FR 2438055 A1 19800430 FR 7829193 A 19781004 La présente invention concerne des nouveaux nor-stéroldes des séries de l'oestrane, de l'androstane et du gonane, ainsi que des séries D-homo correspondantes, leurs dérivés et des méthodes de préparation de tels composés. Plus particulièrement cette invention concerne les A-nor-5a-oestra- nes, androstanes et gonanas, substitués par des hydrocarbures, groupements alcoyles et/ou alcools, éthers, esters et halogenes en position 2 et hydroxylés en position 17. Les composés de cette invention peuvent être représentés par la formule chimique développée :: dans laquelle R7 représente soit un atome d'hydrogène1 soit un groupement alcoyle (méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, butyle) ou aryle, soit un groupement hydroxyle, soit les éthers ou esters correspondants (acétate, propionate, trichloroacétate, oenanthate, undécanoate et esters apparentés) ; R2 représente un hydrogène, des groupements alcanes1 alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non, tant de configuration a que ss ; le symbole R3 représente un atome dthydrogène ou un groupement méthyle ;R4 se réfère à une chaîne aliphatique telle que méthyle, éthyle, propyle R5 représente un hydrogène ou des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non R6 représente un atome d'hydrogène, un éther ou un ester (acétate, propionate, trichloroacétate, oenanthate, undécanoate et esters apparentés) ; n correspond a' 0, 1, 2, et 3. Les composés selon l'invention peuvent également porter des substituants supplémentaires sur le noyau comme des groupes alkyles, par exemple méthyle ou éthyle, et/ou des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor aux positions 1 et/ou 4 et/ou 6 et/ou 7. Les nouveaux composés de cette invention possèdent des propriétés physiologiques importantes. En particulier, ils sont utiles pour le réglage du cycle oestrogène dhez les mammifères, ils présentent une activité anti-nidatrice et, dans certains cas, anti-androgène utilisable pour le contrôle de la fertilité, ainsi que pour le traitement de quelques affections, telles que certaines dermatoses. Les composés selon l'invention peuvent être administrés en combinaison avec des véhicules ou excipients pharmacologiquement acceptables. Les composés de départ, qui permettent la préparation des produits selon l'invention, sont des stéroïdes hydrogénés en C-10 ou méthylés en C-10, ou méthylés en C-10 (ou non) 13-alkyl-17-hydroxy-A-nor-5-gonan-2- ones, ou les dérivés D-homo correspondants. Ces D-homo-stéroides sont préparés par les méthodes classiques d'agrandissement du cycle (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, Reinhold Publ. Co., New York, (1959)). On peut préparer aisément le 17ss-hydroxy-A-nor-5a-androstan-2-one (composé 4) par traitement du 2-bromo-3,17ss-dihydroxy-5 -androstane 17acétate (1) par le carbonate d'argent sur Célite CM. Fétizon, M. Golfier et J.M. Louis, Tetrahedron Letters, 1931 (1973) ; M. Fétizon, M. Golfier, M.T. Montaufier et J. Rends, Tetrahedron, 51, 987 (1975)) qui donne une contraction de cycle. L'aldéhyde (2) est ensuite transformé selon les méthodes connues (w. Sucrow, Berichte, 100, 259 (1967) ; v. van Rheenen, Tetrahedron Letters, 985 (1969)) en cétone attendue (4), après hydrolyse de l'ester en position 17.Ce processus de préparation, applicable aussi bien à la série de l'oestrane, que du 13-éthyl-gonane, de l'androstane, du D-homo-androstane, du D-homo-oestrane et du D-homo-13-éthyl-gonane, est représenté par le Schéma A ci-dessous, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis plus haut. Schéma A Une autre méthode de préparation du 17B-hydroxy-A-nor-5a-androstan- 2-one (composé 4) consiste à oxygéner l'acétate de 17 & ydroxy-5a- androstan-3-one (5) en présence de triphénylméthylsodium (E.J. Bailey, D. H.R. Barton, J. Elks et J.F. Templeton, J. Chem. Soc. 