FR 2547578 A1 19841221 FR 8310288 A 19830620 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, a pour objet un nouveau procédé de préparation d'acides (biphénylyl-4)-2 propioniques et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie pharmaceutique, et plus particulièrement l'acide (chloro-2' biphénylyl-4)-2 propionique, et son utilisation pour la préparation du chlorhydrate de (chloro-2' biphénylyl-4)-2 propionate de (méthyl-4 pipérazino)-2 oxo-2 éthyle de formule Ce composé a déjà fait l'objet par la demanderesse d'un dépôt de brevet nO 81.19316 du 14/10/81. L'invention concerne un nouveau procédé de préparation d'acides de for mule dans laquelle X représente un halogène ou un atome d'hydrogène. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on acyle un biphényle par le bromure d' bromopropionyle en solution dans le chlorure de méthylène en présence de chlorure d'aluminium comme catalyseur. L' bromopropiophénone ainsi obtenue est protégée sous forme d's bromo diméthyl cétal par réaction dans le méthanol en présence d'orthoformiate de méthyle et d'acide sulfurique. Le (biphénylyl-4)-l diméthoxy-l-l bromo-2 propane est ensuite chauffé en solution dans du toluène en présence de chlorure de zinc. Par transposition, on obtient avec un rendement quantitatif, le (biphénylyl-4)-2 propionate de méthyle qui est saponifié en acide correspondant. Afin d'illustrer ce procédé, la préparation de l'acide (chloro-2' biphénylyl-4)-2 propionique est décrite ci-après. I) Préparation de l'acide (chloro-2' biphénylyl-4)-2 propionique a) Préparation de la (chloro-2' biphénylyl-4)-1 bromo-2 propanone-l Dans un tricol de 250 ml, une solution de 18,9 g (0,1 mole) de chloro-2 biphényl et de 12 ml (24,3 g ou 0,118 mole) de bromure d4 bromopropionyle dans 50 ml de chlorure de méthylène est refroidie sur bain de glace. Le chlorure d'aluminium anhydre fraichement broyé (14 g ou 0,105 mole) est ajouté par portions. La température du milieu réactionnel est maintenue ehtre 5 et 70C pendant l'addition du catalyseur. Puis, maintenir sous forte agitation pendant deux heures à 100C et verser le mélange réactionnel sur de la glace en présence de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après hydrolyse, extraire trois fois au chlorure de méthylène. La phase organique-est lavée deux fois à l'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium à 3 % et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. Sécher une nuit sur sulfate de sodium, le filtrat est évaporé à siccité. On obtient une huile qui, par trituration en présence d'hexane, cristallise. On récupère, après filtration et séchage, 27,3 g (rendement 84 %) de produit de formule : Cristaux : blancs - Point de fusion i 94-.950C Spectre IR (KBr) VC=O = 1 680 cm Spectre RMN (CC14 ) 5 ppm 1,85 (d, 3H, J = 6Hz, -CH3) ; 5,2 (quadr., 1H, J = 6Hz, CH-Br) 7,2 - 7,6 (m, 6H aromatiques) ; 8 (d, 2H, J = 8 Hz, protons ortho C=O). Chromatographie sur plaque - Support : gel de silice 60 F 25z Merck - Solvant : acétate d'éthyle - hexane 10/90 - UV et iode - Rf:0,28 b) Préparation du (chloro-2' biphénylyl-4)-l diméthoxy-l-l bromo-2 propane A une solution de 11,7 g (36,2 moles) de chloro-2 biphénylyl-4)-1 bromo-2 propanone-l dans 25 ml de méthanol et 7ml d'orthoformiate de méthyle, ajouter 2 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est porté à 600C pendant six heure, additionner 6 ml d'orthoformiate de méthyle et 0,5 ml d'acide sulfurique et chauffer sept heures à 700C. Laisser revenir à température ambiante et verser le mélange réactionnel dans de l'eau glacée contenant 20 ml d'acide chlorhydrique (1,2 N). extraire deux fois avec du toluène, la phase organique est lavée à l'eau saturée de sel, puis avec une solution bicarbonatée à 2 % et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium et décoloration par le noir animal, la phase organique est filtrée et évaporée jusqu'à siccité. On obtient quantitativement l'ester méthylique intermédiaire qui est saponifié en acideXcorrespondantO Dissoudre les (5,l?g (20 moles) d'ester méthylique dans 30 ml de méthanol, ajouter 2 ml de lessive de soude et porter le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. Laisser revenir à température ambiante et évaporer la phase organique. Le résidu obtenu est repris dans l'eau froide et extrait à l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'éther éthylique, sécher cette phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et séchage, on récupère avec un rendement de 55 % 2,85 g de produit de formule Formule brute : C15 H13 Cl 02 - Masse moléculaire : 260,72 Cristaux : paille - Point de fusion : 1l3-1140C Spectre IR (KBr) :dC=O (acide) 1 690 cm-1 Spectre RMN (CDCl3) #ppm : 1,6 (d, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 3,8 (quad., 1H, J=7Hz, CH-CH3) ; 7,3. (m, 8H, aromatiques) ; 11,4 (s, 1H, CO2H échangeable) Chromatographie en couche mince - Support : gel de silice 60 F 254 Merck - Solvant : acétate d'éthyle - hexane 30/70 - Révélation : UV et iode --Rf : 0,15 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, les acides (biphényl-4)-2 propioniques ont été préparés II) Acide (fluoro-21 biphénylyl-4)-2 propionique III) Acide (bromo-2' biphénylyl-4)-2 propionique IV) Acide (biphénylyl-4)-2 propionique REVENDICATIONS 1) Nouveau procédé industriel d'obtention d'acides (biphénylyl-4)-2 propioniques de formule générale I dans laquelle X représente un halogène ou un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on acyle un biphényle par le bromure d'o solution dans un solvant organique en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis. Le (biphénylyl-4)-1 bromo-2.propanone-1 est ensuite traitée par l'orthoformiate de méthyle en milieu acide et que le cétal obtenu le (biphénylyl-4)-l diméthoxy-l-l bromo-2 propane est ensuite transposé en ester méthylique de l'acide (biphénylyl-4)-2 propionique par chauf fage dans un solvant organique en présence d'un chlorure métallique. Par saponification de l'ester méthylique intermédiaire, le produit de formule I est obtenu. 2) Procédé selon la revendication 1, earactérisé en'ce que le solvant organique utilisé pour l'acylation est le chlorure de méthylène. 3) Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'acide Lewis utilisé est plus particulièrement le chlorure d'aluminium. 4) Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'acide utilisé pour la cétalisation est plus particulièrement l'acide sulfurique. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chlorure métallique utilisé pour la transposition est plus particulièrement le chlorure de zinc. 6) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la saponifica tion de l'ester méthylique intermédiaire est effectuée par de la lessive de soude en solution dans le méthanol.