FR 2509725 A1 19830121 FR 8113791 A 19810715 (HYDROXYALKYLtPHENYLSULFURES, LEURS PROCEDES OE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT L'invention a pour objet de nouveaux composé présentant une structure de base du type (hydroxyalkyl) phénylsulfure. L'inveption vise également des procédés de préparation de ces composés, ainsi que leur application à titre de substance active pour la préparation de médicaments présentant notamment des propriétés normolipémiantes. L'invention concerne des composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle - n vaut 1 ou 2 ; lorsque n vaut 1, R représente un hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome t lorsque n vaut 2, R représente un hydrogène ou un halogène notamment le chlore ou le brome ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un radical méthyle - R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou aryle, le cas échéant substitué, notamment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préfé rence méthyle ou méthoxyle ;; - R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle i - R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 ato mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical phényle, le cas échéant substitué, notam ment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment méthyle ou méthyle ; ainsi que leurs esters correspondants, lipophiles, hydrolysables par l'organisme humain et physiologiquement acceptables. Un groupe préféré de composés conformes.à l'invention est constitué par ceux de formule générale c dans laquelle n vaut 1 et qui peuvent être représentés par la formule suivante dans laquelle - R représente un hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome i R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5-atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou aryle, le cas échéant substitué, notamment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préfé rence méthyle ou méthoxyle i R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle X R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 ato mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical phényle, le cas échéant substitué, notam ment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment méthyle ou méthoxyle. Dans une famille préférée, les composés selon 1 'invention répondent à la formule suivante R. R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées. Dans encore une autre famille préférée, les composés selon l'invention répondent à la formule suivante R, R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées. Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est constituée par ceux de formule (T], (II) (III)ou(IV)dans lesquels R3 et R ont les significations cidessus indiquées, mais à l'exception de l'hydrogène, tant pour R3 que pour R4. Ces composés sont des alcools ter tiaires. Une autre famille préférée de composés selon l'invention est constituée par ceux de formule (I), (Il), (TII) ou (TV), dans lesquelles au moins l'un des radicaux R3 ou R4 représente l'hydrogène. Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est constituée par ceux de formule ( V) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, sauf l'hydrogène. Ces composés sont des alcools secondaires. Une autre famille de composés préférés confor mes à l'invention est constituée par les composés de formule (I), (Il), (III) ou(IV) dans lesquelles R3 et R4 repré sentent simultanément l'hydrogène. Ces composés sont des alcools primaires répondant à la formule suivante Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est constituée par ceux répondant à la formule générale (I),(II),(III) ou (IV) et dans lesquelles les radicaux R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre et pouvant être iden- tiques ou différents, sont choisis dans le groupe compre nant : H, CH3, nC3H7' iC3H7' 2 H en particulier m-méthyl-phényle et m-méthoxy-phényle. Une autre famille de composés préférés conformes à l'invantion est constituée par les composés de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de brome. Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est cpnstituée par les composés de formule : dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. L'invention concerne également les isomères optiques des composés de formule (I) ou (II), lorsque l'un au moins des deux atomes de carbone portant les substituants, R1 et R2 d'une part, et R3 et R4,- d'autre part, sont asymétriques. Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formule CH3 Numéro du composé 3 Numéro du 3 Br C- CH - CH -- 43S - C - CH2 - CH2 706 H OH CH CH /\ I" S - C - CH2 - CH 707 S ~ ~ I I H OH {4 Br - OS - C - CH2 - CH 708 H OH CH3 C H CH3 l CH S - C - CH2 - CH 515 CH2 - OH 515 OH CH3 CH3 S - C - CH2 - CH I H OH CH3 C3 511 9 1C - CH2 - CH C1H k OH CH.3 nC H I ~~~~ S - C - CH2 - CH 512 H OH CH3 C2H5 Numéro du composé I I - C - CH - C - CH 575 O - 2 2 CHZ 3 CH3 OH H (t3S - CH2 - C\H2 702 OH H H CH I i L S - C - CH2 - C - C H 510 là OH H CH3 -S - C - CH - CH 514 C 1H ~ H I C1H3 t3 S - C - CH2 COH QQ H CH2 CHOH CHZ - I 513 C2N5 H CH O S - C - CH2 - H 574 là iÔ OCH3 H CH3 Numéro du composé I 1 I -S s - C - CH2 - C - C3H7 57 OH H CH S - C - CH2 - C - C2H5 569 ÉOIH H H Br - O S - C - CH2 - C - i C3H7 709 H2 C jC3H7 CH3 OH H H Cl - S - C - CH2 - C ~ nC3H7 705 t OH H C1 - C - CH2 - CH2 CH, 715 4 OH Les activités illustrées plus loin par des résultats d'essais, que possèdent les produits selon l'invention sont d'autant plus remarquables que la plupart des produits dans lesquels R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène, se sont révélés pratiquement inactifs.A cet égard, les composés suivants constituent des exceptions notoires H H CH3 % r3 crjmposé ci/) -S - C - CH2 - C C2H5 583 H OH H CH Cl S - C - CH2 - Ct - C3H7 564 H OH H CCIH3 /. OCH S - C 1 CH2 C L5 3 5 561 H OH H CH '3 CH S - C - (CH) C - C H 517 3 C: 2 2 - 25 3 H - C - (CH232 ~ C - OH H OH H 9 3 O S - Z - (CH2) 2 - CH 518 H OH Ces composés -également actifs- sont par conséquent considérés comme faisant partie de la présente invention. L'invention concerne égalément les esters obtenus par des procédés classiques, à partir des alcools de formule (I) et des alcools n 581, 583, 584, 517 et 518 envisagés ci-dessus, à l'aide d1 un acide, notamment d'un acide tel qu'il conduise à des esters hydrolysables par l'organisme humain, physiologiquement acceptables et lipophiles. Ces esters conformes à l'invention sont avantageusement obtenus à partir d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, cyclopentyl propionique, hexahydrobenzoique, enanthique, succinique, pivalique, cette liste n'étant pas limitative. OBTENTION DES ALCOOLS CONFORMES A L'INVENTION, DE FORMULE (I), DANS LAQUELLE n VAUT 1 Obtention des alcools primaires de formule suivante Les alcools primaires conformes à l'invention peuvent être obtenus par réduction - soit d'un aldéhyde de formule (VII) - soit un ester de formule (VIE) : dans lesquelles - R, R1 et R2 ont les significations ci-dessus indiquées - R' représente un radical alcoyle ayant, par exemple, de 1 à 5 atomes de carbone. En ce qui concerne R', il est à noter qu'il peut avoir toute signification compatible avec la capac-ité de l'ester correspondant, à subir une réduction conduisant à l'alcool primaire correspondant. La réduction de l'aldéhyde ou de l'ester est effectuée soit par hydrogénation catalytique, notamment en utilisant un catalyseur tel que le platine, soit par voie chimique, en présence d'un composé réducteur, de préférence au sein d'un solvant, compatible avec le composé réducteur et a la température de reflux de ce dernier.A titre de couples préféres de composés réducteur-solvant, on mentionnera les suivants - borohydrure de sodium, en solution dans un alcool en C2-C4, notamment l'éthanol ; - borohydrure de sodium, chlorure de lithium dans le diglyme : - diborane dans le tétrahydrofuranne ; - bis 3-méthyl 2-butylborane dans le tétrahydrofuranne ; - triméthoxyaluminohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne ; - tri-terbutyloxyaluminohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne i - hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther. On peut notamment avoir recours à la technique suivante, indiquée à titre d'exemple et telle qu'elle a été appliquée à la fabrication des composés "alcools primaires" selon l'invention. . A une solution de 0,01 mole de l'aldéhyde de formule tVIZ dans de l'éthanol, est ajouté environ 0,02 mole de borohydrure. On porte le mélange à ébullition à reflux pendant environ une heure trente. Après refroidissement, le milieu est acidifié au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3Z, puis est extrait par un solvant non miscible à l'eau, tel que le chloroforme (2 extractions d'environ 30 cm3). La phase organique obtenue est ensuite séchée par exemple sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur colonne telle qu'une colonne d'alumine neutre, à l'aide d'un éluant constitué notamment par un mélange hexane/chloroforme. Obtention des alcools secondaires de formule suivante Les alcools secondaires conformes à l'invention peuvent être obtenus - soit par action, sur un aldéhyde de formule (VII), d'un organomagnésien de formule R3MgX, dans lequel R3 a la signification correspondant à celle du produit de formule CIV) désirée - soit par action d'un organomagnésien R3MgX sur un ester de formule (VIII) : - soit par réduction d'une cétone de formule : dans laquelle - R, R1, R2, R3 ont les significations ci-dessus indiquées. Les réactions avec le composé organomagnésien choisi, soit de l'aldéhyde, soit de l'ester, sont on général effectuées au sein d'un solvant anhydre inerte compatible avec 1 'organomagnésien choisi, de préférence à reflux. A titre indicatif, les molécules selon l'invention consistant en des alcools secondaires du type susdit, ont été obtenues en ayant recours au mode opératoire suivant. On verse goutte à goutte une solution de l'organomagnésien R3MgX, notamment dans du tétrahydrofuranne, dans une solution de l'aldéhyde de formule (VII), de préférence dans le même solvant (notamment à raison de 0,015 mole d'organomagnésien pour 0,01 mole d'aldéhyde). Le mélange est ensuite porté à ébullition à reflux pendant environ une heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité comme précédemment pour la synthèse des alcools primaires. Lorsqu'on réalise la réduction d'une cétone, on peut avoir recours aux mêmes techniques que celles envisagées plus haut pour l'obtention des alcools primaires, par réduction d'un aldéhyde de formule (VII). Obtention des alcools tertiaires de formule suivante dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, à l'exception tant pour R3 que pour R4 de l'hydrogène. Les alcools tertiaires conformes à l'invention peuvent être obtenus par action d'un organomagnésien R4MgX sur une cétone de formule (IX) en appliquant le même type de procédé que celui qui permet d'accéder aux alcools secondaires, à partir des aldéhydes de formule (VII). Lorsqu'on veut obtenir un alcool tertiaire dont les radicaux R3 et R4 sont identiques, c' est-à-dire de formule CX suivante on peut également avoir recours à un ester de formule (VIII] sur lequel on fait réagir environ 2 moles de magnésien R3MgX. On a rassemblé dans le tableau suivant les alcools primaires, secondaires et tertiaires obtenus par les procédés indiqués ci-dessus. TABLEAU I N du Ar R1 R2 R3 R4 Form. brute /P.M. nD20 Rdt. % compose 706 # H CH3 H H C10H13 Br OS 261,2 1,600 76 707 # H CH3 H CH3 C11H15 Br OS 275,3 1,59 85 708 # H CH3 H # C17H19 Br OS 351,3 1,582 82 515 # H CH3 H C2H5 C12H18OS 210,3 1,539 83 516 # H CH3 H CH3 C11H16OS 196,3 1,556 82 511 # H CH3 H # C17H20O2S 288,4 1,557 93 512 # H CH3 H nC3H7 C13H20OS 224,3 1,544 89 575 # CH3 CH3 CH3 C2H5 C14H22OS 238,4 1,547 95 702 # H # H H C15H16OS 244,4 1,586 90 510 # H # nC3H7 nC3H7 C21H28OS 328,5 1,570 97 514 # H # H CH3 C16H18OS 258,4 1,592 98 573 # H # C3 # C23H24OS 348,5 1,600 90 TABLEAU I (suite) N du Ar R1 R2 R3 R4 Form. brute /P.M. nD20 Rdt. % compose 513 # H # H C2H5 C17H20OS 272,4 1,570 95 574 # H # CH3 # C23H24O2S 364,5 1,606 91 570 # H # CH3 nC3H7 C19H24OS 300,2 1,575 95 569 # H # CH3 C2H5 C18H22OS 286,2 1,580 93 709 # H CH3 H iC3H7 C13H19Br OS 303,2 1,586 90 705 # H # H nC3H7 C18H21Cl OS 320,8 1,600 82 715 # H # H H C15H15Cl OS 278,8 1,620 91 581 # H H CH3 # C17H20O2S 288,4 1,584 92 583 # H H CH3 C2H5 C12H17ClOS 244,6 1,563 96 584 # H H CH3 nC3H7 C13H19ClOS 258,6 1,559 94 Obtention des matières premières /Coxo-3-alkyl) phénylsulfures / utilisées dans le procédé d'obtention des alcools primaires, secondaires et tertiaires de formule CI) dans laquelle n vaut 1 On décrit ci-après un mode de préparation permettant d'accéder aux susdites matières premières. Le thiophénol de formule dans lequel R a l'une des significations ci-dessus indiquées, à raison par exemple d'environ 0,1 mole est mis en solution dans un alcool présentant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment l'isopropanol (par exemple environ 50 cm3). Y sont ajoutés un aldéhyde, une cétone ou un ester ta,ss) éthylénique en léger excès par rapport au thiophénol, par exemple environ 0,12 mole en présence d'une trace de sodium. A titre d'aldéhyde ( ,ss) éthylénique, on peut utiliser par exemple l'acroléine, le crotonaldéhyde ou le cinnamaldéhyde. A titre de cétone t ,ss) éthylénique, on peut utiliser par exemple la méthyl-vinylcétone, l'éthylvinylcétone, la méthyl-4 pentène-3-one-2 ou la benzalacétone. Le mélange est porté pendant une durée de 10 à 20 heures (notamment environ 12 heures) à ébullition à reflux, sous un gaz inerte, notamment l'azote, pour éviter l'oxydation du thiophénate formé. Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, puis distillée pour obtenir les oxo-3 alkylphényl sulfures. Dans le tableau suivant, sont rassemblés un certain nombre d'exemples concernant des esters et des aldéhydes [&alpha;, ss] éthyléniques obtenus par le procédé ci-dessus. TABLEAU II Formule développée Formule Poids Point Rendement du composé brute moléculaire d'ébullition (%) ( C) # C10H12OS 180,3 103 76 sous 0,3 mm Hg # C17H18O2S 286,4 200 21 sous 20 mm Hg # C10H11ClOS 214,7 150 65 sous 1 mm Hg # C15H13ClOS 276,8 170 42 sous 0,7 mm Hg # C10H11BrOS 258,2 160 76 sous 2 mm Hg * Ce composé est décrit dans le brevet allemand n 850 704 et les Chemical Abstrects 1858, tome 52, 15 5651 (Chamische Werk Hüls A. G.) OBTENTION DES ALCOOLS CONFORMES A L'INVENTION, DE FORMULE tI] DANS LAQUELLE n VAUT 2 Procédé de préparation des composés de formule CXI) La préparation des composes de formule (yXI) peut s'effectuer comme suit. Première étape : Préparation des thydroxy-3 alkyl)arylsulfure La condensation d'un thiophénol avec un hydroxy-3 halogéno 1 alcane [de 3 à 10 atomes de carbone), de préférence un hydroxy-3 bromo-1 alcane ou un hydroxy-3 chloro-1 alcane, en présence d'une base forte telle que l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, un amidure, NaOH, conduit à un thydroxy-3 alkyl)arylsulfure selon le schéma suivant Dauxième étaps :Préparation des (halogéno-3 alkyl)arylsulfures L'(hydroxy-3 alkyl)arylsulfure obtenu à l'étape 1 est traité par un agent halogénant tel qu'un acide halogéné HX, X représentant de préférence Br ou Cl, pour donner un (halogéno-3 alkyl)arylsulfure selon l'équation suivante A titre d'agent halogénant, on peut également utiliser tout agent classique d'halogénation susceptible de substituer l'hydroxyle d'un alcool primaire par un atome d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer le chlorure de thionyle. Troisième étape : Préparation des composés de formule [XI] L'(halogéno-3 alkyl)arylsulfure est transformé en organomagnésien, puis est traité par un aldéhyde ou une cétone pour conduire à un thydroxy-4 alkyl)arylsulfure selon l'équation Lorsque représente l'alcool obtenu est primaire. Lorsque est un aldéhyde, l'alcool obtenu est secondaire. Lorsque est une cétone, l'alcool obtenu est tertiaire. EXEMPLE 1 - Synthèse de l'thydraxy-4 méthyl-4 hexyl) tméthyl-4' phényltsulfure de formule (composé n 5173 Première étape A une solution d'-éthylate de sodium (0,25 mole de sodium dans 100 ml d'éthanolt, on ajoute 0,2 molede méthyl-4 thiophénol, puis goutte à goutte 0,22 mole de bromo-3 proponal-1 en opérant sous un gaz inerte tel que' l'azote. Une fois l'addition terminée, le mélange est versé sur de la glace pilée, puis une extraction par le dichloro méthane est effectuée. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, évaporée, puis le résidu est distillé sous pression ré duite. Rendement : 64 % Point d'ébullition : 1280C (sous 0,3 mm Hg) Spectre IR : OH 3 340 cm- entre lames de NoCl A l'issue de cette étape, le produit obtenu est l'thydroxy-3 propyl)tméthyl-4 phénylÇsulfure. Deuxième étape A 0,2 mole d'thydroxy-3 propyl)(méthyl-4' phényl) sulfure,sont ajoutés 100 ml d'acide bromhydrique à 40 %, en présence d'une trace d'acide sulfurique. Le mélange est porté deux heures à reflux. Le milieu est ensuite refroidit, puis extrait au chloroforme. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le résidu est distillé sous pression réduite. Rendement : 75 % Point d'ébullition : 1050C (sous 0,1 mm Hg) Le produit obtenu à la suite de cette étape est le tbromo-3 propyl)(méthyl-4' phényl)sulfure. Troisième étepe A 0,01 mole de (bromo-3 propyl)(méthyl-4' phényl) sulfure, sont ajoutés (en léger excès par rapport à cette quantité) 0,012 mole de magnésien, puis 50 ml de tétrahydro furanne. Le mélange est porté à reflux jusqu a dissolution. Il est refroidit, puis 0,02 mole de méthyléthylcétone sont ajoutés lentement. La solution est portée à reflux deux heures, puis est refroidie, acidifiée par HCl 1/10 et on extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée, évaporée, puis le résidu est distillé à la pompe à palette. Rendement : 90 % Point d'ébullition : 1200C (sous 0,4 mm Hg) -1 Spectre IR : OH 3 450 cm 1 entre lames de NaCl EXEMPLE 2 On a préparé de façon semblable le composé nO 518 de formule suivante Point d'ébullition : 1340C tsous 0,2 mm Hg) Les médicaments selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques qui en font des composés de grande valeur. Les propriétés les plus remarquables se manifestent dans le domaine des troubles de la lipidémie. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles à titre de normolipémiants pour le traitement de troubles tels que l'hypercholestérolémie ou l'hypertriglycéridémie. ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE L'activité normolipémiante des tphénylalkyl)sulfures conformes à l'invention a été étudié chez le rat rendu hyperlipidémique par injection de produit commercialisé sous la désignation TRITON WR 1339 par la Société SERVA, Heidelberg, RFA. Matériel et méthode utilisés Les essais ont été effectués chez le rat Wistar male EOPS d'un poids corporel de 175 à 200 g en provenance du CERJ t53680 LE GENET). Après au moins huit jours d'acclimatation à l'animalerie du laboratoire, les rats sont soumis à un jeûne pendant les 18 heures qui précèdent les essais. Le TRITON WR 1339 en solution aqueuse à 10 p. 100 est injecté par voie intra-veineuse t200-mg/kg) à l'instant zéro. flix minutes plus tard, les phénylsulfures selon l'invention sont administrés par voie digestive (tubage gastrique), à la dose unique de 250 mg/kg à raison de 1 cm3 pour 100 g de poids corporel, dans une suspension aqueuse à 3 p. 100 en gomme arabique.Le clofibrate est étudié dans les mêmes conditions, la dose de 250 mg/kg étant la dose liminaire active pour ce produit de référence visà-vis du test au TRITON. 6 heures après l'instant zéro, les animaux sont anesthésiés à l'éther et leur sang est prélevé à l'aorte abdominale sur tube sec. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 500 tours par minute, pendant 20 minutes à 40C. Selon ce protocole, on a étudié un certain nombre de phénylsulfures sur des lots d'au moins 5 rats, comparativement à des animaux sains ou hyperlipidémiques traités au clofibrate. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III ci-après, relatif aux résultats moyens des divers essais pour les lots témoins sains, témoins TRITON et témoins clofibrate (c'est-à-dire des lots de 45 rats). TABLEAU III LOTS Lipides Cholestérol Cholestérol Triglycérides Totaux Total Estérifié g/1 g/1 g/1 g/1 TEMOINS SAINS 5,07 0,47 0,37 0,82 + 0,43 + 0,02 + 0,02 + 0,08 TEMOINS TRITON 12,71 1,22 O,bB # 0,52 # 0,05 # 0,05 #0,28 CLOFIBRATE 10,30 1,07 0,58 3,72 + 0,52 + 0,05 + 0,04 + 0,26 L'étude statistique a été réalisée en comparant les moyennes par le test "t" de Student Fis cher, après vérification de l'égalité des variances par le test F de Snedecor. Il existe une différence significative (p Les pourcentages de diminution des paramètres lipidémiques calculés par rapport aux lots témoins TRITON WR 1339 correspondants sont présentés dans le tableau IV dans lequel la première colonne concerne les résultats relatifs au cholestérol total, la deuxième colonne le cholestérol estérifié et la troisième colonne les triglycérides. L'analyse statistique fait apparaître que plusieurs dérivés de l'invention ont une activité supérieure à celle du clofibrate dans au moins l'un des tests sus-mentionnés. On peut notamment distinguer - des hypocholestérolémiants supérieurs au clofibrate, il s'agit des composés n 510, 570, 513 et 514 ; - des hypotriglycéridémiants supérieurs au clofibrate: il s'agit des composes n 575, 581, 573, 705, 715, 707, 708 - des composés très actifs sur le cholestérol et triglycérides;il s'agit des composés n 583 et 584. TABLEAU IV N du Cholestérol Cholestérol Triglycerides compose total estérifié 706 0 - 3,5 - 15,8 707 - 13,2 - 15,5 - 30,1 % 708 - 4,7 0 - 38,8** 515 - 9,7 - 37,3 * 0 516 - 12,4 - 22,0 0 511 - 15,2 - 44,1 x O 512 - 19,3 - 20,3 0 575 - 11,9 - 6,5 - 72,1 ** 702 - 15,9 - 29,2 - 20,9 510 - 39,3 ** - 54,2 * - 17,7 514 - 35,9 ** - 33,9 * 0 573 - 1,0 - 4,8 - 30,1 * 513 - 24,1 * - 35,6 t 0 574 - 2,7 - 29,6 - 6,2 570 - 24,0 t - 37,8 * 0 569 - 7,9 - 16,1 - 9,2 709 - 7,8 - 29,3 - 24,7 705 . 0 0 - 10,3 - 36,7 t 715 0 0 - 52,9 ** 581 - 22,2 0 - 67,6 ** 583 - 29,6 * - 41,9 * - 49,2 * 584 - 40,7 ** - 48,8 ** - 55,9 ** * P # 0,05 ** P # 0,01 Les médicaments selon l'invention sont avantageusement utilisés à titre de principe actif dans le traitement de certaines maladies du métabolisme des lipides qui sont à la base des manifestations de l'athérosclérose et dont on sait qu'elle correspond à un déséquilibre des lipoprotéines plasmatiques. Les médicaments selon l'invention sont dépourvus de toxicité. Le rapport dose active/dose toxique peut être comparé favorablement à celui des substances connues presentant des propriétés de même nature, notamment le clofibrate. En plus- des substances actives constituées par les composés de formule (I), les médicaments selon l'invention peuvent contenir d'autres substances actives compatibles avec les premières. Dans ces médicaments.selon l'invention; les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utilisation, leur conservation, etc. En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'introduction. De façon générale, il est avantageux d'avoir recours aux esters des composés de formule (I), car ils ont un caractère de lipophilie plus marqué que les alcools correspondants, ce qui permet ainsi d'améliorer le franchissement des membranes, ainsi que l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Le caractère de lipophilie des esters est d'autant plus élevé que leur poids moléculaire est plus élevé. En d'autres termes, le caractère liphophile des esters obtenus à partir des alcools de formule (I) croit avec le poids moléculaire de l'acide utilisé pour la préparation desdits esters. Il est nécessaire que les acides utilisés, d'une part, conduisent à des esters susceptibles d'être hydrolysés par l'organisme humain, en libérant la substance active, c'est-à-dire l'alcool de formule (I), d'autre part, soient non toxiques et physiologiquement acceptables, puisqu'ils sont également libérés dans l'organisme humain. A titre d'exemples d'esters susceptibles d'être administrés, on peut citer les esters des acides organiques qui répondent aux conditions qui viennent d'être indiquées, notamment les esters choisis dans le groupe comprenant : l'acétate, le propionate, le cyclopentyl propionatte, l'hexahydrobenzoate,ltenanthate, le succinate, le pivalate. Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie parentérale. A cet effet, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées, pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions huileuses (dans une huile telle que le propylène glycol) ou en suspension dans un excipient approprié, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatif quant à la définition des produits physiologiquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions injectables. Les médicaments selon l'invention peuvent également être administrables par d'autres voies ou par voie orale. Administrés par voie orale, ils sont présentés sous des formes très variées : capsules, gélules, solutions, suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème, pommade, lotion, gel, etc. Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale, la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 à environ 25 mg. Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 à environ 500, de préférence de 50 à 250 mg. Par voie topique, les présentations comportent. de 1 à 20 % en poids de la présentation. Ils constituent également des réactifs de laboratoire particulièrement utiles, à titre de produits de référence, permettant l'étude par comparaison des activités d'autres substances étudiées, notamment pour leurs actions à l'égard des effets qu'ils sont susceptibles d'exercer sur la lipidémie, la cholestérolémie ou les triglycérides. REVENOICATIONS 1. Composés dé formule (ici) dans laquelle - R représente un hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome ; - R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou aryle, le cas échéant substitué, notamment par un groupe alcoy le ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de pré férence méthyle ou méthoxyle ; R2 représente un hydrog-ène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ;; R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 ato mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un radical méthyle ou méthoxyle, ou leurs esters correspondants lipophiles, hydrolysables par l'orga nisme humain et physiologiquement acceptables. 2. Composés selon larevendi-cation 1, répondant àla formule suivante dans laquelle R1 et R2 ont les significations -indiquées à la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'exception, pour R3 et R4, de l'hydrogène. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que les radicaux R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre et pouvant être identiques ou différents, sont choisis dans le groupe' compre- nant H, CH3, nC3H7, iC3H7, C2H5, de préférence m-méthyl-phényle ou m-méthoxy-phényle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, répondant à l'une des formules suivantes dans lesquelles R, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes dans laquelle R représente H ou Br ; ou dans laquelle R représente H ou Cl. 8. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (XI) caractérisé en ce que l'on réduit - soit un aldéhyde de formule (VII) dans laquelle - R, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendi cation 1 - soit un ester de formule (VIII) dans laquelle - R, R3 et R2 ont la signification indiquée à la revendi cation 1, - R' représente un radical alcoyle ayant par exemple de 1 à 5 atomes de carbone. 9. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, répondant à la formule (V) caractérisé en ce que - l'on fait agir un magnésien R3MgX sur un al déhyde de formule (Vil) ou sur un ester de formule tVIII), R3 ayant la signification indiquée à la revandication 1 - ou en ce que l'on réduit une cétone de formule (IX) dans laquelle : - R, R2, R2 et R3 ont les significations indiquées à la re vendication 1. 10. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, répondant à la formule (II] : dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'exception tant pour R3 que pour R4 de l'hydrogène X caractérisé en ce quo l'on fait réagir un organomagnésien de formule : R4MgX, dans laquelle R4 a la signification indiquée à la revendication 1, sur une cétone de formule (IX). 11. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, répondant à la formule (X) dans laquelle on fait réagir un- organomagnésien de formule R3MgX dans laquelle R3 a la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception de l'hydrogène, sur un ester de formule (VIII). 12. Compositions pharmaceutiques présentant une activité normolipémiante, ca'ractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de substance active, l'un'des composés selon l'une quelconque des revendications 1-à 7.