FR 2485529 A1 19811231 FR 8014315 A 19800627 La pressente invention se rapporte à une nouvelle substance appartenant aux sels de bases d'ammonium quaternaires, notamment au chlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodé- cyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)- sulfure et à son emploi. Le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure suivant l'invention présente la formule suivante CH3 H3C - CH - S - H C - H C - 2 H3OÉ .- CH2 2 2 - H2C - H2C - N / 2 CH3 CH HC 12 C=o - O= C 10 21 GlOIt21 Ce composé se présente sous la forme d'une matière cristalline incolore soluble dans l'eau et dans les alcools inférieurs mais insoluble dans l'éther sulfurique. Cette ma tière cristallise dans l'acétone. Sa température de fusion est de 156 à 158 OC (avec décomposition). Le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxy- méthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure présente une activite pharmaceutique et peut être utilisé avec efficacité en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement des ulcères trophiques, des brûlures et autres lésions semblables de la-peau et des membranes muqueuses ainsi que des dermatoses, dermatomycoses et différentes maladies inflammatoires, respiratoires et gastro-intestinales. étude des proprietés antimicrobiennes de ce produit est effectuée par la méthode classique de culture en séries dans des milieux nutritifs liquides normalisés. L'activité du produit est vérifiée d'après son action sur les staphylocoques, sur bacillus coli communis et sur les microorganismes du groupe intestinal. Les résultats des expériences sont réunis dans le Tableau I. TABLEAU I Activité antimicrobienne du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl -N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure Nombre Concentrationsmoyennes, N Microorganismes de g/ml souches Bactério- Bactéricide ~~~~~~~~~~~~~~ statique 1. Staphylococcus aureus 20 0,76 2,63 2. Staphylococcus albus 20 0,6 1,67 3. Escherichia coli 10 3,9 6,4 4. Proteus morgani 4 50,7 50,7 5. Proteus vulgaris 2 62,5 62,5 6. Shigella sonnei 7 5,85 28,4 7.Salmonella Sp. 7 31,2 31,2 Le contrôle de la toxicité aiguë est effectué sur des rats des deux sexes d'un poids moyen de 200 à 250 g et sur des souris blanches des deux sexes d'un poids moyen de 22 à 25 g avec utilisation des modes d'administration entéral et intrapéritonéal. Pour les modes d'administration entéral et intrapéritonéal on utilise des solutions aqueuses contenant des quantités du produit susmentionné allant de 10 à 5000 mg/kg de poids des animaux. Chaque dose est essayée sur 5 animaux. Le contrôle de la mortalité des animaux a lieu toutes les 24 heures après l'administration des solutions susmentionnées. Les résultats des essais traités par la néthode statistique de Litchfield et Wilcoxon nidifiés par Roth sont réunis dans le tableau II. TABLEAU II Toxicité aigüe du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyl- oxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure. Animaux Mode d'administration DL50mg/kg DL100mg/kg 1 2 3 4 Souris Entéral 1215 2500 Intrapéritonéal 54,1 70,0 TABLEAU II (suite) ~~~ ì 2 3 4 Rats Entéral 2665 3500 Intrapéritonéal 67,7 80,0 Au cours de l'étude de la toxicité chronique du dichlorure de bir-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthy- lène-ammonium)-sulfure, des veaux d'un poids de 35 à 40 kg reçoivent quotidiennement la préparation susmentionnée pendant 30 jours, cette préparation étant administrée par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg de poids vif à la concentration de 0,2 % en poids dans une solution physiologique. 10 veaux constituent un groupe expérimental et 10 veaux, qui ne reçoivent pas la préparation susmentionnée, constituent un groupe témoin. Les conditions pour les deux groupes de veaux sont identiques. Au cours de l'expérience est effectué le contrôle de l'état général, du comportement et de l'augmentation du poids des animaux ainsi que l'étude du tableau du sang périphérique (hémoglobine, érythrocytes, leucocytes, thrombocytes, formule leucocytaire). Afin de déterminer l'état fonctionnel du foie, des reins et du pancréas on étudie certains indices biochimiques de l'urine (teneur en protéines, sucre, pigment biliaire) et du sang (teneur en sucre, cholestérine, bilirubine, urée, phosphatase alcaline et chlorures). L'expérience étant terminée, les~animaux du groupe expérimental sont abattus et leurs organes internes sont soumis à une étude macro- et microscopique. Les observations montrent que les doses susmentionnées de dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxymethyl- N-éthylène-ammonium)-sulfure ne provoquent pas de changements notables dans les conditions de l'expérience chronique. D'après tous les indices étudiés, les veaux du groupe expérimental ne diffèrent pas de ceux du groupe témoin. La dissection et l'étude macroscopique et microscopique de 11 encéphale, du coeur, du foie, de la rate, des reins, des glandes surrénales et de segments du canal alimentaire, des ovaires, de la moelle, du pancréas et de la glande thyrode ne révèlent aucun changement pathologique. Les solutions aqueuses du produit sont stables. La conservation des solutions à 1 g et à 0,1 % de produit pendant 6 mois ne diminue pas l'activité de la préparation. L'autoclavage a' une ou deux reprises du composé susmentionné pendant 60 minutes sous une pression de 2,5 atm n'altère pas son ac t invité antimicrobienne. L'activité antimicrobienne de la préparation à un pH de 5 à 8, caractéristique pour les milieux biologiques, ne change pas. -L'analyse des résultats expérimentaux démontre que le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N éthylène-ammonium)-sulfure possède une activité antimicrobienne élevée et appartient au groupe des substances peu toxiques. Selon l'invention, la nouvelle composition antimicrobienne chimiothérapeutique comprend à titre de- substance active, le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl N-éthylène-ammonium)-sulfure, en association avec un véhicule pharmaceutique. Pour les lavages, les compresses, l'administration entérale ou le goutte-a-goutte dans la cavité auriculaire il est rationnel d'utiliser, en tant que véhicule pharmaceutique, une solution physiologique, la concentration de la substance active étant de 0,01 à 0,5 X en poids. Une forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec utilisation d'une solution physiologique en tant que véhicule pharmaceutique, comprenant les ingrédients suivants Substance active 0,1 g Chlorure de sodium 5,9 g Eau distillée . 1 000 ml, a été essayée en stomatologie pour soigner des périodontites apicales chroniques. La composition susmentionnée est préparée de la manière suivante : les ingrédients sont dosés en les quantités indiquées plus haut ou augmentées proportionnellement ; l'eau distillée est chauffée à une température de 300 à 40 0C ; la substance active est dissoute dans de l'eau distillée chauffée; la solution obtenue est additionnée de chlorure de sodium et agitée jusqu'à la dissolution complète de ce dernier. La technique de traitement est la suivante. La cavité cariée est traitée mécaniquement et mise en forme par des moyens connus ; le contenu des canaux des ra- cines est éliminé à l'aide d'un extracteur de pulpe avec utilisation d'eau oxygénée ; la cavité traitée est lavée avec de l'eau et avec la composition antimicrobienne chimiothérapeuti- que susmentionnée. Ensuite un tampon imprégné d'une dose de cette composition est introduit dans la cavité dentaire traitée comme décrit plus haut, cette opération étant suivie dune électrophorèse pendant 20 à 30 min à une intensité de courant de 2,3 à 3,0 mA. La cavité dentaire ainsi soignée est séchée et obturée de manière connue en commençant par les canaux des racines. La technique décrite plus haut a été appliquée au traitement de 775 dents chez 630 malades dont 195 ont eté observés pendant 2 ans. Aucune complication ni récidive de cette maladie ne sont signalées Une autre forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec utilisation d'une solution physiologique en tant que véhicule pharmaceutique, comprenant les ingrédients suivants Substance active........... 1 g Chlorure de sodium.,.,...,. 9 9 g Eau distillée..............1 ooe ml, a été essayée pour soigner les affections de la voie digestive chez de jeunes animaux de ferme (veaux et porcelets), La composition susmentionnée a été préparée comme décrit plus haut.Comme correctif, on utilise du glucose en poudre que l'on ajoute à la solution en une quantité de 10 à 20 g. Ont éte soignés des veaux atteints de dyspepsie toxique, de colibacillose et de salmonellose et des porcelets atteints de gastro-entérites d'étiologie infectieuse. La technique du traitement est la suivante. La composition susmentionnée est administrée per os une seule fois aux animaux malades en une quantité de 10 mg/kg de poids vif. Si nécessaire, par exemple quand la diarrhée persiste (cas de la dyspepsie toxique), une deuxième dose de composition est administrée 24 ou 48 heures plus tard. Les veaux malades reçoivent la composition à l'aide d'une tétine et, dans le cas des porcelets, la composition est administrée par voie orale à l'aide d'une seringue avec une canule en caoutchouc. Avant l'administration de la composition les animaux malades ne reçoivent pas de colostrum ou de lait, le nourrissement étant effectué en petites doses trois ou quatre heures après son administration. La composition se caractérise par une efficacité chimiothérapeutique élevée (voir le tableau 3) ce qui est particulièrement important dans le cas de grandes concentrations d'animaux dans des fermes d'élevage. Lors du traitement des animaux par la composition susmentionnée l'utilisation des antibiotiques n'est pas nécessaire. TABLEAU III Efficacité du traitement de jeunes animaux de ferme atteints de maladies gastro-intestinales NO Maladie Nombre Résultat de de Guérison Mortalité cas ani- % ani maux maux 1. Dyspepsie toxique des veaux 190 177 93,2 13 6,8 2. Colibacillose des veaux 86 78 90,7 8 9,3 TABLEAU III (suite) 3. Salmonellose des veaux 28 26 92,8 2 7,1 4.Gastro-entérites infectieuses des -porcelets 1004 990 98,6 14 1,4 Une autre forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec utilisation de solution physiologi que en tant que véhicule pharmaceutique, comprenant les ingrédients suivants Substance active 2 g Chlorure de sodium 9 9 g Eau distillée............ 1000 ml, a été essayée pour soigner des affections inflammatoires de l'oreille moyenne chez l'homme : otites et antrites moyennes aiguës purulentes, mésotympanite chronique purulente et épitympanite chronique purulente La composition susmentionnée a été préparée comme décrit plus haut. Le traitement a été appliqué a 65 malades. La technique de traitement consiste en un lavage soigné a' profusion (à l'aide d'une canule de Hartman ou d'une tubulure) de la cavité de l'oreille moyenne, de l'attique et de la trompe dtEustache pour éliminer, autant que possible, 1'exsudat purulent et les masses de cholestéatome. En cas de granulations dans l'oreille moyenne celles-ci sont éliminées avant le traitement. Pour soigner la mésotympanite chronique purulente (jusqu'à l'otite moyenne sèche) il est nécessaire d'exécuter de 6 à 7 lavages de la cavité de l'oreille moyenne. Pour soigner l'épitympanite chronique purulente (jusqu'à l'état sec) il est nécessaire d'exécuter de 7 à 9 lavages, en moyenne, de la cavité de l'oreille moyenne et de l'attique. Tous les malades ont guéri. Les résultats éloignés confirment une grande efficacité thérapeutique de la composition; aucune aggravation ni complication ne sont observées. L'utilisation de solutions de pénicilline, de streptomycine et d'autres produits chimiques dans le meme but exige un nombre de lavages de l'oreille moyenne deux fois plus grand et davantage, et dans un nombre considégable de cas, elle ne donne pas la guérison. Une autre forme de la composition anti microbienne chimiothérapeutique avec utilisation d'une solution physiologique en tant que véhicule pharmaceutique, comprenant les in grédients suivants Substance act;Lve 5 g Chlorure de sodium 9 g Eau distillée 1000 ml, est appliquée pour soigner la tonsillite chronique chez les enfants. La composition susmentionnée est préparée comme décrit plus haut. Ont été soignés 124 enfants de 5 à 12 ans. Les malades sont atteints d'hypérémie et de vaso-dilatation des arcades palatines, d'augmentation prononcée et d'amollissement des amygdales palatines, de bouchons de pus dans les lacunes, et de croissance des nodules lymphatiques régionaux. Le traitement avec la composition susmentionnée est effectué par lavage des lacunes des amygdales palatines une fois par jour, la durée du traitement étant de 8 à 10 jours en moyenne. Chaque enfant suit le traitement une ou deux fois. Chez la plupart des malades (82) déjà après 2 ou 4 lavages l'état général s'améliore, les effets de ltintoxica- tion tonsillogène diminuent, la température se normalise, l'appétit s1améliore, l'hypérémie des amygdales et des arcades palatines ainsi que les effets inflammatoires de la membrane muqueuse diminuent ou disparaissent complètement. Chez plusieurs malades les lymphodénites cervicales et sous-maxillaire regressent relativement vite. Le deuxième examen de 108 enfants ne révèle aucun cas d'aggravation de la tonsillite chronique. Selon l'invention, il est rationnel que la composition antimicrobienne chimiothérapique contenant du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammo nium)-sulfure, en tant que substance active, et une solution physiologique, en tant que véhicule pharmaceutique, comprenne de la glycérine en une proportion de 2,5 â 3,0 % en poids.La glycérine stabilise les aérosols médicinaux obtenus à partir de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique susmenm tionnée et contribue à l'accélération de la résorption de la substance active a travers les membranes muqueuses de la bouche et des organes de respiration Une forme d'une telle composition anti-microbienne chimiothérapeutique modifiée par la glycérine et contenant Substance active......... 2 g Chlorure de sodium... 9 g Glycérine.................30 g Eau distillée............1000 ml, est essayée pour le traitement en masse et la prophylaxie des maladies respiratoires de jeunes animaux de ferme. a composition susmentionnée est préparée, en prin- cipe, comme décrit plus haut. La glycérine est ajoutée après la. dissolution du chlorure de sodium La technique de traitement consiste en la prepara- tion d'un aérosol fin à l'aide d'un générateur a jets fonc- tionnant sous une pression de l'air comprimé de 4 à 5 atm, ledit aérosol contenant 10 ml de la composition susmentionnée par 1 m3 de l'espace aérien du local où se trouvent les animaux malades. Avant la séance d'inhalation de masse, le local est étanche. La durée d'une séance d'inhalation est d'une heure. Après la séance le local est aéré.Le traitement comprend 9 séances d'inhalation : 3 séances pendant 3 jours de suite, un intervalle de 5 à 6 jours, 3 séances encore pendant 3 jours de suite suivies d'un intervalle de 5 à 6 jours et 3 séances finales pendant 3 jours de suite. Le traitement effectué selon la technique précitée dans une étable à veaux d'une ferme où se trouvaient 2314 veaux malades a comme résultat la guérison complète de 2278 veaux (98 %). Pour la prophylaxie des affections respiratoires aiguës il est recommandé d'effectuer les séances d'inhalation à trois reprises, comme décrit plus haut, les intervalles entre les séances étant d'un jour, et de répéter la triple inhalation susmentionnée 8 ou 10 jours plus tard. Après un tel traitement les cas d'affections ne dépassent pas 2 ou 3 % du cheptel. L'utilisation pratique des aérosols de la composition susmentionnée permet d'obtenir un effet thérapeutique et prophylactique élevé (jusqu'à 98 %). Ltaérosol ne produit pas d'effet nuisible sur les veaux et les porcelets et il diminue de 5 à 8 fois la pollution bactériologique de l'air dans les batiments, I1 est intéressant de noter que le personnel de ferme qui participe au traitement ou à la prophylaxie des affections respiratoires aiguës des animaux acquiert une résistance élevée à ces maladies. Selon l'invention il est rationnel d'utiliser en tant que véhicule pharmaceutique, dans la composition antimicrobienne chimiothérapeutique destinée aux applications et aux tamponnements, une base de type liniment ladite base contenant la substance active en une quantité de 0,1 à 2 % en poids. Pour soigner des malades, il est préférable d'utiliser comme base de type liniment une émulsion d'eau distillée dans de la lanoline, ladite émulsion comportant de 18,0 à 19,9 parties en poids d'eau distillée pour 80 parties en poids de lanoline. Une forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec en tant que véhicule pharmaceutique, la base susmentionnée, contient (parties en poids) Substance active.......oo.o 0,1 Eau distillée......,,....1.19i9 Lanoline anhydre O .80,0 Le liniment ayant la composition susmentionnée est préparé de la manière suivante : les ingrédients nécessaires sont dosés conformément à la proportion indiquée plus haut, la substance active, le chlorure de bis-(N,N-diméthyl-N carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-anmonium)-sulfure, est dissoute dans de l'eau distillée et la solution obtenue est ensuite mélangée dans un mortier en porcelaine avec de la lanoline jusqu'à obtenir une émulsion homogène Le liniment ainsi préparé a été essayé pour soigner des fissures des mamelons chez des accouchées. 