FR 2492380 A1 19820423 FR 8119398 A 19811015 L'invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer des dérivés du 14-oxo-E-homo-éburnane à l'état d'isomères optiques et, à titre de composés chimiques nouveaux, certains énantiomères obtenus par ce procédé. Le procédé selon l'invention pour préparer les dérivés du 14-oxo-B-homo-éburnane à l'état d'antipodes optiques de formule générale Ia et/ou Ib - dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle en C1-C.et leurs sels formés par addition avec des acides, se caractérise en ce que l'on fait réagir un dérivé d'ester de tryptophane à ltétat d'antipode optique de formule générale II - dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et A est un reste acide - avec un dérivé d'halogénure d'acide alkylvalérique de formule générale.III - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X1 et X2 représentent des atomes d'halogènes identiques ou différents en présence d'un agent fixant les acides, cette réaction donnant, à l'état d'antipode optique, un dérivé d'ester d'halogénopentanoyl-tryptophane de formule générale IV - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 a les significations indiquées en référence à la formule générale II et X1 a les significations indiquées en référence à la formule générale III - qu'on soumet à déshydratation cyclisante suivie d'un traitement par une base faible, ces opérations donnant, à l'état antipode optique, un dérivé de sel d'hexahydroindoloquinolizinium de formule générale V - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la-formule générale II et x1 les significations indiquées en référence à la formule générale IV - qu'on fait réagir, éventuellement après conversion en un autre sel formé par addition avec un acide en présence d'une quantité catalytique d'un tert -alcoolate de métal alcalin, avec l'acroléine de formule VI CH2 = CH - CHO (VI) la réaction donnant, à l'état d'antipode optique, le dérivé d'ester d'acide hydroxy-déshydro-E-homo-éburnane-carboxylique de formule générale VII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II, représentant un reste d'acide - qu'on soumet à oxydation, l'opération donnant, à l'état d'antipode optique nouveau, le dérivé d'ester oxo-déshydro-E-homo-éburnane-carboxylique de formule générale VIII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et les significations indiquées en référence à la formule générale V - qu'on traite alors selon- l'une des deux toises ci-après a) on le réduit sélectivement, on sépare éventuellement les isomères cis et trans formés, puis on soumet à hydrolyse le nouvel antipode optique, dérivé d'ester de l'acide oxo-E-homo-éburnane-carboxylique de formules générales IXa et/ou IXb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II, l'opération donnant l'acide carboxyéthyl-octahydro-indolo quinolizine-carboxylique à l'état de nouvel antipode optique de formules générales Xa et/ou Xb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib - qu'on traite d'abord par un oxyhalogénure minéral puis qu'on réduit sélectivement, l'opération donnant l'isomère trans de formule générale Ia à l'état d'antipode optique nouveau ou bien, le cas échéant, le mélange d'isomères ou respectivement les isomères de cis-14-oxo-E-homo-éburnane séparés de ce mélange et répondant à la formule générale Ib - R1 ayant les significations indiquées ci-dessus - qu'on soumet si on le désire à oxydation; on obtient le dérivé d'oxo-déshydro-E-homoéburnane à l'état d'antipode optique nouveau, répondant à la formule générale XI - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et e représente un reste acide - qu'on soumet à réduction sélective, ou bien b) on soumet le composé de formule générale VIII à un traitement basique, ce traitement donnent un dérivé d'acide carboxyéthyl-hexahydro-indoloquinolizine-carboxyli que à l'état d'antipode optique nouveau, répondant à la formule générale XII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X5 représente un reste acide - qu'on soumet à décarboxylation sélective, l'opération donnant un sel de carboxyéthyl-bexahydro-indoloquinolizinium à l'état d'antipode optique nouveau et répondant à la formule générale XIII - dans laquelle R1 et X5 ont les significations indiquées en référence à la formule générale XII - qu'on soumet d'abord à estérification puis à saturation ou d'abord à saturation puis à estérification, l'opération donnant un mélange d'isomères d ' alcoxycarbonyl-octahydro-indoloquinolizine de formule générale XIV - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales la et lb et R3 représente un groupe alkyle en C1-C6 - qu'on sépare en les isomères; la cis-(1-alpha, 12 alpha)-alcoxycarbonyl-octahydro-indoloqui nolizine à l'état d'antipode optique répondant à la formule générale XIV est ensuite cyclisée de manière connue en soi, ce qui donne le cis-14-oxo-E-homo-éburnane de formule générale Ib dans laquelle R1 a les significations indiquées ci-dessus qu'on soumet si on le désire à oxydation; l'oxy- dation donne le dérivé d'oxo-déshydro-E-homo-éburnane à l'état de nouvel antipode optique de formule générale XI dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X4 représente un reste acide, qu'on soumet à réduction sélective; si on le désire, on convertit les nouveaux composés de formule générale Ia ou les composés de formule générale Ib séparés des mélanges d'isomères éventuellement obtenus en leurs sels formés par addition avec des acides. Les groupes alkyles en C1-C6 représentés par les symboles R1, R2 et R3 dans les formules générales Ia, lb, II, III, IV, V, VII, VIII, IXa, IXb, Xa, XI, XII, XIIIet XIV peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et consistent par exemple en groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec -butyle, tert -butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle et isohexyle. Le symbole A dans les composés de formule générale II, le symbole X3 dans les composés de formules générales VII et VIII, le symbole X4 dans les composés de formule générale XI et le symbole X5 dans les composés de formules générales XII et XIII peuvent représenter des restes d'acides organique s ou minéraux quelconques et par exemple un halogé nure tel que chlorure, iodure, bromure, etc, et avantageusement chlorure. Les symboles X1 et X2 des formules générales III, IV et V peuvent représenter des atomes d'halogènes quel- conques - par exemple de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de chlore. Les isomères optiques des composés de formule générale Ia sont nouveaux; les racémiques sont connus (Bull. Soc. Chim. France 1976, 1961) Les antipodes optiques des composés de formule générale Ib sont connus et peuvent être utilisés comme produits intermédiaires à la préparation des médicaments de valeur exerçant un effet de dilatation sur les vaisseaux cérébraux, la vincamine et le (+)-apovincaminate d'éthyle (marque commerciale Cavinton) Il existe déjà plusieurs procédés de préparation de la (+)-vincamine et du (+)-apovincaminate d'éthyle (cf, par exemple J. Am. Chem. Soc. 1540 (1979)).La plupart des procédés connus se caractérisent en ce que, dans le cours de la synthèse, on doit séparer un produit intermédiaire racémique en les antipodes optiques, et soumettre uniquement l'antipode voulu à la suite des opérations en rejetant lau- tre antipode. Cette manière d'opérer conduit à une perte de matière d'au moins 50%. Cette perte de matière pourrait être amoindrie par une synthèse énantiosélective servant à la préparation de la (+)-vincamine et/ou du (+)-apovincaminate d'éthyle.L'invention vise précisément à la mise au point d'une telle synthèse énantiosélective, basée sur le principe qu'un produit de départ à l'état d'antipode optique possédant la configuration voulue conserve dans le cours des opérations l'activité optique de la molécule formée tant que, dans le cours des opérations, celà est nécessaire. On a déjà tenté à plusieurs reprises d'appliquer ce principe et-en particulier on a tenté une synthèse asymétrique de la (+)-vincamine (Acta Chim. Hung, 99, 73 (1979)). Dans le procédé décrit dans cette dernière publication, on utilise comme produit de départ le tryptophane à 1 'état d'antipode optique à la configuration L, qui existe dans la nature et qu'on convertit en l'ester isopropylique (un composé de formule générale II dans laquelle R2 représente le groupe isopropyle).On fait réagir l'ester isopropylique du L-tryptophane avec un dérivé de chlorure d'acide éthylvalérique répondant à la formule générale III; on obtient un ester isopropylique du chloropentanoyltryptophane répondant à la formule générale IV qu'on soumet à cyclisation par l'oxychlorure de phosphore dans le benzène; on traite ensuite par une base faible dans le chlorure de méthylène; on prépare de cette manière le perchlorate du 1-éthyl-hexahydro-indoloquinolizine-6-carboxylate d'isopropyle à l'état d'antipode optique répondant à la formule générale V. Toutefois, pour le stade subséquent du procédé de préparation de la vincamine - c'est-à-dire pour la réaction avec le dérivé d'ester acrylique - il