FR 2445719 A1 19800801 FR 7900253 A 19790105 La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques contenant des polymères d'acides carboxyliques, solubles dans l'eau ou solubles dans l'eau de manière colloïdale, ainsi qu'à un procédé d'utilisation de ces compositions pour le traitement des calculs rénaux. Des études biologiques utilisant des rats comme animaux d'essai ont montré que les compositions de la présente invention sont intéressantes pour lier le calcium et dissoudre les calculs rénaux. La présente invention se rapporte en conséquence à une composition intéressante dans le traitement de tels calculs rénaux et qui comprend une dose unitaire de 0,1 à environ 20 g d'un homopolymère ou copolymère ou mélange de ceux-ci, soluble dans l'eau ou soluble dans l'eau à la manière colloldale, préparé au départ d'un ou de monomères choisis parmi les acides carboxyliques oléfiniquement insaturés, comprenant au moins une double liaison oléfinique carbone-carbone et au moins un groupe carboxy, ce polymère ayant un degré de polymérisation de l'ordre d'environ 10 à environ 100.000 et un indice de gonflement d'environ 10 à environ 500, une telle composition pouvant comprendre des sels toxiques, acceptables pharmaceutiquement, de tels polymères. L'invention se rapporte donc aussi au traitement des calculs rénaux, qui comprend l'administration à une personne nécessitant un tel traitement, d'une quantité efficace d'un homopolymère ou copolymère ou mélange de ceux-ci, préparé au départ d'un ou de monomères choisis parmi les. acides carboxyliques oléfiniquement insaturés contenant au moins un groupe carboxy, l'homopolymère ou copolymère, s'il est soluble, ayant un poids moléculaire supérieur à 10.000 et, s'il est soluble dans l'eau à la manière colloïdale, un indice de gonflement supérieur à 10. Rien qu'aux Etats-Unis d'Amérique, il y a chaque année environ 250.000 patients présentant toutes sortes de types de calculs rénaux. Une analyse de ces calculs a montré que 70% de ceux-ci contiennent du calcium. Bien qu'il n'y ait pas de régime unanimement accepté pour l'urolithiase, une réduction de l'excrétion urinaire de calcium constitue un moyen de prophylaxie des calculs; Un phosphate de sodium cellulose, fortement substitué, est actuellement en cours d'étude clinique et semble être intéressant dans le traitement des calculs de calcium (Pak, et col., New England J. Med., 290:4 (1974)). Cette matière lie aussi le calcium intestinal. L'augmentation du calcium fécal lors d'une thérapeutique séquestrante s'accompagne d'un débit urinaire inférieur de calcium.Essentiellement, en augmentant la charge de calcium fécal, les séquestrants de calcium diminuent la charge de calcium sur le rein. Bien que le phosphate de cellulose soit efficace cliniquement, le régime suggéré est de 15-19 g. Par contre, les polymères d'acides carboxyliques solubles et gonflables suivant la présente invention présentent une augmentation de 3 à 4 fois la capacité in vitro et seront efficaces à des doses beaucoup plus faibles. 'la présente invention est basée sur le fait bien connu que des patients présentant une urolithiase peuvent être traités avec succès par des régimes à calcium limité. Ordinairement, de grandes quantités de calcium dans l'intestin sont absorbées et excrétées via le rein. 'les polymères de la présente invention interrompent ce processus en liant de grandes quantités de calcium et en ainsi l'absorption de calcium et en réduisant la charge de calcium urinaire. 'la liaison et la séparation de calcium par des résines carboxyliques fortement réticulées, non gonflables, sont connues et ont été utilisées dans la séparation du calcium à partir de l'eau et du sang. En 1968, Burghele, et collaborateurs (Urologg, 6:234, 1968) ont introduit l'utilisation de résines à titre de moyens de prophylaxie des calculs urinaires ; toutefois, on n'a découvert aucune résine active qui réduise la formation des calculs rénaux. En fait, Lurie et collaborateurs (Investigative Urology, Volume 13, nO 4, 1976) ont trouvé que la résine connue sous le nom de Dowex 50WX8 est inefficace pour la liaison de calcium dans l'appareil-gastro-intestinal. 'les polymères non réticulés, solubles,et les polymères solubles dans l'eau à la manière colloidale, faiblement réticulés (indice de gonflement supérieur à 10), comportant des groupes d'Fcides carboxyliques suivant l'invention, sont efficaces à titre de séquestrants du calcium. En outre, des polymères solubles offrent de nombreux avantages du point de vue dosage car ils peuvent être administrés sous forme de liquides. 'les polymères d'acides carboxyliques solubles dans l'eau et solubles dans l'eau à la manière colloïdale favorisent également l'absorption de phosphate, qui est un but'désirable chez des patients présentant des calculs rénaux, car des taux élevés de phosphate urinaire augmentent la solubilité du calcium urinaire. Les compositions intéressantes suivant la présente invention sont des polymères solubles dans l'eau et solubles dans i'eau à la manière colloïdale, préparés au départ d'acides carboxyliques oléfiniquement insaturés, contenant au moins une double liaison activée carbone-carbone et au moins un groupe carboxy, c'est-à-dire des acides contenant urie double liaison oléfinique qui se polymérise facilement car-elle se trouve dans la position alpha-bêta par rapport à un groupe carboxy -C=C-COOH ou en tant que partie d'un groupement de méthylène terminal, c'est-à-dire Dans les acides alpha-beta, la proximité du groupe carboxy fortement polaire vis-à-vis des atomes de carbone à double liaison a une forte influence d'activation, en rendant les substances contenant une telle structure, très aisément polymërisa- bles. De même, la présence du groupement de méthylène terminal dans un monomère carboxylique rend ce type de composé beaucoup plus facilement polymérisable que si la double liaison est intermédiaire dans la structure carbonée. 'les acides oléfiniquement insaturés de cette large classe englobent des matières très différentes, telles que les acides acryliques, notamment l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide éthacrylique, l'acide a-chloroacrylique, l'acide a-cyanoacrylique, etc., l'acide crotonique, l'acide P-acryloxypropionique, l'acide hydrosorbique, l'acide sorbique, l'acide -chlorosorbique, l'acide cinnamique, l'acide 8-styrylacrylique (i -carboxy-4-phénylbutadiène-1 , 3), l'acide hydromuconique, l'acide itaconique, l'acide citraconique, l'acide mésaconique, l'acide muconique, l'acide glutaconique, l'acide aconitique, etc. Telle qu'on l'utilise dans le cas présent, l'expression "acide carboxylique" englobe les acides polycarboxyliques et les anhydrides d'acide, tels que l'anhydride maléique, dans lesquels le groupe anhydride est formé par l'élimination d'une molécule d'eau à partir de deux groupes carboxy localisés sur la même molécule d'acide polycarboxylique. Des anhydrides des types formés par élimination d'eau à partir de deux molécules ou plus des mêmes acides insaturés ou d'acides insaturés différents, comme l'anhydride acrylique, ne sont pas englobés dans le cas présent à cause de la forte tendance de leurs polymères à s'hydrolyser dans l'eau et les alcalis. Il est ordinairement désirable d'utiliser, comme monomère carboxylique, un ou plusieurs acides carboxyliques alpha, bêtainsaturés, contenant au moins un groupe carboxy, avec la double liaison oléfinique en alpha-béta par rapport à au moins un groupe carboxy. A titre d'exemples d'acides carboxyliques alpha, bêtainsaturés de ce type, on peut citer les acides-acryliques décrits ci-dessus et, en outre, l'acide bêta-méthacrylique (acide crotonique), d'acide alpha-phénylacrylique, etc., l'acide hydrosorbique, l'acide alpha-butylcrotonique, l'acide angélique, l'acide cinnamique, l'acide m-chlorocinnamique, l'acide p-chlorocinnamique, l'acide umbellique, et d'autres acides monocarboxyliques mono-oléfiniques, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide hydromuconique, l'acide glutaconique, l'acide itaconique, l'acide citraconique, l'acide mésaconique, le tricarboxyéthylène, le tétracarboxyéthylène et d'autres acides di- et polycarboxyliques mono-oléfiniques, l'acide sorbique, l'acide bêta-acryloxyacrylique, l'acide bêta-styrylacrylique (4-phényl-1-carboxybutadiène-1,3), et d'autres acides monocarboxyliques polyoléfiniques, l'acide 3 carboxypentadiène-(2,4)-olque-1, l'acide muconique, et d'autres acides polycarboxyliques polyoléfiniques, et l'anhydride maléique et d'autres anhydrides d'acide répondant à la structure générale dans laquelle R et R' sont choisis parmi l'hydrogène, les alcoyles, par exemple les alcoyles inférieurs de 1 à 10 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, etc., des groupes halo, cyano, hydroxy, lactame et lactone, les groupes aryles, tel que phényle, tolyle, xylyle, etc., des aralcoyleg, comme le benzoyle, etc., ou des cycloalcoyles, par exemple le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, etc. les monomères carboxyliques préférés à utiliser suivant la présente invention sont les acides acryliques mono-oléfiniques répondant à la structure générale dans laquelle R est un substituant choisi parmi l'hydrogène, les radicaux halo, hydroxy, lactone, lactame, cyano, alcoyle, aryle monovalent, aralcoyle monovalent, alcaryle monovalent, et cycloaliphatique monovalent. Des exemples d'acides acryliques de cette classe préférée sont l'acide acrylique lui-même, l'acide méthacrylique, l'acide éthacrylique, l'acide chloroacrylique, l'acide bromoacrylique, l'acide cyanoacrylique, l'acide alpha-phénylacrylique, l'acide alpha-benzylacrylique, l'acide alpha-cyclohexylacrylique, etc. Des acides ipha-haloacryliques s'hydrolysent facilement à la substitution halogénée avec formation de groupes hydroxy et lactone.Parmi cette classe, l'acide acrylique lui-même est l'acide tout particulièrement préféré à raison de son coat généralement inférieur, de la facilité de l'obtenir et de sa capacité à former des polymères supérieurs. Un autre monomère carboxylique particulièrement préféré est l'anhydride maléique. Lorsqu'on utilise des agents de réticulation (c'est-àdire la quantité d'abent de réticulation qui fait partie de la molécule et est par conséquent un autre monomère) , on les utilise généralement à raison d'environ 0,01 96 à environ 5 %, de préférence à raison d'environ 0,1 à environ 2,0 % en poids du ou des monomères utilisés. Des agents de réticulation que l'on peut utiliser sont le triméthacrylate de 1,1,1-triméthylolpropane, le styrène, le crotonate de vinyle, l'acétate de vinyle, le polyallylsucrose, le polyallylpentaérythritol, etc. Le degré de polymérisation peut être de l'ordre d'environ 10 à environ 100.000 et il est habituellement de l'ordre d'environ 40 à environ 3.000. 'les produits solubles dans l'eau à la manière colloïdale suivant la présente invention ont un indice de gonflement (I.S.) nettement supérieur à celui des résines échangeuses d'ions (l'indice de gonflement pour de telles résines est de 2 ou 3) et l'indice de gonflement des produits suivant l'invention peut être de l'ordre d'environ 10 à environ 1500, mais il se situe habituellement dans la gamme d'environ 100 à environ 500. L'expression "soluble dans l'eau à la manière colloïdale11 signifie que les produits réticulés ne sont pas des solutions vraies mais des suspensions colloïdales. Bien qu'aucune partie de la matière ne se dépose au repos, la plus grande partie de cette matière peut se séparer par une ultracentrifugation. 'les composés suivant l'invention s'administrent en des doses unitaires de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 g. 