FR 2510570 A1 19830204 FR 8211385 A 19820629 2 1057 O La benzydamine est le chlorhydrate du 1- benzyl-3-diméthylaminopropoxy-l H-indazole (I) (C A S. Reg N 41 533-84-0) et est utilisée comme agent anti- inflammatoire général et local en Europe occidentale et dans plusieurs autres pays tant en thérapeutique humaine qu'en thérapeutique animale. N N/-N I II Ce composé est préparé selon le procédé décrit pour son analogue 6-chloro dans le brevet américain N 3 318 905 (c'est-à-dire en faisant réagir un excès du 1-chloro-3-diméthylaminopropane avec le sel de sodium du 1-benzyl-3-hydroxy-l H-indazole dans le xylène au reflux). Selon le brevet américain N 3 318 905 cité, on refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau puis on retire le solvant. On distille le résidu visqueux ainsi obtenu pour donner la base (I) (Peb 160 C/0,05 Torr). Comme dans l'alcoylation des sels de sodium de 1-substitué-3-hydroxy-l Hindazole une faible quantité des 1-substituées-2-alcoyle-indazolones (II) isomériques se i 57 O forme (J Med Chem 9, 38, 1966), dans cette distillation on retire à la fois les impuretés à bas point d'ébullition, comme têtes, et les impuretés mentionnées ci-dessus, comme queues. On transforme alors cette base ainsi purifiée en le chlorhydrate correspondant, en utilisant des procédés classiques, et on la recristallise à partir de solvants appropriés. Dans la pratique industrielle il s'est-révélé que la distillation de la base n'était pas commode tant du point de vue économique à cause de la pression réduite inhabituelle qui serait nécessaire pour éviter une décompo- sition que parce qu'il est impossible dans le temps requis pour la distillation industrielle d'éviter une décomposition légère mais détectable provoquant une perte de produit même si l'on travaille à 0,05 Torr. On a trouvé que l'on peut utiliser-le résidu visqueux brut mentionné sans distillation pour obtenir (I) - comme chlorhydrate On peut procéder à cette opération en dissolvant le résidu dans le n-hexane ou des solvants ali- phatiques ou cycloaliphatiques similaires, comme le pentane, l'heptane, le cyclohexane ou des mélanges de paraffine ou de cycloparaffine en C 5 à C 10, o l'impureté isomérique est insoluble, et en ajoutant de l'H Cl gazeux à la solution, puis en recueillant le chlorhydrate brut et en le recris- tallisant à partir de l'éthanol ou à partir d'un autre alcool inférieur quelconque. Mais le chlorhydrate ainsi obtenu comporte une présence de 30 0-500 ppm de chlorhydrate de 1-chloro-3- diméthylamino-propane comme le montre l'analyse par chroma- tographie en phase gazeuse. La présence de cette impureté, qui est un agent alcoylant, rend le produit inapproprié à l'application médi- cale Il est certes bien connu que l'on soupçonne les substances alcoylantes d'être carcinogènes On a essayé sans succès de diverses manières d'éviter cet inconvénient Tout d'abord on a étudié les effets d'une seule recristallisation à partir de plusieurs solvants anhydres ou aqueux sur un échantillon de chlorhydrate de benzydamine contaminé par 500 ppm de ladite impureté. Le tableau suivant montre les résultats obtenus. On a alors étudié les effets produits par des recristallisations répétées Apres 5 recristallisations à partir de l'éthanol on a obtenu le chlorhydrate de (I) toujours contaminé par 50 ppm de la même impureté. Cette quantité s'est révélée encore trop élevée pour être acceptée De plus, ce procédé a pris trop long- temps et a considérablement réduit le rendement final Plu- sieurs lavages à l'eau du résidu brut de la base (I) se sont également révélés des échecs car le 1-chloro-3-dimiéthyl- aminopropane a présenté un coefficient de partage élevé entre la solution sylénique de (I) et l'eau. SOLVANT IMPURETE (ppm) Dans le produit dans le produit de départ final ISOBUTANOL contenant 2 % d'H 20 500 186 ISOBUTANOL contenant % d'H 20 500 85 n-BUTANOL 500 280 ETHANOL à 95 % 500 158 251 0570. En fait également après 20 lavages de la base brute avec -un volume d'eau égal à 1/10 e du poids de la base, le chlorhydrate obtenu s'est révélé à chaque fois contenir une quantité inacceptable (environ 150 ppm) de l'impureté Dans un autre effort on a ajouté à la solution xylénique de la base de benzydamine brute une certaine quantité (environ 0,5 %) de diméthylamine et on fait refluer ce mélange pendant environ 1 h afin de détruire l'excès de 1-chloro-3-diméthylaminopropane. Apres cette opération, le lavage du mélange xylénique et le traitement normal (en évitant la distilla- tion), on a obtenu un chlorhydrate de benzydamine qui était toujours contaminé par 20-30 ppm de l'agent alcoylant. Finalement on a trouvé que, bien que le l-chloro-3-diméthylaminopropane soit bien soluble dans l'eau et que son point d'ébullition soit supérieur à celui de - l'eau ( 134-5 C/765 Torr) (B 1 4, 148), on peut l'enlever facilement et complètement simplement en traitant la base brute avec de la vapeur avant ou après extraction au n- hexane. Pour être plus clair, on fait barboter la vapeur dans le résidu brut; on condense une certaine quantité de vapeur dans le réacteur et cette quantité est plus en rela- tion avec la géométrie et les caractéristiques thermiques du réacteur qu'avec la quantité de base libre à purifier. Une autre quantité est distillée et condensée dans le réfri- gérateur Afin d'obtenir une base à partir de laquelle il soit possible d'obtenir un chlorhydrate contenant une quan- tité de l'impureté inférieure à la limite de sensibilité du procédé analytique employé ( 10 ppm), il suffit de recueillir dans le distillat une quantité d'eau-égale à 1/5 e du poids de la base brute à purifier. Dans la pratique industrielle on optimise cette quantité selon la quantité de la base brute à traiter et les caractéristiques du réacteur; mais si une telle quantité d'eau est trop faible, la purification est inadequate; d'un autre côté si elle est trop importante il y a déperdition inutile d'énergie pour produire la vapeur Ce procédé de purification se révèle, en pratique industrielle, plutit avantageux parcequ'il n'est pas coûteux en temps, et entrai- ne une perte minimum du produit désiré dans la recristal- lisation finale seulement. Exemple I On met en suspension le sel de sodium du 1- benzyl-3-hydroxy-l H-indazole ( 15 g) dans le xylène ( 130:ml). On ajoute rapidement une solution de 1-chloro-3-diinéthyl- aminopropane ( 6,5 g) dans 10 ml de xylène On ajoute encore, après avoir chauffé pendant 2 h, 2 g de la même chlorobase provenant de la même solution xylénique On ajoute une troisième fraction de 2 g après un intervalle d'l h et on fait refluer le mélange pendant encore 4 h. Au bout de ce temps on refroidit le mélange, on le lave 3 fois avec à chaque fois 50 ml d'eau, et on enlève le xylène par distillation. On fait barboter de la vapeur dans le résidu brut ( 20 g) jusqu'à enlever 4 ml d'eau par distillation. Apres refroidissement on ajoute au mélange restant du n-hexane ( 100 ml) On enlève la phase aqueuse et on filtre la solution d'hexane après traitement avec du charbon de bois. On fait alors barboter du gaz chlorhydrique dans la solution d'hexane jusqu'à atteindre p H 3 On recueille le chlorhydrate précipité par succion et on le recristallise avec de l'isobutanol contenant 5 % d'H 20. On obtient 15,5 g (rendement 73,6 %) de chlo- rhydrate de benzydamine (Pf 159,5 C sur Mettler F P 5) Une analyse par chromatographie en phase gazeuse ne révèle pas de présence de 1-chloro-3diméthyl-aminopropane (sensibilité du procédé = 10 ppm). Exemple II On ajoute du n-hexane ( 100 ml) au résidu brut tel qu'obtenu dans l'exemple I, on sépare la phase organi- que, on retire le solvant et on traite le résidu avec de la vapeur jusqu'à ce qu'on recueille 4-5 ml d'eau. Apres distillation à la vapeur on décante l'eau à partir du résidu que l'on dissout dans l'isobutanol ( 50 ml), et on ajoute à la solution une quantité d'acide chlorhydrique concentré approprié pour obtenir p H 3 On recueille le chlorhydrate précipité par succion et on le lave avec de l'isobutanol: on obtient 15,2 g (rendement 72,1 %) de chlorhydrate de benzydamine (Pf 159,3 C sur Mettler F P 5). Une analyse par chromatographie en phase gazeuse ne révèle pas de présence de l-chloro-3-diméthylaminopropane (sensi- bilité de la méthode = 10 ppm) - REVENDICATIONS 1 Perfectionnement dans le procédé d'enlèvement des résidus finals du 1chloro-3-diméthylaminopropane à partir d'un mélange dudit propane avec le l-benzyl-3- diméthylaminopropoxy-l H-indazole (benzydamine) dans lequel on traite ledit mélange avec en pratique environ 20 % en poids de vapeur. 2 Chlorhydrate de 1-benzyl-3-diméthylamino- propoxy-l H-indazole obtenu à partir de la condensation du 1-chloro-3-diméthylaminopropane avec un sel de 1-benzyl-3- hydroxy-l H-indazole ayant 10 ppm ou moins dudit propane comme impureté.