FR 2467208 A1 19810417 FR 7925481 A 19791012 La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'opctahydro-indoloquinolizines- dextrogyres de formule générale: dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que la préparation des sels acides d'addition de ces composés. Selon la présente invention, une octahydro-indoloquinolizl- ne dextrogyre comportant un groupe hydroxyle dans la channe latérale. oui rénond à la formule générale dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, est soumise à une cyclisation; le 15-hydroxy-Ehomo-éburnane lévogyre obtenu ayant la formule III: est traité avec un agent d'halogénation, éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; le nouveau 15-halogéno-Ehomo-éburnane lévogyre obtenu de formule générale IV dans laquelle X représente un atome d'halogène, est soumis à une déhalgénation par voie réductrice, éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; ensuite le E-homo- éburnane lévogyre obtenu de formule (V) est soumis à une réaction de décyclisation et i on le désire, l'octhaydro-indoloquinolizine obtenue de formule générale (I), dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, est traitée avec un acide. Les composés dextrogyres de formule générale (I) sont nouveaux. Cependant, les composés légovyres correspondants 1&alpha;-éthyl, 12 b&alpha; H et les composés racémiques 1&alpha;-éthyl, 12 b&alpha;H sont connus (brevets français m 2 l 185 624 et n 2 315 273). Les composés dextrogyres de formule générale (l) préparés par le procédé de la présente invention, peuvent être trains fois més par épimérisation (demande de brevet Hengrois n RI-660) en composés intermédiaires aintérewsats utilisés dans la préparation des esters de 1 acide vincaminique et des esters de acide apovincaminique lesquels possèdent une action vaso dilata toi re. Le substituant R1 des composés de formule génerale (I) est un groupe alkyle à chatne droite ou-ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu t un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle et isobutyle. Le substituant RS des composés de départ de formule générale (Il) ont les mêmes significations que le substituant R1 ci-dessus. Le composé de départ de formule générale (II), dans lequel R2 est un groupe méthyle, est obtenu comme sous-produit dans le procédé décrit dans la deinande de brevet Hongrois n 163 143 concernant la préparation des esters des acides vincaminique et apovincaminique. Ce composé n'a pas encore été utilisé Jusqu'ici. Notamment, seul le dérivé lévogyre la-éthyl- 12b&alpha;H peut être utilisé dans le procédé de préparation men tionné ci-dessus, et l'antipode optique de formule générale (II) reste inutilisé. L'utilisation nécessaire de cette manière s'est posée dans la préparation de composés utilisables ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes.L'objet dela présente invention est la fourniture d'un procédé pour cette préparation. L'importance économique considérable de la présente invention réside dans le fait qu'elle permet l'utilisation d'un sous-produit inutilisé, provenant de la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique, dans un autre procédé servant à la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique également intéressante. Le procédé de la présente invention comprend une série de conversions chimiques en passant par une nouvelle substance intermédiaire. Le composé de formule (III) est préparé en cyclisant des composés de formule générale (II) de la façon décrite dans Tétrahedron 33, 1803 (1977) pour la préparation des composés lévogyres contenant le groupe méthyle comme substituant R1. La cyclisation est effectuée en présence d'un composé basique, de préférence en présence d'un alcoolate de métal alcalin. te métal alcalin peut astre par exemple le lithium, le potassium ou le sodium, et la partie alcoolate peut être dérivée d'un alcool aliphatique primaire, secondaire ou tertiaire, ayant 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de ce type d'alcools, on peut citer le méthanol, méthanol, le npropanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. Un composé basique préféré pour la cyclisation est le tert-butylate de potassium. La cyclisation peut être effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants quelconque, qui est inerte vis-à-vis de la conversion chimique. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures aliphatiques, aromatiques contenant éventuellement un ou plusieurs substituants, et des cétones aliphatiques et aromatiques. Un système préféré est le mélange de toluène et d'acétophénone. La réaction est effectuée à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général 3 à 7 heures. Le produit de cyclisation est un mélange d'épimères 15 du composé de formule III. I1 n'est pas nécessaire de séparer les épimères, la phase suivant du procédé étant effectuée convenablement en partant du mélange d'épimères. Si nécessaire, les épimères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie en couche pr4naratias Lecomposé dextrogyre de formule III est nouveau, Le composé de formule III est transformé en un composé de formule générale IV à l'aide d'un agent d'halogénation convenablement choisi, permettant de remplacer les groupes alcooliques ou phénoliques par des atomes d'halogène. Comme exemples d'agents d'halogénation de ce genre, on peut citer les halogénures et les oxyhalogénures de phosphore et de soufre. On peut utiliser par conséquent les composés suivants, comme réactifs pour l'halogénation : oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, chlorure de tionyle, pentabromure de phosphore, tribromure de phosphore, et produits analogues. Tout solvant organique peut être utilisé pour l'halogénation, sauf s'il influe sur les résultats de la réaction. De préférence, un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué peut être utilisé comme solvant. Le solvant préféré est le chlorobenzène. La réaction d'halogénation est effectuée à tempéra ture élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général de 1 à 5 heures. Cette réaction résulte également dans la formation d'un mélange d'épimères du produit, c'est-à-dire les épimères du composé de formule générale IV. De façon similaire à la phase précédente, il n'est pas nécessaire de séparer les épimères, puisque le centre asymétrique sur la position 15 disparatt après la phase suivante du procédé. Toutefois, si la séparation de ces épimères est nécessaire, elle peut être faite par chromatographie en couche préparative, basée sur la différence des valeurs Rf des épimères. Les composés de formule générale IV sont nouveaux. Les composés de formule générale IV sont transformés en composés de formule V par déhalogénation par voie réductrice. Cette déhalogénation est effectuée à l'aide d'un agent réducteur ehlmilue ou d'hydrogène catalytiquement activé. Dans le cas où on utilise des agents réducteurs chimiques pour la déhalogénation par voie réductrice, la réaction est effectuée avec l'hydrure de tri-n-butyl-étain ou avec du zinc dans l'acide acétique. Dans le cas où on effectue la déhalogénation par voie réductrice avec de l'hydrogène catalytiquement activé, les métaux catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, platine, nickel, fer, cuivre, cobalt, chrome, zinc, molybdène, tungstène, et les oxydes et sulfures de ces métaux sont utilisés. Un catalyseur précipité au préalable sur la surface d'un support catalytique peut aussi être utilisé dans la réaction. Les supports appropriés sont par exemple le charbon, la silice, l'alumine, les sulfates et les carbonates des métaux alcalinoterreux. Bien que les catalyseurs: palladium/charbon, et le nickel Raney soient utilisés le plus souvent, le catalyseur est choisi en fonction des propriétés de la matière hydrogé nanteet des conditions de la réaction. Des solvants appropriés pour l'hydrogénatiçn catalytique, sont des solvants inertes vis-à-vis de la réaction, tels que l'eau et l'alcool, et les produits similaires ou bien des mélanges de ces produits. Quand on utilise l'oxyde de platine comme catalyseur, la réaction est effectuée de préférence dans un milieu neutre ou acide, tandis que dans le cas où l'on utilise le nickel Raney comme catalyseur, les milieux neutres ou alcalins sont préférés. La température, la pression et la durée de la réaction peuvent varier dans de larges limites en fonction de la nature des composés de départ. De préférence, la réaction est continue à la température ordinaire jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. Le composé de formule générale V peut être obtenu par d'autres procédés en séparant les épimères du composé de formule générale IV et en effectuant la déhalogénation par voie réductrice à partir des épimères séparés. Le composé de formule V est ensuite soumis à une réaction de décylisation conduisant à la formation des composés de formule générale I. La réaction de décyclisation est effectuée avec un alcoolate de métal alcalin de formule générale R1-OM contenant le groupe R1 à introduire dans la mclé- cule. Le métal alcalin M est par exemple le lithium, le potassium ou le sodium, tandis que R1 peut représenter aes groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, définis C: ci- dessus. Le solvant est un alcool de formule générale R-sH dans laquelle R1 a la mAeme signification qu t indiquée ci-dessus et éventuellement un mélange de cet alcool et d'ure autre solvant organique inerte.Comme exemples de solvants appropriés, on peut citre des hydrocarbures aliphatiques substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que le chlorure de méthylène. Des alcools appropriés sont le méthanol, méthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. De préférence, le composé de formule V est mis en suspension dans un alcool de formule générale R1-OH ou dans un mélange de celui-ci avec un solvant organique inerte, et le métal alcalin précédemment dissous dans l'alcool R1-OH est ajouté à la suspension. La réaction est relativement rapide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut varier de 10 minutes à 2 heures. Les composé s de formule générale I se séparent sous forme d'huiles à la fin de la réaction. Ces produits peuvent être cristallisés dans les solvants habituels de la chimie organique et être convenablement choisis en tenant compte de la solubilité de la substance. Les composés de formule générale I sont obtenus sous forme de bases libres à la fin de la réaction. La base peut être transformée en sels correspondants avec des acides minéraux et des acides organiques. Les sels sont des composés géné- ralement solides, cristallisés et bien identifiables. Les sels sont formés habituellement dans un solvant organique inerte, de préférence dans un alcool aliphatique tel que le méthanol, en dissolvant la base dans le solvant et en aJoutant à la solution l'acide approprié Jusqu'S ce que le melange devienne légèrement acide. te sel précipité est ensuite isolé du mélange. Des acides appropriés sont les acides-minéraux tels que par exemple, -les hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, mais également des acides organiques carboxyliques peuvent être utilisés. ta présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 (-)-Cis-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-éburnane (3ssH, 17sséthyl) -(le mélange des épimères 15) A une suspension de 5g (14 mmoles) de (+)-l-éthyl-113- (2'-hydroxy-2'-méthyloxycarbonyléthyl)-octahydro-indolo-[2,3a7 quinolizine et de 5 g d'acétophénone dans-400 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,58 g de tert.butylate de potassium, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, sous atmosphère d'azote tout en agitant. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 C et on l'extrait trois fois avec 50 ml d'acide sulfurique froid à 2,5%. Les couches acides combinées sont rendues alcalines en ajoutant de l'ammoniaque concentrée tandis qu'on refroidit jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur 9. On extrait le mélange quatre fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 4,2 g du composé cherché. Rendement 92%. Le produit est utilisé sans être purifié dans la phase suivante de la préparation. 1 g du produit est dissous dans le méthanol et transfor- mé en chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique et le chlothydrate obtenu est utilisé pour l'analyse. Le poids du produit obtenu est de 0,83 g; le point de fusion est 250 -252 C. (&alpha;)D20 = - 52 (c = 1,75 pyridine). Le produit a une valeur Rf supérieure à celle du composé de départ ("Kieselgel G," benzène-méthanol 14:3). Exemple 2 (-)-cis-14-oxo-15-chloro-E-homo-éburnane (3ssH, 17sséthyl) (le mélange des épimères,l5) Un mélange composé de : 4,2g (13 mmoles) du produit brut de l'exemple 1, 100 ml de chlorobenzène et 4,2 g d'oxychlorure de phosphore est chauffé au reflux pendant 3 heures tout en agitant. Le cours de la réaction est suivi par la chromatographie en couche mince ("Kieselgel G," benzène-méthanol 14:3), la valeur Rf de l'isomère IV-A est supérieure à celle de l'isomère IV-B. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ordinaire en ajoutant 100 ml d'eau glacée tout en agitant. Le mélange est rendu alcalin avec une solution de carbonate de sodium à 5% et secoué dans une boule à brome.La couche de chlorobenzène est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées (c'est-à-dire la couche de chlorure de méthylène et la couche de chlorobenzène) sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 3,70 g de résidu. Rendement 81%. Point de fusion l4B0-ls20C. Le produit brut est utilisé sans astre purifié dans la phase suivante du procédé. En vue des essais pour identifier la structure chimique, une partie du produit brut peut être séparée en épimères 15 du dérivé chloré à l'aide de la chromatographie en couche préparative. La valeur Rf supérieure est celle de l'isomère IV-A. Point de fusion : 155 C (méthanol). I R KBr) : 1700 cm-l (amide CO) Spectre de masse (SM) (m/e; %) M 342 (100), 279 (26), 252 (37t5), 251 (21), 250 (17) 249 (48), 237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16 6), 180 (27,3), 169 (27,5). L'isomère IV-D a la valeur R f inférieure. Point de fusion: l420C (méthanol). IR (KBr): 1720 cm (amid-CO). SM (M/e; *): 342((M±, 71), 307 (63 6), 308 (100), 280 (22,6). 