FR 2532936 A1 19840316 FR 8215422 A 19820913 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Michel VIGNAU et René HEYMES, concerne de nouvelles alcoyloximes substituées dérivées de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médi- caments. L'invention a pour objet les produits de formule géné raie isomère syn dans laquelle R représente - ou bien Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n-S-R2 dans lequel R2 représente les radicaux ces radicaux étant éventuellement sous une forme protonée et n représente un entier de 1 à 4; - ou bien R représente Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 a 4, soit un radical CHF2 R1 représents - ou bien un atome d'hydrogène; - ou bien un radical chloro ou méthoxy; - ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone;; - ou bien un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 a 4 atomes de carbone; - ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle; - ou bien un radical dans lequel Alk comporte de 1 à 4 atomes de carbone, - ou bien un radical azidométhyle; A peut représenter soit un atome- d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, soit lorsque R représente Ra, le groupement CO2 à peut rapresenter l'anion -CO2e soit, lorsque R représente Rb, A peut representer un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides organiques ou minéraux. Panai les valeurs de R1 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isoburyle, tertbutyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle. Parmi les valeurs de R1 on peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer parmi les valeurs- de R1 les substituants -CH2 -S-R' dans lesquels R' représente les valeurs 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux m6- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, dimethyl- aminoéthyle et diéthylaminoéthyle. R' peut également représenter un radical acétyle, propionyle ou butyryle. Panai les valeurs de R1, on peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido, valérylamido. Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formes avec les radicaux méthoxy-méthyle, éthoxy-mé- thyle, isopropoxy-methyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiomethyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxy éthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypro- pyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Panai les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut éga- lement citér, parmi les bases organiques, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydruxyméthyl)aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, le N',N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procaîne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylgincamine. Les produits de formule I, cités ci-dessus, peuvent se présenter sous forme de sels diacides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable Panai les acides avec lesquels on peut salifier les produits de formule 9, on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluonoacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzénasulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphori que L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente - ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical CH2-S-R" dans lequel R' représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux L'invention concerne plus particulièrement les produits de formule I, dans laquelle R représente soit un radical sous une forme éventuellement protonée, soit un radical -CHF2 et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthio-méthyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle. L'invention concerne en particulier les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)sous forme de sel interne ou de sel avec un acide mine ral ou organique et ses esters avec les groupements facile- ment clivables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino)acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalines, alcalino-terreux,le ragnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques. Il est entendu que les produits de fonaule I précédem- ment cités peuvent exister - soit sous la forme indiquées par la dite formule I, - soit sous la forme des produits de formule I. La présente invention a également pour objet un procé- dé de préparation des produits de formule I, caractérise en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, R1 a la-signi- fication indiquée précédemment et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radical (CH2)n-Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène soit lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hall CHF2 dans laquelle Ha l1 représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule III dans laquelle A1 , R1 et R2 ont la signification précédente, - soit lorsque R3 représente R'3 ou bien par la thiourée, ou bien par un produit de formule dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino ou bien par un produit de formule N=C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin pour obtenir un produit de formule III' dans laquelle R1 , R2 et A1 ont la signification précédente et Rc représente les radicaux: ou nitrile; produits de formule III dans laquelle R2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et produits de formule III' dans laquelle R2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical produits correspondant à des produits de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R ne représente pas le radical que si désiré l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide et produits ce rormule III ou III' dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou A1 est différent d'un atome d'hydrogène et produits de formule III', dans laquelle Rc représente le groupement que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis panai les agents d'hydrolyse, d'hydrogènolyse et la thiourée pour obtenir des produits de formule générale I' dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée précé gemment et correspondant à un produit de formulé I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que si désiré l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide. Dans le produit de formule ii, le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R2 peut être par exem- ple un radical alkyle de I a 6 atomes de carbone tel que pré férentiellement tert-butyle ou tert-emyle ; R2 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyolique ou un groupe carbamoyle. Parmi les groupements acyles aliphatiques, on peut ci- ter les groupes alcanoyles -inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, ainsi que les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyls, pentyloxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle. Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, ainsi que les groupements phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylaldoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4=méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle, benzhydryle. Le substituant R2 peut -également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupement chlorohenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyle benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhausti- ve. I1 est évident que autres groupements protecteurs des amines, groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Panai les valeurs de -CO2A1 on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables sui suivants - les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyzyloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 2 -acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. On peut citer également un ester 2-mésylEthylique, 2iodoéthylique, ss,ss,ss-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy banzylique. On peut citer également les esters phénylique, 4-chlo- rophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique. L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence le brome ou l'iode. L'action d'un produit de formule Hal1CHF2 sur un produit de formule II dans lequel R3 représente un atome d'hydro- gène est effectuée de préférence en présence d'uns base telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate a- cide de sodium ou de potassium. On opère par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants. Le groupement protecteur du radical amino représenté par R4 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour le substituant R2. L'action de la thiourée, d'un produit de fonaule ou N=C-S-R5 sur un produit de formule II dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est ef fectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide, l'acétone ou le dioxanne. On peut également opérer en présence d'une base. En l'absence de base, on obtient préférentiellement un produit de formule III' sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal correspondant a l'halogène représenté par le substituant Hal. La transformation des produits de formule III et III' dans lesquels l'un au moins des groupements R2 et A1 représente un groupement éliminable, ainsi que des produits de formule III' dans lesquels le groupement R c représente a pour but d'éliminer les groupements R2, A1 et R4 L'élimination des groupements R2 et R4 est réalisée par exemple par hydrolyse L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycar- bonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbo- nyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-methoxy benzoyle L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitue par les acides chlorhydrique, ben zène sulfonique ou paratoluène sulfonique, fomique ou tri fluoro-acétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacé- tyle. La base que l'on utilise de préférence est une base mi nérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse. On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de po tassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfé- rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Les groupements R2 et R4 peuvent également etre éliminés par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle). Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca talyseu r. Le groupement chloroacetyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réac- tion décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968). On peut également utiliser d'autres moyens de dEprotec- tion de l'amine connus de la littérature. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R2 est choisi dans le groupe constitué par les- radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarhonyle. L'élimination du radical A1 lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables & celles décrites précédemment pour l'élimination de R2 ou R4. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide de ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuelle- ment substitués ou aralkyle éventuellement substitues. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, fornique, tri fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du radical A1 sont éliminees selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées,- c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant l'égère- ment. Naturellement on peut, lorsque par exemple R2 , R4 et A1 sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III ou III', plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut titre constituée par des produits ceph-2-ème. On procéde, dans ce cas, a la transformation de la fraction de produits #2 en produits #3 . On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits a noyau céphème Le schéma est le suivant : le produit contenant une par tie de #2 est oxydé de manière a obtenir le sulfoxyde corres pondant On utilise de préférence un peracide tel que l'aci- de métachloroperbenzoïque.Le passage du sulfoxyde de #2 au sulfoxyde de #3 se fait en présence d'un solvant hydroxyle ou. d'eau La réduction du sulfoxyde #3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore Ce type de passage des produits #2 aux produits 83 a été décrit par exemple par KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970) SPRY et Coll.J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets - américain 3 705 897 ou allemand 1 937 0160 La salification des produits de formule I' dans lesquels R représente Rb peut être effectuée selon les méthodes usuel les La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acide$ ou sur un solvat (par exemple le solvat étha- nolique) ou un hydrate de cet acide a dQune base minérale tel le que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique.On peut égale- ment faire appel a des sels diacides organiques Comme sels d'acides Organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium diacides carboxyliques aliphati ques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 a 18 et de préférence de 2 a 10 atomes de carbone Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore a par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radi caux allyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut men- tionner : les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, acipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'es ter monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 3-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification pent également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine e ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picolinea la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, la N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther, éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des aci- des carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de pré- férence avec l'acétate de sodium. La salification des produits de formule I' par un acide minéral ou organique, peut être effectuée selon les méthodes usuelles. On peut faire agir sur les produits de formule I un tel acide minéral ou organique. L'estérification éventuelle des produits de formule I' est effectuée dans les conditions classiques. On opere, en général, en faisant réagir l'acide de formule I' avec un dérivé de formule Z-R20 dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, bro- me, iode et R20 désigne le groupement ester a introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Iv dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogene ou un groupement protecteur du radical amino et R2 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3 S R'3 représentant un radi- cal -(CH2)n-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halos gene et Il représente un entier de 1 a 4. soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogene, par un produit de formule Hall CHF2 dans lequel Hall représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un produit de formule dans laquelle R2 a la signification precedentet soit, lorsque R3 représente R'3 ou bien par la thiourée ou bien par un Produit de formule dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino ou bien par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V' dans laquelle R2 a la signification précédente et roc représente les radicaux ou nitrile; produits de formule V et V' que l'on fait agir, tels quels ou sous fonde de dérivé fonctionnel, sur un produit de formule VI dans laquelle A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable et R1 a la signification indiquée précédemment, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' que l'on traite- si désiré selon le procddé décrit ci-dessus. L'action des produits de formule Hall CHF2 sur les produits de formule TV dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et de la thiourée, des produits de formule et des produits de formule NHC-S-R5 sur les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'action des meRes produits sur les produits correspondants de formule III. Le dérivé fonctionnel du produit de formule V ou V' peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d anhydride mixte on peut citer par exem- ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle ou le chlorure de tosyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester forme avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec la 1-hydroxybenzo/1/triazole. Comms exemple d'ha logénure on peut citer le chlorure ou le bromure On peut également citer l'acide d'acide ou l'amide d'a cide L'anhydride peut être formé in situ par action de carbo- diimides N,N'-disubstitués par exemple la N,N-dicyolohexyl carbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant oxganique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra- hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhy dride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et car bonites acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine La température de réaction est en général inférieure ou égale a la température ambiante La transformation des produits de formule III et III' en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxy carbonyle Les produits de formule générale I et leurs sels d'ad- dition avec les acides minéraux ou, organiques, possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gratta (+) telles que les staphylocoques1 -les streptocoques et, notamment1 sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les pseudomonas , est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits a être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections a genres sensibles et, notamment, dans celui des staphyloco- cies telles que septicémies a staphylocoques, staphylococ- cies maligne de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigus primitives ou post grippales, bronchopneumonie, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également etre utilisés comme mé- dicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections a Proteus, a Klebsiella, a Salmonella et a Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des bactéries a gram (-). La présente invention a donc également pour objet, a titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-des- sus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, a titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits de formule I et leurs sels, pharmaceutiquement ab- ceptables, formule I dans laquelle R1 représente - ou bien un atome d'hydrogène, - ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représente te un radical l-methyl 1 (H)tétrazolyle ou 2-methyl 1,3,4- thiadiazolyle, - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ainsi que les produits de formule I dans laquelle R represente soit, un radical sous une forme éventuelle ment protonée, soit un radical -CHF2 et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolvl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle. L'invention concerne plus particulièrement, à titre de médicaments, l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(anino imino méthylthio) éthoxy/imino/2-/2-amino thiazol-4-yl) acétyl/ami no/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements - facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2amino thiazol-4-yl) 2-(difluoronéthoxyimino) acétyl/amino/ ceph-3-dae 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium l'ammonium, et les bases organiques amines et ses esters avec les grou pements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention s 'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif an moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buc cale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent -y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'orig-ine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée a être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit a exemple 1 ou 9 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour par voie intramuscu- laire. Les produits de formule I et leurs sels peuvent également etre utilisés comme désinfectants des instrument chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits interne médiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule 111a : dans laquelle R1 et A1 ont la signification indiquée cidessus et R2 représente un radical protecteur du radical amino.- les produits de formule III', dans laquelle n, Rc, R1 , A1 ont la signification indiquée ci-dessus et R'2 a la signification précédente, les produits de formule V dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus et les produits du formule V' dans laquelle R2 et Rc ont la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule Il utilisés an départ peuvent être obtenus, par exemple, de la façon suivante a) Produits de formule XI dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. On traite un produit de formule A produit décrit par exemple dans le brevet français 2 383 1882 par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule que l'on fait agir, par exemple sous forme d'un dérive de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de formule pour obtenir un produit de formule que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule : correspondant a un produit de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. b) Les produits de formule II dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur le produit de formule Il a ci-dessus. Les produits de formule IV dans laquelle R3 repre-sente le radical (CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur un produit de formule A. En plus des exemples suivants qui illustrent l'inven- tion sans toutefois la limiter, les produits de formules suivantes constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention.: dans laquelle A a la signification précédente- et R représen= te ou -CHF2 EXEMPLE 1 : Trifluoroacétats de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthyl thio) éthoxy/imino/acétamido/céph-3-ème 4-cerboxylique (isomère syn). STADE A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol,-4-yl) 2-/ (2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique isomère syn (sous forme de sel interne). On agite pendant 27 heures, a température ambiante et a l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2 (2-10do éthoxy)imi- no 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn, sol vanté au dichloréthane, 1 g de thicurée et 20 cm3 d'hexamé- thylphosphorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther isopropylique La gomme précipitée obtenue est reprise par de l'éther isopropylique puis par de l'eau. On essore, lave a l'eau, sèche et obtient 3,59 g de produit F = 2600C. SPECTRE R.M.N. (CF3 CO2 2H) -CH2S- : triplet centré sur 3,57 p.p.m. J=6 Hz -N-O-CH2 : triplet centré sur 4,72 p.p.mo J = 6 Hz STADE B : Iodhydrate de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle. On agite 10,63 g du produit obtenu précédemment, 4,14 g d'iodhydrate de pyridine, 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, 7 g de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 60 cm3 de dimethylformanide anhydre. Après 25 minutes a 150C et 10 minutes a température ambiante, le mélange réactionnel est essoré et l'insoluble lavé par du chlorure de méthylène. On élimine le chlorure de méthylène du filtrat sous pression réduite a 450C maximum, verse le ré- sidu liquide dans 1 litre d'éther isopropylique et agite pendant 2Q minutes. On décante, enlève le surnageant, reprend le précipite par de l'éther isopropylique et agite pendant 20 minutes la suspension. Après décantation, l'insoluble est dissout dans le méthanol.On précipite par de l'éther éthylique, agite pendant 70 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 18,2g de produit F (décomposition) : = 194 C. STADE C : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//2-(emino imino méthyl thio) éthoxy/imino/acétemido/cèph-3-ène 4-carboxylique (isomère syn). On agite 7,5 g du produit obtenu oi-dessus et 75 g d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes a température ambiante, essore l'insoluble et recueille le filtrat dans 1,2 1 d'éther glacé. Après 15 minutes a température ambiante, on essore le précipité fommé, le dissout dans du méthanol et le reprécipite par addition d'éther, agite 15 minutes, essore, rince a l'éther, sèche et obtient 2,19 g de produit attendu. F (décomposition) = 2560 C. SPECTRE R.M.N. (C2 H3)2SO -OAC : 2,02 p.p.m. singulet N-O-CH2 - : 4,25 p.p.m. H5 thiazole : 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) ss lactame : 1768 cm-1 Amide II + hétérocycle : 1538 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/10) maux. 262 nm E1 : 291 L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2- (2-tritylamino thiazol -4-yl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit a) 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhy drate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2- tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20 C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthyléne. on décante, réextrait au chlorure de méthylêne, lave a l'eau dis- tille, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille a sec.On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en gluant avec du benzène å 5* d'éther. On recueille une première fraction que l'on re- cristallise dans le méthanol après dissolution a 50-60 C et essorage à 0 + 5 C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117 C. On obtient. ensuite une fraction homogène de 1,258 g b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomére syn préparé ci-dessus dans 60 cm3 de méthyléthyloétone at 2,141 g d'io-. dure de sodium. On porte au reflux une haure at 10 minutes. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchés et évaporée a sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit F = 1100C. c) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-à-yl) acétique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthyl- lique préparé au stade b) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte a goutte, 5,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'étha- nol absolu, agite une nuit a température ambiante essore le sel de sodium forme. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, pWis empâte a l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule a décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste a pH2 avec de l'acide chlorhydrique normal.On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sè- che et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 400e dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 161 C. ANALYSE C26 H22 O3 N3 SI = 583,35 Calculé : N% 6,16 S% 4,70 Trouvé : 5,9 4,8 SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 1o 278 nm E1 = 235 SPECTRE R.M.N. (C2 HCI3) : proton en 5 du thiazole : 6,58 ppm. EXEMPLE 2 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2- (2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthyl thio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère STADE A Iodhydrate du 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl- amino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthyl thio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3ème-4-carboxylate de benzhydryle. On agite pendant 32 heures, 870 mg de 3-acétoxyme-thyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy)imino/ acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle, 131 mg de thiourée et 1,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. On ajoute, en agitant, 75 cm3 d'éther isopropylique puis après décantation, 45 cm3 d'éther éthylique et essore pour obtenir 1,229 g de produit solvaté. F = 100 C. SPECTRE R.M.N. (C2 HCI3) O.A.C. : 2,0 p.p.m. singulet : de 3,33 à 3,83 p.p.m. OCH2 : 4,5 p.p.m. OAC OAC : 4,88 - 4,98 p.p.m. H en position 6 : doublet 5,14 p.p.m. J = 5HZ H en position 7 : 5,83 -. 6,08 p.p.m. H en position 5 : (thiazole : syn) 6,78 p.p.m. singulet STADE B : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthyl thio) éthoxy imino/acétamido/gèph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). On agite pendant 3 minutes à température ambiante 450 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,5 cm3 d'acide tri fluoroacétique, essore l'insoluble, recueille le filtrat dans 45 cm3 d'éther éthylique glacé et agite 15 minutes. On essore, rince a l'éther et reprend le précipité dans 0,8 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince a l'éther, sèche et obtient 100 mg de produit F (décomposition) 256-258 C. SPECTRE R.MN. (C2H3)2 SO OAC : 2,02 p.p.m singulet proton en 5 du thiazole : 6,77 p.p.m. singulat SPECTRE I.R. (nujol) ss lactame 1769 cm-1 Amide II + hétérocycle : 1534 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 259 nm E1 a 327 PREPARATION : Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2-(2-iodo éthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane (soit en en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 22 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, On met dans un bain de glace et introduit, goutte a goutte, 5 cm3 di-une solution 0,5M (soit 103 g/litre) de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite à 0 + 5 C pendant une heure trente puis une heure à 25 C.On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage a une température inférieure a 40 C, sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (92-8). On recueille 1,12 g de produit blanc. SPECTRE U.V. (Ethanol N:1O acide chlorhydrique) max. = 269 nm E1 = 209 SPECTRE I.R. (Chloroforme) = ss-lactame : 1791 cm-1 C=N-OR ; 1042 cm 1 ; C=C : 1638 cm-1 SPECTRE DE R.M.N. (C2HCI3) : Proton en 5 du thiazole : 6,75 p.p.m. EXEMPLE 3 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/ cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de iodhydrate) Pendant 3Q heures et demie, on agite à température am- biante 130 mg de trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/;/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy)imino/acétamido/ cèph-3-ème 4-carboxylique, 28 mg d thiourée et 0,37 cm3 de diméthyl formamide. On précipite la solution avec 3 cm3 d'éther isopropylique, décante, reprend la gomme formée par de l'éther isopropylique, puis de l'éther éthylique enfin avec de a'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 133 mg de produit que l'on purifie dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 85 mg de produit attendu F. = 2500C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO OAC : 2,02 p.p.m. singulet N-O-CH2- : triplet 4,28 p.p.m. J = 6 Hz H en position 6 : doublet 5,16 p.p.m. J = 5 Hz H en position 7 : 5,68 à 5,88 p.p.m. Proton en 5 du thiazole : 6,82 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Maximum à 220 nm E1 = 444 E 29.800 Inflex à 255 nm E1 = 262 e 17.600 PREPARATION : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On introduit 960 mg de l'ester de benzhydryle du produit tritylé correspondant, produit préparé à à l'exemple 2, dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 minutes à température ambiante, refroidit une minute dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropylique glacé.On agite 10 minutes à température ambiante, essore le précipite, le rince a l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite et obtient 460 mg de produit attendu p # 214 C ANALYSE -: C17H18N5O7 SI, CF3 CO2H Calculé : N% 9,87 SO 9,06 Trouvé : 9,7 9,2 SPECTRE U.V. (Ethanol ; N/10 acide chlorhydrique) Max. : 262 E1 = 290 SPECTRE R.M.N./(CD3)2SO/ : Proton en 5 du thiazole : 6,83 p.p.m. EXEMPLE 4 : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl) thiométhyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ême 40carboxylique (.sous forme de sel interne) STANE A : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl/ 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-/2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). On mélange 660 mg d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl 1H-tétra zol 5-yl) thiométhyl/ cèph-3-ème 4-carboxylique et 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, agite 10 minutes, refroidit a 9 15 C et ajoute par fractions en s minutes, sous agitation, 260 mg de triéthylène diamine. Après 3 minutes on ajoute rapidement 1,68 g d'iodhydrate de pyridine, agite 2 minutes, ajoute 1,06 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, agite 5 minutes et a 150C ajoute d'un seul coup 840 mg de dicyclohexyl- carbodiimide. Le mélange est essoré après 45 minutes, le filtrat est versé dans 250 cm3 d'eau glacée.On agite une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,338 g de produit amorphe On agite- pendant une demie heure, 1,2-3 g de ce dernier avec 10 cm3 de chlorure de méthylène, essore l'insoluble, traite le filtrat au charbon actif, , essore, concentre le filtrat à sec et obtient 857 mg de produit. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO -N-CH3 : 3,9 p.p.m. Protons du trityle : 7,3 p. p.m. SPECTRE I.R. (CHCI3) ss lactame : 1769 cm-1 Amide : 1674 cm-1 CO2 + aromatique : 1600 cm-1, 1493 Amide II + hétérocyle : 1525 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Max. 271 nm E1 = 230 STADE B : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl) thiométhyl/ 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/céph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). On dissout 800 mg du produit obtenu ci-dessus dans 8 cm3 acide acétique aqueux à 92% en chauffant à 480-500C et maintient cette température pendant 2 heures l/4. On essore l'insoluble et ajoute au filtrat 150 cm3 d'éther isopro pylique, agite 1/2 heure, laisse au repos une heure, essore, lave à l'éther isopropylique puis a l'éther éthylique, sèche et obtient 537 mg de produit. Celui-ci est agité pendant une demie heure avec 2 cm3 d'éthanol, puis avec 2,5 cm3 d'eau, enfin on reprend les 325 mg obtenus par 2 am3 d'acide acétique et ajoute, goutte à goutte, 20 om3 de méthanol et 4 cn3 d'eau.Après agitation pendant une demie heure, on essore et traite le filtrat au charbon actif, essore, évapore et obtient un résidu que l'on reprend plusieurs fois par de l'éthanol. On obtient 175 mg de produit blanc F = 258 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO Proton en 5 du thiazole (syn) 6,82 p.p.m. singulet N-CH3 : 3,92 p.p.m. N-OCH2 et CH2 -S--: 4,33 p.p.m. H en position 6 et 7 H du ss lactame : = 5 à 5,83 p.p.m. SPECTRE -X.R. (nujol) ss lactame 1766 cm-1 amide 1667 cm-1 CO2 1597 cm-1 Amide II:1533 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Inflex. 223 nm E1 = 338 Max. 263 nm E1/1 = 295 e = 17.700 Infl 280 nn E1 = 255 EXEMPLE 5 : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). STADE A : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). On agite pendant 15 minutes 255 mg d'acide 7-amino 3azidométhyl cèph-3-ème 4-carboxylique avec 3 cm3 de formamide anIydre et ajoute, par fractions, 168 mg de triéthylène- diamine. A la solution obtenue on ajoute 412 mg de iodhy- drate de pyridine et refroidit le mélange a + 150C pour ajouter d'un seul coup la solution suivante : 532 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, 207 mg d'iodhydrate de pyridine et 3 cm3 de diméthylformamide. Aussitôt on ajoute 412 mg de di- cyclohexylcarbodiimide. et agite 20 minutes à 15 C, 40 minutes a 200C, essore. On ajoute au filtrat 100 cm3 d'eau et agite une demie heure, laisse une demie heure au repos, essore, lave a l'eau, sèche et obtient 437 mg de produit brut. 432 mg de ce dernier sont purifiés par agitation avec 8,6 c:a3 de chloroforme pendant une demie heure. On essore, traite le filtrat au charbon actif, essore et évapore le solvant et obtient 350 mg de produit. SPECTRE I.R. (CHCI3) azide : 2160 cm-1 ss-lactame : 1769 cm-1 amide : 1670 cm-1 CO2 : 1600 cm-1 Amide II : 1521 cm STADE B : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4- Yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/ cèp-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne) On chauffe à 46-500C pendant 2h15, 344 mg du produit obtenu précédemment et 315 cm3 d'acide acétique à 92%. On traite au charbon actif et chauffe encore 30 minutes, essore à chaud et ajoute 80 cm3 d'éther ethylique au filtrat. Après 15 minutes de repos, on essore, lave à l'éther et recueille 159 mg de produit F = 2384C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO Proton en 5 du thiazole : 6,8 p.p.m. singulet H en position 6 : doublet 5,06 p.p.m. J = 5Hz. H en position 7 : après traitement à 2H2O doublet 5,67 p.p.m. J = 5Hz SPECTRE I.R. (nujol) ss-lactame 1770 cm-1 C amide 1667 cm-1 # N3 ) 2102 cm-1 et CO2 C=C 1600-1535 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Infl. : 222 nu El = 325 Max. : 261 nu E1/1 = 319 Infl. : 280 nu E1 - 271 EXEMPLE 6 : Acide 3-/(2-methyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio méthyl/7-//2- (2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-amino imino mé.thyl- thio)éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carhoxylique (sous de sel interne) STADE A : Acide 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/ 7-//2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/ (2-amino imino méthylthio) àthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). On agite pendant 1/2 heure, 207 mg de 7-amino 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/cèph-3-ème 4-carboxylique et 1,8 cm3 de dimàthylformamide, ajoute à 150C et par fractions, 90 mg de triéthylènediamine puis 252 mg de iodhydrate de pyridine. A ce mélange on ajoute rapidement la solution obtenue en agitant 318 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, 252 mg d'iodhydrate de pyridine et 1,8 cm3 de diméthylformamide puis, aussitôt, 252 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On agite 15 minutes à 15 C et 30 minutes à 20 C, puis essore l'insoluble.Le filtrat est additionné de 120 cm3 d'eau, agité 15 minutes, essoré, lavé à l'eau et sè che. On obtient 361 mg de produit brut que l'on agite pen- dant une demie heure avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, essore, concentre a sec le filtrat. Le résidu est repris par du chloroforme, traité au charbon actif et essoré. Le filtrat est amené a sec sous argon et donne 171 mg de produit. SPECTRE I.R. (nujol) ss-lactame : 1764 cm amide : 1667 cm-1 aromatique et CO2 : 1599 cm-1, 1497 cm-1 amide II + hétérocycle : 1526 cm-1, 1511 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Max. 271 nm E1/1 = 227 z = 19 500 STADE B : Acide 3-/(2-méthyl 1,3,é-thiadiazol 5-yl)thio méthyl/7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-amino imiho méthylthio)éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). Pendant 2h1/2, on chauffe a 48 C-50 C, sous agitation, 171 mg du produit obtenu ci-dessus et 1,71 cm3 d'acide acéti que à 92%. On filtre la solution, ajoute 30 cm3 du éther iso propylique au filtrat, agite 15 minutes, essore après 15 mi- nutes de repos, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche at obtient 93 mg de produit F = 260 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO CH3-C : 2,67 p.p.m. singulat N-OCH2 et CH2S (en 3) : 4,33 p.p.m. H en positions 6 et 7 5,0 5,83 p.p.m H5 du thiazole : 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) ss-lactame 1760 cm-1 amide 1660 cm-1 CO2 1613-1595 cm-1 amide II + hétérocyle 1531 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) 220 @@ y1 In1. 220 nm E1 = 312 Max. 265 nm E1 = 307 Infl. 280 nm E1/1 = 278 EXEMPLE 7 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(2-thiocyanato éthoxy)imino/acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique. STADE A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-thiocyanato éthoxy imino) acétique. Pendant 139 heures, on agite a +150C, a l'abri de la lumière 6,83 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy) imino 2-(2-tritylami- no thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvate au dichiorétha- éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 sn3 de dimé- thylacétamide On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et ajoute 400 R3 d'eau distillée puis 150 cm3 de so- lution saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave a l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut. Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g de produit attendu. Fi = 194 C. STADE B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol4-yl)2-/(2-thiocyanato éthoxy)imino/acétamido/cèph-3-ême 4-carboxylate de benzhydryle. On mélange 1,69 g du produit obtenu ci-dessus, 0,685 g d'iodhydrate de pyridine, 1,16 g de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ême 4-carboxylate de benzhydryle et 1 ,-3-6 g de dicyclo hexylcarbodiimide. On ajoute aussitôt 17 cm3 de diméthylf ormamide, refroidit a 160C pendant 30 minutes, essore l'insoluble, ajoute 400 cm3 d'éther éthylique au filtrat, agite S-minutes et laisse reposer une heure. Après décantation, on lave la gomme obtenue avec de 1' éther puis ajoute 50 cm3 d'éther et malaxe jusqu'à concrétisation. On essore, lave a l'éther, sèche et obtient 1,92 g de produit brut que l'on purifie par chrumatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-acétonitrile (91-9). On recueille 790 mq de produit amorphe SPECTRE R.M.N. (C2HCI3) OAC 2,0 p.p.m. singulet les CH -S : 3,17 à 3,65 p.p.m. N-O-CH2 : triplet 4,58 p.m.m. J = 6Hz CH2-OAC : 4,65-4,87 p.p.m. et 4,98-5,2 p.p.m. H5 thiazole syn : 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (CHCI3) C=N : 2156 cm-1 ss-lactame 1793 cm-1 ester + OAC : 1739-1733 cm-1 amide : 1689 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl W/10) Max. 267 nu E1 = 209 E li 540 STADE C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(2-thiocyanato éthoxy) imino/acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique. On agite 445 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,4 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes à température ambiante, ajoute 44 sm3 d'éther isopropylique glacé, agite 5 minutes, essore, rince avec un mélange éther isopropylique -éther éthylique (1-1) puis à l'éther éthylique. On dissout le produit dans 0,8 Gm3 de méthanol, précipite la solution par 8 cm3 éther éthylique, agite 10 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 199 mg de produit F (décomposi- tion) = 200 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO OAC : 2,03 p.p.m. singulet les CH2S : 3,17 a 3,83 p.p.m. H5 thiazole syn : 6,82 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) S-CEN : 2153 cm-1 ss-lactame : 1781 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Max. 264 nu # 18 900 EXEMPLE 8 : Acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-imino hydrazino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). STADE A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/2 (tritylhydrazino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique sous forme de sel interne. On dissout 7,5 g d'acide 2-(2 iodoéthoxy)imino 2-(2tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomére syn solvaté au dichloroéthane, 13,5 g de N-tritylthiosenicarbazide dans 45 cm3 de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution a 30-320C, a l'abri de la lumière pendant 65 heures, verse dans 900 cm3 d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 em3 de solu- tion saturée de chlorure de sodium et après une demie heure, essore, lave a l'eau, sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de ce dernier par chromatographie sur silice en Gluant par un mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par do l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit F = 200 C. SPECTRE R.M.N. (C2HCI3) H5 thiazole : 5,87 p.p.m. singulet N-O-CH2 : 4,33 p.p.m. H des trityles : 7,18 - 7,35 p.p.m. H mobile : 5,42 p.p.m. SPECTRE I.R. (CHCl3) NH : 3 392 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 278 nu E1 = 180 STADE B : Iodhydrate de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(2-tritylhydrazino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydrydryle. On agite 20 minutes à température ambiante 513 mg du produit obtenu ci-dessus, 134 mg de iodhydrate de pyridine, 268 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 227 mg de 7-amino 3-acé toxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 3 cm3 de diméthylformamide anhydre. On ajoute 10 om3 de chlorure de méthylène, essore la dicyclohexylurée formée, concentre le filtrat sous pression réduite, agite pendant 5 minutes le résidu avec 40 cm3 d'éther isopropylique et decante. La résine obtenue est reprise par 40 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther éthylique (1-1), triturée, agitée 20 minutes, essorée, rincée à l'éther isopropylique puis sèche. On obtient 680 mg de produit F (décomposition) 162 C. SPECTRE I.R. (CHCI3). NH : 3391 C=O : 1782 cm-1 Ester et OAC : 1736-1730 cm-1 Aromatiques : 1594 cm-1, 1576 cm-1, 1496 cm-1 STADE C : Acide 3-acétoxyméthyl 7//2-amino thiazol 4-yl) 2-(2-iminohydrazinométhyl thio) éthoxy imino/acétamido [cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). Pendant 45 minutes, on agite à 50 C, 0,94 q du produit obtenu ci-dessus, 9,4 cm3 d'acide formique et 4,7 cm3 d'eau On refroidit à température ambiante, essore, concentre sec le filtrat. Le résidu est repris par 9 cm3 d'acide trifluoroacétique, agité 4 minutes On essore l'insoluble, ajoute 90 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 5 minutes, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique, le reprend par le minimum de méthanol et précipite par de l'éther éthylique. On obtient 282 mg de produit.On mat en suspension 558 mg de produit préparé comme ci-dessus dans 7 cm3 d'eau et ajoute de la pyridine jusqu'à pH 6,6 On filtre le léger insoluble et concentre a sec sous pres- sion réduite le filtrat. Le résidu est repris par 5 cm3 d'éther éthylique et trituré On essore le précipité obtnu, -ince à l'éther et obtient 500 mg de produit que l'on agite 10 minutes dans 5 cm3 de méthanol, essore l'insoluble, l'empéte à l'éther ethyli- que pour obtenir 96 mg de produit F (décomposition) 210 C. Des liqueurs mères on récupère 66 mq de produit identique. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO OAC 2,Ù3 p.p.m. singulet N-O-CH3 4,25 p.p.m. H5 du thiazola : 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH-HCI N/10) ax. 262 nm E1/1 = 301 # = 16 800 Le tritylthiosamicarbazide utilisé au départ de 1 ' exem- ple a été préparé comme suit : On ajoute rapidament en agitant 100 cm3 de diméthylacé amide à 9,11 g de thiossmicarbazide et 27,9 g de chlorure de trityle. On maintient la température à +15 C, ajoute, goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution une heure a 15 C, ajuste le pH a environ 7 avec de la triéthylamine, puis verse dans 2 litres de mélange : eau et glace.Après agitation pendant une.demie heure, on essore, lave à l'eau, sèche à 500C sous pression réduite et obtient 31,3 g de produit F = 1940C On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit précédent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche. On obtient 25,05 g de produit F = 2080C. SPECTRE R.M.N. (CzHCl3) H mobiles : 5,08 p.p.m. 6,92 p.p.m. 6,33 p.p.m. H du trityle : a 7,33 p.p.m. SPECTRE I.R. (CHCI3) =C=NH2 3505 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH.HCl N/10) Max. 245 nm E1 = 405 EXEMPLE 9 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4yl) 2-(difluorométhoxy imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluoro méthoxy imino) agétate d'éthyle isomère syn. On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de 2 hydroxyimino 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn, 20 am3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 1000.. Le sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluorométhane pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute alors, 20 cm3 de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100 et 60 cm3 de dioxane et poursuit le barbotage encore 30 minutes. Ensuite on ajoute 6,7 g de bicarbonate de. sodium et agite 15 minutes a température ambiante. On essore un léger insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite, a une température ne dépassant pas 400C et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme, décante, lave une fois a l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore a sec et chromatographie sur silice en éluant au benzène. On recueille 652 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. (C2HCI3) CH F2 : 5,55 - 6,75 - 7,95 p.p.m. H5 thiazole syn : 6,77 p.p.m. singulat SPECTRE U.V. (EtOH) Max. 308 nm E1/1 = 80 # = 4100 SPECTRE -1.R. C=NOR 1141 cm-1 CHF2 = 1145 CM-1 - 1117 cm-1 STADE B : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino) acétique isomère syn. On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3 de dioxane, 0,35 cm3 d'éthanol 100 et 0,1 cm3 de soude N. Il se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3 d'éthanol 100 . On bouche hermétiquement et chauffe à 40 C pendant 2 heures 1/2 et laisse une nuit température ambian- te sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (17) puis à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on re- reprend dans 1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH2. On agite vigoureuse ment, décante le chloroforme, le lave à l'eau, sêche, évapore à sec et obtient 16 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. C2HCI3 CHF2 : 5,4 - 6,6 - 7,8 p.p.m. H5 thiazole syn : 6,72 p.p.m. singulet OH et NH : 9,33 et 10,25 p.p.m. STADE C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-(difluorométhoxy imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle. Dans un bain de glace on agite 82Q mg du produit obtenu comme au stade B, 492 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3- ème 4-carboxylate de tert-butyle et 16 sm3 de chloroforme. On introduit, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution chloroformique contenant 309 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse une heure et demie a température ambiante puis essore la dicyolohexylurée formée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, chromatographié sur silice-en gluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate-d'éthyle (94-6). On obtient 584 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. (C2HCl3) tert-butyle : 1,.54 p.p.m. singulet OAC : 2,0 p.p.m. singulet CEF2 é 5,6 - 6,8 - 8,0 p.p.m. H5 thiazola syn : 6,92 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Max. 262 nm E1- 217 STADE D : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/;/2-(2-amino thiazol -4-yl) 2-(difluorométhoxy imino) acétyl/amino/cèph-3-èn3 4-carboxylique isomère syn. On agite 3 minutes a température ambiante 0,32 g du produit obtenu précédemment et 1,-6 cm3 d'acide trifluoroacé- tique pur. On verse dans 16 am3 d'un mélange glacé d'éther isopropylique et d'éther éthylique (1-1) et agite 15 minutes On essore, rince par le mélange éthéré puis à l'éther éthylique pur et obtient 130 mg de produit blanc. F décomposi- tion = 176 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO OAC 2,03 p.p.m. singulet CH F : 5t95 - 7,13 8,23 p.p.m. H5 thiazole syn : 7,05 singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCI N/10) Max. 278 nm E1/1 = 265 SPECTRE I.R. (nujol) ss-lactame : 1777 cm-1 OAC : 1726 cm-1 -C=NOR : 1031 cm-1 EXEMPLE 10 : On a réalisé des préparations pour injection, de formules A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétamido /cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn) 500 mg Excipient aqueux stérile.q.s.p 5 cm3 B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4 -yl) 2-(difluorométhoxyimino)acétyl/amino cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 500 mg Excipient aqueux stériel q.s.p.................. 5 cm3 EXEMPLE 11 :On a réalisé des gélules répondant à la formule: A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-(aino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido /cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)..........250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à ........ 400 mg B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol,4-yl) 2- (difluorométhoxyimino)acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn) ................. 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à ....... 400 mg - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION I - ACTIVITE IN VITRO, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étu dier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacté- rienne. Après incubation de vingt-quatre ou qua rante-buit heures à l'étuve à 37CC, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ug/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus PREOUIT DES EXEMPLES 1, 2 et 3 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ................................ 2 2 Staphylococcus aurens UC 1 128 Pen-résistant ................................ 2 3 Staphylococcus aureus exp.n 54 146........... 2 3 Straptococcus pyogènes A 561 ................. 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................. 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracy cline ATCC 9 637 .............................. 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 ............................. 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6 .................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamy cline, Tobramycine R 55 123 D ................. 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ................................... 1 2 Protaus mirabilis (indol-1) A 235 .............. 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 .................... 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681 ....................... 2 2 Providencia Du 48 .............................. 2 3 Psendomonas 8951 Résistant Gentamy cine Tétracyoline............................... 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 0,5 0,5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 4 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ............................ 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant ................................2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 ............ 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633 .............0,5 2 Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637 ........................ 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 ...................... 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp.TO26B6 ............ 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamy cine,Tobramycine R 55 123 D .............. 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ................................. 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 0,2 0,5 Salmonella typhimurium 420 ................... 2 2 Enterobacter cloacae 681 . ........ 3 3 Pseudomonas 39 35 Exp.Sensible Genta mycine......................................... 10 20 Providencia Du 48 ............................. 5 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 1 i PRODUIT DE L'EXEMPLE S C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible.................................... 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant .................................. 1 2 Staphylococcus au reus exp.N 54 146 ........... 1 2 Streptococcus pyogènes A 561 ................... 0,02 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................... 2 3 Escherichia Coli Sensible Tétracy cline ATCC 9 637 ............................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 .............................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamy cine, Tobramycine R 55 123 D ................... 1 1 Klabsiella pneumoniae Exp. 52 145 .............. 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine .................................... 2 3 Proceus mirabilis (indol-) A 235 .............. 0,2 0,2 Salmonelle typhimu rium 420 ................... 1 1 Enterobacter cloacae 681 ...................... 3 3 Providencia Du 48 ............................. 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 .......... 1 1 PRODUIT DE L'EXEMPLE 6 C. M. I. en SUCHES 24 H 48 E Staphylococcus auraus ATCC 6 538 Pen-Sensible ............................... 1 2 Staphylococcus an reas OC 1 128 Pen-Résistant .............................. 2 2 Staphylococcus au xeus exp.n 54 146 ....... 2 2 Streptococcus pyogémes A 561 ............... 0,05 0,05 Sacillus subtilis ATCC 6 633 ............... 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracy oline ATCC 9 637 ........................... 5 5 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 .......................... 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............... 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D ............... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ......... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ............................... 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ... 1 1 Salmonella typhimurium 420 ................. 2 3 Enterobacter cloacss 681 ................... 