FR 2520366 A1 19830729 FR 8301051 A 19830124 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 23-O-acyl-23- démycinosyldesmyccsine Plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule N (CI 3)2 4 R 2 CH 3 OH RX-(X) n-A- o O ( 1) CH 3 o R 1 est un groupe phényle, thiényle ou thiazolyle éventuelle- ment substitué, A est un groupe alcoylène inférieur, alcénylène inférieur ou alcylène inférieur, qui est éventuellement subs- titué par un alcoyle inférieur, un amino, un alccxyim Inc infé- rieur ou un groupe phényl-Z éventuellement substitué, Z est une liaison simple, un groupe -S ou -SO 2, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et X est un atome d'oxygène cu de soufre et N = O ou 1, ou un de ses sels non toxiques. Comme exemples de sels on peut citer les sels d'acides inorganiques comme les chlorhydrates, sulfates ou phosphates et les sels d'acides organiques comme les acétates, propionates, tartrates, citrates, succinates, malates, aspar- tates ou glutamates On peut utiliser d'autres sels non toxi- ques. -3-v (X) -,Ulf iltim,Àoj ap anbrlj xoqàvi apjv un aa,&u Ée uoîqfsod ua a,lAxoip Aq jdiio if il jl Xz)t? iio lal Xxoupi il adnoi V np inaloaloid adnoji titi4 saHno HO un no auilioip tlp awole un que, úH ip úlia u 1 j CHD JE HI tic) Ni alnmioj àp jardap ap lînpoid un cuva :sltie A Tne capgaoid Sal j U'i - 1 a 1 jz; ami T 1 a p l L S od mo i u N qç N poid uo O L el ap sltielnw Tls sel la sai Te,4,lawîlu s;T,4 jppe sel atiod aj-4 N julwalesi isa alibî,40 Tqi 11 V 11 anbjujja uo TI -rz; ldd-el inod aj Tn ai 2 ailop '4 nad la lati TzXW O 1 q 4, j J 1 ap E zu-:qv %nlraau a,4 T Niliupnui A Tti unsa AT,4 Se Tja;zeq sel jjjuai juawajv'-a aluasaid la lau Tsoixl si la am;uz)Dsntiuoisap T-lo Àj Ermsanb-j-4 oiqy,4 ue gar allez anb ajjjj snld cal ailt;ai ajj ATz P aun >jliasej J lLI sj Jmjj nea Ana-1 a-j o R 1, X, A et N ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, et on retire le groupe protecteur du groupe hydroxyle en positions 2 ' et 4 ', ou en position 2 '. Le produit de départ l 2 l de l'invention o R est un groupe OR 4, o R 4 est un groupe protecteur de groupe hydro- xyle, est un composé o le groupe hydroxyle en position 2 ' et en position 4 ' de la 23démycinosyldesmycosine lTetrahedron Letters, 4737 ( 1970)l est protégé, et un composé l 2 l o R 3 est un atome d'hydrogène est un composé o le groupe hydroxyle en position 2 ' de la 23-démycinosyl-4 '-désoxydesmycosine (J. Antibiot, 34 ( 10), 1374-1376 ( 1981), brevet Japonais non soumis à l'inspection publique n 57-28100) est protégé. Comme exemples de groupes protecteurs on peut citer les groupes alcanoyle inférieur comme les groupes acétyle, propionyle ou butyryle et les groupes acétyle halogénés comme les groupes chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle ou trifluoroacétyle, et on préfère le groupe acétyle. L'introduction d'un groupe acétyle peut s'effectuer en faisant réagir la 23-démycinosyldesmycosine ou la 23- démycinosyl-4-désoxydesmycosine avec de l'anhydride acétique dans un solvant organique inerte Comme exemples de solvants organiques inertes on peut citer de préférence le dichloro- méthane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acétone. La réaction se déroule à la température ambiante, et peut être vérifiée par chromatographie en couche mince sur gel de silice (CCM) ou chromatographie en phase liquide à haute efficacité (CLHE), et peut être arrêtée par observation de la disparition de la 23-démycinosyldesmycosine ou de la 23-démycinosyl-4 '- désoxydesmycosine. Le produit réactionnel l 2 l peut être isolé à partir d'un mélange réactionnel par addition d'eau au mélange réac- tionnel et extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le chloroforme, le dichloroéthane, la méthyl- isobutyl-cétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle à un p H alcalin allant de 8 à 9,5 On peut poursuivre la purifl- cation par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice, de l'alumine active ou une résine adsorbante avec uan solvant approprié comme le benzène-acétone ou le chloroforme- méthanol. L'acylation du groupe hydroxyle en position 23 dans le produit de départ l 2 l peut être effectuée en faisant réagir la substance l 2 l avec un acide carboxylique l 3 J ou son dérivé réactif. L'acide carboxylique l 3) ci-dessus est un acide carboxylique ayant une chaîne latérale cyclique ayant une chaîne d'au moins un carbone entre le groupe cyclique et le groupe carboxyle, et le groupe cyclique est un groupe phenyle, thiényle ou thiazolyle Ces groupes peuvent éventuellement tre substitués par un substituant préféré Ainsi, le groupe phényle est substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou atome d'halogène, et le groupe thiazolyle peut éventuellement être substitué par un groupe amino ou amino substitué La chaîne carbonée cidessus est un groupe alcoylèe inférieur ou alcénylène inférieur qui peut éventuellement Dtre lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou d'un atome de soufre Ledit groupe alcoylène inférieur est éventuellememt substitué par un groupe alcoyle inférieur, am Inq, alcoxylmio inférieur, phényle, phénylthio ou phénylsulfonyle. Ledit noyau phényle peut éventuellement avoir des groupes substituants. Comme exemples de l'acide carboxylique ci-dessus on peut citer les acides gras phényl-alcoyle inférieur comme l'acide phénylacétique, l'acide uphénylpropionique, l'acide 0-phénylpropionique, l'acide a-phénylbutyrique ou l'acide a-phénylisobutyrique, les acides gras phényl-aleoyle Inférieur insaturés comme l'acide cinnamique, les acides gras phétnoxy- alcoyle inférieur comme l'acide phénoxyacétique ou l'acide a-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, les acides gras phénylthio- alcoyle inférieur comme