FR 2531705 A1 19840217 FR 8214126 A 19820813 Awidobenzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention concerne des amidobenzamides ayant une activite bloquant les récepteurs H2 de l'hisatamine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs Hl(Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemothere 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature- 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique de nombreux prou duits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de lthistamine, ci-apres indiqués "H2-bloqueurs". Ainsi les composés ayant reçu les Dénominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimétidineX constitue déjà un outil entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie uleéreuse. Tous les produits ci-dessus sont caracté= risés par la présence dans leur molécule de la structure suivante où Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe N-CN ou CH-NO2, ladite structure étant linéaire ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidineO Les produits ci-dessus sont donc tous caractérisés par la présence de deux atomes d'azote géminaux par rapport à un atome de carone. Le brevet belge 888 602 décrit et revendique des benzamides ayant la formule dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R représente hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6(portant éventuellement comme substituant un radical hydroxyle, cyano, amino ou phénoxy), un radical cycloalkyle en C3-C6, un radical alcényle en C2-C6 (portant éventuellement comme substituant un radical phényle ou alkoxycar bonyle en C2-C7), un radical alkadiényle en C4-C7, un radical aryle en C6-C12 (portant éventuellement un a' trois substituants choisis entre les atomes d'halogène et radicaux cyano, nitro, amino, dialkylamino en C2-C10, tétrazolyle, hydroxyle, alkoxy en C1-C6, benzoyloxy, alkoxycarbonyle en C2-C7, sulfamoyle, alkylsulfonyle en C1-C6, alkanesulfonamido en C1-C6 et alkanoyle en C1-C6) ou un hétérocycle pentagonal ou hexagonal (portant éventuellement comme substituant un atome d'halogène ou un radical allyle en C1-C6 ou phényle), et X représente une liaison simple ou un radical thia de même que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui sont d'utiles agents contre l'ulcère peptique ou d'utiles antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine. Parmi les produits décrits dans le brevet ci-dessus, le composé de formule II où R = hydrogène, n = 2 et X = thio à savoir le 2-guanidino-4- -formamido) éthylthiométhyl7thiazole1 sous forme de maléate, montre une valeur de DE50 de 0,25 mg/kg i.v. dans l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide de l'estomac chez le rat (Ghosh et al., Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54). Le brevet belge ci-dessus, plus particulièrement, comprend les composés de formule II ci-dessus où R est un phényle substitué par un groupe alkanesulfonamido en C1-C6 et décrit spécifiquement le composé où R est p-CH3-SO2-NH-C6H4 On a maintenant trouvé que de nouvelles amidobenzamidess ne présentant pas la structure I cidessus, possèdent une bonne action antagonisant les récepteurs H2 de l'histamine et que cette action se produit de préférence au niveau des récepteurs gastriques. On a églaement trouvé, d'une façon surpreuante, que l'activité H2-bloquante ne se produit à un niveau satisfaisant que lorsque le groupe "amido" est dans la position méta du noyau phényle des benzamides. Encore, on a trouvé que les nouvelles amidobenzamides ne montrent pas les effets secondaires caractéristiques des produits à action Ha bloquante, no tamment de la cimétidine, tel-que 12 effet anti andro- myogène. Ainmi, la présente invention , selon un de ses aspects, a pour objet des -amidobenzamides de formule dans laquelle A représente un groupe CO ou SO2 et B représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atome-s de carbone, un groupe phényle 7 un groupe pyridyle, un groupe pyridyle l-oxyde, un groupe pyrazinyle ou un groupe phényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés diacides miné raux ou organiques salifiant une ou les deux fonctions basiques présentes dans la molécule des composés de formule III, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumarate, le maléate, le 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy- 2-naphtoate), ci-après désigné "pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-aprùs désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésylate'1 ,le p-toluènesulfonate, ci-aprùs désigné "tosylate", et similaires. Selon un autre de ses aspeets, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule III ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite la 2-(2-guanidino- thiazol-4-ylméthylthio)éthylamine de formule avec un dérivé fonctionnel dZun acide benzoïque de formule dans laquelle A et B ont la signification donnée ci-dessus dans un solvant organique à une température comprise entre la température de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhydride, un anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule V ci-dessus est représenté par la formule suivante dans laquelle A et B ont la signification donnée cidessus et R représente un groupe nitrophényle, méthoxy phényle, trityle, benzhydryle. La