FR 2418221 A1 19790921 FR 7904563 A 19790222 L'invention a pour objet des composés à action antiseptique et plus précisément les chloroiodites d'ammonium quaternaire de fort les générales dans lesquelles R1, R2, et R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle inférieur de 1-18 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe aryl-alkyle ou alkyl-aryl-alkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou alkyl-cycloalkyl-alkyle, ou peuvent, conjointement avec l'atome d'azote, faire partie d'un noyau hétérocyclique saturé ou d'un noyau hétéroaromatique ;R4 représente un groupe alkyle de 10-18 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupement 2-benzyloxyéthyle, la channe : dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle la chaîne dans laquelle 11 est une valeur moyenne ou la chaîne C12H25-NH-CO-CH2- avec la condition que lorsque R4 représente le groupe benzyle, R1, R2 et R3 ne peuvent représenter un groupe alkyle en C10 - C18 ; et n représente un nombre sentier qui peut varier de 2 à 12. Un groupe préféré de composés selon l'invention est celui de formule générale (la) dans lequel R1, R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote, un noyau pyridinique, tandis que R4 et un radical alkyle en C10-C18. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est celui de formule générale (la) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe méthyle, tandis que R3 et R4 ont les significations précisées ci-dessus dans les formules Ia - Ib. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est celui de formule générale (Ib) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe méthyle, tandis que R3 représente un résidu de formule dans laquelle R5, R6 et R7 représentent des atomes d'hydroène ou des groupes alkyle en C1 - C4 ; en ontre on préfère selon l'invention, des composés - toujours compris dans la formule (Ib) - qui présentent la structure suivante : où n a la signification précisée plus haut, tandis que les groupes R8 représentent un atome d'hydrogène ou bien pris ensemble, forment une chaîne de formule -(CH2)m où m est un nombre entier qui peut varier de 2 à 12. Selon l'invention, les composés en cause sont obtenus en faisant réagir les chlorures correspondants de formules générales (Ia' - Ib'): dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et n ont les significations précisées ci-dessus, avec de l'iode et du chlore, en milieu aqueux. Les chlorures (la') et (Ib') et l'iode sont employés dans un rapport sensiblement équivalent, tandis que le chlore peut etre utilisé également en notable excès. L'iode peut être employé tel quel, ou bien développé in situ, par exemple par action du chlore sur un iodure. Les exemples qui suivent servent à illustrer le procédé selon l'invention. EXEMPLE 1 Chloroiedite de trirAthyl-cétyl -ammonium (chloroiodite de cétrimonium). On dissout 32 g (0,1 mole) de chlorure de triméthyl-cétyl -ammonium dans 100 ml d'eau. Sous agitation, on ajoute 12,7 g (0,1 atome.g) d'iode bisublimé finement pulvérisé, et on fait barboter dans le mélange du chlore gazeux jusqu a complète disparition de l'iode. La suspension jaune ainsi obtenue est filtrée sous vide, et le précipité est soigneusement lavé à l'eau glacée jusqu'à disparition des ions chlorure ; ensuite on recristallise dans l'éthanol. F = 108 - 111 C. Les données analytiques et spectroscopiques sont en accord avec celles prévues. EXEMPLE 2 Chloroiodite de benzyl-diméthyl- {2- [2-(p-1,1,3,3,-tétraméthylbutyl phénoxy)éthoxy -éthyl} ammonium (chloroiodite de benzéthonium). Dans une solution