l'acide phénylthioacétique, les acides-gras a-amino-phényl-alcoyle inférieur comme la D-(-)- phénylglycine ou la D-(-)-p-hydroxyphénylglycine, l'acide 2-phényl-2-alcoxy inférieur-iminoacétique comme l'acide 2- phényl-2-méthoxyiminoacétique, les acides gras thiényl-alcoyle inférieur comme l'acide 2-thiénylacétique, l'acide thiazol- acétique comme l'acide 2-aminothiazole-4-ylacétique, l'acide 2-( 2aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique, l'acide 2-( 2-chloroacétamidethiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique, les acides gras diphényl-alcoyle inférieur comme l'acide diphénylacétique, les acides gras aphénylthiophényl-alcoyle inférieur comme l'acide m-phénylthlophénylacétique, et les acides gras a-phénylsulfonylphényl-alcoyle inférieur comme l'acide a-phénylsulfonyl-phénylacétique Les groupes fonc- tionnels dans ces molécules d'acide carboxylique comme les groupes amino ou hydroxyle sont de préférence préalablement protégés. Comme exemples des dérivés réactifs ci-dessus on peut citer les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides mixtes ou les esters activés comme le p- nitrophénylester, le p-nitrophénylthioester, le cyanométhyl- ester, le N-hydroxysuccinimidester ou le N-hydroxyphtalimide- ester On-peut utiliser d'autres réactifs acylants généralement connus La condensation directe de l'acide carboxylique peut également s'effectuer avec un réactif de condensation, par exemple un carbodiimide comme le N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), le N,N'-bis(p-diméthylaminophényl)-carbodiimide, le N- cyclohexyl-N'-2 (morpholyl-4-éthyl)carbodiimide, ou le N-éthyl- N'-diméthylaminopropyl-carbodiimide, un N,N'-carbonyldiimida- zole comme le 1,1 '-carbonyl-diimidazole ou le 1,1 '-thiocarbonyl- dimidazole et un diéthylester d'acide azodicarboxylique/ triphénylphosphine. La réaction d'acylation peut gtre conduite dans un solvant non protonique Comme exemples de solvants non protoniques on peut citer le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le benzène La réaction se déroule à la température ambiante et il n'est pas nécessaire de refroidir ou de chauffer à moins que la vitesse de réaction ne soit lente ou rapide La réaction peut être mise en évidence par CCM sur gel de silice, et se termine par observation de la disparition du produit de départ l 2 l. A la réaction d'acylation ci-dessus, s'il se forme un acide, il est préférable d'ajouter au préalable une base organique tertiaire comme la triéthylamine, le pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine, la N-méthylmorpholine, la tribenzylamine ou la diméthylamine. On peut effectuer l'isolement du composé, obtenu par l'acylation cidessus, de formule Ci CHCH R 40 N(CH 3)2 CH 3 o CH 3 ( 4 O ( 4 o R 1, R 3, R 4, X, A et N ont les mêmes significations que cidessus, en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en extrayant avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le chloroforme, le dichloroéthane, la méthyl-isobutyl- cétone, l'acétate d'éthyle cu l'acétate de butyle, à un p H alcalin allant de 8 à 9,5 On peut poursuivre la purification par chromatographie sur colonne. L'enlèvement du groupe protecteur de groupe hydroxyle en positions 2 ' et 4 ', ou en position 2 ',du produit l 4 l, en particulier le groupe acétyle, s'effectue en chauffant dans un alcool inférieur contenant éventuellement de l'eau Comme exemples d'alcool inférieur on peut citer le méthanol ou l'éthanol La réaction peut être mise en évidence par CCM sur gel de silice et se termine par vérification de la disparition du produit l 4 l. Le groupe protecteur dans le produit l 4 l peut être retiré par un procédé connu s'il en existe L'enlèvement du produit du mélange réactionnel l 1 l peut s'effectuer en enle- vant par distillation l'alcanol inférieur, et en extrayant avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le chlo- roforme, le dichloroéthane, la méthylisobutylcétone, l'acétate d'étyle ou l'acétate de butyle, à un p H alcalin allant de 8 à 9,5 On peut poursuivre la purification par chromatographie en utilisant du gel de silice, de l'alumine active ou un agent d'adsorption. Le tableau suivant donne la concentration minimale inhibitrice (CMI) (pglml) du produit llt de l'invention Les numéros du tableau ont la signification suivante Ri ( X)n -A -CO- & CH 2 CO- O S-CH 2 CO- CH=CHCO- CHCO- C 21-S O 2 co_ -R 2 OH OH OH OH D (-) - CHCO OH NH 2 CH 2 CO OH NCH 2 CO- 7 H 2 N l', j O H N C-co- 8 il OH C CH 2 OONHJs N OC Hs CH 3 9 c je U-U-UU OH U 113 1 O CH-CO O H 1 O CHCO- _ ("'_CHCO- \==:/ 1 CH 2 CO- S-CH 2 CO- (__ -CH=CHCO- OH OH H H H 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 2 H 5 7 H t IIj CH 2 CO- EM: érythr 6 mycine, TS-: tyrosine. * bactéries du groupe A résistant aux macrolides (isolats cliniques de souches résistant à l'érythromyoine, à l'oléandomyclne, et aux antibiotiques macrolides à 16 chatnons>. i n 1 2 3 4 S 6 ' 7 8 3 m T S % O %O m CD cm Ln Staph aurons ATCC 6 5 3 8 p Szaph aurons M 5353 Staph aurons Nf 5353 À O * Staph aurons 0127 * Staph apidermidis ap ai 1 Strept pyogenes N Y 5 faacalis 1501 &Galata 1020 Saroina lut*& ATCO 9 3 4 1 Corynobact diphthe rias, P W 8 0,05 0,0 5 0,0 5 > 100 > 100 Oo 5 0,0 5 > 1 on op 5 5 0,05 m ic 0,1 0,2 m m 0,4 oeo-5 - Op 5 5 0,0 5 0,2 > 100 > 100 0,1 000 5 > 1 O O 0#1 - 020 5 j 0,0 5 - Op 5 > 100 > 100 :5 Op 5 03 P 5 > 100 i 0,0 5 0,05 :5 0,05 0,4 0,4 > 50 > 50 0,2 - Op 5 Oili O'D 5 0,05 OP 5 1 011 0; 2 1 ,5 0,2 Op 5 1 5 O 0.4, Op 5 0 JO 5 100 > 100 0,1 oto 5 O Oi 2 cw 5 Op 5 0,8 > 100 > 100 1 Ox 4 0.'l lp 0,4 O)o 5 030 5 0,0 5 1 O O - U'u 5 N > 100 Op 5 > 1 O O 0,0 5 ojo 5 -5 0,0 5 :5 030 5. (O 5 0,0 5 0,05 e Op 5 c 0,0 5 A T C C 6 6 3 3 m - E c c 1 i N 1 T 1 JJ C 2 25 25 > 100 50 100 5 