FR 2477150 A1 19810904 FR 8103847 A 19810226 -1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques ayant une action sur les ré- cepteurs de l'histamine, des procédés pour leur prépa- ration, les compositions pharmaceutiques qui les con- tiennent et leur application en thérapeutique. On a maintenant trouvé certains nouveaux dé- rivés hétérocycliques qui ont une puissante activité comme inhibiteurs des récepteurs H2. Ces composés, qui sont plus particulièrement décrits ci-dessous, pré- sentent par exemple une inhibition de la sécrétion d'acide gastrique lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs à l'histamine (Ash & Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427). On peut montrer leur aptitude à le faire sur l'estomac du rat sous perfusion en utilisant le procédé décrit dans la demande brevet publiée en Allemagne sous le n0 2 734 070, modifié par l'emploi de la pentobarbitone sodique (50 mg/kg) comme anesthésique à la place de l'uréthane et chez des chiens conscients équipés d'une poche de Heidenhain en utilisant le procédé décrit par Black et coll., Nature 1972 236, 385. En outre les composés s'opposent à l'effet de l'histamine sur la fréquence de contraction de l'oreillette droite de cobaye isolée mais ne modifient pas les contractions, induites par l'histamine, du muscle gastro-intestinal lisse isolé, qui sont transmises par les récepteurs H1. On peut utiliser les composés ayant une activité d'inhibition des récepteurs H2 de l'histamine dans le traitement des états o l'on a intérêt à abaisser l'acidité gastrique, en particulier en cas -2- d'ulcération gastrique et gastro-intestinale, comme mesure prophylactique dans les procédures chirurgica- les, et dans le traitement des états allergiques et inflammatoires o l'histamine est un médiateur connu. On peut ainsi les utiliser, par exemple, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement des états allergiques et inflamma- toires de la peau. La présente invention fournit des composés de formule générale (I) R -N R R2N-Ale-Q-X(CH2)nY(CH2)NH R4 et leurs sels, hydrates et bioprécurseurs physiologi- quement acceptables, o R1 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C14, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un hétéroaralcoyle, un trifluoroalcoyle ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cyclo- alcoyle; et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en CI à C4; ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau à 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, qui peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1 à C3, par exemple un méthyle, ou un groupe hydroxy et/ou peuvent contenir un autre hétéroatome, par exemple un oxygène ou un soufre. Alc représente une cha-Ine alcoylène droite ou ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone, Q représente un noyau furanne ou thiophène -3- o l'incorporation dans le reste de la molécule s'ef- fectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne ou thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R1R2N-alc-; o Q représente un noyau thiophène o l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liai- sons dans les positions 2 et 4, le noyau thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adja- cent au groupe R1R2Nalc avec la précision que lorsque le groupe R1R2Nalc est en position 4, le groupe R5 est en position 5; ou Q représente un noyau benzénique o l'incorporation dans le reste de la molécule s'effec- tue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R5 représente un halogène ou un alcoyle en C à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C1 à C4; X représente un oxygène, un soufre, -NH-, un méthylène ou une liaison; Y représente un oxygène, un soufre, un mé- thylène ou une liaison; n vaut zéro, 1, 2 ou 3, et m est un nombre entier variant de 2 à 5, avec les précisions que (a) le nombre total d'atomes dans la chaîne -- X(CH2)nY(CH2)m est un nombre entier variant de 3 à 8, (b) lorsque X et Y représentent un oxygène ou un soufre, n vaut 2 ou 3, et (c) lorsque X représente -NH-, Q est un noyau benzénique et Y représente un méthylène ou une liaison; R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 subs- titué par un hydroxy ou un alcoxy; R4 représente le groupe (CH2)pCH=CHR6 ou (CH2)qR7 o p vaut zéro, I ou 2 et o q vaut zéro, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et o la chaîne alcoylène (CH2)q peut -4- être droite ou ramifiée, et R6 est un hydroxyméthyle, un 1H-tétrazol- -yle, un cyano, ou le groupe CH2NHCOR17 o CH2NHS02R17 o R17 est un alcoyle; ou le groupe COR19 o R19 est un hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle, un alcoxy, un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino; ou le groupe cRal9 = NR20 o Ra19 est un hydrogène ou un alcoyle et R20 est un hydroxy, un alcoxy, un aral- coyloxy ou -NHC(=A)NH2 o A est un oxygène ou un soufre; R7 est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoyl- aminométhyle, un alcoylthioalcoyle, un arylthio- alcoyle, un 1H-tétrazol-5-yle, un aryl-CH=NCH2- ou CH2NHC(=B)NHR17 o B est NCN, NSO2méthyle, NS02phényle ou CHNO2; o R7 est le groupe S02R8 o R8 est un hy- droxy, un alcoyle, un aryle, ou le groupe NR9R10 o R9 et R10 sont semblables ou différents et représen- tent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aral- coyle; o R est le groupe COR11 o R1 est un 7 " hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 o R12 est un hydrogène ou un al- coyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R13 est un hydrogène, un alcoyle (éven- tuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy), un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NR12R13 forme un noyau à 5 ou 8 chaînons qui peut contenir un autre hétéro-atome, par exemple un oxy- gène, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C1 à C3 (par exemple méthyle); ou R7 est le groupe CRa11 NR20 o Ra11 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle -5-- ou un aralcoyle, et o R20 est tel que défini ci- dessus; ou R7 est le groupe CH2NR188O2R14 o R14 est un alcoyle ou un aryle et o R18 est un hydrogène ou un alcoyle; ou R7 est le groupe CH2NR18COR15 o R15 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy, un halométhyle, ou le groupe NHR16 o R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle; avec la précision que lorsque le groupe R7 contient un atome de carbone par l'intermédiaire du- quel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6 (c'està-dire que q n'est pas supérieur & 5). Le terme "alcoyle" comme groupe ou partie de groupe signifie que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée et, sauf précision contraire, a de pré- férence de I à 6 atomes de carbone, et en particulier de I à 4 atomes de carbone, par exemple un méthyle ou un éthyle, et les termes "alcényle" ou "alcynyle" signifient que le groupe a de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Le terme "cycloalcoyle" signifie que le groupe a de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme "ha- lométhyle" dénote un groupe méthyle mono-, di- ou trihalo-substitué, par exemple monochloro- ou tri- fluoro-. Le terme "aryle" comme groupe ou partie de groupe dénote de préférence un phényle ou un phényle substitué, par exemple un phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ou alcoxy en C1 à C3, ou par des atomes d'halogène, par exemple de fluor. Le terme "hétéroaryle" comme groupe ou partie de groupe dénote un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons conte- nant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, -6- l'azote et le soufre, par exemple thiényle, pyridyle, furyle ou thiazolyle. Le noyau hétéroaryle peut être non substitué ou substitué par un alcoyle en C1 à C3, un alcoxy en C1 à C, un hydroxy, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un alcoylaminoalcoyle, un dialcoyl- aminoalcoyle ou un halogène. La fraction alcoyle d'un groupe hétéroalcoyle est une chaîne alcoyle en C1 à C. droite ou ramifiée, et le noyau hétéroaryle est lié à la fraction alcoyle par un atome de carbone ou d'azote. Dans les composés selon l'invention, R1 re- présente de préférence un alcoyle en C1 à C12 (par exemple un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, un isobutyle, un hexyle, un heptyle ou un undécyle), un cycloalcoyle en C5 à C7 (par exemple un cyclo- hexyle), un alcényle en C3 à C5 (par exemple un allyle ou un 3,3diméthylallyle), un phényl-alcoyle en C1 à C3 (par exemple un benzyle), un alcoyle en C à C4 substitué par un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1 à C3 ou un groupe di-alcoylamino en C1 à C3 (par exemple un 2,2,2-trifluoroéthyle, un 3- hydroxypropyle, un méthoxyéthyle, un éthoxyéthyle, un diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle ou diméthyl- aminopropyle) ou un groupe hétéroaryl-alcoyle en C1 à C3 o le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome (par exemple un furylméthyle, un pyridylméthyle, un thiénylméthyle, un pyrrolylméthyle, un (5-méthylfuran- 2-yl)méthyle ou un (5-hydroxyméthylfuran-2-yl)méthyle; et R2 représente un hydrogène, un méthyle ou un éthyle; ou R1R2N représente un noyau ayant de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison et/ou substitué par un ou deux alcoyles en a à C3 (par exemple méthyle) (par exemple pyrrolidino, pipé- ridino, hexaméthylènimino, tétrahydropyridino, 4-hydroxypipéridino ou 4-méthyl-pipéridino). -7- On préfère encore que R1R2N représente un alcoylamino en Cl a C8 (par exemple un hexylamino), un di-alcoylamino en C1 à C2 (par exemple un diméthyl- amino), un furylméthylamino ou un noyau à 5 à 7 chaî- nons saturé (par exemple pipéridino). R3 représente de préférence un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4 (par exemple un méthyle, un éthyle, ou un propyle), ou un hydroxy-alcoyle en C2 à C4 (par exemple un 2hydroxyéthyle); ou mieux un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C3 (par exemple un méthyle). Dans la définition de R4, p vaut de préfé- rence zéro et R6 est de préférence un hydroxyméthyle ou le groupe COR19 o R19 est un hydroxy, un amino, un alcoylamino en C1 à C4 ou un dialcoylamino en C1 à C4; on préfère que R6 soit un hydroxyméthyle ou COR19 o R19 est un hydroxy. q vaut de préférence zéro, 1, 2 ou 3; et R7 est de préférence un nitro, un cyano, un halométhy- le (par exemple un chlorométhyle ou un trifluoro- méthyle), un hétéroaryle (par exemple un pyridyle ou un thiényle), un alcoylthioalcoyle (par exemple un méthylthiométhyle), un IH-tétrazol-5yle, -CH2NHC(=B)NHR17 o B est NCN ou CHNO2 et R17 est un alcoyle (par exemple un méthyle), ou le groupe $02R8 o R8 est un hydroxy, un alcoyle (par exemple un mé- thyle), ou un aryle (par exemple un phényle); ou le groupe COR11 o R11 est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy (par exemple un éthoxy), un alcoyle (par exem- ple un méthyle) ou le groupe NR12R13 o R12 et/ou R15 sont des hydrogènes ou des alcoyle (par exemple mé- thyle), ou NR12R13 forme un noyau à 5 ou 6 chaînons (par exemple pyrrolidino); ou le groupe CH=NR20 o R20 est un hydroxy ou un alcoxy (par exemple méthoxy), ou R7 est le groupe CH2NiHS02R14 ou CH2NHCOR15 o R14 est -8- un alcoyle (par exemple un méthyle), et R15 est un alcoyle (par exemple un méthyle), un aryle (par exemple phényle), un arylamino (par exemple phényl- amino) ou halométhyle (par exemple trifluorométhyle). - On préfère que R4 représente un nitro, un alcoylthiométhyle (par exemple un méthylthiométhyle), un hétéroarylméthyle (par exemple un pyridylméthyle), CH=NR20 o R20 est un hydroxy; ou le groupe (CE2)qR7 o q vaut zéro, I ou 2, et R est le groupe CH2NHC(=B)NHR17 o B est NCN ou CHN02 et R17 est un alcoyle (par exemple un méthyle); ou R7 est le groupe COR11 o R11 est un hydrogène, un hydroxy ou NR12R13 o R12 et/ou R13 sont des hydrogènes ou des alcoyle (par exemple méthyle), ou NR12R13 forme un noyau à 5 ou 6 chainons (par exemple pyrrolidino); ou R7 est le groupe S02R8 o R8est un alcoyle (par exemple méthyle) ou un aryle (par exemple phényle); ou R7 est le groupe CH2NHSO2R14 ou CH2NHCOR15 o R14 est un alcoyle (par exemple méthyle), et R15 est un alcoyle (par exemple méthyle), un aryle (par exemple phényle) ou NHR16 o R16 est un aryle (par exemple phényle). Lorsque Q représente un noyau thiophène contenant un autre substituant RS, R5est de préfé- rence un brome, un alcoyle en C1 -à C3 (par exemple un méthyle, un éthyle ou un isopropyle), un alcoxy en C1 à C3-alcoyle en C1 à C3 (par exemple méthoxyméthyle), ou un hydroxy-alcoyle en C à C3 (par exemple un hydroxyméthyle); de préférence un méthyle. Le groupe alc contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et peut être par exemple un groupe méthylène, éthylène ou propylène. De préférence, alc représente un méthylène. La chaîne X(CH2)nY(CH2)m contient de préfé- rence de 4 à 6 atomes. Plus particulièrement, lorsque Q est un benzène, le groupe X(CH2)nY(CH2)m représente -9- de préférence -0(CH2)3_5- ou -O(CH2)2(CH2)2- de pré- férence -0(CH2)3_4-. Lorsque Q est un noyau furanne ou thiophène éventuellement substitué, le groupe X(CH2)nY(CH2)m est de préférence CH2S(CH2)2-, -CH20(CH2)3- ou (CH2)4-, le mieux étant -CH2S(CH2)2-. De préférence Q est un noyau benzénique incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les po- sitions 1 et 3. L'un des groupes de composés préférés est celui qui répond à la formule (IA) R N.N _f (N-N 1.5 Rj NH N-N (lA) 1512N0H2 0(OH2)mNH N 14 o R1R2N est un pyrrolidino, un pipéridino ou un hexa- méthylènimino (de préférence un pipéridino); m vaut 3 ou 4; R3 est un hydrogène ou un méthyle; et R4 est le groupe (CH2) R7 o q vaut zéro, 1 ou 2 et R7 est un méthylthiométhyle, CH2NHC(=B)NECH3 (o B est NON ou CHNO 2), 802Me, CH=NOH; ou le groupe COR11 o R11 est un hydroxy, un amino, un diméthylamino ou un pyr- rolidino; ou le groupe CH2NHSO2e; ou le groupe CH2NHCOR15 o R15 est un méthyle ou un phényle. Dans ce groupe de composés, lorsque q vaut zéro, R11 est de préférence différent d'un amino. Les composés particulièrement appréciés sont: le N-[E [1-méthyl-5-[[3-[3(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl] amino] -lH-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]méthane- sulfonamide. la 1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-N-[3-[3-(1-pipéri- -10- dinylméthyl)phénoxy]propyl] -1H-1,2,4-triazole-5-amine. Le N-[[1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl] amino] -l H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide. Le 1-méthyl-5-[ [ 3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyl]amino] -lH-I,2,4-triazole-3-carboxamide. Le N-[[1-méthyl-5-[ [ 3-[ 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyl] amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]benzamide. Le 5-[4-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]amino- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide. L'acide l-méthyl-5-[ [3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy]propyl] amino]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylique. La 1-méthyl-3-méthylthiométhyl-N-[3-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy] propyl] -IH-I,2,4-triazole-5-amine. La 3-méthylsulfonyl-N-[4-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]butyl]-lH-1,2,4-triazole-5-amine. L'acide 1-méthyl-5-[ [3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy] propyl] amino] -lH-1,2,4-triazole-3-acétique. La N-méthyl-N'-[ [l-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]propyl] amino] -H-1,2,4-triazol-3-yl]- méthyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine. Le N,N,1-triméthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinyl)méthylJ- phénoxy]propyl] aamino-1H-1,2,4-triazole-3-propanamide. La 1-[ -[[l-méthyl-5-[[3-[3 5-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl]amino]-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-1-oxo- propyl]pyrrolidine. Le 1-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyl] amino] -1H-1I,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde- oxime. Le N-[3 5-[1-méthyl-5-[[3-[3-(1 -pipéridinylméthyl)phé- noxy]propyl]amino]-lH-1,2,4-triazol-3-yl]propyl] méthanesulfonamide. La N-cyano-N' -méthyl-N"-[ [l-méthyl-5-[[3-[3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino] -1H-1,2,4- triazol-3-yl]méthyl]guanidine, et leurs sels physiologiquement acceptables. -il - Selon un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) o R1 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C10, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un trifluoroalcoyle, ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cycloalcoyle; et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en C à C4; ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau de 5 à 10 chatnons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1à C3 ou un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre hétéroatome; Alc représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone; Q représente un noyau furanne ou thiophène o l'incorporation dans le reste deja molécule s'effec- tue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne portant éventuellement un autre substi- tuant R5 adjacent au groupe R1R2N-alc; ou Q représente un noyau benzénique o l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R5 représente un halogène ou un alcoyle en C1 à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C1 à C4; X représente une liaison ou, lorsque Q est un noyau benzénique et Y est un méthylène ou une liai- son, -NH-; Y représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; n vaut zéro, 1 ou 2; m vaut 2, 3 ou 4; R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un -12- alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 subs- titué par un hydroxy ou un alcoxy; et R4 représente le groupe (CH2)qR7 o q vaut zéro, 1, 2 ou 3, 4, 5 ou 6 et o la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et R7 est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylamino- méthyle, ou un aryl-CH=NCH2-; ou R7 est le groupe S02R8 o R8 est un al- coyle, un aryle ou le groupe NR9R10 o R9 et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle; ou R7 est le groupe CORil o R11 est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 o R12 est un hydrogène ou un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R13 est un hydrogène, un alcoyle éventuel- lement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NR12R13 forme-un noyau de 5 à 8 chaînons qui peut contenir un autre hétéro-atome, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C1 à C3; ou R7 est le groupe CRa11=NR20 o Ral est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et R20 est un hydroxy, un alcoxy ou NHC(=A)NH2 o A est un oxygène ou un soufre; ou R7 est le groupe CH2NR18S02R14 o R14 est un alcoyle ou un aryle et o R18 est un hydrogène ou un alcoyle; ou R7 est le groupe CH2NR18COR15 o R15 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy ou le groupe NHR16 o R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle; -13- avec la précision que lorsque le groupe R7 contient un atome de carbone par l'intermédiaire duquel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nom- bre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6 (c'est-à-dire que q n'est pas supérieur à 5). De préférence lorsque q vaut zéro, R7 ne représente pas".n hétéroaryle ou COR11 o R11 est un alcoxy ou NR12R13 o R12 et R15 sont tous deux des hydrogènes. Selon un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) o R4 représente (CH2) q R7 o R7 est -CH2NHC(=B)NR17. Selon un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) o R4 représente (CH2)pCH=CHR6 o R6 et p sont tels que définis ci-des- sus, ou bien o R4 représente (CH2)qR7 o q vaut zéro, 1, 2, 5, 4, 5 ou 6 et o la chaîne alcoylène peut être droite ou ramifiée et R7 est un alcoylthioalcoyle, arylthioalcoyle, 1H-tétrazol-5-yl, ou R7 est le groupe S02R8 o R8 est un hydroxy, ou R7 est le groupe CH2NR1s-COR15 o R15 est un halométhyle. 2NR18- "15 O' 5 15 L'invention comprend les composés de for- mule (I) sous la forme de sels physiologiquement ac- ceptables avec des acides inorganiques et organiques. Les sels particulièrement utiles comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfona- tes, acétates, maléates, succinates, citrates, tar- trates, fumarates et benzoates. Les composés de for- mule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hy- drates, lesquels hydrates doivent aussi être considé- rés comme relevant de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent présenter une tautomérie et la formule vise à couvrir tous les tautomères. Lorsque des isomères optiques peuvent exister, la formule est conçue pour couvrir tous les diastéréoisomères 2477 150 -14- et énantiomères optiques. Le terme de bioprécurseur tel qu'il est utilisé ici se rapporte à des composés qui ont une structure différente de celle des compo- sés de formule (I) mais qui, lorsqu'ils sont adminis- trés à l'animal et à l'homme, sont transformés dans le corps en un composé de formule (1). Les composés selon l'invention, de préfé- rence sous la forme d'un sel, peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière commode et l'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'invention adapté aux fins d'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. Les compositions de ce genre peuvent être formulées de façon classique en utili- sant un ou plusieurs supports ou excipients pharma- ceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent éga- lement contenir si on le désire d'autres ingrédients actifs, par exemple des inhibiteurs des récepteurs H,. Ainsi les composés selon l'invention peu- vent être formulés aux fins d'administration orale, buccale, locale, parentérale ou rectale. On préfère 1 'administration orale. Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par un moyen clas- sique avec des excipients acceptables. Pour l'adminis- tration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon clas- sique. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injec- tion de bol ou infusion continue. Les formulations injectables peuvent être présentes sous forme de doses unitaires en ampoules, ou en conteneurs multi- -15- doses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules hui- leux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de for- mulation comme des agents de suspension, de stabili- sation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi être sous forme de poudre aux fins de reconsti- tution avec un véhicule soluble, par exemple de l'eau apyrogène stérile avant l'emploi. Les compositions de l'invention peuvent également être formulées en compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder,' par exemple contenant des bases suppositoires clas- siques comme le beurre de cacao ou d'autres glycé- rides. Pour l'application locale, les composés de l'invention peuvent être formulés sous la forme d'on- guents, de crèmes, de gels, de-lotions, de poudres ou de pulvérisations de façon classique. Pour l'administration interne un régime po- sologique commode des composés selon l'invention se- rait de 1 à 4 doses pour un total de quelque 5 mg à 1 g/jour, de préférence 5 à 250 mg/jour, selon l'état du malade. On appréciera que dans les procédés de pré- paration des composés de formule I donnés ci-dessous, * pour certaines étapes réactionnelles il peut être né- cessaire de protéger divers substituants réactifs dans les produits de départ pour une réaction particulière puis de retirer le groupe protecteur. Une telle pro- tection suivie par un retrait de la protection peut être particulièrement intéressante lorsque R1 et R2 dans les intermédiaires utilisés pour préparer des composés de formule I sont des atomes d'hydrogène et/ou lorsque R5 dans les intermédiaires est un groupe -16- alcoyle portant un substituant hydroxy et/ou lorsque R4 contient un groupe amino. On peut employer des procédés classiques de protection et de retrait de la protection, par exemple les amines peuvent être proté- gées par formation d'un groupe phtalimide qui peut ultérieurement être dissocié par traitement avec une hydrazine par exemple une hydrazine hydratée ou une amine primaire, par exemple la méthylamine. Dans la description des procédés que l'on peut utiliser pour préparer les composés de formule I ou les intermédiaires utiles dans leur préparation, tous les symboles R1 à R20, A, B alc, Q, X, Y, n, m, p et q dans les diverses formules sont tels que définis dans la formule (I) sauf indications contraires. On peut préparer les composés de formule (I) o R7 est le groupe CH2NR18COR15, CH2NR18S02R14, CH2NHC(=B)NHR17 ou -CH2N=CH Aryle o R6 est le groupe CH2NHCOR17 ou CH2NHS02R17 en traitant un aminoalcoyl- triazole de formule (II) R N- N R1R2NAlc-Q-_X(CH2)n)J(CH2)mN -N 21I o R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou sont des groupes qui sont facilement converti- bles en ces radicaux, et R21 est le groupe (CH2)q + 1 NHR18 ou le groupe (CH2)pCH=CHCH2NH2, avec un composé capable de remplacer l'atome d'hydrogène dans le groupe NHR18 par le groupe COR15, S02R14 ou C(=B) NHR17, ou - l'atome d'hydrogène dans le groupe NH2 par le groupe COR17 ou S02R17, ou les deux atomes d'hydrogène dans le groupe NHR18 o R18 est un hydrogène par =CH-aryle. Ainsi par exemple on peut faire réagir l'aminoalcoyltriazole (II) o R21est le groupe -17- (CH2)q+1NHR18, avec un isocyanate R'16NC0 o R'16 possède n'importe laquelle des significations définies pour R16 dans la formule (I) sauf l'hydrogène ou repré- sente un atome de métal alcalin comme le potassium ou le sodium, ou avec un dérivé activé, soit d'un acide carboxylique R15COH (o R15 est différent du groupe NHER16) soit d'un acide sulfonique R14S03H pour donner un composé de formule (I) o R7 est respectivement le groupe CH2NR18CONHR16, CH2NR18COR15 (o R15 est différent de NHR16), ou CH2NR18S02R14. De mlme on peut traiter un aminoalcoyltriazole (II) o R21 est le groupe (CH2)pCH=CHCH2-NH2 avec un dérivé activé, soit d'un acide carboxylique R17COOH, soit d'un acide sulfonique R17O3H, pour donner un composé de formule (I) o R6 est respectivement le groupe CH2NHCOR17 ou CH2NHSO2R17. Les dérivés activés appropriés comprennent les halogénures d'acide, par exemple le chlorure d'a- cide, les chloroformiates d'alcoyle, les anhydrides d'acide y compris les anhydrides mixtes (par exemple l'anhydride acétique-formique), les esters comme les alcoylesters, les orthoesters et les (1-alcoyl-2- pyridinyl)-esters, ou les dérivés formes à partir d'un agent de couplage comme le carbonyldiimidazole ou d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction avec un halogénure d'acide s'effectue de préférence en présence d'une base, par exemple d'une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium ou d'une base organique comme la triéthylamine ou la pyridine. La réaction avec un chloroformiate d'alcoyle s'effectue de préférence en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou la triéthylamine, dans un solvant comme le diméthyl- formamide. La réaction avec un anhydride d'acide peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant comme la pyridine. Dans la réaction avec un isocyanate, on pré- pare commodément les composés de formule (I) o R16 est différent d'un hydrogène en effectuant la réaction dans un solvant comme l'acétonitrile à des températures variant entre la température ambiante et le reflux. On peut préparer les composés de formule (I) o R16 est un hydrogène en chauffant un sel, par exemple le chlor- hydrate, de l'aminotriazole (II) avec une solution aqueuse d'un cyanate approprié, par exemple le cyanate de potassium. Comme autre mode de réalisation de ce pro- cédé, on peut traiter un aminoalcoyltriazole (II) o R21 est le groupe (CH2)q+1NHR18 o R18 est un hydro- gène, avec un composé de formule LC(=B)I1RR17 o L est un groupe détachable (par exemple un méthylthio) pour donner un composé de formule (I) o R7 est CH2NHC(=B)NHR17. Les réactifs peuvent par exemple être mélangés dans une solution aqueuse & la température ambiante. Dans un mode de réalisation encore diffé- rent de ce procédé, on traite un aminoalcoyltriazole (II) o R21 est le groupe (CH2)q+1NHRR8 o R18 est un hydrogène, avec un aldéhyde aromatique approprié, par exemple le benzaldéhyde, pour donner un produit o R7-est CH2N=CH-aryle. On peut préparer les aminoalcoyltriazoles de formule (II) par un procédé décrit dans, ou analo- gue à ceux qui sont décrits dans le brevet anglais n0 2 047 238 A. Dans un autre procédé pour préparer les composés de formule (I) o R7 est le groupe CH2NHC(=B)NHR17, on peut traiter une diamine de for- mule (II) dans aquelle R21 est le groupe (CH2)q+iNH2P avec un composé de formule LC(=B)L o L est un groupe -18- _ 19_ détachable (par exemple un méthylthio), puis on fait réagir avec une alcoylamine R17NH2 appropriée. On peut traiter la diamine (II) dans laquelle R21 est le groupe (CH2)q+ lNH2 avec le composé de formule LC(=B)L dans un solvant approprié (par exemple le diéthyléther) éventuellement en chauffant, et la réaction avec l'amine R17 NH2 peut se dérouler dans un solvant comme l'éthanol, là encore éventuellement en chauffant. On peut préparer les composés de formule (I) o R4 est différent d'un nitro, d'un cyano, d'un mono- ou dihaloalcoyle, d'un 1I-tétrazol-5-yle, le groupe S02R8, le groupe COR,- o R1l est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou le groupe CRa1O=NR20 par cyclisation d'un composé de formule (IV) R R1R2 Nalc-Q-X(OH2)nY(CH2)mH-- ' V' - (Iv) o V' est NOCR'4 et Y' est un hydrogène o V est un V oxygène ou un soufre et R'4 est un groupe tel que défini pour R4 ci-dessus ou un groupe transformable en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation, ou bien o V' est NH et Y' est CR4 y" o Y" est un soufre, un oxygène ou NH; ou bien o V' est un soufre ou un oxygène et Y' est OCR4 NN Ainsi par exemple, on peut préparer les composés selon la formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (V) R1R2NAlcQX(CH2)nY(CH2) NHC-N-N=Z -(V) - N-CR4 V 2477150- - -20- o V représente un soufre ou mieux un oxygène et o Z représente 2 atomes d'hydrogène, en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple l'acétone ou l'eau, et éventuellement en chauffant. Il peut être commode de préparer in situ les composés de formule (V) o Z représente deux ato- mes d'hydrogène en traitant un composé de formule (V) o Z représente un groupe protecteur divalent qui peut facilement être enlevé pour donner deux atomes d'hy- drogène, par exemple un groupe benzylidène, avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, de préfé- rence en chauffant et dans des conditions telles qu'il se produise normalement une cyclisation pour donner les composés de formule (I). Dans un autre mode de réalisation de la cyclisation des composés de formule (IV), on peut aussi préparer les composés de formule (I) par cycli- sation d'un composé de formule (VI) R R1R2NAlc QX(cH2)ny(CH2)NmCNNH tR4 (VI) V Y" o V est NH et o Y" est un soufre, un oxygène ou NhE, ou bien o V est un soufre ou un oxygène et Y"' est NH. La réaction s'effectue de préférence en chauffant le composé (VI) dans un solvant approprié comme l'acéto- nitrile ou le diméthylformamide. Dans un mode de réalisation commode de ce procédé, on peut préparer in situ un intermédiaire de formule (VI) o V est NH et o Y" est un oxygène, par réaction d'une aminoguanidine (VII) R R1R2 N-Alc-Q-X(CH2) nY(CH2) mNN-NH2 (VII) NE avec un acide R4COOH ou avec un de ses dérivés activés tel que défini ci-dessus. On peut chauffer ensemble l'acide et l'ami- noguanidine (VII), conditions dans lesquelles il se produit directement une cyclisation de l'intermédiaire (VI) pour donner un composé de formule (I). Dans le cas d'un dérivé activé, on peut utiliser un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, à des températures variant de la température ambiante à la température de reflux. Lorsqu'on utilise un chlorure d'acyle comme dérivé activé, la réaction peut également s'effectuer en présence d'une base, par exemple d'une amine tertiaire comme la pyridine, qui peut aussi être utilisée comme solvant. En général on peut préparer les intermé- diaires de formules (V) et (VI) à partir des diamines de formule (III) R1R2NAlk-Q-X(CH2)nY(CH2)mNH2 (III) par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets anglais n 2 047 238 A et 2 023 133 A, respectivement. On peut préparer les aminoguanidines (VII) comme il est dit dans le brevet anglais n 2 023 135 A. On peut préparer les composés de formule (I:) en réduisant un composé de formule (VIII) R5 N--N NI (VIII) DaQ X(CH2)Y (CH2)m Db (VIII)c o au moins l'un des symboles Da, Db et Dc représente un groupe réductible et o l'(les) autre(s) prend (prennent) la signification appropriée correspondant à la formule (I), o Da peut représenter R1R2Nalc ou un groupe covertible en un tel groupe dans des conditions ré- ductrices; Db représente -CH2NH-, -CONH- ou -CH=N; et -21- -22- Dc représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions réductrices. Ainsi, par exemple, on peut préparer les composés de formule (I) o R6 est un hydroxyméthyle ou un 1H-tétrazol-5-yle, et o R7 est un 1H- tétrazol-5- yle, un trifluorométhyle, un hétéroaryle, un arylamino- méthyle, un aralcoylaminométhyle, un alcoylthioalcoyle, un arylthioalcoyle ou le groupe S02R8 ou CH2NR18S02R14, en réduisant un amide de formule (VIII) o ou bien Da représente R1R2Nalc et Db représente -CONI-, ou Da re- présente R1R2NCO et Db représente -CH2NH-, et Dc repré- sente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction. La réduction peut s'effectuer en utilisant par exemple l'hydrure de lithiumaluminium ou l'hydrure d'aluminium dans un sol- vant comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou le diéthyléther. Dans un autre mode de réalisation du pro- cédé de réduction, on peut réduire une imine de for- mule (VIII) o Da représente R1R2Nalc, Db représente -CH=N- et Dc représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction, en utilisant par exemple un hydrure métallique comme un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le borohydrure de sodium, dans un solvant comme un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithium- aluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réduction de l'imine (VIII) peut également s'effectuer en utilisant l'hydrogène et un catalyseur métallique approprié comme le platine, le palladium ou le nickel de Raney, dans un solvant comme un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol. Dans un autre mode de réalisation du procé- dé de réduction, on peut préparer un composé de formule -23- (I) o R4 est le groupe (CH2)pCH=CHR6 o R6 représente un hydroxyméthyle, par réduction d'un ester de formule (VIII) o Da représente R1R2Nalc, Db représente -CH2NH- et Dc représente (CH2)pCH=CHCOR19 o R19 re- présente un alcoxy. La réduction peut s'effectuer en utilisant par exemple l'hydrure de lithiumaluminium ou l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthyl)-aluminium. Dans encore un autre mode de réalisation du procédé de réduction, on peut préparer un composé de formule (I) o alc est un méthylène en traitant un aldéhyde de formule (VIII) o Da représente CHO, Db représente -CH2NH- et De représente R4 avec de l'ammo- niac ou une amine R1R2NH dans un solvant conmme le tétrahydrofuranne ou un alcanol, par exemple le métha- nol ou l'éthanol, puis en procédant à une réduction en utilisant par exemple un agent réducteur hydrure comme un borohydrure de métal alcalin ou alcalino- terreux, par exemple le borohydrure de sodium, ou 1 'hydrure d ' aluminium ou 1 'hydrure de lithiumalumi- nium, ou avec de l'hydrogène et un catalyseur métal- lique comme le palladium ou le platine. Dans les modes de réalisation ci-dessus, on appréciera que dans un procédé faisant intervenir une alcoylation réductrice d'un composé de formule (VIII) o Da représente CHO, ou une réduction d'une imine (VIII) o Db représente -CH=N-,le choix de l'a- gent réducteur dépend de la nature du groupe R4, et que le procédé ne peut être utilisé pour préparer des composés o R6 est COR19 o R19 représente un hydro- gène ou un alcoyle, ou bien o R7 est -CH2N=CHaryle ou COR11 o R11 représente un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle. On peut préparer les amides et les imines de formule (VIII) o Db est CONH- ou -CH=N-, Da est R1R2NAlc ou R1R2NCO et Dc est R4 ou un groupe trans- -24- formable en un tel radical, par des procédés analo- gues à ceux qui sont décrits dans le brevet anglais n 2 047 238 A. On peut préparer les composés de formule (VIII) o Da représente CHO, Db représente -CH2NH et Dc représente R4 ou un groupe transformable en un tel radical, à partir d'une amine de formule (IX) W-Q-X(CH2)nY- (GH2)m- NH2 (IX) o W représente un groupe aldéhyde protégé, par exem- ple un acétal cyclique comme l'éthylène-acétal, par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici pour la préparation des composés de formule (I) cor- respondants. On peut préparer les composés de formule (I) o q vaut zéro et o R7 est un groupe activant comme le nitro en chauffant une diamine de formule (III) avec un triazole de formule (X) R R N-- N N X 7 (X) o P est un groupe détachable comme un halogène, par exemple un brome, et R7 est tel que défini ci-dessus, en I'absence ou en présence d'un solvant comme l'acé- tonitrile. On peut également préparer les composés de formule (I) en introduisant le groupe R1R2NCH2- dans le groupe Q présent dans un intermédiaire approprié. Ainsi on peut préparer des composés de formule (I) o alc représente un groupe méthylène, Q représente un noyau furanne ou furanne substitué tel que défini dans la formule (I), et R4 ne contient pas le groupe CH2NHC(=CHNO2)NHR17, CH2N=CHAryle, COR11 (o R11 est 24 7 7 1 5 0 - -25- un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle), ou COR19 (o R19 est un hydrogène ou un alcoyle) à partir d'un composé correspondant de formule (XI) R3 N--N Q-X(CH2)n-Y-(CH2)mNH N R4 (XI) par une réaction de Mannich en utilisant par exemple le formaldéhyde et une amine R1R2NH ou un de ses sels. La réaction peut s'effectuer en faisant réagir le sel d'amine avec du formaldéhyde aqueux et le composé (XI) ou en faisant refluer le sel d'amine avec du para- formaldéhyde et le composé (XI) dans un solvant appro- prié comme l'éthanol. On peut préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe (CH2)qR7 o R7 est COR11 o R11l est un hydrogène, un hydroxy, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou S02R8 par oxydation du composé correspondant o R4 est le groupe (CH2)qCHR11OH, (CH2)qCHO (CH2) qSR8 (o R8 est diffé- rent d'un hydroxy) ou (CH2)9SH. Ainsi on peut preparer des aldéhydes et des cétones de formule (I) o R4 est le groupe (CH2)qCOR11 o R11 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, en oxydant le composé hydroxy- alcoyle correspondant o R4 est (CH2)qCHR1iOH en uti- lisant par exemple le chlorure d'oxalyle et le dimé- thylsulfoxyde, ou le dioxyde de manganèse activé dans un solvant comme le dichlorométhane. On peut préparer les acides carboxyliques de formule (I) o R4 est le groupe (CH2)qC02H en oxy- dant l'aldéhyde correspondant avec par exemple de l'oxyde d'argent', dans un solvant comme le méthanol. -26- On peut préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe (CH2)qS02R8 en oxydant le composé correspondant o R4 est soit -(CH2)qSR8 (o R8 est différent d'un hydroxy) soit (CH2)qSH avec par exemple l'acide peracétique ou l'acide nitrique. La réaction peut s'effectuer dans un solvant comme l'a- cide acétique, à la température ambiante. On peut obtenir le produit de départ o R4 est (CH2)qSH o q est différent de zéro par hydrolyse alcaline de l'isothiourée correspondante, qui peut à son tour être préparée en alcoylant de la thiourée avec un composé de formule (I) approprié o R7 est un groupe détachable par exemple un halo. On peut préparer le produit de départ thiol o R4 est SH par diazotation de l'aminotriazole cor- respondant suivie par un traitement avec un sel de métal alcalin (par exemple de potassium) d'éthyl- xanthate pour donner un xanthate o R4 est le groupe -SC(=S)OEt, qui est ensuite hydrolysé (par exemple par chauffage avec de l'hydroxyde de potassium éthanoli- que) pour donner le thiol de départ o R4 est le groupe SH. Le procédé d'oxydation ci-dessus est parti- culièrement applicable à la préparation des composés de formule (I) o Q est un noyau benzène ou furanne, X et Y sont chacun un oxygène, un méthylène, ou une liaison, et il n'y a pas d'insaturation dans les grou- pes R1, R2, R3 et R4- On peut préparer les composés de formule () o R6 est CRa9=NR20 ou R est CRa1 =NR20 en faisant réagir le composé carbonyle correspondant avec un ré- actif H2NR20 approprié dans un solvant convenable comme l'éthanol, éventuellement en chauffant. On peut préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe CH=CHCOR19 o R19 est un al- -27- coyle ou un alcoxy en traitant l'aldéhyde correspon- dant o R4 est CHO avec un composé approprié conte- nant un groupe méthylène activé, par exemple en chauf- fant avec un composé de formule R19COCH2002R22 (oû R19 est un alcoyle ou un alcoxy et R22 est un alcoyle par exemple un éthyle) dans un solvant comme la pyri- rine ou la pipéridine pour donner un intermédiaire de formule (I) o R4 est le groupe CH=C(COR19)C02R20. Ensuite l'hydrolyse et la décarboxylation par exemple en chauffant avec de l'hydroxyde de potassium méthano- lique, donne un produit de formule (I) ou R4 est CH=CHCOR19 o Rg19 est un alcoyle ou un alcoxy. Dans une modification du procédé ci-dessus on peut préparer un composé de formule (I) o R4 est le groupe CH=CHCOR19 o R19 est un hydroxy en chauf- fant un aldéhyde de formule (I) o R4 est CHO avec de l'acide malonique dans un solvant comme la pyridine ou la pipéridine. On peut préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe (CH2) pCH=CHCOR19 o Rg19 est un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino, ou R4 est le groupe (CH2)qR7 o R7 est S02NR9Rlo ou CONH12R13 en faisant réagir un dérivé activé de l'acide carboxy- liququ sulfonique correspondant avec de l'ammoniac ou une amine appropriée HNR9R10 ou HNR12R13. Les déri- vés activés appropriés comprennent ceux qui sont men- tionnés plus haut, par exemple les chlorures d'acide ou les esters. On peut préparer les amides et les acides carboxyliques de formule (I) o R7 est respectivement -CONH2 ou -C02H par hydrolyse du nitrile ou de l'es- ter correspondant. On peut préparer les composés de formule (I) o R7 est un cyano et q est différent de zéro en traitant le composé correspondant o R7 est un groupe -28- détachable comme un groupe méthanesulfonyloxy avec par exemple un cyanure de métal alcalin dans des con- ditions aqueuses. On peut préparer le produit de dé- part méthanesulfonate requis en traitant le dérivé hydroxyalcoyle correspondant avec un chlorure d'acide approprié comme le chlorure de méthanesulfonyle. On peut préparer les composés de formule (I) o R7 est un cyano en chauffant un oxime de for- mule (I) o R7 est le groupe -CH=NOH avec un agent déshydratant comme l'anhydride acétique. On peut préparer les composés de formule (I) o R6 ou R7 est un groupe 1Htétrazol-5-yle en traitant le composé de formule (I) correspondant o R6 ou R est un groupe cyano avec un alcool (par exemple l'éthanol) dans un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique) pour donner un imidate intermédiaire que l'on peut alors traiter avec un azothydrure de sodium dans un solvant appro- prié comme le diméthylformamide. On peut préparer les composés de formule (I) o R7 est un groupe monohalométhyle en traitant le composé hydroxyalcoyle correspondant avec un halo- génure d'acide approprié, par exemple le chlorure de thionyle. On peut préparer les amines de formule (III) par les procédés décrits dans les demandes de brevets publiées en Allemagne sous les n 2 734 070, 2 821 409 et 2 821 410 et le brevet anglais n 2 006 771 A ou par des procédés analogues à ceux qui y sont décrits. Par exemple, on peut préparer les amines de formule (III) o X est un oxygène ou un soufre et Q est de préférence un noyau benzénique en faisant réagir un composé de formule (XII) R1R2NAlcQ-XH (XII) avec le dérivé phtalimide (XIII) -29- o Hal(CH2) nY(CH2)mI (XIII) v o Hal est un chlore ou un brome, en présence d'une base, puis en retirant le groupe protecteur phtalimide. On peut préparer les amines de formule (III) o X est -CH2- en faisant réagir un composé de formule (XIV) avec un composé de formule (XV) ou R1R2NAlcQCH2(CH2)nJ G(CH2)m-N o (XIV) (XV) o ou bien J est un groupe détachable, par exemple un halogène et G est un groupe hydroxyle ou thiol, ou bien J est un groupe hydroxyle ou thiol et G est un groupe détachable, par exemple un halogène. La réac- tion s'effectue en présence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant comme le diméthylformamide ou l'acé- tone, respectivement, pour donner un intermédiaire de formule (XVI) o0 R4RONAlcQCHo (CH)_Y(CH)_N l (XVI) -30- à partir duquel on peut former l'amine (III) o X est -CH2- par clivage du groupe protecteur phtalimide. On peut préparer les amines de formule (III) o Q est un noyau thiophène incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 5 avec un substituant R5 supplémentaire adjacent au groupe R1R2Nalc, ou Q est un noyau thio- phène incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4 avec un substituant R éventuel adjacent au groupe R1R2Nalc (avec la pré- cision que lorsque le groupe R1R2Nalc est en position 4, alors R5 est en position 5), par un certain nombre de procédés dépendant de la structure précise du com- posé. Ainsi par exemple on peut préparer les amines de formule (XVII) R24 4 3 X(OH2)nY(CH2)mNH2 (XVII) S 2 R23 o l'un des radicaux R23 et R24 représente le groupe R5 et l'autre représente le groupe R1R2Nalc, X est une liaison, n vaut 1 ou 2, et X est un oxygène ou un soufre, à partir de l'alcool correspondant de formule (XVIII) R24 A X(CH2)nOH (XVIII) o X est une liaison et n vaut 1 ou 2. *2477150. On peut préparer ainsi les amines de for- mule (XVII) o X est une liaison, n vaut 1 et Y est un soufre en faisant réagir un alcool de formule (XVIII) o X est une liaison et n vaut I avec un sel d'aminoalcanethiol approprié (par exemple le chlorhy- drate de cystéamine) dans un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique). On peut préparer les amines de formule (XVII) o X est une liaison, n vaut 2 et Y est un soufre en transformant un alcool de formule (XVIII) o X est une liaison et n vaut 2 en le composé halo- alcoyle correspondant en utilisant par exemple le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, ou mésylate par réaction avec du chlorure de méthane- sulfonyle, puis par traitement avec un aminoalcoyl- thiol approprié (par exemple la cystéamine) dans un solvant comme l'éthanol et en présence d'une base (par exemple l'étnoxyde de sodium). On peut préparer les amines de formule (XVII) o X est une liaison, n vaut I ou 2 et Y est un oxygène, en traitant un alcool de formule (XVIII) o X est une liaison et n vaut I ou 2 avec une base appropriée (par exemple le t-butoxyde de potassium) dans un solvant (par exemple le diméthylformamide) puis en ajoutant une haloalcoylamine appropriée (par exemple la chloropropylamine). On peut préparer les alcools de formule (XVIII), ainsi que les intermédiaires (XXX) et (XXXI) ci-dessous, par divers procédés basés sur des procé- dés classiques dans la chimie du thiophène (Advances in Heterocyclic Chemistry Volume 1, 1963, page 2-116, dir.publ. A.R. Katritzky, Academic Press, London & New York; et Comprehensive Chemistry Volume 4, page 787, dir.publ. PG. Sammes, Pergamon Press, Oxford). Quelques voies et réactifs représentatifs sont donnés dans chaque cas. On peut préparer les alcools de formule (XVIII) o R23 est le groupe R1R2NCH2, X est une liaison, n vaut 1 et le substituant hydroxyméthyle est en position 2 ou 3, en traitant un composé de formule (XIX) R24 R24 HO R1R2NCH2 (XIX) (XX) avec une amine R1R2NH dans des conditions réductrices telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention, pour donner une thiophène- méthanamine de formule (XX) que l'on peut ensuite fai- re réagir avec du paraformaldéhyde dans un acide miné- ral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique) et avec l'acide acétique pour introduire le groupe hydro- xyméthyle en position 2 ou en position 3. On peut préparer les alcools de formule (XVIII) o R24 est le groupe R1R2NCH2, X est une liaison, n vaut 1 et le substituant hydroxyméthyle est en position 2, en faisant réagir un composé de formule (XXI) HO2C RiR2NCO I I R2 S R23 S (XXI) (XXII) -33- avec par exemple du chlorure d'oxalyle dans un sol- vant (par exemple le benzène) et de préférence en présence d'un catalyseur (par exemple la pyridine) puis en traitant avec une amine R1R2NH pour donner un amide de formule (XXII) que l'on réduit ensuite avec un hydrure métallique complexes par exemple l'hydrure de lithiumaluminium, dans un solvant comme le tétra- hydrofuranne pour donner un composé de formule (XXIII). R1R2NCH2 R23 (XXIII) On introduit alors le groupe 2-hydroxymé- thyle en faisant réagir le composé de formule (XXIII) avec du formaldéhyde ou un précurseur du formaldéhyde comme le paraformaldéhyde, dans un acide minéral con- centré, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On peut préparer les alcools de formule (XVIII) o R23 est le groupe R1R2NHC2, R24 est un hydrogène, X est une liaison, n vaut 1 et le substi- tuant hydroxyméthyle est en position 3, à partir d'un thiophène-3carboxylate de formule (XXIV) C02R25 002R2 G 1Ca2 (XXIV) (XXV) o R25 est un groupe alcoyle. On halométhyle ce com- posé, par exemple on le chlorométhyle, en utilisant par exemple du formaldéhyde, ou un précurseur du for-- -34- maldéhyde comme le paraformaldéhyde, et du gaz chlor- hydrique dans un solvant comme le chloroforme et en présence de chlorure de zinc pour donner un composé de formule (XXV). On introduit alors le groupe amino R1R2N dans le composé de formule (XXV) par réaction avec une amine R1R2NH, dans un solvant approprié comme l'éther, pour donner un composé de formule (XXVI) C02R25 j R1R2NCH2 S (XXVI) que l'on réduit alors en utilisant par exemple l'hy- drure de lithiumaluminium dans un solvant approprié comme l'éther. On peut préparer les alcools de formule (XVIII) o X est une liaison et n vaut 2 en lithiant un halothiophène de formule (XXVII) R R24 9 MHal (XXVII) 22 s R24 /\Li (XXVIII) R23 S (o Hal est un halogène, par exemple un brome) en utilisant du nbutyllithium dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofuranne) à basse tempéra- ture (par exemple -78 ), puis en traitant le dérivé de lithium obtenu (XXVIII) avec de l'éthylènoxyde -35- dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, pour don- ner le composé hydroxyéthyle désiré (XVII X = liaison et n = 2). Dans une modification de ce procédé, on peut lithier et traiter avec de l'éthylènoxyde comme il est dit ci-dessus un halothiophène de formule(XXVIII) o R23 est un groupe transformable en R1R2NCH2- (par exemple un groupement aldéhyde protégé comme un acétal) et o le groupe Hal est en position 3, pour donner un composé hydroxyéthyle de formule (XXIX). R2 CH2CH20H - 2 et le substituant hydroxyéthyle est en position 3. On peut préparer les amines de formule (XVII) o X est une liaison et Y est CH2 à partir d'un haloalcoylthiophène approprié de formule (XXX) R24 I X(CH2)n+m+1 Hal R23 S (XXX) -36- (o X est une liaison et Hal est un halogène) par trai- tement avec par exemple la phtalimide de potassium dans un solvant (par exemple le diméthylformamide), suivi par retrait de la protection du dérivé phtalimido en utilisant par exemple l'hydrazine hydratée. O0zfeut préparer les haloalcoylthiophènes de formule (XXX) o X est une liaison par exemple en traitant un dérivé lithio de formule (XXVIII) avec un a,t dihaloalcane (par exemple Br(CH2)n+m+,Br) dans 0__ 10 _un solvant comme letétrahydrofuranne pour donner un intermédiaire de formule (XXX). On peut préparer les amines de formule (XVII) o X est un oxygène et o n vaut 2 ou 3 à par- tir d'un alcoxythiophène approprié (XXXI) R24 À - 0O(CH2)nY(CH2)mLa (XXXI) R23 S o La est un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe détachable (par exemple un mésylate), par un procédé analogue à celui qui est décrit ci-dessus pour la préparation des amines de formule (XVII) o X est une liaison et Y est CH2 partir du haloalcoylthiophène correspondant. On peut préparer les alcoxythiophènes de formule (XXXI) par exemple en traitant un halo- (par exemple bromo-) thiophène de formule (XXVII) avec un diol HO(CH2)nY(CH2)mOH o n vaut 2 ou 3 en présence d'une base (par exemple l'hydrure de sodium) et d'o- xyde cuivreux, et de préférence en ajoutant de l'io- dure de potassium, pour donner un composé hydroxy- alcoxy de formule (XXXII). -37- R24 I O(CH2)nY(CH2)mOH (XXXII) R23 (o n vaut 2 ou 3) que l'on peut traiter avec, par exemple, du chlorure de thionyle, du tribromure de phosphore ou du chlorure de méthanesulfonyle pour donner l'alcoxythiophène de formule (XXXI). On peut préparer les amines de formule (XVII) o X est un soufre, et n vaut 2 ou 3, en trai- tant un dérivé lithio de formule (XXVIII) avec du soufre élémentaire, puis en faisant réagir avec une haloalcoylamine appropriée Hal(CH2)nY(CH2) mNH2 o n vaut 2 ou 3, de préférence sous forme protégée, par exemple sous forme de phtalimide avec clivage ulté- rieur du groupe phtalimide en utilisant par exemple de l'hydrazine hydratée. Lorsque le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre et qu'il faut un sel, on peut formeVlle sel de façon classique. Ainsi, par exemple, un procédé généralement commode pour for- mer les sels consiste à mélanger des quantités appro- priées de la base libre et de l'acide dans un ou plu- sieurs solvants appropriés, par exemple un alcool comme l'éthanol ou un ester comme l'acétate d'éthyle. L'invention est précisée mais non limitée par les exemples et préparations qui suivent. Dans les exemples et préparations ci- dessous, les températures sont en degrés Celsius. "CCM" dénote la chromatographie en couche mince la- quelle, ainsi que la chromatographie préparative, s'effectue sur silice en utilisant, sauf indications contraires, l'un des systèmes de solvants suivants: Système A acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque à 0,88 (25:4:15:1) -38- Système B acétate d'éthyle:éthanol:ammoniaque à C,88 (20:3:2) Système C dichlorométhane]éthanol]ammoniaque à 0,88 (50:8:1) Système D méthanol:ammoniaque à 0,88 (79:1) Système E acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque à 0,88 (25:8:15:2) Préparation 1 liéthyl-N[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- acétyll -1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarbox- imidothioate On met en suspension du iodhydrate de méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximi- dothioate (13,4 g) dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait organique pour laisser une huile jaune (5,7 g) que l'on dissout dans l'acétone (180 ml) et que l'on traite avec du carbo- nate de potassium (3,86 g) et du chlorure de 1,3- dioxo-2-isoindoline-acétyle (7,4 g). On agite la sus- pension à la température ambiante pendant 18 heures, on chauffe au reflux pendant 3 heures, et on fait éva- porer sous une pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau, on le sature avec du chlorure de sodium, et on lave la solution avec du cyclohexane et de l'é- ther, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane, et on fait évaporer les extraits or- ganiques pour laisser un solide jaune pale que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (3,4 g), Pf 182 . Préparation 2 Méthyl-N-[2-(méthylthio)acétyl] -1-méthyl-2-(phényl- méthylène)hydrazine-carboximidothioate On verse en plusieurs fois du chlorure de (méthylthio)acétyle (5,6 g) dans une solution de -39- iodhydrate de méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hy- drazine-carboximidothioate (A) (10,4 g) dans la tri- éthylamine (7,08 g) et le dichlorométhane (55 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On lave le mélange avec de l'eau et on fait évaporer pour donner une huile que l'on chromatogra- phie en utilisant de l'éther-éther de pétrole 1:1 (Peb 60-80 ) suivi par de l'éther pour donner le com- posé du titre (4,6 g) sous la forme d'un solide cré- meux, Pf 68-70 . (b) De même on prépare à partir du chlorhydrate de chlorure de pyridine-2-carbonyle (6 g) et du chlorhy- drate de méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazine- carboximidothioate (B) (10 g) dans la triéthylamine (13 ml) et le dichlorométhane (50 ml), sauf que l'on cristallise le produit brut à partir de l'acétate de méthyle et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ), le méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)-N-[2-(pyridinyl)- carbonyl]hydrazinecarboximidothioate (1,6 g), sous la forme d'un solide blanc cassé, Pf 103 C. (c) De même on prépare à partir du chlorure de (phényl- sulfonyl)-acétyle (4,4 g) et de A (5,2 g) dans la triéthylamine (6 ml) et le dichlorométhane (25 ml), sauf qu'on chromatographie le produit brut en uti- lisant du dichlorométhane:méthanol (50:1) puis que l'on triture avec de l'acétate de méthyle, le méthyl- 1-méthyl-2-(phénylméthylène)-N-[2-(phénylsulfonyl)- acétyl]hydrazinecarboximidothioate (1,1 g), Pf 129,5- ,5 . (d) De même on prépare à partir du chlorure d'éthyl- succinyle (10,2 g) et de A (17,25 g) dans la triéthyl- amine (17 ml) et le dichlorométhane (50 ml), sauf qu'on triture le produit brut avec de l'éther et de l'éther-de pétrole, Peb 60-80 et qu'on recristallise à partir de l'éther, l'éthyl-4-[[[1-méthyl-2-(phényl- -40- méthylène)hydrazino](méthylthio)méthylène]amino] -4- oxobutanoate (9,6 g) pf 51-53 . (e) De même on prépare à partir du chlorure de 2- (acétoxy)propionyle (5,25 g) et de B (8 g) dans la triéthylamine (10 ml) et le dichlorométhane (40 ml), sauf qu'on chromatographie le produit brut en utili- sant de l'acétate d'éthyle:éther de pétrole (Peb 60- ) (1:1) puis qu'on cristallise à partir de l'acé- tate de méthyle et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ), le méthyl-N-[2-(acétyloxy-1-oxo-propyl)-1-méthyl-2- (phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (2,5 g), sous la forme d'un solide blanc, Pf 89 . (f) De même on prépare à partir de B (48,8 g) et du chlorure de 4-(1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) butyryle (53,4 g), le méthyl-N-[4-[(1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyryl]] -1 -méthyl-2-(phényl- méthylène)hydrazine-carboximidothioate (44,7 g), sous la forme de plaques incolores à partir de l'éthanol, Pf 128-129,5 C. Préparat ion 3 (a) Carbonate acide de N-amino-N'-[3-[3-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxyl propyll guanidine hémi-hydraté On chauffe ensemble de la 3-[3-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxy]propanamine (A) (9,92 g) et du iod- hydrate de méthyl-hydrazine-carboximidothioate (B) (10,25 g) sous la forme d'une masse fondue pendant 7 heures à 80 puis on dissout dans le toluène (50 ml) et on chauffe pendant encore 2 heures à 80 . On re- froidit la solution et on la lave à l'eau. On rend basique la couche aqueuse avec du bicarbonate de so- dium 2 N ce qui donne un précipité que l'on sépare par filtration pour donner le composé du titre (4,2 g) sous la forme d'un solide de teinte chamois (4,2 g), Pf 115 . (b) De même on prépare à partir de A (9,9 g) et de B -41- (9,3 g) mais en omettant l'étape de basification et la formation du sel d'hémi-tartrate dans une solution d'acétate d'éthyl-éthanol, l'hémi-tartrate de iodhy- drate de N-amino-N'-[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xylpropyl]guanidine (13,9 g), Pf 55 . Préparation 4 1-méthyl-3trifluorométhyl-1H-1,2,4-triazole-5-amine On chauffe au reflux pendant 96 heures du sulfate de 1-amino-1-méthyl-guanidine (12,3 g) et de l'acide de trifluoroacétique (16 ml). On retire l'ex- cès d'acide trifluoroacétique par distillation et on rend le résidu basique avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le fait évaporer pour donner un solide blanc (16,2 g) que l'on recristallise à partir d'un mélange d'acétate de méthyle (8 ml) et d'éther de pé- trole (Peb 60-80 ) (20 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (5,1 g), Pf 165-166 . Préparation 5 (a) 1-héthyl-5-[[-L[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl- propyl] amino]l1H-1,2,4-triazole-5-méthanamine N-[ [1-méthyl-2-(phénylméthylène)hvdrazino] [[-[ 3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] aminolméthylène] (1,5-dihydro-1,5-dioxo2H-isoindol-2-yl)acét amide On agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 3-[53-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propanamine (A) (1,96 g) et de méthyl N-[(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)acétyl] -1-méthyl- 2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (B) (3,1 g) dans l'acétonitrile (20 ml). On fait évaporer le solvant pour laisser une huile jaune (5 g) que l'on cristallise à partir de l'éther (600 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (5,5 g), Pf 84,5 . -42- 1-Méthyl-5[ [ 3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxylpropyl] amino]lH-1, 2,4-triazole-3-méthanamine On chauffe au reflux pendant 17 heures une solution de l'acétamide ci-dessus (3,4 g) dans l'acé- tone (100 ml) et l'acide chlorhydrique 2 N (15 ml). On dilue la solution avec de l'eau (20 ml) et on fait évaporer sous une pression réduite à un volume de ml. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on la rend basique avec du carbonate de so- dium, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits organiques pour laisser une huile jaune (2,7 g) que l'on utilise sans plus de pu- rification. On dissout l'huile (1,2 g) dans l'éthanol (15 ml), et on agite à la température ambiante avec de l'hydrazine hydratée (0,5 g) pendant 24 heures. On retire le solvant sous une pression réduite, et on dissout le résidu dans le carbonate de sodium aqueux. On lave la solution aqueuse avec de l'éther, on traite avec de l'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait à l'a- cétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits orga- niques pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (0,51 g). CCM Système B (20:3:2) Rf 0,25. (b) De même on prépare à partir du méthyl-N-[4-[(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyryl]] -1-méthyl- 2-(phénylméthylène)hydrazine-carboximidothioate (21,1g) et de A (15,3 g), mais en utilisant la méthylamine éthanolique au lieu de l'hydrazine (comme dans la pré- paration 8), la 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl] amino] -IH-1,2,4-triazole-3-propanamine sous la forme d'une gomme (1,8 g). CCM Système C, Rf 0,06. (c) De même on prépare à partir de B (1,5 g) et de la 5-[ [2-(amino)éthyl]thio]méthyl-N,N-3-triméthylthio- phèneméthanamine (1,0 g), la 2-[[5-[[2-[[[5-[(dimé- -43- thylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]méthyl]thio] - éthyl]amino]-1-méthyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]- 1H-isoindole-1,3(2H)-dione (1,2 g), sauf qu'on effec- tue la cyclisation en chauffant le mélange réactionnel dans l'acétone à 80 pendant 1 heure avec de l'acide chlorhydrique 2 N et qu'on purifie le produit brut * par chromatographie sur colonne (système C). CCM Sys- tème C Rf 0,85. La 1H-isoindole-1,3(2H)-dione (1,1 g) ci- dessus donne la 1-méthyl-5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)- méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]méthyl] thio]éthyl]amino]- IH-1,2,4-triazole-3-méthanamine (0,6 g) sauf qu'on utilise la méthylamine éthanolique au lieu de l'hy- drazine (comme dans la préparation 8) et qu'on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne (di- chlorométhane:-éthanol:ammoniaque à 0,88 (40:8:1). CCM Système C Rf 0,35. Préparation 6 - (a) 2-[ (1,3 -dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)amino- N-[[ [2-[[ 5-[ (diméthylamino)méthyl] -2-furanylméthyl] - thioléthyll] aminol 1F-méthl1-2-(phénylméthylène)hydrazi- nolméthylène] acétamide - On agite à 25 C pendant 18 heures une solu- tion de 2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanylméthyl] thioléthylamine (2,1 g) et de méthyl N-[(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)acétyl]-1-méthyl-2-phényl- méthylène)hydrazinecarboximidothioate (B) (3,9 g) dans l'acétonitrile (30 ml). On sépare par filtration le solide blanc obtenu et on le lave avec de l'acéto- nitrile (2 x 10 ml) pour donner le composé du titre (3,0 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 115 . On prépare de même les composés suivants à partir du composé B et de l'amine appropriée. (b) Le composé B (2 g) et la 3-[3-[(diméthylamino)- méthyl]phénoxy]propanamine (1 g) donnent le 2-[(1,3- -44- dihydro-1, 3-dioxo-2H-isoindo-2-yl)amino] -N-[ [[3-[ 3- [(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]amino] [1-méthyl- 2-(phénylméthylène)hydrazino]méthylène acétamide (2,5 g) sous la forme d'une mousse jaune pâle. CCM Système E. Rf 0,7. (c) Le composé B (2,0 g) et la 2-[2-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]éthoxyléthylamine (1,4 g) donnent le 2-[ (1, 3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)amino]-N- [[1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino][2-[ [2-[3-(1 - pipéridinylméthyl)phényl]éthoxy]éthyl]amino]méthylène] acétamide (3,1 g) sous la forme d'une gomme jaune pâle. CCM Système B Rf 0,65. (d) Le composé B (2,0 g) et la 5-[(N,N-diméthylamino)- méthyl]benzènebutanamine (1,1 g) donnent le N-[[[4-[3- (diméthylaminométhyl)phényl]butyl]amino]méthylène]- [1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino] (1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)acétamide (2,8 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 123-126 . Préparation 7 (a) 2-[[5- [[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanyl- méthyllthio]-éthyllaminol-1-méthyl-lH-1,2,4-triazol-3- yl]méthyll-IH-isoindole-1,3(2H)-dione On dissout le 2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)amino]-N-[ [ [2-[ [ 5-[(diméthylamino)mé- thyl]-2-furanylméthyl]thio]éthyl] amino] [1-méthyl-2- (phénylméthylène)hydrazino]méthylène] acétamide (2,82 g) dans l'acide chlorhydrique 2 N (9 ml) et le toluène (5 ml) et on agite à 40-500 pendant 18 heures. On sé- pare les phases et on lave la phase organique avec du toluène, on la rend basique avec une solution de car- bonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner le composé du titre (2,28 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM Système A, Rf 0,55. On prépare de même les triazoles suivants à -45- partir des acétamides correspondants. (b) Le 2-[(1, 3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- amino]-N-[ [[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]pro- pyl] amino] [1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino]mé- thylène]acétamide (2,5 g) donne la 2-[[5-[[3-[3-[(di- méthylamino)méthyl]phénoxy]propyl] amino] -1-méthyl-IH- 1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (1,85 g) sous la forme d'une mousse blanc cassé. CCM Système A, Rf 0,6. (c) Le 2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- amino]-N-[ [I -méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino] [2- [[2-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]éthoxy]éthyl] - amino]méthylène]acétamide (5,1 g) donne la 2-[1-méthyl- [5-[2-[[2-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]éthoxy]- éthyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-1H-iso- indole-1,5-(2H)-dione (2,4 g) sous la forme d'un so- lide jaune pâle. CCM Système B, Rf 0,55. (d) Le N-[ [ [4-[3-(diméthylaminométhyl)phényl]butyl]- amino]méthylène] [1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino] (1,3-dihydro-1,3dioxo-2H-isoindol-2-yl)acétamide (2,8 g) donne la 3-[(1,5-dihydro-1,53-dioxo-2H-iso- indol-2-yl)méthyl]-N-[4-[3-(diméthylaminométhyl)phényl] - butyl]-1-méthyl-lH-1,2,4-triazol-5-amine sous la forme d'une gomme brune (1,45 g). CCM Système D, Rf 0,47. Préparation 8 (a) 5- [2- [ 5-[ (diméthylamino)méthyl]-2-furanylméthyl] thioléthyl] aminol-1-méthyl-1H-1,2,4-triazole-5-méthan- amine On traite la 2-[[5-[[2-[[5-[(diméthylamino) méthyl] -2-furanylméthyl]thio] éthyl]amino]-1-méthyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-1H-isoindole-1,53(2H)- dione (2,2 g) dans l'éthanol (25 ml) avec de la méthylamine éthanolique (33 % p/v, 7 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer le mélange et on répartit le résidu -46- entre l'hydroxyde de sodium 2 N et l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de so- dium 5 N et on fait évaporer pour donner le composé du titre (1,5 g) sous la forme d'une huile brun pale. CCM Système A, Rf 0,3. On prépare de même les 3-aminométhyl- triazoles suivants à partir des isoindole-1,3(2H)- diones correspondantes. (b) La 2-[[5-[I[3-i3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]- propyl]amino]-1l-méthyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]- 1H-isoindole-1,3 (2H) dione (1,8 g) donne la 5-[[3-[3- [(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]amino]-1-méthyl- 1H-1,2,4-triazole-5-méthanamine (1,1 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM Système B, Rf 0,4. (c) La 2-[1-méthyl-[5-[2-[[2-[L3-(1-pipéridinylméthyl) phénoxy]kthoxy]éthyl] amino] -1H-1,2,4-triazol-3-yl] - méthyl]-IH-isoindole-1,3 (2H)-dione (2,4 g) donne la 1-méthyl-5-[2-[ [2-[ 3-41-pipéridinylméthyl)phénoxy] - éthoxy] éthyl]amino] -1H-I,2,4-triazole-3-méthanamine (1,37 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM Système B, Rf 0,25. (d) La 3-[ (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) méthyl] -N-[4-[ 3-(diméthylaminométhyl)phényl]butyl]-1- méthyl-IH-1,2,4-triazol-5-amine (1,45 g) donne la 5-[[4-[ 3-[(diméthylamino)méthyl]phényl]butyl]amino]- 1-méthyl-lH-1,2,4-triazole-3-méthanamine (1,1 g) sous la forme d'une gomme brune. CCM Système D, Rf 0,25, Préparation 9 3-[ 3-[ [-méthyl-3-[(phénylsulfonyl)méthyll -1H-1,2,4- triazol-5-yl] aminolpropoxylbenzaldéhyde On chauffe à 60 sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 3 heures un mélange de 3-[3- (1,3-dioxolan-2-yl]phénoxy]propanamine (2,3 g) et de méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)-N-[2-(phényl- sulfonyl)acétyl]hydrazine-carboximidothioate (4,0 g). -47- On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (100 ml), l'acide chlorhydrique 5 N (100 ml) et l'a- cétone (50 ml) et on agite à la température ambiante pendant 18 heures. On rend la couche aqueuse basique à pH 9 avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme ambre (3,0 g) CCOM Méthanol; Rf 0,8. Préparation 10 4-[[2-( amino)éthyl]thio]méthyl-N,N-diméthyl-2-thio- phèneméthanamine Méthyl-5-(diméthylaminométhyl)-3-thiophène-carboxy- late On traite une solution de méthyl-5-(chloro- méthyl)-3-thiophène-carboxylate (1,9 g) dans le diéthyl- éther sec (100 ml) avec de la diméthylamine anhydre (5 ml). Au bout de 6 heures on retire le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique M (20 ml). On lave la solution aqueuse avec du diéthyléther, on la rend basique avec de l'hydroxyde de sodium 5 M (30 ml) et on l'extrait avec de l'éther. On fait évaporer les extraits éthérés pour donner un résidu huileux que l'on distille pour donner le compo- sé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,6 g), Peb 120-130 /0,5 mm. -(Diméthylaminométhyl) -3-thiophèneméthanol On traite une solution du thiophènecarboxy- late ci-dessus (1,5 g) dans le diéthyléther (50 ml) avec de l'hydrure de lithiumaluminium (0,21 g). Au bout d'une heure on ajoute de l'eau (2 ml) et on filtre la solution à travers de la terre de diatomées. L'évaporation du filtrat donne un résidu huileux que l'on distille pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (1,2 g) Peb 120 /0,1 mm. -48- 4-[ [ 2-(amino)éthyll] thiol]méthyl-N, i-diméthyl-2- thiophèneméthanamine On agite un mélange du thiophèneméthanol ci-dessus (1 g) et du chlorhydrate de 2-aminoéthane- thiol (0,76 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (7 ml) à 0 C pendant 2 heures; puis à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute du carbonate de sodium anhydre solide et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. Cn distille l'extrait organique pour don- ner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,75 g), Peb 130 /0,05 mm. Préparation 11 -[ [ 2-(amino)éthyllthio]méthyll] -N,N-3-triméthylthiophèneméthanamine -(Diméthylaminométhyl)-4-méthyl-2-thiophène- méthanol On traite une solution de N,N-3-triméthyl- 2-thiophène-méthanamine (1,5 g) dans le tétrahydro- furanne sec (50 ml) avec une solution de n-butyl- lithium (1,6 g; 7 ml) à la température ambiante, sous azote. Au bout de 4 heures, on ajoute du formaldéhyde gazeux (excès) et on chauffe le mélange à 40 C pendant heures. On ajoute de l'eau (100 ml) et du chloro- forme (100 ml) et on fait évaporer la solution orga- nique sous vide pour laisser un résidu huileux que l'on dissout dans l'éthanol (50 ml) et que l'on traite avec du borohydrure de sodium (0,1 g) , puis avec de l'acide acétique (10 ml). On fait évaporer l*élange réactionnel jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium (8 %, 50 ml), et on l'extrait avec du chloroforme. On distille l'ex- trait organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,65 g), Peb 120 /0,1mm. -49- En suivant le procédé de la préparation 10, le chlorhydrate de 2amino-éthanethiol (0,6 g)-et le thiophèneméthanol ci-dessus (0,6 g) donnent la -[[2- (amino)éthyll]thio]méthyl-NN-3-triméthylthiophène- méthanamine sous la forme d'une huile incolore (0,69 g) Peb 150 /0,1 mm. Préparation 12 2-[E 2-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] éthoxy] 6thylamine On agite à 25 pendant 6 heures sous azote une solution de 3[1-pipéridinylméthyl]phénol (2,7 g) et d'hydrure de sodium (0,34 g) dans le diméthylforma- mide sec (100 ml). On ajoute de la 2-[2-(2-chloro- éthoxyàéthyl]-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione (3,6 g) et on agite le mélange à 25 pendant 12 heures et à 80 pendant 2 heures. On verse le mélange refroidi sur de l'eau et on extrait à l'éther. On fait évaporer le sol- vant pour laisser une huile brute (5,1 g) que l'on utilise sans plus de purification. On chauffe au reflux cette huile et l'hydra- zine hydratée (1,0 g) dans l'éthanol (100 ml) pendant 2 heures puis on refroidit à 25 . On ajoute de l'éther et on retire par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat sous vide pour donner le composé du titre (2 g), Peb 180 (0,1 mm). Préparation 13 Méthyl-1-méthyl-N-[ (méthylsulfonyl)acétyll-2-(phényl- méthylène)hydrazinecarboximidothioate Dans une solution agitée de chlorhydrate de méthyl-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximi- dothioate (5,71 g) et de triéthylamine (5,2 g) dans le dichlorométhane (100 ml) on verse goutte à goutte du chlorure de méthylsulfonylacétyle (4, 9 g) dans le dichlorométhane (20 ml) pendant 1/2 heure à 20 . On agite le mélange à 20 pendant 18 heures, on ajoute de l'eau (100 ml) et on sépare la phase. On lave à l'eau -5C- la couche de dichlorométhane, on sèche, et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir de l'é- thanol pour donner le composé du titre (2,7 g) sous la forme d'aiguilles blanc cassé, Pf 149,5-150,5 . Exemple 1 (a) Dichlorhydrate de 1-méthyl-3-méthylthiométhyl-N- [3-[ 3- (1 -pipéridinyl-méthyl)phénoxy]lpropyl] -IH-1,2,4- triazole hémi-hydraté. On chauffe à 55 sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant I heure du méthyl-N-[2-(méthyl- thio)acétyl]-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazine- carboximidothioate (2,95 g) et de la 3-[3-(1-pipéri- dinylméthyl)phénoxy]propanamine (2,48 g). On ajoute alors une quantité supplémentaire de carboximidothio- ate (0,3 g) et on chauffe le mélange pendant encore 1/2 heure. On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (15 ml) et l'acide chlorhydrique 5 N (12 ml), et on agite à la température ambiante pendant 18 heu- res et on sépare les phases. On rend la phase aqueuse basique à pH 8 avec une solution de bicarbonate de sodium, on lave avec du toluène, on rend basique à pH avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile que l'on chromatographie en utilisant de l'acétate d'éthyle- méthanol 5:1 pour donner une huile (5,1 g)- On dis- sout cette huile (1,27 g) dans l'éther et on la traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour donner un solide blanc que l'on recristallise à partir de l'a- cétate d'éthyle-méthanol pour donner le composé du titre (0,57 g) sous la forme de cristaux blancs, Pf 158-160 . Trouvé: C 50,9; H 7,1; N 14,6; C20H31N5OS.2HCl.1/2 H20 nécessite: C 50,9; H 7,3; N 14,6 %6 -51- (b) De même à partir du 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propanamine (0,58 g) et du méthyl-1-méthyl-2- (phénylméthylène)-N-[2-(phénylsulfonyl)acétyl]hydra- zine-carboximidothioate (A), (1,1 g) on prépare le di- chlorhydrate de 1-méthyl-3-phénylsulfonylméthyl-N-[ 3- [3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-1H-1,2,4- triazole-5-amine hydraté (1,0 g), Pf 120-123 . Trouvé: C 52,3; H 6,2; N 11,7; C25H33N503S.2HCl.H20 nécessite C 52,3; H 6,5; N 12,2 %. (c) De même, à partir du 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propanamine (0,50 g) et du méthyl-1-méthyl-2- (phénylméthylène)-N-[2-(pyridinyl)carbonyl]hydrazine- carboximidothioate (0,69 g), on prépare, sauf que la chromatographie sur colonne n'est pas nécessaire, la 1-méthyl-[3-[ 3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] - 3-(2-pyridinyl)-lH-1,2,4-triazole-5-amine (0,7 g). CCM système A, Rf 0,75. RMN (CDC13): 2,28, dd, (1H); 2,9, dd, (1H); 2,23 dt, (1H); 2,75; dt+t, (2H); 2,9-3,0, m, (3H); 5,35, brt, (1H); 5,82, t, (2H); 6,30-6,33, q+s, (5H); 6,57. s, (2H); 7,5-7,8, m, (6H); 8,5, m, (6H). (d) De même on prépare à partir de la 4-[[2-(amino- éthyl)thio]méthyl] -N,N-diméthyl-2-thiophèneméthanamine (0,54 g) et de A (1 g), la 1-méthyl-3-(phénylsulfonyl) méthyl-N-[2-[[5-(diméthylamino) méthyl-3-thiénylméthyl] thio]éthyl]-lH-1,2,4-triazole-5-amine (1,0 g) sous la forme d'une huile orange brun pâle. RMN (CD01C3): 2,1, m, (2H); 2,3-2,6, m, (3H); 5,0, s, (1H); 3,15, s, (1H); 5,7, s, (2H), env. 5,7, br t, (1H); 6,4, s, (2H); 6,47., s, (2H); 6,54, s, (3H); 6,64, q, (2H); 7,42, t, (2H); 7,78, s, (6H). Ir (frottis): 3380 cm, 1318, 1158. -52- Exemple 2 (a) N-[[1-méthyl-5-[ [L-3-3-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy]propyl laminol] --1H- 2 4-triazole-3-yl]méthyl]acéta- mide. On verse goutte à goutte une solution d'anhydride acétique (0,089 g) dans la pyridine sèche (1 ml) dans une solution de 1-méthyl-5-[[3-[3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H-1,2,4- triazole-3-méthanamine (A) (0,31 g) à 5 . On agite la solution à la température ambiante pendant 1/2 heure, et on retire le solvant sous une pression réduite pour laisser une huile jaune que l'on triture avec du pétrole léger, Peb 60-80 pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,27 g), Pf 123 . Analyse Trouvé: C 63,1; H 8,1; N 20,7; C21H32N602 nécessite: C 63,0; H 8,05; N 21,0 %. Les composés suivants sont préparés de ma- nière analogue: (b) A (0,5 g) et l'anhydride trifluoracétique (0,29 g) * donnent la 2,2,2-trifluoro-N-[[1-méthyl-5-[[3-[3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino] --1H-,2,4- triazol-3-yl]méthyl]acétamide (260 mg). CCM Système A Rf 0,7. RMN (CDC13) : 2,77-3,3, m+t, (5H); 5,49-5,62, d, (3H); 5,90, t, (2H); 6,45-6,60, q+s+s, (7H); 7,67- 7,90, m+mi (6H); 8,6, m, (6H). (c) La 5- [ 2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanyl- méthyl]thio]éthyl]amino]-1-méthyl-lH-1,2,4-triazole- 3-méthanamine (0,75 g) et l'anhydride acétique (0,23 ml) donnent le N-[[5-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]- 2-furanylméthyl]thio]éthyl] amino-1-méthyl-lH-1,2,4- triazol-3-yl]méthyl]acétamide (0,6 g) sous la forme d'une gomme brune. CCOM Système D, Rf 0,48. RMN (CDC13): 3,8-3,9, brs, (3H); 5,3, brt, (1H); 6,3, s, (2H); 6,49-6,60, s+q, (7H); 7,2, t, (2H); 7,8, s, (6H); 8,0, s, (3H). -53- (d) La 5-[[4-[3 -[(diméthylamino)méthyl]phényl]butyl]- amino]-1-méthyl-lH-1,2, 4-triazole-3-méthanamine (1,1 g) et l'anhydride acétique (0,35 ml) donnent le N-[[5- [[4-[3-[(diméthylamino)méthyl]phényl]butyl]amino]-1- méthyl-qH-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide (1,0 g). CCM Système D, Rf 0,44. PI3N (CODC15): 2,7-3,0, m, (4H); 3,60, br, (1H); 5,67, d, (2H); 5,77, t, (1H); 6,50-6,60, 2xs+q, (7H); 7,52, t, (2H); 7,74, s, (6H); 8,00, s, (3H); 8,30, m, (4H). (e) La 1-méthyl-5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-4- méthyl-2-thiényl]méthyl]thio]éthyl]amino]-1H-1,2,4- triazole-3-méthanamine (0,55 g) et l'anhydride acé- tique (1,6 g) donnent le N-[[1-méthyl-5-[[2-[[[5- [(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]méthyl] - thio]éthyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acéta- mide (0,32 g). CCM Système C, Rf 0,42. RMN (CDC13): 5,55, s, (11); 3,80, s, (1H); 5,50, t, (1H); 5,65, d, (2H); 6,12, s, (2H); 6,4-6,6, m, (7H); 7,20, t, (2H); 7,73, s, (6H); 7,90, s, (3H); 7,98, s, (3H). Exemple 3 1-Méthyl-5-nitro-N-[ 5-E 3- (1U-pipéridinylméthyl)hénoxy] propyll -1H-1,2, 4-triazole-5-amine 5-Bromo-1-méthyl-5-nitro-lH-1,2,4-triazole On refroidit à 0 une solution agitée de 3-bromo-5-nitro-lH-1,2,4-triazole (13,1 g) dans l'acé- tone (100 ml) et on traite avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium (30 ml), puis avec du diméthyl- sulfate (9,5 g). Au bout de 18 heures à la température ambiante, on fait évaporer le mélange sous vide; on dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, de l'eau, et on fait évaporer sous vide. On recristallise le so- -54- lide obtenu à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour donner le composé du titre (6,C g), Pf 90,5-91,5 . 1-7iéthyl-3-nitro-N- -[3 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl] -1H-1,2, 4-triazole-5-amine On chauffe ensemble le triazole ci-dessus (0,414 g) et la 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propanamine (1,0 g) sous azote à 80 pendant 1 heure. On chromatographie l'huile obtenue en utilisant du méthanol comme éluant pour donner le composé du titre sous la forme d'une huie (0,6 g). * CCM Système E. Rf 0,8. RMN (CDC13) 2,72, m, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 4,72, t, (1H); 5,83, t, (2H); 6,28, s+q (5H); 6,50, s, (2H); 7,4-7,7 et 7,83, m, (total 6H); 8,2-8,7, m, (6H). Exemple 4 (a) 1-méthyl-5-[ [4-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- butyll] aminol] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde On verse du diméthylsulfoxyde (304 mg) dans une solution de chlorure d'oxalyle (254 mg) dans le dichlorométhane (20 ml) à -60 sous azote pendant 2 minutes et on ajoute une solution de 1-méthyl-5-[[4- [3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl] amino]-1H- 1,2,4-triazole-3-méthanol (0,5 g) dans le dichloro- méthane (10 ml). On agite le mélange entre -50 et -60 pendant 15 minutes et on l'éteint avec de la triéthyl- amine (657 mg). On laisse la solution se réchauffer à 25 et on la dilue avec de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane et on sèche et on fait évaporer les extraits organiques réunis pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (0,4 g). RMN (CDCl3) 0,2, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,25, br, t, (1H); 6,06, br, t, (2H); 6,40, s, (3H); 6,5, q, (2H); 6,60, s, (2H), 7,68, br, (4H); 2477 1 5 0 -55- 8,0-8,6, m, (10H). CCM Système D, Rf 0,55. (b) De même le 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl) phénoxy]propyl] amino]-1H-1,2,4-triazole-3-méthanol (4 g), le chlorure d'oxalyle (2,03 g) et le diméthyl- sulfoxyde (2,43 g) donnent le 1-méthyl-5-[[3-[3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H-1,2,4- triazole-3-carboxaldéhyde (2,54 g), Pf 91-2 . Trouvé: C 63,5; H 7,5; N 19,3; Ci9H27N502 nécessite C 63,8; H 7,6; N 19,6 % Exemple 5 Ethyl-5-[4-[ 3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl] - amino-lH-1,,4-triazole-3-carboxylate On chauffe au reflux pendant 2 heures du méthyl-5-amino-lH-1,2,4-triazole-3-carboxylate (0,568 g) et du 4-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- butanal dans l'éthanol (40 ml). On traite le mélange réactionnel refroidi avec du borohydrure de sodium (0,4 g) et on agite à la température ambiante pendant heures. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle, qu'on rend basique avec du carbonate de sodium et qu'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits organiques réunis pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc que l'on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (1:1) (0,5 g). Pf 170-1 déc.; Trouvé: C 62,6; H 7,6; N 17,2; C21H31N503 nécessite: C 62,8; H 7,8; N 17,4 %. Exemple 6 -[ 4-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]butyll amino-1H- 1,2,4-triazole-3carboxamide On agite à la température ambiante pendant 18 heures une suspension d'éthyl-5-[4-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]butyl]amino-lH-1,2,4-triazole-3-carbo- -56- xylate (867 mg) dans l'ammoniaque à 0,88 (25 ml). On fait évaporer le mélange et on lave le solide rési- duel avec du méthanol bouillant pour laisser le com- posé du titre sous la forme d'un solide blanc (255 mg) Pf 212-4 déc. Trouvé: C 61,3; H 7,6; N 22,3; C19H28N602 nécessite C 61,3; H 7,6; N 22,6 %. Exemple 7 Acide 1-méthyl-5- [ [3-[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyll amino]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylique, hémi- tartrate sesquihydraté On traite une solution de 1-méthyl-5-[[3- [3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde (1,07 g) dans le métha- nol avec de l'oxyde d'argent (5 g). On agite le mélange pendant 19 heures à la température ambiante, puis on chromatographie en utilisant du méthanol. On dissout l'acide brut dans l'eau (traitée par un charbon déco- lorant), on filtre et on fait évaporer. On dissout le résidu solide dans le méthanol chaud et l'isopropanol. On purifie la solution refroidie par filtration et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans l'éthanol et on le traite avec une solution d'acide tartrique dans l'éthanol. On recueille par filtration le solide obtenu pour donner le composé du titre (0,43 g), Pf 150 (ramollissement). Trouvé: C 55,4; H 6,60; N 14,8; C19H27N55.13-/2C4H606.11/2H20 nécessite: C 55,1; H 6,98; N 14,7 % Exemple 8 (a) 1-léthyl-5-[ [ 5-[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyll] aminol] -H-1H-,2,4-triazole-5-carboxamide, tartrate dihydraté On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange d'acide 1-méthyl-5-[[5-[35-(1-pipé- -57- ridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole- 3-carboxylique (0,5 g), de diméthylformamide (0,05 g), de chlorure de thionyle (0,5 ml) et de-dichlorométhane sec (10 ml). On fait passer du gaz ammoniac dans le mélange réactionnel pendant I heure. On ajoute de l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait, on filtre et on fait évaporer. On pu- rifie le résidu par chromatographie en couche mince. Système de solvant E. On dissout l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle et on la traite avec une solution d'acide tartrique dans l'acétate d'éthyle. On recueille le précipité blanc par filtration pour donner le com- posé du titre (0,326 g). - RIIN (COD013): 2,5,t, (1H); 2,8 à 3, m, (3H) 5,4, s, (2H); 5,7 à 5,8, s+t, (4H); 6,4 à 6,5, s+t+m, (7H); 7,05, t, (2H); 7,7 à 8,5, m, (8H). Trouvé: C 49,8; H 6,5; N 14,9;: C19H28N602. 