FR 2434143 A1 19800321 FR 7824673 A 19780825 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de salicylamides, leur préparation et leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérivés, objet de la présente invention, répondent à la formule générale I .dans laqu A représente un atome d'oxygène ou de soufre R' représente un atome d'hydrogène ou de chlore, et R" représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe 2-dialkyl-aminoéthyle dont les deux substituants alkyle peuvent éventuellement former ensemble avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle saturé. La présente invention se rapporte également aux sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, tels que les halogénohydrates et en particulier les chlorhydrates, des dérivés de formule générale I; Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides présentent de précieuses propriétés pharmacolp- giques, analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. La présente invention se rapporte donc également à l'application de ces composés en tant que médicaments, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant à titre de principe actif. la présente invention se rapporte également à la préparation des dérivés de formule générale I. Selon le procédé de l'invention, on fait réagir un dérivé d'acide salicylique de formule II dans laquelle R' a a signification ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, ou un groupe alkoxy, par exemple méthoxy, ou un groupe hydroxy, avec un dérivé d'aniline de formule III où A représente un atome d'oxygène ou de soufre, et que, le cas échéant, on fait réagir le composé ainsi obtenu de formule (Ia) avec un dérivé de formule (IV) où R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle saturé. On décrira ci-après plus en détail, à titre d'exemples non limitatifs, la préparation de quelques dériyés de formule générale I par l'une ou l'autre des variantes du procédé de 11 invention. Exemple 1 Préparation du N-(o-phénoxyphényl)salicyalmide On ajoute lentement 19,8 g (0,1 mole) de chlorure de l'acide salicylique (G.C. Butler, C.R. Harington et M.E. Yuill, Biochem. J., 314, 838,1940) à une solution de 18,5 g (0,1 mole)de o-phénoxyaniline dans la pyridine à OOC. On agite pendant 2 -heures à température ambiante et on verse sur de l'acide chlorhydrique 10 % à 0 C. On décante et on lave plusieurs fois avec de 11 eau. On dissout dans le méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 12 heures à température ambiante.On filtre, on recristallise dans le méthanol et on obtient le N-(o-phénoxyphényl)salicylamide ayant un point de fusion de 124-6 C (voir tableau I). Exemple 2 Préparation du N-(o-thiophénoxyphényl)-5-chlorosalicyalmide On met à reflux pendant 6 heures un mélange de 18,7 g (0,1 mole) de 5-chlorosalicylate de méthyle (Beilstein, 10, 101-4 et de 20,1 g (0,1 mole) de O-aminodiphénylsulfure dissous dans un mélange méthanol-eau (1:1). On laisse refroidir, on filtre, on recristallise dans un mélange méthanol-eau (1:1) et on obtient le N-(o-thiophénoxyphényl)-5-chlorosalicylamide ayant un point de fusion de 120-2 C (voir tableau I). Exemple 3 Préparation du N-(o-phénoxyphényl)-5-chlorosalicyalmide A une solution à reflux de 17,2 g (0,1 mole) d'acide 5-chlorosalicylique et de 18,5 g (0,1 mole) de o-phénoxy-aniline dans200 ml de xylène, on ajoute, goutte à goutte, 3 ml de PCl3. On laisse à reflux pendant 4 heures, on refroidit, on filtre, on recristallise dans le mélange méthanol-eau (1:1). et on obtient le N-o-phénoxyphényl)-5-chlorosalicylamide, ayant un point de fusion de 178-1800C (voir tableau I). Exemple 4 Préparation du N-(o-phénoxyphényl)-0-acéthyl-5-chlorosalicylamide En faisant appel au processus opératoire de l'exemple 1, ou de l'exemple 3, on prépare, à partir d'un dérivé adéquat d'acide salicylique de formule II et d'ortho-phénoxy-aniline, le N-(o-phénoxyphényl)-O-acétyl-5-chlorosalicylamide ayant un point de fusion de 135-1360C (voir tableau I). Exemple 5 Préparation du N-(o-thiophénoxy-phényl)salicylamide En opérant par exemple comme à l'exemple 2, on obtient, à partir du salicylate de méthyle et du O-aminodiphénylsulfure, le N-(o-thiophénoxyphényl)-salicylamide ayant un point de fusion de 110 à 112 C (voir tableau I). Exemple 6 Préparation du N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pipéridioéthyl)salicylamide On agite pendant 12 heures à 70 C un mélange de 30,5 g (0,1 mole) de N-(o-phénoxyphényl)-salicylamide (obtenu à l'exemple 1) et de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de dioxanne. On ajoute ensuite 14,8 g (0,1 mole) de N-(2-chloroéthyl)-pipéridine et on maintient l'agitation et la température pendant 6 heures. On laisse refroidir, on dilue avec de l'eau distillée, on extrait avec de 11 éther éthylique et on sèche avec du sulfate de sodium, on filtre, et on élimine l'éther. On obtient ainsi le N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pipéri- dinoéthyl)salicylamide (voir tableau I). Exemple 7 et 8 Conformément au processus opérature de l'exemple 6 on obtent, à partir de N-(2-chloroéthyl)-diéthyle et de N-(2-chloroéthyl)pyrrolidine de formule III, respectivement le N-(o-phénoxyphényl -o-(2-diéthylaminoéthyl)-salicylamide et le N-(o-phénoxyphényl) - 0-(2-pyrrolidino-éthyl)-salicylamide (voir tableau I). Pour obtenir l'halogénohydrate des dérivés de formule générale I on peut par exemple faire réagir le dérivé de formule I sous sa forme de base libre, avec de méthanol saturé d'acide hal ogénohydrique. Ex=m=ple=2 Chlorhydrate du N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pipéridinoéthyl)salicylamide On neutralise la base obtenue à l'exemple 6, préalablement dissoute dans l'alcool isopropylique, avec de l'acide chlorhydrique. On précipite le chlorhydrate par addition d'éther éthylique. On filtre, on recristallise avec un mélange isopro panol-eau (2:1) et on obtient le chlorhydrate de N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pipéridinoéthyl)-salicylamide ayant un point de fusion de 220-4 C. TABLEAU I 1 # H H 124-126 C 1215,1235 calculé 74,76 4,92 4,59 1630,3280* 50 trouvé 74,68 5,01 4,45 2 # Cl H 120-122 C 1220 calculé 64,13 3,97 3,94 9,97 1625,3150* 12 trouvé 64,21 4,05 3,88 9,85 3 # Cl H 178-180 C 1210 calculé 67,17 4,12 4,12 10,45 1630,3000* 80 trouvé 67,23 4,22 4,04 10,57 4 # Cl -COCH3 135-136 C 1170,1210 calculé 66,05 4,22 3,66 9,29 1680,1780 95 trouvé 65,98 4,34 3,71 9,09 3405 5 # H H 110-112 C 1240 calculé 71,04 4,67 4,35 1265,3150* 65 trouvé 70,98 4,69 4,38 6 # H # 220-224 C 1210,1230 70 calculé 68,93 6,45 6,18 7,83 (HCl) 1660,3360 trouvé 69,02 6,51 6,02 7,91 TABLEAU I (Suite) Exem- Analyse % ple R R' R" Point de IR Rendement N fusion (cm-1) (%) C H N Cl C2H5 1210,1230 calculé 68,08 6,62 6,34 8,05 7 # H -CH2-CH2 166-168 C 1660,3360 60 trouvé 68,15 6,75 6,25 7,99 (HCl) C2H5 8 # H # 210-212 C 1210,1230 75 calculé 68,40 6,20 6,38 8,08 (HCl) 1660,3360 trouvé 68,35 6,12 6,50 8,15 * large Activité analgésique L'activité analgésique des dérivés selon l'invention a été déterminée chez la souris mâle d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans. la gomme arabique à 5 % par voie orale au moyen d'une sonde oesophagique. Le volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essayé selon la dose administrée. On provoque la douleur chez les animaux moyennant une injection intrapéritonéale de 0,2 ml/20 g de solution de bromure d'acétylcholine d'une concentration de 0,32 mg/ml. Cinq minutes avant l'administration du produit testé on injecte.l'acétylcholine à un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit à tester, on effectue à nouveau l'injection d'acétylcholine après 20,40,80,120 et 160 minutes. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholine pendant 5 minutes. On calcule l'activité analgésique au moyen de la formule suivante It = 100 - (NtjNo).100 = 100 (1-Nt/No) où It = Inhibition de la douleur après t minutes. No = Nombre de contorsions avant l'administration du produit. Nt = Nombre de contorsions après t minutes de l'administra tion du produit. On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir déterminer la dose analgésique cinquante pour cent (DA-50). Avec chacune de ses doses on calcule It aux temps 20,40, 80,120 et 160 minutes. On prend comme effet analgésique la moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On représente graphiquement les effets analgésiquea en fonction du logarithme de la dose correspondante. A partir de cette courbe on obtient la dose analgésique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un effet analgésique cinquante pour cent. A titre d'exemple les résultats d'expérience obtenus pour les composés des exemples précédents sont mentionnés dans le tableau II ci-après. Toxicité aiguë On détermine la toxicité aiguë par voie orale chez des souris de 20 à 25 g de poids, en employant des lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en progression géométrique. Le temps d'observation est de 72 heures. La dose léthale cinquante pour cent (DL-50) se calcule graphiquement au moyen de papier logarithmique-probalistique. Dans le tableau II ci-après on indique quelques résultats d'expériences correspondants à quelques dérivés selon l'invention TABLEAU II Exemple Dérivé Dose en mg/kg N0 DA-50 DL-50 1 N-(o-phénoxyphényl)salicyl- 153 > 9 750 amide 2 N-(o-thiophénoxyphényl)-5- 640 7 1 400 chlorosalicylamide 3 N-(o-phénoxyphényl)-5-chloro- 390 > 1 350 salicylamide 4 N-(o-phénoxyphényl)-0-acéthyl- 382 > 1 500 5-chlorosalicyalmide 5 N-(o-thiophénoxyphényl)salicyl- 225 > 5 000 amide 6 N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pipé- 226 453 ridinoéthyl salicylamide 7 N-(o-phénoxyphényl)-0-(2- 88 176 diéthylaminoéthyl)salicylamide 8 N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pyrro- 66 7 440 lidinoéthyl)salicylamide Activité anti-inflammatoire On détermine l'activité anti-inflammatoire chez le rat mgle de souche Sprague-Dawley. On provoque un oedème dans la patte par injection subplantaire d'une solution de carragénine 1 . On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par voie orale après deux et cinq heures avec un pléthysmomètre.L'activité anti-inflammatoire est calculée par rapport à un lot témoin. A titre d'exemple on indique au tableau III les résultats d'expérience obtenus pour le dérivé de l'exemple 1. TABLEAU III Exemple Dérivé Dose Activité anti-inflam (mg/kg) matoire 2 heures 5 heures 1 N-(o-phénoxyphényl) 150 33 % 40 % salicylamide Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, en tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ont un champ d'application thérapeutique très vaste et peuvent être notamment utilisées en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odontostomatologie, otorhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront par exemple utilisées pour le traitement de diverses manifestations douloureuses, de céphalées, de migraines, de rages de dents, de névralgies, de douleurs menstruelles, de rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'états fébriles, de rhumes, de grippes, et d'infections saisonnières. En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 500 et 3 0Q0 mg/jour, par exemple administrée sous la forme de comprimés, de gélules ou de suppositoires. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, trois formes galléniques particulières des dérivés, objets de la présente invention. Exemple de formule par comprimé N-(o-phénoxyphényl)salicylamide 500 500 mg Avicel pH-101 .............................................. 100 mg Lactose .................................................... 100 mg Polyvinylpyrrolidone *. 20 mg Stéarate de magnésium , 3 mg poids comprimé . 723 mg Exemple de formule par gélule N-(o-phénoxyphényl)salicylamide ............................ 500 mg Avicel pH 101 .............................................. 100 mg Stéarate de magnésium ...................................... 6 mg poids comprimé 606 mu Exemple de formule par suppositoire N-(o-phénoxyphényl)salicylamide ............................ 0,5 g Monolène ................................................... 1,5 g poids suppositoire ... 2,0 g REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de salicylamides répondant à la formule générale I dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, et R" représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe 2-dialkylaminoéthyle dont les deux substituants alkyle peuvent éventuellement former ensemble avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle saturé, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 2) Les dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène. 3) Les dérivés de formule générale I selon revendication 1, caractérisés par le fait que R" est choisi parmi les radicaux 2-diéthylaminoéthyle, pyrrolidino et pipéridino. 4) Un dérivé de formule générale I selon la revendication 1, choisi parmi - le N-(o-phénoxyphényl)salicylamide, - le N- (o-thiophénoxyphényl )-5-chlorosalicylamide, - le N- (o-phénoxyphényl) -5-chlorosalicylamide, - le N-(o-phénoxyphényl) -O-acétyl-5-chlorosalicylamide, - le N-(o-thiophénoxyphényl)salicylamide, - le N-(o-phénoxyphényl) O-(2-pipéridinoéthyl) salicylamide, - le N- ( o-phénoxyphényl) -O-(2-diéthylaminoéthyl) salicylamide, - le N-(o-phénoxyphényl)-0-(2-pyrrolidinoéthyl)salicylamide, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de ces dérivés. 5) Procédé de préparation de dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R" représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe 2-dialkylaminoéthyle dont les deux substituants alkyle peuvent éventuellement former ensemble avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle saturé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'acide salicyli. que de formule II dans laquelle R' a la signification ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, ou un groupe alkoxy, par exemple méthoxy, ou un groupe hydroxy, avec un dérivé d'aniline de formule III où A représente un atome d'oxygène ou de soufre, et que, le cas échéant, on fait réagir le composé ainsi obtenu de formule (Ia) avec un dérivé de formule (IV) où R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle saturé. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé par fait que, pour obtenir les halogénohydrates des dérivés de formule I, on fait réagir un dérivé ainsi obtenu de formule I avec de l'éthanol saturé d'acide halogénohydrique. 7) A titre de médicaments nouveaux, les dérivés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 4. 8) Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquemeat acceptable, au moins un dérivé de formule I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 4.