210 accouchées âgées de 17 à 39 ans ont été observes 95 femmes ont des fissures sur un seul mamelon, 115 sur les deux mamelonsO 120 femmes ont des fissures superficielles, 90 des fissures profondes. Le liniment a été appliqué, à l'aide d'un tampon, sur les fissures du mamelon, immédiatement après l'allaitement, ce tampon étant fixé par un sparadrap. Avant l'allaitement suivant, le liniment est éliminé et le mamelon est traité avec une solution aqueuse à 40 ut d'alcool éthylique, ensuite avec une solution de fuxacine, puis lavé avec de l'eau. Ainsi au cours du traitement l'allaitement n'est pas interrompu. Le contact immédiat du liniment avec la surface lésée donne comme résultat que, le lendemain même, plusieurs accouchées sentent un soulagement considérable et une diminution des douleurs pendant l'allaitement. La durée de la cicatrisation des fissures est de 1 à 8 jours. La durée du traitement est fonction de la profondeur des fissures. Aucune aggravation n'est signalée dans le cas de 11 application du liniment. La lactation'est pas troublée. Aucun changement de la cavité orale ou de la fonction intestinale n'est également signalé chez les nouveau-nés. Une autre forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec en tant que véhicule pharmaceutique la base susmentionnée, se présente sous forme d'un liniment qui contient (parties en poids) Substance active......,.... 1 Eau distillée.............. 19 Lanoline anhydre 80 Le liniment ayant la composition susmentionnée est préparé comme décrit plus haut. Ce liniment a été essayé pour soigner les inflammations des organes génitaux féminins, à savoir : inflammations de la membrane muqueuse du vagin, inflammations des trompes et des ovaires, érosions du col de la matrice. Ont été soi gnées 476 femmes en âge de procréer atteintes de ces lésions. La technique de traitement prévoit l'introduction dans le vagin de tampons de coton et de gaze imprégnés copieusement du liniment susmentionné pendant 6 à 8 heures pendant 5 à 10 jours de suite avec le contrôle du traitement à l'aide dtanalyses, d'examen visuel du vagin et du col de la matrice, ainsi que du contre de la quantité et de l'aspect des produits de sécrétion du vagin et de tests microbiologiques. Après trois ou quatre traitements toutes les malades constatent une diminution des douleurs et de la quantité de leucorrhée, ainsi que la disparition des démangeaisons. Les prélèvements du contenu du vagin démontrent une diminution progressive de la quantité de leucocytes et la disparition de la microflore pathogène. Un autre exemple de la composition chimiothérapeutique avec en tant que véhicule pharmaceutique la base susmentionnée se présente sous la forme d'un liniment ayant la composition suivante (parties en poids) Substance active .... 2,0 Eau distillée 18,0 Lanoline anhydre 80,0 Ce liniment est préparé comme décrit plus haut Ce liniment a été essayé pour soigner 89 malades des deux sexes d'age différent souffrant d'ulcères trophiques de la jambe depuis 2 à 2,5 ans. La technique de traitement est la suivante. Dans le cas de la présence de sécrétions purulentes le traitement commence par une application de bandages impré gnés d'une solution aqueuse à 1 % de la substance active et à 9 5t de chlorure de sodium Après la disparition des sécrétions purulentes de la plaie le traitement continue par application du liniment de la composition susmentionnée jusqu'à la guérison ou jusqu'à une amélioration évidente. Le traitement a eu pour résultat la guérison de 84% de malades tandis que les autres sont sortis de l'hôpital avec des améliorations considérables. Le temps de guérison est fonc- tion des dimensions de la plaie et est de 10 à 15 jours pour le cas où la surface de la plaie est de 4 à 5 cm2, de 18 à 30 2 jours pour le cas où la surface de la plaie est de 10 a 20 cm et de 50 à 55 jours pour le cas où la surface de la plaie est de 35 à 40 cm2. La guérison est aussi signalée chez des malades atteints de pyodermie ulcéreuse chronique, d'ulcères provoques par des pyocoques et d'echtymas de la jambe. Aucune récidive n'est signalée chez les malades gué- ris. Pour soigner des animaux de ferme ainsi que des per- sonnes atteintes de lésions superficielles de la peau il est préférable d'utiliser une base de type liniment sous forme d'émulsion d'eau distillée avec de la lanoline et de la vaseline officinale. Cette émulsion comprend 50 parties en poids de vaseline officinale, de 8,0 à 9,9 parties en poids d'eau et 40 parties en poids de lanoline. Une forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec la base susmentionnée, en tant que véhicule pharmaceutique, contient (parties en poids) Substance active 0,1 Eau distillée - 9,9 Lanoline anhydre dO, 0 Vaseline officinale . 