FR 2523130 A1 19830916 FR 8204331 A 19820315 La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. Le brevet français n0 2 340 735 décrit une large famille de dérivés Nsubstitués du 4-hydroxy quinoléine-3-carboxamide dont le noyau quinoléine peut titre substitué en position 5, 6, 7 ou 8 par divers substituants. Par ailleurs, le groupement carboxamide peut porter divers radicaux hétéro-cycliques dont par exemple, les radicaux thiazolyle et 4,5-dihydrothiazolyle. Le seul dérivé spécifiquement décrit dans ce brevet, pour lequel l'azote du groupement amide est substitué par un radical 4,5-dihydrothiazolyle, comporte un radical trifluorométhyle en position 8 sur la quinoléine ; ce dérivé est doué d'activité analgésique, et dénué d'activité anxiolytique. En effectuant des recherches sur cette série, la demanderesse vient de trouver qu'un groupe de dérivés de l'acide quinoléine carboxylique dont la fonction acide est amidifiée par le radical 4,5.dihydrothiazolyle et dont le noyau quinoléine est substitué en position 6 ou 7, dérivés qui ne sont ni décrits, ni suggérés spécifiquement dans le brevet français précité, se trouvent dénués de propriétés analgésiques, mais sont par contre doués de propriétés anxiolytiques marquées. Ces dérivés se signalent par une forte affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. C'est ainsi que l'invention a pour objet due nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones, et R1 en position 6 ou 7, présente un atome dthydrogène ou halogène un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone , un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhylthio, méthylthio, trifluoro méthoxy ou trifluorométhyle, étant entendu que R et R1 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, lorsque R représente un radical alccyle, il s'agit par exemple d'un radical propyleou isopropylS et de préférence d'un radical méthyleou éthyle; lorsque R1 représente un radical alcoyle linéaire, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou n-propyle; lorsque R1 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore, ou de brome ; lorsque R1 représente un radical alcoyle ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropyle ou isobutyle ; lorsque R1 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzolque, maléique, fumarique succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, ou R1 en position 6 représente un atome de fluor, ou un radical méthyle éthyle, isopropyle, méthylthio ou trifluorométhyle;; Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène, ainsi que ceux caractérisés en ce que R représente un radical méthyle, et R1 représente un atome d'hydrogène, et tout particulièrement le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 6-éthyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide, le N- (4, 5-dihydrothiazol- 2-yl) 6-chloro 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore, ou un radical hydroxy ou éthoxy avec le 2-aminothiazoline , pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiqué?, que l'on isole et salifie si désiré. La réaction d'un chlorure d'acyle de formule (II) avec la 2-aminothiazoline peut s'effectuer dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxane, le diméthyl formamide, le benzène ou le toluène. Onpeut opérer avantageusement en présence d'un agent fixateur d'hydracides, tels que les hydroxydes alca les carbonates alcalins,comme lins comme la potasse,# le carbonate ae potassium, les bicar- bonates alcalins comme ceux de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins, comme l'éthylate de sodium, ou de préférence les amines tertiaires telles que des trialcoylamines ou la pyridine. La réaction d'un acide de formule (II) avec la 2-aminothiazoline est avantageusement effectuée en présence de dicyclohéxyl carbodiimide, au sein du diméthyl formamide. On opère avantageusement à partir d'un ester d'alcoyle de formule (II). On opère alors au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 500 C à 1500 C par exemple ; le reflux est maintenu assez longtemps, par exemple de 12 à 48 heures. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoyle dé l'aluminium, par exemple, le triméthylaluminium et notamment le triisobutylaluminium. On peut également opérer avantageusement en présence de traces d'un hydrure alcalin tel que celui de sodium. Les produits de formule (II) sont connus, ou peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet français 2 340 735. Les nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer leurs sels d'addition, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les sels peuvent etre préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. Ils possèdent une forte activité anxiolytiqueo Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine i - 4 leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, notamment anxiolyptiquest d s dérivés de la -carboxamide . par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazol-3 -carboxamide quinoléine / repondant a la formule (I), dans laquelle R représen- te un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy ou, R1 en position 6 représente un atome de fluor, ou un radical méthyle, éthyle, isopropyle, méthylthio ou trifluorométhyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de même que celui caractérisé en ce que R représente un radical méthylène, et R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent - le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 6-éthyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide, - le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 6-chloro 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamidel ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 1 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de l'anxiété chronique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent ttre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y tre incorporés à des excipients habiluellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Chlorhvdrate de N-(4e5-dihydrothiazol-2-yl) 6-éthyl 4-hvdroxy-3-quinoléine carboxamide. On agite 10,2 g de 2-aminothiazoline dans 500 cm3 de cSorure de méthylène, ajoute en 10 mn., à 70C-100C, 45,36 cm3 d'une solution toluènique de triisobutylaluminium 1,1 M, agite encore 1 heure:à 70C-100C, ajoute 4,88 g de 3-carbéthoxy 6-éthyl 4-hydroxy quinoléine, porte au reflux pendant 16 heures, évapore à sec sous pression réduite, reprend dans 100 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, chauffe 2 heures à 700C et traite au charbon actif.Le filtrat cristallise, on essore lave avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique sèche sous pression réduite, recristallise dans l'acide acétique, et récupère 2,2 g P.F. > 2600 C Analyse : C15H16N302SCl= 337,83 Calculé : C % 53,33 H % 4,77 N % 12,44 S % 9,49 Cl % 10,49 Trouvé : 53,1 4,7 12,3 9,5 10,3 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation de l'exemple nO 1, on a préparé les produits des exemples 2 à 11 ci-après. Tableau n 1 -~j rXr ror r ~ I I I I : 2 3 4 5 Sel ji v z ! HCl HCl I rl R H I I oon ! v j " 4 r N 6-Cl I 1 1 I I I , I , 1 I de reflux 48 I de reflux 48 o I- MM\OO Solvant de cris- : Acide Acide Acide Acide ) 4 | a, | O acétique acétique O . I ) i en 4 > i V I > I X o O I I I .I 1 brute l C14H14ClN302S C16H18ClN302S C13H11Cl2N302 C13H11Cl2N302 i I I I I X I I I I " 323,803 I IM MI 344,22 j x 1? Microanalyse i I I wo I = I I A C VkO l : o.vor 51,6 54,62 54,6 45,36 45,2 45,36 45,1 H % : 4,35 4,5 5,15 5,1 3,22 3,3 3,22 3,3 N 0A : 12,97 12,9 11,94 11,7 12,20 12,3 12,20 12,3 Cl 1 10,94 10,9 10,07 10,4 20,60 20,6 U3LnTnCI S I : e I I 9,7 9,11 4 9,31 N 9,31 9,5 O N 1 IZt i &verbar; I i = O ' I i I' I X X o t O ffi h i l O l . X E i j j 6 &commat; &verbar; ffi &verbar; ce i ,i =r ,i ffi o ^ 1 h Tableau n 2 Exemple n 6 7 8 9 Sel ............ HCl HCl HCl HCl R .............. H H CH3 H R1 ............. 6-F 7-OCH3 H 6-SCH3 Particularités . 48 H de reflux 48 H de reflux 48 H de reflux 48 H de reflux Solvant de cris- Acide Acide Acide Acide tallisation .... acétique acétique acétique acétique P F en C ..... > 260 > 260 280 avec > 260 décomposition Formule brute .. C13H11ClFN3O2S C14H14ClN3O3S C14H14ClN3O2S C14H14ClN3O2S2 P M ............ 327,76 339,79 323,803 355,80 Microanalyse ... Calculé/trouvé C % 47,64 47,4 49,50 49,8 51,92 52,2 47,26 47,2 H % 3,38 3,4 4,15 4,1 4,36 4,5 3,96 4,0 N % 12,82 12,7 12,36 12,2 12,97 13,3 11,81 11,5 Cl % 10,81 10,4 10,43 10,1 10,95 10,6 9,96 9,7 S % 9,78 9,7 9,43 9,2 9,90 9,9 18,02 17,8 F % 5,79 5,9 Tableau n 3 Exemple n 10 11 Sel ............ HCl HCl R .............. H H R1 ............. 6-CF3 6-OCH3 Particularités . 48 H de reflux 48 H de reflux Solvant de cris Acide acétique Acide acétique tallisation .... P F en C ..... > 260 > 260 Formule brute .. C14H11ClF3N3O2S C14H14ClN3O3S P M ............ 377,77 339,77 Microanalyse ... Calculé/trouvé C % 44,51 44,3 49,49 49,5 H % 2,93 2,9 4,15 4,1 N % 11,12 11,1 12,36 12,3 Cl % 9,38 9,4 10,43 10,7 S % 8,48 8,7 9,43 9,4 F % 15,08 15,3 Le 4-hydroxy 6-(éthyl)-3-quinoléine carboxylate d'éthyle de départ de l'exemple 1 est obtenu comme suit Stade A : 4-éthyl phénylaminométhylène propanedioate d'éthyle. On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte 50 g de 4-éthyl aniline et 89 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle. On porte le mélange à 1600 C en distillant l'éthanol formé. Par refroidissement, on obtient le 4-éthyl phénylamino- méthylène propanedioate d'éthyle attendu sous forme d'huile que l'on utilise telle quelle dans le stade.suivant. Stade : 4-hydroxy 6-éthyl 3-quinoléine carboxylate d'méthyle On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte le produit préparé au stade A, avec 70 cm3 d'oxyde de phényle. On chauffe le mélange obtenu à 2500 C pendant 1heure en distillant l'éthanol formé. On refroidit le mélange, ajoute 30 cm3 d'acé tone. On obtient ainsi un précipité que l'on essore, empâte avec 30 cm3 d'acétone et que l'on sèche. On recristallise dans l'éthanol et obtient ainsi 36 g de 4-hydroxy 6-éthyl 3-quino léine carboxylate d'éthyle, F7 z 2600 C. Microanalyse : P M : 245,28 Calculé : C % 68,55 H % 6,16 N % 5,71 Trouvé : 68,6 6,1 5,7 En opérant selon un procédé analogue à celui ci-dessus décrit, on a préparé les produits de formule II' suivant Produit pour 2 5 6 7 l'exemple n R ................ H H H H R1 ............... 6-CH3 6-Cl 6-F 7-OCH3 Produit de départ 4-méthylaniline 4-chloroaniline 4-fluoraniline 3-méthoxyaniline P F en C ....... > 260 > 260 > 260 > 260 Formule brute .... C13H13NO3 C12H10ClNO3 C12H10FNO3 C13H13NO4 P M .............. 231,24 251,7 234,22 247,31 Microanalyse Calculé/trouvé ... C % 67,52 67,2 57,27 57,5 61,53 61,3 63,15 63,1 H % 5,69 5,7 4,00 4,0 4,30 4,3 5,3 5,4 N % 6,05 6,0 5,56 5,5 5,93 6,0 5,66 5,7 Cl % 14,08 14,0 F % 8,11 8,0 Produit pour 9 10 11 l'exemple n R ................ H H H R1 ................ 6-SCH3 6-CF3 6-OCH3 Produit de départ 4-méthylthioaniline 4-trifluorméthylaniline 4-méthoxyaniline P F en C ....... > 260 > 260 > 260 Formule brute .... C13H13NO3S C13H10NO3F3 C13H13NO4 P M .............. 263,31 285,00 247,31 Microanalyse Calculé/trouvé ... C % 59,3 59,0 54,78 54,5 63,15 63,1 H % 4,97 5,0 3,53 3,5 5,3 5,4 N % 5,32 5,4 4,91 4,9 5,66 5,7 F % 19,99 20,2 S % 12,17 12,3 EXEMPLE 12 Onapréparé des comprimés répondant à la fc mule : - Chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)6-éthyl-4- hydroxy-3-quinoléine carboxamide ..................... 5 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ........... 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 13 Onapréparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)6-chloro-4 hydroxy-3-quinoléine carboxamide , 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............ 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologisue - 10) Affinité pour les récepteurs des benzodiazépines La technique est inspirée de celle de Mohler et Okada Science n 198 p. 849-851 (1977). On homogéinise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g du mélange homogéinisé pendant 10 minutes à 0 C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à + 40 C. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,4, et centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à + 4 C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4. On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C, 2 ml de suspension en présence de 3H diazepam à la concentration 109M, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou, pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non radioactif à la cnncentration 10-6M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 à 0 C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimée en C.I. 50 : concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique de a diazepam déterminé graphiquement. Résultats Produit de l'exemple: CI 50 en nM (~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~) ( : ) (1 : 0,3) 2 2 : 1,5 ( 3 : 2,2 ( 4 : 0,9 5 : 1,0 6 : 1,3 ( 7 : 1,2 ( 8 : 2,6 20) Testdes4 plaques (activité anxiolo2ique) Technique : L'appareil (Apelab) et le protocole utilisé ont été décrits par BOISSIER et Colt. (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Les plaques sont reliées à un stimulateur (U.Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 10 souris 1/2 heure après administration per os du composé étudié. Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Après 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 1 minute. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett. On a indiqué ci-après la dose orale administrée pour laquelle le nombre de chocs délivrés est augmenté de façon maximale. Produit de l'exemple : Dose mg/Kg ( . : 20 ( 3 : 20 ) ( 5 : 50 ) ( 7 : 20 ) 8 : : 10 ) Les produits des exemples 1, 3, 5, 7 et 8 présentent donc une bonne activité anxiolytique. 30) Action sur stress au bruit révélé par le taux de corticosté rone plasmatique (activité anxiolytique). Technigue : Les essais sont effectués sur des lots de 5 rats. Le composé étudié est administré per os entre 8 et 9 heures du matin, les animaux étant groupés par 5 depuis 24 heures. Une heure après, le-stress est appliqué ; il consiste à changer les animaux de cage, à les amener dans une pièce ou un poste de radio fonctionne bruyamment puis, 1/2 heure plus tard, à leur faire une piqûre intrapéritonéale. Dix minutes après celle-ci, les rats sont anesthésiés à l'halothane et environ 3 ml de sang sont prélevés après décapitation. Les taux sériques de corticostérone sont déterminés par une méthode radio-immunologique. Compte tenu de l'importance, chez le rat mâle, des concentrations sériques de corticostérone, le dosage est réalisé directement, sans extraction préalable de l'hormone, sur 0,1 ml de I'chantillon dilué au 1/100.A la prise d'essai sont ajoutés dans des tubes à hémolyse (12 x 65 mm) 0,1 ml d'une solution aqueuse de 3H-corticostérone (5 000 cpm) et 0,5 ml de tampon phosphate (0,02 M ; pH 6,9) additionné de 0,02 % de gélatine et 0,02 5' de nitrure de sodium, renfermant en suspension l'antisérum anticorticostérone (dilution 1/300 000), l'antisérum de mouton antie-globuline de lapin (dilution 1/50) et du sérum normal de lapin traité au charbon Dextran (dilution 1/500). Le volume est ajusté à 1 ml et l'incubation réalisée en une nuit à 40 C. Après centrifugation (3 000 t/mn) pendant 20 mn, le surnageant est éliminé et la radioactivité contenue dans le précipité est mesurée dans un compteur, après addition de 2 m14e liquide de scintillation renfermant 5 5' de Soluène 350. Les concentrations de corticostérone sont déterminées au moyen d'une courbe d'étalonnage (0-4 000 pg) établie dans les conditions du traitement des échantillons. Le taux sérique individuel de corticostérone, exprimé en Ag/100 ml, est la moyenne de trois déterminations. Les résultats sont ensuite comparés par le test de Student à ceux obtenus chez les animaux témoins ayant subi le même stress. Les résultats sont exprimés en DE 50 (Dose Efficace 50), c'est-à-dire la dose administrée per os réduisant de 50 % le taux de corticostérone des animaux traités. Résultats Produits de l'exemple : DE 50 mg/Kg ) ----------------------- ------------ 1 15 ( 3 : 50 ) 5 : 50 ) 8 10 ) Le stress est moins important chez les animaux traités ces animaux ont donc un degré d'anxiété moindre que celui des témoins. 4 ) Etude de la toxicité aigüe. On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants : ( : ) ( Produits de l'exemple : DL0 en mg/kg ) ( ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ : ~~~~~~~~~~~~~~) 3 > 1000 ) 4 : 71000 ) 5 : ? 400 ( 7 : > 400 ) ( 8 : > 1000 ) ( : ) REVENDICATIONS 10) Nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce outils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbones, et R1 en position 6 ou 7; r wrésente un atome d'hyarogène ou d'halogène un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbones, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhylthio, méthylthio, trifluoro méthoxy ou trifluorométhyle, étant entendu que R et R1 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène. 20) Nouveaux dérivés le la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 représente un atome d'hy- drogène ou de chlore ou un radical méthoxy, ou R1 en position 6 représente un atome de fluor, ou un radical méthyle, éthyle, isorpopyle, méthylthio ou trifluorométhyle. 30) Nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide selon la revendication 2, ainsi que leurs sels addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 40) Nouveau dérivé de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide selon la revendication 2, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle, et R1 représente un atome d'hydrogène. 50) Les dérivés dont les noms suivent - le N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 6-éthyl 4-hydroxy-3-quinoléine carboxamide, - le N- (4, 5-dihydrothiazol-2-yl) 6chlore 4-hydroxy-3-quinoléi ne carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 60) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore, ou un radical hydroxy ou éthoxy avec le 2-aminothiazoline , pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiqué?, que l'on isole et salifie si désiré. 70) Médicaments, notamment anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 80) Médicaments, notamment anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 90) Médicaments, notamment anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl-3-quinoléine carboxamide, tels que définis dans l'une des revendications 4 ou 5, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 100) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis aux revendications 7 à 9.