FR 2531085 A1 19840203 FR 8213155 A 19820728 La présente invention a pour objet de nouveaux dé- rivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la xanthine de formule générale I R 1 N;N R o N (CH 2) A R 4 (I) dans laquelle R 2 R 1 représente un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone R 2 représente un radical hydrocarboné en chaine droite ou ramifiée renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une double liaisons ou un radical phényle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxyalkyle ou dihydroxyalkyle renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone R 4 représente un groupe de formule CH e t ou - CH 2CE = CH 2 2 dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant cha- cun de 1 à 5 atomes de carbone N représente un nombre entier de 1-à 5; et -2- A représente un reste aminé de type \^CH^)p dans lequel p prend les valeurs 2 ou 3, ou (CH 2) dans lequel q prend les valeurs 1, ou 2, et X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe N dans lequel R 5 R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylène ayant chacun de 1 à 5 atomes de car- bone; ou N -(CH 2) N dans lequel R 6 R 6 m représente un nombre entier de 2 à 6 et, R 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule gé- nérale I caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II: -3- o R 1 N N-R 3 la 0; N N KLC 2 N H(II) R 2 R 2 dans laquelle R 19 R 29 R 3 et N ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé aminé de formule générale III H -A R 4 (III) dans laquelle A et R 4 sont tels que précédemment définis. La condensation s'effectue de préférence dans un io solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'à 5 atomes de carbone, tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 64 et 130 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction Cet accepteur peut être choisi parmi les carbonates alcalins tels que les carbonates de sodium et de potassium, les amine,, tertiaires telles que la triéthylamine ou un excès du dérivé aminé de formule III utilisé pour la réaction. Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font à ce titre, partie de l'invention Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple dans la série minérale les acides chlo- rhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique È les acides acétique, prokionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, 4 - oxalique, benzoique, méthane sulfonique et iséthio- nique. Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chro- matographie ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels par les agents alcalins. Les matières premières de formule générale Ii ont été préparées selon le schéma opératoire suivant: o R 1 N I o N 1 r NH 2 Il N NH 2 0 '-JO I i (IV) R 2 (v) 2 (V 3 ( 1000 C) OCH (Vi) + HOOC-(CH 2)O CH 3 Rl 1 i C 2n C 3 ocg vb 2 (v I) 2 13 O,, lm 2 (VII) IO R 2 L 11 i 2 (VII) Na OH R - X R (R 3 Hal avec (R 2 03/D 8 F) (H Br 48 %) o j R 2 % (H Br 48 %) II avec )-o O CH_ R 3 r H) (Il avec R 3 = H) (VIII -5- Les matières premières de formule générale III sont des produits connus. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques, intéressantes, notam- ment des propriétés bronchodilatatrice, antiallergique et inhibitrice de la phosphodiesterase. Leur toxicité est faible et leur D L 50 déterminée chez la souris est supérieure à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale, et supérieure à 800 mg/kg par voie orale. L'activité bronchodilatatrice a été étudiée chez le cobaye par la méthode de H KONZETT et Ro ROSSLER, Arch Expo U Pharm 195, 71 ( 1940)o On a ainsi observé que les dérivés de la présente invention injectés par voie intraveineuse à des doses variant, selon les dérivés de 0,905 à 1 mg/kg inhibent totalement le bronchospasme provoqué par l'administration intraveineuse soit d'histamine, soit de sérotonine, et partiellement l'effet de l'acétylcholine et de la Slow Reacting Substance. Soumis au test de A Ko Armitage, Brit J Pharmacol. 17, 196, ( 1961), les dérivés de l'invention administrés par voie orale à des doses variant de 1 à 10 mg/kg selon les composés, inhibent de 50 % l'effet produit chez le cobaye par un aérosol d'histamine à 4 % Pour certains de ces composés, l'effet est encore très important 48 heures après l'administration orale. En outre, certains composés de l'invention possèdent un effet agoniste spécifique vis à vis des récepteurs purinergiques centraux et périphériques de type A 1 et/ou A 2 qui peut conduire à une spécificité 6- d'effet thérapeutique. A titre d'exemple non-limitatif, l'administration orale de 10 mg/kg du composé de l'exemple 1 inhibe, pen- dant plus de 48 heures, le bronchospasme provoqué par un aérosol d'histamine à 4 % Par ailleurs, une diminution-de la réaction cutanée anaphylactique est observée chez le rat après administration unique de 20 mg/kg per os de ce composé. Ce composé de l'exemple 1 est plus fortement agoniste des récepteurs A 2 (IC 60 = 15 t M) que des récepteurs A 1 (I C 50 > 100 r M). Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décri- tes, ainsi que la faible toxicité des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement tolérables s permettent leur utilisation en thérapeutique notamment dans le traitement de toutes les maladies o il est nécessaire d'inhiber les réactions antigène anticorps commes les maladies autoimmunes, allergiques et inflam- matoires et en particulier celles dans lesquelles un effet bronchodilatateur est bienvenu telles la dyspnée asthma- tique et les bronchopneumopathies chroniques obstructives, en particulier à forme spastique La longue durée d'ac- tion permet un traitement de crise aussi bien qu'un traitement de fond de la maladie asthmatique simple ou 25._ intriguée. Par ailleurs, les propriétés spasmolytiques sont une indication dans le traitement des coliques néphré- tiques ou hépatiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. 25310 85- Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées,9 gélules, glossettes ou preparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires 9, solutions injectables ou buvables, ainsi que sous des formes adap- tées à l'administration par aérosol. Les exemples suivants 9 donnés à titre non-limita- tif, illustrent l'invention Les points de fusions sauf GO mention eontraire 9 ont été déterminés à la platine chauffante de Koflero EXEUPLE 1 méthyl-1 isobutyl-3 (diphénylméthyl-4 pipérazi- nyl)-2 éthyll -8 xanthineo O il N :15 3 l 2 2 C o - CH 2 CH-CH 3)2 2 32 Une suspension de 1292 g de méthyl-1 isooutyl-3 bromoéthyl-8 xanthine et de 23 g de benzhydryl 1 pipérazine dans 200 ml d'éthanol est ehauffée à reflux. On observe une dissolution progressive et on chauffe ainsi pendant 20 à 24 heures On évapore ensuite à see et reprend le résidu par une solution à 10 % de bicarbonate de sodium On extrait plusieurs fois avec CH 2 C 12, sèche sur Na 2 SO 4 et concentre à sec Le résidu huileux est purifié par chromatographie flash sur 1 kg de silice '-0,040,063 mm, en éluant avec de l'aeétate d'éthyle puis avec un mélange d'acétate d'éthyle méthanol ( 95/5) Après fraetionnement et évaporation des éluats, on recueille 14 g de produit pur fondant à 200 = 202 C, La méthyl 1 isobutyl-3 bromoéthyl-8 xanthine de 2531085 - 8 - déDpart, fondant à 210 C, a été préparée par bromu- ration avec H Br à 48 % du dérivé méthoxy éthyl-8 cor- respondant, fondant à 163 C, lui-même préparé par cyclisation avec Na OH de l'isobutyl-1 méthyl-3 dioxo-2,4 tétrahydro-1, 2, 37 4 (méthoxy-3 propionamido) -5 amino-6 pyrimidine fondant à 200 C, elle-même préparée par condensation de l'acide méthoxy-3 propionique avec la dia- mino-5,6 isobutyl-1 méthyl-3 dioro-2,4 tétrahydro-1, 2, 3, 4, pyrimidine, elle-même préparée par réduction, en présence de nickel de Raney comme catalyseur, sous une pression d'hydrogène de six atmosphères, du dérivé nitroso-5 correspondant fondant à 228 C, lui-même pré= paré par nitrosation avec Na NO 2/CH 3 CO OH de lisobutyl-1 méthyl-3 dioxo-2,4 amino-6 tétrahydro-1, 2, 3, 4, pyri- midine. EXEMPLE 2 à 24: Les dérivés suivants ont été prepares selon le procédé décrit dans l'exemple 1 2) La diméthyl- 11,3 (diphénylméthyl-4 pipérazinyl méthyl)-8 xanthine, P Fo: 241 C (méthanol) 3) La diméthyl-1,3 (diphénylméthyl-4 pipérazinyl) -2 éthyl -8 xanthine, P F (capillaire) 103-1060 C (chlorure de méthylène). 