FR 2483925 A1 19811211 FR 8111192 A 19810605 La présente invention concerne un procédé de préparation de certains dérivés de l'acide pénème-3-carboxylique qui présentent une série intéressante activité anti-bactérienne et une toxicité relativement faible. Les pénicillines forment une classe bien connue d'antibiotiques qui, depuis de nombreuses années, sont utilisés à tres grande échelle dans la thérapie humaine et animale. En vérité, la benzyl-pénicilline, qui a été le premier des antibiotiques devenu d'utilisation thérapeutique générale, est encore largement utilisée aujourd'hui. Du point de vue chimique, les pénicillines ont en commun une structure du type B -lactame, communément appelée "péname", qui répond à la formule suivante Cependant, quolque les pénicillines constituent encore une arme intéressante dans l'arsenal pharmaceutique, le développement de souches nouvelles de bactéries pathogè- nes, souvent résistantes à la pénicilline, a rendu de plus en plus nécessaire la recherche de nouveaux types d'antibiotiques.Récemment, on s'est intéressé à des composés ayant une structure pénème, c'est-à-dire des composés présentant une double liaison entre les atomes de carbone des positions 2- et 3- de la structure péname de base. La structure pénème est la suivante Ces structures péname et pénème forment la base d'une nomenclature semi-systématique des dérivés de la pénicilline, et cette nomenclature est généralement acceptée par l'homme de l'art, dans le monde entier, et est utilisée dans le présent mémoire, le système de numérotation étant celui illustré sur les structures précitées. On a décrit divers dérivés pénème ces dernières années, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 4.168.314 (cédé à Merck & Co.), le brevet britannique N 2.013.674 (Ciba Geigy) et le brevet britannique N 2.048.261 (Sankyo). Dans une demande de brevet français déposée le meme jour que la présente demande, au nom de la présente demanderesse, et ayant pour titre "Dérivs d'acide peneee-3-car- boxylioue, leurs procédé de preparation et leur application en thErapeu- tique" on a décrit une surie de nouveaux dérivés pénème présentant une excellente activité anti-bactérienne et une toxicité aiguë relativement faible. La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome dlhydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle;; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule (dans laquelle R5 et R identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), A représente un groupe alcoylène à chaine ramifiée, et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, ainsl de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir -un composé de formule (II) dans laquelle :: R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle , et R9 représente un groupe carboxy protégé, avec un composé de formule (III) dans laquelle R2 et A ont les significations précitées ; R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino ; et X représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe hydroxy), avec la condition que, lorsque X représente un groupe hydroxy, la réaction est effectuée en présence d'un diester de l'acide azodicarboxylique de formule (IV) dans laquelle R10 représente un groupe alkyle, et en présence de triphénylphosphine, pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle R2, R7, R8, R9 et A ont les significations précitées, et si nécessaire, à soumettre le composé de formule (V) à une ou plusieurs des étapes suivantes, dans tout ordre convenable et selon toute combinaison appropriée :: (a) enlèvement du groupe protecteur de groupe carboxy sur le groupe R9 pour régénéret un groupe carboxy libre ; (b) enlèvement d'un groupe protecteur sur le groupe R7 et/ou R8 pour régénérer un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe alkylamino (c) lorsque le produit obtenu contient le groupe R2 conversion de ce dernier en un groupe de formule dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations précitées, et (d) salification du composé pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable du composé désiré de formule (I). Dans les composés de formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque R1 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle inférieur, qui peut être à chaine droite ou à chaîne ra ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.Lorsque R1 représente un groupe alcoxy, celui-ci est de préférence un groupe alcoxy inférieur qui peut etre à chaine droite ou à chaine ramifiée, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Lorsque R re présente un groupe hydroxyalkyle, celui-ci est de préférence un groupe hydroxyalkyle inférieur, par exemple un groupe hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 1-hydroxypropyle, 1-hvdroxv-1-méthyléthyle ou l-hydroxybutyle. Lorsque R1 représente un groupe acyloxyalkyle, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur, qui peut être à chaine droite ou ramifiée, par exemple un des groupes alkyle donnés plus haut à titre d'exemple, tandis que le groupe acyle est de préférence un groupe acyle aliphatique inférieur ou un groupe aralkyloxycarbonyle.Des exemples de tels groupes acyloxyalkyle comprennent les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, l-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-isobutyryloxyéthyle, 1-acétoxypropyle, l-acétoxy-l-méthylétbyle, 1-acétoxybutyle, benzyloxycarbonyloxyméthyle, 1-benzyloxyearbonyloxy- éthyle, l-(E-nitrobenzyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(p-nitro- benzyloxycarbonyloxy) propyle, l-méthyl-1-(n-nitrobenzyloxy- carbonyloxy)èthyle ou 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxyl)butyle. Lorsque R1 représente un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, le groupe alkyle cité en dernier est de préférence un groupe allyle inférieur et des exemples de tels groupes alkylsulfonyloxyalkyle comprennent les groupes méthanesulfonyloxyméthyle, 1-méthanesulfonyloxyéthyle, l-propanesulfonyloxyéthyle, l-méthanesulfonyloxypropyle, 1-éthanesulfonyloxypropyle, 1-méthanesulfonyloxy-1-méthyléthyle et 1-méthanesulfonyloxybutyle. Lorsque R représente un groupe arylsulfonyloxyalkyle, -le groupe alkyle est de préféren- ce un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes arylsulfonyloxyalkyle comprennent les groupes benzènesulfonyloxyméthyle, 1-benzènesulfonyloxyéthyle, 1-(ç-toluè- nesulfonyloxy)éthyle, 1-benzynesulfonyloxypropyle, l-ben zenesulfonyloxy-1-méthyléthyle et 1-benzènesulfonyloxybutyle.Lorsque R1 représente un groupe trialkylsilyloxyalkyle, le groupe alkyle cité en dernier est de préférence un groupe alkyle inférieur, des exemples de tels groupes trialkylsilyloxyalkyle comprennent les groupes triméthylsilyloxyméthyle, 1-triméthylsilyloxyéthyle, l-t-butyldi méthylsilyloxyéthyle, 1-t-butyldimèthylsilyoxypropyle, 1-t-butyldiméthylsilyloxy-1-méthyléthyle et 1-t-butyldimé thylsilyloxybutyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, qui peut être un groupe a chaîne droite ou à chaine ramifiée, de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. Lorsque R3 représente un groupe protecteur d'un groupe amino, il s'agit de préférence d'un groupe araîkyl- oxycarbonyle, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle. Lorsque R3 représente un groupe de formule R5 et Rb peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. A représente un groupe alcoylène à chaîne ramifiée, qui est de préférence un groupe alcoylène inférieur, des exemples de tels groupes comprenant les groupes 1-méthyléthylène, l-éthyléthylène, 1-propyléthylène, 1-isopropyl- éthylène, 1-butyléthylène, 2-méthyléthylène, 2-éthyléthylène, 2-propyléthylène. 2-isopropyléthylène, 2-butyléthy lène, îméthyltriméthylène, l-éthyltriméthylène, l-propyltriméthylène, 1-isopropyltriméthyléne, 1-butyltriméthylène, 2-méthyltriméthylène, 2-éthyltriméthylène, 2-propyltriméthylène, 2-isopropyltriméthylène, 2-butyltriméthylène, 3-méthyltriméthylène, 3-éthyltriméthylène, 3-propyltriméthylène, 3-isopropyltriméthylène, 3-butyltriméthylène, 1méthyltétraméthylène, 1-éthyltétraméthylène, 2-méthyltétraméthylène, 2-éthyltétraméthylène, 3-méthyltétraméthylè- ne, 3-éthyltétraméthylène, 4-méthyltétraméthylène, 4-éthyltétraméthylène, 1,1-diméthyléthylène, 1,1-diéthyléthylène, 2,2-diméthyléthylène, 2,2-diéthyléthylène, 1,1-diméthyltriméthylène, 1,1-diéthyltriméthylène, 2,2-diméthyltrimé méthylène 2, 2-diéthyltr iméthylène, 3,3 -diméthyltriméthylène, 3,3-diéthyltriméthylène, 1,2-diméthyltriméthylène 1,3diméthyltriméthylène, 2,3-diméthyltriméthylène, 1,1-diméthyltétraméthylène, l,l-diéthyltétraméthylène, 2,2-dimé- thyltétraméthylène, 2, 2-diéthyltétraméthylène, 3,3-diméthyl- tétraméthylène, 3,3-diéthyltétraméthylène, 4,4-diméthyltétraméthylène, 4,4-diéthyltétraméthylène, 1,2-diméthyltétraméthylène, 1,2-diéthyltétraméthylène, 1,3-diméthyltétraméthylène, 1,3-diéthyltétraméthylène, 2,3-diméthyltétraméthylène, 1,4-diméthylt traméthylène, 2,4-diméthyltétraméthylène, 3,4-diméthyltétraméthylène et 1,4-diéthyltétraméthylène. R4, qui représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé est de préférence un groupe de formule 4' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe carboxy. Des exemples convenables de groupes protecteurs de groupes cartoxy comprennent : des groupes alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée, par exemples des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle les groupes haloalkyle inférieur, comme les groupes 2iodoéthyle, 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-trichloroéthyle un groupe alcoxyméthyle inférieur, tel qu'un groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxyméthyle ou isobutoxyméthyle ; un groupe acyloxyméthyle aliphatique inférieur, -tel qu'un groupe acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle , un groupe 1-alcoxycarbonyloxyéthyle inférieur, tel qu'un groupe 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butoxycarbonyloxyéthyle ou 1-isobutoxycarbonyloxyéthyle ; un groupe aralkyle, tel qu'un groupe benzyle, -méthoxy- benzyle, o-nitrobenzyle ou p-nitrobenzyle ; un groupe benzhydryle , ou un groupe phtalidyle. Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les composés, et leurs sels, dans lesquels R1 représente un groupe méthoxy ou un groupe l-hydroxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle ;; A représente un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène dont la chaîne carbonée comporte un ou deux substituants méthyle et/ou éthyle (par exemple les groupes 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, 1-éthyléthy lène, 2-éthyléthylène, 1,1-diméthyléthylène, 2,2-diméthyl- éthylène, 1,2-diméthyléthylène, 1-méthyltriméthylène, 2méthyltriméthylène, 3-méthyltriméthylène, 1-éthyltriméthylène, 2-éthyltriméthylène, 3-éthyltriméthylène, l,l-dime- thyltriméthylène, 2, 2-diméthyltriméthylène, 3,3-diméthyl- triméthylène, 1,3-diméthyltriméthylène, 2,3-diméthyltriméthylène, -1 méthyltétraméthylène, 2-méthyltétraméthylène, 3-méthyltétraméthylène, 4-méthyltétraméthylène, 1-éthyl- tétraméthylène, 2-éthyltétraméthylène, 3-éthyltétraméthy lène, 4-éuhyltétraméthylène, 1 ,l-diméthyltétraméthylène, 1,2-diméthyltétraméthylène, 1,3-diméthyltétraméthylène, 2,3-diméthyltétraméthylène, 1,4-diméthyltétraméthylène, 2,4diméthyltétraméthylène on 3,4-diméthyltétraméthylène, et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe piva loyloxyméthoxycarbonyle,- Les composés les plus appréciés de l'invention sont les composés de formule (I), et leurs sels, dans lesquels R1 représente un groupe hydroxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 et mieux encore un atome d'hydrogène R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle, et mieux encore un atome d'hydrogène ; ; R4 représente le groupe -COOR 4 " 4" dans lequel R. représente un atome d'hydrogène, un groupe pivaloyloxyméthyle, un atome de sodium ou un atome de potassium, de préférence un atome d'hydrogène ou un atome de sodium, et A représente un groupe éthylène ou triméthylène, de préférence un groupe éthylène, dont la chaine carbonée comporte un ou deux, de préférence un,substituantrméthyle dans les positions a ou S, de préférence la position a. On donne ci-après une liste de composés préférés selon la présente invention (1) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio-pénème-3-carboxyli que. (2) Acide 2-(2-aminopropylthio)pénème-3-carboxylique. (3) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-méthoxypénème 3-carboxylique (4) Acide 2-(2-aminopropylthio)-6-méthoxypénème-3-carboxy lique. (5) Acide 2- (2-amino-l-éthyléthylthio) 6-méthoxypénème-3- carboxylique. (6) Acide 2-(3-amino-1-méthylpropylthio)-6-méthoxypénème 3 -carboxylique. (7) Acide 2-(4-amino-1-méthylbutylthio)-6-méthoxypénème 3-carboxylique. (8) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-hydroxyéthyl)- pénème-3-carboxylique. (9) 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-[1-méthyl-2-(p nitrobenyloxycarbonylamino) éthylthiogpénème-3-carbo- xylate de -nitrobenzyle. (10) Acide 2-(2-aminopropylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème 3-carboxylique. (11) 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-[2-(p-nitroben zyloxycarbonylamino)propylthio]pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. (12) Acide 2- (2-amino-l-éthyléthylthio) -6- (1-hydroxyéthyl) - pénème-3-carboxylique. (13) Acide 2-(2-aminobutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème 3-carboxylique. (14) Acide 2-(2-amino-1.1-diméthyléthylthio)-6-(1-hydroxy éthyl)pénème-3-carboxylique. (15? Acide 2- (2-amino-2méthylpropylthio) -6- (1-hydroxyé thyl)pénème-3-carboxylique. (16) Acide 2-(2-amino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl) pénème-3 -carboxylique. (17) Acide 2-(3-amino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl) pénème-3 -carboxylique (18) Acide 2-(3-amino-2-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl)pénème-3-carboxyliquel (19) Acide 2-(3-aminobutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème 3-carboxylique. (20) Acide 2-(3-amino-1,1-diméthylpropylthio)-6-(1-hydroxy éthyl) pénème-3 -carboxylique. (21) Acide 2-(3-amino-2,2-diméthylpropylthio)-6-(1-hydroxy éthyl)pénème-3-carboxylique. (22) Acide 2-(3-amino-3-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique. (23) Acide 2-(3-amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxyl ique. (24) Acide 2-(4-amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique. (25) Acide 2-(4-amino-2-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique (26) Acide 2-(4-amino-1-méthylpentylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique. (27) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-méthyléthylthio)-6-mé- thoxypénème-3-carboxylique. (28) Acide 2-(2-formimidoylaminopropylthio)-6-méthoxypénè me-3-carboxylique. (29) Acide 2-(3-formimidoylamino-1-méthylpropylthio)-6 méthoxypénème-3-carboxylique. (30) Acide 2-(4-formimidoylamino-1-méthylbutylthio)-6-mé thoxypénème-3 -carboxyl ique - (31) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-méthyléthylthio) -6- (1 hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (32) Acide 2-(2-acétimidoylamino-1-méthyléthylthio)-6-(1 hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (33) Acide 2-(2-formimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl)pénème-3-carboxylique. (34) Acide 2-(2-acétimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl)pénème-3-carboxylique. (35) Acide 2-(2-formmimidoylamino-1-éthyléthylthio)-6-(1 hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (36) Acide 2-(3-formimidoylamino-1-méthylpropylthio)-6-(1 hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (37) Acide 2-(4-formimidoylamino-1-méthylbutylthio)-6-(l hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (38) 2- (2-Amino-l-méthyléthylthio) -6-méthoxypénème-3-car- boxylate de pivaloyloxyméthyle. (39) 2-(2-Amino-1-méthyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénè me-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. (40) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-car boxylate de pivaloyloxyméthyle. (41) 2- (3-Amino-1-méthylpropylthio) -6- (l-hydroxyéthyl)pé- nème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. (42) 2-(4-Amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)péne- me-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. (43) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-(2-méthylamino-1-méthylé thylthio)pénème-3-carboxylique. (44) Acide 2-(2-éthylamino-1-méthyléthylthio)-6-(1-hydro xyéthyl) pénème-3-carboxylique (45) Acide 6- (1-hydroxyéthyl) -2- (1-méthyl-3-méthylamino propylthio)pénème-3-carboxylique. (46) cide 2-(3-éthylamino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydro xyéthyl)pénème-3-carboxylique. (47) 6- (1- Hydroxyéthyl) -2-/I -méthyl-2- (-nitrobenzyIoxy- carbonylamino)éthylthio]pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. (48) 6-(1-Hydroxyéthyl)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylami no)propylthio]pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Dans le cas de ceux des composés, énumérés ci-dessus, qui sont des acides, c'est-à-dire les composés N 1 à 8, 10, 12 à 37 et 43 à 46, les sels de sodium et de potassium sont également préférés. Le composé N 8 et ses sels sont les plus appréciés, en particulier dans la con figuration (SR, 6s) -1'- (R). En raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques dans les composés de l'invention, ceux-ci peuvent exister sous la forme de divers stéréoisomères,tant d'isomères optiques que d'isomères géométriques. Tous ces isomères sont représentés ici par une formule unique, mais il est bien évident que la présente invention concerne à la fois les isomères individuels de meme que les mélanges de ceux-ci. Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'atome de carbone en position 5 est dans la meme configuration que l'atome correspondant des pénicillines naturelles, c'est-à-dire la configuration R et,par conséquent, les isomères (5R,6S) et (5R,6R) sont tout particulièrement préférés. Lorsque le groupe R1 (en position 6 du système pénème) est un groupe alkyle substitué en position 1 (par exemple un groupe 1-hydroxyéthyle ou 1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyle), la configuration préférée du substituant est à nouveau la configuration R. Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants PROCEDE A. Un mode de réalisation préféré du procédé de l'in- vention est illustré par le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R7, R9 et A ont les significations précitées et X' représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe alkylsulfonyloxy (par exemple un groupe méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy ou propanesulfonyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy (par exemple un groupe benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfon loxy. Comme exemples de groupes représentés par R8, le groupe protecteur d'un groupe amino, on peut citer des groupes aralkyloxycarbonyle tels que les groupes benzyloxycarbonyle et p-nitrobenzyloxyearbonyle, ou des groupes acétyle.halogénés comme les groupes trifluoroacétyle ou trichloroacétyle Des exemples de groupes représentés par R7 et R9 comprennent ceux illustrés pour R1 et R2, autres que les groupes comprenant des groupes hydroxy libre ou des groupes carboxy libre, respectivement. Dans ce mode de réalisation du procédé de l'invention, le composé thioxopéname de formule (II) est mis à réagir avec le composé de formule (IIIa) pour préparer le composé protégé de formule (V). Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'une base et d'un solvant inerte.La nature du solvant utilisé dans cette réaction n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, Des exemples de solvants convenables comprennent : des hydrocarbures halogénés (tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichlorure d'éthylène) ; des cétones (telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone) ; des éthers (tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ; des hydrocarbures aromatiques (comme le benzène ou le toluène) ; des nitriles (comme l'acétonitrile) ; des esters (tels que le formiate ou l'acétate d'éthyle ) ; des alcools (comme le méthanol ou l'éthanol) ; des amides (comme le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide) ; le sulfoxyde de diméthyle ; le nitrométhane ; un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants organiques ; ou un mélange d'un quelconque de ces solvants organiques avec de l'eau. La nature de la base à utiliser dans cette réaction n'est pas non plus particulièrement déterminante, pourvu que la base n'altière pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau B-lactame. Des bases préférées comprennent : des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine, la 2,6-lutidine et la diméthylaniline ; des bicarbonates de métaux alcalins comme le bicarbonate de sodium ; des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ; des carbonates de métaux alcalino-terreux tels que le carbonate de calcium , et des hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium.La température réactionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la demanderesse préfère effectuer la réaction à une temDé- rature relativement basse afin d'empocher des réactions secondaires, et, par conséquent,on travaille normalement à des températures allant de--10 C à + l000C La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais, en général, la réaction est normalement complète au bout de plusieurs minutes à cent heures. Le composé résultant de la formule (V) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit : addition d'un solvant non miscible à l'eau dans le mélange réactionnel; séparation de la couche organique ; lavage de la couche organique avec de l'eau et ensuite déshydratation de celle-ci avec un agent déshydratant ; et, finalement, élimination du solvant de la couche organique, par distillation, pour obtenir le composé désiré Le composé résultant, peut, si nécessaire, être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie. PROCEDE B. Un autre mode de réalisation du procédé de l' inYen tion est illustré par le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, R1 r R2, R3, R4, R7, R81 R9, R1O et A ont les significations précitées ; des exera- ples préférés des groupes représentés par R1-R4, R7-R9 et A sont aussi donnés ci-dessus. R10 représente un groupe alkyle, celui-ci étant de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Le procédé de l'invention comprend la réaction du composé de formule (II) avec le composé hydroxy de formule (IIIb) en présence du diester de l'acide azodicarboxylique (IV) et de triphénylphosphine. Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant inerte dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables comprennent : des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, ou le dioxanne ; des hydrocarbures aromatiques comme le benzene ou le toluène des des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichlorure d'éthylène ; des amides comme le triamide,hexaméthylphosphorique, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-dimétbyl- acétamide ; la pyridine ; et des mélanges de deux ou piusieurs de ces solvants organiques:La température à laque 1- le la réaction est effectuée n'est pas non plus particulièrement déterminante, mais la demanderesse préfère effectuer cette réaction à une température relativement basse afin d'empecher des réactions secondaires ; en conséquence, on préfère une température allant de -200C jusqu'au voisinage de la température ambiante. La durée requise pour la réaction varie principalement en fonction de la nature des substances de départ et de la température reactionnelle, mais, en général, la réaction est complète au bout d'une, durée de quelques minutes à 100 heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré de formule (V) peut être extrait du Anélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit : addition d'un solvant organique non miscible à l'eau dans le mélange réactionnel ,. séparation de la couche organique lavage de la couche organique avec de l'eau , et séparation du solvant par distillation, -pour obtenir le composé désiré. Ce composé peut, si nécessaire, être encore purifie par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie. Lorsque le composé résultant de formule (V) est sous la forme d'un isomère présentant la configuration 5S , il peut etre facilement converti en l'isomère correspondant de configuration 5R, par chauffage dans un solvant organique, tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Les composés préparés comme décrit par les Procédés A et B peuvent etre ensuite soumis à 1 'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes : enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy, enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino, enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy, remplacement du groupe représenté par R8 par un groupe de formule : et salification. Enlèvement de baroudes protecteurs de croupes carboxv. Le groupe carboxy protégé représenté par R9 dans le composé obtenu par le Procédé A ou B peut etre converti en un groupe carboxy libre par des moyens usuels. La réac tion nécessaire pour enlever le groupe protecteur varie en fonction de la nature de ce groupe protecteur, mais tout processus connu dans la technique peut etre utilisé. Par exemple, lorsque le groupe protecteur est un groupe alkyle halogéné, aralkyle on benzhydryle, il peut être enlevé en mettant le composé obtenu par le Procédé A ou B n contact avec un axent réducteur. Dans le cas de groupes alkyle halogenes, (par exemple les groupes 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-tri- chloroéthyle), un agent réducteur préféré est une combinaison de zinc avec l'acide acétique.Dans le cas de groupes aralkyle (par exemple de groupes benzyle ou p-nitrobenzyle) ou du groupe benzhydryle, un agent réducteur préféré est un agent réducteur catalytique -'(par exemple le palladium sur du charbon) an présence d'hydrogène, DU un sulfure de :métal alcalin (par exemple le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium). la réaction s'effectue normalement en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction.Des solvants préférés sont des alcools -(tels que le méthanol ou ou 1 éthanol) des éthers (tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (tels que l'acide acétique) ou un mélange dtun DU plusieurs de ces solvants brganiques avec l'eau La température réactionnelle est normalement de 0 C jus- qu'an voisinage de la température ambiante. La durée nécessaire pour la réaction dépend des réactif s et de la température réactionnelle, mais la réaction est normale- ment complète en 5 minutes 7 12 heures. Lorsque la réaction est terminés, le produit peut etre extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple par séparation des insolubles par filtration, lavage à l'eau de la phase constituée par la solvant organique et déshydratation de celle-ci, puis séparation du solvant par distillation. Si néressaire. le produit peut être encore purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince, ou la chromatographie en colonne. Enlèvement de groupes protecteurs de croupes bydroxy et amino. Lorsque R7, dans le composé préparé par le Procédé A ou B, représente un groupe acyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle et/ou le groupe R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino, les groupes protecteurs peuvent, si nécessaire, etre enlevés par des moyens usuels pour régénérer un groupe hydroxy libre, un groupe amino libre ou (lorsque R2 représente un groupe alkvle) un groupe alkylamino libre.Ces réactions peuvent avoir lieu avant, après ou en meme temps que l'enlèvement, sur du azz groupe protecteur d'un groupe carboxy Les composés dans lesquels R1 représente un groupe hydroxyalkyle peuvent etre préparés en enlevant, sur le composé de formule (III), le groupe protecteur d'un groupe hydroxy (par exemple un groupe acyle ou un groupe tri aîkylsilyle Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acétoxy), le groupe protecteur peut etre enlevé en traitant le composé correspondant avec une base, en présence d'un solvant aqueux. il n'y a pas de condition limitative particulière quant å la nature de ce solvant et tout solvant communément utilisé pour une hydrolyse peut être utilisé. Cependant, la demanderesse préfère tout particulièrement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol). ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne). La base utilisée n'est aussi pas particulièrement déterminante, pourvu qu'elle n'altère pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau 8 -lactame. Des bases préférées sont les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.La température réactionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la demanderesse préfère une température de 0 C jusqu'au voisinage de la tem- pérature ambiante, afin d'empecher des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction varie en fonc tion de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 1 à 6 heures. Lersque le groupe représenté par R7 est un groupe aralkyloxycarbonyloxyalkyle ïpar exemple un groupe 1-benzyloxycarbonyloxyéthyle ou un groupe 1 - (p-nitrobenzyloxy- carbonyloxy)éthyleg, le groupe protecteur peut être enlevé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur. L'agent réducteur et les conditions de réaction qui peuvent être mis en oeuvre sont les memes que ceux qui peuvent être utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur les groupes carboxy protégés R9. En conséquence, en choisissant des groupes protecteurs convenables, il- est possible d'enlever simultanément les groupes protecteurs sur R7 et R9. 7 Lorsque le groupe représenté par R est un groupe trialkylsilyloxyalkyle (par exemple un groupe 1-t-butyl diméthylsilyloxyéthyle), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant par le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant convenable dont la nature n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables sontdes éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est normalement effectuée au voisinage de la température ambiante et exige normalement de 10 à 18 heures. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés amino et alkylamino, peuvent être préparés par enlèvement du groupe aralkyloxycarbonyle (par exemple le groupe benzylo- xycarbonyle ou --n itrobenzyloxycarbonyle) représenté par R8 dans le composé de formule (III). Cet enlèvement est de préférence effectué par réduction: Les agents réducteurs et les conditions réactionnelles qui sont utilisés peuvent être les mêmes que ceux qui peuvent etre utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur le groupe carboxy protégé représenté par R9. En conséquence, en choisissant des groupes protecteurs convenables, il est possible d'enlever simultanément des groupes protecteurs sur R8 et R9. Conversion du troupe amino en un groupe imldovle. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe de formule (dans laquelle R5 et R5 ont les significations précitées), peut être préparé en mettant le composé correspondant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé amino ou alkylamino, en contact avec un imide-ester de formule (VI) (dans laquelle R5 et R6 ont les significations précitées et R11 représente un groupe alkyle, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle). La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante , cependant, lorsque la substance de départ est un composé dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe caoxyliqu libre, la demanderesse préfère utiliser, en tant que solvant, une solution tampon de phosphate qui maintient le pH du mélange réactionnel à une valeur d'environ 8. La réaction est de préférence effectuée à une température relativement basse, par exemple de OoC jusqu'au voisinage de la température ambiante, et la durée requise pour cette réaction est normalement de 10 minutes à 2 heures. Salification. Les acides carboxyliques de formule (I), c'est-à-dire les composés dans lesquels R4 représente un groupe carboxy libre, peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Des exemples de tels sels comprennent des sels de métaux (en particulier les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de maanésizm), des sels d'ammonium et des sels diamines orqaniques (en particulier les sels de cyclohexylammonium, diisopropylammonium ou triéthylammonium), de préférence les sels de sodium ou de potassium. La réaction de salification peut être effectuée par des processus bien connus dans la technique, soit avant, soit après séparation de l'acide carboxylique correspondant au sein du mélange réactionnel. Le composé désiré, préparé comme décrit ci-dessus, peut être extrait de son mélange réactionnel par des moyens usuels et, si nécessaire, encore purifié par recristallisation, -chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. Les substances de départ utilisées dans le procédé de la présente invention, c'est-à-dire les composés de formule (II), peuvent être préparés par exemple comme illustré par le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, R7 et R9 ont la signification précitée, R12 représente un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle et Y représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome. Dans ce schéma réactionnel, le composé de formule (vil) est mis à réagir avec le disulfure de carbone en présence d'une base (par exemple le lithium-hexaméthyldisilazane) et ensuite avec le phosgène, pour donner le composé de formule (VIII). Ce dernier est ensuite mis à réagir avec un agent d'halogénation (par exemple le chlore ou le chlorure de sulfuryle) pour donner le composé de formule (IX) qui est ensuite soumis à une réaction de fermeture de cycle ou cyclisation en présence d'une base (telle que la méthylamine ou 1' éthylamine), ce qui donne la substance de départ désirée de formule (II). Les composés de l'invention se sont révélés présenter d'excellentes activités anti-bactériennes vis-à-vis d'une gamme étendue de microorganismes pathogènes. La méthode de dilution avec plaque d'agar montre une excellente activité anti-bactérienne à la fois vis-à-vis de microorganismes Gram positifs (comme Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis) et de micro-organismes Gram négatifs (tels que Escherichia coli, -Shiaella flexneri, Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris et Pseudomonas aeruginosa). Les concentrations minimales d'inhibition pour l'un des composés de l'inyention, à savoir l'acide (5R,6S)-2-(2amino-1-méthyléthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxylique (composé N 8) et d'un composé antérieurement décrit, l'acide (5R, 6S)-2-(2-aminoéthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]pénème-3-carboxylique, sont données (en ug/ml) sur le tableau suivant, vis-à-vis de divers micro-organismes. Tableau Microorganisme Composé A B Escherichia coli NIHJ 0,1 0,4 Escherichia coli 609 0,1 0,8 Shiaella flexneri 2A 0,05 0,8 Kiebsiella pneumonies 806 0,1 0,8 Klebsiella pneumonias 846 0,2 0,8 Salmonella enteritidis G 0,1 0,8 Le Composé A est le composé de l'invention et le Composé B est le composé connu.On peut voir que le composé de l'invention présente, par rapport au composé connu, une activité beaucoup plus grande, meme si l'activité du composé connu est en elle-meme extrêmement bonne. Cependant, lorsque les Composés A et B sont injectés par voie intraveineuse à des souris, le Composé B tue celles-ci pour une dose de 500 à 1000 mg/kg, tandis que le Composé A ne produit pas d'effet nuisible à une dose de 1000 mg/kg, ce qui montre que sa toxicité aiguë est beaucoup plus faible. En conséquence, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de maladies provoquées par de nombreux microorganismes pathogènes Dans ce but, les composés de l'invention peuvent être administrés oralement (par exemple sous la forme de comprimés, capsules, granulés, poudres ou sirops) ou parentéralement (par exemple par injection intraveineuse ou injection intramusculaire). La dose varie en fonction de l'âge, du poids du ccrps et de l'état du patient, ainsi que de la voie et du type d'administration, mais, en général, les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose journalière de 250 à 3000 mg dans le cas d'adultes, soit sous la forme d'une dose unique, soit sous la forme d'une dose fragmentée en une pluralité de doses élémentaires. La préparation des composés de l'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, tandis que la préparation des substances de départ utilisées dans ces exemples est illustrée par les préparations suivantes. EXEMPLE 1. (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl =nltrobenzvloxvcarbonvlaminoéthvlthîo) pénème-3-carboxv- late de p-nitrobenzyle. A une solution de 472 mg de triphénylphosphine dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 283 ul d'azodicarboxylate de diéthyle, sous un courant d'azote, en refroidissant avec de la glace, et on agite ensuite le mélange pen dant 10 minutes. Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte,en refroidissant avec de la glace, une solution de 305 mg de 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2 propanol et 596 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyl diméthyl- s ilyloxyéthyl/- 2- thioxopéname- 3- carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité sousrefroiaissement à la glace et ensuite à la température ambiante pendant 1 heures, puis soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et déshydraté sur du sulfate de magnésium. Apres élimination du solvant par distillation, le résidu résultant est soumis à une chromatographie en colonne à travers un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 20:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est encore purifie par chromatographie à travers une colonne Lobar, l'élution s'effectuant avec un mélange 15:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 185 mg de l'isomère A qui présente la plus faible polarité et 103 mg d'isomère B ayant la plus grande polarité. Isomère A. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) dppm 0,12 (6H, singulet), 0,90 (9H, singulet), 1,45 (3H, doublet J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,1-3,7 (3H, multiplet), 3,90 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, multiplet), 5,1-9 (2H, singulet), 5,22; 5,45 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,72 (1H, doublet, J = 4,0 Hz), 7,48 , 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz), 7,62 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) V maXcm : 3450, 1790, 1730, 1710. Isomère 3. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # Sppm 0,13 (6H, singulet), 0,90 (9H, singulet), 1,1-1,6 (3H, multiplet), 1,46 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,3-3,7 (3H, multiplet), 3,91 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, multiplet), 5,20 (2H, singulet), 5,22 ; 5,45 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz), 7,50 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz), 7,62 ; 8,18 (4E, A2B2, J = 8,4 Hz), 5,68 (1H, doublet, J = 4,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) smaxcm 3450, 1790, 1730, 1710. EXEMPLE 2. On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 254 mg de (R)-1-p- nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propa- nol et 497 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy- éthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de -nitrobenzyle, ce qui donne 246 mg de l'isomère A du produit de l'exemple 1. EXEMPLE 3. (5S,6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl] - 2 - (1 -méthvî-1 -o-nitrobenzvloxvcarbonvlaminoéthylthio) péné - me-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Isomère A. A une solution de 185 mg. de l'isomère A du (5s,6s)- 6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-ni trobenzyloxycarbonylaminoéthylthio) pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans du xylène, on ajoute 15 mg d'hydroquinone et on chauffe ensuite le mélange sur un bain d'huile, à 1500C, sous un courant d'azote, pendant 1 heure. Après élimination du solvant par distillation, le résidu résultant est purifié par chromatographie à travers une colonne Lobar, l'élution s'effectuant avec un mélange 6:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit désiré et la substance de départ. La substance de départ récupérée est chauffée de la meme manière que ci-dessus, ce qui donne davantage du produit désiré. Le rendement total est de 138 mg (75 %). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) bppm 0,03 (3H, singulet), 0,06 (3H, singulet), 0,83 (9H, singulet), 1,23 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,1-1,5 (3H, multiplet), 3,0-3,6 (3H, multiplet), 3,71 (1H, doublet doublé, -J = 2,0 et 4,0 Hz), 3,9-4,4 (1H, multiplet), 5,17 (2H, singulet), 5,18 . 5,38 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,61 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), -7,48 ; 8,1-6 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz), 7,60 ; 8,16 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz). Isomère B En suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 59 mg du composé désiré à partir de 90 mg de l'isomère B du (5S,6S)-6-J(R)-1-t butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxy carbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6ppm 0,03 (3H, singulet), 0,06 (3H, singulet), 0,83 (9H, singulet), 1,26 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,3-3,7 (3H, multiplet), 3,73 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 4,0 Hz), 4,0-4,5 (1H, multiplet), 5,20 (2H, singulet), 5,25 ; 5,43 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,65 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 7,50 ; 8,22 (H, A2B, J = 8,8 Hz), 7,62 , 8,22 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz). EXEMPLE 4. (5R, 6S)-6-[(R)-1-Hydroxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitro benzvle. Isomère A. A une solution de 158 mg de l'isomère A du (SR,6S)- 6-(R) -1 -t-butyldiméthylsiîyloxyéthyl/-2- (1-méthyl-2-- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 4,5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 177 pl d'acide acétique et 462 mg de fluorure de tétrabutylammonium, puis on laisse le mélange au repos, à la température ambiante, pendant 24 heures Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5 X en poids/volume de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après distillation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie à travers une colonne Lobar (produit de Merck & Ca Inc.), l'élution s'effec- tuant avec un mélange 2:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 79 mg du produit désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformam-ide heptadeutéré) 6 ppm 1,32 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,1-3,8 (3H, multiplet), 3,8-4,4 (3H, multiplet), 5,28 (2H, singulet), 5,37 ; 5,65 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,85 (1H, doublet, J = 1,5 Hz), 7,69 ; 8,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,81 ; 8,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,7-7,9 (1H). Spectre d'absorption infrarouge (KBr)V max cm 3450, 1775, 1700, 1690. Isomère B. En -suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 59 mg du produit désiré à partir de 90 mg de l'isomère B du (5R,6S)-6-g(R)-l-t-bu- tyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)pénème-3-carboxylate de p- nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) a ppm 1,36 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 2,62 (1H, large singulet), 3,25-3,65 (3H, multiplet), 3,68 (1H, doublet doublé, J = 1,4 et 6,5 Hz), 4,0-4,4 (1H, multiplet), 5,18 (2H, singulet), 5,15 ; 5,37 (2H, AB-quartet, J =14,0 Hz), -5,2-5,6 (1H), 5,60 (1H, doublet, J = 1,4 Hz), 7,48 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz), 7,59 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz). -1 Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)maXcm : 3450, 1795, 1730, 1700. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol)maxnm 265, 338. EXEMPLE 5. Acide (5R, 6S)-2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxylique. Isomère A. Dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 75 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-2-(1-mé- thyl-2-p-nitrobenzyloxyearbonylaminoéthylthio)pénème-3- carboxylate de p-nitrobenzyle.A la solution résultante, on ajoute 10 ml d'une solution tampon de phosphate (pH 7,1) et 160 mg de palladium sur charbon (d 10 X en poids poids de palladium) et on agite ensuite le mélange dans un courant d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 4 heures. Après enlèvement du catalyseur par filtration, le mélange réactionnel est lave deux fois avec l'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est concentrée jusqu'à environ 2 ml par évaporation sous pression réduite.Le résidu est soumis à une chromatographie en colonne à travers du Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries Co.), l'élution s'effectuant avec de l'acétone agueuse (à 10 % en volume/volume) ce qui donne 13 mg du produit désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (KBr)maxcm 3400, 1770, 1580. Spectre d'absorption ultraviolet (H2O)#maxnm(#) : 251 (5180), 320 (5950). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) s ppm t 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, multiplet), 2,8-3,8 (3H, multiplet), 3,96 (1H, doublet doublé, J = 1,5 et 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, multiplet), 5,69 (1E, doublet, J = 1,5 Hz). Isomère B. En suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 9 mg du produit désiré à partir de 59 mg de l'isomère B du (5R,6S)-6-J(R)-1-hydroxy- éthyl]--2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl thio)penème-3-carboxylate dep-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)#maxcm-1 3400, 1770, 1590. Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#maxnm(#) 251 (4820), 321 (5570). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) 6 ppm : 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, multipiet), 3,0-3,8 (3H, multiplet), 3,96 (1H, doublet doublé, J = 1,8 et 6,0 Hz), 4,1-4,4 (1H, multiplet), 5,72 (1H, doublet, J = 1,8 Hz). EXEMPLE 5. (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthvlsilyloxyéthyl]-2-(2-pnitrobenzyloxycarbonylamincpropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Procédé I. On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 197 mg de triphénylphosphine, 118 pl d'azodicarboxylate de diéthyle, 127 mg de 2-p-nitrobenzyloxycarbonyl- aminopropanol et 249 mg de (55,65)-6-/(R)-1-t-butyldimé thylsilyloxyéthyl]-2-thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle et on soumet le produit à une chromatographie en colonne, sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 8:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 138 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) # ppm 0,12 (6H, -singulet), 0,88 (9H, singulet), 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,42 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,87 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 3,9-4,5 (2H, multiplet), 4,99 (1H, doublet, J = 8,0 Hz), 5,16 (2H, singulet), 5,22 ; 5,42 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,68 (1H, doublet, J = 4,0 Hz), 7,47 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz), 7,61 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)9maxem 3430, 1785, 1722, 1700. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) #maxnm 336, 264. Procédé Il. A une solution de 87 mg de (5S,6S)-6-Z(R)-1-t-butyl- diméthylsilyloxyéthyl]-2-thioxopéname-3-carboxylate de pnitrobenzyle dans l ml de chlorure de méthylène, on ajoute 18 mc de triéthylamine et 80 mg d'iodure de 2-p-nitroben- zyloxycarbonylaminopropyle, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 8 heures. Le mé lange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de 13 eau et déshydraté sur du sulfate de magnésium.Après distillation du solvant, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne à travers un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 8:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 38 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères, EXEMPLE 7. (5R, 6S)-6-[(R)-1-t-butvldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzvle. On répète le processus de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 162 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy- éthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème3-carboxylate de p-nitrobenzyle et qu'on purifie le produit brut résultant par chromatographie en colonne, à travers un gel de silice, l'éluvion s'effectuant avec un mélange 10: :1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 114 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,04 (3H, singulet), 0,07 (3H, singulet), 0,79 (9H, singulet), 1,16 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, doublet, J = 6,5 Hz) 3,19 (2H, doublet, J = 6,5 Hz), 3,60-3,75 (1H, multiplet), 3,85-4,45 (2H, multiplet), 5,03 (1H, doublet, J = 8,5 Hz), 5,19 (2H, singulet), 5,23 , 5,40 (2E, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,65 (1H, doublet, J = 1,8 Hz), 7,50 ; 8,22 (4H, AB2, J = 8,5 Hz), 7,65 ; 8,22 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1 : 3440, 1790, 1725, 1702. EXEMPLE 8. (5R, 6D)-6-[(R)-1-Hydroxyéthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. On répète le processus de l'exemple 4, mais en utilisant 114 mg de (5R, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy éthyl7-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème3-carboxylate de -nitrobenzyle, 308 mg de trihydrate de fluorure de tétrabutylammonium et 120 1 d'acide acétique. Le composé désiré (sous la forme d'un mélange de deux isomères) est obtenu quantitativement. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) # ppm 1,29 (6H, doublet, J = 6,5 Hz), 3,25 (2H, -doublet, J = 6,0 Hz), 3,70-4,50 (3H, multiplet), 5,30 (2H, singulet) 5,42 ; 5,60 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,91 (1H, doublet, J = 1,5 Hz), 7,53 (1H, doublet, J = 9,0 Hz), 7,73 ; 8,3-4 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz), 7,87 , 8,34 (4H, -A2B2, J = 8,5 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm 3430, 1790, 1730, 1700. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol)Xmaxnm 264, -338. EXEMPLE 9. Acide (5R, 6S)-2-(2-aminopropylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxyliaue. On~répète le processus de l'exemple 5, mais en utilisant 96 mg de (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-2-(2-p-ni- trobenzyloxyearbonylaminoproDylthio)nénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle et 160 mg de palladium sur charbon (à 10 % en poids/poids). On obtient 23 mg du composé désiré (mélange de deux isomères), sous formé de cristaux pulvérulents incolores. Spectre d'absorption infrarouge (CBr)maxcm 1 : 3400, 1770, 1570. Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#mazmm(#) 252 (4630), 320 (5710). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) s ppm 1,31 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 1,41 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 2,8-3,3 (2E, multiplet), 3,3-3,8 (1H, multiplet), 3,95 (1H, doublet doublé, J = 1,8 et 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, multiplet), 5,72 (1/2 doublet, J = 1,8 Hz) EXEMPLE 10. 2-(1-Méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème3-carboxylate de p-nitrobenzyle. On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 58 mg de triphénylphosphine, 35 pl d'-azodicarboxy- late de diéthyle; 52mg de l-méthyl-2-(p-itrobenzyloxy- carbonylaminoéthanol) et 68 mg de 2-thioxopéname-3-carbo- xylate de c-nitrobenzyle, et on soumet le produit à une chromatographie en couche mince, en développant avec un mélange 1:1 en volume de benzène et acétate d'éthyle. On obtient 32 mg de l'isomère A (ayant la plus faible polarité) et 18 mg de l'isomère B (ayant la polarité la plus élevée) du composé désiré. Isomère A. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s ppm 1,3-1,6 (3H, multiplet), 3,2-3,7 (3H, multiplet), 3,56 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 16,0 Hz), 3,85 (1H, doublet doublé, J = 3,5 et 16,0 Hz), 5,22 (2H, singulet), 5,25 ; 5,46 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,74 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 3,5 Hz), 7,51 : 8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,62 ; 8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm# 3430, 1798, 173O, 1700. Isomère B. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) # ppm 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,2-3,7 (3H, multiplet), 3,66 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 16,0 Hz), 3,97 (1H, -doublet doublé, J = 3,8 et 16,0 Hz), 5,26 (2H, singulet), 5,33 ; 5,53 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,87 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 3,8 Hz), 7,68 ; 8,25 (4H, A2B21 J = 9,0 Hz), 7,78 , 8,25 (4H, A2B, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1 : 3430, 1798, 1730, 1700. EXEMPLE 11. Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)pénème-3-carboxylique. On répète le processus de l'exemple 5, mais en utilisant 32 mg de l'isomère A du 2-(1-méthyl-2-D-nitroben- zyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle et 50 mg de palladium sur charbon. On obtient ainsi 5 mg de l'isomère A du composé du titre. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)#maxcm-1 3400, 1785, 1590. Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#maxnm(e) : 249 (4460), 318 (5330) PREPARATION 1. 2-(4-Méthylthio-2-oxoazétidinonel-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiétan2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle. A une solution de 740 l d'hexaméthyldisilazane dans 12 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de butylîithium dans l'hexane (2,4 ml ; 163 millimoles/ml) à la température ambiante et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de 620 mg de 2- (4-méthylthio-2-oxoazétidinel-yl) acétate de p-ni- trabenzyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, après reiroi- dissement du mélange jusqu a -780C, après quoi on l'agite pendant 5 minutes. On ajoute à la solution résultante 181 ul de disulfure de carbone et on agite le mélange pendant 20 minutes.Une solution de 198 mg de phosgène dans 468 pl de benzène est ajoutée à la solution et l'agi- tation est pcursuivie à -780C pendant 1 heure. On ajoute 680 tii acide acétique au mélange réactionnel Le mélange résultant est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis déshydraté sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant : mélange 4:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 703 mg du composé désiré, sous la forme d'une substance formant une mousse. -1 Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)Jmaxcm 1 : 1773, 1730, 1708. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 1,93 (3H, singulet), 2,85 (1H, doublet doublé, J = 15,9 et 3,0 Hz), 3,19 (1H, doublet doublé, J = 15,9 et 5,0 Hz), 5,08 (1H, doublet doublé, J = 5,0 et 3,0 Hz), 5,23 (2H, singulet), 7,44 ; 8,11 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz) PREPARATION 2. (a) 2-(4-Oxo-1,3-dithiétan-2-ylidène)-2-[3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-oxoaétidinone-1-yl]acétate de p-nitrabenzvle. En suivant le processus de la Préparation 1, on obtient 76 mg du produit désiré, à oartir de 100 mg (0,213 millimole) de [3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthyl thio-2-oxoazétidinonc-1-yl]acétate de p-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)maxem 1758, 1730, 1700. Spectre de résonance maquétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,04 (6H, singulet), 0,82 (9H, singulet), 1,23 (3E, doublet, J = 6,0 Hz), 2,07 (3H, singulet), 3,22 (1H, doublet doublé, J = 4,5 et 2,0 Hz), 4,29 (1H, multiplet) 5,36 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 5,25 ; 5,53 (2H, AB-quadruplet, J = 12,9 Hz), 7,66 ; 8,35 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz). PREPARATION 3. 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. A une solution de 300 mg (0,726 millimole) de 2-(4 méthylthio-2oxoazétidinoneî-yl) -2- (4-oxo-l , 3-ditbiétan-2- ylidène)acétate de p-nitrobenzyle dans du chlorure de méthylène, on ajoute une solution de chlore (0,726 millimole) dans le tétrachlorure de carbone, à la suite de quoi on agite tout en refroidissant dans de la glace Le solvant est chassé par distillation à OOC, ce qui donne un composé 4-chloroazétidinone brut. Ce produit est dissous dans 4,5 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, une solution méthanolique (à 30 % en volume/volume ) de 206 iil (1,596 millimole) de monomé- thylamine et une solution de 221 l (1,596 millimole) de triéthylamine dans 0,5- ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité à cette température pendant 1 heure. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne, l'élution s'effectuant avec un mélange 97,5.2,5 en volume de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 155 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1. : 1792, 1750. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6 ppm 3,49 (1H, doublet doublé, J = 16,3 et 2,0 Hz), 3,91 (1H, doublet doublé, J = 1,63 et 4,0 Hz), 5,31 (2H, singulet), 5,40 (1H, singulet), 5,88 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 2,0 Hz), 7,50 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). PREPARATION 4. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. En suivant le processus de la Préparation 3, on obtient 46 mg du composé désiré, à partir de 76 mg de 2-(4 oXo-1,3-dithiétan-2-ylidène)-2-Z3-(1-t-butyldiméthylsilyl- oxyéthyl)-4-méthylthio-2-oxoazétidinone-1-yl-/acétate de de pnitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,12 (6H, singulet), 0,85 (9H, singulet), 1,36 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,83 (1H, doublet doublé, J = 10 et 4 Hz), environ 4,2 (1H, multiplet) 5,22 (3H, singulet), 5,91 (1H, doublet, J = 4 Hz), 7,40 ; 8,10 (4H, A2 B2 , J = 8,5 Hz) REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule (I) (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle un groupe alcoxy, un groupe hydraxyalkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule (dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle A représente un groupe alcoylène à chalne ramifiée et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir un composé de formule (II) : (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle un aroupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkyl sulsonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonvloxyaikyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle ; et o R- représente un groupe carboxy protégé) avec un composé de formule (III) (dans laquelle R2 et A ont les significations précitées ; R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino , et X représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe hydroxy), avec la condition que, lorsque X représente un groupe hydroxy, la réaction est effectuée en présence d'un diester de l'acide azodicarboxylique de formule (IV) (dans laquelle R1O représente un groupe alkyle) et de triphénylphosphine, pour obtenir un composé de formule (V) :: (dans laquelle R2, R7, R8, R9 et A ont les significations précitées) et, si nécessaire, à soumettre ledit composé de formule (V) à une réaction choisie parmi les suivantes: (a) enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy ; (b) enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino (c) enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy ; (d) conversion d'un groupe amino ou d'un groupe alkylamino représenté par R2-NH- en un groupe de formule (dans laquelle R2, RD et R ont les significations orécl- tées), (e) salification ; et (f) une combinaison de deux, trois, quatre ou cinq desdites étapes (a) à (e)., dans un ordre quelconque. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthoxy ou un groupe 1-hydroxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle A représente un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène comportant, dans la chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle ; et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ce procédé s'appliquant aussi à la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables correspondants 3.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 : R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle A représente un groupe éthylène ou triméthylène comportant, dans sa chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle , et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ce procédé s'appliquant aussi à la preparatlon des sels narmaceutiquement acceptables corresnond2nts. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation du sel de sodium ou du sel de potassium 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation du sel de sodium ou du sel de potassium. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la configuration est une configuration (5R,6S) ou une configuration (5R,6R). 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe alkyle a-substitué dont le substituant en position a est de confIguration R. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkysulfonyloxyalkyle, un groupe aryl sulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule dans laquelle R et RU, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;; A représente un groupe alcoylène à chaine ramifiée et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé) et des sels pharmaceutiquement acceptables correspondants, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle : et R9 représente un groupe carboxy protégé) avec un composé de formule (IIIa) (dans laquelle R2 et A ont les significations précitées ; R représente un groupe protecteur d'un groupe amino; et XI représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy), et, si nécessaire, à soumettre le produit résultant à une réaction choisie parmi les réactions suivantes (a) enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy ; ; (b) enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino (c) enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy (d) conversion d'un groupe amino ou d'un groupe alkylamino représenté par R2-NH- en un groupe de formule (dans laquelle R2, R5 et R6 ont les Rsignifications préci tees); (e) salification , et (f) combinaison de deux, trois, quatre ou cinq desdites étanes (a) à (e), dans un ordre quelconque. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthoxy ou un groupe 1-hydroxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C2 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acêtimidayle ; A représente un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène comportant, dans la chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle , et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ce procédé étant aussi appliqué aux sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 10 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 ; R3 renrésente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle A représente un groupe éthYlène ou triméthylène comportant, dans sa chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle ; et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ce procédé étant aussi appliqué aux sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation du sel de sodium ou du sel de potassium. 12. Procédé selon la revendication lO, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation du sel de sodium ou dU sel de potassium. 13. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la configuratIon est une configuration (5R,6S) au une configuration (5R, 6R). 14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alkyle a-substitué, dont le substituant en position a est de configuration R. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfanyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle A représente un groupe alcoylène à chaine ramifiée et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carbo Nxy protégé) et de leurs sels pharmaceutiquement accectables, ce proc2- dé consistant à faire réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle ; et R9 représente un groupe carboxy protégé) avec un composé de formule (IIIb) (dans laquelle R et A ont les significations précitées ; et R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino) en présence d'un diester de l'acide azodicarboxylique de formule (IV) (dans laquelle R10 représente un groupe alkyle) et de triphénylphosphine, et, si nécessaire, à soumettre le produit résultant à une réaction choisie parmi les réactions suivantes (a) enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy (b) enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino (c) enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy (d) conversion d'un groupe amino ou d'un groupe alkylamino représenté par R2-NH- en un groupe de formule :: (dans laquelle R2, R et R ont les sIgnifications pré citées) 7 (e) salification ; et (f) combinaison de deux, trois, quatre ou cinq desdites étapes (a) à (e), dans un ordre quelconque. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthoxy ou un groupe l-hy- droxyéthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe al kyle en C1-C2 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle ; A représente un groupe éthylène, méthylène ou tétraméthylène comportant, dans la chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle et R4 représente un groupe carbaxy, ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ce procédé étant aussi appliqué aux sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle ; A représente un groupe éthylène ou triméthylène comportant, dans sa chaine carbonée, un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle et éthyle ; et R4 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ce procédé étant aussi appliqué aux sels tharmaceutiquement acceptables correspondants 18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation du sel d sodium ou du sel de potassium. 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé, en ce qu'il est appliqué à la préparation au sel de sodium ou du sel de potassium. 20. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la configuration est une configuration (5R,6S) ou une configuration (5R,6R). 21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alkyle a-substitué, dont le substituant en position a est de configuration R. 22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que il est appliqué à la préparation d'un composé de formule I dans laquelle: R1 représente un groupe l-hydroxyéthyle ; R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène ; A représente un groupe éthylène ou triméthylène comportant dans sa chaine carbonée, un substituant méthyle en position &alpha; et R4 représente un groupe carboxy ; ou à la préparation du sel de sodium de ce composé. 23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation de l'acide 2-(2-amino l-methyléthylthio) -6- (l-hydroxyéthyl) pénème-3-carboxylique ou de son sel de sodium. 24. Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce qu'il est appliqué à'la préparation de l'acide (5R,65)-2- (2-amino-l-méthyléthylthio)-6-r(R)-l-hydroxyéthylgpénème-3- carboxylique ou de son sel de sodium.