FR 2528421 A1 19831216 FR 8210069 A 19820609 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2,3-dihydro-indène, répondant a la formule générale dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4, et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical nitro, alkyle inférieur ou alkyloxy inférieur, R1 et R2 ne pouvant toutefois représenter simultanément des atomes d'hydrogène. Plus particulièrement, en ce qui concerne R1 et R2, l'atome d'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, le radical alkyloxy inférieur peut être un radical méthyloxy, éthyloxy, n-propyloxy ou similaire et le radical alkyle inférieur est le radical méthyle, éthyle, n-butyle, isobutyle, n-propyle ou isopropyle. Les composés classiques qui sont similaires a ceux de la présente invention sont notamment les suivants ; acide 4-méthyl-oxo-2,3-dihydro-2-indène acétique (voir Chemical Abstracts, qu'on appellera simplement "C.A", volume 57, 16430 i) ; acide 5,6-diméthoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène acétique (C.A. vol. 73, 45192 n), acide 5-méthoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-indèneacétique (C.A. vol 67, 116739 k) ; acide 4,7-diméthyl-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène acétique (C.A. vol. 74, 88156 s) ; acide 5-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène acétique (C.A. vol. 88, 104975 e); acide 5-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène acétique (C.A. vol. 90, 72131 z); et acide 4 méthoxy-1-oxo-2,4-dihydro-2-indène-butyrique (C.A. vol. 88, 194979 j). Ces composés analogues qui sont décrits dans les numéros cités de C.A. sont présentés chacun comme étant un produit intermédiaire pour un eertain composé final et ainsi les C.A. n'enseignent ni ne même un intérêt médical quelconque des composés de ce type, sans parler des effets pharmacologiques tels que 11 effet anti-inflammatoire, l'effet analgési- que, 11 effet anti-pyrétique, l'effet anti-allergique, l'effet anti-complémentaire, l'effet d'anti-agrégation des plaquettes dans le sang, et l'effet anti hypercholestérol ; d'ailleurs, on ignore si les composés similaires cités cidessus possèdent ou non un intérêt médical et les effets pharmacologiques cités. Dans les C.A. en cause, on décrit seulement les procédés de préparation et les réactions chimiques pour la production des composés similaires cités. Les composés selon l'invention sont nouveaux et n'ont pas encore été décrits dans la littérature spécialisée. Ils ont des effets pharmacologiques utiles tels que de remarquables effets anti-in nammatoires, c'est-à-dire des effets anti-allergiques du type anaphylaxique, du type cytotoxique, du type Arthus et du type à immunisation par l'intermédiaire des cellules ; en particulier ces composés font preuve d'une activité pharmacologique élevée dans le cas de l'effet du type Arthus. Ils sont utiles comme médicamments servant a la prévention et au traitement des maladies allergiques telles que les néphrites, les rhumatismes, la chollagénose et les maladies d'anti-immunisation.Les composés ont egPlement un effet d'anti-agrégation des plaquettes du sang, un effet anti-inflammatoire, un effet analgésique, un effet anti-phrétique, un effet anti-hypercholestérol et analogues et ce sont donc des produits particulière- ment utiles en médecine. Les médicaments classiques du type non stéroïde qui ont une action anti-inflammatoire sont notamment l'indométhacine. L'indométhacine est fréquement prise par les malades souffrant de rhumatismes et de maladies analogues, mais ce produit présente l'inconvénient de nécessiter, par exemple des prises continues pendant une longue periode ainsi qu'une administration à un dosage élevé,de sorte qu'il pose des problèmes comme l'apparition de maladies gastrointestinales, du foie, des reins et analogues, qui sont la conséquence des effets secondaires du médicament. Dans le traitement de la néphrite, on utilise un médicament hypotenseur (par exemple l' -methyldopa ou l'agent de blocage p ) dans le cas d'une tension du sang élevée, un médicament diurétique (tel que la Furosémide) dans le cas d'un fort gonflement et un médicament anti-cholestérol ou similaire dans le cas d'une néphrose puisqu 'une hypercholestérolémie est provoquée dans un tel cas. Cependant chacun de ces traitements n'est qu'un traitement symptomatique général et nullement un traitement fondamental. La Demanderesse a effectué des études pousséespour tenter de réaliser des composes nouveaux du type non-stérolde et efficaces contre les maladies anti-inflammatoires en rapport avec l'immunité ; à la suite de ces etudes, la Demanderesse a pu synthétiser des dérivés du 2,3-dihydro-indène répondant à la formule générale (I) précédemment décrite et elle a trouvé après les diverses recherches concernant les effets pharmacologiques de ces nouveaux composés nouveaux, que ces derniers inhibent la réaction du type Arthus qui n'est nullement inhibée par les médicaments- anti-inflammatoires classiques. Il ressort de ce qui précède que les nouveaux composés possèdent des effets pharmacologiques remarquables et sont très différents des médicaments antiinflammatoires classiques du type non-stérolde, par exemple en raison du fait que les premiers possèdent un effet médical sur les inflammations associées à l'immunité. Même dans le concept le plus large de 1'anti-allergie, le fait que les nouveaux composés font preuve d'une action inhibitrice remarquable sur les réactions inflammatoires du type Arthus, confirme l'utilité des médicaments nouveaux pour le traitement préventif de la néphrite, du rhumatisme, de la chollagénose, des maladies anti-immunitaires, etc.Les nouveaux composés qui sont conformes à l'invention font preuve d'un excellent effet médical surtout sur les rhumatismes, plus particulièrement le le rhumatisme articulaire et leur mécanisme fonctionnel est très différent de celui d'un médicament antiinflammatoire classique du type non steroide. En outre, les nouveaux composés selon l'invention ont des effets d'anti-agrégation des plaquettes, antiinflammatoires, analgésiques, anti-pyrétiques, anti-hypercholestérol et simi laireset ils font preuve d'une faible toxicité meme lors de tests de toxicité aiguë, ces produits étant utiles à ltéchelle industrielle en tant que médicaments dont l'emploi est d'une très haute sécurité. On mélange les composés selon l'invention avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement approprie pour obtenir un mélange qu'on traite ensuite pour préparer des gélules, des poudres, des granulés, des pilules, des comprimés, des suspensions, des émulsions, des sirops, des liquides injectables, des suppositoires et des produits à application externe, etc... Les compositions ainsi obtenues peuvent être administrées par voie orale ou par voie non orale. On décrira ci-après un procédé de préparation de composés selon l'invention. On peut les préparer selon l'invention, avec un bon rendement par le procédé suivant mais il ne s'agit que d'un exemple et on pourrait parfaitement employer d'autre procédés similaires pour remplir les objectifs de l'invention. PREPARATION A R1 0 R1 COR1 > X(CHâ)Y 4 (CH2)nCOOH ~~~~~~~~ I Z 2) hydrolyse R (I) Dans ces formules, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical notro, alkyle inférieur ou alkloxy inférieur, R1 et R2 ne pouvant toutefois représenter simultanément un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, X représente un atome d'halogène, Y représente un radical cyano ou alcoxycarbonyle inférieur et n est un nombre entier de 2 à 4. PREPARATION B R1 R4 R1 ol ]-r (CH2) 2COOH 1) CH2=CH-Y [ U RZ 2, hyarolyse /Y/ R R2 (III) (I) Dans ces formules, R1, R2 et Y sont tels que définis dans la préparation A alors que R4 est un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. PREPARATION C 'P cB - COOH R (CH2)n' 2)n ICH2-H-(cH2) iCU R2 COOC 2H5 R2 (IV) (V) R1 cyclisation t CH2)n R2 (I) Dans ces formules R1 et R2 sont tels que définis dans la Préparation A et n' est un nombre entier de 3 à 4. On va maintenant décrire plus en détail ces différents procédés. Le procédé selon la Préparation A consiste à faire réagir un composé (II) avec un agent d'alkylation dans un solvant en présence d'un alcali ou d'une amine organique à la température ambiante ou éventuellement à une température élevé pendant une durée de 3 à 48 heures ; puis à hydrolyser le produit résultant avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique pour obtenir le composé désiré de formule générale (I). Pendant l'hydrolyse, on peut utiliser un solvant organique tel que l'acide acétique afin de maintenir la réaction uniforme. Les alcalis utilisés sont notamment le méthylate ou l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium, l'amidure de sodium ou un hydrure de sodium. L'amine organique utilisable peut etre la triéthylamine, la triméthylamine, ou la N,N-diméthylaniline.Le solvant peut être le méthanol, ltéthanol, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou ou lthexa- méthylènephosphotriamide. Le procédé selon la Préparation B consiste à faire réagir un composé (III) avec l'acrylonitrile ou un ester allylique inférieur d'acide acrylique dans un solvant organique (tel que le méthanol, ltéthanol, le tétrahydrofura- ne, le dioxanne, le benzène ou le diméthylformamide) à une température de 30 à 1 200C pendant une durée de 1 à 48 heures et, le cas échéant, sous un courant d'azote et ensuite à hydrolyser le produit de réaction résultant avec un acide minéral (tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique) au sein d'un solvant organique tel que l'acide acétique ou avec de l'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué ou un acide du même genre mais sans utiliser du solvant. Le procédé selon la Préparation C consiste à hydrolyser un composé de formule (IV) avec un alcali (tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le carbonate de sodium ou de potassium) ou avec un acide minéral(tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique) pour préparer un composé de formule (V), on peut alors isoler le composé (V) ainsi obtenu si on le juge utile ou le soumettre directement à la réaction suivante sans isolement intermédiaire. On peut cycliser le composé (V) en un seul stade à l'aide d'un agent de condensation (tel que l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, le tétrachlorure d'étain, l'oxychlorure de phosphore, l'acide bromhydrique ou l'acide acétique) et on peut commencer par le traiter par un agent d'halogénation (tel que le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore) et ensuite faire réagir le composé halogéné résultant avec un agent de déshalogénation (tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique ou le chlorure de zine) dans un solvant inerte (tel que le disulfure de carbone ou le nitrobenzène) pour obtenir le composé désiré (I). Les composés (II), (III) et (IV) qu'on peut utiliser comme composés de -t pour la mise en oeuvre de l'invention soot faciles a préparer. par exemple par le procédé décrit par E.S. Straford, Journal of Pharmaceutical Sciences, 67, 80 (1978) ; ou le procédé de E.D. Bergmann, Journal of Organic Chemistry, 26, 3555 (1961) ; ou encore le procédé de C.K. Ingold, Journal of Chemical Society,(19541 1204. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout dans 20 ml de diméthylformamide 2,2 g d'éthyl-carboxylate de 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène, puis on ajoute 0,53 g d'hydrure de sodium à 50 %, on agite à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 3,9 g de 3-bromo-éthyl butyrate, on agite à 900C pendant 3 heures et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir ainsi un résidu. A ce résidu, on ajoute 20 ml d'acide acétique et 15 ml d'une solution à 20 % d'acide sulfurique, puis on soumet au reflux pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange de réaction, 100 ml d'eau glacée pour précipiter des cristaux. On sÇpare par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, les sèche et les recristallise ensuite dans l'éther isopropylique pour obtenir 1,45 g d'acide 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène- butyrique-sous forme d'aiguilles incolores. Les propriétés du produit final ainsi obtenu sont indiquées ci-dessous. P.F. : 106-107 C Spectre d'absorption I.R. &gamma; c=0 : 1705cm-1 Pic ionique moléculaire (Spectre de masse) M+'(m/e) : 236 EXEMPLE 2 On mélange 2,4g d'éthyl-carboxylate de 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2- indene, 1,82 g de triéthylène et 20 ml de benzène pour obtenir un mélange auquel on ajoute 2,93 g de 3-bromo-éthylbutyrate et qu'on soumet au reflux pendant 10 heures. On élimine le solvant du mélange de réaction résultant en distillant ce dernier sous pression réduite pour obtenir ainsi un résidu auquel on ajoute 20 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide sulfurique à 20 % et on fait réagir le tout sous reflux pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange 100 ml d'eau glacée pour précipiter des cristaux ; on filtre les cristaux obtenus, on les lave à l'eau, les sèche et les recris- tallise dans l'acétate d'éthyle,-ce qui donne 1,0 g d'acide 6-chloro-1-oxo2,3-dihydro-2-indène-butyrique sous forme d'aiguilles incolores. Les propriétés du produit final ainsi obtenu sont indiquées cidessous P.F. : 141-142 C Spectre d'absorption I.R. Pic ionique moléculaire (Spectre de masse) M (m/e): 252 EXEMPLE 3 On dissout dans 70 ml de dioxanne, 22 g de 3-pyrrolidino-5-chloro-indène et 18 g d'acrylate de méthyle, on soumet au reflux pendant 5 heures et on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu. A ce résidu, on ajoute 100 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique et on chauffe pendant 3 heures.Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée pour précipiter des cristaux.- On filtre les cristaux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche et les recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 16 g d'acide 6-chloro-1-oxo-2, 3-dihydro-2-indène-propionique sous forme d'aiguilles incolores. Les propriétés du produit final ainsi obtenu sont indiquées ci-dessous. P.F. : 171-1730 C Spectre d'absorption I.H. : &gamma; c=0: 1710 cm Pic ionique moléculaire (Spectre de masse) M+ (m/e): 238 EXEMPLE 4 On mélange 19,2 g d'ester éthylique d'acide 2-oxocyclohexanecarboxylique, 21,4 g de bromure de p-fluorobenzyle, 7,7 g d'éthylate de sodium et 200 ml d'éthanol et on obtient un mélange qu'on soumet au reflux pendant 2 heures, auquel on ajoute ensuite 500 mi d'eau et qu'on soumet à une extraction à l'aide d'éther éthylique. On débarrasse la couche éthérée résultante de l'éther qu'elle contient et on obtient un résidu.On dissout ce résidu dans 500 ml d'éthanol à 70 % puis on ajoute 16,1 g d'hydroxyde de potassium, on soumet au reflux pendant 3 heures et on hydrolyse pour obtenir 26,5 g d'acide 1-(4-fluorobenzyl)-1,5-pentane-dicarboxylique ayant un point de fusion de 80-810C sous forme d'aiguilles incolores. On mélange 26 g de ce composé sous forme aciculaire et 300 g d'acide polyphosphorique pour obtenir un mélange qu'on agite à 100 C pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on incorpore dans le produit résultant, de l'eau glacée et on soumet à une extraction avec l'acétate d'éthyle.On lave à l'eau la couche organique, la sèche et la débarrasse du solvant par distillation, pour obtenir ainsi un résidu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique, ce qui conduit à 18,2 g d'acide 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène-valérique sous forme de plaquettes incolores. Les propriétés du produit final ainsi obtenu sont indiquées ci-dessous. P.F. : 122 -1230C Spectre d'absorption I.R. : #c=0: 1705, 1690 cm-1 Pic ionique moléculaire (Spectre de masse) M+ (m/e) : 250 Les composés finals indiqués dans les exemples 5 à 20 ci-après ont été obtenus par le procédé mis en oeuvre dans les exemples 1 à 4. EXEMPLE 5 Acide 4-fluoro-1-6Xo-2 ,3-dihydro-2-indène propionique P.F.: 103-1050C Spectre d'absorption I.R. #c=0: 1710 cm-1 Pic ionique moléculaire (Spectre de masse) M+ (m/e) : 222 EXEMPLE 6 Acide 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène propionique P.F. : 109-110,50C Spectre d'absorption I.R. #c=0: 1712 cm-1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e): 222 EXEMPLE 7 Acide 4-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène propionique P.F. : 107-1100C Spectre d'absorption I.R. #c=0 : 1705 cm Pic ionique moléculaire M+ (m/e) : 238 EXEMPLE 8 Acide 5-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène propionique P.F. : 184-186 C Spectre d'absorption I.R.# c=0 : 1710 cm-1 Pic ionique moléculaire M (m/e) : 238 EXEMPLE 9 Acide 6-nitro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène propionique P.F. : 125-1270C Spectre d'absorption I.R # c=O : 1716 cm 1 Pic ionique moléculaire M (m/e) : 249 EXEMPLE 10 Acide 4,6-dichloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène propionique P.F. : 142-145 C Spectre d'absorption I.R. ic=O : 1720, 1700 cm Pic ionique moléculaire M (m/e) : 272 EXEMPLE 11 Acide 4-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-indène butyrique P.F. : 102-1030C Spectre d'absorption I.R. #c=0 : 1705 cm Pic ionique moléculaire M+ (m/ej : 252 EXEMPLE 12 Acide 6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène butyrique P.F. : 155-1570C Spectre d'absorption I.R. # c=0 : 1707 cm-1 Pic ionique moléculaire M (m/e) : 296 EXEMPLE 13 Acide 4,6-dichloro-1-oxo-2,3-dihydro -2-indène butyrique P.F. : 114-1160C Spectre d'absorption I.R. #c=0 : 1710, 1700 -1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e) : 286 EXEMPLE 14 Acide4-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène valérique P.F. : 79-800C Spectre d'absorprtion I.R. #c=0 : 1710, 1690 cm-1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e) : 266 EXEMPLE 15 Acide 5-chloro-l-oxo-2 ,3-dihydro-2-lndène valérique P.F. : 108 - 1100C Spectre d'absorption I.R. gc=O : 1705, 1690 cm-1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e): 266 EXEMPLE 16 Acide 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène valérique P.F. : 138-1390C Spectre d'absorption I.R.#c=0 : 1708, 1692 cm-1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e) : 266 EXEMPLE 17 Acide 6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène valérique P.F. : 161-1630C Spectre d'absorption I.R.))c=0 : 1710, 1694 cm-1 Pic ionique moléculaire M+ (m/e) : 310 EXEMPLE 18 Acide 4,6-dichloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indène valérique P.F. : 104-1060C Spectre d'absorption I.R. #c=0 : 1710, 1695 cm-1 Pic ionique moléculaire M (m/e) : 300 EXEMPLE 19 Acide 6-méthyl-oxo-2,3-dihydro-2-indène butyrique P.F. : 123-1240C Les tests suivants permettent de confirmer les effets pharmacologiques des composés selon l'invention. TEST 1 : EFFET SUR LA REACTION D'ARTHUS PASSIVE CHEZ LES RATS Des groupes comprenant chacun 5 à 7 rats mâles de souche Wistar pesant chacun 135 à 155 g ont été soumis au test conforme au protocole modifié de Denk et al. EZ. Immunitaetsforsch. 138, 169, (1969)] .Les rats ont jeuné pendant 18 heures et ensuite on les a sensibilisés par injection de 0,3 nil d'une solution à 10 % de l'antisérum de lapin BSA (précipitation 32 fois) dans la veine caudale. 30 minutes après la sensibilisation, on a induit chaque animal par injection hypodermique de 0,1 ml d'une solution à 0,025 % d'albumine de sérum bovin (BSA) dans la portion plantaire de la patte arrière droite. 3 heures après l'induction, on a mesuré le volume de la patte arrière par le procédé de Fujihira et al. tPharmacometrics, 5, 169, (1971)] et on a calulé le taux d'inhibition du gonflement pour chaque composé testé à l'aide de l'équation donnée ci-après.On a mis en suspension les composés à tester et l'indométhacine (témoin) dans une solution aqueuse à 0,5 % de gomme adragante et on a administré par voie orale les solutions ainsi obtenues à des doses de 100 mg/kg pour le composé testé et Smg/kg pour le témoin à certains des animaux du test, respectivement 1 heure avant l'induction. D'autre part, on a administré seulement le véhicule aux autres animaux du test. @Volume de la patte 3h@@Volume de la patte Taux de gonflement (%) = A100 volume de la patte avant induction par ? S A Taux du gonflement - Taux de gonflement pour le pour le groupe témoin groupe ayant reçu les com posés à tester Taux d'inhibition du = x 100 gonglement (%) Taux de gonflement pour le groupe témoin Les résultats sont indiqués dans le tableau I. TABLEAU I : Effet sur la réaction d'Arthus passive chez les rats Quantité Nombre d'animaux Taux d'inhibition Composé à tester administrée utilisés pour le du gonflement test (mg/kg) (%) Composé de l'exemple1 100 6 26,7 " " 2 100 6 37,7 " " 3 100 5 13,7 " " 5 100 5 41t7 " " 6 100 7 39,4 " " 8 100 6 17,5 " " 11 100 5 13,9 N " 13 100 6 22,5 " " 14 100 5 18,6 N " 15 100 5 3573 " " 16 100 6 16,2 Indométhacine 5 5 8,1 Nota : les taux d'inhibition du gonflement ont été déterminés par rapport à ceux du groupe témoin. TEST 2 : TEST DE TOXICITE AIGUE CHEZ LES SOURIS On a utilisé pour ce test des groupes comprenant chacun 6 souris mâles de la souche ddY pesant entre 22 et 26 g. On a administré par voie orale aux animaux du test des suspensions des composés à tester et d'indométhacine (à titre de témoin) dans une solution aqueuse à 0,5 % de tomme airagante, après quoi on a observe les animaux du test pendant une semaine pour déterminer le caractère léthal des composés. Les résultats sont indiqués dans le tableau II. TABLEAU II Effet Quantité administrée 1) Composé à tester léthal (mg/kg) Composé de l'exemple i 2 000 1/6 2 2 2 000 :000 2/6 " " 5 2 000 2/6 " 6. 500 0/6 " " 6 1 000 0/6 " " 6 2 000 2/6 " " 13 2 000 1/6 n 2 14 2 000 0/6 " - 15 2 000 0/6 Indométhacine 50 6/6 1) Effet léthal constaté une semaine après l'administration. Il ressort des tests pharmacologiques ci-dessus que les composés selon l'invention sont générateurs d'immunité, possèdent des effets pharmacologi-. ques remarquables par rapport à l'indométhacine qui est le médicament nonstéroïque le plus représentatif et manifestent une faible toxicité REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du 2,3-dihydro-indène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, @@@ @@@ @@@@@@@@@@@ @@@ @ @@ @@@ @@@@ @ 1 @@ 2 ou un radical nitro, alkyle inférieur ou alkyloxy intérieur, R1 et R2 ne pouvant toutefois représenter simultanément un atome d'hydrogène ; et n est un nombre entier de 2 à 4. 2.- Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir un composé de formule (II) : dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, et R3 est un atome d'hyrogène ou un groupe alkoxy inférieur ou alkoxycarbonyle inférieur, avec un agent alkylant de formule X(CH2)nY dans laquelle X représente un atome d'halogène, Y représente un groupe cyano ou un groupe alkoxycarbonyle inférieur et n est un entier de 2 à 4 et (b) à hydrolyser le produit résultant, notamment par un acide minéral. 3.- Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1 et dans laquelle n = 2, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à traiter un composé de formule dans laquelle R1 et R@ ont la même signification que dans la revendication 1 et R4 représente un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, avec un composé de formule CH2 = CH - Y dans laquelle Y représente un groupe cyano ou alkoxycarbonyle inférieur puis (b) à hydrolyser le produit résultant, notamment au moyen d'un acide minéral. 4.- Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1 et dans laquelle n est un entier de 3 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à hydrolyser, notamment par une base ou un acide minéral, le composé de formule (IV) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1 et n' est un entier de 3 à 4, ce dont il résulte la formation de l'intermédiaire de formule (V) dans laquelle R1, R2 et n' ont la même signification que dans la formule (IV) puis (b) à cycliser ledit composé de formule (V). 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée soit en une étape au moyen d'un agent de concentration tel que l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, le tétrachlorure d'étain, l'oxychlorure de phosphore, l'acide bromhydrique ou l'acide acétique, soit en traitant d'abord le composé de formule (V) avec un agent halogénant, puis en faisant réagir le composé halogéné résultant avec un agent de déshalogénation tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique ou le chlorure de zinc. 6.- A titre de médicament, utile notamment pour ses propriétés anti-inflammatoires, les composés de formule (I) définis à la revendication 1. 7.- Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif l'un des composés objet de la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.