FR 2518880 A1 19830701 FR 8217523 A 19821020 La présente invention concerne de nouvelles compositions thérapeutiques à activité cholérétique, contenant en tant que principe actif un composé de formule dans laquelle Plus précisement, la présente invention concerne des compositions thérapeutiques contenant, en tant que principe actif l'acide 3 &alpha;,7 , 7 ss-dihydroxy-12-chétocholanique de formule ou l'acide 3 &alpha; ,7 ss ,12 d-trihydroxycholanique de formule La préparation des acides (II) et (III) est déà connue et elle n'entre donc pas dans le cadre de la présente invention; par contre, on ne connaît jusqu'à maintenant aucune indicatio'n quant à la possibilité de leur utilisation en thérapeutique. On sait que l'acide ursodésoxycholique est utilisé actuel- lement dans une large mesure en thérapeutique comme cholérétique et qu'il est considéré comme faisant partie des meilleurs pro duits disponibles dans ce domaine. I1 est donc inutile de souligner l'avantage qu'il y a à avoir découvert que les produits (II) et (III), qui sont des produits intermédiaires dans la sont thèse de -cet acide et, par suite, sont plus simples et moins motteux à produire, ont une activitd nettement supérieure à celle de ltacide-ursodésoxycholique lui-même, au point de représenter un progrès appreciable dans le traitement de la pathologie biliaire. On sait que l'acide ursodésoxycholique agit en augmentant le flux biliaire-et la teneur de la bile en sels biliaires dans ces conditions, il est dissous plus de cholestérol,- ce qui en empêche la précipitation sous forme de calculs. Or, il a été découvert que le mécanisme d'action des compo és (I) est identique, dans l'essentiel, à celui de l'acide ursodésoxycholique et on a donc pu, pour évaluer l'activité de ces composés, utiliser la technique de d'Amour et ses collaborateurs (J. Pharmacol. Sxp. Ther. l, 400, 1961), qui consiste essentiellement à poser une canule dans le cholédoque des animaux traités et à recueillir la bile, avant et après le traitement par les produits pharmaceu tiques. On a utilisé 30 rats albinos mâles de race Wistar, pesant en moyenne 422 t 7 g, répartis en 5 lots de 6 animaux. En tant que produits pharmaceutiques de comparaison, on a utilisé, outre l'acide ursodésoxycholique (A)-+ l'acide chénodésoxycholique (B) qui est lui aussi un cholérétique connu dont la structure est rigouretsement analogue à celle des composés (I). Suivant la technique adoptée, à la suite du traitement chirurgical de pose de la canule, on laisse s'écouler la bile pendant 30 à 45 minutes environ afin de régulariser le flux, puis on recueille pendant-- 60 minutes la bilé de base. Au bout de cette période, on administre le produit examiné dans le segment duodénal sùb-pylorique et on recueille la bile dans des éprouvettes graduées appropriées, en fractionnant les échantillons de chaque animal à intervalles de 60 minutes exac- tenent et pendant une durée de 3 heures à partir du traitement. On détermine ainsi pour chaque animal a) la quantité de bile sécrétée pendant chaque heure et b) le résidu sec obtenu après séchage sous vide de chaque échantillon. Tous les composés essayés ont été solubilisés avec des- quantités stoechiométriques de NaOH 1PI, pour obtenir des solutions dont le pU était compris entre 9 et 10. Les résultats obtenus dans les expériences décrites, par administration de do ses équimoléculaires des produits II, III et des médicaments de comparaison A et 3, ont été reportés sur les graphiques ci-annexés. Plus précisément, on a porté, sur le graphique de la fig. 1, la variation en pourcentage du flux biliaire-avec le temps (essai (a)) et, sur le graphique de la fig. 2, la variation en pourcentage du résidu sec et de la bile avec le temps (essai (b)), par rapport à l'heure de base et par comparaison avec les témoins (se). Du graphique de la fig. 1, il ressort manifestement qutà égalité de doses5 les compcaés II et III sont respectivement trois fois et deux fois environ plus actifs, à l'égard du flux biliaire, que l'acide ursodésoxycholique qui est le plus efficace des deux produits pharmaceutiques de comparaison. Par contre, on peut voir, d'après le graphique de la fig. 2, que la teneur en résidu sec de la bile (témoignant de la teneur en sels biliaires) est, après traitement par un composé II, environ deux fois supérieure à celle qu'on observe après traitement par l'acide ursodésoxycholique, tandis qu'après traitement par le composé III, la teneur en résidu sec est égale à celle qu'on obtient avec l'acide ursodésoxycholique après 1a première heure et qu'elle est doublée àla 2èmeet àla 