FR 2550530 A1 19850215 FR 8412526 A 19840808 & Dérivés 2 '-4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,l-biphényl)-3-carboxyliques de la N-acétyl-cystéine et S-carboxyméthyl-cystéine à activité anti-fhinflammatoire et mucolytique, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques correspondantes. La présente invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule générale: OR CO-R' 0 F o R et R' représentent les groupements indiqués ci-après: R = H, -COCH 3, -COOC 2 H 5, -COOCH 2-CC 13, R' = -S-CH 2-CH-COOH, -NH-CH-COOH NHCOCH 3 CH 2-S-CH 2-COOH Plus particulièrement, la présente invention con20 cerne la S-l 2 ',4 'difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-L-cystéine et la N-l 2 ',4 '-difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-carbonyllcarboxyméthylcystéine, et leurs dérivés O-carbonyloxyalkyliques et Oacétyliques, ainsi que leurs sels non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables 25 avec des bases organiques et minérales La présente invention concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation thérapeutique dans le traitement des affections catarrhales de l'arbre trachéo-bronchique par administration tant par voie orale que par voie rectale, par aérosols et 30 par injection. La pathologie à la charge de l'appareil respiratoire s'avère être aux tout premiers rangs dans le classement des principales causes de morbidité Parmi les affections respiratoires, les plus fréquentes sont, sans aucun doute, celles 35 qui intéressent l'arbre trachéo-bronchique, tant sous forme aigûe que chronique Si l'on fait abstraction des formes bronchopathiques dont le pourcentage est seulement minoritaire, ces affections sont caractérisées par un état phlogistique de la muqueuse trachéo-bronchique et par une sécrétion souvent hypervisqueuse La thérapie pharmacologique des trachéo-bronchites non compliquées prévoit, classiquement, d'utiliser, d'une part des produits mucolytiques, 5 fluidifiants et balsamiques et, de l'autre, des antiphlogistiquesantipyrétiques à propriétés analgésiques, compte tenu également du fait que, dans les formes aig Ues, grippales et paragrippales que l'on rencontre couramment, des fièvres et des arthromyalgies sont souvent associées. Les considérations exposées précédemment font ressortir l'utilité de disposer d'un produit pharmaceutique susceptible d'intervenir en même temps sur la composante phlogistique et la composante catarrhale, tout en déployant une activité anti-pyrétique et analgésique. Les composés selon l'invention associent en effet des propriétés mucolytiques à une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique; ils sont représentés par la formule 1 et, comme il résulte de cette formule, il s'agit de triesters et d'amides constitués par deux moi20 tiés de molécule, celle de l'acide 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique (connu également sous la dénomination "Diflunisal"), substance connue pour ses propriétés antiinflammatoires, et celle de la N-acétylcystéine ou de la Scarboxyméthylcystéine, substances connues 25 pour leurs propriétés mucolytiques. Comme on l'a déjà mentionné, la présente invention englobe également les sels non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables des composés selon ladite invention, et parmi ceux-ci le sel de lysine du composé ( 5) s'est avéré particu30 lièrement intéressant. On prépare les composés répondant à la formule 1, avec R' = -S-CH 2-CHCOOH NHCOCH 3 en transformant l'acide 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '35 biphényl)-3carboxylique en les anhydrides mixtes correspondants, par réaction sur le 2,2,2-trichloro-éthyl chlorocar, bonate ou le chlorocarbonate d'éthyle, en présence d'un accepteur d'acides, puis en condensant ces intermédiaires avec de la N-acétyl-cystéine, et en hydrolysant ensuite les O-alkylcarbonate-thioesters en les composés thioesterphénoliques correspondants, comme on l'a indiqué sur le schéma I. Une variante avantageuse du procédé de préparation du composé final 5 consiste à préparer l'anhydride mixte 3 (avec R" = CH 2-C C 13) par un procédé analogue à celui décrit, mais en présence d'un excès de trichloro-éthyle chlorocarbonate, ou de triéthylamine, de façon à pouvoir 10 isoler l'anhydride mixte 3 suffisamment pur, et à faire réagir ce dernier sur la N-acétyl-L-cystéine, toujours en présence de triéthylamine Par cette voie, en ajoutant ensuite un excès de triéthylamine, on isole le produit 5 sous forme de sel de triéthylamine (composé 5 '), en éliminant ainsi le 15 passage par hydrogénolyse du composé de formule ( 4) au produit final 5 Les deux procédés sont indiqués sur le schéma I. On prépare les composés répondant à la formule 1, avec R' = -NH-CH-COOH CH 2-S-CH 2-COOH par condensation du dérivé O-acétylique de l'acide 2 ',4 'difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique avec l'ester diméthylique de la S-carboxyméthylcystéine, en présence de dicyclohexyl-carbodiimide, et hydrolyse basique du 25 dérivé amidique ainsi obtenu, comme indiqué sur le schéma II. Sur le schéma II, on a indiqué également la préparation du composé 1 avec R = -COCH 3 et R' = -S-CH 2-CH-COOH par NHCOCH 3 condensation du chlorure de l'acide 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy30 ( 1,1 'biphényl)-3-carboxylique avec la N-acétylcystéine. SCE Ra I OH COOH o Il 2-Ci-C-OR" F N F (C 2 H 5) 3 O 2 l OG Oe R" o 0-S-CH 2 -CH-COOH -b I F F -4- O O C OR I 8 m-OR" H-OE 2-O-COOH oel -NHO H 3 F N (C 2 H 5) 3 F H 2 D, OH C(S I o s-e 2 OE 4 oe JC NE 3 F F Rt= -H 2 Ce 3, -Co 2-CC 13 CH 5)3 OH cc 0 R F F HC 1 Dil. S-CH 2-CH-oeo NH-COCH 3 N+ (C 2 H 5) 3 ' SCHM II (DO 3 W F F 6} SO C 12,C 3 1 CC 3 CH 2-S-E 200 CH 3 Dicyclobexyl-carbo-di-imide Oo OCH 3 r( o-S-c 2- H-Co OH NHMO Ec 3 F F CH 2-CH 2-S-Coeo CH 3 F OH I CO-NH-CH-COOH O CH 2-S 2-OOE F Les propriétés pharmacotoxicologiques des composés 1 ont été étudiées en comparaison avec le Diflunisal et la N-acétylcystéine, pour évaluer les caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques des composés selon l'invention par rapport à celles des substances de départ On indique plus loin les résultats relatifs au composé 5 (cf schéma I), uniquement à titre d'exemple non limitatif L'évaluation pharmacologique dans les essais classiques d'activité antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique (oedème provoqué 10 par le carragheen chez le rat, contorsions provoquées par la phénylquinone chez la souris, hyperpyrexie provoquée par la levure de biere chez le rat), a montré que le composé 5 présente, à des doses équimolaires, des activités recouvrant celles du diflunisal (comme le montre le tableau 1), tandis 15 que, dans les tests d'activité mucosécrétodynamique (excrétion de fluorescéine de l'arbre respiratoire de la souris et production de mucus chez le lapin), la S-l 2 ',4 '-difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-L-cystéine (composé 5) présente une activité comparable à celle de la 20 N-acétylcystéine. Tableau 1 Activité anti-inflammatoire et analgésique du composé 5, c'est-à-dire la S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1,biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-Lcystéine, par rapport au diflunisal, sur l'oedème plantaire provoqué par le carragheen, chez le rat (a) et sur les contorsions provoquées par la phénylquinone chez la souris (b) ( 10 animaux). DOSES Inhibition (%) TRAITMENT Do Ses (valeurs moyennes + écart-type) TRAITEMENT millimoles/kg P>.0 Activité anti Activité inflammatoire analgésique (a) (b) composé 5 0,040 21,8 + 6,4 25,5 + 9,2 0,120 34,5 + 5,5 29,3 + 14,0 0,400 42,4 + 7,5 