FR 2449675 A1 19800919 FR 7905428 A 19790226 Procéda nouveau pour la preparation d'esters et d'acides aliphatiques amines 8-aromatiques 8-monofluorés du type de la flupro-3 phenylalanine. Des centaines de composes dérives de la 8-phényléthylamine ayant des propriétés pharmaceutiques telles que sympathomimétiques, ano- rexigénes, d'anesthesie locale, sont connus. Ces composés ont souvent un hydroxyle, un alkoxy, un hydrogène, ou un halogène en ss de la fonction amine. Toutefois, bien que l'introduction d'un fluor au sein d'une molécule provoque une influence considérable et souvent bénéfique sur l'activité biologique d'une molécule organique, très peu de dérivés 8-fluorés de la ss-phenylethylamine sont connus : U.S.Patent, 3.880.927,(1975), dépose par B.B.Molloy pour Eli Lilly and Company; U.S.Patent, 3.839.450,(1975), déposé par B.B.Molloy, R.R.Tuttle, W.A.DAY; J.Kollonitsch, Israel J.Chem., 17,53,(1978),. Cette lacune est probablement due à l'absence jusqu'a une date récente de réactifs fluorant, permettant d'accéder dans des conditions douces et peu coûteuses à ces molécules intéressantes du point de vue biologique et pharmacologique. En particulier, concernant les dérivés de la 3-fluoro-3 phénylalanine, on peut s'attendre entre autres activités, a celle d'herbicide puissant. En effet, chez les plantes, la phénylammonialyase qui catalyse la desa 4nation de la L-phénylalanine en acide cinnamique, est un enzyme très important, car l'acide cinnamique ainsi produit est le précurseur de nombreuses molécules, dont la lignine. Il est donc possible qu'un inhibiteur de la phénylalanine ammonialyase soit un puissant herbicide. La désamination catalysée par cet enzyme labilise l'hydrogène pro-S en 3, ce qui signifie qu'un inhibiteur devrait comporter l'atome de fluor dans cette position, l'autre isomère étant aussi intéressant pour des études enzymologiques. J.Kollonitsch et al. J.Org.Chem.,40,3808, (1975), ont pu synthétisé la 3-fluoro-3-phénylalanine par l'action du tétrafluorure de soufre: SF4 dans l'acide fluorhydrique liquide a -780C sur la phénylserine. Toutefois, cette méthode présente quelques inconvénients 1- La phénylsérine et le tétrafluorure de soufre sont relativement coûteux. 2- Le tétrafluorure de soufre est un gaz dangereux, de toxicité comparable à celle du phosgene et qu'il nécessite donc des conditions spéciales de stockage et de manipulation. 3- La réaction se déroule a -780C, ce qui entrain la nécessité d'un matériel adequat. 4- Enfin, une généralisation de la méthode, par exemple, a des dérivés différemment substitués sur le cycle benzénique, suppose la synthèse des dérivés substitués de la phénylsèrine, ceux-ci n'étant pas commercialisés. Toutes ces raisons nous ont donc amenés à explorer une voie nouvelle,plus generale,simple et moins coûteuse, exposée ci-dessous, et permettant d'accéder aux B-fluorophénylalanines substituées sur le cycle benzènique, qui n'ont pas encore été synthétisées. Tous les produits utilisés : acide cinnamiques substitués sur le cycle, brome, ammoniac gazeux et acide fluorhydrique sont commerciaux et de manipulation aisée. Les réactions empruntées ne nécessitent ni grand chauffage, ni grand refroidissement. Procédé La presente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés de la Fluoro-3 phénylalanine répondant à la formule genérale : dans laquelle X et Y représentent soit un hydrogène, soit un radical aryle, soit un halogène. R étant soit un hydrogène, soit un groupement aryle, soit un alkoyle, par exemple un isopropyle, un isobutyle..., ainsi que les produits de formule (I) synthétisés par cette méthode et leurs sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. Le procédé consiste à faire réagir à température ambiante l'ammoniac gazeux sur un composé bromé répondant aux formules générales: où X, Y et R ont la même signification definie ci-avant, dans un solvant polaire comme le