FR 2435905 A1 19800411 FR 7826256 A 19780913 La présente Invention concerne de nouveaux agents molluscicides dérivés du benzamido-2 nitro-5 thiazole. Les agents molluscicides présentent un intérêt de plus en plus grand car ils sont utilisés dans la prévention de parasitoses qui affectent I1hornrtie et les animaux domestiques, certains mollusques jouant le rôle d'hôtes intermédiaires pour des parasites dont l'homme et les animaux domestiques sont les hôtes définitifs. Ces parasitoses sont largement répandues dans les pays en voie de développement, où elles sont fréquemment une conséquence des programmes d'irrigation, mais elles affectent également les pays industrialisés. Chez lhomme, à côté des distomatoses d'incidence faible et peu répandues, les bilharzioses ou schistosomoses atteignent 200 à 300 millions d'individus, selon les estimations. De plus les bilharzioses animales ont un poids économique important sur l'élevage en pays tropical. Les bilharzioses sont provoqués par des Trématodes, les schistosomes. On distingue la bilharziose vésicale due à Schistosoma haematobiumJa bilharziose intestinale due à Schistosoma mansoni et la bilharziose artérioso-veineuse due à Schistosoma aponicum. Ces différents parasites se propagent en utilisant comme hôtes intermédiaires certaines espèces de mollusques. Ainsi Schistosoma mansoni se développe chez des Planorbes du genre Biomphalaria aux Antilles, en Amérique du Sud et en Afrique au sud du Sahara principalement. La lutte contre les bilharzioses s' avère difficile, tant du point de vue de la protection des sujets sains que du traitement des malades. En effet les espoirs de vaccination sont encore lointains et les traitements curatifs nécessitent l'emploi de médicaments dont les effets indésirables sont trop importants pour permettre des traitements de masse. On a donc cherché à arreter le cycle de développement des parasites en s'attaquant à leurs hôtes intermédiaires, les mollusques. On a donc ainsi mis au point différents molluscicides d'origine chimique ainsi que quelques molluscicides d'origine végétale. Les principaux molluscicides d'origine chimique appartiennent aux séries suivantes : phénols, salicylanilides, dérivés arganiques de métaux et sels de cuivre Parmi les molluscicides de type salicylanilide le plus utilisé est le Niclosamide, de formule Ce composé est très toxique pour les mollusques et leurs oeufs mais présente une ichtyotoxicité importante. Il a maintenant été découvert selon l'invention que l'on pouvait avantageusement utiliser comme molluscicides certains dérivés du benzamido-2 nitro-5 thiazole. Ces dérivés répondent à la formule générale dans laquelle RI et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène , mais ne peuvent représenter simultanément chacun un atome d'hydrogène. Certains de ces composés sont des composés nouveaux. On prépare de préférence ces composés en faisant réagir, en présence d'une base,l'amino-2 nitro-5 thiazole sur la quantité stoechiométrique du chlorure d'acide benzoique substitué de façon appropriée, selon le schéma suivant On peut également utiliser l'anhydride d'acide à la place du chlorure d'acide et on peut en outre préparer ces composés en nitrant à l'acide nitrique fumant, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide fluorhydrique, les benzamido-2 thiazoles correspondants Les exemples suivants illustrent l' invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du composé de formule A une solution à 10% dans la pyridine d'amino2 nitro-5 thiazole, on ajoute lentement la quantité stoechiométrique de chlorure de chloro-2 benzoyle, puis on porte le mélange à ébullition pendant 5 minutes. Après refroidissement, on verse dans de 11 eau, on acidifie à pH 1 à l'acide chlorhydrique et on essore le précipité obtenu. On lave ce précipité à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche puis on le recristallise dans un mélange 50/50 d'éthanol et d'acétonitrile pour obtenir, avec un rendement de 70S, le (chloro-2 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 213 C. EXEMPLE 2 : Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de chloro-3 benzoyle. On obtient, avec un rendement de 8056, le (chloro3 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 224 C. EXEMPLE 3 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de chloro-4 benzoyle. On obtient, avec un rendement de 71%, le (chloro-4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 264 C. EXEMPLE 4 Préparation du composé de formule : On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de dichloro-2,4 benzoyle et du méthanol comme solvant de recristallisation0 On obtient, avec un rendement de 68, le (dichloro-2,4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 200 C. EXEMPLE 5 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de dichloro-2,5 benzoyle et de l'méthanol comme solvant de recristallisation On obtient, avec un rendement de 61%, le (dichloro-2,5 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 2100C. EXEMPLE 6 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de dichloro-3,4 benzoyle et un mélange 80/20 d'éthanol et d'acétonitrile comme solvant de recristallisation. On obtient, avec un rendement de 79%, le (dichloro-3,4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 2l40C EXEMPLE 7 : Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de bromo-2 benzoyle et un mélange 80/20 d'éthanol et d'acétonitrile comme solvant de recristallisation. On obtient, avec un rendement de 67%, le (bromo-2 benzamido}-2 nitro-5 thiazole fondant à 2200C. EXEMPLE 8 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de bromo-3 benzoyle et un mélange 80/20 d'éthanol et d'acétonitrile comme solvant de recristallisation. On obtient, avec un rendement de 70%, le (bromo-3 benzarnido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 2260C. EXEMPLE 9 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de bromo-4 benzoyle et un mélange 90/10 d'acétonitrile et de diméthylformamide comme solvant de recristallisation. On obtient, avec un rendement de 60%, le (bromo-4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 2670C. EXEMPLE 10 Préparation du composé de formule On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de fluoro-4 benzoyle et un mélange 50/50 d'éthanol et d'acétonitrile comme solvant de recristallisation. On obtient, avec un rendement de 68%, le (fluoro4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole fondant à 2120C. Les composés des exemples 1 à 3, 5et 7 à 9 sont des composés nouveaux. Comme indiqué plus haut les dérivés de benzamido2 nitro-5 thiazole de formule I se révèlent être des agents molluscicides très intéressants. On trouvera ci-après, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains de ces composés et pour le niclosamide, dans des essais effectués en utilisant comme mollusque l'espèce Biomyhalaria slabrata. La souche utilisée est une variété albinos de B. glabrata isolée à Porto Rico et entretenue depuis plusieurs années aux laboratoires de Parasitologie des Facultés de Pharmacie de Paris. L'élevage des mollusques et l'expérimentation se font en eau artificiellement dure, correspondant à 100 hydrotimétriques. Les essais sont pratiqués avec des mollusques de 3 à 4 semaines, mesurant 1,5 à 3 mmO Le lot de mollusques à utiliser est isolé pendant 24 heures et maintenu sur salade crue. Les individus sont ensuite groupés par 5, de même taille, dans des tubes en verre de 5 mi, coiffés d'un tulle et numérotés, qui sont ensuite tirés au hasard et remplis à ras bord de la solution d'épreuve. Après 24 heures de contact, les tubes sont vidés, rincés 2 fois et remplis d'eau dure. On décompte la mortalité après 24 heures de récupération. Chaque produit est essayé à 10 - 1 et 0,1 yag/ml ou à des concentrations plus faibles selon les résultats obtenus; 5 tubes témoins sont faits en début et en fin de série, remplis avec de l'eau dure. Le rinçage et le décompte de la mortalité sont faits à l'aveugle. Normalement, on observe aucun mort chez les témoins; Si la mortalité dépasse un individu avant et après la série, la totalité de l'essai est recommencée. Trois à quatre cents mollusques sont utilisés pour chaque série Les solutions des composés insolubles dans l'eau sont faites S 1 mg/ml dans le diméthylformamide, si nécessaire en tiédissant. Les solutions d'épreuve sont obtenues par dilutions successives en eau dure.Le DMF ne présente aucune action toxique sur les mollusques aux concentrations correspondant à ces dilutions On donne dans le tableau suivant les résultats obtenus pour les composés préparés selon les exemples ci-dessus et pour le niclosamide. T A B L E A U- Compos de Pourcentage de mortalité aux concentrations l'exemple de 10 g/ml 1 g/m1 O, 1 ( g/ml 0,05 WoK 2 100 100 20 O 100 100' 50 10 4 100 100 0 0 6 100 100 100 10 8 100 100 O O 9 100 100 10 10 10 100 100 O O Niclosamide 100 100 30 O Les composés testés ont donc une activité comparable ou supérieure à celle du niclosamide, les plus efficaces d'entre eux (composés des exemples 3, 6 et 9) agissant même à une dilution plus faible (0,05 Fg/ml) que le niclosamide. Pour utiliser les agents molluscicides selon l'invention on peut recourir, comme cela est usuel pour ce type de produits, à deux méthodes d'application, à savoir - les méthodes focales destinées à traiter les foyers de transmission bien délimités comme les bassins, mares, bords de lac etc ... - les méthodes régionales, à appliquer lorsque la transmis sion s'étend à tout un bassin hydrographique ou à un réseau d'irrigation entier. Ces molluscicides peuvent être dispersés simplement dans l'eau ou ils peuvent être inclus dans des formulations à libération lente, par exemple à base d'élastomères, ou dans des appats empoisonnés, de préférence peu attractifs pouris poissons. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux agents molluscicides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent, chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, mais ne peuvent représenter simultanément chacun un atome d'hydrogène. 2.- Agent molluscicide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (chloro-4 benzamido)-2 nitro-5 thiazole 3.- Agent molluscicide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (dichloro-3,4 benzamido)- 2 nitro-5 thiazole. 4- Agent molluscicide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (bromo-4 benzamido) -2 nitro-5 thiazole