FR 2531866 A1 19840224 FR 8214378 A 19820820 La présente invention concerne des nouveaux comprimés à délitement rapide comprenant des composés de type benzodiazépines. Ces composés sont utilisés en thérapeutique pour leurs propriétés sédatives et tranquillisantes. Ils sont notamment très utiles pour combattre les insomnies. Pour ce type d'application thérapeutique, il est important que le temps entre la prise du médicament et le début de son action soit le plus réduit possible. Un des intérêts des comprimés objets de l'invention, est qu'ils permettent une action rapide du médicament, sans diminuer son efficacité, mais au contraire, et de façon surprenante, en augmentant son absorption par comparaison avec les autres formes galénique s classiques (comprimés ou gélules) administrables par voie orale. Les comprimés à. délitement rapide selon l'invention comprennent un ou plusieurs composés actifs de la série des benzo diazépines, de leurs dérivés ou leurs équivalents thérapeutiques Ils sont remarquables en ce qu'ils comportent en combinaison sensible ment de 2 à 20, et de préférence entre 5 et 15, parties en poids desdits composés, de 0 > 5 à 5, et de préférence entre 1 à 3, parties en poids d'un agent désintégrant du type carboxyméthylcelllllose réticulée associé à 5 à 25s et de préférence 15 à 25, parties en poids d'au moins un agent désintégrant et liant du type weellulose microcristalline ou carboxyméthylamidon et de 0,1 à 2, plus particulièrement de 0,1 à 0, 6 parties en poids, d'au moins un agent hydrophyle pouvant en outre faciliter l'écoulement du type silice èolloidale. En outre, les comprimés selon l'invention comportent classiquement des agents diluants de compression, comme le lactose microcristallin ou des mélanges de saccharides purifiés, selon des proportions comprises entre 60 et 80 parties en poids et peuvent comporter des agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium ou le polyéthylène glycol 6000 selon des proportions pouvant entre comprises entre 0,1 et 3 parties en poids. Parmi les composés actifs utilisables pour réaliser les comprimés selon l'invention figurent notamment ceux cités dans les B FR 2217 M (American Home Products Corporation) et 2249 M (F. Hoffman - La Roche et Compagnie), mais on a étudié plus particulièrement, comme indiqué ci-après, des comprimés contenant comme composés actifs ceux dont les dénominations communes sont connues de l'homme de l'art par oxazépam, lorazépam, témazépam, nitrazXpam, chlordiazépoxyde, diazépam, flunitrazépam, triazolam et chlorazêpam dipotassique. A titre d'exemples non limitatifs, on a indiqué ci-après le détail de quatre essais de fabrication de comprimés réalisés avec l'oxazépam, le lorazépam, le diazépam et le ehlordiazépoxide. L'ensemble de ces résultats prouvé l'intéret de tels comprimés sans qu'il soit nécessaire de détailler plus avant les protocoles utilisés ni les méthodes de dosages, ceux-ci étant parfaitement connus de l'homme de l'art, en l'espèce les pharmaciens galénistes et les experts pharmacoeinéticiens. Essai No. 1 a) agent désintégrant: carboxyméthylcellulose sodée réticulée, du type AC-Di-Sol (R) de la société FMC Corp. b) agent liant sec et agent désintégrant : o( -cellulose microcristalline du type AVICEL PH 101 (R) de la société FMC Corp. c) agent hydrophile et régulateur d'écoulement: : oxyde de silicium colloïdal du type AEROS:- 200(R) de la société Degussa. d) agent diluant : lactose microcristallin de dimension particulaire environ 140 > gm du type lactose E.F.K. de la société H. M. S. e) agent lubrifiant et anti-adhérent : stéarate de magnésium. On a réalisé trois types de comprimés comprenant respectivement 15, 30 et 50 mg d' oxazépam par comprimé. Les formules unitaires retenues exprimées en parties en poids total de comprimés sont les suivantes, ainsi que les caractéristiques mécaniques et les temps de dissolution, Oxazépam Oxazépam Oxazépam 15 mg par 30 mg par 50 mg par comprimé comprimé comprimé a 2 2 2 b 20 20 20 c 0,33 0,34 0,34 d 72, 33 68,57 63, 54 e 0,33 0,51 0,34 Force de compres- 2. 