FR 2487836 A1 19820205 FR 8016893 A 19800731 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés, racémiques ou optiquement actifs, halogénés du 15-hydroxy-E-homoeburnane, qui répondent aux formules (Ia) et/ou (Ib) ci-après dans lesquelles R est un groupe alkyle en C1 à C6, et X représente un atome d'halogène, et à leurs sels d'addition avec des acides, ainsi qu'à un procédé de préparation de ces nouveaux composés. Les nouveaux composés conformes à la présente invention sont préparés par traitement d'un dérivé racémique ou optiquement actif de 15-hydroxy-E-homoeburnane qui répond à la formule générale (II) ci-après dans laquelle R est tel que défini plus haut, ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, par un agent d'halogénation. Si on le désire, les composés des formules générales (Ia) et (Ib) formés au cours de cette réaction, sont séparés l'un de l'autre, puis l'un quel conque de ces composés est converti en son sei d'addition avec un acide et,/ou dédoublé, si on le désire. Les nouveaux composés conformes à la présonte invention peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation de composés présentant une activité pharmaceutique, tels que des esters de l'acide halovincaminique. Les nouveaux composés conformes à l'invention présentent également des effets biologiques préciaux. Dans les composés qui répondent aux formules (Ia) et (Ib), R peut représenter un grotpe allyle en C1 à C6 à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isso propyles, n-butyle, sec.-butyle, text-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle. R représente de préférence un groupe éthyle ou n-butyle. X peut représenter chacun des quatre atomes d'halogène c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode et de préférence un atome de brome. Lesusbstances de départ de formule générale (II) peuvent être préparées selon la méthode qui est décrite dans Tétrahedron 33, 1803 (1977). Les substances de départ de formule générale (II) sot halogénées à l'aide de réactifs capables d'introduire un atome d'halogène dans le cycle insaturé, sans remplacer simultanément le groupe hydroxy en position 15 par un atome d'halogène. il est préférable d'utiliser des atomes d'halogène élémentaire en tant qu'agents d'halogénation. Selon un mode de réalisation préféré du procédé conforme à la présente invention, on prépare des composés de formules générales (Ia) et (Ib) dans lesquelles X est un atome de brome. Les substances de départ correspondantes de formule générale (II), sont bromées de préférence à l'aide de brome élémentaire, mais d'autres agents de bromuration conduisant à la formation du composé bromé recherché peuvent également être utilisés. La bromuration est réalisée dans un solvant ou mélange de solvants, organiques et inertes. On peut utiliser dans ce procédé, par exemple, des solvants organiques non-polaires tels que des hydrocarbures halogénés aliphatiques (par exemple du chloroforme, du dichlorométhane, du dichloroéthane, etc...), ainsi que des solvants organiques polaires, tels que des acides organiques (par exemple l'acide acétique glacial, l'acide propionique, etc...). Dans certains cas, il est préféré d'effectuer la bromuration en présence d'un acide de Lewis. Un tel acide de Lewis peut être, par exemple, le chlorure ferrique ou stannique, le chlorure de zinc ou d'aluminium, le tétrachlorure d'antimoine, le trifluorure de bore etc... La bromuration peut être réalisée à des températures comprises entre 20 et 400 C, et de préférence à la température ambiante. Le rapport des stéréo isomères formés au cours de la réaction, dépend de la vitesse d'introduction du brome. Lorsqu'on brome un composé de formule générale (II), on obtient un mélange de composés de formules générales (Ia) et (lob). Les deux dérivés stéréolsomères bromés, peuvent être séparés l'un de l'autre par des méthodes connues en elles-mêmes, telles que cristallisation, formation de sel et séparation, chromatographie préparative en couche etc... Il est préférable d'utiliser un gel de silice de qualité Merck PF254+366 comme adsorbant dans la chromatographie préparative en couche. Diverses combinaisons de solvants peuvent être utilisées comme agents d'entraînement et d'élution. On peut faire réagir les composés de formules générales (Ia) et/ou (Ib) avec divers acides pour former les sels d'addition avec les acides respectifs. Dans cette réaction, les acides utilisables sont par exemple : des acides minéraux tels que les hydracides (par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, les acides per halolques (par exemple l'acide perchlorique), etc..; des acides carboxyliques organiques, comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, maléfique, hydroxymaléïque, fumarique, salicylique, lactique, cinnamique benzolque, phénylacétique, p-aminobenzolque, p-hydroxybenzoïc, p-aminosalicylique, etc... ; des acides alkylesulfoniques comme les acides méthanesulfonique et éthanesulfonique, etc... ; des acides cycloaliphatiques sulfoniques comme l'acide cyclohexylsulfonique ; des acides arylsulfoniques comme les acides p-toluènesulfonique, naphtylsulfoniques, sulfanyliques, etc..., des aminoacides, comme les acides aspartique , glutamique, etc... Si on le desire, les composés racémiques de formules générales (Ia) et/ou (Ib), peuvent être dédoublés selon une méthode