FR 2476091 A1 19810821 FR 8101068 A 19810121 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux com- posés d'acide 71-(malonamido substitué ou malonamido non subs- titué)-7a-méthoxy-3-thiométhyl hétérocyclique-l-oxa-l-déthia- 3-céphem-4-carboxylique, aux procédés pour les préparer, à leur utilisation antibactérienne et aux préparations utilisant ces composés. Plus spécifiquement,la présente invention se rapporte à un composé représenté par la formule suivante: OCH3 RCHCONH: i COOB1 () O e-H SHet COOB2 (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou alkyl(inférieur) thioalkyle inférieur; B et B2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe ou un atome formant des esters ou des sels, B1 et B2 étant semblables ou différents, et Het est un groupe hétérocyclique monocyclique). Les composés de malonamidooxadéthiacéphem (I) ont une forte activité antibactérienne.Ils sont supérieurs à leurs 2. analogues (demande de brevet japonais publiée n 133.997/1977) ayant un groupe aromatique à la place du groupe R de la formule (I), au point de vue de l'effet pour protéger les souris con- tre les infections provoquées par les bactéries gram-négatives, par exemple le Pseudomonas aeruginosa, au point de vue de la: hauteur de niveau de composé dans le sang, au point de vue de la stabilité chimique et au point de vue de la facilité de pu- rification. Ainsi, les composés sont utiles en tant qu'excel- lents 3-lactames antibactériens pour des produits pharmaceuti- ques, des médicaments vétérinaires, des produits stérilisants, des agents de désinfection, des produits sanitaires, etc. Les substituants préférables R, en tant que groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur pour le substituant malonamido dans la formule (I), comprennent des groupes alkyles en C1 à C6 (spécialement en C1 ou C2), des groupes alkényles en C1 à C5 et des groupes alkynyles en C2 à C5. Des groupes alkyl(inférieur)thioalkyles inférieurs préféra- bles sont des groupes alkyl(en C1 à C2)thioalkyles en C1 à C2. Des groupes hétérocycliques monocycliques préférables Het sont des groupes à noyau pentagonaux ou hexagonaux ayant 1 à 4 hétéroatomes (0, N et/ou S), substitués de manière faculta- tive, par exemple,par un groupe alkyle en C1 à C5, carboxyalky- le, aminoalkyle, halogène, hydroxy et/ou oxo. B! et B2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou une modification carboxy classique dans la chimie des péni- cillines et des céphalosporines. Des groupes esters préféra- bles, en tant que groupes de protection durant un traitement chimique, peuvent être, par exemple, des groupes aralkyles mono ou dicycliques, alkyles tertiaires en C4 à C1o,,-haloalkyles en C1 à C10 ou palkylsulfonylalkyles en C3 à C8 et, en tant qu'esters acceptables du point de vue pharmacologique, ils peu- vent être des esters alcanoyloxyalkyliques en C3 à C19, alcoxy- carbonylalkyliques en C3 à C6, alkyliques tertiaires en C4 à C6, aralkyliques en C7 à C9 ou aryliques. Des atomes préférables formant des sels peuvent être un atome métallique léger, par exemple un atome de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple l'atome de sodium. Un groupe préférable formant des 3. sels peut être l'ammonium, un groupe ammonium primaire à qua- ternaire en C1 à C10 ou un groupe alcanoyloxy-métal alcali- no-terreux. Plus spécifiquement, des composés préférables com- prennent ceux ayant un groupe alkyle en C1 à C3 en tant que groupe R; un groupe hétérocyclique pentagonal ayant 3 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et, éventuellement, substitué par un groupe alkyle en C1 à C2, en tant que groupe Het; et des atomes d'hydrogènes pour B O10 et B2.Les sels de sodium, de potassium et de calcium, et les esters alcanoyl(en C2 à C5)oxyalkyliques en C1 à C3 consti- tuent également un autre groupe de composés très préférables. Très préférablement, R est le groupe méthyle ou éthy- le, Het est le groupe 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 2-méthyl-l,3,4- thiadiazol-5-yle ou 1-méthyltétrazol-5-yle, et B1 et B sont des hydrogènes. Les composés très préférables peuvent être un sel de sodium ou les formes d'ester alcanoyl(en C2 à C5)oxy- alkyliques en C1 ou C2. Les composés de formule (I) peuvent être prépares par les réactions suivantes: (1) Acylation: OCH" N CH3 RCHCOOH OCH 2 N ' OOGB (III) RCHCON o ON 0 COOB1 ou son N. H SHet CH2SHet H2 Se dérivé CB2 réactif 00B2 (II) (I) Co 2 (o R, Het, B1 et B2 sont tels que définis ci-dessus). Par cette acylation, l'acide malonique (III) ou son dérivé réactif est mis à réagir avec le composé de méthoxyami- ne (II) connu, par exemple,d'aprês la demande de brevet japo- nais publiée n 133.594/1974. Le composé d'acide malonique (III) est utilisé en présence d'un produit réagissant de con- densation et de déshydratation, par exemple la dicyclohexylcar- bodiimide ou la 1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléi- ne. Le dérivé réactif du composé d'acide malonique (III) peut A 4. être utilisé en présence d'un produit réagissant favorisant la réaction, par exemple une base. Ce sont des procédés classiques bien connus dans la technique de la chimie des 3-lactames an- tibactériens. Des dérivés réactifs spécialement préférables sont des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides et des esters réactifs. Des produits réagissants préférables favori- sant la réaction sont des bases aromatiques et des amines tertiaires. L'acylation est ordinairement réalisée entre -200C et 600C dans un solvant inerte classique. Le produit peut être isolé par un procédé classique. (2) Enlèvement de la protection d'un groupe de protection du radical carboxy: I 2 Quand B ou B est un groupe de protection du radical carboxy, celui-ci est soumis à un enlèvement de la protection pour produire le composé carboxy correspondant (I) o B et B2 est l'hydrogène. Le procédé peut être un procédé spécifi- que au groupe de protection. De préférence, le procédé peut être également celui qui est classique dans la chimie des f- lactames antibactériens. A titre d'illustration, il y a l'hydrolyse de l'ester alkylique tertiaire avec un acide miné- ral, la coupure d'un ester aralkylique avec un acide carboxyli- que fort ou un acide de Lewis en présence d'anisol, l'hydroly- se avec-une solution aqueuse de base, et la réduction de l'ester pnitrobenzylique ou d'un ester haloalkylique, chaque procédé étant mis en fonctionnement dans des conditions clas- siques, par exemple entre -200C et 600C dans un solvant iner- te, pour isoler le produit par un procédé ordinaire avec de bons résultats. (3) Formation de sel Par l'action d'une base ou la réaction de décomposi- tion avec échange du composé (I) o B -ou B est l'hydrogène, on peut préparer le sel correspondant. Ceci peut être réali- sé dans un solvant inerte entre -200C et 600C. Si le solvant est-convenablement moins polaire, le sel recherché précipi- te ordinairement. Si on l'exige, une solution de sel neutre peut être lyophilisée pour obtenir le produit sous forme de poudre. 5. (4) Estérification: Par réaction d'un dérivé réactif d'alcool avec un sel de composé (I) o B1 ou B est l'hydrogène, ou par réaction d'un alcool avec un acide carboxylique activé du composé (I) sous la forme, par exemple, d'halogénure d'acide, d'anhydri- de d'acide ou d'ester réactif, le composé d'ester correspon- dant (I) peut être préparé. La réaction peut être ordinaire- ment réalisée dans un solvant inerte entre -200C et 600C. (5) Autres procédés: En plus des procédés (1) à (4) ci-dessus, le composé (I) peut être préparé par l'introduction de groupe méthoxy ou Het-S, ou une modification du substituant selon une manière classique dans la chimie des P-lactames antibactériens. Ces réactions peuvent être réalisées d'une manière classique dans la chimie des f-lactames antibactériens. Si on l'exige, un ou plusieurs des modes opératoires ci-dessus peuvent être réalisés dans un seul et même récipient, avec ou sans enlèvement du solvant réactionnel employé. Les intermé- diaires peuvent être isolés ou utilisés sans cet isolement jusqgi'à la réaction suivante. (Utilisation antibactérienne) Les composés (I) de la présenteiWTention montrent une forte activité antibactérienne contre des bactéries sensibles gram-positives et gram-négatives et peuvent être utilisés pour la prévention ou le traitement d'infections bactérien- nes chez les êtres humains, les animaux (usage vétérinaire) ou pour la volaille. Par exemple, l'administration entérale ou parentérale, spécialement l'administration intraveineuse ou intramusculaire ou par goutte, des composés sous forme de sels empêche ou guérit des infections bactériennes provoquées par une bactérie sensible chez l'homme, à une dose quotidien- ne par exemple de 0,5 à 2 g. Dans le cas d'une administra- tion topique, la dose peut être beaucoup plus faible. (Utilisation pour la synthèse) Par exemple, les composés (I) ayant un groupe de pro- tection pour les réactions chimiques sont utiles comme inter- médiaires pour préparer des acides carboxyliques antibacté- 6. riens par enlèvement de la protection; les acides libres et leurs sels sont convertibles entre eux et également sont des matières de départ utiles pour chacun de ces groupes de produits, ceci montrant une autre utilité des produits de la présente invention; ces produits sont également utiles pour la production d'esters.-Comme cela est indiqué ci- dessus à titre d'exemple, les composés de la présente invention sont égale- ment utiles comme matière de départ pour la synthèse. Le composé (I) peut être utilisé dans un grand nombre de formes de doses orales ou parentérales, individuellement ousous forme de mélange avec d'autres substances coagissantes. Les compositions pharmaceutiques peuventêtre un mélange de 0,01 à 99 % de composés (I) avec un support pharmaceutique qui peut être une matière solide ou une matière liquide dans la- quelle les composés sont dissous, dispersés ou mis en suspen- sion. Ils peuvent être sous une forme de dose unitaire. Les compositions solides peuvent prendre ta forme de tablettes, de poudresde sirops secs, de trochisques, de graru-lés, de capsules, de pilules, de suppositoires ou de préparations soli- des analogues. Les compositions liquides peuvent prendre la forme d'injections, d'onguents, de dispersions, de produits à inhaler, de suspensions, de solutions, d'émulsions, de si- rops ou d'élixirs. Ils peuvent être parfumés, colorés et des tablettes,des granulés et des capsules peuvent être revêtus. La présente invention fournit également un procédé pour traiter ou empêcher les infections bactériennes chez les êtres humains ou les animaux par administration, à l'être humain ou à l'animal, d'une quantité efficace de composé (I) à une dose quotidienne, par exemple, de 0,1 à 50 mg par kilo de poids corporel pour l'injection ou, par exemple, de 1 à mg par kilo de poids corporel pour l'administration orale à un intervalle, par exemple, de 3 à 12 heures. Pour l'appli- cation topiques on peut appliquer 1 à 100 pg. Le procédé est applicable au traitement ou à la préven- tion de maladies provoquées par une souche sensible de bacté- rie, par exemple des bactéries gram-positives constituées de Staphylococcus aureus, de Streptococcus pyogenes, de Bacillus 7. substilis, de Bacillus cereus, de Diplococcus pneumoniae, et de Corynebactérium diphteriae, et des bactéries gram- négatives formées d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumo- niae, d'Enterobacter cloacae, de Shigella sonnei, de Salmo- nella paratyphi, de Salmonella typhi, de Serratia marsescens et de Pseudomonas aeruginosa. Des maladies à titre d'illustration provoquées par les bactéries indiquées ci-dessus comprennent la pneumonie, la bronchite, la pneumonite, l'empyème, la nasopharyngite, la tonsillite, la rhinite, la dermatite, la pustulose, l'ul- cération, les abscès, les infections des tissus mous et des blessures, les infections de l'oreille, l'ostéomyélite, la septicémie, la gastroentérite, l'entérite, les infections des voies urinaires et la pyélonéphrite. Les exemples suivants illustrent les réalisations de la présente invention. Quand R n'est pas l'hydrogène,l'atome de