FR 2474505 A1 19810731 FR 7723128 A 19770727 1. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aci de hydroxyaminophosphoniques hydrocarbonés. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux dérivés d'acide hydroxyaminophosphonique hydrocarboné et, leurs esters et leurs sels, qui présentent des activités antimicrobiennes vis-à-vis de différents microorganis- mes pathogènes, des procédés pour leur préparation, et une composi tion pharmaceutique comprenant les mêmes dérivés, et un procédé d', lisation des mêmes produits pour le traitement thérapeutique des mi ladies infectieuses chez les êtres humains et chez les animaux. Par conséquent, un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'acide hydroxyaminophosphonique hydro carboné et leurs esters et leurs sels qui sont utilisables en tant qu'antibiotiques de même que les produits intermédiaires pour pré- parer des substances antimicrobiennes. Un autre objet de la présente invention est de fournir des procédés de préparation de dérivés d'acide hydroxyaminophospho- nique hydrocarboné et leurs esters et leurs sels comprenant des prc cédés de synthèse pour la préparation des mêmes produits et des procédés de fermentation pour la préparation de certains de ces composés en cultivant des souches appartenant à l'espèce Streptomy- ces dans un milieu nutritif. Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs des composés actifs choisis dans le groupe des dérivés d'acide hydroxyaminophosphonique hydrocarboné, et leurs esters et leurs sels. Des dérivés d'acide hydroxyaminophosphonique hydrocarbo- né de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: OR2 0 î *,,. OH R -N-A P N(I 0! formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupement aralkyle inférieur ou acyle, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur. Des exemples particuliers et appropriés des définitions 38 précédentes seront expliqués ci-après: Par le terme "inférieur" tel qu'il est utilisé dans la description et les revendications qui suivent, il faut comprendre que "inférieur" signifie 1 à 6 atomes de carbone sauf indication contraire. (1) Objet: groupement acyle pour R et R2 En général, un groupement "acyle" peut être un groupement acyle dérivé d'un acide tel qu'un acide organique carboxylique, l'aci- de carbonique, un acide carbamique, le thioacide ou l'imidoacide... correspondant à chacun des acides précédents, ou un acide organique sulfonique, chacun comprenant un groupement aliphatique, un groupe- ment aromatique et/ou un groupement hétérocyclique dans sa molécu- le, un groupement carbamoyle ou un groupement carbamimidoyle. Des exemples appropriés dudit groupement acyle sont illus- trés ci-dessous. Un groupement acyle aliphatique représente un groupement acylecrivé d'un acide aliphatique et comprend: un groupement alcanoyle inférieur (comme par exemple le groupement formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, etc...); un groupement alcénoyle inférieur contenant de 3 à 6 atomes de carbone (par exemple le groupement acryloyle, méthacryloy- le, crotonoyle, etc...);-, un groupement alkylthioalcanoyle dont les groupements alkyle sont inférieurs (comme par exemple le groupement méthyl- thioacétyle, éthylthioacétyle, etc...); un groupement alcanesulfonyle inférieur (comme par exemple le groupement mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, etc...); un groupe alcoxycarbonyle inférieur contenant de 2 à 6 ato- mes de carbone (comme par exemple le groupement méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycar- bonyle, isobutoxycarbonyle, etc...); un groupement alkylcarbamoyle inférieur contenant de 2 à 6 atomes de carbone (comme par exemple le groupement méthylcarbamoyle etc....); un groupement (N-alkylinférieur) thiocarbamoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone [comme par exemple le groupement (N- méthyl)thiocarbamoyle, etc....]; 38 un groupe alkylcarbamimidoyle inférieur (comme par exemple 3. le groupement méthylcarbamimidoyle, etc... ); le groupement oxalo; un groupement alcoxalyle inférieur contenant de 2 à 6 atomes de carbone (comme par exemple le groupement méthoxalyle, éthc xalyle, propoxalyle, etc...). Dans le groupement acyle aliphatique exemplifié ci-dessus, la fraction hydrocarbonée aliphatique, plus particulièrement le groupement alkyl et la fraction alcane peuvent présenter facultati- vement un ou plusieurs substituants appropriés tels qu'un groupe- ment amino, halogéno (comme par exemple le fluor, le chlore, le brome, etc...), hydroxyle, hydroxyimino, carboxy, alcoxy (comme par exemple le groupement méthoxy, éthoxy, propoxy, etc...), alcoxycar- bonyle, acylamino (comme par exemple le groupement benzyloxycar- bonylamino,etc...), acyloxy (comme par exemple le groupement acéto- xy, benzoyloxy, etc...) et des substituants semblables et le groupe- ment acyle aliphatique préféré présentant de tels substituants peut être représenté à titre d'exemple par un groupement alcanoyle substi tué par un groupement amino, carboxy, amino et carboxy, halogéno, ac lamino ou des substituants semblables. Un groupement acyle aromatique signifie un groupement acy- le dérivé d'un acide présentant un groupement aryle substitué ou non substitué dans lequel le groupement aryle peut comprendre un groupe- ment phényle, tolyle, xylyle naphtyle et des groupements semblables et des exemples appropriés de ce groupementsont illustrés comme suit: un groupement aroyle (comme par exemple le groupement benzoyle, toluoyle, xyloyle, naphtoyle, phtaloyle, etc...); un groupement aralcanoyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement phénylacétyle, etc...); un groupement aralkénoyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement cinnamoyle, etc...); un groupement aryloxyalcanoyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement phénoxyacétyle, etc...); un groupement arylthioalcanoyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement phénylthioacétyle, etc...); un groupement arylaminoalcanoyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement N- phénylglycyle, etc...); 38 un groupement arènesulfonyle (comme par exemple le grou- pement benzènesulfonyle, tosyle, naphtalènesulfonyle, etc....); 4. un groupement aryloxycarbonyle (comme par exemple le groupement phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc....); un groupement aralcoxycarbonyle inférieur dans sa partie alkyle (comme par exemple le groupement benzyloxycarbonyle, etc...); un groupement arylcarbamcyle(comme par exemple le groupe- ment phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, etc...); un groupement arylglyoxyloyle (comme par exemple le grou- pement phénylglyoxyloyle, etc.... Dans le groupement acyle aromatique exemplifié ci-dessus, la fraction aromatique hydrocarboné (plus particulièrement la frac- tion aryle) et/ou la fraction aliphatique hydrocarboné (plus parti-- culièrement la fraction alcane) peuvent présenter facultativement un ou plusieurs substituants appropriés, qui sont les mêmes que ceux don- nés à titre d'exemple comme substituant approprié pour un groupe- ment alkyle et une fraction alcane tels que mentionnés ci-dessus. Plus particulièrement, un groupement acyle aromatique préféré pré- sentant de tels substituants peut être représenté à titre d'exemple par un groupement aroyle substitué par un halogène et le groupe- ment hydroxy ou par un halogène et un groupement acyloxy ou un groupement semblable et un groupement aralcanoyle inférieur dans sa partie alkyle substitué par un groupement hydroxyle, hydroxy- imino, dihaloalcanoyloxyimino ou des groupements semblables. Un groupement arylthiocarbamoyle(comme par exemple le groupement phénylthiocarbamoyle, etc...); un groupement arylcarbamimidoyle (comme par exemple le groupement phénylcarbamimidoyle, etc...) et des produits sembla- bles. Un groupement acyle hétérocyclique signifie un groupement acyle dérivé d'un acide présentant un groupement hétérocyclique et comprennent: un groupement carbonyle hétérocyclique, dans lequel la fraction hétérocyclique est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 ato- mes contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxy- gène et le soufre (comme par exemple le groupement thénoyle, fu- royle, pyrrolecarbonyle, nicotinoyle, etc...); un groupement alcanoyle inférieur hétérocyclique, dans lequel la fraction hétérocyclique est un noyau hétérocyclique à 38 5 ou 6 atomes contenant au moins un hétéroatome choisi parmi 5. l'azote,l'oxygène et le soufre (comme par exemple le groupement thiénylacétyle, furylacétyle, imidazolylpropionyle, tétrazolyl- acétyle, 2-(amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, etc....) et des groupements semblables. Dans les groupements hétérocycliques exemplifiés ci- dessus, la fraction hétérocyclique et/ou la fraction aliphatique hydrocarbonéepeuvent présenter facultativement un ou plusieurs substituants appropriés tels que ceux qui sont donnés à titre d'ex ple en tant que substituant approprié pour un groupement alkyle et une fraction alcane comme mentionné ci-dessus. (2) Objet: groupement &kyle inférieur pour R2 Le terme "alkyle inférieur" comprend un groupement alkyl( à chaîne droite ou ramifié contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que le groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle et des groupements sem- blables. (3) Objet: groupement aralkyle inférieur dans sa partie alkyle pour R Le terme "aralkyle inférieur dans sa partie alkyle" peut comprendre un groupement mono-, di ou triphényl alkyle inférieur tel que le groupement benzyle, phénéthyle, benzhydry- le, trityle et des groupements semblables, dans lesquels la fraction arène peut présenter facultativement un ou plusieurs groupements substituants appropriés tels qu'un groupement alco- xy (comme par exemple le groupement méthoxy, éthoxy, etc...), un halogène (comme par exemple le fluor, le chlore, le brome, etc...), un groupement nitro et des groupements semblables. (4) Objet: groupement alkylène inférieur pour A Le terme "alkylène inférieur" peut comprendre un groupe- ment alkylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui peuvent être également représen- té par la formule -(CnH2n)- formule dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 6, tel que le groupement méthylène, éthy lène, triméthylène, méthyléthylène, tétraméthylène, 1-méthyltrimé- thylène, 2-éthyléthylène, pentaméthylène, 2-méthyltétraméthylène, isopropyléthylène, hexaméthylène, et des groupements semblables, et le groupement plus particulièrement préféré peut être un grou- 38 pement alkylène contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et le groupe 6. ment le plus préféré peut être un groupement contenant 3 atomes de carbone (comme par exemple le groupement triméthylène). (5) Objet: groupement alkénylène inférieur pour A Le terme "groupement alkénylène inférieur" peut comprendre un groupement alkénylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui peut être également re- présenté par la formule (CnH2n_2) formule dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 6, tel que le groupement vinylè- ne, propénylène (comme par exemple le groupement 1-propénylène, 2propénylène), 1-méthylpropénylène, 2-méthylpropénylène, buténylène, 2éthylpropénylène, penténylène, hexénylène et des groupements semblables, et le groupement plus particulièrement préféré peut être un groupement alkénylène contenant jusqu'à 5 atomes de carbone et le groupement plus particulièrement préféré peut être un groupe- ment contenant 3 atomes de carbone (comme par exemple le groupe- ment 1-propénylène). 6. Objet: groupement hydroxyalkylène inférieur pour A Le terme "hydroxyalkylène inférieur" peut comprendre un groupement alkylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée conte- nant jusqu'à 6 atomes de carbone, dont un carbone facultatif peut être substitué par un groupement hydroxyle et ledit groupement hydroxyalkylène peut également être représenté par la formule (CnH2n _)(OH)- formule dans laquelle n est un nombre entier com- pris entre 1 et 6. Des exemples appropriés dudit groupement hydro- xyalkylène peuvent comprendre le groupement hydroxyméthylène, hydro- xyéthylène (comme par exemple le groupement 1-hydroxyéthylène et 2- hydroxyéthylène), hydroxytriméthylène (comme par exemple le groupe- ment 1-hydroxytriméthylène, 2-hydroxytriméthylène et 3-hydroxy- triméthylène), hydroxytétraméthylène (comme par exemple le groupe- ment 2-hydroxytétraméthylène), 2-hydroxy-2-méthyltriméthylène, hydroxypentaméthylène (comme par exemple le groupement 2-hydroxypen- taméthylène), hydroxyhexaméthylène (comme par exemple le groupe- ment2-hydroxyhexaméthylène) et des groupements semblables. Plus particulièrement, en tant que tel groupement hydroxyalkylène, le groupement préféré peut être un groupement hydroxyalkylène infé- rieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et le groupement plus particulièrement préféré peut être un groupement contenant 3 ato- 38 mes de carbone (comme par exemple le groupement 2-hydroxytriméthy- lène). 7. Des exemples appropriés d'esters sur le groupement phosphono du composé (I) objet de la présente invention peuvent comprendre un mono et un diester conventionnels et des exemples préférés d'un tel ester peuvent comprendre un ester d'alkyle infé- rieur comme par exemple (l'ester de méthyleL'ester d'éthyle, l'este] de propyle, l'ester d'isopropyle, l'ester de butyle, l'ester d'iso- butyle, l'ester d'hexyle, etc...); un ester d'aralkyle inférieur (comme par exemple l'ester de benzyle, l'ester de phénéthyle, l'ester de benzhydryle, l'ester de trityle, etc....), un ester d'aryle (comme par exemple l'ester de phényle, l'ester de tolyle, l'ester de naphtyle, etc... ), un ester d'aroylalkyle inférieur (comme par exemple l'ester de phéna- cyle, etc...), et un ester d'un composé de silyle [comme par exem- ple un trialkylhalosilane, un dialkyldihalosilane, un alkyltrihalo- silane, un dialkylarylhalosilane, un trialcoxyhalosilane, un dial- kylaralkylhalosilane, un dialcoxydihalosilane, un trialcoxyhalosi- lane, etc...] et des produits semblables. Dans l'ester précédent, la fraction alcane et/ou arène peut facultativement porter au moins un substituant approprié tel qu'un halogène, un groupement alcoxy, hydroxyle, nitro, ou un grou- pement semblable. A cet égard, il faut noter que l'ester sur le groupement phosphono du composé objet de l'invention peut être représenté par la formule (I') suivante pour plus de facilité. OR2 0 3 1, ,, _ OR R -N-A-P R OR3 a formule dans laquelle R3 est l'hydrogène ou un reste d'un ester, et R3 est un reste d'un ester a Des exemples appropriés des sels et des esters du composé (I) objet de l'inventionpeuvent comprendre un sel d'addition acide avec un acide organique ou minéral (comme par exemple le chlorhydra- te, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le méthanesulfonate, le ptoluènesulfonate, l'acétate, le lactate, le maléate, le fumarate, l'oxalate, le tartrate, le benzoate, etc...), un sel avec une base ol ganique ou minérale (comme par exemple le sel de sodium, le sel de po- tassium, le sel de calcium, le sel d'aluminium, le sel d'ammonium, le sel de magnésium, le sel de triéthylamine, le sel d'éthanolamine, 38 le sel de dicyclohexylamine, le sel d'éthylènediamine, le sel de N,N' dibenzyléthylènediamine, etc...), et un sel avec un aminoacide (comme par exemple le sel d'arginine, le sel de l'acide aspartique, le sel 8. de l'acide glutamique, etc....) et des produits semblables. Il faut comprendre que le composé (I) objet de l'inven- tion peut comprendre des isomères géométriques (comme par exemple des isomères cis et trans et des isomères syn et anti), et des iso- mères optiques (isomères d-et 1-Ou leur mélange) selon sa structure chimique. Selon laprésente invention, on peut préparer le composé (I) objet de l'invention, son ester sur le groupement phosphono et son sel selon différents procédés, dont les détails seront expliqués ci-après. Procédés synthétiques de préparation On peut préparer le composé (I), et ses esterssur le grou- pement phosphono et ses sels par différents procédés de synthè- se que l'on peut classer de.la manière suivante. I. Procédé de fabrication de la structure du squelette (1) formation de la liaison C-P (2) formation de la liaison C-N (3) formation de la fonction hydroxyamino II. Procédé de transformation des groupementsfonctionnels (1) hydrolyse (I) (2) hydrolyse (II) (3) N- acylation (4) O-acylation (5) estérification (6) formation de la liaison C-S Chacun de ces procédés sera illustré ci-après. I. Procédé de fabrication de la structure du squelette (1) Formation de la liaison C-P On peut illustrer la réaction de ce procédé selon le schéma suivant: OR2 OR3 OR2 O 1'8 1 '_ 3 l_' "_ 3 R -N-A-X + P-OR R1-N-A-P-OR a, a OR3 OR3 a a (III) (Ia) schéma dans lequel R1, R2 et A sont chacun comme défini précédem- ment; 38 R3 est l'hydrogène ou un reste d' ester e38sur3 R3 est un reste d' ester; et a 9. Xl est un reste acide Des exemples préférés du reste acide pour X du composé de départ (II) peuvent comprendre un halogène (comme par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc...), un groupement alcanesulfony- loxy (comme par exemple le groupement mésyloxy, éthanesulfonyloxy, etc...), un groupement arènesulfonyloxy (comme par exemple le grou- pement benzènesulfonyloxy, tosyloxy, etc...), et un groupement sem- blable. Un reste d'ester pour R3 et R3 du composé de départ (III, a tel qu'illustré ci-dessus dans l'explication du composé (I) objet de la présente invention, peut comprendre un groupement alkyle infi rieur, aralkyle inférieur et aryle et des exemples préférés sont 1 mêmes que ceux illustrés ci-dessus. Parmi un tel résidu d'ester, on préfère un groupement alkyle inférieur. En plus, il faut comprendre que des exemples préférés des groupements tels que définis pour R 1, R2 et A sont respective- ment les mêmes que ceux illustrés ci-dessus dans l'explication du composé (1) objet de la présente invention. Dans le procédé, on peut préparer le composé (Ia) objet de la présente invention en faisant réagir le composé (II) ou son E d'addition acide avec le composé (III). Des exemples appropriés de sel d'addition acide du composé (II) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus dans l'explication du sel du composé (I). Le composé de départ (II) comprend des composés connus et des composés nouveaux. On prépare les composés connusicomme par exemple le N-(3bromopropyl)-N-benzyloxy-p-toluènesulfonamide, par le procédé décrit dans Bulletin of the Chemical Society of Japan, volume 45, page 1462 (1972), et on peut également préparer les au- tres composés nouveaux de la même manière. Le procédé de prépara- tion d'un composé nouveau est référencé préparation des composés de départ comme décrit ci-après. On peut conduire la réaction de ce procédé en présence ou en l'absence de solvants. Des solvants préférés peuvent compren- dre des solvants conventionnels comme le benzène,le toluène, le xylène, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylformami- de, etc... On conduit la réaction habituellement dans l'intervalle allant de la température à une température sous chauffage. 38 On peut également conduire la réaction de ce procédé en 10. présence d'une base organique ou minérale comme un métal alcalin (comme par exemple le lithium, le sodium, le potassium, etc...), un métal alcalino-terreux (comme par exemple le calcium, le magné- sium, etc...), un hydrure de métal alcalin (comme par exemple l'hydrure de sodium, etc...), un hydroxyde de métal alcalin (comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc...), un carbonate de métal alcalin (comme par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc...), un bicarbonate de métal alcalin (comme par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un alkylate de métal alcalin (comme par exem- ple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc....), une trialkylamine (comme par Eemple la triéthy- lamine, etc...), la pyridine, un composé diazabicyclo (comme par exemple le 1,5-diazabicyclo[3.4.o]nonène-5, le 1,5-diazabicyclo [5.4.0]undécène-5, etc...), un sel d'ammonium quaternaire (comme le triton B, etc....) et des produits semblables. On peut choisir des conditions réactionnelles optimales pour les conditions de la réaction précédente selon le type des pro- duits de départ, du solvant, et/ou de la base utilisés. Par exemple, dans le cas d'utilisation comme produit de départ d'un phosphonate de dialkyle, c'est-à-dire le composé (III), dans lequel R3 est l'hydrogène et R3 est un reste d'un ester, on a réalise de préférence la réaction en présence d'un solvant et d'une base. Par ailleurs, dans le cas d'utilisation comme produit de dé- part d'un trialkylphosphite, c'est-à-dire le composé (III) dans le- quel R3 et R sont chacun un reste d'ester, on réalise habituelle- a ment la réaction en absence de solvant et de base. On peut isoler le composé (Ia) objet de l'invention et le purifier d'une manière conventionnelle (comme par exemple par évaporation, extraction, chromatographie, formation de sel, cristallisation, etc...). (2) Formation de la liaison C-N On peut illustrer la réaction de ce procédé selon le sché- ma suivant: OR2 O OR2 0 Rl-NH + X2 -A-P"-OR3 Rl-N-A-p-OR OR3 OR3 38 (V) (IV) (Ib) 11. schéma dans le'quel R1, R2, R3 et A sont chacun comme défini ci-dessus et X2 est un reste acide. Des exemples préférés du reste acide pour X du composé (IV) sont les mêmes que ceux illustrés pour X ci-dessus. En plus, il faut comprendre que des exemples préférés des groupes tels que définis pour R1, R2, R3 et A sont respectivement les mêmes que ceux illustrés ci-dessus. Dans ce procédé, le composé (lb) objet de l'invention ou son sel peut être également préparé par réaction du composé (IV) ou de son sel avec le composé (V) ou son sel. Des exemples appropriés des sels des composés (Ib) , (IV) et (V) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus dans l'explication du sel du composé (M). Le produit (IV) de départ comprend des produits connus et des produits nouveaux. On prépare les composés connus, comme par exemple le 3-bromopropylphosphonate de diéthyle, et l'acide 3-bro- mopropylphosphonique par le procédé décrit dans le Journal of the American Chemical Society Volume 66, page 1511 (1944), et on peut également préparer les autres composés nouveaux selon le procédé semblable qui y est décrit. L'autre composé de départ (V) comprend également des compo- sés connus et des composés nouveaux. On prépare les composés connus, comme par exemple le N-benzyloxy-p-toluènesulfonamide, par le procéê décrit dans Bulletin of the Chanical Society of Japan volume 45, page 1462 (1972) et on peut préparer les autres composés nouveaux de la même manière que celle qui y est décrite. Le procédé détaillé de préparation des composés de départ (IV) et (V) est appelé Prépa- ration des composés de départ telle que décrite ci-après. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant conventionnel tel que le méthanol, l'éthanol, le propano] le benzène, le toluène, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N- diméthylformamide, etc... Il n'y a pas de limitation à la tempéra- ture de réaction et on réalise de préférence cette réaction dans l'intervalle de la température ambiante à la température obtenue sous chauffage. On réalise de préférence la réaction de ce procédé en pré- sence d'une base organique ou minérale telle qu'un métal alcalin 38 (comme par exemple le sodium), un métal alcalino-terreux (comme par 12. 2474505' exemple le calcium), un hydrure de métal alcalin (comme par exem- ple l'hydrure de sodium), un alkylate de métal alcalin (comme par exemple l'éthylate de sodium), un hydroxyde de métal alcalin (comme par exemple l'hydroxyde de sodium), un bicarbonate de métal alca- lin (comme par exemple le bicarbonate de sodium), une trialkylamine (comme par exemple la triéthylamine), un composé diazabicyclo (comme par exemple le 1,5-diazabicyclo[3.4.0]nonène-5, le 1,5-diazabicyclo- [4.3.0]undécène-5, etc....) et des produits semblables. Lorsqu'on utilise dans cette réaction un composé de départ ]0 (IV)dans lequel A est un groupement hydroxyalkylène, on préfère réaliser la réaction en protégeant ledit groupement hydroxyle à l'aide d'un groupement facilement élimimable tel que le groupement tétrahydropyranyle et un groupement semblable. Dans un tel cas, on peut obtenir le composé (Ib) objet de l'invention sous la forme d'un composé (IV) présentant un groupement hydroxyle protégé sur son groupement alkylène. Et on peut facilement hydrolyser un tel groupement protecteur d'une manière conventionnelle tel que décrit dans les exemples de mise en oeuvre qui suivent. * On peut choisir des conditions de réaction optimales pour les conditions de la réaction précédentes, selon les types de produit de départ, de solvant et/ou de base utilisés. On peut isoler le composé [Ib] objet de l'invention de son sel et le purifier d'une manière conventionnelle telle qu'expli- quée respectivement dans le procédé I(1) précédent et dans le procédé (I(3) suivant. (3) Foilmnation de la foNctioh hydroxyanmino On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: 0 OOH O 4= v " 3 ' " 3 R =N-A-P-OR H-N-A-P-OR a OR OR a (VII) (Ic) schéma dans lequel R3 Ra et A sont chacun comme défini cidessus 4 a et R est un groupement alkylidène. Des exemples préférés de groupement alkylidène pour R4 du composé (VII) de départpeuvent comprendre un groupement alkyli- dène inférieur ou supérieur tel que le groupement méthylène, éthyli- 38 dène, propylidène, isopropylidène, butylidène, isobutylidène, pentyli- 13. dène, hexylidène,heptylidène, octylidène, nonylidène, décylidène, etc. . En plus,il faut comprendre que les exemples préférés 3 3 des groupements tel que défini pour Ra R et A sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus. Dans le procédé, on peut préparer le composé (Ic) objet..DTD: de l'invention en soumettant le composé (VII) à l'hydrolyse. Le composé de départ (VII) peut être nouveau et peut être préparé par exemple, par réaction d'un alcanal ou d'une al- canone-oxime avec le composé (IV) dans lequel R3 est un reste d'un ester comme mentionné dans l'exempleprécédent (I) (2). Le procédé détaillé de préparation du composé de départ (VII) est référencé préparation des composés de départ tel que décrit ci-après. On réalise l'hydrolyse d'une manière conventionnelle, et de préférence on la réalise en présence d'un acide. Des exemples préférés de l'acide sont un acide minéral tel que l'acide chlorhydr: que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et des acides sembla- bles, et un acide organique, tel que l'acide formique, l'acide trif' roacétique, et un acide semblable. On réalise habituellement l'hydrolyse dans tout solvant qui n'a pas d'influence contraire sur la réaction, omme par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol,le propanol, l'isopropanol, l'acide acétique et un solvant semblable, et on la réalise de préférence à température ambiante ou sous chauffage. Il faut noter que dans ce procédé, le groupement ester (c'est-à-dire OR3 dans lequel R3 est un reste d'ester), sur le grou- a a pement phosphono du composé (VII) peut être à l'occasion hydrolysé pour donner le composé (Ic) d'acide phosphonique, dans lequel R3 est l'hydrogène conjointement avec la coupure hydrolytique de la liai- son C=N et ce cas est également compris dans le domaine de ce procé- dé. On peut isoler le composé (Ic) objet de l'invention et le purifier d'une manière conventionnelle et on peut également le trans former en un sel d'addition acide, avec un acide organique ou minéra tel que le formiate, l'acétate, le trifluoroacétate, le p-toluènesul fonate, le chlorhydrate, le bromhydrate,le sulfate et un sel sembla- ble et en plus dans le cas o l'on prépare le composé (Ic) objet de 38 l'invention sous la forme d'acide phosphonique libre, on peut égale- 14. ment le transformer en une base organiqueou minérale telle que le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de triéthylamine, le sel d'éthanolamine et un sel semblable. II. Procédé de transformation des groupements de fonction (1) Hydrolyse (I) On peut illustrer la réaction dece procédé à l'aide du schéma suivant OR2 0 OR2 0 Rl--A'"-OR3 Hydrolyse Rl 'A-p-OH y a 9 OR3 OH a (la) (I) schéma dans lequel R, R, R et A sont chacun comme défini ci- dessus. Il faut comprendre que des exemples préférés des groupe- ments tels que définis pour R, R, R3 et A sont les mêmes que a ceux illustrés précédemment. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (I) objet de l'invention par hydrolyse du composé (la) ou de son sel d'addi- tion acide. Des exemples appropriés du sel d'addition acide sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus dans l'explication du sel du composé (I). Le procédé de cette hydrolyse comprend des procédés conven- tionnels tels qu'une hydrolyse en présence d'un acide organique ou minéral ou un procédé de combinaison comprenant la transforma- tion de l'ester excepté l'ester de silyle du composé (la) en un ester dé silyle et hydrolyse subséquente du reste d'ester de sily- le. On peut réaliser de préférence l'hydrolyse en présence d'un acide organique ou minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydri- dique, sulfurique, trifluoroacétique, formique et un acide sembla- ble, qui peut être utilisé dans une hydrolyse conventionnelle dans des conditions acides. On réalise de préférence l'hydrolyse dans un solvant conven- tionnel, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso- propanol, l'acide acétique et un solvant semblable, et de préféren- ce, à température ambiante ou sous chauffage. 38 En plus, dans le cas o l'ester du composé (la) (c'est-à- dire -OR3 dans lequel R3 est un reste d'ester), est un ester d'alky- a a 15. le inférieur (c'est-à-dire -OR3 dans lequel R3 est un alkyle a a inférieur),ou acide d'aralkyle inférieur (c'est-à-dire -OR3 3 a dans lequel Ra est un groupement aralkyle inférieur), on peut a également préparer le composé (I) objet de l'invention en transfor- mant ledit ester d'alkyle inférieur ou ledit ester d'aralkyle infé- rieur en l'ester de silyle (c'est-à-dire ORa dans lequel Ra est un reste de composé de silyle) par la réaction du composé (Ia) et d'ur composé de silyle en première étape et ensuite par hydrolyse subsé- quente de l'ester de silyle résultant dans une deuxième étape. Le composé de silyle àutiliser dans la première étape poux le procédé de combinaison peut comprendre un trialkylhalosilane, un dialkyldihalosilane, un alkyltrihalosilane, un dialkylarylhalo- silane, un triarylhalosilane, un dialkylaralkylhalosilane, un dialk xydihalosilane,un trialcoxyhalosilane et des produits semblables. On réalise la réaction du composé (Ia) avec le composé de silyle en présence ou en l'absence de solvant dans des conditions anhydres. Des solvants préférés peuvent comprendre le tétrahydrofu- rane, le dioxane, le benzène, la pyridine, le chloroforme, le dichl rométhane, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et des produits semblables. Il n'y a pas de limitation à la température de réaction PO la réaction du ccaposé (Ia) et on réalis de préférence cette réaction avec un - carposé de silyle sous refroidissement et sous chauffage. On utilise de préférence le composé de silyle en quantité de 2 ou plus équivalents molaires pour 1 mole du composé (Ia). On peut réaliser l'hydrolyse subséquente d'une manière sem blable à l'une de celle illustrée ci-dessus pour la méthode d'hydro lyse directe de ce procédé et on la réalise de préférence en trai- tant ledit mélange réactionnel, sans aucun isolement du produit ré- sultant, directement avec de l'eau. Dans ce procédé, le groupement fonctionnel du composé (Ia) c'est-à-dire un ou des groupements acyle tels que définis pour R1 et/ou R2 ou un ou des groupements aralkyle tels que définis pour R2 peut occasionnellement être éliminé pour se transformer en hydro gène conjointement avec l'hydrolyse de la liaison ester d'acide phosphonique objet de l'invention, et ces cas sont également com- pris dans le domaine de ce procédé. 38 Lorsque dans cette réaction, on utilise un composé de dé- 16. part (la) dans lequel A est un groupement hydroxyalkylène, dans lequel le groupement hydroxyle est protégé avec un groupement protecteur facilement éliminable, tel que le groupement pyranyle et un groupement semblable, on peut habituellement éliminer un tel groupement protecteur par l'hydrolyse de ce procédé pour obtenir le composé (I) objet de l'invention dans lequel A est un groupement hydroxyalkylène et ce cas est également inclus dans le domaine de ce procédé. On peut isoler le composé (I) objet de l'invention et le purifier d'une manière conventionnelle sous la forme libre ou sous la forme d'un sel avec un acide organique ou minéral tel que le p- toluènesulfonate, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfonate-et un sel semblable, ou sous la forme d'un sel avec une base organi- que ou minérale, tel que le sel de sodium, le _sel de potassium, le sel de calcium, le sel de triéthylamine et un sel semblable. En plus, on peut également transformer un sel du composé (I), selon la demande, en-un autre sel du même produit et le trans- former d'une manière réversible sous la forme libre du même pro- duit et d'une manière conventionnelle. (2) Hydrolyse (II) La réaction de ce procédé peut être illustrée à l'aide du schéma suivant OR2 0 OR2 O 1R _ Il 3 a,, 3 R -N-A-P-OR --> H-N-A-P-OR a 3 R - R '3 (Id) schéma dans lequel R2, R3 et A sont chacun comme définis ci- 1. 2 dessus, R est un groupement acyle, et R est l'hydrogène ou un aà a groupement alkyle. Des exemples préférés dugroupement acyle pour Ra sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus pour le groupement acyle dans R Il faut comprendre que des exemples préférés des groupe- 2 3 ments tels que définis pour R, R et A du composé (Id) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus. Des exemples appropriés du sel du composé (Id) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus pour le sel du composé (1). 