FR 2471378 A1 19810619 FR 7930768 A 19791214 Dérivés de 2-phényl-morpholine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a trait à des dérivés de 2-phényl-morpholine en tant que produits industriels nouveaux. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment en tant que substances actives sur le système nerveux central et/ou le système cardiovasculaire. Les produits selon l'invention sont ca ractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les dérivés de 2-phényl-morpholine répondant à la formule générale dans laquelle R11 R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, un au moins des R1, R2 et R étant 3 différent de H; et (ii) leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle en C1-C4 qui interviennent selon l'invention dans la définition des groupes R1, R2 et R3, les groupes préférés du point de vue des propriétés thérapeutiques sont CH3, CH(CH ) 32 et C(CH3)3. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium quaternaire. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlor hydrique, bromhydrique, acétique,propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique,mandelique, citrique, malique, tartrique, p-toluène- sulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels dlammonium, on peut citer notamment ICH3 et ClCH3. Les sels d'addition d'acides non toxiques sont les sels préférés. De façon nullement limitative on a consigné dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés représentatifs selon l'invention. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé pre- conisé selon l'invention pour la préparation d'un composé de formule I consiste à cycliser un 2-(N-hydroxyalkyl) amino-l-phényl-l- éthanol de formule (où R1, R2 et- R3 sont définis comme ci-dessus) en milieu acide1 de préférence au moyen d'acide sulfonique, le mécanisme réactionnel étant le suivant:: De façon avantageuse cette cyclisation sera effectuée à la température ambiante (15-25 C) pendant 1 heure en utilisant 300 à 800 ml de H2S04 concentré (d = 1,84) pour 1 mole de IIo Les 2-(-hydroxyalkyl)-amino-l-phényl-l- éthanols de formule II qui interviennent comme matières premières dans cette réaction de cyclisation peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel Selon une variante du procédé préconisé ci-dessus, on peut également préparer les composés de formule I où R1 = CH3 à partir d'un composé de formule I où R1 ests, le mécanisme réactionnel pouvant, dans ce cas 8trie illustré par le schéma suivant:: Les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques sont utiles en thérapeutique. Ils agissent tous sur le système nerveux central (SNC) en tant qu'agents anti-dépresseurs. Ils agissent également sur le système cardiovasculaire. Ils peuvent être administrés chez l'homme pour l'une de ces deux propriétés ou pour les deux, selon le cas. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique utile notamment dans le traitement des maladies du SNC et/ou du système cardiovasculaire, caractérisée en ce quelle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable1 une quantité pharmaceutiquement efficace dlau moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation d'une part, et des résultats des essais pharmacologiques, d'autre -part. Des exemples de préparation nullement limitatifs ont été donné ci-après. PREPARATION I Obtention du fumarate de 2-phényl-5,5diméthyl-morpholine. Exemple 1, No. de code CRL 40740 1 ) Obtention du 1-phényl-2-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthylamino)-1-éthanol. On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 60 g (0,5 mole) d'oxyde de styrène, 45,5 g (0,5 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol, et 200 ml d'éthanol. On évapore à sec, reprend le résidu dans de l'eau, puis recueille l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau puis à l'acétone et par séchage on obtient 50 g (rendement : 45%) de l-phényl-2- (2-hydroxy-1,1-diméthyl-éthylamino)-1-éthanol. F = 142,50 C. 20) Obtention de la 2-phényl-5,5-diméthyl-morpholine. On jette par petites pelletées 72.1 g (0,345 mole) de 1-phényl-2-(2-hydroxy-1,1-diméthyl- éthylamino)-1-éthanol dans 170 ml de H2SO4 concentré (d = 1,84), puis on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante (15-250C). On verse ensuite le milieu réactionnel dans 500 ml de mélange eau-glaceO On ajoute NaOH jusqu'à pH 11. On extrait à l'éther diéthylique, lave la phase éthérée à 1 bau et la sèche sur MgSO4. Après filtration de MgSO4 on évapore la phase éthérée (pour éliminer l'éther) et distille le résidu d'évaporation sous vide. On obtient 51,4 g (rendement : 77% de la base libre attendue. Eb (8 mm Hg) = 132 - 134 C. Analyse % N mésuré = 7,20% % N théorique = 7,32% 30) Obtention du CRL 40740 On dissout 5,8 g (0,05 mole) d'acide fumarique et 19,1 g (0,1 mole) de la base libre obtenue du point 20) ci-dessus, dans de méthanol au reflux. Après refroidissement on filtre le fumarate attendu, Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 17,8 g (rendement = 71%) de CRL 40740. F = 18006 avec décomposition. Analyse %N mesuré = 5,60 % %N théorique = 5,62% PREPARATION II Obtention du fumarate acide de 2-phényl4-tertiobutyl-morpholine Exemple 5, No. de code: CRL 40769 On coule, goutte à goutte, 102,5 g (0,854 mole) d'oxyde de styrène dans une solution de 100 g (0,854 mole) de 2-tertiobutylamino-l-éthanol dans 500 ml de méthanol. On porte à reflux 6 heures, refroidit, évapore à sec, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'acétate méthyle et lave la solution d'acétate éthyle à l'eaux On extrait la solution d'acétate d'éthyle par 500 ml d'eau + 100 ml de HCl concentré (d = 1,19). On lave la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle.On neutra- lise la phase aqueuse par NaOH jusqu'à pH = 11, on extrait à l'acétate d'éthyle, et on lave la phase organique à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec l'acétate d'éthyle, et recueille le résidu d'évaporation qui renferme le 2-(N-ss-hydroxy- éthyl-N-tertiobutyl)-amino-1-phényl-1-éthanol. On coule le résidu dans 100 ml de H2SO4 concentré (d = 1,84) - l'acide sulfurique peut être refroidi, le cas échéant, au moyen d'un bain de glace, pour que la température du milieu réactionnel soit inférieure ou égale à 250C environ. On agite pendant 1 heure puis coule le milieu réactionnel dans 500 ml de mélange eau-glace. On alcalinise avec NaOH et extrait avec l'acétate éthyle. La phase organique (qui renferme la base libre du CRL 40769) est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. On évapore à sec puis ajoute au résidu 12 g (0,105 mole) d'acide fumarique. On dissout le mélange résultant dans le méthanol à chaud. Par cristallisation on obtient 10g (rendement 6,5%) de CRL 40769. F = 208-210 C avec décomposition. Analyse % N mesuré = 4,15% % N théorique = 4,17% PREPARATION III Obtention du fumarate acide de 2-phényl 4,5,5-triméthyl-morpholine Exemple 2: No. de code CRL 40742 On dissout 19,1 g (0,1 mole) de la base libre du CRL 40740 dans 10,4 ml d'acide formique à 99%. On ajoute 11,7 ml de formol en solution aqueuse à 30% et on chauffe à 45 - 550C jusqu'a fin du dégage ment de CO2. On évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau. On alcalinise par NaOH jusqu'à pH = 11. On extrait à l'éther diéthylique, lave la phase éthérée à l'eau et la sèche sur sulfate de magnésium On filtre et évapore à sec [pour obtenir 19,25 g (0.094 mole) de la base libre du CRL 40742]. On ajoute au résidu d'évaporation 100 ml d'éthanol et 5,45-g (0,047 mole) d'acide fumarique et on dissout à chaud. On refroidit, évapore à sec, et reprend le résidu à l'éther diéthylique, On filtre les cristaux qu'on recristallise dans l'acétone. On obtient 12 g(rendement: 37%) de CRL 40742. F = 1400Co Analyse % N mesuré 4.33% % N théorique 4.36% PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de 2-phényl-4isopropyl-morpholine Exemple 4; No. de code CRL 40768 Dans une solution au reflux de 92,9g (0,9 mole) de 2-isopropylamino-éthanol dans 500 ml de CH30H, on ajoute, goutte à goutte, 108 g (0,9 mole) d'oxyde de styrène. On maintient ensuite le reflux pendant 6 heures, refroidit) évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.On lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau et extrait ladite phase par un mélange de 500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). On recueille la phase aqueuse qu'on lave par de l'acétate d'éthyle puis alcalinise avec NaOH jusqu'a pH 11. On extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le résidu d'évaporation qui renferme le 2- (N-ss -hydroxyéthyl-N-is opropyl) -amino-l-phényl-l- éthanol est coulé dans 50 ml d'acide sulfurique concentré ( d = 1,84) refroidi au moyen dtn bain de glace. On agite pendant 1 heure, coule le milieu réactionnel dans 500 ml du mélange eau-glaceO On alcalinise avec de la soude jusqu'à pH 11 et extrait avec de l'acétate du éthyle On précipite le chlorhydrate attendu par de méthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 20 g(rendement 30%) de CRL 40768o F= 198-2020C avec décomposition. Analyse ,0 N mesuré = 5,72% % N théorique = 5,79% Les résultats des essais pharmacologiques ont été résumés ci-après. A) Essais relatifs au CRL 40740 (exemple 1) 10) Effets sur le SNC Chez les animaux traités on observe les principaux effets caractéristiques des substances amphétaminiques: -excitation chez la souris et chez le rat, avec augmentation des réactivités et de l'agressivité, - présence de mouvements stéréotypes, - existence d'une toxicité particulière chez les souris groupées - augmentation de l'activité motrice qui explique l'amélioration de la récupération motrice chez la souris anoxiée, et la reprise-de l'activité chez la souris habituée à son enceinte, -antagonisme des hypothermies provoquées par l'apomorphine, la réserpine ou l'oxotrémorine, - une composante &alpha; - stimulante (objectivée par ltantagonisme du ptosis réserpinique) nettement moins prononcée que celle produite par l'amphétamine ou l'éphédrine, mais du mEme ordre que celle exercée par le méthylphénidate. Une certaine activité anticholinergique peut exister (mydriase, antagonisme des tremblements et des signes périphériques dus à î' oxotrémorine). 2 ) Effets sur le système cardiovasculaire Le CRL 40740 administré par voie intraveineuse, est bradycardisant à partir de la dose de 5 mg/ kg, vasodilatateur fémoral à partir de la dose de 10 mg/kg, et hypotenseur à partir de la dose de 20 mg/kg. Le CRL 40740 administré par voie intraduodénale n'est pas vasodilatateur fémoral. En bref sur le système cardiovasculaire le CRL 40740 se différencie de l'amphétamine qui entraîne une hypertension, une tachycardie et une diminution du débit fémoral. En conclusion le CRL 40740 semble posséder des propriétés du type B1. B) Essais relatifs au CRL 40742 (exemple 2) 10) Effets sur le SNC L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40742 montre: - une excitation accompagnée d'hyperréactivité chez la souris et chez le rat, - des mouvements stéréotypés; - une hypermotilité, - un antagonisme des hypothermies provoquées par la réserpine, l'oxotrémorine et ltapomorphine chez la souris; - une toxicité particulière chez les souris groupées; Ces observations indiquent que le CRL 40742, se rapproche des substances amphétaminiques. 20) Effets sur le système cardiovasculaire Le CRL 40 742 est administré au chien anesthésié au nembutal. Selon la voie d'administration, les effets du produit sont diCérentso - par voie intraveineuse, on constate: une hypotension, . une action variable sur la fréquence cardiaque (2/3 bradycardie, 1/3 tachy cardie) et une augmentation très nette du débit fémo ral, à partir de 1 mg/kg; - par voie intraduodénale on constate:: . une hypertension, . une tachycardie, et . une diminution légère du débit fémoral C) Essais relatifs au CRL 40750 (exemple 3) - Le CRL 40 750 présente un profil d'activité complexe-, dtoù lion peut cependant extraire un certain nombre d'effets qui (i) le rapprochent de celui de l'apomorphine et (ii) le différencient de celle-ci. (i) Effets analogues-à ceux de ltapomorphino: o z hyperréactivité présence de stéréotypies (mais moins intenses qu'avec l'apomorphine), responsables sans doute de la potentialisation de l'amphétamine, . hypothermie . action biphasique sur la motilité spontanée Q augmentation de la motilité résiduelle . antagonisme de la catalepsie neuroleptique antagonisme de lrhypothermie réserpinique. (ii) Effets différents de ceux de l'apomorphine. A la différence de l'apomorphine, le CRL 40 750: - n7entraîne pas de ptose palpébrale chez le rat, - ne s'oppose pas au ptosis réserpinique, - n'entraîne pas d'agressivité, au contraire, il diminue le comportement agressif de la souris De plus il provoque chez le rat ltapparition d'une mydriase, et il s'oppose à l'hypothermie et aux tremblements provoqués par l'oxotrémorine. Ces deux effets pourraient être dus à une composante anticholinergique bien que le CRL 40 750 ne diminue pas l'incidence des effets périphériques de l'oxotrémorine et ne sgoppose pas aux effets toxiques de l'ésérine0 Enfin, le CRL 40 750 retarde l'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anqxie asphyxique provoquée par un curarisant. Cet effet qui disparaît aux doses qui entraînent une hypermotilité peut n'être que le reflet de l'action du CRL 40 750 sur la motilité et/ou sur la température. D) Essais relatifs au CRL 40 768 (Exemple 4) Le fait le plus remarquable obsèrvé lors de l'étude du CRL 40 768 est son effet biphasique en fonction des doses sur un certain nombre de tests: - action sur la température, - action sur la motilité, - action sur le test des quatre plaques (vraisemblablement corrélée à l'effet sur la motilité), - action sur la résistance à l'anoxie asphyxique (en relation avec effet sur la température ethos sur la motilité); - action sur les stéréotypies amphétaminiques. La plupart de ces actions pourraient faire penser à une activité au niveau des récepteurs dopaminergiques pré - et post-synaptiques mais l'absence de stéréotypies chez le rat-et la souris, d'effet émétisant chez le chien, d'antagonisme par le Sulpiride de l'hypomotilité et de 1'hypothermie induite par le CRL 40768 rend cetl;e hypothèse caduque. Un mécanisme dfactionb-adrénergique pré-, puis post-synaptique parait plus vraisemblable, étayé par: - la présence de salivation et de mydriase à forte dose, - l'antagonisme du ptosis réserpinique, - l'effet biphasique vis-à-vis des stéréotypies amphétaminiques; l'aggravation des effets létaux de l'hypoxie hypobare déjà observés avec la ClonidineO Par ailleurs, le CRL 40 768, en dépit de son effet hypothermisant intrinsèque, s'oppose aux hypo- thermies induites par la réserpine, lgoxotrémorine et l'apomorphine et possède donc une activité antidépressive potentielle qui l'apparente aux tricycliques ou aux stimulants /3-adrénergiques. En résumé, le CRL 40 768 exerce une activité antidépressive classique de type tricyclique ou ss -stimulant, , et il pourrait posséder à faible dose une activité antimaniaque et, à un degré moindre, antipsychotique. Par ailleurs le CRL 40 768 a été administré par voie intraduodénale au chien anesthésié au nembutal, aux doses de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg. Les résultats sont les suivants. Aux faibles doses: 2,5 et 5-mg/kg, on observe des actions stimulantes: augmentation des pressions artérielles systolique, diastolique, diffé rentielle et moyenne, augmentation de la fréquence cardiaque, stimulation respiratoire. A partir de 10 mg/kg, l'augmentation de la pression artérielle systolique est moins importante; la pression artérielle diastolique diminue, ce qui entraîne une diminution de la pression artérielle moyenne; et la fréquence cardiaque reste très augmentée. A A petite dose, le CRL 40768 présente un profil à la fois (augmentation de la fréquence cardiaque jusqu'a 225 battements/mn) et Aux doses plus fortes, cette action diminue et même est inversée sur la pression artérielle diastolique; il peut s'agir d'un phénomène de tachyphyllaxie ou de l'apparition d'un effet ss2+ E) Essais relatifs au CRL 40 769 (Exemple 5? Le CRL 40 769 présente certaines caractéristiques des antidépresseurs (antagonisme des hypo- thermies induites par la réserpine, l'oxotrémorino ou l'apomorphine), mais l'intensité de ces effets reste modeste. De plus, la présence de mouvements stéréotypés bien que fugaces et peu intenses, pourrait rapprocher le CRL 40 769 des substances amphétaminiques, malgré l'absence d'hypermotilité et d'effets sympathomimétiques nets (mydriase ou antagonisme du ptosis réserpinique). Par ailleurs, le CRL 40 769 diminue l'agressivité intergroupes chez la souris et semble entralner-une potentialisation modérée des effets létaux de l'électrochoc0 Le CRL 40 769 administré par voie intraduodénale au chien anesthésié au nembutal, a une activité vasodilatatrice fémorale et vertébrale non négligeable à partir de la dose de 1 mg/kg. Ces effets apparaissent rapidement et durent plus de 30 minutes. L'effet vasodilatateur fémoral maximum ( + 108%) est obtenu à 2,5 mg/kg. En mme temps, on observe une tachycardie0 En clinique on a obtenu de bons résultats tant dans le domaine du SNC que du système cardio vasculaire. Les CRL 40740 et 40742 ont été utilisés avec succès en tant qu'agents stimulants du SNC chez l'homme. Les CRL 40750 et 40768 sont des agents psychotropes qui ont été utilisés chez l'homme comme sédatifs et antidépresseurs. Le CRL 40769 en raison de ses bonnes propriétés vasodilatatrices a été utilisé avec succès dans le traitement des escarres. TABLEAU I Exemple No de code R1 R2 R3 Point de fusion 1 (a) CRL 40740 H CH3 CH3 F = 180 C (d) 2 (b) CRL 40742 CH3 CH3 CH3 F = 140 C 3 (c) CRL 40750 H CH3 H F = 190 C (d) 4 (c) CRL 40768 CH(CH3)2 H H F = 198-202 C (d) 5 (b) CRL 40769 C(CH3)3 H H F = 208-210 C (d) Notes (a) : fumarate ; (b) = fumarate acide (c) : chlorhydrate (d) : avec décomposition Revendications. 1. Nouveau drivé de Z-phenyl-morpholine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés répondant àla formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C4, un au moins des R1, R2 et R3 étant différent de H; et (ii) leurs sels d'addition. 2. Nouveau dérivé de 2-phényl-morpholine selon la revendication caractérisé en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun H, CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3, avec la condition supplémentaire que un au moins des R1, R2 et R3 est différent de H. 3. 2-phényl-5,5-diméthylmorpholine et ses sels d'addition. 4. 2-phényl-4,5,5-triméthylmorpholine et ses sels d'addition. 5. 2-phényl-5-méthylmorpholine et ses sels d'addition. 6. 2-phényl-4-isopropylmorpholine et ses sels d'addition. 7. 2-phényl-4-tertiobutylmorpholine et ses sels d'addition. 8. procédé de préparation d'un dérivé de 2phényl-morpholine de formule I selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide un 2-(N-hydroxyalkyl) -amino-l- phényl-l-éthanol de formule où R1, R2 et R3 sont définis comme indiqué ci-dessus. 90 Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à 15-25 C en présence de 300 à 800 ml d'acide sulfurique de densité 1,84, pour 1 mole de II. lOo Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 2-phényî-morpholine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou l'un de ses sels d'addition non toxiques