FR 2453157 A1 19801031 FR 7908426 A 19790402 La présente invention réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre concerne de nouveaux composés chimiques de l'imidazole, efficaces sur les germes Gram #et Gram , utiles notamment dans le traitement des infections aigües et chroniques à germes sensibles. L'invention vise également leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. Les composés chimiques objet de l'invention répondent à la formule générale : dans laquelle : la liaison carbone - carbone C4-C5 peut être saturée ou insaturée. R# représente un anion correspondant à-un acide minéral ou organique. Les acides minéraux sont choisis parmi : l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, etc... Les acides organiques sont choisis parmi : l'acide maléique, fumarique, citrique, benzoïque, salicylique, sorbique, undecylénique, iséthionique et plus particulièrement l'acide nalidixique et l'acide pipémidique. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Exemple I Chlorhydrate de undecyl-2 imidazole Dissoudre 4,44 g de undecyl-2 imidazole dans une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique et précipiter le chlorhydrate formé par addition d'éther éthylique. On récupère après filtration et séchage 4,67 g de produit de formule Formule brute : C14 H27 Cl N2 Masse moléculaire : 258,84 Cristaux : blancs Point de fusion : Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merch - solvant : méthanol - chloroforme - eau - 65/25/4 - révélation : UV et iode - Rf : 0,75 Exemple 2 Chlorhydrate de undecyl-2 ss 2 imidazoLne D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'undecyl-2 # imidazoline, on récupère avec un rendement de 95 % le produit de formule Formule brute : C14 H29 Cl N2 Masse moléculaire : 260,85 Cristaux : blancs Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme - eau - 65/25/4 - révélation :UV et iode - Rf : 0,70 Exemple 3 Nalidixate d'undecyl-2 imidazole Un mélange de 2,22 g (0,01 mole) d'undecyl-2 imidazole et 2,32 g 3 (0,01 mole) d'acide nalidixique est ajouté dans 50 cm de chloroforme; cette suspension est chauffée 5 minutes à 350 C jusqu'é dissolution. Après évaporation de la phase organique, on récupère 4,54 g de produit de formule Formule brute : C26 H38 N4 03 Masse moléculaire : 454,62 Cristaux : beige clair Point de fusion : 70 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - 50/50 - révélation : W et iode - Rf : 0,40 (acide nalidixique) 0,05 (undecyl-2 imidazole) Solubilités : soluble dans le DMSO et la méthyl pyrrolidone à 2 % et à 1 % dans le DMA, insoluble dans l'eau. Exemple 4 Nalidixate d'undecyl-2 2 imidazoline D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, mais en utilisant l'undecyl-2 # imidazoline, on obtient avec un rendement quantitatif le produit de formule Formule brute : C26 H40 N4 03 Masse moléculaire : 456,64 Caractéristiques : cristaux blanc cassé Point de fusion : 78 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - 50/50 - révélation : UV et iode - Rf : 0,40 (acide nalidixique) 0,05 (undecyl-2 A 2 imidazoline Solubilités : Insoluble dans l'eau, soluble à 0,3 % dàns l'éthanol, à 1 % dans le DMA et 2 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 5 : Pipémidate d'undecyl-2 imidazole D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, mais en utilisant l'acide pipémidique, on obtient avec un rendement quantitatif le produit de formule Expérimentations Les composés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'expérimentations pharmacologiques et toxicologiques qui ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés bactéricides. A) Toxicologie : L'étude de toxicologie a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale et intrapéritonéale. La DL 50 est calculée suivant la méthode de L.C. Miller et M.L. Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261. A titre d'exemples non limitatifs, quelques résultats sont rapportés Composé DL 50 voie orale DL 50 voie i.p. mg/kg mg/kg Exemple 1 > 3000 > 500 Exemple 2 > 3000 300 Exemple 3 > 3000 > 500 Exemple 4 > 2500 > 350 Exemple 5 > 3000 > 500 B) Bactériologie Dans le tableau suivant sont regroupés les concentrations minima bactériostatiques et minima bactéricides déterminées sur - 106 cellules de bactéries ou champignons. L'activité antiseptique est exprimée en microgramme de produit. A titre de comparaison sont indiquées les activités de quelques antibiotiques connus. Produits Staphylocoque Escherichia Pseudomonas Candida 6538 p coli aeruginosa albicans b 2,5 312 1250 78 Exemple 1 B 19,5 1250 1250 625 b 4,9 78 78 156 Exemple 2 B 19,5 78 156 156 b 2,5 2,5 310 40 Exemple 3 B 10 2,5 620 80 b 4,9 78 78 156 Exemple 4 B 19,5 78 78 156 Acide na- b 160 10 160 310 lidixique B 2500 20 160 620 Peni G b 0,25 31 > 500 > 500 sodigue B 8 31 > 500 > 500 Chloram- b 16 16 31 125 phénicol B 125 125 125 125 b = bactériostatique B = Bactéricide C) Applications thérapeutiques Compte tenu de la parfaite tolérance et de l'absence d'effets secondaires, il a été procédé à des essais cliniques pour certains composés chimiques de l'invention. Ils ont été appliqués dans les cas d'infections aigües et chroniques à germes sensibles. Les résultats obtenus se sont avérés satisfaisants. Les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou locale. Pour l'administration orale, il est possible d'utiliser des gélules et/ ou des comprimés. La dose par unité de prise est comprise entre 250 et 500 mg avec une posologie quotidienne de 1 à 3 g. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des infections aigües et chroniques, les dérivés répondant à la formule générale dans laquelle : la liaison carbone C4 - C5 peut être saturée ou insaturée. RO représente l'anion correspondant à l'acide nalidixique, l'acide pipémidique, l'acide sorbique ou ltacide undecylénique. 2) A titre de composés chimique nouveaux, les produits suivants - Nalidixate d'undecyl-2 imidazole - Nalidixate d'undecyl-2 iX2 imidazoline - Pipémidate d'undecyl-2 imidazole - Pipémidate d'undecyl-2 # imidazoline - Sorbate d'undecyl-2 imidazole - Sorbate d'undecyl-2 # imidazoline Undecylenate d'undecyl-2 imidazole - Undecylenate d'undecyl-2 ss 2 imidazoline. 3) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendications 1 et 2. 4) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 administrables par voie orale, parentérale ou locale. 5) Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 3 et 4 pouvant être associées à d'autres principes actifs.