FR 2534253 A1 19840413 FR 8315712 A 19831003 2534253 ' Acide azétidinyl sulfonique et analogues, à action thérapeutique La présente invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques elactames, ainsi que l'utilisation de ces composés comme agents antibactériens. Il a été découvert-que le noyau des e-lactames pouvait être activé biologiquement par un substituant de formule R RR -O-C-503 H (ou un sel de celui-ci) fixé à l'atome d'azote du noyau. Les C-lactames portant un substituant R 5 R 6 -O-C-SO 3 H (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) en position 1 et un substituant acylamine en position 3 font preuve d'une activité contre toute une gamme de bactéries gram-négatives et gram-positives - Des membres représentatifs de cette nouvelle famille d'antibiotiques 8lactames selon la présente invention sont ceux qui sont englobés par la formule -2 -4 R -NH-C-C-R 3 R 4 C N C-SO 3 H ainsi que leurs esters et leurs sels. Tels qu'ils sont utilisés dans la formule I et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous. R est un radical acyle, un atcoe d'hydrogène ou un groupement prtecteur de la fonction amine; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par R 7), ou bien l'un des substituants R 3 et R 4 est un atome d'hydràgène et l'autre est un radical azide, halo- méthyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle ou carboxyle, ou un radical de formule -CH 2 X 1, -S-X 2, X X 13 3 " -O-X 2, -O-C-X 4, -S-C-X 4, ou -A-C-N X 6 X 7 X 5 X 5 X 1 est un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, alcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phênyl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkyl carbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle o (NH 2-C-) (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CEN); A est un radical de formule CH=CH-, -CH 2-CH=CH-, (CH 2) N -(CH 2)n, -O-, -(CH 2)n,-NH-, ou (CH 2)n,S-CH 2; nest égal à 0, 1, 2 ou 3; n' est égal à 1 ou 2; X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène bu un radical alkyle, ou bien -2534253 X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy; et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou R 7, ou bien R 5 et R 6, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle ou R 7, ou bien l'un des substituants R 5 et R 6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halomêthyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényl- éthényle, 2-phényléthynyle ou carboxyle, ou un radical de O n formule -CH 2 X 1, -S-X 2, -O-X 2, ou -A-C-NX 6 X 7. On trouvera ci-dessous les définitions de différents termes utilisés pour décrire les e-lactames selon la présente invention Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins d'être limitées dans des cas spécifiques), soit en tant que tels soit en tant que parties de groupements plus importants. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaine droite ou ramifiée On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué" désigne un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux azide, amine (-NH 2), atomes d'halogène ou groupements hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, R 7-oxy, mefcapto, afkyl- thio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle. Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "'halogène" et "halo" désignent des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique Ces radicaux sont bien connus dans la technique; voir par exemple le brevet des Etats- Unis d'Amériaue N O 4 144 333 Les groupements carboxyle protégé préférés sont les esters benzylique, benzhydrylique, t- butylique et para-nitrobenzylique. Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène ou radicaux amine (-NH 2), hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) du carboxyle. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" (symbole "R 7 ") désigne un radical aromatique ou non aromatique, substitué ou non substitué, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène et les groupements oxo(=O), hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluoro- méthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furylimine _CH=N- benzylimine et alkyle substitué (dont le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle" Le terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques Des exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, substitués ou non substitués Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydro- pyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, S substitués ou non substitués Des exemples des hétérocycles substitués à 4, 5, 6 ou 7 chaînons sont les radicaux 1- alkyl-3-azdtinyle, 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl- 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo-1-imidazolidin- yle, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-1- imidazolidinyle, 3-( 2-aminoéthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-l(alcoxycarbonyi)aminol- 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-l 2-El(alcoxycarbonyl)aminol- éthyll-2-oxo-1-imidazolidinyle, 2-oxo-1-pyrrolidinyle, 2- oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2- oxo-1-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3- furanyle, 2,3-dioxo-1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl-213-dioxo-1- pipérazinyle. Le terme "amine substitué" désigne un-radical de formule NY 1 Y 2 dans laquelle Y 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amine (-NH 2). Le terme "alcanoyle substitué" englobe dans son champ d'application les composés de formule (alkyl substitué)- O -C (dans laquelle "alkyle substitué" a la même définition que ci-dessus) et le radical phénylalcanoyle. Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement-hydroxyle. Certains radicaux acyle ont bien entendu la préférence, mais celle-ci ne doit pas être regardée comme une limitation du champ d'application de la présente invention Des exemples de radicaux acyle sont constitués par les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques de la série des B-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanicue et ses dérivés et l'acide 7-amino- céphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand publiée sous le N 2 716 677, le brevet belge N 867 994, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 152 432, le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 971 778, le- brevet des Etats-Unis d'Amériaue No 4 172 199, et le brevet britannique N 1 348 894 Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner des exemples supplémentaires du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de radicaux acyle sont: (a) radicaux aliphatiques ayant pour formule O if R -C- a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitués par un ou plusieurs-atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro,-amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. (b) radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule Rc R - O CH 2)'-C-, R -c CH-C- Re o CH 2-O-C-, -o )-CH 2 ' o il. -CH 2-c- OU dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène'ou d'halogène ou un radical hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle; et R est un e radical amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé, formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfo- amine, un radical azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou l(alkylthio)- thioxométhyllthio. Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule O. /1 À Il. c Hf C-c- Rb -34253 E sI CMH 2 NH 2 o HO un sel carboxylique ou un sulfosel). (c) Radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule 2 o Rf (CH 2)n-C-, Il Rf-CH C Re Rf -O-CH 2 -C-, O. Il Rf-S-CH 2-C, O O 3 O Il Il OU Rf-C-C- dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Re a la même définition que cidessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5-, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, qui contient 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de noyaux hétéro- cycliques sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, O o ou HOOC H-CH 2-O-C-NH- NH Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux répondant aux formules précédentes dans lesquelles Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2- amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-amino- pyridin-2-yle. (d) Radicaux l ( 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipér- azinyl)carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule O O Il f\ -C-CH-NH-C-N N-Rh Rg O O dans laquelle Rg est un radical aromatique (y compris les radicaux aromatiques carboxyliques tels que ceux qui ont pour formule R R Rd et les radicaux hétéroaromatiques englobés dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle substitué (dont le radical alkyle -est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylène-amine (c'est-àdire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg a la même définition que cidessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule i' -NH-C-Rq dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou alkylcarbonylamine. Les radicaux lE( 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipér- azinyl)carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans la formule desquels Rh est un radical éthyle, phényl- méthylène-amine ou 2-furylméthylène-amine. 1 (e) Radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule -C-C=N-O-R R g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Ri est un atome d'hydrogène ou un radical Rc, alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de n formule -C-NH- Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou alkyle substitué (le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (selon la définition de Rg), carboxyle (y compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, di- hydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle. Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans la formule desquels Rg est un radical 2amino-4-thiazolyle Sont également préférés les radicaux dans la formule desquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-1-méthyléthyle, 2,2,2- trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle. (f) Radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule o O -C-CH-NH-C-R. i J R g dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et R. g J est un radical de formule R c -R -(CH 2)n-o-,un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)- amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un radical de formule NH -CH 2-N C N NH O 1 CH CH 2-C-NHCH 3, C-CH-CH -C-NH- C 3 ' HO ut 1 N 3 /_\i O 2-N (CH 2-CH 2-OH)2, OH HN OOH N,>LNN -CH, HO ou -i C HO I O O Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus comprennent ceux dans la formule desquels Rj est un radical amine ou amide Sont également préférés les radicaux dans la formule desquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle (g) Radicaux llE 3-substitué-2-oxo-1-imidazoli- dinyllcarbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule o il 0 O C S C-CH-NI-C-N N-Rk J I I R CH 2 -CH 2 g dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et Rk est un atome d'hydrogène, un radical alkylsulfonyle, aryl- méthylène-amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle R a la même définition que ci-dessus),- O I -C-Rm (o Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par halogène), un radical aromatique (selon la définition de R ci-dessus), ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercapto. Les radicaux ll 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll- carbonyllaminolarylacétyle préférés parmi ceux de la formule ci-dessus comprennent ceux dans la formule desquels R est g un radical phényle ou 2thiényle Sont également préférés les radicaux dans la formule desquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèn-e amine ou 2-furylméthylène-amine. Les termes "sel" et "sels" désignent les sels basiques qui sont formés avec des bases minérales et organiques Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (lesquels ont la préférence), les sels de métaux alcalinoterreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N- méthyl-D-glucamine et d'hydrabamine, et les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires Les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables ont la préférence, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. On forme les sels d'une manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la-base appropriée fournissant le -5 cation désiré dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans de l'eau, puis en éliminant l'eau par lyophilisation En neutralisant le sel à l'aide d'un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50 "), ou à l'aide d'un acide aqueux, et en extrayant à l'aide d'un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la forme acide libre et, le cas échéant, former un autre sel. Les e-lactames portant un substituant R 5 R 6 -O-C-SO 3 H (ou un sel de celui-ci) en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau du e-lactame) auquel le substituant amine ou acyl-, amine est fixé La présente invention concerne les - lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau du B- lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone occupant la position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone occupant la position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). En ce qui concerne les B-lactames préférés de formule I, les formules développées ont été dessinées pour faire apparaître la stéréochimie au centre chiral en position 3. Sont également compris dans le champ d'application de la présente invention les mélanges racémiques qui contiennent les B-lactames décrits ci-dessus. Les e-lactames portant un substituant R 5 R R 5 /R 6 -O-C-So 3 H (ou un sel de celui-ci) en position l'du noyau du -lactame et un substituant acylamine en position 3 du noyau du B-lactame sont actifs contre toute une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs Le substituant R R / 6 -O-C-SO 3 H (éventuellement sous forme de sel) est essentiel à l'activité des composés selon la présente invention. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez certains mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme. Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé selon la présente invention peut être administré à un mammifère malade à raison d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kgc/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire atteindre le foyer de l'infection par les pénicillines et les céphalosporines sont également envisagés avec la nouvelle famille de B- lactames selon la présente invention Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire et sous forme de suppositoire. Les S-lactames selon la présente invention peuvent être préparés-à partir d'un amino-acide ayant pour formule ÀOHR NH 2 CH-C-R 3 o C OH On commence par protéger le groupement amine à l'aide d'un groupement protecteur classique (par exemple un radical t- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, 2534-25 3 - etc), ce qui donne un composé de formule -III OH Oi \R 4 A -NE-CH C R 3 11 O"CO I Dans la formule III et dans l'ensemble de la description, le. symbole "A 1 " désigne un groupement protecteur de l'azote. On fait ensuite réagir le groupement carboxyle de l'amino-acide protégé de formule III avec une amine ayant pour formule IV R NH 3-O -C-503 La réaction se fait en présence d'un agent de combinaison. tel que le 1 éthyl-3-( 3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodiimide, et elle donne un sel du composé ayant pour formule V OH R A 1-NH-CH C c-R 3 I R 5 so R 6 * C ', CNH-u CS 3 H On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule V (ou d'un sel de celui-ci) en un groupement labile, en utilisant par exemple un réactif classique tel que le chlorure de méthanesulfonyle (le radical méthanesulfonyle est symbolisé ci-après par "Ms"). On cyclise le composé totalement protégé, de formule O Ms R VI '1 %%" Al-NH-C Hi C\R 3 I ' ' R 5 N / R - C-NH-O -C-SO 3 H ' t 3 ou un sel de celui-ci, en le traitant par une base, le carbonate de potassium par t. exemple On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, dans des conditions de reflux, ce qui donne un composé ayant pour formule VII R 4 A -NH-CH-C-R 3 I' It 5 / C "N-O C SO 3 H, O ou un sel de celui-ci. Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule V sans transformer d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile Le traitement d'un composé de formule V (ou d'un sel de celui-ci) par la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate ou par le tétrachlorure de carbone et la triéthylamine donne un composé de formule VII Les deux procédés décrits ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V entraînent une inversion de la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone qui est lié aux substituants R 3 et R 4. On peut supprimer la protection du substituant 3-amine d'un composé de formule VII en utilisant des techniques reconnues dans ce domaine Si, à titre d'exemple, le groupement protecteur est le radical tbutoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracêtique pour supprimer la protection du groupement amine Si le groupement protecteur est le radical benzyloxycarbonyle, on peut avoir recours à une hydrogénation catalytique (à l'aide de palladium sur charbon par exemple) Si le groupement protecteur est le radical o-nitrophénylsulfényle, on peut utiliser de l'acide para-toluènesulfonique en association avec du parathiocrésol Le composé dont la protection a été supprimée a pour formule VIII R = 4 NH-CH-c-a N 2-f | 3 R 5 \ /R 6 /C-N-O C-SO 3 H *O 2534253 - éventuellement sous forme d'un sel, et c'est un intermédiaire-clé pour préparer ies composés selon la présente invention Les composés