FR 2536277 A1 19840525 FR 8318493 A 19831121 La présente inyentiqn pour obhjet une nouvelle comp Qoiti Qn anti- acnique à baie de per Qxyde de benzoyle en' as Qsociation avec au moin un autre principe actif permettant leobtention d'un effet de synergie ainsi que de complg- mentaritg dans le traitement de lgacnéo L'acné qui se manifeste plus particulièrement chez les sujets jeunes de 14 à 30 ans environ a pour origine essentielle un désordre hormonal se manifes- tant par l'apparition sur le visage, le cou et éventuellement le dos et la poi- trine de boutons, de points noirs ou de pustules, les glandes sébacées étant sous le contrôle direct du système hormonal androgène. Cette manifestation de l'acné résulte de l'hyperk 4 ratinisation du conduit des glandes sébacées provoquant un rétrécissement du passage de telle sorte que le sébum ne peut librement s'écouler et forme ainsi un milieu propice à une prolifération bactérienne. Divers agents thérapeutiques sont préconisés dans le traitement de l'acné en sue de prévenir lobstruction du conduit folliculaire ou pour agir a l'gard des infections bactériennes provoquant les phénomènes d'inflammationo Les agents thérapeutiques qui permettent de prévenir l'obstruction du conduit folliculaire sont connus sous le nom d'agents kératolytiques et parmi ceux=ci on peut citer le soufre, le résorcinol, l'acide salicylique et le peroxyde ie benzoyle. Dans le traitement de l'acné le peroxyde de benzoyle s'est avéré être ua agent k 9 ratolytique puissant doue également de propriétés antibactériennes mais présente néanmoins cartains effets secondaires de telle sorte que son utili= sation ne peut 8 tre prescrite chez certains sujets. En effet le peroxyde de benzoyle est particulièrement irritant et provoqua des phénomènes de démangeaisons même lorsqu'il est applique a des concen- trations relativement faibleso Afin d'gviter ces phénomènes d'irritation, il a déjà été proposé d'as- socier le peroxyde de benzoyle a certains agents tels que par exemple l'acide salicylique ou des dérivés de la guanidine mais ces compositions n'ont pas permis de conduire h des résultats totalement satisfaisants notamment vis-à-vis de la sensibilisation de la peau au peroxyde de benzoyleo La présente invention se propose de fournir une nouvelle composition anti-acngique contenant en tant qu'agent k 9 ratolytique du peroxyde de benzoyle ainsi qu'un autre principe actif susceptible de conférer un effet de synergie ainsi que de complémentaritd dans le traitement de l'acné. Les différents essais effectués ont en effet permis de montrer que les compostions tout en étant stables'dans le temps permettaient de traiter de façon ef Uicaca l'acrn sans rencontrer les effets secondaires connus du peroxyde de' 2- benzoyie. Le présenlte infli T Oftigçf a p Qur qb jet une n Quvelle ct np Qur? le tra itement local de l'a cng à baae de -peiQx Yde de banzoyle c Qrâtna Xt 40 I a 207 Q an -poids de Perox yde de b- enzoyle et eu moins un-autre princîpe ecti 14 pris dianar le Sroupe constitud pr l'a cide palmit Qyl collagénique, itac-ide layrhtnu 3 Miaabolol, et un ex-rzîL_ de Mgristeme. Ces diff rents principes actifs permettent dai ofaçon faîorable sar l'action irritante du peroxyde de benzoyle de sorte q:e les pito selon l'invention peuvent être appliquées sans précaution particuliàre et uans qu'il soit nécessaire que le traitement soit ex Lgcutg sous surveillance m 5 dicala. Selon l 'invention la concentration en pero Lryde de banzoyle est de préfdrence comprise entre 2,5 et 10 % et celle du principe actif 2 entre Âet 150, en poids Le peroxy"de de benzoyle est de préférence utilisd sous fo-rme de poudre finement-iivis&e à l'état sec ou humide et de preécerence utiliîsé sous forme 1-5 humide. L'acide palmitoyl collaggnique est une substance obtenue par associ a tion de 2 adepalmitique a-vec des fractionnements de collagène de peaux nx les et plus particulièrement par action du chlorure de palmitoyle sur des colla- gènes prdalablement hydrolyses par voie-chimique ou ensymatiqun. L'acide palmitoyl collag Cniqua se présente sous Zo L"LL d'un solide cireux insoluble dans l'eau, partiellement soluble dons les solveants usuelz, dtont le point de fusion se situe entre 65 et 750 C selon la dimensicn dos peptides ligo au groupe carbonyle issu du groupe carboxyle de l'acide gras L'acide palmit oyl collagdnique utilisd selon l'invention est plus particuliàrement ddcl:it dans le brevet français N O 431,698 dont il est fait ici rdfdrence. Sa concentration dans la composition ataeiqoselon U'inventaon est de préfflrence cômprise entre 2 et 15 % on poids par rapport au poidsl tcotal de la composition. L'acide glycyrrh 9 tinique (du acide glycyrrh 6 tique) est un acide natuzel extrait des racines de réglisse dea formuale brute: C 30 E 4604 (poids mo 1 éc 1 ulaire 470) susceptible de se présenter sous les formes I C, (point do fusion 335 'C) en 18 e (point de fusion 29 % O C). Selon l 'invention l'acide glycyrrhgtinioue est de préfé-renace -itilisé a une concentration comprise entre 0, et 3127 en poien par rapport au, poids t Cazl d'a la composition. Le bisabolol est un alcool sesquiterpinique tertiairoe non z 2 t urg 3 32536277 monocylique de formule: CH OH 3 3O CH 3 CH CH 3 3 Formule brute: C 15 H 260 (poids moléculaire: 222) C'est un liquide visqueux, incolore, faiblement jaunatre dont l'huile essentielle de la camomille peut en contenir jusqu'à 50 % de la forme (-)a- bisabolol. La composition anti-acnéique selon l'invention contient de préférence de 0,5 à 5 % en poids de bisabolol par rapport au poids total de la composition. L'-extrait de méristemeest un extrait soluble à l'eau provenant des pointes de racines d'arbres à feuilles (angiospermes) et se présentant sous forme d'un liquide brun foncé de faible odeur mais caractéristique. L'extrait de méristemeest essentiellement caractérisé par la présence de l'acide 3,4,5 Trihydroxy-benzo:que ou acide gallique. Selon l'invention la composition anti-acnéique contient de I à 10 % en poids de l'extrait de méristemesous forme d'une solution aqueuse à 0,4 % en poids d'extrait pur, cette solution ayant un p H compris entre 6 et 7 et un indice de réfraction (n) compris entre 1,310 et 1,360 o La composition anti-acnéique selon l'invention peut se présenter sous différentes formes notamment sous forme d'une pommade, d'une émulsion ou d'un gel. Le terme "pommade" couvre des formulations telles que des crèmes compre- nant des bases oléagineuses absorbables, par exemple la vaseline, la lanoline, les polyéthylèneglycols ainsi que leurs mélanges. Ces pommades peuvent être préparées par dispersion du peroxyde de benzoyle et du composé actif qui lui est associé dans une base convenable telle que la vaseline, la lanoline, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges Le peroxyde de benzoyle et le composé actif sont finement divisés au moyen d'un broyeur à colloides en utilisant par exemple la vaseline liquide légère comme agent de lévigation avant la dispersion dans la base pour pommades. Les émulsions qu'elles soient du type huile-dans-l'eau ou eau-dans- l'huile sont préparées en dispersant le peroxyde de benzoyle dans la phase aqueu- se et le composé actif qui lui est associé, est dispersé en fonction de son affinité, soit dans la phase grasse soit dans la phase aqueuse avant la mise en émulsion. Le rapport en poids de la phase grasse à la phase aqueuse est généra- lementcompris entre 95:5 et 25:75. 4 2536277 Parmi les différentes huiles susceptibles de cçn'tituer la phase huile on peut utiliser divers produits tels que: des huiles animales comme la lanoline, le perhydroequalne, des huiles végétales comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeil- lette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mals, l'huile de noiset- te, l'huile de jojoba, l'huile de carthame, lthuile de germes de blé, le beurre de karité et la graisse de Shorea robusta, des huiles minérales comme par exemple l'huile de paraffine, des huiles de silicone solubles dans les autres huiles. On peut également utiliser certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopropyle, de butyle et de cétyle, le stearate d'hexadécyle, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanoîque et décanoique et le ricinoléate de cêtyle, l'huile de purcellin et le polyisobutène hydrogéné. La phase huile des émulsions peut également contenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de candellila. Ces compositions sous forme d'émulsions peuvent également contenir d'autres ingrédients tels que des agents conservateurs, des pigments, des humec- tants, des charges telles que le talc, les poudres de nylon, d'amidon, de polye- thylène etc Les gels sont des préparations semi-solides préparés par gélification d'une suspension du peroxyde de benzoyle et du composé actif qui lui est associé à l'aide d'agents gélifiants tels que le '"bentone gel", vendu par la Société NL INDUSTRIES, pour une phase grasse, ou l'acide polyacrylique réticule, pour une phase aqueuse, tel que celui vendu par la Société GOODRICH sous la dénomination de Carbopol 940 ou 941 et utilisé sous forme neutralisée. On peut si on le désire introduire dans le gel un tensio-actif non ionique ce qui permet une meilleure dispersion et disponibilité du peroxyde de benzoyle On peut également incorporer un alcool aliphatique inférieur tel que de l'éthanol dans une proportion de 5 à 40 % et éventuellement une huile de silicone, des glycols tels que les polypropyllne ou polyethylene glycols. Dans le traitement de l'acné, les compositions telles que définies ci' dessus sont appliquées au moins une fois par jour sur les lésions à raison de 0,5 à 10 mg/cm 2, la durée du traitement pouvant être de l'ordre de 2 à 4 semaines suivant les zones de peau atteintes On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples des compositions anti-acnéiques selon l'invention. -5- EXELMPLE 1 On prépare selon l'invention un gel anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Carbopol 940 (acide polyacrylique vendu par la Société GOODRICH) Ig Triéthanolamine qosop p H 5 093 g Propylène glycol 12 g Glycérine 5 g Conservateur 0,3 g Peroxyde de benzoyle Og Bisabol ol 2 g Eau qosop 100 g Dans cet exemple on peut avantageusement remplacer le bisabolol par 2 g d 9 acide glycyrrhétiniqueo EXEMIPLE 2 On prépare selon l'invention une crème sous forme d'une émulsion huile- dans-l'eau en procédant au mélangezdes ingrédients suivants: Stearate de polyéthylène glycol oxyéthyléné à l'aide de 20 moles d'oxyde d'éthylèneo oo 385 g Mélange de mono et de distéarate de glycérol O 7 g Aleool cétylique 245 g Huile de vaseline l Og Mélange d'aleool stéarylique 90 % et de lauryl sulfate de sodium 10 % vendu sous la dénomination de'Sinnowax SX" par la Société HENKEL 4 g Huile de silicone 0,2 g Conservateur 0,3 g Gomme de xanthane g peroxyde de benzoyle 8 g Acide palmitoyl collagénique 8 g Eau qosop l O Og EXEMPLE 3 On prepare selon l Vinvention une crème melange des ingrédients suivants: Stéarate de polyéthylèneglycol oxyéthyllné a l'aide de 20 moles 4 O d oxyde d'éthylène anti-acnéique en procédant au 6 g Nletnge de mono et de distéargte de glycérçlO -Alcool c 9 tyliqueO 1I-uile d'ama Endes douces Myristate d'isopropyle O Q'Sinnowiax SX" (voir exemple 2) Carbopol 941 (neutralisa à la Peroxyde de benzoyle Extrait aqueux de iviristeme (solution à 0,4 Z en extrait pur en solution aqueuse) "RITM Extrait'g vendu par la société CRAU AROM TICS) -Conservateur -Eau q s p 00 EXMNPLE 4 on prépare selon l'invention un Sel mélange des ingredienti-s suivants- Veegum HV O O -Gomme de -zanthane 00 Propylène glycol -GlycérineO O O 00 Conservateur000 00 -Peroxyde de benzoyle 00 -Bisabolol -Eau q s p EXEMPLE 5 On prépare selon l' invention un gel mdlange des ingrédients suivants:- Gomme de xanthane 00 Propylène glycol O Glycdrine O O O 00 -Tween 20 (monool 5 ate de Sorbitan polyoxydthyl 9 ng) Conservat Leur Peroxyde de beazoyle O 000000 000 Acide gl-ycyrrhe-tiniq 7 ueO O Eau q so p o IDI -8 g 49. O 0, 2 g O, 3 g g anti-aendique an proegdanc au 0, 9 cg l og 6 g O, 3 g R 2 g 1.,59 long anti-aeique a proc 5 danr au R 2 g O, 35 1 00 s Fer applicadion j Qurnalia Te des composition dao e à pleu dessus sur des lésions sendiques du,, isage et du cou, et en pusiatlae 6 - 7 2536277 traitement pendant environ 3 semaines Qn Qbserve une très nette améli Qration, la plupart des lésions ayant disparu Les c Qmpositions sont par ailleurs très bien supportées par les patients, celles-ci ne provoquant aucune démangeaison. 3 2536277 REVENDICATIONS 1 Composition pour le traitement local de l'acné à base de peroxyde de benzoyle, caractérisée par le fait qu'elle contient de à a 2 Q% en poids de peroxyde de benzoyle et au mains un autre principe actif pris dans le groupe constitué par l'acide palmitoyl collaggnique, l'acide glycyrrhdtinique, le bisabolol, et un extrait de méristeme. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la concentration en peroxyde de benzoyle est de préférence comprise entre 2, 5 et % et celle du principe actif entre 0,1 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. 3 Composition selon l'une quelconque des revendications I et 2, caractérisée par le fait que l'acide palmitoyl collagénique est présent à une concentration comprise entre 2 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications I et 2, caractérisée par le fait que l'acide glycyrrhétinique est présent à une concen- tration comprise entre 0,1 et 3 % en poids par rapport au poids total de la compo- sition. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que le bisabolol est présent à une concentration comprise entre 0,5 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 6 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que l'extrait de mgristenmsous forme d'une solution aqueuse à 0,4 % est présent à une concentration comprise entre 1 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 7 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une pommade, d'une émulsion ou d'un gel. 8 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des agents conservateurs, des pigments, des humectants, des charges telles que le talc, les poudres de nylon, d'amidon ou de polyéthylène.