FR 2445833 A1 19800801 FR 7900148 A 19790104 Le secteur de la technique sur lequel porte la présente invention est celui des antibiotiques solubles dans l'eau et plus particulièrement des sels de pénicillines aminées. Dans la pressente denande de brevet, on appelle pénicilline aminée un amide pharmaceutiquement acceptable et à propriété antibiotique issu de la condensation théorique de la fonction acide d'un amino-acide et de la fonction amine d'un acide bicyclique dont l'un des cycles est un lactame à 4 chainons portant un groupe amino en alpha de la fonction carboxyle et dont l'atome azoté hétérocyclique et l'atome de carbone adjacent sont inclus dans le second cycle caractérisé par l'existence d'-un hétéroatome de soufre et la fonction acide carboxylique qu'il porte. L'aminoacide peut être notamment l'acide amino-phénylacéti- que et l'acide bicyclique peut être notamment l'acide amino-6 pénicillanique ou un acide amino-7 céphalosporanique. Ainsi, la présente invention concerne des pénicillines aminées qui portent donc une fonction acide et une fonction amine et dont l'ampicilline est un exemple. Elles sont caractérisées en outre par ce qu'elles sont insolubles ou trop peu solubles dans l'eau pour certains usages thérapeutiques, notamment pour la confection de solutions buvables ou injectables. Jusquwà présent, de telles solutions sont faites à partir des sels formés entre ces pénicillines aminées et des réactifs basiques, notamment des sels sodiques Ces sels sont obtenus par neutralisation dans l'eau de l'antibiotique choisi sous fome acide avec une base ou un sel basique. Puis on évapore ou lyophilise la solution obtenue.-Itais comme la solubilisation, pour être parfaite, nécessite pratiquement un excès d'agent basique, la solution intermédiaire a un pH nettement supérieur à la neutralité et au cours du traitement le cycle lactame s'hydrolyse partiellement entraînant lrintroduction dwimpuretés et une perte notable d'activité, phénomène qui se poursuit au moinslors de la remise en solution du sel d'antibiotique lors de son utilisation. Ces procédés demandent donc beaucoup de soin pour éviter une trop grande hydrolyse et il s'en suit qu'ils sont coûteux et conduisent de toutes façons a des sels d'antibiotiques souillés et ayant perdu une notable partie de leur activité. Or, on a maintenant découvert que l'on peut salifier les pénicillines aminues économiquement et pratiquement sans perte d'activité à la fois sur leur fonction acide par un ionnStallique, notamment le sodium, et sur la fonction amine par l'ion carbonate ou hydrocarbonate en opérant en milieu anhydre. La presente invention a ainsi pour objet les nouveaux carbonates mdtalli- ques, généralement alcalins et notamment sodiques des penicillines amines, comme les carbonates et hydrocarbonates d'ampicillinate de sodium, de formules générales CC3- (+NH3-R-COOM)2 ou HCO3 ( NH3-P-COO^t}, dans lesquelles MIf2-R-COOH représente une pénicilline aminée et Li un équivalent métallique.Les sels de l'invention sont des solides généralement modérément solubles dans l'eau jus qu'à 20 C et très solubles lorsqu'on Enlève la température a 40-500C. Les solutions aqueuses, à concentration égale en antibiotique de départ, sont toujours à un pH moindre que les sels alcalins traditionnels, ce qui stabilise d'autant la fonction lactame de l'antibiotique et est en outre plus adapté à l'injection de ces solutions. Les sels de l'invention sont notamment caractérisés par leur procédé de preparation. La présente invention a aussi pour objet la préparation des nouveaux sels de l'invention à partir de pénicillines aminées et de carbonates ou bicarbonates métalliques, généralement alcalins, par exemple sodiques, caractérisée en Ou quasi anhydre ce que l'on opère en milieu anhydre avec ou sans solvant La température de la préparation est généralement comprise entre -20 et 800C, mais n'est pas caractéristique. On opère de préférence à la température ambiante. On peut avantageusement utiliser un solvant polaire anhydre, tel que le diméthylformamide, pour réaliser la combinaison, bien que l'utilisation d'un tel solvant ne soit pas caractéristique du procédé de l'invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés à titre non limitatif. Exemple 1 - Produit 1 : Hydrocarbonate d'ampicillinate de sodium. On broie finement 4,035 g (0,01 mole) d'ampicilline trihydratée dans 20 rnl de diméthylformamide et ajoute en agitant vivement et à température ambiante (20 C) 0,845 g (0,01 mole) de bicarbonate de sodium préalablement finement broyé. La température monte de quelques degrés tandis que le mélange s'homogénéise presque complètement puis reprécipite. On agite encore un quart d'heure, essore le solvant, lave à l'éther et sèche à 400C à l'étuve. On obtient un rendement quasi quantitatif (en poids