FR 2486944 A1 19820122 FR 8113696 A 19810710 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 1,3- thiazolidin-4-yl-carboxylique de formule générale I (O)n S s C0-N 2A () COOR' dans laquelle: R représente l'hydrogène, un groupe ( C14) alkyle, aralkyle, phényle, phé- nyle substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, formyle, acyleou triméthylsilyle; R' représente l'hydrogène, un cation organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable, un groupe (C1_4) alkyle, 2,2,2-trichloroéthyle, acétonyle, benzy- le, benzyle substitué par un groupe nitro ou méthoxy, phényle, nitrophényle, benzhydryle ou triméthylsilyle; R' peut également représenter un radical susceptible de fournir une activa- tion métabolique in vivo choisi parmi l'acétoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle, le phtalidyle, le benzoyloxyméthyle, le 5-indanyle, un groupe de formule -CH-O-C-OC H ou un groupe de formule -CH2NH- dans lequel R" désigne - CH3 0 un groupe (C1i4) alkyle, (C5_6) cycloalkyle ou aryle; A représente l'hydrogène, un halogène, N3, OH ou NH2; un atome Nquaternai- re, particulièrement - (et dans ce cas R' est une charge négative); un groupe O-CO-NH2; ou un groupe de formule OR"', O-COR"', NH-CO-R"' ou SR"' dans lequel R"' représente un groupe (C1 i4) alkyle, aryle, aryle substitué ou un groupe hétérocyclique qui peut porter des alkyles inférieurs; n peut être zéro ou 1. Des valeurs caractéristiques prises par le radical R outre cel- les déjà illustrées ci-dessus sont choisies parmi les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, benzyle, trityle, acétyle, propionyle, trifluoroacétyle, benzoyle, benzoyle substitué par un à trois groupes hydroxy, méthyle, méthoxy, halogéno, amino et nitro, benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle ou un radical prove- nant d'un aminoacide naturel. Des exemples typiques mais non limitatifs des cations organiques ou minéraux représentés par le radical R' sont les cations sodium, potassium, calcium et magnésium; des cations dérivant de bases organiques telles que, par exemple, la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la glucamine, la N-méthylglucamine, l'héxaméthylènetétramine, le 2-amino-2-hydroxyméthyl-1, 3- propanediol, l'arginine, la lysine, la proline, la carnitine; ou des cations d'aluminium, de zinc ou d'argent. Des valeurs typiques de R"', outre celles déjà illustrées ci- dessus, sont choisies parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle; phényle ou benzyle; imidazol-2-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1méthyl- 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-méthyl-l,3, 4- thiadiazol-2-yl, 1,2,3,4-thiatriazol-5-yl, oxazol-5-yl, 3-méthylisoxazol5-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, pyrazinyle. Par la présence de l'atome de carbone assymétrique en position -4 du noyau thiazolidine, le composé de formule I peut exister dans l'une des configurations D- ou L- ou comme composé racémique. En conséquence l'invention englobe toutes ces possibilités, cependant la configuration Lest celle qui est préférée. Un autre objet de l'invention est également représenté par les sels des comiosés de formule I, dans lesquels l'atome d'azote du noyau thia- zolidine possède un caractère basique, avec des acides pharmaceutiquement ac- ceptables, tels que l'acide citrique, ascorbique, maléique, acétique, chlor- hydrique, nitrique, bromhydrique ou sulfurique. Un autre objet de l'invention est constitué par les compositions pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire, ou les formulations pesticides usage agricole contenant à titre d'ingrédient actif un ou plusieurs des com- posés de formule I ci-dessus, ou un de leur sel d'addition d'acide pharma- cetitiquemnent acceptable. On a à présent découvert de façon surprenante que les composés de formule I selon l'invention sont fortement résistants aux penicillinases lorsqu'ils sont testés selon la méthode décrite par GROVE et coll., "Assay methods of antibiotics, A Laboratory Manual, Med. Encyclop. Inc., 1955,7' ou LORIAN V.,"Antibiotics and chemotherapeutic agents in clinical and