FR 2520740 A1 19830805 FR 8201758 A 19820129 La présente invention concerne un procédé pour la préparation de acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinones-4. -Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un nou- veau procédé pour la préparation de composés de formule À ^NO *I CO-R dans laquelle R représente un groupe aikyle inférieur, cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué. Les acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléi- nones-4 de formule I ci-dessus sont des produits bien connus qui-sont décrits dans les brevets allemands n 1 795 728 et no 2 362 539 comme puissants an- thelmintiques ou comme intermédiaires dans 'la préparation de produits à acti- vité anthelmintique. Le composé de formule I ci-dessus o R est un groupe cyclohexyle a reçu la Dénomination Commune Internationale "praziquantel" et il a été in- diqué comme ayant un large spectre anthelmintlque avec une activité excellen- te contre toutes les espèces de Schistosomes pathogènes chez l'homme et les Cestodes (Experientia 1977, 1036). Les brevets allemands n 2 362 539 et n 2 441 261 décrivent un procédé qui peut être utilisé pour la préparation des composés de formule gé- nérale I ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite l'oxo-4 hexahydro-1,2,3,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléine de formule l l III l H avec l'acide R-COOH, ou avec un de ses dérivés fonctionnels, ou bien que l'on traite un composé de formule ïNNCOCH 2 X N-COCH 2-X III CH -CH-CO-R 2 2 A 2 2520740 dans laquelle X représente un halogène, un groupe méthylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, en présence d'un agent de cyclisation, ou encore, quand il s'agit de préparer des diastéréoisomères, que l'on traite avec un agent de réduction un composé de formule N O I N NY CO-R dans laquelle la ligne en pointillé indique qu'il peut y avoir une double liaison en position 6,7. Selon le brevet allemand n 2 504 250, le produit de départ III présente l'inconvénient de n'être accessible qu'avec des rendements très faibles à partir de l'isoquinoléine, du chlorure d'acide R-COC 1 et des cyanures. La même brevet vise un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule N NH V CH 2 NH sous for e de mono-sels d'addition, avec le chlorure R-COC 1 en présence d'une base faible qui est plus faiblement basique que le produit que l'on obtient,-et on transforme ensuite le composé obtenu en le composé III ci- dessus par action d'un halogénure d'halogénoacétyle. Les composés III sont ensuite transformés en les composés de for- mule I ci-dessus selon le procédé du brevet allemand n 2 362 539. Le composé de formule V est à son tour préparé par hydrogénation catalytique du composé de formule G'lN'-COCH 3 CN en utilisant de préférence le Ni Raney comme catalyseur (Helv Chim Acta. 1939, 22, 873-683), puis par hydrolyse Cette hydrogénation comporte ce- pendant, déjà pour des quantités de 150 à 200 mg, une opération à haute température et à une pression très élevée (d'au moins 150 jusqu'à 250 atmosphères), ce qui constitue un inconvénient sur le plan industriel, surtout quand les quantités sont encore plus importantes. Le brevet allemand N O 2 457 971 décrit un autre procédé pour la préparation des composés de formule I ci-dessus qui consiste à cycliser un composé de formule H CH VII 1 2 lu H N-CH 2-COOH COR ou un de ses dérivés fonctionnels sur le carboxyle. Les composés VII sont cependant préparés à partir du produit V ci-dessus qui demande, pour son obtention, des températures et des pres- sions élevées. Selon le même brevet, on peut cycliser aussi un composé de formule H 2-CH 2 E VIII CO R o E est un halogène ou un groupe hydroxyle, mais cette procédure n'est pas la préférée par rapport à celle qui comporte la cyclisation du produit VII. De toutes façons, toutes les méthodes qui conduisent aux produits de formule I avec des rendements convenables, comportent, en amont, soit une hydrogénation à des pressions et des températures très élevées, en pré- sence de catalyseurs tels que le Ni Raney, qui nécessitent une préparation délicate, soit d'autres procédés qui comportent, par exemple, l'utilisation de gaz fluorhydrique ou d'intermédiaires siliciés coûteux. Il a été maintenant trouvé que les composés de formule générale I cidessus peuvent être préparés avec des rendements globaux élevés par le procédé de la présente invention qui fait appel à de nouveaux intermédiares et à des réactions chimiques faciles à mettre en oeuvre, dont la transposi- tion à l'échelle industrielle est aisée. 