FR 2453642 A1 19801107 FR 7909270 A 19790412 La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à des microgranules à libération programmée dans le temps de leur principe actif ainsi qu'â des compositions thérapeutiques les contenant. En particulier, l'invention concerne des microgranules à libération programmée dans l'organisme humain ou animal constitue essentiellement - d'un support de matière inactive - d'un dépôt de principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergotoxine, ce dépôt étant fixé sur ledit support - d'un film de principe actif permettant d'en obtenir la-libération étalée dans le temps suivant une cinétique préétablie. Le méthanesulfonate de dihydroergotoxine est en fait une association à parties égales, de trois méthanesulfonates à savoir le méthanesulfonate d'ergocornine, le méthanesulfonate~-d'ergokryptine et le méthanesulfonate d'ergocristine lesquels- peuvent être représentés par la formule générale: dans laquelle : R représente ce qui correspond au méthanesulfonate d'ergocristize. ou R représente voir formule page suivante ce qui correspond au méthanesulfonate d'ergokryptine, ou R représente ce qui. correspond au méthanesulfonate d'ergocornine. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation des microgranules tels que définis précédemment ainsi qu'aux microgranules obtenus par ce procédé. De même, l'invention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération retardée de son principe actif, constituée d'une gélule conte-nant des microgranules à libération programmée tels que définis précédemment et éventuellement, soit des microgranules neutres constitués d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un film d'enrobage, soit des microgranules à libération immédiate de leur principe actif constitués d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un dépôt de principe actif permettant d'en obtenir la libération immédiate, soit un mélange de tels microgranules neutres et à libération immédiate. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation d'une composition thérapeutique telle que définie précédemment ainsi qu'aux compositions thérapeutiques obtenues par ce procédé. L'industrie pharmaceutique recherche depuis ces dernières années une forme de médicament qui soit susceptible de libérer rapidement dans l'organisme, une quantité suffisante de principe actif pour atteindre le seuil d'activité et qui ensuite soit capable d'entretenir cette concen tration par des apports continus de principe actif permettant d'en compenser l'élimination. A cette fin, différentes formes galéniques ont été proposées à savoir: - des comprimés à simple ou double noyau, nus ou enrobés, à excipient lipidique ou résineux, - des capsules huileuses - des suspensions médicamenteuses à l'aide de polymères de haut poids moléculaire, des microgranules enrobés. Cette dernière forme pharmaceutique prend d'ailleurs de plus en plus l'avantage sur toutes les autres car elle permet de réunir - une meilleure précision et reproductibilité de l'action thérapeu tique, - une facilité d'absorption indéniable par exemple sous forme de gélules - une posologie ramenée aux doses minimales utiles - 1' 'élimination d'effets secondaires indésirables par une posologie apportée de façon plus régulière à l'organisme. Les microgranules en question contenant le principe actif sont pourvus par enrobage d'une membrane de perméabilité laissant passer des pourcentages échelonnés de médicament suivant un programme prédéterminé. Les résultats, quant à la cinétique de diffusion, sont beaucoup plus fidèles et plus reproductibles statistiquement que ceux que l'on peut atteindre avec des formes moins divisées comme les comprimés. Les quelques centaines de microgranules contenus dans une enveloppe appropriée par exemple une gélule, se libèrent dans le tractus gastrointestinal permettant ainsi une bien meilleure distribution du principe actif Par la même occasion, on évite également une trop forte concentration dudit principe actif en un point précis de l'estomac ou de l'intestin. Ce dernier avantage est particulièrement important lorsque le principe actif est susceptible de provoquer une irritation de la muqueuse gastrique par exemple dans le cas d'agents antiinflammatoires. n est également connu d'enrober ces microgranules par des films de différentes substances par exemple des substances naturelles telles que des gommes, des cires ou des substances synthétiques telles que des celluloses, des polyéthylènes glycols etc... Cependant, il