FR 2525600 A1 19831028 FR 8206832 A 19820421 L'invention a pour objet de nouvelles guanidines substituées, leur procdd d'obtention ainsi que les compositions pharmaceutiques en contenant. L'invention a plus particulièrement pour objet des guanidines trisubstitues liées à une pipéridine. Elle a spJcifiquement pour objet les corboxamidoguanidines répondant à la formule générale I dons laquelle R1 et R2, distinctement l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino ou bien R1 et R2 ensemble forment un groupe alcoylènedioxy. R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur ou un reste acyle. R4 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoyle d'un hétéro- cycle azoté ayant de 3 à 7 maillons pouvant comporter un autre hétéroatome et n représente 1, 2 ou 3 n' représente 0 ou 1 L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible. La molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique et de ce fait après dédoublement on peut obtenir les isomères lévogyres et dextrogyres des composés de formule générale I. Par ailleurs, compte tenu de la rigidité de la liaison C = N- le groupe carboxamide peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par cette liaison. Il en résulte une possibilité d'existence d'isomérie sen et onti. Ces isomères peuvent etre séparés par des méthodes physiques. L'invention s'étend donc aussi aux isomères optiquement actifs des composés de formule générale I et aux isomères syn et anti des composés de formule générale I. La formule générale I représente une des structures possibles des carboxamidoguanidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés selon l'invention peuvent exister sous les deux formes tautombres imino-carboxamido-amine et amino carboxamido-imine. Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particuli8rement les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thiosulfates, les formiates,acétates, maléates, fumarates, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillates, les O-carbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose-phosphates. Pour autant que l'i@@@@@@tion @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ alcoyle inférieur est une c@oïne @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ atomes de Carbone en chaîne droite ou @@@ifiée, @@@@@@@@ par exemple le méthyle, l'éthyle, l'iscpropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle. Un radical alcoxy inférieur n d i à 6 atomes de Carbenes dans la chaîne alcoyie qu: peut etre droite ou rumifiée msie un méthoxy, un éthoxy, un sopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy. Un radical ocyle est dérivé d'un acide organique carboxy lique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, comme par exemple un acide alcoyl corboxylique, un acide o@ylcarboxylique, un cide arylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer a cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyla, un 3 4, 5- triméthoxy- benzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinsyle. La signification des paramètres n et n' est importante et joue un rôle significatif dans les propriétés pharmacolo- giques des composés de formule générale I. L'intensité ou la dure d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la lcngueur de la chaîne carbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule. Lorsque R3 et R4 ferment ensemble la chaîne alcoylène d'un hétérocycle azoté, i @ peuvent représenter le reste d'un cycle aziridine, azétidine, pyrolidine, pipéridine, hexchydro- pyrimidine, tétrahydrothiozine, hexaméthylène imine, heptamé thylène imine ou morpholine. Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement - la 142,3 dihydro [4H] (1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl 4- (N- carboxamido N' - méthyl guanidinyl) pipéridine - le @-[2 @@@@@@@@@@@@@@@@@@ - benzodioxin - 2yl) méthyl] @-[(N-@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@, méthyl pipéridine @@ 1-[2,@@@@yaro @4H] (@@@ - @@@zodioxin - 2yl) méthyl] -[@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine -@@1-[(2,3-dihydro @4H@ @@@ @ benzodioxin-2yl) méthyl] @@ 4-[(N- carboxamido N' - allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - [a -[(2,3 - dihydro [4H] 1.4 - benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N-carboxmaido N' - triméthyl propyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-[92,3 - dihydro [4H] 1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl] 4- (N-carboxamido N' - cyclopropyl guanidinyl) méthyl pipéridine - la 1-[(2,3 - dihydro[4H] 1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N-carboxamido N' - morpholine guanidinyl)méthyl]pipéridine Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives associées à une action faiblement sédative sur le SNC. Du fait de leur haut iveau d'activité, les composés de formule générale I ou leur sels d'addition trouvent un emploi an théra@autique humaine ou animale comme principes actifs ds médicaments destinés combattre ou à réduite les