1578 (1962)). Dans ces conditions on obtient l'hydroxy-acide (6) qui est transformé en cétone-2 (2) par acétylation en position 17, suivie d'oxydation au dichromate de sodium dans l'acide acétique, selon le Schéma B, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.On hydrolyse l'ester en position 17 pour former le composé désiré (4) ; Schéma B On peut aussi préparer le 176-hydroxy-A-nor-5a-androetan-2-one (composé 4) par un procédé selon lequel on traite la testostérone (8) avec du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'éther1 suivi du traitement par le méthanol ou le chlorure d'ammonium pour réduire la double liaison on (9), on acyle le groupe 17-hydroxy et on coupe le noyau A à l'aide d'un agent oxydant fort tel que l'anhydride chromique, en présence d'un acide pour obtenir l'acide 2,3-seco correspondant. On traite cet acide dans des conditiohs de déshydratation pour obtenir le 17-acyloxy-A-nor5a-androstan-2-one (Z) (L. Ruzicka, V. Prelog et P. Meister, Helv. Chim. Acta, 28, 1651 (1945)). Le céto-2-stéroide est purifié par un procédé convenable, de préférence par chromatographie et on hydrolyse l'ester en position 17, ce qui donne le composé désiré (4). Le troisième processus de préparation des composés de départ est représenté par le Schéma C cidessous, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis plus haut. On peut aussi préparer le 17ss-hydroxy-18-homo-A-nor-5a-oestran-2- one (composé 12) par un procédé selon lequel on traite le 136-éthyl-17ss- hydroxygon-4-en-3-one (10) (H. Smith, G.A. Hughes, G.H. Douglas, D. Hartley, B.J. McLoughlin et J.B. Siddall, Experientia, 19, 394 (1963) ; R.A. Edgren, H. Smith1 G.H. Hughes, L.L. Smith et G. Greenspan, Steroids, 2, 731 (1963)) avec du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'éther, suivi du traitement par le méthanol ou le chlorure d'ammonium pour'rédui- .4 re la double liaison A 1). On acyle le groupe 17-hydroxy et on coupe le noyau A à l'aide d'un agent oxydant fort tel que l'anhydride chromique, en présence d'un acide pour obtenir l'acide 2,3-seco correspondant. On traite cet acide dans les conditions de déshydratation pour obtenir le 17-acylocy-18-homo-A-nor-5a-gonan-2-one (12). Le céto-2-stéroide est purifié par chromatographie et on hydrolyse lester en position 17, ce qui donne le composé désiré (in). Ce processus de préparation est représenté sur le Schéma D ci-dessous. Schéma D On peut utiliser le processus suivant pour la production d'un 2,17diéther de A-nor-5a-androstane substitué en position 2 et 17, dans lequel les groupes éthers sont les mêmes et les autres substituants en C-2 et C-17 sont les mêmes ou différents. On fait réagir le 17-hydroxy-A-nor-5a- androstan-2-one (composé 4) avec un réactif organométallique, comme par exemple un réactif de Grignard ou un alkyl-lithium, afin de former le 2,1 7-dihydroxy-A-nor-5a-androstane correspondant substitué en C-2. Plus précisément, l'addition d'acétylène en position 2 (soit à l'aide du réactif de Grignard soit de l'alkynyl lithium dans le diméthylsulfoxyde anhydride) au composé (4) fournit le dérivé acétylénique (14). Les liaisons en traits sinueux (yy) indiquent que le substituant peut avoir la configuration a ou ss. Les liaisons en pointillés indiquent que la configuration est a, quant aux liaisons en traits forts, elles signifient que la configuration du substituant est B. De manière similaire, l'addition d'acétylène en position 2 au composé (13) fournit le dérivé acétylénique correspondant sous forme d'un mélange d'isomères 2a et 2ss, séparé par chromatographie en dérivés acétyléniques (15) et (16) sous forme pure, comme représenté dans le Schéma E ci-dessous. Schéma E L'oxydation du groupe hydroxyle en position 17 soit du composé (14), soit de chacun des isomères (15) et (16), suivie de traitement par un réactif de Grignard, qui peut être le même que ci-dessus