FR 2550444 A1 19850215 FR 8412706 A 19840810 La présente invention concerne une préparation solide, à libération rapide de sa substance active Cette préparation comprend, comme substance active, un composé du type dihydropyridine A (appelé ci-après "dihydropyridine A"), lequel est le cyano-6 méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 (nitro-3 phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine carboxylate-3 d'isopropyle, composé qui répond à la formule chimique: O O c HCH H 3 C 02 C t O,CH 3 NC CH H 3 La dihydropyridine A est un composé manifestant des activités vasodiiatatrices comme une activé de vasodilatation des coronaires, une activité hypotensive ou analogue et, donc, ce composé est utile pour traiter les maladies des vaisseaux coronaires comme une défaillance cardiaque, de l'angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou une maladie analogue, ou bien pour traiter de l'hypertension. Cependant, par administration orale, la vitesse 25 et le taux d'absorption de la dihydropyridine A dans le sang ne suffit pas, en raison de la faible solubilité de ce composé dans l'eau (le composé étant pratiquement insoluble), pour atteindre une dose efficace et, donc, la dihydropyridine A présente actuellement l'inconvénient d'une 30 médiocre biodisponibilité. I 1 a été découvert, selon la présente invention, que l'on peut surmonter cet inconvénient en délivrant la dihydropyridine A en association avec de l'hydroxypropylméthyl cellulose, qui est un polymère hydrosoluble Ainsi, 35 la présente invention propose de délivrer la dihydropyridine A, substance active, sous forme d'une composition qui contient ce composé en dispersion solide. L'invention sera maintenant expliquée plus en détail, à titre illustratif et nullement limitatif, dans ce qui suit. On peut préparer la composition de la présente 5 invention, contenant la dihydropyridine A en dispersion solide, par exemple,en faisant réagir la dihydropyridine A, avec de l'hydroxypropylméthyl cellulose, par exemple en dissolvant la dihydropyridine A dans un solvant organique convenable, en ajoutant un polymère hydrosoluble qui est l'hydroxypropylméthyl cellulose, à la solution résultante, pour préparer une suspension homogène, puis en évaporant de façon classique le solvant organique. Il n'y pas de limitation particulière pour les 15 solvants organiques à utiliser dans ce mode opératoire, et l'on peut utiliser n'importe quel solvant dans lequel la dihydropyridine A peut se dissoudre Des exemples de ce solvant peuvent comprendre le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, l'acétate d'éthyle, de l'alcool 20 (par exemple le méthanol, l'éthanol, et des alcools analogues), ainsi que des solvants analogues. L'hydroxypropylméthyl-cellulose est un polymère hydrosoluble, que l'on utilise selon l'invention pour disperser la dihydropyridine A et former une composition 25 en forme de dispersion solide. La quantité d'hydroxypropylméthyl cellulose à utiliser n'est pas limitée et l'on peut utiliser n'importe quelle quantité permettant de disperser la dihydropyridine A On utilise de préférence l'hydroxypropylméthyl cellulose 30 selon un rapport pondéral, par rapport à la dihydropyridine A, compris entre 3:1 et 7:1. La composition de dispersion solide de la présente invention, préparée par le mode opératoire ci-dessus, peut servir telle quelle, de préparation solide à libération 35 rapide et elle peut être transformée en diverses formes dosées comme des poudres, des granules fins, des granules, des tablettes ou comprimés, ou en des formes analogues, de façon classique Si on le désire, on peut incorporer à la composition en dispersion solide des agents de coloration, des édulcorants, des agents d'aromatisation, des agents d'allongement, diluants ou excipients (par exemple du saccharose, du lactose, de la fécule ou de l'amidon, de la cellulose cristalline, de l'hydropropyl cellulose à faible degré de substitution, du silicate d'aluminium synthétique, etc), du lubrifiant (par exemple du stéarate de magnésium), ou des additifs