FR 2531972 A1 19840224 FR 8214403 A 19820820 La présente invention concerne des compositions autopropulsées en aérosol pour la distribution d'une poudre et un mode de distribution d'une poudre sèche sous la forme d'un aérosol dont les particules uniformément fines ont un diamètre réglé, selon une configuration de distribution uniforme perfectionnée L'invention a également trait à des compositions en aérosol qui peuvent être utilisées avec des propulseurs perfluorés L'invention concerne en outre un procédé nouveau de préparation de ces compositions per- fectionnées en aérosol. Divers procédés sont connus dans l'art anté- rieur pour la distribution d'une matière en poudre sous forme d'aérosol Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 2 868 691 fait connaître des compositions pour l'admi- nistration en aérosol de médicaments, qui sont préparées par solubilisation du médicament actif solide dans le pro- pulseur liquéfié, au moyen d'un co-solvant polaire Malheu- reusement, comme cela est bien connu dans l'art antérieur (brevet des Etats-Unis d'Amérique NI 3 014 844), de nom- breuses matières solides et, en particulier, certains médicaments, ne sont pas stables dans des solvants polaires ou sont rendus instables lorsqu'elles se trouvent dans un solvant polaire et entrent en contact avec une valve mé- tallique souvent utilisée dans des récipients pour aérosol sous pression Il en est ainsi de l'épinéphrine Des sys- tèmes contenant un solvant polaire peuvent aussi attaquer et corroder les valves métalliques de fermeture des réci- pients et peuvent gêner leur fonctionnement De plus, certains médicaments et d'autres matières solides ne peu- vent pas être solubilisés de façon satisfaisante dans les propulseurs liquéfiés usuels, quand bien même on utilise un co-solvant En conséquence, il n'a pas été possible de mettre au point un système contenant un solvant polaire qui offre des suspensions stables de poudre dans un pro- pulseur liquéfié, destinées à être utilisées dans des réci- pients -pour aérosol. Pour éviter l'utilisation de solvants polaires, les brevets des EtatsUnis d'Amérique N O 3 014 844 (précité) 253 972 et N O 3 169 095 font connaître un autre système d'obtention d'une composition autopropulsée en aérosol pour la distri- bution d'une poudre La poudre solide est mise en suspension dans un propulseur liquéfié, dans lequel la matière solide est essentiellement insoluble, et dans un agent tensio- actif liquide non ionique et non fluoré La nature de l'agent tensio-actif est très déterminante pour la produc- tion d'une composition en aérosol acceptable et il est nécessaire que l'agent tensio-actif soit soluble ou disper- sible dans le propulseur Les propulseurs utilisés sont des alcanes inférieurs fluorés ou chlorofluorés Les sur- factants liquides visqueux des brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 014 844 et No 3 169 095 retardent l'évapo- ration du propulseur pulvérisé Les surfactants liquides visqueux ont également tendance à agglutiner ensemble les particules solides de poudre pulvérisées Ces deux effets accroissent le diamètre des particules pulvérisées d'aéro- sol. Par conséquent, l'art antérieur n'a pas offert d'aérosol autopropulsé stable pour la distribution d'une poudre, qui puisse disperser une matière en poudre en un jet aussi fin que la présente invention De plus, l'art antérieur n'a pas fait connattre d'agents tensio- actifs qui puissent être utilisés pour former un jet très fin de pulvérisation d'une matière en poudre lorsqu'on utilise les propulseurs perfluorés moins dangereux du point de vue de l'environnement. Les compositions autopropulsées en aérosol pour la distribution de poudre selon la présente invention com- prennent une matière solide ou poudre finement divisée por- tant un revêtement sec d'un agent dispersant tensio-actif perfluoré et en suspension dans un propulseur halogéné dans lequel la matière solide et l'agent dispersant tensio-actif perfluoré sont quasiment insolubles. La présente invention est un progrès sur l'art antérieur en ce qu'elle offre des compositions en aérosol qui sont capables de distribuer un substrat en poudre en particules dont le diamètre est plus petit et plus uniforme 253,972 que le permettaient des compositions en aérosol de l'art antérieur Cette particularité est de première importance dans le domaine des compositions en aérosol pour des trai- tements par inhalation- Les médicaments utiles pour un traitement par inhalation doivent être correctement dis- persés dans la vapeur de propulseur Un plus petit diamètre de particules permet une meilleure dispersion du médicament dans la vapeur de propulseur et permet le cheminement d'une plus grande quantité de médicament dans la gorge et dans les poumons En outre, les particules de médicament plus petites uniformément dispersées dans le propulseur procu- rent une composition qui est absorbée plus efficacement dans les bronchioles et les alvéoles que des dispersions de médicament dont les particules ont un diamètre plus grand. Bien qu'on ne désire pas se limiter à une théorie quelconque pour expliquer les excellents résultats qui sont obtenus avec les compositions en aérosol de la présente invention, on considère que l'aptitude à délivrer la matière solide en particules de plus petit diamètre que ce n'est le cas actuel, est due aux surfactants perfluords et à la manière dont on les utilise On a observé que, d'une manière générale, à mesure que la concentration en surfactant croit, le diamètre des gouttelettes des parti- cules d'aérosol crolt également Attendu que la mise en pratique de la présente invention a pour résultat l'utili- sation d'une très faible quantité de surfactant, le diamètre de gouttelettes des particules d'aérosol peut être maintenu à une valeur minimale En outre, les surfactants de la présente invention utilisés comme revêtement sec sur une matière solide en