FR 2482109 A1 19811113 FR 8110968 A 19810603 L'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé N-acylé sélebtivement protégé d'un antibiotique aminoglycosidique comportant une fraction 6-0-(3"-amino ou 3"-alkylamino-3'"-désoxyglycosyl)-2-d6soxystreptamine ayant 6ventuellement un groupe 4-0-(aminoglycosyle), dérivé dans lequel tous les groupes amino (y compris le groupe 31"-amino) autres que le groupe 1-amino de la molé6cule d'aminoglycoside sont bloqu6s par des groupes acyles iden- tiques ou différents. Par le proc6d6 selon la demande initiale (appel6 par- fois proc6de t"du complere de zinc" dans la suite du pr6- sent mémoire), il est possible de pr6parer un deriv& N-acyl,9 s6électivement mais partiellement prot6gé de l'antibiotique aminoglycosidique, d6rivé dans lequel tous 1es groupes amino autres que les deux groupes 1-amino et 3-wamino (on 3"-alkylamino) de la mo16cule d'aminoglycoside sont prote- gés.par un grotupe acyle, le groupe 1-amino et le groupe 3"-amino (ou 3"alkylamino) restant donc sans protectiono Même si ce dérivé N-acy1é partiellement protégé de 1qan- tibiotique aminoglycosidique est mis à r6agir avec un acide a-hydroxy- LJ -aminoalcanoique ou son 6quivalent réactif pour effectuer la 1-Nacylation décrite plus haut, il est de fait qu'on obtient un mélange de produits d'acylation comportant (a) le produit 1-N-acy16 dans lequel seul le groupe 1-amino de la mol6cule d'aminoglycoside a été acy1l par l'acide a-hydroXy- W-aminoalcanoique, (b) le produit 3"-N-acy16, o seul le groupe 3"-amino (ou 3"-alkylamino) a été acy1é, (c) un produit dans lequel les deux groupes, 1-amino et 3"-amino (ou 3"-alkylamino), onte6acylés et (d) la matière qui n'a pas r6agi, dans laquelle aucun des groupes 1-amino et 3"-amino (ou 3"-alkylamino) n'a ét6 acylé. Pour obtenir le produit de 1-N-acylation final désiré à partir du mélange ci-dessus, il est donc tou- jours nécessaire d'effectuer une opération supplémentaire, dans laquelle le produit de 1-N-acylation final est isolé du mélange par chromatographie ou par un autre proc6dé d'isolation. Comme le groupe 1- amino est heureusement plus réactif que le groupe 3"-amino (ou 3"-alkylamino), le ren- dement réel du produit de 1-N-acylation désiré est habi- tuellement compris entre 40 % et 60 % environ et il est donc supérieur au rendement théoriquement maximal de 25 % obtenu par le calcul en supposant que les groupes 1-amino et 3"-amino (ou 3"-alkylamino) ont une réactivité identique. Néanmoins, même si la réaction de 1-N-acylation est conduite dans des conditions optimales, il est inévitable que des produits N-acylés indésirables se forment aussi et il faut o10 donc toujours une opération supplémentaire pour éliminer ces sous-produits gênants, opération qui consiste le plus sou- vent à traiter soigneusement le produit mixte par chromato- graphie sur colonne. Pour éliminer cet inconvénient, il est manifstement né- cessaire de préparer un dérivé N-acylé sélectivement proté- gé de l'antibiotique aminoglycosidique dans lequel tous les groupes amino autres que le groupe 1-amino ont été protégés. Pour que cette condition soit remplie, les auteurs de l'in- vention ont effectué d'autres recherches en vue de fournir un procédé qui permette de protéger sélectivement le groupe 3"'-amino (ou 3"-alkylamino) du dérivé d'antibiotique amino- glycosidique N-acylé et sélectivement, mais partiellement, protégé qui, lorsqu'il est préparé selon le procédé "du complexe de zinc", a ses groupes 1-amino et 3"-amino libres, et qui permette cette protection sans bloquer le groupe 1- amino. Ces recherches ont conduit les auteurs de l'invention à découvrir que lorsque le dérivé N-acylé partiellement protégé d'antibiotique aminoglycosidique obtenu par le procédé du "complexe de zinc" est mis à réagir avec un agent acylant choisi parmi les esters de l'acide formique, les esters des acides dihalo- ou trihaloalcanoiques, le N-formylimidazole, le groupe 3"-amino ou 3"-alkylamino peut être acylé préférentiellement aux fins de blocage sans qu'il y ait acylation du groupe 1-amino. Ce procédé de 3"- N-protection sélective peut être combiné au procédé du "complexe de zinc" décrit dans la demande initiale, ce qui permet de produire d'uae 2anière coaode et efficace le dérive B!-acyrl&eslec'iveaeat protege de l1matibiotique ami- molYcosidiqu? conmprenant une frmaction 6=0(3-mamino ou t "a:l'yl aafr03c zeoySlyLoeyl) =dó!eozstrcplStanie on d ents. Cette cdu in2ion.du procidé du "complIez - de zinc9 avec le proc$de de 3 " protectiom sèlcive offre 0 JL2gava iagc que le dêrivL dUatibi@oique am oélycosLiq e p-roO;& saut on pitsi i P o:Ldea lm 6lcule peut être préparé a partir de lantibiotique aminoglycosi- dique paret% avec rezdm i ng global de 70 S, voire pluso Loersqe le dériv6 pe&te est Oploye pour l i =a4cylation de l'antibiotique aminaglyeosidique9 on benéfieie de l'van- tage s:sup 2ke ntaire qu'il r se ora. pratiquce t pas dc Sons-prodraits ceacyLMsquiras, cfui facilite consi- déraleDent tla séparation et la purification du produit de 1=N=Mcylation dé ir'O Selo la Pr seznt invention il est donc fourni un pmocede de prepaatiomn dta dériveé acyl$ s lectlvement - pro tOq ddun atibiotique ainoglycoSi i e comprenant une deso:zs'reptanine qui posse3d facultativemet un groupe 4D_0-(amogyctylc d4ritra, dans lequel le droupe