est impossible de prévoir la formulation d'un microgranule retard pour une courbe cinétique de libération programmée du principe actif. En effet, la vitesse de libération du principe actif en question à partir d'une membrane type est fonction de nombreux facteurs dépendant de ce principe actif et du milieu taille de la molécule active, granulométrie et solubilité du principe actif, tension superficielle de la solution etc... En réalité, c'est la membrane qui doit être adaptée aux caractéristiques physico-chimiques de chaque principe actif à enrober et non l'inverse. Dans le cadre de la présente invention, différents essais ont d'ailleurs été effectués en vue de rechercher un enrobage extérieur de microgranule tel qu'il libère le méthanesulfonate de dihydroergotoxine suivant une cinétique répondant aux normes suivantes - Libération : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80%. Par exemple, on a testé la libération de méthanesulfonate de dihydroergotoxine à partir d'un microgranule d'un diamètre de 800 à 1250 microns formé d'un support en matière inactive sur lequel est fixé un dépôt de 0,0071 à 0,0079 mg de préférence 0,0075 mg de principe actif et comportant un enrobage extérieur de produits naturels formé à partir de acide stéarique : gomme laque blanche : 20% alcool : 65% (matière premidrieiinsermé~ On a utilisé dans ce but la méthode des flacons tournants (appareil Buhler). A cet effet, on a mesuré "in vitro" la cinétique- de libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine au départ de microgranules identiques dans chaque essai, c'est-à-dire comportant le même support et la même couche de méthanesulfonate de dihydroergotoxine y fixée mais dont on a fait varier uniquement la composition et l'épaisseur du film extérieur d'enrobage suivant l'essai considéré Dans une enceinte thermostatée par un air chauffé à 370C + 1"C, les microgranules à étudier sont déposés dans des flacons de 135 mm de long sur un diamètre de 28 mm contenant des solutions de milieux digestifs artificiels. Les flacons sont fixés sur un disque vertical qui tourne à la vitesse de 30 tours par minute pendant un temps correspondant à la programmation choisie. L'appareil est alors arrêté et les microgranules sont filtrés sur tamis en inox (ouverture des mailles à 250 microns) placés ensuite dans un milieu de pH différent. On opère ainsi aux pH successifs de 1,5 durant 1h, 4,5 durant 1h, 6,9 durant 3h, 7,2 durant -2h et 7,5 durant 1h. Un dosage du méthanesulfonate de dihydroergotoxine est effectué sur chaque liquide de filtration. La courbe de libération du principe actif en fonction du temps est alors construite. Celle-ci montre que dans le cas d'un tel enrobage fixé à raison de 10% de la masse à enrober, la libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine est de 88% après 1 heure, 91% après 4 heures et 100% après 8 heures alors que dans le cas d'un enrobage fixé à raison de 12,5% de la masse à enrober, la libération en question est de 63% après une heure, 70% après 4 heures et 70% après 8 heures. Ces résultats prouvent que de tels enrobages obtenus au départ des produits naturels utilisés ne peuvent absolument pas convenir en vue d'obtenir une libération retardée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine suivant les normes programmées. Le principe actif soit se libère rapidement, soit pour un pourcentage d'enrobage guère plus important bloque la libres ration du méthanesulfonate de dihydroergotoxine. On peut donc valablement conclure que la mise au point d'un microgranule à libération programmée de son principe actif doit être étudiée pour chaque principe actif et ne peut donc être déduite des enseignements de l'art antérieur. Or, on a maintenant-trouvé, suivant l'invention, qu'il est possible d'obtenir des microgranules permettant une libération étalée dans le temps du méthanesulfonate de dihydroergotoxine suivant une cinétique programmée. Un premier objet de l'invention se rapporte, en conséquence, à des microgranules à libération retardée du principe actif répondant au méthanesulfonate de dihydroergotoxine, microgranules constitués par - un support de matière inactive - un dépôt de méthanesulfonate de dihydroergotoxine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotoxine et constitué d'un mélange de deux polymères de l'acide méthacrylique à savoir un polymère cationique et un polymère anionique lesquels possè dent des caractéristiques physico-chimiques différentes et d'un plas tifiant permettant une libération, dans'l'organisme, différée et indépendante du pH de celui-ci. En vue d'obtenir la courbe de cinétique de libération citée précédemment à savoir - Libération immédiate : après 10 minutes : - Libération programmée : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures- : 30 à 50% après 8 heures : > 80% et une bonne reproductibilité de cette dernière dans le temps d'un lot à l'autre de fabrication de microgranules retard, on a trouvé, dans le cadre de l'invention, que le support de ces microgranules, le dépôt de principe actif et le film d'enrobage devaient répondre à des normes de qualité, de quantité et de dimension relativement strictes. Ainsi, le support des microgranules en question est lui-même un microgranule parfaitement sphérique, d'un diamètre obligatoirement compris entre 800 et 1000 microns. Il est constitué essentiellement par des excipients dont le saccharose, le talc et l'amidon de mais ainsi que de polyvinylpyrrolidone en quantité suffisante pour assurer l'homogénéité et la cohésion des excipients en question. Le principe actif, mélangé à du lactose, est fixé sur le support en question au moyen d'un agent de collage en l'occurenoe la polyvinylpyrrolidone. Sur chaque support sont ainsi répartis 0,0071 à 0,0079, de préférence 0,0075 mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Ce produit est connu depuis longtemps pour son action dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales de l'athérosclérose et de la sénéscence, les séquelles d'accidents vasculaires cérébraux, les séquelles de traumatismes craniens, l'hypertension artérielle modérée du sujet âgé et les troubles artériolo-capillaires et veineux périphériques. En ce qui concerne le vernis extérieur d'enrobage, celui-ci sera constitué de 70 à 80 du polymère anionique de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% du polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2 du mélange de polymères, ce vernis représentant 1 à 2% de la masse à enrober. Le polymère cationique, en question, répond à la formule générale séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle et R' un groupement hy drophileessentiellement un groupement -CH2-CH2-N-(CH3)3. Il s'agit, en fait d'un copolymérisat, d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acrylates et de méthacrylates comportant des groupes ammoniums quaternaires salifiés hydrophiles, le rapport molaire entre ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:20 Le polymère cationique en question est insoluble dans l'eau mais perméable et sa perméabilité est indépendante du pH. Dans le milieu aqueux "in vitro", le- film gonfle et se transforme en membrane. Il permet au méthanesulfonate de dihydroergotoxine de se libérer par dialyse à travers la membrane jusqu'à pH=5, c'est-à-dire pendant environ trois heures. La dialyse du méthanesulfonate de dihydroergotoxine n'est pas influencée par les modifications de pH, ce qui est un avantage pour le patient. En effet, d'un sujet à l'autre et parfois chez un même sujet, les pH sont soumis à de nombreuses variations. Le polymère anionique, quant à lui, répond à la formule générale séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle. Il s'agit en fait d'un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000, à base d'acide acrylique et de méthacrylate de méthyle, le rapport des groupes carboxyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:1. Le polymère anionique en question est résistant au suc gastrique et soluble dans le suc intestinal. Imperméable dans la zone des pH 2 à 5, il libère progressivement le méthanesulfonate de dihydroergotoxine en se désagrégeant dans les régions les plus hautes de l'intestin grêle. Ceci est d'autant plus nécessaire-que le méthanesulfonate de dihydroergotoxine, qui passe dans un milieu d'alcalinité faible est très peu soluble aux pH supérieurs à 6 et donc ne dialyse plus. La présence d'un plastifiant, en l'occurence le phtalate d'éthyle dans le mélange des polymères de l'acide méthacrylique permet d'augmenter la plasticité et la souplesse du film d'enrobage extérieur réduisant de ce fait les phénomènes de vieillissement par dessication du film et d'usure par frottement. Il garantit pour le microgranule une meilleure protection du principe actif et par là même, une plus grande durée de vie. Il est prouvé de plus que ce plastifiant en fonction du pourcentage utilisé rectifie les propriétés de la membrane de dialyse et influence la vitesse de dissolution. Comme indiqué précédemment, le film d'enrobage sera de 1 à 2% de. la masse à enrober. En effet, on a remarqué que la vitesse de libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine est fonction de l'épaisseur du film de polymères de l'acide méthacrylique servant à l'enrobage externe : en augmentant l'épaisseur du film, on freine la vitesse de libération du principe actif. Les microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine ainsi constitués sont de forme sphérique et leur taille est comprise entre 800 et 1250 microns. Des essais comparatifs effectués dans le cadre de la présente invention ont montré la supériorité surprenante du film d'enrobage extérieur suivant l'invention sur d'autres compositions d'enrobage comprenant des polymères cationique et anionique de l'acide méthacrylique. A cet effet, on a utilisé la méthode des flacons tournants décrite précédemment. On a ainsi mesuré la cinétique de libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine au départ de microgranules identiques dans chaque essai, c'est-à-dire comportant un support identique et une couche identique de méthanesulfonate de dihydroergotoxine y fixée mais dont on a fait varier uniquement la composition Dans les différents essais numérotés de I à V ci-dessous, l'enrobage utilisé a comme base commune un film de polymères anionique et cationique de l'acide méthacrylique obtenu à partir de 80% d'une solution alcoolique à 12,5% de polymère anionique de l'acide méthacrylique et de 20% d'une solution alcoolique à 12,5% de polymère cationique de l'acide méthacrylique. Essai I : enrobage à 1% de la masse à enrober Essai II : enrobage à 2% de la masse à enrober Essai III : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 1% d'éthylcellulose Essai IV : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 1% de phtalate d'éthyle Essai V : enrobage à 1% de la masse à enrober et contenant en plus 2% de phtalate d'éthyle. Les résultats obtenus au cours de ces différents essais sont cités ci-dessous. Ces résultats sont exprimés en % de libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine aux différents temps considérés déterminés à partir de la première introduction des microgranules dans les sucs digestifs artificiels. TABLEAU I Essai : Temps : I : II : III : IV -: V 1 1 heure : 36 : 29 32 33 34 4 4 heures : 67 : 50 38 55 59 8 heures : 96 97 91 : 99 : 96 Ces résultats montrent que la libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine répondant le mieux à la courbe cinétique moyenne programmée est obtenue dans les essais IV et V.De plus, l'enrobage de l'essai III contenant l'éthylcellulose offre-une cinétique assez réduite durant les quatre premières heures par rapport à l'essai I tandis que la présence de phtalate d'éthyle dans les essais IV et V ne diminue que la quantité de méthanesulfonate de dihydroergotoxine libérée après 4 heures par rapport à l'essai I. De même, l'essai V montre que, dans le cadre des concentrations étudiées, l'augmentation de phtalate d'éthyle par rapport à l'essai IV n'apporte pratiquement aucune modification à la cinétique de libération du principe actif. En outre, les essais décrits ci-dessus et spécialement les essais IV et V prouvent que dans l'ensemble le mélange de polymères synthétiques utilisés dans l'enrobage suivant 11 invention se montre bien supérieur aux produits naturels cités précédemment. Il permet une libération étalée dans le temps du méthanesulfonate de dihydroergotoxine par une utilisation relativement peu importante de vernis soit ss à 2% de la masse à enrober. D'autres essais ont été effectués en faisant varier d'une part le rapport de polymère anionique de l'acide méthacrylique et de polymère cationique de l'acide méthacrylique au sein d'un vernis d'enrobage et d'autre part le pourcentage de vernis d'enrobage par rapport à la masse à enrober. Les résultats des Tableaux Il et III ci-dessous sont exprimes de la même manière que dans le Tableau I. A. Variation du rapport de polymères au sein d'un vernis d'enrobage fixé sur le microgranule à raison de 1% de la masse à enrober. TABLEAU II Polymère anionique : 70% Polymère anionique : 80% Polymère cationique: 30% : Polymère cationique: 20%: Temps Phtalate d'éthyle : 1% Phtalate d'éthyle : 1% du mélange de polymères du mélange de polymères : 1 heure : 38 : 33 : 4 heures : 54 55 : 8 heures : 97 : 99 B.Variation du pourcentage de vernis d'enrobage par rapport à la masse à enrober. Le mélange filmogène utilisé est le suivant - polymère anionique de l'acide méthacrylique : 80% - polymère cationique de l'acide méthacrylique : 20% - phtalate d'éthyle : 1% du mélange de polymères. TABLEAU III % du mélange filmogène par rapport à la masse à : enrober Temps . 1 1 1,5 : 1,75 ~:2 10 minutes 10 10 8 3 1 heure 34 26 : 20 19 4 heures 58 53 45 39 8 heures 99 90 : : 88 Ces résultats montrent qu'en augmentant le pourcentage du mélange par rapport à la masse à enrober, on tend vers les limites inférieures acceptables de la courbe cinétique programmée. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation de microgranules selon l'invention tels que définis précédemment, procédé suivant lequel on fixe, sur un support sphérique de matière inerte d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns d'abord dépôt de 0,0071 à 0,0079 mg de préférence 0,0075 mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine ensuite un film d'enrobage constitué de 70 à 80% d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% dtun polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, le support, le déni de méthanesulfonate de dihydroergotoxine et le film extérieur d'e-nrobage répondant aux caractéristiques énumérées précédemment dans le cadre de l'invention. Avantageusement, on fixera le principe actif au moyen d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone, le principe actif étant lui-même mélangé à du lactose pour augmenter la masse à saupoudrer et assurer une bonne homogénéité de la fixation. Le mélange de méthanesulfonate de dihydroergotoxine et de lactose sera tel qu'il comprendra environ 50% de principe actif et 50% de lactose. En ce qui concerne le vernis d'enrobage celui-ci sera préparé, par exemple comme suit - solution alcoolique à 12,5% du polymère anionique de l'acide métha crylique : 80% - solution alcoolique à 12,5% du polymère cationique de l'acide métha crylique : 20% - phtalate d'éthyle : 1 du mélange de polymères - alcool industriel : 35% du mélange de polymères Un autre objet de l'invention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine constituée d'une gélule contenant une quantité appropriée de microgranules à libération étalée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine suivant l'invention et éventuellement une quantité appropriée de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Ces microgranules neutres sont des supports identiques à ceux utilisés pour la préparation des microgranules retard selon l'invention mais enrobés d'un film de polymères de l'acide méthacrylique identique à celui utilisé également pour la préparation des microgranules retard selon l'invention. Ze diamètre de ces microgranules neutres est compris entre 800 et 1250 microns. Une telle composition thérapeutique libèrera, en conséquence son prin cipe actif suivant une cinétique schématisée comme suit Libération : après 10 minutes : t 10% après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% En vue de modifier la cinétique de libération du principe actif de la gélule ci-dessus, principalement durant les quatre premières heures après absorption orale de ladite gélule. et ce, en vue d'augmenter le taux sérique de principe actif dans l'organisme, on a trouvé, par ailleurs, qu'il est nécessaire non pas de modifier la composition des microgranules retard selon l'invention mais de les associer dans une composition thérapeutique à usage oral telle qu'une gélule, à une quantité appropriée de microgranules permettant une libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Suivant un autre aspect de l'invention une composition-théråpeutique à usage oral et à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine suivant une cinétique répondant aux caractéristiques suivantes: Libération immédiate : après 10 minutes : > 25% Libération programmée : après 1 heure : entre 35 et 50% après 4 heures : entre 55 et 75% après 8 heures : > 80% sera constituée d'une gélule contenant un mélange de 70 à 80% de microgranules à libération programmée suivant l'invention et de 30 à 20% de microgranules à libération immédiate du principe actif. Ces microgranules à libération immédiate sont constitués d'un support identique à celui utilisé pour les microgranules retard selon l'invention sur lequel est fixé un dépôt de 0,0071 à 0,0079mg de préférence 0,0075mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Le mélange en question de microgranules à libération programmée et de microgranules à libération immédiate pourra être complété d'une certaine quantité de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Suivant une forme préférée de composition à usage oral suivant l'invention celle-ci comprendra une gélule, taille numéro 3, contenant pour un poids moyen de 230mg environ 330 microgranules sphériques d'une taille finale comprise entre 800 et 1250 microns, ces microgranules se répartissant en 70 à 80% de microgranules à libération programmée selon l'invention et de 30 à 20% de microgranules à libération immédiate tels que décrits précédemment de façon que l'ensemble des microgranules à libération programmée libère 1,75mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine et l'ensemble des microgranules à libération immédiate en libère 0,75mg. Un test effectué avec une telle composition orale a permis -de montrer sa stabilité pendant au moins 12 mois. On trouvera ci-après les résultats obtenus lors d'un essai analogue à celui décrit précédemment (méthode des flacons tournants). Ces résultats sont exprimés de la même manière que dans le Tableau I TABLEAU IV % 96 de libération du méthanesulfonate de dihydroergotoxine Temps : Au moment de la fabrication de Après 3 Après 6 Après 12 la gélule mois mois mois 10 minutes 25 25 27 : 29 30 : 1 heure : 42 : 42 : 45 : 46 4 4 heures ' 60 : 65 64 ' 64 : 8 heures : 89 : 92 : 94 : 93 Suivant une autre forme préférée de composition à usage oral suivant l'invention; celle-ci comprendra une gélule, taille numéro 3, contenant pour un poids moyen de 230mg, environ 330 microgranules à libération programmée selon l'invention, de forme sphérique et de taille finale comprise entre 800 et 1250 microns, ces microgranules contenant 2,5mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation de microgranules à libération programmée et celle d'une composition à usage oral EXEMPLE 1 Préparation de microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine. Dans un mélangeur à cuve, on mélange 2,5 kg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine et 2,5 kg de lactose. Pendant ce temps, on verse dans une turbine inox, 110 kg de grains inactifs d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns. Par pulvérisations et poudrages successifs à partir d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone et du mélange de lactose et de méthanesulfonate de dihydroergotoxine, on réalise la fixation de ce dernier composant sur les grains supports. A la fin de cette opération, les grains sont mis en manettes à sècher à 37 C. On obtient ainsi des microgranules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotoxine Parallèlement, on prépare 20 kg de vernis d'enrobage en mélangeant 80% d'une solution alcoolique à 12,5% du polymère anionique de l'acide méthacrylique, soit 16 kg 20% d'une solution alcoolique à 12,5% du polymère cationique de l'a cide méthacrylique, soit 4 kg 1% de phtalate d'éthyle, soit 0,2.kg 3596 d'alcool, soit 7 kg. On place dans unet:rbine 80 kg de microgranules immédiats obtenus précédemment. Par pulvérisations successives au moyen de la solution de vernis et poudrages au moyen de talc, on réalise l'opération d'enrobage. On met les grains enrobés en manettes à sècher à 370C. On obtient ainsi des microgranules à libération programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine. EXEMPLE 2 Préparation d'une composition à usage oral et à libération- programmée du méthanesulfonate de dihydroergotoxine. On mélange dans une turbine 70% de la quantité de microgranules retards ainsi obtenus et 30% de microgranules immédiats également obtenus à l'Exemple 1. On remplit alors des gélules avec le mélange ainsi forme. De cette manière, on obtient 1.000.000 de gélules dosées à 2,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine dont le poids moyen en contenu est de 230 mg. REVENDICATIONS 1. Microgranule à libération programmée dans 11 organisme humain ou animal du principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergoto xine et à libération indépendante du pli de cet organisme caractérisé en ce qu'il est constitué par - un support sphérique de matière inactive - un dépôt de méthanesulfonate de dihydroergotoxine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotoxine et constitué d'un mélange de deux polymères de l'acide méthacrylique, à savoir un polymère cationique et un polymère anionique et d'un plastifiant. '2. Microgranule à libération programmée dans l'organisme humain ou animal du principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergoto xine suivant une courbe cinétique de libération répondant aux carac téristiques suivantes - Libération immédiate : après 10 minutes : après 1 heure : 10 à 30% après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% et à libération indépendante du pH de cet organisme caractérisé en ce qu'il est constitué par - un support sphérique de matière inactive d'un diamètre compris entre 800 et 1000 microns - un dépôt de 0,0071 à 0,0079 mg de méthanesulfonate de dihydroergoto xine fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur le méthanesulfonate de dihydroergotoxine et constitué de 70 à 80% d'un polymère anionique de l'acide métha acrylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacry lique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de po lymères, ce film d'enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober. 3. Microgranule selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le support est constitué de talc, de saccharose, d'amidon de mais et de polyvinylpyrrolidone. 4. Microgranule selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en-ce que le film d'enrobage contient 80% d'un polymère anionique de l'acide métha crylique, 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et du phtalate d'éthyle à raison de 1% du mélange de polymères. 5. Microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 caracté risé en ce que le polymère cationique de l'acide méthacrylique est un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acrylates -et de méthacrylates comportant des groupes ammoniums quaternaires sa lifiés hydrophiles, le rapport molaire entre ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:20. 6. Microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 caracté risé en ce que le polymère anionique de l'acide méthacrylique est un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000 à base d'acide acrylique et de méthacrylate de m'éthyle, le rapport des groupes carbo xyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:1. 7. Procédé de préparation d'un microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support sphérique de matière inerte compris entre 800 et 1000 microns d'abord undépôt de 0,0071 à 0,0079 mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine ensuite un film d'enrobage constitué de 70 à 80% d'un polymère anioni que de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, ce film d'enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober. 8. Microgranule obtenu en application du procédé selon la Revendication 7. 9. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée de son principe actif constitué par le méthanesulfonate de dihydroergoto xine caractérisé en ce qu'elle est constituée d'une gélule- contenant des microgranules à libération programmée selon les Revendications 1 à 6 et éventuellement - soit des microgranules neutres constitués d'un support sphérique d'un diamètre de 800 à 1000 microns comprenant le talc, le saccharose, l'amidon de mais et la polyvinylpyrrolidone sur lequel est fixé un film d'enrobage constitué de 70 à 80% d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, de 30 à 20% d'un polymère cationique de l'acide méthacrylique et de phtalate d'éthyle à raison de 1 à 2% du mélange de polymères, ce film d'enrobage représentant 1 à 2% de la masse à enrober, - soit des microgranules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergotoxine constitués d'un support sphérique de 800 à 1000 microns, comprenant le talc, le saccharose, l'amidon de mais et la polyvinylpyrrolidone sur lequel est fixé un dépôt de 0,0071 à 0,0079 mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine - soit un mélange de microgranules neutres ainsi définis et de micro granules à libération immédiate du méthanesulfonate de dihydroergo toxine ainsi définis. 10. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée selon la Revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient de 70 à 80% de microgranules à libération programmée et de 30 à 20% de microgranules à libération immédiate. 11. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée selon la Revendication 9 ou 10 constituée d'une gélule, taille numéro 3, con tenant pour un poids moyen de 230mg environ, 330 microgranules sphéri ques, d'une taille comprise entre 800 et 1250 microns, répartis en un ensemble de microgranules à libération programmée libérant in vitro 1,75mg de méthanesulfonate de dihydroergotoxine et un ensemble de mi crogranules à libération immédiate libérant in vitro o,75mg de méthane sulfonate de dihydroergotoxine, caractérisée en ce qu'elle contient de 70 à 80% de microgranules à libération programmée et de 30 à 20% de microgranules à libération immédiate.