FR 2444033 A1 19800711 FR 7834774 A 19781211 L'invention se rapporte aux procédés de préparation du (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino2 éthyle,dont oxalate acide, de formule dénommé aussi Naftidrofuryl, est un médicament antispasmodique et vasodilatateur périphérique éprouvé. L'invention vise également des intermédiaires de synthèse du Naftidrofuryl. Au brevet français No. 70-27088, on propose un procédé de synthèse du Naftidrofuryl à partir de l'aceto-2 (furyl-2)-3 acrylate d'éthyle sans donner le moyen de préparer ce composé de départ. La synthèse de ce composé de départ de formule est longue et coûteuse. Elle ne s'effectue qu'avec un faible rendement global, car la première étape de la synthèse mettant en oeuvre la réaction du furfural sur l'acétylacétate d'éthyle pour former le 2-aceto-3-(2-furyl)acrylate d'éthyle s'effectue en un rendement médiocre de 20 à 40 % environ. Au brevet français No. 1.289.597, on décrit les malonates d'alcoyle disubstitués de formule dans laquelle R est alcoyle. On saponifie ce diester en le diacide correspondant. On décarboxyle thermiquement le diacide en acide de formule par un alcali en présence d'un alcool. On estérifie ensuite l'acide monocarboxylique en l'ester diéthylaminoéthylique et l'on oxalate ce dernier. Dans cette synthèse, le stade de décarboxylation thermique nécessite un chauffage à température élevée supérieure à 2000C (à l'exemple 9 on opère à 2040C, température de reflux de l'alcool benzylique) et constitue de ce fait l'éta- pe limitant le rendement global de la synthèse. Le rendement de ce stade est de 70 % environ, celui d'estérification est de 60 % environ.Le passage du malonate d'éthyle disubstitué à l'ester diéthylaminoéthylique s'effectue donc avec un rendement de 42 % environ. L'invention remédie à ces inconvénients par une synthèse dont les deux stades de décarbel = ylatze et d'estérification sont effectués tous deux en des rendements de 85 % environ, le rendement global étant de 75. % environ. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation du (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthyl amino-2 éthyle de formule à partir de tétrahydrofurfurylmalonate de dialcoyle de formule dans laquelle R est alcoyle inférieur par des stades d'alcoylation, de décarbalcoxylation et d'estérification, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à transestérifier d'abord un tetra- hydrofurfurylmalonate de dialcoyle en le diester géminé diéthylaminoéthylique mono substitué en alpha de formule par réaction sur l'alcool HO-(CH2)2-N(C2H5)2, puis à alcoyler ce diester en un diester géminé disubstitué en alpha de formule par réaction sur un halométhyl-l naphtalène et à décarbalcoxyir le produit en le produit recherché. D'une manière habile, en décarbalcoxylant un diester géminé, on obtient le produit recherché en un meilleur rendement et en mettant en oeuvre des températures plus basses. Le produit suivant l'invention est schématise par les équations réactionnelles suivantes On peut traiter ce composé à la manière classique pour former l'oxalate. Le premier stade (a) du procédé consiste à transestérifier un tétrahydrofurfurylmalonate de dialcoyle (II) en le diester géminé diéthylaminoéthylique monosubstitué en alpha (III) à l'aide du (N-diéthylamino-2) éthanbl. Dans le produit de départ R est alcoyle en C1 à C6 et notamment-éthyle. Un procédé de préparation des produits de départ est décrit par A. Hinz et coll. (Ber., 1943, 76, page 676). La transestérification peut être conduite sans solvant ou avec un solvant comme par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que par exemple le benzène, le toluène ou les xylènes. On opère généralement entre 70 et 1500C avec une préférence pour la gamme 100 à 1200C. En général, on utilise le (Ndiéthylamino-2)-éthanol en exces allant par exemple jusqu'à 400 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique. La vitesse de la réaction peut être avantageusement augmentée par la formation, au sein du milieu réactionnel, de quantités catalytiques d'alcoolate de N-diéthylamino-2 éthanol, ellemême obtenue par addition à celui-ci de faibles quantités d'un agent basique, tel qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dialcoylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alcalin tels que le diisopropylamidure de lithium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium. En général les quantités de base utilisées varient en moles entre 1 et 10 % de celles du diester mises en oeuvre. Un traitement classique permet d'isoler, la réaction terminée, le tétrahydrofurfurylmalonate de N-diéthylamino-2 éthyle III brut d'une pureté très satisfaisante avec un rendement de 89 %. Ce composé qui a pu être caractérisé par formation de son dioxalate acide est engagé tel quel dans le stade (b) suivant. Le second stade (b) du procédé consiste à alcoyler le malonate alpha-monosubstitué (III) en malonate alpha-disubstitué (IV). A cette intention, et en un premier temps, le malonate alpha-monosubstitué III est métallé à l'aide d'une base qui peut être prise dans la liste énumérée ci-dessus à propos du stade (a) précédent. En général, on utilise la base en léger excès, par exemple de 10 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique. On opère généralement entre 50 et 1000C. Les solvants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide ou d'autres solvants amides ou sulfoxydes. En un second temps, on additionne au milieu réactionnel le chlorométhyl-l naphtalène. En général, on utilise l'agent alcoylant en léger excès par exemple de 10 à 50 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique. La réaction se déroule bien entre 50 et 120 C. Un traitement classique permet d'isoler, la réaction terminée, le (naphtyl-l méthyl)-2 tétrahydrofurfuryl-2 malonate de di-N-diethylamino-2 éthyle (IV) brut d'une pureté très satisfaisante avec un rendement de 74 % par rapport au tétrahydrofurfuryl-2 malonate de diéthyle II. Ce composé qui a pu être caractérisé par formation de son dioxalate acide est engagé tel quel dans le stade (c) suivant. Le troisième stade (c) du procédé consiste à décarbalcoxyler le diester malonique IV pour obtenir le(naphtyl-1)-3 tsetrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle V. Pour ce faire, le diester IV est chauffé en solution à une température comprise entre 100 et 2000C en présence d'eau et d'un sel minéral. Parmi ceux-ci figurent ceux de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d'ammonium quaternaire. Les sels peuvent être des halogénures, des carbonates, des phosphates, des cyanures. Les solvants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphotriamide ou d'autres solvants amidés ou sulfoxydés. Les quantites d'eau et de sel minéral utilisées varient entre 1 et 3 équivalents stoechiométriques. La réaction dure généralement de 1 à 50 heures. Un traitement classique permet d'isoler, la réaction terminée, le (naphtyl-l)-3 tetrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle V brut avec un rendement de 84 %. On prépare ensuite l'oxalate acide (Naftidrofuryl) I de l'ester V ci-dessus. Cette opération est réalisée de la manière habituelle, en mettant en présence,au sein d'un solvant tel que l'acétone, l'ester brut V et un équivalent d'acide oxalique. Selon une variante avantageuse du procédé, il n'est pas nécessaire d'isoler les intermédiaires III et IV. L'intérêt économique de cette variante, explicitée plus en détails à titre d'exemple est évident. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Tétrahydrofurfurylmalonate de N-diéthylamino-2-éthyle III Un mélange de 622,5 g de tétrahydrofurfurylmalonate diéthylique (2,55 moles), 904 g de N-diéthylamino-2 éthanol (7,65 moles), 8,67 g d'éthylate de sodium (0,127 mole) et 3.000 ml de toluène est porté au reflux sous agitation. L'éthanol formé est éliminé par distillation azéotropique avec le toluène. L'opération terminée (le volume total distillé est d'environ 1.200 ml), on passe en dépression dans l'appareil et élimine successivement le toluène puis l'excès de N-diéthylamino-2 éthanol. Le culot de distillation.pèse 960 g (rendement : 97,5 %). Le produit est utilisé tel quel dans l'opération suivante.Après reprise à l'eau et au chlorure de méthylène, séparation des phases, lava- ges et évaporation du solvant, on obtient le produit brut avec un rendement de 89 % sous forme d'une huile très visqueuse se décomposant partiellement par distillation sous vide poussé (essai sur un échantillon). Le composé a pu être caractérisé à l'aide de son dioxalate acide préparé au sein de l'acétone et recristallisé dans un mélange de diméthylformamide (D.M.F.) et d'acétate d' éthyle. F. : 114-1150C. Analyse élémentaire : C20H3805N2,C4H408 C H N trouvé : 50,91 7,42 5,02 calculé : 50,88 7,47 4,94 EXEMPLE 2 (Naphtyl-l mEthyl)-2 tetrahydroùrfuryl-2 malonate de- N-diéthylamino-2 éthyle IV A l'ester III brut obtenu ci-dessus (préparé dans un autre essai sur des quantités identiques), mis en solution dans 3.000 ml de dimethylformamide, on additionne sous atmosphère inerte 67,3 g d'hydrure de sodium (2,8 moles). Après avoir chauffé le milieu réactionnel, sous agitation, à 700C durant 1,5 heure, on lui additionne peu à peu (réaction exothermique) 568,5 g de chlorométhyl-l naphtalène (3,06 moles). L'addition terminée, on chauffe à 900C durant une heure puis l'appareil étant mis sous dépression, élimine par distillation 1.500 ml de diméthylformamide.Le milieu réactionnel est additionné avec précautions de 200 ml d'eau, puis versé sur un mélange de 5.000 ml d'eau et de 1.000 ml d'acide chlorhydrique concentré (environ 12 N). Après élimination de la fraction neutre par extraction à l'aide de 2.000 ml d'éther isopropylique, la phase aqueuse est basifiée par addition de carbonate de sodium puis extraite 3 fois avec 2.000 ml d'éther isopropylique. Les phases éthérées réunies sont lavées, séchées puis évaporées en terminant sous vide poussé. On obtient ainsi 990 g de produit brut (rendement/ II : 74 %, utilisé tel quel dans l'étape suivante) sous forme d'une huile visqueuse se décomposant partiellement par distillation sous vide poussé (essai sur un échantillon). Le composé a pu être caractérisé à l'aide de son dioxalate acide préparé dans des conditions identiques à celles de l'exemple 1. F. : 1300C. Analyse élémentaire : C31H46 5N2' C4H408 C H N trouvé : 59,29 7,13 3,89 calculé : 59,48 7,13 3,96 EXEMPLE 3 (Naphtyl-1) -3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle V et oxalate acide (Naftidrofuryl) I Un mélange de 950 g de diester IV (1,81 mole), 75 ml d'eau, 150 g de chlorure de sodium et 3.000 ml de diméthylformamide est chauffé, sous agitation, au reflux, durant 10 heures. Après mise sous dépression de l'appareil, le diméthylformamide est éliminé par distillation. Le culot, apres addition d'un mélange de 3.000 ml d'eau, 1 kg de glace et 1.500 ml d'acide chlorhydrique concentré est extrait avec 1.000 ml d'éther isopropylique. La phase aqueuse isolée est basifiée par addition de carbonate de sodium puis extraite 3 fois avec 1.000 ml d'éther isopropylique. Ces dernières phases organiques sont réunies, lavées successivement avec 1.000 ml d'eau, 1.000 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N et 2 fois 1.000 ml d'eau, séchées, puis évaporées en terminant sous vide poussé. On obtient ainsi 760 g d'ester V brut sous forme d'huile dont la pureté peut être estimée par C.P.L. à 77 % (rendement : 84 %). L'ester brut ci-dessus est traité par un équivalent d'acide oxalique bihydraté au sein de l'acétone (10 % poids/volume).Les cristaux formés isolés par filtration puis recristallisés dans un mélange acétate d'éthyleisopropanol conduisent à 325 g de Naftidrofuryl I analytiquement pur. F. : llO-ll4C. Analyse élémentaire : C24H33 0 3N, C2H204 C H N trouvé : 65,66 7,38 2,94 calculé : 65,94 7,45 2,96 EXEMPLE 4 Variante du procédé (Naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle V et oxalate acide (Naftidrofuryl) I On met en réaction, suivant l'exemple 1, 357 g de tétrahydrofurfurylmalonate diéthylique (2,55 moles), 523 g de N-diéthylamino-2 éthanol (4,67 moles), 2,58 g d'hydrure de sodium (0,11 mole) dans 1.800 ml de toluène. Après élimination sous dépression du toluène, puis de l'excès de N-diéthylamino-2 éthanol, la masse réactionnelle est refroidie, additionnée successivement de 1.500 ml de diméthylformamide et de 38,6 g d'hydrure de sodium (1,61 mole) puis chauffée à 700C durant 1,5 heure.Après l'addition de 326 g de chlorométhyl-l naphtalène (1,75 mole) dissous dans 200 ml de diméthylformamide, on chauffe la masse à 900C pendant une heure puis y introduit 60 ml d'un mélange eau-diméthylformamide 1/1 (V/V) et 85 g de chlorure de sodium. Le milieu est chauffe au reflux durant 10 heures, puis traité comme il est décrit à l'exemple 3. Le produit brut obtenu (507 g) distillé sous pression réduite (Ebo 1 : 198-2020C) fournit 327 g d'ester v pur (rendement/tétrahydrofurfurylmalonate de diéthyle : 58 %}. Un échantillon de 17 g a été redistillé dans un but analytique. Eb0,1 : 200-2020C. Analyse élémentaire : C24H3303N C H N trouvé : 75,02 8,57 3,69 calculé : 75,10 8,61 3,65 Enfin, à partir des 310 g d'ester distillé restant et en suivant le protocole décrit à l'exemple 3, on prépare 233 g d'oxalate acide de (naphtyl-1)-3 tetrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2-éthyle (Naftidrofuryl) I. Rendement/tétrahydrofurfurylmalonate de diéthyle : 35 %. F. : 110-111 C. Analyse élémentaire : C24H330 3N, C2H204 C H N trouvé : 65,64 7,46 2,99 calculé : 65,94 7,45 2,94 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (naphtyl-l)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthylamino-2 éthyle de formule à partir du tétrahydrofurfurylmalonate de dialcoyle de formule dans laquelle R est alcoyle inférieur par des stades d'alcoylation, de décarbalcoxylation et d'estérification, caractérisé en ce qu'il consiste à transestérifier d'abord un tétrahydrofurfuryl- malonate de dialcoyle en le diester géminé diéthylaminoéthylique monosubstitué en alpha de formule par réaction sur l'alcool HO-(CH2)2-N(C2H5)2, puis à alcoyler ce diester en un diester géminé disubstitué en alpha de formule par réaction sur un halomethyl-l naphtalène et à décarbalcoxyler le produit en le produit recherché en le chauffant entre 120 et 1600C. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la transestérification dans un hydrocarbure aromatique servant de solvant entre 70 et 1500C en présence d'une quantité catalytique d'un alcoolate de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'un alcoolate d'un alcool N-dialcoylaminoalcoylique, les portions alcoyliques étant inférieures. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à alcoyler le diester monosubstitué en alpha entre 50 et 1200C en milieu solvant amide ou sulfoxyde. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'halométhyl-1 naphtalène est le chloro-méthyl-l naphta lène. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la décarbalcoxylation en présence d'eau et d'un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'ammonium quaternaire. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le sel représente de 1 à 3 équivalents stoechiométriques par rapport au diester géminé disubstitué en alpha. 7. Procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la decat1cay2ation en milieu solvant amide ou sulfoxyde 8. Le diester diéthylamino-2 éthylique mono,ub,tl+ué, utile pour l'exécution du procédé suivant la revendication 1, de formule 9. Le diester diéthylamino-2 éthylique disubstitué, utile pour l'exécution du procédé suivant la revendication 1 , de 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer les stades d'alcoylation et de décarbalcoxylation sans isoler intermédiairement les produits sur lesquels ces stades sont effectués