50,0 Ce liniment est préparé de la manière suivante : les ingrédients nécessaires sont dosés dans la proportion susmentionnée, la substance active, dichlorure de bis-(N,N-diméthyl- N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammoniram)-sulfure, est dissou te dans de l'eau distillée ; la lanoline et la vaseline officinale sont mélangées soigneusement dans un mortier en porcelaine ; le mélange obtenu est additionné d'une solution aqueuse de substance active et tous les ingrédients sont mélangés soigneusement jusqu'à obtenir une émulsion d'apparence homogène.Le liniment a été utilisé en médecine vétérinaire pour soigner les fissures des tétines chez 140 vaches pendant la période de lactation. La technique de traitement est la suivante. Après chaque traite un tampon avec du liniment est appliqué sur la tétine, à l'endroit des fissures, et fixé à l'aide d'un sparadrap. Juste avant la traite le tampon est enlevé, la tétine est lavée avec une solution aqueuse à 40 % d'alcool éthylique et avec de l'eau et séchée ensuite avec une serviette-. Après la traite le liniment est appliqué de nouveau. Ce processus est répété jusqu'à cicatrisation des fissures. La durée du traitement varie de 2 à 10 jours en fonction de la profondeur des fissures. Les observations et les analyses dwwontrent que le traitement décrit ne nuit pas à la lactation et à la qualité du lait. Une autre forme de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec la base susmentionnée, en tant que véhicule pharmaceutique, contient (parties en poids) Substance active, 1 Eau distillée.............. 9 Lanoline anhydre 40 Vaseline officinale 50 Ce liniment est préparé comme décrit plus haut. Le liniment obtenu a été essayé pour soigner des affections inflammatoires de la membrane muqueuse du vagin chez 92 vaches stériles. La technique de traitement consiste à introduire dans le vagin des tampons de coton et de gaze, imprégnés copieusement du liniment susmentionné, pendant 6 à 8 heures quelques jours de suite jusqu'à la guérison qui est contrôlée visuellement et par des tests microbiologiques La guérison complète est observée dans tous les cas. Après une insémination artificielle toutes les vaches guéries ont mis bas des veaux sains. Un autre exemple de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec la base susmentionnée, en tant que véhicule pharmaceutique, se présente sous la forme d'un lini ment ayant la composition suivante (parties en poids) Substance active 2 Eau distillée 8 8 Lanoline anhydre...........40 Vaseline officinale. ...... .50 Ce liniment est préparé comme décrit plus haut. Ce liniment est essayé pour soigner 82 enfants des deux sexes à l'auge de 5 à 12 ans atteints de pyodermie pri maire et secondaire compliquée, et dans certains cas d'ulcères de la peau. La technique de traitement consiste à appliquer le liniment susmentionné sur les endroits affectés pendant 5 à 14 jours les bandages étant changés le matin et le soir. 74 malades ont guéri. Le traitement des autres 8 enfants a été arrêté 3 à 5 jours après pour des raisons indépendantes du cours de traitement, d'où l'impossibilité de con trôner l'action du liniment. Pour soigner des maladies inflammatoires aiguës il est rationnel d'utiliser la base de liniment sous la forme d'émulsions d'eau distillée dans l'éther polyvinylbutylique contenant de 9,0 à 9,9 parties en poids d'eau pour 90 parties en poids d'éther polyvinylbutylique. Un exemple de composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec la base susmentionnée se présente sous la forme d'un liniment contenant (parties en poids) Substance active * 0,2 Eau distillée 9,8 Ether polyvinylbutylique..90 Ltéther polyvinylbutylique connu en pharmacie sous le nom de "Baume de Schostakovskyl' ou de "Vinyline" a la formule suivante ct se présente sous la forme d'un liquide jaune clair épais et visqueuX avec une odeur spécifique, pratiquement insoluble dans l'eau mais pouvant se mélanger avec le chloroforme, lé- ther, les huiles végétales et ayant une masse volumique de 0,903 à 0,921 g/cm3. Le liniment de la composition susmentionnée est préparé de la manière suivante : les ingrédients nécessaires sont dosés dans la proportion susmentionnée ; la substance active, chlorure de bis-(N,-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl N-éthylène-ammonium)-sulfure, est dissoute dans de l'eau et la solution obtenue est soigneusement mélangée avec 11 éther polyvinylbutylique dans un mortier en porcelaine jusqu'à former une masse ayant la consistance de la crème franche. Le liniment obtenu a été essayé pour soigner 164 malades adultes atteints de maladies inflammatoires du rectum et du tissu cellulaire disposé près du rectum dont : 64 malades avec des fissures dans la zone de l'anus, 44 malades avec des inflammations des hémorroïdes ; 19 malades avec des fistules anales ; 18 malades avec des paraproctites aiguës et 16 malades avec des proctites et des proctosigmoîdites. Le traitement à l'aide du liniment ayant la composition susmentionnée est le suivant. Avant de se coucher les malades prennent un lavement purgatif et un bain tiède, la peau est séchée avec une serviette moelleuse, après quoi un tampon abondamment imprégné de liniment est introduit dans l'anus. Si nécessaire, la zone autour de l'anus est enduite d'une couche de liniment. Ce processus est répété tous les soirs pendant 7 à 12 jours. En général, le lendemain même les douleurs et les démangeaisons diminuent ou disparaissent complètement. Les résultats du traitement immédiats et éloignés (observés au cours d'une année) sont bons. Un autre exemple de la composition antimicrobienne chimiothérapeutique avec en tant que base de l'éther polyvinylbutylique, contient (parties en poids) Substance active 0,5 Eau distillée............ 