FR 2537140 A1 19840608 FR 8220483 A 19821207 La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. Le brevet français nO 2 340 735 décrit une large famille de dérives N-substitués du 4-hydroxy quinoléine-3-carboxa- mide dont le noyau quinoléine peut être substitué en position 5, 6, 7 ou 8 par un seul substituant. Par ailleurs, le groupement carboxamide peut porter divers radicaux hétérocycli. ques dont par exemple, les radicaux thiazolyle et 4,5-dihydrothiazolyle. Ces dérivés sont doués d'activité analgésique. En effectuant des recherches sur de nouvelles quinoléines la demanderesse vient de trouver qu'un groupe de dérivés de l'acide quinoléine carboxylique dont la fonction acide est amidifiée, et dont le noyau quinoléine est diz substitué en position 5, 6, 7 ou 8, dérivés qui ne sont ni décrits, ni suggérés dans le brevet français précité, se trouvent doués de propriétés anxiolytiques marquées. Ces dérivés se signalent par une forte affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. C'est ainsi que l'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): dans laquelle R représente un radical 4,5-dihydrothiazol-2yle ou phényle, éventuellement substitué, pyridine-2-yle ou thiazol-2-yle, et R1, R2, indépendamment l'un de l'autre, représente un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical tri fluorométhylthio, méthylthio, trifluoro-méthoxy ou trifluorométhyle. Les substituants R1 et R2 peuvent occuper les posi tions 5, 6, 7 et 8. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, lorsque R représente un radical phényle substitué, le noyau comporte de préférence un seul substituant ; les substituants peuvent entre par exemple un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, un radical al- coxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence un radical méthoxy ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ; le substituant du noyau phényle peut se trouver en position 2,3 et de préférenée,en position 4;ctest ainsi que lorsque R représente un radical méthoxy phényle, il s'agit par exemple d'un radical 2, 3 ou 4-méthoxy phényle et de préférence d'un radical 4 méthoxy phényle ; lorsque R1 représente un radical alcoyle linéaire, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou n-propyle ; lorsque R1 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore, ou de brome ; lorsque R1 représente un radical alcoyle ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropyle ou isobutyle ; lorsque R1 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzol que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec leS acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la dite formule (I), R représente un radical 4,5-dihydrothiazol-2-yle. Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés caractérisés en ce que dans la dite formule (I), R1 et R2, indépendam ment l'un de l'autre, représentent un atome de chlore, un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. On peut citer tout particulièrement le 5,7-dichloro N- (4, 5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide, le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7-diméthyl 4-hydroxy-3 quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule (I) cidessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore, ou un radical hydroxy ou éthoxy avec une amine de formule (III) R-NH2 (III) dans laquelle R a la signification indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. La réaction d'un chlorure d'acyle de formule (il) avec l'amine de formule (III) peut s'effectuer dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que les cétones aliphaZ tiques inférieures, le dioxane, le diméthyl formamide, le benzène ou le toluène On peut opérer avantageusement en pré- sence d'un agent fixateur d'hydracides, tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, les carbonates alcalins, comme le carbonate de potassium, les bicarbonates alcalins comme ceux de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins, comme l'éthylate de sodium, ou de préférence les amines tertiaires telles que des trialcoylamines ou la pyridine La réaction d'un acide de formule (II) avec l'amine de formule (III) est avantageusement effectuée en présence de dicyclohexyl carbodiimide, au sein du diméthyl formamideO On opère avantageusement à partir d'un ester d'alcoyle de formule (II). On opère au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 500C à 1500C par exemple ; le reflux est maintenu assez longtemps, par exemple de 12 à 48 heures. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoylé de lialumi- nium, par exemple, le triméthylaluminium et notamment le tri i sobutylaluminium. On peut également opérer avantageusement en présence de traces d'un hydrure alcalin tel que celui de sodium. Les produits de formule (il) sont connus, ou peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet spécial de médicament 7731 M. Des exemples de telles préparations figu- rent ci-après dans la partie expérimentale. Les nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R représente un radical phényle éventuellement substitué, pré- sentent un caractère basique. On peut avantageusement preparer leurs sels d'addition en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec les dits dérivés. Les sels peuvent titre préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, notamment anxiolytiques, des dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide tels que définis par le formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide répondant à la formule (I), dans laquelle R représente un radical 4,5-dîhydrothiazol-2-yle. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome de chlore, un radical méthyl, méthoxy ou trifluorométhyle. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent - le 5,7-dichloro N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy3-quinoléine carboxamide - le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7-diméthyl 4-hydroxy3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément lors des traitements par neurolepw tiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 1 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administré à la dose quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple.pour le traitement de l'anxiété chronique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar- maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale,les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : chlorhydrate de N-(4,5-dihvdrothiazol-2-vl) 6,7diméthyl 4-hydroxy-3-ci-uinoléine carboxamide. On agite 10,2 g de 2-aminothiazoline dans 150 cm3 de toluène, ajoute en 10 minutes, à 70C-100C, 45 cm3 d'une solution toluénique de triisobutylaluminium 1,1 M, agite encore 1 heure à 70C-100C, ajoute 4,9 g de 3 carbéthoxy 6,7-diméthyl 4-hydroxy quinoléine décrite par Price dans Am. Soc. 68 1204 (1946), porte au reflux pendant 48 heures, évapore à sec sous pression réduite, reprend dans 350 cm3 d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, chauffe à 70 C et traite au charbon actif ; le filtrat cristallise. On essore, lave avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, sèche sous pression réduite, recristallise 2 fois dans 50 cm3 de diméthyl formamide et récupère 2,25 g de la base du produit attendu.On forme le chlorhydrate par agitation pendant 24 heures dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 2 N On obtient 1,2 g de chlorhydrate (F > 260 C). Analyse : C15H16N3O2SCl = 337,83 Calculé : C% 53,33 H % 4,77 N 5 12,44 S % 9,49 Cl% 10,49 Trouvé : 53,2 4,7 12,3 9,4 10,3 En operant selon un procédé analogue à celui décrit cidessus dans l'exemple 1, on a préparé les produits des exemples 2 à 8 ci-après. EXEMPLE 2 : chlorhydrate de 6,7-dichloro N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 3 : chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7- diméthoxy 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 4 : chlorhydrate de 5,7-dichloro N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 5 : chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiaozl-2-yl) 5,7ditrifluorométhyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 6 : chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7diméthyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 7 : chlorhvdrate de 8-chioro N-(4,5-dihydrothiazol- 2-yl) 5-trifluorométhyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide. EXEMPLE 8 : chlorhvdrate de 8-chloro N-(4,5-dihydrothiazol- 2-yl) 5-méthoxy 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. Produits de formule (I) Exemple n 2 3 4 5 Sel........... HCl HCl HCl HCl R............. # # # # R1............ 6-Cl 5-OCH3 5-Cl 5-CF3 R2............ 7-Cl 7-OCH3 7-Cl 7-CF3 Solvant de cristallisation Acide acétique Acide acétique Acide acétique Acide acétique P F en C.... > 260 > 260 > 260 > 260 Formule brute. C13H10Cl3N3O2S C15H15N3O4SCl C13H10Cl3N3SO2 C15H10F6N3O2SCl P M........... 378,66 389,83 378,66 445,77 Microanalyse.. Calculé/trouvé C % 41,23/41,5 48,72/48,8 41,24/41,0 40,42/40,3 H % 2,66/ 2,8 4,36/ 4,3 2,66/ 2,8 2,26/ 2,2 N % 11,10/11 11,36/11,2 11,09/11,4 9,43/ 9,4 Cl % 28,06/27,8 9,58/ 9,8 28,09/26,8 7,95/ 7,8 S % 8,47/ 8,4 8,67/ 8,4 8,47/ 8,8 7,19/ 7,2 F % 0/0 0/0 0/0 25,57/25,7 Exemple 6 7 8 Sel........... HCl HCl HCl R............. # # # R1............ 5-CH3 5-CF3 5-OCH3 R2............ 7-CH3 8-Cl 8-Cl Solvant de cristallisation Acide acétique Acide acétique Acide acétique P F en C.... > 260 220 230 Formule brute. C15H16ClN3O2S C14H10Cl2N3F3SO2 C14H13CL2N3O3S P M........... 337,83 412,22 374,25 Microanalyse.. Calculé/trouvé C % 53,33/53,0 40,79/40,8 44,9/44,3 H % 4,77/ 4,8 2,47/ 2,5 3,5/ 3,5 N % 12,44/12,4 10,19/ 9,9 11,23/10,9 Cl % 10,49/10,6 17,20/18,8 18,9/17,5 S % 9,49/ 9,3 7,78/ 7,5 8,5/ 8,1 F % 0/0 13,8/14,1 Préparation de la 3-carbéthoxy 6,7-dichloro 4-hydroxy quino léine, produits de départ de l'exemple 2. Stade A : 3,4-dichloro anilinométhylène malonate d'éthyle On chauffe pendant 1 heure , à 120 G, sous atmosphère inerte 162 g de 3,4-dichloro aniline avec 216 g d'éthoxy méthylène malonate d'éthyle, élimine par distillation l'éthanol formé ; on refroidit et obtient 332 g du produit attendu (F-810C) par recristallisation dans l'éthanol. Stade B : 3-carbétoxy 6,7-dichloro 4-hydroxy quinoléine. On mélange 320 g du produit obtenu ci-dessus et 250 cm3 d'oxyde phényle et chauffe à 2500C pendant 30 an sous atmosphère inerte ; on refroidit à 300 C, essore, empâte les cristaux à l'acétone, sèche sous pression réduite et obtient 205 g du produit attendu (FN 354-3560C). Analyse Calculé C% 50,37 H% 3,17 N% 4,89 Cl5' 24,78 Trouvé 50,2 3,3 5,1 24,5 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit cidessus pour la préparation du produit de départ pour ltexem- ple 2, on a préparé les produits ci-après, correspondant respectivement aux stades A et B de la préparation des produits de départ des exemples 3 à 8. Stade A Produit de départ pour Exemple n 3 4 5 6 R1............ 3-OCH3 3-Cl 3-CF3 3-CH3 R2............ 5-OCH3 5-Cl 5-CF3 5-CH3 P F en C.... 98 82 65 50 Formule brute. C16H21NO6 C1H15Cl2NO4 C16H15F6NO4 C16H21NO4 P M........... 323,35 332,18 399,20 291,35 Microanalyse.. Calculé/trouvé C % 59,43/59,3 50,62/50,7 48,14/48,0 65,96/65,7 H % 6,54/ 6,6 4,55/ 4,6 3,78/ 3,7 7,26/ 7,4 N % 4,33/ 4,4 4,22/ 4,1 3,50/ 3,7 4,8 / 4,4 Cl % 0/0 21,35/20,6 0/0 0/0 S % 0/0 0/0 0/0 0/0 F % 0/0 0/0 28,55/28,3 0/0 Stade A Produit de départ pour Exemple n 7 8 R1............ 5-CF3 5-OCH3 R2............ 2-Cl 2-Cl P F en C.... 115 Formule brute. C15H15ClF3NO4 C15H18ClNO5 P M........... 365,74 327,77 Microanalyse Calculé/trouvé C % 49,26/49,5 54,95/55,1 H % 4,18/ 4,2 5,53/ 5,6 N % 3,88/ 3,8 4,27/ 4,4 Cl % 9,69/ 9,6 10,81/10,9 S % 0/0 0/0 F % 15,58/15,4 0/0 Stade B Produits de formule (II), de départ pour Exemple n 3 4 5 6 R1............. 5-OCH3 5-Cl 5-CF3 5-CH3 R.............. 7-OCH3 7-Cl 7-CF3 7-CH3 P F en C..... #240 > 260 > 260 > 260 Formule brute.. C14H15NO5 C12H9Cl2NO3 C14H9F6NO3 C14H15NO3 P M ........... 277,28 286,17 353,22 245,28 Microanalyse... Calculé/trouvé. C % 60,64/60,9 50,37/50,4 47,60/47,9 68,55/68,4 H % 5,45/ 5,4 3,17/ 3,0 2,57/ 2,6 6,16/ 6,2 N % 5,05/ 5,0 4,89/ 5,0 3,96/ 4,0 5,70/ 5,7 Cl % 0/0 24,78/25,1 0/0 0/0 S % 0/0 0/0 0/0 0/0 F % 0/0 0/0 32,27/32,2 0/0 Stade B Produit de départ pour Exemple n 7 8 R1............. 5-CF3 5-OCH3 R2............. 8-Cl 8-Cl P F en C..... 222 C 160 Formule brute.. C13H9ClF3NO3 C13H12ClNO4 P M............ 319,67 281,69 Microanalyse... Calculé/trouvé C % 48,84/49,1 55,43/55,9 H % 2,84/ 2,9 4,29/ 4,2 N % 4,28/ 4,5 4,97/ 5,0 Cl % 11,09/11,0 12,68/13,0 S % 0/0 0/0 F % 17,83/18,1 0/0 EXEMPLE 9 On a préparé des comprimés répondant à la formule : - chlorhydrate de 5,7-dichloro N-(4,5-dihydrothiazo1-2-yl) 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide ....... 5 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 10 On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7-diméthyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide o z 30 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à e 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1) Affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. La technique est inspirée de celle de Mohair et Okada Science, Vol. 198 p. 849-851 (1977). On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g du mélange homogénéisé pendant 10 minutes à OOC, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à +40 C. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris HCl 50mM pH 7,4, et centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à +4 C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCL pH 7,4. On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C, 2 ml de suspension en présence de 3H diazepam à la concentration 1O9M, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou, pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non radioactif à la concentration 10-6M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 à 0 C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimée en C. I. 50 : concentration inhibant 50 5' dè la liaison spécifique de 3H diazepam déterminee graphiquement. Résultats Produits de l'exemple CI 50 en rM 1 2,3 2 1,0 3 3,6 4 1,7 5 0,9 6 1,8 2) Etude de la toxicité aigüe. On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produits de l'exemple DL0 en mg/kg 1 #400 2 > 1000 3 > 400 4 > 400 5 > 400 6 > 400 REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la 4-hydroxy 3=quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un radical 4,5-dihydrothiazol-2- yle ou phényle éventuellement substitué,pyridine-2-yle ou thia zol-2-yle, et R1 R2, indépendamment l'un de l'autre, repré sentent un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ren fermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluoro méthylthio, méthylthio, trifluorométhoxy ou trifluorométhyle. 2) Nouveaux dérivés de la 4-hydroxy 3-quinoléine carboxa mide tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un radi cal 4, 5-dihydrothiazol-2-yle. 3) Nouveaux dérivés de la 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addi tion avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, repré sentent un atome de chlore, un radical méthyl, méthoxy ou trifluorométhyl e. 4) Les dérivés dont les noms suivent - le 5,7-dichloro N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide - le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 5,7-diméthyl 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (Il) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore, ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formule (III) R-NH2 (III) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) : dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac- ceptables. 9) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis aux revendications 6 à 8.