FR 2548182 A1 19850104 FR 8310798 A 19830629 Nouveaux dérivés du [carbalkoxy-2 (pyrrolylcarboxamido)-4 phénexyl-1 amino-3 propanol-2, leur préparation et leur utilisation en thrapeu- tique. La présente invention concerne les dérivés du p-pyrrolylcarboxamidocarbéthoxyphénoxyaminopropanol de formule gêné- rale I et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés revendiqués présentent un profil pnar- macologique nouveau et très original dans la mesure où ils sont doués de propriétés diurétiques d'efficacité comparable à celle des dérivés thiazidiques, associées à des propriétés ss-bloquantes comparables à celles du propranolol. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique Elle concerne en outre, les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à l'ensemble constitué par les produits de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Formule I Dans la formule I - R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un halogène - R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifie - et R4 sont des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, et avantageusement R3 est le groupe éthyle et R4 est le groupe isopropyle ou terbutyle. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base Nd2-R4 (R4 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule II, sans solvant ou dans un solvant organique usual comme les alcools, une température comprise entre 200C et 150 C. Formule II Dans la formule II, R1, et et R3 sont définis comme précédemment. D'une façon générale, les composés de formule II peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule générale III avec une épihalogénhydrine comme l'épichlorhydrine ou l'epibromhy- drine. Le phénol de formule III est auparavant métallé par des agents usuels de métallation comme la soude, la potasse, un alcoolste ou l'hydrure de sodium, etc. en milieu alcoolique, hydroalcoolique ou dans un solvant comme le DMF à une température comprise entre 20 C et 1500C. Formule III et h et R3 sont définis comme précédemment). Ces procédés de synthèse connus en soi peuvent donner des composés mal définis avec de faibles rendements. Il peut être recommandé d'utiliser dans ce cas le procédé consistant faire réagir le phénol de formule III avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur comne le chlorure de benzyltriméthylammonium à une température allant de 110 C à 1300C. Les composés de formule III sont obtenus par une méthode classique consistant à faire réagir le chlorure de l'acide pyrrole carboxylique correspondant avec un amino-4 carbalkoxy-2 phénol en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant comme l'acétone ou le benzène. Les sels d'addition des composés de formule T peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ca orga- nique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, nous entons les acides chlothydrique, bromhydrique, sulforique, cyclohexylaulfamique, onalique, succinique, formique, maléique, aspartique, cinnamique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique malique, fumarique, lactique et benzoïque. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique comme diurétiques d'efficacité comparable aux thiazidiques et comme ss-bloqueurs, pour le traitement de l'hyper- tension. Ces produits sont d'autre part peu kaliuriques et non toxiques. En thérapeutique humaine, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent etre administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient physiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé et d'éviter la fuite du potassium. D'autre part, par rapport aux associations ss-blo- queurs-diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I présentent l'avantage d'une pharmacocinétique unique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples suivants de préparation, non limitatifs et donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 [carbéthoxy-2 (méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-l époxy2,3 propane Formule II R1=H R2=CH3 R3=C2H5 Dans un ballon, le mélange de 10 g de carbéthoxy-2 (m6thyl-l pyrrolylcariooxamido-2)-4 phénol et de 40 ml d'épichlorhy drine est chauffé & 1100C puis 1 g de chlorure de benzyltriméthylam- monium est introduit dans le mélange réactionnel qui est ensuite chauffé 1/2 h à reflux. Après refroidissement, 100 ni d'eau sont ajoutés. Le mélange est blen agité, puis décanté. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 500 mi d'éther ; les jus éthérés sont décantés et évaporés à sec. Le résidu est cristallisé dans l'éther pour fournir 5 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-1 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 90 C. EXEMPLE 2 karbethoxy-2 (méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2. Formule I R1=H R2=CH3 R3=C2H5 Dans un ballon, et sous agitation, sont chauffés à reflux pendant 8 h, 5 g de l'époxyde préparé à à l'exemple 1 dans 30 ml de terbutylamine. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu repris dans 100 ml d'eau additionnés de 5 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'acétate d'isopropyle. Après agitation, le mélange réactionnel est décanté et la phase aqueuse neutralisée par l'ammoniaque puis extraite par 2 fois 50 ml de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur sulfate de cagné- sium, filtrée et concentrée sous vide. te résidu pâteux obtenu cristallise dans l'acétone à froid. La recristallisation dans un minimum d'éthanol fournit 1 g de (carbéthoxy-2 (méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 terbu tylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1300C. EXEMPLE 3 [carbéthoxy-2 (méthyl-1 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 isoprupylamino-3 propanol-2 Formule I R1=H R2=CH3 R3=C2H5 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, mais en ?artant de 6,5 g de l'époxyde préparé à l'exemple 1 et de 50 ml d'isopropylamine, o obtient un résidu qui cristallise dans l'acétate d'isopropyle pour fournir 1,6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-1 pyrrolylcarboxyamido-2)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 119 C. EXEMPLE 4 [carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxanido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R =CH3 en 5 R2=CH3 R3=C2H5 De la meme manière, à partir du carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénol et d'épichlorhydrine on obtient le [carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy-1 époxy-2,3 propane. EXEMPLE 5 [carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R1=CH3 en 5 R2=CH3 R3=C2H5 De la même manière à partir de l'époxyde préparé à l'exemple 4 et de terbutylamine, on obtient le [carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2. EXEMPLE 6 [carbéthoxy-2 (chloro-5 méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane. Formule II R1=Cl en 5 R2=CH2 R3=C2H5 De la même manière, suivant le mode opératoire décrit & l'exemple 1 à partir du carbéthoxy-2 (chloro-5 méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénol, d'épichlorhydrine et de chlorure de benzyltriméthylammouium on obtient le [carbethoxy-2 (chloro-5 mXthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane. EXEMPLE 7 Ecarbéthoxy-2 (chloro-5 mdthyl-l pyrrolylcarboxamido-2)-E phénoxyj-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I Rl=Cl en 5 R2=CH3 R3=C2H5 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 Fais à partir de l'époxyde préparé à l'exemple 6, on obtient le [carbéthoxy-2 (chioro-5 méthyl-1 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2. EXEMPLE 8 [carbéthoxy-2 (pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R1=H R2=H R3=C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple I à partir de 5 g de carbéthoxy-2 (pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénol, de 10 ml dépichlorhydrine et de 0,5 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient après un lavage dans un minimum d'acétate dtisopropyle 2 g de [carbéthoxy-2 (pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux bruns fondant à 1550C. EXEMPLE 9 [carbéthoxy-2 (pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R1 = H R2 2 H R3=C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de l'époxyde préparé à l'exemple 8 et de terbutylamine, on obtient le [carbéthoxy- 2 (pyrrolyl-carboxamido-2) -4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 prcpanol-2. On trouvera dans le tableau ci-après la formule des composés I exemplifiés ci-dessus. TABLEAT COOL I Exemple 1 C0OEt RNoLCoN 2 i o/ .3 -FOt 7 S xemple 2 u COgS~ S v1;2CHC42 H t LI 2 CH3 OH /COOE t Exemple 3 IS9N 1 OSl 4 OH CH3 OH Exemple 4 CH34)Tk ~ S C-a2 Q ? EH3 0 C00Et Exemple 5 C 4 CON + H2CHCH2NH + CH3 . IOH CO0Et Exemple 6 c A Cl 9-H2c CH2 Cl3 0 1 Exemple 7 Cl - CH3 L CO CH2CHCH2NH Cl oh TABLEAU (suite) COOC H Exemple 8 N CONH Exemple 9 iùÉ C0NH 0CH -CH-CH NH-C-CH H OH CH3 REVENDICATIONS 1. nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Formule I dans laquelle -R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un halogène -R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle de I 9 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié - R3 et R4 sont des radicaux alkyles inférieurs de 1 ê 5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, et avantageusement R3 est le groupe éthyle et R4 est le groupe isopropyle ou terbutyle. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, carac térisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants - (carbéthoxy-2 (méthyl-l pyrrolylcarboxamido-2) -4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R1 R R R2 = CH3 R3 = C2H5 - [carbéthoxy-2 (méthyl-1 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R1 R H R2 = CH3 R3 = C2H5 3.Nouveaux composés selon la revendication 1, caractétrisés en ce qu'ils sont choisis parni les suivants * (carbéthoxy-2 (diméthyl-1,5 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R1 = CH3 en 5 R2 = CH3 R3 = C2H5 - [carbéthoxy-2 (chloro-5 méthyl-1 pyrrolylcarboxamido-2)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R1 = C1 en 5 R2 = CH3 R3 = C2H5 4. Nouveaux médicaments utiles comme diurétiques et ss-bloqueurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un ccmposé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Formule II dans laquelle -R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un halogne - R2 représente l'hydrogène ou:un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié - R3 est un radica 1 alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et avantageusement le groupe éthyle. 6. Nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Formule III dans laquelle - R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à ; atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un halogène ; - R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié - R3 est un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et avantageusement le groupe éthyle.