FR 2453640 A1 19801107 FR 7909268 A 19790412 La présente invention se rapportevd'une manière générale,à a des micro- granules à libération programmée dans le temps de leur principe actif ainsi qu'à des compositions thérapeutiques les contenant. En particulier, l'invention concerne des microgranules à libération programmée dans l'organisme humain ou animal constitués essentiellement - d'un support de matière inactive - d'un dépôt de principe actif représenté par le méthanesulfonate de dihydroergotamine de formule ce dépôt étant fixé sur ledit support - d'un film d'enrobage fixé sur le principe actif permettant d'én ob tenir la libération étalée dans le temps suivant une cinétique "in vitro" préétablie. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation des microgranules tels que définis précédemment ainsi qu'aux microgranules obtenus par ce procédé. De même, l'invention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération retardée de son principe actif, constituée d'une gélule contenant des microgranules à libération programmée tels que définis précédemment et éventuellement soit des microgranules neutres constitué d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un film d'enrobage, soit des microgranules à libération immédiate de leur principe actif constitués d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un dépôt de principe actif permettant d'en obtenir la libération immédiate, soit un mélange de te-ls microgranules neutres et à libération immédiate. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation d'une composition thérapeutique telle que définie précédemment ainsi qu'aux compositions thérapeutiques obtenues par ce procédé. L'industrie pharmaceutique recherche depuis ces dernières années une forme de médicament qui soit susceptible de libérer rapidement dans l'organisme, une quantité suffisante de principe actif pour atteindre le seuil d'activité et qui ensuite soit capable d'entretenir cette concentration par des apports continus de principe actif permettant d'en compenser l'élimination. A cette fin, différentes formes galéniques ont été proposées, à savoir: - des comprimés à simple ou double noyau, nus ou enrobés, à excipient lipidique ou résineux, - des capsules huileuses, - des suspensions médicamenteuses à l'aide de polymères de haut poids moléculaire, - des microgranules enrobés. Cette dernière forme pharmaceutique prend d'ailleurs de plus en plus l'avantage sur toutes les autres car elle permet de réunir - une meilleure précision et reproductibilité de l'action thérapeutique - une facilité d'absorption indéniable par exemple sous forme de gélu les - une posologie ramenée aux doses minimales utiles - l'élimination d'effets secondaires indésirables par une posologie apportée de façon plus régulière à l'organisme. Les microgranules en question contenant le principe actif sont pourvus par enrobage d'une membrane de perméabilité laissant passer des pourcentages échelonnés de médicament suivant un programme prédéterminé. Les résultats,quant à la cinétique de diffusion, sont beaucoup plus fidèles et plus reproductibles statistiquement que ceux que l'on peut atteindre avec des formes moins divisées comme les comprimés. Les quelques centaines de microgranules contenus dans une enveloppe appropriée par exemple une gélule, se libèrent dans le tractus gastrointestinal permettant ainsi une bien meilleure distribution du principe actif. Par la même occasion, on évite également une-trop forte concentration dudit principe actif en un point-précis de l'estomac ou de l'intestin. Ce dernier avantage est particulièrement important lorsque le principe actif est susceptible de provoquer une irritation de la muqueuse gastrique par exemple dans le cas d'agents antiinflammatoires. Il est également connu d'enrober ces microgranules par des films de différentes substances par exemple des substances naturelles telles que des gommes, des cires ou des substances synthétiques telles que des dérivés de la cellulose, des polyéthylènes glycols etc... Cependant, il est impossible de prévoir la formulation dtun microgranule retard pour une courbe cinétique de libération programmée du principe actif. En effet, la vitesse de libération du principe actif en question à partir d'une membrane type est fonction de nombreux facteurs dépendant de ce principe actif et du milieu taille de la molécule active, granulométrie et solubilité du principe actif, tension superficielle de la solution, etc... En réalité, c'est la membrane qui doit être adaptée aux caractéristiques physico-chimiques de chaque principe actif à enrober et non l'inverse. Dans le cadre de la présente invention, différents essais ont d'ailleurs été effectués en vue de rechercher un enrobage extérieur de microgranule tel qu'il libère le méthanesulfonate de dihydroergotamine suivant une cinétique répondant aux normes suivantes : - Libération : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% Par exemple, on a testé la libération de méthanesulfonate de dihydroergotamine à partir d'un microgranule d'un diamètre de 800 à 1250 microns formé d'un support en matière inactive sur lequel est fixé un dépôt de 0,0139 à 0,0147 mg de principe actif et comportant un enrobage extérieur de produits naturels formé à partir de acide stéarique : 15% gomme laque blanche : 20 alcool : 65% On a utilisé à cet effet la méthode des flacons tournants (appareil Buhler).A cet effet, on a mesuré "in vitro" la cinétique de libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine au départ de microgranules identiques dans chaque essai, c'est-à-dire comportant le même support et la même couche de méthanesulfonate de dihydroergotamine y fixé mais dont on a fait varier uniquement la composition et ltépaisseur du film extérieur d'enrobage suivant l'essai considéré. Dans une enceinte thermostatée par un air chauffé à 370C - 1 C, les microgranules à étudier sont déposés dans des flacons de 135mm de long sur un diamètre de 28mm contenant des solutions de milieux digestifs artifi ciels. -Les flacons sont fixés sur un disque vertical qui tourne à la vitesse de 30 tours par minute pendant un temps correspondant à la programmation choisie. L'appareil est alors arrêté et les microgranules sont filtrés sur tamis en inox (ouverture de maille à 250 microns)etplacés ensuite dans un milieu de pH différent. On opère ainsi aux pH successifs de 1,5 durant 1 heure, 4,5 durant 1 heure, 6,9 durant 3 heures q,2 durant 2 h. et 7,5 durant 1h. Un dosage du méthanesulfonate de dihydroergotamine est effectué sur chaque liquide de filtration. La courbe de libération du principe actif en fonction du temps est alors construite. Celle-ci montre que dans le cas d'un tel enrobage fixé à raison de 10% de la masse à enrober, la libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine est de 89% après 1 heure, 92% après 4 heures et 100% après 8 heures alors que dans le cas d'un enrobage fixé à raison de 12,5% de la masse à enrober, la libération en question est de 63% après 1 heure , 71% après 4 heures et 71% après 8 heures. Ces résultats prouvent que de tels enrobages obtenus au départ des produits naturels utilisés ne peuvent absolument pas convenir en vue d'obtenir une libération retardée du méthanesulfonate de dihydroergotamine suivant les normes programmées. Le principe actif soit se libère rapidement soit pour un pourcentage d'enrobage guère plus important bloque la libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine. On peut donc valablement conclure que la mise au point d'un microgranule à libération programmée de son principe actif doit être étudiée pour chaque principe actif et ne peut donc être déduite des enseignements de l'art antérieur. Or, on a maintenant trouvé, suivant l'invention, qu'il est possible d'obtenir des microgranules permettant une libération étalée dans le temps du méthanesulfonate de dihydroergotamine suivant une cinétique programmée. Un premier objet de l'invention se rapporte, en conséquence, à des microgranules à libération retardée du principe actif répondant au méthanesulfonate de dihydroergotamine, microgranules constitués par - un support de matière inactive - un dépôt de méthanesulfonate de dihydroergotamine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotamine et constitué d'un mélange de deux polymères de l'acide méthacrylique, à savoir un polymère cationique et un polymère anionique, lesquels possèdent des caractéristiques physico-chimiques différentes et d'un plastifiant, permettant une libération, dans l'organisme, différée et indépendante du pH de celui-ci. En vue d'obtenir la courbe de cinétique de libération citée précédemment à savoir - Libération immédiate : après 10 minutes : - Libération programmée : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% et une bonne reproductibilité de cette dernière dans le temps d'un lot à l'autre de fabrication de microgranules retard, on a trouvé, dans le cadre de l'invention, que le support de ces microgranules, le dépôt de principe actif et le film d'enrobage devaient répondre à des normes de qualité, de quantité et de dimension relativement strictes. Ainsi, le support des microgranules en question est lui-même un microgranule parfaitement sphérique, d'un diamètre obligatoirement compris entre 800 et 1000 microns. il est constitué essentiellement par des excipients dont le saccharose, le talc et l'amidon de mais ainsi que de polyvinylpyrrolidone en quantité suffisante pour assurer l'homogénéité et la cohésion des excipients en question Le principe actif mélangé à du lactose est fixé sur le support en question au moyen d'un agent de collage en l'occurence la polyvinylpyrrolidone. Sur chaque support sont ainsi répartis de 0,0139 à 0,0147 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine. Ce produit est connu depuis longtemps pour son action dans le traitement de fond des migraines et des céphalées vasomotrices, le syndrome orthostatique, les symptômes fonctionnels de l'insuffisance veineuse chronique, les troubles neurovégétatifs (hyposialie, troubles de l'accomodation au cours du traitement neuroleptique ou antidépresseur), la constipation par atonie, les dysménorrhées et les migraines cataméniales. En ce qui concerne le vernis extérieur d'enrobage, celui-ci sera constitué de 70 à 80% du polymère anionique de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% du polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, ce vernis représentant 1 à 2 de la masse à enrober. Le polymère cationique, en question, répond à la formule générale séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle et R' un groupement hydro philePessentiellement un groupement -CH2-CH2-N-(CH3)3. il s'agit en fait d'un copolymérisat, d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acrylates et de méthacrylates comportant des groupes ammoniums quaternaires salifiés hydrophiles, le rapport molaire entre ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:20. Le polymère cationique en question est insoluble dans l'eau mais perméable et sa perméabilité est indépendante du pH. Dans le milieu aqueux "in vitro", le film gonfle et se transforme en membrane. il permet au méthanesulfonate de dihydroergotamine de se libérer par dialyse à travers la membrane jusqu' pH=5, c'est-à-dire pendant environ trois heures. La dialyse du méthanesulfonate de dihydroergotamine n'est pas influencée par les modifications de pH, ce qui est un avantage pour le patient. En effet, d'un sujet à l'autre et parfois chez un même sujet, les pH sont soumis à de nombreuses variations. Le polymère anionique, quant à lui, répond à la formule générale séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle. il s'agit en fait d'un copolymérisat,d'un poids moléculaire moyen de 135.000 > à base d'acide acrylique et de méthacrylate de méthyle, le rapport des groupes carboxyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:1. Le polymère anionique en question est résistant au suc gastrique et soluble dans le suc intestinal. Imperméable dans la zone des pH 2 à 5, il libère progressivement le méthanesulfonate de dihydroergotamine en se désagrégeant dans les régions les plus hautes de l'intestin grêle. Ceci est d'autant plus nécessaire que le méthanesulfonate de dihydroergotamine, qui passe dans un milieu d'alcalinité faible est très peu so- luble aux pH supérieurs à 6 et donc ne dialyse plus. La présence d'un plastifiant, en l'occurence le phtalate d'éthyle dans le mélange des polymères de l'acide méthacrylique permet d'augmenter la plasticité et la souplesse du film d'enrobage extérieur réduisant de ce fait les phénomènes de vieillissement par dessication du film et d'usure par frottement. il garantit pour le microgranule une meilleure protection du principe actif et par là même, une plus grande durée de vie. il est prouvé de plus que ce plastifiant en fonction du pourcentage utilisé rectifie les propriétés de la membrane de dialyse et influence la vitesse de dissolution. Comme indiqué précédemment, le film extérieur d'enrobage sera de 1 à 2 de la masse à enrober. En effet, on a remarqué que la vitesse de libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine est fonction de I'épaisseur du film de polymères de l'acide méthacrylique servant à l'enrobage externe: en augmentant l'épaisseur du film, on freine la vitesse de libération du principe actif. Les microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotamine ainsi constitués sont de forme sphérique et leur taille est comprise entre 800 et 1250 microns. Des essais comparatifs effectués dans le cadre de la présente invention ont montré la supériorité surprenante du film d'enrobage extérieur suivant l'invention sur d'autres compositions