FR 2546885 A1 19841207 FR 8309463 A 19830606 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches P. FABRE, a pour objet de nouveaux oxamates d'anthranilates fonctionnalisés, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement par voie locale des dermatoses inflammatoires. Les composés chimiques, objet de l'invention, répondent à la formule générale I Sans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou N02. R représente les groupes fonctionnels suivants : -CH2-CHOH-CH20H ; CH3O O II - et N - C - CH3 OH e C 2 et H R1 représente un hydrogène, un groupe alcoyle, un benzyle ou CH2 ou CH2-CH2-OR2 et CH2- CH2-NR2 N 2 R2 R2 représente un groupe alcoyle. Dans le cas où R1 représente un hydrogène, les acides libres peuvent être salifiés avec des bases thérapeutiques acceptables. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse, par ouverture d'un dérivé de l'anhydride isatoique on obtient les anthranilates, qui traités par un ester du chlorure d'oxalyle fournissent les dérivés (I) selon le schéma réactionnel 1ère étape O 0 O O Il X XC HO-R > X C-O-R I!N,1" H O 2ème étape : 11 C-OR Cl-C-C-OR1 C-0-R f O Il II If OiiOii > OO N-C-C-O-R NH2 H X, R et R1 ayant les significations données précédemment. Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Exemple 1 : Acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. a) Préparation de l'anthranilate d'acétonide de glycéryle A une suspension ce 16,52 g (0,0125 mole) d'acétonide de glycérol dans 95 ml de dioxanne anhydre et 0,25 g de soude broyée, on ajoute par spatulées sous forte agitation 20,4 g (0,0125 mole) d'anhydride isatosque. Après addition, le mélange réactionnel est porté 8 heures au reflux. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est rectifié sous vide. On récupère avec un rendement de 67 % 16,7 g d'anthranilate d'acéto nide. Eb0,5 = 146-149 C - nD24 = 1,5395. 0,5 b) Preparation de l'oxamate A une solution de 15,07 g (0,06 mole) d'anthranilate d'acétonide de glycéryle dans 60 ml de chlorure de méthylène et 16,75 ml (0,12 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte sous agitation et en refroidissant par un bain de glace 7,4 ml (0,66 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 15 ml de chlorure de méthylène. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante, puis laver par une solution d'eau bicarbonatée et à l'eau jusqu'à neutralité. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer le solvant. L'huile résiduelle obtenue est reprise dans l'éther isopropylique. Le produit cristallise, après filtration et séchage on récupère avec un rendement de 67 %, 14 g de produit de formule : 3 X 3 J( 3 MC O O - CH2 O 9 N - C - C - OEt Il Il H- O O Formule brute : C17 H21 N07 Masse moléculaire : 351,35 Cristaux : beige-clair Point de fusion : 970C Chromatographie sur couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,66 Spectre IR (KBr) pC=O 1735, 1715 et 1700 chez Solubilités : Insoluble dans l'eau, soluble à 2 % dans l'éthanol et à 50 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 2 : (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle A une solution de 14 g d'acétonide de (dihydro-2'-3' propyloxy carbony)-2 oxamate d'éthyle dans 200 ml d'acétone, ajouter 130 ml d'acide chlorhydrique (2N) et laisser une nuit sous agitation. Evaporer la phase organique et extraire la phase aqueuse par le chloroforme. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer le solvant et recristalliser le résidu. deux fois dans un mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique. On récupère avec un rendement de 55 % le produit de formule Formule brute : C14 H17 N07 Masse moléculaire : 311,28 Cristaux : beige-clair Point de fusion : 1070C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,46 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans le DMSO et à 50 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 3 : Chloro-4 (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant l'anhydride chloro-5 isatoïque, on obtient le produit de formule Formule brute : C14 H16 N07 Masse moléculaire : 345,74 Cristaux blancs Point de fusion : 1270C Chromatographie sur couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle -. révélation : UV et iode - Rf : 0,6 Spectre IR (KBr) : # C-OH 3100-3600 cm-1 ; # N-H 3250 cm-1 et # 2 C=0 1700 et -1 1730 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau, soluble à 5 % dans l'méthanol et à 50 % dans le DMA. Exemple 4 : Acétonide de (dihydro-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de benzyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de benzyloxalyle, on obtient le produit de formule Formule brute : C20 H23 NO7 Masse moléculaire : 413,4 Cristaux blancs Point de fusion : 1100C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,61 Spectre IR (KBr) ?c=o 1700, 1715 et 1735 cm 1 Solubilités : Insoluble dans l'eau et dans méthanol, soluble à 50 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 5 : (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de benzyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2, en utilisant comme intermédiaire de synthèse le composé de l'exemple précédent, on obtient le produit de formule Formule brute : C19 H19 N02 Masse moléculaire : 373,35 Cristaux blancs Point de fusion : 810C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,53 spectre IR (KBr) # C=0 1740 et 1710 cm-1 ; # OH 3400 cm-1 ; # N-H 3250 cm-1 Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 7 % dans l'éthanol et à 50 % dans la méthyl pyrrolidone et le DMA. Exemple 6 : Acétonide de (dihydioxy-2'-3' propyloxycarbonyl)-2 phenyl oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de mono oxalate de pyridine-3 méthyle, on obtient le produit de formule Formule brute : C21 H22 N2 07 Masse moléculaire : 414,4 Cristaux blancs Point de fusion : 1040C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 G 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle -.révélation : UV et iode - Rf : 0,52 Spectre IR (KBr) # C=0 (large 1690 à 1725 cm-1). Solubilités : Insoluble dans l'eau, soluble à 0,5 % dans l'éthanol et à 25 % dans le DMA. Exemple 7 : chloro-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à l'exemple précédent, mais en utilisant l'anhydride chloro-5 isatolque, on obtient le produit de formule Formule brute : C21 H21 Cl N2 07 Masse moléculaire :448,87 Cristaux beiges Point de fusion : 1370C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Mérck - solvant : acétate d'éthyle - revélation : UV et iode - Rf : 0,26 Spectre IR (KBr) pC=O 1690 et 1725 chez Solubilités : Insoluble dans l'eau, soluble à 25 % dans le DMA. Exemple 8 :Chloro-4 (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2, mais en utilisant le composé de l'exemple précédent, on obtient le produit de formule Exemple 9 : Méthyl-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'anhydride méthyl-5isatolque et le chlorure de mono oxalate de pyridine-3 méthyle, on obtient le produit de formule Exemple 10 :Méthoxy-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'anhydride méthoxy-5isatolque et le chlorure de mono oxalate de pyridine-3 méthyle, on obtient le produit de formule Exemple 11 : Nitro-4 acétonide de (dihydro-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'anhydride nitro-5isatolque et le chlorure de mono oxalate de pyridine-3 méthyle, on obtient le produit de formule Exemple 12 :Acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthoxy-2 éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de mono oxalate d'éthoxy-2 méthyle; on obtient le produit de formule Exemple 13 : Acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pentyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de mono oxalate d'éthoxy pentyle, on obtient le produit de formule Exemple 14 : Acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de N-N-diméthylamino éthyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de mono oxalate de N-N-diméthyl amino éthyle, on obtient le produit de formule : CH3CH3 O O O II CH-I lÉHI CH2 i CH; 0-CH2CH2-NÉ3 H O 0 3 Exemple 15 : (Benzodioxan 1', 4' yl 2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle). D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le benzodioxanne 1-4 yl-2 méthanol et le chlorure d'éthoxalyle, on obtient le produit de formule Exemple 16 : (ortho méthoxyphényl oxy-3' hydroxy-2' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le glycéryl éther de gualacol et le chlorure d'éthoxalyle, on obtient le produit de formule Exemple 17 : (orthocarboxy phényl oxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide salicylique et le chlorure d'éthoxalyle, on obtient le produit de formule Exemple 18 : (p-acétamido phényl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le paracétamol et le chlorure d'éthoxalyle, on obtient le produit de formule Exemple 19 : (pyridyl-3' méthyl oxycarbonyl)-2 phényloxamate d'éthyle. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le 3-pyridine méthanol et le chlorure d'éthoxalyle, on obtient le produit de formule Par hydrolyse sélective des composés précédents, on obtient les acides oxamiques libres ou leurs sels avec des bases thérapeutiquement acceptables et, plus particulièrement, les dérivés suivants Exemple 20 : Acide (benzodioxan-1', 4'yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamique. Exemple 21 : (benzodioxan-l', 4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate de sodium. Exemple 22 : (benzodioxan-1', 4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 oxamate de zinc. Expérimentations Les composés chimiques précédemment utilisés ont fait l'objet d'expérimentations toxicologiques, pharmacologiques et cliniques en vue de déterminer les possibilites d'application dans le domaine thérapeutique. a) Toxicologie Les composés de la présente invention ont été soumis à des con trôles de toxicité. La toxicité des composés déterminés par la dose létale 50 a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). Les DL50 sont comprises.entre 1000 et 2500 mg/kg pour l'ensemble des dérivés testés. b) Propriétés pharmacologiques A titre d'exemple, il est décrit les propriétés pharmacologiques du composé de l'exemple 6. Test d'anaphylaxie passive cutanée (P.C.A.) selon la méthode de BROCKLEHURST W.E. in Handbook of Experimental Immunology, Ed. WEIZ, D.M. Blackwelle Publications, Oxford and Edimbourg, p. 745-751 (1967). a) Préparer l'antisérum à partir des rats sensibilisés par l'anti ~gène, l'injecter par voie intradermique à des rats neufs. b) Laisser un temps de latence de 24 à 48 heures. c) Administrer le produit de l'exemple 6 per os, 10 mn avant l'opération d. d) Injection i.v. de l'antigène plus colorant. e) Sacrifier 30 minutes après et visualiser la réaction antigène anticorps par la fuite du colorant due à l'augmentation de la perméabilité capillaire sous l'influence combinée de l'histamine et d'autres médiateurs. La dose efficace qui réduit de moitié la fuite de colorant par rapport au témoin ED50 est de 5 mg/kg par voie orale pour le composé de l'exemple 6. Test anti-inflammatoire, voie locale : a) Inflammation aigüe non immune : test à l'huile de croton chez la souris (méthode selon TONELLI, THIBAULT L. et RINGLER I., A bio-essay for the concomitant assessment of the antiphlogistic thymolytic activities of topically applied corticolds, Endocrinology 77, 625-634, 1965). Le produit à étudier est mélangé à l'agent phlogogène. L'ED30, exprimée en quantité de produit déposé sur l'oreille, est égale à 1,25 mg. b) Inflammation d'hypersensibilité retardée de contact au chlorure de picryle chez la souris, selon la méthode de G.L. ASHERSON et W. PTAK, Contact and delayed hypersensibility in the mouse. I. Active sensitivation and passive transfer, Immunology 15, 405-408, 1968. Les ED30 et ED50 du produit de l'exemple 6 (dose appliquée sur l'oreille au moment du challenge avec l'antigène) s'établissent respectivement à 0,55 et 0,92 mg. c) Applications thérapeutiques Compte tenu des propriétés pharmacologiques. des composés et plus particulièrement du composé de l'exemple 6, ces produits sont utilisables par voie locale dans le traitement de l'eczéma, des dermatoses eczématisées et inflammatoires, des lichens, des psoriasis, des nevrodermites, des eczémas lichénifiés, des chéloïdes ;. cette liste est loin d'etre complète. En fait toute dermatose inflammatoire qui n'est pas surinfectée peut bénéficier d'un traitement par voie locale. Le choix de. l'excipient est important, de lui dépend la pénetra tion du principe actif à travers la peau et sa diffusion. Il existe quatre types d'excipients 1) Les pommades sont grasses et réalisent un pansement occlu sif. Ce sont des émulsions eau dans l'huile Elles tachent les vêtements mais conviennent parfaitement aux lésions sèches et kératosiques. 2) Les crèmes sont des émulsions huile dans eau. Ce sont les plus utilisées car-d'utilisation facile, elles pénètrent rapidement et peuventNmeme être utilisées sur des lésions suintantes. 3) Les lotions conviennent mieux aux lésions suintantes et macérées des plis ou bien du cuir chevelu, dans les régions pileuses. 4) Les gels sont utilisés au niveau des plis et du cuir che velu et présentent un intérêt cosmétique. Les excipients contiennent des conservateurs et les constituants propres de la base comme la lanoline, la vaseline, le propylène glycol et la plastibase. REVENDICATIONS 1) Nouveaux oxamates d'anthranilates fonctionnalisés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène,un halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou N02 R représente les groupes fonctionnalisés R1 représente un hydrogène, un groupe alcoyle, un benzyîè ou -CH2 e ou -CH2-CH2-OR2 et -CH2-CH2-N RR2 R2 représente un groupe alcoyle. 2 Dans le c-as où R1 représente un hydrogène, les acides libres obtenus peuvent être salifiés avec des bases thérapeutiquement acceptables. 2) Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - 1'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - le (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - le chloro-4 (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - 1'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de benzyle. - le (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl )-2 phényl oxamate de benzyle. l'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle. - le chloro-4 acétonide de(dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 oxamate de pyridine-3' méthyle. - le chloro-4 (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 oxamate de pyridine-3' méthyle. - le méthyl-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle. - le méthoxy-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle. - le nitro-4 acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pyridine-3' méthyle. - I'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate d' éthoxy-2 éthyle. l'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de pentyle. l'acétonide de (dihydroxy-2'-3' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate de N-N-diméthylamino éthyle. - benzodioxan-1'-4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - (orthométhoxy phényl oxy-3' hydroxy-2' propyloxy carbonyl)-2 phényl oxamate méthyle. - (ortho carboxy phényl oxy carbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - (p-acétamino phényl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - (pyridyl-3' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate d'éthyle. - acide (benzodioxan-1'-4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamique. - (benzodioxan-1'-4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 phényl oxamate de sodium. (benzodioxan-1'-4' yl-2' méthyl oxycarbonyl)-2 oxamate de zinc. 3) Procédé de préparation des composés de formule générale (I), selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser un dérivé de l'anhydride isatolque de formule II sur un alcool ou un phénol de formule : -H-O-R, l'anthranilate fonctionnalisé intermédiaire de formule III est traité par un chlorooxalate de formule les dérivés de formule I pour obtenir X, R et R1 ont les significations données dans la revendication 1. Ces oxamates peuvent être hydrolysés sélectivement pour obtenir les acides correspondant qui sont éventuellement salifiés par des bases thérapeutiquement acceptables. 4) A titre de médicaments utiles dans le traitement des dermatoses inflam matoires, les composés selon les revendications 1 et 2 doués de pro priétés anti-inflammatoires locales et de propriétés inhibitrices sur la réaction anaphylactique cutanée passive. 5) Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles con tiennent à titre de substance active au moins un composé selon les revendications 1 et 2.