FR 2444460 A1 19800718 FR 7836084 A 19781222 La présente invention est relative à de nouvelles formes galéniques d'administration de médicaments par voie orale. Elle est plus particulièrement relative à des formes galéniques de médicaments à libération programmée réglable à volonté, permettant la diffusion des médicaments qu'elles renferment,suivant une cinétique parfaitement prédéterminée. Si l'industrie pharmaceutique dispose d'un arsenal imposant de drogues et de médicaments, elle en est encore au stade des tatonnements en ce qui concerne le meilleur mode d'administration, le mode et le mécanisme d'action des médicaments dans le corps humain, le sort des médicaments dans l'organisme et la détermination des quantités efficaces de médicaments qui doivent être administrées.Si l'on ajoute à cela les caractéristiques très diverses des principes actifs administrés, dont certains sont à absorption rapide, d'autres à absorption très lente, incomplète ou irrégulière, dont d'autres encore sont plus ou moins solubles, ou ont tendance à s'hydrolyser ou à se décomposer ou, pis encore, à se décomposer en laissant un résidu plus ou moins toxique, et dont d'autres encore sont incompatibles ou agressifs à l'égard de certaines parties du tractus gastro-intestinal, l'on peut aisément comprendre que la forme d'administration d'un médicament est aussi importante que les médicaments administrés eux-memes. I1 faut ajouter à cela le fait que l'absorption de certains médicaments ne peut avoir lieu que dans un environnement parfaitement déterminé, notamment en ce qui concerne le pH, les solvants, la concentration, etc.. D'autres enfin ne peuvent être absorbés qu'en certains points précis du tractus intestinal, notamment, par exemple, dans certaines parties du duodénum ou de l'intestin grêle, etc... I1 est donc compréhensible que l'industrie pharmaceutique ait cherché, depuis longtemps, à résoudre le problème de l'absorption des médicaments, soit en agissant sur la durée d'action des médicaments, soit en contrôlant et réglant leur libération.C'est ainsi que de multiples formes dites retard ont pris naissance, parmi lesquelles on connaît des formes médicamenteuses enrobées de couches protectrices gastro-solubles, gastro-résistantes ou entérosolubles ; - des formes médicamenteuses enrobées à matrice poreuse et pourvues d'un revêtement mince perméable , - des formes galéniques multicouches, c'est-à-dire des comprimés dans lesquels les substances médicamenteuses sont réparties dans des couches différentes, superposées par compressions successives séparées ou non par des couches d'excipients ; - des microcapsules constituées par des particules éléwentaires de petites dimensions enrobees d'une pellicule protectrice , - des comprimés contenant dans leur masse des microcapsules retard ; - des formes galeniques comprenant des particules sphériques pourvues de membranes de dialyse ; - des capsules remplies de comprimés contenant le principe ou les principes actifs enrobés de couches de divers ingrédients de différentes épaisseurs. La diversité des solutions proposées dans l'Art antérieur permet d'obtenir un pourcentage déterminé de désintégration dans l'estomac, un autre dans le duodénum, un autre encore dans l'intes- tin grele, etc... Toutes les formes galéniques préconisées dans l'Art antérieur donnent, en traçant la courbe de concentration du médicament dans le sang en fonction du temps, un ou plusieurs pics plus ou moins prononcés, un ou plusieurs creux plus ou moins prononcés, mais, en aucun cas, un plateau régulier. On a également joué sur d'autres facteurs pour augmenter et potentialiser l'activité du médicament (surtout dans le but d'en diminuer les doses), comme par exemple : la micronisation du principe actif, qui augmente considérablement sa surface spécifique ; - l'adjonction d'un lipide, qui aboutit à une potentialisation de l'ordre de 20 %, mais au prix d'une adjonction d'un poids de lipide de l'ordre de 600 % par rapport à celui du principe actif, ce qui rend la prise orale difficile à très difficile. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à une nouvelle forme galénique retard à usage oral qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les formes retard antérieurement connues, notamment en ce qu'elle permet d'obtenir soit des courbes parfaites d'absorption, quelle que soit la caractéristique du principe actif (médicaments fragiles, à absorption lente ou rapide, etc...), soit/et des courbes d'absorption à cinétique préréglée et prédéterminée, tout en potentialisant considérablement l'action thérapeutique du médicament et en réduisant considérablement le volume de la présentation pharmaceutique à ingurgiter. La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique de médicaments à usage oral, à libération programmee et réglable à volonté, et à absorption contrôlée, caractérisée en ce qu'elle comporte une association définie par les caractéristiques suivantes a) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute compression à noyau central entouré de plusieurs couches contenant un mélange d'un ou plusieurs principes actifs avec un excipient actif contenant un agent de neutralisation physiologiquement actif de contrôle du pH, les couches contenant les principes actifs étant séparées les unes des autres par des couches d'excipient qui détermine la pénétration lenté des liquides digestifs et alimentaires, b) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute compression contenant un ou plusieurs principes actifs enrobés d'excipients déterminant la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires. c) granules miniaturisés contenant un ou plusieurs principes actifs, obtenus par haute à très haute compression, enrobés d'une très mince couche de lipides présents à un taux de 5 à 30 % par rapport au(x) principe(s) actif(s), la proportion de chacun des types de granules miniaturisés définis sous a), b) et c) pouvant varier de O à 100 % selon la courbe d'absorption désirée du médicament associé à ladite forme galénique, étant bien entendu que a), b) et c) ne peuvent être nuls à la fois. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la compression est effectuée sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes. La mise en oeuvre de ces très hautes pressions permet de réduire considérablement le volume de la préparation médicamenteuse, de réduire notamment considérablement (de l'ordre de 102) la quantité des lipides protecteurs, tout en obtenant une potentialisation supérieure à celle des préparations pharmaceutiques connues à ce jour. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la taille des granules miniaturisés est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de llinvention, l'excipient contenant le médicament, pour des granules miniaturisés du type a), est composé de une ou deux substances choisies dans le groupe qui comprend la polyvinylpyrrolidone, la cellulose, l'éthylcellulose, les méthacrylates, les acétophtalates et la gomme-laque, chaque couche pouvant comprendre des excipients identiques ou différents à la condition qu'ils appartiennent au groupe mentionné ci-dessus. Suivant une modalité particulière de ce mode de réalisation, l'agent de contrôle du pH est choisi parmi les acides organiques solubles dans l'alcool,et/ou dans le chloroforme, et/ ou dans l'éther, et/ou dans l'acétone et/ou dans l'eau, pharmaceutiquement acceptables, lorsque l'on désire abaisser la valeur du pH au moment de l'émission du médicament, ou parmi les carbonates et bicarbonates alcalins, les sels alcalins d'acides organiques faibles pharmaceutiquement acceptables et/ou les bases organiques solubles dans l'alcool et/ou dans l'eau, pharmaceutiquement compatibles, lorsqu'on désire élever la valeur du pH lors de l'émission du médicament, à condition que l'agent de contrOle du pH soit soluble dans le meme solvant que le(s) principe(s) actif(s). Suivant un autre mode de réalisation de l'objet de l'invention, l'excipient séparant les couches qui contiennent le médicament, pour les granules miniaturisés du type a), ou enrobent les granules miniaturisés du type b), ou mélangé au principe actif pour les granules miniaturisés du type c), est également composé de une ou deux substances choisies dans le groupe qui comprend la polyvinylpyrrolidone, la cellulose, l'éthylcellulose, les méthacrylates, les acétophtalates et la gommelaque. Suivant encore un autre mode de réalisation de l'objet de l'invention, le lipide pharmaceutiquement acceptable utilisé pour l'enrobage des granules miniaturisés du type c), est soluble dans les mêmes solvants que le(s) principe(s) actif(s). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la nouvelle forme galénique conforme à l'invention, caractérisé en ce que l'on prépare tout d'abord séparément les trois types de granules miniaturisés 1. du type a) (d EH contrlé) - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désinté grant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec une solution d'agent de contrôle du pH dans une proportion de 0,05 à 1 % par rapport au principe actif, - en granulant ensuite avec les excipients choisis, - en traitant le granulat humide obtenu, dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules à une température comprise entre 30 et 450C, - en réalisant ensuite une compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en procédant ensuite au broyage et au tamisage, et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclées, - puis