FR 2494992 A1 19820604 FR 8122480 A 19811201 La présente invention concerne une nouvelle é- mulsion de type huile-dans-l'eau, pour la suralimentation. Cette émulsion convient particulièrement bien à la surali- mentation par voie parentérale, par exemple par injection intraveineuse, ou par voie entérale, par exemple adminis- tration orale ou alimentation par tubage. Dans la pratique médicale on connait des émul- sions classiques pour injection intraveineuse, notamment des émulsions d'huiles ou de fluorocarbures. Comme les premières peuvent apporter, par voie intraveineuse, de 1' huile à valeur nutritive élevée aux patients, leur demande croit graduellement d'année en année. D'autre part, les secondes sont utilisées comme sang artificiel, en raison du pouvoir qu'ont les fluorocarbures de véhiculer l'oxy- gène, et peuvent être injectées par voie intraveineuse à des patients victimes de saignements abondants, d'o le grand espoir que l'on place en elles. Ces deux types d'émulsion sont préparés par homogénéisa- tion d'une composition comprenant une substance hydrophobe, comme huile ou fluorocarbure, un émulsifiant tel que léci- thine ou un copolymère d'oxyéthylène-propylène, de l'eau, et de la glycérine comme agent isotonique. Toutefois, les menues gouttelettes de l'émulsion sont ins- tables et susceptibles de se détruire et/ou de s'agglutiner facilement du fait de variations de température et/ou-d'en- treposage de longue durée; aussi la production en fiole d'une émulsion à valeur nutritive supérieure, et aussi celle d'une émulsion diététiquement bien équilibrée, avec utilisation de sucres, d'amino-acides, de vitamines et de sels minéraux, s'est-elle avérée très difficile. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients de l'art antérieur, itd'obtenir une émulsion stable H/E pour la suralimentation, fournissant aux pa- tients un nombre suffisant de calories, et pouvant être administrée par voie intraveineuse. Elle est basée sur la constatation que, lorsqu'on remplace dans la composition à homogénéiser, c'est-à-dire comprenant substance hydro- phobe, eau, émulsifiant et glycérine, la glycérine par différents sucres comme pentose, hexose, aldose, cétose, sucre-alcool, mono-saccharide ou di-saccharide, de ma- nière inattendue, seul le maltose exerce dans l'émulsion H/E une action isotonique et un fort effet de stabilisa- tion de cette émulsion, En outre, pour obtenir avec le maltose le point isotonique désirable, il faut une concen- tration en maltose sensiblement 4 fois plus élevée que celle qui est nécessaire dans le cas de la glycérine: la maltose étant facilement accessible, il en résulte un apport de calories 4 fois plus élevé, d'o un produit à valeur nutritive supérieure. La nouvelle émulsion li/E selon l'invention est obtenue par homogénéisation d'une composition comprenant une substance hydrophobe, comme huile ou fluorocarbure, un émulsifiant, de l'eau et du maltose. Il est souhaitable, en raison du fait que l'é- mulsion peut être administrée directement in vivo, par exemple par voie intraveineuse, que les éléments qui en- trent dans sa composition, soient de qualité la plus pure possible. Conviennent comme substances hydrophobes, con- formément à l'invention, toutes substances pouvant être injectées à des patients, sans créer d'effets secondaires, et satisfaisant aux impératifs des buts de l'invention. Les substances hydrophobes préférées sont des huiles uti- lisables dans le système métabolique, notamment huile de graine de coton, de mats, de palme et de soja; des/fluoro- carbures ayant un rôle de véhicule d'oxygène; des vita- mines lipo-solubles, comme vitamines A, E, K et D, et des hormones stérotdes, en particulier hormones oestrogène, progestative et androgène. Les émulsifiants, utilisables