FR 2459249 A1 19810109 FR 7915286 A 19790614 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de stéroides, un procédé pour leur préparation et leur application comme anti-inflammatoires. Les stéroïdes constituent une classe de composés chimiques connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires et agissant spécifiquement au niveau locals par administration topique sur la peau. Toutefois, l'application de stéroïdes non azotés sur la peau entrain la pénétration des molécules actives dans la circulation générale, pouvant entraîner des effets secondaires en particulier des modifications du métabolisme hydrominéral. La présente invention vise à éviter cet inconvénient en proposant de nouveaux dérivés de stéroide, présentant un groupement azoté, sous forme salifiée ou sous forme d'ammonium quaternaire de manière à provoquer ainsi une plus forte rétention de ces nouveaux dérivés de stéroïdes au niveau de l'épiderme, du derme et de l'hypoderme. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de stéroides de formule générale dans laquelle A A représente un noyau de stéroide ; R R représente un groupe de formule où m représente un nombre entier de 1 à 20, en particulier de 1 à 10 ;; R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre ' > u atome hydrogène ou un groupe de formule -(CII2)n-CH3 dans lequel n représente un nombre entier de 0 à 10, en particulier de 1 à 5 ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont substitués un hétérocycle contenant 1 ou 2 hétéro-atomes ainsi aue leurs sels d'addition acide et leurs dérivés dammonium quaternaire. Dans le cas où représente un hétérocycle, il s'agit d'un hétérocycle choisi parmi les suivants avec n = 1 à 3 avec R' = H, -CH3, -C2H5 ou CH2-CH2OH Dans la f-ormule I ci-dessus A représente le noyau d'un stéroide dont l'atome de carbone en position 17 est substitué par la channe latérale -00-CH2-O-CO-R. Les dérivés de l'invention sont par conséquent dérivés d'un stéroïde en C21, c'est-à-dire d'un stéroide présentant sur l'atome de carbone C17 une chaîne latérale -C0-CH20H dont les deux atomes de carbone correspondent respectivement aux positions 20 et 21 selon la nomenclature des stéroides. A titre d'exemples de stéroides connus de formule convenant aux fins de l'invention1 on peut citer notamment la dexaméthasone, la prednacinolone, la cortisone, l'hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone, la corticostérone, la désoxycorticostérone et ltaldostérone. On préfère tout particulièrement la dexaméthasone et la prednacinolone de formules respectives Les dérivés de formule I peuvent être avantageusement transformés en leurs sels d'addition acide ou en leurs dérivés d'ammonium quaternaire. Ainsi les dérivés de formule I peuvent être transformés en sels minéraux ou organiques obtenus par-salification de la base azotée correspondante avec un acide minéral, en particulier un acide halogénohydrique, pour obtenir un halogénure ou avec un acide organique pour obtenir, par exemple, un succinate, un oxalate, un fumarate, un méthyl sulfate, un éthylsulfate, etc. Les dérivés de formule I peuvent aussi se présenter sous forme dtun dérivé d'ainmonium quaternaire de formule A - CO - CH, - O - CO - R (i) dans laquelle R représente soit un groupe de formule où m a la signification donnée ci-dessus R'1, R2 et R'3 représentent chacun indépendamment un groupe de formule -(CII2)n-CH3 dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus, et X# représente un anion tel que I -, Br C1 , S04CH3 ou SO4C2H5 soit un groupe de formule ou m et X- ont la même signification quecidessuss n1 = 1 à 3 et R'3 2 -CH3 ou -C2H3. Les dérivés de stéroïdes de formule générale A-CO-CH2-0-CO-R peuvent être préparés à partir du stéroide connu correspondant de formule générale A-CO-CII20H dont la channe -CO-CH20H est substituée sur