FR 2443449 A1 19800704 FR 7834543 A 19781207 La présente invention concerne un agent anti-ulcère comprenant un composé représenté par la formule R-Z dans laquelle R est un groupe aliphatique saturé ou insaturé qui peut posséder un groupe hydroxyle ou un noyau époxy comme substituant, et Z désigne le groupe COOR' (dans lequel R' signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phytyle, isophytyle, dihydrophytyle, décaprényle ou solanésyle) ou bien un groupe hydroxyle, lequel composé est le constituant actif. Un bon nombre de composés ayant une activité anti-ulcère tels que le géfarnate ("Gefanil", marque de Sumitomo Chemical Co. Ltd. pour le 3,7-diméthyl-2,6-octadiényl-5,9,13-triméthyl-4,8,12-tétradécatriénoate) et des produits similaires ont été proposés pour le traitement de l'ulcère peptique. Toutefois, aucun composé mentionné jusqu'ici ne possède des effets préventifs et curatifs satisfaisants pour l'ulcère peptique. Comme résultat des études intensives dans ce domaine menées par la demanderesse, celle-ci a découvert un groupe de composés qui sont très efficaces pour la thérapie de l'ulcère peptique. Les composés de la présente invention représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit ci-dessous. R-X + CH2(COOR')2 (il) (2I) R-CH(COOR')2 (IV) R-CH(COOH)2 (v) R-CH2 COOH (I') R-CH COOH + R1-OH (f') (VI) RCH COOR (i? Dans les formules ci-dessus, R désigne un groupe aliphatique saturé ou insaturé qui peut avoir un radical hydroxyle ou un noyau époxy comme substituant; X désigne un atome d'halogène;R' désigne un groupe allyle inférieur, et -R1 désigne un groupe alkyle, phyty- le, isophytyle, dihydrophytyle, décaprényle ou-solanésyle ou bien un résidu -tocophérol. Le groupe décaprényle est le groupe 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39-décaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30, 34,38-tétracontadécényle.. Premièrement, un halogénure aliphatique représenté par la formule générale (II) est condensé avec un ester dialkyl (inférieur) malonqiue représenté par la formule générale (III) dans un alcool en présence d'un alcoolate de métal alcalin pour donner un malonate aliphatique dialkylique(inférieur) ayant la formule générale (IV). L'alcool utilisé pour cette réaction peut comprendre le méthanol, éthanol, isopropanol, t-butanol, etc. et le métal alcalin utilisé peut comprendre le sodium, le potassium, etc.La température de la réaction est comprise entre 60 et lOObC, mais de préférence est d'environ 80 C. La durée de la réaction est de préférence comprise entre 2 et 10 heures, mais normalement la réaction est presque complète au bout d'environ 5 heures. Ensuite, le malonate aliphatique dialkylique(inférieur) représenté par la formule générale (IV) est hydrolysé avec un alcali dans un alcool puis neutralisé avec un acide pour donner un acide malonique aliphatique ayant la formule générale (va). L'alcool utilisable dans la réaction peut comprendre le méthanol, éthanol, isopropanol et l'alcali utilisable peut autre l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. La réaction est effectuée convenablement à 750-850C pendant 3 à 5 heures. L'acide malonique aliphatique résultant de formule générale (v) est ensuite chauffé sous pression réduite pour effectuer la décarboxylation en donnant un:dérivé de l'acide acétique représenté par la formule générale (I').Naturellement, certains de ces dérivés de l'acide acétique par exemple l'acide oléique, l'acide stéarique, etc. sont facilement disponibles sur le marché. Pour obtenir les dérivés esters de ces composés, le dérivé de l'acide acétique représenté parla formule générale ci-dessus (I') est condensé avec un alcool représenté par la formule géné-- rale .(VI) pour former un ester alkylique du dérivé de l'acide acétique ayant la formule générale (I). L'estérification peut être effectuée parton quelconque des procédés connus, tels que le procédé au chlorure d'acide, à l'anhydride d'acide, l'estérification directe, procédé par substitution, l'inter-estérification, le procédé diazo-alkylique, etc. Toutefois, pour éviter les réactions secondaires qui peuvent être impliquées, les conditions de la réaction devront être maintenues d'une façon souhaitable aussi douces que possible.Par exemple, quand le procédé au chlorure d'acide est adop.té, un dérivé de l'acide acétique de formule générale (I'), ou un sel de celui-ci est dissous ou dispersé dans un solvant tel que benzène, toluène, etc. et tout en refroidissant et en agitant, un agent d'halogénation, tel que du chlorure d'oxalyle, chlorure de thionyle ou pentachlorure de phosphore, est lentement ajouté dans le mélange. Après agitation du mélange à la température ordinaire -pendant encore 1 à 6 heures, suivie d'un chauffage, si nécessaire, un halogénure d'acide est obtenu. Ensuite, l'halogénure d'acide résultant est mis à réagir avec un alcool sans aucun solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, etc. et en présence d'une base pour former un ester. La base utilisable dans la réaction peut entre une base tertiaire organique, telle que pyridine, quinoléine, triéthylamine, N,N-diméthylaniline, un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le carbonate de sodium, de potassium, bicarbonate de sodium, carbonate de calcium ou bien un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que l'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc. Toutefois, une base organique tertiaire telle que la pyridine et produit analogue est préférée. La réaction est normalement effectuée à 0 -80 > C pendant 1 à 5 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et extrait de façon classique avec un solvant organique tel que l'éther éthylique. L'extrait est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de. chlorure de sodium puis séché.-L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un ester alkylique de la présente invention. Quand l'estérification doit être effectuée par une réaction de substitution, par exemple un sel de métal alcalin,. un sel d'argent ou un sel d'une base organique tertiaire, tel qu'un sel de triéthylamine d'un dérivé de l'acide acétique (I'.),-est mis à réagir avec un halogénure d'alkyle ou un ester sulfurique ou sulfonique d'un alcool pour former un ester alkylique en un état extrêmement pur. Comme solvant utilisé dans la réaction, un solvant polaire tel que N-,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc., est spécialement préféré. La réaction est effectuée convenablement depuis la température ordinaire jusqu'à 1200C pendant 2 à 24 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est traité de la même façon que décrite ci-dessus pour l'estérification par le procédé au chlorure d'acide, pour obtenir un ester alkylique de la présente invention. Les dérivés de l'acide acétique de la présente invention obtenus par le procédé décrit ci-dessus peuvent, si nécessaire, être soumis à une purification ultérieure par distillation sous vide ou par chromatographie sur colonne, etc. L'activité physiologique des composés actifs.con-formes à la présente invention est montrée ci-dessous. Dans le cas de l'ulcère provoqué par la réserpine, l'essai est effectué selon la description donnée dans- "Arch. Vint. Pharmacodym. Ther. 147, 113 (1964)", et dans le cas de l'ulcère provoqué par l'acide acétique, l'essai est effectué selon le procédé décrit dans "Jap. J. Pharmac. 19,148, (1969)",.en provoquant l'ulcère expérimental sur des rats et en évaluant l'efficacité des composés essayés. I. Ulcère provoqué par la réserpine (essai préventif) Des groupes de rats comprenant chacun 6 rats mâles SD pesant 150 à 200 g sont utilisés. Après une diète de 24 heures, un composé échantillon est administré oralement aux rats à la dose de 100 mg par kg de poids du corps, et 30 minutes après l'administration la réserpine est injectée intrapéritonéalement à la dose de 15 mg/kg de poids du corps. Seize heures après l'administration, les rats sont tués avec du chloroforme. L'estomac est prélevé et l'importance de la lésion hémorragique est évaluée selon le procédé mentionné dans la littérature ci-dessus (Arch. Int. Pharmacodym. Ther. 147, 113 (1964)). Le taux préventif est calculé en utilisant l'équation suivante Indice d'ulcère - Indice d'ulcère Taux préventif = Témoin - essai x 100 Indice d'ulcère (témoin) dans laquelle aux animaux témoins on a administré la réserpine seulement intrapéritonéalement à la dose de 15 mg/kg de poids du corps. Les résultats sont donnés dans le tableau 1 en utilisant les signes suivants Taux préventif Siqne - 10 % + 10% - 40 X + 40 % - 60 % ++ 60 % Il. Ulcère provoqué par l'acide acétique (essai curatif) Des groupes de rats comprenant chacun six rats mâles SD pesant 150 à 200 g sont utilisés. L'estomac des rats anesthésiés à l'éther est exposé et tandis qu'on fait prélèvement sans blesser les vaisseaux sanguins, on injecte au-dessous de la menbrane séreuse 0,05 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 15 %. Le 14ème jour les rats sont tués avec du chloroforme, ltestomac est prélevé et la surface de la lésion infectée est mesurée. Le taux curatif est calculé en utilisant l'équation cidessous Surface du - Surface Taux curatif = témoin - d'essai x 100 Surface du témoin Ces résultats sont indiqués sur le tableau 2 en utilisant les signes suivants Taux curatif Siqne - 10 % + 10 % - 25 % + 25 % - 40 % ++ 40 % TABLEAU 1 Composés Effet LD50 (g/kg) préventif acide phytylacétique + > 5 phytylacétate de méthyle + > 5 acide décaprénylacétique ++ > 4 phytylacétate d'isopropyle + acétate de phytyle ++ > 5 géranylacétate de phytyle + > 5 citronellylacétate de phytyle + farnésylacétate de phytyle + > laurate de phytyle ++ palmitate de phytyle ++ oléate de phytyle +++ oléate d'isophytyle +++ > 4 phytylacétate de phytyle ++ > 5 érucate de phytyle + > 4 brassidate de phytyle + > 4 décaprénylacétate de phytyle + > 4 stéarate de dihydrophytyle + ?. 