FR 2488609 A1 19820219 FR 8018035 A 19800818 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thioformamide de formule générale: y X CSNHR (I) X N SHet Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et - soit Het représente un radical hétérocyclique azoté à caractère aromatique tel que pyridyle-3, pyridyle-4, pyridazinyle, pyrazinyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxa- linyle ou quinazolinyle, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, une liaison de valence ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome d'oxygène et Y représente une liaison de valence. On connait déjà par les demandes de brevets français publiées sous les numéros 2 100 970 et 2 258 178 des dérivés de la thioacétamide et d'acides hétérocyclylalcanethio- carboxyliques qui inhibent la sécrétion gastrique. Aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère les produits de formule générale (I) dans laquelle X et Y ont les définitions ci-dessus. Selon l'invention, les produits de formule géné- rale (I) dans laquelle les symboles R, Het, X et Y sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale: R - NH2 (II) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dithioester de formule générale: /- Y CSSR' X C Het \ _ X^^ Her (III) dans laquelle les symboles Het, X et Y sont définis comme précé- demment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical benzyle ou carboxyméthyle. Généralement, on opère avec un excès d'amine de formule générale (II), sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 130 C, éventuellement sous pression. Les dithioesters de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un produit de formule générale: Y /CH - Het (IV) dans laquelle Het, X et Y sont définis comme précédemment, suivie de l'action du sulfure de carbone puis d'un produit de formule générale: R' - Z (V) dans laquelle R' est défini comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome, ou d'iode ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste mésyloxy ou tosyloxy. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, additionné généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une tempé- rature comprise entre -80 et -40 C. Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particuliè- rement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte comme l'hexane. Selon les définitions de X et de Y, les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés comme suit: a) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle - ou bien Het est un radical Het1 représentant un radical hétéro- cyclique azoté tel que pyridyle-5, pyridyle-4, pyridazinyle, pyra- zinyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle ou quinazolinyle, X représente un atome de soufre et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, c'est-à-dire des produits de formule générale: L73-Hetl (VI) ou ( -Het1 (VII) _-He1 0 He 1 - ou bien Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre et Y représente un radical méthylène, c'est-à-dire le produit de formule: Nn (VIII) peuvent être préparés par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d'un dérivé de formule générale: Het2 - CH2S(CH2)3 - Y - Zo (IX) dans laquelle Het2 représente un.radical Het ou le radical pyridyle-2, X et Y sont définis comme il vient d'être dit et Z représente un atome d'halogène de préférence de chlore ou de brome ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 2500 C. Comme base organique, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium. La Les dérivés hétérocycliques de formule (IX) peuvent être obtenus par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solu- tion aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude, d'un sel d'une isothiourée de formule générale: Het2 -CH2-S-C (X) 22 NH2 à une température comprise entre 50 0C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale: Z'-(CH 2)3-Y-Z' (xi) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les symboles Z', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène de préférence atome de chlore ou de brome, ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 20 C en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. Il est possible d'isoler intermédiairement le dérivé hétérocyclique de formule générale: Het2-CH2-SH (XII) provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (X), puis de faire réagir le produit de formule générale (XI) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. Les isothiourées de formule générale (X), sous forme de ses tes que chlorhydrates, peuvent être obtenues par action de la thiourée sur un dérivé hétérocyclique de formule générale: Het2-CH2-Z" (XIII) dans laquelle Z" représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange réactionnel. Les dérivés héLérocycliques de formule (XIII) peuvent être préparés en employant, selon l'hétérocycle choisi, soit la méthode de W. MATHES et H. SCIJLY, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963), soit la méthode de H.S. MOSHER et J.E. TESSIERI, J. Am. Chem. Soc. 7, 4925 (1957), soit encore celles de K.Y. NOVOTSKII et coll. Khim. Getérotsikl. Soedin. (3), 412 (1970) C.A. 73, 25385z (1970) ou A. HIRSCHBERG et P.E. SPOERRI, J. Org. Chem. 26, 2356 (1961). b) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule générale HX-(CH 2)3-Y-H (XIV) sur un aldéhyde de formule générale Het-CHO (XV) dans un solvant permettant d'éliminer par distillation azéotropique l'eau formée en cours de réaction. Dans la pratique, on utilise de préférence le benzène, le toluène, les xylènes ou le dichloro-1,2 éthane. c) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène peuvent être préparés par cyclisation d'un produit de formule générale: Het-CHOH(CH2)n 0-R" (XVI) dans laquelle R" est un radical protecteur de fonction alcool tel qu'un radical t.butyle, t. pentyle ou tétrahydropyrannyle et n est égal à 3 ou 4. On opère généralement par chauffage à reflux dans un solvant tel que le toluène en présence d'acide paratoluène- sulfonique; ce traitement peut être éventuellement suivi d'un chauffage dans l'acide polyphosphorique à une température comprise entre 50 et 120 C. Les produits de formule générale (XVI) peuvent être préparés par action d'un dérivé magnésien de formule générale: Z" 'Mg(CH2)n0R" (XVII) dans laquelle R" et n sont définis comme ci-dessus et Z"' représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou d'iode, sur un aldé- hyde de formule générale (XV), en opérant par analogie avec la méthode décrite par W.B. RENFROW, J. Org. Chem. 26, 935 (1961). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Het, X et Y sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un produit de formule générale (IV) suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale: R"LN=C=S (XVIII) dans laquelle R"' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les dérivés organolithiens qui conviennent particuliè- rement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte comme l'hexane. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide généra- lement additionné d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -80 et -40 C. Les nouveaux produits selon la présente invention peu- vent être purifiés par les méthodes physiques habituelles, notam- ment la cristallisation et la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associés à une faible toxicité. Ils manifestent une activité anti-ulcère et une activité antisécrétoire. Ces propriétés peuvent être mises en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la technique de ROSSI et coll. C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SHAY et coll., Gastroenterology, 2, 43 (1945). Leur dose létale (DL50) chez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans les exemples-qui suivent, les chromatographies ont été effectuées avec de la silice ayant pour granulométrie 0,063-0,20 mm ou de l'alumine ayant pour granulométrie 0,125-0,15 mm. EXEMPLE 1 - A une solution de 14,3 g de (pyridyl-3)-2 tétrahydro- thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 50 cm3 d'éthanol main- tenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. La solution est ensuite agitée pendant 5 heures à la même température puis refroidie à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 8 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le produit ainsi obtenu (7,2 g) est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm5 d'éthanol puis 2 fois par 14 om3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,8 g de N-méthyl (pyridyl-5)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant-à 133 C. Le (pyridyl-5)-2 tétrahydrothiophèneearbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 170 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -50 C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 125 cm5 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite, en 10 minutes et à -600C, une solution de 30 g de (pyridyl-5)-2 tétrahydrothiophène dans cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro- furanne anhydres ( 47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à 65 C, on ajoute en 15 minutes 20,7 g de sulfure de carbone en solution dans 16,5 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -65 C, on ajoute, en 15 minutes, à -650C, 38,6 g d'iodure de méthyle en solution dans 125 cm3 du mélange d'hexa- méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant minutes à cette même température puis pendant 1 heure en lais- sant remonter progressivement la température à 0 C. Après addition de 1000 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait 2 fois par 950 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits orga- niques, sont réunies et lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, fil- tration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 60 0C, on obtient une huile brune (56,9 g) qui est chromatographiée sur 550 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre. On élue par 18 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueil- lant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 8 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 0C. On obtient ainsi 19,6 g de (pyridyl-3)-2 tétra- hydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle sous la forme d'une huile orange limpide. [Rf = 0,50; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 en volumes)]. Le (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: 59 g de sulfure de pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle en solution dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes et en maintenant la tempé- rature en dessous de 32 0, à une solution de 50,8 g de tertio- butylate de potassium dans un mélange de 77 cm3 d'hexaméthyl- phosphorotriamide et de 410 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 750 cm3 d'eau distillée et de 420 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 200 cm3 d'éther éthylique. Les phases éthérées réunies, sont lavées 3 fois par 2100 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 30 g de (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophène sous la-forme d'une huile brune. [Rf = 0,36; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle - cyclohexane (50-50 en volumes)]. Le sulfure de pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution refroidie à 1200 de 100 g de monochlor- hydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée on ajoute, en 10 minutes et en laissant la température remonter à 140 C, 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 30 minutes à une température de 100 0C puis refroidissement à 12 0, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. On ajoute ensuite sous agitation 82 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agi- tation pendant 20 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et lavés par 250 cm3 d'eau distillée puis séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 2300 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (700 cm3) est éliminée; la seconde fraction (1600 cm3) est re- cueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 59 g de sulfure de - pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile jaune. [Rf = 0,33; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle-cyelohexane -50 en volumes)]. Le monochlorhydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la manière suivante: A 55 g de thiourée en suspension dans 310 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 100 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 pyridine en solution dans 310 cm3 d'éthanol à 600C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 45 minutes à l'ébullition puis refroidi à 30 C. Après décantation, la solution surnageante est éliminée. Le solide gommeux restant est additionné de 400 cm3 d'éthanol et agité pendant 63 heures à une température voisine de 200 C. Les cristaux qui se sont formés sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0. On obtient ainsi 100 g de monochlorhydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2 isothiourée fondant à 220 C. EXEMPLE 2 - A une solution de 16 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydro- thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 35 cm3 d'éthanol main- tenue à 20 C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 12 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. La solution est ensuite agitée pendant 1 heure à une température voisine de 2000 puis est refroidie à 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0C. On obtient ainsi 11 g de produit brut cristallisé que l'on redissout dans 100 om3 d'éthanol bouillant; la solution obtenue est additionnée de 0,3 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis est refroidie pendant une heure à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm-de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de C. Le produit ainsi obtenu (9 g) est chromatographié sur 20 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre. On élue par 1000 cm3 de chlorure de méthylène puis par 250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-éthanol (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 1 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. Le produit ainsi obtenu (8 g) est dissous dans 94 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 15 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 14 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000. Le produit ainsi obtenu (6,9 g) est dissous dans 75 cm3 d'acétonitrile bouil- lant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est refroidie pendant 1 heure à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 7 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 5,9 g de N-méthyl (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 178 0. Le (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 265 cm3 d'une solution 1,6 M de nbutyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -60 0, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 192 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 46,7 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro- furanne anhyfdres (47-53 en volumes). Après 20 minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 20 minutes une solution de 32 g de sulfure de carbone dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro- triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 15 minutes une solution de 60,5 g d'iodure de méthyle dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pen- dant 45 minutes à -60 0 puis pendant 25 minutes en laissant remonter progressivement la température à 5 C. Il est ensuite coulé sur un mélange de 1500 cm3 d'eau distillée et de 900 cm3 d'acétate d'éthyle. 2488609' Après décantation, la solution aqueuse est extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée puis 2 fois par 250 cm3 au total d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. Les extraits organiques sont éliminés; les extraits aqueux sont lavés 2 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle, puis neutra- lisés à pH=8 par addition de bicarbonate de sodium; ils sont extraits 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Ces nou- veaux extraits organiques sont réunie et lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kcPa) à 500 C. Le produit obtenu (58 g) est chromatographié sur 450 g de gel de silice neutre contenu dans une colonne de 5 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), par 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volu- mes) et par 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et le produit partiellement cristallisé obtenu (10 g) est filtré, lavé 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C; on obtient ainsi un premier lot de 6 g de produit. Les fractions 13 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le second lot obtenu (34 g) est réuni avec le premier lot de 6 g et dissous dans 180 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 52 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 28,3 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 640C. Le (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 81 g de sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 20 minutes, et en maintenant la température en-dessous de 330 C, à une solution de 69,5 g de tertio- butylate de potassium dans un mélange de 108 em3 d'hexaméthylphospho- rotriamide et de 560 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C; il est ensuite coulé sur un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et de 600 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d 'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunies, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 46,7 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène sous forme d'une huile brune. [Rf = 0,35; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 116,5 g de dichlorhydrate de (pyri- dyl-4 méthyl)-2 isothiourée dans 240 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de 140C, 97 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 20 minutes à 830C puis refroidissement à C, on ajoute sous agitation 60 cm3 de solution aqueuse de soude 10 N puis 81,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits organiques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 125 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,2 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1600 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (400 cm3) est éliminée; la seconde fraction (1200.cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 81 g de sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'une huile brune. [Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le dichlorhydrate de (pyridyl-4 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé de la manière suivante: A une suspension de 45,5 g de thiourée dans 260 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 30 minutes, 82 g de chlorhydrate de chlorométhyl-4 pyridine en suspension dans 260 cm3 d'éthanol à faible ébullition. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à l'ébullition puis refroidi à 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 116 g de dichlorhydrate de (pyridyl-4 méthyl)-2 isothiourée fondant à 260 C. EXEMPLE 3 - A une suspension de 20 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydro- thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 42 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte et en minutes 13,5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthyl- amine dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 heures à une température voisine de 200C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une températurevoisine de 200 C. On obtient ainsi 12,1 g de produit brut cristallisé. On redissout ce produit dans 75 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,6 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 3 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 11 g de N-méthyl (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbo- thioamide-2 fondant à 124 C. Le (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 138 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'argon à une température voi- sine de -60O C, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes 100 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 31 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et à la même température, une solution de 17 g de sulfure de carbone dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthyl- phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte et en minutes, une solution de 32 g d'iodure de méthyle dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à 650C puis pendant 45 minutes en laissant remonter progressivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé dans un mélange de 750 cm3 d'eau distillée et de 450 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 2250 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 C. Le produit obtenu (57 g) est chromatographié sur 550 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,2 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 bm3. Les fractions 1 à 3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C; on obtient ainsi 36,6 g de produit brut. On en dissout 14 g dans 70 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est addi- tionnée de 0,3g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 2 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 7 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis 2 fois par 30 cm5 au total d'éther de pétrole. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure-; 0,13 kPa) à 457C, on obtient 8,9 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène- carbodithioate-2 de méthyle fondant à 72 C. Le (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 82 g de sulfure de quinolyl-2 méthyle et de. chloro-3 propyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en 35 minutes en maintenant la température en-dessous de 33 C à une solution de 56,5 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 85 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de 455cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 15 minutes à la même température puis est coulé sur un mélange de 800 cm3 d'eau distillée et de 500 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 320 cm3 d'éther éthylique. Les extraits-éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 2400 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. Le produit obtenu (50 g) est chromatographié sur 500 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre; la colonne est éluée par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) puis par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90- 10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3* -Les fractions 3 et 4 sont réunies et concentrées à sec sous pression. réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C; on obtient ainsi 31 g de produit cristallisé utilisé tel quel dans la réaction décrite précédemment. Pour identification à l'état pur, on redissout 0,3 g de ce produit dans 1,5 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et refroidit la solution obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 0,5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,2 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 630C. Le sulfure de quinolyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 141 g de dichlorhydrate de (quinolyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 240 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte à 15 C et en 15 minutes 97 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 20 minutes à 73 C puis refroidissement à 100 C, on ajoute sous agitation 60 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N puis 81,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits orga- niques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 250 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,3 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1180 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (700 cm3) est éliminée. La seconde fraction (480 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 350 . On obtient ainsi 82 g-de sulfure de quinolyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile orange. [Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle -. (50-50 en volumes)]. Le dichlorhydrate de (quinolyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé de la manière suivante: A une suspension de 45,5 g de thiourée dans 260 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes une suspension maintenue à 70 C de 107 g de chlorhydrate de chloro- méthyl-2 quinoléine dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à l'ébullition puis refroidi à 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 141 g de dichlorhydrate de (quinolyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 250 C. EXEMPLE 4 - A une solution de 9 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio- pyrannecarbodithioate-2 de méthyle dans 60 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte et en minutes 7,5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthyl- amine dans l'éthanol. La solution est ensuite agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 7,8 g de produit brut cristallisé que l'on redissout dans 96 cm3 d'éthanol bouillant; la solution ainsi obtenue est additionnée de 0,4 g de noir décolo- rant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 6,3 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 fondant à 153 C0. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyrannecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 265 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 192 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes et à la même température une solution de 50,6 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyranne dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro- triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute en 13 minutes une solution de 32 g de sulfure de carbone dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthyl- phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 60,5 g d'iodure de méthyle dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réac- tionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -65'0 puis pendant 2 heures en laissant remonter progressivement la température à 5 C. Il est ensuite coulé sur un mélange de 1500 em3 d'eau distillée et de 900 cm5 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 C. Le pro- duit obtenu (87 g) est chromatographié sur 800 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre; la colonne est éluée par 5700 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1000 cm3, 1 fraction de 800 cm3, 1 fraction de 900 cm3 et I fraction de 3000 cm3. Cette dernière est concentrée à sec sous pression réduite (2 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. Le produit obtenu (240g) est dissous dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 0 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 350C. On obtient ainsi 14,5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyranneoarbodithioate2 de méthyle fondant à 79 C. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyranne peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 82 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-4 butyle en solution dans 100 om3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de 300C, à une solution de 66 g de tertio- butylate de potassium dans un mélange de 100 om3 d'hexaméthylphospho- rotriamide et de 530 om3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 0, on ajoute 20 g de tertiobutylate de potassium et poursuit l'agitation pendant 45 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et de 600 cm3 d'éther éthylique; après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à C. On obtient ainsi 50,6 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio- pyranne sous la forme d'une huile brune. [Rf = 0,7; chromatographie sur-couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-4 butyle peut être préparé de la manière suivante:- A une solution de 120 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée refroidie à 13 0, on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes et en maintenant la tempé- rature en-dessous de 15 C, 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. Après chauffage pendant 20 minutes à 73 0C puis refroidissement à 13 0, on ajoute sous agitation 60 cm3 de solution aqueuse de soude 10 N puis 85 g de bromo-1 chloro-4 butane et poursuit l'agi- tation pendant 15 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 de chlorure de méthylène; les extraits organiques sont réunis, lavés par 300 cm3 d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et filtrés. La solution est versée sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre; la colonne est éluée par 3700 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (700 cm3) est éliminée. La seconde (2000 cm3) est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 350 C. On obtient ainsi 82 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-4 butyle. [Rf = 0,60; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la façon suivante: A une suspension de 17,6 g de thiourée dans 100 cm3 d'éthanol bouillant on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 30 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine en solution dans cm3 d'éthanol à 600C. L'ébullition est maintenue pendant minutes puis, après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à * une température voisine de 2000 en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 220 C. Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 204 231. EXEMPLE 5 - A une température voisine de 20 0C on sature pendant minutes par un courant de gaz ammoniac anhydre une solution de 10,4 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle dans 690 cm3 d'un mélange d'éther éthylique et d'éthanol anhydres (75-25 en volumes). Après 16 heures d'agitation à la même température, le gaz ammoniac est de nouveau admis pendant 1 heure jusqu'à saturation. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éther éthylique anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient une première fraction de 6,2 g de produit. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'éther éthylique anhydre au résidu obtenu. Les cristaux apparus sont filtrés, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éther éthylique anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm - de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant; la solution est filtrée à chaud puis refroidie à une température voisine de 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000 C. On obtient ainsi une deuxième fraction de 0,4 g. Les deux fractions (6,2 g et 0,4 g) sont réunies et dissoutes dans 400 cm3 d'acéto- nitrile bouillant; la solution, additionnée de 0,1 g de noir déco- lorant est filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 55 0C. On obtient ainsi 5,5 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbothio- amide-2 fondant à 214 C. Le (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 140 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à -600C, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes 140 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes et à la même température une solution de 36 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 dans 140 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 10 minutes une solution de 17 g de sulfure de carbone dans 70 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -600C, on ajoute en 10 minutes une solution de 32 g d'iodure de méthyle dans 70 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à une température voisine de -40 C, on ajoute 500 cm3 d'eau distillée; le mélange est ensuite extrait 4 fois par 1100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 1200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le produit obtenu (57 g) est chromatographié sur 1080 g d'alumine neutre contenus dans une colonne de 5,2 om de diamètre. On élue avec 6000 cm3 de cyclohexane en recueillant des fractions de 1000 cm3 puis avec 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 7 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).