FR 2548669 A1 19850111 FR 8311213 A 19830704 La presente invention est relative à de nouveaux dérives trialcoylsilyles du propanol, à leur procédé de préparation et à leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthese. Ces composes répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente une chaine hydrocarbonée de E à 20 atomes de carbone, X réprésents l'hydrogène ou un groupe R2 - CO - dans lequel R2 est un radical méthyle ou éthyle et Y représente un groupe trialcoylsilyle. La demande de brevet européen publiée sous le n 43472 écrit ses s-alkyl-1 0-acyl-2 phospnocholine-3 mercapto-1 propan-2,3-ciels récpondant à la formule déveioppée dans laquelle R1 représente une chaine hydrocarbonée de six à vingt atomes ce carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée avec une ou deux doubles liaisons et R2 représente les radicaux méthyle ou éthyle. De tels composés présentent des propriétés hypotensives et/ou antithrembotiques particulièrement intéressantes. Ladite demande de brevet decrit et revendique un procédé pour la préparation des composes de formule I ci-dessus qui peut être schématisé se ion les 6 étapes suivantes a) préparation d'un dérivé S-alkyl par réaction du mercapto-1 propandiol 2,3 avec In helogénure d'alkyle R,hal, b) protection du groupe alcoolique primaire en position 3 du produit ainsi obtenu par un groupe protecteur convenable, c) acylation du groupe alcoolique secondaire en position 2 par un dérivé fonctionnel ce IF acide R2-CCOH, d) déprotection ou du groupe alcoolique primaire en position 3, e) réaction du produit ainsi obtenu avec le dichlorure de l'acide @-broemoéthylphospharique de form@le f) réaction du produit ainst obtenu avec la triméthylamine. Selon la demande de brevet ci-dessus, l'étape b) de protection du groupe alcoolique primaire en position 3 est effectuée à l'aide du chlorure de trityle, bian que d'autres groupes protecteurs convenables pour ladite protection, connus des experts, aient été indiqués. La déprotection per élimination, par exemple, du groupe trityle (étape C) est effectuée - telle qu'elle a été décrite dans le texte de la demande de brevet européen publiée sous le n 43472 - par chauffage à reflux dans l'acide acétique à 75 @ Une telle déprotection, reproduite au laboratoire, a conduit non saulement au composé acyloxy-2 souhaité de formule mais aussi à l'isomère acyloxy-3 corrsspondant de formule selon une réaction d'isomérisation décrite dans la littérature (G.K. CHAKO et al., Diochem Biophys Acta, 1S68, 164, 252). Les tentatives pour séparer ces deux isomères se sont soldées par des échecs. Par ailleurs, il n'est pas possible d'éviter la transposition écrite ci-dessus en effectuant la détritylation par hydrogénation cataly- tique. En effet, le soufre présent dans la molécule empoisonne les divers catalyseurs d'hydrogénation. De toutes façons, ces réactions d'hyGrogéna- tion ne pourraient pas entre utilisées lorsque la chaine R1 comporte une ou plusieurs doubles liaisons. On a maintenant trouvé qu'an bloquant 7; groupe crimaire en position 3 à l'aide d'un chlorosilane encombré, on obtient n silylique qui peut être débloqué avec d'excellents rendements et sans isomérisation. Cette méthode de protection-déprotaction n'a jamais été appliquée à la synthèse de phospholipices et il est remarquable qu'slle permet d'éviter les transpositions indésirasles. On a également trouvé qu'en faisant réagir le composé de formule IV ci-dessus avec le chloro-2-oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 au lieu du dichlorure de l'acide B-bromoéthy Iphosphorique, on obtient le nouvel intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2sont tels que définis ci-dessus. L'utilisation du composé VI ci-dessus est avantageuse car ledit composé est plus réactif que le composé III. Pour préparer les composés de formule II -a, on traite un composé de formule avec un trialkylchlorosilane, dans un solvant organique à une température entre 300C et la température d'ébullition du solvant employé, -b) on traite le compose ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2COOH, -c] on desilyle le composé ainsi obtenu par action du complexe trifluorure de bore-éther, -d) on condense l'alcool obtenu de formule IV ci-dessus avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2, de formule VI à la température ambiante dans un solvant organique et, -e) on condense le composé de formule VII ainsi obtenu avec la triméthylamine dans un solvant organique à température ambiante. Les composés de départ de formule VIII peuvent entre préparés selon D.D. LAWSON et al. (J. Org. Chem. 1961, 26, 616). Le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 de formule V est décrit par R.N. EDMUNSDN (Chem and Ind. London, 1962, 1828). @étape 33 de silylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme l'éther diisooropylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne en présence d'imidazole. Comme agent silylant, on utilise un trialkylchlorosilane, de préférance le t-buthldiméthylchloro silane de formule C1 Si(CH3)2(t-C4H9) (IX) décrit par E.j. COREY et al. (J. Am. Chem. Soc., 1972, 34, 6190). Oans ce cas, on cbtient ainsi un composé ae formule dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus. L'étape b) d'acylation du composé X est réalisée par condensation avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2-CO0H, le chlorure ou l'anhydride de préférence, en présence d'une base. En utilisant le t-butylméthylchlorosilane de formule IX ci-dessus, on obtient le composé intermédiaire correspondant à la formule générale I de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. L'étape c) de désilylaticn du dérivé XI ainsi obtenu s'effectue avec d'excellents rendements et sans isomérisation par action du complaxe trifluorure de bore-éther (BF3 - Et2D) en solution dans un solvant crgani- que inerte tel que le tétrahydrofuranne. L'étape d) de condensation de l'alcool primaire du composé de formule IV ainsi obtenu avec le chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 de formule VI est conduite en présence d'une amine tertiaire, la triéthylamine de préférence. La réaction s'effectue à température ambiante dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. L'étape e) de condensation du dérivé XII ainsi obtenu avec un excès de triméthylamine, en solution dans l'aoétonitrile et à température ambiante, conduit au composé I attendu. Ce procédé se déroule avec des rendements meilleurs par rapport à ceux qui sont obtenus par le procédé décrits dans la demande de brevet européen publié sous le nO 43472. Les meilleurs rendements sont dus à l'utilisation des nouveaux intermédiaires silylés, de formule I. Ainsi la présente invention concerne les composés de formule I, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse. Les composés préférentiels sont ceux où Y est t-butyldiméthylsilyle. Le point de départ du procédé de l'invention est le composé de formule VIII dont la préparation est effectuée comme suit tR1 = n-C18H373 A une solution de 21,6 g (0.2 mole) de mercapto-3 propanediol-1,2 et 66,6 g (0.2 mole] de bromure de stéaryle dans 1,5 1 d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et agitation magnétique, 220 ml (0.22 mole) de potasse éthanolique 1N. On agite à 200C pendant 4 jours et ajoute 1,5 1 d'eau refroidie à 100C. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés sous vide. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on Jbtient S6 g du dérivé VIII tF = 750, rendement : 92%). Les exemples suivants de préparation et d'utilisation des dérivés in termédiaires de formule I illustrent l'invention sans toutefois la limiter a) réparation du dérivé de formule X, le t-Butyl@iméthylsilyloxy-1 cctadecylthio-3 propanol-2 (R1 = n-C18H37) : A une solution de 1,81 g (26,5.10-3 mole) d'imidazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec, on ajoute 4 g (26,5.10-3) de tertiobutyl diméthylchlorosilans dissous dans 100 ml de THF sec. On porte à reflux pendant 5 minutes puis on ajoute 10 g (27,7.10-3) de dérivé tII) (R1 = n-C18H37) en solution dans 200 ml de HF sec. On maintient à reflux pendant 2 heures, sous agitation magnétique.Après refroidis sement, on filtre le chlorhydrate d'imidazcle et évapore à sec le filtrat. La résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1). On obtient 9,5 g (rendement : 72 %) d'une huile incolore. b) Préparation du dérivé de formule XI l'Acétate de t-butyldiméthylsily loxy-1 octadecylthio-3 propyle-2 (R1 = n-C18H37 : R2 = CH3) On chauffe à 60 C, sous argon, pendant 24 heures, une solution de 3,91 g (8,2.10-3mole] de dérivé (IX) (R1 = n-C18H37), 1,53 g (14,8.10-3mole] d'anhydride acétique et 1,7 g [21,3.10-3mole) de pyridine anhydre dans 300 ml de dichloroéthane. La solution est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 90/10). On obtient 3,83 g -(rendement : 90 %] d'une huile incolore. c) Préparation du dérivé de formule IV, l'Acétate de thydroxy-1 octadecylthio-3 propyle-2) (R1 = n-C18H37 @ R2 = CH3) On ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, 500 mg du complexe BF3 - (C2H5)2O à une solution de 516 mg (10-3mole) du dérivé (X) (R1 = n-C18H37) dans 5 ml de chloroforme anhydre. On agite, à tempéra ture ambiante pendant 1 heure, on ajoute une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.On obtient ainsi 330 mg (rendement : 84 %', de dérivé (V) (R1 = n-C18H37) @) sous forme d'un solide à bas point de fusion (F d) Préparation du dérivé de formule II,1'(Acétyl-2 octadecylthio-1) propyl-3 phosponrylcholine (R1 = n-C18H37 ; R2 = CH3) On agite à température ambiante, pendant 24 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 1,45 g (3,6.10-3mole) de dérivé (V) (R1 = n-C16H37 : R2 = CH3), 0,56 g [4,10-3mole) de chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 et 3,40 : (4.10-3mole) de triéthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le chlorhydrate de triéthlamine est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu brut obtenu est immédiatement dissous dans 50 ml d'acétonitrile anhydre contenant un large excès de triméthylamine.Le milieu réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 46 heures. Ls dérivé (I) précipite dans le milieu. Après filtration, on achève sa purifica tion (rendement : 71 %) par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroforme-méthanol-eau 65/15/5). Ce produit très hygroscopique à un point de fusion mal défini : ii présente une microanalyse conforme avec 2.7 moles d'eau d'hydratation. Spectre de masse M + 1 = 588 RMN 31p (CDCl3) ; S = -1 RMN 13C (CDCl3) ; S (ppm) : 13,03 (CH3CH2), 21,19 (CH3CO) , 22,71 (CH2CH3) , 54,33 (CH3N) , 59,36 (CH3N) , 65,31 (P-O-CH2CH2) 66,23 (CHCH2O), 72,77 (d, COH) , 170,22 (C = 0). Le rendement global de cet exemple, à partir du composé VIII, est de 38 %. Le rendement global reporté dans la demande de brevet européen publiée sous le no 43472 à partir du même produit est de 27 %. REVENOICATIONS 1.-Intermédiaires de synthèse de formule dans laquelle R1 représente une chaine hydrocarbonée de six à vingt atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée avec une ou deux doubles liaisons, X représente l'hydrogène ou un groupe R2CO, où R2 est un radical méthyle ou éthyle et Y représente un groupe trialkylsilyle. 2. -t-butyidiméthylsilylaxy-1 octadecylthio-3 propanol-2. 3. -Acétate de t-butyidiméthylsilyloxy-1 octadécylthio-3 propyle-2. 4. -Procédé pour la préparation des composés de formule I caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans lequel R1 représente une chaîne hydrocarbonée de six à vingt atomes de carbone, linéaire ou ramifiée avec un trialcoylchlorosilane, dans un solvant organique à une température entre 300C et la température d'ébullition du solvant employé; puis on traite le composé ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R2 - COOH dans lequel R2 représente un radical méthyle ou éthyle.