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18), 169 (20,4), [&alpha;]D20 = - 63,3a (c = 1,01, CHCl3). Exemple 3 (- ) -Cis-l4-oxo-E-homo-éburnane (3ssH, 17sséthyl) 3,7g du mélange des épimères préparés dans l'exemple 2 sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol et le pH de la suspension est réglé à 7 en ajoutantun mélange d'acide chlorhydrique et de méthanol. On obtient une solution homogène. Cette solution est hydrogénée en présence de 3 g du catalyseur palladium/charbon. La quantité calculée d'hydrogène est consommée pendant 5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'eau et la solution est rendue alcaline en ajoutant une solution de carbonate de sodium à 5%. On extrait le mélange 3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est chassé du filtrat par distillation. On obtient 3,2 g de produit brut. Le produit brut est cristallisé dans 5 ml de méthanol. on obtient 2,20 g du composé en titre. Rendement 66%. Le rendement calculé par rapport à l'alcool vincaminique de départ est de 49% Point de fusion : 1500-1520C. IR(KBr): 1695 cm-1 (amide CO). [&alpha;]D20 = -32,5 (c = 1,35, chlorure de méthylène). Exemple 4 (+)-1ss-éthyl-1&alpha;-(2'-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6 7,12, 12bss-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine 4,8 g du produit de l'exemple 3 sont mis en suspension dans le mélange de 9 ml de méthanol et de 3,5 ml de. chlorure de méthylène 0,18 g de sodium- dans 3 ml de méthanol est ajouté à la suspension et le mélange réactionnel obtenu est chauffé au reflux pendant 10 minutes. La solution-homogène obtenue est laissée au repos à la température ordinaire pendant 1 heure puis on ajoute à la solution 20 ml de chlorure de méthylène et 15 ml d'eau et le système est secoué dans une boule à brome. Les couches organiques sont séparées l'une de l'autre et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 5 mi de chlorure de méthylène. Les couches organiques combinées sont agitées avec 5 ml d'eau et séparées; la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 1,52 g du composé en titre sous forme d'un résidu huileux. Le produit est homogène du point de vue chromatographique. Rendement : 77. Le point de fusion du chlorhydrate du produit est de 257 C. [&alpha;]D20= = + 126 (c = 1,54, chlorure de méthylène). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'octahydro-indoloquino lizines dextrogyres de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et les sels acides d'addition de ces composés, caractérisé par le fait qu'on cyclise une octahydro-indolo- quinolizine dextrogyre, comportant un groupe hydroxyle dans la chatne latérale, de formule générale II dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, qu'on traite le 15-hydroxy-E-homo-éburnane lévogyre obtenu de formule III avec un agent d'halogénation, éventuellement après l'avoir séparé en épimères 15, qu'on soumet à une déhalogénation par vole réductrice le nouveau 15-halogéno-E-homo-éburnane lévogyre obtenu de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, éventuellement après l'avoir séparé én épimères 15, puis qu'on soumet à une réduction de, décyclisation le E-homo-éburnane lévogyre obtenu de formule V V: etlsi désiré, qu'on traite par un acide l'octahydro-indolo- quinolizine obtenue de formule générale I, dans laquelle R1 a la même signification que celle indiquée ci-dessus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'octahydro-indoloquinolizine dextrogyre, ayant un groupe hydroxyle dans la chatne latérale de formule générale IIJ dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1, est cyclisée en présence d'une base. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la base est un alcoolate de métal alcalin. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un halogénure ou un oxyhalogénure de phosphore est utilisé comme réactif pour traiter le composé de formule III. 5. Procédé. selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrogène activé catalytiquement est utilisé dans la déhalogénation par voie réductrice du 15-halogéno-E-homoéburnane lévogyre de formule générale IV, dans laquelle X est un atome d'halogène. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est du palladium/charbon. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la décyclisation est effectuée avec un alcoolate de métal alcalin de formule générale R1-OM, dans laquelle R1 a la même signifi cation que dans la revendication 1, et M est un métal alcalin. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'au moins un des E-homo-éburnanes substitués sur la position 15, de formule III et de formule générale IV, dans laquelle X est un atome d'halogène, est séparé en épimères. 9. Les octahydro-indoloquinolizines dextrogyres de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 10. Les 15-halogéno-E-homo-éburnanes lévogyres de formule générale IV dans laquelle X représente un atome d'halogène, utilisés comme intermédiaire de synthese dans le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 8.