I-aMino de la fraction d&so- tr tomme n'est pas protégé, mais tous les autres groupes ainmo de la molécule dqaminoglyco- side-sont proeégs par des groupes acyles identiques ou differents, procéde qui consiste à faire reagir un ester d'acide alcanoique de formule (VII): PlaC psb C ( III) dans laqnIelle 'R est un atome d9hydrogene ou un groupe di- haloalPyle ou tchonoaltyle contenant de i à 6 atomes de earkbone et est tu groupe alylosr contena-nt de i à 6 atomes de carbone, un gro Pco zralylo2qr spécialement le groupe benzyloxy, un groupe aryloxy, spécialement le groupe phényloxy, ou mun N-formylimidazole, comme agent acylant, dans un solvant organique inerte, avec un dérivé N-acylé partiellement protégé de l'antibiotique aminoglycosidique, dans lequel les groupes 1-amine et 3"-amino (ou 3"-alkyl- amino) ne sont pas protégés, tous les autres groupes amino étant protégés par un groupe acyle comme groupe amino- protecteur, pour effectuer l'acylation sélective du groupe 3"-amino ou 3"alkylamino du dérivé N-acylé partiellement protégé avec le groupe acyle RaCO- dadit agent acylant et donner ainsi le dérivé désiré, entièrement Nprotégé sauf en position 1, de l'antibiotique aminoglycosidique. Ce dérivé N-acylé partiellement protégé est un dérivé dans lequel les groupes amine en 1 et amine en 3" ou alky- lamino en 3" du radical désoxy-streptamine ne sont pas protégés mais dans lequel tous les autres groupes amino de la molécule aminoglycoside ont été protégés par des groupes acyl. Ce dérivé peut être préparé par la méthode qui consiste: (i) a faire réagir un sel de zinc avec ltantibiot que aminoglycosidique (comme matériau de départ), dans une pro- portion de plus d'une molecule de sel de zinc pour une mo- lécule dudit antibiotique, à tempéra--re ambiante, ou sous chauffage ou sous refroidissement, dans un solvant orga- nique inerte choisi parmi le dimeéthylsulfoxyde, le dimé- thylsulfoxyde aqueux, le diméthylformamide, le diméthylfor- namide aqueuse, un mélange de diméthylformaiide et de dimé- thylsulfoxyde, le tétrahydroftuaranne, le têtrahydrofuranne aqueux, le méthanol, le méthanol aqueux, l'éthanol et l'éthanol aqueux, éventuellement en présence d'acétate de sodium, pour former le complexe antibiotique aminoglyco- sidique_ cation de zinc. (ii) à faire réagir cedit complexe avec un réactif d'acylation qui peut être tun acide carboxylique ayant la formule générale (IVa) suivante: R5COOH (IVa) 24 8 2 1 0 9 dans laquelle R5 est l'hydrogène, un groupe alkyle, en particulier un aroupe alkyle contenant de 1 A 6 atomes de carbone, un groupe aryle, en particulier le phényle, ou un groupe aralkyle, specialememnt le beuzyle, ces grouu pes etant occasionnelement encore substitues, ou un ha= logénure d'acide, un anhydride d'acide ou mn ester actif dudit acide carbo7lique (IVa)9 soit chuonoforaiate dc fornule g1n1rale (IVb) nR50-co- cx (Ix) soit plm tr phenylcarboate de fornmuLe g&eérale (XVe) R50COO-C6 5 -pNe2 (lVc) i?. o o 5 Pf2 soit un ester actif de i-hydroxysucciniide ayant la for- mule S&n&rale suivante: R5-c0-1o-q (ra) soit encore un azideoformiate de formule (Ife) R50-CO-N3 (IYe) R5 ayant dans les formules qui précèdent les m&ees defini- tiens que dans la formule (IVa), soit enfin un acide alky,9 aryl ou aralkyl sulfonique de formule générale (IVf: RSOH (IVf) 3 6 dans laquelle R est un groupe alkyle, spécialement un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, en particulier le phényle, ou un groupe aral- kyle, spécialement un groupe ph&énylalkyle corae le bemnzyle, ces groupes étant occasionnellement encore substitues, ou un halog$nure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester actif dudit acide alkyl, aryl ou aralkylsulfonique, à une température entre -205C et 100 C pour acyler les groupes amine non-complexés dans ledit complexe antibiotique ami- noglycosidique-cation de zinc et produire ainsi le complerxe antibiotique aminoglycosidique-cation de zinc N-acylé, et (iii) à faire réagir ledit complexe N-acylé avec de l'eau ou avec un solvant aqueux ou organique polaire tel que le méthanol, l'éthanol, l'ammoniac liquide, l'éthyla- mine et la triéthylamine ou avec l'hydrogène sulfuré, un sulfure de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou l'ammo- niaque aqueux ou avec une résine échangeuse d'anions con- tenant des fonctions ammonium ou avec une résine échan- geuse de chélate contenant des fonctions chélatrices,à tem- pérature ambiante, ou sous chauffage ou sous refroidissement, pour éliminer les cations de zinc dudit complexe et produire ainsi le dérivé aminoglycosidique N-acylé partielIment protégé. Les antibiotiques aminoglycosidiques qui peuvent être utilisés dans le procédé selon l'invention sont les mêmes que ceux qui ont été cités au cours de la descrip- tion du procédé selon la demande initiale. Des formes de mise en oeuvre du procédé selon l'in- vention sont maintenant décrites de façon plus complète. Le dérivé N-acylé partiellement protégé d'antibio- tique aminoglycosidique qui est mis à réagir avec l'agent acylant de formule (VIII) selon l'invention et dans lequel tous les groupes amino autres que les groupes 1-amino et 3"-amino et 3"-amino (ou 3"-alkylamino) dans la molécule d'aminoglycoside sont protégés peut être un dérivé pré- paré par le procédé du "complexe de zinc" selon la