carbonate d'alpha-bromodiéthyle peut donc être avantageusement utilisé pour préparer les esters éthoxy- carbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de la pénicilline G, de la pénicilline V et de l'gampicilline. L'invention concerne plus particulièrement deux pro- cédés nouveaux, ci-après appelés le procédé A et le procédé B, servant à préparer le carbonate d'alpha-bromodiéthyle de formule III. A Le premier de ces procédés, le procédé A, comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir un aldéhyde de formule CH 3 CHO VI sur du bromure de carbonyle CO Br 2 VII pour obtenir un alpha-bromobromoformiate de formule Br I C Hj CH O CO Br VIII et; (b) à faire réagir l'alpha-bromo-bromoformiate de formule VIII sur un alcool de formule C 2 H 5-OH pour obtenir le carbonate d'alpha-bromo-diéthyle de formule III souhaitéO Le procédé A selon l'invention peut ainsi être résumé par la série de réactions suivante X Br +C 2 Hs OH Br I l CH 3 CHO + CO Br 2 CCH 3 CH O C O Br > CH 3 CH O CO C 2 H 5 + H Br ' L'alpha-bromobromoformiate de formule VIII est en soi un nouveau composé et entre dans le cadre de l'inven- tion. La réaction entre l'aldéhyde CH 3 CHO et le bromure de carbonyle est réalisée au mieux en présence d'un catalyseur qui peut être par exemple une amine tertiaire (par exemple une amine aliphatique tertiaire, une amine mixte alkyle/ aryle tertiaire ou une amine aromatique tertiaire) , une phosphine tertiaire, un amide, une urée ou une thiourée substituée, le phosphoramide, un sel d'oxonium ou de sulfo- nium tertiaire ou un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire On peut citer à titre d'exemples préférés de catalyseurs pouvant être utilisés dans le procédé A selon l'invention la pyridine, le diméthylformamide, la tétra-n- butyl-urée, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et le bromure de benzyltriméthylammonium. Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de 0,05 à 0,5, de préférence de 0,05 à 0,15 mole de catalyseur par mole d'aldéhyde. La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un solvant qui peut être par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou le chloro- benzène La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement réalisée à une température de -40 à 120 C, et de préférence entre O et 40 C Le bromure de carbonyle est habituellement utilisé selon un excès molaire par rapport à l'aldéhyde, cet excès molaire étant avantageusement de 10 à 100 %, de préférence de 20 à 50 %. L'alpha-bromo-bromoformiate intermédiaire de formule VIII obtenu dans l'étape (a) du procédé A selon l'invention n'a pas besoin d'être isolé avant la réaction avec l'alcool C 2 H 5 OH et, en fait, on préfère généralement qu'il ie le soit pas Ainsi, selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le mélange réactionnel obtenu dans l'étape (a) est débarrassé du bromure de carbonyle en excès, par exemple par chauffage sous pression réduite ou par balayage à l'azote Le mélange réactionnel brut contenant l'alpha- bromo-bromoformiate est ensuite mis à réagir avec un excès de l'alcool La réaction peut avantageusement être réalisée par chauffage du mélange au reflux jusqu'à la fin du dégage- ment de bromure d'hydrogène, ou par addition d'une base tertiaire au mélange et, si nécessaire, chauffage de ce dernier Il ne semble pas que l'éventuel catalyseur rési- duel de l'étape (a) ou son complexe avec le bromure de carbonyle n'interfère avec la réaction ultérieure et, dans certains cas, il s'avère même avantageux. L'alphabromocarbonate brut obtenu peut être commodément isolé du mélange réactionnel par distilla- tion fractionnée sous pression réduite. Le procédé A est illustré dans les Exemples 7 et 8, qui sont présentés uniquement à titre d'illustration. B La description ci-après concerne le procédé B, ou deuxième procédé selon l'invention pour préparer le carbo- nate d'a-bromodiéthyle Ce procédé B est présenté, uniquement à titre d'illustration, dans l'Exemple 9. Le procédé B selon l'invention concerne des perfec- tionnements