FR 2537132 A1 19840608 FR 8220389 A 19821206 NOUVEAUX DERIVES SOUFRES DE 2-AMINO-l-PHENYL-I-ETHANOL, UTILISATION EN THERAPEUTIQUE ET PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention concerne en tant que produits industriels de nouveaux dérivés soufrés de 2-amino-i-phényl- l-éthanol. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces produits. On vient de trouver que les composés de formule I ciaprès et leurs sels d'addition sont intéressants en thérapeutique, notamment en tant qu'agents ss-bloquants utiles dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire. Ces composés présentent en outre des propriétés intéressantes sur le système nerveux central (SNC). Selon l'invention, on préconise un nouveau dérivé soufré de 2-amino-1-phényl-1éthanol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les dérivés soufrés de 2-alkylamino-l-phényl-l-éthanol répondant à la formule générale (où R est i-C3H7 ou t-C4H9 et X est S, SO ou SO2), et (ii) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut citer notamment ICH3 et C1CH3. Les sels d'addition d'acides sont les sels préférés. On a consigné dans le tableau I un certain nombre de dérivés selon l'invention de façon nullement limitative. TABLEAU I PRODUIT NODE CODE X R EX.I (a) CRL 40850 S i-C3H7 Ex.2 (a) CRL 41026 S t-C4Hg Ex.3 (a) CRL 41029 SO i-C3H7 Ex.4 (a) t SO t-C4H9 Ex.5 (a) CRL 40851 SO2 i-C3H7 Ex.6 (a) - SO2 t-C4H9 Note (a) = chlorhydrate Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques.Le procédé que l'on préconise ici consiste: 10) à faire réagir une &alpha;-bromo-acétophénone soufrée de formule (où X est défini comme ci-dessus avec une amine de formule NH2R (III) (où R est défini comme ci-dessus), à raison d'au moins 2 moles de III pour 1 mole de II dans un solvant inerte, notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol et l'acétate d'éthyle, à une température inférieure ou égale à 300C, pour obtenir une &alpha;;-alkylamino-acéto- phénone soufrée de formule (où X et R sont définis comme ci-dessus), puis 2 ) à réduire 1 > 1' -alkylamino-acetophénone soufrée IV ainsi obtenue au moyen de NaBH ,en quantités stoechiométriques, dans un alcool en 4 C1-C2 , en présence de NaOH, à une température comprise entre -5 et +200C pendant au moins une heure. Bien entendu, il est également possible d'obtenir les dérives "sulfinyle" (X=SO) et "sulfonyle" (X=S02) à partir du dérivé "thio" (X=S) correspondant, par oxydation au moyen de H202. Cette méthode est intéressante du point de vue des rendements réactionnels pour leobtention des produits des exemples 3 et 4 à partir des produits des exemples 1 et respectivement 2. On peut également obtenir les composés selon l'invention selon le mécanisme qui donne de bons rendements en ce qui concerne l'obtention des dérivés "sulfonyle". Selon l'invention, on préconise une-composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipiert physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I où l'un de ses sels non toxiques, en tant qu ingrédient actif. Dans une telle composition, l'ingrédient actif interviendra bien entendu à une dose pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration, d'une part, et-d'essais pharmacodynamiques, d'autre part. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de I-(4-méthylthiophény1)L2- isopropylamino-1-éthanol). (exemple 1; N de code : CRL 40850) a) piiéthyl thioacétophénone. Au sein d'une solution maintenue vers 00C de 43,4 g (0,350 mole) de thioanisole et de 30,2 g (0,385 mole) de chlorure d'acétyle dans 400 ml de CS2 , on ajoute par fractions en 20 minutes 53,7 g (0,402 mole) de chlorure d'aluminium. On agite le milieu réactionnel 1 heure à la température ambiante (15-200C) puis 1,5 heures entre 30 et 400C et on le jette sur un mélange de 750 g de glace-et de 300 ml d'acide chlorhydrique 4N. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium sec, et le solvant est évaporé pour donner 57 g d'une poudre légèrement grise. On obtient, après purification par recristallisation dans le mélange éther de pétrole-cyclohexane (3:1)v/v 50,2 g (rendement = 86,4%) de p-méthylthioacétophénone se présentant sous la forme d'une poudre blanche. Finst.(K3fler)= 820C. b) go -Bromo-pméthylthioacétophénone . Au sein d'une solution, maintenue vers 5 C de 10 g (0,0602 mole) de p-méthylthioacétophénone dans 75 ml d'éther diéthy lique et 40 ml de tétrahydrofuranne, en présence d'un peu de chlorure d'aluminium et sous atmosphère d'azote, on coule en 1,25 h 9,7 g (0,0602 mole) de brome. On agite ensuite sous barbottage d'azote pendant 0,75 h à la température ambiante (15-20 C) et on amène à siccité sous pression reduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol anhydre pour donner 10,6 g (rendement 72 %) d'O( -bromo-p-méthylthioacétophénone se présentant sous la forme d'une poudre jaune pâle. Finst. (Köfler) = 65 C. c) Chlorbydrate d'&alpha;-isopropylamino-p-méthylthioacétophénone. Au sein d'une solution de 4,72g (0,080 mole) d'isopropyl amine dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on coule en 35 minutes, sans dépasser 300C, une solution de 10 g (0,040 mole) d'dR-bromo-p- méthylthioacétophénone dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite ensuite 0,5 h à la température ambiante, on élimine l'insoluble par filtration, on lave le filtrat par de 1 eau, et on le sèche sur sulfate de sodium sec. On isole après acidification de la phase organique par de l'éthanol chlorhydrique 7,85 g (rendement = 75,5 %) de chlorhydrate d'&alpha;-isopropylamino-p-méthylthioacétophénone se présentant sous la forme d'une poudre jaune pâle. Finit. (Kofler) 2300C (avec décomposition). d) CRL 40850. Au sein d'une suspension maintenue vers -50Cde 10 g (0,0385 mole de chlorhydrate d' -isopropylamino-p-mé thyl thioacétophénone et de 1,55 g (0,0385 mole) de soude en pastilles dans 75 ml de methanol, on ajoute par fractions en 0,5 h 1,46 g (0,0385 mole) de NaBH4. On agite 1 h à la température ambiante, on refroidit, on acidifie le milieu réactionnel par de l'acide chlorhydrique dilué et on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris par de l'eau et la solution obtenue libère, après alcalinisation par de la soude diluée 8,5 g de ]-(4-méthylthiophényl)-2-isopropylamino éthanol se présentant sous la forme d'une poudre blanche. Finst. (Köfler) = 950C. La base libre est dissoute dans l'éther diéthylique et le tetrahydrofuranne; la solution ainsi obtenue est traitée au noir de carbone (noir CXA) puis acidifiee par de l'éthanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par recristallisation dans 1 'acéto- nitrile pour donner 8 g (rendement du stade d)= 79,5 %; rendement global = 37,34 %) de CRL 40850 se présentant sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F. ins t. (Kofler)= 1210C. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 1-(4-methylthiophényl)-2- tertiobutylamino-1-éthanol. (exemple 2; N de code : CRL 41026) a) Chlorhydrate d' &alpha;-tertiobutylamino-p-méthylthioacétophénone. Au sein d'une solution de 20 g (0,081 mole) d'&alpha;-bromo-p-méthylthioacétophénone dans 125 ml d'acétate d'éthyle, on coule en 15 minutes une solution de 11,9 g (0,163 mole) de tertiobutylamine dans 25 ml d'acétate d'éthyle, On élimine le précipité par filtration et on lave le filtrat par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium sec, puis traitée par de l'éthanol chlorhydrique pour donner 16,8 g (rendement = 75 %) de chlorhydrate d' &alpha;-tertiobutylamino-p-méthylthioacétophénone se présentant sous la forme d'une poudre blanche, isolée par filtration. F. t. (Kofler) = 2600C (approximativement). inst. b) CRL 41026 Au sein d'une solution maintenue vers 0 C de 10 g (0,036 mole) de chlorhydrate d'&alpha;-tertiobutylamino-p-méthylthio- acétophénone dans 100 ml de méthanol, on coule 3,6 ml de NaOH 10 N, puis par fractions en 10 minutes 1,4 g (0,036 mole) de NaBH4. On agite 2 h à la température ambiante (15 - 20 C), on acidifie par de l'acide chlorhydrique 4 N et on évapore le méthanol sous pression réduite. Le residu est repris par de l'eau et la solution résultante est alcalinisée par de la soude 4 N ; on extrait le précipité formé par de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium sec, et on la traite avec de l'méthanol chlorhydrique pour donner 7,15 g (rendement : 72 Z) de CRL 41026 se présentant sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Finst.(Köfler) = 243 C. PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 1-(4-methylsulfinylphenyl)-2 isoEroEylamino-1-ethanol. (Exemple 3 ; No de code : CRL 41029). On agite pendant 3 h à 15 - 200C un mélange de 5,3 g (0,0202 mole) de chlorhydrate de 1-(4-méthylthiophényl)-2-isopropyl- amino-1-éthanol (CRL 40850), de 2,3 ml (0,0230 mole) de H202 à 110 volumes et de 40 ml d'acide acétique. On amène à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthyle. Après agitation et filtration, on obtient 5,5 g (rendement = 98 %) de CRL 41029 se présentant sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Finst(Köfler) = 1520C. PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de 1-(4-méthylsulfonylphényl)- 2-isopropylamino-1-éthanol. (Exemple 5 ;- No de code . CRL 4Q851) a) &alpha;-Bromo-p-méthylsulfonylacétophénone. Au sein d'un mélange maintenu à 250C de 21 g (0,106 moLe) de p-méthylsulfonylacétophénone (F = 1280C) et d'AlCl3 dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on coule sous atmosphère d'azote en 2 heures 17 g (0,106 mole) de brome. On poursuit ensuite l'agitation d'azote pendant 1 heure, et on amène le milieu réactionnel à siccité, sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par recristallisation avec traitement au noir de carbone (noir CXA) dans l'éthanol anhydre pour donner 18 g (rendement = 61,3%) d'&alpha;-bromo-p-méthylsulfonylacétophénone se présentant sous la forme d'une poudre blanche Finst. (Köfler) = 127 C. b) 2-Bromo-1-(4-méthylsulfonylphényl)-1-éthanol. Au sein d'une suspension maintenue entre - 5 C et 00C de 16,8 g (0,0606 mole) d'&alpha;-bromo-p-méthylsulfonylacétophénone dans 100 ml de méthanol, on introduit par fractions en 0,75 h 2,4 g (0,0606 mole) de NaBH4. On agite 1 h vers O C, on acidifie par de l'acide acétique et on élimine le méthanol sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau et le précipité isolé par filtration pour donner : 14,6 g (rendement = 86,35 %) de 2-bromo-1-(4-méthylsulfonylphényl)-1-éthanol se présentant sous la forme d'une poudre blanche. F. (Köfler) = 1400C. c) Cru 40851 On agite 1 heure à la température ambiante (15 - 200C), puis 2 heures au reflux, un mélange de 13,3 g (0,0476 mole) de 2-bromo-1-(4-méthylsulfonylphényl)-1-éthanol et de 11,2 g (0,1904 mole) dtisopropylamine dans 75 ml d'éthanol anhydre. On amène à siccité le milieu réactionnel sous pression réduire, on reprend par de l'acétate d'éthyle et on élimine le précipité par filtration. Le filtrat est amené à sec, le résidu d'évaporation ainsi obtenu est dissout dans I'éthanol anhydre et traité par de l'éthanol chlorhydrique. On chauffe au reflux la suspension obtenue, on traite au noir de carbone (noir CXA) et on laisse cristalliser au froid.Le précipité isolé est purifié à nouveau par recristallisation dans l'acétonitrile pour donner 7,6 g (rendement = 54,4 %) de CRL 40851 se présentant sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F.inst. (Köfler) = 165 C puis 185 C. On a résumé ci-après les essais qui ont été entrepris avec les produits selon l'invention. I - ESSAIS RELATIFS AU CRL 40850 A - TOXICITE ET ACTION SUR LE SNC Dans ces essais, le CRL 40850 (produit de l'exemple 1), en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle. 1 ) Toxicité Chez la souris mâle, la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie I.P. est supérieure à 64 mg/kg, et la DL-50 I,P. est de l'ordre de 115 mg/kg.. 20) Action sur le SNC Chez la souris dn observe que le CRL 40850 provoque à la dose de 32 mg/kg I.P. une sédation et une diminution de la fréquence respiratoire pendant 1 h, d'une part, et une hypothermie (- 1,3 C) pendant 0,5 h, d'autre part. Chez le rat on observe que le CRL 40850 induit à la dose de 16 mg/kg I.P. une diminution fugace (0,5 h) de la réactivité au toucher et une mydriase d'une durée de 1 h. On observe par ailleurs que, outre une sédation et une hypothermie, le CRL 40850 provoque chez l'animal une hypomotilité et entraîne une aggravation de l'effet hypothermisant de l'apomorphine, de la réserpine et surtout de l'oxotremorine. Enfin le CRL 40850 potentialise modérément les stéréotypies dues à 1 'amphétamine. B - ACTION SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE 1") Chez le chien anesthésié Deux chiens anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 40850 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la température rectale. On observe la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique. On constate que le CRL 40850 est dépourvu de toute action vasodilatatrice fémorale et vertébrale ; au contraire, il diminue de façon importante les débits des artères fémorale et vertébrale. Une bradycardie proportionnelle à la dose apparaît à partir de 1 mg/kg ; à 10 mg/kg, cet effet dure plus d'une heure. La pression artérielle diastolique et la pression artérielle moyenne ne sont pas modifiées, mais la pression artérielle systolique et la pression artérielle différentielle diminuent. On constate également que les effets de l'isoprénaline sont diminués après la dose cumulée de 19,1 mg/kg de CRL 40850. Ainsi vis-à-vis de I g/kg d'isoprénaline, la pression artérielle passe de 60 mmHg (soit environ 8 x 103 pascals), avant administration du CRL 40850, à 100 mmHg (soit environ 1,33 x 104 pascals), après administration dudit CRL 40850, et la fréquence cardiaque passe de 245 battements/minute avant administration du CRL 40850 à 135 battements/minute, après administration dudit CRL 40850. 20) Chez le rat normotendu anesthésie Des rats normotendus sont anesthésiés au pentobarbital (75 mg/kg I.P.) et atropinés (1 mg/kg I.P.). On mesure leur pression artérielle carotidienne, leur fréquence cardiaque par intégration de la pression artérielle. Une veine jugulaire est cathétérisée pour les injections. Si besoin est, l'anesthésie est entretenue par injection sous-cutanée de pentobarbital. a) Détermination de la dose -bloquante 3 rats reçoivent le CRL 40850 par voie intraveineuse, aux doses successives de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg et 30 mg/kg. On détermine la dose qui bloque la tachycardie induite par 0,03 / g/kg d'isoprénaline (dose nécessaire pour obtenir une augmentation de fréquence cardiaque de 30 à 50 battements/minute), soit 3 mg/kg I.V. de CRL 40850. b) Durée de l'actionv-bloguante 5 rats reçoivent 3 mg/kg de CRL 40850 par voie intraveineuse. On observe que - la pression artérielle diastolique n'est pas modifiée etreste voisine de 90 mmHg (soit environ 1,2 x 104 pascals), et - la fréquence cardiaque passe, en 5 minutes, de 340 à 304 batte ments/minute (soit une variation de - 11 %) puis remonte progressi vement pour retrouver sa valeur initiale à 90 minutes. Chez ces 5 rats, l'administration d'isoprénaline (0,03 > zg/kg) fait passer la pression artérielle de 90 mmlig (soit environ 1,2 x 104 pascals) à 64 mmllg (soit environ 8,53 x 103 pascals) et la fréquence cardiaque de 340 à 386 battements/minute; l'administration du CRL 40850 après l'isoprénaline conduit à une variation de pression artérielle de + 10 mmllg (soit environ 1,33 x 103 pascals) - c'est-à-dire une variation de - 61 % par rapport aux témoins - pendant 1 h, et de + 16 nçHg (soit environ 2,13 x 103 pascals) - c'est-à-dire une variation de - 38 % par rapport aux témoins - aux temps de 1,5 h et 2 h, d'une part, et à une inhibition de la tachycardie pendant 5 minutes, la tachycardie revenant à 50 % de sa valeur au temps 15 minutes, d'une part, et 86 7. de sa valeur au temps 2 h, d'autre part. Chez 5 rats émois recevant du sérum physiologique à la place du CRL 40850, on constate que la pression artérielle reste constante et que l'hypotension due à I'isoprénaline, diminue de 40 % au cours de l'essai, la tachycardie induite par I'isoprénaline restant constante pendant les 2 h d'observation. En conclusion, le CRL 40850 présente chez le rat anesthésié normotendu un éffet/9 30) Sur oreillette isolée de cobaye Deux oreillettes droites isolées de cobaye sont utilisées pour déterminer la pA2 du CRL 40850 vis-à-vis de l'effet chronotrope de l'isoprénaline ; après 15 minutes de contact la moyenne des pA2 est de 6,61 (pour le propanolol, produit p -bloquant de référence, la moyenne des pA2 est de 8,19). Sur ces oreillettes, on évalue l'action inotrope et chronotrope propre du CRL 40850. On observe que aux faibles concentrations, le CRL 40850 est stimulant et devient ino et chrono à la plus forte concentration. 40) C~nclusion des essais sur le sXsteme cardiovasculaire A la dose de 3 mg!kg I.V. chez le rat anesthésié, le CRL 40850 - n'est pas hypotenseur, - est bradycardisant : l'effet bradycardisant immédiat peut être considéré comme valable (variation de la fréquence cardiaque de - il %) ; en revanche, la durée de cet effet ne peut pas ltêtre, compte tenu de la bradycardie due à l'entretien de l'anesthésie, - diminue l'action hypotensive de l'isoprenaline, - diminue l'action tachycardisante de l'isoprénaline et même la bloque pendant 5 minutes ; la moitié de l'effet tachycardisant est restaurée à 15 minutes, et 86 % à 120 minutes. Le CRL 40850 est bradycardisant et diminue de plus de 50 % la tachycardie à l'isoprenaline pendant 15 minutes à la dose de 3 mg/kg. Il est un antagoniste compétitif de l'effet chronotrope positif de l'isoprénaline sur l'oreillette droite isolée de cobaye et possède un effet stimulant aux faibles concentrations. Par ailleurs, le CRL 40850 possède un effet / non négligeable. II - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41026 -A - TOXICITE ET ACTION SUR LE SNC Dans ces essais le CRL 41026 (produit de l'exemple 2), en solution dans de l'eau distillée (à pH 5), a été administré par voie I.P. sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle I" > Toxicité Chez la souris mâle la DL-O est supérieure à 64 mg/kg I.P. et la DL-50 est de l'ordre de 140 mg/kg I.P. 20) Action sur le SNC Le CRL 41026 entraîne, à forte dose (32 mg/kg), une hypothermie et aggrave (32 et 8 mg/kg) les hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxotrémorine et la réserpine. Il diminue l'agressivité intergroupes chez la, souris. Paradoxalement, à forte dose, le CRL 41026 s'oppose à l'action hypnogàne du barbital et diminue l'immobilité de "désespoir". De plus, il entraîne une potentialisation nette des stéréotypies amphétaminiques. B - ACTION SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE Le CRL 41026 a été étudié chez le rat anesthesié normotendu, chez le rat éveillé génétiquement hypertendu et sur l'oreillette isolée de cobaye. On observe que 19) chez le rat anesthésié normotendu, le CRL 41026 à la dose de 10 mg/kg I.V. - est modérément hypertenseur (+ 14 %) - est bradycardisant (variation de la fréquence cardiaque de - 22 % à 5 et 10 minutes) - diminue l'action hypotensive de l'isoprénaline, mais cet effet doit être considéré par rapport à la diminution spontanée observée chez les témoins, - diminue l'action tachycardicante de l'isoprénaline et, même, la bloque au temps 5 minutes la moitie de effet tachycardisant de l'isoprénaline est restaurée au temps 10 minutes, et 75 % au temps 30 minutes 20) chez le rat éveillé génétiquement hypertendu, le CRL 41026 à la dose de 20 mg/kg per os est modérément hypotenseur et nettement bradycardisant ; et 30) sur l'oreillette isolée de cobaye, le CRL 41026 montre un anta goniste compétitif de l'isoprénaline (effet ss ) ) avec une pA2 moyenne de 6,52. III - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41029 On a résumé ci-après les essais concernant la toxicité et l'action sur le SNC avec le CRL 41029 (produit de l'exemple 3). Dans ces essais, le produit à étudier, en solution dans l'eau distillée (pH 5), a éte administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle. 1e) Toxicité La DL-O chez la souris est supérieure à 512 mg/kg I.P. et la DL-50 est de l'ordre de 1000 mg/kg I.P 20) Action sur le SNC Aux doses de 8 à 16 mg/kg, le CRL 41029 provoque une hypothermie (et aggrave l'effet hypothermisant de l'apomorphine, la réserpine ou l'oxotrémorine), d'une part, et entraîne une diminution de l'activité motrice spontanée de la souris, d'autre part De plus, le CRL 41029 entraîne une diminution sensible de la durée d'immobilité au test du "désespoir comportemental" et ce paradoxe reste, pour l'instant, inexpliqué. Enfin, le CRL 41029 potentialise très fortement les stéréotypies amphetaminiques. IV - ESSAIS RELATIFS AU CRL 40851 A - TOXICITE ET ACTION SUR LE SNC Dans-ces essais le CRL 40851 (produit de l'exemple 5), en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie I.P. sous un volume de 20 ml/kg chez la souris male et de 5 ml/kg chez le rat mâle. 10) Toxici te Chez la souris mâle, la DL-O est supérieure à 512 mg/kg I.F. et la DI.-5Q est de l'ordre de 1000 mg/kg I.P. 2") Action sur le SNC Le CRL 40851 exerce des effets sédatifs et hypothermi sants, et aggrave les hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine. De plus, il entraîne une potentialisa tion nette des stéréotypies amphétaminiques. B - ACTION SUR LE SYSTENE CARDIOVASCULAIRE 1 ) Chez le chien anesthésie Deux chiens anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 40851 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la température rectale. On observe la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique. On constate que le CRL 40851 est dépourvu d'action vasodilatatrice fémorale et vertébrale et d'action hypotensive seul un effet bradycardisant proportionnel à la dose est observé à partir de la dose de 2,5 mg/kg. On observe par ailleurs que les effets de l'isopré naline étudiés après la dose cumulée de ]9,1 mg/kg de CRL 40851 sont diminués sur la pression artérielle diastolique et la fréquence cardiaque. Ainsi la dose de 3/rcg/kg I.V. d'isoprénaline administrée après le CRL 40851, diminue la pression artérielle diastolique à 80 mmHg (environ 1,06 x ]04 pascals) au lieu de 54 mmHg (environ 7,20 x 103 pascals), d'une part, et élève la fréquence cardiaque à 182 battements/minute au lieu de 230 battements/minute. 20) Chez le rat eveille genétiquement hypertendu Six rats éveillés génétiquement hypertendus à cathéter artériel fémoral implanté reçoivent le CRL 40851 à la dose de 20 mg/kg puis 40 mg/kg per os. Aux doses administrées, on observe que le CRL 40851 est dépourvu d'activité sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque du rat spontanément hypertendu éveillé. En clinique, on a obtenu de bons résultats chez l'homme en appliquant les posologies suivantes - pour le CRL 40850 (produit de l'exemple 1) : 1 gélule renfermant 10 mg d'ingrédient actif, à raison de trois prises par jour; - pour le CRL 41029 (produit de l'exemple 3) : 2 gélules renfermant chacune 30 mg d'ingrédient- actif, à raison de 1 à 3 prises par jour ; et - pour le CRL 40851 (produit de l'exemple 5) : 1 à 2 gélules renfer mant chacune 25 mg d'ingrédient actif, à raison de 1 à 3 prises par jour. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé soufré de 2-amino-l -phényl-l-éthanol caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i > les dérivés soufrés de 2-alkylamino-1-phényl-1 éthanol répondant à la formule générale (où R est i-C3H7 ou t-C4Hg et X est S, SO ou S02) ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. 1-(4-Méthylthiophényl)-2-isopropylamino-1-éthanol et ses sels d'addition. 3. 1--(4-Méthylthiophényl)-2-tertiobutylamino-1-éthanol et ses sels d'addition. 4. 1-(4-Methylsulfinylphenyl)-2-isopropylamino-1- éthanol et ses sels d'addition. 5. 1-(4-Méthylsulfinylphényl)-2-tertiobutylamino-1 - éthanol et ses sels d'addition. 6. 1-(4-Méthylsulfonylphényl)-2-isopropylamino-1- éthanol et ses sels d'addition. 7. 1-(4-Méthylsulfonylphényl)-2-tertiobutylamino-1- éthanol et ses sels d'addition. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé soufré de 2-alkylamino-l -phényl-]- éthanol de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 9. Procédé de préparation d'un dérivé soufré de 2-alkyl amino-1-phényl-1-éthanol de formule I selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que successivement 1") on fait réagir une o( -bromo-acétophénone soufrée de formule (où X est défini comme ci-dessus avec une amine de formule NH2R (III) (où R est défini comme ci-dessus), à raison d'au moins 2 moles de III pour 1 mole de II, dans un solvant inerte notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol et l'acétate d'éthyle, à une température inférieure ou égale à 300C, pour obtenir une -alkylamino-acétophénone soufrée de formule (où X et R sont définis comme ci-dessus), puis 20) on réduit 1' o(-alkylamino-acétophénone soufrée IV ainsi obtenue au moyen de NaBH4 en quantités stoechiométriques, dans un alcool en C1-C2, en présence de NaOH à une température comprise entre - 5 et + 200C pendant au moins 1 h.