FR 2534915 A1 19840427 FR 8217935 A 19821026 Nouveaux derives de 2-(phenoxyméthyl)-morpholins, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de 2-(phénoxyméthyl)- morpholine. Elle concerne également l'utilisation eu thérapeutique et le procede de préparation de ces nouveaux produits. Les nouveaux dérivés de 2-(phénoxyméthyl)- morpholine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy) méthyl]-N-alkylmorpholine répondant à la formule générale dans laquelle x représente CO ou CH2 et R représente CH(CH3)2 2 ou C(CH3)3 ; et (ii) leurs sels addition quand X est L'invention vise donc les 2-[(2-chloro-3,5diméthoxyphénoxy)-méthyl]-4-alkyl-5-morpholinone de formule (où R est défini comme ci-dessus), d'une part, et les 2-[(2-chloro- 3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]-4-alkylmorpholine de formule (où R est défini comme ci dessus) et leurs sels d'addition, d'autre part. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par reaction d'une base libre de formule III avec les acides minéraux et organiques et > d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule III, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, brombydrique, acétique, formiques propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandelique, citrique, salique, tartrique, aspartique, glutamique, mthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'aumonium, on peut notam- ment citer ICH3 et ClCH3- Les sels d'addition d'acide, notamment les chlorhydrates, sont les sels préférés. On a consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés de for- mule I selon l'invention. TABLEAU I Produit N de code X R Point de fusion Exemple 1 CRL 41 046 CO CH(CH3)2 131 C Exemple 2 CRL 41 059 CO C(CH3)3 142 C Exemple 3 (a) CRL 41 047 CH2 CH(CH3)2 208 C Exemple 4 (a) CRL 41 060 CH2 C(CH3)3 235 C Note (a) : chlorhydrate Les produits de formule I sont intéressants en therapeutique. Ils agissént sur le système nerveux central en tant que sédatifs. Selon l'inventiou, on preconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques quand X = CH2, en tant que principe actif. Dans une telle composition, le principe actif est utilisé, bien entendu, à une dose thérapeutiquement efficace. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une methode connue en soi par application de mécanismes rdac- tionnels classiques. Le procede préconisé selon l'invention consiste - pour préparer une morpholinone de formule II, à 1 ) faire réagir un 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-diméthoxy phenoxy)-2-propanol de formule générale (où R est défini comme ci-dessus) avec un halogénure d'halogénoacétyle de formuls Hal-CO-CH2-Hal (V) (où Hal est notamment Br ou Cl, le groupe Hal préféré sur le plan de la synthèse étant Cl) en présence d'un alcali (notamment choisi parmi KOH et NaCH), sous agitation et à une température comprise entre 0 et 5 C pendant au moins 1 h, pour obtenir un dérivé 1-(2- chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3-(N-balogénoacétyl-Nalkylamino)-2-propanol de formule (où Hal et R sont définis comme indiqué ci-dessus) puis 20) à cycliser le dérivé Vl ; et - pour préparer une morpholine de formule III, à reduixe la morpho linone II au moyen de AlLiH4 en excès par rapport aux conditions stoechiométriques. Les composes de formule 17 peuvent être pr- parés selon les modalités opératoires decrites par la demanderesse dans sa demande de brevet français n 82-17934 déposèe le même jour que la présente invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention de la 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]-4-isopropyl-5-morpholinone (Exemple 1 ; n de code : CRL 41 046) 1) 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3-(N-chlorcacétyl-N-isopropyl amino)-2-propanol Au sein d'une suspension agitee fortement et maintenue entre 0 et 5 C de 30,8 g (0,0905 mole) de chlorhydrate de 1-(2-chloro-3,5-dimèthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol(n de Code : CRL 41 045), de 7,65 g (0,1910 mole) de soude en pastilles dans 90 ml d'eau et 180 ml de chlorure de méthylène, on coule en -30 min 10,22 g (O, 0905 mole) de chlorure de chloroacéthyle.On poursuit l'agitation 1,5 h, on décante la phase organique que l'on lave par de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué ; après séchage et évaporation du solvant, on obtient 35 g (rendement : environ 100 X) du produit attendu qui se presente sous la forme d'une huile brune orangée. b) CRL 41 046 Au sein d'une solution maintenue vers +5 C de 0,0905 mole du produit du stade a) dans 160 ml d'éthanol anhydre, on coule en 0,5 h une solution de 6,8 g (0,1040 mole) de potasse en pastilles à 85 % dans 80 ml d'éthanol anhydre. On agite 1,5 h à la température ambiante (15-20 C) et on amène à siccite le milieu reactionnel. Le résidu ainsi obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle tiède, puis on lave la phase organique avec de l'eau. La phase organique est sèchée sur sulfate de sodium sec et le solvant est évapore pour donner 30,2 g d'une poudre beige. Après purification de ce produit brut par cristallisation dans l'isopropanol, on obtient 26,1 g (rendement , 84 %) de CRL 41 046 qui se présente sous la forme d'une poudre beige, insoluble dans l'eau. F. inst. (Köfler) = 131 C. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)méthyl]-4-isopropyl-morpholine (Exemple 3 ; n de code : CRL 42 047) Au sein d'une suspension maintenue vers -5 C de 8 g (0,2111 mole) de LiAlH4 dans 300 ml de tetrahydrofuranne, on coule sous atmosphère d'azote, en 1 h, une solution de 20,8 g (0,0605 mole) de CRL 41 046 dans 100 ml de tétrahydxofurenne. On agite 3 h à la température ambiante (15-20 C), puis 1 h vers 60 C, et on neutralise l'excès de LiAlH4 par addition de 42 mi (0,4222 mole) d'acetate d'èthyle.On introduit successivement 8 ml d'eau, 8 mi de soude 4M et 24 a1 deeau, on agite et on êli- mine l'insoluble par filtration, Le filtrat est amenê à siccité ; le résidu ainsi obtenu est repris par de l'éther diéthylîque que l'on traite par de l'êthanol chlorhydrique. On obtient après puri- fication du précipité qui a'est formé par une cristallisation avec traitement au noir de carbone dans le nié lange éthemol-mëthamol (2:1) v/v, 16 g (rendement : 72,25 %) de CRL 41 047 se présentant sous forme d'unepoudre légèrement rose, soluble dans l'eau à 25 g/1. Finst. (Köfler) : 208 C. On a réanmé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris sur le plan pharmacologique avec les composés selon l'invention. Dans ces essais, les produits à étudier en solu- tion dans de l'eau distillée (cas des dérivés de formule III, tels que les produits des exemples 3 et 4) ou en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique (cas des produits de formule Il, tels que les produits des exemples 1 et 2) ont é5é administrés par voie intrapéritoneale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. I - ESSAIS RELATIFS AU CIL 41 046 (produit de l'exemple 1) A - TOXICITE Le CRL 41 046 présente chez la souris mêle par voie i.p. une DL-O (dose maximale non mortelle! supérieure à 2024 mg/kg. B-COMPORTEMENT GLOBAL et REACTIVITES Des lots de six animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après admipistration de CRL 41 046. On constate ce qui suit 1 ) chez la souris - les doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg ne conduisent pas à des symptômes nets, - les doses de 256 mg/kg, 512 mg/kg et 1024 mg/kg provoquent l'apparition d'une sédation ; en parti culier la dose de 512 mg/kg provoque (i) une seda tlon pendant 3 h avec diminution de la réactivité au toucher, de la force et du tonus musoulaire, (ii) une piloêrection (chez qustre animaux sur six) pendant 3 h, et (iii) une respiration déprimée pendant 3 h ; 2 ) chez le rat - les doses de 4 mg/kg, 16-mg/kg et 64 mg/kg ne pro voquent pas de symptômes particuliers, - la dose de 256 mg/kg conduit à (i) une piloérection (quatre animaux sur six) pendant 3 h et (ii) une res piration déprimée pendant 3 h. C - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CIL 41 046 une demiheure avant l'injection sous-cutanêe de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à dose èlevée (512 mg/kg), le CRL 41 046 provoque une baisse de temperature et aggrave l'effet hypothermisant de l'apomorphine, sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. 20) Chez le rat Le CRL 41 046 est administrè à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous-cutanee de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On constate que les stereotypies induites par l'apormorphine ne sont pas modifiées par le CRL 41 046. D - INTERACTION AVEC L'AMPHETANINE L'amphetamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, une demi-heure après l'administration de CRL 41 046. On observe que le CRL 41 046 ne modifie pas les stéréntypies amphétaminiques. E - INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de résérpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 046. On s'aperçoit qua le CRL 41 046 ne modifie pas de façon sensible l'hypothermie et le ptosis réserpiniques. F - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 046 est administré d des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41 046 exerce un effet hypothermisant et aggrave la baisse de température induite par l'oxotrémorine. Il convient de remarquer que le CRL 41 046 a la dose de 512 mg/kg donne une association toxique avec lloxo- trémorine : sur un lot de 6 animaux, on constate à l'instant T = 0 (administration d'oxotrémorine) la mort de l@animal, à l'instant T = + 1 h la mort de 2 animaux, et à l'instant T = + 1,5 h la mort de 1 animal. 2 ) Action sur les-tremblements A la plus forte dose utilisée (512 mg/kg), le CRL 41 046 entratne une diminution modérée de l'intensité des tremblements dus à l'oxotrémorine, paut-être en rapport avec l'apparition des effets toxiques de l'association CRL 41 046-oxotrèmorine. 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques Le CRL 4f 046 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dus à liosotremorine. G - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQES, LA TRACTION ET L 'ELECTROCHOC Le test est pratique sur des lots de 10 souris une demi-heure après l'administration de CRL 41 046. A la plus forte dose utilise (512 mg/kg), le CRL 41 046 entraîne une diminution du nombre de passages punis il ne provoque pasd'incoordination motrice majeure, il ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. H-ACTION SOR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CIL 41 046, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilite est enregistrée pendant 30 minutes. Aux doses de 128 et 512 mg/kg, on constate que le CRL 41 046 diminue nettement llactivite motrice spontanée de la souris. I - INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 046, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). On observe que le CIL 41 046 ne modifie pratiquement pas la durée du sommeil barbiturique. J - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 046, des lots de 12 souris sont placés dans un becher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2e et la 6e minute suivant l'immersion. On voit que le CRL 41 046 ne modifie pratiquement pas la durée de l'immobilité "de désespoir". Les quelques augmentations qui sont observées ne sont que le reflet du score anormalement bas des témoins. K - CONCLUSION Il résulte de l'ensemble de ces essais que le CRL 41 046 est un agent sedatif. II - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 059 (produit de l'exemple 2) A - TOXICITE Le CRL 41 059 presente chez la souris male par voie i.p. une DL-O supérieure à 1024 mg/kg. B - COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES En suivant les modalités operatoires données ci-dessus pour le CIL 41 046, on obtient les resultats suivants avec le CRL 41 059. 1 ) Chez la souris - à 8 mg/kg : pas de modifications nettes du comportement et des réactivitén, à à 32 mg/kg : hypothermie (-2,7 C à 2 h, durée 24 h), -à 128 mg/kg : sedation pendant 2 h, réactivité diminuée pendaut 1 h et hypothermie (-3 C à 1 h, durén 24 h), - à 512 mg/kg : sédation pendant 2 7, rectivité diminuée pendant 1 h et hypothermie (-5,8 C à 30 min, pendant 24 h). 2 ) Chez le rat - à 4 mg/kg, 16 mg/kg et 64 mg/kg : pas de modifications nettes du comportement et des réactivités, -à 256 mg/kg : hypothermie (-1 C à 1 h, durés 2 h) at tonus musculaire diminué à 2 h, pendant 1 b. C - ACTION SUR LE SNC Les essais entrepris avec le CIL 41 059 montrent que ce produit est un agmnt sédatif ; il entraîne un hypomotilité, provoque une hypothermie et aggrave l'hypotbermïe induite par la rêserpine. III - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 047 (produit de l'exemple 3) A-TOXICITE Par voie i.p. chez la souris mêle, le CIL 41 047 présente une DL-O supêrieure à 128 mg/kg. B - COMPONTEMENT CLOBAL ET REACTIVITES En suivant les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 046, on obtient les résultats suivants avec le CRL 41 047. 1 ) Chez la souris - à 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg z pas de symptômes nets - à 64 mg/kg : sédation (0,5 h après administration), dyspnée et piloérection. -à 128 mg/kg : mouvements convulsifsw apparaiseant 4 min puis dyspnée et sédation. 20) Chez le rat - à 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 8 mg/kg pas de aymptömes nets, - à 32 mg/kg : sédation 30 min après administration, mydriase pendant 30 min et respiration déprimée pendant 30 min. C - ACTION SUR LE SNC Les essais entrepris sur le SNC montrent que; du point de vue neuropsychopharmacologique, le CIL 41 047 est un agent sédatif ; il aggrave les hypothermies induites par la réserpine et l'oxotrémo. rine. IV - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 060 (produit de l'exemple 4) A - TOXICITE Chez la souris mâle, par voie i.p., la DL-O est supé rieur à 128 mg/kg. B - COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES En suivant les. modalités opératoires données ci-dessus pour le. CIL 41 046, on obtient les résultats suivants avec le CIL 41 060. 1 ) Chez la souris - de 1 a 16 mg/kg pas de symptômes nets, à 64 mg/kg : sédation avec diminution de la réattivité au toucherpendant 2 h et respiration déprimée pendant 2 h. 2 ) Chez le rat - de 0,5 à 8 mg/kg : pas de symptOmes nets, - à 32 mg/kg : sédation pendant 1 h et respiration déprimée pendant 2 h. C - ESSAIS SUR LESMC L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 060 met en évidence que ce produit est un agent sédatif ; il provoque une hypomotilite, entraîne une hypothermie et aggrave l'hypothermie induite par la réserpine. Par ailleurs au cours des essais cliniques on a observé que les CIL 41046 (produit de l'exemple 1) et CRL 41059 (produit de l'exemple 2) ont donnés de bons résultats chez l'homme en tant qu'agents sédatifs, à raison de 2 à 3 gélules par jour, chaque gélule renfermant 100 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérive de 2-(phénoxyméthyl)-morpholine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les 2-((2-chloro-3 5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]-N- alkylmorpholine repondant à la formule générale dans laquelle X représente CO ou CH2 et R repre- sente CH(CH3)2 ou C(CH3)3 ; et (ii) leurs sels d'addition quand X est CH2. 2. Nouveau dérivé de 2-(phEnoxymbthyl)-morpholine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'en- semble constitué par les 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]- 4-alkyl-5-morpholinone de formule où R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3 3. Nouveau dérivé de 2-(phénoxyméthyl)-morpholine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitue par (1) les 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl] 4-alkylmorpholine de formule où R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3 ; et (ii) leurs sels d'addition. 4. 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-mêthyl]-4isopropyl-5-morpholinone. 5. 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]-4tertiobutyl-5-morpholinone. 6. 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-méthyl]-4isopropylmorpholine et ses sels d'addition. 7. 2-[(2-chloro-3,5-diméthoxyphényl)-méthyl]-4 tertiobutylmorpholine et ses sels d'addition. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérive de 2-(phénoxyméthyl)-morpholine de formule I selon la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 9. Procédé pour préparer un composé de formule I où X est CO, selon la revendication 1, ledit procédé étant caracte- risé en ce que : 15) on fait rzéagir un 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-diméthoxy phénoxy)-2-propanol de formule (où R est défini comme ci-dessus) avec un halogenure d'halogènoacétyéle de formule Hal-CO-CH2-Hal (v) (où Hal est notamment Br ou C1, le groupe Hal prefere étant Cl), en présence d'un alcali (notamment choisi parmi ÙaOH et KOH), sous agitation et à une température comprise entre O et 5 C pendant au moins 1 h, pour obtenir un dérivé 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3-(N-halogénoacétyl-N-alkylamino)-2-propanol de formule (où Hal et R sont définis comme indiqués ci-dessus), puis, 20) à cycliser le dérivé VI ainsi obtenu. 10. Procédé pour préparer un composé de formule I ou X est CH2 selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on réduit une 2-[2(2-chloro-1,5-diméthoxyphénoxsy)-mèthyl]- 4-alkyl-5-morpholinone de formule où R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3' ou moyen de LiAlH4.