FR 2546889 A1 19841207 FR 8312521 A 19830729 I L'invention concerne un procédé nouveau de prépa- ration de l'acide aminolactonecarboxylique de formule: (f) - CH 3 D û HOOC H AN/-CH 2 4 CI _,0/ (I) Le composé de formule (I) est un intermédiaire dans la préparation de la thiénamycine, antibiotique à large spectre d'activité La thiénamycine est décrite dans le DE-OS 2 751 597 Par le travail de D G Melillo et coll L Tetra- hedron Letters 21, 2783 à 2786 ( 1980)l, on connait l'inter- médiaire-clef de formule (I), sa préparation en partant de l'acétone-1,3dicarboxylate de diéthyle et sa conversion en thiémycine. On a trouvé maintenant que le composé de formule (I) peut être préparé de façon originale et simple en partant du composé trans de formule: Tn 5142 CN ('ya) O O (f)- La nouvelle synthèse passe par les deux nouveaux intermé- diaires trans de formules (II) et (III): -,J c,/3 _C/ (III). (t)- (il) Il ne faut pas nécessairement isoler les nouveaux intermédiaires Le composé de départ de formule (I Va) cristal- lise bien, les réactifs utilisés sont plus facilement acces- sibles, les étapes de réaction sont plus simples que dans le procédé connu et à la fin de la série de réaction, seul le composé de formule (I), utilisable pour la préparation de la ( -thiénamycine, se sépare seul, à l'état chimiquement pur, du mélange réactionnel. L'invention a donc pour objet un procédé de prépara- tion du composé de formule (I) Le procédé est caractérisé par le fait que: a 1) du dérivé azétidinone de formule (I Va), on élimine le groupe protecteur éthylènecétal, on réduit le nouveau composé obtenu, de formule (III), on traite le nouveau composé obtenu, de formule (II), par l'acide chlorhydrique aqueux concentré et on sépare le produit de formule (I), ou a 2) on réduit le nouveau composé de formule (III), on traite le nouveau composé obtenu, de formule (II), par l'acide chlorhydrique aqueux concentré et on sépare le produit de formule (I), ou a 3) on traite le nouveau composé de formule (II) par l'acide chlorhydrique concentré et on sépare le produit de formule (I). Les composés initiaux de formule (I Va), de configu- ration trans, ainsi que leur préparation, font l'objet du brevet hongrois 1533/82 Selon le procédé décrit, on acyle tout d'abord des (N-benzylaminomalonates) de dialkyle de formule générale C'2 Nq CH(COOZ)2 au moyen de dicétène pour obtenir des composés de formule générale (IX) et/ou leurs tautomères de formule générale (I Xa) lo CH 3-C-CH 2 CH(COOZ)2 t 0 CKI CH Q ( -)- (CI) (lia) Puis, par addition simultanée d'alcoolate alcalin et d'iode, on convertit les composés des formules générales (IX) et/ou (I Xa) en composé de formule générale (VIII) et on convertit ceux-ci, par réaction sur l'éthylèneglycol, en composés de formule générale (VII): (l) -CH I _ 3 (TIII) (TII) En partant des composés de formule générale (VII), au moyen d'halogénures d'alkyle en présence d'eau et de diméthylsul- foxyde, on obtient le mélange d'isomères des composés de formule générale (VI): F-A 0 OO / o ouó O () CH 3,X v o N CH 2 za isomère trans (V Ia) 1 /C H\ À H cooz 1-) CH 3 i I F 1) j j cz/1 4 N' o z k)? isomère cis (V Ib) o 2; 46889 Dans les formules générales (X) à (VI), Z représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone On traite alors le mélange des isomères (V Ia) et (V Ib) à une température comprise entre O C et la température ambiante, par un tétrahydruroborate (III) alcalin et le composé de formule générale (Va), conte- nant à la place de X un groupe OH, se sépare du mélange sous forme cristalline H H L 7 rn Q tandis que l'ester cis de formule générale (V Ib) peut être retiré de la liqueur-mère, par exemple parchromatographie en couche mince Si l'on traite l'ester cis, à température élevée, par un tatrahydruroborate (III) alcalin, on obtient également le composé trans de formule générale (Va), contenant à la place de X un groupe OH (changement de configuration). On convertit alors le composé de formule générale (Va), contenant à la place de X un groupe OH, en un composé de formule générale (Va) contenant à la place de X un groupe mésyle ou tosyle et en faisant réagir ce composé sur un cyanure alcalin, on obtient le composé trans de formule (I Va). Par le procédé selon l'invention, à la première étape on élimine le groupe protecteur éthylènecétal du composé de formule (I Va) L'élimination du groupe cétal s'effectue avec un acide de Broensted ou de Lewis, par exemple un acide minéral, de préférence l'acide perchlorique aqueux avec refroi- dissement La conversion s'effectue de préférence en présence d'une cétone, de préférence l'acétone On contrôle le déroule- ment de la réaction par chromatographie en couche mince (adsorbant: gel de silice G selon Stahl; agent de dévelop- pement: benzène et acétone 8:2). Ensuite, on neutralise le mélange et si on le désire, on isole le composé nouveau de formule (III) Toute- fois, il est préférable de ne pas séparer le composé de formule (III) mais de réduire directement le mélange réaction- nel. On effectue la réduction avec un hydrure métallique -complexe, de préférence le tétrahydruroborate (III) de sodium. On peut par exemple isoler par chromatographie le nouveau composé de formule (II) Toutefois, il est préférable de poursuivre la série de réactions sans isoler le composé de formule (II). On convertit alors en lactone de formule (I) le composé nouveau de formule (II) qui se présente sous forme de mélange racémique de deux épimères A eet effet, on traite le composé, à température élevée, par l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Le produit de formule (I) se sépare du mélange réactionnel. On explique plus précisément l'invention à propos des exemples d'exécution suivants, mais elle n'y est pas limitée. Exemple 1 Chlorhydrate d'acide ( 2 RS, 3 RS, 4 RS)-4-(benzylamino)-2-méthyl- 6-oxo-tétrahydropyranne-3-carboxylique (composé de formule (I)) On fait bouillir pendant 3 heures 0,85 g ( 3,5 mmol) de ( 3 RS, 4 RS)-l-benzyl-4-cyanométhyl-3-( 1 '-hydroxyéthyl)-1- azétidinone (composé de formule (II), mélange des deux épimères 1 ') dans 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré On sépare par filtration la substance cristalline précipitée puis on la sèche On obtient 0,52 g ( 50 %) du composé ci- dessus qui fond entre 163 et 164 C avec décomposition. RMN de 1 H (DMSO-d 6 + CDC 13):6 = 1,31 d ( 3 H, J= 5,6 Hz), 3,08 dd + 3, 28 dd ( 2 H, J= 15,5 Hz et 8,0 Hz bzw, ,5 Hz et 9,0 Hz), 3,38 dd ( 1 H, J= 3 Hz et 3,5 Hz), 4,04 dt ( 1 H, J= 3 Hz et N 8 Hz), 4,21 S ( 2 H), ,24 dq ( 1 H, J= 3,5 Hz et 6 Hz), 7,32 à 7,73 m ( 5 H), On prépare de la façon suivante le composé de départ de l'exemple 1. a) Au mélange de 59,2 g ( 41,2 ml: 0,199 mole) de bromomalonate de diéthyle et 22,5 g ( 31,5 ml: 0,225 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte 24 g ( 24,3 ml: 0,207 mole) de enzylamine en refroidissant intensément de l'exté- rieur à l'eau glacée et en agitant énergiquement I 1 se forme un mélange épais difficile à agiter que l'on triture avec ml d'éther apres avoir agité 1,5 heure On sépare par filtration la substance cristalline précipitée et au filtrat, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare par filtration la substance cristalline qui préci- pite à nouveau On