FR 2521428 A1 19830819 FR 8202666 A 19820218 UTILISATION D'ACIDE ALGINIQUE OU DE SES SELS DE METAUX POLYVALENTS DANS LA FABRICATION DE GELULES. L'invention concerne l'utilisation dans la fabrication de gélules à usage pharmaceutique d'acide alginique ou de ses sels de certains métaux polyvalents permettant d'obtenir des gélules qui ne se délitent pas dans l'estomac, mais seulement dans l'intestin et sont appelées pour cela gastro-r8sistantes. Elle concerne par ticuliàrùment l'utilisation de l'alginate de calcium. Les gélules sont normalement constituées d'une pellicule d'une substance mise en forme, en général en deux parties que l'on peut associer de façon à ce qu'elles contiennent le médicament qui est généralement une poudre. La présentation en gélules permet de ne pas mettre en contact de la bouche une substance, et, ds plus,de libérer le principe actif là ou on désire qu'il intervienne. Les gélules sont normalement fabriquées en gélatine qui se délite rapidement dans l'estomac ; elles doivent présenter certaines caractéristiques à la fois de souplesse et ds résistance pour entre manipulées par les machines à conditfonner à grande cadence sans qu'il y ait détérioration. Le principe de fabrication consiste à utiliser une solution aqueuse dans laquelle on trempe des moules qui retiennent une couche de solution donnant au séchage des enveloppes de gélatine qui sont retirées et adaptées pour former les gélules. Des composants autres que la gélatine peuvent être ajoutés à celle -ci pour parfaire les qualités des gélules. Dans certains traitements, il conviendrait que le produit actif de la gélule ne soit pas 'ibéré dans l'estomac mais seulement dans l'intestin ; il est apparu que l'adjonction à la gélatine de certaines substances ne permettrait pas de retarder son délite- ment ; de même l'essai de substances non attaquables par l'acidité ou par le pepsine, diastase du suc gastrique, n'a pas donné les résultats escomptes, les substances restant résistantes dans les voies intestinales. La demanderesse a trouvé, et ceci constitue l'invention, qu'on obtenait une substance permettant à la gélule de ne pas être dégradée dans l'estomac tout en l'étant à son arrivée dans lin- testin. Cette substance est l'acide alginique ou ses sels de certains métaux polyvalents. L'acide alginique est un polysaccharide, constitué d'un enchainement d'acides mannuroniques et guluroniques, insoluble dans l'eau ; il existe à l'état naturel dans des algues telles que les laminaires où il est notamment ous forme d'alginates de calcium qui est aussi insoluble dans l'eau ; l'acide alginique est principalement utilisé sous forme d'alginate alcalin, de sodium particu lièrsment : les alginates alcalins sont à l'état sec des poudres qui donnent à faible concentration dans lteau des solutions plus ou moins visqueuses dont on utilise les propriétés dans diverses applications.Les sels de métaux bivalents autres que le magnésium ou de valence supérieure sont par contre insolubles dans l'eau avec laquelle ils peuvent donner des gels. Cette propriété a été utilise pour obtenir des Pruits ou légumes reconstitués et pour réaliser des pellicules permettant par exemple l'enrobage des poissons avant congélation. Dans tous ces cas l'alginate de métal bi ou polyvalent reste à ltétat insoluble ; c'est d'ailleurs principalement l'alginate de calcium qui est utilisé du fait de l'innocuité du calcium. Selon l'invention, on a constaté qu'en utilisant pour la confection des gélules l'acide alginique ou un sel de certains métaux polyvalents, on obtenait des gdlules qui n'étaient pas détruites par le suc gastrique et étaient donc par conséquence gastro r8sistantes et qui par contre étaient rapidement détruites dans l'intestin alors qu'on pouvait penser qu'elles conserveraient leur résistance. Le métal polyvalent qui apparait le plus convenable est le calcium mais d'autres métaux peuvent être envisagés dans la mesure où il n'y a pas lieu de craindre leur ingestion ; ce peut être le cas de l'aluminium ; on retiendra donc particulièrement l'utilisation des alginates de calcium ou d'aluminium. La confection des gélules peut être obtenue en partant d'une solution aqueuse d'alginate alcalin dans laquelle on trempa les moules : tubes fermés en forme de doigts, afin d'obtenir une enve loupe de cet alginate, puis an trempant dans une solution d'un acide ou d'un sel de métal polyvalent convenable et en séchant En trempant dans une solution d'un acide, il y a échange de base entre l'alginate et l'acide avec formation d'acide alginique et sel du métal alcalin ; en trempant dans une solution d'un sel de calcium ou aluminium, il y a échange de base entre l'alginate et le sel de calcium ou aluminium avec formation d'alginate-de calcium ou d'aluminium. L'alginate, comme l'acide alginique,peut ne pas être utili sé seul, mais avec des adjuvants de plasticité ou des composants aptes à la fabrication de gélules, par exemple la gélatine ; on peut aussi enrober par trempage des gélules de gélatine qui apportent leurs propri8t8s mécaniques propres, ou enrober ensuite de gXlatine les goules d'acide alginique ou d'alginate. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants Exemple 1 : gélules d'alginate de calcium. On a utilisé une solution de la composition suivante Alginate de sodium basse viscosité 4 g Sorbitol 40 g Eau 60 g dans laquelle on a plongé pendant 30 secondes les moules qu'on a ensuite plongés pendant 10 secondes dans une solution 0,1 M de chlorure de calcium ; après séchage 90 minutes dans l'air à 300C, on récupère les éléments de gélules. L'analyse chimique donne une composition moyenne de 90 % d'alginate de calcium et 10 % d'alginate de sodium. Ces éléments ont été immergés dans une solution représentant le suc stomacal, de la composition suivante : chlorure de sodium 2 g pepsine 5 g acide chlorhydrique concentré 5 ml eau q.s. pour 1 1 La solution est maintenue à 370C. Après 3 heures d'immersion on constate qu'il n'y a aucun délitement ; en poursuivant l'immersion, on fait la même constatation au bout de 24 heures. Une analyse des gélules après trois heures d'immersion donne la composition moyenne suivante : Acide alginique : 95 %, alginate de sodium : 2,5 %, alginate de calcium : 2,5 %. Le passage des alginates à la forme acide alginique insoluble ne permet toujours pas le délitement. Les éléments de gélules ayant séjourné 3 heures ou 24 heures ont été ensuite immergés dans la solution artificielle représentant le suc intestinal, de la composition suivante : phosphate monopotassique 6,8 g pancréatine 10 9 solution de soude 0,2 N 190 ml eau q.s. pour 1 1 Cette solution est maintenue à 37 C. On observe une rapide décomposition des éléments de gélules qui permettrait la libération des produits actifs en 10 minutes et est totale en 30 minutes. Les gélules satisfont aux spécifications des Pharmacopfes française et américaine . Exemple 2 : gélules d'acide alginique. On a utilisé au départ la même solution d'alginate de sodium que dans l'exemple précédent ; les moules après avoir été plongés 30 secondes dans cette solution l'ont été pendant le mâme temps dans une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique puis séchés. L'analyse chimique donne uns composition moyenne de 50 % d'acide alginique et 50 % d'alginate de sodium. La gélification est plus lente que pour l'alginate de calcium et l'échange sel de sodium - acide est moins poussé que lté- change sel de sodium - sel de calcium, ce qui diminue la gastrorésistance. Exemple 3 : gélules d'alginate d'aluminium. On a utilisé au départ la même solution d'alginate de sodium que dans l'exemple 1 ; les moules après avoir été plonges 30 secondes dans cette solution l'ont été 30 secondes dans une solution à 5 % en poids de sulfate d'aluminium dont le pH a été ramené à 3,8 par addition de soude puis séchés. On obtient des gélules qui satisfont aux spécifications des Pharmacopdes française et américaine Exemple 4 : gélules d'alginate de calcium-gélatine On a utilisé une solution contenant 2 % en poids d'alginats de sodium basse viscosité et 18 % de gélatine ; les moules sont plongés pendant 30 secondes dans cette solution maintenue à SOOC puis pendant 10 secondes dans une solution 1 M de chlorure de calcium et séchés.Les gélules obtenues satisfont aux spécifica- tions des Pharmacopées française et américaine Exemple 5 : gélules de gélatine recouvertes d'une pellicule d'alginate de calcium. On a trempé les moules, successivement, pendant 30 secondes dans une solution à 20 % en poids de gélatine maintenue à 600C, puis pendant 30 secondes dans une solution de la composition sui- vante : Alginate de sodium : 4 g, sorbitrol : 40 g, eau : 60 g et enfin pendant 10 secondes dans une solution 1 M de chlorure de calcium ; après s8chage on obtient des gélules qui satisfont aussi aux spécifications des deux PharmacopBes. L'utilisation d'acide alginique ou d'alginates insolubles dans l'eau permet donc d'obtenir des gélules gastro-résistantes pouvant servir à l'ingestion de compositions médicamenteuses qui ne doivent pas être libérées dans l'estomac. RElIENDICATIONS 1 - Gélules résistant à l'attaque des sucs gastriques, caractérisées en ce qu'elles sont composées d'acide alginique ou d'un alginate insoluble dans l'eau. 2 - Gélules selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont composés d'alginate de calcium. 3 - Gélules selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont composées d'alginate d'aluminium. 4 - Gélules selon l'une des revendications précédentes caractJrisées en ce que de la gélatine est associés à l'acide alginique ou à l'alginate insoluble dans l'eau. 5 - Gélules, résistant à l'attaque des sucs gastri ques, caractérisées en ce qu'elle sont composées de gélatine enrobée d'acide alginique ou d'un alginate insoluble dans l'eau. 6 - Gélules, résistant à l'attaque des sucs gastriques, caractérisées par ce qu'elles sont composées d'acide alginique ou d'alginate insoluble dans l'eau, enrobé de gélatine. 7 - Gélules selon les revendications 5 ou 6 caracté- risées en ce que l'alginate est un alginate de calcium. 8 - Gélules selon les revendications 5 ou 6 caracté- risée en ce que l'alginate est un alginate d'aluminium. 9 - Utilisation des gélules selon l'une des reven dicatinne précédentes à la confection de gélules à usage pharmaceutique et médicinal.