FR 2521144 A1 19830812 FR 8201988 A 19820208 252 1 1 44 Nouveaux dérivés de la pipérazinyl-2 phényl-4 quinazoline possédant des propriétés antidépressives, méthode de préparation desdits composés et médicaments en contenant. Dans une demande antérieure (demande de brevet français n 81/19767), la demanderesse a décrit des dérivés de phényl-4 quina- zoline répondant à la formule générale: N ci (I) 2 dans laquelle Ri désigne un groupe amine tertiaire cyclique ou non portant lui-mime un groupe hydroxyle, et R représente un atome de chlore ou de fluor. Les composés (I) sont doués de propriétés anticonvulsi- vantes et de potentialisation de la narcose permettant leur utilisation comme médicaments en tant qu'anxiolytiques, hypnotiques et anti- épileptiques. Il a été trouvé que, de façon surprenante, en faisant varier la nature du substituant R 1, les produits obtenus ne présentent plus les propriétés pharmacologiques des produits (I) mais sont dotés de propriétés antidépressives très intéressantes. Selon l'invention, les nouveaux composés répondent à la formule générale: N N R 4 N R, R 2521 1 44 dans laquelle: R 3 désigne un halogène, de préférence le chlore ou un groupe nitro, R 4 représente l'hydrogène ou-un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 5 représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor. Les composés (II) fournissent avec les acides minéraux ou organiques des sels solubles Ces sels, avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables, font partie intégrante de l'invention. Les composés (II) peuvent être préparés à partir d'une phényl-4 quinazoline-2 convenablement substituée ( 1) suivant le schéma réactionnel: 3 R R 5 R 5 ( 1) ( 2) C N N R R 5 (II) Par action sur la quinazolone ( 1) d'un dérivé chloré du phosphore, on obtient le dérivé ( 2) chloré en position 2 On utilise le plus souvent l'oxychlorure de phosphore On peut opérer au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène ou toluène) mais, le plus souvent, on préfère utiliser un excès d'oxy- chlorure comme solvant La réaction a lieu à une température comprise entre 60 et 120 C et le plus souvent à la température d'ébullition du solvant utilisé. A partir du dérivé chloré ( 2), par action d'une amine H N N R 4 en excès au sein d'un solvant inerte comme l'éthanol, on obtient le composé (II) correspondant On opère en général par chauffage à la température d'ébullition du solvant. Les sels des composés (II) sont obtenus de façon habi- tuelle en salifiant la base à chaud par une quantité stoechiométrique d'acide au sein d'un solvant convenablement choisi de façon que le sel formé cristallise par refroidissement. Les quinazolones de départ ( 1) sont des composés connus. Lorsque R 3 2 halogène, ils peuvent en particulier être préparés par action du cyanate de potassium sur une amino-2 halogéno-5 benzophénone convenablement substituée. Lorsque R 3 représente le groupe nitro, les composés ( 1) peuvent être obtenus par action de l'urée sur une amino-2 nitro-5 benzophénone convenablement substituée. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration pour la préparation des composés (II) suivant la méthode indiquée précédemment. EXEMPLE 1 (Méthyl-l pipérazinyl-4)-2 (chloro-2 phényl)-4 nitro-6 quinazoline (CM 46498) (II) R 3 = N 02; R 4 = CH 3; R 5 = Cl a) Chloro-2 (chloro-2 phényl):-4 nitro-6 guinazoline On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange de 40 g de (chloro-2 phényl)-4 nitro-6 quinazolone-2 et 600 ml d'oxychlorure de phosphore On évapore sous vide a siccité l'oxychlorure de phos- phore, puis on verse le résidu dans un mélange glace-eau On alcali- nise avec une solution de soude à 10 % On essore le précipité et on le lave avec de l'acétonitrile On purifie le produit par chromato- graphie sur une colonne de silice En éluant avec un mélange chloroformeméthanol ( 95-5 volume/volume), on isole le produit attendu Poids: 27 g; F: 228 C (isopropanol) - 2521 144 b) CM 40498 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 3,2 g du dérivé chloré obtenu ci-dessus et 3 g de N-méthyl pipérazine dans ml d'éthanol absolu On évapore le solvant à siccité sous vide, puis on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la solution sur sulfate de sodium puis évapore à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol-dichlorométhane. On obtient des cristaux Poids: 3,1 g; F: 204 C. EXEMPLES 2 à 6 a) En opérant comme dans l'exemple la), mais en faisant varier la quinazolone, on obtient de la même façon: la chloro-2 (fluoro-2 phényl)-4 nitro-6 quinazoline; F: supérieur à 260 C (isopropanol); la dichloro-2,6 (chloro-2 phényl)-4 quinazoline; F: 175-176 C (éthanol); la dichloro-2,6 (fluoro-2 phényl)-4 quinazoline; F: 208-210 C (acétonitrile). b) A partir des divers dérivés chlorés en position 2 mentionnés précédemment et en faisant varier l'amine H N N R 4 utilisée, on obtient comme indiqué dans l'exemple lb) les différents composés (Il) réunis dans le tableau I ci-après. Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits Dans tous les cas, les produits à étudier ont été administrés per os. A TEST DE PORSOLT Ce test a été réalisé chez la souris femelle, CDI (Charles Rivers, France) pesant 18 à 23 g, selon la méthode décrite par Porsolt (Archives Internationales de Pharmacologie, 1977, 229, 327-336). Le principe de ce test est le suivant: lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat puis, au bout de 2 à 4 min, s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps; elle ne fait que les quelques mouvements nécessaires pour lui maintenir la tète hors de l'eau C'est la réaction dite de désespoir (despair reaction). Certains psychotropes, notamment les antidépresseurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat. Le protocole suivant a été choisi: Les produits à étudier ont été administrés oralement à des lots de 10 souris 1 h plus tard, les animaux sont placés dans un récipient étroit ( 10 x 10 x 10 cm), rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm, la température de l'eau étant de 240 C Les animaux sont laissés 6 min dans l'eau et on mesure le temps o l'animal reste immobile entre la deuxième et la sixième minute Plus le temps est court, plus la substance est active. Les résultats sont exprimés comme la diminution du temps d'immobilisation par rapport aux témoins. B ANTAGONISME DE LA PTOSE INDUITE PAR LA RESERPINE La plupart des antidépresseurs antagonisent la ptose induite par la réserpine Ce test décrit par Gouret lJournal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 ( 1), 105-128 l, a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles Rivers, France) pesant 18 à 23 g La réserpine entra Ine un ptosis 1 h après son administration intravei- neuse; certains antidépresseurs, notamment les imipraminiques, s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées per os à des lots de 10 souris Simultanément, la réserpine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg 1 h après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptôsis. C ANTAGONISME DE L'HYPOTHERMIE INDUITE PAR LA RESERPINE La plupart des antidépresseurs antagonisent l'hypothermie induite par la réserpine Ce test a été réalisé selon la méthode décrite par HINO et Coll lChem Pharm Bull 28 ( 9), 2618-2622, 1980 l sur des souris femelles CDI (Charles Rivers, France) pesant 18 à 23 g. Le protocole suivant a été choisi: Les substances à étudier sont administrées per os à des lots de 10 souris, les témoins reçoivent le solvant seul, simultané- ment" la réserpine est administrée i p à la dose de 5 mg/kg La température de chaque animal est prise immédiatement avant l'adminis- tration des produits à étudier et 4 h après Pour chaque animal, la différence de température avant et après traitement est calculée. Les' résultats sont exprimés en pourcentage d'antagonisme de l'hypo- thermie observée chez les témoins. D POTENTIALISATION DE LA TOXICITE DE LA YOHIMBINE La plupart des antidépresseurs potentialisent la toxicité de la yohimbine Ce test a été réalisé selon la méthode décrite par KULICK (in Antidepressants': Neurochimical Behavioural and Clinical Perspectives, eds S J ENNA, J B MALICK, E RICHELSON, Raven Press, New York, pages 141- 155) sur des souris femelles CDI (Charles Rivers, France). Les substances à étudier sont administrées per os à des lots de 10 souris La yohimbine est administrée i p 1 h plus tard à la dose de 30 mg/kg La mortalité est relevée 18 h plus tard. C ANTAGONISME DES TREMBLEMENTS A L'OXOTREMORINE Les effets cholinergiques de l'imipramine sont considérés comme responsables de certains effets secondaires gênants de cette substance Ces effets sont mis en évidence par l'antagonisme des tremblements à l'oxotrémorine Ce test a été réalisé sur des souris femelles CDI (Charles Rivers, France) pesant 18 à 23 g. Le protocole suivant a été choisi: Les produits à étudier sont administrés au temps O par voie orale à des lots de 10 souris Au temps 60 min, l'oxotrémorine est administrée per os à la dose de 1 mg/kg On note le nombre de souris qui ne tremblent pas 30 min après l'administration d'oxotré- morine. L'ensemble des résultats pharmacologiques obtenus avec divers composés selon l'invention est rassemblé dans le tableau II ci-après Dans ce tableau, figurent également les résultats obtenus, d'une part, avec l'imipramine, composé dont les propriétés anti- dépressives sont largement utilisées en thérapeutique et, d'autre part, avec le composé CM 40 331 ou chlorhydrate de chloro-6 (chloro-2 phényl)-4 (hydroxy-4 pipéridinyl-1)-2 quinazoline, composé décrit par la demanderesse dans sa demande de brevet n 81/19767. Les résultats du tableau II montrent clairement que les produits selon l'invention possèdent une activité antidépressive puissante Cette activité est dans la plupart des cas plus puissante que celle de l'imipramine et s'accompagne d'une toxicité et d'effets secondaires de type cholinergique nettement inférieurs à ceux de l'imipramine. Par ailleurs, on peut noter que le produit CM 40 331 étu- dié en comparaison est pratiquement inactif sur les tests pratiqués. Par suite, les produits selon l'invention peuvent Etre utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement de troubles neuropsychiques tels que les états dépressifs endogènes, réactionnels ou névrotiques ainsi que dans la dépression d'involution du vieillard. Les produits pourront être présentés sous les formes galéniques correspondant à la voie orale (comprimés, gélules, etc) et à la voie parentérale (ampoules injectables). La posologie, variable suivant les affections à traiter et la voie d'administration, sera progressive et se situera entre et 300 mg par jour chez l'adulte. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante contenant un produit de l'invention: GELULE CM 40468 0,025 g Amidon STA RX 1500 0,140 g Aérosil 200 0,0005 g Stéarate de magnésium 0,0015 g pour une gélule n 3 TA BLE AU I Exemple N O code Base ou sel nc' du R 3 4 R 5 Point de fusion produit3 5 (solvant) 2 40460Cl Chlorhydtate 2 40460ci CH 3 ci F;:'260 Arm 4thanol) 3 40468Cl CH 3 F Base 3 40468ci CH 3 F Fl 46-148 C,(méthanol) 4 40508 NO 2 CH 3 F Base 2 3 F:220-222 e" 4thanol) 41125Cl H F Chlorhydrate 41125ci H F F _'>260 C(isopropanol) 6 41128Cl C 2 CH 2 CH F Ba se 6 41128ci -CH 2 CH 2 CH 3 F 130-132 (éthanol) 0 D Lnl a.k T A 2)v 2 mool sit/smool i %O 2 q/2 mooç lq enb Txol Vjúú 0- 2 n/2 mool ir 'xoi 19 % O z ( 01) T'6 IWI 6 + z 2 >Ilsmcçî 7oç la -L-ad-fmj ma;/ Zg + S-)1/21 lq anb Txol V9 zi 117 M '6 17 z'o + n'o 9 i 7 ffil/21 = o- la ZT V 7 ( 01) oç çgl;j 4 úL + 86,0;Wll 9 2 M/91 anb Txoi V 9 9 i 7 0, VIT 17, ç + T'z;/ T T 2, )1/21 os la O 917 O 17 (OT) ' c- lw/ 99 + 8 'z 2)1/21 v anb Txo:IV 9617 017 0,11/2 moi e) oç au oç sa au-Fdiaspi ( 8,11/stu) oç Ra ( 2 n/2 M au Tiompaloxoil aurqm Tqoú FI iq alm au Tdieugi ua asop) 931 Z)Txol ou el ap uo Ti -jeqlod Xiql ap el 'f aggid el:1 10 910 d si Tnpo-icj ap ams Tuosuluy -vollelluelocl ams Tuosuluy ap emu Tuose:3 uv ap 1001 -r r Ir. q- cm Ln cm - o'o > d;* e 2521 144 R E V E N D ICAT IONS 1 Nouveaux dérivés de la pipérazinyl-2 phényl-4 quinazoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: N /N\___N R 4 NX (II) dans laquelle: R 3 désigne un halogène, de préférence le chlore ou un groupe nitro, R 4 représente H ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 5 représente un halogène, de préférence le chlore et le fluor, et les sels desdits dérivés avec des acides. 2 Procédé de préparation des produits selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une quinazolone de formule: N Y O R 5 dans laquelle R 3 et R 5 ont la signification ci-dessus, que l'on fait réagir sur cette quinazolone un dérivé chloré du phosphore, de préfé- rence l'oxychlorure de phosphore,et que l'on fait réagir, sur le dérivé chloré ainsi obtenu, une amine de formule: N N R 4 3 Médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 4 Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par voie orale ou par voie parentérale.