d'enrobage comprenant des polymères cationique et-anionique de l'acide méthacrylique. A cet effet,-on a utilisé la méthode des flacons tournants décrite précédemment. On a ainsi mesuré la cinétique de libération du méthanesulfonat de dihydroergotamine au départ de microgranules identiques dans chaque essai c'est-à-dire comportant un support identique et une couche identique de méthanesulfonate de dihydroergotamine y fixée mais dqnt on a fait varier uniquement la composition Dans les différents essais numérotés de I à V ci-dessous, l'enrobage utilisé a comme base commune un film de polymères anionique et cationique de l'acide méthacrylique obtenu à partir de 80% d'une solution alcoolique à 12,5% de polymère anionique de l'acide méthacrylique et de 20% d'une solution alcoolique à 12,5% de polymère cationique de l'acide méthacrylique. Essai I : enrobage à 1% de la masse à enrober Essai II : enrobage à 2% de la masse à enrober Essai III : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 1% d'éthylcellulose Essai IV : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 1% de phtalate d'éthyle Essai V : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 2% de phtalate d'éthyle. Les résultats obtenus au cours de ces différents essais sont cités cidessous. Ces résultats sont exprimés en %-de libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine aux différents temps considérés déterminés à partir de la première introduction des microgranules dans les milieux digestifs artificiels. TABLEAU I Essai : Temps : : I il III -IT V 1 h 36 27 30 34 34 4 h 68 49 38 56 58 8 h 97 98 93 . 99 . 95 Ces résultats montrent que la libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine répondant le mieux à la courbe cinétique moyenne programmée est obtenue dans les essais IV et V. De plus, l'enrobage de l'essai III contenant I'éthylcellulose offre une cinétique assez réduite durant les quatre premières heures par rapport à l'essai I tandis que la présence de phtalate d'éthyle dans les essais IV et V ne diminue que la quantité de méthanesulfonate de dihydroergotamine libérée après 4 heures par rapport à l'essai I. De même, l'essai V montre que, dans le cadre des concentrations étudiées, l'augmentation de phtalate d'éthyle par rapport à l'essai IV n'apporte pratiquement aucune modification à la cinétique de libération du principe actif. En outre, les essais décrits ci-dessus et spécialement les essais IV et V prouvent que dans l'ensemble le mélange de polymères synthétiques utilisés dans l'enrobage suivant l'invention se montre bien supérieur aux produits naturels cités précédemment. il permet une libération étalée dans le temps du méthanesulfonate de dihydroergotamine par une utilisation relativement peu importante de vernis soit 1 à 2% de la masse à enrober. D'autres essais ont été effectués en faisant varier d'une part le rapport de polymère anionique de l'acide méthacrylique et de polymère cationique de l'acide méthacrylique au sein d'un vernis d'enrobage et d'autre part le pourcentage de vernis d'enrobage par rapport à la masse à enrober. Les résultats des Tableaux II et III ci-dessous sont exprimés de la même manière que dans lé Tableau I. A. Variation du rapport de polymères au sein d'un vernis d'enrobage fixé sur le microgranule à raison de 1% de la masse à enrober. TABLEAU Il TABLEAU II Polymère anionique : 70% Polymère anionique : 80% Temps Polymère cationique : : Polymère cationique 20% Phtalate d'éthyle : 1% : Phtalate d'éthyle : 1% du mélange de polymères : du mélange de polymères 1 h . 37 34 4 h 54 56 8h 98 99 B. Variation du pourcentage de vernis d'enrobage par rapport à la masse à enrober. à enrober. Le mélange filmogène utilisé est le suivant - polymère anionique de l'acide méthacrylique : 80% - polymère cationique de l'acide méthacrylique - 20% - phtalate d'éthyle : 1% du mélange de polymères TABLEAU III % du mélange filmogène par rapport à la masse à Temps enrober 1 ' 1,5 . 1,75 2 10 minutes 11 9 7 3 1 heure 34 - 27 21 19 4 heures 56 53 44 41 8 heures -. 89 93 87 Ces résultats montrent qu'en augmentant le pourcentage du mélange par rapport à la masse à enrober, on tend vers les limites inférieures acceptables de la courbe cinétique programmée. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation de microgranules selon l'invention tels que définis précédemment, procédé suivant lequel on fixe, sur un support sphérique de matière inactive d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns d'abord un dépôt de 0,0139 à 0,0147 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine ensuite un film d'enrobage constitué de 70 à 80% d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, le support, le dépôt de méthanesulfonate de dihydroergotamine et le film d'enrobage répondant aux caractéristiques énumérées précédemment dans le cadre de l'invention. Avantageusement, on fixera le principe actif au moyen d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone, le principe actif étant lui-même mélangé à du lactose pour augmenter la masse à saupoudrer et assurer une bonne homogénéité de la fixation. Le mélange de méthanesulfonate de dihydroergotamine et de lactose sera tel qu'il comprendra environ 60% de principe actif et 40% de lactose. En ce qui concerné le vernis d'enrobage celui-ci sera préparé, par exemple comme suit - solution alcoolique à 12,5 % du polymère anionique de l'acide métha crylique : 80% - solution alcoolique à 12,5 % du polymère cationique de l'acide métha crylique : 20% - phtalate d'éthyle : 1% du mélange de polymères - alcool industriel : 35 du mélange de polymères Un autre objet de l'invention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotamine constituée d'une gélule contenant une quantité appropriée de microgranules à libération étalée du méthanesulfonate de dihydroergotamine suivant l'invention et éventuellement une quantité appropriée de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en méthanesulfonate de dihydroergotamine. Ces microgranules neutres sont des supports identiques à ceux utilisés pour la préparation des microgranules retard selon l'invention mais enrobés d'un film de polymères de l'acide méthacrylique identique à celui utilisé également pour la préparation des microgranules retard selon l'invention. Le diamètrede ces microgranules -neutres est compris entre 800 et 1250 microns. Une telle composition thérapeutique libèrera, en conséquence son principe actif suivant une cinétique schématisée comme suit Libération : après 10 minutes : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% En vue de modifier la cinétique de libération du principe actif de la gélule ci-dessus, principalement durant les quatre premières heures après de absorption orale de ladite gélule et ce, en vue d'augmenter le taux serique principe actif dans l'organisme, on a trouvé, par ailleurs, qu'il est nécessaire non pas de modifier la composition des microgranules retard selon l'invention mais de les associer dans une composition thérapeutique a usage oral telle qu'une gélule, à une quantité appropriée de microgranules permettant une libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotamine. Suivant un autre aspect de l'invention, une composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroer ergotamine suivant une cinétique répondant aux caractéristiques suivantes - Libération immédiate : après 10 minutes : > 25% - Libération programmée : après 1 heure : entre 35 et 50% après 4 heures. : entre 55 et 75% après 8 heures : > 80% sera constituée d'une gélule contenant un mélange de. 70 à 80%, de préférence 73 à 75% de microgranules à libération programmée suivant l'inventif et de 30 à 20%, de préférence 25 à 27% de microgranules à libération immédiate du principe actif. Ces microgranules à libération immédiate sont constitués d'un support identique à celui utilisé pour les microgranules retard selon l'invention sur lequel est fixé un dépôt de 0,0139 à 0,0147-mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine. Le mélange en question de microgranules à libération programmée et de microgranules à libération immédiate pourra être complété d'une certaine quantité de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en méthanesulfonate de dihydroergotamine. Suivant une forme préférée de composition à usage oral suivant l'inven tion, celle-ci comprendra une gélule, taille numéro 2, contenant environ 400 microgranules sphériques d'un poids total de 306 à 340mg et d'une taille finale comprise entre 800 et 1250 microns, ces microgranules se répartissant d'une part en microgranules actifs, à savoir des microgranules à libération programmée selon l'invention et des microgranules à libération immédiate tels que décrits précédemment et d'autre part en microgranules neutres tels que décrits également ci-dessus de façon que in vitro - l'ensemble des microgranules à libération programmée libère 3,5mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et l'ensemble des microgranules à libération immédiate en libère 1,smog, - l'ensemble des microgranules actifs contienne de 70 à 80%, de préfé rence 73 à 75% de microgranules à libération programmée et de 30 à 20%, de préférence 27 à 25% de microgranules à libération immédiate, - les microgranules neutres représentent de 10 à 15% de l'ensemble des microgranules de la gélule. Un test effectué avec une telle composition orale a permis de montrer sa stabilité pendant au moins 12 mois. On trouvera ci-après les résultats obtenus lors d'un essai analogue à celui décrit précédemment (méthode des flacons tournants). Ces résultats sont exprimés de la même manière que dans le Tableau I TABLEAU IV : de libération du méthanesulfonate de dihydroergotamine Temps Au moment de Temps: Au moment de: la fabrication : Après 3 : Après 6 Après 12 de la gélule : mois mois mois 10 minutes 26 27 i 30 : 30 : 1 heure : 41 : 43 : 43 : 45 4 4 heures 61 64 64 66 : 8 heures : 89 : 93 : 93 : 94 Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation de microgranules à libération programmée et d'une composition à usage oral EXEMPLE 1 Préparation de microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotamine. Dans un mélangeur à cuve de 5 kg, on mélange 2 kg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 1,4 kg de lactose. Pendant ce temps, on verse dans une turbine inox de 100 kg, 90 kg de grains inactifs d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns. Par pulvérisations et poudrages successifs à partir d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone et du mélange de lactose et de méthanesulfonate de dihydroergotamine, on réalise la fixation de ce dernier composant sur les grains supports. A la fin de cette opération, les grains sont mis en manettes à sècher à 370C. On obtient ainsi des microgranules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotamine. Parallèlement, on prépare 20 kg de vernis d'enrobage en mélangeant 80% d'une solution alcoolique à 12,5% du polymère anionique de l'acide méthacrylique, soit 16 kg 20% d'une solution alcoolique à 12,5% du polymère cationique de l'acide méthacrylique, soit 4 kg 1% de phtalate d'éthyle, soit 0,2 kg 35% d'alcool, soit 7kg. On place dans une turbine de 100 kg, 80 kg de microgranules immédiats obtenus précédemment. Par pulvérisations successives au moyen de la-solution de vernis et poudrages au moyen de talc, on réalise l'opération d'enrobage. On met les grains enrobés en manettes à sècher à 37 C. On obtient ainsi des microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotamine. EXEMPLE 2 Préparation d'une composition à usage oral et à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotamine. On prépare d'abord des microgranules neutres au départ de 90 kg de grains supports d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns. On réalise successivement une fixation avec 3,4 kg de lactose et un enrobage de la même manière que décrite dans l'Exemple 1. Les microgranules neutres enrobés ainsi obtenus sont mis en manettes à sècher à 37 OC. On mélange ensuite dans une turbine 73 kg de microgranules à libération programmée obtenus à l'Exemple 1 et 27 kg de microgranules à libération immédiate également obtenus à l'Exemple 1 de façon à obtenir un mélange primaire. En fonction du titre en méthanesulfonate de dihydroergotamine obtenu dans le mélange primaire et pour un total de 300.000 gélules dosées à 5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine dont le poids moyen en contenu est de 325 mg, on réalise alors un mélange de X kg de mélange primaire et Y kg de microgranules neutres. Ce mélange est effectué dans une turbine de 100 kg. On remplit alors des gélules avec le mélange final ainsi obtenu. REVENDICATIONS 1. Microgranule à libération programmée dans l'organisme humain ou animal du principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergotamine et à libération indépendante du pH de cet organisme caractérisé en ce qu'il est constitué par - un support sphérique de matière inactive - un dépôt de méthanesulfonate de dihydroergotamine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotamine et constitué d'un mélange de deux polymères de l'acide méthacrylique, à savoir un polymère cationique et un polymère anionique et d'un plas tifiant. 