FR 2480600 A1 19811023 FR 8009709 A 19800421 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne l'application en cosmétologie des dérivés de formule générale A est un alcoyl linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé de 2. à 4 atomes de carbone, par exemple R1 et R2 sont identiques ou différents. Ils représentent plus particulièrement un hydrogène, un halogène, un alcoxy, un alcoyle, un cycloalcoyle, un phenoxy, un phenyl substitue de type R3 = hydrogène, halogène, alcoyle, alcoxy. R1 et R2 peuvent avec le noyau aromatique former un système bicylique Ces -composés sont doués de propriétés régulatrices au niveau des glandes se ba cees ils diminuent la formation de sébum et sont donc utilisables dans des préparations cosmetologiques. L'invention concerne l'utilisation en cosmétologie des composés définis précédemment et de leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les sels sont obtenus par neutralisation de la fonction carboxylique avec des bases minérales ou organiques. A titre d'exemple non limitatif, sont cités quelques sels obtenus : sodium, potassium, calcium, triéthanolamine, diméthylamino éthanol, pyridoxine, guanidine, imidazole. A partir des sels de sodium ou de calcium, il a été obtenu des sels ou des complexes métalliques en traitant avec des sulfates ou chlorures métalliques selon le schéma L'invention comprend donc également ltapplication en cosmétologie des dérivés des acides définis précédemment avec les métaux acceptables pour leur bonne tolérance locale ou leur faible toxicité; ont été retenus plus particulièrement les dérivés du zinc, du manganèse, du cuivre, de l'aluminium et du magnésium. Les composés chimiques utilisés dans le cadre de l'invention ont fait ltobjet de brevets déposés par la demanderesse; ces brevets décrivent également les modes d'obtention de certains composés selon la formule générale. Il s'agit des brevets suivants 1) " Céto-acides aromatiques à action antalgique et anti-inflammatoire", n 74.10196 , du 25 mars 1974, publié sous le n 2.265.409, inventeurs H. COUSSE, G. MOUZIN et J.P. RIEU. 2) Certification d'addiction du 17/2175 n 75.04912. 3) " AcidesoRaryl oxo isovalériques doués de propriétés antiphogistiques" n 77.02959, du ler février 1977, publié sous le n 2.378.741, inventeurs H. COUSSE; G. MOUZIN, J.P. RIEU et J.P. TARARE. A titre d'exemple non limitatif, il est rappelé ci-après les formules et les codes des composés chimiques possédant les propriétés cosmétologiques, objet de la présente invention : Les sels seront désignés par F 1594 Zn, F 1594 Na, respectivement pour les sels de zinc ou de sodium. I1 est décrit ci-après la synthèse et les caractéristiques de quelques composés ; ces techniques sont généralisables pour obtenir l'ensemble des dérivés de l'invention définis dans la formule générale: A. Réaction de Friedel et Crafts Exemple 18 : Préparation de l'acide (p-phényl phényl)-4 oxo-4 méthylene-2 butyrique (F 1377) Une suspension de 100 g (0,74 mole) de chlorure d'aluminium dans 150 ml de s- tétrachloroéthane est agitée à température ambiante. A cette suspension, ajouter une solution de 39 g (0,35-mole) d'anhydride itaconique et 52,25 g (0, 34 mole) de biphényle dans 250 ml de s-tétrachloroéthane. L'addition dure deux heures, puis l'on porte le mélange réactionnel à 500C pendant 5 heures. Laisser revenir à température ambiante et hydrolyser par 300 ml d'acide chlorhydrique et 1 kg de glace pilée. On récupère le produit que l'on recristallise dans le THF, on obtient avec un rendement de 80 % le produit de formule Formule brute : C17- H14 03 Massë moléculaire : 266,3 Cristaux : jaunes Point de fusion : 2400 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 4/25/9o - révélation : UV et iode - Rf : 0,65 Exemple 2 A : Préparation de l'acide (p-cyclohexylphényl)-4 méthylène-2 oxo-4 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant le phényl cyclohexane, on obtient le produit de formule Formule brute :C17 H20 03 Masse moléculaire : 272,3 Cristaux : jaune paille Point de fusion : 150 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,43 Exemple 3 A : Préparation de l'acide phényl-4 méthylène-2 oxo-4 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans exemple 1 A, mais en utilisant le benzène, on obtient le produit de formule Formule brute : C11 H10 03 Masse moléculaire : 190,2 Cristaux : blancs Point de fusion : 163 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique-dioxanne-toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,48 Exemple 4 A :Préparation de l'acide (p-chlorophényl)-4 méthylène- 2, oxo-4 butyrique D'une façon similaire à l'exemple 1 As mais en utilisant le chlorobenzène comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule Formule brute t Cll Hg C1 03 masse moléculaire : 224,6 Cristaux : jaunes Point de fusion : 1800C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Exemple 5 A :Préparation de l'acide (p-phénoxy phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant le biphényloxyde comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule: Formule brute : C17 H14 04 Masse moléculaire : 282,3 Cristaux : blancs Point de fusion : 1500 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,45 )Exemple 6 A : Préparation de l'acide (orthochlorophényl-4 phényl) - 4 oxo-4 méthylène-2 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant le chloro-2 biphényl comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule Formule brute : C17 H13 C1 03 Masse moléculaire : 300,7 Cristaux : blancs Point de fusion : 206 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254- Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,42. Exemple 7 A : Préparation de l'acide (p-phényl-4)ozo-4 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant l'anhydride succinique, on obtient le produit de formule Formule brute : C16 H14 03 Masse moléculaire : 259,1 Point de fusion : 186 C Exemple 8 A :Préparation de l'acide naphtalène-4 oxo-4 méthylène-2 buta torque Dlune façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant le naphtalène comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule Formule brute : C,s H12 03 Masse moléculaire : 240,26 Cristaux : blancs Point de fusion : 142" C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,36 Exemple 9 A :Préparation de l'acide (11-2'-3r-4' tétrahydro naphtalène) -4 oxo-4 méthylène-2 butyrique (F 1495) Dtune façon similaire à celle décrite dans exemple 1 A, mais en utilisant la tétraline comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule Formule brute : C15 H16 03 Masse moléculaire : 244,29 Cristaux : blancs Point de fusion : 123 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,41 Exemple 10 A :Préparation de l'acide (phényl-4' méthoxy-3' phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 A, mais en utilisant le méthoxy-2 biphényl comme substrat aromatique, on obtient le produit de formule Formule brute : C18 H16 04 Masse moléculaire : 296,3 Cristaux : blancs Point de fusion : 145 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,36 B. Isomérisation Les dérivés de formule sont obtenus à partir des dérivés précédents de formule générale par isomérieation de la double liaison.A titre d'exemple non limitatif, nous décrivons le produit suivant Exemple 1 B : Préparation de l'acide (0-chlorophényl-4' phényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 olque (F 1439) Une suspension de 30 g (0,1 mole) d'acide (ortho chlorophényl-4' phényl) -4 oxoe4méthylène-2 butyrique dans 300 ml d'éther est agitée pendant 70 heures à 25 C avec 85 ml (0,6 mole) de triéthyl amine. On ajoute 300 ml d'eau au mélange réactionnel et les phases sont séparées. La phase organique est lavée à l'eau. Réunir les phases aqueuses et acidifier en glaçant ; on récupère après filtration et séchage 85 % de produit de formule Formule brute : C17 H13 03 Masse moléculaire : 300,7 Cristaux jaunes Point de fusion : 19600 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,43 Exemple 2 B : Préparation de l'acide (phényl-4' phényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 oSque D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 B mais en utilisant l'acide (p-phénylphényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique, on obtient le produit de formule Formule brute :C17 H14 03 Masse moléculaire : 266,3 Cristaux : jaune clair Point de fusion : 182" C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 4/25/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,61 C. Réduction Exemple 1 C : Préparation de l'acide orthochloro phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique Une suspension de 13 g de palladium sur charbon à 10 7 et de 270 g de l'acide (ortho chloro phényl-4' phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique dans 5 litres de dioxanne et 1,8 litre d'acide acétique est traitée sous agitation par de l'hydrogène à pression ambiante. Après élimination du catalyseur, le mélange réactionnel est distillé jusqu'à siccité. Le résidu est solubilisé dans l'alcool absolu à chaud puis refroidi progressivement ; on récupère avec un rendement de 70 % le produit de formule Formule brute : C17 H15 C1 03 -Masse moléculaire : 302,7 Cristaux : jaune clair Point de fusion : 172" C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 20/80 - révélation : UV et iode - Rf : 0,79 Exemple 2 C : Préparation de l'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique (F 1594) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 C, mais en utilisant l'acide p-biphényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique, on obtient le produit de formule F 1594 Formule brute :C17 H16 03 Masse moléculaire : 268,3 Cristaux : blancs Point de fusion : 216 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne - toluène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,38 D. Salification Exemple 1 D : Préparation du phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium Une mole d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique est traitée par la quantité stoechiométrique d'une solution de soude (N). Après agitation, filtrer et évaporer jusqu'à siccité. On récupère avec un rendement quantitatif le produit de formule Cristaux blancs Point de fusion : 2100C Caractères de solubilité : soluble dans l'eau à 25 %. E. Transalification Exemple i E : Préparation du phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de calcium Une suspension d'une mole d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique est neutralisée par de la soude (N) puis cette solution est traitée par une quantitée stoechiométrique d'hydrate de chlorure de calcium en solution aqueuse.Le sel de calcium précipite et l'on récupère quantitativement par filtration le produit de formule Exemple 2 E : Préparation du phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 E, mais en utilisant le sulfate de zinc > on obtient le produit de formule EXPERIMENTATIONS I) Propriétés a) Tolérance cutanée La tolérance a été recherchée pour chaque composé sur cinq cobayes albinos adultes. L'application de produit non dilué trois fois par semaine pendant deux semaines, sur le flanc préalablement tondu de l'animal ne provoque aucune réaction cutanée appréciable. b) Tolérance épi cutanée Des tests épicutanés ont été conduits sur les lapins de race néo-zélandaise. Après avoir tondu les flancs de l'animal, on procéde à des égratignures du stratum cornéum. Les résultats évalués d'après lJéchelle de DRAYZE ont montré que pour la plupart des produits l'indice d'irritation est très faible. c) Inhibition du fonctionnement des glandes sébacées Une solution de glucose 14C est mise en incubation avec des glandes sébacées de prépuce de rat ; la métabolisation du glucose 14C entraine ensuite la formation de lipides 14C marqués et donc de sébum radioactif. La présence d'un inhibiteur du fonctionnement des glandes sébacées entraine une diminution de la formation de lipides, ce pouvoir inhibiteur pour un temps donné (4 heures dans l'expérimentation), est défini par le comptage de la radioactivité des lipides pour les rats témoins par rapport à la radioactivité des lipides pour les rats traités. Ce pouvoir inhibiteur est exprimé dans le tableau ci-dessous en pourcentage de diminution de radioactivité dans des conditions standards entre témoins et rats traités avec des solutions à 10 3 et 1n'2 molaires de produit. Produit utilisé Z inhibition Z inhibition 10-3 mole 10-2 mole F 1594 45 Z 99,2 F 1439 40 Z 85 F F 1495 ç 25 Z 60 F 1594 40 % 85 Sel cystéamine F 1594 sel Zn - 45 % 92 F 1594 sel 50 % 99 % pyridoxine d) Action sur la séborrhée expérimentale chez le rat L'état séborrhéique chez l'animal est provoqué par un régime alimentaire présentant une carence en biotine. On utilise exclusivement des rats mâles Wistar qui se carencent plus vite et plus régulièrement que les femelles. L'expérimentation porte sur un lot de 10 animaux sousmis au régime carencé pendant 7 semaines. Après quatre semaines de régime carencé le rat présente des symptômes se traduisant par - un trouble de la croissance pondérale - un eczéma séborrhéique - une chute plus ou moins prononcée des poils - une dermatose du pourtour de la bouche et des yeux - une sécrétion de sébum au niveau des glandes sébacées. L'activité des produits testés est quantifiée par la diminution de surface des glandes sébacées et l'augmentation du nombre de follicules pileux. Les résultats les plus intéressants sont obtenus avec F 