9,5 Ether polyvinylbutylique. 90 Le liniment ayant la composition susmentionnée est préparé comme décrit plus haut Ce liniment a été essayé pour soigner 298 malades à l'age de 4, 5 mois jusqu'à 55 ans dont : 139 malades avec une stomatite aphteuse aiguë, 93 malades avec une stomatite aphteuse chronique récidivante et 66 malades avec une stomatite ulcéreuse. La technique de traitement est la suivante. Après une toilette minutieuse de la cavité buccale consistant à éliminer Itodontolithe et à laver cette cavité avec une solution aqueuse à 3 gb de bioxyde dthydrogène, les endroits affectés de la membrane muqueuse sont enduits d'une mince couche de liniment pendant 15 à 20 min. Les sensations de douleur disparaissent immédiatement après le premier traitement. Le lendemain le dépôt couvrant les ulcères disparaît, l'hypérémie, l'enflure de la membrane muqueuse dans la zone des ulcères et la salivation diminuent. 3 ou 4 jours après on constate la guérison des ulcères sans formation de cicatrices. Dans le cas de stomatite chronique récidivante llar- rivée dtune récidive est retardée ce qui normalement n'a pas lieu lorsqu'on a recours à d'autres techniques de traitement. En stomatologie il est rationnel d'utiliser, en tant que véhicule pharmaceutique de la substance active, un mélange d'huile de pêche et de dentine artificielle, la proportion des ingrédients étant la suivante (parties en poids) Substance active...,,.,..,,. de 5 à 7 Huile de pêche.............. de 20 à 24 Dentine artificialle........ de 70 à 73 Un exemple de composition antimicrobienne chimiothé- rapeutique à destination stomatologique se présente sous la forme d'une pâte ayant la composition suivante (parties en poids) Substance active 5 5 Huile de peAche 22 Dentine artificielle 73 La patte ayant la composition susmentionnée est préparée ex-temporanément: de la manière suivante : la substance active, chlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl -N-éthylène-ammonium)-sulfure, et l'huile de pêche sont triturées sur une plaque en verre, le mélange obtenu est additionné de dentine artificielle et tous les ingrédients sont soigneusement mélangés à l'aide d'une spatule jusqu'a la formation d'une masse payeuse. Cette pâte a été essayée pour soigner la carie profonde non compliquée de 288 dents chez 146 malades0 Le traitement est effectué de la manière suivante. Après un diagnostic différentiel et un diagnostic électrique la cavité cariée est soumise à un traitement mécanique pour être mise en forme. Ensuite cette cavité est lavée avec une solution à 3 % de bioxyde d'hydrogène et séchée à l'aide d'un tempon stérile après quoi dans cette cavité on introduit, pendant 3 à 5 min., un tampon de coton imprégné copieusement d'u- ne préparation à 2 % de substance active à base de solution physiologique. Ensuite les parois de la cavité sont séchées avec du coton stérile et la pâte y est appliquée en une couche mince. L'excès de la pâte est éliminé de la surface des parois, la cavité est couverte de dentine artificielle, son fond est mis en forme, après quoi on obture la cavité. Ltexamen de contrôle prouve l'état parfait chez tous les patients. Un autre exemple de composition antimicrobienne chimiothérapeutique à destination stomatologique se présente sous la forme d'une pâte qui contient (parties en poids) Substance active,,.....,., 7 Huile de pêche............22 Dentine artificielle. .oooo7l Cette patte est préparée ex-temporanément c'oye décrit plus haut. Cette pâte a été essayée pour soigner la pulpite générale aiguë de 96 dents chez 81 personnes, la pulpite partielle aiguë de 180 dents chez 132 personnels, la pulpite simple chronique de 93 dents chez 66 personnes et la pulpite hypertrophique de 51 dents chez 42 personnes. Dans tous les cas mentionnés le traitement est effectué de la manière suivante. La cavité des dents malades est ouverte, soumise à un traitement mécanique, lavée avec une solution à 3 % de bioxyde d'hydrogène et séchée ; puis dans la cavité formée on introduit, pendant 5 min., un tampon imprégné copieusement d'une préparation à 2 S0 de substance active à base de solution physiologique. Après 11 extraction du tampon la ca- vité est séchée, une couche de pâte de la composition susmentionnée est posée sur la pulpe (sans pression) ; après- quoi la cavité est fermée avec de la dentine artificielle pendant 2 à 8 jours. Après cette période de temps la cavité est ouvex- te et obturée de manière connue. Aucune récidive chez les patients n'est signalée pendant 1,5 à 2 ans. Les résultats des études permettent de conclure que les préparations chimiothérapeutiques å base de dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthy lène-ammonium)-sulfure ne sont contre-indiquées que dans le cas d'intolérance individuelle. Outre son utilisation dans le domaine de la médecine, le chlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N- éthylène-ammonium)-sulfure peut être utilisé comme régulateur de croissance des plantes. L'action de la préparation a été étudiée dans des conditions de laboratoire sur des plants de salade et d'avoine pendant 7 jours. En tant qutétalon on a pris le chlorure de chlorocholine proche, par sa structure, du composé chimique à examen tandis que l'autre étalon se présente sous la forme d'une phytohormone (hétéro-auxine). Les expériences visant la culture de la salade et de l'avoine en présence des substances susmentionnées à une concentration de 0,1 à 0,00001 % en poids sont effectuées dans