à 40 C. Le produit obtenu (15 g) est dissous dans 30 cm3 d'éthanol bouillant et la solution est refroidie pendant 1 heure à 0 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000. On obtient ainsi 7,7 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle fondant à 91 0C. Le (pyridyl-2)-2 dithianne-1,5 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 26,7 g de pyridinecarboxaldéhyde-2, de 94,4 g de propanedithiol-1,3 et de 3,7 g d'acide paratoluène- sulfonique dans 2500 cm5 de dichloro-1,2 éthane est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée. Après refroidissement à 50C, le mélange réactionnel est lavé 2 fois par 540 cm3 au total d'une solution aqueuse environ 7 N de potasse puis 4 fois par 1400 cm3 au total d'eau distillée. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 41, 9 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3. [Rf = 0,6; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. EXEMPLE 6 - A une solution de 17,5 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne- 1,3 carbodithioate-2 de méthyle dans 60 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes et à une température comprise entre 34 C et 37 C, 6, 5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 2 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (13,4 g) est dissous dans 80 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à C. On obtient ainsi 12 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 carbothioamide-2 fondant à 157 C. Le (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 212 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en minutes 153 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 25 minutes à la même température une solution de 34,4 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 dans 153 cm3 du mélange d'hexaméthyl- phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,3 g de sulfure de carbone dans 153 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -70 C, on ajoute en 10 minutes une solution de 43,4 g d'iodure de méthyle dans 153 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à -70 C puis pendant 1 heure en laissant remon- ter progressivement la température à 20 C environ. Le mélange réactionnel est coulé sur un mélange de 1200 cm3 d'eau distillée et de 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 1200 cm3 au total d'acétate d'éthyle; les phases organiques sont réunies, lavées 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de 248860Q sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. Le produit obtenu (69,3 g) est chromatographié sur 700 gde gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre. On élue successivement avec 2300 cm3 de cyclohexane, 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 7000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et 3000 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant une première fraction de 2300 cm3 puis 14 fractions de 1000 cm3. Les fractions 11 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 17,5 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle brut fondant à 1160C. Le (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 26,7 g de pyridinecarboxaldéhyde-2, de 81,1 g de mercapto-3 propanol-1 et de 3,7 g d'acide paratoluène- sulfonique dans 2500 cm3 de dichloro-1,2 éthane est maintenue à l'ébullition pendant 15 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée. Après refroidissement à une température voisine de C, le mélange réactionnel est lavé 3 fois par 1200 cm3 au total d'une solution aqueuse 5 N de soude puis 3 fois par 2400 cm3 au total d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 36,6 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 sous la forme d'une huile brun- clair. [Rf = 0,45; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le mercapto-3 propanol-1 peut être préparé comme décrit dans la littérature [R.O. CLINTON et coll. J. Am. Chem. Soc., 67, 594 (1945)]. EXEMPLE 7 - A 300 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en 22 minutes, 225 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétra- hydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en minutes une solution de 56 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 dans 225 cm3 du mélange d'hexam éthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 15 minutes 31 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 225 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro- triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à -650C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 1500 cm3 d'eau distillée et de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décan- tation, la solution aqueuse est extraite 2 fois par 2500 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le produit obtenu (90 g) est dissous dans 600 cm3 d'éthanol bouillant et la solution est refroidie pendant 30 minutes à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 40 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (23,7 g) réuni à 0,7 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions dans une autre opération similaire, est dissous dans 780 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 2,5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol puis par 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit ainsi obtenu (19 g) est dissous dans 600 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 15 heures à une température voisine de 5 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol puis par 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,15 kPa) à 55 0C. On obtient ainsi 15,9 g de N-méthyl (pyridyl2)-2 dithianne-1,3 carbothioamide-2 fondant à 159 C. EXEMPLE 8 - A 119 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote et à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro- furanne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 19,5 g de pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène dans cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro- furanne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 15 minutes une solution de 12,7 g d'isothiocyanate-de méthyle dans 30 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réac- tionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -65O C puis pendant 1 heureen laissant remonter progressivement la température à C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et de 500 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la solution aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 0. Le produit obtenu (353,3 g) est chromatographié sur 330 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue successi- vement avec 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) puis avec 7000 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 13 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 600C. Le produit obtenu (11 g) est dissous dans 48 cm3 d'un mélange bouil- lant de propanol et d'oxyde d'isopropyle (75-25 en volumes); la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 18 heures à 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 du mélange propanol- oxyde d'isopropyle (75-25 en volumes) et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 4,9 g de N-méthyl pyrazinyl-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 127 C. Le pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 59 g de sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de 30 C, à une solution de 51 g de tertio- butylate de potassium dans un mélange de 75 cm3 d'hexaméthylphos- phorotriamide et de 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après minutes d'agitation à la même température, on ajoute 10 g de tertiobutylate de potassium et poursuit l'agitation pendant minutes. Le mélange réactionnel est ensuite coulé sur un mélange de 800 cm3 d'eau distillée et de 400 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 300 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 2400 cm3 au total d'fau distillée, séchés sur du sul- fate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. Le produit obtenu (30 g) est chromatographié sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre; la colonne est éluée par 750 cm3 de cyclohexane, par 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9010 en volumes) et par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 4 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 19,5 g de pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune. [Rf = 0,52; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 77,6 g de monochlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et à une température voisine de 10 C, 39 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10N. Après chauf- fage pendant 30 minutes à 70 C puis refroidissement à 1500, on ajoute 47 cm3 de solution aqueuse de soude 10N puis 66,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et l'on poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réaction- nel est ensuite extrait 3 fois par 280 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et filtrés. La solution obtenue est versée sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 900 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (300 cm3) est éliminée; la- seconde fraction (600 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 59 g de sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile jaune-orangé. [Rf = 0,47; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le chlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 68 g de thiourée dans 370 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes une solution de 88 g de chlorométhylpyrazine dans 200 cm3 d'éthanol. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à l'ébullition, le mélange réactionnel est refroidi pendant 15 heures à une température voisine de 50 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 120 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 74 g de chlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2 isothiourée fondant à 1830 C. La chlorométhylpyrazine peut être préparée comme décrit dans la littérature [A. HIRSCHBERT et P. SPOERRI, J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)]. EXEMPLE 9 - A 75 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -60 0, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes 80 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne dans 80 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 30 minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 20 minutes une solution de 8,8 g d'iso- thiocyanate de méthyle dans 80 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphospho- rotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-55 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à environ -600C puis pendant 1 heure en laissant remonter progres- sivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 600 cm3 d'eau distillée et de 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la solution aqueuse est extraite 2 fois par 800 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits orga- niques sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 0. Le produit obtenu (6, 6 g) est dissous dans 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (7,7 g) réuni à 0,8 g de produit préparé dans les mêmes conditions est dissous dans 30 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 0 C0. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 6 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrofurannecarbothioamide-2 fondant à 115 C. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 122 g de (diméthyl-1,1 propoxy)-4 (pyridyl-2)-1 butanol-1 et de 107,4 g d'acide paratoluènesulfo- nique dans 1000 cm3 de toluène est maintenue à l'ébullition pendant 28 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée. Après refroidissement à une température voisine de 20 0C, on ajoute 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée par 50 cm3 d'eau distillée; les phases aqueuses sont réunies et neutralisées par addition de 49 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait 3 fois par 1500 cm3 au total d'acétate d'éthyle; les extraits organiques sont réunis, filtrés et concen- trés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi une première fraction huileuse de 30,8 g. La phase aqueuse précédente est à nouveau extraite 5 fois par 2500 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits orga- niques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi une deuxième fraction huileuse de 11,2 g. Les 2 fractions (30,8 g et 11,2 g) sont réunies, coulées en 30 minutes sur 200 g d'acide polyphosphorique à 80 C. Après minutes d'agitation à la même température puis refroidissement à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est i488609 versé dans 400 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite 450 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1ON en maintenant la température inférieure à 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtra- tion et lavés par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite 3 fois par 1500 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 26 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne. [Rf = 0,57; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle] Le (diméthyl-1,1 propoxy)-4 (pyridyl-2)-1 butanol-1 peut être préparé selon la méthode décrite dans la littérature pour le (diméthyl-l,1 propoxy)-4 phényl-1 butanol-1 [W.B. RENFROW et coll., J. Org. Chem. 26, 935 (1961)]. EXEMPLE 10 - A 55 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -600C, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 36 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétra- hydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en minutes une solution de 9,7 g de (pyridazinyl-3)-2 tétrahydro- thiophène dans 36 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 15 minutes 6,4 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 36 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pen- dant 1 heure à -650C puis pendant une heure en laissant remonter progressivement la température à -10 C. Il est ensuite coulé sur un mélange de 350 cm3 d'eau distillée et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la solution aqueuse est extraite par cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 55 C. Le produit obtenu (12,4 g) est réuni à 1 g de produit préparé dans les mêmes conditions, et chromatographié sur 154 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,2 cm de diamètre. La colonne est éluée par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 2250 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et 2500 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (50-50 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 19 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 55 C. Le produit obtenu (2, 4 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,15 g de noir décolo- rant et filtrée à chaud puis est refroidie pendant 30 minutes à O C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 2 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 6 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 0,8 g de N-méthyl (pyridazinyl-3)-2 tétra- hydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 199 C0. Le (pyridazinyl-3)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 28,2 g de sulfure de pyridazinyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de -20 C, à une solution de 24 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 35 cm3 d'hexaméthyl- phosphorotriamide et de 190 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à 40 C puis il est coulé à 0 C sur un mélange de 500 cm3 d'eau distillée et de 500 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 250 cm3 d'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 10,5 g de (pyridazinyl-3) -2 tétrahydrothiophène sous forme d'une huile brune. [Rf = 0,4; chromatographie sur couche minae de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle]. Le sulfure de pyridazinyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 106 g de dichlorhydrate de (pyri- dazinyl-3 méthyl)-2 isothiourée dans 220 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes et en maintenant la tempé- rature endessous de 18 C, 84 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1ON. Après chauffage pendant 20 minutes à 75 C puis refroi- dissement à 10 C, on ajoute sous agitation 50 cm3 de solution aqueuse de soude 1ON puis 69 g de bromo-1 chloro-3 propane et l'on poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 340 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 700 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (200 cm3) est éliminée. La seconde fraction (500 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa) à 350 C. On obtient ainsi 60 g de sulfure de pyridazinyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile rouge. [Rf = 0,1; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le dichlorhydrate de (pyridazinyl-3 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé comme décrit dans la littérature [NOVITSKII, K.YU. et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin., (3) 412 (1970); CA 73, 25385z (1970)]. - La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale (I), à l'état pur ou sous forme de compositions en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être uLilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylène- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composi- tion des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent'être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires, qui contiennent outre le produit actif des exci- pients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement des ulcères gastrointestinaux. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 wirg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbothioamide-2... 50 mg - amidon... 15 mg - silice colloïdale... 9,5 mg - stéarate de magnésium... 0,5 mg REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la thioformamide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: Y \ C/NH X/ Het dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et - soit Het représente un radical hétérocyclique azoté tel que pyri- dyle-3, pyridyle-4, pyridazinyle, pyrazinyle, quinolyle, isoquino- lyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle ou quinazo- linyle, X représente un atome de soufre ou d'oxygène-et Y repré- sente un atome de soufre ou d'oxygène, une liaison de valence ou ul radical méthylène - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome d'oxygène et Y représente une liaison de valence. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule géné- rale: R NH2 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 sur un dithioester de formule.générale: y CSS R' C X/^ \ Het dans laquelle les symboles Het, X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, puis isole le produit obtenu. - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée caractérisé en ce que, sur un dérivé de formule générale: -Y CH-Het X/ dans laquelle X, Y et Het sont définis comme dans la revendication 1, on fait réagir un dérivé organo-lithien puis un isothiocyanate de formule générale: R"'- N = C = S dans laquelle R"'représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, puis isole le produit obtenu. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.