FR 2485539 A1 19811231 FR 8014246 A 19800626 Nouveau dérivé de pyranno-indole. son procédé de préparation et son application en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produit industriel nouveau un dérivé de pyranno-indole. Elle concerne égale- ment son procédé de préparation et son application en thérapeutique notamment en tant qu'agent anti-ulcéreux, anti-agrégant des plaquettes sanguines. Le dérivé selon l'invention est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les pyranno[2,3-g]indoles de formule générale IO dans laquelle le symbole.... représente une liaison simple ou double; ni X représente un groupe >H2, >HOH, CO, o c. y /], >( O/, CNR (o R est un groupe alkyle inférieur, OH, alkyloxy inférieur tosyloxy, NH2); R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou COY1 (o Y1 est un groupe alkyle inférieur); R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe COY2 (o Y2 est OH, alkyloxy inférieur ou NR'R" avec R' et R", identiques ou diffé- rents, représentant chacun H ou un alkyle inférieur); R3 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CHO, alkyle inférieur, CF3, CH2NR'R" ou CO-CONR'R" (o R' et R" sont définis comme ci-dessus) R4 et RS, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe OH, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, CF3 ou NR'R" (o R' et R" sont définis comme ci- dessus); a: (ii) les pyranno[3,2-f]indoles de formule générale R R R2 I ' o 5 R o.---, X, R1, R2J R3e R4 et R5 ont définis comme ci-dessus; et (iii) leurs sels d'addition d'acide. Par groupe alkyle inférieur on entend ici un reste hydro- carboné à chalne linéaire ou ramifiée en C1-C4. Par groupe alkyloxy inférieur on entend un groupe en C1-C4 à chaîne linéaire ou ramifiée. Parmi les groupes alkyle inférieur et alkyloxy inférieur qui convien- nent on peut notamment citer CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3) C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 et OC(CH3)3. Par atome d'halogène on entend ici un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, les atomes d'halogène préférés étant le brome et le chlore. De façon non limitative on a consigné dans les tableaux I et II ci-après un certain nombre de dérivés de pyranno-indole selon l'invention. Le procédé de préparation d'un composé pyranno-indole selon l'invention est illustré par les mécanismes réactionnels du diagramme 1 ci-après. Ce procédé est caractérisé en ce que a) on prépare un pyranno-indolecarboxylate de formule IX comme suit (i) on fait réagir l'aldéhyde de formule VII (o X et R5 sont définis comme ci-dessus) avec l'azidoacétate d'éthyle en présence d'un alcool'inférieur (notamment"C2H50H et de préfé- rence CH30H) et d'un métal alcalin (notamment Na et K) à une température de -5 C & +5 C (de préférence & 0 C) pendant au moins3 heures, pour obtenir un azide de formule VIII, et (ii) on cyclise ledit azide VIII en présence d'un solvant inerte (de préférence un solvant aromatique tel que benzène, toluène, xylène) à la température de reflux du milieu réactionnel pen- dant au moins 1 heure, pour obtenir ledit pyranno-indole- carboxylate IX (qui est un dérivé de formule Io o R1-R3=R4-H et R2 qui représente un reste carboxylate est de préférence COOCH3), puis b) si nécessaire, transforme ledit dérivé pyranno-indole-carboxylate en acide, esters et amides correspondantsnotamment par saponifi- cation, transestérification et respectivement transamidification. Le meilleur mode de préparation de l'ensemble des composés de formules iS et I' (qui est également illustré par le diagramme 1 o ci-après) consiste à c) saponifier l'ester IX pour obtenir l'acide correspondant X (qui est un dérivé de formule Io o R1=R3=R4=H et R2=COOH), d) décarboxyler ledit acide X au moyen d'un catalyseur de préférence le chromite de cuivre préparé à partir de CuO et Cr203) en prd- sence de solvant inerte (de préférence la quinolTine à 180-200 C sous 1 atmosphère) pour obtenir (i) un mélange des composés XI et XI' quand R5-H que l'on sépare notamment par chromatographie sur silice et (ii) uniquement le composé XI lorsque R5 est diffé- rent de H, puis, e) Si nécessaire, introduire au moins un des groupes Ri, R3 et R4 différents de H pour obtenir, a partir de XI et XI', respective- ment les composés XII et XII'; et, le cas échdant introduire le groupe R5 différent de H pour obtenir le composé XII' à partir du composé XI'. Bien entendu le groupe acide R2-COOH peut être estérifié, amidifié et décarboxylé. - Les composés VII,qui interviennent comme matières premières dans le procédé de synthèse des pyranno-indoles de formules Io et Ilo, peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention on préconise plusieurs routes pour leur synthèse, en fonction de la nature du groupe X. Ces routes sont illustrées par les diagrammes 2 et 3 ci-après. La route A schématisée par le diagramme 2 vise l'obtention d'un dérivé VII particulier quand le groupe X est CH2. Dans une première variante (quand X est CH2, R5 est H et le symbole --- représente une simple liaison) on soumet le bromo-6 chromanne de formule la à une réaction avec CuCN en présence de diméthylamine (DMA) pour donner le cyano-6 chromanne correspondant, qui est ensuite soumis à une réaction de réduction, notamment en présence de Ni et de NaH2PO2 pour donner le dérivé chromannyl-6 carbaldéhyde de formule IIa. Dans une deuxième variante (quand X est CH2, R5 est différent de H et le symbole -- représente une simple liaison) on soumet un bromo-6 chromanne substitué en position 8 de formule lb à une réaction avec un organolithien (lebutyllithium de préférence) au sein du diméthylformamide,-pour obtenir un chromannyl-5 carbal- déhyde substitué en 8 de formule IIb. La route B, qui est schématisée par le diagramme 3, vise l'obtention d'un dérivé VII particulier (dans lequel X est CO, olo-. le benzène, le toluène et le xylène)en présence d'acide p-toluène- sulfonique (ATPS), pour obtenir un dérivé bromé de IV ou X est C] ou >t/., à soumettre le produit IV ainsi obtenu à une réaction avec un organolithien (de préférence le butyllithium) au sein du dim6thylformamide pour remplacer le groupe bromo en groupe CH0 et obtenir un dérivé de formule V ou X est ce dérivé acétal étant, le cas échéant, transformé en dérivé formyl-6 chromannone de formule VI par hydrolyse acide. Les composés intermédiaires IIb, IV, V et VI, qui inter- viennent dans la synthèse des dérivés de pyranno-indole selon l'in- vention, sont nouveaux. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de pré- paration nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. On trouvera ci-après les "préparations I-X" relatives à l'obtention des matières premières puis les exemples 1-24 consignés dans les tableaux I et II ci-après. Préparation I Bromo-6 chloro-8 chromanne, I b1 A l'amalgame de zinc préparé a partit de 1280 g (19,7 atomes-grammes) de zinc, 128 g (5,4.101 M) de chlorure mer- cureuxI 64 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 1900 cm3 d'eau - on ajoute dans l'ordre 1000 cm3 d'eau, 1500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 3500 cm3 de toluene et 640 g (2,45 M) de bromo-6 chlo- ro-8 chromannone-4 III2 Le mélange est porté à reflux durant 1 h et après refroidissement et décantation il est extrait à l'éther et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. On isole ainsi 305 g (rende- ment = 50%) de produit attendu.Eb 0,01 = 128 C. Analyse C9H80BrC1 Calculé %: C 43,68 H 3,23 Br 32,29 Trouvé %: C 43,5 H 3, 2 Br 32,0 Préparation IIl Bromo-6 méthoxy-8 chromanne, I b2 Selon le mode de préparation décrit pour I b1 au départ de l'amalgame de zinc préparé à partir de 915 g (14 atomes-grammes) de zinc, 91 g (3,8.10 1 M) de chlorure mercureux dans 46 cm3 d'acide chrlorhydrique concentré et 1350 cm3 d'eau, après ajout de 700 cm3 d'eau, 1100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 2500 cm3 de toluène et 450 g (1,8 M) de bromo-6 méthoxy-8 chromannone III1 on obtient g (Rendement = 47 %) de produit attendu. F. = 67 C. Analyse Ci HlO Br Calculé %: C 49,42 H 4,52 O 13,16 Br 32,88 Trouvé %: C 49,4 H 4,5 O 13,5 Br 32,6 Préparation III Chloro-8 chromannecarbaldéhvde6, II b1 -l1 72 g (2,9.10'1 M) du dihalogénochromanne Ib1 dissous dans 250 cm3 dl'éther anhydre sont ajoutés lentement et sous agitation dans 2, 9.10'1 M de n-butyllithium dans 320 cm3 d'éther anhydre. La température est maintenue à -70 C durant 6 h puis on additionne goutte à goutte 31 g (3,8.10 -1M) de N,N-diméthylformamide dissous dans 150 cm3 d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est encore maintenu sous agitation à la mime température durant 12 h puis - après retour à la température ambiante - il est versé sur de l'eau glacée. Après acidification avec l'acide chlorhydrique 5N, extraction à léther et évaporation, on isole 54 g (Rendement = 95%) de chloro-8 chromannecarbaldéhyde-6. F. = 51 C. Analyse Co10H902C1 Calculé %: C 61,11 H 4,57 0 16,27 C1 18,03 Trouvé %: C 61,2 H 4,6 O 16,3 C1 18,0 Préparation IV Méthoxy-8 chromannecarbaldéhvde-6, Il b2 On procède selon la méthode décrite précédemment mais en maintenant la température à -50 C. Au départ de 186 g (7,7.10 1M) de bromo méthoxy chromanne lb2 dans 500 cm3 d'éther anhydre et de 7,7.10 1 M de n-butyllithium dans 650 cm3 d'éther anhydre on isole, après ajout de 78 g (1,1 M) de N,N-diméthylformamide dans 200 cm d'éther anhydre et recristallisation dans l'éther isopropylique, g (Rendement = 51%) de composé attendu. F. - 81 C. Analyse CllH1203 Calculé %: C 68,77 H 6,24 0 24,97 Trouvé %.: C 69,0 H 6, 3 O 25,2 Préparation V Bromo-6 méthoxy-8 chromanocne-4 III1 On ajoute - A 0 C - 34 g (3,5.10 M) d'acide phosphorique dans un mélange contenant 475 cm3 de benzène anhydre et 56 g (4.10 M) d'anhydrteephosphorique. Après avoir porté 4 h à ébullition on addi- tionne - lentement - 83 g (3.10. 