FR 2475549 A1 19810814 FR 8003010 A 19800212 La présente invention concerne des dérivés vincaminiques, désoxyvincaminiques et apovincaminiques déséthyles, leur pre- paration et leur application en thérapeutique. Les composés de la présente demande répondent â la formule (I) dans laquelle, soit R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe hydroxy, soit R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, R3 est, soit le radical hydroxy, soit un radical alcoxy de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical NR5R6 dans lequel R5et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 a 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, le radical méthyle ou méthoxy ou le groupe nitro. Les composés de l'invention (I) peuvent exister sous les dif férentes formes stéréoisomères - les deux atomes d'hydrogène en ?positions 3 et 16 peuvent avoir la strocimie relative cis ou trans, - les radicaux R2 et COR3 peuvent être en position ou ,cl De plus, les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de racémates oud'enantiomères. Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) à partir d'une énamine de formule (II) selon le schéma réactionnel représenté a la page suivante. L'énamine dans laquelle R4 est H est décrite par R.N.SHUT et T.J.LEIPZIG (Journal of Heterocyc}ic Chemistry 1966,3-101). Les énarnines dans lesquelles R4 est différent de H sont prépa- rées selon le schéma de synthèse suivant Four préparer les composés (I), on fait réagir le composé (II) avec la (dinitro-2,4 phenyl)-hydrazone du bromopyruvate d'éthyle le (III). On réduit alors le composé intermédiaire (IV) à l'aide de Ticl3 - soit dans de l'acide acétique pour obtenir les composés (I) dans lesquels R1 est H, R2 est OH et R3 est 2:5 - soit dans de l'acide formique pour obtenir les composés (I) dans lesquels R1 et R2 forment une double liaison et R3 est 5. A partir de ces composés (I) on prépare par diverses réactions classiques d'autres composés (I) - hydrogénation conduisant aux composés dans lesquels R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 est Oalkyle, - saponification conduisant aux composés dans lesquels R3 est OH, - amidification conduisant aux composés (I) dans lesquels R3 est NR5R67 - estérification conduisant aux composés (I) dans lesquels P.3 est @ alie. SCHEMA REACTIONNEL SCHEMA REACTIONNEL (suite) Les exemples suivants illustreront les différentes étapes du procédé de l'invention. Les exemples ci-après conduisent aux composés (I) sous la forme de racémates et dans lesquels les atomes d'hydrogène en positions 3 et 16 sont de stréochimie cis. Les analyses , les snectres IR et RMN sont en accord avec la structure des composés. Exemple 1 (+) Déséthyl-vincaminate d'éthyle (R1=H R2 OH R3 = OC2H5 R4 = H) 1. Bromure de((dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 éthoxycarbonyl -2 éthyl3-l hexahydro-1,2,3,4,6,7 (12H) indolo- [2,3a]quino- lizine-5-ium (composé IV) On introduit dans un ballon, tout en agitant 66,5g d'énamine (II) dans laquelle R4 est H, 665 ml d'éthanol et 665 ml d'ace-- tonitrile puis on ajoute en une seule fois. 112 g de (dinitro2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate d'éthyle (III). Après 16h d'agitation à la température du laboratoire, il se forme un précipité que l'on essore. Après séchage on obtient le composé intermédiaire (IV) dans lequel R4 est H que l'on utilise tel quel dans l1étape suivante. 2. t(Dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 éthoxycarbonyl-2 éthyle -1 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b indolo [2,3a] - quinoli zine. (composé V) Tout en agitant, on ajoute 134,5 g (2,14 moles) de NaBH3CN à une suspension de 87,4 g (0,146 mole) du composé intermé- diaire (IV) obtenu précédemment dans 1500 ml de méthanol et 1500 mi d'acétonitrile. Après 16 h d'agitation à la température ambiante, on essore le précipité formé. On le rince à l'éther éthylique et on le sèche. On obtient le composé intermédiaire (V) dans lequel R4 est H. On l'utilise tel quel dans l'étape suivante. 