FR 2532849 A1 19840316 FR 8314396 A 19830909 La présente invention concerne des perfectionnements relatifs à des compositions pharmaceutiques L'invention concernes de manière plus particulière, des compositions pharmaceutiques qui contiennent des antibiotiques P-lacta- miques. On administre fréquemment les antibiotiques p-lacta- miques par injection sous forme d'une solution dans un véhicule aqueux stérile Les antibiotiques sont communé- ment des composés amphotères ou acides, qui sont relative- ment insolubles dans leau et sont avantageusement prés sents dans des solutions telles que des sels hydrosolubles engendrés avec des bases, par exemple les sels de sodium. On a déjà proposé de présenter les antibiotiques Placta- miques en formule avec une base solide 9 comme le carbonate de sodium, de façon qu'à la dissolution dans un milieu d'injection aqueux stérile, un sel hydrosoluble se forme par la réaction entre l'antibiotique et la base O Ceci peut s'opérer, par exemple 9 lorsque l'on n'a pas encore découvert de sel physiologiquement acceptable et hydro- soluble de l'antibiotique concerné Cependant, on a constaté que même oes compositions étaient instables lors d'une manipulation à grande échelle et de la conser- vation consécutive, même sous exclusion d oxygène par l'emploi d'une atmosphère d'azote. La demanderesse a découvert à présent 9 non sans surprise, que l'on pouvait notablement améliorer la stabilité de compositionsrsolides contenant un antibiotique P-lactamique et une base, en procédant à la confection des compositions sous une atmosphère contenant de lanhy- dride carbonique On peut observer un effet marqué sur la stabilité même avec des mélanges gazeux, par exemple à base d'azote, contenant de l'anhydride carbonique en concentrations aussi faibles que 10 % en volume et même moins. La présente invention a donc plus précisément pour objet une composition pharmaceutique solide-qui comprend un ou plusieurs antibiotiques P-lactamiques sous forme * 2 f 2532849 acide ou amphotère, en association avec au moins une base physiologiquement acceptable, en présence d'une atmosphère gazeuse contenant une quantité stabilisatrice d'anhydride carbonique, en une concentration supérieure à celle de l'air. Les antibiotiques p-lactamiques que l'on peut incor- porer aux compositions conformes à la présente invention comprennent, par exemple, des composés du type des cé- phalosporines, comme les suivants: céfamandole, céfa- zoline, céphalexine, céphaloglycine, c 6 phalothine, céphapirine, céphradine, céfaclor, céfadroxil, céfoxitine, céfatrizine, céfazoflur, céfazédone, céforanide, céfsu- lodine, céftézole, céphacétrile, céphanone, céfuroxime, céphoxazole, céfroxadine, céfmétazole, céfonicide, céfo- pérazone, céfotiame, céfotaxime, céfménoxime, céftizoxime, céftriaxone, céfodizime, céfotétane, lamoxactame, céphalo- ridine sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple l'hydronitrate, céftadizime, acide ( 6 R,7 R)-3- acétoxyméthyl-7-J Z)-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7 céph-3-ème-4-carboxilique ( 6 R,7 R)-7-Zt Z)-2-( 2-aminothiazole- 4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-( 1-pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, acide ( 6 R,7 R)-7-ITZ)-2- ( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7 -3carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique et acide ( 6 R,7 R)-7-JZ)-2-( 1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-2-(fur-2- yl)acétamido 7-3-carbamiyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxy- lique; pénicillines, telles pénicilline G, pénicilline V, amoxycilline, ampicilline, carbénicilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline, méthicilline, nafcilline, oxacilline, phénéthicilline et ticarcilline; acide cla- vulanique; thiénamycines, telles que N-formimidoylthié- namycine; P-lactames monocycliques, tels que azthréoname et leurs mélanges Des antibiotiques tels que la céfta- zidime, qui contiennent des groupes basiques peuvent aussi se trouver sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, par exemple les chlorhydrates Les compositions conte- nant des mélanges d'antibiotiques peuvent, par exemple, contenir deux de ces antibiotiques, comme un