et en activité antibiotique) du sel attendu qui est soluble à 2 % environ dans l'eau à 150C à un pH voisin de 7,5.Le sel se solubilise à plus de 25 > dans l'eau à 50 C en se décomposant de telle manière qu'il n'y a pas recristallisation en refroidissant à 150C. Exemple 2 - Produit 2 On dissout dans 4 ml d'hexamétapol (hexaméthylène phosphotriamide ou HMPT) 2,10 g d'amoxicilline trihydrati et et ajoute par petites quantités 1 g de bicar- bonate de sodium et 0,27 g de carbonate de sodium. On obtient une solution limpide que l'on agite 15 minutes à température ambiante et l'on précipite le sel forme par adjonction de 25 ml d'éther. Le sel est lavé à lséther et séché - l'étuve à 400C. On peut facilement séparer les solvants de dopart par distillation. Le produit 2 est également soluble à 2 t dans l'eau à 20 C et le pH de cette solution est compis entre 7,5 et 8. Exemple 3 - Produit 3 On dissout dans 8 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) 3,65 g de céphaléxine monohydratée et 0,85 g de bicarbonate de sodium. La dissolution est totale et on précipite le sel par adjonction de 25 ml de chlorure de méthylène. On essore le sel et le lave au chlorure de méthylène, puis le sèche à ltétuve. Le produit 3 est soluble à 2 8 dans l'eau à 200C et le pH de cette solution est compris entre 7 et 7,5. Les propriétés pharmacologiques des sels de l'invention sont pratiquement identiques à celles des quantités stoechiométriques des pénicillines aminées correspondantes. Ainsi, en ce qui concerne le produit 1, il n'a pas été possible de déceler de différences avec l'ampicilline trihydratée ayant servi à le préparer, tant en ce qui concerne la DL 50 que les concentrations minimales inhibitrices d'activité antimicrobienne sur 26 couches bactériennes. Donc, comme les pénicilli- nes aminées d'origine, les sels de l'invention peuvent servir à traiter toute affection d'Origine microbienne sensible à l'action de ces antibiotiques. Ainsi, le produit 1 peut notamment servir à traiter les affections dont sont responsables les staphylocoques, le Bacilus subtilis, les Salmonella typhi et Enteridis danysz et le Proteus mirabilis. A titre d'exemple non limitatif, en aviculture, où il est courant d'introduire à titre préventif de faible quantité d'antibiotiques dans l'eau de boisson des animaux, on remplace avantageusement les sels de sodium généralement utilisés par les sels de l'invention. Pour préparer des solutions injectables, il est préférable de dissoudre les sels de l'invention au moment de l'emploi. Le solvant choisi peut etre soit le sérum physiologique, pour de faibles concentrations, soit un solvant plus spécifique tel que le diéthyl lactamide à 70 % dans l'eau. Pour toutes ces applications thérapeutiques, on utilise les sels de l'invention à des doses équivalentes aux doses généralement préconisées pour les pénicillines aminées à partir desquelles ils sont préparés. La présente invention a donc également pour objet les nouveaux médicaments à action antibiotique pour la thérapeutique humaine ou vétérinaire caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principe actif principal ou secondaire un ou plusieurs sels de l'invention, principalement ceux qui sont obtenus à partir des pénicillines aminées et le carbonate ou bicarbonate de sodium et notamment le produit 1. IaVENDICiATIONS 1). Procédé de préparation en présence ou non d'un solvant polaire de sel solubles dans l'eau d'antibiotiques aminés à cycle bêta lactame caractérisé en ce que lton fait réagir en milieu anhydre ou quasi anhydre l'antibiotique amin à cycle bêta lactame avec un carbonate ou un bicarbonate métallique pharmaceu- tiquement acceptable. 2). Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'antibiotique aminé à cycle bêta lactame réagit avec du carbonate ou du bicarbonate de sodium. 3). Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'antibiotique aminé à cycle bêta lactame mis en réaction est l'ampicilline, l'amoxicilline ou la céphaléxine. 4). Les nouveaux sels d'antibiotiques aminés à cycle bêta lactame caractérisés en ce qu'ils sont obtenus suivant le procédé de la revendication 1. 5). Les nouveaux sels d'antibiotiques aminés à cycle bêta lactame caractérisés en ce qu'ils sont obtenus suivant le procédé de la revendication 2. 6). Les nouveaux sels d'antibiotiques aminés à cycle beta lactame caractérisés en ce qu'ils sont obtenus suivant le procédé de la revendication 3. 7). Le carbonate et l'hydrocarbonate d'ampicillinate de sodium. 8). Médicaments nouveaux à action antibiotique pour les thérapeutiques humaine ou vétérinaire caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de principe actif principal ou secondaire un ou plusieurs sels d'antibiotiques aminés à cycle becta lactame suivant l'une quelconque des revendications 4, 5, 6 ou 7.