FR 2533928 A1 19840406 FR 8216668 A 19821005 1 i 2533928 La présente invention concerne de nouveaux dérivés di- chlorés de la série du 16 a-méthyl prègna-e, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I): ci k CH OC-R dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy. Les produits de l'invention font partie d'une famille con- nue de produits qui peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français 2 342 738 ou dans la demande de certificat d'addition numéro 2 381 065. Le brevet cité ci-dessus, décrit et revendique les pro- duits de formule: o y -CH 20 L dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant-de 1 à 18 atomes de carbone et, ou bien Y en position 1113 représente un atome de chlore et X en position 9 a représente un atome de chlore ou un atome de brome; ou bien Y en position 11 P représente un atome de fluor et X en position 9 a représente un atome de chlore. La demande de certificat d'addition 2 381 065 décrit et revendique de façon précise la 9 a, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. La demande de brevet français 2 462 443 décrit et reven- dique la 9 a, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohe- xylméthyloxy prègna 1,4-diène 3,20-dione - Les produits, objet de la présente invention, tout en fai- sant partie de-la famille des produits du brevet 2 342 738, 2 2533928 n'ont jamais été décrits jusqu'ici. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy et plus particulièrement la 9 c, 11 P-dichlo- ro 16 a-méthyl 21-//( 3-triméthylsilylphényl) carbonyl/oxy/prèg- na 1,4-diène 3,20-dione. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9 a, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy-prègna 1,4-diène 3,20-dione avec unpro- duit de formule: R-I-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la si- gnification indiquée ci-dessus et obtient le produit attendu. Hal représente de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9 a, 113-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione avec le chlo rure de l'acide 3- triméthylsilylbenzoique pour obtenir la 9 a, 11-dichloro 16 î-méthyl 21- // ( 3-triméthylsilylphényl) carbony /oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. La réaction est réalisée de préférence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine ou la collidine. Les produits de l'invention sont non seulement nouveaux mais ils possèdent de plus, de remarquables propriétés pharma- cologiques et, notamment, une activité anti-inflammatoire "in loco" surprenante, limitée au lieu de l'inflammation o ils on été administrés, les produits étant dénués d'effets systémique La partie expérimentale exposée ci-après montre clairemen les différences d'activité inflammatoire "in loco" entre un produit de l'invention et les produits du brevet 2 342 738 ci- té et, notamment, la 9 a, 113-dichloro 16-méthyl 21-acétoxy pré na 1,4-diène 3,20-dione qui est un autre ester de la 9 ao, 113- dichloro 16-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. La partie expérimentale montre également la meilleure ac- 3 2533928 tivité de produits de l'invention par rapport à la 9 a, 113- dichloro 16 a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy prèg- na 1,4-diène 3,20-dione décrite dans la demande française 2.462 443 Les produits de l'invention sont de plus inactifs par voie orale. La dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "'lin loco" et l'activité par voie générale est particulièrement in- téressante car elle permet d'utiliser les produits de l'inven- tion à des doses o il n'y a pas à redouter les effets secon- daires classiques du type cortisonique. Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "in loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie générale et, notamment, par voie buccale, est particulièrement intéres- sante pour l'utilisation en aérosol. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique, pour lutter contre l'asthme et également contre les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires, les inflammations locales telles que les colites, etc L'invention a donc pour objet les produits de l'invention à titre de médicament et plus particulièrement les produits de formule (I), dans laquelle R représente un radical 3-triméthyl- silylphényle ou cyclododécyloxy. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren- fermant, comme principe actif, les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine commes les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels, les lavements, les comprimés à délitescence colique. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'in- dustrie pharmaceutique Le principe actif peut y être incorpo- ré à des excipients habituellement employés dans ces composi- tions pharmaceutiques, tels que les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés pa- raffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents 4 2533928 mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon. La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être comprise par exemple entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une prépa- ration en aérosol permettant l'administration de 0,1 à 2 mg di principe actif par bouffée pour le produit de l'exemple 1. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 9 cc, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21-// ( 3-triméthylsi- lyl Phényl)carbonyl/oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. a) Préparation du chlorure de l'acide 3-triméth:Xsil Xlbenzo L- On fait barbotter de l'anydride carbonique dans 15 cm 3 d E solution 0,9 M de bromure de 3-triméthylsilylphényl magnésiun dans le tétrahydrofuranne Après la fin de la réaction exoth E mique on verse dans l'eau, alcalinise par de la soude 2 N et lave deux fois à l'éther On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2 N puis extrait à l'éther On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite Le résidu est mis en solu- tion dans 5 cm 3 de chlorure de thionyle et conservé à tempéra ture ambiante pendant 2 heures. On évapore ensuite le chlorure de thionyle sous pression réduite, reprend 3 fois dans le benzène anhydre et l'évapore. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'estérification. b) Estérification On ajoute 5 cm 3 de pyridine au produit brut obtenu ci- dessus,agite au bain de glace et ajoute 600 mg de 9 c, 113- dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. On verse ensuite dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique -Z l'acide chlorhydrique 2 N et la sèche On évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 9: 1). On obtient 520 mg de produit attendu que l'on recristal. lise dans le méthanol. Analyse: C 31 H 38 C 12045 i Calculé C%: 64,91 Hl: 6,68 Cl%: 12,36 Trouvé 65,3 6,8 12,6 EXEMPLE 2: 9 a, 11 f-dichloro 16 a-méthyl 21//(cyclododécyloxy) carbonyl /oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. A une solution de 2 g de 9 a, 11 f-dichloro 16 a-méthyl 21- hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione dans 4 cm 3 de pyridine et 8 cm 3 de dioxanne on ajoute en 1 h 30, sous agitation et sous azote, une solution de 4,3 g de chloroformiate de cyclododéca- nol dans 8 cm 3 de dioxanne On continue d'agiter à température ambiante pendant 16 heures. On verse dans 200 cm 3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle puis au chloroforme Les phases organiques sont lavées séparément à l'acide chlorhydrique 0,1 N puis réunies et séchées. On évapore les solvants sous pression réduite et chromato- graphie le résidu sur 125 g de silice (éluant: chloroforme- acétate d'éthyle 94: 6) pour obtenir 2,51 g de produit atten- du et 120 mg de produit impur. On empâte les 2,51 g dans l'éthanol chaud, laisse revenir à température ambiante, glace et essore. Après avoir séché 16 heures à 70 C sous une pression de 0,5 mm de mercure, on obtient 2,418 g de produit attendu. Analyse: C 35 H 50 C 1205 Calculé C% 67,52 H% 8,11 Cl% 11,41 Trouvé 67,5 8,1 11,5 EXEMPLE 3: 9 a, 11 B-dichloro 16 a-méthyl 21-//(dicyclopentylmé- thoxy)carbonyl/oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. A une solution de 1 g de 9 a, 113-dichloro 16 a-méthyl 21- hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione dans 2 cm 3 de pyridine et 4 cm 3 de dioxanne, on ajoute en 2 heures sous agitation et à température ambiante une solution de 2 cm 3 de chloroformi- ate de dicyclopentylméthanol dans 4 cm 3 de dioxanne Après la fin de l'introduction on agite encore 4 heures à température ambiante On verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique 0,1 N, sèche et évapore le solvant On chromatographie le produit obtenu sur silice, et obtient 1,387 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un échantillon analytique (F= 170 C). Analyse: C 34 H 46 C 12 05 6 2533928 Calculé C% 67,42 H% 7,66 C 1 % 11,71 Trouvé 67,5 7,7 11,7 Le chloroformiate de dicyclopentylméthanol utilisé au dé- part de l'exemple 3 a été obtenu comme suit: a) dicvclo Dentylméthanol A 450 cm 3 d'une solution 0,7 M de bromure de cyclopentyl- magnésium dans le tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte à température ambiante et sous azote, 12 cm 3 de formiate d'é- thyle puis agite à température ambiante pendant 60 heures On verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammo- nium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pres- sion réduite à 409 C On distille le résidu On obtient 11 g de cyclopentylméthanol (Eb = 35 C sous 0,3 mm de mercure). Le produit résiduel est distillé dans un évaporateur à boules On obtient 8,3 g de produit attendu (Eb = 100 o C sous 0,4 mm de mercure). b) chloroformiate de dicclopent Xl méthanol A 31 cm 3 d'une solution à 0, 13 g/ml de phosgène dans le benzène on ajoute 2,7 g de N,Ndiméthylaniline puis ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de 3,1 g de di- cyclopentylméthanol dans 6 cm 3 de benzène. On agite à température ambiante pendant 42 heures puis re- froidit au bain de glace On acidifie par addition de 12 m 3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau et sèche On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 7,5 g de produit brut 5,5 g de ce produit sont distillés dans un évapo- rateur à boules(Eb e 135 C sous I mm de mercure) On obtient 2 g de produit attendu. Rf = 0,68 (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 9: 1). EXEMPLE 4: 9 c, 113-dichloro 16 a-méthyl 21-//(cyclohexylmétho- xy) carbonyl/oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. A une solution de 1 g de 9 O, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21- hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione dans 2 cm 3 de pyridine et 4 cm 3 de dioxanne on ajoute en 2 heures à température ambiante 2,1 g de chloroformiate d'hexahydrobenzyle en solution dans 4 cm 3 de dioxanne Après introduction, on agite encore une heure à température ambiante, verse dans 100 cm 3 d'eau glacée et ex- trait à l'éther On lave à l'acide chlorhydrique 0,1 N, sèche e évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant chloroforme-acétate 7 2533928 d'éthyle 92: 8) puis recristallise dans l'éthanol pur On ob- tient 1,054 g de produitattendu (F= 150 C). Analyse: C 30 H 40 C 1205 Calculé C% 65,33 H% 7,31 Cl%: 12,86 Trouvé 65,0 7,3 10,0 EXEMPLE 5: Composition pharmaceutique On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant cha- cune: produit de l'exemple 1 0,5 mg émulsifiant 0,15 mg propulseur 50 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention Dans les tests suivants, le produit dénommé produit X est la 9 a, 113-dichloro 16 a-méthyl 21-acétoxy-prègna 1,4-diène 3,20- dione décrite à l'exemple 1 du brevet français 2 342 738, le produit Y est la 9 a, 11 P-dichloro 16 a-méthyl 21-pentanoyloxy prègna 1,4-diène 3,20-dione décrite à l'exemple 5 de la de- mande française 2 381 065 et le produit dénommé produit Z est la 9 a, 11 P-dichloro 16 à-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy-prègna 1,4-diène 3,20-dione décrite dans la demande de bre- vet français 2 462 443. A) Etude de l'activité anti-inflammatoire "in loco" Des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à g reçoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester Les pellets ont été préparés de la façon suivante: on a dissout lés produits étudiés dans 20 il d'éthanol qui sont déposés sur chaque pel- let de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à 400 C avant d'être implantés; l'activité est exprimée en mg par pellet. Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'ex- périmentation et les pellets, entourés du tissu de granulome, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures à 600 C Le poids du granulome est obtenu après déduction du poids de coton initial. Les thymus sont également prélevés et leur pesée permet d'évaluer l'activité thymolytique systémique des produits. Les produits étudiés sont les produits des exemples 1 et 2, les produits X, Y et Z ainsi que la dexaméthasone. Les résultats sont exprimés en DA 50/par pellet, c'est-à- 8 2533928 dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50 % et une involution du thymus de 50 %. On obtient les valeurs suivantes: Conclusion Les produits des exemples 1 et 2 présentent une activité "'in loco" supérieure à celle des produits X, Y et Z de la de- xaméthasome comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome. Le produit de l'exemple 1 présente beaucoup moins d'ef- fets systémiques que les produits de l'art antérieur, en par- ticulier la dexaméthasone. B) Etude de l'activité anti-inflammatoire Dar voie orale Elle a été recherchée selon le test classique du granu- lome Dans la technique utilisée, modification de la méthode R YMEIER et Coll (Experientia, 1950, 6, -469), des rats Wista conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux ad ministrations par jour; seize heures après la dernière inges tion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures à 600 C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poid initial du coton. La pesée des thymus, prélevés en même temps que le granu lome, permet d'apprécier l'activité thymolytique des produit E Les résulzats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose pr voquant une inhibition du granulome de 50 %o et en dose provo- PRODUITS GRANULOME THYMUS Produit de l'ex 1 0,0004 mg Inactif à 1 mg Produit de l'ex 2 0,0005 mg > 1 Produit X 0,012 mg 0,360 mg Produit Y > 0,1 mg > 0,1 mg Produit Z 0, 0008 mg Inactif à 0,8 mg Dexaméthasone 0,4 mg 0,015 mg t quant une involution du thymus de 50 %) sont les suivants: Conclusion Le produit de l'exemple 2 est très peu actif par voie orale en particulier comparativement à la dexaméthasone. PRODUITS GRANULOME THYMUS Produit de l'ex 2 Inactif à 50 mg/kg Inactif à 50 mg/kg Produit X > 100 mg/kg 50 mg/kg Produit Y 50 mg/kg 15 mg/kg Produit Z 80 mg/kg 80 mg/kg Dexaméthasone 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg 2533928 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): o C \CH CH 20 _ dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication I dans laquelle R représente un radical 3-tri- méthylsilylphényle ou cyclododécyloxy. 3) Le produit de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule: 9 a, 113-dichloro 16 î-méthyl 21- //( 3-triméthylsilylphényl)carbonyl/oxy/prègna 1,4-diène 3,20-dione. 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9 a, 11 l-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy-prègna 1,4- diène 3,20-dione avec un produit de formule: R-C-Hal Il Or dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la si- gnification indiquée à la revendication 1 et obtient le pro- duit attendu. 5) A titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1. 6) A titre de médicament, l'un des produits définis à l'une des revendications 2 ou 3. 7) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de prin- cipe actif l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 5 ou 6.