4) La diméthyl-1,3 (diphénylméthyl-4 pipérazi- nyl Y-3 propyl -8 xanthine, P F (eapillaire) du dichlo- rhydrate hemi Hydrate correspondant 249-2500 C (métha- nol) ) La méthyl-1 isobutyl-3 (diphénylméthyl-4 pipé- razinyl)-3 propyl -8 xanthine, Pc F (capillaire) du di- cehlorhydrate monohydrate correspondant 217 220 C (éthanol). 6) La trimnéthyl-1, 3, 7 (diphénylméthyl- 4 pipé- razinyl)-3 propylj -8 xanthine, P F du fumarate corres- pondant-:1980 C (éthanol) 7) La diméthyl-1,7 isobutyl-3 l(diphénylméthyl4 s pipérazinyl)-3 propyll -8 xanthine, P F du fumarate cor- respondant 1820 C (éthanol/éther>- 8) La diméthyl-1,7 isobutyl-3 l(diphén V'lmétbyl-4 l pipérazinyl)-2 éthyll -8 xanthine, P F (capillaire) du dichlorhydrate correspondant 214-218 e 1 C (n propanol- /éther) 9) La dimétliyl-1,7 phényl-3 1 (diphénylméthyl- 4 pipérazinyl)-3 Pro Prll _-8 xanthine, P P: 1500 C (iso- propanol) ) La méthyl-1 isobutyl-3 {F(diparafrluorophényrl= is méthyl)=> 4 pipérazinyl -2 éth YI) 8 xanthine, P F 184 i, C (acétate d'éthyle) 11) La dimnéthyl-1,7 isobuty 3 f(diparafluorophé- ïiylïnéthyl)-> 4 pîpérazinyll -2 éhl atie P F du dimaléate correspondant g 1740 C (n propanol) - o 12) La diméthyl-1,7 isobuty (gdiparafluorophé- nylrnéthyl)-ll pipérazîn-yll-3 prpl atie P F du fumsarate correspondant '= 18001 C (éthanol) 13) La méthyl-1 isobutyl-3 {lN-(NI-diphénylméthyl Wq'-Athylamino)-2 éthyl j N- éthylamîino-2 éthyl -8 2 S xanthine P F (capillaire) du dichiorohydrate correspondant 135-11400 C (isopropanol/éther) 141) La dixnéthyl-1 7 isobutyl 3 3 {N= diphénylméthyl - N'-A-thylamino)-2 éthy Jj N-éthylamino-2 éthrlj -8 xan - thine, P F (capillaire) du dichiorohydrate correspondant -1)400 C (isopropaniol/éther) ) La diméthyl-1,7 isobutyl-3 f EIN 4 -diphénylméthyl N'-éthylamino)-2 éthylj N-éthylarnino-3 propyl} 8 xanthine, P F (capillaire) du dichiorhydrate correspondant: 125-135 O C. 16) La diméthyl-1,7 n propyl-3 U(diphénylmét-hyl-4 pipérazinyl)-3 propyij -8 xanthine, P F du fumaratie cor- respondant: 2000 C (éthanol). 17) La méthyl-1 isobutyl-3 1 (diphénylméthyloxy-4 l pipéridino)-2 éthyll 8 xanthine P F (capillaire) du dichiorhydrate correspondant:163-1670 C (isopropanol /éther) 18) La diméthyl-1,7 isobutyl-3 1 (diphénylméthyloxy- -4 pipéridino)-2 'thyl J '-8 -athine, P F (ailie du fumarate correspondant: 173-177 W C (n O propanol) 19) La diméthyl-i,7 isobutyl-3 r(di Dhénylméthyloxy- -4 p 1 péridino)-3 propylj -8 xanthine, P F -du fumarate correspondant:19140 C (éthanol) ) La méthyl-1 isobutyl-3 (di Dhénylniéthyl-4 pi- pérazinyl inéthyl)-8 xanthine, P F 1820 C 21) La méthyl-1 isobutyl-3 {(diparael'uorophényirnéit- hyl-4 Dipérazinyl)- 2 éthyi xanthine, P F: 2000 C. C 22) La mé thyl-1 isobutyl-3 1 (oinnamyl-> 4 pipérazi- nyiy)-2 éthyllj 8 xanthine, P F:11400 C (chlorure de mé- thylène). 11 - 23) L'éthyl-1 isobutyl-3 l(diphénylméthyl-4 pipé- razinyl)-3 propyll = 8 xanthine, P Fo (capillaire) du fumarate correspondant:201-205 C (n propanol) 24) L'éthyl-1 isobutyl-3 méthyl-7 l(diphénylmé- thyl-4 pipérazinyl)-3 propyll -8 xanthine, P Fo du malé- ate correspondant g 193 C (n propanol) Les produits objets des exemples 2 à 24 ont été préparés à partir des composés de formule II dont les caractéristiques sont regroupées ci-après dans le ta- i O bleau (A)0 Ces produits de formule II' ont eux-même été préparés selon le procédé objet du schéma opératoire donné précédemment, à partir des composés dont les caractéristiques sont regroupées ci-après dans les ta- bleaux (B), (C) et (D)o 1 17 H Em : 9 H: : EVI: : úR : EH: _: EH: : E: Hl : EHI : E Hl : 1 1 ci : E: : E : Z : E Z : 1 : C g Z : Ti 1 c HO '_ H HO: M, _: : HD: a H 1 Il 1 c Ra 1 Il : H 1 Cd - o O- z (CHD)-HO-ZHD- :Ili-ZHD-zlîo- z (HD)-HD-z HO- z (c HD)-HD-z HO- z (c HD)-HD-z HO- z __ M_ ("HD)-H ': z (úHD)-HD-z HO- E:HO ic HO c Ha a a D 9 si M Zel 1 orz 17 zz OEI ozz LZZ D' ua (Za I 30 x) -j-a zx 580 LúSZ zu 1 O zz 2; T g, ( Cil) la ( HO) I, %. Y t 1 u I:x a, -: elnwjoj ap se ATJGOE 1 1 ( 'i) liva-iavi ZL - 13 - -TABLEAU (B) Dérivés de formule o N 2 (VI) R 2 ( Ri R 2 P F (Kofler)) k en O C) CH CH 210-214 C 3)3 CH 3-CH 2-CH 174) -CH CHIMCE 116 CH -CH 2 CH(CH 3)2 172 ( 3) e HO) çz) Il) Ha) 09 E Ho 1 z HI)) Ha) e Ho,). E: Ha 5 u J D, ua (laijox) -a-,l: u: zm N A O z(úHo)-HD z Ho ZHD=HD-ZHD- 21 (e HD)-HD-ZH z z(úBD)-HO-e HD- "lia cao g -: 1 1 C: E - g z 1 1 : C: U - aild iomic aqd zoi-u- oçi OLIZ (IIA) alnuiaoj ap SGA Tioa 1 1 ( 3) livai Elivi 4 L - ç 9 o Lúsz z Id 1 O z Ha a y 1 EH 002 (ZHD)00-Hu a 2531 85 - TABLEAU (D) Dérivés de formule (lx) (R CH CH CCH 3: CH (CH 3. CH C c 3 CCH ( 3. (CH ( 3. CH C 3 C CH C C ( 2 CH CH 3 CH ( O 3: -2 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 -CH 2-CH-(CH 3 -H 2 C-CH 3)2 -CH 2-CH-C CH 3)2 -CH 2-CH-(CH 3 -CH 2-CH (CH 3)2 -CH 2-CH CH 32 -CH 2-CH=CH 2 -CH 2-CH 2 CH 3 -CH 2-CH-(l) -C 2 -C-(CHI 3)2 o R 3: N P F (Kof Jler) en O C H:2 H:3 CH 3 2 C 3 CH:3 H CH:2 CH CH * CH H CH CH 198- 44-45 137-139 dérivé Propyl-3 a été pr 6 pare par réduction du dérivé allyl-= 3 correspondant, sous une pression d'hydrogène de 6 atmosphères en présence de nickel comme catalyseur ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) y ) ) y y y y y ) ) y y y J Ce 2 531085 16 - N.B: Les dérivés de f ormule -V 1 I préparés selon le schéma opératoire ci-après o i R 1-NH-C-NH-R 2 +NC-CH 2 CO OH o. 1) CH 3 Co OH (Mi H CO)2 O Na 2 Co 3 par analogie avec la John H SPEER et RAYMOND. méthode de Albert L, J.AOC S ( 1953) 75, 11 4 o Y R -1 n N o H NO 02 RNO Pri I 4,, KHI) R 2 R 2 par analogie avec la méthode de G N KRUJTOVSKIKH and als, Pharmaceutical Chemistry Journal ( 1977) 1 _ 1 ( 2), 2214 O R 1 NO (H 2/Ni) i//Lj:I, NR 2 (ou HN NI/ i O O N 2 ont été R 1 -4 o H N I 12 R 2 17 - REVENDICATIONS- 1) Les dérivés de la xanthine de formule générale I:- o N R 3 R 1-NAN (CH 2)n_ A R 4) R 2 dans laquelle R 1 représente un radical alkyle, en ehaine droite ou ramifiee, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone R 2 représente un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée comportant éventuellement une double liaison, ou un radical phényle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxyalkyle ou dihydroxyalkyle renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone R 4 représente un groupe de formule -CE ( ô ou -CH 2-CH-CH i dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant ehacun de 1 à 5 atomes de carbone: n représente un nombre entier de 1 à 5; et 18 - A représente un reste aminé de type: 2 ou 3, ou _ N N- (CH 2)p dans lequel p prend les valeurs À _N X dans lequel (CH 2)q 2 q - 5 q prend les valeurs 1 ou 2, et X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe N - R dans lequel R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylène ayant chacun de 1 à 5 o 10 atomes de carbone ou * N (CH) -N 2 m X R& R 6 dans lequel v _ m représente un nombre entier de 2 à 6 et R 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physio- logiquement tolérables. 4) La méthyl-1 isobutyl-3 pipérazinyl)-2 éthyll -8 xanthine. F(diphénylméthyl-4 ) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II: 19 - t N (CH 2)n Hal R 2 dans laquelle R 19 R 2, R 3 et N ont les significations définies dans la revendication 1, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé aminé de formule générale III H A R 4 (III) dans laquelle A et R 4 ont les significations énon- cées dans la revendication 1. 6) Un procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans un solvant approprieé 7) Un procédé selon les revendications 5 et 6 caractérisé en que l'on opère à une température comprise entre 64 et 1300 C. 8) Un procédé selon les revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 ou 3 à 47 avec les excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 présentées sous une forme convenant pour le traitement de toutes les maladies o il est nécessaire d'inhiber les réactions antigène-anticorps.