FR 2523446 A1 19830923 FR 8204672 A 19820319 NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE FORMES PHARMACEUTIQUES à LIBERATION PROGRAMMEE L'invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques dont le principe actif est libéré d'une manière programmée pendant une période de temps étendue. L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale et dont la libération du principe actif s'effectue pendant la traversée du tube digestif de manière à assurer une disponibilité accrue et constante pendant une longue période. L'invention concerne donc spécifiquement un nouveau procédé de préparation de formes pharmaceutiques à libération programmée dans lesquelles le ou les principes actifs sont dilués dans un excipient inerte pulvérulent caractérisé en ce que la dilution de principe actif est additionné de mannan de KONJAK, puis on ajoute au mélange obtenu un agent tensio-actif et après homogénéisation du produit pulvérulent en résultant transforme celui-ci en la forme pharmaceutique désirée. L'objet de l'invention est donc le fait que l'on ajoute à la dilution préalable de principe actif le mannan de KONJAK. Le KONJAK ou KONJAKU est une farine alimentaire très utilisée au Japon, obtenue à partir des racines d'Amorphophallus Konjak. On en extrait 95 % environ de mannans qui sont insolubles dans l'eau, mais qui gonflent au contact de celle-ci pour former un gel extrêmement visqueux. Les mannans de Konjak sont formés de molécules d'acides uroniques et de ce fait il est possible de peptiser les solutions très visqueuses de Mannan de Konjak par addition d'un agent alcalin, comme la soude ou la chaux. Les mannans de Konjak peuvent être purifiés par épuisement à l'alcool, et il est ainsi possible d'obtenir des. fractions renfermant des mannans de qualité et peut être de structures chimiques différentes (gluco-mannan, manno-oligosaccharides et gluco-manno-oligosaccharides). Ces différentes qualités de Mannans de konjak, aussi bien que le produit alimentaire, peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre de la présente invention. Les quantités employées seront différentes pour tenir compte de la teneur en acides uroniques. La présente invention se caractèrise également par le fait qu'on ajoute au mélange un agent tensio-actif et de préférence un agent tensio-actif ionique. Celui-ci facilite la libération complète du principe actif. On a déjà utilisé des préparations à base de Konjak pour réaliser des formes pharmaceutiques à libération étalée. C'est ainsi que le brevet japonais 75.29007 (Sumitomo) décrit des comprimés à effet prolongé, à base de Chloramphenicol dont l'effet retard peut-être attribué à une quantité importante de Chlorure de Vinyle et un peu (2 à 15 % de la quantité de principe actif) de poudre de Konjak. Le mélange comprimé selon les méthodes usuelles ne libère que lentement l'antibiotique. I1 en résulte un retard important dans la libération du principe actif puisqu'après 4 heures de contact avec un suc gastrique artificiel les comprimés ne libèrent que 40 % de la quantité de Chloramphenicol qûi y est présente. Des travaux japonais plus récents publiés dans Chem. Pharm.Bulletin (1980) ont utilisés le gel de Konjak pour réaliser des formes retard de Dibucalne ou de Théophylline. Le principe actif sous forme pulvérulente est dispersé dans un gel de Konjak. On concentre ensuite le gel de manière à réaliser de petits bâtonnets. Ce sont ces petits bâtonnets qui constituent la forme pharmaceutique à libération prolongée, soit pour l'administration buccale, soit pour la réalisation de suppositoires. Le principe de la présente invention repose sur des bases complètemeet différentes. En effet, l'essence de l'invention repose sur le fait que l'on forme une trame plus ou moins continue constit par le diluant inerte auquel est incorporé le principe actif Le Mannan de Konjak forme un gel au cours du trajet dans le tube digestif qui vient tapisser les inserstices du maillage préalablement réalisé. Ce gel enduit également les mailles de la trame rendant ainsi la matrice peu perméable aux sucs digestifs et susceptible de ne libérer que très progressivement le principe actif qui y est inclus. Dans le procédé selon l'invention il est possible d'incorporer un grand nombre de principes actifs comme par exemple un ou plusieurs principes actifs choisis dans le groupe des antibiotiques du type p -lactamique, comme la Cefalexine, l'Amoxicilline ou l'Ampicilline ; des agents neurotropes comme le Sulpiride ou le Primperan ; des agents anti-tussifs comme la Codelne ou le Clofedanol ; des inhibiteurs d'enzymes comme l'Allopurinol ; des agents betabloquants comme le Propranolol ou le Pindolol ; des agents bronchodilatateurs comme la bromshexine ou le Salbutamol des agents anti-inflammatoires comme l'Hydrocortisone, l'Indôméthacine ou l'Ibuprofene. Le produit pulvérulent résultant du procédé selon l'invention est transformé soit en poudre aromatisée ou édulcorée répartie en sachets, soit en granulés destinés à réaliser des sirops prêts à l'emploi par addition d'une quantité déterminée d'eau, soit encore des comprimés. Les comprimés ainsi produits peuvent encore être broyés pour for une poudre que l'on granule avec le minimum d'eau. Le granulé brisé peut-être utilisé tel quel ou comprimé à nouveau. On obtient ainsi des préparations à libération programmée, libérant le principe actif sur des périodes de temps variables, allant de 4 à 10 heures. La quantité de Mannan de Konjak incorporée dans le mélange peut varier entre des limites étendues notamment en fonction de la qualité et de la pureté du mannan utilisé. D'une manière préférée, on utilise unequantité de Konjak qui à froid ne donne avec de l'eau un gel qu'au bout de 5 à 10 minutes. La quantité de Konjak présente dans les produits en poudre est donc calculée de façon à ce que le mélange avec de l'eau reste fluide pendant au moins 5 minutes. La quantité de Konjak est également calculée, notamment pour les granulés destinés à réaliser un sirop, de façon à ce que le gel formé par addition d'eau reste suffisemment fluide pour qu'il soit possible d'en faire écouler un volume déterminé. D'une manière habituelle cette quantité est comprise entre Og100 et 2 g par prise unitaire. L'agent tensio-actif est de préférence un agent tensio-actif ionique. I1 est présent en très petites quantité allant notamment de 1/50 à 1/5 de la dose de principe actif. Une quantité fréquemment ajoutée aux compositions pharmaceutiques selon l'invention s'échelonne de O mg 5 à 7,5mg par prise unitaire. Parmi les différents agents tensio-actifs ioniques convenables, on utilise de préférence les agents tensio-actifs anioniques comme par exemple le Laurylsulfate dt sodium ou un palmito stéarate de triethanolamine. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Sachets de poudre renfermant 0g075 d'Indomethacine 1 - Formule Indomethacine ................. 75 g Poudre de Konjak .............. 1500 g Sorbitol ....................... 2000 g Vanilline ..................... 12,5 g Saccharinate de Sodium ........ 10 g Laurylsulfate de Sodium ....... 5 g 2 - Mode opératoire utilisé Introduire dans un mélangeur le sorbitol puis ajouter l'Indométhacine et mélanger. Ajouter la vanilline finement broyée, le Saccharinate de Sodium finement pulvérisé et mélanger. Ajouter le mélange obtenu à la poudre de Konjak. Mélanger Ajouter le laurylsulfate de sodium. Mélanger. Conditionner en 1000 sachets de 3g50 environ. EXEMPLE II Granulé à base d'Indomethacine Indomethacine .................. 75 g Poudre de Konjak ................. 1500 g Sorbitol ........................ 2000 g Vanilline ....................... 12g5 Saccharinate de Sodium .......... 10 g Laurylsulfate de Sodium ......... 5 g On mélange la poudre de Konjak et le Sorbitol. Par ailleurs, on prépare une solution de 75 g d'indomethacine dans 500 ml d'ethanol à 95". On y dissout également la vanilline (solution B). On prépare aussi une solution de Saccharinate de Sodium et de Laurylsulfate de Sodium dans 250 ml d'eau (solution C). On mélange la solution B et la solution C, puis on granule le mélange de poudre de Konjak et de Sorbitol au moyen des solutions B et C. Le granulé résultant est tamisé sur tamis 60, puis mis à sécher en étuve. On obtient ainsi 3600 g de granulés environ renfermant 20 mg d'indomethacine par gramme. EXEMPLE III Granulé à base de Codéine a) formule Codéine ................... ......... 40 g Poudre de Konjak ................... 1500 g Lactose ........................... 2000 g Furaneol .......................... 7g5 Saccharinate de Sodium ............ 12g5 Laurylsulfate de Sodium ........... 5 g On mélange les constituants comme il est décrit à 1'Exemple puis on comprime la poudre dans une machine à poinçons. Les comprimés obtenus sont ensuite broyés grossièrement puis granulés avec le minimum d'eau. Le granulé est passé au tamis 60 puis séché. Le granulé obtenu est réparti en sachets de 3 g renfermant 33 mg de codéine par sachet. EXEMPLE IV Comprimés à 0g150 de Theobromine a) formule Theobromine ......................... 150 g Poudre de Konjak .................... 225 g Lactose ............................. 110 g Laurylsulfate de Sodium ............. 8 g Silice colloidale ................... 7g5 Stéarate de Magnesium ............... 15 g Talc ................................ 25 g Pour 1000 comprimes. On mélange la poudre de Konjak, le Lactose et la Silice colloidale. Par ailleurs, on dissout la Theobromine dans 200 ml d'une solution à 10 % de salicylate de Sodium. On y ajoute le laurylsulfate de Sodium et on granule le mélange de poudres avec cette solution aqueuse. Le granulé est séc puis brisé sur un tamis 200. On ajoute alors le Stéarate Magnesium et le talc et on comprime la poudre dans une machine à poinçons pour former des comprimés d'un poids moyen de 0g500. EXEMPLE V Mise en évidence d'une pharmaco cinétique améliorée pour les compositions pharmaceutiques de l'invention. On a administré à des volontaires répartis au hasard en deux groupes, soit 3 comprimés d'Indométhacine du commerce à 25 mg de principe actif par comprimé, soit un sachet de poudre renfermant 75 mg d'Indométhacine, préparé selon le procédé de l'exemple 1 dilué dans un verre d'eau. Des échantillons de sang sont prélevés à intervalles régulie pendant une période de 24 h, et si des effets secondaires apparaissent, ils sont notés huit jours après le premier ess les groupes sont intervertis et ceux ayant reçu le produit du commerce recoivent le produit selon l'invention. Les concentrations sanguines moyennes ont été calculées pour chacun des groupes et sont exprimés enrg/ml de plasma. Essai Temps Indométhacine Effets Sachets ef du commerce secon- selon l'invention s daires d N" 1 30' 2,180 +++ 1,780 1 h 4,640 1,780 1 h 30 3,680 1,820 2 h 3,040 2,160 3 h 1,440 2,300 4 h 0,580 1,500 6 h 0,260 0,700 10 h 0,060 0,380 24 h 0,060 0,200 Essai Temps Indométhacine Effets Sachets Effets du commerce secon- selon l'invention secon daires daires N" 2 30' 0,580 +++ 1,320 0 1 h 3,220 1,200 1 h 30 3,000 1,240 2 h 0,810 1,320 3 h 0,780 1,480 4 h 0,440 1,040 6 h 0,360 0,920 10 h 0,180 0,560 24 h 0,200 0,100 On constate, donc, que les sachets selon l'invention permettent de maintenir, pour une quantité de principe actif égale, une concentration efficace (0pg 5/ml) pendant un temps plus long et évitent l'apparition d'un pic maximum de concentration sérique très élevé, générateur d'effets secondaires génants. REVENDICATIONS 1 - Un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques à libération programmée caractérisé en ce qu'on ajoute au ou aux principes actifs préalablement dilués dans un excipient inerte des Mannans de Konjak puis additionne le mélange obtenu d'un agent tensio-actif et apr W omogénéisa- tion du produit pulvérulent en résultant, transforme celui-ci en la forme pharmaceutique sèche désirée. 2 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la quantité de Mannans de Konjak est comprise entre Ogive et 2g par prise unitaire. 3 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent tensA;o4 actif est un agent tensio-actif ionique. 4 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent tensio actif est un laurylsulfate de sodium. 5 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la quantité d'agent tensio-actif s'échelonne de Omg5 à 7mg5 par prise unitaire. 6 - Compositions pharmaceutiques sèches notamment sous forme de poudres , de granulds ou de comprimés, obtenues selon le procédé de la revendication 1 et contenant un ou des principes actifs à l'exclusion de l'indométhacine