FR 2471373 A1 19810619 FR 7930200 A 19791210 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs NEDELEC Lucien, PIERDET André et DUMONT Claude, concerne de nouveaux dérivés de la benzindol amine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, lapplication à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzindolamine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R1 repré- sente un atome dchydrogene, de chlore ou de brome, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que R et R1 ne peuvent pas représenter en m8me temps un atome dthydrogène. Dans la formule générale I, et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle, mais de préférence, un radical méthyle; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical benzyle ou phénéthyle ; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle ou pentyle, mais de préférence, un radical n-propyle le terme radical cycloalcoylalcoyle représente, par exemple, un radical cyclopropylméthyle ou un radical cyclobutylméthyle, mais de préférence, un radical cyclopropylméthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoni ques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, mais de préférence, les sels formés avec les acides organiques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome de brome et plus particulièrement ceux,caractérisés en ce que R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. On retient tout particulièrement Oxalate du 2-bromo N,N-dipropyl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine et, l'oxalate du 2-bromo NjN-diméthyl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, dans laquelle R, R1 et R'ont la signification déjà indiquée, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, - soit à ltestion d'.ln agent dthalogénation, pour obtenir un produit de formule I4 :: dans laquelle Rll représente un atome de chlore ou de brome et R2 a la signification déjà indiquée, que 1'on isole et salifie, si désiré, - soit à l'action d'un amidure de métal alcalin puis deux halogénure de formule III Hal-R' III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou diode, et Rt représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule In dans laquelle R' et R2 ont la signification déjà énoncée, que soit l'on isole et salifie, si désiré, soit l'on soumet ledit produit de formule IB à l'action d'un agent dthalogéna- tion pour obtenir dans laquelle R',R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie, si désiré. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est l'hydro- tribromure de pyrrolidone. L'agent d'halogénation peut aussi être, par exemple, le perbromure de pyridinium, le tribromure de phényltriméthylammonium, le N-bromosuccinimide ou le dérivé chloré correspondant. On opère dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'hexamétapol ou leurs mélanges , mais de préférence dans le dioxanne. Le métal alcalin est de préférence le sodium, on le fait avantageusement réagir avec le dérivé de formule II dans l'asmoniac, à une température d'environ 300C. Dans les produits de formule III, Hal représente de préférence un atome de chlore. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométrioues, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent entre préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet d la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes dopami nergiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés do la benzindolamine, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments, des dérivés de la benzindolamine tels que définis par la formule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmacoutiquoment acceptables, Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la benzindolamine répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'}lydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceus-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R1 représente un atome de brome, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu tiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient également ceux répondant à la formule I, caractérisés en ce que R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent : - l'oxalate du 2-bromo N,N-dipropyl 1,3,4,5-tétrahydrobenz /c,d/indol-4-amine, - l'oxalate du 2-bromo N,N-diméthyl 1,3,4,5-tétrahydrobenz /c,d/indol-4-amine. Les médicaments selon I'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des syndromes d'origine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post oncéphalitiques ; ils peuvent également titre utilisés dans le traitement de I'hypersecrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple, dans le traitement de l'hypogonadismo de la femme ou de l'homme. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut ttre,epar exemple, de 5 mg à 100 mg par jour par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent titre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à destexcipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les dérivés de formule II lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français 2.409.984. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Oxalate du 2-bromo N,N-dipropgSl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c ,d/indol-4-amine On ajoute lentement à 4,2 g de N,N-dipropyl 1,3,4,5 tétrahydro benz /c,d/indol-4-anine décrite dans le brevet français nO 2.409.984, dans 150 cm3 de dioxanne, une solution de 11,41 g dthydrotribromure de pyrrolidone dans 2500 cm3 de dioxanne.Après la fin de 11 introduction, on agite encore pendant 15 minutes, évapore le dioxanne sous pression réduite, reprend le résidu huileux par du chlorure de méthylène, lave deux fois au bicarbonate de sodium, une fois à liteau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite et récupère 5,6 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chloroformeméthanol 95/5) et obtient 4,2 g de résine jaune. Préparation de I'oxalate On ajoute aux 4,2 g de résine obtenus ci-dessus dans 20 cm3 d'isopropanol, 1,58 g dtacide oxalique dihydrate dans 20 cm3 dtisopropanol, laisse précipiter, ajoute quelques cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore et récupère 4,65 g du produit attendu fondant à 213 C. On redissout le produit dans 30 volumes d'éthanol à chaud, filtre, concentre do moitié, laisse cristalliser une nuit, essore, lave à méthanol, sèche sous pression réduite et obtient 3,52 g puis 0,3 g du produit pur attendu fondant à 2150C. Analyse : C17H23BrN2, C2I-I204 = 425,33 Calculé : C % 53,65 H % 5,92 N % 6,59 Br % 18,79 Trouvé : 53,7 5,9 6,6 18,5. Exemple : Oxalate de 2-bromo N,N-diméthyl 1,3,4-tétrahy- dro benz /c.d/indol-4-amine On ajoute lentement à 4,715 g de N,N-diméthyl 1,3,4,5tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine décrite dans HelvChim. Acta 35 148 (1952) dans 210 cm3 do dioxanne, une solution de 16,400 g d'hydrotribromure de pyrrolidone dans 3600 cm3 de dioxanne. Après la fin de l'introduction, on agite encore pendant 15 minutes, évapore le dioxanne sous pression réduite, reprend le résidu au chlorure de méthylène, lave au bicaro bonate de sodium puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite et récupère 8,500 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant chloroforme-méthanol 95/5) et obtient 3,8 g de résine Préparation de l' oxalate On ajoute aux 3,8 g de résine obtenus ci-dessus en solution dans 20 cm3 dtisopropanol, 1,71 g d'acide oxalique dihydraté dans 20 cm3 d'isopropanol, laisse précipiter, glace, essore, lave à l'isopropanol, récupère 4,611 g de cristaux fondant à 215 C. On recristallise dans 200 cm3 do méthanol, et obtient 3,070 g puis 1,070 g du produit pur attendu, fondant à 2400C avec décomposition. Analyse : C15H17BrN2O4 = 369,23 Calculé : C 20 48,79 H cp 4,64 N ,ó 7,58 Br % 21,64 Trouvé : 49,0 4,7 7,7 21,7. Exemple 3 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - oxalate du 2-bromo N,N-dipropyl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine.............................. 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à..... 100 mg (détail do l'excipient . lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Esemole 4 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - oxalate du 2-bromo N,N-diméthyl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc,--stéarate de magnésium). étude pharmacologique 1) Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-h do pamine Technique La lésion est effectuée chez des rats males de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8rg de 6-hydroxydopamine en solution à 2 f g/+ (U.Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie générale entraient un comportement de rotation dans la direction controlatérale au coté lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Le produit de l'exemple 1 administré par voie orale, à la dose de 20 mg/kg sur un lot de 8 rats a entratné do nombreuses rotations controlatérales (2257 + 388). Le score obtenu avec l'apomorphine dans les mêmes conditions nta été que de 852 + 79 rotations. 2) Affinités pour les récepteurs dopaminergiques On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les corps striés prélevés des cerveaux de 6 râts mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation de l'homogénat à 1000 g pendant 10 mn à OOC, le surnageant obtenu est centrifugé à 30 000 g pendant 15 mn à.* 40C. Le culot est repris dans 25 ml de tampon 5OmM Tris HCl FH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 mn à +40C. Le culot est repris dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,3 et la suspension est préincubée pendant 10 mn à 370C.On fait incuber pendant 20 mn au bain-marie à 37 C en présence de spiropéridol H avec ou sans halopéridol ou produit à tester. Les incubats sont filtrés sur ;{hatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Tris HCl 50mM. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée parallèlement par incubation de spiropéridol 3H en presence d'un exces d'halopéridol. L'affinité du produit testé pour les récepteurs dopaminergiques est donnée relativement à l'halopéridol comme produit de référence. CD = Concentration d'halopéridol froid inhibant 50 50 de la fixation spécifique du spiropéridol 3H, CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du spiropéridol H. L'affinité relative est donnée par la relation ARL = 100 CD CX On a obtenu le résultat suivant PRODUIT TESTE : AFFINITE RELATIVE : (HALOPERIDOL = 100) Exemple 1 16 3) Etude de la toxicité aiguë On.a évalué la dose létale DLo du dérivé de l'exemple 1 testé après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité. Le résultat obtenu est le suivant Produit de l'exemple 1 : DLo = 400 mg/lRg Le produit de exemple 1 est donc assez peu toxique par voie orale. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la benzindolamine ainsi que leurs sels dladdition avec les acides minéraux ou organiques, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que R et R1 ne peuvent pas représenter en mtme temps un atome d'hydrogène. 2) Nouveaux dérivés de la benzindolamine, selon la revendication 1, ainsi que leurs sels addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 3) Nouveaux dérivés de la benzindolamine selon la revendication 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 représente un atome de brome. 4) Nouveaux dérivés de la benzindolamine selon la revendication 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 5) L'oxalate du 2-bromo N,N-dipropyl 1,324,5"tétrahydro benz /c,d/indol-4-amine. 6) L'oxalate du 2-bromo N,N-diméthyl 1,3,4,5-tétrahydro benz /c,d/indol-4-amineO 7) Procédé de préparation des produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels addition avec les acides minéraux ou organiques, carac térisé en ce que l'on soumet un produit de formule Il :: dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, - soit à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule dans laquelle R'1 représente un atome de chlore ou de brome et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie, si désiré, - soit à l'action d'un amidure de métal alcalin puis dun' halogénure do formule III Hal-R' III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule dans laquelle Rt et R2 ont la signification déjà énoncée, que soit l'on isole et salifie, si désiré, soit l'on soumet ledit produit de formule Ig à l'action d'un agent dthalogénation, pour obtenir dans laquelle R', R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie, si désiré. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est lthydrotribromure de pyrrolidone. 9) Nédicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la benzindolamine, tels que définis par la formule I de la revendication 1 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la benzindolamine, tels que définis dans ltune des revendications 2, 3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la benzindolamine tels que définis dans l'une des revendications 5 ou 6. 12) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 9, 10 ou 11.