FR 2446823 A1 19800814 FR 7900971 A 19790116 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du nor-tropane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et hétéroaroylamino-3 nor tropanes, substitués en position 8, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule dans laquelle R représente - soit un noyau benzyle, auquel cas A-C0- désigne un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule où le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, OCH3), (H, OC2H5), (CH3, OCH3), (CH3, OC2H5), (C2H5, OCH2), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, 0C2H5), (CH3S, OCH3), (CH3S, OC2H5), (CH30, OCH3) ; ou un noyau aroyle de formule où le couple (R3, R4) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, S02NH2), (H, COCH3), (NH2, Cl), (NH2, Br) soit un groupe cyclohexylméthyle ou un noyau benzyle substitué de formule : où R5 représente un élément choisi parimi les suivants : fluoro-2, chloro-3, fluoro-3, fluoro-4, nitro-3, nitro-4, méthyl-2, chloro-4, méthoxy-1, méthyl-3, méthyl-4 ; auquels cas A-CO- représente le motif (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyle de formule Il est à noter que dans la formule (I), l'enchainement A-CO-NHest en position équatoriale et les nor-tropanes portant un tel substituant en position équatoriale, seront dits dans ce qui suit. Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes - les acides de formules dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), avec le ss -amino-3 nor-tropane de formale : - l'acide de formule avec les p -amino-3 nor-tropanes de formules où R5 a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R1, R2) prend les valeurs suivantes : (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, CO2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (CH3S, OC2H5), sont nouveaux et sont obtenus par saponification des composés de formule dans laquelle couple (R'1, R'2 a la même signification que le couple (R1, R2) juste ci-dessus, R6 représentant un groupe méthyle ou éthyle. Les composés de formule (IV) dans laquelle ltensemble (R'), RT2, R6) prend les valeurs suivantes : (CH3, OC2H5, C2H5), (C2H5, OCH3, CH3), (C2H5, 0C2E5, C2H5), OC2H5, C2Hg), (CH3S, OC2H5, C2H5), sont eux aussi nouveaux et résultent de l'action du méthanol, du méthylate de sodium dans le méthanol ou de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, sur les composés de formule où R"1 représente un groupe méthyle, éthyle, diméthylamino ou méthylthio. Les composés de formule (IV) dans laquelle ltensemble (R'1' R'2, R6) prend les valeurs suivantes : (NH2, OCH3, CH3) et (NH2, OC2H5, C2H5) sont également nouveaux et sont obtenus par une synthèse en 3 étapes qui consiste à traiter l'amino-2 éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 pyrimidine, en solution dans un solvant organique basique tel que la pyridine, par un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique, puis à mettre en réaction le produit ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence l'oxychlorure de phosphore, et enfin à faire réagir sur le produit brut résultant, le méthylate ou l'éthylate de sodium, respectivement en solution dans le méthanol ou dans l'éthanol. Les composés de formule (v) où R"1 représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino sont nouveaux et résultent de l'action d'un agent chlorant comme par exemple ltoxychlorure de phosphore, sur les composés de formule où r"1 représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino. Le composé de formule (VI) où R"; est le groupe éthyle est nouveau et est préparé par cyclisation, de préférence en milieu éthanolique, et en présence d'éthylate de sodium, de la propionamidine et de l'éthoxyméthylène malonate d'éthyle. Le composé de formule (IIa) où R représente un atome d'hydrogène et 3 R4 un groupe -CHOH-CH3 est nouveau et obtenu par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en solution méthanolique, de l'ester méthylique de l'acide acétyl-5 méthoxy-2 benzoïque de formule suivie de l'hydrolyse du groupe ester, de préférence par une solution aqueuse de potasse à 3 %. Le composé de formule (III) lui aussi nouveau, résulte de la réduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 de formule Les composés de formules (IIIa) et (IIIb), nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser respectivement le chlorure de cyclohexylméthyle de formule et les dérivés de formule où R5 a la même signification que dans la formule (I), sur l'acétamido-3 nor-tropane de formule : cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle de préférence à l'aide d'acide sulfurique à 10 %. Le composé de formule (IX), nouveau, est pour sa part obtenu par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) par le chlorure d'acétyle, en milieu THF et en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu, par exemple en présence de palladium sur charbon à 10 % en milieu éthanolique, à une température de 600 C et sous une pression de 15 bars. Les composés de formule (I) où le motif A-CO-represente le groupement de formule et où R est différent du groupe benzyle, peuvent également être obtenus par condensation des composés de formules (VIIIa) et (VIIIb) avec le composé de formule Cette condensation s'effectue de préférence selon un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse des composés de formule (IIIa). Enfin, le composé de formule (X), nouveau, est obtenu par hydrogénolyse, de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10 %, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en milieu alcoolique, du composé de formule (I) où R représente un noyau benzyle et A-CO est un groupement de formule Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 ss-[amino-2 méthoxy-4 pyrimidine)-yl-5] carbonyl-amino-3 N-benzyl nor-tropane (I) Numéro de code : 780 1o6 A une solution de 102 g d'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carboxylique [(IIa), numéro de code 760 795, préparé a l'exemple 3], dans 2500 ml de diméthyl formamide, on ajoute 84,5 mi de triéthylamine, refroidit la solution de 0 C et ajoute 57,2 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 20 minutes à OOC, on ajoute 130 g de ss-amino-3 N-benzyl nor-tropane [(III), numéro de code 771 202, préparé à l'exemple 5], et on laisse agiter pendant 3 heures.On évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau, alcalinise à pH ~ 9 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de soude et extrait par un mélange de 2000 ml de chlorure de méthylène et 750 ml de diméthylformamide, on sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther, et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On isole ainsi 168 g du composé attendu. Rendement : 76 % Point de fusion : 1850 C Formule brute C20H25N5O2 + 1/6 H2O Poids moléculaire : 370,44 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,ô4 6,89 18,91 Trouvé (%) 64,62 6,86 19,35 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau A ci-après. Exemple 2 : (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyl-amino-3 N-métafluoro benzyl nor-tropane, maléate (I) Numéro de code : 781 343 1er stade : 5-(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonylamino-3 nor-tropane, succinate (X) Numéro de code : 781 435 On hydrogénolyse, en autoclave à température ambiante et sous une pression de 90 mbars, en présence de 25 g de palladium sur charbon à 10 %, une solution de 148,5 g de maléate de ss -(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5)carbonylamino-3 N-benzyl nor-tropane [(I), numéro de code 780 106, obtenu à l'exemple 1], dans 1500 ml d'alcool à 50 %. Puis, on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l'alcool à 90 %. On isole ainsi 120 g du produit désiré. . Rendement : 98 % . Point de fusion : 2200 C Formule brute : C17H25N5O6 + 7/5 H2O = 412,41 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 48,69 6,01 16,98 Trouvé (%) 48,97 6,19 16,84 TABLEAU A Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 205 # # base C20H24N4O2 352,42 126 73 Cal. 68,16 6,86 15,90 Tr. 67,86 6,79 15,93 781 208 # " " C21H26N4O2 366,45 148 68 Cal. 68,83 7,15 15,29 Tr. 68,97 7,26 15,41 780 558 # " 1,5 fumarate C29H34N4O10 540,53 216 52 Cal. 59,99 5,97 10,37 Tr. 59,90 5,80 10,53 Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 271 # # fumarate C26H34N4O7 520,37 160 60 Cal. 60,47 6,24 10,77 + H2O Tr. 60,65 6,45 11,11 781 244 # " base C22H28N4O2 380,48 133 72 Cal. 69,44 7,42 14,73 Tr. 69,70 7,44 14,99 781 275 # " base C23H30N4O2 394,50 68 59 Cal. 70,02 7,67 14,20 Tr. 70,23 7,81 14,32 