FR 2535316 A1 19840504 FR 8218006 A 19821027 Fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutyl- amino-2-propanol, utilisation en thérapeutique La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérives de 3-amino-1-phénoxy-2-propanol, à savoir les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3- tertiobutylamino-2-propanol. Ces nouveaux dérivés sont utiles en thérapeutique en raison notamment de leurs propriétés cardiovasculaires et de leur action sur le système nerveux central (SNC). D'une manière générale on sait des brevets français No 4061 M / qui a trait à des dérives de 1-phénoxy-3-(isopropyl- et tertiobutylamino)-2-propanol], No 3647 M L qui a trait à des dérivés de 1-phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol] et No 70-13306 [qui décrit a l'exemple 2, le chlorhydrate de 1-(3,5-dimethoxyphenoxy)-3~tertiobutylamino-2-propanol (No de code Lt 1616) 7, que les dérivés de 1-phénoxy-3-amino-2-propanol, où l'atome d'azote du groupe amino est substitué par un groupe alkyle ramifié, sont des substances ss-bloquantes.En outre on sait depuis peu que le LL 1616 précité a des propriétés antidépressives On vient de trouver de façon surprenante que les fumarate (No de code : CRL 41016) et àspartate (No de code CRL 41016A) selon l'invention, qui présentent des propriétés ss-bloquantes analogues a celle du chlorhydrate correspondant (le LL 1616 précité et du propranolol (agent ss-bloquant de référence), sont plus intéressants en thérapeutique, notamment en raison de leurs propriétés hypotensives et anti-dépressives, comme cela ressort des résultats des essais comparatifs consignés dans le Tableau I ci-après.En bref, les produits selon l'invention sont (i) des agents hypotenseurs par voie orale comme le LL 1616 alors que le propranolol est dépourvu d'effet hypotenseur par voie orale, et (ii) plus efficaces-en tant qu'agents antidépresseurs que le Lt 1616 et le propranolol qui ne peut pas etre utilisé aux doses requises pour l'effet antidépresseur en raison des effets néfastes qu'il induit : troubles gastrointestinaux, asthénies, insomnies, cauchemars et paresthésies des extrémités. Selon l'invention on préconise, pour pallier les insuffisances et défauts des produits de l'art antérieur, un nouveau composé appartenant a la famille des dérivés de 3-amino-l phénoxy-2-propanol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-dié- thoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol. Selon l'invention on préconise également une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme; en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un principe actif choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthbxyphénoxy)-3-tertio- butylamino-2-propanol. Bien entendu dans une telle composition, le principe actif sera utilisé en quantité pharmaceutiquement efficace. Les fumarate et aspartate selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on recommande - ici consiste à faire réagir au reflux, pendant au moins 20 minutes, - dans un alkanol en C1-C3, en quantités sensiblement stoechiométriques, le 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol, avec un acide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides fumarique et aspartique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration, d'une part, et d'essais montrant comment les CRL 41016 et CRL 41016A agissent dans l'organisme, d'autre part. PREPARATION I Obtention du fumarate de 1-(3,5-diméthoxyphànoxy)-3-tertiobutylamino2-propanol. (Exemple 1 ; No de code : CRL 41016) On traite une solution de 20 g (0,062 mole) de chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol (LL 1616) dans 100 ml d'eau, par de la soude diluée. On extrait le précipité huileux qui se forme par de l'éther diéthylique gon seche la phase etherée sur Na2S04. Après évaporation du solvant on reprend le résidu par de l'méthanol anhydre, porte au reflux et ajoute 3,6 g (0,031 mole) d'acide fumarique. On obtient après recristallisation et filtration 20,5 g (rendement = 97 %) de CRL 41016 se présentant sous la forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau (25 g/l). Finst. (Köfler) = 180 C. PREPARATION II Obtention de l'aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol. (Exemple 2 ; No de code : CRL 41016A) Au sein d'une solution de- 10,6 g (0,0375 mole) de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)3-tertiobutylamino-2-propanol (base libre du LL 1616) dans 75 ml de méthanol, on introduit 4,99 g (0,0375 mole) d'acide aspartique. On chauffe vers 600C pendant 0,5 h ; on élimine l'insoluble par filtration