FR 2534247 A1 19840413 FR 8315848 A 19831005 Procédé d'alcoylation de composés à CH-acides dans des conditions de catalyse de transfert de phase gaz-liquide La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'alcoylation en phase gaz-liquide de composés à CHacides, tels que malonate diéthylique, acétoacétate d'éthyle et acétylacétone. L'alcoylation des composés à groupes méthylène actifs -et, en particulier, du malonate diéthylique et de l'acétoacdtate d'éthyle est une technique de synthèse largement utilisée dans le domaine industriel, pharmaceutique et en chimie fine, Généralement, l'anion réactif est engendré par réaction avec une base plus forte, en général un alcoolate, à son tour produit par réaction de- l'alcool avec du sodium métallique. D.H. White (Synth. Comm. 7,559 (1977)) a récemment proposé l'emploi de bases plus faibles telles que K2C03, en opérant dans aes solvants aprotiques tels que le diméthylformamide. On a récemment divulgué également des méthodes qui prévoient l'utilisation de sels d'onium quaternaire et d'éthers-couronnes en tant que catalyseurs qui favorisent l'activation anionique,dans des conditions de transfert de phase liquide-liquide. Brandstrom et coll., (Acta Chem. Scand. 23, 2204 et 3585 (1969)) ont décrit l'alcoylation dans des solvants chlorés de l'ester acétoacétique de l'acétylacétone avec différents agents électrophiles, lorsque les anions correspondants constituent la aontre- partie d'un sel d'ammonium quaternaire.- Pour l'utilisation de tels catalyseurs, en quantité efficacement catalytique, il est nécessaire d'opérer en l'absence d'eau-, qui hydrolyserait les esters en un milieu basique. Makosza et coll.(*), en opérant en l'absence d'eau et avec K2CO3 en tant que base, en présence de (*) J. Org. Chem., 43, 4682 (1978) quantités catalytiques 10,2 - 0,1 équivalent molaire) de sels d'ammonium ou d'éthers-couronnes, ot décrit l'alcoylation du malonate diéthylique, de l'acétoacétate d'éthyle et du méthylcyanoacétate d'éthyle avec certains halogénures d'alkyle. On a maintenant trouvé, conformément à l'objet de l'invention, un procédé pour l'alcoylation de composés à CH-acides dans des conditions de transfert de phase gaz-liquide. La méthodologie de la catalyse de transfert de phase gaz-liquide (GL-PTCr a été précédemment employée pour d'autres synthèses organiques, comme décrit dans les références suivantes : (1) P. Tundo, J. Org. Chem., 44, 2048 (1979) ; (2) P. Tundo et P. Venturello, Synthesis, 952 (1979) ; (3) E. Angeletti, P. Tundo et P. Venturello, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1127 (1980) ; (4) E. Angeletti, P. Tundo et P. Venturello, J. Chem. Soc. Perkin I, 993 (1982). Le procédé de l'invention permet d'opérer en l'absence de solvants et sans agitation, en faisant passer les réactifs de manière continue et à l'état gazeux sur un lit solide supportant un catalyseur de transfert de phase et contenu dans une colonne cylindrique extérieurement chauffée. Les produits sont recueillis par condensation à la sortie. Les températures élevées autorisées dans ce procédé et l'absence d'air produisent une vitesse de réaction élevée, accompagnée de la pureté des produits obtenus qui, en général, peuvent etre recueillis au degré de conversion désiré, en optimisant l'écoulement ou débit du réactif par la quantité de lit solide placé dans la colonne. On a en outre démontré que l'on peut utiliser de façon efficace selon l'invention, des catalyseurs au demeurant peu actifs dans d'autres circonstances, tels que les polyéthylèneglycols ("Carbowax"-). De tels catalyseurs sont peu coûteux, ne sont pas considérés comme dangereux et se conservent actifs indéfiniment, avec des avantages économiques évidents. Dans le procédé de l'invention, la colonne de réaction est remplie avec un carbonate ou des bicarbonates alcalins sur lesquels on a fait au préalable adsorber le catalyseur de transfert de phase. La température et la pression de réaction