FR 2535205 A1 19840504 FR 8316819 A 19831021 La présente invention concerne une solution aqueuse pour injection qui contient à la fois des substances actives antirhumatismales et de la vitamine B12, et un procédé pour sa préparation. Les substances actives antirhumatismales, telles que les dérivés de la pyrazolidine, du salicylamide et des corticostéroides, sont peu solubles dans l'eau. Mais, pour réduire au minimum le volume d'injection, il est nécessaire d'avoir une concentration relativement élevée en substance active, et par conséquent une bonne solubilité, laquelle, en l'absence d'addition d'agents solubilisants, n'est obtenue qu'en milieu alcalin. La vitamine B12, qui est utilisée dans les préparations antirhumatismales pour injection pour renforcer l'action antinévralgique et analgésique, est cependant instable en milieu alcalin. Comme l'indique la littérature, l'optimum de stabilité des Cobalamines se situe dans le domaine faiblement acide. En raison des exigences de pH divergentes des agents antirhumatismaux d'une part, et des cobalamines d'autre part, on avait l'habitude jusqu'à présent de présenter les deux solutions actives séparées l'une de l'autre, soit en deux ampoules, soit dans deux chambres disposées l'une derrière l'autre d'une seringue prête à l'emploi. L'utilisation de deux ampoules par injection est cependant compliquée pour le médecin traitant et exige des emballages plus grands, l'utilisation de la seringue à deux chambres occasionne une dépense technique accompagnée d'un supplément de coût correspondant. La possibilité, déjà mise en pratique d'utiliser la vitamine B12 en solution faiblement alcaline à dose augmentée, est désavantagée elle-aussi du point de vue du prix de revient, par le prix relativement élevé des cobalamines. On peut il est vrai stabiliser jusqu'à un pH de 7,0 à 7,5 les solutions de cyanocobalamines, qui sans cela ne sont stables qu'â un pH de 4 à 6, par addition de taurine (JP-Abstr.56-7538 (A) ) et on connait aussi une série d'autres stabilisants pour les cobalamines (auxquels il est fait référence dans le brevet US-A-4 337 246, voir le brevet britannique GB-A-1 076 670), mais ceux-ci ne conviennent pas simultanément comme agents solubilisants pour les agents antirhumatismaux. L'utilisation connue de préparations de vitamine B12 dans le cas d lésions cutanées (brevet britannique GB-A- 1 264 509) et d'arthrite (EP-A- 55 118) s'effectue à chaque fois en association avec d'autres substances actives comme agents antirhumatismaux. Dans le cas d'une administration simultanée d'agents antirhumatismaux et de glucosamine. HC1 (demande de brevet DE-A 21 03 387), le sel de glucosamine sert conformément à la description comme substance active potentialisante, et non comme agent solubilisant. La N-méthylglucamine, qui se distingue fondamentalement de la glucosamine par sa structure l-amino-l-désoxy, est il est vrai connue comme agent solubilisant mais par exemple pour des salicylanilides halogénés sur le noyau utilisé contre des parasites intestinaux (AU-A 485 607). La N-methylpyrrolidone a déjà été décrit elle aussi comme agent solubilisant pour des substances thérapeutiquement actives (demande de brevet de DE-B 1G 53736). On ne trouve cependant dans les exemples de cette demande de brevet, aucune substance active antirhumatismale en dehors de la cortisone, et surtout pas de cobalamine. Bien que la N-méthyl-pyrrolidone ne présente qu'une très faible toxicité (DL50 ~ 7 ml/kg sur le rat, par voie orale), on ne connait jusqu'à présent aucune préparation pour injection contenant cet adjuvant en médecine humaine. Comme il existe diverses indications selon lesquelles les cobalamines sont instables en solution en présence d'autres substances actives ou adjuvants (Chem.Abstr. 61, 7273b ; 69, 99367 J; Ammon, Dirscherl "Fermente, Hormo ne, Vitamine" III/2, 151/152, Thieme éditeur, 1975), il ne pouvait être prévu d'après l'état de la technique que l'on obtiendrait des solutions stables, et avec quels agents solubilisants. On a trouvé à présent, de manière surprenante, que l'on pouvait préparer des solutions aqueuses des substances actives antirhumatismales ordinaires ou de leurs mélanges particulièrement bien tolérées par voie intramusculaire, dans lesquelles la vitamine B12 est stable et n'exige donc aucun surdosage en ajustant le pH à une valeur de 5 à 8 avec addition d'agents solubilisants. Si par exemple on dissout un mélange de quantités thérapeutiques de cétophénylbutazone, d'acide salicylamide-0-acétique et de dexaméthasone par simple addition de NaOH dans de l'eau, un pH d'au moins 8 est nécessaire pour la dissolution complète, et une addition de vitamine B12 ne présente dans cette solution qu' une faible durée de conservation. Par contre, si l'on remplace une partie de la sonde utilisée par de la N-méthylglucamine, on obtient alors une solution limpide dès un pH inférieur à 8, la cyanocobalamine ajoutée s'y révèle posséder une durée de conservation satisfaisante, et la tolérance en injection intramusculaire est améliorée. Si l'on utilise à la place de la N-méthylglucamine un amide, tel que la N-méthylpyrrolidone, comme agent solubilisant, on obtient une solution limpide dès un pH de 5, donc à l'optimum de solubilité de la vitamine B12. Les solutions aqueuses pour injection des substances actives antirhumatismales contenant de la vitamine B12 pouvant être préparées conformément a' l'invention peuvent être stérilisées par filtration et être introduites dans des conditions stériles, le cas échéant en atmosphère d'azote, soit dans des seringues prêtes à l'em- ploi, soit dans des flacons à bouchon perforable. Les deux formes d'utilisation présentent l'avantage d'une manipulation simple pour un faible volume de chargement et d'une bonne stabilité de la vitamine ajoutée. Pour soulager les malades, ces solutions peuvent contenir aussi un anesthé situe local tel que la lidocaine. Lors de l'essai comparatif de la tolérance locale d'injections intramusculaires selon G. Kienel (Arzneimittelforschung 23, 263 (1973) ), les solutions décrites dans les exemples ci-après se sont révélées mieux tolérées que deux préparations injectables du commerce ayant les memes indications. Alors que ces derières présentaient des degrés de lésion de 75 à 78, on a observé pour la solution conforme à l'exemple 1 un degré de lésion de 70 la solution conforme à l'exemple 2 un degré de lésion de 40 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 On met en suspension dans 40 ml d'eau bidistillée un mélange de 15g de cétophénylbutazone, 5g de sel de sodium de l'acide salicylamide-0-acétique, 4g de N-méthylglucamine, 167 mg de lidocalne et 117 mg de déxaméthasone, et on l'agite en faisant passer de l'azote, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de 1,0494 g de NaOH pure pour analyse dans 30 ml d'eau bidistillée. La solution limpide obtenue a un pH de 7,67. On y dissout 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On stérilise la solution par filtration et on la transvase dans des conditions stériles et sous injection d'azote dans des seringues pretes à l'emploi de 3 ml. Chaque seringue prête à l'emploi contient alors 450 mg de cétophénylbutazone 150 mg de salicylamide-0-acétate de sodium 5 mg de lidocalne-base 3,5 mg de dexaméthasone 31,5 mg de NaOH p.p.a 120 mg de N-méthylglucamine 2 500 ,ug de cyanocobalamine. Exemple 2 On agite en refroidissant à 15 OC et sous barbotage d'azote un mélange de 15 g de cétophénylbutazone, 5 g de sel de sodium de l'acide salicylamide-O-acétique, 167 mg de lidocaine et 117 mg de dexaméthasone dans 53,3ml de N-méthylpyrrolidone et 17 ml d'eau bidistillée, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de 1 667 g de NaOH pure pour analyse dans 5 ml d'eau distillée. A la solution limpide ainsi préparée, on ajoute encore 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On transvase la solution obtenue, qui a un pH de 5,95, dans des conditions stériles conformément à l'exemple 1. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de préparation d'une solution pour injection stable et particulièrement bien tolérée lors d'une application intramusculaire, contenant des substances antirhumatismales et une cobalamine, ainsi que le cas échéant un anesthésique local, caractérisé en ce qu'on ajuste le pH à une valeur de 5 à 8 en présence d'agents solubilisants. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent solubilisant de la N-méthylpyrrolidone. 3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de la N-méthylglucamine. 4 - Solution aqueuse pour injection contenant des substances actives antirhumatismales et une cobalamine, ainsi que le cas échéant un anesthésique local et qui est particulièrement bien tolérée lors d'une administration intramusculaire, caractérisée en ce que son pH est entre 5 et 8 et en ce qu'elle contient un agent solubilisant.