38 Dans ce procédé, on peut préparer le composé (le) objet de 17. l'invention par hydrolyse du composé (Id). On réalise habituellement l'hydrolyse dans un solvant conventionnel tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'acide acétique et un solvant semblable, et de pré- férence à température ambiante ou sous chauffage. On peut de préférence réaliser l'hydrolyse en présence d'un acide organique ou minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacéti- que, l'acide formique et un acide semblable, et en présence d'une base organique ou minérale, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (comme par exemple l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc...), en présence d'un alkylate de métal alcalin (comme par exemple le méthylate de lithium, l'éthyla- te de sodium, le t-butylate de potassium, etc...), d'un sel d'ammo- nium quaternaire (comme par Eemple l'hydroxyde de tétraméthylammo- nium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium, l'hydroxyde de diméthyldi- benzylammonium, etc...) ou d'un produit semblable. Dans ce procédé, un ou deux des esters sur le groupement phosphono (c'està-dire -OR3 dans lequel R3 est un reste de l'ester du composé (Id) peut être occasionnellement soumis à l'hydrolyse pour être transformer en un groupement hydroxyle (c'est-à-dire OR3 dans lequel R3 est l'hydrogène), et ce cas est compris dans le domaine de ce procédé. On peut isoler lecomposé (Ie) objet de l'invention et le purifier d'une manière conventionnelle sous la forme libre ou se la forme du sel avec un acide organique ou minéral, tel que le p-toluènesulfonate, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, et un sel semblable, ou sous la forme d'un sel avec une base organi que ou minérale, tel que lesel de sodium, le sel de potassium, le s de calcium, le sel detriéthylamine et un sel semblable. De plus, on peut également transformer un sel du composé (Ie) selon la demande, en un autre sel du même produit et le trans- former d'une manière réversible sous la forme libre du même produit d'une manière conventionnelle. (3) N-acylation On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: 18. OR2 0 R2 0 OR" z1 a OR H-N-A-P-OR3 agent d'acylatio R -N-A-P-OR R 3 1ow a V 3 OR OR (Ie) (If) 1 2 3 schéma dans lequel Ra, Ra et R et A sont chacun tels que définis a cidessus. Dans ce procédé, on peutpréparer le composé (If) objet de l'invention ou son sel par réaction du composé (Ie) de départ ou de son sel avec un agent d'acylation. Des exemples appropriés du sel des composés (If) et (Ie) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus pour les sels du composé (I). On peut préparer de préférence le composé (Ie) de départ par le procédé II (2) précédent. I1 faut comprendre que des exemples préférés des groupe- 2 R3etAdcops(e)snlem- ments tels que définis pour Ra1 R et A du composé (Ie) sont les mê- mes que ceux illustrés ci-dessus. L'agent d'acylation à utiliser dans cette réaction comprend un acide organique (Ra - OH dans lequel R1 est un groupement a acyle) tel qu'un acide organique carboxylique monoacide ou diacide, un acide carbonique organique ou un acide carbamique organique et le thioacide ou l'imidoacide correspondant; et un acide sulfonique organique, plus particulièrement,un acide carboxylique aliphatique aromatique ou hétérocyclique, et l'acide carbonique, carbamique, thiocarboxylique, thiocarbonique, thiocarbamique, carboximidique, carbamimidique et l'acide sulfonique correspondants, leurs dérivés réactifs il comprend également un isocyanate (comme par exemple l'isocyanate de potassium, d'alkyle ou d'aryle), un isothiocyanate (comme par exemple isothiocyanate d'alkyle) et une isothiourée (com- me par exemple l'éthylisothiourée). Des exemples appropriés de ces acides organiques doivent se référer aux acides organiques correspondants à ceux comprenant les groupements acyles tels que donnés à titre d'exemple ci-dessus en détail dans les descriptions des exemples appropriés des groupe- ments acyles pour R1 du composé (I). On peut utiliser le diacide organique en tant qu'agent d'acylation sous la forme d'un acide organique active, c'est-à-dire sous la forme d'un dérivé réactif de l'acide. Comme tels dérivés 38 réactifs desdits acides organiques, on peut donner à titre d'exemple 19. un halogênure d'acide, un azoture d'acide, un anhydride d'acide, un amide activé, un ester activé, etc..., et en plus on peut de pré- férence utiliser un isocyanate et un isothiocyanate respectivement, comme dérivés réactifs des acides carbamique et thiocarbamique. Des exemples préférés de tels dérivés réactifs sont illus- trés par: un halogénure d'acide (comme par exemple le chlorure d'aci de, le bromure d'acide, etc...); un azoture d'acide; un anhydride d'acide comprenant un anhydride d'acide mix- te avec un acide tel qu'un acide dialkylphosphorique, l'acide phé- nylphosphorique; l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphos- phorique, un acide phosphorique halogéné,un acide dialkylphospho- reux l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide monoalkylcarbonique, un acide carboxylique (comme par exem- ple l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'aci- de isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique ou l'acide trichloro- acétique), un acide carboxylique aromatique (comme par exemple l'acide benzoique), et un anhydride d'acide symétrique; un amide activé avec le pyrazole, l'imidazole, l'imida- zole substitué en position 4, le diméthylpyrazole, le triazole, ou le tétrazole; et un ester activé tel que le thioester de méthyle, le thio- ester de phényle, le thioester de p-nitrophényle, le thioester de pcrésyle, le thioester de carboxyméthyle, l'ester de pyranyle, l'ester de pyridyle, l'ester de pipéridyle, le thioester de 8-quino- léyle, ou un ester avec la N,N-diméthylhydroxylamlne, le l-hydroxy-2- (lH)-pyridone, la N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide ou le l-hydroxy-6-chlorobenzotriazole, et des produits semblables. On choisit les dérivés réactifs précédents selon le type d'acide à utiliser. Dans la réaction, lorsqu'on utilise un acide libre comme agent d'acylation, on réalise de préférence la réaction d'acyla- tion en présence d'un agent de condensation tel qu'un composé car- bodiimidique (comme par exemple la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'- (4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide, la N,N'-diéthylcarbodiimide, 38 la N,N'-diisopropylcarbodiimide, la N,N'-éthyl-N'-(3-diméthylaminoprc 20. pyl)carbodiimide, etc...), le N,N'-carbonyldi(2-méthylimidazole), la pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, la diphénylcétène-N-cy- clohexylimine, l'alcoxyacétylène, le l-alcoxy-l-chloroéthylène, le phosphite de trialkyle, le polyphosphate d'éthyle, le polyphosphate d'isopropyle, un composé phosphoreux (comme par exemple l'oxychlo- rure phosphoreux, le trichlorure de phosphore, etc...), le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le sel de 2-éthyl-7-hydroxyben- zisoxazolium, l'hydroxyde de 2-thyl-5-(m-sulfophényl)isoxazolium, le chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium, la 2,2,4,4,6,6- hexachloro-l,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine, le l-benzènesulpho-_- nyloxy-6-chloro-lH-benzotriazole, le chlorure de p-tolènesulfonyle, le chlorure d'isopropoxybenzènesulfoxyle, ou un agent de condensa- tion mixte tel que la triphénylphosphine et un tétrahalogénure de carbone (comme par exemple le tétrachlorure de carbone, le tétra- bromure de carbone, etc...) ou un complexe de N,N-diméthylformamide avec le chlorure de phosphoryle, le phosgène, ou le chlorure de thio- nyle, etc... et des produits semblables. On réalise habituellement la réaction dans un solvant tel que l'eau, le méthanol,l'éthanol, le propanol, l'acétone, l'éther éthylique, le dioxane, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le N-N- diméthylformamide,le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofurane, le dichlo- rométhane, le chloroforme, etc... ou la pyridine, la N-méthylmorpholi- ne, la N-méthylpyrrolidine et d'autres solvants conventionnels, et un de leurs mélanges. On peut également réaliser la réaction de préférence en présence d'une base organique ouminérale telle qu'un métal alcalin, (comme par exemple le sodium), un métal alcalino-terreux (comme par exemple le calcium), un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux (comme par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de calcium, etc...), un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux (comme par exem- ple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, etc....), un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux (comme par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium), un alkylate de métal alcalin ou alcalino-terreux (comme par exemple l'éthylate de sodium, le méthylate de lithium, le méthylate de magnésium), une trialkylamine (comme par exemple la triéthylamine), la pyridine, 38 un composé de bicyclodiaza (comme par exemple le 1,5-diazabicyclo 21. [3.4.0nonène-5, le 1,5-diazabicyclo[5.4.0] undécène-5, etc...) et des produits semblables. Et, parmi ladite base, on peut également utiliser comme solvant une base liquide. Il n'y a pas de limitation à la température pour cette réaction, et on la réalise de préférence dans l'intervalle d'une température obtenue sous refroidissement jusqu'à la température ambiante. Lorsqu'on réalise cette réaction d'acylation en utilisant le composé de départ (Ie), dans lequel R2 est l'hydrogène, et une a quantité en excès de l'agent d'acylation, il peut occasionnellement se produire un composé N,O-diacylé, c'est-à-dire un composé de for- mule correspondant à la formule (If) dans laquelle R2 est également a un groupement acyle, conjointement avec le composé N-monoacylé (If) objet de l'invention dans lequel R2 est l'hydrogène, et dans un tel a cas, on peut facilement transformer le composé N,O-diacylé en compo- sé N-monoacylé objet de l'invention en le traitant à l'aide d'une solution alcaline aqueuse. Ces cas sont également inclus dans le do- miane de ce procédé. Dans le cas o le groupement acyle pour R du composé a (If) objet de la présente invention préparé par ce procédé est un groupement acyle portant un ou des groupements fonctionnels, tels qu'un groupement alcoxycarbonyle, acylamino, acyloxy (comme par exemple un groupement alcoxalyle, acylaminoalcanoyle, acyloxy- alcanoyle, acyloxyaroyle, etc...) et un groupement semblable, on peut également transformer lesdits composés objets de l'invention, par hydrolyse en composé acyle correspondant dont le groupement acyle pour R est un groupement acyle portant le ou les groupements a fonctionnels correspondants tels qu'un groupement carboxy, amino, hydroxy, et un groupement semblable (comme par exemple le groupe- ment oxalo, aminoalcanoyle, hydroxyalcanoyle, hydroxyaroyle, etc... On réalise habituellement l'hydrolyse dans un solvant conventionnel tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et des solvants semblables et de préférence dans des conditions plutôt modérées telles qu'à température ambiante ou sous refroidissement. On peut de préférence réaliser l'hydrolyse en présence 38 d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassiu 22. et des produits semblables, et en présence d'un acide tel que l'aci- de chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique, l'acide formique et un acide semblable. Ces cas, sont également compris dans le domaine de ce procédé. Dans le cas o le groupement acyle pour R1 du composé a (If) objet de l'invention préparé par ce procédé est un groupement acyle contenant le groupement oxalyle (-COCO-) (comme par exemple un groupement arylglyoxyloyle, etc...) et un groupement semblable, on peut également transformer lesdits composés objets de l'invention par une réduction conventionnelle en'composé acyle correspondant dans le- quel le groupement acyle pour R1 est un groupement acyle contenant a le groupement hydroxyméthylènecarbonyle (-CH-CO-) (comme par exemple - OH le groupement arylglycoloyle, etc...) et un groupement semblable. On réalise de préférence la réduction avec un agent réducteur tel qu'un borohydrure de métal alcalin (comme par exem- ple le borohydrure de sodium, etc...), un hydrure double d'aluminium et de métal alcalin (comme par exemple l'hydrure double d'aluminium et de lithium, etc...), une combinaison de métal alcalin et d'al- cool et des produits semblables, dans un solvant conventionnel tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le benzène et des produits semblables, à des températures comprises d'une température obtenue par refroidissement jusqu'au point d'ébul- lition du solvant à utiliser. * Ces cas sont également compris dans le domaine de ce pro- cédé. On peut isoler le produit de réaction (If) et le purifier facultativement sous la forme de l'acide phosphonique libre ou d'un sel avec une base d'une manière conventionnelle telle que celle il- lustrée ci-dessus. (4) O-acylation On peut illustrer la réaction de ce procédé selon le schéma suivant: OH O OR O Rl-N-A-P-OH agent d'acylation R -N-A-P-OH a,_ _ > a OH OH 38 (Ig) (Ih) 23. schéma dans lequel R1 et A sont chacun comme définis cidessus, 2 a et Rb est un groupement acyle. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (Ih) objet de l'invention ou son sel par réaction du composé (Ig) ou de son sel avec un agent d'acylation. Des exemples appropriés de sels du composé (Ih) et (Ig) sont les mêmes que ceux illustrés ci- dessus pour le sel du composé (I).. Il faut comprendre que des exemples préférés des grou- pements tels que définis pour R1 et A du. composé (Ig) sont respec- a tivement les mêmes que ceux illustrés ci-dessus. L'agent d'acylation à utiliser dans cette réaction comprend un acide organique (Rb - OH, dans lequel R est un grou- pement acyle) et leurs dérivés réactifs. Des exemples appropriés d'acide organique (2 - OH) et de leurs dérivés réactifs sont les mêmes que ceux illustrés dans le explications de l'acide organique (R a - OH) et de leurs dérivés réactifs dans le procédé II (3) de N-acylation précédent. On réaliseégalement la réaction de cette acylation, et l'isolement et la purification du composé (Ih) objet de l'inven- tion sensiblement de la même manière que celle illustrée dans le procédé II (3) de N-acylation précédent. (5) Estérification On peutillustrer la réaction de ce procédé par le schéma suivant: OR2 0 OR2 0 1 " 1 ' " R -N-A-P-OH agent d'estérification R -N-A-P-OR- a,) a , OH OR a (Ii) (Ij) schéma dans lequel R1 R, A, R3 et R3 sont chacun définiScomme a' a a ci-dessus. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (Ij) objet de l'invention ou son sel par réaction du composé (Ii) ou de son sel ou du dérivé réactif sur son groupement phosphono avec un agent d'estérification. Des exemples appropriés de sels des composés (Ij) et (Ii) sont les mêmes que ceux illustrés ci-desus pour le sel du composé (I). Il faut comprendre que des exemples préférés des groupe- 38 ments tels que définis pour Ra, R2, et A du composé (Ii) sont les 24. mêmes que ceux illustrés ci-dessus. Un exemple préféré de dérivé réactif du composé (Ii) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un amide activé, un ester activé et des produits semblables. L'agent d'estérification à utiliser dans le procédé peut comprendre un alcool tel qu'un alcanol inférieur (comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le buta- nol, le pentanol, l'hexanol, etc...), un aralcanol inférieur (comme par exemple l'alcool benzylique, l'alcool diphénylméthylique, etc...), un arénol (comme par exemple le phénol, le crésol, le p-chlorophé- nol, etc...), etc... et leur-dérivé réactif, et un composé de silyle tel qu'un'trialkylhalosilane, un dialkyldihalosilane, un alkyltriha-:- losilane, un dialkylarylhalosilane, un triarylhalosilane, un dialkyl- aralkylhalosilane, un dialcoxydihalosilane, un trialcoxyhalosilane et des produits semblables. Comme dérivé réactif dudit alcanolinférieur, dudit aral- canol inférieur et dudit arénol, on peut citer à titre d'exemple l'ha- logénure correspondant (comme par exemple le chlorure, le bromure, l'iodure), le composé diazo (comme par exemple le diazoalcane, le diazoaralcane), le sulfonate (comme par exemple l'alcanesulfonate, l'arènesulfonate), le sulfate ou le sel avec un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux (comme par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, etc....), et des produits semblables. Plus particulièrement, leurs exemples préférés peuvent être: un halogénure tel qu'un halogénre d'alkyle (comme par exemple l'iodu- re de méthyle, le bromure d'éthyle,le bromure d'isopropyle, le bromure de butyle, le chlorure d'hexyle, etc...), ou un halogénure d'aralkyle (comme par exemple le chlorure de benzyle, le bromure de phénéthyle, le chlorure de diphénylméthyle, etc...); un sulfona- te tel qu'un alcanesulfonate d'alkyle ou un arènesulfonate d'alkyle (comme par exemple le méthanesulfonate de méthyle, le p-toluènesulfo- nate d'éthyle, le p-toluènesulfonate de propyle, le p-toluènesulfona- te d'hexyle, etc...) ou un alcanesulfonate d-'aralkyle ou un arènesul- fonate d'aralkyle (comme par exemple le p-toluènesulfonate de benzy- le, le méthanesulfonate de tolyle, etc...); un sulfate tel qu'un sulfate de dialkyle (comme par exemple le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc...); et des produits semblables. 38 On réalise habituellement la réaction dans un solvant tel 25. que leméthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'éther, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, etc..... On peut également réaliser la réaction de ce procédé en présence d'une base organique ou minérale. Des exemples préférés d'unetelle base sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication pour le procédé (3) de N- acylation. Dans le cas de la réaction de l'acide phosphonique libre (Ii) ou de son sel avec un alcool tel qu'un alcanol, un aralcanol inférieur ou un arénol tel qu'illustré ci-dessus, on peut de pré- férence réaliser la réaction en présence d'un agent de condensa- tion. Des exemples préférés de tels agents de condensation peuvent comprendre ceux donnés dans l'explication du procédé II(3) de N-acylation et en plus, le trichloroacétonitrile, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure d'isopropylbenzènesulfonyle, le chlorure de pivaloyle, l'abromocyanoacétamide et des produits semblables. On réalise habituellement la réaction de ce procédé à une température comprise entre une température obtenue par refroi- dissement et la température ambiante. On peut isoler le composé (Ij) objet de l'invention et le purifier d'une manière conventionnelle tel qu'expliqué ci-dessus. (6) Formation de la liaison C-S On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: OR20 R2 0 3_Rl,a 1,, X -3R-N-A-P-OH + R5-SH. R -S--N-A-P-OH OH OH (Ik) (VIII) (Il) schéma dans lequel R2a et A sont chacun définis comme cidessus, R schema d an 3eulR est un groupement l-oxoalkylène, R est un groupement alkyle et X est un reste acide. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (Il) objet de l'invention ou son sel par réaction du composé (Ik) ou de son sel avec le composé (VIII). Des exemples appropriés de sels de com- posés (Il) et (Ik) sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus 38 pour le sel du composé (I). 26. Des exemples préférés de reste acide pour X du composé (Ik) sont les mêmes que ceux illustrés pour X dans le procédé I (1). Des exemples préférés de groupement l-oxoalkylène pour Rb du composé (Ik) peuventcomprendre l'oxométhylène, le 1-oxo- éthylène, le 1-oxopropylène, le 1-oxo-triméthylène, le 1-oxo- tétraméthylène, le l-oxo-2-isopropyléthylène et des produits semblables. Des exemples préférés de groupement alkyle pour R du composé (VIII) peuvent comprendre le groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, he- xyle et les groupements semblables qui peuvent présenter un ou plusieurs substituants appropriés tels qu'un groupement amino, car- boxy et un groupement semblable. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant conventionnel tel qu'un alcool (comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc....), le benzène, le toluène, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylfor- mamide et des produits semblables. On réalise de préférence la réaction dans l'intervalle de la température ambiante à une tempé- rature obtenue par chauffage. on peut de préférence réaliser la réaction en présence d'une base organique ou minérale. Des exemples préférés pour une telle base sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication du procédé II(3) de N-acylation. On peut isoler le composé (Il) objet de l'invention ou son sel et le purifier d'une manière conventionnelle tel qu'expli- qué ci-dessus. Production par fermentation Parmi les composés objets de la présente invention, on a trouvé que certains composés spécifiquespeuvent être également préparés par fermentation. Et, lesdits composés spécifiques et leurs sels peuvent être représentés par la formule (I") sui- vante: OH 0 RJ -N-A'-P-OH (I") a OH 38 dans laquelle, R1' est le groupement acétyle, et A' est le groupe- a 27. ment triméthylène (-CH2CH2CH2-) ou le groupement 2-hydroxytrimé- OH ! le thylène (-CH2CHCH2-), et Ra est le groupement formyle et A' est le groupement triméthylène (-CH2CH2CH2-) ou le trans-l-propénylène (-CH2CH=CH-). En général, on prépare le composé (I") tel que défini ci-dessus en cultivant un microorganisme appartenant à l'espèce Streptomyces d'une manière conventionnelle. Plus particulièrement, on prépare le composé (I") en cultivant un microorganisme appartenai a l'espèce Streptomyces telle que Streptomyces rubellomurinus, Streptomyces rubellomurinus sous espèce indigoferus, Streptomyces lavendulae et des espèces semblables.Plus particulièrement, on pré- pare le composé CI") dans lequel R1 est le groupement acétyle et a A' est le groupement triméthylène (ci-dessous appelé FR-900098) par fermentation de Streptomyces rubellomurinus et sa sous-classe indigoferus; les composés (Il') dans lesquels R' est le groupe- a mment formyle et A' est le groupement triméthylène (ci-dessous ap- pelé FR-31705) et R' est le groupement formyle et A' est le a trans-lpropénylène sont préparés par fermentation de Streptomyces 1' lavendulae; et les composés (I") dans lesquels Ra est le groupement a acétyle et A' est le groupement 2-hydroxytriméthylène est préparé par fermentation de Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigo- ferus. On réalise la fermentation desdits microorganismes dans un milieu nutritif contenant des sources assimilables de carbone et d'azote, de préférence dans des conditions aérobies (comme par exemple une culture agitée, une culture immergée, etc...), dont les détails apparaîtront dans ce qui suit. Les sources préférées de carbone dans le milieu nutritif sont des hydrates de carbone tels que le glucose, le fructose, la glycérine et l'amidon. D'autres sources qui peuvent être inclues sont le lactose, l'arabinose, le xylose, la dextrine, des mélasses des produits semblables. Les sources préférées d'azote sont un extrait de levure une peptone, de la farine de gluten, de la farine de graine de coto] de la farine de soja, une liqueur demacérationde mals, de la levu- re séchée, du germe de blé, etc... de même que des composés azotés 38 minéraux et organiques tels que des sels d'ammonium (comme par exemple le nitrate d'ammonium, le sulfate d'ammonium, le phospha- 28. te d'ammonium, etc...), l'urée, un aminoacide et des produits semblables. Les sources de carbone et d'azote, bien qu'avantageuse- ment utilisées en combinaison, ne nécessitent pas d'être utilisées sous leur forme pure compte tenu de ce que des produits moins purs, qui contiennent des traces de facteur de croissance et des quanti- tés considérables d'éléments nutritifs minéraux sont également appro- priés pour cette utilisation. Lorsqu'on le désire on peut ajouter au milieu des sels minéraux tels que du carbonate de calcium, du phosphate de sodium ou de potassiumdu chlorure de sodium, ou de potassium, un sel de magnésium, un sel de cuivre et des sels sem- blables. Si nécessaire, particulièrement lorsque le milieu de cul- ture produit une mousse d'une manière remarquable, on peut ajouter un agent anti-mousse tel qu'une paraffine liquide, une huile gras- se, une huile de plante, de l'huile minérale et des silicones. Comme dans le cas,des procédés préférés utilisés pour la préparation des autres antibiotiques en quantités massives, on pré- fère des conditions de culture aérobies immergées pour la produc- tion du composé (I") en quantités massives. Pour la production de petites quantités, on utilise une culture agitée ou une culture de surface dans un ballon ou dans une bouteille. En plus, lorsqu'on réalise la culture dans des réservoirs importants, on préfère utili- ser la forme végétative de l'organisme pour l'inoculation dans les réservoirs de fabrication afin d'éviter le retard de croissance dans le procédé de préparation du composé (I"). Par conséquent,il est souhaitable d'abord de préparer un inoculum végétatif de l'organisme en moulant une quantité relativement faible de milieu de culture avec des spores et des mycelia de l'organisme et de les cultiver et de transférer l'inoculum végétatif cultivé 3Q d'une manière aseptique dans des réservoirs importants. Le milieu dans lequel on produit l'inoculum végétatif peut être substan- tiellement le même ou différent du milieu utilisé pour la prépara- tion du composé (I"). On peut réaliser l'agitation et l'aération du milieu de culture de différentes façons. L'agitation peut être fournie par un propulseur ou un moyen d'agitation mécanique semblable, en fai- sant tourner ou en agitant l'appareil de fermentation à l'aide de 38 différents dispositifs de pompage ou par le passage d'air stérile à 29. travers le milieu. On peut réaliser l'aération en faisant passer de l'air stérile à travers le milieu de fermentation. On réalise habituellement la fermentation à une tempéra- ture comprise entre environ 20 C et 40 C, de préférence à 30 C, pendant une période de 50 heures à 100 heures. On peut récupérer les composés (I") à partir du milieu de culture par des moyens conventionnels qui sont habituellement utilisés pour la récupération des autres antibiotiques connus. En général,la plupart des composés (I") fabriqués sont trouvés dans le bouillon de culture, et par conséquent, on peut sé- parer le composé (I") du filtrat, qui est obtenu en filtrant ou en centrifugeant le bouillon, par un procédé conventionnel tel qu'une concentration sous pressionréduite, la lyophilisation, l'extraction au solvant, l'ajustement du pH,un traitement avec une résine (comme par exemple une résine échangeuse d'anion ou de cation, une résine d'adsorption non ionique), un traitement avec un adsorbant (comme par exemple du noir animal activé, de l'acide silicique, du gel de silice, de la cellulose,de l'alumine), une cristallisation, une recristallisation et des procédés semblables. (I) Préparation du composé (I") dans lequel Ra est le grou- pement acétyle et A' est -CH2-CH2-CH2-, c'est-à-dire l'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (ci-dessous appelé FR-900098): On peut préparer l'antibiotique FR-900098 par fermenta- tion d'une source donnant l'antibiotique FR-900098 appartenant à l'espèce Stremptomyces tel que Streptomyces rubellomurinus et Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus dans un milieu nutritif. (1) Objet: les microorganismes: Les microorganismes que l'on peut utiliser pour la prépa- ration du nouveau antibiotique FR-900098 sont des souches de Strep- tomyces rubellomurinus fraîchement isolées à partir d'un échantillo de sol recueilli à Mont Hira, Préfecture de Siga, Japon, et de Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus fraîchement isolés à partir d'un échantillon de sol recueilli à Koganei city, Tokyo, Japon. Une culture d'organisme vivant de Streptomyces rubellomu- 38 rinus a été déposée avec une addition à une collection de culture 30. stockée en permanence de l'American Type Culture Collection sous la dénomination ATCC n 31215. En plus, on a déposé une culture de l'organisme au Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japon, sous le n de réception n 3563. On a déposé une culture de l'organisme vivant de Strepto- myces rubellomurinus sous-espèce indigoferus et a été ajouté à une collection de culture en stock permanent de l'American Type Cul- ture Collection sous la dénominationATCC n 31304. En plus on a déposé une culture de l'organisme au Fermentation Re- search Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japon, sous le n de réception 4134. Il faut comprendre que la préparation du nouvel antibioti- que n'est pas limité à l'utilisation de l'organisme particulier décrit présentement, qui est donné seulement à titre illustratif. C'est-à-dire que l'on peut également utiliser un mutant artificiel de même qu'un mutant naturel pour la production d'antibiotique. On prépare un tel mutant artificiel à partir de l'organisme décrit présentement par desmoyens conventionnels tels que des rayons X, une radiation ultraviolette, la N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine, la 2-amino-purine et des huiles de moutarde azotées. 1) Propriété microbiologique 1)-1 Streptomyces rubellomurinus ATCC 31215: Streptomyces rubellomurinus ATCC 31215 présente les carac- téristiques morphologiques, culturelle et physiologiquessuivantes: 1. Caractéristiques morphologiques: On observe la morphologie de la culture par voie micros- copique avec le mycelium ayant poussé sur chacun des substrats sac- charose-nitrate, agar, glycérol-agar d'asparagine, levure-agar d'ex- trait de malt et agar de farine d'avoine à 30 C pendant 10 - 14 jours. (1) Type de branchement des hyphes formant l spore: branchement monopode (2) Forme de l'hyphe formant spore: droite ou courbée (rectiflexible) (3) Nombre de spore: à 50 spores 38 (4) Aspect de surface et dimension de la spore: lisse, 0,4 - 0,8 x 1,1 - 1,6 micron 31. (5) Existence de zoospore non observé (6) Existence de sporangium: non observé (7) Formation de spores: sur le mycélium aérien 2. Caractéristiques culturelles: La source présente les caractéristiques de culture suivantes lorsqu'on l'a fait pousser sur un milieu tel qu'indi- qué ci-dessous à 30 C pendant.10 à 14 jours. TABLEAU Milieu Mycelium aérien Croissancevé- Pigment solu- _____ _.gétative ble (1) Saccharose Très fin,blanc Incolore, pe- Absence agar de tites colo- nitrate nies (2) Glucose- Gris rosé, co- Jaune pale, Absence ou agar d'astonnement petites co- trace paragine court lonies (3) Glycérol- Pas de mycé- Croissance Absence agar d'as- lium insuffisan- parafine te (4) Amidon- Gris-gris ro- Jaune-pâle, Absence agar de sé, cotonne- colonies sels miné- ment court raux (5) Agar de Pas de mycéCroissance Absence tyrosine lium insuffisante (6) Agar nu- Pas de mycéCroissance Absence tritif lium insuffisante (7) Levure- Blanc-rosé, Jaune pâle, Absence agar d'ex- cotonnement petites co- trait de court lonies ma t __ _ (8) Agar de Gris rosé, Jaune pâle, Absence farine coronnement petites co- d'avoine court lonies (9) Glucose- Blanc-rosé, Incolore Absence gélatine cotonnement de peptone court structure profonde x (10) Lait Croissance Jaune pâle Absence ou arrêtée sur trace la surface (11) Peptone- Pas de my- Croissance Absence agar de célium insuffisante fer de levure x à température ambiante pendant 20 jours 32. Caractéristiques physiologiques: (1) Intervalle de température de croissance (sur des cul tures inclinées d'agar de Bennett): 12 à 40 C, optimum: 27 C (2) Liquéfaction de gélatine (sur culture en profondeur par piqûre sur glucose - gélatine de peptone): négatif (3) Hydrolyse d'amidon (sur amidon - agar de sels miné- raux): positif (4) Coagulation et peptonisation du lait écrémé: coagulation: positif peptonisation: faible (5) Production de pigment mélanoide (sur agar de tyrosini peptone - agar de fer de levure et trypton - bouillo: d'extrait de levure): négatif (6) Diagramme de la paroi cellulaire: type I (contenant l'acide LL-diaminopimélique) (7) Diagrammte d'utilisation de la source de carbone (sur agar de Pridham et Gottlieb) Source de carbone Croissance L-arabinose ++ D-xylose + D- glucose ++ D-fructose + Saccharose + Inositol L-rhamnose Raffinose D- mannitol D-mannose Salicine Note) ++ = utilisation très bnne + = utilisation bonne + = utilisation douteuse - = pas d'utilisation En tant que résultat de recherche de la souche possédant 3. m le, n 33. les caractéristiquestelles que mentionnée ci-dessus en se référant aux éléments de la littérature "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology" 8ème édition (1975), "The Actinomycetes" Vol. II (1961) écrit par S.A. Waksman et "The International Streptomyces Project Reports" écrit par E.B. Shirling et D. Gottlieb Cf. International Journal of Systematic Bacteriology Vol. 18, pages 69 et 279 (1968), Vol. 19, page 391 (1969) et Vol. 22, page 265 (1972), on a détecté Streptomyces sindenensis, Streptomyces xanthocidicus et Streptomyces exfaliatus en tant qu'espèces présen tant des caractéristiques relativement analogues à celles de la souche ATCC n 31215. Toutefois, la souche ATCC n 31215, est différente de ces espèces analogues des points de vue suivants. i) Streptomyces sindenensis: Les chaînes de sporesadultes deStreptomyces sindenensis sont généralement courtes.Des spores de l'espèce sont faibles sur amidon-agar de sels minéraux. Des mycélia aériens de l'espè- ce se forment légèrement sur glycéol-agar d'asparagine. Une souche de l'espèce peut assimiler le D-mannitol. ii) Streptomyces xanthocidicus: Les mycélia aériensde Streptomyces xanthocidicus sont abondants sur chacun des milieux glycérol-agar d'asparagine et levure-agar d'extrait de malt. Certaines souches de l'espèce produisent des pigments mélanoides. Une souche de l'espèce peut assimiler relativement fortement le saccharose et le raffinose. iii) Streptomyces exfoliatus Des mycélia aériens de Streptomyces exfoliatus sont formés sur un milieu glycérol-agar d'asparagine. Des spores de l'espèce sont très abondantes sur un milieu levure-agar d'extrait de malt. Une souche de l'espèce peut assimiler relativement fortement le saccharose et le raffinose. On n'observe pas de fragmentation et de formation de spore de l'espèce sur mycélium de substrat. Au vu du résultat de l'observation précédente et au vu du fait que la souche ATCC 31215 est capable de produire le nou- vel antibiotique FR-900098, on peut juger que la souche ATCC 31215 comme étant une nouvelle espèce appartenant au genre Streptomyces et elle a été désignée par la suite sous le nom de Streptomyces 38 rubellomurinus. 34. 1)-2 objet: Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus ATCC 31304: Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus ATCC 31304 présente les caractéristiquesmorphologiques,culturelles et physiologiques suivantes: 1. Caractéristiques morphologiques On a pratiqué des observations microscopiques sur des cultures qui ont poussé à 27 C pendant des périodes de 10 à 14 jours sur un milieu saccharose-agar de nitrate, glycérine-agar d'asparagine, levure-agar d'extrait de malt, agar de farine d'avoi- ne et sels minéraux-agar d'amidon. (1) Morphologie sporophore: branchement monopode, rectiflexible Les chaînes de spore sont généralement longues, avec plus de 10 spores par chaîne (2) Surface de spore: lisse (3) Dimension de spore: 0,4 - 0,9 x 1, 0-1,6 micron (4) Dans le mycélium de substrat, il ne se forme ni fragmentation des hyphes ni formation de spore. On n'observe pas de sporangium et de zoospore. 2. Caractéristiques des cultures: La souche présente les caractéristiques de culture suivan- tes lorsqu'on l'a fait pousser sur des milieux tel qu'indiqué ci- dessous à 27 C pendant 10 jours. TABLEAU Milieu Mycélium aérien Croissance végé- Pigment solu- tative ble (1) Saccharose- Blanc à vert, Incolore, Absence agar de ni- très fin, pou- petites colo- trate dreux nies. (2) Glucose- Gris rosé, co- Jaune pâle Absence ou agar d'as- tonneux court petites colo- -trace de jaune paragine nies (3) Glycérine- Pas de mycélium Absence de Absence agar d'as- croissance paragine (4) Amidon- Gris souris à Jaune pâle à Absence ou agar de gris rosé, co- brun jaunâtre trace de jaune sels miné- tonnement pâle, petites raux court colonies 35. 2474505: *TABLEAU (Suite) (5) Agar de tyro- sine Pas de mycélium Absence de croissance Absence (6) Agar nutri- Pas de mycélium Absence de Absence tif croissance (7) Levure-agar Blanc pulvéruJaune pâle à Absence d'extrait de lent fin brun jaunâtre malt pale, bordu- re froncée, coloration __ __ __ __ __ _ indigo (8) Agar de fa- Gris-rosé, Jaune pâle, Absence rine d'avoi- cotonnement petites co- ne court lonies (9) Agar de Blanc à gris Jaune pâle à Absence Bennett rosé, pulvé- légèrement rulent indigo, peti- tes colonies (10) Glucose- Blanc à rosé, Incolore, Absence gélatine de cotonnement croissance peptone court faible Culture profonde (11) PeptonePas de mycé- Incolore à Absence agar de lium légèrement fer de indigo, crois- levure sance faible (12) Lait Blanc, très aune pale, Absence finement pulcroissance ou trace vérulent sur un anneau de surface 3. Propriétés physiologiques: (1) Intervalle de température de croissance (sur des cultures inclinées d'agar de Bennett) 12 à 400C, optimum: 270C (2) Liquéfaction de la gélatine (sur une culture en profondeur de glucosegélatine de peptone) négatif (3) Hydrolyse de l'amidon (sur amidon-agar de sels minéraux): fortement hydrolysé (4) Coagulation et peptonisation de lait écrémé coagulation suivie d'une légère peptonisation (5) Production de pigment mélanoide (sur agar de tyro- sine, peptone-agar de fer de levure et trypton- bouillon d'extrait de levure) négatif (6) Diagramme d'utilisation de la source de carbone 36. (sur de l'agar de Pridham-Gottlieb): Source de carbone Croissance L-arabinose ++ Cellulose D-fructose + D-galactose + Dglucose + Glycérine + Inositol Lactose - D-maltose + D-mannitol D-mannose Raffinose L-rhamnose - Salicine - Amidon + Saccharose D-xylose + Symbole: +, utilisation positive; -, pas d'utilisation Les études microscopiques et culturelles précédentes indiquent que la souche ATCC 31304 appartient à l'espèce Strepto- myces. Par comparaison, une comparaison de cet organisme a été faite avec les descriptions publiées de l'espèce Streptomyces. A partir de l'information mentionnée ci-dessus, on considère que la souche ATCC 31304 ressemble beaucoup à Streptomyces rubello- murinus ATCC 31215. Toutefois, on a trouvé que cette espèce se différencie de la souche ATCC 31304 dans la coloration indigo du mycélium végétatif sur des milieux contenant de l'extrait de levure. En tant que résultat des comparaisons, on considère la souche ATCC 31304 comme une sous-espèce de Streptomyces rubellomurinus, et on la désigne sous le nom Streptomyces rubellomurinus sous-espè- ce indigoferus. (2) Objet: Fermentation On peut réaliser une fermentation pour la production d'antibiotique FR-900098 par des moyens conventionnels tels que 38 mentionnésci-dessus et on peut réaliser l'isolement de l'antibioti- 37. 2474505; que FR-900098, par des moyens conventionnels comme mentionnés ci- dessus. Toutefois, comme on l'a mentionné ci-dessus, lorsqu'on utilise le Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus pour la production d'antibiotique FR-900098,on produit simultané- ment dans le bouillon de culture l'antibiotique FR-33289 de même que l'antibiotique FR-900098. Par conséquent, on peut séparer ces deux antibiotiques d'une manière conventionnelletelleque des moyens de chromatogra- phie. On mentionner le schéma suivant comme un exemple de procédé de séparation. Filtrat de bouillon de culture (étape a) absorbant acidifié Absorbat élution Eluat (étape b) résine échangeuse d'anion Eluat (étape c) Chromatographie sur colonne de cellulose FR-900098 FR-33289 Objet: étape a: On acidifie le filtrat d'une manière conventionnelle comme par exemple en ajustant le pH à 2,8 et on fait passer la solution à travers une colonne d'un absorbant approprié comme du noir animal. On réalise l'élution à l'aide d'un solvant aqueux (comme par exemple le méthanol, l'acétone, etc...). Objet: étape b: On fait passer l'éluat à travers une colonne d'une rési- ne échangeuse d'anion (comme par exemple le produit dit DEAE-sépha- dex, le Duolite A-6, etc...). On réalise l'élution par exemple avec du chlorure de sodium aqueux (comme par exemple 0,3 N), de l'ammoniac aqueuse (comme par exemple 0,2 M) et des produits semblables. On répète avantageusement plusieurs fois les opérations précédentes (étapes a et b). 38 Objet: étape c: On soumet l'éluat à une chromatographie de colonne en uti 38. sant de la cellulose avec un solvant le développement approprié (comme par exemple de l'éthanol aqueux, etc...), et on peut par exemple séparer l'antibiotique FR-900098 en développant avec du propanol aqueux à 75 %, et on peut séparer l'antibiotique FR-33289 en déve- loppant à l'aide de propanol aqueux à 70 %. On peut isoler l'antibiotique FR-900098 préparé dans le bouillon de culture et le séparer du bouillon de culture sous la for- me libre, c'est-à-dire l'antiobiotique FR-900098 en soi et lorsqu'on traite la solution ou le concentré contenant l'antibiotique FR-900098 à l'aide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux (comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou le carbona- te de calcium, etc...) au cours du procédé, comme par exemple l'ex- traction, l'isolement ou le procédé de purification, on peut isoler l'antibiotique FR-900098 sous la forme de son sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. On peut également transformer l'antibiotique FR-900098 obtenu sous sa forme libre en son sel avec une base telle qu'une base minérale (comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniac, etc....) ou à l'aide d'une base organique (comme par Eemple l'éthanolamine, la triméthy- lamine, la dicyclohexylamine,-etc...) d'une manière conventionnelle. On peut facilement transformer le sel de l'antibiotique FR-900098 en sa forme libre par traitement avec un acide tel qu'un acide minéral (comme par exemple l'acide chlorhydrique, etc...) d'une manière conventionnelle. (3) Objet: antibiotique FR-900098 L'antibiotique FR-900098 tel qu'obtenu selon le procédé mentionné ci-dessus, présente sous la forme de son sel monosodique les propriétés physique et chimique suivantes (a) Analyse élémentaire (%): C27,74; H5,03; N6,66 (les autres éléments: phosphore et oxygène) (b) p.f.: 193 - 1940C (c) Pouvoir rotatoire spécifique a]25 = (C=l,0, dans l'eau) [aD O (d) Spectre d'absorption ultraviolet H20 ou 0,lNHCl 38 \ max = absorption finale 39. 2474505, O,lN NaOH max = 230 nm (épaulement) 1% (E 1 cm = 325) (e) Spectre d'absorption dans l'infrarouge: KBr t = 3450, 3400, 3350, 3100, 2930, 2800, max 2420, 2320, 1615, 1570, 1495, 1450, 1420, 1370, 1310, 1280, 1240, 1220, 1200, 1180, 1160, 1090, 1080, 1050, 1040, 990, 980, 925, 910, 885, 810, -1 780, 760, 740, 710 cm1 (f) Solubilité: Très soluble; eau, méthanol. Faiblement soluble; acétone, propanol. Insoluble; acétate d'éthyle,chloroforme, benzène, (g) Réaction de coloration: Positive; chaque réaction avec le chlorure ferri- que, le permanganate de potassium et la vapeur d'io- de. Négative: réaction de la ninhydrine et réaction de Molish (h) Forme et couleur des cristaux: prismes incolores (recristallisés dans un mélange de méthanol et d'acétone) (i) Chromatographie de couche mince: Support;Feuille de cellulose pour chromatogramme d'Eastman n 13254 (dénomination commerciale, fabriquée par Eastman Kodak Co.) Solvant de développement Valeur Rf 3O Propanol aqueux à 75 % 0,5 n-butanol saturé d'eau O Acétonitrile aqueux à 70 % 0,4 A partir de l'analyse des propriétés physique et chimiquE précédentes et du résultat d'autres recherches pour identifier la structure chimique, la structure chimique de l'antibiotique FR- 900098 a été identifiée et est assignée comme suit. 38 OH 0 CH3CO-NCH2CH2CH2P OH 3C 2 2 2OH OH 40. [Acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique] (II). Préparation du composé (I") dans lequel R1 est le grou- a pement formyle et A' est -CH2-CH2-CH2-, c'est-à-dire l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (ci-dessous appelé FR-31705), et/ou le composé (I") dans lequel R1 est le groupement formyle et a A' est le groupement trans-l-propénylène, c'est-à-dire l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propénylphosphonique (ci-dessous appe- lé FR-900136). On peut préparer l'antibiotique FR-31705 et/ou l'antibio- lo tique FR-900136 parfermentation d'une souche donnant l'antibiotique FR31705 et/ou l'antibiotique FR-900136 appartenant à l'espèce Streptomyces tel que Streptomyces lavendulae dans un milieu nutritif. (1) Objet: le microorganisme: Le microorganisme que l'on a utilisé pour la préparation des nouveaux antibiotiques FR-31705 et/ou FR-900136, est une souche de Streptomyces lavendulae fralchement isolée d'un échantillon de sol recueilli à Fukue City, préfecture de Nagasaki, Japon. Une culture de l'organisme vivant a été déposée à l'Ameri- can Type Culture Collection sous ladénomination ATCC NQ 31279 et au Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japon, sous le numéro d'enregistrement n 3808. I1 faut comprendre que la préparation de FR-31705 et de FR-900136 n'est pas limitée à l'utilisation de l'organisme spécifi- que décrit présentement, qui est uniquement donné à titre illustra- tif. C'est-à-dire que l'on peut également utiliser un mutant artifi- ciel de même qu'un mutant naturel. On prépare un tel mutant artifi- ciel à partir du microorganisme tel que décrit présentement, par des moyens conventionnels tel que mentionné ci-dessus. 1) Propriété microbiologique Streptomyces lavendulae ATCC 31279 présente les caracté- ristiques morphologiques,culturelleset physiologiquessuivantes: 1. Caractéristiques morphologiques: La morphologie de la culture est observée par voie micro- scopique avec le mycélium ayant poussé sur chacun des milieux: glycérolagar d'asparagine, levure-agar d'extrait de malt, agar de farine d'avoine et sels minéraux-agar d'amidon. (1) Type de branchement des hyphes formant spores: 38 branchement monopode (2) Forme des hyphes formant spore: Rétinaculiaperti: boucle ouverte, crochet et 41. occasionnellement partie droite et spirale. (3) Nombre de spore: à 50 spores (4) Aspect de surface et dimension de la spore: Lisse, 0,5 - 1,2 x 1,4 - 2,0 micron (5) Existence de zoospore: non observé (6) Existence de sporangium: non observé (7) Formation de spores: sur le mycélium aérien (8) Fragmentation du mycélium de substrat non observé 2. Caractéristiques des cultures: La souche présente les caractéristiques de culture sui- vantes lorsqu'on la fait pousser sur des milieux, tel qu'indiqué ci-dessous à 30 C pendant 10 à 14 jours. TABLEAU Milieu Mycélium aérien Croissance végé- Pigment soluble tative.._ _ (1) Saccharose- fin, blanc, Incolore, peti- Absence agar de ni- cotonnement tes colonies trate court (2) Glucose- Blanc, coton- Jaune pale, Absence agar nement court petites colo- d'aspara- nies gine (3) Glycérol- Gris-rosé, Incolore à crè- Absence agar cotonnement me,petites co- d'aspara- court lonies gine (4) Amidon- Gris-rosé Jaune pâle, pe- Absence agar de cotonnement tites colonies sels mi- court néraux (5) Agar de Fin, blanc, Incolore, peti- Faiblement brun tyrosine pulvérulent tes colonies (6) Agar nu- Absence Coloré en crème, Trace tritif colonies plis- _ sées (7) Levure- Gris-rosé, Brun jaunâtre, Absence agar cotonnement colonies plis- d'extrait court sées de malt (8) Agar de Gris-rosé, Jaune pâle, Brun farine cotonnement petites colo- d'avoine court nies 42. 2474505. TABLEAU (Suite) (9) Glucose- gélatine de peptone en culture profonde Blanc, pulvéru lent t Brun jaunâtre croissance de surface Brun (10) Lait Pas de mycé- Coloré en crèAbsence _ __ lium me, anneau (11) Peptone- Pas de mycé- Incolore, co- Noir brunâtre levure agar lium lonies plis- de fer sées 3. Caractéristiquesphysiologiques: (1) Intervalle de température de croissance (sur l'agar de Bennett): 12 à 40 C, optimum: 26 C (2) Liquéfaction de la gélatine (sur une culture pro- fonde de glucose-peptone-gélatine): négatif (3) Hydrolyse de l'amidon (sur amidon-agar de sels minéraux): positif (4) Coagulation et peptonisation du lait' écrémé: Coagulation: négatif Peptonisation: légèrement peptonisé (5) Production de pigment mélanoide: (a) positif sur peptone-levure-agar de fer (b) négatif sur agar de tyrosine (6) Diagramme d'utilisation de la source de carbone (sur l'agar de Pridham-Gottlieb) Source de carbone Croissance L-arabinose Cellulose D-fractose D-glucose D- galactose Inositol D-mannose D-mannitol L-rhamnose Raffinose Saccharose Salicine + + + + m 43. D-xylose Symboles +, bonne utilisation, utilisation douteuse, pas d'utilisation Les caractéristiques microbiologiques précédentes indi- quent que la souche ATCC 31279 appartient à l'espèce Streptomyces. Et, en tant que résultat de la recherche de la souche possédant les caractéristiques tel que mentionné ci-dessus en se référant aux éléments de la littérature, "Bergey Manual of Determinative Bacte- riology" 8ème édition (1975), "The Actinomycetes" Vol. II (1961) par S. A. Waksman et "The International Streptomyces Project Re- ports" par E. B.Shirling et D. Gottlieb Cf. International Journal of Systematic Bacteriology Vol. 18, pages 69 - 189 et 279 - 392 (1968), vol. 19, pages 391 - 512 (1969) et vol. 22, pages 265 - 394 (1972) on confirme que les caractéristiques microbiologiques de la souche ATCC 31279 sont identiques à celles de Streptomyces lavendulae. L'observation précédente est également confirmée par comparaison des caractéristiques microbiologiques de la souche ATCC 31279 et de celle d'une culture type, Streptomyces lavendulae IAM 000. D'après le résultat de l'observation précédente, la souche a été désignée Streptomyces lavendulae. (2) Objet: fermentation: On peut réaliser la fermentation pour la production de l'antibiotique FR-31705 et de l'antibiotique FR-900136 selon des procédés conventionnels tel que mentionné ci-dessus et on peut généralement conduire l'isolement de ces antibiotiques selon des pro- cédés conventionnels tel que mentionné ci-dessus. Comme on l'a mentionné précédemment, le bouillon cultivé contient à la fois l'antibiotiqueFR-31705 et l'antibiotique FR-900134 et par conséquent, on peut séparer ces deux antibiotiques d'une ma- nière conventionnelle telle que des moyens de chromatographie. Le schéma suivant illustre un exemple du procédé de séparation. 44. Filtrat de bouillon cultivé (étape a') 1 Absorbant acidifié Absorbat | Elution Eluat (étape b') | Résine échangeuse d'anion Eluat (étape c') Chromatographie sur colonne de cellulose FR-31705 FR-900136 Objet: étape a': On acidifie le filtrat d'une manière conventionnelle (comme par exemple ajusté à pH 2,0), et on fait passer la solution à travers une colonne d'un adsorbant approprié tel que du charbon de bois. On réalise l'élution à l'aide d'un solvant aqueux (par exemple le méthanol, l'acétone, etc...). Objet: étape b': On fait passer l'éluat à travers unecolonne d'une résine échangeuse d'anion(comme par exemple les produits dits DEAE-Séphadex, Duolite A-6, etc...). On réalise l'élution avec par exemple du chlorure de sodium aqueux (comme par exemple 0,3 M) et de l'ammoniac aqueuse (comme par exemple 0,2 M). Objet: étape c': On soumet l'éluat à une chromatographie sur colonne en utilisant de la cellulose avec un solvant de développement approprié (comme par exemple du propanol aqueux, etc...). Et on peut séparer FR31705 par exemple, en développant avec du propanol aqueux à 97 % et on peut séparer FR-900136 en développant avec du propanol aqueux à 95 %. On peut isoler les antibiotiques FR-31705 et FR-900136 - préparés dans le bouillon cultivé ou sépares du bouillon cultivé sous la forme libre, c'est-à-dire FR-31705 lui-même. De plus, on peut également isoler ces antibiotiques sous la forme de leursselsde métal alcalin ou de métal alcalino-terreux en traitant une solution contenant les antibiotiques avec un métal alcalin ou un métal alcali- 38 no-terreux (comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou 45. le carbonate de calcium, etc...) au cours des procédés, comme par exemple le procédé d'extraction,d'isolement ou de purification. On peut également transformer ces antibiotiques obtenus sous leurs formes libres en leurs sels avec des bases telles qu'une base minérale (comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniac, etc...) et une base organique (comme par exemple l'éthanolamine, la triméthylamine, la dicyclohexylamine, etc...) d'une manière conventionnelle. On peut facilement transformer le sel de ces antibioti- ques en leur forme libre en les traitant avec un acide tel qu'un acide minéral (comme par exemple l'acide chlorhydrique, etc...) d'une manière conventionnelle. (3) Objet: les antibiotiques FR-31705 et FR-900136: (3)-1 Antibiotiques FR-31705 L'antibiotique FR-31705 tel qu'obtenu selon le procédé mentionné ci-dessus présente sous la forme de son sel monopotassiqui les propriétés physique et chimique suivantes: (a) Analyse élémentaire (%): C 21,62; H 4,07; N 6,36; K 17,99 (b) p.f.: 202 - 204 C (décomposition) (c)Spectre d'absorption infrarouge: Nujol max = 2950, 2925,2850, 2550, 2380, 1650, 1460, 1410, 1395, 1375, 1320, 1300, 1260, 1220, 1190, 1150, 1120, 940, -1 890, 810, 785, 700 cm (d) Spectre R.M.N. (ppm) dans D20 1,25 - 2,3 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 8,00 (s) 1H 8,35 (s) D'après l'analyse des propriétés physiqueset chimiques précédentes, et le résultat d'investigation ultérieure pour l'iden- tification de la structure chimique, on a identifié la structure chimique de l'antibiotique FR-31705 et elle a été reconnue comme 38 étant la suivante: 46. OH O ! I! HCO-NCH2CH2CH2P-OH OH [Acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique] (3)-2 Antibiotique FR-900136 L'antibiotique FR-900136 tel qu'obtenu selon le procédé mentionné ci-dessus présente sous la forme de son sel monopotassi- que les propriétés physiqueset chimiquessuivantes: (a) Analyse élémentaire (%): C 21,32; H 3,26; N 6,00; H20 1,49 (b) p.f.: 178 - 180 C (décomposition) (c) Spectre d'absorption infrarouge: Nujol = 2960, 2930, 2870, 2600, 2350, Max 1660, 1530, 1460, 1440, 1400, 1380, 1365, 1290, 1250, 1180,- 1125, 1070, 1010, 980, 960, -1 950, 890, 830, 780, 700 cm (d) Spectre R.M.N. 5(ppm) dans D20 4,30 (2H, m), 6,01 (1H, m), 6,38 (1H, m), 8,02 (s) 1H 1H 8,38 (s) D'après l'analyse des propriétés physique et chimiques précédentes, et d'après le résultat d'investigation ultérieure pour identifier la structure chimique, on a identifié la structure chimique de l'antibiotique FR-900136 et on lui a assigné la struc- ture suivante: - OH O HCO-N-CH2CH=CHP-OH OH [Acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propénylphosphonique] (III). Préparation du composé (I") dans lequel R1 est le OH a groupement acétyle et A' est -CH2-CH-CH2-, c'est-à-dire l'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique (ci-dessous appe- 38 lé FR-33289): On peut préparer l'antibiotique FR-33289 par fermenta- 47. tion d'une souche donnant l'antibiotique FR-33289, appartenant à l'espèce Stremtomyces telleque Streptomyces rubellomurinus sous espèce indigoferus dans un milieu nutritif. (1) objet: le microorganisme: Comme microorganisme préféré que l'on peut utiliser pour préparation du nouvel antibiotique FR-33289, on peut donner à ti- tre d'exemple Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus ATCC 31304. Les propriétés microbiologiques de la souche ATCC 31304 sont décrites ci-dessus et on doit se référer à cette explication. En plus, il faut noter que Streptomyces rubellomurinus sous espèce indigoferus ATCC 31304 peut donner simultanément l'an- tibiotique FR-900098 et l'antibiotique FR-33289 dans un milieu cul- tivé tel que mentionné ci-dessus. (2) Objet: la fermentation: On peut réaliser la fermentation pour la préparation de l'antibiotique FR-33289 selon des procédés conventionnels tels que mentionnés ci-dessus et on peut réaliser d'une manière générale l'isolement de l'antibiotique par des moyens conventionnels tels que mentionnés ci-dessus. Comme on l'a mentionné précédemment, le bouillon culti- vé contient à la fois l'antibiotique FR-900098 et l'antibiotique FR-33289 et par conséquent, on peut en séparer ces deux antibioti- ques. Des opérations de séparation préférées sont les mêmes que celles mentionnées ci-dessus. (3) Objet: antibiotique FR-33289: L'antibiotique FR-33289 tel qu'obtenu selon le procédé mentionné ci-dessus, présente sous la forme de son sel monosodique les propriétés physiqueset chimiquessuivantes: (a) Spectre d'absorption infrarouge: KBr max = 3300, 2900, 2400, 1740, 1620,_ 1420, 1240, 1140,1040, 900 cm 1 (b) Spectre R.M.N. s(ppm) dans D20 1,88 (2H, d.d. J=6 E, 18Hz), 38 2,16 (3H, s) 3,66 - 3,9 (2H,m), 4,30 (1H, m) 48. (c) Réaction de coloration: positive: réaction avec le chlorure ferrique, le permanganate de potassium, et la vapeur d'iode. (d) Chromatographie de couche mince: support: Eastman chromatogram Sheet Cellulose n 13254 (dénomination commerciale, fa- briqué par Eastman Kodak Co.) Solvant de développement Rf Propanol aqueux à 60 % 0,6 D'après l'analyse des propriétés physiques et chimiques précédentes, et d'après le résultat d'investigation ultérieur pour une identification de la structure chimique, on a identifié la structure chimique de l'antibiotique FR-33289 et on lui a assi- gné la structure suivante: OH OH O ! I I! CH3CO-N-CH2CHCH 2P-OH OH [Acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique] Propriété biologique des dérivés d'acide hydroxyaminopbosphonique hydrocarboné Activité antimicrobienne: On a trouvé que lecomposé de la présente invention, des dérivés d'acide hydroxyaminophosphonique hydrocarboné (I) et leurs esters sur le groupement phosphono et leurs sels, présentent une forte activité bactérienne vis-à-vis de microorganismes pathogè- nes tels que des bactéries gram positives et gram négatives compre- nant les espèces Bacillus, Sarcino, Escherichia, Proteus, Salmonel- la, Pseudomonas, Shigella et Enterobacter. Par conséquent, le composé objet de la présente invention est utilisable pour le traitement des maladies infectieuses provoquées par des telles bactéries pathogè- * nes chez les êtres humains et chez les animaux. A titre illustratif, on illustre dans ce qui suit, les propriétés biologiques de certains composés représentatifs du composé (I) objet de l'invention. 1. Sel monosodique de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-propyl- phosphonique: Concentration inhibitrice minimale (C.I.M.): 38 On réalise l'essai C.I.M. par le procédé usuel de-dilu- 49. tion en série de l'agar, en utilisant un agar nutritif qui a été incubé à 37 C pendant 20 heures. On exprime la valeur C.I.M. comme étant la concentration minimale du sel monosodique de l'acid 3-(Nacétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (mcg/ml) qui inhibe la croissance du microorganisme. Les résultats sont les suivants: Microorganismes de l'essai C.I.M. (mcg/ml.) Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 1000 Bacillus subtilis ATCC6633 125 Sarcina lutea PCI 1001 8 Escherichia coli NIHJ JC-2 63 Escherichia coli 1341-29 32 Klebsiella pneumoniae NCTC 418 500 Proteus vulgaris IAM 1025 125 Proteus mirabilis 1 > 1000 Proteus morganii 30 > 1000 Proteus rettgeri 15 63 Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 250 Salmonella typhi T-287 2 Shigella flexneri IaEW8 8 Serratia marcescens 5 250 Citrobacter freundii 20 500 Enterobacter aerogenes 10 32 Enterobacter cloacae 25 63 Effet de protection sur des infections expérimentales chez la souris On a examiné l'activité du sel monosodique de l'acide 3- acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique in vivo vis-à-vis de l'es pèce Escherichia coli, en utilisant des souris mâlesde souche ICR pesant 20 à 25 g. On fait jeûner pendant 24 heures avant l'es- sai, deux groupes chacun de quatre souris. On injecte par voie intrapéritonéale, une suspension d'une bactérie pathogène, Escherichia coli souche no 1341-29 dans une solution aqueuse de Mucin à 2,5 % (0,5 ml), chez chacune de toutes les souris respectivement (Dose d'épreuve: 1 x 106 cellu- les vivantes par souris), un groupe étant utilisé pour l'expérien- ce d'effet de protection et l'autre comme témoin. Une heure après l'injection, on injecte par voie sous- 38 cutanée chez chaque souris du groupe expérimental le sel monosodi- 50. que de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino-propylphosphonique (4 mg) dans 0,5 ml d'eau, les souris du groupe témoin n'étant pas traitées avec l'antibiotique. On observe les animaux des deux groupes du point de vue des décès et de leur suvie pendant une semaine. Toutes les souris du groupe expérimental ont survécu. Par ailleurs, toutes les souris du groupe témoin sont mortes. Toxicité aigue On injecte par voie intraveineuse une solution de sel monosodique de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique dans 0,5 ml d'eau, chez chacune des cinq souris (dose: 5 g/kg de poids corporel des souris), dont le résultat est que toutes les sou- ris examinées sont normales, 10 jours après l'administration. Activité hypolipidémique Le composé (I) objet de l'invention présente également une activité hypolipidémique telle que l'activité hypochlostérolé- mique et il est utilisable comme agent thérapeutique dans le trai- tement de l'hyperlipémie. A titre d'exemple, l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphos- phonique, un des composés objets de l'invention, présente à peu près le même niveau d'activité hypocholestérolémique que le produit dit "Clofibrate", qui est commercialisé, en tant que résultat d'un essai utilisant des rats de souche Wistar auxquels on a donné une alimentation riche en graisoe comprenant du cholestérol. 2. Sel monoammonique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)- propylphosphonique: Concentration inhibitrice minimale (C.I.M.): On réalise l'essai C.I.M. par le procédé usuel de dilu- tion en série de l'agar (inoculum: 106 cellules/ml), en utilisant un agar nutritif qui a été incubé à 37 C pendant 20 heures. On expri- me la valeur C.I.M. comme étant la concentration minimale du sel monoammonique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphospho- nique (mcg/ml) qui inhibe la croissance des microorganismes. Les résultats sont les suivants: Microorganismes de l'essai C.I.M. (mcg/ml) Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 800 38 Bacillus substilis ATCC6633 6,25 51. Sarcina lutea PCI 1001 800 Proteus rettgeri 1343-3 1,56 Proteus inconstans 1436-21 3,13 Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 0,78 Salmonella enteritidis 1891 0,39 Salmonella typhi 0-901 0,39 Salmonella paratyphi A-1015 12,5 Salmonella typhimurium 1406 25 Shigella flexneri IaEW8 12,5 Shigella sonnei I EW33 100 Serratia marcescens 1421-4 100 Citrobacter freundii 1381-3 3,13 Enterobacter aerogenes 1402-10 6,25 Enterobacter cloacae 1401-4 6,25 Effet de protection dans des infections expérimentales chez les souris: (a) Composés à l'essai: Sel monoammonique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino) propylphosphonique (b) animal à l'essai: On utilise des souris malesde souche ICR,agées de 4 semaines et pesant 24 1 g. Chaque groupe expérimen- tal comprend 8 animaux. (c) Méthode de l'essai: On injecte chez les animaux de l'essai une quantité prescrite de bactérie pathogène en suspension dans une solution aqueuse de Mucin à 5 % (0,5 ml). Ensuite, on administre à chacun des animaux à l'essai le composé d'essai précédent dans 0,25 ml d'eau, par voie sous-cuta née, respectivement trois fois au bout de 0,1, 3 heureset par voie orale une fois au bout de 1 heure après l'injection des bactéries 38 pathogènes. 52. 2474505. On observe tous les animaux à leur survie ou de leur mort pendant une les valeurs ED50 par la méthode probit. sentés dans le tableau suivant. TABLEAU l'essai du point de vue de semaine et on calcule Les résultats sont repré- Bactérie patho- Cellules via- ED (mg/souris) gène bles inoculées 50 _ par souris administration Administration sous-cutanée par voie orale Pseudomonas aeruginosa 1,2 x 106 0,228 0,280 1101-76 Escherichia coli 6,9 x 107 0,167 2,559 1341-67 Proteus mirabilis 8,0 x 107 0,236 4,331 1432-75 Toxicité aiguë (a) Composé d'essai: Sel monosodique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyami- no)propylphosphonique (b) Animal d'essai On utilise des souris mâleset femeliesde souche ICR, âgées de 6 semaines (c) Temps d'observation une semaine (d) Méthode de calcul Méthode de Litchfield-Wilcoxon TABLEAU Animal Sexe LD50 (mg/kg) Administration Administration orale sous-cutanée Souris Male >11.000 8050 Femelle >11.000 8.270 Rat Mâle >11.000 8.000 3. Sel monopotassique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)trans- l-propénylphosphonique: Concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) On réalise l'essai C.I.M. selon un procédé habituel de dilution en série de l'agar (inoculum: 105 cellules/ml), en 38 utilisant un agar nutritif qui a été incubé à 37 C pendant 18 heu- 53. res. On exprime la valeur C.I.M comme étant la concentration minima du sel monopotassique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-trans- propénylphosphonique (mcg/ml) qui inhibe la croissance des microor- ganismes. Les résultats sont les suivants: Microorganismes de l'essai C.I. M. (mcg/ml) Staphylococcus aureus FDA209PJC-1 > 100 Bacillus subtilis ATCC6633 6,25 Sarcina lutea PCI 1001 0,2 Escherichia coli 1341-18(R) 25 Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100 Proteus vulgaris IAM 1025 1,56 Proteus mirabilis 1432-75 0,39 Proteus morganii 1433-2 > 100 Proteus rettgeri 1434-3 6,25 Proteus inconstans 1436-21 25 Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 1,56 Salmonella enteritidis 1891 6,25 Salmonella typhi 0-901 0,78 Salmonella paratyphi A-1015 25 Salmonella typhimurium 1406 12,5 Shigella flexneri IaEW8 50 Shigella sonnei I EW33 25 Serratia marcescens 1421-4 > 100 Citrobacter freundii 1381-3 12,5 Enterobacter aerogenes 1402-10 50 Enterobacter cloacae 1401-4 12,5 Composition pharmaceutique comprenant des dérivés d'acide hydroxy- aminophosphonique hydrocarboné On peut formuler le composé (I) objet de la présente in- vention, des dérivés de l'acide hydroxyaminophosphonique hydrocarbc son ester sur le groupement phosphono et son sel acceptable sur le plan pharmaceutique selon la présente invention, pour l'adminis- tratlon selon une voie quelconque, d'une manière analogue avec des antibiotiques connus, en mélange avec un support non toxique accep- table sur le plan pharmaceutique. Un sel acceptable sur le plan pharmaceutique du composé (I) peut comprendre un sel avec une base minérale ou organique 38 tel que le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, 54. le sel d'ammonium, le sel d'éthanolamine, le sel de triéthylamine, le sel de dicyclohexylamine et de sels semblables, et un sel avec un acide minéral ou organique tel que le chlorhydrate, le sulfate le citrate, le maléate, le fumaraterle tartrate, le p-toluène- sulfonate et des sels semblables et en plus un sel avec un amino- acide tel que le sel d'arginine, le sel de l'acide aspartique, le sel de l'acide glutamique et des sels semblables. Par conséquent,on peut utiliser la composition antimicro- bienne sous la forme d'une préparation pharmaceutique, par exemple, sous la forme solide, semi-solide ou liquide, qui contient un composé actif objet de l'invention,un mélange avec un support pharmaceutique organique ou minéral, ou un excipient approprié pour des applications externes, entérales ou parentérales. On peut mélan- ger le composé actif, par exemple, avec des supports habituels non toxique, acceptables sur le plan pharmaceutique, pour la confection de comprimé, de granulé, de capsule, de suppositoire, de solution, d'émulsion, de suspension, et de toute autre forme appropriée pour l'utilisation. Les supports que l'on peut utiliser sont l'eau, le glucose, le lactose, la gomme acacia, la gélatine, le mannitol, une pâte d'amidon, le trisilicate de magnésium, le talc, l'amidon de mais, la karatine, la silice colloidale, l'amidon de pomme de terre, l'urée et d'autres supports appropriés pour l'utilisation dans la fabrication de préparation, sous la forme solide, semi-solide ou liquide et en plus, des agents auxiliaires, de stabilisation, des agents épaississants, et des agents colorants et des parfums. Les compositions microbiennes peuvent également contenir des agents de conservation et des agents bactériostatiques, ce par quoi, l'on main- tient le composé actif dans les préparations souhaitées d'une maniè- re stable en ce qui concerne son activité. On introduit le composé actif objet de l'invention dans la composition antimicrobienne, en une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique souhaité vis-à-vis du processus ou des conditions d'infection bactériennes. Pour l'application de la présente composition à un être humain il est préférable de l'appliquer sous la forme d'une adminis- tration intraveineuse, intramusculaire ou orale. Bien que la dose ou la quantité efficace sur le plan thérapeutique du composé objet de l'invention varie et dépend également en fonctionde l'âge et 38 des conditions de chaque patient individuel à traiter, on administre 55. une dose quotidienne d'environ 2-100 mg de composé actif par kg de poids corporel ou de poids de l'animal, pour traiter des mala- dies et on administre en général une dose unique moyenne d'environ mg,lOOmg,250 mg, et 500 mg. Préparation des composés de départ On peut préparer des composés de départ à utiliser dans la préparation du composé (I) objet de la présente invention et c ses esters et de ses sels selon les procédés suivants: 1.Préparation du composé de départ (II) (1) Formation de la liaison C-N 2. Préparation du composé de départ (IV) (1) Formation de la liaison C-P (2) Halogénation (I) (3) Déhydrohalogénation (4) Halogénation (II) 3. Préparation du composé de départ (V) (1) O-aralkylation (2) Acylation 4. Préparation du composé de départ (VII) (1) Formation de la liaison C-N Chacun de ces procédés sera illustré ci-après. 1. Préparation du composé de départ (II) (1) Formation de la liaison C-N On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide -25 du schéma suivant: OR2 OR2 R -NH + x2 -A-X > Rl--A-Xl (V) (VI) (II) schéma dans lequel R1 R2, X1, X2 et A sont chacun définis comme ci- dessus. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (II) par réaction du composé (V) avec le composé (VI). Des produits de départ (V) comprennent des produits con- nus et des produits nouveaux. On prépare les composés connus, comme par exemple le N-benzyloxy-p-toluènesulfonamide, par le procédé décrit dans Bulletin of the Chemical Society of Japan volume 45, page 1462 (1972) et on peut également préparer les autres composés 38 nouveaux d'une manière qui lui est semblable. 56. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le-propanol, le benzène, le toluène, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, etc.... et habituellement à température ambiante ou sous chauffage. On peut réaliser de préférence la réaction de ce procé- dé en présence d'une base organique ou minérale, dont des exemples préférés sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication du pro- cédé I (1) pour la préparation du composé (I) objet de l'invention. On peut purifier le produit de la réaction et l'isoler d'une manière conventionnelle. 2. Préparation du composé dedépart (IV), (1) Formation de la liaison C-P On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: OR3 0 X2-A-X1 + P-OR3 X2-A-P----OR3 3 a -3 a ORa ORa a a (VI-) (III) (IVa)- schéma dans lequel R3, Ra X1, x2 et A sont chacun comme définis précédemment. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (IVa) par ré- action du composé (VI) avec le composé (III). On peut réaliser la réaction dans un solvant ou sans solvant. Des exemples préférés de solvants peuvent comprendre le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène, l'hexa- ne, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, etc... On réalise habituellement la réaction à température am- biante ou sous chauffage. On peut de préférence réaliser la réaction en présence d'une base organique ou minérale, dont des exemples préférés sont le même que ceux donnés dans l'explication du procédé I(1) pour la préparation du composé (I) objet de l'invention. Onpeut choisir des conditions de réaction optimales a partir des conditions précédentes de réaction selon les types de produit de départ, du solvant et/ou de la base à utiliser. On peut isoler le produit de réaction et le purifier 38 d'une manière conventionnelle. 57. (2) Halogénation On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: O O H-A"-P-OR3 agent d'halogénation X-A"-P-ORa3 R3 a a a OR OR a a (IX) (IVb) schéma dans lequel R3 est comme défii ci-dessus, X est un halo- 2est comedin cil-dess a a gène et A" est un groupement alkénylène. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (IVb) par réaction du composé (IX) avecun agent d'halogénation. Le produit de départ (IX) comprend des produits connus et des produits nouveaux. On peut préparer les composés connus, comme par exemple le 1propénylphosphonate de diéthyle par le procédé décrit dans Journal of General Chemistry of the USSR volume 33, page 429(1963) et on peut également préparer les autres composés nouveaux d'une manière qui lui est semblable. L'agent d'halogénation à utiliser dans cette réaction peut comprendre un halogène (comme par exemple le chlore, le bro- me, etc...), une N-haloimide (comme par exemple la N-bromosuccini- mide, la N-chlorosuccinimide, la N-bromophtalimide, etd...), un hypohalite d'alkyle (comme par exemple l'hypochiorite de t-butyle, l'hypochlorite d'amyle, etc...), un acide hypohalogéneux ou son sel (comme par exemple l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux, l'hypochlorite de sodium, etc...), le chlorure de sulfuryle, le chlorure de trichlorméthanesulfuryleet des produits semblables. Cette halogénation se produit habituellement sur la position dite allylique et on la réalise d'une manière convention- nelle et on la réalise de préférence en présence d'initiateurs de radicaux libres tels que la lumière (comme par exemple la lumière ultraviolette, etc...), un peroxyde (comme par exemple le peroxy- de dibenzyoyle, le peroxyde de di-t-butyle, etc...), un composé azoique (comme par exemple l'azobisisobutyronitrile) et des pro- duits semblables. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant tel que le benzène, le cyclohexane et des produits sembl 38 bles de la température ambiante jusqu'au voisinage du point d'ébul- lition du solvant à utiliser. 58. On peut isoler le produit de réaction (IVb) et le puri- fier d'une manière conventionnelle. (3) Déhydrohalogénation On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: O O 2 SI-_ _ __3_2 3 X2_A-POR3 X -A"-P-OR a, a a, a OR3 OR3 a a (X) 2 (IVb) schéma dans lequel Xa R' et A" sont chacun comme définis ci- dessus et A"' est un groupement haloalkylène. Le groupement haloalkylène pour A"' signifie un groupe- ment alkylène portant un halogène (comme par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc...). Dans ce procédé, on peut préparer le composé (IVb) en soumettant le composé (X) à une réaction dite de 1,2-déhydro- halogénation. Le produit de départ (X) comprend des composés connus et des composés nouveaux. On peut préparer les composés connus comme par exemple le 2,3-dibromopropylphosphonate de diôthyle par le pro- cédé décrit dans Zhurnal Obshchei Khimii, volume 22 page 1052 (1952) et on peut également préparer les autres composés nouveaux d'une manière qui lui est semblable. On réalise cette réaction d'une manière conventionnelle et on la réalise de préférence en présence d'une base minérale ou organique dont des exemples préférés sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication du procédé I(1) pour la préparation du composé (I) objet de l'invention. On réalise habituellement cette déhydrohalogénation dans un solvant conventionel tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, l'alcool ter-butylique, l'acétone, le chloroforme, le dichlorométhane, l'éther et des produits sembla- bles et on la réalise de préférence à la température obtenue par refroidissement ou chauffage. On peut isoler le produit de réaction (IVb) et le puri- fier d'une manière conventionnelle. 38 (4) Halogénation (II) Onpsut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du 59. schéma suivant: o o Q O O I" 3 2" 3 CH2-CH-A""-P-OR agent d'halogénation Xa-CH 2CH-A" "-P-OR __ _ _ _ _ _ a 2, , OR3 OH OR3 a (XI) (XII) schéma dans lequel X2, R3 et R3 sont chacun comme défini ci-dessus, a et A"" est un groupement alkylène. Dans ce procédé, on peut préparer lecmposé (XII) par réaction du composé (XI) avec un agent d'halogénation. Le produit de départ (XI) comprend des composés connus et des composés nouveaux. On peut préparer des composés connus, comme par exemple le 2,3époxypropylphosphonate de diéthyle par le procédé décrit dans Journal of the American Chemical Society, volume 77, page 6225 (1955), et on peut également préparer les autres comp( sés nouveaux d'une manière qui lui est semblable comme décrit plus particulièrement ci-après. L'agent d'halogénation à utiliser dans cette réaction peut comprendre un acide halohydrique, un composé d'halosilyle, tel qu'un trialkylhalosilane, un dialyldihalosilane, un alkyltrihalosi- lane, un dialkylarylhalosilane, un triarylhalosilane, un dialkylara kylhalosilane, un dialcoxydihalosilane, un trialcoxyhalosilane et des produits semblables. On réalise de préférence la réaction de ce procédé en présence ou en l'absence de solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène et des produits semblables, à une température comprise entre la température obtenue en refroidissant au bain de glace jusqu'au point d'ébullition du solvant à utiliser. On peut isoler le produit de réaction (XII) et le puri- fier d'une manière conventionnelle. En plus, lorsqu'on utilise le produit de réaction (XII) comme produit de départ dans une réaction ultérieure, on peut pro- téger le groupement hydroxyle du composé (XII) à l'aide d'un grou- pement facilement éliminable tel que le groupement tétrahydropyra- nyle, d'une manière conventionelle tel que décrit plus particuliè- rement ci-après. 60. 3. Préparation du composé de départ (V) (1) O-aralkylation On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: OH OR2 ! wc R%-NH agent d'aralkylation R -NH a __________________ _a _(Va) (Vb) (Va) schéma dans lequel Ra est comme défini ci-dessus et RI est un a c groupement aralkyle. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (Va) par réaction du composé (Vb) avec un agent d'aralkylation. Des exemples préférés d'agent d'aralkylation peuvent comprendre un halogénure d'aralkyle tel que le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le bromure de p-méthoxybenzyle, l'iodure de phénéthyle, le chlorure de benzhydryle, le chlorure de trityle, etc...; un sulfonate d'aralkyle tel qu'un alcanesulfonate d'aralky- le (comme par exemple le méthanesulfonate de benzyle, l'éthanesulfo- nae de phénéthyle, etc...) ou un arènesulfonate d'aralkyle (comme par exemple le p-toluènesulfonate de benzyle, le p-bromobenzènesul- fonate de p-méthoxybenzyle, le p-toluènesulfonate de benzhydryle, etc...), et un sulfate de diaralkyle (comme par exemple le sulfate de dibenzyle, etc...) et des produits semblables. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide, l'éther, le benzène, le toluène, le n-hexa- ne et des produits semblables, et on la réalise habituellement au voisinage-de la température ambiante ou sous refroidissement. On peut également réaliser la réaction en présence d'une base organique ou minérale, dont des exemples préférés sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication du procédé I(1) pour la préparation du composé (I) objet de l'invention. On peut isoler le produit-de réaction (Va) et le purifier d'une manière conventionelle (2) Acylation On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: 61. OR2 R2ONH2 agent d'acylation R -NH a (Vc) (Vd) schéma dans lequel Rd est l'hydrogène ou un groupement aralkyle, R2 est un groupement acyle ou aralkyle et R est comme défini e a ci-dessus. Dans ce procédé, on peutpréparer le composé (Vd) par réaction du composé (Vc) avec un agent d'acylation. L'agent d'acylationà utiliser dans cette réaction est 1l même que ceux donnés dans l'explication de la N-acylation pour la préparation du composé (I) objet de l'invention. * En plus, des conditions de réaction (comme par exemple la température de réaction, le solvant, la base, l'agent de conden sation, etc...), et la purification et l'isolement du produit de réaction (Vd) sont les mêmes que ceux donnés dans l'explication de la N-acylation pour la préparation du composé (I) objet de l'inve: tion. Dans le procédé d'acylation, il faut comprendre que l'oi peut préparer un dérivé N-monoacylé, N,O-diacylé ou leur mélange selon la quantité d'agentd'acylation utilisé dans cette réaction. C'est pourquoi, on acyle le composé (Vc) dans lequel 2 est l'hydrogène, avec un agent d'acylation en quantité d'un équ d valent molaire pour obtenir essentiellement son dérivé N-monoacylé, et avec environ deux moles d'agentd'acylation pour obtenir essenti lement son dérivé N,O-diacylé. Dans le cas de la préparation d'un mélange de dérivés N-monoacylé et N,Odiacylé dans cette réaction, on peut purifier chacun des dérivés acylés et les isoler du mélange réactionnel d'une manière conventionnelle. 4. Préparation du composé de départ (VII) On peut illustrer la réaction de ce procédé à l'aide du schéma suivant: O O 0 R4=N-OH + X2-A-P-OR R -A-P-OR a, a OR3 OR1 a a (XI) (IVa) (VII) 3 4 2 38 schéma dans lequel R, R, X et A sont chacun comme définis ci- dessus. 62. Dans ce procédé, on peut préparer le composé (VII) par réaction du composé (XI) avec le composé (IVa). On peut préparer un des composés de départ (XI) par exemple par réaction du composé de carbonyle correspondant avec l'hydroxylamine d'une manière conventionnelle. On réalise habituellement la réaction de ce procédé dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le NN- diméthylformamide et des produits semblables à température ambian- te ou sous chauffage modéré. On réalise de préférence, la réaction de ce procédé en présence d'une base organique ou minérale, dont des exemples préférés sont le même que ceux donnés dans l'explication du procédé I(1) pour la préparation du composé (I) objet de l'inven- tion. On peut isoler le produit de réaction et le purifier d'une manière conventionnelle. Des exemples appropriés de certaines préparations de composé (II) sont illustrés plus spécifiquement de la manière suivante: - (1) On ajoute 61,4 g de N-(p-méthoxybenzyloxy)-p-toluènesul- fonamide à une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol abso- lu (Na: 4,6 g, C2H50H absolu: 540 ml) et on agite à 70 C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute au mélange 121,2 g de 1,3-dibromopropane et on place ensui- te le mélange sous reflux avec agitation pendant 2 heures et on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, et on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'éva- pore à siccité sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 75,1 g de N-(3-bromopropyl)-N-(p-méthoxy- benzyloxy)-p-toluènesulfonamide. p.f.: 89,59gl,5 C. D'une manière sensiblement identique à celle décrite dans l'exemple ci-dessus, on obtient les composés suivants. (2) Produit de départ 38 19,75 g de N-(p-méthoxybenzyloxy)carbamate d'isobutyle. 47,1 g de 1,3-dibromopropane 63. Composé objet 17,48 g de N-(3bromopropyl)-N-(p-méthoxybenzyloxy) carbamate d'isobutyle sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (film liquide): 3 max: 1720 (épaulement), 1705, 1610, 1590 cm1 Spectre d'absorption RMN (CDC13): (ppm) 0,95 (6H, d, J=7Hz) 1,8%2,4 (2H, m) 3,35 (2H, t, J=6Hz) 3,55 (2H, t, J=6Hz) 3,74 (3H,s) 3,94 (2H, d, J=6Hz) 4,77 (2H, s) 6,86 (2H, d, J=9Hz) 7, 30 (2H, d, J=9Hz) (3) Produit de départ 18,4 g de N-(p-méthoxybenzyloxy)p-toluènesulfonamide 14,2 g de 1-bromo-3-chloropropane Composé objet g de N-(3-chloropropyl)-N-(p-méthoxybenzyloxy)-p- toluènesulfonamide sous la forme de cristaux p.f. 84v86 C. (4) Produit de départ 27,7 g de N-benzyloxy-p-toluènesulfonamide 23,6 g de 1-bromo-3-chloropropane Composé objet 32,65gde N-(3-chloropropyl)-Nbenzyloxy-p-toluènesulfoni mide p.f.: 84u87 C. On illustre plus spécifiquement ci-après des exemples de mise en oeuvre appropriés pour certaines préparations du compo- sé (IV). (i) Pour la formation de la liaison C-P: (1) On lave deux fois à l'aide d'éther de pétrole séché (200 ml) une dispersion d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'hui- le minérale, 5,76 g) et on la met en suspension dans 400 ml de benzene sec. On ajoute goutte à goutte à la suspension 19,4 g 38 de phosphonate de dibutyle sous reflux pendant 35 minutes et on place le mélange sous reflux pendant 2,5 heures de plus. On ajoute 64. au mélange 23,63 g de 1bromo-3-chloropropane et on poursuit le chauffage pendant 7 heures de plus sous reflux avec agitation. Après refroidissement, on lave deux fois le mélange résultant avec de l'eau (200 ml), on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 21,15 g de 3-chloro- propylphosphonate de dibutyle sous la forme d'une substance huileu- se. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): max = 1270 (épaulement), 1240 cm1 Max Spectre d'absorption R.M.N. (à l'état pur): standard interne: TMS (ppm) 0,91 (6H, t, J=7Hz) 1,2X2,2 (2H, t, J=6Hz) 3, 65 (2H, t, J=6Hz) 3,96 (4H, quartet, J=7Hz) (2) On agite à 150 C pendant 30 minutes un mélange de 305 g de 1,3-dibromopropane et de 47,5 g de triéthylphosphonate. On concentre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir 77,7 g de 3-bromopropylphosphonate de diéthyle sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): =ax= 1270, 1240, 1060, 1030, 970 cm1 max Spectre d'absorption R.M.N. (à l'état pur): Standard interne: TMS (ppm) 1,33 (6H, t, J=7Hz) 4,08 (4H, quintet, J=7Hz) (3) On lave deux fois à l'aide d'éther de pétrole sec (150 ml) une dispersion à 65 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (16,3 g). On ajoute à la suspension 55,2 g de phosphona- te de diéthyle à -8 - -10%C après quoi onagite le mélange à tempé- rature ambiante pendant 1,5heure. On ajoute au mélange 126,0 g de l-bromo3-chloropropane, après quoi on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à température ambiante. On mélange le mélange résul- tant avec 50 ml d'éthanol pour obtenir des précipités. On élimine les précipités par filtration et on concentre ensuite le filtrat 38 sous pression réduite pour éliminer le solvant. On distille le rési- du à 35-40 C sous pression réduite (12 mm Hg) pour éliminer le 1-bro- 65. mo-3-chloropropane. Ensuite, on redistille le résidu à 110- C sous pression réduite (4 mm Hg) pour obtenir 52,9 g de 3-chloropropylphosphonate de diéthyle. -1 I.R. (film) ' max: 1270 (épaulement), 1240, 1160 cm R.M.N. 6(ppm) dans CDC13; 1,36 (6H, t, J=7Hz) 1,6 - 2,5 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 4,16 (4H, quintet, J=7Hz) (4) On agite à 160 C pendant 40 minutes un mélange de 500 g de 1,5-dibromopentane et de 72,0 g de phosphite de triéthyle, et on élimine ensuite l'excès de 1,5-dibromopropane par distillation sous pression réduite pour obtenir 129,6 g de 5-bromopentylphospho nate de diéthyle. R.M.N. (ppm) dans CDC13: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 1,42 - 2,05 (8H, m) 3,39 (2H, t, J=7Hz) 4,05 (4H, m) (5) On chauffe sous reflux pendant 5,5 heures avec agitation un mélange de 95 g de 1-bromo-3-chloro-2-méthylpropane et de 61, 4 de phosphite de triéthyle et on élimine ensuite l'excès de 1- bromo-3-chloro-2-méthylpropane par distillation sous pression réduite pour obtenir 48,3 g de 3-chloro-2-méthylpropylphosphonate de diéthyle huileux. R.M.N. 6(ppm) dans CDCl3: 1,18 (3H, d, J=6Hz) 1,41 (6H, t, J=7Hz) 1,48 - 2,52 (3H,m) 3,58 (2H, d, J=5Hz) 4,12 (4H, m) (iii) Pour l'halogénation: (1)-1 On ajoute 15,0 g de cis-l-propénylphosphonate de di-tert- butyle à une solution de t-butylate de potassium dans de l'alcool tertio-butylique (K: 250 mg, tert-C4H9OH: 150 ml) et on agite en- suite le mélange pendant 6 heures à 55-60 C. On concentre le mélanó résultant sous pression réduite et on agite le résidu avec un mé- lange de 400 ml d'acétate d'éthyle et de 100 ml d'eau et de glace. On sépare la couche en acétate d'éthyle, on la lave avec 50 ml 38 d'eau et on la sèche au sulfate de magnésium et on l'évapore à sic( 66. té sous pression réduite pour obtenir 13,34 g d'un résidu huileux que l'on distille sous pression réduite pour obtenir 12 g de trans-1- propénylphosphonate de di-tert-butyle huileux, point d'ébullition 78-80 C/2 mm Hg. I.R. (film liquide) v max: 1630, 1260, 1170 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans CDC13: 1,45 (18H, s) 1,80 (3H, m) 5,67 (1H, m) 6,80 (1H, m) (1)-2 A une solution de 12,0 g de trans-l-propénylphosphona- te de di-tert-butyle dans 120 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 24,0 g d'oxyde basique d'aluminium, 10,95 g de N-bromo- succinimide et ensuite 1,4 g de peroxyde de dibenzoyle. On chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure et on agite ensuite pendant minutes en refroidissant au bain de glace. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat à siccité sous pression rédui- te pour obtenir 17,2 g de 3-bromo-trans-l-propénylphosphonate de di-tert-butyle huileux. I.R. (film liquide) -1 max: 1630, 1260, 1170 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans CDCl3: 1,51 (18H, s) 4,01 (2H, d, J=7Hz) ,95 (1H, m) 6,77 (1H, m) (2) A une solution de 32,04 g de trans-l-propénylphosphonate de diéthyle dans 320 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 41,65 g de N-bromosuccinimide et 2,8 g de peroxyde de dibenzoyle. On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 1,5 heure et on l'agite pendant 30 minutes en refroidissant au bain de gla- ce. On élimine par filtration les produits insolubles et on concen- tre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 63,09 g d'un résidu huileux, que l'on soumet à une chromatographie de colonne sur gel de silice et que l'on élue à l'aide de chloroforme. On évapore les éluats à siccité sous pression rduite pour obtenir 27,04 g de 3- 38 bromo-trans-l-propénylphosphonate de diéthyle huileux. 67. I.R. (film liquide) -1 i max: 1630, 1240, 1160 cm R.M.N. 8(ppm) dans CDC13: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 3,9 - 4,3 (6H, m) ,93 (1H, m) 6,81 (1H, m) (3) A une solution de 6,10 g de cis-l-propénylphosphonate de diméthyle dans 60 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 7,97 g de Nbromosuccinimide. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures et on le refroidit ensuite à température ambiante pour obtenir des précipités, que l'on élimine par filtra- tion. On concentre les filtrats sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux, que l'on soumet à une chromatographie de colonne sur gel de silice et que l'on élue avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (8: 2) pour obtenir 4,94 g de 3-bromo-trans- l-propénylphosphonate de diméthyle. I.R. (film liquide) N max: 1630, 1250, 1190 cm1 R.M.N. 8(ppm) dans CDC13: 3,71 (6H, d, J=lOHz) 4,00 (2H, m) ,88 (1H, m) 6,82 (1H, m) (iii) Pour la déhydrohalogénation: (1)-1 A une solution de 5,34 g d'allylphosphonate de diéthy- le dans 107 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute goutte à gout- te une solution de 5,04 g de brome dans 10 ml de tétrachlorure de carbone en refroidissant au bain de glace pendant une période de 15 minutes. On agite lemélange réactionnel à température ambian- te pendant 2 heures. Apres avoir lavé deux fois avec 100 ml de solu- tion aqueuse de thiosulfate à 5 % et ensuite avec 100 ml d'eau, on sèche le mélange résultant sur sulfate de magnésium et on l'évapó re à siccité sous pression réduite pour obtenir 9,74 g de 2,3-dibro- mopropyle phosphonate de diéthyle huileux. I.R. (film liquide) max: 1250 (large), 1160 cm1 38 R.M.N. 6(ppm) dans CDC13: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 68. 2,00 - 3,12 (2H, m) 3,50 - 4, 63 (7H, m) (1)-2 A une solution de 3,34 g de 2,3-dibromopropylphosphona- te de diéthyle dans 10 ml de tert-butanol on ajoute goutte à gout- te une solution de tertio-butylate de potassium (K: 430 mg, tert-C4H9OH: 14 ml) à température ambiante pendant une période de minutes. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 30 minutes. On concentre le mélange résultant sous pres- sion réduite et on agite ensuite le résidu avec un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau. On sépare la couche à l'acé- tate d'éthyle, on la lave avec 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour ob- tenir un mélange huileux de 2,13 g de 3-bromo-propénylphosphonates de diéthyle isomère. On fractionne une partie de 1,86 g en la soumet- tant à une chromatographie de colonne sur gel de silice (solvant de développement: chloroforme) pour obtenir deux fractions (à savoir la fraction A et la fraction B). On évapore la fraction A à siccité sous pression réduite pour obtenir 10 mg de 3-bromo-cis-l-propényl- phosphonate de diéthyle. On évapore la fraction B à siccité sous pressionréduite pour obtenir 1,65 g d'un mélange huileux de 3-bromo- 2-propénylphosponate de diéthyle et de 3-bromo-trans-l-propénylphos- phonate de diéthyle (rapport molaire voisin de 1: 1). On détermine les structures de ces produits isomères par spectre R.M.N. comme suit: R.M.N. ô(ppm) dans CDCl3 (a) 3-bromo-cis-l-propénylphosphonate de diéthyle 1,34 (6H, t, J=7Hz) 3,9 -,35 (4H, m) 4,47 (2H, m) ,69 (lH,m) 6,65 (1H, m) (b) 3-bromo-2-propénylphosphonate de diéthyle: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 2,80 (2H, d, d, J=23 et 7Hz) 3,9 - 4,25 (4H, m) 6,1 - 6,5 (2H, m) 38 (c) 3-bromotrans-l-propénylphosphonate de diéthyle: 1,32 (6H,'t, J=7Hz) 69. 3,9 - 4, 25 (6H, m) ,95 (1H, m) 6,80 ( 77,6 g de 2,3-époxypropylsphophonate de diéthyle en refroidis- sant au bain de glace et sous agitation pendant une période de cinq minutes. Après avoir poursuivi l'agitation pendant une heure en refroidissant au bain de glace et pendant 3 heures à température ambiante, on extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la lave trois fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (200 ml) et 100 ml x 2) et deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml x 2). On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité pour obtenir 94,7 g de 3-bromo- 2-hydroxypropylphosphonate de diéthyle huileux. I.R. (film liquide) 1: 3350, 1230, 1160 cm- max 8(ppm) dans CDC13: 1,33 (6H, t, J=7Hz) 1,90 - 2,33 (2H,m) 3,49 (2H, d, d, J=l et 4Hz) 3,88 - 4,48 (5H, m) (l)-(b) A un mélange de 82,5 g de 3-bromo-2-hydroxypropyl- phosphonate de diéthyle et de 1,03 g d'acide p-toluènesulfonique, on ajoute goutte à goutte 250 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane en refroi- dissant au bain de glace et sous agitation. Après avoir agité le mélange réactionnel à la même température pendant 10 minutes et à température ambiante pendant 1,5 heure, on élimine le dihydropyra- ne par évaporation sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle à l'aide de 100 ml d'une solution aqueuse satu- rée de bicarbonate de sodium et avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir 138 g de 3-bromo-2(tétrahydro 2H-pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthylE huileux. I.R. (film liquide) -1 38 N max: 1240, 1190 cm 70. R.M.N. (ppm) dans CDC13: 1,42 (6H, t, J=7Hz) 1,75 (6H, m) 2,00 - 2,56 (2H, m) 3, 45 - 4,40 (9H, m) 4,86 (1H, m) (2) A une solution de 0,97 g de 2,3-époxypropylphosphonate de dié- thyle dans 2 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte 3,06 g de triméthylbromosilane en refroidissant au bain de glace et sous agitation. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minu- tes en refroidissant au bain de glace et pendant 1,5 heures à tempé- rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, que l'on dissous dans 8 ml d'eau et que l'on lave trois fois avec du chloroforme (5 ml x 3). On sépare la couche aqueuse, on l'ajuste à pH 5 à l'aide d'ammoniac aqueuse concentrée et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu auquel on ajoute 20 ml d'éthanol. On élimine par filtration les précipités insolubles. On laisse le filtrat repo- ser pendant 3 heures à température ambiante pour précipiter des cris- taux que l'on recueille par filtration et que l'on sèche sur pentoxy- de de phosphore pour obtenir le sel monoammonique cristallin de l'aci- de3-brcmo-2-hydroxypropylphosphonique (560 mg); p.f. 119 - 124 C (décomposition). On illustre plus spécifiquement ci-après des exemples de mise en oeuvre appropriés de certaines préparations du composé (V) de départ. (i) O-aralkylation (1) On ajoute goutte à goutte une slution de 40 g de N-hydro- xycarbamate d'isobutyle dans 400 ml d'éthanol absolu à une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol absolu (Na: 6,9 g, C2H50H absolu: 500 ml) au voisinage de 25 C sous agitation. On ajoute gout- te à goutte au mélange 60 g de bromure de p-méthoxybenzyle pendant minutes sous agitation en-dessous de 30 C. Après avoir poursuivi l'agitation à température ambiante pendant 14 heures de plus, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux 500 ml d'eau, on l'extrait avec 500 ml d'éther éthylique, on le lave avec NaOH O,lN avec de l'eau, on le sèche sur 38 sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite 71. pour obtenir 62 g d'huile. On soumet l'huile (62 g) à une chroma- tographie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (un mélange de 100 parties de chloroforme et d'une partie de méthanol en volume). On recueille les fractions contenant le composé objet et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 20,0 g de N-(p- méthoxybenzyloxy)carbamate d'isobutyle sous la forme d'une substan- ce huileuse. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (film liquide): max = 3290, 1725 cm Spectre d'absorption R.M.N. (CDC13): Standard interne: TMS (ppm)- 0,89 (6H, d, J=7Hz) 1,92 (1H, m) 3,71 (3H,s) 3,88 (2H, d, J=7Hz) 4,74 (2H,s) 6, 70-7,40 (4H, m) 7,86 (lH,s) (ii) Acylation (1) On ajoute goutte à goutte une solution de 156,7 g de chlorure de tosyle dans 240 ml de pyridine à une solution de 102,3 g de p-méthoxybenzyloxyamine dans 210 ml de pyridine pen- dant 2,5 heures en refroidissant entre 0-5 C et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissous le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On élimine les substances insolubles par filtration et on lave le filtrat trois fois avec de l'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et onl'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir un produit cristallin, que l'on recristallise dans un mélan- ged'acétated'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 162,2 g de N-(pméthoxybenzyloxy)-p-toluènesulfonamide sous la forme de cristaux. p.f. 109l111 C (2) On dissous 312,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans une sDlution de 558,0 g d'hydroxyde de sodium dans 3,6 litres d'eau 38 sous refroidissement au bain de glace et sous agitation. On ajoute 72. goutte à goutte à la solution 1.025,4 g de chloroformiate d'éthyle pendant une période de 1,5 heure en refroidissant au bain de glace et sous agitation. Apres avoir poursuivi l'agitation pendantl5 minu- tes de plus, on extrait le mélange réactionnel deux fois à l'aide de méthylisobutylcétone (3 litres et 1,5 litre). On lave l'extrait avec 1,5 litres d'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium, que l'on élimine par filtration et on lave à l'aide de méthylisobutyl- cétone (0,9 litre). On combine les lavages avec le filtrat, tel qu'obtenu dans ce qui précède. On ajoute goutte à goutte au mélange iO une solution d'hydroxyde de potassium (265,5 g) dans 1,13 litre d'éthanol pour précipiter des cristaux en refroidissant au bain de glace (0-5 C) et sous agitation pendant une période de 40 minutes. On poursuit l'agitation pendant une demi-heure à la même températu- re pour obtenir le sel monopotassique cristallin du N-éthoxycarbonylo- xycarbamate d'éthyle (758,0 g). p.f. 169,5 - 170 C (décomposition). On illustre ci-après d'une manière plus spécifique les exemples appropriés de quelques préparations du composé de départ (VII). (1) On ajoute 4,52 g d'oxime de butyraldéhyde à une solu- tion éthanolique d'éthylate de sodium [préparée à partir de 1,17 g de sodium et de 100 ml d'éthanol absolu] entre 5 et 10 C. On ajoute au mélange 12,69 g de 3-bromopropylphosphonate de diéthyle. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 22 heures et on évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On dissous le résidu dans l'eau et on le lave avec 20 ml d'acétate d'éthyle.On sépare la couche aqueuse,on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait cinq fois au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés avec une solution aqueuse saturé de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir 7,1 g de 3-butylidèneaminoproylphosphonate N-oxyde de diéthyle huileux. R.M.N.6(ppm) dans CDC13: 0,98 (3H, t, J=7Hz) 1,32 (6H, t, J=7Hz) - 1,1 2,6 (8H, m), 3,8 - 4,3 (6H, m), 6,8 (lH,t, J=7Hz) (2) On dissous 20,67 g d'oxime d'octanal dans une solution 38 méthanolique de méthylate de sodium [préparée à partir de 2,3 g de 73. sodium et de 100 ml de méthanol absolu] entre 5 et 10 C. On ajoute goutte à goutte à la solution 25,9 g de 3-bromopropylphosphonate de diéthyle, après quoi on agite le mélange réactionnel à tempéra- ture ambiante pendant 2 heures et on la chauffe ensuite sous re- flux pendant 2 heures sous agitation. On évapore le mélange résul- tant à siccité sous pression réduite et on dissous le résidu dans l'eau. On sature la solution aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits chloroformi- ques sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pres sion réduite pour obtenir 38,9 g de 3-octylidèneaminopropylphospho- nate-N-oxyde de diéthyle huileux. R.M.N.:8(ppm) dans CDC13: 0,88 (3H, d, J=7Hz) 1,32 (6H, t, J=7Hz), 1,2 2,6 (16H, m), 3,8 - 4,3 (6H, m), 6,80 (1H, d, J=7Hz) 74. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif de la présente invention. Exemples de formation de liaison C-P (1) On lave une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (5,7 g) avec de l'éther de pétrole sec (100 ml) et on le met en suspension dans du benzène sec (400 ml). On ajoute goutte à goutte à la suspension sous reflux du phosphona- te de dibutyle (19,2 g) pendant une période de 30 minutes et puis on place ensuite le mélange sous reflux avec agitation pendant 3 heures de plus. On ajoute goutte à goutte au mélange une solu- tion de N-(3-bromopropyl)-N-(p-méthoxybenzyloxy)-p-toluènesulfona- mide (38,4 g) dans du benzène sec (140 ml) pendaht une période de minutes sous reflux et on place le mélange réactionnel sous reflux pendant 5 heures de plus. On lave le mélange résultant avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (46 g). On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (un mélange de 20 parties de chloroforme et d'une partie d'acétate d'éthyle en volume). On re- cueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le 3-[N-(p-mé- thoxybenzyloxy)-N-tosylamino]propylphosphonate de dibutyle (29,5 g) sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (film liquide): -1 i max = 1620, 1600, 1370, 1360, 1260, 1170 cm 1 Spectre d'absorption RMN (CDC13): 8 (ppm) 0,92 (6H, t, J=7Hz) 1,05X2,00 (8H, m) 2,37 (3H, s) 2,94 (2H, m) 3, 78 (3H, s) 4,02 (4H, quartet, J=6Hz) ,04 (2H, s) 6,89 (2H, d,J=8Hz) 7,32 (4H, m) 7,74 (2H, d, J=8Hz) 38 (2) On lave deux fois une suspension d'hydrure de sodium à 50 % 75. dans de l'huile minérale (3,87 g) avec de l'éther de pétrole sec (100 ml) et on le met en suspension dans du benzène sec (250 ml). On ajoute goutte à goutte à la suspension du phosphonate de dibuty- le (13,2 g) pendant une période de 15 minutes sous reflux et on place ensuite le mélange sous reflux avec agitation pendant 3 heure de plus. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de N(p-i thoxybenzyloxy)N(3-bromopropyl)carbamate d'isobutyle (16,6 g) dans ml de benzène sec pendant une période de 35 minutes sous reflux et on place le mélange réactionnel sous reflux avec agitation pendant 8 heures de plus. On lave le mélange résultant avec de l'ea on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (23,07g).On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (un mélange de 100 parties de chloroforme et d'une partie de méthanol en volume). On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le 3-[N-isobutoxycarbonyl-N-(p-métho> benzyloxy)amino]propylphosphonate de dibutyle (15,6 g) sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): max = 1720 (épaulement), 1710, 1610, 1590, 1255, max 1030 cm Spectre d'absorption RMN (CDCl3): ô (ppm) 0,95 (12H, m) 1,242,1 (13H, m) 3,50 (2H, t, J=7Hz) 3,79 (3H, s) 3, 9544,23 (6H, m) 4,78 (2H, s) 6,90 (2H, d, J=8Hz) 7,33 (2H, d, J=8Hz) (3) On lave une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (12,2 g) avec de l'éther de pétrole sec (100 ml) et on le met en suspension dans du benzène sec (600 ml). On ajoute goutte à goutte à la suspension du phosphonate de dibutyle (40,0 g pendant une période de 30 minutes sous reflux et on place ensuite 38 le mélange sous reflux avec agitation pendant 3,5 heures de plus. 76. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, une solution de N(3-bromopropyl)-N-benzyloxy)-p-toluènesulfonamide (64,1 g) dans du benzene sec (250 ml) sous reflux pendant une période d'une heure, et on place ensuite le mélange réactionnel sous reflux avec agitation pendant 5 heures de plus. On lave le mélange résultant avec de l'eau, on le sèche au sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir un résidu huileux (77,0 g). On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (chloroforme). On recueille les fractions contenant le com- posé de l'invention et on les concentre sous pression réduitepour obtenir du 3-(N-benzyloxy-N-tosylamino)propylphosphonate de dibuty- le (58,7 g) sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption RMN (CDC13): (ppm) 0,92 (3H, t, J=8Hz) 1,2X2,0 (16H, s) 2,38 (3H, s) 2,94 (2H, t, J=6Hz) 3,99 (4H, q, J=7Hz). . * 5,09 (2H, s) 7,2-7,5 (7H, m) 7,71 (2H, d, J=8Hz) (4) On lave une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (630 mg) deux fois à l'aide d'éther de pétrole sec (20 ml) et on le met en suspension dans du N,N-diméthylformami- de sec (20 ml). On ajoute goutte à goutte à la suspension à 80 C du phosphonate de diéthyle (1,52 g) pendant une période de 5 minutes et on agite ensuite le mélange à la même température pendant 30 minu- tes. On ajoute au mélange à 80 C pendant 5 minutes du N-(p-méthoxy- benzyloxy)-N-(3-chloropropyl)-p-toluènesulfonamide (3,84 g) à 80 C pendant 5 minutes et on place ensuite le mélange réactionnel sous reflux pendant 2,5 heures. On concentre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On ajoute de l'eau au résidu huileux (200 ml) et de l'acétate d'éthyle (200 ml). On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre ensuite sous pression ré- duite pour obtenir du 3-[N-(p-méthoxybenzyloxy)-N-tosylamino]pro- 38 pylphosphonate de diéthyle (3,79 g) sous la forme d'une substance 77. huileuse. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): max = 1610, 1590, 1250 cm 1 Spectre d'absorption RMN (CDCl3): 8 (ppm) 1,29 (6H, t, J=7Hz) 1,6X2,0 (4H, m) 2,34 (3H, s) 2,90 (2H, m) 3,75 (3H, s) 4,06 (4H, quintet, J=7Hz) ,00 (2H, s) 6,85 (2H, d, J=8Hz) 7,28 (4H, m) 7,69 (2H, d, J=8Hz) (5) On lave deux fois à l'aide de 50 ml d'éther de pétrole sec une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile miné rale (3,53 g) et on le met en suspension dans du N,N-diméthylfor- mamide sec (60 ml). On ajoute goutte à goutte à la suspension à 80 C du phosphonate de diéthyle (8,47 g) pendant une période de minutes et on agite le mélange à la même température pendant minutes de plus. Ensuite, on ajoute au mélange du N-(3-chloropr pyl)-N-benzyloxy-ptoluènesulfonamide (20 g) et ensuite on place le mélange réactionnel sous reflux avec agitation pendant 15 minu- tes. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 120 C et on l'agi te à la même température pendant 2 heures. On concentre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, que l'on dissous dans l'eau (300 ml). On extrait la solution deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle (400 ml). On sèche les couches combinées d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (28,9 g). On soumet le résidu huileux à une chromatographie de co- lonne à l'aide d'un éluant (chloroforme). On recueille les frac- tions contenant le composé objet de l'invention et on les concentr sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-benzyloxy-N-tosylamino) propylphosphonatede diéthyle (25,5 g) sous la forme d'une substanc huileuse. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): 78. > -1 max = 1590, 1350, 1240 cm-1 Spectre d'absorption RMN (CDC13): (ppm) 1,28 (6H, t, J=7Hz) 1,6X2,0 (4H, m) 2,35 (3H, s) 2,89 (2H, m) 4,05 (4H, quintet, J=7Hz) ,07 (2H, s) 7,2%7,4 (7H, m) 7,71 (2H, d, J=9Hz) (6) On agite à 160 C pendant 10 heures un mélange de N-benzy- loxy-N-(2-bromoéthyl)-p-toluènesulfonamide (16,2 g) et de phosphi- te de triéthyle (21,0 g) et on le refroidit ensuite à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concen- tre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (20,5 g). On ajoute un faible volume d'éther isopropylique au résidu pour ob- tenir des cristaux que l'on sépare par filtration et que l'on sè- che pour obtenir du 2-(N-benzyloxy-N-tosylamino)éthylphosphonate de diéthyle (10,6 g)-sous la forme de cristaux. On récupère égale- ment le composé objet de l'invention (2,1 g) à partir de la liqueur mère en la soumettant à une chromatographie de colonne sur sili- cagel (solvant de développement: chloroforme). p.f. 78 - 80 C. R.M.N. (ppm) dans CDC13: 1,25 (6H, t, J=7Hz) 1,85 (2H, m) 2,36 (3H,s) 3,14 (2H, m) 4,01 (4H, m) ,06 (2H, s) 7,14 (5H, s) 7,38 4 7,80 (4H, ABq, JAB.-8Hz) Exemple de formation de liaison C-N 38 (1) On ajoute 9,21 g de N-(p-méthoxybenzyloxy)-p-toluènesul- fonamide à une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol ab- 79. solu (Na: 690 mg, C2H50H absolu: 80 ml) à 70 C et on agite le mélange à la même température pendant une heure. On ajoute goutte à goutte au mélange, 7,77 g de 3-bromopropylphosphonate de diéthy- le, après quoi, on place le mélange réactionnel sous reflux avec agitation pendant 6 heures. On refroidit le mélange résultant pour obtenir des précipités, qui sont éliminés par filtration. On concen- tre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoi te au résidu de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml). On sépare la couche à l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec o10 de l'eau (50 ml), on la sèche au sulfate de magnésium et on la con- centre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (13, 85 g). On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sui gel de silice à l'aide d'un éluant (un mélange de 5 parties de chloroforme et d'une partie de méthanol en volume). On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le 3-[N-(p-méthoxybenzi loxy)-N-tosylamino]propylphosphonate de diéthyle (10,50 g) sous la forme d'une substance huileuse. Spectre d'absorption infrarouge (film liquide): i -1 V max = 1610, 1600, 1370, 1350, 1255, 1170 cm 1 Spectre d'absorption RMN (CDC13): 6 (ppm) 1, 28 (6H, t, J=7Hz) 1,5542,05 (4H, m) 2,37 (3H, s) 2,92 (2H, t, J=6Hz) 3,76 (3H, s) 4,07 (4H, quintet, J+7Hz) ,01 (2H, s) 6,85 (2H, d, J=9Hz) 7,30 (4H, m) 7,71 (2H, d, J=9Hz) (2) On ajoute goutte à goutte une solution de N-benzyloxy- carbamate d'éthyle (7,80 g) dans de l'éthanol absolu (5 ml), à une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol absolu [Na: 920 mg C2H5OH absolu: 100 ml] à 70 C et on agite le mélange à la même tem pérature pendant 30 minutes. On ajoute goutte à goutte au mélange 38 10,8 g de 3chloropropylphosphonate de dibutyle, après quoi on plac 80. le mélange réactionnel sous reflux avec agitation pendant 22 heures. On refroidit le mélange résultant pour obtenir des précipités qui sont éliminés par filtration. On concentre le filtrat sous pression rédui- te pour obtenir un résidu.On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml). On sépare la couche à l'acétate d'éthy- le, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on la concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (16,6 g). On sou--i met le résidu à une chromatographie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (chloroforme). On recueille des fractions conte- nant le composé objet de l'invention et' on les concentre sous pres- sion réduite pour obtenir du 3-(N-benzyloxy-N-éthoxycarbonylamino)- propylphosphonate de dibutyle sous une forme huileuse (7,33 g). I.R.(film)) max: 1700, 1380, 1270, 1240, 1170 cm-1 R.M.N.: (ppm) dans CDC13; 0,90 (6H, t, J=7Hz) 1,2-2,1 (15H, m) 3,52 (2H, t, J=6Hz) 3,99 (4H, quartet, J=7Hz) 4,20 (2H, quartet, J=7Hz) 4,83 (2H, s) 7,34 (5H, m) (3) On lave une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale (580 mg) à l'aide (10 ml) d'éther de pétrole sec et on le met en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec. On ajoute à la suspension 2,77 g de N-benzyloxy-p-toluènesulfona- mide à 70 C après quoi on agite le mélange à 70 C pendant 30 minutes. On ajoute au mélange 2,71 g de 3-chloropropylphosphonate de dibutyle - à 74 C, après quoi on agite le mélange réactionnel à 100 C pendant minutes et on le place sous reflux avec agitation pendant 1,5 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dilue le résidu huileux à l'aide d'acétate d'éthyle et d'eau. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueu- se à l'acétate d'éthyle. On sèche les couches d'acétate d'éthyle com- binées sur sulfate de magnésidm et on les concentre sous pression réduite pour obtenir du 3-(NLbénzyloxy-N-tosylamino)propylphosphona- te de dibutyle huileux (3,12 g). I.R.(film)) max: lb0, 1250, 1170 cm 38 R.M.N.: 6(ppm) dans DC13; 81. 