apportés à la préparation du carbonate d'a- bromodiéthyle, grâce à une variante de la réaction de Finkelstein, c'e tà-dire une réaction d'un chlorure d'alkyle ou d'un chlorure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un bromure de métal alcalin ou un iodure de métal alcalin pour remplacer le substituant chlore, respectivement par un substituant brome ou un substituant iode; ou encore par la réaction d'un bromure d'alkyle ou d'un bromure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un iodure de métal alcalin pour remplacer le substituant brome par un substituant iode La réaction de Finkelstein est utile car les iodures obtenus sont généralement plus réactifs que les bromures, lesquels, pour leur part, sont plus réactifs que les chlo- rures Dans certains cas, il suffit de quantités catalyti- ques du bromure ou de l'iodure de métal alcalin, et l'espèce plus réactive obtenue peut réagir avec le substrat voulu, ce qui régénère le bromure ou l'iodure de métal alcalin, ce qui permet de poursuivre la réaction. La réaction ne peut-se dérouler avec tous les chlorures d'alkyle ou arylalkyle substitués: en particulier, il s'est avéré difficile de mettre en oeuvre la réaction avec des alpha-chloroesters et des alpha-chlorocarbonates, c'est-à- dire des composés dans lesquels l'atome de chlore est fixé à un atome de carbone lequel, pour sa part, est fixé à l'une ou l'autre des extrémités d'un groupe -C(O)-O- Un exemple d'un tel alpha-chlorocarbonate est le carbonate d'a-chlorodiéthyle, qui est un intermédiaire connu de la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6aminopénicillanique et des pénicillines comme il est décrit ci-dessus. On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, que l'on pouvait résoudre ce problème en mettant en oeuvre la réaction dans un système solvant à-deux phases, l'une des phases étant de l'eau et l'autre un solvant organique non-miseible à l'eau, en présence d'un catalyseur de trans- fert de phase. Selon le procédé B de l'invention, il est donc créé un procédé de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle par réaction du carbonate d'achlorodiéthyle sur un bromure de métal alcalin, procédé caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau et un solvant organique non-miscible à l'eau en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Les solvants organiques non-miscibles à l'eau pouvant être utilisés dans le cadre de 1 'invention comprennent les hydrocarbures halogénés, par exemple les paraffines halo- génées telles que le dichlorométhane; et les hydrocarbures aromatiques tels que le toluène Les catalyseurs de trans- fert de phase pouvant être utilisés comprennent les sels d'ammonium quaternaire, par exemple les sels de té tra- alkylammonium tels que le bromure de cétyltriméthylammonium et l'hydrogénosulfate de tétra-n-butylammonium Le bromure de métal alcalin peut être par exemple le bromure de sodium, de potassium ou de lithium, le bromure de lithium étant préféré. Ainsi, dans le procédé B selon l'invention, on fait réagir du carbonate d'a-chlorodiéthyle de formule C 1 O t Il CH 3 CH O C O -C 2 H 5 IX dans un système solvant à deux phases, l'une des phases étant de l'eau et l'autre un solvant organique non-miscible à l'eau, sur un bromure de métal alcalin de formule R-Br X o R est un métal alcalin tel que Na, K et Li, pour former le composé de formule: Br O l Il CH 3 CH O C O C 2 H 5 III Comme il a été noté ci-dessus, le métal alcalin R préféré est Li, de sorte que Li Br est un réactif préféré de formule X. En liaison avec le procédé B, on a trouvé que le bro- mure de lithium pouvait être avantageusement utilisé dans une réaction classique de Finkelstein (c'est-à-dire une réaction utilisant un système solvant organique en une seule phase), par exemple pour halogéner un alpha-chlorocarbonateo Ce procédé est présenté dans l'Exemple 10. L'invention concerne donc, selon une autre forme de réalisation, un procédé de préparation du carbonate d'a- bromodiéthyle, consistant à faire réagir le carbonate d'l- chlorodiéthyle sur du bromure de lithium. On peut citer à titre d'exemples de solvants pouvant être utilisés dans ce procédé les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures, les éthers aliphatiques inférieurs et les amides aliphatiques inférieurs de l'acide formique. La description ci-après porte sur la partie de l'inven- tion qui concerne l'utilisation du nouveau composé carbo- nate d'a-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxy- carbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et céphalosporines. En résumé, cette partie de l'invention comprend: 1 l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et des céphalosporines, 2 un procédé pour la préparation de l'ester éthoxy- carbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique, la pénicilline ou la céphalosporine, ou un de leurs sels, sur du carbonate d'a-bromodiéthyle pour former l'ester éthoxy- carbonyloxyéthylique, respectivement de l'acide 6-amino- pénicillanique, de la pénicilline et de la céphalosporine, 3 un perfectionnement apporté à la réaction d'estéri- fication entre un carbonate de -halogénodiéthyle et le 6-apa, une pénicilline ou une céphalosporine, perfectionne- ment consistant à utiliser un composé de l'ammonium quater- naire lors de l'étape d'estérification, le composé de l'ammonium quaternaire étant présent en une quantité de I-25 %, de préférence de 110 % de la quantité équimolaire correspondant à la quantité de l'acide 6-apa, de la péni- cilline ou de la céphalosporine(apa=acide amino-pénicillanique). L.'éther éthoxycarbonyloxyéthylique, en particulier de l'acide 6-apa et de la pénicilline G, est utilisé, comme le sait dans la technique, pour préparer tout ester de pénicilline semi-synthétique de ce genre par acylation-du groupe 6-NH 2 après élimination de la chaîne latérale, par exemple dans l'ester de la pénicilline G obtenu. Cette partie de l'invention concerne des perfectionne- ments apportés à la préparation d'esters par la réaction de sels d'acides carboxyliques sur du carbonate d'a-bromo- diéthyle. On connaît la réaction des sels métalliques des acides carboxyliques sur les halogénures d'alkyle ou d'arylalkyle pour former des esters Cependant, les rendements ne sont pas particulièrement-élevés, et la réaction exige générale- ment des conditions sévères, par exemple des températures élevées et/ou des temps de réaction très longs Ces conditions sévères limitent l'utilité de la réaction dans le cadre d'une synthèse et ses possibilités d'application commerciale à des substances peu stables et sensibles à la chaleur, comme les pyréthroides, les prostaglandines, les peptides, les pénicillines et les céphalosporines. Le brevet britannique N 1 443 738 présente l'utilisa- tion d'un sel d'ammonium quaternaire de pénicillines et de céphalosporines à la place de leur sel métallique pour préparer des esters des pénicillines et des céphalosporines. La préparation du sel d'ammonium quaternaire de l'acide peut être longue et onéreuse Cependant, comme il est aussi décrit dans le brevet britannique N 1 443 738, il n'est pas nécessaire de commencer par la préparation du sel d'ammonium quaternaire d'une pénicilline ou d'une céphalo- sporine; on peut au contraire mettre en oeuvre la réaction en faisant réagir un sel métallique de l'acide carboxylique, c'est-à-dire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, sur l'halogénure d'alkyle ou d'arylalkyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire autre que le sel de l'acide carboxylique. On a maintenant trouvé, selon l'invention, qu'il n'était pas nécessaire d'utiliser le sel d'ammonium quatera naire en une quantité stoechiométrique par rapport à llacide carboxylique, c'est-àdire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, mais qu'il suffisait d'avoir une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vis de l'acide carboxylique, par exemple le 6-apa, la pénicilline *ou la céphalosporine. L'invention crée donc un procédé pour la préparation d'un ester éthoxycarbonyioxyéthylique de l'acide 6-apa, d'une pénicilline ou d'une céphalosporine par réaction d'un sel métallique du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalo- sporine sur un carbonate d'a-halogénodiéthyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire (autre qu'un sel dudit acide carboxylique), le composé de l 'ammonium quaternaire étant présent en une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vis du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine. On utilise selon l'invention de 1 à 25 % d'un équiva- lent d sel d'ammonium quaternaire-pour chaque équivalent du sel métallique de l'acide carboxylique, et, plus parti- culièrement, on utilise de 1 à 10 % d'un équivalent du sel d 'ammonium quaternaire. Le sel d'amonium quaternaire de l'acide carboxylique est avantageusement préparé par une réaction du sel métalli- que de l'acide carboxylique sur un sel d'ammonium quater- naire d'un acide autre que ledit acide carboxylique, d'une manière représentative un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Les sels métalliques d'acides carboxyliques pouvant être utilisés dans le cadre de cette partie de l'invention (sous forme de précurseurs du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique, ou tels quels) sont des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, tels que des sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium On peut citer à titre de sels d'ammonium quater- naire d'acides autres que l'acide carboxylique (pour une utilisation en tant que précurseurs des sels d'ammonium quaternaire d'acides carboxyliques, ou tels quels) les sels de tétraalkylammonium tels que le bromure de tétra- n-butylammonium et le bromure de cétyltriméthylammonium, et les sels du pyridinium quaternaire, comme le bromure de cétylpyridinium Les halogénures pouvant être utilisés englobent les fluorures, les chlorures, les bromures et les iodures, de préférence les fluorures actives ou les chlo- rures ou bromures ou iodures actives. La réaction d'estérification selon cette partie de l'invention peut être mise en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant Les solvants pouvant être utilisés comprennent les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures,les amides aliphatiques inférieurs. de l'acide formique et le diméthylsulfoxyde Ou bien encore, quand aucun solvant n'est utilisé, on peut utiliser un excès de l'halogénure formant l'ester, en particulier s'il est liquide à la température de la réaction. Dans la partie de l'invention décrite ci-dessus, qui se rapporte à l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle dans la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-apa, des pénicillines et des céphalosporines, l'emploi d'un catalyseur est facultatif On peut utiliser dans la réaction des quantités approximativement équimo- laires du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique et de l'halogénure formant l'ester De préference, on utilise de 5 à 100 % d'excès de l'halogénure formant l'ester pour chaque équivalent du sel de l'acide carboxylique utilisé et, de préférence, un excès de 20 à 60 % de cet halogénure. Les perfectionnements apportés aux procédés d'estérifl- cation selon l'invention conviennent tout particulièrement à la préparation des esters du 6-apa, des pénicillines et des céphalosporines Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'acide carboxylique peut avoir la formule suivante: $ CH 3 R 1-NH CH 3 CH 3 i " XI N C 02 H ou O ou R 1-NH I R 2 XII C 02 H o R 1 -est un atome d'hydrogène ou'un groupe acyle, en par- ticulier un groupe acétyle substitué tel qu'un phényl- acétyle; un groupe alpha-aminophénylacétyle; alpha- aminoparahydroxyphénylacétyle; phénoxyacétyle; alpha- carboxyphénylacétyle ou alpha-carboxy-3-thiénylacétyle ou bien, quand l'acide carboxylique est de formule XII, un groupe: N-OCH 3 3 l 3 CO XIII R 3-NH o R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant un groupe amino tel qu'un groupe benzyloxycarboxyle, triméthyl- * silyle ou tert-butyloxycarboxyle, et R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (par exemple un groupe-méthyle), un groupe alkyle substitué (par exemple un hydroxyméthylène, un groupe alcoxy ou aryloxyméthylène ou acétoxyméthylène) ou un groupe acétoxy ou acétoxy substitué (par exemple un groupe alkylacétoxy, arylacétoxy ou arylalkylacétoxy, ou le groupe C 6 H 5 CHOH CO-). Dans la préparation des esters des pénicillines et céphalosporines selon l'invention, l'ester formant l'halo- génure est un carbonate d'alpha-halogénodialkyle de formule CH 3-CH(X)-O-CO-O-CH 2-CH 3 o X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préfé- rence un atome de brome. Selon une forme de réalisation préférée de l'inven- tion pour la préparation d'esters de pénicillines et de céphalosporines, le sel d'ammonium quaternaire utilisé est le bromure de tétra-nbutylammonium. Les exemples ci-après permettront de mieux comprendre l'invention. Exemple 7 On a refroidi à O C, et on a maintenu à cette tempéra- ture par Un refroidissement extérieur pendant l'addition, sur une période de une heure, de 11,9 g ( 0,15 mole) de pyridine, un mélange de 44 g ( 1 mole) d'acétaldéhyde, 300 ml de tétrachlorure de carbone et 235 g ( 1,25 mole) de bromure de carbonyle fraîchement distillé. On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la tempé- rature ambiante, puis on l'a chauffé à 50 C et maintenu à cette température pendant 3 heures, période sur laquelle s'est formé un précipité. Une évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite à 500 C a donné une masse huileuse semi-solide se dissolvant facilement dans l'éthanol ( 92 g, 2 moles) par chauffage et ébullition au reflux Après chauffage au reflux pendant encore 2 heures, l'éthanol en excès a ét chassé sous vide et le résidu a été trituré avec 100 ml d'eau et 20-0 ml de dichlorure de méthylène. Une séparation de la couche organique et une distilla- tion fractionnée ont donné 130 g (rendement 66 %) d'alpha- bromoéthylcarbonate d'éthyle pur, ayant un point d'ébulli- tion de 90-92 C sous 45 mm de mercure ( 5,99 k Pa), et iden- tique à tout point de vue i un échantillon authentique. Exemple 8 On a refroidi à -10 C un mélange de 44 g ( 1 mole) d'acétaldéhyde, 300 ml de dichlorométhane et 17,9 g ( 0,1 mole) du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et on y a progressivement ajouté 207 g ( 1,1 mole) de bromure de carbonyle fraîchement distillé, sur une période de 4 heures au cours de laquelle on a laissé la température monter à 1 O C. On a ensuite chauffé le mélange sous reflux modéré (env 40 C) pendant 4 heures Toujours sous reflux, on a ajouté avec précaution 69 g ( 1,5 mole) d'éthanol sur une période de 1 heure et on a continué le chauffage au reflux pendant encore une heure. Une distillation fractionnée du mélange obtenu a donné directement de l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle pur ( 114 g, rendement 58 %)o. La nature de l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle ainsi formé a été confirmée comme suit par une analyse et une synthèse indépendante: On a agité 118 g ( 1,0 mole) de carbonate de diéthyle et on l'a chauffé à une température comprise entre 110 et 120 C On l'a éclairé par une lampe à filament de tungstène de 150 W On a ajouté goutte à goutte 96 g ( 0,6 mole) de brome sur une période de 3 à 4 heures et, à cette vitesse, le mélange ne fonçait pas au-delà d'une couleur orangé pale Après la fin de l'addition du brome, on a refroidi le mélange à la température ambiante et on a ajouté 20 g de bicarbonate de sodium. Une distillation et un fractionnement du mélange obtenu ont donné réellement l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle ( 84,2 g, 70 %), avec un point d'ébullition de 87-88 C sous mm de mercure ( 5,3 k Pa)o Exemple 9 On a agité à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 43 g ( 0,5 mole) de bromure de lithium, 15,3 g ( 0,1 mole) d'alphachloréthylcarbonate d'éthyle, 100 ml d'eau, ml de dichlorométhane et 1,5 g de bromure de cétyl- triméthylammonium On a chassé la couche aqueuse et on l'a remplacée par une solution fraoîche de 26 g ( 0,3 