des boîtes de Pétri avec un milieu d'agar-agar en tant que substrat. Des graines sont posées dans les boîtes de Pétri sur de l'agar-agar pris contenant la substance à essayer à une concentration prédéterminée. Les graines germent dans un thermostat pendant 3 jours à une température de 220 à 24 OC. Ensuite les boites de Pétri, avec les germes, sont mises pendant 4 jours dans une hotte éclairée pour leur croissance, puis on mesure la longueur des racines, des tiges et des feuilles des plants. Les résultats des mesures sont donnés dans le tableau 4. TABLEAU IV Action du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyl- oxyméthyl-N-éthylène-émmonium)-sulfure, du chlorure de chlorocholine et de l'hétéro-auxine sur le développement des plants de salade et d'avoine N Préparation Concen- Longueur des parties Pouvoir germinatif tration des plantes en S en Salade Avoine - Salade Avoine poids Racine Tige Raci-Feu ne ille 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Chlorure 0,1 2 0 6 55 0 87 de bis-(N, N-diméthyl- 0,01 15 38 54 93 34 86 N-carbodécyl-0,001 88 91 88 96 100 87 oxyméthyl N-éthylène- 0,0001 96 99 86 99 89 87 (ammonium)- 0,00001 91 91 100 105 86 91 sulfure TABLEAU IV (suite) 1 2 - 3 .A 4 5 6 7 8 o 1 2 3 4 5 6 7 8 o 2 Etalon 0,01 101 99 94 96 94 98 (chlorure de chloro-choline) C1CH2CH21Rr ) 0 001 102 110 92 97 94 99 CH3)3 C1 0 0001 104 98 102 94 98 91 3 talon (hétéro auxine) 0,01 0 0 19 35 0 84 0 001 27 24 28 67 55 102 0, -CH2COOH 0 oei 27 24 28 67 55 102 - al2CoeH 0,0001 88 92 88 92 81 100 Lut étude des résultats donnés dans le Tableau IV permet de constater que le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-car- bodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure ressemble à lthé- téro-auxine par son action inhibitrice sur le développement des plantes. Cette substance est plus phytocide pour la salade (dicotylédones) et inhibe plus efficacement la croissance des racines que des feuilles dans le cas de l'avoine (monocotylédones). Utilisée à une concentration de 0,1 % en poids, elle agit sur les plantes dicotylédones comme un herbicide sélectif. En outre, il est à noter que l'action inhibitrice du chlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N- éthylène-ammonium)-suîfure se manifeste dans un délai de 3 à 5 jours après l'ensemencement des graines tandis que le chlorure de chlorocholine, inhibiteur connu de la croissance des plantes, ne commence à inhiber la croissance des tiges que dans un délai de 5 à 8 jours et n'inhibe pas le développement des racines à une concentration de 0,01 % en poids. La toxicité de la substance suivant l'invention est moins importante que celle du chlorure de chlorocholine (la DL50 pour les rats est de 250 mg/kg) utilisé en agriculture, ce qui est un avantage considérable0 Les résultats des expériences permettent de conclu re que le dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxymé- thylN-éthy1ène-ammonium)-sulfure possède des propriétés de régulation de la croissance des plantes et présente un intérêt pratique pour ltagricultureJ En particulier, il est possible d'utiliser des solutions aqueuses contenant de 0,0001 à 0,1 % en poids de dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthy lène-ammonium)-sulfure en tant que : retardateur servant à eviter le phénomène des céréales couchées ; (froment, seigle, orge, avoine) ; retardateur de la croissance des tiges des plants de tomates, aubergines et choux ce qui est particulièrement rationnel dans les conditions des serres ; moyen de formation du tronc des tomates, de la vigne et des cultures fruitières et baccifères ; retardateur de la croissance des pédoncules des plantes décoratives : oeillet, hortensia etc. lorsque la journée est insuffisamment longue Ltinvention a également pour objet un procédé de préparation du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyl- oxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure, basé sur une réaction de quaternisation du sulfure de bis-(p-diméthylaminoéthyle)- par l'éther décylique de l'acide monochloracétique selon -l'é- quation réactionnelle suivante Le rapport moléculaire des réactifs précités ne doit pas dépasser 1:2. Cette réaction peut etre effectuée directement dans le mélange de sulfure de bis-(p-diméthylaminoéthyle) et dte- ther décylique d'acide monochloracétique. Dans ce cas la réaction se déroule de la manière suivante. Le mélange préparé des réactifs liquides à la température ambiante, se réchauffe grace à la chaleur dégagée lors d'une réaction exothermique. Pour assurer un haut rendement et pour éviter la décomposition du produit le mélange est agité. 1,5-2 heures étant écoulées, le mélange atteint une température d'environ 80 C et commence à se solidifier à cause d'une cristallisation du produit en formation. A ce moment l'agitation est arrêtée. La température du mélange en cours de solidification augmente grâce à la chaleur dégagée lors de la transformation d'état et atteint 95 C pour tomber ensuite jusqutà la température ambiante. Le produit désiré est extrait de la masse réactionnelle refroidie par des procédés connus. I1 est rationnel d'effectuer la réaction de quaternisation du sulfure de bis-(F-diméthylaminoéthyle)- par l'é- ther décylique d'acide monochloracétique dans un solvant (acétone) à une température de SO à 70 C pendant 4 heures au moins, cette réaction étant suivie d'un refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à une température ne dépassant pas 20 C et d'une séparation par filtration du produit désiré précipité. Dans ce cas la réaction se déroule dans des conditions plus favorables, le rendement en produit désiré s'accroit et son extraction devient plus simple. Les exemples non limitatifs sont donnés à titre d'il- lustration de l'invention. EXEMPLE 1 Dans un réacteur en verre muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 22 g de sulfure de bis-(p-diméthylaminoéthyle) et 63,6 g d'éther décylique d'acide monochloracétique, puis on met l'agitateur en marche. Pendant 1,5-2 heures la masse réactionnelle s'échauffe jusqu'à 80 C et commence à se solidifier. Ensuite l'agitateur est arrenté. La masse réactionnelle cristallise et sa température augmente jusqu'à 90-95 C pour tomber ensuite graduellement. Après le refroidissement de la masse réaction nelle-jusqutà une température d'environ 20 OC, on la dissout avec réchauffement dans 200 ml d'acétone et le produit désiré est extrait de la solution par cristallisation.On obtient 52,6 g (taux d'extraction de 65 %) de dichlorure de bis-(N,Ndiméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure. La température de fusion est de 156 à 158 OC. EXEMPLE 2 Dans un réacteur en verre muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 200 ml d'acétone, 22 g de sulfure de bis-(p-diméthyl-aminoéthyle) et 63,6 g d'éther décylique d'acide monochloracétique. Le mélange est soumis à un chauffage avec agitation simultanée jusqu'à une température de 50 à 70 OC, après quoi il est maintenu à la température susmentionnée pendant 4 heures au moins. Ensuite l'agitateur est arrêté et la masse réactionnelle est refroidie jusqu'à une température ne dépassant pas 20 OC. Le dépôt du produit désiré est filtre ensuite afin d'être séparé de la solution mère et extrait par recristallisation dans l'acétone. Après la recristallisation, le taux d'extraction du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)sulfure est de 77 % (62,4 g). La température de fusion est de 156 à 158 0C (avec décomposition). Les résultats de l'analyse sont les suivants (S) : chlore - 10,68 ; azote - 4,30 ; soufre - 5,18. La formule brute est la suivante : C32H66Cl2N2O4S. On a calculé (,o) : chlore - 10,98 ; azote - 4,34 ; soufre 4,96. REVENDICATIONS 1 - Dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyl- oxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure de formule 2 - Procédé de préparation du dichlorure de bis-(N, N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium)-sulfure par quaternisation d'une bis-amine, caractérisé en ce que à titre de bis-amine, on utilise le sulfure de bis-tp-diméthyl- åminoéthyle) que l'on soumet à une quaternisation avec l'éther décylique de l'acide monochloracétique, le rapport moléculaire des reactifs précités ne dépassant pas 1::2 respectivementw 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le sulfure de bis-(p-diméthylaminoéthyle) à la quaternisation avec l'éther décylique d'acide monochlo racétique dans un milieu d'acétone à une température de 50 à 70 C pendant 4 heures au moins, ladite quaternisation étant suivie d'un refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à une température ne dépassant pas 20 C après quoi le produit désiré précipité est extrait par filtration. 4 - Composition antimicrobienne chimiothérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que substance active du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl- N-éthylène-ammonium)-sulfure suivant la revendication 1. 5 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que véhicule pharmaceutique, une solution physiologique, la concentration de la substance active dans cette dernière étant de 0,01 à 0,5 ffi en poids. 6 - Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, de la glycérine en une quantité de 2,5 à 3 % en poids 7 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que véhicule pharmaceutique, une base de type liniment, la concentration de la substance active dans cette dernière étant de 0,1 à 2,0 % en poids. 8 - Composition selon la revendication 7, caractériséeen ce qu'elle comprend la base de type liniment sous la forme d'une émulsion d'eau dans de la lanoline, les ingrédients précités et la substance active étant pris dans les proportions suivantes (parties en poids) Substance active de 2 à 0,1 Lanoline 80 Eau distillée de 18 à 19,9 9 - Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend la base de. type liniment sous la forme d'une émulsion dteau dans un mélange de vaseline officinale et de lanoline, les ingrédients précités et la substance active étant pris dans les'proportions suivantes (parties en poids ) Substance active de 2 à 0,1 Lanoline................. 40 Vaseline officinale..,... 50 Eau distillée.,....,.,... de 8 à 9,9 10 - Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend la base de type liniment sous la forme d'une émulsion d'eau dans de l'éther polyvinylbutylique de formule les ingrédients précités et la substance active étant pris dans les proportions suivantes (parties en poids) Substance active . . de 0,1 à 0,5 Ether polyvinylbutylique...... 90 Eau distillée de 9,9 à 9,0 11 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que véhicule pharmaceutique, un mélange de dentine artificielle et d'huile de pêche, les ingrédients précités et la substance active étant pris dans les proportions suivantes (parties en poids) Substance active de 5 à 7 Huile de pêche................ de 20 à 24 Dentine artificielle.......... de 70 à 73 12 - Régulateur de croissance des plantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme-substance active du dichlorure de bis-(N,N-diméthyl-N-carbodécyloxyméthyl-N-éthylène-ammonium) -sulfure à raison de 0,0001 à 0,1 % en poids, le reste étant de l'eau.