conformément à l'invention, doivent être non dangereux pour la santé, et doivent conduire à la formation de très petites gout- telettes d'émulsion d'H/E en présence des substances hy- drophobes d'eau et de maltose, lors de l'homogénéisation mécanique. Les préférés sont des phospholipides comme les lécithines de l'oeuf et du soja, et des polymères non ioniques, tels que les copolymères d'oxyéthylènepropylène. Conviennent comme préparations de maltose, uti- lisables dans la présente invention, des produits haute- ment purifiés, apyrogènes à teneur en maltose (rapportée au produit sec) de l'ordre de 80% ou plus. Comme le maltose ne produit aucun effet secondaire in vivo, et qu'il y est facilement utilisable, il est avantageusement utilisé con- me constituant sucré, pour injection par voie intraveineu- se, administration par voie orale ou alimentation par tu- bage. La formule préférée, pour l'émulsion, est d'en- viron 1 à 50% en poids/poids de substance hydrophobe, 0,1 à 10% poids/poids d'émulsifiant, 1 à 20% de maltose et 40% ou davantage d'eau. Pour l'obtention d'une telle émulsion, on peut employer tout procédé d'homogénéisation permettant l'ob- tention de très petites gouttelettes. Ainsi, par exemple, un mélange partiellement homogénéisé, formé par agitation énergique de la composition selon l'invention, peut être soumis à une homogénéisation poussée à l'aide d'un appa- reil sous pression élevée, en vue de la formation d'une émulsion H/E à gouttelettes dont la dimension-des parti- cules est de l'ordre de 0,5/, de préférence comprise entre 0,01 et 0,3. Le produit résultant est stérilisé, afin d' être rendu propre à l'injection par voie intraveineuse; puis il est soigneusement filtré sur une membrane filtran- te, et ensuite éventuellement réparti dans des flacons. Comme cette émulsion est très stable, ét peut constituer un produit nutritif à pouvoir calorique élevé, on peut la préparer, éventuellement, en combinaison avec un ou plusieurs autres produits, dont des substances bio- logiquement actives comme antibiotiques ou hormones, et des produits nutritifs tels que vitamines, amino-acides, peptides et sels minéraux, de sorte que l'on peut obtenir une émulsion diététiquement bien équilibrée pour la sura- limentation des patients. Outre son administration par injection intra- veineuse, un faible dosage pouvant être appliqué pendant une brève durée, ou forte dose sur un grand intervalle de temps, par instillation, l'émulsion, quand elle com- prend de l'huile comme substance hydrophobe, et constitue un supplément nutritif complet, peut être administrée par la cavité nasale, l'oesophage, l'estomac ou l'intestin des patients en cours d'opération ou en état d'inconscien- ce; le maltose, contenu dans l'émulsion, est facilement utilisé et pris dans le système métabolique; l'émulsion convient aussi avantageusement comme nourriture fluide pour l'alimentation par tubage. Les expérimentations suivantes permettront de mieux comprendre l'invention. EXPERIMENTATION 1 Affinité de différents sucres pour les substances hydro- phobes. Une composition, comprenant 5 parties d'huile de soja, parties d'eau et 10 parties de l'une des préparations de sucre étudiées (qualité spéciale), est agitée énergi- quement avec un mélangeur mécanique Homo-Mixer (de Toku- shuki Kako CO. Ltd) pendant 10 minutes, afin d'effectuer une homogénéisation partielle. On prépare de même une préparation témoin, dans laquelle le sucre-est remplacé par une même quantité d'eau, ou est même simplement omis. Après transvasement des émulsions dans des tubes à essai de Nestler et repos pendant 2 jours à 250C dans des condi- tions ambiantes, on observe une séparation entre la cou- che supérieure, qui contient l'huile de soja, et la cou- che inférieure qui renferme les menues gouttelettre de I' émulsion H/E (huile dans l'eau). Une petite portion de la couche inférieure est alors recueillie en vue d'une observation au microscope, à un grossissement de l'ordre de 600, afin de déterminer les dimensions moyennes des particules et le nombre de gouttelettes dans l'émulsion. Les résultats expérimentaux, donnés au tableau 1 (voir à la page 10), conduisent à la conclusion que plus les gouttelettes sont petites et nombreuses, plus la couche inférieure est trouble. Il ressort des résultats du tableau 1, puisque la sépara- tion de phase ne se produit pas complètement aussitôt a- près l'homogénéisation, et la couche inférieure contient de menues gouttelettes de ltémnulsion H/E, que le sucre ne présente qu'une faible affinité pour la substance hy- drophobe; l'affinité est habituellement réduite par la présence du sucre. Par contre, le maltose tout comme 1' eau, et contrairement aux autres sucres, présente une af- finité, comparable à celle de l'eau, pour la substance hydrophobe, et ne la réduit pas. L'affinité du maltose pour la substance hydrophobe, observée, est comparable ou supérieure à celle de la glycérine qui a été utilisée en tant qu'agent isotonique pour la production d'émulsions destinées à l'injection par voie intraveineuse. EXPERIMENTATION 2 Effet de différents sucres sur la stabilisation d'une émul- sion H/E destinée à la suralimentation. Une composition, constituée par 10 parties d'huile de soja, 1,2 partie de lécithine d'oeuf comme émulsifiants, 85 par- ties d'eau et 10 parties de l'une des préparations de sucre étudiées (qualité spéciale) est partiellement homogénéisée, à la manière décrite dans l'expérimentation 1. Le produit résultant est à nouveau homogénéisé avec un appareil à pres- sion élevée, muni de systèmes de pulvérisations, fabriqué par Gaulin Corporation (USA), sous atmosphère d'azote et à une pression de l'ordre de 637 bars. pour donner de très fines gouttelettes d'émulsion H/E. On effectue de même une préparation témoin avec remplacement du sucre par la même quantité d'eau, ou même simple omission du sucre. Après transvasement des émulsions obtenues dans des tubes à essai de Nestler, et repos en incubateur à 500C, pendant 1 mois, on fait des observations sur la séparation de pha- ses, l'aggregation et le nombre des gouttelettes, par 1' électromicroscopie avec un grossissement de 5 000; les données obtenues sont comparées avec celles que l'on a mesurées immédiatement après l'homogénéisation, afin de déterminer l'action stabilisatrice de l'émulsion des su- cres. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 (voir à la page 11). Il ressort des résultats du tableau 2 que la présence de sucre réduit habituellement la stabilité de l'émulsion H/E. Cependant, tout comme l'eau, et contrairement aux autres sucres, le maltose présente une action stabilisa- trice de l'émulsion, comparable, sans réduction de la sta- bilité; l'émulsion, contenant du maltose, est comparable ou même supérieure à celle qui contient de la glycérine comme agent isotonique. Puisqu'une solution isotonique de maltose, à 10% environ, a une concentration sensiblement 4 fois plus élevée qu' une solution isotonique de glycérine à 2,5%, et le maltose est aisément accessible, l'émulsion peut apporter plus de calories aux patients: ainsi, la production d'une émulsion H/E pour la suralimentation, pouvant apporter un supplément nutritif supérieur, à un niveau qu'on ne pouvait jusqu'ici espérer, estelle de ce fait facilement réalisée grâce à l'invention. Il ressort des avantages ci-dessus que la pré- sente émulsion peut convenir dans des situations critiques, telles qu'opération ou saignement abondant, pour lesquel- les il y a nécessité urgente d'apporter, sour la forme