demande initiale. En conséquence, le groupe acyle initialement présent dans le dérivé N-acylé partiellement protégé d'an- tibiotique aminoglycosidique utilisé dans le procédé se- lon l'invention est le même que le groupe acyle (R5CO-, R50CO- ou R6S02- dans la formule IV) du réactif d'a- 2 a-e cylation employé dans le procédé selon la demande initiale et il peut être, d'une manière générale, un groupe alca- noyle, un groupe aroyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alkylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe aryloxycarbonyle ou un groupe arylsulfonyle connu comme groupe amino-protecteur traditionnel. En outre, le dérivé N-acylé partiellement protégé d'antibiotique amino- glycosidique employé comme matière de départ peut être aussi un dérivé préparé selon le procédé de Nagaghushan et col. décrit da-s le brevet US k 136 25% Dans la mise en oeuvre du procédé selon l9invention,9 le de2vieé Uacyl4 partiellement protege d'amtibiotique amilogLycos:idique dans lequel les groupes 1-amino et 3v eaio (ou 3"altamios) som t saens protection est utilisé come mdI'tere de depart et il est s is à dissoudre ou mis en SUSpLension daes mu soyamt orameique inerte appropriéo On ajoute enus'-Ge à la solutiou ou suspension qui en Sé sul>e nu ester de al o e de fiormule (VIII) ou eOdu W0 i linidasole có uGe agent acylant dams u e quaentité au moils equàoaere e ce lle d derive %il iséo Le sol- vrant orgaîique inerte peut ftre de préúreuce un de ceeu qui possèdent n pouvoir diussolvayt élevé à 'D!9ard de la ma- tire de depart, par Gzeeple le dineylsulfourde9 le di- 2I5 cy!úorpauide et le trimeLide hea hyp hrie aais il est possible Ig'tiliser le tt-rahydroEuraen le diouasuef:9 ' âóetouitrile9 le 0 oneu le szuzlolne, le deylaoeta2e3 le chloroformea le do loronethamen le enan O. l.teauoml le nu-baeuol et -le t=butauol a2-!mni que les úores aqcueuses de cos solantso OnE peut u%%ilise le7,en g.!e t -! e et leéthe:r sulfurique come nilieu rGactioel dissolaut% ieu qurils mne soient pac ' $ approprissdon a. e Maoins bou redenendu prodi't desicor0 Avec Ilaoent acent de -iorleo (VIII), a peut Utre de pence n oupe ddoaloealLe ou teriha- toatlky!e ui partelculior le lcT" loron e trifluoro- CIésyle ou le tnic!oeutey!e et b peut trPe de prfé? rence ne coupe aC!EloPj lee le gruo e petTar ou étlo eWO Loresqle i est nu' IZo7pe a7l ez- il pe-. are le groupe phuo:y7o On peut citer com e axe.ples de l9agent acylant de formule ( VII) en particulier le formiate de méthyle, le formiate a9 eny!e le forniate de butyle le ormmiate de bem2S le, le foruite de pehényle, le di chloracétate de nâCàs > PhthylG, le alortae de meéthyle le trichloracetate de ph&nyle, le trifl'oracétate de néthyle, le trifluoracé= tate d'éthyle et le triafuoracétate de phényle. OE-utili- sant cette catégorie dl9eznt acylmant, on peut formyler, di- chloracétyler, trichloracétyler ou trifluoracétyler pré- férentiellement le groupe 3"-amino du produit de départ. Un ester de l'acide trifluoracétique, spécialement le trifluoracétate d'éthyle, est préférable à tous autres. Cette catégorie de groupe acyle présente l'avantage qu'elle est très facile à éliminer au cours de la phase ult6rieure de N-déprotection par une m6thode classique d'élimination des groupes protecteurs. Si tl'on n'utilise pas comme agent acylant un ester d'acide alcano!que et d'alcanol de formule (VIII), mais à sa place un anhydride d'acide alcanolque ou un ester actif de celui-ci, comme l'ester de N- hydroxysuccinimide (ce qui n'est pas conforme à cet aspect de l'invention), on ne peut obtenir l'acyla- tion sélective du groupe 3"-amine, mais il se forme simul- tanément un produit 1-N-acylé et/ou un produit d'acylation mixte qui contient le produit 1-N-acyl6. I1 est remarquable qu'on ne peut obtenir l'acylation sélective recherchée du groupe 3"-amino lorsqu'on utilise comme agent acylant un anhydride ou un ester actif du même acide alcanolque. Les agents acylants de formule (VIII) qu'on peut uti- liser dans le procédé selon l'invention ont des r6activités diverses, comprises dans une gamme étendue entre "forte" et "tfaible". Lorsqu'on utilise un agent acylant ayant une forte r6activité, la réaction d'acylation peut se dérouler sur une courte période en refroidissant. Par contre, lors- qu'on utilise un agent acylant ayant une faible réactivité, la réaction d'acylation peut être effectuée soit en chauf- fant, soit sur une p6riode de temps plus longue. D'une ma- nière générale, toutefois, la température de r6action ap- propriée peut être comprise entre -30 C et + 120 C et le temps de réaction convenable peut Ètre compris entre 30 minutes et 24 heures, voire 48 het=es. Le produit sélectivement 3"-N-acyl désiré peut être isolé du mélange réactionnel d'miune manière connue, par exemple par évaporation du solvant ou par précipitation avec addition d'eau, si n6cessaire, opérations suivies d'une purification du produit. Le mécanisme r6actionnel permettant la 3"-N-acylation 24 8 2 1 0 9 sélective dans le procédé selon l'invention n*est pas en- core complètement expliqu6o Une interprétation possible est que l'aZent acylant de formule (VIII) acyle tout d'abord u groupe hydroxyle du produit de départ povur former u: ester conme produit int2erdiaire et qet esute ce groupe acyle 0-estérifiant est déplace ou éemre vecs u- grope aio (ean occurrence le groupe 3"=amiao o' 3"=a:ktla2i2o) lorsque ce dernier est voisiz de 1 37dryole res'ermie au stade i'crmediaire, ce qui ermame acy lation d e ce ope amioe. Si lon adopte cette Ts@otse9 il est possile de compaadre pourquoi la msoupe G -mFuioo, Oui n'O voisine avec auCcm groupe hy&ol' 1 9e peut (2-tro- acylé dans le procd sélon l'imvetlo D'aziz so, il est %M fait qe cet Qster intermediair Me peut -%tre obte= nau lorsc,-s La trizL cylaton ou la 'orn-laion est ceOldite aooforeen: aprcee selod l9i'i'ventieno a riso poue laquelle celt ester se peut traPe isole lors de la oinuao 6tylat"io ou 'e la orylation est proabe eaS t qz c le gacoupe -tf aote e3 @ úorwyle est itsale et qu'une antitee de Cae roupe @ acyle instable qui n'a pas subi la igratio vers le groupe amino (la iSration conue de leacyle de 0 vers U) est élimine du groupe Hydroxyle aeyls au oeUs de la s13 paration et de la purification du produit de la 35"'=9 acyla- tion de façon à restituer le groupe hydroeWle libre0 LOin vention n'est tontefois pas limit&e à cette interpretation du mécanisme r 'actiounel qui entre en jeu dans ledit pro- cédé. De toute façon, il semble que parmi las eemposés qui peuvent être utilisés comme agent acylant de formule (VIII) dans le procédé selon l'invention, ce qui comnviennent le mieux sont cetu qui possèdent un groupe acyle susceptible de donner un ester plus instable lorsq u'il est tramsformc en groupe 0-acyle par réaction avec le Groupe hydroxyle et donne ainsi un produit ester0 Il est en attendant très in- téressant de noter que lorsque le procédé selon leinvem- tion est mis en oeuvre en utilisant à la place du W-for= mylimidazole un N-alcanoylimidazole, comme le N-ac6tyli- midazole, le N-propionylimidazole et le N-butyroylimidazole, 248210 9 le groupe 3"-amino ou 3"-alkylamino du dérivé N-acylé par- tiellement protégé de l'antibiotique aminoglycosidique n'est pas acylé, mais un groupe hydroxyle voisin dudit groupe 3"-amino ou 3"-alkylamino peut être estérifié par le groupe alcanoyl du N-alcanoylimidazole employé pour donner un produit intermédiaire d'0-estérification. Lors- que ce produit d'0-estérification ou l'ensemble du mélange réactionnel contenant ce produit est ensuite traité avec un réactif alcalin, comme l'hydroxyde d'ammonium, à la température ambiante, le groupe alcanoyle 0estérifiant est amené à glisser ou migrer vers le groupe 3"-amino ou 3"alkylamino voisin, d'o il résulte une acylation et donc une protection sélective de ce groupe 3"-amino ou 3"-alkylamino. Ainsi, on ne constate pas la présence du produit 3"-N-acylé désiré dans le mélange de la réaction du dérivé N-acylé partiellement protégé de l'antibiotique aminoglycosidique avec un N-alcanoylimidazole, mais on ne peut en séparer ledit produit 3"-N-acylé désiré qu'après l'avoir rendu alcalin en le traitant avec un réactif al- calin tel que l'ammoniaque (cf. exemple 38). Exemple 1 Production de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-trifluoracé- tyl-kanamycine A On mélange une solution de 20 mg de 3,6'-di-N-benzyloxy- carbonylkanamycine A dans 0,4 ml de diméthylsulfoxyde avec 6 mg de phényl trifluoracétate et on laisse le mélange ob- tenu reposer toute une nuit à température ambiante. Après addition au mélange réactionnel d'un faible volume d'acide trifluoracétique, on verse la solution réactionnelle dans un grand volume d'éther éthylique et la matière huileuse dé- posée obtenue est bien lavée à l'alcool éthylique pour don- ner la matière solidifiée. Cette matière est bien séchée pour donner 24,8 mg du composé mentionné. Rendement 97 %. Exemple 2 Production de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3 "-N-trifluora- cétyl-kanamycine A Une zolution$ d3 9@ mg de ó 3i= yoc oT k.--.izzci A dano 0 93 ml de triQie heam, thyposphoPie est olG-3gea 7 ? de tfoPoe e d &tTfyl et on iLmiZs Xe 61 ae et reposeP 'oute Lenmi$ à ure ' " cz2:. e D pv:Lg o viL G y LL sa r s a c.Péoes eAZn a'eod d1 e sets'2e e m6aoieee La. ptEaien d 6_,S1et se{,;,ie avJee à il0ôhg e$neP e L(3e et la sE@zsbsa1el: se2iae sechéo6 peng7 de 2 7 nics (2-s { iFmewe.ei c9;) {e pPe{C%2 iLs--ap e-l, 7!qeeo e%%ieasdeT. ese 2?e, V-mVee11D-:e_eP Zthyleee e Sosme m- e MGe ePúeeea'$o- ve.E,.. 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Ce solide est mis en suspension dans un petit volume de tétrahydrofuranne en même temps qu'une petite quantité d'acide trifluoracétique. Le mélange ainsi obtenu est agité, puis on ajoute de l'éther éthylique. Le solide qui pr6cipite est filtré, lavé a l'6ther et séch6 ce qui donne 21 mg (rendement 74 %) du produit mentionn6 sous forme de monotrifluoracétate solide. [aJ 5 = + 980 (c 1, pyridine). Exemple 6 Production de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-trifluora- c6tyl-kanamycine A On mélange une solution de 10 mg de 3,6'-di-N-benzylo- xycarbonyl-kanamycine A dans l'eau-têtrahydrofuranne (1:1, 0,3 ml) à une solution de 5 mg de trifluoracétate d'éthyl dans O,1 mg de tétrahydrofuranne; le mélange obtenu est maintenu à temp6rature ambiante pendant 1 jour. On ajoute ensuite à la solution un mélange de trifluoracqtate d'é- thyl (10 mg), de carbonate de sodium anhydre (4,4 mg) et de t6trahydrofuranne (0,1 ml), à des intervalles de 5 heures (4 fois en tout) afin d'effectuer la 3"-N-trifluo- rac6tylation. La