FR 2451911 A1 19801017 FR 7907715 A 19790321 La présente invention concerne un composé nouveau maintenant dénommé forphénicinol, qui possède des propriétés immunopotentialisatrices; elle concerne aussi un procédé pour sa préparation et les emplois de ce composé comme agent immuno-potentialisateur ou pour augmenter la réponse immunitaire chez l'homme et les animaux. La Déposante a effectué des recherches en vue de trouver des dérivés utiles d'un composé connu, la forphénicine, ayant pour formule développée: La forphénicine est une substance connue, qui a été isolée pour la première fois du bouillon de culture d'une souche d'actinomycètes par H. Umezawa et confr. et qui est utile comme inhibiteur puissant de la phosphatase alcaline /demande de brevet japonais mise en première publication "Kokai" sous le nO 116 685/75, Journal of Antibiotics, vol. 31, NO 3, pages 244 à 246 et vol. 31, NO 5, pages 483 et 484 (1978)7. A la suite d'études poussées, elle a réussi à produire un composé nouveau, ayant pour formule de structure: avec ses sels et ses hydrates. Elle a constaté aussi que ces composés possèdent une activité immuno-potentialisatrice et sont donc utiles comme agents immuno-potentialisateurs, pour renforcer la réponse immunitaire chez l'homme et les animaux. I1 a été constaté aussi que le composé nouveau (I) selon l'invention est plus stable que la forphénicine et présente une activité supérieure à celle de cette dernière dans le cas d'une administration orale. L'invention a donc tout d'abord comme objet de fournir de nouveaux composés qui présentent une activité immuno-potentialisatrice. Elle a aussi pour objet de fournir un procédé de pré paration de ces composés nouveaux et utiles. Elle vise en outre à fournir un agent immuno-potentialisateur comprenant ces composes. D'autres objets et utilités de l'invention apparaitront à la lecture des descriptions qui suivent. Sous un premier aspect, l'invention fournit donc un composé nouveau ayant pour formule de structure: ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs hydrates et sels. Le composé de formule (I), qui est appelé forphénicinol, se présente sous la forme de cristaux incolores qui se décomposent progressivement au-dessus de 2000C en tournant au brun. Le composé de formule (I) est de nature amphotère, de sorte qu'il peut former un grand nombre de sels avec divers acides et diverses bases. Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé (I) selon l'invention comprennent ceux formés avec un acide inorganique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et autres similaires, avec un acide organique, comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartarique, l'acide benzène sulfonique et l'acide toluène-sulfonique, etc., avec un métal alcalin comme le sodium et le potassium, avec un métal alcalinoterreux comme le calcium et le magnésium, et avec une amine organique comme une trialkylamine, la dicyclohexylamine et autres similaires. Le composé de formule (I) peut être préparé par un certain nombre de procédés. Quelques exemples de ces procédés peuvent être représentés schématiquement par la succession d'étapes ci-aprè quelle R1 représente un groupe alkyle et le groupe représente un groupe hydroxyle-protecteur, dans lequel ont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Sous un second aspect, l'invention fournit donc un procédé de préparation du composé de'formule (I), qui consiste à hydrolyser un composé aminonitrile ayant pour formule générale: dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle-protecteur, ou, pris ensemble, forment un groupe hydroxyle-protecteur bivalent, puis à éliminer du produit de l'hydrolyse le ou les groupes protecteurs, s'il en reste. Le groupe 3-hydroxyle et le groupe 4-hydroxyméthyle du composé de départ aminonitrile de formule (II) peuvent être bloqués ou non, bien qu'il soit généralement préférable de bloquer ces deux groupes avant la réaction d'hydrolyse. Les groupes protecteurs utilisés à cet effet peuvent être n'importe quel groupe protecteur d'hydroxyle connu. Ainsi, on peut utiliser comme groupe protecteur pour le groupe 3-phénolique hydroxyle un des groupes suivants: méthyle, isopropyle, t-butyle, benzyle, méthoxyméthyle, tétrahydropropanyle, phénacyle, acétyle, benzoyle, mé thoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, , , ss,ss,ss-tri- chloréthoxycarbonyle, benzène sulfonyle et triméthylsilyle.Parmi les groupes protecteurs du groupe 4-hydroxyméthyle, on peut citer les groupes méthyle, t-butyle, propényle, benzyle, trityle, trityle