obtient 23 g ( 31 %) de chlorhydrate de N-benzylaminomalonate) de diéthyle qui fond entre 146 et 148 C avec décomposition. b) On fait bouillir pendant 30 minutes 33,3 g ( 0,125 mole) de Nbenzylaminomalonate de diéthyle avec 12,8 g ( 11,6 ml: 0,152 mole) de dicétène dans 40 ml d'acide acétique glacial. On concentre par évaporation la solution obtenue On trirure le résidu huileux avec 150 ml d'eau, on l'extrait à deux reprises en secouant, chaque fois avec 80 ml de dichloromé- thane, on sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium puis on filtre On concentre la solution par évaporation jusqu'à environ un quart de son volume et on précipite le produit par addition d'éther de pétrole On obtient 27,5 g ( 63 %) de ( )-N-benzyl-3-hydroxy-3-méthyl-5- oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylate de diéthyle, de formule (IX) et/ou de son tautomère de formule (I Xa) Point de fusion à 86 C (acetate d'éthyle/éther de pétrole). Analyse élémentaire pour C 18 H 23 NO 6 (M = 349,37) calculée, %: C 61,88 H 6,63 N 4,01 trouvée, %: C 61,74 H 6,78 N 4,30 IR (K Br): 3400, 1755, 1725, 1685 cm. RMN de 1 H (CDC 13): 6 1,12 t ( 6 H), 1,51 ( 3 H), 2,68 S ( 2 H), 3,05 à 4,25 m ( 5 H), 4,8 S ( 2 H), 7,2 S ( 5 H). c) On met en suspension dans de l'éther anhydre g ( 28,6 mmol) de ( )-N-benzyl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo- pyrrolidine-2,2-dicarboxylate de diéthyle et/ou de son tau- tomère (composés IX et I Xa) et à la suspension, par deux entonnoirs à robinet, on ajoute simultanément la solution de 1,97 g ( 85,8 mmol) de sodium métallique préparée avec 45 ml d'éthanol anhydre et la solution de 7,26 g ( 28,6 mmol) d'iode, en agitant énergiquement et en refroidissant exté- rieurement à l'eau glacée On verse le mélange dans 150 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium contenant à l'état dissous 2 g d'hydrogénosulfate de sodium On sépare la phase organique On extrait à deux reprises la phase aqueuse en secouant, chaque fois avec 50 ml d'éther, on sèche sur du sulfate de magnésium les phases organiques réunies, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation On cristallise le résidu huileux dans un mélange de 2-propanol et d'éther de pétrole On obtient 8 g ( 80 %) de ( )-3-acétyl- 1-benzyl-4-oxo-azétidine-2,2-dicarboxylate de diéthyle Point de fusion 55 à 56 C ( 2-propanol/éther de pétrole). RMN de 1 H: (CDC 13):-6 1,08 t ( 3 H), 1,22 t ( 3 H), 3,7 à 4,3 m ( 4 H), 4,45 d ( 1 H), 4,8 S ( 1 H), 7,28 s ( 5 H). Analyse élémentaire pour C 18 H 21 NO 6 (M = 347,36) calculée, %: C 62,24 H 6,09 N 4,03 trouvée, %: C 62,27 H 5,70 N 4,08 -1 IR (KB): 2950, 1745, 1720, 1705 cm d) On dissout dans 75 ml de dioxanne anhydre 24,8 g ( 71 mmol) de ( )-3-acétyl-1-benzyl-4-oxo-azétidine-2,2- dicarboxylate de diéthyle /composé de formule (VIII) obtenu selon l'étape c)7 et 15,8 ml ( 17,7 g, 284 mmol) d'éthylène- glycol A la solution, on ajoute goutte à goutte 26,4 ml ( 30,4 g: 213 mmol) de diéthyléthérate de trifluorure de bore, en agitant énergiquement et en refroidissant extérieu- rement à l'eau glacée On laisse reposer le mélange un jour à la température ambiante et on le remue de temps en temps. Puis, en agitant et en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, on ajoute au mélange 60,9 g ( 123 mmol) de carbonate de sodium 10 H 20 On agite le mélange pendant 15 minutes puis on y ajoute 150 ml d'eau et 150 ml d'éther et on sépare les phases On extrait la phase aqueuse en la secouant avec 2 fois 50 ml d'éther On réunit les phases éthérées, on les sèche-sur du sulfate de magnésium et après filtration, on les concentre par évaporation A