de formule VIII font partie intégrante de la présente invention. On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un composé de formule VIII en un composé correspondant ayant pour formule IX R 4 R 1-NH-CH C-R 3 3 H >C N O O C 53 H, ou en un sel de celui-ci. Des exemples de techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R -OH) ou un halogénure d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant Les réactions avec un acide carboxylique se font le mieux en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide et d'une substance capable de former in situ un intermédiaire réactif, telle que le N-hydroxy- benzotriazole ou la 4-diméthylaminopyridine Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il est éventuellement' nécessaire de commencer par protéger ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer ia protection du produit résultant. Les produits de formule I dans laquelle R 2 est un radical méthoxy peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule VII dans laquelle A 1 est un radical benzyloxycarbonyle L'halogénation (de préférence la chloruration) de l'azote amide d'un composé de formule VII (A 1 est un radical bénzyloxycarbonyle) donne un composé ayant pour formule 0 Ci R _= c-H O-C-N-CH-C-R 3 -.CN-(-O -C-O 3, ou un sel de celui-ci. Les réactifs et les modes opératoires de N- chloruration des amides sont connus dans la technique Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite de tertio-butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore On peut mener la ' réaction dans un solvant organique (par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans une combinaison de solvants à deux phases (eau-chlorure de méthylène par exemple) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté On mène de préférence la réaction à une température réduite. La réaction d'un composé de formule X avec un agent méthoxylant, par exemple avec un méthylate de métal alcalin, donne un composé (en combiï_ en avec son énantiomère si R 3 et R 4 sont identiaues ou si X est un mélange racémique) ayant pour formule CH 20-C-NH R 3 C N-O C,-03 H, O 3 ou un sel de celui-ci. On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple dans un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite. Ou bien, on peut transformer un composé de formule V If, dans laquelle A 1 est un radical benzyloxy- carbonyle, en un composé de formule XI en utilisant un mode opératoire en une seule étape On peut tout d'abord mélanger l'agent méthoxylant avec un composé de formule VII (A est un radical benzyloxycarbonyle), puis ajouter le réactif de N-chloruration au mélange réactionnel. On peut réaliser la transformation des composés de formule XI en les produits désirés de formule I en ô;.4 utilisant les modes opératoires décrits ci-dessus pour la transformation d'un intermédiaire de formule VII en un produit selon la présente invention. r Les produits de départ de formule II peuvent facilement être obtenus en utilisant des modes opératoires reconnus dans la technique; voir par exemple Synthesis, 5.p 216 ( 1979) et J Orq Chem, 44:3967 ( 1979)4 Les exemples suivants constituent des formes de réalisation spécifiques de la présente invention. EXEMPLE 1 Sel dipotassiaue de l'acide l 3 S-E 3 a(Z),48 l 1-2-llEl 1-( 2- amino-4-thiazolvl)-2-ll 4-méthyl-2-oxo-1-(sulfométhoxy)-3- azétidinyllaminol-2-oxo-é-thvlidènelaminoloxyl-2-méthyl- propanoicue A) Acide aminoxyméthanesulfonique On a-ejouté de l'acétone oxime ( 1,46 g; 20 mmoles) à une suspension d'une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale ( 0,8 g; 20 mmoles) dans 16 ml de diméthylsulfoxyde sec On a ensuite ajouté par fractions du bromométhanesulfonate de sodium ( 3,94 g; 20 mmoles) On a chauffé le mélange réactionnel à 90-95 C pendant 4 heures sous azote, puis on l'a refroidi et-on l'a lavé deux fois avec 250 ml d'éther Le produit s'est solidifié, on l'a lavé avec 100 ml de dichlorométhane, puis on l'a filtré et on l'a séché sur de l'anhydride phosphorique pour obtenir ,3 g de substance brute On a dissous celle-ci dans 20 ml d'eau et on lui a ajouté du bisulfaie de tétrabutylammonium ( 7,5 g; 22 mmoles) On a extrait le produit à ions appariés ainsi obtenu, deux fois avec 200 ml de dichloro- méthane On a séché sur sulfate de sodium la solution dans le dichlorométhane puis on l'a concentrée sous vide On a réalisé l'hydrolyse de l'acétone oxime en la chauffant dans ml d'acide chlorhydrique 2 N à 130 C pendant 4 heures. On a concentré cette solution sous vide dans de l'eau (deux fois), puis dans de l'acétonitrile Le produit s'est solidifié par addition de dichlorométhane, et on l'a filtré et séché sous vide pour obtenir 2,5 g du composé du titrel B) Sel de potassium de l'hydroxamate de O-sulfométhyl-ce-N- t-butoxycarbonyl-L-thréonine On a ajouté de l'acide aminoxyméthanesulfonique ( 1,14 g; 8,9 mmoles) à une solution de t-butoxycarbonyl-L- thréonine ( 1,96 g; 8,9 mmoles) dans 16 ml d'eau et 4 ml de tétrahydrofuranne à O C On a ajusté le p H à 4,5 avec de la potasse 1 N, et on a ajouté goutte à goutte du chlorhydrate de 1-éthyl-3-( 3diméthylaminopropyl)carbodiimide ( 1,87 g; 9,7 mmoles) dans 8 ml d'eau On a agité le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 2 heures, et pendant ce temps on a maintenu le p H entre 4 et 4,5 en ajoutant de temps en temps de l'acide sulfurique 1 N On a apparié les ions du produit avec du bisulfate de tétrabutylammonium ( 3,05 g; 8 mmoles) à p H 2,8 et on l'a extrait de la solution aqueuse avec quatre fractions de 100 ml de dichloro- méthane On a séché sur sulfate de sodium la solution dans le dichlorométhane et on l'a concentrée sous vide pour p obtenir 4,5 g de produit sous la forme de son sel de tétra- butylammonium On a transformé ce dernier en sel de potassium par échange d'ions sur 150 ml de résine "Dowex X" ( 0,7 méq K /ml), et, après lyophilisation, on a obtenu 2,63 g du composé du titre. C) Sel de tétrabutylammonium de l'hydroxamate de O- sulfométhyl-a-N-t-butoxycarbonyl-L-(O-méthanesulfonyl- I thréonine) A une solution partielle de sel de potassium d'hydroxamate de O-sulfométhyl-c-N-t-butoxycarbonyl-L- thréonine ( 2,37 g; 6,5 mmoles) dans 50 ml de pyridine sèche à 0-5 C sous azote, on a ajouté goutte à goutte 0,8 ml (excès) de chlorure de méthanesulfonyle On a agité le mélanae réactionnel à là température ambiante pendant 4 heures, puis on l'a concentré sous vide On a dissous le résidu dans 10 ml d'eau, et on a ajouté 2,0 g ( 6 mmoles) de bisulfate de tétrabutylammonium à p H 2,8 On a extrait au chloroforme la substance à ions appariés On a séché la couche chloroformique et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 2,6 g de produit brut. D) Sel de potassium de C 3 S-( 3 a,4 e)l-3-ll( 1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-(sulfométhoxy)- azétidine On a dissous dans 5 ml d'acétone du sel de tétra- butylammonium d'hydroxamate de O-sulfométhyl-a-N-t-butoxy- carbonyl-L-(O-méthanesulfonvlthréonine) ( 2,6 g; 4,0 mmoles), eton a ajouté la solution goutte à goutte à une suspension refluante de 2,2 g de carbonate-de potassium dans 65 ml d'acétone On a continué le reflux pendant 3 heures et demie puis on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide On a dissous le résidu dans 10 ml de KH 2 PO 4 0,5 M à p H 5,5, et on a ajusté le p H à 2,8 On a extrait le produit quatre fois avec des fractions de 100 ml de dichlorométhane, et on a séché les extraits réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1,52 g de sel de B- lactame, à ions appariés avec le tétrabutylammonium, brut. On a obtenu le sel de potassium par échange d'ions à travers 50 ml de résine "Dowex 50 X" ( 0,7 méq K /ml) pour obtenir, après lyophilisation, 0,53 g de substance brute, à laquelle on a fait subir une nouvelle purification par chromatographie à travers 100 ml de "HP-20 " en utilisant l'eau comme éluant On a rassemblé les fractions appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 0,245 g de produit. Analyse calc pour C 10 H 17 N 207 SK 1,2 H 20: C, 32,46; H, 5,28; N, 7,57; S, 8,66. Trouvé: C, 32,52; H, 4,76; N, 7,43; S, 8,30. E) l 3 S-( 3 a,4 e)l-1-Sulfométhyl-3-amino-4-méthyl-2-oxo-1- azétidine On a mis en suspension du sel de potassium de la l 3 S-( 3 ct,4)1-3-lE( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-(sulfométhoxy)azétidine ( 0,245 g; 0,68 mmole) dans 0,5 ml de dichlorométhane et 0,5 mi d'anisole. On a refroidi le mélange réactionnel à O C et on a ajouté, sous azote, 1, 0 ml d'acide trifluoracétique On a agité le mélange réactionnel pendant une heure puis on l'a concentré sous vide en un résidu aue l'on a fait évaporer deux fois dans du benzène On a trituré le résidu avec de l'éther, puis on a fait décanter l'éther pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc. F) Sel de potassium de l'ester diphénylméthylique de 1 'l l'acide l 3 S-l 3 a(Z),48 ll-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2- ll 4-méthvyi-2-oxo-l-(sulfométhoxy)-3-azétidinyllaminol- 2-oxo-éthylidènelaminoloxyl-2-méthylpropionique On a dissous de l'acide (Z)-2-amino-a-ll 2- (diphenvlméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxo-éthoxyl-iminol-4- j thiazole-acétique( 0,30 g; 0,68 mmole) et de l'hydrate de j 1hydroxybenzotriazole ( 0,10 g; 0,68 mmole) dans 4 ml de diméthylformamide sec, sous azote On a refroidi la solution l 10 à O C, puis on a ajouté par fractions du N,N'-dicyclohexyl- ij carbodiimide ( 0,14 g; 0,68 mmole) Après cette addition, on a ajouté le mélange réactionnel à O C pendant une heure. j| On lui a ensuite ajouté-une solution de la 3-amino-1- j} (sulfométhoxy)azétidine brute ci-dessus ( 0,68 mmo-le environ) dans 10 ml de diméthylformamide et 0,5 ml de N,N-diiso- propyléthylamine à O C On a agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure puis à la température ambiante )il pendant une nuit On a filtré la solution et on a concentré I. le filtrat sous vide On a dissous le résidu dans 50 ml de |I 20 dichlorométhane et on l'a lavé avec 2 ml d'eau Après t 4 évaporation du dichlorométhane, on a obtenu 0,372 g de i{ produit brut On a fait passer celui-ci à travers 30 ml de l "Dowex 50 " ( 0,7 méq K /ml) en utilisant de l'eau, pour j 4 obtenir, après lyophilisation, 0,211 g de produit brut |t 25 contaminé par de l'hydroxybenzotriazole. | G G) Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bll-2-Ell 1-( 2- i amino-4-thiazolyl)-2 ll 4-méthyl-2-oxo-1-(sulfométhoxy)- 3-azétidinyllaminol-2-oxo-éthylidènelaminoloxyl-2- li méthylpropanoique On a dissous 0,211 g de sel de potassium d'ester diphénylméthylique d'acide l 3 S-l 3 a(Z),45 ll-2-lEl 1-( 2-amino- 4-thiazolyl)-2-ll 4-méthyl-2-oxo-1-(sulfométhoxy)-3- azétidinyllaminol-2-oxo-éthylidènelaminoloxyl-2-méthyl- propionique dans 1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole Â 35 et 1,5 ml d'acide trifluoracétique, et on a agité la solu- -t tion sous azote à O C pendant 2 heures On a ensuite 4 concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a fait é évaporer deux fois dans du benzène On a lavé le résidu avec t 23. un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle puis avec un mélange 1:1 d'éther et d'acétonitrile pour obtenir un solide blanc On a dissous celui-ci dans 1,0 ml de KH 2 PO 4 0,5 M à p H 5,5, on a ajusté la solution à p H 6,5 avec de la potasse 1 N, et on lui a fait subir une chromatographie sur ml de "HP-20 " avec de l'eau pour obtenir 53 mg du composé du titre, point de fusion 200 C avec décomposition. Analyse calc pour C 14 H 17 N 50952 K 2 2,75 H 20 C, 28,44; H, 3,84; N, 11,85; S, 10,84. Trouvé: C, 28,32; H, 3,36; N, 11,90; S, 10,37. EXEMPLE 2 Acide l 2 S-E 2 a,3 B(Z)ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-méthyl-4-oxo-1-azétidinyl oxylméthane- sulfoniqcrue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acidethiazole-acétiaue utilisé dans la partie (F) de l'Exemple 1 par une quantité équimolaire d'acide ( 