solution réactionnelle est concentrée puis traitée comme dans l'exemple 5 pour donner 5,5 mg (rendement 43 %) du monotrifluoracétate solide du produit- mentionné. Exemple 7 Production de la 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-trifluora- c6tylkanamycine A On mélange une solution de 10 mg de 3,6'-di-N-benzylo- xycarbonyl-kanamyoine A dans l'eau-éthanol (2:3, 0,6 ml) avec une solution de 5 mg de trifluorac&tate d"9thyl das 0,1 ml de tét ahydrofuranme, et on laisse le m&lanGe à tempéraure ambiante pendant un jour. La solution réactionnelle est on- suite trait6e comme dans l'exemple 5, ce qui done 2,3 g (rendement 18 %) du produit emetionné sous fore de mono- trifluoracétate solide. Production de 36 ' 'itbt 'b 3 -X -tri orc O t-anamycine A a) paration de la 3dî b t cine A On met ea suspension 500 mg (1,03 m dole) de kaaecie A (base libre) dcas 12 ml de dîemthylsulforzde et on ajoute à la suspension obtenue 1 g (4,55 a moles) dactate de s dithydrate. Le mnlanme est agika à teinpSrature ambianto- jusqu' eormatioen d 9e solutiom hemomne e laquelle on ajoute alors 370; (2,59 m moles) de tbutojcarbonyla- zide. On laizse le nlange obtenu toute une nuiet A temp- rature ambiante puis on le traite conme déesit damns lezem- ple 1 (ii) et (iii) (B) de la demande principale, pour obte- nir 590 mg (80 %) du composé mentionné sos forme de solide incolore. (a)25 = + 890 (c 1, eau-diméthylformemide, 1:2). b) Production de 3 6'-di-N-t-buto cabon l-3'-E=tri- fluoratylkanamycine A On dissout 60 msg de 3,6'-di-I-tbutoxycarbonylkanamFcine A dans 0,5 ml de dim6thylsulfo:ryde et on mélange la solu- tion obtenue à 25 mg de trifluorac6tate d éthyl et on laisse le mélange obtenu reposer toute une nuit à temperature ambiante. La solution r6actionnelle est ensuite traittée cone d6crit dans l'exemple 1 ce qui donne 76,8 mg (Remdement 98 %) du trifluorac6tate solide du eomposé mentionnm. La9 = + 72 (c 1, eau-diméthylformamide, 1:2). Analyse 6l6mentaire Calculé pour C30H51N4016F3 CF3COOH C 42,95; H 5,86; N 6,26 % trouvé C 42,77; H 5,92; N 6,38 % Exemple 9 Production de 3,6'-di-N-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-3"- N-trifluoracétylkanamycine A Une solution de 40 mg de 3,6'-di-N-(p-m&thoxybenzylo- xy-carbonyl-kanamycine A dans 0,4 ml de diméthylsulfoxyde est mélangée à 18 mg de trifluoracétate d'éthyl et le m6lange maintenu toute une nuit à température ambiante. On traite ensuite la solution r6actionnelle comme dans l'exemple 1, ce qui donne 49,3 mg (rendement 98 %) du composé mentionné, solide. 25] = + 78 (c 1, eau-di- méthylformamide 1:2). Analyse élémentaire Calculé pour C38H51N4O 18F3 CF3COOH C 46,97; H 5,12; N 5,48 % trouvé C 47,18; H 5,03; N 5,31 % Exemple 10 Production de 3,6',3"-tri-N-trifluoracétylkanamycine A mg de 3,6'-di-Ntrifluoracétylkanamycine A et 12 mg de triéthylamine sont mélangés à 0,6 ml de dimé- thyl sulfoxyde puis avec 35 mg de trifluoracétate d'é- thylet le mélange agité toute une nuit pour effectuer la 3"-Ntrifluorac6tylation. La solution r6actionnelle est alors trait6e comme dans l'exemple 1, ce qui donne 94,2 mg (rendement 96 %) du composé mentionné, sous forme de substance solide. ['25 = + 760 (c 1, eau-diméthyl- formamide, 1:2). Analyse élémentaire Calculé pour C24H33N4 14F9.CF3COOH C 35,22; H 3,87; N 6,32 % trouvé C 35,09; H 3,99; N 6,07 % *Exemple 11 Production de 3,6'-di-N-ph6noxycarbonyl-3"-N-trifluora- cétyl-kanamycine A Une solution de 53 mg de 3,6'-di-N-ph6noxycarbonyl- 3"-N-trifluoracétylkanamycine A, et de triéthylamine (9 mg) dans 0,5 ml de dim6thylsulfoxyde est m6langée a 23 ES de trú loracetate de méthyl et le melane est ensuite 'kraLeé coae dans l'ezemple 1 ce qui dem ae 65 E (rendeosmet 95 D) du compose metilone sous forme solideo { J25 = + 70 -. (c 1, eau-diethylformamide, 1:2)o ID S -nazjse'le:tentaç re Caculé pour C3 3%016 y3 CF 3COOH C M96,26; H 4,74 N 5,99 V trouve t SC 5,$H i,96l. 5,77 % eal e 2 !0 Phedctziom de 3,6, 939 tfePl aa e ACn c iga ee e de z de de 90 MeO de foriate d'ecIyl, et d'U millilitre de,,y l sC!fe:mde es2 à 2 000C perd:am 2 hur ees ee. ',cee seelle poeur ee' lu 34=eta.ol0 La sclu- ti.oe Goleet nw'siangoïvece vilai leut.t d ee'de 'em,,! e Eús -em-Gae nas % raad -welue d'&t 3 er et r-alt6eL eoG da Zu î ,GeMPI 'A I ce óó do MaG 69 S {edeueut 9} du. ooeepose ueu.tione sous Zorene de sl!e a reacton paoesitive a la nu. yydrieo Lg: + oe2a ei eI2 Ana? ye elémectaire C6alcu pour C s T 0 a ZC0ON 21 36 4 C -3,00; H 6,23 92 9 5 trcere C L2,83 E 6,29; 9 90 % Hséeuo:le 13 Proedctie de la I 6n i a elease de 65 ', de 3, 6 =di0:= esyej,l6 } e ( S)a a0mSye iu A et de trPaeeeaereaiad (l 5),0 nó:,S do trifelvcaó'tatG d'éethnyl et 0,7 Mli de dum%:SElsXleu % d e est tzueitse Ccoae daus l'ezeOMple I ce qui doaaee ú6 us (reueue 99 %) du eoe=etrilueractae 3 À = proclac E Iczyclirb {%%c,ps% eI o 3 Une solution de 52 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3'-d6soxy-kanamycine A et de triéthylamine (11l mg) dans 0,4 ml de diméthylsulfoxyde est mélangée à 21 mg de trifluorac6tate d'éthyl et le mélange maintenu toute une nuit à temp6rature ambiante. On traite ensuite la solution t6actionnelle comme dans l'exemple 1, ce qui donne 64,8 mg (rendement 97 %) du composé mentionn6, sous forme solide. [ai]5 = + 70 (c 1, eau-dim6thylformamide, 1:2). Analyse élémentaire Calculé