FR 2518992 A1 19830701 FR 8124244 A 19811224 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques portant une chaine aminoalcoxy et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le procédé de préparation de ces dérivés et sels et leur application en thérapeutique. Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ; un ou deux atomes d'halogène ; ou un ou deux groupes méthyle, hydroxyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy - R et R2 représentent chacun un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino - m prend la valeur 2 ou 3 - R3 représente un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; - n prend la valeur 1, 2 ou 3 ; et - A représente un enchaînement propyl-one-1 123 (-C0-CH2-CH2-) ou hydroxy-1 propyle le groupe aromatique portant la chaîne aminoalcoxy étant fixé en position 1 de ces enchaînements. Les sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I) sont pour leur part, constitués par les sels d'addition d'acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, ou d'acide organique, tel que l'acide oxalique, desdits dérivés de formule (I). La présente invention concerne par ailleurs le procédé de préparation de ces dérivés et de leurs sels. Plus précisément Al Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchai- nement propyl-one-1, sont obtenus par réduction, de préférence par le nickel dè Raney et en milieu hydroalcoolique, des composés de formule dans laquelle R, R1, R2, R3, m et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). B/ Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaî- nement hydroxy-1 propyle, sont obtenus - soit par réduction des composés de formule (II), par le complexe borohydrure de sodium - pyridine, notamment en milieu alcoolique et en présence de soude de préférence concentrée, cette dernière étant en qntité au moins stoechiométrique quand R, dans la formule (il) repré sente un groupe hydroxyle, et en quantite au moins deux fois stoechio métrique quand R représente deux groupes hydroxyle. - soit par réduction par le borohydrure de sodium seul, de préférence en milieu alcoolique des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne propyl-one-1 et dont la préparation est écriteau point Al ci-dessus. C/ Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchat- nement hydroxy-1 propyle et R a les memes significations que précédemment, mais ne peut toutefois représenter un ou deux groupes hydroxyle, sont également obtenus par réduction par le borohydrure de sodium en excès des composés de formule dans laquelle R3, n, m et ont les mêmes significations que dans la formule (II) et R' a les memes significations que R dans (II), sans toutefois pouvoir représenter un ou deux groupes hydroxyle. Lorsque R', dans la formule (IIa),représente un ou deux groupes benzyloxy, cette réduction est éventuellement suivie d'une débenzylation catalytique de préférence par le palladium sur charbon, par exemple à 10 %, ce qui permet également d'obtenir'les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxy-1 propyle et R représente un ou deux groupes hydroxyle. Les composés de formule (II) et ceux de formule (IIa) sont obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle R n, m et formule (II), respectivement avec ies aiaenyaes aromatiques ae Iormuie dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II). La condensation peut être effectuée soit dans l'éthanol, en présence d'éthylate de sodium, ou dans le méthanol en présence de méthylate de sodium, soit dans 1 'alcool en présence de soude aqueuse lorsque R, dans la formule (IV), représente un ou deux groupes hydrcocyle. Les composés (III) sont, pour leur part, obtenus par condensation des dérivés de formule dans laquelle m et ont les mêmes significations que dans la formule (III), respectivement avec les acetopnenones de formule dans laquelle n et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (III). Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique aprotique, tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF, en présence de carbonate de potassium. D/ Les sels des dérivés de formule (I) sont obtenus de manière classique et par exemple par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant approprié sur lesdits dérivés de formule (I) eux aussi en solution dans un solvant approprié. Les préparations suivantes sont données à titre d'examples non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 : oxalate de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III) Numéro de code : 45 On porte à reflux pendant 24 heures une suspension de 78,5 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VI), de 110,5 g de chlorhydrate de chlorure de pipéridinoéthyle (V) et de 165,6 g de carbonate de potassium dans 620 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse 1 N de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 52 % et dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau I ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) figurant dans le tableau I et de numéros de code 46 à 54. TABLEAU I Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # m (R3)n molé- de ou SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion ( C) % C H N 45 # 2 3,6-diOCH3 C19H27NO8 397,41 155 Cal. 57,42 6,85 3,52 Tr. 56,45 6,32 3,53 Spectre de RMN. (CDCl3) # pom=6,5, d et 6,9, d (J=9Hz) (2 H aromatique en 4 et 46 " 3 3,6-diOCH3 C18H27NO4 321,40 Huile 5) : 4,05, t (-O-CH-2); 3,75 et 3,85, s (2CH-3O) ; 2,5 s (CH-3CO) ; 2,4 m (#) ; 1,6, m (4CH-2). RMN (CDCl3) # ppm=6,55, d et 6,9, d (J=9Hz) (2 H aromatiquen en 4 et 5); 47 # 2 " C16H23NO4 293,35 " 4,08, t (OCH2) ; 3,78 et 3,85 s (2CH3O); 2,9,t (#) ; 2,6, m (#) ; 2,5,s 9CH2CO) ; 1,9, m (#) HMN (CDCl3) # ppm=6,6 et 6,9,d (J=9Hz) (2 H aromatiques en 4 et 5) ; 4,10, t 48 # 2 " C16H25NO4 295,37 " (O-CH-2) ; 3,75 et 3,82, s (2CH-3O); 2,9 t (CH-2-N) ; 2,65 g (#) ; 2,5 A (CH3CO); 1,05 t (2CH-3) FTABLEAU I (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # m (R3)n molé- de ou SPECTRE R.M.N. brute Code oulaire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,55 et 6,9,d (J=9Hz) (2 H aromatiques en 4 et 5); 4,10, t (OCH2); 49 # 2 2,6-diOCH3 C16H23NO5 309,21 Huile 3,78 et 3,8, s (2CH-3O) ; 3,7, m (#) ; 2,7, T (#); 2,5, s (CH-3CO); 2,6 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=6, 10, s (2 H aromati ques ); 4,1, t (-OCH-2) ; 3,76 et 3,80, S 50 # 2 4,6-diOCH3 C17H25NO4 307,38 " (20CH-3) ; 2,45 s (-COCH-3) ; 2,7, t (CH-2-N) ; 2,4 et 1,5 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,9 à 7,2,M (3 H aro matiques) ; 4,12, t (OCH-2) ; 3,85, S 51 # " 3-OCH3 C16H23NO3 277,35 " (OCH-3) ; 2,8, t (#) ; 2,6, q (#) ; 2,63, s (CH-3CO); 1,0, t (2CH-3) RMN (CDCl) s ppm=7,28, t (H aromatiques en 4) ; 6,6, d (2 H aromati 52 # " 6-OCH3 C16H23NO3 277,35 " ques en 3 et 5) ; 4,12, t (CH-2O) ; 3,82 s (CH-3O) ; 2,72 t (#) ; 2,5 S (CH-3CO). TABLEAU (I) (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # m (R3)n molé- de ou SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,58 et 6,9, d (2 H aromatiques en 4 et 5); 4,12,t (OCH-2) ; 53 # 2 3,6-diOCH3 C14N21NO4 267,32 Huile 3,75 et 3,8f2,s (2CH-3O) ; 2,65, t (CH-2-N) ; 2,5, s (CM3CO) ; 2,32, s (#) RMN (CDCl30 # ppm= 6,3 s (H aromatiques en 5); 4,18, t(OCH-2) ; 3,78 , 3,80 et 3,9, 54 # " 3,4,6-triOCH3 C17H27NO5 325,39 " s (3CH-3); 2,9 t (#) ; 2,6 Q (#) ; 1,05, t (#) Exemple 2 : (chloro-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy-:-2 phényl-1 propène-2 one-1 (II) umero de code : 25 On laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures, un mélange de 15,4 g de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III) obtenu à l'exemple précédent, de 7,1 g de parachlorobenzaldéhyde (IV) et de 0,5 g de sodium dans 150 ml de méthanol. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur colonne de silice.Par élution par le chloroforme pur, puis par le mélange chloroforme (98 %) - méthanol (2 %), on obtient 10,2 g (rendement = 48 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau II ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code : 24, 26 à 28, 43 et 44 figurant dans le tableau II. TABLEAU II Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,6 (7 H aroma tiques et CH=CH) ; 4,05 t (OCH-2) ; 3,7 24 # H 2 3,6-diOCH3 C24H29NO4 395,48 Huile et 3,85 s (2CH-3O) ; 2,6 t (CH2-N) ; 2,4 et 1,5 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=7,45, s (4 protons) 25 " 4-Cl " " C24H28ClNO4 429,93 " aromatiques : #) ; de 6,60 à 7,60, m (4 protons : 2 aromatiques et -CH=CH-) ; 4,33, t (O-CH-2) ; 3,78 s et 3,90, s (2OCH-3) ; 2,90, m (#) ; 1,70 m (#) IR : bandes -CO-CH=CH- à 1650 et 1630 cm-1 RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,6, m (6 H aro matiques et CH=CH) 4,05 t (OCH-2) ; 26 " 4-F " " C24H28FNO4 413,47 " 3,65 et 3,78 s (2CH3O) ; 2,55, t (CH2-N) ; 2,35 et 1,4, m (#) TABLEAU II Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,5 m (6 H aro matiques et CH=CH) ; 4,1,t (OCH2) ; 27 # 4-CH3 2 3,6-diOCH3 C25H31NO4 410,51 Huile 3,7 et 3,82 s (2CH3O)) ; 2,6, t (CH2-N) ; 2,38 et 1,5 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,6,m (6 H aro matiques et CH=CH); 4,1,t (OCH2),3,7, 28 " 4-OCH3 2 " C25H31NO5 425,51 " 3,78 et 3,82 s (3CH3O) ; 2,6, t (CH2-N) ; 2,4 et 1,4, m (#) C24H34ClNO5 % C H N 29 " 2-OH 2 " + 4% H2O 470,81 88 chlorhydrate Cal. 61,22 7,73 2,98 Tr. 61,50 7,93 2,97 + 4 % H2O RMN (CDCl3) # ppm=7,45 s (OH); 6,5 a 7,4, m (6H aromatiques et CH=CH) ; 30 # 3-OH " " C24H29NO5 411,48 Huile 4,1,t (OCH2) ; 3,65 et 3,8, s (2CH3O); 2,7,t (CH2-N) ; 2,5 et 1,5, m (#) TABLEAU II (suite0 Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,4 m (6 pro tons aromatiques et -CH=CH-) ; 4,20, t 31 # 4-OH 2 3,6-diOCH3 C24H29NO5 411,48 93 (-OCH2) ; 3,72 et 3,82, s (2-OCH3) ; 2,6 et 1,55 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,6 à 7,6, m (OH,6H aromatiques et CH=CH) ; 4,1 et (OCH2); 32 " " 3 3,6-diOCH3 C25H31NO5 425,51 Huile 3,7 et 3,9, s (2CH3O); 3, m (#) ; 2,m (CH2 et #) RMN (CDCl3) # ppm=6,4 à 7,2 m (OH, 6 H) aromatiques et CH=CH); 4,05 t (OCH2); 33 # " 2 " C25H27NO5 397,45 " 3,6 et 3,8 s (2CH3O) ; 2,9, t (CH2-N); 2,6 et 1,7, m (#) RMN (CDCl3) # ppm=9,3 s (OH); 6,5 à 7,4 m (6 H aromatiques et CH=CH); 4,1,t (OCH2); 34 # " " " C23H29NO5 399,47 " 3,7 et 3,82, s (2CH3O) ; 2,95 t (CH2-N) ; 2,65 q et 1,0,t (#) TABLEAU II (su ite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) RMN (CDCl3) # ppm= 6,6 à 7,4, m (OH, 6H) aromatiques et CH=CH); 4,1,t (OCH2) ; 35 # 4-OH 2 3,6-diOCH3 C23H27NO6 413,45 Huile 3,7 et 3,85, s (2CH3O); 3,75,m et 2,6,m (#) % C H N 36 # " " 3,4,6-triOCH3 C25H32ClNO6 477,97 214 Cal. 62,82 6,75 2,93 (chlorhydrate) Tr. 62,92 6,94 2,92 % C H N 37 " " " 4,5,6-triOCH3 C25H32ClNO6 477,97 235 Cal. 62,82 6,75 2,93 Tr. 60,45 6,66 2,97 RMN (CDCl3) # ppm=6,4 à 7,4 m (OH, 7 H) aromatiques et CH=CH); 4,1,t (OCH2); 38 # " " 6-OCH3 C23H27NO4 381,45 - 3,78 s (CH3O) ; 2,88, t (CH2-N) ; 2,5 et 1,4, m (#) TABLEAU II (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) RMN (CDCl3) # ppm=6,4 à 7,4, m (4 H aro matiques et CH=CH) ; 6,2,s (OH); 6, 12, 39 # 4-OH 2 4,6-diOCH3 C24H29NO5 411,48 Huile s (2 H aromatiques en 3 et 5) ; 4,1, t (OCH2) ; 3,7 et 3,8 s (2CH3O) ; 2,7 t (CH2-N) ; 2,5, m et 1,4,m (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,6 m (OH, 6 H aromatiques et CH=CH) ; 4,08,t (OCH2); 40 # " " 3,6-diOCH3 C21H25NO5 371,42 163 3,65 et 3,8,a (20CH3) ; 2,7,t (#) ; 2,30 s (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,6 à 7,4 m (OH, 4 H aromatiques et CH=CH); 6,3 s (H aromati 41 # " " 3,4,6-triOCH3 C24H31NO6 429,50 143 ques en 5); 4,1,t (OCH2) ; 