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 2 3 PRODUIT DE L'EXEMPLE 7 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ...................... 1 1 Staphylococcus au reus UC 1 128 Pen-Résistant ..................... 1 1 Staphylococcus aureus exp.N 54 146. 1 2 Streptococcus pyogènes A 561 ...... 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ...... 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracy cline ATCC 9 637 .................. 5 5 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 ................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ...... 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamy cine, Tobramycine R 55 123 D ...... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 ... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ......................... 5 5 Proteus mirabilisw (indol-) A 235 ... 0,2 0,5 Salmonella typhimurium 420 .......... 1 3 Providencia Du 48 ................... 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532. 2 3 PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible .................................. 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ................................. 2 2 Staphylococcus aureus exp.N 54 146 . 1 2 Streptococcus pyogènes A 561 ................. 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................. 1 3 Escherichia Coli Sensible Tétracy cline ATCC 9 637 .............................. 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303 ............................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 .................. 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamy cine, Tobramycine R 55 123 D .................. 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............. 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine .................................. 5 10 Proteus mirabilis (indol) A 235 .. 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 ................... 1 2 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 i 2 PRODUIT DE L'EXEMPLE 9 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ............................... 1 1 Staphylococcus au reus UC 1 128 Pen-Résistant ............................. 1 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146....... 1 2 Streptococcus pyoqènes A 561 ............... 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 .............. 5 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............. 1 5 Escherichia Coli Sensible Tétracy cline ATCC 9 637 ......................... 0,5 1 Escherichia Coli Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 ........................ 0,05 0,1 Escherichia Coli Exp.TO26B6 .............. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamy cina, Tobramycine R 55 123 D ............. 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 ......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentemycine ............................. 0,5 0,5 Protaus mirabilis (indol-) A 235 ........ 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420 .............. 0,5 0,5 Providencia Du 48 ........................ 2 2 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ..... 0,5 0,5 II- ACTIVITE IN VIVO A) Infection expérimentale à Escherichia Coli TO26B6 On a étudié l'action du produ.it de l'exemple 1 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris. On a infesté des lots de dix souris males, d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-deux heures en bouillon nutritif de la souche.Escherichia Coli TO26B6 de l'institut Pasteur, diluée au 1/5ème par de l'eau distillée. On a administré par injection sous outanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée le produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. Les xésultats ont été les suivants MORTALITE APRES SOURIS POSOLOGIE 7H 7H15 21H30 24 H 28 H 36 H SURVIVANTES au 8ème jour Témoins 1 1 8 0/10 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 0,25mg 10/10 B) Infection expérimentale à Proteus Mirabilis. On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale a Proteus Mirabilis de la souris. On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus Mirabilis A 235, diluée au 1/10ème. On a administré par injection sous- cutanée, une heure, cinq heures et vingt quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit. Les résultats ont et les suivants MRTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES POSOLOGIE 21H15 23H45 25 H 31 H au 8ème JOUR Témoins 9 1 0/10 0,025 mg 1 1 1 7/10 0,05 mg 10/10 0,1 mg 10/10 0,25 mg 10/10 0,5 mg 10/10 C) Infection expérimentale à Protens Morganii A 236 On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Proteus Morganii A 236 de la souris. On a infesté des lois de dix souris, d'un poids moyen de 20,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture en milieu a pH7, diluee au 1/10ème. On a administré, par injection sous cutanée, une heure cinq heures et vingt-quatre heures après injection. une quantité déterminée du produit. Les résultats suivants ont été obtenus. POSOLOGIE MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES 4 H 6 H 6H15 21H10 45H20 au 8ème JOUR Témoins 10 0/10 0,05 mg 1 2 1 3 1 2/10 0,1 mg 10/10 0,25 mg 10/10 0,5 mg 10/10 D) Infection expérimentale à Klebsiella Pneumoniae On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Klebsiella Pneumoniae Ne 5.2 145 de la souris. On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture à pH6 diluée à 1/1500ème. On a administré par injection sous cutanCe,une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée du produit. Les résultats. suivants ont eté obtenus: 9Si=i=CP ==} SOURIS POSOLOGIM ~ XQRTAbITE APRES 1 SuRVIVANTES o rC1 o s o Z m o = 4 J,S ;ro6 J'8 j aU 8ème J : t:: . . . o J:6 J:8 o au 8eme JOUR : : : . : Témoins 1 6 1 -1 1 | 0/10 w ~~~ s s ~e eec z em o oeo~ ~ Q~ ts00s eoBoooz 0,1 mg ≈ 1 1 1 1 6/10 0,1 mg i 1 1 o. a ~o 6/10 0,25 mg 1 1 i 8/10 ~~~~~~~ ~0~ =~0Y. .0~~ CI i ~ 0w0 > e0 9/10 O,S mg 1 s/ao i em~s sz D ~~ o=~ ;.~~o c:mo sca~oex P mcr - as/io i1S e s ~ n ~soo 3C > COi 1(Lg la/b 1 tS mg 1a/10 REVENDICATIONS 1- Les produits de formule générale Vd dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rd représente - soit un radical CHF2 - soit un radical (CH2)n -S-RC dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Rc représente l'un des radicaux ou nitrile R4 représente un radical protecteur du radical amino, isomère syn. 2- Les produits de formule générale V isomère syn dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1. 3- Les produits de formule générale V' isomère syn dans laquelle n, R2 et Rc ont la signification indiquée à la revendication 1. 4- Les produits. de formules générales V ou V'telles que définies à l'une quelconque des revendications 2 ou 3 dans lesquelles les radicaux R2 et R4 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert- pentyloxycarbonyle, tert-butyl-oxycarbonyle et beizyloxycarbonyle. 5- Les produits de formules générales V ou V' telles que définies à l'une quelconque des revendications 2 ou 3 dans lesquelles le radical R2 représente un atome d'hydro gène 6- Les produits de formule générale- V telle que définie à la revendication 2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle 7- Procédé de préparation des produi-ts de formule Vd telle que définie à la revendication I caractérisé en ce que l'on traite un produit de- formule IV dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3 , R3 représentant un radical -(CH2)n -Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 1 à 4. - soit, lorsque R3 représente un atome dthydrogène, par un produit de formule Hal1 CHF2 dans lequel Hal1 représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un produit de formule dans laquelle R2 a la signification précédente, - soit, lorsque R3 représente R'3 ou bien par la thiourée ou bien par un produit de formule dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino ou bien par un produit de formule N C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V' dans laquelle R2 à la signification précédente et R c représente les radicaux ou nitrile;