4 oléate de dihydrophytyle + acétate de solanésyle ++ > 4 farnésylacétate de solanésyle + > 4 oléate de solanésyle + > 4 (à suivre) TABLEAU 1 (suite) Composés Effet LD50 (g/kg) préventif phytylacétate de solanésyle + > 4 solanésylacétate de solanésyle + > 4 décaprénylacétate de solanésyle + acétate de décaprényle ++ > 5 élaidate de décaprényle + ?5 oléate de. décaprényle ++ > 5 5 phytylacétate de décaprényle ++ > 5 géranylacétate de &alpha;;-tocophéryle ++ > 4 citronellylacétate de -tocophéryle +++ > 4 farnésylacétate de &alpha;-tocophéryle ++ > 4 phytylacétate de &alpha;-tocophéryle + > 4 solanésylacétate de &alpha;;-tocophéryle ++ > 4 décaprénylacétate de a-tocophéryle + > 4 solanésol + > 4 isodécaprénol + > 4 décaprénol saturé + > 5 géfarnate (témoin + TABLEAU 2 Composés Effet LD (g/kg) curatif 50 acide phytylacétique + > 5 acide solanésulacétique + > 4 solanésylacétate de méthyle ++ solanésylacétate d'éthyle ++ acide décaprénylacétique +++ > 4 décaprénylacétate de méthyle ++ > 4 décaprénylacétate d'éthyle +++ > 4 décaprénylacétate d'isopropyle + > 4 décaprénylacétate d'isoamyle + > 4 acétate de phytyle + stéarate de phytyle + oléate de phytyle ±+ ? oléate d'isophytyle +++ > 4 élaTdate de phytyle + > 4 linoléate de phytyle + pétrosélinate de phytyle ++ > 5 (à suivre) TABLEAU 2 (suite) Composés Effet LD50 (g/kg) curatif ricinoléate de phytyle + > 5 9,10-époxystéarate de phytyle + brassidate de phytyle ++ > 4 décaprénylacétate de phytyle + géranylacétate de solanésyle + oléate de solanésyle ++ acétate de décapr.ényle + ?5 géranylacétate de décaprényle + > 5 farnésylacétate de décaprényle + oléate de décaprényle ++ > 5 pétrosélinate de décaprényle ++ brassidate de décaprényle ++ phytylacétate de décaprényle ++ solanésylacétate de décaprényle + > 5 décaprénylacétate de décaprényle + > 5 géranylacétate de -tocophéryle + > 4 farnésylacétate de a-tocophéryle ++ > 4 phytylacétate de &alpha;;-tocophéryle +++ > 4 solanésol ++ décaprénol +++ > 4 isodécaprénol ++ > 4 décaprénol saturé ++ > 5 géfarnate (témoin) + Les résultats donnés ci-dessus montrent clairement que les composés actifs de la présente invention ont une excellente activité anti-ulcère. De plus, les composés de la présente invention possèdent des effets thérapeutiques non seulement sur l'ulcère provoqué par la réserpine ou l'acide acétique mais également sur les ulcères de divers autres types. Comme on peut le voir dans les tableaux 1 et 2, la toxicité aiguë des composés de la présente invention est extrêmement basse quand ils sont essayés par voie intrapéritonéale chez les souris. Les composés actifs de la présente invention peuvent être administrés par voie intraveineuse, souscutanée, intramusculaire ou orale. Les administrations orales et intramusculaire sont préférées. Le dosage des composés actifs de la présente invention utilisés pour le traitement de l'homme adulte est compris entre 100 et 1 000 mg par jour, et mieux entre 200 et 300 mg par jour. Pour l'administration orale, les composés actifs de la présente invention peuvent être pris sous forme de comprimés, de granules ou de poudre; si nécessaire les granulés ou la poudre peuvent être formulés sous forme de capsules et utilisés sous forme d'unités de dosage. Ces préparations solides pour l'administration orale peuvent contenir un quelconque des excipients classiques tels que l'acide silicique anhydre, l'alumino-métasilicate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, lactose, sucrose, amidon de mais, cellulose microcristalline, hydroxypropylamidon ou glycine; des liants tels que la gomme arabique, gélatine, la gomme adraganthe, l'hydroxypropylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone; des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le talc ou la silice, des agents de désintégration, tels que la fécule de pommes de terre ou le sel de calcium de la carboxyméthylcellulose, ou bien des agents mouillants tels que le polyéthylèneglycol, le moncroléate de sorbitane, l'huile de ricin durcie par le polyoxyéthylène, le laurylsulfate.de sodium. Les comprimés peuvent être revêtus de la façon classique. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent autre sous la forme d'émulsions aqueuses ou dans l'huile ou de sirop ou bien des préparations de poudres sèches qui peuvent être redissoutes dans un véhicule approprié avant usage. Ces préparations liquides peuvent contenir des produits additifs classiques tels que des auxiliaires émulsifiants, par exemple sirop de sucre, méthylcellulose, gélatine, hydroxyéthylcellulose; des agents émulsifiants tels que lécithine, mono-oléate de sorbitane, huile de ricin durcie avec du polyoxyéthylène; véhiculeur non aqueux, par exemple huile de coprah fractionnée, lthuile d'amande, l'huile d'arachide, ou bien des agents antiseptiques tels que parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle ou acide sorbique.Ces préparations pour administration orale peuvent, si nécessaire, contenir des agents de conservatiorl, des stabilisants, etc. Quand les composés sont à administrer par injection, leurs préparations peuvent être sous la forme de solutions huileuses, d'émulsions, de solutions aqueuses, etc. Ces solvants peuvent -contenir des agents émulsifiants classiques, des stabilisants, etc. Ces compositi.ons pharmaceutiques peuvent contenir plus de i % , de préférence de 5 à 50 %, des composés de la présente invention selon la voie d'administration. La présente invention est illustrée par les exemples descrip tifs et non limitatifs ci-après. EXEMPLE 1 Acide décaprénylacétique 3 g de sodium métallique sont dissous dans 200 ml d'.