FR 2442857 A1 19800627 FR 7819625 A 19780630 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM Roland BARDONESCIII, Alain JOUQUEY et Daniel PHILIBERT, concerne de nouveaux stéroïdes de la série de pregnanes substitués, le procédé de préparation et l'application de ces produits à la synthèse de dérivés de la série de prégnanes marqués au tritium. L'invention a pour objet les stéroïdes de formule générale I : dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical té trahydropyrannyle. Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle. Lorsque R1 représente un radical acyle, il peut être C d'acides formique, acétique, propionique, butyrique ou valérique. Parmi les produits de formule I, on citera notamment - le diméthyl-17d,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 diol-3,20 # ; - le diméthyl-17%,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10) ,6 méthoxy-3 01-20 fe - le diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20 i, - le diméthyl-17O(~,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10) ,6 01-3 acétoxy-20 t Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes substitués marqués au tritium. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule générale I ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on - soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-l7oQ 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17 > ,21 19-nor-pregnatrien1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obte nir le diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol- 20 - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch - isomérise le diméthyl-17&alpha;;,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 t one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 t one-3 - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification - fait agir sur le diméthyl-17 C,21 19-nor-pregnen-4 R10-20one-3 résultant, R1 ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17&alpha;;,21 19-nor-pregnen-4 R10-20 t one-3 - déshalohydrate ce dernier de préférence au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide -bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17 ,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 01-3 R10-2Of obtenu au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle ;; - obtient le produit de formule générale I dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 % , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R a les significations précitées, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, si désiré, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydro-gène. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé par les points suivants - la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et que l'on opère dans le toluène - l'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction cétone en 20 est un borohydrure alcalin, tel que celui de sodium, - la réaction de Birch s'effectue en présence d'éthanol - l'acide fort utilisé lors de l'iso=érisation de la double liaison 5 (10) en 4 est l'acide chlorhydrique et que l'on opère dans le méthanol ;; - l'agent d'estérification de la fonction hydroxyle en 20 2 est un dérivé fonctionnel d'acide acétique, tel que l'anhydride acétique, dans la pyridine, et que l'agent d'éthérification de la fonction hydroxyle en 202 est le dihydropyranne - agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique et que l'on opère dans l'éther ;; - l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium, - l'agent au moyen duquel on bloque la fonction hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate en présence de la soude, le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle - la base au moyen de laquelle on libère la fonction hydroxyle en position 20 t est la potasse alcoolique ou la soude - l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en position 20 t est l'acide acétique aqueux - l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique. L'invention a encore pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exécution du procédé de l'invention, les produits suivants - le diméthyl-17d ,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - le diméthyl-l7oL,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 r - le dimethyl-17ot,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3, - le diméthyl-170t,21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3, - le diméthyl-17oC,21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20one-3, - le dibromo-2,6 diméthyl-17&alpha;,21 acétoxy-20t one-3. Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes marqués au tritium. Leur application en tant que tels fait également objet de la présente invention, et est caractérisée en ce que l'on réduit un produit de formule générale I dans laquelle R et R1 ont les significations citées ci-dessous, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, et soumet le (6,7-3H) diméthyl-17&alpha;;, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) RO-3 R10-20 { obtenu, - soit quand R représente le radical méthyle et R1 représent un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle, ou de l'hydrogene, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, selon la réaction de Birch, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17Ot, 21 19-nor-pregnadien2,5 (10) méthoxy-3 ol-20(, ou quand R1 est le radical tétràhydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl 170L, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 i, - soit quand R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et R1 a les significations autres que l'hdyrogène, à l'action d'un acide, tel que l'acide acétique, ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, obtient le (6,73H) diméthyl-17Oz,21 19-nor-pregnatrien 1,3,5 (10) ol-3 R10-20 correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle R = H, produit que l'on traite par un agent de méthylation, tel que le diméthyl sulfate, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17 L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exécution du procédé d'application des produits I de l'invention, les produits de formule générale et parmi lesquels notamment le (6,7-3H) diméthyl-17&alpha;,21 19-norpregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-204 