FR 2461713 A1 19810206 FR 7918702 A 19790719 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Michel VIGNAU et René HEYMES, concerne de nouvelles alcoyloximes substituées dérivées de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médi- caments. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale: NH2 S I - CON S NX Q R1 \o ORCOA o, o0J isomère syn dans laquelle R représente: - ou bien Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n-S-R2 dans lequel R2 représente les radicaux: NH NH -C" ou -C NH2 NH NH2 ces radicaux étant éventuellement sous une formnne protonée et n représente un entier de 1 à 4; - ou bien R représente Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit un radical -CHF2 R1 représente: - ou bien un atome d'hydrogène; - ou bien un radical chloro ou méthoxy; - ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone; - ou bien un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente: 25. un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle; 2 2461713 - ou bien un radical -NH-C-Alk dans lequel Alk comporte de O 1 à 4 atomes de carbone; - ou bien un radical azidométhyle; A peut représenter soit un atome- d'hydrogène ou un groupe- ment ester facilement clivable, soit lorsque R représente Ra, le groupement CO2A peut représenter l'anion -CO2, soit, lorsque R représente Rb, A peut représenter un équi- valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les valeurs de R1 on peut citer les radicaux mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopro- pyle, cyclobutyle, cyclopentyle. Panmi les valeurs de R1 on peut également citer les va- leurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, bu- tylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer parmi les valeurs de R1 les substituants -CH2-S-R' dans lesquels R' représente les va- leurs 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H té- trazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazoly- le; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces ra- dicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyl- oxy, isopropyloxy, amino, hydroxycazbonylméthyle, diméthyl- aminoéthyle et diéthylaminoéthyle. R' peut également repré- senter un radical acétyle, propionyle ou butyryle. Parzmi les valeurs de R1, on peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobuty- rylamido, valérylamido. Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formés avec les radicaux méthoxy-méthyle, éthoxy-mé- thyle, isopropoxy-méthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxy- éthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypro- pyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Pazmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut éga- lement citer, parmi les bases organiques, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la pro- pylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxymé- thyl)aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, le N',N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'argi- nine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Les produits de formule I, cités ci-dessus, peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les produits de formule I, on peut citer, entre autres, les aci- des acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, métha- nesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlo- rhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphori- que. L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie-ci-dessus, dans laquelle R représente: - ou bien un atome d'hydrogène, - ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia- diazolyle, - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention concerne plus particulièrement les produits de formule I, dans laquelle R représente soit un radical NH -(CH2)2-S-C\ sous une forme éventuellement protonée, NH2 soit un radical -CHF2 et R1 représente un atome d'hydrogène, A un radical 1-méthyl i (H)tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthio-méthyle, un radical acétoxyméthyle ou un-radical azidométhyle. L'invention concerne en particulier les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4- yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4carboxylique (isomère syn)sous forme de sel interne ou de sel avec un acide miné- ral ou organique et ses esters avec les groupements facile- ment clivables et- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino)acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux,le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides mi- néraux ou organiques. Il est entendu que les produits de formule I précédem- ment cites peuvent exister - soit sous la forme indiquées par la dite formule I, - soit sous la forme des produits de formule I: H S N -x H S N'z CON S N C02A La présente invention a également pour objet un procé- dé de préparation des produits de formule I, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: NHR - N - / CON S'> II Co2A1 "' 2461713 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement protecteur du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, R1 a la signi- fication indiquée précédemment et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène: - soit lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal1 CHF2 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de foxmule III NHR î 2 N -CONH S N P \ o i O-CHF2 C2A1 dans laquelle A,, R1 et R2 ont la signification précédente, - soit lorsque R3 représente R' ou bien par la thiourée, ou bien par un produit de formule: NH-NH-R4 S=Co NH2 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du ra- dical amino ou bien par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un a- tome de métal alcalin pour obtenir un produit de formule III': - NR2 S N IR2 s III' N O 2 CH) -S-R 2 n c C02A1 M dans laquelle R1, R2 et A1 ont la signification précédente et R représente les radicaux: Z NH /NH-NH-R4 -C; -C ou nitrile; NH2 NH produits de foxmule III dans laquelle R2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et produits de formule III' dans laquelle R2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical _NH-NH-R4 -C NH produits correspondant à des produits de formule I dans la- quelle A représente un atome d'hydrogène et R ne représente NH pas le radical -C N que si désiré l'on estérifie NH-NH2 ou salifie par une base ou par un acide et produits de for- mule III ou III' dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou A1 est différent d'un atome d'hydrogène et produits de foxmule III', dans laquelle Rc représente le groupement NH-NH-R4 -C s, que l'on traite par un ou plusieurs agents NH choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogènolyse et la thiourée pour obtenir des produits de formule générale I': INH2 e'ONH dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée précé- demment et correspondant à un produit de foxmule I dans la- quelle A représente un atome d'hydrogène, produits de for- mule I' que si désiré l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide. 7 2- 2461713 Dans le produit de formule II, le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R2 peut être par exem- ple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que pré- férentiellement tert-butyle ou tert-amyle; R2 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. Parmi les groupements acyles aliphatiques, on peut ci- ter les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéxy- le, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, ainsi que les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle. Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, ainsi que les groupements phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exem- ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro- acétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupe- ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle, benzhydry- le. Le substituant R2 peut également représenter un groupe- ment haloalkyle tel que trichloroéthyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupe- ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl ben- zoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle. Le substituant R2 peut également représenter un groupe- ment méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhausti- ve. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Parmi les valeurs de -C02A1 on peut citer les groupe- ments esters formés avec les radicaux facilement éliminables sui suivants: - les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxymé- thylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-pro- pionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2- iodoéthylique, e,,,-trichloroéthylique, vinylique, allyli- que, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy ben- zylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique. On peut citer également les esters phénylique, 4-chlo- rophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique. L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence le brome ou l'iode. L'action d'un produit de formule HallCHF2 sur un pro- duit de formule II dans lequel R3 représente un atome d'hydro- gène est effectuée de préférence.en présence d'une base tel- le que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate a- cide de sodium ou de potassium. On opère par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants. Le groupement protecteur du radical amino représenté par R4 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour le substituant R2. L'action de la thiourée, d'un produit de formule NH-NH-R S=C '\ ou NEC-S-R5 sur un produit de formule II NH2 dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est ef- fectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide, l'acétone ou le dioxanne. On peut également opérer en présence d'une base. En 9 2461713 l'absence de base, on obtient préférentiellement un produit de formule III' sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal correspondant à l'halogène représenté par le substituant Hal. La transformation des produits de formule III et III' dans lesquels l'un au moins des groupements R2 et A1 repré- sente un groupement éliminable, ainsi que des produits de formule III' dans lesquels le groupement Rc représente / NH-NH-R4 -C >a pour but d'éliminer les groupements R2, A1 NH et R4. L'élimination des groupements R2 et R4 est réalisée par exemple par hydrolyse. L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycar- bonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbo- nyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbo- nyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, ben- zène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou tri- fluoro-acétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacé- tyle. La base que l'on utilise de préférence est une base mi- nérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse. On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de po- tassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfé- 2461713 rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Les groupements R2 et R4 peuvent également être élimi- nés par le système zinc-acide acétique (par exemple le grou- pement trichloroéthyle). Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca- talyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réac- tion décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968). On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec- tion de l'amine connus de la littérature. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pen- tyloxycarbonyle, tert-butyloxycazbonyle, benzyloxycarbonyle. L'élimination du radical A1 lorsque celui-ci est diffé- rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R2 ou R4. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide de ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuelle- ment substitués ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, tri- fluoroacétique ou p-toluene sulfonique. Les autres valeurs du radical A1 sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légère- ment. Naturellement on peut, lorsque par exemple R2, R4 et A1 sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III ou III', plu- sieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème. il On procède, dans ce cas, à la transformation de la fraction de produits à2 en produits A3. On opère alors se- lon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème. Le schéma est le suivant: le produit contenant une par- tie de à2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde corres- * pondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'aci- de métachloroperbenzolque. Le passage du sulfoxyde de à2 au sulfoxyde de à3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau. La réduction du sulfoxyde A3 est effectuée en présence d'un halogénuze d'acide ou du trichlorure de phosphore. Ce type de passage des produits à2 aux produits A3 a été décrit par exemple par: KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970) SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets - américain 3 705 897 ou - allemand 1 937 016. La salification des produits de formule I' dans lesquels R représente Rb peut être effectuée selon les méthodes usuel- les. La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat (par exemple le solvat étha- nolique) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale tel- le que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le caibonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut égale- ment faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphati- ques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétézoatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoiques substitués, de préférence par des radi- caux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut men- tionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caprolque, isocaproique, chloro- propionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'es- ter monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3- hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyri- que, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyri- que, 4-éthylbenzolque, 1-propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le di- éthyl acetate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol- amine ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaine, l'histidine, la N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther, éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristalli- sée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des aci- des carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de pré- férence avec l'acétate de sodium. La salification des produits de formule I' par un acide minéral ou organique, peut être effectuée selon les méthodes 13 2461713 usuelles. On peut faire agir sur les produits de formule I un tel acide minéral ou organique. L'estérification éventuelle des produits de formule I' est effectuée dans les conditions classiques. On opère, en général, en faisant réagir l'acide de formule I' avec un dé- rivé de formule Z-R20, dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, bro- me, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, lo groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule générale I telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV: NHR 1 2 P N IV \=(s / C 2 H N O-R dans laquelle R2 représente un Aome d'hydrogène ou un grou- pement protecteur du radical amino et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radi- cal -(CH2),-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halo- gène et n représente un entier de l à 4. soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal1 CHF2 dans lequel Hal1 repré- sente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un produit de formule NHR2 S S y V \=/y C 2H N. O-CHF2 dans laquelle R2 a la signification précédente, soit, lorsque R3 représente R' ou bien par la thiourée ou bien par un produit de formule: NH-NH-R4 S=CX NH2 1A dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du ra- dical amino ou bien par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V' ) HR2 N V' 2 N O0- (CH2)n-S-Rc dans laquelle R2 a la signification précédente et Rc repré- sente les radicaux: NH NH-NH-R4 -N X; -C ou nitrile; NH2 NH produits de formule V et V' que l'on fait agir, tels quels ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur un produit de for- mule VI: H2N VI N C02A1 dans laquelle A1 représente un atomei d'hydrogène ou un ester facilement clivable et R a la signification indiquée précé- demment, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' que l'on traite si désiré selon le procédé dé- crit ci-dessus. L'action des produits de formule Hal1 CHF2 sur les pro- duits de formule IV dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et de la thiourée, des produits de formule _NH-NH-R4 S=C- et des produits de formule NEC-S-R sur NH2 les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un ra- dical -(CH2)n-Hal est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'action des melnes produits sur les produits correspondants de formule III. 2461713 Le dérivé fonctionnel du produit de formule V ou V' peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester active. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exem- ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle ou le chlorure de tosyle. Comme exemple d'ester activé-on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le 1-hydroxybenzo/1/triazole. Comme exemple d'ha- logénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'a- cide. L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbo- diimides N,N'-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra- hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhy- dride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et car- bonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. La transformation des produits de formule III et III' en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle. Les produits de formule générale I et leurs sels d'ad- dition avec les acides minéraux ou organiques, possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) 1]6 16 2461713 telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notam- ment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les pseudomonas, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être u- tilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococ- cies telles que septicémies à staphylocoques, staphylococ- cies maligne de la face ou cutanée, pyodermites, plaies sep- tiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, sta- phylococcies aigues primitives ou post grippales, broncho- pneumonie, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme mé- dicaments dans le traitement des collibacilloses et infec- tions associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, à Salmonella et à Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibio- tiques, les produits de formule I, tels que définis ci-des- sus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou orga- niques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits de formule I et leurs sels, pharmaceutiquement ac- ceptables, formule I dans laquelle R1 représente - ou bien un atome d'hydrogène, - ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représen- te un radical 1-méthyl 1 (H)tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4- thiadiazolyle, - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente soit, NH un radical -(CH2)2-S-C sous une forme éventuelle- NH2 ment protonée, soit un radical -CHF2 et R1 représente un ato- me d'hydrogène, un radical 1-méthyl 1 (H)tétrazolyl thiomé- thyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxynméthyle ou un radical azidométhyle. L'invention concerne plus particulièrement, à titre de médicaments, l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(amino imino méthylthio) éthoxy/imino/2-/2-amino thiazol-4-yl)acétyl/ami- no/ceph-3-âme 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses lo esters avec les groupements facilement clivables, pharmaceu- tiquement acceptables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2- amino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino)acétyl/amino/ ceph-3-ème 4carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium, et les bases organiques aminées et ses esters avec les grou- pements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buc- cale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie lo- cale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé- decine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des ex- cipients habituellement employés dans ces compositions phar- maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile a- pyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le pro- duit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou 9 ou encore comprise en- tre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour par voie intramuscu- laire. Les produits de formule I et leurs sels peuvent égale- ment être utilisés comme désinfectants des instrument chirur- gicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits in- dustriels nouveaux et, notamment, à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de formu- le I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule IIIa: H' 2 () IIIa "a \=I>f ON é S N0CHF R 2 C02A1 dans laquelle R1 et A1 ont la signification indiquée ci- dessus et R2 représente un radical protecteur du radical amino, les produits de formule III': NHR' 2 S%, 21 III 'a N 0 C 21 \(CH2) -S-R C2 Ai 2n c 21 dans laquelle n, Rc, R1, A1 ont la signification indiquée 1 R 1!Y 2461713 ci-dessus et R'2 a la signification précédente, les produits de formule V NHR2 V 02H N -O-CHF2 dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus et les produits de formule V': HR2 V' - CO2H N_ 0 H2) nSRc (C 2)n c- dans laquelle R2 et Rc ont la signification indiquée ci-des- sus. Les produits de formule II utilisés au départ peuvent être obtenus, par exemple, de la façon suivante: a) Produits de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. On traite un produit de formule A: IHR2 2H N OH produit décrit par exemple dans le brevet français 2 383 188, par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule: NHR2 S N \= cH3 O-^C-OCH3 CH3 que l'on fait agir, par exemple sous forme d'un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de n P r zu 2461713 f oxmule: HN S C02A1 pour obtenir un produit de formnule: NHR - O/O NH 'S NN CH3 Co2A1 C-OCH3 CH3 que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule: NHR2 IIa ONH S OH R1 CO2A1 correspondant à un produit de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. b) Les produits de formule II dans laquelle R3 repré- sente un radical -(CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur le produit de for- mule IIa ci-dessus. Les produits de formule IV dans laquelle R3 repré- sente le radical (CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur un produit de formule A. En plus des exemples suivants qui illustrent l'inven- tion sans toutefois la limiter, les produits de formules suivantes constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention: CON S N \0 H- RY CO2A R 2 dans laquelle A a la signification précédente et R représen- te: NH -(CH2)2-S-C 4// ou -CHF2 NH EXEMPLE 1: Trifluoroacétate de l'acide. 3-ac.é.toxyméthyl. 7- //2.-.(2.-amino. thi.azol-4-yl.). 2.-/2-(amino imino méthyl. thio) éthoxy/imino/acé.tamido/cèph-3-ème 4-caiboxylique (isomère syn). * STADE A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 21 (2-amino iminom_éthylthio) éthoxy_imino/acétigue _isomère syn_(sous forme de sel interne). On agite pendant 27 heures, à température ambiante et à l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy)imi- no 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn, sol- vaté au dichloréthane, 1 g de thiourée et 20 cm3 d'hexamé- thylphosphorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther isopropylique. La gomme précipitée obtenue est re- prise par de l'éther isopropylique puis par de l'eau. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 3,59 g de produit F = 2600C. SPECTRE R.M.N. (CF3 C02 2H) -CH2S-: triplet centré sur 3,57 p.p.m. J = 6 Hz -N-O-CH2: triplet centré sur 4,72 p.p.m. J = 6 Hz STADE B: Iodhydrate de 3-acétoxyméthyl 7-L2-i(2-tri- tyxlamino thiazol-4-yl)_ 2-2-iamino imino méthylthio_ éthoxy iminoZacétauido/cè2h-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle. On agite 10,63 g du produit obtenu précédemment, 4,14 g d'iodhydrate de pyridine, 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, 22 2461713 7 g de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 60 cm3 de diméthylformamide anhydre. Apres minutes à 15 C et 10 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est essoré et l'insoluble lavé par du chlorure de méthylène. On élimine le chlorure de méthylène du filtrat sous pression réduite à 45 C maximum, verse le ré- sidu liquide dans 1 litre d'éther isopropylique et agite pen- dant 20 minutes. On décante, enlève le surnageant, reprend le précipité par de l'éther isopropylique et agite pendant 20 minutes la suspension. Apres décantation, l'insoluble est dissout dans le méthanol. On précipite par de l'éther éthylique, agite pendant 70 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 18,2g de produit. F (décomposition): 194 C. STADE C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxXméthyl 7iZZZ22-amino thiazolZ4Zyl) 2-//2aino imino méthyl thio) éthoxyZImino acétamido/c èh-3ème 4-carboxyliguelisomère syn). On agite 7,5 g du produit obtenu ci-dessus et 75 g d'a- cide trifluoroacétique pendant 3 minutes à température am- biante, essore l'insoluble et recueille le filtrat dans 1,2 1 d'éther glacé. Apres 15 minutes à température ambian- te, on essore le précipité formé, le dissout dans du métha- nol et le reprécipite par addition d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 2,19 g de produit attendu. F (décomposition) = 256 C. SPECTRE R.M.N. (C2 H3)2SO -OAC: 2,02 p.p.m. singulet N-O-CH2-: 4,25 p.p.m. H5 thiazole: 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) e lactame: 1768 cm1 Amide II + hétérocycle: 1538 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH,HC1 N/10) max. 262 nm E1: 291 L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: a) 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhy- drate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2- tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 mi- nutes à 20 C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on dé- cante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau dis- tillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à % d'éther. On recueille une première fraction que l'on re- cristallise dans le méthanol après