FR 2444034 A1 19800711 FR 7834775 A 19781211 L'invention se rapporte aux procédés de préparation du (naphtyl-1) -3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino2 éthyle, dont l'oxalate acide, de formule dénommé aussi Naftidrofuryl, est un médicament antispasmodique et vasodilatateur périphériqueéprouvé. L'invention vise également des intermédiaires de la synthèse du NaftidrofuTyl. Au brevet français No. 70-27.088, après avoir rappelé le procédé antérieur de synthèse du Naftidrofuryl, par bromura tion de l'alcool tétrahydrofurfurylique par' le tribromure de phosphore, par réaction du bromure sur le malonate de diéthyle, par réaction du malonate de tétrahydrofurfuryle ainsi obtenu sur le chlorométhyl-l-naphtalène conduisant au (méthyl-1- - e)- 2-tétrahydrofurfuryl-2' malonate-de diéthyle, par hydrolyse de ce dernier en l'acide correspondant, par décarboxylation de cet acide en l'acide alpha(naphtyl-l méthyl)tétrahydrofuranne-2 propionique, par formation du sel de métal alcalin de ce dernier acide, par réaction de ce sel sur le chlorure de diéthylamino-2 éthyle et par oxalatation, et les inconvénients qu'il présente d'utilisation de réactifs toxiques, comme le tribromure de phosphore et de réactifs coûteux, comme l'alcool tétrahydrofurfurylique, le malonate de diéthyle et le chlorure de diéthylamino-2 éthyle, on propose un procédé palliant ces-inconvenients et réalisé en un plus petit nombre d'opérations successives. Ce procédé perfectionné part de l'acéto-2 (furyl-2)-3 acrylate d'éthyle (Ia). On ne donne pas le procédé de synthèse de ce composé. Cette synthèse doit s'effectuer a partir du furfural, qui est le produit disponible sur le marché dont il est le plus normal de partir, selon le schéma réactionnel suivant furfural. Cette réaction a un rendement médiocre de 40 % environ (cf. ASTLE et al., Ind. Eng. Chem., 1952, 44, 2867-9). On soumet ensuite l'acrylate (Ia) à une hydrogénation catalytique dont le rendement serait de 91 % (exemple paragraphe A page 3), on alcoyle par le chlorométhyl-l naphtalène avec un rendement de 56,7 % (paragraphe B, page 4), on transestérifie le propionate naphtalèneméthylé par le diéthylamino-2 éthanol avec un rendement qui serait de 98,6 % (paragraphe C, page 4). On forme ensuite l'oxalate à la manière classique à partir du (naphtyl-l)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino2 éthyle obtenu. Les rendements des dernières étapes seraient acceptables, mais le rendement global de la synthèse est grevé par le rendement de 40 % environ pour la transformation du furfural en l'acrylate (Ia). L'invention remédie à ces inconvénients par un procédé de préparation du (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle à partir d'un produit de départ, dont la synthèse à partir du furfural peut s'effectuer en un bon rendement.(79% ; cf HINZ etaL Ber., 1943, 76, 676). Le rendement global de la synthèse à par furtri approche les 30%, alors que le rendement de a même synthèse suivant le brevet français No. 70-27.088 n'est au mieux que de 40 % x 91 % x 56,7 % x 98,6 % = 20 %. A partir de la même quantité de furfural de départ, on obtient, suivant l'invention, au moins un quart de produit recherché de plus que dans le procédé antérieur. Suivant l'invention, on alcoyle le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle par un halométhyl-l naphtamène. Le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle peut être préparé à partir du furfural en un rendement acceptable. Le procédé suivant l'invention consiste à alcoyler le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle (II) par un halométhyl-l naphtalène. Pour cela, en un premier temps, on prépare le carbanion désiré en faisant réagir sur Tester II un dialcoylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alcalin comme le diisopropylamidure de lithium ou le cyclohexylisopropylamidure de lithium. En général, on utilise la base en léger excès, par exemple de 10 à 30 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique. On opère généralement entre -780C et OOC avec une préf é- rence pour le bas de gamme. Les solvants utilisés de préférence sont les éthers comme l'éther éthylique, le