FR 2534585 A1 19840420 FR 8316604 A 19831018 La présente invention concerne un procédé pour la pro- duction d'alkylangélicines (furocoumarines angulaires) exemptes de psoralens (furocoumarine linéaire) et d'alkylan- gélicines en dérivant, destinées particulièrement à l'usage dans la photochimiothérapie du psoriasis et d'autres derma- toses, caractérisé par une hyperprolifération cellulaire, aussi bien que dans la photochimiothérapie du vitiligo et du alopécia aérata. Il est bien connu que la photochimiothérapie du psoria- sis, du mycosis fongoide et d'autres maladies de la peau ca- ractérisées par une hyperprolifération cellulaire est traitée par l'action combinée du psoralens (furocoumarines linéaires bifonctionnelles) et de rayons ultra-violets à ondes longues; cette thérapie est également connue sous le nom de PUVA à partir de la racine PSORALENS rayonnement UV- A ( 320-400 nm) (PARRISH & Al, New Eng J Med -291, 1207 ( 1974)). Ce traitement utilise la propriété 'des psoralens d'en- dommager par la lumière l'ADN cellulaire de la peau d'une fa- çon sélective. L'activité antiproliférante est due à l'endommagement mo- nofonctionnel et bifonctionnel par la lumière de l'ADN (dans ce dernier cas elle est due aux liaisons croisées formées entre les deux bases appartenant aux deux chaînes complémen- taires de la macromolécule) induit par le psoralens au niveau cellulaire. Une autre propriété exploitée par les psoralens consiste dans leur pouvoir d'induire la pigmentation de la peau; dans ce cas aussi, l'effet est obtenu par l'action combinée des -2- psoralens et des rayons ultra-violets à ondes longues (UV-A). Cette propriété est utilisée en thérapie pour le traitement du vitiligo ou leucodermie (A M El Mofty "Vitiligo and Psora- lens" Pergamon Press, Oxford, 1968). La thérapie PUVA peut être appliquée soit par administra- tion par voie orale soit par application locale de psoralens et irradiation subséquente par rayons UV-A. Cette thérapie est considérée comme étant la plus effi- cace dans le cas de certains types de psoriasis,dansla phase initiale du mycosis fongoide et pour le vitiligo; cependant certains effets secondaires ont été observés, tels que le risque de cancer de la peau (R S Stern et Ai "Risque de car- cinome cutané chez les patients traités par photochimiothérapie au méthoxalène pour psoriasis", N Eng J Med 300,852 ( 1979)), le risque d'hépatotoxicité (H Tronnier et Ai, "Photochimio- thérapie en dermatologie, dans "Photochimiothérapie: tech- nique de base et effets secondaires", Procès-verbal du Col- loque Germano-suédois sur la Photothérapie, ayant eu lieu à Oberursel République Fédérale d'Allemagne p 71 23 25 avril 1975, ed E G Jung, éditions Schattauer Verlag, Stutt- gart New York, 1976) et de cataracte (S Lerman et Ai, "Une méthode de détection du 8-méthoxypsoralen dans le cris- tallin" Science 197, 1287 ( 1977)), dans le cas de l'adminis- tration du psoralens par voie orale De plus le problème de phototoxicité cutanée existe et il s'accentue en particulier en cas d'application locale de psoralens En fait il est bien connu que les psoralens même à très faibles doses ( 1-5 lg/cm 2) induisent par la lumière un érythème douloureux et gênant sur la peau de l'être humain et du cobaye; au bout de quelques -3 - jours, une pigmentation foncée fait suite à cet érythème (M.A Pathak et Ai Recherche de l'activité, biologique de furocoumarine naturelle et synthétique (psoralens), J Inv. Dermatol, 32 509 ( 1959)). S Certaines études concernant ce sujet semblent indiquer que la phototoxicité cutanée est due essentiellement à des lésions bifonctionnelles causées par la lumière, induites par les psoralens dans l'ADN des cellules de la peau (F Dall' Acqua et F Bordin "Récents aspects des propriétés photobio- logiques des furocoumarines, dans la base moléculaire des affections dermatologiques" M A Pathak et P Chandra Eds. Plenum, NY sous presse); de plus d'autres études semblent in- diquer que l'effet génotoxique (en termes d'activité mutagène) auquel l'activité cancérogène du psoralens est clairement liée, est dû généralement aux réticulations (L; Dubertret et A 1 "Psoralens en cosmétique et dermatologie" J Cahn et Ai. Ed Pergamon Press, 1981, p 245). Afin d'éliminer les effets non souhaités des psoralens, certaines furocoumarines monofonctionnelles ont été propo- sées, c'est-à-dire des furocoumarines capables d'induire seu- lement des endommagements monofonctionnels de l'ADN cellu- laire par la lumière Il a été proposé en particulier d'uti- liser l'angélicine modifiée par introduction d'un ou de plu- sieurs groupes alkyles, en vue d'augmenter le pouvoir de pho- toréaction avec l'ADN et l'activité antiproliférante Les groupes alkyles ont été introduits en particulier en position 4-, 5-, 4 ' et 5 '-. Les alkylangélicines ainsi obtenues ont montré une grande affinité pour l'ADN même à l'obscurité; elles forment un complexe moléculaire avec la macromolécule et, pendant l'irradiation subséquente, induisent très efficacment et sé- lectivement des endommagements monofonctionnels de l'ADN par la lumière, en montrant une forte activité antiproliférante. Ces alkylangélicines, et en particulier les méthylangé- licines, ont montré une forte