FR 2471377 A1 19810619 FR 7930201 A 19791210 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jacques MARTEL, Jean TESSIER et André TECHE concerne de nouveaux composés comportant un groupement azoté, leur procédé de préparation et leur appli- cation au dédoublement de certains composés organiques. L'invention a pour objet, sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélange de stéréo- isomères, l'un quelconque des composés de formule générale (I) X 4 A = 0 (I) formule dans laquelle le symbole A, représente une chatne hydro-carbonée comportant de 1 à 10 chalnons, cette chatne pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, une ou plu- sieurs insaturations, l'ensemble des chaînons constitutifs de la chaîne pouvant représenter un système mono ou poly- cyclique, y compris un système du type spiro ou endo, la chaine A pouvant comporter un ou plusieurs atomes chiraux ou bien la copule lactonique pouvant présenter une chiralité supplémentaire due à la configuration spatiale disymétrique de l'ensemble de la molécule et R représente, - soit le groupe (III'A) de formule H >-O- Y (III'A) formule dans laquelle Z représente le reste organique d'un acide aminé de formule (III1), \ / - 1 - (III,). et Y représente le reste organique d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire Y-OH, - soit le groupe (III'), de formule N () H-- OY (III'B) formule dans laquelle B représente le reste organique d'un acide aminé hétérocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone, acide aminé de formule (III2) N t B)2 -(III 2) B),)H1-r et Y conserve la signification précitée. Ici et dans ce qui suit les esters d'acides aminés de formule sont dénommés (IIIA), et les esters d'acides aminés cycliques de formule sont dénommés (IIIB). Les acides aminés (III) - 2 - 3 2471377 Z-g. EUH et I 2 dont les restes figurent dans la fo-rmule (I) peuvent Etre des acides aminés naturels, noteent Caux dont la liste figure dans les "Chemical Abstracts? Vol 76>page 901. Dans les acides aminés (III) précités Ri et R2 for- ment ensemble avec l'atome d'azote duquel ils sont liés un acide de formule (III2). Les acides aminés (III) peuvent également être des acides aminés synthétiques, notamment ceux qui figurent dans l'ouvrage "A.4mino acids, peptides and Proteins Volume 2, page 10, Specialist Periodic Reports. The Chemical Society Burlington House, London, W1 VOBN, édition 1970, ou volume 1 page 13, édition 1969. L'invention a pltus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle la chaine A comporte au moins un carbone asymétrique et dans laquelle les deux atomes ou radicaux différents qui substituent le ou les atomes de carbone asymétrique sont choisis indifféremment dans l'un ou l'autre des groupes suivants: a) le groupe constitué par l'hydrogène, les atomes d'halo- gène, le groupement nitro, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 10 atomes de carbone, les r-adicaux cycloalcoyles comportait de 3 à 6 atomes de carbone, le radical phényle, les radicaux phényles substitués par au moins un des élé- ments du groupe constitué par les atomes d'halogènes, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le. groupement carboxyle, le groupement nitrile, le groupement -CHO, les groupements acyles, le gropement --CF3, les groupements S-alc et O-alc dans s-.'els ale représente un groupement alcoyle comportant de I à 6 atomes de carbone, b) le groupe constitué par les radicaux: X1 dans lesquels X1 représente de l'hydrogène, un radical al- coyle comportant de 1 à 6 atomes e carbone, le radical: 4- - 2471377 le radical: -gCF3 le radical: -gCH2-NH2, le radical: -g-CH2Cl ou un radical: --alc dans lequel alc représente un ra- dical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, c) le groupe constitué par les radicaux: dans lequel X2 et X3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien dans lequel X2 et X3 représentant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle comportant 6 atomes ou bien X2 représente un groupement carboxyle et X3 représente un radical benzyle, les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A est une chaIne hydrocarbonée aliphatique com- portant 2 ou 3 atomes de carbone les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée aliphatique inter- rompue par un ou plusieurs hétéroatomes1 les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée aliphatique com- portant une double liaison, les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A est une chatne hydrocarbonée monocyclique com- portant de 3 à 6 atomes de carbone possédant, éventuelle- ment, une insaturation, les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée bicyclique com- - 5 - 2471377! portant de 5 à 10 atomes de carbone, possédant, éventuelle- ment, une insaturation, les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: HOC 3 xc / IC Les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure X 5 X4 et X5, identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical alcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou bien X4 et X5 pouvant former ensemble avec l'atome de carbone au- quel ils sont liés un homocycle carboné comportant de 3 à 7 atomes de carbone, les composés de formule (I) caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: R3 représentant un atome d'oxygène, de soufre, un groupe- ment -NH ou -NR4, R4 étant un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool primaire aliphatique comportant de 1 à 12 atomes de carbone, -6 - 2471377 X les composés de formule (I) caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool primaire cyclo- aliphatique comportant de 4 à 8 atomes de carbonej les composés de formule (I) caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool benzyliquez les composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R représente le reste d'un ester d'acide aminé naturel1 les composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R est choisi parmi les restes des esters d'acides aminés naturels dont les noms suivent: leucine, proline, phénylalanine, méthionine, les composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R représente le reste d'un ester d'acide aminé synthétique. L'invention a plus précisemment pour objet sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélange stéréoisomères, l'un quelconque des composés de formule générale (I) dont les noms suivent: (aR, 3R, 3aR,4S,7R,7aS) a-/(1-oxo 3a,4,7,7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/isohexanoate de benzyle. -(aS,3S,3aS,4R, 7S,7aR) a/(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4,7-méthanoisobenzofuran3-yl) amino/ isohexanoate de benzyle. -(aR, 3S,3aS,4R,7S,7aR) a (1-oxo 3a,4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4,7-méthanoisobenzofuran 3-yl) D prolinate de benzyle. -(aR,3R,3aR,4S,7R,7aS) a/1-oxo 3a, 4,7 7a tétrahydro 1H, 3H- 4,7-méthanoisobenzofuran 3-yl/ prolinate de benzyle. -(aR,3R,3aR,4S,7R,7aS) c-/ 1-oxo 3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-4,7 méthanoisobenzofuran-3-yl-amino/phényl propanoate de méthyle. -(aS,3$,3aS, 4R,7S,7aR) a-tl-oxo 3a,4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4,7 méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/phényl propanoate de méthyle. -(3S,3aS,4R,7S,7aR) î'(1-oxo 3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H- 4,7 méthanoisobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. -(3R,3aR,4S,7R,7aS) c (1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4,7-méthanoisobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. - 7 - 2471377! L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) t0/5= 0 formule dans laquelle A conserve les significations préci- tées - soit avec un ester d'acide aminé de formule (IIIA) :bny (IIIA) - soit avec un ester d'acide aminé de formule (IIIB) R N\R2 (IIIB) 1 2 formules dans lesquelles Y, Z, R1 et R2 conservent les signi- fications précitées pour obtenir un composé de formule (I) H A \gr àC= 0 I R formule dans laquelle R conserve la signification précitée - ou bien dénommé (IA) dans lequel les atomes chiraux possé- dent une configuration bien définie, lorsque la copule lactonique et l'ester d'acide aminé possèdent un ou plusieurs atomes chiraux de configuration bien définie, - ou bien dénommé (IB) lorsqu'il s'agit d'un mélange de dia- stéréoisomères, la lactone étant un isomère optique bien dé- fini et le ou les centres chiraux de l'ester d'acide aminé n'étant pas de configuration univoque) - ou bien dénommé (IC) lorsqu'il s'agit d'un mélange de dia- stéréoisomères, l'ester d'acide aminé étant un isomère opti- que bien défini et les atomes chiraux de la copule lactonique n'étant pas tous de configuration univoquepuis sépare, par une méthode physique les composés diastéréoisomères contenus 2471'377 ou bien dans les mélanges du type (IB) ou bien dans les mé- langes du type (Ic) dont les centres chiraux sont tous de configuration univoque. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'eau formée lors de la condensation de l'ester d'acide aminé de fomule (IIIA)ou(IB)etdu composé lactonique (II), est éliminée par une méthode physique et notamment un procédé de préparation des composés (I), caractérisé en ce que l'eau formée est - éliminée par décantation azeotropique au reflux d'un sol- vant.hoisi dans le groupe constitué par les solvants chlo- rés, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques et les éthers, ou un procédé de préparation des composés (I), carac- térisé en ce que l'élimination de l'eau formée est obtenue en effectuant la réaction sous pression réduite. Dans le procédé selon l'invention, la séparation des composés (I) diastéréoisomères est effectuée avantageusement par cristallisation ou chromatographie. Comme composés lactoniques (II) on peut utiliser no- tamment le 1R, 5S 6,6-diméthyl 4(R) hydroxy 3-oxo bicyclo (3.1.0) hexan-2one; la 1S, 5R 6,6-diméthyl 4(S)-hydroxy 3-oxa-bicyclo (3.1.0) hexan-2one, le(3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tétrahydro 4,7méthanoisobenzofuran 1-one, le (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano- isobenzofuran 1-one. Si le Ou les atomes chiraux de la copule lactoni- que (II) sont chacun de configuration stérique déterminée (R) ou (S) lorsque le ou les atomes de carbone asymétrique de l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) sont aussi, in- dividuellement, de configuration stérique déterminée (R) ou (S) on obtient directement avec rétention de configuration les composés(I) dénommés (IAj) Lorsque dans ce procédé l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) possède un ou plusieurs carbones asymétriques non résolus, on obtient un mélange de comnosé (I) diastéréoiso- mères dénommés (IB) que l'on peut alors séparer par un trai- tement physique, notamment par chromatocranhie ou par cristal- lisation dans un solvant. Ce-dernier cas est particulièrement intéressant. Anres sénaration des diastéréoisomères formant (IB), 9 -2471377 par exemple, après séparation de (IA), une simple hydrolyse, comme il est indiqué ci-après permet d'obtenir les esters d'acides aminés (IIIA) ou (IIIB) dédoublés au niveau du ou des atomes de carbone asymétriques racémiques qu'ils com- portaient initialment lorsque l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) possède m centres chiraux, non résolus, il se for- me 2 m diastéréoisomères analogues à (IA) qui peuvent éven- tuellement, être séparés en individualités telles que (IA). On récupère, par ailleurs, le composé lactonique (II.), utilisé, dont le ou les atomes chiraux sont de confi- guration stérique déterminée (R) ou (S), telle qu'elle existait au départ dans les composés (II). Bien entendu, les considérations précédentes s'appli- quent de la même façon aux esters d'acides aminés (III A) et (IIIB). Le schéma 1 illustre le procédé énoncé précédemment. Lorsque,dans ce procédé, la copule lactonique est de configuration racémique (RS) du fait d'un ou plusieurs centres chiraux non résolus, on obtient un mélange de com- posés (I) diastéréoisomères dénommés (IC), que l'on peut alors séparer par un traitement physique