température de réaction peut varier entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50 C. Il peut être préférable de conduire la réaction à froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque de formule V Comme solvant de réaction on utilise de préférence un alcool, tel que le méthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple l'acétonitrile, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou dune amine tertiaire, dans le cas où de acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indis- pensable pour l'obtention du produit final La réaction est assez rapide; en général, après 2-4 heures à la température ambiante ou à 30-50 C,la réaction est achevée et l'amidobenzamide de formule III obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut Qtre transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique. Si l'amidobenzamide III est isolé sous forme de sel, la base libre correspondante peut être libérée à l'aide d'un hydroxyde ou carbonate alcalin. Les nouveaux composés de formule III de la présente invention , ainsi que leurs sels phermaceuti- quement acceptables, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique et sont donc utiles pour le traitement de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des amidobenzamides de la présente invention vers les récepteurs H2 de l'histamine a été confirmée dans le test de activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la méthode de Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose submaximale d'histamine équivalent à 15mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal. Le tableau I montre pour deux composés représentatifs de la présente invention décrits aux exemples I et 2 ci-dessous et ici désignés par leur numéro de code SR 57938 A et SR 57963 A, et pour trois produits de référence, la 2-cyano-1-méthyl-3- gB 5~ méthylimidazol-4-yl)méthylthio]éthyl]guanidine, ci-aprés désigné par sa Dénomination Commune Internationale "cimétidine", la N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]furfuryl] thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine, oiaprès désigné par sa Dénomination Commune Internationale "ranitidine" et le 4-méthanesulfonamidNï2 (2-guanidino- thiazol-4-ylméthylthio)éthyl]benzamide, décrit dans le brevet belge 888 602 cité ci-dessus, ci-après désigné "Composé At', la dose (en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50% l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine (DL50), qui représente l'index de l'activité H2-bloquante gastrique TABLEAU I Composé DI50 Puissance relative (memol/kg) (cimétidine = 1) Cimétidine 0,95 1,00 Ranitidine 0,25 5,80 Composé A 1,66 0,57 SR 57938 A 0,15 6,33 SR 57963 A 0,065 14,6 De ce tableau il ressort que les composés représentatifs de la présente invention sont tous plus actifs que les composés de référence;; plus particulière mets les composés représentatifs sont beaucoup plus actifs que le "Composé" A" . Cette découverte est très surprenante si l'on considère que la différence entre le SR 57938 A et le"Composé A" n'est qu'une isomérie de position et que le SR 57938 A est 10 fois plus actif que le "Composé A". par rapport à leur degré d'acitivité, les composés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index thérapeutique La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions phar maceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les amidobenzamides de formule III ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques à action H2-bloquante de la présente invention peuvent ête formulées pour l'administration orale, sublinguale2 sous cutanée, intramusculaire 2 intraveineuse, trans dermique ou rectale, en mélangeant les ingrédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent être administrées aux animaux et aux êtres humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ul-- cère peptique sous des formes unitaires d'administration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquantX désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par kg de poids et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg, de 100 à 500 de préférence, d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut etre administrée 1 à 4 fois par jour. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublinguale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsquson prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique-ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant acalorique, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similairçs, de meme qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût Pour une application rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènegîycols Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérales on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène- glycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut etre formulé égale- ment sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l2in- vention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On chauffe à 400C sous agitation pendant 4 heures une solution de 0,015 mol de 2-(2-guanidino- thiazol-4-ylméthylthio)éthylamine, de 0,015 mol de 3méthanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényle et de 0,035 mol de triéthylamine dans 150 ml de méthanol9. puis on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 20 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de sod-ium anhydre, on évapore le solvant sous pressi-on réduite et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle chaud. On filtre et on acidifie le filtrat avec du gaz chlorhydrique en isopropanol.On obtient ainsi le chlorhydrate de 3-méthanesulfonamido-N-2-(2- guanidinothiazol-4-ylméthylthio)éthyl7benzamide qui, après recristallisation de 20 ml d'eau,donne 2 g du produitmonohydraté, SR 57938 A; p.f. 117-120 C. EXEMPLE 2 On agite à la température de 400C pendant 90 minutes un mélange de 5,5 de dichlorhydrate de 2-(2-guaniedinothiazol-4-ylméthylthio) éthylamine, 3,65 g de triéthylamine et 3,7 g de 3-benzènesulfonamidobenzoate de p-nitrophényle, puis on l'évapore à see sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'acetate d'méthyle et on le lave deux fois avec 10 ml d'eaux On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on l'évapore et le résidu est chromatographié sur silice avec un mélange chloroforme : éthanol 4:1. On obtient 3,8 g de 3-benzènesulfonamido-N-[2-guanidinothiazol -4-ylméthylth-io)éthyl7benzamide sous forme d'une huile qui est dissoute en éthanol absolu et traitée avec de l'acide fumarique en éthanol absolu.On obtient 3,6 g de produit brut qui, après cristallisation de 40 ml dtéthanol à 95%, donne 2,4 g de fumarate neutre de 3 benzènesulfonamido-N-/2-(2-guanidinothiazol-4~ylméthyl~ thio)éthyl7benzamide, SR 57963 A, C2oH22N603S3.3g2 C4H404; p.f. 139-1410 C. EXEMPLE 3 Comprimés à base d'un des composés décrits aux exemples 1 et 2, ayant la composition suivante substance active 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinyllpyrrolidone à 15% , on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un cpmprimé : 220mg. EXEMPLE i On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués comme décrit à l'exemple 3 d'un enrobage pour dragées consistant essentiellement en sucre et talc et on polît les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. EXEMPLE 5 Gélules a base d'un des composés décrits aux exemples l et 2, ayant la cpmposition suivante principe actif 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'in introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de gélatine de dimension lo Contenu d'une gélule g 300 mg. EXEMPLE 6 Suppositoires à base d'un des composés décrits aux Exemples 1 et 2, ayant la composition suivante principe actif 300 mg masse pour suppositoires (Witespol W 45) 1450 mg On met en suspension la substance active finement pulvé- risée dans la masse pour suppositoires à 57 C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1.750 mg. EXEMPLE & BR Comprimés à base d'un des composés décrits aux Exemples 1 et 2, ayant la composition suivante : principe actif 150 mg cellulose microcristalline 75 mg lactose 100 mg stéarate de magnésium 7 mg talc 18 mg On fait passer les poudres à travers un tamis de 0,3 mm, puis on mélange les ingrédioents jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange homogène qui est comprimé et granulé. Les granules ainsi obtenus sont utilisés pour former des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 350 mg. EXEMPLE 8 En opérant comme décrit à l'exemple 7 on prépare -des comprimés à base d'un des composés décrits aux exemples 1 et 2, ayant la composition suivante principe actif 350 mg cellulose microcristalline 100 mg lactose 125 mg stéarate de magnésium 10 mg talc 15 mg Poids d'un comprime : 600 mg. REVENDICATIONS 1. Amidobenzamides de formule dans laquelle A représente un groupe CO ou S02 et B représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle l-oxydes un groupe pyrazinyle, un groupe thiényle, ainsi que ~leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. 3-méthanesulfonamido-N-[2-(2-guanidinothiazol-4-ylmé thyîthio)éthylJbenzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. 3-benzènesulfonamido-N[2-(2-guanidinothiazol-4-yl méthylthio)éthyl;7benzamade et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Procédé pour la préparation d'amidobenzamides de formule dans laquelle A représente un groupe CO ou S02 et B représente un groupe allyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde, un groupe pyrazinyl, ou un groupe thiényle, ainsi que de leurs sels pharmaceutique ment acceptables, caractérisé en ce que l'on traite la 2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthioXéthylamine de formule avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoïque de formule dans laquelle A et B ont la signification donnée ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre la température de OOC et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide benzolque on utilise un composé de formule dans laquelle A et B ont la signification donnée dans la revendication 4 et RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. 6. Composition pharmaceutique à action antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle chaque unité de dosage contient de 10 à. 1000 mg d'ungrédient actif en mélange avec un excipient pharmaceutique. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, contenant de 100 à 100 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.