FR 2460668 A1 19810130 FR 7918287 A 19790713 La présente invention concerne des dérivés de 2-amino-l-phényl-l- éthanol en tant que médicaments, et leur procédé de préparation. On sait que l'on a décrit dans le brevet britannique N 729003 le N-méthyl-N-isopropyl-2-amino-1-phényl-1-éthanol en tant qutintermédiaire de synthèse de 1-(diphénylacétyl-méthyl-amino)-1-phényl-2-(méthyl-isopropyl- amino)-éthane. On vient de trouver de façon surprenante que le Nméthyl-N- isopropyl-2-amino-1-phényl-1-éthanol et d'une manière générale les composes de formule I ci-après et leurs sels, sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents actifs sur le système nerveux central et/ou le système cardiovasculaire. Les produits utiles en thérapeutique selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés de 2-amino-l-phényl-l-éthanol de formule générale dans laquelle R est H, CH3 ou OCH3 ; R1 est H, un groupe alkyle en C1 - C4 (notamment CH3 ) ou un groupe est un groupe alkyle e C5 - C8 ramifié, un groupe pipéronyle ou un groupe 2-(1-hydroxy-1-phényl- propyle), R2 pouvant représenter les groupes i-C3H7 et t-C4H9 quand un ou moins des R et RI est différent de H ; et b) leurs sels d'addition. Parmi les groupes alkyle ramifiés en C5 - C8 qui interviennent dans la définition de R2 on peut notamment mentionner les groupes -CH(CH3) CH(CH3)2 , -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 , - CH [CH(CH3)2 2 et -C (CH3) 2CH2C 3 3 Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium quaternaire. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzo'ique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut citer notamment ICH3 et-ClCH3.Les sels d'addition d'acides sont les sels préférés. On a consigné dans le tableau I un certain nombre de dérivés selon l'invention en précisant la localisation de l'activité principale (SNC ou système cardiovasculaire) et la nature de cette activité. Les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler (points de fusion instantanés). TABLEAU I Point de Activité principale Exemple N de code R R1 R2 fusion ( C) locaisation nature 1 (a) CRL 40646 H H # 206-210(f) (e) vasodilatsteur 2 (b) CRL 40649 H H -CH(CH3)CH(CH3)2 (g) (e) vasodilatateur 3 (c) CRL 40654 H H -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 108-112(h) (e) hypotenseur 4 (a) CRL 40660 H H -CH[CH(CH3)2]2 187(f) (e) vasodilatateur 5 (a) CRL 40661 H H -C(CH3)2CH2C(CH3)3 165 (e) vasodilatateur 6 (a) CRL 40664 H H # 210 (e) vasodilatateur 7 (c) CRL 40676 H CH3 -CH(CH3)2 113 (d) antidépesseur 8 (a) CRL 40683 CH3 H -C(CH3)3 186 (e) vasodilatateur 9 (a) CRL 40692 H CH2CHCHC6H5 -C(CH3)3 210-215(i) (d) antidépresseur 10 (a) CRL 40715 H H -CH(CH3)2 128 (e) vasodilatateur 11 (c) CRL 40760 H CH3 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 128 (e) vasodilatateur 7 bis (a) CRL 40676a H CH3 -CH(CH3)2 134 (d) antidéprceseur TABLEAU I (suite) Notes (a) chlorhydrate (b) mandélate (c) fumarate (d) SNC (e) système cardiovasculaire (f) avec décomposition (g) la base libre correspondante a un point d'ébullition Eb = 138-140 C sous 3 mm Hg (h) la base libre a un point de fusion F = 82 C (i) la base libre a un point de fusion F = 95-96 C Les produits préférés selon l'invention sont le produit de l'exemple 3 (CRL 40554) en ce qui concerne l'activité cardiovasculaire, et le produit de l'exemple 7 (CRL 40676) en ce cji concerne l'activité sur le SNC. Le produit de l'exemple 8 est également intéressant. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention, on préconise la mise en oeuvre d'une des deux variantes suivantes A et B. La variante A, illustrée par le schéma consiste à réduire une aminocétone II au moyen d'un agent reducteur de la fonction carbonyle, notamment LiAlH4 , NaBH4 ou le bis(2-aéthoxy-éthoxy)- aluminium-hydrure de sodium (qui est commercialisé sous le nom de "RED-AL"). La variante A, qui est applicable dans tous les cas, est avantageuse du point de vue des rendements (obtention de II et synthèse de I) quand R est OCH3 ou CH3 La variante B, illustrée par le schéma consiste à faire réagir un oxyde de styrène II (1 à 2 moles) avec une amine IV (1 mole) dans un solvant (tel que. CH30H , C2H50H , CH30CH3 , C2H50C2H5) au reflux pendant environ 3 à 4 heures. La variante B est également applicable dans tous les cas, elle est toutefois avantageuse du point de vue des rendements quand R = H.De plus, la variante B permet d'obtenir, à partir d'une amine primaire H2NR2 , soit une amine secondaire (R1 = H), soit une amine tertiaire (R1 +H, par exemple R1 = CH3 ou CH2CHOH z R), soit encore un mélange des deux, que l'on sépare, si nécessaire, selon une méthode connue en soi (1 mole) (1 mole) (2 moles) (1 mole) Par ailleurs, les amines tertiaires (R1 = CH3) peuvent être obtenues à partir des amines secondaires (R1 = H) par réaction avec le mélange HCHO + HCOOH. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. On a donné ci-après quelques exemples de préparation pour illustrer de façon non limitative l'obtention des composés selon l'invention. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de N-pipéronyl-2-amino-l-phényl-l-éthanol autre nomenclature : chlorhydrate de N-(2-phényl-2-hydroxy-éthyl)-3,4 méthyl énedioxybenzylamine. - Exemple 1 ; N de code : CRL 40646 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 30,5 g (0,202 mole) de pipéronylamine, de 24,24 g (0,202 mole) d'oxyde de styrène et de 200 ml de méthanol. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation à l'eau, extrait au chloroforme et lave la phase chloroformique avec de l'eau. On sèche la phase chloroformique sur MgS04, filtre et précipite le chlorhydrate attendu au moyen de 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7N. Par recristallisation dans le mélange acétone - méthanol (1 : 1) v/v on obtient 7 g (rendement : 11 %) de CRL 40646. F = 206 - 2100C (avec décomposition) % Cl mesuré = 11,65 % % Cl théorique = 11,54 % PREPARATION II Obtention du mandélate de N-(3-méthylbut-2-yl)-2-amino-1-phényl-1-éthanol ; autre nomenclature : mandélate de N-(2-phényl-2-hydroxy-éthyl)-l,2- diméthylpropyîamine. - Exemple 2 ; N de code : CRL 40649 On chauffe au reflux pendant 3 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 43,5 g (0,5 mole) de 1,2-diméthylpropylamine, de 60 g (0,5 mole) d'oxyde de styrène et de 200 ml de CH3OH. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation au moyen de CHCl3 et lave la phase chloroformique avec de l'eau. On extrait la phase chloroformique au moyen d'un mélange de 500 ml H20 et de 60 ml HC1 concentré (densité = 1,19). On lave la phase aqueuse avec CHCl3 puis ajoute de la soude jusqu'à pH 11. On extrait au chloroforme, lave la phase chloroformique avec H20, sèche sur NgSO4, filtre, et évapore à sec le chloroforme. Le résidu d'évaporation est purifié par distillation sous vide pour donner 17,3 g (rendement = 16,7 %) de base libre. Eb = 138-1400C sous 3 mm Hg % N mesuré = 6,75 % % N théorique = 6,76 Z. On dissout la base libre (0,0835 mole) dans CH30H, on ajoute 12,69 g (0,0835 mole) d'acide DL-mandélique que l'on dissout à chaud. On évapore le méthanol et reprend le résidu par H20 jusqu'à un volume de 270 ml pour obtenir une solution de CRL 40649 à 100 g/l. La chromatographie sur couche mince support : plaque de gel de silice ; éluant : toluène-acétone-NH4OH(70:30=2)v/v ; révélation W + Draggendorf ] donne, pour le CRL 40649, deux taches, ce qui semble indiquer la présence de 2 isomènes (D et L) séparables selon une méthode connue en soi. PREPARATION III Obtention du fumarate acide de N- C4lnéthylpent-2-yl) -2-amino-lphényl-l- éthanol ; autre nomenclature : fumarate acide de N-(2-phényl-2-hydroxy- éthyl)-1,3-diméthylbutylamine. - Exemple 3 ; N de code : CRL 40654 On porte à 140 - 1450C pendant 1 heure, un mélange de 120 g d'oxyde de styrène (1 mole) et 101,2 g (1 mole) de terbutylamine. Après lavage a l'acide acétique normal, l'huile jaune obtenue est refroidie vers 0 C et cristallise. On. lave les cristaux à l'hexane glacé et on les recristallise dans l'hexane. On obtient 65 g (rendement = 29 %) de la base libre du CRL 40654. F = 820C ( mesuré : 224 Titre perchlorimétrique : La base pure est mélangée dans l'acétone, en quantités stoechiométriques, avec de l'acide fumarique pur