FR 2500826 A1 19820903 FR 8203259 A 19820226 La présente invention concerne des composés amidinés répondant à la formule (I): - R1-COO b H=CH NH2 ( X) présentant de fortes activités anti-trypsine, anti-plasmine, antikallikrélne et anti-thrombine et aussi une activité anti-complément, et un procédé de préparation de ces nouveaux composés. La leupeptine est connue pour être une substance présentant une activité anti- complément (Y. Takada et al., Immunology 34, 509-515 (1978)). Le composé (I) de l'invention présente une activité anti-complément plus élevée que celle de la leupeptine. Ceci signifie qu'en ce qui concerne les activités anti-complément, le même effet pharmaceutique est obtenu avec une dose plus faible du composé (I) que de leupeptine. Un des buts de la présente invention est de fournir des composés amidinés pharmaceutiquement utiles, répondant à la formule (I): H= CH 1-COOCH et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-trypsine, antiplasmine, anti-kallikréine et anti-thrcrbine puissants. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-complément puissants. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de ces composés amidinés. Le composé (I) de l'invention peut se préparer en soumettant un acide carboxylique répondant à la formule (II) ci-après, ou un de ses intermédiaires réactifs, et du 4-( amidinoéthényl)phénol répondant à la formule (III) ci-après, à une estérification ordinaire: R1-COOH (II) HO_-CH = CH-K H H2 L'invention concerne un composé amidiné répondant à la formule (I): R1-COO CH = CH NH2 Dans les formules du composé amidiné (I) et de l'acide carboxylique (II) décrits dans le présent mémoire et les revendications annexées, R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C1 à C6 possédant une à trois doubles liaisons, un groupe cycloalcoyle en C3 à C6, un groupe cycloalcényle en C3 à C6 possédant une à deux doubles liaisons, R2-(CH2)a, R2-CH2 o, D R3 R4 R4 [o a est 1, 2, 3, 4 ou 5, R2 est un groupe amino ou un groupe guanidino, ou un groupe amino ou un groupe guanidino possédant un groupe protecteur du groupe amino ou du groupe guanidino, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, -O-COR7, -NHCOR7, -(CH2)b-N R9 R9 NH -N NH R8 I R9 un atome d'halogène,CF3, ou un groupe méthylènedioxy (o b est 0,1 ou 2; R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 a C4,. ou un groupe benzyle; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R7 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; et R8 et R9, qui peuvent être.identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur du groupe amino), Z désigne -(CH2)c- -(CH2)d-CH- cu -CH = C - R10 Rll (o c est 0,1, 2 ou 3, d est 0,1 ou 2, Ro10 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 et Rll est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4i. Les groupes alcoyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4 sont CH3, C2H5, nC3H7, i-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, sec-C4H9 et t-C.4H9. Comme exemple de groupes alcoyles linéaires ou ramifiés en C1 à C6, on citera:CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, sec-C4H9, t-C4H9,C5Hl et n-C6H13 61 Comme exemple de groupes alcényles linéaires ou ramifiés en C2 à C6 possédant une à trois doubles liaisons, on citera: CH2=CH-, CH3CH=CH-, CH2=CH-CH=CH-,CH3-CH=CH-CH2-, C2=CH-CH2-, CH3CH=CH-CH=CH-, CH2=CH-CH=C-, I CH3 CH3 CH3-CH-CH=CH-, et CH2=CH-CH=CH-CH=CH-. CH3 Comme exemple de groupes cycloalcoyles en C3 à C6, ou de groupes cyclo alcényles possédant une ou deux doubles liaisons en C3 à C6, on citera: D, 0-.0 ^, O , et Comme exemple des groupes protecteurs des radicaux amino ou guanidino, on citera le groupe t-butyloxycarbonyle, le groupe benzyloxycar- bonyle, le groupe acétyle, le groupe benzoyle, le groupe tosyle et le groupe nitro. Par conséquent, des exemples de R1 sont: CH3-, C2H5-,n-C3H7-, i-C3H7-, nC4H9-, i-C4H9-, g DcI ZHDH NZH .,. HDH!q -'Z HDNZ H NrH - (zH)-HN NH -ZHDZHDNZH C> zHDHNODO rHD À NZ - HD-HNH * -zHDNZH -ZHDHNODúHD ' - HZ HDHNODOHRD ",,O 'a, 0 l _(S zHD)-HNODOZHD -HZ DHNODOzHD à o Ou il-- - -HD=HD_-HDH-HDHD úBD LHD H=HD -HD- HD '-D=HD-HD= ZHD -HDHZ-HD=HDúHD úHD -ZHD-D=ZHD '-ZHD-HD=HD-úHD'-HDHD-HD=ZHD '-HD=HDúHD d-HD=rHD H-úH9Z-U '_TIHDu H _6H D-: S-6HD-Des sT 0I s Oú 9Z800SZ à -9 (zHD)-NzH -Z HDHNOD -, eJ CH2CH2- e C2C5 nC3H72 u2H5 I.PrJnC3R7 y CH-CH- cCH2CH2CH2- CHC- 1 C2H5iÀ CH2CH- IQJnC4H9 CH=C - CH I CH=C- n-C3H7 CH3 il CH3 CH 3 CH3 CH2CH2- /C3 CH3 C OCH3 CH3 t-C4H9 CH=CH- I CH3 CH3 H i-C4H9 OCH3 C n-C4H9O C2H5 CH- CH2CH- CH1 g CH3 3, 3, p /(:f OODSHZ D OOD3 Hé D -ZRD o. Ir OODú HD DHO Sú 0ú - HD HD cIi0> I OS, DOOúHD si cc:> O> OúHD zD" -HD=HDO S ú HDO -ZHDZHDZH3/ OúRD -E H3zHÈ ( L 9zso800S à :rDOOR ú( Do006HtD-; SH X g I I -HD=HD O OH e: f OJHD 3 ú RD -O/ HZ o ZH ZD HOD. HDHD!HH /HDNH /SS Z z3il /X3 "H3x )oYDRHDHINODO HD :r ZHDHNODORDH HNOD -1HD o'. 003 HR I à -HD=HO OODúHD oZH3ZHR -E HO HO/ / 9z9800SZ À a J NzH I NzH J:r I 0T HNO EIID S H2NO2S c I HN,_N >-NH) H2N CH3 HN >Oli3 H2N OCH3 CH. YH HNS J> H2N H NHB Ci H2N I HNQ H2N C CH3 CH CH- C215 C2H5 HN >NH-o HN CH3 CHn3 CH=C- HN >NHIII' H NH B2N C-2H5 i 02N 02N op) CH3 1 NC 2 CH2- 02N 81 F / f H2CH2CH2- 02N Ci À Cl- CH3 CH- 6aI Cl ClCH-C CF3 Br g CF3 H=CH- Le composé (I) de l'invention peut se préparer par réaction entre un acide carboxylique répondant à la formule (II) ou un de ses intermédiaires réactifs et un 4-(eamidinoéthényl) phénol répondant à la formule (III), ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides. Les intermédiaires réactifs dont il est fait mention ici,comprennent des halogénures d'acide et des anhydrides d'acide communément utilisés dans la condensation par déshydratation et les intermédiaires formés en faisant réagir le dicyclohexyle carbodiimide (DCC), le diphénylphosphorylazide (DPPA), etc... avec un dérivé d'acide carboxylique. Le procédé de préparation du composé de l'invention est décrit ci-dessous en détail. Le composé (I) de l'invention peut se préparer en dissolvant ou en mettant en suspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que de diméthylformamide, la pyridine, puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur d'acide carboxylique tel que le dicyclohexyl carbodiimide (DCC), le diphénylphosphorylazide (DPPA), qui est habituellement utilisé comme agent de déshydratation- condensation, et en ajoutant du 4-( d'addition aux acides au produit de la réaction. Par exemple, lorsqu'on utilise du DCC comme agent de déshydratationcondensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel que la pyridine, puis on agite le mélange en refroidissant dans de la glace ou à la température ambiante pendant 10 min. à deux heures, puis on ajoute du 4-(5-amidinoéthényl) phénol (III) et on continue à agiter