1594 et ses sels. II ) Applications L'augmentation de la sécrétion des glandes sébacées est responsable de la séborrhée et de diverses dermatoses. En outre, cet hyperfonctionnement peut être impliqué dans diverses formes d'acné vulgaire. Certaines formes mineures de ces perturbations, sans être à proprement parlé pathologiques, sont disgracieuses ou inconfortables et sont susceptibles de soins avec des préparations cosmétologiques ou dermopharmaceutiques. Les composés selon la présente invention et plus particulièrement le F 1594 et ses sels sont utilisables dans des préparations destinées à traiter la séborrhée et les peaux à tendance acnéique ; ces préparations sont solides, liquides ou pâteuses. Elles comprennent au sein d'excipients appropriés au moins un composé selon la formule générale ou un de ses sels. A titre d'exemple non limitatif, il est cité quelques compositions ou préparations obtenues avec les dérivés objets de l'invention. a) Shampooing anti-séborrhéique F 1594 0,5 à 5 % Pantothénate de Ca 1 % Excipient b) Shampooing F 1439 0,2 à 2 % Alcoyl éthoxy sulfosuccinate de sodium Parfum hypoallergique Excipient pH = 7 + 0,5 c) Shampooing sec F 1594 sel de Ca 0,1 à 5 %. Excipient et tensio actif anionique d) Crème pour peaux grasses F 1594 sel de zinc (0,1 à 5 %) Vitamine A ester glycérique Polyoxyéthylène glycol Glycérine e) Lotion pour peaux à tendance acnéique Vitamine A F 1594 (0,1 à 5 %) Huile d'amande douce Excipient hydroalcoolique. REVENDICATIONS i) Utilisation en cosmétologie des dérivés de formule générale (I) A représente un alcoyl linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé de 2 à 4 atomes de carbone. R1 et R2 sont identiques ou différents ; ils représentent un hydrogène, un halogène, un alcoxy, un alcoyle, un cycloalcoyle, un phénoxy, un phényl substitué de formule : dans lequel R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy. R1 et R2 peuvent également former avec le noyau aromatique un système bicyclique de formule : Ainsi que les sels des acides obtenus avec des bases minérales ou organiques cosmétologiquement applicables. 2) Utilisation en cosmétologie des produits de formule générale (I) et plus particulièrement les dérivés ou (A) représente les groupes suivants -CH2 - CH2 3) Utilisation en cosmétologie des sels des dérivés selon la revendication 2 et plus particulièrement les sels minéraux suivants : sodium, potassium, calcium, zinc, aluminium, manganèse. 4) Utilisation en cosmétologie des sels des dérivés selon la revendication 2 et plus particulièrement les sels organiques suivants : triéthanolamine, diméthylamino éthanol, pyridoxine, guanidine, imidazole. 5) Utilisation en cosmétologie des dérivés selon les revendications 1 à 4 et plus particulièrement les dérivés suivants - Acide (p-phényl phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique - Acide (p-cyclohexyl) phényl-4 méthylène-2 oxo-4 butyrique - Acide phényl-4 méthylène-2 oxo-4 butyrique - Acide (p-chlorophényl)-4 méthylène-2 oxo-4 butyrique - Acide (p-phénoxy phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique - Acide (0-chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique - Acide (p-phényl phényl-4) oxo-4 butyrique - Acide naphtalène-4 oxo-4 méthylène-2 butanorque - Acide (1'-2'-3'-4' tétrahydronaphtalène)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique - Acide (phényl-6" méthoxy-3' phényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique - Acide (O-chlorophényl-4' phényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 oSque - Acide (phényl-4'phényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 orque - Acide O-chlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique - Acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique - Phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium - Phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de calcium - Phényl-4' phényl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc 6) Utilisation en cosmétologie des composés selon les revendications 1 à 5 et plus spécialement dans les soins des peaux à tendance acnéique et séborrhéique compte tenu des propriétés régulatrices du fonctionnement des glandes sébacées. 7) Les compositions cosmétologiques contenant comme principes actifs les composés selon les revendications 1 à 5. 8) Les formes cosmétologiques telles que crèmes, lotions ou shampooings contenant un principe actif selon les revendications 1 à 5, seuls ou associés à d'autres principes actifs.