FR 2518550 A1 19830624 FR 8124132 A 19811223 "Procedd de préparation de monosaccharides à structure acide L-iduronique" L'invention a pour objet un procedé de préparation de monosaccharides répondant à la structure (I) de l'acide L-iduronique dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle, en particulier méthyle, ou un groupement fonctionnel tel qui un groupe amide, ou encore un atome d'hydrogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyle. Ces monosaccharides sont préparés à partir d'un i~D-glucofuranoside de structure II dans laquelle les groupements R3 à R5, identiques ou différents les uns des autres représentent un groupe de bloquage. En particulier R3 et R4 forment un groupe isopropylidène et R5 un groupe benzyle. Le procédé de l'invention est basé sur le passage d'un composé à structure D-gluco furanoside à un composé à structure acide L-iduronique. Le monosaccharide de structure II est traité de manière a agir sélectivement sur l'un ou l'autre des groupes -OH en position 5 ou 6 afin d'obtenir le passage d'une structure D-gluco à une structure L-idoen position 5 et le passage à une structure alcool primaire à une structure acide carboxylique en position 6. On procède alors a un réarrangement de la forme furanose en la forme pyranose. Le traitement sélectif des groupes -OH de la chaine 4 -gluco et l'utilisation dela chaîne formée pour passer du cycle glucofuranoside au cycle idofuranoside puis idopyranoside sont effectués comme suit. Les groupements -CH2OH et -CHOH respectivement en positions 6 et 5 sont successivement transformés comme suit 1- passage de -CH2OH à -CH20Tr où Tr représente un groupe trityle. L' i-glucofuranoside II de départ est traité pour bloquer sélectivement le groupe -OH en position 6. A cet effet, il est avantageux d'opérer avec du chlorure de trityle. 2- passage de -CHOH à -CHOR6, ou R6 est un groupe de bloquas e. Un groupe de bloquage préféré correspond au cas où R6 représente un groupe benzoyle. Pour son introduc tion, on utilisera du chlorure de benzoyle. 3- passage de -CH2OTr a -CH2OH. Le débloquage du groupe hydroxyle est avantageusement réalisé avec de l'acide paratoluènulfonique, on encore avec une solution de trifluorure de bore dans le méthanol ou analogue. 4- passage de -CH2OH a -COOH. On utilise, pour cette étape, un réactif permettant de passer à la forme acide carboxylique. Cette transformation s'effectue avantageusement en utilisant une solution d'oxyde de chrome dans de l'acide sulfurique. 5- passage de -CHOBz à -CHOH. Le produit précédemment obtenu est traité par de la soude On repasse ensuite à la forme acide. Pour éliminer les cations, on utilise avec avantage une résine acide échangeuse de cations. 6- passage de -COOH à -COOMe, ou Me représente un groupe méthyle. L'estérification est réalisée de façon' classique, par action notamment de diazométhane. 7- passage de -CHOH à -CHOTf,ou Tf représente le groupe trifyle. On introduit en position 5 un groupement très réactif. tel qu'un tosylate, un mésylate ou de maniere préférée un groupement triflyle. On effectue alors la réaction avec de l'anhydride triflique. 8- passage de -CHOTf à -CHOTFA,.TFA représentant le groupe trifluoroacétate (avec inversion de configuration du carbone en position 5-). On effectue une substitution nucléophile avec inversion de Walden. Cette réaction est avantageusement réalisée avec du trifluoroacétate de sodium. 9- passage de -CHOTFA à -CHOH. On traite le produit avec du méthanol puis on procède avantageusement à une chromatographie aux fins de puri fication. 10- réarrangement du cycle. On opère avec avantage en milieu acide, en particulier en présence d'acide trifluoroacétique. Un mélange acide trifluoroacétique/eau de l'ordre de 9/1 s'avere spécialement approprié. L'invention vise également en tant que produits nouveaux, les furanosides à structure D-gluco et L-ido et les idopyranosides obtenus à l'issue des étapes 1 a 8 ci-dessus. Ces composés présentent notamment un grand interêt en tant qu'intermédiaires en synthèse osodique, plus spécialement pour la synthèse d'oligosaccharides constitutifs de l'héparine. Ils permettent ainsi d'obtenir par voie de synthèse des oligosaccharides à activité anti-Xa (Yin-Wessler) supérieure à celle de l'héparine et à activité USP, plus faible que celle de l'héparine. Les tests Yin-Wessler et USP sont rappelés notamment dans le domaine du brevet FR 78 31357 du 6 novembre 1978 au nom de la demanderesse. En ce qui concerne plus particulièrement le composé de structure acide L-iduronique obtenu (composé de structure I) dans lequel R1 représente un groupe alcoyle, en particulier méthyle, on notera qu'il peut être saponifié puis soumis a une réaction d'hydrogénation catalytique aux fins d'obtention d'un motif acide L-iduronique. Ce composé peut être encore acylé, transformé en halogénure puis en ortho-ester.Le groupement protecteur en position 4 peut être éliminé permettant ainsi l'introduction d'un autre groupe protecteur temporaire en position 4. Moyennant un choix convenable du groupement protecteur en position 4, et selon la nature de l'orthoester, il est possible, a partir de ces composés de structure I, d'effectuer une réaction de glycosylation suivie d'-une élimination sélective du groupement protecteur en position 4 cette position peut ainsi être engagé dans une autre réaction de glycosylation. Enfin, l'ester ou le groupement acyle formé en position 2 au cours de la premiere réaction de giycosylation peut être éliminé, régénérant ainsi une fonction -OH que l'on peut sulfater, si souhaité. Les monosaccharides de structure I, selon l'invention constituent donc des produits précieux offrant un jeu de possibilités étendu en synthèse osidique. Les principales étapes-et les produits intermé diapres obtenus, qui font donc également partie de l'invention - sont illustrés dans la figure unique dans laquelle sont représentées les formules chimiques du composé de départ, des composés intermédiaires successifs obtenus et du composé final. Dans ces formules, les abréviations utilisées ont les significations suivantes Tr est un groupe trityle, Bn est un groupe benzyle, Bz est un groupe benzoyle, TFA est un groupe trifluoroacétate, Tf est un groupe triflyle, Me est un groupe méthyle. Les références numériques entre parenthèses dans la description de modes préférés de fabrication des composés selon l'invention se rapportent naturellement aux produits chimiques présentant les formules qui, dans les dessins, sont repérées par les mêmes références numériques. A. SYNTHESE DU COMPOSE 4 On effectue cette synthèse à partir du composé 1 63 g de 3-0-benZyl-1,2-0-isopropylidènei -D-glucofuranoside (composé-1) sont dissous dans 500 ml de pyridine anhydre,On ajoute 85 g de chlorure de trityle et on chauffe à 800C pendant une heure. On obtient ainsi le composé 2. 20 Pouvoir rotatoire : [&alpha;]20 = - 34,7 , chloroforme. D La structure de ce composé a été confirmée par ses spectres IR et RMN, son analyse elémentaire est correcte. Le mélange est ensuitc refroidi à OOC et on ajoute 45 ml de chlorure de benzoyle. Après une nuit, on détruit l'excès des réactifs par addition de 300 ml de méthanol. Le mélange obtenu, évaporé à sec, est repris par du chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchee sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient ainsi le composé 3. Le sirop obtenu est dissous dans 400 ml de chloroforme. Après addition de 100 ml d'une solution d'acide paratoluènesulfonique 5 M dans le méthanol, la solution est laissée à 40C pendant une nuit. On obtient, après lavage àl'eau de la phase organique, 215 g d'un mélange. Le compose 4 est obtenu par chromatographie de ce mélange sur gel de silice dans le solvant éther-hexane 2/1 (v/v). On obtient ainsi 36 g du composé 4. Pouvoir rotatoire : /r0(7 20 = = 65,30,chloroforme. D La structure du composé 4 a été confirmée par ses spectres IR et RMN. B - SYNTHESE DU COMPOSE 7 (par- passage du composé 4 au composé 7). Le composé 4 (t,88g) est dissous dans l'acétone (20ml). On ajoute, goutte à goutte à -50 C 3,5ml d'une solution de Cr03 (13 g) dans H2S04, 3,5 M (29ml). On laisse la température remonter et on laisse une heure dans ces conditions. Le mélange réactionnel est alors versé dans la glace et le produit est extrait au chloroforme. Après lavage à l'eau et séchage, on évapore à sec. On obtient le composé 5 Le mélange obtenu est dissous dans du méthanol (20ml), on ajoute ensuite 10 ml de soude 1 N et on laisse une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors passé au travers d'une colonne (25ml) de résine Dowex 50 sous forme H+ au préalable rincée avec du méthanol. Le produit est obtenu par concentration de l'éluat.On obtient ainsi le composé 6. Ce compose 6 est dissous dans l'éther et méthylé de façon classique par le diazométhane. On obtient, après évaporation, le composé 7 (1,08 g ; 70,4%). 20 - Pouvoir rotatoire ffi - = -27 ,chloroforme. D L'analyse élémentaire trouvée du composé 7 est correcte. Sa structure est de plus confirmée par ses spectres IR et RMN. C. SYNTHESE DU COMPOSE 10 (par passage du composé 7 au composé 10). A une solution d'anhydride triflique (0,8ml) dans le dichlorométhane (16ml), refroidie à -200C,on ajoute goutte à goutte une solution de pyridine (0,8ml) dans le dichlorométhane (8ml).On ajoute ensuite, à -10 C, goutte à goutte, 800 mg de composé 7 dissous dans du dichlorométhane (8ml). Après une heure à -50 C., le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de glace (8ml) contenant 160 mg de bicarbonate de sodium. On agite jusqu'à séparation des deux phases organique et aqueuse. La phase organique est lavée par HCl 3%, H20, NaCl saturé, sechée et concentrée.On obtient ainsi le composé 8. Le sirop est repris par du DMF (10mol). On ajoute du trifluoroacetate de sodium (1,6g) et chauffe à 800C pendant 3 heures. On obtient ainsi le composé 9. Après évaporation, reprise par du dichlorométhane, lavage à l'eau et séchage, le résidu est repris par du méthanol puis le solvant est évaporé après une heure. Après chromatographie sur colonne dans le solvant éther-hexane 2/1, on obtient le composé 10. (450mg : 56,2%). pouvoir rotatoire : [&alpha;] 20 =-33 ,chloroforme. D La structure du composé 10 est confirmée par ses spectres IR et RMN. L'analyse élémentaire trouvée est correcte. D. SYNTHESE DU COMPOSE 11 Cette synthèse est effectuée à partir du composé 10. Le composé 10 (200mg) est dissous dans un mélange acide trifluoroacétique/eau 9/1.) Après 15 minutes, les solvants sont évaporés. Le résidu est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle/hexane. On obtient ainsi 110 mg de composé 11. Les caractéristiques de ce dérive sont les suivantes - spectre IR : dans CHCl3 r Ven cm -1 : 3450(0H),3080,3060,3030 (CH2 : benzyW et 1740 (COOCH3) - spectre RMN:#en ppm par rapport au TMS : 3,75 (s,3H+,COOMe) 4,98 (1H+), 7,30 (s, 5H+, C6H5) - pouvoir rotatoire : [&alpha;,] 20 = + 13 ,methanol, D - analyse élémentaire pour calculé trouve C14 H18 07 C 56,37 56,17 H ou 6,08 5,85 - P*F oX 125-1260C. Revendication 1. Procédé de préparation de monosaccharides répondant a la structure I de l'acide L-iduronique dans laquelle R représente un groupe alcoyle,en particulier méthyle, ou un groupement fonctionnel tel q.'un groupe amide, ou encore un atome d'hydrogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyle, caractérisé en ce qu'on soumet un -D-gluco-furano- side de structure Il dans laquelle les groupements R3 a R5, identiques ou différents les uns des autres representent un groupe de bloquage, en particulier R3 et R4 forment un groupe isopropylidene et R5 un groupe benzoyle, à un traitement,de manièreà agir sélectivemént sur l'un ou l'autre des groupes -OH en position 5 ou 6 afin d'obtenir le passage de la structure D-gluco en position 5 a une structure L-ido, et le passage de la structure alcool primaire en position 6 a une structure acide carboxylique, suivis d'un réarrangement de la formefuranose en forme pyranose.