mélange d'amoxycilline et d'acide clavulanique ou un mélange d'ampicilline et de flucloxacilline. Les composés P-lactamiques seront normalement pré- sents sous une forme capable de réagir sur une base, c'est-à-dire sous une forme acide ou amphotère qui peut éventuellement être solvatée, par exemple hydratée Il faut comprendre que lorsque des compositions suivant la présente invention contiennent plus d'un antibiotique -lactamique, il est possible que seul l'un des composés antibiotiques se présente sous une forme acide du amphotère Les antibiotiques P-lactamiques que l'on préfère tout particulièrement pour la confection des compositions conformes à la présente invention comprennent, par ex- emple, la céftazidime, l'hydronitrate de céphaloridine, la céfopérazone, la céfotaxime, la céfsulodine, la céfménoxime et la pénicilline V. Des bases que l'on peut utiliser dans les composi- tions conformes à la présente invention comprennent par exemple, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou de potassium; des bicarbonates de métaux alcalins, tel que le bicarbonate O de sodium; des phosphates de métaux alcalins ou d'ammonium, tels que le phosphate de sodium; le carbonate d'ammonium; le carbonate de guanidine; des bases organiques telles que les composés qui suivent: phényléthylbenzylamine, di- benzyléthylènediamine, éthanolamines, diéthanolaminep N-méthylglucosamine, N-méthylglucamine, glycinate de sodium, lysine, acétate de lysine, trométhamineguanidine et arginine; et leurs mélanges En général, le composant basique comprend de préférence au moins une base suscep- tible d'entrer en réaction avec l'anhydride carbonique et l'eau; ainsi, par exemple, un carbonate peut réagir de cette manière pour former un bicarbonate, ou bien une base organique forte, telle que l'arginine, peut réa Egir pour former un carbonate. Une composition préférée conforme à la présente invention contient de la céftazidime qui peut avantageu- sement être présente sous la forme d'un hydrate, par exemple le pentahydrate cristallin décrit dans le brevet britannique N 2 063871, en même temps que du carbonate de sodium, avantageusement sous une forme anhydre. Le rapport de la base à l'antibiotique P-lactamique dans les compositions conformes à l'invention varie avan- tageusement dans la gamme de 0,8 à 6,0 équivalents de base pour un équivalent d'antibiotique et, de préf 4 rence, dans la gamme de 0,9 à 4, 0: 1 Dans certains casé des rapports de la base au P-lactame aussi faibles que O 5 peuvent se révéler être intéressants Comme on l'a indi- qué plus haut, on peut utiliser un mélange de bases dans lequel l'un des composants est généralement capable de réagir sur l'anhydride carbonique et l'eau Il peut par conséquent se révéler commode d'utiliser des mélanges de carbonate et de bicarbonate de sodium Dans les mélanges de base, le composant capable de réagir sur l'anhydride carbonique et l'eau est de préférence présent en une quantité d'au moins 0,05 équivalent par équivalent d'anti- biotique. La quantité d'anhydride carbonique dans les composi- tions suivant l'invention peut varier entre de larges limites Lorsque l'anhydride carbonique est présent dans une atmosphère constituée d'un mélange de gaz, par exemple l'air, le niveau de l'anhydride carbonique sera, bien évidemment, sensiblement supérieur à la concentra- tion de 0,03 % en volume que l'on rencontre normalement dans l'air Par conséquent, l'atmosphère contient, de préférence, au moins 1 %, de préférence au moins 4 % en volume d'anhydride carbonique Cependant, en général, la demanderesse a constaté que l'effet stabilisant le plus élevé était obtenu avec des concentrations en anhydride carbonique supérieures a environ 10 z en volume. En pratique, il peut être commode d'utiliser les concen- trations en anhydride carbonique supérieures, telles que % et plus, par exemple environ 90 % en volume La quantité d'anhydride carbonique présente suffit, de préférence, à combiner mutuellement la base et toute eau présente La présence d'eau peut survenir par adsorption à partir de l'atmosphère, abrasion d'hydrates cristallins ou sous forme de solvant résiduel du procédé de production. Les compositions suivant la présente invention sont de préférence fournies en récipients hermétiquement clos, par exemple des ampoules ou des fioles ou des récipients pour la conservation en vrac Les ampoules ou fioles sont commodément telles qu'elles fournissent une dose unitaire de 11 ingrédient actif, par exemple pour la constitution avec un véhicule stérile pour injection, comme l'eau apyrogèneo Les doses unitaires contiennent généralement des quantités classiques de la-ou des sub=- stances antibiotiqueso Par exemples les doses unitaires peuvent commodément contenir de 50 à 2 000 mg de l'ingré- dient actif La dose d'ingrédient actif utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préfé= rence, de 500 à 60000 mg par-jour, en fonction de lfanti; biotique utilisé et du mode et de la fréquence d'adminis tration. La présente invention concerne également des mélanges des composants qui se forment au cours du mélange, de la manipulation etude l'introduction dans des récipients hermétiquement clos, comme des ampoules ou des fioleso Les compositions conformes à la présente invention peuvent se préparer en associant au moins un antibiotique P- lactamique acide ou amphotère, sous forme solide, au moins une base physiologiquement acceptable, sous forme solide et une atmosphère contenant une quantité stabi- lisatrice d'anhydride carbonique en une concentration 6 2532849 supérieure à celle de l'air atmosphérique Par exemple, on peut mutuellement mélanger l'antibiotique -lactamique et la base, l'un et l'autre sous forme particulaire, à de l'air pour obtenir un mélange particulaire homogène que l'on introduit ensuite dans des récipients appropriés qui sont alors purgés à l'aide d'anhydride carbonique ou d'un mélange de gazzen contenant D'autre part, on peut aussi mutuellement mélanger les composants solides dans une atmosphère constituée d'anhydride carbonique et, si on le souhaite, on peut ensuite les introduire dans des récipients également dans une atmosphère comprenant de - l'anhydride carbonique. Selon un autre procédé encore, on introduit l'un des composants solides dans le récipient, cette intro- duction étant suivie de celle de l'autre composant solide, sans mélange (procédé appelé ''à double remplissages), les deux remplissages étant éventuellement opérés en pré- sence d'anhydride carbonique Au besoin, les récipients peuvent alors être purgés à l'aide d'anhydride carbonique. Il faut comprendre que les compositions préparées par mise en oeuvre de ce procédé-ne comprennent pas de mélange homo- gène des composants solides. Selon un autre procédé encore, on peut remplir les récipients d'une solution de la base que l'on sèche en- suite (par exemple par séchage par congélation) avant d'ajouter l'ingrédient actif et de procéder à la purge à l'anhydride carbonique, On peut encore, lorsque la base à utiliser est le carbonate de sodium, remplir les récipients de bicarbonate de sodium sous forme sèche ou en solution que l'on chauffe ensuite pour obtenir du carbonate de sodium solide, avant d'ajouter l'ingrédient actif et de procéder à la purge à l'aide de l'anhydride carbonique. Lorsque les compositions se présentent sous la forme d'une poudre, il faut bien comprendre que l'anhydride carbonique peut se trouver dans les interstices situés entre des particules de l'ingrédient actif et de la base, comme aussi dans n'importe quel espace supérieur surmon-t tant les composants solides. Les matières de départ, à savoir l'antibiotique p- lactamique et la base, sont, de préférence, sensiblement exempts d'eau, autre que l'eau de cristallisation. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la demanderesse a découvert que la stabilité de l'antibiotique -lactamique dans les compositions suivant l'invention pouvait être étonnamment améliorée Par exemples la demanderesse a découvert qu'au cours d'essais de stockage ou emmagasi- nage à des températures élevées, la vitesse de dégrada- tion de la céftazidime dans des compositions suivant la présente invention n'atteignait que le quart à peine de la vitesse de décomposition d'un mélange dans une fiole, surmonté d'une atmosphère d'azote. On illustrera à présent l'invention à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 Formule par mélange Céftazidime pentahydratée 14,818 kg (sur base