FR 2552433 A1 19850329 FR 8412477 A 19840807 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1,3,4-thiadiazole, un procédé pour leur préparation et leur utilisation comme substance active d'un agent anti-ulcère. Les nouveaux dérivés de 1,3,4-thiadiazole de l'inven5 tion répondent à la formule générale (I): R 1 -NH s>-R (I) dans laquelle R 1 représente un groupe de formule: C C 2-C 2 CH 2 CH 2 CH 2et R 2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexylamino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur. Les composés de formule (I) sont des composés nouveaux ayant un excellent effet d'antagonisme sur les récepteurs H 2 d'hista15 mine, et ces composés sont utiles à titre d'inhibiteurs à longue durée d'action empêchant la sécrétion d'acide dans l'estomac ou à titre d'agents anti-ulcère. On conna t de nombreux composés antagonistes des récepteurs H 2 d'histamine, comme la cimétidine (US-A-3 950 333) et 20 la ranitidine (USA-4 128 658) Cependant, ces composés ne sont pas toujours satisfaisants puisqu'ils exercent certains effets secondaires nuisibles, et que leur effet d'inhibition de la sécrétion d'acide dans l'estomac n'est que passager, ce qui exige une augmentation de la dose et du nombre d'administrations. Après synthèse de nombreux composés et après des études intenses réalisées dans le but de résoudre ces problèmes, la demanderesse a réussi à produire les nouveaux composés (I) ayant un effet tout à fait remarquable d'inhibition de la sécrétion d'acide dans l'estomac, un effet d'inhibition de la pepsine et un effet anti30 ulcère. On peut donc indiquer que la présente invention fournit des dérivés de 1, 3,4-thiadiazole de formule générale (I) l N S > R 2 (I) R -NH R 2 1 d'addition d'acide. La présente invention fournit également un procédé pour préparer des dérivés de 1,3,4-thiadiazole de formule générale (I) R N-N l 1 N (dans laquelle R 1 et R 2 ont le même sens que ci-dessus) par condensation de cyclisation de bithiourées ou d'esters thiocarbamyl dithio15 carbaziniques de formule générale (II): S S R 1-NH-CNHNR-C-R 2 (II) dans laquelle R 1 et R 2 ont le même sens que ci-dessus. En outre, la présente invention fournit un agent anti20 ulcère caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un dérivé de 1,3, 4-thiadiazole de formule générale (I): dans laquelle R 1 et R 2 ont le même sens que ci-dessus. Ainsi, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3,4-thiadiazole, pouvant notamment servir d'agents antiulcère, un procédé pour leur préparation et leur utilisation. Les dérivés de 1,3,4-thiadiazole de l'invention répondent à la formule générale suivante: N-Nr R 1-NH C ' S:> 2 (I) dans laquelle R 1 représente un groupe de formule: C N-CH 2 N O CH 2 CH 2 CH 22 et R 2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexylamino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur. Les groupes alkylamino inférieur et alkylthio inférieur représentés par R 2 sont des groupes alkylamino et alkylthio contenant 10 un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant environ 1 à 4 atomes de carbone Les groupes alkylamino inférieur comprennent, par exemple, des groupes méthylamino, éthylamino, propylamino et t-butylamino Les groupes alkylthio inférieur comprennent, par exemple, des groupes méthylthio, éthylthio, propylthio et butylthio. Les composés de formule (I) présentent la tautomérie suivante dans le fragment thiadiazole de leur formule développée, et, bien entendu, les tautomères sont également inclus dans la présente invention: RN -N H R 2 R 1 -NH S 11: -2:-1 1 -N S S:> 2 On va maintenant décire le procédé de préparation des dérivés de 1,3,4thiadiazole de la présente invention. Un procédé typique pour préparer les composés de la 25 présente invention peut se représenter par l'équation chimique suivante: S S Sl,S condensation avec cyclisation R 1 -NH-C-NHNH-C-R 2 (II) 1 i:(zi) 2 N-N R 1-NH S>'-R 2 (réaction principale) (I) N-N -R 1-NH S SH (réaction secondaire), (I)' o R 1 et R 2 ont le même sens-que ci-dessus. Comme l'équation-ci-dessus le montre, les composés ( 1) de la présente invention peuvent être obtenus par condensation de cyclisation des bithiourées ou esters thiocarbamyl dithiocarbaziniques de formule générale (II): Lorsque l'on effectue la condensation de cyclisation 10 précitée en solution aqueuse d'un acide minéral ou d'un acide organique, des réactions secondaires se produisent facilement en plus de la réaction principale de l'équation ci-dessus Il a cependant été trouvé que lorsqu'on effectue la réaction de cyclisation dans un solvant organique, de préférence en présence d'un agent de condensation, 15 il ne se produit essentiellement que la réaction principale. Les solvants organiques utilisables dans la réaction précitée comprennent, par exemple, l'éthanol, le propanol normal, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne (désigné ci-après par l'abréviation THF), le 1,4-dioxanne, la pyridine et le diméthyl20 formamide (désigné ci-après par l'abréviation DMF). Les agents de condensation comprennent, par exemple, le N,N'dicyclohexylcarbodiimide (appelé ci-après DCC), le N,N'-carbonyldiimadozole (appelé ci-après CDI), de l'azodicarboxylate de diéthyle/triphénylphosphine et du disulfure de 2,2 '-dipyridyle/ 25 triphénylphosphine Parmi eux, on préfère particulièrement DCC. On utilise l'agent de condensation en une quantité représentant généralement 1 à 3 moles par mole du composé de formule (II). Les conditions de réaction varient selon le solvant. 30 Généralement, on effectue la réaction de préférence à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux pendant 1 à 40 h. Comme décrit ci-dessus, les composés (I) de la présente invention peuvent être obtenus par une condensation de cycli35 sation du composé de départ (II) dans un solvant organique, effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation (voir notamment les exemples 1, 3, 4 et 5). En général, on prépare au préalable le composé de départ de formule (II) Cependant, dans certains cas, on peut pré5 parer directement le composé voulu en effectuant la série suivante de réactions, comprenant la réaction de la préparation du composé de départ (voit exemple 6): S S S es S s fi If Il R 1-NHCNHNH 2 + C 52) (R 1 NHCNHNHCSH) > R 1-NH _SH On peut obtenir un composé voulu (I)', dans lequel R 2 représente un groupe -SH, à partir d'un autre composé de départ 15 de formule (II), qui contient un groupe facilement enlevable, notamment un groupe phénylamino, à la place du substituant R 2, par condensation de cyclisation en solution aqueuse d'un acide, en opérant de façon que la réaction secondaire se produise préférentiellement (voir l'exemple 2). Le composé (I), ainsi obtenu, de la présente inventionj est un composé nouveau ayant un excellent effet d'antagonisme à l'égard des récepteurs H 2 de l'histamine et il est utile comme inhibiteur à longue durée d'action s'opposant à la sécrétion d'acide dans l'estomac ou comme agent anti-ulcère. L'agent anti-ulcère de la présente invention contient le composé de formule (I), ou son sel d'addition d'acide, comme substance active. On peut préparer par un processus ordinaire le sel d'addition d'acide. Les acides convenant pour servir à la préparation des sels d'addition d'acide comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide gluconique. L'agent anti-ulcère de la présente invention peut être administré par voie orale ou parentérale. Lorsqu'on administre l'agent anti-ulcère par voie orale, il est généralement formulé sous