notamment, par chromatographie ou par cristallisation dans un solvant. Ce dernier cas est particulièrement intéressant. Après séparation des composés (I) diastéréoisomères formés (IC)j par exemple après séparation de (IA), une simple hy- drolyse, comme il est indiqué ci-après permet d'obtenir le composé lactonique dédoublé au niveau du ou des atomes chi- raux de configuration racémique (RS) qu'il comporte initia- lement. Lorsque la copule lactonique possède n centres chi- raux non résolus, il se forme 2 n diastéréoisomères sembla- bles à (IA) qui peuvent, éventuellement être séparés en individualités telles que (IA). On récupère par ailleurs l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) dont le ou les atomes de carbone asymétrique sont de configuration déterminée (R) ou (S), telles qu'elles existaient au départ dans l'acide aminé (III1) ou (III2) Bien entendu les considérations précédentes con- cernant les esters d'acides aminés (IIIA) sont valables pour les esters d'acides aminés (IIIB). Le schéma 2 illustre le procédé précédent. - 10 - Dans tout ce qui précède, la présence d'un ou plu- sieurs centres chiraux dédoublés ou non dans les composés (II), (III1) ou (III2) implique les différentes possi- bilités suivantes: - ou bien aucun des centres chiraux ne posséde de configu- ration univoque soit (R), soit (S) et la molécule de compo- sé (I) est alors un mélange de racémates groupant des ena- tiomères. - ou bien une partie des centres chiraux possède une configu- ration univoque soit (R), soit (S) et la molécule est alors un mélange de diastéréoisomères. - ou bien tous les centres chiraux ont une configuration univoque soit (R), soit (S) et la molécule est alors consi- dérée comme un isomère optique bien défini. Il est à souligner que le seul atome de carbone chiral du composé lactonique indispensable au dédoublement des acides aminés (sous forme d'ester) ou au dédoublement de la lactone elle-même, est celui qui est situé en posi- tion a de l'oxygène endocyclique, le ou les autres atomes de carbone chiraux supplémentaires pouvant exister dans la chaîne latérale A, n'étant pas indispensables pour effec- tuer ces dédoublements. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le composé-lacto- nique (II) est le (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran-1-one, un procédé de préparation des composés de formule (I) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le composé lactonique (II) est le (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzo- furan-1-one, ainsi qu'un procédé de préparation des compo- sés de formule (I), caractérisé en ce que l!ester d'acide aminé est choisi dans le groupement constitué par un leu- cinate de benzyle, un prolinate de benzyle, un phénylalani- nate de benzyle. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule générale (I) au dédoublement soit des composés de formule générale (III) soit des composés de formule générale (II), caractérisé en ce que l'on hydrolyse le groupement fonctionnel comportant un radical azoté des - 11 - des composés diastéréoisomères contenus dans les mélanges du type IC ou IB par action d'un agent acide en milieu aqueux et - soit recueille le composé de formule générale (II) résul- tant dont le ou les carbones asymétriques sont de configu- ration univoque, - soit soumet l'ester d'acide aminé de formule générale (IIIA) résultant, à l'action d'un agent d'hydrolyse de la fonction ester puis recueille l'acide de formule générale (III) désiré, dont le ou les carbones asymétriques sont de configuration univoque. En utilisant la méthode telle que décrite au schéma (3) dans lequel, au départ, l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IiIB) ne comportant qu'un seul centre chiral est un racée mate formé de 2 antipodes (R) et (S), on peut, en lui oppo- sant un isomère optique bien défini de la lactone (II), obtenir deux composés (I), du type (IA), appelés respecti- vement (ID) et (IE) que lion peut séparer par un traitement physique, notamment, par cristallisation ou chromatographie. Dans ces deux composés (ID) et (IE), le reste d'ester d'aci- de aminé présente une configuration antipodale. Par hydrolyse acide soit de (ID), soit de (IE), on récupère ainsi l'ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) dédoublé en ses antipodes (R) et (S), respectivement, puis l'acide aminé (III1) ou (III2) lui-même, par action d'un réactif susceptible de li- bérer l'acide aminé de sa combinaison avec l'alcool. On peut notamment faire agir sur l'ester (IIIA) ou (IIIB) un agent alcalin en milieu aqueux. L'acide aminé (III1) ou (III2) est récupéré tel quel ou sous forme d'un de ses sels. On peut également effectuer une hydrogénolyse de l'ester (IIIA) ou (IIIB) à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. D'autres méthodes classiques sont également utilisables. De manière analogue pour application de la méthode décrite au schéma (4) en utilisant au départ une lactone dont les centres chiraux présentent des configurations correspondant à un racémate et en lui opposant un isomère optique parfaitement défini d'un ester d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB), on peut également obtenir deux composés de type (IA), appelés respectivement (IF) et (IG) que l'on peut séparer par une méthode physique, notamment par chroma- - 12 - tographie ou par cristallisation. Dans ces deux composés (IF) et (IG), le reste lacto- nique présente une configuration antipodale. Par hydrolyse acide soit de (IF), soit de (IG) on récupère ainsi la lacto- ne (II) dédoublée en ses antipodes. Dans le procédé de préparation des composés (I) selon l'invention ou dans l'application de ces composés, les esters d'acide aminé (IIIA) ou (IIIB) et les acides aminés (III1) ou (III2) sont commodément obtenus sous forme de sels notam- ment sous forme de chlorhydrate. En résumé l'ensemble des réactions exposées ci-dessus permet, soit de dédoubler des acides aminés (après leur trans- formation en esters) à l'aide de lactones (II) de configura- tion bien définie, soit de dédoubler les lactones (II) à l'aide d'acides aminés (sous forme d'ester) de configuration bien définie. Les acides aminés biologiquement utiles étant en gé- néral des composés optiquement actifs, la méthode de l'inven- tion permet de dédoubler, d'une façon avantageuse les acides aminés racémiques correspondants obtenus par synthèse. Par ailleurs,le dédoublement des lactones (II), diffi- cile à réaliser, trouve dans le procédé de l'invention une solution élégante. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la- limiter. - 13 - 2471377 EXEMPLE 1 (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) _-/(1-oxo-3a,4,7,a- tétrahydro 1H. 3H -4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) amino/ iso- hexanoate de benzyle. Pendant une heure et sous agitation, on chauffe au reflux en éliminant l'eau formée par azéotropie 1,66 g de (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano iso- benzofuran 1-one (a)D=+ 470(c = 1% CHCl3) 30 cm3 de benzène et 2,2 g de DL leucinate de benzyle. On chasse le solvant sous pression réduite, cristal- lise le résidu dans environ 15 cm3 d'éther isopropylique, glace, essore à + 100C et obtient 1,4 g de (cR,3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)c-/(1-oxo 3a,4,7 7atétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran 3-yl) amino/ isohexanoate de benzyle, F = 88 C. Spectre IR (CHCl3) NH: 3340 cm-1 C = 0, y lactone, ester: 1760cm-1 à 1745cm-1 cm1 130C1 les CH3 géminés: 1390m1 - 1370cm-1 phényle: 698cm-1 Spectre de RMN (CDCl3) pic à 6,32 p p m attribué aux hydrogènes éthylèniques en et 6 de la lactone, pics à 1,32 - 1,45 p p m et 1,58 - 1, 72 p p m attribués aux hydrogènes du CH2 en 8 de la lactone, pic à 4,68 p p m attribué à l'hydrogène en 3 de la lactone, pic à 2,52 p p m attribué à l'hydrogène de l'amine, pics à 0,85 - 0,93 p p m attribués aux hydrogènes des méthy- les géminés, pic à 5,2 p p m attribué aux hydrogènes en a du phényle, pic à 7,42 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques. Dichroisme circulaire (dioxane) max à 225 nm As = + 1,9 max à 260 nm As = - 0,03 Le DL leucinate de benzyle utilisé au départ de l'exemple a été préparé de la façon suivante: * On agite pendant 10 minutes à 200C, 3,93 g de tosy- late de DL leucinate de benzyle, 25 cm3 d'eau démineralisée, cm3 d'éther éthylique et 1,01 g de triéthylamine, extrait à l'éther, décante la phase organique, la sèche, la concen- tre à sec sous pression réduite et obtient 2,2 g de produit attendu. EXE_-PLE 2: (aS, 3S, 3aS, 4R. 7S, 7aR) c/(1-oxo-3a, 4,7, 7a- tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran-3-rl)-amino/ iso- hexanoate de benzyle. En opérant comme à l'exemple I2mais pendant 2 heures à reflux, avec 1,66 g de (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran 1-one /c/D = - 47 (c = 1% CHC13), 30cm3 de benzène et 2,2g de DL leucinate de benzyle, on obtient 1,4 g de ("S, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a-/(1-oxo-3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano-iso- benzofuran-3-yl)-amino/ isohexanoate de benzyle, F = 88 C. Soectre IR (CHC13) NH: 3340cm-1 C = O, y lactone, ester: 1760 à 1745ccm-1 les CH3 géminés: 1390cm-1 - 1370cm-1 phényle: 698cm-1 SDectre de RMN (CDC13) pic à 6,18 p p m attribué aux hydrogènes éthylèniques en 5 et 6 de la lactone pics à 1,32 - 1,45 p p m et 1,57 - 1,7 p p m attribués aux hydrogènes du CH2 en 8 de la lactone pic à 4,6 p p m attribué à l'hydrogène en 3 de la lactone pic à 2,25 p p m attribué à l'hydrogène de l'amine pics à 0,83 - 0,95 p p m attribués aux hydrogènes des mé- thyles géminés pic à 5,1 p.p m attribué aux hydrogènes en a du phényle pic à 7,35 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques Dichroisme circulaire (dioxane) max 226 nm As =-1,86 max vers 260 nm As - + 0,01 Exemple 3: (aR, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a, (1-oxo 3a, 4,7, 7a- tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) D-Drolinate de benzvle. Stade A: Obtention du DL-rrolinate de benzvle. Pendant une heure à 20 C on agite 3,18 g de chlorhy- drate de DL-prolinate de benzyle, 3 cm3 d'eau déminéralisée, cm3 de benzène et 1,3L g de triéthylamine, décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche, concentre à sec et obtient 2,6 g d'une huile incolore. - 14 - - 15 - Stade B: On mélange 2,2 g de (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran 1-one /c/D = -47 (c = 1% CHCl3), 25 cm3 de benzène anhydre et 2,6 g de DL pro linate de benzyle obtenu ci-dessus. Pendant environ 2 heures et demie et sous agitation, on porte le mélange au reflux en éliminant l'eau formée par entrainement azéo- tropique. On évapore le solvant sous pression réduite, re- cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,5 g (aR, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a (1-oxo 3a 4,7, 7atétrahydro 1H. 3H-4,7 méthano isobenzofuran-3yl) D-prolinate de méthyle. Svectre IR (CHCl3) C = 0 1760c'm-1 1740cm-1 Aromatiques 1588cm-1 - 1495cm- présence de C-O-C phényle 696cm-1 Dichroisme circulaire (dioxane) max 223 nm gs = - 2,7 max 248 nm s = + O,13 max 252 nm L = + O,13 Spectre de P. N (deutérochloroforme) pics à 6,07 - 6,4 p p m attribués aux hydrogènes éthyléni- ques en 5 - 6 de la lactone pics à 1,33 - 1,48 p p m et 1,58 -1,73 p p m attribués aux hydrogènes du CH2 en 8 de la lactone pic à 5,04 p p m attribué à l'hydrogène en 3 de la lactone pics à 3,75 - 3,87 - 3,98 p p m attribués à l'hydrogène en 2 de la proline pic à 5,22 p p m attribué aux hydrogènes en a du phényle C pic à 7,37 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques. EXEMPLE 4: (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) -(1oxo-3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) L-proli- nate de benzvyle. On agite pendant une heure à 20 C, 2,4g de chlorhyi c drate de DL prolinate de benzyle, 25 cm3 de benzène, 5 cm3 d'eau déminéralisée et 1, 01g de triéthylamineo On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 2,1 g de DL prolinate de benzyle. On ajoute 20 cm3 de benzène, 1,66 g de (3R, 3aR, 4S0 7R, 7a) 3-hydroxy