FR 2533922 A1 19840406 FR 8216782 A 19821005 La présente invention concerne de nouvelles amino-2 aminométhyl-5 oxazolines-2, leur méthode de préparation ainsi que leur application thérapeutique. Les produits de la présente invention ont pour formule générale avec R1, R2 identiques ou différents = alkyl (tel que CH3, C2H5, C3H79 C4Hg) ou arylalkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) ; R1 et R2 peuvent former avec 1atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine, alkylpipéridine, pyrrolidine, morpholine, té trahydroisoquinoléine. On connait déjà des amino-2 oxazolines-2. Ainsi l'amino-2 phényl-5 oxazoline-2 a été brevetée par la société MacNeil Laboratories Incorporated en France sous le nO 2448M pour ses proprietes de stimulation du système nerveux central et son activité anorexigène. L'amino-2 (dichloro-3,4 phénoxyméthyl)-5 oxazoline-2 a été testée par A.H. Abdallah et coll. pour son activité cardiovasculaire et anorexigène (Toxicol. appl. Pharmacol., 1973, 26, 513-22 ; 1973, 25, 344-53) et a été brevetée par la Société Dow Chemical aux Etats Unis sous le nO 3637726 le 9 avril 1970 pour son activité antimicrobienne. Les produits de la présente invention se distinguent des amino-2 oxazolines-2 déjà connues par la présence en position 5 du cycle d'une substitution aminométhyl. Ils présentent des propriétés phannaeqlogiques permettant leur application en thérapeutique notamment cardiovasculaire et antiallergique. Ces produits sont préparés par condensation, dans un solvant tel que le méthanol, du dérivé monosodé du cyanamide sur l'amino-1 époxy-2,3 propane N-substitué correspondant. Les époxydes sont préparés de façon classique par réaction de l'amine HNR 1R2 (dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut) et de ltepichlorhydrine. L'invention est précisée dans les exemples suivants sans toutefois que ceux-ci ne limitent sa portée. Exemple 1 Préparation de l'amino-2 N,N-diéthylaminométhyî-5 oxazoline-2. Formule I avec R1 = R2 = C25. Dans un réacteur muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule a brome on introduit une mole de diethylamine. On introduit, sous agitation, goutte à goutte une mole d'épichlorhydrine en maintenant la température à 250C. L'agitation est poursuivie pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute 300 cm3 d'éther dans le réacteur puis 48 g de soude finement pulvérisée. L'agitation est prolongée à température ambiante pendant une nuit. On filtre et on centrifuge la phase éthérée. Celle-ci est lavée par 50 cm3 d'eau. .4près décantation la phase organique est séchée soigneusement sur sulfate de Na. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le diethylamino-l époxy-2,3 propane est séparé par distillation. Rendement 60 %. Eb8 = 44-480C. Eb760 = 1570C. A 12,8 g du dérivé monosodé du cyanamide dissous dans 200cm3 de méthanol anhydre on ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusement 0,2 mole de diéthylamino-l époxy-2,3 propane ainsi préparé. Après 15 heures d'agitation à température ambiante le méthanol est évaporé et le résidu repris par 300 cm3 d'éther. Le precipité est éliminé par filtration. La phase éthérée est lavée deux fois par 2 cm d'eau puis séchée sur Na2S04 après décantation. L'éther est évaporé sous pression réduite. La phase huileuse obtenue cristallise après lavage par de l'heptane bouillant. L'amino-2 diétbylaminométhyl-5 oxazoline-2 est ainsi obtenue avec un rendement de 68 %. Elle est purifiée par recristallisation dans l'heptane. F = 900C. Masse n 1 moléculaire 171. Spectre infrarouge : bande1 #NH2 3360 cm 7 gC=N 1680 cl 1. RMN du proton dans DMSOD6 (sont donnés les déplacements chilliques exprimés en ppm par rapport au TMS pris comme étalon interne) 5,78 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,67-4,29 ppm, massif complexe, 1 proton (H-5 sur le cycle oxazoline) ; 3,78-3,05 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 sur le cycle oxazoline) ; 2,71-2,31 ppm, massif complexe, 6 protons (N-CH2) ; 0,93 ppm, triplet, 6 protons (CH3-). Exemple 2 Synthèse de 1' amino-2 (N-butyl N-méthyîaminométhyl)-5 oxazoline-2. Formule I avec R1 CH3, R2 = C4Hg. Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 44-50 sous 0,065 millibar. Le produit final est purifié par recristallisation dans l'hexane F = 860C. Masse moléculaire 185. Spectre infrarouge # NH2 3280 cm-1, # C = N 1680 cm-1. Spectre RMN dans le DMSOD6 : 5,8 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,71-4,33 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline)) ; 3,78-3 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 2,62-2,1 ppm, massif complexe, 7 protons (-CH2-N-CH2-); CH3 1,55 - 1,05 ppm, massif complexe, 4 protons (C-CH2-CH2-C) ; 1-0,71 ppm, massif complexe, 3 protons tCH3-C). Exemple 3 Synthèse de l'amino-2 pyrrolidinométhyl-5 oxazoline-2. Formule I avec Rl, R2 = -CH2-CH2-CH2-CX2- Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à la seule différence que la réaction d'addition de la pyrrolidine et de l'épicblorhydrine est effectuée en présence d'éther. époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 730C sous 331,2 millibar. LVamino-2 pyrrolidinométhyl-5 oxazoline-2 est purifiée par recristallisation dans l'heptane. F=1230C. Masse moléculaire 169. Spectre infrarouge # NH2 = 3300 cm # C=N 1685 cm-1. Spectre de RMN dans le DMSOD6 : 5,82 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,71-4,29 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline) ; 3,78-3,02 ppm, massif complexe 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 2,66-2,31 ppm, massif complexe, 6 protons (CH2-N) X 1,87-1,44 ppm, massif complexe, 4 protons (CH2-C) Exemple 4 Synthèse de 1' amino-2 pipérîdinométhyl-5 oxazoline-2 Formule. I avec R1, CH2 -CH2-CH2-CH2-CH--CH2-. Ce produit est prepare selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 51 C sous 0,665 millibar. Le produit final est purifié par recristallisation dans l'heptane. F = 1270C. Masse moléculaire 183. Spectre infrarouge NH2 3350 cm . C=N 1680 cm-1, Spectre de RMN dans le DMSOD6 5,8 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,77-4,35 ppm, massif complexe, 1 proton (H en S du cycle oxazoline) ; 3,77-2,95 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 2,58-2,16 ppm, massif complexe, 6 protons (CH2-N) ; 1,64-1,2 ppm, massif complexe, 6 protons (CH2-C). Exemple 5 Synthèse de l'amino-2 (méthyl-4 pipéridinométhyl)-5 oxazoline-2. Formule I avec Rl, Ce produit est synthétisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 550C sous 0,665 millibar. Le produit final est recristallisé dans l'heptane. F=1300C. Masse moléculaire 197. Spectre infrarouge i NH2 3260 cm"lC=N 1690 -1 Spectre de RNN dans le DMSOD6 : 5,82 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,78-4,33 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline) ; 3,78-3 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 3-0,9 ppm, massif complexe, 11 protons (C112-N + H du cycle pipéridine) ; 0,87 ppm, doublet, 3 protons (CH3) Exemple 6 Synthèse de l'amino-2 (éthyl-2 pipéridinométhyl)-5 oxazoline-2 Formule I avec R1, Ce produit est synthétisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 830C sous 0,665 millibar. Le produit final est recristallisé dans l'heptane. F = 1140C. Masse moléculaire 211. Spectre infrarouge 9 NH2 3350 cm1 C=N 1680 -1 cm . Spectre de RMN dans le DMSOD6. 5,82 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,75-4,33 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline) ; 3,86-3,05 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 3-2,05 ppm, massif complexe, 5 protons (CH2-N + CH-N) 1,77-1,11 ppm, massif complexe, 8 protons (CH2-C) ; 0,8 ppm, triplet, 3 protons (CH3). Exemple 7 Synthèse de l'amino-2 morpholinométhyl-5 oxazoline-2. Formule I avec R1 R2 = -CH2-CH2-0-CH2-CH2- Ce produit est synthétisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 670C sous 0,665 millibar. Le produit final est purifié par recristallisation dans Cl140 F=152 C. Masse moléculaire 185 Spectre infrarougei NH2 3340 chez C=N 1680 cm1. Spectre de RMN dans le DMSOD6 5,84 ppm, singulet, 2 protons (NH2), 4,82-4,38 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline) ; 3,77-3 ppm, massif complexe, 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ; 3,55 ppm, triplet, 4 protons (CH2-0) t 2,58-2,29 ppm, massif complexe, 6 protons (CH2-N). Exemple 8 Synthese de 1'amino-2 (N-méthyl N-phénylaminométhyl)-5 oxazoline-2. Formule I avec R1= CH3, R2=C6H5. Ce produit est synthétisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 a la différence près que tout au long de la réaction entre la N-méthylaniline et l'épichlorhydrine, le mélange réactionnel est chauffé à 500C. L'époxyde intermédiaire présente un point d'ébullition de 1050C sous 0,665 millibar. Le produit final se présente sous forme d'une huile indistillable. Masse moléculaire 205. Spectre infrarouge 9 NH2 3340 cm1C=N 1680 chez Spectre de RMN dans le DMSOD6 : 7,4-6,4 ppm, massif complexe, 5 protons (H du cycle aromatique) ; 5,65 ppm, massif complexe, 2 protons (NH2) ; 4,89-4,44 ppm, 4-3,05 ppm, massif complexe, 4 protons (CH2) ; 3 ppm, triplet, 3 protons (CH3). Exemple 9 Synthèse de 1'amino-2 (N-benzyl N-méthylaminométhyl)-5 oxazoline-2. Formule I avec R1 = CH2C6H5, R2 = CH3 Ce produit est synthétisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Le produit final est recristallisé dans l'heptane F = 980C. Masse moléculaire 219. Spectre infrarouge i NH2 3490 chez 9 C=N 1680 cm .Spectre RMN dans CDCl3 : 7,22 ppm, singulet, 5 protons (H aromatiques) ; 4,84 ppm, singulet, 2 protons (NH2) ; 4,82-4,48 ppm, massif complexe, 1 proton (H en 5 du cycle oxazoline) ; 3,88-3,18 ppm, massif complexe, 2 protons 2 protons (H en 4 du cycle oxazoline) ;3,53 ppm, singulet, 2 protons (CH2 benzylique) ; 2,82-2,17 ppm, massif complexe, 2 protons (CH2 en 5 sur le cycle oxazoline) ; 2,29 ppm, singulet, 3 protons (NCH3). Les propriétés pharmacologiques des produits de la présente invention sont exposees ci-apres. La toxicité a été déterminée chez la souris pour diverses voies d'administration. Le tableau n01 donne les pourcentages de mortalité en fonction des doses administrées. TABLEAU I * Produits * Pourcentage de mortalité aux doses de * * des * voie orale * voie intrapéritonéale * * exemples * 300 mg/kg * 200 mg/kg * 200 mg/kg * 100 mg/kg * * 1 * O * * 0 * * * 2 * 0 * * 100 * 0 * * 3 * 0 * * 100 * 0 * * 4 * 33 * 0 * 100 * 0 * * 5 * 0 * * 100 * O * * 6 * 0 * * 0 * * * 7 * 100 * * * * Le produit de l'exemple 1 présente après administration par voie iv chez la souris une DL 50 de 128 (116-142 mg/kg). L'activité antihistaminique antiH2 a été déterminée in vitro sur oreillette droite de cobaye battant spontanément. Ainsi les produits des exemples 1,2,6 inhibent à plus de 50 % à la concentration de 100 microg/ml l'effet chronotrope induit par 5 microg/ml d'histamine, sans présenter d'effet chrono trope intrinsèque. L'activité inotrope positive a été déterminée in vitro sur oreillette gauche de cobaye stimulée- électriquement. Le produit de l'exemple 1 entraîne à 100 microg/ml 100 % d'augmentation de-la force contractile de l'orelllette. L'activité antiallergique a été déterminée chez le rat dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée. Les animaux sensibilisés par une injection intradermique d'IgE reçoivent immédiatement après l'administration du produit à tester par voie iv une injection d'ovalbumine et de bleu d'Evans. Les produits des exemples 3 et 4 entraient à 10 mg/kg respectivement 53 et 60 x d'inhibition de la tache de bleu d'Evans. L'activité diurétique a été déterminée chez des rats soumis à un régime hydrique et appréciée par le rapport du sodium excrété chez les animaux traités au sodium excrété chez les animaux témoins. Les produits des exemples 3 et 7 multiplient l'excrétion du sodium respectivement par 4,2 et 4,9 à une dose de 20 mg/kg po. L'activité hypocholestérolémiante a été déterminée chez des souris soumises à un régime riche en cholestérol et acide cholique pendant 7 jours. Après administration per os du produit de l'exemple 6 à la dose de 400 mg/kg le 60 et le 70 jour, on note une diminution de la cholestérolémie de 21 %. Cette ehute de la cholestérolémie est accompagnée d'une diminution de 20 % de la fraction HDL-VLDL, le rapport HPL/cholestérol étant égal à 1,01. Compte tenu de leurs activités pharmacologiques, les produits de la présente- invention peuvent être employés en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Compte tenu de leur activité antiH2 ils peuvent être utilisés, associés aux excipients habituels, dans le traitement des hypersécrétions gastriques et des ulcères gastroduodénaux. Leur activité inotrope positive permet de les employer dans le traitement des défaillances cardiaques aigues ou chroniques. Leurs proprietés antiallergiques permettent de les employer seuls ou associés dans le traitement de la crise d'asthme et de tout état allergique. Leurs propriétés diurétiques permettent de les employer dans le traitement des oedèmes et rétentions hydrosodés ; ils pourront être utilisés seuls ou associés avec un antihyprtenseur dans le traitement de l'hypertension artérielle. Leurs propriétés hypolipidémiantes permettent de les employer dans les hypercholestérolémies et les hypertriglycéridémies résistant au régime. Ils seront administrés par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommades ou gels. Les doses administrées varieront selon d'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits de formule générale avec R1, R2 identiques ou différents = alkyl (tel que CH3, C2H5, C3, C4Hg), ou arylalkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) R1et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine9 alkylpipéridine, pyrrolidine, morpholine, tétrahydroisoquinolélne. 2 - Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on condense dans un solvant tel que le méthanol, le dérivé monosodé du cyanamide sur un amino-l époxy-2,3 propane N-substitué de formule avec R1 R2 identiques ou' différents = alkyl (tel que CH3, C2H5, C3H7, C4H9) ou arylaîkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) R1et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine, alkylpipéridineç pyrrolidine, morpholine, tétrahydroisoquinoléine, 3 - Nouveau médicament caractérisé en ce que le-principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 4 - Nouveau médicament utile en thérapeutique cardiovasculaire caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 5 - Nouveau médicament rutile en allergologie caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 6 - Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.