mole) de bromure de lithium dans 40 ml d'eau contenant 1 g de bromure de cétyl- triméthylammonium Après agitation pendant encore 24 heures, période au cours de laquelle la température s'est élevée à C, la couche organique a été séparée, séchée et distillée sous vide pour donner, après fractionnement répété, le nouveau composé alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle ( 15,0 g rendement 76 %), avec un point d'ébullition de 90-92 C sous mm de mercure ( 4,66 k Pa). Constaté: C 30,7; H 4,8; Br 40,1 % Calculé: C 30,5; H 4,6; Br 40,6 % On a obtenu les résultats suivants au spectre RMN: 1,2-1,6 ( 3 H, triplet) CH 2 CH 3 -C 2 o CH 3 2,0-2,2 ( 3 H, doublet) -CH CH 3 4,1-4,5 ( 2 H, quadruplet) -CH 2 CH 3 6,5-6,8 ( 1 H, quadruplet) -CH-CH 3 Exemple 10 On a dissous 17,4 g ( 0,2 mole) de bromure de lithium dans 150 ml de diméthylformamide, et on a refroidi le mélange à la température ambiante On a ajouté 30,5 g ( 0,2 mole) d'alpha-chloroéthylcarbonate d'éthyle, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures Le chlorure de lithium précipité a été extrait par filtration, et le filtrat a été distillé sous vide pour donner, après refractionnement soigné, de l'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle, avec un rendement de 76 % sur la base de l'alpha- chloréthylcarbonate d'éthyle récupéréo Exemple 11 On a confirmé comme suit, par une synthèse indépendante, la conformité du nouveau composé ci-dessus alpha-brométhyl- carbonate d'éthyle. On a chauffé au reflux modéré un mélange de 35 g ( 0,3 mole) de carbonate de diéthyle dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et 0,1 g d'alpha-azoisobutyronitrile,(AIBN)eetona ajouté par faibles portions 28,6 g ( 0,1 mole) de dibromo- diméthylhydantoine, sur une période de 8 heures, en même temps que des additions supplémentaires d'AIBN ( 8 x 0,05 g), en faisant attention à éviter toute accumulation de brome libre dans le mélange réactionnel A la fin de la réaction, le mélange a été soumis à une distillation fractionnée sous vide pour donner de l'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle pur ( 32,3 g, 82 %) identique àtous points de vue au produit des Exemples 9 et 10. Exemple 12 Ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl- pénicilline On a agité et chauffé sous reflux modéré pendant 4 heures un mélange de 7,4 g ( 20 millimoles) du sel de potas- sium de la pénicilline G, 4,6 g ( 30 millimoles) d'alpha- chloréthylcarbonate d 'éthyle, 0,8 g ( 2,5 millimoles) de bronure de tétra-n-butylammonium et 80 ml d'acétone L'acé- tone en excès a été chassée sous vide partiel et le résidu a été trituré avec de l'eau glacée et de la méthylisobutyl- cétone Une évaporation, sous vide, de la méthylisobutyl- cétone séchée a donné 3,8 g d'une huile semi-cristalline qui, après trituration par l'éthanol, a déposé 0,9 g de cristaux blancs de l'ester alpha-(éthoxycarbonyloxy)- éthylique de la pénicilline G, avec une pureté de 98-99 % (chromatographie en phase liquide hautes performances). Constaté: C 43,0; H 7,4; N 7,7 % Calculé: C 43,4; H 7,4; N 8,0 % Exemple 13 Ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl- pénicilline On a repris l'Exemple 12 en utilisant 5,9 g ( 30 milli- moles) d'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle en remplacement de l'alphachloréthylcarbonate d'éthyle, et on a obtenu, après évaporation de la méthylisobutylcétone, 6,0 g d'une huile semi-cristalline, qui a été ensuite triturée avec de l.' éthanol chaud puis refroidie pour donner des cristaux blancs ( 2,5 g, rendement 35 %) de l'ester alpha- (éthoxy- carbonyloxy)-éthylique de la pénicilline G. Exemple 14 Ester éthoxycarbonyloxythyligue de la benzyl- pénicilline On a soigneusement mélangé dans 41 ml'de chlorure de méthylène et chauffé à 40 "C 25,08 g ( 66,7 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium, 0,50 g ( 6,0 millimoles) de bicarbonate de sodium et 2,15 g ( 6,67 millimoles) de bromure de t 6 trabutylammonium Dès que cette température a.