l'atome de carbone en position 17. Pour cela, on fait réagir le dérivé de formule A-CO-CH2OH avec un composé de formuleY-CO-(CH2)m-Yoù Y représente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, pour obtenir un composé de formule A-CO-CH2-O-CO-(CSI )-Y sous forme de pre- cipité. Ce précipité une fois isolé est mis à réagir, avec un composé de formule pour obtenir le composé recherchez Le composé ainsi obtenu est ensuite transformé, Si on le désire, en un de ses sels d'addition d'acide ou en un de ses dérivés d'ammonium quaternaire par des procédés connus. Les composés de l'invention présentent les propriétés anti-inflammatoires des stéroïdes dont ils dérivent et sont utiles au traitement des affections justiciables d'une corticothérapie locale, comme par exemple les affections rhumatismales, les polyarthrites chroniques et les dermatoses dnnt les ecamas et le pso- riasis. L'invention sera maîntenant décrite plus particulièrement en ré férence aux exemples de préparation suivants Exemple 1 Préparation du 21 - Diéthylaminoacétate de Prednacinolone 5 g de prednacinolone (1) sont dissous dans 50 ml de diméthyl formamide et 2 ml de chlorure d'acide monochloracétique.Après 30 minutes, on isole après addition d'eau distillée le précipité formé de .21 -chloroacétate de Prednacinolone (2). /C2H5 NH CH C2H5 A-C0-C11 -0-C0-Cll / 2H5-N 2 > A-CO -CI2 -C 2 (acetone) \ (3) C2H5 Au chlorure d'acide (2) isolé on ajoute 10 g d'iodure de sodium et 300 ml d'acétone. On chauffe jusqu'à l'obtention dtun volume de 150 ml ; on ajoute 4 ml de diéthylamine. On chauffe à ébullition durant 30 minutes. Après addition d'eau, le 21-diéthyl aminoacétate de prednacinolone (3) précipite. Rendement : 84 à 90 cw Point de Fusion : 2220C Exemple 2 Préparation du Chlorhydrate du 21-diéthylaminoacétate de Prednacinolono La base (3) obtenue à l'exemple 1 ci-dessus est mise en solution dans le chloroforme. Par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux, le chlorhydrate (4) précipite et il est isolé par filtration. Rondement : 90 à 95 , Point de Fusion : 205 OC C H //25 A-CO-CH2-0-CO-CII2-N , HCl CH Exemple 3 Préparation du méthyl-iodure du 21-diéthylaminoacétate de Prednacinolone 1 g de la base (3) obtenue à exemple 1 est dissous dans le minimum d'acétone, on ajoute 0,160 ml d'iodure de méthyle. Après évaporation de l'acétone, on recueille les cristaux de l'ioduré (5) qui sont lavés rapidement avec 2 fois 1 ml d'acétone puis 2 fois 1 ml d'éther éthylique. Point de Fusion : 171 Oc, Les dérivés azotés de stéroides de l'invention peuvent entre avantageusement mis sous toute forme galénique convenable (pommade, émulsion, solution, gel, etc.) en vue de leur application locale, en mélangeant un dérivé de formule I avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, selon les techniques connues. Exemple 4 : exemple de formulation A titre d'exemple non limitatif, les dérivés azotés de stéroides, selon l'invention, peuvent être introduits à la dose de 0,1 /ó en poids exprimé en stéroide base dans un excipient-émulsion de formule suivante Nono et distéarates de polyéthylène glycol 1500 10 g Acide stéarique 2 g huile de vaseline 6g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,10 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 5 : exemple d'une application thérapeutique Les dérivés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement du psoriasis, de dermatoses prurigineuses et allergiques, dont les eczémas de toute nature. A titre exemple, on peut citer le traitement d'un eczéma de contact professionnel des mains dû au contact du ciment. Pour le traitement de cet eczéma on peut utiliser une crème dosée a 0,1 ces du poids de principe actif constitué par un dérivé de stérolde selon l'invention. Cette crème est appliquée localement à ciel ouvert sur les lésions, 2 ou 3 fois par jour, avec un léger massage et en quantité nécessaire pour recouvrir les lésions. Cette méthode de traitement à ciel ouvert peut être complétée par une méthode au pansement occlusif pendant la nuit pour accroître l'efficacité du traitement. La mise en évidence et l'étude des propriétés antiinflammatoires locales des dérivés azotés de stéroïdes de ltin- vention, et en particulier des dérivés de la dexaméthasone et de la prednacinolone (acétonide), ont été réalisées en application cutanée chez l'animal et ce en comparaison avec les bases cidessus. Deux tests pharmacologiques ont été utilisés - la technique de TONELLI chez la souris, - la technique de l'abcès à la carragénine chez le rat. Les dérivés, objets du présent brevet, ont été incorporés dans le même excipient, dont la formule figure dans exemple 4 décrit ci-dessus, à raison de 0,1 ,3, en poids exprimé en stéroïde base. Les résultats obtenus montrent, que dans les conditions expérimentales classiques et aux doses pratiquées, indiquées ci-dessus et par comparaison avec les stéroïdes bases de même famille, certains des nouveaux dérivés synthétisés possèdent une activité antiinflammatoire du même ordre que les bases respectives. Cependant, du fait de leur masse moléculaire plus élevée et du caractère de la fonction azotée sur le radlcal situé en position 21 de ces mêmes bases, ces dérivés présentent un excellent pouvoir ante= inflammatoire en restant davantage en surface dc la peau et donc en présentant une pénetration moindre à travers la peau et une concentration plus faible dans la circulation générale.Cet avantage minimise les habituels inconvénients des effets secondaires liés à l'application topique des stéroïdes bases. A titre exemple non limitatif, on.peut citer les dérivés suivants do la dexaméthasone étudiés en comparaison avec cette dernière. Composé Dî : Dexaméthasone base - poids moléculaire PM = 392,45 Concentration : 0,1 % Composé D2 : 21-diéthylaminoacétate de dexaméthasone base PM = 505,45 Concentration : 0,129 Composé D3 : Chlorhydrate du dérivé D2 PM = 541,95 3 Concentration : 0,1405 Composé D4 :Ammonium quaternaire du 21-diéthylaminoacétate de dexaméthasone et de l'iodure de méthyle PN = 647,35 e Concentration : 0,165 Ces dérivés, selon la technique de TONELLI, présentent des pourcentages d'action établis par rapport à l'inflammation créée par la solution inflammatoire et par le traitement de l'excipient qui sont les suivants Dérivé D1 (Dexamethasone base) - 69,87 ',c' Dérivé D2 - 72,76 C/o Dérivé D3 - 75,38 % Dérivé D4 - 66,61 c% De même selon la technique de l'abcès à la carragénine chez le rat, on trouve pour ces mêmes dérivés les pourcentages d'action suivants Dérivé D1 (dexaméthasone base) - 42 % Dérivé D2 - 37 ,b Dérivé D3 - 47 e/O Dérivé D4 - 51 % D'autres exemples illustrant la démonstration des pouvoirs antiinflammatoires peuvent être décrits pour les drivés de la prednacinolone rapportés, pour les mêmes techniques, dans le tableau ci-dessous. P 5 : Prednacinolone (acétonide) base PM = 416,52 Concentration : 0,116 P 6 : 21 - Diéthylaminoacétate de Prednacilonone (acétonide) = = 529,52 Concentration : 0,1475 P 7 : Chlorhydrate du dérivé P 6 PM = 566,02 Concentration : 0s158 P 8 : 21 - Pipéridinoacétate de Prednacinolone (acétonide) PM = 541,52 Concentration : 0,151 P 9 : Chlorhydrate du dérivé P 8 = = 578,02 Concentration : 0,161 P 10 :Ammonium quaternaire du 21-diéthylaminoacétate de Prednacinolone (acétonide) et de l'iodure de méthyle PM = 671,42 Concentration : 0,1875 Pourcentages d'action par diminution Dérivé Technique de TONELLI Abcès à la carragénine P 5 - 67,52 - 15,7 P 6 - 74,90 - 36,2 P 7 - 82,89 - 29,5 P 8 - 75s56 - 45,7 P 9 - 71,76 - - 33a4 P 10 - 69,07 - 33,4 Les dérivés azotés au niveau du C21 de la chaste latérale de stéroïdes, objet de la présente invention possèdent donc des propriétés anti-inflammatoires importantes par action locale et présentent l'avantage, introduits sous toute forme galénique adéquate pour cet usage, d'être peu pénétrants, de présenter une action anti-inflammatoire soit du même ordre de grandeur que les bases correspondantes, soit plus importante et donc de ne pas entraîneur les effets secondaires qui accompagnent généralement ces dernières. REVENDICATIONS 1. Les dérivés de stéroldes de formule générale dans laquelle A A représente un noyau de stéroïde R R représente un groupe de formule où m représente un nombre entier de 1 à 20, en particulier de 1 à 10 R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -(CH2)nCH3 dans lequel n représente un nombre entier de O à 10, en particu lier de 1 à 5 ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont substitués un hétérocycle contenant 1 ou 2 hétéro-atomes ; ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs dérivés dsammo- nium quaternaire. 2. Les dérivés de formule générale I selon la reven diction 1, caractérisés en ce que représente un hétérocycle choisi parmi avec n = 1 à 3 avec R' = H, -CH3, -C2H5 ou -CH > -CH20H 3. Un dérivé de stéroide selon leune des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de dexaméthasone de formule dans laquelle R a la signification donnée dans la revendica tion 1, ainsi que par ses sels addition acide et ses dérivés d'ammonium quaternaire. 4. Un dérivé de stérolde selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de prédnacinolone de formule dans laquelle R a la signification donnée dans la revendi cation 1 ainsi que par ses sels d'addition acide et ses dérivés dammo- nium quaternaire. 5. Un dérivé selon lune des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel dtaddi- tion avec un acide minéral ou organique. 6. Un dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisa. en ce qutil se présente sous forme d'un dérivé d'ammonium quaternaire de formule A A - CO - CH2 - O - CO - R (I) dans laquelle R représente soit un groupe de formule ou m a la signification donnée dans la revendication 1, R'1, R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un groupe 3 de formule -(CHâ) -CH dans laquelle n a la signification donnée 2 n 3 dans la revendication 1, et Xi représente un anion tel que I Br-,Cl-, SO4CH3- ou SO4C2H5 soit un groupe de formule e où m et X ont la même signification que ci-dessus, nl = 1 à 3 et R' = -CH3 ou -C2H5. 7. Procédé de préparation d'un dérivé de formule générale A - CO- CH2 - 0 - CO - R selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir un dérivé de formule A - CO - CH20H avec un composé de formule Y-CO-(CH2)m-Y où Y repré sente un atome d'halogène pour obtenir un précipité formé d'un composé de formule A - CO - CH9 - O - CO -(CH9)-Y. que l'on fait réagir avec un composé de formule pour obtenir le composé recherché et en ce que l'on transforme ce dernier, si on le désire, en un de ses sels d'addition acide ou en un de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 8. Procédé selon la revendication 7 pour la préparation du 21-diéthylaminoacétate de Prednacinolone caractérisé en ce que lton fait réagir la Prednacinolone de formule A - CO - CH2OH avec un composé de formule Cl-CO-CH2Cl pour obtenir, après addition d'eau distillée, un précipité de 21 chloroacétato de Prednacinolone de formule A -CO-CH2-0-CO-CH2-Cl, en ce que l'on isole ce précipité et qu'on y ajoute de l'acétone pour obtenir, après chauffage et addition d'eau, le composé recherché et en ce que l'on transforme, si on le désire, ce composé en un sel d'addition d'acide ou en un dérivé d'ammonium quaternaire. 9. A titre de médicament, un dérivé de stéroide selon l'une des revendications 1 à 6. 10. Composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un dérivé de stérolde selon l'une des revendications 1 à 6.