FR 2447918 A1 19800829 FR 7902855 A 19790205 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzodioxanne qui sont des intermédiaires dans la préparation de nouvelles triméthoxy -3,4,5-cinnamoyles pipérazines présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces nouveaux dérives répondent plus précisément à la formule générale I0 suivante : dans laquelle : - R représente le groupement. auquel cas R1 peut prendre les valeurs suivantes : alcanoyle comportant 1 et 3 atomes de carbone, carboxylate d'éthyle, méthyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, cyanométhyle et acétamido, ou - R représente l'atome d'hydrogène auquel cas R1 peuG prendre les valeurs suivantes : n-butyroyle, carboxylate d'éthyle, méthyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, cyanométhyle, acétamido et acétaldoxime ou - R représente le groupement auquel cas Ri peut prendre les valeurs suivantes : carboxylate d'éthyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthyl carbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylycarbamoylamino, cyanométhyle acétamido, acétyle, amino, chlorométhyle et carboxyle et correspondent aux composés de formule III, IV, VIII, IX, X, XI, XII, XIII et XV apparaissant dans la suite de la description. Ils sont utiles pour la préparation des nouvelles triméthoxy-3,4,5 cinnamoyles pipérazines répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, n est égal à g et Ar représente un noyau benzodioxanne de formule dans laquelle R1 peut prendre les valeurs suivantes : aleanoyle comportant i et 3 atomes de carbone, carboxylate d'éthyle, méthyle, hydroxyméthyle, Nméthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, Nphenylcarbamoylamino, eyanométhyle, acétamido. Le procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à condenser une piperazine de formule (II) dans laquelle n prend la valeur 1 avec un époxyde de formule (III) dans laquelle X et Ar ont la même signification que dans la formule (I). Cette condensation s'effectue de préférence dans l'éthanol au reflux. Les composés de formule (III) dans laquelle X et Ar ont la même signification que dans la formule (I) sont nouveaux et résultent de la condensation des phénols de formule (IV) Ar - 0 - H (IV) dans laquelle Ar a la même signification que ci-dessus, avec l'epichlorhydrine ou l'épibromhydrine respectivement de formules Cette condensation s'effectue de préférence à reflux, dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium. Les composés de formule (IV) ci-dessus,dans laquelle Ar a la meme signification que dans la formule (III) à ltexception de la valeur benzodioxanne substitué par un groupe acétyle, sont également nouveaux et sont obtenus par divers procédés selon la valeur de R1. Plus précisément : a) lorsque R1 est un groupement n-butyroyle (alcanoyle comportant 3 atomes de carbone), le compose de formule (IV) correspondant est obtenu par une réaction de transposition de Pries sur le n-propylcarbonyloxy-5 benzodioxanne-1,4 de formule cette réaction étant de préférence effectuée dans le nitrobenzène et en présence de chlorure d'aluminium. b) lorsque R1 représente le groupe acétamido, le composé de formule (IV) correspondant est obtenu en faisant réagir l'hydroxylamine de formule NH2 OH (VII) sur l'acétal -5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule pour obtenir l'oxime de formule à laquelle on fait subir un réarrangement de Beckmann en milieu acide acétique et en présence d'acide chlorhydrique. c) lorsque R1 représente un groupe choisi parmi les suivants : carboxylate d'éthyle, cyanomethyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylearbamoyl- amino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phényl carbamoylamino, les composés de formule (IV) correspondants sont obtenus par hydrogénolyse des composés de formule dans laquelle a1 a la meme signirication que ci-dessus, par exemple en présence de palladium sur charbon à 5 %. Les composés de formule (IX) sont également nouveaux et sont obtenus conformément aux procédés suivants , le composé de formule (IX) où R1 represente un groupe carboxylate d'éthyle est obtenu par condensation du chlorure de benzyle sur l'acetyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule pour obtenir l'acetyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule que l'on oxyde par le complexe lode-pyrldlne en presence de soude pour obtenir le carboxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule qui est ensuite estérifié par l'éthanol, le composé de formule (IX) où R1 représente un groupe N-méthylcarboxamide est obtenu par action du ebloroformiate d'éthyle sur le carboxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule (XI), en présence de triéthylamine, suivie de la condensation d'une méthylamine sur l'anhydride mixte ainsi formé les composés de formule (IX) où R1 représente un groupe N-méthylcarbamoylamino N-cyclohexylcarbamoylamino ou N-phénylcarbamoylamino sont obtenus par conden sation du chlorure de benzyle sur l'acétamido-4 hydroxy-8 benzodioxanne-l,4 de formule et obtenu conformément au procédé décrit au point b) précédent, pour obtenir le composé de formule que l'on hydrolyse par la potasse éthanolique, ce qui conduit au compos6 de formule qui est ensuite condensé avec un isocyinate de formule R3 - N CO (xIv) dans laquelle R3 représente un groupe méthyle, un groupe cyclohexyle ou phényle le composé de formule (IX) où R1 représente le groupe hydroxyméthyle est obtenu par réduction du benzyloxy-5 carboxylate d'éthyle-8 benzodioxanne 1,4 obtenu précédemment et repondant à la formule par l'hydrure de lithium et . le composé de formule (IX) où R1 représente le groupe cyanométhyle est obtenu par action du chlorure de thionyle sur le beniyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu ci-dessus et répondant à la formule ce qui conduit au benzyloxy-5 chlorométhyl-8 oenzodioxanne-1,4 de formule que l'on soumet ensuite à l'action d) lorsque R1 représente un groupe méthyle, le composé de formule (IV) correspondant est obtenu en hydrogénolysant le benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu ci-dessus, non purifié, et répondant à la formule (IXb), en présence de palladium sur charbon à 5 . Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : chlorhydrate de 1' (acétyl-2' triméthoxy-3', 5', 6') phénoxy-1 [(triméthoxy-3" '', 4''', 5''' cinnamoyl)-4" Pip6razinej -3 propanol-2, hémidrate (I) - Numéro de code : 76.0740 1ère étape : (époxy-2', 3' propoxy)-2 triméthoxy-3,4,6 acétophénone (III) On porte à reflux 15 heures, une suspension de 22,6 g (0,1 mole) d'hydro xy-2 triméthoxy-3,4,6 acétophénone, de 20,5 g (0,15 mole) d'épibromhydrine et de 41,1 g (0,3 mole) de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme, lave par une solution aqueuse 1 N, sèche et évapore le solvant. On obtient 26,5 g du produit huileux attendu (rendement : 93 %). 2ème étape : chlorhydrate de l'(acétyl-2' triméthoxy-3',51,6') phénoxy-1 [(triméthoxy-3''', 4''', 5''' cinnamoyl)-4" pipérazine] - 3 propanol-2, hémihydrate. - Numéro de code : 76.0740 On porte à reflux pendant 6 heures une solution de 14,1 g (0,05 mole) d'(époxy-2',3' propoxy)-2 triméthoxy-3,4,6 acétophénone obtenue à l'étape pré cédente et de 15,3 g (0,05 mole) de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine dans 60 ml d'éthanol. Puis on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, filtre et recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 18g du produit attendu. Rendement : 57 % .- Point de fusion : 200 C Formule brute : C30H41C1 N2010, 1/2 H20 .- Poids moléculaire : 634,11 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,15 6,81 4,32 Trouvé (%) 56,82 6,68 4,42 EXEMPLE 2 : hydroxy-5 n.propylcarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (IV) Numéro de code : 75.0769 On refroidit à une température inférieure à 100 C une solution de 44,4 g (0,2 mole) de n.propylcarbonyloxy-5 benzodioxanne-1,4 dans 240 ml de nitrobenzène et on additionne lentement 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium. On laisse 48 heures en contact à température ambiante, dilue par l'eau, décante la phase organique, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par des mélanges toluène-chloroforme on élue 27g (61 %) d'hydroxy-5 n. propylcarbonyl-6 benzodioxanne, puis par le mélange chloroforme (90 %)méthanol (10 %) on élue 5 g du nouveau hydroxy-5 n.propylcarbonyl-8 benzodioxanne 1,4. . Rendement : Il % . Point de fusion : 840 C , Formule brute : C12H1404 . Poids moléculaire : 222,23 . Analyse élémentaire H Calculé (%) 64,87 6,35 Trouvé (%) 64,84 6,24 EXEMPLE 3 : acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (IVc) Numéro de code : 75.0548 . 