350 2. 350 2. 350 sion en Kg F Résistance à l'écrasement 7, 5 8,1 8, 5 en Kg % oxazépam libérés . 5 minutes 56,6 54,1 36,1 10 minutes 75,5 73,2 50.0 15 minutes 81.5 79,8 58,3 20 minutes 94,7 92,3 72,9 Temps de délite ment dans l'eau 2 26 34 distillée à 20"C en secondes La machine à compression utilisée est de type alternatif, munie d'un poinçon plat de 10 mm de diamètre. La résistance à l'écrasement a été mesurée à l'aide d'un appareil ERWEKA TBT (R) et la dissolution des comprimés a été étudiée selon la méthode à la pale USP XX avec une vitesse de rotation ee la pale de 60 tours par minute, un milieu de dissotution constitué d'HCl de concentration 0,1 N à 37"C, un volume de liquide d'épreuve de 900 ml et un dosage par spectrophotométrie en U. V. à 235 nm, après dilution convenable dans HCl à 0,1 N. Pour préparer les comprimés, on mélange tous les constituants, excepté le stéarate de magnésium, on tamise la poudre en dessous de 0 > 5 mm, on mélange pendant 10 minutes dans un mélangeur à poudre, on ajoute le stéarate de magnésium et on mélange à nouveau pendant une minute. Essai No. 2 : Lorazépam On a préparé selon la méthode de l'essai No. 1 des comprimés dosés à 2, 5 mg de Lorazépam ayant pour formule unitaire celle de Oxazépam à 30 mg, mais en utilisant comme agent de lubrification du polyéthylène glycol 6000 au lieu du stéarate de magnésium et comme agent diluant un mélange de saccharides purifiés ou EMDEX (R) dextrate commercialisés sous la marque EMDEX ( R) par la société Mendell. Le temps de délitement moyen de tels comprimés dans l'eau distillée à 20 C est de 25 secondes. Essai No. 3 '. Diazépam On a préparé selon la méthode de l'essai No. 1 des comprimés dosés à 5 mg de diazépam ayant pour formule unitaire celle de ltoxazépam à 30 mg, mais en utilisant comme agent désintégrant de la polyplasdone XL (R) de la société GAF. Le temps de délitement moyen des comprimés dans l'eau distillée à 20"C est de 25 secondes, Essai No. 4 : Chlordiazépoxyde On a préparé selon la méthode de l'essai No, 1 des comprimés dosés à 10 mg de chlordiazépoxyde ayant pour formule unitaire celle de l'oxazépam à 30 mg, mais en utilisant comme liant du lactose dont les particules ont une taille moyenne de 100 mesh, de la société D. M. V. et comme agent désintégrant et liant du carboxyméthylamidon du type Primo gel (R) de la société Doittau. Le temps de délitement moyen de ces comprimés dans l'eau distillée à 20 C est de 21 secondes. Pour mieux montrer l'intérêt de tels comprimés, on a ensuite entrepris des études de biodisponibilités comparatives des principes actifs administrés par voie orale à des volontaires, d'une part avec les comprimés ou gélules classiques, d'autre part avec les comprimés selon l'invention, Les concentrations plasmatiques exprimées en nanogrammes par millilitre et les paramètres pharmacocinétiques observés sont regroupés dans le tableau ci-après. Paramètres Concen- Temps Temps Aire trayions maxi demi- sous la Type de maxima- pour C vie d'é- courbe DR comprimés les ng/ml max en limination Aire heures enheures sous la courbe C Oxazépam clas- tC) 529 3,75 11 > 3 sique 30 mg Oxazépam 30 mg à(DR) 664 2,75 16, 7 délitement rapide Lorazépam 2, 5 mg (C) 41,2 3, 60 12,5 Lorazépam 2,5mg (DR) 50,9 2,40 16,3 1,83 Diazépam Smg (C) 93,5 2,10 17,8 Diazépam 5 mg (DR) 112,2 1,30 20,2 1,79 Chlordiazépoxyde (C) 165 2,50 8,7 Chlordiazépoxyde (DR) 208, 3 1 > 60 10,2 10 mg On s'aperçoit que, d'après les résultats du tableau ci-dessus, le temps maximum correspondant à l'apparition des concentrations plasmatiques maximum des composés actifs est inférieur d'environ 1 heure pour les comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés classiques. De plus, l'amélioration de l'absorption constatée par le rapport aire sous la courbe des comprimés à délitement rapide DR par rapport à l'aire sous la courbe des comprimés classiques C calculé à partir des courbes de concentrations plasmatiques des principes actifs, varie de 75 à 83%, ce qui est un résultat surprenant et tout à fait satisfaisant, obtenu grâce à la nouvelle forme galénique objet de l'invention. Des formulations identiques à celles de lsoxazépam 30 mg ont été utilisées pour les comprimés de nitrazépam > de témazépam, de flunitrazépam, de clonazépam, de clobazépam, de triazoîam et chlorazépate dipota sique, et les mêmes gains en biodisponibilité (aire sous la courbe), ainsi qu'en rapidité d'action (t max) se sont vérifié s On obtient par conséquent, grace aux comprimés à délitement rapide selon l'invention des comprimés qui permettent une action plus rapide des principes actifs de type benzodiazépines, mais encore une meilleure absorption desdits principes actifs. De tels comprimés peuvent être utilisés soit par absorption orale directe, soit en dissolution dans de l'eau, le temps de dissolution des comprimés étant bien sar beaucoup plus rapide que celui descomprimés classiques, mais aussi plus court que celui constaté avec des comprimés effervescents et présentant l'avantage d'éviter les sels de sodium (notamment pour les patients sous régime désodé), ou les sels de lysine qui sont coteaux, et une grande facilité de fabrication par compression directe sur des machines à comprimer classiques alternatives ou rotatives, sans contrainte particuliere. Bien entendu, l'homme de l'art pourra modifier les concentrations des différents constituants des comprimés selon l'invention ou les substituer par des équivalents techniques, sans pour cela sortir du cadre et de la ,rtée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. - Comprimés à délitement rapide comprenant un ou plusieurs composés actifs de la série des benzodiazépines, de leurs dérivés ou leurs équivalents thérapeutiques, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison sensiblement de 2 à 20 parties en poids desdits composés, de 0, 5 à 5 parties en poids d'au moins un agent désintégrant du type carboxyméthylcellulose réticulée associé à 5 à 25 parties en poids d'au moins un agent désintégrant et liant du type d -cellulose micro cristalline et carboxyméthylamidon, et de 0,1 à 2 parties en poids d'au moins un agent hydrophile et facilitant l'écoulement du type silice colloïdale 2.- Comprimés selon-la revendication 1, caractérisés en ce que les composés du type benzodiazépines ou leurs équivalents thérapeutiques sont choisis parmi les principes actifs de la série oxazépam, lorazépam, témazépam, nitrazépam, clobazam, clorazépam, chlordiazépoxyde, diazépam, flunitrazépam, tria zolam et chlorazépate dipotassique, 3. - Comprimés selon une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils comportent de 60 à 80 parties en poids d'un agent diluant de compression du type lactose ou mélange de saccharides purifiés. 4. - Comprimés selon une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils comportent de 0,1 à 3 parties en poids d'un agent de lubrification du type stéarate de magnésium en polyéthylène glycol 6000. 5. - Comprimés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils comportent de 5 à 15 parties en poids de principes actifs, 1 à 3 parties en poids de carboxyméthylcellulose réticulée, 15 à 25 parties en poids dsot-cellulose microcristalline et 0,1 à 0, 6 parties en poids de silice colloidale. 6. - Comprimés selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils comportent de 65 à 75 parties en poids de lactose microcristalline. 7. - Comprimés selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils comportent de 0, 3 à 0, 6 parties en poids de stéarate de magnésium.