FR 2437830 A1 19800430 FR 7828339 A 19781004 La présente invention concerne une nouvelle forme galénique de la trinitroglycérine, utilisable en tant que médicament. On sait que la trinitroglycérine présente des propriétés antiangoreuses et on connait déjà des spécialités pharmaceutiques classiques l'utilisant, soit pour le traitement immédiat des crises d'angor (trinitroglycérine en perfusion ou en comprimés à effet immédiat), soit pour la prévention de ces crises (comprimés et microgranules à effet prolongé). D'autre part, il est apparu intéressant de développer des formes galéniques de trinitroglycérine Clest ainsi qu'on a vu apparaître récemment une TNG en gel applicable sur la peau, de préférence sur la poitrine à la hauteur du coeur. La rapidité d'action de ce gel pour le traitement des crises d'angor est bonne, mais on peut difficilement utiliser cette forme d'administration pour les traitements de longue durée, comme avec les microgranules à effet prolongé, aucune action prolongée ou retard n'étant constatée avec cette forme en gel. De plus, les traitements nécessitent avec cette forme des applications répétées, créant un inconfort évident pour les patients. La nouvelle forme galénique de TNG, selon l'invention, permet de remédier aux inconvénients de la forme gel tout en conservant l'essentiel de ses avantages et permet d'obtenir un effet prolongé. Elle est remarquable en ce qu'elle est constituée par un support en film souple recouvert par une pellicule dtun polymère microporeux de structure lacunaire dans lequel lesdites lacunes sont occupées par la TNG, ledit support étant destiné à être appliqué sur la peau de façon à ce que la TNG puisse diffuser, du polymère vers la peau à travers les micropores de ce polymère-et pénétrer par l'épiderme. Selon une forme avantageuse de l'invention, le polymère microporeux peut être en triacétate decellulose pouvant se présenter sous forme de film, de microbilles ou de fibres. Plus précisément, le triacétate de cellulose, préalablement déaci difié, possède une structure lacunaire dans lequel les lacunes ont été occupées par la TNG, selon une quantité en poids pouvant être comprise entre environ 0,1 et 5 mg et plus particulièrement entre 0,5 et 1 mg de TNG par centimètre carré de surface active de la pellicule de triacétate de cellulose. De plus le support souple peut être constitué par une feuille en matériau imperméable à la TNG du type polymère métallisé ou feuille d'aluminium. En outre, la nouvelle forme galénique selon l'invention est remarquable par une forme préférentielle d'un procédé d'obtention dans lequel on traite un polymère microporeux de triacétate de cellulose à structure lacunaire connu dans l'art antérieur et dans lequel les lacunes sont préalablement remplies d'eau, le traitement pouvant consister à faire pénétrer la TNG dans les lacunes pour échange de solvant entre l'eau et une solution de TNG dans un solvant miscible dans l'eau tel que le propylène glycol, l'héxylène glycol, l'éthanol ou l'éther monoéthylénique du diéthylène glycol rectifié, selon une proportion comprise entre 1 et 15 % en poids et de préférence en solution comprise entre 1 et 3 % de TNG. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront pour l'homme de l'art à l'aide de la description qui va suivre relative à une forme galénique dont le dosage en TNG correspond à un dosage préférentiel choisi en fonction des dosages des produits classiques connus en pharmacie mais sans que ce choix puisse être considéré comme limitatif. Selon cette forme particulière de l'invention, on a utilisé un film de triacétate de cellulose lacunaire conforme à celui obtenu à l'aide du procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique, nO 3846.404 (LARRY NICHOLS), ce film ayant été chargé en TNG par échange de solvant entre l'eau des lacunes et une solution à 2 % de TNG dans le propylène glycol jusqu'à l'obtention d'un film contenant 20 mg de TNG pour une surface active d'un carré de triacétate de cellulose d'environ 5,7 cm de côté. Ces films ont été ensuite collés sur une feuille d'aluminium d'environ 20 microns d'épaisseur, elle-mêwe fixée sur un matériau adhésif debordant du carré de surface active et destiné à permettre la fixation du film ainsi obtenu sur la peau des patients. La valeur thérapeutique de la nouvelle forme galénique ainsi obtenue a été ensuite vérifiée par une étude d'efficacité. Celle-ci a été conduite en double aveugle sur 12 malades présentant des troubles coronariens et/ou des séquelles d'infarctus, mais en dehors des crises aigües. Ils ont été traités par une application soit d'un film à 2 % de nitroglycérine dans le propylène glycol, d'une dimension de 5,7 x 5,7 cm, contenant 20 mg de nitroglycérine, soit par un film inerte de même dimension, servant de placebo. L'effet de la nitroglycérine a été jugé par les critères suivants - Modification du rythme cardiaque, - Modification de l'amplitude de l'onde de remplissage auriculaire enregistrée par apexocardiogramme, - Modification du temps de relaxation isovolumétrique, enregistré également par apexocardiogramme. Les différents paramètres ont été mesurés avant l'application du film, puis 30 minutes, 60 minutes, 2 heures et 4 heures après l'application. Après un repos thérapeutique de 8 jours, les traitements ont été croisés, les malades ayant reçu le placebo recevant le film à la nitroglycérine et inversement. Les résultats montrent que dans 10 cas sur 12, l'effet de la TNG se distingue significativement du placebo en provoquant - Un ralentissement du rythme cardiaque de 15 + 5 % en moyenne, - Une réduction d'amplitude de l'onde auriculaire, traduisant une normalisation du remplissage auriculaire et un abaissement de la charge ventriculaire protodiastolique de 30 + 8 % en moyenne, - Un allongement de la période de relaxation ventriculaire, ce qui a pour conséquence de diminuer le travail cardiaque et d'amélio rer ses conditions de fonctionnement métabolique de 50 + 15 % en moyenne. La durée moyenne de l'établissement de ces modifications est de 30 minutes. Le maximum de l'action se situe à 2 heures après l'application, les effets étant encore visibles après 4 heures. Le film permet donc d'administrer de la TNG en retrouvant les effets classiques de celle-ci, mais en prolongeant la durez d'action d'un facteur de temps considérable puisque dans les conditions d'administration sublinguale, la TNG n'exerce ses effets que pendant un temps moyen de 10 minutes. Une étude clinique a d'autre part été entreprise sur des malades présentant un syndrôme angineux nécessitant la prise de TNG sublinguale. 20 malades ont été sélectionnés. Le nombre moyen de crises était de 1 à 5 par semaine. Les malades présentaient des troubles ECG à l'effort, caractérisés par la présence d'une dépression des segments ST d'au moins 1 cm. Le traitement a consisté en l'application dans la région précordiale d'un film selon l'invention de 5,7 x 5,7 cm, contenant 20 mg de TNG, l'application étant renouvellée 2 fois par jour, après le réveil et avant le coucher. Aucun autre traitement n'a été utilisé. L'observation des malades a été faite sur 3 mois. L'effet du produit a été jugé par la diminution du nombre de crises, la diminution de la consommation orale de TNG et la modification des troubles ECG à l'effort. Les résultats montrent que le nombre moyen des crises a diminué de 60 %, jugé globalement sur les 3 mois. La consommation de TNG sublinguale a été réduite dans les mêmes proportions. Les épreuves d'effort, après 3 mois de traitement ont montré, chez 12 malades sur 20, la disparition complète de la dénivellation du segment ST et une amélioration de 5 autres. Ces résultats montrent donc que la TNG utilisée par voie percutanée sous la forme d'un film selon l'invention constitue un traitement de fond intéressant de la maladie angineuse. Par ailleurs, l'étude de toxicité de la forme galénique selon l'invention, a confirmé l'identité avec la toxicité de la TNG administré sous forme classique avec en plus l'avantage que cette nouvelle forme évite les pics de toxicité des formes connues à effet immédiat. En outre, les essais ont montré que la stabilité de la nouvelle forme était supérieure à celle des comprimés classiques et que sa conservation était supérieure, tout au moins en utilisant un conditionnement sous feuille d'aluminium ou sous forme de feuille complexe de polyamide, propylène ou polyéthylène aluminisé sous vide. Bien entendu, d'autres variantes de la nouvelle forme galénique peuvent être déduites par l'homme de l'art, sans sortir de la partie de la présente invention, notamment en faisant varier la nature des supports ou les dosages ou en substituant des polymères équivalents au triacétate de cellulose à structure lacunaire. De même, des variantes du procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique peu-vent être apportées, en particulier en substituant aux solvants de la TNG miscibles dans l'eau des solvants non miscibles dans l'eau, tels que le myristate d'isopropyl ou diméthylsulfoxyde qui sont miscibles dans l'éthanol. Dans ce cas, il convient au préalable d'effectuer un échange de l'eau par l'éthanol dans les lacunes du polymère microporeux. REVENDICATIONS 1 - Nouvelle forme galénique de la trinitroglycérine utilisable par voie percutanée, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un support en film souple recouvert par une pellicule d'un polymère microporeux de structure lacunaire dans lequel lesdites lacunes sont occupées par la trinitroglycérine, ledit support etant destiné à être appliqué sur la peau de façon à ce que la trinitroglycérine diffuse du polymère vers la peau, à travers les micropores de ce polymère et pénètre par l'épiderme. 2 - Nouvelle forme galénique selon la revendication 1 r caractérisée en ce que le polymère microporeux est en triacétate de cellulose, se présentant sous forme de film, de microbilles ou de fibres. 3 - Nouvelle forme galénique selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le polymère microporeux est en triacétate de cellulose dé acidifié à structure lacunaire dans lequel lesdites lacunes ont été occupées par la trinitroglycérine selon une quantité en poids comprise entre environ 0,1 et 5 mg de trinitroglycérine par centimètre carré de surface active de la pellicule de triacétate de cellulose. 4 - Nouvelle forme galénique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comporte de 0,5 à 1 mg de trinitroglycérine par cm2 de surface active de la pellicule de triacétate de cellulose. 5 - Nouvelle forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le support souple est constitué par une feuille en matériau imperméable à la trinitroglycérine du type polymère métallisé ou feuille d'aluminium. 6 - Procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un polymère microporeux de triacétate de cellulose à structure lacunaire dans lequel lesdites lacunes sont préalablement remplies d'eau et qu'on fait pénétrer ladite trinitroglycérine par échange de solvant entre l'eau et une solution de trinitroglycérine dans un solvant miscible dans l'eau tel que le propylène glycol, l'hexylène glycol, l'éthanol ou l'éther monoéthylénique du diéthylène glycol rectifié. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise une solution de trinitroglycérine dans le propylène glycol comprise entre 1 et 15 % en poids de trinitroglycérine. 8 - Procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on utilise un polymère microporeux de triacétate de cellulose à structure lacunaire dans lequel lesdites lacunes sont préalablement remplies d'eau, qu'on remplace par échange de solvant l'eau avec un solvant tel qu'un alcool en C1 à C4 miscible avec une solution de trinitroglycérine dans un second solvant du type myristate d'isopropyle et diméthylsulfoxyde.