dissolution à 5060 C et essorage à 0 + 5 C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117 C. On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4- yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl- amino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn préparé ci-dessus dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'io- dure de sodium. On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit F = 110 C. c) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thia- zol-4-yl) acétique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthy- lique préparé au stade b) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, ,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'étha- nol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un 24 2461713 mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sè- che et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40 C dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à temperature ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 161 C. ANALYSE: 26 H22 03 N3 SI = 583,35 Calculé N% 6,16 S% 4,70 Trouvé: 5,9 4,8 SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 1l 278 nm E1 = 235 SPECTRE R.M.N. (C2 HCl3): proton en 5 du thiazole:6,58 ppm. EXEMPLE 2: Trifluoroacétate de l'acide 3-acé.toxynéthyl 7- //2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-(amino. imino méthyl thio) éthoxy imino/acétamido/ciph-3-Ème 4-carboxylique (isomère syn)-. STADE A: Iodhydrate du 3-acétoxyméthyl 7_:2-(2:-trityl- amino thiazol-4-yll)_2-Z(2-amino imino méthyl thio_ e éthoxy _dmnoactam_ dozcph-3me-4-carboxxlatedebenzhydryle. On agite pendant 32 heures, 870 mg de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/ acé-tamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle, 131 mg de thiourée et 1,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. On ajoute, en agitant, 75 cm3 d'éther isopropylique puis après décantation, 45 cm3 d'éther éthylique et essore pour obtenir 1,229 g de produit solvaté. F 100 C. SPECTRE R.M.N. (C2 HC13) O.A.C.: 2,0 p.p.m. singulet CH2S:de 3,33 à 3,83 p.p.m. OCH2: 4,5 p.p.m. CH2 OAC: 4,88 - 4,98 p.p.m. H en position 6: doublet 5,14 p.p.m. J = 5HZ H en position 7: 5,83 --6,08 p.p.m. H en position 5: (thiazole: syn) 6,78 p.p.m. singulet STADE B: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméth l /Za:212-amino thiazol-4-yl) 2/2-(amino imino méthyl thio) éthoxy _iinoZacétamido/cè_h-3-ème-4carboxyligue (isomère _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ sin) À On agite pendant 3 minutes à température ambiante 450 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,5 cm3 d'acide tri- fluoroacétique, essore l'insoluble, recueille le filtrat dans 45 cm3 d'éther éthylique glacé et agite 15 minutes. On essore, rince à l'éther et reprend le précipité dans 0,8 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 100 mg de produit F (décomposition) 256-258 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2 SO OAC: 2,02 p.p.m. singulet proton en 5 du thiazole: 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) B lactame 1769 cm-1 Amide II + h9térocycle: 1534 cm'1 SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Max. 259 nm E1 = 327 PREPARATION: Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy mé- thyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2-(2-iodo éthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acéti- que isomère syn solvaté au dichloroéthane (soit en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 22 cm3 de chloru- re de méthylène anhydre. On met dans un bain de glace et introduit, goutte à goutte, 5 cm3 d'une solution 0,5M (soit 103 g/litre) de di- cyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite à 0 + 5 C pendant une heure trente puis une heure à C. On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore, à sec le filtrat et les liquides de lavage à une température inférieure à C, sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant & l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (92-8). On recueille 1,12 g de produit blanc. SPECTRE U.V. (Ethanol N:10 acide chlorhydrique) max. = 269 nm E1 =209 SPECTRE I.R. (Chloroformne) = a-lactame: 1791 cm-1; C=N-OR; 1042 cm-1; C=C: 1638 cm-1 SPECTRE DE R.M.N. (C2HCl3): Proton en 5 du thiazole: 6,75 p.p.m. EXEMPLE 3: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4- yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/ cèph-3-ème 4carboxylique (sous forme de iodhydrate) Pendant 36 heures et demie, on agite à température am- biante 130 mg de trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2amino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy)imino/acétamido/ cèph-3-àme 4carboxylique, 28 mg de thiourée et 0,37 cm3 de diméthyl formamide. On précipite la solution avec 3 cm3 d'éther isopropylique, décante, reprend la gomme formée par de I'éther isopropylique, puis de l'éther éthylique enfin avec de l'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 133 mg de produit que l'on puri- fie dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 85 mg de produit attendu Fi = 250 C. - SPECTRE R.M.N. (C2H3) 2SO OAC: 2,02 p.p.m. singulet N-O-CH2-: triplet 4,28 p.p.m. J = 6 Hz H en position 6: doublet 5,16 p.p.m. J = 5 Hz H en position 7: 5,68 à 5,88 p.p.m. Proton en 5 du thiazole: 6,82 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Maximum à 220 nm E1 = 444 ú 29.800 Inflex à 255 nm E1 = 262 ú 17.600 PREPARATION: Trifluoro acétate de l'acide 3-acé-toxynéthyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/acéta- mido/cèph-3-3nme 4-carboxylique, isomère sy2. On introduit 960 nmg de l'ester de benzhydryle du produit tritylé correspondant, produit préparé à l'exemple 2, dans cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 minutes à température ambiante, refroidit une minute dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopro- pylique glacé. On agite 10 minutes à température ambiante, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite et obtient 460 mg de produit attendu F-' 214 C ANALYSE: C H N si CF Co H 17 18 5 7 St CF3 C2H Calculé: N% 9,87 S% 9,04 Trouvé: 9, 7 9,2 SPECTRE U.V. (Ethanol; N/10 acide chlorhydrique) Max.: 262 E = 290 SPECTRE R.M.N./(CD3)2SO/: Proton en 5 du thiazole: 6,83 p.p.m. EXEMPLE 4: Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol. 5-yl) thiométhyl 7-//2-(2aminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sou.s forme de sel. interne). STADE A: Acide_3-/(l-méthyl _1H-tétrazol S-y1)thio-: méthylL_7-:L2Z(2tritylaminothiazol-4-yl) 2-l(2-amino imino mthlthio) thoxino/_actamido/c__h- 3-me_4-carboxyligue (sous forme de sel interne). On mélange 660 mg d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl 1H-tétra- zol 5-yl) thiométhyl/ cèph-3-ème 4-carboxylique et 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, agite 10 minutes, refroidit a + 150C et ajoute par fractions en 5 minutes, sous agitation, 260 mg de triéthylène diamine. Après 3 minutes on ajoute rapidement 1,68 g d'iodhydrate de pyridine, agite 2 minutes, ajoute 1,06 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2- amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, agite 5 minu- tes et à 150C ajoute d'un seul coup 840 mg de dicyclohexyl- carbodiimide. Le mélange est essoré après 45 minutes, le filtrat est versé dans 250 cm3 d'eau glacée. On agite une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,338 g de produit amorphe. On agite pendant une demie heure, 1,23 g de ce dernier avec 10 cm3 de chlorure de méthylène, essore l'insoluble, traite le filtrat au charbon actif, es- sore, concentre le filtrat à sec et obtient 857 mg de produit. SPECTRE R.M.N. (C2H3) 2S0 -N-CH3: 3,9 p.p.m. Protons du trityle: 7,3 p.p.m. SPECTRE I.R. (CHC13) 5. lactame: 1769 cm -1 Amide: 1674 cm-1 C02 + aromatique: 1600 cm-1, 1493 cm-1 Amide II + hétérocyle: 1525 cm SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 271 nm E1 =230 STADE B: Acide_3-i( 1-m__thylilH-tétrazol 5-yl)Lthiométhyl/ 7Z::i.(2-aminothiazol_4-yl) 2-/(2-amino imino mthyXlthio) _thoxyZimino/actamidocè_h-3-eme 4-carboxyligue (sous for- me de sel interne). On dissout 800 mg du produit obtenu ci-dessus dans 8 cmn3 d'acide acétique aqueux à 92% en chauffant à 48"-50 C et maintient cette température pendant 2 heures 1/4. On es- sore l'insoluble et ajoute au filtrat 150 cm3 d'éther isopro- pylique, agite 1/2 heure, laisse au repos une heure, essore, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 537 mg de produit. Celui-ci est agité pendant une demie heure avec 2 cm3 d'éthanol, puis avec 2,5 cm3 d'eau, enfin on reprend les 325 mg obtenus par 2 cm3 d'acide acétique et ajoute, goutte à goutte, 20 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'eau. Apres agitation pendant une demie heure, on essore et traite le filtrat au charbon actif, essore, éva- pore et obtient un résidu que l'on reprend plusieurs fois par de l'éthanol. On obtient 175 mg de produit blanc F -- 258 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2SO Proton en 5 du thiazole (syn) 6,82 p.p.m. singulet N-CH3: 3,92 p.p.m. N-OCH_2 et CH2 -S-: 4,33 p.p.m. H en position 6 et 7 H du f lactame: 5 à 5,83 p.p.m. SPECTRE I.R. (nujol) e lactame 1766 cm1 i amide 1667 cm-1 Co02e 1597 cm- 1 2 -1 Amide II:1533 cm SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Inflex. 223 nm E1 = 338 E1= Max. 23 nm 1 = 295 F_ ='17.700 Infl. 280 nmni = 255 EXEMPLE 5: Acide 3azidométhyl 7-//2-(2.-aminothia.zol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acé.tamido/cèph- 3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne). STADE A: Acide 3-azidométhyll7-/2-(2-tritylaminothia- zol 4-1l) 2-/_!2-amino imino méthylthio) éthoxy/imino/actami- dgc___-3-_e_4-carboxyliue (sous forme de sel interne). On agite pendant 15 minutes 255 mg d'acide 7-amino 3- azidométhyl cèph-3-Ème 4-carboxylique avec 3 cm3 de formami- de anhydre et ajoute, par fractions, 168 mg de triéthylène- diamine. A la solution obtenue on ajoute 412 mg de iodhy- drate de pyridine et refroidit le mélange à + 150C pour ajouter d'un seul coup la solution suivante: 532 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, 207 mg d'iodhydrate de pyridine et 3 cm3 de diméthylformamide. Aussit6t on ajoute 412 mg de di- cyclohexylcarbodiimide et agite 20 minutes à 15 C, 40 minu- tes à 20 C, essore. On ajoute au filtrat 100 cm3 d'eau et agite une demie heure, laisse une demie heure au repos, es- sore, lave à l'eau, sèche et obtient 437 mg de produit brut. 432 mg de ce dernier sont purifiés par agitation avec 8,6.cm3 de chloroforme pendant une demie heure. On essore, traite le filtrat au charbon actif, essore et évapore le sol- vant et obtient 350 mg de produit. SPECTRE I.R. (CHC13) azide: 2160 cm-1 C-lactame: 1769 cm-1 amide: 1670 cm-1 Co2.: 1600 cm1 Amide II: 1521 cm-1 STADE B: Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-iaminothiazol-4- l__2_-___a_ ino __iinomé__thylthio) éthoxy__iinoacéta __ido/ 2461713 cqè2:3-me 4-carboxyliue (sous forne de sel interne) On chauffe à 46-50 C pendant 2h15, 344 mg du produit obtenu précédemnent et 3,5 cm3 d'acide acétique à 92%. On traite au charbon actif et chauffe encore 30 minutes, esso- re à chaud et ajoute 80 cm3 d'éther éthylique au filtrat. Après 15 minutes de repos, on essore, lave à l'éther et re- cueille 159 mg de produit F = 238 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2S0 Proton en 5 du thiazole: 6,8 p.p.m. singulet H en position 6: doublet 5,06 p.p.m. J = 5Hz. H en position 7: après traitement à 2H20 doublet 5,67 p.p.m. J = 5Hz SPECTRE I.R. (nujol) e-lactame 1770 cm- 1 C amide 1667 cm- 1 il o0 N) 2102 cm-1 et CO 2 C=C 1600-1535 cm SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Infl.: 222 na E1 = 325 Max.: 261 nm 1 = 319 Infl.: 280 n= E 271 EXEMPLE 6: Acide 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio méthyl/7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-amino imino méthyl- thio)éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous de sel interne) STADE A: Acide 3-/(2-méthyll3,4-thiadiazol_5_-:l) thiométhylZZ_2_-2_-_tritlaminothiazol 4-zyl)__2-_12_-ano imino methylthio)éthoxyiminoZacétamido/_ceh-3-eme 4-car- boxyligue_(sous forme de sel interne). On agite pendant 1/2 heure, 207 mg de 7-amino 3-/(2-mé- thyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/cèph-3-ème 4-carboxy- lique et 1,8 cm3 de diméthylformamide, ajoute à 15 C et par fractions, 90 mg de triéthylènediamine puis 252 mg de iodhy- drate de pyridine. A ce mélange on ajoute rapidement la so- lution obtenue en agitant 318 mg d'acide 2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio)éthoxy imino/acé- tique, 252 mg d'iodhydrate de pyridine et 1,8 cm3 de dimé- thylfoxmamide puis, aussitft, 252 mg de dicyclohexyl carbo- diimide. On agite 15 minutes à 15 C et 30 minutes à 20 C, puis essore l'insoluble. Le filtrat est additionné de cm3 d'eau, agité 15 minutes, essoré, lavé à l'eau et sé- ché. On obtient 361 mg de produit brut que l'on agite pen- dant une demie heure avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par du chloroforme, traité au charbon actif et essoré. Le filtrat est amené à sec sous argon et donne 171 mg de produit. SPECTRE I.R. (nujol) e-lactame: 1764 cm1 amide: 1667 cm-1 aromatique et C02: 1599 cm 1497 cm1 amide II + hétérocycle: 1526 cm-1 1511 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Max. 271 n E1 =227 s = 19 500 STADE B: Acide 3-/(2méthyl 1_,3,4-thiadiazol 5-yl)thio m_éthylZ7if2:(2-aminothiazol 4-yl)2-i/(2-amino imino méthyl- thio)éthoxyZiino/acétamido/cpèEh-3-ème 4-carboxyligue _(sous forme de sel interne). Pendant 2hl/2, on chauffe à 48 C-50 C, sous agitation, 171 mg du produit obtenu ci-dessus et 1,71 cm3 d'acide acéti- que a 92%. On filtre la solution, ajoute 30 cm3 d'éther iso- propylique au filtrat, agite 15 minutes, essore après 15 mi- nutes de repos, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 93 mg de produit F 260 C.SPECTRE R.M.N. (C2H3)2S0 CH3-C: 2,67 p.p.m. singulet N-OC2 et CH2S (en 3):-4,33 p.p.m H en positions 6 et 7 5,0 à 5,83 p.p.m. H du thiazole: 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) e-lactame 1760 cm-1 amide - 1660 cm1 2 -1 C02a 1613-1595 cm 1 amide II + hétérocyle 1531 cm-1 ' SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Infl. 220 nma E1 =312 Max. 265 nma E = 307 E1= Infl. 280 nm E1 = 278 EXEMPLE. 7: Acide 3-acétoxyméthyl. 7-//2-.(2-amninothiazol 4-yl) 2- (2-thiocyanato éêthoxy)imino/acétamido/cèph 3-Ème 4.-carboxy- lique. STADE A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol_4-l)2_(2-zthio- cyanato éthoxy imino) acétique. Pendant 139 heures, on agite à +15 C, à l'abri de la lumière 6,83 g d'acide 2-(2-iodogthoxy)imino 2-(2-tritylami- no thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvaté au dichlorétha- éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 cm3 de dimé- thylacétamide On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et ajoute 400 cm3 d'eau distillée puis 150 cm3 de so- lution saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut. Apres deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g de produit attendu. Fi = 194 C. STADE B: 3-acétox_éthyl 7_-/2-i2-tritylaminothiazol- 4 1i -(2-thiocyanato éthox-) imino0actamido-ci h-3-ï_e 4-carbox late de benzhydryle. On mélange 1,69 g du produit obtenu ci-dessus, 0,685 g d'iodhydrate de pyridine, 1,16 g de 7-amino 3-acétoxynméthyl cèph-3-ène 4-carboxylate de benzhydryle et 1,36 g de dicyclo- hexylcarbodiimide. On ajoute aussitôt 17 cm3 de diméthylfor- mamide, refroidit à 16 C pendant 30 minutes, essore l'inso- * luble, ajoute 400 cm3 d'éther éthylique au filtrat, agite minutes et laisse reposer une heure. Apres décantation, on lave la goemme obtenue avec de l'éther puis ajoute 50 cm3 d'éther et malaxe jusqu'à concrétisation. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 1,92 g de produit brut que l'on purifie par chriomatographie sur silice en éluant par un mé- lange chloroforne-acétonitrile (91-9). On recueille 790 mg de produit amorphe SPECTRE R.M.N. (C2HC13) OAC: 2,0 p.p.m. singulet les CH2-S: 3,17 à 3,65 p.p.m. N-O-CH2: triplet 4,58 p.m.m. J = 6Hz CH2-OAC: 4,65-4,87 p.p.m. et 4,98-5,2 p.p.m. H5 thiazole syn: 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (CHC13) CN: 2156 cm 0-lactame 1793 cm-1 ester + OAC: 1739-1733 cm-1 amide: 1689 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Max. 267 nm E = 209 ú 19 540 STADE C: Acide 3-acétoxyméthyl 7-_//2i(2-aminothiazol _4:y_2_:.(2 _:tio _y. anatoe_éthox)_imino/aceta1mido/cè h_3-_me 4-carboxyligue. On agite 445 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,4 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes à température ambiante, ajoute 44 cm3 d'éther isopropylique glacé, agite minutes, essore, rince avec un mélange éther isopropylique - éther éthylique (1-1) puis à l'éther éthylique. On dissout le produit dans 0,8 cm3 de méthanol, précipite la solution par 8 cm3 d'éther éthylique, agite 10 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 199 nmg de produit F (décomposi- tion) = 200 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2S0 OAC: 2,03 p.p.m. singulet les CH2S: 3,17 à 3,83 p.p.m. H5 thiazole syn: 6,82 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (nujol) S-C-N: 2153 cm 1 e-lactame: 1781 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Max. 264 nm s 18 900 EXEMPLE. 8: Acide. 3-acétoxyméthy.1. 7//2.-(2-aminothiaz.ol-4.-yl) 2- (2-imino hydrazino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph- - 3-Eae 4-carboxylique (sous forme de sel interne) STADE A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl_) 2-2- _tritylihydrazino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique sous forme de sel interne. 