faut d'abord libérer la base libre à partir de ce perchlorate.La base a été libérée dans le chlorure de méthylène à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2%, on a alors constaté que le produit obtenu était racémique. Ainsi donc, dans un intervalle de pH élevé, l'activité optique de l'atome de carbone voisin du groupe ester disparait. Or, aux bas pH, on ne peut pas libérer la base du perchlorate. -On a maintenant trouvé que si, au lieu de faire réagir le perchlorate d'hexahydro-indoloquinolizium avec le dérivé d'ester acrylique utilisé antérieurement, on le faisait réagir avec un composé possédant des propriétés électrophiles très actives - comme l'acroléine de formule VI on pouvait éviter la libération de la base à partir du perchlorate et obtenir en résultat de la réaction un antipode optique de formule générale VII, également à l'état de perchlorate. Dans les autres stades opératoires du procédé sel'invention, l'activité optique du centre chiral présent au site de liaison du groupe carboxy et provenant de l'ester de tryptophane énantiomère subsiste jusqu'à l'apparition d'un autre centre chiral correspondant à la configuration du produit final. Conformément à l'invention, on arrive à ce résultat en faisant réagir l'antipode optique de for- mule générale V avec l'acroléine de formule VI; dans le composé obtenu répondant à la formule générale VII il apparait, au site de liaison du substituant R1 dans la position 16, un nouveau centre chiral correspondant à la configuration du produit final. Le groupe carboxy servant à la conservation-de l'activité optique mais déjà inutile dans le produit final recherché peut ensuite être éliminé dans un stade ultérieur quelconque de la synthèse. Il en résulte que le centrezchiral présent au site de liaison du groupe carboxy a certes disparu mais que la molécule possède déjà l'activité optique recherchée. La réaction de composés racémiques analogues aux composés de formule générale V avec l'acroléine a été décrite en premier par Schut et collaborateurs (J. Org.Chem. 34, 330 (1969) pour des dérivés désalkyl-désalcoxycarbonylés racémiques et par Buzas et collaborateurs (Tetrahedron, 34, 3001-3004 (1978) pour des dérivés désalcoxycarbonylés racémiques. Toutefois, dans aucune de ces publications, on n'a utilisé des composants de départ à l'état d'antipodes optiques et préparé des produits finals à l'état d'antipodes optiques; en outre, aucun des procédés en question n'a été appliqué aux produits intermédiaires obtenus dans le procédé selon l'invention et qui, pour la plupart, sont de nouveaux antipodes optiques. Dans d'autres domaines de la chimie des alcaloides on a déjà tenté de mettre au point des synthèses asymetriques partant du Gtryptophane d'origine naturelle. Toutefois, dans ces synthèses, l'élimination du groupe ester d'acide carboxylique présent sur le centre chiral et apportant l'activité optique en fin de synthèse pose de gros problèmes. Selon un mode opératoire, on prépare d'abord à partir de l'ester un amide à l'aide d'ammoniac méthanolique, on convertit l'amide en nitrile par ltoxychlorure de phosphore dans la pyridine et le diméthylformamide; dans le stade qui suit, on élimine le groupe nitrilpropyle par le borohydrure de sodium dans l'méthanol et la pyridine. Le rendement global de ces trois stades est de 36% (Okamura et collaborateurs, Chem. Pharm. Bull. 26, (B), 2305-2311 (1978).Selon un autre mode opératoire, on convertit d'abord le groupe ester en groupe acide carboxylique par saponification alcaline; à partir de l'acide carboxylique, on prépare un carbamate et on élimine ce dernier groupe par chauffage à l'ébullition avec le borohydrure de sodium dans L'méthanol (Yamada et collaborateurs, Tetrahedron 19, 16051608 (1976)). Les composés de départ de formule générale II peuvent Btre préparés à partir du tryptophane à l'état d'antipode optique par le procédé décrit dans Zeitschrift für Physiologische Chemie 52 214 (1907); le tryptophane à l'état d'antipode optique peut être traité par exemple par l'alcool correspondant en présence d'un acide - de préférence l'acide chlorhydrique - à température ambiante. Un avantage du procédé selon l'invention réside en ce que, pour la préparation du produit final à l'état d'antipode optique à la configuration voulue, le composant de départ à l'état d'antipode optique à la configuration existant dans la nature convient. Le composé de départ de formule générale III peut être préparé par utilisation du dérivé d'acide valérique obtenu à partir du 2-alkyl-pentanolide correspondant (Tetrahedron 33, 1803 (1977)), par exemple à l'aide du chlorure de thionyle (Acta Chim. 99, 73-80 (1979)). La réaction des composés de formules générales II et III peut être effectuée dans un solvant organique inerte. A cet effet, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc. La réaction est effectuée en présence d'un agent fixant les acides. On peut utiliser à cet effet des bases variées (comme les trialkylamines, par exemple la triéthylamine, etc.). Dans un mode de réalisation avantageux de ce procédé, la réaction des composés de formules générales II et III est effectuée en présence de pyridine qui sert à la fois deçsol- vant et d'agent fixant les acides. La température de réaction est d'environ 20 à 250C. La déshydratation des composés de formule générale IV à l'état d'antipode optique servant à la cyclisation est effectuée à l'aide d'un agent déshydratant puissant. On peut utiliser comme agents déshydratants puissants les composés phosphorés contenant de l'oxygène et/ou un halogène, l'anhydride phosphorique, le pentachlorure de phosphore, l'acide phosphorique ou éncore le chlorure- de zinc anhydre, de préférence un chlorure de phosphore. La déshydratation des composés de formule générale IV conduisant à la cyclisation est effectuée dans un solvant inerte.On peut utiliser comme milieux de réaction des hydrocarbures aromatiques éventuellement substitués (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le nitrobenzène), et des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués (par exemple la tétraline, le chloroforme, etc.). La déshydratation se produisant avec cyclisation est effectuée à l'abri de l'humidité à une température de 80 à 900C. Dans le traitement effectué à la suite, on utilise comme base faible une solution aqueuse diluée d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium). Le traitement par la base libre est réalisé à 10-250C en une durée de 10 à 24 heures. La réaction du composé de formule générale V à lté- tat d'antipode optique avec l'acroléine est effectuée dans un solvant organique inerte à l'abri de l'humidité. On peututiliser comme milieux de réaction des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, par exemple le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le chlorobenzène, etc. La réaction est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'un tert.-butylate de métal alcalin (de préférence le tert. -butylate de potassium). La température de réaction est de 10 à 250C. L'oxydation des composés de formule générale VII à l'état d'antipodes optiques peut être réalisée par exemple à l'aide du trioxyde de chrome, du bioxyde de manganèse, du complexe pyridine-chlore-chromate ou du complexe pyridine-bichromate ou encore du trioxyde de chrome déposé sur gel de silice. L'oxydation est effectuée dans des conditions de réaction ménagées à l'abri de l'humidité dans un solvant organique inerte. On peut utiliser comme milieux de réaction par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et par exemple le dichlorométhane. La température de réaction est de 15 à 250C. La réduction sélective des composés de formule générale VIII à l'état d'antipodes optiques est réalisée à l'aide d'un agent réducteur permettant de saturer la double liaison présente dans le noyau sans affecter les autres groupes réductibles de la molécule. A cet effet, on utilise par exemple le borohydrure de sodium dans l'alcool, le zinc dans un mélange d'acide acétique et d'eau. La réduction sélective peut également être réalisée par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon Lorsqu'on utilise comme agent réducteur le borohydrure de sodium, on obtient exclusivement à l'état d'antipode optique le composé trans de formule générale IXa.Lorsqu'on utilise utilise comme agent réducteur le zinc, on obtient un mélange des composés de formules générales IXa et IXb avec une proportion prépondérante de l'antipode optique du composé ci de formule générale IXb. Lorsque la réduction est effectuée par hydrogénation catalytique, on obtient également un mélange dans lequel, toutefois, c'est le composé trans de formule générale IXa qui est prépondérant. Le mélange des composés de formule générale IXa et IXb peut être séparé en les deux isomères par des techniques connues et on peut envoyer les isomères individuels au stade suivant du procédé selon l'invention. Toutefois, on peut aussi opérer en utilisant au stade suivant du procédé selon l'invention le mélange des deux composés répondant aux formules générales IXa