forme de comprimés, de poudres, de capsules, de granules ou de sirops Lorsqu'on administre l'agent anti-ulcère par voie parentérale, il est formulé sous forme d'injec5 tions ou de suppositoires. Dans les deux cas, la substance active peut être mélangée à des excipients et adjuvants connus, que l'on utilise généralement pour la formulation des préparations, comme de la polyvinylpyrrolidone, de la gélatine, de la sérumalbumine humaine, du dextrane T-10, du gluconate de calcium, du pentothénate de calcium, du lactate de calcium, de la B- cyclodextrine, du lactose, de la fécule ou de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de l'huile végétale, de la carboxyméthylcellulose, de l'acide citrique, du dihydrogénophosphate de sodium, du mannitol, de la cellulose cristal15 line et de l'alcool polyvinylique, pour obtenir des produits ayant diverses formes. La dose efficace de l'agent anti-ulcère de la présente invention est généralement de 0,1 à 100 mg/kg Il convient de déterminer la dose en tenant compte de divers facteurs, comme les sympt 8 mes et l'âge du patient, le mode d'administration, la forme de l'agent et le nombre d'administrations par unité de temps. Le composé (I) de la présente invention ne manifeste qu'une toxicité faible permettant de l'utiliser à titre de médicament. Par exemple, les toxicités aiguës d'un composé de formule (I), dans laquelle R 2 représente -NH 2, sont chez les souris et les rats comme indiqué au tableau 1 Les toxicités aiguës d'un composé de formule (I), dans laquelle R 2 représente -NHCH 3, -SH ou -SCH 3, sont presques égales à celles indiquées au tableau A. Tableau A DL 50 *(mg/kg) Voie pérorale Injection intraveineuse Souris 1 220 53,2 Rats 1 410 91,6 * DL 50: dose létale moyenne. Le procédé de préparation des composés de la présente invention sera illustré ci-après Dans les exemples suivants présentés à titre de référence, on va montrer des procédés destinés à la préparation des matières de départ. Exemple 1 de référence: N-3-/:3 ( 1:i Eéridinométhyl)phénox X Lpropyl:N'mehylbithioure On agite 2,03 g d'isothiocyanate de N-3-/3-( 1pipéridinométhyl)phénoxy 7 propyle et 0,74 g de 4-méthyl-3thiosemicarbazide dans 20 ml d'éthanol à la température ambiante durant 3 jours On concentre à siccité sous pression réduite le liquide de réaction On ajoute au résidu de l'éther-oxyde d'éthyle Après filtration, on obtient 2,06 g du composé voulu. Exemple 2 de référence: N-3-/j:(I:pi 2 éridinométhyl)phnx 2 rpl Npe Ebtiue On ajoute 2,03 g d'isothiocyanate de N-3-/3-( 1pipéridinométhyl) phénoxy/propyle et 1,17 g-de 4-phényl-3-thiosemicarbazide à 20 ml d'éthanol, et on agite le mélange à 500 C durant 18 h puis l'on concentre à siccité sous pression réduite On purifie le résidu à l'aide d'une chromatographie sur colonne de gel de silice, 20 en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 3 % de méthanol, ce qui permet d'obtenir 2,00 g du composé voulu. Exemple 3 de référence: Dithiocarbadinate de méthyle et de N-3-/3-C(-pi 2 éridinométhyl)phénox/7 úúr 2 py 1-thiocarbamyle: A 5 ml de THF, on ajoute 450 mg d'isothiocyanate de N-3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7 propyle et 189 mg de dithiocarbadinate de méthyle On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 h On concentre la solution résultante à siccité sous pression réduite On ajoute un mélange liquide ( 1: 1) de chloro30 forme et d'éther-oxyde d'éthyle au résidu Après filtration, on obtient 592 mg du composé voulu. Les exemples de préparation ci-après vont illustrer le procédé de préparation des composés de la présente invention par condensation avec cyclisation des composés de départ. Exemple 1 de préparation: 2-N /3 ( 1 -pipéridinométhyl)bhénox 7 propy 17 amino-5-méthylamino13,24-thidiazole: On ajoute 5 ml de THF à 396 mg de N3-/3-( 15 pipéridinométhyl)phénoxy 7 propyl-N'-méthylbithiourée et 248 mg de DCC On agite le mélange à la température ambiante durant 18 h puis au reflux durant 3,5 h On refroidit jusqu'à la température ambiante le liquide réactionnel Après concentration, on dissout le résidu dans du chloroforme On ajoute à la solution une solution aqueuse à 10 10 % d'acide acétique et l'on agite le mélange à la température ambiante durant 15 min On alcalinise le liquide de réaction à l'aide d'une solution aqueuse à 3 Z de carbonate de calcium Après une extraction par du chloroforme, on déshydrate la couche organique sur du carbonate de sodium anhydre puis l'on concentre On ajoute au résidu une faible quantité de chloroforme et on sépare par filtration une matière insoluble Après purification par chromatographie sur une colonne, en utilisant du gel de silice comme support et un mélange ( 19; 1) de chlorofbrme et d'éthanol comme éluant, on obtient 270 mg du composé voulu Rendement: 74, 7 Z. RMN /résonance magnétique nucléaire 7 (CDC 13): : 1,10 1,80 ( 6 H, m) 1,90 2,63 ( 6 H, m) 2,93 ( 3 H, s) 3,26 3,73 ( 4 H, m) 4,02 ( 2 H, t, J = 6 Hz) 4,70 6,20 ( 2 H, s, disparition avec l'eau lourde) RMN 13 C (DMSO- d 6) : 23,895 (t), 25,421 (t) 28,415 (t), 30,646 (q) 40,980 (t), 53,778 (t) 62,644 (t), 64,875 (t) 112,663 (d), 114,659 (d) ,826 (d), 128,928 (d) 139,904 (s), 158,453 (s) 159,457 (s), 160,331 (s) Spectre de masse m/z 361 M. On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 1 de préparation, sauf que l'on remplace THF, qui y sert de solvant pour la réaction, par du 1,4-dioxanne ou par de la pyridine, ou l'on n'utilise pas DCC comme agent de condensation. Les rendements en produits sont indiqués au tableau 1. Tableau 1 Agent de condensation Solvant Rendement (%) DCC THF 75 DCC 1,4-dioxanne 68 DCC pyridine 38 néant THF 48 Exemple 2 de préparation: On ajoute 200 mg de N-3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7 propyl-N'-phénylbithiourée, obtenue dans l'exemple 2 de 15 référence, à 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N On agite le mélange durant 1 h tout en le chauffant jusqu'à 100 à 105 C puis l'on concentre à siccité sous pression réduite On ajoute de l'eau à un résidu analogue à du sirop épais, pour obtenir une solution On ajoute à la solution, tout en la refroidissant par de la glace, 20 du carbonate de potassium pour ajuster le p Hl de la solution à 9. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on déshydrate l'extrait sur du sulfate de magnésium puis on le concentre à siccité sous pression réduite, ce qui donne un produit analogue à du sirop épais On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de 25 silice, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 5 % de méthanol, et on obtient ainsi 118 mg (rendement: 74,2 %) de 2-N-/3-/3-( 11-pipéridinométhyl)phénoxy 7 propy 17 amino-5-mercapto1,3,4thiadiazole. RMN (CDC 13) : 1,10 1,76 ( 6 H, m) 1,97 ( 2 H, t, J = 6 Hz) 2,20 2,73 ( 4 H, m) 3,10 3, 65 ( 4 H, m) 4,00 ( 2 H, t, J 6 Hz) 6,66 7,57 ( 4 H, m) SM (spectre de masse) m/z 364 (d+) Exemple 3 de préparation: A 15 ml de propanol normal, on ajoute 490 mg de N-3-L 3-(l-pipéridinométhyl)phénoxx 7 propylthiocarbamyldithiocarbadinate de méthyle, obtenu dans l'exemple 3 de référence On agite le mélange avec chauffage au reflux durant 6 h environ On concentre le liquide de réaction à siccité sous pression réduite On 10 purifie un résidu, analogue à du sirop épais, par chromatographie sur une colonne de gel de silice,-en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 4 % de méthanol Après recristallisation à partir de benzène/hexane, on obtient 342 mg (rendement: 75,3 %) de 2-N-/3-/3-( 1pipéridinométhyl)phénoxy 7 propy 17 