34 2 2461713 On dissout 7,5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2- tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane, 13,5 g de N-tritylthiosemicarbazide dans cm3 de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution à 30-32 C, à l'abri de la lumière pendant 65 heures, verse dans 900 cm3 d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 cm3 de solu- tion saturée de chlorure de sodium et après une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de ce dernier par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par de l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit F - 200 C. SPECTRE R.M.N. (C2HC13) H5 thiazole: 5,87 p.p.m. singulet N-O-CH2: 4,33 p.p.m. H des trityles: 7,18 - 7,35 p.p.m. H mobile: 5,42 p.p.m. SPECTRE I.R. (CHC13) NH: 3 392 cm-1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 278 nma E1 = 180 STADE B * Iodhydrate de 3-acétoxyméthXl 7:/12-(2:tritxI amino thiazol-4-yl) i(2 2tritxlhydrazi no iminométhLlthiol éthoxyiminoZctaétamido/cph-3-ème 4-carboxylate de benzhydry- dryle. - On agite 20 minutes à température ambiante 513 mg du produit obtenu cidessus, 134 mg de iodhydrate de pyridine, 268 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 227 mg de 7-amino 3-acé- toxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 3 cm3 de diméthylfozmamide anhydre. On ajoute 10 cm3 de chlorure de méthylène, essore la dicyclohexylurée formée, concentre le filtrat sous pression réduite, agite pendant 5 minutes le résidu avec 40 cm3 d'éther isopropylique et décante. La résine obtenue est reprise par 40 cm3 d'un mélange éther iso- propylique-éther éthylique (1-1), triturée. agitée 20 minutes, essorée, rincée à l'éther isopropylique puis séchée. On ob- tient 680 mg de produit F (décomposition) 162 C. SPECTRE I.R. (CHC13) NH: 3391 cm- 1 C=O: 1782 cm-1 Ester et OAC: 1736-1730 cm-1 Aromatiques: 1594 cm-1, 1576 cm- 1, 1496 cm-1 STADE C: Acide 3-acétoxyméthyl 7_2-(2amino thiazol 4-Y1)_2_.2-iminoh.ydrazinométhxy thio) éthoxy aimno/acétamido ZL hi-3-ème 4-carboxyiue_ (sous forme de sel internel. Pendant 45 minutes, on agite à 50 C, 0,94 g du produit obtenu ci-dessus, 9,4 cm3 d'acide fornique et 4,7 cm3 d'eau. On refroidit à température ambiante, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par 9 cm3 d'acide trifluo- roacétique, agité 4 minutes. On essore l'insoluble, ajoute cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 5 minutes, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique, le reprend par le minimum de méthanol et précipite par de l'éther éthylique. On obtient 282 mg de produit brut. On met en suspension 558 mg de produit préparé comme ci-dessus dans 7 cm3 d'eau et ajoute de la pyridine jusqu'à pH 6,6. On filtre le léger insoluble et concentre à sec sous pres- sion réduite le filtrat. Le résidu est repris par 5 cm3 d'éther éthylique et trituré. On essore le précipité obtenu, rince à l'éther et ob- tient 500 mg de produit que l'on agite 10 minutes dans 5 cm3 de méthanol, essore l'insoluble, l'empate à l'éther éthyli- que pour obtenir 96 mg de produit F (décomposition) 210 C. Des liqueurs mères on récupère 66 mg de produit iden- tique. SPECTRE R.M.N. (C2H3)2S0 OAC: 2,03 p.p.m. singulet N-O-CH2 4,25 p.p.m. H5 du thiazole: 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH-HCl N/10) Max. 262 nm E1= 301 s = 16 800 Le tritylthiosemicarbazide utilisé au départ de l'exem- ple a été préparé comme suit: On ajoute rapidement en agitant 100 cm3 de diméthylacé- tamide à 9,11 g de thiosemicarbazide et 27,9 g de chlorure de trityle. On maintient la température à +150C, ajoute, goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution une heure à 15 C, ajuste le pH à environ 7 avec de la tri- éthylamine, puis verse dans 2 litres de mélange: eau et glace. Apres agitation pendant une demie heure, on essore, lave à l'eau, sèche à 50 C sous pression réduite et obtient 31,3 g de produit F = 194 C On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit pré- cèdent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acé- tate d'éthyle puis sèche. On obtient 25,05 g de produit F = 208 C. SPECTRE R.M.N. (C2HC13) H mobiles: 5,08 p.p.m. 6,92 p.p.m. 6,33 p.p.m. H du trityle: 7,33 p.p.m. SPECTRE I.R. (CHC13) =C=NH2 3505 cm1 SPECTRE U.V. (EtOH.HCl N/10) Max. 245 na E1 = 405 EXEMPLE 9: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4- yl) 2-(.difluoroanéthoxy imino) acétyl/amino/cèph-3-me 4-car- boxylique isomère syn. STADE A: 2I12-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluoro m8thoxy imino) acetate d' éthyle isomère syn.. On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de 2- hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn, 20 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 100 . Le sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluoro- méthane pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute alors, 20 cm3 de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100 et 60 cm3 de dioxane et poursuit le barbotage encore 30 minutes. En- suite on ajoute 6,7 g de bicarbonate de sodium et agite 15 minutes. à température ambiante. On essore un léger insolu- ble et concentre le filtrat sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 40 C et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme, décante, lave une fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec et chromatographie sur silice en éluant au benzène. On recueille 652 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. (C2HCl3) CH F2: 5,55 - 6,75 - 7,95 p.p.m. H5 thiazole syn: 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH) Max. 308 nm. E1= 80 e = 4100 SPECTRE I.R. C=NOR 1141 cm- 1 CHF2 = 1145 cm-1 - 1117 cm-1 STADE B: Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(di- fluoromthoxymino)_acétgui_isomère syn. On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3 de dioxane,0,35 cm3 d'éthanol 100 et 0,1 cm3 de soude N. Il se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3 d'éthanol 100. On bouche hermétiquement et chauffe à 40 C pendant 2 heures 1/2 et laisse une nuit à température ambian- te sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (1- 7) puis à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on re- reprend dans 1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH2. On agite vigoureuse- ment, décante le chloroforme, le lave à l'eau, sèche, évapo- re à sec et obtient 16 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. C2HCl3 CHF2: 5,4 - 6,6 - 7,8 p.p.m. H5 thiazole syn: 6,72 p.p.m. singulet OH et NH: 9,33 et 10,25 p.p.m. STADE C: 3-acétoxYméthyl 7-/_2-(2-tritylamino thiazol 4_-xl)_2(difluorométhoxy imino) ac_étylaminozcè_ph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle. Dans un bain de glace on agite 820 mg du produit obtenu comme au stade B, 492 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3- ème 4-carboxylate de tert-butyle et 16 cm3 de chloroforme. On introduit, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution chloro- formique contenant 309 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse une heure et demie à température ambiante puis es- sore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, chromatographié sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (94-6). On obtient 574 mg de résine blanche. SPECTRE R.M.N. (C2HC13) tert-butyle: 1,54 p.p.m. singulet OAC: 2,0 p.p.m. singulet CHF2: 5,6 - 6,8 - 8,0 p.p.m. H5 thiazole syn-: 6,92 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HC1 N/10) Max. 262 nm E= 217 STADE D: Acide 3-acétoxymnéthyl 7-/_/2-2-amaino thiazol 4_yl) _2(difluorom_éthoxXy imino) acétyl/aminolc èh-3 - e 4-carboxyligue isomère syn On agite 3 minutes à température ambiante 0,32 g du produit obtenu précédemment et 1,6 cm3 d'acide trifluoroacé- tique pur. On verse dans 16 cm3.d'un mélange glacé d'éther isopropylique et d'éther éthylique (1-1) et agite 15 minutes On essore, rince par le mélange éthéré puis à l'éther éthy- lique pur et obtient 130 mg de produit blanc. F décomposi- tion = 176 C. SPECTRE R.M.N. (C2H3) 2SO0 OAC 2,03 p.p.m. singulet CH F2: 5,95 - 7,13 8,23 p.p.m. H5 thiazole syn: 7,05 singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 278 nm E1= 265 SPECTRE I.R. (nujol) e-lactame: 1777 cm-1 -1 OAC: 1726 cm1 C=NOR: 1031 cm-1 EXEMPLE 10: On a réalisé des préparations pour injection, de formules: A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2(amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétamido /cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)....... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p................ . 5 cm3 B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4 -yl) 2(difluorométhoxyimino)acétyl/amino/ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. ...... 500 mg..DTD: Excipient aqueux stériel q.s.p................. 5 cm3. o 39 2 4 62461713 EXEMPLE il: On a réalisé des gélules répondant à la fonmule: A -Acide 3acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido /cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)........ 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à.........400 mg B - Acide 3acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(difluorométhoxyimino) acétyl/amino/c èph-3-àme 4-carboxylique(isomère syn)..................... 