2)-2-amino-a-l(méthoxy) -iminol-4-thiazole-acétique, on prépare le composé du titre sous la forme du sel mono- potassique se présentant comme un solide hygroscopique après dissolution dans de l'acétonitrile et élimination de l'acétonitrile par distillation sous vide à plusieurs reprises Spectre IR: SO 3 ( 1030 cm 1); -lactame ( 1778 cm) - Analyse calc pour C 11 H 4 N 50752 K 0,1 CH 3 CN: C, 38,11; H, 4,82; N, 15,92; S, 12,56. Trouvé: C, 37,94; H, 5,36; N, 15,92; S, 12,56. EXEMPLE 3 Acide l 2 S-l 2 ",3 e(R)ll-ll 3-llEEEl 4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétvllaminol-2-méthyl-4- oxo-1-azétidinylloxy-méthanesulfoniasue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de l'Exemple 1 par de l'acide a-ll( 4-éthyl-2,3- dioxo-1-pipérazinyl)carbonyl Jaminolphénylacétique, on obtient le composé du titre sous la forme de son sel monopotassique se présentant comme un solide hygroscopique Spectre IR: 503 ( 1038 cm); -lactame ( 1775 cm- Analyse - calc pour C 20 H 24 N 509 SK 1,6 H 20 C, 41,53; H, 4,74; N, 12,11 S, 5,54. Trouvée C, 41,53; H, 4,46; N, 11,13; S, 5,I 61. EXEMPLE 4 (S) -3 benzyloxycarbonylaminc, -4 méthyl-2-oxo (sulfomêthoxy) - azétidine En suivant le mode opératoire de l 'Exemple 1, parties (A) à (D) , mais en remplaçant dans la -partie (B) la t-butoxycarbonyl-L-thréonine par de la benzyloxy carbonyl- sérine, on obtient le composé du titre sous la forme de son sel de potassium spectre IR SQ 3 ( 1025 cm) lactame ( 1775 cm) En suivant les modes opératoires décrits. précédemment, on prépare les composés suivants Sel mnonopotassiaue de l'acide ( 3 S-trans)-El( 2- amino-4-thiazolyl) (méthoxyimnino) acê-tyllaminol-4-méthyl-2- oxo-1 -azétidinylloxylméthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-trans)-lE amino-4-thiazolvl) E( 2,2, 2-trifluoréthoxy) iminolacétyllaminol- 4-méthyl-2 oxo-1 -azét idinylloxyjméthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-trans-lEE( 2- amino-4-thiazolyvl) E( 2-amino-2 oxo-éthoxy) iminolacétyllaminol- 4-méthvl-2-oxo-1 -azétidinylloxylméthanesulfonique. Sel dipotassique de l'acide ( 3 S-trans)-lE ( 2-amino- 4-thiazolyl) E(carboxyméthoxy) iminolacétyllaminol-4-méthyl-2- oxo-1 -azetidinyll-oxy)méthanesulfonique. Sel dipotassique de l'acide ( 3 S-trans)-lE( 2-amino- 4-thiazolyl) EE 4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyll-oxylméthaneslfonique. Sel monopotassique de l'acide l 3 S-E 3 a E (aminophénylacétyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyll- oxylmnéthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-tr ans)-llE 3- E (phénylacétyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- méthane sulfoniaue. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-trans)-lE 3-l ( 2- thiénylacétyl) aminol -4-mnéthyl-2-oxo-1 -azétidinyljoxyl- méthane sul fonique. Sel monopo tassique de l'acide ( 3 S-trans)-EE 3-E ( 2,6- S diméthoxyphényl) acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo- 1-azétidinyll- oxyjiméthaniesulfonique - Sel monopotassique de l'acide E 3 S-E 3 a ,4 Jl 1- EE 3-EEEE (aminocarbonyl)aminol-2-thiénylacétyl-amino J-4- méthyl-2-oxo 1-azétidinyll)-oxyjméthanesulfonique. Sel dipotassique de l'1 acide E 3 S-E 3 a (R),4 e l)-E E 3- E (carboxyphénylacétyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyl-l- oxylméthane-sulfonique. Sel dipotaisique de l'acide E 3 S-E 3 a( >,4 jl-lE 3- E(phénylsulfoacétyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinylloxyl- méthanesulfonique. Sel mono potassique de l'acide ( 3 S-trans)1 EE 3- CE( 2-amino-4-thiazolyl) oxo-acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-1 azétidinyl Jo'xy lméthanesulfonique: Sel monopotassique de l'acide l 3 S-E 3 a (R),4 ell-EE 3- E EEE 2-oxo 3-E (phénylméthylène) ami'nol-1 -imidazolidinyl)- carbonyllaminolphénylacétyl)arninol -4-méthyl-2-oxo-1 - azékidinyl 1 oxylméthanesulfonique. Selmornopotassique de l'acide E 3 S-l 3 a(Z),4 e ll-lE 3-EE 2- furanyl (méthoxyimino)acétyllaminoj-4-mnéthyl-2-oxo-1 - azétidinyl loxylrnéthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide l 3 S(Z>l-EE 3-lE( 2- amino-4-thiazolyl) iméthoxyimino) acétyllaminol-2-oxo-1- azétidinyl loxy Jméthanesulfonique. Sel dipotassique de l'acide E 3 S amino-4-thiazolyl) E ( 1 -carboxy-1 -méthyléthoxy) iminolacétyll 1- amino J-2-oxo-1 -azétidinyl Joxylméthanesulfonique. -Sel monopotassique de l'acide E 3 S(Z)I-EE 3-EE( 2- aminc-4-thiazolyl) E (-2,'2,2-trifluoréthoxy) iminolacétyllaminol- 2-oxo-1 -azétidinyl loxylméthanesulf'onique. Sel monopotassique de l'acide E 3 S(Z)l-EE 3-lE( 2- amino-4-thiazolyl> E ( 2-amin*o-2-oxo-éthoxy) iminolacétyl lamino 1- -2-oxo-1 -azétidinyl loxy Iméthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide l 3 S-E 3 ct S),4 1-EE 3- EEE azétidinylj oxy 3 xnéthanesulfonique. Sel dipotassîque de L'acide l 3 S-E 3-a( ),4 Bll-lE 3- E (phénylsulfoacétyl) aminol-2-oxo-1-azétidinyl Joxylmnéthane- sulfonique. Sel monopotassique de l'acide E 3 S-l 3 "(R),4 ll-EE 3- CEEEE( 4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipérazinyl)carbonyllaminolphény 1- acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylméthanesulfonique. Sel mnonopotassique de l'acide E El(phénoxyacétyl) aminol-2-oxo-1 -azétidinylloxylméthane- sulfonique. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-cis) -EE( 2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétylllamino)-4-méthyl'-2-oxo-1 - azétidinylloxy Erméthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide-( 3 S-cis)-EE( 2 amino 4- thiazolyl) E( 2,2, 2-trifluoréthoxy) iminolacétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1 -azétidinyljoxylméthanesulfonique. Sel dipotassique de l'acide ( 3 S-cis)-EE( 2 amino-4- thiazolyl) E carboxyméthoxy) iminolacétyllanminol-4-méthyl-2- oxo-1 -azétidinyll-oxy)méthanesulfonique. Sel dipotas sique de l'acide ( 3 S-cis)-EE 3-lE( 2- amino-4-thiazolyl) 1 ( 1 -carboxy-1-méthyléthoxy) iminolacétyll- aminoi-2-oxo 4-méthyl 1-azétidinyljoxylméthanesulfornique. Sel dipotassique de l'acide ( 3 S-cis)-EE( 2-amino-4- thiazo-lyl)lE E( 1 -;carboxycyclopropyl) oxyliminolacétyllamino)-4- rnéthyl-2-oxo-1 -azétidiniyl 1-oxyjméthanesulfoniq'ue. Sel monopotassique de l'acide ( 3 S-cis)-EE( 2-amino- 4-thiazolyl) I( 2-amino-2-oxo-éthoxy) iminolacétyllaminol-4- méthyl-2 oxo-1 -azétidinylloxylméthanesulfonique. Sel dipotassique de l'acide E 3 S-E 3 a E (carboxyphénylacétyl) aminol-4-méthyl-2-oxo 1-azétidinyll- oxy Iméthane sulfonique. Sel monopotassique de l'acide E 3 S-E 3 c(R),4 ot 1 l-EE 3- EEEE ( 4-éthyl-2,3-dioxo 1-pipérazinyl)carbonyllaminol- phénylacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidin ylloxylméthane- sulfonique. Sel monopotassique de l'acide E 3 S-E 3 ct lEE (aminocarbonyl)aminol-2-thiénylacétyll-aminol-4-mé&lhy 1-2- oxo-1-azétidinyll-oxylméthanesulfonique. Sel monopotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(R),4 all-lE 3- E(aminophénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- méthanesulfonique EXEMPLE 5 ( 2 a,3 a)-1 l-sulfométhoxy-2-(aminocarbonyl)-3-((( 1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl)amino)-4-oxo-azétidine A) Acide érythro-3-hydroxy-D,Laspartique On a préparé de l'acide érythro-3-hydroxy-D,L- aspartique à partir de l'acide trans-époxysuccinique comme décrit par C W Jones et al (Can J Chem 47,4363 ( 1969)). On a préparé l'acide trans-époxysuccinique à partir de l'acide fumarique comme décrit par G B Payne et al (J. Org Chem 24, 54 ( 1959))-. B) Erythro-3-hydroxy-D,L-aspartate de X-méthyle A une suspension de 5,0 g ( 33,5 mmoles) d'acide érythro-3-hydroxy-D,L-aspartique dans 50 ml de méthanol sec, on a ajouté 6 ml d'acide chlorhydrique concentre On a mis le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on l'a refroidi à la température ambiante et on l'a fait évaporer sous vide On a repris le résidu dans de l'éthanol à 95 %, et on a ajusté le p H à 8,0 par addition de pyridine On a filtré le solide blanc et on l'a séché pour obtenir 5,2 g (rendement 95 %) de l'ester méthylique désiré, ayant un point de fusion de 210 C avec décomposition. C) Erythro-3-hydroxy-D,L-asparagine On a dissous l'aspartate de $-méthyle ci-dessus ( 4,0 g; 24,5 mmoles) dans 40 ml d'ammoniaque concentrée et on a agité la solution pendant une nuit à la température ambiante On a fait évaporer le mélange réactionnel sous vide en un solide que l'on a dissous dans de l'eau très chaude On a ajusté le p H à 5, O à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N, et on a concentré la solution sous vide à un volume de 20 ml environ, puis on l'a laissé reposer pendant une nuit à 5 C On a recueilli la masse cristalline blanche et on l'a séchée pour obtenir 3,4 g (rendement 95 %) du produit désiré, ayant un point de fusion de 233 C avec, décomposition. D) Sel de potassium de la N-t-butoxycarbonyl-érythro-3- hydroxy-D,L-asparagine On a mis en suspension dans 50 ml d'eau de l'érythro-3-hydroxy-D,L-asparagine ( 7,0 g; 47 mmoles), puis on l'a solubilisée par addition de potasse 3 N On a ajusté cette solution à p H 10,0 et on l'a maintenue à ce p H tout en lui ajoutant goutte à goutte une solution de dicarbonate * dedi-t-butyle ( 15,5 g; 71 mmoles) dans 20-ml de t-butanol. On a agité le mélange réactionnel à p H 10,0 pendant une nuit à la température ambiante On a chassé le t-butanol sous vide, et on a ajusté à 5,0 le p H du résidu aqueux à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N On a concentré la solution sous vide à un petit volume, puis on a ajusté son p H à 3,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N L'élimination du solvant sous vide a donné un solide ( 20 g) contenant le produit désiré sous la forme de l'acide libre et avec un rendement sensiblement quantitatif, ainsi que des sels minéraux 'On a repris une partie ( 2,9 g) de ce solide dans de l'eau et de la potasse diluée à p H 6,5, puis on lui a fait subir une chromatographie sur 100 ml de résine "HP-20 " en utilisant de l'eau, puis un mélange 1:9 d'acétone et - d'eau, pour obtenir le sel de potassium désiré sous la forme d'un résidu ( 1,8 g). E) Sel de tétrabutylammonium de l'acide aminoxyméthane- sulfonique On a ajouté du bisulfate de tétrabutylammohium ( 1,02 g; 3 mmoles) à une solution de 0,635 g ( 5-mmoles) d'acide aminoxyméthanesulfonique dans 2 ml d'eau, et on a ajusté le p H à 10,0 à l'aide de potasse diluée On a chassé l'eau sous vide, et on a trituré le résidu avec du chlorure de méthylène Après filtration, on a séché le filtrat sur du sulfate de sodium et on l'a fait évaporer pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un résidu ( 1,06 g; 2,88 mmoles). F) Sel de potassium de l'hydroxamate de O-sulfométhyl-a-N- t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-D,L-asparagine On a dissous dans 3 ml d'eau du sel de potassium de N-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-D,Lasparagine ( 0,792 g; 2,77 mmoles) et on a ajusté le p H de la solution à 2,4 (à l'aide d'acide sulfurique dilué) On a concentré la solution sous vide en un résidu que l'on a concentré dans de l'eau (deux fois) puis dans du benzène (deux fois) On a dissous ce résidu dans de l'acétonitrile sec ( 4 ml) et du tétrahydrofuranne sec ( 8 ml) et on a refroidi la solution à O C A cette solution agitée, on a ajouté 0,424 g ( 2,77 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole monohydraté, puis 0,572 g ( 2,77 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide On a agité le mélange à O C pendant 2 heures, puis on a ajouté goutte à goutte le sel de tétrabutylammonium d'acide aminoxyméthane- sulfonique ci-dessus ( 1,06 g; 2,88 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile Après cette addition, on a agité le mélange réactionnel à O OC pendant 4 heures On a ensuite filtré le mélange réactionnel et on l'a concentré sous vide en un résidu On a ajouté 10 ml d'eau, et on a trituré le résidu à O OC jusqu'à ce qu'il se solidifie On a séparé le solide par filtration, et on a concentré le filtrat aqueux à 3 ml environ On