FR 2530242 A1 19840120 FR 8219406 A 19821119 la présente invention concerne un nouveau procédé pour la production de dérivés de l'acide benzoxazolyl-propionique de formule dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle l'inéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C. Le carbone signalé par un astérisque est asymé- trique, ce qui ait que tous les composes de formule générale (I) existent sous forme dextrogyre, lévogyre et, évidemment, sous forme de mélange racémique. les composes de formule generale (I) sont connus (J. Medic. Chem. 1975, vol. 18, no 1 - pages 53-58) et on sait également que ce sont de bonnes substances anti-inflammatoires, nettement plus actives que la phénylbutazone et avec une moindre toxicité. Dans la demande de brevet italien no 26498A/78 de la même Demanderesse, il est décrit un porcédé pour la préparation des composés de formule (I), tant sous la forme racémique que sous celle des antipodes optiques respectifs. Le procédé revendiqué comprend les phases opératoires indiquées schématiquement ciaprès au moyen des réactions qui sont effectuées dans chacune d'entre elles x ayant l'une quelconque des significations données précedemment. Dans la phase (A) du nouveau procédés le 3-nitro-4-hydroxy- phényl- a -méthyl-acétonitrile est hydrolysé, par chauffage au reflux avec de 11 acide chlorhydrique concentré, pour donner l'acide correspondant. Cette hydrolyse se produit avec des rendements compris entre 85 et 90 %. L'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-&alpha;-méthylacétique est réduit en l'acide 3-aminé dérivé correspondant, suivant la réaction (3), par réduction du groupe nitro par l'hydrogène, en présence de catalyseurs de Pd sur charbon, à une température comprise entre 20 et 50 C, en opérant dans un solvant approprié, en particulier dans l'éthanol. La phase d'hydrogénation se déroule avec des ren deaents compris entre 90 et 95 %. L'acide 3-aminé dérivé est sépare du catalyseur et du solvant utilisé, pour être isolé à l'état pur. La dernière phase (C), dans laquelle se produit la formation du noyau hétérocyclique, est certes une phase unique du procédé, en ce sens que, partant de l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl-&alpha;- méthylacétique, on parvient directement au dérivé de l'acide benzoxasolyl-propionique sans séparation de produits intermédiai- res, mais elle doit toutefois être réalisée en deux temps successifs. En effet, on commence par faire réagir l'acide 3-amino-4 hydroxyphényl-&alpha;-méthylacétique avec le chlorure de benzoyle ou l'un de ses dérivés p-substitués en présence d'une base alcaline forte dans l'éther éthylique anhydre, en refroidissant d'abord avec de la glace, puis en agitant pendant 4-heures à la température ambiante. La base est ajoutée dans un rapport molaire de 1 : 1 environ. Au bout de ce temps, on ajoute H ss 04 à 85 ?,o, de préférence dans un rapport de 1 : 10 en volume, et on chauffe pendant 2 heures à 100-150 C.On laisse ensuiterefroidir le mélange et on provoque la précipitation du composé cyclisé cristallin par addition d'eau froide. le rendement d'ensemble de cette phase (a) se situe constamment autour de 90 %. L'acide benzoxazolyl-propionique est purifié par préparation du sel ammonique soluble dans l'eau et reprécipitation de l'acide par l'acide acétique. Suivant la présente invention, le procédé décrit ci-dessus a été perfectionné par l'adoption, en tant que solvant de réaction dans la phase B de réduction, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au lieu d'un solvant organique (en particulier un alcool) et par l'utilisation directe de la solution aqueuse du produit de réduction dans la phase suivante C du procédé, Sans isoler le dérivé aminé. La phase C est effectuée en utilisant cette solution aqueuse, additionnée d'un éther dialcoylique. Il n'y a pas besoin d'ajouter une base alcaline forte au milieu réactionnel, le bicarbonate de sodium introduit initialement étant ici suffisant. le procédé suivant la technique connue, décrite dans le brevet antérieur précité de la Demanderesse, présente des difficultés techniques importantes pour la séparation du dérivé aminé à partir de la solution alcoolique obtenue dans la phase de réduction: il s'agit- en effet d'un composé soupçonné d'action cancérigène, qui exige par conséquent des précautions et des mesures particulières pour éviter l'exposition du personnel qui le manipule et pour la destruction d'éventuels résidus du traitement.Dans le procédé suivant la présente invention, la solution obtenue dans la phase de réduction passe en totalité, après la séparation du catalyseur, dans la phase suivante où il se produit une transforcation presque quantitative du dérivé aminé : cela réduit consi dérablement les-dangers de manipulation et les-problèmes des résidus du traitement. Un autre inconvénient que l'on évite avec le procédé suivant l'invention est celui de la dégradation du dérivé aminé avec, en conséquence, une coloration qui apparait au moment où le produit est isolé à l'état pur à partir de la solution alcoolique. Le rendement d'ensemble des phases B et O du procédé de la présente invention, par rapport à l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- &alpha; -méthylacétique utilisé, est très élevé et égal ou supérieur à celui que l'on obtient dans ces phases, lorsqu'elles sont réalisées suivant le procédé de la technique connue citée. IL est présenté ci-après, à titre purement indicatif, des exemples de réalisation du procédé suivant l'invention. Exemeple 1 Préparation de l'aciede (+)2-[4-fluorophényl]-méthyl-5-benzoxazolo-acétique I) On dissout l'acide (+)3-nitro-4-hydroxyphényl-méthylacétique (23 g - 0,109 M) dans une solution de 9,15 g (0,109 M) de bicarbonate de sodium dans 180 ml d'eau. On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 2,3 g de palladium à 5 % sur charbon. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été consommée, on arrête la réaction. On sépare le catalyseur par filtra t ion: et on utilise telle quelle la solution aqueuse pour la phase suivamte. 2) On refroidit la solution aqueuse dans l'eau glacée, on y ajoute 80 - d'éther tertiobutylméthylique et on verse goutte à cette une solution de chlorure de 4-fluorobenzoyle (11,8 ml d 1,342 - PN 158,55) dans 30 ml d'éther tertiobutylméthylique. On agite vigoureusement pendant 6 heures à la température ambiante, puis le précipité obtenu est séparé par filtration. 3) Le solide obtenu est ajouté sous agitation à 210 ml d'acide phosphorique à 85 %, chauffé à 120 C. On chauffe pendant 20 mn à 120 C. On refroidit, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que le produit cristallise. On filtre et on sèche à 45-50 C. On obtient 26 g (rendement, 84 %), p.f. 160-162 C, [&alpha;]20D = +50 C (C = 2 %, DMF). On cristallise à partir de triéline (1 : 10). et on filtre à chaud avec du charbon. P.f. 164-166 C, [&alpha;]20D = +50 (C = 2 % Exemple 2 Préparation de l'acide 2-[4-fluorophényl]-&alpha;-méthyl-5-benzoxa zolo-acétique sous forme racémique. 1) 30 g de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-&alpha;-méthylacétique racémique (0,14 M) sont dissous dans une solution de 11,9 g de bicarbonate de soude dans 230 mi d'eau, On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 3 g de palladium à 5 % sur charbon lorsque la quantité théo- rique d'hydrogène a été consommée, on arrête la réaction On filtre le catalyseur et la solution est refroidie dans l'eau glacée. On y ajoute alors 100 mi d'éther tertiobutylméthylique et on verse goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, 15,3 mi de chlorure de 4-fluorobenzoyle (&alpha;1,342 - PM 158,55) dissous dans 40 mi d'éther tertiobutylméthylique. . Au bout de 6 heures d'agitation à la température ambiante, on filtre le précipité obtenu. Le solide obtenu est ajouté, sous agitation, à 270 mi dsaciZ de phosphorique à 85 % chauffé à 120 C. On chauffe à 120 C pendant 20 à 30 minutes. On refroidit, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que le produit eristallise. On filtre et on sèche. On obtient 33,8 g; p.f. 158-160 C. Rendement 84 %. On cristallise à partir de triéline (1 . 10) et on filtre avec du charbon - p.f. 162-164 C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés 2-phénylés de l'acide benzoxazolyl-propionique de formule dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle linéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C, caractérisé en ce que l'acide 3-nitro-4-hydroxy phényl- &alpha;-méthylacétique, dissous dans une solution aqueuse e bicarbonate de sodium, est hydrogéné en présence de palladium sur charbon et l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl- &alpha;-méthylacétique qui en dérive est mis en réaction, sous forme de solution aqueuse brute, d'abord avec le chlorure de benzoyle ou avec un chlorure de benzoyle para-substitué en présence d'un éther dialcoylique, puis avec l'acide phosphorique à 85 %, ce qui achève la formation du noyau oxazolinique. 2. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'hydrogénation de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- &alpha; -méthylacétique est conduite sous la pression atmosphérique et à une température de 35 à 40 C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction entre l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl-&alpha;-méthylacéti que et le chlorure de benzoyle est eflectuée à une température comprise entre 0 et 20 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la cyclisation finale avec H3PO4 à 85 % est effectuée par chauffage à 120 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction avec le chlorure de benzoyle ou un dérivé p-substitué du chlorure de benzoyle est effectuée en présence d'éther tertiobutylméthylique. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés racémiques de formule dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle linéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C, en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- &alpha; -méthylacétique racémique. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés dextrogyres de formule en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-&alpha;-méthylacétique dextrogyre. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés lévogyres de formule en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-&alpha;-méthylacétique lévogyre.