FR 2507602 A1 19821217 FR 8111607 A 19810612 La présente invention concerne un nouveau dérivé dihydrothiazolé de la quinoléine, à savoir le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. Dans son brevet français nO 2 340 735 et son premier certificat dtaddition nO 2 377 400, la demanderesse a décrit des dérivés de 1 acide 3-quinoléine carboxylique doués de propriétés analgésiques, et dont la formule générale englobe le produit précité. Par contre, ce produit ntest pas spécifiquement décrit. Or, il vient titre découvert, de manière surprenante, que le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide et ses sels étaient doués de remarquables propriétés snxi olytiques. Ctest ainsi que la présente invention a pour objet le N (4, 5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels draddition avec les acides minéraux ou or paniques Les sels addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent & e J par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, priopionique, benzoSque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniquesÇ tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de ltinvention, on peut citer notamment les sels d'addition avec les acides minéraux et plus particulièrement le chlorhydrate. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du dérivé, tel que défini ci-dessus, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce que lton fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, un radical hydroxy ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec la 2-aminothiazoline, pour obtenir le produit attendu, que lton isole et, si désiré, salifie. La réaction d'un halogénure d'acyle de formule (II) avec la 2-aminothiazoline peut s'effectuer dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxane, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène. On peut opérer avantageusement en présence d'un agent fixateur d'hydracides, tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, les carbonates alcalins comme le carbonate de potassium, les bicarbonates alcalins comme ceux de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins, comme l'éthylate de sodium, ou de préférence les amines tertiaires telles que des trialcqylamines ou la pyridine. La réaction d'un acide de formule (II) avec la 2-aminothiazoline est avantageusement effectuée en présence de dicyclohexylcarbodiimide, au sein du diméthylformamide. On opère avantageusement à partir d'un ester d'alcoyle de formule (Il).'On opère alors au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 500C à i500C par exemple ; le reflux est maintenu assez lontemps, par exemple de 12 à 48 heures. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoylé de l'aluminium, par exemple, le triméthylaluminium et notamment le triisobutylaluminium. On peut également operer avantageusement en présence de traces d'un hydrure alcalin tel que celui de sodium. Les produits de formule (II) sont connus, ou peuvent entre préparés comme indiqué dans le brevet français 2 340 735. Le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide présente un caractère basique. On peut avantageusement préparer ses sels d'addition, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxiolytiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. ~ Ces propriétés justifient l'utilisation du N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi de ses sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments du N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi que de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de I'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables du N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. Parmi ceux-ci, on retient notamment le chlorhydrate du N- (4, 5-dihydro 2-thiazolyl)-4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associé ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé,le sujet et l'affection en cause peut être,par exemple, de 1 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de l'anxiété chronique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins le dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4hydroxy 3-quinoléine carboxamide et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etrey par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniqles, les glycols, les divers agents mouillantsr dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion , sans toutefois la limiter. Exemple 1 : le N-(4,5-dihvdro 2-thiazolvl) 4-hydroxy-3-cuino- léine carboxamide et son chlorhydrate. On agite 37,4 g de 2-aminothiazoline dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en 20 mn., à 80Ù-100C, 167 cm3 d'une solution toluènique de triisobutylaluminium à 25 %, agite encore 30 mn. à 80C, ajoute 15,89 g de 3-carbéthoxy 4hydroxy quinoléine,. agite 3Q mn., porte au reflux pendant 16 heures, évapore à sec sous pression réduite, reprend dans I litre d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, filtre, glace pendant 16 heures, filtre le précipité, lave à l'eau, alcalinise les eaux mères à l'aide de carbonate de sodium, filtre,lave à l'eau, sèche le précipité et obtient 11, 7 g de la base attendue. Formation du chlorhydrate : On dissout le produit ci-dessus dans 600 cm3 d'éthanol, filtre, ajoute 8 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 5,3 N, glace, filtre, sèche récupère 8,5 g. P.F. : ~ 300 C. Analyse : C13H11N302S, HCl = 309,78 Calculé : C 96 50,41 E % 3,g -N , 13,56 S 96 10,35 C1 % --11,44 Trouvé : 50,1- - 4,0 13,3 10,4 11,2 Exemple 2 On a préparé des comprimes répondant à la formule - Chlorhydrate de N-(4,5-dibydro 2-thiazolyl) 4-bydi-oxy 3-quinoléine carboxamide ............... 5 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à ..... 100 mg (Détail de l'excipient : .lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique : 1) Affinité pour les récepteurs des benzodiazéoines La technique est inspirée de celle de Moula et Okada Science n 198 p. 849-851 (1977). On homogéinise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats males pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000g du mélange homogéinisé pendant 10 minutes à OOC, le a=iageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à +40C. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,4, et centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à +4 C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50ml de tampon Krebs Tris HCl pH i,4. On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à OOC, 2 ml de suspension en présence de 3H Diazepam à la-concentration O-gM, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou, pour déterminer la fixation non spécifique, avec du Diazepam non radioactif à la concentration 10-6M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 à 0 C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimée en C.I. 50 : concentration inhibant 50 de la liaison spécifique du 3H Diazepam déterminé graphiquement. Résultat Le produit de l'exemple a une C.I. 50 égale à 0,50 nM. 2) Test des 4 plaques Technique L'appareil (Apelab) et le protocole utilisé ont été décrits par BOISSIER et COLL. (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 10 souris 1/2 heure après administration per os du composé étudié. Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Après 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc éléctrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à 1 autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 1 minute.Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett. Lorsque le produit de l'exemple nO 1 est administré à la dose de 10 mg/Kg per os, le nombre de chocs délivrés est significativement augmenté. Ce produit présente donc une bonne activité anxiolytique. 3) Action sur le taux de corticostérone Te~cl-tque Les essais sont effectués sur des lots de 5 rats. Le composé étudié est administré per os entre 8 et 9 heures du matin, les animaux étant groupés par 5 depuis 24 heures Une heure après, le stress est appliqué ; il consiste à changer les animaux de cage, à les amener dans une pièce où un poste de radio fonctionne bruyamment puis, 1/2 heure plus tard, à leur faire une piqûre intrapéritonéale. Dix minutes après cellé-ci, les rats sont anesthésiés à l'halothane et environ 3 ml de sang sont prélevés après décapitation. Les taux sériques de oorticostérone sont déterminés par une méthode radio-immunologique. Compte tenu de ltimpor- tance, chez le rat mâle, des concentrations sériques de corticostérone, le dosage est réalisé directement, sans extraction -pr4alablee l'hormone, sur 0,1 ml de lséchantillon dilué au 1/100.A la prise dressai sont ajoutés dans des tubes à hémolyse (12x65mm) 0,1 ml d'une solution aqueuse de 3H-corticostérone (5000 cpm) et 0,5ml de tampon phosphate (0,02M ; pH 6,9) additionné de 0,02% de gélatine et 0,02% d'azoture de sodium, renfermant en suspension l'antisérum anticorticostérone (dilution 1/300000), l'antisérum de mouton anti- globuline de lapin (dilution 1/50) et du sérum normal de lapin traité au charbonDextran (dilution 1/500). Le volume est ajusté à 1 ml et l'incubation réalisée en une nuit à 40C. Après centrifugation (3000t/mn) pendant 20mn, le surnageant est éliminé et la radioactivité contenue dans le précipité est mesurée dans un compteur, après addition de 2 ml de liquide de scintillation renfermant 5% de Soluène 350. Les concentrations de corticostérone sont déterminées au moyen d'une courbe d'étalonnage (0-4000pg) établie dans les conditions du traitement des échantillons. Le taux sérique individuel de corticostérone, exprimé en g/100 ml, est la moyenne de trois déterminations. Les résultats sont ensuite comparés par le test de Student à ceux obtenus chez les aminaux témoins ayant subi le même stress. Le produit de l'exemple n 1, administré à la dose de 10 mg/Kg per os diminue de 50 % le taux de corticostérone des animaux traités. Le produit de l'exemple n 1 présente donc une bonne activité anxiolytique. 4) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué la dose létale Duo du produit de l'exemple 1 après administration par les voies intrapéritonéale et orale chez la souris. On appelle Duo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Le produit de l'exemple 1 a une DLo supérieure à 400 mg/Eg par voie intrapéritonéale et par voie orale. REVENDICATIONS 1. - Le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2. - Les sels d'addition avec les acides minéraux du N-(4,5 dihydro 2 -thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. 3. - Le chlorhydrate du N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. 4. - Procédé de préparation des dérivés tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, un radical hydroxy ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec la 2-aminothiazoline, pour obtenir le produit attendu, que l'on isole et, si désiré, salifie. 5. - Procédé de préparation, selon la revendication 4,caractérisé en ce que l'on opère à partir d'un dérivé de formule (II) dans laquelle R représente un radical alcoxy renfermant de i à 5 atomes de carbone en présence d'un dérivé alcoylé de l'aluminium. 6. - Procédé de préparation selon la revendication 5, carac- térisé en ce que lton opère en présence de trtisobutylalumi- nium. 7. - Médicaments, notamment anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8. - Médicaments, notamment anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables du N-(4 , 5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. 9. - Médicament, notamment anxiolytique, caractérisé en ce qutil est constitué par le chlorhydrate du N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide. 10. - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9.