ou différent, ou par un mélange d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine en solution dans le diméthylsufoxyde et le tétrahydrofuranne, donne les 2,17-dihydro xy-A-nor-5a-stéroldes disubstitués en positions 2 et 17. On traite ensuite ce composé avec un réactif tel que le méthyl-lithium ou le butyllithium en présence d'un halogénure d'alkyle à substitution basique, comme par exemple un iodure de diéthylaminoéthyle, ou ltoxyde d'argent ou un halogénure d'alkyle à substitution basique, pour former le diéther désiré symétriquement substitué en 2 et en 17.Si le substituant en C-2 ou C-17 contient un atome d'hydrogène ou modérément mobile, par exemple du type que l'on trouve dans un groupe alkynyle, et que l'on utilise un alkyl- ou aryl-lithium comme base, on préfère que la quantité de la base utilisée soit comprise entre environ 1 et 1,2 équivalent. Les stades de réactions décrits ci-dessus sont représentés dans le Schéma F, dans lequel R1, R2, R, R4, R5 et R6 de même que n, ont les mêmes significations que cidessus. Schéma F On peut convertir le 2-hydroxy-A-nor-5a-androstan-17-one substitué en C-2 en un 2,17-diéther de A-nor-5o-androstane 2,17-disubstitué, dans lequel les deux groupes éther et les groupes substituants sont les mêmes ou différents, par un procédé qui consiste à faire réagir le produit avec le dihydropyranne pour obtenir l'éther 2-tétrahydropyranylique, que l'on traite ensuite pour obtenir le composé correspondant substitué en position 17. On introduit le groupe éther en C-17 et on hydrolyse le groupe tétrahydropyranylique en position 2 par traitement avec un acide faible pour obtenir un éther en C-17 de 2-hydroxy-A-nor-androstane substitué en position 2 (et/ou 17). On peut éthérifier ce dernier composé d'une façon similaire pour obtenir le diéther correspondant.Les stades de la réaction qui viennent d'être décrits sont représentés sur le Schéma G dans lequel R1, R2, R3, R4 R5, R6 et n ont les mêmes significations que cidessus. Schéma G On peut préparer un 2,17-diéther de A-nor-5a-androstane dans lequel les groupes éther sont les mêmes ou différents, à partir du composé (4), par un procédé qui consiste à traiter ce composé avec un agent d'éthérification afin d'obtenir l'éther correspondant en C-17, à faire réagir le carbonyle en C-2 de ce dernier produit avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et aluminium ou le borohydrure de zinc ou de sodium, ou de potassium, obtenant ainsi le 2-hydroxy-17-éther correspondant. On éthérifie ce dernier produit par un agent d'éthérificacion qui peut être le même ou différent de celui qui a servi pour le groupe 17-hydroxyle. On peut également introduire un substituant en position 17 par réaction du 17-céto-stérolde correspondant avec un réactif de Grignard tel que le bromure ou l'iodure d'éthyl-magnésium, et des réactifs organométalliques analogues On hydrolyse un groupe 2 ou 17-tétrahydropyranyloxy par traitement avec une solution d'un acide minéral dans un alcool inférieur, extraction du mélange réactionnel avec un solvant non miscible à l'eau tel que l'éther, séchage et évaporation à sec. On peut réduire le groupe carbonyle en position 2 ou 17 d'un stérolde en un groupe hydroxyle en utilisant un agent réducteur non acide comme le borohydrure de zinc ou de sodium ou de potassium ou l'hydrure de lithium et aluminium. Pour la réduction avec le borohydrure de zinc ou de sodium ou de potassium, on ajoute le réducteur à une solution du cétostéroïde dans un alcanol inférieur (méthanol ou éthanol) qui peut contenir une base organique en solution, de préférence la pyridine. On agite le mélange pendant une durée d'environ 0,5 à 4 heures et on le neutralise ensuite par une solution aqueuse d'un acide très doux, par exemple du chlorure d'ammonium aqueux, ou d'un autre acide doux qui ne peut hydrolyser le groupe éther tétrahydropyranylique.Pour effectuer la réduction par l'hydrure de lithium et aluminium, on verse le réducteur dans une solution du céto-stéroSde dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou un mélange des deux. On agite le mélange pendant 0,5 à 3 heures environ et on le neutralise comme ci-dessus. Après réduction, on récupère le 17-hydroxy-stéroi-de en diluant le mélange réactionnel neutralisé à l'eau, en extrayant par un solvant convenable comme l'éther ou l'acétate d'éthyle, en lavant l'extrait avec de l'eau, en séchant et en chassant le solvant par distillation sous pression réduite. Les esters en position 2 et/ou position 17 des stérides décrits cidessus sont préparés par les méthodes classiques, c'est-à-dire soit par réaction de l'alcool en présence du chlorure d'acide approprié (acétique, propionique, oenanthique, undécanolque et leurs analogues), soit par réaction de l'alcool avec l'anhydride de l'acide, en présence de pyridine ou d'une amine. En général, la réaction se fait une nuit à température ambiante pour un alcool secondaire et exige un bref chauffage, dans des conditions modérées, pour un alcool tertiaire. Les composés qui entrent dans le cadre de l'invention sont notamment Le 2a-éthynyl-178-hydroxy-A-nor-5a-oestrane Le 28-éthynyl-17B-hydroxy-A-nor-5a-oestrane Le 2a,17a-diethynyl 2ss,17ss-dihydroxy-A-nor-5a-oestrane Le 2 a, 17a-diethynyl 2 8, 17 Fdihydroxy-A-nor-5a-androstane Le 2cx, 17a-diethynyl 2 B, 1 713-dihydroxy-A-nor-5a-1313-éthyl-gonane Les acétates et diacétates, trichloroacétates, propionates et dipropionates, oenanthates et dioenanthates, undécanoates et diundécanoates correspondants ;; Les dérivés identiques de la série D-homo-oestrane Les dérivés identiques de la série 13ss-éthyl-D-homo-gonane Les dérivés identiques de la série D-homo-androstane et les éthers et esters correspondants. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et dans ce but on peut utiliser des dosages très variés pour l'obtention desquels les composés peuvent être combinés avec un diluant solide inerte ou peuvent être dissous, dispersés ou mis en suspension dans un véhicule liquide approprié. Lorsqu'ils sont combinés avec un diluant solide inerte, les composés peuvent être avantageusement administrés sous forme de doses unitaires et en particulier sous forme d'un comprimé, d'une dose de poudre ou d'une capsule. Quand on les combine avec un diluant liquide, les compositions peuvent exister sous forme de solutions, émulsions ou suspensions. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention, aussi bien an ce qui concerne les produits que les procédés mis en oeuvre, sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1. Le 2-bromo-3ss,17-dihydroxy-5a-androstane 17-acétate est chauffé dans le chlorure de méthylène à reflux avec 5 équivalents de carbonate d'argent sur célite (0,50 g. de carbonate d'argent par gramme de réactif) pendant 30 minutes. On obtient après chromatographie, le 2-formyl-A-norandrostane 17-acétate. Exemple 2. On dissout l'aldéhyde obtenu dans l'Exemple 1 (1,5 g.) dans 30 ml. de diméthylformamide (DMF). On ajoute 3 g. de 1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane (DABCO) et 0,4 g. de complexe acétate cuprique-2,2'-bipyridyl et porte le mélange à 400. Ensuite on fait passer un rapide courant d'air dans ce mélange agité durant 16 à 20 h. On isole le céto-2 A-nor-androstane attendu qui est purifié par chromatographie et recristallisation. Exemple 3. La conversion de l'aldéhyde et céto-2 A-nor-androstane est aussi effectuée par dissolution de l'aldéhyde dans l'alcool t-butylique, addition de t-butylate de potassium et passage d'un courant d'oxygène durant environ 20 minutes. On isole le même céto-2 A-nor-stérolde. Exemple 4. Une autre préparation du 2-céto 17B-hydroxy-A-nor-5a-androstane acétate consiste à ajouter à 2 g. de 176-hydroxy-androstan-3-one acétate, sous azote, après décantation, une solution contenant 5 g. de chlorure de triphénylméthanes 120 ml. de tétrahydrofuranne et 1% d'amalgame de sodium agitée une nuit sous azote. On élimine l'azote et on agite la solution sous oxygène sec durant 90 minutes. On ajoute de l'eau (10 ml.) et un excès d'acide acétique et les solvants sont éliminés sous vide. L'hydroxyacide formé est immédiatement oxydé par le dichromate de sodium dans l'acide acétique un jour à température ambiante. L'isolement par la technique usuelle donne le 2-céto A-nor-androstane attendu. Exemple le 5. Le 2 céto 176-hydroxy-A-nor-5a-androstane acétate (860 mg.) est dissous dans 20 ml. de diméthylsulfoxyde (DMbO) anhydre. On ajoute cette solut ion à 2,3 g. de complexe acétylure de lithium-éthylène diamine dans 4 ml. de DMSO dans lequel on a fait barboter un courant d'acétylène sec pendant 10 minutes. On fait barboter l'acétylène sec dans le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on laisse reposer une nuit. On jette sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le dérivé acé tylénîque au chlorure de méthylène. Après séchage, filtration et évaporation des solvants sous vide, on purifie le dérivé 2ss,17ss-dihydroxy-2a- éthynyl-A-nor-androstane par chromatographie. Exemple 6. On dissout 1 g. du diol ci-dessus dans 25 ml. de pyridine anhydre et ajoute 5 ml. d'anhydride acétique. On abandonne la solution une nuit à température ordinaire. Puis on verse dans la glace, extrait, lave à l'acide dilué, sèche et distille les solvants sous vide. Après chromatographie on obtient le 17-monoacétate sous forme pure. Exemple 7. Le céto-2 176-hydroxy-18-homo-A-nor-5a-gonane acétate (850 mg.) est dissous dans 20 ml. de tétrahydrofuranne (tif) anhydre. On ajoute un équivalent de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther anhydre et refroidit la solution à une température inférieure à 200. Ensuite, on fait barboter un courant d'acétylène sec dans cette solution, maintenue à 200, durant 5 h. On laisse une nuit à 200, puis jette sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange d'isomères 2cx et 2g au chlorure de méthylène. Après séchage, filtration et évaporation du solvant sons vide, on sépare les deux alcools isomères par chromatographie sur plaque de gel de silice. On obtient ainsi les 2 isomères mono-acétyléniques en position 2. Exemple 8. On dissout 400 mg. de l'isomère 2a-éthynyl 2ss,17ss-dihydroxy-13- ethyl-A-nor-gonane 17-acétate dans 20 ml. d'une solution de carbonate de potassium (10%) dans le méthanol aqueux. Après hydrolyse de l'acétate en position 17, on extrait le diol correspondant par la technique habituelle. Exemple 9. On dissout 350 mg. du diol obtenu ci-dessus dans 25 ml. d'acétone anhydre. On ajoute un équivalent du réactif d'oxydation de Jones (anhydride chromique en solution dans l'acétone, en présence d'une trace d'acide sulfurique dilué). (K. Bowden, I.M. Heilbron, E.R.H. Jones et B.C.L. eedon, J. Chem. Soc., 39 (1946)). On agite 10 minutes à température ambiante. Ensuite on extrait à l'acétate d'éthyle, lave sèche et purifie le 17-cétostéroïde par la méthode usuelle. Exemple 10. une/ On fait barboter durant 30 minutes un courant d'acétylène sec dans/ solution, maintenue entre 0 et 50, contenant 250 mg. de la cétone cidessus, dissoute dans 5 ml. de DMSO anhydre, à laquelle 272 mg. de complexe acétylure de lithium dans l'éthylène diamine ont été ajoutés. On laisse reposer une nuit à température ordinaire, puis jette dans l'eau et obtient, après chromatographie, le 2a,17a-diéthynyl 213,1713-dihydroxy 18 homo-A-nor-5 -gonane attendu. On prépare les diacétates, des dîpropionates, les divalérates, les dibutyrates, les dibenzoates, les dioenanthates, les diundécanoates et autres diesters correspondants en dissolvant les diols (ca. 700 mg.) dans environ 3 à 5 ml. de pyridine anhydre et en ajoutant 7 mi. d'anhydride d'acide. On