méthanol, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexamethylènephosphotriamide...,puis d'extraire le compose obtenu qui est un aryl-2, soit carbalkoxy-3 soit carbaryloxy-3 aziridine, soit au benzène soit par un autre solvant, et de l'ajouter après séchage et après ou sans isolation a une solution d'acide fluorhydrique dans un liquide organique tel que la pyridine, d'autres amines ou bien l'ether... On obtient ainsi les esters-3 fluors dérivés de la phénylalanine, de formule genérale I. Une autre alternative est d'ajo.uter l'aziridine ainsi obtenue en solution par exemple dans le benzène, a l'acide fluorhydrique liquide. On obtient ainsi les mêmes esters a-aminés ss-fluores que précédemment, sauf lorsque le groupement R est un bon partant, tel que les radicaux tertiobutyle,benzyle...où les composés obtenus a partir des aziridine -carboxylates sont alors les acides aliphatiques a-aminés B-aromatiques fluorés. L'hydrolyse de ces esters par des méthodes courantes utilisées en chimie des peptides conduit au 3-fluorophénylalanines substituées correspondantes. Ces esters et acides B-fluorés dérivés de la phénylalanine ainsi prépares, conformément a la presente invention,forment des sels d'addition par réaction avec des acides soit inorganiques,soit organiques,par exemple les acides chlorhydrique,bromhydrique, iodhydrique,sulfurique,phosphorique...les acides oxaliques,aryl-sulfoniques tel que benzènesulfonique,toluènesulfonique, acétiques tel que a-chloracétique,a,a-dichloracétique.. .Le procédé consiste à ajouter un équivalent de l'acide en question a une solution par exemple dans l'éther,de la base libre.Ces sels sont solubles dans l'éthanol, le méthanol et l'eau. Parmi les nombreuses activités potentielles de ces acides amines 8-fluorés,il y a celle d'herbicide. Il est donné a titre d'exemple non limitatif vis-à-vis de l'invention quelques modes de réalisation. Exemple 1 3,3g d'a-bromocinnamate formule III) d'isopropyle (formule I;t) dis- sout dans 50ml de dimethylsulfoxyde sont placés dans un ballon de lOOml à trois tubulures équipe d'un réfrigérant à reflux,surmonte d'une garde remplie de potasse et d'un tube à arrivée de gaz relié par un tube en polyéthylène à une bouteille d'ammoniac gazeux anhy dre. Une garde de potasse est placée entre la bouteilk d'ammoniac et le ballon.On introduit l'ammoniac pendant trois heures,puis on verse le mélange obtenu dans un erlenmeyer contenant 150ml d'eau sature en chlorure de sodium; on extrait ensuite à trois reprises avec 75ml de benzène; on séche soit sur sulfate de sodium, soit sur sulfate de magnésium. La solution benzènique débarrassée du désséchant est additionnée à 15ml d'une solution à 70% d'acide fluorhydrique dans la pyridine anhydre. Après 3-5 heures de réaction a 200C,le mélange est versé sur 100ml d'eau, et extrait 3 fois avec 50ml d'éther. Cette première phase éthérée donne après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, 0,98g d'a-monobromocinnamate d'isopropyle qui peut ensuite être recyclé. La phase aqueuse est ensuite neutralisee par une solution concentrée d'ammoniaque,extraite avec 3 portions de 75ml d'éther puis séchée sur sulfate de magnésium. On obtient après évaporation de l'éther 1,7g d'a-amino-ss-fluoro-ss-phenylpropionate d'isopropyle qui est un solide ayant un bas point de fusion et l'codeur caractéristique des amines. Ce solide est ensuite dissout dans une quantité minimum d'éther anhydre; et une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther est ajoutée jusqu'a acidité,donnant ainsi un précipité blanc du chlorhydrate de l'a-amino-ss-fluoro-ss-phénylpropionate d'isopropyle. Après recristallisation,dans un mélange d'alcool et déther on obtient des cristaux blancs qui fondent à 182-30C. Exemple 2 A partir de l'a,ss-dibromo-a,ss-dihydrocinnamate d'isopropyle (formule II),on obtient les mêmes produits avec des rendements sensiblement équivalents, en utilisant le méme procédé que celui décrit dans l'exemple 1. On peut avoir des rendements pratiquement quantitatifs en bouchant le ballon à 3 tubulures après les 3 heures d'introduction de l'ammoniac et en laissant la réaction se poursuivre pendant 48h. Les esters substitués sur le phényle tel que l'a-amino-ss-fluoro- B-( 4-fluorophényl -propionate d'isopropyle, l'a-amino-ss-fluoro- B-C3,4-dichlorophBnyl)-propionate d'isopropyle, se préparent par la meme méthode et donnent des sels à hauts points de fusion avec les acides minéraux et organiques. Les acides amines B-aromatiques B-monofluorés correspondants a ces esters sont obtenus par hydrolyse classique par exemple en les refluxant dans l'acide sulfurique à 40% ou bien à l'aide de tout agent utilisé en chimie de synthèse des peptides pour libérer une fonction acide. Exemple 3 Le composé extrait au benzène après l'introduction de l'ammoniac tel que décrit dans les exemples 1 et 2 et qui est un phényl-2 aziridinecarboxylate-3 d'alkyle ou d'aryle est ajouté a 20ml d'acide fluorhydrique liquide a -200C. On laisse tourner la reaction pendant 10 heures à loOC environ, puis on chasse l'vexés d'acide fluorhydrique par un courant d'azote. On obtient ainsi les fluorhydrates des mêmes esters aliphatiques a-aminés 8-aromatiques B-fluo- rés que ceux des exemples 1 et 2. Lorsque le groupement R dans l'a-monobromocinnamate de départ (formule III) ou l'a,ss-dibromo-a,ss-dihydrocinnamate de départ(for- mule II) est un bon partant,tel que le radical tertiobutyle ou benzyle, on obtient directement le fluorhydrate des 3-fluorophénylalanines substituées sur le cycle benzénique. Les bases libres de ces sels sont obtenues par addition d'un équivalent de pyridine, et se recristallise par exemple dans un mélange d'eau et de pyridine. Notons que l'acide fluorhydrique liquide est obtenu en refroidissant à -200C l'acide gazeux a l'aide d'un bain réfrigérant. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'esters,d'acides aliphatiques a-aminés B-aromatiques B-monofluorés du type de la 3-fluorophénylalanine répondant à la formule générale I dans laquelle X et Y représentent soit un hydrogène, soit un radical aryle,soit un halogène,R étant soit un hydrogène soit un groupement aryle,soit un groupement alkoyle,et de leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux,et caractérisés par le fait qu'il sont obtenus par l'action de l'acide fluorhydrique liquide ou de l'acide fluorhydrique en solution dans un liquide organique tel que la pyridine,d'autres amines,l'éther...sur les aryl-2,soit carbalkoxy-3,soit carbaryloxy-3 aziridines, provenant dexa réaction de l'ammoniac gazeux avec soit les a-monobromocinnamates,soit les a,ss- dibromo-,'3-dihydrocinnamates dissout dans un solvant polaire tel que le dimethylsulfoxyde. 2. Procédé pour la préparation d'esters et d'acides aliphatiques a-aminés 8-aromatiques ss-monofluorés,suivant la revendication 1,caractérisé par le fait que le composé. obtenu peut être l'acide a-amino 8-fluoro-8-phénylpropionique. 3. Procédé pour la préparation d'esters et d'acides aliphatiques a-aminés B-aromatiques ss-monofluorés,suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé obtenu peut~être l'acide a-amino-B-fluoro-B-C 4-fluorophenyl)-propionique. 4. Procédé pour la préparation d'esters et d'acides aliphatiques a-aminés B-aromatiques ss-monofluorés,suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé obtenupeut entre l'acide a-amino B-fluoro-ss-{3,4 dichlorophényl) propionique. 5. Procédé pour la préparation d'esters et d'acides aliphatiques a-aminés ss-aromatiques '3-monofluorés,suivant la revendication 1,caractérisé par le fait que le produit obtenu peut être l'a-amino-ss-fluoro-ss-phénylpropionate d'isopropyle. 6. Composés obtenus selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,caractérisé par le fait qu'ils sont des esters et acides aliphatiques a-aminés B-aromatiques ss-monofluorés ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux.