FR 2460302 A1 19810123 FR 7916842 A 19790629 La présente invention, à laquelle ont participé Messieurs Daniel FARCE, Pierre LE ROY, Claude MOUTONNIER et Jean-François PEYRONEL, concerne de nouvelles céphalosporines de formule générale et leur préparation. Le produit de formule générale (1), dans laquelle n égal o ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoethyl-3 bicyclooctène-2 ou oxo éthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale [dans laquelle R4 est un radical protecteur (choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.ni trobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxy- carbonyle) et R5 est un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ou un groupement protecteur tel que trityle ou tétrahydropyrannyle], un radical acyle de formule générale R6 CO - (III) dans laquelle R6 est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyj ou phényle, un radical de formule générale R7 O CO - (Iv) [[dans laquelle R7 est @@ fadi@al al@@yle ramilié non substitué ou alcoyle droit ou ramillé portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halo gène et les radicaux cyano, trial@oylsilyle, phényle et phényle substitué (par uii ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle] ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substiué par un ou plusieurs radicaux méLIIoxy ou nitro) eL le symbole Ra représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale :: (dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylejou un radical méthoxy méthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 a 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radiçal açyle de formule générale dans laquelle chaque Q est H ou méthyle eL Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant la 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situe en méta ou en para du phényle, un radical acyle de formule générale Ar - X - CH2 - CO - (VII) dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale dans laquelle Ar est délini comme précédement et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexylosycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 é@hoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanofque ou un alcool (cont e@ant 1 à @ atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle[dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t. alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] et le symbole R2 représente un radical Alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant ó ou 7atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 cu 7 atomes de carbone, benzoyle, méthoxybeiizyle, nitrobenzyle, trichlor-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimi dométhyle ou phtalimidométhyle. Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent i à 4 atomes de carbone. I1 est également entendu que les mélanges des isomères oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoéthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, il est entendu quelle groupement -OR5 du radical de formule générale (il) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut etre représentée par la formule La forte anti peut être représentée par la formule Panai les significations de R1 citées ci-dessus, peuvent être citées notamment : - méthoxyimino-2 (Lritylan.ino-2 ttiazol-1,3 yl-4)-2 acétyle - méthoxyimino-2 (@.butoxycarbonylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétyle - trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétyle - tétrahydropyrannyloxylmino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétyle - formyle - acétyle - chloracétyle - trichloracétyle - phénylacétyle - phénoxyacétyle - benzoyle - tertiobutoxycarbonyle - chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle - trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle - triÇhloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle - cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle - triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle - benzyloxycarbonyle - p .méthoxybenzyloxycarbonyle - diméthoxy-3, 5 benzyloxycarbonyle - p.nitrobenzyloxycarbonyle - diphénylméthoxycarbonyle - (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle - vinyloxycarbonyle - allyloxycarbonyle - quinolyl-8 oxycarbonyle - o.nitrophénylthio - p.nitrophénylthio Comme exemples de radicaux méthylène-imino on peut citer s - diméthylaminométhylèneimino - diméthoxy-3,4 benzylidèneimino - nitro-4 benzylidèneimino Selon l'invention les produits de formule générale (I) pour lesquels n = O peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale :: (ou du mélange de ses isomères) dans laquelle R1 et R2 soRt-définis comme précédemment et R10 et Roll, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chat nons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que l'étamine de formule générale (six) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) dans laquelle R10 et R11 représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonatd alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque lton opère en milieu organique, lthydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. L'hydrolyse en milieu acide conduit, le cas échéant, à des sels d'addi tion des produits de formule générale (I) avec les acides utilisés, et ces sels d'addition font également partie de l'invention. Selon l'invention les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (I) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (IX) pour lesquels R10 et R11 ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle substitué par liydroxy, amino ou aleuylalllillo) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de forritule générale :: [[dans laquelle R10 et R11 sont définis comme précédenment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale ; - X2 R14 (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle),soit représentent l'un un radical de formule générale (XI) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale s [dans laquelle R15 et $16 sont définis comme R10 et R11 dans la formule générale (X)], soit encore représentent chacun des radicaux de formule générale (XII) # sur un dérivé de céphalosporine de formule générale :: dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment pour le produit de formule générale (I), le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthyl - formamide ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide - diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylforma mide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20 C et la tempe rature de reflux du mélange réactionnel. Lorsque I l'on elioisit un produit de formule générale (X) dans laquelle le radical (XII) est différent de -N 10R11, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R15R16 soit plus volatile que HN R10R11 Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R10 et Roll, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (IX) dans laquelle R10 et R11 représentent des radicaux alcoyle, de prétérence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale : (dans laquelle R10 et R11 ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (IX), et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générala (X) sur un dérivé de formule générale (XIII). Les produits de tormule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par 11. BREDERECK et coll.,Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle R1 représente wll radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale : [dans laquelle R2 est défini comme précédemmenttt la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII)] par action d'un acide de formule générale : pour R5 [dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédement à l'exception/de repré venter l'hydrogène], ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XVI) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XIII) de forme syn, anti ou leurs mélanges. Généralement oll effectue la condensation du produit de formule géné- rale (XVI) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorur ede méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiiniîde), le N N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy carbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule gén4- rale (XVI), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale Ldans laquelle,R4 et R5 étant définis couine précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimidoj, ou bien uu halogénure d'acide, par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XVI). Lorsque l'on meL en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydro- furanne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants cidessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorphoiine, ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +400C. Lorsque l'on iit en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVII?, on opère généralenient en présence d'une Lrialcoylamine(par exemple triéthylamine) dans ui solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 40 C. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) et (XV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule. Cénéralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment ou [dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formules générales tXIII) et (XV)], sur un halogénure de formule générale dans laquelle Rg et R10 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 30 C. Les produits de formule générale (XX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. L'introduction des groupenents protecteurs R1 et/ou R2 des produits de formule générale (XIII) pour lesquels R1 et R2 sont définis comme précédemment en a) [à l'exception pour R1 de représenter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter un radical de formule générale (V)Jet des produits de formule générale (XV) pour lesquels R2 est défini comme précédemment en a) [à I'exception de représenter un radical de formule générale (V)i peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (xv), (XVIII) ou (XIX) selon l'une des méthodes décrites dans les références suivantes - lorsque R1 est un radical formyle :selon J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958) - lorsque R1 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle selon E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac, Press (1972) - lorsque R1 est uO radical @.butoxycarbonyle selon L. Horoder et colle, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 157 1651 (1976), - lorsque R1 est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle : selon J. Ugi et coll., Angew. Chers lnt. Ed.Engl. 17(5) 3hl (1978), - lorsque R1 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R1 est diphénylméthoxycarbonyle : par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R1 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle: par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chlm. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R1 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle: par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R1 est o.nitrophénylthio ou p.IIitrophényltbio:par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas CL col 1., J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R1 NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino : par analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, J. Org. Chez. 42(15), 2639 (1977), - lorsque $R1NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3 4 Lett., 375 (1972) benzylidèneimino : selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, Tetrahedron, - lorsque R2 est méthoxyméthyle: selon S. Seki et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R2 est t.butyle: selon R.J. Stedman, J. Med. Ohea., 9, 444 (1966), - lorsque R2 est benzhydryle: selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R2 est p.@@@trobenzyle ou p.méthoxybenzyle: seion R.R. Chauveite et coll., J. Org. Chem. 18(1@) @@@@ (1973). Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment en b1) peuvent entre prépares par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620. Les avides de @ormule générale (XVI) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être prépares selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 602. Les acides de formule générale (XVI), dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent etre préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle qui sont éliminables par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide p.toluènesulfonique. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale dans laquelle a) le symbole R représente un radical alcoyle* phényle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 (éventuellement substitué par un radical alcoyle1 hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyLoxy, alcoylthio, alcoylsultonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy), ou tétrazolyl-5 (éventuellement substitué en position -1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, d-IcoyLoxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle), le symbole R 1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est hydrogène ou alcoyle, et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien p) le symbole K représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole K01 est défini comme R1 précédemment en b) et R 2 prend les défini Lioiis correspondantes étant entendu que, daiis Les produits de formule générale (XXI), le substituant en position -3 présente la stéréoisomérie E ou Z et, lorsque R01 représente un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (xxi) peuvent se présenter sous forme d'un mélange de ces isomères. I/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (ni) peuvent être prepa- rées de la manière suivante A| On fait agir une forme activée d'un acide R'3 SO3 H ou R'3 COOH, du type (R'3 S02)2 O (XXII) R'3 SO2 Hal (xxIII) (R'3 CO)2 o (xxiv) R'3 CO Hal (xxv) dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide pour obtenir un produit de formule générale : [[ dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (il) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale R'3 - S02 0 - (XXVII) ou R'3 - COO - (XXVIII) dans lesquelles R'3 est défini comme ci-dessus]], et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z. On opère généralement en présence doune base tertiaire du type où X1* Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de Lriéthylamine ou de diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de mssthylène),dans un un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthyl acétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-mgthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, à -:: température comprime entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié préalablement le produit de formule générale (I) (ou le mélange d'isomères) pour le/les mettre en oeuvre dans cette réaction. Par ailleurs, il est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué précédemment et qui pourra par la suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s'effectue en une seule étape ou en 2 étapes. A titre d'exemple 1/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical t.butoxycarbonyle* trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide l'élimination effectue - en une seule phase par traitement en milieu acide lorsque R2 est un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre O et 20tC (et, dans le cas du radical benzhydryle, en présence d'anisole) ou l'acide formique anhydre ou aqueux, ou bien lorsque R2 est t.butyle, l'acide par;tolune- sulfonique.Dans ces conditions le produit de formule générale (x;? est obtenu sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou paratoluène sulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule; on opère notamment par mise en contact avec une résine échengeu** d'ions ou par action d'une base organique ; - en une seule phase par traitement en milieu acide dilué, lorsque R2 est le groupement méthoxyméthyle. - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acé tique) puis élimination du radical protecteurde la fonction amine par traitée ment en milieu acide comme décrit précédemment, lorsque R2 rep4aente le radical p .nitrobenzyle. 2/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical p.nitrobenzyloxycarbonyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R2 l'élimination s'effectue : - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) suivie du traitement en milieu acide, de préférence par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique anhydre ou aqueux ou l'acide paratoluène sulfonique, lorsque le groupement protecteur R2est tbutyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R2 est un radical méthoxyméthyle. - en une seule étape par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsque le groupement protecteur R2 est un radical p.nitrobenzyle. 3/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical chloroacétyle ou trichloracétyle, selon la nature du groupement protecteur R2 l'élimination s'effectue : - selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 243 199 lorsque le groupement protecteur R est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle , benzhydryle (lorsque R2 représente le radical benzhydryle le traitement par l'acide trifluoroacétique s'effectue de préférence en présence d'anisole) ou p.nitrobenzyle. - par traitement en milieu acide dilué suivi du traitement selon la méthode citée dans la demande de brevet français 2 243 199, lorsque le groupement R2 est un radical méthoxyméthyle. 4/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical benzoyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R2 l'élimination s'effectue - par hydrogénation catalytique suivie du traitement en milieu acide (par exemple par l'acide trifluoracétique) lorsque le groupement protecteur R2 est un radical tbutyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R est un radical méthoxyméthyle. (Il est également possible d'inverser les étapes d'hydrogénation catalytique et de traitement acide). - en une seule étape par hydrogénation catalytique, ou en 2 étapes par traitement par le zinc dans l'acide acétique. puis 'h?drogénation catalytique lorsque le groupement protecteur R2 est un radical p.nitrobenzyle. B/ Eventuellement, on élimine le radical R1 ou simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit de formule générale (XXVI) Ldans laquelle R1 est défini comme précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou des radicaux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour R1 en b) et R2 a les définitions correspondantes à l'exception de représenter un atome d'hydrogênej, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, et R2, R3 et n sont définis comme précédemment. L'élimination du radical protecteur R1 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les methodes suivantes : - lorsque R1 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzxyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyl] carbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XXVI), - lorsque R1 représente formyle, chloro-2 diméLhyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxy carbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque RlNII est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, diméthoxy-3, 4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzylîdène-imino : par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R1 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-t,l éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R1 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou amino-5 adipoyle protégé : selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R1 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R1 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogénolyse en présence de palladium. CI Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide de formule générale Ri OH (xxx) Ldans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou est défini comme précédemment en b)J, un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement 11 oxyde obtenu puis éventuellement on élimine les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemsent, R1 est défini couine ci-dessus et R2 a les définitions correspondantes. On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XIII) à partir de produits de formules générales (XV) et (xvi) ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620. Le cas échéant la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (XXVI) à partir d'un produit de formule générale (I). D/ Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = O pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 1. L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176. E/ On fait agir un thiol de formule générale R - SH (xxxi) dans laquelle le radical Rl4ui est détini colonne précédemment en a) ou est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), [dans laquelle R1 est un radical de formule générale (Il) tel que défini précédemment et R2 a les définitions correspondantes, ou R1 est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondantes J, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXI) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est nécessaire de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. S'il stagit d'un groupement amino, la protection s'effectue par un radical tel que défini précédemment pour R4. S'il s'agit d'un groupement carboxy, la protection s'effectue par des radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle. L'élimination de ces radicaux s'effectue comme décrit précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXVI) à partir d'un produit de formule générale (I). L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXI) composte un radical hydroxy ou sulfo, il est préfé n = 0. rable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle/ On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXIX). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylplrényl amine. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le dimêtl'ylformainide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus ou en milieu hydroorganique (par exemple diméthylformamide/eau, tétrahydrofuranne/eau, acétonitrile/eau, acétone/eau. On opère à une température conprise entre -20eC et la température de reflux du mélange réactionnel, La température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 uurlutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctene-3 de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 représente un radical de formule géné- rale (II), on met en oeuvre un Lel produit pour lequel R2 est autre que 1 l'hydro- gène. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Les thiols de formule générale (XXXI) peuvent autre obtenus par application de l'une des méthodes suivantes, selon la signification du radical R: - lorsque B est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoyl amino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet BE 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyie : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiaol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48 666, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon les méthodes décrites dans le brevet BE 830 821 - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxy alcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isotbiocyanatoalcoyloxy alcoyle en opérant dans un solvant organique tel que 1 l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber. 73, 286 (1940), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la mét Iode décrite dans le brevet BE 858 112, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la slléLl ode décrite dans le brevet BE 856 498 ou décrite par DA. Berges et coll., J. Pilet. Chem. 15, 981 (1978), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par Un radical aminoalcoyloe, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 738 711, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans le brevet BE 856 636. II/- les tlliovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) peuvent également etre obtenues de la manière suivante AI On fait agir un thiol de formule générale (XXXI) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXVI) [dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données précédemment en B/ pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels R1 est hydrogènej, pour préparer un produit de formule générale : (dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R a les définitions correspondantes). La réaction effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXI) à partir d'un produit de formule générale (XXVI) et d'un thiol de formule générale (XXXI). B/ On prépare un produit de formule générale : dans laquelle R, R2 et n Sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XXXll) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXVI), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. C/ On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (xxi) dans laquelle R, R01 et R 2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-? céphalosporine de formule générale (XXXIII) au moyen d'un acide de formule générale R01 - OH (xxxiv) [dans laquelle R01 qui est défini comme précédemment est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction), ou dtun dérivé réactif de cet acide,dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII) , puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. La réduction de oxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formules générales (XXXII) et (XXXIII) dans lesquelles n = 1 peuvent entre obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = O selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (XXI) (XXV1), (XXXII) ou (XXXIII)peuvent entre séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXI) peuvent entre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent es propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. ln vitro, les produits de formule générale (XXI) se sont montrés actifs à une concelîtration comprise entre 0,25 et 15 Zg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith) ou comprise entre 0,5 et 30 g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MI) 9) et à une concentration comprise entre 0,0005 et 1 g/cm3 sur Esclericlia coli souche Monod, à une concentration comprise entre O,Oh et 30 g/cm3 sur Klebsiella pneumonïae et à une concentration comprise entre 0,015 et 30 g/cm3 sur Proteus morganii. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes, à une concentration comprise entre 0,003 et 1 pg/cm3 sur Hemophilus intluenzae eL entre 0,5 et une concentration supérieure à 25 sg/cm3 sur Bacteroldes fragilis. ln vivo les produits de formule générale (XXI) se sont montrés actifs sur les intections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à une dose comprise entre 0,004 et 10 mg/kg par jour par voie sous cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXI) est comprise entre -1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg, par voie sous cutanée chez la souris. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en p) sont décrits comme produits antibactériens ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques dans le brevet US 4 065 620. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Exemple 1 - 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l vicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) sont dissous dans 54 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute successivement 27 cm3 d'eau distillée et 2,7 cm3 d'acide formique pur et agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 25 C. Après concentration partielle du mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C et addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,en présence de noir décolorant,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 rrnn de mercure) à 30 C.On obtient 2,3 g de meringue orangée que l'on utilise sans purification supplémentaire, 1,02 g de Une solution delta meringue obtenue précédemment dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à température comprise entre -50C et -10 C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 0,35 g d'acide méta- chloroperbenzoïque à 85 X dans 40 cm3 de chlorure de méthylène.Après addition, le mélange réactionnel est agité 10 minutes entre -5 et 0 C puis lavé par 50 cm3 de solution aqueuse demi saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur suliate de sodium et filtration, le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C. Le résidu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mn).On concentre à sec sous 400 mn de mercure à 30 C et place la poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) préparée avec un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) (hauteur de colonne 21 cm ; diamètre = 2 cm). On élue pir des me langes cyclohexane - acétate dtéthyle dans les proportions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), 60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) et 40-60 (400 cm3) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mu de mercure) à 30 c. On obtient 0,2 g de benzhydryloxy carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 àthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée. Rf = 0,32; chromatoplaque de gel s @ilice: à@ 2ant cyclohexane - acétate d'éthyle 20-80 (en volumes). Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 2720, 1800, 1720, 1050 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, R en ppm) 1,47 (S, 9H, (CH3)3CO-) ; 3,37 et 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H : -CH2CHO) 3,60 et 4,20 (2d, Ms, J = 18 Hz, 211 :-SO-CH2) ; 4,56 (d, J = 4Hz, 1H : Il en 6) 5,24 (d, J = 10Hz, 1H :-CONH-) ; 5,82 (d d, J = 10 et 4Hz, 1H : Il en 7) 6,87 (S, il :-CH Ar2) ; 7,2 'î 7,5 (massif, 10 Il aromatiques) 9,55 (d, J = 1Hz, 1H :-CHO). Le benzhydryloxycarbonyl1-2 t.butoxycaronylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène (forme E) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl amino07 méthyl-3 oxo-B thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 12 cm3 de N,N diméthylformamide @nhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute à 25 C une solution de diméthoxydiméthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N diméthyl- formamide anhydre.Le mél@nge réactionnel est chauffé à 80 C pendant 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 d'eau distillé@. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cn3 d'eau distillée puis séchées sur sultate de magnésium et filtrées. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C donne 2,7 g de meringue marron. La chromatographie sur couche mince (gel de silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle b0-40 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbobyl-2 t.butoxy carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E). Rf = 0,29 ; chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)] Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante A une solution dt: 188,@ g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-' > aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, LE, 4, minutes, à température comprise entre 25 et 30 C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétoni trile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22 C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C.Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et t la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 tul de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée chlorure de sodium. La solution est séchée sur sull@@@e de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à set sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, cha@lle @u r@l lux puis laisse retroidir. Les cristaux apparus sont séparés par liltration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthy lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[1.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F - 179 C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fra@tion de p@oduit (32,6 g, F = 178 C). Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thiz-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut etre obtenu de la manière suivante 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l4.2.01 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange Je 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de carbonate de di t.butyle dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 25 C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'a@é@@de d'éthle et acidiliée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique @N en présen@@ de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase aqueuse est extraite 2 It'is p.@ í litre d'acétate d'éUiyle. Les phases organiques rassemblées sont lav6es 2 lois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur 'luit ate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190 C, décomposition). Exemple 2 A une solution de 9,3 g du mélange des benzhydryloxycarbonyl-2 (D &alpha;t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octènes-2 et -3 brut dans 100 cm3 de tétrabydrofuranne on ajoute successivement à 25 C 50 cm3 d'eau distillée et 8 cm3 d'acide formique pur. le mélange réact @ donne est agité pendant 50 minutes à 25 C puis concentré partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C et dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est décantée, lavée successivement par 100 cm3 d'eau dLtillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate Lie sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée, L'évaporation à sec du solvant. sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 mm de mercure) donne 9 g de meringue brune dont le spectre infra-roige indique s'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 ( D a-t butoxycarbonylaminophénylacétamido) -7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2. Rf = 0,55 ; chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) (Produit de départ Rf = 0,36). Spectre infra-rouge (solution CHCl3) bandes caractéristiques: 1780 cm carbonyle du ss-lactame 1715 cm-1 plusieurs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyde) 1695 cm-1 carbonyle de l'amide Les formes E et Z des benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbo nylaminophénylacétainido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3 peuvent litre obtenues en opérant de la manière suivante:: Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxy- carbonylamoinophénylacétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 90 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre à 80 C est traitée sous atmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans de reférence 1 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant comme dans l'exemple / on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement d'un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 (D &alpha;-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 et de benzhydryloxycarbonyl-2 (D &alpha;-t.butoxycarbonylamino phénylacét amido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3. Spectre infra-rouge (CIIBr3) bandes caractéristiques 1760 cm-1 carbonyle du ss-lactame 1710 cm-1 carbonyle d'ester conjugué -1 1690 cm carbonyle du carbamate 1610 cm doubles 1 lai sons carbone - carbone de la diénamine Rf = 0,33 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)] Le benzhydryloxycarbonyl--2 Exemple 3 Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure à 25 C avec 5 cm3 de solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec du solvant sous pression réduite doma 1 g d'un produit dont le spectre lR montre qu'il s'agit principalement de bnzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2. Rf = 0,57 [chromatoplaque de gel de silice; éluant : cyclohexane acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)] Spectre infra-rouge (solution CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 2840, 1785, 1720 Spectre de RMN (350 MH2, CHCl3 # en ppm, J en Hz) : 1,47 (s, 9H : (CH3)3 C-O-) ; 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H :-SCH2-) ; 3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H :-CH2CHO) ; 4,98 (d, J = 4,5, -111 : H en 6) ; 5,25 (d, J = 9 , 1H :-CONH3 ; 5,65 (dd, J = 4,5 et 9 , 111 : Il en 7) ; 6,87 (S, 111 :-CO2CH#); ; 7,2 à 7,5 (massif, 1011 : aromatiques) ; 9,54 (S, 1H :-CHO). La benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza t bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)peut être obtenu en opérant de la manière suivante : Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-? méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80 C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. 1. mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C et obtient 1,10 g d'un produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] ortène-2, forme E, sous la forme d'une meringue orangée. Rf = 0,29; chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 en volumes]. Spectre intra-rouge (CHBr3) bandes caractéri 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1@90, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 Spectre (1V visible - Ethanol max = 390 nm # = 29000 (c = 1.10-@ M) Spectre de masse:pic moléculaire 535 fragments caractéristiques m/e = 378 et 379 (coupore du ss-lactame) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en liz) 1,48 (s, (CH3)3 C-O-CO-, 9H) ; 2,89 (s, (CH3)2 N-, 6H) ; 3,17 (AB, J = 14, -S-CH2- céphème, 2H) ; 5,02 (d, J = 4, B en 6, 1H) ; 5,27 (dd, J = 4. et 9, H en 7, 1 H) ; 5,60 (@, J. 9, -OCONH-, 1H) ; 6,71 (d, J - 14, -CH=CH=N# 1H) ; 6,49 (d, J = 14,-CH-CH-N# 1H) ; 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H) ; 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 10 H). Le benzhydryloxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3 peut être préparé par estérification de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-1 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opéra toire de l'exemple 1. Après retristallisation dans un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 90-10 (en volomes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloComposéne-3 sous la forme de cristaux blan@s (F 161 C). Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-3 pent être préparé par conversion de 8,28 g du t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 en utilis@mt la méthode de R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxycarbonylamiino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3. F = 200 C(déc.) (après racristallisation dans l'acétate d'éthyle). Rf = 0,59 [chromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-d@ide lormique 60-20-1-1 (en volumes)]. Le t.butoxyconylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] @@lén@-2 p@ut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. Morin et coll.@. A@@@@. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè@e-2 sous la lorme de cristaux blancs (F = 148 C). R1 - 0,45 [chromatoph@que de gel de silice ; éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)]. Exemple 4 Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple 1) dans 40 cm3 d'acide formique pur est maintenue pendant 3 minutes à 0 C puis diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée par 100 cm3 d'eau distillée. Après décantation la phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 5,1 g de meringue brun orangé dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 3. Exemple 5 line solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxiimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80 C ; on ajoute 2,26 g de bis-diméthylamino t.butoxy- méthane et maintient pendant 5 minutes à 800C. Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiun. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium / filtrée. L'évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C donne 8,1 g de meringue brune, dont les spectres IR et de RMN montrent qutil s'agit principalement de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino 2-(trityl- amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. Rf = 0,18 [chromatoplaque de gel de silice, éluant : cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes). Spectre infra-rouge (solution dans CHBr3) - bandes caractéristiques 1765 cm carbonyle du -lactame ; 1610 cm-1, double liaison de l'énamien Spectre de NMN(350 MHz, CDCl3, A en ppm) 2,87 (s, 6H : (CH3)2N-) ; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14Hz, 2H,-SCH2 céphème) ; 4,08 (s, 3H = NOCH3) ; 5,12 gd, J = 4Hz, 111, H en 6) ; 5,51 (dd, J = 4 et 8 Hz, 1H, H en 7) ; 6,42 et 6,54 (AB, J = 14 Hz, 211, H vinyle trans) ; 6,83 (s, 1H H cycle thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -COOCH (C6H5)2) ; 7,01 (s large, 1H, (C6H5)3CNH-); 7,10 à 7,50 (15 H aromatiques) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H-CONH-). 7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 cm3 d'acétate d'éthyle et agités avec 120 cin3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N pendant i heure à 250C. La solution organique est décantée, lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mn de mercure) à 30 C. On obtient 6,3 g d'une meringue jaunâtre dont les spectres infra-rouge et RMN montrent qu'il s'agit principalement de l'isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino 2-(tritylamino-2 thiazol -1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. Rf = 0,35 [chromatoplaque de gel de silice, éluant cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)] Spectre infra-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristiques 1780 cm-1 carbonyle du ss-lactame ; 1720 cm-1 carbonyle d'ester conjugué ; 1680 cm-1 carbonyle d'amide. Spectre de RMN (350 MHz, CDCl3, # en ppm) : 3,26 et 3,57 (A B, J = 19 Hz, 2H : -SCH2- céphème) ; 3,51 et 3,67 (AB, J = 14 Hz, 211 : -CH2CHO) ; 4,08 (S, 3H : = NO(:113) ; 5,08 (d, J = 4 Hz, 111 : H en 6) 5,97 (dd, J = 4 et 911z, 1H : H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H cycle thiazole) ; 6,83 (d, J = 9 Hz, -CONH-) ; 6,85 (s, 1H : -COOCH (C6H5)2) ; 6,99 (s large, 1H, (C6H5)3CNH-) ; 7,20 à 7,45 (15 H aromatiques) ; 9,57 (s, 111 - CHO). Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut entre préparé de la façon suivante A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 nethyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une soliition de 7,2 g d'anhydride de acide (tritylamino-2 thîazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthyle ne. La température monte de 8 à 140C.On laisse sous agitation pendant une heure 15 mlnutes, la température remontant à 20 C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 ca3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de ntagnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C.Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre : 3 an, hauteur t 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane : 1,2 et 1 litre L respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en recueillant des Eractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 (méthoxy imino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sous forme de solide jaune pâle. L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263. Exemple 6 A partir de 66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxycarbonyl aminophénylacétamido)-7 $(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo (4.2.01 octènes-2 et -3, et en procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 on obtient 57,9 g de meringue dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 2. Les benzhydryloxycarbony 1-2 (D-a-t.b utoxycarbonylaminophényl acétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 et-3 peuvent être obtenus comme décrit à l'exemple 2. Exemple 7 A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamldo-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (forme E) brut et en opérant conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. Spectre infra-rouge (CHBr3) - bandes caractéristiques 3400 cm -NH- et -OH (forme enol) ; 2730 cm C-Il de l'aldéhyde ; 1780 cm-1 carbonyle du ss-lactame ; 1720 cm-1 carbonyles d'ester conjugué et d'aldéhyde ; 1690 cm carbonyle de l'amide ; 1650 cm-1 doubles liaisons carbone-carbone de la forme énol ; 1520 et 1345 cm 1 ArNO2. Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)brut peut Qtre obtenu en opérant de la manière suivante : Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80 C sous azote sec puis traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxymétlîane pendant t minute à 80 C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée.La phase organique est décantée, lavée par deux fois 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtfunl après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est verse goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité lormé est essoré, lavé par 4 fols 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 20 C. On obtient 8,6 g de poudre @@re dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy carbonyl)-2 oxo-8 phinoxyacétamido-7 thia-5 aza-t bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E). Rf = 0,3 [chromatoplaque de silicagel; cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes)]. Le méthyl-3 (ni tro-4 henzyloxycarbonyl)-2 oxo-S phénoxyacétamldo-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite par E.ll. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New-York and London (1972) p. 670. Exemple 8 1 g de benzhydryîoxycarhonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur. La solution obtenue est versée dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la solution est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite.On obtient 0,9 g d'une meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.O] octène-2. Rf = 0,37 [chromatoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes). Spectre infra-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristiques (cm 1) 2720 CH d'aldéhyde ; 1770 carbonyle du p lactame. Le benzhydryloxycarbonyl -2 benzoylamino -7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.OJ octène (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante : A une solution de 24 g de benzhydryioxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate méthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtres Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 nn de mercure) à 30 C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 95-5 (en volumes).On élue par 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentres à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthyl-nino-2 vinyl)-3 oxo-8 thla-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune. Rf 0,24 Lcbromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]. Spectre infra-rouge (CHCl3) bandes caractéristiques (cm-1) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605 Spectre de NMN du proton (60 Mllz, CDC13, en ppm) principaux signaux 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-) ; 5,1 (d, J = 4 111, 11 en 6) ; 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H, Il en 7) ; 6,8 (s, 1H, - Ar2) ; 7,05 à 8,2 (massif, aromatiques et-CONK) Spectre UV (C2H50ll, C = 1,9 10-5 M, 1 -- 1 cm) max = 392 nm # = 16000 Le benzhydryloxyearbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946. Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XXI). Exemple de référence 1 A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20 C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C). On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore a sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont t rai tés en solution dans 250 cm3 de pyrldine à 5 C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5 C et 1 heure à 20 C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aquense et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en sol@tion dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 750 cm3 d'une solutfon à 5 % de bicarbonale de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur solfate de sodium et concentre à s@@ sous pression réduite (20 mm de mercure à à 200C. On obtient 121 g d'une meringue brune brute. Dans une solution refroidie à -lODC de 180,56g de produit préparé dans les conditions décrites précédemnent dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzorque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05- 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 Cl ; hauteur : 145 cm).On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres t80-20 (en volumes)] et 32 litres 170-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 911,-C(C113)3) ; 2,44 (s, 3H, -CH3) i 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 211, -SCH2-) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en @) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 5,81 (dd, J - 4,5 cL 9, 111, Il at 7) i 4,42 (d, J 7, 1H,-CH-CH-OSO2-) ; 6,46 (d, J -- 7, 1H, -CH-OSO2-) ; 6,89 (s, 1H, -COOCH@) ; 7,77 (d, J 9, 2H, H en ortho du toxyle). Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E. Entin dans les tractions @@ à 58, on obtient 43 g de la forme E du l > ri,du i t Spectre in@ra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 Spectre de RMN du proton @@@@ MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3) ; 3,16 et 3,81 (2 d, J = 18, 2H. -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en @) ; @,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5,1H, H en 7) ; 0,83 (d, J 1@, 1H, -CH=CH-OSO2-); 6,83 (s, 1H, COOCH#) ; 7,08 (d, J = 13, 1H, -CH-OSO2-); 7,73 $d, J =9, 2H, H en ortho du tosyle). a) On chauffe à 60 C, cil agitant sous azote pendant t heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamidc, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 çml d'une solution à 2 la de bicarbonate. de sodium et 2 fois 100 cm3 dune solution deml-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concent re à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C).Le résidu est tixé sur 20 g dc gel de silice et déposé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur s 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclo hexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 ctn3 de mélauge 70-30 en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de méloang 40-60 (en volumes) en recuei llant des fractions de 125 cm3. 01l recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meriugeue brun clair. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MNz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 1,48 (s, 9H, (CH3)3C) ; 1,81 (s, 3H,#NCH3) ; 3,38 et 4,03 ( 2 d, J = 18, 211, SCH2-) ; 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (d, J 9,5, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,79 (d, J = 9,5, 1H, = CHs-) ; 6,98 (s, 1H, -COOCH#). On agite pendant 16 heures à 25 C un mélange de 3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétoni tri le et 1,9 g d'acide p.toluènesull quique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C) et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 iii tl'uno solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C).On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-t bicyclo[4.2.0] octène-2 [forme Z) sotis la forme d'une meringue brune brute. Rf = 0,21; chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthaneméthanol 85-15 (en volumes). A une solution refroidie à 40(; de 2,89 g d'acide syn-méthoxgimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite/40 minutes à 4 C puis 30 minutes à 200C et filtre la solution. A cette solution filtrée refroidie à -300C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydrytoxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20 C.On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure a 20 C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate méthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à i % de bicarbonate dc sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demisaturée de chlorure de sodium, sè@be sur sullate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On redissout le concen trat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : S cm,hauteur : 33 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des tractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,9H g de benzhydryloxycarbonyl-2 Iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère sy@, lorme Z) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDCl A # en ppm, J en liz) : 3,81 (s, 3H,#NCH3) ; 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH2) ; 4,10 9s, 3H, OCH3) ; 4,66 (d, J = 4, 1H, H en b) ; 6,24 (dd, J = 4, et 10, 1H, H en 7) 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H, -CH@CHs-) ; @,98 (s, 1H, -COOCH#) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 1H, (C6H5)3 C-NH-). A une solution refroidi c à -10 C de 0,93 g de benzhydryloxy carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl 1-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme 2) dans 10 cnî3 de chlorure de méthyle ne et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cin3 de trichtorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate J'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200(:).Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 15 g de gel de silice Nerck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 dXun mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 de mélange 25-75 (en volumes) en recueillant (les fractions de 60 cm3.On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 25 C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 @méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 ac6tamidol-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio07 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère sy@, lorme Z) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH2-) ; 3,81 (s, 3H,#NCH3) ; 4,09 (s, 311, -OCH3) ; 5,13 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) 6,76 (AB, J - 11, 2H, -CH=CH-S-) ; 6,9 (d, J = 10, 1H, -CONH-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,01 (s, 1H, (C6H5)3 CNH-). On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4) -2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 J'acide trifluoroa étique Rf = 0,50, chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (cn volumes). Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050 Spectre de RHN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm , J en Hz) 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH2-) ; 3,93 (s, 3H,#NCH3) i 4,0 (s, 3H,-OCH3) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H én 7) t 6,75 (d, J = 11, 1H,-CH=CH=S-) i 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J 11, 111, =CH-S-) 9,34 (d, J = 10, 1H,-CONH-). b) On chauffe à 60 Cf en agitaiit et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydroloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxybe-5 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,4 g de méthyl-l mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. on dilue ensuite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lavc successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par I litre d'acide chlrohydrique 0,1 N, i litre d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 lois 1 litre d'une solution demisaturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 300C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde=5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745 Specter de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm. J en Hz) : 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 3,32 et 4,15 (2 d, J 17,5, 2H, -SCH2-) ; 3,94 (s, 3H, NCH3) ; 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (d, J 10, 1H, -CONH-) ; 5,83 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,58 (d, J = 16, 1H, -CHS-). On agite pendant 16 heures à 25 C un mélange de 34,87 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[1.2.0] o@tène-2 (forme E), 560 cm3 d'acéto nitrile et 21,31 g d'acide p.to@uènesullonique monohydraté, On concentre ensuite le mélange à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle.On neutralise par agitation avec 500 cmS d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturé-e de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 non de mercure à 20 C)- On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous In forme d'une meringue brune brute. RE = 0,27 ; chromatoplaque de sili@agel, solvant : dichloroéthane méthanol 85-15 (en volumes). &alpha;) A une solution refroidie à @ C de 3@,59g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 tbiazol-1,3 yl-4)-2 ac6tique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexyl@@trbodiimide. Après 40 minutes d'agitation à 4 C et 30 minutes à 20 C, la solution est filtrée. A cette solution filtrée, refroldie à -30 C, on ajoute sous agita tion une soltion de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain rétrigérant et poursuit l'agita tion pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuitele mélange à 20 Csous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 250 cîn3 dune solut CIL à 2 ". de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C soucis pression réduite (20 mn de mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de si silice Merck (0,05-0.2 mm) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 cm).On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-78 (en volumes) en recueillant des @ractions de 600 cm3.Après évaporation à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) des Fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-3 [méthoxyimino-2 (trityîamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acét amidol-7 [(méthl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxy@@-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E). Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-) ; 3,91 (s, 3H,#NCH3) ; 4,06 (s, 3H, OCH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 614 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 111, 11 en 5 du thiazole) ; h,94 (s, 1H, -COOCH#) ; 6,99 (d, J - 16, 1H,-CH=CHS-) ; 7,56 (d, J - 16, 1H, C A une solution refroidie à -100C de 15,17 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomere syn, forme E) dans 1(0 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diéthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant l heure à la même température.On concentre le mélange à 20 cm3 environ (20 C,sous 25 mm de mercure), dil'ie par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et fitltration, on concentre à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mn) (diamètre : 6 cm, hauteur : 37 cm).On élue srlccessivement par I litre d'un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) eti recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25 C, sous pression réduite (20 nrn de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydrylocycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétra zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735 Spectre de RMN du Proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 3,95 (s, 3H,#NCH3) ; 4,10 9s, 3H,-OCH3) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-COOCH#) ; 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,04 (d, J = 10, 1H,-CONH-) ; 7,05 (s, 1H,#NH) ; 7,37 (d, J = 16 =CHS-). On dissout 9,32 g dc benzllydryloxycarbnnyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5aza-1 bicyclo[4.2.0] octéne-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4 C et 30 minutes à 20 C puis concentre à 200C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200 cm3 d'acétate méthyle en évaporant à chaque lols å 20 C nous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique.Après filtra tion et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 % de produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN). On sépare les deux constituants de la façon suivante : on dissout le solide précédent dans 75 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoro acétate. Rf = 0,49 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes). Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) : 3,66 et 3,86 (2 d, j 17, 2H,-SCH2-) ; 3,90 (s, 3H,#NCH3) ; 4,0 (s, 3H,-OCH3) l 5,20 (d, J = 4, 1H, Il en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 111, Il en 7) ; 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; ; 7,1 (d, J = 16, 111, =CHS-) t 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH-). A A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E (décrit ci-avant) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on reforid@@ à 4 C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthyiamino-4 pyridine et 1,89 g de dlcyclohexylcarbodiimider On entève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2à 20 C.On filtre et concentre lefiltrat à 2000 sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, par 2 fois 100 cm3 dilue solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à secv à 20 C sous pressloll réduite (20 mm de (me@@ure). le résidu est fixé sur 20 g de gel 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,6 cm, hauteur : 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumen@) ; on élue successivement par 500 nul do mélange cyclohexane-acétate méthyle 80-20 (en volumes),1000 cm3 dii mélange 70-30 et 1200 cml du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C) ; on obtient 2 g de benzllydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5[(tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E.), sous forme d'une poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H,-S-CH2-) ; 3,96 (s, 3H,#NCH3) ; 4,44 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,35 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H,-COOCH#) ; 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS-). A une solution refroidie à -10 C C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E), dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de tri chlorure de phosphore. Après 10 minutes "i la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solu@ion saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure).Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est ch@omategraphiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètren de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres lu même mélange sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions da 120 cm3. Les fractions 6 à 21 sout concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C), on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur erème. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710 Spectre de RMN du pro@ou (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 3,43 et 3,50 (2d, J = 1H, 2H, -S@CH2-) ; 3,94 (@, 3H,#NCH3) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en @) ; 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,71 (s, 1H, (C6H5)3 CNH-) ; 6,95 (s, 1H,-COOCH#) ; 6,97 (d, J = 16, 1H,-CH = CHS-). On traite Line solution de 0,85 g le benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol]-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. (isomère syn, forme E), dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 50 C. On concentre à sec sous pression réduite (20 min de mercure à 200 C), reprend le résidu dans 20 cm3 méthanol à 60 C, laisse refr rclrolrlir, fsolc les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazoly-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DHSO do, 8 en ppm, J en Hz) : 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S@CH2-) ; 4,97 (s, 3H,#NCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6) J 5,90 (dd, J 4 et Q, III, H en 7) ; 6,76 (s, 111, li en 5 du thiazole) ; 6,96 (d, J = 14, 1H, -CH- CHS-) ; 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-) ; 9,50 9d, J = 9, 1H,-CONH-). c) On agite à 20 C pendant 10 henres une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] @@@@ue-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C) jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 X de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryl- oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01 octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut. Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) t 2,43(s, 3H,-CH3) ; 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-); 4,36 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,87 (d, J = 12, 1H,-CH=CH OSO2-); 6,90 (s, 1H,-COOCH#); 6,99 (d, J - 12, 1H, -CH-OSO2-) ; 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9, -C6H4-). A une solution refroidie à +40C de 7,97 g d'acide syn- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à +4O(; puis 30 minutes à 200C et filtre la solution. A la solution filtrée, refroidie à -300C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 '/" de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée dc chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pressf réduite (20 mm de mercure à 20 C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 10 cm3 de cyclohexane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur t 30 cm).On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème. En opérant une seconde chromatographîe Identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z. Isomere Z Spectre infra-rouge (CHBr3) bgandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 755 Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDCl3, I en ppm, J en Hz) 2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) ; 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -OCH3) ; 4,52 (d, j = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) t 6,43 (AD, J = 8, 2H, -CH=CH-) ; 6,86 (s, lH, > HOCO-) ; 6,71 (s, 111, H en 5 du thiazole) ; 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). Isomère E : Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 2,45 (s, 3H,-C6H4CH3) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, -OCH3) ; 4,6 (d, J = 4, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (d, J = 12,1H,-CH=CH OSO2-) ; 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH OSO2-) ; 6,90 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle). 3 g de benzhydrylocycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -100C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -10 et -50C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicar bonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C ; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatogrphiée sir une coloune (hauteur : 25 cm, diamètre s 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concetrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C.On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E). Rf = 0,52 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 sels volumes). Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du pro@on (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H,-SCH2-) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3) ; 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, lil, -CH2CH#) ; 6,87 (d, j = 10, 1H,-CH=CH-OSO2-) ; 7,0 (s large, lll, -NH-thiazole) ; 7,7R (d, J = 9, iii, -CONH-). a) On porte à 60 C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxy carbonyle [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2 (isomère syn, forme E), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d' d'(hydroxy-2 ethyl)-l mer capto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 Je N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60 C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur ullc colonne de 80 B de gel de silice Herck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (es volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 60 cm3. On recueille,dans la tra@tion 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à se@ sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C) et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-t tétrazolyl-sJ thio-2 vinyl]-3 [méthyoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E). On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acidee formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes A 5000. On laisse re@roidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure à 20 C) .Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille alors filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazoly-5] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pSle. Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 Spectre de IMN du proton (350 MHz DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H,-SCH2-) ; 3,77 et 4,41 (2 t, 4H,-cH2CH2O-) ; 3,84 (s, 3H,-OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,61 (d, J = 9, 1H,-CONH-). ss) 1,5 g de benzhydrylocycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 500C pendant 30 minutes. Après refroidissemnt on filtre le précipité et concentre le filtrat A sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 3000. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois iiar 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25 C. On obtient 0,75 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 ac6tamide]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de solvate avec l'acide formique. Rf = 0,57 ; chromatoplaque de gel de silice 1 éluant : mélange d'acétate d'éthyle-acétone-e@@-a@ I de a Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,55 et 3,78 (AB, J = 19, 2H,-SCH2-) ; 3,83 (s, 3H, -OCH3) ; 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,65 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-OSO2-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,18 (s large,-NH3+) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-). Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thea-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénel dans 1 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est refroidie à 0 C. On ajoute gout2e 'I goutte une solution de 0,069 g do N,N-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylformaide.Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 250C. L'évaporation du solvant sous pression réduite (1o mm de mercure) à 300C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique Lchromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange acétate d'étl'yle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)]montre la formation de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxy imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn forme @) ; Rf = 0,62. d) On agite à 20 C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl amine.On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure A 200C). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : : 47 cm)u On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 [60-40 (en volumes)3 et 8000 cm3 [40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec A 200C tous pression réduite (20 mm de mercure).On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm J en Hz) forme E 1 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 311,-CH3) ; 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-CONHet H en 7) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,15 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-). forme Z s 1,5 (s, 9H, (CH3)3@) 2,74 (s, 3H,-CH3) ; 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à S,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7) g 6,78 (d, J = 10, 1H, -CH=CHS-) ; 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-) 6,95 (s, 1H,-COOCH#). On agite pendant 16 heures à 200C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique mono hydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 9 200C). On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute. Rf = 0,17 ; chromatoplaque dc silicagel, éluant i dichloroéthane méthanol 85-15 (en volumes). A une solution refroidie à 58C de 7,81 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes A 5 C puis 30 minutes à 200C et filtre la solution. A cette solution refroidie à -300C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine.On enlève le bain réfrigérant et agite pendant i heure 50 minutes à 200C.On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure 8 200c), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successiv-ent par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide Chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à i % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). Le résidu est fixé sur 30 8 de gel de silice Nerck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane acétate d'éthyle : 500 cm3 t80-20 (en volumes)l, 1000 cm3 160-40 (en volumes)], 2000 cm3 [40-60 (en volumes et 3000 cm3 t20-80 (en volumes en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évaporation/sous pression réduite (20 un de mercure à 20 C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1 ,3 yl-4)-2 acétamido]-7[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDCl3, 6 en ppm) On observe les principaux signaux suivants : 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H,-CH3) ; 4,09 (s, iH,'NOCH3) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole). A une solution refroidie à -100C de 2,99 g de benzhydryloxycarbo- nyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn,mélange des formes E et Z) dans 30 c"'3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0 54 chN de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température. On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 dtune solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mn de mercure à 20 C).Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mn) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [75-25 (en volumes)l, 750 cm3 [50-50 (en volumes)], 1000 cm3 [25-75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3.Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mu de mercure à 20 C), on obtient 1,55 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, e en ppm) On observe les principaux signaux suivants : 2,77 (s, 3H,-CH3) ; 4,09 (s, 3H,#NOCH3) ; h,77 (s, 111, H en 5 du thiazole). On dissout 1,47 g de bellzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 56C et 30 minutes à 20 C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido)-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syri, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate. Rf = 0,50 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes). Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractérististiques (cm-1) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 Spectre de RMN du proton (350 Mllz, CDC13, b en ppm, J en Hz) t forme E : 2,74 (s, 3H,-CH3) ; 3,64 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H,-SCH2-) ; 3,91 (s, 3H,-OCH3) ; 5,23 9d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4, et 10, 1H, H en 7) i 6,85 (s, 1A, H en 5 du thiazole) i 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, CH=CHS-) ; 9,75 (d, J = 10, 1H,-CONH-) forme Z : 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-SCH2-) ; 6,91 (AB limite, 2H,-CH=CH-). Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol4.2.0] octène-2 forme E) utilisé couine produit de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante : On dissout 90,5 g de ben@hydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aa-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl amino t.butoxyméthane dans @@@ cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée à 80 C.Le mélange réactionnel est maintenu à 80 C pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après additIon de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C et obtient 101 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E), sous la forme d'une meringue orangée. Rf = 0,29 chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]. Exemple de référence 2 A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80 C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane. La solution devient brun vert. On laisse pendant 20 minutes à 80 C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois 80 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est ensuite agitée à 20 C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On élimine la la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée 1 bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure dc sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magiie'sium, filtrée cri présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 50C par un de chlorure bain de glace, in ajoute 0,87 g/de tosyle et laisse le mélange réactionnel revenir à 20 C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée.Le précipité lormé est filtrée, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 C1113 J'acétate d'éthyle- Celte solution est lavée par 20 cm3 d'une solution Saturée dc bicarbonate de sodium, 20 Cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sullate de magnés@um, filtrée en présence de noir décolorant et con@entrée @ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C. Le résidu est dissous d@@s 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10 C dans un bain de glace-méthanol.On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 10 clr3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 C et 45 c, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodjimi, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mn de mercure) à 400C. Le résidu est chromatograplllé sur une colonne (diamètre : 1,7 cm, hauteur : 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane : 120 ; 240 ; 200 ; 120 cm3 [respectivement 20-80 ; 30-70 ; 40-60 ; 60-40 (en volumes)] en recueillant des fractions d'élaut de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhy dryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acéta mido-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, mélange des formes E et Z). a) On chauffe à 400C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-l,3 yl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde (tosyloxy-2 vlnyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.01 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à I % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On dissout le résidu dans 100 cmi d'un mélange cyclohexane-acétate éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographle la solution sar une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate méthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C.On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaol-1,3 yl-4)-2 acétanidol-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde thla-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des 2ormes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 2,17 (s, 3H,-CH3 forme E) ; 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z) ; 3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH2 forme E) ; 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- forme Z) ; 4,09 H en 7) ; 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme Z) ; 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme E) ; 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3, forme Z) ; 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, forme E) ; 6,72 (s, 111, H en 5 du thiazole) i 6,98 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,07 (s large, 1H, (C6H5)3 CNH-). On traite à -10 C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 LLim) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-l,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H,-CH3 forme E) ; 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z) ; 3,44 (AB, J = 18, 2H,-SCH2 forme E) ; 3,80 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- forme Z) ; 4,08 (s, 3H,-OCH3) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, Il en 7 forme Z) ; : 6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS- forme Z) ; 6,64 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-forme E) ; 6,70 (d, J - 11, 1H, =CHS forme Z > ; 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, 1H,-COOCH#) ; 6,98 (d, J = 16, 1H, =CHS-forme E). On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme syri, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50 C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 C1113 d'éther et sèche.On obtient 0,63 g d'[ùamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème. Rf = 0,34 et 0,48 [chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)]. spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H,-OCH3) ; 5,14 (d, J - 4, 111, H en en 6) ; 5,h2 (dd, J = 4 et 9, iii, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-) 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-) ; 9,5@ (d, J = 9, 1H,-CONH-) forme Z : on observe en particulier les signaux suivants 2,25 (s, 3H,-SC113), 6,74 (d, J = 13, 1H,-CH=CH-S-CH3) et 6,89 (d, j = 13, 111, cIls"). b) A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à 2 C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamiso]-7 oxo-8 oxydc-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syi, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puls 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On agite pendant 2 heures à 200C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle* lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 diacide chlorhydrique 0,1 N , 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur s 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 an3.Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d' une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H,-SCH2 forme E) ; 4,32 et 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2- forme Z) ; 4,05 (s, 3H,-OC,113 forme E) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme Z) ; 4,51 (d, 1H, J = 4, H en 6 forme E) ; 4,56 (d, 1H, j = 4,H en 6 forme Z) ; 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; h,14 (dd, J= 4 et 9, 1H, il en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-forme Z) ; 6,6 (d, J = 16, 111, CH=CH-S-forme E) ; 6,71 (s, 111, 11 en 5 du thiazole forme E) ; 6,72 (s, 111, H en 5 du thiazole forme Z) ; t),93 (s, -CO2CH#) ; 7,OQ (s, -Nil- thiazole). A une solution refroidie à -10 C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10 C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 @ de gel de silice Merck (0,02 -0,06 mm) d'iamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (eu volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3.Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbenyl-2 [méthoxylmino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syli, mélange des forme E et Z3 sous la forme d'une meringue de couleur creme. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H,-SCH2- forme E) ; 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- fonne Z) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme E) ; 4,09 (s, 3H,-OCH3 forme Z) ; 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E) ; 5,10 (tl, J = 4, 1H, H en 6 forme Z) ; 5,87 (dd, j = 4 et 9, 111, Il en 7 forme E) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-forme Z) ; 6,70 (d, J - 16, 1H, -CH=CH-S-forme E) ; 6,76 (s, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s,-CO2CH#) ; 6,95 (d, J - 11, 1H,-CH=CH-S-forme Z) ; 7,22 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-forme E) ; 7,01 (s large,-NH- thiazole). On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityiamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 ac6tamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50 C pendant 20 mn. On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et évapore à sec à 200C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On triture le résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthin-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 cicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des lormes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690 Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, # en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- orme E) ; 3,84 (s, 3H, -OCH3) ; 5,17 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E) ; 5,22 (d, J - 4, 111, H en 6 forme Z) ; 5,73 (dd, J = 4 et 9, H, fi en 7 donne E) ; 6,61 (d, J - il, 1H,-CH=CH-S-forme Z) t 6,80 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-forme Z) ; 6,98 9d, J = 15, 1H, -CH=CH-S forme E) ; 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-forme E) ; 6,74 (s, H en 5 du thiazole) 7,18 9signal large, -NH3+ et -CO2H) ; 8,11 (s, HCO2-) ; 9,58 (d, J = 9, 1H,-CONH-). Exemple de référence 3 Le produit de l'exemple 1 peut être mis en oeuvre de la manière suivante : 52,4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solution est refroidie à -15 C puis on ajoute 21 mg de de Or,l On agite pendant 5 minutes à -15 C puis 1 heure entre -150C et 0 C. Le mélange réactionnel est versé dans 50 cm3 d'eau distillée. On extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lave la phase organique 2 fois par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N puis 2 fois par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. On obtient 66 mg de mélange des formes Z et E du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.Par chromatographie préparatoire sur chromatoplaque de gel de silice solvant : cyclohexane - acétate éthyle 50-50 (en volumes)], on sépare les deux formes: forme Z 10 mg: Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, j = 19, 2H, -SCH2-) I 4,44 (d, J = 4,5, lli, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 5,81 (dd, J - 4,5 et 9, 1H, Il en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH-OSO2-) ;I 6,46 (d, j = 7, 1H, =CH-OSO2-) ; 6,89 (s, 1H,-COCCH#) ; 7,77 (d, J = 9 2H, H en ortho du toxyle). forme E 40 mg : Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 Spectre Je RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,40 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,8i ( 2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,8 (dd, S = 9 et 4,5, 1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-OSO2-) ; 6,83 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OXO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). On agite à 20 C pendant 10 henres une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] ortè@@@@@ (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.teluénesulfoanique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C) jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate méthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pres sion reduite (20 mm de mercure à 20 C). On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryl oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thî.a-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut. A une solution refroidie à -looc de 1,56 g d'amino-7 benzhydryloxy carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z)dans 40 cm3 de chlorure deméthylène, on ajoute 0,272 g de triéthylamine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et enlève le bain réfrigérant. On agite encore pendant 2 heures à 20 C, lave le mélange successivement par 40 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 28 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate déthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 9 à 15 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C. On recueil le 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z. Spectre infra-rouge (CllBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195 1180, 1060, 610. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) : 2,4 (s, 3H, CH3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,-S-CH2-) ; 3,83 et 3,92 (2d, J = 16, 2H,-CH2CO-); 4,95 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J ='4 et 9, 1H, il en 7) ; 6, 16 (d, J = 7, 1H, -CH = CHOSO2-) ; 6,65 (d, J = 7, 1H, = CHoSO2-) ; 6,86 (s, 1H,#CHOCO-) t 6,96 (m@k 211, Il en 3 et 4 du thiophène) 3 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J = 9, 1H,-CONH-). Les fractions 10 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 ma de mercure) à 20F. On recueille 0,8 g de la forme E du mEme produit. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180 1075, 745, 700, 615, 550. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) : 2,43 (s, 3H, -CH3) ; 3,54 et 4,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,83 et 3,92 (2d, J = 14, 2I1, -CH2CO-) ; 4,96 (d, J = 4, 1H, Il en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (d, J = 13, 1H,-CH= C{tOS02-); 6,91 (s, 1H,-COOCH#) ; 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,37 (d, 1H, H en 5 du thiophène) ; 7,48 (d, J = 8, 2H, H en méta du tosyle) ; 7,84 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,53 (d, j = g, 1H,-CONH-). a) A une solution refroidie à -100C de 0,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,328 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,144 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 50 minutes à la même température. On reprend dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 80 cm3 d'une solution à 2 X de bicarbonate de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 200C. Le résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et chromatographié sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 20 cm). On élue par 200 cm3 du mélange précédent ; une première fraction de 50 cm3 est éliminée ; la fraction suivante de 150 cm3 est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 200C. On recueille 0,42 g de ben@- hydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z)sous la forme d'une meringue de couleur crème. Rf = 0,72 ; chromatoplaque de silicagel ; solvant : cyclohexane acétate d'éthyle 1-4 (en volumes). On met en contact pendant 30 minutes, 40C, 0,42 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2(formc Z)et 10 cm3 d'acide trifluoroacétique. On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20 C. On reprend le résidu dans 150 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et lave par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est mise en contact de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée sous agitation par une solution d'acide chlorhydrique iN (de manière à atteindre un pll voisin de 2). On décante, lave la phase acétate d'éthyle par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20 C.On triture le résidu dans 20 cm3 éther diéthylique et obtient, après filtration et séchage,90 mg de carboxy-2 oxo-8 (th;ényl-2 acétamido)-7 (tosyl oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclc[4.2.0j octène-2 (forme Z)sous la forme d'une poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550. Spectre de RHN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) on observe en particulier les signaux suivants 6,12 (d, J = 7,-CH = CHOS02-)et 6,62 (d, J = 7, = CHOSO2-). b) En procédant comte précédemment en a), mais à partir de 0,78 g de la forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, on obtient, après filtration sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2(forme S) sous la forme d'une poudre de couleur crème. Rf = 0,70 ; chromatoplaque de silicagel ; solvant : cyclohexane acétate d'éthyle 1-4 (en volumes). En procédant comme précédemment en a) mais à partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (forme E) on obtient 70 mg de carboxy-2 oxo-8 thiz6nyl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 2700, 2200, 1775,1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) on observe les principaux signaux suivants : 2,43 (s, 3H, CH3) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,65 (d, J = 9, 1H,-CH = CH OSO2-) ; 7,17 (d, J = 9, = CHOSO2-). Exemple de référence 4 Le produit de exemple 3 peut être mis en oeuvre de la manière suivante 10,15 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution est refroidie à -100C. On ajoute goutte à goutte 1,57 g de chlorure d'acétyle en 15 minutes en agitant à -100C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température comprise entre 0 et 13oC puis concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30"C. Le résidu est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'eau distillée, deux fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 1N et par 50 cm3 d'eau distillée.On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. Le résidu est redissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obtenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm) et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. La poudre obtenue est déposée en tette d'une colonne (diamètre = 4,5 cm) de 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm). On élue par 500 cm3 de mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 90-10 (en volumes).On élue ensuite par un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3, Les fractions 6 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 t"in de mercure) à- 30 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caract6ristiques (cm-1) 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605. Spectre de RMN du proton H en 5) ; 5,62 (dd, J = 4 et 10, 111, 11 en 7) ; 5,75 (d, J = 10, 1H,-CONH-) ; 6,95 (s, 1H, [C6115]2 CH-) ; 7,02 (d, I =- 14, 1H,-CH = CH -0-) 7,64 (d, J = 14, 1H, = CH-O-). Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de mélange du produit précédent et de son isomère Z sous forme de aeringue jaune. Par une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler l'isomère Z : spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, ô en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2, 11 (s, 311,-CoCli3) ; 3,25 et 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCH ; 5,02 (d, J = 4, iii, H en 6) ; 5,25 (d, J - 10, 1H, -CONH-) 5,62 (dd, J = 4 et 10, 111, 11 en 7) ; 6,01 (d, J = 7, 1H, -CH = CH - 0 -) ; 6,96 (s, 1H, (C6H5)2 CH-) ; 7,10 (d, J - 7, 1H, =CH-O-). Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C donnent 3,68 g de meringue jaune constituée d'un mélange d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl amino-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 et-3 (mélange des ixomères Z et E). On agite pendant 16 heures à 20 C un mélange de 1,65 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3, benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2(forme E) 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté et 50 cm3 d'acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sépare la phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 200C. On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E; sous la forme d'une huile rouge brute. Rf = 0,62 [chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle] A une solution refroidie à -10 C de 2,3 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2,(forme E) brut, préparé dans les conditions/précedemment, dans 40 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,71 cm3 de triéthylamine,on ajoute,en une seule fois, 0,63 cm3 de chlorure de thiényl-2 acétyle. On agite 30 minutes à OOC, dilue le mélange par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 200C. On dissout le produit dans 20 cm3 d'un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 43 cm). On élue par 700cm3 du mEme mélange de solvants en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 6-7 sous pression réduite (20 mn de mercure) à 200C et obtient 1,60 g de meringue de couleur crème. On dissout ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristalliser. Après filtration et séchage on obtient 0,59 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E) F. inst. (Kofler) = 180 C. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195 Spectre de RMN du proton (350 Mllz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) : 2,15 (s, 3H,-OCOCH3) ; 3,45 (s, 2H,-SCH2- ; 3,85 (s, 2H,-CH2CO-) ; 5 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,83 (dd, J = 9 et 5, 1H, H en 7) ; 6,43 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 6,92 (s, 1H, (C6H5)2 CH-); 6,95 à 7,05 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7 (d, J = 13,-CH = CH -O-) ; 7,59(d, J = 13, = CH-O-). On agite pendant 2 heures à + 4 C une solution de 0,78 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,8 cm3 d'anisole. On concentre à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure), triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On obtient 0,48 g de solide marron brut. La purification du produit est réalisée par dissolution dans 200 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium, lavage par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique, acidification à pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique 111 et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On recueille 0,18 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0j octène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm t) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700. Spectre de @MN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz) t 2,18 (s, 3H,-COCH3) ; 3,65 et 3,82 (2d, J =18,2H,-SCH2-) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,66 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,33 (d, J = 4, H en 5 du thio phène) ; 6,81 (d, J = 13, 1H, -CH = CH-O-) ; 6,94 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,68 (d, J = 13, 1H, = CH-O-) ; 9,12 (d, J = 9, 1H, -CONH-). Exemple de référence 5 En opérant comna dans l'exemple de référence 1, mais à partir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment à l'exemple 2 et de 20,5 g de chlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange des benzhydryloxycarbonyl-2 [D a-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido]-7 oxo-8 (tosylory-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0j octènes-2 et -3 formes Z et E. A une solution refroidie à -5 C de 14,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [D &alpha;-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octènes-2 et 3 (mélange des formes E et Z), dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 3,66 8 deacide m.chloroperbenzoïque dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0 C puis lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 m"" de mercure), à 20 C. Le résidu (15 g) est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (hauteur de la colonne : 30 cm, diamètre : 4,5 cm) préparée avec un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes). On élue successivement par 1 litre du même mélange et 2 litres d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 8 à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite, On recueille 8,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D,a-t.butoxycarbonylaminophényl- acétamido)-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z). Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) : forme E : 1,48 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,45 (s, 3H,-CH3) ; 3,49 et 4,34 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-); 4,93 (d, J = 4, 111, H en 6) ; 5,37 (d, J = 8,#CHC6H5) 5,97 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) ; 6,72 (d, J = 12, 1H, -CH = CHOS02-); 6,91 (s, 1H,-COCH#); 8,38 (d, J = 8, 1H, -CONH-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) forme Z : 2,40 (s, 311, CH3) ;3,62 et 3,85 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-) ; 4,98 (d, J = 4, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,14 (d, J = 6, lH,-CH = CHSO2-); 6,64 (d, J = 6, 1H, = CHOSO2-). Exemple de référence 6 On dissout 12,9 g du produit résultant de l'hydrolyse acide de l'énamine dans les conditions décrites précédemment à l'exemple 3 dans 50 cm3 de pyridine. On refroidit à -7 C et ajoute sous agitation 2,4 cm3 de méthane sulfochlorure. On agite pendant 1 heure 1/2 à -10 C et 1 heure à 20 c. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau glacée, filtre, lave le précipité par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 111 et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodiun, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C).On reprend le résidu dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et chromato graphie la solution sur une colonne de 100 g de silicagel Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,8 cm, hauteur : 42 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C). On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (mésyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune, mélange des formes E et Z. Par cristallisation dans 15 cm3 d'éther diéthylique on obtient 1,-85 g d'un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de l'isomère E. Spectre infrà-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) : 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 J en Hz) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm,/ :1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) i 3,04 (s, 3H, CH3S02-) ; 3,48 et 3.57 (2d, J = 17,5, 211,-S CH2-) ; 5,02 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,25 (d, J = 9,-CONH) ; 5,66 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,94 (s, 1H,-COOCH#); 6,96 et 7,04 (2d, J = 13, 2H, -CH = CH. Exemple de référence 7 42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) obtenus comme décrit à l'exemple l, sont hydrolysés dans un mélange de 770 cm3 de tétrahydrofuranne, 391cm3 d'eau distillée et 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 39,1 g de meringue brun orangé que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie à -10 C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,04 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -10 C puis 2 heures 1/2 à une température comprise entre -10 et + 200C, puis versé dans 3 litres de mélange glace-eau. Le précipité est essoré, lavé 2 fois par 1 litre d'eau distillée, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée par I litre d'eau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution est concentrée partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure à 300C) jusqu'à volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à -10 C et ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperbenzoïque dans 380 cm3 de chlorure de méthylène sec.Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes à 0 C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de solution saturée de bicarbonate de de sodium et par 250 cm3 d'eau distillée. Après séchage/la solution sur sulfate de magnésium et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. On obtient 41,3 g de meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mn) et dépose sur une colonne (diamètre 5 cm) garnie de 400 g de sil.ice Merck (0,05 - 0,2 mm) dans un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes). On élue par ce mélange et recueille des fractions de 300 cm3.Les fractions 21 à 29 sont concentrées à sec, le résidu (13,2 g) est trituré avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans 50 cm3 de mélange cyclohexane - acétate éthyle 70-30 (en volumes). On obtient 7,8 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryl oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (fotme E) sous la forme de cristaux blancs. F = 2100C. Rf = 0,38 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) Spectre de RMN du proton (350 Mlix, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 911, (CH3)3C) ; 2,15 (s, 311, CH3C003 ; 3,24 et 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH2-) ; 4,53 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 5,74 (d, J = 9, îH, > NII) ; 6,94 (s, 1H,-COOCH); 7,30 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-OCO-) ; 7,60 (d, J = 1-3, 1H, -r:ll--CH-OCO-), On élue ensuite dans les fractions 30 à 56 7,5 g de mélange des (acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 (formes E et Z). Spectre de RMN du proton (350 Mils, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) pour l'isomère Z on observe entre autres signaux: 2,14 (ss 311, CH3COO-) ; 3,41 et 4, 30 (2 d, J = 21, 2H, -S(O)CH2-) ; 6,95 (d, J = 10, 1H,-CH = CHOCO-) ; 7,58 (d, J = 10, 1H,-CH = CHoeO. Exemple de référence 8 Le produit de l'exemple 5 peut dtre mis en oeuvre de la manière suivante Une solutiond e 0,833 g de l'isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oso-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 et de 0,228 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 16 ces le chlorure de Lire Je méthylène est refroidie à 30C dans un bain de glace. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,155 cm3 de triéthylamine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, laisse encore pendant 20 minutes à 30C puis laisse remonter la température vers 20 C en 30 minutes. le mélange réactionnel est alors lavé deux fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis deux fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et éva poré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C. Le résidu est dissous dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, filtré en présence de noir décolorant, dilué par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et filtré.Le précipité (0,550 g) est principalement un mélange d'isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [rnéthoxy- iniino-2 (tritylamino-2 tliiazol -1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyl oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2: Spectre de RMN (350 Mllz, CDCl3, 6 en ppm) - bandes caractéristiques : 3,37 et 3,49 (AB J -- 19 llz, 2H,-S-CH2- cephèllle) ; 5,07 (d, J = 4 Hz, H en 6) ; 5,92 (dd, J 4 4 et 9 Hz, il en 7) et d'isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol -1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3: Spectre de RMN (350 MHz, CDCl3, # en ppm) - bandes caractéristiques 5,07 (s, 1H, H en 2) ; 5,32 (d, J = 4Hz, Il en 6) ; 5,68 (dd, J = 4 et 9 Hz, Il en 7) ; 6,19 (s, 1H, Il en 4). Les produits des exemples de référence 3 à 8 ci-dessus peuvent être utilisés selon les méthodes décrites précédemment pour préparer les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI). REVENDICATIONS 1 - Une nouvelle céphalosporine caracterisee en ce qu'elle répond à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1, a) le symbole R1 représente un radical de formule générale sous forme syn ou anti, [et dans laquelle R4 est un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement protecteur], un radical acyle de formule générale R6 COdans laquelle R6 est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, un radical de formule générale R7 O CO [[dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes dhalo- gène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle DI ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-nssme éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente Un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle] ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale : dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone)oualcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle), un radical acyle de formule générale :: Ar - X - CH2 - CO dans laquelle X est oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanorque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par Ur1 groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 å # aLomes de carbone) ou nitrobenzyle] et le symbole R2 représerîte un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxcethyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères et, lorsqu'ils existent, leurs sels dtaddition avec les acides. 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R1 représente un radical de formule générale (sous forme syn ou anti) dans laquelle R4 est un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle ou tétrahydropyrannyle. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 ou la revendication 2 et n est égal à 0, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une énamine de formule générale (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la ou la revendication 2 revendication 1/et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 charnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atonie de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lequel R1 et R2 sont définis selon l'une des revendications 1 ou 2, et n est égal à 1, caractérisé en ce que lton oxyde un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel n est égal à 0, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.