0C4606 2H20 nécessite C 49,5; H 6,8; N 15,0%: Les composés suivants sont préparés de ma- nière analogue à partir de l'acide 1-méthyl-5-[[3-[35- (1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-11H-1,2,4- triazole-3-propanoique (A), par le procédé ci-dessus sauf qu'on retire l'excès de chlorure de thionyle sous une pression réduite pour laisser un résidu que l'on dissout dans le dichlorométhane (15 ml) avant d'ajouter l'amine appropriée. (b) (A) 0,52 g) et la diméthylamine (0,27 g) donnent le N,N-1-triméthyl-5-[ [35-[3 5-(1-pipéridinyl)méthyl] - phénoxy]propyl]amino-IH-1,2,4-triazole-5-propanamide (0,05 g) sous la forme d'un solide jaune, Pf 62-64 . Trouvé: C 64,2; H 8,5; N 19,4; C25H26N602 nécessite: C 64,4; H 8,5; N 19, 6; (c) (A) (0,5 g) et la pyrrolidine (0,2 g) donnent la 1--[l1-méthyl-5-[ [ 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- -58- propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1 -oxopropyl] - pyrrolidine (0,13 g) sous la forme d'un solide rouge brique. CCM Système E Rf 0,5. RMN (CDC13): 2,74, m, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,4, t, (1H), 5,89, t, (2H); 6,2-6,6, m, (6H); 6,49, s, (5H); 6,55, s, (2H); 6,8-7,15, t, (2H); 7,157,4, t, (2H); 7,56, m, (4H); 7,7-8,3, m, (6H); 8,2-8,6, m, (6H). Exemple 9 N-[ 3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyll-3-(2- thiényl)-1H-1,2,4-triazole-5-amine, hémi-hydrate On agite à 24 pendant 12 heures puis on chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de carbonate acide de N-amino-N-[-[3-[ 3-(1-pipéridinylmé- thyl)phénoxy]propyl]guanidine hémi-hydraté (1,0 g) et de chlorure de 2thiophènecarbonyle (0,63 g) dans la pyridine (5 ml). On dissout le mélange dans l'eau (50 ml), on le rend basique avec du carbonate de po- tassium, on lave avec du cyclohexane et on extrait avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On fait éva- porer les extraits organiques réunis pour laisser une gomme brune (1,0 g) que l'on chromatographie en uti- lisant du méthanol comme éluant, pour donner un solide (0,20 g). La recristallisation du solide à partir d'un mélange de pétrole léger (Peb 60-80 ) et d'acé- tate de méthyle donne le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (0,12 g), Pf 157e. RMN (CDC315) 2,5, m, (1H); 2,7-3,5, m, (6H); 4,7, t, (1H); 6,0, q, (2H); 6,55-6,65, q+s. (4H); 7,65-8,0, m, (6H); 8,5, m, (6H). Exemple 10 -(3-Pyridylméthyl)-N-[ 5-[ 5-(1 -pipéridinylméthyl)- - phénoxylpropyl]-lH1,2,4-triazole-5-amine On rend basique une solution d'hémi- tartrate de iodhydrate de N-amino-N'-[35-t[5-(1-pipéri- -59- dinylméthyl)phénoxy)propyl]guanidine (5 g) dans l'eau (50 ml) avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner une gomme (2,33 g) que l'on chauffe à 150 pendant 12 heures avec du chlorhydrate de l'a- cide 3- pyridylacétique (1,46 g). On dissout le mélange dans l'eau (50 ml), on le rend basique avec de l'hy- droxyde de sodium, on le lave avec du cyclohexane et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés et on les fait évaporer pour laisser un résidu brun que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin crème (0,12 g), Pf 126- 1290. RIN (CDCl3): -2-0, br s, (1H); 1,4-1,6, m, (2H); 2,4, dd, (1H); 2, 65-2,9, m+t, (2H); 3,0-5,3, m, (3H); 4,77, t, (1H); 6,1-6,15, t+s, (411); 6,6-6,65, s+q, (4H); 7,6, m, (4H); 8,1, m, (2H); 8,5, m, (6H). Exemple 11 1-Héthyl-N-[4-[ D-(lpipéridinylméthyl)phénoxy]butyl] - 3-trifluorométhyl-lH-1,2,4-triazole-5-amine N-[1-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl - 4-[ 5-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butanamide On agite à 25 pendant 2 heures une solu- tion d'acide 4-[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]buta- noîque (8,3 g), de chlorure de thionyle (9 ml) et de diméthylformamide (1 ml) dans le chlorure de méthy- lène (250 ml). Après évaporation on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on ajoute de la 1- méthyl-3-trifluorométhyl-lH-1,2,4-triazole-5-amine (5 g) et on agite le mélange pendant 18 heures & la tem- pérature ambiante. On fait évaporer la solution, on la dilue avec de l'eau, on la rend basique avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acé- tate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le fait éva- -60- porer pour donner une huile brune que l'on extrait avec du diéthyléther chaud. En se reposant le composé du titre (5,2 g) cristallise à partir de la solution d'éther, Pf 96-97 . Trouvé: C 56,8; H 6,2; N 16,1; F 13,7; C20H26F3N502 nécessite: C 56,4; H 6,2; N 16,5; F 13,4% 1-Néthyl-N-[ 4-[ 3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]l- 3-trifluorométhyl-lH-1,2,4-triazole-5-amine On agite à la température ambiante pendant 18 heures une suspension du butanamide ci-dessus (5 g) et d'hydrure de lithiumaluminium (5 g) dans le tétra- hydrofuranne sec, puis on chauffe au reflux pendant I heure. On traite la suspension avec de l'eau et de l'hydroxyde de sodium, on filtre et on fait évaporer pour donner des cristaux blancs que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle chaud pour donner le composé du titre (1,1 g), Pf 70 . Trouvé: C 58,1; H 6,9; N 16,7; C20H28F3N50 nécessite: C 58,4; H 6,9; N 17,0 %. Exemple 12 3-Jiéthylsulfonyl-N-[4-[3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy] - butyl-IH-1 2,4-triazole-5-amine On ajoute à 0 de l'acide peracétique (1, 8 ml) dans l'acide acétique (15 ml) à une solution de 3-méthylthio-N-[4-[ 3-(1-pipéridinylméthyl]phénoxy]- butyl]-IH-1,2,4-triazole-5-amine (1,6 g) et d'acétate de sodium (0,69 g) dans l'acide acétique (22 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On décompose l'excès d'acide peracétique avec du sulfite de sodium (3,0 g) dans l'eau et on fait évaporer la suspension obtenue. On neutralise le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On fait évaporer l'ex- trait pour donner une huile que l'on cristallise à -61 - partir de l'acétate de méthyle-éther de pétrole (5:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre beige (0,75 g), Pf 79-81 . Trouvé: C 55,8; H 7,1; N 16,9; C19H29N503S nécessite: C 56,0; H 7,2; N 17, 2 %. Exemple 13 (a) 1-Méthyl-5-[ [ 3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl] aminol] -1H-1, 2 4-triazole-3-carboxaldéhyde- oxime, hémi-fumarate On traite une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,36 g) dans l'éthanol (20 ml) avec de l'hydroxyde de potassium (0,28 g). On ajoute une solution de 1-méthyl-5-[ [3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldé- hyde (A) (1,5 g) dans l'éthanol (20 ml). On agite le mélange pendant 15 minutes puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on dissout le résidu dans le chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la solu- tion organique, on filtre et on fait évaporer et on dissout le résidu solide dans l'acétate d'éthyle/étha- nol et on traite avec une solution d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle/éthanol, pour donner le com- posé du titre (0,05 g), Pf 173-174 . Dosage Trouvé: C 58,2; H 7,0; N 19,1; C19H28N602.1/2C4H404 nécessite C 58,6; H 7,0; N 19,5 %. (b) De même on prépare à partir de A (0,5 g) et de la méthoxyamine (0,14 g) le 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéri- dinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3- carboxaldéhyde O-méthyloxime (0,4 g). CCM Système B, Rf 0,7. RMN (CDCl3): 2,03, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,18, t, (1H); 5,90-6,02, t+s, (5H); 6,32- 6,42, q+s, (5H); 6,58, s, (2H); 7,6-7,88, m, (6H); 8,5, m, (6H). -62- Exemple 14 1-?iéthyl-5-[ [3-[ 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxylpropyll - amino-lH-1,2,4-triazole-3-carbonitrile On chauffe à 100 pendant 10 heures une so- lution de 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phé-noxy]propyl]amino]-1H-1, 2,4-triazole-3-carboxaldé- hyde-oxime (0,75 g) dans l'anhydride acétique (4 ml). On verse le mélange sur du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec du toluène. On sèche l'ex- trait (Na2S04), on filtre, et on fait évaporer pour donner un solide, que l'on cristallise à partir du diéthyléther et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ) pour donner le composé du titre (0,3 g) sous la forme d'une poudre blanche. Pf 66-7 . Trouvé: C 64,2; H 7,4; N 23,3; C19H26N60 nécessite: C 64,4; H 7,4; N 23,7 % Exemple 15 1-Méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-N-[ 5-[3 5-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy] propyl] -1H-1,2,4-triazole-5-amine On ajoute de l'acide peracétique (1,05 ml d'une solution 6,1 M) dans l'acide acétique (7 ml) à une solution, refroidie dans de la glace, de 1-méthyl- 3-méthylthiométhyl-N-[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phé- noxy]propyl]-IH-1,2,4-triazole-5-amine (0,82 g) dans l'acide acétique (10 ml) avec de l'acétate de sodium (0,52 g). On agite le mélange à la température am- biante pendant 18 heures, on ajoute du sulfite de so- dium (1,25 g) et on fait évaporer le mélange jusqu'à siccité. On rend le résidu basique à pH 8 avec une solution de bicarbonate de sodium, on lave avec de l'acétate d'éthyle, on rend basique à pH 10 avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une mousse (0,46 g). On cristal- lise celle-ci à partir de l'acétate de méthyle-éther de pétrole (Peb 6080 ) pour donner le composé du -63- titre sous la forme d'un solide blanc (0,22 g), Pf 121-122 . Trouvé: C 57,0; H 7,4; N 16,5; C20H31N503S nécessite: C 57,0; H 7,4; N 16,6 %. Exemple 16 * N-[3-[ 3-f (diméthylamino)méthyll]phénoxyl propyl l-1 - méthyl-3-[ (méthylsulfonyl)méthyl]-1H-1,2,4-triazol-5- amine On chauffe à 70 sous vide pendant I heure du méthyl-1-méthyl-N-[(méthylsulfonyl)acétyl]-2-(phé- nylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (1,3 g) et de la 3-[3[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propanamine (0,81 g). Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans le toluène (10 ml) et l'acide chlor- hydrique 5 N (6 ml), et on agite à 20 pendant 18 heures. On lave la couche acide avec du toluène et on la rend basique (pH 10) avec du carbonate de potas- sium. On extrait alors le mélange avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (1,2 g) sous la forme d'une huile. CCM Système A Rf 0,39. RMN (CDC13): 2,71,t,(1H); 3,0-3,3,m,(3H); 5,4,t,(1H); ,7-6,0,m,(4H); 6,35, t,(2H); 6,45,s,(3H); 6,63,s,(2H); 6,93,s(3H); 7,74,s,(6H); 7,8,m,(2H). Exemple 17 (a) N-Méthyl-N'-r [1-méthyl-5-[[5-[ -(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]propyll] aminol-lH-1,2, 4-triazol-3-yl] - méthyll-2-nitro-1 1-éthènediamine On agite pendant 48 heures à 22 sous un vide obtenu avec une pompe à eau de la 1-méthyl-5- [[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1H- 1,2,4-triazole-3-méthanamine (0,2 g) et du méthyl-N- méthyl-2-nitroimidothioate (0,08 g) dans l'eau (2,5 ml). On acidifie le mélange réactionnel avec de l'a- cide acétique glacial et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On rend basique la couche aqueuse à pH 9 -64- avec du carbonate de potassium solide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile (0,13 g), que l'on chromatographie en utilisant du méthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une mousse jaune citron solidifiée (0, 065 g). RMN (CDC13): -0,5, m, (1H); 2,1, m, (1H); 2,80, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 3,48, brs, (1H); env. 4,5, m, (1H); 5,78, brd, (2H); 5,98, t, (2H); 6,48, s+m, (5H); 6,63, s, (2H); 7,20, br, (2H); 7,67, m, (4H); 7,93, m, (2H); 8,6, m, (6H). Ir (CHBr5): 2805 cm 1, 2760, 2725, 1385, 760. (b) De même on prépare à partir de la 1-méthyl-5-[[3- [3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino] -1H- 1,2,4-triazole-3-propanamine (0,46 g) et du méthyl-N- méthyl-2-nitroimidothioate (0,27 g) la N-méthyl-N'-[3- [1-méthyl-5-[ [3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]pro- pyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl] -2-nitro-1,1- éthènediamine sous la forme d'une gomme (0,47 g). CCM Système C, Rf 0,34. RMN (CDC13): -0,4,m, (1H); 1,9,m, (1H); 2,75-3,3, m, (4H); 3,38, s, (1H); 4,9, m, (1H); 5,87, t, (2H); 6,3-6,6, m, (9H); 7,1-8,2, m, (13H); 8,3-8,6, m, (6H). Exemple 18 Acide 3-[ 1-méthyl-5-[[3-[3 5-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy]propyllaminol-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propénoîque hydraté (1:2,5). On chauffe à 90 pendant 4 heures une so- lution de 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl] amino]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldé- hyde (0,8 g), d'acide malonique (0,23 g), de pipéri- dine (0,05 ml) et de pyridine (5 ml). On distille de façon azéotropique la solution obtenue avec du toluène pour donner une mousse brune (0,9 g) que l'on répartit entre l'hydroxyde de sodium aqueux et le diéthyléther. On acidifie la couche aqueuse (pH 5,5) pour précipiter -65- le composé du titre (0,4 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf 95-100 (décomp.). - Trouvé: C 56,7; H 8,0; N 15,5; C21H29N503.2,5H20 nécessite: C 56,7; H 7,7; N 15,8 %. Exemple 19 3-[ 1-héthyl-5-[ [3-[ 3-(1-pipéridinylméthyl)Phénoxy]- propyl] amino] -lH-1,2,4-triazol-3-yll -5-propénol Ethyl-5-[1 -méthyl-5-[ [ 3-[ - (l-pipéridinylméthyl)- phénoxylpropyl] aminol] --1 -1,2,4-triazol-3-yl] -2-pro- pénoate On agite à 60 pendant 18 heures, puis pen- dant 6 heures au reflux une solution d'acide 3-[1- méthyl-5- [[-[[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]pzopyl]- amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propénoique (0,8 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1 ml) dans l'é- thanol. On ajoute du carbonate de sodium (5 g) et on fait évaporer le mélange réactionnel sous vide pour donner un solide blanc cassé que l'on répartit entre une solution de carbonate de sodium et le chloroforme. On fait évaporer la phase organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme brune (0,85 g). CCM Système C, Rf 0,66. RMN (CDCOl13): 2,46, d, (1H); 2,69, t, (1H); 2,95-3,28, 5,23, m+d, (4H); 5,43, t, (1H); 5,58-5,9, m, (4H); 6,52-6,58, q+s (5H); 6,52, s, (2H); 7, 55, m, (2H); 7,80, m, (2H); 8,44-8,68, m+t, (9H). 3-[1-méthyl-5-[ [ -[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl - propyll aminol -IH-1,2,4-triazol-5-yll-2-propénol On traite une solution agitée du 2-propé- noate ci-dessus (0,8 g) dans le tétrahydrofuranne à 0 sous azote, avec une solution d'hydrure d'aluminium (0,3 M; 6,2 ml) pendant 4 heures. On éteint le mélange réactionnel avec de l'eau et on filtre à travers de l'Hyflo. On lave le résidu avec du tétrahydrofuranne -66- et on fait évaporer le filtrat combiné pour donner une huile brune que l'on chromatographie en utilisant du dichloroéthane:éthanol:ammoniaque à 0,88 (60:8:1) pour donner le composé du titre (0,1 g) qui contient comme impureté le 3-hydroxypropyl-triazole correspon- dant sous la forme d'une gomme brune. CCM Système C, Rf 0,12. RMN (CDC13): 2,7, t; 3,0-3,2, m; 3,22, dt; 3,55, d; ,15, t; 5,72, d; 5,9, m; 6,3, q; 6,5, s; 6,52, s; 7,55, m; 7,85, m; 8,45, m; pics contaminants: 6,4, t; 7,5, t; 8,0, m. Exemple 20 1-[ 1-Méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl- propyl] amino l -IH-1,2,4-triazol-5-yl léthanone. a,1-Diméthyl-5-[ [ 5-[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]- propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-5-méthanol On chauffe à 60-70 pendant 1 heure un mé- lange de 3-[ 3-[ 1-(pipéridinylméthyl)]phénoxy]propan- amine (1,8 g) et de méthyl-N-[2-(acétyloxy-l-oxy- propyl)-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarbox- imidothioate (2,5 g). On dissout le mélange dans le toluène (50 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N (15 ml). On agite le mélange pendant 18 heures et on chauffe à 80 pendant 40 minutes. On neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium et on lave avec du toluène. On rend basique la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait, on filtre et on fait évaporer pour donner un résidu so- lide, que l'on cristallise à partir du diéthyléther et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ) pour donner le composé du titre (1,2 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 67-68 . 1-[ 1-Méthyl-5-[[3 -[3 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] - propyl]laminol]-1H-1,2,4-triazol-5-ylléthanone -67- On ajoute du dioxyde de manganèse activé (9 g) à une solution agitée du a-méthylméthanol ci- dessus (0,5 g) dans le dichlorométhane (10 ml). Au bout de 48 heures on filtre le mélange à travers de l'Hyflo et on fait évaporer le filtrat pour donner le composé du titre (0,073 g) sous la forme d'une huile incolore. CCM Système A, Rf 0,7. RMN (CDC13): 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,02, t, (1H), 5,90, t, (2H) ; 6,37, s+m, (5H); 6,58, s, (2H); 7,45, s, (5H); 7,6, m, (4H); 7,88, m, (2H); 8,5-8,7, m, (6H). Exemple 21 N-[ [ 1-Méthyl-5-[ [35-[3 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl- propyl] aminol] -1H-1,2,4-triazol-5-yll]méthyl-N' -phég yl- urée. On agite à 30 pendant 3 heures uxiélange de 1-méthyl-5-[ [3-[ 5-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] - propyl]amino]-IH-1,2,4-triazole-5-méthanamine (0,75 g) et de phénylisocyanate (0,25 ml) dans l'acétonitrile sec. On retire le solvant sous vide et on cristallise le résidu solide à partir de l'acétate de méthyle et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ) pour donner le composé du titre (0,94 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 120-1 . CCM Système A, Rf 0,6. Exemple 22 N-Cyano-N '-méthyl-N"-[ [1-méthyl-5-[ [5-[ 3-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxylpropyll aminol] -1H-1 2,4-triazol-3- yllméthyll guanidine On ajoute une solution de 1-méthyl-5-[[5- [3-(1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H- 1,2,4-triazole-5-méthanamine (1,0 g) dans le diéthyl- éther (20 ml) à une solution au reflux de diméthyl- ester de l'acide N-cyanocarbimidothioique (0,45 g) dans l'éther (50 ml) et on chauffe le mélange au re- flux pendant 8 heures. Après refroidissement, il se -68- précipite un solide incolore (0,65 g) que l'on recueil- le par filtration, Pf 121-122 . On ajoute ce produit à une solution de méthylamine (à 33 % dans l'éthanol, ml) dans l'éthanol (50 ml) et on chauffe la solu- tion au reflux pendant 16 heures. On fait évaporer le mélange pour donner unsolide que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide incolore (0,34 g), Pf 138-139 . RMN (CDCl3): 2,73, t, (1H); 2,8-3,3, m,(4H); 3,93, t, (1H); 5,0, t, (1H); 5,8, d, (2H); 5,9, t, (2H); 6,45, q, (2H); 6,48, s, (3H); 6,58, s,(2H); 7, 16, d, (3H); 7,65, m, (4H); 7,9, m, (2H); 8,5, m, (6H). Exemple 23 N-[[1-Méth-yl-5[[-[[33-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl propyl]aminol]-1H-1, 2,4-triazol-3-yllméthyll]benzamide On ajoute de l'anhydride benzoique à 50 % (0,57 g) à une solution de 1-méthyl-5-[[3-[3-(1- pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -11-1,2,4- triazole-3-méthanamine (0,4 g) dans la pyridine (10 ml) et on agite pendant 1/2 heure à 80 . On fait éva- porer l'excès de pyridine et on dilue le résidu avec de l'eau (50 ml), on le rend basique avec du carbonate de potassium solide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner une gomme que l'on chromatographie en utilisant du métha- nol. On cristallise l'huile obtenue à partir de l'a- cétate d'éthyle-éther de pétrole (Peb 60-80 ) (1:2) pour donner le composé du titre (0,26 g) sous la forme de cristaux blancs, Pf 70 . Trouvé: C 65,6; H 7,3; N 17,6; C25H3N692 nécessite: C 65,6; H 7,5; N 17,7 %. lxemple 24 (a) N- [1 