poudre ne retardent pas l'évaporation du propulseur et n'agglutinent pas les particules solides ensemble Par conséquent, la présente invention permet d'obtenir des particules d'aérosol dont le diamètre est très petit. En outre, la présente invention propose une composition en aérosol pouvant être utilisée avec des pro- pulseurs chlorofluorés classiques de même que des propul- 253 972 seurs perfluorés pour obtenir de fines dispersions de substrats en poudre Des propulseurs perfluorés sont pré- conisés par les spécialistes en matière d'environnement, parce qu'il est connu que ces propulseurs ne produisent pas, sur l'environnement,les effets défavorables liés aux propulseurs chlorofluorés. Les agents dispersants tensio-actifs perfluorés de la présente invention (appelés ci-après "surfactants perfluorés" ou "surfactants") sont insolubles dans le pro- pulseur Cette insolubilité est due au caractère relative- ment ionique d'une extrémité de la molécule de surfactant. Ce groupe ionique est compatible avec la matière solide en poudre et permet de mouiller la matière solide Bien que le surfactant perfluoré soit insoluble dans les pro- pulseurs, les groupes perfluorés externes du surfactant, lors de l'application-sur la matière solide, permettent la dispersion dans le propulseur de la matière solide revêtue, grâce à la compatibilité entre les groupes perfluorés et le propulseur. Des surfactants perfluorés très utiles dans les compositions de la présente invention comprennent des esters phosphoriques d'alcools perfluorés et leurs sels; des esters phosphoriques de sulfamido-alcools perfluorés et leurs sels; des sels alkyliques perfluorés sulfamido- alkyléniques d'ammonium quarternaire; des sulfamides alkyliques perfluorés portant sur l'atome d'azote deux groupes alkyle inférieurs à substituant carboxyle; et des mélanges de ces composés Le terme "perfluoré" signifie que le surfactant contient au moins un groupe alkyle per- fluoré Des esters phosphoriques d'alcools perfluorés par- ticulièrement appréciés sont les acides libres des sels de diéthanolamine des mono et bis-( 1 H, 11 H,2 H,2 H-perfluor- alkyl)phosphates Les sels phosphoriques vendus sous le nom commercial de "Zonyl RP" par la firme E I Dupont de Nemours and Company de Wilmington, Delaware, sont convertis en les acides libres correspondants par le procédé décrit dans les exemples 9 et 10. 255) 972 Des esters phosphoriques de sulfamido-alcools perfluorés appréciés sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 094 547 et ils répondent à la formule générale: O /Rf SO 2 N(R)R' O_ 7 m POH 3 _m dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant environ 1 à 12, de préférence 1 à 6 atomes de carbone; R' est un pont alkylénique contenant 2 à environ 12 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone; Rf est un groupe Cn F 2 n+ l perfluoraliphatique ou un groupe Cn F 2 n_ 1 perfluorocycloaliphatique; N est un nombre entier de 1 à 18, de préférence de 6 à 12; et m est un nombre entier de 1 à 3. Bien que les mono-, di et tri-esters soient utiles, le diester est beaucoup plus facile à obtenir dans le commerce Des-phosphates de sulfamido-alcools perfluorés et des sels de ces esters particulièrement appréciés com- prennent le phosphate de perfluoro-n-octyl-N-éthylsulfami- do-éthyle, le phosphate de bis-(perfluoro-n-octyl-N-éthyl- sulfamido-éthyle), le sel d'ammonium du phosphate de bis- (perfluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido-éthyle); le phosphate de bis(perfluorodécyl-N-éthylsulfamido-éthyle) et le phosphate de bis(perfluorhexyl-N-éthylsulfamidô-éthyle) Les surfactants préférés mentionnés ci-dessus sont parti- culièremeht avantageux à utiliser dans des compositions médicinales en aérosols du fait de leur nature non irri- tante et non toxique. Le sel alkylique perfluoré sulfamido-alkylé- nique d'ammonium quaternaire dont on apprécie particulière- ment l'utilisation dans la préparation de médicaments en aérosol conformément à la présente invention est le bromure de N,N-diméthyl-N-décyl-N-(perfluoro-n-octylsulfamido- propyl)ammonium. Un N,N-bis-(alkyle inférieur à substituant carboxyle)perfluoralkylsulfamide particulièrement avantageux à utiliser avec des médicaments dans des com- positions en aérosol selon la présente invention est le N,N-bis-( 4-carboxy-n-butyl)-perfluoro-n-octylsulfamide. Le surfactant perfluoré peut compter pour environ 0,1 à 20 %, avantageusement environ 0,25 à 5 % et notamment, pour des applications médicinales, environ 0,25 à 1 % en poids de la matière solide à mettre en sus- pension Toutefois, la quantité minimale de surfactant perfluoré nécessaire dépend de la concentration en matière solide présente Pour l'obtention des meilleurs résultats, la concentration en agent tensio-actif perfluoré est main- tenue à une valeur minimale parce qu'elle peut tendre à accroître le diamètre des gouttelettes des particules d'aérosol. Les compositions de la présente invention sont utiles pour une grande variété d'applications de distribu- tion de poudre On les utilise avantageusement pour dis- tribuer des médicaments sous forme d'aérosol Le substrat solide à distribuer peut aussi être une substance cosméti- que telle que le talc, un agent contre les effets de la transpiration tel que le chlorhydrate d'aluminiumetc, une matière de polissage telle que le rouge des joailliers, une matière colorante telle que les colorants admis dans l'alimentation, un lubrifiant tel que le graphite ou d'autres matières finement divisées et d'autres substances utiles. Lorsque le substrat solide à distribuer est un médicament, il peut s'agir d'un agent anti-allergique, analgésique, bronchodilatateur, antihistaminique, anti- tussif, d'une préparation contre l'angine, d'un antibioti- que anti-inflammatoire, d'une hormone ou d'un sulfamide, par exemple un composé aminé vasoconstricteur ou ses sels d'addition d'acides, un enzyme, un