éthanol absolu et on ajoute 25 g de malonate de diéthyle. Puis on chauffe au reflux à 75'-80-C, et on ajoute goutte à goutte 100 g de bromure de décaprényle pendant 4 heures. Après avoir encore agité à 75 -80 C pendant 1 heure, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.Après avoir chassé l'acétate d'éthyle par évaporation sous pression réduite, le résidu huileux résultant pesant 111,2 g est additionné de 26,1 g d'hydroxyde de potassium dans 500 ml d'éthanol, chauffé à 78 -80 C pendant 3 heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement le mélange réactionnel est acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et est extrait par l'éther. L'extrait éthéré est lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium. L'éther est chassé par évaporation sous pression réduite et le concentré résultant pesant 89 g est chauffé à 1500C sous pression réduite (1,33 à'13,3 millibars) pendant 3 heures pour-compléter la décarboxylation.La purification par chromatographie sur colonne de gel de silice donne 27,4 g d'acide décaprénylacétique semi-cristallin. IR # max cm- : 2800 - 2400 (COOH), 1710 (C=O), 1665 ( C = C), 840 RMN # CDCl3 : 2,33 (CH2COr, 5,05 (1OH, 11,15 (1H, C02H) Analyse élémentaire Calculé pour C52H8402 : C 84,26; H '11,42 (%) Trouvé : C 84,47; H 11,.27 t%) L'acide solanésylacétique est préparé de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1.Les constantes physiques sont données ci-dessous. IR # max cm 2800 - 2400 (COOH), 1710 (C = 0), 1665 (C=C). 840 RMN #CDCl3 11,33 (1H, CO2H) Analyse élémentaire calculé pour C47H7602 : C, 83,87; H, 11,38 (%) trouvé : C 84,25; l-l 11,18 (X) EXEMPLE 2 Décaprénylacétate d'éthyle 0,46 9 de sodium métallique sont dissous dans 200 ml d'éthanol absolu, et 122 g d'acide décaprénylacétique sont ajoutés. Après avoir agité un moment, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. A une dispersion du résidu dans 160 ml de benzène sec, 10 ml de chlorure d'oxalyle sont ajoutés pendant environ 15 minutes, tout en refroidissant par de la glace et en agitant, et le mélange est encore agite pendant 2 heures à la température ordinaire. Après avoir concentré le mélange réactionnel-sous pression réduite, on ajoute 200 ml de chlorure d'éthylène sec. La fraction soluble est ajoutée goutte à goutte pendant environ 15 minutes à une solution de 5 ml d'éthanol dans 100 ml de chlorure-d'éthylène sec et 6 ml de pyridine, refroidie par de la glace et agitée. La solution résultante est encore agitée pendant 2 heures à la température ordinaire. Le mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'eau glacée agittée et extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis le solvant est chassé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 8,7 g de décaprénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. IR #max cm 1740 (C = O), 1670 (C = C) RMN #CDCl3 : (CH,CO), 4,03 (2H, CH2O), 5,05 Analyse élémentaire Calculé pour C54H8802 : C 84,31; H 11,53 (%) Trouvé : C 84,60; H 11,34 (%) Les composés suivants sont préparés de manière analogue. Les résultats de l'analyse élémentaire et de la résonance magnétique nucléaire de ces composés sont indiqués dans les tableaux 3 et 4 respectivement. TABLEAU 3 Composé Composés Formule Analyse élémentaire (%) N empirique Calculé Trouvé C H C H 1 solanésylacétate de méthyle C48H78O2 83,90 11,44 84,02 11,49 2 solanésylacétate d'éthyle C49H80O2 83,94 11,50 83,88 11,63 3 décaprénylacétate de méthyle C53H85O2 84,29 11,48 84,46 11,57 4 décaprénylacétate d'isopropyle C55H90C2 84,33 11,58 84,35 11,51 5 cécaprénylacétate d'isoamyle C57H94O2 84,27 11,79 83,91 11,50 6 phytylacétate de méthyle C23H44O2 78,34 12,58 78,41 12,62 7 phytylacétate d'isopropyle C25H48O2 78,88 12,71 78,82 12,63 TABLEAU 4 Valeurs # (CDCl3 solution, TMS, 60 MHz) Composés # # # CH2CO CH2O # Remarques N 1 - 1,60 2,00 2,30 - 5,10(9H) 3,65(3H,CH3OCO) 2 - " " " 4,10(2H) 5,10(") 1,24(3H,CH3#OCO) 3 - " " " - 5,05(10H) 3,60(3H,CH3OCO) 4 1,2 " " " - 5,10(") 5,10(1H,OCH 5 0,93 " " " 4,05(2H) 5,07(") 6 0,87 " " " - 5,05(1H) 3,63(3H,CH3OCO) 7 0,87 1,22 " 1,95 " - 5,05(1H) 5,05(1H,O-CH Les nombres dans les colonnes sous le mot "composés" correspondent aux numéros des composés respectifs du tableau 3. EXEMPLE 3 oléate de phytyle et oléate d'isophytyle oléate de phytyle oléate d'isophytyle Un mélange de 15 g de phytol, 11 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g de chlorure cuivreux est agité à 90 - 1000C pendant 2 heures sous azote, puis on ajoute 16 g d'acide oléique et on agite encore pendant 2 heures à 90 -100 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 100 ml de n-hexane, débarrassé de toute matière insoluble par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est soumis à la chromatographie sur gel de silice pour donner 12,6 g d'oléate d'isophytyle provenant de la première fraction éluée et 5,9 g d'oléate de phytyle dans la dernière fraction éluée. Les constantes physiques de oléate de phytyle sont les suivantes : max RMN #CDCl3 : 0,88 CH3), 1,25 (CH2), 1,68 Analyse élémentaire Calculé pour C38H77O2 : C 81,36; H 12,,94 (%) Trouvé : C 81,49; H -13,08 (%) Les constantes physiques pour l'oléate d'isophytyle sont les suivantes IR #max cm- : 3100 (=CH2), 1730 (C=O), 1640 (C=C), 995, 925 RMN #CCl4 5,1 (4H, -C=C- ou = CH2), 5,9 (1H, -CH=) Analyse élémentaire Calculé pour C38H72O2 :C 81,36 ; H 12,94 (%) Trouvé : C 81,51; H 12,87 (%) EXEMPLE 4 décaprénylacétate de phytyle 0,23 g de sodium métallique est dissous dans 100 ml d'éthanol absolu. 6,1 g d'acide décaprénylacétique sont ajoutés à la solution et, après avoir agité pendant un moment, l'éthanol est chassé par évaporation sous pression réduite. A une dispersion du résidu résultant dans 180 ml de benzène sec, on ajoute 5 ml de chlorure d'oxalyle pendant environ 15 minutes tout en refroidissant par de la glace et en agitant. Le mélange est encore agité toute une nuit.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et on lui ajoute 100 ml de chlorure d'éthylène -sec. La fraction soluble est ajoutée goutte à goutte pendant environ 15 minutes à une solution refroidie par de la glace et agitée de 2,9 g de phytol dans 50 ml de chlorure d'éthylène sec et 3 ml de pyridine,et le mélange est enoore agité pendant 3 heures à la température ordinaire. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée agitée et extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis l'éther est chassé parévaporation sous pression réduite.Le résidu est purifié par chro. matographie sur colonne de gel de silice pour avoir 5,2 g de décaprénylacétate de phytyle sous forme d'une huile incolore. IR #max cm- : 1740 (C=O), 1660 (C=C) RMN #CDCl3 Analyse élémentaire Calculé pour C72H122O2 : C 84,80; H 12,06 (%). Trouvé : C 84,96; H 12,21 (%) Les composés suivants sont préparés de manière analogue. Les résultats de l'absorption infrarouge (IR) et de l'analyse élémen- taire de ces composés sont indiqués dans le tableau 5 et les mesures du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont donnés dans le tableau 6. TABLEAU 5 Composé Composés IR (cm-) Analyse élémentaire (%) N # C=O # C=C Calculé Trouvé C H C H C,H,O 8 géranylacétate de phytyle 1730 1670 80,93 12,31 80,94 12,16 C32H58O2 9 citronellylacétate de phytyle " " 80,61 12,68 80,88 12,29 C32H60O2 10 farnésylacétate de phytyle " " 80,85 12,25 80,96 12,76 C37H66O2 11 phytylacétate de phytyle " " 81,75 13,07 82,12 13,24 C42H80O2 12 laurate de phytyle " " 80,26 13,05 80,23 13,11 C32H62O2 13 pelmitate de phytyle " " 80,83 13,19 80,74 13,06 C36H70O2 14 stéarate de phytyle " " 81,07 13,25 81,38 13,02 C38H70O2 15 élaïdate de phytyle " " 81,36 12,94 81,42 13,15 C38H72O2 16 linoléate de phytyle " " 81,65 12,62 81,63 12,47 C38H77O2 17 pétrosélinate de phytyle " " 81,36 12,94 81,41 12,91 C38H72O2 18 ricinoléate de phytyle " " 79,10 12,58 78,70 12,23 C38H72O3 19 9,10-époxystéarate de phytyle " " 79,10 12,58 79,19 12,64 C38H72O3 20 érucate de phytyle " " 81,75 13,07 81,69 12,91 C42H80O2 21 brassidate de phytyle " " 81,75 13,07 81,84 12,95 C42H80O2 22 stéarate de dihydrophytyle 1740 - 80,78 13,56 80,91 13,58 C38H76O2 23 oléate de dihydrophytyle 1740 - 81,07 13,25 81,22 13,36 C38H74O2 TABLEAU 6 Valeurs # (CDCl3 solution, TMS, 60 MHz) Composé # # # # CH2CO CH2O # Remarques N 8 0,85 1,20 1,60 1,68 1,95 2,20 4,44 (2H) 5,10 (3H) 9 " " 1,60 1,70 1,90 " 4,45 (") " (2H) 10 " 1,30 1,60 1,70 1,95 " 4,50 (") " (4H) 11 " " 1,67 1,90 " " (") " (2H) 12 " 1,25 1,70 1,95 " 4.57 (") 5,30 (1H) 13 " " " " 2,20 4,53 (") 5,20 (") 14 " 1,30 " " " 4,57 (") 5,30 (") 15 0,87 1,23 1,67 " " 4,45 (") 5,27 (3H) 16 0,85 1,25 1,68 " " 4,55 (") 5,35 (5H) 2,75 (2H, # CH2 #) 17 " " 1,65 " 2,30 4,53 (") 5,20 (3H) 18 " 1,30 " " 2,20 4,55 (") 5,30 (3H) 3,5 (1H, #) 19 " " 1,70 " 2,30 4,60 (") 5,32 (1H) 2,90 (2H, #) 20 " 1,30 1,70 2,0 2,30 4,55 (") 5,27 (3H) 21 " 1,25 1,68 2,95 " " (") 5,30 (3H) 22 " " - - 2,27 4,10 (") 23 " 1,27 - 2,0 2,30 " (") 5,32 (2H) EXEMPLE 5 oléate de solanésyle 6,4 g d'oléate de sodium sont dispersés dans 60 ml de benzène sec contenant 1 ml de pyridine sèche, et 7 ml de chlorure d'oxalyle sont ajoutés tout en agitant et en refroidissant par de la glace. Le mélange est encore agité pendant,2 heures à la température ordinaire.Après l'avoir concentré sous pression réduite le mélange réactionnel est agité.avec 80 ml de. benzène sec puis la fraction soluble est additionnée pendant environ 20 minutes à une solution de 15 g de solanésol dans 100 ml de benzène sec et 8 ml de pyridine sèche tout en refroidissant avec de la ghce et en agitant. Le mélange est encore agité pendant 2 heures à la température ordinaire. Le produit réactionnel est versé dans 150 ml d'eau glacée agitée, extrait avec de l'éther, et l'extrait éthéré est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. L'élimination du solvant sous pression réduite et la chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu donnent 14,4 g d'oléate de solanésyle sous forme d'une huile incolore. IR # max cm- : 1730 (C = O), 1670 (C = C) RMN 8CDCl3 THS Analyse élémentaire Calculé pour C63 106 2 : C 84,50; H 11,93 (%) Trouvé : C 84,71; H 11,95 (%) Les composés suivants sont préparés de manière analogue. Les résultats de l'analyse élémentaire et du spectre RMN de ces composés sont résumés dans le! tableaux 7 et 8 respectivement. TABLEAU 7 Compo- Formule Analyse élémentaire (%) sé N Composés empirique Calculé trouvé C H C H 24 géranylacétate de solanésyle C57H9202 84,59 11,46 84,60 11,25 25 farnésylacétate de C62H100O2 84,87 11,48 84,66 11,38 solanésyle 26 phytylacétate de C67H11402 84,47 12,06 84,75 11,77 solanésyle 27 solanésylacétate de @ @ @ @@@@@ @@@@@ @@@@@ @@@@@ solanésyle 28 décaprénylacétate de @ @ @ @@@@@ @@@@@ @@@@@ @@@@@ solanésyle 29 élaïdate de C68R114O2 84,75 84,91 11,99 décaprényle 30 oléate de décaprényle @68@114@2 @@@@@ @@@@@ @@@@@ 31 pétrosélinate de C68H11402 84,75 11,92 84,60 11,78 décaprényle 32 brassidate de décaprényle @72@122@2 @@@@@ @@@@@ @@@@@ 33 géranylacétate de C62H10002 84,87 11,48 85,07 11,18 décaprényle 34 farnésylacétate de C67H108O2 85,10 11,51 85,42 11,54 décaprényle 35 phytylacétate de @ @ @ @@@@@ @@@@@ @@@@@ @@@@@ décaprényle 36 solanésylacétate de C97h156o2 86,03 11,61 86,02 11,47 décaprényle 37 décaprénylacétate de C102H164O2 86,11 11,62 86,47 11,75 décaprényle TABLEAU 8 Valeurs # (CDCl3 solution, TMS, 60 MHz) Compo- CH3 ' H CH2 CH2CO CH2 O H sé N0 . c, CHZO 24 - - 1,60 1,97 2,30 4,50 (2H) 5,05 (llH) 25 - - 1,60 1,98 2,30 4,45 ( ") 5,07 (12H) 26 0,85 1,23 1,60 2,00 2,20 4,45 ( " > 5,05 (1OH) 27 - - 1,60 1,97 2,30 4,50 ( ") 5,05 (18H) 28 - - 1,60 1,98 2,30 4,45 ( ") 5,05 (19H) 29 0s85 1,25 1,58 1,97 2,25 4,45 ( ") 5,0-3 (12H) 30 0,85 1,30 1,65 2,05 2,20 4,60 ( ")- 5,14 (12H-) 31 0,87 1,30 1,60 2,00 2,30 4,55 ( ") .5,05 (12H) 32 0,85 1,30 1,60 1,95 2,20 4,50 ( ") 5,10 (12H) 33 - - 1,60 2,00 2,30 4,45 ( ") 5,05 (12H) 34 - - 1,58 1,97 2,30 4,45 ( ") 5,05 (13H) 35 0,85 1,20 1,60 1,98 2,20 4,45 ( ") -5,05 (llMl 36 - - 1,60 1,97 2,30 4,50 ( ") 5,05 (19H) 37 - - 1,60 1,98 2,30 4,45 ( ") 5,05.(20H-) EXEMPLE 6 solanésylacétate d'&alpha; ;-tocophéryle 7,4 g d'acide solanésylacétique sont ajoutés à une solution de 0,26 g de sodium métallique dissous dans 100 mi d'éthanol absolu et après avoir agité pendant quelque temps l'éthanol est chassé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dispersé dans 100 ml de benzène sec. A la dispersion, dans laquelle a été ajouté 2 à 3 gouttes de pyridine sèche, on ajoute 5 ml de chlorure d'oxalyle tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est encore agité pendant 2 heures à la température ordinaire. Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, 100 ml de chlorure d'éthylène sec lui sont ajoutés. La fraction soluble est ajoutée pendant environ 15 minutes & une solution de 10,4 g d'&alpha;-tocophérol dissous dans 100 ml de chlorure d'éthylène sec et 7 ml de pyridine sèche, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est encore agité pendant 2 heures à la température ordinaire. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée agitée et extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium.L'élimination du solvant sous pression réduite et la chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu résultant donnent 4,8 g de solanésylacétate d'&alpha;-tocophé- ryle sous forme huile incolore. IR #max cm : 1760 (C # O), 1670 (C = C) #CDCl3 : Analyse élémentaire Calculé pour C76H12403 : C 84,07; H 11,51 (X) Trouvé : C 84,28; H 11,.29 (X) Les composés suivants sont préparés de manière analogue. Les résultats de l'analyse élémentaire et du spectre de résonance magnétique nucléaire de ces composés sont résumés dans les tableaux 9 et 10 respectivement. TABLEAU 9 Composé Composé Formule Analyse élémentaire (%) N empirique calculé trouvé C H C H 38 géranylacétate d'&alpha;-tocophéryle C41H68O3 80,85 11,26 81,17 11,05 39 citronellylacétate d'&alpha;-tocophéryle C41H70O3 80,59 11,55 80,88 11,39 40 farnésylacétate d'&alpha;-tocophéryle C46H76O3 81,60 11,31 81,53 11,14 41 phytylacétate d'&alpha;-tocophéryle C51H90O3 81,54 12,08 81,80 11,89 42 décaprénylacétate d'&alpha;;-tocophéryle C81H130O3 84,46 11,38 84,39 11,35 TABLEAU 10 Valeurs # (CDCl3 solution, TMS, 60MHz) Composé # # # # # CH2CO et # N 38 0,88 1,23 1,60 1,67 1,90 1,93 2,05 2,50 5,10 (2H) 39 " 1,25 " " 1,90 1,95 " " 5,05 (1H) 40 " " " " " " " " 5,10 (3H) 41 " " 1,68 " 2,07 " 5,15 (1H) 42 " " 1,60 1,97 2,05 " 5,05 (10H) EXEMPLE 7 Décaprénol saturé 26 g de décaprénol sont dissous dans 300 ml d'éthanol.Une suspension de 1,5 g de nickel Raney (W-1) dans 10 ml d'éthanol est ajoutée et l'hydrogénation est effectuée dans un autoclavé à 80'C pendant- 10 heures tout en agitant sous une pression d'hydrogène de 90 bars. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu pesant 26 g et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 7,2 g de décaprénol saturé, les constantes physiques de celui-ci sont données ci-dessous. IR #max cm- : 3350 (-OH) max RMN #CDCl3 : 3,70 (CH2O), 1,20 (CH2) 0,85 (CH3) Analyse élémentaire Calculé pour C50H102O : H 14,29 ; C 83,48 (%) Trouvé : H 14,23 ; C 83,38 (%) EXEMPLE 8 Préparation du dihydrophytol 30 g (0,101 mole) de phytol sont dissous dans 200 ml d'éthanol. Une suspension de 1,8 g de nickel Raney (W-1) dans 5 ml d'éthanol est ajouté et l'hydrogénation est effectuée sous hydrogène pendant environ 5 heures de façon à ce que 2405 ml d'hydrogène -(volume théorique 240C, 2465 ml) soient absorbés. Après avoir séparé par filtration le catalyseur à travers un papier filtre, l'éthanol est évaporé. Rendement 29,9 g.La chromatographie sur colonne de gel de silice avec une solution de benzène hexa.ne dans un rapport 1:1 donne 24,7 g du composé cherché (rendement 82,3 X). Préparation 1 Capsules rigides. 25 g acide solanésylacétique et 7,5 g du mélange d'huile de ricin-polyoxyéthylène sont dissous dans l'acétone, puis 25 g d'acide silicique anhydre sont ajoutés. Après avoir chassé l'acétons par évaporation, le produit résultant est mélangé avec 5 g de carboxyméthylcellulose-calcium, 5 g d'amidon de mais, 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose microcristalline ("Avicel"), et le tout est malaxé en ajoutant 30 ml d'eau. Le produit est transformé en granulés à l'aide d'un granulateur équipé pé d'un tamis de mailles de 0,2 mm ("Xtruder Twin" R de Fuji Paudal Co). Les granulés sont séchés pour ramener leur teneur en eau à un taux inférieur à 5 X, puis tamise à travers un tamis à mailles de 0,03 mm.Les granulés sont ensuite chargés dans des capsules en utilisant une machine de remplissage à raison de 190 mg par capsule. Préparation 2 Capsules molles 50 g de décaprényiacétate de méthyle et 130 g d'huile de coprah fractionnée sont mélangés pour former une solution homogè- ne. Une solution de gélatine comprenant 93 g de gélatine, 19 g de glycérol, 10 g de D-sorbitol, 0,4 g de parahydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de parahydroxybenzoate de propyle et 0,4 g de dioxyde de titane est préparée. En utilisant un procédé de découpage manuel des capsules molles contenant chacune 180 mg sont préparées à partir d'une feuille de ladite solution de gélatine. Préparation 3 Solution pour injection. 5 g de décaprénylacétate dtisopropyle, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont mélangés et la quantité totale est amenée à 100 ml en ajoutant encore de l'huile d'arachide. On remplit aseptiquement des ampoules avec cette solution à raison de 1 ml par ampoule, et les ampoules sont scellées à chaud. Préparation 4 Capsules rigides 25 g de géranylacétate de phytyle et 7,5 g du mélange huile de ricin-polyoxyéthylène sont dissous dans de l'acétone puis on ajoute 25 g d'acide silicique anhydre. Après évaporation de l'acé- tone, le produit résultant est mélangé avec 5 g de carboxyméthylcellulose-calcium, 5 g d'amidon de maIs, 7,5 g d'hydroxypropyl cellulose et 20 g de cellulose microcristalline, et le tout est malaxé en ajoutant 30 ml 'd'eau. Le produit est transformé en gra nulés avec un granulateur équipé d'un tamis à mailles de 0,2 mm ("Xtruder Twin" QR de Fuji-Paudal Co.). Les granulés sont séchés pour ramener la quantité d'eau à moins de 5 X pui-s tamisés à travers un tamis à mailles de 0,03 mm. Les granulés sont ensuite chargés dans des capsules en utilisant une machine de remplissage à raison de 190 mg par capsule. Préparation 5 Capsules rigides 25 g d'oldate de solanésyle et 7,5 g du mélange huile de ricin-polyoxyéthylène sont dissous dans de l'acétone et on ajoute 25 g d'acide silicique anhydre. Après avoir chassé l'acétone par évaporation, le produit résultant est orangé avec S g de carboxy méthylcellulose-calcium, 5 g d'amidon de mais, 7,5 g d'hydroxy propylcellulose et 20 g de cellulose microcristalline et le tout est broyé en ajoutant 30 ml d'eau. Le produit est transformé en granulés à l'aide d'un granulateur équipé d'un tamis à mailles de 0,2 mm ("Xtruder Twin" Q de Fuji-Paudal Co).Les granulés sont séchés pour ramener la quantité d'eau à moins de 5 X puis tamisés sur un tamis à maille de 0,03 mm. Les granulés sont ensuite chargés dans des capsules en utilisant une machine de remplissage, à raison de 190 mg par capsule. Préparation 6 Capsules molles 50 g de décaprénylacétate de phytyle et 130 g d'huile de coprah fractionnée sont mélangés pour former une solution homogène. Une solution de gélatine consistant en 93 g de gélatine, 19 g de glycérol, 10 g de D-sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,29 de p-hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g de dioxyde de titane est préparée. En utilisant cette solution de gélatine avec le procédé de découpage manuel, des capsules molles contenant chacune 180 mg sont préparées. Préparation 7 Capsules molles 50 g de phytylacétate de décaprényle et 130 g d'huile de coprah fractionnée sont mélangés pour obtenir une solution homogène. Une solution de gélatine consistant en 93 g de gélatine, 19 g de glycérol, 10 g de D-sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p-hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g de dioxyde de titane est préparée. En utilisant cette solution de gélatine dans le procédé de découpage manuel, des capsules molles contenant chacune 180 mg sont préparées. Préparation 8 Solution pour injection 5 g d'oiéate de phytyle, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont mélangés et la-quantité globale eF amenée à 100 ml en ajoutant encore de l'huile d'arachide. On remplit aseptiquement des ampoules avec cette solution à raison de 1 ml par ampoule et les ampoules sont scellées à chaud. Préparation 9 Solution pour injection 5 g d'oléate de décaprényle, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont mélangés et la quantité totale est amenée à 100 ml en ajoutant encore de l'huile d'arachide. 1 ml de cette solution est chargé aseptiquement dans chaque ampoule et les ampoules sont scellées à chaud. Préparation 10 Capsules rigides 25 g de géranylacétate d'a-tocophéryle et 7,5 g du mélange huile de ricin-polyoxyéthylène sont dissous dans de l'acétone puis 25 g d'acide silicique anhydre sont ajoutés. Après avoir chassé l'acétone par évaporation le produit résultant est mélangé avec 5 g de carboxyméthylcellulose-calcium, 5 g d'amidon de mais 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose microcristalline et le tout est malaxé en ajoutant 30 ml d'eau. Le produit est transformé en granulés avec un granulateur équipé d'un tamis à mailles de 0,2 mm ("XtruderTwin" de de Fuji-Paudal Co.). Les granulés sont séchés pour ramener la teneur en eau à moins de 5 X puis tamisés sur un tamis à mailles de 0,03 mm.Les granulés sont ensuite chargés dans desicapsules en utilisant une machine de remplissage à raison de 190 mg par capsule. Préparation 11 Capsules molles 50 g de décaprénylacétate d'a-tocophéryle et130 g d'huile de coprah fractionnée sont mélangés pour obtenir une solution homogène. Une solution de gélatine consistant en 93 g de gélatine, 19 g de glycérol, 10 g de D-sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p-hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g de dioxyde de titane est préparée. En utilisant cette solution de gélatine dans un procédé de découpage manuel, des capsules molles contenant chacune 180 mg sont préparées. Préparation 12 Solution pour injection 5 g de, phytylacétate d' -tocophéryle, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont mélangés et la quantité totale est amenée à 100 ml en ajoutant encore de l'huile d'arachide. 1 ml de cette solution est chargé aseptiquement dans chaque ampoule et les ampoules sont scellées à chaud. Préparation 13 Capsules rigides 25 g de décaprénol et 7,5 g du mélange d'huile de ricinpolyoxyéthylène sont dissous dans l'acétone puis 25 g d'acide silicique anhydre sont ajoutés. Après avoir chassé l'acétone par évaporation, le produit résultant est mélangé avec 5 g de carboxyméthylcellulose-calcium, 5 9 d'amidon de mais, 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose monocristalline, et le tout est malaxé en ajoutant 30 ml d'eau. Le produit est transformé en granulés sur un granulateur équipé d'un tamis à mailles de 0,2 mm ("Xtruder Twin" Q de Fuji-Paudal Co.). Les granulés sont séchés pour ramener la teneur en eau à moins de 5 % puis tamisés sur un tamis à mailles de 0,03 mm.Les granulés sont ensuite char ,gés dans des capsules en utilisant une machine de remplissage à raison de 190 mg par capsule. Préparation 14 Capsules molles 50 g de solanésol et 130 g d'huile de coprah fractionnée sont mélangés pour avoir une solution homogène. Une solution de gélatine consistant en 93 g de gélatine, 19 g de glycérol, 10 g de D-sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de phydroxybenzoate de propyle et 0,4 g de dioxyde de titane est préparée. En utilisant cette solution de gélatine dans le procédé de découpage manuel, des capsules molles contenant chacune 180 mg sont préparées. Préparation 15 Solution pour injection. 5 g de décaprénol saturé, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont mélangés et le tout est complété à 100 ml en ajoutant encore de l'huile d'arachide. 1 ml de cette solution est chargé aseptiquement dans chaque ampoule et les ampoules sont scellées à chaud. REVENDICATIONS 1. Décaprénol saturé. 2. Procédé de préparation du décaprénol saturé, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogéner en milieu alcoolique le décaprénol en présence de nickel de Raney, à séparer par filtration le catalyseur, à concentrer le filtrat et à purifier le résidu par chromatographie.