laboratory practice, C.C. Thomas Publ., 1966, 242' Ils se sont également révélés actifs contre divers agents pathogènes, tels que des bactéries gram-positives et gram-nf - tives,aérobies et anaérobies, y compris les souches produisant dujlactamase. Plus particulièrement, les composés de formule I sont actifs contre les bactéries gram-positives telles que, par exemple, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faeca- lis, Bacillus subtilis et Sarcina lutea, ainsi que les bactéries gramnegati- ves telles que, par exemple, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella sonnei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et Salmonella typhimurium. Les composés de formule I selon l'invention présentent aussi une activité remarquable contre divers agents pathogènes responsables d'in- fections chez les végétaux,comme: Pseudomonas syringae, responsable de la bactériose des fruits de citrus et des lilas; Pseudomonas phaseolicola (PVaille avec auréole des haricots); Pseudomonas aliicola (moisissure bactérienne des oi- gnons); Pseudomonas savastandi (croute des oliviers); Pseudomonas marginata (croute des glaieuls); Xantomonas phaseoli ( mildiou bactérien des haricots); Pectob. carotovorum ( verrues des pommes de terre et moisissure bactérienne des rhizomes d'iris); Erwinia amilovora ( nécrose des branches de verger); Erwinia carotovora ( moisissure bactérienne des carottes); Corynebacterium flaccum-faciens (bactérien des haricots); Penicillum sp. (moisissure bactérien- ne des bulbes et céréales). Comme exemple représentatif, mais qui n'entend pas être limi- tatif, on indique que l'acide 7-(N-pivaloyl-l,3-thiazolidin-4-yl)carboxami- do-céphalosporanique ( composé répondant à la formule I dans laquelle R = (CH3)3 C-CO, R' = H, A = O-CO-CH3, n = zéro) est pourvu d'une activité antibactérienne ( contre les bactéries gram-positives) qui correspond et est même parfois meilleure que celle de la céphaloridine et de la céphalexi- ne. Un autre composé de formule I, à savoir l'acide 7-(N-pivaloyl- 1,3-thiazolidine-4-yl)carboxamido)-3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio) méthylj-3-céphem-4-carboxylique N-N R = (CH3)3 C-CO, R = H, A S- CH3,n = zéro) apparaît au moins aussi actif que la céphalexine à l'encontre des bactéries gram-positives. Cependant, il ne provoque aucune résistance, alors que la céphalexine induit une résistance sur les souches S. Aureus â-une dose de 25 mcg/ml. Par conséquent, les nouveaux composés qui sont l'un des obJets de la présente invention, peuvent être administrés aux animaux à sang chaud, y compris l'homme, par voie orale, parentérale ou topique pour combattre les septicémies, méningites, endocardites; infections des voies respiratoires, gastroentériques et génitourinaires et de la peau; infectionsdes oreilles, nez et gorge; infections des os; infections endoabdominale et endopleuricale.Ils peuvent également être employés dans l'asepsie de la peau avant les injections ou les interventions chirurgicales; ainsi que pour la désinfection des instru- ments chirurgicaux. Les formes de dosage pharmaceutique qui conviennent pout l'admi nistration orale sont, par exemple, les comprimés, capsules, pilules, compri- més enduits de sucre, sirops; les suspensions, gouttes, élixirs et granulés. Les formes de dosage pharmaceutique convenables pour l'emploi topique sont essentiellement représentées par les onguents, crêmes,embrocations, collyres et lotions. Toutes les formulations pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, sont préparées de manière connue dans l'art et contiennent, en même temps que l'ingrédient actif, lubrifiant, diluant, excipient et agents édulcorants ain- si que les additifs pharmaceutiquement acceptables couramment employés. Pour leur propriété phytopharmaceutique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes d'administration, com- me par exemple, des solutions aqueuses contenant ou non des additifs supplé- mnientaires tel que, notamment, talc ou argile; des poudres, comprenant les préparations atomisées; des pulvérisations, à la fois liquides et solides; des suppositoires, comprenant des formulations à libération len*; des granulés, comprenant des formulations à libération lente;les formes absorbées sur des matériaux inertes ou des résines échangeurs d'ions; des capsules et des pré- parations microencapsulées. Toutes ces formes d'administration sont bien fa- milières aux techniciens, hommes de l'art dans ce domaine. Par conséquent, les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés de façon intéressante pour la préservation des produits alimentaires tels que, par exemple, les fruits de citrus ou les pommes de ter- re; ainsi, contrairement à un tas de substances communément employées, comme le bis-phényl, ils sont des agents antibiotiques efficaces qui exercent une très faible toxicité. Les composés de l'invention peuvent être préparés par différents procédés. Ainsi, par exemple, le groupe amino du composé de formule II (ç0) 1n S H2 N>/) (Il) O"--'/-- CH2A COOR' dans laquelle R', A et n sont tels que définis ci-dessus, est acylé avec un composé N-acylant convenable dérivé d'un acide de formule III * 3 R-NI l0,COOH s. (iii) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. Les groupes protecteurs, s'il y en a, doivent pouvoir s'éliminer facilement dans des conditions douces. (in exemple typique de groupe protecteur est le radical benzyloxycarbonyl.De telles réactions d'acylation sont bien connues dans le domaine des penicillines et des céphalosporines (voir, par exemple, Flynn, Cephalosporins and penicillins, Academic Press, 1972). De même, les produits de départ de formules Il et III sont connus des techniciens de l'art. Le choix des agents d'acylation dé- pendra évidemment de la nature chimique des substituants R et R', selon les techniques et principes classiques. Les composés N-acylant dérivés du composé de formule III ci-des- sus sont, par exemple, les halogénures ou ceux obtenus par la réaction du composé III avec le carbodiimide ou l'azothydrure; de préférence, on utilise un anhydride et, avantageusement, un anhydride mixte préparé in situ par réaction avec l'éthyl- ou l'isobutyl-chlorocarbonate ou le chlorure de piva- loyle. Le choix des conditions et du solvant de réaction, qui dépend essentiellement de l'agent de N-acylation choisi, est une tâche familière pour l'homme de l'art. A titre d'exemple, si l'agent d'acylation est un anhydride mixte, on effectue la réaction dans un solvant organique choisi parmi l'acéta- te d'éthyle, le diméthylformamide, le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le chlorure de méthylène ou des solvants inertes analogues; la tem- pérature se situe entre environ - 40 C et environ la température ambiante et, de préférence elle est comprise entre - 20 et - 30 C. Une autre méthode avantageuse pour préparer les composés de for- mule I consiste à faire réagir les composés de formule II et III cidessus avec le tétrachlorure de silicium, selon la demande de brevet Italien N.29445 A/77. Les composés de l'invention peuvent être isolés au moyen des techniques connues dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines comme, par exemple, la cristallisation, la lyophilisation ou le séchage par pulvérisation. Un procédé d'isolement convenable comprend l'absorption sur un matériau chi- miquement inerte ou activé, comme notamment les résines échangeuses d'ions; ce procédi peut etre particulièrement utile quand le dérivé obtenu doit être utilisé comme nourriture pour les animaux ou comme dérivé phytopharmaceuti- que. Les exemples suivants sont donnés pour une meilleure illustration de l'invention mais ne doivent pas constituer une limitation à l'invention elle meme. L'acide 7-amino-céphalosporanique sera ci-après désigné avec l'abbréviation 7-ACA; l'acide 7-amino-désacétoxycéphalosporanique avec l'ab- bréviation 7-ADCA. EXEMPLE 1 Sel de sodium de l'acide 7-(1,3-thiazolidine-4-yl)-carboxamidodésacétoxycé- phalosporanique ( composé de formule I dans laquelle R = H;R'"Na;A=H;n=O) On ajoute en agitant vigoureusement 25,0 grammes de 7-ADCA en suspension dans 185 ml de chlorure de méthylène refroidi à - 40 C à 13,0 grammede npropylamine, en prenant soin que la température soit maintenue à environ 25 C. Après 30 minutes à cette température, on verse lentement--dans le flacon deréaction 26,0 grammes de triméthylchlorosilane, et à la fin de 1' addition la température se situe entre -5 C et 0 C. Après agitation pendant minutes et refroidissement à -10 C, on ajoute rapidement 18,5 g de N,N- diméthylaniline et 87,5 g du chlorhydrate du chlorure d'acide 1,3thiazolidi- ne-4-yl-carboxylique, et ainsi la température peut s'élever jusqu'à des valeurs ambiantes. On agite le mélange résultant pendant deux heures à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes afin d'éliminer complètement le groupe triméthylsilyle et on amène à pH 77,5 avec précaution à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. La phase organique inférieure est retirée, et on extrait la phase organique supérieure avec 100 ml de méthyl-isobutyl cétone et 100 ml de diéthyléther, on traite avec du charbon décolorant (préalablement lavé avec de l'acide chlorhydrique et de l'eau) et on filtre sous vide sur Dicalite 43e. On lyophilise la solution ainsi obtenue ce qui donne une poudre blanche. Les analyses I.R. et R.M.N. sont conformes aux structures attendues. La C.C.M. (Chromatographie sur couche mince) révèle la pureté substantielle du composé. EXEMPLE 2 Sel de sodium de l'acide 7-(1,3-thiazolidine-4-yl)-carboxamidocéphalospora- nique ( composé de formule I dans laquelle R = H; R'= Na; A -O-COCH3; n = O) On met en suspension dans 200 ml d'acétone 29,5 grammes d'acide 1,3-thiazolidine-4-yl-carboxylique et, en agitant, on ajoute 24,2 g de tri- éthylamine.On refroidit alors le mélange à -20 C et on l'ajoute à cette tem- pérature à une solution de 24,0 g de chlorure de pivaloyle dans 40 ml d'acéto- ne.Après maintient de cette température pendant 30 minutes, une solution de dans 400 ml de chloroforme 54,4 g de 7-ACA et de 24,2 g de triéthylamii!fÂtéalablement préparée et refroi- dit à -10 C, est versée dans le flacon de réaction et l'ensemble est laissé pour réagir pendant 30 minutes à -10 C, 1 heure à 0 C et 3 heures sans refroi- dissement externe. On évapore le solvant sous vide à une température n'excé- dant pas 40 C, et on reprend le résidu obtenu avec 200 ml d'eau contenant 10% d'hydrogénocarbonate de sodium.On agite vigoureusement le mélange ainsi obtenu et on le porte à pH 1-1,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 15%, on 1' extrait d'abord avec 100 mi de diéthyléther, qui sontévacués, puis avec 300 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé deux fois avec 100 ml (2 x 100 ml) d'eau, séché sur sulfate de sodium, puis le solvant est éliminé par évaporation SOIS vide à une température n'excédant pas 40'C. On obtient un résidu que l'on traite avec 200 ml d'eau, que l'on amine avec précaution à aqueuxy neutralité avec de l'hydroxyde de sodium-và 10%; on filtre les matériaux inso- lubles de cette solution aqueuse et on lyophilise le filtrat limpide pour avoir le composé final désiré. Les analyses I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure voulue. Les analyses C.C.M. (Silicagel F 254-plaque (Merck); système.éluant: nbutanol/acide acétique/eau = 30/10/10 (v/v); visualisation: lumière UV = 254 nm) et vapeurs d'iode) révèlent la pureté substantielle du composé. EXEMPLE 3 Seld'hexaméthylènetétramine et delacide 7-(1,3-thiazolidine-4-yl)carboxamido- céphalosporanique ( composé de formule I dans laquelle R - H; R' - le cation hexaméthylènetétramine; A =-O-COCH3; n = O) 1000 grammes du composé obtenu comme décrit dans l'exemple 1 avant le traitement avec l'eau et l'hydroxyde de sodium sont mis en suspen- sion dans 5 litres d'eau et la suspension résultante est ajoutéeavec agitation à une quantité pratiquement équimolaire d'hexaméthylènetétramine, ce qui per- met d'obtenir une valeur de pH de 7-7,5. Ce qui est insoluble est éliminé par filtration de la solution résultante et le filtrat obtenu est séché par pulvé risation pour donner une poudre blanche soluble dans l'eau convenable pour l'emploi vétérinaire, soit telle quellesoit en mélange avec l' eau de boisson ou l'alimentation intégrée, pour la prophylaxie ou le traitement des infections provoquées par les agents pathogènes sensibles aux antibiotiques. La poudre obtenue peut aussi être utilement employée dans les formulations phytopharmaceutiques, seule ou avec les additifs communément em- ployés. La composition suivante, à préparer avant emploi, se révèle particu- lièrement efficace: composé de l'exemple3: 1 partie; savon: 1 partie; pétrole: 1 partie; eau: 100 parties;. A utiliser-par nébulisation. EXEMPLE 4 Acide (7-(1,3-thiazolidine-4-yl)-carboxamido)-(3-(5-méthyl-l,3,4thiadiazole- 2-yl-thio)méthyl)-3-céphem-4-carboxylique (composé de formule I dans laquelle R =H; R' - H; A = -SA - -CH3; n = O) S On ajoute par petites portionsà une suspension de 0,1 mole du composé de l'exemple 2 dans 1000 ml de tampon phosphate 0,1 M ( pH 6,4) en agitant, 0,11 mole de 2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole et 0,15 mole de NaHCO3,et en prenant soin que le bcuillonneoent ne soitpas trop vigoureux. On chauffe le mélange obtenu à 50-60 C, on maintient cette température pendant 6 heures, en tout cas jusqu'à disparition du composé acétylé, puis on refroidit et on lave deux fois avec 200 ml ( 2 x 200 ml) de méthyl-isobutyl cétone. Après avoir amené avec douceur la valeur du pH à 2,5-3,5, on obtient un précipité qui après quelques heures est filtré, lavé à l'eau et séché à une température n'excédant pas 40 C. Les analyses I.R. et R.M.N. sont en accord avec la struc- ture désirée. Les analyses C.C.M. ( Silicagel F 254 plaque; système éluant: n-butanol/acide acétique/eau = 30/10/10(v/v); visualisation: lumière UV (f\ 254 nm) et azothydrure d'iode) révèlent la pureté substantielle du composé. EXEMPLE 5 SeldeiaN-méthylglucamineetdel'acide (7-(1,3-thiazolidine-4-yl)carboxamido)-(3- (5-méthyl-l1,3,4-thiadiazole-4-yl-thio)méthyl)-3-céphem-4-carboxylique (compo- sé de formule I dans laquelle R = H; R' =le cation N-méthylglucamine; A = N--N -S>-CH3; n = O) On met en suspension 1 mole du composé de l'exemple 4 dans 1000 ml d'eau et on ajoute, en agitant vigoureusement et en controlant en continu les valeurs de pH, 1 mole de N-méthylglucamine en portions, et en tout cas jusqu'à une valeur de pH de 7-7,5. On filtre la solution ainsi obtenue sur un filtre de stérilisation et de dépyrogénation, on lyophilise le filtrat selon les techniques connues ce qui donne le produit référencé sous forme d'une pou- dre stérile libre d'effet pyrétogène convenable pour les injections intramus- culaires dans la pratique vétérinaire. EXEMPLE 6 3-(pyridiniométhyl)-7-(1,3-thiazolidine-4-yl)-carboxamido-3-céphem-4carboxy- late ( composé de formule I dans laquelle R = H; R' = charge négative; A = -C _ //; n = 0) On ajoute en agitant vigoureusementà une solution de 180 g du composé de l'exemple 2 dans 500 ml d'eau, 100- ml de pyridine et, ensuite, 100 g de thiocyanate de potassium en petites portions. On amène le mélange résultant à pH 6,5 avec de l'acide phosphorique à 85% et on chauffe en agitant pendant 6 heures à 60 C. Après refroidissement à température ambiante, le mé- lange de réaction est traité avec de l'Amberlite LA-l (comme l'acétate cor- respondant) et mis en suspension dans la méthyl-isobutyl cétone à 25%. On effectue trois traitements avec un litre à chaque fois.La solution aqueuse ainsi traitée est à nouveau extraite trois fois avec 200 ml de méthylisobu- tyl cétone ( 3 x 200 ml) et est finalement lyophilisée ce qui conduit à une poudre pratiquement blanche. Les analyses I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure désirée. Les analyses de C.C.M. ( plaque Silicagel F-254; systè- me d'élution: acétate d'éthyle/acide acétique = 60/20 (v/v), saturé avec de l'eau; visualisation: lumière UV (A = 254 nm) et vapeurs d'iode) révèlent la pureté substantielle du composé. EXEMPLE 7 Acide 7-[ N-pivaloyl)-l,3-thiazolidine-4-ylJ-carboxamidocéphalosporanique (composé de formule I dans laquelle R = (CH3)3C-CO; R' = H; A =-O-COCH3; n =0) On met en suspension dans 50 ml d'acétone 10,0 grammes d'acide N-pivaloyl-thiazolidincarboxylique, puis on ajoute 4,65 grammes de triéthyl- amine. Après refroidissement à -15 C, on ajouteàla suspension 5,5 grammes de chlorure de pivaloyle dans 25 ml d'acétone, en