FR 2442240 A1 19800620 FR 7833414 A 19781127 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMESqtAndré LUTZ, concerne de nouvelles oximes dérivées de Acide 3-substitué 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule I isomère syn dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carboneJsoit un radical CH2-S-R1 dans lequel R1 représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou bien un radical 1-méthyl tétrazolyle ou bien un radical: dans lequel N représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone e.t A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou dtune base organique aminée. Les radicaux acyle ou cycloalkyle que R peut représenter sont, par exemple, les radicaux méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle pentyle, cyclopropyle, cyclo butyl., cyclopentyle. Les groupements alkyle et alkoxy que peut représenter R2 sont les radicaux méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, méthozy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy. Parmi les groupements acyle que peut représenter R1, on citera les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle. Parmi les valeurs de A, on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques aminées, on peut citer la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine, le tris(hydroxy méthyl)amino méthane, larginine ou la lysine. L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente soit un radical méthyle,soit un radical cyclopentyle,soit un radical CH2-S-R3 dans lequel R3 représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyleou bien un radical 1-méthyl tétrazolyle ou bien un radical dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxyle,ou bien R3 représente un radical acétyle et A représente un atome dthydro- gène ou un équivalent de sodium. L'invention a plus spécialement pour objet - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxy imino acétamido/ '-méthyl ceph-3-èm 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - acide 7-/2-(9-amino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(1-méthyl tétrazol 5-ylithionéthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(acéylthio)méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(2-mdthyl 1 ,3,4-thiadiazol 5-yl)thiométhyl/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et son sel de sodium. Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister t ~soit sous la forme indiquée par ladite formule I ~soit sous la forme des produits de formule L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie précédemment,carac térisé en ce que 1ton traite un produit de formule II i dans laquelle R a la signification indiquée précédemment et A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule III, isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle Rt représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou Rt représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule IV isomère son~produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par plusieurs des agents précités selon les valeurs de R, R" et A1, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino- terreux de magnésium ou d'une base organique aminée. Parmi les groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R' et R", on peut citer les groupements tert-pentyloxy carbonyle, tertbutyloxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle. Le substituant R" peut également représenter le groupement l-méthyl 1-méthoxy éthyle qui est un groupement protecteur spécifique des alcools. Parmi les radicaux ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A1, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et trichloroéthyle. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhy- dride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur acide. On peut également utiliser vautres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action dtautres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide.On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide acide, ltamide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec lthydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II steffectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la Nméthyl morpholine, la pyridine ou une trialooylamine, telle que la triéthylamine. La transformation des produits de formule IV en produits de formule I a pour but de remplacer les substituants Rt et R" par des atomes d'hydrogène et de remplacer le substituant A1 lorsque celui-ci représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un atome d'hydrogène. Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque Rt et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement éliminable par hydrolyse acide et A1, représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide. On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque 8 et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrogénolyse. On utilise la thiourée lorsque Rt ou/et R" représentent un radical chloroacétyle ; on utilise de plus un acide et/ou un agent d'hydrogénolyse selon les valeurs de A1. On utilise un acide, un agent d'hydrogénolyse et la thiourée lorsque R' ou R" représente un radical chloracétyle et lorsque l'un des radicaux R', R" et A1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'autre représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse. Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule IV, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique. On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-pentyloxy carbonyle, tert-butoxy carbonyle ou trityle que peuvent représenter les radicaux R' et R" ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peut représenter A1. On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter Rt R" et A10 On utilise, do préférence, un agent d'hydrogénolyse tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R' et R' et benzyle que peut représenter A1- La réaction de la thiourée sur le produit de formule IV dans lequel R' représente un groupement chloroacétyle, est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508 (1968)). La salification des produits de formule I dans lesquels le substituant A représente un atome d'hydrogène peut Outre effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, Outre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, lthydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthyl- acétique, l'acide éthyl hexanoSque ou, plus spécialement, l'acide acétique. Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium La salification peut également outre obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut outre aussi obtenue par action de ltarginine ou de la lysine. Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également autre utilisés comme produits de départ à la place des acides libres. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, I'éthanol ou I'acétone, Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple, le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau. L'invention a également pour objet un procédé e préparation des produits de formule IA : isomère syn dans laquelle R5 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone soit un radical CH2-S-R1 dans lequel R1 représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4- thiadiazolyle,ou bien un radical 1-méthyl tétrazolyleJou bien un radical : : dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carboneysoit R5 représente un radical acétoxyméthyle, soit R5 représente un radical carbamoyloxyméthyle -CH2-O--NH2 J soit R5 représente un atome de chlore ou un radical méthoxyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIA dans laquelle R5 a la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule V: isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un radical chloracétyle. pour obtenir un produit de formule VI 2 isomère , produit que, lorsque A1, représente un atome d'hydrogène, ilion salifie éventuellement ou traite éventuellement par un dérivé dtun groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et produit de formule VI ou, son sel que, soit l'on traite par un acide minéral aqueux pour obtenir un produit de isomère syn,produit de formule VII que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R' et A1 pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène soit l'on traite un produit de formule VI par un acide et éventuellement selon les valeurs de R' et Alpar un agent d'hydrogénolyse1par la thiourée ou par ces deux agentsJpour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome dXhydrogène, produit que l'on salifie éventuellement pour obtenir un produit de formule 1A dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. La réaction des produits de formules lIA et V est effectuée dans les mimes conditions que la réaction dea produits de formule II avec les produits de formule III. La salification éventuelle et l'estérification éventuelle des produits de formule VI sont effectuées dans les conditions habituelles. On peut citer par exemple l'action du diazodiphényl méthane. L'acide minéral aqueux avec lequel on traite le produit de formule VI pour obtenir le produit de formule VII est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On opère par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique N ou 2N et en conduisant la réaction à température ambiante pendant un temps compris entre une demi-heureet plusieurs heures. On amène ensuite à pli neutre par addition d'une base telle que le carbonate acid e de sodium. Lorsque l'on utilise un acide pour transformer les produits de formule VII en produits de formule IAs on utilise de préférence un acide organique aqueux tel que acide formique aqueux. L'acide que l'on utilise pour transformer directement les produits de formule VI en produits de formule IA est de préférence un acide organique aqueux employé à une température supérieure A la température ambiante. On emploie de préférence l'acide formique aqueux utilisé à environ 5000. La salification éventuelle des produits IA obtenus est effectuée dans les mêmes conditions que décrites précédemment. Les produits de formule générale I, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram(+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et dtautre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes les Klbesiella, les Salmonella et les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à Qtre utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également Outre utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques.les produits de formule I dans laquelle R représente soit un radical méthyle, soit un radical cyclopentyleJsoit un radical CH2-S-R3 dans lequel R3 représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou bien un radical 1-méthyl tétrazolyle ou bien un radical dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxyle ou bien R3 représente un radical acétyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de sodium. Ltinvention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments et notamment à titre de médicaments antibiotiques - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxy imino acétamido/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino acétamido/ 3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino acétamido/ 3-/(acétylthio)méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium et - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino acétamido/ 3-/(2-méthyl i , 3, 4-thiadiazol 5-yl)thiLméthyl/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et son sel de sodium. l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfer mant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent autre administrées par voie buccale, rectale, parentérale intramusculaire ou par voie focale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent Outre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés les suppositoires, les préparations injectables,les pommades, les crèmes les gels 3 elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y autre incorporés & des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon llaffection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut titre, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez lthomme avec le produit décrit à 11 exemple 3, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire. Ltinvention a enfin pour objet, à titre de produits industriels, nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule IA telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale A dans laquelle R5 et A1 ont la définition indiquée ci-dessus et R6 représente un groupement 1-méthyl 1-méthoxy éthyle ou un atome d'hydrogène, et plus particulièrement les produits de formule générale A dans laquelle R6 représente un atome dthydro- gène. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 tomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent autre préparés par réaction déchange en faisant agir sur l'acide 7-amino céphalosporanique un produit de formule B selon des méthodes connues en elles-mEmes. Les produits de formule B qui ne sont pas connus peuvent Titre préparés par action du sulhydrate de sodium ou du thioacétate de sodium ou de la thiourée en présence de potasse sur un produit de formule C Les produits de formule V peuvent outre préparés par action du 2méthoxy propène sur un produit de formule Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple 1 - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-vl) 2-(hvdroxvimino) acétamido/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Ester tert butylique de l'acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/ acétamido/ 3 méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place 2,33 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxyimino) acétique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,25 g d'ester tertbutylique de l'acide 7-amino céphalosporanique et 2,5 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution par un bain d'eau glacée et introduit en ampoule à 0, + 50C en 18 minutes 1,082 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. La dicyclohexylurée cristallise environ 10 minutes après le début de l'introduction. On agite 3 heures à 0, + SOC. On laisse revenir à température ambiante en 30 minutes puis agite une heure à 20 - 250C. On rajoute à 0, + 5 C 0,93 cm3 d'une solution molaire de dicyclohexyl carbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite une heure à 0, + SOC, essore l'urée formée et la rince au chlorure de méthylène. On en obtient 0,671 g. On distille à sec sous vide la solution obtenue et obtient 4,622 g d'une résine qui constitue le produit attendu brut. Le produit est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange benzène - éther (1-1). On recueille une fraction homogène que l'on amène à sec poids = 2,238 g. Stade B : Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétamido/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place sous argon 30 cm3 d'acide trifluoro acétique sous agitation à température ambiante et ajoute 2 g de produit obtenu au stade A. On agite 10 minutes à température ambiante. On distille ensuite sous vide jusqu'à un plume de 8 cm3. On refroidit la solution au bain de glace et introduit lentement 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes à température ambiante essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche sous vide et obtient 1,5 g de produit. Ce produit est placé sous argon et on ajoute 7,5 cm3 d'acide formique à 50 % d'eau. On chauffe à 400C sous agitation pendant 15 minutes. On essore et rince par 2 fois 1 cm3 d'acide formique à 50 % d'eau et 3 fois par 1 cm3 d'eau distillée. On récupère 319 mg de triphényl carbinol. On distille à sec et ajoute de l'éthanol. On reprend par 15 cm3 d'éther sulfurique triture et essore. On rince à l'éther, sèche et obtient 0,973 g de produit attendu Rf = 0,3 (acétone à 10 % d'eau). L'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère svn, utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit : On agite 20 minutes à température ambiante 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy)imino/2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétique isomère svn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état. Exemple 2 : Sel de sodium de l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 0,927 g de l'acide préparé à l'exemple 1 dans 4,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore la solution et la rince par 2 fois 0,6 cm3 de la meme solution d'acétate de sodium et 2 fois 0,6 cm3 de méthanol. On ajoute lentement au filtrat 12 cm3 d'éthanol à 100 %. Le sel de sodium précipite. On essore à température ambiante et rince à l'éthanol (3 fois 2 cm3) et à l'éther. On sèche sous vide et obtient 517 mg de produit attendu. Les liqueurs mères sont diluées par 6 cm3 d'éthanol, ce qui permet d'obtenir un deuxième jet de 58 mg de produit. Spectre RMN : (CD3)2SO 1,93 ppm : méthyl en 3 6,61 ppm : proton du thiazole. Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiomethyll ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino acétamido/ 3/ 1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On porte 20 minutes sous agitation à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec, reprend par 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,1 g de dicyclohexyl carbodiimide. Après 50 minutes d'agitation à température ambiante, on essore la dicyclohexylurée formée (0,8 g), refroidit le filtrat à - 300C et ajoute la solution refroidie à - 300 C de 1,54 g d'acide 7-amino 3-(1-méthyl tétrazol-5-yl thiométhyl ) céphalosporanique dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante pendant 1h 30, reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 10 minutes avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal. L'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère svn en excès précipite. On essore ce produit, décante en ampoule, sèche et concentre à sec. On obtient le produit attendu. Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl-1-méthoxy éthoxy) imino acétamido/ 3 /(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le produit obtenu au stade A est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,5 cm3 de diéthylamine et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore 2,748 g de sel attendu. Stade C : Acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol "=ell. 2-hvdroxvimino acétamido/ 3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le produit obtenu au stade B est agité 40 minutes avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On classe l'acétone extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à petit volume et précipite par addition de 50 cm3 d'éther. On obtient 1,83 g de produit attendu. Stade D : Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido / 3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 10 minutes le produit obtenu au stade C avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (2 volumes d'acide pour un volume d'eau). On concentre à sec, triture dans 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et empate à l'éther pour éliminer le triphényl carbinol. On dissout le produit brut dans 15 cm3 d'acétone à 20 % d'eau, essore l'insoluble et triture dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient 1 g de produit impur que l'on empate dans 5 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-éthanol (1-1) et obtient 0,6 g de produit attendu. Analvse : C15H15O5N9S3 1 EtOH = 543,63 Calculé : N S 23,1 S % 17,7 Trouvé : 22,2 17,7 (CD3)2SO 6,65 ppm : proton du thiazole. 7,25 ppm : amine libre. Spectre IR Nujol Absorption à 1770 cm-1 caractéristique du ss-lactame. Exemple 4 - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(acétylthio) méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : sel de diéthylamine de l'acide 7-/2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino acétamido/ 3-/(acétylthio) méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 20 minutes à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de méthoxypropène. On opère ensuite comme au stade A de l'exemple 3 en ajoutant 1,2 g d'acide 3-acétylthiométhyl 7-amino céphalosporanique. Sans isoler l'acide libre correspondant, on procède ensuite comme au stade B de l'exemple 3 et isole 2,64 g de sel attendu. Stade B : Acide 7-/2- (2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-/(acetylthio) méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place le produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone, extrait à l'acétate d'éthyle et triture à l'éther. On essore le condensat et obtient le produit attendu. Stade C : Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(acétylthio) méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Le produit obtenu au stade B est agité 10 minutes avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (2 volumes d'acide pour un volume d'eau) à 450C. On concentre à sec sous vide, triture avec 5 cm3 d'eau, essore et sèche sous vide. On obtient 1 g de produit impur qui est dissout dans 20 cm3 de méthanol. On essore un insoluble, concentre au demi, ajoute 20 cm3 d'éthanol, concentre de nouveau au demi, essore, lave à méthanol et à l'éther. On obtient 0,5 g de produit purifié. Analyse : C15H15o6Nss3 0,5 EtOH = 480,5 Calculé : N % : 14,57 S %: 20,00 Trouvé : 14,3 20,1 RMN :(CD3)2SO 6,66 ppm : proton du cycle thiazole. Spectre IR Nujol. Absorption à 1776 cl 1 caractéristique du -lactame. Exemple 5 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2(2-amino thiazol-4-vl) 2-hydroxvimino acétamido/ cePh-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1méthyl 1-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn, obtenu selon le procédé décrit à l'exemple1 à partir de 47,25 g d'acide 2-(2tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexyl carbodiimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amîno céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère 5,5 g de produit de départ. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut. Pour le purifier on procède ainsi : le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite. proton du cycle thiazole : 6,78 ppm Stade B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/ 1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle isomère syn. On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On agite 10 minutes à température ambiante, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène. On introduit en dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane à 8 % dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30 . On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à 11 éther isopropylique, on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu. RMN CDCl3 - a = 1,53 ppm, b = 2,01 ppm, c = 3,26 ppm, d = 6,78 ppm, (e) = 7,33 ppm. Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2 (hydroxy)imino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. On place 2,775 g de produit obtenu au stade B précédent dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite deux heures à température ambiante et chasse l'acétone sous pression réduite. On ajoute 20an3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de levage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu. RMN $CDCl3 60MHz 6,88 ppm : proton du cycle thiazolique 7,33 ppm : proton des noyaux phényles. Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone). Stade D : Acide I=acétoxymé4El-7-//2-2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place les 1,88 g de produit obtenu au stade C dans 15 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On conserve au repos 15 minutes après dissolution, dilue alors en agitant avec 100 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique. Après séchage, le trifluoroacétate obtenu est dissout dans 2 cm3 d'éthanol contenant 0,2 cm3 de pyridine. On essore, rince deux fois à l'éthanol et obtient le produit attendu. RMN (CD3)2SO (a) : singulet à 2,01 ppm (b) : singulet à 6,67 ppm (c) : singulet à 7,08 ppm (d) : singulet à 11,3 ppm Exemple 6 - Acide 3-acétoxvméthv1 7-//2-(2-amino thiazol-4-vl) 2-hydroxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétamido ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. On dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthylène l'acide 2-/2-tritylamino thiazol 4-yl 2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxyimino) acétique isomère syn obtenu à l'exemple 1. On ajoute 9,84 g d'ester tert-butylique d'acide 7-amino céphalosporanique. On refroidit à + 10 C et ajoute 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et laisse trois heures sous agitation à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée obtenue (4g) concentre à sec et dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau et 20 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium. On précipite ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g). On lave à l'eau, sèche, essore, concentre à sec. On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la cristallisation par addition de 50 cm3 d'éther isopropylique. On essore, lave et sèche. On obtient 10,8 g de produit attendu. F # 160 C. RMN CDC13 (a) 1,53 ppm (b) 3,26 ppm proton du thiazole : 6,76 ppm Stade B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy)imino/acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de tertbutyle isomère syn. On porte trois heures sous agitation à température ambiante la solution de 0,812 g de produit obtenu au stade A dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux, 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g de produit attendu. F # 200 C. Analyse : C38H37O7N5S2 Calculé : C % 61,69 H,' 5,04 N % 9,47 S % 8,66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4. RMN : CDCl3 60 MHz 1,55 ppm : tert-butyle, 6,88 ppm : proton du thiazole. Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme au stade D de l'exemple 5 à partir de 0,551 g de produit obtenu au stade B précédent et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient un produit identique à celui obtenu à l'exemple 5. Exemple 7 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-ol) 2-hydroxyimino /acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2 (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imino/acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 7,6 g de sel de di6thylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade A de l'exemple 5 dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 300C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur. Analyse : C38H40O7N6S2 Calculé : C % 60,30 H% 5,33 N % 11,10 S % 8,47 Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2. RMN (CD3)2S0 6,63 ppm : proton du thiazole, 7,33 ppm : proton du trityle. Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Les 6 g de sel de diéthylamine obtenus au stade A sont portés à 450 pendant 15 minutes dans 18 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On essore le triphényl carbinol, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, en reprenant plusieurs fois à l'éthanol absolu. On obtient le produit attendu qui est identique au produit des exemples 5 et 6. Exemple 8 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amlno thiazol-4-vl) 2-hydroxyimino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. 8,29 g du sel de diéthylamine obtenu au stade A de l'exemple 5 sont portés à 450C pendant 15 minutes dans 24 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On essore le triphénylcarbinol, concentre le filtrat à sec sous pression réduite en reprenant plusieurs fois à l'éthanol absolu. On isole 3,5 g de produit attendu. Le produit est identique au produit obtenu aux exemples 5, 6 et 7. Exemple 9 - Acide 3-/ Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-/(5-méthyl 1,3,4thiadiazol-2-yl) thiométhyl/7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/acétamido/ceph-3-ème 4-carbosylique isomère syn. On introduit à 20 C 1,002g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/acétique isomère syn dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On introduit ensuite à 200C sous azote 0,23 g de dicyclohexyl carbodiimide. On agite à 20 - 250 C pendant une heure et obtient une suspension de di cyclohexylurée. Dans un autre ballon, on introduit 0,344 g d'acide 7-amino 3-/(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl/ ceph-3ème 4-carboxylique dans 2 cm3 de nitrométhane. A la suspension obtenue, on ajoute à 20 - 250C, 0,28cm3 le triéthylamine. On obtient une solution brune à laquelle on ajoute sous agitation à 20 - 250C en 5 minutes, la suspension d'anhydride et d'urée précédemment obtenue. On rince par du chlorure de méthylène et agite 2 heures. On essore la dicyclohexylurée que l'on rince au chlorure de méthylène. On recueille 0,2 g de dicyclohexylurée. On agite la solution obtenue avec 8 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux normal. Un précipité brun est essoré, est rincé à l'eau et au chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit constitué principalement d'acide 7-amino 3-/(5-méthyl 1,3,4thiadiazol-2-yl) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique de départ. On lave la solution organique à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche et distille sous pression réduite. On reprend par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore à température ambiante un insoluble que l'on rince à l'acétate d'éthyle. Cet insoluble est constitué par 0,32 g d'acide 2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn. On concentre la solution obtenue jusqu'à environ 4 cm3. On ajoute 0,1 cm3 de diéthylamine et dilue à 200C par 9 cm3 d'éther isopropylique. On agite une heure à 20 - 250C essore et rince le sel par l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique. On sèche et distille sous pression réduite et obtient 0,72 g de produit attendu. RMN (CDCl3 60 MHz) 6,76 ppm (proton en 5 du thiazole) 7,28 ppm (protons du groupement trityle). Stade B : Acide 3-/(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl/ 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/hydroxyimino/acétamido/ cePh-3-ème 4-carboxylique - isomère syn. On place 6,93 g de produit obtenu au stade A dans 28 cm3 d'acétone. On ajoute à 20 - 250C à la solution obtenue 8,6 cm3 d'une solution 2 N d'acide chlorhydrique aqueux. On agite deux heures trente minutes à 20 - 23 C. On rajoute 4,3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N puis 28 cm3 d'eau distillée. On distille l'acétone sous vide sans dépasser 350C. On essore à température ambiante, lave jusqu'à neutralité, sèche sous pression réduite. On obtient 5,79 g de produit attendu impur. Ce produit est purifié comme suit : On dissout 2,79 g de produit précédent dans 8,4 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 20 - 250C en 5 minutes 28 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 2,22 g de produit. On concentre les liqueurs organiques sous vide à environ 5 cm3 et obtient après essorage un deuxième jet de 0,27 g. RMN (CDCl3, 60 Mhz) 7,01 ppm (proton en 5 du thiazole) 7,31 ppm (protons du groupement trityle). Stade C : Acide 3-/(5-m6thyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl/ 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino/acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place 2,48 g de produit obtenu au stade B, dans 7,5 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau. On agite à 45 - 500C pendant 15 minutes sous azote. On ajoute à 45 - 500 C 2,5 cm3 d'eau distillée. On essore aussitôt à 500C le triphénylcarbinol précipité et le rince par 3 fois 2,5 cm3 d'acide formique à 50 % d'eau. On sèche sous pression réduite et obtient 0,77 g de triphénylcarbinol. On distille le filtrat sous pression réduite et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On triture, essore à 200 C et rince par de l'eau distillée, puis par de l'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,15 g de produit attendu. On empote pendant 30 minutes dans 11,5 cm3 d'éthanol. On essore et rince par de l'éthanol, puis de l'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,06 g de produit attendu. RMN (DMSO, 60 MHz) 6,7 ppm (proton en 5 du thiazole) 2,68 ppm (méthyl du groupement thiadiazole). Exemple 10 - Sel de sodium de l'acide 3-/(5-méthyl 1,3.4 thiadiazol-2-vl) thiométhyl/ 7-/2-(2-amino thiazol-4-vl) 2-hydroxy- imino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On reprend à température ambiante 1 g d'acide obtenu à l'exemple 9 par 15 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 de solution méthanolique de tL- th ylamine pendant 5 minutes sous agitation. On essore un insoluble (poids : 0,066 g). On le rince par du méthanol. Au filtrat on ajoute 3 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium. Le sel de sodium précipite immédiatement et on le dilue par 50 cm3 d'éthanol. On agite 15 minutes à température ambiante, essore et rince par 3 fois 2 cm3 d'éthanol et 3 fois 5 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous pression réduite et obtient 0,511 g de produit attendu. On concentre les liqueurs organiques sous pression réduite jusqu'à 15 cm3, essore et rince par 3 fois 0,5 cm3 d'éthanol et 3 fois 5 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 0,200 g de produit. On empâte 30 minutes à température ambiante dans 7 cm3 d'éthanol les deux jets de produit. On essore et rince par de l'éthanol et de l'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 0,679 g de produit attendu. RNN DMSO, 60 MHz 2,66 ppm (méthyl du groupement thiadiazole) 6,65 ppm (proton en 5 du thiazole). Exemple Il - On a réalisé une préparation pour injection de formule : - sel de sodium de l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/3-méthyl ceph-3-bme 4-carboxylique isomère syn ,..,.,...,,......,.,,...,..,..,.....,... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. .................... 5 cm3. Exemple 12 - On a réalisé une préparation pour injection de formule : - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-/ (1-méthyl tétrazol 5-yl) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ...............,...,,...........,..,,... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. .................... 5 cm3. Exemple 13 - On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3 /(acétylthio) méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .................................................. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p .................... 5 cm3. Exemple 14 - On a réalisé des gélules répondant à la formule - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ 3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ........................................... 250 mg - Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à.......... 400 mg Etude pharmacologique des produits de 1'invention A/ Activité in vitro Méthode des dilutions en milieu liquide: On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus Produit de l'exemple 2 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 5 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 5 5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 5 5 Staphylococcus pyogènes A 561 ................ 0,1 0,2 Staphylococcus faecalis 5 432 ................ 40 40 Staphylococcus faecalis 99 F 74 .............. > 40 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................. 5 20 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .................................. 1 2 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D ....................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............ 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ....................................... 3 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 1 2 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Salmonella typhimurium 420 ................. 1 2 Enterobacter cloacae 681 ................... 10 20 Providencia Du 48 .......................... 10 40 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ....... > 40 > 40 Produit de l'exemple 3 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0,2 0,2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ........ 0,2 0,5 Streptococcus pyogènes A 561 ................ #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ................ 2 3 Streptococcus faecalis 99 F 74 .............. 2 20 Bacillus subtilis ATCC 6 63 ................. 0,5 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .................................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................. #0,02 #0,02 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................ 0,1 0,1 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D .................... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ......... #0,02 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine .................................... 0,5 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 .......... 0,05 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................ 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681 .................. 3 5 Providencia Du 48 ......................... 1 2 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ...... 1 2 Produit de l'exemple 4 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 0,5 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ....... 0,5 1 Staphylococcus pyogènes A 561 .............. #0,02 0,03 Staphylococcus faecalis 5 432 .............. 5 > 40 Staphylococcus faecalis 99 F 74 ............ 10 40 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............. 0,5 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................ 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................... 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6 .............. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D .................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ......... 0,2 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine .................................... 2 3 Proteus mirabilis (indol-) A 235 .......... 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 ................ 0,5 0,5 Providencia Du 48 ......................... 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ...... 20 40 Produit de l'exemple 10 SOUCHES C.M.I. en gml 18 H 24 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensibl 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 0,5 0,5 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 24 H Staphylococcus aursus CO 15 Résistant Céphalexine ............................... 2 3 Streptococcus pyogènes A 561 .............. 0,1 0,1 Streptococcus faecalis 5 432 .............. 1 2 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............ 2 2 Bacillus subtilis ATCC 6 633 .............. 0,5 0,5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................ 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................... #0,02 #0,02 Escherichia Coli Exp. TO26B6 .............. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D .................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ......... 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ............................... 1 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 .......... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................ 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681 .................. 2 2 Providencia Du 48 ......................... 3 3 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ...... 3 4 B/ Activité in vivo infection expérimentale à Proteus Morganii A 256. On a étudié l'action du produit de l'exemple 3 sur une infection expérimentale à Proteus Morganii de la souris. On a infesté des lots de dix souris mules d'un poids moyen de 20 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures dans un milieu à PH 7 de la souche de Proteus Mirabilis A 256 diluée au 1/10. On a administré par injection sous-cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit. Les résultats suivants ont été enregistrés Mortalité après Souris survivantes 4h30 5h15 5h30 22h 24h 24h30 au 8ème jour Témoin 9 1 0/10 Produit de l'exemple 3 9 1 0/10 3 x 0,025 mg Produit de l'exemple 3 3 1 1 1 4/10 3 x 0,05 mg Produit de l'exemple 3 10/10 3 x 0,1 mg REVENDICATIONS 1) Les produits de formule A isomère syn dans laquelle R5 représente soit un radical alkyle ayant de I à 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R1 dans lequel R1 représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, ou bien un radical 1-méthyl tétrazolyle, ou bien un radical dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit R9 représente un radical acétoxyméthyle, soit R représente un radical carbamoyloxyméthyle soit R5 représente un atome de chlore ou un radical méthoxyle, R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R' représente un radical chloracétyle, A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R6 représente un groupement 1-méthyl 1-méthoxy éthyle ou un atome d'hydrogène. 2) Les produits de formule A telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. 3) Les produits de formule A telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène. 4) L'acide 7-/2-(2-tritylaminc thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. 5) L'acide 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/3-/(5-méthyl 1,3,4 thiadiazol-2-yl) thiométhyl/ceph3-ème 4-carboxylique isomère . 6) L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère . 7) Procédé de préparation des produits de formule A telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule 11A dans laquelle R5 et A1 ont la signification indiquée à la revendication 1, par un acide de formule V isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule A' isomère syn dans laquelle R', R5 et A1 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule A dans laquelle R6 représente un radical 1-méthyl 1-méthoxy éthyle, produit de formule A' que, lorsque A1 représente un atome d'hydrogène, l'on salifie éventuellement ou traite éventuellement par un dérivé d'un groupement ester facilement éliminable, par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et produit de formule A' ou son sel que l'on traite éventuellement par un acide minéral aqueux, pour obtenir un produit de formule A" isomère syn, dans laquelle R', R5 et A1 ont la signification précédente et correspondant aux produits de formule A dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène. 8) Application des produits de formule A telle que définie à la revendication 1 à la préparation des produits de formule IA dans laquelle R5 a la signification indiquée à la revendication 1 et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée caractérisé en ce que, soit l'on traite un produit de formule A' par un acide et éventuellement selon les valeurs de R' et A1 par un agent dthydro- génolyse, par la thiourée ou par ces deux agents pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d 'hydrogène, soit l'on traite un produit de formule A" par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse,par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R' et A1 pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit que l'on salifie éventuellement pour obtenir un produit de formule IA dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.