substitué, triméthylsilyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrothiopyranyle, méthoxytétrahydropyranyle, acétyle, benzoyle, para-nitrobenzoyle, formyle,trifluoracétyle, chloracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, para-nitrophénoxycarbonyle, phénylcarbamoyle, benzylthiocarbonyle, pivaloyle, 3-benzoylpropionyle, benzoylformyle, tigloyle, succinoyle, o-benzyloxyearbonylbenzoyle, 3-phénylpropio- nyle, nitro, tosyl et 2,4-dinitrobenzènesulfényle. Les groupes A et B, pris ensemble, peuvent former un groupe hydroxyle-protecteur bivalent, qui protège à la fois le groupe 3-phénolique hydroxyle et le groupe 4-hydroxyméthyle. Ce groupe protecteur bivalent comprend un groupe de formule: dans lequel R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un un groupe alkyle contenant1 par exemple, de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le méthyle, l'éthyle, le propyle, llisopropyle, ou le butyle, ou un groupe aryle, par exemple le phényle, le to- lyle ou le p-méthoxyphényle, et dont un exemple est fourni par un groupe alkylidène, comme l'éthylidène et l'iso-propylidène, ou un groupe aralkylidène, comme le groupe benzylidène; il comprend aussi un groupe cycloalkylidène de formule: dans laquelle n est un nombre entier égal à 4, 5 ou 6, par exemple le groupe cyclohexylidène, ainsi que le groupe tétrahydropy ranylidène. Comme exemples spécifiques de groupe hydroxyle-protecteur bivalent, on peut citer le méthylène, l'éthylidène, le benzylidène, le benzylidène substitué, l'isopropylidène, le cyclohexylidène, le cyclopentylidène, l'éthoxyméthylène, le méthoxyméthylène, le méthoxyéthylidène et un groupe qui forme un carbonate cyclique de On choisira le groupe hydroxy - -protecteur convenable en prenant en considération les conditions d'hydrolyse du composé aminonitrile (II) et la stabilité du composé (I) objet de l'invention. I1 est préférable toutefois d'utiliser un groupe qui protège concurremment le groupe phénolique hydroxyle et le groupe hydroxyméthyle. Le groupe isopropylidène, par exemple, est préférable à tous autres. Dans le procédé selon l'invention, la réaction d'hydrolyse est généralement effectuée en traitant le composé aminonitrile (II) avec un acide ou un alcali en présence de l'eau. Comme exemples typiques de l'acide qui peut être utilisé dans la réaction, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides polyphosphoriques, tandis que comme exemples typique de l'alcali, on citera des hydroxydes de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou des hydroxydes de métal alcalino-terreux, comme les hydroxydes de calcium, de magnésium et de baryum. La réaction peut être conduite dans n'importe quel solvant connu, à condition qu'il n'ait pas d'effet dé favorable sur la réaction. Comme exemples du solvant qui peut être utilisé, on peut citer l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, le dioxanne ou des mélanges de ceux-ci.La réaction peut habituellement avoir lieu à la température ambiante ou à une température supérieure, bien que la température de réaction ne soit pas un facteur critique. Par l'hydrolyse, le groupe nitrile du composé (II) peut être converti sous Ia forme d'un groupe carboxylique amido. Le précurseur acide amide ainsi obtenu peut, si on le désire, être isolé du mélange réactionnel par une technique traditionnelle. Toutefois, dans la plupart des cas, le précurseur est aussi hydrolysé pour donner un produit d'hydrolyse sous la forme d'un acide carboxylique ou de son carboxylate, sans être isolé. Lorsque le groupe hydroxyle-protecteur utilisé peut être éliminé même dans les conditions qui prévalent lors de l'hydrolyse, le composé (I) objet de l'invention peut être préparé directement. S'il ne peut être éliminé et reste dans le produit de l'hydrolyse, le composé (I) peut alors être obtenu par élimination du groupe protecteur postérieurement à l'hydrolyse. L'invention fournit aussi un procédé de préparation du composé aminonitrile utilisé comme substance de départ dans le procédé ci-dessus de préparation du composé (I). Ce composé aminonitrile de formule (II) peut être préparé par oxydation d'un composé alcool de formule dans laquelle A et B ont les mêmes définitions que ci-dessus, pour obtenir un composé benzaldéhyde substitué de formule: puis en faisant réagir ce composé benzaldéhyde (III) avec l'ammoniaque ou un sel diammonium et l'acide cyanhydrique ou un sel de celui-ci. L'agent oxydant à utiliser pour la réaction d'oxyda tion peut être n'importe quel agent oxydant connu et l'on peut citer comme exemples le bioxyde de manganèse activé, l'acide chromique, le tétracétate de plomb, le tétraoxyde de ruthénium, le bioxyde de sélénium, les halogènes et le diméthylsulfoxyde. La réaction pour convertir le composé benzaldéhyde (ICI) obtenu à la suite de l'oxydation en composé aminonitrile de formule (II) peut être généralement conduite dans un solvant, qui peut être n'importe lequel pourvu qu'il n'ait pas d'effet défavorable sur la réaction. Comme exemples de solvants convenables, on peut citer l'eau, l'acétone, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide et des mélanges de ceux-ci. Comme sel d'ammonium susceptible d'être utilisé dans cette réaction, le chlorure et le bromure d'ammonium peuvent être cités comme exemples typiques. Le sel d'ammonium peut être utilisé seul, mais il est préférable de le combiner avec l'ammoniaque. On peut utiliser couramment comme sel de l'acide cyanhydrique un cyanure de métal alcalin, comme le cyanure de sodium ou de potassium.Au lieu de l'acide cyanhydrique liquide, on peut introduire de l'acide cyanhydrique gazeux dans le système réactionnel au cours de la réaction. La température de la réaction ne constitue pas un facteur critique et l'on obtient habituellement un bon rendement, même à la température ambiante. Le composé aminonitrile (II) qui en résulte peut être isolé et séparé du mélange réactionnel par n'importe quelle manière de procéder traditionnelle. On peut toutefois le soumettre directement (notamment sans l'isoler) à I'hydrolyse, comme indiqué plus haut, pour obtenir le composé nouveau (I) selon l'inven- tion comme produit final. Dans une variante de ce procédé, on peut préparer le composé benzaldéhyde substitué de formule (III) en réduisant un ester ayant pour dans laquelle A et B ont les mêmes définitions que ci-dessus et R1 représente un groupe alkyle ou un dérivé amide de celui-ci (de préférence le dérivé amide avec une amine tertiaire) dans des conditions modérément réductrices en utilisant un agent réducteur convenable, par exemple un complexe hydrure métallique, com me l'aluminohydrure de lithium, le borhydrure de sodium, le borhydrure de lithium,ou le dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium. La réduction est généralement conduite dans un solvant inerte, par exemple, le diéthyléther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Suivant les conditions utilisées pour la réaction, le composé alcool (IV) peut être obtenu par la réduction du composé ester de formule (V) au moyen d'un complexe métallique, par exemple le borhydrure de sodium, le borhydrure de lithium, l'aluminohydrure de lithium ou le dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium. Dans ce cas, la réaction est conduite dans un solvant inerte tel que le benzène1 le tétrahydrofuranne et le dioxanne. La température de la réaction, bien que n'étant pas critique, est habituellement la température ambiante ou une température supérieure. Dans la formule (V), R1 est de préférence un alkyle inférieure comme le méthyle1 l'éthyle, le propyle ou le butyle. En outre, le composé ester de formule (V) peut être préparé en réduisant un ester hydroxytéréphtalate d'alkyle de formule (VII) représentée plus haut avec, par exemple, un borhydrure de sodium ou de lithium, puis en bloquant le produit de la réaction représenté par la formule (VI) avec un groupe hydroxyle-protecteur permettant de préférence une protection simultanée du groupe phénolique hydroxyle et du groupe hydroxyméthyle, par exemple, le groupe isopropylidène. La réaction de réduction et celle de protection peuvent être conduites de manière traditionnelle.Si le composé initial (VII), c'est-à-dire l'ester hydroxytéréphtalate d'alkyle, est réduit en chauffant avec un agent réducteur fort, par exemple l'aluminohydrure de lithium ou le dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium, les deux groupes ester du composé (VII) peuvent alors être réduits à la fois pour donner un composé de formule (VI') représentée plus haut. Le blocage du composé (VI') avec un groupe hydroxyle-protecteur bivalent apte à masquer à la fois le groupe phénolique hydroxyle et le groupe hydroxyméthyle adjacent peut conduire directement à la formation du composé alcool (IV) sans passer par le composé (V). De plus, le composé nouveau de formule (I) selon l'invention peut aussi être préparé par réduction du groupe aldéhyde du composé connu, la forphénicine, en groupe hydroxyméthyle par réaction avec un agent réducteur approprié. Sous un autre aspect, l'invention fournit donc un procédé de préparation du composé (I) qui consiste à réduire la forphénicine ayant pour formule développée: Comme agent réducteur préféré utilisé dans ce procédé, on peut citer un complexe hydrure métallique, comme le borhydrure de sodium ou de lithium. La réduction s'effectue généralement dans un solvant. On peut utiliser comme solvant importe lequel pouvant dissoudre à la fois la forphénicine et l'agent réducteur et n'ayant pas d'influence défavorable sur la réaction.L'eau constitue un exemple typique de solvant convenable. La réaction peut avoir lieu à la température ambiante ou à une température plus élevée. Comme il a été mentionné plus haut, le composé (I) selon l'invention peut former des sels avec différents acides et différentes bases. Ces sels peuvent être tirés du composé (I) par n'importe quelle méthode traditionnelle connue en soi. Pour évaluer les propriétés immunopotentialisatrices du composé (I) selon l'invention, on a éprouvé l'effet de ce composé sur l'immunité cellulaire (immunité par cellule interposée) en utilisant une technique connue d'hypersensibilité de type retardé /cf. P.H. Lagrange, G.B. Mackaness et T.E. Mille, "J. Exp. Med., 139, 1529 à 1539 (1974)7, en utilisant des souris immunisées avec des globules rouges de sang de brebis comme antigène. Ainsi, on injecta, par voie sous-cutanée, 108 globules rouges de sang de brebis en suspension dans 0,05 ml de solution physiologique, au moment de l'immunisation, à la patte arrière droite (sous la plante) de chaque souris dd/T soumise à l'essai (femelle, 6 semaines) pour établir l'hypersensibilité de type retardé. En même temps que l'immunisation, on injecta par voie intrapéritonéale une dose variable du composé (I),ou on l'administra oralement, à chaque souris. Quatre jours plus tard, on injecta, par voie sous-cutanée, 108 globules rouges de sang de brebis dans la plante arrière gauche de chaque souris soumise à l'essai pour mettre en évidence la réponse d'hypersensibilité de type retardé. 24 heures après cette injection, on mesura l'épaisseur du "coussinet" du pied arrière gauche pour évaluer son degré d' enflure.Celui-ci sert à estimer l'immunité cellulaire qui entre en jeu. Les résultats obtenus figurent au Tableau 1 ci-après. Dans ce tableau, le degré d'enflure est exprimé en valeurs calculées en utilisant l'équation: épaisseur de la plante de pied de la souris traitée avec le composé x 100 épaisseur de la plante de pied de la souris non traitée Tableau 1 Dose de Degré d'enflure composé injection intra- administration péritonéale 100# g par souris 131 166 10# g par souris 148 191 1# g par souris 159 133 0,1#g par souris 183 139 Les résultats ci-dessus montrent que le composé nouveau selon l'invention produit un effet renforcateur intense sur l'im munité cellulaire, soit par injection intrapéritonéale, soit par administration orale, pour une large gamme de dosages. Ceci ré vèle que ce composé peut être employé efficacement pour l'immuno thérapie et pour le traitement de maladies et de troubles immuni taires. Le composé (I) selon l'invention présente une DL su 50 périeure à 500 mg/kg lorsqu'il est injecté par voie intrapérito néale à des souris. Sous un autre aspect, l'invention fournit donc un pro cédé de potentialisation de la réponse immunitaire chez l'homme et les animaux, qui consiste à administrer intrapéritonéalement ou oralement au sujet une quantité efficace du composé de formule (I) ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable ou sel de cet hydrate, en combinaison avec un excipient ou adjuvant phar maceutiquement acceptable de l'ingrédient actif. La composition selon l'invention peut être formulée pour une administration orale ou parentérale. Des compositions sous forme de solution injectable peuvent contenir de 0,1% à 10% en poids de forphénicinol comme ingrédient actif, ainsi qu'un ou plusieurs agents de réglage de pH, tampons, stabilisateurs, exci pients, anesthésiques locaux et un additif pour rendre les solu tions isotoniques. Les solutions injectables peuvent être prépa rées de façon à être adaptées aux injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses par n'importe quelle technique traditionnelle. On peut, si on le désire, lyophiliser les solutions d'une manière habituelle, pour préparer des injections lyophilisées. Les compositions solides pour administration orale, qui peuvent se présenter sous la forme de comprimés enrobés ou non, de granules, de poudres et de capsules, peuvent contenir des excipients pour les ingrédients actifs et, si on le désire, d'autres additifs, comprenant des désintégrateurs, des lubrifiants, des colorants, des substances édulcorantes et aromatiques. La pr portion de forphénicinol par rapport à son support peut être comprise entre 1/1 et 1/100 en poids et peut être choisie de façon appropriée en fonction de la forme de la formulation oralement administrable préparée. Les compositions liquides pour administration orale, qui peuvent se présenter sous la forme de sirops fluides ou concrets, peuvent aussi contenir des agents édulcorants, des tampons, des stabilisateurs, des substances aromatiques et autres additifs similaires. Les formulations sous forme de suppositoires peuvent contenir des excipients et, si cela est nécessaire, des agents tensio-actifs en plus de l'ingrédient actif. Le dosage du composé (I) administré dépend évidemment du mode d'administration et du traitement désiré. Pour l'homme, le dosage unitaire contient généralement de 0,02 mg à 200 mg du composé (I), qui peut être administré en doses divisées une ou plusieurs fois par jour. L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants, qui n'ont aucun caractere limitatif. Exemple 1 Cet exemple illustre la préparation du composé ayant pour formule: Dans un flacon à trois tubulures d'une contenance de 300 ml, équipé d'un tube de refroidissement, on place 1577 mg d hydroxytéréphtalate de diméthyle, ayant pour formule: avec 50 ml de méthanol. On y ajoute 5675 mg de borhydrure de sodium au contenu du flacon, lentement et en agitant, et il commence à se produire une effervescence, une évolution de la chaleur et un reflux. Au bout de deux heures environ, temps nécessaire pour cette addition, on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant une heure encore pour achever la réduction. On ajoute ensuite 100 ml d'eau à la solution réactionnelle, qu'on règle ensuite à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 6N, puis on ajoute 50 ml de butanol.On élimine ensuite le solvant méthanol par distillation sous pression réduite et l'on extrait le résidu par trois fois avec 50 ml de butanol.On combine les extraits les uns aux autres et on lave avec 20 ml d'eau. L'élimination du butanol par évaporation sous pression réduite donne 1548 mg d'une poudre incolore. On place cette poudre dans du benzène et l'on fait passer la solution à travers une colonne de 100 ml de gel de silice (Kieselgel, granulonétrie de 120 à 200#m environ de passage, fabriqué par Merck Co.), chargé sous forme de suspension dans du benzène, pour l'adsorption du composé désiré.On lave la colonne avec 500 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9/1 en volume), puis on élue avec un mélange de benzène et d'a cétate d'éthyle (4/1 en volume). On recueille l'éluat par fractions de 15 g et l'on combine les unes aux autres les fractions NOs 35 à 65 contenant le composé désiré, puis on évapore sous pression réduire pour éliminer le solvant, ce qui donne 1224 mg de cristaux incolores. La recristallition à l'aide d'un mélange de méthanol, de benzène et d'éther ordinaire donne 914 mg du composé de formule (VI') sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion compris entre 104,5 et 1050C. Spectre infrarouge: 0 KBrX(cm l) 3430, 3200, 2920, 1708, 1695, 1612, 1590, 1517, 1440, 1420, 1370, 1360, 1295, 1280, 1255, 1220, 1190, 1178, 1110, 1095, 1030, 978, 950, 923, 880, 872, 840, 805, 790, 756. Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz dans du deutéro # TMS:/ppm 3,88 (3H, S), 4,72 (2H, S, chevauche le signal de l'eau lourde), 7,3 à 7,7 (3H). Exemple 2 Cet exemple illustre la préparation du composé ayant pour formule: On met en suspension 1224 mg du composé (VI') obtenu a l'Exemple l dans 30 ml de benzène sec, auquel on ajoute ensuite 5 ml de 2,2-diméthoxypropane et 50 ml de monohydrate d'acide ptoluènesulfonique pour introduire le groupe isopropylidène comme groupe protecteur de l'hydroxyle. On laisse reposer le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 heures pour que s'effectue la réaction.On fait passer la solution réactionnelle claire à travers une colonne de gel de silice (la même qui l'Ecemple 1). On lave ensuite la colonne avec du benzène et l'on combine les produits de lavage avec l'effluent de la colonne. On fait évaporer la solution combinée (environ 250 ml au total) sous pression réduite pour éliminer le solvant, ce qui laisse 1462 mg d'une huile incolore. En reppsant à la température ambiante, cette huile se solidifie en cristaux incolores du composé (V") désiré, ayant un point de fusion compris entre 47,5 et 490C. Spectre infrarouge: KBr/max (cm-1): 2990, 2950, 2860, 1712, 1620, 1580, 1505, 1430, 1378, 1360, 1310, 1283, 1255, 1240, 1220, 1140, 1120, 1093, 1052, 985, 953, 930, 320, 885, 845, 838, 820, 790, 760, 735 Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, dans CDCl3, avec référence interne à TMS) #TMS/ppm: 1,53 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,88 (2H, s), 7,04 (1H, comme doublet), 7,52 (1H, comme singlet) 7,60 (1H, dd) Exemple 3 Cet exemple illustre la préparation du composé de formule: On fait dissoudre 14 60 mg du composé (V") obtenu à 1' Exemple 2 dans 20 ml de benzène sec.On ajoute goutte à goutte à la solution, en refroidwsant par la glace, 2,8 ml de dihydro-bis (2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium à 70% (un agent réducteur fabriqué par Wako Junyaku K.K) dissous dans du benzène et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures pour laisser s'effectuer la réduction. On refroidit ensuite à la glace le mélange réactionnel et l'on ajuste à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique à 1N. On sépare par filtration le précipité blanc qui se forme, on extrait le filtrat avec du benzène et l'on fait évaporer sous vide l'extrait pour éliminer le benzène, ce qui donne 1213 mg de cristaux incolores.La recristallisation a moyen de benzène-cyclohexane dont 928 mg du composé (IV") désiré sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 73,5 et 75,50C. Spectre infra-rouge: # KBr/max: 3350, 3250, 2955, 2925, 2875, 1623, 1580, 1510, 1455, 1430, 1375, 1355, 1300, 1285, 1263, 1235, 1205, 1160, 1142, 1115, 1065, 1053, 1020, 990, 980, 970, 935, 938, 920, 873, 851, 813, 798, 958, 730, 702, 668 Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, dans CDCl3) # TMS, 1 53 (6H s) 18@ (1H @) 4,62 (2H d) ppm 4,85 (2H, s), 6,8 à 7,0 (3H) Exemple 4 Cet exemple illustre la préparation du composé de formule:: On met en suspension 250 mg de trioxyde de chrome dans 10 ml de chlorure de méthylène sec et l'on y ajoute 240 mg de 3;5-diméthylpyrazol. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on ajoute une solution du composé (IV") obtenu à l'Exemple 3 dans 2 ml de chlorure de méthylène sec. On laisse reposer le mélange qui en résulte à la température ambiante pendant 2 heures, pour que s'effectue l'oxydation. On ajoute ensuite 100 ml d'éther ordinaire à la solution réactionnelle et l'on sépare par filtration le précipité qui se forme, puis on-lave à l'éther ordinaire. On combine les uns aux autres le filtrat et les produits de lavage et l'on fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On place le réi- du dans du benzène et l'on fait passer la solution à travers une colonne de 50 ml de gel de silice (la même que celle décrite à l' Exemple i), qu'on charge en suspension dans du benzène. On lave la colonne avec 150 ml de benzène et l'on élue ensuite avec un solvant constitué par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (50/1 en volume).On recueille l'éluat par fractions de 15 g chacune et l'on combine les unes autres les fractions NOs 13 à 22 qui contiennent le composé désiré; on évapore ensuite sous pression réduite pour éliminer le solvant. On obtient ainsi 164 mg du composé désiré (III") sous la forme d'un liquide visqueux incolore. Spectre infrarouge: # KBr/max (cm-1): 2975, 2950, 2850, 2760, 1695, 1615, 1580, 1505, 1438, 1400, 1383, 1365, 1320, 1290, 1258, 1210, 1148, 1112, 1060, 1000, 985, 952, 880, 848, 830, 812, 775, 735, 705, 670 Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, dans CDCl # TMS/ppm: 1,55 (6H, s), 4,91 (2H, s), 7,15 (1H, d) 7,34 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 9,91 (1H, s) Exemple 5 Cet exemple illustre la préparation du composé aminonitrile de struc On fait dissoudre 216 mg de cyanure de sodium dans 5 ml d'ammoniaque concentrée (25 à 28%) et l'on ajoute à cette solution, en refroidissant à la glace et en agitant, 236 mg de chlorure d'ammonium et une solution de 206 mg du composé (III") ob tenu à l'Exemple 4 dans du méthanol. On laisse reposer le mélange pendant 4,5 heures pour que la réaction soit terminée. On fait ensuite évaporer la solution réactionnelle sous pression réduite pour éliminer l'ammoniac et le méthanol, puis on dilue avec 30 ml d'eau et l'on extrait avec du butanol (3 x 10 ml).On combine les uns aux autres les extraits et l'on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On place le résidu dans du méthanol et l'on sèche la solution sous vide sur du gel de silice (le même que celui décrit à l'Exemple 1) et l'on met en suspension dans du benzène. On superpose la suspension à une colonne de 50 ml de gel de silice (le même que ci-dessus) chargé alors qu'il est suspendu dans du benzène. On lave la colonne avec du benzène et lton élue ensuite avec un solvant constitué par un mélange de benzène et d' acétate d'éthyle (4/1 en volume). On recueille l'éluat en fractions de 15 g chacune et l'on combine les unes aux autres les fractions NOs 14 à 35 qui contiennent le composé désiré; on fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On obtient ainsi 198 mg du composé (II"). Spectre infrarouge: D maux : 3400, 3320, 2980, 2950, 2870, 2220, 1623; 1585, 1505, 1435, 1388, 1380, 1363, 1315, 1288, 1258, 1200, 1142, 1120, 1055, 980, 950, 900, 870, 850, 820, 760, 735, 700 Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, dans CDCl ) TMS : 1,53 (6H, s), 3,27 (2H, s, large), 4,83 ppm (2H, s), 4,88 (1H, s), 6,8 à 7,2 (3H). Les Exemples 6 à 8 ci-dessous illustrent la préparation du composé final (forphénicinol) ayant pour formule développée: Exemple 6. On fait dissoudre 198 mg du composé aminonitrile (II") obtenu à l'Exemple 5 dans 5 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et l'on ajoute à la solution 2g d'hydroxyde de baryum. On chauffe à reflux pendant 5 heures pour que s'effectue l'hydrolyse. On laisse ensuite refroidir la solution réactionnelle à la température am biante, on dilue avec de l'eau et l'on règle le pH à 2,00 avec de l'acide sulfurique à IN, après quoi on chauffe à reflux (pour éliminer le groupe isopropylidène qui protège l'hydroxyle). Une fois la réaction terminée, on soumet le mélange réactionnel à une centrifugation (à 3000 t/m) pendant 10 minutes pour éliminer le sulfate de baryum produit et l'on concentre le surnageant par évaporation sous pression réduite.On fait passer le concentré à travers une colonne de 10 ml de SP-Sephadex C-25 (forme H fabriquée par Pharmacia Fine Chemicals Co., Suède) pour que le composé désiré y soit adsorbé. On élue ensuite la colonne avec de l'eau et l'on recueille l'éluat par fractions. On combine les unes aux autres les fractions qui contiennent le composé objet de l'invention et l'on fait évaporer à siccité sous pression réduite pour obtenir 89 mg d'une poudre de couleur jaune pale. On cristallise la poudre avec de l'eau et l'on obtient ainsi 62 mg de forphénicinol, c'est-à-dire le composé nouveau (I), sous la forme de cristaux incolores. Ce composé a son point de fusion à 2000C mais il se décompose progressivement au-dessus de cette température et vire au brun. Spectre infrarouge K max 3450, 3030, 2950, 2920, 2875, 2710, 2610, 2320, 2080, 1640, 1620, 1592, 1530, 1495, 1440, 1410, 1380, 1350, 1320, 1303, 1258, 1200, 1165, 1135, 1120, 1038, 980, 970, 940, 910, 872, 830, 780, 760, 738, 675 Spectre de résonance magnétique nucléaire # TMS/ppm ét. : 5,12 (2H, s), 5,18 (1H, s), 7,35 à 7,55 t2H), 7,82 (1H, s) Exemple 7 On fait dissoudre 108 mg de cyanure de sodium dans 3 ml d'ammoniaque concentrée (25 à 28% en poids) et, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on mélange la solution à 118 mg de chlorure d'ammonium et d'une solution de 170 mg du composé (III") obtenu à l'Exemple 4 dans du méthanol. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 15 heures pour que s'effectue la réaction.On fait évaporer la solution réactionnelle pour éliminer l'ammoniac et le méthanol, puis on dilue avec 30 ml d'eau et l'on extrait ensuite avec du butanol (3 x 10 ml). On combine les uns aux autres les extraits, on lave avec 5 ml d' eau et l'on fait ensuite évaporer sous pression réduite pour é- éliminer le butanol. On place alors le résidu contenant le composé aminonitrile (II") dans 5 ml de méthanol et l'on y ajoute 2 g d'hydroxyde de baryum et 3 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures pour réaliser l'hydrolyse. Celle-ci terminée, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on dilue avec de l'eau et l'on règle le pH à 2,0 avec de l'acide sulfurique à 1N, après quoi on chauffe à 100 C pendant 30 minutes (pour éliminer le groupe isopropylidène).On soumet le mélange réactionnel qui en résulte à la centrifugation (3000 t/m) pendant 10 minutes pour éliminer le sulfate de baryum produit et l'on concentre le surnageant par évaporation sous pression réduite. On fait passer le concentré à travers une colonne de 10 ml de SP-Sephadex C-25 (la même qu'à l'Exemple 6) et l'on élue la colonne avec de l'eau. On recueille l'éluat par fractions de 7 g. On combine les unes aux autres les fractions NOs 8 à 25 qui contiennent le composé désiré, on concentre sous pression réduite et l'on sèche sous vide pour obtenir 63 mg de cristaux de couleur jaune pale. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu à 1' Exemple 8. On met en suspension 587 mg de forphénicine dans 25 ml d'eau et l'on y ajoute lentement, par petites quantités et en agitant vigoureusement; 120 mg de borhydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, la réduction-a lieu à la température ambiante pendant 10 minutes. On règle ensuite le pH de la solution réactionnelle à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 1N et on la fait passer à travers une colonne (3,5 x 28 cm) de SP-Sephadex C-25 (la même que celle de l'Exemple 6) pour que le composé désiré y soit adsorbé. On élue la colonne avec de l'eau et l'on recueille l'éluat par fractions de 18 g. On combine les unes aux autres les fractions N s 215 à 310 qui contiennent le composé (I) selon 1' invention et l'on concentre à un volume de 5 ml par évaporation sous pression réduite. On sépare par filtration les cristaux incolores précipités et on les sèche sous vide pour obtenir 398 mg de forphénicinol (I). Analyse élémentaire Trouvé: C = 54,58, H = 5,61, N = 7,22 Calculé pour CgH1lNO4: C = 54,82, H = 5,62, N = 7, 10 Les Exemples 9 et 10 ci-dessous illustrent la formulation des compositions pharmaceutiques contenant le composé (I) comme ingrédient actif et qui peuvent être convenablement utilisées comme agent immuno-potentialisateur pour l'homme et les animaux. Exemple 9 On fait dissoudre 10 g du composé (I) dans de l'eau distillée de façon à obtenir 1000 ml de solution, qu'on stérilise de façon traditionnelle. On place dans des fioles des quantités de 2 ml de solution stérilisée et on lyophilise. On dilue la formulation ainsi obtenue avec de l'eau distillée pour obtenir une solution injectable. Exemple 10 On mélange une part du composé (I), deux cents parts de lactose et cinquante parts d'amidon de mais et l'on granule le mélange ainsi obtenu en ajoutant de l'éthanol, en séchant et en tamisant de la manière habituelle. On mélange les granules obtenues avec 0,5% de stéarate de magnésium comme lubrifiant et l'on donne au mélange la forme de comprimés de 3,6 mg chacun en utilisant une technique traditionnelle. Exemple 11. On mélange intimément une part du composé (I) à neuf cents parts de lactose et l'on tamise le mélange avec un passage de 300 microns pour former des poudres. - REVENDICATIONS 1.- Composé, caractérisé en ce qu'il a pour formule: et ses sels et hydrates pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ses hydrates. 2.- Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un composé aminonitrile de formule: dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle, ou A et B, pris ensemble, forment un groupe bivalent protecteur d'hydroxyle, puis, si nécessaire, à éliminer le ou les groupes protecteurs d'hydroxyle du produit de l'hydrolyse. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A et B, pris ensemble, forment un groupe alkylidène. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que A et B, pris ensemble, forment le groupe isopropylidène. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé aminonitrile de formule (II) est obtenu en faisant réagir un composé benzaldéhyde substitué de formule: dans laquelle A et B ont les mêmes définitions que dans la formule (II) avec de l'ammoniac et/ou un sel d'ammonium et avec de l'acide cyanhydrique ou un sel de cet acide. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (III) avec le chlorure d'ammonium et le cyanure de sodium. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu en oxydant un composé alcool de formule générale: dans laquelle A et B ont la même définition que dans les formules (II) et (III) ou en réduisant un composé ester de formule: dans laquelle A et B ont les mêmes définitions que ci-dessus et R1 représente un groupe alkyle ou un dérivé amide de ce groupe. 8.- Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire la forphénicine de formule: 9.- Composition pharmaceutique utile comme agent immuno-potentialisateur, caractérisée en ce qu'elle contient le composé de formule (I) selon la revendication l ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en combinaison avec un excipient ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. 10.- Procédé de potentialisation de la réponse immunitaire chez l'homme et les animaux, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer oralement ou parentéralement au sujet une quantité efficace du composé de formule (I) selon la revendication l, ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 11.- Procédé selon la revendication lO, caractérisé en ce que le composé (I) est administré à l'homme à un dosage unitaire de 0,002 à 200 mg une ou plusieurs fois par jour.