FR 2528826 A1 19831223 FR 8210508 A 19820616 Nouveaux composéd dérivés de phénols, procédé de préparation desdits composes et médicaments entiseborrhéiques et anti-inflammatoires contenant comme substance active au moins un desdits composés. La presente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, des derives de phénols presentant une activite antiséborrhéique et anti-inflammatoire, un procédé pour leur préparation ainsi que les médicaments contenant ces produits. Plus precisement, l'invention concerne des dérives de phénols diversement substitues, répondant à la formule générale dans laquelle n designe un nombre entier compris entre 4 et 24 ; R1 et R2 considérés isolément représentent chacun un atome d'hydro gène, un atome d'halogene,.un un groupe nitro, un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 2. 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe alcoxy ou cycloalkyloxy, un groupe acyle ou un groupe phényle eventuellement substitue ; R1 et R2 occupent l'une des positions libres du noyau phényle de la formule (I) et au moins l'un d'eux est différent de l'hydrogène ;R1 et R2 considéréa ensemble peuvent également constituer un groupe -CH=CH-CH-CH- -substituant 2 atomes de carbone voisin du noyau phényle de façon à former avec celui-ci un noyau naphtyle. Les composés (I) selon l'invention s'obtiennent à partir des phenols-correspondants convenablement substitués (1) par action d'un dérive chloré (2). Les composes (1) sont connus en général ou ils peuvent être préparés par les méthodes classiques de préparation des phenols. Les derives chlorés (2) sont connus jusqu'à m = 6 et on peut ainsi obtenir les composés (I) pour lesquels n = 4, 5 ou 6. On prépare tout d'abord un sel alcalin, en général le sel de sodium du phénol à substituer. Celui-ci, repris dans un solvant inerte anhydre, tel que le toluène, est chauffe au reflux pendant 15 à 20 h avec un excès de 25 à 50 Z du dérivé chloré (2). Après filtration du chlorure de sodium forme, on évapore le solvant puis on élimine les produits volatils (excès de dérivé chlore 2) par chauffage à 250 C sous vide pousse. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. A partir des composes (I) où n 3 4 > 5, 6 ainsi obtenus, on peut préparer les composés où n a une valeur plus grande en faisant reagir sur les premiers le dérivé chlore (2). La substitution s'effectuant ici sur un hydroxyle alcoolique et non sur un hydroxyle phenolique, il est nécessaire pour éviter des condensations parasites de bloquer l'hydroxyle terminal du dérive chloré (2). Afin de pouvoir eliminer facilement ensuite ce groupe protecteur, on utilise le plus souvent un groupe tetrahydro- pyrannyle qui s'élimine par simple chauffage en milieu acide La condensation est effectuee par chauffage & 600C des réactifs (3) et (4) en présence de soude et d'un catalyseur tel que le sulfate acide de tétrabutylammonium, Après la fin de réaction, le groupe tétrahydropyran- nyle est éliminé par chauffage en milieu acide, puis le produit (6) est purifie par chromatographie sur silice. En faisant varier les valeurs de m et P, il est pos- sible d'obtenir tous les produits (I) possédant une valeur de n comprise entre 6 et 12. En répétant la neume operation à partir des produits (I) ainsi obtenus, on peut preparer les composés (I) où n varie de 12 à 18 et ainsi de suite. Les réactifs (4) s'obtiennent aisement à partir des dérivés chlores (2) par chauffage avec le dihydro-3,4 2H-pyranne en