le mélange à une température comprise entre -30 C et 80"C, de préférence à la température ambiante, pendant trois à cinq heures pour achever la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'inconvénient à poursuivre la réaction une nuit. De la dicyclohexylurée (DCU) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé (I) de l'invention précipite avec la DCU ou reste en solution dans le solvant. Dans le premier cas, on recueille les deux précipités par filtration, puis on les met en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide etc..., et on filtre le mélange pour éliminer la DCU insoluble. Après avoir ajouté au filtrat un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, "'acétone, etc..., on recueille le précipité par filtration pour obtenir le composé de l'invention (I). On peut aussi recueillir par filtration le précipité combiné de DCU et du composé de l'invention (I), puis l'ajouter à un solvant approprié tel que le diméthylformamide, l'eau, etc... pour éliminer la DCU insoluble par filtration, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir le composé (I) de l'invention sous la forme de carbonate. Dans ce dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste en solution dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est mélangé à un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, ce qui fournit le composé (I) de l'invention. Dans un autre procédé, lorsqu'on a l'intention d'utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif d'un dérivé d'acide carboxylique (II), on fait réagir ce dernier dérivé CII) avec un agent d'halogénation d'aci- des tel que SOC12, SOBr2, PC15 pour synthétiser un halogénure d'acide répondant à la formule (IV): R1-COX (IV) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène. L'halogénure d'acide est ajouté à une solution de 4-(O-amidino- éthényl)phénol (III), de préférence sous la forme d'un sel d'addition aux acides, il est dissous dans du diméthylformamide, de la pyridine, du sulfoxyde de diméthyle et on le laisse réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation. Les agents de déshydrohalogénation qui peuvent être utilisés comprennent des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, etc... et des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine, le diméthylaniline. Parmi ces bases, on préfère la pyridine. Bien que la réaction s'effectue aisément à une température de -30 à 80 C, il est préférable, pour éviter des réactions secondaires, d'effectuer la réaction d'abord en refroidissant à la glace, puis à la température ambiante. La réaction est terminée en deux à cinq heures, bien qu'on puisse abandonner le mélange réactionnel pendant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange réactionnel de la manièrehabituelle. Par exemple, lorsqu'on utilise de la pyridine comme milieu réactionnel, on ajoute au mélange réactionnel un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle pour précipiter un produit de réaction solide que l'on fait ensuite recristalliser dans un solvant approprié tel qu'un mélange méthanol-éther éthylique pour obtenir le composé (I) de l'invention. En outre, on peut préparer si on le désire le composé (I) de l'invention sous la forme réduite correspondante par réduction d'un composé de formule (I) approprié en utilisant un agent réducteur approprié. Par exemple, on transforme un composé répondant à la formule (I) portant un groupe nitro en un composé répondant à la formule (I) ayant un groupe amino par réduction. Il est également possible de transformer un ester de l'acide cinnamique ayant une double liaison en un dérivé de l'acide phénylpropionique. Si on le désire, on peut en outre obtenir le composé de l'invention en éliminant des groupes protecteurs des groupes amino, hydroxyle et carboxyle. Les groupes protecteurs dont il est question icicomprennent ceux qui sont ordinairement utilisés, par exemple les groupes benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyl et tert-butyl. Par exemple, on obtient un composé portant un groupe aminométhyle en éliminant le groupe protecteur d'un composé portant un groupe benzyloxycarbonylaminométhyle, et on obtient un composé portant un groupe hydroxy à partir d'un composé portant un groupe benzyloxy. Si nécessaire, on peut préparer des sels d'addition aux acides du composé de l'invention de la manière habituelle. Par exemple, on dissout ou on met en suspension un carbonate du composé de l'invention dans un solvant tel que le méthanol, le DMF et on fait dissoudre le carbonate par addition d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide chlorhydrique. On ajoute à la solution obtenue un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, pour obtenir le sel d'addition aux acides correspondant. Les acides qui peuvent être utilisés sont des acides pharmaceutiquement acceptables tels que des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique. Le 4-( de l'invention. Un procédé de synthèse du 4-(O-amidinoéthényl) phénol (III) utilisé comme matière de départ est repré- senté ci-dessous. Cependant, le procédé ci-dessous est donné à titre purement illustratif et non limitatif. CHO.- /Cv H=CH-COOH Ac20 AcO I PC15 CH=CH-COC1 CH=CHCONH2 N-3 AcO AcO 1) | Réactfde Mewen (Et3O BF4) 2) NH3 CH=CH- NH - - NH2 HO (III) 4-( $-amidinoéthenyl) phénol - q R, 1 -7 -4 J 1 - -- Le composé de l'invention et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable possèdent des activités inhibitrices puissantes contre les protéases, à savoir la trypsine, la plasmine, la kallikrilne et la thrombine et sont efficaces comme agent anti- trypsine pour le traitement de la pancréatite, comme agent anti-plasmine ou anti-kallikréine pour les maladies hémorragiques et comme agent anti-thrombine pour le thrombus. En ce qui concerne les protéases mentionnées ci-dessus, leur rôle dans l'organisme vivant, leurs relations avec les maladies, l'importance clinique des inhibiteurs des protéases et la signification des essais effectués dans le présent mémoire seront expliqués ci-après: 1) Trypsine: La trypsine est une protéase qui existe initialement sous la forme de proenzyme trypsinogène dans le pancréas, et la proenzyme est secrétée dans l'intestin grèle o elle est transformée en trypsine par activation avec l'entérokinase qui s'y trouve. La trypsine joue un rôle d'enzyme de la digestion. Si le trypsinogène se trouve activé dans le pancréas pour former la trypsine, le tissu du pancréas sera lésé et manifestera les symptômes cliniques de la pancréatite. En fait, il est connu que dans une expérience utilisant le rat comme animal d'expérience, lorsqu'on injecte au contraire de la trypsine dans le pancréas, on observe l'apparition d'une pancréatite intense, mais la maladie