effets de la maladie hypertenslve. A ces fins ils sont utilises sous forme de compositions pharmaceutiques destinées a l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale Les compositions pharm@ceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec @@ excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement-acceptable. On pourra citer comme formes d'odministrations préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules les gélules les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables s les suppositoires ; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine ou un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolol. La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, de l'age du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte, la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment entre 0,1 et 25 mg par prise unitaire, de principe actif de formule générale I ou un de ses sels. L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on soumet une cyanoguanidine de formule générale II dans laquelle la définition des substituants R1t R2, R3, R4, n et n' demeure celle fournie précddemment-à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la corboxamidoguanidine correspondante de formule générale I dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment que l'on peut si désiré salifier par addition d'un acide minéral ou organique dédoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif ou lorsque R3 est de l'hydrogène acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique pour obtenir un dérivé de formule générale I dans laquelle R3 est un reste acyle. Selon un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention,l'hydrolyse du groupe cyano est effectuée à température ordinaire au moyen d'un acide minoral concentré comme l'acide sulfurique ou par chauffage en présence d'un acide halohydrique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide perchlorique. L'emploi de résines du type polycarboxylique ou polysulfonique peut également être envisagé. Le dédoublement des composés de formule générale I peut être effectué par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide d-dibenzoyltartrique, l'acide d-diethyltartramique, l'acide pimarique, l'acide abietique, l'acide d-camphosulfonique, l'acide naphtalène dioxyphosphonique optiquement actif ou l'acide glucose 1- phosphoriCueJ L'acylation des composés de formule générale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène peut hêtre réalisée b l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique comme par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride mixte d'acide formé par réaction avec une dialcoyl - ou dicycloalcoyl carboditmide en présence ou en l'absence d'un agent favorisant l'acylation comme l'hydroxybenzotriazole. le carbonyl diimidazole, la 4- aminopyridine, la pyridine ou l'hexaméthyl phosphorotriamide. Les cyanoguanidines @@ dépar@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ générale II sont préparées selon @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ en ce que l'on fait réagir une 4- @minoni@éridine de formule générale III dans laquelle les substituants R1, R2, n et n' sont définis comme précédemment avec un réactif de cyano in@notion choisi dans le groupe constitué parmi les cyanoimino isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle R5 et R6 sort des radicaux alcoyle inférieur, et les cyanoimino isothiccarbonates mixtes d'obole de formule générale V dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale VI dans laquelle les substituants R1, R2, R5, n et n' sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on fait réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R3 NH R4 pour obtenir la cyanoguanidine de formule générale II LES EX@@@@@@@@@@@@@@@ustrent l'invention.Ils ne l@ @@@ITENT @@@@@@@@@@@@@@@@@ eXEMPLE i 1-(2. dihydro[4H] (@@,4 benzodioxin - @yl) méthyl] @@@[(N- carboxami@@ N' - méthyl) guanidinyl] oipéridine 10 grammes de 1-[2,3 dihyoro [4H] (1,4 benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N- cyano N' - méthyl) @uanidi@yl] pipéridine sont mis en solution dans 500 ml d'@cide sulfurique normal et 50 ml d'éthanol. Après une semaine de repos à la température ordinaire, lu solution est alcalinisée -ar addition de soude, ce qui provoçue le précipitation de @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ qui sont filtrés lavés à-l'eau et séchés. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,1 grammes de carboxamide cherché sous forme d'écailles blanches. Fi=94.5 Exemple II 1-[2,3 dihydro[4H](1,4 benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N- carboxamide N'-allyl) guanidinyl] pipéridine et son fumarate. 