pour C36H47N4U153.CF3COOH C 48,21; H 5,11; N 5,92 % trouvé C 47,94; H 5,35; N 5,77 % Exemple 15 Production de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3'-d6soxy-3"-N- formyl-kanamycine A Une solution de 78 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3'-d6soxy kanamycine A dans 0,7 ml de dim6thylsulfoxyde est mélangée à 65 mg de formiate de phényl et le mélange chauffé toute une nuit à 50 C pour la 3"-N-formylation. La solution r6actionnelle est mélangée avec de petites quantités d'acide formique et traitée comme dans l'exemple 1, en donnant 83 mg (Rendement 97 %) du monoformiate du composé mentionne, sous forme solide.]25 = + 840 (c 1, eau-diméthylformamide 1:2). Exemple 16 Production de la 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3'-N-dichlo- racétyl-3'-désoxykanamUcine A Une solution de 35 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3'-désoxykanamycine A dans 0,5 ml de diméthylsulfoxyde est mélang6e à 12 mg de dichloroac6tate de méthyl et le mélange est maintenu une nuit à temp6rature ambiante. La solution réactionnelle est mélang6e à un petit volume d'acide di- chloracétique puis traitée comme dans l'exemple 1, ce qui donne 44,5 mg (rendement 96 %) du composé mentionné, sous forme solide. [a]25 = + 65 (c 1, eau-diméthylformamide 1:2). p 248210 9 Analyse él6mentaire Calculé pour C36H48N4015C12 CHC12COOH C 46,73; H 5,16; N 5,74; C1 14,52 % trouvé C 46,58 H 5,33; N 5,62; Cl 14,28 % Exem.le 17 Production de la 3, 6' -di-N-benz _ylo7ycrbo sl-3"-I.'trichlo. ractl-3 t -d soxykanacine A Une solution de 58 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3 '-déso5ykanamycine A dans 0,7 m1 de dim6thylsulfoxyde est melangée à 25 rag de trichlorac&tate de méthyl et le mélange est maintenu une nuit à 50 C. La solution réaco tiomilelle est mélangée à un pettit volue d'acide trichloraa cétique puis traitée come dans 1'exemple 1, ce qui donne ,5 mg (rendement 98 %) du corposé Mentionn&, sous forMe solide. [25 = * 650 (c 1, eau-diméthylformamide 1:2). D emalyse 'l6ntaire Calculé pour C367 N4015Cl3CC3C02Hl C 43,65; H 4,63; N 5,36 CI 2C0,3 % trouv6 C 43,44; H 4,77; N 5,30 C1 20,19 % Exegple 18 Production de la 3, 6' -di-N-be carbes-3 trifluorac6tl-6 ' -N-me thylkanam cine A Une solution de 72 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3'-désoxy-6'-N-méthylkanamycine A dans 1 mil de diméthyl- sulfoxyde est mUlangée à 30 mg de trifluorac&tate d'éthyl et le mélange est maintenu toute une nuit à temp6rature ambiante. On traite ensuite la solution réactionnelle comme dans l'exemple 1, ce qui donne 89,5 mg (rendement 97 %) du mono-trifluorac6tate du composé mentionné, solide. [CtiD = + 700 (c 1, eau-diméthylformamide, 1:2). Exemple 19 Production de la 3,6' -di-N-benzyloxycarbonyl4 ' -désoxy-3"= Ntrifluorac6tlkanamyc ine A Une solution de 71 mg de 3,6'-di-Nbenzyloxycarbonyl= 4'-d6so'ykanamycine A de la triéthylamine (12 mg) et 30 mg de trifluorac6tate d'&thyl dans I ml de dim6thylsulfoxyde est traitée comme dans l'exemple 1, donnant 90 mg (rendement 99 %) du monotrifluoracétate du composé mentionn6, sous forme solide. [a325 = + 72 (c 1, eau-dim6thylformamide, 1:2). D Exemple 20 Production de la 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3'-4'-didé- soxy-3 "-Ntrifluoracétylkanamycine A Une solution de 75 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3',4'-di-d6soxykanamycine A et de 30 mg de trifluorac6tate d'éthyl dans 1 ml de diméthylsulfoxyde est traitée commne dans l'exemple 1, ce qui donne 96 mg (rendement 99 %) du compose mentionné sous forme de substance solide.a325 + 72 (c 1, eau-diméthyl-sulfoxyde, 1:2). D Analyse élémentaire Calculé pour C36H47N4014F3. CF3COOH C 49,03; H 5,20; N 6,02 % trouvé C 48,83; H 5,46; N 5,87 % Exemple 21 Production de la 3,6' -di-N-benzyloxycarbonyl-3',4 '-didéso- xy-3"-N-formylkanamycine A 75 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3',4'-didésoxy- kanamycine A et 65 mg de formiate de phényl sont dissous dans 1 ml de dimêthylsulfoxyde et la solution obtenue est trait6e comme dans l'exemple 18 de la demande principale. On obtient 80 mg (rendement 97 %) du monoformiate du compo- se mentionné, sous forme solide. (a5 = + 800 (c 1, eau- diméthylformamide, 1:2). Exemple 22 Production de la 3, 6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3',4'-did6so- xy-3 "-N-dichloroacétylkanamycine A Une solution de 68 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- 3,4'-didésoxykanamycine A dans 0,9 ml de dim6thylsulfoxyde est mélangée A 25 mg de dichloracétate de méthyl, et le mélange est maintenu toute une nuit à température ambiante. La solution réactionnelle est mélangée à une petite quan- tité d'acide dichloracétique puis traitée comme dans l'exemple 1; on obtient 88 mg (rendement 97 %) du mono- dichloracétate du composé mentionné, sous forme solide. 24 82 10 9 = + 67 (c 1 u-dim6thyl2?rma:ide9 2o Production de la 3 2', 6 etri.zarbo l uorac6tyT]anasc ine B rUne solution de 78 mg de 3 2, 6 tri4=b ezylorcar= bonylkanamycines B et de tri6thylaminme (%% "E") dams I Mn de dismechylsu fo:yde est meélangée a 35 mg de triluoraceta= te deé- 'sAyl et le sa ea eest traite o,,e dans le:emp!e 9 en obtienA' 92 MS ( endGenet, 95 ó) de onotriluorac6tate 0 du coMp s6e,,entionne sous forme solideo [Ee)25 = DO (c etiLs ca-îii6rde 1:) production de la 3 2 # E tri- I D 2 zyocr 3n 3L Z lGne solmtiode 832 Ede 3d2o9-ti=e eyloyoar= bo1zo a t branycine et de triethy aime (12 mS) dans i22 nl d de méyUlro e st ellanen de aormimtda phEyL et l-a m&lanSe est traité o,,e dans szenple i5 e on obt ient 8. g (rondene 97 ")da coE,-pos6 mentioae 2 s0 $ousor-e solideo= + 7_ _ (c ió eau:dntlet Lo-rn= mide, %:2)o Analyse G eemntaire Calcul6 pour C H lu t O.Ccz 43 35 s 160 C 55,98 s H 6969; N 7,&a % tr- ouvE C 55,50; X 622 9 N 7928 % Exe1e2 Prodiction de la 3 2E g6 tri=. e zlccar onyl=6 a6yl _3 -v ter;i1u la Et alo- ranra -zine Une solution de 80 mn de 3,2 (,6-ri-I-benzylozycar- bony1-64T- 6t-.yltobranycine et de triEthylamine (12 àG) da.ns 12 ml s die E.tylsl7!oye est àelaene â 30 'a- de t uoraeE-at d te'hy_ et le nméelanGe est traité co,_ne darLns lveenplae 1 on oïotiemt 97 mg (remdeent 98 %) du uoCoomtré? fluorace tat.e d conpos ent-lionlEsoauss orne solide = 2E0 (c eau is ylorsaa 1:2)o ]Cz(eanele 2o Production de la 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-3"-N- trifluoracétyldibékacine Une solution de 82 mg de 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbo- nyl-dib6kacine dans I ml de dim6thyl-sulfoxyde est mélangée a 30 mg de trifluorac6tate d'éthyl, et le mélange est trait6 comme dans l'exemple 1; on obtient mg (rendement 98 %) du compos6 mentionn6, sous forme solide. [aj25 = + 61 (c 1, eau-diméthylformamide, 1:2). Analyse élémentaire Calculé pour C44H54015F3.CF3COOH C 51,93; H 5,21; N 6,58 % trouvé C 51,84; H 5,38; N 6,47 % Exemple 27 Production de la 3,2',6',3"-tétra-N-trifluorac6tyl-dibé- kacine Un mélange de 71 mg de 3,2',6'-tri-N-trifluoracétyl di- békacine et 30 mg-de trifluoracétate d'éthyl dans 1 ml de diméthylsulfoxyde est maintenu toute une nuit à 40 C. On traite ensuite la solution réactionnelle comme dans l'exem- ple 1, ce qui donne 90 mg (rendement 99 %) du composé mentionné sous forme solide. [a]25 = + 700 (c 1, eau-dimé- D thylformamide, 1:2). Analyse élémentaire Calculé pour C26H 33N5 012F12 CF3COOH C 35,42; H 3,61; N 7,38 % trouvé C 35,40; H 3,89; N 7,17 % Exemple 28 Production de la 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-N-for- myl-dibékac!ne Un mélange de 79 mg de 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl- dibékacine et de 60 mg de formiate de ph6nyl dans 1,1 ml de diméthylsulfoxyde est traité comme dans l'exemple 15. On obtient 84 mg (rendement 98 %) du monoformiate du com- posé mentionné sous forme solide. [a]25 = + 70 (c 1, eau- diméthylformamide, 1:2). Exemple 29 Production de la 3.2'.6'-tri-N-benzvloxvcarbonyl-3"-N-di- chlorac6tyl-dibékacine On fait r6agir une solution de 84 mg de 3,2',6'-tri-N- benzyloxycarbonyl dib6kacine dans 1,2 ml de diméthylsul- foxyde avec 25 mg de dichlorac6tate de méthyl comme décrit dans l'exemple 16. On obtient 104 mg (rendement 97 %4) du mono-dichloracétate du composé désiré, sous forme solide. [a)25 = + 59 (c 1, eau-diméthylformamide, 1:2). Exemple 30 Production de la 63,2 ' 6-tri-N-benz logca-rbogn l-6'-rnmé- thyl-3'-N-trifluorac6tyldib&kacine Une solution de 85 mg de 3,2',6'-tri-N-benzylojycar- bonyl-6'-N-méthyl dib6kacine dans 1 ml de diméthylsulfoxyde est mélangee à 30 mg de trifluoracetate d'éthyl et le mélange est traité comme dans le2xercple 1 on obtient 103,5 mg (rendement 98 %) du monotrifluoraeat du composé mentionné, sous forme solide.:3 5 + 600 (c 1, eau-dim6thylformamide, 1:2). Exemple 31 Production de la 3 d-N-bnz!ca Yl3=-N-forml- kanacine C Une solution de 81 mg de 3,2'-di-N-benzyloxycarbonyl kanamycine C et de triéthylamine (14 mg) dans 1,5 ml de dim6thylsulfoxyde est mélangée à 90 mg de formiate d'6thyl, et le mélange obtenu est traité comme dans l'exemple 15; on obtient 85,5 mg (rendement 96 %) du monoformiate du composé mentionné sous forme solide. ta325 = + 81 (c 1, eau-diméthylformamide, 1:2). 2e ExeM.1 3 Production de la 3,2',6'-tri-N-benzyxcarbon 1-3"-tri= fluorac6tylsisomicine Une solution de 82 mg de 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl- sisomicine dans 1,5 ml de diméthylsulfoxyde est mélangée A 30 mg de trifluorac6tate d'éthyl et le m- lange est traité comme dans l'exemple 1; on obtient 99 mg (rendement 97 %) du mono-trifluoracétate du composé men- tionné sous forme solide. a]25 = + 151 (c 1 eau-diméthyl- farmamide, 1:2). Exemple 33 Production de 3 ' 2,6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-tri- fluoracétylnétilmicine Une solution de 85 mg de 3,2',6'-tri-N-benzyloxycar- bonyl nétilmicine dans 1,3 ml de diméthylsulfoxyde est mélangée à 30 mg de trifluoracétate d'éthyl; le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple I; on obtient 103 mg (rendement 98 %) du monotrifluoracétate du composé mentionné,sous forme solide. OE325 = + 1450 (c 1, eau-di- méthylformamide, 1:2). Exemple 34 Production de la 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-trifluo- racétylgentamicine B Une solution de 72 mg de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl- gentamicine B dans 1,2 ml de diméthylsulfoxyde est mélan- gée à 30 mg de trifluoracétate d'éthyl et le mélange est traité comme dans l'exemple 1; on obtient 91 mg (rende- ment 99 %) du mono-tri-fluoracétate du composé mentionné sous forme solide. ia25 = + 92 (c 1, eau-diméthylfor- mamide, 1:2). Ememple 35 Production du mélange des 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl- 3"-N-trifluoracétylgentamicines C1 et Cla Une solution de 84 mg du mélange des 3,2',6'-tri-N- benzyloxycarbonyl-gentamicines C1 et Cla dans 1,5 ml de diméthylsulfoxyde est mélangée à 30 mg de trifluorac6tate d'éthyl et le mélange obtenu traité comme dans l'exemple I. On obtient 101 mg du monotrifluoracétate du composé mentionné, sous forme solide.,o3 = + 870 (c 1, eau- diméthylformamide, 1:2). Exemple 36 Production de la 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-3'.,4'-di- désoxy-3'-éno-3"-N-trifluoracétylkanamycine B Un mélange de 83 mg de 3,2',6'-tri-benzyloxy-carbonyl- 3',4'-didésoxy-3'-énokanamycine B et de mg de trifluoracétate d'éthyl dans 1,2 ml de diméthyl- sulfoxyde est maintenu une nuit à température ambiante. 