et porté au reflux. On obtient 64 g (rendement = 19 %, par rapport à l'oxyde de styrène) de fumarate acide après recristallisation dans l'acétone. F = 108 - 112 C. PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de N-(2, 4-diméthyl-pent-3-yl) -2-amino-l-phényl- l-éthanol ; autre nomenclature : chlorhydrate de N-(2-phényl-2-hydroxy-éthyl) l-isopropyl-2-méthylpropylamine. - Exemple 4 ; N de code : CRL 40660 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 38,50 g (0,334 mole) de l-isopropyl-2méthylpropylamine , de 40,08 g (0,334 mole) d'oxyde de styrène et de 200 ml de méthanol. On évapore à sec, reprend à l'eau et extrait avec C6H6 On lave la phase benzénique avec de l'eau et extrait avec un mélange de 500 ml H20 et 50 ml HCl concentré (d = 1,19). On lave la phase aqueuse ainsi obtenue avec C6H6 et ajoute NaOH jusqu 'a pH 11. On extrait la base libre avec CHCl3, lave la phase chloroformique avec H20, sèche sur MgSO4 (que l'on élimine par filtration). On ajoute 50 ml d'éthanol chlorhydrique 7N, évapore a sec et traite le résidu avec de l'éther diéthylique. On filtre les cristaux de CRL 40660 et recristallise dans acétone-éthanol (1:1)v/v. On obtient 13,9 g (rendement : 15,3 %) de CRL 40660. F = 1870C (avec décomposition). % C1 mesuré = 13,30 Z % Cl théorique a 13,07 Z PREPARATION V Obtention du fumarate de N-méthyl-N-isopropyl-2-amino-1-phényl-1-éthanol. - Exemple 7 ; N0 de code CRL 40676 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 35,5 g (0,486 mole) de N- méthyl-isopropylamine, de 58,32 g (0,486 mole) d'oxyde de styrène et de 200 1 de CH3OH. On évapore à sec, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther diéthylique, lave à l'eau, sèche la phase éthérée et précipite le chlorhydrate par de l'éthanol chlorhydrique 7N. Par recristallisation au moyen du mélange acétone-éthanol (l:l)v/v, on obtient 24 g (rendement 21,6 %) du chlorhydrate de N-méthyl-N-isopropyl-2-amino-1-phényl-1-éthanol. F = 1340C. % Cl mesuré = 15,70 % % Cl-théorique = 15,46 A partir de ce chlorhydrate(CRL 40676A),on obtient la base libre correspondante. Eb = 99 - 1020C sous 0,7 mm Hg. On dissout 0,1 mole de ladite base libre et 0,05 M d'acide fumarique dans 20 ml d'éthanol anhydre à reflux. On ajoute 30 ml d'acétone et laisse cristalliser le fumarate attendu. On obtient ainsi le CRL 40676. F = 113 C. PREPARATION VI Autre mode de préparation du CRL 40676. a) On coule goutte à goutte 120 g (1 mole) d'oxyde de styrène dans une solution de 59 g (1 mole) d'isopropylamine dans 400 ml de méthanol. On porte à reflux 4 heures et on évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau et laisse cristalliser la base formée. On filtre les cristaux qu'on recristallise dans 1'hexane, pour obtenir 89 g (rendement 49 %) de 2-isopropylaminol-phényl-l-éthanol. % N mesuré = 7,78 Z % N théorique = 7,82 % Point de fusion = 90 - 91 C. b) A une solution de 110 g (0,61 mole) de ladite base dans 64 ml d'acide formique à 99 %, on ajoute 72 ml d'une solution aqueuse de formol à 30 %. On chauffe en agitant à 45 - 550C pendant le temps nécessaire pour que cesse le dégagement de C02. On chauffe ensuite à reflux 3 heures. On évapore à sec. On reprend le résidu par l'eau. On alcalinise jusqu'à pH = 11 par la lessive de soude et on extrait à l'éther. On lave l'éther à l'eau et sèche l'éther sur sulfate de magnésium. On filtre et évapore à sec l'éther. On distille le résidu sous vide. On obtient 75,4 g (rendement = 64 Z) de la base libre du CRL 40676. Eb = 99 - 1020C sous 0,7 mn Hg " N mesure = 6,10 % % N théorique = 6,10 %. c) On dissnut 19.3 g (0,1 mole) de la base libre ainsi obtenue et 5,8 g (0,05 M) d'acide fumarique dans 20 ml d'éthanol anhydre à reflux. On ajoute 30 ml d'acétone et on laisse cristalliser le fumarate. On filtre les cristaux qu'on recristallise dans le mélange acétone-éthanol (l:l)v/v. On obtient 12,2 g (rendement = 48 %) de CRL 40676. F = 1130C (plus précisément F = 112,8 - 113,20C). % N mesuré = 5,57 % % N calculé = 5,57 % La pureté a été contrôlée par chromatographie sur couche mince éluant : benzène-acétone-NH4OH (70:30:2)v/v/v ; support : plaque de gel de silice (silice Merck 60 F 254) ; révélation : U.V + Draggendorf J PREPARATION VII Obtention du chlorhydrate de N,N-bis (2-phényl-2-hydroxy-éthyl)- tertiobutylamine. - Exemple 9 ; N de code : CRL 40692 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 180 g (1,5 moles) d'oxyde de styrène, de 135 g (1,84 moles) de tertiobutylamine et de 500 ml de méthanol. On refroidit, coule le milieu réactionnel dans un mélange de 1500 ml d'eau et de glace. On filtre le précipité formé et le lave à 1'hexane. On écarte d'insoluble qui est constitué par le précipité lavé de 2-tertiobutylamino-l-phényl-l-éthanol et recueille la solution d'hexane. Cette dernière est traitée au moyen d'une solution aqueuse tiède d'acide HC1 au 1/3, puis lavée à l'eau tiède. La solution chlorhydrique et l'eau de lavage sont réunies puis glacées. Des cristaux blancs se séparent. Ils sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi le CRL 40692, avec un rendement de 4 % par rapport à l'oxyde de styrène de départ. F = 210 - 2150C. % N mesuré = 3,98 Z % N théorique = 4,00 % La base libre correspondante est obtenue par traitement avec une solution de soude. On obtient une poudre blanche. F = 95 - 960C. On a résumé, ciaprès, les résultats des essais pharmacologiques et cliniques qui ont été entrepris. A) Essais avec le produit de l'exemple 7 (CRL 40676). 1) Toxicité La DL-50 a été déterminée selon divers modes d'administration sur plusieurs espèces animales. Les résultats sont consignés dans le tableau II ci-après TABLEAU II DL-50 du CRL 40676 Voie d'admi- Espèce Sese DL-50 nistration mg/kg mâle 130 IP souris femelle 117 mâle 415 VB souris femalle 340 mâle 200 IF rats femalle 188 mâle 390 VB rats femelle 479 VB chien mâle et femelle pas de mor talité DL-O 1000 mg/kg 2) Etude neuropharmacologique Le CRL 40676 en solution dans de l'eau distillée a été administré sous un volume de 20 ml/kg. a) Intéraction avec l'apomorphine. Une demi-heure après l'administration du produit, des lots de 6 souris reçoivent par voie sous-cutanée l'apomorphine.à la. dose de 16 mg/kg. Le produit antagonise l'hypothermie induite par l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. b) Intéraction avec la réserpine. La réserpine (2,5 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 12 souris quatre heures avant l'administration du produit. (i) Action sur la température Aux doses de 16, 32 et 64 mg/kg le produit s'oppose à'action hypothermisante de la réserpine. (ii) Action sur le ptosis Le ptosis réserpinique n'est pas modifié par le produit. c) Intéraction avec ltoxotrémorine. Les souris (6 par dose) reçoivent le produit 30 minutes avant ltoxotrémorine (0,5 mg/kg I.P) (i) Action sur la température Le produit antagonise l'hypothermie induite par ltoxotrémorine dès la plus petite dose 8 mg/kg. (ii) Action sur les tremblements Les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le produit. (iii) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques. Le produit diminue modérément et tardivement l'incidence des signes de stimulation cholinergique périphérique provoquée par l'oxotrémorine. d) Conclusions Le produit exerce par voie gastrique comme par voie intrapéritonéale une activité de type "antidépresseur" révélée par trois tests animaux. Cette action apparaît dès 16 mg/kg. 3) Action sur le tube digestif L'effet du produit a été recherché chez des rats en fistule pancréatique et biliaire aigüe sous anesthésie à l'éthyluréthane. La bile est recueillie par collecte directe ; le suc pancréatique est obtenu par une méthode d'aspiration-dilution. On dose dans le suc pancréatique les protéines totales, le sodium et les bicarbonates. Dans la bile on détermine le débit, la concentration et le débit de la bilirubine. Au temps zéro, on injecte par voie intraveineuse une dose de 32 mg/kg de produit. Les résultats ont été donnés ci-après. a) Suc pancréatique I1 n'y a pas d'effets notables sur l'élimination des pro téines pancreatiques. Le débit de la fraction hydrobicarbonatée est légèrement augmenté dès l"nJection et pendant 2 h environ. b) Bile Le produit par voie intraveineuse provoque une augmentation très faible (17 Z) du débit biliaire pendant les deux heures suivant l'in- jection. La bilirubine ne subit pas de variations notables de concentration. L'élimination des sels biliaires diminue normalement au cours du temps par suite de la déplétion liée à la fistule ouverte. A la suite de l'injection de produit, la concentration des sels biliaires diminue de manière un peu plus marquée que chez les témoins; le débit des sels biliaires varie comme chez les témoins. 4) Essais cliniques Le fumarate de ltexemple 3 (CRL 40676) s'est avéré actif dans le traitement de l'agressivité et de la dépression. Dans la première indication, le produit est utilisé sous forme d'ampoules injectables dosées à 3 à 6 mg dans du soluté glucosé à 50 Z0 (perfusion de 250 à 500 ml) ; dans la seconde, on a obtenu de bons résultats chez les malades déprimés (accès dépressif franc, accès mélancolique, accès maniaque) avec des gélules ou des comprimés dosés à 10 ou 20 mg, une trois fois par jour. L'effet a été d'autant plus net qu'il s'agissait de dépressions endogènes ou de dépression qui comportait un ralentissement psycho-moteur important. B) Essais avec le produit de l'exemple 7 bis (CRL 40676A ; il s'agit du chlorhydrate correspondant au fumarate de l'exemple 7). Le produit de l'exemple 7 bis a été administré en solution dans de l'eau distillée par voie intrapéritonéale (IP) sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat. 1) Toxicité Chez la souris par voie IP la DL-O est supérieure à 64 mg/kg, la DL-100 est légèrement inférieure ou égale à 128 mg/kg. 2) Etude neuropharmacologique a) Intéraction avec l'apomorphine (i) Souris Une demi-heure après l'administration de CRL 40676A, des lots de 6 souris reçoivent par voie sous-cutanée une injection d'apomorphine à la dose de 1 ou 16 mg/kg. Le CRL 40676A s'oppose, dès la dose de 2 ou 0,5 mg/kg, à l'hypothermie induite par 1 et 16 mg/kg d'apomorphine respoctivement : le crcrter.ent de verticalisation et les stéréotypies sont inchangées. (ii) Rat L'apomorphine (0,5 mg/kg) est injectee par vole sous-cutanée à des lots de 6 rats une demi-heure après l'administration de CRL 40676. Le CRL 40676A ne modifie pas le comportement stéréotypé induit par l'apo- morphine chez le rat. b) Intéraction avec 1'amphétamine Des lots de 6 rats reçoivent le CRL 40676A une demi-heure avant l'injection d'amphétamine (2 mg/kg - i.p.). Les stéréotypies amphétaminiques ne sont pas modifiées par le CRL 40676A. c) Intéraction avec la réserpine Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 12 souris reçoivent le CRL 40676A. Le CRL 40676 & aux doses de 8 et 32 mg/kg combat partiellement l'hypothermie mais ne modifie pas le ptosis réserpinique. d) Intéraction avec l'oxotrémorine Le CRL 40676A est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'osotrémorine. (i) Action sur la température A toutes les doses étudiées, le CRL 40676A s'oppose à l'action hypother- misante de l'oxotrémorine. (ii) Action sur les tremblements Les tremblements induits par l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 40676A. (iii) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques Aux doses de 2, 8 et 32 mg/kg, le CRL 40676A diminue modérément et tardivement l'incidence des signes de stimulation cholinergique provoqués par l'oxotrémorine. e) Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris une demi-heure après l'administration de CRL 40676A. Le CRL 40676A n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis ; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et ne modifie pas les effets convulsivants et letaux de l'électrochoc. f) Action sur- la motilité spontanée Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40676A, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. Le CRL 40676A n' entraîne pas de modifications nettes de l'activité motrice spontanée de la souris. g) Action sur l'agressivité intergroupes Après avoir séjourné pendant 3 semaines de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40676A. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40676A diminue fortement le nombre de combats. h) Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents (i) hostilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40676A. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et une demi-heure plus tard on enregistre la motilité pendant 30 minutes. Le CRL 40676A à la dose de 32 mg/kg entraîne une reprise de l'activité chez la souris habituee à son enceinte. (ii) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40676A, les souris (10 par dose, 20 témoins) subissent une anoxie hypobare (dépression de 600 mmHg en 90 secondes, détente de 45 secondes), puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. Le CRL 40676A ne provoque pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été réduite par une. anoxie hypobare. (iii) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40676A une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de Gallamine (32 mg/kg). Le CRL 40676A ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. En conclusion, le CRL 40676A présente les propriétés habituelles des antidépresseurs.potentiels : antagonisme des hypothermies produites par l'apomorphine, la réserpine-et ltoxotrémorine. Ces antagonismes s'exercent avec des intensités différentes selon l'agent hypothermisant utilisé : très puissant envers l'apomorphine, important vis-à-vis de l'oxotrémorine et modéré envers la réserpine. Par ailleurs, le CRL 40676A entraîne, d'une part, une reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte et, d'autre part, une inhibition importante de l'agressivité intergroupes. 3) Essais cliniques Chez l'Homme, le CRL 40676A en prise de 1 et de 5 milligrammes 2 fois par jour, s'est montré doué de propriétés antidépressives. C) Essais avec le produit de ltexemple 3 (CRL 40654). Le CRL 40654 est un agent utile dans le traitement des maladies cardiovasculaires. I1 a une légère action tachycardisante (/10000 de celle de l'isoprénaline et est hypotenseur notamment chez le chien à la dose de 1 à 10 mg/kg. I1 donne de'bonus résultats dans le traitement des escarres. D) Essais avec le produit de l'exemple 8 (CRL 40683). Le produit de l'exemple 8 agit sur le système nerveux central et le système cardiovasculaire. Chez le rat il présente un effet stimulant du type amphétaminique. Administré chez le chien anesthésié au nembutal, il présente (i) une action vasodilatatrice (+ 96 Z à 1 mg/kg) quand il est administré par voie intraartérielîe fémorale, (ii) un effet hypotenseur et bradycardisant à partir de 5 à 10 mg/kg et une action vasodilatatrice (augmentation du débit fémoral à partir de 1 mg/kg) quand il est administré par voie intraveineuse. L'effet vasodilatateur augmente avec la dose. On atteint une augmentation de 155 % pour une dose cumulée de 18,5 mg/kg par voie intraveineuse. L'effet vasodilatateur dure plus d'une heure. Enfin, on a observé que le CRL 40683 diminue fortement les actions hypotensives et tachycardisantes de l'isoprénaline, il est donc B1 et B2 REVENDICATION 1) Nouveau médicament caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) Les dérivés de 2-amino-l-phényl-l-éthanol de formule générale dans laquelle R est H, CH ou OCH9 ; R1 est H, un groupe alkyle en C1 - C4 (notamment CH3) ou un groupe et R2 est un groupe alkyle en C5 - C8 ramifié, un groupe pipéronyle ou un groupe 2-(l-hydroxy l-phényl-propyle), R2 pouvant représenter les groupes i-C3H7 et t-C4Hg quand un ou moins des R et R1 est différent de H ; et b) leurs sels d'addition. 2) Nouveau médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 est un groupe CH(CH3)CH(CH3 > 2 , CH(CH3)CH2CH(CH3)2 , CH [CH(CH3)2i 2 C(CH3)zCH2C(CH3)3 3) Nouveau médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl-N-isopropyl-2-amino-l-phényl-l-éthanol, et de ses sels d'addition. 4) Nouveau médicament selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il s'agit du fumarate de Nméthyl-N-isopropyl-2-amino-l-phényl-1-éthanol. 5) Nouveau médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du N-(4-méthyl-pent-2-yl)-2-amino-l-phényl-l-éthanol et de ses sels d'addition. 6) Nouveau médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du N-terbutyl-2-amino-1-(p-tolyl)-1-éthanol et de ses sels d'addition.