FR 2480752 A1 19811023 FR 8008861 A 19800421 NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE LA PHENYLIHIAZOLYLCETOXE, LEUR PROCEDE D'OBTEN TION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENAVT. La présente invention a pour Dbjet de nouveaux dérivés de la phénylthiazolylcétone ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Elle a plus particulièrement pour objet des oximes de la phényl- thiazolylcetone, substitués a l'oxygene par une chaine alcoylaminoalcoylée. Elle a spécifiquement pour oDjet les O - alcoylaminoalcoyloximes de phénylthiazolylcétone répondant à la formule générale (I). dans laquelle X est de l'oxygène du soufre ou une liaison directe carbonecarbone. R est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inférieur R1 et R2 distinctement l'un de l'autre, représentent de l'hydrogene ou un radical méthyle. R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical benzyle ou un radical alcényle inférieur R4 représente un radical alcoyle inférieur, un radical ar.ylalcoyle inférieur, ou un radical alcényle inférieur. ou bien R3 et R4 ensemble forment une chaine alcoylene ayant de 4 a 6 atomes de carbone pouvant être interrompue soit par un ou deux hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène et le soufre, soit par un radical dans lequel R est l'hydrogène. un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle ou alcoxyalcoyle et n représente zéro ou un. L'invention a également pour objet les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement L'invention s'étend aussi aux formes optique=ent actives des compo sés de formule générale I lorsque la molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique. L'invention s'étend encore aux isomeres géométriques syn et anti ou aux mélanges en proportions quelconques de ces isomères. Parmi les composés de formule générale I on pourra distinguer 3 sous-groupes actuellement préférés a) les dérives trifluorométhylés de formule générale 1A dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédement. b) les dérivés trifluorométhoxylés de formule générale IB dans laquelle les substituants R, R1, R2 > R3 et R4 sont définis comme précédemment. et C) les dérivés trifluorométhylthio de formule générale I dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ainsi que les sels de chacun des composés de ces sous-groupes. Pour autant que l'invention est concerne, le terme alcoyle infé- rieur désigne un radical hydrocarboné ayant de un à cinq atomes de carbone comme par exemple un éthyle, un propyle, un butyle ou un isopropyle. Le terme "alcényle inférieur" désigne une chaine hydrocarbonée insaturée ayant de 2 à 6 atomes de carbone comme par exemple un radical allyle, methylallyle, diméthylallyle ou but 2-ényle. Le terme arylalcoyle inférieur désigne un radical phényl ou (phé- nyl substitué) alcoyl inférieur. Le noyau phényle peut entre substitue par un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe constitue par un halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical alcoyle inférieur, un radical al- coythio, un redical trifluorométhyle et un radical méthylènedioxy Parmi.les acides convenant pour la salification des composés de formule générale I, on pourra citer en particulier, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'ecide cétoglutarique, l'acide beuzoîque, l'acide dichlorobenzolque, l'acide pazolque, l'acide glucose B-phos- phorique, l'acide N/carbamoylaspartique ou l'acie malique L'invention se rapporte aussi à un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on soumet à une réaction de Friedel Craft, un acide thiazole carboxylique de formule générale II dans laquelle R est un hydrogene ou un radical alcoyle inférieur, ou un de ses dérives fonctionnels avec un trifluorobenzàr.e de formule généraleîll dans laquelle X est un oxygenen un soufre ou une liaison directe pour former une (m.phényl thiazolyl-2) cétone de formule générale IV. dans laquelle la definition des substituants R et X demeure inchangée. que l'on fait réagir avec une hydroxylamine O-substitnée de formule générale V. dans laquelle R1 et R2 sont distinctement l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical méthyle, et R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement pour former l'oxime correspondant de formule générale I que l'on peut le cas échéant, salifier par addition d'un acide ou dédoubler en ses isom2res optiques ou géométriques On peut aussi utiliser une hydroxylamine 0 substituée préalahblement dédoublée de façon à former un oxime de formule générale I optiquement actif. La réaction de Friedel-Craf t est effectuée en utilisant d préféren- ce un dérivé fonctionnel de l'acide thiazole carboxylique comme par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester d'alcoyle inférieur Cette réaction est effectuée en solvant inerte notamment dans un solvant hydrocarboné aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, le c-ymene ou le durène, La réaction d'oximation est effectuée de préférence en utilisant un sel d'hydroxylamine comme par exemple un chlorhydrate, un acétate ou un formiate; la condensation est effectuée de préférence par chauffage entre 50 et 100 dans un solvant inerte de point d'ébullition compris entre 60 et 1500. La réaction est effectuée en outre en présence dtune substance basique comme par exemple Le carbonate de sodium, de calcium ou de lithium, une base pyridique comme la pyridine, la collidine ou la lutidine, la triéthylamine, la diméthylaniline, le diméthylformamide, le diméthylacetamide ou l'héxaméthylphosphorotriamide, On préfère utiliser pour cette condensation un solvant polaire aprotique et l'acétonitrile, la divinylsulfone, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuran ou la tétraméthylurée coaviennent plus particulièrement. L'invention a également pour etjet un autre procédé d'obtention des composes de formule générale (I) sous forme optiquement active ou racemique qui consiste en ce que l'on condense un thiazolyl 2-carboxaldéhyde de formule générale (VI) avec un trifluorobenzene de formule générale (III) dans laquelle X est un oxygene, un soufre ou une liaison directe, en présecte d'un agent métallique pour forcer un benzhydrol de formule générale (VII). que l'on oxyde en phenyltnlazolylcetong de tormule generale (IV). Les phénylthiazolylcétones de formule générale CIV) peuvent également être obtenues par analogie avec la méthode décrite par C. VAN DER STELT et coll. ArzneimittelForechung Tome I4, 1964, p. 804 dans laquelle on fait réagir une thiazolylcarboxaldéhyde de formule générale (VI) avec un sel de trifluorométhyl-X phényl magnésium Les thiazolylcarboxaldéhydes de formule générale (VI) peuvent elles-memes être obtenues à partir d'un acide thiazolylcarboxylique de foc soit mule (II) au moyen d'un borohydrure complexe de métal alcalin soit en pas- sant par le chlorure d'acide par hydrogénation catalytique en présence de platine, ou bien encore en transformant l'acide thiazolcarboxylique de formule générale (II) en diméthylamide que l'on réduit au moyen d'un aluminohydrure en aldehyde correspondant. L'invention s'étend en plus à l'emploi en thérapeutique des composés de formule générale I sous forme optiquement inactive ou dédoublée, ainsi que de leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les composés de formule générale I sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus particulièrement, ils manifestent des propriétés vaso-dilatatrices, coronarodilatatrices et hypotensives. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme médicament des angiopathies périphériques des troubles de la circulation artérielle ou veineuse, de l'angine de poitrine, des coronarites et des troubles occasionnés par une insuffisance de l'irrigation cardiaque. Ils conviennent aussi pour améliorer ou normaliser la pression artérielle. En vue de l'usage thérapeutique, les composés de formule générale I seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques, renfermant outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques pourront renfermer en outre, un autre principe actif d'action similaire, complémentaire ou synergistique, comme par exemple un diurétique, un dérivé nitré ou la papavérine Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous l'une des formes convenant pour l'administration par voie buccale,-paren térale, sublinguale, percutanée ou rectale, comme par exemple les comprimés, les dragées, les comprimés enrobés, les comprimés à enrobage entérique, les comprimés à délitement ou libération du principe actif retardé, les capsules, les gélules, les micro-capsules, les comprimés sublinguaux, les solutions ou suspensions buvables, les solutes injectables, les solutions dans un solvant polaire pour application percutanée, les suppositoires. La posologie unitaire peut varier largement. Elle s'étale entre 10 100 mg de principe actif. La posologie journalière chez l'adulte s'échelonne entre 10 et 200 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter Exemple I O-diéthylaminopropyl-2 (5-n propylthiazolyl-2) m.trifluorométhyl phényl cétoxime Stade A On dissout I4 g d'acide 5-n propylthiazole 2-carboxylique dans 75 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange au reflux du solvant pendant 30 minutes. On laisse ensuite le mélange revenir à température ordinaire, et on élimine l'acide chlorhydrique formé par le vide. On additionne la solution restante avec 10 g de chlorure d'alu minium, puis après 10 minutes de contact, on ajoute 13 g d'&alpha;&alpha;&alpha; trifluorotoluè- ne. On maintient sous agitation pendant 12 heures, puis on verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace. La suspension formée est agitée pendant une heure. On décante alors la phase organique, on la lave à l'cau, puis. on la sèche sur sulfate de sodium, la filtre et l'évappre à sec Le résidu sec est purifié par distillation sous vide. On recueille ainsi la (5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhyl phényl) cétone avec un rendement de 60 % sous forme d'une huile jaune pâle. Stade B On dissout la totalité de la (5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluoro- méthyl phényl) cétone obtenue au stade précédent dans 40 ml de pyridine et on y ajoute une solution de 22 g de dichlorhydrate de (0-diéthylaminopropyl- 2) hydroxylamine dans un mélange de 50 nl d'eau et de 50 mi de pyridine On porte le mélange à 1000 et on maintient à cette température pendant deux heures. On laisse ensuite la solution revenir à la température ordinaire.On ajoute alors 100 nl. d'eau glacée et on amorce la cristallisation par grattage t'oxime substitué précipite progressivement On sépare les cristaux après quatre heures de contact, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on les sèche sous vide Le (0-diéthylaminopropyl -2) [(5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhylphényl)] cétoxime est ainsi obtenu sous la forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau et solubles dans la pydidine, le netha- nol et le chlorure de méthylène, Ce composé peut être purifié par conversion en méthane sulfonate par dissolution dans la quantité stoechiométrique d'acide méthane sulfonique en solution dans l'eau. Le méthane sulfonate de (0-diéthylaminopropyl-2) [(5-n propylthiazolyl-20 (m.trifluorométhyl phényl)] cétoxime fond à 192 -195 . Exemple II (0-diéthylaminopropyl -2) [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxy phényl)] cétoxime. En utilisant le mode opératoire de l'exemple I, au départ de l'acide (5-éthylthiazoly-2) carboxylique et du trifluorométhoxybenzène, on obtient le (0-diéthylaminopropyl -2) [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime avec un rendement global de 44 %. Après recristallisation du méthanol, le produit pur fond à 158 160 . Exemple III (0-diéthylaminopropyl -2) [(m.trifluorométhylthio). (5-éthylthiazolyl -2)]cétoxime. En opérant comme 2 exemple I au départ de l'acide (5-ethylthiazo- lyl-2) carboxylique et de trifluorométhylthio. benzene, on obtient le (O-diéthylaminopropyl -2) [(m. trifluorométhylthio) (5-éthylthiazolyl-2)]cétoxime avec un rendement global de 31 Z. On peut former le chlorhydrate par dissolution dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en quantité stoechiométrique. Par évaporation, le chlorhydrate cristallise et est séparé par filtration. Le chlorhydrate fond à 186 -187 . Exemple IV Ô-(terbutylaminopropyl-i) [(5-éthylthiazolyl-2) Cm. trifluoroethoxy- phényl)]cétoxime Au départ de 6 g de [(5-éthylthiazolyl-2) (m. trifluorométhoxyphényl)] cétone obtenue selon le procédé de l'exemple II et du chlorhydrate d'hydroxyl- amine, on obtient 4,36 g de [(5-éthylthazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)] cétoxime scus forme de cristaux incolores insolubles dans 1Peau, peu solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans le diméthylformamide. On reprend le [(5-éthylthiaolyl-2) (m.trifluorométhyoxyphényl)]cétoxi me dans 50 ml d'éther isopropylique. On ajoute très progressivement une solu tion de 4,7 g de bromure de 3-terbutylaminopropyle dans 40 ml d'éther isopropylique et 0,5 ml de triéthylamine. Après addition, on porte le mélange au reflux du solvant pendant six heures puis apres refroidissement, on additionne le mélange de 20 ml de soude normale. On agite vigoureusement puis décante la phase organique. La phase organique est lavée à l'eau à plusieurs reprises, à l'acide acétique dilué puis à nouveau à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu sec, formé essentiellement de 0-(terbutylaminopropyl-1) [(5-éthylthiazolyl-2) (m. trifluorométhoxyphényl)]cétoxime, est recristallisé dans l'acétonitrile à deux reprises. te produit pur fond à 144-145 . Il forme des cristaux incolores solubles dans les solvants polaires et peu solubles dans les alcools, l'éther et les halogénures chlorés. I1 est soluble dans l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfurique dilue et l'acide méthane sulfonique aqueux. Exemple V 0-[(3-morpholyl-2) 2-méthylpropyl-1] [(5-éthylthiazolyl-2) m.trifluo tométhoxyphényl)]cétoxime. En utilisant le mode opératoire de l'exemple IV au départ du [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime et du 1-bromeo 2méthyl 3-(norpholyl-1) propane, on obtient le 0-[3-(morpholyl-2) 2-méthylpro- pyl-1] [(5-éthylthiazolyl-20 (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime sous forme de chlorhydrate fondant à 189-190 . Le chlorhydrate est soluble dans l'eau, le méthanol et l'méthanol Le l-bromo 2-methyl 3-(morpholyl-l) propane est obtenu par addition dans les conditions de la réaction de Michael, de la morpholîne au l-bromo 2-méthylprop 2-ène. Exemple VI Comprimés à 25 mg de 0-(diéthylaminopropyl-2) [(5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhyl phényl)]cétoxime sous forme de méthane sulfonate. Principe actif 250 g Amidon de blé 480 g Amidon de mals 330 g Carboxyméthylcellulose 40 g Carbonate de Calcium 1,200 g Stéarate de Magnésium 50 g Talc 50 g Silice colloïdale (Aérosil) 20 g pour 10.000 comprimés finis au poids moyen de 0,240 g environ. Exemple VII Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) - Détermination de la toxicité aigüe La détermination de la toxicité aigüe a été effectuée sur des lots de dix souris de souche swiss au poids moyen de 22 g. Les composés selon l'invention ont été administrés à doses croissantes à des lots de souris par voie intrapéritonéale 2n suspension dans l'eau gommée, Un lot de souris témoin reçoit uniquement le solvant Les animaux sont gardés en observation pendant nuit jours à température constante; les morts sont dénombrées et la dose léthale moyenne est évaluée graphiquement selon la méthode de Miller et Tainter. Pour tous les composés, la dose léthale moyenne s'échelonne entre 80 et 150 mg/kg. Les composés selon l'invention sont donc moins toxiques que la papaverine. b) - Mise en évidence de l'effet vasomoteur L'activité vasomotrice des composés selon l'inention a été déterminée par le test de l'oreille isolée du lapin selon une technique dérivée de celle décrite par S.N. Rasmussen Acta Physiol. Scand. 1972, 84, 472, Des lots de lapins de 2 à 3 kg environ sont anesthésiés a l'urétha- ne par voie intrapéritonéale, puis on prépare les deux oreilles de chaque lapin. L'artère centrale est dissequée le plus près possible de la naissance de l'oreille et on y place un cathéther.Le sang est alors chassé de l'artère par injection massive de soluté salin isotonique Les lapins sont ensuite sacrifiés et les oreilles sont découpées à leur base. te sang qui a pu y rester est chassé par du sérum physiologique. L'oreille est nise immédiatement sous perrusion dans une gouttière dont une extrémité collecte l'affluent veineux. La pression de perfusion est maintenue constante. Le liquide de perfusion est du liquide de Klebs à pH 7. Il est maintenu a la température de 37 - 0,5. Le débit est mesuré à l'aide d'un compte goutte calibré pourvu d'un compteur. Le retour au zéro s'effectne toutes les dlx secondes. Les débits sont enregistrés à l'aide d'un polygraphe. Plus le debit est important, plus la hauteur du tracé est élevé. Les composés selon l'invention sont injectes aux doses de 100, 200 et 500 pg sous un volume de 0,1 ml. On administre ensuite 100 et 200 p de chlorhydrate de papavérine et 500 g de nicotinate de sodium. Le chlorhydrate de papavérine, aux doses de 100 et 200 g induit une augmentation importante du débit due à la vasodilatation Elle est inférieure à celle provoquée par 100 et 200 g des composés selon l'invention. Le nicotinate de sodium à la dose de 500,ug provoque une augmentation de débit comparable à celle provoquée par administration de 100 ug de composé selon l'invention. L'action vasomotrice des composés selon l'invention est donc supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine et à celle du nicotinate de sodium. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 ) les O-alcoylaminoalcoyloximes de formule générale I dans laquelle X est de l'oxygène, du soufre ou une liaison directe carbonecarbone. R est de llhydrogene ou un radical alcoyle inférieur RI et R2 distinctement l'un de l'autre représentent de lvhydro- gène ou un radical méthyle. R3 représente de l'hydrogene2 un radical alcoyle inférieur, un radical benzyle ou un radical alcényle inférieur. R4 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical aralcoyle inférieur ou bien R3 et R4 ensemble forment une chai ne alcoyle ayant de 4 à 6 atomes pouvant êre interrompue par un ou deux hétércatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène et le soufre, et par un radical dans lequel R5 est de lthydrogenenun radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle ou alcoxyalcoyle et n représente zero ou un. 20) les sels des composés de la revendication 1 avec un acide minéral ou organiques de préférence un acide thérapeutiquement compatible. 30) les formes optiquement actives des composés de formule générale I lorsque la molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique. 4 ) les composés selon l'une des revendications I à 30 de formule 1A dans laquelle les substituants n, R, R1, R2, R3, et R4 sont définis comme précédemment. 5 ) Les dérivés trifluorométhoxylés selon l'une des revendications I à 30 de formule générale 1B dans laquelle les substituants n, R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment. 6 ) Les dérivés trifluorométhylthio selon l'une des revendications 10 à 30 -de formule générale IC dans laquelle les substituants n, R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment. 7 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 60 en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8 ) Une composition selon la revendication 70 dans laquelle les véhicules ou les excipients inertes sont ceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale, sublinguale, percutanée ou rectale. 90) Une composition selon l'une des revendications 7" ou 80 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne entre 10 et 100 mg. 10 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 70 dans laquelle on ajoute au principe actif selon la revendication 1" un autre principe actif d'action similaire, synergique ou complémentaire.