2. Microgranule à libération programmée dans l'organisme humain ou animal du principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergotamine suivant une courbe cinétique de libération répondant aux caractéristi ques suivantes - Libération immédiate : après 10 minutes : 10% après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80 % et à libération indépendante du pH de cet organisme caractérisé en ce qu'il est constitué par - un support sphérique de matière inactive d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns - un dépôt de 0,0139 à 0,0147 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotamine et constitué de 70 à 80 d'un polymère anionique de l'acide méthacry lique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 La. 2% du mélange de polymères, ce film enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober. 3. Microgranule-selon la Revendication 7 ou 2 caractérisé en ce que le sup port est constitué de talc, de saccharose, d'amidon de mais et de poly vinylpyrrolidone. 4. Microgranule selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le film d'enrobage contient 80% d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et du phtalate d'éthyle à raison de 1 du mélange de polymères. 5. Microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 caracté risé en ce que le polymère cationique de l'acide méthacrylique est un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acryla tes et de méthacrylates comportant des groupes ammoniums quaternaires salifiés hydrophiles, le rapport molaire entre ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:20. 6. Microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 caracté risé en ce que le polymère anionique de l'acide méthacrylique est un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000 à base d'acide acrylique et de méthacrylate de méthyle, le rapport des groupes carbo xyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:1. 7. Procédé de préparation d'un microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support sphérique de matière inerte compris entre 800 et 1000 microns d'abord un film de 0,0139 à 0,0147 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine ensuite un film d'enrobage constitué de 70 à 80% d'un polymère anioni que de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, ce film d'enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober. 8. Microgranule obtenu en application du procédé selon la Revendication 7. 9. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée de son principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergota mine caractérisé en ce qu'elle est constituée d'une gélule contenant des microgranules à libération programmée selon les Revendications 1 à 6 et éventuellement - soit des microgranules neutres constitués d'un support sphérique d'un diamètre de 800 à 1000 microns comprenant le talc, le saccharose, l'ami don de mais et la polyvinylpyrrolidone sur lequel est fixé un film d'en robage constitué de 70 à 80% d'un polymère anionique de l'acide métha crylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, ce film d'enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober, - soit des microgranules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotamine constitués d'un support sphérique de 800 à 1000 mi crons comprenant le talc, le saccharose, l'amidon de mais et la polyvi nylpyrrolidone sur lequel est fixé un dépôt de 0,0139 à 0,0147 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine, - soit un mélange de microgranules neutres ainsi définis et de micro granules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergota mine ainsi définis. 10. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée se lon la Revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient de 70 à 80% de microgranules à libération programmée et de 30 à 20% de microgranu les à libération immédiate. 11. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée se lon le Revendication 9 ou 10 constituée d'une gélule, taille numéro 2, contenant environ 400 microgranules sphériques d'un poids total de 306 à 340mg et d'une taille finale comprise entre 800 et 1250 microns, ces microgranules se répartissant d'une part en un ensemble de micro granules à libération programmée libérant in vitro 3,5mg de méthanesul fonte de dihydroergotamine et un ensembie de microgranules à libéra tion immédiate libérant in vitro 1,5mg de méthanesulfonate de dihydro ergotamine et d'autre part en microgranules neutres caractérisée en ce que - l'ensemble des microgranules actifs contienne 70 à 80% de microgra nules à libération programmée et de 30 à 20% de microgranules à libé ration immédiate, - les microgranules neutres représentent de 10 à 15% de l'ensemble des microgranules de la gélule. 12. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée se lon la Revendication 10 ou 11 caractérisée en ce que l'ensemble des microgranules actifs contient 73 à 75% de microgranules à libération programmée et 27 à 25% de microgranules à libération immédiate.