4 2520740 Ainsi, selon-un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,llb 2 H-pyrazino l 2,1-a) isoquinoléinones-4 de formule I ci-dessus, ledit procédé étant carac- térisé en ce que l'on traite une acyl-4 dioxo-2,6 pipérazine de formule O R-CO-N / NH IX avec un agent alkylant de formule x O H 2-CH 2-X x o X représente le chlore, le brome, l'iode ou un groupe nucléofuge, en présence d'un agent de condensation alcalin dans un solvant organique inerte j on réduit sélectivement un des caebonyles imidiques du composé ainsi obtenu de formule ?SCH 2 S ICH 2 X xi N XI CO-R par un hydrure métallique complexe en présence d'un chlorure métallique catalyseur choisi parmi Cu C 12, Co C 12, Ni C 12, Cr C 13, Fe CI 3, Sn C 12, Sr C 12, Mn CI 2, Ce Ci 2, Hg C 12, et on cyclise le composé ainsi obtenu de formule CH 2 N XII HO, r N I CO-R par action d'un acide minéral ou organique fort à une température comprise entre O et 25 C. S 2520740 Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet, en tant qu'intermédiaires, de nouvelles écyl-4 oxo-6 phénéthyl-1 pipérazines de formule o R-CO-N N-CH -CH XIII \-CH -CH- y- o R est tel que défini ci-dessus et o Y est O ou H,OH. La configuration stérique de l'hydroxyle dans la position 2 des composés XII ci-dessus n'a pas d'importance dans le procédé de la présente invention car la cyclisation passe par un carbocation qui détruit le centre asymétrique en 2 et les produits finaux sont obtenus avec un rendement pratiquement quantitatif. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne un radi- cal hydrocarboné aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et similaires. Le terme "phényle substitué", tel qu'utilisé ici, désigne un grou- pe phényle mono ou disubstitué par un atome ou un radical inerte dans les conditions de réaction ci-dessus, tels qu'un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, un groupe hydroxy libre ou éthérifié avec un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, un groupe amino libre ou mono ou disubs- titué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, un groupe mercapto libre ou thioéthérifié avec un groupe alkyle inférieur tel que défini ci- dessus, un groupe cyano,'un groupe trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio. La réaction entre le composé de départ de formule IX ci-dessus et le réactif de formule X est une alkylation conduite en présence d'un agent de condensation alcalin tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate alcalin et similaires Le groupe nucléofuge indiqué par X dans la formule X ci- dessus, est de préférence le groupe méthanesulfonyloxy (mésyloxy) ou ptoluènesulfonyloxy (tosyloxy), mais les groupes benzènesulfonyloxy, enaphtalènesulfonyloxy et similaires peuvent être également utilisés Les agents alkylants particulièrement préférés sont le bromure de phénéthyle et l'iodure de phénéthyle. Selon un mode opératoire préférentiel, on chauffe le mélange réac- tionnel pendant 2 à 8 heures à une température comprise entre 50 à 100 C dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, le dioxanne : -6 - ou le d 4 méthoxyéthane A la fin de la réaction, le produit ainsi obtenu est isolé salon la technique conventionnelle et il peut être purifié ou utilisé directement pour l'étape suivante. L'acyl-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérezine de formule XI est ensui- te réduite avec un hydrure métallique complexe, comme l'hydrure double d'un métal alcalin et d'un métal terreux tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium ou bien d'autres hydrures métalliques complexes tels que le borohydrure de potas- sium et de tri-sec butyle en présence de chlorure métallique catalyseur. On opère en général dans un solvant inerte comme un éther, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne le dioxanne ou le diméthoxyéthane à une température comprise entre -70 C et la température d'ébullition du solvant employé Si l'on utilise le borohydrure de sodium, la réaction peut être conduite en solution aqueuse ou hydroalcoolique à une température proche de la température ambiante. Selon un mode opératoire préférentiel, on opère avec un excès de borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol à une température comprise entre O et 25 C en utilisant comme catalyseur le chlorure cuivrique (Cu C 12) Après avoir détruit l'excès d'agent réducteur, le composé ainsi obtenu, l'acyl-4 hydroxy-2 oxo-6 phénéthyl-1 pipérazine de formule XII, est isolé selon les méthodes conven- tionnelles et purifié ou bien utilisé tel quel pour la cyclisation. La cyclisation est effectuée par traitement avec un acide minéral ou organique fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique et similaires à une température comprise entre O et 250 C, de O O à 5 C de préférence Le produit final de formule I ci-dessus est isolé en versant le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et par extraction avec un solvant approprié. Les acyl-4 dioxo-2,6 pipérazines de formule IX utilisées comme composés de départ dans le procédé de la présents invention sont des pro- duits connus dans la littérature ou facilement préparés à partir de l'imino- diacétonitrile par réaction avec un halogénure d'acide, par traitement ulté- rieur du N-acyl-iminodiacétonitrile ainsi obtenu avec l'hydroxylamine et diazotation selon le schéma suivant NH(CH 2 CN)R-COX R-CO-N CH 2 CN (OH-) IX NOH R-CO-N NH NAN 2 R-CO-N NH MOH décrit dans J Chem Soc Perkins I, 1972, 1009. Les acyl-4 dioxo-2,6 pipérazines de formule IX utilisées comme composés de départ peuvent également être préparées en faisant réagir un acide Nacyl-iminodiacétique ou le diamide correspondant avec le formamide tout en éliminant l'eau qui se forme par voie azéotropique selon le schéma suivant CH 2 COOH R-CO-N CH 2 COOH 2 comme décrit dans le brevet belge n 624 666. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION a) N-(cyclohexylcarbonyl)-iminodiacétonitrile On mélange sous agitation vigoureuse 50 g ( 0,52 mole) d'iminodia- cétonitrile, 160 g ( 0,78 mole) de carbonate de potassium, 150 ml d'eau et 400 ml de dichlorométhane Après refroidissement du milieu réactionnel à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 96,5 g ( 0,65 mole) de chlorure de cyclo- hexylcarbonyle On laisse revenir à la température ambiante en maintenant l'agitation pendant 2 heures On décante la phase organique, et on extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane Les phases organiques réunies, séchées sur sulfate de sodium, laissent un résidu huileux après évaporation Par trituration avec du cyclohexane, on récupère des cristaux que l'on recristallise dans le cyclohexane Cristaux blancs, F = 82 C, rendement: 85 %. 8 2520740 b) (Cyclohexylcarbonyl)-4 bis-(hydroxyimino)-2,6 pipérazine A un mélange de 19,4 g ( 0,28 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 7,42 g ( 0, 07 mole) de carbonate de potassium dans 60 ml de méthanol et ml d'eau, on ajoute par portions 14,4 g ( 0,07 mole) de N-(cyclohexyl- carbonyl)-iminodiacétonitrile On porte à reflux, sous atmosphère inerte, pendant 2 h 30 Après refroidissement, on filtre les cristaux On met en suspension ces cristaux dans un mélange de 120 ml d'éthanol et 50 ml d'eau et on porte à reflux pendant I heure On filtre à chaud les cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol Cristaux blancs, F > 260 C, rendemant: 84 % c) (Cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine On met en suspension 6 g ( 0,023 mole) de (cyclohexylcarbonyl)- 4 bis-(hydroxyimino)-2,6 pipérazine dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique Après refroidissement du milieu réactionnel entre O et 5 C, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de g ( O,069 mole) de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau On abandonne 24 heures à température ambiante L'évaporation à sec laisse un résidu que l'on purifie par filtration sur un lit de silice (éluant: dichlorométhane/métha- noi 9/1) Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'éthanol Cristaux blancs, F = 1800 C, rendement: 83 %. De la même façon, en faisant réagir l'iminodiacétonitrile avec le chlorure de cyclopropylcarbonyle, le chlorure de cyclobutylcarbonyle, le chlorure de cyclopentylcarbonyle, le chlorure de cycloheptylcarbonyle et, respectivement, le chlorure de cyclooctylcarbonyle, en traitant les produits ainsi obtenus par du chlorhydrate d'hydroxylamine et en soumet- tant les dioximes à une diazotation selon le mode opératoire décrit cidessus, on obtient la (cyclopropylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine la (cyclobutylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (cyclopentylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (cycloheptylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine et, respectivement, la (cyclooctylcarbonyl)-4 dioxo-2,8 pipérazine. EXEMPLE 1 a) (Cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérazine On dissout 15 g ( 0,067 mole) de (cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine dans 200 ml de diméthylformamide On ajoute 4 g ( 0,073 mole) de méthylate de sodium et on abandonne pendant I heure à température ambiante. Au milieu réactionnel on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 19 g ( 0,081 mole) d'(iodo-2 éthyl) benzène dans 50 ml de d:iméthylformamide et on porte à 80 C pendant 5 heures On évapore à sec, 9-2520740 sous vide, et reprend le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase organique décantée est séchée sur sulfete de sodium sec L'évapo- ration du solvant laisse un résidu huileux que l'on purifie par chromato- graphie sur colonne de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 7/3) Les cristaux obtenus se recristallisent danrs le cyclohexane Cristaux blancs, F = 90 C, rendement: 86 %. b) (Cyclohexylcarbonyl)-4 hydroxy-2 oxo-6 phénéthyl-1 pipérazine On dissout 15,2 g ( 0,046 mole)de (cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 phénéthyl1 pipérazine dans 600 ml d'éthanol Sous atmosphère inerte, à O C, on ajoute 8,7 g ( 0,0509 mole) de chlorure cuivrique dihydraté et on abandon- ne pendant 1 heure à O C Par portions, on ajoute au miiieu réactionnel, maintenu à O C, 8,8 g ( 0,23 mole) de borohydrure de sodium et on abandonne minutes à O C L'excès de réducteur est détruit par addition d'acútone. On filtre les sels insolubles et on évapore à sec le filtrat Le résid', ob- tenu est traité par un mélange d'eau et de dichlorométhane On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium sec et on évapore à sec. Le résidu obtenu se purifie par filtration sur un lit de silice (éluant: acétate d'éthyle) Cristaux beiges, F = 134 C, rendement: 73 %. c) (Cyclohexylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-ai isoqui- noléinone-4 (PRAZIOUANTEL) On ajoute par portions, 12,25 g ( 0,037 mole) de (cyclohexylcarbo- nyl)-4 hydroxy-2 oxo-6 phénéthyl-1 pipérazine à 150 ml d'acide chlorhyirique 12 N préalablement refroidi à O C et on abandonne pendant une nuit à la tels- pérature ambiante On verse le milieu réactionnel dans l'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane La phase organique séchée sur du sulfate de sodium sec, et évaporée à sec, laisse une huile qui cristallise lente- ment au repos Les cristaux de praziquantel ainsi obtenus se recristallisent dans un mélange d'éther de pétrole St d'acétone Cristaux blancs, F = 138-140 C, rendement: 95 % Le rendement global en praziquantel à par tir de l'iminodiacétonitrile, composé de départ de la PREPARATION, est de %. EXEMPLE 2 On dissout 0,067 mole de (cyclopropylcarbonyl)-4 dioxo 2,6 pipéra- zine dans 200 ml de diméthylacétamide On a Joute 0,073 mole de méthylate de sodium et on laisse le mélange I heure à la température ambiante Au milieu réactionnel on a Joute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 0,081 mole de (tosyloxy-2 éthyl)benzène dans 50 ml de diméthylacétamide et on porte à 90 C pendant 4 heures On évapore à sec sous pression réduite. on reprend le résidu par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène et on 2520740 sèche la phase organique décantée sur du