1ère étape : acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 oxime, hémihydrate (VIII) numéro de code : 75.0527 On porte 7 heures a reflux une solution de 19,4 g (0,1 mole) d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 10,4 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydro xylamine dans 50 ml de pyridine et 50 ml d'éthanol. Puis on évapore les solvants et cristallise dans l'eau.On obtient 12 g du produit attendu. .- Rendement : 55 % .- Point de fusion : 145 C . - Formule brute : C10H11NO4, 1/2 H2O .- Poids moléculaire : 218,20 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 55,04 5,54 6,42 Trové (%) 55,24 5,68 6,31 . 2ème étape : acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (IVc) numéro de code : 75.0548 On sature 250 ml d'acide acétique par de l'acide chlorhydrique gazeux, puis on ajoute 20,9 g (0,1 mole) de l'oxime obtenu à l'étape précédente. On porte à reflux 5 heures, puis évapore les solvants, cristallise le résidu dans l'eau et recristallise dans ltéthanol. On obtient ainsi 7 g du produit désiré. .- Rendement : 33 % .- Point de fusion : 170 C - Formule brute : C10H11NO4 .- Poids moléculaire : 209,20 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,41 5,30 6,70 Trouvé (%) 57,17 5,31 6,54 EXEMPLE 4 : (hydroxy-8 benzodioxanne-1,4) yl-5 carboxylate d'éthyle - (IV) Numéro de code : 76.0697 1ère étape : acétyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (X) numéro de code : 76.0694 On porte à reflux 24 heures, une suspension de 97 g (0,5 mole) d'acetyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4, de 127 g (1 mole) de chlorure de benzyle et de 155 g (1,12 mole) de carbonate de potassium dans 1500 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de soude 1 N, évapore le solvant et cristallise dans l'alcool. On obtient 135 g de produit attendu. .- Rendement : 95 Z .- Point de fusion : 1330 C Formule brute : C17H1604 .- Poids moléculaire : 284,29 .- Analyse élémentaire C H Calculé (%) 71,82 5,67 Trouvé (%) 71,76 5,76 . 2ème étape : acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylique - (XD numéro de code : 76.0695 A une solution de 29 g (0,1 mole) d'acétyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne 1,4 obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de pyridine, on ajoute 25,8 g (0,1 mole) d'iode. Puis on porte de mélange 1 heure à 100 C, chasse l'excès de pyridine, reprend le résidu dans l'eau, filtre et met le précipité obtenu en solution dans 450 ml d'un mélange alcool-eau (50/50). On ajoute lentement une solution de 70 g de soude dans 200 ml d'eau, puis lave au chloroforme, filtre le précipité formé au cours du lavage et le dissout dans une solution aqueuse de soude. On acidifie la solution jusqu a pH =1, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et filtre. On obtient 25 g de produit désiré. Rendement : 95 % .- Point de fusion : 2000 C .- Formule brute C16H1405 .- Poids moléculaire : 286,27 .- Analyse élémentaire C H Calculé (%) 67,12 4,93 Trouve (%) 66,91 5,00 . 3ème étape : (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylate d'éthyle (IXa) numéro de code : 76.0696 On porte 4 heures à reflux une solution de 25 g (0,095 mole) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylique obtenu à l'étape précédente dans 500 ml d'alcool et 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 4,4 N. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de bicarbonate de soude,à l'eau, sèche, et évapore le solvant. On obtient 26 g d'ester attendu. . Rendement : 90 Z . Spectre IR : bande à 1708 cm-1 et 1200 cm-1 (COOEt) . Spectre de RMN : 6 (CD Cl3) ppm # 7,22 ; d, (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a du COOEt 7,18 ; s ; 5 protons aromatiques benzyliques 6,51 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a du groupe b enzyloxy 5,20 ; s ; 2 protons 4,38 ; s ; " benzodioxanniques centré sur 4,35 ; q ; (J = 8 Hz) 2 protons COOCH@ - centré sur 1,35 ; t ; (J = 8 Hz) 3 protons . 4ème étape : (hydroxy-8 benzodioxanne-1,4) yl-5 carboxylate d'éthyle (IV) numéro de code : 76.0697 On hydrogénolyse, sous pression et à température ambiante, une solution de 10 g (0,032 mole) de benzyloxy-5 benzodioxanne)yl-8 carboxylate d'éthyle obtenu à étape précédente dans 200 ml d'alcool absolu, en présence de 2 g de palladium sur charbon à 5 %. Puis, on filtre le catalyseur et évapore le solvant. On obtient 7 g d'un produit cristallise dont la structure est confirmée par ses propriétés spectrales IR et R1N. .- Rendement : 100 Z .