amino-5-méthylthio15 1,3,4thiadiazole, sous forme de cristaux incolores analogues à des aiguilles F: 106 107,5 C. RMN (CDC 13) : 1,25 1,90 ( 6 H, m) 2,16 ( 2 H, t, J = 6 Hz) 2,33 2,80 ( 7 H, m) 3,35 3, 80 ( 4 H, m) 4,15 ( 2 H, t, J = 6 Hz) 6,10 6,70 ( 1 H, s, large; disparaît quand on ajoute de l'eau lourde) 6,70 7,50 ( 4 H, m) SM (spectre de masse) m/z 378 (M) Exemple 4 de préparation: On ajoute 6 ml de THF à 610 mg de N-3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxz 7 propylbithiourée et 330 mg de DCC On agite la 30 solution résultante à la température ambiante durant 21 h et l'on réalise la poursuite de la réaction au reflux durant 2,5 h On laisse le liquide réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et on le concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave avec de l'acide acétique à 5 %, une solution 35 aqueuse de carbonate de potassium et de l'eau, successivement On déshydrate la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare la couche chloroformique, dont on chasse le chloroforme par évaporation Au résidu résultant, analogue à du sirop épais, on ajoute de l'acétonitrile et l'on sépare par filtration les cristaux ainsi formés, ce qui donne 305 mg (rendement: 54,9 %) de 2-N-/3-/3-( 1-pipéridinométhyl) phénoxy 7 propy 17 amino-5-amino-l,3,4thiadiazole. Point de fusion: 162 165 C. RMN (DMSO-d 6) : 1,10 1,69 ( 6 H, m) 1,79 2,53 ( 6 H, m) 3,00 3,63 ( 4 H, m) 4,06 ( 2 H, t, J = 6 Hz) 6,01 6,52 ( 2 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) 6,70 7,50 ( 5 H, m, 1 H disparaît par addition d'eau lourde) 15 MS m/z 347 (M) Exemple 5 de préparation: On fait réagir ensemble 1,2 g de N-3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7 propylbithiourée et 500 mg de CDI dans 5 ml de THF tout en agitant et en chauffant jusqu'à 50 C durant 6 h. On concentre sous pression réduite le liquide de réaction On dissout le résidu dans du chloroforme On lave la solution résultante avec de l'acide acétique à 5 %, une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et avec de l'eau, successivement. On déshydrate la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre On chasse le chloroforme par distillation et on dissout le résidu dans de l'éthanol saturé par du gaz chlorhydrique On laisse la solution reposer pendant un moment et l'on en chasse ensuite le solvant par évaporation On dissout le résidu dans du méthanol anhydre On ajoutedel'acétate d'éthyle à la solution et l'on sépare par 30 filtration les cristaux ainsi formés, ce qui donne 1,OO g (rendement 82,7 %) de chlorhydrate de 2-N-L 3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7propy 17 amino-5-amino-l,3,4-thiadiazole. Point de fusion: 215,5 216,5 C (après recristallisation à partir d'eau) RMN (DMSO-d 6) : 1,61 2,33 2,73 3,60 3,83 4,37 5,70 7,65 Analyse élémentaire ( 8 H, m) ( 6 H, m) ( 4 H, m) ( 8 H, m, 4 H disparaît quand lourde) pour C 7 H 25 N 5 OS HC 1: 17 H 255 C (%) H (%) 53,19 6,83 53,25 6,98 on ajoute de l'eau N (Z) 18,24 18,01 Calculé: 10 Trouvé: Exemple 6 On dissout 645 mg de 4-/3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy/propyl/7-3thiosemicarbazide dans 10 ml de DMF On y ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 190 mg de disulfure de carbone dilué dans 10 ml d'éthanol On continue ensuite à agiter durant 1 h et l'on chauffe le mélange au reflux durant 3,5 h. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation et purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice comme support et un mélange 20 ( 1: 19 v/v) d'éthanol et de chloroforme comme éluant, ce qui donne 480 mg (rendement: 65,8 %) de 2-N-/3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7propy 17 amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole. Les résultats de la résonance magnétique nucléaire (RIN) et de la spectrométrie de masse (SM) du composé coïncident avec 25 ceux du composé obtenu à l'exemple 2. Exemple 7: On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 1, sauf que l'on utilise le composé de départ (II) approprié en vue d'obtenir les composés suivants: Composé de formule (I) R 2 Rendement (%) A -NHC 2 H 5 64 B -NHC(CH 3)3 56 D -NHQ 47 n -NHC O 41 Voici les propriétés physicochimiques des composés: Composé A: RMN (CDC 13) : 1,0 1,8 2,0 2,7 3,0 3,7 4,07 6,0 6,6 10 6,7 7,5 Masse M 375 Composé B: RN '(CDC 13) 8: 1,1 2,7 15 3,3 3,7 4,07 4,7 5,1 5,8 6,9 6,6 7,4 20 Masse M+ 403 Composé C: RMN (CDC 13) : 0,8 2,6 2,9 3,7 25 4,07 ,2 6,3 6,6 7,5 + Masse M 429 Composé D: 30 RMN (CDC 13) 8: 1,1 3,1 3,3 4,6 6,2 8,06 9,7 10,5 35 Masse M 451 ( 9 H, m) ( 6 H, m) ( 6 H, m) ( 2 H, t, J = 6 Hz) ( 2 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) ( 4 H, m) ( 21 H, m) ( 4 H, m) ( 2 H, t, J = 6 Hz) ( 1 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) ( 1 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) ( 4 H, m) ( 22 H, m) ( 4 H, m) ( 2 H, t, J = 6 Hz) ( 2 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) ( 4 H, m) ( 12 H, m) ( 6 H, m) ( 10 H, m) ( 2 H, s, disparaît par addition d'eau lourde) L'excellent antagonisme aux récepteurs H 2 de l'histamine, l'effet d'inhibition de la sécrétion d'acide dans l'estomac et l'effet anti-ulcère des composés de la présente invention sera prouvé par les tests ou essais suivants: Test 1: Antagonisme aux récepteurs H 2 de l'histamine: On frappe à la tête des cobayes mâles Hartley pesant 300 à 350 g Après saignée, on extrait le coeur On en retire les oreillettes que l'on place dans une solution de Locke-Ringer On 10 équipe les deux extrémités de chaque oreillette (atrium) de filaments. On suspend l'oreillette sous une tension de 500 g à l'aide des filaments à leurs deux extrémités dans un tube de Magnus de 30 ml contenant la solution de Locke-Ringer maintenue à 37 C et dans laquelle on introduit un mélange gazeux de 95 % de 02 et de 5 % de 15 C 02 On mesure la contraction de l'oreillette à l'aide d'une jauge de contrainte ("TB-612 T", produit de Nihon Koden Co) et on détermine le résultat à partir du rythme cardiaque déterminé à l'aide d'un tachymètre ("AT-600 G"; produit de Nihon Koden Co). On ajoute de façon cumulative dans le tube de Magnus 20 de l'histamine (utilisée sous forme de son dichlorhydrate; cela s'appliquera également par la suite) en une concentration de 1 x 10-8 M à 1 x 10-4 M, à une dose telle que les distances entre les logarithmes de ces quantités soient égales ( 1/2) jusqu'à obtention du maximum de réaction du rythme cardiaque On obtient ainsi 25 une courbe montrant la relation entre la dose d'histamine et la réaction aux réponses On lave plusieurs fois le tube de Magnus et on stabilise l'oreillette durant 30 min On répète ensuite le processus ci-dessus pour obtenir une courbe montrant la relation entre la dose d'histamine et la réponse aux réactions. On lave plusieurs fois le tube de Magnus et on stabilise l'oreillette (atrium) durant 30 min On place ensuite un composé d'essai dans le tube de Magnus Au bout de 10 min, on obtient une courbe montrant une relation entre la dose d'histamine et la réponse aux réactions en présence du composé d'essai. A partir de la seconde courbe dose d'histamine/ réponse aux réactions et de la troisième courbe dose d'histamine/ réponse aux réactions, que l'on obtient en présence du composé d'essai, on calcule par la méthode de J M Van Rossum L Arch int. Pharmacodyn, 143, 299 ( 1963)7, une valeur de PA 2 du composé d'essai (valeur négative du logarithme de la concentration molaire du composé d'essai nécessaire pour augmenter de 2 fois la concentration d'histamine