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à.........400 mg - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L' INVENTION - I - ACTIVITE IN VITRO, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étu- dier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacté- rienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ug/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus: PRODUIT DES EXEMPLES 1, 2 et 3 C. M. I. en lg/ml SOUCHES _____ ----- 24 H -I.48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible................ ..... 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-résistant....................DTD: .. 2 3 Staphylococcus aureus exp.n 54 146.. 2 2 Streptococcus pyogènes A 561....... 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 1 1..DTD: Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637.................. 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303..................0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6. ..... 0,5 0,5..DTD: Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123'D....... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.. 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine........... ........... 1 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420......... 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681........... 2 2 Providencia Du 48.................. 2 3..DTD: Pseudomonas 895L Résistant Gentamy- cine Tétracycline................... 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 0,5 0,5 ,,......,....,........ ...DTD: PRODUIT DE L'EXEMPLE 4 C. M. I. en gg/ml! SOUCHES ___________ 24 H 48 H :.............. -. _________________ __ __ 1 8 Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible.......................1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant........................... 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561.......0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 0,5 2 Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637.................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303.................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp.TO26B6... .1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamay cine,Tobramycine R 55 123 D...... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistan Gentamycine......................... S 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235.... 0,2 0,5 Salmonella typhimurium 420......... 2 2 Enterobacter cloacae 681........... 3 3..DTD: _____________________________________-----------.___________ Pseudomonas 3935 Exp.Sensible Genta- mycine.............................. 10 20 Providencia Du 48.............. .. 5 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 1 1..DTD: ., . , .,,, .,............ PRODUIT DE L'EXEMPLE 5 C. M. I. en pg/ml SOUCHES. ..........-- 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible........................ 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant...................... 1 2 Staphylococcus aureus exp.N 54 146.. 1 2 Streptococcus pyogènes A 561..... 0,02 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 2 3..DTD: Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303.................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6.. ....0,5 0,5..DTD: ___________________26______ 6____0,5 0,5_ _ Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D....... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145. 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine....................DTD: .... 2 3 Proteus mirabilis (indol-) A 235... 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420......... j Enterobacter cloacae 681........... 3 3..DTD: -à-- - - - - - -- - - - - - - - --- -- --- - -t -- à -- - Providencia Du 48.................. 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 1 1 2. 532 l- PRODUIT DE L'EXEMPLE 6 C. M. I. en pg/ml SOUCHES- ----------- 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible....................... 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant...................... 2 2 Staphylococcus aureus exp.n 54 146.. 2 2 Streptococcus pyogènes A 561..... 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6,633....... 1 2..DTD: Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637................... 5 5 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303.................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.. .... 2 2..DTD: ______ _____ _____ __ 26__ _____6 __ _2 2_ Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D........ 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine.............. ......... 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235... 1 1 Salmonella typhimurium 420......... 2 3 Enterobacter cloacae 681........... 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 2 3..DTD: PRODUIT DE L'EXEMPLE7 C. M. I. en gg/ml SOUCHES -- -- - -- - - - 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible....................... 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant...................... 1 1 Staphylococcus aureus exp.N 54 146.. 1 2 Streptococcus pyogènes A 561..... 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 1 2..DTD: Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637.................... 5 5 ______________________________________------------------------ Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303.................. 0,2 0,2 Eschexichia Coli Exp. TO26B6.. ...2 2..DTD: ___ __ __ __ __ __ ___ __ _266 __ __2 2- - - - Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D....... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp.52 145.. . 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine............... ....... 5 5 Proteus mirabilis-(indol-) A 235... 0,2 0,5 Salmonella typhimurium 420......... 1 3 Providencia Du 48.................. 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 2 3..DTD: PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 C. M. I. en pg/ml SOUCHES - ----------- 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible....................... 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant...................... 2 2 Staphylococcus aureus exp.N 54 146. 1 2 Streptococcus pyogènes A 561...... . 0,02 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 1 3 Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracy- cline ATCC 11 303.................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6.. ...1..DTD: Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D....... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145. . 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine................... ... 5 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235... 0,2 0,2 Sanlmonella typhimurium 420......... 1 2 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 1 2..DTD: PRODUIT DE L'EXEMPLE 9 C. M. I. en pg/ml SOUCHES ----- -- -- -- 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible.......................1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant...................... 1 2 Staphylococcus aureus exp.n 54 146. 1 2 Streptococcus pyogènes A 561...... . 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432....... 5 Bacillus subtilis ATCC 6 633....... 1 5 Escherichia Coli Sensible Tétracy- cline ATCC 9 637................... 0,5 1 Escherichia Coli Résistant Titracy- cline ATCC 11 303.................. 0,05 0,1 Escherichia Coli Exp.TO26B6.. ....0,2 0,2..DTD: Escherichia Coli Résistant Gentamy- cine, Tobramycine R 55 123 D........ 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp.52 145.... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine....... ................ 0,5 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235... 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420......... 0,5 0,5 Providencia Du 48...............DTD: ... 