FR 2537579 A1 19840615 FR 8220902 A 19821210 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitués et 2',3'disubstitués de formule I dans laquelle est un groupe acyloxyméthyle de formule II ou fait partie d'une structure hétérocyclique de formule III -CH2-OCOC(CH3)3 tII) R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation d'esters pivaloyloxyméthyliques et 3-phtalidyliques de l'acide 2-(3'-(trifluorométhyl)-anilino) -3-pyridine-carboxylique et de l'acide 2-(3'-chloro-2'méthyl-anilino)-3-pyridine-carboxylique. I1 existe une littérature abondante concernant la synthèse et les propriétés thérapeutiques de ces acides auxquels appartiennent les composés de formule I. C'est ainsi que la préparation de l'acide 2-(3'-chloro-2'-méthylanilino)-3-pyridine-carboxylique qui est un agent analgésique, a eté décrite dans le brevet britannique n" 1.147.702. De même, la synthèse de l'acide 2-(3'-(trifluorométhyl)anilino)-3-pyridine-carboxylique, qui est un agent antiinflammatoire, a été décrite dans le brevet néerlandais n" 6.414.717 et le brevet argentin n" 183.423. Outre leurs propriétés anti-inflammatoires et analgésiques, ces acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitués et 3',2'-disubstitués exercent un effet ulcérogène sur l'épithélium gastrique. Afin d'atténuer cet effet secondaire, plusieurs dérivés apparentés ont été synthétisés. C'est ainsi que des esters amino-alkyliques d'acides 2-anilino-nicotiniques sont décrits dans le brevet français n" 2.187.317, tandis que des esters glycéryliques de ces mêmes acides sont décrits dans le brevet suisse n" 534.130 et dans le brevet sud-africain n" 68.2185.De même, différents sels d'acides 2-anilino-3-pyridinecarboxyliques substitués ont été décrits, par exemple, des sels d'éthanolamine, de lysine, d'aluminium et de bismuth sont décrits dans le brevet argentin~n 182.409, dans le brevet japonais n" 74 075713 et dans le brevet britannique n" 1.162.287. L'objet principal de la présente invention est la nouvelle préparation d'esters de ces acides sans manifestation de l'effet secondaire caractéristique des acides analgésiques et anti-inflammatoires dont font partie ces esters (Scherrer, R. A. Whitehouse, M.W., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 13-1, Academic Press, New York, 1974). Lorsqu'on a soumis les esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques ainsi obtenus à des essais sur animaux, on a observé une activité antiinflammatoire maximale. De même, ces nouveaux composés n'exercent aucun effet ulcérogène. Dans la présente invention, on décrit la synthèse d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3 pyridine-carboxyliques substitués. On effectue cette préparation en faisant réagir un ester alkylique ou arylique d'acide 2-chloro-3-pyridine-carboxylique préalablement obtenu avec de l'aniline 3-substituée ou 3,2-disubstituée. Le schéma de synthèse est le suivant R2 où R, R17et R3 ont les significations indiquées c-i-dessus, A représente un groupe alkyl-ammonium contenant 1 à 6 atomes de carbone, tandis que X et Y représentent chacun un atome d'halogène. Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, ce procédé de préparation comprend deux étapes de synthèse. Dans la première, l'acide 2-halogéno-3-pyridine-carboxylique substitué et salifié (II) réagit avec un composé de formule III pour donner des esters alkyliques ou aryliques d'acides 2-halo3-pyridine-carboxyliques (IV). Cette réaction ne peut être effectuée que dans un milieu réactionnel polaire dans lequel les réactifs II et III sont complètement solubles et stables. On obtient le sel d'acide 2-halo-3-pyridine-carboxylique dans un solvant polaire tel que l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide et le diméthylacétamide. Ce sel est obtenu à la suite de la réaction de l'acide 2-chloro-3-pyridine-carboxylique avec des alkyl inférieurs-amines telles que l'éthanolamine, la triéthylamine, la cyclohexylamine, la triméthylamine et la diméthylamine, la triéthylamine étant la base organique préférée. Ensuite, le sel de l'acide 2-halo-3-pyridine-carboxylique (II) et le 3-bromophtalide réagissent ensemble pour donner un ester phtalidylique d'un acide 2-halo-3-pyridine-carboxylique et, pour cette réaction, on utilise le même milieu que celui dans lequel la salification a été effectuée préalablement. Le rapport molaire utilisé entre le composé (II) et le 3-bromophtalide varie entre 1:1 et 1:5. Par conséquent, on effectue la salification et l'estérification dans le même milieu réactionnel. Ce milieu doit dissoudre les réactifs sans les dégrader. Par suite de la présence d'eau au cours de la réaction, le 3-bromophtalide est hydrolysé en acide phtalaldéhydrique et, par conséquent, le rendement du procédé diminue. Dès lors,-pour obtenir les rendements maxima, il convient d'utiliser des solvants anhydres. La réaction entre le sel d'acide 2-halo-3-pyridinecarboxylique et le chlorure de pivaloyloxyméthyle en vue d'obtenir l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 2-halo3-pyridine-carboxylique (IV) est effectuée de la même manière que la réaction décrite ci-dessus. Le rapport molaire de ces réactifs se situe dans l'intervalle de 1,5 à 2,5 moles de chlorure d'alkyle par mole d'acide. On effectue la synthèse du chlorure de pivaloyloxyméthyle en mélangeant des quantités équimoléculaires de chlorure de pivaloyle et de paraformaldéhyde en présence de ZnCl2 (Rassmussen et Leonard), "J. Am. Chem. Soc." 89, 1967). La réaction entre le chlorure de pivaloyloxyméthyle et le sel d'acide 2-halo-3-pyridinecarboxylique doit être effectuée dans un système anhydre, étant donné que l'eau hydrolyse le chlorure d'alkyle en formant l'alcool alkylique correspondant. La séparation du composé formé de formule I dépend des propriétés de chaque composé formé. C'est ainsi que l'on sépare les esters phtalidyliques d'acides 2-halo-3pyridine-carboxyliques en ajoutant de l'eau au milieu réactionnel. D'autre part, l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 2-halo-3-pyridine-carboxylique formé est extrait de son milieu réactionnel dans lequel on a préalablement ajouté de l'eau, en utilisant des solvants chlorés, de préférence, le chlorure de méthylène. La deuxième étape de synthèse décrite dans la présente invention consiste à faire réagir des esters alkyliques ou aryliques d'acides 2-halo-3-pyridine-carboxyliques de formule IV avec de l'aniline 3-substituée ou 2,3disubstituée de formule V. On effectue cette réaction dans un solvant inerte porté au reflux (alcool amylique, toluène, xylène) ou en faisant fondre ces réactifs. Au cours de la réaction, par mole du composé formé (I), on obtient une mole d'halogénure d'hydrogène ; en conséquence, il est préférable d'utiliser 2 moles d'aniline (V) par mole d'ester (IV). On peut effectuer cette réaction avec l'acide 2-bromo3-pyridine-carboxylique ou 1' acide 2-chloro-3-pyridinecarboxylique, le dérivé chloré donnant les rendements maxima. On sépare les composés formés de formule I de leurs milieux réactionnels en refroidissant le système et en filtrant la substance cristallisée. On peut purifier ces composés par recristallisation dans des solvants tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isobutyle, le méthanol et le n-butanol. Si l'on obtient les composés de formule I en faisant fondre les réactifs, on peut les purifier par cristallisation dans ces solvants ou par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples ci-après qui toutefois ne la limitent nullement. Exemple I 2-chloro-3-pyridine-carboxylate de phtalidyle. A 600 ml d'acétone, on ajoute 31,5 g d'acide 2chloro-3-pyridine-carboxylique et on forme une suspension par agitation. On ajoute 40 ml de triéthylamine et, 30 minutes après cette addition, on verse 42,6 g de 3-bromophtalide dans le mélange réactionnel agité. On chauffe le système à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on le verse dans 2.000 ml d'eau à 50 C. Pour obtenir le composé précipité, on refroidit le mélange réactionnel tout en agitant continuellement. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau froide, puis on le sèche sous vide à 40"C. On obtient un rendement de 67 % (38,7 g) de 2-chloro3-pyridine-carboxylate de phtalidyle (point de fusion 137-138"C). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (nujol) fortes bandes d'absorption à 1780, 1750, 1580, 1415, 2380, 1270, 1245, 1225, 1140, 1060, 995 et 940 cl~1. Analyse élémentaire : pour C14H8NCl Calculé : C 58,05 ; H 2,78; N 4,84; C1 12,24. Trouvé : C 58,21 ; H 3,00; N 4,65; C1 12,19. Exemple II 2-chloro-3-pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Dans une suspension agitée de 23,7 g d'acide 2-chloro3-pyridine-carboxylique dans 500 ml d'acétone, on ajoute 30,7 ml de triéthylamine. Après avoir agité pendant 30 minutes, on verse 22,5 ml de chlorure de pivaloyloxyméthyle dans le mélange réactionnel et on chauffe le système à reflux pendant 2 heures. Ensuite, on refroidit le système à 15-20"C, puis on le verse dans 1.000 ml d'eau froide. On extrait le composé formé avec du chlorure de méthylène (deux fois 100 ml), puis on élimine la couche aqueuse. A l'extrait organique résiduel, on ajoute 10 g de sulfate de magnésium anhydre, puis on procède à une séparation par filtration. On distille l'extrait organique sous pression normale pour séparer le chlorure de méthylène.Après distillation de la quantité totale de chlorure de méthylène, on soumet le système de distillation à un vide de 0,17 mm de Hg pour séparer le composé formé. La fraction distillée se sépare à une température de 131 à 133"C et elle correspond au 2chloro-3-pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Rendement : 53,5 /O (21,8 g). Sectre d'absorption des rayons infrarouges (couche pelliculaire) fortes blandes d'absorption à 2990, 1745, 1570, 1440, -1 1290, 1270, 1150, 1130, 1110, 1055, 1030, 1005 et 975 cm Analyse élémentaire pour C12H14C1 N. Calculé : C 53,05; H 5,19; C1 13,05; N 5,15. Trouvé : C 53,09; H 5,29; C1 13,06; N 4,85. Exemple III 2-(3 ' -trifluorométhyl-anilino) -3-pyridine-carboxylate de phtalidyle. Tout en chauffant à reflux, à 80 ml de xylène, on ajoute 32,2 g de m-trifluorométhylaniline. Ensuite, on verse 29 g de 2-chloro-3-pyridine-carboxylate de phtalidyle (divisé en deux fractions) dans le système réactionnel à des intervalles de 15 minutes entre chaque addition. On maintient le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit en plongeant le ballon réactionnel dans un bain de glace et d'eau. Afin d'assurer la cristallisation complète du produit formé, on maintient le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0-5" C. On recueille le précipité par filtration et on le sèche sous vide à 40C C. On obtient un rendement de 82,3 % (34,1 g) de 2-(3-trifluorométhylanilino) -3-pyridine-carboxylate de phtalidyle (point de fusion 159-162 C). En cristallisant ce composé avec 6 volumes d'acétate d'éthyle, on obtient 28,4 g (rendement : 68,5 /O) d'un produit d'un point de fusion de 164-165 C. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (nujol) fortes bandes d'absorption à 3300, 1785, 1695, 1610, 1570, 1520, 1340, 1320, 1260, 1160, 1120, 1090, 1050 et 970 cm . Analyse élémentaire pour C21H1FN04. Calculé : C 60,87, H 3,16; F 13,76; N 6,76. Trouvé : C 60,50; H 3,22; F 13,62; N 6,79. Exemple IV 2-(2 ' -méthyl-3' -chloro-anilino) -3-pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Dans un ballon approprié, on verse 21,7 g de 2chloro-3-pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle et 28,4 g de 3-chloro-2-méthylaniline. Pour amorcer la réaction, on chauffe le mélange à 140"C. Au cours du procédé, la température du système s'élève à 1900C. Au terme de la réaction, on abaisse la température. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, puis on broie le composé formé en petites particules que l'on met en suspension dans le milieu. On sépare le solide par filtration et on lave le gâteau avec de l'eau. Ensuite, on dissout le solide dans du méthanol chaud et on le cristallise en refroidissant la solution méthanolique. On sépare le produit cristallisé et on le sèche sous vide à 40"C. On obtient le 2-(2 '-méthyl-3 '-chloro-anilino)-3-pyridine- carboxylate de pivaloyloxyméthyle (point de fusion 90-91"C) avec un rendement de 77,6 % (22,5 g). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (BrK) fortes bandes d'absorption à : 1755, 1710, 1625, 1585, 1530, 1460, -l 1440, 1405, 1255, 1150, 1110, 1070, 1055 et 975 cm Analyse élémentaire pour C19H 21C1N204. Calculé : C 60,56; H 5,62; C1 9,41; N 7,43. Trouvé : C 60,67; H 5,59; C1 9,37; N 7,48. Exemple V 2-( 3' -chloro-2 ' -méthyl-anilino) -3-pyridine-carboxylate de phtalidyle. On répète l'exemple III en substituant la mtrifluorométhylaniline à la 3-chloro-2-méthyî-aniline. On obtient 31,8 g de 2-(3'-chloro-2'-méthylanilino)-3-pyridine- carboxylate de phtalidyle (point de fusion : 178-180"C) aven un rendement de 80,5 %. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (BrK) fortes bandes d'absorption à : 1785, 1710, 1620, 1580, 1425, 1400, 1240, 1050 et 955 cm Analyse élémentaire pour C21H15C1N2 0 Calculé : C 63,89; H 3,83; C1 8,98; N 7,09. Trouvé : C 64,20; H 3,87; C1 9,21; N 6,89. Exemple VI 2-(3'-trifluorométhyl-anilino)-3-pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. On répète l'exemple -1V en utilisant de la mtrifluorométhylaniline au lieu 'de 3-chloro-2-méthylaniline. On obtient 26,5 g de 2-(3'-trifluorométhyl-anilino)-3pyridine-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (point de fusion : 55-56"C). Rendement : 84,3 %. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (BrK) fortes bandes d'absorption à 1740, 1700, 1615, 1585, 1340, 1260, 1160, 1125, 1085, 1065, 1040, 1010 et 980 cm 1 Analyse élémentaire pour ClgHl9F3N204. Calculé : C 57,57; H 4,83; F 14,38; N 7,07. Trouvé : C 57,72; H 4,60; F 14,40; N 7,30. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. -REVENDICATION Procédé pour la préparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3-substitués et 2', 3'-disubstitués de formule.I dans laquelle le radical thyle est un groupe acyloxyméde formule II ou fait partie d'une structure hétérocyclique de formule III O CH2 ~o~C-C (CH3)3 (Il) R2 et R3 étant sélectionnés chacun, indépendamment, dans le groupe comprenant hydrogène, chlore, méthyle et trifluorométhyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule formule dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment et X représente un halogène, avec un composé de formule dans laquelle R et R3 ont la signification indiquée plus haut.