I-Miéthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy]propyllaminol-1H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyliméthane- sulfonamide -69- On agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 1-méthyl-5-[[13-[3-(1-pipé- ridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -H-1,2,4-triazole- 3-méthanamine (0,5 g) et de chlorure de méthanesulfo- nyle (0,16 g) dans la pyridine (25 ml). On fait éva- porer la solution pour donner une huile brune que l'on cristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Peb 60-80 ) pour donner le composé du titre (0,14 g) sous la forme d'une poudre blanche. Pf 117-118 . Trouvé: C 55,1; H 7,4; N 18,8; C20H32N603S nécessite: C 55,0; H 7,4; N 19,2 %. On prépare de même les composés suivants à partir du 3-aminoalcoyltriazole approprié: (b) La 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl] amino]-IH-1,2,4-triazole-3-propanamnine (0,46 g) et le chlorure de méthanesulfonyle (0,11 ml) donnent la N-[3-[ 1-méthyl-5-[ [ 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl]amino-lH-1,2,4-triazol-3-yl]propyl] - méthanesulfonamide sous la forme d'une gomme (0,26 g). CCM Système C, Rf 0,35. RIN (CDCl3): 2,7-3,3, m, (4H); 3,45, t, (1H); 5,40, t, (1H); 5,88, t, (2H) ; 6,2-6,7, m, (9H); 6,79, q, (2H); 7,10, s, (3H); 7,32, t, (2H); 7,6-8,5, m, (10H). (c) La 1-méthyl-5-[2-[[2-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]éthoxy]éthyl]amino]-lH-1,2,4-triazole-3-méthan- amine (0,8 g) et le chlorure de méthanesulfonyle (0,25 g) donnent le N-[[1-mSéthyl-5-[2-[[2-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]éthoxy]éthyl]amino] -1H-1,2,4-triazol-3- yl]méthyl]méthanesulfonamide (0,6 g) sous la forme d'une huile brun pâle. CCM Système B, Rf 0,4. RMN (CDC13) 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 4,55, br.t, (1H); 5,45, t, (1H); 5,8, s, (2H); 5,9-6,2, m, (4H); 6,33, t, (2H); 6,45, q, (2H); 6,58, 2xs, (5H); 7,06, s, (3H); 7,65, m, (4H); 8,5, m, (6H). -70- Exemple 25 (a) 5-[ [ 3-[ 3-[ (diméthylamino)méthyllphénoxy]propyll aminol-1-méthyllH-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde, fumarat e On agite ensemble dans le chloroforme (40 ml) pendant 4 heures à 24 du 5-[[3-[3-[(diméthyl- amino)méthyl]phénoxy]propyl]amino]-1-méthyl-lH-1,2,4- triazole-3-méthanol (2,12 g) et du dioxyde de manga- nèse activé (6,32 g). On filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat pour donner une gomme que l'on chromatographie sur "florisil" en utilisant de l'éthanol:acétate d'éthyle (1:9). On dissout l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle/éthanol et on l'a- joute à une solution d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle/éthanol pour donner le composé du titre (0,71 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf 133-135 . RMN (D20); 0-,50,s,(lH); 2,63,t,(1H); 2,75-3,05,m,(3H); ,3,s,(2H); 5,76,m, (4H); 6,31-6,33,s+q,(5H); 7,18,s, (6H); 7,90,t,(2H). (b) De même on prépare à partir du 5-[[2-[[[5-(dimé- thylamino)méthyl] -4-méthyl-2-furanylméthyl] thio]- éthyl]amin0o] -1-méthyl-lH-1,2,4-triazole-3-méthanol (0,8 g) et du dioxyde de manganèse activé (6,0 g) dans le chloroforme (40 ml) au bout de 6 heures à 24 , le 5-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2- furanylméthyl]thio]éthyl]amino]-1-méthyl-lH-1,2,4- triazole-3-carboxaldéhyde, fumarate (0,4 g). Pf 149- 151 . RMN (D20): 0,3, s, (1H); 3,29, s, (2H); 4,05, s, (1H); 5,7, s, (2H); 6,20, s, (2H); 6,3, s, (2H), 6,45, m (3H); 7,10-7,25, t+s, (8H); 7,95, s, (3H). Exemple 26 1-Méthyl-3-(méthylsulfonyl)méthyl-N-[3-[4-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxyl]propyl-1H-1,2,4-triazole-5-amine 1-léthyl-3-(méthylthio)méthyl-N-[ 3-[4-(1-pipéridiyl- -71- méthyl)phénoxy]propyl] -1H-l,2,4-triazole-5-amine On chauffe à 55 sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 2 heures, du méthyl-N-[2- (méthylthio)acétyl]-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydra- zinecarboximidothioate (1,2 g) et de la 3-[4-(1-pipé- ridinylméthyl) phénoxy]propanamine (0,9 g). On ajoute alors une quantité supplémentaire de carboximido- thioate (0,09 g) et on chauffe le mélange pendant en- core I heure. On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (5 ml) et l'acide chlorhydrique 5 N (4 ml), on agite à la température ambiante pendant 18 heures et on sépare les phases. On rend basique la phase aqueuse à pH 10 avec du carbonate de sodium et on ex- trait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile, que l'on chromatographie en utilisant l'acétate d'éthyle-méthanol (3:1) pour donner le composé du ti- tre (1,04 g) sous la forme d'une huile brun orange. RMN (CDCl3> z 2,72, m, (2H); 3,13, m, (2H); 5,56, t, (1H); 5,87, t, (2H); 6,36, q, (2H); 6,42, s, (2H); 6,48, s, (3H); 6,56, s, (2H); 7,60, m, (4H); 7,82, s, (5H); 7,84, m, (2H); 8,2-8,8, m, (6H) Ir (CHBr5): 5400 cm1, 2790, 2745, 2710, 1583, 1525. 1-Méthyl-5-(méthylsulfonyl)méthyl-N-[ 3-[ 4- (1-pipéridi- nylméthyl)phénoxy] -propyl-IH-1 2 2 4-triazole-5-amine On ajoute à 0 de l'acide peracétique (0,9 ml, 6,1 M) dans l'acide acétique (5 ml) à une solution du 5-(méthylthio)méthyl-triazole ci-dessus (0,69 g) et on agite le mélange à la température am- biante pendant 18 heures. On décompose l'excès d'a- cide peracétique avec du sulfite de sodium (1 g) dans l'eau et on fait évaporer le mélange. On rend basique le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On fait évaporer l'ex- trait pour donner un solide blanc que l'on recristal- lise à partir de l'acétate de méthyle-éther de pétrole -72- pour donner le composé du titre (230 mg) sous la forme d'un solide blanc, Pf 131-4 . RVN (CDC13): 2,70, d, (2H); 3,13, d, (2H); 5,40, t, (1H); 5,80, s, (2H); 5,90, t, (2H); 6,35,dt, (2H); 6,45, s, (3H); 6,55, s, (2H); 6,90, s, (3H); 7,60, m, (4H); 7,81, m, (2H); 8,2-8,8, m, (6H). Exemple 27 -N-[ r 5-[[2-[ [ 5-r (diméthylamino)méthyll-2-furanylméthyl] thioléthyl] aminol -l-méthyl-lH-1,2,4-triazol-3-yll - méthyll]méthanesulfonamide On agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 5-[[2-[[5-[(diméthylamino)- méthyl] -2-furanylméthyl]thio]éthyl]amino]-1-méthyl- 1H-1,2,4-triazole-3-méthanamine (0,65 g) et de chlo- rure de méthanesulfonyle (0,17 ml) dans la pyridine (5 ml). On sépare par décantation la solution de pyri- dine pour laisser une huile rouge sombre que l'on traite avec une solution saturée de carbonate de so- dium (25 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,07 g) sous la forme d'une huile brun pâle. CCM Système A, Rf 0,5. RIM (CDC13) 3,90, s, (2H); 5,22, brt, (1H); 5,80, s, (2H); 6,30, s, (2H); 6,48, s, (3H); 6,55, q, (2H); 6,60, s, (2H); 7,03, s, (3H); 7,76, s, (6H). Exemple 28 N-r [ 5- [ 3-[ 3-r (diméthylamino)méthyllphénoxy]propyl] - aminol] -1-méthyl-1H-1,2,4-triazol-3-yllméthyllméthane- sulfonamide On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 5-[[3-[3-[(diméthylamino)- méthyl]phénoxy]propyl]amino] -1-méthyl-1H-1,2,4-tria- zole-5-méthanamine (0,75 g) et de chlorure de méthane- sulfonyle (0,18 ml) dans la pyridine sèche (15 ml). On retire le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le carbonate de sodium aqueux et on l'extrait -75- avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer la solu- tion organique ce qui laisse le composé du titre (0,5 g). CCIH Système B, Rf 0,6. RN (CODC13): 2,8-2,9, t, (1H); 3,1-3,25, m, (3H); 3,9, brs., (1H); 4,55, t, (1H); 5,7-6,00, s+t, (4H); 6,3-6,7, m+s+s, (7H); 7,10, s, (3H); 7,75-8, 0, s+m, (8H). Exemple 29 (a) N-[ 3-[-[ (2-furanylméthyl)amino]méthyllphénoxy]- propyl]-1-méthyl-3- (phénylsulfonl)méthl]-111 2 4- triazol-5-amine On traite une solution de 3- [3-[[1-méthyl- 3-[(phénylsulfonyl)méthyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]- aminolpropoxy]benzaldéhyde (A), (1,5 g) dans l'éthanol (50 ml) avec de la furfurylamine (7,5 ml) à la tempé- rature ambiante pendant I heure 1/2. On traite la so- lution avec du borohydrure de sodium (2,0 g) et on agite la suspension pendant 18 heures à la température ambiante. On éteint le mélange avec de l'eau, on fait partiellement évaporer et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile rouge que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant du mé- thanol:acétate d'éthyle (1:4) pour donneVle composé du titre sous la forme d'une huile jaune (1,2 g). CCM méthanol:acétate d'éthyle (1:4), Rf 0,4. * RIIN (CDCl3): 2,10, m, (2H); 2,3-2,8, m, (5H); 3,0- 3,3, m, (3H); 5,7-3,9, m, (2H); 5,48, t, (1H); 5,65, s, (2H); 5,93, t, (2H); 6,22, s, (4H); 6,50, s+q, (5H); 7,95, m, (2H); 8,10, s, (1H). (b) De même on prépare & partir de A (1,5 g) et de l'hexylamine (7,5 ml) la N-[3-[ 3-[ (hexylamino)méthyl]- phénoxy]propyl]-1 -méthyl-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]- 1H-1,2,4-triazol-5-amine (1,3 g) sous la forme d'une huile rouge. CCM méthanol:acétate d'éthyle (1:1), Rf 0,8. -74- RMN (CDC13): 2,10, m, (2H); 2,2-2,9,m, (4H); 3,0-3,3, m, (5H); 5,43, t, (1H); 5,69, s, (2H); 5,95, t, (2H); 6,25, s, (2H); 6,45, s+q, (5H); 7, 5-7,5, t+s, (4H); 7,98, m, (2H); 8,5-9,0, m, (8H); 9,15, t, (3H). Exemple 30 (a) Ethyl-1-méthyl-5-[ [ 3-[3-(1-pipéridinylméthyl)- phénoxy]propyl] aminol-1lH-1,2,4-triazole-3-acétate, sel avec l'acide tartrique (1:1) Ethyl-3-[[[1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinol[[3- [ 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]lamino]méthylène] amino l -3oxopropanoate On chauffe à 50 sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 4 heures un mélange de 3-[3- (1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propanamine (A) (3,61 g) et d'éthyl 3-[[[1méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino] (méthylthio)méthylène] amino]-3oxopropanoate (4,7 g) pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme orange (7,3 g). CCM Système D, Rf 0,65. Ethyl-1-méthy1-5-[ [ 3-r 3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyllaminol-lH1,2,4-triazole-3-acétate, sel avec l'acide tartrique (1:1) On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution du 3-oxopropanoate ci-dessus (1,84 g) dans l'éthanol (50 ml) et d'acide chlorhydrique 2 N (7 ml). On lave la solution fraîche avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). On rend basique la couche aqueuse à pH 9 avec du carbonate de potassium et on extrait avec de l'a- cétate d'éthyle (3 x 50 ml). On fait évaporer le sol- vant pour laisser une huile jaune pâle (0,6 g) que l'on purifie par chromatographie sur colonne en uti- lisant du méthanol pour laisser une huile jaune pâle (0,47 g). On dissout cette huile dans l'acétate d'é- thyle (10 ml) et on la traite avec une solution d'a- cide d-tartrique (30 mg) dans l'acétate d'éthyle (100 ml) pour donner le composé du titre (60 mg) sous 2477 1 50 -75- la forme d'une poudre blanche, -Pf 65 (ramollissement) RMN (CDC13), base libre: 2,77, t, (1H); 3-3,3, m, (3H); 5,4, t, (1H); 5,8, q, (2H); 5, 9, t, (2H); 6,5-6,6, 3xs+q, (9H); 7,6, m, (4H); 7,85, m, (2H); 8,5, m, (6H); 8,72, t, (3H). (b) De même on prépare à partir de l'éthyl-4-[[[1- méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino](méthylthio)- méthylène]amino]-4-oxobutanoate (9,0 g)et de A (6,5 g) l'acide 1-méthyl-5-[[3-[35-(1-pipéridinylméthyl)phéno- xy]propyl]amino]-lH-1,2,4-triazole-3-propanoîque (A) (3,7 g). CCM méthanol: Rf 0,3 RMN (CDC13): 2,75-3,0, m, (2H); 3,05-3,3, m, (2H); 4,95, m, (1H); 5,97, t, (2H); 6,3, s, (2H); 6,2-6,7, q, (2H); 6,55, s, (3H); 7, 0-7,65, mn, (8H); 7,92, m, (2H); 8,15-8,7, m, (6H). Exemple 31 Acide 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxyl- propyl]aminol-IH-1,2,4-triazole-3-acétique hydraté On dissout de l'éthyl-3-[[[1-méthyl-2- (phénylméthylène)hydrazino][[3-[3-(1-pipéridinylméthyl) phénoxy]propyl] amino]méthylène]amino]-3-oxo-propanoate (5,77 g) dans du toluène (10 ml) et de l'acide chlor- hydrique 5 N (12 ml) et on agite & 250 pendant 18 heu- res. On sépare les phases et on rend la couche aqueuse basique à pH 10 avec une solution de carbonate de so- dium, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on fait évaporer jusqu'à siccité. On extrait le résidu solide avec du chloroforme (4 x 50 ml) pour donner une huile (1,8 g) que l'on chromatographie en utilisant de l'a- cétate d'éthyle:méthanl 2:3 pour donner une mousse que l'on triture avec de l'éther pour donner le composé du titre (0,4 g) sous la forme d'un solide blanc. Trouvé: C 59,5; H 7,6; N 16,8; C20H29N503.H20 nécessite 0 5,25H737 N1752 C 59,2; H 7,7; N 17,3 % -76- RPim (220): 2,55, dd, (1H); 2,8-3,0,m, (3H); 5,80, t, (2H); 5,92, s, (2H); 6,46, s, (5H); 6,46, m, (2H); 6,57, s, (2H); 6,8-7,05, m, (4H); 7, 87, m, (2H); 8,0-8,5, m, (6H). Exemple 52 -(Chlorométhyl)-1-méthyl-N-[4-[ 3-(1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxy]butyll1H-1,2,4-triazole-5-amine On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 1-méthyl-5-[4-[3-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxy]butyl]amino-lH-1,2,4-triazole-3- méthanol (0,75 g) et de chlorure de thionyle (4 ml). On fait évaporer le mélange sous videet on dissout le résidu dans le chloroforme et on lave avec du bicar- bonate de sodium. On sèche l'extrait organique et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (0,75 g) CCM Système E Rf 0,65. RMN (CDCl3): 2,76, t, (1H); 3,0-3,3, m, (5H); ,55, s, (2H); 5,7-6,0, t+m, (3H); 6,5-6,6, s+s+m, (7H); 7,65, m, (4H); 8,0-8,3, m, (4H); 8,3-8,6, m, (6H). Exemple 33 N-[2-[ [[5-(diméthylamino)méthyl -2-furanyllméthylI thioléthyl -1-méthyl-5-[ (méthylsulfonyl)méthyll]-1H- 1,2,4-triazol-5-amine On chauffe sur un bain de vapeur à la pres- sion atmosphérique pendant 5 minutes puis sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 10 minutes du méthyl-1-méthyl-N-[(méthylsulfonyl)acétyl] -2- (phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (1,C5 g) et de la 5-[[2-aminoéthyl)thio]méthyl]-N,N-diméthyl- furanméthanamine (0,85 g) dans l'acétonitrile (5 ml). On dissout le résidu huileux dans l'acétonitrile (3 ml) et on fait à nouveau évaporer la solution sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On dissout le résidu huileux dans l'acide chlorhydrique 2 N (5 ml) -77- et on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique N (4 ml). On chauffe la solution sur un bain de va- peur pendant 15 minutes et après refroidissement à la température ambiante on ajoute de l'eau (10 ml) et on extrait la suspension huileuse avec de l'acétate d'é- thyle. On rend basique la phase aqueuse avec du carbo- nate de sodium et on extrait la suspension huileuse avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile (0,84 g). On chromatographie cette huile (en utilisant le système de solvant D) pour donner le composé du titre (0, 78 g) sous la forme d'une huile. CCM Système D, Rf 0,5. RIN (CDCl3) 3,85, s, (2H); 5,20, brt, (1H); 5,78, s, (2H); 6,28, s, (2H); 6,45, s, 6,52, q, 6,58, s, (7H); 6,90, s, (3H); 7,21, t, (2H); 7,73, s, (6H). Exemple 34 1 -1Ié thyl-5-[ [3-[ 3-(J -piPéridinylméthyl)phénoxy] propyl] amino] -IH1 2,4-triazole-3-ac&tonitrile On traite une solution de 1-méthyl-5-[[3- [3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] amino] -lH- 1,2,4-triazole-3-méthanol (3,6 g) dans le dichloro- méthane sec avec du chlorure de méthanesulfonyle (0,85 ml) à 0 pendant 3 heures, on verse dans une solution de carbonate de sodium (2 M; 50 ml), et on extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure et on fait évaporer pour donner une mousse blanche (4 g). On dissout cette mousse dans le diméthylforma- mide (80 ml) et on ajoute du cyanure de potassium (0,65 g). On agite le mélange à la température am- biante pendant 2 heures puis à 65 pendant 24 heures, on refroidit, on concentre, on verse-dans une solution de carbonate de sodium (2 M; 100 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et de la saumure et on fait évaporer pour laisser -78- une huile brune (1,5 g) que l'on chromatographie en utilisant du dichlorométhane:éthanol:ammoniaque à 0,88 (60:8:0,5) pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme brune (0,5 g). CCM Système C Rf 0,6. RMN (CDC13): 2,57, 3,0-3,3, m, (3H); 5,48, brt, (1H); ,90, t, (2H); 6,2-6, 6, 3xs+q, (9H); 7,6-7,9, m, (6H); 8,5, m, (6H). On trouvera ci-dessous des exemples de com- positions pharmaceutiques selon l'invention: (a) COMPRIMES mg/comprimé mg/comprimé ingrédient actif 20,0 40,0 cellulose BPC microcristalline 99, 5 199,0 stéarate de magnésium B.P. 0,5 1,0 Poids à la compression 120,0 240,0 On tamise le médicament à travers un tamis de 250 micromètres, on le mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 6,5 mm et 8,0 mm de diamètrqpour les concentrations de 20 et mg respectivement. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en augmentant le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. On peut revêtir les comprimés de matériaux formant des pellicules appropriés, par exemple la méthylcellulose, l'éthylcellulose ou 1l'hydroxypropyl- cellulose, en utilisant des techniques classiques. On peut aussi enrober les comprimés dans du sucre. (b) CAPSULES mg/capsule ingrédient actif 20,0 **Amidon Sta-Rx 1500 79,5 Stéarate de magnésium B.P. 0,5 Poids rempli 100,0 ** Forme d'amidon directement compressible fournie par Colorcon Ltd, Orpington, Kent. -79- On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 micromètres et on mélange avec d'au- tres matériaux. On répartit le mélange dans des cap- sules de gélatine dure n 3 en utilisant une machine de remplissage appropriée. On peut préparer d'autres doses en augmentant le poids des capsules remplies et si nécessaire en changeant la taille des capsules pour permettre cet accroissement. ( c)COMPRIMES RETARD mg/comprimé ingrédient actif 80 "Cutina HR 25 Lactose B.P. 142,5 stéarate de magnésium B.P. 2,5 Poids à la compression 250,0 * Le Cutina HR est une qualité d'huile de ricin hydro- génée microfine fournie par Sipon Products Ltd., Londres On fait passer le médicament à travers un tamis de 250 micromètres et on mélange avec le Cutina fHR et le lactose. On humidifie les poudres mélangées avec de l'alcool dénaturé industriel 74 O.P., on fait des granules, on sèche, on trie et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime les granules lubri- fiés en utilisant des poinçons de 8,5 mm pour produire des comprimés d'une dureté au moins égale à 10 Kp (appareil de Schleuniger). (d) INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE % p/v ingrédient actif 0, 25 eau injectable q.s.p. 100,00 On peut ajouteidu chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH à celui de la stabilité maximum en utilisant soit de l'acide dilué soit une base. On prépare la solution, on la clarifie et on la répartit sous azote dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utili- sant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stéri- liser la solution par filtration et répartir dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. (e) SIROP mg/dose de 5 ml ingrédient actif 20,0 mg Sacc h arose 2750,0 mg Glycérine) 500,0 mg Tampon) autant ) que Arôme)nécessaire Colorant) Agent de conservation) Eau distillée q.s.p. 5,0 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, l'agent de conservation et le colorant dans une partie de l'eau. On chauffe le reste de l'eau à environ 800C et on y dissout le saccharose et on re- froidit. On mélange les deux solutions, on les ajuste au volume correct et on clarifie par filtration. -81- L'aptitude des composés de l'invention à inhiber la sécrétion d'acide gastrique induite par l'histamine a été démontrée dans la préparation d'es- tomac de rat sous perfusion mentionnée plus haut, l'efficacité d'un composé étant commodément exprimée sous la forme de sa DE50 (mg/kg). Les composés des exemples la, ld, 2a, 2e, 3, 4a, 6, 8c, 10, 13a, 15, 16, 18, 219 22, 24b et 27 ont une DE50 inférieure à 0,7. Les composés de l'invention ont en général une faible toxicité aux doses auxquelles elles inhibent effectivement la sécrétion d'acide gastrique. Ainsi par exemple les composés des exemples 2a, 2e, 3, 4a, 6, 8c, 10, 13a, 21, 22 et 24b ne produisent pas d'ef- fets toxiques lorsqu'on les administre par voie intra- veineuse à des rats anesthésiés à des doses d'au moins fois leur DE50. - REVENDICAItONS - I - Composés de formule générale (I) R- N- N (I) R1R2N-Alc-Q-X(CH2)nY(CH2) NH N R4 et leurs sels, hydrates et bioprécurseurs physiologi- quement acceptables, o R1 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C14, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un hétéroaralcoyle, un trifluoroalcoyle ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cyclo- alcoyle; et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4; ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau à 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou contenir au moins une-double liaison, qui peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1 à C3, ou un groupe hydroxy et/ou peuvent contenir un autre hétéroatome, choisi parmi un oxygène ou un soufre. Alc représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone, Q représente un noyau furanne ou thiophène o l'incorporation dans le reste de la molécule s'ef- fectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne ou thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R1R2N-alc-; ou Q représente un noyau thiophène o l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liai- sons dans les positions 2 et 4, le noyau thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adja- cent au groupe R1R2Nalc avec la précision que lorsque le groupe R1R2Nalc est en position 4, le groupe R5 est en position 5; ou Q représente -un noyau benzénique o l'incorporation dans le reste de la molécule s'ef- fectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R5 représente un halogène ou un alcoyle en C1 à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C1 à C4; X représente un oxygène, un soufre, -NH-, un méthylène ou une liaison; Y représente un oxygène, un soufre, un mé- thylène ou une liaison; n vaut zéro, 1, 2 ou 3, et m est un nombre entier variant de 2 à 5, avec les précisions que (a) le nombre total d'atomes dans la chaîne X(CH2)nY(CH2)m est un nombre entier variant de 3 à 8, (b) lorsque X et Y représentent un oxygène ou un soufre, n vaut 2 ou 3, et (c) lorsque X représente -NH--, Q est un noyau benzénique et Y représente un méthylène ou une liaison; R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 substi- tué par un hydroxy ou un alcoxy; R4 représente le groupe (CH2)pCH=CHR6 ou (CH22)qR7 o p vaut zéro, I ou 2 et o q vaut zéro, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et o la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et R6 est un hydroxyméthyle, un 1H-tétrazol- -yle, un cyano, ou le groupe CH2NHCOR17 ou CH2NHSO3R17 o R17 est un alcoyle; ou le groupe COR19 o R19 est un hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle, un alcoxy, un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino; ou le groupe ORa19 = NR20 o Ra19 estin hydrogène ou un alcoyle et R20 est un hydroxy, un alcoxy, un aralcoyloxy ou -NhC(=A)NH2 o A est un oxygène ou un soufre; 8 3 R7 est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylamino- méthyle, un alcoylthioalcoyle, un arylthioalcoyle, un 1H-tétrazol-5-yle, un aryl-CH=NCH2- ou CH2NHC(=B)NHR17 o B est NCN, NBO2méthyle, NS502phényle ou CHNC2; ou R7 est le groupe S02R8 o R8 est un hydroxy, un alcoyle, un aryle, ou le groupe NR9R10 ou R9 et R1O sont semblables ou différents et repré- sentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle; ou R7 est le groupe COR11 o R11 est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 o R12 est un hydrogène ou un al- coyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R13 est un hydrogène, un alcoyle éven- tuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NR12R13 forme un noyau à 5 ou 8 cha5nons qui peut contenir un autre hétéro-atome, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C1 à C3; ou R7 est le groupe CRa11= NR20 o Ra11 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et o R20 est tel que défini ci- dessus; ou R7 est le groupe CH2NR18S02R14 o R14 est un alcoyle ou un aryle et o R18 est un hydrogène ou un alcoyle; ou R est le groupe CH2NR18COR15 o R15 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy, un halométhyle, ou le groupe NHR16 o R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle; avec la précision que lorsque le groupe R7 contient-un atome de carbone par l'intermédiaire du- F, 5 2 42477150 quel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6 (c'està-dire que q n'est pas supérieur à 5). 2 - Composés tels que revendiqués dans la revendication I o R1 représente de préférence un alcoyle en C1 à C12, un cycloalcoyle en C5 C7, un alcényle en C3 à C5, un phényl-alcoyle en C1 à C, un alcoyle en C1 à C4 substitué par un trifluoro- méthyle, un hydroxy, un alcoxy en C1 à C3 ou un groupe di-alcoylamino en C1 à C3 ou un groupe hétéroaryl- alcoyle en C1 à C3 o le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome; et R2 représente un hydrogène, un méthyle ou un éthyle; ou R1R2N représente un noyau ayant de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison et/ou substitué par un ou deux alcoyles en C à C3. 3 - Composés tels que revendiqués dans les revendications I ou 2 o R4 représente un nitro, un alcoylthiométhyle, un hétéroarylméthyle, CH=NR20 o R20 est un hydroxy;ou le groupe (CH2)qR7 o q vaut zéro, 1 ou 2, et R7 est le groupe CH2NHC(=B) NHR17 ou B est NCN ou CHNO2 et R17 est un alcoyle; ou R7 est le groupe COR.1 o R11 est un hydrogène, un hydroxy ou NR12R13 o R12 et/ou R13 sont des hydrogènes ou des alcoyle, ou NR12R13 forme un noyau a--5 ou 6 chaînons; ou R7 est le groupe S02R8 o R8 est un alcoyle ou un aryle; ou R7 est le groupe CH12HS02R14 ou CH2NHCOR15 o R14 est un alcoyle et R15 est un alcoyle, un aryle ou NHR16 o R16 est un aryle. 4 - Composés tels que revendiqués dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 o R3 re- présente un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C3. - Composés tels que revendiqués dans l'une quelconque des revendications I à 4 o le groupe alc est un méthylène. 6 - Composés tels que revendiqués dans l'une quelconque des revendications I à 5 o Q est un noyau benzénique incorporé par des liaisons aux positions 1 et 3 et le groupe X(CH2)nY(CH2)m repré- sente -0(CH2)3_5 ou -O(CH2)20(CH2)2-. 7 - Composés tels que revendiqués dans la revendication I de formule (IA) RRN R 3 RIR2NOH2 O(CH 2) NH N o R1R2N est un pyrrolidino, un pipéridino ou un hexa- méthylènimino; m vaut 5 ou 4; R est un hydrogène ou un méthyle; et R4 est le groupe (CH2)9R7 o q vaut zéro, I ou 2 et R7 est un méthylthiomethyle, CH2NHC(=B)NHCH3 (o B est NCN ou CHN02), S02Me, CH=NOH; ou le groupe COR11 o Rli est un hydroxy, un amino, un diméthylamino ou un pyrrolidino; ou le groupe CH2NHSO02e; ou le groupe CH2NHCOR15 o R15 est un méthyle ou un phényle. 8 - Le N-[[1-méthyl-5-[[3-[35-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]propyl]amino]-lH-1,2,4-triazol-3-yl]- méthyl]méthanesulfonamide et ses sels physiologique- ment acceptables. 9 - La 1-méthyl-5-méthylsulfonylméthyl-N- [3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-lH-1,2,4- triazole-5-amine et ses sels physiologiquement accep- tables. - Le N-[ [l-méthyl-5-[ [3-[3-(1-pipéridi- nylméthyl)phénoxy]propyl] amino]-1H-1,2,4-triazol-3- yl]méthyl]acétamide et ses sels physiologiquement ac- ceptables. 11 - Le 1-méthyl-5-[[3-[3-(1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy]propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3- carboxamide et ses sels physiologiquement acceptables. 12 - Composés tels que revendiqués dans la revendication I o R1 représente un hydrogène, un al- coyle en C1 à C10, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un trifluoroalcoyle, ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, u4dialcoylamino ou un cycloalcoyle; et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4; ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau de 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liai- son, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1 à C3 ou un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre hétéro- atome; Alc représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone; Q représente un noyau furanne ou thiophène o l'incorporation dans le reste de la molécule s'ef- fectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R1R2N-alc; ou Q re- présente un noyau benzénique o l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R5 représente un halogène ou un alcoyle en C1 à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C1 à C4; X représente une liaison ou, lorsque Q est un noyau benzénique et Y est un méthylène ou une liai- son, -NH-; Y représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy ou le groupe NHR16 o R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle; avec la précision que lorsque le groupe R7 contient un atome de carbone par l'intermédiaire du- quel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obte- nue n'est pas supérieur à 6 (c'est-à-dire que q n'est pas supérieur à 5). 13 - Procédé de préparation de composés tels que revendiqués dans la revendication 1 qui im- plique (a) Pour préparer les composés de formule (I) o R7 est le groupe CH2NR18C00R15, CH2NR18S02R14, CH2NHC(=B) NHR17 ou -CH2N=CH Aryle ou R6 est le groupe CH2NHCOR17 ou CH2NHS02R17 de traiter un aminoalcoyltriazole de formule (II) R3 N--N (l R - AcQ-(HNN' - RR2N lc Q-X(Cl2)ny(CH2)mN1 N R21 o R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou sont des groupes qui sont facilement conver- tibles en ces radicaux, et R21 est le groupe (CH2)q + 1NHR18 ou le groupe (CH2)pCH=CHCH2NI2, avec un composé capable de remplacer l'atome d'hydrogène dans le groupe NHR18 par le groupe COR15, S02R14 ou C(=B) NHR17, ou l'atome d'hydrogène dans le groupe NH2 par le groupe COR17 ou S02R17, ou les deux atomes d'hydrogène dans le groupe NHR18 o R18 est un hydro- gène par =CH-aryle, ou (b) pour préparer les composés de formule (I) o R7 est le groupe CH2NHC(=B)NHR17, de traiter une diamine n vaut zéro, I ou 2; m vaut 2, 3 ou 4; R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 subs- titué par un hydroxy ou un alcoxy; et - R4 représente le groupe (CH2)qR7 o q vaut zéro, 1, 2 ou 3, 4, 5 ou 6 et o la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et R7 est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylamino- méthyle, ou un aryl-CH=NCH2-; ou R7 est le groupe S02R8 o R8 est un al- coyle, un aryle ou le groupe NR9R10 o R9 et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle; ou R7 est le groupe CORl o R11 est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 o R12 est un hydrogène ou un al- coyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R13 est un hydrogène, un alcoyle éven- tuellement substitué par un groupeydroxy ou alcoxy, un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cyclo- alcoyle, ou NR12R13 forme un noyau de 5 à 8 chaînons qui peut contenir un autre hétéro-atome, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C1 à C; ou R est le groupe CRq=NR20 o Ra' 7 I1- 20 Ril est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et R20 est un hydroxy, un alcoxy ou -NHC(=A)NH2 o A est un oxygène ou un soufre; ou R7 est le groupe C0H2NR18 02R14 o R14 est un alcoyle ou un aryle et o R18 est un hydrogène ou un alcoyle; ou R7 est le groupe CH2NR18COR15 o R15 est de formule (III) R1R2NAlc-Q-X(CH2) Y(CH2) NH (III) avec un composé de formule LC(=B)L o L est un groupe détachable (par exemple un méthylthio), puis de faire réagir avec une amine R17NH2 appropriée; ou (c) pour préparer les composés de formule (I) o R4 est différent d'un nitro, d'un cyano, d'un mono- ou dihaloalcoyle, d'un 1H-tétrazol-5-yle, le groupe B02R8, le groupe COR,, o R11 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou le groupe cRa11=NR20 en cyclisant un composé de formule (IV) R R1R2 N-Alc-Q-X(CH2)Y (CH2)mNH-CNNHY' (IV) V' o V' est NCR' et Y' est un hydrogène o V est l 4 V un oxygène ou un soufre et R'4 est un groupe tel que défini pour R4 cidessus ou un groupe transformable en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation, ou bien o V' est NH et Y' est CR Y" o Y" est un soufre, un oxygène ou NH; ou bien o Y' est un soufre ou un oxygène et Y' est CR4 - NH ou (d) de réduire un composé de formule (VIII) R3.,1 X-N (VIII) DaQ-X(CH2)n Y(CH2)m b N Dc o au moins l'un des symboles Da, Db et Dc représente un groupe réductible et o l'(les) autre(s) prend (prennent) la signification appropriée correspondant à la formule (I), o 91 2477150 Da peut représenter R1R2Nalc ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions ré- ductrices; Db représente -CH2NH-, -CONH- ou -CH=N; et Dc représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions réductrices; ou (e) pour la préparation des composéz o q vaut zéro et R7 est un groupe activant, de chauffer une diamine de formule (III) avec un triazole de formule (X) R5s N-_ N 1\ (x) P N R7 o P est un groupe détachable et R7 est un groupe ac- tivant; ou (f) d'introduire le groupe R1R2NCH2- dans le groupe Q présent dans un intermédiaire approprié; ou (g) pour préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe (CH2)qR7 o R7 est CORI, o R1 est un hydrogène, un hydroxy, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou S02R8 d'oxyder le composé correspondant o R4 est le groupe (CH2)qCHR110H, (CH2) qCHO, (CH2)qSR8 (o R8 est différent d'un hydroxy) ou (CH2)qSH; ou (h) pour préparer les composés de formule (I) o R6 est CRaa19=NR20 ou R7 est CRa11=NR20, de faire réagir le composé carbonyle correspondant avec un réactif approprié H2NR20; ou (i) pour préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe CH=CHCOR19 o R19 est un alcoyle ou un alcoxy, de traiter l'aldéhyde correspondant o R4 est 2 4 7 7 1 5 0 CHG avec un composé approprié contenant un groupe méthylène activé, puis en hydrolysant et en décarbo- xylant ou pour les préparations de composés de for- mule (I) o R4 est le groupe CH=CHCCR19 o Ri est un hydroxy, de chauffer un composé de formule (I) o R4 est CHC avec de l'acide malonique; ou (j) pour préparer les composés de formule (I) o R4 est le groupe (CH2) pCH=CHCCR19 o R19 est un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino ou R4 est le groupe (CH2)qR7 o R7 est S02NR9R10 ou CONR12R13, de faire réagir un dérivé activé de l'acide carbonique ou de l'acide sulfonique correspondant avec de l'ammoniac ou un amino HNR9R10 ou HNR12R13 approprié; ou (k) pour préparer les composés de formule (I) o R7 est C02H ou R7 est CONH2, d'hydrolyser l'ester ou le nitrile correspondant; ou (1) pour préparer les composés de formule (I) o R7 est un cyano et q est différent de zéro, de traiter un composé correspondant o R7 est un groupe détachable avec un cyanure de métal alcalin; ou (m) pour préparer les composés de formule.(I) o R7 est un cyano, de chauffer un oxime de formule (I) o R7 est le groupe -CH=NOH avec un agent déshydratant; ou (n) pour préparer les composés de formule (I) o R6 ou R7 est un groupe 1Htétrazol-5-yle, de traiter le composé de formule (I) correspondant o R6 ou R7 est un groupe cyano avec un alcool dans un acide minéral concentré pour donner un imidate intermédiaire que l'on traite avec de l'azothydrure de sodium; ou (o) pour produire des composés de formule (I) o R7 est un groupe monohalométhyle, de traiter le composé hydroxyalcoyle correspondant avec un halogénure d'a- cide approprié; et lorsque le composé de formule (I) est produit sous la forme d'une base libre, éventuellement de transfor- mer la base libre en un sel. 14 - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que revendiqué dans l'une des reven- dications 1 à 12 et au moins un support ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.