activité dans la thérapie du psoriasis par application locale, en s'avérant en même temps pratiquement incapables, aux doses thérapeutiques, de causer une phototoxicité de la peau; de plus leur génotoxicité s'est avérée d'une manière générale inférieure à celles des psora- lens (us-A-4 312, 883). Cependant, la préparation de ces composés par synthèse chimique a donné lieu à certaines difficultés pour obtenir des niveaux de pureté acceptables non seulement pour les ex- périences de recherches en laboratoire sur leur activité anti- proliférante, mais surtout pour leur expérimentation clinique. En fait la synthèse de ces alkylangéliclnes est faite à par- tir de O-prényl-umbelliférones ou de O-acyl-umbelliferones, dans lesquelles les groupes alkyles ou acyles ont été trans- férés (Claisen ou Fries) en position 8 Une telle transposi- tion n'est pas univoque, car outre en position 8, elle se fait aussi en position 6 Pendant les phases suivantes de la syn- thèse, les 6-prényl ou 6-acyl intermédiaires donnent des alkylpsoralens (c'est-à-dire des furocoumarines linéaires) qui sont des isomères des alkylangélicines. Compte tenu du fait que les méthylpsoralens sont très efficaces pour induire des réticulations entre les chaînes - d'ADN, leur présence même à l'état de trace dans les angéli- cines peut modifier profondément les propriétés photobiolo- giques et photothérapeutiques de celles-ci En particulier les méthylpsoralens montrent une activité phototoxique extrê- mement élevée au niveau de la peau (Rodighiero et Alo Il Farmaco "Propriétés photochimiques et photobiologiques du 4; 5 'diméthylpsoralens" Ed-Sci 36, 648, 1981; G Caporale et A 1 "Activité de photosensibilisation cutanée de certains méthylpsoralens"' Experientia 23 985 ( 167)). Pour cette raison, la synthèse des alkylangélicines men- tionnées ci-dessus implique une phase longue et coûteuse, nécessairementminutieuse, concernant la séparation des 8-allyl intermédiaires essentiels ou des 8-acylumbelliferones des 6-isomëtes correspondants. L'invention permet de résoudre le problème grâce à un procédé de production d'alkylangélicines exemptes de psoralens de formule R 3 R 2 ( 1) t R 6 o R est alkyle, R 1, R 2, R 3, R 5:sont indépendamment hydrogènes ou alkyles, R 6 est hydrogène, alkyle, hydroxyméthyle, acéto- xyméthyle, méthoxyméthyle,aussi bien que aminométhyle,alkyl- aminométhyle, dialkylaminométhyl, ou un groupe de formule CH 2 O (CH 2)2 R R 8 o R 7 et Ra sont simultanément hydrogène, méthyle ou éthyle, S libre ou salifié, caractérisé en ce qu'un 0-dérivé de la 6alkylumbelliférone, de formule R 3 R 2 R ( 2) R 4 O' o R, R 1, R 2, R 3 ont la signification mentionnée plus haut et R 4 est un résidu acyle de formule CO R 9 o R 9 est un groupe alkyle ou un résidu allyl de formule CH Rlo CH = CH Rll o R 10 et Rll sont indépendamment hydrogène ou alkyl, est soumis à la transposition de Fries ou Claisen, ce qui donne respectivement les composés R 3 R 2 id _, pour donner la 6,5 '-dmthylanglicine (XVI) cristallise e _ Ru i r t t _ l - H 3 C C 13 H 1 o 03 (XVI) 17 - EXEMPLES 17-18 De la 6,5,5 '-triméthylangélicine (XVII), cristallisée à partir de Me OH ( 0,38 g; point de fusion 204-5 C) a été obte- nue à partir de 5, 6-diméthyl-7-acétoxy-8-( 2 ',3 '-dibromopropyl) coumarine (XIV) ( 1,07 g), d'une manière similaire à celle de S l'exemple 16. C 14 H 12 03 par filtration, le solvant évaporé à pression réduite et le résidu traité par H 3 P 04 à 85 % ( 60 ml) Le mélange de réac- tion a été ensuite placé dans ul bain thermos tin,, m Lnor et un catalyseur en d o alkyl( 8-coumarinyl)acétaldéhyde, il -8- Les aikylangélicines obtenues par le procédé selon l'in- vention sont caractérisées par une formule générale R 3 R 2 s ()R -R R 5 -10 R 6 o R est alkyle, R 1, R 2, R 3 et R 5 sont indépendamment hydro- gène ou alkyle, R 6 est hydrogène, alkyle, hydroxyméthyle, acétoxyméthyle, méthoxyméthyle, aussi bien qu'un groupe amino- méthyle, alkylaminométhyle, dialkylaminométhyle ou un groupe de formule /R 7 CH 2 O (CH 2)2 N R 8 o R 7 et R 8 sont simultanément hydrogène, méthyle ou éthyle, libre ou salifié Les alkylangélicines suivant l'invention peuvent être avantageusement sélectionnées dans le groupe comprenant la 6-méthylangélicine, 6,5-diméthylangélicine, 6,5-diméthyl- angélicine, 6,5,5 '-triméthylangélicine, 6,4,5 '-triméthylangé- licine, 6,4-diméthylangélicine, 6,4 '-diméthylangélicine, 6,5,4 '-triméthylangélicine et 6,4,4 '-triméthylangélicine. Les 6-alkylangélicines suivant la présente invention sont essentiellement obtenues à partir d'une umbelliférone dans laquelle la position 6 a déjà été substituée par un 9 - groupe alkyle; de cette façon les 7-allyloxy ou 7-acyloxy um- belliférones intermédiaires peuvent donner seulement les dé- rivés 8-allyl et 8-acyl par transposition du groupe allyle ou acyle; en conséquence, la présence de psoralens même à l'état de traces est absolument exclue au cours des phases suivantes de la synthèse. Synthèse des 6-alkylangélicines La présente invention est clarifée ciaprès à l'aide des exemples suivants Sauf indications contraires, les quan- tités et les pourcentages sont fonction du poids. EXEMPLE 1 Un mélange de 2,4-dihydroxytoluène ( 18,7 g), d'acide ma- lique ( 18,7 