connue en elle-même, pour fournir les dérivés optiquement actifs respectifs. Des produits optiquement actifs finaux peuvent cependant également être obtenus, lorsqu'un composé optiquement actif de formule générale (II) est utilisé en tant que substance de départ. Si on le désire, les composés racémiques ou optiquement actifs de formules générales (Ia) et/ou (Ib), ainsi que leurs sels d'addition avec des acides peuvent être soumis à des étapes de purification ultérieures, telles que recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants choisis convenablement. Les solvants ou leurs mélanges utilisés dans cette étape, sont choisis en fonction des caractéristiques de solubilité et de cristallisation de la substance à purifier. Le procédé conforme à la présente invention fournit des produits finaux sous des formes faciles à identifier. Les données du spectre IR, du spectre RMN et du spectre de masse des composés ainsi préparés, sont conformes à B structure qui leur est attribuée. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 (#)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane- (3&alpha; , 17&alpha; ) et (#)-11-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane- (3o417) a) On ajoute 1,1 g de chlorure ferrique hexahydraté à une solution de 1,30 g (4,01 mmoles) de (i)-14-oxo 15-hydroxy-E-homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ) fondant à 193-1950 C, dans 15 ml d'acide acétique glacial, puis 5 ml d'une solution molaire de brome dans de l'acide acétique glacial sont introduits goutte-à-goutte dans le mélange sous agitation constante, à la température ambiante. La solution de brome est ajoutée lentement, à raison de 0,5 ml/minute. Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité pendant 9 heures supplémentaires à la température ambiante. Lorsque la réaction s'achève, 200 ml d'eau sont ajoutés à la suspension et le pH du mélange résultant est ajusté à 5, à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. Le mélange est extrait par des portions de 100, 80 et 60 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques sont rassemblées, mélangées à 100 ml d'eau et le pH du mélange est ajusté à 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. Le mélange à 2 phases est secoué, puis la phase dichlorométhanique est séparée, lavée à trois reprises avec des portions de 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium solide anhydre, filtrée et le filtrt est évaporé sous vide, jusqu'a siccité. Le résidu sec obtenu (1,4 y; est soumis à une chromatographie préparative en couche Tince. Des plaques de gel de silice de qualité Kieselges PF 254+366, de 20 x 20 cm de surface et 1,5 mm d'épaisseur sont utilisées comme adsorbant. Un mélange 10:3 de benzène et d'acéto- nitrile est utilisé comme solvant. Les substances ejuees sont cristallisées dans du méthanol. 0,15 g (11 %) de (#)-9-brome-14-oxo-15-hydroxy- E-homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ) est isolé à partir de la tache supérieure La substance Lond à 202-203 C. La formule empirique du produit est C20H23BrN2O2 (poids mol.: 403,33). Spectre IR (KBr) : J max. 3410 cm-1 (-OH), 1685 cm1 (-CO de l'amide) Specte NMR (deutérochloroforme) : # = 0,97 (t.3H, CH3). 7,21-8,64 (m, 3H, protons aromatiques). C10-H = 7,51 ppm, J11,12 = 7,8 Hz (ortho) C11-H = 7,21 ppm, J11,10 = 7,6 Hz (ortho) C12-H = 8,64 ppm, J10, 12 = 1,9 Hz (meta). Spectre de masse (m/e) : 404, 403, 402, 401, 376, 374,360,358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. 0,63 g (46,1 %) de (+)-11-bromo-14-oxo-15-hydro xy-E-homoeburnane-(3N,17 ) est isolé à partir de la tache du milieu. La substance fond à 195-197 C. La formule empirique du produit est C20H23BrN202 (poids mol . : 403,33). Spectre IR (KBr) : # max. 3350 cm-1 (-OH), 1680 cm-1 (-CO de l'amide). Spectre NMR (deutérochloroforme : # = 0,95 (t, 3H, CH3), 7,25-8,69 (m, 3H, protons aromatiques) ppm. C9-H = 7,25 ppm, J10,12 = 1,9 Hz (méta) Ct-H = 7,39 ppm, J10,9 = 7,7 Hz (ortho) C12-H = 8,69 ppm, J9,12 = 0,3 Hz (para) Spectre de masse (m/e) : 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. 0,2 g de la substance de départ, le ()-14-oxo- 15-hydroxy-E-homoéburnane-(3&alpha;,17&alpha;) @ est récupéré à partir de la tache inférieure.- b) On ajoute 1,1 g de chlorure ferrique hexahydraté à une solution de 1,3 g (4,01 mmoles) de (+)-14 oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ) fondant à 193-195 0C, dans 15 ml d'acide acétique glacial, puis on introduit 5 ml d'une solution molaire de brome dans de l'acide acétique glacial au précédent mélange, en une seule fois, à la température ambiante et sous agitation constante.Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 9 heures supplémentaires, puis il est dilué par 200 ml d'eau et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. Le mélange est alors extrait par des portions de 100, 80 et 60 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, mélangées à 100 ml d'eau et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. Le mélange est secoué, la phase dichlorométhanique est séparée, lavée trois fois avec des portions de 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium solide anhydre, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu sec obtenu (1,5 g)est soumis à une chromatographie préparative en couche mince. Des plaques de gel de silice de qualité Kieselgel PF 254+366' de 20 x 20 cm de surface et 1,5 mm d'épaisseur sont utilisées comme adsorbant et un mélange 10:3 de benzène et d'acétonitrile constitue le solvant. Les substances éluées sont cristallisées dans du méthanol. 0,2134 g (13,2 %) de (+)-9-bromo-14-oxo-15- hydroxy-E-homoeburnane-(3o(,17c() est isolé à partir de la tache supérieure. Cette substance (dont la Valeur Rf est la plus élevée) est identique au composé ayant le plus grand Rf, préparé de la façon décrite au point a) ci-dessua 0,6684 g (41,4 %) de (+)-11-bromo-14-oxo-15 hydroxy-E-homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ), qui est un produit présentant une valeur Rf inférieure, est isolé à partir de la tache du milieu. Cette substance est identique au composé ayant le Rf moyen, préparé de la façon décrite au point a) ci-dessus. Du 9-Bromo-l4,l5-dioxo-E-homoeburnane-(3t,l76; et du 11-bromo-14,15-dioxo-E-homoeburnane-(3&alpha; ,17&alpha; ) sont également formés dans la réaction, à raison d'environ 5 %. Ces produits sont identifiés par chromatographie en couche mince. Exemple 2 (+)-3(S),17(S)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroxv-E-homo- eburnane et (+)-3(S)-11-bromo-14-oxo-15-hydroxy-Ehomoeburnane On ajoute 1,10 g de chloride ferrique hexahydraté à une solution de 1,45 g (4,02) mmoles) de chlorhydrate de (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane (p.f.: 240 242 C ; [&alpha;]D20 = +37,8 , c = 1 % , dans la pyridine) dans 15 ml d'acide acétique glacial, puis on y introduit lentement 5 ml de solution molaire de brome dans de l'acide acétique glacial, à raison de 0,5 ml/minute, à la teppérature ambiante et sous agitation constante. Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité pendant 9 heures supplémentaires à la température ambiante.Lorsque la réaction est terminée, le mélange est dilué par 200 ml d'eau et le pH du mélange est ajusté à 5 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. La solution résultante est extraite par des portions de 100, 80 et 60 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, mélangées à 100 ml d'eau et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 10, à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %. Le mélange est secoué, la phase dichlorométhanique est séparée, lavée à trois reprises avec des portions de 100 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu sec obtenu (1,4 g) est soumis à une chramatogra- phie préparative en couche mince. Des plaques de gel de silice de qualité Kieselgel PF254+366, de 20 x 20 cm et 1,5 mm d'épaisseur sont utilisées comme adsorbant et un mélange 10:3 de benzène et d'acétonitrile est utilisé comme solvant. Les substances éluées sont cristallisées dans le méthanol. La substance ayant le Rf supérieur est le (+)-3 (S), 17 (S)-9-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane. Ce composé est obtenu avec un rendement de 0,2 g (12,3 %) et fond à 104-105 C. La formule empirique de la substance est C20H23BrN202 (poids mol. : 403,33). -1 Spectre IR (KBr) : J max. 3380 cm (-OH), 1690 cm-1 (-CO). Z 2D0 = +43,70 (c = 1 %, dans le chloroforme). La substance ayant le Rf inférieur est le (+)-3(S), 17(S)-11-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane. Ce composé est obtenu avec un rendement de 0,8 g (49,4 %) et fond à 117-1190C. La formule empirique de cette substance est C20H23BrN202 (poids mol. : 403,33). Spectre IR (KBr) : Jmax . 3350 cm-1 (-OH), 1680 cm-1 (-CO). [&alpha;]D20 = +18,3 (c = 1 %, dans le chloroforme). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Dérives halogénés du 15-hydòxy-E-bornoeburnane, caractérisé en ce qu'ils répondent aux formules générales (le) et (Ib) ci-aorès dans lesquelles R représente un groupe allyle en C1 à C6 et X représente un atome d'halogène, aini que leurs sels d'addition avec des acides et leurs isomères optiquement actifs. 2. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (+)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroxy-E homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ). 3. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (+)-11-Bromo-14-oxo-15-hydroxy-E- homoeburnane-(3&alpha; , 17&alpha; ). 4. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (+)-3(S),17(S)-9-Bromo-14-oxo-15- hydroxy-E-homoeburnane. 5. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (+)-3(S), 17(S)-11-Bromo-14-oxo-15- hydroxy-E-homoeburnane. 6. Procédé de préparation d'un dérivé halogéné, racémique ou optiquement actif, du 15-hydroxy-E-homoeburnane de formules (Ia) et/ou (Ib) selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'un dérivé racémique ou optiquement actif de 15-hydroxy-E-homoéburnane qui répond à la formule générale (il) ci-après où R est tel que défini plus haut ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, est traité par un agent d'halogénation et, si on le désire, les composés de formules générales (Ia) et (Ib) formés dans la réaction sont séparés les uns des autres et ensuite l'un quelconque de ces composés est converti en l'un de ses sels d'addition avec un acide et/ou est dédoublé, si on le désire. 7. Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est constitué par le brome élémentaire. 8. Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce que l'halogénation est réalisée en présence d'un acide de Lewis.