0,91 (6H, t, J=7Hz) 1,0-2,0 (12H, m) 2,38 (3H, s) 2,90 (2H, m) 4,01 (4H, quartet, J=7Hz) ,11 (2H, s) 7,15-7,50 (7H, m) 7,74 (2H, d, J=9Hz) (4) On lave deux fois une dispersion d'hydrure de sodium à 65 % dans de l'huile minérale (810 mg) à l'aide de 50 ml d'éther de pétrole sec et on le met en suspension dans 20 ml de N,N- diméthylformamide sec. On ajoute à la suspension 5,54 g de N-benz' loxy-ptoluènesulfonamide à température ambiante, après quoi on ai te le mélange à 40 C pendant 15 minutes. On ajoute au mélange 4,2 de 3chloropropylphosphonate de diéthyle après quoi on agite le mélange réactionnel à 70 C pendant 2 heures et à 90 C pendant une heure. On concentre le mélange résultant sous pression réduite. Oi dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (80 ml) et dans de l'eau (30 ml). On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la la, deux fois avec de l'eau (20 ml) on la sèche sur sulfate de magnés et on la concentre sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-ben loxy-N-tosylamino)propylphosphonate de diéthyle huileux (8,98 g). I.R. (film) 9 max: 1590, 1350, 1240 cm- R.M.N.: 5(ppm) dans CDC13; 1,28 (6H, t, J=7Hz) 1,6-2,0 (4H, m) 2,35 (3H, s) 2,89 (2H, m) 4,05 (4H, quintet, J=7Hz) 5,07 (2H, s) 7,2-7,4 (7H, m) 7, 71 (2H, d, J=9Hz) (5) On dissous 13,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans d méthanol chaud (70 ml). On ajoute à cette solution une solution d méthylate de sodium dans du méthanol absolu [Na: 4,6 g, CH30H ab lu: 70 ml] pendant une période de 15 minutes sous une atmosphère d'azote après quoi on agite le mélange à température ambiante pen 38 dant 30 minutes. On sépare le chlorure de sodium résultant par fi 82. tration et on le lave avec du méthanol (10 ml). On ajoute à la solu- tion combinée du filtrat et des lavages 4,06 g d'acide 3-bromopropyl- phosphonique avec agitation sous une atmosphère d'azote, et on concen- tre ensuite le mélange résultant sous pression réduite à température ambiante pendant une période de 3 heures pour obtenir un résidu (10,4 g),que l'on dissous dans 5 ml d'eau. On fait passer la solu- tion à travers une colonne de résine échangeuse d'anions, produit dit Amberlite IRA400 (200 ml) (dénomination commerciale; fabricant: Rohm & Haas Co). Apres avoir lavé la colonne avec de l'eau (1 1), on élue le composé objet de l'invention à l'aide d'acide chlorhydri- que 1N (500 ml). On recueille des fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu (4,01 g) que l'on fait passer à travers une colonne de résine échangeuse de cations,produit dit Amberlite IRI20B (150 ml) (dénomination commerciale; fabricant: Rohm & Haas Co.). Après avoir lavé à la colonne avec de l'eau (1 1), on élue le composé objet de l'invention à l'aide d'acide chlorhydrique 1N (500 ml). On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu (2,48 g), que l'on dissous dans de l'eau (5 ml). On ajuste la solution aqueuse à pH 4 à l'aide de bicarbonate de sodium, après quoi on laisse le mélange reposer une nuit pour obtenir l'acide 3(N-hydroxyamino) propylphosphonique cristallin (1,47 g). p.f. 151-154 C (décomposition) (6) On lave une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale (810mg) à l'aide d'éther de pétrole sec (10 ml) et on le met en suspension dans 15 ml de N,Ndiméthylformamide sec. On ajoute goutte à goutte à cette suspension une slution de N-méthoxycarbamate de méthyle (1,47 g) dans du N,Ndiméthylformamide (3 ml) en refroidissant au bain de glace. On agite le mélange à la même température pendant 15 minutes et ensuite à température ambian- te pendant une heure. On ajoute goutte à goutte au mélange réaction- nel 3,63 g de 3-bromopropylphosphonate de diéthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 45 minutes et à 60 C pendant 45 minutes. Ensuite, on concentre lemélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, auquel on ajoute de l'acide chlorhy- 38 drique à 3 % (40 ml). On extrait le mélange résultant cinq fois à 83. l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml). On sèche la couche combinée d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression éduite pour obtenir du 3-(N-méthoxy-N-méthoxycarbonyl mino)propylphosphonate de diéthyle huileux (4,12 g). I.R. (film liquide) max: 1720, 1450, 1380, 1280, 1230, 1195, -1 1170, 1100, 1110, 965 cm1 R.M.N. 8 (ppm) dans CDC13; 1,30 (6H, t, J=7Hz) 1,5 - 2,2 (4H, m), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,08 (4H, quintet, J=7Hz) (7) On ajoute à une solution de 3-chloropropylphosphonate de diéthyle (430,6 g) dans du N,N-diméthylformamide sec (2,25 1) le se de potassium du N-éthoxycarbonyloxycarbamate d'éthyle (429,2 g). On agite ce mélange à 64-66 C pendant 3 heures. Après avoir éliminé par filtration le chlorure de potassium résultant, on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissous le résidu dans de l'ac tate d'éthyle (2, 0 1) et on le lave avec de l'eau (4,0 1). On extra la couche aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle (1,2 et 0,8 1). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec une solution aqueus saturée de chlorure de sodium (1,5 1), on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-Néthoxycarbonyloxyamino)-propylphosphonate de diéthyle huileux (643,7 g). I.R. (film liquide) max: 1780, 1730, 1720(Sh) cm1 R.M.N. 8 (ppm) dans CDC13; 1,1 - 1,5 (12H, m), 1,6 - 2,1 (4H, m), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,95 - 4,45 (8H, m) (8) A une solution de 5bromopentylophosphonate de diéthyle (28,7 g) dans 144 ml de N,Ndiméthylformamide sec on ajoute le sel de potassium du Néthoxycarbonyloxycarbamate d'éthyle (21,5 g). On agite ce mélange à 30 C pendant une heure et on le verse ensuite 38 dans un mélange d'eau et de glace (600 ml). On extrait le mélange 84. résultant deux fois à l'acétate d'éthyle (200 ml et 100 ml). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle quatre fois avec de l'eau (100 ml) et on la sèche sur sulfate de magnésium pour obte- nir du 5-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)pentylphosphona- te de diéthyle huileux (36,2 g). R.M.N. 8(ppm) dans CDC13; 1,14 - 1,48 (12H, m) 1,08 - 2,08 (8H, m) 3,64 (2H, t, J=6Hz) 3,88 - 4,46 (8H, m) (9) A une solution de 3-bromo-trans-1propénylphosphonate de di-tert-butyle (17,1 g) dans 55 ml de N,Ndiméthylformamide sec on ajoute le sel de potasium du N-éthoxycarbonyloxycarbamate d'éthy- le (11,03 g). On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes en refroidissant au bain de glace et pendant 1,5 heure à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace (400 ml) et on extrait ensuite le mélange résultant trois fois avec de l'acétate d'éthyle (300 ml, 200 ml et 100 ml). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle trois fois avec de l'eau (100 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (20,23 g). On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sur gel de silice (200 g) [solvant de développement: un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (4: 1)]. On recueille les fractions contenant le composé ob- jet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l- propénylphosphonate de di-tert-butyle huileux (8,84 g). I.R. (film liquide) 0max: 1790, 1730 (large), 1640, 1250 (large), -1 1170 cm R.M.N. 8(ppm) dans CDCl3: 1,20 - 1,40 (6H, m) 1,46 (18H, s) 4,10 - 4,45 (6H, m) 5,92 (1H, m) 6,54 (1H, m) (10) A une solution de 3-bromo-trans-l-propénylphosphonate de dimé- 38 thyle (5,34 g) dans 25 ml de N,N-diméthylformamide on ajoute le sel 85. J de potassium du N-éthoxycarbonyloxycarbamate d'éthyle (5,01 g). Api / avoir agité le mélange réactionel pendant 10 minutes en refroidis- / sant au bain de glace et pendant 50 minutes à température ambiante on verse le mélange réactionnel dansun mélange d'eau et de glace (250 ml). On extrait le mélange résultant trois fois avec de l'acé- tate d'éthyle (200 ml et 100 ml x 2). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec de l'eau (100 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre ensuite sous pression réduite pour tenir un résidu huileux (4, 72 g). On soumet le résidu à une chromat graphie de colonne sur gel de silice (30 g) (solvant de développe- ment: chloroforme) pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycar bonyloxyamino)-trans-l-propénylphosphonate de diméthyle huileux (4,07 g). I.R. (film liquide): Q max: 1790, 1720, 1640, 1250 (large) cm1 R.M.N. (ppm) dans CDC13: 1,15 - 1,45 (6H, m), 3,72 (6H, d, J=12Hz) 4,0 - 4,5 (6H, m) 5,94 (1H, m) 6,85 (1H, m) (11) On ajoute goutte à goutte une solution de 3-bromo-trans- l-propénylphosphonate de diéthyle (23,83 g) dans 50 ml de N,N-dimé- thylformamide à une suspension de N-éthoxycarbonyloxycarbamate d'éthyle (19,94 g) dans 100 ml de N,N-diméthylformamide à -25'-30 C pendant une période de 20 minutes. On agite le mélange réactionnel à -20 - -30 C pendant 1 heure et à -5- -10 C pendant 1 heure. Ensu: te, on verse le mélange résultantdans un mélange d'eau (1 litre) et d'acétate d'éthyle (0, 7 1). On sépare la couche d'acétate d'éthy et on extrait la couche aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle (300 ml). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec de l'eau (300 ml), on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (28,89 g), que l'on soumet à une chromatographie de colonne sur gel de silice[sol- vant de développement: un mélange de chloroforme et d'acétate d'étl le (4:1)]. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propényl- 38 phosphonate de diéthyle huileux (13,80 g). 86. I.R. (film liquide) max: 1795, 1730, 1640, 1210 (large), 1170 cm-1 R.M.N. (ppm) dans CDCl3: 1,10 - 1,45 (12H, m) 3,83 - 4,50 (10H, m) ,95 (1H, m) 6, 74 (1H, m) (12) On agite à 80-85 C pendant 3 heures un mélange de 3- chloro-2-méthylpropylphosphonate de diéthyle (22,8 g), du sel de potassium du N-éthoxycarbonyloxycarbamate d'éthyle (21,5 g) et de 114 ml de N,N-diméthylformamide sec et on concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, auquel on ajoute un mélange d'eau (100 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml). On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on sature la couche aqueu- se résultante avec du chlorure de sodium et on l'extrait à nouveau à l'acétate d'éthyle (50 ml). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre sous pres- sion réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbony- loxyamino)-2-méthylpropylphosphonate de diéthyle huileux (30,2 g). R.M.N. 8(ppm) dans CDC13: 1,03 - 1,53 (15H, m) 1,46 - 2,53 (3H, m) 3,58 (2H, d, J=6Hz) 3,83 - 4,50 (8H, m) (13) A une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (55,6 g) dans de l'eau (100 ml) on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (32,0 g) dans de l'eau (75 ml) en refroidissant au bain de glace et ensuite du méthanol (75 ml). On ajoute goutte à goutte à cette solution du 3-bromopropylphosphonate de diéthyle (25,5 g), après quoi on chauffe le mélange à 40 - 45 C pendant 3 heures sous agita- tion. On élimine le méthanol par distillation sous pression rédui- te. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 8 à l'aide de bicar- bonate de sodium, on la lave trois fois avec du benzène que l'on jet- te (une fois avec une fraction de 150 ml et deux fois avec des frac- tions de 100 ml) et on extrait ensuite avec trois fractions de 150 ml de chloroforme. On combine les extraits au chloroforme, on les 38 sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pres- 87. sion réduite pour obtenir du 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonate de diéthyle huileux (13,05 g). I.R. (film liquide) max: 3350 (large), 1240, 1170 cm 1 R.M.N. 8 ppm dans CDC13; 1,33 (6H, t, H=7Hz) 1,5 - 2,2 (4H, m) 2,90 (2H, t, J=7Hz) 4,13 (4H, quintet, J=7Hz) 5,94 (2H, large s) (14) A une solution de 3-bromo-2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propylphosphonate de diéthyle (134,4 g) dans 880 ml de N,N-diméthyl formamide on ajoute le sel de potassium du N-éthoxycarbonyloxycarba mate d'éthyle (88,45 g) en refroidissant dans un bain de glace, et agite le mélange à température ambiante pendant une demi-heure, et ensuite 2,4 heures de plus entre 50 et 60 C. On élimine le solvant par distillationsous pression réduite. On dissous le résidu dans de l'eau (1.300 ml) et on l'extrait en- suite deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle (l.OOOml et 800 ml). On lave les extraits combinés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (500 ml et 300 ml), on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pression ré- duite pour obtenir un résidu huileux (143,2 g) que l'on soumet à un chromatographie de colonne sur gel de silice (700 g) et que l'on fractionne par élution à l'aide d'un mélange de chloroforme et d'acs tate d'éthyle (le rapport varie progressivement respectivement de 9: 1 à 1: 1 en volume/volume) et ensuite à l'aide d'acétate d'éth le. On combine les fractions contenant uncomposé objet de l'inven- tion et on les évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-2-(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthyle huileux (62,6 g). I.R. (film liquide) max: 1780, 1730, 1220, 1170 cm-1 R.M.N.: 6 ppm dans CDC13: 1,28 - 1,57 (12H, m) 1,72 (6H, m) 2,00 à 2,60 (2H, m) 38 3,45 à 4,58 (13H, m) 4,88 (1H, m) 88. On obtient du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-hydroxyamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthyle supplé- mentaire (21,8 g) à partir des dernières fractions des éluats à l'acétate d'éthyle. I.R. (film liquide) max: 3200, 1780, 1730, 1230, 1170 cm1 R.M.N. 8 ppm dans CDC13; 1,18 - 1,52 (9H, m) 1,68 (6H, m) 1,90 - 2,68 (2H, m) 3, 42 - 4,58 (11H, m) 4,83 (H, m). (15) On agite pendant 4 heures à température ambiante un mélan- ge de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-2-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthyle (54,0 g), de 100 ml d'éthanol et de 100 ml d'acide chlorhydrique O,lN. Apres la réaction, on élimine l'éthanol du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite pour obtenir une solution aqueuse que l'on extrait trois fois avec l'acétate d'éthyle (une fois 200 ml et deux fois 50 ml). On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésiumxet on les évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-2-hydroxypropylphos- phonate de diéthyle huileux (39,25 g). I.R. [film liquide) -1 - vmax: 3350, 1780, 1720, 1220, 1020 cm1 R.M.N. ppm dans CDCl3: 1,1 - 1,5 (12H, m) 1,90, 2,20 (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz) 3,4 - 3-,8 (2H, m) - 3,8 - 4,5 (9H, m) Exemple de formation d'une fonction hydroxyamino (1) On place sous reflux avec agitation pendant 5 heures un mélange de 3-(N-butylidèneamino)propylphosphonate N-oxyde de diéthyle (6, 5 g), de 20 ml d'acide acétique et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre la solution résultante sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissous dans de 38 l'eau et que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. Apres un trai- tement à l'aide de noir animal activé, on concentre la couche aqueu- 89. se sous pression réduite.On dissous le résidu résultant dans un faible volume d'éthanol, et on élimine les produits insolubles par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissousdans 8 ml d'eau. On ajuste la solution à pH 4,0 à l'aide de bicarbonate de sodium et on la concex tre sous pression réduite pour obtenir une huile (4,5 g) que l'on dissous dans 8 ml d'eau et que l'on laisse reposer une nuit à 50C. On sépare les cristaux résultants par filtration et on les lave avec un faible volume d'éthanol aqueux à 50 % pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique cristallin (0,48 g). p.f. 161- 168 C (décomposition). (2) On place sous reflux avec agitation pendant 6,5 heures un mélange de 3-(N-octylidèneamino)propylphosphonate N-oxyde de diéthy- le (16,7 g), de 45 ml d'acide acétique et de 45 ml d'acide chlorhy- drique concentré.On concentre lemélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissous dans un faible vol me d'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, c la traite à l'aide de noir animal activé et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans un fi ble volume d'éthanol. Après avoir éliminé les produits insolubles I filtration, on évapore le filtrat à siccité et on dissous le résidi dans un faible volume d'eau. On fait passer cette solution à trave une colonne chargée à l'aide de la résine échangeuse d'anion dite Amberlite IR 400 (du type OH) (dénomination commerciale, fabriquée par Rohm & Haas Co.). On élue le composé objet de l'invention à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On concentre l'éluat sous pres- sion réduite pour obtenir une huile (4,5 g) que l'on fait passer à travers une colonne-chargée à l'aide d'une résine échangeuse de ca- tion dite Amberlite IR 120B (du type H) (dénomination commerciale fabriquée par Rohm & Haas Co.) et on élue ensuite le composé objet de l'invention à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obtenir une huile (3,0 g), que l'on dissous dans 4 ml d'eau. On ajuste la solution aqueuse à pH 4,0 à l'aide de bicarbonate de sodium et on la laisse reposer pendi une nuit à 50C pour obtenir des cristaux, que l'on sépare par fil- tration et que l'on sèche pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique cristallin (1,0 g). On recristallise les cris- 38 taux dans de l'eau (4 ml) pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxyamino)- 90. propylphosphonique purifié (0,42 g). p.f. 159 - 162 C (décomposition). Exemple d'hydrolyse (I) (1) On agite pendant 30 minutes en refroidissant au bain de glace et pendant 30 minutes à température ambiante un mélange de 3-(N- éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propénylphosphonate de diméthyle (3,70 g) et de triméthylbromosilane (8,71 g). Ensuite, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obte- nir un résidu. On ajoute 25 ml d'eau au résidu. Apres avoir agité le mélange pendant 1 heure à température ambiante, on lave le mélange trois fois avec 10 ml de chloroforme et on le concentre sous pression réduite pour obtenir l'acide 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxy- amino)-trans-l-propénylphosphonique huileux (2,80 g). En plus, on extrait la couche combinée au chloroforme avec de l'eau (20 ml). On lave la couche aqueuse deux fois avec 5ml de chloroforme et on la concentre sous pressionréduite pour récupérer le même composé objet de l'invention (0,43 g). I.R. (film liquide) -1 max: 1780, 1710 (large), 1640, 1220 (large) cm1 R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,2 - 1,4 (6H, m) 4,04 - 4,46 (6H, m) 6,03 (1H, m) 6,55 (1H, m) (2) On ajoute 21,18 g de triméthylbromosilaneà 12,2 g de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propénylphos- phonate de diéthyle en refroidissant au bain de glace. On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures et on le concentre ensuite sous pressioniéduite pour obtenir un résidu, que l'on dis- sous dans 30 ml d'eau. On agite la solution à température ambiante pendant 30 minutes, et on la lave ensuite trois fois avec 10 ml de chloroforme. On sépare la couche aqueuse et on la concentre sous pression réduite pour obtenir du 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbo- nyloxyamino)-trans-l-propénylphosphonate huileux (5,90 g). De plus, on récupère le même composé (3,58 g), à partir de la couche chloro- formique combinée en l'extrayant avec de l'eau,en lavant l'extrait aqueux avec du chloroforme et en le concentrant sous pression rédui- te. I.R. (film liquide) 91. -1 max: 1780, 1710 (large), 1640, 1220 (large) cm1 R.M.N. 6(ppm) dans D20: 1,2 - 1,4 (6H, m) 4,04 - 4,46 (6H, m) 6,03 (1H, m) 6,55 (1H, m) (3) On chauffe sous reflux avec agitation pendant 8 heures ur mélange de 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonate de diéthyle (12,9 g) de 65 ml d'acide acétique et de 130 ml d'acide chlorhydrique 1N, et on concentre ensuite sous pressionréduite pour éliminer l'acide acÉ tique. On décolore le concentré en le traitant à l'aide de noir anJ mal activé et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obt nir un résidu huileux (9,5 g), que l'on dissous dans 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 4 à l'aide de bicarbonate de sodium (environ 4,2 g) pour obtenir des cristaux d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonique (4,80 g), p.f. 160 - 163,5 C (décomposition). On récul re des cristaux supplémentaires du même composé objet de l'inventic (0,91 g) à partir de la liqueur mère après l'avoir laissé reposer une nuit à température ambiante (p.f. 159 - 163 C (décomposition). Les spectre I.R. et R.M.N. de ces cristaux se superposent avec ceui de l'échantillon authentique (p.f. 160 - 166 C (décomposition)). (4) A une solution de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonylox3 amino)-2-(têtrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthy- le (5,01 g) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 6,73 g de triméthylbromosilane sous agitation en refroidi: sant au bain de glace. On agite le mélange pendant une heure en re froidissant au bain de glace et pendant 2 heures de plus à tempérai ambiante et on l'évapore sous pression réduite pour en éliminer le solvant et l'excès de triméthylbromosilane qui n'a pas réagi. On d sous le résidu dans 50 ml d'eau, on l'agite pendant une heure à tel pérature ambiante et on le lave deux fois avec le chloroforme (20 ml et 10 ml). On extrait les lavages chloroformiques combinés avec de l'eau (30 ml). On lave l'extrait aqueux une fois à nouveau avec ml de chloroforme et oni lecombine avec la solution aqueuse resta te précédente et on les évapore à siccité sous pression réduite po obtenir un résidu goudronneux. On dissous ce résidu dans 40 ml d'e on le traite avec du noir animal activé (300 mg) et on l'évapore 38 à siccité sous pressionréduite pour obtenir l'acide 3-(Néthoxyca 92. nyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique huileux (2,6 g). *R.M.N. ô ppm dans D20: 1,37 (3H, t, J=7Hz) 1,98 - 2,62 (2H, m) 3,40 - 4,00 (2H, m) 4,15 - 4,55 (3H, m) (5) On ajoute goutte à goutte 122 g de triméthylbromosilane à une solution de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propylphosphonate de diéthyle (79,4 g) dans 160 ml de chlorure de méthylène en refroidissant au bain de gla- ce sous agitation pendant une période de 15 minutes. On agite en plus le mélange pendant 1 heure entre O - 5 C et pendant 2,5 heures de plus à température ambiante, et on l'évapore ensuite sous pression réduite. On dissous le résidu huileux dans 500 ml d'eau, on l'agite à température ambiante pendant une heure, et on le lave ensuite deux fois avec du chloroforme (fractions de 200 et de 100 ml) pour en éliminer le bis(triméthylsilyl)éther. On ré-extrait les lavages chlo- roformiques combinés une fois avec 50 ml d'eau. On évapore les couches aqueuses combinées sous pression r éduite. On dissous le résidu hui- leux brun foncé dans 300 ml d'eau, on le lave deux fois avec du chlo- roforme (chaque fraction de 150 ml) et avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) successivement, on le traite avec du noir animal activé (2,5 g) et on l'évapore sous pression réduite. On dissous le résidu huileux dans 750 ml d'acide chlorhydrique 1N, on le traite avec du noir animal activé (2,5 g) et on le chauffe ensuite sous reflux pen- dant 13,5 heures. On évapore le mélange sous pression réduite. On dissous le résidu huileux dans un mélange d'eau (50 ml) et de métha- nol (100 ml) ajusté à pH d'environ 4 à l'aide d'oxyde de propylène et on dilue avec 300 ml d'éthanol. On recueille par décantation les précipités huileux, et on les dissous dans 60 ml d'eau. On dilue cette solution aqueuse avec 120 ml de méthanol tout en chauffant à C et on laisse ensuite reposer pendant une nuit à température ambiante. On recueille les précipités par filtration, on les lave deux fois avec du méthanol aqueux à 80 % (chaque fraction de 20 ml), et à l'aide de méthanol (20 ml), et on les sèche ensuite sur pento- xyde de phosphore pour obtenir l'acide 2-hydroxy-3-(N-hydroxyamino)- propylphosphonique (10,60 g), p.f. 153 - 155 C. 38 I.R. (Nujol): max: 3450, 3600 - 2200, 1610, 1580, 1200, 1110, 1050, 910 cm 93. 2474505: R.M.N. 8 ppm dans D20 1,75, 2,08 (2H, d, d, J=7Hz), 18Hz) 3,0 - 3,7 (2H,m) 4,0 4,5 (1H, m) (6) A une solution de 24,0 g) de 3-(N-éthoxycarbonyl-Néthoxycarbonyloxyamino)-2-hydroxypropylphosphonate de diéthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 41 ml de triméthylbromosilane tout en refroidissant au bain de glace, après quoi on agite le mélange pendant une demi-heure à la même température, et ensuite pendant 2,5 heures de plus à tempéra- ture ambiante. Après la fin de la réaction, on élimine du mélange réactionnel, le chloroforme et l'excès de triméthylbromosilane par distillation sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissous dans 125 ml d'eau, et que l'on agite pendant une heure a température ambiante. On lave cette solution aqueuse trois fois ave du chloroforme (chaque fraction de 30 ml) et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 240 ml d'acide chlorhydrique iN et que l'on chauffe sous reflux pen dant 15 heures. On évapore la solution aqueuse résultante à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissous dans ml d'eau, que l'on décolore à l'aide de 500 mg de noir animal activé et que l'on évapore à siccité sous pression réduite. On dis- sous le résidu ainsi obtenu dans un mélange de 20 ml d'eau et de 40 de méthanol et on ajuste à pH 3-4 à l'aide d'oxyde de propylène (eni ron 25 ml) pour précipiter des produits huileux. En plus, on ajoute à cette solution 80Oml d'éthanol et on laisse reposer pendant un instant afin de précipiter complètement lesdits produits et on recueille ces produits par décantation et on dissous dans 20 ml d'eau. On élimine les produits insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 35 ml de méthanol à 5060C. On laisse la solution résultante reposer pendant 3,5 heures à température ambiante, et on recueille des cristaux précipités par filtration, on les lave deux fois avec 10 ml de méthanol et on les sèche sur du pentoxyde de phoE phore pour obtenir l'acide 2-hydroxy-3-(N-hydroxyamino)propylphos- phonique (5,9 g). On identifie ce composé objet de l'invention en comparant ces spectres I.R. et R.M.N. avec ceux du composé objet de l'inven- 38 tion de l'exemple (5) précédent. 94. 2474505. Exemples d'hydrolyse [II] (1) On place sous reflux avec agitation pendant 12 heures un mélange de 3,0 g de 3-[N-(p-méthoxybenzyloxy)-N-tosylamino]propyl- phosphonate de diéthyle, de 25 ml d'acide chlorhydrique 6N et de 25 ml d'acide acétique.On concentre le mélange résultant sous pres- sionréduite pour obtenir un résidu huileux brunâtre. Onlave le résidu avec 100 ml d'éther éthylique et ensuite on y ajoute sous agitation 100 ml d'eau. On élimine par filtration du mélange, des produits insolubles, après quoi on lave le filtrat avec de l'éther éthylique, et on le traite ensuite avec du noir animal activé. On concentre la solutionaqueuse sous pression réduitepour obtenir un résidu huileux faiblement jaunâtre. On abandonne au repos le résidu pendant une nuit dans un dessiccateur sous pressionréduite pour obte- nir des cristaux. On lave les cristaux avec de l'éther éthylique pour obtenir le sel de l'acide p-toluènesulfonique de l'acide 3-(N- hydroxyamino)propylphosphonique (1,50 g) sous la forme de cristaux faiblement jaunâtres. p.f.: 129-135 C. (2) On place sous reflux avec agitation pendant 20 heures un mélange de 28,4 g de 3-[N-(p-méthoxybenzyloxy)-N-tosylamino]propyl- phosphonate de dibutyle, de 280 ml d'acide chlorhydrique 6N et de 280 ml d'acide acétique. On concentre le mélange résultant sous pres- sionréduite pour obtenir un résidu, et ensuite on y ajoute de l'eau. On traite le mélange avec du noir animal activé, après quoi on con- centre le mélange sous pressionréduite pour obtenir un résidu hui- leux. On lave le résidu huileux avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite. On lave le solide avec de l'acétonitrile et de l'éther éthylique pour obtenir le sel de l'acide p-toluènesulfoni- que de l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique (12,4 g) sous la forme de cristaux. p.f.: 129-135 C. On fait passer unesolution du sel de l'acide p-toluène- sulfonique de l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique (12,0 g) obtenu ci-dessus, dans 100 ml d'eau, à travers une colonne chargée avec une résine échangeuse de cation, dite Amberlite IR 120B (déno- mination commerciale, fabriquée par Rohm & Haas Co.; du type H). On lave la colonne avec 800 ml d'eau et ensuite on pratique l'élution avec 800 ml d'acide chlorhydrique MN. On concentre l'éluat sous pres- sion réduite pour éliminer complètement l'eau. On pulvérise le rési- 38 du ainsi obtenu avec 300 ml d'acétonitrile pour obtenir une poudre 95. qu'on lave deux fois avec 50 ml d'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate de l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique (4,30 g) sous la forme d'une poudre. Spectre d'absorption R.M.N. (DMSO-d6) 8(ppm) 1,4X2,2 (4H, m) 3,16 (2H, m) (3) On place sous reflux avec agitation pendant 45 minutes un mélange de 13,2 g de 3-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-propylphosphonate de diéthyle, de 130 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 130 m: d'acide acétique. On concentre le mélange résultat sous pression ré duite pour obtenir un résidu et ensuite on y ajoute de l'eau et du noir animal active, après quoi on filtre le mélange. On concentre le filtrat sous pression réduite, et on dissous 8,59 g de l'huile résiduelle résultante dans 25 ml d'eau. On ajoute à la solution 2,08 g de pyridine et 5 ml d'éthanol, et on laisse reposer le mélan ge pendant une nuit à 4 C pour obtenir l'acide 3(N-hydroxyamino) propylphosphonique (2,30 g) sous la forme de cristaux. p.f. 160- 166 C (décomposition). (4) On place sous reflux avec agitation pendant 21 heures un mélange de 6,04 g de 3-[N-isobutoxycarbonyl-N-(p-méthoxybenzylo- xy)amind propylphosphonate de dibutyle, de 60 ml d'acide chlorhy- drique concentré et de 60 ml d'acide acétique. On concentre le méla ge résultant sous pressionréduite, et on ajoute de l'eau au résidu. On concentre le mélange sous pression réduite pour obtenir un rési- du que l'on l'ave avec de l'acétonitrile et que l'on dissous ensuit dans 10 ml d'eau. On ajoute à la solution 800 ml de pyridine et 4 m d'éthanol, et on laisse reposer le mélange pendant une nuit à 4 C pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique (1,02 g) sous la forme de cristaux. p.f. 160-166eC (décomposition). (5) On place sous reflux pendant 48 heures une solution de 6,72 g de 3-(Nbenzyloxy-N-éthoxycarbonylamino)propylphosphonate de dibutyle dans 70 ml d'acide acétique et 70 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduit pour obtenir un résidu huileux auquel on ajoute 30 ml d'eau. On la% la solution avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on la traite avec du noi animal activé et on la concentre ensuite sous pression réduite pouI 38 obtenir un résidu huileux (22,60 g). On dissous le résidu dans 5 m] d'eau. 96. On ajoute à la solution 1,08 g de pyridine et 2 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à température ambiante pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphoni- que cristallin (1,12 g). R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,3-2,4 (4H, m) 3,37 (2H, t) (6) On place sous reflux pendant 15 heures un mélange de 4,0 g de 3-(N-méthoxy-N-méthoxycarbonylamino)propylphosphonate de dié- thyle, de 20 ml d'acide acétique et de 20 ml d'acide chlorhydri- que concentré. On concentre le-mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 15 ml d'étha- nol. On neutralise la solution avec de la pyridine pour obtenir des cristaux que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec un faible volume d'éthanol et que l'on sèche pour-obtenir l'acide 3- (N-méthoxyamino)propylphosphonique cristallin (1,52 g). p.f. 167 - 169 C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 3400 - 2000, 1630, 1545,1235, 1125, 1050, --1 980, 925, 905 cm 1 R.M.N. 8 (ppm) dans D20: 1,3 -2,3 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=7Hz) 3,90 (3H, s) (7) On place sous reflux pendant 9 heures une solution de - 146,0 g de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)propyi- phosphonate de diéthyle dans 1.020 ml d'acide chlorhydrique con- centré. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissous le résidu dans 200 ml d'eau et on le traite avec 6 g de noir animal activé. On élimine par filtration le noir animal activé et on concentre le filtrat sous pression réduite et on dissous l'huile résultante (86,7 g) dans 160 ml d'eau. Après avoir ajusté la solution à pH 4,0 à l'aide d'ammoniac aqueuse à 30 % en refroidissant au bain de glace, on ajoute à la solution 80 ml d'éthanol pour obtenir des ctistaux que l'on sépa- re par filtration et que l'on lave avec 80 ml d'éthanol pour obte- nir l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique cristallin (37,78 38 g). 97. On combine la liqueur mère et les lavages à l'éthanol et on les laisse reposer pendant une nuit pour obtenir le même composé cristallin objet de l'invention (6,07 g). p.f. 162- 164 C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 1640, 1595, 1240, 1220, 1190 cm1 R.M.N.: (ppm) dans D20; 1,3 - 2,35 (4H, m), 3,36 (2H, t, J=7Hz) (8) On place sous reflux pendant 14 heures un mélange de ,0 g de 5-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)pentylphos- phonate de diéthyle et de 630 ml d'acide chlorhydrique concentré et on concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissous dans 200 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on la traite avec du noir animal activé et on la concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux (53,7 g). On dissous le résidu dans un mélange d'eau et de méthanol (1: 2). On ajuste la solution à pH 4,0 avec de l'ammoniac aqueuse à 28 % tout en refroidissant au bain de gla- ce pour obtenir des précipités que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec du méthanol et que l'on sèche pour obtenir des crii taux bruts. On dissous les cristaux dans 20 fois le volume d'eau sous chauffage, on les traite avec du noir animal activé et on les refroidit ensuite à température ambiante. On ajoute à la solu- tion 100 ml d'éthanol et on la laisse ensuite reposer pendant unE nuit à 4 C pour obtenir des cristaux que l'on sépare par filtra- tion et que l'on sèche pour obtenir l'acide 5-(N-hydroxyamino)- pentylphosphonique cristallin (18,8 g). p.f. 184 - 185,5 C (décom- position). R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,20 - 2,02 (8H, m) 3,30 (2H, t, J=7Hz) (9) A une solution de 12,5 g de 2-(N-benzyloxy-N-tosylamino)- éthylphosphonate de diéthyle dans 65 ml d'acide acétique, on ajout 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On place le mélange sous reflux pendant 42 heures à 140 C, on le concentre sous pression rd duite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 60 ml d'eau. 38 On ajoute à la solution aqueuse 60 ml d'acétate d'éthyle. On sépa! 98. la couche aqueuse, on la lave avec de l'acétate d'éthyle, on la trai- te avec du noir animal activé et on la concentre sous pression rédui- te pour obtenir un résidu huileux (8,9 g) que l'on dissous dans 50 ml d'éthanol et dont on ajuste le pH à 4,0 avec de la pyridine pour obtenir des cristaux. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche pour obtenir l'acide 2-(N- hydroxyamino)éthylphosphonique cristallin (3,5 g), que l'on recris- tallise dans un mélange d'eau et d'éthanol (2: 1) pour obtenir des cristaux du même composé (2,4 g). p.f. 173 - 173,5 C (décomposition). R.M.N. 8(ppm) dans D20: 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m) (10) On place sous reflux pendant 15 heures un mélange de 8,60 g de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propényl- phosphonate de di-tert-butyle et de 250 ml d'acide chlorhydrique 1N. On concentre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 100 ml d'eau et que l'on traite à l'aide de noir animal activé. On concentre la solution sous pression réduite pour obtenir 4 g de résidu que l'on dissous dans 10 ml d'eau et dont on ajuste le pH à 4 à l'aide d'une solution aqueu- se d'hydroxyde de sodium 1N. On fait passer la solution aqueuse à travers une colonne de résine échangeuse d'anion dite Amberte IRA-400 (dénomination commerciale, fabriquée par Rhom & Haas Co.) (de forme OH). On élue le composé objet de l'invention à partir de la résine à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on concentre ensuite l'éluat sous pression réduite pour obtenir un résidu hui- leux (3,4 g), que l'on dissous dans un mélange de 0,5 ml d'eau et de 20 ml d'éthanol. On ajuste la solution à pH 4 à l'aide de pyri- dine et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un rési- du que l'on pulvérise avec du méthanol pour obtenir 1 g de poudre. On dissous la poudre dans 0,5 ml d'eau. On ajoute du méthanol à la solution aqueuse pour obtenir des précipités que l'on sépare par filtration et que l'on sèche pour obtenir l'acide 3-(N-hydroxy- amino)-trans-l-propénylphosphonique pulvérulent (280 mg). En plus, on récupère le même composé objet de l'invention (120 mg) à partir de la liqueur mère. I.R. (Nujol) 38 -max: 1630, 1260 cm 1 38 max: 1630, 1260 cm 99. R.M.N. 8(ppm) dans D20: 3,99 (2H, d.d. J=5 et 1Hz) 6,05 - 6,65 (2H, m) (11) On place sous reflux pendant 16 heures un mélange de 8,53 g d'acide 3-(Néthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-trans-l- propénylphosphonique et de 250 ml d'acide chlorhydrique 1N. On con- centre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 30 ml d'eau. On traite la solution aqueuse avec 0,5 g de noir animal activé et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 5,85 g d'un résidu huileux que l'on dissous dans 10 ml d'eau. On fait passer la solution aqueuse à tra- vers une colonne d'une résine échangeuse d'anion dite Amberlite IRA 400 (100 ml). On lave la colonne avec600 ml d'eau et on élue le composé objet de l'invention à l'aide de 300 ml d'acide chlorhydri- que 1N. On concentre l'éluat sous pressionréduite pour obtenir 3,9 g de résidu huileux, auquel on ajoute 10 ml d'éthanol et 2 ml d'eau On ajuste le mélange à pH 4 - 4,5 à l'aide de pyridine et on ajoute ensuite au mélange 30 ml d'éthanol. On élimine le liquide surnagean par décantation pour obtenir un résidu, que l'on pulvérise avec 30 d'éthanol pour obtenir l'acide 3-N-hydroxyamino)-trans-l-propénylph phonique pulvérulent (2,38 g). I.R. (Nujol) max: 1630, 1260 cm-1 R.M.N. s(ppm) dans D20: 3,99 (2H, d,d, J=5 et 1Hz) 6,05 - 6,65 (2H, m) (12) On place sous reflux pendant 18 heures un mélange de 28,3 g de 3-(N-éthoxycarbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)-2-méthylpropyl- phosphonate de diéthyle et de 280 ml d'acide chlorhydrique concentr et on le concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On ajoute au résidu un mélange de 100 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse du mélang résultant, on la traite avec du noir animal activé et on la concen- tre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On dissou le résidu dans 30 ml de méthanol et 15 ml d'eau. On ajuste la solu- tion à pH 4,0 à l'aide d'ammoniac aqueux tout en refroidissant au bain de glace et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 38 un résidu que l'on fait passer à travers une colonne de résine éch 100. 