FR 2481278 A1 19811030 FR 8009513 A 19800428 La présente invention concerne des dérivés de pi péridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique notamment comme antidépresseurs. La présente invention a pour objet des composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'hydrocgène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6 un groupe alkyl (C1-C6) aryle, notamment alkyl (C1-C6), phényle, un groupe alkyl (C1-C6) cycloalkyle (C3-C6) , un groupe aryle, notamment un groupe phényle, un groupe arylalkylidène (C1-C6), notamment un groupe phénylalkylidène (C1-C6), un groupe alkoxy (C1-C6) carbonyle, un groupe alcanoyle en C1-C6, un groupe arylcarbonyle, notamment benzoyle, - R1, R2 et R3 représentent indépendamment ltun de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1 -C6, un groupe allyle en C1 -C6, un groupe nitro, cyano, amino, mono- ou dialkyl (C1-C6) arnino, un groupe trie haloalkyle en C1-C6 ou un groupe -CONR R dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6' ou bien R1 a la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent ensemble un radical méthylène- ou éthylène-dioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes adjacents du noyau phényle, R, R1, R2 et R ne représentant pas simultanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, Une classe avantageuse de composés de formule I est celle dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 - C6 , un groupe hydroxy alkyle en C1 - C6 ou un groupe alko xy (C1 - C6) carbonyle, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1 - C6, un groupe alkyle en Cl C6 ou un groupe trifluorométhyle et R2 et R3 représen tent des atomes d'hydrogène, des groupes alkoxy en C1 - C6 ou forment ensemble un groupe méthylène dioxy dont les atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes de Car- bone adjacents du noyau phényle. Les sels d'addition peuvent être ceux formés par exemple avec les acides halohydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique. citrique, mandelique, acétique, maléSque, fumarique, méthane suif onique, lactique,succinique, tartrique et les sels métalliques acides tels que ltortho- phosphate disodique ou le sulfate monopotassique. Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II dans laquelle R a la meme signification que dans la formule I, avec un composé de formule III dans laquelle R1, 2 R3 ont la même signification que dans la formule I et Y est un radical réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome. La condensation peut être réalisée dans un solvant non miscible à l'eau, en présence de soude aqueuse et d'un catalyseur de transfert de phase (sels d'ammonium quaternaire à longues chaînes carbonées par exemple, ou éther-couronnes), à des températures comprises entre 200 et 110 OC. Pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R = H, il est préférable de faire réagir sur les dérivés de formule III un composé de formule II dans laquelle R = CO - R6, dans lequel R6 est un radical alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, aryloxy, aryle, ou aryle substitué par exemple par un groupement nitro, Le groupement acylant l'azote (-CO-R6) est ensuite éliminé par hydrolyse, de préférence basique. Pour obtenir les composés de formule I dans lesquels R est différent de H on peut également effectuer une alkylation directe ou indirecte ou une acylation d'un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Les exemples suivants illustrent la présente invention: EXEMPLE 1 : (fluoro-4 benzyloxy)-4 pipéridine 1.1 - benzoyl) -l (fluoro-4 benzyloxy) -4 pipéridine Un mélange de 1,6 g de soude aqueuse à 50 %, de 10 ml de dichlorométhane, de 2 g (0,008 mole) de (nitro-4 benzoy]) -l hydroxy-4 piperidine, de 2,32 g (0,012 mole) de bromure de fluoro-4 benzyle et de 0,15 g (4 x nitro-4 10-4 mole) d'iodure de tétrabutylammonium est agité 5 h à 50 OC. Après dilution du milieu réactionnel par 20 ml d'eau et 30 ml de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4) et évaporée sous vide.L'huile résiduelle obtenue cristallise par agitation dans éther. On obtient 2,23 g (78 %) d'un produit qui est purifié par dissolution dans 11 ml de diméthylformamide (DMF) et reprécipitation par addition goutte à goutte de 11 ml d'eau, sous agitation. Après lavage à l'eau et séchage sous vide, on obtient 1,60 g (72 %) de (nitro-4 benzoyl)-l (fluoro-4 benzyloxy)-4 pipéridine. Finst = 120 C. 1.2 - (fluoro-4 benzyloxy)-4 pipéridine (mandélate) Un mélange de 11,48 g (0,032 mole) du produit obtenu en 1-1, de 192 ml d'éthanol à 960 et de 48 ml de potasse aqueuse 10 M est agité, sous azote et porté 4 h à 50 OC. L'alcool est chassé sous vide, le résidu repris par 200 ml d'eau, 72 g de chlorure de sodium et 200 ml éther. Après filtration, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 ml dtéther, la phase organique totale est séchée (MgSO4) et é vaporée sous vide. On obtient 6,29 g (94 %) d'une huile qui est transformée en d,l-mandélate par dissolution dans 100 ml d'éther et adjonction de 4,57 g (0,03 mole) d'acide d,l-mandélique. Le sel obtenu est filtré et recristallisé dans de l'isopropanol. Rendement : 6,94 g (64 ,% ). F. t = 1460C EXEMPLE 2 : Pipéronyloxy-4 pipéridine 2.1- . (nitro-4 benzoyl) -1 pipér pipéridine Un mélange de 8 g de soude aqueuse à 50 %, de 50ml de dichlorométhane, de 10 g (0,04 mole) de (nitro-4 benzoyl)-l hydroxy-4 pipéridine, de 10,23 g (0,06 mole) de chlorure de pipéronyle et de 0,8 g (0,002 mole) d'iodure de tétrabutylammonium, est agité 5 h à 50 OC. Après dilution par 100 ml d'eau et 150 ml de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau à neutralité, séchée (MgSO4) et évaporée sous vide. L'huile résiduelle cristallise par agitation dans l'éther.On obtient 11,17 g (73 %) d'un produit qui est purifié par dissolution dans 55 ml de DMF et reprécipitation lente par addition de 55 ml d'eau. Après filtration, lavage à l'eau et séchage sous vide, on obtient 8,67 g (56 %) de (nitro-4 benzoyl)-1 pipe- zonyloxy-4 pipéridine, Finst = 98 C. 2.2 - Piperonyloxy-4 pipéridine (mandélate) Un mélange de 8,37 g (0,022 mole) du produit obtenu en 2.1, de 134 ml dtéthanol à 96 et de 33 ml de potasse aqueuse 10 M est agité sous azote et porté 4 h à 50 C. L'alcool est chassé sous vide, le résidu repris par 60 ml d'eau, 21 g de chlorure de sodium et 60 ml de dichloromé- thane. Après filtration, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 ml de dichlorométhane, la phase organique totale est séchée (MgSO4) et évaporée sous vide. On obtient 4,7 g (91 %) d'une huile qui est transi formée en d,l-mandélate par dissolution dans 80 ml de mé. thanol et adjonction de 3,04 g (0,02 mole) d'acide d,l-mandélique. Le solvant est évaporé sous vide, et le résidu est recristallisé dans de l'isopropanol. Rendement e 3,95 g (51 %) Finit = 1370C EXEMPLE 3 : (trimethoxy-3,4,5 benzyloxy) -4 pip6ridine 3,1 - (nitro-4 benzyl)-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy ) -4 pipéridine Un mélange de 0,8 g de soude aqueuse à 50 % de 5 ml de dichlorométhane, de 1 g (0,004 mole) de (nitro-4 benzoyl)-l hydroxy-4 pipéridine, de 1,30 g (0,006 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle et de 0,08 g (2 x mole) d'iodure de tétrabutylammonium est agité 5 h à 50 OC. Après dilution par 10 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau à neutralité, séchée (MgS04) et évaporée sous vide. L'huile résiduelle obtenue cristallise par agitation dans 11 éther. On obtient 1,36 g (79 %) d'un produit qui est purifié par dissolution dans 7 ml de DMF et reprécipitation lente par 7 ml d'eau. Après lavage à l'eau et séchage sous vide, on obtient 1,14 g (66 %) de (nitro-4 benzoyl)-l (triméthoxy3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridines Finit = 1240C 3.2 - (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine (mandélate) Un mélange de 12 g (0,028 mole) du produit obtenu en 3.1, de 168 ml d'éthanol à 96 et de 48 ml de potasse aqueuse 10 M est agité sous azote et porté 4 h à 50 OC. L' alcool est chassé sous vide, le résidu repris par 70 ml dteau, 25,2 g de chlorure de sodium et 70 ml de chloroforme. Après filtration, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 70 ml de chloroforme, la phase organique totale est séchée (MgS04) et évaporée sous vide. On obtient 7,85 g (100 %) d'un solide pâteux qui est transformé en d,l-mandélate par dissolution dans 120 ml de méthanol, adjonction de 4,26 g (0,028 mole) d'acide d,lmandélique et filtration après agitation du milieu pendant une nuit à température ambiante. Le précipité obtenu est recristallisé dans du méthanol. Le produit cristallise avec une demi-molécule d'eau. Rendement : 6,87 g (57 %) Finst : 114 C De façon analogue aux exemples 1, 2 et 3, on obtient en hydrolysant les composés acylés initiaux indiqués dans le tableau I les produits finals correspondants. Exemple Composé acylé initial Finst Produit findi Finst Exemple 4 (nitro-4 benzyl)-1 (méthyl-2 huile d,l-mandélate de (métyl-2 112 C benzyloxy)-4 pipéridine benzyloxy)-4 pipéridine Exemple 5 (nitro-5 benzyl)-1 (méthyl-4 117 C d'l-mandélate de (méthyl-4 119 C benzyloxy)-4 pipéridine benzyloxy)-4 pipéridine Exemple 6 (nitro-4 benzyl)-1 (trifluo- huile d,l-mandélate de (trifluoro- 126 C rométhyl-3 benzyloxy)-4 méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine pipéridine Exemple 7 (nitro-4 benzyl)-1 (métho- huile chlorhydroate de (méthox-2 170 C xy-2 benzyloxy)-4 pipéridine benzyloxy)-4 pipéridine Exemple 8 (nitro-4 benzyl)-1 (métho- huile d,l-mandélate de (méthoxy-3 117 C xy-3 benzyloxy)-4 pipéridine benzyloxy)-4 pipxéridine TABLEAU I EXEMPLE 12 : Méthyl-1 benzyloxy-4 pipéridine (mandélate) Une solution de 2,27 g (0,01 mole) de chlorhydrate de benzyloxy-4 pipéridine, préparé comme à l'exemple 1 en passant par la p-nitrobenzoyl-l benzyloxy-4 pipéridine (F = 119 C), de 33 ml de méthanol, de 0,84 g (0,01 mole) de bicarbonate de sodium et de 9, 3 ml de solution à 38 % de formaldéhyde dans l'eau est agitée 30 mn à reflux. Le milieu est plongé dans un bain de glace et après refroidissement, on incorpore peu à peu 1,5 g de borohydrure de sodium. Après agitation une nuit à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide, le résidu agité avec 100 ml de dichlorométhane, la solution filtrée est séchée (MgS04). Le produit obtenu par évaporation (1,65 g, 80 ,) est transformé en d,l-mandélate par dissolution dans 30 ml d'éther, adjonction de 1,22 g d'acide d,l-mandélique et filtration après agitation une nuit à température ambiante. Rendement : 2,49 g (87 %) F. t = 118 C EXEMPLE 13 : Ethoxycarbonyl-1 benzyloxy-4 pipériedine A un melange agité de 6,83 g (0,03 mole) de chlorhydrate de benzyloxy-4 pipéridine, de 7,74 g (0,056 mole) de K2C03 sec, de 26 ml d'eau et de 26 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 3,4 g (0,033 mole) de chloroformiate d'éthyle.Après I h d'agitation, la phase organique est décantée après dilution avec 54 ml de chloroforme, et lavée avec 3 fois 20 ml d'eau, séchée (MgS04). L'évapora- tion du solvant sous vide permet d'obtenir un liquide qui 21 est distillé sous vid6 :Eb 0,4 : 149-151 C : n D= 1,5178, Rendement : 4,98 g (63 %) EXEMPLE 14 : (bydroxy-2 éthyl) -1 (trifluorométhyl-2 benzyloxy)-4 pipéridine(chlrhydrate) Un mélange agité de 5,19 g (0,02 mole) de (trifluo- rométhyl-3 banzyloxy)-4 pipéridine(composé de l'exemple 6), de 80 mî de n-butanol et de 3,75 g (0,03 mole} de bromo-2 éthanol est porté 7 h à reflax ke solvant est évapore sous vide, le résidu est repris par 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on ajoute 36 g de chlorure de sodium et extrait avec 200 ml d'éther Après filtration, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 200 ml d'éther, la phase organique totale est séchée (MgSO4) et évaporée. On obtiest 5,44 g (82 %) d'une huile jaune a' laquelle on ajoute une solution chlorhydrique d'éthanol. Après évaporation de la solution le résidu de chlorhydrate est lavé à éther, séparé et séché. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 3,13 g (41 %) de produit. Finst = 1020C EXEMPLE 15 : Isopropyl-1 (triméthoxy-3,4,5 benzylosy)-4 pip6ridine (citrate) Un mélange agité de 6,6 g (0,015 mole) de d,l-mandélate de (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine (composé de l'exemple 3), de 10,36 g (5 x 0,015 mole) de carbonate de potassium, de 5,54 g (3 x 0,015 mole) de bromure d'isopropyle et de 66 ml de n-butanol est porté 16 h à reflux. Le solvant est chassé sous vide, le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane, la solution filtrée est amenée à sec sous vide. On obtient 4,32 g (89 %) d'une huile à laquelle on ajoute 10 ml d'éthanol et 2,81 g d'acide citrique monohydraté. Le citrate est filtré après une nuit d'agitation de la solution à température ambiante. On obtient 5,52g (95%) de produit cristallisant avec 0,7 molécule d'eau. Finst = 94-950C. EXEMPLE 16 : Ethoxycarbonyl-l (trim6thoxy-3,4,5 benzy loxy)-4 pipéridine Elle est préparée à partir du d,l-mandélate de (triméthoxy-3 ,4,5 benzyloxy.)-4 pipéridine (composé de l'exemple 3) selon la technigue décrite à l'exemple 13. Finst = 64 C. EXEMPLE 17 : Isopropyl-l (trifluorométhyl-3) benzyloxy)-4 pipéridine (fumarate) I1 est préparé à partir du d,l-mandélate de (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine (composé de l'exemple 6) selon la technique décrite à l'exemple 15. Finst 1170C. Les composes de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment des propriétés antidépressives. Ils présentent en outre une toxicité qui n'apparat qu'â des doses très supérieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui permet leur utilisation en thérapeutique. On donnera ci-après des résultats des études toxicologiques et pharmacologiques qui mettent en évidence ces propriétés. I - Toxicités, aiquës chez la souris Les composés de formule I sont administrés à doses croissantes (en progression arithmétique ou géométrique) à des lots de 5 souris femelles, SWISS, EOPS, NMRI/Han provenant de l'élevage EVIC CEEA et d'un poids moyen de 25 g. Quand cela est possible, les composés sont mis en solution dans l'eau distillée pour l'administration par les voies intraveineuse , intrapéritonéale et orale. Quand les composés sont insolubles ou peu solubles dans l'eau distillée, ils sont mis en suspension dans la pseudo solution de gomme arabique à 10 % pour l'administra- tion par voie orale et dans la pseudo solution de carboxyméthylcellulose à 0,5 % pour l'administration par voie intrapéritonéale. Les DL 50 sont calculées par la méthode de BEHRENS (B.) et KARBER (C.) (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1935, 177, 379-388). Le nombre d'animaux survivants dans les différents lots est vérifié définitivement 15 jours après administration des composés. Les résultats sont donnés dans le Tableau Il - TABLEAU II : Toxicités aiguës chez la Souris Compsoés DL 50 en mg/kg DL 50 en mg/kg DL 50 en Exemple Voie Voie uintra- mg/kg n uintraveineuse péritonéale Voie orale 1 72 65 197 2 42 50 215 3 215 625 1 750 4 48 87 270 5 45 71 525 6 66 79 300 7 41 71 260 8 47 58 165 9 49 62 187 10 44 79 250 12 44 92 360 13 - 475 2 500 14 64 175 775 15 64 142 525 16 - > 500 > 2 500 17 30 80 250 II - Effets psychotropes antidépresseurs Ces effets ont été mis en évidence dans les tests suivants - potentialisation du syndrome de secousses de la tete ("Head twitches") provoqué par le 5-hydroxytryptophane (5 HTP) chez la Souris, par inhibition du recaptage de la sérotonine formée au niveau synaptique. - potentialisation du syndrome d'hyperexcitation, de salivation et de piloérection provoqué par la L-dihydro- xyphénylalanine (L-DOPA) chez la Souris, par inhibition du recaptage de la Noradrénaline formée. a) Potentialisation des effets du 5 HTP chez la spuris Les composés sont administrés par voie intrapéri- tonéale à des lots de 5 à 10 souris à des doses correspondant approximativement au 1/10 de leurs DL 50 respectives par voie intrapéritonéale (un lot d'animaux témoins ne reçoit que le véhicule d'administration o eau distillée eu carboxy méthylcellulose â 0,5 %). 30 minutes après on injecte le 5 HTP ai la dose de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale. Pour chaque souris, on compte ensuite pendant 2 minutes le nombre de secousses de la toute y13 Y2 et y3 respectivement 10, 20 et 30 minutes après injection de 5 HTP et on calcule l'aire sous la courbe théoriquement déterminée par représentation graphique (temps de mesures en abcisses et nombre de secousses en ordonnées) de la manière suivante S = 2 y1 + 2 y2 + y3 Pour chaque lot d'animaux, on détermine une aire sous la courbe moyenne (#S)/n affectée de son écart type de la moyenne. Les comparaisons statistiques par rapport aux té- moins expérimentés en même temps sont alors effectuées par le test t de STUDENT. Pour chaque composé les résultats sont exprimés en pourcentages de variations par rapport aux témoins. Ils sont rassemblés dans le Tableau III. Il ressort de ce ta bleau que les composés de formule I présentent un effet important dans ce test, et tout particulièrement le composé de l'exemple 3. TABLEAU III : Potentialisation des effets du 5 HTP chez la Souris Composés Doses % de variation globale de Nombre d'ani exemple mg/kg l'intensité du syndrome maux en n I.P. de secousses de la tête expérience provogué chez les animaux traités par rapport aux témoins 1 5 + 57 % 10 3 30 + 197 % (p 0,001) 15 5 12,5 + 84 % 10 6 7,5 + 68 % 10 13 50 + 68 % 10 17 12,5 + 182 % (p 0,01) 10 b) Potentialisation des effets de la L-DOPA chez la Souris prétraitée par un inhibiteur de la monoaminoxydase (IMAO) La veille de l'expérience, des lots de 10 souris sont traités par un IMAOl, l1iproniazide, à la dose de 60 mg/ kg par voie orale (administration en suspension dans la gomme arabique à 10 %). Le jour de l'expérience et à des doses correspondant au 1/1O de leurs DL 50 respectives par voie orale, les composés de formule I sont administrés par voie orale (solutions dans l'eau distillée ou suspensions dans la gomme arabique à 10 %) 1 heure avant l'injection intrapéritonéale de L-DOPA à la dose de 100 mg/kg (suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,5 %). Un lot d'animaux témoins ne reçoit que le véhicule d'administration des composés et la L-DOPA. Toutes les 10 min pendant l'heure qui suit l'administration de L-DOPA, une appréciation globale des symptômes observés sur 5 animaux (une deuxième série de 5 animaux est également expérimentée par la suite) est effectuée selon la cotation suivante 1 = légère piloérection, légère salivation 2 =piloérection, salivation, exophtalmie, phénomène de STRAUB 3 = légère excitation, cris au toucher 4 = excitation intense, cris au toucher 5 = excitation, sauts, cris spontanés 6 = excitation, sauts, cris spontanés intenses 7 = prostration. La mortalité plus ou moins retardée est également relevée dans chaque lot d'animaux. Pour le lot témoin et pour les lots traités (10 animaux), on additionne les scores obtenus à chaque temps d'observation. On calcule les pourcentages de variations par rapport au lot témoin. Les résultats sont donnés dans le Tableau IV. Ils mettent en évidence une activité notable pour un certain nombre de composés et en particulier pour le composé de l'e- xemple 13. TABLEAU IV : Potentialisation des effets de la L-DOPA chez la Souris prétraitée par un IMAO Composés Doses % de variation globale de Nombre de exemple mg/kg l'intensité du syndrome morts à la n0 P.O. d'hyperexcitation provoqué suite de chez les animaux traités l'expérience par rapport aux témoins 3 175 + 102 % 0/10 9 20 + 70 % 0/10 10 25 + 65 % I/10 12 35 + 50 % 0/10 13 250 + 130 % 8/10 14 80 + 68 % 1/10 j 16 250 + 100 % 0/10 17 25 + 54 % 0/10 Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont administrables à lthomme par voie orale rectale ou injectable dans les dépressions de toute nature,endogènes, réactionnelles ou dtinvolution. Ils peuvent etre présentés sous forme de comprimés, gélules ou toute autre forme pour la voie orale, sous for-me de suppositoires et de préparation pour la voie injectable. La posologie journalière peut varier de 2 à 20 mg/ kg pour la voie orale. R B V E N D I C A T I O N S 1 - Composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C C1-C6, , un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6 un groupe allgd (C1-C6) aryle, notamment alkyl (C1-C6) phényle, un groupe alkyl (C1-C6) cycloalkyle (C3-C6), un groupe aryle, notamment un groupe phényle, un groupe arylaîkylidène (C1-C6), notamment un groupe phényl- alkylidène (C1-C6), un groupe alkoxy (C1-C6) carbonyle, un groupe alcanoyle en C1-C6, un groupe arylcaxbonyle, notam- ment benzoyle, - R1, R2-et R3 représentent indêpendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C6, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe nitro, cyano, amino, mono- ou diaikyl (C1-C6) amino, un groupe tri haloalkyle en C1-C6 ou un groupe -CONR4R dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou bien R1 a la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent ensemble un radical méthylène- ou éthylène-dioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixes sur des atomes adjacents du noyau phényle, R, R1, R2 et R3 ne représentant pas simultanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxy alkyle en C1-C6 ou un groupe al koxy (C1-C6) carbonyle, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome dthalogène, un groupe alkoxy en C1-C6,2un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle et R et R représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkoxy en C1-C6 ou forment ensemble un groupe méthylène dioxy dont les atomes dtoxygène sont fixés sur des atomes de carbone adjacents du noyau phényle. 3 - La (triméthoxy-3 ,4, 5 benzyloxy)-4 pipéridine et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 4 - L'éthoxycarbonyl -l benzyloxy-4 pipéridine et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 - Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, avec un composé de formule III dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule I et Y est un radical réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome. 7 - Procédé selon la revendication 6, pour la préparation des composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que lton fait réagir sur un composé de formule III un composé de formule II dans laquelle R est un groupe -CO-R6, R6 étant un radical alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6 aryloxy, aryle ou aryle substitué par un groupe nitro, puis on élimine le groupe -COR6 par hydrolyse. 8 - Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R est autre que l'hydrogène caractérisé en ce que l'on effectue une alkylation ou une acylation d'un composé de formule I dans laquelle R est l'hydrogène.