g) et de H 2504 concentré ( 37 ml) a été chauffé doucement jusqu'à ce que la formation gazeuse ait presque cessé Le mélange de réaction rouge foncé a ensuite été ver- sé dans de l'eau bouillante ( 300 ml), en agitant vigoureuse- ment, et la suspension a été maintenue sous agitation jusqu'à ce que la masse visqueuse formée initialement soit complète- ment dispersée La substance solide a été recueillie par fil- tration, séchée et cristallisée à partir de Et Oh absolu, pour donner la 6-méthyl-7-hydroxycoumarine (I) ( 14,5 g; point de fusion 253-4 C avec déc) H 3 C Clo Ha 03 (I) O - EXEMPLE 2 La 5,6-diméthyl-7-hydroxycoumarine (II), cristallisée à partir de Me OH ( 8,5 g; point de fusion 262 C avec déc) a été obtenue à partir de 3,5dihydroxy-2-méthyltoluène ( 9,6 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 1. CH 3 Cil H O 3 H 3 C (II) W Ooo o HO EXEMPLE 3 Une solution de 2,4-dihydroxytoluène ( 10,0 g) dans de l'acétylacétate d'éthyle ( 12 ml) a été versée en faible quantité dans H 2 SO 4 concentré ( 26 ml), avec refroidissement sur bain de glace Apres cette addition, le solide obtenu a été séparé par filtration, lavé plusieurs fois à l'eau jus- qu'à neutralité des eaux de lavage, séché et cristallisé à partir de Me OH, pour donner la 4,6-diméthyl-7-hydroxycouma- rine (III) ( 10,64 g; point de fusion 273 C). CH 3 H 3 C Cll Hio O 3 C i (I Il) HO a HO EXEMPLE 4 Un mélange de 6-méthyl-7-hydroxycoumarine (I) ( 14,5 g), de K 2 CO 3 anhydre ( 5 g), de bromure d'allyle ( 15 ml) et 1 11 - d'acétone ( 400 ml) a été refluxé pendant 12 heures sous agita- tion La substance solide a été filtrée du mélange refluxé puis lavée plusieurs fois à l'acétone La solution acétonique et les liquides de lavage réunis ont été concentrés à sec, et le résidu a été cristallisé à partir de Me OH pour donner la 6-méthyl-7-allyloxycoumarine (IV) ( 11,4 g; point de fusion 124-5 C). -H C 13 H 12 03 (IV) CH=CH-CHO' " EXEMPLES 5-6 De la 5,6-diméthyl-7-allyloxycoumarine (V), cristallisée à partir de Me OH ( 3,8 g; point de fusion 123 C) a été obtenue à partir de 5,6diméthyl-7-hydroxycoumarine (II) ( 5,0 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 4. c H 3 H 3 C C 14 H 14 03 (V) CH= CH-CH-O O De la 4,6-diméthyl-7-allyloxycoumarine (VI), cristallisée à partir de Me OH ( 10,0 g; point de fusion 134 C) a été obte- nue à partir de 4,6-diméthyl-7-hydroxycoumarine (III) ( 9,6 g). CH 3 C 14 H 140 | H 3 C | C 14 H 14 03 CH 2 =I CHH-CH' O Z (v;I) 12 - EXEMPLE 7 Une solution de 6-méthyl-7-hydroxycoumarine (IV) ( 11,4 g) dans de la diéthylaniline ( 80 ml) a été refluxée pendant 2 heures Apres refroidissement, la solution a été diluée avec du n-hexane ( 500 ml) pour donner un précipité qui a été re- cueilli par filtration, lavé plusieurs fois avec du n-hexane et cristallisé à partir de Et O Ac, pour donner de la 6-méthyl- 7-hydroxy-8-allylcoumarine (VII) ( 6,3 g; point de fusion 161-2 C). H 3 C C 13 H 12 03 (VII) -HO O CH CH CH 2 EXEMPLES 8-9 De la 5,6-diméthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine (VIII), cristallisée à partir de Et O Ac/cyclohexane ( 1,2 g; point de fusion 169-70 C), a été obtenue à partir de 5,6-diméthyl-7- allyloxycoumarine (V) ( 2,0 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 7. CH 43 C 14 H 14 03 (v I O I) M-n ''"X /% 13- De la 4,6-diméthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine (IX), cris- tallisée à partir de Et O Ac/cyclohexane ( 6,2 g; point de fu- sion 179-80 C) a été obtenue à partir de 4,6-diméthyl-7-ally- loxycoumarine (VI) ( 9,5 g) CH 3 @ 3 C 14 H 14 03 (IX) HO CH 2 CH Il CH 2 EXEMPLE 10 Pour préparer ces alkylangélicines avec un groupe alkyle sur le noyau furane, les 8-allylcoumarines ont été acétylées et bromurées, pour donner les dérivés 8-( 2 ',3 '-dibromopropyl) qui ont été ensuite cyclisés avec KOH éthanolisé, pour donner les 5 '-méthylangélicines correspondantes. De cette façon, un mélange de 6-méthyl-7-hydroxy-8-allyl- coumarine (VII) ( 6,3 g), Ac O Na anhydre ( 1,5 g) et d'anhydride acétique ( 40 ml) a été refluxé pendant 1 heure Le mélange de réaction a été dilué doucement avec de l'eau ( 40 ml), refluxé pendant 10 minutes, puis versé dans H 20 ( 300 ml) pour donner un précipité qui a été recueilli par filtration et lavé plu- sieurs fois avec H 20 Le produit sec a été cristallisé à par- tir de 6-méthyl-7-acétoxy-8-allylcoumarine (X) ( 6,1 gl g; point de fusion 110-11 C). 14 - Ha C C 15 H 1404 (X) Ck Foo- EXEMPLES 11-12 De la 5,6-diméthyl-7-acétoxy-8-allylcoumarine (XI), cris- tallisée à partir de Me OH a été obtenue à partir-de 5,6-diméthyl-7-hydroxy-8-allylcotuma-. rifle (VIII> xemple 10. Ciea Hi Ir,0 (XI) CH 3 H 3 C 3 $Q CH COO C Hi-CH-C Hi De la 4,6-diméthyl-7 acétoxy-8-allylcoumarine (XII), cristallisée à partir de Me OH ( 2,4 g; point de fusion 139- 14 O'C) a été obtenue à partir de 4,6-diméthyl-7-hydroxy-8- allylcoumarine (IX) ( 3 g). Ci H 16 Hie O 4 CH 3 CH 3,COO CH 2 I CH si CH 2 (XI I) -15 - EXEMPLE 13 Une solution acétique ( 50 ml) contenant la quantité stoechiométrique de brome a été ajoutée goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution acétique ( 100 ml) de 6-méthyl-7-acétoxy-8-allylcoumarine (X) ( 7 g) - Après cette addition, la solution a été agitée pendant minutes, le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu solide a été cristallisé à partir de Me OH pour donner la 6-méthyl-7-acétoxy-8-( 2 ', 3 '-dibromopropyl)coumarine (XIII) ( 6,8 g; point de fusion 154-5 C). C 15 H 14 04 Br 2 (XIII) Ha C CH 3 COO X O CH 2 I C H-Br *EXEMPLES 14-15 De la 5,6-diméthyl-7-acétoxy-8-( 2 ',3 '-dibromopropyl)cou- marine (XIV), cristallisée à partir de Me OH ( 2,1 g; point de fusion 168-9 C),a été obtenue à partir de 5,6-diméthyl-7- acétoxy-8-allylcoumarine (XI) ( 2,6 g), d'une manière similaire à celle de l'exemple 13. C 16 Hi 16 04 Br 2 (XIV) CH 3 (:H 3 COC > CH 3 C O O 'O '%'( CH 2 BrCH-CH-Br Br CH -CH-Br 16 - De la 4,6-diméthyl-7-acétoxy-8-( 2 ',3 '-dibromopropyl)cou- marine (XV), cristallisée à partir de Me OH ( 1,5 g; point de fusion 135-137 C), a été obtenue à partir de 4,6-diméthyl-7- acétoxy-8-allylcoumarine (XII) ( 2,3 g). CH 3 H 3 C / C 16 H 1604 Br 2 (XV) O CH 3 CO O " o '0 CH 2 -Br -C Hi CH-Br EXEMPLE 16 Un volume de solution éhtanolisée de KOH à 4 % équivalant à un rapport molaire coumarine/KOH de 1:10, a été ajouté à une solution éthanolisée ( 100 ml) de 6-méthyl-7-acétoxy-8-( 2 ',3 '- dibromopropyl)coumarine (XIII)( 1,5 g) Le mélange a été re- fluxé pendant 80 min à l'obscurité, refroidi, dilué avec H 20 ( 200 ml) et acidifié aveu H Cl dilué Le précipité ainsi obtenu a été filtré, lavé avec H 20, séché et analysé par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant par CHC 13, pour donner la 6,5 '-diméthylangélicine (XVI) cristallisée à partir de Me OH ( 0,52 g; point de fusion 175-6 C). H 3 C C 13 H 1 o 03 (XVI) O O 17- EXEMPLES 17-18 De la 6,5,5 '-triméthylangélicine (XVII), cristallisée à partir de Me OH ( 0,38 g; point de fusion 204-5 C) a été obte- nue à partir de 5, 6-diméthyl-7-acétoxy-8-( 2 ',3 '-dibromopropyl) coumarine (XIV) ( 1,07 g), d'une manière similaire à celle de S l'exemple 16. CH 3 H 3,C C 14 H 12 03 H (XVII) O 1 O H 3 C De la 6,4,5 '-triméthylangélicine (XVIII), cristallisée à partir de Me OH ( 0,62 g; point de fusion 183 C) a été obtenue à partir de 4,6-diméthyl-7-acétoxy-8 ( 2 ',3 '-dibromopropyl)cou- marine (XV) ( 2,1 g). CH 3 C 14 H 12 03 (XVIII) O N H 3 C EXEMPLE 19 La méthodesuivante est appliquée pour préparer les alkyl- angélicines sans groupes alkyles sur le noyau furane Les dé- rivés 8-allyledes coumarines (VII), (VIII), (IX) ont été ozoni- sés puis réduits, pour donner les 8-coumarinylacétaldéhydes 18 - qui ont été cyclisés par H 3 P 04 à 85 %. La 6-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine (VII) ( 1,7 g) a été dissoute dans Et O Ac ( 150 ml) et dans la solution, refroi- die sur bain de glace; un courant d'oxygène ozonisé a été ame- né par barbotage jusqu'à obtention de 1,1 fois la quantité stoechiométrique d'ozone La solution a été soumise immédia- tement à une hydrogénation en présence de 10 % de Pd sur Ca CO 3 ( 0,3 g) et le mélange a été agité jusqu'à cessation de la ra- pide absorption de l'hydrogène Le catalyseur a été éliminé par filtration, le solvant évaporé à pression réduite et le résidu traité par H 3 P 04 à 85 % ( 60 ml) Le mélange de réac- tion a été ensuite placé dans un bain thermostatique à 100 C pendant 20 minutes, refroidi, dilué avec H 20 ( 200 ml) et ex- trait par CH C 13 Le solvant a été évaporé de la phase orga- nique sèche (Na 2 so 4) sous pression réduite et le résidu a été analysé par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par CH C 13, pour donner la 6-méthylangélicine (XIX) cristallisée à partir de Me OH (O,18 g; point de fusion 164- C). H 3 o C 12 H 8 03 (XIX) O EXEMPLES 20-21 De la 6,5-diméthylangélicine (XX), cristallisée à partir de Me OH ( 0,21 g; point de fusion 219-20 C) a été obtenue à partir de 5,6-diméthyl-7hydroxy-8-allylcoumarine (VIII) 19 - r ( 2,0 g), d'une manière similaire à celle de l'exemple 19. CH 3 H 3 CN C 13 H 10-03 i (XX) N La 6,4-diméthylangélicine (XXI), cristallisée à partir de Me OH ( 0,42 g; point de fusion 150-1 C) a été obtenue à par- tir de 4,6-diméthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine (IX) ( 3,2 g). CH 3 H 3 C,, C 13 H 1003 I (XXI) O O -NE EXEMPLE 22 - Pour préparer les alkylangélicines avec un groupe alkyle à la position 4 ' du noyau furane, les umbelliférones appropriées (I), (II), (III) ont été acétylées et les 7-acétoxycoumarines ainsi obtenues ont été soumises à la transposition de Fries. Les 8-acétylumbelliférones ont été converties en esters d'é- thyle des acides 7-( 8-acétylcoumarinyl)oxyacétiques, qui ont été alors hydrolisés et cyclisés pour obtenir les 4 '-méthylan- gélicines voulues De cette façon, un mélange de 6-méthyl-7- hydroxycoumarine (I) ( 10,0 g), d'anhydride acétique ( 40 ml) et de Ac O Na anhydre ( 4,0 g) a été refluxé pendant 1 heure Un volume de H 20 égal au mélange de réaction a été additionné minutieusement à celui-ci et l'ensemble a été refluxé pendant minutes Le mélange a été dilué avec H 20 ( 300 ml), refroi- di, et le précipité a été recueilli par filtration, lavé plu- sieurs fois avec H 20 séché et cristallisé à partir de Me OH, pour donner la 6-méthyl-7-acétoxycoumarine (XXII) ( 10,0 g; point de fusion 147 C). H 3 C C 12 H O io 04 O (XXII) CH 3 C O O EXEMPLES 23-24 De la 5,6-diméthyl-7-acétoxycoumarine (XXIII), cristalli- sée à partir de Me OH ( 4,6 g, point de fusion 206 C) a été préparée à partir de 5,6-diméthyl-7-hydroxycoumarine (II) ( 5,0 g) d'une manière similaire a celle de l'exemple 22. CH 3 C C 13 H 12 04 (XXIII) CH 3 COO De la 4,6-diméthyl-7-acétoxycoumarine (XXIV), cristalli- sée à partir de Me OH ( 7,8 g; point de fusion 160-1 C) a été préparée à partir de 4,6-diméthyl-7-hydroxycoumarine (III) ( 8,0 g). CH 3 C 13 H 12 04 (XXIV) CH 3 COO O - 21 - EXEMPLE 25 Un mélange de 6-méthyl-7-acétoxycoumarine (XXII) ( 2,0 g), de Al C 13 anhydre ( 4,4 g) et de Na Cl ( 2,0 g) a été porté à -170 C pendant 1 h 30 Apres refroidissement, le mélange de réaction a été désagrégé dans HC 1 dilué ( 50 ml), refluxé pendant 10 minutes, puis versé dans H 20 ( 200 ml) et extrait par Et O Ac Par évaporation du solvant, la phase organique sèche (Na 2504) a donné un résidu qui a été cristallisé à par- tir de Me OH, pour donner la 6-méthyl-7-hydroxy-8-acétylcouma- rine (XXV) ( 1,1 g; point de fusion 170 C). H 3 C C 12 H 10 04 (XXV) 00 CO I CH 3 EXEMPLES 26-27 De la 5,6-diméthyl-7-hydroxy-8-acétyleoumarine (XXVI), cristallisée à partir de Et O Ac ( 0,95 g; point de fusion 216- 8 C) a été obtenue à partir de 5,6-diméthyl-7-acétoxycoumarine (XXIII) ( 3,0 g)' d'une façon semblable à celle de l'exemple 25. CH 3 C 13 H 1204 (XXVI) H Co CH 3 De la 4,6-diméthyl-7-hydroxy-8-acétylcoumarine (XXVII) cristallisée à partir de Me OH ( 1,05 g; point de fusion 236-7 C) 22 2534585 a été obtenue à partir de 4,6-diméthyl-7-acétoxycoumarine (XXIV) ( 3 g). CH 3 H 3 C C 13 H 1204 (XXVII) H O O I Co CH 3 EXEMPLE 28 Un mélange de 6-méthyl-7-hydroxy-8-acétylcoumarine (XXV) ( 1,8 g) et de bromoacétated' éthyle ( 3 ml) dissout dans de l'acétone ( 50 ml) et en présence de K 2 C 03 anhydre, a été refluxé pendant 3 heures Apres refroidissement, le résidu solide a été éliminé par filtration et le solvant a été éva- poré sous pression réduite Le résidu a été cristallisé à partir de Et O Ac/cyclohexane, pour donner l'ester d'éthyle de l'acide 7-( 6-méthyl-8acétylcoumarinyl)oxyacétique (XXVIII) ( 1,7 g; point de fusion 88-9 C). H Cie H i 06 Or. C;OOC C Hi (XXVIII) 2 H c-C 2 s D 2 CO CH 3 EXEMPLE 29-30 L'ester d'éthyle de l'acide 7-( 5,6-diméthyl-8-acétylcou- marinyl)oxyacétique (XXIX), cristallisé à partir de Et O Ac/cy- clohexane ( 0,8 g; point de fuxion 109 C) a été obtenu à par- tir de 5,6-diméthyl-7-hydroxy-8-acétylcoumarine (XXVI) ( 114 g)D d'une manière semblable à celle de l'exemple 2 & 23 - CH 3 H 3 C s C 17 H 18 06 l l (xxlx, CH 500 C-CH o/0 (XXIX 2 5 2 O Co *I CH 3 L'ester d'éthyle de l'acide 7-( 4,6-diméthyl-8-acétylcou- marinyl)oxyacétique (XXX), cristallisé à partir de Et O Ac/cy- clohexane ( 2,2 g; point de fusion 96-7 C) a été obtenu à par- tir de 4,6-diméthyl-7-hydroxy-8-acétylcoumarine (XXVII) ( 3,2 g). CH 3 Hp D C 1 ? H 18 06 ' (xxx) CH OOC-CH-'O o/O Co CH 3 EXEMPLE 31 L'ester d'éthyle de l'acide 7-( 6-méthyl-8-àcétylcoumari- nyl)oxyacétique (XXVIII) ( 1,8 g) a-été dissout dans une solu- tion aqueuse méthanolisée ( 1/1) de KOH à 5 % ( 70 ml) et la solution a été refluxée pendant 15 minutes à l'obscurité. Apres refroidissement et acidification par HC 1 dilué, la solu- tion a été diluée par H 20 ( 200 ml), puis le précipité solide a été recueilli par filtration, séché et cristallisé à partir de Et O Ac/cyclohexane, pour donner l'acide 7-( 6-méthyl-8-acétyl- coumarinyl)oxyacétique (XXXI; 1,1 g; point de fusion 196-70 C). 24 - C 14 H 12 Or. (XXXI) HOOC-CH-O O Y CH 3 EXEMPLES 32-33 L'acide 7 ( 5, 6-diméthyl-8-acé-tylcoumarinyl) oxyacétique (XXXII), cristallisé à partir de Me OH ( 1,3 g; point de fu- sion 219-200 C)-, a été obtenu à partir de l'ester d'éthyle de. l'acide 7 ( 5, 6-diméthyl-8-acétylcoumarinyl) oxyacétique (XXIX) ( 1,7 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 31. C 15 H 14 06 (XXX Ifl HOOC-CHî-0 Co CH 3 L'acide 7 (XXXIII), cristallisé à partir de Et O Ac ( 1,35 g; point de fu- sion 184-60 C),, a été obtenu à partir de l'ester d'éthyle de l'acide 7 ( 4,6-diméthyl-8-acétylcoumnarinyl) oxyacétique (XXX;1,9 g). CH 3 C 15 H 114 O 6- HOOC-CH 2- ( XXXIII) Co I CH 3 - EXEMPLE 34 Un mélange d'acide 7-( 6-méthyl-8-acétylcoumarinyl)oxya- cétique (XXXI; 3,7 g), de Ac O Na anhydre ( 3 g) et d'anhydride acétique ( 30 ml) a été refluxé pendant 1 heure Dans ces condi- tions, le composé (XXXI) a subi une cyclisation, accompagnée également d'une décarboxylation presque complète H 20 ( 30 ml) a été addtionnée lentement au mélange et l'ensemble a été à nouveau refluxé pendant o 10 minutes Après refroidissement, le mélange de réaction a été dilué avec H 20 ( 300 ml), rendu alca- lin par addition de Na HCO 3 et la suspension a été extraite plusieurs fois par Et O Ac Le solvant a été évaporé delaphase organique sèche (Na 2 SO 4) et le résidu a été cristallisé à par- tir de Me OH pour donner la 6,4 '-diméthylangélicine (XXXIV; 2,1 g; point de fusion 156-7 C). H 3 C C 10 H o O O CH 3 EXEMPLES 35-36 La 6,5,4 '-triméthylangélicine (XXXV), cristallisée à par- tir de Me OH ( 1,15 g; point de fusion 229 C), a été obtenue à partir de l'acide 7-( 5,6-diméthyl-8-acétylcoumarinyl)oxyacéticue (XXXII) ( 2,2 g), d'une manière similaire à celle de l'exemple 34. 26 - CH 3 H 3 C X C 14 H 1303 (XXXV) C H 3 La 6,4,4 '-triméthylangélicine (XXXVI), cristallisée à partir de Me OH ( 0,85 g; point de fusion 201-2 C), a été obte- nue à partir de l'acide 7-( 4,6-diméthyl-8-acétylcoumarinyl)o- xyacétique (XXXIII; 1,7 g). CH 3 t Hi C 14 H 12 03 o (XXXVI) CH 3 Discussion des propriétés pharmacologiques des 6-alkylangéli- cines Les 6-alkylangélicines suivant l'invention représentent un progrès technique appréciable par rapport aux alkylangéli- cines connues, quel;ce soit au point de vue sécurité thérapeu- tique, étant donné qu'elles sont parfaitement exemptes de pso- ralens, ou au point de vue de la facilité de préparation. En fait l'absence totale de psoralens donne la garantie que la grande activité antiproliférante est due seulement à l'endommagement monofonctionnel de-l'ADN, et elle permet en 27 - même temps d'obtenir un composé par un procédé plus rapide, plus simple, moins couteux et de plus grande efficacité. Capacité de liaison des 6-alkylangélicines avec 1 'ADN sous l'action de la lumière Les 6-alkylangélicines présentent une grande affinité pour l'ADN à l'obscurité, en formant ainsi des complexes complexes moléculaires intercalés; de plus les 6-méthylangé- licines ayant formé un complexe avec l'ADN par irradiation se lient très fortement à la macromolécule, en induisant seu- lement des lésions monofonctionnelles (Tableau 1). Activité antiproliférante des 6-alkylangélicines au cours d'essais précliniques Les 6-alkylangélicines montrent une forte activité anti- proliférante dans les cellules tumorales d'ascites de Ehrlich (Tableau II) et sur la peau de souris, pour ce qui est de la synthèse de l'ADN (Tableau III) Ces composés sont pratique- ment incapables d'induire une phototoxicité sur la peau du co- baye albinos (Tableau II). TABLEAU I Paramètres des liaisons des complexes formés entre les 6alkylangélicines et l'ADN et constante de vitesse de leurs photoréactions avec la macromo- lécule. Constante de composé valeurs K na /b vitesse x min-1 x 102 Angélicine 560 15,87 0,063 i 0,003 1,10 6-méthylangélicine 925 64 20,83 0, 048 + 0,002 3,60 6,4-diméthylangélicine 2 990 + 232 15,87 0,063 0,003 5, 23 6,4 '-diméthylangélicine 6 300 + 541 16,39 0,061 0,003 9,90 6,5 'diméthylangélicine 1 975 136 12,82 0,078 0,004 3,00 6,4,4 'triméthylangélicine 10 100 1190 10,99 0,091 0,0045 13,30 6,4,5 'triméthylangélicine 3 310 281 22,22 0,045 0,002 7,02 6,5,5 'triméthylangélicine 3,730 339 14,29 0,070 0,0035 2,30 8-MOPC 736 c 7,81 c 0,128 c 3,10 ,,, ,, , , a) Suivant Mc Ghee et Von Hippel, (J Mol Biol, 86, 469, 1974), N est ici le nombre de nucléotides occlus par une molécule liée de dérivé d'angélicine. * b) 1/n représente, suivant Mc Ghee et Von Hippel, la fréquence des emplacements de liaison, en d'autres termes le nombre de ligands liés par nucléotide, et peut être considéré comme étant analogue à la valeur "n" obtenue par la méthode classique de Scatchard (Ann N Y Acad Sci, 51, 660, 1949). c) Composé de référence; données extraites de Dall'Acqua et Al J Invest Dermatol, 29, 283, 1979. Ln on cr c 4. I o O TABLEAU'II Propriétés photobiologiques des 6-aikylangélicines Inhibition de la synthèse de l'ADN Activité dans les cellules tumorales d'ascites érythémogénique de la peau (a) Furocoumarine de Ehrlich (a) ID O (quanta x i O t 8 > Ereu re Ativet 8 -M O P (b) 1 Angélicine C 6-méthylangélicine 1 6, 4-dimnéthylangélicine 6,4 ' -diméthylangélicine 6,5 ' diméthylangélicine 6,4,5 '-trimréthylangélicine t KAA1 4, _A ii4,,ig 4 rr 13,8 1 0,6 ,0 1,1 26,3 1, 4,0, 1,3 2,28 0,68 11,87 0,77 3,87 ' 1,5 Cn r%:k rn rn V 7 Lfl Co -4- a Ln J ++ la Il C f 1 (a) Déterminé suivant Bordin et ai,y Il Farmaco, Ed Sc, 36, 506, 1981. (b) Echantillon de référence - TABLEAU III Inhibition "in vivo" de la synthèse de 1 'ADN épidermique chez la souris après application locale ( 50 pg/cm 2) du compo- sé et irradiation par UV-A ( 9 J/cm 2) (a). Furocoumarine % d'inhibition i S E. Pasde solvant médicamenteux seul 2,5 1,3 8-MOP (b) 61,0 1,6 Angélicine (b) 17,5 l 2,5 6-méthylangélicine 29, 25 + 13,3 6,4-diméthylangélicine 47,05 4,3 6,4 '-diméthylangélicine 36, 56 3,9 6,5-diméthylangélicine 52,83 i 2,3 6,5,5 '-triméthylangélicine 36,01 f 11,7 (a) Déterminé suivant Bordin et al, Il Farmaco, Ed Sc, 36, 506, 1981. (b) Composés de référence Capacité d'induire une pigmentation foncée sur la peau de l'être humain Les 6-alkylangélicines peuvent induire une pigmentation foncée sur la peau de l'être humain sans toutefois, aux doses thérapeutiques, induire d'érythème (Tableau IV). TABLEAU IV Résultats d'une chimiothérapie locale par des 6alkylangélicines chez des pa- tients souffrant de psoriasis. N Nom Sexe 6-méthylan Dose ma Nombre % de guéri Induction Capacité de gélicines ximale de son d'un éry pigmentation ( 6-MA) de UV-A traite thème ments 6-MA 8-MOP 6-MA 8-MOP 6-MA 8-MOP 1 -P G M 6,4 '-DMA 8 J/cm 2 15 100 % 85 % + ++ 2 M S F 6,4 '-DMA 9 J/cm 15 90 % 70 % + + ++ 3 B M F 6,4,4 '-TMA 8 J/cm 2 11 100 % 75 % + +++ + 4 U A F 6,4,4 '-TMA 4 J/cm 2 11 95 % +++a) + - D B V F 6,4,4 '-TMA 10 J/cm 2 15 90 % 90 % +++ ++ + 6 F B F 6,4,4 '-TMA 6 J/cm 2 9 100 % 80 % +++b) + + 7 C M P F 6,4,4 '-TMA 6 J/cm 2 9 100 % 85 % ++ + + (a) Le traitement par 8-MOP a été arrêté après 4 applications +++ très forte en raison d'une grave réaction vésiculaire ++ forte (b) Le traitement par 8-MOP a été arrêté après 5 applications + faible en raison d'un grave érythème absente DMA TMA Diméthylangélicine Triméthylangélicine u co um t N 32 - Toxicité des 6-alkylangélicines Les 6-alkylangélicines présentent une faible toxicité, inférieure à celle du 8-Mo P ( 8-methoxypsoralens, médica- ment de premier choix pour la thérapie PUVA Par exemple, la 6,4 'diméthylangélicine, administrée sous forme de suspen- sion de méthylcellulose, présente une toxicité aig Ue ayant les valeurs suivantes, exprimées en termes de LD 50 chez la souris: par i p (intrapéritonéal) 0, 75 g/kg ( 0,3 g/kg pour 8-MOP) per os > 2 g/kg ( 0,75 g/kg pour 8-MOP) Activité thérapeutique des 6-alkylangélicines La genotoxcicité sous forme d'activité mutagénique, des 6-alkylangélicines est très inférieure à celle du 8-MOP (Tableau V). TABLEAU V Activité mutagénique des 6-alkylangélicines sur E coli WP 2- uvr A par irradiation UV-A (a). % Furocoumarine Nbre de mutants par 106 survivants durée d'irradiation (secondes) 20 30 60 90 8-MOP-(b) 0,4 1,15 1,5 3,1 7,0 6,4-diméthylangélicine 0,24 0,7 0,99 1,83 - 6,4 '-diméthylangélicine 0,96 1,76 2,63 6,4,4 '-triméthylangélicine 0,84 1,18 1,24 1,98 - 6,4,5 '-triméthylangélicine 0,62 0,91 1,23 1,93 - (a) Le test a été réalisé à la concentration de furocouma- rine de 5 jug/ml, suivant Venturini et al, Chem -Biol. Interactions, 30, 203, 1980. (b) Composé de référence 33 - L'efficacité thérapeutique de deux 6alkylangélicines, c'est-à-dire la 6,4 '-diméthylangélicine et la 6,4,4 '-triméthyl- angélicine, qui ont été choisies parmi les différents nouveaux composés à cause de leur activité antiproliférante, de leur faible génotoxicité et de leur absence de phototoxicité pour la peau du cobaye, ont été testées par évaluation de leur capacité de guérir les lésions psoriasiques chez différents patients (voir Tableau IV). Afin de faire une évaluation comparative, l'efficacité du 8-Il OP ( 8méthoxypsoralens, agent le plus employé pour la thérapie PUVA, a été testé aussi dans les mêmes conditions expérimentales. Chez les patients traités, différentes zones de 4 x 4 cm de la peau atteinte ont été soumises au traitement: a) Sur la première zone, une solution éthanolée ( 0,1 % poids/ volume) du composé étudié a été appliquée jusqu'à obten- tion d'une concentration de 5 pg/cm 2, puis s'est évaporée sous l'effet de la chaleur du corps (ou a été évaporée par courant d'air chaud). Au bout de 20 minutes, cette zone a été irradiée par une lampe fluorescente à: mercure sous faible pression, de haute intensité, du type PUVA WALDMANN SYLVANIA F 15 T 8, émettant des UV-A. Les doses d'irradiation ont été choisies dans la gamme comprise entre 2,5 et 13 J/cm 2; en particulier la dose ini- tiale était de 2,5 J/cm 2 et elle a été augmentée progressi- vement jusqu'à obtention de 13 J/cm 2, suivant la tolérance de la peau. 34 - b) Sur une seconde zone, une solution éthanolisée de 8-métho- xypsoralens ( 8-MOP) a été appliquée à une concentration de ig/cm 2 puis cette zone a été irradiée strictement de la même façon que pour a). c) Une troisième zone a été traitée de la même façon que pour a), mais n'a pas été irradiée par UV-A. d) Une quatrième zone a été irradiée comme pour a) avec la même dose de UV-A, en l'absence de tout composé. D'une manière générale, le traitement par les deux 6-mé- thylangélicines a été répété 5 fois par semaine pendant 2 ou 3 semaines En général, une bonne guérison des lésions psoria- siques a été observée au bout de 9 traitements, alors que l'ampleur de la guérison était nettement inférieure (environ %) dans le cas du 8-MOP, pour les mêmes traitements De plus il est apparu que les 6- méthylangélicines ne pouvaient absolument pas induire d'érythème cutané, même chez les pa- tients chez lesquels le 8-MOP induisait une grave réponse phototoxique. La zone traitée par les dérivés de l'angélicine mais non par les UV-A n'a pas présenté d'amélioration, tandis que la zone traitée seulement par Is UV-A a présenté une très légère amélioration. Alors que la 6,4 '-diméthylangélicine a induit une pig- mentation foncée évidente dans la zone traitée, moins pronon- cée que celle qui a été induite par le 8-MOP dans les mêmes conditions, la 6,4,4 '-triméthylangélicine apparait plus ac- tive. Les activités antiproliférantes ont été démontrées par _ 2534585 des examens histologiques de spécimens-biopsiques réalisés sur les zones testées, peu après le traitement et un mois plus tard. L'intense activité des 6-alkylangélicines suivant l'in- vention, qui inhibent la synthèse de l'ADN épidermique chez la souris après administration par voie orale (voir Tableau VI) permet de considérer que ces composés sont efficaces aussi après administration par voie orale chez l'être humain et irradiation par les rayons UV-A. Les compositions pharmacologiques suivantes peuvent être employées pour l'administration par voie orale des 6-alkylan- gélicines: Gélules: 6-alkylangélicine (médicament) 30 mg Lactose (diluant) 70 à 120 mg Stéarate de Mg (lubrifiant) 1 à 1,5 mg Na Lauril sulphate (mouillant) 1,5 mg contenus dans une gélule de gélatine convenable dure ou souple. Comprimés: 6-alkylangélicine (médicament) 30 mg Lactose (diluant) 240 mg Stéarate de Mg (lubrifiant) 2 mg Amidon de mais (délitant et lubrifiant) 60 mg Cellulose microcristalline (lubrifiant et délitant) 10 mg Polyvinylpyrrolidone (liant) 3 % Na Lauril sulphate (mouillant) 3 mg un ou deux gélules ou comprimés, suivant le poids, l'âge et le sexe du patient, à administrer par voie orale deux heures avant l'irradiation. TABLEAU VI Inhibition "in vivo" de la synthèse de 1 'ADN épidermique chez la souris après administration par voie orale du commosé ( 250 mg/kg) et irradiation par UV-A ( 9 J/cm 2) (a). FUROCOUMARINE % d'inhibition Erreur type Angélicine (b) 28,0 i 2 8-MOP (b) 39,1 -+ 3,7 6-méthylangélicine 19,65 m 9,2 6,4-diméthylangélicine 58, 4 13,0 6,4,5 ',-triméthylangélicine 36,8 ' 8,5 6,4,4 'triméthylangélicine 67,72 + 8,2 6,5,5 ' -trimâthylangélicine 60,6 + 14,1 6,5-diméthylangélicine 50,12 + 19 6,4 '-diméthylangélicine 49,23 + 8,0 6, 5 '-diméthylang 3 licine 22,48 + 12,0 (a) Déterminé suivant Bordin et al, Il Farmaco, Ed Sc, 36, 506, 1981. (b) Composés de référence ii i i i ii i ul o, Ir en Ln cm 37 - REVENDICATIONS 1 Procédé pour la production d'alkylangélicines exemptes de psoralens, de formule R 3 R 2 s( 1) R Ri 0 O R 5 > R 6 o R est alkyle, R 1 l R 2, R 3, R 5 sont indépendamment hydro- gènes ou alkyles, R 6 est hydrogène, alkyle, hydroxyméthyle, acétoxyméthyle, métoxyméthyle, aussi bien que aminométhyle, alkylaminométhyle, dialkylaminométhyle ou un groupe de for- mule R -CH 2 O (CH 2)2 N= \R 8 o R 7 et R 8 sont simultànémément hydrogènes, méthyles ou éthyles, libres ou salifiés, caractérisé en ce qu'un 0-dé- rivé de la 6-alkylumbeliiférone de formule R 3 ' R 2 ( 2) R R R 4 o o R, R 1, R 2, R 3 ont la signification mentionnée plus haut et R 4 est un résidu acyle-de formule CO R CO R 9 38 - o R 9 est un alkyle ou un résidu alkyle de formule CHR 10 CH = CHR 11 o R 10 et Rll sont indépendamment hydrogènes ou alkyles, est soumis à la transposition de Fries ou Claisen, pour donner respectivement les composés R 3 R 2 R R 1 HO O co R 9 ou I$ R 3 R 2 HO CH-1 R Ri CH R. CH Il CH Ro 10 puis, dans le cas du composé ( 3), est condensé avec de l'é- thylbromoacétate, ensuite hydrolysé en acide puis cyclisé par de l'anhydride acétique et de l'acétate de sodium, pour donner une 6-alkylangélicine de formule ( 1), o R 5 est hydro- gène et R 6 un groupe alkyle, tandis que dans le cas du composé ( 4), il est acétylé, bromuré, cyclisé en agent 39 - alcalin, pour donner une 6aikylangélicine de formule ( 1), o R 5 est alkyle et R 6 hydrogène ou alkyle, ou, après avoir été préalablement ozonisé et réduit en i acétaldéhyde par de l'hydrogène et un catalyseur, il est cy- clisé en agent acide, pour donner des 6-alkylangélicines de formule ( 1) o R 5 est hydrogène et, si R 6 du composé ( 1) est hydrogène, le composé ( 4) est converti, par un traitement au chlorométhylméthyléther, en 4 '-chiorométhylangélicine corres- pondante qui est alors convertie en dérivés correspondants 4 '-hydroxyméthyle, 4 '-acétoxyméthyle, 4 '-aminométhyle, 4 '-al- kylaminométhyle, 4 '-dialkylaminométhyle ou 4 '-aminoéthoxy- méthyle, diméthylaminoéthoxyméthyle ou 4 '-diéthylaminoéthoxy- méthyle et finalement, pour obtenir des composés solubles dans l'eau, les dérivés contenant le groupe aminé, substitué ou non, sont convertis en hypochlorures correspondants. 2 Alkylangélicine obtenue par le procédé suivant la re- vendication 1 caractérisée par une formule générale R 3 R 2 ( 1) R -R 1 R 5 R 6 o R est alkyle, Ri, R 2, R 3 et R 5 sont indépendamment hydro- gënes ou alkyles, R 6 est hydrogène, alkyle, hydroxyméthyle, a- cétoxyméthyle, métoxyméthyle aussi bien que aminométhyle, al- kylaminométhyle, dialkylaminométhyle ou un groupe de formule - /R 7 CH 2 O (CH 2)2 N\ R 8 o R 7 et R 8 sont simultanément hydrogènes, méthyles ou éthyles, libres ou salifiés. 3 Alkylangélicine selon la revendication 2 consistant en 6-méthylangélicine (XIX). 4 Alkylangélicine selon la revendication 2 consistant en une 6-diméthylangélicine dans laquelle le second groupe mé- thyle est placé en position 3-, 4-, 5-, 4 ' ou 5 '-. 5 Alkylangélicine selon les revendications 2 et 4 consis- tant en 6,5-diméthylangélicine (XX). -6 Alkylangélicine selon les revendications 2 et 4 consis- tant en 6,5 '-diméthylangélicine (XVI). 7 Alkylangélicine selon les revendications 2 et 4 consis- tant en 6,4-diméthylangélicine (XXI). 8 Alkylangélicine selon les revendications 2 et 4 consis- tant en 6,4 '-diméthylangélicine (XXXIV). 9 Alkylangélicine selon la revendication 2 consistant en 6,5,5 '-triméthylangélicine (XVII). 10 Alkylangélidine selon la revendication 2-'consistant en 6,4,5 '-triméthylangélicine (XVIII). 11 Alkylangélicine selon la revendication 2 consistant en 6,5,4 '-triméthylangélicine (XXXV). 12 Alkylangélicine selon la revendication 2 consistant en 6,4,4 '-triméthylangélicine (XXXVI). 13 Utilisation des alkylangélicines selon une ou plusieurs des revendications 2 à 12 pour la production d'un médicament 41 - destiné à l'usage dans la photochimiothérapie du psoriasis et d'autres dermatoses caractérisées par une hyperproliféra- tion cellulaire, aussi bien que dans photochimiothérapie du vitiligo et de 1 'alopécia aérata