2482 10 9 0@ L;ra'te emsuite a solsiom a'eac toaetle comme d3ans !' e:ele!; ou obtiest 99,5 ma (rendemeat 96 5%)du mo ietloxiloraceace dxu composée mîentome, sous 2orEm so= hiid[]5 = + -6C (Peaiy ea ie ' l52C:a!)o37 od3c0tioia (e ia 3 g =di- 2bemvboy_c: _ 3 deao:m/ka'axcxms A daes 028 mal de dieahylsealfo est d0elolppe E a a-oiaq e 0905 \To Les fractioms cote=- cnaea le p dodiit deasîre e! iEe par e ltom aoD t coSbx. eieS Gt cncei2trees h sacciteo Ls cocetrat Est brepris à l9eae, *a soelt.i on aqe% rascese Deetlisé à leacide ac6tique puis l zuroreau co.oarPee à 'ce on obtiemt 109 mu (repide@eCt %) du c3poes& E3_iorn sous fore solidas [ = e X ieau- daie LDtlfersa, ze i:o) 2482 1 0 9 Analyse élémentaire Calculé pour C2H42 N 014 CH3COOH.H20 C 45,34; H 7,02; N 8,14 % trouvé C 45,22; H 7,20; N 8,11 % 2 4 8 2 1 0 9 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation d'un dérivé N-acylé, sélec- tivement protégé, d'un antibiotique aminoglycosidique com- portant une fraction 6-O-(3t=amino ou 3"-allkYlamino=39- désoxyglycosyl) -2-désoxystreptamine ayant f:aoultativement un groupe 4O0(aminoglycosyle), dérivé dans lequel le groupe 1-amino de la fraction désoxystreptamine ntest pas protégé, mais tous les autres groupes amino de la molécule d'aminoglycoside sont protégés par des groupes acyles idea- tiques ou différents, caractérisé on ce qu'il consiste en une seule opération qui est o de faire reagir un ester d'acide alcanoique de for- mule (VIII): Racb (VIII) dans laquelle Ra est un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle di- ou trihalogéné contenant de 1 à 6 atomes de carbone et Rbest un Eroupe alkyloxy contesant de I à 6 atomes de carbone, un groupe arallkloxy, spécialement le groupe benzyloxy ou un groupe aryloxy, spécialeent le groupe phényloxy, ou un N-formylimidazole, ou un N-acéty- limidazole, comme agent acylant, dans un solvant organique inerte, avec un dérivé N-acylé, partiellement protégé, de l'antibiotique aminoglycosidique, dérivé dans lequel le groupe 1-amino et le groupe 3"-amineo ou 3"-alkylamino ne sont pas protégés tandis que tous les autres groupes amino sont protégés par un groupe acyle comme groupe amino-pro- tecteur, pour effectuer l'acylation sélective du groupe 3e'- amino ou 3"-alkylamino du dérivé N-acylé partiellement pro- tégé avec le groupe acyle R aCO dudit agent acylant et ob- tenir ainsi le dérivé entièrement amino-protégé a lexcep- tion du groupe 1-amino de l'antibiotique aminoglycosidiqueo 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester d'acide alcanoique de formule (VIII) est mis à réagir avec le dérivé N-acylé partiellement protégé ci-dessus de la kanamycine A, d'une 6'- alkylkanamycine A, de la 3'-désoxykanamycine A, de la 6'-N-méthyl=3'-désoxy- kanamycine A, de la 4'-désoxykanamycine A, de la 6'-N- méthyl-4'-désoxykanamycine A, de la 3',4'-did6soxy-kanamy- cine A, de la 6"-d6soxykanamycine A, de la 4",6"-did6so- xykanamycine A, de la kanamycine B, de la 3'-désoxy-kana- mycine B, de la 4'-désoxykanamycine B, de la 3',4'-didé- soxykanamycine B, de la 3',4'-didésoxy-6no-kanamycine B, de la 6'-N-m6thyl-3',4'-did6soxykanamycine B, de la kana- mycine C, de la 3'-d6soxykanamycine C, de la 3',4'-did6- soxykanamycine C, de la gentamycine A, de la gentamycine B, de la gentamycine C, de la verdamycine, de la sisomy- cine oude la nétilmycine. 3 - Procédé selon la revendication 1, caract6risé en ce que l'ester d'acide alcanoique de formule (VIII) est choisi parmi le formiate d'6thyle, le formiate de m6thyle, le formiate de butyle, le formiate de benzyle, le formiate c phényle, le dichlorac6tate de m6thyle, le dichlorac6tate d'éthyle, le trichloracétate de m6thyle, le trichloracétate de ph6nyle, le trifluoracétate de méthyle, le trifluoracéta- te d%éthyle ou le trifluoracétate de ph6nyle. 4 - Proc6dé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le N-formylimidazole est employé comme agent acy- lant. - Proc6dé selon la revendication 1, caract6ris6 en ce que l'agent acylant est mis à r6agir à une température com- prise entre -30 C et + 120 C pendant une durée de 30 minutes à 24 heures, voire 48 heures, dans un solvant organique inerte choisi parmi le diméthylsulfoxyde, le diméthyltorma- mide, le triamide hexaméthylphosphorique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitrom6thane, le sulfolanne, le diméthylac6tamide, le chloroforme, le di- chlorom6thane, le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, le t-butanol, le benzène, le toluène ou l'éther sulfurique, soit anhydre, soit aqueux.