FR 2532177 A1 19840302 FR 8313727 A 19830825 La présente invention a pour objet des comprimés ou gellules ingérables contenant des compléments nutritifs ou des médicaments dans lesquels une libération pratiquement complète des ingrédients individuels s'effectue à divers endroits le long du trajet gastro-intestinal correspondant aux zones visées choisies préalablement sur le trajet et où s'effectue l'absorption maximale. On -connait selon l'art antérieur des comprimés ou gellules fabriqués de telle sorte qu'un ingrédient unique actif peut être absorbé sur le trajet gastro-intestinal au cours d'une période de temps plongée. Ceci est obtenu en formant des microgellules comprenant des "grains" d'ingrédients actifs recouverts de différents revêtements qui se dissolvent lentement à faibles concentrations à différents moments après l'ingestion de sorte qu'une libération soutenue-de l'ingrédient unique peut être obtenue. Une autre approche consiste à former des éléments de l'ingrédient unique dans lesquels chaque élément comprend une série de couches d'ingrédients actifs et des couches de revêtement interposées. Ceci permet à l'ingrédient actif de subir une libération soutenue tandis que les couches successives du matériau de revêtement se dissolvent sur le trajet gastro-intestinal. Bien que l'art antérieur permette une action de libération soutenue pour l'absorption continue d'un ingrédient unique sur le trajet gastro-intestinal, il ne permet pas une efficacité maximale selon laquelle plusieurs ingrédients seraient introduits à concentrations élevées sur le trajet, les différents ingrédients étant mieux absorbés dans différentes zones du trajet de façon que l'efficacité maximale puisse être atteinte. Conformément à l'invention, on réalise un comprimé ou une gellule contenant un agglomérat de plusieurs ingrédients actifs tels que des compléments nutritionnels ou des médicaments pour application humaine ou animale, comprimés ou gellules dans lesquels chaque élément d'agglomérat comprend au moins un ingrédient actif recouvert d'un revêtement qui se dissout sur le trajet gastro intestinal après qu'aient été rencontrées des modifications de variations du ph correspondant à une durée de temps prédéterminée après l'ingestion. Ceci produit une libération sensiblement totale (concentration élevée) de l'ingrédient actif dans une zone visée choisie préalablement sur le trajet et où une efficacité maximale de cet ingrédient particulier peut être obtenue. Le procédé de fabrication des ingrédients agglomérés comprend la préparation, en lots séparés, d'ingrédients actifs individuels recouverts de revêtement inactif respectif. Ceux-ci sont destinés à se dissoudre en différents points dans le temps à la suite de l'apparition de diverses modifications du ph. Ainsi, après ingestion, des zones visées particulières sur le trajet gastro-intestinal sont atteintes de sorte que l'absorption des -ingré- dients particuliers procure l'efficacité maximale mentionnée. Des particules d'ingrédient actifs individuellement revêtues sont mélangées ensemble dans une étape finale du procédé de façon à constituer des comprimés ou des gellules. Ainsi, comme on le comprendra, la présente invention concerne la libération dans des régions visées séparées de chacun des différents ingrédients actifs contenus à l'intérieur d'un agglomérat de plusieurs ingrédients. Les revêtements inactifs isolent les ingrédients actifs destinés à diverses régions visées, de sorte qu'ils sont protégés des modifications de ph des fluides intestinaux rencontrés qui provoqueraient leur dissolution précoce et les rendraient inactifs lorsqu'ils atteindraient les zones visées prévues. Ceci est en contradiction marquée avec la libération pendant une durée de temps prolongée d'un seul ingrédient sur la base d'une faible concentration continue sur le trajet gastro-intestinal pouvant être obtenu selon l'art antérieur mentionné plus haut. Quoi que la description suivante de l'invention soit faite en termes de compléments nutritionnels ou alimentaires, il doit être entendu que l'invention est également utilisable tout aussi bien pour des produits pharmaceutiques et des médicaments administrés aux êtres humains ou aux animaux. Des objets susmentionnés et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à l'aide de la description qui va suivre et au moyen des dessins annexés dans lesquels - La figure 1A est une représentation schématique d'un agglomérat d'éléments individuels conçus selon l'invention, - la figure 1B est une illustration schématique montrant une construction en couches d'ingrédients actifs et de revêtements conformément à l'art antérieur. - La figure 2 est un schéma de circulation d'un procédé de fabrication de la structure en comprimés ou gellules de l'invention. De façon à permettre au lecteur une plus grande compréhension de l'invention, référence est faite à la figure 1A qui illustre schématiquement deux agglomérats élémentaires adjacents 10 et 12 pouvant être étudiés de façon microscopique sans tenir compte de l'agglomérat d'éléments situés au voisinage et y adhérant qui formeront le volume d'un comprimé ou une gellule. Comme on peut le voir, un premier ingrédient actif 14, indiqué en tant que produit actif A est recouvert d'une couche de revêtement 16 indiquée dans la figure en tant qu'ingrédient inactif B. Un élément d'agglomérat adjacent 12 comprend un ingrédient actif différent 18 indiqué dans la figure comme ingrédient actif C, lequel est revêtu par une couche de revêtement 20 indiquée dans la figure comme ingrédient inactif D. Le matériau de l'ingrédient inactif D formant la couche de revêtement 20 est différent de celui du matériau inactif B formant la couche de revêtement 16.Les matériaux inactifs des couches de revêtement sont destinés à présenter des durées différentesde dissolution en réponse à différents niveaux de ph réncontrés le long du trajet gastro-intestinal, de sorte que leurs ingrédients correspondants actifs sont sensiblement complètement libérés à différents moments après l'ingestion. Ceci est en opposition àvec un élément formé en couches 22 constituant l'art antérieur comme illustré à la figure 1B. Comme indiqué dans cette figure, l'ingrédient actif indiqué en A constitue la couche centrale du noyau 24 et la couche 26, ces couches sont séparées par une couche de revêtement inactif 28 indiqué en B. Un second revêtement inactif semblable formant la couche 30 recouvre la surface extérieuré de- la couche d'ingrédient actif 26. La ligne circulaire en traits interrompus 32 montre une succession de telles couches actives et inactives alternées. Après ingestion de l'élément de l'art antérieur illustré à la figure 1B, les sucs digestifs viendront dissoudre successivement les couches de revêtement et les couches d'ingrédient actif. Pour autant que chaque couche active comprend le même ingrédient et pour autant que chaque couche de revêtement comprend le même matériau de revêtement inactif, la libération de l'ingrédient actif après ingestion se produit pendant une durée de temps continue établie sur un intervalle de temps prolongé le long du trajet gastro-intestinal. Au contraire de cela, conformément à l'invention comme décrit à la figure lA, il est prévu une libération sélective d'ingrédients divers à haute concentration dans des zones visées sur le trajet gastro-intestinal où l'absorption d'ingrédients particuliers provoque une efficacité supérieure. Une telle libération dans une zone visée ne peut être obtenue selon l'art antérieur mentionné. Au contraire, l'ingestion des éléments de l'art antérieur produisent une libération pendant un temps prolongé du même ingrédient à faible concentration et sur une grande longueur du trajet gastro-intestinal. A la figure2, on a illustré un schéma de circulation pour expliquer le procédé de mise en oeuvre de l'invention. La branche gauche du diagramme de circulation indique les étapes de base nécessaires pour former une première granulation I qui est stockée comme mélange intermédiaire d'un ou plusieurs ingrédients actifs qui sont destinés la même zone de libération visée. De façon similaire, la granulation In indique les étapes nécessaires à la formation d'un second produit intermédiaire comprenant des ingrédients actifs différents destinés à être absorbés dans une seconde région visée du trajet digestif. En considérant la granulation I, les ingrédients actifs qui doivent être absorbés par une première région visée sont mélangés ensemble comme indiqué à l'étape 34 de façon à être homogènes. Un matériau inactif est granulé avec les ingrédients actifs comme indiqué à l'étape 36, provoquant le revêtement ou recouvrement de tous les granules d'ingrédient actif. Le granulé résultant est séché comme indiqué à l'étape 38 puis ensuite réduit comme indiqué à l'étape 40 de façon à former un granulé stable qui peut être stocké de façon appropriée comme indiqué en 42. La seconde étape de granulation Il correspond à une séquence d'étapes repérées 44 à 52 qui correspondent directement aux diverses étapes précédemment décrites 34 à 42. Les deux granulations intermédiaires I et II peuvent alors être extraites des stockages pour un mélangeage comme indiqué à l'étape 54 jusqu'd ce que le mélange soit homogène. Après quoi, le mélange résultant peut soit, subir un procédé de mise en gellules comme indiqué à l'étape 58, ou peut être formé en comprimés comme indiqué à l'étape 56. Exemple. Un complément nutritionnel comprenant des acides aminés, des vitamines et des minéraux est fabriqué de façon qu'ils soient absorbés sur le trajet gastro-intestinal à diverses zones visées, et cela de la façon suivante. Il y a lieu de noter que ce ne sont pas les ingrédients indiqués qui en soi sont nouveaux, mais bien plutôt la structure du comprimé ou de la gellule résultant, aussi bien que le procédé complet permettant leur fabrication, ce qui constitue l'invention. Tout d'abord, les acides aminés suivants et une poudre d'ETHOCEL sont introduits dans un mélangeur comme indiqué à l'étape 34 dela figure 2, ce qui nécessite environ 10 Minutes de façon à obtenir l'homogénéité Ingrédients kg g METHIONINE POUDRE 5 000 CYSTEINE HCl POUDRE 2 597 HISTIDINE POUDRE 1 000 L-TRYPTOPHANE POUDRE 1 000 LEUCINE POUDRE 1 000 ISOLEUCINE POUDRE 1 000 CYSTINE POUDRE 2 000 L-LYSINE MONOHYDROCHLORURE POUDRE 1 250 PHENYLALANINE POUDRE 1 000 THREONINE POUDRE 1 000 VALINE POUDRE 1 000 ETHOCEL N-10 2 948 Un malaxeur satisfaisant type est le Marion Mixer fabriqué par le Marion Company of Grand Rapids, Iowa (USA).Le malaxeur peut fonctionner à 60 tours/minute (vitesse moyenne) Ensuite, les acides aminés sont granulés comme indiqué à l'étape 36 de la figure 2 avec des ingrédients inactifs comprenant SOLUTION D'ETHOCEL (0,06 kg/l) 2 948 Utiliser environ 49,2 litres de solution dans du méthanol (comme agents de granulation). Après granulation soigneuse, l'étape de séchage peut être entreprise à 43,50C pendant approximativement 6 heures. Ensuite, le granulat résultant est réduit comme indiqué à l'étape 40 de la figure 2 par passage à travers un tamis approprié, notamment un tamis 2B fonctionnant à vitesse moyenne avec couteaux en avant. Ce moule à réducteur peut fonctionner à la vitesse de 1 750 tours/minute. Le produit résultant peut alors être placé dans des tambours à polyrevêtement pour le stockage comme indiqué à l'étape 42 sur la figure 2. Les caractéristiques du processus de fabrication du granulat II comme illustré àla figure 2 sont les suivantes. Les vitamines complexes suivant B,des minéraux et une poudre PVP sont ajoutés dans un mélangeur pour atteindre l'homogénéi té Ingrédients Kg g PYRIDOXINE HC1 POUDRE 4 010 PANTOTHENATE DE CALCIUM POUDRE 2 716 CHELATE D'AMINO ACIDE DE CUIVRE A 10% 4 000 LEVURE DE SELENIUM (2000 microgrammes/g 20 000 POLYVINYLE PYRROLIDONE POUDRE 1 361 Le mélange correspondant à l'étape 44 de la figure 2 peut être effectué dans un mélangeur ponie fabrique par la société Day Mixer, Inc. de Cincinnati, Ohio (USA). Le mélangeur peut fonctionner à 70 tours par minute. Les ingrédients doivent être mélangés pendant environ 5 minutes de façon à assurer l'homogénéité.Ensuite, l'étape 46 de la figure 2 est réalisé par granulation du mélange susmentionné avec une solution de polyvinyle pyrrolidone (0,12 kg/l) en utilisant approximativement 11,35Litresde solution dans du méthanol. La granulation doit être effectuée lentement et soigneusement. Ensuite, l'étape de séchage 48 de la figure 2 doit être entreprise à une température de 43,5 OC pendant approximativement 6 heures. Ensuite, l'étape de réduction 50 de la figure 2 est réalisée à travers un tamis approprié, exemplairement un tamis 2B fonctionnant à vitesse moyenne et avec des couteaux dirigés vers l'avant Le tamis réducteur peut tourner à 1750 tours/minute. L'étape de stockage 52 de la figure 2 est réalisée en stockant le matériau après réduction dans des récipients appropriés tels que. des tambours à poly-revetement. L'étape finale de mélange 54 de la figure 2 est obtenue en mélangeant les matériaux stockés à partir des processus 42 et 52 pendant environ 15 minutes. Une machine appropriée de mélangeageest le mélangeur Bush fabriqué par Bush Machines, Inc. de Brooklyn (New York) USA fonctionnant à 60 tours/minute (vitesse moyenne). Le matériau mélangé résultant peut alors subir une mise. en gellules classique telle qu'indiquée à l'étape 58 ou être formé en comprimés au moyen d'une presse classique à comprimés comme indiqué à l'étape 56. Si le produit est présenté comme un comprimé, un matériau approprié de revêtement peut être ajouté pour améliorer l'odeur, le goût et faciliter l'avalement. De façon typique, une huile d'orange et un glaçage pharmaceutique sont utilisés. Considérant les qualités de libération dans les zones visées des produits de l'invention, le granulat I comprendra des matériaux de revêtement inactif qui lui sont associés qui se dissoudront environ 3 heures après l'ingestion. Ceci permet aux ingrédients actifs du granulat 1 d'être sensiblement absorbés dans leur intégralité peu après l'écoulement d'une durée de 3 heures. Ceci correspond à une région visée prédéterminée située sur le trajet gastro-intestinal où les acides aminés du granulat 1 sont absorbés le plus efficacement et sont utilisés par le corps. Les vitamines complexes B et les minéraux compris dans les ingrédients du granulat Il deviennent disponibles et peuvent être absorbés 1 heure après ingestion. Ceci se produit après que le matériau de revêtement inactif du granulat II se soit dissous sur le trajet gastro-intestinal après un laps de temps d'environ 1 heure, grâce à quoi sensiblement toutes les vitamines et sels minéraux contenus sont libérés en une région prédéterminée correspondante choisie le long du trajet gastro-intestinal. Dans l'exemple précédent, de façon à simplifier l'explicdtion, il n'était pas mentionné l'inclusion d'antioxydants et de conservateurs. La nécessité'd'utiliser de tels produits est bien connue dans l'art des compléments nutritionnels. Ainsi, dans le granulat 1, des anti-oxydants appropriés et conservateurs peuvent être ajoutés tels qu'indiqué ci-après Ingrédients Kg g SUPEROXYDE DISMUTASE 10 000 B.H.A. (HYDROXYANISOLE BUTYLE POUDRE) 1 080 B.H.T. (HYDROOXYTOLUENE BUTYLE POUDRE) 1 080 Dans le cas où certains ingrédients actifs doivent être absorbés immédiatement après l'ingestion, ils peuvent être introduits durant l'étape 54 de la figure 2 sans revêtement propre, de sorte qu'ils peuvent être immédiatement dissous sur le trajet gastro-intestinal. I1 doit être encore noté que, bien que la description précédente de l'invention concerne des compléments nutritionnels, la. structure de la gellule ou du comprimé résultant et les processus inventifs correspondants sont tout aussi bien applicables à un médicament ou à un produit pharmaceutique. En outre, quoi que l'invention ait été décrite en relation avec un comprimé ou une gellule, les mélanges en poudre granulés résultants obtenus après l'étape 54 peuvent être mélangés avec des supports liquides de façon à être bus immédiatement avant que tous les revêtements inactifs aient été dissous par le véhicule support liquide. En conséquence de la discussion qui précède, il apparaît que l'invention offre un processus de liberation de complément nutritionnel, de médicament ou de produit pharmaceutique qui permet la libération d'ingrédient non pas sur la base d'une faible concentration soutenue sans discrimination, mais plutôt à une concentration élevée dans une zone visée précise prédéterminée du trajet gastro-intestinal où l'ingrédient est absorbé le plus efficacement. I1 est bien entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails exacts de mise en oeuvre illustrés et décrits ci-après comprenant toutes les modifications évidentes qui apparaissent du domaine de l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1. Agglomérat pour l'absorption sur le trajet gastro-intestinal comprenant au moins deux éléments d'agglomérat d'ingrédients actifs différents, le premier élément (10) comprenant - un premier élément actif (A) recouvert d'un premier revêtement inactif (B) qui se dissout après une période de temps prédéterminée correspondant à des modifications rencontrées du Ph faisant suite à l'ingestion, grâce à quoi, est libéré le premier ingrédient actif à concentration élevée dans une région déterminée visée du trajet - un second élément (12) comprenant un second ingrédient actif (C) revêtu d'un second revêtement inactif (D) qui se dissout après une seconde période de temps prédéterminée correspondant à des modifications du Ph rencontré apparaissant après l'ingestion, grâce à quoi, le second ingrédient actif est libéré à concentration élevée en une zone choisie correspondante du trajet 2. Un moyen permettant de délivrer divers ingrédients formant complément nutritionnel en vue de séparer des zones choisies prédéterminées le long du trajet gastro-intestinal où chaque ingrédient individuel est absorbé le plus efficacement, cedit moyen étant caractérisé en ce qu'il comprend un agglomérat de divers éléments dans lesquels chacun comprend au moins un ingrédient actif recouvert d'un revêtement inactif respectif qui se dissout dans une région correspondante choisie permettant la libération d'une haute concentration de l'ingrédient actif dans cette dite région. 3. Un moyen permettant de délivrer divers ingrédients formant médicament en vue de séparer des zones choisies prédéterminées le long du trajet gastro-intestinal où chaque ingrédient individuel est absorbé le plus efficacement, cedit moyen étant caractérisé en ce qu'il comprend un agglo mérat de divers éléments dans lesquels chacun comprend au moins un ingrédient actif recouvert d'un revêtement inactif respectif qui se dissout dans une région correspondante choisie permettant la libération d'une haute concentration de l'ingrédient actif dans cette dite région. 4. Procédé de fabrication d'un agglomérat composé d'une pluralité d'ingrédients actifs en particulier pour la mise en oeuvre de l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel chacun des ingrédients est plus efficacement absorbé en diverses zones choisies le long du trajet gastro-intestinal, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) on mélange les ingrédients actifs ayant la même zone d'action visée ;; b) on granule les ingrédients mélangés avec des matériaux inactifs c) on sèche le mélange granulé, d) on réduit le mélange granulé séché de façon que les ingrédients actifs soient réduits en particules recouvertes de matériau inactif pour former une première granulation e) on répète les étapes a) à d) pour les autres ingrédients actifs ayant des régions d'action visées différentes de façon à former une pluralité de granulation différente de la première ; et f) on mélange les granulations résultantes 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on comprime les granulations résultantes de façon à former des comprimés. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on place les granulations résultantes dans des gellules. 7. Procédé selon la revendication 4,caractérisé en ce qu'on mélange les granulations résultantes dans un support vecteur liquide pouvant être avalé.