FR 2531079 A1 19840203 FR 8312266 A 19830725 N-(4-HYDROXYBENZYL)-3,4,5-TRIMETHOXYBENZAMIDE ET PROCEDE DE PREPARATION DE CHLORHYDRATE DE TRIMETHOBEMZAMIDE L'invention se rapporte à un procédé de production de chlorhydrate de triméthobenzamide et à un composé nouveau produit au cours du procédé 2 composé nouveau qui est du N-(4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide Le chlorhydrate de triméthobenzamide est la désignation comme meroiale du chlorhydrate de N-J(2-diméthylaminoétboxy) benzyl]-3,4,5-triméthoxybenzamide qui est un composé connu en soi ayant des propriétés pharmacologiques en tant qu'antiémétique.Il s?agit un composé de formule (I) decrit dans le brevet américain No 2.879.293, suivant lequel il est obtenu par amination -réductrice catalytique avec de l'hydrogène et du nickel de Raney de 4-(2-diméthylamino- éthoxy) benzaldéhyde sous une pression d'environ 38 kg/cm2 et par réaction avec du chlorure de 3,45-triméthoxybenzoyle Le procédé de fabrication mentionné ci-dessus présente des inconvénients sérieux, parmi lesquels on rappellera le danger ae manipulation du catalyseur (qui est inflammable à état sec), la nécessité d'utiliser des pressions élevées et l'emploi d'équipements complexes et très coûteux. L'objet principal de l'invention est un procédé de production de chlorhydrate de triméthobenzamide avec des rendements élevés et une facilité de mise en oeuvre industrielle. Suivant ce procédé, on fait réagir de l'anisole à une température comprise entre 10 et 150C avec de l'acide chlorhydrique gazeux et de la formaldéhyde dans l'eau pour fournir un composé de formule (II) que l'on soumet à reflux avec de l'urotropine dans un solvant chloré pour fournir le composé de formule (III) lequel est isolé par filtrage et que l'on fait réagir à reflux avec de l'acide chlorhydrique dans une solution dçhydrcalcool;; pour obtenir un composé de formule (IV) lequel, par reflux avec de l'acide bromhydrique aqueux ou de l'acide iodhydrique, fournit un composé de formule (V) qui est traité en présence d'une base minérale prise dans le groupe composé des hydroxydes , des carbonates et des bicar- bonates alcalins, avec du chlorure acide 3,45-triméthoxy- benzoïque pour fournir un composé de formule (VII) qui est isolé, puis traité en présence d'hydroxydes ou dlhy- drures alcalins, avec du N,N-diméthylamino éthylchlorure, fournissant ainsi le chlorhydrate de triméthobenzamide. Le schéma des réactions décrites est le suivant OCH3 + OCH3 P~- N 3 Anisole (11) CH2 N CH3= CH2 /DN Cl- nCl /H2oÉlfffiÈ a p ci HC1/HO/Alcoo (III) e CH3 &commat; =9 2 2 HBr 2 (IV) Pendant lexécution du procédé, on obtient un nouveau coJiQoose comprenant le Nç (4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthoxy- benzamide de formule (VII) qui, outre qu il constitue un intermédiaire utile, peut avoir des caractéristiques pharmacologiques intéressantes. L'invention sera mieux comprise à l'aide d'un certain nombre d'exemples non limitatifs. EXEMPLE I Préparation de N-(4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide de formule (VII) On mélange 13,5 g d'anisole avec 11 ml de formaldéhyde aqueux à 40%. Le mélange est refroidi à 10 C et, sous agitation, on introduit des bulles de gaz acide chlorhydrique pendant trois heures, en maintenant la température dans la gamme de 100 à 150C. I1 se produit au début la formation d'un solide blanc gélatineux qui disparaît ensuite. La réaction est exothermique. On obtient deux phases : l'excès d'acide chlorhydrique est neutralisé par de l'hydrate de sodium à 40% et extrait avec du dichlorométhane. L'extrait organique est concentré sous pression réduite, puis distillé sous vide. On obtient 11,7 g de d-méthoxybenzyl chlorure de formule (II) {température d'ébullition 115 -118 C/16 mm de mercurey rendement : 59,8%). On dissout 11,25 g de chlorure de méthoxybenzyle de formule (II) dans 30 ml de chloroforme (l,2-dichloroéthane) et on fait réagir avec ll g d'urotropine. ba réaction est exothermaque. A la fin de la production de chaleur, le mélange est chauffé à reflux pendant deux, heures. Le mélange est ensuite refroidi à 00C et le précipité obtenu est filtré, lave avec du toluène et séché. On obvient 21 g de produit de formule (III) (m,p. 172-1750C; rendement : 98%). On hydrolyse à reflux 20 g de produit de formule (III) dans 300 ml de méthanol, 60 ml d'veau et 66 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant trente minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est dilué avec 200 ml d'eau et, après alcalination avec de l'hydrate de sodium, le produit est extrait avec 200 ml de toluène. L'extrait sous toluène, séché sur du sulfate de sodium, est concentré à faible volume sous pression réduite. L'huile résiduelle est traitée avec du méthanol et de l'acide chlorhydrique concentré ; le solvant est évaporé sous pres sion réduite et le résidu, traité avec de l'acétone, fournit 11,12 g de chlorhydrate de 4-méthoxy benzylamine de formule (IV) (rendement e 95%; m.p. 225-230 C) (Dans l'exemple, l'extrait de toluène est directement utilisé pour la nouvelle réaction en fournissant le produit de formule (V) avec un rendement de 958). On fait bouillir à reflux 10 g de chlorhydrate de 4-méthoxy benzylamine de formule (V) pendant quatre heures, avec 16 ml d'acide bromhydrique à 48% (d = 1.47) (ou 20 ml d'acide iodhydrique aqueux). La solution obtenue est concentrée sous vide jusqu'à état sec. Le résidu, traité avec de l'acétonitrile, fournit 11.75 g d' hydrobromure de 4hydroxy benzylamine de formule (V) (rendement théorique m.p. 175-180 C). On dissout 10 g d'hydrobromure de 4-hydroxy benzylamine de formule (V) dans 200 ml d'eau ; on ajoute -2 g d'hydrate de sodium (ou une quantité équimolaire d'hydrate de potassium) et 20 g de bicarbonate de sodium (ou une quantité équivalen- te de carbonate de sodium ou de carbonate de potassium). On obtient une suspension que l'on fait, à la température de 20 C, réagir avec 162 ml d'une solution de toluène à 7% w/v de chlorure acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque. On agite le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante. Le produit est neutralisé avec de l'acide sulfurique dilué et le précipité est filtré et lavé avec de l'eau en l'absence de sulfates. Après séchage1 on obtient 15, 1 g de N-(4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide de formule (VII) (rendement : 97%).Le produit, cristallisé à partir de N,N-diméthylformamide, fournit les données analytiques suivantes I.R. (KBr) : 3600 (NH), 1615 (C = 0) cm-1 H NMR (DMSO-d2) (ppm, en utilisant du tétraméthylsi- lane comme étalon interne) 3,73 (s, 3H, OCH3 47) g 3,84 (S, 5H, OCH3 [3,5]) ; 4,44 (d, 2H, CH2, J = 6,25 Hz) (a) ; [6.75 (d, 2H, ArH) ; 7,15 (d, 2H, ArH)] (b) ; 7,28 (s, 2H, ArH) ; 8,9 (t, 1H, NH) (c) ; 9,25 (s, 1H, OH) (d). MASS m/e . 317 (M+, 76), 197 (90). 195 (100), 168 (73), 153 (46), 122 (41), 107 (41) m.p. 228-2300C (non corrigé) (a) avec D20 (48 heures de contact) devient un singlet (liaison chimique avec un seul électron partagé) (b) système AA'BB' centré à 6,95 ppm (c) avec D2O (48 heures de contact) disparaît (d) avec D2O (5 minutes de contact) disparaît Appareils utilisés I.R. PERKIN-ELMER Mod. 297 NMR : BRUKER WP80 (80 MHz) MASS :VARIAN MAT 112 Point de fusion 9 Büchi (suivant Dr. Tottoli) EXEMPLE 2 Préparation de chlorhydrate de N-[(2-dimétjhylaminoétoxy)- benzyl]-3,4,5-triméthoxybenzamide de formule (I) On dissout 2 g de N-(4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthodi- benzamide de formule (VII) dans 20 mi de N,N-diméthylforma mide.On ajoute 0,36 g d' hydrure de sodium (suspension à 50% dans la paraffine ) z de l'hydrogène prend naissance et la solution devient verte On chauffe le produit à 40-500C et on ajoute une solution de 0,75 g de chlorure N,N- diméthylamino-éthyle dans 30 mi de toluène obtenu par suspension de 1 g de chlorhydrate de chlorure de N,N- diméthylamino-éthyle dans 30 ml de toluène et traité avec un excès d'hydroxyde de sodium à 40%). On chauffe le produit à reflux pendant trois heures, on le refroidit ; les sels sont enlevés par filtrage et le produit est évaporé à l'état sec sous pression réduite Le résidu cristallisé à partir du toluène, est dissous dans leisopropanol et, par addition de gaz acide chlorhydrique, le produit concerné se précipite, filtré et séché, il a un poids de 2,4 g (rendement o. 90%). Le produit obtenu est compatible avee. les pharmacopées britannique et américaine. Au lieu d'utiliser de l'hydrure de sodium et de la N,N-diméthylformamide, comme indiqué ci-dessus, on peut préparer le sel de sodium dans l'eau et une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium, évaporé à sec et effectuer la réaction comme décrit ci-dessus, dans le toluène seul. Revendications de brevet 1. Procédé de fabrication de chlorhydrate de triméthobenzamide de formule (I) suivant lequel on fait réagir de l'anisole à une température dans la gamme de 10 à 150C avec du gaz chlorhydrique et du formaldéhyde dans l'eau pour fournir un composé de formule (11) qui est traité à reflux avec de l'urotropine dans un solvant chloré pour fournir le composé de formule (III) lequel est isolé par filtrage et que l'on fait réagir à reflux avec de l'acide chlorhydrique dans une solution hydroalcool, obtenant ainsi un composé de formule (IV) que l'on fait réagir à reflux avec de l'acide bromhydrique ou iodhydrique aqueux pour fournir un composé de formule (V) lequel est traité, en présence d'une base minérale prise dans le groupe composé des hydroxydes, des carbonates et des bicarbonates alcalins, avec du chlorure acide 3,4,5-trimé- thoxybenzoSque pour fournir un composé de formule-(VII) lequel est isolé puis traité en présence d'hydroxydes ou d'hydrures alcalins, avec du chlorure éthyle N,N-diméthyl- amino, de façon à donner finalement du chlorhydrate de tr iméthobenzamide. 2. N-(4-hydroxybenzyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide de formule (VII)