chauffe au bain d'huile (110 -115 ) pendant une nuit. On ajoute ensuite du méthanol pour détruire l'excès d'anhydride, puis de la glace. On extrait le diester, lave, sèche, filtre et élimine les solvants sous vide. On obtient les diesters purs par chromatographie. On peut aussi préparer les diesters par traitement des diols par les chlorures d'acides dans un solvant inerte dans des conditions douces. On peut préparer des diéthers par réaction au dihydropyranne, par exemple, en présence d'une trace d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique. On peut aussi préparer les mono-éthers par éthérification successive, comme mentionné ci-dessus. Exemple 11. On oxyde l'alcool en C-17 du 2-céto-17ss-hydroxy-A-nor-5 -androstane par une solution 8N d'acide chromique dans l'acétone (réactif de Jones). Après extraction par la technique usuelle on isole le dicéto-stérolde attendu. Exemple 12. Le 2,17-dicéto-A-nor-5 -androstane (850 mg.) est dissous dans 20 ml. de DMSO anhydre. On ajoute cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de lithium-éthylène diamine dans 8 ml. de DMSO dans lequel on a fait barboter un courant d'acétylène sec pendant 10 minutes. On continue de faire barboter l'acétylène sec dans le mélange réactionnel durant 30 minutes, puis on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylénique au chlorure de méthylène. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On purifie le 2a,17 -diéthynyl-2ss,17ss-dihydro-A-nor-5 -andros- tane par chromatographie. Exemple 13. On dissout 840 mg. de 2,17-dicéto-A-nor-5a-oestrane, préparé à partir de 19-nor-dihydrotestostérone par les méthodes classiques (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, loc. cit.), dans 20 ml. de DMSO anhydre. On additionne cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de lithiuméthylène diamine dans 8 ml. de DMSO, dans lequel on fait barboter un courant d'acétylène sec durant 10 minutes. On poursuit le passage du courant d'acétylène dans le milieu réactionnel pendant 30 minutes, ensuite on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylénique au chlorure de méthylène. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On sépare le 2 ,17 -diéthynyl-2ss,17ss-dihydroxy-A-nor-5a-oestrane de son isomère 2ss- éthynyl par chromatographie sur colonne. Exemple 14. On dissout 900 mg.de 2,17-dicéto-13ss-éthyl-A-nor-5 -gonane, préparé à partir de la 18-homo-19-nor-testostérone par les méthodes classiques (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, loc. cit.), dans 20 ml. de DMSO anhydre. On ajoute cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de lithium-éthylène diamine dans 8 ml. de DOMS0, dans lequel on fait barboter un courant d'acétylène sec durant 10 minutes. On poursuit le passage du courant d'acétylène dans le milieu réactionnel pendant 30 minutes, ensuite on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylénique au chlorure de méthylène. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On sépare le 2 ,17 -diéthynyl-13ss-éthyl-2ss,17ss-dihydroxy-A-nor-5 -oes- trane de son isomère 2ss-éthynyl par chromatographie On prépare les diacétates, les dipropionates, les divalérates, les dibutyrates, les dibenzoates, les dioenanthates et les diundécanoates correEpoodvat6 en traitant les diols par les anhydrides appropriés comme indiqué ci-dessus. De la même façon on peut préparer les diéthers selon le processus mentionné plus haut. De la même façon on prépare les stéroldes correspondants en série D-homo-A-nor-androstane, D-homo-A-nor-oestrane et 13ss-éthyl-D-homo-A-nor- gonane. Exemple 15. On dissout 300 mg. de 2-formyl-A-nor-5a-androstane 17-acétate dans le chlorure de méthylène 10 ml. et ajoute cette solution à un mélange de triphénylphosphine (4 équivalents) et tétrabromure de carbone (2 équivalents) dans le chlorure de méthylène à 00. On laisse réagir 5 minutes et extrait l'oléfine dibromée par le procédé usuel. On dissout ensuite ce produit dans 10 ml. de tétrahydrofuranne et refroidit à -780. On traite ce mélange par 5 ml. d'une solution 1,16 M de n-butyl-lithium dans le pentane. Après agitation 1 heure à -780, on porte la température à +250 et maintient 1 heure à cette température. On ajoute de l'eau, extrait, lave et sèche. Après chromatographie on obtient le 2-éthynyl-17ss-hydroxy- A-nor-5 a-androstane. De la même façon on prépare l'analogue correspondant en série A-noroestrane et 13ss-éthyl-A-nor-gonane. ; --Exemple 16. On dissout le 2-céto-17B-hydroxy-A-nor-5cc-androstane acétate dans l'éther et ajoute un excès d'iodure de méthyl magnésium. Après extraction par le procédé usuel, on obtient le stéroïde 2B-hydroxy 2cr-méthyl attendu. On déshydrate par l'acide chlorhydrique gazeux dans le chloroforme et obtient l'oléfine méthylée en position 2. On additionne ensuite l'acide chlorhydrique sur la double liaison qui fournit le stérolde 2-chloro-2méthylé. Le traitement de ce dérivé chloré par un trialkynyalane dans le dichloroéthane permet de substituer l'halogène par l'acétylène (substitué ou non en fonction de la nature du trialkynylalane). Après extraction par le procédé usuel, on isole le A-nor-androstane présentant en C-2 simultanément un groupe méthyle et un acétylène. De la même façon on prépare les analogues correspondants en série A-nor-oestrane et 13ss-éthyl-A-nor-gonane. Finalement, on peut préparer les esters et éthers mentionnés plus haut en position 17ss, portant soit un hydrogène, soit un propadiène, soit un acétylène en 77a, en utilisant les procédés décrits ci-dessus. EVDICATIONS A. Un procédé de préparation de stéroldes, caractérisé par les points suivants 1. Pour obtenir un 2-éthynyl substitué ou non, 2,17-dihydroxylé de la série du 18-homo-A-nor-oestrane, on transforme le dérivé cé tonique correspondant en position 2 en alcool propargylique substitué 2. On fait réagir le diol avec un agent d'acylation pour obtenir le diester correspondant 3. On traite le 17-céto-18-homo-A-nor-stérolde, obtenu par oxyda tion du 17-alcool mentionné au paragraphe 1, par l'acétylène pour former le dérivé 2,17-diacétylénique correspondant ; 4. On fait réagir le A-nor-androstane formylé en position 2 avec le tétrabromure de carbone en présence de triphénylphosphine pour donner l'oléfine dibromée qui, traitée au butyl-lithium, conduit au composé acétylénique dépourvu d'hydroxyle en C-2 5.On effectue une réaction de Grignard, à l'iodure de méthylmagné sium par exemple, sur le 2-céto-A-nor-androstane pour former l'alcool tertiaire. On déshydrate puis transforme les oléfines en produit halogéné qui est éthynylé, donnant ainsi le stéroSde acétylénique et méthylé en position 2 B.A titre de produit industriel nouveau, un composé stéroSde caractérisé par les points suivants 1. il répond à la formule dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alcoyle (méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, butyleP ou aryle, soit un groupement hydroxyle, soit les éthers ou esters correspondants (acétate, propionate, trichloroacétate, valérate, oenanthate, undécanoate) ; R2 représente un hydrogène, des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non, tant de configurationa que ss ; le symbole R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle ; le symbole R4 se réfère à une chaîne~aliphatique telle que méthyle, éthyle, propyle ; R5 P5 représente un hydrogène ou des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués-ou non ; R6 représente un atome d'hydrogène, un éther ou un ester (acétate1 propionate, trichloroacétate, valérate, oenanthate, undécanoate) ; n correspond à 0, 1, 2.et 3. 2. Les symboles R1 et R2, définis dans le paragraphe 1, peuvent avoir la configuration a ou B Ces composés sont utiles en série stéroides grâce à leurs propriétés particulières.