FR 2499995 A1 19820820 FR 8106736 A 19810403 Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-elkylthiométhyl 7-amino thiazol acétamido céphalosporanique, leur @répa- ration. leur application comme médicaments. les comoositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. La présente invention: concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazol acétamido céphalosporanique, leur procéda de préparation, leur application comme médicaments, les compositions lesrenfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyl linéaire. ou rami- fié, alkényle, alkynyle, ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone1 soit un radical acyie chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, soit R représente un radical alkoxy carbonyle, A représente un atome d'hydrogèen, un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée ou A représente le reste d'un groupement ester facilement clivable, Ra représente un radical alkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, alkényle ou alkynyle ayant a.u plus 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un radical araikyle éventuel Lement substitué, n est é@al h O, 1 ou 2, X'repréesente un atome de sourre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde de sulfone, ou un atoma d'oxygène ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques L'invention a notamment pour objet, parmi les produits:: de formule @@ les produits répondant à la formule (I) dans laquelle A, R et n sont définis comme précédemment, Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyl; ayant au plus 6 atomes de carbone,linéaire ou ramifié, ou.un radical aralkyle éventuellement substitué r et X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides miné raux ou organiques. Parmi les. valeurs de R on peut citer a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec.pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle b) les radicaux vinyle, allyle, l-propényle, butényle, pentény le. hexényle c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle d) les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyl, cyclohexyle; e) les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyole, acryîoyler crotonoyle, benzoyle, carbamoyle, alkoxy carbone le tel que méthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle. Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à d) et éventuellement certains de ceux indiqués au paragraphe e) peuvent eux-memes etre substitués par un: ou plusieurs radicaux tals que les radicaux: carobxy éventuellement salifié ou esterifié, alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, ethoxycarbonyle; carbamoyle, di-méthyl carbamoyle : mino amino ; di-alkylamino tel que diméthylamino, dié- thylamino; alkylamino tel que méthylamino halogène tel que chlore, brome, iode , alkoxy tel que methoxy éthoxy, propyloxy r alkylthio tel que méthylthio, éthylthio ; aryle tel que phényLe , aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle ; aryithio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique thio tel que tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par alkyle tel que méthy le- Les radicaux cités au paragraphe d) et certains de ceux indiqués au paragraphe e) peuvent de surcroit etre substitués par un radical alkyle tel que défini au paragraphe a). Parmi,les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzyla mine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine On peut citer entre autres restes de- groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, &alpha;-méhoxy- éthyle, &alpha;;-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyl e r acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl carbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, propionyloxy'éthyl, isovalé- ryloxyéthyle, 1-acétyloxyéthyloe, 1-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-tert-butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1-hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1-acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtalidyle, tert-butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle. On: peut encore citer entre autres restes de groupements esters qui peut représenter A. les groupements méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert-butyloxycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2 diméthoxyéthyle, 2-chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxyéthyle, 2,3-époxypropyle, 3-diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthylaminoethoxyméthyle, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol-5-yle, 2-tétrahydropyranyle, 2-méthoxyprop-2'-yl e, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle-, acétyl méthyle, 2-méthylthioéhyle ou thiocyanatométhyle. On: peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements 2-chloro l-acétyloxyéthyle, 2-bromo l-acétyloxyéthyle, 2-fluoro l-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy l-acetyloxyéthyle, 2-méthyl 1-acétyloxy- propyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, 1-méthoxyacétyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1-hydroxyacétyloxyéthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl)carbonyloxyéthyle, 1-(propionyloxycarbonyloxyéthyle, l-(propyloxycarbonyloxy)éthyle, l-(isopropyloxycarbony loxy)éthyle, l-(méthoxyéthoxycarbonyloxy)éthyle, l-(allyloxy- carbonyloxy)éthyle. 1-(2,3-époxy)propyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (Z-furyl)mAthyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (2-fluoro)éthylo- xycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)propyle, (2-méthoxycarbonyloxy) prop-2-yle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)2-chloroéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 1-allyle. R'a. peut représenter l'un des radicaux cités ci-des sur pour le substituant R aux paragraphes a) à c), en particu lier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle R'a peut également représenter un radical méhoxy méthyle, éthoxyméthy le Parmi les valeurs araikyle que peut représenter Ra, on: peut citer en particulier- les radicaux benzyle et phényléthyle Parmi Les substituants éventuels des radicaux araikyle ou peut citer Les radicaux carbone, amino, aminoalkyle, alkyl amino ou dialkylamino, dialkylaminoalkyle tel que diméthylami- méthyle tes produits de formule (I') peuvent également se pre senteur sous- forme de sels d'acides organiques ou de minéraux. Parmi les acides avec lesquels. on peut salifier Le ou les groupements amino des produits. (t1), on peut citer entre autres, les. acides acétique, trifluoroacétique, maléi- que, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique. Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes. L'invention a plus: particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et, parmi ceux-ci, les produits de formule (f) dans laquelle Ra repré sente un radical méthyle et n représente le nombre 0. L'invention a également en particulier pour objet les produits de formule générale O telle que définie ci-dessus, répondant à la formule générale IA. dans: laquelle R, n, X et Ra sont définis comme précédemment, B représente un atome d'hydrogène ou un: radical alkyle linéaire ou ramifie' éventuellement substitué, renfermant de i à 5 atomes de carbone et D représente un radical alcoyle ou alcoxy linéare ou ramifié; éventuellement substitué, renfermant de 1 à IS atomes: de carbone et notamment de 1. å 5 atomes de carbone,. ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Pa=tti les produits: de- formule IA' on retient tout particulièrement ceux dans lesquels B represente un atonme d'hydrogène ou un: radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy L'invention a plus particulièrement pour objet les produits définis ci-après dans les. exemples et spécialement - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-emino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acéthyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins,alcalino-terreux, le magné sous, L'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci des et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique. ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci des et ses esters facilement clivables, @ - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxylmino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné aium, 1' l'ammoniaque, les bases organiques. aminées, les aci- des et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-emino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec Les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné sium, L'ammoniaque, les bases organiques aminées,les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-ethoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3 -e me 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terrux, le maqnésium, l'ammoniaque, Les bases organiques aminées, les acides et ses: esters facilement clivables, - le 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acetyl/amino/coph-3-ème 4-carboxylate de l-acétyloxyéthyle, - le 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle, - le 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4 carboxylate de 1-acétyloxyéthyle. est entendu que les produits de formula (I) p:"- cités peuvent exister, - soit sous la forme indiquée par ladite formule (t1), - soit sous la forme de produits de formule (I2) : dans laquelle R, Ra, A, X'et n ont la signification précé- dente. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule (I') telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que: A) soit l'on traite un produit de formule (II) dans laquelle n, X et Ra ont la signification précédente et A' représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) u@@ dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle tel représente un atome d'hydrogène au un groupement protacteur du radical amino et soit R' représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle, ou alcoxycarbonyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, pour obtenir un produit de formule (IV): dans laquelle R1, R', A', Ra, X' et n ont la signification précédente, B) soit l'on traite un produit da formule (V): dans laquelle R1, R', A' et n ont la signification précédente,ou bien par un produit de formule R'a-SH dans laquelle R'a a la signification précédente, ou bien d'abord par le 2-mercapto pyridine N-oxyde puis par un produit de formule R'aOH dans laquelle R'a a la signification précédente. pour obtanir un produit de formule (IV) tel que défini précedem ment, produit de formule (IV) que,si désiré, dans le cas où n est éqal à O et X' représente un atome de soufre ou d'oxygè- ne, l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle n est egal à I ou 2 et X' représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou un atome d'oxydation et, produit de formu- le (IV) que L'on soumet si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque, a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du' ou des radicaux amino ou du radical hydroxyle, b) stérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A' peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyler ssssss-trichloroéthyle, vinyl, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxybenzyla,4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les: radicaux phényle, 4- chlorophényle, tolyloe, tert-butylphényle La groupement protecteur du radical amino que peut représenter R peut: être par exemple un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert- butyle ou tert-amyle. R1 peut également représenter un groupement acyle, aliphatique,aromatique ou hétérocycloique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R1 peut également représenter un groupe alkoxy, ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tertbutyloxycarbonyle,pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un. groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. tes: groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlores de brome, i' iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyIe, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. R1 peut également représenter un groupement araikyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. R1 peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. RI peut également représenter un groupement chloro -benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro éthoxycarbonyle. R@ peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbemoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, groupe ments connus en: particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que paut représenter R', peut être choisi dans la lista ci-iessous: R" peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyla, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, ben:oylfo =yle, p-nitrobenzoyle.On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle. méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloroéthoxycarbonyle, ben @yloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydroyle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préférentiel d'ésécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut etre par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide, ou un ester activé Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'ioxbutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui forme avec' l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbidiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle cue la soude, la po- tasse, les car.bcnates et: carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylemine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiente Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. L'action du produit de formule R'sSH sur le produit de formule (V) est réalisée de préférence dans les conditions décrites dans la brevet français 2 379 540. On opére alors en présence d'éthérate de trifluorure de bore dans l'acide acétique ou le nitrométhane. L'action sur le produit de formule (v) d'abord du 2-mercapto pyridine N-oxyde puis de l'alcool R'aOH est effectuée de- préférence dans les. conditions indiquées dans le brevet français 2 119 074. la formation de l'éther est effectuée de préférence en présence de sels cuivriques tels que le chlorure cuivrique L'oxydation du produit de formule (IV) peut entre effectuée par un peracide-, par exemple l'acide peracétique,per -phtalique, m-chloroperbenzoïque, ou perbenzoïque, ou par l'eau oxygéneée. Selon les valeurs de R1, R' et A', les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de for mule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, Lorsque R' ne represente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on' désire éliminer et lorsque A' ne représente pas, parmi les groupements esters iacilement cli vables; l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Dtns Les autres cas > l'action sur le produit de formu Le (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer la radical R1 lors que celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci est diffé rent de R et/ou d'éliminer le radical A' lorsque celui-ci représente, parmi les groupements: ester facilement clivables l'un de ceuz que Llon désiré éliminer Cependant It est bien entendu possible d'éliminer R1 sans:: toucher aux substituants R' et A' lorsque ceux-ci dol- vent être conservés il en est ainsi 'par exemple lorsque. A' représente un groupement ester que l'on souhaite conser ver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de; l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expe rimentale. 0= donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du groupe R1 peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyles éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle,les groupements aralcoxycarbonyles éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy- benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfoniq;* ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques, L'hydrolyse basique est utilisée préferentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle Lt base que' L'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium;; On peut également utiliser la magnesie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal. alcalin tel que Les carbonatea et carbonates acides de sodiumou de potassium ou autres bases On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R1 peut également entre éliminé par le système zinc-ecide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-uree en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la lIttérature. Parmi les groupes. préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. L'élimination du radical A' ou R', lorsque celleci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R1 On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans la groupe forme par les acides chlorhydrique, formique, tri fluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A' ou R' sont, lors- que cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier.. On opère de préférence dans des: conditions modérées, ctest-i-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrment. Naturellement, on peut, lorsque par exemple R1 et A' ou R' sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut selon les méthodes usuelles. La Salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvant éthanolique ou u= hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonata acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides mi néraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut églaement faire: appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques ali- phatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 a à 10 10 atomes de carbone. Les chaines aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaus aryle, comme par exemple : phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus,.on peut utiliser comme acides organiques, des' acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoiques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels: acides. organiques on peut mentionner : les acides: formique, acétique, acrylique, buty- rique,adipique, isobutyrique, n-caproique, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutari quer l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1-propylbenzoique. On utilise cependat de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine. la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine. la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également tr obtenue par action de L'ar- ginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, dela N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, méthanol ou l'acétone. Las sels. sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristalisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, a""ec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L.'estérification éventuelle dos produits est effectuée dans les conditions classiques. On opére en général en faisant réagir l'acide de formule (r) ou un dérivé fonctionnel, avec un dérivé de formule Z-Re dans laquelle 2 représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas il peut otru avantageux: d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou un éventuel groupement oxymino sont blo qués avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement oxyimino. La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I') telle que décrite précédemment, carac térisé CIL ce que l'on utilise, pour la: mise- en oeuvre du pro cédé, un produit de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le déri ve fonctionnel de L'acides de formule (III) est mixte carboxylique sulfonique. L'anhydrida carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide para-toluène sulfonique. La groupement protecteur que représente R1 est de préférence le groupement trityle. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation du produit de formule (I'), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') dans laquelle R'a, n, X et A' ont la signification précédente par un produit de formule (III') ou un dérivé fonctionnnel de cet acide, formule (III') dans laquelle R1" représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (IV') dans. laquelle A', R"1 R R' a, X' et n ont la signification precédente, produit do formule (IV') que l'on traite par un acide dans des conditions modérées, pour obtenir un produit de formule (VI) produit que, si désiré, l'on estérifie ou salifie et traite en présence d'une base, par un dérivé fonctionnel de formule Rd-Hal dans laquelle Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle, ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle, cha- cun de radicaux étant éventuellement substitué, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VII dans laquelle R"1, R'a, Rd, A', X' et n ont la signification indiquée ci-dessus et produits de formule VI et VII que l'on soumet à une hydrolyse,hydrogénolyse ou à l'action de la thiourée pour éliminer le radical R, de protection tu radical amino et, si désiré, ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : a) élimination du ou des groupements esters, b) eatérification ou salification par une base, du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R"1 peut être, par exemple, un de ceux précédem- ment cités: pour R1 Le dérivé fonctionnel du produit de formule III' peut titre l'un de ceux précédemment cités pour le produit de formule III. L'acide que l'on utilise pour obtenir le- produit de formule VI à partir du produit de formule IV' est, de préférence, l'acide chlorhydrique aqueux. La bue en présence de laquelle on traite le produit de formule VI par le réactif Rd-Hal est, de préférence la triéthylamine ou la pyridine. Les traitements des produits de formule VI et VII s'effectuent dans les conditions précédemment décrites pour les produits de- formule IV. Les produits de formule générale (I) possédent une très bonne activitéantibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-),notamment, sur les bactéries coliformes,les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrament remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptahles à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections a germes sensibles et, notamment, dens celui des staphylococ- citer telles: que- septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face. ou cutanée, pyodermites, plaies septiques alL suppurantes, enthrex, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurationspulmonaires. Ces produits peuvent également être utilises comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, å kleb- siella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, , les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (r) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de t à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou. salifié ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, et notamment parmi ceux-ci, ceux: dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n représente le nombre 0, y compris leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention z également plus particulièrement pour objet. à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), répondant à la formule (IA) dans laquelle R, n, X et Ra sont définis comme précédemment, @ représente un atone d'hydregène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et D représente un radical alkyle ou alkyloxy. linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renf-r- mant de 1 à 15 atomes de carbone et notamment de 1 à 3 atomes de carbone, et, tout particulièrement parmi les produits de formule TA, ceux dans lesquels B représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments axtibiotiquos, les produits décrits dans les exemples et parmi ceux-ci, - L'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniauqe, les bases organiques aminées,les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-cartoxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables,avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimine acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le megnésium, l'ammoniaque, les bases orga niques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique, ses sels phermaceutiquement acceptables, avec les me taux: alcalins, alcalino-terreux,le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les. acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino- acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - le 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éthyle - le 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éthyle - le 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimi no acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire, ou par voie locale on application topique sur la peau et les muqueuses Les produits de formule (I') dans laquelle A repré- sente' un ester clivable, et notamment parmi ces produits, ceux répondant à la formule (IA), et, tout particulièrement, les esters de 1-méthoxycarbonyloxyéthyle ou de 1-acétyloxyéthyle peuvent être administrés. par voie orale. Les compositions selon l'invention peuvent être soli de. ou liquide. et se présenter sous les formes pharmaceuti- ques couramment utilisées en m6decine humaine commepar exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels elles sont préparées selon les méthodes: usuelles. Le ou les. principes actifs peuvent y entre incorpores: à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharnaceutiques, te que le talct la gomme arabique, le lactose, L'amidon, la stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. cas: compositions peuvent, notamment, se présenter sous. forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de L'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection: traitée,le sujet en cause,la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 5, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusoculaire. Les produits de formule (I') peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industrielsnouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formu- le (I') telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale. dans laquelle X', R'a, n et A ont la sinification indiquée cidessus et R" et R, sont tels que : soit R'1 représente un groupement proteoteur du radical amino et R" représente R', R' ayant la signification indiquée cidessus, soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, et en particulier, permi ces produits, ceux répondant à la formule IV' ou à la formule VI, telles que définies précedemment. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent L'invention sans toutefois la limiter les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; Les substituants n, X', R'a, A et R sont ceux indiqués dans la formule (I') --- x w z t i A R ~ , .,. ~.-.z a a a o. 3" E 63( Q Q CEs E -2 F O CE3 2HS -2-3 o O CH3 00-C2Ei5 v O O CR3 -5-Ol-C2H5 CH = CR2 3 O Q a3 ~og -3 O O cE3 3 E ~CE2~6~04 e n 2 A 1 R o o CH3 c-ol;ccc > O O cE S: 4s cE Q Q -E I wS a a E (CH)aCOaE a a CBj E o a caj E a a + E ZQC a a Ce E -COi a o c E -CON() o o Affi E Q a -CBi-C7 E a a Ae a a cE O-C E C o 9 -CBiO(TCiH5 o a 42-Css A g a a At3 -Q-cc CK, CH3 O O -CH243 -OtCH3 E a3 3 O O CE3 - çH-oF;mr O S . n U 42CH3 n - Rta A R O S q E 42 a s ~ & -cE E O' S 43 Qi ~ATa Q s * CH zCKLOr;-C;R, a S Aotc 3 C S aT P ~T Td O. s -CEL; R -OtC(C) -CKy o' fl' C 9 : a S 43 E ' S'. 3 O S: ' 3 C & E -t:Oç a s -csy H -CO oe3 O S ~CEy H -CON 2 C. S A > D' H a s 43 H' H aa 0. s 9 5 E ( ffi )2C 2XE -C(CE3)aoeaR O S & H CH2) 21SH2 O S -CH2-CH3 C2H5 3 O S -H2-CH3 g -cH3 O S -CH3 H -CH2 O S -CH3 CH2 -O -CH2 H n ' xl A . R A a t ** * -CE-C -M20-c(c)rL K C ' A CH240-C(C}s)5 * a s 2* An E a s A X * a o (}ea E t a * E t a 4 3 E rn a a Ct E a C a * -C8j $ Q o E Ze i a a Av E E a o ~cK7 E E a s E ( Q s . 8( CEs) 2 E o} I E -C8J E E 7 g 43 E o S -CF.5 : COaH n A R Q S K -CH - Ca E' 3 a S ~(s;Z s a s E E ~* a s CE=CH 1CBi * Q s- -- s CH a s Av E 0. S -CE3;- 8 a. S E Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés selon les procédés indiquées dans les brevets français 2 379 540 et 2 119 074. Les produits de formules (III) et (V) sont décrits par exemple dans les brevets français 2 346 014 et 2 385 722. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Anhydride pare-toluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(1-méthyl-1-méthoxy)éthoxyimino/ acétique isomère syn. On met en suspension 3,01 g de sel de- triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn dans 15 cm3 d'acétone. On: aute 1,05 g de chlorure de tosyle et agite pendant une heure trente minutes. On introduit 20 cm3 d'éther éthylique dans le mélange, refroidit à -10 C, essore, lave à l'éther et obtient 2,90 g de produit compost de l'anhydride recherché et de chlorhydrate de triéthylamine.. Stade B : Acide 3-méthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3ème 4-carboxylique isomèse syn. On dissout 0,732 g d'acide 7-amino 3-méthoxy méthyl cèph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,84 cm3 da triéthylamine, refroidit à -20 C et ajoute 2,4 g du mélange obtanu au Stade A laisse revenir à température ambiante, ajoute 0,5 cm3 d'aci- de acétique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, triture avec de l'éther éthylique, essore et obtient 3,07 g de produit brut que l'on recrîstallise dans le méthanol pour obtenir 1,21 g de produit attendu R M N (CDCl3) p p m ]1,52 : CH3 géminés 3,22 - 3,25 : -O-CH3 3,45 : - CH2S 4,25 : - CH2OMe 4,99 (d; J=5) : H6 5,73 (dd; J=5 J=8): H7 6,70 : H5 du thiazole (syn) 7,28 : -C#3 Stade C :Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn. On agite pendant 10 minutes 1,1 g de produit obtenu ci-dessus avec 5 cm3 d'acide formique aqueux, à 45-50 C, ajoute 2 cm3 d'eau, essore,. concentre à sec la filtrat sous pression réduite à 30 C, en entrainant l'eau à l'éthanol. Le résidu cristellise dans l'eau. On essore et obtient 0,54 g de produit brut que l'on dissout, à l'aide de triéthylamine, dans 5 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On acidifie à pH 2-3 avec de L'acide formique, essore Le produit cristallisé, lave à L'éthanol puis à l'éther et obtient 0,44 g de produit solvaté. Analyse : C14 H15 O6N5S2 1/2 H2O PM : 422,43 Calculé : C% 39,9 H% 3,82 N% 16,58 S% 15,18 Trouvé : 40,0 4,0 16,1 14,8 Spectre IR (Nujol) C = 0 @ lactame 1757cm-1 C= C,C = N : 1637 - 1638 cm-1 aromatiques 1605 - 1572 - 1488 cm-1 Spectre UV (ETOH, HCl N/10) infl : 220 nm E1cm 1% = 288 #max : 262 nm E1cm 1% = 421 # : 17400 1 cm Spectre R M N (DMSO) p p m 3,20 : OCH3 3,50 : S-CH2 4,17 : CH2O 5,14 (d; J=5) : H6 5,77 (d d; J=5; J=8) : H7 6,65 : H5 du thiazole 7,1 : NH2 9,43 (d: J=8) NHCO EXEMPLE 2 : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl)2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. Stade A: 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1méthyl 1-méthoxy)éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. O dissout à température ambiante 4,15 g d'acide 3 méthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthoxy 1-méthyl) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique,isomère syn et 0,456 g de carbonate de potassium sec dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre On refroidit à 0 C, introduit, en 10 minutes,une suspension de pro@@@@ d'i@@@méthyle préparé comme @@-après stagita 30 minutes à 0 C puis 30 mi- nutes à 20 C.On verse le milieu réactionnel dans un mélange constitué par 340 cm3 d'eau, 17 cm3 de solution aqueuse normale de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle Orr agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau, sèche,. concentre à sec sous pression réduite à moins de 35 C. On reprend le résidu par 25 cm3 d'éther isopropylique et essore 4,42 g de produit attendu R M N (CDCl3) p p m 1,15 (t, j=7); 2,40 (q, J=7) C2H5 3,34 : OCH3 3,55 : 4,33 : CH2OCH3 5,05 : (d J=5):H6 6,71 H5 du thiazole spn 7,33 : trityle Préparation du propionate d'iodométhyle. On porte au reflux pendant 10 minutes 1,4 g de propionate de chlorométhyle, 1,71 g d'iodure de sodium et 23cm3 d'acétone anhydre. On obtient une suspension que l'on utili- se immédiatement. Stade B : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de l-oxopropoxy méthyle isomère syn ou agite, à 45-50 C, pendant 15 minutes, 4,37 g du produit obtenu précédemment dans: 22 cm3 d'acide formique aqueux à 65%. On dilue avec 90 cm3 d'eau à chaud, essore et distille le filtrat sous pression réduite, à moins de 30 C. On reprend le résidu par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au #/10 ème, et 7 cm3 d'une solution normale de bicarbonate de sodium: puis avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au 1/10 ème. On sèche la phase organique, distille à: sec sous pression réduite et reprend le résidu par 100 cm3 d'éther éthylique, essore et obtiant 2, 10 g de produit brut.On le reprend dans 15 cme d'acéate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à L'éther éthylique et obtient 1,69 g de. produit On en dissout 1,57 g dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous: pression réduite, reprend le résidu par 10 cm3 @ d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à L'éther et obtient 1,29 g de produit attendu. /&alpha;/D = +52 # 1 C = 1,5% DMSO R M N (CDCl3) p p m 1,13 (t; J=7) ; 2,41 (q; J=7); C2H5 3,30 : OCH3 3,53 : SCH2 4,3 : CH2-OCH3 5,02 (d; J=5): H6 6,92; H5 du thiazole (syn) EXEMPLE 3 : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A : Anhydride para-toluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn. On mélange 1,80 g de sel de triéthyiamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique iso mère syn et 0,63 g de chlorure de tosyle dans 20 cm3 d'acé- tone anhydre. On agite pendant une heure à 200C et obtient une suspension qui sera utilisée aussitôt pour le stade suivant. Stade B : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique, Isomère an On prépare extemporanément la solution suivante à 20 C, sous agitation et sous atmosphère inerte : 0,732 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 6,6 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium et 3,4 cm3 d'eau. On refroidit à +5 C et introduit, en 5 minutes,la suspension d'anhydride mixte obtenue au stade A. On agite une heure à 0-5 Cpuis une heure à 20 C.On filtre l'insoluble et distille l'acétone sous pression réduite à 30 C maximum. On acidifie par addition de 0,7 cm3 d'acide formi que,. extrait au chlorure de méthylène, lave à l' eau, sèche et concentre à sec Sous: pression réduite.On reprend le résidu par 10 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 1,75g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-eminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ène 4-carboxylique isomère syn. On agite à 45-50 C pendant 12 minutes, sous atomosphère inerte, 1,07 g de produit obtenu au stade précédent et 8,4 cm3 d'acide formique aqueux à 66%, ajoute 3,4 cm3 d'eau à 45-50 C et essore aussitôt. On distille le filtrat sous pression réduite, sèche par entrainement è l'éthanol et triture l'extrait sec avec 10 cm3 d'eau. On essore, rince à l'eau puis à l'éther éthylique et obtient 0,436 g de produit attendu. Des eaux mères on récupère, après purification, 0,111 g de produit identique. On reprend 0,542 g de. ce produits. dans 5,5 cm3 d'eau pendant 7 heure. On essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 0,453 g de produit que l'on empâte avec de l'acétone. On essore, sèche et obtient 0,379 g de produit. Cela ci est repris par 10 cm3 d'eau. On ajoute lentement 0,83 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, dilue par 1 cm3 d'une solution 2 M de chlorure de sodium, essore, rince à l'eau. On acidifie le filtrat avec 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N à pH # 3, essore, rince à l'eau, à l'éther, empate à l'acétone et obtient 0,227 g de produit pruifié. Analyse : C15H17 O4 N5 S2 PM: 427,459 Calculé : C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé : 42 5,9 15,9 15,2 Spectre IR (Nujol) C = O ss lactame 1756 cm-1 amide 1660 cm-1 C = C conj 1637cm-1 C = N 1625cm-1 + amide II 1562cm-1 COO C = N OR 1031cm-1 Spectre UV (EtOH - HCl/10) infl 244 nm E, = 355 #max 262 nm E, =437 # = 18700 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,22 : OCH3, 3,85 : N-O-CH3 3,53 : CH2S 4,18 : CH2OCH3 5,14 : (d; J=5) : 86 5,76 : (d,d: J=5, J=8) : H7 6,76 : H5 du thiazole (Syn) 9,60 (d: J=8) : NHCO Exemple 4 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-hydroxyimino acétamid/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino / acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomere syn. On mélange 2,60 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 37,5 cm3 de chlorure de méthylène et 2,8 cm3 de triéthylamine, refroidit à -200C et introduit 9,5 g d'anhydride para-toluène sulfonlque 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétique préparé comme au stade A de l'exemple I. On agite à 0 C pendant deux heures, acidifie par 1,75 cm3 d'acide acétique, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On. reprend le résidu par 50 cm3 d'éther éthylique, essore, rince à l'éther et obtient 8,45 g de produit' brut. On le- reprend par 45 cm3 de méthanol et agi. te pendant 30 minutes.On amorce la cristallisation, essore, rince au méthanol puis à l'éther éthylique et obtient 5,2 g du produit attendu. R M N (CDCl3) p p m 1,85 = CH3S 5,05 (d; J=5):H6 5,70 (d, d; J=5, J=8): H7 6,71 H5 du thiazole (syn) 7,28 = trityle Stade B : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite à 50 C pendant 10 minutes 3,72 g du produit obteun précédemment et 18,6 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On ajoute 7,4 cm3 d'eau et essore aussitot.On distille le filtrat sous pression réduite à 30 C au maximum, effectue 2 entrainements avec un mélange éthanol eau (2/1), reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à L'éther éthylique et obtient 1,945 g de produit brut. On le reprend par 136 cm3 d'éthanol aqueux à 50% et ajoute lentemetn 0,63 cm3 de triéthylamine. On essore l'insoluble, acidifie le filtrat à pH # 3-4 par 0,45 cm3 d'acide formique aqueux à 50%.On essore,rince à l'éthanol aqueux à 50%, à l'éthanol anhydre puis à l'éther éthylique et obtient 1,392g de produit purifié Spectre I R (Nujol) C = O ss lactame 1772 cm-1 amide 1693 cm-1 NH2 (de formation) 1619 cm-1 aromatique 1595 cm-1 1535 cm-1 Spectre UV (EtOH -HCl N/10) infl 220 nm E, = 320 #max 262 nm E, =444 #:19100 Spectre R M (DMSO) p p 1,98 : CH3S 3,58 : CH2S 5,17 : (d; J=5) H6 5,72 (d,d; J=5, J=8) : H7 6,66 H5 du thiazole (syn) 9,43 (d;J=8) : NHCO EXEMPLE 5 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido) ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxo propoxyméthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino / acétamido/ ceph 3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. On agite à 20 C 5,2 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7 /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino / acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 0,56 g de carbonate de potassium dans 2O cm3 de di méthyl formanide anhydre, refroidit à + 5 C et ajoute à + 5 + 10 C 28 cm3 d'une auspension acétonique de propionate d'iodométhyle préparé extemporanément à partir de 1,715 g de propionate de chlorométhyle et comme décrit à l'exampl+ II On agite 34 minutes à à- 50C pus 30 minutes à 20 C. On verse. La mélange réactionnel dans une solution constituée par 260 cm3 d'eau à + 10 + 15 C, 20 cm3 d'une solution aqueuse N de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite.. On reprend le résidu par 50 cm3 d'éther isopropylique, essore et obtient g g de produit avtendu. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido) ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxo propoxyméthyle isomère syn. Pendant 10 minutes on agite à 50 C, 3,75 g du pro duit obtenu précédemment dans 18,7 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. on ajoute 7,5 cm3 d'eau, essore, distille le filtrat sous pression réduite à 300C maximum et effectue 2 entraînements par le mélange éthanol-eau 2/1. On reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à l'éther éthylique et obtient 2,17 g de produit brut.On le chromatographie sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-acétone (3/1) reprend le résidu sec par 10 cm3 d'éther isopropylique, essore 1,55 g de produit que l'on reprend par 4,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 7,5 cm3 d'acé tate d'éthyle, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther isopropylique et obtient 0,536 g de produit attendu. Spectre UV (éthanol) #max 222 nm E, = 384 # =19.800 #max 262 nm E, = 271 # = 14.000 (éthanol, HCl N/10) infl 218 nm E, = 293 #max 263 nm E, = 382 #=19.700 Spectre R M N (CDCl3) p p m 1,17 (t;J=7) C2H5 2,42 (q ; J=7) 2,1 : CH3S 5,11 (d ; J=5) H5 5,9 : COC-CH2O 7,1 :H5 du thiazole Spectre I R (Nujol) C=O ss lactame 1779 cm-1 ester +propionate 1738cm-1 1759cm-1 amide 1664 cm-1 NH2 (de formation) 1613cm-1 thiazole+amide II 1528cm-1 Example 6 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-aminothiazol4-yl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite à 20 C sous atmosphère inerte, 2,6 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 26 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 de triéthylamine, refroidit à -20 C et introduit l'anhydride para-toluène solfonique 2-(2tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn préparé comme à l'exemple III, à partir de 6 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique. On agite pendant 2 heures à OOC, acidifie par 1 cm3 d'acide acétique et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essore. On obtient 8,06 g de produit attendu. Stade B : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4 yl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Ors agite à 200C pendant 20 minutes, 6,15 g du produit obtenu précédemment dans 61 cm3 d'acide trifluoroacé- tique. On concentre jusqu'à un volume de 15 cm3 par distillation à 30 C sous pression réduite, ajoute, à + 10 C, 150 cm3 d'éther isopropylique, agite 15 minutes à 20 C, assore et obtient 3,2 g de produit brut. On le chromatographie sur ailice en éluant par un mélange constitué par une solution aqueuse de chlorure de sodium 2 M et 4%. de solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M. Au préalable on a dissout le produit brut dans la solution suivante : 10 cm3 d'éluant, 1,4 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M, 1 cm3 de triéthylamine et 1 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.On acidifie à pH3 les fractions intéressantes avec de l'acide formique à 50% d'eau, essore, Lave à l'seu puis à L'éther éthylique et obtient 0,99 g de produit attendu. Analyse : C15 H 17 O5 N5 S3 PM=443,524 calculé : C% 40,62 H% 3,86 N% 15,79 S$ 21,69 trouvé : 40,1 3,8 15,5 20,8 Spectre I R (nujol) C = O ss Lactame 1770 cm-1 épaulement 1760 cm-1 max. amide 1660 cm-1 COO et NH2 (de formation) 1628 cm-1 Amide II 1545 cm-1 thiazole 1529 cm-1 Spectre UV dans EtOH #max 235 nm E, 389 # = 17.300 infl 255 nm E, 343 # = 15.200 infl 280 nm E, 236 dans EtOH, HCl N/10 max 266 nm E, 427 - 18.900 infl 280 nm E, 364 Spectre R M N (DMSO') P p m 1,98 CH3S 3,62 CH2S 3,85 0CH3 5,02 (d ; J=5) : H6 5,74 (d,d ; J=5, J=8) : H7 6,78 : H5 du thiazole 9,62 (d ; J=8) : NHCO Exemple 7 : Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, Stade A:Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. A température. ambiante et sous. atmosphère inerte, on dissout 1,37 g d'acide 3-éthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique dans 15 cm3 de chlorure de méthylene et 1,75cm3 de triéthylamin. On reforidit à -30 C pour introduire, en une fois, 3,97 g d'anhydride mixte tosylique de l'acide 2-(2-tritylamino chiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétique isomère syn.On laisse ravenir à 0 C, agite pendant 2 heures à cette température, puis neutralise par 0,75 cm3 d'acide acétique, On extrait au chlorure- de méthylène, laveà L'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite à Stade B : Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-hydroxyimino ac6tamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 9,16 g de produit obtenir ci-dessus dans 10,8 cm3 d'acide formique aqueux (à 66%), agite 10 minutes à 50 C et ajoute 4,3 cm3 d'eau. On essore l'insoluble, concentre à sec le filtrat sous pression réduite à moins de 35 C et reprend le résidu, par 6 cm3 d'eau pour concréter le produit. On essore, sèche et obtient 1,168 g de produit brut. On le purifie par dissolution dans 6cm3 d'eau et 0,4 cm3 de triéthyla- mine. Le sel de triéthylamine cristallise. On ajoute 10 cm3 d'eau. On filtre un insoluble, le lave avec 5 cm3 de méthanol ajoute au filtrat 11 cm3 d'éthanol et acidifie à pH: 3-4 par 1 cm3 d'acide formique à 50 d'eau. Après un repos de 30 minutes à 20 C, on essore le produit cristallisé, le rince à l'é- thanol anhydre, enfin à l'éther éthylique, On obtient 0.885 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) infl 218 nm E1: = 320 # =19900 max 263 nm E1: = 448 Spectre R M N (DMSO) p p m 1.15 (t : J=7) -S-Et 2.62 (q : J=7) 3.61 CH2-Et 11,4 : N-OH 6,75 H5 du thiazole 5,12-5,2 H6 5,61 - 5,7 H7 5,75 - 5,83 9.62- 9.48 NH-C=O L'acide 3-e-thyithiomé thyL 7-emino ceph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparé comme suit : On mélange 54,4 g d'acide 7-emino céphalosporanique et 544 cm3 d'acide acétique. On ajoute 170 cm3 d'éthérate de trifluerure de bore, puis 45 cm3 d'éthanediol et on agite pendant 2 heures à 45 -50 C. On refroidit à 20-30 C, ajoute 170 cm.3 de triéthylamine et essore le précipité formé..On le rince à l'acide acétique, à l'acétone et à l'ether éthylique et obtient 32,45 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 262 nm E1:217 # =5950 Spectre R M N (DMSO) p p m 1,13 (t : J=7) 2,46 (q : J=7) -S-Et 3,6 -CH2S 4,72 -4,79 et 4,98-5,05 H du ss lactame Exempel 8 : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétanmido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A : acide 3-éthoxyméthyyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme au stade A de ltexemple 7, avec 1,29 g d'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino ceph 3-ème 4-carbopxylique pour obtenir 3,74 g de produit brut que l'on recristallise dans de- l'acétate d'éthyle pour isoler 1,791 g de produit attendu. Spectre UV 1/ (EtOH) infl : 230 nm E1:370 infl : 260 nm E1:233 # 17.300 infl : 300 nm E1:80 # 5.900 2/ (EtOH, HCl N/10) max : 271 nm E1:256 # 19.000 Spectre R M N (CDCl3) p p m 1,05-1,13-1 21 et 3,23-3,31-3,38-3,47 : OCH2-CH3 1,54 : CH3 géminé 3,24 : OCH3 3,51 : -S-CH2 4,15 : -CH2-O 4,98-5,05 : H6 de 5,68 à 5,87 : H7 6,75 = H5 du thiazole Stade @ : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomére syn On dissout, en agitant, 1,735 g d'acide 3-éthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthoxy 1-méthyl) éthoxy imino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn et 8,6 cm3 d'acide formique aqueux (à 66%). On chauffe à 50 C pendant 10 minutes et ajoute à chaud. 3,5 cm3 d'eau. On essore le triphé- nylcarbinol formé, concentre presqu'à sec le filtrat sous pres sion réduite, ajoute 5 cm3 d'éthanol à 50% d'eau et concentre à sec à moins de 35 C. On reprend le résidu par 6cm3 d'eau, triture pour concréter le produit, essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 0,915 g de produit brut. On dissout 0,813 g de ce dernier dans 10 cm3 d'éhanol à 50% d'eau et 0,45 cm3 de triéthylamine. On filtre, rince avec 6 cm3 d'éthanol aqueux acidifie le filtrat à pH: 3.4 on ajoutant 0,7 cm3 d'acide formique à 50%. On amorce la cristallisation, essore, rince à méthanol aqueux et à l'éther pour obtenir 0,688 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) infl : 219 nm E : 288 # 12.300 max : 261 nm E : 409 # 17.500 Spectre R M N (DMSO) p p m 1,11 (t : J=7) -OEt 3,40 (q : J=7) 4,22 -CH2-O5,11 -5,19 H6 5,67 -5,75 -5,8 -5,87 H7 6,75 H5 du thiazole 7,17 NH2 9,47 -9,6 NHCO L'acide 3-éthexyméthyl 7-amino ceph 3-ème 4-carboxyli que utilisé au début de l'exemple peut entre prépare de la fa- çon suivente : On agite 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique et 272 cm3 d'acétonitrile anhydre, ajoute 128 cm3 d'éthérate de trifluoroure de bore puis 71 cm3 d'éthanoletchauffe à 45 -50 C pendat 16 heures sous atmosphère inerte. Onrefroidit le mélange réactionnel à 15-20 C, et ajoute 98 cm3 de triéthylamine en 15 minutes.On essore le précipité, rince à l'acétonitrile, à l'acétone puis à l'éther éthylique pour obtenir 19,25 g de preduit brut.On dissout 18 g de celui-ci dans 54 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chauffe à 45 C, traite au charbon actif, filtre et neutralise le filtrat par addition de 11 cm3 d'ammoniaque à chaud.. On essore à 20 C le précipité- obtenu, rince à l'eau, à l'acétone et à l'éther et obtient 8,6 g de produit. On reprend 5,86 g de ce dernier par 24 cm3 d'acide chlorhydrique 2N,agite pendant 1 heure à 45 C et ajoute 4 cm3 d'ammoniaque à chaud. On essore à 20 C, rince à l'eau, à l'acéton puis à l'éther éthylique et obtient 4,75 t de produit at- tendu. Spectre UV (EtOH, HClN/10) max : 2S9 nm E: 239 #:6.200 Spectre R.M.N (DMSO) p p m 1,08 (t : J=7) -OEt 3,39 (q : J=7) 4,18 -O-CH2 4,72 -4,8 et 4,93 -5,03 H6 et H7 Exemple 9 : Acide 3- (2-propényloxy méthyl) 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 0,96 g d'acide 2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn, 0,912 g de chlorure de tosyle et 4 cm3 de diméthylacétamide anhydre. On refroidit à -20 C et ajoute 0,67 cm3 de triéthylamine en maintenant l'agitation et la température pendant 1 heure. On ajoute en 5 minutescette suspension à -20 C, à une solution, refroidie à -65-70 C obtenue en mélangeant 0,992 g d'acide 3-allyloxyméthyl 7-amino cepth 3-ème 4-carboxylique, 10cm3 de chlorurede méthylène et 1,5 cm3 de triéthylamine à 15-20 C. On agite pendant 30 minutes à -65 C + 2 , ajoute 2 cm3 d'un mélange acide acétique-chlorure de méthylène 1-1, agite encore 15 minutes, laisse revenir à -50 C pour introduire 2 cm3 d'eau. A 0 C on ajoute 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%.On élimine le chlorure de méthylène par- distillation à moins de 300C sous pression réduite, tout en ajoutant 11 cm3 d'eau. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium On décante la phase aqueuse et empâte le précipité gommeux avec: 3 cm3 i' eau pour concréter le produit. On essore, rince à l'eau puis à l'éther pour obtenir 0,728 g de produit brut. A la phase aqueuse décantée et aux eaux d'empâtage et de rinçage on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure desodium et extrait à l'acétate de méthyle.On sèche la phase organique, concentre à sec- et reprend le résidu par 20 cm3 d'une solution aqueuse- saturée en chlorure de sodium.- On recueille le précipité, l'empâte avec: 5cm3 d'eau pour obtenir encore 0,338 g de produit brut. On chromatographie sur silice @,060 g de produit brut, en éluant par une solution 2M de chlorure de sodiumrenfermant 4 / d'une solution 1Mde bicarbonate de sodium. On acidifie à pH 3-4 les fractions aqueuses recueillies avec de l'acide formique aqueux à 50%, essore et obtient 0,180 g de produit attendu. Du filtrat on récupère à nouveau 0,368 g de produit attendu, par extraction à l'acétate de méthyle, en opérant comme ci-dessus. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 265 nm E1: 423 # : 19.200 Spectre R M N (DMSO)- p p m 3,84 : N-O-CH3 3,86-3,93 : O-CH2 -CH 4,24 : -CH2O5,13 à 5,33 : -CH2 et H6 5,7 à 6,1 : -CH-CH2 et H7 6,72 : H5 du thiazole 9,5-9,6 -NHCO L'acide 3-alyuloxyméthyl 7-amino càph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparéde la même manière que l'acide 3-éthoxy méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 136 cm3 d'alcool allylique et 115 cm3 de triéthylamine. De même, on purifie le produit brut (9 g) en 2 fois successives, avec de l'acide chlorhydrique chaud et de l'ammoniaque. On obtient 4,72 g de produit attendu. Sepctre UV (EtOH, HCl N/10) max 259-260 nm E@:=244 # 6.600 Spectre R M N (DMSO) p p m 4,23 -CH2-Ode 5,62 à 6,25 O-CH=CH2 4,72-4,8 et 4,95-5,03 : les H du ss lactame Exemple 10 : Acide 3-propoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 1,440 g d'acide 2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn, 1,368 g de chlorure de tosyle et 6 cm3 de diméthylacétamide anhydre, refroidit à -15 -20 C sous atmosphère inerte pour introduire, en 2 minutes, 1cm3 de triéthylamine à -15 -20 C. On agite pendant 1 heure à -15 -20 C. On ajoute, en 5 minutes, cette suspension à -20 C, à une solution refroidie à -65 -70 C, obtenue en mélangeant 1,5g d'acide 3-propoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, 15 cm3 de chlorure de méthylène et 2,25 cm3 de triéthylamine à 15 , 20 C. On agite pendant 30 minutes à -65 #2 C, ajoute 3 cm3 d'un mélange acide acétique-chlorure de méthylène 1-1 et, agite encore 15 minutes à -65 C. A -50 C, on introduit 3 cm3 d'eau et à 0 C + 5 C, on ajoute 6 cm3 d'acide formique à 50s6. On élimine le chlorure de méthylène du mélange réactionnel tout en introduisant 16,5 cm3 d'eau, au cours de la distillation sous pression réduite à moins de 30 C. On ajoute 25 cm3 d'eau et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturés de chlorure de sodium et extrait à l'acétate de méthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse demi saturée en chlorure de sodium traite au charbon actif',. sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 100- cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodiumet décante la phase aqueuse.On empâte le produit gommeux restant avec 5 cm3 d'eau, concrète le produit, essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 1,682 g de produit brut.On extrait les eaux mères à l'acétate de méthyle, sèche la phase' organique, et concentre à sec sous pression rédute. On reprend le résidu par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, essore le précipité formé et obtient 0,538 g de produit brut. On reprend ce dernier par 20 cm3 d'eau et extrait à l'acétate de méthyle, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite. On triture le résidu, dans 5 cm3 d'éther, essore et obtient 0,450 g de produit attendu. Spectre UV dans EtOH max 237 nm E1 = 359 #16.400 infl 251 nm E1 =322 # 14.700 infl 290 nm E1 = 157 dans EtOH, HCl N/10 max 263 nm E1 = 388 # 17.700 Specxtre R M N (DMSO)p p m 0,85 (t : J=7) CH3 du propyle 3,32 (t :J=7) O-CH2-CH24,23 -CH2O5,12 - 5,2 H6 5,65 - 5,73 et 5,78 - 5,87 H7 6,81 H5 du thiazole 3,9 N-O-CH3 3,55 -CH2-S9,58-9.72 -NH-CO L'acide 3-propoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple a été préparé de la même manière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino cépha losporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 131 cm3 de propanol et 128 cm3 de triéthylamine. De même, on purifie le produit brut (17,4 g) avec de l'acide chlorhydrique à chaud et de l'ammoniaque. On obtient 7,45 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 259 nm E1=239 #6.500 Spectre R M N (DMSO) p p m 0,72-0,85-0,97 CH3de 1,2 à 1,8 CH3-CH23,2-3,3-3,4 O-CH2-CH2 4,2 -CH2-O-C3H7 4,7-4,78 et 4,95-5,03 H6 et H7 Exemple 11 : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méhoxyimino acétamido/ cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme l'exemple 9 avec 0,949 g d'acide 3-étheméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 60 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On essore un précipité, rince à l'eau puis à l'éther pour obtenir 0,250 g de produit brut On extrait les- eaux mères à L'acétate de méthyle, sèche la phase organique, concentre à sec. Le résidu est repris par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de soidum. On sépare le précipité obtenu, l'empâte avec 5cm3 d'eau et essore 0,361 g de produit brut attendu. On purifie la première fraction sur silice par chroma- tographie en éluant avec une solution 2M de chlorure de sodium renfermant 4 /. d'une solution 1M de bicarbonate do sodium. Oh: acidifie les fractions contenant le produit cherché, à pH 3-4, par de L'acide formique à 50% et extrait à ;l'acétate- de méthyle. On sèche la phase organique, concentre à sec et reprend le résidu par- S cm3 d'éther, triture et essore 0,122 g de produit. On joint celui-ci à la 2ème fraction et reprend par 5 cm3 d'eau, 1,4 cme d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M, traite au charbon actif, acidifie à -pH 3-4 par 0,3 cm3 d'acide formique à 50% et extrait à l'acétate de méthy- le. On sèche la phase organique, concentre à sec et reprend le résidu à l'éther. On obtient 0,366 g de produit attendu. Spectre UV dans EtOH max 235 nm E1: 411 #18.100 infl 251 nm E1: 361 #15.900 infl 290 nm E1: 174 dans EtOH, HCl N/10 max 263-264 nm E1:429 #:18.900 SPectre R M N (DMSO) p p! m: 1,11 (t: J=7) 3,28-3,35, 3,37-3,51 O-Et 3,83: -N-OCH3 3,80: -O-CH2 5,11-5,17 H6 5,68-5,73 et 5,77-5,82 H7 6,73 H5 du thiazole 9,51-9,6 : -NHCO Exemple 12 : Acide 3-(1-méthyl éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol -4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 9 avec 1 g d'acide 3-(1-méthyl éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 40 cm3 d'une solution à demi-saturée de chlorure de sodiumet extrait à l'acétate de mé thyle. Après séchage des; phases- organiques, or distille à. sec. sous pression ré- duite. On reprend le résidu huileux par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de- sodium, triture puis essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'éther et obtient 0,602 g de- produit attendus On extrait les eaux mères à l'acétate de méthyle, sèche, concentre à sec: sous pression réduite et re- prend: le résidu avec 50 cm3 d'éther. On: essore 0,686 g do pro duit attendu'. Spectre UT dans EtOS max 236 nm E@ = 359 #:16.400 infl 252 nm E@= 318 #:14.500 infl 291 nm Et 151 dans EtOH max 263 nm E@ 384 #17.500 Spectre R N M (DMSO) p p m ~3,57 : -CH2-S 4,23 : -O-CH2 3,88 :-N-O-CH3 5,12-5,2 : H6 5,65-5,73 et5,78-5,87 : H7 6,82 : H5 du thiazole ~9,58-9.72 : -NH-CO L'acide 3-(1-méthyl éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparé de la même manière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème -4-carboxylique à l'êxemple 8. On emploie 27,2 g d'acido 7-amino céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 134 cm3 d'isopropanol et 125 cm3 de triéthylamine.De même on purifie le produit brut (16,25 g) en 2 fois successives, avec de l'acide chlorhydrique à chaud et de l'ammonique. On obtient 5,8 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 259 @@@ E1233 # 6.300 Spectre R M N (DMSO) p p m 4,2 : CH2-O 4,72 -4,8 et 4,95-5,03 : H6 et H7 Exemple 13 : Acide 3-(phénylméthoxy) méthyl 7-/2-(2amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 9 avec 1,175 g d'acide 3 (phényléthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure do méthylène et l'addition d'eau. On ajoute une solution aqueuse saturée on chlorure de sodium, essore le précipité formé, rince àl'eau puis à l'éther éthylique, et obtient 0,905 g puis 0,590 g de produit. On dissout 0,707 g du produit dans 7 cm3 d'eau et 0,2 cm3 de triéthylamine. Après traitement au charbon actif, on ajoute 0,15 cm3 d'acide formique à 50%. On essore 0,484 g de précipité, ajoute les 0,590 g de produit et triture l'ensemble dans 10 cm3 d'éthanol à 50% d'eau contenant 0,6 cm3 d'acide formique, pendant 15 minutes à 20 C. On essore l'insoluble et ajoute au filtrat 1,6 cm3 d'ammoniaque,et 20 cm3 d'eau,et extrait à l'acétate de méthyle, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite.On triture le résidu avec 10 cm3 d'éthanol, essore,rince à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,283 g de produit attendu. Spectre UV - dans EtOH max 237 nm E1 350 #:17.700 infl 255 nm E1 308 infl 290 nm E1 154 - dans EtOH-HCl N/10 max 262 nm E1 367 #:18.500 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,85 : -N-O-CH3 4,31 : -CH2-O 4,45 : -O-CH2-# 5,12 - 5,2 : H6 5,68 -5,77 et 5,82-5,9 : H7 6,75 : H5 du thiazole 7,33 : phényle ~9,52 - 9,65 : -NH-CO L'acide 3-(phénylméthoxy)méthyl 7-amino cèph 3-e me 4-carboxylique utilisé dans l'exemple a été préparé de la mgme manière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 128 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 126 cm3 d'alcool benzylique et 90 cm3 de triéthylamine, et ob t tent 27,1 g de. produit brut. On agite 25 g de produit brut et 250 cm3 d'acide acétique ajoute 25 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, précipite la solution par addition de 25 cm3 de triéthylamine. @ On essore le précipité, rince à l'acide acétique, à l'acétone puis à l'éther et obtient 4,6 g. On dissout à 45 C, 4,8g de produit traité comme ci-dessus, dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré; traite au charbon actif, ajoute 6 cm3 d'ammoniaque.On essore le précipité formé rince à l'eau, à l'acétone et à l'éther et obtient 2 g de pro duit attendu, Spectre UV (EtOH, HCl N/10) + DMSO max 259 nm E1 216 #: 6.900 Spectre R M N (DMSO) 4,28 et 4,45 : -CH2-O-CH2 4,73-4,82 et 4,95-5,03 : H6 et H7 7,33 : aromatiques Exemple 14 : Acide 3-(2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 9 avec 1,160 g d'acide 3 (2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stades de l'élimination du chlorure de- méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturés de chlorure de sodium, essors l'insoluble formé et extrait le filtrat à l'acétate de méthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'une solutionaqueuse saturée de chlorure de sodium. On élimine le précipité formé par décantation et extrait le surnageant à l'acétate de méthyle. On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite à moins de 30 C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 0,725 g de produit brut. On reprend: 0,720 g de ce dernier dans 15 cm3 d'eau, agite pendant 5 minutes à 20 C, essore un insoluble et extrait le filtrat à l'acétate de méthyle. On lave à l'eau la phase organique, sè- ch3 et concentre à sec sous pression réduite. On triture le ré- sidu dans 20 cm3 d'éther, essor- et obtient 0,500 s de produit. Spectre UV -EtOH max 238 nm E1 342 #=16.100 infl 250 nm E1 313 infl 290 nm E1 141 - EtOH, HCl N/10 max 265 nm E1 369 #=17.400 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,23 : O-CH3 3,45 : O(CH2)2-O 3,83 : N-O-CH3 4,28 : -CH2-O5,11 -5,17 : H6 5,69 - 5,74 et 5,77 -5,83 : H7 6,74 : H5 du thiazole 7,22 : NH2 9,5-9,6 : NHCO L'acide 3-(2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparé de la même façon que l'acide 3-éthoxy méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore 136 cm3 de méhoxy-éthanol, 125 cm3 de triéthylamine et obtient 19,25 g de- produit brut.On mélange 17 g de celui-ci, 170 cm3 de chlorure de méthylène, et 8,3 cm3 de triéthylamine, agite pendant 20 minutes,essors l'insoluble et ajoute 8,3 cm3 d'acide acétique au filtrat. On essore le précipité formé, on reprend après séchage, 9,28 g dans 13Q cm3 d'acétone à 2 d'e.au et 4,5 cm3 de triéthylamine et agite pendan 15 minutes. On filtre l'insoluble et précipité le filtrat avec: 4,5 cm3 d'aci- dos formique. On essore: le précipité, rince à L'acétone puis à l'éther et obtient 6,35 g de produit que l'on traite à nouveau de la même façon pour obtenir 5,77 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 260-261 nm E1 226 6.500 infl 330 nm E1 9 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,23 : O-CH3 3,45 CH2-S-et -O(CH2)2O4,23 : -CH2-O 4,7-4,77 et 4,92-5 : H6 et 57 Exemple 15 : Acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/acetamido/ ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout à température ambiante 1,45 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/acétamido/ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn dans 14 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -20 C, ajoute 440 mg d'acide métachloroperbenzoique, agite 15 mn et laisse remonter à la température ambiante. On ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique chasse le chlorure de méthylène, ajoute de nouveau 10 cm3 d'éther isopropylique, essore 1,47g de produit brut. Stade @: Acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 1,47 g de produit obtenu au stade A et 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66%. On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique, essore le précipité, obtient 0,785 g de produit brut que l'on reprend par 1 cm3 d'eau et 2 gouttes de pyridine, ajoute 10 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obteint 0,51 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf 218 nm E1 = 303 max 261 nm E1 = 423 #:18.200 inf 375 nm E1 = 2 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,25 : OCH3 4,3-4,5 et 4-4,21 : CH2-O 4,98-5,06 : H6 6,83 : H5 du thiazole 5,95-5,98 et 6,05-6,13 : H7 Exemple 16 : Acide 3-méthyl sulfinylméthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 15 à partir de 0,744 g d'acide 3-méthylthio méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn et 0,404 g d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 0,250 g de produit attendu. Spexctre UV (EtOH, HCl N/10) max : 269 nm E11 = 396 #=18.300 Spectre RMN (DMSO) p p m 2,6 = CH3-S-O 5-5,08 = H4 5,88-5,96 6,03-6,12 # H7 6,78 : H5 du thiazole EXEMPLE 17 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ cech-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stads A : Anhydride paratoluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn On mélange à 0 C 2,6 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4yl) 2-/ (phénylméthyl.) oxy imino/ acétique isomère syn. dans 26cm3 d'acétone, ajopute0,95 g de chlorure de tosyle st 0,7 cm3 de triéthylarnine,. laisse revenir à température ambiante, agite L heure et obtient une suspension qui sere utilisée aussit@t pour le stade suivant. Stade B : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-/ (phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On verse la suspension obtenue au stade A dans lu solution préalablement refroidie, de L, Q g-. d' acide 7-aminc: 3-méthylthio- méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique dens 13 cm3 de chlorue de méthylène et 1,4 cm3 de triéthylamine.On laisse revenir à température ambiante, agite. pendant 45 minutes, ajoute 0,7 cm3 d'acide acétique puis chasse les solvants. sous pression réduite. On reprend Ie résidu avec 40 cm3 de chlorure de méthylène et 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0, 1N, décante, lave la phase organique à l'eau. sèche1 chasse les solvants sous pression réduite et recueille 4,44 g de résidu. Stade C : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4- 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On reprend le résidu par 22 cm3 d'acide formique à 67X, agite 15 minutes à 45 C. ajoute 10 cm3 d'eau, élimine l'insoluble, chasse les solvants sous pression réduite à 350C, reprend le résidu par une solution aqueuse méthanol à 50X, puis dans l'eau, essore, sèche sous pression réduite et obtient 2,28 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant r solution aqueuse de chlorure de 'sodium 3M contenant 0,4% de carbonate acide de sodium) .On acidifie la phase organique par de l'acide chlorhydrique N, essore, empate à l'eau, sèche et ob- tient 0,911 g de produit que l'on reprend: par 8 cm3 de chlorure de méthylène à- 10% de méthanol, ajoute un peu de- sulfate de ma gnésium,. essore On concentre à sec le filtrat sous pression ré duite, reprend Ie résidu à l'éther éthylique, essore, sèche et recueille 0,686 g de produit attendu pur. F = 168 C (décomposi tion). Spectre UV )EtOH) max. : 236 nm # = 18100 inf. : 257 nm inf. : 301 nm # = 6700 EtOH, HCl N/10) max. : 266 nm # = 18800 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,92 : S-CH3 3 à 4,16 CH2-S 6,8 r H. du thiazole 7,41 : H du phényle 5,2 : CH2 # L'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/ (phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn utilisé au départ de l'example 17 peut être préparé comme suit a) 2-(2-tritylamino thaizol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ carboxylate d'éthyle On mélange 9,88 g de chlorhydrate du 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino carboxylate d'éthyle décrit dans le brevet français 2 383 188, 50 cm3 de diméthylformamide et 13, 8g de carbonate de potassium.On ajoute en 5 minutes à 0 C, 23 cm3 de chlorure de benzyle et laisse 20 heures sous agitation à température. ambiante. On ajoute 500 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau la phase organique, sèche, et concentre sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1), on obtient 5,51 g de produit attendu. b) Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn.- On mélange 5,3 g: du produit obtenu au- stade précédent dans 30 cm3 d'éthanol, 8 =3. de dioxanne et 4,8 cm3. de soude 2N. On agite 20 heures à température, ambiante, essore, rince- par le mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis par l'éther éthylique et recueille 4,452 a de sel de sodium. On ajoute 50 cm3 d'eau, 50 cm3 de chlorure de méthylène et 6 ch3 d'acide chlorhydrique 2N On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche, chasse les: solvants sous pression. réduite, reprend le résidu à l'éther isopropylique et obtient après séchage 3,708 g d'acide attendu. F # = 153 C. Spectre RMN (CDCl3) ppm 7,3 : les # : 5 : H5 du thiazole 5,25 : CH2-# EXEMPLE 18 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-/(2-bromoéthyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn. On opère comme à l'exemple 17 en partant de; I, 909' 5 d1 acide 2-(2-tritylamino, thiazol-4-yl) 2-/(2-bromoéthyl) oxy imino/ acétique isomère syn dêcrit. dans: la demande- française n 2 438 050 et 0,68 g de chlorure de tosyle, 0,927 g d'acide 7-amino 3-méthylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique et 15 cm3 d'acide formique à 67%- On obtient 0,6.15 g- de produit attendu pur- F = 185 C (décomposition). Spectre UV (EtOH) max: :: 232 nm' = 18000 inf. : 255 nm inf. : 296 nm # = 7600 (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm # = 18800 inf. : 280 nm Spectre RMN (DMSO) ppm 2 : S-CH3 3,55 à 5,2 : CH2-CH2-Br et CH2-S-CH3 4,32 à 4,45 : CH2-CH2-Br 6,9 : H5 du thiazole EXeMPLE 19 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxopropyl) oxy/ propyle isomère syn. Stade A : -3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4 carboxylate de 1/-(1-oxopropyl) oxy/ propyle isomère syn On mélange sous atmosphère inerte 5 g d'acide 3-méthylthio- méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16,5 cm3 de diméthylformamide et 0,49 g de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 3 cm3 de propionate de bromopropyle préparé comme ci-apris et agite pendant 15-minutes. On verae le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'adide d'une solution aqueuse saturée on chlorure de- sodium, sèche, concen tre à sec sous: pression réduite à une température inférieure à 40 C et obtient 6,1 3 g g de produit brut. Stade S : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hy droxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxopro pyl) oxy/ propyle isomère syn. On agite pendant 1 heure 45 6,3 g des produit obtenu au stade précédent dans 53 cm3 d'une solution d'acie formique à 90%. filtre, ajoute au filtrat 500 cm3 d'eau, agite 5 minutes et extrait à L'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'aide d'une solution aqueuse saturée en. chlorure de sodium, sèche, concentre à sec sous pressiorr réduite et obtient 2,66 g de produit attendu que l'on purifir par chromatographie sur si lice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92-8). On évapore à sec, dissout le résidu dans le méthanol et le recristallise dans L'éther isopropylique. On obtient 1,11 g de- produit atten- du pur.F = 140 C (décomposition) SoectreUV (EtOE, HCl N/LO) max. : 264 nm @11 = 347 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,06 : SCH3 1,03 à 1,26 et 2,21 à 2,56 6,83-7,08 : CO2-CH0,85 à 1,83 : Et. Le propionate de bromopropyle utilisé au stade A de l'exemple 19 a été préparé comme suit On mélange sous agitation 180 mg de chlorure de zinc et 30 cm3 de bromure de propionyle, refroidit à +50C et ajoute en 25 minutes 26,4 cm3 de propionaldéhyde. On laisse 15 heures sous agitation à température ambiante puis distille sous pres sia réduite et recueille 14,27 ç de produit attendu ueilisé tel quel pour le stade suivant. EXEMPLE 20 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de cyanométhyle isomère ssn. On opère comme a: L'exemple 19 à partir de- 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 2,2 cm3 de bromure d'acétonitrile. On obtient 0,767 g de produit cristalltsé que l'on purifie par addition d'éther isopropylique. F # = 145 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E11 = 367 # = 17200 Spectre RMN (DMSO) ppm 2,01 : 5 CH3 5,23 : COOCH2 6,75 : H5 du thiazole EXEMPLE 21 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiarol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxo éthyl oxy/ oropyle isomère syn. @ On opère comme à l'exemple 19 à pattîr -de 5 e d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 7' cm3 d'acétate de 3-bromopropyle en solution chloroformique. On obtient 0,965 g de produit pur. F = 130 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E11 = 347 # = 18400 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,85 à 1,08 : CE2-CE3 1,88 et 1,93 : SCH3 et 7,01 : H5 du thiazole 6,8-3 à 7,16 : COOCH-O L'acétate de 3-bromopropyle utilisé à l'exemple 21 a été préparé comme suit On mélange 37 cm3 de bromure d'acétyle et 0,242 g de chlorure de zinc puis ajoute en 12 minutes à 15 OC, 40 cm3 de propionaldéhyde. On laisse 15 heures sous agitation à température am hiante puis distille à 53 -58 C (80/90 mm Hg).On mélange sous agitation et à température ambiante 5 cm3 du produit recueilli et 5 cm3 de chloroforme, ajoute par petites fractions 840 mg d'hexaméthyléen tétramine, agite 10 minutes et obtient une solution chloroformique d'acétate de 3-bromopropyle utilisé immédia- tement. EXEMPLE 22 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ cech-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éthyl isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 1,55 cm3 d'acétate de bromoéthyl et obtient 0.867 g de produit attendu. F~ lSO0C (décomposition) . Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 65 nm Et t 347 nm t Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,26-2,35 : CH3-CH 3,06-3,12 : S-CH3 et OAc 5,38 : les CH2S 10,4 : H5 du thiazole et EXEMPLE 23 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-chloro 2propényle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4 carbonate de 2'-chloro 2-propényle isomère syn On dissout sous atmosphère inerte 5 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16 cm3 de diméthylformamide et 0,477 g de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte la solution acétonique de 3iodo 2-chloro 1-propène préparée ci-dessous. Après 30 minutes, on distille l'acétone sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. On mélange la solution de diméthylformamide avec 250 ml d'éther isopropylique, décante, sèche le résidu sous pression réduite et recueille 7,8 g de produit brut. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-chloro 2 propényle isomère syn. On opère comme au. stade B de L'exemple 19 à partir de 7,8g. de produit obtenu au stade précédent, et recueille 1,18 g de produit attendu. F # 146 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E11 = 377 # = 19000 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,03 : S-CH3 3,63 : S-CH2 4,83 à 5,6 : CO2CH2 et CH2 = 5,1-5,18 : H6 La- solution acétique de 3-iodo 2-chloro 1-propène utilisée au stade A de l'exemple a été préparée comme suit On mélange sous atmosphère inerte. 6,T cm3 de- 2, 3-dichloro- l-propène et 10 g d'iodure de- sodium: dans 43 mi d'acétone On porte au reflux pendant 40 minutes, ramène à température ambian- te et essore le chlorure de sodium formé. La solution acétoni- que de 3-iodo 2-chloro 1-propène est utilisée immédiatement. EXEMPLE 24 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de méthylthiométhyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de méthylthiométhyle isomère syn. 0= dissout sous atmosphère inerte 5 g d'acide 3-méthylthic- méthyl 7-/2- (2-tritylamino thiazol-4-yI) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16 cm3 de diméthylformamide et 480 mg de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 de chlorométhyî méthyl sulfure et agite pendant 25 minutes. On verse le mélange dans 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium essore le précipité formé, le dissout dans le chloroforme, lave avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. On r'eprend le résidu à l'éther de pétrole (Eb : 60 -80 C) jusqu'à concrétion du produit attendu.On obtient 5,2 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant Stade B : 3-méthylthiométhyl -7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de méthylthiométhyle isomère syn. On dissout 5,05 g du produit obtenu au stade A dans. 50 cm3 de méthanol et laisse 3 j ours à température ambiante. On concentre sous pression réduite à une température inférieure à 400C, reprend. le résidu par- 15 cm3 d'éther isopropylique et agite 20 minutes à température ambiante. On essore le précipité formé, le rince à l'éther isopropylique et obtient 4,5 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92-8) On concentre à sec, reprend le résidu dans le chloroforme, précipite par addition d'éther isopropylique. essore, sèche st obtient 0,969 ç de produit attendu. F = 140 C (décomposition). Spectre UV : EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E11 = 379 # = 18600 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,08 : S-CH3 en 3 2,3 : S-CH3 en 4 5,51 : CO2-CH2-S. EXEMPLE 25 : 3-méthylthiométhyl 7/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(2,2diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de 1-/(2,2-diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère syn. On introduit lentement sous atmosphère inerte, 3,72 g d'a- cide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1méthyl méthoxy) éthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 7,5 cm3 de tétraméthyl urée. On ajoute 0,375 g de carbonate de potassium puis le tert-butyl carboxylate de L-iodo. éthyle, préparé ct-dessous et de nouveau en 1 heure 10, 1,125 g de carbonate de potassium. On agite 10 minutes puis verse le mélange réactionnel sur un mélange composé de 500 cm3 d'eau, 250 g de glace et 25 cm3 d'acide chlorhydrique N/1Q On agite 15 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle.On lave la phase organique à l'eau puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec à une température inférieure à 300c. On obtient 8,69 g de produit brut que l'on reprend dans l'éther de pétrole (600-800C) jus- qu'à concrétion. On recueille 5,42 g de produit attendu. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(2,2-diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère syn. On reprend le produit obtenu au stade précédent dans 55cm3 d'acide formique à 88%, agite pendant. L heure 30, filtre, ajouteau filtrat 650 cm3 d'eau glacée et extrait au chloroforme. On lave la: phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée. en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec soirs pression réduite à une température inférieure à 35 C. On recueille 3,04 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant @ chlorure de méthylène-méthanol 98-2).On concentre à sec et. reprend la résidu dans le chloroforma et précipite par addi- tion d'éther isopropylique-, sèche et obtient 0,733 g de produit attendu. F#140 C. Spectre UV : (EtOH, HCl N/10) infl : 219 nm E11 = 265 max : 265 nm E11 = 337 # = 18800 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,06 CH3-S 1,19-1,23 : t-Bu 1,5-1,6 : CH3-CH 3,33 et 3,9 : CH2-S Le tert-butyl carboxylate de 1-iodo éthyle utilisé au stade L de l'exemple a- été préparé comme- suit Stade a) Pivalate de 2-chloroéthyle On mélange 61,4 s de. chlorure- de- pivaloyle et 250 mg de chlorure de zinc, agite 5 minutes, refroidit à +15 C et ajoute. en: 1 heure 40 =3 d'acétaldéhyde. Après 15 heures à température ambiante, on distille sous pression réduite et recueille 29,01 a de produit distillant entre 56 et 58 C (27 mmHg) Stade b) tert-butyl carboxylate de 1-iodo éthyle On introduit lentement dans 20 cm3 de tétraméthylurée 7,45 g d'iodure de sodium, agite 10 minutes et ajoute 5 cm3 de pivalate de 2-chloroéthyle. On agite 30 minutes à 18 C et utilise ce réactif immédiatement. EXEMPLE 26 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de phénylméthyle isomère svn. Stade A : Sel de sodium de l'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn On dissout lg d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-Ome 4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 3,5 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium et 30 cm3 d'éthanol. On essore le précipité, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et recueille 0,804 g de produit attendu. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de phénylméthyle isomère syn. On mélange 0,84 g de produit préparé au stade A et 4 4 cm3 de diméthylformamide, ajoute lentement 0, 21 cm3 de bromure de benzyle et laisse 1heure à température ambiante. On ajoute 4C cm3 d'eau, essore le précipité, rince à l'eau puis à l'éther isopropylique, sèche et obtient 0,605 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice' (éluant : chlorure de méthylène méthanol 95-5). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, orr obtient 0,225 g de produit pur. F = 114 C. Spectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 263-264 nm # : 19400 Spectre RMN : (CDCl3) ppm. 2,01 : S-CH3 7,08 : H5 du thiazole 7,43 : H du phényle 5,3 : CO2 CH2 # EXEMPLE 27 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(oxo hexadecanoxv) méthyle isomère son. On opère comme à L'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 20 cm3 de solution acétonique de palmitate d'io- dométhyle préparé ci-dessous. On obtient 2,02 g de produit après recristallisation dans l'éther de pétrole (60 -80 C). F = 125 C. Spectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 264 nm E11 = 268 # = 18700 Spectre RMN (CDCl3) 0,89 : CH3 de l'ester 2,37 : CH2 de l'ester 2,04 : S-CH3 Le palmitate d'iodométhyle utilisé dans l'exemple a été préparé comme suit Stade a : Palmitate de chlorométhyle On chauffe à 800C sous; atmosphère inerte pendant 20 minutes 33. cm3 de chlorure de palmitoyle, 3 q- de paraformaldéhyde et 50 mg: de chlorure de zinc On ramène à température ambiante, essore le précipité et le- dissout dans. 10 cm3 de chloroforme, ajoute LOO cm3 d' éthanol,. essore, obtient 5 g de produit cristallisé. Stade b : Palmitate d'iodométhyle On porte au reflux pendant 20 minutes sous atmosphère, iner te, le mélange de 4, 4,116 g de produit obtenu au. stade a et de 2,025 g d'iodure de- sodium dans: 2.0 cm3 d'acétone On laisse revenir à température- ambiante, filtre l'insoluble et recueille la solution acétonique que l'on utilise immédiatement. EXEMPLE 28 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxopropoxy) méthyle isomère syn. On opère comme au stade- A de l'exemple 19 à: partir de 5. g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ eph-3-ème 4 carboxylique isomère syn:: et la solution de pivalate d'iodométhy- le préparée à partir de pivalate de chlorométhyle et d.' iodure de sodium dans: l'acétone. Orr obtient après concrétion dans 1' éther isopropylique 4,1 g de produit brut utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. On opère comme au stade B de l'exemple 19 et obtient 1,98 g de produit attendu. F = 140 C. Spectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 264 nm E11 = 325 # = 17700 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,02 : CH3-S 3,61 : CH2-S 6,93 : H5 du thiazole 1,24 : t.Bu EXEMPLE 29 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopento xv méthyle isomère syn. On opère comme au stade A de l'exemple 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn et de la solution de n-valérate d'iodométhyle préparée ci-dessous. Le mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et concentrée à sec. On reprend à l'éther de pétrole (Eb : 60 -80 C), concentre à sec, reprend à l'éther de pétrole jusqu'à concrétion et recueille 4,8 g de produit attendu Ou opère comme au stade B de L'exemple 19 à partir de 4,7g du produit obtenu ci-dessus et 28,2 cm3 d'une solution d'acide formique à 90%.Après extraction au chloroforme et cristallisation dans 1' éther isopropylique, on obtient 0,6 ç de produit attendu. F#158 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) Max. : 265 nm E11 = 360 # = 19600 Spectre RMN (CDCl3) ppm. 2,03 : S-CH3 0,82 à 0,97 : CH3-CH2 2,3 à 2,46 : H@ du thiazole te n-valérate d'iodométhyle utilisé dans 1' exemple a été préparé comme suit : On agite: pendant 4 heures à 90 C le mélange de 12 g de pa- raformaldéhyde et 48,2 g de chlorure de L'acide n-valérique auquel on. a ajouté 0,3 g de chlorure de zinc. On distille sous pression réduite à 71,5 -73 C (20 mmHg). On introduit 2,94 cm3 du produit recueilli et 2,25 g d'iodure de sodium dans 15 cm3 d'acétone, porte au reflux 20 minutes, laisse revenir à température ambiante, essore 1' insoluble et recueille la solution acétonique de n-valérate d'iodométhyle que l'on utilise immédiatement. EXEMPLE 30 : 3-methylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate 4-carboxylate de 1-oxobutoxy méthyle isomère svn. On opère comme au stade A de l'exemple 25, à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et la solution de n-butyrate d'iodométhyle préparée ci-dessous. On obtient 4,52 g de produit que l'on mélange à 45 cm3 d'acide formique à 90%. On poursuit la synthèse comme au stade B de l'exemple 25 et recueille 0,627 g de produit attendu. F = 160 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf. : 261 nm E11 = 290 # = 15300 max t 264 nm E11 = 355 # = 18800 Spectre RMN (ppm) 0,86 à 1,02 : CH3 du propyle 2,27 à 2,43 : CO-CH2 5,88 : : H5 du thiazole Le n-butyrate d'iodométhyle a été préparé comme suit : On mélange 12 g de paraformaldéhyde et 42,6 g de chlorure de n-butryîe et ajoute I a de- chlorure des zinc, agite 3 heures à température ambiante puis 4 heures à 90 C. On distille (sous. pression de 180-190 mm Hg) et recueille la fraction dont le point d'ébullition est compris entre 104-107 C. On introduit lentement 2,8 cm3 du produit recueilli dans le mélange de 6 cm3 de tétraméthylurée et de 3,4 g d'iodure de sodium, agite pendant 2 heures, essore et utilise le filtrat immédiatement. EXEMPLE 31 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate d'acétyloxyméthyle isomère syn. On opère comme à à l'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ Acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 20 cm3 de solution acétonique d'acétate d'iodométhyle contenant 1,92 g d'acétate de chlorométhyle et 2,67 q d'iodure de sodium, et préparée extemporément. Avant la purification par chromatographie, on élimine l'acide formique résiduel par entraînement au nitrométhane. On recueille 1,677 g de produit attendu pur. F#120 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 263 nm E1 = 354 = 17800 Spectre RMN (DMSO) ppm 2 : CH3 S 2,04 : OAC 5,86 : COOCH2O 6,72 : H5 du thiazole EXEMPLE 32 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 3,3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn. Stade A : 3-(méthylthio) méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 3, 3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn On opère comme au stade A de l'exemple 25 à partir de 5 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn, O, 47 g de carbonate de potassium, 27 ont de tétraméthylurée et 0,95 cm3 de bromopinacolone On obtient 7,5 g de produit utilisé tel quel. au stade suivant. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate 4-carboxylate de 3,3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn On opère comme au stade B de L'exemple 25 à partir du produit obtenu au. stade A: et de 53 cm3 d'acide formique à 90%. Avant la purification par chromatographie, on effectue un entrainement au nitrométhane pour éliminer l'acide formique résiduel On obtient 1,392 Q de produit attendu.. F# 1600C (décompo- sition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E11 = 388 # = 20500 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,23 : t.Bu 4,82-5,1 et 5,13-5,41 : COO-CH2CO EXEMPLE 33 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hvdroxvimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxvlate del-(1-oxooro- pyloxy) éthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 10 g d'acide 3 méthyîthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/ (1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 5,4 cm3 de propionate de bromoéthyle préparé extemporément. Après traitement à l'acide formique, on effectue un entrainement au nitrométhane pour éliminer l'acide formique résiduel. On obtient 1,5 g de produit attendu, qui sont de nouveau purifiés par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5). On recueille 0,566 g de produit pur. F # 130 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E11 = 364 # = 19300 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,5-1,6 : CH3-CH 7,05 55 du thiazole Ce propionate de bromoéthyle a: été préparé comme suit : On. mélange sous pression réduite 9 cm3 de bromure de propionyle et 50 mg de chlorure de zinc, refroidit la solution à -15 C, ajoute goutte à goutte 5,4 cm3 d'acétaldéhyde puis laisse revenir la température ambiante. EXEMPLE 34 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/1-(oxobutyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à L'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans le diméthylacétamide à la place du diméthylformamide et de la solution de butyrate d'iodo éthyle préparée comme ci-dessous. Avant la purification par chromatographie, on élimine l'acide formique résiduel par entrainement au nitromé thane On obtient 0,530 a de produit attendu pur. F = 127 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E11 = 353 # = 19200 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,87 à 1,03 : CH3-(CH2)2 1,54-1,6 : CH3-CH@ 2,09 : CH3-S 7,08 t du thiazole Le butyrate d'iodo éthyle utilisé dans l'exemple a été préparé comme suit Stade a r Butyrate de chloroéthyle On mélange à 160c sous atmosphère inerte, 52 cm3 de chlorure de butyryl et 31 cm3 d'acétaldéhyde, verse dans un flacon ajoute 0,11 g de chlorure ferrique, ferme hermétiquement. Après 18 heures de repos à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans. 200 cm3 d'éther de pétrole (Eb : 600-800C), traite au -charbon actif, filtre et distille le filtrat sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On recueille la fraction distillant entre 64 et 680C (34 mm Hg). Stade b : Butyrate d'iodoéthyle On mélange 4 g de butyrate de chloroéthyle dans 16 cm3 de diméthylacétamide et ajoute peu à peu 4 g d'iodure de sodium. On agite 15 minutes et utilise le mélange immédiatement. EXEMPLE 35 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxohexadécyl) oxy/ éthyle isomère syn. Ou opère comme à L'exemple 25 à partir de 744 mg d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, 1,5 cm3 de tétraméthylurée, 78 mg de carbonate de potassium, le palmitate d'iodoéthyl dans la tétraméthylurée préparé extemporément, et de nouveau 210 mg de carbonate de po- tassium. Après extraction au chloroforme, le produit recueilli est repris par 45 cm3 d'acide formique à 98%. Après extraction au chloroforme et concrétion dans l'éther de pétrole (Eb : 60 80 C), on obtient 0,353 g de produit attendu. = 108 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) Inf. : 218 nm E11 = 215 max. : 265 nm E11 = 266 # = 18900 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,88 : CH3)CH2)n 1,5-1,6 : CH3-CH@ 2,06 : CH3-S 3,63 : les CH2S EXEMPLE 36 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-propényle isomère son On opère comme à L'exemple 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans le diméthylacétamide à la place du dimé- thylformamide et 1,85 cm3 d'iodure d'allyle. On obtient 1,128 g de produit pur. F # 13700 (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 262 nm E1 = 393 # =18500 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,08 : CH3 S 4,73-4,83 : COO-CH2 5,08 à 6,5 : CH=CH2 et H du ss lactame 7,08 : 85 du thiazole EXEMPLE 37 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxyéthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. On porte au reflux une solution de 1,49 g d'acide 3-méthyl thiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,8 g de o (terbutyl) N-N'-diiso propylurée On glace, essore et concentre à sec le filtrat sous pression réduite. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acide formique à 67%, agite 15 minutes à 45 C, ajoute 3 cm3 d'eau, essore, élimine l' insoluble. On chasse. le solvant du filtrat sous: pression réduite à 35 C. reprend le résidu à l'aide d'une solution aqueuse d'méthanol (1-1) puis à l'eau, sèche et obtient 1,237 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 9-1). On obtient 0,47 g de produit pur.F 5 107 C (décomposition) * Spectre UV (EtOH) max. : 223. nm t 18100 max. : 260 nm # = 13500 (EtOH, HCl N/10) inf. : 220 nm max. : 264 nm # = 18600 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,54 : t.Bu 2,11 : CH3-S 7,08 : H5 du thiazole EXEMPLE 38 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de (2-méthoxy 2-oxoéthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 3,44 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, et 10 cm3 de solution acétonique d'iodomé thyl acétate préparée ci-dessous. On obtient 2,8 g de produit que l'on triture 10 minutes à 600C avec 5,6 cm3 d'acide formique pur et 16,8 cm3 d'acide formique à 50%, élimine le précipité, effectue un entraînement au nitrométhane sur le- filtrat et concentre à sec. On reprend le résidu par du chloroforme et précipite à l'éther isopropylique, sèche et recueille 1,65 g de produit brut.On reprend le résidu danse 90 cm3 d'acétate d'éthyle et 90 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec les phases: organiques réunies, re- prend; le résidu au chloroforme et précipite par addition d' é- ther isopropylique. On purifie de nouveau par chrometographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanoi 92,5-7,5) et obtient 0,4 g de produit attendu pur F = 156 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E11 = 383 # = 19200 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,07 : S-CH3 3,68 : les S-CH2 3,8 : COO-CH3 7 :. H5 du thiazole @'iodométhyle acétate a été préparé comme suit On mélange sous- atmosphère inerte 1,6 cm3 de monochloroacé- tate de méthyle, 2, 72 a d'iodure de sodium dans 20cm3 d'acétone et chauffe 25 minutes,au reflux, essore et recueille le filtrat que l'on emploie immédiatement. EXEMPLE 39 : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(acétyloxy) éthyle isomère syn Stade A : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de 1-(acétyloxyéthyle) isomère syn. On agite 15 minutes à 20 C un mélange de 10,92 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(l-méthyl 1-méthoxyéthoxy) imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, 55 cm3 de diméthylformamide et 1,28 g de carbonate de potassium. On refroidit la solution à +50C et ajoute 3,4 cm3 d'acétate de l-bromoéthyle, agite 20 minutes, ajoute 0,1 g de carbonate de potassium et 0,3 cm3 d'acétate de l-bromoéthyle, agite 25 minutes, ajoute 550 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acétate d'é thyle et 25 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium (M), décante, extrait à L'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On recueille 14,3 g de produit. Stade B : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(acétyloxy) éthyle isomère syn On dissout 14,3 g du produit du stade A dans 61 cm3 d'acide formique à66, agite 10 minutes à 500C, ajoute 24 cm3 d'eau, élimine le précipitér concentre le filtrat sous pression réduite reprend: par 50. cm3 de chlorure de méthylène et 350 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décante, extrait au: chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, distille à sec: sous. pression réduite, reprend à l'acétate d'éthyle, essore et, sèche. 4,87' g de produit attendu Spectre UV (EtOH) max. : 223 nm E11 = 387 # = 19300 max. : 259 nm E11 = 285 # = 14200 Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf. : 219 nm E11 = 286 max. : 261-262 nm E11 = 390 # = 19500 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,43-1,51 : CH3-CH2,08 : oAc 3,58 : CH2-S 3,25 : O-CH3 6,75 : H5 du thiazole EXEMPLE 40 : 3-(éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxoéthyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 39 à partir de 6 g d'acide 3 (éthoxy) méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique préparé à l'exemple 8 et 2,1 cm3 d'acétate de 1-bromoéthyle. On obtient 1,76 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH) inf. : 220 nm E1 = 268 max. : 264 nm E1 = 369 # = 18900 (EtOH, HCl N/10) inf. : 219 nm E11 = 286 max. : 261 nm E11 = 390 # = 19500 Spectre RMN (DMSO) ppm 1-1,12-1,23 : CH3 du O-Et 1,45-1,53 : CH3-CH 2,06 : OAc 6,73 : W5 du thiazole EXEMPLE 41 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(méthoxy carbonyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino) thiazol-4-yl 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 3,2 g de carbonate d'iodoéthyle et de méthyle préparé ci dessous et obtient 1,12 g de produit attendu pur Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E11 = 365 # = 19400 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,53-1,63 : CH3-CH 2,06 : S-CH3 3,83 : COOCH3 7,05 : H5 du thiazole 6,75 à 7,16 :CH-CH3 Le carbonate d'iodoéthyle et de méthyle utilisé dans l'e- xemple a été préparé comme suit a) chloroformiate de 1-chloroéthyle On fait barboter du chlore dans 200 cm3 de chloroforniate d'éthyle pendant 8' heures, bouche hermétiquement et laisse 5 jours au. repos. On concentre sous pression réduite (50 mm Hg) et recueille la fraction distillant entre 420 et 460C. b) carbonate de chloroéthyle et de méthyle On mélange sous atmosphère inerte 5 cm3 de chloroformiate d'éthyle et 16 cm3 de méthanol et agite 1 heure à température ambiante. c) carbonate d'iodoéthyle et de méthyle On reprend le mélange par 38 cm3 d'acétone, ajoute 10,9 g d'iodure de sodium, porte 5 minutes à reflux puis laisse revenir à température ambiante. On distille sous pression réduite à une température inférieure à 400C, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et 75 cm3 d'eau. On décante, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium (0,25M) puis. à L'eau et enfin avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium On sè- cher concentre à sec sous pression réduite (température max 40 C) et utilise le mélange immédiatement. EXEMPLE 42 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(éthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn. Qrr opère comme à L'exemple 19 à partir d'acide 3-méthylthio méthyl 7-/2-(2-tritylamino) thiazol-4-yl 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et de carbonate d'iodoéthyle et d'éthyle. Le carbonate d'iodoéthyle et- d'éthyle a été préparé suivant un mode opératoire identique à celui donné à. 1' exemple 41 pour la préparation: du carbonate d'iodoéthyle et de méthyle. Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,2 à 1,45 : CH3 du COO. Et. 1,55-1,64 : CH3-CH 6,9 : H5 du thiazole 2,08 : S-CH3 EXEMPLE 43 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de /(méthoxy carbonyl) oxy/ méthyle isomùre syn On opère comme à L'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3.- méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-Ome 4-carboxylique isomère syn et de 7,93 g de: carbonate mono iodé préparé ci-des- sous. On obtient 0,537 g de produit pur Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E11 = 371 # = 19200 Spectre RMN (CDCl3) ppm. 2,03 : S-CH3 3,85 : CO2CH3 6,96 : H5 du thiazole 5,91 : CO2CH2 Le carbonate mono iodé a été préparé comme suit a.) carbonate monochloré Sous atmosphère inerte on chauffe à 650C 30 cm3 de diméthyl carbonate et fait barboter du chlore pendant 5 heures, puis aban donne 56 heures au repos On concentre sous pression réduite et recueille 7,8 cm3 de produit distillant entre 590 et 610C (50 mm Hg). b) carbonate monoiodé On chauffe L heure 30 à 30"C 5 cm3 du produit obtenu précédemment, 7,8 g d'iodure de sodium et 30 cm3 d'acétone. On concentre à sec, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et 100 cm3 d'eau, agite S minutes, décante et extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium (0,25M) puis t l'eau et enfin avec un. solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.On sèche et évapore à sec sous pression réduite (température maximum 400C) On recueille 7,93' ç de réactif que l'on utilise immédiatement EXEMPLE 44 : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2/(carboxyméthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomùre syn. On met en solution 14,88 g de 7-//2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétyl/ amino/ 3 (méthylthiométhyl) ceph-3-éme 4-carboxylique isomère syn: dans: 60 cm3 d'acétone à l'aide de 20 cm3 a'acide chlorhydrique .2N. On agite 1 heure 10 minutes à température ambiante, chasse l'acétone, dilua-avec 100 cm3 d'eau, essore et lave à l'eau. On reprend le produit brut par 60 cm3 d'acétone et 6 cm3 d'eau. On ajoute 2,8 cm3 de triéthylamine, amorce la. cristallisation et délite par 20 cm3 d'acétone, essore, empâte à l'acétone puis à l'é- ther. On obtient un premier j et de L1,4 g puis après reprise du résidu à l'acétone 0,85 g d'un deuxième jet, on obtient donc en tout 12,25 g de produit. Spectre RMN (DMSO) ppm 1,96 6,66 : proton en 5 du thiazole 7,36 : protons du trityle Stade B : Sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1,1-diméthyléthoxy) carbonylméthoxy imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 3,09 g de sel de triéthylamine obtenus au stade A avec 30 cm3 d'eau déminéralisée et 60 cm3 de chlorure de mé- thylène, puis ajoute à 20 C 5 cm3de triéthylamine puis 4,8 g de bromacétate de- tert-butylee On agite Z heures 30 à 20-25 C. On acidifie par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave au chlorure de méthylène puis par deux fois 100 cm3 d'eau. On réextrait les eaux de lavage au chlorure de méthylène (2 fois 20' cm3). On sèche les phases organiques, essore, rince et distille: à sec sous vide. On empate la: résine formée à L'éther, essore, rince à l'éther et sèche sous vide à 20 C. On: obtient 3 g d'acide, Le produit est repris dans: un mélange benzène 7,5 cm3 et triéthylamine 0,7 cm3.Après dissolution on dilue par 75 cm3 d'éther, essore le précipité et rince par 3 fois 2 cm3 d'éther. On sèche le produit obtenu soit 2,4 g. Le produit est utilise tel quel pour le stade. suivant. Spectre RMN (CDCl3) ppm 2, 04 :' 4,76 : =N-O-CH26,9 : proton en 5 du thiazole 7,36: t protons du trityle Stade C : Acide 7-//2-(2-amino thiazole-4-yl) 2-/(carboxyméthoxy) imino, acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn On agite à 20 C pendant 25 minutes un mélange de 2,3 g de sel obtenu au stade B dans 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On distille au bain d'eau la majorité de l'acide trifluoroacétique. On reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant. On agite 30 minutes à 20 C, essore, rince à l'éther isopropylique et sèche le produit sous vide à 20 C. On obtient 1,957 g de produit brut On purifie le produit comme suit On. dissout le produit brut dans un mélange. de 5 cm3 de carbonate acide- de sodium molaire et 0,3 cm3 de triéthylamine et on dilue la solution par 5 cm3 d'eau salée saturée. On chromatographie sur silice en éluant par de l'eau salée (2M) à 4%. de carbonate acide de sodium molaire. On précipite les élutions à pH4 par de l'acide formique à 50X d'eau. Après lavage et séchage on obtient 0,376 g de produit attendu. Analyse : C16H17O7N5S3 = 487,534 Calculé : C% 39,42 H% 3,51 N% 14,36 S% 19,73 Trouvé : 39,6 3,7 14,2 18,7' Spectre RMN : (DMSO) ppm 2 : CH3-S 4,63 : N-O-CH26,85 : proton en 5 du thiazole EXEMPLE 45 : @cide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycar- bonyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/ (éthoxycarbonyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 3 (méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Or mélange 2,32 g de sel de triéthylamine obtenu au stade @ de l'exemple 44 dans un mélange de 23 cm3 de chlorure de mé- thylènme sec et 0,5 cm3 de pyridine- On ajoute en 3 minutes, à température ambiante 0,6 cm3 de chloroformiate d'éthyle. On abandonne 15 minutes à température ambiante On ajoute 25 cm3 d'eau contenant 6 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On décante et rince la phase aqueuse par S cm3 de chlorure. de. méthylène. On réunit les phases: organiques et les sèche.. On essore, rince au chlorure de méthylène puis chasse le. solvant. On reprend le résidu par 20 cm3 d'acétate d'éthyle et agite jusqu'à dis@olu- tion totale, On ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. Le sel précipite On essore, cincs à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On sèche et obtient 1,49 g de produit. Stade B : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxyearbonyl oxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn. On reprend la totalité du sel obtenu au stade précédent dans 7,6 cm3 d'acide formique à 672. On agite 10 minutes à 45 C. On essore le triphénylcarbinol et rince à L'acide formique à 67% Après séchage on obtient 0,434 g de produit. Le solvant est chassé sous. pression réduite à 35 C environ. Le résidu est re pris à l'eau On délite, essore puis rince à l'eau. Au produit brut obtenu, on ajoute 0,319 g de produit brut de façon identique lors d'une autre manipulation. Le produit est mis en solution dans une solution 0,SM de carbonate acide de sodium puis fixé sur 30 g de silice. On élue par de l'eau salée (3M) contenant 4% de carbonate acide de sodium. Les fractions contenant le produit attendu sont acidifiées par de l'acide acétique (pH3). Le produit purifié précipite. On abandonne 30 minutes à température ambiante puis essore et emp@te quatre fois à l'eau. On sèche sous pression réduite et obtient 0,708 g de produit attendu. Analyse : C17 H19 O7 N5 S3 = 501,56 Calculé : C% 40,7 H% 3,8 N% 14,0 S% 19,2 Trouvé : 40,7 3,7 13,9 19,3 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,26 (@) : CO2 CH2-CH3 J = 7Hz 2 : CH3-S4,25 (@) : CO2-CH2-CH3 J = 7Hz 7,11 : protom en @ du thiazlyle EXEMPLE 46 : On a réalisé des préparations pour injections de formule : A - Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamindo/ceph-3-ème 4-carboyxlique isomère syn ........................................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p. ..................... 5 cm3 H - Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/caph-3-ème 4-carboxy lique isomère syn ....................................... 500 mg - axcipient aqueux stérile q.s.p........................ 5 cm3 EXEMPLE 47 : On a réalisé des gé@ules répondant à la for mule : A - 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-emino thiazol-4-yl) 2-hy droxyimino acétamido/caph-3-ème 4-carboxylate de (1 oxopropoxy) méthyle isomère syn ........................ 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ............... 400 mg B- 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroyximino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxyméthyle isomère syn ........................ 150 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ............... 400 mg C - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(acétyloxy) éthyl isomère syn ....................... 250 mg - excipient q.s.p une gélule terminee a ............. 400 mg D - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(méthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn ............ 250 mg - excipient q.s.p une gélule terminée à .............. 400 mg E - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido ceph-3-ème 4-carboxylate de l-(éthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn ........... 250 mg -excipient q.s.p. une gélule terminée à .............. 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu li de. On prépare une série de tubes dans lesquels on ré- partit une même quantit* de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus : Produit de l'exemple : 1 C. M. I. en g/ml S O U C H E S 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen Sensibles 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant 0,5 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 0,5 2 Streptococcus pyogènes A 561 0,2 0,2 Streptococcus faecalis 5 432 10 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 10 20 Bacillus subtilis : ATCC 6 633 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,5 1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 0,5 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,3 0,5 Salmonella typhimurium 420 0,5 1 Produit de l'exemple 2 C. M. I. en g/ml S O U C H E S 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen Sensibles 3 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant 5 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 3 5 Streptococcus pyogènes A 561 0,3 0,5 Bacillus subtilis ATCC 6 633 10 20 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 20 20 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 3 3 Escherichia Coli Exp. TO26B6 2 3 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 5 10 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 3 3 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 20 20 Proteus mirabilis (indol-) A 235 3 3 Salmonella typhimurium 420 5 5 Produit de l'exemple : 3 C. M. I. en g/ml S O U C H E S 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- 1 2 Sensibles Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant 3 3 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 20 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 20 > 40 Bacillus subtillis ATCC 6 633 1 3 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Centamicine Tobramycine R 55 123 D 0,5 0,5 Klabsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 0,5 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 Providencia DU 48 5 5 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 Produit de l'exemple : 4 C, M. r. en g/ml S O U C H E S 24 h 48h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen Sensibles 0,2 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 0,2 0,5 Streptococcus pyogènes A 561 #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 5 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,5 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 2 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,2 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 2 3 Gentamycine Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,5 1 almonella typhimurium 420 1 I Produit de exemple: 6 C. M. I. en g/ml S O U C H E S 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen Sensibles 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen Résistant 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 1 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 2 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 3 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 2 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 1 2 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 3 Produit de l'exemple 7 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 0,2 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 0,2 0,5 Streptococcus pyogènes A 561 ................. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ................. 10 20 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............... 3 20 Escharichia Coli Sensible Tétracycline 7624 ,. 3 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline. ATCC Il 303 - 1 1 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D ....................... 5 5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ....................................... 10 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 1 2 Salmonella typhimurium 420 ................... 5 5 Produit de l'exemple 8 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 0,5 1 Streptococcus pyogènes A 561 ................. 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 ................. 5 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............... 2 10 Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .. 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .................................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 0,5 1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D ....................... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ....................................... 2 3 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 0,5 1 Salmonella typhimurium 420 ................... 1 1 Produit de l'exemple 17 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 1 1 Straptococcus pyogènes A 561 ................. #0,02 #0,02 Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .. 3 5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .................................. 3 5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D ....................... 3 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,5 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ....................................... 10 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 1 2 Salmonella typhimurium 420 ................... 1 5 Produit de l'exemple 18 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 1 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 1 1,5 Streptococcus pyogènes A 561 ................. #0,02 #0,02 Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .. 3 5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline 1 2 ATCC 11 303 .................................. Escherichia Coli Exp. TO26B6.................. 3 3 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, 2 2 Tobramycine R 55 123 D ....................... Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta- 10 10 mycine ....................................... Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 1 2 Salmonella typhimurium 420 ................... 3 5 Produit de l'exemple 44 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 3 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 5 5 Staphylococcus aureus exp. n 54 145 ......... 5 10 Straptococcus pyogènes A 561 ................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .. 1 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline 0,2 0,5 ATCC 11 303 .................................. Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, 2 2 Tobramycine R 55 123 D ....................... Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,2 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta- 1 1 mycine ....................................... Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 0,05 0,1 Proteus vulgaris (indol +) A 232 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................... PROVIDENCIA DU 48 ............................ 1 5 SERRATIA RESISTANT GENTAMICINE 2 532.......... 1 1 Produit de l'exemple 45 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.. 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 0,5 1 Streptococcus pyogènes A 561 ................. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ................. 10 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............... 3 10 Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .. 1 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline 0,5 0,5 ATCC 11 303 .................................. Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, 1 1 Tobramycine R 55 123 D ....................... Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 0,2 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta- 3 3 mycine ....................................... Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 0,5 1 Salmonella typhimurium 420 ................... 2 2 SERRATIA RESISTANT GENTAMICINE 2 532 ......... 3 5 Dans le tableau suivant, les souches utilisées sont les suivantes Souche A Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibles. " B Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant " C Staphylococcus aureus exp. n 54 146 " D Streptococcus pyogènes A. 561 " E BACILLUS. subtilis ATCC 6 633 " F Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 " G Escherichia Coli Exp. TO26B6 " H Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D " I Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 " J Klebsiella pneumoniae 2 536 Résitant Gentamycine " K Proteus mirabilis (Indol-) A 235 " L Proteus vulgaria A 232 " M Salmonella typhimurium 420 Les Résultats sont exprimés en CMI aprés 24' heures d'incubation SOUCHES A B C D E F G H I J K L N Produits des exemples 9 2 2 2 # 0,02 3 1 1 2 0,5 3 0,2 10 2 10 1 2 1 # 0,02 2 0,5 1 1 1 3 0,5 2 2 11 2 3 2 # 0,02 2 0,5 1 1 1 3 0,5 2 2 12 2 3 2 0,05 5 1 3 3 1 5 1 5 3 13 1 2 1 # 0,02 1 2 5 5 2 10 1 - 3 14 3 10 3 0,05 2 0,5 1 1 0,2 3 0,2 2 2 2 ) ACTIVITE ANTIBIOTIQUE IN VIVO PER OS CHEZ LA SOURIS On utilise des souris mâles (CDI Charres River) d'un poids moyen de 21 à 22 g. L'infection a été réalisé. par voie intra-péritonéale avec 0,5 ml d'une culture de 22 heures d'une souche de Staphylococcus aureus nO 54 146 ( Antibiotic Medium 3 à PH 7,0) diluée au 1/6 en eau physiologique Las. produits ont été administres à diverses doses sous 0,5 ml d'eau distillée, per os, par intubation, à des lots de 10 animaux I b, 5h et 24h aprés l'injection infestan te- On obtient les résultats suivants. Produit Dose x 3 Souris survivantes au Per os 10 Jour Exemple 5 0,1 2 0,25 9 0,5 10 Exemple 22 0,1 9 0,25 10 0,5 10 Exemple 28 0,1 1 0,25 7 0,5 9 Exemple 29 0,1 0 0,25 5 0,5 9 Exmple 30 0,1 0 0,25 7 0,5 10 REYENDICATIONS 1. - Les produits de formule générale (I') : dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou rami fié, alkenyle, alkyle ou. cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone,. soit Un: radical acyle-, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué. soit R représente un radical alkoxycarbonyle, A représente' un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alca Iin, alcalino-terreux, de magaesiom, d'ammoninm ou d'une base organique aminée, ou A représente le reste d'un gronpement ester facilement clivable, R'a représente un cadical alkyle eventuellement interrompu par un héteroatome, alkényle ou alky:nyle ayant au plus 6 atomes: aQ carbone linéaire ou ramifié, ou:: un radical aralkyle éventuelle- ment substitué, rr est égal à 0, 1 ou 2, X' représente un atome de soufre éventuellement oxydé sous for- me de sulfoxyde ou. de sulfone', ou un atome d'oxygéen, ainsi que les. sels des produits de formule (I) avec les acides mineraux ou organiques. 2. - Les produits selon la revendication 1, répondant à la for dans laquelle R, A et n sont définis comme à la revendication 1, Ra représente un radical alkyle. alkényle ou aikynyle ayant au plus @ atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un radical arelkyle éventuellement substitué. et X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides miné- raux ou organiques. 1. - Les produits de formule générale (I) telle que définie à Ia revendication 2, dans laquelle R représente un: atome d'hydroqène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à # atomes: de carbone, éventuellement substitué par un. radical carboxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone 4 - Les produits de formule générale (T) telle que définie à la revendication Z ou:: 3-, dans laquelle Ra représenta un radical méthyle et n représente le nombre 0. 5- - Les produits selon la revendication ?, répondant à la formule générale (IA) dans laquelle R, n, X et Ra sont définis comme à la revendication 2, B représente un. atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et D représente un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 15 atomes'de carbone ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. 6. - Les produits selon la revendication 5, caractérisé en ce que D représente un radical alkyle ou aflcoxy, linéaire ou ra ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 7. - L'un quelconque des produits de formule I selon la reven dication 2, dont les noms suivent - I'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acéthyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 méthoxyimino acétyl/ amin,o/ ceph-3-ème 4-carboxylique, - l'acide 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acéthyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ainsi que leurs sels avec les. métaux alcalins, alcalino-terreux, Le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques: aminées, les acides et leurs esters facilement clivables. 8. - L'un quelconque des produits de formule I, selon la revendication Z ou 5, dont les. noms: suivent - le 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème- 4-carboxylate de. 1-acéthyloxy- éthyle, - le 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acéthyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle, - le 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle, ainsi que leurs sels avec Les acides: minéraux ou organiques 9. - Procédé de préparation des produits de formule (I') telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) dans laquelle n, X' et R'a ont la signification indiquée à la revendication 1 et A' représente un atome d'hydrogène ou le res te' d'un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans la quelle RL représente un atome d'bydrogène ou un groupement pro tecteur du radical amino et soit R' représente uù atome d' hy- drogùne, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un ra- dical alkyle Linéaire ou ramifié, alkényle, aikynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, pour obtenir urr produit de formule (rv) t dans laquelle RL, R', A', R'a, X' et n ont la signification précédente, produit que, si désiré, dans le cas où n est égal à O et X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, l'on traite par un agent d'oxydation, pour obtenir un produit de formule (TV) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X' représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone ou un atome d'oxygène et, produit de formule IV que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du ou des radicaux amino, b) estérification ou sali-ication par. une base du ou des radicaux carboxyliques. c) salification par un acide du ou des radicaux amino. 10. - Procédé de préparation des produits de formule (I') telle que: définie à la revendication 1, caractérisé en ce que L'on traite un produit de formule (V) dans laquelle R1, R' et ' ont la signiflcation indiquée a la revendication 9 et n a la signification indiquée à la revendication 1 ou bien par un produit de formule R'a-SH dans laquelle R'a a la sigaification indiquée à la revendication 1, ou bien d'abord par le 2-mercapto pyridine N-oxyde puis par un produit de formule R'aOH dans. laquelle R'a a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IV), tel que défini précédemment, produit de formule IV que, si désiré, dans. le cas où n est égal. à.O et X' représente: un atome de soufre ou d'oxygène, l'on traite par un agent.d'oxydation, pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X' représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone ou un atome d'oxygène et, produit de formule IV que l'on soumet si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusiuers des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse; hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du ou des radicaux amino ou du radical hydroxyle, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du su des radicaux amino 11. - procédé selon la revendication 9 de préparation des pro duits de formule (I'), caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un anhydride mixte carboxylique sulfopique. 12 - Procédé de préparation des produits de formule (I'), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') : dans laquelle R'a, n et X' ont la signification indiquée à la revendication 1 et ' a la signification indiquée à la revendication 9, par un produit de formule (III') ou. un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III') dans laquelle R"L représente un groupement protecteur du radical amino, pour- obtenir un produit de formule (IV') dans laquelle A', R"1, R'a, X' et n ont la signification précédente, produit de formule (IV') que l'on traite par un acide dans des conditions modérées, pour obtenir un produit de formule vi produit que, si désiré, l'on estérifie ou salifie et traite en présence d'une base par un: dérivé fonctionnel de. formule : Rd-Hal dans laquelle Rd représente un radical alkyle linéaire ou rami-- fié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au. plus 6 atomes. de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbbonyle, chacun de ces: radicaux étant éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VII dans: laquelle R"1, R'a, Rd, A', X' et n ont la signification indiquée ci-dessus et produits de formule VI et VII que l'on soumet à une hydrolyse, hydrogénolyse ou à I l'action de la: thiourée pour éliminer le radical R"1 de protection du radical amino et, si désiré, ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) élimination du ou des groupements esters, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. 13. - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I') telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 14. - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 2, 3 et 4 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 15. - A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 5 ou o, ainsi que leurs sels d'acides, phar maceutiquement acceptables. 16. - A titre de médicaments, les produits. tels que définis à la revendication 7 ou. 8, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 17. - Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de prin- cipe actff, au moins un des médicaments selon L'une des revendications 13 à 16. 18. - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule (I') telle que défi- nie à la revendication L, les. produits: de formule. générale dans laquelle X', R'a, n et A ont la signification indiquée à la revendication L et R" et R' sont tels que soit R' 1 représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente R', R' ayant La signification indiquée à la revendication 9, soit R' représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle. 19. - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule (I') telle que définie à la revendication 1, les produits selon la revendication 18 répondant aux formules générales IV' et VI, telles que définies à la revendication 12.