1M) d'acide (bromo-4 méthoxy-2 phénoxy-1) -3 propionique. Le mélange est maintenu à ébullition durant 12 h, puis après refroidissement versé sur l'eau glacée, traité par l'acide chlorhydrique 5 N et extrait à l'éther. Après traitement habituel et recristallisation du solide obtenu dans l'éthanol, on isole 67 g (Rendement: 86%) de composé attendu. F =137 C. Analyse C10H903Br Calculé %: C 46,73 H 3,50 0 18,66 Br 31,09 Trouvé %: C 46,7 H 3,5 0 18,7 Br 31,3 Préparation VI Bromo-6 chloro-8 chromanmne-4 III2 On porte durant 2 h à 70-80 C un mélange de 279 g (1 M) d'acide (bromo-4 chloro-2 phénoxy-1)-3 propionique et 127 g (1,3 M) d'acide sulfurique concentré. Le mdlange réactionnel est ensuite versé sur l'eau glacée, extrait à l'éther, lavé avec une solution diluée d'ammoniaque puis à l'eau. On obtient finalement 183 g (Rendement = 70-%) de produit attendu. F. = 109 C. Analyse C9H602BrCl Calculé %: C 41,34 H 2,29 0 12,23 Trouvé %; C 41,3 H 2, 4 O 12,1 Préparation VII Dioxolanne de la bromo-6 méthoxy-a chromannone-4 IV1 g (3,9.10-2M) ds chromannone-4, III1, 24 g (3,9.101 M) d'éthylèneglycol et 0,3 g (1,7.103 M) d'acide paratoluènesulfonique dans 200 cm de toluène anhydre sont portés a ébullition durant 7 h dans un appareil DEAN et STARK. Le mélange réactionnel est ensuite versd sur l'eau glacée, extrait à l'éther et le solide obtenu est recristallisé dans un mélange alcool éthylique-éther. On obtient 9,6 g (Rendement = 82 %) de produit attendu. F. - 1040C. Analyse C12H1304Br Calculé %: C 47,88 H.4,31 O 21,25 Br 26,54 Trouvé %: C 47,8 H 4,5 0 21,3 Br 26,4 Préparation VIII Dioxolanne de la bromo-6 chloro-8 chromannone-4 IV2 De même,30 g (1,1.10 1 M) de chromannone-4 II11271 g (1,1 M) -3 d'éthylèneglycol et 0,2 g (1,1.10 3 M) d'acide paratoluènesulfonique dans 200 cm3 de toluène conduisent, après recristallisation dans un mélange benzène-éther isopropylique,à 34 g (Rendement = 97 %) de produit attendu. F. = 94 C. Analyse C1l H100 3BrCl Calculé %: C 43,25 H 3,27 O 15,70 Trouvé %: C 43,2 H 3,2 O 15,6 Préparation IX Dioxolanno-4 méthoxv-8 chromannecarbaldéhvde6, V1 177 g (5,9.10 M) du dioxolannelV1 dissous dans 500 cm d'éther anhydre sont ajoutés lentement à -70 C à 5,9.10 1 M de n-butyllithium dans 570 cm3 d'éther anhydre. Après addition, on maintient le milieu durant 6 h à -70 C et ajoute goutte à goutte 56 g (7,7.10 M) de N,Ndiméthylformamide dissous dans 300 cm3 d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu durant 12 h à -70 C puis, après retour à la température ambiante, versé sur l'eau glacée. Après extraction au chloroforme, recristallisation du solide obtenu dans l'éthanol, on isole 133 g (Rendement: 90 %) de produit attendu. F =167 C. Analyse C13H1405 Calculé %: C 62,43 H 5,59 0 31,96 Trouvé%: C 61,2 H 5,6 0 31,2 Préparation X Chloro-8 dioxolanno-4 chromannecarbaldéhyde-6, V2 En opérant de même a partir de 45 g (1,5.10 M) du dioxo- lanne IV2, on obtient après recristallisation dans le benzène 31 g (Rendement: 84 %) de produit attendu. F =133 C. Analyse C12H11n4C1 Calculé %: C 56,62 H 4,32 0 25,12 Trouvé %: C 55,3 H 4, 5 O 24,6 Préparation XI Méthoxy-8 oxo-4 chromannecarbaldéhyde-6. VI1 A 34 g (1,4.101 M) du dioxolanne V1 dans 700 cm3 d'alcool éthylique on ajoute - lentement et à température ambiante - cm3 d'acide chrlorhydrique concentré. Le mélange est maintenu sous agitation durant 1 h, puis versé sur l'eau glacée et extrait à l'éther. Après recristallisation du solide obtenu dans l'alcool éthylique on obtient 26 g (Rendement - 91 %) de produit attendu. F =139 C. Analyse CllH1o004 Calculé: C 64,10 H 4,85 O 31,03 Trouvé %: C 64,5 H 4,9 O 30,1 Exemple 1 Trihydro-7,8.9 pyranno[2,3-glindolecarboxylate-2 de méthyle A une solution méthanolique de méthylate de sodium (1,4 g de Na (6.102 atomes- grammes) dans 30 cm de méthanol absolu), on ajoute, à 0 C, 4,5 g (2,8.10- 2 M) de formyl-6 chromanne, dissous dans 10 cm3 de méthanol absolu. On verse alors, goutte à goutte, à 0 C et sous agitation 7,2 g (5,6.10-2 M) d'azidoacétate d'éthyle dans 10 cm3 de méthanol absolu. Après avoir maintenu la température durant 6 h & 0 C on verse le mélangeréactionnel sur l'eau.glacée et retient par filtration l'azide. A 30 cm3 de xylène porté à ébullition, on ajoute sous agitation l'azide dissous dans 150 cm3 de xylène. L'addition ter- minée, agitation et reflux sont maintenus durant 5 h. Après élfmi- nation du xylène, le résidu solide obtenu est recristallisé dans un mélange dther isopropylique-benzène et on obtient 2,7 g. (Rendement = 42 %) de produit attendu. F.-163 C. Analyse C13H1303N Calculé %: C 67,55 H 5,62 0 20,75 N 6,05 Trouvé %: C 67, 6 H 5,7 0 20,7 N 6,0 Exemple 2 Chloro-5 trihydro-7,8.9 pvrannoF2.3-glindolecarboxylate-2 de mé- thyle Selon la méthode décrite pour le composé précédent et au ddpart de 16 g (6,9.10 1 atomes-grammes) de Na dissous dans 600 cm3 de méthanol absolu, 59 g (3.10- M) du chloroformyl chromanne, II b 3 -l dans 250 cm de méthanol absolu et 77 g (6.10-1 M) d'azidoacétate d'éthyle dans 100 cm3 de méthanol absolu, on isole l'azide qui est dissous dans 500 cm3 de xylène et ajouté à 500 cm3 de xylène portés à ébullition. Après élimination du xylène et recristallisation dans l'alcool éthylique, on isole 23 g (Rendement = 29 %) de composé attendu. F. = 238 C. Analyse C13H1203NC1 Calculé %: C 58,79 0 18,06 N 5,27 Cl 13,34 Trouvé %: C 58,7 0 18,3 N 5,3 C1 13,4 Exemple 3 Méthoxy-5 trihydro-7,8,9 pyranno[2.3-Rlindolecarboxylate-2 de méthyle, Selon le mode de préparation ci-dessus et à partir de 19 g (8.10- 1 atomes-grammes) de Na dissous dans 1250 cm3 de méthanol absolu, 73 g (3,8. 10 1 M) de méthoxyformylchromanne IIb2 dans 50 cm3 -1 3 de méthanol et 98 g (7,6.10 1 M) d'azidoacétate d'éthyle dans 100 cm3 de méthanol, on isole 1'azide. Après cyclisation de l'azide dans le xylène, on obtient 38 g (Rendement - 38 %) d'ester attendu. F. - 231 C. Analyse C14H1504N Calculé %: C 64,39 H 5,74 0 24,49 N 5,36 Trouvé %: C 64, 3 H 5,8 0 24,3 N 5,2 Exemple 4 Acide trihydro-7.8,9 pyranno[2.3-R]indolecarboxylique-2 On porte à reflux durant 3 h 30 une solution de 17 g (7,4.10 2 M) du produit de l'exemple 1 et 8,3 g (1,5.10 1 M)Ide KOH dans 300 cm3 d'eau. Après retour à la température ambiante, acidifi- cation & 0 C par l'acide chlorhydrique 5N, le précipité obtenu est filtré, lavé & l'eau jusqu'à neutralité et recristallisé dans un mélange étlanoleau. On isole 13,2 g (Rendement - 83 %) d'acide attendu F - 228 C. Analyse C12H1l103N Calculé %: C 66,38 H 5,06 0 22,09 N 6,44 Trouvé %: C 66,5 H 5,2 0 22,1 N 6,4 Exemple 5 Acide chloro-5 trihydro-7,8,9 pyranno[2,3-g]indolecarboxylique-2 On procède selon la méthode précédente; au départ de 22,6 g (8,5.102 M) de produit de l'exemple 2, 14 g (2,6.10 1 M) de potasse dans 300 cm3 d'eau, on obtient 20 g (Rendement = 93 %) d'acide attendu. F. = 308 C. Analyse C12H1003NC1 Calculé: C 57,29 H 3,97 O 19,07 N 5,56 C1 14,09 Trouvé %: C 57,1 H 4,0 0 19,2 N 5,6 C1 13,7 Exemple 6 Acide méthoxy-5 trihydro-7.8.9 pyranno[2,3-glindolecarboxylique-2 Selon la même méthode et à partir de 10 g (3,8.10 2 M) du produit de l'exemple 3 dans 150 cm3 de méthanol et 6,4 g 3, (1,1.101 M) de potasse dans 15 cm d'eau portés à ébullition durant 1 h 30, on isole 9,3 g (Rendement = 98 %) d'acide désiré. F. = 258C00. Analyse C13H1304N Calculé %: C 63,18 H 5,26 0 25,88 N 5,66 Trouvé %: C 63, 1 H 5,3 0 26,0 N 5,8 Exemples 7 et 23 Trlhydro-78,9 pyranno2l3-indole. exmple 7. et trihydro-5,6,7 pyranno[3,2-f]indole, exemple 23 On chauffe à 190-195 C durant 7 h 30 120 cm3 de qui- noléine distillée, 5 g (2,3.10 2 M) du produit de l'exemple 4 et 80 mg de chromite de cuivre. Après retour à la température ambiante, on recueille le catalyseur par filtration, étend par le chloroforme et élimine la quinoléine par lavage à l'acide chlorhydrique 5N. La phase chloroformique est ensuite lavée à l'eau jusqu'à neutralité, évaporée et le résidu obtenu est chromatographié sur acide silicique (éluant: chloroforme- hexane 2/1). On isole après évaporation des fractions d'élution convenables et recristallisation dans l'éther isopropylique 3,3 g (Rendement 83 %) du pyranno[g]indole désiré; F = 1150C et 0,3 g (Rendement = 7%) du pyranno[f]indole désiré F.