O > 50 > lot) 50 > 100 Saim typhoea H 9 O 1 50 50 > lo( 100 100 50 > 50 >,Ion 50 > 100 Kleb pneu monimb 1,6 1,6 Bel l 311 6)3 6 J 3 1; 5 Q 100 ATC O 10031 Shigalla aonnei E 33 25 25 > 100 25 50 50 > 50 > 10 (i 50 > 100 Protoue vui garis O X 3 'l 3 'l 25 6 P 1 2 ' 5 25 2 5 25 25 > 100 Peaud aoruginosa 1 2 e 51; 5 > 100 1 % 5 50 1 O O 50 50 100 > ido 1 À M 1 O 9 5 1 ïllon 9 10 il 12 E m T S L % 10 % O tri C> Ln Cj _r s Lalillylococcussureus & T C C 6j 3 8, il;g 00e 0, 0, / 0, 0, 0, ar Nt S 3 f 3 0, 0, 0,2 O a O 0, a- m S 3 S 3 -A O 2 f 2 r 2 e >/00 >/Oc >/00 0 / a 7 f O 2 J, SO > / O O>/ 00 >/ 00 op ide rini d i aap-s, 11 0, O S:g O O ', 4 L O J 0,:g oe O Yoj litecoccus l'y Oc aile àNY,r;g 0, O r :gojof :goor :g 0, O f:& 0,0 r op 0 22 la 2 r O O > / O O > / O O alcali / S O 0, 0, op e 0, 0, 2 1,6 agalac Liae / O2 O:goof ;goor O# / :&oor e 0, O 0, q Sarcina 1 là t a a A T C C 51 3 4 ' / :& 030 S:& 0,0 J:g ce O x;g 0,0 J Oeo j 0, O _ç Coryttabso'terium diplitlaoriao' P W,f;g 0,0 f ;goor :&oor;a Olo _f e O 'os 0, O r Bacillus subtil la A T C C 6 4 3 3 0, pe O, 0, ci, O J 0, 2 Etelleriellia coll N 1 H J J C 2 il O > O O f O > O O O > / O O Sa Imans 1 la Lyphosa H 91 O > O O > O O O O > O O il O > /,O O IC 1 a bil le 1 1 àilit 4 uino il 1 asATCC O O 3 r 2 J Jr Sliigella sonsiol E 3 3 O > O O J O O O O > O O Proteus vulgaris O x 2 e J 2 x 2 f > O O Pa oud oision a a a ru gl no a a I A Id/ op$ r O > / O O > / O O / O O > / O O Echantillon 13 14 15 16 17 E M T S Organismes expérîme % O en Cu Ln Cu VI% S taphyloc oc cu à au re us AT CC 6 S 3 J' P;go, O -f e 0, O S 0, / e 0, O -S; 9010 S 0,/ 0, r M S3 S3 0, / e O 'o S 0, 2 eo,O S e oi, O -f0, 0, r M S 3 f 3 A O >/ 00 O O a f so > O O > O O > O O 0 /2 7 > / O O > O O 2 S O O > O O > O O > O O epi derm id 1 a ap a e O to S e 0, oe e O eo S e O eo S e 030 S 0, pe 4 ú S treptococcus pyoqencs N Y S e O 'o S e 0, O t e 0#0 S eoo S e oeo f e O 'o S 0, 02 2 > / O O >/O O O O e O > / O O > O O > O O faecalls / S O / e O 'o Seo, O S 0, 2 e O# O Jfe OO S pe 2 4 agalactiae /0 20 e 0, os Éooe 0, oe e O 'o Se 09 O -f O; q Sarcina lutea ATCC 9 34 ú/ e 0#0 S e O 'o S e O 'o Se O,, O fe O 'o Se 010 fe op O -f Corynebacterium diphtheriae P W J'; 901 O S eo, O S e 010 S e O lo S e 01 O f e M S e 08 O -f Bacillus àubtllis ATCC 6 633 00 O S 0, O f 0, e O 'o $ e O eo S O ? 2 E 3 herichiscoli NIHJ-JC 2 >/ 00 2 S S O > O O Salmonella typhosa H 9 '01 2 S 2 S > O O t O 2 e f O > O O IC 1 eb a i el la pneu m ont &o A T C C / O O 3 413 44 O O 4 4 O, 9 4)3 O O Shigella sonnet E 33 > O O 2 S 5 O > O O 2 > O O P rotousvu Igar 1 &O X 4,3 4,3 2, t 4,3 3# 1 P a e ud o m ona & a o ru gi N o a a I A M / O '? -f O O S O > / O O ú O e O Les exemples suivants précisent l'invention. Les Rf dans les exemples sont mesurés par CCM en utilisant les supports et agents de développement suivants, sauf indications contraires. Support: Merck, DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 254, Art 5715. Agent de développement: a: benzène acétone ( 3: 1) b: chloroforme méthanol ( 5: 1) c: chloroforme méthanol -ammoniaque concentrée ( 150: 10: 1) d: chloroforme méthanol -ammonique concentrée ( 100: 10: 1). Exemple 1 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyldesmycosine On ajoute de l'anhydre acétique ( 16,73 ml, excès fois molaire) à de la 23démycinosyldesmycosine ( 21,21 g, 35,5 m M) dissoute dans le dichlorométhane ( 105 ml) et on agite à la température ambiante pendant 1 h 1 On verse le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque diluée ( 400 ml) et on extrait deux fois avec du chloroforme ( 300 ml) On déshydrate la couche de chloroforme avec du sulfate de magnésium anhydre, et on concentre sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-0-acétyl-23- démycinosyldesmycosine ( 24,01 g, rendement: 99,3 %). CCH: Rfa = 0,32 ( 23-démycinosyldesmycosine Rf = 0,13). a c Exemple 2 23-0-( 2-thiénylacéty 1)-23-démycinosyldesmycosine) On ajoute du N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 84,7 mg, excès 1,4 molaire) dissous dans le dichlorométhane ( 1 ml) à de la 2 ',4,-di-0-acétyl-23démycinosyldesmycosine ( 200 mg, 0,2934 m M) et de l'acide 2thiénylacétique ( 62,5 mg, excès 1,5 molaire) dissous dans le dichlorométhane ( 1 ml) en refroidissant à O C, et on agite à la température ambiante pendant 15 h On retire les fractions insolubles par filtration, et on ajoute le filtrat à de l'ammoniaque diluée ( 5 ml) et on extrait 3 fois avec du chloroforme ( 20 ml). On déshydrate la couche de chloroforme avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM de recueil sur gel de silice (agent de dévelop- pement: benzène-acétone 3:1) On recueille les fractions pre- sentant un Rf = 0,55 et on extrait avec du chloroforme- a méthanol ( 2:1) On sèche l'éluat sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-O-( 2-thiénylacétyl)-23-démycinosyldes- mycosine ( 100 mg, rendement: 42,3 %). CCM: Rf = 0,55. a On dissout le produit ci-dessus ( 89 mg) dans le méthanol ( 5 ml) et on agite à 55 C pendant 5 h On enlève le méthanol par distillation sous vide, et on lave avec de l'ammoniaque diluée le résidu dissous dans le chloroforme ( 20 ml) On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme ( 20 ml) On déshydrate la couche de chloroforme combinée avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir la 23-O-( 2-thiénylacétyl)-23-démycinosyl- desmycosine ( 65 mg, rendement: 82 %). ccmRfb 0)33 Rfc 0,38 Ji M N( O ( M H z, O D C t 3 ppm 1, 76 ( E 3, 3 H,0 1,-C O H)> 25 O ( B., 6 H -'N ( C H)z),38 4 (,2 H thiény 1 CH -) 4, i 5 4, 2 O m 2 Hl 2 3 CH Il) 4, 2 6 C d,P i Jl 1 -H)> 4,9 5 ( d t* 1 H 1 5 H) 5, 7 4 (d 9 1 il, J 3 H J 8, 6 H z)> 6, 2 8 d 1 H i O-H;J i 51, 7 H z)> 6, 9 5 ( mi, 2 H # noyau thiophène 3 4 -H) 7, 2 4 ( mi, i H noyau thiophène 5-H),7 2 6 ( d, i H i i -H) 9, 7 i 1 l C HO) Exemple 3 23-0-phénylacétyl-23-démycinosyldesmycosine On dissout dans le dichlorométhane 4 m M), de l'acide phénylacétique ( 39,9 mg, équimolaire) et de la > 4- diméthylaminopyridine ( 3,6 mg, excès 0,1 molaire) On y ajoute à OOC une solution dans le dichlcrométhane ( 1 ml) de DCC ( 60,> 4 mg, équimolaire), et on agite à la température ambiante pendant 23 h on retire par filtration les fractions i nsolu- bles, et on ajoute le-filtrat à de l'ammoniaque diluée ( 5 ml), puis on extrait 3 fois aveo du chloroforme ( 20 ml) On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de magnésium anhydre, et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM de recueil sur gel de silice (agent de développement: benzène- chloroforme 3:1) On détache les fractions présentant un Rf = 0,55 et on les extrait avec du chloroforme-méthanol ( 2:1). a On sèche l'extrait sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-O- acétyl-23-O-phénylacétyl-23-démycinosyldesmycosine ( 186 mg, rendement: 79,2 %). CCM: Rf = 0,55. a On dissout le produit ci-dessus ( 166 mg) dans le méthanol ( 5 ml) et on agite à 55 C pendant 5 h On retire le méthanol sous vide, et on lave avec de l'ammoniaque diluée le résidu dissous dans le chloroforme ( 20 ml) On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme ( 20 ml) On déshydrate la couche de chloroforme réunie avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche pour obtenir la 23-O-phényl-acétyl-23- démycinosyldesmycosine ( 122 mg, rendement: 82 %). C CM; Rfb = 0, 33 Rfc = 0,3 6 R m N ( 10 O MH Iz C D C 3 p ppm; 1 7 2 33 H, 12 O H 3) 2, 5 O O 6 H N ( O H 3 h,) 1 3, 6 2 a, 2 H phényl CH -_ 4, 1 5 ( m, 2 H, 2 3 -0 Hz ) 4, 2 6 ( d 1 H 1 ' H) 4, 9 O d. t 1 H 15-H) 5, 70 cl 1 H Il13 -HJ 9, 6 H z) > 6, 2 6 cl d*, H 1 i - H,J = i 5, 7 H z)> 7, 2 4 (d, 1 H i i H) 7,28 ( a, 5 H,p proonpphénylique) 9, 7 i '* H C HO) SM m I); 7 i 6 C M H+) 698 (M H -H z O)>, 5 9 8 > 1 9 2 yi 7 4 > i 3 7 Exemple 14 23-0-phénylthioacétyl-23-démycinosyldesmycosinle Dans l'exemple 3 on remplace l'acide phénylacétique ( 39,9 mg) par l'acide phénylthioacétique ( 149,3 mg) Pour obtenir la 214-i O aéy-30 pénlhoct 12-éyio syldesmycosine ( 814 mg, rendement: 36,7 %) on soumet le produit ci-dessus ( 76 mg) à une dé- diacétylation selon l'exemple 2, pour obtenir la 23-0-phényl- thioacétyl-23-démycinosyldesmfyos Bine ( 39 mg, rendement: 55 %). C C M R Rfb = 0,3 2 Rf c O,3 5 R MN 100 MH Ji Z,C DC I 13)ôPPM; 76 ( 8 3 3 H, C 12 -C H 3) > 2 > 50 ( 6 H,-N( O H 3 P_, 3, 65 ( a,2 H 1 C O -C Il?, S)> 4, 0 4, 4 m n t 3 H 23CH 2-, 1 ' H), 49 O ( t d, 1 H -H) 5, 6 5 (d, 1 H, 13-H J= Hz) 6, 2 6 (d, 1 H 10-HJ e 7 Hz), 7, 23 ( d, 1 H, 1), 7 2-6 (d, 5 Hr proon Phhénylique 9 > 971 ( a, 1 H C CH O Exemple 5 23-0- di-0-acétyl-23-0-O-2-trîtylamino-thiazole-4-yl)-acétyl-23- démycinosyldesmycosine diacétyle ledit composé selon l'exemple 4 pour obtenir la 23-0- 4-yl)-acétyl-23-démycinosyl- desmycosine On ajoute le composé ci-dessus ( 163 mg) à de l'acide acétique à 75 % ( 3 ml) et on agite à 500 C pendant 50 Minutes. On extrait avec du chloroforme ajusté à p H 8-9 par de l'ammcniac à 7 %. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de magnésium anhydreet on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM de recueil sur gel de silice (agent de développement: chloroformeméthanol 5:1) On détache la bande présentant un Rfb = 0,18, Rfc = 0,14 et on extrait avec bc du chloroforme-méthanol ( 2:1). On sèche l'extrait sous vide pcur obtenir la 23-0- ( 2-amino-thiazole-4-yl)acétyl-23-démycinosyldesmycosine ( 19 mg, *,5 %). C C M; Rf b = 0, 1 8 R f c = 0, 1 4 R M N ( 1 O O M Hz,C D O 3) a ppm; 77 3 (, 3 H, C 12 C Hs 3), 2, 5 7 (, 6 H, -N ( C H 3)2), 3, 5 8 ( a, 2 H thiazole C H) > 4 1 4 4 (m, 3 H, 2 3-C Hz, 1 '-H) 4,9 9 ( d t, 1 H 1 -H) 5, 4 5, 6 ( 1 s, 2 H, N H 2) 5, 7 6 (d, H, 1 H1 3 H) 6, 2 6 ( d, 1 H 1 O H), 6, 3 2 ( s, 1 H, noyau thiazole -H), 3 O ( d, 1 H, 1 1 -H, J = 1 , 7) 9, 7 2 ( s, 1 H C H O) On purifie la 23-0-( 2-tritylamino)-thiazole-4-yl)- acétyl-23-démycinosyldesmycosine ci-dessus ( 50 mg) par CCM de recueil sur gel de silice (agent de dévelcppement: chloroforme- méthanol 5:1) On recueille la bande présentant un Rf 0,39 b et un Rf = 0, 38 et on extrait avec du chloroforme-méthanol ( 2:1) On sèche l'extrait sous vide pour obtenir un produit mousseux jaune pâle R M N ( O O M Il z, C D C t 3 ppm; 1 7 8 ( r, 3 H,C C H) 26 6 ( * 6 H, N( C H 3 2 z) 3 5 4 (s, 2 Il thiazole -QCH Ila)> 41 4, 4 (m 3 H 23 H 2, 1 4, 9 5 ( t d cl H 5 -H) 5, 7 7 ci d, H, i 3 -H),6, i 9 as 1 Hnoyauthîazole 5 -H) 6, 26 d IH 1 H H,2 9 ( cl i Hi -H y 7, 29 ( p 5, roton trippénylîque 7, 3O ( 1 S i H N H) 9, 6 8 1 H, OH O Exemple 6 23-0-cinnamoyl-23-démycinosyldesmycosine On dissout dans du dîchlorométhane ( 14 mil) de la 2 ',414-di-0-acétyl-23démycînosyldesmycosîne et de la 14-diméthylaminopyridine ( 3,6 mg, excès 0,1 molaire). On y ajoute à OOC une solution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC ( 60,14 mg, équimolaire) et on agite à la température ambiante pendant 15 h. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 2 pour obtenir la 2 ',414-dî-0-acétyl-23-cînnamoyl-23-démycinosyl- desmycosîne ( 187 mg, rendement: 78,5 %) (Rf 0,55) On dédîacéty J a ledit produit tenir la 23-0-cinnamoyl-23-démycinosyldesmycosine rendement: 86 %). C C M R:r b = 0, 3 9, R f c = 0, 3 8 R M N 1 O O M Hz O D O t 3) & ppm 8 3 '3 H O 1,2 O 1-1 3 j, 2, 5 1 6 Il N ( O H 3)z 4, 2 4, 4 ( m 3 H 2 3 O Hz, 1 " H e, 5 O 2 ( d t 1 Il, 1 5 H 7, 5, 86 ( il $ 1 H, 1 3 jq 6. 3 O ci 1 H, 10 H) e 6, 4 3 1 2 H 7 e 1 2 ( y 1 H, O = O H 4 2 5 H - proton phénylique) > 7, 7 O d 9 phényl O H 997 S 1 H, O H O) ( O I); 7 2 8 ( M 7 1 O M H+ ) e 5 9 8 e 5 3 7 je 5 1 9 2 > 1 7 4;, 1 4 9 Exemple 7 23-0-lD(-)-a-amino-phénylacétyll-23-démycinosyldesmycosine On ajoute à O C une solution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC ( 60,4 mg, équimolaire) à de la 2 ',4 '-di-O- acétyl-23-démycinosyldesmycosine ( 200 mg, 0,2934 m M), de la N-tbutoxycarbonyl-D-(-)-phénylglycine ( 74 mg, équimolaire) et de la 4diméthylamino-pyridine ( 3,6 mg, excès 0,1 molaire) dissoute dans le dichiorométhane ( 2 ml), et on agite pendant minutes On traite le mélange réactionnel comme dans l'exem- ple 3 pour obtenir la 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-O-lD(-)-a-t-butoxy- carbonylamino-phénylacétyll-23-démycinosyl-desmycosine ( 281 mg, rendement: 95,2 %). On dédiacétyle le produit ci-dessus ( 276 mg) selon l'exemple 3 pour obtenir la 23-O-lD( 1)-a-t-butoxycarbonyl- amino-phénylacétyll-23-démycinosyl-desmyccsine ( 210 mg, rendement: 84 %). On a Joute de l'acide trifluoroacétique ( 1 ml) au produit ci-dessus ( 210 mg) et on agite à la température ambian- te pendant 30 Minutes On a Juste le mélange réactionnel à p H 8-9 avec de l'ammoniaque à 7 %, et on extrait avec du chloro- forme ( 100 ml) On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, puis on concen- tre sous vide. On purifie le résidu par CCM de recueil sur gel de silice (agent de développement: chloroforme-méthanol 5:1). On recueille la bande présentant un Rfb = 0,13 et un Rf = 0,34 et on extrait avec du chloroforme-méthanol c ( 2:1). On sèche l'extrait sous vide pour obtenir la 23-O-lD(-)-a-aminophénylacétyll-23-démycinosyldesmycosine ( 144 mg, rendement: 78 %). C CM; Rf b O, 13 R f c= 0,34 R m N ( 100 M Hz, C DC I,3) pp PP; 1, a, 3 H C 1 O 113), 2, 5 2 ( e 6 H N ( C H 3) p) j, 4, 5 5, 2 ( m 3 H, 15 H N H 2 p) >, 4, 7 7 ( a à i H, O H N H,2)> 6, 0 5 ( d,9 6, 3 i ( d i H * i 3 H, J = i 0 Hz) > 1 H, i O -H, J =i 5, 4 Hz)>, % 3 O ( mi 5 H proton phénylique ( a, i Ji,C O H O)> 7, 82 Exemple 8 23-0- On y ajoute à 000 une solution dans le dîchloro- m-éthane ( 1 ml) de DCC dant 415 minutes. Or traite le mélange réactionnel comme dans l'exem- ple 3 pour obtenir la 2 t, 14 '-dî-0-acétyl-23-0-(t I-phénylbutyryl)- 23-démycînosyldesmycosine On dé-diacétyle ledit produit par le m 9 me procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir la 23-0-(a-phénylbutyryl)- 23-démycinlosyldesmycosifle ( 133 mg, rendement: 78 %). C CM n R b Os 29, Rfc O, 41 R m N ( O O M Hz D " C 3)ôppmn; 1 6 5 > 1, 7 1 (chaq e a3 H 1-3) >2, 5 ( 6 H,-N CC 13)z) 4, 1 2 (d* 2 H,2 3 z 4, 2 7 6 9 (chaqd 1 H, 13 H 6)>> 23, 6 > 2 (chaqd 1 H * i O H,J i 5, 7 Hlz) >, 7, 1 5, 7, 2 2 (chaqd, i H 1 i H) S 7, 2 8 (a,5 H proton phénylique) 9, 70 ( a. S m ( 7) 744 (MH),' 726 ( Md Hz O), 553 > 535, 192 1 74 Exempl e 9 230 l-2 elraétmd-haoe 4 y)-2-méthoxyimîflo- acétyll 2 dém Y Cins y 1 de sny c-os îne - On dissout dans le dichlorométhafle ( 10 ml) de la 2 îA,41 di-0-a Cétyl 23-démycînosyldesmycosine cide 2-( 2-chloroacétamîdo-thiazole-4 Y)2-méthoxyimino- acétique ( 203,8 mg) et de la 4 I-diméthylaminopyridine ( 9 mg). On y ajoute goutte à goutte une solution dans le dichlorométhane ( 3 ml) de DCC ( 151 mg) On retire les tractions insolubles par filtration, et on a Joute le filtrat à de l'ammo- niaque diluée ( 20 ml), puis on extrait 3 fois avec du chloro- forme On fait passer la couche de chloroforme à travers du papier-filtre Whatman 1 PS et on sèche sous vide pour obtenir une substance mousseuse blanche ( 800 mg) On dissout la subs- tance dans une faible quantité de chloroforme et on l'introduit dans une colonne ( 2 x 20 cm) de gel de silice ( 20 g), puis on élue avec du chloroforme On recueille les fractions présentant un Rf = 0,46 dans la CCM et on sèche sous vide pour obtenir a la 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-O-l 2-(chloroacétamido-thiazole-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétyll-23-démycinosyldesmycosine mousseuse blanche ( 322 mg) On agite le produit dissous dans le méthanol ( 5 ml) à 55 C pendant 2 h} On retire le méthanol sous vide pour obtenir une substance mousseuse blanche ( 286 mg) que l'on purifie par CCM sur gel de silice (agent de développement: chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée 10:1:0,1) On détache la bande présentant un Rfd = 0,27 et on l'extrait avec du chloroforme-méthanol ( 3:1) On sèche l'extrait sous vide pour obtenir la 23-0-l 2-( 2-chloroacétamido-thiazole-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétyll-23-démycinosyldesmycosine ( 167 mg) On purifie plus avant ladite substance ( 51 mg) par CCM sur gel de silice - (agent de développement: chlorpforme-méthanol 4:1) On recueille la bande présentant un Rfd = 0,31, on extrait avec du chloro- forme-méthanol ( 3:1), et on sèche sous vide pour obtenir une substance mousseuse jaunâtre pâle purifiée ( 19 mg). R M N ( 1 O O M Hz, O D O) 3 ppm; 8 2 a, 3 H 012 -C H 3) 2, 6 1 ( s 6 H, N ( CH 3)2) , 4 O 2 ( 3 H,0 C H 3), 4, 3 2 ( s 2 H,-C Hz C) 4, 6 - , O ( m 3 IH, 1 ' H 2 3 C H-2) 5 2 5 t d 1 H 1 5 -H) , 5, 9 7 ( d 1 H I 3 H) 6, 2 9 ( d 1 H, 1 O -H), 7, 3 0 ( d 1 H 7, 3 7 > noyau thiazole 5 -H) 9, 6 8 ( s l H, CH O) Exemple 10 23-0-l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyll-23- démycinosyldesmycosine On dissout dans l'éthanol ( 5 ml) de la 23-0-l 2- ( 2-chloroacétamido-thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyll-23- démycinosyldesmyccsine 116 mg, 0,1354 m M), de la thiourée ( 21 mg, excès 2 fois molaire) et de l'acétate de sodium tri- hydraté ( 36,4 mg, Excès 2 fois molaire) et on agite à la tempé- rature ambiante pendant 26 h On ajuste le mélange réactionnel à p H 8-9 en ajoutant de l'ammoniaque diluée, et on extrait 3 fois avec du chloroforme On fait passer la couche de chloro- forme à travers du papier-filtre Whatman 1 PS (marque déposée), et on sèche sous vide pour obtenir une poudre blanche ( 85 mg) que l'on purifie par CCM sur gel de silice (agent de dévelop- pement: chloroforme-méthanol 3:1) On détache la bande présen- tant un Rfd = 0,47 et on l'extrait avec du chloroforme-méthanol ( 3:1) On fait passer l'extrait à travers du papier-filtre Whatman 1 PS et on sèche sous vide pour obtenir la 23-0-l 2- aminothiazole-4 i-yl)-2-méthoxylmincacétyl l-23-démycincsyldes- Mycosine I 45 mg). cc m; R f l 0,47 R M N ( 1 O O M H z, C D C Il) & P PM; 1 >, (a 3 H), 2, 54 ( a 6 H) 4, 00 ( o.,9 H) >, 4, 2 5 ( d I H J ' H), 4 4 i H) > 5, 4 7 (larg a 2 H, 'N H 2),% 5, 9 7 ( c d, i H e.,9 1 H) > 11) )) 6, 2 9 ( d* i H) S 6, 8 O ( 7, 3 4 ( d, i H), 9 > 7 0 ( a,, s M CI;M H non obs, 192 174, Exemple i 11 23-0- 4 '-dé-0-acétyl-23démycînosyldesmycosine ( 200 mg, 0,20314 MM), de l'acide 2-phényl-2-méthoxyimino-acétique laire> et de la 14-diméthylaminopyridîne (excès 0,1 molaire). On y ajoute une solution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC te penda nt 26 h On retire les fractions insolubles par filtration, et on ajoute le filtrat à de l'ammoniaque diluée ( 5 ml), puis on extrait 3 fois avec du chloroforme ( 20 ml). On fait passer la couche dç chloroforme à travers du papier- filtre Whatman 1 PS et on concentre sous vide On introduit le résidu dans une colonne ( 4 x 3 cm), et on élue avec du chloroforme ( 200 ml) et du chloroforme-méthanol ( 200:1) dans cet ordre On recueille les fractions présentant un Rf = 0,40 a et on sèche sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-O-acétyl-23- ( 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyl)-23-démycinosyldesmycosine ( 240 mg) On agite à 550 C pendant 2 h la substance dissoute dans le méthanol ( 5 ml), et on enlève le méthanol par distil- lation On introduit le résidu dans une colonne ( 3,5 x 3 cm) de gel de silice ( 20 g), et on élue avec du chloroforme-méthanol ( 100:1) ( 200 ml) , du chloroforme-méthanol ( 75:1) ( 150 ml), du chloroforme-méthanol ( 50:1) ( 100 ml), du chloroforme- méthanol ( 20:1) ( 260 ml), dans cet ordre On recueille les fractions présentant un Rfd = 0,48 et on concentre sous vide pour obtenir la 23-0-( 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyl)-23- démycinosyldesmycosine ( 81 mg, rendement: 36,4 %). R M N ( 1 O O M Hz, C C 3) a ppm; L. 8 O ( s, 3 H, C 2 C H 3) 2, 5 1 ( S 6 H, -N ( C Hs)2) 4, O 2 ( 8, 3 H O C H 3) 4, 2 5 ( d 1 H, 1 H), 4, 4 6 ( m 2 H, 2 3 C H 2) 5, O O ( t d 1 H, 1 5 H), 5, 8 3 ( d, IH 1 3 -H ) 6, 29 (, 1 -1 H), 2 9 (d. 1 H 1 1 -H) 3, 7, 6 ( m 5 H proton phénylique) >9, 6 9 ( e 1 H C O o) S M ( I); 7 5 9 ( M H), 7 4 1 (M H+ H 2 O), 192, 1 8 O, 1 7 4 Exemple 12 23-O-la-( 4-chlorophénoxy)-isobutyryll-23-démycinosyldesmycosine On dissout dans le dichlorométhane ( 2 ml) de la 2 ',4 '-di-O-acétyl-23démycinosyldesmycosine ( 200 mg, 0,2934 m M), de l'acide "-( 4chlorophénoxy)-isobutyrique ( 63,0 mg) et de la 4-diméthylaminopyridine ( 3,6 mg) On y ajoute une salution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC ( 60,4 mg) et on agite à la température ambiante pendant 1 h On filtre les fractions in- solubles, et on ajoute le filtrat à de l'ammoniaque diluée ( 5 ml) et on extrait 3 fois avec du chloroforme ( 20 ml) On déshydrate la couche de chloroforme avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM sur gel de silice ( 2 plaques de 20 x 20 cm, Merck, Art 5717) (agent de développement: benzène-acétone 3:1) On détache les bandes présentant un Rf = 0,52 et on extrait avec du a chloroforme-méthanol ( 3:1) On sèche l'extrait sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-O 0-la-4-chlorophénoxy)-isobuty- ryl 3-23-démycinosyldesmycosine ( 199 mg). CCM: Rfa 0,52. a On agite à 55 C pendant 4 h i le produit ci-dessus dissous dans le méthanol ( 5 ml) On enlève le méthanol par distillation sous vide et on dissout le résidu dans le chloro- forme ( 20 ml) On déshydrate la couche de chloroforme combinée avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir la 23-0-lc-( 4-chlorophénoxy)-isobutyll-23-démycinosyl- desmycosine ( 164 mg, rendement: 70,3 %). C C M; f c= 0,23 R MN ( /0 OMH z, C D C 1) p p m 4 / H S), /, s. 1; /,$ 8 ( 8,, 6 H, C \ C H) 3 H, C 12 CH) >, 2, O ( s, 6 H, -N ( C H) 2 ),2 ( d, 2 H, 2 3- C H 2) ", ? ( d, / H, I'-H), ) 8 s ( d t, /H, / H), 6 8 ' ( d), 6, 2 7 ( d),, 7 4 ( d t, 2 H O C 1) 7/ 8 ( d t -C 1), 72 3 ( d / H, 3 ( H H) ) 9, 7 O ( s, / H, C H O) Exemple 13 23-O 0-diphénylacétyl-23-démycinosyldesmycosine On dissout dans le dichlorométhane ( 1 ml) de la 2 ',4 '-di-0-acétyl-23démycinosyldesmycosine ( 200 mg, 0,-2934 m M), de l'acide diphénylacétique ( 62,2 mg) et de la 4-diméthylamino- pyridine ( 3,6 mg, excès 0,1 molaire) On ajoute à O C une solution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC ( 60,4 mg, équimolaire) et on agite à la température ambiante pendant i h On retire les fractions insolubles par filtration et on ajoute le filtrat à de l'ammoniaque diluée ( 5 ml) et on ex- trait 3 fois avec du chloroforme On sèche la couche de chlo- roforme avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide On purifie le résidu (environ 200 mg) par CCM sur gel de silice (agent de développement: benzène-acétone 3:1). On détache la bande présentant un Rf de 0,65 et un Rf de a c 0,92 et on extrait avec du chloroforme-méthanol( 3:1) On sèche l'éluat sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-0- diphérnylacétyl-23-démycincsyldesmyccsine ( 170 mg). CCM: Rfa 0,65; Rf = 0,92. a c' On agite à 55 C pendant 3 h le produit ci-dessus dissous dans le méthanol ( 5 ml) On enlève le méthanol par distillation sous vide, et on lave avec de l'ammoniaque diluée le résidu dissous dans le chloroforme ( 20 ml) On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme ( 20 ml) On déshydrate la couche de chloroforme combinée avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir la 23-0-diphényl- acétyl-23-démycinosyldesmycosine ( 149 mg, rendement: 64,1 %). CCM: Rft = 0,31. c R MN (/ O MH z, CD C 1) 8 p pm /, 6 8 ( s, 3 H C 12-CH) 2, / ( s. 6 H,-N (C H 32) /8 '4, 3 S(m 3 H, 23-C H 2 -H), F 3S t H. J H, -H) e, 02 ( 8, / H, C H P h 2), 6 4 ( d, H, / 3 -H), 2 4 ( d, / H, / 0-H),-7/ 9 ( d, /H H) 7,2 7 ( M, / O H, C P h 2) 7 / ( s, / H, C H O) S M; 7 2 ( M H+) 7 7 y ( MH / g' ), 2 / 3, / 72 / 7 4 Exemple 1 > 4 23-0- Dans l'exemple 13, on remplace l'acide diphényl- acétique ( 62,2 mg) par l'acide 2-phénylthîo-2-phénylacétique 4-di-0-acétyl-23-0-( 2-phénylthio- 2-phénylacétyl)-23-démycînosyldesmycosîne On d'é-diadétyle ledit-'produit selon le procédé de l'exmeple 13 pour obtenir la 23-0-( 2-phénylthîo-2-phénylacétyl)- 23-démycinosyldesmycosîne 42 mg, rendement: 58,7 %). C CM; R f c 0,3 I R M'N(/0 OM Hz, C DC 1 a) 4 /,7 33 H, CI 2 C H),1 ( is.,H -N ( H S 2) 4 ( m*, H 1 3-C H -,42 * H 4 'H 4 t" 84Cd */Ilf Hlb, 7 C s H, -CH-p I) g; (larges /H,3 -H) 24 t (d* 1 H, /0-H 7 >/ /8 (chaqd H,II-H),7, 2 d C H, proton phénylique),7 s j J S M; L M H) 06 (MH - Exemple 15 23-0-( 2-phénylsulfonyl-2-phénylacétyl)-23-démycinosyldesmyccsine On dissout dans le d 1 chlorométhane ( 2 ml) de la 2 ',414-di-0-acétyl-23démycînosyldesmycosine ( 200 m 9,0,29314 m M>, de l'acide 2phénylsulfonyl-2-phénylacétique même procédé que dans l'ekcemple 13 pour obtenir la 29,4 I'-di-0- acétyl-23-( 2-phénylsulfonyl-2-jhénylacétyl)-23-démycinosyl- desmycosine On dé-diacétyle le produit ci-dessus selon le procédé de l'exemple 13 pour obtenir la 23-0-( 2-phénylsulf'onyl-2- phénylacétyl)-23-:démycinosyldesmycosine ( 159 mg, rendement: 63,3 %). Cc C R f c 03, 2 R N' /00 M Hz, C DC 1) ap pm 472, 473 (chaq s, H C 1 j-C H 5) " (, H *I H) e 5, o & e S; 07 (chaque s H, C H-P h); 3 (, /H 13-H) & * 1 H, /0-H)> 7, proton phénylîque) 7 7,'7,7 ( rit 5-H S 03-P h)970 Il*/HCRH 0) q m ' M H 2 3 3 1, / 7 2 3, 1 -/ L Exemple 16 2 '-0-acétyl-23-démyclnosyl-4 '-désocydesmyccsine On dissout dans le dichlorométhane ( 20 ml) de la 23-démycinosyl-4 '-désoxydesmycosine ( 3, 35 g) On ajoute de l'anhydride acétique ( 1,36 ml, excès 2,5 molaire) en refroidis- sant avec de la glace, et on agite à la température ambiante pendant 2 h} On verse le mélange réactionnel dans de l'ammo- niaque diluée, et on extrait avec du chloroforme après avoir vérifié le p H de la couche aqueuse à p H 8-9 On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on fait passer à travers du papier-filtre Whatman 1 PS, et on concentre sous vide pour ob- tenir la 2 '-O-acétyl-23-démycinosyl-4 '-désoxydesmycosine mousseuse blanche ( 3,56 g, rendement: 99,1 %). C C M; Rfd = 0, 41 R M N (/ OO M H z C D C 3) 6 ppm; 2 (s), o 8 ( s, 3 H, OCOCH 3), 2,2 (s) 3, 74 (d), ' 2 4 (d) > 47 5 (d.d, /H, 2 '-H) d '4 ? 9(d t), (d.),,3 2 (d), Z 34 (d), 3 (s.) Masse(C I); 6 2 4 (MH+) 6 O 6 (MH+ / &), S 8 2(MH+ 2), 2 / &, 2 00. Exemple 17 23-0-( 2-thiénylacétyl)-23-démycinosyl-4 '-désoxydesmycosine On dissout dans le dichlorométhane ( 2 ml) de la 2 '-0-acétyl-23-démycinosyl-4 'désoxydesmyccsine ( 200 mg), de l'acide 2-thiénylacétique ( 45,5 mg, équimolaire) et de la 4-diméthylamino-pyridine ( 3,9 mg, excès 0,1 molaire) On y ajoute à O C une solution dans le dichlorométhane ( 1 ml) de DCC ( 66,2 mg, équimolaire), et on agite à la température ambiante pendant 1 h On retire les fractions insolubles par filtration et on ajuste le filtrat à p H 8-9 en ajoutant de l'ammoniaque diluée, puis on extrait 3 fois avec du chloroforme ( 20 ml) On fait passer la couche de chloroforme à travers du papier-filtre Whatman 1 PS et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM sur gel de silice ( 20 x 20 cm, 2 plaques, Merck, Art 5717) (agent de développement: chloroforme-méthanol- ammoniaque concentrée 100:10:1) On détache la bande présentant un Rf = 0, 68 et on l'extrait avec du chloroforme-méthanol ( 3:1) On concentre l'extrait sous vide pour obtenir la 2 '-0- acétyl-23-0-( 2-thiénylacétyl)-23-démycinosyl-4 '-désoxydesmy- cosine ( 124 mg) On dissout ledit produit dans le méthanol ( 5 ml), on chauffe à 55 C pendant 5 h et on concentre sous vide. On a Juste le résidu à p H 8-9 en ajoutant de l'ammoniaque et on extrait avec du chloroforme On fait passer la couche de chloroforme à travers du papier-filtre Whatman 1 PS et on con- centre sous vide pour obtenir la 23-0-( 2-thiénylacétyl)-23- démycinosyl-4 '-désoxydesmycosine sous la forme d'une substance mousseuse blanche ( 82,0 mg; rendement: 36,2 %). R MN (F x O oo CD Ce 3 p pm;, S ( 8, -3 li, C 12CI-15), C S, & H N ( CH 312), 3,&" ( H 1--CO CH 2) 4 L20 ( d, 3 H /'H et 23 CH 2 ) 4 "( 11, 2 H noyau thio Phène 3 V H 1> 7, 2/ Exemple 18 23-0-phénylacétyl-23-démycînosyl-4 '-désoxydesmycosine Dans l'exemple 17, on remplace l'acide 2-thiényl- acétique ( 45,5 mg) par l'acide phénylacétique ( 43,6 mg) pour obtenir la 2 'l-0-acétyl-23-phénylacétyl-23-démycînosyl-4 t'- désoxydesmycosîne On désacétyle ledit produit selon l'exemple 17 pour obtenir la 23-0phénylacétyl-23-démycinosyl-4 I'-désoxydesmycosine sous la forme d'une substance mousseuse blanche ( 75 mg, rende- ment: 33,4 %>. CCM: Rf= 0 53 HMM , 2,26 (S), 3,62 4 " 17 Cm, 3 H>, 4,90 (d t >,-5,72 (cd), 6 " 29 Masse (CI): 700 (MH >,682 (MH -18), 176, 158, 137. Exemple 19 23-0-phénylthioacétyl-23-démycînosyl-414-désoxydesmyccaine Dans l'exemple 17, on remplace l'acide 2-thiényl acétique ( 145,5 mg) par l'acide phénylthioacétique pour obteni r la 21-0-acétyl-23-phénylthioacétyl-23-démycinosyl- 4 '-désoxydesmycosine cétyle ledit composé selon l'exemple 17 pour obtenir la 23-O- phénylthioacétyl-23-démycinosyl-41-désoxydesmycosine sous la forme d'une substance mousseuse blanche ( 81 mg, rendement: C CM; Rfe O, S $ B M N (F X O O C DC es) ppm 4 -proton phénylique) $,7 2 C S. M a S se C); 73 2 ( M H) 7 / 4 -(M H+ / 9) 1, / 7 & j, / -6 9 ' e / S 9 4 1 Exemple 20 23-0-cinnamoyl-23-démycinosyl-4 '-désoxydesmyccsine Dans l'exemple 17, on remplace l'acide 2-thiényl- acétique ( 45,5 mg) par l'acide trans-cinnamique ( 47,4 mg) pour obtenir la 2 '-O-acétyl-23-O-cinnamoyl-23-démycinosyl-4 '- désoxydesmycosine ( 200 mg) On disscut ledit composé dans le méthanol ( 5 ml), on chauffe à 55 C pendant 3 h, et on concentre sous vide On ajuste le résidu à p H 8-9 en ajoutant de l'ammo- niaque diluée et on extrait avec du chloroforme On fait passer la couche de chloroforme à travers Whatman 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir la 23-O-cinnamoyl-23-démycinosyl-4 '- * désoxydesmycosine sous la forme d'une substance mousseuse blanche ( 139 mg, rendement: 60,8 %). C C M; Rfc = O,S R M N (FX -/ O O, C D C) appm; / F 2 (s) 2 S / S)5 3 2 (m, 3 H) 5 O O (d L), $, g 9 (d), A, 3 2 (d) 6,43 (d), 7,34 (d), 7,42 (m, 5 H, proton phénylique), 7 0 (d, / H, C H -Ph)s,7 2 (s) M a S S e(C I); / 2 (MH), (M H±/ i 8) / 7 6 / $, i / 49 Exemple 21 23-0-(n-phénylbutyryl)>-23-démycinosyl-4 _ '-désoxydesmycosine Dans l'exemple 17, on remplace l'acide 2-thiényl- acétique ( 45,5 mg) par l'acide cx-phénylbutyrique ( 52,6 mg) pour obtenir la 2 '-0-acétyl-23-démycinosyl-> 4 '-désoxydesmyco- sine selon l'exemple 20 pour obtenir la 23-0-(ci-phénylbutyryl)-23- démyclnosyl -4 '-désoxydesmycosînle sous la forme d'une substance mousseuse blanche ( 159 mg, rendement: 68,1 %). C C M; Rfc = 0, 4 ' ú.S, 70 (chaq s 2, 2 7 C), O ' 1, 7 2 (chaq cl), 2 6 4 -2 9 (chaq d 7, 2 O 7, 2 S (chaq d > 7, 2 8, *,5 H, proton phénylique), 7 3 Cs) M aasse C Ci); 7, 2 ( Milh{ 7,/O CM H-' /8), / 7 &, / S REVENDICATIONS 1 Composé de formule CH 3 CHO Ho N (CH 3)2 O = 2 A O Rt 2 0 = YH CH\ OH CH 3 O R 1-(X) n-A-C-O CH 3 O o R 1 est un groupe phényle, thiényle ou thiazolyle éventuelle- ment substitué, A est un groupe alcoylène inférieur, alcénylène inférieur ou alcoylène inférieur, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un amino, un alcoxyimino inférieur ou un groupe phényl-Z éventuellement substitué, Z est une liaison sim- ple, un groupe -S ou -SO 2, R 2 est un atome d'hydrogène et N = O ou 1, ou un de ses sels non toxiques. 2 Composé selon la revendication 1 o ledit composé est un composé choisi dans le groupe constitué par les composés suivants: 23-O-phénylacétyl-23démycinosyldesmycosine, 23-O-phénylthioacétyl-23-démycinosyldesmycosine, 23-0 (c-phénylbutyryl)-23-démycinosyldesmycosine, 4 4 23-0 lD(-) -ciamino-phénylacétyll -23-dé'mycinosyldesmycosine, 23-0-cinnamoyl-23démycinosyldesmycosin eb 23-042-phényl-2-méthoxyiminoacétyl) -2 3de"mycinosyldesmycosinee 23-0 ( 2-thienylacé'tyl) -23demycinosyldesmycosin e, 23-0 ( 2-aminothiazole-4-yl) ac'étyl-23clémycinosyldesmycosine, 23-0-12 ( 2-chloroac'étamide-thiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacÉtyl). -23-de"mycinosyldesmycosine, 23-0-12 ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-methoxyiminoaceetyll -23-demy- cinosyldesmycosin e, 23-0 la ( 4-chlorophénoxy) isobutylyll -23démycinosyldes mycosine, 23-0-diphénylàcé'tyl-23-d'émycinosyldesmycosîne, 0- 23 ' 'Y 2-phénylthio-2-ph'énylacétyl-23-démycinosyldesmycosinè, 23-0 ( 2-phe"nylsulfonyl-2-phe"nylacétyl) -23-de"mycinosyldesmyco- sine, 23-È-phénylaceetyl-23-dè'mycinosyl-d-d-é Soxydesmycosine, 23-0pheenylthioacétyl-23-démycinosyl-4 Ldésoxydesmycoslne, 23-0 (ctphénylbutylyl-23-démycinosyl-4 -dèsoxydesmycosïne, 23-0-cinnamoyl-23dëmycinosyl-4 tdé soxydesmycosine, 23 '-O-( 2-ph ényl-2-méthoxyiminoac'étyl-23-démycinosyl-4 '-dësoxy- desmycoaîne, 23-0-ID(-)-a-amino-phénylacétyll-23-démycinosyl-4 '-àésox Y- desmycosine, 23-0 ( 2-thie"nylacétyl) -23-démycinosyl-4 '-dé soxydesmycosîne, 23-à ( 2-aminothiazole-4-yl) acétyl-23-clémycinosyl-4 1-dè#sox Y- desmycosine, 23-0-12 ( 2-chloroacétamide-thiazole-4-yl) -2-methoxyiminoacet- yll-23-dé'mycinosyl-4 '-d'ésoxydesmycosine, et 23-0-l 2-( 2-aminothlazole- 4-yl)-2-meethoxyiminoacétyll-23-démycinosyl-41-de"soxydesmycosine. 3 Procédé de production d'un composé de formule o O OH RP-(X) n-A-C-O Il o O CH 3 o R 1 est un groupe phényle ou thiazolyle éventuellement substitué, A est un groupe alcoylène inférieur, alcénylène inférieur, ou alcoylène inférieur, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un amino, un alcoyle inférieur-imino ou un groupe phényl-Z éventuellement substitué, Z est une liaison simple, un groupe -S ou -502, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et X est un atome d'oxygène ou de soufre et N = O ou 1, ou un de ses sels non toxiques, dans lequel on acyle le groupe hydroxyle en position 23 d'un composé de formule (CH 3)2 o O -Rs CH 3 o R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -OR 4 dans lequel R 4 est un groupe protecteur de groupe hydroxyle, avec un acide carboxylique ou ses dérivés réactifs de formule R 1 -(X) -A-C-OH O o R 1, A, X et N ont la même signification que ci-dessus, et on retire le groupe protecteur degroupe hydroxyle en posi- tions 2 ' et 4 ', ou en position 2 ', et éventuellement on prépare un de ses sels non toxiques. 4 Procédé selon la revendication 3 o R 4 est un alcanoyle inférieur ou un groupe acétyle halogéné. Procédé selon la revendication 4 o ledit groupe alcanoyle est un groupe acétyle. 6 Procédé selon la revendication 3 o ledit dérivé réactif lest un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester active. 7 Procédé selon la revendication 5 o l'enlèvement du groupe acétyle s'effectue dans un alcanol inférieur, contenant éven- tuellement de l'eau, en chauffant. 8 Procédé selon la revendication 7 o l'alcanol inférieur est le méthanol ou l'éthanol.