FR 2464952 A1 19810320 FR 7922880 A 19790913 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean BUENDIA et Laurent TALIANI concerne de nouveaux dérivés thiényliques, un procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alcoyl linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupement alcoxy contient de 1 à 3 atomes de carbone. Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle. Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner par exemple un radical méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy. La présente invention a également pour obJet les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I ci-dessus. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent entre par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide a,ss-éthanedisulfonique et les acides arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi sulfoniques. Parmi les produits et sels, objet de l'invention, on retient plus particulièrement les produits tels que définis par la formule I ci-dessus caractersês en ce que, dans la formule I, R1 représente un -radical isopropyle et R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxycarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques. Parmi ces produits, on peut citer plus particulièrement : - Le 1-5sopropylamino 3-(3-thiényloxy) 2-propanol, et son chlorhydrate. - Le 1-isopropylamino 3-(2-méthoxycaronyl 3-thiényloxy) 2propanol, et son chlorhydrate. Selon l'invention, les produits de formule I ci-dessus et leurs sels peuvent etre préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus avec une amine de formule III R1-NH2 (III) dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule I correspondant, que si désiré, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique, Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : - La réaction du produit de formule Il et du produit de formule III est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool : le méthanol, l'éthanol par exemple. - La réaction du produit de formule 4 avec un acide minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'ea*, l'éther éthylique ou l'acétone. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation des produits de foule II' dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule A avec un agent de chloration ou de bromation pour obtenir un produit de formule B dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de brome, traite ledit produit de formule B au diazométhane, obtient le nroduit de formule traite ce produit par l'acide chlorhydrique ou l'acide bromohydrique pour obtenir un produit de formule C dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome, soumet ledit produit de formule C à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le produit de formule D correspondant dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus, traite ledit produit de formule D par un agent alcalin, pour obtenir le produit de formule II' correspondant. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de ce dernier procédé, on opère de la manière suivante - L'agent de chloration peut entre le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore. L 'agent de bromation peut être le brom@e de thionyle, l'oxybromure de phosphore. - La réaction de chloration ou de bromation est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel que le benzène, le toluène, le xylène. - La réaction du produit de formule B et du diazométhane est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le benzène, le toluène. - L'agent de réduction auquel est soumis le produit de formule C est de préférence un hydrure tel que le borohydrure de potassium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de. lithium. - La réaction est de préférence réalisée au sein d'un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou au sein de tétrahydro furanne. - L'agent alcalin utilisé pour traiter le produit de formule D peut être un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, un amidure tel que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium. - La réaction est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène. La présente demande a également pour obJet un procédé de préparation des produits de formule(IIn) dans laquelle R"2 représente un radical alcoxycarbonyle dont le goupement alcoxy contient de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que on fait réagir un produit de formule E dans laquelle R"2 a la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule F dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome pour obtenir le produit de formule II" correspondant. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de ce dernier procédé, on opère de la manière suivante - La réaction du produit de formule E et du produit de formule F est réalisée au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, la méthyléthylcétone, le benzène, le toluène, l'éther éthylique, l'acétate de méthyle. - La réaction est réalisée en présence d'un agent alcalin tel que par exemple un carbonate alcalin, notamment le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, ou une amine notamment la triéthylamine, ia pyridine. - La réaction est realisée de preférence à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du milieu reactionnel. -Les produits de formule I, tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, présentent d'intéressentes propriétés pharmaco- logiques : ils manifestent une actrvité de blocage de lteffet ss-adrénergique sur la fréquence cardiaque et sur la pression artérielle systémique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également tour objet, , à titre de médicaments, les produits de formule I, tels que défiants cidessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet des médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans ladite formule I R1 représente un radical isopropyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxycarbonyle. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments: - Le 1-isopropylamino 3-(3-thiényloxy) 2-propanol, et son chlorhydrate. -Le 1-isopropylamino 3-(2-méthoxycarbonyl 3-thiényloxy) 2-propanol et son chlorhydrate. Les produits de formule I et leurs sels définis cidessus constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperten- sion artérielle, de I1 angine de poitrine, des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardies, extra-systoles. La posologie, variable selon le produit ou sel utilisé peut s'échelonner par exemple entre 0,050 g et 2 g, par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encorepourob3et les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalises de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragFi- fiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les métho-des usuelles. Le/ ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des produits de formule I et de leurs sels, tels que définis ci-dessus Les produits de formule générale(II) dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus Les produits de formule : dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome. Les produits de formule(D): dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule E s'ils ne sont pas connus peuvent être préparés par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet allemand ALS 1 020 641. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. ExemPle 1 : 1- isopropylamino 3-(3-thiényloxy) 2-propanol et son chlorhydrate. On dissout 0,23 g de 1,2-époxy 3-(3-(thiényloxy) propane dans 10 ml de méthanol, ajoute ensuite en une seule fois 0,4ml d'isopropylamine, agite pendant 4 heures à 550C, évapore le solvant sous pression réduite, lave les cristaux obtenus par 5 ml de pentane, sèche, et obtient 221 mg de produit attendu F=104 C. Préparation du chlorhydrate. On dissout 193 mg du produit obtenu ci-dessus dans 15ml d'éthanol anhydre, ajoute 0,62 ml d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique 1,6 M, agite 1 heure à 20C, évapore le solvant, lave par 3 ml d'éther, séche et obtient 185 mg de produit attendu. F = 120C. Le 1,2-époxy 3-(3-thiényloxy) propane utilisé au départ de la préparation selon l'exemple 1 a été préparé comme suit: Stade A : Chlorure de l'acide 3-triényl-oxyacétique. On mélange en agitant 1 g d'acide 3-thiényloxyacétique, 15 ml de benzène anhydre, 4 ml de chlorure de thionyle, agite la suspension une demi-heure au reflux du benzène, filtre, évapore le solvant et obtient 1,1 g de produit attendu brut. Stade B : 1-chloro 3-(3-thiényloxy) propanone On mélange sous agitation, à 200C et en une minute 50ml d'une solution de diazométhane dans du chlorure de méthylène à 10 g par litre et une solution de 1,1 g de chlorure de l'acide 3-thiényloxyacétique obtenu au stade précédent, dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, agite une demi-heure à 200C, puis fait passer un courant d'acide chlorhydrique sec pendant une demi-heure, traite la solution au charbon actif, lave par 25 ml d'eau, évapore le solvant à 250C sous pression réduite, obtient 8 g de produit brvt sous forme d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant au benzène. On obtient 0,65 g de produit attendu. F = 40 C. Stade C : 1-chloro 3-(3-thiényloxy) 2-propanol. On mélange sous agitation 600 mg de 1-chloro 3-(3thiényloxy) propanone obtenue au stade précédent dans 20 ml de méthanol et ajoute en une fois 300 mg de borohydrure de potassium, agite une demi-heure à température ambiante, verse 10 ml d'une solution saturée de phosphate monosodique, concentre, extrait par 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, concentre et obtient 0,6 g de produit brut sous forme d'huile. Stade D : 1,2-époxy 3-(3-thiényloxy) propane. On mélange sous agitation 0,6 g de 1-chloro 3-(thiényloxy 2-propanol obtenu au stade précédent et 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidit à 0 C et verse en 5mn en maintenant à cette température une solution de 350 mg de terbutylate de potassium dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, maintient 15 mn à 0 C et verse la solution obtenue sur 2Q mi d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, concentre, chromatographie le produit brut obtenu sous forme d'huile, sur silice en éluant au benzène, et obtient 0,28 g de produit attendu sous forme d'huile. Spectre RMN (CD Cl3) - Hydrogènes du thiophène : en position 2 de 6,31 à 6,41 pp-; en position 4 de 6,78 à 6,90 ppm; en position 5 de 7,16 à 7,31 pp. - Hydrogènes du propane en position 1 de 2,66 à 3,0 ppm; en position 2 de 3,08 à 3,5 ppm; en position 3 de 3,8à 4,4 ppm. Exemple 2 : 1-isopropylamino 3-(2-méthoxycarbonyl 3-thiényloxy) 2-propanol, et son chlorhydrate. On mélange 8 g de 1,2-époxy 3(2-méthoxycarbonyl 3thiényloxy) propane et 120 mi d'isopropylamine, agite une nuit à température ambiante, évapore sous pression réduite à 400C, chromatographie l'huile obtenue sur silice en éluant par le méthanol et isole 9,1 g de produit attendu. F 600C. PréParation du chlorhydrate. On dissout 3 g du produit obtenu ci-dessus dans 40 ml de méthanol, ajoute 15,2 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 0,87 M, agite à température ambiante, amène à sec, lave avec 2 fois 30 ml d'éther, sèche, et obtient 3,2 g du chlorhydrate attendu. F = 1120C. Le 1,2-époxy 3(2 méthoxycarbonyl 3-thiényloxy propane utilisé au départ de la préparation selon l'exemple 2, a été préparé comme suit On dissout 25 g de 2-méthoxycarbonyl 3-hydroxy thiophène dans 300 mi de méthyléthylcétone, ajoute 21,85 g de carbonate de potassium anhydre et 20 ml d'épibromhydrine, chauffe à 800C pendant 30 heures, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite, reprend le produit brut obtenu par 1 litre d'éther, lave 3 fois par 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium N puis par 50 ml d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, concentre, lave par 100 mi d'éther iso- propylique les cristaux obtenus, sèche et obtient 18,5 g de produit attendu. Spectre RMN $CD Cl3) - Hydrogène du thiophène : en position 4 de 6,83 à 6,91 ppm; en position 5 de 7,38 à 7,46 ppm; - Hydrogène du propane en position 1 de 2,8 à 2,98 ppm; en position 2 de 3,16 à 3,48 ppa; en position de 3 de 3,98 à 4,58 ppm; - Hydrogène du COOCH3 : en position 2 à 3,83 ppm. ExemDle 3 : Formes pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate 1-isopropylamino 3-(3-thiényloxy) 2propanol ................................................... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 1-isopropylamino 3-(2-méthoxycarbonyl 3- thie'nyloxy) 2-propanol 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé ................ 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1)Affinité vis-à-vis du recepteur @ adrenergique. L'affinité vis-à-vis du recepteur ss adrenergique est recherché en incubant des aliquotes d'une préparation membranée de cortex de rats mÇles, en présence d'une quantité connue d'un marqueur spécifique du récepteur et de gammes de doses du produit de référence dl propranolol et du produit étudié. Les aliquotes de préparationS- membranés ont été incubées au bain-marie à 370C pendant 10 minutes, en présence de dihydroalpinolol marqué et de quantités croissantes de produits étudiés. Les incubats ont été filtrés et rincés sur filtre Whatman. La radioactivité restant sur les filtres est conptée par scintillation liquide. La dose de produit étudié inhibant de 50% la fixation spécifique maximale de dihydroalpinolol marqué est appelée C.I. 50 (concentration inhibitrice 50). Celle-ci permet de déterminer l'affinité relative de liaison du produit étudié sur récepteur membranaire comparé au produit de référence (dl propranolol). Produit étudié Affinité relative Référence 100 de propranolol Produit de l'exemple 1 7 Produit de l'exemple 2 9 L'affinité des produits décrits aux exemples 1 et 2 pour le récepteur ss adrénergique est moins forte que celle du propranolol. 2) Action sur Oreillettes isolées de cobaye. L'étude a été effectuée sur oreilléttes isolées de Cobaye des deux sexes pesant 400 à 500 g. Les oreillettes sont prélevées et placées dans un bain de Moran oxygéné par un barbotage d'oxygène et maintenu à une température de 290 + lOc. On a étudié d'une part l'effet propre du produit, d'autre part l'effet antagoniste vis-à-vis de l'isoprénaline. A-Effet propre Les effets inotrope et chronotrope ont été déterminés sur des doses croissantes du produit de 0,1 ,ug/ml à 100 xug/ml de cuve après 5 minutes de contact avec les oreillettes. Les actions intrope et chronotrope sont exprimées en pourcentage d'une part par rapport à l'amplitude initiale et d'autre part par rapport à la fréquence initiale. RESULTATS Produit étudié Effet étudié Doses de produit étudié 0,1 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 100 g/ml Exemple 1 Inotrope + 8% - 3% - 29% - 45% Chronotrope 0% - 6% - 6% - 50% Exemple 2 Inotrope - 4% + 3% - 21% - 58% Chronotrope - 4% - 4% - 13% - 33% Propranolol Inotrope 0% - 9% - 14% - 77% Chronotrope 0% 0% - 20% - 90% La différence entre les produits n'apparait qu'à la dose de 100 g/ml, et alors, le prowaml?l est plus inotrope et chronotrope negatif que les produits des exemples 1 et 2. B - Effet antagoniste vis-à-vis de l'isoPrénaline. Les oreillettes sont mises en contact avec des doses croissantes et cumulées d'isoprénaline; après rinçage, le produit est mis dans la cuve à des doses croissantes et, 10 minutes après, une nouvelle gamme de doses d'isopréna- line est testée. Les actions antagonistes inotrope et chronotrope sont exprimées en pourcentage d'inhibition des effets de l'isoprénaline. RESULTATS Doses de Doses d'isoprénative Produit Effet produit g/ml g/ml 0,001 0,003 0,01 Produit de Inotrope 0 + 46% + 83% + 95% l'exemple 1 pourcentage 0,01 59% 45% 9% d'inhibition 0,1 100% 100% 89% Chronotrope 0 + 39% + 72% + 93% pourcentage 0,01 69% 58% 23% d'inhibition 0,1 100% 100% 100% Produit de Inotrope 0 + 51% + 75% + 100% l'exemple 2 pourcentage 0,01 24% 20% 0% d'inhibition 0,1 100% 100% 60% Chronotrope 0 + 34% + 72% + 100% pourcentage 0,01 18% 36% 0% d'inhibition 0,1 76% 83% 79% Propranolol Intrope 0 + 43% + 71% + 96% pourcentage 0,01 100% 87% 49% d'inhibition 0,1 100% 100% 100% Chronotrope 0 + 39% + 74% 93% pourcentage 0,01 100% 49% 26% d'inhibition 0,1 100% 100% 100% L'action antagoniste vis-à-vis de l'isoprénaline du produit de l'exemple 1 est légérement plus faible que celle obtenue avec le mopranolol.Par contre, avec le produit de l'exemple 2, il apparait que l'activité antagoniste ne se manifeste qu'à la concentration la plus élevée c'est-à-dire à 0,1#/ml de cuve. 3) Action sur la trachée isolée de cobaye. Les trachées de cobayes sont prélevées-puis découpées en anneaux; les anneaux sont attachés en chaîne par 8 anneaux; la chaîne est suspendue dans une solution oxygénée de Krebs Henseleit à 37 C On ajoute du carbachol comme agoniste pour provoquer des contractions, puis l'isoprénaline à des concentrations croissantes et cumulées jusqu'à inhibition de la contraction dûe au carbachol.Après lavage, le produit à tester est mis en contact avec la trachée 2 heures avant l'isoprénalise. RESULTATS Doses de Doses d'isoprénaline Produit Produit g/ml 1 g/ml 10 g/ml 100 Produit de 0,1 23% 3% 5% l'exemple 1 1 69% 29% 4% 10 95% 90% 3% Produit de 10 65% 23% 0% l'exemple 2 100 82% 84% 43,' Propranolol 0,01 39% 17% 20% 0,1 100% 51% 13% 1 100% 100% 29% Pour s'opposer à l'action de l'isoprénaline sur la trachée de cobaye contractée par le carbachol, la dose minimale active se situe pour le produit de l'exemple 2, à partir de 10 y, pour le produit de l'exemple 1 à environ 1 y, alors que le proprarclol est fortement actif à 0,1 z. Ces résultats démontrent ainsi une cardioselectivité plus marquée pour les deux produits. 