'les compositions contenant les polymères comportant un acide carboxylique ou leurs sels, à titre d'ingrédients actifs, et également les polymères ou leurs sels eux-mêmes sont des agents que l'on peut administrer dans une large variété de dosages thérapeutiques, et ce dans des véhicules traditionnels. On peut administrer les produits dans toute une série de supports ou véhicules acceptables en pharmacie, par exemple dans une solution aqueuse aromatisée, subdivisée en trois ou quatre doses journalières. Des formulations typiques contiennent environ 10 à environ 20% du produit dans un mélange aqueux, épaissi, coloré, convenablement aromatisé, pourvu d'un agent de conservation. La forme de dosage liquide peut contenir, en plus de l'eau, de petites quantités d'éthanol ou d'un autre ou d'autres solvants acceptables en pharmacie. D'autres formes de dosage sont les gels préparés avec de la pectine, de la gélose, de lthydroxy- éthylcellulose et d'autres agents admis de gélification, des comprimés, des capsules, des pilules, que l'on peut soumettre à une micro-encapsulation ou que l'on peut pourvoir d'un enrobage entérique. En outre, les formulations peuvent contenir des combinaisons de médicaments convenant particulièrement bien pour le traitement des calculs rénaux et pour le soulagement des douleurs. D'autres combinaisons de médicaments pour administration par voie orale se situent également dans le cadre de la présente invention. 'la dose journalière des produits par voie orale peut varier sur une large gamme allant d'environ 10 à environ 400 mg/kg/ jour. Be produit peut être administré en doses subdivisées sous la forme de comprimés encochés ou de capsules ; toutefois, pour les polymères solubles, on préfère des formes de dosages liquides. Ces formes de dosages permettent le réglage symptomatique de la dose pour le patient traité. Une quantité efficace du médicament est ordinairement fournie à un taux de dosage unitaire d'environ 10 à environ 400 mg/kg de poids corporel/jour. La gamme va de préférence d'environ 20 à 150 mg/kg de poids corporel/jour. Les exemples suivants illustrent la manière de préparer diverses compositions contenant les ingrédients actifs suivant la présente invention. Toutefois, ces exemples sont simplement illustratifs et ne constituent donc nullement une limitation quelconque du cadre de la présente invention. Exemple A - Comprimés contenant 500 mg d'ingrédient actif par comprimé Par comprimé Acide polyacrylique (poids moléculaire 400.000) 500 mg Phosphate de sodium dibasique 73 mg Lactose 7Q mg Amidon de mals 50 mg Stéarate de magnésium 7 mg. On pèse et on fait passer chaque ingrédient à travers un tamis à mailles de 0,42 mm. On mélange les ingrédients dans un mélangeur à double enveloppe pendant 10 minutes. On comprime les comprimés à un poids de 500 mg par comprimé sur une machine de fabrication. Exemple B - Elixir pour administration par voie orale, contenant 500 mg d'ingrédient actif par 5 ml. Par 5 ml Acide polyacrylique (poids moléculaire 400.000) 750 mg Solution de sorbitol à 70% en poids/poids 1.000 mg Alcool éthylique 500 mg Propylparaben 5 mg Colorant FD & C Yellow nO 5 0,2 mg Agent aromatisant 0,07 mg Eau purifiée quantité suffisante. On dissout l'acide polyacrylique dans une portion de l'eau avec agitation modérée. On ajoute le sorbitol à cette solution. Be colorant FD Exemple C - Solution pour administration par voie orale, contenant 500 mg dtingrédient actif par 5 ml. Par 5 ml Copolymère d'éthylène et d'anhydride 750 mg maléique (soluble dans l'eau) Propylène glycol 100 mg Saccharine sodium 0,05 mg Propylparaben 5 mg Agent aromatisant 0,03 mg Colorant FD & C Yellow nO 5 0,2 mg Eau purifiée quantité suffisante Le copolymère soluble dans l'eau (MA-31) est dissous dans une portion d'eau avec agitation modérée. La saccharine sodium est dissoute dans une petite portion d'eau. Be colorant FD & C Yellow nO 5 est dissous dans une petite portion d'eau. Ces deux solutions