780 106 # " base C20H25N5O2 370,443 185 76 Cal. 64,84 6,89 18,91 + 1/6 K2O + 1/6 H2O Tr. 64,62 6,86 19,35 781 148 # " maléate C25H31N5O6 497,54 217 62 Cal. 60,35 6,28 14,08 Tr. 60,08 6,25 14,13 TABLEAU A (suite) Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 197 # # maléate C26H33N5O6 511,56 214 51 Cal. 61,04 6,50 13,69 Tr. 61,19 6,76 13,96 781 198 # " maléate C27H35N5O6 525,59 177 48 Cal. 61,70 6,71 13,33 Tr. 61,95 6,93 13,56 781 243 # " base C21H26N4O28 398,52 124 78 Cal. 63,29 6,58 14,06 Tr. 63,09 6,49 14,31 781 240 # " base C22H28N4O2S 412,54 105 75 Cal. 64,05 6,84 13,58 Tr. 63,84 6,59 13,81 781 304 # " maléate C25H30N4O7 498,52 188 57 Cal. 60,23 6,07 11,24 Tr. 59,91 6,10 11,35 TABLEAU A (suite) Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 780 110 # # base C22H27N3O4S 429,53 218 82 Cal. 61,51 6,34 9,78 Tr. 61,21 6,34 10,01 780 168 # " base C24H28N2O3 392,48 170 75 Cal. 73,44 7,19 7,14 Tr. 73,39 7,49 7,18 781 147 # " base C24H30N2O3 394,50 136 86 Cal. 73,07 7,67 7,10 Tr. 73,22 7,89 7,11 771 221 # " base C22H26CIN3O2 399,91 180 67 Cal. 66,07 6,55 10,51 Tr. 66,08 6,51 10,53 780 542 # " base C22H26BrN3O2 444,36 209 65 Cal. 59,46 5,90 9,46 Tr. 59,37 6,00 9,66 TABLEAU A (suite) Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 345 # # maléate C24H28FN5O6 501,50 230 54 Cal. 57,48 5,63 13,97 Tr. 57,68 5,82 13,98 781 343 " # maléate C24H28FN5O6 501,50 220 61 Cal. 57,48 5,63 13,97 Tr. 57,47 5,37 13,85 781 164 " # maléate C24H28FN5O6 501,50 230 68 Cal. 57,48 5,63 13,97 Tr. 57,33 5,57 14,17 781 344 " # maléate C24H28N6O8 528,51 225 49 Cal. 54,54 5,34 15,90 Tr. 54,68 5,24 15,78 781 204 " # maléate C24H28N6O8 528,51 250 52 Cal. 54,54 5,34 15,90 Tr. 54,52 5,32 16,13 TABLEAU A (suite) Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 380 # # base C21H27N5O2 381,47 204 55 Cal. 66,12 7,13 18,36 Tr. 66,01 7,10 18,32 781 381 " # base C20H24CIN5O2 401,89 189 62 Cal. 59,97 6,02 17,43 Tr. 59,69 6,00 17,35 781 389 " # base C21H27N5O3 397,47 180 65 Cal. 63,45 6,85 17,62 Tr. 63,66 7,10 17,66 781 390 " # base C20H31N5O2 373,49 207 58 Cal. 64,31 8,37 18,75 Tr. 64,24 8,68 18,85 781 358 " # base C20H24CIN5O2 401,89 189 54 Cal. 59,77 6,02 17,43 Tr. 59,73 5,87 17,59 TABLEAU A (suite) Numéro de A-CO- R Forme Formule brute Poids Point Rende code molé- de ment Analyse élémentaire culaire fusion C % % C H N 781 348 # # base C21H27N5O2 381,47 166 57 Cal. 66,12 7,13 18,36 Tr. 66,47 7,31 18,27 781 349 " # base C21H27N5O2 381,47 178 71 Cal. 66,12 7,13 18,36 Tr. 66,20 7,15 78,31 2ème stade : 5 -(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyl amino-3 N-métafluorobenzyl nor-tropane, maléate (I) Numéro de code : 781 343 On porte à reflux pendant 39 heures une suspension de 7 g de succinate de -(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5, carbonylamino-3 nor-tropane [(X), numéro de code 781 435, obtenu au stade précédent de 3,85 g de chlorure de métafluorobenzyle (VIIIb),et de 9,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 6,4 g deproduit (94%, Point de fusion = 1890C), que l'on dissout dans une solution de 2,1 g d'acide maléique dans 75 ml d'acétone. On glace, filtre et recristallise le précipité dans l'alcool à 96 %. On isole ainsi 5,1 g de produit. Rendement : 61 % Point de fusion : 2200 C , Formule brute : C24H28FN506 Poids moléculaire : 501,50 Analyse élémentaire C H N Calculé(%) 57,48 5,63 13,97 Trouvé (%) 57,47 5,37 13,85 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) figurant dans le tableau A et portant les numéros de code 781 345, 781 164, 781 344, 781 204, 781 380, 781 381, 781 389 et 781 390. Exemple 3 : acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carboxylique (II) Numéro de code : 760 795 1er stade : amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine (IV) Numéro de code : 760 286 50 g d'amino-2 hydroxy-N éthoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés au reflux avec 40 ml d'anhydride acétique dans 300 ml de pyridine anhydre pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite glacé, le précipité filtré, rincé à l'acétone et séché. 140 g de produit brut ainsi obtenu (rendement 62 %) sont portés à 600C dans 900 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 heures. Après refroidissement, 200 ml d'éther éthylique sont ajoutés sous agitation ; le précipité formé est alors filtré, rincé à l'éther puis jeté sur 1 kg de glace, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium sous agitation. Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché. 112 g de cet intermédiaire (rendement 81 %) sont agités 2 heures dans une solution de méthanolate de sodium à 00 C, préparée avec 46 g de sodium dans 800 ml de méthanol anhydre. Après retour à température ordinaire, le précipité est filtré, rincé à l'eau, séché. 80 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine sont obtenus. . Rendement : 95 % . Point de fusion : 2210 C (Bu OH) Chlorhydrate . Formale brute : C7H10CIN3O3 . Poids moléculaire : 219,631 Point de fusion : 2600 C . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 38,28 4,59 19,13 Trouvé (%) 38,28 4,42 19,39 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (IV) portant le numéro de code suivant 770 505 : amino-2 éthoxy-4 éthoxy earbonyl-5 pyrimidine . Formule brute : C9H13N3O3 . Poids moléculaire : 211,218 .Point de fusion 1900 C (Bu OH) .RMN (DMSO) : # ppm 2 triplets centrés à 1,3 ppm 6 H OCH2 - CH3 2 quadruplets 4,3 " 4 H " " 1 massif 7,2 " 2 H NH2 1 singulet 8,5 " 1 H Ar - H . IR (KBr) : &gamma;cm-1 3370cm-1 NH2 1680cm-1 ester 2ème stade : acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique (II) Numéro de code : 760 795 600 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine préparés au stade précédent sont portés à 650 C sous agitation pendant 1 h dans un mélange de 1,5 1 de méthanol et 1,5 1 de soude à 5 . Une fois refroidi, le milieu réactionnel est versé sur 4 1 d'eau glacée puis acidifié sous agitation avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 3.L'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique précipité, essoré, lavé à l'acétone puis séché, est obtenu avec un rendement de 88,5 %. Sel de sodium hydraté . Formule brute : C6H6N303 Na, 1,25 H2O Poids moléculaire : 213,810 . Point de fusion : 2600 C . Analyse élémentaire C H N Caluclé (%) 33,73 4,01 19,67 Trouvé (%) 34,05 3,73 19,84 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (II) figurant dans le tableau B et portant le numéro de code 770 506. TABLEAU B Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou SPECTRES de R1 R2 Formule brute molé- de Rendement DE RMN ou SPECTRES IR Code culaire fusion % C % C H N 770768 CH3 OCH3 C7H8N2O3 168,15 189 78 Spectre de RMN : (DMSO) # ppm = 2,6, s, : OCH3 4,00, s, . OCH3 8,70, s, H pyrimidinique en 6 780854 CH3 OEt C8H10N2O3 182,18 150 59 Cal. 52,74 5,53 15,38 Tr. 52,73 5,38 15,50 781173 CH3 N- OEt C9H13N3O3 211,22 211 65 Cal. 51,17 6,20 19,90 CH3 Tr. 51,07 6,26 19,76 770688 H OCH3 C6H6N2O3 154,12 210 71 Spectre de RMN : (DMSO) # ppm = 4,00, s, : OCH3 8,90, s, 2 H pyrimidiniques en 2 et en 6. TABLEAU B (SUITE) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou SPECTRES de R1 R2 Formule brute molé- de Rendement DE RMN ou SPECTRES IR Code culaire fusion % C % C H N 771074 CH3 N- OCH3 C8H11N3O3 197,19 215 67 Cal. 48,72 5,62 21,31 CH3 Tr. 48,86 5,69 21,10 780554 Et- OCH3 C8H10N2O3 182,176 136 62 Cal. 52,74 5,53 15,38 Tr. 52,42 5,46 15,30 781242 CH3S- OEt C8H10N2O3S 214,242 166 55 Cal. 44,85 4,70 13,08 Tr. 44,80 4,56 13,37 770506 NH2- OEt C7H9N3O3 183,17 280 76 Spectre de RMW : (CF3COOH) # ppm = 4,75, g, et 1,50, (t), : OCH2-CH3 7,5, M, NH2 8,8, s, H pyrimidinique en 6 Exemple 4 : acide (éthoxy-4 éthyl-2 pyrimidinyl-5) carboxylique (II): N de C:781020 1er stade : éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 hydroxy-4 pyrimidine (VI): N de C : 780 557 A une solution de 35,5 g de sodium dans 3 1 d'éthanol portée à 300 C, on ajoute 167 g de chlorhydrate de propionamidine. Puis, on agite à 400 C pendant 2 heures et filtre le chlorure de sodium formé.Au filtrat refroidi à 0 C par un bain de galce, on ajoute lentement 350 nil d'éthoxyméthylène malonate d'éthyle. Puis, on laisse agiter pendant 12 heures et on chauffe ensuite à 400 C pendant 2 heures. On évapore une partie du solvant (environ 2,5 1), puis on glace, filtre le précipité formé, le lave à l'éther, et le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 113,5 g du produit désiré. . Rendement : 38 % . Point de fusion : 1700 C . Formule brute : C9H12N2O3 . Analyse élémentaire : C H I Calculé (%) 55,09 6,16 14,28 Trouvé (%) 54,80 6,29 14,57 2ème stade : chloro-4 éthoxyearbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine (V) Numéro de code : 780 556 On introduit lentement 7,5 ml de triéthylamine dans 300 ml d'oxychlorure de phosphore refroidi à OOC, puis on ajoute 30 g d'éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 hydroxy-5 pyrimidine [(VI), numéro de code 780 557, préparé au stade précédent, et on porte la suspension à 400 C sous balayage d'azote.Après dissolution, on évapore l'oxychlorure de phosphore, et dilue le résidu dans un mélange d'eau et de chloroforme. Puis, on décante, lave deux fois à l'eau la phase chloroformique, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. Le produit brut obtenu, après un contrôle de pureté sur chromatographie en couehe minee, est mis-en réaction au stade 3 suivant. Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (V) suivant : chloro-4 N,N-diméthylamino-2 éthoxycarbonyl-5 pyrimidine (brute), numéro de code 771 072, employé brut pour la synthèse du composé (IV) correspondant : numéro de code 771 073 figurant dans le tableau C ci-après. 3ème stade : éthoxy-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine (IV) Numéro de code : 781 019 A une solution refroidie à 0 C de 64,5 g de chloro-4 éthoxyearbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine [(v), numéro de code 780 556, préparé au stade précédent] dans 200 ml d'éthanol, on ajoute lentement une solution de 7,75 g de sodium dans 200 ml d'éthanol, et on laisse agiter pendant 15 minutes après la fin de l'addition. Puis, on acidifie la solution à un pH:3 à l'aide d'éthanol chlorhydrique 6,5 N, et on évapore le solvant. On dilue le-résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On distille le résidu et obtient 46,7 g de produit. . Rendement : 68 % . Et = 102 à 1100 C . Spectre de RMN (CDCI3) : # ppm = 9,2,s, H en 6 pyrimidinique = 4,56, q, et 4,38, q, (J=7Hz) 2 groupes -CH2 de -O-CH2-CH2 en 4 et de -COO-CH2-CH3 en 5 = 2,90, q, (J = 7Hz), -CH2- du groupe -CH2-CE3 en 2 = 2,25 (t) ; 2,19 (t) ; et 2,15 (t), (J = 7Hz) : 3 groupes -Cf'3 -1 Spectre IR : bandes esters à 1730-1700 cm Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) figurant dans le tableau C. TABLEAU C Numéro de R'1 R'2 R6 Formule brute Poids Point Rendecode molé- de ment Analyse élémentaire - Spectre culaire fusion % RMN, CCM ou Spectre IR C 780 853 CH3 OEt Et C10H14N2O3 210,23 (Brut) 69 C.C.M. 771 073 C33 Spectre de RMW (CF3 COOH), #ppm= CH3 N- OCH3 CH3 C9H13N3O3 211,22 126 48 4 et 4,2,s, 2 OCH3 3,4,d, -N CE3 CH3 8,9,S, H pyrimidinique en 6-1 IR : bande COOCH3 à 1730 cm TABLEAU C (suite) Numéro de Poids Point Rende- Analyse élémentaire - Spectre code R'1 R'2 R6 Formule brute molé- de culaire fusion ment RMN, CON ou Spectre IR C % 781 172 CH3 OEt Et C11H17N3O3 239,27 (brut) Spectre de RMN : (CDCI3) CH3 N 350 59 9,15 ; H pyrimidinique en 6 4,28,q, et 1,40,t, (J=6Hz) OEt et COOEt 3,20,s, -N CH3 brut CE3 780 555 Et OCH3 CH3 C9H12N2O3 196,202 65 Spectre de RMN : (CDCI3) 8,9, H pyrimidinique en 6 4,1,s, et 3,9, s OCH3 et COOCH3 2;9;q; et 1;35;t; (J=6Hz) brut CH2-CH3 en 2 781 241 CH3S OEt Et C10H14N2O3S 242,294 55 Spectre de RMN : (CDCI3) 8,8,s, H pyrimidinique en 6 4,55,q,4,35,q, (J=7Hz) OCH2-CH3, COOCH2 CH3 2,55,s, 3S-CH3, 1,45,t et 1,35,t (J=7Hz) OCH2-CE3 et CCOCH2-CH3 4ème stade : acide (éthoxy-4 éthyl-2 pyrimidinyl)-5 carboxylique (iî) Numéro de code : 781 020 On agite à température ambiante pendant 45 minutes, une suspension de 46,2 g d'éthoxy-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine [(TV), numéro de code 781 019 obtenu au stade préeédent], dans une solution de 9,2 g de soude dans 150 ml d'eau. Puis, on acidifie à un pH23 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme.On sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant le résidu est cristallisé dansl'hexane et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 29,3 g du produit désiré. . Rendement : 72 % . Point de fusion : 1230 C . Formule brute : CgH12N203 . Poids moléculaire : 196,20 . Analyse élémentaire C H ] R Calculé (%) 55,09 6,17 14,28 Trouvé (%) 55,25 6,22 14,49 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) figurant dans le tableau B et portant les numéros de code : 770 768 - 780 854 - 770 688 - 771.074 - 781 173 - 780 554 - 781 242. Exemple 5 : p-amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaléate (III) Numéro de code : 771 202 1er stade :oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 (VII) Numéro de code : 771 201 A une solution de 150 g de N-benzyl nor-tropinone-3 dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 58 g de chlorhydrate d'hydroxylamine stade 70 g de bicarbonate de soude dans 500 mi d'eau. On laisse agiter pendant 5 heures, puis concentre la solution, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant et recristallise le produit brut obtenu dans l'alcool. On obtient ainsi 122 g de produit. . Rendement : 81 % . Point de fusion : 1320 C . Spectre de RMN (CDCl3) 6 ppm = 9,08, m, 1H échangeable z > N#O-H = 7,38, m, et 3,64, s, 7 protons benzyliques entre 3,50 et 1,40, m, 10 protons tropaniques. 2ème stade : -amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaléate (III) Numéro de code : 771 202 On porte à 400 C une suspension de 60 g d'oxime précédente [(VII), numéro de code 771 201] dans 750 ml d'alcool amylique et on introduit 50 g de sodium, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel soit portée à 135-140 C. Puis, on dilue le milieu réactionnel par 300 mi d'eau, décante la phase organique, et extrait par 400 ml d'HCl 6N, et lave la phase aqueuse avec de l'éther isopropylique. Puis, on alcalinise la phase aqueuse à l'aide de potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu.On obtient 83 g, (rendement : 59 %) de liquide, Eb0,15 = 109-111 C que l'on ajoute à une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité obtenu dans l'alcool absolu. . Point de fusion : 1500 C . Formule brute : C22H28N2O8 + 4,5 H2O . Poids moléculaire : 462,87 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,08 6,45 6,05 Trouvé (%) 57,14 6,19 5,92 .Spectre RMN de la base (CDCI3) #ppm= 7,28, m, et 3,53, s, 7H benxyliques centré sur 3,17, m, : 2H tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,82, m, 1H " en 3 1,52, s, 2 protons Nf'2 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques (le déplacement des protons tropaniques en présence de sel d'Europium EU (FOD) 3 et, particulièrement du proton en position 3, ainsi que l'étude de la valeur de la somme des couplages du signal multiplet du proton en 3, selon la loi de KARALUS, montrent que le proton -3 est en position axiale (ceci par analogie avec les spectres RMN (en présence d'Europium des dérivés &alpha; et ss amino-3-tropane.) Exemple 6 : ss - amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane (IIIa) Numéro de code : 781 131 1er stade :5 -acétamido-3 nor-tropane (IX) Numéro de code : 781 113 A une solution refroidie à 0 C de 96 g de ss-amino-3 N-benzyl nor-tropane [(III), numéro de code 771 202, préparé à l'exemple si dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 28 ml de chlorure d'acétyle lentement. Après 12 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 80 g de produit brut que l'on dissout dans 1000 ml d'alcool. On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5N et hydrogénolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon à 10 %, en autoclave, à une température de 600 C et sous une pression de 15 bars. Puis, on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu. . Rendement : 77 % . Spectre de RMN : (CDCI3) # ppm = 6,38, d, (J=7Hz), protons amidique OH3-CO-NH- (échangeable) centré sur 4,18, m, proton tropanique en 3 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5 2,70, s, proton N-H (échangeable) 1,96, s, 3 protons acétyl CH3CO entre 2,20 et 1,15, m 8 protons tropaniques. 2ème stade : ss -amino-3 N-p-fluorobenzyl nor-tropane (IIIa) Numéro de code : 781 131 On porte 12 heures au reflux une solution de 17 g de ss-acétamido-3 nor-tropane [(IX, obtenu au stade précédent, de 21 ml de chlorure de p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis, on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique à 10 %, et on porte à reflux la solution pendant 24 heures.On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut, rendement : 96 %, qui est investi directement dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant portant le numéro de code 781 343 et décrit à l'exemple 2. . Spectre de RMN (CDCI3) # ppm= centré sur 7,08, m, et 3,52, s, 6H benzyliques centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,94, m, 1 proton " en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques 1,11, s, NH2 (échangeable). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le -amino-3 N-p-nitrobenzyl nor-tropane (IIIa) numéro de code 781 142 (employé brut dans la synthèse -du composé de formule (I) correspondant, portant le numéro de code 781 204 et figurant dans le tableau A.) Spectre de RMN (CDCI3) # ppm = 8,19, d, (J=8Hz) ; 7,57, d, (J = 8Hz) et 3,62, s, 6 protons benzyliques centré sur 3,17,m, protons tropaniques en 1 et 5 " sur 3,00, m, 1 proton tropanique en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons 1,59, s, -NH2 (échangeable) Exemple 7 : acide (hydroxy-1 -éthyl)-5 méthoxy-2 benzoique Numéro de code : 790 029 A une solution de 21,4 g d'acétyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle dans 200 ml de méthanol, refroidie à 0 C, on ajoute lentement 3,85 g de borohydrure de sodium.Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore. On ajoute l'huile brute ainsi obtenue (21,3 g) dans une solution de 5,7 g de potasse dans 200 ml d'eau, et laisse agiter pendant 5 heures à température ambiante. Puis, on acidifie à pH3 a à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 11,2 g du produit attendu. . Rendement : 55 % . Point de fusion : 1050 C . Formule brute : C1oHl204 Poids moléculaire : 196,20 . Analyse élémentaire C H Calculé (%) 61,21 6,17 Trouvé (%) 61,43 5,90 Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire, et ont montré des propriétés neuroleptiques. Ces propriétés ont été nises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et col. dans J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341. Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapéritonéale, suivant le testprécité, les dérivés de formule (I) et le SULPIRIDE choisi eomme composé témoin., sont indiqués dans le tableau D suivant. La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par Miller et Thinter Proc. Soc. Exper. Biol.Med. 1944, 57, 261, sont également répertoriées dans le tableau D. TABLEAU D Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressements apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE50 (mg/kg/i.p.) SULPIRIDE 170 37 780 106 160 0,06 780 558 77 0,31 781 148 300 o,o4 781 164 130 0,07 781 197 62,5 0,23 781 198 100 0,12 781 204 275 3,9 781 205 160 5,8 781 208 140 4,6 781 240 100 0,80 781 243 67,5 0,64 781 244 41 2 781 271 75 0,47 781 275 70 o,40 781 304 95 1 781 343 160 1 781 344 170 8,5 781 345 300 1 771 221 75 0,37 780 110 400 (o %) 50 780 168 160 0,35 780 542 240 0,01 781 147 160 0,90 781 380 135 0,35 781 381 220 0,035 781 389 240 0,01 781 390 75 0,2 781 348 160 1,3 781 349 325 0,035 Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est suffisant pour permettre ltemploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule dans laquelle R représente - soit un noyau benzyle, auquel cas A-CO- désigne un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule où le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, OCH3), (H, OC2H5), (CH2, OCH3), (CH3, OC2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (CH3S, OCH3), (CH3S, OC2H5), (CH3O, OCH3) ; ou un noyau aroyle de formule où le couple (R3, R) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, S02NH2), (E, COCH3), (NH2, Cl), (NH2, Br) ; soit un groupe cyclohexylméthyle ou un noyau benzyle substitué de formule où R5 représente un élément choisi permi les suivants : fluoro-2, chloro-3, fluoro-3, fluoro-4, nitro-3, nitro-4, méthyl-2, chloro-4, méthoxy-4, méthyl-3, méthyl-4 ; auquels cas A-CO- représente le motif (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyle de formule 2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, selon la méthode des anhydrides mixtes - les acides de formules dans lesquelles R1, R2, R3 et Rh ont la meme signification que dans la formule (I), avec le p -amino-3 nor-tropane de formule - l'acide de formule avec les p -amino-3 nor-tropanes de formules Où R5 a la même signification que dans la formule (I). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R1, R2) prend les valeurs suivantes : (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, OC2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (CH3S, OC2H5), sont obtenus par saponification des composés de formule dans laquelle le couple (R'1' R'2) a la meme signification que le couple (R1, R2) juste ci-dessus, R6 représentant un groupe méthyle ou éthyle. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule (IV) dans laquelle ltensemble (R'1, R'2, R6) prend les valeurs suivantes : (CH3, OC2H5, C2H5), (C2H5, OCH3, CH3), (C2H5, 0C2H5, C2H5), (CH3S, OC2H5, C2H5), sont obtenus par l'action du méthanol, du méthylat-e de sodium dans le méthanol ou de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, sur les composés de formu où R"1 représente un groupe méthyle, éthyle, diméthylamino ou méthylthio. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R'1, R'2, R6 prend les valeurs suivantes (NH2, OCH3, CH3) et (NH2, OC2H5, C2H5) sont obtenus par une synthèse en 3 étapes qui consiste à traiter l'amino-2 éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 pyrimidine, en solution dans un solvant organique basique tel que la pyridine, par un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique, puis à mettre en réaction le produit ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence l'oxychlorure de phosphore, et enfin à faire réagir sur le produit brut résultant, le méthylate ou l'éthylate de sodium, respectivement en solution dans le méthanol ou dans l'éthanol. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les composés de formule (V) où R"1 représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino résultent de l'action d'un agent chlorant comme par exemple l'oxychlorure de phosphore, sur les composés de formule où R"; représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) où R"; est le groupe éthyle est préparé par cyclisation, de préférence en milieu éthanolique et en présence d'éthylate de sodium, de la propionamidine et de l'éthoxyméthylène malonate d'éthyle. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule (IIa) où R3 représente un atome d'hydrogène et R4 le groupe -CHOH-CH3 est obtenu par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en solution méthanolique, de l'ester méthylique de l'acide acétyle-5 méthoxy-2 benzoïque de formule suivie de l'hydrolyse du groupe ester, 10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule (III) résulte de la réduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 de formule 11.Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composés de formule (IIIa) et (IIIb) sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser respectivement le chlorure de eyclohexylméthyle de formule et les drivés de formule où R5 a la même signification que dans la furmule (I), sur l'acétamido-3 nor-tropane de formule : 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule (IX) est obtenu par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) par le chlorure d'acétyle, puis à hydrogénolîser le produit obtenu. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels le motif A-CO- représente le groupement de formule et où R est différent du groupe benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formules (VIIIa) et (VIIIb) avec le composé de formule 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de formule (X) est obtenu par hydrogénolyse du composé de formule (I) où R représente un noyau benzyle et A-CO- est le groupement de formule 15.A titre d'intermédiaires de réaction nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R1, R2) prend les valeurs suivantes : (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, z OC OC2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (CH3S, OC2H5) ; les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R', R'2' R6) prand les valeurs suivantes : (CH3, OC2H5, C2H5), (C2H5, OCH3, CH3), (C2H5, OC2H5, C2H5), (CH3S, OC2H5, C2H5) ; les composés de formule (Iv) dans laquelle l'ensemble (R'1 R'2' R6) prend les valeurs suivantes : (NH2, OCH3, CH3) et (NH2, OC2H5, C2H5) ; les composés de formule (V) où R"1 représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino ; le composé de formule (VI) où R"1 est le groupe éthyle ; le composé de formule (IIa) où R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un groupe -CHOH-CH3 ; les composés de formules (III), (IIIa), (IIIb), (IX) et (X).