et IXb, sans les isoler. La réduction est effectuée dans un solvant organique inerte.Le choix du s6l- vant dépend de l'agent réducteur utilisé. Lorsqu'on réduit par le borohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique, on peut utiliser comme milieux de réaction par éxemple des alcools aliphatiques en C1-C6 comme le méthanol. La réduction effectuée à l'aide du zinc est avantageusement réalisée dans un acide alcanolque en C1-C6 comme l'acide acétique ou dans un mélange d'un tel acide et d'eau. La température de réaction se situe entre -5 et +250C. L'hydrolyse du composé de formule générale IXa à l'état d'antipode optique ou du mélange des antipodes optiques de-formules générales IXa et IXb est avantageusement effectuée en présence d'un agent alcalin. On peut utiliser par exemple à cet effet des solutions aqueuses hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de lithium, l'hydroxy- de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou d'hydroxydes de métaux alcalino-terreux comme l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, etc. Dans un mode de réalisation avantageux de cette hydrolyse, on dissout le composé de formule générale IXa et/ou IXb dans un alcool aliphatique en C1-C6, on ajoute à la solution une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin et on chauffe le mélange au bouillon à 70-1 000C pendant 2 à 4 heures. On traite l'antipode optique de formule générale Xa ou Xb ou un mélange des antipodes optiques de formules générales Xa et Xb par un oxyhalogénure minéral tel que le chlorure de thionyle ou de préférence l'oxychlorure de phosphore; la réaction est de préférence effectuée dans un excès d'oxychlorure de phosphore qui sert de solvant. La température à la réaction de décarbonylation est de 20 à 1000C. La réduction sélective du produit obtenu après dé carbonylation est réalisée à l'aide du borohydrure de sodium dans un alcool aliphatique en C1-C6, de préférence le méthanol. La température de réaction se situe entre -5 et +50C. L'oxydation des antipodes optiques de formules générales Ia et/ou Ib est réalisée à l'aide du tétracétate de plomb ou de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. Elle est effectuée dans un solvant organique inerte. Dans le cas où on utilise la 2,3-dichloro-5,6dicyano-1,4-benzoquinone, on peut utiliser comme milieu de réaction un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, comme le dichlorométhane. Lorsqu'on utilise comme agent oxydant le tétracétate de plomb, on peut utiliser comme milieu de réaction un acide alcanolque éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, etc. L'oxydation est effectuée à une température de O à 250C. La réduction sélective des antipodes optiques de formule générale XI est réalisée à l'aide d'un agent réducteur capable de saturer la double liaison présente dans le noyau sans affecter les autres groupes réductibles de la molécule. A cet effet, on peut utiliser par exemple le borohydrure de sodium dans un alcool ou le zinc dans un mélange d'acide acétique et d'eau ou on peut encore opérer par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon.Lorsqu'on utilise le borohydrure de sodium, on obtient exclusivement les composés trans de formule générale Ia. Lorsqu'on utilise comme agent réducteur le zinc et un acide, on obtient un mélange des composés de formules générales Ia et Ib dans lequel le produit cis de formule générale Ib est le composant prépondérant. L'hydrogénation catalytique donne un mélange des composés de formules générales Ia et Ib contenant une proportion prépondérante du composé trans de formule générale Ia. Un mélange des composés de formules générales Ia et Ib obtenu dans ces conditions peut être séparé en les deux isomères par des techniques connues. Le traitement basique d'un composé de formule générale VIII peut être réalisé à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc., dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple ut alcanol aliphatique en C1-C4, etc. La réaction est effectuée à température ambiante (entre 15 et 350C). La décarboxylation sélective des composés de formule générale XII peut être provoquée par la chaleur, à une température de 150 à 2000C, de préférence de 165 à 175 C, plus avantageusement dans un solvant organique inerte à haut point d'ébullition. On peut utiliser comme milieu de réaction un solvant organique inerte quelconque bouillant de 150 à 200 C, par exemple la décaline, la tétraline, la quinoléine, l'isoquinoléine, etc. La décarboxylation sélective à la chaleur des composés de formule générale XII peut être réalisée avantageusement dans la décaline. La saturation des composés de formule générale XII peut etre réalisée à l'aide d'hydrogène activé par un catalyseur ou à l'aide d'agents réducteurs chimiques. Lors qu'on opère avec de l'hydrogène activé par un catalyseur, on peut utiliser comme catalyseurs d'hydrogénation des métaux comme le palladium, le platine, le fer, le cuivre, le cobalt, le chrome, le zinc, le molybdène, le tungstène et leurs oxydes. L'hydrogénation catalytique peut également être effectuée en présence d'un catalyseur appliqué à la surface d'un support. Les supports consistent surtout en charbons (en particulier charbon d'os), silice, alumine, sulfates de métaux alcalins ou carbonates de métaux alcalins.L'hydrogénation catalytique peut être effectuée dans un solvant inerte comme l'eau, une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, un alcool, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, l'acide acétique glacial, le diméthylacétamide, le diméthylformamide ou leurs mélanges. La réduction peut cependant être effectuéé également à l'aide d'agents réducteurs chimiques. A cet effet, on peut utiliser par exemple des hydrures métalliques complexes comme les borohydrures, en particulier les borohydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium, ou encore des hydrures de l'aluminium, par exemple des hydrures d'aluminium et de métaux alcalins' comme 1 1hydrure de lithium et d'aluminium. Le milieu de réaction peut consister en un solvant quelconque, par exemple l'eau, un alcool aqueux, l'acétonitrile, de préférence un alcool aliphatique tel que le méthanol. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé selon l'invention, on peut saturer les composés de formule générale XIII par utilisation d'un catalyseur au palladium sur charbon d'os dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. A l'hydrogénation catalytique du composé de formule générale XIII, il se forme un mélange d'épimères contenant une proportion prépondérante de l'isomère cis. Lorsqu'on effectue l'hydrogénation en présence de palladium sur charbon d'os servant de catalyseur dans le diméthylformamide, on obtient dans une conversion stéréosélective l'épimère correspondant 12 b alpha H cis-condensé C/D, ltépimère 12 b bêta H correspondant n'étant formé qu'en produit secondaire. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, l'acide carboxylique de formule générale XIII est d'abord converti en un ester correspondant et soumis ensuite à la saturation décrite ci-dessus. L'estérification aussi bien des composés de formule générale XIII que des dérivés en octahydro correspondants peut être réalisée comme décrit dans l'ex. d'application du brevet hongrois nO 171.660. L'ester méthylique correspondant peut être préparé avantageusement de manière connue en soi en faisant réagir l'acide dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane) avec le diazométhane. Le mélange des isomères de formule générale XIV peut être séparé en les isomères individuels de manière connue en soi (par exemple par chromatographie sur couche mince) La cyclisation de l'antipode optique en cis (1 alpha, 12 alpha) répondant à la formule générale XIV pFUt être effectuée de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium. Les antipodes optiques de formules générales la et Ib obtenus par le procédé selon l'invention peuvent 9- tre soumis si on le désire à des opérations de purification, par exemple par recristallisation. Les antipodes optiques de formules générales Ia et Ib préparés par le procédé selon l'invention peuvent 9- tre convertis si on le désire en leurs sels formés par addition avec des acides. Parmi les acides salifiants, on citera des acides minéraux comme les hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, des acides perha ogénés comme l'acide perchlorique; des acides organiques carboxyliques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'a- cide propionique, l'acide oxalique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, 7'acide cinnamique, etc. ; des acides alkylsulfoniques comme l'acide méthane-sulfonique; des acides arylsulfoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique; des acides cyclohexylsulfoniques; l'acide aspartique, l'aci- de glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétylglutamique, etc. La salification est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique contenant de 1 à 6 atomes de carbone comme le métha- nol, etc., en dissolvant la base énantiomère de formule générale Ia ou Ib dans le solvant en question et en acidifiant légèrement le mélange (par exemple à pH 6) par addition de l'acide correspondant. Le sel de l'antipode optique de formule générale Ia ou Ib obtenu dans ces conditions peut etre précipité du mélange de réaction par addition d'un solvant organique non miscible à l'eau comme l'éther éthylique et isolé. Les composés de formule générale Ib peuvent ê- tre convertis par exemple en les esters (+)-apovincaminiques correspondants comme décrit dans la demande de brevet hongrois n RI-634. Les produits intermédiaires de formules générales VII, VIII, IXa, IXb, Xa, Xb, XI, XII et XIII obtenus à l'état d'antipodes optiques par le procédé selon l'invention sont des composés nouveaux. Les produits intermédiaires de formules générales IV et V dans lesquelles R2 a une signification autre que le groupe isopropyle, à 1'6tat d'antipodes optiques, sont également nouveaux. -Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Chlorhydrate de l'ester méthylique du (+)-L-tryp- tophane. On agite 20,0 g (0,098 mole) de L-tryptophane à température ambiante avec 180 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux jusqu'à dissolution complète (environ 2 heures). On filtre le chlorhydrate forme ét on le lave à trois reprises avec 20 ml d'éther à chaque fois. On obtient 27,0 g du composé recherché, soit un rendement de 87,8%. Il fond à 214 C (c'est la valeur indiquée dans la littérature scientifique). IR (KBr) : 3250 (NH) ; 1740-1 (CO). (&alpha;)D24 = 16 (c = 1,00 eau). Exemple 2 Ester méthylique du (+)-L-N-(2-éthyl-5-chloro- pentanoyl)-tryptophane. On dissout 10,0 g (0,039 mole) du chlorhydrate de l'ester méthylique du (+)-L-tryptophane préparé dans l'exemple 1 dans 75 ml de pyridine anhydre, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute goutte à goutte 8,05 g (0,044 mole) de chlorure de l'acide 2-éthyl-5-chloro-valérique. On abandonne le mélange de réaction au repos pendant 4 jours à température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on triture le résidu à trois reprises avec 5 ml d'eau à chaque fois. On obtient 11,22 g du composé recherché fondant à 97-1000C (méthanol-eau), soit un rendement de 77,8X. (X)D20 = +240 (c = 1,00, dichlorométhane); ()546 = +410 (c = 1,00 dichlorométhane) Analyse élémentaire : C19H26N203Cl (poids moléculaire : 365,87) calculé : C 62,37%, H 7,16%, N 7,65%, Cl 9,69; trouvé : C 62,56%, H 6,99%, N 7,67%, Cl 9,52. IR (KBr): 3250 (NH); 1720 (CO2CH3); 1630 cm7 (CH-C0). Exemple 3 Perchlorate de (+) - 1-éthyl-6-méthoxycarbonyl-1,2, 3,4,6,7-hexaphydro-12H)-indolo[2,3-a]quinolizine-4 ium. On met en suspension 5,00 g (13,7 millimoles) de l'ester méthylique du (+)-L-N-(2-éthyl-5-chloro-pentanoyl)- tryptophane préparé dans 1 'exemple 2 dans 100 ml de benzène anhydre et on ajoute à la suspension 5,81 ml (9,75 g, 63,75 millimoles) d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 5 heures puis on concentre sous vide. On lave le résidu à deux reprises avec 10 ml d'éther de pétrole à chaque fois, on dissout dans 100 ml de dichlorométhane et on alealinise (pH 7,5) la solution par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on abandonne le filtrat au repos pendant une nuit. On élimine le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 6 ml de méthanol et on acidifie (pH 5) la solution par 1 ml environ d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. On filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave à deux reprises avec 1 ml de méthanol à chaque fois et on sèche. On obtient 2,3 g du composé recherché, soit un rendement de 40,85%. 24 (g)5464 = +119 (c = 1,00, dichlorométhane). Par concentration des liqueurs-mères, on ohtient un second jet (1,0 g, 17,76%) du composé recherché. ( /)546 = +800 Rendement global : 58,61%; pureté optique : 83% On recristallise le produit obtenu (2,3 g) à plusieurs reprises dans le méthanol. Le produit obtenu est à la pureté optique maximale. F.: 219-220 C (méthanol) (&alpha;)D22 - + 92 (c = 1,11, dichlorométhane) ; (&alpha;)546 22 = +129 (c = 1,00, dichlorométhane). Analyse élémentaire : C19H23N206C1 (poids moléculaire 410,85) calculé : C 55,54%, H 5,64%, N 6,82%; trouvé : C 55,34%, H 5,84%, N 7,08. IR (KBr): 3200 (NH); 1735 (C02CH3); 1600 cm-1 (C = N). Exemple 4 Perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-méthxoycarbonyl 3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium. On dissout 2,0 g (4,87 millimoles) du perchlorate de (+)-1-éthyl-6-méthoxycarbonyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12Hindolo[2,3-a]quinolizine-5-ium préparé dans l'exemple 3 dans 12 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute à la solution 0,6 ml d'acroléine fraichement distillée (0,506 g, 9,04 millimoles). On refroidit la solution à OOC. Après addition d'une suspension de 28 g (0,25 mole) de tert.-butylate de potassium et 6 ml de dichlorométhane on abandonne le mélange au repos à température ambiante pendant 2 heures; on agite à deux reprises avec 10 ml d'eau à chaque fois et on sépare les phases. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on élimine le solvant du filtrat sous vide. On obtient 2,0 g de résidu. Rendement : 88,1% du composé recherché qui peut être utilisé sans autre purification. (&alpha;)22 = + 42 ( c = 1,00 dichlorométhane) IR (KBr): 3350 (OH); 1740 (C02CH3); 1950 cm-1 (C=H). Exemple 5 Préparation du perchlorate de (+)-14-hydroxy-5 isopropoxycarbonyl-3-déshydro-E-homo-éburnane-4 ium. On opère comme décrit dans l'exemple 4, la seule différence résidant en ce que l'on utilise en produit de départ 2,0 g (4,56 millimoles) de perchlorate de (+)-i-é- thyl-6-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo /Z, 3-a7-quinolizine-5-ium (Acta Chim. Hung. 99,73 (1979)). Le produit brut obtenu, huileux, est cristallisé dans 5 ml d'un mélange d'éthanol et d'isopropanol à parties égales. On obtient 1,00 g du composé recherché, soit un rendement de 44,2%. Il fond à 182-1830C. (&alpha;)D22 = 126 ; ()546 22 = 172 ( c = 0,952, dichlorométhane) IR (KBr) : 3400 (OH); 1730 (CO); 1580 cm-1 (C = N). Analyse élémentaire : C24H31N207Cl (poids moléculaire:494,97) calculé : C 58,23%, H 6,31%, N 5,66%; trouvé : C 58,18%, H 6,284, N 5,44%. On abandonne les liqueurs-mères au repos. Il se sépare un second jet de 0,6 g (rendement total 70,8%) du même composé mais à l'état de racémique. F.: 171-172 C (&alpha;)D22 = 0 Exemple 6 Préparation du (+)-5-méthoxycarbnyl-14-oxo-E-homo éburnane (3 bêta, 16 alpha) A une solution de 2,0 g (4,28 millimoles) du perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-3-déshydro-Ehomo-éburnane-4-ium préparé dans l'exemple 4 dans 80 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute un adsorbant KG-HR contenant 8,0 g de trioxyde de chrome fraichement préparé (E. Santiello, F. Ponti, A. Momrocchi : Synth. 1978, 534). On agite le mélange de réaction pendant 8 à 10 heures à température ambiante. On filtre l'agent oxydant, on lave à trois reprises avec 20 ml d'un mélange dichlorométhane-méthanol à 2% de ce dernier. On évapore la solution à sec sous vide. On obtient à l'état de résidu huileux 1,69 g de (+)-5-méthoxycarbonyl-14-oxo-3-déshydro-E-homo-éburnane. Spectre IR (KBr) : 1740 (CO d'ester); 1720 (CO d'amide); 1610 et 1540 cm 1 (C=N). On dissout le produit obtenu dans un mélange de 20 ml de méthanol et 5 ml de dichlorométhane et on réduit à 0-50C sous refroidissement par 200 mg de borohydrure de sodium. On ajoute à la solution 0,5 ml d'acide acétique. On concentre le mélange de réaction à sec sous vide. On dissout le résidu huileux dans 10 ml d'eau et on alcalinise la solution (pH 7,5) par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% puis on extrait à trois reprises par 10 ml de dichlorométhane à chaque fois. On sépare les phases, on -sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. Le résidu (1,2 g) peut être purifié par deux modes opératoires différents. A. Le composé brut recherché est purifié par chromatographié sur couche mince (K0PF254+366; benze'ne-méthanol, 14:3; élution par l'éther); de la zone à plus forte valeur de RF on obtient 700 mg (44,8%) du composé recherché chimiquement pur (ou)52426 = +650 (c = 1,00, dichlorométhane) Pureté optique : 62,5%. B. Le produit brut obtenu après la réduction est recristallisé dans 4 ml d'éthanol. On obtient 500 mg (32,1%) du composé recherché () 546 = 900 (c = 1,00, dichlorométhane) Pureté optique : 86,5%. Après deux recristallisations : (&alpha;)546 22 = 104 (c = 1,00, dichlorométhane) La valeur ne change plus par de nouvelles recristallisations F.: 168-1700C IR (KBr): 1735 (C02CH3); 1695 cm-1 (Co d'amide). MS (m/e%) : 366 (M+, 27); 365 (3); 351 (%); 337 (4,5); 307 (100); 305 (10); 263 (8); 251 (3). A partir des liqueurs-mères de la première recristallisation, on obtient encore 200 mg du même composé mais à l'état de racémique. (&alpha;)546 22 = 0 . F.: 133-134 C. Rendement chimique global (rapporté à 700 mg) : 46,2%. Exemple 7 Perchlorate de 14-oxo-5-isopropoxycarbonyl-3-déshydro E-homo-éburnane-4-ium à l'état d'antipode optique et