- Spectre IR : bande à 1710 cm-1 et 1200 cm-1 (COOEt) .- Spectre RMN # (CD Cl3) ppm # 7,40 ; d ; (J = 10 Hz) t proton aromatique ena de COOEt 6,50 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de OH 6,35 ; m ; 1 proton OH 4,28 ; s ; 4 protons benzodioxanniques 4,31 ; q ; (J = 8Hz) 2 protons C00 - CH7 1,34 ; t ; (J = 8 Hz) 3 protons EXEMPLE 5 : benzyloxy-5 N-méthylcarboxamido-8 benzodioxanne-1,4 (IX) Numéro de code : 76.0706 A une solution refroidie au-dessous de 0 C de 20 g (0,07 mole) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylique obtenu à la deuxième étape de l'exemple 4, dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 11 ml de triethylamine, puis 6,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite à 0 C pendant 2 heures, puis fait passer un courant gazeux de méthylamine pendant 90 minutes. On laisse ensuite une heure à température ambiante, évapore le tétrahydrofuranne, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool. On obtient 18 g du produit attendu. . Rendement : 80 % . Spectre RMN : 6 (CD Cl3) ppm + 7,70 ; d ; ( J = 10 Hz) 1 proton aromatique ena de CONH-CH3 7,35 ; s ; 5 protons aromatiques benzyliques 7,35 ; m ; i proton NH-CO6,60 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique ena de 5,18 ; s ; 2 protons 4,32 ; s ; 4 protons benzodioxanniques 2,91 ; d ; (J = 6 Hz) 3 protons EXEMPLE 6 : benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 (IXb) Numéro de code : 76.0701 On ajoute lentement une solution de 12,8 (0,04 mole) de (benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4) yl-5 carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 4 (3ème étape) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 1,54 g (0,04 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on laisse à température ambiante 30 minutes. Puis on hydrolyse par une solution de sulfate de sodium humide, puis par une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant, recristallise dans le benzène. On obtient ainsi 11 g du produit désire. . Rendement : 97 % . Point de fusion : 1060 C . Spectre de RMN 6 (CD Cl3) ppm . 7,32 ; s ; 5 protons benzyliques 6,78 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de CH2OH 6,51 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique 5,12 ; 5 ; 2 protons 4,60 ; m ; 2 protons HO - CH2 4,25 ; s ; 4 protons dioxanniques 2,20 ; m ; 1 proton OH EXEMPLE 7 : hydroxy-5 méthyl-8 benzodioxanne-1,4 (IV) Numéro de code : 76.0844 On hydrogénolyse sous pression et à température ambiante en présence de 3 g de palladium sur charbon à 5 % une solution de 14,7 g (0,05 mole) de benzyloxy5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'exemple 6 précédent brut, non recristallisé, dans 300 ml d'alcool absolu. L'addition d'hydrogène terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant.On obtient un liquide dont la structure est confirmée par RS. # (DMSO) ppm + 8,90 ; s ; 1 proton phénolique 6,42 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de CH3 6,21 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de OH 4,17 ; s ; 4 protons dioxanniques 1,98 ; s ; 3 protons - CH3 EXEMPLE 8 : N-méthylcarbamoylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (IX) Numéro de code : 77.0074 : acétamido-5 benzyloxy-8 benzodioxamme-1,4 (XII) numéro de code : 76.0606 Suivant le procédé de la 1ère étape de Ifexemple 4, mais à partir de l'acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'exemple 3, on prépare l'acétamido-5 benzyloxy-8 .benzodioxanne-1,4. .- Rendement : 91 Z .- Point de fusion : 1480 C .- Formule brute : C17H17N04 .- Poids moléculaire : 299,31 2ème étape : amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIII) numéro de code : 76.0727 On porte 24 heures au reflux une solution de 9 g (0,03 mole) d'acétamido 5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu ci-dessus et de 5 g (0,09 mole) de potasse en pastille dans 70 ml d'alcool. Puis on filtre, rince avec de l'éther isopropylique et sèche dans une étuve ventilée à 500 C pendant 48 heures. On obtient 6 g du produit attendu. .- Rendement : 78 % .- Point de fusion : 130 C .- Formule brute : C15Hl5N 03 .- Poids moléculaire : 257,28 .- Analyse élémentaire C H Calculé (%) 70,02 5,88 Trouvé (%) 69,73 5,94 . 3ème étape : N-méthylcarbamoylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (IX) numéro de code : 77.0074 A une solution de 50 g (0,195 mole) d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne 1,4 obtenu à l'étape précédente, dans 1000 ml de chloroforme, on ajoute 15 g (0,26 mole) d'isocyanate de méthyle et on porte à reflux pendant 4 heures-. On filtre le produit obtenu apres refroidissement. On obtient 60 g de produit désiré. Rendement : 98 % .- Point de fusion : 220 C - Spectre de RMN # (DXSO) ppm + 7,64 ; s ; et 7,50 ; m ; 2 protons NH - CONH 7,30 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de NH CONH - CH3 7,20 ; s ; 5 protons benzyliques 7,52 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique 5,00 ; s' ; 2 protons 4,20 ; s ; 4 protons benzodioxanniques 2,63 ; d ; (J = 5 Hz) 3 protons CH3 EXEMPLE 9 : benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-1,4 Numéro de code : 77.0119 1ère étape : benzyloxy-5 chlorométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XV) numéro de code : 77.0188 A une solution refroidie à -10 C de 10 g (0,037 mole) de benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'exemple 6 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute lentement 4,6 g (0,039 mole) de chlorure de thionyle. On laisse en contact 15 minutes puis évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme,lave avec une solution de bicarbonate de soude, sèche et évapore le solvant. On obtient 10,4 g (rendement : 97 %) de produit instable, qui, après contrôle par chromatographie sur couche mince de silice, est employé brut pour 11 étape suivante. 2ème effitape : benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (IX) numéro de code : 77.0119 On porte 45 minutes à 60 C une solution de 99 g (0,34 mole) de benzyloxy-5 chlorométhyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, de 19 g (0,4 mole) de cyanure de sodium et de 0,5 g d'iodure de sodium dans 1000 mi de diméthylformamide anhydre. Puis on chasse le solvant sous vide, reprend le résidu dans 600 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude et 300 mi de chloroforme, décante la phase organique, sèche et évapore le solvant. On obtient 85 g du produit attendu. .- Rendement : 89 % .- Point de fusion : 950 C . - Formule brute : C17H15NO3 .- Poids moléculaire : 281,29 .- Analyse élémentaire : C H Calculé (%) 72,58 5,38 4,98 Trové (%) 72,15 5,47 4,84 .- Spectre IR : bande à 2240 cm : -CH2 .- Spectre de RMN 6 (CD Cl3) ppm # 7,36 ; s ; 5 protons benzyliques 6,80 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de CH2-CN 6,51 ; d ; (J = 10 Hz) 1 proton aromatique 5,12 ; s ; 2 protons 4,26 ; s ; 4 protons benzodioxanniques 3,55 ; d ; 2 protons -CH2-CN Les composés de formule (I) répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon un node opératoire identique à celui de l'exemple 1, mais à partir des réactifs correspondants. intermédiaire de syntèse de formule (III) ci-dessous contrôlé par chromatographie sur couche mince de silice, ainsi que ceux répertoriés dans les tableaux II et III ci-après ont été préparés par mise en oeuvre d'un mode opératoire identique à celui de la premiere étape de l'exemple 1, mais à partir des réactifs correspondants - (époxy-2,3 propoxy)-5 n-propylcarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 Les données RMN des intermédiaires de synthèse de formule (iy) obtenus parmise en oeuvre du mode opératoire de la quatrième étape de l'exemple 4, mais à partir des réactifs correspondants, sont consignées dans le tableau IV ci-après. TABLEAU I # (I) ANALYSE ELEMENTAIRE Point N de Poids mo- de fri- Rdt code n X Ar Forme Formule brute léculaire sion C % C H N 76.0394 1 0 # Oxalate C31 H38 N2 O13 Calculé % 57,05 5,97 4,29 + 1/3 H2O 652,63 195 47 Trouvé % 57,13 5,85 4,24 76.0866 " " # Chlorhy- C31 H41 Cl Calculé % 58,09 6,78 4,37 drate + H2O 640,93 142 49 Trouvé % 57,91 6,72 4,17 76.0700 " " # " C30 H39 Cl N2 O10 Calculé % 56,20 6,45 4,37 + H2O 641,10 175 62,5 Trouvé % 56,26 6,37 4,29 76.0847 " " # Oxalate C30 H38 N2 O12 Calculé % 57,57 6,25 4,48 + 2/5 H2O 625,83 148 72 Trouvé % 57,65 6,04 4,46 76.0705 " " # Bas3 C28 H36 N2 O9 544,58 100 12 Calculé % 61,75 6,66 5,14 Trouvé % 61,44 6,57 4,84 TABLEAU I (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Point N de Poids mo- de fu- Rdt code n X Ar Forme Formule brute léculaire sion C % C H N 76.0710 1 0 # oxalate C31 H39 N3 O13 Calculé % 54,42 6,11 6,14 + 5/4 H2O 684,17 160 37 Trouvé % 54,65 6,00 6,10 77.0077 " " # Base C29 H38 N4 O9 Calculé % 58,47 6,60 9,41 + 1/2 H2O 595,63 155 50 Trouvé % 58,45 6,48 9,27 77.0081 " " # Chlorhy- C34 H47 Cl N4 O9 Calculé % 57,94 6,94 7,95 drate + 3/4 H2O 704,72 168 42 Trouvé % 57,90 6,85 7,91 77.0085 " " # " C34 H41 Cl N4 O9 Calculé % 58,37 6,14 8,01 + 4/5 H2O 699,57 168 32 Trouvé % 58,54 5,89 8,13 76.0868 " " # Oxalate C31 H39 N3 O13 Calculé % 53,03 5,84 5,80 + 3/2 H2O 724,28 136 70 Trouvé % 53,10 5,75 5,94 TABLEAU I (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Point N de Poids mo- de fu- Rdt code n X Ar Forme Formule brute léculaire sion C % C H N 77.0188 " " # Chlorthy C29 H36 Cl N3 O8 590,05 140 52 Calculé % 59,03 6,15 7,12 drate Trouvé % 59,12 5,83 6,99 TABLEAU II Point Numéro Poids de Analyse élémentaire de Formule molécu- fusion Calculé (%). Trové (%) Code R1 brute laire ( C) C H N C H N 74.0454 -COCH3 C13H14O5 250,24 128 62,39 5,63 - 62,15 5,79 75.0568 -NH - COCH3 C13H15NO5 265,26 180 58,86 5,70 5,28 58,62 5,13 5,13 76.0703 -CH2 - OH C12H14O5 238,38 Huile 60,50 5,92 - 60,78 5,82 TABLEAU III Spectres de RMN (# : ppm) Numéro de Formule code R1 brute HA HB HC HD HE HF # CH2 CH3 CONH NH-CONH # 76.0845 CH3 C12H14O4 6,63 6,42 4,24 4,21 3,18 2,80 - - 2,16 - - d d s m m m s J = 10Hz J = 10Hz 76.0698 -COOCH2-CH3 C14H16O6 7,42 6,51 4,30 1,35 d d 4,32 4,28 3,20 " q t J = 10Hz J = 10Hz s m m " - J = 7 Hz J = 7 Hz - - 76.0708 -CONH-CH3 C13H15NO5 7,75 6,60 2,92 d d 4,38 4,30 3,35 2,80 d 7,40 J = 10Hz J = 10 Hz s m m m - - J = 5 Hz m - 77.0076 -NH-CONH-CH3 C13H16N2O5 7,50 6,51 2,62 d d 4,30 4,02 3,32 2,70 d 7,68 s J = 10Hz J = 10Hz s m m m - - J = 5 Hz - 6,55 m TABLEAU III (suite) Numéro de Formule code R1 brute HA HB HC HD HE HF # CH2 CH3 CONH NH-CONH # 77.0080 # C18H24N2O5 7,50 6,45 d d 4,23 4,20 3,60 2,64 7,54 s entre J = 10 Hz J = 10 Hz s m m m - - - - 6,70 m 1 et 2 m 77.0084 # C18H18N2O5 7,60 6,55 d d 4,32 4,20 3,40 2,72 7,30 8,10 s J = 10 Hz J = 10 Hz s m m m m - - - 6,70 m 77.0186 -CH2-CN C13H13NO4 6,85 6,52 d d 4,32 4,18 3,22 2,90 3,60 J = 10Hz J = 10Hz s m m m - s - - - Les mesures ont été effectuées dans la CDCl3 pour les composés de numéro de code 76.0845, 76.0698, 76.0708 et 77.0186, et dans le DMSO pour les composés de numéro de code 77.0076, 77.0080 et 77.0084 TABLEAU IV Spectre de RMN (# : ppm) Numéro de code R1 Formule brute Solvants HA HB HC CH2 CH3 CONH NH-CONH # # OH 76.0708 -CONH-CH3 C10H11NO4 CD Cl3 7,28 6,50 2,80 d d 4,26 d 7,82 J = 10 Hz J = 10 Hz s - J = 10 Hz m - - - 76.0702 -CH2-OH C9H11O4 CD Cl3 6,72 6,38 d d 4,20 4,38 5,50 J = 10 Hz J = 10 Hz s s - - - - - m 77.0075 -NH-CONH-CH3 C10H12N2O4 DMSO 7,30 6,30 2,60 7,60 s d d 4,22 d 6,43 d J = 10 Hz J = 10 Hz s - J = 5 Hz - J = 5 Hz - - 77.0079 # C15H20N2O4 DMSO 7,32 6,31 7,43 s 1,1 à d d 4,30 6,52 d 2 J = 10 Hz J = 10 Hz s - - J = 5 Hz - m 77.0083 # C15H14N2OR DMSO 7,32 6,38 7,6 à d d 4,32 9,01 s 6,8 J = 10 Hz J = 10 Hz s - - - 7,82 s m - 77.0185 -CH2-CN 6,72 6,52 (IR bande à d d 4,23 3,45 2242 cm-1) C10H10NO3 CD Cl3 J = 10 Hz J = 10 Jz s s - - - - Les caractéristiques physiques et les spectres RMN des interuediaires de synthese de formule(lX), obtenus par mise en oeuvre du mode opératoire de la troisieme étape de l'exemple 8 sont les suivants - N - cyclohexylcarbamoylamino - 8 benzyloxy - 5 benzodioxanne - 1,4 (Numéro de code : 77.0078) . Rendement : 94 % . Point de fusion : 2250 C Spectre de ZEN : 6 (D!SO) ppm : 7,62 ; s; et 6,85 ; m ; 2 protons 7,39 ; s ; 5 protons benzyliques 7,43 ; d (J = 10 Hz) 1 proton aromatique en a de 6,52 ; d ; (J = 10 Hz) I proton aromatique 5,00 ; s ; 2 protons 4,25 ; d ; 4 protons benzodioxanniques entre 1 et 2 ; m ; protons cyclohexanniques - N - phénylcarbamoylamino - 8 benzyloxy - 5 benzodioxanne - 1,4 (Numéro de code : 77.0082) . Rendement : 95 % Point de fusion : 2180 C .Spectre de RMN S (DMS0) ppm : 9,16 ; s ; et 8,00 ; m ; 2 protons entre 7,60 et 7 ; m ; 11 protons aromatiques 6,60 d (J = 10 Hz) 1 proton aromatique 5,02 ; s ; 2 protons 4,30 ; s ;4protons benzodioxanniques Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités antiangoreuses. Activité antiangoreuse L'activité antiangoreuse est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbitol sodique 30 mg/kg/i.v.). Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux - coronaire au moyen d'une cannule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique. L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin Cil Meter 213). La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée par le produit du debit veineux coronaire par la différence arterio-veineuse coronaire en oxygene (volume %). La fréquence cardiaque est Évaluée à partir de ltelectrocardiogramme enregistré en dérivation D2. La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC). L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de Katz, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence. Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et les composés de référence suivants : Lidoflazlne et Amiodarone, sont rapportés dans le tableau V suivant. il est à noter que les composés testés sont injectés par voie intraveineuse en perfusion lente. TABLEAU V Composé testé Dose Débit Consommation Fréquence Pression arté- Effort toxicité (mg/kg/ (sinus-veineux O2 (MYOCARDE) cardiaque rielle moyenne Cardiaque (IK) (mortalité) i.v. coronaire) (%) (%) (%) (%) (%) (mg/kg/i.v.) 76.0705 1,25 + 108 60 à 15 à 90 mn - 51 38 mn -10 30 mn - 18 30 mn -26 60mn > 400 (0 %) 76.0394 1,25 +15 15 mn - 55 > 45 mn -20 60 mn - 28 > 60 mn - 42 > 60 mn 200 2,5 +28 15 mn - 60 > 60 mn -17 30 mn - 37 > 60 mn - 46 > 45 mn (0 %) mn 76.0710 1,25 + 81 110 mn - 80 130 mn - 14 > 60 mn - 22 > 60 mn - 32 60 mn mn 400 (70 %) 76.0868 1,25 + 88 60 mn - 53 53 mn - 10 - 21 > 60 mn - 29 53 mn # 400 (50 %) 76.0700 2,5 2/3+178 23 mn - 67 > 60 mn - 22 15 mn 36 80 mn - 47 75 mn > > 400 (0%) mn 77.0077 0,625 + 92 90 mn - 76 > 90 mn - 62 > 45 mn - 30 > 45 mn - 47 > 90 mn > 400 (0%) 77.0085 (0,625) + 123 > 90 mn - 75 90 mn - 14 > 90 mn - 25 90 mn - 35 90 mn (0,150 + 100 90 mn - 58 > 90 mn - 5 0 - 6 77.0081 0,625 + 29 30 mn - 72 > 60 mn - 15 60 mn -61 > 60 mn - 56 > 60 mn 160 # 22 (50 %) TABLEAU V (Suite) Composé testé Dose Débit Consommation Fréquence Pression arté- Effort Toxicité (mg/kg/ (sinus-veineux O2 (MYOCARDE) cardaque rielle moyenne cardiaque (mortalité) i.v.) coronaire) (%) (%) (%) (%) (IK) (%) (mg/kg/i.v.) LIDOFLAZINE 1,5 + 54 15 mn - 48 30 mn - 23 15 mn - 22 15 mn - 40 15 mn 25 (50 %) AMIODARONE 10 + 42 15 mn - 11 15 mn - 26 # 30 mn - 11 15 mn - 22 15 mn 180 (50 %) Note : Les fractions 1/2 et 2/3 apparaîssant dans les 3ème, 5ème et 6ème colonnes indiquent respectivement que 50 % et 66 % des animaux testés manifestent la modification indiquée en %. il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses therapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire, notamment comme antiangoreux. Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimes, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérives du benzodioxanne répondant à la formule générale (Io) dans laquelle - R représente le groupement auquel cas R1 peut prendre les valeurs suivantes : : alcaoyle comportant 1 et 3 atomes de carbone, carboxylate d'éthyle, éthyle, hydroxyéthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, î'-pbénylcarbamoylamino, cyanométhyle et acétamido, ou - R rtresente l'azyme d'hydrogène auquel cas R1 peut prendre les valeurs suivantes : n-butyroyle, carboxylate d'éthyle, méthyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-pnénylcarbamoylamino, cyanométhyle, acétamido et acétaldoxime ou - R représente le groupement auquel cas R1 peut prendre les valeurs suivantes : carboxylate d'éthyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthyl- carbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, cyamonéthyle, acétamido, acétyle, amino , eblorométhyle et carboxyle 2.Procédé de préparation des composés de formule (Io) dans laquelle R représente le groupement selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les phénols de formule (IV) dans laquelle R1 peut prendre les valeurs suivantes : alcanoyle comportant 1 et 3 atomes de carbone, carboxylate d'éthyle, méthyle, hydroxyméthyle, N méth@l@arboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcqarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, cyanométhyle, acétamido, avec l'épicnlorhydrine ou l'épibrombydrine respectivement de formule 3.Procédé de préparation des composés de formule (I ) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène et R1 représente le groupement n-butyroyle selon la revendication 1, caracterisé en ce qu'il consiste à effectuer une transposition de Fries sur le n-propylcarbonyloxy-5 benzodioxanne 1,4 de formule dans du nitrobenzène et en présence de chlorure d'aluminium. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I ) dans o laquelle R représente l'atome d'hydrogène et R1 représente le groupe acétal oxime, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'hydroxylamine de formule (YIN) : NH20H sur l'acétyl-5 hydroxy 8benzodioxanne 1,4 5. Procédé de préparation des composés de formule (I ) dans o laquelle R représente l'atome d'hydrogène et R1 représente le groupe acétamido selon la revendication 1, caractérisé en ce qui il consiste à faire subir un réarrangement de Beckmann à ltoxinë de formule en milieu acide acetique, en presence d'acide chlorhydrique. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I ), dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène et R1 représente un groupe choisi parmi les suivants : carboxylate d'éthyle, cyanométhyle, hydroxyméthyle, N-méthylcarboxamido, N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser les composés de formule dans laquelle R1 a la meme signification que ci-dessus, en présence de palladium sur charbon à 5 %. 7. Procédé de DréDaration des composés de formule (Io) dans laquelle R représente le groupement et R1 représente le groupe acétyle, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser du chlorure de benzyle sur l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 de formule 8. Procédé de préparation des composés de formule (Io) dans laquelle R représente le groupement - CH2 z et R1 représente le groupe carboxyle, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilconsiste à oxyder l'acetyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne 1,4 de formule (X) par le complexe iode-pyridine en présence de soude. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I ), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupement - CH2- et R1 représente un groupe carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier par ltéthanol le carboxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne 1,4 (XI) 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) , selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente un groupe N-méthylcarboxamide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du chloroformiate d'éthyle sur le carboxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4, en présence de triéthylamine, suivie de la condensation d'une méthylamine sur l'anhydride mixte ainsi formé. 11. Procédé de préparation des composes de formule (Io), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et Rt représente le groupe acétamido, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser du chlorure de benzyle sur l'acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I ), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente le groupe amino, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser par la potasse éthanolique le composé de formule (XII) 13. Procédé de préparation des composés de formule (I ), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente un groupe N-méthylcarbamoylamino, N-cyclohexylcarbamoylamino ou N-nhénylcarbamoylamino. caractérisé en ce du'il consiste à condenser le composé de formule (XIII) avec un isocyanate de formule (XIV) R3 - NC0 (XIV) dans laquelle R3 représente un groupe méthyle, cyclohexyle ou phényle. 14. Procédé de préparation des composés de formule (Io), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente le groupe hydroxyméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le benzyloxy-5 carboxylate d'éthyle-8 benzodioxanne-1,4 de formule Cix ) a par l'hydrure de lithium et d'aluminium. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I ), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente le groupe ehlorométhyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure de thionyle sur le benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 de formule 16. Procédé de préparation des composés de formule (I ), selon la revendication 1, et dans laquelle R représente le groupe et R1 représente le groupe cyanométhyle, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre le chlorométhyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 de formule (XV) à l'action du cyanure de sodium. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I ) selon la revendication 1, dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène et R1 représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser le henzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 de formule (IX@) en présence de palladium sur charbon à 5