FR 2449674 A1 19800919 FR 7914941 A 19790612 La présente invention concerne un nouveau procédé simple, économique et, par suite, applicable avantageusement S l'échelle industrielle pour la production de l'acide o.(2,6-dichloroanilino)- phénylacétique avec un degré de pureté pharmaceutique. L'acide o. (2,6-dichloroanilino)-phénylactique est un produit connu depuis quelques années en tant qu' ti-inslamma- toire, analgésique et antipyrétique ; il est disponible:dans lê commerce sous forme de sel sodique, sous la designation cowmuflê de Dichlophénac. Eu égard a l'importance croissante qu'a prise ce composé dans le domaine pharmaceutique, de nombreuses synthèses ont été proposées pour sa préparation, mais aucune d'entre elles ne s'est révélée suffisamment simple dans sa réalisation pratique pour être reellement satisfaisante. L'une des synthèses les plus intéressantes proposées jusqu't maintenant (brevet anglais ne 1 257 190) prévoit la réduction de la 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3-dione par la réaction de Wolff-Kishner, d'après l'équation suivante Dans la pratique, on fait réagir 1 2,6-dichiorophényl- indolo-2,3 dione avec l'hydrazine en solution dans l'éther monométhylique de diéthylène-glycol en présence de KOH en poudre, a une température d'au moins 1500C. Cette synthèse apparemment simple présente en réalité deux inconvénients fondamentaux qui la rendent anti-économique a) La 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3-dione n'est pas un produit disponible dans le commerce : elle doit être préparée par une synthèse laborieuse comprenant cinq phases, à savoir, a partir de 2r6-dichloro-aniline, une acétylation, une réaction du dérivé acétylique avec le bromo-benzêne, une hydrolyse en dichlorophényI- aniline du produit obtenu, une réaction de la dichiorophénylaniline avec le chlorure dloxalyle et enfin une cyclisation du dérivé oxalylique pour obtenir la 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3- dione. La série de réactions effectuées est représentée par le schéma suivant Aucune de ces réactions ne se produit avec des degrés de tsansformation limités, ce qui fait que le rendement en produit final est très bas. En outre, ce sont toutes des réactions qui nécessitent la séparation du produit formé et, par suite, une série compliquée d'opérations. b) La réduction par l'hydrazine par la réaction de Wolff-Kishner se produit dans des conditions assez drastiques, tant en ce qui concerne la température (supérieure à 1500C) que l'alcalinité du milieu (base alcaline). Ces conditions favorisent les réactions secondaires de substitution nucléophile et d'hydrolyse des groupes chloro ; en outre, du fait de la présence d'un donneur facile d'hydrogène comme le glycol éthylénique, il se produit, par effet thermique et meme photochimique, une déchloruration réductrice du noyau aromatique. Tout cela ne fait pas qu'abaisser le rendement en acide o. (2, 6-dichloroanilino) -phénylacétique (rendement qui ne dépasse pas 50 %), mais rend onéreuses les opérations de purification de cet acide, à cause des nombreux sous-produits et surtout à cause des impuretés de nature phénolique qui sont difficilement séparables et qui se transforment facilement en poix. Or, il a été découvert un nouveau procédé qui ne présente aucun des inconvénients évoqués ci-dessus, mais qui permet de produire .1' acide o. (2, 6-dichloroanilino) -phénylacétique avec des rendements très élevés et un degré de pureté pharmaceutique, à partir d'un produit disponible dans le commerce. Le nouveau procédé comprend essentiellement les phases suivantes 1. Condensation de l'isatine avec le 2,6-dichloro-iodobenzene dans des solvants aprotiques dipolaires, en présence d'un complexe nullivalent du Pd, avec la triphénylphosphine comme catalyseur 2. Préparation de la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichloro-indolo 2,3-dionedans un solvant organique, de préférence un alcool aliphatique inférieur 3.Réduction de la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl indolo- 2, 3-dione avec l'hydrure de bore sodique dans un sol vant acide de type protonique dans des conditions douces de température La phase 1 du procédé suivant la présente invention est réalisée à partir d'isatine, produit qui est disponible sur le marché à bas prix, et de 2,6-dichloro-iodo-benzène, produit qui peut être obtenu en une seule phase à partir de la 2,6-dichloroaniline par diazotation et réaction avec KI. Dans cette phase 1, on utilise donc des produits de départ qui sont en partie déjà disponibles et peuvent entre en partie obtenus avec une grande facilité, n'imposant pas de charge au cycle de production, tant au point de vue des coûts que des difficultés de synthèse. Les catalyseurs qui rendent possible la réaction de condensation sont les complexes nullivalents du Pd, embrassés par les formules Pd(PAr3)n (n = 3, 4) et Pd(PAr3)2L (L = oléfine). Ces complexes sont préparés d'après la méthode décrite dans le Journal of Mol. Catal. 2 (1977), 191-201 à partir de Pd(PAr3)2C12 et ont déjà été utilisés pour catalyser divers types de processus ; toutefois, ils n'ont jamais été utilisés pour catalyser des réactions de condensation avec élimination de HI, du type réalisé d'après la présente invention. L'aspect caractéristique et extrémement avantageux de cette réaction catalytique réside dans sa spécificité absolue, en ce sens qu'il ne se forme que la 2,6-dichlorophényl-indolo2,3-dione, tandis que l'isatine et de 2,6-dichloro-iodo-benzene qui n'ont pas réagi sont récupérés presque en totalité. En outre, le catalyseur est récupéré sous forme de complexe chloruré de formule Pd(PAr3)2C12 qui précipite et qui peut étre facilement retransformé en Pd(PAr3)n. Des essais de condensation de l'isatine avec le 2,6-dichloro-iodo-benzène en présence de catalyseurs différents des complexes nullivalents du Pd avec la triphénylphos- phine ont donné des rendements en produit utile très nettement inférieurs.En particulier, avec des complexes du Pd II du type Pd(PAr3)2C12, on a obtenu-des rendements en 2,6-dichlorophénylindolo-2,3-dione qui n'ont pas dépassé 30 % environ des rendements obtenus avec des complexes nullivalents, tandis qu'avec le Cu métallique (catalyseur typique dans ce genre de réactions), les rendements n'ont pas dépassé 5 % de ceux qui ont été obtenus avec les catalyseurs qui caractérisent le procédé selon la présente invention ; en outre, les produits n'ayant pas réagi ne peuvent pas être récupérés sur le Cu métallique. Les solvants aprotiques dipolaires utilisés de préférence sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 1 'hexaméthylènephosphonamide. La phase 2 du nouveau procédé, consistant en la préparation de la tosylhydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo2,3-dione, est menée de préférence en dissolvant les deux substances réactives, en proportions approximativement stoechiométriques, dans l'éthanol et en chauffant au reflux pendant 15 à 16 h. L'hydrazone cristallise par simple refroidissement de la solution. La phase 3 de réduction de la tosyl-hydrazone est réalisée, comme on l'a déjà indiqué, avec NaBH4 en excès sur la quantité stoechiométrique, en utilisant de préférence l'acide acétique glacial comme agent acide, à 60-700C. On obtient des rendements sensiblement plus élevés en préparant au départ une solution réductrice obtenue en dissolvant NaBH4 dans l'acide acétique glacial, à une température comprise entre 10 et 15 0C, puis en ajoutant progressivement cette solution à une solution de phénylhydrazone dans l'acide acétique glacial. La réaction de réduction peut être également réalisée avec des hydrures métalliques autres que le NaBH4 t mais ce mode opératoire s'est révélé moins adéquat dans tous les cas, soit parce qu'il aboutissait au produit final avec des rendements nettement inférieurs, soit parce que l'hydrure utilisé était beaucoup plus couteux, soit parce que l'hydrure était. difficilement maniable. Dans les conditions optimales expérirnentées jus qu'ici, les rendements globaux en acide o. (2,6-dichloroanilino)- phénylacétique par rapport à la 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3dione de départ se sont situés entre 80 et 90 %. Dans le but de faciliter la reproduction du procédé suivant la présente invention, il est donné ci-après un exemple de réalisation pratique qui, de toute évidence, n'est présenté qu'à titre d'indication, sans limiter la portée des revendications. Exemple 1 1. 