presence d'acide paratoluènesulfonique. Les composes (I) se présentent le plus souvent sous forte d'une huile. Ils sont caractérisés, d'une part, par leur indice de réfraction et, d'autre part, par leur temps de rétention en chromatographie HPLC. Les exemples suivants, nullement limitatifs, permettront de mieux comprendre la portée de l'invention. Pour chacun des composés selon l'invention, on a enregistre le chromatogramme HPLC dans les conditions suivantes - colonne de silice (Si 60) granulométrie 5 diamètre interne 1/4 de pouce, longueur 15 cm - injection 10 /ul, debit du solvant 1 à 3 ml/min ; - détection W à 280 ou 254 nm. Systèmes solvants utilisés Solvast B B C D Ether isopropylique 700 700 700 700 Acétate d'éthyle @ 100 100 100 100 Acétonitrile 100 70 200 30 Isooctane 800 800 800 800 Méthanol 160 130 320 80 Eau 8 6 16 5 Triéthylamine 2 2 22 Dans chaque cas, les resultats sont indiqués par le temps de rétention exprime en minutes et dixièmes suivi de l'indication entre parenthèses et, dans l'ordre du système solvant utilisé (A à D), du-débit de solvant utilisé (1 à 3). EXEMPLE 1 (Cyclohexyl-4 phénoxy)-17 pentaoxa-3,6,9,12,15-heptadécanol-1 (CM 40179) [ (I) R1 = cyclohexyl~4 ; R2 = H ; n - 6] A la solution de 10 g de cyclohexyl-4 phénol dans 100 ml de methanol, on ajoute par petites fractions, 1,3 g de sodium puis on chauffe 1 h au reflux. On évapore le méthanol a siccite et reprend lé sel de sodium dans 150 ml de toluène anhydre. On ajoute 18 g de chloro-17 pentaoxa-3,6,9, 12,15 heptadécanol-l et on chauffe au reflux pendant 20 h. On filtre le precipite de chlorure de sodium et on distille les produits volatils par chauffage à 220 C sous vide pousse. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice en éluent par le melange chloroforme-méthanol. On obtient un liquide visqueux hygroscopique. HPLC : 3 min (C, 3). EXEMPLES 2 à 17 En operant comme dans l'exemple précédent, mais en faisant varier la nature du phenol de depart, on obtient les composes selon l'invention, n = 6, rassembles dans le tableau I ci-après. Pour chacun des produits sont indiqués : - le numéro de code du produit, - la nature des substituants R1 et R2 ainsi que leur position sur le noyau benzenique, - l'indice de réfraction, - le temps de rétention en HPLC. EXEMPLE 18 (Propyl-4 phénoxy)-ll trioxa-3,6,9 undecanol-l (CM 7960) [ (I) R1 = propyl-4 ; R2 = H ; n = 4 @ On opère comme dans l'exemple 1 à partir de propyl-4 phenol et de chloro-ll trioxa-3,6,9 undecanol-l. Le produit isolé comme dans exemple 1 est finalenuent distillé sous vide poussé. Eb/0,01 min : 160-175 C. EXEMPLE 19 [Difluoro-2,4 phényl)-4 phénoxy]-35 undécanoxa-3,6,9,12,15,18,21,24, 27,30,33 pentatriacontanol-l (CM 40264) a) (Chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécyloxy)-2tzétrahydropyranne On chauffe sous agitation à 50 C, pendant 1 h, le mélange de 133 g de chloro-17 pentaoxa-1,6,9,12,15 heptadécanol-1, 45 g de dihydro-3,4 2H-pyranne et 0,2 g d'acide paratoluènesulfonique. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans 200 ml d'ether et neutralise par addition d'une solution de soude à 10 %. On filtre l'insoluble et on evapore le solvant à siecité. On obtient 170 g du produit attendu caractérise par l'absence de bande OH dans le spectre infrarouge. b) CM 40264 On forme une emulsion par une agitation du mélange de - 25 g de t(difluoro-2,4 phenyl)-4 phénoxy]-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadecanol-l (CM 40263, exemple 16), - 25 g de chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadecyl- oxy)-2 tétrahydropyranne, - 20 g d'une solution aqueuse de soude à 50 %, - 1,1 g de bisulfate de tétrabutylammonium, puis on chauffe à 800C pendant 16 h. Après refroidissement, on reprend le residu dans 200 ml d'eau et en extrait 3 fois avec du chloroforme. On lave la solution organique avec de l'eau, on seche sur sulfate de sodium et on evapore le solvant à siccite. On reprend le résidu dans 300 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffe à 600C pendant 1 h. On évapore le solvant puis on elimine les produits volatils en chauffant à 2400C sous 0,05 mmHg. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (15 g de silice par gramme de produit) en gluant avec du chloroforme puis avec un mélange chloroforme méthanol 97/3 (vol/vol). On récupère d'abord 3 g de produit de départ CM 40 263 puis on obtient 8 g du produit attendu sous forme d'un liquide ; n21,5D : 1,5077 HPLC : 12 min (C - 1). EXEMPLES 20 à 32 En opérant comme dans l'exemple 18, mais en rempla ayant CM40263 par les produits obtenus dans les exemples 1 à 16, on obtient les produits reunis dans le tableau Il ci-après. EXEMPLE 33. (Nonyl-4 phénoxy)-26 octaoxa-3,6,9, 12,15,18,21,24 hexacosanol-l. (CM 7948) [(I) R1 = -(CH2)8CH3 (4) ; R2 = H ; n = 9] On opère comme dans l'exemple 19 en utilisant du (nonyl-4 phénoxy)-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 beptadécanol-1 (Cm 40124, exemple 4) et du (chloro-8 dioxa-3,6 octyloxy)-2 tétrahydropyranne préparé selon la technique décrite dans l'exemple 19 a). HPLC : 4,5 (C - 1) ; nD = 1,4614 EXEMPLE 34. (Nonyl-4 phénoxy)-29 conaoxa-3,6,9,12,15,18,21,24,27 nonacosanol-l. (GM 7949) [*I) R1 = -(CH2)8CH3 (4) ; R2 = H ; n = 10] On opère comme dans l'exemple 33 en remplaçant le (chloro-8 dioxa-3,6 octyloxy)-2 tétrahydropyranne par du (chloro-ll trioxa-3,6,9 undécyloxy)-2 tétrahydropyranne. HPLC ; 4,2 (C - 1) ; n21D = 1,4515. EXEMPLE 35. (Nonyl-4 phénoxy)-53 heptadécaoxa-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42,45,48,51 tripentacontanol-1. (CM 40257) L(I) R1 1 0C9H19 (4) ; R2 ~ H ; n - 18] On agite pendant 90 heures le mélange de 11 g de (nonyl-4 phénoxy)-35 undécaoxa-3,9,12,15,18,21,24,27,30,33 pentatria contanol-1 (CM 7887, exemple 30), 8,5 g de (chloro-17 pentaoxa-3,6,9, 12,15 heptadécyloxy)-2 tétrahydropyranne, 6 g de solution de soude & BR On reprend le résidu dans l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On seche la solution organique sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On élimine les produits volatils par chauffage à 2600C sous 0,5 mm de mercure. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel silice (350 g). En gluant avec un mélange chloroforme-méthanol à 97,3Z de chloroforme en volume, on élue le produit de départ (CM 7887) n'ayant pas réagi. Avec un mélange chloroforme-méthanoi à 94,6% de chloroforme en volume, on elue le produit attendu. Celui-ci se présente sous la forme d'un solide. Fc: : 300C. Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs proptiétés thérapeutiques et en particulier leur activité antiséborrhéique et leur activité antiinflammatoire topique. I ACTIVITE ANTISEBORREIQUE. 