FR 2538806 A1 19840706 FR 8222143 A 19821230 COMPOSES PHENYL -3 METHYL ISOXAZOLE -5 CARBOXY -4 ANILINES SUBSTITUES, ACTIFS THERAPEUTIQUEMENT CONTRE L'INFLAMMATION ET LA DOULEUR. L'invention concerne des phényl -3 méthyl-isoxazole -5 carboxy -4 anilides substitués, utilisés pour le traitement de mammifères souffrant d'inflammation et de douleur, de formule générale (I): dans laquelle R1 est un atome de chlore, R2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 est un atome de chlore ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle. Les composés décrits dans la présente description ont une activité antiinflammatoire et analgésique et sont très faiblement irritants gastriquement. En général l'utilisation de médicaments non stéroides et antiinflammatoires sont considérés comme provoquant des troubles gastriques. L'effet secondaire a lieu avec ces composés antiinflammatoires ayant une fonction acide libre, et il est important quand de tels médicaments sont administrés pour le traitement de certaines maladies nécessitant une thérapeutique prolongée, telles que l'arthrose rhumatolde et autres. Sur la base de ces observations, on a synthétisé et étudié d'autres composés non acides n'ayant pas de groupe carboxylique libre. Ainsi, on a décrit des structures non acides variées, ayant des propriétés antiinflammatoires et analgésiques dans la littérature des brevets. Parmi ceux-ci, on peut citer le (diphenyl -4,5 oxazolyl -23 -2,2' imino diéthanol (brevet français nO 1 538 009) et l'hydroxy -4 méthyl -2 N-pyridyl -2 benzotiazino -1,2 carboxamide -3 dioxyde -1,1 (brevet argentin nO 215 006) qui sont deux médicaments utilisés de nos jours dans la thérapeutique antiinflammatoire. D'autre part, on a observé que l'introduction du groupe carboxyanilide dans des structures hétérocycliques variées,donne des composés caractérisés par une activité antiinflammatoire importante Par exemple, le méthyl-1 difluoro-2,4 oxyindol carboxyanilide -3 a une activité pratiquement équivalente à celle de l'indométhacine (J. Med. Chem.16113111973). D'autres carboxyanilides hétérocycliques ayant une activité analgésique, antipyrétique et antiinflammatoire sont les alkyl -5 isoxazole-4 carboxyanilides (Brevet européen n 12. 435 et brevet allemand n 2. 854.438). Les composés cités dans la description sont des isoxazole -4 carboxyanilides de formule générale (I) substitués dans leurs groupes phényl -3 et anilide par un atome d'halogène ou un groupe allyle ou alkyle halogène. L'invention concerne donc un procédé de préparation d'isoxazole -4 carboxyanilides de formule générale (I). Ils sont obtenus par réaction de chlorures d'acide isoxazole -4 (phényl substitué) -3 méthyl -5 carboxylique avec des anilines substituées en position 3 ou 2,3. Les chlorures d'acide isoxazole -4 carboxylique (phényl) -3 méthyl -5 de formule (VI) ont été préparés selon les procédés utilisés déjà dans la synthèse des phényl -3 méthyl -5 isoxazolyl -4 pénicillines. Le schéma réactionnel est le suivant R1 et R2 ayant les significations nentionnées ci-dessus. Les composés de formule (III) sont obtenus selon les procédés généraux pour la préparation des oximes (guide de l'analyse en chimie organique analytique, Butteworths, 1956). La chloration en (IV) est effectuée en dissolvant les composés de formule (III) dans le chloroforme et en ajoutant une solution de chlore dans le chloroforme selon le procédé de Piloty et Steimbock (Ber.,35, 3112, 1902). La réaction des composés obtenus avec de l'acétoactate de méthyle sodium, selon le procédé de Quilico y Fusco (Gazette 67,583, 1937) donne des esters-methyliques d'acide isoxazole -4 phényl -3 halosubstitués méthyl -5 carboxylique. La saponification et la chloration postérieure de leur groupe carboxylique avec le chlorure de thionyle donne les chlorures correspondants d'acide (chloro -2 phenyl) -3 méthyl -5 isoxazole-4 carboxylique, (dichloro-2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique et (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. Les composés de formule(I) décrits ci-dessus sont préparés par réaction des composes de formule générale (VI) avec des anilines substituées de formule (VTI), selon leschéma réactionnel suivant dans lequel R1, R2, R3 et R4 ont les significations mentionnées ci-dessus.Cette réaction est effectuée en mélangeant les réactifs d un taux de 1 mole de chlorure d'acide et 2 moles d'aniline substituée, en utilisant un solvant convenable. On utilise l'excès d'aniline pour accepter les protons. La temperature de réaction peut varier de 250C à 1280e. Le solvant choisi est un hydrocarbure aromatique tel que benzène, toluène, xylène, utilisé à sa température de reflux et quand les hydrochlorures d'aniline formés sont insolubles et ainsi sont isolés facilement. L'utilisation d'autres solvants tels que acétone, acétonitrile , acétate d'éthyle, méthanol, éthanol, obtenus après séparation d'hydrochlorures d'aniline par filtration qui sont extraits par cristallisation/ diminue le rendement du procédé. Un autre paramètre important est le volume de solvant utilisé, qui fait aussi varier le rendement du procédé. Ceci n'a pas lieu pour la préparation du diméthyl -2,3 anilide de l'acide isoxazole -4 (chloro -2 phényl -3) methyl - 5 carboxylique, dans laquelle l'augmentation de la quantité de benzène, mrne au double de son volume initial, n'augmente pas le rendement du procédé.On sépare les hydrochiorures d'aniline par filtration et la solution organique est lavée avec l'acide chlorydrique et de l'eau, puis est séchée par évaporation. Les composés de formule (I) sont critallisés a partir d'éthanol ou d isopropanol. On a prouvé que les phényl -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxyanilidesde formule (I ) possèdent une activité antiinflammatoire et analgésique bien définie. Ainsi leur activité anti inflammatoire est déterminée en mesurant le volume des pattes arrières des rats Spraque- Dawley ayant de l'oedème provoqué par injection de carrhagénine. La diminution de volume a été mesurEe et comparée à celle d'animaux traités par des composés de formule générale (I), l'acide niflumique, la phénylbutazone et des animaux de référence. (Winter Proc. Soc. Exp. Med. 111, 544, 1962). Les résultats sont les suivants pourle composé Composé Dose Pourcentage d'inhibition N R1 R2 R3 R4 mg/kg 1h 2h 3h 4h 5h I Cl H H CF3 10 23,7 8,8 6,3 8,9 II Cl Cl H CF3 50 51,8 55,2 56,1 58,8 57,9 III Cl F H CF3 10 21,1 28,1 11,0 8,8 IV Cl H CH3 Cl 10 29 14,1 17,2 14,1 12,3 V Cl Cl CH3 Cl 50 13,7 32,9 23 35,3 33,8 VI Cl F CH3 Cl 50 34,1 42,2 39,8 34,4 VII Cl H CH3 CH3 50 45,5 42,2 45,6 43,3 VIII Cl Cl CH3 CH3 50 38,7 36 47,1 50,8 IX Cl F CH3 CH3 50 18,2 26,6 20,3 37,5 37,5 ACIDE NIFLUMIQUE 100 40,3 40,5 51,2 56,9 65,3 PHENYLBUTAZONE : 100 : 37,7 :40,2:39,9:46,3 : 48,0 Le carboxyanilide phényl -3 méthyl-5 isoxazole -4 de formule (I), selon l'invention, présente aussi une action analgésique supérieure à celle de l'acide acétyl -2 oxybenzolque (aspirine). On a évalué l'activité analgésique selon la méthode de Jansen(J. Pharm. Pharmacol. 9,301, 1957) en utilisant des souris Rockland et en mesurant la période de temps entre les stimuli provoqués par la plaque chaude et la réponse après l'administration des composés essayés. Les résultats montrés dans le tableau suivant donnent le pourcentage de l'activité analgésique, en prenant comme 100 pour cent le temps de réponse en contrôle pour 2,5. Composé Dose activité analgésique N R1 R2 R3 R4 mg/kg % I Cl H H CF3 10 74,5 II Cl Cl H CF3 10 62,9 III Cl F CH3 Cl 10 46,5 IV Cl H CH3 Cl 10 41,5 V Cl Cl CH3 Cl 10 65,7 VI Cl F CH3 Cl 10 41,9 VII Cl H CH3 CH3 10 113,5 VIII Cl Cl CH3 CH3 10 55,0 IX Cl F CH3 CH3 10 64,2 Acide acétyl-2oxybenzoïque 100 36,2 Acide acétyl-2 oxybenzoïque 200 55,5 Les composes de formule générale I décrits selon l'invention ont une activité antiinflammatoire très intéressante et des propriétés analgésiques importantes. I1 est possible du fait de l'absence de structure acide,qu'iEne présentent pas d'action provoquant des ulcères sur la muqueuse gastrique et du duodénum, action qui est caractéristique des médicaments antiinflammatoires non stéroïques. Exemple I (trifluorométhyl)-3 anilide de l'acide isoxazole -4 (chloro -2 phényl) -3 méthyl-5 carboxylique. On dissout 8,05 g (0,05 mole) de trifluoréméthyl-3 aniline dans 160 ml de benzène. On ajoute à la solution ainsi obtenue, 6,45 g (0,025 mole) de chlorure d'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. Le mélange réactionnel est chauffé à 600C pendant 2 heures, en agitant continuellement. Puis on le filtre à froid et on le lave avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et de l'eau. On sèche la solution en utilisant du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait la concentration sous vide. On obtient 9,0g (rendement 95%) de (trifluorométhyl ) -3 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 136--1370C). La cristallisation à partir de l'éthanol donne 5,0 g (rendement 53%) de ce composé (point de fusion 137-138 C). Infra-rouges (K Br) Bandes de forte absorption à 3310 cm - 1 (NH), 3090 cm 1 ( CH aromatique) , 2920 cm-1 (CX aliphatique), 1680 cm 1 ( amide I), 1610 cm -1 (amide II), 760 cm-1 (1 hydrogène aromatique isolé). 785 cm-1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) (CD Cl3, d) : 2,80 (s, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,55 (m, 4H) analyse élémentaire pour : C18 H12 C1 F3 N2 2 calculé C : 56,78 H : 3,18 C1 : 9,31 F : 14,97 N : 7,36 trouvé 56,70 3,29 9,49 7,41 Exemple II (trifluorométhyl)-3 anilide de 1 'acide (dichloro-2,6 phényl) -3 méthyl-5 isoxazole -4 carboxylique. On remplace le chlorure d'acide (chloro -2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazole -4 carboxylique par le chlorure d'acide (dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (7,31 g, 0,025 mole) et on effectue les réactions selon l'exemple I. Le produit résultant, cristallisé de l'ethanol, donne 6,46 g rendement 62%) de (trifluorométhyl)-3 anilide d'acide (dichloro 2,6 phényl)-3 methyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 165-1670C). IR KBr bandes de forte absorption à : 3330 cm-1 (NH), 3110 cm-1 (OH aromatique), 2930 cm-1 (CH aliphatique), 1695 cm-1 (amide I), 1610 cm01 9amide II), 880 cm-1 (1 hydrogène aromatique isolé), 790 cm 1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). R.M.N (CD Cl3, #) : 2,87 (s, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,55 (m, 4H). Analyse élémentaire pour : C18 H11 Cl2 2 F3 N2 O2 2 calculé : C : 52,07 H : 2,67 C1 17,08 F 13,66 N, 6,75 52,02 2,79 17,28 6,95 Exemple III (trifluorométhyl) -3 anilide de l'acide (chloro-2 fluoro6 phenyl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On répète le procédé de l'exemple I en remplaçant les réactifs par le chlorure d'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (1,38 g, 0,005 mole) dissous dans du- benzène (13 ml) et une solution de (trifluorométhyl)-3 aniline (1,61 g, 0,01 mole) dans du benzène (13 ml). On a 1,66 g (rendement 83%) de (trifluorométhyl) -3 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 de méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 130 - 132 C). La cristallisation dans de l'isopropanol donne 1,24 g (rendement 62%, point de fusion 134 - 136 C). I.R (KBr). On a des fortes bandes d'absorption à 3300 cm (NH), 3090 cm (CH aromatique), 2940 cm (CH aliphatique), 1680 cm 1 (amide I), 1605 cm-1 (amide II), 880 cm-1 (1 hydrogène aromatique isolé), 780 - 800 cm-1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). RMN : (CD C13, 6) : 1,80 (s, 3H), 2,77 gs, 3H), 6,92 7,80 (m, 6H). Analyse élémentaire pour C18 H11 Cl F4 N2 O2 calculé : C : 54,22 H 2,78, Cl 8,89, F 19,06, N, 7,03 trouvé : 54,01 2,92 9,06 6,96 Exemple IV Chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole - 4 carboxylique. On effectue la réaction selon l'exemple I, en remplaçant les réactifs par le chlorure d'acide 9chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (6,45 g, 0,025 mole) et la chloro -3 méthyl -2 aniline (7,05 g, 0,05 mole). On obtient 8,9 g (rendement 99% de chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 148 - 1490C). La cristallisation à partir d'isopropanol donne 7,57 g (rendement 84 %, point de fusion 151 - 1530C). IR - (KBr). Des fortes bandes d'absorption à 3220 cm-1 (NH), 3050 cm-1 (CH aromatique), 2920 cm-1 (CH aliphatique), 1660 cm-1 (amide I), 1530 cm-1 (amide Il), 760 cm (4 hydrogènes aromatiques adjacents). RMN : (CD cl3 #) : 1,67 (s, 3H) , 2,80 '(s, 3H) , 7,12 ( m, 2 H), 7,50 (s, 4H), 7,70 (m, 1H) analyse élémentaire : C18H14C12 N2 02' calculé : C 59,86 H 3,90 C1 19,63 N 7,75 trouvé : 59,57 4,19 19,92 7,90. Exemple V Chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (dichloro -2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On effectue la réaction de l'exemple I en remplaçant les réactifs par le chlorure d'acide (dichloro -2,6 phényl ) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (7,31 g, 0,025 mole) et la chloro -3 méthyl -2 aniline (7,05 g, 0,05 mole). Le produit résultant cristallisé à partir de l'isopropanol donne 5,55 g (rendement 56%) de chloro -3 méthyl -2 anilide-de l'acide (dichloro -2,6 phenyl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 183 - 1850C). -1 IR (RBr) : fortes bandes d'adsorption à 3420 cm (NH), 3080 cm-1 (CH aromatique) , 2910 cm-1 (CH aliphatique), 1670 cm-1 (amide I), 1590 cm-1 (amide 11), 780 cm 1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). RMN : (DMSO-d6, ô) : 2,20 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) 7,27 (m,3H), 7,59 (m, 3H). Analyse élémentaire pour C18 H13 C113 N2 O2 calculé : C 54,64 H 3,31 Cl 26,88 N 7,08 trouvé : 54,42 3,52. Exemple VI Chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On effectue la réaction de l'exemple 1, en remplaçant les réactifs par le chlorure d'acide(chIoro -2 fluoro -6 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (1,38 g, 0,005 mole) et la chloro -3 méthyl -2 aniline (1,41 g, 0,01 mole). On obtient 1,34 g (rendement 71 %) de chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 142 -1430C). -1 IR (KBr) Bandes de forte absorption à 3260 cm (NH), 3020 cm 1 (CH aromatique), 2920 cm (CH aliphatique), 1650 cm-1 (amide I), 1590 cm-1 (amide II), 780 cm 1 (3 hydrogène: aromatiques adjacents). RMN (CD, Cl3, 6) : 1,80 (s, 3H), 6,92 - 7,80 tm, 6H), 2,77 (s,3H) Analyse élémentaire pour C18 H33 C12 FN2 2 calculé : C 57,01 H 3,46 C1 18,69 F 5,01 N 7,39 trouvé : 56,88 3,67 18,89 7,34 Exemple VII diéméthyl-2,3 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On remplace les réactifs et les solvants par du chlorure d'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (6,45 g, 0,025 mole) dissous dans du toluène (200 ml) et de la diméthyl -2,3 aniline (6,05 g, 0,05 mole) dans du toluène (200 ml) et on répète les réactions de l'exemple I. On obtient 4 g (rendement 47%) de diméthyl -2,3 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 178 -1800C). -1 IR (KBr) Bandes de forte absorption à : 3260 cm (NH), 3080 cm (CH aromatique) , 2990 cm-1 (OH aliphatique), 1670 cm-1 (amide I), 1620 cm-1 (amide II), 770 cm-1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents), 740 cm-1 (4 hydrogènes aromatiques adjacents). RMN : (CD Cl3, d), 1, 64(s, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,81 (s,3H) 6,7 - 7,7 (m, 8H) analyse élémentaire pour C19 H17 ClN2 O2 calculé C 66,69 H 5,03 Cl 10,40 N 8,82 trouvé 66,54 5,20 10,55 8,35 Exemple VIII Diméthvl -2,3 anilide de l'acide (dichloro -2,6 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On répète les réactions de l'exemple I en remplaçant les réactifs avec le chlorure d'acide (dichloro -2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (7,31 g, 0,05 mole). On obtient 8,8 g (rendement 94%) de diméthyl -2,3 anilide de l'acide (dichloro -2,6 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 164 - 1660C). IR (KBr) Bandes de forte absorption à : 3430 cm-1 (NH), 3090 cm (CH aromatique) 2930 cm-1 9CH aliphatique) 1680 cm-1 (amide I), 1590 cm-1 (amide Il), 790 cm-1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). R.MN (DMSO-d6, d) : 2,02 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,78 (s, 3H) 7,03 (m, 3H) 7,56 (m, 3H) 9,45 (s, 1H). Analyse élémentaire pour C19 H16 Cl2 N2 2 calculé C 60,81 H 4,30 Cl 18,90 N 7,46 trouvé 60,52 4,37 Exemple IX Diméthyl -2,3 anilide de l'acide chloro -2 fluoro-6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. On répète les réactions de l'exemple I avec une solution de chlorure d'acide de(chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 (1,38 g, 0,005 mole) dans du benzène (13 ml) et une solution de diméthyl 2,3 aniline (1,21 g, 0,01 mole) dans du benzène (13 ml). On obtient 1,2 g (67% de rendement) de diénéthyl-2,3 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique (point de fusion 118 -120 C) IR : (KBr) Bandes de forte absorption à : 3400 cm-1 (NH) 3070 cm-1 (CH aromatique), 2910 cm-1 (CH aliphatique), 1670 cm-1 (amide I), 1600 cm-1 (amide II), 790 cm-1 (3 hydrogènes aromatiques adjacents). RMN : (CD Cl3, #) : 1,70 (s,3H) 2,20 (s, 3H) 2,75 (s, 3 H), 6,92 - 7,65 (m, 7 H). Analyse élémentaire pour C19 H16 Cl FN2 2 calculé : C 63,60 H 4,50 Cl 9,88 F 5, 29 N, 7,81 trouvé : 63,86 4,67 10,01 REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome de chlore' R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle. 2.- Le (trifluorométhyl) -3 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 3.- Le (trifluorométhyl) -3 anilide de l'acide (dichloro 2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 4.- Le ltrifluorométhyl ) -3 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényq -3 méthyl -5 isoxazole - 4 carboxylique. 5.- Le chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 phényl)-3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 6.- Le chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (dichloro -2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 7.- Le chloro -3 méthyl -2 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 8.- Le diméthyl -2,3 anilide de l'acide (chloro -2 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 9.- Le diméthyl -2,3 anilide de l'acide (dichloro -2,6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 10.- Le diméthyl -2,3 anilide de l'acide (chloro -2 fluoro -6 phényl) -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique. 11.- Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un chlorure d'acide phényl substitué -3 méthyl -5 isoxazole -4 carboxylique de formule générale (VIT) dans laquelle R1 et R2 ont les significations mentionnées dans la revendication l, et Hal est un atome de chlore,de brome ou de fluor,avec une aniline substituée de formule (VII.): dans laquelle R3 et R4 ont les significations mentionnées dans la revendication 1. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température comprise dans l'intervalle de 25 à 1200C. 13.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction des composés en solution dans un solvant hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. 14.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il est actif thérapeutiquement contre la douleur et/ou l'inflammation d'humains ou d'animaux.