FR 2511679 A1 19830225 FR 8214461 A 19820823 La présente invention concerne de nouvelles 3HS imidazo f5,-dJ tétrazine-1,2,3,5 ones-4, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Les composés selon l'invention répondent à la formule -générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, c'est-à-dire brome, iode ou de préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuel- lement substitués, ou r représente un radical cycloalcoyle-contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclohexyle, et R2 représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en. chaîne droite ou ramifiée et les groupes cycloalcoyle, par exemple méthylcarbamoyle ou diméthylcarbamoyle. Lorsque R1 représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par 2 ou 3 atomes d'halogène, ces atomes peuvent être identiques ou différents. Lorsque le symbole R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué parun, deux ou trois groupes phényles éventuellement substitués, lesdits substituants éventuels peuvent être choisis parmi, par exemple, les groupes alcoxy ou alcoyle contenant -1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy ou méthyle) et nitro, et le symbole R peut représenter par exemple un -groupe benzyle ou p. méthoxybenzyle. Les groupes cycloalcoyle entrant dans la définition des symboles R1 et R2 contiennent 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6. Les dérivés de la tétrazine de formule générale I préférés sont ceux pour lesquels le symbole R1 représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène (de préférence chlore, fluor ou brome) ou par un radical alcoxy contenant t à 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy) ou par un radical phényle (éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy contenant t à 4 atomes de carbone1 de préférence méthoxy) ou le symbole R1 représente un radical alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone (de préférence allyle) ou un radical cyclohexyle. De préférence R représente un radical alcoyle contenant t à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et plus spécialement t à 3 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor. Plus spécialement R représente un radical méthyle ou halo-2 alcoyle, par exemple fluor2 éthyle ou de préférence chloro-2 éthyle. De préférence le symbole R2 représente un radical carbamoyle, monoalcoylcarbamoyle ou monoalcénylcarbamoyle, par exemple méthylcarbamoyle. La présente invention concerne également les sels des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydroglène et R est défini comme ci-dessus, plus spécialement les sels alcalins tels que les sels de sodium. Dans ce qui suit, et lorsque le contexte le permet, la simple référence aux produits de formule générale (I) sous-entend également leurs sels. Ces sels sont particulièrement utiles comme intermédiaires. Selon un aspect de l'invention les produits de formule (I) dans laquelle R est défini comme ci-avant et R est autre que l'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale. (dans laquélle R a la-df--inition correspondante) sur un isocyanate de formule générale R NCO (III) dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle portant éventuellement 1 à 3 substituants chlisis parmiles atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoyle sulfinyle et alcoylsulfonyle et les radicaux phéuyle éventuellement substitués ou représente un radical cycloaicoyle, comme définis ci-avant pour R. La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un haloalcane (tel que le dichlorométhane), l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, la Nméthylpyrrolidone ou de préférence l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température de O à-700C, par exemple à la température ambiante (environ 200C). La réaction peut se poursuivre pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 jours. De préférence le mélange réactionnel doit être protégé de la lumière. Selon un autre aspect de l'invention, les produits de formule générale (I), (dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, et R est autre qu'hydrogène, peuvent autre préparés par action d'un produit compris dans la formule générale (I)I, de formule générale (dans laquelle R2 à la définition correspondante) ou un de ses sels alcalins, par exemple le sel de sodium, sur un produit de formule générale : R X (V) dans laquelle R est défini comme ci-dessus et X représente le reste acide d'un ester réactif, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un radical méthoxysulfonyloxy, méthanesulfonyloxy/ou p. toluènesulfonyloxy. Lorsque, dans le composé de formule générale (V), R3 représente un haloalcoyle, radical/haloalcényle ou haloalcynyle le résidu acide d'un ester réactif représenté par X sera choisi parmi ceux connus pour notre pas moins réactifs que l'atome d'halogène substituant R3. Lorsque, dans le composé de formule générale (V)IX X représente un atome d'halogène, on utilise de préférence le composé de formule générale IV sous forme de sel de métal alcalin et lorsque, dans le composé de formule générale (V), X représente un atome d'halogène et R3 représente un radical halocalcoyle, haloalcényle ou haloalcynyle dans lequel l'atome d'halogène est le même que celui représenté par X, on utilise de préférence un excès de composé dihalogéné de formule générale (V). La réaction du composé de formule (IV) ou de son sel alcalin avec un produit de formule générale (V) peut être effectuée dans un solvant organique inerte anhydre convenable, par exemple dichlorométhane, acétonitrile, N-méthylpyrrolidone-2 ou des mélanges de tels solvants, à une température de O à 120 C et, lorsqu'on utilise le produit de formule (IV), en présence d'un agent fixateur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, par exemple sodium ou potassium. Selon un autre -aspect de l'invention, les produits de formule générale (IV), (c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R est défini comme ci-avant) ou leurs sels alcalins peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule générale (II) avec un produit de formule générale : R4 NCO (VI) dans laquelle R4 représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium, ou un radical protecteur tel qu'un radical benzyle ou p. méthoxybenzyle, suivie, lorsque R4 représente un radical protecteur, par l'élimination de ce radical protecteur du composé obtenu intermédiairement de formule générale : (dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R5 représente un radical protecteur tel que benzyle ou p. méthoxybenzyle) par une méthode connue en soi. La réaction du composé de formule générale (II) sur le compos6 de formule générale (VI) dans laquelle R4 représente un radical protecteur peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la réaction de (II) sur (III). La réaction de (II) sur un composé de formule générale (VI) dans laquelle r4 représente un atome de méal alcalin peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple éthanol, acétonitrile ou N-méthylpyrrolidone, éventuellement en présence d'un acide, à une température de O à 120 C. Le radical R5 du produit de formule générale (VII) peut être éliminé par une méthode connue en soi pour donner le produit de formule (IV). Lscomposésdeformule générale (II) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les méthodes décrites par SHEALY Y.F., STRUCK R.F., HOLUH L, B. et MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem. (1961), 26, 2396. Les composés de formules (III),(V) et (VI) peuvent être préparés par des méthodes connues ou par analogie avec de telles méthodes. Par "méthodes connue en soi" on entend toute méthode déjà utilisée ou décrite dans la littérature. Les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent une activité anticancéreuse intéressante, par exemple contre oarcino mes, mél-anomes, sarcomes, lymphomes et leuc-émies. Ils se sont montrés particulirement actifs chez la souris, à des doses journalières de 0,5 à 16 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode de GESCHER et al., Biochem. Pharmacol. (5981), 30, 89, et ADJ/PC 6A et M 5076 (réticulo sarcome).Contre les leucémies L 1210 greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse, et P 388, selon la méthode décrite dans "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, pages -147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg i.p. et p.o. Avec une même posologie on a obtenu l'inhibition de la tumeur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de Lexis. Contre le mélanome B 16 et la tumeur C 38 de la-souris (NCI Monograph 45 précité) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p. Les produits selon l'invention possèdent également une activité immunomodulatrice intéressante et de ce fait ils sont utiles à l'occasion de greffes d'organes ou de peau et pour le traitement de désordres immunologiques. Parmi les produits de formule (I) on peut citer A - carbamoyl-8 méthyl-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 -one-4 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 C - carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine 1,2,3,5 one-4 D - Cchloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 3H2-imidazo Ç5,t-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4.;; E - carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 3HJ-imidazo [5,1-d] tetrazine 1,2,3,5 one-4 F - carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 G - allyl-3 carbamoyl-8 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 H - (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 f3HJ-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 I - (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 [3H]=imidazo [5,1-d] tétrazine 1,2,3,5 one-4 J - benzyl-3 carbamoyl-8 i3Hj-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 K - carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine i,2,3,5 one-4 L - carbamoyl-8 cyclohexyl-3 f3Hj-imidazo g5,1-dg tétrazine-1,2,3,5 one-4 M - carbamoyl-8 (p. méthoxybenzyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine 1,2,3,5 one-4. N - N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 Les produits A, D et plus spécialement C sont de particulière importance. Les lettres A à N attribuées aux produits permettront de s'y référer plus aisément dans la suite de la description. Les exemples ci-après illustrent la préparation de produits de formule générale (I) selon l'invention, et les exemples de référence illustrent la préparation des intermédiaires. EXEMPLE 1 PRODUIT A On met en suspension 500 mg de diazo-4Û5j-imidazole carboxamide-5[4] dans 3,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite à l'obscurité à température ambiante pendant 21 jours. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'éther diéthylique anhydre et filtré. Le résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, à l'obscurité, à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyl-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide microcristallin brun clair, F @ 210 C (avec effervescence et brunissement Se 100 à 210'C). Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé (pour C6H6N602) 37,1 3,09 43,3 Trouvé 36,8 3,10 44,2 EXEMPLE 2 PRODUIT B On met en suspens ion 300 mg de diazo-4 252-imidazole carboxamide-5[4] dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute un excès d'isocyanate de n. propyle. On agite le mélange réactionnel à l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours. On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité à température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n-propyl-3 [3H]-imidazo 5,1- d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre rose pâle, F = 1670C (effervescence). Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé (pour C8H1oN602) 43,2 4,53 37,8 Trouvé 43,4 4,57 38,0 EXEMPLE 3 PRODUIT C On met en suspension 300 mg de diazo-4[5]-imidazole carboxamide-5[4] dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours. On filtre la suspension de couleur crème ainsi obtenue1 on lave le résidu rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité. On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 ethyl)-3 [3H]-imidazo 5,1-dg tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre de couleur crème, F = 1580C (avec décomposition vive). Analyse élémentaire C % H % N % Calculé (pour C7H7ClN6O2) 34,7 2,91 34,7 Trouvé 34,7 3,01 34,9 La répétition de cette opération a également donné le produit C sous une autre forme polymorphe, F = 164-1650C (déc.). EXEMPLE 4 PRODUIT A On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4[5]-imida- zole carboxamide-5[4] dans 20 cm3 d'acétate méthyle par 7,0 g d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est séparé sur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8 méthyl-3 f3Hj-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous formé d'un solide de couleur crème, F = 2120C (effervescence). On a recristallisé ce produit dans 3 systèmes solvants différents, et obtenu trois produits distincts, différant légèrement par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement tous polymorphes du produit A (i) a' partir du mélange acétone/eau 3/1 (vol) on obtient des aiguilles incolores, # max 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm , F = 2120C (effervescence). (ii) à partir du mélange acétone/eau 1/3 (vol) on obtient des microcristaux blancs, # max 3430, 3200, 1740 et 1675 cm , F = 210 C (effervescence). (iii) à partir d'eau chaude on obtient un solide granulaire, # max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm , F = 2150C (effervescence) (noircissant à partir de 2000C). EXEMPLE 5 PRODUIT B On traite une suspension de 1,37 g de diazo-4f5)'-imida- zole carboxamide-5[4] dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocyanate de n. propyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant 3 semaines à température ambiante. le solide rose obtenu est séparé sur filtre, lavé à lféther et recristallisé dans un mélange eau/acétone 1/4 (vol). On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 n. propyl-3 f3Hj-imidazo 5,1-da tétrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 170-1720C (effervescence). Par concentration de la liqueur même de recristallisation, on récupère encore 0,2 g du même produit. EXEMPLE 6 PRODUIT C On traite une suspension de 1,0 g de diazo-4[5]-imida- zole carboxamide-5[4] dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite à l'obscurité pendant 6 jours à température ambiante. On dilue avec de l'éther et isole le solide par filtration.On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro2 éthyl)-3 3H2-imidazole [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = 164-165 (déc.) Analyse élémentaire C % H % N % Cl % Calculé pour C7H7ClN6O2 34,65 2,91 34,65 14,61 Trouvé 34,5 2,88 34,5 14,6 EXEMPLE 7 PRODUIT C On traite une suspension de 5,0 g de diazo-4[5] imidazole carboxamide-5042 dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhane et 8,3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par t6,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite le mélange a l'obscurité pendant 14 jours à température ambiante. On dilue alors avec de l'éther anhydre, on isole le solide par filtration et lave avec de l'éther.On obtient 6,3 g de carbamoyl-8 Cchloro-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de teinte violette, F = 164-1650C (déc.) Analyse élémentaire C % H % N % Cl % Calculé pour C7H7ClN602 34,65 2,91 34,65 14,61 Trouvé 34,7 2,95 34,5 14,4 EXEMPLE 8 PRODUIT C On traite une suspens ion de 145 g de diazo-4[5]-imida- zole carboxamide-5E4J dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 300C à l'abri de la lumière pendant 2 jours. On filtre et obtient 250 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur pêche, F = 166 C. EXEMPLE 9 PRODUIT A On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4[5] imidazole carboxamide-5[4] dans un mélange de 70 cm3 de dichlorométhane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante. On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre On obtient 2.28 g de carbamoyl-8 méthyl-3 [3H]-imidazo [5,1-3] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet pâle, F = 2022030C (déc.). Analyse élémentaire C % H % N Calculé pour C6H6N602 37,11 3,14 43,3 Trouvé 36,8 2,94 43, On obtient une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl3 3H2-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 par dissolution dans l'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du résidu dans l'éther. Le produit se présente sous forme d'un solide de teinte orangée, F voisin de 2000C (déc.). Analyse élémentaire : C = 37,4 % H ~ 3926 % N = 43,5 % Son spectre de RMN (DMSO-D6) est identique à celui du produit violet pale, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences. ZXEMPLE 10 - PRODUIT D On refroidit à 5-100C une solution agitée de 0,64 g de nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte à cette température, en 5 minutes, une solution de 1,00 g d'amino-5 méthylcarbamoyl-4 imiazole dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide acétique 1M. On agite encore à 5-10 C pendant 5 minutes. On extrait la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éthyle et on seche les extraits réunis sur sulfate de magnésium. La solution contient du diazo-4[5] méthylcarbamoyl-5/iJ-imidazole brut, qui est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape suivante sans autre purification. On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on laisse à l'obscurité pendant 1 jour. On évapore le solvant sous pression réduite (10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 400C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (Eb 40-600C). On obtient 4,23 g d'une gomme orangée. On traite cette gomme avec 50 cm3 d'écétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant (10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 400C. On obtient 2,94 g d'une gomme orangée, que l'on purifie sur gel de silice dans une colonne à moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile 4/3. (vol). On obtient o,81 g de Cchloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 [3H]- imidazo ï5,1-d; tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet, F = 120-i220C (déc.). Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C8H9ClN6O2 37,4 3,53 32,7 Trouvé 3713 3,58 31,9 EXEMPLE 11 PRODUIT E A une suspension de 1,0 g de diazo-4f5J-imidazole carboxamide-5[4] dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate de potassium anhydre) on ajoute 4,86 g d'isocyanate de chloro-3 propyle et on agite à température ambiante pendant 3 jours. On dilue avec de l'éther anhydre, on sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre. On obtient 1,05 g de carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose, F = 153-154 C (déc.). Analyse élémentaire C % H % N % Cl' % Calculé pour C8H9ClN6O2 37,4 3,53 32,8 t3,8 Trouvé 37,1 3,42 32,7 13,8 EXEMPLE 12 PRODUIT F En opérant comme à 1'exemple .11 mais en remplaçant l'isocyanate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'isocyanate de dichloro-2,3 propyle on obtient la carbamoyl-8 (dichloro2,3 propyl)-3 