35,5 + 12,0 Diflunisal 0,040 29,6 + 5,4 9,5 + 6,2 0,120 50,3 + 2,0 16,6 + 15,9 0,400 53,9 + 4,7 39,6 + 9,8 (a) Produits administrés une heure avant le carragheen; inhibition de l'oedème évaluée 3 heures après le carragheen. (b) Produits administrés 2 heures avant la phénylquinone. Du point de vue toxicologique, on a évalué la DL 50 (dose léthale à 50 %) du composé 5 en comparaison avec le diflunisal, l'N-acétylcystéine et un mélange équimolaire de diflunisal et d'N-acétylcystéine. Comme le montre le tableau 2, le composé 5 s'avère, 25 en termes molaires, environ 3 fois moins toxique que le diflunisal Il est intéressant d'observer que le composé 5 présente une toxicité nettement inférieure à celle d'un mélange équimolaire de deux composants individuels. 255053 C Tableau 2 Toxicité aig Ue de la S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-L-cystéine (composé 5) par voie orale chez la souris femelle, en comparaison avec 5 le diflunisal, l'N-acétylcystéine et un mélange équimolaire de diflunisal et de N-acétylcystéine. DL 50 et intervalles de confiance à 95 % correspondants. 15 DL 50 mmol kg-1 mg kg -1 Composé 5 9,30 ( 8,61-10,04) 3677 ( 3404-3970) Diflunisal 3,59 ( 3,15 4,09) 898 ( 788-1023) N-acétylcystéine 32,4 ( 24, 1-43,6) 5288 ( 3931-7112) Diflunisal + 3,94 ( 2,97-5,22) 986 ( 743-1306) N-acétylcystéine diflunisal (quantités (quantités é t 643 ( 485 852) équimolaires) N-acétylcystéine Cette propriété surprenante peut probablement trouver une explication dans les propriétés pharmacocinétiques du composé, comme on l'expliquera dans la suite. On a, en outre, examiné d'autres aspects toxicologiques du composé 5, et précisément les atteintes histologi25 ques (injection intramusculaire dans le muscle sacrospinal du lapin) et les lésions gastriques (ulcère après administration orale chez le rat) Dans les deux cas, le composé 5 a présenté une action lésionnelle faible ou nulle, en tout cas nettement inférieure, à doses équimolaires, à celle, élevée, 30 du Diflunisal Enfin, on a examiné quelques caractéristiques pharmacocinétiques du composé 5, en mesurant les teneurs plasmatiques de Diflunisal après administration orale de 0,04 millimoles par kilogramme, par voie orale, chez le rat, cette dose étant voisine de la dose thérapeutique. Comme le montre le tableau 3, le composé 5 est bien absorbé par le trajet gastro-entérique, avec une biodisponibilité correspondant au Diflunisal d'environ 79 % Il se différencie du Diflunisal par un temps de latence supérieur, un pic plasmatique nettement inférieur et une durée de vie à 50 % nettement supérieure. Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des teneurs plasmatiques de Diflunisal après administration de S-l 2 ',4 '-difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carbonyll -N-acétyl-L-cystéine (composé 5) et de Diflunisal à la dose orale de 0,04 millimole par kg chez le rat. Traitement C max 1 t C max t 1/2 o + oo-1 pg ml h h pg h mlComposé 5 15,0 8 5,8 271,96 Diflunisal 39,7 3 4,2 344,78 On a également mesuré les teneurs tissulaires de Diflunisal dans les poumons, étant donné que ceux-ci constituent le siège de l'action thérapeutique prévue pour le composé 5. L'allure de ces niveaux dans les poumons apparaît analogue à celle observée dans le plasma, mais, dans ce cas, la AUC O + 24 du composé 5 s'avère supérieure à celle du Diflunisal, et est précisément égale à 105 % Cette donnée confrontée à celle relative aux courbes de teneurs plasmatiques indique un tropisme préférentiel du composé 5 pour le 25 tissu pulmonaire. La présence, dans les composés de l'invention, dans un rapport équilibré, d'activité anti-inflammatoire et mucolytique égale à celles du Diflunisal et respectivement de l'N-acétylcystéine, constitue déjà une caractéristique avan30 tageuse, en ce qu'elle permet de mettre en oeuvre, dans les pathologies précitées, une double action thérapeutique désirable par l'administration d'une seule substance, ou plus simplement de mettre en oeuvre l'association improvisée des deux principes actifs précités Cependant, les avantages les 35 plus importants des composés de l'invention en ce qui concerne l'association improvisée des deux principes actifs sont représentés par la faible toxicité du composé 5, inférieure, de façon surprenante, à celle du Diflunisal et d'un mélange équimolaire de Diflunisal et d'N-acétylcystéine, par les caractéristiques pharmacocinétiques favorables (demi-durée de vie s'avérant plus longue, tropisme préférentiel pour le tissu pulmonaire, etc), ainsi que par l'absence d'effets irritants locaux, ce qui permet d'utiliser les composés dans des préparations pharmaceutiques appropriées, en plus de l'administration orale, même une administration par aérosols, par voie rectale et par injection, voies qui sont, par contre, interdites au Diflunisal, 10 comme il a été démontré dans des essais effectués par la Demanderesse. Pour cette raison, les composés selon l'invention peuvent trouver des indications d'utilisation utiles dans les affections catarrhales aig Ues et chroniques de l'arbre 15 trachéobronchique, et dans les formes grippales et paragrippales, intéressant les voies respiratoires. On prépare les composés selon l'invention de la façon décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 S-l 2 ',4 '-Difluoro-4-( 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyloxy-( 1,1 ' biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-L-cystéine (composé 4 avec R" = CH 2-CC 13). A la suspension de 5 g ( 20 millimoles) d'acide 2 ',4 '-difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique (composé 2) dans 60 ml d'acétone refroidi à -3 C, par un mélange réfrigérant, on ajoute par portions 4 g ( 40 millimoles) de triéthylamine, tout en agitant énergiquement On traite la solution obtenue, en agitant énergiquement, au cours de 15 30 minutes, par 8,5 g ( 40 millimoles) de chlorocarbonate de 2,2,2-trichloro- éthyle La température interne monte de -3 C à O C et il se forme progressivement un précipité blanc de chlorhydrate de triéthylamine. A la fin de l'addition, on continue à agiter jusqu'à 35 une durée de réaction totale de 35 minutes, en maintenant la température interne au-dessous de O C. On ajoute goutte-à-goutte une solution de 3,2 g ( 20 millimoles) de Nacétyl-L-cystéine et de 2 g ( 20 millimoles) de triéthylamine dans 15 ml d'acétone, tout en agitant, au cours de 15 minutes, à la solution acétonique de l'anhydride mixte ( 3) refroidie à O C. Pendant l'addition goutte-à-goutte, la température interne monte à 5 C. A la fin, on fait remonter la température interne à C et l'on continue à agiter encore 4 heures On filtre la 10 suspension sous vide pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine précipité et l'on évapore le filtrat acétonique à siccité sous vide pour obtenir un résidu huileux, dense ( 9 g rendement 78,9 %) On le dissout dans 65 ml de chloroforme et l'on lave la solution par une solution aqueuse saturée de Na Cl, déshydratée sur Ca C 12 et évaporée sous vide. On traite le résidu par du di-isopropyl-éther, jusqu'à dissolution presque complète On laisse reposer jusqu'au lendemain et il se sépare un précipité cristallin abondant, incolore, qu'on recueille par filtration. Le produit fond à 118-119 C (Kofler) et, à l'analyse (CSS, IR, CHN), il s'avère constitué par le thioester attendu, pur. EXEMPLE 2 S-l 2 ',4 '-Difluoro-4-(éthoxycarbonyloxy)-( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-Nacétyl-L-cystéine (composé 4 avec R" = C 2 H 5). Dans les conditions décrites dans l'exemple 1, on fait réagir: 2,5 g ( 0, 01 mole) d'acide 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 '-biphényl)-3carboxylique (composé 2) dans 30 ml d'acé30 tone, sur 2 g, équivalents à 2,8 ml ( 0,02 mole), de triéthylamine et 2,17 g, équivalents à 1,9 ml, de chlorocarbonate d'éthyle. A la suspension acétonique de l'anhydride mixte obtenu, on ajoute en agitant la solution de 1,6 g ( 0,01 mole) 35 d'Nacétyl-L-cystéine et 1 g ( 0,01 mole) de triéthylamine dans 15 ml d'acétone. Pendant l'addition, la température interne monte de -5 C à 2 C. 255053 C On laisse remonter la température à 20 C, puis l'on continue à agiter 8 heures On filtre pour séparer le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et l'on évapore le filtrat sous vide On dissout le résidu résineux dans 70 ml d'eau et l'on acidifie la solution à froid en agitant énergiquement avec HC 1, N. Le précipité cireux acquiert, par repos à froid, un aspect cristallin et on le sépare par filtration. Rendement: 4,2 g de produit brut ( 89 %). On purifie le produit par dissolution dans l'éther à chaud et reprécipitation par concentration et repos à la température ambiante Il fond à 114 C (Kofler). EXEMPLE 3 S-l 2 ',4 '-Difluoro-4-hydroxy-( 1,l'-biphényl)-3-carbonyll-Nacétyl-Lcystéine (composé 5). Procédé A Hydrogénolyse par Zn dans l'acide acétique glacial A la solution de 2,78 g ( 4,8 millimoles) de S-l 2 ',4 'difluoro-4-( 2 ',2 ',2 '-trichloroéthoxycarbonyloxy)- régulation externe parbain d'eau et de glace. A la fin de l'addition, on agite à la température ambiante (entre 20 C et 25 C) pendant 4 heures. On filtre sous vide et on lave sur filtre avec de l'acide acétique glacial On ajoute goutte-à-goutte le filtrat acétique, tout en agitant, à 80 ml d'eau froide, et 30 l'on obtient une suspension colloïdale incolore. On continue à agiter à froid encore 30 minutes, puis l'on filtre sous vide, on lave plusieurs fois à l'eau surfiltre le résidu et, enfin, on exprime bien sous vide. On sèche sous vide-en présence de chaux sodée, jusqu'à obtention d'un poids constant On lave le produit obtenu sec au mortier avec de l'éther de pétrole (P E 40 à C), puis avec de l'éther et, enfin, avec du chlorure de méthylène. On peut effectuer une purification ultérieure par cristallisation dans le chloroforme et filtration de la solution chaude, surtout pour éliminer toute trace d'impuretés minérales On obtient 4,1 g d'une substance cristalline, incolore, qui fond à 104-105 C (Kofler) Rendement: 73 %. Procédé B Hydrogénolyse catalytique On traite 2,55 g de S-l 2 ',4 '-difluoro-4-( 2 ',2 ',2 'trichloroéthoxycarbonyloxy)-( 1,1 'biphényl)-3-carbonyll-Nacétyl-L-cystéine (composé 4, avec R" = CH 2 CC 13) dans 42 ml 10 de méthanol, en presence de 3 gouttes d'acide acétique glacial et de 0,25 g de Pd/C à 10 % par de l'hydrogène sous la pression et à la température ambiantes; l'absorption de l'hydrogène se produit en quelques minutes. Après la filtration et l'évaporation du filtrat, le résidu s'avère constitué par un mélange de différents constituants, duquel on isole, par un procédé de purification analogue à celui décrit à propos du procédé A, 110 mg de produit attendu à un degré de pureté acceptable. EXEMPLE 4 S-l 2 ',4 '-Difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carbonyll-Nacétyl-Lcystéine (composé 5). Dans les conditions décrites dans l'exemple 1, on fait réagir 214 g ( 0, 855 mole) d'acide 2 ',4 '-difluoro-425 hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3carboxylique ( 2) dans 2 300 ml d'acétone, sur 194,6 g = 268 ml ( 1,923mole) de triéthylamine et 407 g = 259 ml ( 1,923 mole)de 2,2,2-trichloroéthyle chlorocarbonate A la fin de la réaction, on filtre le mélange de réaction sous vide pour séparer le précipité cristallin de triéthylamine chlorhydrate et l'on évapore le filtrat sous vide ( 1 à 2 mm de mercure) à la température ambiante On reprend le résidu huileux par 300 ml de diéther