FR 2519862 A1 19830722 FR 8201127 A 19820119 La présente invention concerne un procédé de fabrication de gélules entériques ainsi qu'une methode de contrôle de ce procédé. On a déjà proposé plusieurs méthodes permettant de rendre des gélules entériques, c'est-à-dire susceptibles de résister à l'action du suc gastrique et de se dissoudre dans le suc intestinal. Ces méthodes n'ont pas, en général, donné satisfaction tant pour des raisons de non conformité à la pharmacopée que pour des raisons d'efficacité douteuse. I1 faut souligner de plus que leur mise en oeuvre est le plus souvent longue et par là onéreuse , ce qui constitue un handicap trop souvent méconnu car les prix des préparations magistrales ne tiennent jamais compte des coûts de main d'oeuvre. La première méthode employée fut celle préconisée par la Société UNIPZX. Dans cette méthode, les gélules passent successivement dans trois bains d'une solution permettant le dépôt d'un film protecteur gastro-résistant. Cette so- lution a la composition suivante Acétophtalate de cellulose 10 g Chloroforme 23 ml Acétone 100 ml Cette succession de bains rend la méthode particulièrement longue. Elle est applique avec quelques variantes traitement en masse dans un ballon, manipulation à la pince, etc... Le traitement étant fait gélule par gélule, un contrôle unité par unité s'impose. Le rendement de cette méthode est, pour un préparateur expérimenté de 5 gélules à la minute, soit de 300 gélules à l'heure. Aux essais du Codex ces gélules sont, en général, gastrorésistantes. Voir monographies du Codex 1965, p. 253 et 326, 1972 : XI p. 310.5 et les monographies à comprimés à revêtement gastro-résistant". I1 faut toutefois mentionner qu'a l'usage, un grand nombre de personnes retrouvent les gélules intactes dans les selles. La deuxième méthode est une méthode modifiée dérivant de la méthode de J. EQUIPAR : emploi d'un ballon pour traiter les gélules par trentaine ; l'enrobage est toujours réalisé par l'acétophtalate de cellulose mais il n'y a qu'un passage de 10 à 30 secondes dans un seul bain suivi d'un rinçage à l'alcool formolé à 10 %. Aux essais du Codex, ces gelules sont rarement conformes ; 10 X seulement des gelules traitées résistent à un traitement de plus de 60 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N à 370C. D'autre part, le taux résiduel du formol est supérieur aux normes minimales. Le rendement est très fortement amélioré puisqu'il est de 8 à 10 gélules à la minute, soit 400 à 600 gélules par heure. L'objectif recherché est l'obtention de gélules qui ne s'ouvrent pas, ne se dissolvent pas et n'aient pas de diffusion importante en milieu stomacal. D'autre part, ces gélules doivent être rapidement digérées par le suc intesti nal. Actuellement, pour rendre une gélule entérique, il n'existe, à notre connaissance, que deux méthodes a) rendre la gélatine inacessible au suc gastrique par un enrobage, en général un polysaccharide. b) rendre la gélatine inaltérable en milieu acide et à la pepsine : ceci constitue le tannage qui peut être rea- lisé par différents agents : tanins, hypochlorite, brome, sels de métaux lourds formol. I1 faut rappeler que les gélules entériques doivent satisfaire aux essais généraux de la gélatine(Pharmacopée française (P.F.) 1963 8ème édition p. 513-514-515). La monographie 1972 (9ème édition) renvoie à la 8ème édition. Les gélules, à proprement parler, doivent être conformes aux monographies des gélules (P.F. 1965 : 252-1972 voir monographie à "Capsules souples à emboStement"). La charge pondérale de chaque gélule doit être aussi vérifiée et être comprise dans un écart précis. . pour un poids théorique inférieur à 250 mg l'écart est de 3 15 % pour un poids théorique supérieur à 250 mg l'écart est de # 10 % D'autre part, les gélules entériques doivent satisfaire à des essais particuliers (PF VIII p 326 et IX Nono- graphie : "Comprimés à revêtement gastrorésistant"). Cette monographie est particulièrement peu précise et nous avons eu recours aux monographies de l'United State Pharmacopea et de la 6ème édition de la Pharmacopée helvétique pour obtenir des solutions recréant plus exactement la composition du suc gastrique ou du suc intestinal. Il faut savoir que des substances comme le formol ne doivent exister dans la gélatine que dans des limites assez précises (PF IX, II-275a) : 200 g/ml. Les premières tentatives pour arriver à l'objectif recherché ont consisté à reprendre les techniques déjà employées et à essayer de les améliorer. C'est toujours le même obstacle du temps qui rend les méthodes inapplicables. Parmi les tentatives essayées, l'une des amélira- tions a consisté à baigner les gélules quelques secondes dans de l'alcool formolé à 10 % avant de les recouvrir d'acétophtalate. Les gélules deviennent molles et déforambles. Le revêtement d'acétophtalate leur redonne une rigidité mais l'aspect général n'est pas très bon ; d'autre part, on perd trop de temps à trier les gélules trop ramollies et déformées.D'autres essais ont été tentés résW,és dans le tableau ci-après. Gastro- Entéro Essais de traitement Observations résistance solubilité Alcool éthylique à 10 % de formol Capsules ra + mollies et se bonne bonne Revêtement à l'acétophtalate collant entre elles Solution aqueuse à 1 % de HCHO Capsules très mol les conforme bonne Ethanol absolu à 40 % de for- Capsules molles (2) conforme résistant maldéhyde (1) Ethanol absolu à 20 %) (1) Capsules molles (2) conforme résistant Ethanol absolu à 10 %) de HCHO (1) Capsules molles (2) conforme résistant Ethanol absolu à 5 %) (1) Capsules fermes (2) conforme conforme (1) puis 2 bains de rinçage (2) le taux de for dans l'acétone maldéhyde rési duel n'est pas conforme Atmosphère humide de formol Capsules très molles conforme conforme Le traitement par le formaldéhyde semble donngde bons résultats, et des études plus poussées ont montré que ce traitement devra être fait en atmosphère seche par du formaldéhyde gazeux. Un important travail sur ce sujet à déjà été publié. Il s'agit d'une communication de lapharmacie de l'hôpital Cantonal et du laboratoire de pharmacie galénique de Genève par le Professeur P. Boymond. Cette publication a été faite dans le n 11/1966 de la revue "Die pharmazeutische Industrie". Cette publication est la première à faire état d'un traitement par le formaldéhyde gazeux en atmosphère sèche. Le protocole était le suivant Dans un bocal de 2250 ml on met 400 comprimés de poly oxyméthylène à 1 gramme et 100 à 150 gélules ouvertes contenues dans un treillis métallique en évitant tout contact entre les gélules et les comprimés. Le bocal est hermétiquement fermé pendant 16 h et maintenu à une température de 18 à 220C. Sorties du bocal, les gé lules sont maintenues à 400C pendant 76 heures. Après refroidissement, elles sont trempées par deux fois dans une solution chloroformique à 5 % de résine silicone-phényl-éthyl type DC 803 de la firme Dow Corning. Entre les deux bains, les gélules sont sé chées. Elles peuvent alors être remplies et fermées à l'aide d'une solution éthanolique de gomme laque. Les gélules obtenues sont réellement entériques mais cette méthode est difficilement applicable pour deux raisons essentielles a) si on laisse les capuchons avec les corps des capsules, ceux-ci s'emboltent à l'envers b) le temps gagné à l"'entérisation" est perdu lors de l'adaptation des capuchons aux corps. On a essayé d'améliorer cette méthode en séparant les corps des capuchons ; il nty a plus alors de réemboîtage mais il est toujours nécessaire de faire une réadaptation des couvercles ; il n'y a toujours pas de temps gagné puisque l'on traite péniblement 500 gélules à l'heure ; d'autre part, il faut signaler que l'adaptation capuchon-corps n'est pas parfaite, certains emboîtements étant trop étroits et d'autres trop lâches. La présente invention s'est donnée pour objet de remédier aux inconvénients de la technique antérieure exposée ci-avant en proposant un procédé qui permet d'obtenir, avec un rendement très intéressant des gélules entériques qui ne s'ouvrent pas, ne se dissolvent pas et ne présentent pas de diffusion importante dans le milieu stomacal tout en étant susceptibles d'être rapidement digérées dans le milieu intestinal. C'est ainsi que l'invention a pour objet un procédé de fabrication de gélules entériques qui consiste à éliminer des gélules l'air qu'elles contiennent en les soumettant à l'action du vide, à les mettre , en cet état, au contact d'un composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine, à maintenir les gélules au contact dudit composé gazeux pendant une durée se situant entre 12 et 18 heures et de préférence entre 14 et 16 heures, à soumettre les gélules à l'action d'air propre pour éliminer ledit composé gazeux, à placer puis à maintenir les gélules pendant une durée se situant entre 60 et 80 heures et de préférence de 72 heures dans une étuve lumineuse portée à 400C, en soumettant toutes les a4 heures les gélules à une nouvelle action d'air propre, à ouvrir les gélules sur un gélulier sans provoquer la descente du corps au fond du gélulier1 à appliquer par pulvérisation sur les gélules ouvertes une solution de silicone dans le chloroforme, à refermer les gélules, à plonger pendant quelques secondes les gélules fermées dans une solution de silicone dans le chloroforme, à sécher les gélules à l'air libre puis à les remplir, éventuellement après stockage, avec le composé actif avant d'en assurer la fermeture hermétique par tout moyen convenable tel que l'application d'une solution de gomme arabique dans un mélange d'huile de ricin et d'alcool absolu. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine est un aldéhyde aliphatique ou aromatique présentant une forte tension de vapeur. Le composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine est choisi avantageusement parmi le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde et la vanilline. L'invention a également pour objet une méthode de contrôle de l'efficacité dudit procédé, et plus particulièrement de l'aptitude à la désagrégation dans un suc artificiel des gélules entériques selon laquelle cette aptitude est mesurée par détection du contact électrique qu'établit, entre deux électrodes placées dans un bain, renfermant le suc artificiel approprié et la gélule, une goutte de mercure s'échappant de ladite gélule au moment de sa désagrégation dans ledit suc. La présente invention sera mieux comprise d'ailleurs et ses avantages ressortiront bien de la description qui suit décrivant, à titre d'exemple non limitatif, un mode de réalisation du procédé selon l'invention ainsi que de la méthode de contrôle dudit procédé. Les gélules à traiter sont placées dans un dessicateur à vide dont la partie inférieure est remplie de polyoxyméthylène. Elles sont serrées dans un sac de gaze. Après avoir fait le vide dans le dessicateur et par conséquent dans les gélules1 le volute gazeux est rempli à saturation de formaldéhyde. Grâce à une réserve de gaz préparée à l'avance, cette opération ne prend que quelques secondes. 14 à 16 h après selon la taille des gélules (épaisseur de la gélatine), les gélules sont rincées par remplissage successif d'air propre dépourvu de formol. Elles sont alors placées dans une étuve lumineuse a 400C pendant 72 heures. Au cours de ce laps de temps et toutes les 24 heures, tes gélules sont vidées de leur gaz et remplies d'air pur. 72 h après les gélules sont ouvertes sur un gélulier sans que l'on provoque la descente du corps au fond du gélulier le corps des capsules reste alors saillant de la partie recouverte par le capuchon. C'est dans cet état que 1'on vaporise la solution chloroformique de silicone. Après avoir refermé les gélules, cellegoi sont placées dans un bain chloroformique de la même solution pendant 15 secondes. Sorties du bain elles sont séchées à l'air libre et stockées jusqu'a leur emploi. Au moment de leur emploi elles sont remplies normalement et fermées. Le couvercle est alors scellé par un moyen tel qu'une solution de gomme arabique dans un mélange d'huile de ricin et d'étbanol absolu: - Huile de ricin 4 g - Gosse 20 g - Ethanol 76 S Cette technique permet de traiter 1500 gélules à l'heure, ce qui correspond à un rendement bien supérieur à ceux obtenus par les procédés de la technique antérieure. Essais in vitro Les essais de désagrégabilité in vitro tant dans le suc gastrique que dans le suc intestinal des gélules obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'invention, ont été effectués à l'aide de la méthode de contrôle décrite ciaprès, en référence au dessin schématique annexé représentant l'appareillage utilisé. Figure 1 avant désagrégation de la gélule testée Figure 2 après désagrégation de la même gélule. Sur les figures 1 représente un ballon à fond rond, dans lequel sont plongées deux électrodes 2 et 3 reliées l'une à un générateur de courant 4 et l'autre à une ampoule électrique 5 elle-même reliée à l'autre pôle du générateur. Les gélules 6 à tester sont chargées d'une goutte de mercure 7 et d'un mélange bleu de méthylène-lactose puis placées dans un tube de verre 8 dont le fond est percé de plusieurs trous. Ce tube 8, soumis à une agitation ré- gulière est introduit dans le ballon à fond rond 1, rempli du suc dans lequel on désire tester l'aptitude à la désagrégation des gélules. Quand une des gélules 6 s'ouvre, elle laisse d'abord échapper le colorant par ouverture ponctuelle latérale, puis la goutte de mercure 7 qui, tombant au fond du ballon 1 à travers les trous du tube 8provoque le contact entre les électrodes 2 et 3, la fermeture du circuit électrique et l'allumage de l'ampoule 5. I1 suffit alors de remonter très légèrement l'une des électrodes 2 ou 3 pour rompre le contact et être ainsi prêt à attendre l'ouverture de la gélule suivante. La méthode selon l'invention a été tout d'abord appliquée à un essai de résistance au suc gastrique. On sait (P.F. 9ème édition 1972 ; monographie "Comprimés à revêtement gastrorésistant") que les gélules doivent résister pendant deux heures à un bain d'acide chlorhydrique 0,1 N (PF. 9ème édition 1972, Tome II p. 530.15). Afin d'obtenir des résultats plus précis, on a utilisé un suc gastrique artificiel de composition suivante NaCl pur 2 g ClH O,1 N 80 ml Pepsine 3,2 ml H20 qsp 1000 ml Résultats : Les gélules-témoins s'ouvrent en quelques minutes. Les gélules fabriquées par mise en oeuvre du procédé selon l'invention résistent plus de onze heures dans le bain ci-dessus à 400C et treize heures dans ce même bain à 200C sans s'ouvrir ni se perforer. La méthode selon l'invention a également été appliquée à un essai de digestion dans le suc intestinal. On a utilisé un suc artificiel de composition ci-après : Phosphate disodique anhydre 8,5 g Phosphate monosodique 1,56 g Bile totale 0,3 g Bile purifiée 0,2 g Pancréatine 10 g Trypsine 3g Eau distillée qsp 1000 ml Le pH est ainsi de 7,7. Toutes les gélules sont ouvertes par le capuchon en deux heures. En 3 à 6 heures elles sont entièrement digérées. Essais in vivo 50 gélules obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont remplies de bleu de méthylène et de menthol. Différents excipients ont été utilisés : sulfate de baryum, lactose (les sels de métaux lourds ont en effet une action tannante), bicarbonate. Aucune différence notable n'a été remarquée avec les différents excipients tant dans les essais in vitro qu'in vivo. Âpre's absorption de la gélule, l'àpparition de renvois de menthe prouve que la gélule s'est ouverte et a été digérée dans l'estomac. L'absence de renvois et une coloration des urines montrent l'ouverture dans 1'intestin. Une dernitre solution pourrait être envisagée en retrouvant simplement la gélule intacte dans les selles. L'essai a été fait en aveugle. Les gélules non traitées ont toutes donné des renvois de menthe (essais sur quatre personnes). Les gélules traitées n'ont jamais provoqué des renvois de menthe même celles remplies de bicarbonate (pour faciliter les renvois). Le test a été pratiqué sur 25 personnes. Le temps d'apparition du colorant dans lesutines varie de 4 h à 12 h avec une moyenne se situant à 6 h. Quelques tests ont été pratiqués avec des enfants, les ré- sultats s'inscrivant dans la moyenne générale. On remarque, toutefois, que le colorant colore les urines avec une certaine périodicité pendant plus de 24 h. Cette périodicité semble liée aux cycles intrahépatocytaires. Essais Physico-Chimiques Conformément aux prescriptions de la Pharmacopée, le taux résiduel en formol libre doit être de 200 g/ml. Ce taux1 déterminé par la méthode classique à la phénylhydrazine + ferricyanure de potassium, est respecté. - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de fabrication de gélules entériques, caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer des gélules l'air qu'elles contiennent en les soumettant à l'action du vide, à les mettre, en cet état, au contact d'un composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine, à maintenir les gélules au contact dudit composé gazeux pendant une durée se situant entre 12 et 18 heures et de préférence entre 14 et 16 heures, à soumettre les gélules à l'action d'air propre pour éliminer ledit composé gazeux, à placer puis à maintenir les gélules pendant une durée se situant entre 60 et 80 heures, et de préférence de 72 heures dans une étuve lumineuse portée à 40-C, en soumettant toutes les 24 heures les gélules à une nouvelle action d'air propre, à ouvrir les gélules sur un gélulier sans provoquer la descente du corps au fond du gélulier, à appliquer par pulvérisation sur les gélules ouvertes une solution de silicone dans le chloroforme, à refermer les gélules, à plonger pendant quelques secondes les gélules fermées dans une solution de silicone dans le chloroforme, à sécher les gélules à l'air libre punis à les remplir , éventuellement après stockage, avec le composé actif avant d'en assurer la fermeture hermétique par tout moyen convenable tel que l'application d'une solution de gomme arabique dans un mélange d'huile de ricin et d'alcool absolu. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine est un aldéhyde aliphatique ou aromatique présentant une forte tension de vapeur. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé gazeux susceptible de bloquer les fonctions chimiques réactives de la gélatine est choisi parmi le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldé hydre et la vanilline.