FR 2512672 A1 19830318 FR 8117492 A 19810916 La présente invention est relative à de nouyelles compositions pharmaceutiques contenant le 5-hydroxytryptophane. On cannait l'importance du rôle de la sérotonine comme médiateur chimique intercellulaire cérébral (cf. notamment le Brevet Français de la Demanderesse n . 81 01931). On a pu mettre en évidence que des états déf i- citaires en sérotonine étaient à l'origine de certains dérèglements du sommeil, de syndromes dépressifs, de phénylcétonurie. L'apport de 5-hydroxytryptophane (5-HTP) précurseur direct de la sérotonine permet de compenser ce déficit (on considère que la sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane alimentaire selon la chaine métabolique suivante tryptophane z 5 5-hydroxytryptophane + 5-hydroxytryptamine) L'apport en 5-HTP est en effet préférable à l'administration d'inhibiteur de monoamine oxydase qui bloque aussi bien la dégradation de la sérotonine que celle des autres amines biogènes. L'administration du 5 HTP comme précurseur immédiat de la sérotonine présente toutefois un inconvénient important:::le rendement global en sérotonine cérébrale effectivement synthétisée par rapport à la quantité de 5-hydroxytryptophane administrée est tres faible. Ce taux de transformation est très faible pour diverses raisons ; entre autres, il est dû à un passage médiocre des barrières gastrointestinales et hématoencéphaliques, à une importante décarboxylation au niveau périphérique et à un catabolisme hépatique élevé Cette perte peut être partiellement compensée par administration simultanée d'un inhibiteur de décarboxylase périphérique, mais cette adjonction entrain d'autres inconvénients. Dans le cadre d'une première phase de ses recherches, (cf. le Brevet Français 81 01931 déjà cité), la Demanderesse a mis au point des dérivés de 5-HTP répondant à la formule générale I ci-après dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (en C1 à C12) ou des groupements alicycliques,mono cycliques ou polycycliques renfermant de 5 à 16 atomes de carbone, lesquels dérivés ont permis d'augmenter considérablement le taux de sérotonine endogène dans le cerveau. En poursuivant ses travaux de recherches et d'investigation dans ce domaine, la Demanderesse a pu mettre au point d'autres compositions et complexes à base de 5-HTP, lesquels non seulement permettent de réduire considérablement la déperdltion de 5-HTp, mais potentialisent de façon surprenante l'effet de ce dernier. On sait d'autre part que les nucléotides cycliques interviennent dans le mécanisme d'action des neurotransmetteurs au niveau pré-et post-synaptique Lcf. par exemple GREENGARD - NATURE 260 - 101 (19761/,certains d'entre eux comme l'inosine et l'hypoxanthine pouvant constituer les ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines /P. SKOLNICK - PROC. NATL. AC. SC. USA 76 1515-18 (197917. La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques capables de corriger le déficit du métabolisme de la sérotonine, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par une association de 5-HTP avec des dérivés des bases puriques et/ou pyrimidiques et/ou pyridiques. La Demanderesse a en effet constaté que la combinaison du 5-HTP avec un hétérocycle purique,pyridique ou pyrimidique a permis d'augmenter considérablement le taux cérébral du 5-HTP, de la sérotonine et celui de 1'acide 5-hydroxy-indolacetique (5-HIAA) qui est le méta- bolite principal de la sérotonine. La présence de ces bases puriques, pyridiques ou pyrimidiques modifie le mécanisme enzymatique de degradation du 5-HTP par la 5-hydroxytryptophane décarboxylase (présente dans le rein, le foie et l'estomac),ce qui permet de réduire considérablement les quantités du 5-HTP administré lors des traitements destinés à compenser l'abaissement du taux de la sérotonine cérébrale. Selon un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'association 5-HTP-hétérocycle azoté est une association équimoléculaire. Cette association peut se présenter aussi bien sous la forme d'un complexe aue d'un sel de 5-HTP avec la base purique et/ou pyrimidique et/ou pyrimidique. Conformément à l'invention, le 5-HTP peut être utilisé sous la forme d'un quelconque de ses énantiomères, la forme (L), la forme (D) ou le mélange racémique (D L). Parmi les hétérocycles azotés, les dérivés suivants sont particulièrement préférés pour leur effet potentialisateur de l'activité sérotoninergique du 5-hydroxytryptophane : l'inosine, la théophylline, la théobromine, l'allopurinol, la pyridoxine, l'hypoxanthine, l'acide folique, l'adénine, le nicotinamide, la caféine et l'acide orotique. Les sels et/ou les complexes de 5-HTP-conformes à la présente invention, sont avantageusement préparés en réalisant la réaction de salification ou de complexation en milieu aqueux. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de préparation des compositions conformes à la présente invention ainsi qu'un compre-rendu d'expérimentations pharmacologiques. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples et ce co"pte-rendu d'expérimentations pharmacologiques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE DE PREPARATION EXEMPLE 1 - INOSINATE DE(DL)5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout 22 g (0,1 mole) de (DL) 5-hydroxytryptophane dans le minimum d'eau distillée à 50 C,soit environ 1 litre et ajoute 27 g (0,1 mole) d'inosine (ou 9 ss D ribofuranosyl hypoxanthine). Après refroidissement, on filtre le composé, qui cristallise avec une molécule d'eau (p.f.195 C). Analyse élémentaire calculé : C = 49,80 % - H = 5,14 % - N = 16,60 % trouvé : C = 50 % - H = 5,10 % - N = 16,43 % EXEMPLE 2 - INOSINATE pE (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout 22 g (0,1 mole) de (L) 5-hydroxytryptophane dans le minimum d'eau distillée, vers 50 C, soit environ 500 mi, puis on ajoute 27,0 g (0,1 mole) d'inosine-. Le dérivé cristallise rapidement. On laisse refroidir puis on filtre et on sèche (p.f. 191 C). EXEMPLE 3 - SEL DE THEOPHYLLINE DU (DL) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout dans 2 litres,ll,0 g (0,05 mole) de (DL) 5-hydroxytryptophane et 9,0 g (0,05 mole) de théophylline (3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1 H-purine-2,6 dione). Après quelques heures au réfrigérateur, on filtre les cristaux formés et on sèche sous vide à l'abri de la lumière (p.f.2650C). Solubilité aqueuse à 200C = 0,1 %. Analyse élémentaire calculé : C = 55,38 % - H = 5,13 % - N = 21,5 % trouvé : C = C. 55,45 % - H = 5,07 % - N = 21,7 % EXEMPLE 4 - SEL DE THEOPHYLLINE DU (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout 0,05 mole,soit 9,0 g de théophylline et 0,05 mole soit 11 g,de (L) 5-hydroxytryptophane dans environ 2 litres d'eau. Après quelques jours au réfrigérateur, on filtre les cristaux et on sèche à l'abri de la lumière (p.f.2650C) Solubilité aqueuse à 200C = 0,35 %. EXEMPLE 5 - COMPLEXE EQUIMOLECULAIRE DU(L)5-HYDROXY- TRYPTOPHANE ET DE L'ALLOPURINOL On dissout dans le minimum d'eau bouillante 2,2 g (0,01 mole) de L 5-hydroxytryptophane et 1,4 g d'allopurinol /4 hydroxypyrazolo (3,4-d) pyrimidine2 (0,01 mole). Après refroidissement et plusieurs jours au réfrigérateur, on filtre les cristaux et on sèche à l'abri de la lumière (pf. > 290 C). Analyse élémentaire calculé : C = 53,3 % - H = 5,5 % - N = 23,3 - O = 17,8 % trouvé : C = 53,1 % - H = 5,7 % - N = 23,3 % - 0 = 18 % EXEMPLE 6 - COMPLEXE EQUIMOLECULAIRE DE LA PYRIDOXINE AVEC LE(DL)5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout les quantités équimoléculaires de (DL) 5-HTP et de chlorhydrate de pyridoxine (5-hydroxy-6 méthyl 3-4 pyridine diméthanol) dans le minimum d'eau,solt environ 15 litres par mole. Après evaporation de l'eau, le résidu est repris à l'alcool. On obtient ainsi 90 % du complexe équimoléculaire bien eristallisé de p.f.=175 C, très soluble dans l'eau. EXEMPLE 7 - COMPLEXE EQUIMOLECULAIRE DE LA PYRIDOXINE AVEC LE (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout dans les conditions de l'Exemple 6 cidessus,le (L) 5-HTP et le chlorhydrate de pyridoxine. Après reprise à l'alcool du résidu d'évaporation, on obvient 90 % du complexe équimoléculaire bien cristallisé de p.f.165 C et [&alpha;] 25 D = -9 (0,2 % eau). Analyse élémentaire : calculé : C = 53,58 % - H = 5,64 % - N = 9,8 % - C1 = 8,34 % trouvé : C = 53,50 % - H = 5,42 % - N = 9,62 % EXEMPLE 8 - COMPLEXE EQUIMOLECULAIRE DE L'HYPOXANTHINE AVEC LE (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout 13,6 g (0,1 mole) d'hypoxanthine (1-7 dihydropurine-6-one)dans un litre d'eau bouillante et on ajoute 22, g (0,1 mole) de (L) 5-hydroxytryptophane ta solution est immédiatement concentrée sous pression réduite et le résidu sec est repris par de l'éthanol chaud puis séché. On obtient un complexe équimoléculaire d'hypoxanthine et de L-5-hydroxytryptophane. Analyse élémentaire calculé : C = 53,3 % - H =-5,5 % - N = 23,3 % - O = 17,8 % trouvé : C = 53,5 % - H = 5,5 % - N = 23,3 % - O = 17,6 % EXEMPLE 9 - ASSOCIATION EQUIMOLECULAIRE DE (L) 5-HYDROXY- TRYPTOPHANE ET D'ACIDE FOLIQUE On mélange soigneusement 11 g de (L) 5-hydroxytryptophane et 22 g d'acide folique (Acide N-[4-2-amino- 1,4 dihydro-4 oxo-6-ptéridinylméthylaminobenzoyl]-Lglutamique), et on vérifie par les techniques appropriées l'homogénéité du mélange. EXEMPLE 10 - SEL DE NICOTINAMIDE DU (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On met en suspension 22,2 g (0,1 mole de (L) 5hydroxytryptophane dans 200 ml d eau à 500C et on ajoute 12,2 g (0,1 mole) de nicotinamide. Les produits passent rapidement en solution, on évapore sous vide et après séchage, on obtient le dérivé désiré. Analyse élémentaire : calculé : C = 59,6 8 - H = 5,2 g - N = 16,4 m - 0 = 18,? % trouvé : C = 59,5 % - H = 5,3 % - N = 16,4 % - O = 18,5 % EXEMPLE 11 - cEL DE THEOBROMINE DE (L) 5-HYDROXYTRYPTOPHANE On dissout 9,0-g de théobromine (0,05 mole) (3,7- dihydro-3,7- dimethyl-lH-purine-2,6 dione) et Il g (0,05 mole) de (L) 5-hydroxytryptophane dans 500 ml d'eau chaude. On refroidit et après quelques jours à 0 C on filtre les cristaux formés et on sèche sous vide [pf. > 2500C (dec) cristaux monohydratés?. Analyse élémentaire calculé : C 54,0 % - H = 5,0 % - N = 21 % - O = 20 e trouvé : C 54,2 % - H = 5,1 % - N = 21 % - O = 19,8 % EXEMPLE 12 - SEL DE CAFEINE DU On dissout 10 g de caféine (0,05 mole) (1,3,7 triméthyl-2,6-dioxopurine) et 11 g (0,05 mole) de (L) 5-hydroxytryptophane dans 200 ml d'eau à 800C, on refroidit et après quelques jours à 0 C on filtre les cristaux et on sèche sous vide. Analyse élémentaire : calculé : C = 55,1 % - H = 5,3 % - N = 20,3 % - O = 19,3 % trouvé : C = 55 % - H = 5,2 % - N = 20,3 % - O = 19,5 t COMPTE-RENDU DE L'ETUDE PHARMACOLOGIOUE Cette étude a été réalisée chez le rat et a permis de déterminer l'efficacité des compositions conformes à la présente invention sur le métabolisme cerebral de la sérotonine et a permis de mettre en évidence la potentialisation de l'effet sérotoninogène par rapport au (L) 5-HTP de référence.(Les bases puriques, pyrimidiques et pyridiques sont,quant à elles,totalement dépourvues de cette activité). Les animaux sont des rats mâles adultes de la souche OFA pesant 160 à 180 g. Ils sont soumis à un cycle lumineux alternatif de 12 h d'éclairage et 12 h d'obscurité. Les différents dérivés selon l'invention ont été administrés dans l'eau distillée par voie intragastrique à des doses de 10, 25 et 50 mg/kg. Après une heure, les rats sont décapités et les teneurs de 5-hydroxytryptamine, de 5-HIAA et de 5-hydroxytryptophane dans les cerveaux sont déterminés par les méthodes publiées par G. CURZON et COLL. (Brit. J. Pharmaco. 39 653 (1970). Les résultats de ces déterminations ont été rassemblés dans le tableau I ci-après : ils representent les pourcentages d'augmentation des taux endogènes cérébraux à 10, 25, 50 mg/kg du (L) 5-HTP pur (témoin) oudesasso- ciations conformes à la présente invention par rapport à un lot de rats témoins. TABLEAU I Dérivés L 5 BTP 5 BT 5 HIAA 5 HT + 5 HIAA 10mg/kg 25mg/kg 50mg/kg 10mg/kg 25mg/kg 50mg/kg 10mg/kg 25mg/kg 50mg/kg 10mg/kg 25mg/kg 50mg/kg (L) 5 HTP 120 260 650 10 25 35 40 110 300 55 110 180 pur Produit ob- 1755 2665 2 100 70 165 290 1010 100 195 545 tenu selon 135 l'exemple 1 Exemple 2 110 1665 1955 2 80 110 135 345 1190 85 220 700 Exemple 3 35 780 870 - 20 4 60 175 285 35 100 160 Exemple 4 55 1200 1710 - 25 35 85 270 870 75 150 490 Exemple 6 115 230 1575 - 30 60 20 90 360 8 65 210 Exemple 7 190 420 2500 20 80 25 35 230 755 40 165 390 Exemple 5 108 830 2100 15 70 115 90 100 765 60 85 475 Exemple 9 180 1700 2820 - 35 140 190 220 1190 110 130 720 Il résulte de l'étude qui précède que les compositions conformes à la présente invention permettent de réaliser une économie considérable en 5-HTP et de potentialiser remarquablement les effets de ce dernier : cette amélioration est en moyenne comprise entre 200 et 300 % et peut même atteindre 500 %. TOXICITE DES COMPOSITIONS CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION Les toxicités des sels et des complexes du 5-HTP conformes à la présente invention sont très faibles comme en témoignent les DL50 per os/souris rassemblées dans le Tableau 2 ci-apres : TABLEAU 2 Produit de Produit de Produit Produit de Produit de l'exemple l'exemple de l'exemple l'exemple -10 4 l'exem- 9 5 ple 12 DL50/per os > 2000 1000 > 2000 1000 1000 mg/kg L'interet des compositions conformes à la présente invention est mis immédiatement en évidence par l'augmentation considérable de l'index thérapeutique, augmentation qui présente le double avantage d ' a m é 1 i o r e r la réponse sur le plan thérapeutique et de diminuer le coût du traitement par l'économie réalisée sur le dosage du 5-HTP. Les médicaments conformes à la présente invention, dont les doses d'administration journalières peuvent varier de 1 à 100 mg par kg de poids corporel, peuvent être administrés aussi bien par voie orale (gélules, comprimés, solutions ou suspensions buvables) que par voie injectable. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques capables de corriger le déficit du métabolisme de la sérotonine, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par une association de 5-HTP avec des dérivés des bases puriques et/ou pyrimidiques et/ou pyridiques. 2 - Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que l'association 5-HTP-hétérocycle azoté est une association équimoléculaire. 3 - Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le 5-HTP et la base purique et/ou pyrimidique et/ou pyridique forment un complexe. 40- Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le 5-HTP et la base purique et/ou pyrimidique et/ou pyridinique forment un sel. 50 Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le 5-HTP peut être utilisé sous la forme de l'un quelconque de ses énantiomères, la forme (L), la forme (D) ou le mélange racémique (D L). 6 - Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce- que l'hétérocycle azoté formant un sel ou un complexe avec L'HTP est pris dans le groupe qui comprend l'inosine, la théophylline, la théobromine, l'allopurinol, la pyridoxine, l'hypoxanthine, l'acide folique, le nicotinamide, la caféine et l'acide orotique. 70- Médicaments constitués par ou contenant les compositions selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6.