de pétrole (P E: 40-60 C) et l'on évapore de nouveau la suspension sous vide. On répète l'opération pour éliminer tout excès de chlorocarbonate encore présent On dissout le résidu huileux, constitué par l'anhydride mixte répondant à la formule 3 (avec R = CH 2-CC 13) dans 300 ml d'acétone, et l'on additionne la solution obtenue au cours de 2 heures, en agitant, de façon que la température interne monte de 5 à 14 , à 139,5 g ( 0,855 mole) d'N-acétyl-L-cystéine dissoute dans 535 ml d'acétone, en présence de 86,5 g = 119 ml ( 0,855 mole) de triéthylamine, dans les conditions décrites à propos de l'exemple 1. A la fin de l'addition, on agite le mélange obtenu à 14-16 C au cours de 3 heures Après refroidissement à 5 C, on ajoute au mélange de réaction 30 ml de triéthylamine, puis 10 on laisse reposer à -10 C au cours de 40 heures, pendant lesquelles il se sépare un abondant précipité cristallin constitué par le sel de triéthylamine de l'S-l 2 ',4 '-difluoro-4hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-L-cystéine (composé 5 '), que l'on isole par filtration sous vide On récupère une portion ultérieure de ce sel par concentration du filtrat par repos ultérieur à -10 C. Au total, on isole 155 g de sel de triéthylamine du composé 5 ( 5 ') qui fond en se décomposant entre 165 et 168 C. On ajoute ce sel, en agitant énergiquement, au cours de 10 20 minutes, à 2400 ml d'H Cl à 1 % refroidis à 0-1 C On sépare le précipité cristallin obtenu par filtration sous vide, on le lave à l'eau et, enfin, on le sèche à poids constant à 50 C sous vide, en général en présence de P 205. On obtient 112 g (rendement: 33 %) de composé 5 brut, 25 qu'on purifie par cristallisation dans l'acétone ( 2100 ml) pour isoler 87,2 g de S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1 'biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-L-cystéine (composé 5) d'un titre supérieur ou égal à 99 % sous la forme d'un solide cristallin, incolore; rendement de 25,8 % rapporté au Diflunisal 30 de départ Le produit fond à 180-182 C (Kofler) et sa structure est confirmée par analyse élémentaire et les spectres IR et de résonance magnétique nucléaire (RMN) (dans le DMSO). Par traitement des eaux-mères de réaction (filtrat acétonique du produit d'isolement du sel de triéthylamine) par évapora35 tion à siccité, hydrolyse alcaline du résidu par solution alcoolique à 10 % de KOH, isolement par acidification par HC 1 dilué et purification par les techniques usuelles, on peut récupérer 130 g de Diflunisal de départ La quantité effective de Diflunisal engagée dans la préparation est réduite à 84 g ( 0,336 mole) et, par rapport à celle-ci, le rendement final en composé 5 pur est de 65,6 %. EXEMPLE 5 Ester diméthylique de la N-l 2 ',4 '-difluoro-4-acétoxy-( 1,1 'biphényl)3-carbonyll-S-carboxyméthylcystéine (composé 7). A la solution de 2,44 g ( 0,01 mole) de S-carboxyméthylcystéine diméthylester monochlorhydrate, préparée selon 10 le procédé décrit dans la littérature (Mamalis et Coll, J. Chem Soc, 1969, 2908) dans 25 ml de chloroforme, on ajoute en agitant et en refroidissant par un bain de glace, 1,01 g ( 0,01 mole) de triéthylamine et, au bout de 15 minutes, 2, 92 g ( 0,01 mole) d'acide 2 ',4 '-difluoro-4-acétoxy-( 1,1 '15 biphényl)3-carboxylique (composé 6) et 2,06 g ( 0,01 mole) de dicyclohexylcarbodiimide On agite à froid encore une heure, au cours de laquelle on remarque la formation progressive de précipité incolore de dicyclohexylurée, et enfin encore 6 heures à la température ambiante On filtre pour éliminer le 20 précipité et l'on transvase le filtrat chloroformique dans un entonnoir à décantation et on le lave, successivement, avec des portions d'eau ( 10 ml), d'H Cl à 2,5 % ( 15 ml), de Na HCO 3 à 2,5 % ( 15 ml) et, enfin, avec de l'eau ( 15 ml) Apres déshydratation sur Ca C 12 et évaporation sous vide, on reprend 25 le résidu à l'éther, o il passe en solution en grande partie. On sépare par filtration la partie non-dissoute et l'on évapore le filtrat éthérique, et on lave le résidu avec de l'acétone pour obtenir 4,15 g (rendement: 86 %) de produit résineux, fluide. Il s'agit d'une substance unitaire (CSS, cf F 0137), dont le spectre IR correspond à celui du produit attendu, auquel on fait subir ensuite tel quel l'hydrolyse. EXEMPLE 6 N-l 2 ',4 '-Difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-carbonyllScarboxyméthylcystéine (composé 8). On reprend 2 g ( 4,15 millimoles) d'ester diméthylique obtenu dans l'exemple 5 précédent par 15 ml de Na OH, 2 N 255053 C et 5 ml d'acétone, et on laisse reposer 3 jours la solution obtenue. On refroidit avec de la glace, on acidifie avec HC 1, 5 N et, enfin, on extrait la suspension avec de l'acé5 tate d'éthyle On déshydrate la solution organique et on l'évapore sous vide. On lave le résidu solide plusieurs fois avec de l'éther, jusqu'à ce qu'il acquière un aspect cristallin. Rendement: 1,1 g, équivalent à 64 %. 10 P F: 97-99 C (Kofler). EXEMPLE 7 S-l 2 ',4 '-Difluoro-4-acétoxy-( 1,1 '-biphényl)-carbonyll-Nacétyl-Lcystéine (composé 10). On ajoute goutte-à-goutte 4,8 g de chlorure de l'acide 2 ',4 '-difluoro-4acétoxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique (composé 9)( 1,5 millimoles), dissous dans 9 ml de diméthylformamide (DMF), en agitant, au cours d'environ 20 minutes, à la solution de 2,53 g ( 15,5 millimoles) d'Nacétyl-L-cystéine et 3,95 g ( 38,7 millimoles) de N(C 2 H 5)3 dans 15 ml de DMF. Au moyen d'un bain extérieur d'eau et de glace, on règle la température intérieure de façon qu'au cours de l'addition, elle monte de 10 C à 25 C On agite le mélange 25 3 heures à la température ambiante, puis on l'ajoute en agitant énergiquement, et par petites portions, à 100 ml d'eau froide. On acidifie la solution limpide obtenue avec H Cl, N, pour obtenir un précipité résineux, que l'on décante et 30 l'on reprend encore par 100 ml d'eau froide On extrait la suspension obtenue avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait organique avec de l'eau et on le déshydrate sur Ca C 12. Après évaporation sous vide, on obtient 6 g (rende35 ment 88 %) de résine dense, jaune paille, que l'on extrait avec de l'éther bouillant, puis du benzène bouillant. On laisse les deux extraits refroidir et se concentrer en reposant à la température ambiante, de façon à obtenir différentes portions de précipité cristallin, incolore. P F: 150-151 C (Kofler) (après cristallisation ultérieure dans l'éther). L'identité chimique et la pureté des composés sont contrôlées par les analyses chimiques et instrumentales. EXEMPLE 8 Sel de lysine de la S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1 'biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-L-cystéine A 3,95 g de S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 'biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-L-cystéine ( 5), on ajoute 2,92 g de lysine sous la forme de la base en solution aqueuse à 50 %, 8 ml d'eau et 20 ml d'acétone; on ajoute jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide, et l'on filtre Tout en agitant, on dilue à 100 ml avec de l'acétone, on refroidit à -10 C jusqu'au lendemain, on filtre et l'on sèche à l'étuve à 50-60 C sous vide On obtient un produit blanc soluble dans l'eau à point de fusion de 179-184 C, avec un rendement de 92 %. Les compositions pharmaceutiques envisagées par la présente invention prévoient toutes les formes et formula25 tions susdites que l'on prépare avec les ingrédients usuels (excipients, véhicules, etc) et les techniques galéniques courantes En ce qui concerne l'utilisation thérapeutique des composés selon l'invention, on prévoit des administrations journalières de dosages de 500 à 1500 mg de principa actif 30 en 2 ou 3 administrations, ces dosages étant valables pour toutes les voies d'administration. REVEND I C A T IONS 1 Composé répondant à la formule: OH CO-R' to F F 1 o R et R' représentent les groupements indiqués ci-après: R = H, -COCH 3, -COOC 2 H 5, -COOCH 2-C C 13, R' = -S-CH 2-CH-COOH, -NH-CH-COOH NHCOCH 3 CH 2-S-CH 2-COOH et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables 15 avec des bases organiques et minérales. 2 S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-Lcystéine. 3 N-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy-( 1,1 '-diphényl)carbonyll-Scarboxyméthylcystéine. 4 S-l 2 ',4 '-difluoro-4-(éthoxycarbonyloxy)-( 1,1 'biphényl)-3-carbonyllN-acétyl-L-cystéine. S-l 2 ',4 '-difluoro-4-( 2,2,2-trichloro-éthoxycarbonyloxy)-( 1,1 'biphényl)-3-carbonyll-N-acétyl-L-cystéine. 6 Ester diméthylique d'N-l 2 ',4 ' difluoro-4-acétoxy25 ( 1,1 ' biphényl)3-carbonyll -S-carboxyméthylcystéine. 7 S 2 ' 4 t' difluoro-4-acétoxy ( 1,1 '-biphényl)carbonyll-N-acétyl-Lcystéine. 8 Sel de lysine de la S-l 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 '-biphényl)-3carbonyll-N-acétyl-L-cystéine. 9 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, o R' = S-CH 2-CH-COOH, caractérisé en ce NH-COCH 3 que l'on transforme ledit acide 2 ',4 '-difluoro-4-hydroxy( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique en l'anhydride mixte corres35 pondant par traitement par un chlorocarbonate d'alcoyle, l'anhydride mixte étant lui-même transformé, par réaction sur la N-acétyl-cystéine, en l'O-alkylcarbonate-thioester, à partir duquel on obtient par hydrogénolyse le composé désiré. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit chlorocarbonate d'alcoyle est le 2,2,2trichloro-éthyle chlorocarbonate ou le chlorocarbonate d'éthyle, et l'on effectue la réaction de préparation de l'anhydride mixte en présence d'un accepteur d'acides. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit accepteur d'acides est la triéthylamine. 12 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en 10 ce qu'on effectue ladite réaction de préparation de l'anhydride mixte en présence d'un excès de chlorocarbonate d'alcoyle et de triéthylamine, on isole l'anhydride mixte et on le fait réagir sur de l'N-acétyl-L-cystéine, en présence de triéthylamine, puis en ajoutant ensuite un excès de trié15 thylamine, on isole le composé désiré sous forme de sel de triéthylamine sans avoir besoin d'hydrogénolyse. 13 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, o R' = NH-CH-COOH CH 2-S-CH 2-COOH caractérisé en ce qu'on condense l'acide 2 ',4 '-difluoro-4acétoxy-( 1,1 '-biphényl)-3-carboxylique avec de l'éther diméthylique de Scarboxyméthylcystéine, en présence de dicyclohexyl-carbodiimide, et l'on fait subir au produit obtenu une hydrolyse alcaline pour obtenir le composé selon la revendi25 cation 3. 14 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, o R = COCH 3 et R' = -S-CH 2- H-COOH, NHCOCH 3 caractérisé en ce qu'on transforme l'acide 2 ',4 '-difluoro30 4-acétoxy-( 1,1 '-biphényl)-3carboxylique en le chlorure d'acide correspondant, puis on le fait réagir sur de l'N-acétyl-L-cystéine, pour obtenir le composé selon la revendication 7. Composition pharmaceutique, en particulier à activité anti-inflammatoire et mucolytique, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif, un composé selon la revendication 1. 16 Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'administration par voie orale. 17 Composition pharmaceutique selon la revendica5 tion 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'administration par aérosols. 18 Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de suppositoires. 19 Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme injectable.