6 grammes de 1-[2,3 dihydro[4H](1,4 benzodioxin-2 yl' méthyl] 4-[(N- cyano N@@llyl@ guanidinyl]pipéridine sont mis en solution dans 300 ml d'acide @ulfurique formal et 25 ml d'éthanol, Après un repos d'une semaine o la température ambiante, la solution est l'enoue alcoline par oddition de soude et extraite au chloroforme. La solutionc hloroformique est lavée à l'eau, séchée at concentrée ce qui permet d'obtenir 6,1 grammes d'un produit huileux que l'on transforme en fum@@te par reprise par une solution de 3,3 grammes d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. Les cristaux formés sont lavés à l'éthanol et séchés. On obtient 6,5 grammes de carboxamide cherché sous forme de fumarate. Fi : 2000. Exemple III 1-(2,3 dihydro 4H 1,4 benzodioxin-2yl méthyl) 4-[(N-carboxamido N' méthyl) guanidinylméthyl]pipéridine et son fumarete. On fait une solution de 3,2 grammes de 1-(2,3 dihydro [4H]- 1,4 benzodioxin 2yl méthyl) 4-[(N- cyano N'-méthyl guanidinyl) méthyllpipéridine dans 100 ml d'une solution d'acide sulfurique normale et laisse reposer une semaine à température ambiante. La solution est ensuite rendue basique par de la soude, puis extraite au chloroforme et concentrée ce qui donne 3,1 grammes d'huile épaisse. Le produit ne cristallisant pas on forme le fumarate par reprise par une solution de 4 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol à 95 X. On obtient 3 grammes de cristaux blancs de PFi n 200-1 Le produit cristallisé avec + molécule d'eau. Exemple IV 7-1(2.3 dihydro[4H](1,4 benzodioxin-2yl méthyl) 4-t(N- carboxamido N' - triméthyl 1, 2, 2 propyl) guanidinyl méthyl] pipéridine On met 10 grammes de 1-(2,3 dihydrot4H]1,4 benzodioxin2yl méthyl) 4-[(N-cyano N'-triméthyl-1, 2, 2 propyl) guanidinylméthyl]pipéridine, en solution dans 200 ml d'une solution d'acide sulfurique normale et 700 ml d'éthanol. Après une semaine à température ambiante, on rend-le milieu réactionnel basique par addition de soude puis extrait la phase aqueuse au chloroforme et concentre à sec la solution chloroformique. L'huile obtenue est dissoute dans l'acétonitrile d'ou le produit cristallise peu après. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'acétonitrile et séchés. On obtient 3,5 grammes du dérivé carboxamido cherché sous forme de cristaux de Pfi " 164-50. Exemple V 14(2,3 dihydro[4H](1,4 benzodioxin2yl méthyll 4-t(N- corboxamido N' - allyl) guanidinylméthyl] pipéridine On met 6 grammes de[2,3 dihydro[4H] (1,4 benzodioxin2-yl) méthyl] -1 [(N- cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] -4 pipéridine en solution dans 150 ml d'une solution normale d'acide sulfurique et on laisse reposer le mélange réactionnel une semaine à la température ambiante. Après alcalinisation par addition de soude puis extraction au chloroforme, on obtient après évaporation de la solution chloroformique un produit huileux qui est purifié par chromatographie sur une colonne de silice H (Merck) en utilisant le mélange CHCl3 - isopropylamine comme éluant. On obtient aussi 4 grammes d'une huile épaisse qui cristallise par traitement à l'éther isopropylique. Le produit pur fond à 80-20. Exemple VI 1- (2,3 dihydro 4H (1,4- benzodioxin-2yl) méth@@@@@@ carboxamido N'- cyclopropyl) guanidinylméthyl]pipéridine. On met 3,70 g de 1-[2,3 dihydro 4H (1,4 benzodioxin 2yl) méthyl]4-[(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine en suspension dans 50 ml d'acide chlorhydri@ue à 10%. On porte au reflux pendant 2 heures puis on laisse revenir la solution réactionnelle à température ambiante Or neutrolise par addition de soude puis on épuise la solution par du chloroforme. Les phases chloroformiques sont séparées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu huileux est repris par 50 ml d'une solution de 3 g d'acide fumarique dons l'éthanol. On amorce la @@istallisa- tion par grattage puis après repos une nuit à 0 on sépare les cristaux de fumarate. On les rince à l'éthanol puis les sèche sous vide. On obtient ainsi 3,65 q de fumarate de 1 [2,3 dihydro 4H (1,4 benzodioxinyl 2) méthyl] 4-[(N carboxamido cyclopropyl guanidinyl) méthyl3 pipéridine fondant à 194-1960. Exemple VII 1 [2,3 - dihydro 4H (1.4 benzodioxin - 2vl) méthyl] 4-[(N- carboxmaido N' - morpholinyl) guanidinyl) méthyl] pipéridine. On dissout 4 g de 1- [2,3 dihydro 4H (1,4 benzodioxin2yl) méthyl] 44(N- cyane @@ - morpholinyl guanidinyl) méthylJ pipéridine dans 50 ml d'échanol et on ajoute 10 ml d'acide sulfurique 2 N-. On laisse le mélange en contact pendant une semaine à température ordinaire puis on neutralise le milieu par addition de soude. La solution est alors épuisée au chloroforme. Les phases chloroformiques sont séparées, lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées et évaporées à sec. On obtient ainsi 2,80 g de dérivé carboxamido cherché que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid. Après repos une nuit on sépare les cristaux, les rince à l'éther isopropylique et les sèche sous vide. Le composé pur fond à 150. @@@E PNA@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ention @@ Détermination de 10 @@@ioité @@@@@@@@@ Une dose lethale 50 % (DL50) approchée a été déterminée, après administration par voie crale de des composés selon l'invention, sur des lots de 8 souris @emelles EOPS d'élevage CESAL par la méthode de @@@@@CAMPBELL et W. RICHTER (Acto Phormacol. and Toxicol. 