FR 2510116 A1 19830128 FR 8206006 A 19820402 Procédé de fabrication de dérivés de la rifamycine et nouveaux dérivés de la rifamycine obtenus au moyen dudit procédé. L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de dérivés de la rifamycine. La demande de brevet européen NO 0014181 décrit de nouveaux dérivés de la rifamycine, parmi lesquels la 3-hydroxyrifamycine S, de formule ayant une activité antibiotique intéressante. Selon ladite demande de brevet européen, la 3-hydroxyrifamycine S est obtenue par fermentation de la souche Nocardia mediterranei. L'invention a pour objet un procédé au moyen duquel on peut obtenir la 3-hydroxy-rifamycine S par voie chimique avec emploi de matières premières bon marché facilement disponibles sur le marché. On a trouvé en outre que ledit procédé convenait à la production, non seulement de la 3-hydroxy-rifamycine S, mais également d'autres composés intéressants de la rifamycine. Plus particulièrement, le procédé suivant l'invention est approprié à la fabrication de dérivés de la rifamycine de formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun -OH, ou R1 et R2 pris ensemble sont et R3 est pris dans le groupe composé de et est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R1 t R2 sont tels que définis cidessus et R3 est -Br, avec un sel de sodium, de potassium, ou de triéthylamine, d'acide formique ou acétique dans un solvant aprotique bipolaire à une température comprise entre la température ambiante et + 600C. Certains des dérivés de la rifamycine produits au moyen du procédé ci-dessus se sont révélés être nouveaux. Plus précisément, ces dits dérivés de la rifamycine (qui font également partie de l'invention) ont la formule générale et R3 est pris dans le groupe composé de et -Br. Le composé dans lequel R3 est -Br est un composé intermédiaire qui sert à produire les autres dérivés de la rifamicyne, dans lesquels R3 est en le faisant réagir avec un sel de sodium, de potassium ou de triéthylamine d'acide formique ou acétique, dans un solvant aprotique bipolaire, à une température comprise entre la température ambiante et +60 C. Le composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2 pris ensemble sont et R3 est -Br, peut être facilement obtenu, en partant d'un composé de la rifamycine ayant la même formule, mais dans laquelle R3 est -H 3un tel composé est bien connu en soi et décrit dans dans Helvetica Chimica Acta, 56, 2343 (1973)j7, en suivant les procédés décrits dans les demandes de brevet d'Allemagne de l'Ouest publiées DOS 2548128 et DOS 2851312 : ces deux demandes de brevet concernant la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = -OH et R3 = -Br. Ce dernier composé est également (de façon connue en soi) un composé intermédiaire qui peut être utilisé pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. L'invention sera mieux comprise à l'aide d'un certain nombre d'exemples non limitatifs donnés ci-après, dans lesquels des chromatographies en couche mince ônt été effectuées sur des plaques de Merck à gel de silice 60 F254 en utilisant comme éluant : toluène ; acétate d'éthyle ; méthanol 11 ; 4 ; 4. Exemple 1 3-Formyloxy-rifamycine S On dissout 7 g. de 3-bromo-rifamycine S dans 50 ml de diméthyl-formamide et on ajoute 2,5 g de formiate de potassium à la température ambiante. On réchauffe la solution jusqu'à 500C ; on l'agite pendant 6 heures et on la dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage à. l'eau, la phase organique est traitée avec de l'acide chlorhydrique dilué et lavée de nouveau à l'eau distillée. La solution d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de soude anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à l'état sec. Le résidu est dissous dans du chloroforme et on le laisse cristalliser. Rendement : 5,7-9 d'un composé ayant la formule générale (I) dans laquelle R1 = R2 = -OH et MS = 739 (M+) Rf = 0,30 Exemple 2 3-Hydroxy-rifamycine S On dissout 5,7 g; de 3-formyloxyrifamycine S dans 50 ml de méthanol et on mélange avec 100 ml d'une solution aqueuse à 1% de bicarbonate de soude. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à 500C puis on y ajoute 150 ml de chloroforme. La couche organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau distillée. Après séchage sur du sulfate de soude anhydre, la solution de chloroforme est filtrée et évaporée jusqu'à l'état sec. Rendement : 5,2 g d'un composé de formule générale (I), dans laquelle R1 = R2 = R3 = -OH. Le spectre P.M.R. est superposable à celui mentionné dans le demande de brevet européen N 0014181. Rf = 0,35 Le même composé peut être obtenu à partir de 3-hydroxy21,23-acétonide-rifamycine S (exemple 4) en hydrolysant le groupe acétonide selon la procédure décrite dans Helv. Chim. Acta 56, 2347 (1973). Exemple 3 3-Bromo-21,23-acétonide-rifamycine S On effectue la bromation de 7,5 g de 21,23-acétoniderifamycine S selon des techniques bien connues (Demandes de brevet d'Allemagne de l'Ouest NO 2851312 et 2548128). Rendement : 7 g du dérivé 3-bromo correspondant. Br% : 9,8% Rf = 0,49 Exemple 4 3-Hydroxy-21,23-acétonide-rifamycine S On fait réagir 7 g de 3-bromo-21,23-acétonide-rifamycine S avec du formiate de potassium selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1 et la 3-formyloxy-21,23acétonide-rifamycine S brute ainsi obtenue produit 4,8 g du composé mentionné en titre, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 2. MS = 751 (M+) Rf = 0,46 L'activité antibactérienne de certains des composés suivant l'invention a été essayée en utilisant la technique série double dans un milieu nutritif et les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous Bactéries Rifampicine Composé de Composé de l'Exemple 2 l'-Exemple 1 Staphylococcus aureus 0,0005 -0,018 0,022 Streptococcus pyogenes 0,6 - 25 20 Streptococcus faecalis 0,3 25 20 Sarcina lutea 0,0045 0,09 0,004 Escherichia coli 5 12,5 10 Klebsiella pneumoniae 5 25 20 Proteus vulgaris 5 25 20 pseudomonas aeruginosa 5 50 20 Salmonella abortivoequina 2,5 -25 20 Mycobacter ium tuberculosis H37 Rv 0,01 0,25 0,01 Les valeurs numériques inscrites au tableau représentent le concentration inhibitrice minimale et sont déterminées en pg/ml. Le composé de l'exemple 2, bien que moins actif que la rifampic-ine, conserve une action inhibitrice significative, en particulier contre les bactéries Gram-positives et le Mycobacterium tuberculosis. L'activité du dérivé obtenu selon l'exemple 1 est améliorée et, de façon intéressante, elle atteint celle de la rifampicine sur le Mycobacterium tuberculos is. Revendications de brevet. 1. Procédé de fabrication de dérivés de la rifamycine de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun -OH ou R1 et R2 pris ensemble représentent et R3 est pris dans le groupe composé de caractérisé en que lton fait réagir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et R3 est -Br, avec un sel de sodium, de potassium ou de triéthylamine d'acide formique ou acétique, dans un solvant aprotique bipolaire, à une température comprise entre la température ambiante et +60 C. 2. Dérivés de la rifamycine de formule dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent et R3 est pris dans le groupe composé de 3. Dérivé de la rifamycine de formule dans laquelle R1 et R2 pris ensemble sont et R3 est -Br. 4. Dérivé de la rifamycine de formule dans laquelle R1 = R2 = -OH et R3 est pris dans le groupe composé de