FR 2521136 A1 19830812 FR 8201876 A 19820205 La présente invention concerne des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thErapeutique. Les composés de l'invention r8pondent a la formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 representent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou le radical éthyle. Les composés (I), qui possèdent deux centres de chiralité, peuvent donc exister sous la forme de diastereoisomères racémi- ques ou énantiomères qui font partie de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés à partir du compose (II) de formule soit par hydrogénation directe, soit par quaternisation de l'azote suivie d'une réduction. L'hydrogénation directe peut être effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium, dans un solvant tel que l'acide acétique. La quaternisation de l'azote peut être réalisée à l'aide d'un composé R2X dans lequel R2 est CH3 et X un atome d'halogène ou d'un halogénure de benzyle tel que le bromure. La réduction du cycle pyridinique atnrnisé , est effectuée par exemple a l'aide de borohydrure de sodium et est suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur de la tétrahydropyridine ainsi formée. Dans le cas où le produit est benzylé, la débenzylation s'effectue en eme temps que l'hydrogénation du cycle tétrahydropyridinique. Le composé au départ (II):est préparé selon les schémas suivants R3 = CH3 Ces préparations seront exemplifiées dans les exemples 1 et 4. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 : a- (Naphtyl-l-oxy) méthylj -pipéridine-2-méthanol (R1 = H, R2 = H, R3 2 H) Les deux diastéréoisomères, A et B, correspondant à cette structure ont pu etre isolés. 1.1. Préparation du composé de départ (II) : a-[ (naphtyl-l- oxy)mXthyl3 -pyridine-2-méthanol. Le bromhydrate de (bromo-2 acetyl)-2 pyridine de départ est décrit dans l'article J. Prakt. Chem. (4), 2 302-7 (1955). . On ajoute, par portions, en plusieurs minutes, 2 g de borohydrure de sodium à une suspension agitée de 14,06 g (0,05 mole) de bromhydrate de (bromoacétyl)-2 pyridine dans 100 ml de méthanol, suspension maintenue dans un bain d'eau à la température ambiante. On agite lé mélange 1/2 heure et on élimine le méthanol sous vide. On répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. La couche aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les extraits séchés sur MgS04 sont concentrés, acidifiés avec de l'éther chlorhydrique et évaporés à siccite. Le résidu solide cristallise dans un mélange éthanol/éther. Le chlorhydrate de la (bromo-2 hydroxy-l ethyll-2 pyridine obtenu fond à 143-145 C. . On libère la base du chlorhydrate (19,04 g - 0,08mole) par traitement au bicarbonate de sodium et l'extrait avec du dichiorométhane . On porte à reflux pendant 20 h le mélange réactionnel constitué par cette base,l2 g ( 0,083 mole ) d'a - naphtol et 24 g de carbonate de potassium anhydre dans 300 ml de méthylisobutylcétone. On dilue le mélange refroidi avec de l'eau et de l'éther. On lave la phase organique 2 fois avec une solution de soude, 2 fois avec de l'eau et on la sèche sur MgSO4 . On évapore le solvant et récupère le solide brut que l'on purifie par chromatographie sur silice. On élue le produit avec de l'6ther.- L' a - ( naphtyl - l - oxy) méthyl 7 - pyridine - 2 - méthanol, après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 108 109,50 C 1.2. a - E naphtyl - 1 - oxy ) methyg - pipéridine - 2 méthanol (isomère A). . On porte à la température du reflux, pendant 20 h, 10,6 g ( 0,04 mole ) de a- 0(naphtyl - 1 oxy) méthyl7 pyridine - 2 méthanol avec 30 ml de bromure de benzyle dans 75 ml d'acétonitrile. On élimine le solvant et l'excès de bromure de benzyle sous vide poussé et on dissout le résidu dans de l'eau chaude, en présence d'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle et on extrait les phases organiques avec de l'eau. On évapore la solution aqueuse à siccité et on triture le résidu gommeux avec de l'acétone. UTn solide blanc cristallise . On ajoute de l'éther et filtre le mélange. Après recristallisation dans un mélange méthanol/éther, le bromure de 2 naphtyl - l - oxy ) - 2 hydroxy - 1 ethyl 2 - 2 benzyl-pyridinium fond à 144 - 1450C. . On met en suspension 10,91 g ( 0,025 mole ) du sel quaternaire dans 200 ml d'éthanol et on ajoute par por tions 8 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 2 h - On élimine l'méthanol et on répar tit le produit entre l'eau et le dichlorométhane. On extrait la couche aqueuse trois fois avec du dichlo rométhane. On lave les extraits organiques avec de l'eau, on les sèche sur Mg S04 et on les évapore. On obtient un composé intermédiaire qui est un mélange de &alpha;-[(naphtyl-1-oxy)méthyl]-tétrahydro-1,2,3,6 et tétrahydro 1,2,5,6 pyridine-2-méthanol que l'on dissout dans 220 ml d'acide acétique et hydrogène à 400C, sous une pression de 40 bars, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10%. On élimine le catalyseur, évapore le solvant, dissout le résidu dans de l'eau et alcalinise avec de la soude 2 N. On extrait la solution aqueuse trois fois- avec du dichlo rométhane. On lave les extraits avec de l'eau, les sèche sur Mg S04 et les évapore jusqu'à obtenir une huile que l'on purifie par distillation. On traite l'huile avec de l'hexane bouillant. I1 se forme des cristaux. On filtre le mélange refroidi. Après recristallisation dans un mélange benzène/hexane et dans du benzène 1'isomère A de l'&alpha;- [( naphtyl - 1 - oxy) méthyl] - pipéridine - 2 méthanol fond à I35,5 - I36 C. 1.3. a - [ naphtyl - 1 - oxy ) methyl] -pipéridine - 2 méthanol ( isomère B ) On traite l'huile,restant après extraction de l'isomère A du distillat,avec de l'hexane contenant un peu d'éthanol et d'éther. on laisse reposer. L'isomère B se solidifie et fond à I05 - I07 C, après recristallisa tion dans un mélange benzène/hexane et dans de l'hexane. On dissout I9,9 g ( 0,075 mole d'a - E. naphtyl - 1 - oxy ) méthyle - pyridine - 2 méthanol dans 490 mi d'éthanol contenant 4,5 g (0,075 mole) d'acide acétique. On hydrogène sous une pression de 50 bars et à 400 C, en présence du catalyseur d'Adams (3,0 g). Après 24 h, on filtre la solution et l'évapore à sicci té. On reprend le résidu dans de l'eau et élimine le solide formé. On extrait trois fois avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude 10 N et extrait à nouveau avec de l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, on les sèche sur Mg S04 et évapore. On obtient une base huileuse. Après cristallisation dans un mélange benzène / hexane, l'isomère B fond à 108 - 110,50 C. Exemple 2 E naphtyl - 1 - oxy ) - 2 méthoxy - 1 éthyle 2 pipéridine ( R1 = CH3 R2 = H R3 = H Les deux diastéréoisomères A et B correspondant à cette structure ont pu être isolés. 2.1. Isomère A On dissout I,33 g (5 X IO 3 mole) d'a-L (naphtyl-l oxy) méthyll -pyridine-2 -méthanol dans 5 ml de diméthylformamide (DMF) sec et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 3 ml de DMF sec. On agite le mélange réactionneljusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute alors 1 ml d'iodure de méthyle. La réaction est exothermique ; la solution change de couleur et il se forme un solide. On agite la solution pendant une I/2 heure, puis on dilue avec de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave les extraits trois fois avec de l'eau, les sèche sur Mg S04 et les évapore. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes d'éther. La E (naphtyl-l-oxy) -2 méthoxy-l éthyle -2 pyridine après purification par distillation a un point d'ébullition de 2000C sous 0,35 mm de Hg. On dissout I3,90 g ( 0,005 mole) d'&alpha; - [(naphtyl-1-oxy)-2 méthoxy-l éthyle -2 pyridine dans 240 ml d'acide acétique et on hydrogène sous une pression de 40 bars à 40 C, en présence de 2 g du catalyseur d'Adams. Après 15 à 20 heures de réaction, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude IO N et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène, puis avec de l'éther. On sèche sur Mg S04 les differents extraits, filtre et traite avec de l'éther chlorhydrique. On évapore le solvant. Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther, l'isomère A fond à 257-258,50C. 2.2. Isomère B On obtient l'isomère B par recristallisation du produit obtenu à partir des liqueurs mères dans un mélange éthanol/éther. I1 fond à 220,5 - 225,50C. Exemple 3 : [ (naphtyl-1-oxy)-2 méthoxy-1 éthyle -2 méthyl-1 pipéridine et son chlorhydrate. (R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H) Le produit a été isolé sous la forme de deux isomères A et B. 3.1. Isomère A On porte à la température du reflux pendant 6 h, 14 g (0,05 mole) de[(naphtyl-l-oxy)-2 méthoxy-l ethyl] -2 pyridine (telle qu'obtenue dans l'exemple 2) dans 100 ml d'acétonitrile avec 20 ml d'iodure de méthyle. On évapore la solution à siccité, on triture le résidu avec de l'éther. On obtient alors un solide que l'on filtre, lave bien avec de l'éther et sèche. Après recristallisation dans de l'éthanol, l'iodure de inaphtyl - 1 - oxy ) - 2 méthoxy - 1 éthyle - 2 méthyl - 1 pyridinium fond à I40,5 - I43,5 OC. On dissout I8,96 g (0,045 mole) de ce sel quaternaire dans 250 ml de méthanol et on hydrogène sous une pres sion de 60 psi, en présence de 2 g d'oxyde de platine. On élimine par filtration le catalyseur, et on évapore a siccité. On mélange le résidu solide avec de l'eau, de la soude caustique à 40 % et de l'éther jusqu'd obte nir une solution claire. On élimine la phase éthérée et extrait la solution aqueuse avec de l'éther. Les ex traits éthérés sont lavés avec de l'eau, séchés sur Mg S04 et évaporés. On ajoute à l'huile obtenue en solution dans de l'éther, de l'éther chlorhydrique. il se forme le chlorhydrate du composé. Le chlorhydrate de l'isomère A, après recristallisation dans un mélange méthanol/éther fond à 230 - 23I,5 OC. L'isonire A, sous forme de base obtenue par extraction de la solution du sel alcalinisée par de la soude, dis tille à 1800C, sous O,I - 0,2 mm de Hg. 3.2. Isomère B. On évapore à siccité les liqueurs mères obtenues après isolation de l'isomère A et on dissout le résidu huileux dans de l'isopropanol. On ajoute de l'éther et l'isomère B cristallise après trituration. Après filtration, lavage à l'éther et séchage, puis recristallisation dans un mé lange isopropanol/ether, le chlorhydrate de l'isomère B fond à 178,5-1800C. La base libérée du sel distille à I80 OC sous O,I mm de Hg et se solidifie au refroidissement en un solide qui cristallise, fond à 82,5 - 840C. Exemple 4 : (dl) (cis) &alpha;-[(naphtyl-1-oxy) méthyl3 méthyl-6 pipéridine-2-méthanol et son chlorhydrate. (R1 = H , R2 = H , R3 = CH3) Les deux diastéréoisomères A et B correspondant à cette structure ont pu être isoles. 4.1. Préparation du composé de départ (II) : le méthyl-6 a- tnaphtyl-l-oxy) méthylEpyridine-2-méthanol. . Le composé de départ, la (bromo-2 acétyl)-6 methyl-2 pyridine, est décrite par Erlenmeyer et al, dans J. Med. Pharm - Chem, 3,561 - 6 (1961). . On refroidit à une température inférieure à 10 C dans un bain de glace salée, une suspension de 49,22 g (0,23 mole) de (bromo-2 acétyl)-6 méthyl-2 pyridine dans 200 ml d'éthanol et on ajoute, par portions, 8,5 g de borohydrure de sodium à une vitesse telle que la température soit maintenue inférieure à 10 C. On agite le mélange obtenu pendant 1/4 d'heure dans le bain de glace, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On élimine l'méthanol sous vide, on traite le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois avec de l'éther. Après lavage avec de la saumure on sèche les extraits sur Mg S04, on filtre et on acidifie la solution avec de l'éther chlorhydrique. Le chlorhydrate de méthyl - 2 (bromo - 2 hydroxy - i Othyl ) - 6 pyridine, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à 176,5 - 177,50C. On agite à la température du reflux pendant 14 h une solution de 15,3 g (0,606 mole) de la base libérée de son chlorhydrate, 9,65 g (0,067 mole) d'a - naphtol et 28 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthyl isobutylcétone. On dilue la solution avec de l'eau et de l'éther. On élimine la phase organique et on extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther. On làve les extraits organiques .successivement avec de l'hydroxyde de sodium 2 N, et de la saumure et on les seche sur MgSQ4. Après élimination du solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur silice dans du dichlorométhane. L'huile obtenue par élution à l'aide de dichlorométhane et de d'éther est distillée sous vide. Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, le méthyl - 6 a - (napthtyl - 1 - oxy ) méthyg - pyridine - 2 - méthanol fond à 77,5 - 79 C C. 4.2. Isomère A. On dissout I3,95 g (0,05 mole) de méthyl-6 a - Esphtyl - 1 - oxy méthyle - pyridine - 2 - méthanol, dans 480 ml d'un mélange 1/1 éthanol/eau et on ajoute 3,0 g d'acide acétique . On hydrogène ce mé lange à 60 OC sous une pression de 60 bars, en présence de 3,0 g d'un catalyseur au platine. Après 24 heures, on élimine par filtration le catalyseur et on évapore le mélange réactionnel. On reprend le résidu par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on chauffe à 70 - 800 C pour dissoudre le produit. On élimine la phase aqueuse et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec du bicarbonate de sodium, séchés sur Mg 504. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhy drique 5 N et on filtre le solide cristallisé, le lave et le sèche sous vide. Après recristallisation dans un mélange mthanol/éther, le chlorhydrate de l'isomère A fond à 303 - 305 C. On libère la base par extraction à l'aide de chlorure de méthylène d'une suspension du sel alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans de l'hexane, l'isomère A fond à 88 - 94 C. 4.3 Isomère B On concentre les liqueurs mères aqueuses obtenues après élimination de l'isomère A, etonobtient le chlor hydrate de l'isomère B qui, après recristallisation dans un mélange méthanol/éther,fond à 258 - 259 C. L'isomère B sous forme de base obtenue par extraction avec du chlorure de méthylène d'une suspension aqueuse du sel alcalinisée par de la soude caustique, après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/ hexane fond à I34,5 - I35,5 C. Les composés préparés à titre d'exemples sont représen tés dans le tableau suivant TABLEAU Composé Exemple R1 R2 R3 F( C) 1 isomre A 1 H H H 135,5-136 2 isomère B 1 B H H 108-110,5 3 isomère A 2 CH3 H H 257-258,5 4 isomère B 2 CH3 H H 220,5-225,5 5 isomère A 3 CH3 CH3 H 230-231,5(HC1) 6 isomère B 3 CH3 CH3 H 178,5-180(HCl) 7 isomère A 4 H H CH3 88-94 S isomère B 4 H H CH3 134,5-135,5 Les composés (I) de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés intéressantes dans le domaine cardio-vasculaire. La toxicité aigle par voies orale et intrapéritonéale a été évaluée chez des souris maIes CD1, d'un poids moyen de 20 g. On a note la mortalité sur une période de 5 jours suivant l'administration des composés. La dose létale 50 % (DL 50) a été calculée selon Litchfield et Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Ther I944, 95, 99 > .La DL 50 va de 50 à 200 mg/kg per os. Etudes sur organes isolés : On a utilise des oreillettes isolées prélevées sur des rats pesant 250 à 350 g, maintenues dans la solution de Moran (er, g/l : NaCl =7,02 ; KC1 =-0,42 ; CaCI2 = 0,24 ; MgC12 = 0,20 ; NaHC03 = 2,0 ; glucose = 1,8), oxygénée (95 z 02 - 5 % C02) à la température de 310 C.On a étudié la tachycardieet l'augmentation de la force contractile provoquée par l'isoprénaline (courbe dose - réponse à l'agoniste) avant et après l'addition de l'antagoniste (composé (I) ou substance de référence) et on a calculé le pA2 de chacun d'eux par la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit-.J. Pharmacol. 1959, 14, 48) le pA2 représentant le logarithme de la concentration molaire d'antagoniste compétitif nécessitant une dose d'agoniste deux fois plus forte pour provoquer les mémes réponses que celles obtenues en l'absence d'antagoniste. Le pA2 des composés est compris entre 8 et 9. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétéri- naire, dans les maladies cardiovasculaires et, notamment, dans les affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque ; ainsi que dans le traitement du glaucome. L'invention comprend, par conséquent, les compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmacologiquement acceptables comme comme principes actifs en association avec tout excipient approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale. Les composés (I) peuvent être présentés sous la forme de comprimes, dragées, gélules, capsules, solutions et suspensions buvables et solutés injectables... La posologie quotidienne peut aller de 10 à 500 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine, sous la forme de leurs diastéréoi somères racémiques ou énantiomères, répondant à la formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptable. 2. L'&alpha;-[ (naphtyl-1-oxy) m5thylg -pl?6ridine-2-mdthanol-sous la forme de ses diastéréoisomères racémiques ou énantiomères et ses sels pharmacologiquement acceptables. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on hydrogène directement ou quaternise l'azote puis réduit le composé (II) 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que l'hydrogénation directe est effectuée à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium, dans un solvant tel que l'acide acétique. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la quaternisation est effectuée à l'aide d'un composé R2X dans lequel R2 est CH3 et X un atome d'halogène ou d'un halogénure de benzyle tel que le bromure et la réduction du cycle pyridinique quaternisé est effectuée à l'aide de borohydrure de sodium et est suivie d'une hydrogénation, en présence d'un catalyseur, de la tétrahydropyridine intermédiaire formée. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications l et 2 en association avec tout excipient approprié.