3. Déséthyl-vincaminate d'éthyle A une solution chauffée à 600C et agitée, de 400 ml d'acétone, 100 ml de formol à 37% et-300 ml de TiCl3 à 15%, on ajoute une suspension de 10g du composé intermédiaire (V) obtenu précédemment dans 250 ml d'acide acétique à 50% et 600 ml d'acétone. On continue à agiter le mélange réactionnel à 600C pendant 20 minutes. On ajoute alors 1 litre d'eau glacée et on extrait 3 fois avec 500 ml de CH2C12. On réunit et concentre les phases organiques On obtient une résine que l'on reprend par 300 ml d'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH 8* Le précipité formé est essoré puis traité au noir de carbone. Après recristallisation dans du toluène, le composé fond à -2300C. Exemple 2 Déséthyl-apovincaminate d'éthyle (R1 et R2= double liaison R3 = OC2H5 R4 = H) On introduit une suspension de 20g du composé intermédiaire (V) obtenu dans l'exemple 1, paragraphe 2, dans 200 ml d'acide formique à 99%, dans 600 ml de TiC13 à 15% portés à la tempé- rature de reflux, sous agitation. On maintient le reflux pendant 20 mn. I1 se forme un précipité oue l'on élimine après refroidissement par filtration sur terre d'infusoires. On extrait le filtrat avec 5 fois 300 ml de CH2C12 et concentre les phases organia;ues réunies. On re?rend la résine obtenue par 60 ml d'acide formique à 99%. On porte le mélange réactionnel à la température de reflux pen- dant 15 heures. On refroidit, verse la solution dans 600 nl d'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH 8. On ob tient une comme que l'on extrait avec CH2Cl2 et que l'on fait cristalliser dans de l'éther isopropylique. Après recristallisation dans un minimum d'éther isooronylique avec passage au noir de carbone, le désthyl-a:?ovincaninate d'éthyle fond à 104-106,5 C. Exemple 3 ( t ) Déséthyl-désoxyvincaminate d'éthyle (R1= R2 = H R3 = OC2H5 R4 = H) On réduit le (t) déséthyl-apovincaminate d'éthyle de la manière suivante A une solution de 5 g de ce composé dans 160 ml de méthanol et 40 ml d'acide acétique, on ajoute 500 mg de palladium à 10% sur carbone. On hydrogène pendant 6 heures sous une pression de 50 psi (3,5 kg/cm2) d'hydrogène, dans un aareil de Parr. La réaction terminée, on filtre le catalyseur, chasse le m6- thanol et dilue à 500 ml avec de l'eau. On neutralise le milieu réactionnel avec de l'ammoniaque jusqu'à pH 8. I1 se forme un précipité que l'on-essore. Après recristallisation dans de l'éther isopropylique, le (*) déséthyl-désoxyvincaminate d'éthyle fond à 960 C. Exemple 4 (+) Déséthyl-désoxyvincaminamide (R1 = R2 = E R3 = NH2 R4 H) 1. On prépare l'acide déséthyl-désoxyvincaminique en agitant pendant 16 heures, à la température du laboratoire, une solution de 5,5 g de déséthyl-désoxyvincaminate d'éthyle dans 75 ml de méthanol avec 4,4 g de potasse en pastilles. L'agitation terminée, on amène à siccité, reprend par 35 ml d'eau et acidifie à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique afin d'obtenir un volume final de 55 ml. Le composé cristallise. Après 2 heures d'agitation, on essore le composé qui, après recristallisation dans le minimum d'eau fond à 230-2350c. 2. On porte une solution de 1,18 g de l'acide ainsi obtenu dans 885 ml d'acétonitrile et 2,5 ml de chlorure d'oalyle, à la température de reflux, pendant 10 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante. On refroidit à OOC puis fait barboter du gaz ammoniac pendant 30 mn à OOC. On filtre le précipité, amène le filtrat à sec et reprend le résidu par 75 ml de CHCl On lave la phase organique à l'eau, sèche sur :ta2SO4, filtre et élimine le solvant. On reprend le résidu obtenu par de ltéther isopropylique. Après recristallisation dans le minimum d'acétonitrile avec passage au noir de carbone, le déséthyl-désoxyvincaminamide fond à 2280C. EXEMPLE 5 Déséthyl chmoro-l0 vincaminate d'éthyle. 1 = H, R2 OH, R3= OC2H5, R4= C1-10 1.Enamine (II) On dissout, tout en agitant, 30 g (129,7mmoles) de chlorhydrate de chlorotryptamine dans 650 ml de méthoxy-éthanol puis on ajoute 13,9 g (131mmoles) de Na2CO3. On porte à la température de reflux et on ajoute par petites portions en 30 heures 27,3 g (130,6mmoles) de 5-bromo-valérianate d'éthyle. L'introduction terminée, on maintient le reflux pendant encore 9 heures. On filtre énsuite les sels minéraux et concentre le filtrat à sec. On reprend la résine par environ 500 ml d'eau, puis extrait avec 3 fois 300 ml de CH2C12. On lave les phases organiques réunies avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de l'eau jusqu'a neutralité. On sèche sur Na2SO4, filtre et amene à siccité. On reprend le produit par 100 ml d'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'éther isopropylique et isole le composé intermédiaire On dissout 20 g de ce composé dans 1 litre de benzène, tout en agitant, et sous azote. Puis on ajoute goutte à goutte 20 ml de POC13. On porte le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures.On refroidit et ajoute 500 ml d'eau et porte de nouveau à la tempérarure de reflux pendant 30 mn-. On élimine la phase aqueuse puis lave la phase organique avec 200 ml d'eau On verse alors une solution chaude de 20 g de perchlorate de sodium dans 400 ml d'eau dans le mélange réactionnel. Il se forme un précipité que l'on essore après 1 heure d' agitation. On obtient le compose On dissout 22,5 g de ce composé dans 500 ml de NaOH N. On agite à la température du laboratoire pendant une nuit. Puis on essore et lave le composé formé. On obtient l'énamine (II) qui fond à 1340C. 2. On fait réagir cette énamine (Il) dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 paragraphes 1, 2 et 3 et on obtient le déséthyl chloro-10 vincaminate d'éthyle qui fond à 212-2140C. Les composés préparés à titre d'exemples et sous forme de base sont représentés dans le tableau suivant Compose R1 R2 R3 R4 F(OC) 1 H OH OC2H5 1 H 230 2 H OH OC2H5 C1-10 212-214 3 liaison OC H H 104-106,5 4 " C2H5 C1-10 134-135 5 " OH Cl-10 Y 230 6 H H C2H5 H 96 7 H H OH H 230-235 8 H H NH2 H 228 9 H H N,- H 238 10 H H OC2Hg C1-10 résine Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques ; en particunier ils ont été étudiés dans le test de l'hypoxie hvpobare. HYPOXIE HYPOBARE Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DAM des composés de l'invention varie de Z à 1C mg/kg par voie i.p. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques. Les composés de l'invention possédant une activité antianoxique, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et,à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voie d'administration peuvent être. les voies orale et paren térale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg. Revendications 1. Dérivés sous les différentes formes stéréoisomères, sous forme de racemates ou d'énantiomères, répondant à la for R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe hydroxy, soit R1 et R2 représentent ensemble une double liaison R3 est , soit le radical hydroxy, soit un radical alcoxy de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical NR5R6 dans lequel R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 a 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,le radical methyle ou méthoxy, ou le groupe nitro. 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels les 2 atomes d'hydrogène en positions 3 et 16 sont en position relative cis. 3. Dérivées selon la revendication 2, dans lesquels le radical est en positions ou p. 4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels R3 est un radical OH, OC2H5, NH2 ou NHcyclopropyl. 5. Dérivés selon la revendication 4 dans lesquels R4 est H ou C1 en position 10. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une éna mine (II) avec la (dinitro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate d'éthyle (III) puis on hydrogène le composé obtenu (IV) et on déprotège a l'aide de TiC13 le, composé obtenu (V) - soit dans de l'acide acétique pour obtenir les composés (I) dans lesquels R1 est H, R2 est OH et R3 est ^ alkyle, - soit dans de l'acide formique pour obtenir les composés (I) dans lesquels R1 et R2 forment une double liaison et R est O alkyle, puis, si on le désire, soit à partir de ces composés (I) dans lesquels R1 est H, R2 est OH et R3 est Oalkyle, on obtient les dérivés (I) correspondants dans lesquels R3 est OH ou Oalkyle ou NR5R6 par saponification et/ou amidification et/ou estérification, soit à partir des composés (I) dans lesquels R1 et R2 représentent une dou ble liaison et R3 est Oalkyle, on obtient les dérivés (I) dans lesquels R3 est OH ou Oalkyle ou NR5R6 par saponifi cation et/ou estérification et/ou araidification ou on obtient les dérivés dans lesquels R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène par réduction suivie éventuellement d'une saponifica tion et/ou d'une amidification et/ou d'une estérification. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que spécifié dans l'une quelcon que des revendications 1 a 5 avec tout excipient usuel. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des reven dications 1 à 5.