alcaloide ou un stéroide, et des associations synergiques de ces substances Des exemples des médicaments qui peuvent être utilisés com- prennent les suivants: chlorhydrate ou sulfate d'isopro- térénol /-alcool alpha-(isopropylaminométhyl)protocaté- chique_ 7, bitartrate ou chlorhydrate de phényléphrine, phénylpropanolamine, glucagon, adrénochrome, trypsine, bitartrate d'épinéphrine, éphédrine, narcotine, codéine, atropine, héparine, morphine, dihydromorphinone, ergo- tamine, scopolamine, méthapyrilène, cyanocobalamine, ter- butaline, rimitérol, salbutamol, beclométhazone, fluni- solide et colchicine D'autres substances sont des anti- biotiques tels que la néomycine, la streptomycine, la pénicilline, la procaine- pénicilline, la tétracycline, la chlorotétracycline et l'hydroxytétracycline-; l'hormone adrénocorticotropique et les hormones adrénocorticales telles que la cortisone, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydro- cortisone et la prednisolone; l'insuline, des composés anti-allergiques tels que le sel de sodium de la cromolyne, etc. Des médicaments dont on apprécie l'utilisation dans les compositions de l'invention sont le sulfate ou le chlorhydrate d'isoprotérénol, le bitartrate d'épinéphrine et le bitartrate ou le chlorhydrate de phényléphrine. A des fins pharmaceutiques, le diamètre de particules de la poudre doit avantageusement être uniforme et ne doit pas dépasser 100 micromètres, attendu que des particules plus grandes peuvent avoir tendance à s'agglomé- rer, à se séparer de la suspension et à obturer la valve ou l'orifice du récipient -Le diamètre des particules est avantageusement inférieur à 25 micromètres Le diamètre des particules de la poudre solide finement divisées doit avantageusement, pour des raisons d'ordre physiologique, être inférieur à 25 micromètres et de préférence inférieur à environ 10 micromètres La présente invention permet d'inclure l'épinéphrine dans une composition pulvérisable en aérosol en particules ayant un diamètre moyen de 1,5 à 2,0 gm. Il n'existe aucune limite inférieure du dia- mètre des particules, excepté la limite qui est imposée par l'utilisation à laquelle l'aérosol produit est destiné. Lorsque la poudre est un médicament solide, la limite infé- rieure de diamètre des particules est celle des particules qui peuvent être aisément adsorbées et retenues sur ou dans des tissus corporels Lorsque des particules d'un diamètre d'environ 0,5 gym sont administrées par inhalation, elles tendent à être exhalées par le patient. Les matières solides finement divisées doivent avantageusement être quasi insolubles tant dans le propul- seur liquéfié que dans l'agent tensio-actif Des matières solides finement divisées qui sont de nature principale- ment polaire donnent des compositions très avantageuses lorsqu'on les utilise avec des propulseurs chlorofluorés. Cependant, des matières solides tant polaires que non polaires donnent des compositions satisfaisantes lorsqu'on les utilise avec des propulseurs perfluorés Si la matière solide est soluble en grande proportion dans le propul- seur, le diamètre des particules de la matière transformée en aérosol, lorsqu'elle est dispersée, ne peut pas être réglé- Si la grosseur des particules de la matière solide en suspension ne peut pas être réglée ou si une aggloméra- tion a lieu, l'orifice de valve du récipient à aérosol peut s'obturer, ce qui rend le dispositif distributeur inopérant ou biensi l'on utilise une valve doseuse, sa précision peut être altérée Cela peut conduire à des doses non précises etdans le cas de substances médicinales très puissantes, il peut en découler des résultats indé- sirables Outre l'accroissement du diamètre des particules et l'obturation des orifices, une agglomération peut rendre la suspension instable, résultat évideimncnt indésirable notamment dans le cas de substances médicinales en aérosol. La matière solide finement divisée peut cons- tituer jusqu'à environ 20 % en poids de la composition totale Elle doit avantageusement compter pour environ 10 % et notamment pour environ 3 % en poids de la composition totale La concentration minimale de la matière solide est régie par son activité spécifique et, dans le cas d'une matière très active, elle peut s'abaisser à 0,001 % en poids de la composition totale, bien qu'une concentration de 0,01 % soit préférable. Le propulseur halogéné qui peut être utilisé dans la mise en oeuvre de l'invention est un propulseur qui est gazeux à la température ambiante ( 250 C) à la pression atmosphérique ( 0,1 M Pa), c'est-à-dire que son point d'ébullition est inférieur à 25 C à la pression atmosphérique Pour être utilisable dans des compositions destinées à-produire des aérosols à usage médicinal ou cosmétique, le propulseur doit être essentiellement non toxique Parmi les propulseurs les plus avantageux qui peuvent être utilisés, on mentionne les alcanes inférieurs fluorés et chlorofluorés tels que ceux qui sont vendus sous le nom commercial de "Freon",et certains alcanes, éthers, amines, sulfures et sulfones perfluorés à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou cycliques. Il y a lieu de remarquer que les alcanes infé- rieurs fluorés ou chlorofluorés ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone et renferment au moins un atome de fluor Les alcanes inférieurs appréciés peuvent être représentés par la formule générale Cm Hn Cly Fz, dans laquelle m est un nombre entier égal ou inférieur à 4, N est un nombre entier pouvant être nul, y est un nombre entier pouvant être nul et z est un nombre entier de manière que la somme n+y+z soit égale à 2 m+ 2 Des exemples de propul- seurs fluorés utiles comprennent les suivants: dichlorodifluorométhane ("Freon 12 "), 1, 2-dichlorotétrafluoréthane ("Freon 114 "), trichloromonofluorométhane ("Freon 11 "), dichloromonofluorométhane ("Freon 21 "), monochlorodifluorométhane ("Freon 22 "), trichlorotrifluoréthane ("Freon 113 "), trichloromonofluoréthane, monochlorotrifluoro- méthane ("Freon 13 "), chloroheptafluoropropane ("Freon 217 ") et chloropentafluoréthane ("Freon 115 ") Des alcanes et cyclo-alcanes perfluorés qui sont utiles comprennent le perfluoropropane, le perfluoro-n-butane, le perfluoriso- butane, le perfluorocyclopropane et le perfluorocyclo- butane ("Freon C-318 ") D'autres propulseurs perfluorés utiles comprennent l'éther de perfluorodiméthyle, l'éther de perfluorodiéthyle, le perfluorofuranne, la perfluoro- triméthylamine, la bis-(trifluorométhyl)sulfone, le sul- fure de bis-(trifluorométhyle), le pentafluorosulfure de trifluorométhyle, etc. Les propulseurs appréciés conformément à l'in- vention sont choisis dans trois classes, à savoir des alcanes inférieurs chlorofluorés, des alcanes perfluorés et des éthers perfluorés à chaîne droite ou cycliques. Les alcanes inférieurs chlorofluorés sont faciles à obtenir à un faible prix On les utilise sans danger avec des systèmes biologiques, c'est-à-dire avec des médicaments, bien qu'ils puissent exercer un essai défavorable sur l'environnement parce qu'ils peuvent provoquer un épuise- ment en ozone atmosphérique Les alcanes perfluorés tels que le perfluoropropane sont faciles à obtenir dans le commerce et ils n'ont pas la réputation de présenter un danger potentiel pour l'environnement Les éthers per- fluorés à chaîne droite et cycliques sont faciles à obte- nir dans le commerce et sont plus stables que les alcanes chlorofluorés Ils sont également considérés comme plus -sûrs envers les systèmes biologiques que ne le sont les alcanes chlorofluorés. La tension de vapeur du propulseur doit être, au manomètre, d'au moins 0, 09 M Pa à 21,70 C Des pressions manométriques s'élevant jusqu'à 0,45 M Pa à 21,10 C peuvent être utilisées de façon sûre avec des récipients métalli- ques et les pressions manométriques peuvent s'élever à 0,28 M Pa à 21,10 C avec des récipients notamment en verre renforcé Il peut souvent être désirable de choisir un propulseur de faible densité de manière à faciliter la préparation d'une dispersion satisfaisante de poudres légères finement divisées Des propulseurs perfectionnés en ce qui concerne les caractéristiques de solvatation, la densité et la tension de vapeur peuvent être obtenus en utilisant certains mélanges de propulseurs compatibles. Un mélange de propulseurs particulièrement apprécié pour le sulfate d'isoprotérénol constituant le substrat en poudre comprend environ 50 % de perfluoro propane et 50 % de perfluorofuranne On peut faire varier ces quantités d'environ 10 % tout en maintenant d'excel- lentes caractéristiques des propulseurs. il Dans la production des compositions de la présente invention, on utilise un procédé nouveau et particulièrement efficace L'ingrédient actif en poudre est dispersé dans une solution du surfactant perfluoré dans un solvant dans lequel le substrat en poudre est quasiment insoluble Des solvants convenables sont, par exemple,-le chloroforme, le dichlorométhane, l'isopropanol, l'éthanol et le trichlorotrifluoréthane ("Freon 113 "). Une dispersion de la poudre est produite, par exemple, par homogénéisation La poudre dispersée est ensuite recueillie par filtration, décantation ou centrifugation, puis séchée Cette opération favorise un mouillage uni- forme des particules de poudre par le surfactant. Pour la production des distributeurs d'aérosol de l'invention, un récipient équipé d'une valve est chargé d'un propulseur contenant en suspension la matière séchée en poudre portant un revêtement de surfactant La poudre séchée rev-tue de surfactant peut être dispersée dans le propulseur liquéfié refroidi, par mélange ou par honiogénéi- sation A titre de variante, il peut être plus pratique d'homogénéiser la poudre revêtue dans une petite quantité d'un fluide inerte compatible pour former une pâte concen- trée qui est ensuite dispersée dans le propulseur Le fluide inerte doit être soluble dans le propulseur Des fluides inertes appréciés sont des liquides fluorocarbonés. Des liquides fluorocarbonés particulièrement appréciés comprennent la perfluorotri-n-butylamine, disponible sous les noms commerciaux de "FC-47 " (qualité médicale) et "FC-43 " (qualité commerciale) de la 3 M Company, St Paul, Minnesota, et le dimère perfluoré du méthylcyclopentadiène disponible sous le nom commercial de "FC-489 " de la 3 M Company Le propulseur est ajouté au récipient pour aérosol par la méthode de remplissage à froid ou par remplissage sous pression par l'ajutage de la valve Lorsque la valve du récipient contenant l'aérosol est actionnée, la poudre est distribuée dans un courant de propulseur qui se vaporise en formant un aérosol de la poudre sèche Pendant toute la durée de la préparation du produit, on doit avantageusement s'efforcer de minimiser l'absorption d'humidité lorsque la poudre est soluble dans l'eau On peut y parvenir en opérant en atmosphère déshumidifiée et en n'utilisant que des matières et un appareillage secs. -5 Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour distribuer des doses d'une bonne précision de médicaments solides sous la forme d'aérosol dans des cavités corporelles telles quezla gorge ou le nez Elles consti- tuent également un moyen de produire des médicaments en aérosol qui conviennent à un traitement par inhalation. Un traitement par inhalation permet à des médicaments d'agir directement sur des sites respiratoires sans engen- drer d'effets systémiques indésirables comme cela arrive souvent lorsque des médicaments sont administrés par d'autres voies Dans le cas de substances très volatiles, l'inhalation se rapproche d'un traitement intraveineux par sa rapidité d'action Les compositions de la présente invention sont particulièrement efficaces dans un traite- ment par inhalation, attendu que les particules de médi- cament de très petit diamètre dispersées uniformément dans le propulseur sont absorbées plus efficacement dans les bronchioles et dans les alvéoles que ne le sont les grandes particules de médicament procurées par les compositions en aérosol de l'art antérieur De même, comme illustré par l'exemple 28, une moins grande quantité du médicament offert par la présente invention se fixe dans la gorge et une plus grande quantité du médicament est disponible pour l'inhalation, comparativement à des formulations en aérosol de l'art antérieur. Les compositions de la présente invention sont utiles avec les propulseurs perfluorés plus sûrs du point de vue de l'environnement de même qu'avec des propulseurs fluorochlorés classiques Au contraire, les surfactants de l'art antérieur ne fonctionnent pas bien comme agents dispersants dans des propulseurs perfluorés. Pour définir plus clairement la nature de la présente invention, on donne ci-après des exemples illus- trant des compositions conformes à l'invention Toutefois, -251972 il y a lieu de remarquer que ces exemples ne limitent nulle- ment le cadre et la portée de l'invention Dans les exemples qui suivent, on a utilisé le procédé décrit ci-dessus Les quantités de matière y sont exprimées en pourcentages en poids de la composition totale, sauf spécification con traire La plage spécifiée de diamètres de particules est celle qui existe au moment de la formulation Lorsqu'un constituant est dit "micronisé", 90 % en poids de ses par- ticules ont un diamètre compris dans une plage de 1 à 5 mi- cromètres. Exemple 1 On disperse mécaniquement dans 50 g d'isopro- panol un mélange de 1,0 g de bitartrate d'épinéphrine micronisé et de 0,5 g de surfactant consistant en un ester phosphorique de sulfamido-alcool perfluoré vendu sous le nom commercial de "FC-161 " par la 3 M Company de St Paul, Minnesota et comprenant plus de 90 % de phosphate de per- fluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido-éthyle Au bout d'une à deux minutes d'agitation mécanique, on laisse le mélange se sédimenter pendant 5 minutes On le filtre et on sèche dans une étuve à vide à 58 C pendant 30 minutes le médi- cament solide recueilli, revêtu de surfactant Un échan- tillon de la matière solide séchée ( 0,5 g) a été placé dans une bouteille en verre refroidie et on y a ajouté 49,75 g de "Freon 114 " et 49,75 g de "Freon 12 " en mélan- geant pour obtenir une formulation en aérosol contenant: Pourcent Bitartrate d'épinéphrine revêtu de surfactant 0,5 % Freon 114 ( 50 %), Freon 12 ( 50 %) quantités suffisantes Le contenu de la bouteille a été utilisé pour remplir des flacons d'aérosol et les flacons ont été obturés à l'aide de valves doseuses. Exemple 2 Une solution de 300 mg du sel d'ammonium du phosphate de bis-(perfluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido- éthyle) a été partiellement solubilisée dans 60 ml d'iso- 2 51972 propanol au moyen d'un homogénéiseur Virtis (de la firme Virtis Co, Inc, Gardiner, NY) Le surfactant non dissous a été enlevé par filtration On a utilisé 49 g de filtrat contenant le surfactant pour disperser par homogénéisation 1 g de bitartrate d'épinéphrine micronisé La matière solide à base d'épinéphrine a été séparée et séchée La poudre séchée a été utilisée pour préparer une formulation d'aérosol dans du "Freon 114 " et du "Freon 12 " conformé- ment au mode opératoire de l'exemple 1. Exemples 3-8 * Plusieurs solutions de surfactant et les for- mulations d'aérosol correspondantes sont indiquées sur le tableau suivant (tableau I). Des solutions de surfactant ont été préparées par dissolution du surfactant dans un solvant 5 g de bi- tartrate d'épinéphrine micronisé ont été revêtus du sur- factant par homogénéisation dans 50 ml de solution de sur- factant Après l'homogénéisation, le mélange a été filtré et le bitartrate d'épinéphrine solide revêtu a été séché. On a préparé des formulations en aérosol com- prenant 0,5 % et 1,0 % de bitartrate d'épinéphrine revêtu, en homogénéisant 1,0 g ou 2,0 g de médicament revêtu dans ml de "Freon 114 " pendant 2 minutes Du "Freon 114 " a ensuite été ajouté pour obtenir la concentration désirée du médicament revêtu La suspension résultante a été trans- férée dans une bouteille et du "Freon 12 " a été ajouté La bouteille a été bouchée et agitée par secousses La composition de propulseur des formulations en aérosol contenait 50 % de "Freon 114 " et 50 % de "Freon 12 ". TABLEAU I Quantité de médica- ment revêtu dans la formulation en aérosol Exemple -Solution de surfactant (% en poids) 3 1 % de "FC-161 " dans 0,5 4 l'isopropanol 1,0 % 0,5 % de phosphate de bis 0,5 % 6 (perfluoro-n-octyl-N-éthyl 1,0 % sulfamido-éthyle) dans l'isopropanol 7 0,5 % de "Zonyl RP" 1 dans 0,5 % 8 du "Freon 113 " 1,0 % 1 "Zonyl RP" est un surfactant fluoré vendu par la firme Du Pont Co de Wilmington, Delaware, qui comprend des sels de diéthanolamine de phosphates de mono et de bis- ( 1 H,1 H,2 H,2 H-perfluoralkyle) dont le groupe alkyle a un nombre pair d'atomes de carbone dans la plage de C 4 à C 18 et la teneur en fluor des sels est de 52,4 à 54,4 %, comme déterminé sur la base des matières solides. Les suspensions sous forme d'aérosol des exemples 3 à 8 avaient des caractéristiques différentes de flocula- tion Les formulations en aérosol contenant 1 % de médica- ment revêtu se sont sédimentées plus rapidement que celles qui contenaient 0,5 % de médicament revêtu La quantité de médicament revêtu de surfactant qui adhérait aux parois du flacon d'aérosol a augmenté dans l'ordre suivant: Exemples 3 et 4 >Exemples 5 et 6 >Exemples 7 et 8. Exemples 9 et 10 Du "Zonyl RP" de la firme Du Pont Co, de Wilmington, Delaware, a été converti en l'acide libre puri- fié par acidification à l'acide chlorhydrique suivie d'une extraction du produit désiré dans de l'éther de diéthyle. On a préparé des solutions de surfactant à 0,5 % en poids de "Zonyl RP" extrait et séché dans du "Freon 113 ". Du bitartrate d'épinéphrine micronisé a été revêtu de surfactant par homogénéisation d'un échantillon de 5 g dans 50 ml de solution de surfactant Après homo- généisation, le mélange a été filtré et le bitartrate d'épi- néphrine solide a été séché. Des suspensions sous forme d'aérosol de 0,5 % en poids de médicament revêtu et de 1 % en poids de médi- cament revêtu ont été préparées, comme dans les exemples 7 et 8, en homogénéisant des échantillons de 1,0 ou de 2,0 g du médicament revêtu dans 50 ml de "Freon 1141 ", en ajoutant du "Freon 114 " pour obtenir, respectivement, 101 et 102 g de suspension, puis en ajoutant du "Freon 12 " pour obtenir, respectivement, 201 et 202 g de solu- tion. Comparativement aux suspensions sous forme d'aérosol des exemples 7 et 8, les suspensions des exemples 9 et 10 ont présenté une tendance réduite à la floculation. Exemple 11 On a ajouté 0,5 g du phosphate de bis-(per- fluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido-éthyle) tensio-actif à ml de chloroforme On a dispersé par homogénéisation dans ce mélange 5 g de sulfate d'isoprotérénol micronisé. La poudre a été séparée par filtration et séchée Un échan- tillon de 100 mg de cette poudre a ensuite été dispersé dans 200 mg de perfluorotri-n-butylamine liquide par malaxage dans un appareil mélangeur pendant 1 minute Une portion de 100 mg de cette dispersion a été transférée dans un flacon pour aérosol en verre revêtu de matière plastique. Le mélange a été placé dans un appareil de congélation à basse température et du perfluoropropane liquide a été ajouté Le flacon a été obturé à l'aide d'une valve de microlitres. La formulation en aérosol résultante avait la composition suivante: Pourcent Sulfate d'isoprotéréiol revêtu de surfactant, en poudre 0,33 Perfluorotri-n-butylamine 0,67 Perfluoropropane 99,0 J 972 Exemple 12 Une solution tensio-active de 0,5 % de "Zonyl RP" (purifiée et convertie en l'acide libre conformément aux modes opératoires des exemples 9 et 10) dans du "Freon 113 " a été préparée par dissolution de "Zonyl RP" dans le solvant. Du sulfate d'isoprotérénol micronisé a été revêtu de surfactant par homogénéisation d'un échantillon de 5 g dans 50 ml de solution de surfactant Après homo- généisation, le mélange a été filtré et le sulfate d'iso- protérénol solide revêtu a été séché. Une suspension sous forme d'aérosol a été préparée par homogénéisation de 0,30 g de médicament revêtu dans 50 ml dé "Freon 114 " pendant 2 minutes, nou- velle addition de "Freon 114 " pour obtenir 80,3 g de mélange, puis addition de "Freon 115 " pour obtenir 200,3 g de mélange. La formulation en aérosol avait la composition suivante: Pourcent Sulfate d'isoprotérénol revêtu de surfactant 0,15 "Freon 114 " 39,94 "Freon 115 " 59,91 Exemple 13 Une solution tensio-active de 0,5 % en poids de "Zonyl RP" dans du "Freon 113 " a été préparée comme dans l'exemple 12. Un mélange de chlorhydrate d'isoprotérénol micronisé ( 0,572 g) et de bitartrate de phényléphrine micronisé ( 0,858 g) a été revêtu de surfactant par homo- généisation dans la solution tensio-active, suivie d'une filtration et d'un séchage du médicament revêtu solide. Une suspension sous forme d'aérosol a été préparée par homogénéisation du médicament revêtu solide ( 1,43 g) dans 50 ml de "Freon 114 ", nouvelle addition de "Freon 114 " pour obtenir 81,43 g de mélange, puis addition de "Freon 115 " pour obtenir 201,4 g de mélange. M 531972 La formulation en aérosol avait la composition suivante: Pourcent Médicament revêtu de surfactant 0,71 "Freon 114 " 39,72 "Freon 115 " 59,57 Exemple 14 Une solution tensio-active à 1,0 % de phosphate de bis-(perfluoro-n-octylN-éthylsulfamido-éthyle) dans du "FC-113 " a été préparée comme dans l'exemple 11. Un mélange de chlorhydrate d'isoprotérénol micronisé ( 0,572 g) et de bitartrate de phényléphrine micronisé ( 0,858 g) a été revêtu de surfactant conformé- ment au mode opératoire de l'exemple 13. Une suspension en aérosol du mélange solide revêtu dans du "Freon 114 " et du "Freon 115 " a été pré- parée conformément au mode opératoire dé l'exemple 13. Exemples 15-17 Des suspensions en aérosol ont été préparées conformément aux modes opératoires des exemples 12-14 en utilisant le double de la concentration de médicament revêtu de surfactant. Exemple 18 Un mélange de 3,0 g de bitartrate d'épinéphrine micronisé, 0,60 g de phosphate de bis-(perfluoro-n-octyl-N- éthylsulfamido-éthyle) et 30 ml de "Freon 113 " a été homo- généisé pendant 2 minutes Le mélange a été filtré et le médicament revêtu de surfactant a été séché On a préparé une pâte en mélangeant le médicament séché avec trois fois son poids de "FC-48 " Un flacon a été rincé au "Freon 11 ", séché à l'air et 196 mg de la pâte y ont été introduits. Le flacon a été fermé avec une membrane de caoutchouc et 12 ml d'un mélange propulseur formé de 75 % de "Freon C- 318 " et de 25 % de "Freon 22 " ont été ajoutés au moyen d'une seringue à pression La formulation en aérosol résultante avait la composition suivante: Pourcent Bitartrate d'épinéphrine revêtu de surfactant 0,291 FC-48 0,873 "Freon C-318 " 75 %, "Freon 22 " 25 % quantité suffisante Exemple 19 Une solution à 1 % de phosphate de bis-(per- fluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido-éthyle) dans du "Freon 113 " a été préparée Un échantillon de 3 g de bitartrate d'épinéphrine a été homogénéisé dans 30 ml de la solution de surfactant ci-dessus La dispersion a été filtrée et séchée en donnant le médicament revêtu de surfactant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, o on a préparé une pâte du médicament revêtu du surfactant et de "FC-48 " et on a transféré cette pâte dans un flacon, après quoi on a ajouté le mélange propulseur La formula- tion en aérosol résultante avait la-composition ci-après -Pourcent Bitartrate d'épinéphrine revêtu de surfactant 0,291 "FC-48 " 0,873 "Freon C-318 " 11 75 %, "Freon 22 " 25 % quantité suffisante. Exemples 20-22 Des formulations en aérosol ont été préparées conformément au mode opératoire de l'exemple 19, en utili- sant du chlorhydrate de phényléphrine micronisé, du chlo- rhydrate d'isoprotérénol micronisé et du bitartrate de phényléphrine micronisé comme médicament actif en parti- cules solides. Exemple 23 On a préparé une solution à 0,5 % de surfactant, à savoir le bromure de N,N-diméthyl-N-décyl-N-(perfluoro- n-octylsulfamidopropyl)ammonium dans un mélange de solvants comprenant 80 % de chloroforme et 20 %' d'isopropanol Un mélange de 3 g de sulfate d'isoprotérénol micronisé et de 30 ml de cette solution de surfactant a été homogénéisé à grande vitesse dans un homogénéiseur Virtis pendant une minute Le médicament solide a été recueilli par filtra- tion et séché sous vide à 60 C pendant 1 heure On a pré- paré une pâte en mélangeant 100 mg de médicament revêtu de surfactant avec 300 mg de "FC-48 " Une portion de 197 mg de la pâte a été placée dans un récipient et environ 10 ml de perfluoropropane ont été ajoutés La formulation en aérosol résultante avait la composition suivante: Pourcent Sulfate d'isoprotérénol revêtu de surfactant 0,291 "FC-48 " 0,873 Perfluoropropane quantité suffisante Exemple 24 On a préparé une solution à 0,5 % de surfactant, à savoir le N,N-bis-( 4-carboxy-n-butyl)perfluoro-n-octyl- sulfamide, dans un mélange de solvants comprenant 80 % de chloroforme et 20 % d'isopropanol Un mélange de 3 g de sulfate d'isoprotérénol micronisé et de 30 ml de cette solution de surfactant a été homogénéisé à grande vitesse dans un homogénéiseur Virtis pendant 1 minute Le médica- ment solide a été recueilli et séché comme dans l'exemple 3 On a préparé une pâte en mélangeant 100 mg du médicament revêtu de surfactant avec 300 mg de "FC-48 " Une portion de 197 mg de la pâte a été placée dans un récipient et environ 10 ml de perfluoropropane ont été ajoutés La formulation en aérosol résultante avait la composition ci-après: Pourcent Sulfate d'isoprotérénol revêtu de surfactant 0,291 "FC-48 " 0,873 Perfluoropropane quantité suffisante Exemple 25 On a préparé une solution de 1,8 g de phosphate de bis-(perfluoro-n-octylN-éthylsulfamido-éthyle) et de 0,20 g de phosphate de bis-(perfluorodécyl-N-éthylsulfamido- éthyle) dans 100 ml de "Freon 113 " On a homogénéisé un mélange de 3 g de sulfate d'isoprotérénol micronisé et de 30 ml de la solution de surfactant ci-dessus Le mélange a été filtré et séché en donnant le médicament revêtu de surfactant On a préparé une pâte en mélangeant 100 mg du médicament revêtu et 300 mg de "FC-48 " On a placé 197 mg de la pâte dans un récipient et on a ajouté 10 ml de per- fluoropropane La formulation en aérosol résultante avait la composition ci-après: Pourcent Sulfate d'isoprotérénol 0,291 "FC-48 " 0,873 Perfluoropropane quantité suffisante Exemple 26 On a préparé une solution de 0,025 g de phos- phate de bis-(perfluorhexyl-N-éthylsulfamido-éthyle), 0,20 g de phosphate de bis-(perfluoro-n-octyl-N-éthyl- sulfamido-éthyle) et 0,025 g de phosphate de bis-(perfluoro- décyl-N-éthylsulfamido-éthyle) dans 100 ml de chloroforme. On a homogénéisé un mélange de 3 g de sulfate d'isoprotéré- nol micronisé et de 30 ml-de la solution de surfactant ci-dessus Le mélange a été filtré et séché en donnant le-médicament revêtu de surfactant On a préparé une pâte en mélangeant le médicament revêtu avec trois fois son volume de "FC-48 " On a chargé 197 mg de la pâte dans un récipient et ajouté environ 10 ml de perfluoropropane La formulation en aérosol résultante avait la composition ci-après: Pourcent Sulfate d'isoprotérénol revêtu de surfactant 0,291 "FC-48 " 0,873 Perfluoropropane quantité suffisante Exemple 27 On a préparé une solution à 1 % de phosphate de bis-(perfluoro-n-octyl-Néthylsulfamido-éthyle) et 0,25 % de "Zonyl RP" dans du "Freon 113 ". On a homogénéisé un mélange de 3 g de bitartrate d'épinéphrine micronisé et de 30 ml de la solution de sur- factant ci-dessus Le mélange a été filtré et séché en donnant le médicament revêtu de surfactant On a préparé une pâte en mélangeant le médicament revêtu avec trois fois son poids de "FC-48 " 560 mg de la pâte ont été chargés dans un récipient et environ 10 ml du propulseur ( 75 % de "Freon C-318 " et 25 % de "Freon 22 ")ont été ajoutés La formulation en aérosol résultante avait la composition ci-après: Pourcent Bitartrate d'épinéphrine revêtu de surfactant 1,0 "FC-48 " 3,0 "Freon C-318 " 75 %, quantité "Freon 22 " 25 % suffisante Les exemples 127 suivants illustrent des compositions de l'invention Ces compositions présentent un haut degré de stabilité envers toute tendance de la matière solide en poudre à s'agglomérer ou à former des dépôts sur les parois du récipient. Exemple 28 L'avantage offert par le plus petit diamètre de particules des compositions de la présente invention a été mis en évidence par l'utilisation de l'appareil de choc à cascade "Andersen Sampler" de la firme Andersen 2000 Company, d'Atlanta, Georgie Cet appareil est large- ment utilisé pour l'analyse des diamètres de particules. On a comparé les formulations suivantes: 1 Formulation en aérosol du commerce, destinée au traitement par inhalation, vendue sous la marque commer- ciale "Medihaler-Epi" par la firme Riker Laboratories,Inc. de Northridge, Californie, comprenant 0,5 % en poids de bitartrate d'épinéphrine et 1 % en poids de trioléate de sorbitanne dans un mélange de 25 % de 1,2-dichlorotétra- fluoréthane, 50 % de dichlorodifluorométhane et 25 % de chlorotrifluorométhane. 2 Une formulation de bitartrate d'épinéphrine préparée comme décrit dans l'exemple 1, à une concentration de 0,5 % en poids dans un mélange propulseur formé de 50 % en poids/poids de dichlorotétrafluoréthane et 50 % en poids/ poids de dichlorodifluorométhane. Les formulations ont été pulvérisées dans une "gorge" en verre reliée à l'appareil de choc La quantité de médicament fixée dans la "gorge" a été déterminée en plus de la quantité de-médicament répartie sur les étages de l'appareil de choc En utilisant l'appareil de choc, on a déterminé le diamètre moyen des particules du médica- ment en aérosol Naturellement, le médicament fixé dans la "gorge" n'est pas disponible pour l'inhalation Ces valeurs sont comparées sur le tableau II ci-dessous. TABLEAU II Fôrmulation "Medihaler-Epi" de l'exemple 1 Quantité fixée dans la gorge 58,4 % 39,5 % Quantité délivrée aux étages de l'appareil de choc 41,6 % 60,5 % Diamètre moyen des particules de l'aérosol délivré 2,14 micro 1,87 micro- mètres mètre Le tableau ci-dessus permet de conclure qu'une plus grande quantité du médicament accède aux poumons et qu'une plus grande quantité du médicament délivré aux pou- mons présente des diamètres acceptables de particules lors- que la nouvelle formulation en aérosol de l'exemple 1 est utilisée. REVENDICATIONS 1 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre, comprenant une matière solide finement divisée en suspension dans un propulseur halogéné, caractérisée en ce que ladite matière solide finement divi- sée reçoit un revêtement sec d'un agent dispersant tensio- actif perfluoré, ladite matière solide et ledit agent dis- persant tensio-actif perfluoré étant sensiblement insolubles dans ledit propulseur halogéné. 2 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendications, caractérisée en ce que la matière solide finement divisée a un diamètre de particules sensiblement uniforme inférieur à 100 micromètres et de préférence inférieur à 10 micro- mètres. 3 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la matière solide finement divisée constitue jusqu'à 20 % en poids de la composition, l'agent dispersant tensio-actif perfluoré constituant de préfé- rence 0,1 à 20 % en poids de ladite matière solide finement divisée. 4 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent dispersant tensio-actif perfluoré est choisi entre des esters phosphoriques de sulfamido-alcools perfluorés et leurs sels; des esters phosphoriques d'alcools perfluorés, leurs acides libres et leurs sels; des sels perfluoralkyl-sulfamido-alkyléni- ques d'ammonium quaternaire; des N,N-(alkyle inférieur à substituant carboxyle)-perfluoralkylsulfamides et-leurs sels; et des mélanges de ces composés. Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 4, caractériséeen ce que l'agent dispersant tensio-actif perfluoré est un acide libre d'un ester phosphorique d'alcool perfluoré choisi dans le groupe comprenant les acides libres de phosphates mono et bis-1 H,1 H,2 H,2 H-per- 2535 i 972 fluoralkyliques dont le groupe alkyle contient un nombre pair d'atomes de carbone entre 6 et 18, et leurs mélanges. 6 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent dispersant tensio-actif perfluoré est choisi dans le groupe comprenant des esters phosphoriques perfluorés de sulfamido-alcools, leurs sels et leurs mélanges, lesdits esters répondant à la formule générale O I-Rf SO 2 N R)R' O _m POH 3 _m dans laquelle Rf est un radical perfluoré choisi entre des radicaux Cn F 2 n+l aliphatiques et Cn F 2 n_ 1 cycloalipha- tiques, N est un nombre entier de 1 à 18, R est choisi entre l'hydrogène et un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, R' est un pont alkylénique ayant 2 à 12 atomes de carbone et m est un nombre entier de I à 3. 7 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent dispersant tensio-actif perfluoré est le sel perfluoralkylsulfamido-alkylénique d'ammonium quaternaire appelé bromure de N,N-diméthyl-N- décyl-N-(perfluoro-n-octylsulfamidopropyl)ammonium. 8 Composition autopropulsée' en aérosol pour la distribution d'ne poudre suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent dispersant tensio-actif perfluoré est le N,N-bis-(alkyle inférieur à substituant carboxyle)-perfluoralkylsulfamide appelé N,N-bis-( 4- carboxy-n-butyl)-perfluoro-n-octylsulfamide. 9 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent dispersant tensio-actif est choisi entre le phosphate de perfluoro-n-octyl-N- éthylsulfamido-éthyle, le phosphate de bis-(perfluoro-n- octyl-N-éthylsulfamido-éthyle), le sel d'ammonium du phos- phate de bis-(perfluoro-n-octyl-N-éthylsulfamido-éthyle), le phosphate de bis-(perfluorodécyl-N-éthylsulfamido- éthyle), le phosphate de bis-(perfluorhexyl-N-éthylsulfamido- éthyle) et leurs mélanges. Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 1, dans laquelle la matière solide finement divisée est un médicament choisi entre un anti-allergique, un analgésique, un bronchodilatateur, un antihistaminique, un antitussif, une préparation contre l'angine, un antibiotique, un anti- inflammatoire, une hormone, un sulfamide et leurs mélanges. 11 Composition auto-propulsée en aérosol pour la distribution d'une poudre suivant la revendication 1, dans laquelle le propulseur halogéné est choisi dans le groupe comprenant des alcanes inférieurs fluorés, des al- canes inférieurs chlorofluorés, des alcanes perfluorés, des cycloalcanes perfluorés, des éthers perfluorés, des éthers cycliques perfluorés, des amines perfluordes, des amines cycliques perfluorées, des sulfures perfluorés, des sulfures cycliques perfluorés, des sulfones perfluorées, des sulfones cycliques perfluorées, et leurs mélanges. 12 Procédé de préparation de la composition en aérosol suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) revêtement de ladite matière solide fine- ment divisée avec ledit agent dispersant tensio-actif perfluoré dans un solvant dans lequel la matière solide finement divisée est pratiquement insoluble, b) séparation du solvant de la matière solide revêtue, c) séchage de la matière solide finement divi- sée revêtue, d) dispersion de la matière solide revêtue dans le propulseur halogéné dans lequel ladite matière solide et ledit agent tensio-actif perfluoré sont pratique- ment insolubles.