FR 2463128 A1 19810220 FR 8011002 A 19800516 L'invention se rapporte à des dérivés de la secoergoline et à des procédés pour leur préparation. L'invention concerne des 6,7-secoergolines de formule génerale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyleayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyleou phénéthyle; R2 représente un groupe hydroxy, acyloxy, alkoxy, amino, cyano ou carbamoyle, ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitue,dont l'anneau est forme de 5 ou 6 atomes dont au moins 1 est un atome d'azote porte la liaison avec le groupe méthylène, trois au plus sont des atomes d'azote et/ou oxygène et/ou de soufre et les atomes restants sont des atomes de carbone au un groupe de formule générale SR5, NHR5, S ou CHR7R8, dans 1 laquelle R5 represente un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué dont l'anneau est forme par 5 ou 6 atomes dont au moins 1 est un atome d'azote , trois au plus sont des atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre , et les atomes restants sont des atomes de carbonate, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est 0 ou 1, R6 represente un groupe aliphatique ayant entre 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyleou un groupe amino subs titué ou non substitué, R7 représente un groupe hydrogène ou un groupe cyano et R8 represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyleou carbamoyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe methoxy, et R4 represente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de formule générale I peuvent être préparé suivant l'invention en faisant reagir un composé de formule génerale III dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations mentionnées ci-dessus, avec un halogènure de formule générale R1&gamma;, dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un atome d'halogène et en hydrogénant le sel d'ammonium quaternaire ainsi obtenu de formule générale IV dans un alcool anhydre ou aliphatique aqueux ou dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur approprie. On peut-uti-liser tout catalyseur d'hydrogénation classique, tel que le platine, le palladium, leurs sels ou oxydes, soit pris en tant que tel,so-it dépose sur un support approprié tel que le carbone, le sulfate de baryum ou le carbonate de calcium. L'hydrogénation-hydrogénolyse est de préférence effectuée à la pression atmospheriquessau-dessus de la pression atmosphérique, à la température ambiante, pendant une période de 2 à 6 heures. Le catalyseur est éliminé par filtrage et le filtrat est évaporé à l'état sec sous vide afin d'obtenir le produit cru qui peut être isole et purifié. Les composés de formule générale III peuvent être obtenus en condensant un composé de formule générale II dans laquelle R3 et R4 ont les significations mentionnées ci-dessus, avec un composé de formule générale R2H dans laquelle R2 a la signification mentionnée ci-dessus. Les dérivés de secoergoline suivant l'invention sont sont des huiles jaunâtres ou blanches ou des solides cristallins blancs.Ils sont obtenus comme mélange de leurs diastereoisomères 8R et 8S. Ces mélanges peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation. Les dérivés de secoergoline suivant l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables servent d'agents bloquants &alpha;-adrénergiques, hypotenseurs, dépresseurs du système nerveux central, d'antispasmodiques, d'analgésiques et d'agents antiprolactines. L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant des dérivés 6,7-secoergoline de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de tels dérivés en mélange avec un support pharmaceutique ou un diluant. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 6-methyl-8-chloromethyl-8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline- (II : R3 = OCH3, R4 = H) Un mélange sous agitation de 1 g de 6-méthyl-8-hydroxyméthyl-8,9-didehydro-10-méthoxy-ergoline, de 0,147 g. de chlorure de lithium et de 0,509 ml de s-collidine dans 5 ml de dimethyl- formamide a été traité goutte à goutte, après refroidissement à 00C avec 0,301 ml de chlorure de méthanesulphonyle. On a continué l'agitation à 0 C pendant 1 heure, apres quoi le mélange de réaction a été versé sur de l'eau glacéeet extrait avec du chloroforme froid.L'elimination du solvant par évaporation sous vide a laissé un résidu qui a été cristallise à partir d'éther diéthye pour donner 0,7 g du composé susvisé, m.p. 148-150 C. Exemple 2 6-méthyl-8-(2-éthoxycarbonyl-2-cyano-éthyl)-8,9-didehydro-10méthoxy-ergoline (III : R2=C2H500C,CH(CN), R3=0CH3, R4=H) On a agité à la temperature ambiante pendant 2 heures un mélange de 0,446 g. d'acétate de sodium éthyl-cyano et 1 g de 6-méthyl-8-chlorométhyl-8,9-didehydro-10-méthoxy-ergoline, prepare comme indiqué dans l'exemple 1, dans 10 ml de diméthyl- sulphoxide. La solution a été versée dans l'eau froide et le precipité a été éliminé par filtrage et chromatographié sur une colonne d'oxyde d'aluminium en utilisant de l'acétone comme éluant, pour donner 0,6 g. du composé susvisé. Exemple 3 6-Méthyl-8-(diméthylcarbamoyl-aminométhyl)-8,9-didehydromethoxy-ergoline (III : R2= (CH3) 2N-CONH, R3=OCH3, R4 H) On a refroidi à -10 C et fait réagir avec 0,34 ml de chlorure diméthylcarbamoyl 0,8 g. de 6-méthyl-8-aminométhyl-8,9- didehydro-10-méthoxy-ergoline dans 10 ml de pyridine. La réaction a été maintenue à cette température pendant 10 minutes, à la température ambiante. Il a alors été dilué avec du chloroforme et du méthanol et lavé avec un carbonate de sodium aqueux. Le chloroforme a été évaporé de la couche de chloroforme et le résidu a été chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme puis de 1% de méthanol dans le chloroforme comme solvant d'élution . L'élimination par évaporation du solvant a donne le composé de l'invention sous la forme d'une huile avec un rendement de 35%. Exemple 4 6,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-10~methoxy-6,Z-secoerioline On a ajoute à la temperature ambiante 1,6 ml d'iodure de méthyle à une suspension de 4 g. de 6-méthyl-8-hydroxyméthyl 8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline dans 40 ml de nitrométhane. Le mélange a été laissé sous agitation pendant la nuit puis on a ajouté 80 ml de diethyl éther. Le solide obtenu a été éliminé par filtrage, dissous dans 250 nil de méthanol et hydrogéné à la température ambiante et la pression atmosphérique pendant 6 heures en présence de 3 g. de-bioxyde de platine servant de catalyseur. Après élimination par filtrage du catalyseur et elimination par évaporation du solvant, le résidu a été dissous dans l'eau rendue basique par addition de bicarbonate de soude et extrait au chloroforme. L'évaporation du chloroforme donne 3 g. de 6,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-10-méthoxy-6,7-secoergoline sous forme de mousse. Spectre PMR : 0,9 - 1,23 S (m, Me), 2,43 et 2,49 & (CDCl3) (2 s, Me2N) , 2,87 et 2,96 S (2 s, MeO). IR (KBr) : 1075 et 1035 cm ( 9 C = 0) MS : m/e 302 (M+), 287 (M-Me). Exemple 5 6,6-Diméthyl-8-(3,5-diméthyl-pyrrole-2-carboxyméthyl)-10 méthoxy-6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 41mais en utilisant 6-methyl- 8-(3,5-diméthyl-pyrrole-2-carboxyméthyl)-8,9-didehydro-10-méthoxy ergoline, le composé susvise a été obtenu sous la forme de mousse avec un rendement de 40%. Exemple 6 1,6,6-Triméthyl-8-(5-bromonicotinoyloxyméthyl)-10-méthoxy-6,7 secoergoline En opérant comme à l'exemple 4omais en utilisant de la 1,6-dimethyl-8-(5-bromonicotinoyloxymethyl)-8,9-didehydro-10- methoxy-ergoline, le composé susvisé a été obtenu avec un rende ment de 35%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,95 & et 1,08 (2d, CHCH3 2,42 Q et 2,48 S (2s, N(CH3)2), 2,95 6 (s, OCH3). Exemple 7 6,6-Diméthyl-8-(2-ethoxy-carbonyl-2-cyano-éthyl)-10-methoxy 6,7-secoergoline En operant comme à l'exemple 4, mais en utilisant le compose de l'exemple 2, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 60%. Exemple 8 6,6-Dimethyl-8-(2-carbamoyl-2-cyano-ethyl1-10-methoxy-6,Z- ecoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant de la 6-méthyl-8-2(2-carbamoyl-2-cyano-éthyl)-8,9-didehydro-10-méthoxy ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 65%. Exemple 9 6,6-Diméthyl-8-(2-carbamoyl-2-cyano-éthyl)-6,7-secoergoline En operant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-methyl-8-(2-carbamoyl-2-cyano-ethyl)-8,9-didehydro-ergoline, le composé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 55%. Exemple 10 6,6-Dimethyl-8-moreholinomethyl-10-methoxy-6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8-morpholinométhyl-8,9-didehydro-10-méthoxy-ergoline. elle-même préparée par réaction du produit d'exemple 1 avec la morpholine, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 70%. Exemple 11 6,6-Diméthyl-8- [(2-pyrimidinylamino)-méthyl] -10-methoxy6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, amis en utilisant la 6-méthyl-8- [(2-pyrimidinyl-amino)-méthyl] -8,9-didehydro-10methoxy-ergoline, elle-même préparée par réaction du produit d'exemple 1 avec la 2-aminopyrimidine, le composé susvisé a éte obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 50%. Exemple 12 6,6-Diméthyl-8- [(2-pyridyl)-thiométhyl] -10-méthoxy-6,7secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8- [(2-pyridyl)- thiométhyl ] -8,9-didehydro-10methoxy-ergoline, elle-même préparée par réaction du produit de l'exemple 1 avec la 2-mercaptopyridine, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 45%. Exemple 13 6,6-Diméthyl-8- [(2-pyrimidinyl)-thiomethyl] -6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4mais en utilisant la 6-méthyl-8- (2-pyrimidyl)-thiomethyl -8,9-didehydro-ergoline, le composé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 55%. Exemple 14 6,6-Diméthyl-8- [(1-méthyl-2-imidazolyl)-thiométhyl] -10méthoxy-6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8- [(1-méthyl-2-imidazolyl)-thiomethyl]-8,9-didehydro10-methoxy-ergoline, elle-même préparée par réaction du produit de l'exemple 1 avec l-méthyl-2-mercapto-imidazole, le composé susvise a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 45%. Exemple 15 6,6-Diméthyl-8-(diméthylcarbamoyl-aminométhyl)-10-méthoxy 6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant le composé de l'exemple 3, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 55%. Exemple 16 6,6-Diméthyl-8-(benzyloxycarbonyl-aminométhyl)-10-méthoxy- 6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 8- (benzyloxycarbonyl-aminométhyl )-6-méthyl-8,9-didehydro-10- méthoxy-ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 45%. Exemple 17 6,6-Diméthyl-8-(ethoxycarbonyl-aminométhyl)-10-méthoxy-6,7secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8-(ethoxycarbpnvl-aminométhyl)-8,9-didehydro-10- méthoxy-ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile et avec un rendement de 70%. Exemple 18 6,6-Diméthyl-8-(benzyloxycarbonyl-aminométhyl)-6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais utilisant la 6-méthyl-8-(benzoloxycarbonyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-ergoline le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 35%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,96 s et 1,03 & (2d, CHCH3), 2,24 s (s, N(CH3)2). Exemple 19 6,6-Diméthyl-8-(diméthylcarbamoyl-aminométhyl)-6,7-secoergoline En opérant comme dans l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8-(diméthylcarbamoyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 60%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,53 à 1,755 (m, CHCH3), 2,22 g (s, N(CH3)2). Exemple 20 6,6-Diniéth-8-Çdjmeththi ocarbamo-amnometh-6,7-secoergone En opérant comme à l'exemple 4, mais utilisant la 6-methyl-8-(dimethylthiocarbamoyl-aminomethyl)-8,9-didehydro- ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 70%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,93 6 à 1,37 & (m,CHCH3, CH(CH3) 2,30 & (s, N(CH3)2). Exemple 21 ,6-Diméthyl-8-(5-bromonicotinoyloxyméthyl)-10-méthoxy 6,7-secoergoline En opérant comme à l'exemple 4, mais en utilisant 6-méthyl8-(5-bromonicotinoyloxyméthyl)-8,9-didehydro-10-méthoxy-ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 40%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,96 S et 1,08 dr (2d, CHCH3), 2,42 & et 2,47 6 (2s, N(CH3)2), 2,98 & (s, OCH3) Exemple 22 6,6-Diméthyl-8-benzoloxyméthyl-10-méthoxy-6,7-secoergoline En operant comme à l'exemple 4, mais en utilisant la 6-méthyl-8-benzoyloxyméthyl-8,9-didehydro-10-méthoxy-ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 60%. Spectre PMR (CDCl3) : 1,00 6 et 1,10 & (2d, CHCH3), 2,42 & (s, N(CH3)2). REVENDICATIONS 1- Composé de formule générale I dans laquelle R1 represente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle ou phénéthyle; R2 représente un groupe hydroxy, acyloxy, alkcxy, amino, cyano ou carbamoyle, ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué, dont l'anneau est formé de 5 ou 6 atomes dont au moins 1 est un atome d'azote et porte la liaison avec le groupe méthylène, trois au plus sont des atomes d'azote et/ou oxygène et/ou de soufre, et les atomes restants sont des atomes de carbone ou un groupe de formule generale :: SR5, NHR5, S ou CHR7R8, dans laquelle R5 représente un groupe hétérocyclique sub stitué ou non substitué dont l'anneau est formé par 5 ou 6 atomes dont au moins 1 est un atome d'azote, trois au plus sont des atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, et les atomes restants sont des atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est 0 ou 1, R6 représente un groupe aliphatique ayant entre 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe amino substitué ou non substitue, R7 represente un atome d'hydrogène ou un groupe cyano et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle ou carbamoyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 2- Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule genérale II dans laquelle R3 et R4 ont le sens donné à la revendication 1, est mis en réaction avec un compose de formule générale R2H, dans laquelle R2 est, comme défini à la revendication 1, pour donner un composé de formule générale III qui est ensuite mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule générale R1Y dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendication 1 et Y est un atome d'halogène pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire correspondant de formule génerale IV qui, dissous dans un alcool anhydre ou aliphatique aqueux ou dans un solvant inerte, est soumis, à la température ambiante, en même temps à une hydrogénation-hydrogénolyse, avec de l'hydrogène de préférence à la pression atmosphérique ou au-dessus de la pression atmospherique pendant une periode allant de deux à six heures et en présence d'un catalyseur métallique tel que du platine, du paladium ou leurs oxydes respectifs, pour produire les composés désires de formule génerale I. 3- Composition pharmaceutique comprenant un derivé 6,7-secoergoline de formule générale I, suivant la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en melange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.