l'huile obtenue (composé de formule (VII)), on ajoute 5 g ( 85 mmol) de chlorure de sodium, 2,56 ml ( 142 mmol) d'eau et 30 ml de diméthylsul- foxyde On agite le mélange au bain d'huile à 180 'C jusqu'à ce que la réaction soit terminée (environ 15 ures; ont suit la réaction par chromatographie en couche mince; adsorbant: gel de silice G selon Stahl; éluant: benzène/ acétone 8:2) On verse le mélange dans 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait à trois reprises en secouant, chaque fois avec 50 ml d'éther. On clarifie la phase éthérée par le charbon activé, on la sèche sur du sulfate de magnésium et après filtration, on la concentre jusqu'à siccité A l'huile obtenue (mélange des composés (V Ia) et V Ib), on ajoute 80 ml de méthanol aqueux. A la solution, on ajoute lentement 3,8 g ( 100 mmol) de tétrahydruroborate (III) de sodium en refroidissant extérieu- rement On agite le mélange 1 heure à la température, puis on le verse dans 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait en secouant avec 1 fois ml, puis avec 2 fois 50 ml d'éther et après avoir séché la phase éthérée sur du sulfate-de magnésium, on la concentre par évaporation Le résidu huileux cristallise lorsqu'on le triture avec de l'éther On sépare les cristaux par filtra- tion et on les sèche, on met de côté la liqueur-mère éthérée pour le traitement ultérieur. Rendement: 7,4 g ( 37 %) de ( )-trans-1-benzyl-4-hydroxy- méthyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-azétidinone (composé de formule (Va) dans lequel X = OH). Point de fusion: 87 à 88 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole). Analyse élémentaire pour C 15 H 19 NO 4 (M = 277,31) calculée, %: N 5,05 trouvée, %: N 4,78 IR (K Br): 3350, 1840 cm- RMN DE H (CDC 13): 6 1,40 S ( 3 H), 2,0 S (large) ( 1 H), 3,31 d ( 1 H, J= 2,5 Hz), 3,43 à 3,80 m ( 3 H), 3,9 à 4,1 m ( 4 H), 4,26 + 4,63 ( 2 H, AB, J= 15 Hz), 7,32 S ( 5 H). On concentre par évaporation la liqueur-mère mise de côté lors de la filtration du composé et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne (adsorbant: gel de silice 60, O 0,063 à 0,200 mm; éluant gradient benzene/acétone de 10,0 à 8:2. Rendement: 2,95 g de ( )-cis-1-benzyl-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolanne-2-yl)-4-oxo-azétidine-2-carboxylate d'éthyle (composé de formule (V Ib) dans lequel Z = éthyle). RMN de H: (CD C 13): 6 1,28 t( 3 H, J= 7,2 Hz), 1,43 S ( 3 H), 3,75 d ( 1 H, J= 6,5 Hz), 3,9 à 4,1 m ( 5 H), 4,24 q ( 2 H, J= 7,2 Hz), 4,22 + 4,90 ( 2 H, AB, J= 15 Hz), 7,15 à 7,40 m ( 5 H). On fait bouillir pendant 1 heure 2,6 g ( 8,2 mmol-) de ( )-cis-l-benzyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-4-oxo- azétidine-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de méthanol avec 0,62 g ( 16, 4 mmol) de tétrahydruroborate (III) de sodium et après avoir ajouté un supplément de 0,62 ( 16,4 mmol-) de tétrahydruroborate (III) de sodium, on fait encore bouillir une heure de plus On verse la solution dans 100 ml de solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait à trois reprises en secouant chaque fois avec 40 ml d'éther, on sèche les phases réunies sur du sulfate de magnésium et après filtration, on concentre par évaporation On triture le résidu avec de l'éther. Rendement: 0,8 g ( 35 %) de ( )-trans-1-benzyl-4-hydroxymé- thyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-azétidinone (composé (Va) dans lequel X = OH) Les données physiques concordent avec le produit obtenu selon le point d). e) A la solution de 7,4 g ( 26,7 mmol) de ( )-trans- 1-benzyl-4-hydroxyméthyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)- 2-azétidinone dans 20 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'environ 10 minutes 2,5 ml ( 32 mmol) de chlorure de mésyle en refroidissant extérieurement à l'eau glacée On agite le mélange à O C pendant une heure puis on y ajoute 100 ml d'eau, on sépare par filtration la substance cristalline précipitée et on la sèche. Rendement: 7,7 g ( 81 %) de ( )-trans-1-benzyl-3-( 2-mnéthyl- 1,3-dioxolanne-2-yl)-4-(mésyl-oxyméthyl)-2-azétidinone (composé de formule (Va) dans lequel X = -O-502-CH 3-). Point de fusion: 87 à 88 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole). Analyse élémentaire pour C 16 H 21 NO 6 S (M = 355,40) calculée, %: C 54, 07 H 5,96 N 3,94 trouvée, %: C 53,86 H 6,02 N 3,99 RMN de H (CDC 13): 6 1, 40 S ( 3 H), 2,88 S ( 3 H), 3,30 d ( 1 H, J= 2,5 Hz), 3,60 à 3,75 m ( 1 H) , 3,98 (centre) m ( 4 H), 4,14 + 4,34 ( 2 H, d AB, J= 3,6 Hz, 5,5 Hz et 11 Hz), 4,20 + 4,72 ( 2 H, AB, J= 15 Hz), 7,31 S ( 5 H). f) On fait bouillir pendant 4 heures en agitant 7,5 g ( 21 mmol) de ( )-trans-1-benzyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne- 2-yl)-4-(mésyl-oxyméthyl)-2-azétidinone avec 12,6 g ( 84 mmol) d'iodure de sodium dans 40 ml d'acétone anhydre On concentre le mélange par évaporation On ajoute au résidu 50 ml d'eau et on l'extrait par 3 fois 30 ml de dichlorométhane On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et après filtration, on la concentre par évaporation. Rendement: 7,7 g ( 94 %) de ( )-trans-1-benzyl-4-(iodométhyl- 3 ( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-azétidinone (composé (Va) dans lequel X = 1). -1 IR (K Br): 1850 cm RMN de H (CDC 13): 6 1,42 s( 3 H), 3,20 d ( 1 H, J X 2 Hz), 3,15 + 3,30 ( 2 H, d AB, J= 4,0 Hz, 6,0 Hz et 11 Hz), 3,35 à 3, 55 m ( 1 H), 3,98 (centre) m ( 4 H), 4,12 + 4,87 ( 2 H,AB, J= 15 Hz), I 0 7,31 S ( 5 H). g) On laisse reposer quelques jours entre O et 5 C un mélange de 4,3 g ( 11,1 mmol) de ( )-trans-1-benzyl-4- iodométhyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-az tidinone et 2,18 g ( 44, 4 mmol) de cyanure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on remue de temps en temps On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince (adsorbant: gel de silice G selon Stahl; éluant: benzène/acetone 8:2) Puis on verse le mélange dans ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait en secouant avec 3 fois 40 ml d'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation. Rendement: 2,88 g ( 90 %) de ( )-trans-1-benzyl-4-cyano- méthyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl) -2-a zétidinone (compo- sé de formule (I Va)) -1 IR (K Br): 1860 cm Point de fusion: 64 à 65 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole). RMN de 1 H (CDC 13): 6 1,41 s( 3 H), 2,51 d ( 2 H, J= 5,6 Hz), 3,29 d ( 1 H, J= 2,5 Hz), 3,63 dt (J= 2,5 et 5,6 Hz), 3,96 (centre) m ( 4 H), 4,20 + 4,72 ( 2 H, AB, J= 15 Hz), 7,32 S ( 5 H). h) A la solution de 1,82 g ( 6,4 mmol de ( )-trans-1- benzyl-4-cyanométhyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-az- tidinone dans 20 ml d'acétone, on ajoute, en agitant et en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, 1,35 ml d'acide perchlorique aqueux à 70 % On agite le mélange pendant 2 heures à O C puis on ajoute 1,67 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on concentre par évaporation la solution neutre obtenue On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol On ajoute à la solution, en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, 0,4 g ( 10,5 mmol) de tétrahydruroborate (III) dé sodium On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on le verse dans 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait en secouant avec 3 fois 30 ml de dichloro- méthane, on sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de magnésium puis on la concentre par évaporation. On purifie le résidu huileux par chromatographie en couche mince (adsorbant: gel de silice 60, PF 254 + 366; éluant: benzène et acetone 8:2). Rendement: 0,55 g ( 30 %) de composé de formule (I Va) que l'on peut utiliser à nouveau et 0,90 g ( 58 %) de ( 3 RS, 4 RS)-l-benzyl-4-cyano- méthyl-3-( 1 '-hydroxyéthyl)-2-azétidinone de formule (II). RMN de H (CD C 13): 6 1,28 d + 1,31 d( 3 H, J= 7 Hz), 2,25 s (large) ( 1 H), 2,50 (centre) m ( 2 H), 3,02 dd + 3,09 dd ( 1 H, J= 2,2 Hz et 5 Hz), 3,68 dt et 3,81 dt (J= 2,2 et 5,5 Hz), 4,00 à 4,25 m ( 1 H), 4,23 + 4,60 ( 2 H, AB, J= 15 Hz), 7,32 S ( 5). Exemple 2 Chlorhydrate d'acide ( 2 RS, 3 RS, 4 RS)-4-benzylamino-2-méthyl- 6-oxo-tétrahydropyranne-3-carboxylique (composé de formule (I)). A la solution de 2 g ( 7 mmol de ( )-trans-l-benzyl- 4-cyanométhyl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolanne-2-yl)-2-azétidinone (composé de formule (I Va)) dans 25 ml d'acétone, on ajoute, en agitant et en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, 1,49 ml d'acide perchlorique aqueux à 70 % On agite le mélange pendant 4 heures à O C puis on y ajoute 1,84 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on concentre par évapora- tion la solution neutre obtenue On dissout le résidu dans ml de méthanol, on ajoute à la solution, en refroidissant extérieurement l'eau glacée, 0,44 g ( 11,6 mmol) de tétra- hydruroborate (III) de sodium et on agite pendant 15 minutes. Puis on verse le mélange dans 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait en secouant avec 3 fois 30 ml de dichlorométhane, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, puis on concentre par évaporation. On fait bouillir l'huile obtenue pendant 3 heures avec 20 ml d'acide chrlorhydrique aqueux concentré On clarifie la solution avec du charbon activé et après filtra- tion, on refroidit On sépare par filtration les cristaux précipités, on les sèche à la lampe à infrarouge, on les lave à l'éther et on les sèche à nouveau. Rendement: 0,72 g ( 35 %) de chlorhydrate d'acide ( 2 RS, 3 RS, 4 RS)-4-benzylamino)-2-méthyl-6-oxo-tétrahydropyranne-3- carboxylique (composé de formule ( 1)). Point de fusion: 161 à 1620 C (avec décomposition). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du composé de formule: H CH? 3 O 3 H 6 HOOC H NH-C H 2 O kcl (I) caractérisé par le fait que: a 1) on élimine le groupe protecteur éthylènecétal du dérivé d'azétidinone de formule: A O CRHC CH -N (y (Ióy) on réduit le composé nouveau obtenu, de formule: (III) c P 3 on traite le composé nouveau obtenu, de formule: HO H H g)'z i ', l v'/,C 2 '2) 0 \ ^ 2) (_) - par l'acide chlorhydrique aqueux concentré et on sépare le produit de formule (I) ou a 2) on réduit le composé nouveau de formule (III), on traite par l'acide chlorhydrique aqueux concentré le composé nouveau obtenu, de formule (II) et on sépare le produit de formule (I) ou a 3) on traite le composé nouveau de formule (II) par -l'acide chlorhydrique aqueux concentré et on sépare le produit de formule (I). 2 Procédé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait que l'on élimine le groupe protecteur au moyen d'un acide minéral. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé par le fait que l'on élimine le groupe protecteur en présence d'une cétone. 4 Pr océdé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on réduit le composé de formule (III) avec un hydrure métallique complexe.