2 2 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 0,5 0,5..DTD: II- ACTIVITE IN VIVO A) Infection experimentale à Escherichia Coli TO26B6 On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris. * On a infesté des lots de dix souris mgles,d'un poids moyen de 21,5 g,par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-deux heures en bouillon nutritif de la sou- che.Escherichia Coli TO26B6 de l'Institut Pasteur, diluée au 1/5ême par de l'eau distillée. On a administré par injection sous cutanée,une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. Les résultats ont été les suivants: B) Infection expérimentale à Proteus Mirabilis. On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale à Proteus Mirabilis de la souris. On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus Mirabilis A 235, diluée au 1/10ème. On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit. Les résultats ont été les suivants: MORTALITE APRES SOURIS POSOLOGIE --------------- SURVIVANTES 7H 7H15 21H30 24 H 28 H 36 H' au 8ème jour Témoins 1 1 8 0/10 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 0,25mg 10/10 C) Infection expérimentale à Proteus Mo_2xanii A 236 On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Proteus Morganii. A 236 de la sou- ris. On a infesté des lots de dix souris, d'un poids moyen de 20,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture en milieu à pH7, diluée au 1/10êae. On a administré, par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures apres injection, une quantité détennrminée du produit. Les résultats suivants ont été obtenus. . ....... . . . ...DTD: MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES POSOLOGIE A H 6H15 21H10 45H20. au 8me JOUR Témoins 10 0/10 0,05 mg 1 2 1 3 1 2/10 0,1 mg 10/10 0,25 mg 10/10 - 0,5 mg 10/10 MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES POSOLOGIE ----- __ __au 8ème JOUR 21H5 23H45 25 H 31 H Témoins 9 1 0/10 _________-- _____. ---------------------------------------___ 0,025 mg 1 1 i 7/10 0,05 mg 10/10 0,1 mg 10/10 0,25 mg 10/10 0,5 mg 10/10 D) Infection expérimentale à Klebsiella Pneumoniae On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Klebsiella Pneumoniae N 52 145 de la souris. On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture à pH6 diluée à-1/1500ème. On a administré par injection sous cutanée,une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée du produit. Les résultats suivants ont été obtenus: - POSOLOGIE -MORTALITE APRES SOURIS POSOLOGIZ -- CDO À:::SURVIVANTES * *:4 J:5 J:6 J:8 J au 8ème JOUR Témoins 1 6 1 1 1 0/10 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 0,25 mg 1 1 8/10 0,5 mg 1 9/10 1 ma 10/10 1,5 mg 10/10 N..DTD: REVENDICATIONS 1.- Les produits de formule générale I: NU2 I - NH NH ou -C NH2 NH-NH ces radicaux étant éventuellement sous une fozme protonée et n représente un entier de 1 à 4; - ou bien R représente Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit un radical -CHF2 R1 représente: - ou bien un atome d'hydrogène, - ou bien un radical chloro ou méthoxy, - ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, - ou bien un radical -CH2-SR' dans lequel R' représente: un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de caxbone, - ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, - ou bien un radical -NH-C-Alk dans lequel Alk comporte de Il 1 à 4 atomes de carbone, - ou bien un radical azidométhyle. A peut représenter soit un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, soit, lorsque R représente Ra, le groupement CO2A peut représenter l'anion -CO2, soit, lors- que R représente Rb, A peut représenter un équivalent de mé- 51 2 4 62461713 métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que les sels d'addi- tion des produits de formule I avec les acides organiques ou minéraux. 2.- Les produits de formule I telle que définie à la reven- dication 1, dans laquelle Ri représente: - ou bien un atome d'hydrogène, - ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadia- zolyle, - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3.- Les produits de formule I telle que définie à la reven- dication 1, dans laquelle R représente: NE soit un radical -(CH2)2-S-Ce sous une fo=re éventuel- NH2 lement protonée, soit un radical -CHF2 et R1 représente un atome d'hydrogè- ne, un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolylthiométhyle ou 2-mé- thyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxyméthy- le ou un radical azidométhyle. 4.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2- /2-(amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétamido/cèph-3- Me 4carboxylique (isomère syn) sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements facilement clivables. 5.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amuino thiazol-4-yl) 2- (difluorométhoxyimino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxyli- que isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement cliva- bles, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organi- ques. 6.- Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 et leurs sels d'addition a avec les acides organiques ou minéraux, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: NER2 S_ N XCONI. / S RI 0 -R 0 3 CO2A1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement protecteur du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, R1 a la signifi- cation indiquée à la revendication 1 et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène, soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal CHF2 dans laquelle Hal1 représen- te un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule III: R2 S\ g III - ONH o S N N. O-CHF2 2A1 dans laquelle A1, R1 et R2 ont la signification précédente, soit, lorsque R3 représente R'3, ou bien par la thio- urée ou bien par un produit de fornmule: NH-NH-R4 S=C2 NH2 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radi- cal amino ou bien par un produit de formule NEC-S-R dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule III': HR2 III' - CONH S N o i (CH2) n-S-R CO2 A1 dans laquelle R1, R2 et A1 ont la signification précédente et RC représente les radicaux: vc NH zl NH-NH-R4 -C; -C ou nitrile; NH2 NH produits de formule III dans laquelle R2eet A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et produits de formule III' dans laquelle R2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical: NH-NH-R4 -C" NH produits correspondant à des produits de formule I dans la- quelle A représente un atome d'hydrogène et R ne représente NH pas le radical -C que, si désiré, l'on estérifie NH-NH2 ou salifie par une base ou par un acide et produits de for- mule III ou III' dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou A1 est différent d'un atome d'hydrogène et produits de formule III' dans laquelle Rc représente le groupement: NH-NH-R4 -c NH que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour ob- tenir les produits de formule générale I' NH2 CONH S N R R 02H dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée à la re- vendication 1 et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que, si désiré, l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide. 7.- Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV: HR2 V_ IV oO-R3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement protecteur du radical amino et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radi- cal -(CH2)n-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halo- gène et n représente un entier de 1 à 4, soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal1CHF2 dans lequel Hall représente un atonme de chlore ou de brome pour obtenir un produit de formule: HR2 S v 02H N O-CHF2 dans laquelle R2 a la signification précédente, soit, lorsque R3 représente R'3 ou bien par la thio- ure, ou bien par un produit de formule urge, ou bien par un produit. de formule: 54 d / NH-NH-R4 S=C NH2 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du ra- dical amino ou bien par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V': NHR2 VI C02H N 0- (CH 2) -S-Rc dans laquelle R2 a la signification précédente et Rc repré- sente les radicaux:- NH N/ H-NH-R -N -CN ou nitrile; NH2 NH produits de formule V et V' que l'on fait agir, tels quels ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur un produit de for- mule VI: H2N S VI COQA 2A1 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un éther facilement clivable et R1 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' que l'on traite, si désiré, selon le procédé décrit à la revendication 6. 8.- Procédé selon les revendications 6 ou 7,précédentes, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycar- bonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle. -9.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pharmaceutique- ment acceptables. bb 2461713 10.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 4, pha-maceutiquement acceptables. 11.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 5, phazmaceutiquement acceptables. 12.- Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un au moins des médicaments selon l'une des revendications 9 à 11. 13.- A titre de produits industriels nouveaux, necessaires pour la préparation des produits de formule I telle que dé- finie à la revendication 1, les produits de formule IIIa: NHR' CONH a N fl) \O O i COA CHF2 C2A1 dans laquelle R1 et A1 ont la signification indiquée à la revendication 6 et R'2 représente un radical protecteur du radical amino, les produits de formule III': NHR'2 a CONH /S III'a N O O N A 2CH2) -S-R C 2A dans laquelle n, Rc, R1, A1 ont la signification indiquée à la revendication 6 et R'2 a la signification précédente., les produits de formule V: NHR- V /'% v 02H N O-CHF2 dans laquelle R2 a la signification indiquée a la revendica- tion 6 et les produits de formule V': or Àj "' 2461713 NHR 1 2 Sens-11 VI' -"' CO2H N - (C 2) n-S-Rc dans laquelle R2 et Rc ont la signification indiquée a la revendication 6. C7