et on abandonne le milieu réactionnel à la température ambiante (15 - 200C) pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite amené à siccité sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu est précipite par un lavage dans l'ether diéthylique pour donner 12,8 g (rendement = 86s2 %) de CRL 41016A se présentant sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique, soluble dans l'eau. F = 1050C (fusion pâteuse). On a résume ci-après les essais qui ont été entrepris pour mettre en évidence les modalités d'action des produits selon l'invention. I - ESSAIS COMPARATIFS Des essais ont été réalisés pour comparer les CRL 41016 et CRL 41016A avec le chlorhydrate correspondant (LL 1616) et l'agent ss-bloquant de référence précité (chlorhydrate de propranolol), notamment en ce qui concerne - la toxicité, - les propriétés cardiovasculaires, et - les effets sur le SNC, selon les protocoles décrits au point II ci-après, les résultats de ces essais étant consignés dans le tableau I. TABLEAU I RESULTATS D'ESSAIS COMPARATIFS Mo 41016) (CRI. 41016A) (Lt 1616) (chlorhydrate de) t0 tD 9 u e PI W Pc ,oo V I sur oreillette i 'ig/ml 21 0 elS/ml isolée de cobay o ~~ w ~ ~~~ m~ ~~ w a $ co r( \D OF4 ~ normotendu 75 mg/kg P.0.) Z mg/kg P.0.) 1 mg/kg P.0.) 100 r fi o ~ n ä Z E o X so ~N -o SH e He &verbar; $1 &verbar; X X H Xps \&commat; X ~{ ) O 8 N H S r rt l X u ; > C > a o eD , H s \ e ~ . o co n Xo a S c . . alIDIXOI SSSIV1aDSVAOIogVD sssaraaous . TABLEAU I (Suite) - ^ h gl p, C B .f ac 4i i a & arl- ri B o to LI -I .-y E ri cc 1\9) rl a, J 6 O i FL u a,rl Et a,a 3aH Irl 1 . . Oo o uarl o c -, oQ h . e O X a- &commat; a 7 O S A o o 4 e- o a Chez a la a X rl gq Q wC X ra bO 43 0 a O g *H O X A , 9 h > a bo m o n o X = ffiX > E X 6 5 interaction av9c 10 > à partir de 10)à de O X de s S , > de l'apomorphine et 5 î8mg/kg a 32mg/kg O 3Zmg/kg Pi bd -- cr,., potentialisation ~ v5-S H c X s s J ffi t! I induite par par pothermie pothermie induite o X N l'apomorphine va l'apomorphine et induite par par C 1 F4.r: Ç c l'oxotrémorine 1 'oxotre-morine A, 'apomorphine t potentialisation et l'oxotré- tardive a O s ç S Z- a g X o X X o X H ~ q j 7 h l t Fl 0 19 -t &commat; imorine thermie 0- a a74 X Qo J iu w e E o u st X S z v eo ~ par 0- U a n" Oa J o e tPt O 3 Wv0 e y ~. effet sur m 20) pas de 2')pas de modifi- 2)pas de J Iw a E! t motilité cation mme à la cation mme à la fication à la la motilité sponL.nne-e o- dose de 64mg/kg dose de 64 mg/kg dose de 32 X p) " o I.P. 32 mg/kg I.P. e Pq 0 S h Z 1 0 0 h s = Q - g e s ,1 H ~l O P C. E &commat; ~ cg Cle Q S e/ o $ 7 0 ;r pz 9 o O X O X X er 121 G a oCO 9 X a O S) o foX .19 -4 e u X H a~ ~ es g; X U I Sf 0-H 411 wH 9 00 O 4 14 O) a X e p 68 S h ,1 h O f g S s1 U .e O fi g -l H H O fS 41 $ rt p st O $4 t O G~ g: *,t O O X O .~ Q At H: t X X sr 14 st X O ffi X M sD O O- a O S ô ^ As t -t H O ct r ts Ut ~ N > et at ttl X ss 4 tl * t H S1Sh1 0 t h 21 1 ,t = O h O l t { l I et ::4 Rtlt ttt g I czl se o si xI--tl 54 E JJ JJ- t n 1 0 o Q H 4J I > I X v X 4i a Nl I X O M e} o Pe t~tl N ^ ^ o o ~e t DES 'S1 ERs NOIX3Y Notes Ex 1 (CRL 41016) : fumarate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol; Ex 2 (CRL 41016A): aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol; A (LL 1616) : chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol; B : chlorhydrate de 1-(1-naphtyloxy)-3-i-propylamino-2-propanol; (a) :DMH désigne la dose minimale hypotensive déterminée per os ; (b) : #PA désigne la variation, par rapport aux témoins, de la pression artérielle induite par la DMH per os ; (c) : le chlorhydrate de propranolol n'est pas hypotenseur per os aux doses de 100 mg/kg et 2x100 mg/kg; (d) : #FC désigne la variation par rapport aux témoins de la fréquence cardiaque induite par la DMH per os ou 100 mg/kg per os quand le produit n'est pas hypotenseur; (e) : variation statistiquement significative. Les résultats du tableau I montrent que les produits selon l'invention - sont moins toxiques que le chlorhydrate correspondant (A) et le produit de référence connu (B) - ont des propriétés ss-bloquantes analogues à cPlles des- composés A et B, - offrent l'avantage d'avoir des propriétés hypotensives intéres santes, en ce sens que lhypotension qu'ils induisent par voie orale est inférieure à celle de A, alors que par voie orale B n'est pas hypotenseur, - sont bradycardisants par voie orale chez le rat normotendu, - offrent l'avantage de posseder des propriétés antidépressives supérieures à A et B, en ce sens qu'ils ont un effet sédatif à une dose plus faible ue A et B (potentialisation de l'hypo thermie induite par l'apomorphine et l'oxotrémorine quand ils sont administrés par voie I.P.), et ne modifient pas la motilité spontanée de la souris par voie I;P., à la différence de B qui diminue ladite motilité spontanée. Si on veut, avec les produits testés, un effet antidépresseur du SNC chez l'homme, la dose à administrer par voie orale est superieure à celle qui provoque l'effet B-bloquant. Il se trouve que, pour le propranolol la dose quotidienne maximale administrable chez l'homme per os pour l'action B-bloquante, qui est de 160 mg (1 gélule dosée à 160 mg de principe actif, ou 4 gélules chacune dosées à 40 mg de principe actif en une seule prise)- provoque les effets néfastes et indésirables précités. Par suite, la propranolol ne peut pas etre utilisé par voie orale en tant que produit hypotenseur et antidépresseur. En revanche, les produits selon l'invention sont directement utilisables en tant qu'agents hypotenseurs et surtout antidépresseurs par voie orale. Les doses à administrer par voie orale chez l'homme pour 1I traitement des dépressions sont plus faibles pour les produits selon l'invention que pour le chlorhydrate correspondant. Voir dans ce but la posologie consignée dans le tableau II. TABLEAU II ACTION ANTIDEPRESSIVE CHEZ L'HOMME PER OS Produit No de code Posologie préconisée par jour Ex. 1 CRL 41016 1 à 3 gélules renfermant chacune 20 mg de principe actif Ex. 2 CRL 41016A 1 à 3 gélules renfermant chacune 25 mg de principe actif A | LL 1616 1 à 3 gélules renfermant chacune 50 mg de principe actif II - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41016 On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41016 (produit de l'exemple 1) A - TOXICITE Les DL-50 L.V., I.N. et P.O. ont été déterminées sur des lots de 10 souris mâles recevant le CRL 41016 en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique (cette solution renferme 50 g/l de gomme arabique).Les résultats obtenus sont les suivants DL-50 I.V. = 96 + 4 mg/kg DL-50 I.M. = 320 + 16 mg/kg DL-50 P.O. = 525 + 88 mg/kg B - PROPRIETES CARDIOVASCULAIRES 1 ) OREILLETTE ISOLEE DE COBAYE Le CRL présente à la dose de 1 g/ml un effet ss-bloquant sur l'oreillette isolée de cobaye vis-à-vis de I'isoprénaline. 2 ) RAT EVEILLE NORMOTENDU Des rata mâles (Sprague Dawley) éveillés et normotendus répartis en lots de 5 animaux par dose reçoivent le CRL 41016 per os en suspens ion dans une solution aqueuse de gomme arabique. On mesure les variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. On constate que la dose minimale hypotensive est de 75 mg/kg per os (variation da la pression artérielle de -17 %) 2 h après administration du CRL 41016. Cette hypotension est statistiquement significative. On constate également que, à la dose de 75 mg/kg per osO le CRL entraîne une variation de la fréquence cardiaque de -28 %, de façon nette et précoce, cette diminution de la fréquence cardiaque étant statistiquement significative et durant pendant 2 h C - ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Pour étudier l'action sur le SNC, le CRL 41016, en suspension dans une solution aqueuse renfermant 50 g/l de gomme arabique, a été administré par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 sl/kg chez la souris mâle, et de 5 ml/kg chez le rat male. 1 ) COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration du CRL 41016 aux doses de B à 64 mg/kg chez la souris et aux doses de 0,5 à 32 mg/kg chez le rat. Chez la souris, on observe à la dose de 64 mg/kg - une sédation pendant 3 heures avec diminution de la réactivité au toucher - une hypothermie (- 2,10C) pendant une heure - une piloérection pendant 3 heures ; et ~ une respiration déprimée pendant 3 heures à la dose de 16 mg/kg - une diminution de la réactivité au toucher pendant 3 h ; et -une hypothermie (- 1,60C) pendant une à deux heures ; et aux doses de 4 et 1 mg/kg - aucun symptômes nets. Chez le rat, on observe à la dose de 32 mg/kg - une diminution fugace (0,25 h) de la réactivite au toucher - une diminution de la fréquence respiratoire pendant une heure à la dose de 8 mg/kg - une diminution de a fréquence respiratoire pendant une heure ; et, aux doses de 2 et 0 5 mg/kg - un comportement et des réactivités comparables à ceux du lot témoin. 2 ) INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE a) Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41016 une demi-heure avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine, à la dose de 1 ou 16 mg/kg. On observe que à la dose de 16 mg/kg I.P., le CRL 41016 potentialise l'hypothermie induite par l'oxotrémorine, sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. b) Chez le rat Le CRL 41016 est administré à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On constate que le CRL 41016 ne modifie pas les stéréotypies provoquées par l'apomorphine. 30) INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Une demi-heure après l'administration de CRL 41016 les rats (6 par dose) reçoivent une injection intrapéritonéale de 2 mg/kg d'amphétamine. On constate que le CRL 41016 est sans action vis-à-vis des stéréotypies amphétaminiques. 4 ) INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41016. On observe que à partir de la dose de 16 mg/kg I.P., le CRI. 41016 potentialise l'hypothermie réserpinique sans modifier le ptosis. 50) INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Des lots de 6 souris reçoivent le CIL 41016 une demi-heure avant l'injection d'oxotrémorine (0,5 mg/kg I.P.). a) Ation sur la temp.rature Aux doses de 16 et 64 mg/kg, le CRI 41016 potentialise l'effet hypothermisant de l'oxotrémorine. b) ActIon sur les tremblements Les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 41016. c) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques Le CRL 41016 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique (salivation, lacrymation, défécation) induits par l'injection d'oxotrémorine. 60) ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heur@ après l'administration de CRL 41016. On observe que le CRL 41016 n'entraîne pas d'augmentation nette du nombre de passages punis ; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. 7 ) ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41016 les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 0,5 h. On constate que le CRL 41016 ne modifie pas l'activité motrice spontanée de la souris. 80) ACTION SUR L'ACRLSSIVITE INTERGR@UPES Après 3 semaines de séjour de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41016. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Aux doses utilisées, on observe que le CRL 41016 entraîne une diminution du nombre de combats. 9 ) ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS a) Motilite reduite par habituation a l'enceinte Après avoir séjourne pendant 18 heures dans les actimètres, les souris (6 par dtse, 12 témoins) reço-ivent le CRL 41016. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On constate que le produit n'entralne pas de reprise de l'activité chez la souris habituee à son enceinte. b) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRI. 41016, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigüe [dépression de 600 ntinllg (c'est-à-dire environ 1,06 x 105 pascals) en 90 secondes, puis détente de 45 secondes, puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. Le CRL 41016 dans cette expérimentation n'entralne aucune amélioration de la recupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. Aux doses faibles, on observe une aggravation de la dépression motrice. c) Anoxie asphysique Une demi-heure après l'administration de CRL 41016 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapérîtonéale de 32 mg/kg de iodométhylate de gallamine (agent curarisant). On observe que le CRL 41016 n'entraîne pas de modification du délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par l'agent curarisant de référence. ) CONCLUSIONS Le profil neuropsychopharmacologique du CRL 41016 qui est une substance intéressante pour ses propriétés S-bloquantes périphériques, se caractérise par - une sédation sans hypomotilite nette, mais avec hyporéactivité - une diminution de l'agressivité - une hypothermie modérée 9 et, une potentialisation des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine. On bref, le CRI. 41016 présente à cote de ses propriétés ss-bloquantes, des propriétés antidépressives. Outre la posologie recommandée dans le tableau II, il est possible d'administrer chez l'homme, une ampoule injectable de 5 ml renfermant 5 mg de CRL 41016, en traitement d'urgence (dans ce cas l'injection doit être très lente). REVENDICATIONS 1. Nouveau compose appartenant à la famille des dérivés de 3-amino-1-phénoxy-2-propanols, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol. 2. Fumarate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino- 2-propanol. 3. Aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino- 2-propanol. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association vcc un excipant physiologiquement acceptable, au moins un médicament choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertio- butylamino-2-propanol.