FR 2505338 A1 19821112 FR 8109320 A 19810511 La présente invention concerne de nouvelles oxacéphalosporines de formule générale leur préparation et leur utilisation. Les produits de formule générale (I) se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans (désignée ci-après respectivement par Z ou E), et a) le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle > p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle), le symbole R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale tdont la fonction amine est libre ou protégée et dans laquelle RO est un atome d'hydrogène, un radical protecteur, un radical alcoyle ou vinyle ou un radical carboxyalcoyle libre ou protégé représenté par la formule générale dans laquelle les radicaux Ra et Rb, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone7, ou R4 représente un radical a-carboxyarylacétyle dont le groupement carboxy peut être libre ou protégé et dans lequel aryle représente phényle éventuellement substitué (par un radical p.hydroxy libre ou protégé) ou thiényle-2 ou -3, et le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7a, ou bien b) le symbole R1 représente un radical protecteur facilement éliminable, le symbole R4 est un radical facilement éliminable, et le symbole R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, ou un atome d'hydrogène en 7ss, et le symbole R2 représente un radical de formule générale: O-SO2-R3 (IVa) ou -OCO-R'3 (ive) sedans lesquelles R3 est un radical alcoyle1 tvrifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R'3 est défini comme R3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle1 acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle] ou un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode. I1 est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. I1 est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (I) peut se présenter sous forme cis ou trans ou comme un mélange des formes cis et trans. Par radical R4 facilement éliminable, on entend un radical choisi parmi 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale R5CO- (v) dans laquelle R5 représente a) un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 7 atomes de carbone, cyanométhyle ou halogénométhyle b) un radical phényle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou -3 c) un radical de formule générale R'5 Y CH2 - (VIa) dans laquelle R'5 est un radical tel que défini en b) et Y est un atome de soufre ou d'oxygène d) un radical arylalcoyle de formule générale :: R"5 CH2 - (VIb) dans laquelle R"5 est un radical pyhényle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitré par des radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical hétérocyclyle tel que thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou 3) un radical de formule générale R6 O CO - (vil) dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène ou des radicaux cyano, phényle ou phényle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro ou phényle), un radical triméthylsilyl-2 éthyle, un radical vinyle ou allyle ou un radical quinolyle, 4) un radical de formule générale ou Ar Se- (IX) dans lesquelles le reste Ar est un radical alcoyle ou phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux nitro ou alcoyle et n est égal à O ou 1, ou 5) tel que R4NH est remplacé par un radical diméthylaminométhylèneamino ou par un radical de formule générale Ar' - CH = N - (x) dans laquelle Ar' est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux tels que méthode, nitro, alcoyle ou hydroxy. Par ailleurs, il est entendu que le groupement ORO du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule La forme anti peut être représentée par la formule Lorsque R4 représente un radical de formule générale (II), parmi les significations préférées du symbole RO on peut citer notamment : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, carboxyméthyle libre ou protégé, carboxy-2 propyle libre ou protégé, ou radical protecteur Choisi par exemple parmi trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyle-2, alcoyloxycarbonyle (tel que t.butoxycarbonyle) ou aryloxycarbonyle (tel que benzyloxy carbonyle)J. Lorsque R contient un radical carboxy protégé, le radical protecteur peut être choisi par exemple parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyîe1 p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle. Lorsque R4 est un radical de formule générale (II) la fonction amine de ce radical peut être protégée par un radical tel que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle > dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle. Lorsque R4 représente un radical a-carboxyarylacétyle dont le groupement carboxy est protégé1 ce dernier peut être protégé par un radical protecteur d'acide, par exemple tel que cité ci-dessus pour RO. Lorsque R4 représente un radical a-carboxy p.hydroxyphénylacétyle dont le groupement hydroxy est protégé, ce dernier peut être protégé par exemple par un radical protecteur d'oxime tel que cité ci-dessus pour RO. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R4 et R" sont définis comme ci-dessus,à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R3S03H et R'3COOH du type (R3S02)20 (a) R3S02Hal (b) (xI) (R'3C0) 20 (c) R'3COHal (d) (R3 et R'3 étant définis comme précédemment et Hal étant un atome d'halogène), ou d'un agent d'halogénation, sur un produit de formule générale (ou un mélange de ses isomères) dans laquelle,R' étant défini conne R1 précédemment en b), le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et soit R'4 est défini comme R4 dans la formule générale (I) en a), étant entendu que lorsqu'il représente un radical de formule générale (II), l'amine de ce dernier est protégée, et R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7 , soit R' est défini comme R4 dans la formule générale (I) en b) et R" 4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a ou un atome d'hydrogène en 7ss, suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un produit de formule générale (XI) dans laquelle R'4 est un radical de formule générale (II) dont le reste R est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger préalablement l'oxime. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un aldéhyde de formule générale (XI) dans laquelle R'4 contient un groupement carboxy > ce radical peut être libre ou protégé si l'on fait agir un dérivé activé des acides R3S03H ou R'3COOH ; par contre il est nécessaire de le protéger préalablement si l'on fait agir un agent d'halogénation. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un aldéhyde dans lequel le radical R'4 est &alpha;-carboxy (p.hydroxyphényl) acétyle, il est nécessaire de protéger le radical hydroxy. La protection des radicaux s'effectue dans les conditions décrites précédemment. On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale [dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés], par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline,dans un solvant organique chloré (par exemple dichlorométhane), dans un ester (acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone ou dans un mélange de ces solvants, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque R2 est autre qu'un atome dthalogène, on peut opérer en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement on opère sous azote. il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XI) pour mettre en oeuvre cette réaction. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 est un atome d'halogène, l'agent d'halogénation peut être choisi parmi les dérivés halogénés du phosphore, notamment - les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien - le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltrichlorophosphorane lorsque R2 est un atome de chlore, ou - le tribromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentabromure de phosphore ou le catéchylbromophosphorane lorsque R2 est un atome de brome. Le eatéchyltrichloro (ou tribromo) phosphorane, qui peut outre préparé in situ, peut être obtenu selon la méthode décrite par H. GROSS et U. KARSH, J. Prakt. Chem, 29, 315 (1965). Les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, qui peuvent être préparés in situ, sont décrits par H.N. RYDON et B.L. SONGE, J. Chem. Soc., 3043 (1956), par J. MICHALSKI et coll., J. Org. Chem., 42, 3122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule gêné- générale (I) s'effectue en milieu anhydre. Lorsque Selon veut préparer un produit de formule géné- générale (I) , dans laquelle B2 estun atome de chlore ou de brome, selon les conditions opératoires on peut isoler l'intermédiaire dihalogéné de formule générale [dans laquelle R", R'4, R'1, et R2 étant définis comme ci-dessus, le produit présente la même isomérie que le produit de formule générale (I)] qui est ensuite déhydrohalogéné. Lorsque l'on veut isoler l'intermédiaire dihalogéné, on opère par action d'un agent d'halogénation, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-I,2 éthane). un éther (par exemple éther éthylique, oxyde de propylène, tétrahydrofuranne, dioxanne), un amide (par exemple diméthylscétamide, diméthylpropionamide, diméthylformamide, N-acétylmorpholine, N-acétylpipéridine, N-méthylpyrrolidone)ou un mélange de ces solvants, à une température un peu moins élevée que pour pr séparer le dérivé halogénovinyle correspondant, c'est-à-dlre comprise entre -78 et 30 C. il est également possible d'opérer en présence d'une base telle que la pyridine dans un solvant cité ci-dessus, b une température comprise entre -78 et OOC. La déhydrohalogénation s'effectue en présence d'une base tertiaire telle que définie précédemment, d'une amine aromatique (par exemple pyridine, picoline, quinoléine) ou d'une base minérale (telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux), en milieu organique ou hydroorganique dans les solvants cités précédemment, b une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire dihalogéné pour prucéder à sa déhydrohalogénation. L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement. A titre d'exemple, i/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préfé- rence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 2O0C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou m6thanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange rEactionnel. Dans ces conditions lorsque R 4est un radical de formule générale (II) le produit de formule générale (I) peut etre obtenu sous forme de trifluorecétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine a partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec un résine échangeuses d'ions ou par action d'une base organique ; - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n0 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique. 2/ L'éliminatlon des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupernenL t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par tral tenierlt en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole ; - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxpnéthyle : par traitement en milieu acide dilué ; - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogéno lyse). 3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime ou du radical hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyle-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379 ; - lorsqu'il s'agit des groupements alcoyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 871 213. Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'4namines isomères) de formule générale : dans laquelle R", R'1 et R'4 étant définis comme précédemment pour la formule générale (XII) (étant entendu que, le cas échéant, les radicaux amino et/ou carboxy contenus par R'4 sont protégéa), le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et R7 et K8 qui Soîit identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle. De préférence on hydrolyse une famine de formule générale (XV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle. On opèrc généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en presence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à telle lampérature comprise entre -2o0C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, I'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis 011 traite éventuellement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessalre que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables, peuvent être cité les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l > acét*- nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XV) pour mettre en oeuvre cette réaction. Lorsque l'on veut obtenir un aldéhyde de formule générale (XII) dans laquelle R'4 contient une fonction acide libre, il est nécessaire d'opérer à partir d'une amine dans laquelle R'1 et le groupement protecteur de la fonction acide de R'4 sont différents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical protecteur s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XV) peuvent étre obtenus par action d'un produit de formule générale éventuellement préparé in ai Lu, [pour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et Rg et R10 qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2 R11 (XVIIa) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R11 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XVIIa) (dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R12 et R13 sunt définis corme