FR 2513637 A1 19830401 FR 8118213 A 19810928 La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de la cyclopropa (15,16) éburnaménine, un procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R et R' représentent ensemble un groupement oxo ou dans laquelle R représente un radical hydroxyle et R' représente un atome d'hydrogène, la jonction des cycles E/D étant cis ou trans et lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes stéréoisomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et le pont méthylène du cyclopropane peuvent occuper l'une ou l'autre des orientations a et ss, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et bans. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I, peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique,propioni qu benzoiqug maldique, fumarique, succiniqueJ tartrique, citrique oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide , -éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, que si désiré l'on salifie, caractérisés en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 et le pont méthylène du cyclopropane sont trans. On peut citer également les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que R représente un radical hydroxyle et R' un atome d'hydrogène, le radical hydroxyle pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations a ou ss, et tout particulièrement - La (3ss, 15&alpha;, 16a) cyclopropa (15,16)-20,21-dinoréburnaménin -14-(15,H)-one. - La (3ss, 15a, 16x) 14,15-dihydro cyclopropa (15,16)-20,21- dinoréburnaménin-14&alpha;-ol. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule Il par un réactif de formule III dans lequel X représente un atome de chlore ou un atome de brome et R un groupement nitrile, un groupement aldéhydique ou un groupement ester C02 R', R' étant unradical alkyl contenant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir, si R est un groupement nitrileJun produit de formule IV que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un produit de formule V existant sous forme de sel et si R est un groupement aldéhydique ou un groupement ester pour obtenir directement un produit de formule V, celui-ci étant soumis à un agent réducteur de la fonction immonium, ne réduisant pas la fonction lactame, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R et R' représentent ensemble un groupement oxo et dans laquelle la jonction des cycles E/D est cis ou trans, que si désiré l'on traite par un agent réducteur de la fonction lactame pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical hydroxyle et R' un atome d'hydrogène, produits de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide minéral ou organique. Le produit de formule II est traité par un produit de formule III, celui-ci étant de préférence le 2-chloroacryloni trilevpour obtenir un produit de formule IV. La réaction est réalisée avantageusement au sein de l'acétonitrileJmais d'autres solvants peuvent être utilisés tels que le diméthylformamide, le dichlorométhane. L'hydrolyse acide du produit de formule IV est effectuée de préférence par action de l'acide chlorhydrique ou l'acide perchlorique. Eventuellement, ces acides peuvent être combinés avec d'autres acides : acide sulfurique, acide phosphorique. Le passage du produit de formule V au produit de formule I dans laquelle R et R' représentent ensemble un groupement oxo est caractérisé en ce que le réducteur de la fonction immonium est un borohydrure de métal alcalin, lorsque lton veut obtenir un produit de formule I dans laquelle la jonction des cycles E/D est trans. Le borohydrure de métal alcalin est le borohydrure de so- dium ou le borohydrure de potassium agissant en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, l'alcool étant le méthanol, l'méthanol ou le propanol. Le réducteur de la fonction immonium est le zinc dans un acide, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule I dans laquelle la jonction des cycles E/D est cis. Le zinc agit en milieu acide, notamment en présence d'acide acétique ou d'acide chlorhydrique. Pour la réduction de la fonction lactame, on utilise de préférence un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium-et d'aluminium, le diéthyl hydrure de sodium et d'aluminium. La réaction de réduction est réalisée au sein d'un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé de préparation défini plus haut, caractérisée en ce que l'on traite le produit de formule V par un réducteur agissant à la fois sur la fonction immonium et la fonction lactamespour obtenir le produit de formule I dans laquelle représente un radical~hydroxyle et R' un atome d'hydrogène, que si désiré, l'on salifie, ledit produit de formule I étant obtenu sous forme de mélange du produit dans lequel la jonction des cycles E/D est trans et du produit dans lequel la jonction des cycles E/D est cis. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de la variante du procédé de l'invention, le réducteur utilisé est le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. L'ensemble des produits de formule I, telsque définis cidessus ainsi que leurs sels d'addition, avec les acides minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur ; ils entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet a titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'additic avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuiquement acceptable desdits produits de formule I. La présente invention a notamment pour objet: - Les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 et le pont méthylène du cyclopropane sont trans, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. - Les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que R représente un radical hydroxyle et R' un atome dthy- drogène, le radical hydroxyle pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations a ou ss, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments - La (3ss, 15CL, 160') cyclopropa (15,16)-20,21-dinoréburnaménin- 14-(15 H)-one. - La (3, 15x, 16 ) 14,15-dihydro cyclopropa (15,16)-20,21 dinoréburnaménin 1 4a-ol. L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constituen des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cérébrales et des syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale ils permettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artarios clérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculaires et des traumatismes crâniens. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et ltaffection en cause, peut être, par exempte de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables.; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharma ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vdhi- cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols; les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, les produits de formule IV et les produits de formule V. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: (3ss, 15&alpha;, 16&alpha;) cyclopropa (15,16)-20,21-dinorébur- naménin-14(15 H)-one. Stade A : Chlorhydrate de 2-cyano 2',3',4',6',7',12'-hexahy- dro spirocyclopropane-1,1'-(1H) indolo (2,3-a) inolizin/5 ' -ium. On agite pendant 15 minutes, 30 g. de 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo (2.3-a) quinolizine, ,3 g d'hydroquinone, 250 cm3 d'acétqnitril.e ; on ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes 14 g de 2-chloroacrylonitrile. La température est maintenue à 200 C à l'aide d'un bain de glace. On laisse 5 heures sous agitation à 200 C et sous azote, glace ensuite pendant 1 heure, essore, lave le précipité 5 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile à 10 C, sèche en étuve ventilée à 450 C. On obtient 36 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. F# 230 C Analyse : C18H18N3Cl Théorique : Cl-%11,4 Trouvé : 10,2 Stade B : Perchlorate de 3,4-didéhydro 14,15-dihydro-14-oxo cyclopropa (15,16)-20,21-dinoréburnaménin-5-ium. On mélange 39 g de produit obtenu au stade précédent sous forme de chlorhydrate et 257 cm3 d'eau, ajoute en goutte à goutte rapide 133 cm3 d'acide sulfurique 660 Bé. La température s'élève jusqutà 90 - 100 C, la solution brun foncé obtenue est maintenue au reflux à 1000 C pendant 7 heures. On refroidit la solution à 100 C, ajoute 12 cm3 d'acide perchlorique 55Q Bé, un précipité orangé se forme.-On laisse sous agitation à 100 C pendant 15 minutes, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche en étuve ventilée à 450 C et obtient 43 g de produit attendu, de point. de fusion superieur à 2500 C. Stade C : (3ss, 15a, 16a) cyclopropa (15,16)-20,21- dinoré burnaménin -14-(15H )-one. On mélange 43 g de produit obtenu au stade précédent et 645 cm3 de méthanol. Après refroidissement à 0 C, on ajoute par petites portions 13,5 g de borohydrure de potassium. Après addition, on laisse revenir la température à 200 C et maintient sous agitation et sous azote pendant 4 heures. On ajoute alors de l'acide acétique, agite, puis verse la suspension dans 1200 cm3 d'veau glacée, agite et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH#9,puis maintient sous agitation à 100 C pendant 30 mn. On essore la susperision, lave le précipité obtenu avec de l'eau l'empâte avec du chloroforme, extrait le filtrat au chloroforme, réunit les phases chloroforniques et lave celles-ci à l'eau. On filtre la solution chloroformique totale, la sèche, et l'agite avec du gel de silice pendant 30 minutes. On essore et la solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite à 500 C ; on obtient ainsi 7,8 g de produit brut que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol et obtient 6,3 g de produit attendu après séchage à 450 C . F = 1700 C. Analyse : C18H18NO Calculé : C % 77,67 H % 6,52 N % 10,06 Trouvé : 77,6 6,6 10,2 Exemple 2 : (3ss, 15a, 16a) 14,15-dihydro cyclopropa (15,16) 20, 21 -dinoréburnaménin-1 4L-ol. On dissout en chauffant à 300 C, 13,2 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 132 cm3 de toluène, on refroidit à 200 C, ajoute goutte à goutte, en maintenant la température, 26,4 cm3 de solution toluénique de diéthylhydrure de sodium et d'alumi- nium, et maintient le mélange réactionnel à 200 C sous agitation et sous gaz inerte pendant encore 30 mn. On introduit très lentement au début 26,4 cm3 d'une solution de soude 5N, la température s'élève jusqu'à 600 C. On ajoute ensuite en une fois 26,4 cm de méthanol et porte 2heures au reflux. On élimine le méthanol et le toluène par distillaticn sous pression réduite en les remplaçant par addition progressive d'eau. On refroidit à 10 - 150 C pendant 30 mn, essore, lave à l'eau, sèche en étuve ventilée à 450 C. Le produit obtenu est purifié par chromatogra phie sur silice (éluant : chloroforme-éthanol-acétate d'éthyle 5/3/2),. puis cristallise dans l'éthanol..On obtient alors 11,75 g de produit attendu . F = 214 C. Analyse C18H20N20 Calculé : C % 77,11 H % 7,19 N % 9,99 Trouvé : 77,4 7,3 10,0 Exemple 3 : Formes pharmaceutiques a) Comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - (3ss, 15a, 16&alpha;) cyclopropa (15,16)-20,21-dinoréburnaménin- 14-(15 H)-one ............. ........................... 30 mg -excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc.) terminé à ............... 150 mg b) Gélules : on a préparé des gélules de formule suivante - (3ss, 15a, 16a) 14,15-dihydro cyclopropa (15,16)- 20,21 dinoréburnaménin-14 a ol ................... ...... 30 mg - excipient q. s. pour une gélule terminée à ........... 150 mg (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 10) Détermination de la toxicité aigüe : On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie intrapéritonéale et per os chez la souris. On appelle DLO la dose maximale ne prpvoquant aucune mortalité en huit jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produits de l'exemple DLo enmg/ kg IP Per os I 100 200 2 60 .200 20) Test de l'anoxie hypobare : On utilise des souris mâles d'un poids de 20-22g, a jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux. On administre aux animaux le produit à tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5 % de méthylcellulose Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessiccateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement au moyen d'une pompe, la pression à 90 mm de Hg, et note leur temps de survie exprimé en secondes. On note l'augmentation du temps de survie, exprimé en pourcentage des animaux traités par rapport aux animaux témoins soumis aux inermes conditions. On a obtenu le résultat suivant. Produit de Dose Augmentation l'exemple du temps de survie % 34 % 1 50 mg/kg 54 % 2 50 mg/kg 71 ,' 3) Ischemie cérébrale obtenue par l'augmentation de la pression intrace-Snienne du liquide cérébro-spinal chez le rat. Méthode On a utilisé des rats males anesthésiés trachéotomisés, immobilisés et aérés artificilement. On a implanté et fixé avec du ciment dentaire deux électrodes d'argent chloruré dans la région du "cortex visuel" et du cervelet pour enregistrer 1' électroencéphalogramme. On a provoqué une ischémie complète avec une technique similaire à celle décrite par KRAMER et TUYNMAN dans BRAINS RESEARCH 6 686 (1967) , qui consiste à diffuser dans 111a cisterna magna" un liquide cérébro-spinal artificiel à la pressior de 250 mm Hg. Pour éviter une augmentation trop élevée de la tension artérielle, on a pratique 45 secondes avant le début de la compression des ventricules cérébraux, et pendant toute la durée de cette compression, une perfusion decamphosul: nate de trimethaphan selon la technique de LJÜNGGREN et SCHUTZ - RIZr,XNS RESEARCH 73 277 (1974). La durée de l'ischémie a étS de 60 secondes. Le produit dissout dans du sérum physiologique additionné de quelques gouttes d'acide chlorhydrique (le produit est en solution chlorhydrique) a été injecté 3 mn avant l'ischémie On a évalué la "résistance cérébrale" (temps en'secondes qui s'écoule entre le début de l'ischémie et l'aplatissement du tracé); et la "récupération" (temps qui s'écoule entre la fin de l'ischémie et la réapparition de l'activité Electroen- céphalographique). Effet sur les temps (en sec.) de RESISTANCE et de REC1JFRATION de i'E.E.G. n0 dose n dose Traitements animaux mg/kg Rcsistance Rêcupe rat ion i.v. sec sérum Physiol. 5 ~ 14,0 + 0,0 52,4 + 4,1 Produit dë l'exemple 2 5 1 14,4 + 0,4 35,4 + 2,8 * - Les produits ont été administrés 3 min. avant l'ischémie. - Le degré de signification a été -évalué selon le test de Dunnett (* = P Il ressort de ces résultats que le produit de l'exemple 2 administré par voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg réduit le temps de récupération de l'activité électrocorticale préalablement annulée par une ischémie totale. Le produit de l'exemple 2 facilite la reprise de la circulation sanguine post-ischémique des tissus cérébraux. REVENDICATIONS 10) Les produits de formule générale I dans laquelle R et R' représentent ensemble un groupement oxo ou dans laquelle R représente un radical hydroxyle et R' représente un atome d'hydrogène, la jonction des cycles E/D étant cis ou trans et lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes stéréoisomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. 20) Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'atome- d'hydrogène en position 3 et le pont méthylène du cyclopropane sont trans. 30) Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical hydroxyle et R' un atome d'hydrogène, le radical hydroxyle pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations a ou ss. 4 ) La (3ss, 15a, 16a) cyclopropa (15,16)-20,21-dinorébur- naménin-14 (15 Ii)-one. 5 ) La (3ss, 15 , 16a) 14,15-dihydro cyclopropa-(15,16) 20,21 -dinoréburnaménin-1 4o'-ol. 60) Procédé de préparation des produits tels que définis à la revendication 1, sous toutes les formes stéréoisomères possibles racémiques ou optiquement actives, caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule II par un réactif de formule III dans lequel .x représente un atome de chlore ou un atome de brome et R un groupement nitrile, un groupement aldéhydique ou un groupement ester C02 R', R' étant un radical alkyl contenant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir, si R est un groupement nitrile un produit de formule IV que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un produit de formule V existant sous forme de sel et si R est un groupement aldéhydique ou un groupement ester pour obtenir directement un produit de formule V, celui-ci étant soumis à un agent réducteur de la fonction immonium, ne réduisant pas la fonction lactame, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R et R' représentent ensemble un groupement oxo et dans laquelle la jonction des cycles E/D est cis ou trans, que si désiré lson traite par un agent réducteur de la fonction lactame pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical hydroxyle et R' un atome dthydrogène, produits de formule I que l'on transforme, Si désiré, en sels par action d'un acide minéral ou organique. 70) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le réducteur de la fonction immonium est un borohydrure de métal alcalin, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule I dans laquelle la jonction des cycles E/D- st trans. 80) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le réducteur de la fonction immonium est le zinc dans un acide, lorsque l'on veut obtenir un prozluit de formule I dans laquelle la jonction des cycles E/D est cis. 90) Variante du procédé selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'on traite le produit de formule V par un réducteur agissant à la fois sur la fonction immonium et la fonction lactame pour obtenir le produit de-formule I dans laquelle R représente un radical hydroxyle et R' un atome d'hydrogène, que si désiré, l'on salifie, ledit produit de formule I étant obtenu sous forme de mélange du produit dans lequel la jonction des cycles E/D est trans et du produit dans lequel la jonction des cycles E/D est cis. ?00) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 110) A titre de médicaments, les produits de formule I, tels que définis par les revendications 2 ou 3 ainsi que leurs sels minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 120) A titre de médicaments, les produits tels que définis par les revendications 4 ou 5. 130) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une quelconque des revendications 10 à 12. 14 ) A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation du produit de formule I, le produit de formule IV) et notamment - Le chlorhydrate de 2-cyano 2',3',4',6',7',12'-hexahydro spiro cyclopropane 1 , 1' (1H)-indolo (2,3-a) quinolizin7-5'-ium, ainsi que le produit de formule V et notamment - Le perchlorate de 3,4-didéhydro 14,15-dihydro-14-oxo cyclopro pa (15,16)-20,21-dinoréburnaménin-5-ium.