FR 2420528 A1 19791019 FR 7808449 A 19780323 La présente invention a pour objet un procédé d'isomérisation des dérivés de la vinyl-3 pipéridine, plus précisément un procédé dtépimérisation du groupe vinyle en position 3 de ces dérivés. Ce procédé permet de transformer un composé répondant à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un substituant et pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus (R en abrégé) en le composé correspondant de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister (S en abrégé), et vice versa. La réaction peut être schématisée comme suit Le procédé selon ltinvention est en particulier applicable aux produits, dérivés des alcaloïdes du quinquina, répondant à la formule dans laquelle n est 1 ou 2, X représente un groupe méthylène ou un groupe carbonyle et Z représente un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué. Comme reste aromatique on peut citer en particulier le groupe phényle et, comme restes hétéroaromatiques, les restes quinolyle-4 et indolyle-2, substitués ou non. Le procédé selon l'invention consiste à soumettre un composé répondant à la formule (I), pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus ou sinister, à un chauffage en milieu acide à une température supérieure à 50 C. On isole et purifie ensuite le composé de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister ou rectus ainsi formé par des méthodes classiques, physiques (chromatographie, etc....) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base libre, etc....). Un mode opératoire particulièrement avantageux consiste à chauffer le composé de formule (I) à une température comprise dans la zone 1200C-1600C, dans un milieu aqueux ou dans un milieu mixte eau + alcool, dont le pH est inférieur à 7 et de préférence compris entre 1 et 4. Une telle manipulation peut par exemple être réalisée dans un autoclave ou en tube scellé, le pH du milieu étant réglé par addition d'un acide fort tel-que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Comme milieux mixtes eau + alcool utilisables on peut citer en particulier les milieux eau + méthanol. Le procédé selon l'invention permet de préparer de manière simple, à partir de composés optiquement actifs existant à l'état naturel ou facilement accessibles à Fartir de produits naturels, des composés optiquement actifs qui n'existent pas à l'état naturel et dont la synthèse serait longue et délicate. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont utilisables en particulier comme produits intermédiaires pour la synthèse de composés thérapeutiquement utiles, par exemple les composés doués d'activités antiarythmique et antimalarique décrits dans le brevet français 2.012.152. La structure des composés obtenus par le procédé selon l'invention a été déterminée en particulier par leur spectre de résonance magnétique nucléaire (R.M.N. en abrégé). Ce spectre permet, par la position des pics correspondant aux protons numérotés 10, 11 et 11' dans la formule (III) ci-dessous, d'identifier la configuration (sinister ou rectus) du carbone porteur du groupe vinyle (carbone numéroté 3) Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1. Préparation de la (méthoxy-6 quinolyl-4)-t vinyle3 (S) pipéridyl-4 (R)] -3 propanone-I. A 2,1 g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-t vinyle3 (R) pipéridyl-4 (R)1 -3 propanone-1 (quinicine) on ajoute 20 ml d'eau distillée et on amène le pH à 3,5 par addition d'une solution N d'acide sulfurique. On introduit ce mélange dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml et on chauffe 48 h à 14O0C. On alcali nise ensuite la solution par addition d'une solution 2 N dhydro- xyde de sodium et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et éva poré à sec. Le résidu obtenu (1,7 g) est dissous-dans un peu d'un mélange toluène - diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène diéthylamine 9/1, sous une pression de 4 bars. On isole ainsi 0,51 g du produit de départ (quinicine) et 1,08 g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 [vinyl-3 (5) pipéridyl-4 (R)]-3 propanone-1. Ce dernier composé est mis en solution dans le méthanol et transformé en chlorhydrate par addition d'une solution 8 N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Caractéristiques du chlorhydrate de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1[vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (R)l3 propanone-1 point de fusion : 1710C pouvoir rotatoire (mesuré dans l'eau à 25 C) [&alpha;]25 n = - 33,3 spectre de R.M.N (solvant : deutérochloroforme; réfé rence : tétraméthylsilane) : 5,6 ppm {11, 11' : 5,1 ppm La quinicine, produit de départ, peut être préparée comme indiqué par HESSE LAnn. 178 (1875), 244-266 EXEMPLE 2 Préparation de la (quinolyl-4)-1[vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (R)]-3 propanone-1 t1,3 g d'oxalatede (quinolyl-4)-1[vinyl-3 (R) pipéridyl-4 (R)]-3 propanonei(oxalate de cinchonicine) sont dissous dans 110 ml d'eau permutée. La solution ainsi obtenue est amenée à pH 3,4 par addition d'une solution 5N d'acide chlorhydrique. On introduit cette solution dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml et on chauffe 4B h à 140 C. On alcalinise ensuite la so- lution par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporé à sec. Le résidu obtenu est dissous dans un peu d'un mélan- ge toluène - diéthylamine 9/t et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène - diéthylamine 9/1' SOUS une pression de 4 bars. On isole ainsi 2 g de (quinolyl-4)-1 [vinyl-3 (s) pipéridyl-4 (R)0-3 propanone-1 sous forme d'une huile. Cette huile est mise en solution dans l'acétone et le produit ci-dessus est transformé en son oxalate par addition d'une solution 15 M d'acide oxalique dans l'acétone. L'oxalate est hygroscopique. Caractéristiques de l'oxalate de (quinolyl-4)-1 [vinyl-3 (5) pipéridyl-4 (R)]-3 propanone-1 spectre de R.M.N (solvant : deutérochloroforme; référence : tétraméthylsilane) #10 : : 5,4 ppm #11,11' : 5 ppm La cinchonicine, produit de départ, peut être préparée comme indiqué par HESSE FAnn., 178 (1875), 244-266 #. EXEMPLE 3 (R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine # 2,1 g de méthoxy-6vinyl-3 (R) pipéridyl-4 (R) -3 propyl-4}-4 quinoléine sont dissous dans 20 ml d'eau distillée. On ajuste le pH à 2 par addition d'une solution 5N d'acide sulfurique. On introduit ce mélange dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml et on chauffe 48 h à 140 C. On alcalinise ensuite la solution par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de 11 eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu obtenu (1,9 g) est dissous dans un peu d'un mélange toluène - diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthvlamine 9/.. sous une pression de 4 bars. On isole ainsi 0,71 g du produit de départ et 0,68 g de méthoxy-6{[vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine sous forme d'une huile. Lette huile est mise en solution dans le méthanol et le produit ci-dessus est transformé en son chlorhydrate par addition d'une solution 8N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Caractéristiques du chlorhydrate de méthoxy-6 {[vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine point de fusion 151 C pouvoir rotatoire (mesuré dans l'eau à 250C) 25 D spectre de R.M.N (solvant : deutérochloroforme; référence : tétraméthylsilane) : #10 : : 54 5,4 ppm #@@ Il' : ppm La méthoxy-6{[vinyl-3 (R) pipéridyl-4 (R 0-3 propyl-1} -4 quinoléine, produit de départ, peut etre préparée comme suit: A une suspension de 48 g de quinicine dans 200 ml de diéthylène-glycol et 23 g d'une solution aqueuse à 85 % d'hydrate d'hydrazine, on ajoute 18 g d'hydroxyde de sodium en pastilles. On chauffe lentement et lorsqu'on atteint 1100C le milieu est homogène. On chauffe ensuite pendant I h à 130 C puis pendant 2 h à 1500C jusqu'à cessation de dégagement d'azote. Le milieu réactionnel est jeté dans 1 1 d'eau glacée. Une huile relargue qui est extraite par 500 ml d'éther. La phase organique est décantée, lavée, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. On obtient ainsi une huile qui est cons titué par la méthoxy-6{[vinyl-3 (R) pipéridyl-4 (R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine. EXEMPLE 4 Préparation de l'ester éthylique de l'acide [vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (s)] acétique. 11,98 g d'ester éthylique de l'acide Einyl-3 (R} pipéridyl-4 (5)] acétique (ester éthylique de méroquinène) sont dissous dans 60 ml d'un mélange eau-éthanol (50/50). La solution est amenée à pH = 3,5 par addition d'une solution N d'acide chlorhydrique. Le mélange est introduit dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml et chauffé 32 h à 140 C. La solution hydroalcoolique est évaporée à sec. Le résidu obtenu (10,1 g) est dissous dans un peu d'un mélange toluène-diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 1000 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1, sous une pression de 3 bars. On isole ainsi 2,9 g de produit de départ et 4,5 g d'ester éthylique de l'acide [vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (S)] acétique sous forme d'une huile. Caractéristiques de l'ester éthylique de l'acide [vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (S)] acétique : pouvoir rotatoire (mesuré dans le chloroforme à 250C) : [ &alpha;]D = - 35,5 spectre de R.M.N. (solvant : deutérochloroforme; référence tétraméthylsilane) #10 = 5,4 ppm #11, 11' = 5 ppm L'ester éthylique de méroquinène, produit de départ, peut être préparé comme indiqué par R. LUKES[CHem.Listy. 47, 858 (1953). EXEMPLE 5 Préparation de la (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 vinyl-3 (R) pipéridyl-4 (R)]-3 propanone-1 (quinicine). On part de 3 g de chlorhydrate de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1[vinyl-3 (S) pipéridyl-4 (R)]-3 propanone-1, préparé comme indiqué à l'exemple 1. A partir de ce chlorhydrate on régénère la base libre. On ajoute à cette dernière 20 ml d'eau distillée et amène le pH à 2, par addition d'une solution N d'acide sulfurique. Le mélange est introduit dans un autoclave en acier inox de 225 ml et on chauffe 40 h à 140 C. On alcalinise ensuite la solution par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu obtenu (2,22 g), dissous dans un peu d'un mélange toluène - diéthylamine 9/1l, est fixé sur une colonne contenant 1000 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1, sous une pression de 4 bars. On isole ainsi 1,03 g de produit de départ et 0,25 g de quinicine. Cette dernière, mise en solution dans le méthanol, est transformé en son chlorhydrate par addition d'une solution 8 N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Caractéristiques du chlorhydrate de quinicine : point de fusion 1830C pouvoir rotatoire (mesuré dans l'eau à 25 C) [&alpha;25] = + 44 D spectre R.M.N (solvant : deutérochloroforme; référence : tétraméthylsilane) 10 : 6,48 ppm 5,21 ppm 5,18 ppm REVENDICATIONS 10) Procédé de transformation des composés de formule dans laquelle R est ur atome dthydrogène ou un substituant et pour lesquels le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus en les composés correspondants de formule (I) pour lesquels le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister, et vice versa, caractérisé en ce que l'on chauffe à température supérieure à 500C, en milieu acide, un composé de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus ou sinister et isole le composé de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister ou rectus ainsi formé. 20) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chauffage est effectué à une température comprise dans la zone 1200C -1600C, dans un milieu aqueux ou dans un milieu mixte eau + alcool, dont le pH est compris entre 1 et 4. 30) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le composé de départ utilisé répond à la formule dans laquelle n est 1 ou 2, X représente un groupe méthylène ou carbonyle et Z représente un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué. 4t) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que,dans le composé de formule (II),Z est un reste quinolyle-4 ou indolyle2, substitué ou non.