de racémique. A une solution de 400 mg (0,81 millimole) du perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-isopropoxycarbonyl-3-déshydro E-homo-éburnane-4-ium préparé dans 1 'exemple 5 et 20 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,8 g de l'absorbant XG-HR contenant du trioxyde de chrome de l'exemple 6, fraichement préparé. On agite le mélange de réaction pendant 8 à.10 heures à température ambiante, on filtre l'agent oxydant et on lave à trois reprises avec 4 ml à chaque fois de dichlorométhane à 2% de méthanol. On concentre le filtrat à sec sous vide. On obtient en résidu 230 mg du composé recherché à l'état d'huile. Rendement : 57,55"o. Spectre IR (KBr) : 1730, 1710 (Co d'ester ; N-Co) ; 1601 cm-1 (C=N). Le composé recherché à l'état d'antipode optique ne peut pas être purifié par cristallisation. Par suite, pour déterminer la structure de ce composé, on a procédé à la réaction d'oxydation décrite ci-dessus en utilisant 400 mg de perchlorate de (+) -14-hydroxy-5-isopropoxycarbo- nyl-3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium inactif (racémique) comme produit de départ. Après recristallisation du.pro- duit brut dans 2 ml d'un mélange d'méthanol et d'isopropanol à parties égales, on a obtenu 200 mg de perchlorate de (+ )- 1 4-oxo-5-isopropoxycarbonyl-3-dé shydro-E-homo-éburna- ne-4-ium. Rendement : 50,1%. F.: 198-2010c. MS (m/e,%) : 392 (14) ; 363 (29); 305 (100); 276 (12). Exemple 8 préparation du (+) -isopropoxycarbonyl-14-oxo-E-homo éburnane (3 bêta, 16 alpha) On dissout 230 mg (0,47 millimole) du perchlorate de 1 4-oxo-5-isopropoxycarbonyl-3-déshydro-E-homo-éburnane-3- ium à ltétat d'antipode optique préparé dans l'exemple 7 dans 4 ml de méthanol et on réduit à une température de O à 5 C par 30 mg de borohydrure de sodium. On ajoute au mélange ge de réaction 0,1 ml d'acide acétique. On concentre le mé. lange à sec sous vide, on dissout le résidu dans 2 ml d'eau et on règle la solution à pH 7,5 à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On extrait la soluti alcaline à trois reprises par 3 ml de dichlorométhane à cha que fois, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant du filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur couche mince -KG-PF 254+366 ; benzène-méthanol, 14:3; élution par l'éther). A partir de la zone présentant la valeur de RF la plus forte, on obtient 165 mg du composé recherché à l'état d'huile, soit un rendement de 90%. 22 + 57 (c = 0,172, dichlorométhane). IR (KBr): 1720-1695 cm-1 (CO d'ester), (Co d'amide). MS (m/e, %) : 394 (M+, 21); 366 (0,4); 351 (5,4); 337 (2,5); 307 (100); 263 (3,6). Exemple 9 Préparation de la (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyéthyl 6-carboxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b bêta-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine. A. on dissout 500 mg du (+)-5-méthoxywarbonyl-143oxo- E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha) [(&alpha;)546 22 - 65 ] préparé dans l'exemple 6 et purifié par chromatographie sur couche mince dans 6 ml d'éthanol. Après addition d'une solution de 340 mg (6,06 millimoles) dthydroxyde de potassium et 0,8 ml d'eau, on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction sous vide, on ajoute au résidu 2 ml d'eau glacée et on acidifie le mélange à pH 5 en refroidissant en permanence par une solution aqueuse d'acide acétique à 50%. On filtre le produit qui précipite, on le lave à 5 reprises avec 2 mi d'eau à chaque fois et on sèche.On obtient 410 mg du composé recherché, soit un rendement de 81,5 %. (&alpha; )546 22 = +41 (c = 1,00, diméthylformamide). IR (KBr) : 3400-3200 (OH, NH) ; 1600 cm-1 (CO). MS (m/e, %) : 370 (9,8) ; 352 (17,6) ; 326 (31,4) ; 311 (15,7) ; 308 (56,2); 307 (98,2); 267 (48,2); 169 (30,1); 168 (28); 44 (100). B. A partir de 500 mg (1,36 millimoles) du (+)-5-mé- thoxycarbonyl-14-oxo-E-homo-ébrunane (3 becta, 16 alpha) [(&alpha;)D22 = 90 ] préparé par le mode opératoire B. de l'exemple 6 on obtient par le mode opératoire A. de l'exemple 9 430 mg du composé recherché, soit un rendement de 83,30%. Le composé fond à 1700C (décomposition à partir de cette température). (&alpha;)D22 = +54 ; (&alpha;)546 22 = +62,5 (c = 0,528, diméthylforma mide). Exemple 10 Préparation du (+)-14-E-homo-éburnane (3 bêta , 16 alpha) On dissout 250 mg (0,676 millimole) de la (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxy-éthyl-6-carboxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b bêta-octahydro-indolo[2,3-a]quinoliaine [(&alpha;)546 22 = +41 ]préparée dans l'exemple 9 dans 3 ml d'oxychlorure de phosphore à 0 C. On abandonne la solution au repos à température ambiante pendant une journée. On concentre le mélange de réaction à sec sous vide, on redissout le résidu dans 2 ml d'eau et on règle la solution à pH 9 par l'ammoniaque concentrée en refroidissant; on. sépare la phase aqueuse, on extrait à trois reprises par 4 ml de dichlorométhane à chaque fois. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat sous vide.On redissout le résidu dans 4 ml de méthanol et on réduit à 0-50 c par 20 mg de borohydrure de sodium. On ajoute au résidu 0,1 ml d'acide acétique et on concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans 2 ml d'eau, on règle le résidu à pH 7,5 par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et on extrait à trois reprises par 3 ml de dichlorométhane à chaque fois. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur couche mince (KG-PF 254+266 ; benzène-méthanol 14:3; RF produit final RF produit de départ; éluant : éther (produit final), méthanol (produit de départ)). On obtient 13 mg du composé recherché et 40 mg du composé de départ non modifié. CD (EtOH, J max , nm, /##/) = 301,5 (-0,203); 288 (0); 272 (+0,97); 237 (+1,66); 223,5 (0); 212 (-2,5). Le chlorhydrate préparé à partir du (+)-14-oxo- E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha) fond à 237-2380C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 11 Perchlorate de (+ ) -1 4oxo-3-dé shydro-E-homo-éburnane-4- ium. A. A une solution de 500 mg (1,62 millimoles) de (+) 14-oxo-E-homo-éburnane (3 alpha, 16 alpha) (préparé comme décrit dans la demande de brevet hongrois n RI-634) et 5 ml d'acide trifluoracétique, on ajoute sous agitation et en refroidissant à la glace 850 ml (1,62 millimoles) de tétracétate de plomb à 85%. On abandonne la solution homogène pendant 1 heure à la même température. On coule le mélange dans 10 ml d'eau glacée. On injecte dans la solution de l'hydrogène sulfuré gazeux, on filtre le sulfure de plomb-Il qui a précipité et on lave avec 2 ml d'eau.On règle les liqueurs-mères aqueuses à pH 9 par l'ammoniaque concentrée sous agitation et en refroidissant à la glace et on extrait à trois reprises par 5 ml de dichlorométhane à chaque fois. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat sous vide. On dissout l'huile résiduelle (456 mg) dans 2 ml de méthanol et on règle le pH de la solution à 5 par une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. On filtre le composé recherché qui se sépare, on le lave avec 1 ml de methanol et on le sèche. On obtient 380 mg du composé recherché, soit un rendement de 57,6% de produit fondant à 215-217 C après recristallisation dans le méthanol. (&alpha;)D20 = +153 ; (&alpha;)546 20 = +196 (c = 0,82, dichlorométhane). Spectre IR (KBr) : 1705 (CO d'amide); 1605 et 1540 cm-1 (C=N) B. On opère comme décrit dans l'exemple 11A., la seule différence étant qu'on utilise comme produit de départ 100 mg du (+)-14-oxo-E-homo-éburnane (3 bêta; 16 alpha) (0,32 millimole) préparé dans l'exemple 10. On obtient 72 mg du composé recherché fondant à 2030c, soit un rendement de 55%. D20 = 77 ; (&alpha;)546 20 = 98 (C = 0,82 , dichlorométhane). Pureté optique : 50%. Le spectre IR du composé préparé dans ces conditions est identique à celui du produit préparé par le mode opératoire A. à une pureté optique de 100%. Exemple 12 (+)-14-oxo-E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha), A une solution de 500 mg (1,62 millimoles) du (+)-14- oxo-E-homo-éburnane (3 alpha, 16 alpha) préparé comme décrit dans la demande de brevet hongrois n RI-634 et 10 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace, une solution de 408 mg (1,8 millimoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone et 10 ml de dichlorométhane. On abandonne le mélange de réaction au repos à température ambiante pendant 2 jours puis on extrait par 10 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%.On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre, on concentre le filtrat et on dissout le résidu dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml de dichlorométhane;. A la solution on ajoute, à OOC, 40 mg de borohydrure de sodium puis 15 mn plus tard 0,2 ml d'acide acétique et on évapore la solution à sec sou vide. On dissout le résidu dans 4 ml d'eau et on règle le pH de la solution à 7,5 par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%. On extrait la solution légèrement ai- caline à trois reprises par 5 ml de dichlorométhane à chaqu fois. On sèche les phases organiques séparées et combinées sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre.On concentr le filtrat à sec sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (KG-PF254+366; benzène-méthanol 14: éluant : éther; RF produit final > RF produit de dépert ). On obtient 100 mg (25%) du composé recherché et 220 mg (44%) du produit de départ. Le produit fond à 121-1220C après recristallisat: dans l'isopropanol. (&alpha;)D22 = +138 ; (&alpha;)546 22 = +179 (c = 1,00, dichlorométhane) Le spectre IR et ie spectre de masse du produit sont identiques à ceux du composé racémique correspondant (cf. demande de brevet hongrois n0 RI-734). CD/E+OH, #max, nm, (##)/ = 3-1,5 (-0,69) ; 288 (0) ; 272 (+2,54) ; 237 (+4,77) ; 255,5 (0) ; 212 (-6,3). Le spectre de CD montre que le produit est identique au composé préparé dans l'exemple 10. Exemple 13 (+)-14-oxo-E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha). A une solution de 250 mg (0,61 millimole) du perchlorate de (+)-14-oxo-3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium préparé par le mode opératoire A. de l'exemple 11 et 10 ml de méthanol, on ajoute en refroidissant à la glace et sous agitation constante 30 mg de borohydrure de sodium, 15 mn plus tard, on ajoute 0,1 mi d'acide acétique et. on évapore la solution à sec sous vide. On partage le résidu entre 2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et 4 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on éli- mine le solvant du filtrat sous vide. On cristallise le résidu huileux dans 1 mi d'isopropanol.On obtient 170 mg du composé recherché, identique par tantes ses propriétés physiques et chimiques au composé décrit dans l'exemple 12. Rendement : 90%. Exemple 14 (+)-14-oxo-E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha) On dissout 200 mg (0,49 millimole) du perchlorate de )=)-14-oxo-a-d6shydro-E-homo-éburnane-4-ium préparé par le mode opératoire A. de exemple Il dans un mélange de 5 ml d'acide acétique et 10 mi d'eau. A la solution, on ajoute sous agitation constante 700 mg de poudre de zinc. On poursuit l'agitation pendant 24 heures, on filtre le mélange et on extrait le filtrat à trois reprises avec 3 ml à chaque fois de dichlorométhane. On agite les phases orga- niques combinées avec 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 105', on sépare la phase organique, on lave avec 3 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On élimine le solvant du filtrat. Le résidu huileux (140 mg) est purifié par chromatographie sur colonne : KG-PF254+366; benzène-méthanol 14:2; éluant : acétone; RF/3 beta, 16 alpha > RF/3 alpha, 16 alpha. Après séparation, on obtient 60 mg du composé recherché, identique par toutes ses propriétés physiques et chimiques au composé préparé comme décrit dans la demande de brevet hongrois n0 RI-634. Rendement : 38%. A partir du mélange de réaction, on peut également isoler 40 mg (26,4%) du (+)-14-oxo-E4homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha). Le produit est identique par toutes ses propriétés physiques et chimiques au composé décrit dans l'exemple 12 ou dans l'exemple 13. Exemple 15 Perchlorate de 5-méthoxycarbonyl-1 4-oxo-3-déshydro- E-homo-éburnane-4-ium à l'état de racémique et d'antipode optique. On opère comme décrit dans l'exemple 7, mais en utilisant comme produit de départ 2,00 g (4,28 millimoles) du perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-3-déshy- dro-éburnane-4-ium préparé dans l'exemple 4. Après élimination de l'agent oxydant et évaporation du filtrat, on cristallise le résidu huileux (1,40 g) dans 5 ml d'un mélange méthanol/dichlorométhane, 5:1. On obtient 0,30 g du composé recherché à l'état de racémique, soit un rendement de 15,2% de produit fondant à 179-181 C. Spectre IR (KBr) : 1740 (CO2CH3) ; 1720 (CO d'amide) ; 1540 cm-1 (C=N). On concentre à sec les liqueurs-meres obtenues à la recristallisation. On obtient à l'état de résidu huileux 1,1 g du perchlorate de (+)-5-méthoxycarbonyl-14-oxo- 3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium. Rendement : 55,7%. Rendement global : 70,996. ()25406 = +2040 (c = 1,08, dichlorométhane). Exemple 16 Perchlorate de (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyé thyl-6-carboxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a]quinolizine-5-ium. On dissout 750 mi (1,60 millimoles) du perchlora te de (+)-5-méthoxycarbonyl-14-oxo-3-déshydro-éburnane-4ium à l'état d'antipode optique / (&alpha; = 20407 préparé dans l'exemple 15 dans 15 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une solution de 310 mg (7,75 millimoles) dthydroxy- de de sodium dans 1,5 ml d'eau; on abandonne le mélange de réaction pendant 2 jours à température ambiante. On concentre le mélange de réaction à sec sous vide. Au résidu, on ajoute 5 ml d'eau glacée et on règle à pH 5 sous refroidissement constant par une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%.On filtre le produit qui s'est séparé, on le lave à deux reprises avec 2 ml d'eau à chaque fois et on sèche. On obtient 480 g du composé recherché, soit un rendement de 68% (&alpha;)546 22 = +40 (c = 0,45 méthanol), IR (KBr): 3350 (OH, NH); 1680, 1600 cm-1 (COOH). F.: 185-1900C (décomp.) Exemple 17 Perchlorate de (-)-1 alpha-éthyl-1 alpha-éthyl 1-bêta-carboxyéthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H indolo [2,3-a]quinolizine-5-ium. On met en suspension 460 mg (0,95 millimole) du perchlorate de (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyéthyl-6carboxy-1,2,3,4,6,7-hoxahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizine5-ium [(&alpha;)546 22 = +4007 dans 5 mi de décaline et on agite la suspension en atmosphère d'azote au bain d'huile à 180-185 C pendant 20 mn. On refroidit le mélange de réaction, on filtre, on lave à deux reprises avec 2 ml d'éther à chaque fois et on sèche. On obtient 390 mg du composé recherché, soit un rendement de 96%. (&alpha;)546 22 = 180 (c = 1,00, méthanol). IR (KBr): 3350 (NH, OH); 1720, 1620 (COOH); 1530 cm-1 (C=N). Exemple 18 Chlorhydrate de la (-)-1 alpha-éthyl-1 bêta-métho- xycarbonyl-1 ,2,3,4,6,7,12, 12b alpha-octahydro-in- dolo p2, 3-a7quinolizine et (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-méthoxycarbonyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b bêta-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine On dissout 390 mg (0,92 mole) du perchlorate de (-)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyéthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro 12H-indolo 3-a7quinolizine-5-ium préparé dans l'exemple 17 dans un mélange de 2 ml de méthanol et 2 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute sous agitation une solution de diazométhane préparée à partir de 1,2 g de N-nitroso-N-méthyl-urée dans le dichlorométhane (A. Vogel Practical Organic Chemistry 971, 3ème édition). On élimine le solvant du mélange de réaction par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml de diméthylformamide anhydre et on hydrogène en présence de 0,3 g de catalyseur au palladium sur charbon. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu huileux dans 5 ml de dichlorométhane et on règle la solution à pH 8 par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On sépare la phase organique, on sèche sur su fate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur couche mince (KG-PF254+366 ; benzène-méthanol 14:3; éluant : acétone). RF(1&alpha; , 12b&alpha; ) RF (1&alpha; , 12 bss) A partir de l'ester cis (1 alpha, 12b alpha) isolé à l'état d'huile, on obtient à l'aide de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux 30 mg (10%) du composé recherché. Le pouvoir rotatoire de la base est 22 = -114 (c = 1,10, dichlorométhane) Pureté optique : 94%. Le produit est identique par toutes ses propriété : physiques et chimiques au composé décrit dans la demande de brevet hongrois n RI-634. La purification par des techniques de chromatogra phie sur couche mince a permis d'isoler également le même composé sous la forme trans (1 alpha, 12b bêta). Rendement : 10 mg (3%). (&alpha;) 546 22 = +78 (c = 0,52, dichlorométhane). Pureté optique : 86%. Les spectres infrarouges et de masse du produit concordent avec ceux du composé racémique correspondant décrit dans la demande de brevet hongrois n RI-634. Exemple 19 (+)-14-oxo-E-homo-éburnane (3 alpha, 16 alpha). On dissout 58 mg (17,4 millimoles) de la (-)-1 alpha-6thyl-1 bêta-méthoxycvarbonyl-1,2,3,46,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine préparée dans l'exemple 18 dans 5 ml de toluène anhydre. A la solution, on ajoute la suspension de 10 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on chauffe le mélange de réaction sous agitation et en atmosphère d'azote à l'ébullition pendant 5 heures. On refroidit le mélange, on extrait à trois reprises avec 2 mi à chaque fois d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 2,5%. On règle les phases aqueuses combinées à pH 8 par l'ammoniaque concentrée. On extrait la solution alcaline à trois reprises par 3 mi à chaque fois de dichlorométhane, on sèche les couches organiques combinées sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. On recristallise le résidu solide dans 1,5 mi de méthanol. On obtient 34 mg du composé recherché, soit un rendement de 65%. (&alpha;)D22 = +32,5 (c = 1,35, dichlorométhane). F. : 152-154 c. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'antipodes optiques de dérivés du 14-oxo-E-homo-éburnane répondant aux formules générales la et/ou Ib - dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et de leurs sels formés par addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'ester de tryptophane à l'état d'antipode optique de formule générale II - dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et A est un reste acide - avec un dérivé d'halogénure d'acide alkylvalérique de formule générale III - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X1 et X2 représentent des atomes d'halogènes identiques ou différents en présence d'un agent fixant les acides, la réaction donnant un dérivé d'ester d'halogénopentanoyl-tryptophane à l'état d'antipode optique répondant à la formule générale IV - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales la et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et X1 les significations indiquées en référence à la formule générale III - qu'on soumet à déshydratation cyclisante puis à un traitement par une base faible, ce qui donne un dérivé de sel d'hexahydroindoloqunoliainium à l'état d'antipode optique répondant à la formule générale V - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales la et lb, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et X1 les significations indiquées en référence à la formule générale IV - qu'on fait réagir, le cas échéant auprès conversion en un autre sel formé par addition avec un acide - en présence d'une quantité catalytique d'un tert.alcoolate de métal alcalin, avec l'acroléine de formule VI CH2 = CH - CHO (VI) la réaction donnant un dérivé d'ester hydroxy-déshydro-Ehomo-ébrunane-carboxylique à 1 t état d'antipode optique répondant à la formule générale VII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et @ représente un reste acide - qu'on soumet à oxydation, l'opération donnant un dérivé d'ester d'acide oxo-déshydro E-homo-éburnane-carboxylique à l'état de nouvel antipode optique répondant à la formule générale VIII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et les significations indiquées en référence à la formule générale V - qu'on soumet à l'un des traitements suivants a) on soumet le composé de formule VIII à réduction sélective, on sépare éventuellement les isomères cis et trans formés, puis on soumet à hydrolyse le dérivé d'es- ter d'acide oxo-E-homo-éburnane-carboxylique obtenu à lté- tat de nouvel antipode optique et répondant aux formules générales IXa et/ou IXb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II l'opération donnant un acide carboxyéthyl-octahydro-indoloquinolizine-carboxylique à l'état de nouvel antipode optique répondant aux formules générales Xa et/ou Xb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et lb - qu'on traite d'abord par un oxyhalogénure minéral.puis qu'on réduit sélectivement, et si on le désire on soumet à oxydation le nouvel antipode optique de l'isomère trans de formule générale Ia obtenu dans ces conditions ou le cas échéant le mélange d'isomères obtenu ou encore les isomères de cis-14oxo-E-homo-éburnane de formule générale Ib séparés de ces mélanges - R1 ayant les significations indiquées en introduction, puis on soumet le dérivé d'oxo-déshydro-E-homoéburnane obtenu à l'état de nouvel antipode optique de formule générale XI - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X4 représente un reste acide - à une réduction sélective, ou bien b) on soumet le composé de formule VIII à un traitement basique, ce qui donne, à l'état de nouvel antipode optique, le dérivé diacide carboxyéthyl-hexahydro-indolo- quinolizine-carboxylique de formule générale XII - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X5 représente un-reste acide - qu'on soumet. à décarboxylation sélective, l'opération donnant, à l'état de nouvel antipode optique, le sel de carboxy-éthyl-hexahydro-indoloquinolizinium de formule générale XIII - dans laquelle R1 et X1 ont les significations indiquées en référence à la formule générale XII - qu'on soumet d'abord à estérification puis à saturation ou bien d'abord à saturation puis à estérification, ces opérations donnant un mélange d'isomères d'alcoxycarbonyl-octahydro-indoioqui- nolizine de formule générale XIV - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales la et Ib et R3 représente un groupe alkyle en Ci-C6 - qu'on sépare en les isomères après quoi on soumet à cyclisation l'antipode optique de la cis (1 alpha, 12b alpha)-alcoxycarbonyl-ocathydro-indoloquino- lizine répondant à la formule générale XIV de manière connue en soi, la cyclisation donnant le cis-(14-oxo-E-homoéburnane de formule générale Ib dans laquelle R1 a les si- gnifications indiquées ci-dessus qu'on soumet Si on le désire à oxydation, laquelle donne le nouvel antipode optique du dérivé d'oxo-déshydro-E-homo-ébuzTlane de formule générale XI - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et représente un reste acide - qu'on réduit sélectivement et, si on le désire, on convertit les nouveaux composés de formule générale Ia ou les composés de formule générale Ib séparés des mélanges d'isomères éventuellement obtenus, en leurs sels formés par addition avec des acides. 2) Procédé de préparation de dérivés de 14-oxo-E,ho- mo-éburnane à l'état d'antipodes optique répondant aux for mules générales Ia et/ou Ib - dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'ester de tryptophane à l'état d'antipode optique répondant à la formule générale II - dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et A représente un anion d'acide - avec un dérivé d'halogénure d'acide alkylvalérique répondant à la formule générale III - dans laquelle R1 a les significations indiquées en réfé- rence aux formules générales la et Ib et X1 et X2 représentent les atomes d'halogènes identiques ou différents en présence d'un agent fixant les acides, la réaction donnant, à l'état d'antipode optique, un dérivé d'ester d'halogénopentanoyl-tryptophane de formule générale IV - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et X1 les significations indiquées en référence à la formule générale III - qu'on soumet à une déshydratation cyclisante, après quoi on fait réagir avec une base faible, ce qui donne à l'état d'antipode optique un dérivé d'hexahy dro-indoloquinolizinium de formule générale V - dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X1 les significations indiquées en référence à la formule générale IV qu'on fait réagir, éventuellement après conversion en un autre sel formé par addition avec un acide - en présence d'une quantité catalytique d'un tert .- alcoolate de métal alcalin, avec l'acroléine de formule VI CH2 = CH - CHO (VI) la réaction donnant, à l'état d'antipode optique nouveau, un dérivé d'ester d'acide hydroxy-déshydro-E-homo-éburnane- carboxylique de formule générale VII -dans laquelle R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II, X représentant un reste acide - qu'on soumet à oxydation, celle-ci donnant, à l'état d'antipode optique nouveau, un-dérivé d'ester d'acide oxo-déhydro-E-homo-6burnane-carbonylique - dans laquelle R' a les significations indiqu+e en réference aux formules générales Ia et Ib, R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II et les significations indiquées en référence à la formule générale VII - qu'on soumet à réduction sélective après quoi on sépare le cas échéant les isomères cis et trans formés puis on soumet à hydrolyse le dérivé d'ester d'acide oxo-E-homoéburnane-carboxylique obtenu à l'état de nouvel antipode optique répondant aux formules générales IXa et/ou IXb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et R2 les significations indiquées en référence à la formule générale II l'opération donnant, à l'état de nouvel antipode optique, un acide carboxyéthyl-octahydro-indoloquinolizine-carboxyli que de formule générale Xa et/ou Xb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib - qu'on fait réagir d'abord avec un oxyhalogénure minéral puis qu'on soumet à réduction sélective après quoi, le cas échéant, on oxyde si on le désire l'isomère trans de formule générale Ia obtenu à l'état de nouvel antipode optique ou, le cas échéant, le mélange d'isomères obtenu ou l'isomère de cis-14-oxo-E-homoéburnane séparé de ce mélange à l'état d'antipode optique de formule générale Ib ce qui donne à l'état de nouvel antipode optique le dérivé d'oxo-déshvdro-E-homo-éburnane de formule générale XI - dans laquelleR1 a les significations indiquées en référence aux formules générales Ia et Ib et X4 représente un reste acide - qu'on soumet à réduction sélective après quoi, si on le désire, on convertit le nouvel antipode optique du composé de formule générale Ia ou antipode optique de formule générale Ib séparés du mélange d'isomères éventuellement obtenu en un sel formé par addition avec un acide. 3) Procédé selon la revendication 2,caractérisé en ce que la déshydratation cyclisante des dérivés d'esters halo génopentanoyl tryptophane à l'état d'antipodes optiques de formule générale IV dans laquelle-R1, R2 et X1 ont les significations indiquées dans la rev. 2, est effectuée à l'aide d'un agent déshydratant puissant, de préférence l'oxychlorure de phosphore. 4) Procédé selon la revendication 2,caractérisé en ce que l'oxydation des nouveaux dérivés d'esters d'acides hydroxy-déshydro-E-homo-éburnane-carboxyliques à l'état d'antipodes optiques de formule générale VII - dans la quelle R1 R2 et H ont les significations indiquées dans la revendication 2 - est effectuée à l'aide du trioxyde de chrome déposé sur gel de silice. 5) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction sélective des antipodes optiques des nouveaux dérivés d'esters oxo-déshydro-E-homo-éburnane-car- boxyliques de formule générale VIII - dans laquelle R1, R2 et 9 ont les significations indiquées dans la revendication 2 - est réalisée à l'aide du borohydrure de sodium dans un alcanol en C7-C4. 6) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction sélective des antipodes optiques des nouveaux dérivés d'esters d'acides oxo-dé shydro-Ehomo-é- burnane-carboxyliques de formule générale VIII dans laquelle R1, R2 et 9 ont les significations indiquées dans la revendication 2 - est réalisée à l'aide du zinc dans un mélange d'acide acétique et d'eau ou par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon d'os. 7) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse des antipodes optiques des nouveaux dérivés d'esters d'acides oxo-E-homo-éburnane-carboxyliques de formule générale IXa et/ou IXb - dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 2 - est effectuée en présence d'un agent alcalin. 8) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite l'antipode optique dlun nouvel acide carboxyéthyl-octahydro-indoloquinolizine-carboxylique de formule générale Xa et/ou Xb - dans lesquelles R1 a les significations indiquées dans la revendication 2 - par un oxyhalogénure minéral consistant en oxychlorure de phosphore puis on soumet à réduction sélective par le borohydrure de sodium. 93 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on oxyde un antipode optique de dérivé de 14oxo-E-homo-éburnane de formule générale Ia et/ou Ib - dans lesquelles R1 a les significations indiquées dans lave vendication 2 - à l'aide de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano1,4-benzoquinone ou du tétracétate de plomb. 19) Procédé de préparation d'antipodes optiques nouveaux de dérivés du 14-oxo-E-homo-éburnane de formule générale Ia - dans laquelle R1 a les significations indiquées dans la revendication 2 - caractérisé en ce que l'on réduit sélectivement un nouvel antipode optique de dérivé d'ester d'acide oxo-déshydro-éburnane-carboxylique de formule générale XI - dans laquelle R1 et * ont les significations indiquées ci-dessus - par le borohydrure de sodium. iî) Procédé selon la revendication 2, pour la préparation d'antipodes optiques de dérivés de 14-oxo-E-homo-éburnane répondant à la formule générale Ib - dans laquelle a les significations indiquées ci-dessus - caractérisé en ce que l'on réduit sélectivement un nouvel antipode optique de dérivé d'oxo-déshydro-E-homo-éburnane de formule générale XI - dans laquelle R1 et X4 ont les significations indiquées ci-dessus - par le zinc dans un mélange d'acide acétique et d'eau ou par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon d'os.après quoi on sépare le mélange isomères éventuellement formé. 12) Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement alcalin d'un antipode optique d'un nouveau dérivé d'ester d'acide oxo-déshydro E-homo-éburnane-carboxylique de formule générale VIII dans laquelle R1, R2 et x3 ont les significations indiquées ci-dessus - est réalisé à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin ou d'un solvant organique inerte miscible à l'eau. 13) Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que la décarboxylation sélective d'un nouvel antipode optique de dérivé d'acide hexahydro-indo loquinolizinium-dicarboxylique - dans lequel R1 et X5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 - est effectuée à la chaleur à 150-2000C, de préférence à 165 175 C 14) Procédé selon la revendication 1 ou 13, caracté risé en ce que la décarboxylation sélective est effectuée dans un solvant inerte bouillant de 150 à 2000C, de préfé rence dans la décaline. 15) Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que la saturation d'un nouvel antipode - optique d'acide hexahydro-indoloquinolizinium-monocarboxyli que de formule générale XIII - dans laquelle R1 et X5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 - est effectuée à l'aide d'hydrogène activé par un cåtalyseur. 16) Procédé selon la revendication 1 ou 15, caractérisé en ce que la saturation est effectuée dans un solvant iner te en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon d'os 17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que solvant inerte le diméthyl formamide. 18) Proce selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'estérification effectuée après satu ration des antipodes optiques des nouveaux dérivés d'acides hexahydro-indoloquinolizinium-monocarboxyliques de formule générale XIII - dans laquelle R1 et X5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 - est effectuée à l'aide du diazométhane. 19) Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange des isomères des dérivés d'alcoxycarbonyl-octahydro-indolojquinolizine de formule générale XIV - dans laquelle R1 et R ont les significations indiquées dans la revendication 1 - est séparé en les isomères individuels par chromatographie sur couche mince. 20) Procédé selon la variante b) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un antipode optique de cis-Ci alpha, 12b alpha) -alcoxycarbonyl-octahydro-ino- loquinolizine de formule générale XIV - dans laquelle R1 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1 - à l'aide du borohydrure de sodium. 21-) Dérivés du 1 4-oxo-E-homo-éburnane de formule générale Ia - dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6-, à l'état d'antipodes optiques. 22) Le (+)-14-oxo-E-homo-éburiane (3 buta, 16 alpha). 23) Dérivés d'esters d'acides hydroxy-déshydro-E-homoéburnane-carboxyliques de formule générale VII - dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes aikyles en C1-C6 et X3 un reste acide, à l'état d'antipodes optiques. 24) Dérivés d'esters d'acides oxo-déshydro-E-homo-éburnane-carboxyliques de formule générale VIII - dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyles en C1-C6 et 9 un reste acide, à l'état d'antipodes optiques. 25) Dérivés de l'oxo-E-homo-éburnane de formules générales IXa et IXb dans lesquelles R1 et R2 représentent des groupes alkyles en C1-C6 -, à l'état d'antipodes optiques. 26) Dérivés d'acides carboxyéthyl-octahydro-indoloqui- nolizine-carboxyliques de formules générales Xa et Xb dans lesquelles R représente un groupe alkyle en C1-C6 à l'état d'antipodes optiques. 27) Dérivés de 1'oxy-déshydro-E-homo-éburnane de formule générale Il dans laquelle R1 représente un groupe al- kyle en C1-C6, à l'état d'antipodes optiques. 28) Dérivés d'acides carboxyéthyl-hexahydro-indoloquinolizine-carboxyliques de formule générale XII - dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X5 un reste acide, à l'état d'antipodes optiques. 29) Sels de carboxyéthyl-hexahydro-indoloquinolizinium de formule générale XIII - dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C6 et X5 un reste acide -, à l'état d'antipodes optiques. 30) Dérivés d'esters d'halogénopentanoyl-tryptophanes de formule générale IV - dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 R2 un groupe alkyle en C1-C2 ou C4-C6 et X1 un atome d'halogène, à l'état d'antipodes optiques. 31) Dérivés d'hexahydro-indoloquinolizinium de formule générale V - dans laquelle R1 représente un groupe alkyle E C1-C6, R2 un groupe alkyle en C1-C2 ou C4-C6 et X1 un atome d'halogène, à l'état d'antipodes optiques. 32) L'ester méthylique du (+)-L-N-(2-éth 1-5-chioro- pentano 1)-tryptophane. 33) Le perchlorate de (+)-1-éthyl-6-méthoxycarbovnyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizine-5-ium. 34) Le perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-méthoxycarbo- nyl-3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium. 35) Le perchlorate de (+)-14-hydroxy-5-isopropoxycar bonyl-3-déshydro-E-homo-éburnane-4-ium. 36) Le (+) -5-méthoxycarbonyl-14-oxo-E-homo-éburnane (3 bêta, 16 alpha ). 37) - Le (+)-5-isopropoxycarbonyl-14-oxo-E-homo-éburna- ne (3 bêta, i6 alpha). 38) Le perchlorate de (+)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyéthyl-6-carboxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizine-5-ium. 39) Le perchlorate de (-)-1 alpha-éthyl-1 bêta-carboxyéthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizine-5-ium.