FR 2466459 A1 19810410 FR 7925279 A 19791005 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne une classe d'esters de l'acide clofibrique, leur procédé de préparation, leurs applications thérapeutiques ainsi que les compositions pharmaceutiques en résultant. Comme rappelé dans le texte du brevet français nO 74.16962 du 15 mai 1974, au nom de la demanderesse, il est admis qu'un lien existe entre le risque de thrombose artérielle et la plupart des troubles du métabolisme lipidique. Pour corriger ces troubles, il est habituellement utilisé des médicaments contenant du clofibrate ou de l'acide nicotinique. Cependant, ces deux composes actifs n'agissent pas exactement sur les mêmes facteurs et leur association est souvent nécessaire pour un traitement adéquat des troubles observés. Aussi, les composés chimiques, objet de l'invention décrite dans ce brevet nO 74.16962, et dérivés de l'acide phenoxy isobutyrique, ont permis de pallier cet inconvénient en possédant un spectre d'activité plus large. Ces composés répondent à la formule générale suivante - A est un pont alcoyle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone, lineaire ou ramifié - X est un atome d'halogène ou un aryloxy - R = H ou alcoyle inférieur. Dans la demande de brevet français nO 77.13478 du 2 mai 1974, la demanderesse a également prouvé que les amides nicotiniques de formule étaient de bons vecteurs des acides thérapeutiquement actifs. La présente invention a pour objet les composés chimiques de formule générale suivante Par rapport aux brevets cités ci-dessus, la similitude chimique masque d'importantes différences métaboliques. En effet, les dérivés de l'invention libèrent, après hydrolyse par les estérases, une partie nicotonique de formule n = 0 ou n = 1 qui est biologiquement dégradée pour conduire à la vitamine PP Afin de mieux faire ressortir l'originalité de l'invention, il est utile de preciser que les dérives antérieurement brevetés avec n > 2 ne permettent pas de conduire à la vitamine PP. L'intérêt premier de cette nouvelle forme modulée de médicaments contenant les derivés de l'invention, notamment ceux où n = 1, est de libérer simultanément plusieurs composés actifs - l'acide clofibrique lorsque R = Cl ; - N-hydroxyméthyl nicotinamide qui se transforme vitamine PP. De même, lorsqu'on prend comme radical R nous avons une liberation simultanee de : - l'acide fénofibrique, plus couramment appelé procétofène ; - et le N-hydroxyméthyl nicotinamide. L'action de ces différents metabolites est bien connue, notamment pour leur utilisation en thérapeutique, et on comprend l'avantage de l'invention puisque les preparations pharmaceutiques contenant les dérivés en cause ont une action par voie orale beaucoup plus importante que celle jouée par l'administration associée de ces métabolites. L'invention a également pour objet un procedé d'obtention de ces nouveaux derivés. Ces derivés d'hydroxynicotinamides ne sont pas synthétisables selon les brevets antérieurs auxquels nous nous sommes reférés. En effet, selon le brevet nO 74.16962, les dérivés d'hydroxynicotinamides utilisés étaient obtenus selon le schéma suivant Dans le cas où n = 0, le N-hydroxynicotinamide est préparé par action de l'hydroxylamine sur le nicotinate d'éthyle, suivant la réaction suivante Dans le cas ou n = 1, le N-hydroxymQthylnicotinamide est prépare par action du formol sur le nicotinamide suivant la réaction suivante Les procédes d'obtention des esters phenoxyisobutyriques sont décrits ci-après d'une manière détaillée. I - Préparation du N-hydroxyméthyl nicotinamide Dans un ballon de 250 ml, un mélange de 61,1 g (0,5 mole) de nicotinamide dans 65 ml de formol aqueux à 35 % (0,75 mole) dans 100 ml d'eau contenant 5 g de carbonate de potassium, est porte lentement au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le solvant réactionnel est évapore à siccite et le residu est recristallisé dans 570 ml d'alcool isopropylique. On récupère, avec un rendement de 90 %, le produit de formule Formule brute : C7H8N202 Masse moleculaire : 152,15 Cristaux blancs Point de fusion : 1540C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,74 Spectre IR (KBr) : vNH 3 300 cm-, 3 lie 3 100 cm-, VOH VC=O amide 1 680 cm Spectre RMN (DMSO d6/TMS) 6 (ppm) 4,85 (t, 2H, NH-I20H) ; 5,85 (t, 1H, NHCH20H) ; 7,65 (m, 1H, pyridine H5) ; 8.35 (m, 1H, pyridine H4) ; 8,8 (d.d, 1H, pyridine H6) ; 9,15 (d, 1H, pyridine H2) ; 9,4 (t, 1H, NHCH20H). Solubilité : soluble dans l'eau bouillante, faiblement soluble dans l'éthanol et le méthanol. II - Préparation du N-hydroxy nicotinamide Dans un réacteur de 500 ml, on ajoute 10,2 g (0,44 atome/g) de sodium dans 200 ml de méthanol, puis on introduit dans la solution de méthylate 15,3 g (0,22 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On porte 30 minutes au reflux, puis le mélange réactionnel est refroidi à 30 C et on introduit rapidement 27,5 ml (30,2 g) (0,2 mole) de nicotinate d'éthyle. On agite demi-heure à température ambiante, puis demi-heure au reflux. On concentre de moitié, puis on ajoute 150 ml d'eau ; le methanol résiduel est évaporé sous pression réduite. On refroidit la solution sur bain de glace et on amene à pH 5 avec une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Les cristaux formés sont récupérés par filtration et séchés. On obtient, avec un rendement de 75 %, le produit de formule Formule brute : C6H6N202 Masse moleculaire : 146,1 Cristaux blancs Point de fusion : 182"C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol - acide acetique (80/18/2) - révélation : UV et iode - Rf : 0,33 III - Preparation du p-chloro phénoxy isobutyrate N-hydroxy méthyl nicotinamide (Produit dérivé A) Dans un tricol de 500 ml contenant 38 g (0,25 mole) de Nhydroxymethyl nicotinamide, dans 100 ml de pyridine et 50 ml de DMF, on ajoute 64,1 g (0,275 mole) de chlorure de p-chlorophénoxy isobutyroyle en solution dans 80 ml de DMF. On maintient la température à 50C pendant l'addition, puis on laisse deux heures sous forte agitation à température ambiante. Le melange reactionnel est hydrolysé dans deux litres d'eau glacée ; les cristaux obtenus sont repris dans le ch-lorure de méthylène. On décante et on filtre l'insoluble. Le solvant organique est évaporé et le résidu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique/acétone. On récupère, avec un rendement de 85 %, le produit de formu Formule brute : C17H17ClN204 Masse moléculaire : 348,79 Point de fusion : 110-1110C Cristaux blancs Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : methanol - chloroforme 10/90 - révélation :UV et iode - Rf : 0,48 Spectre IR (KBr) : vNH 3 380 cm , vC=0 ester 1 740 cm ' > C=O amide 1 660 cl~1, vC=C 1 580 cm 1 ')C-H deformation/plan substitution para 830cl 1 Spectre RMN (CDCl3/TMS) 6 (ppm) 1,5 (s, 6H, ; 5,5 (d, 2H, O-CH2NH) ; 6,8 (quadr., hényle) ; 7,3 (d.d, 1H, pyridine H5) 8,05 (d.d, 1H, pyridine H4) ; 8,2 (t, 1H, NH) ; 8,6 (d.d, 1H, pyridine H6) ; 8,9 (d, 1H, pyridine H2). Solubilité : Insoluble dans l'eau ; soluble à 30 % dans le DMSO, à 15 % dans la méthyl pyrrolidone, à 30 % dans le diméthyl acétamide et à 5 % dans l'acétate d'éthyle. Ce composé chimique a éte soumis à des contrôles de toxicité. La DL50 (dose létale) a été étudiée suivant la méthode de Miller et Tainter ; elle est supérieure à 3 000 mg/kg par voie orale. IV - Préparation du p(chloro-4 benzoyl)-phenoxy isobutyrate de N-hydroxyméthyl nicotinamide (Produit dérivé B) En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I, mais en utilisant le chlorure de p(chloro-4 benzoyl) phénoxy isobutyroyle pour traiter le N-hydroxyméthyl nicotinamide, on obtient avec un rendement de 70 à 80 % le produit B, de formule Formule brute : C24H21ClN205 Masse : 452,9 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,4. V - Preparation de l' noxy3 isobutyrate de N-hydroxyméthyl nicotinamide (Pro duit C) En opérant comme précédemment, mais en utilisant le chlorure d'all(chloro-4 benzoylaminoéthyl)-4 phenoxy]isobutyroyle, on recupère, avec un rendement de 75 %, le produit de formule Formule brute : C26H26ClN305 Masse moléculaire : 496 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 10/90 - revelation :UV et iode - Rf : 0,25 VI - Préparation du p-chlorophénoxy isobutyrate de N-hydroxy nicotinamide (Produit D) Dans un ballon de 250 ml renfermant une solution de 13,8 g (0,1 mole) de N-hydroxynicotinamide dans 40 ml de pyridine et 50 ml de DMF, on introduit goutte à goutte 25,6 g (0,11 mole) de chlorure de p-chlorophénoxy isobutyroyle. La température du milieu réactionnel est maintenue à 20 C. Après addition, on laisse une nuit à température ambiante, puis on hydrolyse le mélange réactionnel par 3 litres d'eau gla cee. Les cristaux formés sont récupérés par filtration et recris tallises dans l'éther éthylique. On récupère, avec un rendement de 80 %, le produit de formu Formule brute : C16Hl5ClN204 Masse moléculaire : 334,7 Cristaux blancs Point de fusion : 126"C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 5/95 - révélation : UV et iode - Rf : 0,45 Spectre Ir (KBr) 1 780 et 1 800 cm-l ; 1 690 cm -1 Spectre RMN (DMSO d6 + CDCl3/TMS) 6 (ppm) 1,2 (s, 6H) ; 6,8 à 7,3 (m, 4H) ; 9,1 (d, 1H) 8,7 (m, 1H) ; 8,2 (m, 1H) ; 7,85 (m, 1H) et 11,6 (s, 1H). Essais pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés hypolipémiantes et hypocholestérolémiantes. La vérification a été faite sur plusieurs tests prouvant le large spectre d'activité des produits A, B, C, D. Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits A, B, C, D, qui ont éte systematiquement comparés aux produits connus de référence : clofibrate, acide nicotinique et Bézafibrate. 1. Test portant sur quatre jours de traitement par voie orale Dans un lot de 30 rats soumis à un régime normal, le 5èe jour sont effectués les prélèvements de sang et les dosages de cholestérol. Produits dosage mg/kg cholestérol % variation par rapport au témoin clofibrate 200 - 34 Ac. nicotinique 100 - 22 Produit A 100 - 31 200 - 37 300 - 50 Produit B 100 - 30 200 - 35 Produit C 200 - 28 Produit D 100 Non significatif NS 200 - 20 300 - 35 2. Hyperchoîestérolêmie induite par l'administration de Triton WR 1339 On utilise des lots de rats mâles sur lesquels on prelève un échantillon de sang pour les dosages témoins et sur lesquels on pratique une injection intra-veineuse de Triton, à raison de 200 mg/kg. Produits dosage mg/kg cholestérol g/l voie orale témoin 2,63 Bezafibrate 100 2,20 NS Clofibrate 200 2,30 NS A 50 1,29 100 1,07 200 1,19 B 200 1,20 C 100 1,30 D 100 1,90 200 1,80 Applications thérapeutiques Les résultats très probants obtenus en pharmacologie sur le produit A et sa faible toxicité dose létale DL50 > 3 000 mg/kg, ont conduit à mener une étude toxicologique chronique qui devait précéder les essais cliniques. Ces essais cliniques ont mis en évidence des proprietés thérapeutiques qui permettent d'utiliser ce produit dans les diffe- rents types d'hyperlipidémies en vue de la prévention et du traitement de l'athérosclérose et de ses conséquences. REVENDICATIONS 1. A titre de composés chimiques nouveaux, les phénoxy isobutyrates de N-hydroxynicotinamide de formule générale où R = halogène, halogéno benzoyl, n = O ou n = 1 et les sels thérapeutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques ainsi que les N-oxydes correspondants. 2. p-chlorophénoxy isobutyrate de N-hydroxyméthylnicotinami- de selon la revendication 1. 3. p-(chloro-4 benzoyl) phénoxy isobutyrate de N-hydroxyméthylnicotinamide selon la revendication 1. 4. a Wchloro-4 benzoylaminoethyl)-4 phénoxyisobutyrate d'hydroxymethylnicotinamide selon la revendication 1. 5. p-chlorophenoxy isobutyrate de N-hydroxynicotinamide selon la revendication 1. 6. Procédé de préparation du composé chimique selon les revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE l'on traite du N-hy droxyméthylnicotinamide par du chlorure de p-chlorophenoxy isobutyroyle. 7. Procéde de préparation du composé chimique selon les revendications 1 et 3, CARACTERISE EN CE QUE l'on traite du N-hydroxyméthylnicotinamide par du chlorure de p-(chloro-4 benzoyl) phénoxy isobutyroyle. 8. Procéde de préparation du composé chimique selon les revendications 1 et 4, CARACTERISE EN CE QUE l'on traite du N-hy- droxyméthylnicotinamide par du chlorure d'a Echloro-4 benzoyl aminoéthyl )-4 phenoxyisobutyroyle. 9. Procédé de préparation du composé chimique selon les revendications 1 et 5, CARACTERISE EN CE QUE l'on traite du N-hydroxynicotinamide par du chlorure de p-chlorophénoxy isobutyroyle. 10. Applications thérapeutiques des composés chimiques selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 et 5, notamment pour le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose. 11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les composés chimiques selon l'une quelconque des revendications 1,2,3,4 et 5. 12.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, CARACTERISEES EN CE QU'elles sont administrées par voie orale. 13. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 11 et 12, CARACTERISEES EN CE QU'elles contiennent d'autres principes actifs associés aux composés chimiques des revendications 1,2,3,4 et 5.