R7 et soit encore Rg et R10 représentent chacun un radical de formule gjn- rale (XVIIb)] sur un dérivé d'oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle, R',R'1, et R'4 étant définis comme précédemment dans la fomule générale (XV), la produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XVI) dans laquelle Le radical (XVIIb) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'ammine HNk12R13 soit plus volatile que HNR7R8, On opère généralement. dans en solvant organique tel que le diméthyllormand de ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange de solvants (par exemple diméthyliormand de-tétrahydrofuranne. diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide dioxanne) à une température comprise entre 200C et ta température de reflux du mélange réactionnel. il est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale (il) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment. Il est également entendu que lorsque R'4 contient un substituant hydroxy, il est préférable de protéger ce dernier. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XVI) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de l'oxacéphalosporine de formule générale (XVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale (il) ou un radical &alpha;-carboxyarylacétyle dont les fonctions amine et/ou acide sont protégés peuvent etre préparés à partir des produits de formule générale dans laquelle R'l est défini comme précédemment et R1 > est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7a, en opérant par action d'un acide de formule générale R'4 - OH (xx) dans laquelle R'4 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, en opérant dans les conditions décrites ci-après pour la préparation des produits de formule générale (I) au moyen d'un acide de formule générale (XXa) ou d'un de ses dérivés réactifs. Les conditions de déblocage des substituants sont telles que décrites précédemment pour la préparation des oxacéphalosporines de formule générale (I). Les oxacéphalosporines de formules générales (XVIII) et (XIX) peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans la littérature,par exemple dans les brevets belges 863 998 et 848 288, dans le brevet américain 4 108 992 ou par Y. HAMASHIMA et coll., Tet. Let. 4 943 (1979), et par C.L. BRANCH et coll., J.C.S. Perkin I, 2 268 (1979) ou à partir d'une oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle R" est défini comme précédemment par analogie avec les méthodes employées en chimie des cAphalo8porinea, et décrites par exemple par S. SEKI et coll., Tet. Lett., 33, 2915 (1977), R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem., 38 (17), 2994 (1973), J.C. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958), E.H.FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Pressa (1972), L. HORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), J. UCI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978), Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 85, 3660 (1963), J.F. FITT, J. Org.Chem., 42 (15), 2639 (1977), ou dans le brevet belge 788 885 ou - lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle: par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'4N11- est remplacé par nitro-4 benzylidèneamino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneamino : selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 375 (1972). Les oxacéphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R" est un radical méthoxy en position 7a peuvent être obtenues par méthoxylation d'une oxacéphalosporine de formule obtenue selon la demande de brevet allemand 2 531 843. Les produits de formule générale (XX)peuvent être préparés salon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662, ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884, lorsque R'4 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R est hydrogène ou alcoyle, Les produits de formule générale (xx) peuvent astre préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079 lorsque R'4est un radical de formule générale (II) dans laquelle R est vinyle. Les produits de formule générale (xx) peuvent être préparés selon les methodes décrites dans les brevets belges 864 810, 865 298, 876 541 et 876 542 lorsque R'4 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R est un substituant de formule générale (III). Les produits de formule générale (XX) lorsque R'4 est un radical a-carboxyarylacétyle,peuvent être préparés selon les méthodes suivantes : -lorsque le groupement aryle représente un groupement phényle oup.hydroxy phényle:par application des méthodes décrites par D. IVANOV et G. VASSILEV Compt. Rend. Acad. Bulgare Sci., o, 3942 (1956) ou dans le brevet belge 852 912. -lorsque le groupemellL aryle représente un groupement thiényle-2 : selon D. IVANOV et N. MAREKOV : Compt. Rend. Acad. Bulgare Sci., 8(11), 29 (1955). -lorsque le groupement aryle représente un groupement thiényle-3 : selon le brevet britannique 1 125 557. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R" sont définis comme précédemment en a) et R4 est un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 > R2 et R4 sont définis comme précédemment en b) et R" est situé en position 7a (ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R4 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène). L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthode. suivantes - lorsque R4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chlor acyle, t .butoxycarbonyle, trichloréthocycarbonyle, bensyloxycarbo- nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle:: selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I) - lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l ithoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l é thoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophinylthio, p.nitrophenylthio, et lorsque R4NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneamino, diméthoxy-3,4 benzylidèneamino ou nitro-4 benzylidèneamino:: par hydrolyse en milieu acide ; - lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phinoxy- acétyle: selon la méthode decrite dans le brevet belge BE 758 800 ou selon la méthode décrite par YOSHIOKA, Tet. Letters 351 (1980), - lorsque R4 représente triméthylsilyîéthoxycarbonyle: selon la méthode décrite par Il. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle et benzyle:par hydrogénolyse en présence de palladium. Lorsque R" est un groupe méthoxy on pourra, de préférence aux méthodes précédentes, utiliser les méthodes suivantes : 1) Dans le cas où R4 représente benzhydryle ou trityle : hydrogénolyse en présence de palladium. 2) Dans le cas où R4 représente des radicaux de formules générales (VIII) ou (IX) : par les méthodes décrites par E.M. CORDON, J. Am. Chem. Soc. 102(5), 1690 (1980) ; T. KOBAYASHI, Bull. Chem. Soc. Japan 52(11), 3366 (1979) et T. KOBAYASHI, Chem. Pharm. Bull. 27, 2718 (1979). 3) Dans le cas où R4 représente un radical de formule générale (X) : par traitement par le réactif T de Girard par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 863 998. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R4 et R" sont définis comme précédemment en a) (à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène) peuvent egalement être obtenus par action d'un acide de formule générale R4-OH (XXa) 5dont la fonction amine est préalablement protégée lorsque R4 est un radical de formule générale (il)3, ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène et R1, R2 et R" sont définis comme en a), puis éventuellement élimination des radicaux protecteurs. a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (XXa) sous forme acide, on effectue généralement la condensation de ce produit (dont le cas échéant les fonctions amine et/ou oxime ont été préalablement protégées) sur l'amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical protecteur facilement éliminable, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C puis on élimine les groupements protecteurs présents dans la molécule.Eventuellement, on opère en présence d'une quantité catalytique de N,N-diméthylamino-4 pyridine. b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XXa), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale R4-OZ (xXa') dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyle-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorphényle ou phtalimido. Lorsque R4 est un radical de formule générale (II), la fonction amine de tels dérivés est préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment). Les conditions de protection des différents substituants sont telles que décrites précédemment. I1 est également possible de mettre en oeuvre un dérivé réactif tel qu'un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas,lorsque R4 est un radical de formule générale (II) on peut, par exemple, faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur l'amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (I) , et lorsque R4 est un radical a-carboxy (p.hydroxyphényl) acétyle, il est nécessaire de protéger le groupement hydroxy. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situez on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), su dans des mélanges des solvants ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyrldine, la N-méthyllnorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l > on opère à une température comprise entre -40 et +400CI puis on remplace Fventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXa'), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 400C, puis on remplace les groupement. protecteurs par des atomes d'hydrogène. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation d'oxacéphalosporines de formule générale dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations : 1) pyridyle-2,-3 ou -4 éventuellement N-oxydés 2) pyrimidinyle-2 3) méthyle oxyde-l pyridazinyle-3 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone eventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, formyle, b) un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2 ou fornyl-2 hydroxy-2 éthyle, c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles Sont non substituées ou substituées par anino), alcoylsulfonylamino, uréldo, alcoyluréido ou dialcoyluréido. 5) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -1 ou dioxo-5,6 téterahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle 6) alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-l,2,4 yle-3 éventuellement substitué en position -6 par un radical alcoyle, alcoyloxy dont les portions et radicaux alcoyles contiennent 1 ou 2 atomes de carbone 7) amino-l dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyle-4 8) thiadiazol-1,3,4 yle-5 aubstitué par alcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, ou 9)tétrazolyle-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle, b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone gubstitu-par hydroxy, acylamino, ou dialcoylamino, ou c) par un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 10)a) alcoyl-1 triazol-1,2,4 yle-5 éventuellement substitué en position -3 par un radical alcoyloxycarbonyle dont les radicaux alcoyle et alcoyloxy contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, b) alcoyl-l triazol-1,3,4 yla-5, le symbole R' représente un radical de formule générale (II) sedans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou carboxyalcoyle tel que défini par la formule générale (III) ou représente un radical &alpha;-carboxyarylacétyle dans lequel aryle représente phényle (éventuellement substitué par un radical p.hydroxy) ou thiényle-2 ou -3 et le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, et dans laquelle le substituant en position -3 se présente sous les formes E ou Z. Les produits de formule générale (XXIII) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit 1 - Les oxacéphalosporines de formule générale (XXIII) peuvent être préparées par action d'un thiol de formule générale R-Sll (xxiv) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) dans laquelle R est défini comme ci-dessus [R étant protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale zanis lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R&alpha; repréaente un radical alcoyle, ou bien X&alpha; et Y&alpha;; sont identiques ou différents et représentent des stomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R&alpha; forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone], lorsque l'on veut obtenir une oxacéphalosporine de formule générale (XXIII) dans laquelle R contient un radical formyl sur un dérivé d'oxacéphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R4 et t" sont définis comme précédemment en a), à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène, suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Lorsque le radical R du produit de formule générale (xxiv) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy). La protection et l'élimination de tous ces radicaux steffec- tuent par exemple par l'un des groupements définis précédemment et dans les conditions décrites précédemment. Les radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 peuvent être (ou sont) protégés sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5. Lorsque le radical R' représente un groupe de formule générale (II), le radical amino est libre ou protégé, lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'oxime est de préférence protégée et lorsque R contient un groupement carboxy celui-ci est libre ou protégé. Lorsque le radical R' représente un groupe a-carboxyarylacétyle, il est préférable de protéger le radical hydroxy lorsque le substituant aryle représente p.hydroxyphényle ; le groupement carboxy peut être libre ou protégé. On opère généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (xiii) telle que la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (XXIV)* il n'est pas nécessaire d'opérer en présence dune base organique telle que définie ci-dessus. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétal nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (I), on met en oeuvre un tel produit pour lequel est autre que l'hydrogène. L'élimination du radical protecteur de R est effectuée avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. Lorsque les radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 sont protégés à l'état d'acétals cycliques, la libération des radicaux protégés s'effectue par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide p.toluènesulfonique. Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie. Le déblocage des groupements de formule générale (XXVa ou b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle), s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toiuènesultoniqu ddns un solvant organique (par exemple acétoni tri le ou acétone), éventuellement en présence deau et éventuellement en présence d'un réactit acétalisable tel que l'acétone, acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, i une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel ; - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3,par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation ell présence dun réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Les thiols de formule générale (XXIV), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical pyridyle-3: selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyle-3: selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyle-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960). - lorsque R est un radical méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyle-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635. - lorsque R est 10) un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yle-3 substitué en position -4 par un radical R@ choisi parmi a) un radical allyle, alcoyle (1 ou 2 atomes de carbone), lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy ou alcoylthio, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle (2 ou 3 atomes de carbone) lui-même substitué [par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylaulfonylamino, acylamino (éventuellement substitué), uréido, alcoyuréido ou dialcoyluréido] d) un radical de formule générale (XXVa) ou (XXVb), 20) un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -1, ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triatlne-1,2,4 yle-3substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou par un radical de formule générale (XXVa); en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarba:ide de formule8 générales RY NH CS NH-NH2 (XXXVIa) H2N CS NH NH-RY' (XXVIb) [dans lesquelles RY a la définition donnée ci-dessus en 1 ) et R$' est un substituant définici-dessus en 20)7,en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XXIII). La thiosemicarbazide de formule générale (XXVIa),(XXVIb) ou (XXVIc) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décri Le par Y. KAZANDV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960), étant entendu que, lorsque Rr contient un radical amino, ce dernier esL protégé. La proLection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-l triazol-1,3,4 yle-5: par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par acyîoxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)7,par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine1,2,4 yle-3, alcoyl-1 triazol-1,2,4 yle5ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yle-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Série C, 267 (25), 1726 (1968). - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -6 par un radical alcoyle ou alcoyloxy selon la méthode décrite dans J. Antibiotics, 33, 783 (1980). - Lorsque R est un radical amino-l dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyle-4: selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 00005. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yle-5 ventuellement substitué par alcoyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yle-5 substitué par dialcoyl aminoelcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254. - Lorsque R est un radical thiadiazol-l,3,4 yle-5 substitu par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857. - Lorsque R est un radical tétrazolyie-5éventuellement substitué en posi- tion -1 par alcoyle ou hydroxyalcoyle : selon les métbodes décrites dans le brevet belge 830 821. - Lorsque R est un radical t6trazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123. - Loraque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyle-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-l,3 yle-5(auivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy). - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXVa) : par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963). 2 - Les oxacéphalosporines de formule générale (XXIII) peuvent également être obtenues de la manière suivante On fait agir un thiol de formule générale (XXIV) dont le radical R est éventuellement protégé, ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux, sur un dérivé d'oxacéphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange d'isomères bicyclooctène-2 et -3 d'un tel dérivé) de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R4 et R" sont définis comme précédemment en b), puis on élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R, pour préparer un produit de formule générale dans laquelle R1, R4 et R" sont définis comme pour les produits de formule générale (I) en b) et R est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 oxacéphalosporine de formule générale (XXIII) à partir d'un thiol de formule générale (XXIV) et d'un produit de formule générale (I). On prépare une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale tdans laquelle R est défini comme précédemment, R" est soit un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, soit un atome d'hydrogène en 7ss et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteuXl, à partir d'un produit de formule générale (XXVII) par élimination du radical R4 (ou éventuellement élimination successive ou simultanée des radicaux ou groupements protecteurs R4 et R1, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène. Lorsque le radical R" du produit de formule générale (XXVIII) est un atome d'hydrogène en 7B, et éventuellement lorsque le radical R" du produit de formule générale (XXVIII) est un atome d'hydrogène en 7a, on prépare par méthoxylation, un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle R" est un radical méthoxy en position 7 . La méthoxylation s'effectue dans les conditions décrites dans les brevets belges 871 213 et 863 998. On prépare alors une oxacéphalosporine de formule générale (XXIII) par action d'un acide représenté par la formule générale R'-OH (xxIx) dans laquelle R' est défini comme prêcédeuunent (étant entendu que lorsque R' est un radical de formule générale (II), la fonction amine de ce radical est protégée) on d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, R" est un atome d'hydrogène en position 7a et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement éliminable, suivie de l'élimination des radicaux protecteurs. - Lorsque R' représente un radical de formule générale (II), l'acide de formule générale (XXIX), sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XXIII) de forme syn ou anti ou leurs mélanges. I1 est entendu que 1'oxime est protégée lorsque R représente un atome d'hydrogène. Lorsque R contient un radical carboxy, celui-ci est également protégé. - Lorsque R' représente un radical a-carboxyarylacétyle la protection du groupement carboxy n'est pas obligatoire; il peut donc être libre ou protégé. Il en est de même pour le radical hydroxy lorsque le groupement aryle représente p.hydroxyphényle. - Lorsque B contient un substituant amino ou alcoylamino, ce groupement est protégé, et lorsqu'il contient un substituant hydroxy, ce dernier est libre ou de préférence protégé. I1 est entendu que les groupements amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux sont (ou peuvent être) protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des amines, des acides carboxyliques, des alcools ou des oximes et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molicule. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal sous forme d'un radical de formule générale (XXVIa) ou (XXVIb). La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'acylation des produits de formule générale (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène. L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les isomères des produits de formules générales (I), (XII), (xIII), (XIV), (xv), (xvII), (xvIII), (XVIIIa) et (XIX) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation. Les nouveaux dérivés de l'oxacéphalosporine de formule générale (XXIII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (XXIII) se sont mentrés acifs à une concentration comprise entre 1 et 15 Cig/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcua aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,01 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ. In vivo les produits de formule générale (XXIII) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche NIHJ) à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg par jour par voie souscutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXIII) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique.. Dans CH exemple, les produits sont cites selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu qu'en l'absence de mention particulière les dérivés d'oxacéphalosporine qui sont cités présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle : dans laquelle R" est en position 7a. EXEMPLE On dissout 2,51 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 thyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4,2,0] octène-2 dans 20 cm3 de pyridine. A la solution obtenue, on ajoute 1,13 g de chlorure de tosyle et on maintient le mélange sous agitation à 2000 pendant 1 heure 25 minutes. La solution est versée dans 150 cm3 d'eau glacée, une gomme se dépose sur les parois du récipient, la phase aqueuse est décantée et on dissout la substance gommeuse dans 45 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavee par 2 fois 50 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 30 cm3 d'une solu- tion demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtre et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) On recueille 2,4 g d'un produit brut marron constitué essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des formes E et Z. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 1790, 1725, 1595, 1490, 1450, 1380, 1190, 1180, 745, 700. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 trityl amino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante Une solution de 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino- 2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 100 cmss d'acétate d'éthyle est agitée vigoureusement pendant 1 heure 30 à 20 C en présence de 45 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est décanté et la phase organique est lavée par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 2,52 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 thyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, sous la forme d'une meringue marron clair Spectre infre-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1790, 1720, 1600, 1495, 1450, 1220, 750, 700. Spectre de RMN du proton (350 Mis, CDCl3, #en ppm, J en Hs): 3,37 et 3,50 (2d, J - 16, 2H, 3,81 (d, J - 3,5, 1H, H en 6) ; 3,92 et 4,12 (2d, J ^ 18, 2H, -CH2-O-) ; 4,35 (dd, J r 3,5 et 9, 1H, H en 7) : 6.80 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 9,49 (s, 1H, Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante On chauffe à 80 C, sous azote, une solution de 4,25 g de benthydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 20 cm3 de diméthylformamide.On ajoute, goutte à goutte pendant 7 minutes, dans la solution maintenue sous agitation à 800C, 1,55 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane. L'addition terminée, le mélange est conservé sous agitation à 80 C pendant 17 minutes. La solution est diluée par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par trois fois 60 cm3 d'eau distillée et 60 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtre et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kFa). Le résidu est trituré dans 150 cm3 d'éther éthylique, la suspension obtenue est filtre et le filtrat est concentré à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).On obtient 3,14 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0 octène-2,forme E utilisable sans purification supplémentaire. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 1780, 1660, 1615, 1480, 1450, 745, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hs) 2,77 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,71 (d, J - 3,5, 1H, H en 6) ; 4,12 et 4,53 (2d, J - 17, 2H, -ch2-o-) ; 4,26 (mf, 1H, H en 7) ; 6,24 et 6,40 (24, J - 13, 2H, -CHXCH-) ; 6,81 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2). 7,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sont préparés selon un schéme de synthèse décrit dans le brevet américain 4 108 992 dans lequel on remplace le glyoxylate de t-butyle par le glyoxylate de benshydryle préparé selon le brevet français 1 495 047. L'oxacéphalosporine attendue est obtenue sous la forme d'un solide blanc à partir de 13,2 g de tritylamino-3 (propyn.-2 yloxy)-4 oxo-2 axétidine. Spactre infre-rouge (KBr). bandes caractéristiques (cm-1): 3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450. 1220, 745, 700. Spectre de RMN du proton (350 NHx, CDCl3, é en ppm, J en Nsr 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,75 (d, J - 3,5, 1H, H en 6) ; 3,87 et 4.08 (2d, J - 18, 2H, -CH2-O-) ; 4,30 (d, J z 3,5, 1H, H en 7) ; 6,85 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,15 à 7,4 (mt, 26H, aromatiques ee -HN-C(C6H5)3) SXEMPLE DE REFERENCE A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (toeyloxy-2 vinyl)-3 tritylsmino-7 oxs-5 exe-1 bicyclo[4.2.0] octêne-2 mélange des formes E et Z, dans 15 c: :a3 de diméthylformamide, on ajoute 0,28g de sel de sodium de mercapto-5 méthyl-2 thiadiaxole-1,3,4,Le mélange est agite a 20 C pendant 2 heures, puis est dilué par 50 cm3 d'acétste d'éthyle La solutou est lavée par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et 50 cml d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium.On filtre et concentre à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) Le résidu (2,1 g) est chromatographie' sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne ; 4,1 cm, hauteur ; 20 cm). On élue par llitre d'un mélange de cyclohexane-acétate d'méthyle 70-30 (en volumes) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 9 et 10 sont concentrée à sec sous 4 kPa) pression réduite (30 mm de mercure, [a 30 C. On obtient 0,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2[(méthyl-2 thisdiszol-1,3,4 yl-5) thio-2 vioyl]-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E sous la forme d'une meringue jaune pale. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 1790, 1720, 1490, 1450, 1210, 745, 700. Spectre de KMN du proton (350 MHt, CDCl3, # en ppm, J en hs) 2,74 (s, 3H, -CH3) ; 3,76 (d, J = 3,5, 1H, H en 6) ; 4,16 et 4,62 (2d, J I 18, 2H, -CH2-0-) ; 4,37 (d, J - 3,5, 1H, H en 7) ; 6,84 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) j 6,96 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S-). On dissout 0,112 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans 1,4 cm3 d'acetone et on ajoute à la solution 0,029 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. La solution est portée au reflux pendant 45 minutes pendant lesquelles des cristaux se développent sur les parois du récipient. La suspension est filtrée et le filtrat est versé dans 10 cm3 d'une solution à 1 7 de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).On recueille ainsi 0,1 g d'un solide brut marron constitué essentiellement d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thi-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme B. Rf ~ 0,20 [chromatoplaque de silicagel, éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)). A une solution de 0,1 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxa-5 axa-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans 20 cm3 de ichlorométhane, on ajoute 0,089 g d'acide méthoxymino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, 0,041 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 0,001 g de N,Ndiméthylamino-4 pyridine. Le mélange st agité à 20 C pendant 1 heure 30. On ajoute alors 0,1 cm3 d'acide acétique ; on élimine un léger insoluble par filtration, concentre à sec le filtrat à 30 C sous pression réduite (100 mm de mercure) et dissout le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 2 fois 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par 5 cm3 d'une solution à 1 7. de bicarbonate de sodium et par 5 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu (0,12 g) est fixé sur 0,25 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 10 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1 cm). On élue successivement par 70 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 30 cm3 d'un mélange 40-60 et 30 cm3 d'un mélange 20-80 en recueillant des fractions de 2,5 cm3. On concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) les fractions 22 à 40 et # recoeille 0,023 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazoi-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl[-3 oxo-8]aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm # 1795, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1210, 1045, 750, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3.# en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3) ; 4,07 (s, 3H, =N-O-CH3) ; 4,59 et 4,86 (2d, J - 18, 2H, -CH2-0-) ; 5,13 (d, J - 3,5, 1H, -H en 6) ; 5,81 (dd, J - 3,5 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,78 (s, 1H, -H du thiazole) ; 6,79 (d, J - 9, 1H, -CO-NH-); 6.88 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,03 (mf, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,14 et 7,69 (2d, J=17, 2H, -CH=CH-S-). A une solution de 0,023 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxa-5/aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, daiis 1 cm3 d'acide formique, on ajoute 0,5 cm3 d'eau distillée et chauffe le mélange à 50 C sous agitation pendant 20 minutes. Après refroidissement, on filtre l'insoluble et on concentre à sec à 30 c sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On reprend le résidu par 2 fois 15 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu dans 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient après filtration 0,010 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère yn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 1785, 1670, 1620, 1530, 1040. Spectre de RMN du proton (350 MJz, DMSO d6, en ppm, J en Hz) : 2,70 (s, -CH3) ; 3,83 (s, =N-OCH3) ; 4,50 et 4,78 (2d, J = 18, -CH2-O- ; 5,14 (d, J = 3,5, - H en 6) ; 5,45 (mf, - H en 7) ; 6,75 (s, -H du thiol zole) ; 7,10 à 7,70 (mt, -NH2 et -CH=CH-S-) ; 9,34 (d, J - 9, -CO-NH-). REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant en position -3 présente la stéréoisomérie E ou Z et dans laquelle a) le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement éliminable, le symbole R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale tdont la fonction amine est libre ou protégée et dans laquelle R" est un atome d'hydrogène, un radical protecteur, un radical alcoyle, vinyle, ou carboxyalcoyle libre ou protégé représenté par la formule générale dans laquelle les radicaux Ra et R qui sont identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone7, ou R4 représente un radical a-carboxyarylacétyle dont le groupement carboxy peut être libre ou protégé et dans lequel aryle représente phényle (éventuellement substitué par un radical p.hydroxy libre ou protégé), ou thiényle-2 ou -3, et le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7a, ou bien b) le symbole R1 représente un radical protecteur facilement éliminable, le symbole R4 représente un radical facilement éliminable, et le symbole R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, ou un atome d'hydrogène en 7ss et, le symbole R2 représente un radical de formule générale -O-S02R3 ou -O-COR'3 Sedans lesquelles R3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R'3 est défini comme R3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propylq7, ou un atome d'halogène, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes E ou Z et leurs mélanges, et le cas échéant sous ses formes syn on anti et leurs mélanges. 2 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R" étant définis comme en a) dans la revendication 1, R4 est un radical de formule générale dans laquelle RO est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle > benzyloxycarbonyle, p nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, et R2 est défini comme dans la revendication 1. 3 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R1 et R" étant définis comme en a) dans la revendication 1, R4 est un radical de formule générale dont la fonction amine est libre ou protégée et dans laquelle R est un groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 protecteur de la fonction oxime, et R2 est défini comme dans la revendication 1. 4 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R1 et R" étant définis comme en a) dans la revendication 1, R4 est un radical de formule générale dont la fonction amine est libre ou protégée et dans laquelle R est un groupement carboxyalcoyle treprésenté par la formule générale dans laquelle R et Rb sont définis comme dans la revendication 12 protégé par un radical choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzliydryle, beuzyle, p.nitrobtwnzyle et p.méthoxybenzyle, et R2 est défini comme dans la revendication 1. 5 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R1 et R" étant définis comme en a) dans la revendication 1, R4 est un radical a-carboxyarylacétyle dont le groupement carboxy est protégé par un radical choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle. 6 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R2, R4 et R" étant définis comme dans la revendication 1, le radical facilement éliminable représenté par R1 est choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle. 7 - Un nouveau dérivé d'oxacéphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R1 et R" étant définis comme en b) dans la revendication 1, R4 représente un radical facilement éliminable choisi parmi 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale R5COdans laquelle R5 représente a) un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contentant 1 à 7 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 7 atomes de carbone, cyanométhyle ou t'alogénométhyle b) un radical phényle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou -3 c) un radical de formule générale R'5 Y CH2 dans laquelle R'5 est un radical tel que défini en b) et Y est un atome de soufre ou d'oxygène d) un radical arylalcoyle de formule générale R"5 CH2 dans laquelle R"5 est un radical phényle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical hétérocyclyle tel que thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, 3) un radical de formule générale R6 O CO dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants choisi7 des atomes d'halogène ou des radicaux cyano, phényle ou phényle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro ou phényle), un radical triméthylsilyl-2 éthyle, un radical vinyle ou allyle ou un radical quinolylea 4) un radical de formule générale ou Ar Sedans lesquelles le reste Ar est un radical alcoyle ou phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux nitro ou alcoyle et n est égal à O ou 1, ou 5) tel que R4NH est remplace par un radical diméthylaminométhylèneamino ou par un radical de formule générale Ar' - CH - N dans laquelle Ar' est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi/parmi méthoxy, nitro, alcoyle ou hydroxy. 8 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1, R2, R4 et R" sont définis comme dans la revendication 1 à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un dérivé activé des acides R3SO3H et R'3 COOH, choisi parmi :: (R3S02)20 R3S02Hal (R'3C0)20 et R'3CO Hal (R3 et R'3 étant définis comme dans la revendication 1 et Hal étant un atome d'halogène) soit un agent d'halogénation, sur un produit de formule générale (ou sur un mélange de ses isomères), qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, ou oxoéthylidene-3 bicyclooctane, et dans laquelle R'1 est un radical protecteur facilement éliminable, et soit R'4 est défini comme R4 dans la revendication 1 en a) étant entendu que lorsque R'4 contient un radical amino ce dernier est protégé, et R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, soit R'4 est défini comme R4 dans la revendication 1 en b) et R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7 ou un atome d'hydrogène en position 7ss, puis on élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement les isomères du produit obtenu. 9 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 > R2 et R" sont définis comme dans la revendication 1 en a) et R4 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on élimine le radical R4 ou éventuellement en ce que l'on élimine simultanément le radical R4 et le radical R1 d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 en b), puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères. 10 - Un procedé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1, R2, R4 et R" sont définis comme dans la revendication 1 en a), à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide représente par la formule générale R4-OH (dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus et dont le cas échéant la fonction amine est préalablement protégée) ou d'un de ses dérivés réactifs une oxacéphalosporine selon la revendication 1 pour laquelle R4 est un atome d'hydrogène, puis on élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.