FR 2465479 A1 19810327 FR 8020247 A 19800919 La présente invention concerne une forme pharmaceutique et plus particulièrement un comprimé deux couches convenant en pratique humaine et vétérinaire. Le comprime à deux couches de l'invention est destiné à l'administration orale pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par les bactéries et il apporte simultanément au sujet traité une prodrogue du mécilliname (acide t(hexahydro 1H azépinyl-l)méthylène-amino)-6 pdnicillanique) et une prodrogue de l'ampicilline (acide (D-a-aminophénylaedtamido)-6 pénicillanique). Le brevet britannique n 1 405 886 indique que des mélanges préparés de certaines pénicillines et de certains dérivées d'acide amidinopénicillanique ont un effet antibactérien accru par rapport à l'effet des composants individuels. Les brevets britanniques n 1 215 812 et n 1 293 590 indiquent que des prodrogues de l'ampicilline et du mdeilliname, sous forme d'esters facilement hydrolysables, par exemple d'esters acyloxynîkyliques, sont particulièrement utiles pour lsappli- cation par voie orale en raison de la meilleure absorption de ces esters. Parmi les esters facilement hydrolysables que les brevets précités ont fait connaître, figurent les esters pivaloyloxyméthyliques de l'ampicilline et du mécilliname qui sont parti culièrement appropriés et qu'on appelle respectivement pivampicilline et pivmécilliname. On sait également par les brevets britanniques n 1 363 506 et n 1427 139, que les esters alcoxycarbonyloxy- alkyliques de l'ampicilline et du mécilliname sont des esters appropriés à l'application indiquée. Lorsqu'on utilise les premiers esters cités on préfère pour des raisons de stabilité que le pivmécilliname soit sous forme du chlorhydrate soluble dans 11 eau tandis qu'on préfère que la pivampicilline soit sous forme de la base libre faiblement soluble dans l'eau car cette forme produit moins d'effets secondaires gastro-intestinaux que le chlorhydrate correspondant (voir le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n0 2 349 971). Comme indiqué dans le brevet britannique n 1 405 886, lorsqu'on prépare un mélange de pivampicilline et de chlorhydrate de pivmécillinaii' on obtient un produit ayant une durée de conservation inférieure et une durée de désintégration prolongée par suite des différences de solubilité des deux composants de la composition et d'une interaction mutuelle,-sauf si l'on prend des mesures particulières. La stabilité moindre est due en partie à l'effet du radical amino de la pivampicilline sur la molécule de pivmécilliname, cette dernière subissant une aminolyse, c'est-à-dire une destruction. Cette destruction est particulièrement nette lorsqu'on conserve le composition sans précaution particulière pour éviter l'humidité. L'accroissement du temps de désintégration est du à la présence simultanée de la pivampicilline insoluble et du chlorhydrate de pivmécilliname facilement soluble dans une matrice de comprimé. La présence d'un agent auxiliaire sous forme d'un désintégrant, de façon typique un amidon, n'a pas d'effet dans un comprimé contenant un tel mélange. Cependant un désintégrant est nécessaire pour disperser dans 11estomac la pivampicilline qui n'est que faiblement soluble afin d'éviter des concentrations locales élevées. Le chlorhydrate de pivmécilliname est facilement soluble et ne nécessite pas de désintégrant. La pivampicilline associée à un désintégrant tend en présence de chlorhydrate de pivmécilliname à former une préparation à libération lente vraisemblablement par suite de la formation d'une matrice qui ne libère que lentement le pivmécilliname. La demanderesse a découvert que l'on peut préparer un comprimé à deux couches évitant les inconvénients des mélanges précédennoent décrits. Dans le comprimé à deux couches de l'invention, la première couche contient la prodrogue de l'ampicilline et la seconde couche la prodrogue du mécillin ne, ces couches contenant de plus des supports et/ou des agents auxiliaires appropriés. On peut préparer les comprimés à deux couches de l'invention avec une machine classique à façonner les comprimés par emploi d'un premier type de granulés contenant un ingrédient actif avec des supports et/ou des agents auxiliaires et d'un second type de granulés contenant l'autre ingrédient actif et les supports et/ou agents auxiliaires nécessaires. On introduit la quantité appropriée du premier type de granulés dans la matrice et on effectue une précompression légère on abaisse le poinçon inférieur et on introduit la quantité désirée du second type de granulés dans l'espace vide de la matrice puis on effectue la compression finale produisant le comprimé. On doit pour préparer les granulés ci-dessus nécessaires à la production du comprimé à deux couches de l'invention, tenir compte des propriétés des composants utilisés. La pivampicilline et les prodrogues semblables de l'ampicilline présentent une destruction de la molécule au contact des solvants organiques. Comme la pivampicilline n'est que faiblement soluble dans l'eau on peut utiliser comme agent de granulation une solution aqueuse d'un dérivé de cellulose soluble dans l'eau par exemple la méthylcellulose. Le chlorhydrate de pivmécilliname et les prodrogues semblables du mécilliname sont facilement solubles dans l'eau et il est donc nécessaire de choisir un solvant organique qui soit aussi peu d'effet que possible sur la stabilité de la molécule de pivmécilliname et dans lequel le chlorhydrate de pivmécilliname ne soit que faiblement soluble. Parmi les solvants organiques utilisés en pratique pharmaceutique, l'isopropanol et l'acétone conviennent et on préfère l'isopropanol en raison des risques d'explosion qui accompagnent l'emploi de quantités importantes d'acétone. Comme dérivé de cellulose, on préfère l'hydroxypropylcellulose en raison de sa solubilité dans l'isopropanol. Pour former la pellicule d'enrobage des comprimés finals, on doit utiliser un agent formant une pellicule résistante et tenace. On préfère donc utiliser l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans une solution aqueuse d'un alcanol par exemple l'éthanol. Un comprimé à deux couches obtenu comme ci-dessus est stable et il se dégrade facilement ce qui assure une bonne biodisponibilité des deux composants actifs. Il convient bien à l'emploi clinique. Un autre mode de réalisation d'un comprimé à deux couches consisterait en un comprimé ayant un noyau fait du premier ingrédient actif et un revêtement contenant le second ingrédient actif, mais ce mode de réalisation serait moins approprié dans le cas où les quantités des deux ingrédients actifs utilisés sont de même importance, en raison des difficultés d'obtention d'un centrage correct du noyau pour obtenir une épaisseur régulière et des risques de rupture du revêtement lors de la conservation et de la manipulation du produit final. Le comprimé à deux couches de l'invention est donc la forme la mieux appropriée à l'administration simultanée des deux composants actifs. Cette technique pharmaceutique permet de varier les proportions des deux composants actifs entre par exemple 1/5 et 5/1. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation de 100 000 comprimés Formule de fabrication Pivampicilline 25,00 kg Chlorhydrate de pivmécilliname 20,00 kg Rydroxypropylcellulose 0,70 kg Lactose 6,00 kg Stéarate de magnésium 0,50 kg Méthylcellulose 0,30 kg Amidon (Sta-Rx 1500) 5,40 kg Hydroxypropylméthylcellulose 1,00 kg Procédé de fabrication On granule à l'état humide la pivampicilline et une partie de l'amidon avec une solution aqueuse de méthylcellulose. On sèche les granulés sous forme d'un "lit fluide" et on les mélange avec le reste de l'amidon et 1 % de stéarate de magnésium. On utilise ces granulés pour former la première couche (couche inférieure) d'un comprimé à deux couches. On granule à l'état humide le chlorhydrate de pivmécilliname et le lactose avec une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol. On sèche les granulés sous forme d'un "lit fluide", on les mélange avec le stéarate de magnésium et on utilise le mélange pour former la seconde couche (couche supérieure) d'un comprimé à deux- couches. On façonne les comprimés dans les conditions suivantes poids total de la charge : 580 mg/comprimé première couche, poids de la charge : 310 mg/comprimé seconde couche, poids de la charge : 270 mg/comprimé poinçon : circulaire, 12 mm de diamètre, surfaces convexes. Dans un appareil à "lit fluide" on enrobe les comprimés d'une pellicule avec de l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 25/75 d'éthanol et d'eau. On sèche les comprimés enrobés d'une pellicule entre 35 et 400C pendant 9 heures. Exemple 2 PréParation de 100 000 comprimés Formule de fabrication Pivampicilline 25,00 kg Chlorhydrate de pivmécilliname 20 > 00 kg Rydroxypropylcellulose 0,50 kg Cellulose microcristalline 10,00 kg Stéarate de magnésium 0,50 kg Méthylcellulose 0,30 kg Amidon (Sta-Rx 1500) 3,60 kg Carboxyméthylamidon 1,80 kg Hydroxypropylméthylcellulose 1,00 kg Procédé de fabrication On granule à l'étant humide la pivampicilline et une partie de l'amidon avec une solution aqueuse de méthylcellulose. On mélange les granulés séchés avec le reste de l'amidon, le carboxyméthylamidon et 1 Z de stéarate de magnésium. On utilise ces granulés pour former la première couche (couche inférieure) d'un comprimé à deux couches. On granule à l'état humide le chlorhydrate de pivmécilliname avec de l'hydroxypropylcellulose dissoute dans l'isopropanol. On mélange les granulés séchés avec la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium et on utilise le mélange pour former la seconde couche (couche supérieure) d'un comprimé à deux couches. On façonne les comprimés dans les conditions suivantes poids total de la charge : 617 mg/comprimé première couche, poids de la charge : 310 mg/comprimé seconde couche, poids de la charge : 307 mglcomprime poinçon : circulaire, 12 wm de diamètre, surfaces convexes. Dans un appareil à "lit fluide" on enrobe les comprimés d'une pellicule avec de l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 25/75 d'éthanol et d'eau. On sèche les comprimés enrobés à 350C pendant 9 heures. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Comprimé à deux couches caractérisé en ce qu'il est constitué d'une première couche contenant comme ingrédient actif une prodrogue de l'acide L (hexahydro lH-azépinyl-l) méthylèneamino] -6 pénicillanique et d'uaeseconde couche contenant comme ingrédient actif une prodrogue de l'acide 6-(D-a-aminophénylacétamido)pénicil lanique. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise des prodrogues sous forme d'esters facilement hydrolysables. 3. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'-on utilise l'ingrédient actif de la première couche sous forme d'un sel. 4. Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'ingrédient actif de la première couche est le chlorhydrate de L(hexahydro lH-azépinyl-l)méthylèneamino]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 5. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'ingrédient actif de la seconde couche sous forme de la base libre. 6. Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'ingrédient actif de la seconde couche est le (D-a-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 7. Comprimé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que la seconde couche contient également un désin- tégrant. 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une première couche contenant du chlorhydrate de L(hexahydro lH-azépinyl-l) méthylèneaminol-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle et d'une seconde couche contenant du (D-a-aminophenylacétamido)-6 pénicil land te de pivaloyloxyméthyle, ces couches contenant de plus des supports et/ou agents auxiliaires non toxiques convenant en pharmacie et en ce que le comprimé comporte éventuellement une pellicule d'enrobage appropriée. 9. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les proportions des quantités d'ingrédient actif dans les deux couches varient entre 1/5 et 5/1. 10. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient 200 mg d'ingrédient actif dans la première couche et 250 mg d'ingrédient actif dans la seconde couche.