=97 C. Analyse C11Hl 0N Calculé /.: C 76,32 H 6,35 0 9,23 N 8,08 exemple 7 Trouvé %: C 76,3 H 6,5 O 9,3 N 8,0 exemple 23 Trouvé %: C 75,7 H 6,5 0 9,2 N 8,0 Exemple 8 Chloro-5 trihydro-7.8.9 Pyranno[2,3-R]indole Selon la même méthode et au départ de 9 g (3,6.10 2 M) du produit de l'exemple 5, 0,18 g de chromite de cuivre dans 240 cm de quinoléine, après chromatographie sur acide silicique (éluant: chloroforme) et recristallisation dans un mélange éther isopropylique- hexane, on isole 5,5 g (Rendement = 74 %) du pyranno[2,3-g]indole désiré. F =108 0C. Analyse CllH1 ONC1 Calculé %: C 63,65 H 4,81 0 7,70 N 6,74 Cl 17,08 Trouvé %: C 63,8 H 4,9 0 7,9 N 6,8 Cl 17,2 Exemple 9 Méthoxy-5 trihydro-7.8.9 pyranno[2.3-g]indole De même, mais avec une durée de décarboxylation réduite (4 h), à partir de 12 g (4,9.10'2 M) du produit de l'exemple 6, 0,24 g de chromite de cuivre et 240 cm3 de quinoléine, après chroma- tographie sur acide silicique (éluant: chloroforme) et recristal- lisation dans le benzène, on isole 6 g (Rendement - 60 %) de pro- duit attendu. F. = 138 C. Analyse C12H1302N Calculé %: C 70,96 H 6,40 O 15,74 N 6,89 Trouvé %: C 71, 0 H 6,4 0 15,8 N 6,8 S Exemple 10 Trihydro-7.8.9 pyranno[2.3-g]indolecarbaldéhvde-3 A 0,3 g (2.10'3 M) d'oxytrichlorure de phosphore dans 0,12 g (1,6.10'3 M) de N,Ndiméthylformamide, on verse à 50C 10 cm3 de dichloro-l,2 éthane puis 0,27 g (1,5.103 M) du produit de l'exemple 7 dissous dans 10 cm3 de dichloro-l, 2 éthane. Le mélange est maintenu à 5 C durant 2 h 30 puis porté à reflux pendant 30 min. Après refroidissement on ajoute 1,2 g (9.103 M) d'acétate de sodium trihydraté dissous dans 10 cm3 d'eau et on porte à ébullition 15 min. Après retour à la température ambiante, neutralisation, lavage à l'eau, on obtient - après recristallisation dans l'éthanol - 0,2 g (Rendement = 64%) de l'aldéhyde désiré. F. = 2320C. Analyse C12H102N 12 i Calculé %: C 71,66 H 5,46 0 15,90 N 6,96 Trouvé %: C 71,6 H 5,4 0 15,9 N 7,0 Exemple 11 Chloro-5 trihydro-7.8.9 pYranno[2.3-2lindolecarbaldéhvde-3 A partir de 0,3 g (2.10'3 M) d'oxytrichlorure de phos- phore, 0,12 g (1,6.10'3 M) de N,N-diméthylformamide dans 10 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 0,3 8 (1,45.10'3 M) de pyranno[g]indole chloré préparé selon l'exemple 8, on obtient après chromatographie sur acide silicique (éluant: chloroforme-acétone 3/1) et recristallisation dans un mélange benzène-hexane 0,1 g (Rendement - 29 %) de l'aldéhyde désiré F. = 214 C. Analyse C121lo02NC1 Calculé %: C 61,18 H 4,24 0 13,57 N 5,94 Cl 15,04 Trouvé %: C 59,8 H 4,3 0 13,8 Exemple 12 Méthoxy-5 trihydro-7,8.9 pyranno[2.3-i]indolecarbaldéhyde-3 On opère de m&me au départ de 0,3 g (1,47.103 M) de pyranno[g]indole méthoxylé de l'exemple 9, on isole après chromato- graphie sur acide silicique (éluant: chloroforme-acétone 3/1) et recristallisation dans le benzène 0,11 g (Rendement = 31 %) de l'aldéhyde attendu, F. = 107 C. Analse C13H13 03N Calculé: C 67,55 H 5,62 0 20,75 N 6,05 Trouvé %: C 67,1 H 5,6 0 20,8 N 6,0 Exemple 13 Trihydro-7.8.9 pyranno[2.3-]lindolyl-3 N.N-diméthyllyoxamide A 1 g (5,7. 10'3 M) de pyranno[g]indole préparé selon l'exemple 7 dans 25 cm3 d'éther anhydre, on verse - sous courant d'azote et à 0 C - une solution de 1 cm3 de chlorure d'oxalyle dans cm3 d'éther anhydre. On maintient 30 min à 0 C puis porte 15 min à reflux; après refroidissement à 0 C on ajoute rapidement une solu- tion de diméthylamine jusqu'à ce que le milieu réactionnel soit basique. On abandonne 12 h à température ambiante, filtre le préci- pité apparu et le recristallise dans le méthanol. On isole 1,1 g (Rendement = 70 %) du dérivé désiré. F. = 290'C. Analyse C15H603N2 Calculé %: C 66,20 H 5,87 N 10,28 Trouvé %: C 65,3 H 6, 0 N 10,0 Exemple 14 (Trihydro-7.8,9 pyranno[2.3-glindolyl-3)N. N-diméthylméthylamine On porte à ébullition durant 3 jours un mélange de 0,46 g (5,7.103 M) de formaldéhyde à 37 %, 0,65 g (5,7.10'3 M) de diméthylamine à 40 % et 1 g (5,7.10'3 M) de produit de l'exem- ple 7 dans 30 cm3 de méthanol. Après évaporation du solvant, dis- solution du produit huileux obtenu dans l'acétate d'éthyle, on traite par l'acide chlorhydrique 5N, lave au chloroforme et rend la phase aqueuse alcaline par ajout de soude à 20 %. On extrait alors par l'éther et isole 0,77 g (Rendement: 58%) de produit huileux (base libre). On ajoute 0,8 g (3,4.103 M) d'acide picrique dissous dans 15 cm3 d'éthanol à température ambiante, agite durant 12 h le mélange réactionnel, filtre le précipité formé, le lave à l'éthanol et obtient ainsi 1,4 g (Rendement - 93 %) de picrate. F. - 160 C. Analyse C20H2108N5 Calculé %: C 52,31 H 4,57 0 27,86 N 15,24 Trouvé %: C 52,3 H 4,5 0 27,9 N 15,2 La préparation des produits des exemples 15 et 16 est donnée dans les modalités opératoires des exemples 17 et respective- ment 18. Exemple 17 Méthoxy-5 oxo-9 dihydro-7.8 pyranno[2,3-=]indolecarboxylate-2 de méthyle A 0,7 g (3.10'2 atomes-grammes) de Na dans 30 cm3 de méthanol absolu on ajoute 3 g (1,2.10'2 M) d'aldéhyde dioxolanne V et 3,7 g (2,9.10'2 H) d'azidoacétate d'éthyle dans 10 cm de méthanol absolu. On maintient 7 jours à 0 C et extrait à l'éther. L'azide obtenu est ensuite dissous dans 70 cm3 de xylène portés à ébullition durant 3 h et le produit cyclisé ainsi obtenu (exemple 15) est traité après dissolution dans 50 cm3 d'éthanol par 5 cm3 d'acide chrlorhydrique concentré. On abandonne durant 18 h et isole après recristallisation dans le benzène 0,52 g (Rendement 16 %) de l'ester désiré. F. =-188 C. Analyse C14H1305N Calculé %: C 61,12 H 4,72 0 29,06 N 5,08 Trouvé 7%: C 60,9 H 4,6 0 29,2 N 5,1 Exemple 18 Chloro-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2.3-glindolecarboxylate-2 de méthyle. A partir de 26 g de l'aldéhyde dioxolanne V2 et selon le protocole expérimental décrit pour la préparation du produit pré- cédent, on obtient après cyclisation de l'azide (temps de reflux 8 h) le produit de l'exemple 16 qui,après hydrolysedonne 15 g (Rende- ment - 54 %) de l'ester désiré. F. = 194 C. (Recristallisation dans le benzène). Analyse C13H1004NC1 Calculé %: C 55,85 H 3,57 0'22,88 N 5,00 Cl 12,68 Trouvé %: C 55,9 H 3,7 0 22,8 N 5,0 Cl 12,8 Exemple 19 Acide mdthoxy-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2.3-]lindolecarboxylique-2 En utilisant la méthode de saponification décrite pour la préparation du produit de l'exemple 4 et à partir de 34 g (1,2.10' M) du produit de l'exemple 17 et 14 g (2,5.10'1 M) de potasse dans 700 cm3 d'eau, on isole 30 g (Rendement = 93 %) d'acide attendu. F. = 31200. Analyse C13H1105 Calculé %: C 59,80 H 4,21 0 30,62 N 5,36 Trouvé %: C 59, 0 H 4,2 O 30,8 N 5,3 Exemple 20 Acide chloro-5 oxo-9 dihydro-7.8 pyranno[2,3-g]indolecarboxylique-2 De même 26 g (9,3.10'2 M)du produit de l'exemple 8 permettent l'obtention de 27 g (Rendement = 90 %) d'acide attendu. F. = 227-2300C. Analyse C12o804Nl Calculé %: C 54,27 H 3,01 O 24,08 N 5,27 Trouvé %: C 54, 2 H 3,6 0 24,7 N 5,0 Exemple 21 Méthoxy-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2.3-zl]indole Selon la méthode de décarboxylation utilisée pour l'obtention du pyrannoindole de l'exemple 7, à partir de 31 g (1,2.10'1 M) du produit de l'exemple 19 et 0,77 g de chromite de cuivre dans 500 cm3 de quinoléine, on isole,après 13 h de réaction, chromatographie sur acide silicique (éluant: chloroforme) et re- cristallisation dans le benzène, 14 g (Rendement - 54 %) de produit attendu. F 123 C. Analyse C12Hi103N Calculé %: C 66,38 H 5,06 0 22,09 N 6, 44 Trouvé %: C 66,4 H 5,1 O 22,2 N 6,3 Exemple 22 Methoxy-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2.3-g]indolecarbalddhyde-3 Selon les modalités opératoires décrites pour la prépa- ration du produit de l'exemple 10 et au départ de 0,4 g (1,8.103 M) du produit-de l'exemple 21,on obtient, après chromatographie sur acide silicique (éluant chloroforme-acétone 3/1) puis recristallisa- tion dans un mélange éthanol-benzène, hexane, 0,19 g (Rendement - 42%) de produit attendu. F. = 236 C. Analyse C13H1104N Calculé %: C 63,70 H 4,48 O 26,09 N 5,71 Trouvé %: C 63, 4 H 4,6 O 25,8 N 5,7 Exemple 24 Trihydro-5.6,7 pyranno[3.2-f]indolecarbalddhyde-3 En mettant en oeuvre les mxmes modalités opératoires à partir de 0,2 g (1,3.10'3 M) d'oxytrichlorure de phosphore, 0,09 g (1,2.10'3 M) de NN-diméthylformamide, 0,2 g (1,1.10'3 M) de l'iso- mère [f] et 1 g (7.10'3 M) d'acétate de sodium trihydraté, on isole, après recristallisation dans le benzène, 0,075 g (Rendement - 31 %) de produit attendu. F. = 195 C. Analyse C12H11 02N Calculé %: C 71,66 HIl 5,46 0 15,90 N 6,96 Trouvé %: C 71,8 H 5,5 O 15,9 N 7,0 Les composés selon l'invention ont des effets anti- ulcéreux, anti-agrégant des plaquettes sanguines, anti-thrombotique antiinflammatoire et antalgique. Ils sont notamment utiles en tant qu'agents anti-ulcéreux et anti-agrégants danslle traitement des ulcères et des maladies liées aux désordres circulatoires. On a résumé ci-après les essais pharmacologiques qui ont été entrepris en ce qui concerne notamment la toxicité, les ulcères provoqués par l'aspirine et la sérotonine, et les effets anti-inflammatoires et antalgiques. Les méthodes utilisées ont été rappelées ci-après. Ulcère à l'aspirine L'expérimentation est réalisée sur des rats mftleas WISTAR de 180 à 200 g. Les produits & tester sont administrés à mg/kg IP. A t = O les rats sont mis & jeun et on pratique une première admi- nistration du produit à tester. A t - 18 heures on administre per os 2 ml d'une suspension ulcéri- gène à 192 mg d'aspirine/kg puis on pratique une deuxième administra- tion du produit à tester. A t = 22 heures les animaux sont sacrifiés et on cote les ulcères petits ulcères punctiformes: note 1 ulcères plus étendus: note 3 20. ulcères très étendus ou très profonds: note 9. Ulcère à la sérotonine La technique utilisée est celle décrite par HASHIZUME Arch. Int. Pharmacodyn. 236, 96-108, a978). L'expérimentation est réalisée sur 3 lots de rats mftles Sprague-Dawley. Chaque lot comporte 20 animaux. Le premier lot constitue les témoins, le deuxième est traité par la Carbénoxolone, le troisième est traité par le produit a tester. Les animaux sont misà jeun 24 heures avant expérimen- tation. A t = O on administre: - le produit à tester par voie I.P. au troisième lot, - 100 mg/kg p.o. de Carbénoxolone au deuxième lot. A t - + 10 min on pratique une injection sous-cutanée de sérotonine à 60 mg/kg aux trois lots. A t = + 250 minles animaux sont sacrifiés. On prélève et étale les estomacs et on cote les ulcères. * petit ulcère + = 1 ulcère moyen ++ = 3 gros ulcère 4+ = 9 Agrézation spontanée La technique utilisée est celle de SANDERS dans Labo- ratory Animal Science 27 (n 5) pages 757-761 (1977) Après administration à 100 mg/kg IP (sauf précision particulière dans le tableau III) du produit A tester à des rats mâles anciens reproducteurs, on effectue deux prélèvements sanguins, l'un sur citrate de sodium et l'autre sur citrate de sodium formolé à l'instant t=5 h. Après centrifugation des prélèvements, une numération plaquettaire est réalisée sur le surnageant. L'index d'agrégation spontanée selonWU et HOOK Stroke 6, 521-524 (1975) est exprimé par I- Nombre de plaauettes après fixation au formol Nombre de plaquettes circulantes Les techniques relatives aux effets antiinflazatoires (oedéme à la carragénina:) et antalgique (cramping) qui ont été utilisées sont les techniques Classiques décrites dans la littéra- ture. Les résultats qui ont été obtenus sont résumés ci- après. Le tableau III ci-après a trait à la DL50, d'une part, et l'inhibition des ulcères à l'aspirine, à l'inhibition de l'oedéme à la catragénine et au cramping (les produits à tester étant administrés par voie I.P. à une dose égale au dixième de la DL50 I.P.) d'autre part. Les résultats relatifs à l'agrégation spontanée du produit de l'exemple 21 (numéro de code 205) sont les suivants dose inhibition de l'agréRation mg/kg I.P. 44 % 30 mg/kg I.P. 53 % Les résultats relatifs à la mesure des ulcères à la sérotonine sont les suivants pour une administration de 60 mg/kg I.P. de produit à tester: Produit Exemple 21 (n code 205) Carbdnoxolone inhibition 87 % 64% On préconise une composition thérapeutique, caracté- risée en ce qu'elle renferme,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une dose pharmaceutiquement efficace d'un dérivé pyranno-indole selon l'invention, ou l'un de ses sels d'ad- ditiond'acide non toxiques. TABLEAU I R.. N code X R2 R3 -t---., ----- I1 -1 - t-_ CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CR2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH12 CH 2 _%...._. ... COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOH COOH COOH R H H R R R H H H H R H H H R H H H H CHO CHO CHO0 R5 F. C H 163 C1 238 OCR3 231 H 228 Cl 308 OCR3 268 H 115 Cl 108 OCR3 OCH3 138 H 232 C1 214 OCH3 107 _ _...... _.... _.10..7. Exemple il O N oe Un w CO ZTABLEAU I (suite) Exemple N code X R2 3 R5 F. C J-CH3 13 - CH H- H 290 CR3 14 333 C2 R 2 R -(a) - OOC H oC3 - (b) 16 _ C OOCH3 H Cl - (b) - C. - 17 - C COOC3 H OC3 188 18 - CO COOCR3 C 194 19 266 GO COOH H OC 3 312 - 00 COORH H C1 227-230 21 205 CO H H OCH3 123 22 - CO H CRO OCH3 236 Note: (a) la base (b) huile. libre est une huile, le picrate correspondant fond à 160 C; b-' r-3 Co Ln u1 LM' %O TABLEAU II oe CO nb no Exemple Numéro de code X R3 F. C 23 - 2 H 97 24 - 2 CHO 195 >CI 9 TABLFAU III Exemple N de code DL50 Ulcères à Oedème à la Cramping mg/kg I.P. l'aspirine carrageUrkine % inhibition 7. inhibition % inhibition 21 205 600 60 49 37 4 231 600 11 35 36 258 300 28 30 35 7 275 750 46 14 19 266 >1000 49 14 333 180 47,5, 22 67 6 336 > 800 23 66 9 337 650 51 39 41 8 338 900 42,5 33 26 w co vi No (A Ln DIAGRAMME 1 CH X R5 (VII) N CH2 COOEt CH3H 2 Na CH3ORNa R5 % \ coo (x) CuO, Cr203 quinoléine /N3 C:'=C \COOCH3 xylène R5 COOCH (VIII) (Ix) R5 (XI) H (XII) (XI') R5 (XII') c" tn Ln o DIAGRA&ME 2 b) Br R5 (Ia, Ib) a) n-Buli D MF R5 (IIb) Ln CuCN D MA C) Ya CN C CHO NaH2PO>Ni (IIa) a) R5 = H b) R5 P R ta do o DIAGRAIME 3 lI l l i Br Br CHO nBi_ 1130+ R|OCH2CH OH |.n-Buli |0 l APTS 3Z toluène D M F 0 R5 R5 R5 R5 (IIIr) (Iv) (v) (VI) Co Lrs O R E V E N D I C A T I O N S ______REVENDICA _TION 1. Nouveau dérivé appartenant à la famille des pyranno- indoles et utile notamment en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les pyranno-[2,3-g]indoles de formule générale: R4 R3 R5 R4 et RS, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydro- gène, un atome d'halogène, un groupe OH, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, CF3, ou NR'R" (o R' et R" sont définis comme ci-dessus); (ii) les pyranno[3,2-flindoles de formule générale R R 4 3 1'o 0-" R2 o 0 o ---, X, R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus; et (iii) leurs sels d'addition d'acide. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est CoC2,,C0, C. 0; R2 est H, GOOH, CO-alkyloxy (o le groupe alkyloxy renferme 1 à 4 atomes de carbone); R3 est H, CHO, CH2N(CH3)2, CO-CON(CH3)2; R5 est H, Cl, Br, alkyloxy en C1-C4; R1 est H; et R4 est H. 3. Dérivé selon la formule I de la revendication 1, carac- térisé en ce que X représente)CH2; R2 représente R, COOH, COOCH3; R3 représente H, CHO, CO-CON(CH3)2, CH2N(CH3)2; R5 représente H, C1, 0CH3; et R1 et R4 représentent chacun l'atome d'hydrogène. 4. Dérivé selon la formule I de la revendication 1, carac- o térisé en ce que X représente %C0; R2 représente H, GCOOH, C000CH3; R3 représente H, CHO; R5 représente H, Cl, 0CH3; et R1 et R4 repré- sentent chacun l'atome d'hydrogène. 5. Dérivé selon la formule I de la revendication 1, carac- térisé en ce que X représente,C, 0J; R2 représente COOCH3; R repré- /, 012 3' 5 sente H, Cl, OCH3; et Ri, R3 et R4 représentent chacun l'atome d'hy- drogène. 6. Dérivé seion la formule Il de la revendication 1, carac- o térisé en ce que X est CH2; R3 est H, CHO; et R1, R2, R4 et R représentent chacun l'atome d'hydrogène. 7. Dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide chloro-5 trihydro-7,8,9 pyranno[2,3-g]indolecarboxy- lique-2. 8. Dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthoxy-5 trihydro-7,8,9 pyranno[2,3-g]indole. 9. Dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (trihydro-7,8,9 pyranno[2,3-g]indolyl-3) N,N-diméthylméthyl- amine et de ses sels d'addition d'acide. 10. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthoxy-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2,3-g]indole. 11. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide méthoxy-5 oxo-9 dihydro-7,8 pyranno[2,3-glindole- carboxylique-2. 12. Dérivé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du trihydro-5,6,7 pyranno[3,2-f]indolecarboxaldéhyde-3. 13. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins un dérivé de pyranno-indole ou l'un de ses sels d'ad- dition d'acide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14. Procédé de préparation d'un dérivé de pyranno-indole selon la revendication 1, caractérisé en ce que - on fait réagir un aldéhyde de formule: X CH0 VII 0 o X et R sont définis comme ci-dessus avec l'azidoacétate d'éthyle en présence d'un alcool inférieur (notamment C2H50H et de préférence CH30H) et d'un métal alcalin (notamment Na et K) à une température de -5 C-a + 50C (de préférence à O C) pendant au moins 3 heures, pour obtenir un azide de formule: 7'CN3 X CH=C 3 3 VIII R5 - on cyclise ledit azide en présence d'un solvant inerte (de préférence un solvant aromatique tel que benzène, toluène, xylène) à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 1 heure, pour obtenir un dérivé pyranno-indolecarboxylate de formule: R5 - CGOO0- alkyle IX H - on saponifie l'ester de formule IX pour obtenir l'acide corres- pondant de formule: R aL[ COOH X O - on décarboxyle ledit acide au moyen d'un catalyseur (de préfé- rence le chromite de cuivre préparé à partir de CuO et Cr203) en pré- sence d'un solvant inerte (de préférence la quinoléine a 180-200 C sous 1 atmogphère) pour obtenir (i) un mélange de composés de for- mule R5 XI Xi' quand R5 = H que l'on sépare par chromatographie, et (ii) uniquement le composé XI lorsque R5 est différent de H, - puissi nécessaire, on introduit au moins un des groupes R, R3 et R4 différents de H pour obtenir à partir de XI et XI' respec- tivement R4 R 4 R R5 X XII 20. N., t R. et le cas échéant, on introduit le groupe R différent de H pour obtenir le composé XII' à partir du composé XI', et - si nécessaire on transforme la fonction R2 carboxylate en fonction ester et amide par transestérification et transamidification, on transforme la fonction 2 = COOH en fonction ester et amide par estérification et amidification, et transforme ladite fonction R2 = COOH en R2 = H par décarboxylation. 15. Produit nouveau appartenant à la famille des dérivés du chromanne, et nécessaire comme intermédiaire dans la synthèse des dérivés de pyrannoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les aldéhydes de formule CHO II b (o R5 est différent de H) (ii) les acétals de formule r-I- Z R5 (o Z est un atome de brome et R5 -est défini comme dans la revendication 1), et (iii) les aldéhydes de formule o R5 (o R5 est défini comme dans la revendication 1).