en enrobant à l'aide des excipients choisis, 2. du type b) (granules miniaturisés comprimés) - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désintégrant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec l'excipient choisi, - en traitant le granulat humide dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules à une température comprise entre 30 et 450C, - en procédant à la compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en broyant et en tamisant la matière compressée et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclées, - en enrobant par l'excipient choisi, 3. du type c) (granules miniaturisés lipidisés) - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désintégrant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec une solution de lipide, la pro portion du lipide ajouté variant entre 5 et 30 % du poids du principe actif, - en mélangeant ensuite avec une solution contenant l'excipient choisi, - en traitant le granulat humide dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules à une température comprise entre 30 et 450C, - en procédant à la compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en broyant et en tamisant la matière compressée et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclées, - en enrobant par l'excipient choisi, puis, après avoir préparé séparément les trois types de granules miniaturisés, on les mélange dans les proportions voulues. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise particulièrement les nouvelles formes galéniques conformes aux dispositions qui précèdent,ainsi que les moyens propres à leur réalisation et à la mise en oeuvre des procédes de fabrication de ces nouvelles formes, de même que les médicaments présentés sous ces formes galéniques. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de fabrication ainsi qu'à des essais cliniques de dosage du taux de médicament dans le sang en fonction du pourcentage des différents types de granules miniaturisés constituant la forme d'administration galénique du médicament. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples et ces essais cliniques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1: On mélange 1,110 kg de phénoxyméthylpénicilline potassique avec 0,050 kg d'amidon de mais et 0,1 kg de citrate de sodium. On granule ensuite avec une solution de polyvinylpyrrolidone à 5 % dans 0,25 1 d'isopropanol. On traite ce granulat dans un granulateur oscillant, puis on sèche à 450C. On procède ensuite à une compression sous une pression de 15 tonnes dans un appareil "KOMERECK", puis l'on broie et tamise dans une machine du type "FITZPATRICK", et l'on recueille les particules ayant un diamètre compris entre 0,5 et 1 mm. Les particules ayant un diamètre plus grand ou plus petit sont recyclées. La Figure 1 représente les taux sanguins dosés après l'administration de 1 000 000 d'unités de phénoxymethylpénicilline du commerce (comprimés d"'Oracilline") (courbe a) et de 1 000 000 d'unités de pénicilline contenues dans les granules obtenus suivant l'Exemple 1 (courbe b). On a porté en abscisse les temps (en heures) consécutifs à l'administration du médicament et en ordonnée, les taux sanguins (en unités de pénicilline par ml de sang). Il ressort de ces courbes que le taux du médicament dans le sang augmente bien plus rapidement et d'autre part, atteint des taux supérieurs avec les formes galéniques conformes à l'invention que pour les pénicillines du commerce. Ainsi, par exemple, au bout d'une heure, le taux de pénicilline dans le sang est de 56 % supérieur pour les formes galéniques conformes à l'invention. EXEMPLE 2. : On mélange 1,110 kg de phénoxyméthylpénicilline potassique avec 0,050 kg d'amidon de mais. On prépare une solution de 0,1 kg de citrate de sodium dans 0,1 litre d'eau distillée. On ajoute ensuite cette solution sous une bonne agitation au mélange précédent. On ajoute ensuite une solution de polyvinylpyrrolidone à 5 % dans 0,25 1 d'isopropanol et on traite dans un granulateur oscillant, puis on sèche à 450C. On procède ensuite à une compression sous une pression de 15 tonnes dans l'appareil "KOMERECK", puis l'on broie et tamise sur une machine du type"FITZPATRICK", et l'on recueille les particules ayant un diamètre compris entre 0,5 et 1 mm, les autres particules étant recyclées en amont de la chaîne. Ces particules sont ensuite enrobées d'une solution contenant 30 ml de polyvinylacétate-phtalate et 30 g de talc pour l kg de granules. On termine en séchant a 450C. La Figure 2 représente les taux sanguins dosés après l'administration de 1 000 000 d'unités de phénoxyméthylpénicilline du commerce (comprimés d"'Oracilline") : (courbe a), et de 1 000 000 d'unités de pénicilline contenue dans les granules obtenus suivant l'Exemple 2 (courbe c). Le temps est porté en abscisse et le taux sanguin en ordonnée. Dans cet exemple, le pic est identique (2 U. de pénicilline par ml de sang, une heure après l'administration), mais le taux sanguin après l'administration de la forme galénique conforme à l'invention croît bien plus rapidement et décroît bien moins rapidement que pour les pénicillines du commerce. EXEMPLE 3. On mélange 1,1lu kg de phénoxyméthylpénicilline potassique avec 0,050 kg d'amidon de mais. Ce melange est humecté d'une solution de 0,1 kg d'acétate de cholestéryle dans 200 ml de chloroforme. On granule ensuite avec une solution de polyvinylpyrrolidone à 5 % dans 250 ml d'alcool isopropylique. On traite ensuite dans un granulateur oscillant et l'on sèche à 45"C. On procède ensuite à une compression sous une pression de 15 tonnes sur l'appareil du type "KOMERECK", puis l'on broie et tamise sur une machine du type "FITZPATRICK" en recueillant les particules ayant un diamètre compris entre 0,5 et 1 mm.Ces particules sont ensuite enrobées de 0,35 1 par kg de particules, d'une solution d'acétate de cholestéryle-chloroforme 1:2 (poids: volume), puis ensuite séchées à 450C. La Figure 3 représente les taux sanguins dosés après l'administration de 1 000 000 d'unités d'Oracilline (courbe a) et de 1 000 000 d'unités de pénicilline contenue dans les granules obtenus suivant l'Exemple 3 (courbe d). Les temps sont portés en abscisse et les taux sanguins en ordonnée. Comme on le voit sur cette Figure, l'allure de la courbe d a nettement changé et la durée d'action du médicament est nettement prolongée par rapport à l'action de la pénicilline du commerce. EXEMPLE 4. On mélange les granules obtenus selon l'Exemple 1 avec les granules obtenus selon l'Exemple 3 dans la proportion 3:1. La Figure 4 représente les taux sanguins obtenus, toujours apres l'administration de 1 000 000 d'unités courbe a : "Oracilline" courbe e : granules conformes à l'invention Par rapport au produit du commerce, le pic obtenu avec les granules conformes à l'invention est nettement plus important et il est obtenu bien plus rapidement. EXEMPLE 5. On mélange les granules obtenus selon l'Exemple 2 avec les granules obtenus selon l'Exemple 3, dans la proportion de 1:1. La Figure 5 représente les taux sanguins obtenus courbe a : après l'administration d"'Oracilline" courbe f : après l'administration de granules conformes à l'invention. Les taux sanguins se maintiennent à un niveau élevé plus longtemps que pour les produits conformes à l'invention. EXEMPLE 6. On mélange les trois formes de granules obtenus suivant les Exemples 1,2 et 3 dans les proportions 1:1:1. La Figure 6 représente les taux sanguins obtenus courbe a : après l'administration de 1 000 000 d'unités d"'Oracilline", courbe g : après l'administration de 1 000 000 d'unités contenues dans les granules conformes à l'invention. Les taux sanguins de la pénicilline administrée sous la forme galénique conforme à l'invention sont très sensiblement supérieurs aux taux obtenus après l'administration du produit du commerce. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient de nouvelles formes galéniques de médicaments à usage oral, dont la cinétique de libération peut être parfaitement prédéterminée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite dans ce qui précède ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 . Nouvelle forme galénique de médicnments à usage oral, à libération programmée et réglable à volonté, et à absorption controlée, caractérisée en ce qu'elle comporte une association définie par les caractéristiques suivantes a) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute com pression, à noyau central entoure de plusieurs couches contenant un mélange d'un ou plusieurs principes actifs avec un excipient actif contenant un agent de neutralisation physiologiquement actif de contrôle du pH, les couches conte nant le principe actif étant séparées les unes des autres par des couches d'excipient qui détermine la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires b) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute compres sion, contenant un ou plusieurs principes actifs enrobés d'excipients déterminant la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires c) granules miniaturisés contenant un ou plusieurs principes actifs, obtenus par haute à très haute compression, enrobés d'une très mince couche de lipides presents à un taux de 5 à 30 % par rapport au(x) principe(s) actif(s), la proportion de chacun des types de granules miniaturisés définis sous a), b) et c) pouvant varier de 0 à 100 % selon la courbe d'absorption désirée du médicament associé à ladite forme galénique, étant bien entendu que a), b) et c) ne peuvent être nuls à la fois. 2". Forme galénique selon la Revendication 1, carac térisée en ce que la compression est effectuée sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes. 30. Forme galénique selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la taille des granules miniaturisés est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre. 40. Forme galénique selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'excipient contenant le médicament, pour des granules miniaturisés du type a), est composé de une ou de deux substances choisies dans le groupe qui comprend la polyvinylpyrrolidone, la cellulose, l'ethyl- cellulose, les méthacrylates, les acétophtalates et la gomme-laque. 5 . Forme galénique selon l'une quelconque des Reven dications 1 a 4, caractérisee en ce que l'agent de contrôle du plI est choisi-parmi les acides organiques solubles dans l'alcool, et/ou dans le chloroforme, et/ou dans l'éther, et/ou dans l'acEto- ne et/ou dans l'eau, pharmaceutiquement acceptables, lorsque l'on désire abaisser la valeur du pH au moment de l'émission du médi- cament, ou parmi les carbonates et bicarbonates alcalins, les sels alcalins d'acides organiques faibles pharmaceutiquement acceptables et/ou les bases organiques solubles dans l'alcool et/ou dans l'eau, pharmaceutsient olatibles, lorsqu'on désire élever la valeur du pH lors de l'émission du médicament, à condition que l'agent de contrôle du pH soit soluble dans le même solvant que le(s) principe(s) actif(s). 60. Forme galénique selon l'une quelconque des Revendications l a 5, caractérisée en ce que l'excipient séparant les couches qui contiennent le médicament, pour les granules miniaturisés du type a), ou enrobant les granules miniaturisés du type b), ou mélangé au(x) principe(s) actif(s) pour les granules miniaturisés du type c),-est également composé de une ou de deux substances choisies dans le groupe qui comprend la polyvinylpyrrolidone, la cellulose, 1 'éthylcellulose, les méthacrylates, les acétophtalates et la gomme-laque. 7 . Forme galénique selon la Revendication-l, carac térisée en ce que le lipide, pharmaceutiquement acceptable, utilisé pour l'enrobage de granules miniaturisés du type c), est soluble dans les mimes solvants que le(s) principe(s) actif(s). 80. Procédé de préparation d'une nouvelle forme galénique selon l'une quelconque des Revendications l a 7, carac térisé en ce que l'on prépare tout d'abord l'un au moins des trois types de granules miniaturisés suivants : l) du type a) ( pH contrôle :: - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désintégrant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec une solution d'agent de contrôle du pH dans une proportion de 0,05 a l % par rapport au principe actif, - en granulant ensuite avec les excipients choisis, - en traitant le granulat humide obtenu dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules a une température comprise entre 30 et 450C, - en réalisant ensuite une compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en procédant ensuite au broyage et au tamisage, et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclées, - puis en enrobant à l'aide des excipients choisis, 2) du type b) (granules miniaturises comprimés) - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désintégrant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec l'excipient choisi, - en traitant le granulat humide dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules à une température comprise entre 30 et 450C, - en procédant à la compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en broyant et en tamisant la matière compressée et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclées, - en enrobant par l'excipient choisi, 3) du type c) (granules miniaturisés lipidisés) - en mélangeant le ou les principes actifs avec un désintégrant si nécessaire, - en granulant ce mélange avec une solution de lipides, la pro portion de lipides ajoutés variant entre 5 et 25 % du poids du principe actif, - en mélangeant ensuite avec une solution contenant l'excipient choisi, - en traitant le granulat humide dans un granulateur oscillant, - en séchant les granules à une température comprise entre 30 et 450C, - en procédant à la compression sous une pression égale ou supérieure à 10 tonnes, - en broyant et en tamisant la matière compressée et en recueil lant les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 2,0 mm de diamètre, les particules plus fines et plus grosses étant recyclée, - en enrobant par l'excipient choisi, puis on mélange les trois types de granules miniaturisés préparés de la sorte, dans les proportions voulues.