a ajusté le p H à 4,0, et on a procédé au fractionnement sur 80 ml de résine d'échange d'ions "Dowex (K)" On a recueilli les fractions appropriées et on les a concentrées à un petit volume On a ajusté le p H à 3,4, puis on a fait subir à la solution une chromatographie sur résine "HP-20 " pour obtenir, après lyophilisation, 502 mg ( 46 %) du produit désiré, sous la forme d'un solide ayant un point de fusion de 145 QC avec décomposition. Analyse calc pour C 10 H 18 N 309 SK 0,71 H 2: C, 29,42; H, 4,80; N, 10,29; S, 7,85. Trouvé: C, 29,42; H, 4,73; N, 10,04; S, 7,45. F) Sel de tétrabutylammonium de l'hydroxamate de O-sulfo- méthvl-a-N-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-D,L- asparagine A une solution du sel de potassium de l'hydroxamate d'asparagine ci-dessus ( 104 img; 0,263 mmole) dans 1 ml d'eau, on a ajouté 2,63 ml de bisulfate de tétrabutyl- ammonium 0,1 M dans un tampon de KH 2 PO 4 0,5 M à p H 5,5 On a concentré la solution à siccité, et on a triture le résidu avec du chlorure de méthylène La filtration et - l'évaporation de la couche chlorure de méthylène ont donné le produit désiré sous la forme d'un résidu ( 156 mg; 0,26 mmole). G) Sel de potassium de la ( 2 a,3 a)-1-sulfométhoxy-2-(amino- carbonyl) -3 (( 1,1 -diméthyléthoxy) carbonyl-amino) -4-oxo- azétidine On a dissous le sel de tétrabutylammonium d'hydroxamate de Osulfométhyle ci-dessus ( 140 mg; 0,234 mmole) dans 1,6 ml de chlorure de méthylène sec, et on a agité la solution avec 1 g de tamis moléculaire 3 A séché, pendant une nuit On a prélevé la solution à l'aide d'une seringue et on l'a diluée avec 0,8 ml de chlorure de méthylène sec A cette solution agitée à 50 C sous argon, on a ajouté 0,12 ml ( 0,85 mmole) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 0,08 ml ( 0,42 mmole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 30 C pendant une heure, puis on lui a ajouté 0,06 ml de triéthylamine Au bout de 5 minutes, on a concentré le mélange réactionnel sous vide, puis on a dissous le résidu dans 2 ml d'acétone On a refroidi la solution à O C, et on lui a ajouté une solution de 79 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium dans 1 ml d'acétone On a ensuite ajouté de l'éther, et on a recueilli les solides par centrifugation Le traitement de ces solides par agitation avec 2 ml de résine "Dowex 50 (K) "; dans de l'eau, filtration et élimination de l'eau sous vide, a donné le sel de potassium désiré brut ne contenant pas d'amines La chromatographie de ce sel de potassium brut sur de la résine "HP-20 " en utilisant de l'eau a donné, après lyophilisation, 15 mg (rendement 20 %) du sel de potassium désiré, ayant un point de fusion de 1491 C avec lactame) et 1696 cm-1 (large, carbonyle de l'amide et du carbamate). -31 REVENDICATIONS 1 Composé de formule _ 2 R -Ni S C-R 3 I I '3 R 6 C N-O-0-C-SO 3 H, éventuellement sous forme de sel ou d'ester, formule dans laquelle: R 1 est un radical acyle, un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxy- carbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -X 3 ou un radical de formule -CH 2-X 1, -S-X 2, -O-X 2, -O-C-X 4, X O' x 5 13 'I -S-C-X 4, ou -A-C-NX 6 X 7; X 5 X 1 est un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle; 32- 2534253 X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)-carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, O O aminocarbonyle (NH 2-C-), (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CEN); A est un radical de formule -CH=CH-, -CH 2-CH=CH-, -(CH 2)-n, -(CH 2)n, O, (CH 2)n,-NH-, ou -(CH 2),-S-CH 2; nest égal à 0, 1, 2 ou 3; n' est égal à 1 ou 2; X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy; et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou R 7, ou bien R 5 et R 6 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle ou R 7, ou bien l'un de R 5 et R 6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxy- carbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle ou carboxyle, ou un radical de formule -CH 2 X 1, -S-X 2, -O-X 2, ou O e -A-C-NX 6 X 7. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 2 est un atome d'hydrogène. 3 Composé selon la revendication 2 L dans la formule duquel l'un de R 3 et R 4 est autre qu'un atome d'hydrogène. 4 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène et R 4 est un radical méthyle. 5 Composé-selon la revendication 2, dans la formule duquel R 3 est un radical méthyle et R 4 est un atome d'hydrogène. 6 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 5 et R 6 sont chacun un atome d'hydrogène. 7 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 5 et R 6 sont chacun un radical méthyle. 8 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 1 est un radical (Z)-2-amino-a-l( 1-carboxy-1- méthyléthoxy)imino)-4-thiazoleacétyle ' 9 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 2, R 5 et R 6 sont chacun un atome d'hydrogène, l'un de R 3 et R 4 est Iun radical alkyle, et l'autre est un atome d'hydrogène. Composé selon la revendication'3, dans la formule duquel R 2, R 3, R 5 et R 6 sont chacun un atome d'hydrogène et R 4 est un radical méthyle. 11 Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel R 2, R 4, R 5 et R 6 sont chacun un atome d'hydrogène et R 3 est un radical méthyle. 12 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 1 est un atome d'hydrogène. 13 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 1 est un groupement protecteur de la fonction amine. 14 Composé selon -la revendication 1, qui est l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-2-lEl 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-ll 4- méthyl-2-oxo-1-(-sulfométhoxy)-3-azétidinylllaminol-2-oxo- éthylidènelaminoloxyl-2-méthylpropanoique. Composé selon la revendication 1, qui est la l 3 S-( 3 a,4))l-1-sulfométhoxy-3-amino-4-méthyl-2-oxb-1- azétidine. 16 Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibiotique, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.