diméthoxyéthane et plus particulièrement le tétrahydrofuranne. En un second temps, la solution obtenue est additionnée à l'halogénure de naphtyl-l méthyle, lui-même en solution dans un solvant du type de ceux utilisés dans la préparation du carbanion. En général, on utilise l'halogénure de naphtyl-l méthyle, par exemple le dérivé chloré, en excès par exemple de 50 à 100 % par rapport a l'équivalence stoechiométrique. On opère généralement entre -780C et OOC avec une préférence pour le bas de gamme. La solution contenant le chlorométhyl-l naphtalène peut être avantageusement additionnée d'un iodure alcalin, tel que l'iodure de potassium, qui permet la formation in situ par réaction d'échange de l'iodométhyl-l naphtalène plus réactif. Les quantités mises en oeuvre varient entre 10 et 100 % de l'équivalence stoechiométrique. Cette même solution peut être également additionnée avec avantage d'un agent capable de complexer les cations tels que la tétraméthyléthylènediamine ou l'hexamethyl- phosphotriamide (HMPT). Un traitement classique permet d'isoler, là réaction terminée, le (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2-propionate de N-digthylamino-2 éthyle III brut avec un rendement de 64 % par rapport à II. On peut préparer ensuite l'oxalate acide (Naftidrofuryl I) de l'ester III. Cette opération est réalisée de la manière habituelle, en mettant en présence au sein d'un solvant, tel que l'acétone, l'ester brut III et un équivalent d'acide oxalique. Pour préparer l'ester (II) à partir du furfural, on dispose de plusieurs voies, comme illustré par le schéma réactionnel suivant On peut condenser le furfural et un malonate de dialcoyle inférieur (Cl à C6 dans chaque portion alcoylique) pour former un furfurylidènemalonate de dialcoyle. On utilise, en général, un léger excès stoechiométrique de furfural, allant jusqu'à 1,4 mole de furfural pour l mole de malonate. Le malonate est habituellement celui d'éthyle. La réaction peuts'effeciu?ren milieu anhydride, par exemple en présence d'anhydride acétique, au reflux, pendant quelques heures, 2 à 24 heures par exemple. L'hydrogénation catalytique du furfurylidènemalonate de dialcoyle donne un tétrahydrofurfurylmalonate de alcoyle. On peut utiliser, comme catalyseur, entre autres du nickel de Raney, du palladium sur support (par exemple à 5 % sur du charbon), du rhodium, également sur support, etc. L'hydrogénation peut s'effectuer en milieu solvant, no tamment en milieu alcoyle e par exemple dans l'éthanol, sous une pression d'hydrogène allant de 12 à 40 atmosphères et audessus de 850C, notamment entre 90 et 950C. Le diester saturé (VI) peut alors etre transformé en le composé (II) par transestérification à l'aide du (N-diéthylamino2) éthanol pour former le diester (VII). La transestérification peut être conduite sans solvant ou avec un solvant comme par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que par exemple le benzène, le toluène ou les xylènes. On opère généralement entre 70 et 1500C avec une préférence pour la gamme 100 à 1200C. En général, on utilise le (N-diéthylamino-2)-éthanol en excès allant par exemple jusqu'à 400 % par rapport à l'équivalent stoechiométrique. La vitesse de la réaction peut être avantageusement augmentée par la formation au sein du milieu réactionnel de quantités catalytiques d'alcoolate du N-diéthylamino2 éthanol, elle-même obtenue par addition à celui-ci de faibles quantités d'un agent basique, tel qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dialcoylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alcalin tels que le diisopropylamidure de lithium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalin terreux, tels que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium. En général les quantités de base utilisées varient en moles entre 1 et 10 %' de celles du diester mises en oeuvre Le stade suivant consiste à décarbalcoxyler le diester malonique VII pour obtenir le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle II. Pour ce faire, le diester VII est chauffé en solution à une température comprise entre 100 et 2000C en présence d'eau et d'un sel minéral. Parmi ceux-ci figurent ceux de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou dtammonium quaternaire. Les sels peuvent être des halogénures, des carbonates, des phosphates, des cyanures. Les solvants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexa- méthylphosphotriamide ou d'autres solvants amidés ou sulfoxydés. Les quantités d'eau et de sel minéral utilisées varient entre 1 et 3 équivalents stoechiométriques. La réaction dure généralement de 1 à 50 heures. Un traitement classique permet d'isoler, la réaction terminée, le (tétrahydrofuryl-to3 propionate de N-diéthylamino-2 ethyle II brut avec un rendement de 55,2 %. On peut, suivant une autre voie, passer par l'ester (V) que l'on prépare à partir du furfural, comme indiqué par Hinz et Coll. Ber., 1943, 76, page 676. On transforme l'ester (V) en le composé (II) recherché par une transestérification de même type que celle effectuée pour passer du composé (VI) au composé (VII). Suivant une autre voie, on prépare le composé (II) par estérification de l'acide (IV) en utilisant, comme agent estérifiant, soit un N-diéthylamino-2 haloéthane soit le N-diéthylaminc 2 éthanol L'acide (IV) est préparé à partir du composé (VI) par saponification-décarboxylation (cf. A. Hinz et Coll. Ber., 1943, 76, page 676). L'acide (IV) peut aussi être préparé en condensat (cf. Org. Synt. Coll. Vol. III, 425) l'acide malonique et le furfural pour obtenir un acide insaturé, qui est saturé ensuite par une hydrogénation catalytique par l'hydrogène (cf. R. Paul et Coll. C.R. Acad. Sci. paris, 1939, 208, 359). Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 (Tétr'ahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 ethyle Il a. A partir de l'acide (tétrahydrofuryl-2)-3 propionique IV. On additionne à 1.500 ml d'isopropanol 205 g d'acide (tétrahydrofuryl-2)-3 propionique IV (pur à 95 % ; 1,35 mole), 232,5 g de chlorhydrate de N-diéthylamino-2 chloroéthane (1,35 mole) et 55,7 g de soude- (1,35 mole). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 16,5 heures puis, après élimination pa distillation de 1.100 ml d'isopropanol, refroidi et versé dans 1.000 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. Après extraction avec 500 ml d'éther isopropylique et décantation (la phase organique est écartée), la phase aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium, puis extraite avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées puis évapo rées.La distillation du résidu sous pression réduite (Eb015 125-1300C) fournit 137 g (rendement : 42 %) d'ester II. Le composé a pu être caractérisé à l'aide de son oxalate acide prépar au sein de l'acétone et recristallisé dans un mélange d'isoprop nol et d'acétate d'éthyle. F. : 84-850C. Analyse élémentaire : C13H2503N, C2H2O4 C H N trouvé : 54,05 8,27 4,07 calculé : 54,04 8,16 4,20 b. A partir du tétrahydrofurfurylmalonate d'éthyle VI (R =C9H5) Un mélange de 622,5 g de tétrahydrofurfurylmalonate diéthylique (2,55 moles), 904 g de N-diéthylamino-2 éthanol (7,65 moles), 8,67 g d'éthylate de sodium (0,127 mole) et 3.000 ml de toluène est porté au reflux sous agitation. L'éthanol formé est éliminé par distillation azéotropique avec le toluène. L'opération terminée (le volume total distillé est d'environ 1.200 ml) on passe en dépression dans l'appareil et élimine successivement le toluène, puis l'excès de N-diéthylamino-2 éthanol.On additionne au culot de distillation 3.000 ml de diméthylformamide, 150 g de chlorure de sodium et 75 ml d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 10 heures puis, après mise sous dépression de l'appareil, le diméthylformamide est éliminé par distillation. Le résidu huileux est versé sur un mélange de 3.000 ml d'eau, 1.000 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1 kg de glace. Après extraction avec 3 fois 1.000 ml d'éther isopropylique et décantation (les phases organiques sont écartées), la phase aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium, puis extraite avec 3 fois 1.000 mi d'éther isopropylique. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2.000 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis évaporées. La distillation du résidu sous pression réduite fournit 342 g (rendement 55,2 %) d'ester II dont les caractéristiques physiques sont en tous points identiques à celles du produit obtenu, comme indiqué au paragraphe a. EXEMPLE 2 (Naphtyl-l)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino2 éthyle III et oxalate acide (Naftidrofuryl) A une solution de 30,3 g de diisopropylamine (0,3 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on additionne à -300C, 118 ml d'une solution 2,33 M de butyllithium dans le cyclohexane (0,275 mole). Le milieu réactionnel est ensuite agité à OOC pendant 15 minutes puis refroidi à -300C et additionné de 60,75 g de (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle (0,25 mole). On obtient ainsi la solution A conservable durant quelques heures à -300C sans dommage. Par ailleurs on a préparé une solution B en chauffant à 550C, durant 2,5 heures, un mélange de 200 ml=Ke tétrahydrofuranne, 93 g de chlorométhyl-l naphtalène (0,5 mole), 43,5 ml d'hexaméthylphosphotriamide (0,25 mole) et 83 g d'iodure de potassium. A l'issue de cette opération la solution B est refroidie à -300C La solution A est additionnée sous agitation à -300C en 2,5 heures à la solution B. On maintient sous agitation à -300C durant 30 minutes supplémentaires, puis additionne toujours à cette température 600 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Après retour à la température ambiante et extraction avec 600 ml d'éther isopropylique (phase organique écartée) la phase aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium et extraite avec 3 fois 600 ml d'éther isopropylique. Les phases organiques réunies, lavées à l'eau et séchées fournissent après évaporation 81,5 g d'ester III brut dont la pureté est estimée par C.P.L. à 75 % (rendement : 64 % par rapport à II). L'ester brut ci-dessus (81 g, -0,21 mole) dissous dans 200 ml d'acétone est additionné à une solution de 27 g d'acide oxalique bihydraté (0,214 mole) dans 100 ml d'acétone. Après filtration des cristaux précipités et recristallisation de ces derniers à deux reprises dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, on obtient 45,4 g de Naftidrofuryl analytiquement pur. F. : 110-111 C. Analyse élémentaire : C24H3303N, C2H204 C H .N trouvé : 65,87 7,26 2,88 calculé : 65,94 7,45 2,96 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle, caractérisé en ce qu'il consiste a alcoyler le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle par un halomethyl-1 naphtalène. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'halométhyl-1 naphtalène est l'iodométhyl-l naphtalène. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre le propionate sous la forme d'un carbanion avant l'alcoylation. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste former le carbanion en faisant réagir le propionate sur un dialcoylamidure de métal alcalin ayant jusqu'a 12 atomes de carbone. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste å former le carbanion entre 7780C et OOC. 6. Procédé suivant l'une des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il consiste à former le carbanion dans un solvant éthéré. 7. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'alcoylation dans un solvant de même type que celui dans lequel est effectuée la formation du carbanion. 8. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'alcoylation en présence d'un agent complexant les cations, tels que les alcoylalcoylèneamine ou les alcoylphosphoamide. 9. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'alcoylation entre -780C et OOC. 10. Procédé de synthèse du (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle à partir du furfural, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle à partir du furfural, notamment en condensant le furfural sur un malonate d'alcoyle de formule C02R-CH2-C02R, R étant alcoyle inférieur, en réduisant catalytiquement l'ester insaturé ainsi formé, en transestérifiant l'ester saturé en l'ester diéthylaminoéthylique et en décarbalcoxylant en présence d'eau et d'un sel, et à alcoyler le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle par un halométhylnaphtalène. 11. Le (tétrahydrofuryl-2)-3 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle.