FR 2494114 A1 19820521 FR 8024406 A 19801118 La présente invention concerne l'application, à titre de médicaments, de dérivés du cycloheptindolol et de leurs sels et les co.mpositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux médicaments caractérisés en ce quels sont constitués par les dérivés du cycloheptindolol, répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué ainsi que par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, dthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl ; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué désigne, par exemple, un radical benzyl ou phénéthyl, dont les substituants peuvent être par exemple, des radicaux chloro, bromo, méthyl, éthyl, méthoxy, trifluorométhyl, ou méthylthio ; le terme radical cycloalcoylaioeyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropylméthyl. Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhdrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfo niques, tels que l'acide benzène sulfonique. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on peut citer, notamment, les dérivés du cycloheptindolol répondant à la formule (I) ci-dessus dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient plus particulièrement : - le 5-R, S-trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol - le 5-R,S-trans 5-méthylamino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclo hept /c,d/ indol-6-ol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu tiquement acceptables. Les dérivés du cycloheptindolol de formule (I) et leurs sels possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés hypotensives et antihypertensives. En raison de ces propriétés, les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypernsai artérielle essentielle, de l'hyperten- sion de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet agé, de l'athérosclérose et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez lthomme, du produit de l'exemple 1. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de mëdicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule I dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène, et R a la signification déjà indiquée, peuvent être préparés de fa çon générale en faisant réagir un produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, et R a la si- gnification indiquée avec l'anhydride trifluoroacétique, de préférence en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule II dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, ou une amine tertiaire, avec un halogénure de formule tII :: Hal-R'1 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou de préférence d'iode et R'1 a la signification de R1 déjà indiquée à l'exception de lthydrogène pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle R et R'î ont la signification déjà indiquée, que lton soumet à un agent capable d'hydrolyser l'amide trifluoroacétique pour obtenir le produit de formule (I) cherché. Pour la préparation des produits de formule (I), il peut-être préférable dans certains cas d'opérer de façon particulière - Pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical méthyl, on peut préparer un carbamate d'alcoyle, de préférence d'éthyle, sur l'atome d'azote non indolique du produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R a la signification déjà in diquée, puis réduire ledit carbamate ; le carbamate peut être préparé par action, sur le produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène; d'un haloformiate d'alcoyle en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin ; la réduction est par exemple effectuée à l'aide d'hydrure d'aluminium lithium au reflux du tétrahydrofuranne. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. - Pour préparer un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyl, on peut préparer le dérivé Nacétylé correspondant puis le réduire. - Pour préparer un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical isopropyl, on peut faire réagir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Le produit de formule (I) dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène peut être préparé en traitant la 3,4-dihydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-one décrite dans Chem. Pharm. Bull. 25 (11), p. 3023,1977, par ou nitrite de tert-butyle en présence d'acide chlorhydrique, puis en réduisant le céto-oxime obtenu par exemple par hydrogénation catalytique suivie de l'action du borohydrure de sodium. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule (I) dans lquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R a la signification déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir un halogénure de formule (V) Hal-R' (v) dans laquelle Hal a la signification déjà indiquée et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, sur la 3,4-dihydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-one, par transfert de phase, selon la technique de A.Bosco et al, décrite dans Synthesis 2, 124 (1976), par exemple en présence d'un sel d'ammonium quaternaire, tel que le chlorure de tétrabutyl ammonium, le chlorure de benzyltriphénylphosphonium, ou préférence l'hydrogénosulfate de tétrabutyl ammonium, de soude aqueuse et de benzène, puis préparation de X'oxime.et réduction comme indiqué ci-dessus. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans-la partie expérimentale. Les sels des dérivés du cycloheptindolol répondant à la formule générale (I), peuvent etre préparés en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les exemples suivants illustrent linvention, sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 5-R,S-trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-eclo- hept /c,d/ indol-6-ol. Stade A :~5=oxime~de 3,4-dihydro 1H=cyclohept]cd/indol 5,6dione. On dissout sous agitation et azote 18,5 g de 3,4-dihydro 1Hcyclohept /c,d/indi-6-one décrite dans Chem. Pharm. bill. 25 (11) p. 3023, 1977, dans 185 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit au bain de glace, ajoute 22 cm3 d'éthanol chlorhydrique à 5 moles/l, puis 13,5 cm3 de nitrite de tertbutyle, agite encore pendant 30 minutes au bain de glace, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 800C et obtient 16,2 g puis 3,16 g de cristaux fondant avec décomposition à 2350C. Stade B , 5-R,S-trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept LCldL indol-6-ol. On met en suspension 5 g du produit obtenu au stade précédent dans 100 cm3 de méthanol, ajoute 2,5 g de palladium sur charbon actif à 10 SS, agite pendan-t 40 minutes à température ambiante sous hydrogène, filtre, rince au méthanol, refroidit au bain de glace, ajoute 2,5 g de borohydrure de sodium en 10 minutes, laisse revenir à température ambiante sous atmosphère inerte, agite pendant 1 heure, évapore à sec, reprend au chlorure de méthylène au reflux, filtre, distille à sec,redissout à 500C dans 7 cm3 de méthanol, ajoute 70 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, concentre à 50 cm3, ajoute alors 25 G5 de solution d'a- cide acétique dans l'acétate d'éthyle 1,1N, laisse reposer à température ambiante pendant 1 heure, glace pendant 30 mites, essore, lave, sèche sous pression réduite à 700C, et récupère 4,9 g de l'acétate du produit attendu fondant à 1500C. Par recristallisation dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle 1-1, on obtient l'acétate sous forme d'un solide blanc cristallisé fondant à 1650C. Analyse de l'acétate : C12H14N20, C2H402 = 262,30 Calculé : C% 64,10 H% 6,92 N0/o 10,68 Trouvé : C% 64,2 H% 7,1 N% 10,4 Libération de la base On met en suspension 10,8 g d'acétate tel qu'obtenu ci-dessus-dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle,ajoute sous agitation 100 cm3 d'ammoniaque concentrée, sature de chlorure de sodium, agite sous azote pendant 15 minutes, décante, lave a l'eau salée, sèche, amène à sec et obtient 9,8 g du produit attendu sous forme de gomme. Exemple 2 : ChlorhYdrate deR,S-trans 5-méthylamino 3,4,5, 6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol. Stade A R*S=trans N=(6-hydroxy 2,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclo- hetJc,Jdindol=5=yl) carbamate~d'Qthyle On met en solution sous agitation 2,62 g d'acétate de 5-R -trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol6-ol, 52cm3 d'acétate d'éthyle, 40 cm3 d'eau et 2, 62 g de carbonate de potassium, ajoute en 10 minutes à température ambiante 2,6 cm3 de chloroformiate d'éthyle, agite pendant 1 heure, distille sous pression réduite, dilue avec un peu d'eau glacée, triture pendant 30 minutes à température ambiante, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60 - 700C, purifie par le méthanol, filtre, concentre, amorce la cristallisation, glace pendant 3 heures et récupère 1, 45 g de cristaux gris tres fondant à 190 C. Stade B : ChIorhdrate deR,S-trans 5-méthylamino 3,4,5,6-té- trahydro 1H-cyclohept Lc,dL indol-6-ol On met en suspension à température ambiante sous atmosphère inerte et sous agitation 3,6 g d'hydrure d'aluminium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute en 20 minutes une solution de 1,83 g de carbamate tel qu'obtenu ci-dessus, dans 75 cm3 de dioxanne ; porte au reflux pendant 2 heures, refroidit et ajoute en 30 minutes 50 cm3 de tétrahydrofuranne hydraté à 10%, dilue par 50 cm3 d'eau, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, ajoute du chlorure de sodium en poudre, décante, extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, lave deux fois à l'eau, une fois à l'aide d'une solution aqueuse satu ree de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, distille à sec, et récupère 2 g d'une résine orange. Préparation du chlorhydrate On dissout la résine obtenue, dans 3 cm3 d'éthanol, ajoute goutte à goutte 1,5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 5 N, glace pendant 1 heure, essore, lave, sèche sous pression réduite à 700 C et obtient 1,24 g de cristaux beiges fondant à 2240C avec décomposition. Analyse : C13H16N20 HCl = 252,7 Calculé : C% 61,78 H% 6,78 N% 11,08 Cl% 14,03 Trouvé : C% 63,8 H% 6,7 N% 11,1 C1% 13,9 Exemple 3 :S-trans 5-(1-méthyléthyl) amino 3 4,5,6-té- trahydro 1H-cyclohept /c , d/ indol-6-ol On met en suspension sous agitation et atmosphère inerte 10,5 g d'acétate deR,S-trans 5-amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol dans 105 cm3 de méthanol et 52,5 cm3 d'acétone, refroidit vers OOC, ajoute en 15 minutes 10,5 g de cyanoborohydrure de sodium, agite pendant 3 heures 30 minutes vers OOC, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, évapore à sec, chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène-acétate d'éthyle-triéthylamine 7-2-1) et récupère 6,32 g de cristaux. On redissout les cris- taux dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, laisse/ cette température pendant 1 heure 30 minutes, essore, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 4,03 g de cristauc blancs fondant à 100 C. Analyse : C15H20N20 = 244,338 Calculé : C% 73,74 N 8,25 NSS 11,46 Trouvé : C% 73,5 H% 8,3 N5/o 11,4 Exemple 4 : Acétate de 54-trans 5-amino 1-méthyl 3,4,5, 6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol Stade A 1-méthyl : 1-méthyl 1,3,4,5-tetraydro 6H-cyclohept]c,d] indol-6-one On agite pendant 30 minutes à 40-450C sous atmosphère inerte, 5 g de 3,4-dihydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-one avec 50 cm3 de benzène, 2,5 cm3 d'iodure de méthyle, 25 cm3 de soude 5N et 9,2 g d'hydrogènosulfate de tétra n-butylammonium, dilue à l'eau, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'acide chlorhydrique N, à l'eau, sèche la phase organique, amène à sec, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 95-5), récupère 6,3 g du produit attendu que l'on cristallise dans l'isopropanol et obtient 5,15 g du produit attendu (p.f.# 70 C). Stade B : 5-oxime de 1-méthyl 3,4-dihydro 1H-ccIohept LcXdL indol 5,6-dione. On dissout sous atmosphère inerte 10,41 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus, dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 85 cm3 d'éther éthylique, refroidit à -50C, ajoute 16,4 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,5 N, agite pendant 5 minutes, introduit en 30 minutes 7 cm3 de nitrite de tert-butyle, agite pendant 30 minutes en maintenant la température en dessous de OOC, essore, lave à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite et obtient 10,5 g du produit attendu (p.f. = 190 C puis 2000C). Stade C : Acétate de 5 R,S-trans 5-amino 1-méthzl 34,5. 6-tétrahy'do1 [c,d] 1H-cyclohept [c,d] indol-6-ol. Pendant 1 heure 45 minutes on hydrogène les 10,5 g obtenus ci-dessus, dans 210 cm3 de méthanol, avec 5,25 g de charbon palladié à 10%, filtre, refroidit au bain de glace, ajoute 5,25 g de borohydrure de sodium en 10 minutes, sous atmosphère inerte, agite encore 10 minutes, puis 40 minutes à température ambiante, distille le méthanol sous pression réduite, ajoute 30 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque 90-5-5) et obtient 9,1 g de base du produit attendu. Préparation de l'acétate On dissout la base ci-dessus dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute lentement de l'acide acétique dans l'acétate d'éthyle, en léger excès, laisse pendant 48 heures au repos, essore, lave à l'éthanol, à l'acétate d'éthyle, à l'éther éthylique, sèche et obtient 4,12 g d'acétate (p.f. ~ yi400C). Après recristallisation dans l'isopropanol (p.f. : ~ 1400C puis 1600C). Analyse : C15H20N203 = 276,336 Calculé : C% 65,19 H% 7,29 N% 10,13 Trouvé : C% 65,2 H% 7,4 N% 10,2 Exemple 5 On a réparé des comprimés répondant à la formule - Acétate5-R,S-trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol 0 10 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à .... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate R,S-trans 5-méthylamino 3,4,5,6 tétrahydro îH-cyclohept /c,d/ indol-6-ol ...... 15 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à .... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium. Etude pharmacologique : A) Action antihypertensive chez le chien éveillé. L'étude de l'action antihypertensive du produit de l'exemple 1 a été effectué sur le chien Beagle pesant de 12 kg à 14 kg rendu hypertendu par enveloppement de 2 reins par de la cellWhane selon la technique décrite par Irvine H. Page dans Science (1939) 89 p. 273-274. Le produit a été administré per os aux doses de 1 mg/kg et 10 mg/kg. La pression artérielle a été mesurée à la queue du chien au moyen d'un manchon pneumatique et à l'aide d'un transducteur piezo-électrique de pression. La pression a été mesurée avant et 1 heure, 3 heures, 6 heures et 24 heures après administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale. Produit Dose Variation % de la pression de ' artérielle l'exemple mg/kg 1er jour 1 heure 3 heures 6 heures 24 heures après 1' après 1' après 1' après l'ad adminis- adminis- adminis- ministratior tration tration tration 1 1 - 16 - 17 - 13 - 10 10 - Il - 27 - 10 - 32 B) Détermination de l'activité antihypeftensive. L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche OKAMOTO) agés de 20 semaines pesant 300 à 320 g. Le produit a été aministré par voie orale 48 heures après la pose d'un cathéter intracarotidien. La pression artérielle a été mesurée à la queue du rat au moyen d'un manchon pneumatique et à l'aide d'un transducteur piezo-électrique de pression. La pression a été mesurée avant et 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'admi nitration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale. Produit Dose Variation,' de la pression de artérielle l'exemple mg/kg 1 heure 4 heures 24 heures après l'ad- après l'ad- après l'ad ministration ministration ministration 1 1 24 -21 - 12 C) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats males de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. Produits Dose Variation % de la pression de artérielle l'exemple mg/kg 1 minute 5 minutes 10 minutes 30 minutes après 1' après li après 1' après l' adminis- adminis- adminis- adminis tration tration tration tration 0,1 - 3 - 15 - 28 - 34 0,01 0 - 7 - 16 - 16 2 1 - il - 28 - 34 - 30 0,1 - 1 - 12 - 17 - 10 3 10 - 34 - 31 - 26 - 29 1 - 15 - 18 - 18 - 21 4 10 - 31 - 21 - 15 O D) Etude de la toxicité alguë. On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produits de 1' exemple en mg/kg 1 200 2 200 3 100 4 200 REVENDICATIONS 1) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du cycloheptindolol répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, cyclo alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, ainsi que par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du cycloheptindolol répondant à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, ainsi que par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 3) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le 5-R,S-trans amino 3,4,5,6-tétrahydro 7H-cyclohept /c,d/ indol-6-ol ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 4) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le 5-R,S-trans 5-méthylamino 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclo- hept /c,d/ indol-6-ol ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 5) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis dans l'une des revendications 1 ou 2. 6) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis à la revendication 3 ou 4.