tétrahydro 47-méthano isobenzo- 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tStrahydro 4,7-méthano isobenzo- - 16 - furan 1-one /a/D= + 470 (c = 1% CHCl3) et porte au reflux sous agitation en éliminant l'eau formée par azéotropie, pendant deux heures et demie. On concentre à sec sous pres- sion réduite, essore, recristallise dans l'éther isopropy- lique et obtient 1,2 g d'(oR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) a- (1-oxo 3a, L,7j 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzo- furan-3-yl) L-prolinate de benzyle, F = 105 C SDectre IR (CHCl3) C = O 1760Cm-1 - 1740cm-1 aromatiques: 1588cm-1 - 1495cm- présence de C-O-C phényle: 696cm-1 Dichroisme circulaire (dioxane) max.220 nm As r-+ 2,9 max 246 nm As - 0,19 infl 251 nm 'A - 0,18 Spectre de RMN (deutérochloroforme) pics-à 6 - 6,33 p p m attribués aux hydrogènes éthyléniques en 5 - 6 de la lactone pics à 1,32 - 1,47 p p m et 1,58 - 1, 73 p p m attribués aux hydrogènes du CH2 en 8 de la lactone pics à 4,95- 5 p p m attribués à l'hydrogène en 3 de la lactone pics à,72 - 3,83 - 3, 95 p p m attribués à l'hydrogène en 2 de la proline pic à 5,18 p p m attribué aux hydrogènes en " du phényle pic à 7,4 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques EXEMPLE 5: (aR. 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) c-/(1-oxo-3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran-3-yl)-amino/ phényl propanoate de méthyle. Pendant 10 minutes à 20 C on agite 4,3 g de chlor- hydrate du DL aminophénylpropanoate de méthyle, 43 cm3 d'eau déminéralisée, 86 cm3 d'éther éthylique et 3 cm3 de triéthy-. lamine, décante la phase éthérée, extrait 2 fois à l'éther la phase aqueuse, réunit les phases organiques, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 3,5 g d'aminophénylpropanoate de méthyle. On ajoute 40 cm3 de benzène et 3,2 g de (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran 1-one /c/D = + 470 - 17 - 2471377 (c = 1% CHCl3), porte au reflux en éliminant l'eau formée par entrainement azéotropique, pendant 16 heures sous agi- tation. On concentre à sec sous pression réduite, recristal- lise dans de l'isopropanol et obtient 2,2 g de (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aR) "-/(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4.7-méthano isobenzofuran-3-yl) amino/ phényl propanoate de méthyle, F = 120 C. EXEMPLE 6: (aS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) "/(1-oxo-3a, 4,7, 7a, tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzofuran-3-yl)amino/ phényle propanoate de méthyle. On agite à 20 C pendant 10 minutes 4,3 g de chlor- hydrate d'amino phényle propanoate de méthyle, 43 cm3 d'eau déminéralisée, 86 cm3 d'éther éthylique et 3 cm3 de triéthy- lanine. On extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche les solutions éthérées, concentre à sec sous pression réduite et np e rdtpmi nnhérnvl t rnTnoPnnte dp méthvl p On ajoute 3 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy tétrahydro 4,7- méthano isobenzofuran 1-one /'/D= -47 ' (c = 1% CHC13), 50 cm3 de benzène anhydre et porte au reflux sous agitation en éliminant l'eau formée par azéotropie pendant une heure, puis concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 6,7 g d'huile. On recristallise dans.!-isopropanol et obtient 2,1 g d'(aS,.3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR). a/(1-qp 3a, 4,7, 7a-tétra- hydro 1H,.3H-.4,7 méthano isobenzofuran-3l-!) amino/ phényle propanoate de méthyle. - F = 120 C. Du filtrat on récupère 1,2 g de diastéréoisomère R après cristallisation dans l'éther isopropylique, F - 76 0C. Spectre IR (CHCl) C = 0 1743 cm-l NH 3345 cm-1 SDectre de RMN (deutéréochloroforme) pics à 5,83 - 6,25 p p m attribués aux hydrogènes éthyléni- ques de la lactone pics à 1,27 - 1,42 p p m et 1,52 - 1,67 p p m attribués aux hydrogènes du CH2 en 8 de la lactone pics à 2,33 - 3,33 p p m attribués aux hydrogènes en 3a et 7a de la lactone - 18 - pics à 4,27 - 4,32 p p m attribués à l'hydrogène en 3 de la lactone pic à 3,75 p p m attribué à l'hydrogène en C de l'amine de la phénylalanine pics à 2,33 - 3,33 p p m attribués aux hydrogènes en C du phényle pic à 3, 67 p p m attribué aux hydrogènes du CH3 pic à 7,35 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques EXEMPLE 7: Chlorhydrate de l'ester benzylioue de D-leucine. On agite pendant une heure à 20 C 2 g de (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) "/(1-oxo-3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H,3H- 4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) amino/ isohexanoate de ben- zyle obtenu à l'exemple 1, 15 cm3 d'eau déminéralisée et 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe à environ 60 C pendant une heure puis laisse revenir à 20 C, ajoute 15cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène. La phase orga- nique est lavée avec une solution de soude N puis à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et concentrée à sec sous pression réduite. On ajoute 10 cm3 d'éther au résidu, fait barboter un léger courant d'acide chlorhydrique dans la solution. On isole par essorage le chlorhydrate de l'ester benzylique de D leucine formé, soit 800 mg, F = 137 C. //D = + 3 5 (c = 1% HCl 0,1N) Dichroisme circulaire (dioxane) max vers 217 nm As = - 0,95 EXEMPLE 8: Chlorhydrate de l'ester benzylique de L-leucine. On agite pendant une heure à 20 C lg de (AS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) "-/(1-oxo-3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-4,7- méthano isobenzofuran-3-yl)amino/ isohexanoate de benzyle obtenu à l'exemple 2, 8 cm3 d'eau déminéralisée et 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe à 60 C pendant une heure, laisse refroidir à 20 C, dilue avec environ 15 cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés avec une solution de soude N puis. l'eau jusqu'à neutralité, sèchés et concentrés à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 d'éther et fait barboter un léger courant d'HCl dans la solution. On essore 350 mg de chlorhydrate de l'ester