FR 2474033 A1 19810724 FR 8001202 A 19800121 Es ters phtalidyliques du produit d'addition acétonique de l'é icilline, â action antibactérienne La présente invention concerne des esters phtalidyliques de la pénicilline, de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, et n est un nombre entier de 1 â 3, avec cette réserve que n n'est égal â 2 ou 3 que lorsque X est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, ainsi que les sels d'addition d'acide de ces esters. Les esters de formule I peuvent être préparés par plusieurs méthodes. Par exemple, on peut faire réagir l'épicilline avec l'acétone en présence de triéthylamine pour obtenir l'intermédiaire de formule On peut ensuite faire réagir l'intermédiaire de formule II avec un isobenzofuranne de formule dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, pour obtenir l'ester de formule I. ' On peut également préparer les_esters de formule I en faisant réagir l'épicilline avec l'isobenzofuranne de formule III pour obtenir l'intermédiaire de formule On traite ensuite l'intermédiaire de formule IV par l'acétone pour obtenir l'ester de formule I. on peut également obtenir l'intermédiaire de formule IV en faisant réagir l'ester phtalidylique de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) avec un agent d'acylation qui est un a-(amino protégé)-1,4-cyclohexadiényle, puis en éliminant le groupement protecteur du groupement a-amino. Il est commode d'isoler les esters de formule I sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Les acides utilisables pour cela comprennent des acides minéraux-comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et des acides organiques tels que les acides maléique, fumarique, tartrique, citrique, acétique, benzoïque, 2-acétoxybenzoïque, salicylique, succinique, nicotinique, méthanesulfonique et cyclohexanesulfamique. On peut mettre ces sels d'addition d'acides sous la forme d'acides libres en les faisant réagir avec un agent basique puis, le cas échéant, les transformer en un sel d'addition d'acide différent. Les composés préférés selon l'invention sont ceux qui répondent à la formule dans laquelle X6 est un atome d'hydrogène, le radical méthoxy ou un atome de brome ou de chlore ; X5 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, sous réserve que X5 ne soit le radical méthoxy que lorsque X6 est lui-même le radical méthoxy ; et X4 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, sous réserve que X4 ne soit le radical méthoxy que lorsque X6 et X5 sont tous deux des radicaux méthoxy. Le composé que l'on préfère tout spécialement est l'ester phtalidylique non substitué de formule V dans laquelle X4, X5 et X6 sont tous des atomes d'hydrogène. Les esters de formule I, administrés à des animaux, se comportent comme des produits de remplacement de l'épicilline ayant les mêmes spectres d'activité anti bactérienne. Aussi ces esters sont-ils particulièrement utiles pour traiter les infections de l'appareil respiratoire, de l'appareil gastro-intestinal et de l'appareil génito-urinaire, ainsi que les infections de la peau et des tissus mous qui sont dues aux souches susceptibles de diverses bactéries gram-positives et gram-négatives. Parmi les bactéries gram- positives qui peuvent être traitées on trouve les streptocoques bêta-hémolytiques, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumonia, Staphylococcus albus, et les souches non productives de pénicillanase de Staphylococcus aureus, et parmi les bactéries gram-négatives on trouve Escherichia coli, Proteus mirabilis, Hemophilus influenzae, Salmonella typbi , Salmonella paratyphi, Shigella et Neisseria gonorrhoeae. Les esters de formule I sont particulièrement utiles lorsqu'ils sont administrés par voie orale, en raison de leur meilleure vitesse d'absorption. Ces esters donnent dans le sang, les'tissus et l'urine des concentrations d'épicilline plus élevées que celles que l'on peut obtenir par administration orale de l'épicilline elle-même, et ils diminuent également l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que la diarrhée et les'selles inconsistantes. Les esters de formule I peuvent être administrés aux mammifères infectés à des doses comprises entre environ 15 et environ 50 mg/kg/ jour, en une ou plusieurs fois. La quantité de composé administrée variera bien entendu en fonction de la gravité et de la nature de l'infection ; c'est-à-dire qu'une infection de l'appareil urinaire nécessitera en général une dose plus ' élevée d'agent antibactérien qu'une infection de l'appareil respiratoire. On conditionne les esters de formule I et leurs sels d'addition d'acides en vue de l'administration orale selon les modes opératoires pharmaceutiques classiques. Par exemple, on peut encapsuler ces composés avec des excipients et des conservateurs classiques, dans la mesure du nécessaire, de manière à obtenir dans une dose unitaire l'équivalent de 250 à 500 mg d'épicilline. On peut également conditionner les composés sous la forme d'un concentré contenant des excipients et des agents de flaveur classiques,qui, une fois reconstitué, donnera une suspension parfumée contenant l'équivalent de 125 à 250 mg d'épicilline pour une cuillerée â café de 5 ml. On peut également présenter les composés sous la forme de gouttes pédiatriques qui donnent après reconstitution une suspension parfumée contenant l'équivalent de 100 mg d'épicilline par ml. .. Des détails de préparation sont fournis dans les exemples pour les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Chlorhydrate (1:1) de l'ester 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzo- _furannylique de l'acide 6-[4-(1,4-cyclohexadièn-1-yl)-2,2 diméthyl-5-oxo-1-imidazolidinyll-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3.2.Olheptane-2-carboxylique a) Acide 6-[4-(1,4-cyclohexadièn-1-yl)-2,2-diméthyl-5-oxo 1-imidazolidinyll-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.O]heptane-2-carboxylique On agite une suspension de 10 g d'épicilline dans 50 ml d'acétone (préalablement séchée sur un tamis moléculaire Linde 4A) avec 7 ml de triéthylamine pendant 24 heures à 25 , -puis pendant encore 24 h à 30 . On filtre la solution. résultante et on l'ajoute goutte à goutte à 50 ml d'eau maintenue entre 0 et 10 et à un pH de 2,5 à 3,0 par addition simultanée d'une solution froide d'acide sulfurique à 30 On agite la suspension résultante pendant 2 heures à 0 et à pH 2,55, puis on filtre. On lave le produit cristallin avec 20 ml d'eau froide et on le sèche-à 40-50 sur P205 sous vide pour obtenir 6,19 g d'acide 6-[4-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-2,2 diméthyl-5-oxo-1-imidazolidinyll-3,3-diméthyl-7-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique ; p.f. 186 (décomposition, brunissement à 174 ). Analyse calculée pour C19H25SN304 C, 58,29 ; H, 6,44 ; N, 10,73 ; S, 8,19 Trouvée : C, 58,06 ; H, 6,52 ; N, 10,62 ; S, 7,99 b) Ch lorhydrate (1:1) de l'ester 1,3-dihydro-3-oxo-1-iso- benzofurannylique de l'acide 6-[4-(1,4-cyclohexadién-1 yl)-2,2-diméthyl-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3,3-diméthyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique On agite à la température ambiante pendant 30 minutes un mélange de 14,81 g (0,0378 mole) de l'acide obtenu dans la partie (a), et de 5,3 ml (0,0378 mole) de triéthyl- amine dans 265 ml d'acétone (préalablement séchée sur un tamis moléculaire Linde 4A). On ajoute 3,78 g de bicarbonate de potassium et 8 g de 3-bromophtalide. Au bout de 4 heures, on filtre le mélange résultant et on concentre le filtrat sous vide à 9,5 ml environ. On ajoute 375 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution de bicarbonate de sodium à 2 $ (deux fois 40 ml), avec de l'eau (deux fois 40 ml), on sèche, et on concentre pour obtenir 19,89 g de produit brut. On fait passer cette substance brute dans une colonne contenant 800 g de gel de silice (sili CAR CC-7), et on élue avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir une première fraction contenant 3,55 g de produit et une seconde fraction contenant 8,34 g de produit plus pur. On dissout la fraction plus pure de 8,34 g dans 140 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique, et on ajoute 1,66 mmole de solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (déterminée d'après la trituration). On filtre immédiatement le sel d'acide chlorhydrique obtenu, on lave à l'éther et on sèche pendant une nuit sans chauffer pour obtenir 8,33 g de chlorhydrate (1:1) d'ester 1,3-dihydro-3- oxo-1-isobenzofurannylique d'acide 6-[4-(1,4-cyclohexadién-1 yl)-2,2-diméthyl-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3,3-diméthyl-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique ; p.f. 160- 162 . . Analyse calculée pour C27 H29N306S.HC1 C, 57,90 ; H, 5,40 ; S, 5,72 ; C1, 6,33 ; N, 7,50. Trouvée : C, 57,01 ; H, 5,78 ; S, 5,61 ; C1, 5,93 ; N, 7,25. EXEMPLES 2-10 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en utilisant l'isobenzofuranne substitué indiqué dans la colonne I, on obtient comme produit l'ester phtalidylique indiqué dans la colonne II ci-dessous. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de brome ou de chlore ; n est un nombre entier de 1 à 3, sous réserve que n ne soit égal à 2 ou à 3 que lorsque X est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy,- ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2. Composés selon la revendication 1, ayant pour formule dans laquelle X6 est un atome d'hydrogène, le radical méthoxy ou un atome de brome ou de chlore ; X5 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, sous réserve que X5 ne soit le radical méthoxy que si X6 est lui-même le radical méthoxy ; X4 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy, sous réserve que X4 ne soit le radical méthoxy que si X5 et X6 sont tous deux des radicaux méthoxy, ainsi-que leurs sels d'addition d'acides. 3. Composé selon la revendication 2, où X4, X5 et X6 sont tous des atomes d'hydrogène. 4. Chlorhydrate du composé selon la revendication 3. 5. Composition pharmaceutique à action anti bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et, en tant que principe actif, au moins un ester selon la revendication 1. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le principe actif antibactérien est l'ester 1,3- dihydro-3-ox.o-1-isobenzofurannylique de l'acide 6-[4-(1,4 cyclohexadién-1-yl)-2,2-diméthyl-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3,3- diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique.