FR 2440192 A1 19800530 FR 7831201 A 19781103 Les compositions contenant des alcaloïdes de l'ergot, en particulier l'ergotamine, sont très fréquemment utilisées pour combattre la migraine ou les céphalgies qui l'accompagnent. On utilise en général dans cette indication des compositions pharmaceutiques administrer par voie orale, c > est-8-dire dragées, capsules, tablettes, gouttes, etc. Mais, la nausée souvent liée b la migraine oblige fréquem- ment renoncer 9 l'administration orale et administrer les compositions par voie parentérale ou rectale. De ces deux formes d'administration, la dernière a l'avantage, parce quelle peut etre effectuée par les patients eux-m8mes, ce qui est donc particulièrement important, parce que les attaques de migraine sont souvent soudaines et prolongées. En raison de leur efficacité spécifique sur les vaisseaux sanguins du cerveau, le tartrate d'ergotamine et les autres alcaloides de l'ergot sont le plus souvent l'ingrédient actif principal des suppositoires contre la migraine. Mais, on est souvent considérablement gêné avec les suppositoires contenant du tartrate d'ergotamine, dans la mesure où il s'agit de préparations industrielles, par la stabilité insuffisante de l'ergotamine. La lumière, l'eau, l'oxygène, la chaleur et d'autres influences inconnues provoquent la décomposition des alcaloïdes de l'ergot et de leurs dérivés en produits de décomposition encore partiellement inconnus. A partir de la diminution du titre de van Urk, on peut cependant déterminer que la fraction d'acide lysergique de l'alcaloide intervient toujours dans la décomposition. Mais, il y a aussi des isomérisations qui conduisent a des isomères inactifs. Les phénomènes de décomposition se manifestent dans les suppositoires contenant de l'ergotamine par une coloration qui commence au beige clair et va jusqu'au brun foncé. Avant la première coloration visible, on peut déceler la décomposition de l'alcaloide par la diminution du titre de van Urk. Pour autant qu'on le sache jusqu'a présent, les produits de décomposition de l'ergotamine sont inactifs. On a cherché stabiliser les préparations contenant des alcaloïdes de l'ergot par addition- de substances libérant du dioxyde de soufre, par exemple métabisulfite de sodium, hydrogénosulfite de sodium ou sulfite disodique. On a déjà étudié ou introduit depuis longtemps ces composés du soufre comme stabilisants, notamment avec l'adrénaline et les dérivés d'adrénaline dans les solutions injectables, avec les vitamines comme l'acide ascorbique et l'aneurine, en outre avec les antibiotiques tels que néomycine, tétracycline, chlorotétracycline, oxytétracycline, avec les alcaloides et les dérivés d'alcaloides, tels que spartéine, apomorphine, atropine, ésérine, etc. On a déjà utilisé l'hydrogénosulfite de sodium et le bisulfite de sodium avec l'ergotamine et d'autres alcaloïdes de l'ergot, mais de préférence avec des préparations liquides telles qu'extraits de seigle et en particulier aussi avec les solutions injectables. Mais, le succès a été limité et insuffisant pour un produit industriel sans date de péremption. B. Siegfried et R. Schneider indiquent, dans leur travail sur "die Stabilisation von Extractum Secalis cornuti fluidum Ph.H.V.", pages 175-176, dans Pharm. Helv. Acta 28, pagesl69-177 (1953), que l'addition de 10/oc d'hydrogénosulfite de sodium se révèle pratiquement sans effet pour la stabilisation des alcaloïdes de l'ergot de seigle. I.N. Kurchneko et F.A. Konev (C.A. 64, page 7973 (1966)) indiquent également que le bisulfite de sodium accélère la décomposition de l'èrgotamine dans les solutions injectables. I1 existe de nombreuses autres publications sur les travaux pour la stabilisation d'ergotamine ou d'autres alcaloïdes de l'ergot avec diverses autres substances, par exemple acide ascorbique, thiourée, cystéine, etc. Le succès de ces travaux a cependant été limité et n'a jamais permis la préparation de compositions industrielles correspondant aux exigences actuelles de stabilité. Des raisons toxicologiques s'opposent aussi en partie à l'emploi de ces stabilisants. I1 n'existe pas de publication sur la stabilité de suppositoires contenant de l'ergotamine ou des alcaloïdes de l'ergot. L'étude de divers suppositoires contenant du tartrate d'ergotamine, qui sont en vente dans les pharmacies de la République Fédérale d'Allemagne a montré que ceux-ci,ou ou bien sont visiblement colorés, ou bien contiennent des substances colorées qui masquent cette coloration. L'analyse a montré que la teneur en ergotamine est en partie à 30-407. au-dessous de la valeur déclarée. L'invention a donc pour objet des suppositoires stabilisés contenant des alcaloïdes de l'ergot. Selon l'état de la technique, on ne pouvait pas s'attendre à ce que des suppositoires soient stabilisés par des substances libérant S02. La demanderesse a cependant découvert de façon surprenante que des suppositoires contenant des alcaloïdes de l'ergot, en particulier l'ergotamine, peuvent être stabilisés pendant des années par des substances libérant du dioxyde de soufre. On entend dans la présente description par "alcaloides de l'ergot" les alcaloides proprement dits du seigle (Secale cornutum) tels qu'ergotamine, ergocristine et ergométrine,ainsi que leurs dérivés dihydro, tels que la dihydroergotamine, qui sont de préférence utilisés sous forme de sels. A titre d'exemples de substances libérant du dioxyde de soufre, on peut utiliser les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et de magnésium de l'acide sulfureux et de l'acide sulfurique, les sels acides correspondants de l'aide sulfureux,ainsi que leurs produits d'addition sur les aldéhydes et les cétones tels que, par exemple, l'acétone- bisulfite de sodium. On préfère le métabisulfite de sodiumNa2S205, l'hydrogénosulfite de sodium et le sulfite disodique. On entend également par-suppositoires au sens de ltinvention les capsules rectales qui contiennent dans une enveloppe de gélatine une masse grasse molle dans laquelle sont incorporées les substances actives et le stabilisant. Bien entendu, les suppositoires stabilisés de ce type ne peuvent contenir que des substances actives qui ne sont pas incompatibles avec les stabilisants. Il n'y a pas de crainte quant a la toxicité avec les suppositoires qui contiennent des substances libérant SOZ; ainsi, par exemple, on trouve sur le marché, dans la République Fédérale d'Allemagne, des gouttes ophtalmiques qui contiennent 0,3% de métabisulfite de sodium Na2S205. Selon D. Hauschild, Pharmacologie und Grundlagen der Toxicologie, 4e édition, Berlin 1973, page 375, l'addition de sulfite de sodium ou d'hyposulfite de sodium ou d'acétone-bisulfite est également inoffensive pour les solutions en ampoules. On décrit ci-après un exemple de mise en oeuvre de l'invention et un exemple comparatif avec des suppositoires non stabilisés. Les suppositoires de la charge stabilisée contiennent les constituants suivants (USP = Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique; DAB = Deutsches Arzneimittelbuch de la République Démocratique d'Allemagne; Ph. Helv. = Pharmacopée de Suisse) 1. Tertrate d'ergotamine (USP XVIII) 0,325 mg 2 Métabisulfite de sodium (DAB 7 DDR) 0,500 mg 3. Butylhydroxyanisole (Ph. Helv. VI) 2,000 mg 4. Nitrate d'aneurine (DAB 7) 5,000 mg 5. Caféine (DAB 7) 60,000 mg 6. Diméthylaminophényldiméthylpyrazolone (DAB 7) 100,000 mg 7.Masse pour suppositoires 1 190,000 mg La charge nop stabilisée contient les memes constituants, mais pas de métabisulfite de sodium. La masse pour suppositoire est un mélange de triglycérides, d'acides gras végétaux naturels en C12-C18. Le butylhydroxyanisole est un antioxydant connu pour les graisses, les huiles, etc.; c'est un mélange de 2-butyl-4-hydroxyanisole et de 3-butyl-4-hydroxyanisole. Cet antioxydant des graisses n'a pas d'effet stabilisant sur le tartrate d'ergotamine. Le métabisulfite de sodium doit etre très finement broyé (dimension de particules plus petite que 0,1 mm), de me que le tartrate d' ergotamine. On prépare les suppositoires par coulée des deux charges et on les conserve a la température ambiante entre des feuilles assurant l'étanchéité existant dans le commerce. On détermine de la manière suivante la teneur en ergotamine dans ces suppositoires immédiatement après la préparation et après de grands intervalles de temps pendant le stockage On effectue trois déterminations parallèles. On pèse avec précision quatre suppositoires (poids Px) et on les dissout le plus complètement possible dans une ampoule à brome avec 40 ml d'essence et on agite mécaniquement pendant 15 min avec 50,00 ml de solution aqueuse 9 5% d'acide tartrique. A 5,00 ml de la phase aqueuse, on joute goutte å goutte dans un bécher,en agitant au moyen d'un agitateur magnétique,10,00 ml de réactif de van Urk au moyen d'une burette. Après environ 30 min, on mesure l'extinction (Ex) de la solution en comparaison avec une solution témoin de 5,00 ml d'acide tartrique aqueux å 5% et 10,00 ml de réactif de van Urk dans des cuves de 1 cm, à la longueur d'onde de 548 nm. Calcul mg de tartrate d'ergotamineXsuppositoire E = extinction de la solution x P = poids de l'échantillon (en mg) x x = poids moyen du suppositoire (en mg) La différence de stabilité entre le suppositoire stabilisé selon l'exemple ci-dessus et le suppositoire non stabilisé préparé de la même manière, mais sansmétabisulfitede sodium, est déduite du diagramme représenté dans la figure unique du dessin annexé. Le suppositoire stabilisé (en trait plein) a une stabilité constante pendant plus de 2 ans et demi, tandis que le suppositoire non stabilisé (trait interrompu) perd 50"1. de son ingrédient actif. Avec les suppositoires qui sont stabilisés par une substance chimiquement aussi agressive que S02, il subsiste encore le danger que l'ergotamine soit décomposée par le stabilisant avec formation de produits de décomposition incolores; on sait surtout que ces substances donnent en partie un essai de van Urk positif, mais se distinguent de l'ergotamine par la valeur de Rf dans le chromatogramme sur couche mince. Pour cette raison, on a étudié les "alcaloïdes étrangers" dans ces suppositoires stabilisés par la technique suivante. On agite 10,00 ml de l'extrait des suppositoires (correspondant à 0,25 mg de tartrate d'ergotamine) complété a 50,0 ml par une solution aqueuse à 5% d'acide tartrique, on alcalinise avec 1 ml de solution d'ammoniaque 6N (réactif R 38) et on agite avec 5,0 ml de chloroforme (réactif R 129). On sèche la phase chloroformique avec un peu de sulfate de sodium déshydraté (réactif RR 337), on filtre dans un tube conique gradué à centrifuger (15 ml, divisés en 0,2 ml) et on lave soigneusement le sulfate de sodium avec environ 0,5 ml de chloroforme. On évapore avec soin le chloroforme au bain-marie bouillant jusqu'à environ 0,2 ml. On prélève ce résidu liquide avec une petite seringue munie d'une longue canule et on le dépose ponctuellement sur une plaque pour chromatographie sur couche mince enduite de gel de silice (plaque DC, 5 cm x 20 cm, Kieselgel Merck 5724). On développe avec un mélange chloroforme (R 129)-méthanol (R 268) 15:1 en volume jusqu'à une hauteur de déplacement d'environ 140 ml. Après séchage de la plaque dans un courant d'air tiède, on pulvérise sur celle-ci le réactif de van Urk. La tache correspondant l'érgotamine se trouve au Rf d'environ 0,35. On ne décèle les alcaloïdes étrangers a Rf environ 0,11, environ 0,46 et environ 0,69 que par des taches très faibles. On effectue un essai témoin avec un étalon au tartrate d'ergotamine pur (USP XVIII), dont le chromatogramme est pratiquement identique. Réactif de van Urk On ajoute 0,8 ml d'une solution aqueuse à 5% de FeC13 dans un mélange refroidi de 280 ml d'eau distillée et 520 ml d'acide sulfurique concentré (réactif R 425). On dissout en agitant dans ce mélange 1,60 g de p-diméthylaminobenzaldéhyde (pour analyses). On conserve la solution au frais et à l'abri de la lumière. Elle se conserve pendant environ 4 semaines au réfrigérateur à +40C. Comme cette méthode ne permet qu'une appréciation des alcaloïdes étrangers, mais pas la détermination de produits de décomposition normalement inattendu ou donnant un essai de van Urk négatif, on prépare avec la même solution une plaque de chromatographie sur couche mince avec l'indicateur de fluorescence, qui permet la détermination quantitative au moyen du densitomètre de l'ergotamine non modifiée. On constate de façon surprenante que l'ergotamine dans les suppositoires préparés selon l'exemple ci-dessus ne s'est pas modifiée le moins du monde après stockage pendant 33 mois à la température ambiante. il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Suppositoires stabilisés contenant des alcaloïdes de l'ergot ou leurs dérivés, caractérisés en ce que chaque suppositoire contient 0,2 à 5 mg d'une substance finement dispersée libérant du dioxyde de soufre. 2 - Suppositoire selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance libérant des oxydes de soufre le bisulfite de sodium Na2S205 ou l'hydrogénosulfite de sodium. 3 - Suppositoire selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient comme alcaloïde l'ergotamine ou un de ses sels.