FR 2508448 A1 19821231 FR 8211153 A 19820625 La présente invention est relative à un nouveau monohydrate de cimetidine, composé bloquant les récepteurs histamine-H-2 à savoir la cimetidine H Elle est également relative à un procédé pour sa préparation. Piusieurs formes de la cimetidine sont décrites dans la littérature Selon le Brevet Allemand publié avant examen N 2 742 531, on obtient par cristallisation à partir d'un milieu anhydre, la forme A, forme qui convient le mieux aux besoins pharmaceutiques Par cristallisation à partir des milieux aqueux, on obtient les formes B ou C selon le cas La même constation est reportée dans une autre revue (Gazzetta Chim Ital 109, 535-9 19793) La conclu- sion principale de cette dernière revue est que les diffé- rentes formes obtenues à partir d'un milieu aqueux sont l'effet duhasard. Parmi les procédés de préparation de cimetidine connus, les procédés décrits dans le Brevet Belge 804 144 méritent plus particulièrement l'attention du point de vue pratique: a) la réaction du N-cyano-N'r 2-(f 5-méthylimidazol-4-y L 7 méthylthio)-éthy L 7-S-méthylisothiocarbamide de formule I avec la méthylamine dans l'alcool; b) la réaction du 4-méthyl-5 2-aminoéthyl)-thiométhylj- imidazole avec le N-cyano-N', S-diméthylisothiocarbamide par ébullition prolongée dans l'acétonitrile; c) la réaction du N-méthyl-N'-L 2-(Z 5-méthylimidazol-4-y 7- méthylthio)-éthylj-thiocarbamide avec le cyanamide de plomb dans un mélange de diméthylformamide et d'acéto- nitrile. Selon le procédé b) le produit est obtenu après puri- fication par chromatographie, avec seulement un rendement de 20 % TJ Med Chem 20, 901 ( 1977 È 7, de même que le rendement du procédé c) ( 40 %) ne remplit pas les exigences d'une synthèse dans sa dernière étape De même, l'utilisa- tion d'un réactif contenant du plomb dans la dernière étape est très défavorable. Si le procédé suivant la variante a) ne présente aucun problème, tout au moins en ce qui concerne le rendement, il n'en est pas de même en ce qui concerne la conduite de l'opération et en ce qui concerne le traitement du mélange réactionnel Selon le Brevet Belge /xemple l(c), point ii on opère en présence d'un grand excès de méthylamine en milieu alcoolique, pui on évapore le mélange réactionnel et le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole Ce procédé présente les inconvénients suivants: au cours de cette réaction opérée à la température ambiante, le méthylmercaptan n'est pas extrait, ce qui fait qu'au cours de l'évaporation du mélange réactionnel, le déga- gement gazeux est tellement tumultueux que l'adsorption des gaz n'est pas possible La cimetidine, c'est-à-dire le produit recherché, est obtenue sous forme de résidu d'évapo- ration lequel contient également toutes les impuretés et sous-produits de la réaction Comme ces impuretés et sous- produits ne peuvent être séparés par la méthode décrite dans le Brevet Belge N 804 144, la qualité du produit cristallisé laisse à désirer. Lorsqu'on prépare la cimetidine dans des milieux anhydres, l'on peut par recristallisations-(même si une cris- tallisation à partir de solvant organique anhydre ne purifie pas suffisamment) obtenir une certaine quantité de la forme A pharmaceutiquement utilisable. Au cours des essais d'amélioration du procédé de pré- paration de la cimetidine par réaction de l'hydrate de N- cyano-N' Z 2 (S-méthylimidazol-4-y 17-méthylthio)-éthylj-S- méthylthiocarbamide Zobtenu suivant les modifications du Brevet Hongrois N 899/80 Q sur la méthylamine,il a été trouvé qu'en démarrant la réaction dans un milieu aqueux dans certaines conditions de température, l'on obtient une formation régulière du mercaptan Ceci permet de détruire ce produit secondaire plus facilement par voie chimique (combustion, oxydation par l'hypochlorite) que s'il était formé brutalement Cela est dû au fait qu'à la température ambiante' et au-dessus, la méthylamine forme des sels spon gieux qui retardent le dégagement du méthylmercaptan Alors qu'en milieu alcoolique le réactif méthylamine peut être éliminé d'une manière importante par chauffage, en milieu aqueux, que l'on peut porter à 50-60 C, on obtient une élimination du méthylmercaptan On peut de cette manière utiliser un moindre excès de méthylamine, économiquement très intéressant; pour obtenir une réaction complète et rapide il suffit d'un excès 2 à 5 molaire, tandis que dans la littérature on recommande un excès 10 x molaire. Les avantages du procédé en milieu aqueux conforme à la présente invention résident non seulement danssa plus grande sécurité et meilleure protection de l'environnement et non seulement dans la diminution des quantités de méthyl- amine mise en oeuvre, mais également dans la meilleure qualité du produit fini obtenu Au cours de la réaction il y a formation en tant que sous-produit du disulfure de 5-5 '- bis-ir 2-(N-cyano-N'-méthyl)-quanidoéthyle 7 La-préparation de ce produit (de pureté insuffisante) a été décrite dans le Brevet Allemand publié avant examen N 2 944 '257 La présence du composé en tant qu'impureté ne provient pas nécessairement du fait que le chlorhydrate de cystéamine utilisé comme intermédiaire pour la synthèse soit contaminé par des disulfures Le composé peut également se former à partir de chlorhydrate de cystéamine, d'ester diméthylique de l'acide cyanimidodithiocarbonique et de méthylamine Il est également connu que ce composé peut aussi se former par la rupture de la liaison C-S de la chaîne latérale de la cimetidine Le phénomène d'échange des différents groupes nucléophiles est très bien connu pour les dérivés de Mannich. On a démontré que le sous-produit cristallisé avec le produit désiré à partir de solvants organiques, peut être éliminé soit par cristallisation dans l'eau, soit par la conduite de la réaction en milieu aqueux et le lavage à fond à l'eau de la méthylamine avant son séchage On a pu démontrer par la chromatographie (le sous-produit a un Rf de 0,45 sur Kieselgel 60 F 254 en développant avec le mélange acétate d'éthyleacétone-eau 5:4:1 et en mesurant aux UV à 225 nm) que la proportion du sous-produit augmente considérablement en faisant bouillir dans la solution de méthylamine ou en séchant en présence de méthylamine. La préparation de la cimetidine en utilisant la méthylamine aqueuse est doublement avantageuse: aussi bien en ce qui concerne le déroulement de la réaction qu'en ce qui concerne la p Qreté du produit fini La présente inven- tion a pour but, afin de pouvoir mettre en valeur ces avan- tages, de trouver une nouvelle méthode de séparation de cimetidine à partir des milieux réactionnels aqueux, afin de favoriser la préparation de la forme A. La Demanderesse a trouvé qu'en versant sur de la glacecette solution aqueuse (laquelle peut contenir éven- tuellement également la méthylamine) il y a séparation non seulement de la cimetidine B amorphe, mais également d'un nouveau monohydrate de cimetidine à savoir la cimetidine H, à partir de laquelle par simple recristallisation on peut obtenir la cimetidine A Au demeurant, en l'abandonnant à soi-même la cimetidine H se transforme lentement en cimeti- dine A Ce processus spontané peut être accéléré en élevant la température. La présente invention a par conséquent pour objet un nouvel hydrate de cimetidine. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation dudit hydrate Ce procédé se caractérise en ce que l'on verse sur de la glace la solution homogène chaude, aqueuse, contenant éventuellement également la méthyl- amine et en ce que l'on sépare de la solution l'hydrate de cimetidine précipité. Si la solution contenant la cimetidine est refroidie relativement lentement, alors c'est la forme B de la cimeti- dine qui précipite. Si le mélange réactionnelest refroidié 29 C ou plus bas, sans que le dépot apparaisse, c'est la cimetidine H qui précipitera à partir de cette solution Un moyen efficace de séparer la cimetidine H consiste à verser la solution aqueuse bouillante contenant la cimetidine (et éventuellement égale- ment la méthylamine) sur de la glace La quantité de la glace doit (en poids) correspondre à la quantité de la solution. L'action de verser doit être aussi rapide que possible La cimetidine H est facilement reconnaissable par le fait qu'elle forme un précipité qui se dépose facilement et dont le lavage sur le filtre ne présente aucune difficulté Le précipité de la cimetidine H contient une telle proportion de matière sèche qu'il peut être recristallisé en cimetidine A sous séchage. La recristallisation de la cimetidine H séparée de sa solution et contenant au maximum 30 % d'eau en cimetidine A a lieu commodément à partir d'un alcool et de préférence à partir d'isopropanol. Les spectres X et IR de la cimetidine H sont représentés sur les figures 1 et 2 respectivement Pour établir le spectre IR on a homogénéisé 300 mq de K Br avec 1 mqc d'échantillon puis on a préparé une pastille à partir de ce mélange et on a déter- miné le spectre à l'aide d'un spectrophotomètre L'examen aux rayons X a été effectué à l'aide diffractomètre BZG 4/c Zeiss. Les déterminations ont eu lieu en utilisant des tubes en cuivre ( 40 KV, 20 m A, filtre en Ni) avec une vitesse goniomé- trique de 1 par minute et une vitesse de déroulement du papier de 1 cm/minute Les caractéristiques des bandes IR - et les valeurs des plans de réflexion calculées à partir des roentgénogrammes seront indiquées dans l'exemple 1 ci-dessous Les résultatsdes mesures roentgéno-diffractiométriques effectuées sur les formes connues B et C obtenues à partir des milieux aqueux sont différents d'un cas à l'autre par suite de la structure amorphe de ces produits Par contre la cimetidine H étant obtenue toujours sous sa forme cristal- line stable, son spectre par diffraction des rayons X est toujours identique. Pratiquement, l'importance de la cimetidine H réside dans le fait qu'elle forme un précipité sableux qui se dépose bien, filtre rapidement, peut se laver facilement et qui ne retient que 20 à 35 % d'humidité après essorage ou centrifu- gation. La forme B, par contre, forme un précipité volumineux qui retient une grande quantité de la solution, lequel après essorage ne contient que 20 à 33 % de substance sèche Les lavage et séchage d'un tel précipité ne sont pas une simple affaire. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va se suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Cimetidine H. On suspend 14,35 g ( 0,05 Mole) d'hydrate de N-cyano-N' I,2-(e-méthylémidazol-4-y 12-méthylthio)-éthylj-S-méthyl-isothio- carbamide dans 50 ml d'eau distillée On agite, on porte la température à environ 500 C et on ajoute 18,5 ml d'une solution aqueuse de méthylamine de concentration de 411 g/1 (ce qui correspond à 0,245 Mole c'ést-à-dire 4,9 fois quantité équi- molaire) On maintient ce mélange réactionnel pendant 2 heures et demie dans un bain-marie de 50 à 550 C tout en recueillant le gaz formé et en le détruisant. Au début le mélange réactionnel est limpide, puis le produit recherché commence à se déposer Le mélange devient épais et il peut même arriver que l'agitateur se bloque Au bout de ces 2 heures et demie on porte la température rapide- ment à 900 C et on maintient à cette température pendant 1/2 heure sous agitation Tout doit se redissoudre La solution chaude est versée sans retard sur 70 g de glace On obtient une solution claire dont la température est comprise entre O et 10 C Petit à petit la solution se trouble et des cristaux commencent à se déposer sous forme de grains On laisse la solution se reposer pendant 2 heures à la glacière, puis on filtre Le précipité est lavé deux fois par 10 ml d'eau distillée Le précipité humide qui pèse 14,8 g est séché à C On obtient 12,27 g de cimetidine H sèche qui fond vers 73-75 C (Rendement 90,82 %'). Bandes caractéristiques du spectre IR: 3502, 3388, 3302, 3042, 2940, 2153, 1594, 1573, 1369, 1258, 1061, 1000, 960, 723, 639, 478 cm-1 Il est également caractéristique qu'il n'y a aucun pic à 1200 cm-1 et qu'à 1180 cm-1 (les formes cristallisée à partir de l'eau ont une bande intense) on n'observe qu'une très légère absorption. Les distances des plans de réflexion calculés par la roentgénodiffractionsont: 5851, 4287, 4168, 3743, 3689, 3630, O 3424, 3317, 3328, 3195, 3150, 2803, 2724 A. Exemple 2 On dissout 10 g de substance obtenue selon l'exemple 1 dans 50 ml d'eau On porte à l'ébullition et on verse, sous agitation, sur 75 g de glace 9, 85 g de monohydrate de cimetidi se séparent Point de fusion: 73 C Rendement: 98,5 %. Teneur en eau (Karl-Fischer): 6,5 % (théoriquement 6,67 %) Analyse élémentaire: N calculé: 31,09 % N trouvé: 31,30 %. Exemple 3 Cimetidine A. a) On dissout dans 100 ml d'isopropanol 23,5 g de cimetidine H. On clarifie la solution par 0,5 g de charbon actif, on filtz puis on laisse reposer (avec le précipité formé) pendant 10 heures à -5 C On filtre et on recueille 20,96 g de cimetidi A (Rendement de la recristallisation: 95,5 %). b) 14,8 g du produit essoré humide obtenu suivant l'exemple 1 (teneur en cimetidine H = 12,27 g) sont dissous dans 45 ml d'isopropanol La solution est clarifiée par le charbon acti puis filtrée et la cimetidine A obtenue, séchée On obtient ,52 g ( 91,86 %) de cimetidine A. REVENDICATIONS 1 ) Procédé pour la préparation d'un nouvel hydrate de cimetidine cimetidine H caractérisé en ce qu'on verse sur de la glace une solution chaude, aqueuse, homogène (contenant éventuellement la méthylamine) de cimetidine et en ce que l'on sépare l'hydrate de cime- tidine précipité. 2 ) Procédé selon la Revendication 1 ) caractérisé en ce que le poids de la glace utilisée correspond à la quantité de la solution. 3 ) Monohydrate de cimetidine.