analogues La composition en forme de dispersion solide, et les diverses préparations de la présente invention que l'on obtient en faisant éventuellement passer cette composition en forme de dispersion solide sous diverses formes dosées, comme mentionné ci-dessus, ont une solubilité et une capacité de passage par absorption dans le sang remarquablement améliorées en comparaison de la dihydropyridine A administrée isolément. Si on le désire, pour augmenter la stabilité, ajouter un effet esthétique, lisser la surface, améliorer 20 la facilité d'administration et pour des motifs analogues, on peut présenter, par exemple, la composition en forme de dispersion solide, sous forme d'un comprimé enrobé d'une pellicule. On peut préparer ce comprimé revêtu d'une pelli25 cule en enrobant de façon classique le comprimé précité, la couche de revêtement ou d'enrobage pouvant inclure de l'hydroxypropylméthyl cellulose. On va maintenant décrire quelques essais destinés à mettre en évidence l'utilité de la préparation solide 30 à libération rapide de la substance active, selon la présente invention, ainsi que les résultats obtenus lors de ces essais Essai de dissolution Dans cet essai, on utilise comme échantillon 35 d'essai: ( 1) Les granules fins décrits dans l'exemple 2 ci-après; ( 2) Le comprimé décrit dans l'exemple 3 ci-après; ( 3) Le comprimé revêtu d'une pellicule, décrit dans l'exemple 4 ci-après. On effectue les essais selon la méthode 2 (méthode utilisant un agitateur à palette) de l'essai de dissolution décrit dans la pharmacopée du Japon (dixième édition), en utilisant de l'eau comme solvant d'essai, et l'on mesure le taux de dissolution quand 15 minutes se sont écoulées 10 depuis le début de chaque essai de dissolution. Le tableau A présente les résultats obtenus. TABLEAU A Echantillon d'essai Taux de dissolution (%) ( 1) 100 ( 2) 100 ( 3) 100 Il ressort des résultats de l'essai de dissolution que chaque préparation solide ci-dessus, comprenant comme substance active la dihydropyridine A en dispersion solide, 20 manifeste une vitesse extrêmement bonne de dissolution dans l'eau. Essai de concentration dans le plasma Pour cet essai de détermination du titre ou de la concentration dans le plasma, on utilise: ( 1) Comme échantillon d'essai, le comprimé décrit dans l'exemple 3 ci-après (ce comprimé contient, par comprimé, 2 mg de dihydropyridine A). ( 2) On utilise comme comprimés de référence des comprimés, ayant chacun la composition présentée ci-après, 30 et qui ont été préparés par le procédé classique (procédé de granulation ou mouillé). Composition du comprimé de référence Dihydropyridine A (micro poudre) 10 mg Lactose 88,5 mg Hydroxypropyl cellulose à faible degré de substitution 30 mg Lauryl sulfate de sodium 3 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 3 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg - Méthode d'essai: A six chiens Beagle (pesant 8 à 12 kg), et que l'on a fait jeûner durant la nuit, on administre par voie orale, de façon croisée, la quantité de comprimé(s) équiva5 lant à 10 mg de dihydropyridine A (c'est-à-dire 5 comprimés de l'échantillon d'essai ( 1) o, de façon croisée, un comprimé de l'échantillon d'essai ( 2)) On détermine par chromatographie en phase gazeuse, avec détecteur électrochimique (DEC) la concentration de la dihydropyridine A 10 dans le plasma, une demi-heure, une heure, deux heures, quatre heures, huit heures, dix heures, douze heures et vingt-quatre heures après l'administration. Voici les résultats obtenus: Le tableau B suivant montre, pour chaque détermi15 nation, la concentration dans le plasma, la concentration maximale dans le plasma (C max) et l'aire de la surface située au-dessous de la courbe de la concentration dans le plasma en fonction du temps (ASC) (aire sous courbe) dans chaque cas pour l'échantillon d'essai ( 1) et l'échan20 tillon d'essai ( 2). Pour chaque résultat présenté, on donne la valeur moyenne + l'erreur type, pour les six chiens beagle. Tableau B 30 échan Concentration dans le plasma (ng/ml) tillon d'essai 