FR 2473044 A1 19810710 FR 8100206 A 19810108 La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer la ranitidine et à des produits intermédiaires de cette préparation. La ranitidine est le dérivé du furanne répondant à la formule I Elle est décrite dans le brevet britannique NO i 565 966 et connue en tant qu'antagoniste puissant et sélectif de H2. Conformément à l'invention, on prépare la ranitidine répondant à la formule I par réaction d'un thiol de formule II avec un agent alkylant de formule III dans laquelle R1 représente le groupe -CH2CH2L dans lequel L représente lui-même un groupe éliminable, R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R1 et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylè e-imino. Le groupe éliminable L peut en fait consister en un atome d'halogène et de préférence de chlore. Le procédé selon I1 invention constitue un procédé nouveau et utile pour préparer la ranitidine. Lorsque R1 représente le groupe -CH2CH p et R2 un atome d'hydrogène, le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre dans un solvant approprié tel que l'eau, le tétrahydrofuranne aqueux, le diméthylformamide, un alcanol (par exemple le méthanol) ou un solvant cato- nique tel que l'acétone, éventuellement avec adjonction d'eau.La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base telle qu'une base minérale (par exemple un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou-l'hydroxyde de potassium ou de sodium), un alcoolate (par exemple le méthylate de sodium) ou une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) à une température appropriée, par exemple dans l'intervalle de 10 à 800C. La réaction est de préférence effectuée en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère d'azote0 Dans une variante de ce procédé, on peut faire réagir le thiol de formule Il avec l'agent alkylant III dans un système en deux phases comprenant par exemple du chloroforme et de l'eau, en présence d'un catalyseur à trans fert de phase (par exemple un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium) et d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium). Parmi les conditions particulièrement avantageuses de mise en oeuvre de la réaction d'alkylation, on citera le ttaitement du thiol de formule II par le réactif alkylant III (dans lequel RI représente le groupe -CH2CH2Cl et R2 représente un atome d'hydrogène) en présence d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hy- droxyde de potassium) dans l'eau ou en présence de carbonate de potassium dans un solvant consistant en tétrahydrofuranne aqueux. La réaction est avantageusement effec tuée à température ambiante, en atmosphère d'azote. Lorsque R1 et R2, pris ensemble et avec atome d'azote su lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-imino, la réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant. Les solvants qui conviennent sont entre autres l'eau, un alcanol (par exemple le méthanol) ou le diméthylformamide. La réaction est de préférence effectuée à chaud, par exemple à 1000C, et en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère-d'azo- te. Le thiol II peut être utilisé directement ou formé in situ à partir d'un sel d'acide tel qu'un oxalate. On peut aussi, lorsque la réaction est effectuée en présence d'une base, former le thiol II in situ à partir de l'isothiourée IV ou d'un sel de cette dernière, par exemple un bis-maléate, dans le milieu basique dans lequel on opère Le thiol de formule II peut être préparé par réaction de l'alcool correspondant de formule V avec la thiourée en présence d'un acide concentré tel que l'acide chlorhydrique concentré ; la réaction donne l'isothiourée IV qui est ensuite convertie en le thiol de formule II par traitement à l'aide d'une base telle que le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium 5N, de préférence en présence d'un antioxydant tel que l'hydro- sulfite de sodium ou le métabisulfite de sodium.Après isolement, la base libre obtenue peut être convertie par addition avec un acide en un sel stable ; on peut utiliser en particulier à cet effet l'acide oxalique, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Si l'on désire isoler l'isothiourée IV, il est préférable également de l'isoler sous forme d'un sel stable, par exemple le bis-maléate, par traitement à l'aide d'un acide approprié, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Le composé de formule III dans laquelle R1 représente CH2CH2L et L un halogène (par exemple le chlore) et dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, peut être préparé par réaction d'un composé de formule VI dans laquelle L' est un groupe éliminable, par exemple un groupe méthylthio, avec une halogénoalkylamine telle que la chloréthylamine, de préférence sous la forme d'un sel, par exemple dtun chlorhydrate. La réaction est efeffectuée dans un solvant approprié tel que l'eau en présence d'une base telle que la triéthylamine et de préférence à chaud, par exemple à 1000C environ. te composé répondant à la formule III dans laquelle R1R2N représente un groupe éthylène-imino peut être préparé par réaction de l1éthylène-imine avec une nitro-éthénamine de formule VII dans laquelle t" représente un groupe éliminable, par exemple un groupe alcoxy en C1 à C4 ou alkylthio en C1 à C4, de préférence le groupe méthylthio. La réaction peut être effectuée dans un solvant aprotonique approprié tel que l'acétonitrile. Les sels du thiol de formule II formés par addition avec des acides, le composé répondant à laformule III dans laquelle R1R2N représente le groupe éthylène-imino, c'est-à-dire le composé de formule VIII et l'isothiourée de formule IV ainsi que ses sels formés par addition avec des acides, constituent tous des composés nouveaux et forment donc un objet de l'invention. Le thiol de formule Il et l'isothiourée de formule IV ne sont pas particulièrement stables mais on a trouvé qu'on pouvait les stabiliser en les convertissant en sels par addition avec des acides. Parmi ces sels qui sont stables, on citera les chlorhydrates, les sulfates, les alkyl- et aryl sulfonates, les acétates, les fumarates, les maléates et les benzoates. L'oxalate constitue un sel particulièrement apprécié du thiol de formule II et le bis-maléate un sel particulièrement apprécié de lssisothiourée de formule IV. tes exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. - Préparation 1 1 ~ç~7( diméthylamino)méthyS -2-furanyl7-méthyl7thi > t méthanimidamide, maléate (1:2). On ajoute peu à peu 3,1 g de 5-jtdiméthyla mino)méthyl7-2(furannométhanol à une solution de 1,53 g de thiourée dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après repos de 18 heures à température ambiante, on chauffe fe la solution à 98-100 C pendant 30 mnO On refroidit la solution, on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne et un excès de carbonate de sodium anhydre et on filtre le mélange 30 mn plus tard. On ajoute au filtrat une solution de 4,65 g d'acide maléique dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther ; on obtient 8,1 g du composé recherché fondant à 144-145 Co - Préparation 2 5-g diméthylamino)méthyl7-2-furannométhane- thiol, oxalate (1:1). On ajoute peu à peu 7,76 g de 5- g diméthyl- amino)méthy~7-2-furannométhanol à une solution de 3,81 g de thiourée dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. 18 heures plus tard, on chauffe la solution à 98-100 C pendant 30 mn et on évapore à petit volume. On ajoute une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et 10 g d'hydrosulfite de sodium et 1 heure plus tard, on extrait la solution à l'éther (6 x 50 mol). A la fraction aqueuse, on ajoute 35 g d'acide borique et on extrait la suspension à l'éther (4 x 50 ml). Aux extraits éthérés combinés on ajoute 2 g d'hydrosulfite de sodium et un excès de carbonate de sodium anhydre. 3 heures plus tard, on filtre le mélange dans une solution de 6,3 g d'acide oxalique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et on le sèche ; on obtient ainsi 5,84 g du composé recherché fondant à 116,5-118 C, - Préparation 3 N-(2-chloréthyl )-N' -méthyl-2-nitro-? ,1- éthène-diamine ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ A une solution de 5,93 g de N-méthyl-(1 méthylthio)-2-nitroéthanamine et 18,56 g de chlorhydrate de 2-chloroéthanamine dans 4 ml d'eau à 98-100 C, on ajoute 24 ml de triéthylamine. On agite le mélange à 98-100 C pendant 10 mn puis on applique le vide (12 à 20 mm Hg) pendant 50 mn. On ajoute 8 ml d'eau et on chauffe le mélange sous vide à 98-100 C pendant 20 mn.Au résidu, on ajoute 200 ml d'acétone et un excès de sulfate de magnésium anhydre et on porte la suspension au reflux pendant 3/4 d'heure. On filtre le précipité et on le lave à l'acétone chaude (3 x 50 ml)O On refroidit le filtrat et les lavages combinés et on sépare le précipité cristallisé par filtration. On concentre le filtrat à volume final de 100 ml, on filtre la substance solide qui s'est séparée, on évapore le filtrat à petit volume et on chromatographie (silice/acétone). On évapore l'élut approprié sous vide, on met le résidu en suspension dans un mélange acétate d1éthyle/éther, 1:4 et on filtre ; on obtient 2,8 g dm composé recherché fondant à 11311500o Chromatographie sur couche mince (silice ; 2-butanone) Rf 0,4. - Preparation 4 N-méthyl-&alpha;-(nitrométhylène)-1-aziridine-métha- namine. On agite à température ambiante pendant 2 jours une solution de 0,47 g d'éthylène- & ine et 1,48 g de N-méthyl-(1-méthylthio)-2-nitroéthénamine dans 5 ml d'acétonitrile. On évapore la suspension sous vide à température ambiante et on extrait le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle chaud. L'évaporation de l'extrait sous vide donne un résidu qu'on met en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle ; on filtre. On évapore le filtrat à volume final d'environ 5 ml et on chromatographie (silice/acétate d'éthyle).On évapore l'éluat approprié (chromatographie sur couche mince (silice/acétate d'éthyle) : Rf 0,28) sous vide ; on obtient 0,33 g du composé recherché fondant à 118-1190C, -PréDaration 5 - 5-[(diméthylamino )méthyl]-2-furannomethane- thiols oxalate (1:1) On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 83,5 g de carbonate de potassium, 22,9 g de métabisulfîte de sodium et 26,73 g de 1- ç - g diméthylamino)méthyl7-2-furans méthy ç thio7-méthanimidamides maléate (1:2) dans 140 ml d'eau et 160 ml d'éther.On ajoute 10 g de carbonate de sodium anhydre et après agitation pendant encore 2 heures, on sépare la fraction éthérée et on la lave par une solution de 5 g de métabisulfite de sodium et 8 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 heure puis on filtre dans une solution de 7,6 g d'acide oxalique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. La substance solide séparée (13,33 g) est recristallisée dans le tétrahydrofuranne ; on obtient 12,20 g du composé recherché fondant à 116,5-1190C. - EXEMPLE 1 N-[2-diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]- thio]éthyl]-N' -méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 0,9 g de N-(2chloréthyl )-N' méthyl-2-nitro-1 ,1-éthène-diamine, 1,3 g de 5-jtdiméthylamino)méthyl7-2-furannométhane-thiol, oxalate (1:1) et 2,7 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide, on mélange au résidu 40 ml d'eau et on extrait la suspension par l'éther (2 x 30 ml). On évapore la phase aqueuse sous vide et on évapore le résidu avec de l'éthanol (2 x 10 ml). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne, du sulfate de magnésium anhydre et du charbon décolorant et 1 heure plus tard, on filtre le mélange.L'évaporation du filtrat donne 1 g d'une huile qu'on chromatographie (silice ; méthanolXammoniaque d = 0,88, 79:1). On évapore l'éluat approprié et on extrait le résidu huileux (0,66 g) par acétate d'isopro- pyle chaud. On filtre la substance solide qui s'est separée ; on obtient 0,4 g du composé recherché fondant à 65-680C ; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode operatoire décrit dans l'exemple 15 du brevet britannique N 1 565 966. - EYwUPIE 2 N--/tdiméthyl amine )méthyl]-2-furannylméthyl]- thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine On agite en atmosphère d'azote, à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 2,23 g de 1- diméthylamino)méthy p-2-furannyl7méthy~7thi méthanimidamide, maléate (1:2), 0,9 g de N-(2-chlor éthyl)-N'-méthyl-1-2-nitro-1,1-éthène-diamine et 3,46 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide ; on met le résidu en suspension dans 50 ml d'eau et on extrait par l'éther (2 x 40 ml).On évapore la phase aqueuse sous vide et on ajoute du sulfate de magnésium et 100 ml de tétrahydrofuranne. 18 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat ; on obtient une substance semi-solide qu'on chromatographie (silice/ méthanol). On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,3 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit de l'Exemple 1 ci-dessus. -EXEMPLE3 --diméthyl ami n -g [[diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl] thio7éthy N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine A un mélange de 0,156 g de 5- [[diméthylami- no)méthyl]-2-furannométhane-thiol, oxalate, 1), 0,05g d'hydrosulfite de sodium et 0,15 g de carbonate de sodium anhydre dans 0,4 ml d'eau, on ajoute 15 ml d'éther et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. Au résidu, on ajoute 0,072 g de N-méthyl-&alpha;-(nitrométhylène)-1-azi- ridine-méthanamine et 2 ml de méthanol et on évapore la solution à sec. On chauffe le résidu à 98-100 C pendant 1 heure 15 mn et on chromatographie le produit (silice méthanol/ammoniaque d = 0,88, 79:1).On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,113 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit des exemples cidessus. - EX2$IPLE 4 N-2-=/tdi méthyl ami n o )méthyl7-2-furannyJ.méthyl7- thio7éthyJl-N1 méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine A un mélange de 1,31 g de 5- [(diméthylami- no)méthyl]-2-furannomethane-thiol, oxalate (1:1) et 1,08 g de N-(2-chloréthyl )N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène- diamine dans 20 ml d'eau à 450C, on ajoute sous agitation en atmosphère d'azote une solution de 1,04 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. On agite la solu fion a 450C pendant*2 heures 30 mn et à température ambiante pendant 15 heures. On évapore ensuite la solution sous vide, on redissout le résidu dans 1'- eau et on fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 mu. On extrait le mélange à l'éther (2 x 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au résidu, on ajoute 70 ml de tétrahydrofuranne, un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon décolorant. 1 heure plus tard, on filtre le mélange, on évapore le filtrat sous vide et on redissout le résidu huileux dans 8 ml de 4-méthylpentane-2-one. On filtre la substance solide qui se sépare et on la lave avec de la 4-méthylpentane2-one ; on obtient 0,72 g du composé recherché fondant à 63-660C ; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N 1 565 966. - EXEMPLE 5 N-[2-[[5-[(diméthylamino) )méthyl/-2-furannylméthyJl thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine A une solution de 2,23 g de 1- [[ - dimé- 1--Jdimé thylamino )méthy72furannylméthy7thio7méthanimidamide, maléate (1:2), et 1,08 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl- 2-nitro-1,1-éthène-diamine dans 20 ml d'eau à 45 C, on ajoute sous agitation, en atmosphère d'azote, une solution de 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. Après 40 heures à température ambiante, on extrait la solution par l'éther (2 x 50 ml) et on évapore la phase aqueuse sous vide. On ajoute au résidu 70 ml de tétrahydrofuranne, du charbon décolorant et un excès de carbonate de sodium anhydre et on porte au reflux pendant 30 mn. 3 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide ; on obtient une substance semi-solide qu'on redissout dans un mélange de méthanol et d'acétone : on chromatographie (silice ; méthanol/ acétone, 1:1). On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,37 g du composé recherché à l'état d'huile dont on fait cristalliser une partie dans la 4-méthyl pentane-2-one ; le produit fond alors à 68-70 C et le point de fusion a'est pas abaissé par mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N0 1 565 966. REVENDICA?IONS 1) Procédé de préparation du dérivé de furanne répondant à la formule I ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un thiol de formule II avec un agent alkylant de formule III dans laquelle R1 représente le groupe -OH2CH2t, L étant un groupe éliminable, et R2 représente un atome d'hydro- gène, ou bien R1 et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-iminoO 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le groupe -CH2CH2L et R2 un atome d'hydrogène. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1R2N représente le groupe éthylène-imi no. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que t représente en fait un atome d'halogène. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le thiol de formule II est formé in situ à partir d'un de ses sels lui-même formé par addition avec un acide. 6) Procédé selon l'une quelconque des re vendications-1 à 4, caractérisé en ce que le thiol de formule II est formé in situ en milieu basique à partir de l'isothiourée "r ou d'un sel de cette isothiourée. 7) A titre de produit intermédiaire de la préparation du composé de formule I, le thiol de formule II à l'état de sel stable obtenu par addition avec un acide. 8) A titre de produit intermédiaire de la préparation du composé de formule I, le dérivé éthylèneiminé de formule VIII 9) A titre de produit intermédiaire de la préparation du composé de formule I, l'isothiourée de formule IV et ses sels stables obtenus par addition avec des acides0