FR 2508453 A1 19821231 FR 8113062 A 19810630 -1 2508453 La présente invention est relative à un nouveau procédé de pré- paration de thiénylamines répondant à formule I 4 3 RI CH-CH-NE-CH-Ar (I) 25 11 R 2 R 2 R 4 / 2 3 4 dans laquelle: R 1 (en position 2, 3, 4 ou 5) représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne, un radical nitro, carboxyle, cyano, amino, un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono-ou poly- substitué par des groupes tels que phényle, halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alcoyle, alcoxy ou phényle; dans la chaine aminoéthyle qui peut occuper les positions 2 ou 3 du noyau thiophénique, R 2, R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu' halogéno, nitro, cyano, amino, car- boxy, alcoyle, alcoxy ou phényle; Ar représente un radical aromatique hétérocyclique ou non, tel que thiè- nyle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle, éventuellement mono ou polysubs- titué par des groupes tels qu' halogéno, nitro, cyano, amino, carboxy, alcoyle, alcoxy ou phényle. Un certain nombre de dérivés répondant à la formule I sont con- nus et utilisés comme intermédiaires dans la préparation de composés em- ployés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique. C'est ainsi, qu'à titre d'exemple, on peut mentionner parmi les dérivés obtenus selon le nouveau procédé de préparation ceux qui peuvent conduire par des moyens connus, d'une part (la chaine aminoéthyle étant en 2 et le radical R 1 en 4 ou 5) aux dérivés de la tétrahydro 4,5,6,7 thiéno /3,2-C 7, pyridine, d'autre part (la chaine aminoéthyla étant en 3 et le radi- cal RI en 4 ou 5) à ceux de la tétrahydro 4,5,6,7 thiéno /2,3-C/ pyridine, dérivés qui dans les deux cas ont fait l'objet de la part de la demanderesse pour leurs applications en thérapeutique et/ou leurs procédés de préparation de plusieurs brevets (Fr 73 03503, Fr 75 03968, Fr 75 20241, Fr 75 23786, Fr 75 24488, Fr 76 00003, Fr 77 21517). L'invention a pour objet un procédé simple et peu coûteux, en regard de la technique antérieure, d'obtention des composés de formule I. Conformément au procédé de l'invention, les différentes étapes sont les suivantes: a/ un dérivé de formule II: x il P-CH-NH 2 II) Y I R 3 dans laquelle R 3 est tel que défini dans la formule I, X et Y représentent ensemble ou séparément, un radical alcoyle, aryle, alcoxy, aryloxy dialcoyl ou diarylamino de telle sorte que le composé organophosphoré de formule II peut être par exemple un phosphonate, un phos- phinate, un oxyde de phosphine ou un phosphonamide, est condensé avec un composé carbonylé de formule III Ar-C-R Il O (IIIl dans laquelle Ar et R 4 sont tels que définis pour la formule I, pour obtenir un dérivé de formule IV: O x i 1 P-CH-N=C-Ar (IV) Y R 3 R 4 dans laquelle X, Y, R 3, R 4 et Ar sont tels que définis pour les formules I et II. b/ le composé de formule IV est traité avec une base de formule 8 M pour conduire à un carbanion de formule V. M O P C N =C Ar (V) Y R 3 4 R 3 R 4 -3 2508453 Cette réaction est conduite à une température comprise entre -75 C et + 100 C choisie, plus spécifiquement en fonction de la base 9 - dans une plage plutôt bas de gamme en vue d'éviter d'aboutir à un dérivé de structure VI. N C(R 3) = C(R,) Ar (VI) c/ le carbanion de formule V est ensuite mis à réagir avec un dérivé carbo- nylé-de formule VII: R 1 C R 2 CVII) O dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis pour la formule I pour conduire à un composé de formule VIII. R l C -C-=C Ar R 1 -f 3 C = S R R 3 R 2 3 4 (VIII) dans laquelle les différents radicaux ont la signification fournie précédem- ment. d/ le dérivé de formule VIII sous l'action d'un agent réducteur tel que notamment un borohydrure de métal alcalin, est finalement transformé en composé de formule I tel que défini plus haut. Le procédé de préparation suivant l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant: 0 O x lI x I l a P-CH-N 2 + Ar-C-R P-CH-N=C-Ar -Y' il Y R 3 O R R 4 3 3 4 (IV) (i I) (III) -4 2508453 b (IV) -* o p Y- G C N = C Ar y y R 3 R 4 c (V) + R C R 2) R (VII) (VZS) (V) C =C N = C Ar R 2 R 3 R 4 (VIII) / Red / d (VIII) > R 1 _ CH CH i E CH Ar S R 2 R 3 ' R 4 (I) Le procédé peut avantageusement être mis en oeuvre comme suit-: a/ Les composés organophosphorés de formule II, facilement accessibles par des procédés d'obtention bien connus tel que celui par exemple décrit par I C POPOFF et Coll (J Org Chem 28, 2898 ( 1963))euvent être mis à réagir avec les dérivés carbonylés III en l'absence de solvant et de cata- lyseur, l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée à la fin de l'opération par des moyens appropriés La condensation peut s'effectuer avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique par exem- ple le toluène ou un alcool par exemple l'éthanol dans lesquels il -est pos- sible d'éliminer l'eau par distillation azéotropicue La condensation peut encore être avantageusement réalisée (sur le plan de la vitesse) en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique comme par exemple l'acide paratoluènesulfonique La température à laquelle on effectue cette transformation est variable mais se situe très généralement entre 20 et 120 C b/ La base 98 M 1 mise en oeuvre peut être un hydrure de métal alcalin, no- tamment les hycrures de sodium, de lithium ou de potassium, ur amidure ou alcoylamidure, notamment diaicoyaimidure, de métal alcalin =el que le BÉG + diisoprc 71 'am-dure de lithium, un composé organométallique, notamment les organoli Lhiens tels que le n-butyllithium ou les organosodés ou les organo- magnésiens On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium On peut encore utiliser les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium. En général, on utilise la base en léger excès, par exemple de 10 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique. On opère généralement entre -780 C et + 100 C, à une température choisie plus spécifiquement en fonction de la base B M O dans une plage plu- tôt bas de gamme afin d'éviter, ainsi que déjà mentionné, la formation du dérivé VI. Les solvants préférés sont les éthers linéaires ou cycliques tel que le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les aromatiques tels que benzène, toluène, xylènes, les alcools, les amides notamment le diméthyl- formamide, les sulfoxides notamment le diméthylsulfoxide Il peut être éga- lement avantageux, particulièrement quand on utilise des hydroxydes métal- liques, d'opérer en système biphasique (Eau + solvant tel que solvant halogéné comme par exemple le dichlorométhane, ou hydrocarbure aromatique tels que benzène, toluène, xylènes) en présence d'un catalyseur de transfert de phase notamment un sel d'ammonium quaternaire tel que l'iodure de tétra-n- buthyl-ammonium ou un sel de phosphonium. c/ Le dérivé V est mis à réagir avec le composé carbonylé de formule VII dans le milieu réactionnel tel que défini ci-dessus à une température comprise entre -78 O C et + 100 C et choisie plus spécifiquement en fonction de la base Ba Mf dans une plage plutôt bas de gamme pour les raisons déjà mentionnées. d/ La réduction du dérivé de formule VIII est effectuée avantageusement par un hydrure mixte de métal alcalin comme notamment un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium La réduction est réa- lisée au sein d'un solvant inerte comme un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxanne ou encore dans un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol Il peut être avantageux dans certains cas, et plus particulièrement dans le cas ou au moins l'un des radicaux R 2, R 3, R 4 n'est pas un atome d'hydrogène, d'additionner au milieu réactionnel un équivalent molaire par rapport au borohydrure mis en oeuvre, d'un acide organique, com- me par exemple l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique. -C 2508453 On peut également effectuer cette réduction par je ziais d'une hydrogénatiron catalytique en phase homogène ou hétérogène dans Ces conditions bien connues d'une manière générale. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite étre isolés et puri- fiés salon les méthodes habituelles Pour réaliser ces opérations, il peut être avantageux de transformer les composés libres de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la synthèse: Les composés de formule IV: o O x 11 PCH-N=C-Ar (IV) Y i R R 3.4 Les composés de formule VIII: R C=C-NC-Ar 1 1 1 (VIII) R 2 R 3 R 4 Les composés de formule I: Rl CH-CH-N-CH-Ar (I) S R 2 R 3 R 4 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 PREPARATION du CHLORHYORATE de la N-RTHOCHLOROBENZYL, lTHIENYL23 -2 ETHYLAMINE C 1 l SC 1 -7 2508453 Stade a N-orthocnlorobenzylidène, aminométhylphosphonate de diéthyle o n (C 2 L 0) -P CH 2 - C 1 i A 16,7 g ( 0,1 mole) d'aminométhylphosphonate de diéthyle en solution dans 200 ml de toluène, on ajoute, à température ambiante goutte à goutte, 14 g ( 0,1 mole) de chloro-2 benzaldéhyde A la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 30 ' L'eau formée au cours de la réaction est éliminée par décantation La phase toluénique est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée On obtient 29 g (rendement 100 %) de N-orthochlorobenzylidène ami- nométhylphosphonate de diéthyle, sous forme d'une huile jaune monotache en CCM (plaque de silice, éluant Ac O Et, rf = 0,45). C =-N 1635 cm IR (film) P = O 1250 cm P-O-C 1060 cm 1 1030 cm- RMN (COC 13) ô/TMS 3- 1,35 ppm (t,56 H) 4,2 ppm (m,6 H) 7,1 à 7,5 ppm (m,3 H) 8 ppm (m,l H) 8,7 ppm (d,IH) Stade b (chloro-2 phényl)-1, (thiényl-2)-4, aza-2, butadiène-1,3- Ic = oe N = CE A un mélange violemment agité d'une solution aqueuse de soude à 50 % et de 80 ml de toluene, on ajoute 1,47 g ( 4 m mole) d'iodure de tétra-n-butyl ammonium, puis goutte à goutte, une solution de 28,95 g ( 0,1 mole) oe l'imine préparée précédemment et de 11,2 g ( 0,1 mole) de thenaldéhyde-2 dans 20 ml de toluène. -8 2508453 Après la fin de l'addition au cours de laquelle la température s'é- lève de 20 à 35 C, on porte le mélange réactionnel toujours sous agitation à C pendant 30 minutes. Après refroidissement et séparation des phases par décantation, la phase aqueuse isolée est extraite 2 fois avec 50 ml de toluène Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées. On obtient 19,8 g (rendement 80 %) de (chloro-2 phényl)-1 (thiényl- 2)-4, aza-2, butadiène-1,3 sous forme d'une huile Jaune pratiquement monopio en CPG (OV 17). -1 IR (film): C N 1640 cm H RMN (CDCI 3) I C N 8,6 ppm ts,1 Hl RMN ( 00013)O 8,5 ppm (s,Il H) 8 ppm (m,l H) 6,9 à 7,9 ppm (m,8 H) Stade c chlorhydrate de la N-orthochlorobenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine A une solution de 6,08 g ( 0,15 mole) de borohydrure de sodium dans mi d'éthanol, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes l'azadiène brut pré- cédent ( 19,8 g) en solution dans 50 ml d'éthanol. A Sprs la fin de l'addition, au cours de laquelle la température s'élève de 20 à 30 C, on porte lentement le milieu réactionnel à une tempé- rature comprise entre 45 et 50 C et on laisse la réaction se poursuivre à cette température pendant une heure Le milieu réactionnel est ensuite évaporé et le résidu obtenu est repris par de l'éther isopropylique La phase éthérée est lavée plusieurs fois à la soude N, à l'eau; séchée sur sulfate de sodium puis évaporée pour fournir 20 g (rendement 100 %) de N-Orthochlorobenzyl (thiényl-2)-2 éthyla- mine sous forme d'une huile jaune clair. A la base brute obtenue et mise en suspension dans 50 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à 500 C 8,3 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12 N puis on porte le mélange à 900 C La solution homogène ainsi obtenue laisse préci- piter par refroidissement des cristaux que l'on filtre, lave à l'eau permutée puis sèche à 500 C sous vide On obtient ainsi 20,4 g (rendement 71 % par rap- port à l'aminométhylphosphonate de diéthyle engagé au stade a) de chlorhydra- te de N-orthochlorobenzyl Cthiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. -9 2508453 F = i 43 OC IR tpastille K Br) RMN COMSO d 6) 3400 om 1 2900 à 2600 cm 1 l 1575 cm 1 i 1450 cm d/TMS 7 à 7,8 3,35 4,15 env 9 ppm ppm ppm ppm (m, 8 H) ts, 4 H) ts, 2 H) (m, 2 H) échangeable avec 020 Analyse C 13 H 14 Cl NS, H Cl = 288,236 Calculé: C% 54,16 H% 5,24 N% 4,85 Trouvé: 54,07 5,31 4,80 EXEMPLE 2 PREPARATION du CHLORHYDRATE de la N-ORTHOCHLOROBENZYL (THIENYL-3) -2 ETHYLAMINE I Ci stade a N-orthochlorobenzylidène, aminométhylphosphonate de méthyle En opérant comme à l'exemple 1, et sur les mâmes quantités, on ob- tient 29 g (rendement 100 %) du produit référencé. stade b tchloro-2 phényl)-1 (thiényl-3)-4, aza-2, butadiène-1,3 CH=CE' N =:CH /Cl En poursuivant comme à l'exemple 1, mais en mettant en oeuvre la thiénaldéhyde-3, on obtient après traitement 19,6 g (rendement 79 %) d'aza-2 butadiène-1,3 sous forme d'une huile jaune que l'on met en réaction dans le stace suivant telle que. -10- stade c chlorhydrate de la N-orthochlorobenzyl, lthiény-l-3)-2 éthylamine En opérant comme à l'exemple I sur la procuit préparé ci zessus, on obtient 19,2 g (rendement 66 % par rapport à l'am 4 inométhyl phosphonate d'éthyle engagé au stade al sous forme de cristaux blancs. F 1760 RMN (DM 50 d 6) /TMS 3,2 ppm (s,4 H) 4,05 ppm ls,2 H) env 9 ppm (m,2 H) échangeable avec D 20 6,9 à 7,8 ppm Cm,7 H) IR (Pastilles K Br) Analyse:C 13 H 1 ClîNS Calculé C% 54,16 Trouvé: 54,13 EXEMIPLE 3 CHLORHYDR 3400 cm-1 2900 cm - 1 2700-2800 cm 1575 cm 1450 cm H Cl = 288,236 H% 5 24 N% 4,85 ,30 4,82 ATE de la N-(THIENYL-2)r IETHYL, (THIENYL-2)-2 ETI-YLAMIINE BD' stade a Nthiénylidène 2, aminométhylphosphonate de diéthyle o (C 2 H 50) 2 -; ai 2 N = C Hai ' I Une solution de 16,7 g ( 0,1 mole) d'aminométhylphosphonatbe de dié- thyle dans 200 ml d'éthanol absolu est additionnée de 11,2 g ( 0,1 molel de thenaldéhyde-2, portée au reflux puis évaporée en fournissant 26 g de N- thiénylidène-2, aminométhylphosphonate de diéthyle (rendement env 100 %) sous forme d'une huile jaune monotache en CCM (plaque de silice;éluant acétate d'éthyle). IR (film) r C= N 1640 cm- P = 1260 cm- P-O-C 1060-1080 cm -l 2508453 RMN (COCL 3) /TMS 1,35 ppm Ct, 6 Hl 3,9 à 4,45 ppm Cm, 6 H) 7 à 7,8 ppm Cm, 3 H) 8,5 ppm Id, 1 H) stade b Cthiényl-2)-1, tthiényl-2)-4, aza-2, butadiène-1,3 O "CE =CHN = CH S En opérant dans les contidions décrites à l'exemple 1, on obtient 18,6 g (rendement 85 %) d'aza-2 butadiène-1,3 référencé sous forme de cris- taux jaunes. F = 1630 C -1 IR (pastille K Br) C = N 1635 cm RMN (DMSO d 6) 8,35 ppm (s, 1 H) 6,9 à 7,5 ppm Cm, 8 H) Analyse: Cl H 9 N 52 = 219,322 Calculé: C 60,27 H% 4, 10 H% 6,39 Trouvé: 60,25 4,07 6,40 stade c chlorhydrate de la N-Cthiényl2)méthyl, (thiényl-2)-2 éthylamine A 10,95 g C( 0,05 mole) d'aza-2, diène-1,3 obtenu ci-dessus, en sus- pension dans 100 ml d'éthanol, on additionne peu à peu 3,7 g ( 0,1 mole de bo- rohydrure de sodium)puis on porte le milieu réactionnel à 40-450 C Après deux heures d'agitation à cette température, le milieu devenu homogène et incolore est traité comme à l'exemple 1 La base brute obtenue, mise en solution dans de l'éther isopropylique est additionnée d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux 4,5 N dans le même solvant Le précipité formé est filtré, lavé à l'é- ther isopropylique puis séché à 50 C sous vide On obtient ainsi 11,15 g (rendement 73 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de diéthyle) de chlo- rhydrate de N-(thiényl-2)méthyl, (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cris- taux blancs. F = 2300 C (déc) -12 2508453 -1 :R (pastilles K Br) r 3400 cm 2920 cm 2750 cm 1440 cm 1250 cm RMN CDMSO D 60 6,9 à 7,5 ppm (m, '6 Hl 4,40 ppm (s, 2 H) 3,2 ppm (m, 4 H) 9 ppm (m, 2 H) échangeables avec 020 Analyse: C 11 H 13 N 52, H Cl = 259,813 Calculé: C% 50,86 H% 5,39 H% 5,39 Trouvé: 50,90 5,40 5,37 EXEMPLE 4 NORTHOCHLOROBENZYL /i-ERBUTOXY-5 (THIENYL-2)7 ETHYLAMINE C CI. ca I 3 -C-0 H- stade a N-orthochloro-benzylidène, aminométhylphosphonate de diéthyle On opère sur les mêmes quantités et dans les mémes conditions qu'à l'exemple 1. stade b (chloro-2 phényl)-l, /terbutoxy-5 (thiényl-2)/-4, aza-2, butadiène -1,3 Cl ci ca 3- CH 3 A une solution de 0,1 mole d'imine préparée ci-dessus dans 100 ml de THF anhydre, on additionne goutte à goutte à -78 C et sous azote 35,7 ml d'une solution 2,8 M ( 0,1 mole de n-butyllithium dans l'hexane. La solution devenue rouge sombre est maintenue sous agitation à -780 C et sous azote durant 30 minutes puis additionnée dans les mémes con- ditions d'une solution de 18,4 g ( 0,1 mole) de ter-utoxy-5 thénaldéhyde2, dans 20 ml de THF anhydre r THF ou tétrahydrofurene}. -13- L'addition terminée, la solution jaune est agitée à température ambiante durant une heure puis évaporée sous vide Le résidu après reprise par i'eau, est extrait deux fois à l'éther isopropylique Les phases organi- ques réunies, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous vide fournis- sent 32 g de (chloro-2 phényl)-1 /t Lrbutoxy-5 (thiényl-2/-4, aza-2, butadiè- ne-1,3 sous formé d'une huile jaune utilisée telle que dans le stade suivant. stade c N-orthochlorobenzyl /terbutoxy-5 (thiényl-2)/-2 éthylamine A partir de 16 g ( 0,05 mole) de l'aza-2 butadiène-1,3 préparé ci- dessus et de 3,8 g l 0,1 mole) de borohydrure de sodium et en opérant comme à l'exemple 1, on obtient 13 g de l'amine référencée sous forme d'une huile jaune qui est purifiée par l'intermédiaire de son oxalate On obtient ainsi 8,9 g (rendement 55 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) de N-orthochlorobenzyl /terbutoxy-5 (thiényl-2)/-2 éthylamine sous forme d'une huile jeune F oxalate = IR (film) sur la base RMN (CD Cl 3) clair. 202 C' dec -1 3300 cm 2850 à 3000 cm -1 1580 cm -1 1150 cm sur la base 1,3 ppm 1,7 ppm 2,8 ppm -1 3,85 ppm 6,05 ppm - 6,35 ppm 7,2 ppm Analyse C 17 H 22 NC 1 OS, C 2 H 204 = Calculé: C% 55,13 H% Trouvé -: 55,02 EXEMPLE 5 PREPARATION du CHL t THIENYL-2)-2, ETHYLAMINE S/TMS (s 9 H) (CH, (s, 1 H) éch E (s, 4 H) - (s, 2 HJ -N-C Id, 1 H) Cd, 1 H) Cm, 4 H) 413,91 ,84 N% ,87 ORHYORATE de la 3)3 C angeable avec 020 H 1 AO 2 CH 2 N sy JAI stème AB a*ec B = 4 H 2 3,39 3,37 N-ORTHOCHLOROBENZYL, METHYL-2, -14 2508453 ci C O %Cl stade a N-orthochlorobenzylidàne, aminométhylphosphonate de diéthyle * En opérant comme à l'exemple 1, on prépare 0,088 mole d'imine ré- férencée. stade b (chloro-2 phényl)-I, (thiényl-2)-4 méthyl-4, aza-2, butadiêne-1,3 I i C 3 l- s c,,_, A'l'imine préparée ci-dessus ( 0,088 mole), en solution dans 100 ml de THF anhydre, on additionne sous agitation à -78 C et sous azote 23, 4 ml d'une solution à 25 % (p/p) de n-butyllithium dans l'hexane ( 0,088 mole) A la solution rouge sombre, maintenue à -78 C, on additionne 11,1 g ( 0, 088 mo- le) d'acétyl-2 thiophène dans 20 ml de THF Le milieu réactionnel est agité deux heures à -30 C, puis 12 heures à température ambiante, versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et enfin extrait 3 fois avec ml de chlorure de méthylène Les phases organiques réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées fournissent un résidu huileux qui se concrétise par trituration dans l'éther isopropylique pour donner 14,6 g (rendement 63 %) de (chloro-2 phényl)-1, (thiényl-2)-4, mé- thyl-4, aza-2, butadiène-1,3 sous forme de cristaux jaunes, monotache en CCM. F = 102 C IR (pastille K Br) 3040 cm 1 2940 cm 1620 cm 1580 cm 1540 cm 1465 cm 1435 cm -15- RCIN C COC 3) t S/Tr IS 2,2 ppm Cs, 3 H) 6,9 à 8,1 ppm cm, 8 H) 8,75 ppm Id, 1 H) Spectre de masse Il en ionisation chimiaue Cammoniac) cm + -1)+ = 262 4 2) en-impact électronigq (M Cl') 226 c o chlohydrate de la Northochlorobenzyl, méthyl-2, Cthiényl-2)-2 éthylamine A partir de I g d'-aza-2, butadiêne-1,3 préparé ci-dessus et en opé- rant comme dans les exemples précédents, on obtient 0,8 g (rendement 70 % par rapport à l'azadiène) de chlorhydrate réf Pérenoé, sous forme de cristaux blancs. F = 12001 C i R (pastille K 6 r) -1 cm 2800 cm -1 cm -1 cm RMIN t OMSO d 6 6 /TMS 1, 32 ppm Cd, 3 H) 3,05 ppm (d, 2 H) 3,45 ppm ( M, 1 H) 4,1 ppm Cs, 2 H) 6, 95 à 7,6 ppm Cm, 7 H) env 9 ppm Cm, 2 H) Spectre de masse 1) en ionisation chimigue Cammïoniac) (CM+ i V) 266 2) en Pmact gslectroni;que échangeable avec O 2 O -16 2508453 154157 C Hi-N 127 ( + EXEMIPLE S CHLORHYIJRATE de la N-ORTHOCHLOROBENZYL, PHENYL-1 (THIENYL-2)2 ETHYLAMINE ci. H-N stade a N-orthochlorobenzylîdène,alpha-phényl, aminométhylphosphonate J d'éthyle o (C 2 H 50)2 P-CH-N=CH- Q ci En opérant commie décrit à l'exemple 3, à partir de 12,15 g ( 0,05 mole) d'alpha-phényl, aminométhylphosphonate d'éthyle et 7,02 g ( 0,05 mole)' d'orthochlorobenzaldéhyde on 'obtient 18 3 g (rendement 100 %) de produit référencé sous -forme d'une huile jaune clair monotache en CLCM. -1 IR (film) 2920 à 3100 cm- 1635 cm-1 1250 cm- 1030-1050 cm 970 cm RMN (COCU 3 stade b. 3 /TMS 1,2 ppm Ct, 6 H) 3,9 ppm (m, 4 H) 4,8 ppm (d, 1 H) 7-7,8 ppm -lm, 8 HI) 8, 1 ppm cm, 1 H) t 8,85 ppm Cd, 1 H) (chloro-2, phényl)-1, phényl-3, (thiényl-23-4, aza-2, butadiène-1 1 in * b CH (C 6) -N=CH Q Ci A 3,65 g ( 0,01 mole) d'imine préparée ci-dessus, en solution dans ml de THF anhydre, on additionne sous agitation, à -78 C et sous azote, 3,6 ml ( 0,1 mole) d'une solution 2,8 M Ide n-butqllithium dans l'hexane. Après 30 minutes d'agitation supplémentaire, on additionne, toujours à 78 C, une solution de 1,12 g ( 0,01 mole) de thiénaldéhyde-2 dans 20 ml de THF Le milieu réactionnel est agité ensuite durant deux heures à températu- re ambiante puis évaporé Le résidu est repris par un mélange d'eau et de chloroforme La phase organique isolée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée fournit une huile qui se concrétise par trituration dans le méthanol pour donner 1,88 g (rendement 52 %) d'aza-2 butadiène-1,3 référencé sous forme de cristaux Jaunes. F = 118 C IR pastille Kr 3000-3100 cm IR (pastille K Br 3 3000-3100 cm 1620 cm-1 1470-1440 cm 1 1265 cm- RMN (COC 13) d/TMS 8,85 ppm (s, 1 H) 6,95 à 8,1 ppm Cm, 13 H) Spectre de masse: 1) en ionisation chimigue (ammoniac) CM + 1)+: 324 ' 326 -17- 2508453 23 en impact àiectronizue M: 323-325 CM-Ci): 288 stade z chlorhydrate de la N-or"hochlorobenzyl,;hànyl-1, lthiényl-2 l-2 éthylamine A une solution de 1 g ( 0,003 molel d'aza-2 zutadi-ne-1,3 préparée ci-dessus dans 20 ml de dioxanne, on additionne sous egitation 0,57 g C 0,015 mole) de borohydrure de sodium, refroidit la susoension à O OC puis additionne à cette température goutte à goutte 1,15 mi l 0,C 15 mole) d'acide trifluoroacétique Le milieu réactionnel porté au reflux durant deux heures et devenu homogène est versé après refroidissement dans de l'eau puis ex- trait au chloroforme La phase organique isolée, lavée plusieurs fois l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée, fournit une huile jaune pale qui est chlorhydratée en milieu éthanolique pour fournir 0,58 g Crende- ment 52 % par rapport à l'azadiène) de chlorhydrate de Northochlorobenzyl, phényl-1, (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 214 C IR (pastille K Br) 3400 cm -1 2950-2700 cm 1565-1450 cm 1 RMN (OMSO d 6) 3,1 ppm (d, 2 H)- 4,95 ppm (t, 1 H) 4,2 ppm Cs, 2 H) 6,9 à 7,95 ppm lm,12 H) env 9 ppm (m, 2 H) échangeable avec J 2 Spectre de masse: 1) en ionisation chimiue Cammoniac) (M + 1) 328-330 2) en imrpact électroni 9 ue 230-232 NH I H Cl -19- ci -127 s EXEMPLE 7 OXALATE de la N- FURFURYL-2, (THIENYL-2) 2 ETHYLAMINE QS x NH,- HOOC-COOH * stade a N furfurylidàne 2, aminométhylphosphonate de diéthyle N P(OC H 5)2 Co jaune) en opérarit comme décrit à l'exemple 1. IR (film) 1645 cm- 1250 cm- c- 1060 cm- RMN (CEDE 3) S/TMS 1,3 ppm Ct, 6 H) 4 ppm (m, 6 H) 7 à 7,5 ppm Cm, 3 H) 8,3 ppm Cd, 1 H) stade b (Furyl-23-1, Cthié-nyl-2)-4, aza-2, butadiéne 1,3 ne d'une huile A une solution de 0,1 nole d'imine préparée ci-dessus dars 1 GC ï-l de THF anhydre on additionne =ccutte à goutte à -780 C et scus azote 35,7 -il d'une solution 2,3 -M CO, mrole) de n-uylihu ans l'hexans - -20 G 2508453 La soluzion est maintenue sous agitaton -7 i C e sous azote du- rant 30 minutes puis additionnée dans les mêmes conditions d'une solution de 11,2 g ( 0,1 mole) de thiénalléhyte-2 3 ans 20 m; ne Th-,F anhydre. L'addition terminée la solution est agitée à température ambiante durant 1 heure puis évaporée sous vide e r-ésidu après reprise à l'eau est extrait à l'éther isopropylique Les phases organiques réunies, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous vide fournissent 22 g de tfuryl- 2)-1, (thiényl)-2-4, qza-2, butaaiène-1,3 sous forme d'une hui 1 e jaune utilisée telle que dans le stade suivant. stade c Oxalate de la N-furfuryl-2, (thiényl-2)-2 éthylamine A partir de l'azadiène préparé ci-dessus et de 7 6 g ( 0,2 mole) de borohydrure de sodium et en opérant comme dans l'exemple 1, on prépare l'a- mine référencée ci-dessus (sous forme d'une huile jaune) que l'on purifie par l'intermédiaire de son oxalate. On obtient ainsi 17,3 (rendement 58 % par rapport à l'aminométhyl- phosphonate d'éthyle), d'oxalate de N-(furfuryl-2), (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux. F 215 'C -1 -1 '-1 IR (pastille K Br) 3400 cm 3040 cm 2850 cm 21 -1 t 1715 cm 1 1650 cm 1480 cm 1 RMN t CO C 13, sur base libérée de l'oxalate) d/TMS 1,, 1,65 ppm ts, 1 H) échangeable avec 20 2,8 ppm (s, 4 H) CH 2 CH 2-N 3,65 ppm (s, 2 H) CH 2-N 6,1 ppm tm, 2 H) O 6,S à 7,3 ppm Cm, 4 H) r Analyse C 11 H 13 NOS, C 2 H 204 = 297,324 Calculé: C% 52,52 H% 5,05 N% 4, 71 Trouvé: 52,50 5,03 4,65 EXEMPLE 8 N-(PICOLYL-4), f THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE -21- *stade a 17 iine py-i-dyl-4 e, carboxaldéhyde-e -:fe ri, ohry O 0-CH 3 N, P CH 3 *On prépare 0,1 mole du produit référencé lsous forme d'une huile Jaune) en opérant comme décrit à l'exemple 1. IR (film) C 3000 cm 1 1530 cm- 1500 cm 1 1200 cm- 980 cm 1 RMN CCOC 1 3 J 1,4 ppmn 4,15 PPM 4,7 PPM 7 à 7, 8 ppm 8,25 PPM 8,55 ppm stade b (Pyridyl-4)-l, d/TM 15 Id de d, 6 H) Cd 2 Hl cm,IHl cm, 7 H) Cd,IH) Cd 2 Hi) (thiénvl-2) -4, Aza-2 butadiène-1 3 En opérant conne décrit à l'exemple 7 on isol e 15,2 g (rendement ,3 %) d'azadiàne de référence sous forme d'une huile orangée que l'on uti- lise telle quelle au stade suivant. stade o N-C Picolyi-43, C h é y) 2 é h l m n A partir de l' az adiêne Dr 6 p a ré ci -d-ess Ls et de 7, S g ( 0, 2 mocle de b Llorohydrure de sodium, et en opéranz comme à l'exemi-ple 9 I on prépare il'ano ine référencée ci-dessus sous -forme d U'une huile -marrcn que l'on orf par zhro- matographiea sur colonne d 2 e S 2 lice. S N On cbcient ainsi 9,17 g rendement 42 % car rappor: 'mioé thylphcsphinate) de 0-pc L-)(thiér yl-23-2 â 5thy 2 amine sous -forme d'un e huile légèrement colorée. IR 'filmr) r 3300 cm- 2900 cm- 1600 cm- 1440 cm RMN CCOC 3) 6/TMS 1,7 ppm (s, 1 H) échangeable avec O O M 2 3 ppm Ct, 4 H) Ar-CH -CH,. 2 z 3,6 ppm Cs, 2 H) Ar-CH 2-N 6,5 à 7,4 ppm Cm, 5 H) 8,4 PPM Cd, 2 H) EXEMPLE 9 CHLORHYORATE de la N-ORTHONITROBENZYL, CTHIE NYL-2)-2 ETHYLAMINE NO 2 S NH,HCI stade a N-arthon-orabenzylidêne, aminométhyl, phénylphosphînate d'isopro- pyle NXP 4 o 1 A partir de 0,1 male d'orthoni:i-robenzaldéhyde et je 0 1 mole d'ami- nométhyl, phénylphosphinate d'isopropyle cn obtient Cen cpérant comme décrit à l'exemple 1) 0,1 mole ( 100 %) de i'4-imi 4 ne référencée sous Forme d- une huile jaune. IR ( 9:lm) 1630 cm -1 1200 cm- q -23 2508453 RMN et COCIJ E p pm Ci le d, a H 4,25 pan d 1) C 7, 7 à 8,3pprn Cm) C 8, 5 Pprn Cd, HI) stade b Ortr onit 4 rophénvl-1, Cthiény-2)-', aza-2,btaie% XNQ A partir de 0,1 mole d'imine préparée ci-dessus et de 0,1 mole de thiénald 6 éhyde-2 et en opérant comme décruit à 1 l'exemple 3 on obtient 22 g d'azadiéne référencé Crendement 85 % par rapport à l'aminométhylphosphinate) sous formie d'une huile que l'on utilise telle quelle à l'étape suivante. stade c Chlorhydratte de N-o-rthonitrobenzyl, Cthiényl-2 J-2 éthylamine A l'azadiène obtenu ci-dessus, en solution dans 200 riil d'éthanol, sont additionnés par petites portions 5,45 g ( 0,17 mole) de borohydrure de sodium, en maintenant la température inférieure à 250 C Le milieu réaction- nel est ensuite agité 2 heures à température ambiante puis versé dans I i d'eau et extrait au chloroforme. La phase organi;ue lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée fournit la base sous forme d'une huile qui est chlorhydratée dans l'éthanol Après recristallisation du précipité formé dans l'éthanol, on obtient 15,2 g Crsndement 51 % par rapport à l' aminométhylphosphinate) de chlorhydrate de N-orthoni-trobenzyl, Cthiény 11-21-2 éthylanine sous forme de cristaux blancs. TR (pastile r) 3450 crr 3000 C cm -2900 cm- 2700 zm 1560 cm' 15,25 wm 1450 cm 1 1340 cm P 1 N lCc Ocl sur la base libérée du chchdrt)UTIS ( 1, 55 ppm Cs, 1 t') échangeable avec C 020 %,2,9 opr Ct, 4 H-) C 4 ppm se, 2 H)l S,7 à 7,2 ppm Cm,, 71 H) rnalsa 3 '14 2 " 2"C 2 c 98,773 Trc'ie I 5-r 2,23 Z l 9, 21 -24 2508453 1 i P roc èdé de zrépa ra t 4 on de S c Èrivés -es r èfl -2) et 7 zniiénvi-3 l-2 éthylmiresde f Ormîule R 3 CH -CH \H -CH -Ar S R R R 23 4 R ( dans laquelle, Ri en position 2,3,4 ou 5 -9 reersente un atorre d'hydrozà, r lce, un radical nitro, carboxyle, cyano, amine, alcoyle ou alcoxy lineaire ou remi- fié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que t'hi-éyle-, furyle, pyridyle, phénvie, naphtyle éventuellement mono ou poly-substitué par des groupes tels que halogéno, nitre, cyano, amino, carboxy, alcoyle, alcoxy ou phényle. dans la chaine amine éthyle qui peut occuper les positions 2 ou 3, R 2 R 3 et R représentent un atome d'hydregène ou un radical urzematfque hétérocy- clique ou non tel que thiényl, furyle, pyridyle, phényle ou naphtyle éven- tuellement mono ou poly-substitué par des groupes tels halogéno, niltre, e cyano, amine, carboxy, alcoyle, alcoxy ou phényle. Ar représente un radical aromatique hétérocyciique ou non tel que thiéry- le, -furyle, pyridlyle, phé nyle, napht-yle éventuellem-ert mono ou poly- substitué par -des groupes tels que alcevîe, Phényle, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de formule loi x H (II) R 3 dans ceulesii'ct osrété, X et Y regrésantsnrt, ensemble cu secarém 4 ent, un -adizal 5-ty C aooy la'e, ar Yb XY, bialcoyl ou dry-mcavec un zzioose carbcny é_ de ferrmue -25 2508453 o Ar-C R 4 cans laquelle Ar p-: R ont les si=nie-oations crèc J s a' Misi _rn c dérivé _-e fcrmule P-CH C Ar (IV) R R, dans laquelle X, Y, Ar, R 3 et R 4 ont les Significations précitées,que l'on traite car une base de formule S 5 N pour obtenir un carbenion de formule X il, P -C N C-Ar (' R R, 3 4 que l'on met à réagir avec un dérivé carbonyle de -formule R CL R j il 2 (VII) s O dans lequel R et R 2 ont les valeurs précitées, pour obtenir le composé de 2 S formule Ri C =C-N = C Ar S R 2 R 3 R 4 IL VITI) dans lequel Ri R R R et Ar ont 'les valeurs réies que l' on traize 1 '2 ' '3 ' 4 par un agent réduct-eur pour obtenir le coîmposé de (om 1 l). 2/ réd suivant la re'vend-ication 1, aractérisé en e cue la réaczion de condensation entre l S c-orrosé orgenoaphosphoré SI et I e zcrlcos 6 carbcr ylé el'l Har 'a -as z L ce -Jerrr est une cétone est c AK,j= = Par mu ze 4- -2 C 2508453 3/ -rocédé suivant une des revendicazic n ea 2, caract=rî: en ce _L 'a formnation du carbanion en presence dc 3 e base s'_ secu e des tempéraurses comprises antre 73 C a + 1 C . 4/ Procécé suivant la revendication 3, caractéri s en ce ze, la base utii- sée Bst un hydrure de métal alualin, un ampos-rro N 6 n, lo- olate ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. / Procédé suivant une des revendications 3 et 4, caractérisé an ce que la réaction s'effectue dans un solvent organique tel que le tétrsnydrofuranre, le benzène, le diméthylsulfoxyde. 6/ Procédé suivant une des revendications 3 à 3, caractérisé an ce que la formation du carbanion s'effectue à une température choisie en fonction de la base dans une plage plutôt bas de egamme. 7/ Procédé suivant une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction entre le carbanion (V) et le dérivé carbonylé lVII) s'effectue à des températures comprises entre 78 C et + 100 C. 8/ Procédé suivant une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction d'hydrogénation du composé TII est effectuée par un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potas- sium. 9/ Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, le méthanol ou l'éthanol. / Dérivés de formule I telle que spécifiée à la revendication 1 lorsqu'ils sont préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 11/ Le N-orthochlorobenzyl (Thiényl-3) 2 éthylamine. 12/ Le N-Cthi 6 nyl-2) méthyl, (Thiényl-23-2 éthylamine 13/ Le N-orthochlorobenzyl / Terbutcxy-5 lThiényi-2) /-2 éthylamine. 14/ Le N-orthochlorcbenzyl, méthyl-2 (Thiényl-2)-2 éthylamine. 15/ Le N-orthochlorobenzyl, phényl-1 (Thiényl-2)-2 éthylamine. 16/ Le N-furfuryl-2 (Thiényl-2)-2 éthylamine. 17/ Le N-Cpicolyl-4)(Thiényl-23-2 éthylamine. 18/ Le N-crthcnitrobenzyl lThiény L-2)-2 éthylamine.