2474505: geuse d'anion, dite Amberlite IRA 400 (forme OH). On lave la colon- ne avec de l'eau et on élue ensuite le composé objet de l'invention à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On concentre l'éluat sous pres- sion réduite pour obtenir le chlorhydrate de l'acide 3-(N-hydroxy- amino)-2-méthylpropylphosphonique sous une forme huileuse (9,6 g). R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,22 (3H, d, J=6Hz) 1,58 - 2,58 (3H, m) 3,32 (2H, d, J=6Hz) (13) On chauffe sous reflux pendant un moment sous barbotage d'azote gazeux une solution de 14,0 g d'hydroxyde de sodium dans ml d'eau. On ajoute à cette solution 24,8 g de 3-(N-éthoxy- carbonyl-N-éthoxycarbonyloxyamino)propylphosphonate de diéthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heures sous agitation et sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, on ajuste le mé- lange réactionnel à pH 4,0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et on le concentre ensuite sous pression réduite à environ la moitié de son volume de départ. On ajuste le concentré aqueux à pH 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 %, on le lave avec trois frac- tions de 50 ml de n-butanol, que l'on jette et on ajuste le pH à - 4,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 % et on l'évapore ensuite sous pression réduite. On dissous le rési- du dans 50 ml d'éthanol et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour en éliminer l'eaurésiduelle aussi complètement que possible. On dissous le résidu solide dans 120 ml de méthanol chaud et on élimine par filtration un solide insoluble (chlorure de so- dium) et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Le résidu cristallin ainsi obtenu est traité avec 100 ml d'éthanol et recueilli par filtration pour obtenir le 3-(N-hydroxyamino)pro- pylphosphonate de monoéthyle (6,5 g). R.M.N. 8 ppm dans D20; 1,22 (3H, t, J=7Hz) 1,48 - 2,20 (4H, m) 3,37 (2H, t, J=6Hz) 3,89 (2H, quintet) (14) On chauffe sous reflux pendant 14 heures une solution de 2,4 g d'acide 3-(N-éthoxycarbonyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropyl- 38 phosphonique dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite pour obtenir 101. un résidu auquel on ajoute 20 ml d'eau, on le lave deux fois au chloroforme (chaque fraction delO ml) et on le décolore à l'aide de 200 mg de noir animal activé. On élimine par filtration le noir animal activé et on évapore le filtrat à siccité sous pres- sion réduite pour obtenir une huile rougeâtre foncée à laquelle on ajoute 3 ml d'eau et dont on ajuste le pH à 4,0 à l'aide d'am- moniac aqueuse à 28 %. On dilue cette solution aqueuse avec du méthanol et on la laisse reposer à température ambiante et ensuite on recueille les cristaux précipités par filtration pour obtenir l'a 2-hydroxy-3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique (0,62 g). On identifie ce composé objet de l'invention en comparant ses spectres I. R. et R.M.N. à ceux du composé objet de l'invention de l'exemple (5) en hydrolyse (I). Exemples de N-acylation (1) On ajoute 4,51 g d'anhydride acétique à une suspension de 3,80 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique dans 20 ml d'eau à température ambiante tout en agitant. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure, on ajuste le mélange résultant à pH 2,5 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux 40 ml d'eau, et on le concentre sous pression réduite. On répète cette opération une nouvelle fois. On lave le résidu huileux deux fois avec 60 ml d'éther éthylique, et on le dissous ensuite dans 5 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 50 ml d'éther éthylique pour rep: cipiter l'huile. On élimine la couche supérieure par décantation. On répète cette opération une fois de plus. On dissous l'huile ains obtenue dans 50 ml d'eau, on ajuste le pH à 6,5 et on la concentre suite sous pression réduite pour obtenir un résidu à l'état de mous On ajoute au résidu à l'état de mousse du n-butanol et on le concen sous pression réduite pour éliminer complètement l'eau. On pulvéri- se l'huile résiduelle résultante avec de l'isopropanol et on lave ensuite la poudre ainsi obtenue respectivement avec de l'isopropa- nol et de l'éther éthylique et on la sèche ensuite pour obtenir une poudre brute (5,58 g).On recristallise la poudre brute dans un méla: ge de méthanol etd'acétone pour obtenir le sel monosodique de l'aci de 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (3,75 g). p.f. 187-188 C (décomposition). 38 (2) On dissous 980 mg du sel de l'acide p-toluènesulfonique d 102. 2474505. l'acide 3-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélange de 12 ml d'eau, de 12 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN et de ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à la solution une solu- tion de 1,70 g de chlorure de benzoyle dans 12 ml d'acétone sec tout en refroidissant au bain de glace et en agitant. Pendant cette période, on ajuste la solution à pH 7,5-9 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 1N.On ajuste le mélange résultant- à pH 10 et on l'agite pendant une heure, après quoi on ajuste le mélange à pH 7 et ensuite on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. On ajuste le résidu résultant à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on le lave avec de l'éther éthylique. On ajuste la couche aqueuse à pH 1,6 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, et on y ajoute ensuite de l'eau pour obtenir ml d'une solution. On fait passer la solution à travers une colonne de noir animal activé. On lave la colonne avec de l'eau, et on pratique ensuite uneélution avec de l'acétone aqueuse à 70 %. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obtenir 960 mg d'une huile résiduelle. On répète une fois cette opération de purifica- tion en utilisant une colonne de noir animal activé pour obtenir une huile résiduelle (460 mg). On dissous l'huile dans 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 6,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium 1N. On concentre la solution sous pression Éduite et on pulvéri- se ensuite le résidu obtenu avec de l'éthanol pour obtenir le sel monosodique de l'acide 3-(N-benzoyl-N-hydroxyamino)propylphosphoni- que sous la forme d'une poudre. Spectre d'absorption RMN (D20) (ppm) l,8x'2,l (4H,m) 3,7.7 (2H, t, J=6Hz) 7,57 (5H, s) (3) On ajoute goutte à goutte 1.350 mg de chlorure de thiényl- acétyle à unesolution de 755 mg d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonique et de 1,26 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 15 ml d'eau et de 10 ml de méthanol en refroidissant au bain de glace sous agitation pendant 1.,5 heure. Pendant cette période, on ajuste le mélange réactionnel à pH 7-8 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On ajuste le mélange réactionnel 38 à pH 10 et on l'agite tout en refroidissant au bain de glace pendant 103. 2474505; minutes de plus. On ajuste le mélange résultant à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on élimine le méthanol par dis- tillation sous pression réduite. On ajuste le résidu ainsi obtenu à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % on le lave deux fois avec 30 ml d'éther éthylique et on l'extrait ensuite trois fois avec 30 ml de nbutanol. On sèche la couche combinée de n-butanol sous pression réduite pour obtenir 960 mg d'acide 3-(N-hydroxy-N- thiénylacétylamino)propylphosphonique sous la forme d'une poudre. On cristallise la poudre dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique pour obtenir 200 mg d'acide 3-(N-hydroxy-N-thiénylacétyla- mino)propylphosphonique sous la forme d'aiguilles incolores. p.f. 128-131 C (décomposition). (4) On ajoute goutte à goutte une solution de 2,85 g de chlo- rure de N-benzyloxycarbonylaminoacétyle dans 5 ml d'éther éthylique à une solution de 985 mg d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphoni- que et de 1,51 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 20 ml et de 20 ml de méthanol sous agitation et en refroidissant au bain de glace. Pendant cette période, on ajuste le mélange réactionnel à pH 7-8 à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On poursuit l'agitation pendant 1 heure, après quoi on ajustE le mélange à pH 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on l'agite à la même température pendant45 minutes. Or ajuste le mélange résultant à pH 7 et on élimine le méthanol par dis tillation sous pression réduite. On ajuste la solution aqueuse résu] tante à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et on la lave avec 30 ml d'acétate d'éthyle après quoi on ajuste la solution à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on l'extrait ensuite deux fois avec 30 ml de n-butanol. On concentre la couche combinée de n- butanol sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on cris- tallise dans l'éther pour obtenir 720 mg d'acide 3-[N-(N-benzyloxy- carbonylaminoacétyl)-N-hydroxyamino]propylphosphonique (720 mg) sous la forme de cristaux. p.f. 101-105 C. On hydrolyse l'acide 3-[N-(N-benzyloxycarbonylaminoacétyl] N-hydroxyamino] propylphosphonique ainsi obtenu pour obtenir l'acide 3-(N-aminoacétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique de la même maniè- re. On ajoute 1 ml d'acide acétique-acide bromhydrique à 48 % 38 en refroidissant au bain de glace à une solution de 200 mg d'acid( 104. 2474505 i * 3-[N-(N-benzyloxycarbonylaminoacétyl)-N-hydroxyamino]propylphospho- nique dans 1 ml d'acide acétique et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une heure. On ajoute au mélange résul- tant 20 ml d'éther éthylique sec pour précipiter une huile. On sépare l'huile, on la lave deux fois avec 10 ml d'éther éthylique sec et on la dissous dans 0,5 ml d'eau. On ajuste la solution à pH 4 avec de la pyridine et on y ajoute 5 ml d'éthanol pour obtenir des préci- pités. On élimine la couche supérieure par décantation et on pulvéri- se les précipités avec 10 ml d'éther éthylique pour obtenir 40 mg 1o d'acide 3-(N-aminoacétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique sous la forme d'une poudre. Spectre d'absorption infrarouge (Nujol): max = 3400'_2600, 1650, 1270, 1220, 1110, 1030, 900 cm Spectre d'absorption R.M.N. (D20) 8(ppm) 1,6X2,2 (4H, m) 3,67 (2H, t, J=5Hz) 4,05 (2H, s) (5) On ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide formique à 40 ml d'anhydride acétique entre O et 5 C pendant une période de 15 minutes sous agitation. Apres avoir poursuivi l'agitation à la même tempéra- ture pendant 10 minutes et ensuite à 45-50 C pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à 0-5 C. On ajoute goutte à goutte à ce mélange refroidi, une solution de 32,8 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonique dans 60 ml d'acide formique à la même température pendant une période de 20 minutes, on agite pendant 45 minutes de plus à température ambiante eton concentre ensuite le mélange résultant sous pression réduite. On dissous le résidu dans 300 ml d'éthanol, on le traite à l'aide de 6 g de noir animal activé et puis on le filtre. On dilue le filtrat avec 200 ml d'éthanol et on le traite avec 28 ml d'ammoniac aqueuse à 28 % sous agitation et en refroidis- sant au bain de glace pour obtenir un précipité huileux. On sépare le précipité par décantation et on ledissous dans 120 ml d'eau. On traite la solution aqueuse avec 4 g de noir animal activé et on la filtre. On ajoute au filtrat aqueux 800 ml d'éthanol à 80 C et on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante pour obtenir 38 le sel monoammonique cristallisé de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyami- no)propylphosphonique (30,55 g), p.f. 158-160,5 C (décomposition). 105. On récupère en plus le même sel monoammonique (4,35 g) à partir de la liqueur mère en la concentrant à environ 100 ml sous pression réduite, en la mélangeant avec 300 ml d'éthanol et en la laissant reposer à température ambiante pendant 2 heures. (6) A une solution refroidie de 2 ml d'acide formique et de 4 ml d'anhydride acétique à O - 5 C, qui a été préparée de la même manière que ci-dessus, on ajoute goutte à goutte 3,28 g d'acide 3-( hydroxyamino) propylphosphonique et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange résultant sous pression réduite. On lave le résidu huileux avec de l'éther (50 ml x 3) et on le dissous dans 60 ml d'eau. On ajuste la solution aqueuse à p: 4,8 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on concentre sous pression réduite.On dissous le résidu dans 50 ml de méthanol et on ajoute 10 ml d'éthanol à 60 C pour obtenir un précip té huileux que l'on élimine par décantation. On traite la solution alcoolique avec 50 ml d'éthanol pour obtenir des précipités solides que l'on recueille par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol et que l'on sèche pour obtenir le sel monosodique de l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)-propylphosphonique sous la forme d'une poudré (3, 52 g). On purifie ensuite la poudre par reprécipitation de la manière suivante. On dilue une solution de cette poudre dans 80 ml de méthanol avec 100 ml d'éthanol à température ambiante sous agita- tion. On poursuit l'agitation pendant une nuit à température ambiant pour obtenir des précipités que l'on filtre, que l'on lave avec de l'éthanol et que l'on sèche pour obtenir le sel monosodique purifié de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (2,50 g). I.R. (Nujol) max: 3600-2200, 1675, 1510, 1270, 1230, -1 1165, 1015, 985, 920, 885 cm1 R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,2-2,2 (4H,m) 3,62 (2H, t, J=6Hz) 7, 98 (s) t 1H 8,33 (s) (7) A un mélange refroidi de 1 ml d'acide formique et de 2 ml d'anhydride acétique à O-5 C, qui a été préparé de la même manière que mentionné ci-dessus, on ajoute goutte à goutte 1,64 g d'acide 38 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphonique,on l'agite à température ambia 106. - - 2474505: te pendant 1 heure et on le concentre ensuite sous pression réduite. On dissous le résidu dans 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 1N et on l'évapore à siccité sous pression eduite. Le résidu commence à cristalliser au repos à température ambiante pen- dant 3 heures, puis on le traite avec du méthanol, on le recueille par filtration (1,13 g) et on le recristallise dans de l'éthanol aqueux à 20 % pour obtenir le sel potassique cristallin de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (0,73 g), p.f. 202- 204 C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 2700-2200, 1655, 1560, 1310, 1260, 1220, -1 1190, 1155, 1125, 1000, 940, 890 cm 1 R.M.N.: 5(ppm) dans D20: 1,25-2,3 (4H, m) 3,65 (2H, t, J=6Hz) 8,00 (s) 1H 8,35 (s) (8) A une solution de 2,46 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonique dans un mélange de 15 ml d'eau et de 15 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 4,75 g d'anhydride butyrique pendant une période de 15 minutes sous agitation à température ambiante. Après avoir poursuivi l'agitation à la même température pendant 1 heure de plus, on concentre le mélange résultant sous pression réduite. On dissous le résidu huileux dans 15 ml de solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium 1N et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther (50 ml x 3) par décantation, on le dis- sous dans 70 ml d'éthanol on le chauffe à reflux pendant 2 heures, et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On triture le résidu résultant avec de l'éther, et on le filtre pour obtenir une poudre (2,50 g), que l'on traite avec 60 ml d'acétone chaude (60 C). On recueille des produits insolubles par filtration, on les lave avec une faible quantité d'acétone, et on les sèche pour obtenir le sel monosodique solide de l'acide 3-(N-butyryl-N-hydroxy- amino)-propylphosphonique (690 mg), que l'on recristallise dans l'iso- propanol pour obtenir des aiguilles,p.f.: 182-187 C (décomposition). (9) On agite à 70-80 C pendant une heure un mélange de 5,4 g d'acide benzoyloxyacétique et de 50 ml de chlorure de thionyle et on 38 élimine ensuite par distillation sous pression réduite l'excès de 107. 2474505; chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure de benzoyloxyacétyle. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de benzoyloxy- acétyle obtenue ci-dessus dans 10 ml d'acétone à une solution de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un méla ge de 16 ml d'eau et de 20 mld'acétone, pendant une période de 30 minutes sous agitation et en refroidissant au bain de glace et en maintenant précautionneusement le pH au voisinage de 7-8, conjoin- tement avec l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse de bi carbonate de sodium à 5 % et on poursuit l'agitation pendant 30 min tes de plus. Après avoir éliminé par distillation l'acétone du mélange réactionnel sous pression réduite, on ajuste la solution résiduelle au voisinage de pH 11-12 et on l'agite pendant une heure tout en maintenant le pH au voisinage de 11-12 à l'aide d'une solution aque se d'hydroxyde de sodium 1N. On acidifie le mélange résultant à env ron pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique a 10 % et on le lave deux fois à l'acétate d'éthyle. On recueille la couche aqueuse, on l'aju te à environ pH 1,5-2 et on la soumet à une chromatographie de colo ne sur du noir animal activé. Après avoir lavé la colonne avec une faible portion d'eau, on élue le composé objet de l'invention à l'a de d'acétone aqueuse à 70 % (volume/volume). On recueille les frac- tions contenant le composé objet de l'invention, on les ajuste à pH à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on le concentre sous pression réduite pour obtenir le sel monosodique de l'acide 3-(Nhydroxyacétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique (300 mg) sous la forme d'une poudre. I.R. (Nujol) max: 3600-2200, 1640, 1280, 1225, -1 1130, 1040, 900 cm1 R.M. N.: 8(ppm) dans D20; 1,3-2,2 (4H, m) 3,73 (2H, t, J=8Hz) 4,47 (2H, s) (10) On ajoute goutte à goutte 4,52 g de chlorure de chloroacé- tyle à une solution de 2,46 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl- phosphonique dans un mélange de 15 ml d'eau et de 15 ml d'acétone pendant une période de 20 minutes sous agitation tout en refroidis- sant au bain de glace et en maintenant le pH au voisinage de 7-8 38 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. 108. Apres avoir agité pendant une heure de plus, on ajuste le mélange réactionnel à pH 9 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on agite à température ambiante pendant 35 minutes. Apres avoir éliminé l'acétone par distillation sous pression rédui- te, on acidifie la solution aqueuse à pH 1,8 à l'aide d'acide chlorhy- drique à 10 % et on évapore à siccité sous pression réduite. On dis- sous le résidu dans 40 ml d'éthanol et on le chauffe pendant 10 minu- tes à 60 C. On sépare le produit insoluble et on laisse la couche éthanolique au repos pendant une nuit à température ambiante pour obtenir l'acide 3-(N-chloroacétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique cristallin - (1,85 g), p.f.:163-165 C (décomposition). (11) On chauffe à reflux pendant 1,5 heure un mélange de 1,64 g d'acide 3(N-hydroxyamino)propylphosphonique dans 10 ml d'une solution aqueused'hydroxyde de sodium 1N et de 1,40 g de sulfate de S-méthylisothiourée dans 5 ml d'eau et on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante pour obtenir des précipités cristal- lins, que l'on recueille par filtration et que l'on lave avec de l'eau et ensuite avec de l'éthanol pour obtenir l'acide 3-(1-hydroxyguani- dino)propylphosphonique (690 mg), p.f. 244-247 C (décomposition). (12) On ajoute goutte à goutte 1 ml d'acide formique à 2 ml d'anhydride acétique tout en agitant et en refroidissant au bain deè- glace. On agite le mélange pendant une heure à température-ambian- te. Ensuite, on ajoute au mélange 680 mg d'acide 3-(N-méthoxyamino)- propylphosphonique. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minu- tes et on le concentre ensuite sous pression réduite.On dissous le résidu ainsi obtenu dans 4 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium 1N et on concentre la solution sous pressionréduite pour obte- nir un résidu que l'on dissous dans 50 ml d'éthanol. On concentre-la solution sous pression réduite pourobtenir un résidu que l'on pulvé- rise avec de l'acétone pour obtenir le sel monosodique pulvérulent de l'acide 3-(N-formyl-N-méthoxyamino)propylphosphonique (680 mg). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2300, 1660, 1280, 1230, -1 1050, 890 cm 1 R.M.N. (ppm) dans D20; 1,3 - 2,3 (4H, m) 38 3,70 (2H, t, J=6Hz) 109. 2474505; 3,72 (3H, s), 8,00 (S) 1H 8,42 (s) (13) A un mélange de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique, de 16 ml d'eau et de 16 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte une solution de 2,75 g de chlorure d'éthoxalyle dans 10 ml d'acétone tout en refroidissant en bain de glace pendant une période de 45 minutes et sous agitation. Pendant cette période, on maintient le pH du mélange réactionnel à 7-8 à l'aide d'une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On poursuit l'agitation pendant 1 heure de plus, et on évapore ensuite l'acétone sous pres- sion réduite. On ajuste le résidu ainsi obtenu à pH 1,8-2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et on le soumet à une chromatographie de colonne en utilisant du noir animal activé. On élue le composé objet de l'invention à l'aide d'acétone aqueuse à 70 %. Après avoir évaporé l'acétone sous pression réduite, on ajuste la solution résu] tante à pH 5, 2 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1.N et on la concentre sous pression réduite pourobtenir un résidu que l'on pulvérise avec de l'acétone pour obtenir le sel monosodiquE pulvérulent de l'acide 3-(N-éthoxalyl-N-hydroxyamino)propylphospho- nique. I.R. (Nujol) max: 3600 - 2500, 1730, 1640, 1300, 1250, -1 1130, 1010 cm 1 R.M.N. 6 (ppm) dans D20: 1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,5 - 2,3 (4H, m), 3,75 (2H, t, J=6Hz) 4,48 (2H, quartet, J=7Hz), (14) On agite à température ambiante pendant 2,5 heures un mélange de 820 mg d'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique, de 5,0 g de bis(triméthylsilyl)acétamide, de 1,01 g de triéthylaminE et de 40 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange réactionnel à 0-5 C et on ajoute goutte à goutte sous agitation 1,15 g de chlore re de mésyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1,25 heure et on le concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidt 38 que l'on dissous dans 50 ml d'eau. On soumet la solution à une chron 110. 2474505. tographie de colonne en utilisant du noir animal activé. Après avoir lavé la colonne avec de l'eau on élue le composé objet de l'invention avec de l'acétone aqueuse à 70 %. On recueille l'éluat et on l'évapore à siccité pour obtenir 320 mg d'acide 3-(N-hydroxy- N-mésylamino)propylphosphonique pulvérulent. On dissous cette pou- dre dans 20 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 0,4 ml d'ammoniac aqueuse concentré pour obtenir des précipités, que l'on sépare par filtration et que l'on sèchepour obtenir le sel monoammonique cristallin de l'acide 3(N-hydroxy-N-mésylamino)propylphosphonique (220 mg). p.f. 103 - 105 C (décomposition). I.R. (Nujol) 4 max: 3600 - 2200, 1330, 1320, 1150, 1040, -1 1010, 960, 930, 890 cm1 R.M.N. 5(ppm) dans D20: 1,4 - 2,2 (4H, m), 3,10 (3H, s) 3,28 (2H, t, J=6Hz) (15) On agite pendant 3 heures à température ambiante un mélange de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique, de 10,0 g de bis(triméthylsilyl)acétamide et de 32 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, une solution de 2,3 g de chlo- rure de 2-acétoxy-4-chlorobenzoyle dans 10 ml de dichlorométhane sous agitation et en refroidissant au bain de glace. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 30 minutes et à température ambiante pendant une période de 1,5 heures.On concen- tre le mélange sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec 30 ml d'acide chlorhydrique froid à 5 %. On extrait les la- vages trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (10 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité pour obtenir 4,35 g d'une poudre brute d'acide 3-[N-(2)acétoxy-4chlorobenzoyl)-N-hydroxyamino]propylphosphonique. On dissous 1 g de cette poudre brute dans un mélange de 30 ml d'étha- nol et de 8 ml d'ammoniac aqueuse concentrée. On agite la solution à température ambiante pendant 4 heures et on la concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 38 un faible volume d'éthanol. On ajoute à la solution de l'éther pour 111. obtenir des précipités, que l'on sépare par filtration et que l'on sèche pour otenir le sel monoammonique pulvérulent de l'acide 3-EN-(4-chloro-2hydroxybenzoyl)-N-hydroxyaminojpropylphosphonique (430 mg). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200, 1600, 1280, 1110, 1030, 900, 820 cm R.M.N. (ppm) dans D20: 1,4 - 2,2 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=6Hz), 6,8 - 7,2 (3H, m) (16) On agite pendant3 heures à température ambiante un mélange de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique,de 10 g de bis(triméthylsilyl)acétamide et de 30 ml de dichlorométhane et on lE refroidit à 0-5 C. On ajoute au mélange 800 mg d'isothiocyanate de méthyle tout en refroidissant au bain de glace. On agite le mélar ge réactionnel à la même température pendant une heure et on le con- centre sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute à ce résidu 50 ml d'eau et on l'agite à la température ambiante pendant 30 minutes. Après avoir éliminé par évaporation sous pression réduit le dichlorométhane restant, on ajoute 50 ml d'eau additionnelle. On soumet la solution aqueuse à une chromatographie de colonne en utilisant du noir animal activé. On lave la colonne avec 650 ml d'ez et ensuite on élue le composé objet de l'invention avec de l'acétonE aqueuse à 70 %. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obte nir des cristaux que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol et que l'on sèche pour obtenir 320 mg d'acide 3-[N-hy- droxy-N- tN-méthyl)thiocarbamoylj amino]propylphosphonique cristallin En plus, on concentre le lavage à l'éthanol sous presion réduite pot obtenir un résidu que l'on pulvérisé pour obtenir le même composé objet de l'invention (450 mg). p.f. 190 - 194 C (décomposition). I.R. (Nujol) imax: 3300, 3200 - 2300, 1560, 1350, -1 1285, 1175, 1020, 1010, 905 cm1 R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,3 - 2,3 (4H, m), 3,05 (3H,s), 38 4,10 (2H, t, J=6Hz) 112. (17) On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique, de 30 ml i de dichlorométhane et de 10 g de bis(triméthylsilyl)acétamide. On refroidit le mélange à O - 5 C et on y ajoute 1,80 g d'isocyanate de phényle. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 1 heure, et à température ambiante pendant 3 heures et on le laisse ensuite reposer pendant une nuit. On concentre le mélange résultant sous pression réduite. On ajoute au résidu 60 ml d'eau, et ensuite, on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On élimine les produits insolubles par filtration et on la- ve le filtrat deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la couche aqueuse 90 ml supplémentaire d'eau, après quoi on soumet la solution aqueuse à une chromatographie de colonne en utilisant du noir animal activé. On élue le composé objet de l'invention avec de l'acétone aqueuse à 70 %. On évapore l'éluat à siccité sous pres- sion réduite, après quoi on lave les cristaux résultants avec de l'acétone et on les sèche pour obtenir 1,13 g d'acide 3-(N-hydroxy- N-phénylcarbamoylamino)propylphosphonique cristallisé. p.f. 126 - C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 3370, 3300-2200, 1610, 1590, 1550, 1285, 1230, 1200, 1075, -1 995, 940 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,6 - 2,2 (4H, m), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 7,43 (5H, s) (18) On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de chloro- carbonate de méthyle dans 10 ml d'acétone à un mélange de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique, de 16 ml d'eau et de 16 ml d'acétone pendant une période de 30 minutes tout en refroidis- sant au bain de glace sous agitation. Pendant cette période, on main- tient le pH du mélange au voisinage de 7 - 8 à l'aide d'une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On poursuit l'agitation à la même température pendant une heure de plus, et on évapore ensuite l'acétone sous pression réduite. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 2 à l'aide 38 d'acide chlorhydrique à 10 % et on la soumet à une chromatographie 113. de colonne en utilisant du noir animal activé. On élue le composé objet de l'invention avec de l'acétone aqueuse à 70 %. Après élimii tion de l'acétone par évaporation sous pression réduite, on ajuste la solution aqueuse résultante à pH 5,0 à l'aide d'une solution aqu se d'hydroxyde de sodium 1N et on la concentre ensuite sous pressio: réduite. On dissous le résidu dans le méthanol (40 ml) et on le pla sous reflux pendant 4 heures. On évapore la solution de méthanol à siccité pour obtenir le sel sodique pulvérulent de l'acide 3-(N- hydroxy-N-méthoxycarbonylamino)propylphosphonique (320 mg). I.R. (Nujol) D max: 3600 - 2200, 1700, 1265, 1170, -1 1060, 900, 820 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,4 - 2,1 (4H,m) 3,63 (2H, t, J=6Hz) 3,76 (3H,s) (19) On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélang de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique, de 2,43 g d'isocyanate de potassium et de 17 ml d'eau, tout en maintenant le pH au voisinage de 5-7 à l'aide d'acide chlorhydrique 3N. On ajuste le mélange réactionnel à pH 9 à l'aide d'une solution aqueuse d'hyd xyde de sodium 1N et on l'agite ensuite à température ambiante pen- dant 20 minutes. On ajuste le mélange résultant à pH 1,8 à l'aide d'acide chlorhydrique3N et on le concentre sous pression réduite. On extrait le résidu avec du méthanol et on concentre l'extrait sou pression réduite pour obtenir 2,50 g d'acide 3-(N-carbamoyl-N-hydro xyamino)propylphosphonique brut. On dissous une partie (1 g) du con posé objet de l'invention dans 5 ml d'eau, et on fait passer la sol tion à travers une colonne de résine d'absorption non ionique dit Diaion HP 20 (dénomination commerciale, fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries). On élue le composé objet de l'invention à l'a de d'eau. On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les évapore à siccité pour obtenir 410 mg d'acide 3-(N-carbamoyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique pulvérulent R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,4 - 2,1 (4H, m), 3,53 (2H, t, J=6Hz) 38 (20) A un mélange agité de 1,64 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)- 114. propylphosphonique, de 12 ml d'eau etde 12 ml d'acétone, on ajoute une solution de 2,5g d'anhydride succinique dans 10 ml d'acétone. On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures, après quoi on y ajoute 1,5 g d'anhydride succinique et on agite le mélange pendant 1 heure. Après concentration du mélange réactionnel sous pres- sion réduite, on lave le résidu résultant trois fois avec 50 ml d'acé- tone et on le traite dans une colonne de noir animal activé. On élue le composé objet de l'invention à l'aide d'acétone aqueuse à 70 %. On concentre l'éluat sous pression réduite, pour obtenir 720 mg d'un résidu, que l'on dissous dans 2,8 ml d'une solution aqueuse et d'hydroxyde de sodium 1N. On évapore la solution à siccité pour obtenir un résidu que l'on pulvérisé avec de-l'éthanol pour obtenir 650 mg d'acide 3-[N-(3-carboxypropionyl)-N-hydroxyamino]propylphospho- nique pulvérulent I.R. (Nujol) max: 3600 - 2400, 1710, 1620, 1250, 1140, 1030, 890 cm 1 R.M.N. (ppm) dans D20; 1,4 - 2,2 (4H, m), 2,5 - 2,9 2.0 (4H, m), 3,73 (2H, t, J=7Hz) (21) On ajoute goutte à goutte 4,5 ml d'acide formique à 9,4 ml d'anhydride acétique à 15 - 200C pendant une période de 3 minutes sous agitation. Après avoir poursuivi l'agitation à la même tempéra- ture pendant 30 minutes, on ajoute 7,75 g d'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique et on agite le mélange à la même température pendant 1, 5 heures. On ajoute au mélange résultant 100 ml de benzène, après quoi on agite le mélange pendant 10 minutes pour précipiter une huile. On sépare l'huile par décantation, on la lave deux fois avec 50 ml de benzène et on la dissous ensuite dans25 ml d'eau. On ajoute à cette solution aqueuse 2,37 g de carbonate de calcium à 15 - 200C sous agitation. Après que la solution aqueu- se résultante ait été traitée avec du noir animal activé, on triture le filtrat avec 300 ml de méthanol à O - 50C pour obtenir des préci- pités. Après avoir agité pendant 30 minutes, on recueille les préci- pités par décantation et on les dissous dans 25 ml d'eau. On élimi- ne par filtration un faible volume de matériau insoluble, après quoi on ajoute goutte à goutte au filtrat 300 ml de méthanol sous agita- 38 tion à O - 50C pour obtenir des précipités. Après avoir poursuivi 115. l'agitation pendant 1 heure, on lave avec20 ml de méthanol et l'on sèche sur pentoxyde de phosphore sous pressionréduite pour obtenir] bis 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonate de calcium pulvéru- lent (3,72 g). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200, 1660, 1230, -1 1190, 1100, 1050, 920 cm R.M.N. 6(ppm) dans D20; 1,3 - 2,4 (4H, m) 3,70 (2H, t, J=6Hz), 8,00 (s) 1H 8,40 (s) (22) On ajoute 1,67 g d'acide formique à 1,86 g d'anhydride acét qieu à température ambiante sous agitation. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 30 minutes, et on ajoute ensuite au mÉ lange une solution de 2,14 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)-trans-l- propénylphosphonique dans 7 ml d'acide formique. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1,5 heures et on le con- centre sous pression réduite pour obtenir un résidu auquel on ajoute ml de méthanol. On élimine par filtration des produits insolubles et on ajoute au filtrat 3 ml de solution dans le méthanol d'hydroxyde de potassium (780 mg) pour obtenir des cristaux. On sépare les cris- taux par filtration et on les sèche pour obtenir le sel monopotassi- que cristallin de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propén3 phosphonique (0,76 g). On récupère 0,73 g du mêm- composé objet de l'invention à partir de la liqueur mère. p.f. 178 - 180 C (décomposi- tion). I.R. (Nujol) D max = 1665, 1250 cm1 R.M.N. (ppm) dans D20: 4,30 (2H, m) 6,01 (1H, m) 6,38 (1H, m) 8,02 (s) 1H 8,38 (s)J 38 (23) On ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide formique à 2,45 116. ml d'anhydride acétique à température ambiante sous agitation. Apres avoir poursuivi l'agitation à la mêmetempérature pendant minutes, on ajoute au mélange 3,10 g d'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure et on le concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, que l'on dissous dans 25 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte à la solution aqueuse une solu- tion de sel diacétique acide de N,N'-dibenzyléthylènediamine (3,60 g) dans 15 ml d'eau tout en refroidissant au bain de glace et sous agi- tation. On concentre le mélange résultant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on dissous dans 30 ml d'eau. On concentre la solution aqueuse sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux, que l'on dissous dans 30 ml d'eau. On concentre la - solution aqueuse sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux que l'on recristallise dans-un mélange de 30 ml de méthanol et de 40 ml d'éthanol. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec 20 ml d'éthanol et on les sèche ensuite pour obtenir 3,34 g de cristaux. On récupère 1,00 g des mêmes cristaux à partir du filtrat et des lavages en les concentrant sous pression réduite à un volume de 40 ml et en laissant le concentré se reposer pen- dant une nuit à 4 C. On recristallise une partie (3 g) de cristaux combinés telsqu'obtenutci-dessus, dans un mélange d'eau et d'étha- nol (1: 6) (40 ml) pour obtenir le bis[3-(N-formyl-N-hydroxyamino) propylphosphonate] de N,N'-dibenzyléthylènediamine (2,60 g) sous la forme d'aiguilles. P.f. 155 - 157 C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 3400 - 2200, 1665, 1220, 1110, 1020, 925 cm-1 R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,3 -,1 (4H,m) 3,53 (2H, s) 3,55 (2H, t, J=6Hz) 4,30 (2H, s) 7,53 (5H, s) 7,90 (s) 1H 8,28 (s) (24) On ajoute goutte à goutte 1,19 g d'acide formique à 1,33 g 38 d'anhydride acétique à température ambiante sous agitation. Apres 117. avoir poursuivi l'agitation à la même température pendant 30 minu- tes, on ajoute au mélange 1,43 g d'acide 5-(N-hydroxyamino)pentyl- phosphonique. On agite le mélange réactionnel à température ambian pendant 1 heure et 45 minutes, et on le concentre ensuite sous pre sion réduite pour obtenir un résidu huileux. On dissous le résidu dans 30 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte à la solution 2 d'ammoniac aqueuse concentrée pour obtenir des cristaux. Apres avo agité le mélange contenant les cristaux à température ambiante pendant 1 heure, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche pour obtenir le sel monoammonique cristallin de l'acide 5-(N- formyl-N-hydroxyamino)pentylphosphonique (2,10 g). On dissous une fraction (1,8 g) des cristaux dans 6 ml d'eau pour obtenir des pro duits insolubles que l'on élimine par filtration et que l'on lave avec de l'eau. On combine le filtrat et les lavages et on y ajoute 30 ml d'éthanol en chauffant à 60 C pour obtenir des cristaux puri fiés (1,62 g) du même composé que mentionné ci-dessus. p.f. 170 - C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200, 1635, 1190, 1100, 1045, -1 1015, 945 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,1 - 2,0 (8H, m) 3,55 (2H, t, J=6Hz) 7,95 (s)) 1H 8,30 (s) (25) On ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide formique à 530 mg d'anhydride acétique à température ambiante sous agitation. On poursuit l'agitation à la même température pendant 30 minutes, et on ajoute ensuite au mélange 564 mg d'acide 2-(N-hydroxyamino) éthylphosphonique. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures et on le concentre souspression réduite pour obtenir un résidu huileux. On dissous le résidu dans 10 ml de méthanol pour obtenir un faible volume de matériaux insolubles que l'on élimine par filtration. On ajoute goutte à goutte au filti 2 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium dans le méthanol. On agite le mélange pendant 30minutes pour obtenir des cristaux, 38 que l'on sépare par filtration et que l'on lave deux fois avec 5 n 118. 2474505' de méthanol pour obtenir le sel monopotassique cristallin de l'aci- de 2-(N-formyl-N-hydroxyamino)éthylphosphonique (630 mg). p.f. 201 - 203 C (décomposition). I.R. (Nujol) imax: 3600 - 2200, 1650, 1280, 1250, 1230, -1 1160, 1100, 1020, 920, 880, 795 cm R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,7 - 2,4 (2H, m) 3,6 - 4,2 (2H, m) 8,00 (s) 1H 8,31 (s)) (26) On ajoute goutte à goutte 2,0 ml d'acide formique à 2,45 g d'anhydride acétique à température ambiante sous agitation. Après avoir poursuivi l'agitation à la même température pendant 30 minutes, * on ajoute au mélange 3,10 g d'acide 3(N-hydroxyamino)propylphospho- nique. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure et on le - concentre sous pression réduite pourobtenir un résidu, que l'on dis- sous dans 25 ml d'eau. On ajoute à la solution aqueuse 0,60 g d'éthy- lènediamine. On concentre le mélange sous pression réduite pour ob- tenir un résidu que l'on dissous dans l'eau. On concentre la solu- tion aqueuse sous pression réduitepour obtenir un résidu et on ajoute au résidu 30 ml d'éthanol pour obtenir des cristaux. On sépare les cristaux par filtration et on les lave deux fois avec 10 ml d'éthanol pour obtenir des cristaux de bis[3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propyl- phosphonate]d'éthylènediamine (3,95 g), dont on recristallise une fraction (3 g) à partir de méthanol aqueux à 90 % pour obtenir des aiguilles (1 g) du même composé objet de l'invention. p.f. 112-1180C. I.R. (Nujol) max = 3600 - 2000, 1630, 1200, 1120, 1010, -1 910 cm R.M.N. s(ppm) dans D20: 1,3 - 2,1 (4H, m) 3,36 (2H, s) 3,62 (2H, t, J=6Hz) 7,96 (s) 38 1H 8,32 (s) 119. 2474505; (27) On ajoute goutte à goutte 1,0 ml d'acide formique à 1,2 ml d'anhydride acétique à température ambiante sous agitation. On pour suit l'agitation à la même température pendant 30 minutes et on ajo ensuite au mélange 1,51 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphospho nique. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pen- dant 1,5 heure et on leconcentre sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux que l'on dissous dans 20 ml d'éthanol. On ajoute à la solution aqueuse 0,61 g d'éthanolamine pour précipiter une hui le, que l'on sépare par décantation et que l'on cristallise avec 20 ml d'éthanol pour obtenir des cristaux. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche pour obte nir le sel cristallin de la monoéthanolamine de l'acide 3-(N-formyl N-hydroxyamino)propylphosphonique (1,75 g), dont on recristallise une fraction (1,5 g) à partir d'éthanol aqueux à 90 % pour obtenir composé objet de l'invention à l'état purifié (1,15 g). p.f. 139 - 142 C. I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200, 3190, 1660, 1190, 1100, -1 1035, 1020, 925, 880 cm 1 R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,3 - 2,1 (4H, m) 3,10 (2H, t, J=5Hz) 3,60 (2H, t, J=6Hz) 3,80 (2H, t, J=5Hz) 7,96 (s) 1H 8,32 (s) (28) A une suspension de 564 mg d'acide 2-(N-hydroxyamino)éthyl phosphonique dans 3 ml d'eau on ajoute goutte à goutte 820 mg d'anh dride acétique à température ambiante. On agite le mélange réaction nel à la même température et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On dissous le résidu dans 5 ml d'eau et on concentre la solution aqueuse sous pression réduite pou obtenir un résidu. On répète cette opération deux fois. Ensuite, on dissous le résidu obtenu dans 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. On concentre la solution aqueuse sous prE sionréduite pour obtenir des précipités que l'on pulvérise avec de 38 l'éthanol pour obtenir une poudre brute. On dissous la poudre brute 120. 2474505' dans 10 ml d'eau et on chauffe la solution aqueuse à 100-110 C pendant 1 heure et on la concentre sous pression r éduite pour obtenir des précipités que l'on pulvérise avec de l'éthanol pour obtenir le sel cristallin monosodique de l'acide 2-(N-acétylène hydroxyamino)éthylphos- phonique (380 mg). p.f. 185-192 C (décomposition). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200,-1620, 1230, 1160, 1040, -1 940, 890, 810 cm R.M.N. 8(ppm) dans D20: 1,6 - 2,3 (2H, m) 2,12 (3H, s) 3,5 - 4,1 (2H, m) (29) On ajoute 2,0 g d'acide formique à 3,5 g d'anhydride acéti- que en refroidissant au bain de glace et sous agitation. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes et on l'ajoute sous refroidissement au bain de glace à une solution du chlorhydrate acide de l'acide 3-(N-hydroxyamino)-2-méthylpropylphosphonique (4,7 g) dans 10 ml d'eau et qui est ajustée à pH4,0 à l'aide d'une solution- aqueuse d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes et on le concentre ensuite sous pressionréduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 20 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 1,3 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau. On concentre le mélange sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissous dans 20 ml d'eau et on concentre ensuite la solution sous pression réduite pour obtenir un résidu. On soumet le résidu à une chromatographie de colonne sur cellulose (volume de cellulose: 600 ml, solvant de développement: alcool isopropylique aqueux à 70 %). On concentre l'éluat sous pres- sion réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on cristallise dans un mélange de méthanol etd'éthanol (1: 10) pour obtenir le sel cris- tallin monopotassique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-2)méthyl- propylphosphonique (0,95 g). p.f. 128 - 131 C (décomposition). R.M.N. 1,04 (3H, d, J=6Hz) 1,60 (2H, m) 2,26 (1H, m) 38 3,50 (2H, d, J=6Hz) 8,00 (s) 1H 8,39 (s) 121. (30) On agite à température ambiante pendant 4 heures une solution de 277 mg du sel monosodique de l'acide 3-(N-éthoxalyl- N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélange de 3 ml d'eau et de 2 ml de solution d'hydroxyde de sodium aqueux 1N. On neutra: se le mélange réactionnel à l'aide de 1 ml d'acide chlorhydrique] et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On extrait le rée du avec 25 ml de méthanol. On évapore l'extrait à siccité sous prf sion réduite pour obtenir le sel disodique pulvérulent de l'acide 3-(N-hydroxy-N-oxaloamino)propylphosphonique (250 mg). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2100, 1620, 1280, 1225, -1 1150, 1030, 900 cm R.M.N. 8(ppm) dans D20; 1,30 -2,30 (4H, m) 3,72 (2H, t, J=7Hz) (31) On ajoute goutte à goutte 300 mg d'acide formique à 330 mg d'anhydride acétique sous agitation et on agite le mélange pendant une demi-heure. On ajoute à cette solution 430 mg d'acide 2-hydrox (N-hydroxyamino)propylphosphonique et ensuite 0,5 ml d'acide formi que et on agite le mélange pendant 1,5 heure à température ambiant et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On dissou le résidu huileux dans 10 ml de méthanol et on ajuste son pH à 6-7 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'amm nium pour obtenir des précipités huileux que l'on recueille par dé cantation et que l'on pulvérise par trituration avec du méthanol pour obtenir 80 mg du sel monoammonique de l'acide 3-(N-formyl-N- hi xyamino)-2-hydroxypropylphosphonique. I.R. (Nujol) max: 3700 - 2200, 1620, 1160, 1000 cm 1 R.M.N. 8ppm dans D20; 1,72, 1,92 (2H, d, d, J=6Hz), 17Hz) 3,4 - 3,8 (2H, m) 4,2 (1H, m) 7,90 (s)] 1H 8,32 (s) (32) On dissout dans 80 ml d'eau 12,05 g d'acide 3-(N-formyl-N 38 hydroxyamino)propylphosphonique huileux, qui a été préparé par la réaction de 15,5 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique,de 122. 2474505' 12,3 g d'anhydride acétique et de 9,8 ml d'acide formique, réac- tion conduite sensiblement de la même manière que celle de l'exem- ple 31 et on le traite avec 5,83 g d'hydroxyde de magnésium pen- dant 15 minutes en refroidissant au bain de glace sous agitation. On filtre le mélange et on évapore environ la moitié du filtrat à siccité sous pressionréduite. On pulvérise le résidu huileux en le triturant avec 60 ml d'éthanol, pour obtenir le sel de magnésium de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphospho- nique (12,05 g), p.f. > 250 C. I.R. (Nujol) max: 3700 - 2300, 1660, 1100, 1005 cm 1 (33) On obtient 0,86 g de 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propyl- phosphonate de monoéthyle par réaction de 0,92 g de 3-(N-hydroxy- amino)propylphosphonate de monoéthyle avec un mélange de 0,66 g d'anhydride acétique et de 0,60 g d'acide formique sensiblement de la même manière que pour la réaction de l'exemple 31 pendant 2 heures, en évaporant à siccité sous pression réduite et en recristallisant dans l'éthanol. R.M.,N. 8ppm dans D20: 1,30 (3H, t, J=7Hz) 1,47 - 2,30 (4H, m) 3,65 (2H, t, J=6Hz) 4,08 (2H, m) 7,99 (st 1H 8,30 (s (34) On ajoute 31,0 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphospho- nique à un mélange de 24,6 ml d'anhydride acétique et de 19,6 ml d'acide formique, qui a été préparé de la même manière que celle de l'exemple 31 et on agite pendant 1 heure à température ambian- te. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes en ajoutant 400 ml de benzène pour obtenir des précipités huileux que l'on recueille par décantation et que l'on lave avec 200 ml de benzène par décantation. On dissout le produit huileux dans 120 ml d'eau, on le traite avec 11,2 g d'oxyde de calcium pendant 15 minutes en refroidissant au bain de glace et on filtre. On ajuste soigneuse- ment le filtrat à pH 7 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde 38 de sodium à 20 % en refroidissant au bain de glace et on laisse re- 123. poser une nuit à température ambiante pour obtenir des cristaux du sel monocalcique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propyl- phosphonique (34,6 g), p.f. >250 C. I.R. (Nujol) max: 3700 - 2500, 1650, 1320, 1265, 1220, 1145, 1060, 980, 895 cm-1 On récupère des cristaux supplémentairesdu même sel monocalcique (9,6 g) à partir de la liqueur mère en la concentrant à environ la moitié de son volume de départ. (35) On obtient l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propyl- phosphonique huileux à partir de 9,30 g d'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique et d'un mélange de 7,4 ml d'anhydride acétique et de 6, 0 ml d'acide formique sensiblement de la même manière que celle de l'exemple (34). On dissout cette huile dans 70 ml d'eau pour donner 81 ml d'une solution claire dont on mélange une frac- tion de 27 ml avec une solutiond'arginine (3,48 g) dans 30 ml d'eau, et on évapore à siccité sous pression rêduite.On triture le résidu avec 50 ml d'éthanol pour obtenir le sel d'arginine solide de l'acide 3-(N-formylN-hydroxyamino)propylphosphonique (6,76 g). I.R. (Nujol) max: 3700 - 2200, 1640, 1160, 1030 cm-1 (36) A un mélange de 0,775 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propyl phosphonique, de 0,84 g de bicarbonate de sodium, de 5 ml d'eau et de 5 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 1, g de chlorure de méthoxyacétyle dans 5 ml d'acétone anhydre sous agitation et en refroidissant au bain de glace. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température et on ajuste son pH à 9,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on l'agite ensuite pendant 1 heure à température ambiante. Après avoir ajusté le pH à 3,0 à l'aide d'acide chlorhy- drique à 10 %, on évapore le mélange à siccité sous pression rédui te. On lave le résidu huileux deux fois avec de l'acétate d'éthyle (chaque fraction de 10 ml) par décantation et on le dissout dans 50 ml d'eau. On ajuste la solution aqueuse à pH 1,5 à l'aide d'aci de chlorhydrique à 10 % et on la fait passer à travers une colonne chargée de 50 ml de noir animal activé. On lave la colonne avec de 38 l'acétone aqueuse à 70 %, et on combine l'effluent et les lavages 124. et on les évapore à siccité sous pression réduite.On dissous le résidu huileux dans une faible quantité d'eau, on ajuste son pH à 5,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on l'évapore à siccité pour obtenir le sel monosodique de l'acide 3(N-hydroxy-N-méthoxyacétylamino)propylphosphonique (0,4 g). R.M.N. 8ppm dans D20: 1,36 - 2,08 (4H, m) 3,40 (3H, s) I0 3,64 (2H, t, J=6Hz) 4, 36 (2H,s) (37) A une solution de 2,80 g de 3-(N-hydroxyamino)propylphos- phonate de diéthyle dans 301ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte un mélange de 2,04 g d'anhydride acétique et de 1,38 g d'acide formique qui est préparé de la même manière que celle de l'exemple (31) en refroidissant au bain de glace sous agitation. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à 0-5 C et pendant une heure de plus à température ambiante, et on l'évapo- re ensuite à siccité sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux que l'on dissout dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 5 ml d'eau, dont on ajuste le pH à 8 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on agite pendant 1,5 heure à tempéra- ture ambiante. On élimine le méthanol par distillation de la solu- tion sous pression réduite pour obtenir une solution aqueuse, que l'on ajuste à pH 5 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et que l'on extrait au chloroforme (une fois avec une fraction de 30 ml et trois fois avec des fractions de 10 ml). On sèche les extraits com- binés sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pres- sion réduite pour obtenir 2,89 g de 3-(N-formylhydroxyamino)propyl- phosphonate de diéthyle brut, que l'on fait passer à travers une colonne chargée de 60 g de gel de silice. On élue la colonne avec un mélange de chloroforme et de méthanol (25: 1 en volume), et on recueille les fractions contenant le composé objet de l'inven- tion et on les évapore à siccité sous pression réduitepour obtenir le même composé objet de l'invention sous la forme pure (1,71 g). I.R. (film liquide) max: 3500 (large), 1620, 1200, 1030 cm- 38 R.M.N. 6 ppm dans CDCl3: 1,36 (6H, t, J=7Hz) 125. 1,5 - 2,4 (4H, m) 3,72 (2H, t, J=6Hz) 4,15 (4H, m) 7,30 (s) 1H 7,95 (s) (38) On ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 g de chlo- ruredephénoxyacétyle dans 10 ml d'acétone sèche à une solution de 1,51 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélang de 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1N et de ml d'acétone en refroidissant au bain de glace pendant une pé- riode de 10 minutes et on agite le mélange pendant une heure à la même température, et on ajuste ensuite le pH à 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. On élimine l'acétone par distillation du mélange réactionnel et on ajuste la solution aqueuse résultante à pH 2, 0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 %, on la lave avec de l'éther éthylique, et on ajuste ensuite le pH à 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et on la sature avec du chlorure de sodium. On extrait cette solution deux fois à l'acétate d'éthyle (chaque fraction de 100 ml) (on recueille par filtration 0,2 g de produit insoluble obtenu dans cette étape) et on sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir 0,1 g d'acide 3-(N-hydroxy-N-phénoxyacétylamino)propylphosphonique. On identifie les produits insolubles préparés ci-dessus avec le composé objet de l'invention. Le rendement total est de 0,3 g. R.M.N. ô ppm dans CD30D: 1,37 - 2,40 (4H, m), 3,74 (2H, t, J=6Hz) 4,90 (2H, s) 6, 73 - 7,54 (5H, m) (39) A 0,80 g de N,N-diméthylformamide on ajoute 1,80 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant une demi- heure à 50 C et on élimine ensuite le chlorure de thionyle qui n'a pas réagi. On ajoute au résidu une faible quantité de chlorure de méthylène et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On ajou- 38 te au résidu ainsi obtenu 50 ml de chlorure de méthylène et 0,86 g 126. d'acide crotonique à -30 C et on agite le mélange pendant une demi-heure à la même température. On ajoute à cette solution une solution de 1,55 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphoni- que et de 10 g de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 30 ml de chlorure de méthylène à -40 C. Après avoir agité le mélange pendant une demi-heure à la même température, on élève progressivement la température à 0 C et on agite le mélange pendant 2 heures. On évapo- re le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite pour obte- nir un résidu que l'on dissout dans 30 ml d'eau, que l'on lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle (chaque fraction de 30 ml) et que l'on évapore à siccité sous pression réduite.On lave le.- résidu huileux résultant à l'acétate d'éthyle, on le dissout dans ml d'éthanol et on ajuste ensuite le pH à 4,0 à l'aide d'hydroxy- de de potassium éthanolique pour précipiter des cristaux. On recueil- le ces cristaux par filtration,on les lave aveç une faible quanti- té d'éthanol, et on les sèche pour obtenir 0,91 g du sel monopotas- sique de l'acide 3-(N-crotonyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique. R.M.N. 8 ppm dans D20: 1,26 - 2,30 (4H, m) 1,88 (3H, d, J=6Hz) 3,74 (2H, t, J=6Hz) 6,24 - 7,20 (2H, m) (40) On obtient le sel monoammonique de l'acide 3-[N-hydroxy- N-(2-phénylglycoloyl)amino]propylphosphonique par réaction de l'aci- de 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique avec de l'acide 2-phénylgly- colique, de la N,N-diméthylformamide et du chlorure de thionyle, sen- siblement de la même manière que celle de l'exemple (39) et en trai- tant ensuite le composé résultant avec de l'ammoniac aqueuse à 28 %. R.M.N. 8pdnD 8ppm dans D20: 1,40 - 2,14 (4H, m) 3,68 (2H, t, J=6Hz) ,70 (1H, s) 7,46 (5H, s) (41) A une suspension de 3,06 g d'acide 2-(2,2-dichloro- acétoxyimino)-2-phénylacétique dans 20 ml de chlorure de méthylène on ajoute 2,28 g de pentoxyde de phosphore en refroidissant au bain de glace, et on agite le mélange pendant 20 minutes à la même 38 température et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite 127. pour obtenir un résidu, que l'on dissout dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte cette solution à une solu- tion de 1,55 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique et de g de N, O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 30 ml de chlorure de méthylène entre 30 et -40 C pendant une période de 5 minutes, après quoi on agite le mélange pendant une demi-heure à la même température et pendant une heure de plus à 0 C. On évapore le mélan- ge réactionnel à siccité sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux que l'on dissout dans 30 ml d'eau, que l'on agite pendant 20 minutes, que l'on sature avec du chlorure de sodium et que l'on extrait cinq fois avec de l'acétate d'éthyle (chaque fois 20 ml) et trois fois avec du N-butanol (chaque fois 30 ml). On évapore ces extraits à siccité sous pression réduite pour obtenir 4,5 g de résidu huileux que l'on dissout dans 40 ml d'eau. On fait passer cette solution aqueuse à travers une colonne chargée avec 100 ml de noir animal activé, et on réalise l'élution avec de l'eau et en- suite avec de l'acétone aqueuse à 30 %. On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et les évapore à siccité sous pression réduite pour otenir 1,4 g d'huile que l'on dissout dans le méthanol et dont on ajuste lepH à 7 à l'aide d'ammoniac aqueuse à 28 %. On recueille des précipités par filtration et on les sèche pour obtenir 1,30 g du sel monoammonique de l'acide 3- [N-hydroxy-N-(2-hydroxyimino-2-phénylacétyl)amino]propylphospho- nique. R.M.N. 8 ppm dans D20: 1,07 - 2,03 (4H,m) 3,54 (t, J=6Hz)2 2H 3,88 (t, J=6Hz) 7, 55 (5H,s) (42) On obtient 1,75 g d'acide 3-[N-hydroxy-N-12-(lH-tétrazol- l-yl)acétyl}aminoJ-propylphosphonique par réaction de 1,55 g d'acide 3-(Nhydroxyamino)propylphosphonique avec 2,22 g de chlorure de 2-(lH-tétrazoll-yl)acétyle dans 30 ml de chlorure de méthylène sens blement de la même manière que celle de l'exemple 41. p.f. 157 - 159 C. R.M.N. 38 8 ppm dans D20: 1,47 - 2,36 (4H, m) 128. -2474505 3,78 (2H, t, J=6Hz) ,72 (2H, s) 9,30 (1H, s) (43) On obtient 1,3 g du sel monoammonique de l'acide 3-(N- hydroxy-N-nicotinoylamino)propylphosphonique par réaction de 0,775 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique avec 1,23 g de chlorure de nicotinoyle dans 15 ml de chlorure de méthylène sensiblement de la même manièreque celle de l'exemple (41) et par passage du composé résultant à travers une colonne chargée avec une résine échangeuse d'anion dite Amberlite IR-45 (dénomination commerciale, fabricant: Rohm & Haas Co.) (20 ml) et en éluant avec de l'ammoniac aqueuse 1N. R.M.N. 8 ppm dans D20: 1,37 - 2,40 (4H, m) 3,84 (2H, t, J=6Hz) 7,62 (1H, d, d, J=8Hz, 5Hz) 8,14 (1H, double t; J=7Hz, 1Hz) 8,46 - 9,10 (2H, m) (44) (a) On obtient l'acide3-(N-hydroxy-N-phénylglyoxyloylamino) propylphosphonique par réaction de 1,55 g d'acide 3-(N-hydroxy- amino)propylphosphonique avec 1,72 g de chlorure de phénylglyoxyloy- le dans 40 ml de chlorure de méthylène sensiblement de la même maniè- re que celle de l'exemple (41). On dissous ce composé dans 13ml d'éthanol, on ajuste le pH à 7,0 à l'aide d'ammoniac aqueuse à 28 % en refroidissant au bain de glace et on abandone au repos pour obtenir le sel monoammo- nique du même composé objet de l'invention (1,94 g). R.M.N. 6 ppm dans D20: 1,36 - 2,08 (4H, m) 3,88 (2H, t, J=6Hz) 7,36 - 8,08 (5H,m) (b) A une solution--de 0,32 g du sel monoammonique de l'acide 3-(Nhydroxy-N-phénylglyoxyloylamino)propylphosphonique dans 9 ml d'eau, on ajoute 0,04 g de borohydrure de sodium en refroidissant au bain de glace, après quoi on agite le mélange pendant une heure à température ambiante. On ajuste le mélange réactionnel à pH 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 % et on évapore ensuite à 38 siccité sous pression réduite. On ajoute au résidu résultant 7 ml 129. d'éthanol et on élimine par filtration les produits insolubles. On évapore le filtrat à siccité sous pressionréduite et on dissou le résidu huileux restant dans 10 ml d'éthanol, on ajuste le pH à 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniac à 28 % et on évapore ensuite à siccité sous pression réduite pour obtenir le sel monoamm nique huileux de l'acide 3-[N-hydroxy-N-(2-phénylglycoloyl)amino] propylphosphonique (0,29 g). R.M.N. ppm dans D20: 1,40 - 2,14 (4H, m) 3,68 (2H,t, J=6Hz) ,70 (1H, s) 7,46 (5H, s) (45) A une suspension de 855 mg d'acide 2-hydroxy-3-(N- hydroxyamino)-propylphosphonique dans 4 ml d'eau, on ajoute 1,02 g d'anhydride acétiqueen refroidissant au bain de glace, et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la même tempé- rature.on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissout dans 3 ml d'eau,et i ajuste le pH à 10 à l'aide d'ammoniac aqueuse à 28 %, après quoi on agite la solution aqueuse pendant 3 heures à température ambiante. On ajuste cette solution aqueuse à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on la fait passer à travers une colonne conte- nant 50 ml de noir animal activé. On lave la colonne avec de l'eau, on réalise ensuite l'élutionavec 200 ml d'acétone aqueuse à 80 % pour obtenir 400 mg d'un résidu huileux, que l'on dissout dans 5 ml de méthanol. On ajoute à cette solution méthanolique 80 mg d'hydro- xyde de sodium dans 3 ml de méthanol, et ensuite de l'éthanol pour obtenir une poudre. On recueille cette poudre par filtration et on la sèche pour obtenir 230 mg du sel monosodique de l'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique. I.R. (Nujol) max: 1630, 1140 cm1 R.M.N. 8 ppm dans D20: 1,88 (2H, d, d, J=6Hz), 18Hz) 2,16 (3H,s) 3,65 - 3,90 (2H, m) 4,30 (1H, m) 38 (46) A une suspension de 1,53 g d'acide 3-(N-hydroxyamino)- 130. trans-l-propénylphosphonique dans 7 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte 2,04 g d'anhydride acétique, et on agite le mélange pendant une demi-heure à température ambiante, et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu, auquel on ajoute 20 ml d'eau et ensuite 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium iN en refroidissant au bain de glace. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 100 C et on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir 1,68 g d'une huile brun pâle à laquelle on ajoute 7 ml de méthanol et 2 ml d'acétone. On élimine les produits insolubles par filtration, et on ajuste le filtrat à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique iN, on le fait passer à travers une colonne chargée avec 50 ml de noir de animal activé. On lave la colonne avec 200 ml d'eau, et on l'élue avec 70 ml d'acétone aqueuseà 80 %. On ajuste l'effluent à pH 5,6 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium iN et on l'évapore à siccité sous pression réduite, et on pulvérise le rési- du huileux avec un mélange d'éthanol et d'acétone pour obtenir 0,40 g du sel monopotassique de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-trans- l-propénylphosphonique. I.R. (Nujol) max: 1650, 1620 (épaulement), 1140 cm-1 R.M.N. ppm dans D20: 2,13 (3H, s) 4,35 (2H, m) 5,70 - 6,60 (2H, m) (47) A 45 ml d'une solution aqueuse de 9,17 g d'alun potassi- que, on ajoute 3,08 g du sel monosodique de l'acide 3-(N-formyl-N- hydroxyamino)propylphosphonique sous agitation et on ajuste la solu- tion à pH 6 - 7 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium à 10 % et on l'agite ensuite pendant 2 heures à température ambiante. On recueille par filtration les produits précipités, on les lave deux fois avec de l'eau ( chaque fois 10 ml) et on les sèche pour obtenir 2,28 g du sel d'aluminium de l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxy- amino)propylphosphonique. I.R. (Nujol) i max: 3700 - 2300, 1640, 1100, 920 (48) (a) Préparation du composé de départ 38 1) On ajoute 160 g de carbonate de potassium pulvérisé 131. à une solution de 152 g de 2hydroxyiminoacétoacétate d'éthyle (un mélange des isomères syn et anti) dans 500 ml d'acétone. On y ajoute goutte à goutte sous agitation pendant une heure entre 45 et C 130 g de sulfate de diméthyle et on agite le mélange pendant 2 heures. On élimine par filtration un produit insoluble et on con- centre le filtrat sous pression réduite. On dissout le produit inso luble filtré dans 500 ml d'eau et on ajoute cette solution au résidi On extrait le mélange deux fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait deux fois avec de l'eau (200 ml) et avec une solution aueuse saturée de chlorure de sodium (200 ml) et on le sèche sur sulfate de magnésium. On élimine par distillation le sol- vant sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir une huile incolore de 2-méthoxyiminoacétoacéta te d'éthyle (un mélange des isomères syn et anti) (145,3 g), point d'ébullition 55 - 64 C/0,5 mm Hg. -1 I.R. (Film): 1745, 1695, 1600 cm R.M.N. (CDC13,5) ppm 4,33 (4H, q, J=8Hz) 4,08 (3H,- s) 3,95 (3H, s) 2,40 (3H, s) 1,63 (3H, s) 1,33 (6H, t, J=8Hz) 2) On ajoute goutte à goutte 235 ml de chlorure de sulfu ryle pendant 20 minutes sous agitation et en refroidissant au bain de glace à une solution de 500 g de 2-méthoxyiminoacétoacétate d'ét] le dans 500 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant une nuit en refroidissant avec de l'eau. On introduit de l'azote gazeux dans le mélange réactionnel pendant 2 heures et on verse le mélange résultant dans 2,5 1 d'eau. Après avoir extrait avec 500 ml de chlo: re de méthylène et deux fois avec 200 ml de chlorure de méthylène, on combine les extraits. On lave les extraits combinés avec une soli tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et on ajuste le pH à 6,5 par addition de 800 ml d'eau et de bicarbonate de sodium. On sépare la couche au chlorure de méthylène, on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium eton la sèche sur sulfate de magnésium On élimine le solvant pardistillation pour obtenir 559 g de 2-méthox: 38 imino-4- chloroacétoacétate d'éthyle (isomère syn) 132. -1 I.R. (Film): 1735, 1705 cm 3) On ajoute 50 g de 2-méthoxyimino-4-chloroacétoacétate d'éthyle (isomère syn) pendant 3 minutes sous agitation à tempéra- ture ambiante à une solution de 18,4 g de thiourée et de 19,8 g d'acétate de sodium dans un mélange de 250 ml de méthanol et de 250 ml d'eau. Apres avoir agité pendant 35 minutes à 40-45 C, on refroidit le mélange réactionnel avec de la glace et on ajuste le pH à 6,3 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbona- te de sodium. Après avoir agité pendant 30 minutes à la même tempé- rature, on recueille les précipités par filtration, on lave avec de l'eau (200 ml) et ensuite avec de l'éther de diisopropyle (100 ml) et on sèche pour obtenir des cristaux incolores de 2-méthoxyimino- 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (37,8 g) p.f. 161 à 162 C. I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, -1 1559 cm R.M.N. (CDCl3, 8) ppm 6,72 (1H, s) ,91 (2H,large s) 4,38 (2Hq, J=7Hz) 4,03 (3H, s) 1,38 (3H, t, J=7Hz) 4)On agite pendant 2 heures à 50 C un mélange de 6,1 g d'anhydride acétique et de 2,8 g d'acide formique. On refroidit le mélange résultant et on y ajoute à 15 C 4,6 g de 2-méthoxyimino- 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn). Apres avoir agité le mélange pendant 3,5 heures à température ambiante, on y ajoute 100 ml d'eau refroidie. On extrait le mélange résultant avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le lavage devienne une solution légèrement alcaline. On lave à nouveau l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche au sulfate de magnésium. On élimi- nne le solvant par distillation et on lave le résidu avec de l'éther de diisopropyle, on le recueille par filtration et on le sèche pour obtenir 4,22 g de 2-méthoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol- 4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn), p.f. 122 à 124 C (décomposi- *38 tion). -I.R. (Nujol): 3150, 1728, 1700 cm I.R. (Nujol):3150, 1728, 1700 cm 133. R.M.N. (CDC13, 3) ppm 12,58 (1H, large s) 8,95 (1H, s) 7,17 (lH,s) 4,42 (2H, q, J=8Hz) 4,00 (3H,s) 1,37 (3H, t, J=8Hz) ) On ajoute goutte à goutte une solution de 1, 6 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau pendant une période de 5 minutes sous agitation et refroidissement au bain de glace à une suspension de 5,14 g de 2-méthoxyimino-2-(2-formamido-1,3- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) dans 60 ml d'eau, et on agite le mélange résultant pendant 1,5 heure entre 10 et C. On ajuste le mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on le lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). On ajoute à la couche aqueuse 200 ml d'acétate d'éthyle, et on ajuste le mélange résultant à pH 1 à l'aide d'aci- de chlorhydrique à 10 % et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On extrait à nouveau la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). On combine les deux extraits à l'acétate d'éthyle, on lE lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium (100 ml) et on les sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 1,85 g d'acide 2-méthoxyimino-2-(2- formamido-l,3-thiazol-4-yl)acétique (isomère syn) p.f. 152 C (dé- composition), que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un composé pur, p.f. 167 C (décomposition). -1 I.R. (Nujol): 3200, 2800 - 2100, 1950, 1600 cm 1 R.M.N. (d6-DMSO, 8) ppm 8,60 (1H, s) 7,62 (lH,s) 3,98 (1H, s) (b) Préparation du composé objet de l'invention: On obtient 3,0 g du chlorhydrate de l'acide 3-[N-{2-(2- amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyl-N-hydroxyamino]pro- pylphosphonique par réaction de 1,40 g d'acide 3-(N-hydroxyamino) propylphosphonique avec 2,29 g d'acide 2-méthoxyimino-2-(2-formami do-l,3thiazol-4-yl)acétique (isomère syn), 0,80 g de N,N-diméthy] 38 formamide et 1,69 g d'oxychlorure de phosphore sensiblement de la 134. même manière que celle de l'exemple (39) et en hydrolysant ensui- te le produit résultant à l'aide de 2 ml d'acide chlorhydrique. R.M.N. ppm dans D20: 1,7 - 2,1 (4H, m) 3,7 - 3,9 (2H) 4,04 (3H,s) 7,04 (1H, s) Exemple de O-acylation (1) On ajoute goutte à goutte une solution de 700 mg de 0 chlorure de benzoyle dans 6 ml d'acétone sèche à une solution de 820 mg du sel de sodium de l'acide 3-(Nformyl-N-hydroxyamino) propylphosphonique dans un mélange de 15 ml d'eau et de 15 ml d'acétone en refroidissant au bain de glace tout en agitant. Pen- dant cette période on maintient le pH du mélange au voisinage de 7,5 - 7, 7 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. On poursuit l'agitation à la même température pendant 10 minutes et on évapore ensuite l'acétone sous pression rduite. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on y ajoute 40 ml d'éther. Après l'élimina- tion des impuretés précipitées, on ajuste la couche aqueuse à pH 1,6 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait trois fois à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml, 20 ml x 2). On lave la couche combinée d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche au sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité pour obtenir des cristaux qui sont lavés avec de l'éther pour obtenir 620 mg d'acide 3-(N-benzoyloxy-N-formy]a- mino)propylphosphonique cristallin. p.f. 149-153 C (décomposition). I.R. (Nujol) % max: 3400 - 2100, 1765, 1630, 1250, -1 1135, 1035, 1010, 980 cm R.M.N. (ppm) dans CD3OD: 1,6 - 2,4 (4H, m), 3,92 (2H, t, J=6Hz) 7,4 - 8,3 (5H,m), 8,35 (1H, s) (2) On dissous 2,05 g du sel monosodique de l'acide 3-(N- 38 formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélange de 20 ml 135. de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN, de 10 ml d'eau, et de 10 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 2,10 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 5 ml d'acéto, sèche à 0-5 C sous agitation. Après avoir poursuivi l'agitation à la même température pendant 30 minutes, on ajoute 40 ml d'acéta- te d'éthyle au mélange réactionnel et on ajuste le mélange résul- tant à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle et on extrait ensuite la couche aqueu- se à nouveau avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche combinée d'acétate d'éthyleavec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on re- cristallise avec 40 ml d'éther éthylique pour obtenir des cristau) On sépare les cristaux par filtration, on les lave deux fois avec 10 ml d'éther éthylique pour obtenir l'acide 3-[N-(p-chlorobenzoy] xy)-N-formylamino]propylphiosphoniquecristallin (2,71 g). p.f. 133 - 136 C (décomposition) I.R. (Nujol) max: 3600 - 2400, 1770, 1650, 1240, -1 1200, 1090, 1010, 970 cm R.M.N. 8(pp) dans CD30D: 1,5 - 2,3 (4H, m) 3,90 (2H, t, J=6Hz) 7,50, 8,08 (4H, ABq, JAB=15Hz) 8,33 (lH,s) (3) A une solution de 2,05 g du sel monosodique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélange de 20 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et de ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,56 g de chlorure de n-butyryle dans 7 ml d'acétone à 0-5 C sous agi- tation. Après avoir poursuivi l'agitation à la même température pendant 30 minutes, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu sous la forme d'une mous- se. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol pour obtenir des produits insolubles que l'on élimine par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduitepour obtenir un résidu que l'on pul- vérise avec 30 ml d'acétone pour obtenir le sel monosodique 38 pulvérulent de l'acide 3-(N-formyl-N-n-butyryloxyamino)propylphos- 136. phonique (980 mg). I.R. (Nujol) max: 3600 - 2200, i795, 1690, 1160, -1 1070, 910, 895 cm R.M.N. (ppm) dans D20: 1,00 (3H, d, J=7Hz) 1,4 - 2,1 (6H, m) 2,58 (2H, t, J=7Hz) 3,76 (2H, t, J=6Hz) io 8,20 (1H, s) Exemple d'estérification (1) On ajoute goutte à goutte du diazométhane dans de l'éther diéthylique à une solution de 600 mg d'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique dans 20 ml de méthanol en refroidissant au bain de glace jusqu'à ce que la coloration jaune du diazométhane ne disparaisse plus dans le milieu réac- tionnel. On élimine de la solution le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu obtenu à une chromato- graphie de colonne sur gel de silice à l'aide d'un éluant (un mélan- ge de 19 parties de chloroforme et de une partie de méthanol en volume). On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentresous pression réduite pour obtenir 350 mg d'un résidu huileux. On répète cette opération de purifica- tion une nouvelle fois pour obtenir 260 mg de 3-(N-acétyl-N-hydroxyami- no)propylphosphonate de diméthyle. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (film liquide): max = 2600X3600, 1640, 1230, 1030 cm1 Spectre d!absorption R.M.N. (CDC13): (ppm) 1,6X2,2 (4H, m) 2,13 (3H, s) 3,66 (1H, t, J=6Hz) 3,70 (6H, d, J=lOHz) 9,65 (1H, large s) (2) A une solution de 2,05 g de sel monosodique de l'acide 3-(Nformyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique dans un mélange de ml d'eau et de 50 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte 38 une solution de diazométhane dans l'éther diéthylique en refroidis- une solution de diazométhane dans l'éther diéthylique en refroidis- 137. sant au bain de glace sous agitation jusqu'à ce que l'acide phosphonique précédent ne soi: plus détecté par une chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice. Après la fin de la réaction on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu à l'état de mousse. On ajoute au résidu ml d'éthanol pour obtenir des produits insolubles que l'on élin ne par filtration. On concentre la solution éthanolique sous pres- sion réduite pour obtenir un résidu que l'on pulvérise avec de 1' tone pour obtenir 1,47 g de poudre brute. On dissous la poudre dan 10 ml de méthanol et on ajoute à la solution 40 ml d'alcool isoprc pylique pour obtenir des précipités. On agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante et on sépare les précipités par filtration et on les lave deux fois avec 5 ml d'alcool isopropyli- que pour obtenir 470 mg du sel monosodique pulvérulent du 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonate de méthyle. On récupère également 330 mg du composé objet de l'invention à partir du fil- trat et des lavages en les concentrant en un volume de 10 ml. I.R. (Nujol) -1 max: 3600 - 2200, 1660, 1230, 1190, 1040, 880 cm 1 R.M.N. (ppm) dans D20: 1,2 - 2,2 (4H, m) 3,58 (3H, d, J=lOHz) 3,75 (2H, t, J=6Hz) 7,97 (s) 1H 8,30 (s) (3) On obtient 170 mg de 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-2- hydroxypropylphosphonate de diméthyle par réaction de 200 mg d'acide 3-(Nformyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique avec le diazométhane sensiblement de la même manière que celle de l'exemple (1) R.M.N. 6 ppm dans CDC13 2,17 (2H, d, d, J=6 et 18Hz) 2,20 (3H,s) 3,81 (6H, d, J=llHz) 3,6 - 3,9 (2H, m) 38 4,35 (1H, m) 138. 2474505; Formation de la liaison C-S (1) On ajuste à pH 8 un mélange de 232 mg d'acide 3-[N-(2- chloroacétyl)-N-hydroxyamino]ipropylphosphonique, de 2 ml d'eau, de 176 mg de chlorhydrate de D,L-cystéine à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on l'agite à température ambiante pendant 5 heures. On ajuste le mélange réactionnel à pH 3 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on ajoute 5 ml d'éthanol. On abandonne ce mélange au repos pendant une nuit dans un réfrigé- rateur (4 C) pour obtenir des cristaux, que l'on sépare par filtra- tion, que l'on lave avec de l'éthanol et que l'on sèche pour obte- nir 240 mg d'acide 3-[N-{2-amino(2-carboxyéthylthio)acétyl}-N- hydroxyamino]-propylphosphonique cristallin. p.f. 167 - 169,5 C (décomposition). I.R. (Nujol) Q max: 3600 - 2000, 1635, 1600, 1580, -1 1220, 1170, 1030, 960 cm R.M.N. 8 (ppm) dans D20; 1,4 - 2,1 (4H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,64 (4H, large s) , 4,02 (1H, t, J=6Hz) Exemple de fermentation (1) On verse dans chacun des5 ballonsde Sakaguchi d'une capacité de 500 ml, 100 ml de milieu de culture contenant 2 % d'amidon, 1 % de farine de graine de coton et 1 % de levure séchée- et on stérilioe à 120 C pendant 20 minutes. On inocule un prélève- ment de culture inclinée de Streptomyces rubellomurinus FERM repé- ré n 3563 (ATCC n 31215) à chacun des milieux et on cultive à 30 C pendant jours. On inocule la culture résultante dans 20 ml d'un milieu contenant 5 % d'amidon soluble, 0,5 % de farine de grai- ne de coton, 2,5 % de farine de gluten, 0,5 % de levure séchée, 1 % de MgSO4.4H20,1 % de KH2PO4 et 0,7 % de Na2HPO4,12H20 dans un fermentateur d'une capacité de 30 1 qui a été stérilisé à C pendant 20 minutes à l'avance et on cultive à 30 C pendant 3 jours. Après que la culture soit terminée, on ajoute au bouillon de culture 400 g de terre de diatomée et on filtre le mélange. 38 On concentre le filtrat (20 1) sous pression réduite à un volume de 139. 2474505t 1 litre. On ajoute au concentré 4 1 de méthanol, et on agite le mélange pour obtenir des précipités, on élimine les précipités par filtration, et onconcentre les filtrats en un volume de 1 li- tre.On fait passer le concentré résultant à travers unecolonne de noir animal activé. On ajuste la solution qui a traversé la colonne à pH 2,0 à l'aide d'une résine échangeuse decation, Duoli- te C-20 (dénomination commerciale, fabriquée par Diamond Shamrock Chemical Co.),(du type H +; 500 ml) et on l'a fait passer à travers une colonne de Duolite A6 (dénomination commerciale, fabriquée par Diamond Shamrock Chemical Co.) (du type OH-) (500 ml). Ensuite, on réalise l'élution avec 1.500 ml d'une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium O,lN. On ajuste l'éluat à pH 2,0 à l'aide de Duolite C-20 (du type H) et on le fait passer à travers une colonne de noi animal activé. Le composé objet de l'invention est élué avec 1 1 d'acétone aqueuse à 70 %. On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention, et on le concentre sous pression réduite. On ajuste le résidu ainsi obtenu à pH 6,5 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 6N et on le soumet à une chromatographie de colonne sur cellulose (300 ml) à l'aide d'un éluant (propanol aqueux à 80 %). On recueille les fractions conte- nant le composé de l'invention et on les sèche sous pression ré- duite pour obtenir 600 mg d'une poudre blanches On dissout la pou- dre dans un faible volume de méthanol tout en chauffant et on ajout te ensuite à la solution un faible volume d'acétone. On laisse repo ser le mélange pendant une nuit à 4 C pour obtenir des cristaux qui sont filtrés et séchés pourobtenir le sel monosodique de FR-900098 (300 mg) sous la forme de cristaux incolores. (2) On ajuste à pH 7,0 un milieu aqueux contenant 2 % d'ami- don de pomme de terre, 1 % de farine de gluten, 1 % de levure sé- chée et 1 % de liqueur d'infusion à froid de mais, à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 6N. Ensuite, on verse 100 ml du milieu dans chacun des six ballons d'Erlenmeyer d'une capacité de 500 ml qui ont été stérilisés à 1200C pendant 20 minutes. On ino cule à chacun des milieux un prélèvement de culture inclinée de Streptomyces lavendulae ATCC 31279 et on fait pousser l'organisme sur un agitateur rotatoire à 300C pendant 3jours. - Par ailleurs, on verse 20 litres d'un milieu aqueux 38 contenant 3 % d'oléate de méthyle, 1 % de farine de graine i coton, 140. 1 % de germe de blé, 0,5 % de levure séchée, 0,5 % de liqueur d'infusion à froid de mais, 1 % de biphosphate de potassium, 1 % de phosphate disodique dans un appareil à fermentation d'une capa- cité de 30 litres et on stérilise à 1200C pendant 30 minutes. On ajoute au milieu le volume total du bouillon de culture tel qu'obte- nu ci- dessus et on fait ensuite croître l'organisme à 3QOC pendant 3 jours. Pendant la période de culture, on conduit la fermentation en agitant le bouillon à l'aide d'un équipement de propulsion à une vitesse de 250 tours par minute, en faisant passer de l'air 1î stérile à travers le bouillon à un débit de 20 litres dans le bouillon par minute et en maintenant la pression atmosphérique inter- ne dans l'appareil de fermentation à 0,5 kg/cm 2. Après la fin de la culture, on filtre le bouillon de culture à l'aide de 2 kg de terre de diatomée-. On ajuste le filtrat (15 litres) à pH 2,0 à l'aidé d'acide chlorhydrique lN et on le fait passer à travers une colonne contenant 5 litres de noir animal activé. Après avoir lavé la colonne avec de l'eau, on pratique l'élution avec 4 litres d'acétone aqueuse à 70 %. On concentre l'éluat à un volume de 1 litre, on l'ajuste à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et on le fait ensuite passer à travers une colonne de résine échangeuse d'anion,-dite Duolite A-6 (du type OH-) (dénomination commerciale, Diamont Shamrock Chemical Co.> (500 ml). Après avoir lavé la colonne avec de l'eau, on pratique l'élution avec 1,5 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On fait passer l'éluat à travers une colonne de résine échangeuse de cation, dite Duolite C-20 (du type H) (dénomina- - tion commerciale., Diamond Shamrock Chemical Co.). Après avoir lavé la colonne avec de l'eau, on pratique l'élution avec 500 ml d'acétone aqueuse à 60 %. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obte- nir un résidu huileux que l'on soumet à une chromatographie de colonne sur 300 ml de cellulose (solvant de développement: acétonitrile aqueux à 80 %.). On recueille les fractions contenant le composé objet de l'invention et on les concentre sous pressionréduite pour obtenir un résidu huileux que l'on ajuste à pH 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium lN et on soumet à une chro- magraphie de colonne sur 300 ml de cellulose (solvant de développement:' propanol aqueux à 60 %). On recueille les fractions contenant le 38 composé objet de l'invention et on concentre sous pression réduite pour 141. obtenir un résidu huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute 20 ml d'acétone à la solution et 200 ml d'éther diéthyli- que pour obtenirdes précipités qui sont séparés par filtration et que l'on sèche pour obtenir 150 mg de poudre brute. On dissout la poudre dans 150 ml d'eau,et on ajuste la solution à pH 7 et on l'a fait passer à travers une colonne contenant 100 ml de noir animal activé. On concentre la solution qui a passé, sous pression rédui- te pour obtenir un résidu huileux qui est soumis à une chromatogra- phie de colonne sur 200 ml de cellulose (solvant de développement: propanol aqueux à 65 %). On recueille les fractions contenant le con posé objet de l'invention et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on dissout dans 1 ml de méthane On chauffe la solution à 500C, et on ajoute 10 ml d'acétone à la solution. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à 40C pour obtenir des cristaux que l'on recueille par filtration et que l'on sèche pour obtenir le sel monopotassique de FR-31705 (5 mg) sous la forme d'aiguilles. (3) On verse 100 ml d'un milieu aqueux contenant 1 % d'ami- don de pomme de terre, 1 % de glycérol, 1 % de farine de graine de coton et 1 % de levure séchée dans dix ballons d'Erlenmeyer d'une capacité de 500 ml et on stérilise à 1200C pendant 20 minutes. On inocule chaque ballon avec un prélèvement de culture inclinée de Streptomyces lavendulae ATCC 31279, respectivement et on fait pous- ser l'organisme sur un agitateur rotatif à 300C pendant 3 jours. Par ailleurs, on verse 80 litres d'un milieu aqueux cont nant 3 % d'oléate de méthyle 1 % de farine de graine de coton, 1 % de germe de blé, 0,5 % de liqueur de macération à froid de mais, 0,5 % de levure séchée, 1 % de biphosphate de potassium, et 1 % de phosphate disodique, dans un appareil à fermentation d'une capacité de 100 litres et on stérilise à 1200C pendant 30 minutes. On inoculE le volume total du bouillon cultivé tel qu'obtenu ci-dessus dans le milieu et on fait pousser l'organisme à 300C pendant 72 heures. Pendant la période de culture, on conduit la fermentation en agitant le bouillon avec un équipement de propulsion à une vitesse de 130 tours par minute, en faisantpasser de l'air stérile à travers le bouillon à un débit de 80 litres dans lebouillon par minute et en maintenant la pressionatmosphérique interne dans l'appareil dE 38 fermentation à 1 kg/cm 142. Après la fin de la culture, on filtre le bouillon de culture à l'aide de 5 kg de terre de diatomée.On ajuste le filtrat (70 litres) à pH 2 avec HC16N et onle traite ensuite avec 200 li- tres de noir animal activé. On réalise l'élution, avec de l'acétone aqueuse à 20 %. On élimine l'acétone de l'éluat sous pression rédui- te. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 2 à l'aide d'une résine échangeuse de cation, dite Duolite C-20(du type H) et on l'a fait passer ensuite à travers une colonne de résine échangeuse d'anion dite Duolite A6 (du type OH). On réalise l'élution avec iO de l'ammoniac aqueuse 0,2 N. On ajuste l'éluat à pH 6 et on le lyo- phylise pour obtenir 100 g d'une poudre brute, que l'on dissous dans 3 litres d'eau. On ajuste la solution à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on la traite avec 6 litres de noir animal acti--- vé. On réalise l'élution avec de l'ammoniac aqueuse O,03N. On concen- tre l'éluat contenant le composé objet de l'invention sous pression réduite à un volume de 1 litre. On ajuste le concentré à pH 2, on le concentre ensuite sous pression réduite et on le soumet ensuite à une chromatographie de colonne sur cellulose (1 litre). On lave la colonne avec 1 litre d'acétone. Ensuite, on pratique l'élution avec de l'acé- tone aqueuse à 97 % pour fournir l'éluat contenant FR-31705 et on réalise la même élution avec de l'acétone aqueuse à 95 % pour fournir l'éluat contenant FR-900136. On neutralise l'éluat contenant FR-900136 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on le con- centre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on pulvéri- se avec un mélange d'acétone et d'éther diéthylique pour obtenir le sel monosodique de FR-900136 (50 mg) sous la forme d'une poudre. (4) Dix ballons de Erlenmeyer d'une capacité de 500 ml conte- nant 100 ml d'un milieu aqueux contenant 1 % d'amidon de pomme de terre, 1 % de glycérol, 1 % de farine de graine de coton et 1 % de levure séchée sont stérilisés à 120 C pendant 20 minutes. On ino- cule dans chacun des ballons un prélèvement d'une culture inclinée de Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus ATCC 31.304 après quoi on fait croître l'organisme sur un agitateur rotatif à 30 C pendant trois jours. Par ailleurs, on verse 70 litres d'un milieu aqueux con- tenant 2 % d'amidon soluble, 0,25 % de liqueur d'infusion à froid de mais, 0,25 % de levure séchée, 0,5 % de farine de graine de coton, 38 0,5 % de germe de blé, 0,5 % de KH2PO4, 0,5 % de Na2HP04.12H20 et 143. 0,000125 % de CoC12 12H20 dans un appareil à fermentation d'une capacité de 100 litres et Dn stérilise à 1200C pendant 30 minutes. On ajoute au milieu le volume complet du bouillon de culture tel qu'obtenu ci-dessus et on fait ensuite croître l'organisme à 300C pendant 3 jours. Pendant la période de culture, on pratique la fer- mentation en agitant le bouillon à l'aide d'un équipement de propul- sion à une vitesse de 300 tours par minute,en faisant passer de l'air stérile à travers le bouillon sous un débit de 70 litres dans le bouillon par minute et en maintenant la pression atmosphéri- que interne du fermentateur à 0,5 kg/cm Après la fin de la culture, on ajuste le bouillon cultivé à pH 2,8 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N pour obtenir des précipi- tés que l'on élimine par filtration. On fait passer le filtrat à travers unecolonne contenant 10 litres de noir animal activé. Ensui- te on pratique l'élution à l'aide de 20 litres d'acétone aqueuse à 70 %. On concentre l'éluat sous pression réduite pour obtenir un résidu auquel on ajoute de l'eau pour obtenir 15 litres d'une solu- tion aqueuse. On fait passerla solution aqueuse à travers unecolonne de DEAE Séphadex du type H+ (8 litres) (dénomination commerciale fabriquée par Pharmacia A.B.) qui est au préalable traité avec une solution tampon au phosphate 1/100 M (pH 6,0). Ensuite, on prati que l'élution avec 10 litres de solution aqueuse de chlorure de sodi 0,3 M. On ajuste l'éluat à pH 3,3 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et ensuite on fait passer à travers uneoDlonne contenant 2 litres de noir animal activé. On ajoute de l'eau à la solution qui a élué dans la colonne, de sorte que le volume total soit de 30 litres. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 2,8 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et on la fait passer ensuite à travers une colonne contenant 7 litres de noir animal activé. Ensuite, on pratique une élution à l'aide d'acétone aqueuse à 70 %.On recueille les fractions actives, on les ajuste à pH 6,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hy droxyde de sodium 6N et on les concentre sous pression réduite à un volume de 100 ml.On soumet le concentré à une chromatographie de colonne sur cellulose (1 litre). On développe la colonne avec 2 litr de propanol aqueux à 75 % pour obtenir une fraction (A) et on dévelo pe ensuite avec 2 litres de propanol aqueux à 70 % pour obtenir une fraction (B). On concentre la fraction (A) sous pression réduite à un v 144. me de 40 ml et on fait passer le concentrat résultant à travers une colonne de Séphadex G-15 (1 litre) (dénomination commerciale, fabriquée par Pharmacia A.B.) et on soumet ensuite à une chromato- graphie de colonne sur cellulose. On développe la colonne avec du propanol aqueux à 80 %. On recueille les fractions actives et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on lyophilise pour obtenir-le sel monosodique de FR-900098 (300 mg) sous la forme d'une poudre blanche. On concentre la fraction (B), telle qu'obtenue ci-des- sus sous pressionréduite en un volume de 60 ml et on fait passer le concentrat résultant à travers une colonne de Séphadex G-15 (1 li- tre) et on la soumet ensuite à une chromatographie de colonne sur cellulose. On développe la colonne à l'aide de propanol aqueux à %. On recueille les fractions actives et on les évapore à siccité pour obtenir une poudre blanche de sel monosodique de FR-33289 (600 mg). Exemples de composition antimicrobienne (i) Préparation pour injection (1) On répartit dans des fioles les quantités- nécessai- res d'antibiotique stérile,le sel monosodique de l'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique, de telle sorte qu'elles contiennent 500 mg de composé actif. On scelle hermétiquement les fioles pour exclure les bactéries. Chaque fois que les fioles sont nécessaires pour l'utilisation, on ajoute à la fiole 2 ml d'eau distillée stérile pour injection et on soumet la fiole à l'adminis- tration. Sensiblement de la même manière que celle décrite dans l'exemple (1) ci-dessus, on prépare une préparation d'injection d'antibiotique tel qu'illustré dans les exemples suivants (2) à, (4). (2) On utilise comme ingrédient actif pour l'injection 250 mg de sel monoammonique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino) propylphosphonique. (3) On utilise comme composé actif pour l'injection 250 mg du sel monopotassique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)- trans-l-propénylphosphonique. (4) On utilise comme composé actif pour l'injection 38 500 mg du sel monosodique de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-2- 145. hydroxypropylphosphonique. (5) On utilise comme composé actif pour l'injection 250 mg du sel monopotassique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)- 2-hydroxypropylphosphonique. (ii) Préparation de comprimé (1) Une formulation appropriée pour des comprimés comprend le mélange suivant. Sel monosodique de l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino) propylphosphonique 200 mg Mannitol 400 mg Amidon 50 mg Stéarate de magnésium 10 mg (iii) Préparation pour une capsule Sel monopotassique de l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)propylphosphoni- que 300 mg Stéarate de magnésium 15 mg On mélange les composés précédents et on les introduit ensuite dans une capsule en gélatine dure d'une manière convention- nelle. (iv)Préparation d'une suspension huileuse Sel monosodique de l'acide 3-(N-formyl-N- hydroxyamino)propylphosphonique 200 mg Lanette wax SX (dénomination commer- ciale) 50 mg Paraffine molle 100 mg Bleu brillant FCF 25 mg On mélange les composés précédents avec de la paraffi- ne liquide pour avoir un poids de 3 g pour obtenir une préparation d'infusion. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 2474505] 146. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de composés ayant la formule générale 2 OR O 1 - I Il R - N - A - P - OH 1 - OH dans laquelle: i R est l'hydrogène ou un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aralkyle lO inférieur ou acyle, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou de l'ester sur son groupement phosphono ou de son sel, caracté- risé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: OR2 1 I 1 R -N- A - X dans laquelle: 1 2-dsue R1, R et A sont chacun comme définis ci-dessus, et x est un reste acide, avec un composé de formule: OR3 I 3 P - OR3 13 a OR a dans laquelle R3 est l'hydrogène ou un reste de l'ester, et R3 est un reste de l'ester, a pour obtenir un composé de formule: OR O 1 I Il R - N - A - P - OR 13 a ORa dans laquelle: 1 2 3 -ess R1, R2 A et R sont chacun comme définis ci-dessus 2 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: OR2 1 I R- NH 38 dans laquelle: 147. 2474505 R1 et R2 sont chacun comme définis dans le préambule de la reven- dication 1, avec un composé de formule: O 2 A _ il 3 X2 A -P - OR 13 OR dans laquelle: R3 et A sont tels que définis dans le préambule de la revendication 1, et X2 est un reste acide, pour donner un composé de formule: OR2 R _ N - A - P - OR 1 3 OR dans laquelle: R1 R2, R3 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la revendication 1. 3 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse d'un composé de formule: O R = N - A - P - OR3 1 3 a OR3 a dans laquelle: R3 et A sont chacun comme définis dans la revendication 1, pour a donner un composé de formule: OH O I Il H - N - A - P - OR * OR dans laquelle: R3 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la revendica- tion 1. 4 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse d'un composé de formule: OR O 1 O R Il 1 1 il 3 R - N - A - P -OR 13 a OR a 38 dans laquelle: 148. R R, Ra et A sont chacun comme définis dans la revendication a 1, pour donner un composé de formule: OR O R N - A - P - OH I OH dans laquelle: R1, R2 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la revendication 1. - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse d'un composé de formule: OR2 0 R - N - A - P1l - OR3 a 1 OR3 dans laquelle: R2, R3 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la revendication 1, et R1 est un groupement acyle, a pour donner un composé de formule: ?R (j 0 Ra il 3 H - N - A - P - OR OR dans laquelle: R et A sont chacun comme définis dans le préambule de la reven- ditin1t2 dication let R2a est l'hydrogène ou un groupement alkyle infé- a rieur. 6 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1,caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: OR2 0 Ia l 3 H - N - A - P - OR 1 3 OR dans laquelle: 2 R3 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la reven- dication 1 et Ra est tel que défini dans la revendication 5, avec a un agent d'acylation, 38 pour donner un composé de formule: 2474505. OR2 Q R - N - A - P - OR a 13 OR dans laquelle: R3 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la reven- dication 1 et R et R2 sont chacun tels que définis dans la reven- a a dication 5. 7 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: OH 0 1 I Il R - N - A - P - OH a OH dans laquelle: A est comme défini dans le préambule de la revendication 1 et R1 a est tel que défini dans la revendication 5,avec un agent d'acylation pour donner un composé de formule: oR. R1 - 1i R - N - A - P - OH a I OH dans laquelle: R1 est tel que défini dans la revendication 5 et A est comme défini a dans le préambule de la revendication 1. 8 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: R2 8 R - N - A - P - OH a OH dans laquelle: R2 et A sont chacun comme définis dans le préambule de la revendica- tion 1 et R1 est tel que défini dans la revendication 5 ou de son a selou du dérivé réactif sur son groupement phosphono, avec un agent d'estérification, pour donner un composé de formule: 38 OR2 38 1 1t A 3 R - N - A - P - OR aa 1R3 a OR 149. 2474505' dans laquelle: 2 3 3 R R, R et A sont chacun comme définis dans la revendication 1 a et Ra est tel que défini dans la revendication 5. a 9 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule: OR2 0 3 1la il X - N - A - P - OH I OH dans laquelle: A est comme défini dans le préambule de la revendication 1, Ra est tel que défini dans la revendication 5, R est un groupement l-oxoalkylène, et X3 est un reste acide, avec un composé de formule R5 - SH dans laquelle: R5 est un groupement alkyle inférieur, pour donner un composé de formule: OR O a iJ R5 - S - N - - A - P - OH I OH formule dans laquelle: R et R5 sont chacun comme définis ci-dessus, R2 est tel que défini dans la revendication 5 et a A est tel que défini dans le préambule de la revendication 1. - Procédé de préparation d'un des composés tels qu'indiqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la culture d'une souche donnant l'acide 3-(N- acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique, appartenant à l'espèce Streptomyces, plus particulièrement Streptomyces rubellomurinus ou Streptomyces rubellomurinus sous-espèce indigoferus, dans un mi- lieu nutritif aqueux dans des conditions aérobies jusqu'à ce qu'il soit conféré audit milieu une activité antibiotique subs- tantielle pour donner l'antibiotique, l'acide 3-(N-acétyl-N- hydroxyamino)propylphosphonique. 38 11 - Procédé de préparation d'un des composés tels qu'in- 150. 151. 151. 2474505 diqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la culture d'une souche produisant l'acide 3- (N-formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonique, appartenant à l'espèce Streptomyces, plus particulièrement Streptomyces laven- dulae, dans un milieu nutritif aqueux dans des conditions aéro- bies jusqu'à ce que l'on confère audit milieu une activité anti- biotique substantielle pour obtenir l'antibiotique, l'acide 3-(N-formyl-Nhydroxyamino)propylphosphonique. 12 - Procédé de préparation d'un des composés tels qu'in- diqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la culture d'une souche donnant l'acide 3-(N-for- myl-N-hydroxyamino)-trans-l-propénylphosphonique, appartenant à l'espèce Streptomyces, plus particulièrement, Streptomyces laven- dulae, dans un milieu nutritif aqueux dans les conditions aérobies jusqu'à ce qu'on confère audit milieu une activité antibiotique substantielle pour obtenir l'antibiotique, l'acide 3-(N-formyl-N- hydroxyamino)-trans-l-propénylphosphonique. 13 - Procédé de préparation d'un des composés tels qu'in- diqués dans le préambule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la culture d'une souche donnant l'acide 3-(N-acé- tyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique, appartenant à l'espèce Streptomyces, plus particulièrement Streptomyces rubel- lomurinus sous-espèce indigoferus, dans un milieu nutritif aqueux dans des conditions aérobies jusqu'à ce que l'on confère audit mi- lieu une activité antibiotique substantielle pour obtenir l'anti- biotique, l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphos- phonique. 14 - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:2 OR 0 R - N - A - P - OH I OH dans laquelle: R1 est l'hydrogène ou un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aralkyle inférieur ou acyle, et 38 A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur, ou hydroxyalkylène inférieur, ou les esters sur son groupement phosphono ou ses sels accepta- 152. 152. 2474505 1 bles sur le plan pharmaceutique. - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: OR2 O R - N - A - P -OH I OH dans laquelle: R1 est un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique. 16 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé est son sel minéral. 17 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le sel minéral est un sel choisi dans le groupe compre- nant le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium et le sel d'ammonium. 18 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé est son sel organique. 19 - Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé est un sel choisi dans le groupe comprenant le sel d'éthanolamine, le sel d'éthylènediamine, le sel de N,N'- dibenzyléthylènediamine et le sel d'arginine. - Composé selon la revendication-15, caractérisé en ce que A est un groupement alkylène inférieur. 21 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R est un groupement alcanoyle inférieur, et A est un groupement alkylène inférieur. 22 - Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R est le groupement formyle ou acétyle, et A est le groupement triméthylène. 23 - Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le sel est le sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium, d'éthanolamine, d'éthylènediamine, de N,N'-dibenzyléthylènediamine ou d'arginine. 38 24 - Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)propylphospho- nique. 153. 153. 2474505i - Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium, de potassium, de calcium, de magné- sium, d'ammonium, d'éthanolamine, d'éthylènediamine, de N,N'- dibenzyléthylènediamine ou d'arginine de l'acide 3-(N-formyl- N-hydroxyamino)propylphosphonique. 26 - Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)propylphosphoni- que. 27 - Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyami- no)propylphosphonique. 28 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que A est un groupement alkénylène inférieur. 29 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R est un groupement alcanoyle inférieur, et en ce que A est un groupement alkénylène inférieur. - Composé selon la revendication 29,caractérisé en ce que R1 est le groupement formyle ou acétyle, et en ce que A est le groupement propénylène. 31 - Composé selon la revendication 30,caractérisé en ce que le sel est le sel de sodium ou de potassium. 32 - Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce qu'il est 1 'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propényl- phosphonique. 33 - Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium ou de potassium de l'acide 3-(N- formyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propénylphosphonique. 34 - Composé selon la revendication 30,caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-trans-l-propényl- phosphonique. - Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'il est le sel de potassium de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydro- xyamino)-trans-l-propénylphosphonique. 36 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que A est un groupement hydroxyalkylène inférieur. 37 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R est un groupement alcanoyle inférieur, et en ce que A est 38 un groupement hydroxyalkylène inférieur. 154. 38 - Composé selon la revendication 37,caractérisé en ce que R est le groupement formyle ou acétyle, et en ce que A est le groupement hydroxytriméthylène. 39 - Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que le sel est le sel de sodium ou d'ammonium. - Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropyl- phosphonique. 41 - Composé selon la revendication 39, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium ou d'ammonium de l'acide 3-(N-for- myl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphosphonique. 42 - Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyamino)-2-hydroxypropylphos- phonique. 43 - Composé selon la revendication 39,caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de l'acide 3-(N-acétyl-N-hydroxyami- no)-2-hydroxypropylphosphonique. 44 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène. 45 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun l'hydrogène. 46 - Composé selon la revendication 44 ou la revendica- tion 45, caractérisé en ce que A est un groupement alkylène infé- rieur. 47 - Composé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il est l'acide (N-hydroxyamino)alkyl(inférieur)phosphonique. 48 - Composé selon la revendication 46,caractérisé en ce que A est le groupement triméthylène. 49 - Composé selon la revendication 47,caractérisé en ce qu'il est l'acide 3-(N-hydroxyamino)propylphosphonique. - Composé selon la revendication 44 ou la revendica- tion 45, caractérisé en ce que A est un groupement alkénylène inférieur. 51 - Composé selon la revendication 50,caractérisé en ce qu'il est l'acide (N-hydroxyamino)alkényl(inférieur)phosphoni- que. 52 - Composé selon la revendication 50, caractérisé en 38 ce que A est le groupement propénylène. 53 - Composé selon la revendication 52, caractérisé en 155. 2474505. ce qu'il est l'acide 3-(N-hydroxyamino)-trans-l-propénylphospho- nique. 54 - Composé selon la revendication 44 ou la revendica- tion 45, caractérisé en ce que A est un groupement hydroxyalkylène inférieur. - Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il est l'acide (N-hydroxyamino)hydroxyalkyl(inférieur)phos- phonique. 56 - Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce que A est le groupement hydroxytriméthylène. 57 - Composé selon la revendication 56, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-hydroxy-3-(N-hydroxyamino)propylphospho- * nique. 58 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est l'ester sur le groupement phosphono du composé de formule: OR 0 R N -A - O- OH dans laquelle: R1, R et A sont comme définis dans la revendication 14. 59 - Composé selon la revendication58,caractérisé en ce qu'il est le composé de formule: OR2 O I il 3 R1 N - A - P - ORa OR a dans laquelle: R1, R et A sont comme définis dans la revendication 14, et R3 est un reste de l'ester. a - Composé selon la revendication 59, caractérisé en ce que R3 est un groupement alkyle inférieur, aralkyle inférieur, a aryle ou un reste de composé de silyle,dont chacun peut présenter un substituant possible. 61 - Composé selon la revendication 59,caractérisé en ce que R est un groupement alcanoyle inférieur, et en ce que A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur, ou 38 hydroxyalkylène inférieur. 62 - Composé selon la revendication 61, caractérisé en 156. 2474505i ce que R est le groupement formyle ou acétyle, et en ce que A est le groupement triméthylène, propénylène ou hydroxytriméthylène. 63 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que comIrpÈsé actif, un ou plusieurs des composés de formule 2 OR O I Il R - N - A - P OH R1 - NAPOH OH dans laquelle: R1 est l'hydrogène ou un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aralkyle infé- rieur ou acyle, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou son ester ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique, avec un support acceptable sur le plan pharmaceutique. 64 - Composition pharmaceutique selon la revendication 63, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que composé actif, un ou plusieurs composés de formule: OR2 0 1 I II R - N - A - P - OH OH dans laquelle: R1 est un groupement acyle, 2 R est l'hydrogène, et A est un groupement alkylène inférieur,, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique. - Composition pharmaceutique selon la revendication 64, î caractérisée en ce que R est un groupement alcanoyle inférieur, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur, ou hydroxyalkylène inférieur. 66 - Composition pharmaceutique selon la revendication 65, caractérisée en ce que R1 est le groupement formyle ou acéty- le, et A est le groupement triméthylène, propénylène ou hydroxytri- méthylène. - 67 - Procédé de traitement d'une maladie infectieuse provoquée par un microorganisme pathogène, caractérisé en ce que 157. 2474505i. l'on utilise la composition de la revendication 63 ou de la reven- dication 64. 68 - Procédé de traitement d'une maladie infectieuse provoquée par un microorganisme pathogène, caractérisé en ce que l'on utilise la composition de la revendication 65 ou de la reven- dication 66. 69 - Utilisation du composé de formule R2 0 R1 N - A - P - OH O OH dans laquelle: R1 est l'hydrogène ou un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aralkyle inférieur et acyle, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur, ou hydroxyalkylène inférieur, ou l'ester sur son groupe phosphono ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique, caractérisée en ce que le composé est em- ployé pour le traitement d'une maladie infectieuse provoquée par un microorganisme pathogène. - Utilisation du composé selon la revendication 69, dans lequel R1 est un groupement acyle, R2 est l'hydrogène, A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique, caractérisée en ce que le composé est employé pour le traitement d'une maladie infectieuse provoquée par un mi- croorganisme pathogène. 71 - Utilisation du composé selon la revendication 70, dans lequel R est un groupement alcanoyle inférieur, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydro- xyalkylène inférieur, caractérisée en ce que le composé est em- ployé pour le traitement d'une maladie infectieuse provoquée par un microorganisme pathogène. 72 - Utilisation du composé selon la revendication 71, dans lequel R est le groupement formyle ou acétyle, et A est le groupement triméthylène, propénylène ou hydroxytriméthylène, caractérisée en ce que le composé est employé pour le traitement 38 d'une maladie infectieuse provoquée par un microorganisme patho- gène. 158. 2474505i 73 - Procédé de préparation d'un médicament présentant une activité antimicrobienne, caractérisé,en ce qu'un composé de formule 2 OR O R -N - A - P - OH OH dans laquelle: R* est l'hydrogène ou un groupement acyle, *2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aralkyle inférieur ou acyle, et A est un groupement alkylène inférieur, alkénylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, ou les esters sur son groupe phos- phono ou ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique, est mis sous une forme d'administration appropriée dans des buts médicaux. 74 - Médicament mis en forme présentant une activité an- timicrobienne, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé selon la revendication 73. 75 - Comprimé, granulé, capsule, suppositoire, solution émulsion et suspension aqueuse pour l'administration parentérale, caractérisés en ce qu'ils renferment une composition pharmaceuti- que selon la revendication 63.