FR 2511364 A1 19830218 FR 8115626 A 19810812 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides (4 -cycloalkyl-naphtyl) méthylène aminooxy alcanoi- ques répondant à la formule générale suivante: dans laquelle R1 représente un radical cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et ALK est un radical alkylène, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé d'obtention desdits composés à partir d'un i-cycloalkyl-naphtalène. L'invention concerne par ailleurs l'application de ces composés, et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en thérapeutique humaine, dans le traitement de l'hyperacidité gastrique. On trouve décrits, dans la littérature,pour leur activité anti-inflammatoire, des composés répondant à la structure: dans laquelle Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle. / Jan Van Dijk & Jan M.A. Zwagemaker - J. Med. Chem. 20, (9), pages 1199-1206 (1977)/. Les composés de l'invention sont au contraire dépourvus de toute activité anti-inflammatoire, mais possèdent une remarquable activité antisécrétoire gastrique. Pour préparer les composés de l'invention, on a effectué dans un premier stade une réaction de Friedel et Crafts sur un l-cycloalkyl naphtalène au moyen d'un halogénure d'acide de formule R2COX (X étant de préférence C1), ou d'un anhydre d'acide (R2C0)20 en présence d'un solvant usuel pour ce genre de réaction (chloroforme, sulfure de carbone, chlorure de méthylène, ...). Pour obtenir les composés dans lesquels R=H, on traite avantageusement le l-hydroxyméthyl 4.-R1 naphtalene en solution dans le diméthylsulfoxyde par H3PO4 anhydre, puis par du N,N'-diisopropylcarbodiimide, ledit alcool étant luimême préparé selon une méthode classique à partir du l-chlorométhyl 4-R1 naphtalène. On a ensuite obtenu les composés, soit directement en une étape en traitant le composé précédemment obtenu par l'hémichlorhydrate de carboxyalcoxylamine en présence d'une base organique (pyridine, triméthylamine...), soit en deux étapes en traitant d'abord par le chlorhydrate d'hydroxylamine, puis en faisant agir sur l'oxime ainsi obtenu un acide carboxylique chloré de formule C1-ALK-COOH. Ces deux variantes du même procédé peuvent être schématisées comme suit: Premier stade: R2-C=O N Il 2Oi X + R2-C-x ou (R2-CO) N O R1 R1 R Deuxieme stade: en en une etape R2-C=0 R2-C=N-O-ALK-COOH + + NH2-0-ALK-COOH,1/2HC1 R1 R1 en deux étapes Les détails d'exécution sont donnés en référence aux exemples de synthèse ci-après, qui ne limitent aucunement l'invention. EXEMPLE 1 (Rl=C6Hll-i R2=C2H5 -; ALK= -CH2-). Acide [1-(4-cyclohexyl-l-naphtyl)-l-éthyl] méthylène aminooxy acétique. Dans le premier stade, on a préparé le 4-cyclohexyl l-propionyl naphtalène. Dans un réacteur de 4 litres, maintenu à OOC, on a mis en suspension 80,01g (0,6M) de chlorure d'aluminium anhydre dans 0,5 1 de sulfure de carbone. On a ensuite ajouté goutte à goutte un mélange constitué par 42,06g (0,2 M) de l-cyclohexyl naphtalène et 110,99g (1,2 M) de chlorure de propionyle dissous dans environ 200 ml de sulfure de carbone, la température étant maintenue entre 0 C et la température ambiante. On a ensuite versé un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, décanté et recueilli la phase sulfure de carbone, et extrait la phase aqueuse à l'éther. Après avoir réuni les deux phases organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis on a évaporé à sec. Le résidu a été repris par l'éthanol absolu et on l'a laissé cristalliser au repos.On a ainsi obtenu, après recristallisation dans I'éthanol absolu, 39g de cristaux blancs de la cétone attendue, ayant pour point de fusion F = 68,90C + 0,20C. Dans le deuxième stade, on a dissous 7,99g (0,03 M) de 4-cyclohexyl l-propionyl naphtalène obtenu au stade précédent et 3,28g (0,03 M) d'hémichlorhydrate de carboxyméthoxylamine dans 40 ml d'éthanol. On a ajouté 15 ml de pyridine et porté à reflux pendant 2 heures. On a ensuite évaporé l'étha- nol et repris par la soude à 20%, jusqu'à pH basique. Le milieu réactionnel a été lavé à l'éther, acidifié par l'acide chlorhydrique concentré, puis extrait à l'éther.Après avoir séché la phase éthérée sur Na2SO4 et évaporé à sec, on a repris le résidu par le pentane, et on a ainsi obtenu 9g de produit du titre cristallisé, ayant pour point de fusion F = 1420C + 0,2 C, et pour analyse élémentaire: C% H% N% calculé 74,31 7,42 4,12 trouvé 74,60 7,44 4,22 EXEMPLE 2 (R1=C6H11-; R2=CH3-; ALK= -CH2-) Acide /1- (4 -cyclohexyl-l-naphtyl) -1-méthyl~7 méthylène aminooxy acétique. En procédant comme indiqué au premier stade de l'exemple 1, mais en partant de 102,16g (0,5M) de cyclohexyl1 naphtalène et de 235,47g (3M) de chlorure d'acétyle en présence de 200,02g (1,5 M) de chlorure d'aluminium, on a obtenu 81g de l-acétyl 4-cyclohexyl naphtalène ayant pour point de fusion F = 66,40C + 0,20C. Dans le deuxième stade, le composé du titre peut être prépare en une étape dans les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple 1, ou en deux étapes comme indiqué ci-après. Première étape: préparation de l'oxime Dans un réacteur contenant 400 ml d'éthanol, on a dissous 40g de l-acétyl 4-cyclohexyl naphtalène obtenu au stade précédent, puis on a ajouté d'abord 17,6g (0,254M) de chlorhydrate d'hydroxylamine et ensuite 38,9g (0,286M) d'acétate de sodium dissous dans 100 ml d'eau et porté à reflux le mélange pendant 20 minutes. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante, l'oxime a précipité. Après 1 'avoir filtré et rincé à l'eau, on l'a dissous dans l'éther, puis on a décanté l'eau résiduelle, séché la phase éthérée sur sulfate de sodium, et enfin évaporé à sec. Les cristaux obtenus ont été rincés au pentane et séchés, et on a obtenu 42,4g de produit ayant pour point de fusion F = 161,90C + 0,20C. Deuxième étape: obtention du produit du titre On a dissous l,lg (0,047 atome-gramme) de sodium dans 40 ml d'éthanol absolu; puis, on a ajouté 5g (0,019M) de l'oxime précédemment obtenuporté à reflux pendant 15 minutes, puis ajouté 2,7g (0,028M) d'acide chloroacétique. On a ensuite évaporé l'éthanol, repris par l'eau et extrait à l'éther. La phase aqueuse a été acidifiée, puis on a à nouveau extrait à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, la phase éthérée a été évaporée à sec. Par addition de pentane, on a obtenu la cristallisation du produit attendu. Après lavage à l'eau, filtration et séchage, on a obtenu 2,9g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 108,90C + 0,2 C, et pour analyse élémentaire: C% H% N% calculé 73,82 7,12 4,30 trouvé 72,25 6,92 4,26 EXEMPLE 3 (R1 C6Hll-; R2= H; ALK= -CH2-) Acide / 1- (4-cyclohexyl-l-naphtyl)l méthylène aminooxy acétique. Dans le premier stade on a préparé le 4-cyclohexyl l-formyl naphtalène. Pour cela, on a d'abord préparé le 4-cyclohexyl l-hydroxyméthyl naphtalène, en deux étapes, à partir du 4-cyclohexyl l-chlorométhyl naphtalène. Dans un réacteur, on a chauffé à reflux pendant une heure un mélange constitué par 51,76g (0,2M) de dérivé chlorométhylé, 81, 6g (0,6M) d'acétate de sodium, 33,66g (0,6M) de potasse en pastilles, 500 ml d'éthanol à 95" et 100 ml d'eau. Après évaporation de l'éthanol, l'ester formé a été extrait au chloroforme pour donner 58g de produit huileux, utilisé brut à l'étape suivante consistant à chauffer à reflux pendant environ 8 heures avec 34,6g de potasse dans 600 ml de méthanol. Après évaporation du méthanol et extraction au chloroforme, on a obtenu 48g d'un alcool brut huileux utilisé dans la dernière étape. Dans un ballon de 1 litre, on a introduit les 48g d'alcool brut précédents et 480 ml de diméthylsulfoxyde, puis ajouté 9,8g (0,1M) de H3PO4 anhydre; on a ensuite additionné goutte à goutte 37,8g (0,3M) de N,N'-diisopropylcarbodiimide et laissé la réaction se poursuivre pendant 3 heures à température ambiante. Le précipité formé a été filtré et extrait l'acétone; on a obtenu 19,54g de l'aldéhyde attendu. Dans un deuxième stade, on a fait agir cet aldéhyde sur NH2-O-CH2-COOH selon le procédé décrit en détail dans l'exemple 1, et on a obtenu le produit du titre ayant pour point de fusion F=181,5 C, et pour analyse élémentaite: C% H% N% calculé 73,29 6,80 4,50 trouvé 73,38 6,84 4,35 EXEMPLE 4 (R1 C6Hll-; R2=(CH3)2CH-; ALK= -CH2-) Acide [1-(2-méthyl)éthyl-1-(4-cyclohexyl-1-naphtyl)] méthylène aminooxy acétique. Dans les mêmes conditions que celles indiquées au premier stade de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de propionyle par le chlorure de (2-méthyl)propionyle, on a d'abord obtenu le l-(2-méthyl) propionyl 4-cyclohexyl naphta lène, puis on a traité ce composé par le chlorhydrate d'hydroxylamine et l'acétate de sodium, et ensuite l'oxime obtenue par l'acide chloracétique comme indiqué dans l'exemple 2. En partant de 19,5g d'oxime, on a ainsi obtenu 5,5g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 124,30C et pour analyse élémentaire: C% H% N% calculé 74,75 7,70 3,96 trouvé 75,14 7,71 4,09 EXEMPLE 5 (R1= C7H13-; R2= CH3-; ALK-CH2-) Acide / 1-(4-cycloheptyl-1-naphtyl)-1-méthyl~/ méthylène aminooxy acétique. Dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1, mais en partant de 22,5g de l-cycloheptyl naph talène, on a obtenu en deux stades 10g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 99,80C et pour analyse élé- mentaire: C% H% N% calculé 74,21 7,42 4,13 trouvé 74,29 7,42 4,09 EXEMPLE 6 (R1=C6H11-; R2=CH3-; ALK= -CH(CH3)-) Acide / 1- (4-cyclohexyl-1-naphtyl) -1-méthylJ méthylène aminooxy-2-propionique. Dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 2, mais en remplaçant dans la réaction avec l'oxime l'acide chloracétique par l'acide 2-chloro propionique, on a obtenu à partir de 13,-3g d'oxime 5,6g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 135,10C et pour analyse élé- mentaire: C% H% N% calculé 74,31 7,42 4,13 trouvé 73,22 7,38 4,04 L'activité anti-sécrétoire gastrique des composés de l'invention a été révélée par une étude réalisée chez le rat porteur d'une fistule gastrique chronique implantée dans l'estomac. Les animaux sont utilisés toutes les semaines alternativement en contrôle (traitement placebo) et en phase de traitement (traitement par la substance à étudier). Après 18 heures de jeûne, les animaux sont placés dans des cages individuelles et leur canule est ouverte afin de recueillir la totalité du suc gastrique. Les valeurs obtenues lors des 30 dernières minutes définissent la sécrétion basale. Les animaux reçoivent ensuite par voie intrapéritonéale le traitement (placebo ou substance à étudier) à la dose de 50 mg.kg 1, et 30 minutes plus tard la stimulation histaminique par voie sous-cutanée à la dose de 15 mg.kg 1 Les recueils sont ensuite effectués toutes les 30 minutes pendant 4 heures. Une comparaison statistique du volume et du débit acide total est effectuée à l'aide du test "t" de STUDENT FISCHER appliqué aux séries appariées entre les animaux traités et les animaux de contrôle correspondants.Lorsqu'il existe une différence statistiquement significative entre les deux groupes, un pourcentage d'inhibition de sécrétion gastrique moyenne est déterminé. Le tableau ci-après donne les pourcentages maximum d'inhibition de la sécrétion gastrique et la durée d'action significative. Débit volumique Débit acide total Composé de l'exemple %maximum durée d'action $maximum durée d'action n d'inhibition significative d'inhibition significative 1 0 - 67% 1h 2 62% 2h30 77% 3h30 3 65% 2h 74% 3h30 4 67% > 4h 79% > 4h 5 70% > 4h 76% > 4h 6 81% 3h30 88% > 4h Ces résultats font apparaître que les composés de l'invention possèdent dans leur ensemble une activité très intéressante sur la sécrétion gastrique, tant en intensité qu'en durée d'action. D'autres tests effectués chez la souris ont en outre montré que ces composés étaient dénués de toxicité à 640 mg.kg 1 par voie orale. On peut donc appliquer ces composés en thérapeutique humaine, pour le traitement de l'hyperacidité gastrique, génératrice de divers ulcères du tractus gastrique. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ces composés peuvent être administrés à des doses journalières comprises entre 0,5g et 10g environ REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acides (4-cycloalkyl-naphtyl) méthylene aminooxy alcanolques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle R1 représente un radical cyclo-alkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone; R2 l'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; et ALK un radical alkylène, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le radical cyclohexyle et ALK représente le radical méthylène. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente le radical méthyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente le radical éthyle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le radical cyclohexyle; R2 représente le radical méthyle; et ALK représente -CH(CH3)-. 6. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue dans un premier stade une réaction de Friedel et Crafts sur le l-cycloalkyl naphtalène au moyen d'un chlorure d'acide de formule R2COC1, puis, dans un deuxième stade, on fait agir la carboxyméthoxylamine en présence d'une base organique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on réalise le deuxième stade en deux étapes, en faisant d'abord agir le chlorhydrate d'hydroxylamine, puis l'acide chloracétique. 8. Composition pharmaceutique notamment utile pour le traitement de l'hyperacidité gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1, en association avec des excipients appropriés. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée de façon à permettre l'administration de ces composés à des doses journalières comprises entre 0,5g et 10g environ.