FR 2521008 A1 19830812 FR 8301735 A 19830202 La presente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de thioridazine, en particulier sous forme liquide. La thioridazine est l'un des principaux neuroleptiques administrable par voie orale et est disponible sur le marché principalement sous la marque MELLERIL. Une suspension de thioridazine sous forme de base libre constitue l'une des formes sous laquelle ce médicament est administre habituellement, etant donné qu'une solution de thioridazine possède un goût amer. Deux suspensions differentes de thioridazine sont disponibles sur le marché sous la marque MELLERIL. Une formulation contient du colorant et de l'alcool; du sorbitol est présent comme humectant. Une autre formulation ne contient pas de colorant et est exempte d'alcool; cette formulation ne contient pas de sorbitol. Ces deux formulations contiennent du saccharose comme agent édulcorant. Le saccharose est connu pour avoir des propriétés indesirables. Il peut provoquer par exemple des caries chez les enfants et des taux élevés de sucre dans le sang, inacceptables pour les diabétiques. D'autres agents edulcorants ne peuvent pas remplacer de façon satisfaisante le saccharose dans le cas des suspensions de thioridazine. C'est ainsi par exemple que lorsqu'on remplace, dans une suspension de thioridazine, le saccharose par le fructose en tant qu'agent édulcorant, il se produit une décoloration significative au bout d'une semaine à la température ambiante. Après de nombreuses recherches, la demanderesse a trouve que des suspensions particulièrement appropriees de thioridazine peuvent être preparées en utilisant le sorbitol comme unique agent edulcorant. Par sorbitol, on entend le sorbitol luimême ou de préférence un polymere ayant une molécule de sorbitol comme motif terminal , comme par exemple un hydrolysat d'amidon hydrogéné. Un hydrolysat d'amidon approprié comprend essentiellement du sorbitol et des saccharides contenant des motifs terminaux de sorbitol. Ces hydrolysats d'amidon hydrogénés peuvent être préparés selon les methodes connues, par exemple comme decrit dans les brevets britanniques n 1 169 538 et 1 062 283. C'est ainsi qu'ils peuvent être obtenus par hydrolyse acide et/ou enzymatique de l'amidon pur provenant --------------------------- par exemple de pommes de terre, de mais, de riz ou de blé, et hydrogénation subséquente du sirop d'amidon ainsi obtenu constitué de dextrose (glucose libre) et d'oligo-saccharides et de saccharides supérieurs contenant des motifs terminaux de glucose, à temperature élevée et sous pression élevée en présence d'un catalyseur au nickel pour réduire tous les groupes terminaux libres susceptibles d'être réduits. Ces hydrolysats peuvent contenir de 2 àl5S en D-sorbitol, par exemple de 4 à 15% de D-sorbitol, et au moins 85% d'oligo-saccharides et de polysaccharides hydrogenés ayant des motifs terminaux de sorbitol. Des hydrolysats hydrogenés particulièrement appropriés comprennent de 2 à 5% de sorbitol, par exemple 5% de sorbitol, environ 5% de mal ti tol {J .AmChem.Soc. 62, 2553-5 (1940)] et environ 90 à 93S d'alcools de trisaccharides ou de saccharides supérieurs ayant des motifs terminaux de sorbitol.Comme exemple d'hydrolysat, on peut citer le produit commercialisé par les Etablissements Roquette Frères S.A. , Lille, France, sous la marque LYCASIN 05-60, qui est constitue essentiellement d'un mélange de 2 à 4X de sorbitol, de 5% de maltitol et de 91 à 93S d'alcools de trisaccharidesou de polysaccharides supérieurs ayant un motif terminal de sorbitol, et dont un échantillon consiste en 2% de D-sorbitol, 5% de maltitol, +7 de maltotritol, + 5% de maltotétraitol, +5X de maltopentaitol, +11% de maltohexaitol, 23% d'alcools d'oligo-saccharides ayant de 7 a 20 motifs et 42% d'alcools de polysaccharides ayant plus que 20 motifs, lesquels contiennent tous un motif terminal de sorbitol. Le sorbitol particulièrement préféré est le LYCASIN 80/55 liquide commercialise par les Etablissements Roquette Frères, S.A., qui contient environ 10 de sorbitol et environ 90% d'hydrolysats d'amidon hydrogénésqui sont des oligo- et poly-saccharides, l'équivalent sorbitol étant de 45 à 50S, et qui est utilisé sous la forme d'une solution aqueuse à 75%. La viscosite du LYCASIN 80/55 est typiquement de 18000 cps à 40C et de 450 cps à 40 C. Le sorbitol et les hydrolysats d'amidon hydrogênés sont disponibles à l'état pur ou sous forme d'une solution aqueuse à 70-75%. La quantité de solution d'hydrolysat d'amidon hydrogéné ou de solution de sorbitol n'est pas critique. Une concentration appropriee est comprise entre environ 60 et 90g pour 100 ml de suspension. La thioridazine est de préférence utilisée sous forme de base libre. Avantageusement, la thioridazine est sous forme de particules dont la dimension est inférieure à 50 microns, par exemple sous forme de particules ayant de 5 a 30 microns. La concentration en thioridazine peut être d'environ 0,1 à 2% en poids par volume de suspension. Si on le désire, on peut ajouter un agent tensio-actif, par exemple un agent tensio-actif nonionique. Comme agent tensio-actif approprie, on peut citer le monoester d'un acide gras avec le polyoxyéthylèneglycérol, comme par exemple le stéarate, par exemple de l'huile de ricin hydrogénée. Un produit approprié est celui obtenu par reaction de l'huile de ricin hydrogénee avec l'oxyde d'éthylène dans un rapport molaire compris entre 1 à environ 30 et 1 à environ 60. La réaction peut être effectuee par exemple comme decrit dans la demande de brevet allemand n"l 182 388 et 1 518 819. Le produit de réaction peut avoir un indice de saponification de 40 à 80, un indice d'acide 60 et un indice d'iode inférieurs à 2, une valeur nd de 1,453 à 1,457, une valeur HLB de 14 à 17, un indice d'hydroxyle de 50 à 80 et un pH de 6 à 7 en solution aqueuse à 10%. De préférence, un tel produit a un nombre de Gardner de 5 au maximum. Comme exemples de tels produits, on peut citer ceux commercialises sous la marque Cremophor RH 40 et 60 par la société BASF, Ludwigshafen, RFA.On peut également utiliser d'autres agents tensio-actifs ayant une valeur HLB d'environ 3 à 17, comme par exemple un monooleate de sorbitol tel que le produit commercialise sous la marque Span 20 par la société Atlas, Essen, RFA, et le polyoxyethylene(20)sorbitane d'acide gras commerciallisé sous la marque Tween 20 et Tween 80 par la sociéte Atlas, Essen, RFA. Les compositions pharmaceutiques à base de thioridazine contiennent de preference un agent épaississant. Comme agent épaississant approprie, on peut citer un mélange de cellulose micro-cristalline et de carboxymethyl-cellulose. Le rapport pondéral de la cellulose micro-cristalline à la carboxyrnethyl- cellulose (voir par exemple US Pharmacopeia XX) est de préférence d'environ 8 à 1 à environ 10 à 1. Comme exemple, on peut citer le produit commercialisé sous la marque Avicel RC 591 et 581. D'-autres agents épaississants comprennent le sel sodique de la carboxymethyl-cellulose, la méhylcellulose, I'alginate.de sodium et le silicate de magnésium et d'aluminium. Des aromatisants peuvent également être présents dans les compositions pharmaceutiques à base de thioridazine. Le pH de la suspension est de préfé- rence d'environ 7. Les compositions pharmaceutiques de 1 'inven- tison se signalent par leur notable stabilité physique, par exemple contre les changements de consistence, comme il ressort des essais de stabilité normalisés, et par leur excellente biodisponibilité comme il ressort des essais cliniques. On peut ainsi préparer des compositions -pharmaceutiques acceptables sans colorant, ayant une couleur blanche à beige acceptable. On ob tient par ailleurs des compositions acceptables ne contenant pas d'alcool ou d'agent anti-microbien. Les suspensions de thioridazine selon l'invention peuvent être utilisées de la même manière que les suspensions de thioridazine connues. La dose quotidienne de thioridazine à administrer est comprise entre 200 et 500 mg. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, la thioridazine est sous forme micronisée, la dimension des particules étant inférieure à 30 microns. Le monostéarate de polyoxyethyleneglycérol est commercialise sous la marque Cremophor RH 40, la solution d'hydrolysat d'amidon hydrogénée estcommercialisée sous la marque LYCASIN 80/55, et le mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose est commercialisé sous la marque AVICEL RC 591. Des détails sur les fabricants et sur les prorpiétés physiques des constituants utilisés sont décrits dans le livre de H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2ème édition, 1981, Editio Cantor, Aulendorf, RFA. Exemple 1 Suspension de thioridazine contenant un hydrolysat d'amidon hydrogéne Une suspension blanche à beige contenant 0,5 g ou 1 g de thioridazine pour 100 ml est préparée selon les méthodes connues à partir des constituants suivants: Constituants Quantite (g/100 ml) (a) > (b) (c) (d) Thioridazine base sous forme micronisee 0,5 0,5 1 0,5 Monostearate de polyoxy ethylèneglycérol 0,04 0,04 0,06 0,04 Cellulose microcristalline et carboxy mêthylcellulose 1,1 1,1 1,2 1,25 Solution d'hydrolysat d'amidon hydrogéné 70 70 70 70 Chlorure de sodium -- 0,025 -- - Aromatisant 0,05 0,05 0,05 0,05 Eau déminéralisée 47,31 47,285 46,69 47,16 Poids total 119 g 119 g 119 g 119 g On prépare 20 ou 50 litres de suspension avec laquelle on remplit des bouteilles. Exemple 2 Suspension de thioridazine contenant du sorbitol Une suspension blanche à beige contenant 0,5 g de thioridazine pour 100 ml est préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à partir des constituants suivants: Ingrédients Quantite (g/100 mO) Thioridazine base sous forme micronisee 0,5 Monostéarate de polyoxyéthylèneglycérol 0,04 Cellulose microcristalline et carboxymethylcellulose 1,4 Sorbitol à 70X 85 Aromatisant 0,05 Eau déminéralisée 33,01 120 g Exemple 3 Essai de biodisponibilité Un essai comparatif de biodisponibilite en cross-over a été effectué chez 8 sujets avec la composition de l'exemple la) et une suspension à 0,5X de thioridazine, disponible sur le marché sous la marque MELLERIL, ne contenant pas d'alcool ou de colorant , le saccharose étant l'unique agent édulcorant. La teneur en thioridazine dans le sang et dans les urines a éte mesurée 28 heures, respectivement 72 heures apres l'administration en procédant selon les méthodes connues, par exemple selon la méthode fluorométrique décrite par W. Pacha dans Experientia, 25 103 (1969). Dans ces essais, on a trouvé que la composition à base de thioridazine de l'exemple la) présentait une excellente biodisponi bilité. REVENDICATIONS 1.- Une suspension de thioridazine, carac térisée en ce qu'elle contient un sorbitol comme unique agent édulcorant. 2.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent édulcorant est le sorbitol même. 3.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sorbitol est un hydrolysat d'amidon hydrogéné. 4.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 3, caracterisee en ce que l'hydrolysat d'amidon hydrogéné comprend de 2 a 15% de sorbitol et au moins 85% d'oligo- et polysaccharides hydrogénés. 5.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisée en ce que le sorbitol est présent en une quantité comprise entre 60 et 90 g pour 100 ml de suspension. 6.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des revendications 1 9 5, caract- risée en ce que la dimension des particules de thioridazine est comprise entre 5 et 30 microns. 7.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un agent tensio-actif. 8.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 7, caractérisé entre que l'agent tensioactif est un monoester d'acide gras d'un polyoxyéthylèneglycérol. 9.- Une suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient un agent épaississant constitué de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose.