FR 2470601 A1 19810612 FR 7929757 A 19791204 La présente invention, à la réalisation de laquelle, ont participé Monsieur Jacques MARTEL et Monsieur Werner BONI, concerne une nouvelle application d'esters de l'alcool (R) a-cyano 3-phénoxy benzylque. L'invention a pour objet, à titre de produits destinés à la lutte contre les acariens parasites des animaux, les composés de formule (I) dans laquelle le carbone asymétrique de la copule alcoolique est de configuration R, et dans laquelle a) ou bien A représente un radical dans lequel ou bien Z1 et Z2 représentent chacun un radical méthyle - ou bien Z1 représente un atome d'hydrogène et soit Z2 représente un radical dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1-à 8 atomes de carbone, ou formont ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical dans lequel le cétone est en a par rapport à la double liaison et dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NH soit Z2 représente un radical dans lequel R3, R4, R5 et R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène/ b) ou bien A représente un radical dans lequelY en position quelconque sur le noyau benzénique représente un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, m représentant le nombre 0, 1 ou 2, sous toutes leurs formes isomères possibles ainsi que les mélanges des isomères. Les composés de formule (I) peuvent exister sous de nombreuses formes isomères possibles; en effet les composés pour lesquels A représente le radical possèdent tous,deux carbones asyétriques en 1 et 9 du cycle cyclopropanique, et les composés pour lesquels A représente le radical possédant tous un carbone asymétrique, à savoir atome de carbone attaché au radical ispropyle. Les composés de formule (I) peuvent posséder par ailleurs d'autres possibilités d'ismoérie, c'est ainsi par exemple que les composés pour lesquels A représente un radical dans lequel Z2 représente un radical dans lequel R1 et R2 ont des valeurs différentes présentent une isomèrie E/Z. C'est ainsi que les composés pour lesquels Z2 représente un radical présente un carbone asymétrique en 1' et un deuxième carbone asymétrique en 2 si R3, R4 et R5 sont différents. Dans la formule (I), lorsque R3 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence -d'un atome de chlore, de brome ou de fluor. Lorsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor. lorsque R1 et R2 représentent un radical alcoyle, il stagit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. Lorsque R1 et R2 représentent un radical cycloalcoyle, il slagit de préférence du radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle: X représente de préférence un atome d'oxygène ou de soufre. R3, R4, R5 et R6 représentent de préférence un atome de -- chlore, de brome ou de fluor. R3 et R4 sont de préférence identiques. R5 et R6 sont de préférence identiques. Y représente de préférence un atome de chlore. m représente de préférence le nombre 1. La position préférée de Y lorsque m = 7 est la position para. Les composés de formule (I) sont des produits connus d'une façon générale, ils peuvent être préparés par estérification des acides -cu de leurs dérivés fonctionnels, par l'alcool (R) a-cyano 3-phénoxy benzylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Comme dérivé fonctionnel on utilise de préférence un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide. L'alcool (R) -cyano 3-phénoxy benzylique est un pro duit connu, qui peut être préparé selon le procédé décrit dans Nature 248 , 710 (1974). On sait que d'une façon générale les esters d'alcool a-cyano 3-phénoxy benzylique optiquement actifs de structure (S) possédent une activité insecticide beauccup p@@s éle vée quel@seters correspondants d'alcools racémiques. On pouvait donc s'attendre à ce que les esters d'alcool a-cyano 3-phénoxy benzylique de structure (R) soient dénués d'intérêt. Il n'en est rien : on vient en effet de découvrir que, d'une façon surprenante, les produits de formule (I) présentaient d'excellentes activités antiacariennes qui permettent leur utilisation chez l'animal pour lutter notamment contre les tiques et.les gales. Les produits de formule (I) présentent des propriéts acaricides et acarifuges qui permettent de les utiliser notamment dans la lutte contre les ixodidés et les sarcoptidés, par exemple dans la lutte contre les tiques de l'espèce Boophilus, ceux de l'espèce Hyalommal, ceux de l'espèce Amblyomma et ceux de Rhipicephalus, ou dans la lutte contre la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chuta rioptique. Les produits de formule (I) peuvent être utilisés chez tous les animaux atteints par les acariens, et notamment chez les bovins, les ovins, les porcins, la volaille ainsi que les chiens et les chats. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, les composés de formule (I) tels que définis précédemment, pour lesquels A représente un radical dans lequel Z1 et Z2 conservent la mime signification que précédemment et notamment ceux pour lesquels Z1 représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels Z2 représente un radical dans lequel R1 R2, et R3 conservent la même signification que précédemment. Parmi ce dernier groupe de composés, l'invention a plus spécialement pour objet les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'halogène, ainsi que ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome de chlore. L'invention a tout spécialement pour objet , à titre de produit destiné à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, le 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2 ,2:-dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) a-cyano 3-phénoxy benzyle. L'invention a également pour objet les compositions destinées à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, renfermant comme principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment et notamment, le 7R, cis 2,2-diméthyl-3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1carboxylate de (R) a-cyano 3-phénoxy benzyle. Les produits de formule (I) présentent de plus une excellente tolérance générale et cutanée qui permet leur utilisation en médecine vétérinaire. L'invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis précédemment. L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, le IR, cis 2,2-diméthyl-3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) o-cyano 3-phénoxy benzyle. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini précédemment. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie externe, mais également par voie parentérale ou digestive. Elles peuvent être avantageusement additionnées d'un agent synergisant des pyréthrinoides tel que le butoxyde du pipéronyle. Les compositions destinées à la lutte contre les acariens parasites des animaux, telles que définies cidessus peuvent être préparées selon les techniques usuelles. Pour l'application locale, par exemple, on utilise des solutions émulsionnables dans l'eau, à diluer ellesmêmes dans l'eau au moment de l'emploi; elles renferment, en général, 1/500 à 1/5 en poids de principe actif et, de préférence, de 1/100 a 1/10. Ces solutionsrenferment le plus souvent une grande quantité d'agents synergisants des pyre- thrinoides, tels qu'indiqués précédemment; elles peuvent renfermer, par exemple, une quantité pondérale de butoxyde de pipéronyle comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif et, de préférence, entre 5 et 12 fois. Ces solutions renferment, en général, également des émulsifiants comme par exemple ceux qui sont connus sous les désignations commerciales Tween et Span; on utilise, de pré férence des agents émulsifiants non ioniques comme le"Poly- sorbate 80"ou le"Triton X 100"(marques de commerce). Ces agents émulsifiants ont pour rôle de favoriser le mouillage et la pénétration du principe actif dans les lésions de la peau. On utilise, de préférence, une quantité pondérale d'agents émulsifiants comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif, de préférence, entre 5 et 10 fois. Ces solutions peuvent renfermer aussi un agent antioxydant soluble dans les solvants organiques comme l'acéta- te de Tocophérol. Le principe actif et les divers agents, par exemple, les agents synergisants, émulsifiants et antioxydants sont en général en solution dans un alcool comme l'alcool éthyli- que ou bien dans un mélange d'alcool éthylique et isopropy lique ou bien dans un mélange d'alcool éthyliques d'alcool isopropylique ou d'acétate d'éthyle. La posologie pour l'usage externe, varie avec les animaux à traiter et les parasites qu'ils hébergent-. On peut par exemple utiliser des solutions @u 1/1000 de 1R, cis 2,2-diméthyl-3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de(R) a-cyano-3-phénoxy benzyle pour traiter des bovins envahis par les tiques Pour l'usage par voie sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise, par exemple, les composés I en solution dans un excipient convenant à cet usage, tel qu'un mélange de benzoate de benzyle et d'huile d'arachide. Les solutions pour injections peuvent également contenir de l'acétate d'a-tocophérol et du butoxyde de pipéronyle. Pour ltusage par voie orale, on peut utiliser des capsules. Il peut être commode, pour l'usage vétérinaire d'utiliser les composés selon l'invention, en mélange avec les aliments composés équilibrés pour animaux. On pourra, par exemple, employer des aliments composés pour animaux qui renferment de 0,006 à 0,896 de matière active. Ces alimentes pourront également, selon l'invention, renfermer un agent synergisant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I : Etude de l'activité du 1R, cis 2,2-diméthyl 3 (2 ,2-dichlorovinyl) cycloProPane-l-carboxYlate de (R) acyano 3-phénoxy benzyle. (produit A) sur des acariens, parasites des animaux. Le produit A est préparé selon le procédé indiqué dans la demande de brevet français 2 375 161. a) Etude de l'activité sur larve de Boophilus Microplus : La substance à tester est dissoute dans un mélange constitué de diméthylformamide, d'émulsifiants et d'Arcopal de façon à obtenir un concentré émulsifiant à 10%. On dilue ce concentré avec de l'eau pour obtenir des solutions de concentration souhaitée de 100, 10 et 1 ppm. Au moyen d'une tour à pulvérisation, on pulvérise les différentes solutions ci-dessus sur des larves de tiques de boeufs des tropiques, de type Boophilus Microplus et on détermine après 24 heures, par comptage des larves mortes et vivantes, le pourcentage de mortalité. Les résultats sont les suivants Doses de produit A % mortalité en ppm. 100 100 10 100 1 100 Conclusion : Le produit A représente une activité remarquable. b) Etude de l'activité du produit A sur l'inhibition de la reproduction de tiques Boophilus Microplus. On plonge des femelles de Boophilus Microplus prêtes à pondre pendant 5 minutes dans les solutions préparées cidessus, puis on les porte dans une enceinte chauffée pour la ponte. On détermine a/ le pourcentage de tiques n'ayant pas pondu, b/ la quantité d'oeufs pondus en fonction d'un témoin, c/ le pourcentage de larves ayant éclos. On calcule, en fonction des chiffrcsobtenus, le pourcentage d'inhibition de la reproduction, 100,' signifie que l'inhibition est totale et 0% que la reproduction est identique à celle obtenue avec les témoins. On obtient Doses en ppm % inhibition (produit A) 100 100 50 100 25 100 12,5 100 6,2 100 3,1 100 1,5 96 0,75 98 0,38 96 0,19 92 Conclusion : Le produit A présente un.e activité remarquable. c) Etude de l'activité systémique du produit A. La substance à tester est dissoute dans l'huile d'olive et administrée oralement à des cobayes à la dose de 25 mg/kg. Une heure et quatre heures après l'administration du produit, on met des punaises à jeun (Cimex Lectucarius) sur les cobayes pour qu'elles en sucent le sang. Dans le tableau ci-dessous, on a indiqué le pourcentage de mortalité des punaises mises 1 heure et 4 heures après l'administration du produit. J,'de mortalité 1 heure 50% heures 5 Conclusion : Le produit A présente une activité systémique. Exemple 2 : Exemples de compositions pharmaceutiques renfermant le produit A. On a préparé des solutions répondant à la formule suivante Produit A ..................... 5 g Butoxyde de pipéronyle ........ 25 g Polysorbate 80 ................ 10 g Triton X 100 .................. 25 g Acétate de Tocophérol ......... 1 g Alcool éthylique q.s.p. 100 ml On obtient ainsi une solution que l'on dilue dans 5 litres d'eau au moment de l'emploi. Exemple 3 : Aliment composé pour animaux. On utilise comme aliment équilibré de base, un aliment comportant du mais, de la luzerne déshydratée, de la paille de blé, du tourteau de palmiste mélassé, de l'urée, un condiment minéral vitaminique. Cet aliment contient au minimum 11% de matières protéiques brutes (dont 2,8% apporté par l'urée),2,5% de matières grasses et au maximum 15% de matières cellulosiques, 6% de matièresminérales et 13% d'humidité. L'aliment utilisé correspond à 82 unités fourragères pour 100 kilos et contient, pour 100 kilos : 910.000 U.I. de vitamine A, 91.000 U.I. de vitamine D3, 156 mg de vitamine E et 150 mg de vitamine C. On incorpore à cet aliment, 0,04 kg de produit A et obtient ainsi l'aliment composé souhaité. REVENDICATIONS 1. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens parasites des animaux, les composé s de formule (I) dans laquelle. le carbone asymétrique de la copule alcoolique est de configuration R, et dans laquelle a) ou bien A représente un radical dans lequel - ou bien Z1 et Z2 représentent chacun un radical méthyle - ou bien Z1 représente un atome d'hydrogène et soit Z2 représente un radical dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome dlha- logène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical dans lequel la cétone est en a par rapport à la double liaison et dans lequel X représente un atome d'oxygène, ou de soufre, ou un radical NH soit Z2 représente un radical dans lequel X3, R4, R5 et R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, b) ou bien A représente un radical dans lequel Y en position quelconque sur le noyau benzénique représente un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 7 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, m représentant le nombre O, 1 ou 2, sous toutes leurs formes isomères possibles ainsi. que les mélanges de ces isomères. 2. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux9 les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels A représente un radical dans lequel Z1 et Z2 conservent la même signification que dans la revendication 1. 3. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, 1-es composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 pour lesquels 21 représente un atome d'hydrogène et Z2 conserve la meme signification que dans la revendication 1. 4. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 3 pour lesquels Z2 représente un radical dans lequel R1, R2, et R3 conservent la même signification que dans la revendication 1. 5. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 4 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. 6. - A titre de produits destinés à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 5 pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'halogène. 7. - A titre de produit destiné à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6 pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome de chlore. 8. - A titre de produit destiné à la lutte contre les aca riens, parasites des animaux, le 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) &alpha;-cyano 3-phénoxy benzyle. 9. - Les compositions destinées à la lutte contre les acariens, parasites des animaux, renfermant comme principe actif, au moins un des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10. - Les compositions destinées à la lutte contre les acariens renfermant comme principe actif, le 1R, cis 2,2-diméthyl-3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) a-cyano 3-phénoxy benzyle0 11. - A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12. - A titre de médicaments, le 1R, cis 2,2-diméthyl-3-(2 , 2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) &alpha;-cyano 3-phénoxy benzyle. 13. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 11. 14. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif le médicament défini à la revendication 12. 15 - Les compositions destinées à l'alimentation animale caractérisées en ce qu'elles renferment au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, et également un aliment composé, équilibré pour animal. 16. - Les compositions destinées à l'alimentation animale caractérisées en ce qu'elles renferment du 1RD cis 2,2- diméthyl-3-(2 ,2 -dichlorovinyl) cyclopropane-1-carboxylate de (R) a-cyano 3-phénoxy benzyle.