FR 2508032 A1 19821224 FR 8111961 A 19810617 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du propanol-1 portant en position -3 un reste aminé et en position -2 un enchaînement aryloxyméthyle, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément a la formule générale dans laquelle Ar représente un noyau phényle, substitué ou non, par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; un noyau naphtalènyle; ou un groupe benzodioxannique de structure où R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de l à 5 atomes de carbone; et est soit un groupement dans lequel le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des significations suivantes (H, H), (H, alkyle en C1 - C4), (alkyle en C1, C, alkyle en C1 - C4), soit un groupement dans lequel Rt et R2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine. La présente invention a également pour objet les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, ces acides pouvant être par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique. Parmi les composés de formule (I) et leurs sels, les composés préférés sont ceux pour lesquels NR1R2 représente l'enchaînement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine et Ar représente le groupe benzodioxannique de structure: où R a les significations mentionnées précédemrrrent. Les composés de formule (I) autres que ceux pour lesquels -NR1R2 représente un groupe amino, peuvent être obtenus suivant deux voies de syntEse distinctes A/ La première voie de synthèse consiste à traiter par une base minérale telle qu'une suspension alcoolique [par exemple Inéthanol, méthanol, (méthyl-3) butanol-1 les composés de formule (11) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et -NR'1R'2 a les mêmes valeurs que -NR1R2 dans la formule (I), à l'exception de la valeur amino. Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des amines de formule HNR' R' 2 (III) dans laquelle -NR'1R'2 a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un atome de chlore ou de brome. Cette condensation est de préférence effectuée au reflux dans un solvant organique aprotique tel que le toluène, l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF par exemple, en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine. Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Br sont obtenus par ouverture par la N-bromosuccinimide (N.B.S.), à reflux dans le tétrachlorure de carbone et en présence d' azobisisobutvronitri le. des composes de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV). Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Cl sont, pour leur part, obtenus en traitant les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV), par le chlorhydrate du chlorure d'imidoyle de la N,N-diméthylbenzamide en présence de pyridine et en solution dans le chlorure de méthylène. Les composés de formule (VI) sont obtenus par hydrolyse acide des composés de formule (V), hydrolyse effectuée de préférence dans un mélange d'eau et de T.H.F. et d'acide chlorhydrique 2 N. Les composés de formule (V), quant à eux, sont obtenus par condensation dans le D.M.F. en présence de carbonate de potassium, des dérivés phénoliques de formule Ar - OH (VII) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (V), avec le composé de formule Les composés de formule (VII) nouveaux, et notamment ceux pour lesquels Ar représente un groupe benzodioxannique de structure où R a les mêmes significations que dans la formule (I) sont préparés selon le protocole décrit dans le brevet belge nO 865 990. Le composé de formule (VIII) est obtenu par action du chlorure de tosyle, en solution dans la pyridine, sur le composé de formule obtenus par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, du composé de -formule lui-même obtenu par action du carbonate de potassium en solution dans le méthanol, du composé de formule Enfin, le composé de formule (XI) est obtenu par condensation du benzaldéhyde, en présence d'acide paratoluène sulfonique, en solution dans l'éther de pétrole, avec le di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle. B/ La seconde voie de synthèse consiste à condenser les amines de formule (III) avec les composés de formule dans laquelle Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (IV), selon un procédé identique à celui décrit pour la préparation des composés de formule (Il) à partir des composés de formule (IV). Les composés de formule (IIa) sont obtenus en traitant les composés de formule (IV) par une suspension alcoolique de carbonate de potassium, selon un protocole identique à celui employé pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (I I). Les composés de formule (I) pour lesquels - NR1R2 = NH2 sont obtenus par un procédé qui consiste à réduire, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en suspension dans le T.H.F., les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formule (XII) sont quant à eux obtenus par condensation de l'azoture de sodium (NaN3), dans le D.M.F., avec les composés de formule (IV). Enfin les sels des composés'de formule (I) peuvent être préparés par simple réaction avec un acide organique ou minéral, éventuellement dans des solvants appropriés tels que l'éther par exemple. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzo dioxanne-1,4 yl-5) oxynéthyl2 propanol-1 (I) Numéro de code : 11 On laisse agiter pendant 12heures à température ambiante une suspension de 16 g de 0-benzoyloxy-1 triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (II) et de 1 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.Par élution avec le mélange méthanol (5 X) chlorure de méthylène (95 %), on obtient 6 g (Rendement = 45 %) de composé (base) (point de fusion = 840 C), que l'on dissout dans le chlorure de méthy lène. On ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le précipité formé constitué par le composé attendu. . Point de fusion : 1280 C Formule brute : C28H37ClN208 + 6,1 X H20 Poids moléculaire : 601,76 . Analyse élémentaire C H N Calculé (X) 55,88 6,88 4,66 Trouvé (%) 55,84 6,58 5,01 Par. le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - le chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3 [(méthvl-3 n-butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne-1.4 vl-5] oxvméthvl-2 propanol-1 [(I), numéro de code : 12] . Rendement : 38 % . Point de fusion : 1220 C (chlorhydrate) . Point de fusion : 760 C (base) . Formule brute : C34H47ClN2010 + 5,9 % H20 (chlorhydrate) . Poids moléculaire : 721,77 .Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 56,57 7,23 3,88 Trouvé (%) 56,67 6,86 3,63 - les composés de formulc (I) de numéros de code 2, 3, 5, 7 a 10 et. 13, figurant dans le tableau (I) ci-après ; et - les composés de formule (IIa), notamment . le bromo-3 phénoxyméthyl-2 propanol-l : SDectre de RMN (CDCl3) #ppm = 6,7 à 7,5, m (5 protons aromatiques) ; 3,6 à 4,2,m 2,2 à 2,6,m 1,7, m (OH) ; et le bromo-3 para-méthoxyphénoxymGthyl-2 propanol-1 : spectre de RMN (CDCl3), # ppm = 6,7 à 7, m (4 protons aromatiques) ; 3,72,s 3,6 à 4,2,m 2 à 2,7, m (OH et Exemple 2 : chlorhydrate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine) -3 C(méthyl-3 n-b -2 propane [(II), benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl Numéro de code : 14 On porte à reflux, pendant 6 heures, un mélange de 4,99 g de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyl pipérazine (III) et de 8,5 g de benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3 yl)-8 benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl-2propane [(IV), dans 150 ml d'acétonitrile. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le solvant, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On obtient 5,6 g du composé attendu. . Rendement : 42 % . Point de fusion : 138 C . Formule brute : C41H51ClN2011 + 1,8 % H20 . Poids moléculaire : 797,65 . Analyse élémentaire C H N Calculé (X) 61,73 6,64 3,52 Trouvé (X) 61,97 6,76 3,34 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - l'oxalate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (Numéro de code : 15) avec un rendement de 42 %, les caractéristiques de ce composé étant les suivantes . Point de fusion : 1300 C . Formule brute : C37H42N2013 . Poids moléculaire : 722,72 .Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 61,49 5,86 3,88 Trouvé (X) 61,20 5,62 3,79 -ainsi que les autres composés de formule (II) figurant dans le tableau II ci-après et de numéros de code : 16 à 21. Exemple 3 : benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3 n butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne -1,4 yl-5] oxyméthyl-2 propane [(IV), Numéro de code : 22 On laisse agiter 30 minutes à température ambiante un mélange de 2G g de [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 benzodioxanne-1.4 yl-5] oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3[(V), de 4 g d'azobisisobutyronitrile et de 8,1 g de N.B.S. dans 500 ml de tétrachlorure de carbone.Puis on porte au reflux pendans 30 minutes, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient 17 g du produit attendu (huile). Rendement : 74 % Spectre IR : bandes esters à 1720 cm 1 . Spectre de RMN (CDCl2) : #ppm = 8,1,d et 7,5, m (5 protoms aromatiques : 7.52.d : 6.6.d et 4.3.s (6 Drotons benzodioxanniaues) Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - le benzoyloxy-1 bromo-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane [(IV), R = H) . Numéro de code : 23 . Rendement : 45 % . Forme huileuse . Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 8,m,7,5,m,6,55 m et 4,18,s (12 protons aromatiques et benzodioxanniques) 4,42,d,4,l,d-3,9,d et 2,8,m - ainsi que les composés de formule (IV) de numéros de code 24 à 26 et 28, figurant dans le tableau III ci-après. Exemple 4 : (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(V), R = H] Numéro de code : 30 On porte à 500 C pendant 12 heures une suspension de 100 g d'hydroxy5 benzodioxanne-1,4 [(VII), R = H], de 176 g de composé de formule (VIII) et de 450 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de D.M.F. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. fin obtient ainsi 108 g du composé attendu. . Rendement : 65 % . Point de fusion : 1140 C . Formule brute : C1gH2005 . Poids moléculaire : 328,35 . Analyse élémentaire C H Calculé (X) 69,50 6,14 Trouvé (X) 69,36 6,37 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - le [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 ben oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(V), Numéro de code : 31 . Rendement : 58 % Point de fusion : 108 C . Formule brute : C25H3007 .Poids moléculaire : 442,49 Analyse élémentaire C H Calculé (X) 67,85 6,83 Trouvé (X) 67,63 7,03 - ainsi que les composés de formule (V) et de numéros de code 32 à 36 figurant dans le tableau IV ci-après. Exemple 5 : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-i,3 (VIII) lez stade : di(éthoxycarbonyl)-5,5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XI) On porte au reflux pendant 3 heures, en éliminant l'eau formée, un mélange de 23,6 g de di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle, de 11,3 g de benzaldéhyde et de 1 g d'A.P.T.S. dans 250 ml d'éther de pétrole (40-60). Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On isole ainsi 22,2 g du composé attendu. Rendement : 67 % . Eb0,1 = 1750 C 2ème stade : méthyloxycarbonyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (X) On agite pendant 18heures à 500 C un mélange de 166 g du composé de formule (XI) précédent et de 83 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un peu d'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 69 g du composé attendu. Rendement : 58 % . Point de fusion : 70 C . Formule brute : C12H1404 . Poids moléculaire : 222,23 Analyse élémentaire C C H Calculé (%) 63,99 6,41 Trouvé (%) 63,75 6,32 3ème stade : hydroxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (IX) A une suspension de 1 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 70 ml d'éther, on ajoute lentement de façon à maintenir un léger reflux une solution de 5 g du composé de formule (X) précédent dans 80 ml d'éther. Puis on porte à reflux pendant 3 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, filtre, évapore le filtrat et obtient le composé attendu (huileux) avec un rendement de 98 X. Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm = 7,3,m (5 H aromatiques) 6,32,s et 6,28,s (au total 1 H en 2 : mélange des isomères cis et trans) 3,65,s (OH) entre 3 et 4,4,m [6 H 2,05,m (H en 5) 4ème stade : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-1,3 (VIII) A une solution refroidie à 0 C de 50 g du composé de formule (IX) précédent dans 400 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de 54 g de chlorure de tosyle dans 200 ml de pyridine. Puis on laisse agiter 3 heures à température ambiante, verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et de glace, filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau. On obtient ainsi 77 g du composé attendu. . Rendement : 86 % . Point de fusion : 75 C . Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm = 7,4 à 8,m (9 H aromatiques) 5,4;2s (H e cis et trans) 3,5 à 4,5,m 2,4,m et s, (H en 5 et -CH3) Exemple 6 : orthométhoxyphénoxyméthyl-2 propane diol-1,2 (VI) On laisse agiter à 500 C pendant 5 heures une solution de 27,2 g du composé de formule (V) de numéro de code 35 dans 100 ml de T.H.F. et 60 ml d'HCl 2 N. Puis on ajoute de la soude concentrée, évapore le T.H.F. et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient un composé cristallisé. . Rendement : 65 % . Point de fusion : 860 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le (naphtyl-1)oxyméthyl-2 propane diol-1,3. Rendement : 58 % Point de fusion : 1310 C Exemple 7 : benzoate du (naphtyl-1) oxyméthyl-2 chloro-3 propanol-1 (IV) Numéro de code : 29 A une solution de 75 g de N,N-diméthylbenzamide dans 500 ml de chlorure de méthylène, maintenue à 0 C, on ajoute lentement 120 g d'une solution de phosgène dans le chlorure de méthylène. Puis on maintient une nuit à température ambiante, puis évapore le solvant et le phosgène en excès. Le résidu cristallisé obtenu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à 10 C. On ajoute lentement une solution de 42 g de (naphtyl-l) oxyméthyl-2 propane diol-1,3 (VI) dans 800 ml de chlorure de méthylène et 40 g de pyridine. On laisse à 100 C pendant 3 heures, puis à température ambiante pendant une nuit. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange hexane (80 %) - éther (20 %), on obtient 37 g du composé attendu (huile). . Rendement : 58 % . Spectre de RMN (CDCl3) ; Çppm = 7,2 à 8,4,m et 6,8,m (12 protons aromatiques) ; 4,7 4,3,d (CH2-Cl) ; 2,95,m Par le mê mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (IV) de numéro de code 27 figurant dans le tableau III. Exemple 8 : benzoate d'azido-3 phénoxyméthyl-2 propanol-1 (XII) On laisse agiter 12 heures à température ambiante une solution de 30 g du composé de formule (IV) de numéro de code 24 et de 5,5 g d'azoture de sodium dans 300 ml de D.M .F. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le résidu.On obtient le produit attendu (huileux) avec un rendement de 99 X. Spectre de RMN (CDCl3) ; Ç ppm = 8,0,m et 6 tons aromatiques) ; 4,55,d , 4,1 d et 3,8,d Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les - benzoate d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-i forme d'une huile rendement : 99 % Spectre de RMN (CDCl3) ; Sppm = 7,9,m et 6,7 à 7,6,m (9 protons a ques) ; 4,5,d,4,1,d et 3,7,d 2,7,m - benzoate d'azido-3 para-méthoxyphénoxyméthyl-2 propanol-1 . forme huileuse . rendement : 97 % Spectre de RMN (CDCl3) ; ppm = 8,0,m,7,3 à 7,6,m et 6,8,s (9 protons aromatiques) ; 4,0,d (O-CH2-) 3,6,d (-CH2-N3) ; 2,6,m Exemple 9 : amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 chlorhydrate (I) Numéro de code : 4 A une suspension maintenue à 0 C de 11,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 54 g d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 dans 250 ml de T.H.F. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé,puis à l'aide d'eau, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther, ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'alcool et d'hexane. . Rendement : 70 % . Point de fusion : 1300 C . Formule brute : C10H15Cl2N02 Pôids moléculaire : 252,14 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 47,63 6,00 5,56 Trouvé (%) 47,64 5,98 5,29 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 1 et 6 figurant dans le tableau I. TABLEAU I Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) % C H N 1 # -NH2 Oxalate C12H17NO6 271,27 137 53 Cal. 53,13 6,32 5,16 Tr. 52,82 6,26 5,25 2 " -NH-CH3 " C13H19NO6 285,29 126 87 Cal. 54,73 6,71 4,91 Tr. 53,74 6,66 4,61 3 " # base C12H19NO2 209,28 58 54 Cal. 68,86 9,16 6,69 Tr. 66,71 9,08 6,16 4 # -NH2 HCl C10H15Cl2NO2 252,14 130 70 Cal. 47,63 6,00 5,56 Tr. 47,64 5,98 5,29 TABLEAU I (suite) Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) % C H N 5 # # base C12H18ClNO2 243,73 65 73 Cal. 59,13 7,44 5,75 Tr. 59,09 7,64 5,69 6 # -NH2 HCl C11H18ClNO2 247,72 104 22 Cal. 53,33 7,32 5,65 Tr. 51,96 7,08 5,60 7 " -NH-CH3 HCl C12H20cLNO3 261,75 106 28 Cal. 55,06 7,70 5,35 Tr. 54,13 7,63 5,34 8 " # Oxalate C16H23NO7 329,35 106 80 Cal. 54,70 7,04 4,25 Tr. 54,19 7,01 4,14 TABLEAU I (suite) Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) % C H N 9 # # base C13H21NO3 239,31 87 59 Cal. 65,24 8,85 5,85 10 # " HCl C13H22ClNO2 269,77 Tr. 65,19 9,14 5,76 hydraté +1/6 H2O + 1/6 H2O 98 68 Cal. 59,42 8,57 5,33 11 # # HCl C28H37ClN2O8 128 Tr. 59,21 8,57 5,44 + 6,1 % H2O 601,76 (84) 45 Cal. 56,88 6,88 4,65 (base) Tr. 56,84 6,58 5,01 12 # " HCl C34H47ClN2O10 122 38 Cal. 56,57 7,23 3,88 +5,9 % H2O 721,77 (76) Tr. 56,67 6,86 3,63 (base) TABLEAU I (suite) Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) % C H N 13 # # HCl C17H24ClNO2 309,83 151 75 Cal. 65,90 7,81 4,52 Tr. 65,87 8,00 4,41 Cal. Tr. Cal. Tr. Cal. Tr. TABLEAU II Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) ou SPECTRE RMN 16 # # base C19H23NO3 313,38 huile 98 RMN (CDCl3) : # ppm=8 et 7,55, m (10 protons aromatiques) ; 4,55, d (#) ; 4,15, d (#) ; 2,4 et 2,22, s (#) % C H N 17 # " HCl C19H23C3NCl2 384,29 166 92 Cal. 59,38 6,03 3,65 Tr. 59,23 6,03 3,41 RMN (CDCl3) : # ppm=8,05, m, 7,4 m et 6,8, m (9 protons aromatiques) ; 4,5, d (#) ; 4,1, d (Ar-O-CH-2) ; 3,7, s (CH3O) ; 2,5, d et 2,2 s 18 # " base C20H25NO4 343,41 huile 79 (#) 19 # " base C20H25NO4 343,41 huile 98 RMN (CDCl3) : # ppm=8, m, 7,45 et 7, m (9 protons aromatiques) ; 4,6,d (#) ; 4,6,d (Ar-O-CH-2) ; 2,35 d,2, 18, 2 (#) TABLEAU II (suite) Point Poids de Rende Numéro molécu- fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE de code Ar # Forme Formule brute laire ( C) (%) ou SPECTRE RMN 20 # # base C20H25NO3 327,41 huile 98 RMN (CDCl3) : # ppm=7,35 à 8, 8 et 6,95, m (9 protons aromatiques) ; 4,5,d (#) ; 4,1,d Ar-O-CH-2) ; 2,45, m (#) ; 2,25,s (#) 21 # # " C24H27NO3 377,46 " RMN (CDCl3) : # ppm=6,8m et 7,2 à 8,4, m (12 protons aromatiques) ; 4,55, d (#) ; 4,2,d (Ar-O-CH-2) ; 4,4,q (#) ; 2,8, m (-CH) ; 2,5, M (#) ; 1,0,D (#) TABLEAU III Point Numéro Poids de Rendede molécu- fusion ment code Ar X Formule brute laire ( C) (%) ANALYSE ELEMENTAIRE OU SPECTRE RMN 24 # Br C17H17BrO3 349,22 huile 98 RMN (CDCl3) : # ppm = 8,0m et 6,6 à 7,5,m (10 protons aromatiques) ; 4,55, d (#) ; 4,15,d (#) ; 3,65,d (#) ; 2,75,m (-CH-) RMN (CDCl3) : # ppm = 8,0,m et 6,7 é 7,6,m 25 # Br C17H16BrC103 383,67 67 82 (9 protons aromatiques) ; 4,5,d (#) ; 4,1,d (Ar-O-CH-2) ; 3,65,d (-CH-2-Br) ; 2,85,M (-C-) 26 # Br C18H19BrO4 379,25 huile 98 RMN (CDCl3) : # ppm = 8,0,m,7,45,m et 6,85, m (9 H aromatiques) ; 4,5,d (#) ; 4,15,d (Ar-OCH-2) ; 3,75,d (-CH-2-Br) ; 2,7,M (#) 27 # Cl C18H19C104 334,79 " 67 RMN (CDCl3) : # ppm = 8,0,m,7,4,m et 6,85, m (9 H aromatiques) ; 4,55,d (#) ; 4,15,d (Ar-O-CH-2) ; 3,8,d (CH-2-Cl) ; 2,75,m(-CH) TABLEAU III (suite) Point Numéro Poids de Rendede molécu- fusion ment code Ar X Formule brute laire ( C) (%) ANALYSE ELEMENTAIRE OU SPECTRE RMN 28 # Br C18H19BrO3 363,25 huile 58 RMN (CDCl3) : # ppm = 8,0,m6,6 à 7,5,m (9 protons aromatiques) ; 4,5,d (#) ; 4,1,d (Ar-O-CH-2) ; 3,68,d (CH-2-Br) ; 2,65,m (-CH) ; 2,25,s (CH-3) 29 # Cl C21H19ClO3 354,84 " 58 RMN (CDCl3) : # ppm = 7,2 à 8,4,m et 6,8,m (12 protons aromatiques) ; 4,7,d (#) ; 4,3,d (CH-2-Cl) ; 2,95,m (-CH) TABLEAU IV Point Numéro Poids de Rendede molécu- fusion ment code Ar Formule brute laire ( C) (%) ANALYSE ELEMENTAIRE OU SPECTRE RMN 32 # C17H18O3 270,31 65 61 33 # C17H17ClO3 304,76 82 68 RMN (CDCl3) : # ppm = 6,7 à 7,6,m (9 pro tons benzeniques) ; 5,5,s (#) ; 3,8 à 4,4m (#) ; 1,7 à 2,2,m (#). 34 # C18H20O4 300,34 94 57 RMN (CDCl3) : # ppm = 7,35,m et 6,9,m (9 protons aromatiques) ; 5,5,s (#) ; 4,25,m (#) ; 3,7,s (OCH-3) ; 1,9,m (#) 35 # C18H20O4 300,34 80 60 RMN (CDCl3): # ppm = 7,5,m et 6,85,m (9 protons aromatiques), 5,5,s (#) ; 4,1 à 4,6,m (#) ; 3,7,s (CH3O) ; 3,85,d (Ar-O-CH-2) TABLEAU IV (suite) Point Numéro Poids de Rendede molécu- fusion ment code Ar Formule brute laire ( C) (%) ANALYSE ELEMENTAIRE OU SPECTRE RMN 36 # C21H20O3 320,39 84 82 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré-une activité antiangoreuse. Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.) La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %). Le débit veineux coronaire est mesure au niveau du sinus veineuxcoronaire au moyen d'une canule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique. L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (Il Meter 213). L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque. La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiogramme enregistré en dérivation D2. La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC). Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) (injectés par voie intraveineuse en perfusion lente) sont rassemblés dans le tableau V suivant TABLEAU V No. de Toxicité code des Dose Diminution de la Diminution de composés adminis- consommation de O2 l'effort cardiaque testés trée % de Dose % temps % temps (mg/kg/ug) mortalité (mg/kg/i.v.) (mn) (mn) 11 1000 0 0,15 68 120 7 > 30 12 " " 0,15 43 120 10 45 0,30 56 210 61 120 Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) en tant que médicaments pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux. La présente invention a enfin pour objet les compositions pharma ceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, éventuellement en association avec un support pharmaceutique acceptable. Ces compositions seront administrées par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale dans laquelle Ar représente un noyau phényle, substitué ou non, par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; un noyau naphtalènyle; ou un groupe benzodioxannique de structure où R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone; et est soit un groupement dans lequel le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des significations suivantes (H, H), (H, alkyle en C1 - C4), (alkyle en C1- Cq, alkyle en C1 - C4), soit un groupement dans lequel R1etR2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement triméthoxy - 3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, pharmeceutiquem2nt acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente un groupe amino, Ar prenant l'une quelconque des significations suivantes : phényle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente un groupe méthylamino, Ar prenant l'une des significations suivantes : phényle, p-méthoxyphényle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente. un groupe diméthylamino, Ar prenant l'une des significations suivantes: phényle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle, o-méthoxyphényle, p-méthylphényle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que NR1R2 représente un groupe isopropylamino, Ar étant un noyau naphtalényle. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente l'enchaînement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Ar représente un groupe benzodioxanne-1,4 yle-5 ou (méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 benzodioxanne-1,4 yle-5. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, exceptés ceux pour lesquels -NR1R2 représente le groupe amino, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par une base minérale telle que le carbonate de potassium, les composés de formule dans laauelle Ar a les mêmes sianifications aue dans la revendication 1 et a les mêmes valeurs que dans la revendication 1, à l'excepa valeur amino. 9. Procédé de préparation des composés (I) tels que définis à la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en présence d'une base organique ou minérale telle que la triéthylamine ou le carbonate de potassium, les composés de formule (III) dans laquelle a les mêmes significations que dans la revendication 1, à l'exception du cas du groupe amino, avec les composés de formule dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1 et X représente soit l'atome de brome soit l'atome de chlore. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels représente le groupe particulier -NH2, caractérisé en ce qu'il consiste e de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, les composés de formule dans laquelle Ar a les mëmes signitications que dans la revenaication 1. 11. A titre de médicaments, notamment pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, les composés selon les revendications 1 à 7. 12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 11, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules (II), (IIa) et (XII) définis respectivement aux revendications 8, 9 et 10. 14. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule où X = Cl ou Br et Ar a la même signification que dans la revendication 1. 15. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules où Ar a la même signification que dans la revendication 1.