'A) Activité sur la Lipogénèse sébacée in vitro. Méthode : Après sacrifics au chloroforme de rate mâles Sprague Dawley d'un poids moyen de 210 g, les oreilles sont découpées aux ciseaux suivant des reperes anatomiques fixes, puis leur côté ventral est soigneusement rasé. Après fixation à l'aide de rubans adhésifs sur une plaque de verre, le côté ventral de l'oreille est prélevé à l'aide d'un kératotome de Castrovieto dont l'épaisseur de coupe est réglée sur le n 3. Ce prélèvement est ensuite coupé en petits carrés de 1 u avec une lame de rasoir, et pesé avant introduction dans le tube servant à l'incubation. L'incubation se fait dans 1,5 ml de Krebs-Ringer tamponné & pH 7,4 (tampon phosphate Sorensen 1/15 M) et contenant 100 U/ml de pénicilline, 1 mg/ml de streptomycine et 2 mM de glucose non radioactif. Le produit, à la concentration à étudier, est préalablement dissous dans du propylène glycol (concentration finale égale à 0,5%), puis introduit dans le milieu d'incubation. Les tubes servant à l'incubation sont maintenus dans un bain de glace, jusqu'à ce que tous les prélèvements soient effectués, puis 2 pCi de glucose U- 14C (2-4 mCi/mmol) sont ajoutés dans chaque tube. Pour chaque rat utilisé, une des orielles sert a tester le produit antiséborrhéique potentiel, alors que l'autre sert de témoin. Après 4 heures d'incubation à 370C, le milieu d'incubation est éliminé, puis l'incubat subit 4 lavages de 3 minutes avec agitation & l'aide de glucose non radioactif (2 g/l). Une fois la dernière eau de lavage éliminée, 3 ml de potasse alcoolique N sont réjoutés dans chaque tube contenant les glandes sébacées de la peau d'oreille. Les tubes sont bouchés et portés à 700C pendant une nuit. Après ce temps, les tubes sont refroidis et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N sont introduits dans chaque tube. Les lipides présents corres pondant aux glande sébacés de chaque oreille sont alors extraits par 2 fois 4 ml d'hexane après agitation de 5.in. Après séparation des phases aqueuse et bexanique, 3,25 mi d'hexane à la première extraction et 4 mi à la deuxième sont prélevés et réunis dans une fiole de comptage contenant 10 ml de liquide de mélange scintillant. Les fioles, après bouchage et agitation, sont introduites dans un compteur à scintillation liquide préréglé sur le 14 canal C. Le temps de comptage de chaque fiole est de 4 minutes. Pour chaque fiole, le résultat exprimé en coups/minute (cpm) est transformé en fonction du poids de prélèvement en cpm/mg et l'inhibition de la synthèse des lipides est donnée par la variation % (@%) de l'incorporation en cpm/mg entre l'oreille témoin et l'oreille "traitée". La moyenne des Z est effectuée et la valeur statistique des résultats est déterminée par le calcul du coefficient "t" (méthode des couples). A partir des valeurs ainsi déterminées pour différentes concentrations du produit étudié, on peut calculer la concentration inhibitrice 50 (CI 50), c'est-à-dire la concentration de la substance étudiée qui produit une inhibition de 50% de la lipogénèse sébacée. Les resultats obtenus avec divers produits (I) sont rassemblés dans le tableau III ci-après. Les résultats sont donnés sous forme de CI 50 exprimes en g/ml. L'activité antiséborrhéique peut être confirmée par une étude in vivo. B) Activité antiséborrhéigue par voie locale. Méthode. Des hamsters femelles Syrien doré d'un poids moyen de 110 g, sont tondus et rasés au niveau des organes du flanc qui se présentent sous l'aspect d'une tache sombre de 2 mm de diamètre environ, de part et d'autre de la colonne vertébrale. Sur un des organe, 1,25 11g de testotérone propionate sont appliqués journellement sous un volume de 10 l d'acétone, l'autre organe recevant la même quantité de testotérone associée au produit à étudier. Le traitement s'effectue 5 jours/7 pendant 21 jours. A la fin de cette période, les animaux sont sacrifiés au chloroforme et les diamètres des taches pigmentées sont mesurés à l'aide d'une regle graduée. La peau esc prélevée, fixée cté.épiderme vers le bas,sur une planche en bois. Le muscle peaucier et le tissu adipeux sont alors éliminés -par rabotage au kératotome de Castroviejo (épaisseut de coupe réglée sur le nO 3) puis une biopsie de 10 mm de diamètre au niveau de chaque organe est réalisée à l'aide d'un trépan. Cette biopsie est débitée en carrés de 1 mm, puis pesée (# 0,1 mg). Le reste de la manipulation: incubation, saponifica tlon, extraction est identique celle effectuée dans le test de lipogénèse "in vitro" ci-dessus. Les résultats obtenus avec divers composés (I) sont réunis dans le tableau IV ci-après. Les résultats représentent l'inhibition de la lipogénèse sébacée en pourcentage par rapport aux témoins après traitement par une dose de 2 000 ,sg par jour de chacun des produits. II EFFET ANTIINPLAMMATOIRE : inflammation à l'huile de croton chez le rat. La méthode utilisée est celle de Tonelli et Coll. telle qu'elle est décrite par Le Douarec et Visalli (J. Pharmacol., Paris, 1970, 1 (3), 395-405). Les résultats obtenus avec divers produits (I) figurent dans le tableau V ci-après. Ils sont exprimés sous forme de CI 50. III TOLERANCE - TOXICITE. De plus les produits (I) présentent une faible toxicité par voit générale. Ils présentent également une bonne tolérance locale cutanée. Par suite les produits (I) possèdent toutes les qualités requises pour leur emploi en thérapeutique humaine et en particulier pour le traitement de tous les états pathologiques liés à une production excessive de sébum. Les produits de l'invention pourront être utilisés dans loi cas de séborrhée de la peau glabre compliquée ou non d'acnée, dans les séborrhées du cuir chevelu et les dermites séborrhéiques. Les produits (I) peuvent être présentés sous toute forme convenant à l'application externe telle que par exemple : lotion, crème, gel, shampooing, etc. A titre d'exemple on peut indiquer les formulations suivantes Solution hydroalcooligue. CM 7887 10 g Alcool éthylique à 60 qsp 100 g Gel aqueux. CM 40264 5 g Carbopol 934 lg Soude qsp formation du gel Eau purifiée 100 g Shampooing. CM 7887 15 g Dihydroxyméthylieuramide 5 g Essence de lavande 0,2 g Soude qsp pH 7,5 Eau purifiée qsp 100 g T A B L E A U I e de code R1 (position) R2 (position) Indice de Temps de réten tion tion HPLC (conditions) 21 7951 CH3CH2CH2 (4) H "D : 1,4963 4,1 (C-1) 40122 (4) R nDl' 5 : 1,5437 2,5 (B-2,5) 40124 CH3 (CH2)8 (4) H n22 i 4891 7,0 (B-2) J > 40126 (CH3)3 (3) (CH3)3 ( ) n2l : 1,4912 3,66 (B-2) 40127 Dv (4) H nD : 1,5053 3,4 (B-2,5) J > 40128 -NO2* (4) H n22 : 1,5246 5,4 (B-2,5) 22 40129 -CH=CH-CH=CH- (3-4) nD : 1,5388 4,56 (B-2) 40131 Cl (4) R n22 : 1,5038 4,3 (B-2) D 40152 F (4) R n21'5 : 1,4881 8,84 (C-1) J > 40179 0 (4) H n2D1 > 5 : 1,4928 8,0 (C-3) ?'3 ?i3 22 40181 H3C-C-CH2-C (4) N 1,4931 6,8 (C-2) CH3 CH3 ai 3 H3C'(4) H 22 40200 H3C-C, 3 (4) H nD2 : 1,4938 4,0 (CI1) cH3 21 40256 -C9R19 (4) H nD : 1,4938 7,8 (D-2) o 40262 CH3(CH2)7-C- (4) nDl : 1,4962 11,4 (B-1) CR3(-CN)7-C- (4) "D n 4962 F 40263 P-( (4) - H nez : 1 > 5077 5 (C-l) 40367 { > (4) Cl (3) oD2 : 1,5149 T A B L E A U II Point de fusion Temps de réten n0 de code R1 (position) N (position) ou indice de tion HPLC réfraction 1 (conditions > 7966 ~ ~ ~ ~ ~ (4) 21 1,4930 2,5 (C-l) nD 40123 O (4) H Fc : 350C 22,2 (B-2,5) 7886 C,-(CB2) H Fc : 30 C 2,4 (ce3) 40125 (cli ) c- (3) (cii3)3c- nD : : 1,4846 21 33 nD 1 > 4846 13 (1-2) 40130 > (4) H nD '5 : 1,4939 23,3 (B-2) 40151 -CR=-CIai (3-4) Fc : 25-270C : 5,2 (C-3) 21 > 5 40132 Cl- (4) H oDl'5 : 1,4917 26,2 (B-2) 21,5 40153 F- (4) R 1 > 4804 5,2 (C-3) 40180 o (4) B nD : 14a95 4 (C-2) oe C,H3 C,H3 22 40182 a c-c - 4-c- - H nD : 1,4851 3,4 (C-2) ai CH 3 3 22 7887 C9H19 (4) H n, : 1,4853 13,2 (A-2) 40270 Cff3 % )7-C;(4) H Pc : : 260C 10 (C-i) 40297 o (4) Cl (3) 21 : 1,5003 8 (C-l) CH3 I I 1 21 40351 HîC-C- (4) R nD : 1,4843 4,2 (C-2) CH3 3 T A B L E A U III Activité sur la lipogénèse sébacée in vitto. Produit CI 50 n- de code R1 (position) R2 (position) n pglml 40179 O (4) H 6 46 40180 9 (4) H 12 38 CH3 CH3 .3 1 40181 R3C-C-CH CH2-C- (4) H 6 75 3 CR3 40182 u .. ., H 12 13 40124 CK3=(CH2)8 ( H 6 70 7948 CR3 (ai2)8- (4) H 9 39 7886 (( tr I' H 12 11 7887 C99 (4) H 12 11 40122 O (4) H 6 36 40123 cr tr H 12 10 40130 ) O- (4) H 12 70 CH3 CH .3 13 40126 83C"(s) (3) H3C-C- (5) 6 77 3 CH3 40151 -CH-CH-CH-CH- (3-4) 12 33 40270 CR3-(CH2)7oe- (4) H 12 6 40264 P (4) H 12 5 TABLEAU IV Produit Inbibition de la lipogénèse (n de code) séhacée (A%/témoins) 7886 100 40123 100 40151 51 40179 43 TABLEAU V Produit | activité antiinflax matoire topique n0 de code \ 1 | n CI SOZ Ca Ca t3 t3 40182 li3CrCS I-2- li a 12 3 > 2 CR3 40182 H \C (4) | E CX3 CS 7886 7886 | C113(C112)8 (4)1 H 1 | 3,7 7887 Ic9El9 (4)1 H 12 40257 H 8 18 2,1 40123 401;L3 o CF t4) | R 12 5,7 9 40130 ( & gt; a 112 1 5,7 40132 Ci (4)1 R 112 I 9,5 ca .3 4 > 125 Ca3-C- (3) 3-C (5) 112 1 6 cR3 013 REVENDICATIONS 1. Produits industriels nouveaux caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale dans laquelle n désigne un nombre entier compris entre 4 et 24 ; R1 et R2 considérés isolément représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe allyle droit ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aicoxy ou cycloalkyloxy, un groupe acyle ou un groupe phenyle éventuellement substitué ; R1 et R2 occupent l'une des position libres du noyau phényle de la formule (I) et au moins l'un d'eux est différent de l'hydrogène ;; R1 et R2 considérés ensemble peuvent egalement constituer un groupe -CH-CH-CH-CH- substituant 2 atomes de carbone voisin du noyau phényle de façon à former avec celui-ci un noyau naphtyle. 2. Procédé de préparation des produits industriels selon la revendication 1, caractérise en ce que l'on fait réagir un sel alcalin d'un phénol de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification ci-dessus, avec un dérivé chloré de formule : Cl(CH2-CH2-O)mH dans laquelle m est un nombre entier inférieur à 6 et que, lorsque lon veut ob; ;4r un produit de formule (I) dans lequel n est supérieur & 6, on fait réagir, sur un produit obtenu au stade précédent, un nouveau dérivé chloré de formule p étant choisi-de façon que m + p soit égal à n, ladite réaction s'effectuant par chauffage du réactif en présence d'une base et d'un catalyseur tel que le sulfate acide de tétrabutylammonifum, puis on élimine le groupe tetrahydropyranyle par chauffage du produit obtenu en milieu acide. 3. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un produit nouveau selon la revendication 1.. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés, en vue d'une application externe, sous forme de lotion, crème, gel ou shampooing.