benzylique de L-leucine attendu, - 1 - 19 - 2471377 F = 13500. //= - 5,5 1 (c = 1% HC1 N/10) Dichroisme circulaire (dioxane): max à 219 nm As + 1,0 EXEMPLE 9:Chlorhydrate de D phénylalaninate de méth1le. On agite à 200C pendant 16 heures 2,2 g de (cR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aR) a-/(1-oxo 3a,4,7, 7a-tétrahydro 1H,3H- 4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) amino/phényl propanoate de méthyle, obtenu à l'exemple 5, 20 cm3 d'eau déminéralisée et 1,7 cm3 d'acide chlorhydrique. On glace et essore l'in- soluble. Le filtrat aqueux est saturé avec du carbonate de potassium. On récupère l'huile surnageante et extrait la so- lution aqueuse avec de l'éther. L'huile et les extraits éthérés réunis sont sèchés et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient 1,2 g d'une huile. On ajoute 20 cm3 de méthanol, refroidit à + 5, + 100C et fait barboter un léger courant d'acide chlorhydrique. On concentre à sec sous pres- sion réduite et obtient une huile épaisse que l'on cristal- lise dans l'éther. On obtient 750 mg de chlorhydrate de D phén7,1 alaninate de méthyle, F = 160 C. /a/D = ' 28 + 1.5 (2 = 1% Ethanol) Spectre de 'RMN (CDCl 3) pics à 3,35 3,43 p p m attribués aux hydrogènes en a du phényle pic à 4,42 p p m attribué à l'hydrogène en P du phényle pic à 3,7 p p m attribué aux hydrogènes du CH3 pic à 7,28 p p m attribué aux hydrogènes aromatiques EXEMPLE 10: L-phényl alaninate de méthyle. On opère comme à l'exemple 9 avec 1,5 g de (aS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a/(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H- 4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) amino/ phenyl propanoate de méthyle obtenu à l'exemple 6, 5 cm3 d'eau et 1,1 cm3 d'aci- de chlorhydrique. On obtient 509 mg de L-phényle alaninate de méthyle sous forme d'huile. /a/D = + 28 5 1 (c = 1,5% éthanol) - Spectre de RMN (CDC13) pics à 2, 62 - 3,28 p p m attribués aux hydrogènes en a du phényle pics à 3,62 - 3, 83 p p m attribués à l'hydrogène en 1 du AO40 phényle - 2o - - 20 -2471377 pic à 1,47 p p m attribué aux hydrogènes de l'amine pic à 3,67 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle. EXEMPLE 11:(3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) "(1-oxo 3a, 4,7, 7a- tétrahydro 1H,3H- 4,7-méthano isobenzofuran-3-yl) L-méthio- ninate de méthyle. Dans 10 cm3 de benzène, on introduit 0,5 cm3 de tri- éthylamine, 0,600 g de chlorhydrate d'ester méthylique de L-méthionine, agite une heure à 200C, ajouteO,500g de (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tétrahydro-4,7-méthano isobenzo- furan 1-one /"/D = + 47 (c = 1% CHCl3), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant deux heures, en éliminant, par azéotropie, l'eau formée, refroidit, fil- tre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pres- sion réduite et obtient 1,13 g de (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) o(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthano isobenzo- furan-3-yl) L- méthioninate de méthyle. Spectre IR (chloroforme) absorption à 3348 cm-1 attribuée au-NH; absorption à 1743 cm-1 attribuéeaux carbonyles; absorption- à 1654 cm-1 attribuée à -C = C et -C-O-C-. Spectre de RM (deutérochloroforme) pic à 2,1 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle de -S-CH3 pic à 3,7 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle du mé- thoxyle pic à 4,7 p p m attribué à l'hydrogène en position 3 du cy- cle furanique pic à 6,2 p p m attribué aux hydrogènes de la double liai- son endgcyclique EXEMPLE 12: (3S, 3aS, 4R. 7S, 7aR) c (1-oxo 3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-méthano isobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. Dans 10 cm3 de benzène on introduit 0,5 cm3 de tri- éthylamine et 0,600 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de Lméthionine, agite pendant une heure à 20 C, ajoute 0,500 g de (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hyrdroxy tétrahydro 4,7- méthano isobenzofuran-1-one /c/D=-47 (c = 1% CHC13, porte le mélange réactionnel au reflux, l'v maintient pendant deux heures, en éliminant, par décantation azéotropique, l'eau formée, refroidit, filtre, concentre le filtrat à sec rar distillation sous pression réduite et obtient 1,18g d'(aS, - 21 - 3S, 4R, 7S, 7aR) c(1-oxo 3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H méthano isobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. Spectre IR (chloroforme) absorption à 3340 cm-1 attribuée à -NH; 4absorption à 1attribuée aux carbonyles; Snectre de RMN (deutérochloroforme) pic à 2,1 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle de-S-CH C> - 3 pic à 3,7 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle du mé- thoxyle pic à 4,6 p p m attribué à l'hydrogène en position 3 du cycle fumarique pic à 6,23 p p m attribué aux hydrogènes de la double liai- son endocyclique EXEMPLE 13: (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy 3a. 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-4,7 méthano isobenzofuran 1-one au déoart de 3RS, 3aRS, 4RS, 7RS, 7aRS 3-hydroxy 3a, 4,7, 7a-tétra- hydro 1H, 3H-4.7-méthano isobenzofuran-1-one. Stade A: (S, 3S, 3aS, 4RL 7S, 7aR) a-/(1-oxo 3a, 47 7a- tétrahXdro 1H3H_4Z_7, méthano isobenzofuran-3-yl)amino/iso- hexanoate de benzyle. Dans 40 cm3 de benzène anhydre on introduit 5,2 g de L-leucinate de benzyle, 4g de 3RS, 3aRS, 4RS, 7RS, 7aRS) 3- hydroxy 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H -4,7-méthano isobenzo- furan-1-one, porte au reflux, maintient le reflux pendant une heure et trente minutes en éliminant l'eau formée par décan- tation azéotropique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther isopropylique au résidu, isole par essorage le précipité formé et obtient 2,3 g de (aS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a/(1-oxo 3a,4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H - 4,7-méthano isobenzofuran-3-yl)amino/ isohexanoate de benzyle, F = 95 C. Stade B: (3S, 3aS. 4R, 7S, 7aR) 3-hxdrox 3a, 4,7, 7a-té- trahydro 1H, 3H - 4,7 