nécessaire dans le tube de Magnus pour provoquer une réaction ou réponse donnée). Les résultats obtenus sont présentés au tableau II. Tableau II Composé d'essai Valeur de PA H 2-33 6,60 Présente H 2-37 6,50 invention H 2-41 7,02 TAS 7,10 cimétidine 6,00 Composés comparatifs ranitidine 6,51 Dans le tableau II et les essais suivants, les symboles H 2-33, 112-37, H-41 et TAS indiquent les composés suivants: 20 H 2-33: 2-N-/-3-3-( 1- pipéridinométhyl)phénoxy 7 propy 17 amino-5 méthlylamino-1,3,4- thiadiazole, H 2-37: 2-N-/ -/-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7 propy 17 amino-5mercapto-l,3,4-thiadiazole, 112-41: 2-N-/-3-3-( 1-pipéridinométhyl) phénoxy 7 propy 17 amino-525 méthylthio-l,3,4-thiadiazole, et TAS: chlorhydrate de 2-N-/3-/3-( 1-pipéridinométhyl)phénoxy 7propy 17 amino-5-amino-l,3,4-thiadiazole. Essai 2: Effets d'inhibition de la sécrétion d'acide dans l'estomac: On soumet après les avoir fait jeiner durant 48 h, des rats mâles Donryu, pesant 210 à 230 g, à une opération abdominale sous anesthésie à l'éther On ligature le pylore Immédiatement après, on place un échantillon d'essai dans le duodénum et on referme l'abdomen. 6 h après l'administration de l'échantillon d'essai, on retire l'estomac sous anesthésie à l'éther et on prélève le suc 10 gastrique. On centrifuge le suc gastrique On détermine la quantité, l'acidité et l'activité de pepsine du liquide surnageant. On détermine l'acidité par titrage par Na OH O,l N, à l'aide d'une burette, jusqu'à p H 7,0 On calcule la quantité d'acide déchargé par heure en multipliant l'acidité par la quantité de suc. On détermine l'activité de pepsine par la méthode d'Anson /j Gen Physiol 21 79 ( 1938)7 Dans les essais de H 2-33 et de H 2-37 (composés 20 de la présente invention), on utilise la cimétidine comme composé de comparaison Dans l'essai de TAS, on utilise la cimétidine et la ranitidine comme composés de comparaison On effectue les essais en utilisant 3 doses types de 6,7 mg/kg, 20 mg/kg et 60 mg/kg. Les résultats des essais de H 2-33 sont présentés 25 au tableau III Ceux de H 2-37 sont présentés au tableau IV et ceux de TAS sont présentés au tableau V. Les résultats des essais de H 2-33 et de H 2-37 sont les moyennes des groupes respectifs consistant en 5 rats Les résultats des essais de TAS sont les moyennes du groupe consistant 30 en 10 rats. On présente au tableau VI les résultats des essais de TAS en des doses aussi faibles que 0,7 mg/kg; 2,2 mg/kg; 6,7 mg/kg et 20 mg/kg. TALEAU III H -33 Cimétidine i 2-3 Composé d'essai (présente invention) (à titre comparatif) (témoin) Dose (mg/kg) 6,7 20,0 j 60,0 6,7 20,0 60,0 Suc gastrique sécrété 4,8 2,5 2,9 5,4 4,8 3,7 5,8 (ml) Taux d'inhibition (%) 17,0 57,0 50,0 6,9 17,0 36,0 O Acidité (meq de H /1) 70,0 52,0 24,0 85,0 77,0 61,0 81, O Taux d'inhibition (%) 14,0 36,0 70,0 -5,0 5,4 25,0 O Quantité d'acide déchargé 54,0 25,0 10,0 79,0 57,0 38,0 83,0 (o Eq /H) Taux d'inhibition (%) 35,0 70,0 88,0 5,3 31,0 55,0 O Activité de pepsine (mg/ml) 6,4 6,2 4,9 7,0 6,2 6,3 6 2 Taux d'inhibition (%) -3,2 O 21,0 -13, 0 O -1,6 O -j ru Ln Ln ré> w TABLEAU IV H 2-37 Cimétidine 0,5 % de CMC-Na Composé d'essai (présente invention) (à titre comparatif) (témoin) Dose (mg/kg) 6,7 20,0 60,0 6,7 20,0 6050 Suc gastrique sécrété 4,6 5,2 3,6 5,0 4,5 4,5 6,3 (ml) Taux d'inhibition (%) 27,0 18,0 43,0 21,0 29,0 29,0 O Acidité (meq de H /1) 85,0 81,0 67,0 76,0 79,0 62,0 89,0 Taux d'inhibition (%) 4,5 9,0 24,0 15,0 11,0 31,0 O Quantité d'acide déchargé 67,0 68,0 37,0 67,0 61,0 47,0 86,0 (p Eq /H 1) Taux d'inhibition (%) 22,0 21,0 570 22,0 29,0 45,0 O Activité de pepsine (mg/kg) 5,9 5,9 5,4 5,5 5,1 6,3 5 J 5 Taux d'inhibition (%) -7,3 -7,3 1,8 O 7,3 -15,0 O _ _,. 0 o U 9 ru 4,. tg 1 TABLEAU V Composé d'essai TAS Cimétidine Ranitidine Composé d 'essai (présente invention) (à titre comparatif) (à titre comparatif) Dose (mg/kg) 6,7 20, 0 60,0 6,7 20 > 0 60,0 6,7 20,0 60,0 Taux d'inhibition de la,sécrétion de suc gastrique 57,7 65,4 82,7 3,8 7,7 28 X 8 7 X 7 23,1 34 j 6 (z) Tauxd'inhibition de Taux d'inhibition de 67,4 74,0 100 2,9 12,4 30,9 11,3 28, 2 50,1 l 'acidité (%) Taux de maîtrise de la 85,y 7 91,4 100 2,5 25,6 51, 1 19,3 54 2 6734 quantité d'acide déchargé (%) Taux de maîtrise de la quantité de pepsine déchargée 13,6 25,8 86,4 -6,1 6,1 4,5 1,5 -4,5 -3,0 (%) %O TABLEAU VI Composé d'essai TAS (présente invention) Dose (mg/kg) 0,7 2 $ 2 657 20,0 Taux d'inhibition de la sécrétion de suc gastrique 23,51 43 x 1 52,9 66,7 (%) Taux d'inhibition de l'acidité (%) 22,4 40,9 65,7 75,0 Taux de maîtrise de la quantité d'acide déchargé 40,2 63,5 81,5 91,5 (%) Taux de maîtrise de la quantité de pepsine déchargée -1:3 5,1 15,2 30,4 (%) o Ln Ln ru Essai 3: Effets anti-ulcère: On utilise des rats Donryu pesant 200 à 230 g Chaque groupe consiste en 6 rats Après 72 h de jeûne, on soumet les rats 5 à une opération abdominale sous anesthésie à l'éther On ligature le pylore Immédiatement après, on place dans le duodénum une dose donnée d'un échantillon d'essai On ne donne ensuite ni nourriture ni eau Au bout de 8 h, on retire l'estomac sous anesthésie à l'éther et on l'immerge dans une solution à 1 % de formaline (formaldéhydé) 10 durant 10 min On découpe l'estomac le long de sa plus grande courbure On détermine, par une observation anatomico-microscopique (grandissement: x 10) la surface de l'ulcère formé à l'avant de l'estomac On calcule, en comparaison d'un témoin, le taux de maîtrise de l'ulcère (%) On effectue cet essai selon ce qui est 15 indiqué dans Gastro-entérology 4, ( 5), 43-61 ( 1945). Les résultats des essais sont présentés au tableau VII Avec 12,5 à 50 mg de TAS/mg, on obtient des effets anti-ulcère bien supérieurs à ceux obtenus lorsqu'on utilise 200 mg de cimétidine ou de ranitidine par kg. TABLEAU VII Echantillon Présente invention Composés comparatif Echantillon d'essai TAS Cimétidine Ranitidine Dose (mg/kg) 6 j 3 12 > 5 25)0 50,0 100 200 100 200 Taux d'inhibition Taux d'inhibition 60,0 90 > 0 95 > 0 100 10 60 50 85 (%) w REVENDICATIONS 1 Dérivés de 1,3,4-thiadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): N Nr R 1-NH R 2 ( (dans laquelle R 1 représente un groupe de formule: -,-CH 2 l OCH 2 CH 2 CH 2et R 2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexylaminoi benzoylaminqmercapto ou alkylthio) ou en ce qu'il s'agit des 10 sels d'addition d'acide des composés ci-dessus. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 2 représente un groupe amino. 3 Agent anti-ulcère, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un dérivé de 1,3,4-thiadiazole de formule 15 générale (I): R 1- NS 2 (I) Ri-NH W-R 2 (dans laquelle R 1 représente un groupe de formule: 2 O -Cu 2 CH 2 CH 2 CH 2 et R 2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexylamino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur). 4 Agent anti-ulcère selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 2 représente un groupe amino. 5 Procédé de préparation des dérivés de 1,3,4-thiadiazole de formule générale (I): i N-Nzk( R i-NH s III-R 2 (dans laquelle R 1 représente un groupe de formule: O -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 et R 2 représente un groupe amino, alkylamino inférieur, cyclohexylamino, benzoylamino, mercapto ou alkylthio inférieur), caractérisé en ce qu'on soumet une bithiourée ou un dithiocarbadinate de thiocarbamyle de formule générale (II): S S il i I R 1-NH-CNHNH-C-R 2 (II) (dans laquelle R 1 et R 2 ont le même sens que ci-dessus) à une condensation avec cyclisation.