FR 2531702 A1 19840217 FR 8214154 A 19820816 f 1- La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule suivante: R' RCN _ CH 3 CN) R \R (CH 2)n CH(I dans laquelle R représente le radical mâthoxy ou un atome de chlore, R' représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, N est égal à 1 ou 2, le radical phénylalkyle est en position 2 ou 3 sur le radical pipéridinyle. Les composés de l'invention comportent deux carbones asymé- triques et peuvent fournir par conséquent deux couples de dia- stéréoisomères que l'on sépare par cristallisation ou chroma- tographie. Les isomères optiques des diastéréoisomères font également partie de l'invention et peuvent être obtenus par synthèse stéréospécifique ou par séparation des énantiomères à l'aide d'un acide optiquement actif. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: R' R + (II) (III) R' X est un groupe partant, tel qu'un atome un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle. Les composés de départ (III) sont nouveaux et lon le schéma réactionnel suivant: HO (CH 2) n'y 2 n U NH d'halogène ou sont obtenus se- OCH 3 + cl CH 3 HO (CH 2)n N X-(CH 2)n Les composés de départ (II) sont décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention Les analyses et les spectres IR et RPN confirment la structure des composéso Exel a (dichloro-3 4 phényl) l(diméthoxy-3, 4 phényl)-2 éthyll-1 a (méthyl-1 éthyl)-pipéridine 3 -propane- 1 nitrile. 1.1 l(diméthoxy-3,4 phényl)-Cthyll-1 hydroxyméthyl-3 pipéri- dine). On porte à la temperature du reflux pendant une journée un mélange de 16 g ( 0,08 mole) de chlorure de diméthoxy- 3,4 phényléthyle, de 9,2 g ( 0,08 mole) dehydroxyméthyl-3 pipéridine, de 2 g d'iodure de sodium, de 17 g de carbo- nate de sodium et de 50 cm 3 de méthyléthylcétoneo On évapore le solvant et reprend le résidu par un mélange de soude diluée et d'éthero On lave la phase éthérée 3 fois avec de l'eau, on sèche sur Na 2 SO 4 et évapore. Après recristallisation dans de 1 éther isopropylique, la l(dimétho:y= 3, 4 phényl) éthyll hydroxyméthyl= 3 pipéri- dine fond à 890 C. On prépare le chlorhydrate de ce composé dans de 1 lacé tone en faisant réagir la base avec de l'éther chlorhy- drique Il fond à 167 C. 1.2 l(diméthoxy-3 e 4 phényl) éthyll-1 chlorométhyl-3 pipéridine On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 4,8 g ( 00152 mole) du chlorhydrate obtenu sous 1 1, de 5,4 g ( 0,045 mole) de SOC 12 et de 50 cm 3 de chloroformeo On porte ce mélange à la température du re- flux pendant 1 heure On évapore le solvant sous vide puis reprend le résidu par du toluèneo Après évaporation le chlorhydrate de l (diméthoxy-3,4 phényl)-éthyll-1 chloromé- thyl-3 pipéridine cristallise. Après lavage à l'acétone et à l éther ce composé fond à 171 C. 4,^ 2531702 On obtient la base par addition d'eau carbonatée et d'é- ther,sous forme d'huile. 1.3 a-(dichloro-3,4 phényl)l(dimlét oxy-3,4 phényl)-2 éthyll-1 o (mréthyll ehyl) -pipéridine-3-propanenitrile On porte 2 la temperature de 70 C, pendant une demi-heure, un mélange de 5 g ( 0,0219 mole) de (dichloro-3,4 phényl)-2 isopropyi-2 acétonitrile, de 6 g ( 0,02 mole) de l(diiatho- xy-3,4 phdnyl)-éthyll-1 chloromiithyl-3 pipéridine et de 1,96 g ( 0,024 mole) de Na NH 2 en suspension à 50 % dans du toluène et 40 cm 3 de toluène. On chauffe progressivement à la température du reflux pen- dant 2 heures On refroidit le mélange réactionnel, on ex- trait à l'él Eer et verse sur de l'eau glacée Après les traitements habituels le produit est extrait à l'éther, lavé et séché, On obtient tune huile que l'on transforme en oxalate On obtient alors un précipité qui, après recris- tallisation dans du méthanol, donne le diastéréoisomère A sous forme d'oxalate (F = 208 C) que l'on transforme en base puis en chlorhydrate (F = 220 C). A partir du filtrat on récupère l'autre diastiréoisomère B par alcalinisation On obtient une huile que l'on trans- forme en fumarate acide (F = 176 C) dans un mélange alcool éther. On libère la base puis prépare le chlorhydrate (F = 201 C). Exemple 2: l(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyll-i a-(diméthoxy-3,4 phényl) c (méthyl-1 éthyl)-pipéridine-3-propane- nitrile. On porte à la température du reflux, pendant 8 heures, un mélange de 3,5 g( 0,0117 mole) de l(diméthoxy-3,4 phényl)-éthyll-i chlorométhyl-3 pipéridine, de 2,7 g ( 0,0123 mole) de (diméthoxy-3,4 phényl)-2 isopropyl-2 acétonitrile, de 1,09 g ( 0,014 mole de Na NH 2 en suspen- sion à 50 % dans du toluène et 30 cm 3 de toluène. 2531702 Après 6 heures de reflux, on ajoute à nouveau 0,1 g du nitrile et 0,04 g de Na NH 2 à' 50 % Après évaporation sous vide et reprise par un mélange d'eau et d'éther, on sèche et on évapore On-transforme l'huile obtenue en oxalate acide Par cristallisation on obtient l'un des deux diastéréoisomères Après re- cristallisation dans du méthanol, le diastéréoisomère A sous forme d'oxalate fond à 203 C On le transforme en base puis en fumarate plus soluble qui fond à 105 C. Le diastéréoisomère B, sous forme d'oxalate obtenu à partir du filtrat et après recristallisation fond à 179 C. Exemple 3: l(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyll-i a-(triméthoxy- 3,4,5 phényl) a-(méthyl-1 éthyl)-pipéridine-3- propanenitrile. On porte à la température du reflux sous azote, pendant 16 heures, un mélange de 5,3 g ( 0,0178 mole) de l(dimé- thoxy-3,4 phényl)-éthyll -1 chlorométhyl-3 pipéridine, de 4,7 g ( 0,019 mole) de (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 isopro- pyl-2 acétonitrile, de 1,7 g ( 0,0212 mole) de Na NH 2 à 50 % en suspension dans du toluène et de 40 cm 3 de toluène. Au cours de la réaction on ajoute un excès de nitrile et la quantité équimolaire de Na NH 2 jusqu'à disparition com- plète du composé chloré de départ, en poursuivant le re- flux. Après les traitements habituels de lavage et de séchage on récupère une huile que l'on transforme en oxalate dans de l'éthanol. Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatogra- phie et transformés en sels. Le diastéréoisomère A sous forme de fumarate acide fond à 146 C. Le diastéréoisomère B sous forme de chlorhydrate fond à 192 C. Exemple 4:l(diméthoxy-3,4 phényl-2)éthyll-1 a-(dim 6thoxy-3,4 phényl a-(méthyl-1 éthyl)-pipéridine-2 butane- nitrile. 4.1 l(diméthoxy-3,4 phényl-2)éthyll-1 (hydroxy-2 éthyl)-2 pipéridine. On chauffe à la température de reflux pendant 10 heures, un mélange de 4 g ( 0,02 mole) de chlorure de diméthoxy- 3,4 phényléthyle, de 2,58 g ( 0,02 mole) de pipéridine-2 éthanol, de 4,2 g( 0,04 mole) de CO 3 Na 2, de 1 g ( 0,0066 mole) d'iodure de sodium dans 20 cm 3 de méthyléthylcétone. On laisse au repos pendant 2 jours et évapore le solvant. La masse résiduelle est reprise par de l'éther et de l'eau, on lave à l'eau, sèche et évapore la phase organique On prépare le chlorhydrate par dissolution de la base dans l'acétone et addition d'éther chlorhydrique Il fond à 132 C. 4.2 l(diméthoxy-3,4 phényléthyl)-2 l-l(chloro-2 éthyl)-2 pipéridine. A une solution de 3 g de chlorhydrate l(diméthoxy-3,4 phé- nyléthyl)-2 l-l(hydroxy-2 éthyl)-2 pipéridine ( 0,00909 mole) dans 20 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte en minutes, 2 cm 3 ( 0,0272 mole) de SOC 12. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis porte à la température de reflux pendant 1 heure On éva- pore le solvant et l'excès de SOC 12 On ajoute de l'acé- tone et décolore la solution avec un peu de charbon actif. On filtre, on additionne de l'éther jusqu'à trouble per- sistant et laisse cristalliser lentement le chlorhydratede l(diméthoxy-3,4 phényléthyl)-2 l-l(chloro-2 éthyl)-2 pipé- ridine fondant à 121 C. La base libérée à partir de son sel, par du carbonate de sodium, est conservée au réfrigérateur. 7 2531702 4.3 l(diméthoxy-3,4 phényl-2)éthyll-1 a-(diméthoxy-3,4 phényl o-(methyl-1 ethyl)-pipéridine-2 butanenitrile. = On porte à la temperature du reflux pendant 2 heures 30 un mélange-de 1, 9 g ( 0,006 mole) de (chloro-2 éthyl)-2 l(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-2 l-1 pipéridine, de 1,33 g ( 0,006 mole) de a-isopropyl diméthoxy-3,4 phénylacéto- nitrile, de 0,58 g ( 0,0074 mole) de Na NH 2 en suspension à % dans le toluène, dans 20 cm 3 de toluene anhydreo Après évaporation et traitement comme indiqué précédemment, onorécupère 3,1 g d'huile impureo Celle-ci est purifiée par filtration sur une colonne d Dalumine basique en utili- sant le chlorure de méthylène comme éluanto On récupère, après évaporation, 18 g de mélange des deux diastéréoisomères, dans la proportion 4/1; la base est transformée en son chlorhydrate par dissolution de celle- ci dans l'acide chlorhydrique dilué et évaporation à seco On recristallise ce sel dans ltacétate d 9 éthyleo I 1 fond à 115-1200 C et est constitué par le mélange des deux dia- stéréoisomères non séparés par chromatographie en couche mince TABLEAU Ri OCH 3 Composé diastér&ois,A dîastéréois B diastéréois A diastéréois B diastéréois A diastéréois B mél des deux diastéréois. diastéréois A mél des deux diastéréois. R ci CH 3 CH 3 O CH 3 O CH 3 CH 3 O CH 3 R'q H H H H CH 3 O H CH 3 O CE 3 n i i i posi tion sur le noyau pi- péridinyle F ( OC) sel 220 (H Cl) 218 (oxalate) 201 (HC 1) 176 (fumarate acide) (fumarate) 203 (oxalate) 179 (oxalate) 146 (fumarate) 192 (H Cl) -120 (H Cl) 154 (HC 1) (H Cl) Les composés de l'invention ont été soumis a des essais phar- macologiques montrant leur activité en tant qu'antagoniste du calcium. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind:et Kaba:(-1969),(blockade or reversai of the contraction induced by calcium and adrenaline in depola- rized ârterial smooth muscle Br J Pharmac, 36, 549-560). Les expériences ont été réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination L'aorte thoracique est rapide- ment prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonate oxygéné ( 95 % 02 + 5 % C 02) Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (p H 7 4) à 37 C Deux=crochets mn- talliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci, L'un des crochets est fixé à la base de la cuve L'autre, relié à une jauge de contrainte isomètrique (Grass FT 03), permet l'enregistrement, par l'in- termédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7 P 1), des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillogra- phe à encre (Grass 79 B) Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enre- gistrer que la composante radiale des réponses contractiles qui représente le phénomène intéressant du point de vue fonc- tionnel (régulation de la pression artérielle) Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine ( 1 i M) et du propranolol( 1)IM) sont ajoutés aux différents milieu de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs a et 8-adrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs bicarbonaté, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g. Après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solu- tion de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA ( 200 y M) et de propranolol(l M) Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en po- tassium) sans calcium et contenant du propranolol(l M) Après minutes, une concentration unique de 1 m M de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de minutes est respectée qui permet aux préparations d'attein- dre une contraction stable. Ensuite, des doses cumulatives des composés à tester sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement né- cessaire pour l'obtention d'un plateau) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 m M de calcium ou bien jusqu'à la concentration maximale de 301 M de produit. En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papa- -vérine ( 300 y M) est administrée afin de déterminer la décon- traction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en gramme) de la contraction initiale (après 1 m M de Ca C 12) et de la contraction après les différen- tes concentrations cumulatives de composés vasodilatateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 u M de papavérine Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 1 m M de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation et ce pourcentage individuel de décontrac- tion est moyenné X + S E M Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoide et la concentration molaire provoquant 50 % de décon- traction de la réponse au calcium (CE 50) est calculée. Pour les composés de l'invention la CE 50 (u M) varie de 0,5 à 1. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes les maladies o des antagonistes du calcium peuvent être utilisés telles que angine de poitrine, dysrythmie d'origine supraventriculaire, hypertension, car- diomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, &rrêt du coeur, ac- cidents cérébrovasculaires, manie, migraines. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 500 mg par voie orale et de 3 à 50 mg par voie parentérale. Revendications 1 Dérivés hétérocycliques, sous la forme de diastéréoisomères racémates ou optiquement actifs, répondant à la foxr Lule (I) R' R * 1 CNOCH 3 I (CH 2)n CH 3 dans laquelle R représente le radical méthoxy ou un atome de chlore, R' représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, N est égal à 1 ou 2, le radical phénylakyle est en position 2 ou 3 sur le radical pipêridinyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1 dans lesquels le radical phénylalkyle est en position 3 sur le noyau pipéridinyle lors- que N est égal à 1. 3 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels le radical phénylalkyle est en position 2 sur le noyau pipéridinyle lors- que nest égal à 2. 4 Lef (diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl -l a-(triméthoxy-3,4,5 phényl) a(méthyl-1 éthyl)-pipéridine-3-propanenitrile et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le l(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl -1 a-(diméthoxy-3,4 phényl) a-(méthyl1 éthyl)-pipéridine-3-propanenitrile et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II (II) avec un composé de formule III OCH 3 X (CH 2) (III) formules dans lesquelles R,R' et N ont-les significations don- nées dans la revendication 1, le groupe X-(CH 2)n dans lequel X est un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène ou un radical alkylsulfonyle ou aryl- sulfonyle, est en position 2 ou 3 sur le radical pipéridinyle. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient uh composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5 en association avec tout excipient approprié. 9 Composés de formule (III) utiles pour la préparation des composés (I) de la revendication 1 X (CH 2) (III) -3 dans laquelle R représente le radical méthoxy ou un atome de chlore, R' représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, n est égal à 1 ou 2, le groupe X-(CH 2)n dans lequel X est un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène ou un radical alkylsulfonyle ou aryl- sulfonyle, est en position 2 ou 3 sur le radical pipéridinyle.