est soignée par administration d'un inhibiteur de la trypsine. Sur la base de ce fait, il est à supposer que le composé de l'invention présentant une forte activité inhibitrice de la trypsine est utile comme agent anti- trypsine cliniquement efficace pour le traitement de la pancréatite. II) - Plasmine: La plasmine est une enzyme existant dans le sang, habituellement sous la forme de la proenzyme plasminogène qui est transformée en plasmine par activation avec un activateur du plasminogène présent dans les tissus tel que l'urokinase. Cette enzyme agit dans le sens contraire à celui de la thrombine, c'est-àdire qu'elle a une action de dissolution de la fibrine. Pour cette raison, la plasmine joue un r8le important en assurant l'écoulement du sang à travers les capillaires. Cependant, lorsque cette enzyme est anormalement activée pour une raison ou pour une autre, elle provoque des maladies hémorragiques. Cette enzyme participe aussi à l'inflammation en augmentant la perméabilité vasculaire et en provoquant des oedèmes etc... Par conséquent, un inhibiteur de cette enzyme sera utile comme médicament pour le traitement des maladies hémorragiques et de l'inflammation. III - Kallikréine: La kallikrélne est une enzyme largement répandue dans le sang et d'autres organes et glandes, habituellement sous la forme de son précurseur la prékallikréine, qui est activée par le facteur de Hageman ou d'autres protéases. Cette enzyme participe au système hypotenseur kallikréine-kinine, qui neutralise le système rénineangiotensine hypertenseur et joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine. Cette enzyme participe aussi au système de coagulation exogène. En outre, la kallikréine provenant d'organes ou de glandes joue un rôle important dans l'amélioration de la circulation locale. Cependant, une activation anormale, en particulier une activation locale anormale de cette enzyme provoque une insuffisance de la circulation locale due à l'exagération du système de coagulation, provoquant l'inflammation, l'ulcère, etc... Par conséquent, un inhibiteur de la kallikréine est utile pour la régulation de la pression sanguine et comme médicament pour le traitement de l'inflammation ou de l'ulcère. IV) - Thrombine: La thrombine est connue comme une enzyme ayant une activité de coagulation du sang. A l'état normal, la thrombine se forme par activation de la prothrombine dans le sang lorsque la paroi vasculaire est lésée. La trombine a pour effet de décomposer le fibrinogène du sang en fibrine. Les.dépÈts de fibrine qui en résultent sur la partie lésée de la paroi vasculaire empêchent les constituants du plasma de traverser et favorisent en même temps la restauration des tissus. Cependant, lorsque le système de coagulation est activé de manière anormale pour une raison ou pour une autre, un grand nombre d'agglomérats fins de thrombine se forme dans les capillaires dans le corps entier. C'est pourquoi le composé de l'invention est utile comme médicament pour le traitement d'une telle maladie. Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une forte activité inhibitrice de la Cl estérase (Clr, Cls), une capacité d'inhiber l'hémolyse provoquée par le complément et une activité thérapeutique sur le choc de Forssman dans lequel l'activation du système du complément provoqué par un complexe immun passe pour jouer un rôle important. Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anti-complément efficace pour le traitement de maladies allergiques telles que la néphrite, associées au complément. Le rôle du complément dans l'organisme vivant, les relations existant entre les maladies et le complément, l'importance clinique de l'inhibiteur et la signification des essais (inhibition de Cîr, Cls, hémolyse provoquée par le complément et choc de Forssman), effectués par la demanderesse sont décrits ci-dessous. Activité anti-complément 1) - clr, cîs Le complément est un des constituants du sérum et il comprend neuf constituants de Cl à Cl. C9 est séparé en trois sous- constituants Clq, C1r et Cls. Cls et Clf désignent respectivement le Cls et le Clr activés. On pensait initialement que le complément faisait partie du processus protecteur contre l'infection de l'organisme vivant, car il est doué d'un pouvoir bactériolytique, mais on a mis récemment en évidence une relation intime avec l'immunité. On a montré que le complément est activé progressivement par le complexe immun de Cl à C9 et possède un pouvoir cytolytique ou hémolytique au stade final (activation de C9). On a aussi indiqué que les fragments (C3a, C5a) libérés au cours l'activation du 2500826 système de complément exagèrent la perméabilité vasculaire et favorisent la chimiotaxie des leucocytes polymorphonucléaires ou immuno adhérence. Depuis cette époque, S les relations entre l'activation anormale du complément et diverses maladies, en particulier les maladies immunes, ont été étudiées de façon approfondie, et il en résulte que l'association intime entre les maladies auto-immunes et le complément commence à être dévoilée. Comme exemple de maladies auto-immunes provoquées par une activation anormale du complément, on citera l'anémie hémolytique auto-immune, la thrombocytopénie auto- immune, la leucopénie, la glomérulonéphrite, le lupus érythémateux systémique, la maladie sérique et la périartérite noueuse. On peut s'attendre à soigner ces maladies en inhibant l'activation du complément ou en inhibant le complément activé à un stade précoce. La demanderesse a examiné l'effet inhibiteur de la Cl estérase du composé de l'invention en utilisant la Cl estérase comme enzyme cible, et en outre l'influence du composé de l'invention sur le système du complément pour estimer les possibilités d'utilisation du composé de l'invention comme médicament pour le traitement des maladies auto- immunes. 2) - Hémolyse provoquée par le complément L'hémolyse provoquée par le complément est largement utilisée comme moyen de déterminer le titre du complément. Le principe de cette méthode est basé sur le fait que l'hémolyse est provoquée par l'activation du complément, lorsque ce dernier est ajouté à un complexe (complexe immun)d'érythrocytes et d'anticorps de ceux-ci. Le degré d'hémolyse varie en fonction de la quantité de complément ajoutée. Par conséquent, lorsqu'on utilise une quantité connue de complément mélangé à l'inhibiteur de la Cl estérase, l'hémolyse doit être supprimée en proportion de l'activité inhibitrice. Le composé de l'invention ayant une activité d'inhibition de la Cl estérase présentait une forte inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément comme on le montrera ci- * après. 3) - Choc de Forssman: A la différence d'autres animaux, le cobaye porte à la surface de ses organes un antigène spécifique appelé antigène de Forssman, qui réagit spécifiquement avec l'anticorps de l'érythrocyte de mouton. Le choc de Forssman est basé sur le principe suivant, c'est un choc provoqué par l'administration d'anticorps d'érythrocyte de mouton à un cobaye. Le choc de Forssman a été étudié en détail dans de nombreuses recherches et il a été montré nettement que ce choc est un cas modèle o le complément joue le rôle principal et que le choc est associé avec une voie classique dans laquelle le système du complément est progressivement activé en partant de C L Comme la participation du complément aux maladies auto-immunes a été établie, on peut dire que le choc de Forssman est un moyen utile pour -essayer un médicament destiné aux maladies autoimmunes. Un médicament efficace pour le traitement du choc de Forssman est utile comme médicament des maladies auto-immunes. (Activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine). Les activités anti-trypsine, anti- plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine ont été déterminées par la méthode de Muramatsu et coll. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi et S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 (1965)). Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Les résultats résumés dans le tableau 1 sont exprimés en termes de concentration molaire (DI50> du composé essayé qui inhibe % de l'activité de chaque enzyme d'hydrolyser le TAME (ester méthylique de la tosylarginine). Le numéro du composé correspond au numéro du composé indiqué dans les exemples. Le chiffre entre parenthèses indique l'inhibition en pourcentage à une concentration du composé de lx10 -5M. COMPOsé Trypsine Plasmime Thrombine No. 3 >10 >10- 5 >10- 4 4 x 10' 9 x 10-' -6 -- 6 x 10 1 2 x 10 7 7 x 10-6 5 x 10-6I >10-5 8 2 x 1-6 >10-5 >10- 5 9 3 x 10-8 >10- >10 6 x 10- 6 6 x 10-6 > 5 il 5 x 10-6 3 x 10-' >10-5 12 6 x 10-3 21 6 3 106 13 1 X163x 10-6 1 x 1055x106 -6 _6 _ 14 9 x 10 8 x 10 8 x 10 2 x 10-6 >10-5 >10-5 3x 4 x 10-6 >10- 22 5 x 10-6 3 x 10-6 3 x 10 26 2 x 10-7 >10 -5 >10-5 x1-6 28 26 1 x 10-6 3 x 10-6 4 x 10-6 6 x 10-7 6 x 10-7 32 1 x 10-6 >10-5 >10-5 2 x 10-8 x 10- g 1 x 10-6 -6 --6 36 5 x 10 >10- 5 x 10 -6 -6 x -6 39 2 x 10 4 x 10-6 2 x 10- 41 3 x 10-6 3 x 10-6 >10-5 a -24 2500826 (Activité anti-complément) 1) - Activité anti-Cl (Clr, C1s) et inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément: L'activité anti-Cl estérase (CIr, Cls) est déterminée par la méthode de Okamura et coll. (K. Okamura, M. Muramatsu et B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)). L'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément est déterminée par la méthode de Baker et coll. (B.R. Baker et E.H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)). Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2. Les chiffres du tableau 2 ont les significations suivantes: Clr: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50% de la capacité de Clir- d'hydrolyser AAME (ester méthylique de l'acêtylarginine) (DI50). Cls: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50% de la capacité de C3s d'hydrolyser i'ATEE (ester éthylique de l'acétyltyrosine). Le chiffre entre parenthèses indique le pourcentage d'inhibition à une concentration du composé de lxlO-5M. Inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément (%): l'activité inhibitrice est exprimée par le pourcentage d'inhibition du composé à diverses concentrations. Composé n : numéro du composé indiqué dans les exemples. TABLEAU 2 Composé Activité Inhibition de 1'hémolyse pro- anti4-C1 voquée ar le complémex" (% No. Clr Cls l x 0- lx1Olx1O6 lx10O 1 99 71 64 10 2 99 90 30 8 3 28 98 75 0 0 x10-6 100 99 86 12 _ 2x106 100 100 81 16 6. | 99 93 14 0 7 31 98 64 13 14 8 >10 27 15 9 0 9 28 97 72 6 0 46 j100 99 98 74 11 5xo10-6 95 99 82 25 12 8x10-7 3xl10-7 100 100 54 11 13 21 99 31 6 0 14 38 l 74 10 I 0 - 10 80 10 2 0 16 96 34 0 0 17 93 97 83 58 18 91 38 12 0 19 95 98 65 37 lx10-6 97 75 38 17 21 87 88 37 22 22 5x10-6 88 76 25 11 23 l98 99 94 42 24 76 20 8 O I, TABLEAU 2 (suite) o0 26 37 38 1 14 6 O ___ ___ _ _ __ _ _ __ 27 100 99 I 88 44 28 9xlO1 97 71 34 23 29 98 193 57 25 lx10-6 99 94 62 45 31 f _ _ _ _ 98 1 91 65 25_ -5; i i 32 lxlO 73 1 80 50 32 33 - 339 2 89 '29 7 34 100 99; 99 86 T_ _ _ _ _ -i - -. 2 4x10 3x10-7 100 100 97 46 I 97 36 46 93 0408 0 37 100 99 i 95 94 38 98 76 27 7 39 5x10-7 100 99 89 71 15 03O O 41 20 71 lo 10 0 Leu- 2xlO0- 2xlO-5 97 52 J O peptine j 2) - Choc de Forssman: L'expérience est effectuée conformément au procédé de I.G. Offerness et coll. (Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978)). On utilise des cobayes Hartlay mâles d'environ 300 gr de poids corporel. A chaque cobaye du groupe témoin, on administre par voie intraveineuse 0, 5 ml (dose minima pour provoquer le choc) d'hémolysine (hémolysine du commerce, 5000 U, déterminée par la méthode d'Ogata) et on observe le temps qui s'écoule jusqu'à la mort. Pour le groupe d'essai, on administre à chaque cobaye, par voie intraveineuse, le composé d'essai 5 min. avant l'administration d'hémolysine et on observe le temps (en secondes) qui s'écoule jusqu'à la mort. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3. Par comparaison avec le groupe témoin, le groupe ayant l'administration du composé d'essai présente un allongement significatif de la durée d survie. Tableau 3 groupe auquel on à-admi groupe n1stré le composé n 35 témoin - (seconde) (seconde) 1 mg/kg | 3 mg/kg 1 260 490 I 365 2 585 375 survie 3 375 255 4000 4 225 285 690 moyenne 361 351 528 0 31 { 2 Méthode d'administration Pour l'administration du composé de l'invention, la meilleure méthode est l'administration orale, bien qu'il puisse être administré par injection. On l'utilise comme médicament, soit seul, soit associé à d'autres médicaments. Il est généralement administré sous forme de composition médicinale, bien qu'on puisse l'administrer sous forme de substance simple sans aucunr additif. Comme exemple de composition médicinale, on citera des comprimé, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions. Une composition orale peut contenir des additifs courants tels que des liants, des diluants, des lubrifiants, des agents de désintégration et des excipients. Les solutions orales peuvent être sous forme d'une suspension aqueuse ou huileuse, d'une solution, d'une émulsion, d'un sirop ou d'un elixir, ou sous la forme d'un sirop sec que l'on réajuste avant l'emploi avec de leau ou d'autres solvants appropriés. Les solutions peuvent contenir des additifs courants tels que des agents de suspension, des agents aromatisants, des diluants ou des émulsifiants. Pour l'injection, on peut utiliser des suspensions aqueuses ou des suspensions huileuses. Posologie. Le composé de l'invention peut être administré aux mammifères (y compris l'homme) par voie orale à la dose de 10 à 200 mg par jour, ou par voie intraveineuse à la dose de 1 à 20 mg par jour. Cependant, ces doses ne sont données qu'à titre d'exemple. La dose appropriée au malade doit être déterminée en fonction de l'age et du poids corporel du malade ainsi que des caractéristiques de la maladie. Des exemples de formulation pharmaceutique sont donnés ci-dessous: Exemples de formulations pharmaceutiques: (1) Capsules Composé de l'invention 100,0 mg Lactose 59,0 Cellulose cristalline 33,4 Carboxyméthylcellulose calcique 3,6 Stéarate de magnésium. 4,0 Total (2) Granulés fins Composé de l'invention Lactose Mannitol Amidon de mais Hydroxypropylcellulose Total (3) Injections Composé de l'invention Eau pour injection Compléter pour des injection la manière habituelle. Toxicité: La dose létale Moyenne (DL50 composé de l'invention est indiquée da tableau 4. Tableau 4 ,0 mg ,0 mg 249,0 ,0 ,0 16,0 500,0 mg ,0 mg 2 ml s de ) du ns le Composé DL 50 mg/kg No. IP PO 133 1.200 34 200 2.500 Des exemples de préparation de composés de l'invention sont donnés cidessous. Les caractéristiques physiques de chacun des composés sont résumées dans le tableau 5. Synthèse de l'acide acétylcoumarique: CH=CH-COOH ACO Dans une fiole en forme de poire de 3 litres, on introduit 500 g (4,1 moles) de p-hydroxybenzaldéhyde, 1,5 kg (3 équivalents) d'anhydride acétique et 773 g (2,3 équivalents) d'acétate de sodium. Après l'avoir raccordé à un condenseur à air, on chauffe la fiole pendant 20 heures dans un bain d'huile à 145 C. Au cours de la réaction, on agite la fiole de temps à autres pour désintégrer les constituants solides. On verse le mélange réactionnel chaud, qui s'est transformé en une solution rouge, dans litres d'eau chaude et on agite. On recueille par filtration les cristaux de couleur ocre qui ont précipité, on les sèche, et on les agite dans 5 litres de méthanol chaud. On concentre le liquide surnageant pour faire évaporer leméthanol et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration et on les sèche. Rendement 430 g (51%); point de fusion 168-172 C; IR,9 KBr cm 1 3000-2500, 1740 max.' cm = 3000-2500, 1740 Synthèse du chlorure d'acétylcoumaryle: CH=CH-COC1 AcO A une suspension de 180 g d'acide acétylcoumarique dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, on ajoute en agitant 240 g de pentachlorure de phosphore. Au fur et à mesure que la réaction progresse, le mélange de réactifsse transforme en une solution limpide brune. On laisse reposer une nuit le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite. On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les lave à l'hexane, on obtient des cristaux jaune clair. Rendement 180 g (92%). Synthèse de l'acétylcoumaramide. O CH=CH-CONH2 2c/ AcO Dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, on met en suspension 200 g de chlorure d'acétylcouma- ryle. On introduit dans la suspension une quantité suffisante d'ammoniac sous forme de vapeur tout en agitant à la température ambiante. La suspension change d'aspect, elle prend une couleur blanchâtre. On la laisse reposer une nuit, puis on la filtre. On lave à fond les cristaux recueillis, successivement avec de l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, et on les sèche à l'air. Rendement 76,9g (44%); point de fusion 150-153 C. KBr -1 IR, vMax, cm: 3300, 3150, 1755, 1660. max. Synthèse du méthane-sulfonate de 4-(O-amidinoéthényl)phénol: NH CH=CEi 1,0 litre de chlorurede méthylène anhydre. Le mélange réactionnel se transforme progressivement en une solution limpide. On laisse reposer une nuit et on concentre la solution brune à 300 ml environ. Après addition de i,5 litre de méthanol anhydre, on fait passer des vapeurs d'ammoniac dans la solution agitée pendant trois heures à la température ambiante (réaction exothermique). On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit et on débarrasse la solution brune obtenue des matières insolubles par filtration. On ajoute de l'eau au filtrat pour faire précipiter des cristaux jaunes que l'on recueille par filtration, lave à l'acétone et sèche à l'air. Le rendement en base libre est de 121 g (91%). On met en suspension la base libre ci-dessus dans 150 ml de méthanol, et on ajoute à la suspension, en agitant à la température ambiante, 85 g (1,2 équivalent) d'acide méthanesul- fonique. On ajoute de l'éther éthylique à la solution limpide obtenue pour faire précipiter des cristaux que l'on recueille-par filtration et sèche à l'air. Rendement 127 g (67%); point de fusion 147-1490C. IR, VmBx cm: 3350, 3100 (NH, OH), 1670 (C=N). Exemple 1: synthèse de l'acétate de 4-( l'acétate de 4-(D-amidinoéthényl)phényle. Exemple 2: synthèse de l'isovalérate de 4-(O-amidinoéthényl)phényle: CH NH H3 CH-CH2-COO /-CH--CH- CH3 / NH2 Dans 10 ml de pyridine sèche, on dissout 1,0 g d'acide iLova3i.rue. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant dans la glace, 2,5 g de DCC. Au bout de 30 min. d'agitation, on ajoute 2,6 g de méthane suifonate de 4-(e-amidinoéthényl)phénol et on agite le mélange une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel de la DCU qui a précipité par filtration et on lave la DCU avec de la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique aux filtrats combinés, ce qui provoque la précipitation d'une substance solide blanche que l'on recueille par filtration, lave à l'éther éthylique et fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 1,7 g de cristaux en écaille incolores de méthane sulfonate de l'isovalérate de 4-(f- aminidoéthényl)phényle. Exemple 3: synthèse du cyclopropanecar- boxylate de 4-(O-amidinoéthényl)phényle.: CH H I 2-CH-COO X CH=CH CcZoGse No. 5 CH2 / NH2 A une solution de 2,1 g de méthane sulfonate de 4_(-amidinoéthényl)phénol dans ml de pyridine sèche, on ajoute lentement, tout en refroidissant à la glace et en agitant, 0,8 g de chlorure de cyclopropanecarbonyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On élimine du mélange réactionnel par filtration les cristaux blancs qui précipitent et on les lave à la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique aux filtrats combinés, ce qui entraîne la précipita- tion d'une substance huileuse. On sépare la substance huileuse du liquide surnageant, on la lave plusieurs fois à l'éther éthylique et on la dissout dans de l'eau. A la solution aqueuse obtenue, on ajoute en agitant une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide jaune. On recueille le précipité par filtration et on le lave à l'eau, puis à l'acétone, et l'on obtient 1,9 g de carbonate du composé en titre de cet exemple. On met le carbonate en suspension dans 10 ml de méthanol et on 2500826 le mélange avec 0,8 g d'acide méthane sulfonique, puis à de l'éther éthylique, et l'on obtient une substance blanche qui, par recristallisation dans l'éthanol, donne 1,6 g de cristaux en écaille incolores de méthane sulfonate du cyclopropane- carboxylate de 4-(B-amidinoéthényl)phényle. Exemple 4: Synthèse du 6-benzyloxycarbonyl- aminocaproate de 4-(n-amidinoéthényl)phényle: C 225NH2 Composé No. 7 A une solution de 4,5 g d'acide 6-benzyl- oxycarbonylaminocaproïque dans 45 ml de pyridine sèche, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 4,2 g de DCC. Au bout de 30 min. d'agitation, on ajoute à la solution 4t4 g de méthane sulfonate de 4-(i-amidinoéthényl) phénol et on agite une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel par filtration de la DCU qui précipite et on lave la DCU avec de la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique aux filtratS combinés, ce qui entraîne la précipitation d'une substance huileuse. On sépare la substance huileuse du liquide surnageant, on la lave plusieurs fois à l'éther éthylique et on la dissout dans de l'éthanol. On ajoute de l'éther éthylique à la solution éthanolique, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide blanche, qui, par recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique, donne 4,8 g de cristaux granulaires incolores de méthane sulfonate du 6benzyloxycarbonylaminocaproate de 4-(O-amidinoéthényl)phényle. Exemple 5: Synthèse du 6-aminohexanoate de 4-(e-amidinoéthényl) phényle. H2N (CH2) 5CO0 CH=CHC CcMRcsé No. 8 N - H2 A 9 ml d'un mélange acide bromhydrique à 30 %-acide acétique, on ajoute 2,5 g de méthane- sulfonate de 6-benzyloxycarbonylaminohexanoate de 4-(g-amidinoéthényl) phényle. On agite le mélange à la température ambiante. Les cristaux commencent par se dissoudre en formant une solution limpide jaune, mais au bout d'une courte durée d'agitation, il apparaît de nouveaux cristaux. Par addition d'éther éthylique anhydre au mélange réactionnel, il précipite des cristaux contenant une substance visqueuse. On élimine le liquide surnageant et on lave le résidu plusieurs fois à l'éther éthylique. On fait recristalliser deux fois dans un mélange éthanol- éther éthylique et l'on obtient 1,3 g de cristaux blancs de bromhydrate de 6-aminohexanoate de 4-(D-amidinoéthényl) phényle. Exemple 6: synthèse du 6-guanidinocaproate de 4-(1-amidinoéthényl) phényle: EN N C C C-,'C CHIoNH NH-CH2-CH 2-CH 2-CH 2-CH2-Coo A une solution de 2,1 g d'acide 6- quanidinocaproique dans 50 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,1 g de DCC. Au bout de 30 min. d'agitation, on ajoute 2,6 g de méthanesulfonate de 4(P-amidinoéthényl) phénol et on agite le mélange pendant une nuit. On sépare les matières insolubles par filtration, on les met en suspension dans du DMF et on les élimine par filtration. On ajoute de l'éther éthylique aux filtrats combinés, ce qui entraîne la précipitation d'une substance huileuse. On sépare la substance huileuse, on l'ajoute à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'on agite, ce qui entraîne la précipitation de cristaux jaunes. On met les cristaux en suspension dans de l'éthanol et on les mélange à l'acide méthanesulfonique, ce qui donne une solution limpide. On ajoute de l'éther éthylique à la solution et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les fait recristalliser dans l'éthanol et l'on obtient 1,8 g de diméthanesulfonate du 6-guanidinocaproate de 4-(5- amidinoéthényl) phényle. Exemple 7: synthèse du trans-4- aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4-(e-amidino- éthényl) phényle: H2NCH2 C mlj COO @ CH=CHGN Composé No. 10 H2NCH2 %__/ NH2 A un mélange de 9 ml d'un mélange acide bromhydrique à 30 %-acide acétique et 18 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,7 g de méthanesulfonate du trans-4-benzyloxycarbonylami- nométhylcylohexanecarboxylate de 4-(5-amidino- éthényl) phényle. Après avoir agité le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute de l'éther éthylique anhydre pour éliminer par lavage une substance solide blanche. On fait recristalliser la substance solide dans de l'éthanol et l'on obtient 1,1 g d'une poudre blanche de dibromhydrate du trans-4- aminométhylcyclohexane carboxylate de 4-(f- amidinoéthényl) phényle. Exemple 8: synthèse du trans-4-benzyl- oxycarbonylaminométhylcyclohexanecarboxylate de 4-(5-amidinoéthényl) phényle: NH2 \>CH2OCONHCH2 Cj COT C CcmPVoé No. 11 A une solution de 5,0 g d'acide trans- 4-benzyloxycarbonylaminométhylcyclohexanecarboxylique dans 50 ml de pyridine sèche, on ajoute tout en refroidissant dans de la glace 4,2 g de DCC. Au bout de 30 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 4,4 g de méthanesulfonate de 4-(i-amidinoéthényl) phénol. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La DCU qui précipite du mélange réactionnel est séparée par filtration et lavée à la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique aux filtrats combinés ce qui entraîne la précipitation d'une substance blanche que l'on recueille par fil- tration, lave à l'éther éthylique et fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient 5,7 g de cristaux en aiguille incolores de méthanesulfonate de trans-4-benzyloxycarbonylamino- méthylcyclohexanecarboxylate de 4-(O-amidinoéthényl) phényle. Exemple 9: synthèse du benzoate de 4-( 00- DO -_1 NH2 A une solution de 500 mg de méthane sulfonate de 4-(5-amidinoéthényl)phénol dans ml de pyridine, on ajoute tout en refroidissant à la glace 300 mg de chlorure de benzoyle. On agite pendant une nuit,à la température ambiante la solution obtenue, puis on la mélange à de l'éther éthylique, on l'agite à nouveau énergiquement et on élimine la couche éthérée par décantation. On répète encore une fois ce traitement et on fait recristalliser la substance solide résiduelle dans un mélange méthanol-éther éthylique, pour obtenir du méthane sulfonate du benzoate de 4-(e-amidinoéthényl) phényl e. Exemple 10: synthèse du phénylacétate de 4-(O-amidionéthényl) phényle: N @CH2-COO0 9 CH=CH A une solution de 1,4 g d'acide phénylacé- tique dans 50 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,1 g de DCC. Après avoir agité 30 min.,on ajoute au mélange 2,6 g de méthanesulfonate de 4-(D- amidinoéthényl) phénol et on agite pendant une nuit. On élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat pour faire précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les fait recristalliser dans l'éthanol, on obtient ainsi 1,5 g de méthanesulfonate du phénylacétate de 4-(P-amidinoéthényl) phényle. Exemple 11: synthèse du 4-phénylbutyrate de 4-(e-amidinoéthényl) phényle: XNH Ccmposé (CH2)3-COO05 SCH=CH A une solution de 1,6 g d'acide 4- phénylbutyrique dans 50 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,1 