sulfate de sodium sec On évapore le solvant et on dissout le résidu constitué par de la (cyclopropylcarbo- nyl)-4 dioxo-2,6-phénéthyl-1 pipérazine brute, dans 600 ml d'éthanol On ajoute à la solution ainsi obtenue, à O O C et sous atmosphère inerte, O, 059 mole de chlorure de manganèse et on abandonne une heure à O C Par portions, on ajoute au milieu réactionnel, maintenu à O C, 0,23 mole de borohydrure de sodium et on laisse le mélange réactionnel 45 minutes à O C. L'excès de réducteur est détruit par addition d'acétone On filtre les sels insolubles, on évapore à sec le filtrat et on traite le résidu par un mélan- ge d'eau et de chlorure de méthylène On sèche la phase organique décantée sur du sulfate de sodium sec, on évapore à sec On purifie le résidu par filtration sur un lit de silice et on ajoute par portions le produit ainsi obtenu, constitué par la (cyclopropylcarbonyl)-4 hydroxy-2 oxo-6 phénéthyl-1 pipérezine, à 150 ml d'acide chlorhydrique préalablement refroidi à O C. Apres une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane On sèche la phase orga- nique sur du sulfate de sodium anhydre, on l'évapore On obtient ainsi la (cyclopropylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,7,llb 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoqui- noléinone-4; F = 148-149 C, rendement: 57 %. De la même façon, de la (cyclobutylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipéra- zine, de la (cyclopentylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la (cyclohep- tylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine et, respectivement, de la (cyclooctyl- carbonyl)-4 dioxo-2,6 piperazine, on obtient la (cyclobutylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3 4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinone-4; F = 153156 'C; rendement 55 %; la (cyclopentylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinone-4; F = 127-128 C; rendement 60 %; la (cycloheptylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,7,llb 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinone-4; F = 88-91 C; rendement 57 % et respectivement, la (cyclooctylcarbonyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,7,llb 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinone-4; F = 107-108 C; rendement 55 %. EXEMPLE 3 On dissout 7,8 g ( 0,050 mole) d'acétyl-4 dioxo-216 pipérazine dans 200 ml de diméthoxyéthane On ajoute 3,2 g ( 0,060 mole) de méthylate de sodium et on abandonne pendant 1 heure à température ambiante. il 2520740 Au milieu réactionnel on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 13 g ( 0,070 mole) de (bromo-2-éthyl) benzène dans 50 ml de diméthoxyéthane et on porte à 85 C pendant 5 heures On évapore à sec, sous vide, et on reprend le résidu par un mélange d'eau et de dichloro- méthane La phase organique décantée est séchée sur sulfate de sodium sec. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 7/3) On obtient ainsi l'acétyl-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérazine qui, après recristallisation dans un mé- lange acétate d'éthyle/isopropanol, fond à 130 C. On dissout le produit ainsi obtenu dans 500 ml d'éthanol On ajoute à O C, sous atmosphère inerte, 7,15 g ( 0,055 mole) de Co C 12 et on abandonne pendant 1 heure à cette température On ajoute par portions au milieu réactionnel, à O C, 9,5 g l 0,25 mole) de brorhydrure de sodium et on abandonne pendant 45 minutes à O C On détruit par l'acétone l'excès de réducteur, on filtre les sels insolubles et on évapore le filtrat à sec. Le résidu obtenu est traité par un mélange d'eau et de dichlorométhane La phase organique est décantée, puis séchée sur sulfate de sodium sec et évaporée à sec On purifie le résidu obtenu par filtration sur lit de si- lice (éluant: acétate d'éthylel, on ajoute par portions le produit ainsi obtenu à 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N préalablement refroidi à O'C et on abandonne une nuit à température ambiante On verse le milieu réac- tionnel dans l'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium sec, et évaporée à sec On obtient ainsi l'acétyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-ai isoquinoléinone-4, qui, après recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétone, fond à 140-141 C Rendement global: 60 %. EXEMPLE 4 On dissout 12 g ( 0,055 mole) de benzoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine dans 200 ml de diméthylformamide On ajoute 3,5 g O( 0,065 mole) de méthy- late de sodium et on abandonne pendant I heure à température ambiante. Au milieu réactionnel on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, uns solution de 16 g ( 0,080 mole) de (méthanesulfonyl-2 éthyl) benzène dans 50 ml de diméthylformamide et on porte à 70 C pendant 5 heures On évapore à sec, sous vide, et on reprend le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane La phase organique décantée est séchée sur sulfate de sodium sec L'évaporation du solvant laisse un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice léluant: toluène/ 12 acetate d'éthyle 7/3) On obtient ainsi la benzoyl-4 dioxo-2,5 phénéthyl-1 pipérazine qui, après recristallisation dans un mélange cyclohéxane/ acétate d'éthyle, fond à 102 C. On dissout 16,1 g ( 0,050 mole) du produit ainsi obtenu dans 600 ml d'éthanol Sous atmosphère inerte, à O C, on ajoute 8,94 g ( 0,055 mole) de chlorure ferrique et on abandonne pendant I heure à O C On ajouts par petites quantités, au milieu réactionnel maintenu à O C 9,5 g ( 0,25 mole) de borohydrure de sodium et on abandonne pendant 1 heure à O C. L'excès de réducteur est détruit par addition d'acétone On filtre les sels insolubles et on évapore à sec le filtrat Le résidu obtenu est traité par un mélange d'eau et de dichlorométhane La phase organique est décantée séchée sur sulfate de sodium sec, et on évapore à sec Le résidu est puri- fié,par filtration sur un lit de silice (éluant: acétate d'éthyle) On ajoute ensuite par petites quantités 10,78 g ( 0,035 mole) du produit ainsi obtenu à 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N préalablement refroidi à O C et on abandonne une nuit à température ambiante On verse le milieu réac- tionnel dans l'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium sec, évaporée à sec On obtient ainsi la benzoyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H-pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléino- ne-4, F = 160-162 C; rendement global: 58 %. 13 - REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11 b 2 H- pyrazino ( 2,1-a) isoquinoléinones-4 de formule IW 7 t O N CO-R dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe phényle ou phényle substitué carac- térisé en ce que l'on traite une acyl-4 dioxo-2,6 pipérazine de formule o O R-CO-N NH Y-I O avec un agent alkylant de formule 2-CH 2-X o X représente le chlore, le brome, l'iode ou un groupe nucléofuge, on présence d'un agent de condensation alcalin dans un solvant organique inerte, on réduit sélectivement un des carbonyles imidiques du composé ainsi obtenu de formule CC 2 CH cx CH 2 C 2 o 0 > N O' C 0-R par un hydrure métallique complexe en présence d'un chlorure métallique catalyseur choisi parmi Cu C 12, Co C 12, Ni C 12, Cr C 13, Fe C 13, Sn C 12, Sr C 12, Mn C 12, Ce C 12, Hg C 12, et on cyclise le composé ainsi obtenu de formule 14 - CH 2-oi C CH 2 HO N N CO-R par action d'un acide minéral ou organique fort à une température comprise entre O et 25 C. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme agent alkylant on utilise le chlorure, le bromure ou l'iodure de phénéthyle ou le mésylate ou le tosylate de phénéthyle. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme hydrure métallique complexe on utilise le borohydrure de sodium. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme chlorure métallique catalyseur on utilise le chlorure cuivrique. Un composé de formule O H 2-CH 2 N-CO-R Y y dans laquelle Y représente O ou H,OH et R représente un groupe alkyle in- férieur, cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué. 6 Acétyl-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérazine. 7 Benzoyl-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérazine. 8 (Cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 phénéthyl-1 pipérazine. 9 (Cyclohexylcarbonyl)l-4 hydroxy-2 oxo-6 phénéthyl-1 pipérazine.