aqueuse de 44,5 g de chlorure de benzyl-diméthyl- r2 L2-(p-1,1 ,3,3-tétraméthylbutylphénoxy)éthoxy] méthyle ammonium (0,1 mole) et 17 g (O, 1 mole) d'iodure de potassium, on fait barboter du chlore jusqu'à ce que la suspension qui se forme peu à peu apparaisse de couleur jaune pur exempte d'iode libre. On filtr sous vide et on lave à l'eau jusqu a disparition des ions chlorure . Par recristallisation dans l'éthanol on obtient le chloroiodite désiré sous forme pure ; les données analytiques et spectroscopiques confirment pleinement la nature prévu pour le composé. F = 152 - 15600. Par la meme méthode que elle de l'exemple 1 on obtient les composés suivants Chloroiodite de dodécyl-diméthyl-(2-phénoxyéthyl-ammonium) (chloroiodite de phéno dodécine), F = 94 - 970C. Chloroiodite de dodécylcarbamyulméthyl-benzyl-diméthylammonium (chloroiodite de dodécarbonium), F = 84 - ô6 C. Par la méthode décrite dans l'exemple 2, on peut obtenir les mêmes composés cités précédemment ainsi que les suivants Chloroiodite de 1-(p-méthylphényl)dodécyl-triméthylammonium (chloroiodite de tolytriammonium) F = 112 Chloroiodite de benzyl-diméthyl- F2- 02-(p- 1,1,3,3-tétraméthylbutyl-o(m)- méthyl-phénoxyl)-éthoxy] éthyl} ammonium (chloroiodite de méthylbenzétonium) F = 154 - 1570C. Chloroiodite de cétyl-éthyl-diméthylammonium, F = 103 - 1060C. EXEMPLE 3 Chloroiodite de cétylpyridine On dissout 100 g (0,294 mole) de chlorure de cétylpyridine dans la quantité d'eau minimum nécessaire pour former une masse~gélatineuse. Sous agitation, on y ajoute 35 g (0,273 mole) d'iode bisublimé, en poudre fine ; en même temps on commence le barbotage de chlore gazeux. Au fur et à mesure que progresse la réaction, la viscosité du mélange tend à augmenter. Pour faciliter l'agitation on ajoute progressivement de petites quantités d'eau. La réaction peut être considérée comme terminée lorsque la masse a pris une coloration jaune uniforme, dans laquelle l'iode n'est plus identifiable. La suspension est filtrée sous vide et le précipité est lavé à l'eau jusqu'à élimination complète du chlore. Le solide obtenu est recristallisé dans le méthanol. I1 se présente sous la forme d'une poudre Jaune cristalline, de faible odeur caractéristique, avec un point de fusion de 68 - 720C. I1 est très soluble dans l'acétone, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le benzène ; soluble à chaud dans les alcools inférieurs ; très peu soluble dans l'eau et tout à fait insoluble dans l'éther. La suspension aqueuse à 1 % du produit présente un pH de 4,2. Les caractéristiques analytiques Ct spectrales sont en accord avec la formule proposée. EXEMPLE 4 Di-chloroiodite de décaméthylènel-1,1-di (4-aminoquinaldine (dichloroiodite de déqualine) Dans un litre d'eau on met en suspension à la température ambiante 52,7 g (0,1 mole) de dichlorure de décaméthylène-1,10-di (4-aminoquinaldine). Sous agitation, on y ajoute 25,4 g (0,2 atome-g) d'iode bisublimé finement pulvérisé, et on fait barboter dans le mélange du chlore gazeux jusqu'à complète disparition de l'iode. La suspension jaune ainsi obtenue est filtrée sous vide, et le précipité est soigneusement lavé à l'eau glacée jusqu'à complète disparition des ions chlorure ensuite il est recristallisé dans l'éthanol. F = 132 - 135 C. Les données analytiques et spectroscopiques sont en accord avec celles prévues. EXEMPLE 5 Di-chloroiodite de N1, N'1-décaméthylène-N4, N'4-décaméthyléne-di (4-aminoquinaldine) Dans une suspension e 60,5 g de dichlorure le Ni, N'1-décaméthylene- N4, N'4-décaméthylène-di(4-aminoquinaldine) (0,1 amole) dans 100 ml d'eau, contenant 34 g (G,2 mole) d'ioqure de pelassiam, in fait barboter du chlore jusqulà ce que la suspension peu à peu formée apparaisse de couleur jaune pur et exempte d'iode libre. On filtre sous vide et on lave à l'eau jusqu'à disparition des ions chlorure. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le di-chloroiodite désiré sous forme pure ; les données analytiques et spectroscopiques confirment pleinement la nature prévue pour le composé. F = 142 - 144 C. Par la même méthode que celle de l'exemple 5 on obtient le di-chloroiodite d'hexaméthylène-di-{diméthyl - [1-méthyl-3-(2'j,2', 6'-triméthylcyclohexyl)] propyl} ammonium (di-chloroiodite de triclobisonium). Les composés selon l'invention se distinguent, comme il a déja été dit,par leur notable activité antiseptique.Acette activité égale et dans certains cas supérieure à celle des chlorures, bromures ou sulfonates, correspond une toxicité bien inférieure, soit à court ou à long terme. Les chloroiodites qui constituent l'objet de la présente invention sont donc caractérisés par un indice thérapeutique très favorable en comparaison des dérivés analogues en usage à ce jour. Le progrès technique réalisé par la présente invention sera donné à titre d'exemple par les considérations suivantes relatives au cas du chloroiodite de cétylpyridine (voir exemple 3). La DL50 par voie orale sur le rat a donné comme résultat 421 mg/Kg pour le chloroiodite de cétylpyridine et 196 mg/Kg pour le chlorure correspondant. La DL50 par voie intrapéritonéale, toujours sur le rat, est respectivement de 25,4 mg/Kg et de 16,9 mg/Kg. Sur le rat, la toxicité du chlorure de cétylpyridine par voie orale est triple par rapport à celle du chloroiodite, les DL50 correspondantes sont en effet de 645 mg/Kg pour le chloroiodite de cétylpyridine et de 205 mg/Kg pour le chlorure de cétylpyridine. Toujours sur le rat, la DL50 par voie intrapéritonéale est de 34,5 mg/Kg pour le chloroiodite de cétylpyridine et de 21,2 mg/Kg pour le chlorure correspondant. Aux essais de toxicité chronique sur le rat, le chloroiodite de cétylpyridine a donné d'excellents résultats. Des rats traités par voie orale avec 10 mg/Kg de chloroiodite de cétylpyridine,six fois par semaine et vingt quatre semaines consécutives, n'ont manifesté aucun signe de souffrance. La mortalité entre parfaitement dans les normes ; l'allure du poids corporel a toujours été analogue à celui des témoins correspondants ; la quantité d'aliments ingérée quotidiennement par chaque animal a été à peu près identique à celle des témoins correspondants.Les paramètres hématologiques, hêmatoohimiques et le tableau séroprotéique des rats des deux sexes traltés par le ehloroiodite de cétylpyridine ont présenté des valeurs physiologiques sans variations significatives par rapport aux animaux témoins. Les memes résultats ont été enregistrés sur des rats auxquels on avait injecté six fois par semaine et pendant vingt quatre semaines consécutives, 1 mg/Kg du composé en cause par voie intrapéritonéale, en solution physiologique. Les essais de toxicité chronique sur le chien ont pleinement confirmé les résultats obtenus sur les rats. On a utilisé d cet effet des chiens de race Beagle, mules et femelles, ayant un poids d'environ 12 kg et auxquels on a administré 5 mg/Kg par voie orale ou 1 mg/Kg par voie intrairusculaire, six fois par semaine, pendant vingt quatre semaines consécutives. Aucun des animaux n'a manifesté d'intolérance ou de souffrance et tous les examens (macro et microscopiques des principaux organes, des urines et du sang sous tous les