d'injection intraveineuse à faible dose, un supplément nutritif de valeur calorique élevée. En outre cette émul- sion peut être mélangée, avant utilisation, avec d'autres émulsions pour injection intraveineuse, pour peu que ce mélange n'entratne pas une séparation de phases et/ou une agglutination des gouttelettes. Plusieurs formes de réalisation, non limitati- ves, de l'invention sont décrites dans les exemples sui- vants. EXEMPLE 1 Une composition, constituée par 10 parties d'huile de soja, 1 partie de lécithine de soja, 90 parties d'eau et 10 parties de maltose, est homogénéisée partiellement, comme décrit dans-l'expérimentation 1, et ensuite dans un appa- reil à ultra-sons, 20 KHz, 200 W, pour donner des goutte- lettes d'émulsion d'H/E de dimension moyenne de particule égale ou inférieure à 0,2/. L'émulsion est ensuite soi- gneusement filtrée à l'aide d'une membrane filtrante se- lon un procédé classique, et est répartie dans des fla- cons qui sont alors stérilisés par chauffage pour donner une émulsion d'H/E pour injection intraveineuse. Cette émulsion convient parfaitement à l'alimentation par tubage, aussi bien que pour les utilisations décrites plus haut. EXEMPLE 2 On homogénéise partiellement, comme dans l'expérimentation 1, une composition comprenant 10 parties d'huile de mats, 1 partie de lécithine de soja, 5-parties de maltose et 1,2 partie de glycérine, et l'on poursuit l'homogénéisa- tion du mélange résultant à l'aide d'un appareil sous pression élevée, mentionné dans l'exemple 1, sous l'atmos- phère d'azote et à une pression de l'ordre de 588 bars; on obtient une émulsion de gouttelettes d'H/E ayant une di- mension de particule égale ou inférieure à 0,3,p-. Cette émulsion est ensuite soigneusement filtrée à l'aide d' une membrane filtrante, selon un procédé classique, puis elle est répartie dans des flacons qui sont ensuite sté- rilisés par chauffage, ce qui donne une émulsion pour in- jection intraveineuse. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 2, on homogénéise une com- position comprenant 20 parties d'huile de graine de coton, 2,5 parties de lécithine d'oeuf, 80 parties d'eau et 8 parties de maltose, et on obtient une émulsion de goutte- lette d'H/E de dimension de particules égale ou inférieure à 0,3/k. Cette émulsion est ensuite répartie dans des fla- cons, que4'on stérilise par chauffage; pour que l'émulsion puisse être injectée par voie intraveineuse. Cette émulsion convient parfaitement à l'alimentation fluide par tubage, ainsi que pour les utilisations décrites plus haut. EXEMPLE 4 On homogénéise, comme dans l'exemple 2, en gouttelettes d'émulsion d'H/E ayant une dimension de particule égale ou inférieure à OY2 une composition constituée par 5 parties d'huile de soja, 1,5 partie de lécithine d'oeuf, parties d'eau, 5 parties de maltose, 0,01 partie de cho- z rure de calcium, 0,04 partie de thiamine et 0,04 partie de riboflavine. Cette émulsion est alors répartie dans des flacons, que l'on stérilise ensuite par chauffage, ce qui donne une émulsion H/E pour injection intraveineuse. Cette émulsion convient parfaitement comme aliment fluide pour alimentation par tubage, aussi bien qu'aux utilisa- tions décrites plus haut. EXEMPLE 5 Une composition, comprenant 25 parties de fluorocarbure (perfluoro décaline), 4 parties de lécithine d'oeuf, 85 parties d'eau et 9 parties de maltose, est homogénéisée, comme dans l'exemple 2, en émulsion H/E dont la dimension moyenne des particules est égale ou inférieure à 0,3/. On répartit alors cette émulsion dans des flacons que 1' on stérilise par chauffage pour obtenir une émulsion de fluorocarbure pour injection intraveineuse. EXEMPLE 6 On homogénéise, comme dans l'exemple 1, une composition constituée par 15 parties de fluorocarbure (perfluoro tri- butyl amine), 5 parties de copolymère d'oxyéthylène-pro- pylène (poids moléculaire moyen de l'ordre de 8 200), 100 parties d'eau, 5 parties de maltose, 0,06 partie de chlo- rure de sodium, 0,03 partie de chlorure de potassium, 0,02 partie de chlorure de calcium et 0,031 partie de lac- tate de sodium; on obtient une émulsion H/E dont la dimen- sion moyenne des particules est égale ou inférieure à 0,2/'. On répartit cette émulsion dans des flacons que 1' on stérilise par chauffage, afin d'obtenir une émulsion de fluorocarbure pour injection intraveineuse. EXEMPLE 7 En opérant comme dans l'exemple 2, on homogénéise en une émulsion H/E, de dimension moyenne de particule égale ou inférieure à 0,3,/, une composition comprenant 9 parties d'huile de soja, 1 partie d'acétate de vitamine E, 1,5 partie de lécithine de soja, 90 parties d'eau et 10 parties de maltose. On répartit ensuite cette émulsion dans des bouteilles que l'on stérilise par chauffage pour obtenir l'émulsion H/E pour suralimentation. Cette émulsion convient parfaitement comme aliment fluide pour l'administration par voie orale ou alimentation par tubage,aussi bien que pour l'injection par voie intravei- neuse. Sucre Témoin Opacité forte Eau (témoin) Glycérine xylitol sorbitol mannitol n moyenne I et fi faible TABLEAU 1 Dimension des particules moyennement petite ti ! I! moyenne il Nombre de particules très grand tf grand moyen 7l n Appréciation. excellente ti bonne assez bonne lt mauvaise légère (semi trans- parente) moyennement grande fructose galactose lactose légère (semi trans- parente n it sucrose n il t, grande n il ill IT !! *t très mauvaise l maltose (présente invention) forte petite très grand excellente o i",,, glucose f aible If o Sucre Séparation de phase Témoin Eau (témoin) Glycérine xylitol sorbitol mannitol glucose fructose galactose lactose sucrose maltose (présente invention). néant ft n légère N moyenne n It nette néant TABLEAU 2 Agglutination des particules (dimension moyenne. su) néant (0,1) (0,1). 1 égère It it moyenne i tI nette t néant (0,3) (0,5) (0,5) (0,8) (1,3) (1, 2) (1,5) (5,0) (4,3) (0o,1) Réduction du nombre de particules néant légère ft ff moyenne n N nette nant néan t Appréciation excellente t bonne assez bonne il Il ni mauvaise tt tI très mauvaise il it excellente rg) o o do ir Revendications 1. Emulsion de type huile-dans-l'eau (H/E) pour sura- limentation, qui comprend une ou plusieurs substances hy- drophobes, de l'eau et un émulsifiant, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, du maltose comme agent iso- tonique et stabilisant. 2. Emulsion selon la revendication 1, dont la substan- ce hydrophobe est une huile, notamment huile de graine de coton, de mars, de palme ou de soja, un fluorocarbure, une vitamine lipo-soluble ou une hormone stérolde. 3. Emulsion selon la revendication 1 ou 2, dans la- quelle l'émAsifiant est la lécithine, en particulier celle de l'oeuf,/de soja, ou un polymère non ionique. 4. Emulsion selon une des revendications 1 à 3, ca- ractérisée en ce que sa composition comporte, en poids, de 1 à 50% de substance hydrophobe, 0,1 10% d'émulsifiant, 1 à 20% de maltose et 40% ou davantage d'eau. 5. Emulsion selon une des revendications 1 à 4, carac- térisée en ce que ses gouttelettes ont une dimension mo- yenne comprise dans l'intervalle de 0,01 à 0,3). 6. Procédé de préparation d'une émulsion suivant une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les cons- tituants sont d'abord mélangés, après quoi le mélange est soumis à une action d'émulsification plus puissante, en particulier dans un émulseur à ultra-sons. 7. Application de l'émulsion, suivant une des reven- dications 1 à 5, à la suralimentation per os, par tubage ou par injection parentérale.