FR 2496646 A1 19820625 FR 8027290 A 19801223 La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide di-n-propylacétique (acide valproSque) de formule et de ses sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de l'invention présente une grande amélioration par rapport à l'état de la technique. L'acide dipropylacétique et ses procédés de préparation sont décrits depuis déjà longtemps dans la littérature. Ce composé est obtenu par addition d'acide bromhydrique à l'acide diallyacétique puis élimination du brome par le zinc [OBERREIT, BER. 29î1998-2001(I896)] Selon un procédé plus récent on part du malonate diéthylique pour préparer le diester éthylique de l'acide diallylmalonique d'abord par réaction avec l'éthylate de sodium puis avec le chlorure d'allyle. Par saponification, décarboxylation et hydrogénation, on obtient l'acide dipropylacétiae. Les difficultés liés à ce procédé de plusieurs étapes sont 24crites en détail par exemple dans le brevet français 2 383 907. Dans ce brevet est décrit un autre procédé dit entre facile à mettre en oeuvre, plus rapide, à rendement plus élevé, moins coûteux, quoiqu'il comprenne egalement six étapes réactionnelles. Selon ce procédé connu (a) on convertit un cyanacétate d'alkyle inférieur par réaction avec le bromure de n-propyle en présence de n-propylate de sodium en ester correspondant de l'acide dipropylcyanacéti que, lequel (b) est saponifié par la soude en sel de sodium et qui enfin (c) sous l'action de l'acide chlorhydrique se transforme en acide libre.A partir de l'acide dipropylcyanacétique ainsi obtenu, on prépare le dipropylacétonitrile par décarboxylation (d) en chaufrant jusqu'à 1900C. On hydrolyse ce dernier (e) d'abord en dipropylacétamide par chauffage avec de l'acide sulfurique et enfin (f) en acide dipropylacétique en présence d'acide sulfurique à plus faible température et en ajoutant du nitrite de sodium. I1 s'agissait, alors de trouver un procédé permettant d'obtenir de l'acide di-n-propylacétique d'une manière essentiellement plus simple, avec des matières premières moins chères, trois étapes réactionnelles seulement avec un rendement au moins aussi bon et une pureté au moins aussi grande que selon le procédé décrit précédemment. Le nouveau procédé de l'invention est caractérisé (a) en ce que l'on fait réagir le cyanacétate de méthyle en présence d'une solution méthanolique de méthylate de sodium avec du bromure de n-propyle, et qu'on sépare le dipropylcyanacétate de méthyle formé ; (b) en ce que l'on transforme le dipropylcyanacétate de méthyle brut en sel disodique de- l'acide dipropyl-malonigue par réaction avec un excès d'hydroxyde de sodium au moins 2 fois molaire; (c) et en ce qu'on élimine du mélange réactionnel, le méthanol et l'ammoniac formé par distillation et enfin on effectue la décarboxylation en milieu acide par chauffage à 1200C au moins. Lors de la première étape réactionnelle, l'introduction des radicaux propyles est effectuée avantageusement en deux temps, on fait d'abord réagir la moitié de la solution méthanolique de méthylate de sodium en chauffant modérément (40-500C), et on élève la température de 10 à 150C lors de la réaction avec le méthylate de sodium restant. Lors de la séparation du dipropylcyanacétate de méthyle formé on ajoute avantageusement au mélange réactionnel un mélange toluène-eau (environ 1: 3,5 à 1: 4) et une petite quantité d'acide acétique, sinon la limite de phase lors de la séparation entre la phase organique et la phase inorganique est difficile à distinguer. Après la séparation des couches, le toluène est alors éliminé de la phase organique par distillation. Lors de l'étape réactionnelle (b), l'hydrolyse est convenablement effectuée à une température de 135-1450C. Dans l'étape réactionnelle (c) pour obtenir un milieu acide approprié, on introduit un excès d'acide sulfurique tel que l'on arrive, à la pression atmosphérique, à la température nécessaire de plus de 1200C et préférentiellement d'au moins 132qu. La décarboxylation est effectuée avantageusement en deux étapes : on ajoute d'abord environ la moitié de l'acide sulfurique, ensuite on élimine par distillation une quantité substantielle du mélange acide dipropylacétique4eau, et alors seulement on ajoute le reste de l'acide sulfurique. Ceci présente l'avantage que l'on peut travailler dans la deuxième étape à la pression normale et à des températures de 135 -1450C et qu'ainsi la durée de la réaction est plus courte. Les avantages du procédé de l'invention sont particulid- rement ceux-ci : lors de l'étape réactionnelle (b) le dipropylcyanacétate de méthyle se transforme en une seule étape directement en sel disodique de l'acide dipropylmalonique par saponification des deux groupements fonctionnels, à savoir le radical méthoxy-carbonleet le radical cyano, et lors de l'étape réactionnelle (c) la décarboxylation et la libération de l'acide à partir du sel de sodium ont lieu également en une seule opération, ainsi réussit-on à obtenir l'acide dipropylacétique libre directement à partir du sel disodique de l'acide dipropylmalonique. Par rapport au procédé du brevet français 2 387 907, l'avan- tage économique supplémentaire est le suivant lors de l'étape réactionnelle (a) à la place d'une solution de n-propylate de sodium dans le -propanol, on utilise ie méthylate de sodium moins cher avec du méthanol comme solvant. L'acide dipropylacétique obtenu par le procédé de l'invention peut etre transformé, selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en sels par réaction avec des bases pharmaceutiquement acceptables telles que, par exemple, l'hydroxyde de sodium. L'acide dipropylacétique et ses sels sont connus comme principe actifs de médicaments antiépileptiques très utiles. Le procédé sera explicité à l'aide d'un eemple détaillé mais non limitatif. Exemple a) Ester méthylique de l'acide dipropylcyanacétique Dans un réacteur en acier de 200 litres, on dissout 10 kg de sodium métal dans 100 kg de méthanol anhydre et on laisse refroidir. Dans un second réacteur identique, dans lequel se trouve un mélange de 20 kg de cyonacétate de méthyle et de 55 kg de bromure de n-propyle, on introduit, en l'espace de trois heures, à 40-500c et tout en agitant, la moitié de la solution méthanolique de méthylate de sodium contenue dans le premier réacteur. On porte alors à la température de 50-550Cet on introduit, en quatre heures, le reste de la solution du premier réacteur. On chauffe à 55-6-50C jusqu'à ce que commence un léger reflux, et on maintient à ce niveau la température pendant 1 à 2 heures sous agitation continue. Lorsqu'un contrôle au papier à la phénolphtaléine montre qu'il n'y a plus de réaction basique, on élimine 120 litres de méthanol par distillation, la température interne s'élevant à 95au. On refroidit alors a 400C et on verse sous agitation, un mélange de 70 kg d'eau, 18 kg de toluène et 500 g d'acide acétique (80%). Quand tout le bromure de sodium qui s'est formé lors de la réaction s'est dissous, on laisse reposer le mélange réactionnel, jusqu'à ce qu'après deux heures environ, la phase organique et-la phase aqueuse se soient nettement séparées l'une de l'autre. Après séparation ae la couche aqueuse inférieure, on concentre la phase organi que par distillation du toluène, la température ne devant pas dépasser 1000C. Le produit brut ainsi obtenu de couleur marron-clair, peut être utilisé directement pour l'étape suivante. Rendement 33,5 - 34 kg (environ 90%) b) Sel disodique de l'acide dipropylmalonique Dans un appareil en acier de 160 litres on introduit 33 kg de dipropylcyanacétate de méthyle brut, obtenu dans la première étape réactionnelle, 73 kg d'hydroxyde de sodium (30%) et 37 kg d'eau, on chauffe à 1300C par introduction d'un dispositif de chauffage, et on sépare par distillation sous agitation continue l'alcool méthylique formé lors de la saponification.. Quand 10 kg environ du mélange méthanol/eau sont passés, on ferme l'appareil et on le maintient pendant 7 heures > une température interne de 1400C, la pression s 'élève alors à environ 4 bar. On refroidit ensuite jusqu'à une température interne de 1000C, on distille à la pression normale, puis on refroidit à 500C. c) Acide dipropylacétique On introduit le mélange réactionnel obtenu lors de l'étape précédente dans un appareil revêtu d'émail, en évitant que la température ne baisse au-dessous de 500C, et on verse en l'espace de 70 minutes, 43 kg d'acide sulfurique (94%). Au début, l'addition doit être lente, pour que le dégagement de C02 ne soit pas trop vigoureux. Vers la jin de l'introduction, le mélange réactionnel s'échauffe jusqu'à la température de reflux. On élimine par distillation un mélange d'eau et d'acide ai-p-ropylacétique en portant la température du moyen de chauffage à 150-1550C.Lorsque 65 kg environ de distillat sont obtenus, et que la température interne s'est élevon 3 11r-113 C, on verse encore 37 kg d'acide sulfurique (948), la température de reflux monte alors à 135-140 C. A cette température on laisse la décarboxylation se poursuivre pendant 7 heures. On reconnait la fin de la réaction à ce que le dégagement de C02 a cessé. On refroidit alors à 1200C et on ajoute à nouveau la quantité distillée précédemment de 65 kg du mélange eau/acide dipropylacétique. La température baisse à environ 800C. Enfin on laisse reposer une nuit le mélange réactionnel sous refroidissement, ainsi la phase organique se sépare de la phase aqueuse. La phase supérieure, qui contient le produit, est lavée deux fois avec 2,5 litres d'eau, et donne ainsi 23 kg d'acide dipropylacétique brut. Après addition de 5 kg de toluène, on distille. Il passe d'abord un mélange de toluène et d'eau (en"tête"). Les 2 kg de distillat suivants qui contiennent déjà de l'acide dipropylacétique ("distillat intermédiaire") sont séparés ; enfin la distillation fournit 19,50 kg d'acide dipropylacétique pur. Les 2 kg de distillat intermédiaire recueillis séparément peuvent être ajoutés à nouveau à une fabrication ultérieure de produit brut avant la distillation. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'acide d--n-propylacétioue de formule et de ses sels avec des bases pharmaceutiquement accep tables, procédé caractérisé en ce que (a) on fait réagir l'ester méthylique de l'acide c;XZanacétique en présence d'une solution méthanolique de méthylate de sodium, avec du bromure de n-propyle et on sépare l'ester méthylique de l'acide dipropylcyanacétique obtenu, (b) on transforme l'ester méthylique de l'acide dipropylcya nacétique brut par réaction avec un excès d'hydroxyde de sodium au moins deux fois molaire en sel disodique de l'acide dipropylmalonique, et (c) on élimine du mélan ge réactionnel par distillation le méthanol et l'ammoniac formés et enfin on décarboxyle en milieu acide par chauf fage à 1200C au moins. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'introduction des radicaux propyles dans l'étape réaction nelle (a) est effectuée en deux sous-étapes : on fait réagir l'ester méthylique de l'acide cyanacétique d'abord en présence d'environ la moitié de la quantité de la solution méthalonique de méthylate de sodium à 40-50 C avec le bromure de n-propyle, puis on élève de 10 à 150C la température après addition de la quantité restante de méthylate de sodium dissous dans le méthanol. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que lors de l'étape réactionnelle (a) on ajoute au mélange réactionnel avant la séparation du produit un mélange toluène/eau dans une proportion de 1: 3,5 à 1: 4 et une petite quantité d'acide acétique. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la transformation de l'ester méthylique de l'acide dipropylcyanacétique en sel disodique de 1 'acide dipropylmalonique est effectuée à une température de 135-14 50C. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la transformation du sel disodique est effectué en deux sous-étapes : l'hydrolyse de l'ester a d'abord lieu en système ouvert sous distillation continue d'un mélange méthanol/eau, puis l'hydratation du radical cyano en radical carbamoyle qui se décompose en carboxy late a lieu en système clos sous pression. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape réactionnelle- (c) on utilise de l'acide sulfurique concentré en excès pour la décarboxylation, de telle sorte que le mélange réactionnel en système ouvert peut être porté à une température d'au moins 1200C et préférentiellement de 135-1450C, 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la décarboxylation est effectuée en deux sous-étapes on ajoute d'abord la moitié environ de la quantité d'acide sulfurique, on distille ensuite l'eau en mélange avec l'acide dipropylacétique déjà formé, et on ajoute enfin seulement l'acide sulfurique restant, on achève alors la décarboxylation avec augmentation de la température. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la température après addition de la deuxième moitié de l'acide sulfurique est portée à 1320C au moins, et préférentiellement à 135-145 C.