prenant soin que la tempéra- ture ne s'élève pas au dessus de -10 C.Une fois l'addition terminée, on ajoute deux gouttes de 4-méthyl-morpholine, on laisse le mélange au repos à 15 C pen- dant 20 minutes puis on verse rapidement dans le flacon de réaction une solu- tion préalablement préparée de 12,5 g de 7-ACA dans lOml d'eau, 2o ml d'acéto- ne et 5,0 g de TEA, refroidie à -10 C. On laisse réagir le mélange de réac- tion pendant 4 heures, en supprimant le bain de refroidissement au bout de deux heures, la température pouvant ainsi remonter à 20 C, puis on ajoute 2,O-g de Dicalite et on filtre l'ensemble sous vide. On obtient un résidu qu'on lave avec 20 ml d'acétone et 5 ml d'eau, on filtre la solution obtenue pour éliminer toute matière insoluble et on évapore à siccité sous vide à une température n'excédant pas 40 C. On disperse l'huile rougeâtre obtenue dans 100 ml d'eau on extrait deux fois la dispersion aqueuse avec 50 ml (2 x 50 ml) de diéthyl éther, on enlève les extraits d'éther et on porte le pH de la phase aqueuse à 1 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 10%.On extrait deux fois l'émulsion résultante avec 100 et 50 ml respectivement d'acétate d'éthyle, on collecte les phases organiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de so- dium à raison de 50 ml, on s&che sur sulfate de sodium et enfin onl'amèneà siccité sous vide à une température n'excédant pas 40C. On obtient un solide cristallin qui est filtré, lavé avec 10 ml de diéthyl éther et séché dans 1' air. Rendement: 10 g du composé attendu. P.f.: 148- 500C. Les analyses de C.C.M. donnent une tache unique avec une valeur Rf = 0,53 ( Silicagel plaque F 254; système éluant: acétate d'éthyle/acétone/acide acétique glacial/eau = /2/1/1 (v/v); visualisation: vapeurs d'iode). La structure du composé est confirmée par l'analyse R.M.N. dans CDC13 en utilisant le TMS ( Triméthylchlo- rosilane) comme standart interne. l1 63= 1,3 (s, 9H, tert.-butyl) = 2,2 (s, 3H, CH 3-CO) 3,2-3,7 (m, 4H-, SC2) a= 3,55 (s, 1H, CH-CO) N.N 6 = 4,3-5,3 (m, 5H, CH2 + CH + CH2'O) = 5, 8 (m, 1H, CH-INH) 56= 7,8 (a, 1H, NH) s = singulet; d = doublet; m = multiplet. EXEMPLE 8 Acide 3-( (5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl-thio)méthyl)-7-(N-pivaloyl-1,3thia- zolidine-4-yl)-carboxamido-3-céphem-4-carboxylique ( composé de formule I dans N--N laquelle R - (CH3)3C-CO; R' = H; A = -S CH3; n = 0) On met en suspension 10,0 grammes d'acide N-pivaloyl-l,3-thia- zolidine-4-yl-carboxylique dans 50 ml d'acétone ensemble avec 4,65 g de tri- éthylamine, on refroidit la suspension résultante à -15C et on y ajoute en- suite goutte à goutte une solution de 5,5 g de chlorure de pivaloyle dans 25 ml d'acétone. On ajoute aussi 2 gouttes de 4-méthyl morpholine.Après avoir laissé 20 minutes à -15 C,on verse rapidement dans le flacon de réaction une solution préalablement préparée de 15,5 g d'acide 7-amino-3-f(5-méthyl-l, 3,4- thiadiazole-2-yl-thio) -méthyl7-/.3-céphem-4-carboxylique dans 10 ml d'eau et ml d'acétone, et ainsi la température s'élève à 0 C et le pH est amené à 8,5 au moyen de la triéthylamine. On laisse le mélange résultant au repos pen- dant deux heures à 2 C et encore deux heures pour laisser la température s'é- lever à 20 C. On élimine par filtration les substances insolubles formées, on leslave sur un filtre avec 10 ml d'acétone, on dilue les solutions d'acétone recueillies avec 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec 100 ml ( 2 x 100 ml) d'un mélange 1/1 (v/v) d'acétate d'éthyle/diéthyl éther. On amène la phase aqueuse à pH 3 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 10%, on extrait 3 fois avec 50 ml ( 3 x 50 ml) d'acétate d'éthyle, on lave la phase d'acétate d'éthy- le avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à une température n'excédant pas 40 C.On re- prend le résidu obtenu avec 50 ml de diéthyl éther, et on obtient ainsi un solide cristallin qui est filtré, lavé avec 20 ml de diéthyl éther et séché dans l'air. Rendement: 6,5 grammes du composé attendu. P.f.: 158-60 C. L'analyse C.C.M. donne une tache unique avec une valeur Rf= 0,49 (Silicagel plaque F 254; système gluant: acétate d'éthyle/acétone/acide acéti- que glacial/eau = 5/2/1/1 (v/v); visualisation: vapeurs d'iode). La structure du composé est confirmée par l'analyse R.M.N. dans CDC13, enutilisant TMS (triméthylchlorosilane) comme standard interne. = 1,3 (s, 9H, tert.-butyl) = 2,1 (s, 3H, CH3) c= 2,75 (s, 2H, CH2-Shetérocycle) = 3,0-3,8 (m, 5H, CH2-S + CH-COIH) S= 4,3-5,2 (m, 3H, CH + C) = 5,8 (m, 1H, C -NH) 6?= 7,3 (s, 1H, COOH) 6'= 7,9 (di lH, NH) s = singulet; d = doublet; m = multiplet. REVENDICATIONS 1- A titre de composés nouveaux, les composés de formule I (O R-N E. COô-N QS) / smtCeH A (1) o 2 COOR' dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe (C1_4) alkyle, aralkyle,phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy,formyle, acyle ou tri- méthylsilyle; R' représente l'hydrogène, un cation minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, un groupe (C1_4) alkyle, 2,2,2-trichloroéthyle, acétonyle, benzy- le,benzyle substitué par un nitro ou méthoxy, phényle, nitrophényle, benzhy- dryle ou triméthylsilyle; R' peut aussi représenter un résidu capable de fournir une activation métabo- lique in vivo choisi parmi l'acétoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle, le phta- lidyle, le benzoyloxyméthyle, le 5-indanyle, un groupe de formule -FH-OCO-OC2H5 H3 ou de formule -CH2NH-CO-R" dans lequel R" désigne (C1 4)alkyle,(C5 6) cyclo- alkyle ou aryle; R' peut aussi représenter une charge négative; A est choisi parmi l'hydrogène,lesgroupes halogne, azido, hydroxy, amino, pyridino, un groupe 0-CO-NH2, un groupe OR"', un groupe O-CO-R"', un groupe NH-CO-R"', un groupe SR"' o R"' représente un groupe (Cl 5)alkyle, aryle, aryle substi- tué,hétérocyclique, hétérocyclique substitué; n est O ou 1; l'atome de carbone du noyau thiazolidine marqué avec un astérisque pouvant avoir la configuration D- ou L- ou racémique; et leurs sels d'acide pharmaceutiquement acceptable. 2- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R', et A repré- sentent l'hydrogène et n est zero. 3- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et A représentent l'hydrogène, R' le sodium et n est zero. 4- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R'représentent l'hydrogène, A l'acétoxy et n est zéro. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente l'hy- drogène, R' le sodium, ' l'acétoxy et n est zéro. 6- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente l'hy- drogène, R' le cation hexaméthylènetétramine, A l'acétoxy et n est zéro. 7- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' représen- tent l'hydrogène, A le 5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-yl-thio et n est zéro. 8- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente l'hy- drogène, R' le cation N-méthylglucamine, A le 5-méthyl-l,3,4-thiadiazole5-yl- thio et n est zéro. 9- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente l'hy- drogène, R' une charge négative, A le pyridino et n est zero. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le pivaloyle, R' l'hydrogène, A l'acétoxy et n est zéro. 11- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le pivaloyle, R' l'hydrogène, A le-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-yl-thio et n est zéro. 12- Procédé de préparation des composés possédant une activité antibiotique et répondant à la formule I (o)n t S R - '-N (1) COOR' dans laquelle R, R', R", R"', A, n et l'atome de carbone marqué avec un asté- risque sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (o) n l2N 2 o/ CH2A COOR' dans laquelle R', A et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé N-acylant dérivé d'un acide de formule 00E dans laquelle R et l'atome de carbone marqué avec un astérisque sont tels que définis dans la revendication 1, selon les procédés d'acylation connus dansl'art. 13- Compositions pharmaceutiques pour l'usage humain, vétérinaire et agricole, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif une quantité efficace comme antibiotique d'un ou plusieurs des composés définis dans la- revendication 1, en mélange avec les supports pharmaceutiques couramment em- ployés.