Ces produits conduisent notamment au (6,7- 3H) diméthyl 17-,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 #, décrit dans la demande de brevet français N 76.37623, déposée le 14 Décembre 1976 au nom de la Société ROUSSEL-UCLAF. Ce produit est un intermédiaire important lors de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20. Selon la synthèse décrite dans la demande de la société demanderesse indiquée ci-dessus, on fait agir sur le (6,7- H) diméthyl-170t ,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-204 , un acide faible aqueux tel que l'acide acétique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17oQ,21 19-nor-pregnen 5 (10) ol-20( one-3, soumet ce dernier à l'action de perbromure de pyridinium, fait agir sur le (6,7- 3H) diméthyl-170t,21 19-nor-pregnadien-4,9 ol-20tone-3 résultant, une solution sulfochromique aqueuse, pour former le (6,7-3H) diméthyl-17&alpha; ,21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 cherché. Le (6,7- H) dimethyl-1e ,21 19-nor-pregnadien-4,9 dione3,20 permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cytoplasme de cellules tumorales (cancer du sein), et dans les tumeurs induites par le DMBA (la 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracène) chez le rat. Ce produit présente ltavantage, par rapport à la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière. L'utilisation du (6,7-3H) diméthyl-17&alpha;,21 19-norpregnadien-4,9 dione-3,20 pour la caractérisation du récepteur progestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple : J.P. RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 8997. Le produit de départ du procédé de préparation des produit de formule générale I a été décrit dans le brevet français 1.480.247. Les exemples suivants illustrent, à titre non limitatif, la mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Le dLméthyl-17oL,21 19-nor-preqnatétraen- 1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20. Stade A : Le diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy 3 one-20. On introduit dans 1840 mol de toluène, 126 g de terbutylate ae potassium, soumet à l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte, puis on introduit en 15 minutes, 306 g de 17ot-méthyl 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) one20 dans 900 ml de toluène, rince par 300 ml de toluène, laisse le mélange réactionnel une heure sous agitation à température ambiante, puis refroidit vers 0 C. On introduit 600 ml d'iodure de méthyle, et laisse le mélange réactionnel 20 heures sous agitation à une température voisine de OOC. On ajoute ensuite 6000 ml d'eau, sépare la phase aqueuse, et l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite.On obtient 312 g de diméthyl-17OC,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20. Ce produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution au mélange cyclohexane-benzèneacétate d 'éthyle (5-3,5-1,5), FN 970C. Le produit a été utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Stade B : Le diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy 3 ol-20#. On introduit sous agitation à température ambiante, dans 300 ml d'éthanol et 90 ml d'eau, 60 g du produit obtenu au stade précédent et 17,5 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 5 heures environ, puis le refroidit vers 500C, et le verse sous agitation dans 900 ml d'eau. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 59,6 g de diméthyl-17 ,21 19-nor-pregnatrien1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-2D t que l'on purifie, par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3), FY 700C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Stade C : Le diméthyl-l7,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20t one-3. On introduit en 40 minutes à -400C, dans 1400 ml d'ammoniac, la solution de 85 g de produit obtenu au stade B, dans 850 ml de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation à -400C, sous atmosphère inerte, 42 ml d'éthanol, puis en 40 minutes environ, 8,940 g de lithium, et laisse le mélange réactionnel sous agitdtion pendant 15 minutes à environ -400C. Cette opération d'addition d'éthanol et du lithium est répétée encore deux fois. On ajoute ensuite 127,5 ml d'éthanol, distille l'ammoniac sous atmosphère inerte jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 15"C. On ajoute alors 850 ml d'eau, laisse sous agitation environ 1 heure, puis 20 heures environ au repos, sous atmosphère inerte, à 200 C. On essore, rince le précipité à l'éther, recueille les phases organiques, les distille sous vide, reprend le résidu par 85 ml de tétrahydrofuran, ajoute à la solution obtenue 255 ml d'acide acétique, et la laisse sous agitation pendant 1 heure à 20"C sous atmosphère inerte. On verse la solution dans un mélange eau-glace-ammoniaque, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le reprend par 850 ml d'éther, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec sous vide. Le résidu est empâté sous agitation par 170 ml d'éther de pétrole (Eb. 640:i50C), puis essoré et séché. On obtient 70,7 g de diméthyl-l7,2l 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20( one-3, F1290C. Ce produit est utilisé tel quel pour le scade suivant de la synthèse. Stade D : Le diméthyl-1701,21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3. On introduit 7,85 g de produit préparé au stade C dans 78,5 ml de méthanol, ajoute à la solution résultante, 7,9 ml d'acide chlorhydrique normal et porte le mélange réactionnel environ 1 heure au reflux. On refroidit, essore le précipité, le lave au méthanol et à l'éther de pétrole (Eb. 400-700C), sèche sous vide et obtient 6,68 g de diméthyl-17xt,21 19-nor-pregnen-4 ol-20t one-3. Le produit peut etre purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyle-acétate d'éthyle (9-1), F = 2210C. Stade E : Le diméthyl-17OL,21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-206 one-3. On introduit 6,68 g du produit préparé au stade D dans 33,5 ml de pyridine et 16,5 ml d'anhydride acétique, agite le mélange réactionnel pendant 24 heures environ à 700C, puis le verse dans le mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique normal et de glace, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau et par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif + alumine, filtre et concentre à sec sous vide. On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche sous vide, et obtient 6,3 g de diméthyl-17,21 19-norpregnen-4 acétoxy-20 one-3, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyldne- acétate d'éthyle (95-5) et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène-éther isopropylique, F = 2220 C. Analyse : (C24H3803) Calculé : % C : 77,37 % H : 9,74 Trouvé : 76,9 9,7 Stade F : Le dibromo-2,6 diméthyl-170CI21 19-nor-pregnen-4 acétoxy 20i one-3. On met en suspension 4,88 g de produit préparé au stade E dans 50 ml d'éther, puis introduit lentement vers 150C 27 ml de brome en solution à 15,6 % dans l'acide acétique. On agite le mélange réactionnel â environ 150C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 100 ml de chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et obtient une solution du dibromo2,6 diméthyl-17Ot,21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-200 one-3 que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse sans isolement du produit cherché. Stade G : Le diméthyl-17o & 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 01-3 acétoxy-20t On introduit 4,88 g de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffe au moyen d'un bain d'huile à 120'OC, puis ajoute en 35 minutes environ, tout en distillant, la solution du produit dibromé obtenu au stade F. Une fois le chlorure de méthylène éliminé, on maintient le mélange réactionnel environ 15 minutes à 1000CI puis laisse refroidir à température ambiante, ajoute du chlorure de méthylène, verse dans liteau, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, et concentre sous vide.Le résidu est repris par le méthanol et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (95-5). On obtient ainsi 2,65 g de diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregna tétraen-1,3,5 (10) ,6 ol-3 acétoxy-20 i , F = 246 C. Stade H : Le diméthyl-î7',2î 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20#. On introduit 1,92 g de produit préparé au stade F dans 29 ml de chlorure de méthylene et 19 ml d'eau, puis ajoute à 20 C, 13 ml de soude normale, 1,45 ml de sulfate de méthyle et 190 mg d' iodure de tétrabutyl ammonium. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 200C, puis le verse dans 100 ml de soude 0,1N, extrait par le chlorure de méthylène à plusieurs reprises, sépare les phases organiques, les lave à l'acide chlorhydrique et à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre, puis refroidit, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche sous vide et obtient 1,87 g de diméthyl-17 C,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20t , F = 162 C. Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15). Stade I : Le diméthyl-17&alpha;,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures, 1,87 g de produit préparé au stade H, et 7,5 ml de potasse éthanolique 3N, puis verse dans 30 ml d'eau, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, lave les extraits réunis à l'acide chlorhydrique puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec de l'alumine, concentre à sec sous vide, reprend le résidu par l'éther isopropylique, refroidit, essore le produit cristallisé, le lave à l'éther isopropylique et le sèche sous vide.On obtient 1,13 g de diméthyl-17 Le produit purifié a un point de fusion de 1410C. Exemple 2 Stade A : Le (6,7-3H) diméthyl-17d5,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 01-20 Ç. On refroidit par l'azote liquide le mélange réactionnel constitué par 65 mg de diméthyl-17R ,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 , 20 mg de noir palladié et 2,5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide, 7,95 ml de tritium d'une activi té de 20 Cl ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~ ~~~ ~ puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, agite pendant 3 heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate d'éthyle, évapore sous vide le filtrat et obtient 65 mg du produit brut sous forme d'une résine. Le produit brut est purifié par chromatographie sur couches minces sur gel de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone (1-1). On filtre ensuite l'éluat, évapore à sec, reprend le résidu par le mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1) et après l'évaporation du solvant, on obtient 55 mg de produit, Rf = 0,38, dont l'activité spécifique est de 56,5 Ci/m mol. Stade B : (6,7-3H) diméthyl-17sC,21 l9-nor- pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 On ajoute à 25 ml d'ammoniac (refroidi entre -350C et -400C) liquide, 55 mg de (6,7-3H) diméthyl-17ot,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 , en solution dans 5 ml de tétrahydrofuran et 0,5 ml d'éthanol, puis introduit par petites fractions 200 mg de lithium. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à environ -350C, puis ajoute lentement 10 ml d'éthanol.On élimine ensuite l'ammoniac en ramenant le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises par le benzène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et obtient 55 mg de (6,7- H) diméthyl-17 > C,21 19-norpregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-202 sous forme d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse du (6,7- H) diméthyl-17çt,21 19-nor-pregnadien-4,9 (10) dione-3,20. Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1). Rf : 0,38. Ce produit est identique à celui décrit dans la demande de brevet français NO 76.37623 déposée le 14 Decembre 1976. REVENDICATIONS 1) - A titre de produit industriel nouveau le dlméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3. 2) - Procédé de préparation du produit de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on - soumet à la méthylation en position 21, au- moyen d'un halo génure de méthyle, le méthyl-l'la 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (1Q) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-113,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20t, et - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le produit recherché. 3) - Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire, telle que le t-butylate de potassium et que l'on opère dans le toluène.