sont ajoutées à la solution précédente. Be propylbaraben est dissous dans une petite portion de propylène glycol, et l'agent aromatisant est dissous dans le restant du propylène glycol. Les deux solutions au propylène glycol sont ensuite ajoutées à la solution aqueuse précédente. On ajoute finalement une quantité suffisante d'eau pour arriver au volume final, et ce avec une agitation continue. Exemple D - Capsules à remplissage à sec, contenant 250 mg d'ingrédient actif par capsule. Par capsule Acide polyacrylique (Exemple 12) 250 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 252,5 mg On pèse et on fait passer l'acide polyacrylique et le stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles de 0,42 mm. On mélange les ingrédients dans un mélangeur à double enveloppe pendant dix minutes. On remplit chaque capsule de gélatine nO O par 252,5 mg du produit mélangé. 'les polymères sont connus ou peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes. On peut se reporter, par exemple, aux brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 2 798 053, 3 224 941, 3 842 022 et 3 957 973. Les exemples suivants illustrent les produits de la présente invention et les procédés pour les préparer. Toutefois, il doit être entendu qu'en substituant d'autres monomères à ceux prévus dans les Exemples, tous les produits de la présente invention peuvent être préparés. Exemples 1-11 - Acide polvacrylique - Poids moléculaire de 400.000 Dans un ballon à rond, d'une contenance de 5 litres, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et de moyens pour l'addition de monomère et d'une solution de catalyseur, on ajoute 2.260 ml d'eau déionisée. On applique de la chaleur pour élever la températu- re de la charge d'eau initiale jusqu a 950C. On ajoute ensuite un catalyseur initial formé par 0,83 g de persulfate d'ammonium. Une minute plus tard, une charge de monomère de 905 g d'acide acrylique glacial et une solution de catalyseur de 1,20 g de persulfate d'ammonium (APS) dans 100 ml d'eau déionisée sont ajoutées graduellement sur une période d'environ 100 minutes. 'la température est maintenue à 92-960C durant les additions. A la fin des additions, le produit est maintenu à 90-960C pendant 60 minutes supplémentaires. A la fin de ce maintien de 60 minutes, le produit est refroidi. Durant le refroidissement, on ajoute 350 ml d'eau déionisée. Le produit final est une solution visqueuse limpide ayant une teneur de polymère de 24%. En suivant essentiellement le procédé de l'Exemple 1 cidessus et en modifiant -la quantité du catalyseur ou en utilisant des monomères différents ou des mélanges différents de monomères, d'autres homopolymères ou copolymères d'acides polyacryliques suivant l'invention peuvent être préparés. On utilise souvent un catalyseur de nettoyage qu'on ajoute à la-fin des alimentations de monomère et de catalyseur. Be tableau suivant donne la quantité de catalyseur que l'on utilise, le catalyseur de nettoyage, les matières solides et la viscosité. Tableau i Ex.n Catalyseur, Catalyseur de Solide Viscosité en poids nettoyage ~~~~~~ ~~~~~~~~~ 2 0,225 Néant 24,4 14.600 3 0,225 Néant 24,2 10.200 4 0,24 0,1% APS 20,5 4.000 5 0,57 0,05% APS 29,9 7.000 6 0,60 0,1 % APS 30,t 5.200 7 0,65 0,5 % APS 29,4 4,100 8 0,90 0,1 fo NaHSO 29,3 2.080 9 1,10 0,04i0 BHP/ 30,0 1.660 O,3 % Formoppi 10 1,80 0,1 %APS 30,8 540 11 2,00 0,1 Xo APS 30,4 400 11a 0,75 Néant 22,0 800 APS - Persulfate d'ammonium BHP - Hydroperoxyde de t-butyle Formopan - Sodium sulfoxylate formaldéhyde Exemple 12 - Acide polyacrylique Dans un ballon à trois cols, d'une contenance de 12 litres, équipé d'une grande lame d'agitation en Teflon, d'un tube d'admission de gaz, d'une chemise de chauffage de 12 litres, d'un thermomètre à Thermowatch, et d'un moteur d'agitation, on ajoute 2.515 g d'eau déionisée (DI) et 946 g de sel de table. Le ballon et la solution sont recouverts d'azote