4) Activité sur la fréquence cardiaque et la pression artéri elle. Cette activité a été recherchée sur des lots de rats mâles pesant de 300 à 400 g anesthésiés au Nembuetal (50 mg/kg par voie intrapéritonéale). Le produit à tester a été administré à 1 et 10 mg/kg par voie intraveineuse. Les animaux ont été observés pendant les 30 minutes suivant l'injection du produit. RESULTATS VARIATIONS 96 sur Produit Doses Temps étudié mg/kg mn Pression Pression Frequence systolique diastolique cardiaque Produit de 1 5 - 16 - 20 - 4 l'exemple 1 10 - 5 - 7 + 2 30 - 8 -6 + 4 10 5 - 40 - 45 - 19 10 - 13 - 19 - 8 30 - 22 - 30 - 5 Produit de 1 5 - 17 - 31 - 15 l'exemple 2 10 - 17 - 31 - 14 30 - 15 - 25 - 17 10 5 - 22 - 41 - 31 10 - 21 - 35 - 30 30 - 20 - 32 - 30 Propranolal 1 5 - 4 - 6 10 - 10 - 10 - 22 30 - 15 - 18 - 25 10 5 - 40 - 38 - 40 10 - 30 - 40 - 40 30 -12 -22 -32 Les produits des exemples 1 et 2 présentent une bonne activité ss bloquante. Conclusion générale. Les produits des exemples 1 et 2 présentent une activité ss bloquante intéressante, étant donné leur cardiosélec tivité. 5) Détermination de la toxicicité aigüe. On évalue la dose léthale 50 (DL 50) du produit étudié après administration chez la souris. La mortalité est relevée 48 heures après l'administra tion des produits. La dose léthale 50 (DL -50) du produit décrit à exemple 2 est, lorsque le produit est administré par voie intrapéri tonale, de #150 mg/kg et, lorsque le produit est administré par voie orale, de N 400 mg/kg. REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale I): dans laquelle R1 représente un radical alcoyl linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupement alcoxy contient de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2) - Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule I R1 représente un radical isopropyle etR2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxycarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques. 3) - Le 1-isopropylamino 3-(3-tiényloxy)- 2-propanol, et son chlorhydrate. 4) - Le 1-isopropylamino 3-(2-méthoxycarbonyl 3 -thiényloxy) 2-propanol, et son chlorhydrate. 5) - Procédé de préparation des produits et sels tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule(II) dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, avec une amine de formule(III) R1 - NH2 (III) dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendica tion 1, pour obtenir un produit de formule I correspondant, que si désiré, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique. 6) - Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que les produits de formule(II'): dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, sont préparés par un procédé dans lequel l'on fait réagir le produit de formule(A): avec un agent de chloration ou de bromation pour obtenir un produit de formule(B): dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de brome, traite ledit produit de formule B au diazométhane, obtient le produit de formule : traite ce produit par l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique pour obtenir un produit de formule(C):: dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome, soumet ledit produit de formule (C )à l'action d'un agent réducteur nour obtenir le produit de formule(D)correspondant : dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus, traite ledit produit de formule (D)par un agent alcalin, pour obtenir le produit de formule(II')correspondant. 7) - Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que les produits de formule(II") dans laquelle Rn2 représente un radical alcoxycarbonyle dont le groupement alcoxy contient de 1 à 3 atomes de carbone, sont préparés par un procédé dans lequel on fait réagir un produit de formule(E) dans laquelle R"2 a la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule(F): dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome pour obtenir le produit de formule(II")correspondant. 8) - A titre de médicaments, les produits de formule(Il tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 9) - Les médicaments selon la revendication 8, caractérisés en ce que dans la formule(I) R1 et R2 ont les valeurs indiquées à la revendication 2. 10) - A titre de médicaments, le produit tel que défini à la revendication 3 et son chlorydrate. 11) - A titre de médicaments, le produit tel que défini à la revendication 4, et son chlorhydrate. -12) - Les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 8 à 11. 13) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule(I)et de leurs sels, tels que définis à la revendication 1, - les produits de formule générale(II): dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1. - les produits de formule (C) dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome, - les produits de formule(D): dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus.