FR 2499559 A1 19820813 FR 8201267 A 19820127 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 2 - hydroxy-5- (2', 4' - difluorophényl) - benzolque, leurs procédés de préparation, leur utilisatbn comme agent pharmacologiquement actif et les compositions pharmaceutiques les contenant. Plus précisément, la présente invention concerne les composés de formules générales suivantes dans laquelle R peut représenter l'hydrogène ou un radical oxycarbonyle de formule dans laquelle X est choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, benzyle,(C5 7) cycloalkyle, 2,2,2-trichloroéthyle et 2,2,2-tribromoéthyle. Des exemples de groupes alkyle tels que définis ici sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, isobutyle, tert.butyle, n-.pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle, 2,3-diméthyl -butyle, 2-méthyl -pentyle et 3-méthyl-pentyle. Des exemples d'un (C5-7) cycloalkyle tels que définis ici sont le cyclopentyle, le cyclohexyle et le cycloheptyle. Un groupe de composés préférés comprend les composés de formule(I) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe de formule (II) ou X représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle. L'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorephényl)-benzoïque est une substance connue ; voir par exemple le brevet britannique n01 175 212 ; le brevet sud-africain n 67 010 21 ; le brevet français n 1 522 570 ; le brevet allemand n 1 618 663 et la publication allemande n 2 532 559 ; les brevets E.A. n 3.674.870 et n 3.681.445. Ses propriétés biologiques sont rapportées par J. Hannah et Coll., Brit. Jour. Clin. Pharmacol., i, 75-135, 1977, et PQW. Majeurs et coll., Brit. Jour. Clin. PharmacolO, 4, 155-185, 1977, ainsi que par d'autres auteurs. On peut préparer les composés selon l'invention selon diverses méthodes qui dépendent essentiellement des produits finals que l'on désire obtenir. Ainsi, par exemple, une méthode générale pour la-synthèse des composés de formule(I)ci-dessus comprend la réaction de l'acide 2-hydroxy-5 (2',4'-difluorophényl)-benzoïque de formule avec un halocarbonate organique de formule dans laquelle Y est un atome dshaigène et X est tel que défini ci-dessus, pour obtenir ainsi un composé de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, que l'on fait ensuite réagir avec le 2-méthoxy-phénol de formule(VI)pour obtenir des composés de formule(I) ci-dessus dans laquelle R est le groupe Xpossèdant la même signification que précédemment. On peut illustrer la suite des réactions par le schéma suivant cH o F- )-X (VI )- (VII)= composés de formule I dans laquelle R Lorsque X représente le groupe 2,2,2-trichloroéthyle ou 2,2,2-tribrono- éthyle, le composé de formule(VII)ci-dessus peut subir une hydrogénolyse sélective, ce qui permet le remplacement du groupe par un atome d'hydrogène ; on obtient ainsi le composé de formule(I)dans laquelle R est l'hydrogène. En pratique, on fait réagir une proportion molaire du composé de formule(III)avec environ 2 à 4 équivalents molaires d'un composé de formule tV),de préférence un composé dans lequel Y est le chlore, à une température comprise entre environ - 100 C et environ la température ambiante, pendant une période de temps variant d'environ 10 à environ 40 minutes, de préférence 15-30 minutes.On effectue la réaction dans un solvant organique anhydre, de préférence choisi parmi une cétone aliphatique inférieure telle que par exemple l'acétone, la méthylèthylcétone, la diéthyl-cétone et les analogues et en présence d'une base contenant unazote organique tertiaire telle que, par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, les picolines et les analogues afin de capter l'acidité qui se forme au cours de la réaction. On obtient un composé de formule(V) que l'on peut, si on le désire, isoler et caractériser, mais que lton peut également utiliser tel quel pour l'étape suivante.En conséquence, on met ce composé en contact avec un léger excès molaire [calculé par rapport au produit de départ de formule(III)]de 2-méthoxy-phénol de formule(VI), à une température comprise entre environ - 100 C et environ la température ambiante, pour une période d'environ 3 à environ 8 heures, et on obtient ainsi un composé de formule(VII)que l'on isole et que l'on caractérise au moyen de techniques bien connues de l'homme de l'art. Comme précisé ci-dessus, les composés de formule (VII) dans laquelleX représente le groupe 2,2,2-trichloroéthyle ou 2,2,2-tribromoéthyle sont également utiles comme intermédiaires pour obtenir le composé de formulent dans laquelle R est lthydrogène via une hydrogénolyse sélective au cours de laquelle le groupe est remplacé par un atome d'hydrogène. On effectue cette hydro génolyse de maniée classique, comme par exemple au moyen de zinc et d'acide acétique dans du diéthyl éther ou par voie catalytique en utilisant PtO2 ou Pd/charbon à titre de catalyseur. On peut préparer le composé de formule(I)dans laquelle R est l'hydrogène par mise en oeuvre d'un autre procédé qui comprend la simple mise en contact d'une quantité molaire du composé de formuletIII)alrec d'environ 3 à environ 7, et de préférence environ 5, équivalents molaires du composé de formule(VI) en présence de quantitéscatalytiques d'un acide fort comme par exemple l'acide sulfurique ou p-toluèeSlfonique. On effectue la réaction sous une atmosphère inerte à la température de fusion du mélange de réaction et ainsi en l'absence de tout solvant de réaction, et on suit sn déroulement en continu au moyen d'une chromatographie sur couche mince {CCM) jusqu'à disparition des taches correspondant auxréactifsde départ.Les composés selon l'invention sont utiles comme agents pharmacologiquement actifs. Plus particulièrement, ils possèdent de remarquables propriétés anti inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et expectorantes. Les propriétés antiinflammatoires, antipyrétiques et analgésiques apparaissent à des doses qui, lorsqu'elles sont exprimées en mg/kg, apparaissent comme étant supérieures à celles observées pour la substance de référence, l'acide de 2-hydroxy-5-(2',4-difluorophényl)-benzoique mais qui lorsqutell sont exprimées plus justement en m. mole/kg sont absolument comparables avec, ou mieux, du même niveau que celles de la subStance de référence mentionnée ci-dessus. De toute manière , mis à part ces faits, les substances de formule(I)selon l'invention possèdent une activité expectorante marquée alors que cette propriété n'existe absolument pas chez l'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoïque. Enfin, il convient de remarquer que les composés de la présente invention sont très peu toxiques (ceci est clairement montré par le tableau 1) de telle sorte que les indices thérapeutiques correspondants, c'est-à-dire, les rapports entre les doses efficaces et les doses toxiques sont-plus favorables que l'indice thérapeutique déjà élevé du composé de référence. On doit noter qu'un indice thérapeutique élevé est une indication nette de la sureté potentielle d'un médicament. Dhns le tableau 1 suivant, on indique les valeurs de DL détermi 50 nées sur des souris selon Lichtfield et Wilcoxon, Jour. Pharm. Expt. Ther., ,99,1949 , les propriétés physico-chimiques et les doses efficaces antiinflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et expectorantes minimum, déterminées selon les tests illustrés ci-après sur les composés de la présente invention. Ainsi, on recherche les propriétés antiinflammatoires au moyen du test de l'oedème induit par la carageenine chez des rats (730 rats males Sprague Dawley d'un poids moyen de 150 g) réalisé pratiquement comme décrit par C.A. Winter et coll., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111, 544, 1962. On indique dans le tableau 2, les résultats représentatifs obtenus avec le composé de l'exemple 3 en comparaison de l'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluo- rophényl)-benzoique. On recherche l'activité analgésique au moyen du test de Randall et Selitto, selon lequel on applique une pression à la patte arrière du rat préalablement inflammée par une injection de levure de bière, et on mesure le seuil de douleur. On indique dans le tableau 3 les résultats représentatifs. obtenus avec le composé de l'exemple 6 en comparaison avec l'acide 2-hydroxy-5-(2' '4' -difluorophényl)-benzoique. De même, dans l'hyperthermie induite chez les rats (165 rats mules Sprague Dawley d'un poids moyen de 200 g), au moyen de l'administration intramusculaire de levure de bière, l'activité des composés des exemples 3, 5 et 6 se révèle tout à fait remarquable : en fait, les doses indiquées dans le tableau 1 provoquent une réduction moyenne de la température du corps, relevée 1,2, et 4 heures après l'administration, d'environ 1 degré centigrade. Les douiez rapportées dans le tableau 4 concernent des expériences représentatives effectuées sur des rats selon E.M. Boyd et G.M. Johnston, Am. Jour. Med. Sci., 199, 246,1940 et 201, 810, 1941 afin de s'assurer des propriétés expectorantes des composés selon l'invention- Ces données indiquent clairement que les composés selon les exemple 3,5 et 6, contrairement au composé de référence, l'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-diftuorophényl)-benzoique, provoquent une augmentation marquée de la teneur en eau de la voie respiratoire supérieure, ce qui confirme l'activité stimulante de ces dits composés envers la secrétion de l'appareil respiratoire. De même les composés des exemples 1 (2) et 4 possèdentla même propriété bien qu'à un degré moindre. TABLEAU 1 Propriétés physico-chimiques, valeur DL50 (mg/kg per os) et doses efficaces minima (mgjkg per os)* I -I Composé point de DL50 Doses efficaces Minima ss de fusion Souris (rats) i l'exemple C Activité Activité Activité Activité;; i i antiinf- antipy- analgé- expeclamatoire rétique sique torante 1,2 105-6 > 1300** > 50*** - > 50*** > 400*** 3 huile 1050 40 50 70 200 438 20 30 40 > 400 4 103-6 > 1350** > 50*** - > 50*** > 400*** 5 78-79 970 35 48 70 200 1 6 90-92 1200 35 50 70 200 i i I * doses minimum capables de provoquer des différences significatives (P groupes non traités (témoins ) ** Absence de toute mortalité aux doses indiquées. *** Aucun effet significatif jusqu'aux doses indiquées. TABLEAU 2 Activité du composé de l'exemple 3 et de l'acide 2-hydroxy-5-(2',4' -difluorophényl)-benzoique dans le test de l'oedème induit par la carrageeine chez les rats (240 rats mâles Sprague Dawley, 30 rats par groupe dans 8 expériences) Composé de Dose % d'inhibition Signification | l'exemple mg/kg de l'oedeme induit statistique per os par rapports aux témoins 3 20 -27 N.S. 40 -51 60 -70 80 -80 ( u,01 ----------------------------------------------------------acide 2-hy- 10 -24 N.S. droxy-5-(2',4' 20 -55 0,01 -difluorophényl) 30 -68 ( 0,01 - - benzoique 40 -84 N.S. = non significatif TABLEAU 3 Activité analgésique du composé de l'exemple 6 et de l'acide 2-hydroxy-5 (2',4'-difluorophénoxy)-benzoique dans le test de Randaîl et Selitto. Composé de Dose Nombre Seuil de sensibilité à o d'augmentation du l'exemple mg/kg de la douleur (gram.) de seuil de douleur par per os rats (*) la patte inflammée (**) rapport aux témoins 6 40 30 127,2 29,8 60 30 139,9 42,7 (***) 80 30 155,8 58,9 (***) acide 2-hydro- 20 30 124,8 27,5 t xy-5-(2',4'-di 30 30 141,2 44,08 (***) luorophényl)- 40 30 152,7 55,8 (***) benzoique Témoins (#) 30 98 # 6,2 ( # ) les témoins sont administrés par voie orale avec 10 mg/kg d'huile d'arachide (*) moyenne de 3 expériences (**) moyenne après 1 et 2 heures après l'administration des substances (***) valeur statistiquement significative (P témoins. TABLEAU 4 Teneur en eau (en mg) dans les trachées des rats Sprague Dawlcy traités par voie orale avec une solution physiologique et. les composés selon l'invention. Composés de référence : acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl) benzoique. Composé de Dose Nombre Teneur en % d'augmentation P l'exemple mg/kg de eau moyenne par rapport aux témoins per os rats (*) (mg) 1,2 400 40 93 # 8,5 10,9 n.s. 3 300 40 140 # 11,3 65,6 4 400 40 98 # 11,6 11,5 n.s. 5 250 40 142 # 13,1 67,1 6 300 40 135 # 15,3 58,8 Solution 10 ml 40 85 # 6,8 physiologique (*) Moyenne de 4 expériences n.s. = non significatif. L'emploi des composés selon l'invention concerne tous les actes industriellement applicables et les aspects de cet emploi, y compris leur incorporation dans des compositions pharmaceutiques. En conséquence, dans la méthode d'emploi d composés de la présente invention, on peut administrer l'ingrédient actif directement ou comme composant actif de compositions pharmaceutiques convenables pour l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour illustrer l'administration orale, les composés peuvent être mis par exemple sous la forme de comprimés,capsul comprimés recouverts de sucre, poudres dispersibles, pastilles, t ablettes, sirops, élixirs et analogues. Les compositions pour l'administration par voie orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvents classiques tels que par exemple1 des agents édulcorant, aromatisant, colorant, de revêtement et de conservation afin d'obtenir une préparation élégante et d'un goût agréable.Pour l'emploi par voie parentérale,les composés selon l'invention sont mis sous la forme de préparations pharmaceutiques convenables pour l'administration intraveineuse ou intramusculaire telles que par exemple fioles ou ampoules. L'ingrédient actif est ainsi mis sous la forme de doses injectables qui sont formulées comme cela est connu dans le domaine et contient égaiement des agents de dispersion, mouillants, de suspension et tampons appropriés Pour l'administration par voie rectale, ltingréaient actif est de préférence mis sous la forme de suppositoires.De même les suppositoires sont formulés comme cela est connu dans le domaine et a eisnnt la substance active en mélange avec les véhicules généralement acceptables tels que par exemple paraffine, spermaceti, huile de sésame, gélatine, huile d'arachide ou leurs mélanges. Selon la méthode d'utilisation des composés selon l'invention, on les administre à des doses journalières variant d'environ 5 à environ 25 mg par kg de poids corporels Les compositions pharmaceutiques contiennent le principe actif dans des quantités variant d'environ 350 à environ 1700 mg et elles conviennent pour être administrées une fois par jour ou plusieurs fois par jour. Des compositions pharmaceutiques représentatives mais non limitatives et des taux d'aministration sont indiqués ci-nessous à titre d'illustration. - Comprimes : environ 400 à 1000 mg de principe actif, deux ou plus par jour. suppositoires : environ 700 à 1500 mg de principe actif, deux ou plus par jour. Les exemples suivants sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention mais il n'en constitue nullement une limitation de sa portée Exemple 1 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2 méthoxy-phénol (formule I, R = H) On fait îondre un mélange de 25 g (0,1 mole) d'acide 2-hydroxy-5 (2',4'-difluorophén yl)-benzoique, de 62 g (0,5 mole) de 2-méthoxy-phénol et de 0,5 -1 g d'acide p-toluériesulfonique, dans une atmosphère inerte jusqu'à obtention d'un liquide homogène et clair. On soit le déroulement de la réaction par CCM ( plaques de gel de silice Merck F254 i système éluant : benzène anhydre ; visualisation destaches : lumière U.V., 254 nm).Lorsqu'on considère que la réaction est terminée, on refroidit la masse fondue et on la fait passer à traversune colonne de gel de silice (gel de silice Merck 60 dimensions moyennes des particules : 230 400 meshs) en éluant avec du benzène anhydre. Les fractions caractérisées par une tache unique avec Rf = 0,70 sont recueillies, le benzène est éliminé par évaporation sous vide pour laisser ainsi un résidu huileux qui après avoir été laisse au repos pendant quelques heures, devient solide et est recristallisé à partir d'éther diisopropylique. P.f. 102-103 C. Analyse élémentaire pour C20 H14 F2 O4 P.M. = 356,33 Calc. 67,41 3,97 Trouvé 67,42 4,04 Spectre infra-rouge (en solution CHCl3) : on observe les band es d'absorption caractéristiques aux fréquences suivantes (cm-1) 3230, 1700, 1600-1620 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) : on observe les pics de résonance caractérisques aux 6 suivants (p.p.m ; standard interne : TMS) : 3,77 (s, 3H) ; 6,67-7,77 (m, 9 H) ; 8,17-8,27 (m, 1 H) 10,57 (s, 1H). s = singulet ; m = multiplet. Exemple 2 : 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-métho- xy-phénol (formule I, R = II) 5 grammes (0,020 mole ) d'acide 2-hydroy-5-!2',Y-difluorophényl!- benzoique et 4 g (0,039 mole i de triéthylamine anhydre sont dissous dans 58 ml de méthyléthylcétone anhydre. Après refroidissement à moins de OOC, on ajoute goutte à goutte à la solution de réaction, 8,4 g (0,039 mole) de 2,22-trichloroéthyl-chlorocarbonate, on maintient la température au-dessous de 0 C pendant 15-30 minutes, et on obtient ainsi un précipité du chlorhy- drate de triéthylamine.Après addition d'une solution de 3,6 g (0,029 mole ) de 2-méthoxy-phénol dans 40 ml de la même cétone aliphatique inférieure anhydre qae ci-dessus, on laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante , puis on agite la solution de réaction pendant quelques heures et on filtre pour éliminer les parties insolubles. On amène la solution obtenue jusqu'à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu huileux restant avec du chlorure de méthylène.On lave d'abord la solution organique avec de l'acide chlorydrique aqueux à 5 ao, puis avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % et enfin avec de liteau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à siccité sous vide pour obtenir ainsi un résidu huileux qui d'après l'analyse CcM (plaques de gel de silice Merck F254 i système éluant : acétate d'éthyle anhydre ; visualisation des taches : lumière U.V., 254 nm) présente une tache principale et des traces de l'acide de départ. Le résidu laissé au repos à froid devient solide ; on le cristallise plusieur fois à partir d'un alcool aliphatique inférieur, de préférence l'éthanol absolu. p.f. 121-124 C. Le produit correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est le radical 2,2,2-trichloro-éthoxy-carbonyle, précisément le 2-(2,2,2-trichloro-éthoxy-carbonyloxy)-5-(2' (2',4'-difluorophé- nyl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol. Analyse élementaire pour C23H15F2Cl3O6 ; P.M. = 530,71 @ %c Calc. 51,95 2,84 Trouvé 52,16 2,84 On effectue l'hydrogénolyse de ce composé selon les procédures connues : par exemple soit en dissolvant le produit dans de l'éther diéthylique contenant de l'acide acétique glacial et en ajoutant de la poudre de zinc soit par hydrogènation catalytique en présence de dioxide de platine ou de palladium/charbon. On isole alors le produit final selon les procédures connues. En conséquence, on laisse le résidu huileux obtenu au repos jusqu'à solidification et on le recristallise à partir éther diisopropylique ou d'éther diéthylique/éther de pétrole. p.f. 105-106 C. Les caractéristiques chimicophysiques sont identiques à celles du composé préparé dans l'exemple 1. Exemple 3 : 2-(Benzyloxy-carbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)benzoate de 2-méthoxy-phénol (formule I, On refroidit au-dessous de 0 C une solution de 8 g (0,032 mole) d'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoique et de 8 g (0,079 mole) de triéthylamine anhydre dans 112 ml d'une cétone aliphatique inférieure anhydre puis on y ajoute en 15 minutes une solution à 50 % de 26,9 g (0,079 mole) de benzyl-chlorocarbonate. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange de réaction, en maintenant toujours la température au-dessous de 0 C, puis on y ajoute rapidement une solution de 4 g (0,032 mole) de 2-méthoxy-phénol dans 16 ml de la même cétone aliphatique inférieure anhydre que ci-dessus. Après avoir agité pendant quelques heures à température ambiante, en suivant en continu l'avancement de la réaction par CCM (Plaques de gel de silice Merck F254 ; système éluant : acétate d'éthyle anhydre ; visualisation de la tache, lumière U.V., 254 nm ; Rf du produit : 0,82) on évapore le solvant sous pression réduite : on obtient ainsi un résidu huileux que l'on fait passer à travers une colonne de gel de silice (gel de silice Merck 60, dimensions moyennes des particules : 230-400 mesh) et que l'on élue avec un mélange 1/1 (v/v) chloroforme/n-hexane. On recueille les fractions possèdant une tache unitaire, on sèche et on obtient comme résidu une huile pure incolore. Analyse élémentaire pour C28H20F206 ; P.M. = 490,47 %C %H %F Calc. 68,57 4,11 7,75 trouvé 68,36 3,99 7,90 Spectre infra-rouge (composé liquide pur) : on observe les bandes d'absorption caractéristiques aux fréquences suivantes (cm-1) : 1765,1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : on observe les pics de résonance caractéristiques au b suivants (p.p.m. standard interne : T.M.S.) : 3,70 (s, 3H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,55-8,33 (m, 15H) s = singulet ; m = multiplet Exemple 4 : 2-(méthoxy-carbonyloxy)-5-(2' ,4'-difluorophényl)- benzoate de 2-méthoxy-phénol (formule I On prépare le composé énoncé ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 3,à partir d'acide 2-hydroxy-5- (2' ,4' -difluorophényl)-benzoique, de méthyl-chlorocarbonate et de 2-méthoxy-phénol. On obtient le produit final désiré sous forme d'huile dense qu'il n'est pas nécessaire de purifier par chromatographie car elle sesolidifie au repos. On la recristallise à partir d'éther diisopropylique (m.p. 102-1060 C) pour obtenir ainsi un produit avec R f = 0,85 (mêmes conditions que dans l'exemple 3). Analyse élementaire pour C22H16F2 ; P.M =414,37 "c 96H %F Calc. 63,77 3,89 9,14 Trouvé 63,89 4,01 9,14 Spectre infra-rouge (nujol) : on observe les bandes d'absorption caractéristiques aux fréquences suivantes (cm-1) : 1760, 1740. Spectre de réson ance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : on observe les pics de résonance caractéristiques au # suivants : (p.p.m. ; standard interne : T.M.S.) : 3,77 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 6,5-8,4 (m, 10H). s = singulet ; m I multiplet Exemple 5 : 2-(isobutyloxy-carbonyloxy)-5-(2'.4'-difluorophényl)- benzoate de 2 -méthoxy-phénol (formule I On prépare le composé énoncé ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 3, à partir d'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoique, d'isobutyl- chlorocarbonate et de 2-méthoxy-phénol. On purifie le composé brut au moyen d'une chromatographie sur colonne comme illustré dans l'exemple 3, en recueillant les fractions caractérisées par une tache unitaire avec Rf = 0,84. Le produit / solidifie au repos et est recristallisé à partir d'éthanol absolu. p.f. 76-780 C. Analyse élementaire pour C25H22F206 P.M. = 456,46 "c 96H %F Calc. 65,78 4,85 8,32 Trouvé 65,62 5,06 8,34 Spectre infra-rouge (nujol) : on observe les bandes d'absorption caractéristiques aux fréquences suivants (cm-1) : 1770, 1750. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl30 : on observe les pics de résonance caractéristiques aux # suivants (p.p.m. standard interne : T.M.S.) : 0,88 (d, 6H) ; 1,50-2,30 (m, 1 H); 3,77 (s, 3H) 3,98 (d, 2H) ; 6,67-7,90 (m, 9H) ; 8,27-8,43 (m, 1H) s = singulet ; d = doublet ; m = multiplet Exemple 6 : 2-(Ethoxy-carbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol (formule I On prépare le composé énoncé ci-dessus de la même manière que selon la procédure de exemple 3, à partir d'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)benzoique, d'éthyl-chlorocarbonate et -de 2-méthoxy-phénol. Après les lavages classiques, le composé devient solide et est recristallisé-à partir d'éther diisopropylique. p .f . 90-92 C. L'investigation par CCM effectuée selon l'exemple 3 conduit à une tache unitaire avec R = 0,87. f Spectre infra-rouge (nujol) : on observe les bandes d'absorption caractéristiques aux fréquences suivantes (cm-l) : 1760 , 1740. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3):on observe les pics de résonance caractéristiques aux # suivants (p.p.m. ; standard interne : T..M.S.) : 1,25 (3H, t) ; 3,75 (3H,s) ; 4,20 (2H, q) ; 53-7,77 (9 H, m) ; 8,13-8,23 (1H, m). s = singulet ; t = triplet ; q = quartet ; m = multiplet Il est à noter enfin que les dérivés objet de la présente demande et les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés à titre de principes actifs, peuvent être utilisés notamment pour le traitement des rhumatismes, états fébriles, maux de têtes, douleurs articulaires, grippes, rhumes, trachéites bronchites et inflammations des voies respiratoires. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorophényl)benzoique répondant à la formule générale dans laquelle R peut représenter lthydrogène ou un radical oxycarbonyle de formule dans laquelle X est choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à G atomes de carbone ; un groupe phényle, benzyle, (C5 7) cycloalkyle, 2,2,2-trichloroéthyle et 2, 2,2-tribromoéthyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R désigne lshydrogène ou un groupe de formule (II) où X est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle 3. A titre de composé selon la revendication 1, le 2-hydroxy-5 (2Es4edifluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol 4. A titre de composé selon la revendication 1, le 2-(benzyloxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol. 5. A titre de composé selon la revendication 1, le 2-(méthoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol. 6. A titre de composé selon la revendication 1, le 2-(isobutyloxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol. 7. A titre de composé selon la revendication 1, le 2-(éthoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)-benzoate de 2-méthoxy-phénol. 8. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quantité molairedu composé de formule avec environ 2 à 4 équivalents molaires d'un composé de formule dans laquelle Y est un atome d'halogène et X est tel que défini dans la revendication 1, à une température comprise entre environ -10 C et environ la température ambiante, pour une période de temps variant d'environ 10 à environ 40 minutes, dans un solvant organique anhydre et en présence d'une base contenant un azote organique tertiaire, pour obtenir ainsi un compos de formule dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, que l'on fait par rapport reagir avec un léger excès molaire, #au composé de formule III, de 2méthoxy-phénol de formule à une température comprise entre environ -10 C et la température ambiante, pendant environ 3 à environ 8 heures, ce procédé étant en outre caractérisé en ce que, lorsque X représente le 2,2,2-trichloroéthyle ou le 2,2,2-tribromoéthyle, le composé de formule(V)peut subir une hydrogénolyse sélective pour obtenir ainsi le composé de formule(I) dans laquelle R représente l'hydrogène. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication1, où R représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une quantité molaire du composé de formule avec environ 3 à 7 équivalents molaires de 2-méthoxy-phénol de formule en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort, dans une atmosphère inerte, à la température de fusion du mélange de réaction. 10. Composition pharmaceutique possèdant notamment des propriétés antipyrétiques, analgésiques, anti inflammatoires et expectorantes caractérisé' en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, un composé tel que défini dans la revendication 1, en mélange avec un support pharmaceutiquemant acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif environ 350 à environ 1700mg d'un composé tel que défini dans la revendication 2.