3ème heures. On a également déterminé expérimentalement la toxicité aiguë par voie orale chez le rat, pour les deux acides biliaires (II et III) en comparaison de l'acide ursodésoxycholique. On a utilisé 60 rats des deux sexes de race Wistar, pesant en moyenne 200 g, répartis par randomisation en 3 lots de 10 mRles et de 10 femelles et traités au moyen d'une sonde gastrique par voie orale avec les produits suivants Lot 1 : Acide ursodésoxycholique - suspension à 15 % dans une solution à 10 %'de gomme arabique : 20 ml/kg, ce qui correspond à 3 g/kg de produit; Lot'2 : Produit II - suspension à 15 ffi dans une solution à 10 ss de gomme arabique 20 20 ml/kg, ce qui correspond à 3 g/kg de substance; Lot 3 : Produit III - suspension à 15 % dans une solution à 10 % de gomme arabique : 20 ml/kg, ce qui correspond à 3 g/kg de substance. Parmi les anamaux, gardés en observation pendant deux semaines, on n'a relevé aucun cas de mortalité, ni d'autres symptomesde toxicité. Les deux acides biliaires II et III sont parfaitement tolérés par voie orale en une administration unique, meme à doses massives, et leur comportement est comparable à celui qu'on observe chez le rat après administration d'acide ursodésoxycholique. leur toxicité aiguë par voie orale chez le rat (lu50) se situe manifestement au-dessus de 3 g/kg. De l'évaluation d'ensemble des essais effectués, on peut conclure indubitablement que, de façon tout à fait inattendue, les composés II et III ont une activité cholérétique nettement supérieure à celle de l'acide ursodésoxycholique Xet de de-l'acide chénodésoxycholique, bien qu'ils soient, de même que ceux-ci, pratiquement dépourvus de toxicité. I1 a également été découvert que les acides cholaniques de formule (I) déploient aussi leur effet cholérétique en association avec d'autres produits pharmaceutiques, et notamment avec a) des médicaments régulateurs de la motilité intestinale, comme par exemple le métoclopramide, le bromopride, etc. b) des laxatifs, comme par exemple le picosulfate de sodium, le bisacodile, etc. c) des produits anti-acides, comme par exemple l'oxyde de magné sium, l'hydroxyde d'aluminium, etc. d) des agents de digestion, comme par exemple la pepsine, la tryp sine, la chymotrypsine, les lipases, les amylases, etc. e) des hépatoprotecteurs, comme par exemple-la thiopronine, la méthionine, etc. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques à activité cholérétique qui utilisent, suivant la présente-invention, les composés II et III, sont donnés ci-après à simple titre d'illus- tration. Des exemples rapportés, il ressort que les doses thérapeutiques chez l'homme varient de préférence, mais non exclusivement, entre 50 et 200 mg, deux ou trois fois par jour. Les nouveaux produits sont administrés de préférence par voie orale, sous forme de capsules ou de comprimés. Capsules de dosages différents 1) Capsule : chaque capsule contient - Principe actif Acide cholanique (II) ou (ici) 50 mg - Excipients Amidon 18 mg Stéarate de Mg 6 mg Silice précipitée 6 mg 2) Capsule : chaque capsule contient - Principe actif Acide cholanique (il) ou (III) 100 mg - Excipients Amidon 18 mg Stéarate de Mg 6 mg Silice précipitée' 6 mg 3) Capsule : chaque capsule contient - Principe actif Acide cholanique (II) ou (III) 200 mg - Excipients Amidon 36 mg Stéarate de Mg 12 mg Silice précipitée 12 mg Comprimés de dosages différents : 4) Comprimé : chaque comprimé contient - Principe actif Acide cholanique (II) ou (III) 50 mg - Excipients Lactose 150 mg Amidon; 25 .mg Gomme arabique 5 mg Talc 16 mg Stéarate de Mg 4 mg 5) Comprimé : chaque comprime contient - Principe. actif Acide cholanique (II) ou (III) 100 mg - Excipients lactose 150 mg 25 mg Amidon 25 mg Gomme arabique 5 mg Talc 16 mg Stéarate de Mg 4 mg 6) Comprimé : chaque comprimé contient - Principe actif Acide cholanique (II) ou (III) 200 mg - Excipients : Lactose 200 mg Amidon 25 mg Gomme arabique 5 mg Talc 16 mg Stéarate de Mg 4 mg REVENDICATIONS 1. Compositions thérapeutiques à activité cholérétique, caractérisées en ce qu'elles contiennent, entant que principe actif, un dérivé de l'acide 3&alpha;,7ss -dihydroxycholanique de formule dans laquelle 2. Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que principe actif, le composé de formule T. Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, carac térisées en ce quelles contiennent, en tant que principe actif, le composé de formule 4. Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent le principe actif de formule (I) en association avec des produits pharmaceutiques divers à activités complémentaires.