étè atteinte on a ajouté 17,16 g ( 86,7 millimoles) de carbonate d"a-bromodiéthyle, et on a agité la suspension pendant 4 heures On a ajouté 30 ml d'eau puis un acide minéral jusqu'à obtention d'un p H égal à environ 5 Le mélange a été agité pendant environ 4 heures, temps pendant lequel on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 4 % pour maintenir le p H entre 2,5-3,0 On a ensuite ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes On a lavé la phase orga- nique avec 65 ml d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite Le produit huileux ainsi obtenu a été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène puis de nouveau éva- poré L'huile résiduelle a été dissoute dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 100 ml. Une chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rende- ment de 96-97 % pour l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline. Exemple 15 Ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl- pénicilline On a soigneusement agité dans un bain de glace 5,02 g ( 13,3 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium et 2,99 g ( 38,3 millimoles) de bicarbonate de potassium dans 13,5 ml de diméthylsulfoxyde On a ajouté 3,70 g ( 18,6 millimoles) de carbonate d'a-bromodiéthyle sur une période de 30-40 minutes à l'aide d'une pompe à seringue On a poursuivi l'agitation tout en maintenant le mélange réac- tionnel dans le bain de glace Une chromatographie en phase liquide haute performance a montré que l'on avait obtenu en 5-10 minutes un rendement d'environ 70 % de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline. Exemple 16 Ester éthoxycarbonyloxythyligue de la benzyl- pénicilline On a soigneusement agité dans 70 ml d'acétone et chauffé à 40 'C 47,03 g ( 125 millimoles) de benzylpénicilli- nate de potassium, 0,94 g ( 11 millimoles) de;bicarbonate de sodium et 2, 01 g ( 6,25 millimoles) de bromure de tétrabutylammonium Dès-que cette température a td atteinte, on a ajouté 26,06 g ( 131 millimoles) de carbonate d'ac bromodiéthyle et on a agité la suspension pendant 4,5 heures On a ajouté 56 ml d'eau puis un acide minéral jusqu'à obtenir un p H d'environ 5 On a agité le mélange pendant environ 3 heures, temps pendant lequel on a ajouté de l 'hydroxyde de sodium à 4 % pour maintenir le p H entre 4,5 et 4,8 On a ensuite ajouté 100 ml d'acétate de butyle et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes On a lavé la phase organique avec 80 ml d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite Le produit huileux restant a été dissous dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 250 ml Une chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rendement de 98-99 % de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de i 'invention. 34 2543957 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de la bacampicil- line, caractérisé en ce que a) on fait réagir lénamine S _XH 3 CH-CO-NH-CH H -CH (II) N CO N CH COOX R C R 2 \Cl R o R 1 représente un groupe alkyle à i à 4 atomes de carbo- ne, un groupe aryle substitué ou non-substitué, ou un grou- pe aralkyle; R 2 représente l'hydrogènes un groupe alkyle à i à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non substitué, ou un groupe aralkyle; R 3 représente un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbones un groupe aryle substi- tué ou non-substitué, un groupe arallkyle, un groupe alcoxy à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe amino; et X est un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique; sur un composé de formule Z CH O COO C 2 H 5 (V) CH 3 o Z est C 1 ou I, et 7541 FR D 1 2543957 b) la réaction entre les composés II et V est réalisée en présence d'un catalyseur, de préférence choisi parmi les sels d'ammonium quaternaire, les bromures et io- dures de métaux alcalins et les éthers cycliques, le cata- lyseur étant plus particulièrement le bromure de tétrabuty- lammonium. 2 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le catalyseur est présent en une quantité de 0,005 à 0, 10 mole, de préférence de 0,01 à 0,10 mole par mole du composé V.