2,6 g (0,013 mole) de dichloro-iodo-benzène dissous dans la quantité minimum nécessaire de DMF (20 cm3 environ) sont ajoutés sous atmosphere d'azote à une solution composée de 500 mg de Pd(P Ph3) 4 et de 500 mg de P Ph3 en solution dans 25 ml de DMF. On prépare à part une solution de 0,432 g de méthanolate de sodium et de 1,1 g (0,0074 mole) d'isatine en solution dans 20 ml de DMF contenant 1 ml de H20. Cette dernière solution est ajoutée progressivement à la première sous atmosphère d'azote et le mélange est réchauffé à 130-1400C pendant 24 h. Au bout de ce temps, le mélange réactionnel est refroidi et versé dans 100 ml environ de HC1 1N ; puis on procède à une extraction avec 250-300 ml de benzène ou de CHC13 et l'extrait organique est lavé à répétition à l'eau. Par concentration des extraits aqueux, on sépare 0,4 g d'isatine n1 ayant pas réagi sous forme de cristaux orangés. L'extrait organique est séché et repris avec 100 ml de méthanol chaud ; par refroidissement, on isole 260 mg de Pd (P Ph3)2C12 cristallin qui sont extraits par filtration. Le filtrat méthanolique est concentré à 40 ml et refroidi à OOC ; il précipite 1 g de 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3dione brute. Après purification par cristallisation à partir d'éthanol, on obtient 0,7 à 0,8 g de produit pur (environ 0,0040 mole), caractérise par un p.f. de 1700C et par deux bandes intenses du spectre infrarouge (t partir de nujol) à 1750 et 1775 cm 1 A partir du filtrat méthanolique séché et recristallisé au benzène et à l'éther de pétrole, on récupère 1,1 g de 2,6-dichloro-iodo-benzène n'ayant pas réagi. Le rendement en 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3-dione par rapport à l'satine convertie peut être considéré comme égal à 50 % du chiffre théorique. 2. 5 g de 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3-dione sont ajoutés à une solution de 3,8 g de tosyl-hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On chauffe la solution au reflux pendant 16 h, puis on la refroidit ; la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophénylindolo-2,3-dione cristallise par refroidissement et est purifiée par cristallisation à partir d'éthanol. A partir des eaux mères de réaction et de purification réunies, séchées, reprises à chaud avec le minimum d'éthanol et maintenues au réfrigérateur pendant 1 jour, on récupère le reste de la tosyl-hydrazone avec un rendement de 100 % pratiquement. La tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo2,3-dione est caractérisée par un p.f. de 155-1560C et par un spectre infrarouge présentant les bandes suivantes, typiques des groupes NH- et CO 4 nu = 3100 - 3125 cm~l (m) Cc: CO = 1710 - 1721 r:1 # NH = 1630 - 1633 cm-1 (f) 3. On prépare une solution réductrice, obtenue en dissolvant 1,5 g de Na BH4 dans l'acide acétique glacial maintenu -à 10-15 C, sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution 6 g de la tosyl-hydrazone obtenue dans la phase 2 précédente. On maintient la solution sous agitation pendant 1 h, puis on chauffe pendant 3 h à 60-70 C environ. Au bout de ce temps, on distille 30 ml d'acide acétique, puis on ajoute 20 ml de HBr concentré. On porte à l'ébullition au reflux pendant quelques heures jusqu'à dissolution complète, on dilue avec de l'eau froide, on regle le pH à 4-5 et on extrait au benzène. L'extrait benzénique est traité à chaud par le charbon, filtré et soumis à une nouvelle extraction avec Na2CO3 2N. L'extrait alcalin est acidifié encore avec HC1 2N jusqu'à un pH de 4-5. I1 se sépare un produit huileux qui cristallise lentement. Après recristallisation à partir de benzène et d'éther de pétrole, on obtient 3,4 g d'acide o.(2,6-dichloroanilino)-phénylacétique sous forme d'un produit blanc cristallin, p. f. = 156-1580C. - REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de l'acide o.(2,6dichloroanilino)-phénylacétique de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir l'isatine avec le 2,6-dichloroiodo-benzène suivant l'équation on prépare la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo2,3-dione ainsi obtenue et on réduit la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo2,3-dione avec Na BH4 en solution acide à 60-700C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'isatine est mise en réaction avec le 2,6-dichloro-iodobenzène dans des solvants organiques aprotiques, dipolaires, en présence de catalyseurs de formule Pd (P Ar3)n (n = 3, 4), en solution alcaline, à une température de 130 à 14O0C. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la préparation de la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3-dione est effectuée en présence de solvants organiques polaires, de préférence des alcools aliphatiques infé- rieurs, en chauffant au reflux 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la tosyl-hydrazone de la 2,6-dichlorophényl-indolo-2,3dione est réduite par addition à une solution de Na BH4, dans l'acide acétique glacial, maintenue à 10-15 C. 5. Acide o.(2,6-dichloroanilino)-phénylacétique, obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.