f3Hj-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide blanchâtre, F = a53-1550C (déc.). Analyse élémentaire C % H % % N % C1 % Calculé pour C8H8C12N602 33,0 2,77 28,9 24,4 Trouvé 32,7 2,51 28,7 24,1 EXEMPLE 13 PRODUIT G Dans 4,5 cm3 d'isocyanate d'allyle (redistillé juste avant utilisation) on ajoute sous agitation 1,0 g de diazo-4[5] imidazole carboxamide-5[4] puis 20 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide. On agite à température ambiante et dans l'obscurité pendant 18 heures, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g d'allyl-3 carbamoyl-8 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = 149-1500C, # max (comprimé KBr) : 1730 et 1675 cm-1 RMN (DMSO-d6) : singulets à 8,75, 7,67 et 7,60 # ; double double triplet à 6,026(J=5,5, 8 et 10Hz), double doublet à 5,35 (J= 1,5 et 8 Hz) et 5,20 #(J= 1,5 et 10 Hz) et doublet a 4,88 # (J 5,5). EXEMPLE 14 PRODUIT H A une solution de 1,59 g de diazo-4[5] diméthylcarbamoyl-5[4] imidazole (préparé selon l'exemple de référencel) dans 57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre on ajoute 6,36 g dtisocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à ltobscurité, à température ambiante, pendant 24 heures. On élimine l'excès d'isocyanate de chloro-2 éthyle par évaporation sous vide à 350C en terminant sous 0,1 mm Hg (13 Pa). On purifie le liquide résiduel par chromatographie sur gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile (4/1 en volumes).On obtient 0,82 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 [3H]-imidazo [5,1-3] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F 114- 116 C Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C9H11ClN6O2 59,9 4,w 31,0 Trouvé 39,7 3,95 30,8 EXEMPLE 15 - PRODUIT I A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4[5] imidazole carboxamide-5[4] dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide on ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 2 jours à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par filtration et on le lave avec de l'éther éthylique.On obtient 1,17 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 [3H]-imidazo 5,1-dZ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore,- F = 156157 C (déc.). Analyse élémentaire C % H 9Ó N % Br % Calculé pour C7H7BrN6O2 29,3 2,46 29,3 Trouvé 29,5 2,36 29,1 27,3 EXEMPLE 16 PRODUIT J En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en rempla çant l'îsocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée d'isocyanate de benzyle on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl [3]-imidzo f5,1-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de couleur chamois, F = 176-1770C (déc.). Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C12H10N6O2 53,3 3,73 31,1 Trouvé 53,6 3,66 31,0 EXEMPLE 17 PRODUIT K A une suspension de 0,3 g de diazo-4[5]-imidazole carboxamide-5[4] dans 5 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,5 g d'isocyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 24 heures entre 45 et 470C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 145-1470C (déc.). Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou dans le diméthylsulfoxyde Con obtient des aiguilles incolores), F = 164-165 C, (déc.). Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C8H oN603 40,34 4,20 35,2 Trouvé 40,4 4,20 35,2 EXEMPLE 18 PRODUIT L A une suspension de 0,30 9 de diazo-4[5]-imidazole- carboxamide-5[4] dans 50 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,0 g d'isocyanate de cyclohexyle et on agite à l'obscurité pendant 3 tours 2 60 C, Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d'un mélange (100/Q,5 V/V) d'éthanol et d'ammoniaque (d = 0,88) pendant une minute. On obtient 0,015 g de carbamoyl-8 cyclohexyl-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4, F = 196 C (effervescence). EXEMPLE 19 PRODUIT J A une suspension de 0,4 g de diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,6 g d'isocyanate de benzyle et on agite à l'obscurité pendant une nuit à 60 C. Apres refroidissement et filtration on obtient 0,75 g de benzyl-3 carbamoyl-8 f3ii7-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose pâle, F = 187-1880C (effervescence). EXEMPLE 20 PRODUIT M Une suspension de 0,1 g de diazo-4[5] imidazole carboxamide-5[4] et de 0,4 g d'isocyanate de p. méthoxybenzyle dans 5 cm3 d'acétonitrile est agitée à 600C dans l'obscurité pendant 4 heures. Le solide de couleur rose pâle obtenu est séparé par filtration et lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 g de (p. méthoxybenzyl)-3 carbamoyl-8[3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2, 3,5 one-4, F = 180-1820C (effervescence). EXEMPLE 21 PRODUIT N En opérant comme décrit précédemment mais à partir du N-allyl diazo-4[53 imidazolecarboxamide-5[4], on obtient le N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-) [3E] imidazo [5,1-d] tétra- zine-l,2,3,5 one-4 dont les caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes ) max 1750 cm-1 ; R.M.N. (DMSO-d6) : multiplets à 3,96, 5,06 et 5,84# , triplets à 4,60 et 6,2# et singulet à 8,78 Le N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut être obtenu par diazotation du N-allyl amino-4[53 imidazolecarboxamide-5[4]. Le N-allyl amino-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut être obtenu par réduction au moyen du chlorure de titane du N-allyl nitro-4E5] imidazolecarboxamide-5[4] fondant a 218-2200C. EXEMPLE DE REFERENCE 1 (a) On agite pendant 1 heure en chauffant au bain d'huile (120 C) un mélange intime de 2,0 g d'acide nitro-5 imidazole carboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La bouillie jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg ; 13 Pa) à 60 C pendant 30 minutes. On obtient 1,90 g de dinitro-t,6-5H, lOH- diimidazo 1,5-a : 1',5'-d] pyrazinedione-5,10 sous forme d'un solide jaune, F = 249-251 C (déc.) ; # max 1750 cm-1 (comprimé KBr) m/e 278 (M+). En utilisant la même méthode, WINDAUX, Ber., 1923, 56, 684 et GIREVA, Chem. Abs. 59, 1622e décrivent leurs produits comme chlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4". (b) On refroidit 60 cm3 de solution aqueuse de diméthyl amine à 25 % (P/V) entre O et 5 C et on ajoute par portions, en agitant, 6,0 g de dinitro-1,6-5H,10H-diimidazo 1,5-a : i',5'-dj pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle. La solution obtenue, violet foncé, est agitee pendant 2 heures. On évapore à 50 C sous 10 mmHg (a,3 kPa) et aczdifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on extrait avec 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de- magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluène, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,53 g de nitro-5 [4] diméthylcarbamoyl-4[5] imidazole sous forme de cristaux jaunes, F = 193-195 C. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C6H8N403 39,1 4,38 30,4 Trouvé 38,9 4,23 30,4 (c) A une solution de 1,62 g de nitro-5042 diméthyl carbamoyl-4[5] imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre on ajoute 0,32 g d'oxyde de platine et on agite sous hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Après 3 heures l'absorption d'hydrogène est complète (710 cm3). On traite le mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat brun-noir est évaporé à 500C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture le résidu avec de l'éther éthylique.On obtient 1,75 9 d'amino-5 [4] diméthylcargamoyl-4[5] imidazole sous forme d'un solide cris tallin brun-noir, F = 179-181 C [9 max 1595 cm (comprimé KBr) RMN (DMSO d6) : singulets à 3,2 et 7,0 #] qui est encore contaminé par du platine colloidal et qui peut être utilisé sans autre puri fication pour l'étape suivante. (d) On refroidit entre 5 et 10 C une solution agitée de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, dans le même intervalle de température, une solution de 1,75 g d'amino-5[4] diméthylcarbamoyl4f5i imidazole dans 17,6 cm3 d'acide acétique aqueux 1M. On extrait la solution obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 300C sous'10 mmHg (1,33 kPa) et obtient 1,59 g de diazo-4e52 diméthylcarbamoyl-5[4] imidazole sous forme de cristaux orangés, F = 101-103 C (déc.). Analyse élémentaire c % H % N % Calculé pour C6H7N5O 43,6 4,27 42,4 Trouvé 42,6 4,17 41,4 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un produit de formule générale (I) avec un diluant ou un enrobage pharmaceutique. En clinique les produits de formule générale (I) s'administrent normalement par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale, par eXemple intraveineuse ou intrapéritonéale. Les modes de présentation des produits pharmaceuti- quement actifs sont bien connus et le médecinou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taille, l'age, le sexe et l'état général du patient ou les propriétés du produit actif. Les compositions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, des ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouillants, agents de conservation, parfums, colorants et autres. Parmi les compositions solides pour administration orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables, et granulés. Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique ou lactose. Ces Compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceu tiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces- compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension (par exemple poly vinylpyrrolidonev, édulcorants, aromatisants, parfums et agents de conservation. Parmi les compositions pour administration orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients. Parmi les compositions pour administration vaginale on peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et con tenant un ou plusieurs produits actifs. Parmi les compositions pour administration rectale on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif. Des compositions selon l'invention pour administration parentérale comprenant des solutions , suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme par exemples de solvants ou véhtcules non aqueux on peut citer : propylène glycol, polyéthylèneglycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple oléate d'éthyle). Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation. On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de liteau ou tout autre milieu injectable stérile. La proportion de.produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans le mesure où elle permet d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général les compositions administrables par injection contiennent au moins 0,025 % en poids de matière active, et les compositions pour voie orale en contiennent au moins 0,1 %. La dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Les composés de formule générale (I) sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins tels que carsinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 200 (et de préférence entre let 20) mg/kg par jour. Les exemples suivants illustrent des compositions selon 1 'invention. EXEMPLE DE COMPOSITION 1 On prépare une solution convenant à l'administration parentérale à partir des ingrédients suivants Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 3H2-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 1,0 g Diméthyl sul foxyde 10 cm3 Huile d'arachide 90 cm3 en dissolvant la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H]-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant l'huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules, qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo :5,1-d; tétrazine-1,2,3,5 one-4. On peut préparer des ampoules similaires convenant à l'administration parentérale en opérant de la meme manière à partir d'un autre composé de formule générale (I). EXEMPLE DE COMPOSITION 2 On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 C3H-imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans des capsules de gélatine de calibre 2 à raison de 10 mg par capsule. On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de formule générale (I) ou d'autres capsules de calibre adéquat. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveau dérivé de la [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuellement substitués, ou R représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, et R représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les groupes cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels de métaux alcalins. 2 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R et R2 sont définis comme à la revendication 1 à l'exception pour R de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 sur un isocyanate de formule générale :: R3NCO dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant au maximum 6-atomes de carbone non substitué ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyles contenant au maximum 4 atomes de carbone, et les radicauxpbényles éventuellement substitués, ou bien R3 représente un radical cycoalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone. 3 - Procéd6 pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R et R sont définis comme à la revenedication 1 à l'exception pour R1 de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, ou un sel de metal alcalin de celui-ci, sur un composé de formule générale R3X dans laquelle P.3 est défini comme à la revendication 2 et X représente un reste acide d'un ester réactif. 4 - Procédé selon la revendication 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical méthoxysulfonyloxy, méthanesulfonyloxy ou p. toluènesulfonyloxy. 5 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R représent eun atome d'hydrogène et R est défini comme à la revendication 1, ou un sel alcalin de ce produit, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale sur un composé de formule générale : R4NCO dans laquelle R4 représente un atome de métal alcalin ou un groupement protecteur, suivi, lorsque R4 représente un groupement protecteur, du remplacement de ce dernier par un atome d'hydrogène dans le composé intermédiaire de formule générale : dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et R5 représente ledit groupement protecteur, par des méthodes connues en soi. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le groupement protecteur est choisi parmi les radicaux benzyle et p. méthosy- benzyle. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.