3,7,3,8 et 3,9 s (3CH3O) ; 2,9, t (#) ; 2,62 q et 1,0, t (#) RMN (CDCl3) # ppm=6,7 à 7,5 m (OH et 7H aromatiques et CH=CH) ; 4,2, t (OCH) ; 42 " " " 3-OCH3 C23H27NO4 365,45 Huile 3,82, s (OCH3) ; 2,9. t (CH2-N) ; 2,62, q (#) ; 1,1, t (2CH3) TABLEAU II Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule de # R m (R3)n molé- de SPECTRE R.M.N. brute Code culaire fusion SPECTRE I.R. ( C) % C H N 43 # # 2 4,6-diOCH3 C31H25NO5 501,60 130 Cal. 74,22 7,03 2,79 Tr. 73,74 7,14 2,85 RMN (CDCl3) # ppm=6,5 à 7,4 (15 H aro matiques et CH=CH) ; 5,08 et 5,1 s 44 " 3,4-di " 3,6-diOCH3 C38H42NO6 607,672 Huile (2CH2O) ; 4,1,t (OCH2) ; 3,65 et 3,78, s # (2OCH3); 2,6 t (CH2-N) ; 2,4 et 1,5, m (#) Exemple 3 : (hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl-1 propène-2 one-1 (II) Numéro de code : 31 A une solution de 12 g de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III) obtenu à l'exemple 1 et de 4,8 g de parahydroxybenzaldéhyde (IV) dans 60 ml d'eau, on ajoute lentement une solution de 16,8 g de pastilles de soude dans 18 ml d'eau. Puis on laisse agiter 5 heures à température ambiante, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient le produit attendu sous forme cristallisée et avec un rendement de 47 %. Les caractéristiques de ce produit sont répertoriées dans le tableau II. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) et de numéros de code : 29, 30 et 32 à 42 figurant dans le tableau II. Exemple 4 : Chlorhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridino éthoxy)-2 phényl]-1 propanone-1 (I) Numéro de code : 2 On hydrogène, sous pression et température normales, pendant 2 heures, une solution de 14 g de composé de formule (II) de numéro de code 31 obtenu à l'exemple précédent et de 3,65 g de pastilles de potasse dans un mélange de 250 Ll d'eau et 250 ml d'éthanol en présence de nickel de Raney. Puis on filtre, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique, concentre, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'alcool bouillant et filtre à chaud. On évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (80 %) - méthanol (19 %) ammoniaque concentre (1 %), on obtient 11,3 g (rendement = 79 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III ciaprès. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 1 figurant dans le tableau III. Exemple 5 : (hydroxy-4 phényl)-3 [ diméthoxy-3,6(pipéridinoéthoxy)-2phényl]-1 propanol (I) Numéro de code 10 On porte au reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 10 g de composé (II) de numéro de code 31 obtenu à l'exemple 3, de 4,6 g de borohydrure de sodium, de 9,5 g de pyridine et de 2,5 g de soude dans 80 ml d'éthanol. Puis on dilue par de l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, neutralise à l'aide de bicarbonate de soude, extrait au chloroforme et sèche sur sulfate de sodium. Puis on filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le lave plusieurs fois à l'aide d'éther éthylique. On obtient ainsi 3,8 g (Rendement = 33 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III. Par ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau III et de numéros de code : 3 à 9 et 11 à 23. Exemple 6 : (hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl]-1 propanol (I) Numéro de code : 10 A une solution de 16 g d'(hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl]-1 propanone-1 (I) ( numéro de code 2 ; sous forme de base ), dans 100 ml de méthanol, on ajoute lentement par petites fractions un large excès de borohydrure de sodium (1 g). Puis on porte 30 mn à 500 C, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient ainsi, avec un rendement de 85 %, un produit identique à celui obtenu à l'exemple 5. Par ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code : 3 à 9 et 11 à 23 figurant dans le tableau III. TABLEAU III Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m (R3)n # Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm=6,82 m et 6, 10, s (6H aromatiques0 ; 4,1,t (OCH2) ; 3,72 1 -CD-CH2-CH2 4-OH 2 # 4,o-diOCH3 C24H31NO5 413,49 88 et 3,8 s (2CH3O); 2,4 à 3,m (10 H: COCH2CH2 et # ); 1,5,m (CH2CH2CH2) Cal. 64,06 7,17 3,11 2 -CD-CH2-CH2- " " " 3,6-diOCH3 C24H32ClNO5 449,96 181 HCl Tr. 63,93 7,09 3,08 Cal. 72,15 8,33 3,51 3 -CH-CH2-CH2 H " " " C24H33NO4 399,51 79 Base Tr. 72,04 8,51 8,45 OH Cal. 69,04 7,73 3,36 4 " 4-F " " " C24H32FNO4 417,50 Huile " Tr. 68,49 7,56 3,15 TABLEAU III (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m # (R3)n Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N Cal. 66,42 7,43 3,23 5 -CH-CH2-CH2- 4-Cl 2 # 3,6-dIOCH3 C24H32CHNO4 433,96 Huile Base OH Tr. 65,80 7,95 3,34 Cal. 72,61 8,53 3,39 6 " 4-CH3 " " " C25H35NO4 413,54 " " Tr. 72,31 8,58 3,27 Cal. 69,90 8,21 3,26 7 " 4-CH3O " " " C25H35NO5 429,54 " " Tr. 69,25 8,33 3,14 HCl + Cal. 61,22 7,73 2,48 8 " 2-OH " " " C24H34ClNO4 470,81 88 4 % H2O + 4 % H2O Tr. 61,50 7,93 2,97 TABLEAU III (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m # (R3)n Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N Cal. 69,31 8,01 3,37 9 -CH-CH2-CH2- 3-OH 2 # 3,6-diOCH3 C24H33NO5 415,52 128 Base OH Tr. 69,25 8,02 3,19 Cal. 69,31 8,02 3,37 10 " 4-OH " " " C24H33NO5 415,52 142 " Tr. 69,29 8,01 3,21 Cal. 69,90 8,21 3,26 11 " " 3 " " C25H35NO5 429,54 118 " Tr. 69,95 8,35 3,30 Cal. 68,46 8,24 3,47 12 " " 2 # " C23H33NO5 403,50 90 " Tr. 68,28 8,39 3,46 TABLEAU III (suite0 Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m # (R3)n Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N Cal. 68,80 7,78 3,49 13 -CH-CH2-CH2- 4-CH 2 # 3,6-diOCH3 C23H31NO5 401,49 159 Base Tr. 68,14 7,84 3,52 3/4 C25H35NO6 Cal. 62,03 7,17 2,73 14 " " " # 3,4,5,6- 513,06 175 oxalate triOCH3 + 3/4 HOOC-COOH Tr. 61.89 7,32 2,73 Cal. 67,39 7,92 3,14 15 " " " " 4,5,6- C25H36NO6 445,54 177 Base triOCH3 Tr. 67,16 8,08 2,89 0,5 oxa C24H32NO6 late Cal. 66,17 8,00 3,22 16 " " " " 6-OH 435,56 148 + 1,2 % + 1,2 5 H2O H2O Tr. 66,32 7,62 3,17 TABLEAU III (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m # (R3)n Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N Cal. 66,17 7,48 3,36 17 -CH-CH2-CH2- 4-OH 2 # 3,6-diOCH3 C23H31NO6 417,49 107 Base OH Tr. 65,88 7,70 3,47 C21H29N96 Base + Cal. 66,43 7,83 3,69 18 " " " # " 379,70 105 1,1 % + 1,1 % H2O Tr. 66,03 7,98 3,86 Cal. 66,49 8,14 3,23 19 " " " # 3,4,6- C24H35NO6 433,53 112 Base triOCH3 Tr. 66,40 8,48 2,93 C25H33NO8 Oxalate Cal. 62,07 7,07 2,90 20 " " " " 3-OCH3 483,75 103 + 1,7 % + 1,7 % H2O H2O Tr. 62,24 7,14 3,04 TABLEAU III (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. de A R m # (R3)n Formule brute molé- de Forme OU SPECTRE R.M.N. Code culaire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm=6,8 à 7,5,m 9 H) Oxalate aromatiques) ; 6,25,s (2 H aroti 21 -CH-CH2-CH2- # 2 # 4,6-diOCH3 C31H39NO5 505,63 Huile + 1,7 % ques en 3 et 5); 5,05 s (COH2-#); H2O 5,1,m (CH-O); 4,1m (OH et OCH2) OH 3,8 s (2CH3O) ; 2 à 2,3 M (10 H -CH2-CH2 et #) ; 1,4 A 1,8 m (#) RMN (CDCl3) # ppm=7,2 à 7,6, M (10 H) benzyliques) ; 6,6 à 6,9 m (5 H aro matiques) ; 5,1,s (3OCH2M) ; 5 à 5,3, m (CH et CH-O) ; 4, et 3,4 m OH (OCH2) ; 3,7 et 3,78, s (2OH3O); 22 -CH-CH2-CH2- 3,4-di " " 3,6-diOCH3 C38H45NO6 611,75 " Base 2,2 à 2,6 m et 1,4 A 1,8, m # (CH2CH2 et #) C24H34ClNO6 HCl + Cal. 58,63 7,61 2,85 23 " 3,4-diOH " " " 491,57 140 4,8 % + 4,8 % H2O H2O Tr. 58,66 7,42 2,67 Exemple 7 : parabenzyloxyphényl-3 .[(pipéridino-2 éthoxy)-2 diméthoxy-4,6 phénylj-1 hydroxy-1 propane (I) Numéro de code : 21 On porte pendant 90 mn au reflux une suspension de 0,5 g de parabenzyloxyphényl-3 E(pipéridino-2 éthoxy)-2 diméthoxy-4,6 phényl]-1 propène-2 one-1 (IIa) (numéro de code 43) et de 0,2 g de borohydrure de sodium dans 10 D;1 d'éthanol et 1 à 2 gouttes de soude concentrée. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 0,4 g (rendement = 80 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code : 3 à 7 et 22 figurant dans le tableau III. Exemple 8 : Chlorhydrate du (dihydroxy-3,4) phényl-3[(pipéridino-2 éthoxy)-2 diméthoxy-3,6 phényl]-1 hydroxy-1 propane (I) Numéro de code : 23 On hydrogènolyse, en autoclave, sous une pression de 4 bars, à une température de 300 C, pendant 7 heures, une suspension de 13 g de composé (I) de numéro de code 22, et de 1,3 g de palladium sur charbon à 10 % dans 300 ml d'éthanol et 1 à 2 gouttes d'éthanol chlorhydrique 5 N. Puis on filtre, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque,puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.Le précipité obtenu est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 2,3 g (Rendement = 22 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III. Par le même procédé,. mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéro de codes 8 à 20 figurant dans le tableau III. Les composés de formule (I) et leurs sels ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques et notamment une activité inhibitrice des transferts trans-membranaires du calcium. Ces activités ont été particulièrement mises en évidence par le test de la dépolarisation des artères coronaires isolées de chien, effectué selon le protocole suivant. Des chiens, des deux sexes, de 12 à 25 kg sont anesthésiés à l'aide de pentobarbital sodique (30 mg/kgi.v.) et la branche interventriculaire de l'artère coronaire gauche est prélevée. Des fragments sont découpés dans la portion proximale (1,5 cm de longueur et de diamètre 2 mm) et distale (0,5 à 1 cm de longueur et de diamètre # 0,5 mm) et sont maintenus dans un bain de Tyrode à 370 C équilibré par un flux constant d'un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique. Ils sont reliés à un myographe isotonique sous une tension de 1,5 g pour le fragment provenant de la portion proximale (fragment proximal) et de 0,2 g pour le fragment provenant de la portion distale (fragment distal).Une heure après obtention de l'équilibre, le milieu de survie est remplacé par un milieu hyperpotassique (35 m M/1) et les muscles lisses se contractent. L'addition des dérivés de formule (I) ou de leurs sels provoque alors une relaxation de ces muscles. Quelques résultats obtenus avec les dérivés de formule (I) et de leurs sels dans le test précité sont rassemblés à titre d'exemples dans le tableau IV ci-après qui répertorie par ailleurs la toxicité aiguë des composés testés et qui est estimée chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol.Med. (1944), 57, 261) TABLEAU IV Dose de dérivé testé provoquant une Numéro DL Souris diminution de 50 % de la contraction de induite par le milieu hyperpotassique (mg/kg/i.v.) Code [IC 50 (Moles)] fragment proximal fragment distal 2 14 6,4.10-6 1,3.10-6 5 33 1,6.10-6 5,4.10-7 10 20 2,1.10-7 1,9.10-7 12 23 9.10-8 1 14 33 2,910-7 2,4.10-7 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels, entre autres pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaire du calcium et notamment des troubles du système cardiovasculaire, particulièrement comme antiangoreux, antiarhytmiques, antihypertenseurs et vasodilatateurs. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de formule (I) ou un de leurs sels, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. CeS compositions seront par exemple administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant jusqu'à 500 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées jusqu'à 10 k (20 gouttes, 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 30C mg de principe actif (1 à 2 par jour) ou encore sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDiCATIONS 1. Nouveaux dérivés aminoalcoxy aromatiques répondant à la formule générale dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ; un ou deux atomes d'halogène ; ou un ou deux groupes méthyle, hydroxyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy R 1 et R2 représentent chacun un groupe alkylc comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino - m prend la valeur 2 ou 3 R3 représente un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone - n prend la valeur 1, 2 ou 3 ; et - A rePréSente un enchaînement propyl-one-1 123 (-CO-CH2-CH2-) ou hydroxy-1 propyle le groupe aromatique portant la chaîne aminoalcoxy étant fixé en position 1 de ces enchaînements, ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1 caractérisés en ce 12 que A représente l'enchaînement propyl one-1 (-CO-CH2-CH2-) 3. Dérivés et sels selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensemble [R, prend l'une des valeurs suivantes [4-OH, 4,6-diOCH3, [4-OH, 3,6-diOCH3, 2, 4. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle 5. Dérivés et sels selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensemble [R, (R3)n m, prend l'une des valeurs suivantes (4-F, 3,6-diOCH3, 2, 6.Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement propyl-one-1 (-CO-CH2-CH2-), caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par hydrogénation catalytique les composés de formule dans laquelle R, R1, R R3, n et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis eventuellement à salifier les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par le nickel de Raney en milieu hydroalcoolique. 8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l?enchaînement hydroxy-1 propyl caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule (II), définie à la revendication 6, par le complexe borohydrure de sodium - pyridine en présence de soude, cette dernière étant en quantité au moins stcehicsétrique quand R, dans la formule (II) represente un groupe hydroxyle et en quantité au moins deux fois stoechicmétrique quand R représente deux groupes hydroxyle, puis éventuellement à salifier les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la soude est utilisée sous forme concentrée et en ce que la réduction est réalisée en milieu alcoolique. 10. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaînement propyl-one-1 (-CO-CH2-CH2-) par le borohydrure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition d'un acide minéral ou organique. 11. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle et R représente'l'atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, ou un ou deux groupes méthyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par un excès de borohydrure de sodium, les composés de formule dans laquelle Rt, R2 , m, n et R3 ont la même signification que dans la formule (I) définie à la revendication 1, R' ayant les mêmes significations que R dans la revendication 1, sans toutefois pouvoir représenter un ou deux groupes hydroxyle, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition d'un acide minéral ou organique. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxyle propyle et R représente un ou deux groupes hydroxyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R représente un ou deux groupes benzyloxy. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'hydrogénolyse est réalisée en présence de palladium sur charbon. .14. A titre de médicaments, notamment contre les affections dues à des troubles physiologiques du calcium, les dérivés et sels objet des revendications 1 à 5. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé ou sel selon les revendications 1 à 5, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 16. A titre d'intermédiaires nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), les composés de formule (II) définie à la revendication 6, ainsi que les composés de formule dans laquelle R1, R2, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1.