carbone en a de la chaîne latérale 7-malonamido est un carbone asymétri- que. Les stéréoisomères D et L du composé (I) peuvent être produits par un choix d'acide malonique de départ (III) con- venable, sous une forme stériquement pure, ou par séparation d'un produit formé de mélange d'isomères. On indique dans ce qui suit les abréviations utili- sées dans les exemples. AOM désigne le groupe acétoxyméthyle. MeTdz représente le groupe 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle. POM représente le groupe pivaloyloxyméthyle. Ph représente le groupe phényle. Tétr représente le groupe l-méthyl-5-té- trazolyle. Tdz représente le groupe 2-thiadiazolyle. Les constantes physiques des produits et le change- ment de structure provoqué par la réaction indiquée par une flè- che, accompagnés du rendement en pourcentage, sont présentés aux positions convenables dans les tableaux donnés à la fin de chaque exemple. Les quantités des matières de départ, des produits réagissants et des solvants sont exprimées suivant le rapport acceptable vis-à-vis de la matière de départ formée d'oxacé- phem dans chaque exemple, pour obtenir des bons résultats. 8. EXEMPLE lA Acylation dans la série tétrazolylique (Het--=Tétr) OCH3 0CH : N' ORCHCOOH RCHCONH COOB2 COOB2 méthoxyamine (2) diester (3). A une solution de semi-ester d'acide malonique (1) (2,2 équivalents) dans du dichlorométhane (9 parties en poids), on ajoute de la triéthylamine (1 à 2 équivalents) et du chlorure d'oxalyle ou de l'oxychlorure de phosphore (1 à 2 équivalents) avec agitation à -25 C sous une atmosphère d'azote. Le mélange est agité entre -iO et 10 C pendant 1 à 3 heures. Il est mlangé avec une suspension de méthoxyamine (2) (1 équivalent, 1 partie en poids) et de pyridine (1,1 à 3 équivalents) dans du dichlorométhane (10 à 30 parties en poids). Le mélange est agité entre - 10 et 10 C pendant 1 à 3 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec du benzène, lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 % d'eau, et la fraction éluée avec un mélange de benzène-acetate d'éthyle (7: 1) est concentrée pour obtenir du diester (3). Par ce procédé, les composés du tableau I peuvent être obtenus. TABLEAU I (partie 1) Acylation dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) OCH C3 H2Ny( H 2S-Tétr COOB2 RCHCOOH COOB1 (1) CH2S-Tétr (2) 3CH T.... Diester (3) N0 R 1 B 2 Ren- Forme IR CHCl3 cm-1 RMN 8CDC13 (valeur en Hz.= valeur dement IR: max 3 ppm de J) 1 -H -CHPh2 CHPh2 96 poudre 3320,1790, 3,47s3H, 3,48s2H, 3,75s3H, 1720. 4,23s2H, 4, 55s2H, 5,00slH, _ _ _ __________________ 6,9 0 s 2 H. 2 -CH3 -CHPh2 CHPh2 poudre 3300,1792, 1,50d(7Hz)3H, 3,4brslH, 3 2 2 1720. (3,38s+3,43s) 3H, 3,75s3H, 4,23 s2H, 4,50s2H, 5,OOslH, 6,87s2H. 3-CHPhC 3 -C2H5 -CHPh2 -CHPh2 quan- poudre 3340, 1785, 0,87t(7Hz)3H, 1, 97dq(8,8Hz)2H, tita- 1780. 3,3brslH, 3,36s3H, 3,73s3H, tif 4,18s2H, 4, 43s2H, 4,95slH, 6,83s2H. 0% CD TABLEAU I (Suite) (partie 2) Acylation dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) _.._........_ _ _Diester (3) RendeForme mCHC " CDC1 (valeur en Hz F aleur NoR B1 B 2 ment IÉ:V 3 RMN: ppm de J) max -1 (%) - cm _ -n-C H -Hh-CHPh2 -CHPh2 99 poudte 3310, 1793, 0,6-2,3m7H, 3,40s3H, 3, 47t 1720. (6Hz)lH, 3,73s3H, -(4,22s+4,25 s)2H, 4,50s2H, 5,00slH, 6,92 s2H. -i-C 3H7 -CHPh -CHPh2 72 -poudre 3340, 1783, 0,92d(7Hz)3H, 1,03d(7Hz)3H, 1720. 2,4mlH, 3,16d(8Hz)lH, (3,32s +3,43s)3H, 3,77s3H, (4,22s+ 4,30s)2H, (4,45s+4,57s)2H, (4,93s+4,98s)lH, 6,87s2H. 6 -i-C4H -CHPh2 -CHPh2 997T poudre 3320, 1787, 1,03d(6Hz)6H, 1,83t(7Hz)2H, 1718. 1,9mlH, 3,38s3H, 3,50t(7Hz) 1H, 3,70s3H, (4,16s+4,21s)2H, 4,45s2H, 4,97slH, 6 88s2H. 7 -n-C H -CHPh -CHPh 75 poudre. .... 0,6-2,2m13H, 3,37s3H, 3,43t 6 13 2 2(6Hz)lH, 3,68s3H, 4,18s2H, _ _____ ___ __ _ _ _ _4,47s2H, 4,98slH, 6,90s2H. 8 -CH2CH=CH2 -CHPh2 -CHPh2 96 poudre 3330,1793, 2,70t(7Hz)2H, 3,40s3H, 3, 50t 1720. (7Hz)lH, 3,73s3H, 4,38s2H, 4,48s2H, 4,97slH, 4,7-5,2m2H, r.___ _ _ _ __. 5,4-6, 2mlH, 6,87s2H. O o 0% c: o TABLEAU I (Suite) (partie 3) Acylation dans la série tétrazolylique (Het.=Tétr) __ -Diester (3) B1 RB2 Ren- - Forme CHCl3 PMN: 8CDC13 (valeur en Hz= No R B B2 dement IR:V cm MN: ppm valeur de J) (%) max T-CH C=CH -CHPh -CHPh2 97 poudre 3400, 3300, 2,OOslH, 2,85brd(6Hz) 2H, _2 2 2C 1787, 1720. (3,37s+3,43s)2H, 3,63s3H, 3,6brslH, 4,18s2H, (4, 40s+ 4,47s)2H, 4,98slH, 6,90s2H. -CH CH -CHPh -CHPh. quanti- poudre 3400, 1790, 1,97s3H, 2,3-2,7m4H,(3,38s+ 2, 2 2 2 tatif 1722. 3,41s)3H, 3,75s3H, 3,7brslH, SCH3 _ 4,23s2H, 4,5Os2H, 6,83s2H. -ir -CH -t-C Hff -CHP - 82 poudre 3300-3400, O,97t(7Hz)3H, 1,48s9H, 1,93 2 5 4 1790, 1715. dq(7;7Hz)2H, 3,13t(7Hz)lH, (3,50s+3,57s)3H, 3,80s3H, 4, 27s2H,4,60s2H, (5,OOs+ ,01s)1H, 6,88slH. 12 -CH -Si(CH3)3 -CHPh2 73 poudre 3298,1785, (1,38d(8Hz)+1,42d(8Hz))3H, 3 2 1724,1637 3,53s3H, 3, 65q(8Hz)lH,3,87s -Hà' (Nujol). 3H,4,27s2H, 4,63s2H, (5,07s -H 5,10s)1H, 6, 92slH, 7,2-7,8m, 8,20mlH(CD3COCD3). F,- w, H Io -.b TABLEAU I (Suite) (partie 4) Acylation dans la série tétrazolylique,(Het=Têtr) Diester (3) 2..._Ren- Forme CHCl3 CDC13 (valeur en Hz= No R B1 B2 dement IR:max cm1 RMN:valeur de J) M %)max ppm 3-C H -Si(CH)) -CHPh quan- poudre 3200-3400, 0,97t(7Hz)3H, 1,97dq(7;7Hz) 2 5 p 3 3 2 titatif 1785, 1720, 2H, 3,33t(7Hz) lH, 3,53s3H, -H 1700 (6pau- 3,75s3H, 4,20s2H, 4,57s2H, lement) 5,03slH, 6,98slH. Fi i> "4 o %o 13. (Composés n 12 et 13: exemple d'ester triméthylsilylique i pour B) Dans une solution d'ester bistriméthylsilylique d'acide 2-éthylmalonique (1) (1,8 équivalent) dans du benzè- ne (10 parties en poids), on ajoute de la N,N-diméthylformami- de (0,1 équivalent) et du chlorure de thionyle (1,5 équiva- lent) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures et demie et concentré sous pression réduite pour donner le chlorure du semiester. Celui-ci est dissous dans du dichlorométhane (4 parties en poids) et ajouté à un mélan- ge de méthoxyamine (2) (1 équivalent, 1 partie en poids), de pyridine (1, 2 équivalent) et de dichlorométhane (20 parties en poids), en refroidissant par de la glace, et le mélange est traité par le procédé classique comme donné ci-dessus pour fournir l'acide carboxylique formé par le composé n 12 ou 13 (3, B = H) par suite de l'hydrolyse du groupe triméthylsily- le. EXEMPLE lB Acylation dans la série thiadiazolylique (Het=--Tdz) OCH3 OCH3 w3 H NM o RCHCONH 0 2 6OOB 1 6OOB1 tHS-Tdz] t CH2S-Tdz COOB2 COOB2 - méthoxyamine (4) diester (5) Unmnélange de méthoxyamine (4) (1 équivalent, 1 par- tie en poids) et de pyridine (2 à 3 équivalents) dans du di- chlorométhane (10 à 20 parties en poids) est mélangé par par- ties, sous de l'azote, avec une solution refroidie de semi-es- ter d'acide malonique (1) (1 à 1,5 équivalent), de pyridine (2 à 3 équivalents) et d'oxychlorure de phosphore (1 à 1,5 équivalent) dans du dichlorométhane préparé à 0 C pendant minutes. Le mélange résultant est maintenu à -400C avec 14. agitation durant l'addition, et à O C pendant 30 minutes pour la réaction sous l'azote. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle,lavé avec de l'acide chlo- rhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbona- te de sodium à 5 % et de l'eau, séché sur du sulfate de ma- gnésium et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 % d'eau. La fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5: 1) fournit du diester (5) par concentration. Les composés du tableau II sont préparés par ce procédé. TABLEAU II (partie 1) Acylation dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) RCHCOOH COOB (1) RCHCONH COOB1 !H2S-Tdz (3) .2 Diester (3). N R B1 B2 Rëende- Forme CHCl cm -1 RMN:8 CDC13 (valeur en Hz = ment I m ax 3 ppmM valeur de J) 1 -CH3 -CHPh -CHPh2 74 poudre 3350, 1784, 1, 49d(7Hz)3H, (3,35s+3,40s) 3 22 1720. 3H, 3,51q(7Hz)lH, 4,2-4,7m4H, 4, 99slH, 6,88slH, 6,92slH, __ _ _ __ 8,87slH. 2 -C H -Hh -CHPh2 75 poudre 3350, 1785, 0,90t(7Hz)3H, 1,97dq(7;7Hz) 2 5 CHPh22 1720. 2H,3,40t(7Hz)lH, 3,43s3H, 4,2-4,6m4H, 4,99slH, 6,9OslH, 6,93slH, 8,83slH. r -n-C H -CHPh2 -CHPh2 76 poudre 3400-3300, O,7-2,1m7H, 3,40s3H, 3,41t 3 7 -CHPh2 1785, 1718. (3Hz)lH, (4,33s+4,46s)2H, 4,50s2H, 5,OlslH, 6,93slH, ______ ____6,94slH, 8,90slH. il -.4 c> O TABLEAU II (Suite) (partie 2) Acylation dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) _____d Diester (3 - 1 Re - Re BEc1 ' C (valeur en Hz'v N O RB B2 mente FormeIR: max 3 cm RMN:ppm 3 valeur de J) (%) 4 nC4H9 -CHPh2 CH0 poudre 3300-3400, 0,6-2,3m9H, 3,40s3H, 3,50t 1785, 1718. (6Hz)lH, 4,1-4,8m4H, 4,99slH, __ _ ____________ ______ 6,83slH, 8,80slH. -CH3 -CHPh2 -CHPh2 70 poudre 3345, 1785, 2,72t(7Hz)2H, 3,40s3H, 3,4 H=CH 1720. brslH, 4,1-4,7m4H, 4,8-5,3m CH=CH2 2H, 4,98slH, 5,4-6,lmlH, 6,88s1H, 6,93s1H, 8,82s1H. 6 -C2H5 -Si(CH3)3 -CHPh2 80 poudre environ 3300, 0,97t(7Hz)3H,2,03dq(7; 7Hz 2 33 1785, 1715. 2H, 3,37t(7Hz)lH, (4,30d+ "H 4,47d(ABq(lOHz)2H, 4, 60s2H, ,O8slH, 6,91slH, 7,93brslH, 8,98slH. Fi OH "J o' o 17. EXEMPLE 1C Acylation dans la série méthylthiadiazolylique (Het=MeTdz) CH3 OCH 3 H2N ' RCHCOOH RCHCCNH o I IOOBCOM o t4 sCH2S-MeTdz 0 CH S-MeTdz COOB2 COOB2 (2) (3) Dans une solution de méthoxyamine (1 partie en poids, 1 équivalent) dans du dichlorométhane (10 à 20 parties en poids) refroidie entre -22 et -40 C, on ajoute de l'ester mono- * bemhydrylique d'acide éthylmalonique (1 à 1,5 équivalent),de la pyridine (4 A 6 équivalents) et de l'oxychlorure de phospho- re (1 à 2 équivalents). Le mélange est agité à 0 C pendant 1 à 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solu- tion aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, sé- ché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour retirer le sol- vant. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner le produit recher- ché (3) à partir de la fraction éluée avec le mélange de ben- zène et d'acétate d'éthyle (7: 1). R=C2H, B =-CHPh, R2=-CHPh2 IR: v HC1l3 3400, 1780, 1718. max RMN:6CDC1 3 0,92t(7Hz)3H, 2,OOdq(7;7Hz)2H, 2,67s3H, 3,37t ppm (7Hz)lH, 3,40s3H, (4,20d(12Hz)lH+4,50d)ABq(12Hz)2H, 4,47s2H, ,OOslH, 6,92s2H, 7, 50brslH. EXEMPLE 2A Désestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) (avec CF3COOH) Dans une solution refroidie par de la glace d'ester (3) (1 partie en poids) dans du dichlorométhane (3 à 10 par- ties en poids, on ajoute de l'anisol (1 à 3 parties en poids) 18. et de l'acide trifluoroacétique (1 à 2 parties en poids). Le mélange est agité pendant 1 heure, dilué avec du benzene et concentré sous vide sous pression réduite. Le résidu est tri- turé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour pulvé- riser le produit, filtré pour le rassembler et lavé avec le même solvant poux donner l'acide dicarboxylique ou son mono- ester (6). (avec AlCl3) Dans une solution de diester (3) (1 partie en poids) dans un mélange de dichlorométhane (5 à 10 parties en poids) et d'anisol (3 à 10 parties en poids), on ajoute du chlorure d'aluminium (1 à 3 parties en poids) à -20 C. Le mélange est agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réac- tionnel est dilué avec du n-hexane pour séparer le précipité ainsi formé. Celui-ci est rassemblé par filtration.Le fil- trat est extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. L'extrait est combiné avec le précipité indiqué ci-dessus et lavé avec de l'éther. Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N, saturé avec du chlorure de sodium et extrait avec de la méthyléthylcétone. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec pour donner de l'acide carboxylique (7). Les composés du tableau III sont préparés par ce procédé. TABLEAU III (partie 1) Désestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) Acide carboxylique produit (6) R2KBr -1 B2FR: 8CD3COCD3 (valeur en Hz = valeur de N0 R B IB2 Forme IR:v cm ppm J) 1 - _________m a x _ _ _ _ 1 -H -CHPh -CPh poudre 3350(large), 3,50s5H, 3,98s3H, 4,32s2H, -HJ '_utitafi - 1788, 1707. 4,63s2H, 5,O7slH. -H r H 2 -CH-CH CHPh2 CHPh2 poudre 32 (large), (1,32d(7Hz)+1,36d(7Hz))3H, 3,48 J quO2 itatif 1785, 1720. s3H, 3,5brslH, 3,98s3H, 4,32s2H, -Ha LH 4,63s2H, 5,O6slH. 3 -CH -AOM -CPh2 325, 1775, 1,38m3H, 2,07s3H, 3,52s2H, 4,00 399 1765, 1690, s3H, 4,5Om2H, 4,65brs2H, 5,08s H99 % 1680, 1640, 1H, 5,78s2H. -Na 1605(Nujol). 4 -CH3 -POM -CHPh2 poudre 3250, 1760, 1,17s9H, 1,35br3H, 3,48s3H, 3,93 H 94% 1685, 1605. s3H, 4,50m4H, 5,02slH, 5,75s2H. (Nujol) -N . o Oh A TABLEAU III (Suite) (partie 2) D4sestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) _i.... 'Acide carboxylique produit (6). NC R B1 B 2 Forme B1 2 KR:Br- 1 6DCCD 3 (valeur en Hz = N R B B2 Forme IR:max cm1 RMN: 8 CD3COCD3 (vaeur en Hz max valeur de J) -C2 H5 -CHPh2 CHPh2 poudre 3250 (large), 0,95t(7Hz)3H, 1,9Odq(7;7Hz)2H, 2 85 % 1780, 1715. 3,48s3H, 3,5brslH, 3,97s3H, -H 8 -H 4,31s2H, 4,63s2H, 5,O7slH. T-C2H5 -CHPh2 poudre 3350, 1789, 0,93t(7Hz)3H, 1,88dq(7;7Hz)2H, -C 59%H 1740, 1700 3,40s3H, 3,4brslH, 4,00s3H, -H -C, (épaulement) 4,37s2H, 4, 71s2H, (5,03s+5,05 (isgomêre A) 0,C,.s)lH, 7,6OslH, 7,7-8,lm4H. 7-C2H5 -CHPh2 T-C2 H 5 -CHPf2- __ poudre 33550, 1788, 0,93t(7Hz)3H, 1, 88dq(7;7Hz)2H, J 75% -CH,> 1740, 1690 3,37s3H, 3,4brslH, 3,97s3H, -H (épaulement) (4,27s+4,48s)2H, 4,70s2H, -H OC (ae t. (5,OOs+5,03s)1H, 7, 65slH, (isomère B) 7,7-8,2m4H. O -W C H - --CH CH C O=poudre 1790, 1750, O,7-2,7m24H, 3,33t(7Hz)lH, /4 86%n-C H1710(épaule- 3,47s3H, 3,92s3H, 4,25s2H, -H W8% n 9 19 ment) 4, 60s2H, 5,03slH, 5,90s2H (CHC13) (CDC13). L_ '' _'.,, o ) -aX o TABLEAU III (Suite) (partie 3) Désestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) Acide carboxylique produit (6) i N R B B2 Forme KBr -l CD3COCD (valeur de Hz = valeur IR:vmax cm RMN:- 3 3 ppm de J) 9 -CH -t-C H -CHPh2 poudre 3300, 1780, 1,13t(7Hz)3H, 1,45s9H, 1,93dq - 2H5' 93% 1730 (épaule- (7;7Hz)2H, 3,17t(7Hz)lH, 3,53s %-H ment), 1705, 3H, 3,90s3H, 4,30s2H, 4,62s2H, -H____ _(CHCl3) 5,O7slH (CDC13). -C2H5 -Ph -CHPh2 3320, 1785, 1,00t(7Hz)3H, 2,OOdq(7;7Hz)2H, 278% 1765, 1705 3,52s3H, 3,80t(7Hz)lH, (3,95s+ 7-H (épaulement) 3,98s)3H, 4,27s2H, (4,60s+ -H___ - - ______4,65s)2H, 5,12slH, 7,0-7,7m5H. 11 -C H -AOM -CHPh2 poudre.0,98t(7Hz)3H, 1,93dq(7;7Hz)2H, 2 5) 2,lOs3H, 3, 45t(7Hz)lH, 3,57s3H, quan- 4,02s3H, 4,33s2H, 4,63s2H, 5,08 -H tita- slH, 5,78s2H (CDC13+CD3OD). tif 12 -C 2H5 -POM -CHPh2 poudre _0,95t(7Hz)3H, 1,16s9H, 1,89dq 2 5) 48% (7;7Hz)2H, 3,5brslH, 3,45s3H, Hr 48% 3,94s3H, 4,28s2H, 4,61s2H, 5,04 -_ _ slH, 5,71s2H. o -à TABLEAU III (Suite) (partie 4) Désestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) -_ ____ - -Acide carboxylique produit (6) N R B B Forme IR: Br cm- RMN: CDCOCD (valeur de Hz = R B1 B2 -om vR cS m - R MN: ppCD max valeur de J) 13 -iHp-CHPH2 ure 3300, 1784, 1,OOd(8Hz)3H, 1, 02d(8Hz)3H,2,4 h72 2. r 1723. mlH, (3,20d(8Hz)+3,25(8Hz))lH, ç 88% H 3, 47s3H, 4,OOs3H, 4,35s2H, 4,67 s2H, 5,10slH. 14 -i-C H -CHPh -CHPh2 poudre 3300(large), 0,6-2,2m9H, 3,50t(7Hz)lH, 14 -49 -CP2 jiP2 ildr 288% 1785, 1721. 3,50s3H, 4,00s3H, 4,40s2H, 4,65s -H 88% H 2H, 5,10slH. -n-C H -CHPh2 -CHPh2 poudre 3250(large), 0,7-2,2m13H, 3,47s3H, 3,5brslH, 6H13 92% 94%3 1785, 1720. 3,97s3H, 4,35s2H, 4,68s2H, _9__ -H -H 5,11slH. 16 -CH2CH=C HPh2-CHPh2pouire 3305 (large), 2,63t(7Hz)2H, 3,48s3H, 3,55t ) 2 2 2 1785, 1720. (8Hz)lH, 4,00s3H, 4,33s2H, 2 84%( g 84% 4,65s2H, 4,8-5,3m2H, 5,08slH, J-HjH 5,6-6,3mlH. 17 -CH2CECH -CHPh HPh poudre 3280, 1.785, 2,O5slH, [2,70d(7Hz)+2,74d(7Hz)] 22 quan tatïf 1722, 1685 2H, 3,50s3H, 3,75t(7Hz)lH, -H H(épaulement) 3, 98s3H, 4,30s2H, 4,61s2H, ,07sl1H. lV b.) %- TABLEAU III'(Suite) (partie 5) Désestérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) _-- _ Acide carboxylique produit (6) No RB B2 Forme IR:V-K F 1 RMN: 5CECD3COCD3 (valeur en Hz N0 RB 1 B2 Forme max ppm valeur de J) 1 -CH CH -ECHPh2 wCHPh2 poudre 3300, 1780, 2,05s3H, 2,2-2,7m4H, 3,5Os3H, 2, 2 2 2 1720, 1685 3,7brslH, 3,98s3H, 4,33s2H, SCH3 g 68 (épaulement) 4,65s2H, (5,05s+5,08s)1H. -H 8%- 19 -n-C H7 -CHPh2 -CHPh2 poudre 3285 (large) 0,7-2,lm7H, 3,49s3H, 3, 5brslH, 288% 2 _1785, 1721. 3,98s3H, 4,32s2H, 4,63s2H, -H 88 H 5,05slH. -H H w 24. EXEMPLE 2B Dêsestérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) (Avec AIC13) A une solution de diester (5Y (1 partie en poids) dans un mélange de dichlorométhane (5 à 10 parties en poids) et d'anisol (3 à 10 parties en poids), on ajoute du chlorure d'aluminium (1 à 3 parties en poids) à 20 C. Le mélange est agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réac- tionnel est dilué avec du n-hexane pour séparer un précipité. Celui-ci est rassemblé par filtration. Le filtrat est extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. L'ex- trait est combiné avec le précipité ci-dessus et lavé avec de l'éther.Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N, saturé de chlorure de sodium et extrait avec de la méthyl- éthylcétone. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec pour donner de l'acide carboxylique (7). (avec CF3COOH) A une solution du diester de départ (5) (1 partie en poids) dans un mélange de dichlorométhane (2 à 4 parties en poids) et d'anisol (2 à 3 parties en poids), on ajoute de l'acide trifluoroacétique (2 à 4 parties en poids) et on agi- te pendant 1 à 3 heures. Apres concentration sous vide, le produit réactionnel est lavé avec de l'éther de pétrole pour donner l'acide carboxylique recherché (7). Les composés du tableau IV sont préparés par ces procédés. TABLEAU IV (partie 1) Désestérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) _ _. . Acide carboxylique produit (7) 1 2 KBr - C3CD3COCD(valeur en Hz = N R B B Forme IR: vmax RMN: PPM valeur de J max vaeupdm 1 -CH -CHP -CHPh2 poudre environ 3300, 1782, (l,33d(7Hz)+l,37d(7Hz))3H, 288% ( 1740. 3, 48s3H, 3,6brslH, (4,45s+4,50 -H 88% s)2H, 4,63s2H, 5,O8slH, 9,42slH. -H -H 2 -C H -HPh -CHPh poudre environ 3300, 1784, 0,93t(7Hz)3H, 1,90dq(7;7Hz) 2H, 2 5 J290% 2 1720. 3,5brslH, 3,48s3H, (4,44s+4,49 -H -Hj (s)2H, 4,63s2H, 5,O8slH, 9,4OslH. -HH 3 -C2H5 -POM -CHPh2 poudre.0,96t(7Hz)2H, 1,21s9H, 1,9Odq \ 2 (7;7Hz) 2H, 3,50t(7Hz)l1H,3,52s quan- 3H, (4,40d+4,60d)ABq(14Hz)2H, -H tita- 4, 68s2H, 5,12slH, 5,80s2H, -H titaf 8,21d(8Hz)lH, 9,4OslH. tif b. 9%> o'1 o11 o TABLEAU IV (Suite) (partie 2), Désestérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) Acide carboxyli!ue produit (7) R Bi B2 _R Br -1 CD3COCD (valeur en Hz R B2 KBr -lCD3COCD3 Pbrme IR:v cm RMN:8 valeur de J) max ppm valeur de J) 4 -n-C3H7 -CHPh -CHPh2 poudre environ 3300, 0,7-2,lm7H, 3,48s3H, 3,5brslH, 37288% 2.1785, 1740. (4,45s+ 4,50s)2H, 4,63s2H, 88 -H5,08slH, 9,4OslH. -H - -n-C H -CHPh2 -CHPh2 poudre 0,7-2,2m9H, 3,48s3H, 3,5brslH, 4J f 2 (4, 43s+4,48s)2H, 4,65s2H, V 95 5,12slH, 9,40slH. -H -H -CH2CH=CH2-CHPh2 -CHPh -CH2CH=CH2-CHPh2 -CHPh2 poudre 3250, 1782, 2, 62t(7Hz)2H, 3,47s3H, 3,47t 1 57%1720. (7Hz)lH, (4,33s+4,48s)2H, -H. ç 4, 63s2H, 4,8-5,3m2H, 5,09slH, -Hl H. 5,5-6,3mlH, 9,42slH.o oW 27. EXEMPLE 2C Désestérification dans la série méthylthiadiazolylique (Het=MeTdz) Dans une solution d'ester (1 partie en poids) dans un mélange de dichlorométhane (10 parties en poids) et d'ani- sol (5 à 10 parties en poids) refroidi entre -20 C et 0 C, on ajoute du chlorure d'aluminium (1 à 1,5 partie en poids). Apres avoir laissé à la même température pendant 1 à 2 heu- res, le mélange réactionnel est agité avec un mélange d'acé- tate d'éthyle et d'acide chlorhydrique dilué. La couche orga- nique séparée est lavée avec de l'eau, évaporée pour reti- rer le solvant et triturée avec de l'exane pour donner le produit recherché sous forme de poudre. 1 2= R=-C2H5, B =-CHPh2 - H, B =-CHPh2 - H: Rendement = 29 %. I:Kr- IR: KBrax 1780, 1710, 1630 cm-1 max RMN5:sCD3COCD3 0,95t(7Hz)3H, 2,03dq(7; 7Hz)2H, 2,73s3H, ppm 3,48t(7Hz)lH, 3,52s3H, (4,33d+4,52d)ABq(14Hz)2H, 4, 67s2H, ,13slH, 8,5brslH. EXEMPLE 3A Estérification dans la série têtrazolylique (Het=--Tétr) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'aci- de carboxylique (6) (1 équivalent, 1 partie en poids) dans l'acétone (2 à 4 parties en poids), on ajoute du 2-éthylhexa- noate de sodium sous la forme L 1,8M (1 à 2 équivalents), et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange réaction- nel est dilué avec de l'éther et le sel séparé est rassemblé par filtration. Quand le produit réagissant d'estérification est un chlorure ou un bromure, le sel est dissous dans de l'acéto- ne (4 à 10 parties en poids), mélangé avec le produit réagis- sant d'estérification (1 à 2 équivalents) et avec de l'iodure de sodium (1 à 2 équivalents) dans de l'acétone (2 à 3 parties en poids) et agité pendant 1 à 2 heures. Quand le produit d'estérification réagissant est un bromure ou un iodure, le sel est dissous dans de la N,N-diméthylformamide ou de la N,N-diméthylacétamide (4 à 5 parties en poids), mélangé avec 28. le produit réagissant d'estérification (1 à 2 équivalents) dans le-même solvant (1 à 3 parties en poids) et agité pendant 0,5 à 2 heures. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, la- vé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concen- tré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour fournir l'ester désiré (8). En utilisant un de ces procédés, on prépare les composés du tableau V. TABLEAU V (partie 1) Estérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) %O RMN. CDC13 (valeur en Hz = ppm valeur de J) 1,47d(8Hz)3H, 2, 07s3H, 3,48 q(8Hz)lH, 3,55s3H, 3,78s3H, 4,25s2H, 4,62s2H, 5,O3slH, ,75s2H, 6,88slH, 7,08-7,67m 1,47d(8Hz)3H, 2,lOs3H, 2,15s 3H, 3,45q(8Hz)lH, 3, 52s3H, 3,92s3H, 4,27brs2H, 4,62s2H, ,O3slH, 5,77s2H, (5,83d+ ,98d)ABq(6Hz) 2H. HE (ZH9) bgf (POO' 9 À No- NOd- +PS8'S) 'HZStt'S 'HISúO'5 'Zú91 %L t HESE9t 'HZSLZ't 'HES06'ú'(-ueuieInedg) N- N- HúsZ5'ú 'HT(zHL)bút,'ú 'Hú OILI'ZSLIT %Z L (ZHL)PLT'I 'H6SúZ'I 'H6soZ'lI'16LI '00Oú, apnod. Hi- H- úH- 9 %6K ÀHI (ZH9) bq (P86'5 N- +Pú8'5) 'HZsLL'S 'HISEO'5 16 HZSO9'1 'HEslqLZtJ'HúSO6'ú% úú91 'ZILI H- HúSZSE 'HI(ZHS)bút'E 'Hú '9SLI '16LtI s gi!'EHE(zHS)PLt'I 'H6SOZ'l, 'gú'OZtú aapnod _ qaHD- Nod- EHD- S NOa- *u89'L-SI'L 'HIS88'9 'HZS8L'S HTSSgO''HZSZ9'P 'HZSLZ't eNs HúsgL'ú 'HúSGG'ú 'HT(ZH8) Z %L8 ú bsb'ú 'Hú(ZH8)PL',"[ 'H6S81'I. _pnod_ EqHD- H- HD- t HOa- HI (ZHL)bgf(PZO' 9 %Z +PS8'5) 'HZsLL#g 'HlTsú0'5N HZSú9'9 'HZSEZ'9 'HúS06'ú '*ú91 'SILI %61H HúSZg'ú 'HI(ZH8)bLP'E 'HE '9SL% 'Z6L z (H ú SOI'E 'HE(,zH8)PLt,'I 'H6SEZ'. . '09úú'g apnod iqcHD- _ Of- HD- ú _,zH us anaia)TDGD9: 6 d D úHxe:I Emt _ _..DTD: __ () 4'[_po=d _:,s. v- N. ci (laqq-q=H) enbTFIZloEaq9I a=a9s V-I su-e p uOTF4.eo-gTag-4 (z aT'4-Zd) (9a4FnS) A [nVgrlEMfL TABLEAU V (Suite) (partie 3) Estérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) }..... ___Ester produit (8) N |R B1 2 forme IR:CHC13 cm-1 RMN:sCDCl3 (valeur en Hz = N o lR À B B forme IR:Vmax ppm valeur de J) __ -C H 80%. _ -CHPh2 Poudre 3300, 1785, 1,03t(7Hz)3H, 2,O8dq(7;7Hz) % 1710 2H,3,50s3H, 3,5brslH, -Ph 3,66s3H,4,15s2H, 4,53s2H, - 3400,1792 5,O3slH, 6,83slH. 8 -C2H5 -t-C4H H --T3400, 1792, O,6-2,7m24H, 1,45s9H, À33% 1745, 1712. 3, 15t(7Hz)lH, 3,53s3H, -CH2OC=0 3,92s3H,4,30s2H,4,63s2H, n-C H 5,O5slH, 5, 83d(5Hz)lH, nC9H19 5,98d(5Hz) 1H. 9 -C2H5 -t-C4H9 poudre 3300, 1790, 0,90t(7Hz)3H, 1,43s9H, (isomre A) x '33% 1738, 1710. 1,87dq(7;7Hz)2H, 3,10t(7Hz) -IfHCH-O 9 1H, 3,43s3H, 3, 92s3H, 4,30s2H, 4,70s2H, 5,O2slH, 7,4OslH, 7,5-8,Om4H. -C2H5 -t-C4H9 -H 35% poudre 3300, 1790, 0,90t(7Hz)3H, 1,44s9H, D91736, 1710. 1,87dq(7;7Hz)2H,3,lt(7Hz)1H (isomère B) -CH, 3,45s3H, 3,91s3H, (4, 17s+ O 4,40s)2H, 4,63slH,5,O5slH, oCk,0 7,47slH, 7,5-8,Om4H. w to ru Ob o Q TABLEAU V (Suite) (partie 4) Est rification dans la s6rie têtrazolylique (Het=Tôtr) NB R 1 Ester produit (8) NoB 2 Forme IRÀ V CHCi3 cm RMNCDC13 (valeur en Hz 2Forme Rax ppm valeur de J)..DTD: -11 -C2H5| -H -CHP É2'097 81% -H -CHPh2 poudre 0,97t(7Hz)3H, 1,23s9H, 1,97dq } 81% (7;7Hz)2H, 3, 28t(7Hz)lH, (3,52 -Na. s+3,55s)3H, 3,58s3H, 4,23s2H, 82% 4,58s2H, 5,02slH, (5,68d+5,81d) -POM ABq(6Hz)2H, 6,87slH. 12...... 2 Hquan.poudre3350, 1790, 0,97t(7Hz)3H, 1,20s9H,l,g98d -Oti a-.. 1755, 1705 (7;7Hz)2H, 2,15s3H, 3,28t(7Hz) -Na tifa 1l., (3,50s+3,52s)3H, 3,9Os3H, % (4,21d+4,38d)ABq(12Hz)2H,4,60 -AOM s2H, 5,O3slH,(5,73d+5,83d) ABq (6Hz)2H, 7,48d(4Hz)lH. 1 quant --- poudre 3350, 1792,,98t(7Hz)3H, 1,30s9H, 140s9H, 2 q tatif1755, 1702. 1,98dq(7;7Hz)2H, 3,28t(7Hz)1H, Ntatif -Na -Na (3,50s+3,52s)3H, 3,9ls3H, 4,27 44% ls2H, 4,60s2H, 5,03slH, (5,73d+ -POM -POM 5,83d) ABq(6Hz)2H, (5,84d+6,00d) ABq(6Hz)lH, 7,47d(4Hz)lH. -__.- . ' _ _.. ,, o TABLEAU V (Suite) (partie 5) Estérification dans la série tétrazolylique (Het=Tétr) - -l Ester produit (8) N ! R B1 B2C- N R B' B2 Fre IR: CHc 3 cm-1 RMN: CDC13 (valeur en Hz = No R B B Forme max ppm3 valeur de J) 14 -C H -H -CHPh2 poudre 0,96t(7Hz)3H, 1,98dq(7;7Hz) 2H, 181%.2,03s3H, 3,35t(7Hz)lH, (3,53s+ -Na 3,55s) 3H, 3,73s3H, 4,23s2H, 51% 4,61s2H, 5,05slH, 5,73s2H, -AOM 6,9OslH. -CH-H uanti- -H poudre 3350, 170,,0,96t(7Hz)3H, 1,95dq(7;7Hz)2H, -H5 quanti- - tai ( 1770, 1740, 2,08s3H, 2,15s3H, 3,32t(7Hz)lH, -Na tatf -Na 1700 (épaule- 3,53s3H, 3,96s3H,(4,23d+4,40d) ) 11%lment) ABq(14Hz)2H, 4,63s2H, 5,O5slH, -AOM 1AOM 5,75s2H,(5,85d+5,97d)ABq(5Hz) __ ___________ __ __ 2H. 16 -C2H5 -AOM -H- poudre 3350, 1792 0,98t(7Hz)3H, 1,24s9H, 2,00dq 2 5 96% 1755, 1710. (7;7Hz)2H, 2,12s2H, 3,28t(7Hz) -Na 1H, (3,50s+3,51s)3H,3, 88s3H, 32. 4,25s2H, 4,58s2H, 5,OOslH, -POM 5,73s2H, (5,83d+5,97d)ABq(5Hz) 2H, 7,3brslH. w w rv o O -à 34. (Estérification par l'intermédiaire du chlorure d'acide pour donner le composé n 7 dans le tableau V). Par l'action de la pyridine (1,5 équivalent) et du chlorure d'oxalyle (1, 2 équivalent) sur une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 73-(2éthyl-2-carboxyacétamido)- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-1-oxa-l-dé- thia-3-céphem-4-carboxylique (1 équivalent) dans du dichlo- rométhane (11 parties en poids) à OOC pendant 1 heure, on prépare le chlorure d'acide. Dans cette solution, on ajoute du phénol (2 équivalents) et de la pyridine (1,5 équivalent) et l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes. Le mélan- ge réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré. Le résidu est chromatogra- phié sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (34 parties en poids). La fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (10: 1) fournit l'ester diphénylméthylique d'acide 7f-(2-éthyl-2-phénoxycarbonylacétamido)-7a-méthoxy-3- (l-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-oxa-l-déthia-3-céphem-4- carboxylique (0,8 équivalent). EXEMPLE 3B Estérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'un sel de sodium (1 équivalent, 1 partie en poids) dans de la N,N-diméthylformamide ou de la N,N-diméthylacétamide (4 à 8 parties en poids),on ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (2 à 4 équivalents). Le mélange est agité pendant 1 à 2 heu- res. Environ 30 minutes après l'addition d'une petite quanti- té de thiourée pour décomposer le produit réagissant restant formé d'iodure, le mélange réactionnel- est déversé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau,séché sur du sulfate de magnésium, et concentré sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice. La fraction éluée avec un mélange de benzene et d'acétate d'éthyle (2: 1) fournit une poudre d'ester (9) après lyophilisation. 35. Un procédé semblable à celui de l'exemple 3A peut être aussi appliqué. Ainsi, les composés du tableau VI sont préparés par les procédés donnés ci-dessus. TABLEAU VI (partie 1) Estérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) Ester produit (9) 2.F..:CHC. -1 RMN: CDCl (valeur en Hz = N0 R B1 B2 Forme IR:vmax 3 cm 1ppm 3 valeur de J) 1 -CH -Na -Na poudre 3415, 1791, 1,20s9H, 1,23s9H, 1,45d(7Hz)3H, 3 47% 1753, 1711. 3,50q(8Hz)lH, 3, 53s3H, (4,25d+ -POM -POM 4,63d)ABq(14Hz)2H, 4,65s2H, ,08slH, 5,80s2H, (5, 93d+6,05d) ABQ(6Hz)2H, 9,08slH. 2 -C H -H 0,98t(7Hz)3H, 1,l9s9H, 2,OOdq -2H5 -a'n '"-CHPh2 2 poudre 3350, 1788, (7;7Hz)2H, 3,31t(7Hz)lH, (3,523 -Na 46% tt1750, 1720. +3,55s)3H, (4, 27d+4,50d)ABq(14 -a46%'fi Hz)lH, 4,59s2H, 5,04slH, (5,73d -POM +5,83d) ABq(5Hz)2H, 7,60slH, 8,98slH. w o' o ou TABLEAU VI (Suite) (partie 2) Estérification dans la série thiadiazolylique (Het=Tdz) ______ __ - Ester produit (9) N R B1 B2 Forme IR: 3 cm RMN: 5CDC13(valeur en Hz = max ppm valeur de J) 3 -CH -POM - H pouire 3350, 1790, 0,97t(7Hz)3H, 1,l9s9H, 1, 98dq 2 5 J1755, 1705. (7;7Hz)2H, 2,14s3H, 3,28t(7Hz) -Na 32% 1H, (3,49s+3, 51s)3H, (4,23d+ a, 4,60d)ABq(14Hz)2H, 4,60s2H, -AOM 5,02slH, (5,73d+5,83d) ABq(6Hz) 2H, (5,87d+5,98d)ABq(6Hz)2H, 7,5brslH, 9,O7slH. 4 -C H -H n_ - H _poudre 3350, 1790, 0,97t(7Hz)3H, 1,19s9H, 1,23s9H, 2 5 tatif 51755, 1705. 1,98dq(7;7Hz)2H, 3,27t(7Hz)1H, -Na -Na (3,48s+3,51s)3H, (4,23d+4,57d) } 22% lABq(14Hz)2H, 4,57s2H, 5,03slH, -POM -POM (5,73d+5, 83d)ABq(5Hz)2H,(5,87 +6,02d)ABq(6Hz)2H, 7,47d(4Hz) 1H, 9,O7slH. w -J r1Q 4.. 0% Il CO C> 38. EXEMPLE 3C Estérification dans la série méthylthiadiazolylique (Het= MeTdz) Dans une solution de sel de sodium (1 partie en poids, 1 équivalent) dans de la diméthylformamide (5 à 6 par- ties en poids), on ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (4 à 5 équivalents) et on agite à la même température pendant minutes à 1 heure. Le mélange réactionnel est agité avec un mélange d'acétate d'éthyle, de' glace et d'eau.La cou- che organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (7:1), qui est alors lyophilisée pour fournir le produit recherché. 1 2 R=C2H5, B =Na -0POM, B =-Na---* -POM, Rendement: 60 %. 0H01 -l IR: V 13 3350, 1780, 1740, 1700(épaulement) cm. max RMN:8 CDC13 0,97((7Hz)3H, 1,20s9H, 1,25s9H, 1,98dq(7;7Hz)2H, ppm 2, 72s3H, 3,27t(7Hz)lH, 3,53s3H, (4,20d+4,53d)ABq(14Hz)2H, 4,58s2H, 5,O3slH, (5,73d+5,83d)ABq(5Hz)2H, (5,86d+6,00d) ABq(5Hz)2H, 7,4brslH. EXEMPLE 4 (Formation de sel) (Lyophilisation) Une suspension d'acide dicarboxylique (6) ou (7) (1 équivalent) dans 10 parties en poids d'eau est mélangée avec du bicarbonate de sodium pulvérisé (2 équivalents), en refroidissant par de la glace, pour donner une solution trans- parente (Ph + 7,5), qui est alors purifiée avec un polymère fortement poreux dit HP-20 (produit de la société dite Mit- subishi Kasei Kogyo K.K.) et lyophilisée pour donner le sel disodique (10) (0,8 partie en poids). (Précipitation) Dans une solution froide de l'acide libre dans du méthanol (2 à 3 parties en poids), on ajoute une solution de 2- éthylhexanoate de sodium 1,8 M dans du méthanol (1 à 1,2 39. équivalent). Après 10 à 30 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (2 1) pour précipiter le sel de sodium désiré qui est rassemblé par filtration. Par un des procédés indiqués ci-dessus, les compo- sés du tableau VII sont préparés. (Concentration d'inhibition minima) Les sels disodiques (10) présentaient la concentra- tion suivante d'inhibition minima dans le tableau VIII, lors- que leur activité antibactérienne a été évaluée in vitro contre l'Escherichia coli EC-14 par le procédé de dilution en série sur un milieu nutritif d'agar-agar dit Mueller Hinton. TABLEAU VII (partie 1) $els de sodium - n '...... -.......___.._ -. .Sel produit (10) 2 Nujol O. CDCl(valeur en Hz = N R B B2 Het Forme IR; cm1 RMN: 3 valeur e Ma 'Sppm valeur de J) i- C:gt 1 3THz31 3 7 d (H i) 3 ""H'' -CH -CHPh2 HP h Ttr poudre 3360, 3240, (1,35d(8Hz)+l,37d(8Hz)3H, 2640, 1765, 3,25q(8Hz)lH, 3,45s3H, 3,95 -H 72% H 1675, 1602. s3H, 4,33s2H, 4,53s2H, ,02slH(CD3OD). -Na -Na 2 -CH -AOM -H 99 Tétr poudre3250br, 1775, 1,38m3H, 2,07s3H, 3,52s2H, 3 99%.1765, 1560, 4,Os3H, 4,50m2H, 4,65brs2H, -Na t 1680, 1640, 5,o8slh, 5,78s2H(CD3COCD3) 1605. 3 -CH3 -POM Ttr poudre 3250 (large),1,17s9H, 1,35br3H, 3,48s3H, 94% 1760, 1685, 3,93s3H, 4,50m4H, 5,O2slH, -Na 1605. 5,75s2H(CD3COCD3) -C H 81% -H. ... T'tpoudre3400(large), 0,93t(7Hz)3H, 1,89dq(7;7Hz) 1770, 1680, 2H, 3, 07t(7Hz)lH, 3,50s3H, -Na -Na 1605 (KBr) 4,OOs2H, 4,39s2H, 4,57s2H, _- _ _____ __ 5,07slH (CD3OD). o Q4 o oN TABLEAU VII (Suite) (partie 2) Sels de sodium _1 * _ __Sel produit (10) i 2 _B lCO vlueH N R B B Het Forme IR: VKBr cm-1 mD3D (valeur Hz max PPm valeur de J) -CH3 -CHPh2,-CHPh2 Tdz poudre 3400, 1768, 1,34d(7Hz)3H, 3,18q(7Hz)lH, Ji 2iç 1670, 1605. 3,43s3H,(4,30d+4,52d)ABq H -Na ti -aM 4,50s2H, 4,98slH, 9,37slH. 7 -C3H7 -H H Tdz poudre 3400, 1768, 0,90t(7Hz)3H, 1,2-2,Om4H, 37 quantitaif ( 1670, 1605. 3,26t(7Hz)lH, 3,43s3H,(4,33 tif a d+4,56d) ABq(14Hz)2H, 4,50s -Na t i -Na 2H, 4,98slH, 9,36slH. Hb EN> a, CD 42. TABLEAU VIII Concentration d'inribition. minima (CIM) de sels de sodium Expérience Cinq composés représentatifs dans les exemples pré- cédents sont évalués pour déterminer la protection des souris contre toute infection provoquée par le Pseudomonas aeruginosa, ce qui donne les effets comme indiqué dans le tableau suivant. Het=T6tr Het=Tdz N R CIM N R CIM _ ___(ug/ml)-_._((w/ml) (g/) 1 -H 1,56 1 -CH3 0,39 2 -CH3 0,2 2 -C2H5 0,2 3 -C2H5 O,1 3 -n-C3H7 0,2 4 -n-C3H7 0,1 4 -n-C4H9 0,39 -i-C3H7 0,39 5 CH2CH=CH2 0,39 6 -i-C4H 0,39 0,9 7 -n-C6H13 12,5 8 -CH2CH=CH2 0,2 43. TABLEAU IX OCH3 R CHCONH: 0 COOH | N Of _ _ CH2SHet COOH DE50 [deux injections sous-cutanées tive donnée en mg/kg) 1 et 5 heures péritonéale] *(suivant la dose respec- après l'inoculation intra- C mpN'N R1 P. aerugino sa R Het Comp.N_ _R Het CN-5x PS-24' 1 CH3- Tétr 22,3 11,1 2 C2H5- 't 22,2 17,7 3 CH3- Tdz 33,8 12,6 4 C H -.. 32,5 15,5 2 5 n-C4H9- " 39,3 10,4 Réfé- renc HOe Tétr 44,5 20,4 O_ x) inoculation = 7 x 10l xX)inoculation = 1 x 104 La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. 44. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule suivante: OCH3 RCHCONH: COOB cf CH 2SHet COOB2 (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou alkyl(inférieur)thio alkyle inférieur; B1 et B2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome ou un groupe formant des groupes esters ou des sels, tous deux étant classiques dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines, et Het est un groupe hétérocyclique monocyclique). 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rest un groupe alkyle en C1 à C6. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 à C3. 4 - Composé-selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est le groupe méthyle ou éthyle. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Het est un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexago- nal ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C5, carboxyalkyle, aminoalkyle, un halogène, un groupe hydroxy ou oxo. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Het est un groupe hétérocyclique pentagonal ayant 3 à 4 atomes d'azote, éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur en C1 à C3. 7 - Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R est le groupe 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 2-méthyl-l,3,4- thiadiazol-5-yle, ou 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yle. 45. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B et B2 représentent chacun l'hydrogène ou un atome de métal léger, formant un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un groupe formant un ester. 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que B1 et B2 représentent chacun l'hydrogène. - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'atome formant le sel est un métal léger. 11 - Composé selon la revendication 8,caractérisé en ce que le métal léger est le sodium. 12 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe formant un ester est un groupe alcanoyl- oxyalkyle en C3 à C19, aralkyle, mono- ou dicyclique, alkyle tertiaire en C4 à C10 ou aralkyle monocyclique. 13 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe formant l'ester est un groupe alcanoyl(en C2 à C5)oxyalkyle en C1 ou C2. 14 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que B et B sont les mêmes. 15 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que B1 et B2 sont différents. 16 - Procédé de préparation d'un composé indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par une acylation classique, un enlèvement classique de la protection du groupe de protection du radical carboxy, une formation classique de sel, une estérification classique, une introduction classique du groupe méthoxy, une introduction classique d'un groupe thio hétérocyclique, une modification classique d'un substituant, ou des procédés semblables classi- ques dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines. 17 - Préparation pharmaceutique pour le traitement ou la prévention d'infections bactériennes des êtres humains ou des animaux, provoquées par des bactéries sensibles,carac- térisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, un composé indiqué dans la revendication 1.