FR 2534255 A1 19840413 FR 8217000 A 19821011 La presente invention a pour objet de nouveaux derivés piperidiniques portant en position -4 un groupe benzoylamino, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. - Elle concerne plus précisément les dérivés répondant à la formule génerale dans laquelle - R et R1 représentent un groupe alkyle de 1 a 4 atomes de carbone ou forment conjointement un pont méthylène ou éthy lène - R2, situé en position 4 ou 5, représente . un atome d'hydrogène ou d.'halogène, . un groupe nitro, cyano, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe amino, N-alkylamino ou N, N-dialkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe N-alkylcarbonylamino dont le reste alkyle a de I à 4 atomes de carbone, . un groupe sulfonamido, Salkylsulfonamido ou N, N- dialkylsulfonamido dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alkylsulfonyle dont le reste alkyle a de 1 à 4 atomes de carbonate, . un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle a de I à 4 atomes de carbone, . un groupe alkylthio dont le reste alkyle a de I à 4 ato mes de carbone, . un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de. carbone, ou . un radical hydroxy ou un groupe thio ; et - R3 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halo- gène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un ou deux groupes alkyloxy de I à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou cyano. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux des dérivés de formule (I), lesdits acides pouvant notamment être l'acide chlorhydrique et l'acide maléique. Les dérivés selon l'invention peuvent être obtenus par. condensation des dérivés pipérldiniques de formule dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) respectivement avec les acides de formule dans laquelle R, R1, R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), selon la réaction dite de "BOISSONNAS1'en présence d'unchloroformiate d'alkyle, de préférence le chloroformiate d'éthyle, et d'un agent basique tel que la triéthylamine par exemple. Cette condensation sera avantageusement réalisée en milieu aprotiqueconstitue par exemple par le chloroforme, le chlorure de méthylène, le DMF, le THF, ou le toluene. Les composés de formule (III) sont pour leur part soit connus, soit préparés conformément aux enseignements du brevet français n 2 493 848. I1 est noter par ailleurs que les composés de formule (I) pour lesquels R3 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent également être obtenus par réaction des composés de formule dans laquelle x représente un groupe bon partant et notamment un atome d'haîogene ou un groupe mésyloxy ou para-tosyloxy et R 3 a les mêmes significations que R3 dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un atome d'hydrogene, respectivement sur les composés de formule dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).Cette réaction s-era avantageusement réalisée en milieu aprotiques tel -que chloroforme, chlorure de méthylène, acétone, DMF, THF ou toluène, et en présence d'un agent basique tel qu-e la triéthylamine ou le carbonate de sodium ou potassium. Les composés (V) sont'quant à eux obtenus par débenzylation catalytique par exemple hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon à 10 X, en milieu éthanolique et. en présence d'acide chlorhydrique, des composés de formule (I). correspqndants pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogene. La salification des dérivés de formule (I) pourra être réalisée par les méthodes usuelles ; ainsi, elle pourra par exemple être effectuée par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant approprié tel que l'éthanol, sur les dérivés de formule (I) éventuellement en solution dans un solvant convenable tel que l'acétone ou L'éthanol. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : chlorhydrate d; (diméthoxy-2,3)benzoylamino-4 benzyl-1 pipéridine t(I); numéro de code A une solution de 6g d'acide diméthoxy-2,3 benzoique dans 100 ml de chlorure de méthylene, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine et on refroidit la solution à OqCF puis on ajoute 2,62 ml de chloroformiate d'éthyle.On laisse agiter 1 heure à OOC, puis on ajoute 5,13g d'amino-4 N-benzylpipéridine. Apres retour a température ambiante, on dilue par de l'eau, décante lave la phase organique à l'aide d'une solution de soude 1N, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans de l'acétone et ajoute 3,8 ml d'éthanol chlorhydrique --7N. On filtre le précipité formé (5,7g) qui correspond au composé attendu. . rendement (chlorhydrate hydraté ) = 54 % . spectre de RMN (CDCl3) sur la base : 5 ppm = 8,0,m (CO- NH) 7,3,s et 7 à 7,8,m (8 protons aromatiques) 3,85,s (2-OCE3) 3,5,s (N-CH2-) 4,0,m (CO-N-#) 1, 6 à 3, m (8 protons pipéridiniques) . spectre IR (microcellule) = 3510; 3380 et 1650cm-1 (CO-NH) . Karl Fisher : théorie = 1,5 Z trouvé = 1,52 Z D'autres données physiques et analytiques de ce composé sont répertoriées dans le tableau I ci-apres. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéro de code 2 à 7 figurant dans le tableau I Exemple 2 chlorhydrate de l'(éthoxy-2 méthoxy-3)benzoylamino 4 para-fluorobenzyl-1 pipéridine :C(I) ; N code 6]. On hydrogènolyse, sous pression normale d'hydrogène, 32g de composé de formule (I) de numéro de code 2 préparé selon l'exemple précédent, dans 200 ml d'alcool à 96 , en présence de 6g de palIadium sur charbon à 10 Z humide et à une température de 50 C. Après 4 heures de réaction, on filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 21,8g (rdt #100Z) d'(éthoxy-2 méthoxy-3) benzoylamino-4 pipéridine (V) (huile) dont les carac- téristiques du spectre RMN (CDCl3) sont les suivantes 8,05,d (NH-CO) ; 7,65,m (H aromatique en 4) ; 7,1,m(2H aromatiques en.5 et 6) ; 4,15,q(J = 6Hz) et 1,45,t (J=6Hz) [-0-CH2-CH3] 3,9,s (-OCH3) ; 2,5,s (NH) ; entre 2,5 et 3,3,m (5 protons pipéridiniques en 2,4 et 6) ; entre 1,8 et 2,3,m (4.protons pipéridiniques en 3 et 5). 6 g de ce composé sont dissous dans 200 ml d'acétone et on ajoute 5,3g de bromure de parafluorobenzyle et 8,8g de carbonate de potassium. On porte le mélange au reflux sous agitation, pendant 2 heures, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle lave à l'eau, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression). Par élution à l'aide du mélange méthanol (2%)-chlorure de méthylène (98%), on obtient 4,1g d'huile que l'on dissout dans l'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute de l'éthanol 6,5N, refroidit la solution et filtre le précipité obtenu (3,6g, rdt # 42Z)- qui correspond au composé attendu. Les constantes physiques et analytiques de ce dernier figure dans le tableau I ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres- pondants, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 7, figurant dans le tableau I TABLEAU I. Numéro R R1 R2 R3 Forme Formule brute Poids mo- Point de Analyse élémentaire de code léculaire fusion Calculé Trouvé ( C) C H N C H N 1 CH3 CH3 H H HCl C21H27 CIN2O3 396,85 175 63,56 7,02 7,06 63,68 7,04 7,00 +1,5%H2O +1, 5%H2O 2 Et " " " HCl C22H29CIN2O3 410,26 204 64,40 7,28 6,83 64,61 7,44 7,16 +1,3%H2O +1, 3%H2O 3 CH3 " 5-CH3O- " Base C22H28N2O4 384,46 80 - - - - - Maléate C26H32N2O8 500,53 137 62,39 6,44 5,60 62,24 6,78 5,48 4 " " 5-NO2 " HCl C21H26C1N3O5 444,30 216 56,77 6,11 9,46 56,79 6,14 9,35 +1, 9%H2O +1, 9%H2O 5 " " 5-SO2NH2 " Base C21H27N3O5S 433,52 202 58,18 6,28 9,69 57,78 6,53 9,54 6 Et " -H 4-F HCl C22H28CIFN2O3 422,92 225 62,48 6,67 6,62 62,66 6,84 6,83 7 " " " 4-CN " C23H28CIN3O3 429,93 242 64,25 6,56 9,77 64,28 6,90 9,56 Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmacèutiquement acceptables ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques dans le domaine du système nerveux central, notamment comme psychotropes et en particulier comme neuroleptiques Ces propriétés antipsychotiques peuvent par exemple être mises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. Gouret et coll. dans J. Pharmacol. (Paris) (1-974), 4, 341-. La toxicité aiguë des composés selon l'invention a également été étudiée et évaluée par vois i.p. chez la souris selon le protocole décrit par MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261. A titre dtexemples, on a rassemblé dans le tableau II ci-après, les résultats obtenus avec deux composés selon l'invention. TABLEAU II Numéro de code Toxicité aiguë Test de l'antagonisme aux re des composés (DL 50) dressement à L'apomorphine testés selon mg/kg/i.p. (DE 50) mg/kgZi.p. (souris) l'invention (souris) I 96 0,04 2 72 0,03 Il ressort de l'étude pharmacologique et toxicologique des composés selon l'invention et notamment des.résultats du tableau II que l'écart entre les doses toxiques et les doses actives des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, est suffisant pour permettre ltemploi en thérapeutique de ces dérivés et sels. La présente invention s'étend par conséquent à l'application thérapeutique de ces derniers, notamment dans le traite ment des troubles du psychisme. La présente invention s'étend enfin aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, au moins un composé choisi parmi les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention pourront être administrés de préférence sous la forme de ces compositions, par exemple par voie orale sous forme de dragées,- gélules ou comprimés contenant jusqu'a 300 mg de principe actif (3 à 8 dragées, gélules ou comprimés) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules in,ectables contenant jusqu a 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour). REVENDICATIONS 1. Dérivés de la 4-benzoylamino pipéridine, répondant à la formule générale dans laquelle - R et R1 représentent un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conjointement un pont méthylène ou éthylène ; - R2, situé en position 4 ou 5, représente un atome d'hydrogène ou d'halogene, . un groupe nitro, cyano, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbonate, . un groupe amino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe N-alkylcarbonylamino dont le reste alkyle a de 1 à 4 atomes carbone, . un groupe sulfonamido, N-alkylsulf,onamido ou N,N dialkylsulfonamido dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alkylsulfonyle dont le reste alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle a de 1 à-4 atomes de carbone, . un groupe alkylthio dont le reste alkyle a de 1 à 4 ato mes de carbone, . un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbonate, ou . un radical hydroxy ou un groupe thio ; et - R3 représenteun atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halo gene, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un ou deux groupes alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou cyano, ainsi que leurs sels d'addition d'acides organiques ou minéraux. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (R, R1, R2, R3) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (CH3, CH3, H, H) , (Et, CH3, H, H) (CH3, CH3, 5-CH30,H), (CH3, CH3, 5-1102, H) , (CH3, CH3, 5-SO2NH2, H) , (Et, CH3, H, 4-F), (Et, CH3, H, 4-CN) 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérives et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins un médicament selon la revendication 3, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides. selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les dérivés pipéridiniques de formule dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1, respectivement avec les acides de formule dans laquelle R, R1, R2 ont les-memes significations que dans la revendication 1, selon la réaction dite de "BOISSONNtS" ; puis éventuellement à acidifier les dérivés de formule (I) ainsi obtenus. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence d'un chloroformiate d'alkyle et d'un agent basique, de préférence dans un solvant aprotique. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels R3 est différent de l'atome d'hydrogène, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les composés de formule dans laquelle .S représente un groupe bon partant et R'3 a les mêmes significations que R3 dans la revendication 1 sans pouvoir toutefois représenter un atome d'hydrogène, sur les composés de formule dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes singifications que dans la revendication 1 ; puis éventuellement à salifier les dérivés de formule (I) ainsi obtenus. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que représente un atome dthalogene ou un groupe mésyloxy ou para tosyloxy. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la réaction entre les composés de formule (IV) et ceux de formule (V) est réalisée en présence d'un agent basique, de préférence dans un solvant aprotique. 10. Procédé selon la revendication 7,8 ou 9, caractérisé en ce que les composés de formule (V) sont obtenus par débenzylation catalytique des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. 11-. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitu.es par les composés de formule (V) définis à la revendication 7.