anhydre) Carbonate de sodium(anhydre) 1,725 kg On a mélangé la céftazidime pentahydratée de manière aseptique au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres On a introduit des quantités de ce mélange équivalent à 250 mg de céftazidime anhydre dans des fioles en verre Dans chaque cas, on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé la fiole en utilisant un bouchon du caoutchouc et une capsule métallique de recouvrement appliquée par sertissage. On a réalisé toutes les opérations dans des conditions stériles. On peut constituer le produit peu de temps avant son administration en dissolvant la poudre dans de l'eau pour injections. EY Xi EPLE 2 Formule par mélange Céftazidime pentahydratée 15,200 kg (sur base anhydre) Carbonate de sodium (anhydre) 1,7695 kg On a mélange la céftazidime pentahydratée de manière aseptique au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres sous une atmosphère d'anhydride carbonique stérile. On a introduit des quantités de ce mélange équivalant à 250 mg de céftazidime anhydre dans des fioles en verre. Dans chaque cas, on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé la fiole en se servant d'un bouchon de caoutchouc et d'une capsule métallique de recouvrement appliquée par sertissage. Le produit peut être constitué, peu de temps avant son administration, en dissolvant la poudre dans de l'eau pour injections. EXEMlPLE 3 Formule par fiole Céftazidime pentahydratée 260 mg (sur base axihydre) Carbonate de sodium (anhydre) 30 mg On a pesé la céftazidime pentahydratée et le carbonate de sodium avec précision dans une fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique On a ensuite introduit un bouchon de caout- chouc et on a appliqué une capsule métallique de recou- vrement par sertissage. Le produit peut être constitué peu de temps avant son administration en dissolvant la poudre dans de l'eau pour injections. EXEMPLE 4 Méthode générale On a mélangé l'antibiotique à la base en utilisant, dans chaque cas, les quantités présentées dans le 9 2532849 tableau 1 On a introduit des quantités du mélange équivalant à 25 p O mg de l'antibiotique anhydre dans des fioles constituées de verre Dans chaque cas, on-a purgé l'espace supérieur de la fiole par de l'anhydride carbonique On a ensuite fermé la fiole en se servant d'un bouchon de caoutchouc et on a appliqué une capsule métallique de recouvrement pardessus le bouchon par sertissage. TABLEAU 1- Antibiotique CéSftazidime pentahydratée Céphaloridine, hydronitrate Céfopérazone Céfotàxime Céfsulodine Céfménoxime Céftadizime pentahydratée Céphalexine Ampicilline trihydrat 4 Céfuroxime Céphalothine Composé A* Composé B+ Céfazidime pentahydratée Céfazidime pentahydratée Céphoxazole Céftizoxime Pénicilline V Poids. -(S) Base Carbonate de sodium Carbonate de sodium 9 Carbonate de 7 Carbonate de 9 Carbonate de 9 Carbonate de Carbonate de 9-. Carbonate Carbonate Carbonate Carbonate Carbonate Carbonate Carbonate Arginine Carbonate Carbonate Carbonate de de de de de de de sodium sodium sodium sodium - guanidine sodium sodium sodium sodium sodium sodium pot Esium de sodium de sodium de sodium *Composé A - Acide( 6 R,7 R)-3-acétoxyméthyl-7-LJZ)-2-(fur-2- yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7 céph-3-ème-4- carboxylique Poids _WL 1,500 1 61 1,14 1 4 f S 1 970 2 76 1,75 2,27 2,08 4,43 1,27 1,74 2,27 2532849 - +Composé B Acide( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 1-carboxycyclobut-1- oxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido 7-3-carba- moyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique. EXEMPLE 5 On a pesé un mélange pulvérulent de céftazidime pentahydratée et de carbonate de sodium anhydre en un rapport pondérai de 10:1 dans des fioles constituées de verre, en se servant d'un poids de remplissage visé de 1,333 g On a purgé l'espace supérieur de chaque fiole avec des mélanges gazeux standard d'anhydride car- bonique dans de l'azote avant de fermer les fioles en utilisant un bouchon de caoutchouc et un recouvrement métallique appliqué par sertissage Les mélanges gazeux étaient constitués de 20, 10, 8, 6, 4 et 2 % v/vd'anhydride carbonique dans de l'azote On a également rempli les fioles en utilisant de l'anhydride carbonique à 100 %. EXEMPLE 6 Formule par mélange. Céftazidime pentahydratée 1975 g Arginine 525 g Carbonate de sodium anhydre 19,73 g On a mélangé la céftazidime pentahydratée à l'argi- nine et au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres. On a introduit le mélange dans des fioles en verre, en utilisant un poids de remplissage visé de 773 mg par fiole Ensuite, on a purgé l'espace supérieur des fioles à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé les fioles en utilisant un bouchon de caoutchouc et un recouvrement métallique appliqué par sertissage. On a dissous le produit, comme pour l'administration, par l'addition de 1,5 ml d'eau pour injections. 11 2532849 EXEIIPLE 7 Formule par fiole Céftazidime pentahydratée 1,212 g - Trôméthamine 0,2790 g Carbonate de sodium anhydre 0,0121 g On a pesé avec précision la céftazidime pentahydra- tée, la trométhamine et le carbonate de sodium dans une fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique On a ensuite mis un bouchon de caoutchouc en place et on a appliqué un recouvrement métallique par sertissage. On a dissous le produit, comme pour l'administration, par l'addition de 3 ml d'eau pour injections, EXEMPLE 8 Formule par fiole ( 6 R,7 R)-7 L Zt Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido 73-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3- ème- -4-carboxylatee bischlorhydrate 363 mg Carbonate de sodium anhydre 65,5 mg On a pesé avec précision la céphalosporine antibio- tique et le carbonate de sodium anhydre dans une fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur à l'aide d'anhydride carbonique On a ensuite mis un bouchon de caoutchouc en place et on a appliqué un recouvrement métallique par sertissageo 12 2532849 REVEINDICATIONS 1 Composition pharmaceutique solide, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs antibiotiques P-lactamiques, sous forme acide ou amphotère, en asso- ciation avec au moins une base physiologiquement acceptable, en présence d'une atmosphère gazeuse conte- nant une quantité stabilisatrice d'anhydride carbonique en une concentration supérieure à celle de l'air atmos- phérique. 2 Composition suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que l'atmosphère contient au moins 1 % en volume d'anhydride carbonique. 3 Composition suivant la revendication 2, caracté- risée en ce que l'atmosphère contient au moins 4 % en volume d'anhydride carbonique. 4 Composition suivant la revendication 3, caracté- risée en ce que l'atmosphère contient au moins 10 % en volume d'anhydride carbonique. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,8 à 6,0 équivalents de base par équivalent d'anti- biotique. 6 Composition suivant la revendication 5, caracté- risée en ce qu'elle contient de 0,9 à 4 équivalents de base par équivalent d'antibiotique. 7 Composition suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisée en ce que la base est l'arginine ou un mélange d'arginine et d'une ou plu- sieurs autres bases. 8 Composition suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisée ence que la base est un carbonate ou un mélange d'un carbonate et d'une ou plu- sieurs autres bases. 9 Composition suivant la revendication 8, caracté- risée en ce que le carbonate est le carbonate de sodium. 13 2532849 Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antibiotique 3-lactamique est la céftazidime ou un hydrate de cette dernière. 11 Procédé de préparation d'une Composition sui- vant la revendication 1, caractérisée en ce que l'on associe au moins un antibiotique P-lactamique, acide ou amphotère, sous forme solide, au moins une base physiologiquement acceptable, sous forme solide et une atmosphère gazeuse contenant une quantité stabilisatrice d'anhydride carbonique en une concentration supérieure à celle de l'air atmosphérique. 12 o Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs antibiotiques P-lactamiques 9 sous forme acide ou amphotère, caracté- risé en ce que l'on met en composition le ou lesdits antibiotiques P-lactamiques et au moins une base physio- logiquement acceptables, sous une atmosphère gazeuse contenant une quantité stabilisatrice d'anhydride carbo- nique en une concentration supérieure à celle de l'air atmosphérique.