aspects) ont conduit à des résultats parfaitement comparables à ceux des animaux témoins. Dans les recherches de tératogénèse conduites sur les rats et sur le lapin, le chloroiodite de cétylpyridine n'a révélé aucune toxicité mortelle. Le chloroiodite de cétylpyridine a été également soumis à une expérimentation soigneuse en ce qui concerne la tolérance locale cutanée (sur le cobaye et sur le lapin) ; la tolérance locale vaginale sur le lapin ; 1' inflam- mation de la muqueuse conjonctive du lapin ; la muqueuse gastrique du rat. Tous ces essais ont conduit à des résultats parfaitement satisfaisants. Les essais d'activité antibactérienne ont été conduits parallèlement sur le chloroiodite de cétylpyridine et sur le chlorure de cétylpyridine. Les souches bactériennes examinées ont été les suivantes - 2 souches de Staphylococcus aureus - 3 " de Escherichia Coli - 1 " de Pseudomonas aeruginosa - 1 " de Streptococcus - 1 " de Diplocoecus pneumoniae - 1 " de Klebsiella pneumoniae - 1 " de Neisseria catharralis. Les souches bactériennes cultivées en "Bacto-Nutrient Broth Difco" à 370C pendant 24 heures, ont été ensemencees à raison de 0,10 ml de bouillon de culture (dilution 10 3) dans des éprouvettes contenant 10 ml d'un milieu de culture additionné de dilutions proportionnelles des produits pharmaceutiques examinés, comprises entre 0,01 g/ml et 100 g/ml. Après incubation à 370C pendant 2h heures, les cultures ont été examinées pour déterminer les valeurs des concentrations minimum inhibitrices (C.M.I), considérées comme les concentrations pour lesquelles on n'observe pas de croissance bactérienne. Les résultats sont répertoriés dans le tableau ci-après. TABLEAU Concentration minimum inhibitrice (C.M.I.) du chloroiodite de céthylpyridine et du chlorure de céthylp6yridine par rapport aux germes gram-positifs et gram-négatifs. ESPECE BACTERIENNE PROVENA C.M.I. ( g/ml) Chloroiodite de cétylpiridine Chlorure de céthylpyridine Staphylococcus aureus ATCC 6538-DR 75 20 " " ATCC 9144 50 50 " " ATCC 6538-P 75 50 Escherichia Coli ATCC 10536 75 75 " " Matériel pathologique 100 100 " " Matériel pathologique 100 100 Pseudomonas aeruginosa ATCC 14502 Aucune inhibition Aucune inhibition Streptoco9ccus Matériel pathologique 50 50 Candida Albicans Matériel pathologique 100 100 Diplococcus pneumoniae TY-XXVII-L-Vir 25 30 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 100 100 Neisseria catharralis ATCC 8176 50 20 D'après ces résultats , on peut noter que les deux préparations développent une action antibactérienne sensiblement comparable sur les germes gran-positifs et gram-négatifs, à l'exception du genre Pseudomonajs. Les résultats obtenus avec d'autres chlorolodites d'ammonium quaternaire de formule (Ia) et (Ib) sont parfaitement analogues. Par leurs indications spécifiques, ces composés se prêtent donc très bien à leur emploi comme antiseptiques, par exemple sous forme de pastilles à faire fondre dans la bouche, de collutoires, de gels pour application topique ; de bougies vaginales etc. On donne ci-après quelques exemples de ces formules. a) Pastilles pour antiseptie de la cavité cro-pharyngée Une pastille contient chloroiodite de cétylpyridine mg 1 sucre et arômes q.s.p. g2 ou chloroiodite de dodécylcarbamyl méthylbenzyl-diméthylammonium mg 1 sucre et arômes q.s.p. g 2 ou: chloroiodite de l-(p-méthylphényl) dodécyltriméthylammonium mg 0,5 sucre et arômes q.s.p. g 2 ou: di-chloroiodite de décaméthylène 1,10-di-(4-aminoquinaldine) mg 0,20 sucre et armes q.s.p. g 2 ou di-chloroiodite d'hexaméthylène-di {diméthyl-[1-méthyl-3-(2'j, 2', 6' triméthylcyelohéxyl)] propyl} ammonium mg 0,20 sucre et armes q.s.p. g2 b) Collutoire pour le traitement de stomatites, gengivites etc. 100 ml de solution contiennent chloroiodite de cétylpyridine g 0,2 Polysorbate 80 g 0,8 eau épurée aromatisée q.s.p. g 100 ou: chloroiodite de dodécyl-diméthyl (2-phénoxyéthyl ammonium.) g 0,4 Polysorbate 80 g 0,8 eau épurée aromatisée q.s.p. g 100 ou di-chloroiodite de Nl, N'1-décaméthylène N4, N'4-décaméthylène-di-(4-aminoquinaldine) g 0,3 Polysorbate 8o g 0,8 eau épurée aromatisée q.s.p. g 100 c) Solution pour soins vaginaux 100 ml de solution contiennent chloroiodite de cétylpyridine g 1 Polysorbate 80 gh eau épurée q.s.p. g 100 ou chloroiodite de triméthyl-cétyl-ammonium g 1 Polysorbate 80 g 4 eau épurée q.s.p. g 100 ou di-chloroiodite d' héxaméthylène- di- {diméthyl-[l-méthyl-3-(2', 2', 6'-tri méthylcyclohéxyl)] propyl} ammonium g o,8 Polysorbate 80 g 4 eau épurée q.s.p. g 100 d) Gel 100 g de gel contiennent chloroiodite de cétylpyridine g 0,2 propylène glycol g 10 carboxyméthyl cellulose g2 eau épurée q.s.p. g 100 e) Bougies vaginales une bougie contient chloroiodite de cétylpyridine mg 5 Polysorbate 80 mg 1 Witepsol H 15 q.s.p. g 2. REVENDICATIONS 1. ChloroicditGs d'ammonium quaternaire de formules générales Ia-Ib dans lesquelles R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle inférieur, de 1-18 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe aryl-alkyle ou alkyl-aryl-alkyle, un groupe cycloalkyl- alkyle ou alkyl-cycloalkyl-alkyle ; ou peuvent, conjointement avec l'atome d'azote, faire partie d'un noyau hétérocyclique saturé ou d'un noyau hétéroaromatique ;R4 représente un groupe alkyle à 10-l8 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupement 2-benzyloxyéthyle, la chaîne dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; la chaîne dans laquelle 11 est une valeur moyenne, ou la chaîne C12H25-NH-C0-CH2- avec la condition que lorsque R4 représente un groupe benzoyle, R1, R2 et R3 ne peuvent représenter un groupe alkyle en C10 - C18 ; et n représente un nombre entier qui peut varier de 2 à 12. 2. Chloroiodite de triméthyl-cétyl ammonium. 3. Chloroiodite de benzyl-diméthyl-{2- p2-(p-1, 1, 3, 3, tétraméthylbutyl phénoxy)-éthoxyX -éthyl} ammonium. 4. Chloroiodite de dodécyl-diméthyl-(2-phénoxyéthyl)-ammonium. 5. Chloroiodite de cétylpyridine. 6. Chloroiodite de dodécylcarbamylméthyl-benzyl-diméthylammonium. 7. Chloriodite de 1-(p-méthylphényl)dodécy6l-triméthylammonium. 8. Chloroiodite de benzyl-diméthyl- {2- [2-(p-1, 1, 3, 3 -tétraméthylbutyl o(m) -méthyl-phénoxy)-éthoxyj éthyl) ammonium. 9. Chloroiodite de cétyl- -Sthyl-diméthylammonium. 10. Di-chloroiodite de décaméthylène, 10 -di-(4-aminoquinaldine). 11. Di-chloroiodite de N1, N'1-décaméthylène-Nh, N'4-déeaméthylène-di-(4-ami- noquinaldine). 12. Di-chloroiodite d'héxaméthylène-di- fdiméthyl- ll-méthyl-3-(2', 2', 6'-triméthylcyclohéxyl)] propyl} ammonium. 13. Procédé de préparation es composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en o que l'on fait réagir les chlorures correspondants de formule (Ia' - Ib') dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'iode et le chlore. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les chlorures (Ia' -Ib') et l'iode sont utilisés en quantité sensiblement équivalentes. 15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce quele chlore est utilisé en excès. 16. Compositions pharmaceutiques à activité antiseptique, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un chloroiodite selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.