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h ( 1) 133,6 95,1 45,8 19,6 12,7 9,6 + 20,4 + 10,4 + 5,0 + 2,7 + 1,8 + 1,5 34,1 59,8 41,0 17,6 10,8 7,3 ( 2) + 6,4 + 7,2 + 6,5 + 2,1 + 1,3 + 0,9 10 échan Concentration dans le C max A S C tillon plasma (ng/ml) d'essai 10 h 12 h 24 h (ng/ml) (ng h/ml) 7,7 6,9 1,2 133,6 361,1 ( 1) + 1,1 + 1,1 + 0,6 + 20,4 + 47,4 ,9 4,3 0,3 59,8 238,9 ( 2) + 0,8 + 0,6 + 0,3 + 7,2 + 27,2 Il ressort clairement du tableau B, aussi bien pour la concentration maximale aans le plasma que pour l'aire de la surface sous la courbe concentration dans le plasma en fonction du temps, l'échantillon d'essai ( 1) s'avère nettement supérieur à l'échantillon d'essai ( 2). Il s'avère en effet, qu'en délivrant la substance active, la dihydropyridine A, associée à l'hydroxypropylméthyl cellulose pour former une composition en forme de 20 dispersion solide, on améliore de façon remarquable la capacité de passage de la dihydropyridine A par absorption dans le sang et l'on augmente de façon extrêmement grande la biodisponibilité de cette substance active. Les exemples non limitatifs suivants décrivent 25 plus en détail la préparation d'une composition selon l'invention. Exemple 1 On dissout 100 g de dihydropyridine A dans 5 1 d'éthanol anhydre, puis l'on y ajoute 500 g d'hydroxypropyl30 méthyl cellulose, pour préparer une suspension On évapore ensuite sous pression réduite le solvant organique, ce qui donne une composition en forme de dispersion solide. Exemple 2 A une suspension de 100 g de dihydropyridine A 35 et de 500 g d'hydroxypropylméthyl cellulose dans 5 1 d'éthanol anhydre, on ajoute 9,4 kg de saccharose et l'on agite le mélange résultant On évapore ensuite sous -2550444 pression réduite le solvant organique, ce qui donne la composition en forme de dispersion solide. On transforme, par un procédé classique, la composition en forme de dispersion solide en de fins granules. Exemple 3 A une suspension de 100 g de dihydropyridine A et de 500 g d'hydroxypropylméthyl cellulose dans 5 1 d'éthanol anhydre, on ajoute 6, 87 g de lactose et 1,5 kg d'hydroxypropyl cellulose à faible degré de substitution, 10 on agite le mélange résultant puis on en évapore, sous pression réduite, le solvant organique, ce qui donne une composition en forme de dispersion solide. Après avoir transformé par un procédé classique la composition résultante, en forme de dispersion solide, 15 en des granules, on utilise 30 g de stéarate de magnésium pour transformer de façon classique les granules en des comprimés pesant chacun 180 mg. Exemple 4 Pour chaque comprimé de l'exemple 3, on utilise 20 une couche d'enrobage ou revêtement consistant en 5,1 mg d'hydroxypropylméthyl cellulose, 1,6 mg de dioxyde de titane, 0,8 mg de polyéthylène glycol 6000, 0,4 mg de talc et 0,1 mg de jaune d'oxyde de fer pour enrober de façon classique le comprimé par une pellicule et obtenir 25 un comprimé, enrobé d'une pellicule et qui contient comme substance active la dihydropyridine A. 2550444: REVENDICATIONS 1 Préparation solide capable de libérer rapidement sa substance active, cette préparation étant caractérisée en ce qu'elle est une composition, en forme de dispersion solide, contenant de la dihydropyridine A et de l'hydroxypropylméthyl cellulose. 2 Préparation solide capable de libérer rapidement sa substance active, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de 10 comprimés constituant une forme dosée d'administration. 3 Préparation solide capable d'une libération rapide de sa substance active, selon la revendication 2, caractérisée en ce que la surface du comprimé est revêtue d'une pellicule d'enrobage. 4 Préparation solide capable d'une libération rapide de sa substance active, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte la dihydropyridine A et l'hydroxypropylméthyl cellulose présente selon un rapport pondéral compris entre 1:3 et 1:7. 5 Procédé pour préparer une composition en forme de dispersion solide, caractérisé en ce qu'on fait réagir la dihydropyridine A avec de l'hydroxypropylméthyl cellulose.