et convenablement agités pendant une heure pour éliminer l'oxygène tout en dissolvant le sel. A la solution modérément agitée à la température ambiante, on ajoute lentement 18,5 g de Primafloc C-7, transformé en pâte dans 100 g d'eau désionisée. Lorsque le sel est totalement dissous et que le Primafloc C-7 est totalement dispersé, on mélange 7,0 g (0,5 mole % d'acide acrylique) de peroxyde de lauroyle dissous dans 214,5 g de toluène, 491 g (6,82 moles) d'acide acrylique et 4,9 g de triméthacrylate de 1,1,1-triméthylolpropane, et la solution est ajoutée en dessous de la surface de la solution de sel par l'intermédiaire d'un long entonnoir.Le mélange organique eau est agité pendant dix minutes à 113 t/m, puis on arrête et on agite par intermittance pendant 50-60 secondes jusqu'à ce qu'une dispersion soit visible (des points brillants, volumineux, étincellants, visibles par illumination grâce à une lampe de poche indiquent que la suspension désirée existe). Le mélange de réaction est chauffé graduellement jusqu'à 550C. On poursuit le chauffage tout en ajoutant une solution à 26,5% de saumure grâce à un entonnoir à robinet (on ajoute 1.800 ml de solution de saumure).La température est ensuite élevée par étapes de 5-10 pendant des périodes de 15 à 30 minutes chacune, jusqu a ce que llon atteigne 9O0C (des précautions sont nécessaires durant l'admission de chaleur pour empêcher un gonflement excessif du produit et une formation de mousse). Be mélange duveteux est chauffé pendant deux heures à 9OCC pour décomposer tout peroxyde de lauroyle restant. Le ballon est ensuite pourvu d'un condenseur de prélèvement et on distille 95Og d'un azéotrope eau/toluène à la température de distillation de 1120C.On ajoute environ 600 ml de saumure durant la distillation, par quantités de 100-200 ml, pour maintenir un contrôle et conserver le rapport produit organique/ sel. Be mélange de réaction est refroidi jusqu'à la température ambiante. La solution de sel est siphonée sous vide à travers un treillis à fines mailles ou une mousseline pour donner 3100 ml de filtrat. Be système est ensuite chargé dans un récipient en résine de 12 litres, équipé d'un agitateur métallique puissant, nécessaire pour l'agitation du produit duveteux épais. On ajoute 5000 ml d'eau désionisée et on--agite pendant au moins une demi-heure. Une filtration donne 4600 mi de filtrat (pH de 2,8). Quatre lavages et filtrations supplémentaires sont réalisées comme ci-dessus et tels que notés dans le Tableau A suivant (le gonflement augmente avec chaque lavage au fur et à mesure que les taux de sel sont successivement réduits). Tableau A Lavage Filtrat pH 1 4600 ml 2,8 2 4000 ml 3,2 3 5000 ml 3,3 4 4500 ml 3,5 5 4500 ml 3,8 Le produit chargé d'eau est ensuite séché à l'air pendant la nuit, puis étalé en couche mince sur une feuille d'aluminium. Be produit est ensuite séché sous vide à 80-9O0C pendant 24 heures pour donner 450 g (rendement de 90,7 %) d'acide polyacrylique sous forme d'une matière solide cassante blanche. Le pourcentage de NaCl trouvé est de 3,1 ; le pourcentage d'eau trouvé par KF est de 3,1%, AA libre : 0,1% (chromatographie en couche mince). Exemple 13 - Acide polyméthacrylique (indice de gonflement de 59) Un ml d'une solution contenant 0,0452 g de triacrylate d'éthanolamine dissous dans de l'acide méthacrylique glacial (mua) est combiné avec une quantité supplémentaire suffisante de MAA pour amener le poids total à 39,86 g. On dissout avec 78,0 g d'eau distillée, on charge dans un réacteur en polyéthylène et on dégaze à l'azote pendant une heure et demie. Après dégazage, on ajoute un indicateur d'hydroperoxyde de cumène (0,1118 g) et l'acide d"isoascorbique (0,0t02 g) à des intervalles d'une minute avec tourbillonnement modéré pour assurer le mélange. L'atmosphère d'azote est recomplétée et le mélange de réaction est placé au bain-marie (35-400C), et le contenu est périodiquement mélangé par secouement modéré. La solution devient plus visqueuse, en atteignant finalement une consistance de gel en cinq heures. Après repos au bain-marie à 350C pendant la nuit pour assurer une polymérisatinn totale, le gel ést enlevé, découpé en morceaux et séché dans un four à vide à 600C pendant 72 heures avant broyage et passage au tamis à mailles de 0,25 mm pour donner 41,5 g d'acide polyméthacrylique. L'indice de gonflement dans de l'eau désionisée est de 59. Le maximum de matières solubles (24 heures d'extraction) est de 13,6%. Résultats pharmacologiques.- L'effet des produits suivant l'invention est montré par le Tableau suivant. Les matières essayées sont présentes en des concentrations de 1% du régime protéique normal d'essai. L'animal d'essai est une rate Sprague-Dawley. On a utilisé huit rates par composé essayé. Toutes les matières fécales excrétées le quatrième et le cinquième jour du traitement ont été récoltées et analysées pour ce qui concerne le calcium (absorption atomique) et le phosphate (méthode de Fiske-Subbarow). T a b l e a u Influence des résines carboxyliques et du phosphate de cellulose sur l'excrétion d'électrolytes fécaux chez une rate de laboratoire. Produits essayés Electrolytes fécaux (mg/jour) Calcium (Ca) Phosphore (P) Ca/P Témoin - (Cellulose microcristalline Avicel) 46,7 # 4 21,5 # 5 2,19 # 0,1 Produits de l'invention 58 # 5 15,2 # 3 4,26 # 0,3 Exemple 1 53 # 6 15,6 # 5 3,47 # 0,1 Exemple 12 (forme acide) 57,1 # 7 13,6 # 6 3,45 # 0,2 Exemple 12 (forme Na) 52,4 # 4 17,9 # 2 2,91 # 0,1 Exemple 13 51,6 # 4 13,2 # 2 3,80 # 0,2 Ethylène-anhydride maléique (EMA-31) 51,1 # 3 10,7 # 2 4,23 # 0,2 Ethylène-anhydride maléique (EMA-81) Séguestrant de Ca connu Phosphate de sodium cellulose 52,8 # 1 23,2 # 2 2,72 # 0,3 'les résultats montrent que, comparativement à de la cellulose microcristalline (témoin), tous les polymères contenant un acide carboxylique suivant la présente invention et également le phosphate de sodium cellulose provoque une augmentation de 11 excrétion du calcium fécal. Tous les polymères à acide carboxylique provoquent également une diminution de l'excrétion du phosphate fécal, comparativement au témoin ou au phosphate de sodium cellulose. Cette relation inverse entre le calcium fécal et le phosphate fécal est exprimée par le rapport calcium/phosphate. La capacité d'une matière à augmenter l'excrétion du calcium fécal et à diminuer l'excrétion du phosphate fécal est très avantageuse pour le traitement des calculs rénaux. Essentiellement, la matière active réduit la charge de calcium sur le rein et augmente la quantité de phosphate passant par le rein. L'effet global sera de dissoudre les pierres contenant du calcium et/ou d'empêcher la formation de dépôts de calcium dans le rein ou l'appareil urinaire. Des théories suggèrent qu'une augmentation de l'excrétion du phosphate urinaire est encore plus importante que la diminution du calcium urinaire, lorsqu'on envisage une dissolution des calculs rénaux. 'la demanderesse a trouvé que la diminution du phosphate fécal, provoquée par l'administration de polymères à acide carboxylique, solubles dans l'eau ou solubles dans l'eau à la manière colloïdale, a pour résultat une augmentation marquée du phosphate urinaire. Ci-après, on présente une expérience comparant l'excrétion de PO urinaire et la quantité de PO4 présente dans les matières fécales de rats alimentés à la cellulose ou par un polymère gonflable suivant l'invention (éthylène-anhydride maléique-Li-8i). Les rats (6 pour chaque essai) ont été entraînées à manger sur une période de quatre heures toutes les vingt-quatre heures. Durant les vingt heures restantes de la journée, les rats sont placés dans des cages de métabolisme de manière que l'on puisse récolter de l'urine propre. Après huit jours, les rats sont tués et la quantité de P04 présente dans leur caecum et dans leur gros intestin (P04 fécal) est déterminée. Les résultats du Tableau II suivant montrent que le EMA-81 provoque une augmentation triple de la concentration de PO4 urinaire avec une diminution concomitante du PO4 fécal. Tableau II Dose - 25% du P04 urinaire PO fécal régime normal ii moles/ml E ioles/g Témoin 44,5 + 151 271 + 29 EMA-81 140 + 42 51 + 3 (1) les résultats présentés sont des valeurs moyennes + erreurs standard de moyenne. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement de calculs rénaux, contenant un homopolymère, ou un copolymère ou un mélange de ceux-ci, caractérisée par le fait que les susdits polymères sont préparés à partir d'un monomère ou de monomères choisis parmi les acides carboxyliques oléfiniquement insaturés, contenant au moins une double liaison carbone-carbone et au moins un groupe carboxy, cet homopolymère ou copolymère, s'il est soluble, ayant un poids moléculaire supérieur à 10.000 et, s'il est soluble dans liteau à la manière colloldale, un indice de gonflement supérieur à 10. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'b:omopolymère ou le copolymère est un homopolymère ou un copolymère d'acide acrylique, d'acide méthacrylique, d'acide éthacrylique, d'acide a-chloroacrylique, d'acide--cyanoaerylique, d'acide crotonique, d'acide ss-acryloxy- propionique, dtacide hydrosorbique, d'acide sorbique, d'acide a-chlorosorbique, d'acide cinnamique, d'acide p-styrylacrylique, d'acide hydromuconique, d'acide itaconique, d'acide citraconique, d'acide mésaconique, d'acide muconique, d'acide glutaconique, d'acide aconitique, d'anhydride maléique, d'anhydrides répondant à la formule dans laquelle R et R' sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes halogène, cyanogène (-Ce N), hydroxy, lactame et lactone, alcoyle, aryle, alcaryle, aralcoyle et cycloalcoyle, ayant un degré de polymérisation de l'ordre d'environ 10 à environ 100.000, et ou bien sont solubles dans l'eau ou bien ont un indice de gonflement de l'ordre de 10 à 500. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que le polymère est un acide acrylique ono-oléfinique répondant à la structure générale dans laquelle R est un substituant choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les radicaux hydroxy, lactone, lactame, cyanogène, alcoyle, aryle, aralcoyle, alcoylaryle, ou cycloalcoyle. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que tous les polymères sont solubles dans l'eau. 5. Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que tous les polymères ont un indice de gonflement de l'ordre d'environ 10 à environ 500. 6. Composition suivant la revendication 4, caractérisée par le fait que le polymère est préparé à partir de monomères choisis notamment parmi l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'éthylèneanhydride maléique. 7. Composition selon la revendication 4, dans lequel le polymère est préparé au départ d'acide acrylique, et d'un agent de réticulation, généralement à raison d'environ 0,01%?' environ 5 , de préférence d'environ 0,1% à environ 2,0% en poids du ou des monomères utilisés, l'agent de réticulation, choisi parmi le triméthacrylate de 1,1,1-triméthylolpropane, le crotonate de vinyle, les sucres de polyallyle, le triacrylate de triéthanolamine ou le styrène. 8. Composition pharmaceutique pour le traitement de calculs rénaux, caractérisée par le fait qu'elle comprend en association avec un véhicule pharmaceutique un homopolymère, ou copolymère, ou un mélange de ceux-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables des susdits polymères, à raison d'environ 0,1 à environ 20 g par dose unitaire. 9. Composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que lthomopolymère, le- copolymère ou le mélange de ceux-ci est associé à raison d'environ 10 environ 20% à un mélange aqueux, pouvant éventuellement contenir un agent de conservation, ainsi qu'un solvant, pharmaceutiquement acceptable.