g de DCC. Après 30 minutes d'agita- tior on ajoute 2,6 g de méthanesulfonate de 4-( obtient 2,2 g de méthanesulfonate du 4-phénylbuty- rate de 4-(A-amidinoéthényl) phényl. Exemple 12: Synthèse du cinnamate de 4-(n-amidinoéthényl) phényle: CH=CH-COO/X CHECH Composé. No. 17 A un mélange de 1,5 g d'acide cinnamique et 2,5 g de DCC, on ajoute 20 ml de pyridine sèche. Après 30 min. d'agitation, on ajoute au mélange 2,6 g de méthane sulfonate de 4-(8- amidinoéthényl)phénol. On agite le mélange pendant une nuit. On recueille de précipité par filtration, on le lave à la pyridine puis à l'éther éthylique. On ajoute le précipité lavé à 50 ml de DMF. On élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat pour précipiter une substance solide blanche que-l'on fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 1,4 g de cristaux en aiguille incolores. Par ailleurs, des cristaux jaune pâle se forment par addition d'éther éthylique à la solution dans la pyridine obtenue ci-dessus comme filtrat. Par recristallisation dans l'éthanol, ces cristaux donnent 0,8 g de cristaux en aiguille incolores de méthanesulfonate du cinnamate de 4-( Le rendement total est donc de 2,2 g. Exemple 13: Synthèse du 4-guanidinobenzoate de 4-( NH2 NH * A une solution de 106 g de chlorhydrate de l'acide 4-guanidinobenzoique dans 1,3 litre de pyridine, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 122 g de DCC. Au bout de 30 min. d'agitation, on ajoute lentement au mélange 127 g de méthanesulfonate de 4-(O- amidinoéthényl)phénol. On agite la solution limpide obtenue pendant une nuit et on recueille la substance solide qui précipite par filtration. On met en suspension cette substance solide dans deux litres d'eau, on l'agite énergiquement et on la filtre. On ajoute au filtrat à la température ambiante environ 2 litres d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau puis à l'acétone. Après séchage à l'air de courte durée, on met en suspension les cristaux jaune orangé dans ml de méthanol et on les mélange à environ g (2 équivalents) d'acide méthane sulfonique tout en agitant à la température ambiante. On ajoute de l'éther éthylique au mélange réactionnel pour précipiter les cristaux que l'on recueille par filtration. On met les cristaux en suspension dans du méthanol et on les transforme une fois encore en carbonate. On met le carbonate en suspension dans 300 ml d'éthanol à la température ambiante et on le mélange avec de l'acide méthane sulfonique, ce qui transforme la suspension en une solution limpide. On agite la solution pendant un certain laps de temps et il précipite des cristaux que l'on recueille par filtration à la température ambiante, et que i,; lave sk42serent avec de l'éthanol froid. Le rendement est de 45 g (18%). Exemple 14: On obtient les composés suivants par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 1 à 13: R -COO CH=CH.H > 'NH2 zIHD-HDE2HD LT YrHDHDNODO HDY5D -TT _ (ZID) NHN H 6 -S (RHD) -HNOD-O zD- -HD=HDLI úú -zH3 Z HD 91 _ HD HD HD - HD HD h ... St 9z800oSZ H3 21 H3C CH3 22 t r&X tC4H9 CH=CH- H31 CH30 CH3 CH30 n-C4H9-O i __________________________________________________________________________ __________________ i /) CH2 CH30 CH30 CH=CH- CH30 26 KfCH2 X HO 27 0 a CH=CH- 28 / CH3S J_ _ 29 9 CH OOC - tC4H900C HOOC X OHC CH3CO} CH3COO CEL=CH- CH3COO 311s CH3CONH H2N CH 3 I CH3 CH3 33 -CH2OCONHCH2je" 34 H2&CE2 ' j l, D-CH2OCONHCH2CH2 21Yà H2NCH2CH2 H >NH HN >NH CH N H2N I CH3 __ __ __ _ __ __ __ _N___ __ _ __ __ __ _ CH=C- HNNH H2N 02N 38 (CH2) 3- 38 /cIIIIJ 02N NC F 39 C 1/ Cl CH=CH- 1 - CH31 UnH3 CH=CH- 41*C - CF3 o s H zta eN :,o o. I H P, 10 N H -I Ul O OOv I I I a cM i lH HiIi III H III H oII p _0w I-,WoHW oW HH NW Hl-W H t. î w w w 3 000 000 00UlC UlOUlO 0%JOwO wN ffi >OMJJ. 0010U10 'JO^f O N JoeliH LJWUjiJNNOL t -- -I - _-- - _s - --I- _- --s-b- _l _- -- -P _o __ %C 4 '4 '4 -&j N4 l- j 44 C4 q C4 F 14 4q 4 4 4 4 F 4 - 4R4 4q a I l.11i1cc 110 l1111Uw UIlUH111:11IlIl1O11 C j iU L. Ch Ns %U vile0 0'oL flUlt-.. C -CD -,oo 0-o-'- -f- U - - O - -8NNlU> OOwUX_0 O O O O O O O O 4 CD 00 - -.O. b F.- F.DFk %mHmm 4x Nc N. sNr4 9YXNHco H Il Il II I _ _ _ I _ _ oD M fi (i Ch %D m m r- tn CO m O N O H il Cf D rl. ofNm rors o -..10 %* S-i th -et i $ N - wr. Oo N--'c0 m S..I i.Qt ": 0rI I" 0 L'PrI CC.,.. H,l -.,R.. -uiX-S-iS- X'.S-S-O X ov H..ON '.C%4N v NCNcC a NN Htlot:N C C H U} NP) 'oCCH r- coN un-w H ^G.v r o H NClnDC O 00 000.r- 0 o S-I o:n 11 H H N94H-=- O 01 0%O v.a. ON N mn w> r CO ON c co OL)o o Ln f 0OO C L en( OL a O C O c coe e IA-o mrio ot co r 0o"e r-H L r O ln m 0- %O Ln WrH\0 %D Ln t- LnU N 0 N9 io Uo m oo*. oui oO m om oH1 roi o q oo o in Ln o N Y% aN 0 Ln r flDuLnLnarLn DLn N aN o ri N I Nq cm ch D N >(- H1Ctr- N r-1 mirW UO le 1 X H H X " H4H s HH HlnH N I H N9 H H I mn I I I I CO * N 'o mD U H OC) C.Co ze n N H N N H He N N %O tIM O 0 -s OC) P n on Il --1O C> bs s-4 - = N CO N N _ _ _ I _ - amco Co a% ri -enr a C o "a -4 ri 0 r- a. _ _ = _ _ P: m f--I t 1 14 w1 (O A r- A la s =0 s - Mm:ó -m: M -e o N cl - -- - m n Ln eo a 'N %lr-0 0 o.- o_ O _ e MN mi ma _ - -s - s 614 1. o m ' r.,. -qm -:m -D P I _ I _- I__ - s. a.S S H N Nr '.DeON a14 -1 O- I - t o o Hr N w a O o -a Il m: -- * -: 1.: W% c o i "> CO - - - ri Co O 0) C N N __ I_ M en -co N N m mn r.a Ln ci on w oe r N o rH 4.a.a.Sa, e- N N %O t- cON - Il r %- 14 14 s. Os * " er- M OeH1- a -a _ _ N N DCo eo OUI totf>Ln0 0 CD00Ln m Otfl 00 000C>C C) D er NrOOn- S q oOD r-i 0H n%H HN o O CO riH iM% c OAr- -- H8.r48.UIHr4H' L1 f-1 ef-4 r ' 0UL) c a 00CD CD NCD000 LnL 0 Ln D 0 0 C WLn o'%O uo Ulo o ILnU mfCOf o0 r M -fHH -i H M i r-4HiH H ri.-4 ri mHH i H H "M w D r-., O Hi oN O H CO a I H-f f- H- H- 8-I Ln mn H-- o %o o N M N mn H- n H r H en> N N N N N in m n co CI O a o 4 4 1 H1 H P N Ln Ln O C)_ Il - P_ b m_ 1-4 -] t. ON a Q (O rd - - o n1 In A MW tna) -M po 1 _ __ m ri t-' 0ai *S*S-S-S-S- N N',D r- oean a - Il M Ot a A _.vt.rS t - - - I - i Coe ro e C ni Ln I o N N uq 00 r CO m dlaOldON R o 1.4 ___ m p wx wco,0. R cn on. A I P: Ci '.0 O q ci CD N N 11U U -_ N m wD 30 a R 0 - ci ci rico N _ - _ I _ _ C ur- tn r-. ci oo ci Co 4 cm _ _ _ _ _ H t, - - t- oo.5 r nri w Co t. r- o _ H a__ co C CD N r- r- v cor-lar-0 ": W r: n W- ax b. - ' - - - NN mS ' to CO a Rn H _ %. s st4s X2 C4 o N rs _ _ I _ _ N a Ln0 co ao R M- uz ui m la A N:W 112ciQ. i CM oD N N _ _ I _' _ )Co à, a; Ln H Lr- Co t..t..t. - N w 0D e cn ooo Du otoLL U OUO ODO O L o Ln0 0oo OO) ao rN o H n o N cier N H N aHo c4o o r- r-- trrH 3 H w r- o o C r ' " H' D LfN H c H Df U7H HI w UOL H1 'q w NLH O i0 U7 HLn rOi 0 N ON a w e Ci O, N N H HC N L la c12tn cn(O( I) Uls OqDe H Nr ci Ln. - N N tN n w N N ON N H H(N N'o o C, CD LnJ Uo Ln> o P-1 In l = w ( W'O.Q.Q m:4 N - m _ _ _ I - - tn LnH r-o o-LP.4 S. N_ _ _ __ o Ho ' Il m a __$ __ -_ M c> ri H CC N N - - - i- r-o %D r' co o o 0 a a a a % qN N eW W n n tn ii nn Y IYa aY__ a 4 $4 w _____----00e unc:>oer-oe _. _. _. n _. -. n. or-roeoeoexo>H Co 0.