25 (1967) 345) Les animaux ont été garces en obserwation pendant 5 Jours. Les doses léthales moyennes des puits selon 'invention s'échelonnent entre 600 et 880 mg/kg. b) Recherche d'un effet sur le système nerveux central Les composés selon l'invention ont té administrés par voie orale' à des lots de 5 souris femelles EOPS d'élevage CESAL à des dcbes variant de 5 à 50 mg/kg. Les tests tels que traction, cheminée, évasion, planche à trous, température, ptosis, électrochocs ont été effectués une heure après gavage. Les composés selon l'invention à la dose de 50 mg/kg déterminent une légère ptose des paupières, un abaissement de la température, une diminution de la curiosité et de la motilité. c) Détermination desx effets sur la tension artérielle du Rat L'essai c été effectué su@ des rats normo-tendus préa lablement anesthésiés auxquels lec produits selon l'înventicn sont administrés par voie intraveineuse a des doses allant de 0,2 mg @ 2 mg/kg. Ces doses provoquent une très nette hypotension, une bradycardie légère, et une nette inhibition adrénergique. Exemple IX Exemple de réalisation d'une forme pharmaceutique Comprimés h 5 mg de fumarate de 1-(2,3 - dihydro t4HJ(1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N-carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine. Fumarate de 1-[2,3 - dihydro [4H] (1,4 benzodioxin-2yl) méthyl] 4- L(N- carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine 5 g Amidon de Mals 60 g Amidon de Blé 80 g Gélatine 7g5 Cellulose Microcristalline vendus 35 g sous la marque AVICEL Stéarate de Magnésium 2g5 Talc 795 pour 1000 comprimés REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1Q) Les carboxamidoguanidines répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2, distinctement l'un de l'autre, représen- tent de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino ou bien R1 et R2 ensemble forment un groupe alcoylènedioxy. R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur, un radical alcényleinférieur ou un reste acyle. R4 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté ayant de 3 à 7 maillons pouvant comporter un autre hétéroatome et n représente 1, 2 ou 3 n' représente O ou 1 20) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon la revendication 10) 30) Les isomères optiques des composés selon la revendication 10) ou la revendication 20) 4 ) Un composé selon la revanoicario 1 ) @ suvo@ 1-[2,3 - dihydro[4H](1,4 - benzodiox@@ - 2yl) mét 4- (N - carboxamido N' - méthylguanidinyl) pipéridine 50) Un composé selon la revendication 10) à savoir la t-[2,3 - dihydro[4H](1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl) 4-[(N - - carboxamido N' - méthylguanidinyl) méthyl] pipéridine 60) Un composé selon la revendication 10) à savoir la 1-[2,3 - dihydrot4H] (1,4 benzodioxin - 2yl) néthyl] 4-[(N - carboxamido N' - allylguanidinyl) méthyl] pipéridine 70) Un composé selon la revendication 1 ) a savoir la 1-[2,3 - dihydro[4H] (1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl4-[(N - carboxamido N' - (1, 2, 2-triméthyl propyl) guanidinyl méthyl]pipéridine 80) Un composé selon la revendication 10) à savoir la 1-[2,3 - dihydro [4H] (1,4 - benzodioxin - 2yl méthyl] 4-[(N - - carboxamido N' - cyclopropyl guanidinyl) méthyl] pipéridine 90) Un composé selon la revendication 10) à savoir la 1-t2,3 - dihydro[4H] (1,4 - benzodioxin - 2yl) méthyl] 4-[(N - - carboxamido N' morphoîino guanidinyl) méthyl] pipéridine 100) Les compositions pherrnoceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selo l'une des revendications 10 b 90 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. 110) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 100 renfermant en outre un ou plusieurs principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. 120) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 100 et 110 dans lesquelles la teneur en principe actif de formule générale I ou un de ses sels varie de 0,1 à 25 mg par prise unitaire. 13 ) Un pr@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@des composés de formule génér@@@ se@@@ la revendication @ ) @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ que l'on soumet @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@formule génér@le II dans laquelle la définition des su@@stituants R1, R2, R3, R4, n et n demeurc celle fournie précédemment @@ l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la carboxamide correspondante de formule générale I dans laquelle les substituants Ri, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme ci-dessus, que l'on peut, si désiré, - salifier par addition d'un acide mineral ou organique - dédoubler @@ @es isomères optiques par salification a l'aide d'un acide optiquement actif ou lorsque R3 est de l'hydrogène, ocyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide corboxylique pour obtenir un dérivé de formule générale I dans laquelle R3 est un radical acyle.