sont réglées de façon propre à maintenir le mélange de réactifs à l'état gazeux, et sont respectivement comprises entre 150 C et 200 C, et entre 10 et 30 torrs. (10.105/760 et 30.105/760 Pa). On maintient le débit des réactifs dans la colonne à l'aide d'une pompe, à des valeurs comprises entre 1 et 5 mlfh par ml de volume de la colonne. Le rapport molaire entre la base et le composé à CH-acide est égal à environ 2,5, tandis que l'halogénure d'alkyle est habituellement employé en excès de 50 %. Les produits de réaction sont recueillis par condensation au moyen d'un réfrigérant à la sortie de la colonne. On peut également faire passer le mélange réactionnel plusieurs fois dans la colonne, afin d'augmenter le rendement de conversion en produit alcoylé. Parmi les catalyseurs employés, d'activité et de sélectivité diverses; sont compris les sels de phosphonium tels que le bromure de tétrabutylphosphonium, les étherscouronnes tels que par exemple 18-couronne-6 ou dibenzo-18-couronne-6 ou un polyéthylèneglycol tel que par exemple, le Carbowax 6000. Outre les substrats classiques, tels que des dérivés des acides malonique et acétoacétique, l'acdtyl- acétone, on peut utiliser d'autres composés ayant des hydrogènes acides, tels que par exemple, la 1,3-cyclohexanedione, la dimédone, des nitroalcanes et, en général, d'autres composés f3-dicarbonyliques. D'autres avantages de l'invention, outre ceux déjà cités ci-dessus relatifs à l'absence de solvants et à la facilité d'isolement des produits de réaction avec une pureté élevée, sont constitués par l'utilisation de bases faibles, telles que des carbonates et bicarbonates alcalins, évitant ainsi l'utilisation-de métaux alcalins pour engendrer l'ànion réactif et par le fait que tout l'appareillage est isolé du milieu de travail et permet par suite de disposer avec une facilité plus grande de mesures de sécurité pour des installations à l'échelle industrielle.En outre, les catalyseurs qui favorisent de telles synthèses -orientent la réaction dans le sens convenable (suivant que l'on désire obtenir le produit de C-, de O- ou de di-alcoylation), et en particulier, le Carbowax manifeste une sélectivité vis-à-vis du produit de C-alcoylation dans la synthèse acétoacétique et acétyl acétonique, Il est en effet possible d'obtenir des produits de mono ou di-alcoylation sur le carbone, et dans le cas d'anions dont la charge est-distribuGe sur deux sites, tels que ceux pouvant être obtenus à partir d'acétylacétone et d'acêtoacêtate, des produits d'alcoylation sur l'oxygène (O-alcoylés) ou dialcoylés sur le carbone et sur l'oxygène (C,O-dialcoylés). Il est possible d'orienter -.la réaction vers les produits désirés par un choix convenable de la base, du catalyseur et, ainsi qu'il est connu d'après la littérature, du groupe libéré par l'agent électrophile utilisé pour l'alcoylation. En particulier, on a observé que NaHCO3 entraîne des pourcentages plus élevés de produits de Calcoylation, bien que le rendement de conversion soit moins élevé par rapport aux carbonates tels que K2CO3. D'autre part, comme il ne s'agit pas d'une réaction d'équilibre, la conversion peut être augmentée en diminuant le débit des réactifs et en augmentant par suite le temps de contact, ou en augmentant la quantité de masse solide dans la colonne ou bien encore en faisant passer plusieurs fois le mélange de réaction dans ladite colonne. Bien évidemment, les dimensions de la colonne jouent également un rôle fondamental à cet égard. Un facteur très important en vue de ia sélectivité, est également le choix du catalyseur, du fait que ce dernier, dispersé en film liquide sur l'étendue superficielle élevée de la base utilisée, constitue le milieu dans lequel a lieu. la réaction, promue par la diffusion des réactifs à Irétat gazeux et par le transport continu d'anions de la phase liquide à la phase solide, et inversement. Pour cette raison, le type de catalyseur utilisé dans la GL-PTC est décisif tant en vue de la production et de la stabilisation de l'anion réactif qu'en vue d'orienter (dans le cas d'anions dont la chàrge est distribuée sur deux sites) la réaction dans le sens des produits da C- ou de o alesylation. Dans toutes les synthèse .lientionnées, l'efficacité des catalyseurs, établie en fonction de la conversion obtenue, varie dans l'ordre : dibenzo-18-couronne-6- > Bru40+ Br- 18-couronne-6 > Carbowax. Lesdits catalyseurs paraissent en outre différents dans les rapports fournis entre la C- et O-alcoylation et dans la production de l'anion du produit de C-alcoylation. En particulier, le polyéthylèneglycol fournit un milieu plus polaire par comparaison avec d'autres catalyseur s dirigeant la réaction vers les produits de C-alcoylation. Du fait que ledit milieu n'est en outre pas en mesure d'engendrer l'anion du produit dé C-alcoylation, il ntentraîne pas la formation de produits de C,C- et de C,Odialcoylation. Les éthers-couronnes produisent un milieu moins protique polaire que celui fourni par le Carbowax qui favorise tant la O-alcoylation que la formation de l'anion du produit C-alcoylé.Ce dernier effet est plus accentué dans le cas où l'on utilise Bu4P Br en tant que catalyseur, comme montré par les pourcentages supérieurs de C,C-dialcoylation (synthèses malonique, acétoacétique et acétylacétonique) et de C,O-dialcoylation (synthèses acétylacétonique et acétoacétique). Les exemples suivants illustrent davantage le procédé de l'invention, sans toutefois le limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 a) Préparation des lits catalytiques On dissout 0,05 mole de catalyseur (17,0 g de bromure de tétrabutylphosphonium, 13,2 g de 18-couronne-6, 18,0 g de dibenzo-18-couronne-6 et 6,9 g, correspondant à 5 % en poids, de Carbowax 6000) dans du méthanol (Carbowax et sel de phosphonium) ou dans du chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute 0,95 mole de K2CO3 ou de NaHCO3 préalablemént séché en étuve à 1200C pendant 2 heures. On évapore la suspension résultante sous pression réduite et on soumet le résidu à une dessiccation en étuve à 1200C pendant 3 heures. b) Synthèses malonique, acétoacétique et acétylacétonique On remplit une colonne horizontale en verre d'une longueur de 40 cm et d'un diamètre de 2 cm, avec les lits catalytiques préparés selon la) (50-60 g, en fonction de la densité du lit) et on l'amène à la température réglée par thermostat à 1700C sous une pression d'environ -20105-Pa. On 760 introduit au moyen d'une pompe des quantités variable. de mélange tén fonction de la quantité de base présente dans la colonne, de façon que le rapport molaire entre la base et le composé à groupe méthylène-actif soit de 2,5) de l'halogénure d'alkyle et du composé que l'on veut alcoyler dans des rapports molaires de 1,5:1,0, à une vitesse d'écoulement liquide de 80 ml/h. Le mélange passe à l'état de vapeur dans la colonne.Les produits gazeux sont recueillis par condensation avec un réfrigérant à la sortie. Les analyses qualitative et quantitative du mélange des produits de réaction sont effectuées par voie de chromatographie gazeuse sur une colonne de Varaport contenant 5 % de SE-30 (100-2400C, 200C/m). EXEMPLE 2 Alcoylation du malonate diéthylique avec le 1-bromobutane Dans les conditions de l'Exemple 1 b) on recherche l'influence de la base, du catalyseur et de son pourcentage dans la réaction entre le malonate diéthylique et le 1bromobutane (produits du commerce). Les conversions et le-s pourcentages relatifs des produits de mono- et dialcoylation sont donnés dans le Tableau I. La conversion % se réfère au malonate diéthylique qui a réagi. TABLEAU I Alcoylation du malonate diéthylique avec le 1 -bromobutanea Influence de la base, du catalyseur et de son pourcentage Lit catalytiqueb Conversion C-alcoyla- C,C-di tion alcoylation % % % 1 K2CO3 2,6 100 2 NaHCO3 9,6 100 - 3 K2CO3 + Carbowax 5 % 25,0 100 - 4 K2C03 + Carbowax 10 % 30,0 100 - 5 NaHC03 + Carbowax 5 % 22,7 100 - 6 NaHCO3 + Carbowax 10 % 23,5 100 - 7 K2C03 + Bu4P+Br 5 % 74,8 69,5 30,5 8 K2C03 + Bu4P+I 5 % 50,3 100 - 9 K2CO3 + C16H33P+Bu3Br- 5 %C 90,7 51,9 48,1 10 K2C03 + 18-couronne-6 5 % 58,9 83,2 16,8 11 K2C03 + dibenzo-18-couronne 6 5 % 81,1 86,3 13,7 a halogénure d'alkyle : composé à groupe methylène actif : base = 1,5:1,0:2,5 (m:m) b le pourcentage du catalyseur est exprimé en poids dans le cas du Carbowax et en moles dans les autres cas c T = 1800C ; halogénure d'alkyle : malonate : base = 3,0:1,0:6,0 (m:m). EXEMPLE 3 Alcoylation du malonate diéthylique. Influence du groupe éliminé Dans les conditions de l'Exemple 1, on étudie l'influence du groupe libéré ou éliminé dans l'alcoylation du malonate diéthylique. On utilise BuCl, BuBr, BuI du c,mmerce, tandis que l'on prépare le mésylate de n-butyle, BuOMs, selon U.C. Sekera et coll., J. Am. Chem. Soc. 55, 345 (1933). Les résultats sont mentionnés dans le Tableau II suivant. Le catalyseur utilisé est du polyéthylèneglycol (Carbowax 6000) à 5 % en poids. TABLEAU II Alcoylation du malonate diéthylique avec quelques agents électrophiles Agent Conversion C-alcoylation C,C-di électrophile alcoylation % % % BuCl 1,4 100 BuBr 25,0 100 BuI 43,5 98 2 BuOMs 40,0 90 10 EXEMPLE 4 Alcoylation de I'acétoacétate d'éthyle avec le 1-bromobutane Dans les conditions de l'Exemple lob), on recherche l'influence de la base,- du catalyseur et de son pourcentage dans la réaction entre l'acétoacétate d'éthyle et le 1bromobutane (produits du commerce). Les conversions et les pourcentages relatifs des produits de mono- et dialcoylation et de O- et C,O-alcoylation sont donnés dans le Tableau III. La conversion 8 se réfère à- l'acétoacétate d'éthyle qui a réagi. TABLEAU III Alcoylation de l'acétoacétate d'éthyle avec le 1-bromobutane Influence de la base, des catalyseurs et de son pourcentage Lit catalytiqueb Conversion C-alcoylation O-alcoylation C,C-di C,O-dialcoylation alcoylation % % % % % 1 K2CO3 3,0 100 - - 2 NaHCO3 9,8 100 - - 3 K2CO3 + Carbowax 5 % 52,0 72,5 25,2 2,3 4 NaHCO3 + Carbowax 5 % 16,5 89,7 10,3 - 5 K2CO3 + Bu4P+Br- 5 % 86,1 17,9 30,2 34,4 17,5 6 K2CO3 + 18-couronne-6 5 % 88,6 37,5 29,4 22,0 11,1 7 K2CO3 + dibenzo-18-couronne-6 5 % 97,1 40,1 32,1 18,2 9,6 b Voir Tableau I, note b. EXEMPLE 5 Alcoylation de l'acétoacétate d'éthyle. Influence du groupe éliminé Dans les mêmes conditions que celles de l'Exemple lb) et avec la méthodologie de l'Exemple 3, on recherche l'influence du groupe séparé du butyle. Comme dans l'Exemple 3, on constate une vitesse de réaction dans l'ordre I - Ms > Br Cl. Leur effet sur l'orientation de la réaction dans le sens delta C- ou de la O-alcoylation est également en accord avec la littérature. Les résultats sont mentionnés dans le Tableau IV suivant. TABLEAU IV Lit catalytique de K2CO3 + Carbowax 6000 à 5 % en poids Agent Conversion C-alcoylation O-alcoylation C,C-di- C,O-diélectrophile alcoylation alcoylation % % % % % BuCl 7,6 60 31 9 BuBr 52,0 73 25 2 BuI 67,5 72 19 7 2 BuOMs 37,6 58 39 2 1 La conversion % se réfère à l'acétoacétate d'éthyle qui a réagi. EXEMPLE 6 Alcoylation de l'acétylacétone avec le a-bromobutane Dans les conditions de l'Exemple lb, on étudie l'alcoylation de l'acétylacétone avec le 1-bromobutane, en présence de différents lits catalytiques. Dans le Tableau V, on mentionne les résultats obtenus TABLEAU V Alcoylation de l'acétylacétone avec le 1-bromobutane Influence de la base, du catalyseur et de son pourcentage Lit catalytiqueb Conversion C-alcoylation O-alcoylation C,C-di C,O-di alcoylation alcoylation % % % % % 1 K2CO3 19,8 58,4 41,6 - 2 NaHCO3 19,8 68,4 31,6 - 3 K2CO3 + Carbowax 5 % 35,0 54,5 45,5 - 4 K2CO3 + Bu4P+Br- 5 % 82,4 16,1 39,0 16,6 28,3 5 K2CO3 + 18-couronne-6 5 % 95,5 19,1 47,8 11,0 22,1 6 K2CO3 + dibenzo-18-couronne-6 5 % 97,6 32,0 39,3 11,6 17,1 b Voir Tableau I, note b. EXEMPLE 7 Alcoylation de l'acétylacétone. Influence du aroupe éliminé Dans le Tableau VI, on mentionne les conversions et les pourcentages des produits de C- et O-alcoylation et de C,C- et C,O-dialcoylation en mettant l'acétylacétone dans les conditions de l'Exemple lb) en présence de chlorure, bromure et iodure de butyle. Le lit catalytique est composé de K2CO3 + polyéthylèneglycol (Carbowax 6000 à 5 % en poids). TABLEAU VI Alcoylation de l'acétylacétone avec quelques agents électrophiles Agent Conversion C- o- c,c- di- c,C- di 4lectro- alcoylat. alcoylat. alcoylat. alcoylat. phile BuCl 3,7 100 - - BuBr 35,0 55 46 - BuI 54,3 66 7 16 10 Les résultats sont en accord avec les valeurs de la littérature et avec ceux qui sont obtenus dans les Exemples 3 et 5. EXEMPLE 8 On fait passer une seconde fois sur le même lit catalytique, un mélange de butylmalonate diéthylique (22,7 % en moles) et de malonate diéthylique, provenant de la réaction de l'Exemple 2, avec un lit catalytique composé de NaHCO3 + Carbowax à 5 % en poids, en procédant pour ce second passage dans les conditions de l'Exemple 1b), et en obtenant ainsi une augmentation du produit de C-alcoylation (passant de la valeur d'origine de 22,7 % à 38,5 %) sans montrer de trace du produit de C,C-dialcoylation. EXEMPLE 9 On cherche à faire varier la conversion de l'acétoacétate d'éthyle en butylacétoacétate d'éthyle avec le 1- bromobutane, dans les conditions de l'Exemple 1b), en fonction du nombre de moles de réactif introduites dans la colonne par rapport à la base, et du catalyseur utilisé. On utilise le bromure de tétrabutylphosphonium, le polyéthylèneglycol (Carbowax 6000) et le 18-couronne-6 adsorbés sur K2CO3, comme décrit dans l'Exemple la). On introduit le mélange d'ester et de 1-bromobutane (1~1,5 m/m) de manière continue dans la colonne et on recueille différentes fractions du mélange de réaction que l'on analyse et met en évidence graphiquement en fonction du rapport nombre de moles d'ester introduit / nombre. de moles de base initialement présent. Les résultats sont reportés dans la figure annexée. REVENDICATIONS 1. Procédé en continu d'alcoylation de composés à groupes CH-acides avec des halogénures, mésylates ou tosylates d'alkyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire passer un mélange à l'état gazeux du composé à groupe CHacide et de l'halogénure, mésylate ou tosylate d'alkyle sur un lit catalytique composé d'un carbonate ou bicarbonate alcalin sur lequel on a fait adsorber un catalyseur de transfert de phase. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé à groupe CH-acide est un diester de l'acide malonique, un ester de l'acide acétoacétique ou l'acétylacétone. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2,. caractérisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est le bromure de tétrabutylphosphonium. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est un polyéthylèneglycol, notamment le Carbowax 6000. 5. Procédé selon la revendication 1 w 2, caractèrisé par le fait que le catalyseur de transfert de phase est un éther-couronne, par exemple : le 18-couronne-6 ou la dibenzo-18-couronne-6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précedentas, caractérisé par le fait-que le rapport molaire entre la base et le composé à groupe CH-acide est d'environ 2,5:1 et que le rapport molaire entre l'halogénure, le mésylate ou le tosylate d'alkyle et le composé à groupe CH-acide est égal à environ 1,5 à 1. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on opère à une température comprise entre 150 C et 2000C, notamment à 1700C-1800C, et sous des pressions comprises entre 10.105 30.105 notamment à 20.105 760 @@ 760 @@, 760 ra. 8. Procédé selon la revendication , caractérisé par le fait que les produits de réaction sont recueillis par condensation à la sortie de la colonne contenant le lit catalytique. 9 Procédé selon I' "une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on utilise commebase et support du catalyseur, K2C03 ou NaHC03.