-. II ('3 M(f.1 30 r-I Z iH Pe C'11,' el H r 0H En. n.. Ln..o e m fi r- CO r- Eq -- r: Ln r4 t- 00 _ n en %0 r- e - o tn _ m copw mm o-m m Cn %O W N N _ _ _ N N CO - - U)O U1 H N tD tn CC "q O s- A C-o, f IIo I- fj.-H,,.. m- mm.m$- m4 U'>r ('D '.CO Ch * - ' sN CO S _ _ _ _ I _ - CO..5.. C,. - C N1 r t) -o "- O o' -CD __ M l D $ b *n $ Q..., IIo 11o 0. -. q r IC% _ _ M_, - o o N I'-t1 1'- C r- r- a - oD a- N ri B-S v'__à, _ " D - COD an 0 Ln 0fLn0 0 00 Ln OtflLn OLn CD0 OLn Ln ONr- e o oo o o o or- H HH CX H HH C H HH (re-4 oCD o o 0C uiLn CD*n Ln CD C CD 0o o oLo 0 C Oi CD.O mCO v7 en l w r- Ln rivo o w'- 'no mn r- C N e le m rrj.4H o - r- l M H 0 N C H r- I ur e In I I n Ln Ln N N o N o o r- A H AD rN H H N H - - N O ui. W0 W WW NO CO C> CD U) r- Ln wp bri W W W W oooo ooo ooo Co Ln o o N UI > > 1 > ' e '.......Jm_ i J.t t l_...... _,LI,_I1,, H H M H H o Cco uO O I I I I H H M H O M H ON Cc W *U1 I.b-J M> CC) ui M-CO i H H HHP W H HHP W HPHHHW IW HkHW H H W H W H W - J Wm W N W MU1O W Hi Ln - W M W p H4 W _4'4'-.' " __4 _w_ '41- _'_ '_ 4 '- '4 _' ___-- - - H Co a b FA Co JU1 u H m W O i a -4.ên Pb "CO H CD c.C O b>.4 CO U0 C -l '4) O M N NU h MM0 CD N O ti I ru co W tW N) 00 W. t) N) C0 Fi "0 W WW W W W N t t F1W _ C0 a - oDC W MMCcW MMCcW MMOOHW: mM - CWM- MM WMHH $tl. tg W- M- tlSOoeW M. F* W. Wu F* _ " It _* - Y Ft __-_ FS e _* ^ _ rwo. W * * Ho P. ta _-H _"'H lSO4 - M W _ C4 C1 4 C-4 kiCWC M 1}- h!^ * v 0% CmCh t P^ _.- __ ''O O %,- m - - - O.. _-........ ... C D UI Cc ru Ln 0% Oc REVENDICATIONS 1. Dérivé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ce dérivé amidiné répondant à la formule (I) Rl-COO CH=CH C4, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, -O-COR7, -NHCOR7, -(CH2)b-N -SO 2-N R9 -NNH | NH R8 1 R9 NO2, CN, un atome d'halogène, CF3 ou un groupe méthylènedioxy (o b est égal à 0,1 ou 2; R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe benzyle; P.R6 2500826 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R7 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; et R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur des groupes amino), Z représente -(CH2)c-, -(CH2)d- H ou -CH= - -R11 Rll (o c est égal à 0, 1, 2 ou 3, d est égal à 0, 1 ou 2, R10 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C43et R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4)j. 2. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes protecteurs du radical amino pour R8 et R9 sont tous deux des groupes benzyloxycarbonyle. 3. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2,caracériséen cequeZEst-(CH2)c- et c est égal à 0,1, 2 ou 3. 4. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 3,caractériséenceauecestégalà0. 5. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Z est -(CH) ->H-. 2 d 6. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Z est -CH=C-. 7. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R3 est: XNH -N I NH R8 I R9 8. Composé amidiné et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R3 est: R -(C 2)N 9. 4-guanidinobenzoate de 4-(A-amidino- éthényl)PhénYle et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 10. 4-aminométhylbenzoate de 4-(f- amidinoéthényl)héryvle et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 11. Procédé de production d'un dérivé amidiné et d'un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule (I) R -COO XCH=CH N (I) 1 \/ N NH2 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié possédant une à trois doubles liaisons en C2 à C6, un groupe cycloalcoyle en C3 à C6, un groupe cycloalcényle possédant 3 une à deux doubles liaisons en C3 à C6,R2-(CH2) a-, R2-C 2&, et R3 Co a est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, R2 est un groupe amino ou un groupe guanidino, ou un groupe amino ou un groupe guanidino possédant un groupe protecteur du groupe amino ou du groupe guanidino, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 a C4, -OHR5 -S-R5, -COOR5S -COR6, R 9 V 70' 2 b NO2, CN, -N NH R8 1 R9 un halogène CF3 ou un groupe méthylènedioxy (o b est égal à 0,1 ou 2, R5 et unatome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe benzyle; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R7 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; et R8 ct R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur des groupes amino), Z représente -CH2) (C H -2)d-H- ou -CH= - (o c est Rll égal à 0,1, 2 ou 3, d est égal à 0,1 ou 2, R10 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4,et Rll est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4)], caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide careoxylique répondant à la formule (II) R1 - COOH (II) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs.avec un 4-(f- amidinoéthényl)phénol répondant à la formule (III) NH HO X CH=CH NH2 puis, si nécessaire, on réduit les groupes nitro de R3 et/ou R4 en groupes amino, et on élimine les groupes protecteurs des radicaux amino pour R8 et R9, de façon à régénérer un groupe amino, et si on le désire, on transforme un composé répondant à la formule (I) obtenu en un de ses sels d'addition aux acides pharmaceu- tiquement acceptables. 12. Agent anti-complément caractérisé en ce qu'il comprend comme ingrédient actif un dérivé amidiné ou un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ce dérivé amidiné étant représenté par la formule (I) R -COO CH=CH 1 NH2 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié possédant une à trois doubles liaisons en C2 à C6, un groupe cycloalcoyle en C3 à C6, un groupe cycloalcényle possédant une à deux doubles liaisons en C3 à C6, R2-(CH2)a, Z- R2-CH2 0, et R3e R4 Eo a est égal à 1, 2, 3, 4 c.u 5, R2 est un groupe amino ou un groupe guanidino, ou un groupe amino ou un groupe guanidino possédant un groupe protecteur des groupes amino ou guanidino, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, -O-R5, -S-R5, -COOR5-, -COR6,-O-COR7, -NHCOR7, R- -(CH2) N r1 -SO2-N un halogène, CF3 ou un radical méthylènedioxy (o b est égal à 0,1 ou 2; R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifiéen C1 àC4, ou un groupe benzyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R7 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; et R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur des groupes amino), Z représente - (CH2)c- - (CH2)d-CH- Ou -CHI=C- 1 1 ! R10 Ril (o c est égal à 0,1, 2 ou 3, d est égal à 0,1 ou 2, R10 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, et Rl1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 a C4). NH | NH NO2, CN, R8 R R 9