méthano isobenzofuran-1-one. Dans 18 cm3 d'eau on introduit 1,8 cm3 de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 22oBé, ajoute 2,2 g de composé obtenu au stade A de l'exemple 13, (F = 95 C), porte le mélange réactionnel à 550C, l'y maintient pendant 17 heures, refroidit à 200C, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 2N de soude. - 22 - lave la phase aqueuse alcaline au chlorure de méthylène, à l'acétate d'éthyle, acidifie à pH 3,5 par addition d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche, concentre à sec, ajoute de l'éther éthylique au résid, isole par essorage le précipité formé, le sèche et obtient 0,450 g de (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hydroxy 3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H; 3H-.4,7-méthano isobenzofuran 1-one, F = 133 C. //D = -44o(c = 1%, benzène) EXEMPLE 14: D-leucine Dans un mélange de 20 cm3 d'acide acétique et 20 cm3 de méthanol, on introduit 0,5 g de chlorhydrate de l'ester benzylique de D-leucine et agite sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium jusqu'à fin d'absorption. On éli- mine le catalyseur par filtration, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice, et obtient la D-leucine. - 23 - REVENDICATIONS 1) - Sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélange de stéréoisomères, l'un quelconque des composés de formule générale (I) A H \ 4 (I) o.. = o formule dans laquelle le symbole A, représente une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 10 chaînons, cette chaîne pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, une ou plu- sieurs insaturations, l'ensemble des chaînons constitutifs de la chaîne pouvant représenter un système mono ou poly- cyclique, y compris un système du type spiro ou endo, la chaîne A pouvant comporter un ou plusieurs atomes chiraux ou bien la copule lactonique pouvant présenter-une chiralité supplémentaire due à la configuration spatiale disymétrique de l'ensemble de la molécule et R représente, - soit le groupe (IIItA) de formule Hx"X--O- (III'A) formule dans laquelle Z représente le reste organique d'un acide aminé de formule (III,), H / _OH (lIII) et Y représente le reste organique d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire Y-OH. - soit le groupe (III'B), de formule 2471-377 - 24 - 2471377 formule dans laquelle B représente le reste organique d'un acide aminé hétérocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone, acide aWimré de formule (III2) r (B 2 et y conserve la signification précitée. 2) - Composés selon la formule (I) de la revendication 1 dans laquelle la chaTne A comporte au moins un carbone asy- métrique et dans laquelle les deux atomes ou radicaux diffé- rents qui substituent le ou les atomes de carbone asymétri- que sont choisis indifféremment dans l'un ou l'autre des groupes suivants: a) le groupe constitué par l'hydrogène, le*s atomes d'halo- gène, le groupement nitro, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 10 atomes de carbone,'les radicaux cycloalcoyles comportant de 3 à 6 atomes de carbone, le radical phényle, les radicaux phényles substitués par au moins un des élé- ments du groupe constitué par les atomes drhalogène, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupement carboxyle, le groupement nitrile, le groupement -CHO, les groupements acyles, le groupement:-0-CF3 et les groupements S-alc et 0-alc dans lesquels alc représente un groupement alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, b) le groupe constitué Dar les radicaux \xi - 25 - 2471377 dans lesquels X1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical: 51 le radical: - CF3 le radical: l-CH2 - NH2, le radical: - - CH2Cl ou un radical: - - alc dans lequel alc représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone- c) le groupe constitué par les radicaux: dans lequel X2 et X3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien dans lequel X2 et X3 représentant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle comportant 6 atomes ou bien X2 représente un groupement carboxyle et X3 représente un radical benzyle. 3) - Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, carac- térisés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée aliphatique comportant 2 ou 3 atomes de carbone. 4) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que la chatne A est une chatne hydro- carbonée aliphatique interrompue par un ou plusieurs hétéro- atomes. ) - Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caracté- - risés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ali- phatique comportant une double liaison. 6) - Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caracté- - PA - - E - 2471377 risés en ce que la chaîne A est une chaine hydrocarbonée monocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone possédant, éventuellement, une insaturation. 7) - Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caracté- risés en ce que la chaîne A est une chaîne hydrocarbonée bi- cyclique comportant de 5 à 10 atomes de carbone, possédant, éventuellement, une insaturation. 8) - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: /H H3/ 9) - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: x x5 H X4 et X5, identiques ou différents, représentant des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical alcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou bien X4 et X5 pouvant former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un homocycle carboné comportant de 3 à 7 ato- mes de carbone. 2010) - Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: H / \ H - 27 - R3 représentant un atome d'oxygène, de soufre, un groupe- ment -NH ou -NR4, R4 étant un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 11) - Composés selon l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool primaire aliphatique comportant de 1 à 12 atomes de carbone. 12) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool primaire cycloaliphatique comportant de 4 à 8 atomes de carbone. - 13) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que le symbole Y représente un reste d'alcool benzylique. 14) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisés en ce que R représente le reste d'un ester d'acide aminé naturel. ) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisés en ce que R est choisi parmi les restes des esters d'acides aminés naturels dont les noms suivent: leucine, proline, phénylalanine, méthionine. 16) - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisés en ce que R représente le reste d'un acide aminé synthétique. 17) - Sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ou sous forme de melange de stéréoisomères, l'un--quelconque des composés de formule générale (I) dont les noms suivent: - (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)a-/(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro- 1H, 3H-4,7 méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/ isohexanoate de benzyle. - (aS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a-/(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétra- hydro 1H,3H-4,7-méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/ isohexano- ate de benzyle. - ("R, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a/ 1-oxo 3a,4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H -4,7-méthano isobenzofuran 3-yl D prolinate de ben- zyle. - (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) a/1-oxo 3a, 4,7 7a tétrahydro 1H, 3H -4,7-méthanoisobenzofuran 3-yl/L prolinate de benzyle. - (aR, 3R, 3aR, 4S, 7R, 7aR) a-/(1-oxo-3a, 4,7, 7a tétrahydro 1H, 3H-4,7méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/phényl propanoate - 28 - 2471377 de méthyle. - (aS, 3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a-/(1-oxo Sa, 4,7, 7a-tétra- hydro 1H, 3H- 4,7- méthanoisobenzofuran-3-yl) amino/phényl propanoate de méthyle. - (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) a (1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7méthanoisobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. - (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS "'(1-oxo 3a, 4,7, 7a-tétrahydro 1H, 3H-4,7-méthanoisobenzofuran-3-yl) L-méthioninate de méthyle. 18) - Procédé de préparation des composés de formule géné- rale (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) H " (II) \=0/ formule dans laquelle A conserve les significations de la revendication 1, - soit avec un ester d'acide aminé de formule (IIIA) I- 0OY (IIIA) soit avec un ester d'acide aminé de formule (IIIB) /hu ( III) i 2 formules dans lesquelles Y, Z, R1 et R2 conservent les signi- fications de la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (I) A 0 (I) formule dans laquelle R conserve la signification précitée, - ou bien dénommé IA dans lequel les atomes chiraux possé- dent une configuration bien définie lorsque la copule lacto- nique et l'ester d'acide aminé possèdent un ou plusieurs atomes chiraux de configuration bien définie/ - ou bien dénommé IB lorsqu'il s'agit d'un mélange de dia- stéréoisomères, la lactone étant un isomère optique bien défini et le ou les centres chiraux de l'ester d'acide aminé n'étant pas de configuration univoque - ou bien dénommé IC lorsqu'il s'agit d'un mélange de diast6- réoisomères)l'ester d'acide aminé étant un isomère optique bien défini et les atomes chiraux de la copule lactonique n'étant pas tous de configuration univoque, puis sépare, par une méthode physique les composés diastéréoisomères contenus - ou bien dans les mélanges de type IB, - ou bien dans les mélanges du type Ic, dont les centres chiraux sont tous de configuration univoque. 19) - Procédé de préparation selon la revendication 18 carac- térisé en ce que le composé lactonique (II) est le (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS) 3-hydroxy tétrahydro 4,7-méthanoisobenzofuran- 1-one. ) - Procédé de préparation selon la revendication 18 carac- térisé en ce que le composé lactonique (II) est le (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) 3-hy.droxy tétrahydro 4,7-méthanoisobenzofuran- 1-one. 21) - Procédé de préparation selon l'une quelconque des reven- dications 18 à 20 caractérisé en ce que l'ester d'acide aminé est choisi dans le groupe constitué par un leucinate de ben- zyle, un prolinate de benzyle, un phényl ali:ninate de benzyle. 22) - Procédé de préparation des composés de formule générale (I), selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'eau formée lors de la condensation de l'ester d'acide aminé de formule (III)A ou (III)B et du composé lactonique II, est éliminée par une méthode.physique. 23) - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'eau formée est éliminée par décantation azeotropique au reflux d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les sol- vants chlorés, les hydrocarbures aromatiques ou aliphati- ques et les éthers. - 29 - - 30 - 2471377 24) - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 18)caractérisé en ce que l'élimina- tion de l'eau formée est obtenue en effectuant la réaction sous pression réduite. 525) - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications de 18 à 24 caractérisé en ce que la séparation des composés I diastéréo- isomères-est effectuée par cristallisation ou chromatogra- phie. 1026) - Application des composés de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1, au dédoublement soit des composés de formule générale (III))soit des composés de for- mule générale (II), caractérisé en ce que l'on hydrolyse le groupement fonctionnel comportant un radical azgté des compo- sés diastéreoisomères contenus dans les mélanges du type(I C) ou(IB)par action d'un agent acide en milieu aqueux et - soit recueille le composé de formule générale (II) résul- tant dont le (ou les) carbones asymétriques sont de configu- ration univoque) - soit soumet l'ester d'acide aminé de formule générale (IIIA) résultant, à l'action d'un agent d'hydrolyse de la fonction ester puis recueille l'acide de formule générale (III) désiré, dont (le ou les) carbones asymétriques sont de configuration univoque.