FR 2424273 A1 19791123 FR 7812036 A 19780424 La présente invention est relative à de nouvelles (thiényl-25-3 pyrrolidines et (thiényl-3)-3 pyrrolidines, à un procédé de préparation de celles-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante: dans laquelle R1 et Rs représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcényle, un radical alcynyle ou un groupe aralcoyle, dans lequel le noyau phényle peut Aetre substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcoyle en C1 à C3 ou un groupe alcoxy en C1 àC6. Les radicaux alcényle et alcynyle ont avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe aralcoyle est en particulier un groupe benzyle. L'invention comprend aussi les sels d'addition des dérivés de formule (I) avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'1nvention a également pour objet'un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure complexe de métal alcalin un succinimide de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations $précitées, obtenant ainsi le dédrivé (I) correspondant. Le réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique ou diisopropylique, le tétra hydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant choisi. L'hydrure complexe est notamment l'hydrure de lithium et dtalu- minium. Les dérivés de formule (II) sont des composés nouveaux. Ceux dans lesquels R2 est l'hydrogène sont obtenus par condensation des anhydrides de formule (III) avec une amine primaire de formule R1NH2 (IV) dans laquelle R1 a les significations données précédemment. La réaction est la suivante La réaction s'effectue en deux temps: Par agitation, à température ambiante, d'un mélange de l'anhydride (III) et de l'amine (IV) dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou diisopropylique, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou l'eau, on obtient l'intermédiaire de formule (V), éventuellement accompagné de son isomère (VI), dont le chauffage à des températures comprises entre 1500 et 230 C provoque la cyclisation en le dérivé (II)(R2=H). Les dérivés de formule (II) pour lesquels R2 est différent de lthydrogène sont obtenus par traitement des succinimides correspondants de formule (II) dans lesquels R2=H avec un halogénure de formule R2X dans laquelle R2, différent de l'hydrogène, a les significations données précédemment et X est un halogène, de préférence le chlores le brome ou l'iode. La réaction est la suivante: La réaction est effectuée en deux temps: on prépare d'abord un énolate du succinimide (II) (R2=H) par traitement de ce dernier avec Une base forte telle qutun hydrure de métal alcalin, par exemple 1hydrure de sodium, à une température comprise entre 2C et 800C, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide; on ajoute ensuite l'halogènure R2X à une température comprise entre 20 et 80 C. Les deux anhydrides (IIIa) et (IIIb) utilisés sont également nouveaux et peuvent être obtenus à partir des acides succiniques correspondants de formule (VIIa) et (VIIb) par le schéma réactionnel suivant: L'acide (VIIa) peut être préparé selon L.K. OWEN et F.F. NORD, J.Org. Chem., 1950,15,988 ou selon K. PETTERSON, Arkiv Kemi, 1954,7, 39. L'acide (VIIb) peut être obtenu selon S. GRONOWITZ, Arkiv Kemi, 1955,8,441. On peut aussi préparer les anhydrides (IIIa) et (IIIb) par le procédé original suivant: Par condensation de thénylidènemalonates de diéthyle de formules (VIIIa), (K.PETTERSON, Arkiv Kemi, 1954,1,39) et (VIIIb) (S. GRONC- WITZ, Arkiv Kemi, I955,E,441) avec un cyanure de métal alcalin, notamment du cyanure de sodium, en milieu aqueux et en présence d'un dérivé d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium (TEBA), servant de catalyseur de transfert de phase, on obtient respectivement les dérivés de formule (IXa) et (IXb) qui scnt directement transformés, dans le mÊmr récipient, en triacides (Xa) et (Xb) par addition d'un hydroxyde de métal alcalin, notamment de sodium, chauffage et neutralisation. Le schéma récationnel est le suivant Par chauffage dans l'anhydride acétique, ces deux triacides (Xa) et (Xb) conduisent respectivement aux anhydrides (IIIa) et (IIIb). La préparation ci-dessous illustre ce procédé. Préparation de l'anhydride (thiényî-2)-3 succinique On agite à température ambiante pendant 48 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 508 g (2 moles) de thénylidène-2 malonate de diéthyle, 196 g (4 moles) de cyanure de sodium, 20 g de chlorure de benzyltriéthylammonium et 600 m3 d'eau. On ajoute par por tions .600 g de soude en pastilles et on chauffe à 100 C pendant une heure. Le milieu réactionnel pris en masse est refroidi à OOG et acidifié avec précaution (léger dégagement d'acide cyanhydrique) jusqu'à pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les goudrons formés, on poursuit l'acidification du filtrat jusqu a pH=l et on extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Les cristaux beiges ae l'acide carboxy-2-(thiényl-2)-3 succinique (Xa) ainsi obtenus (F = 240-250 C. rendement: 82 %) sont directement utilisés dans l'étape suivante: On chauffe à 115 C pendant 30 mn une suspension de 12,2 g (0,05 mole) du triacide précédent dans 60 cm3 d'anhydride acétique.On évapore à sec la solution obtenue, on reprend le résidu huileux par de l'éther diisopropylique, on décante les goudrons insolubles et on concentre la phase éthérée jusqu'à précipitation. On recueille après filtration 7,5 g (rendement: 82 %) de cristaux blancs, F=660C (éther diisopropylique). L'anhydride (thiényl-3)-3 succinique (Eb0,5 = 1400C)a été obtenu avec un rendement global de 31 %, de façon semblable à partir du thénylidène-3 malonate de diéthyle par l'intermédiaire de l'acide carboxy-2 (thiényl-3)-3 succinique (Xb) (F =165 C, éther diisopropylique). Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemple 1 a) Préparation du N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide On ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, 90 cm3 (0,9 mole) d'une solution aqueuse à 33 Par recristallisation du résidu solide dans l'éthanol, on obtient des cristaux blancs: F = 87 CC (rendement: 81,5 ). b) Préparation du N-benzyl (thiény1-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation de l'anhydride (thiényl-2)-3 succinique et de la benzylamine. Cristaux beiges, F = 90 C (isopropanol), rendement: 45 %. c) Préparation du N-o-chlorobenzyl (thiényl-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation de l'anhydride (thiényl-2)-3 succinique et de 1' o-chlorobenzylamine. Cristaux beiges, F = 900C (éthanol),rendement: 36 %. d) Préparation du N-(propyne-2 yl) (thiény1-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation de l'anhydride (thiényl-2)-3 succinique et de la propargylamine. Cristaux blancs, F = IOOOC (isopropanol), rendement: 38 . e) Préparation du N-méthyl (thiényl-3)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation de l'anhydride (thiényl-3)-3 succinique et de la méthylamine. Cristaux blancs, F = 96 C (isopropanol), rendement: 66 %. Exemple 2 a) Préparation du diméthyl-l,3 (thiényl-2)-3 succinimide On ajoute, goutte à goutte, une solution de 28 g (0,14 mole) du N-méthyl (thiényl-2)-3 suceinimide (exemple la)dans 100 cm de diméthylformamide à une suspension, portée à 70 C, de 7,5 g (0,154 mole) d'hydrure de sodium (50 Après cessation du dégagement gazeux et refroidissement, on ajoute 13,1 g (0,70 mole) d'iodure de méthyle. Après agitation à température ambiante pendant une heure, le solvant est distillé sous vide et le résidu est repris par de l'eau et extrait au benzène. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Après distillation sous vide de l'huile résiduelle (Eb0,05 = 140 ), concrétisation dans l'éther de pétrole et recristallisation dans l'isopropanol, on obtient des cristaux blancs, P = 80 C, rendement: 52 b) Préoaration de l'allyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide Me composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation du N-méthyl (thiényi-2)-3 sueeinimide exem pc la) avec le bromure d'allyle; huile chromatographiée, rendement: 69%. c) Préparation du N-méthyl propyl-3 (thiényl-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation du N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide (exem tle la)avec le bromure de propyle. distaux blancs, F = 730C (isopropanol), rendement: 40 %. ) Préparation du ben-zyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation du N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide (exemple la)avec le chlorure de benzyle. Cristaux blancs, F = 1000C (isopropanol), rendement: 41 . e) Préparation du N-benzyl méthyl-3 (thiényl-2)-3 succinimide Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation du N-benzyl (thiényl-2)-3 succinimide (exemple lb) avec l'iodure de méthyle. Cristaux beiges, F = 76 C (éther diisopropylique), rendement: 62 . f) Préparation du diméthyl-l,3 (thiényl-3)-3 succinimide Ce composé est préparé selon-le mode opératoire décrit en a) cidessus par condensation du N-méthyl (thiényl-3)-3 succinimide (exemple l,e) avec l'iodure de méthyle. Huile purifiée par chromatographie sur colonne de silice, rendement: 41 . Exemple 3 - Diméthyl-l,3 (thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé N 1) On ajoute, goutte à goutte et à température ambiante, une solution de 9 g (0,043 mole) de diméthyl-1,3 (thiényl-2)-3 succinimide (exemple 2,a) dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne, à une solution de 3 g (0,079 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux pendant s heures, on refroidit, on détruit l'excès d'agent réducteur par addition d'eau, on filtre les sels minéraux et on évapore à sec le filtrat. L'huile résiduelle(7,5)g est transformée en oxalate quel'on recristallise dans l'isopropanol. Cristaux blanes, F = 104 C, rendement : 35 %. Exemple 4 - Allyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé N 2) Ce composé est préparé selon-le mode opératoire décrit dans l'ex 3 par réduction de l'allyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 succimimide (exemple 2,b). Oxalate, eristaux blanes, F = 147 C, rendement: 40%. Exemple 5 - N-méthyl orcoyl-3- (thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé N 3) Ce composé est préparé selon le rode opératoire décrit dans l'ex- emple 3 par réduction du N-méthyl propyl-3 (thiényl-2)-3 succinimide (exemple 2,c). Fumarate, cristaux blancs, F = 134 C, rendement: 8 . Exemple 6 - Benzyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé R 4) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 3 par réduction du benzyl-3 N-méthyl (thiényl-2)-3 succinimide (exemple 2,d). Fumarate, eristaux blanes, F = 133 C, rendement: 37 % . Exemple 7 - N-benzyl méthyl-3 (thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé N 5) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 3 par réduction du N-benzyl méthyl-3 (thiényl-2)-3 succinimide (exemple 2,e). Oxalate, cristaux blancs F = 142 C, rendement: 22 . Exemple 8 - Diméthyl-1,3 (thiényl-3)-3 pyrrolidine (dérivé N 6) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 3 par réduction du diméthyl-1,3 (thiényl-3)-3 sueeinimide (exemple 2, f). Maléate, oristaux blanes, F = 120 C, rendement: 34 %. Exemple 9 - Méthyl-3 N-(prcpyne-2 yl)(thiényl-2)-3 pyrrolidine (dérivé N 7) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 3 par réduction du méthyl-3 N-(propyne-2 yl)(thiényl-2)-3 sucei nimide. Oxalate, cristaux plances, r = 170-190 C, rendement: 27 ;%. Les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques qui sont rapportés ci-dessous mettent en évidence les propriétés remar- auables des dérivés de l'invention, notamment une faible toxicité et une bonne tolérance ainsi que des activités anti-inflammatoire et antalgique particulièrement intéressantes. L'invention 2 oc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités anti-Inflammatoire et antalgique -caracté- risé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. I. - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL50/24 H/kg de poids corporel, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter par la voie intraveineuse est, par exemple, de 49 mg pour le dérivé N" 1, de 43 mg pour le dérivé N 2, de 33 mg pour le dérivé N04 et de 40 mg pour le dérivé N 5. Pour la voie orale, la DL50 est supé- rieure à 250 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, sub-chronique et retardée, chez différentes espèces animales n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 10) action anti-inflammatoire a) Méthode de I'oedème localisé provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1 % est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg du dérivé à tester respectivement 1 heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène,puis une heure et deux heures et demi après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire.Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: Dérivé Pourcentage d'activité anti-inflammatoire lère heure 2ème heure 3ème heure 5ème heure 39 1 39 46 49 53 N0 2 42 49 51 54 N"3 40 46 48 51 N 4 36 42 46 49 " 5 38 45 48 51 N 6 40 46 50 53 7 7 39 47 5C 52 b) Méthode de l'oedème généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml drune solution aqueuse de bleu Evans à 1 F3 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine.L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. Cn détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant Dérivé Pourcentage d'activité anti-inflammatoire 2ème heure 1 3ème heure N 1 48 55 N 2 53 N 3 47 55 N 4 46 53 Na 5 50 N 6 50 56 N 7 52 59 20) action antalgique a) Méthode de acide acétique de Koster,Anderson et de Beer (Fed.Proced. 18, 1959, 412,1,626) L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration du médicament de l'invention aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/kg, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, montre que par rapport au lot témoin non traité, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les 30 minutes suivantes. Le pourcentage d'antalgie ainsi déterminé est de 65 ss pour le dérivé N 1, de 63 ss pour le dérivé N 2, de 68 % pour le dérivé N 3, de 65 % pour le dérivé N 4, de 62 ^ pour le dérivé N 5, de 69 % pour le dérivé N 6 et de 57 % pour le dérivé N 7. b) Méthode de la stimulation mécanique de Haffner (Deutsch. Wisch. 1959, 55, 73?-733) qui consiste à placer une pince à forci pressure à la base de la queue d t une souris et à noter le nombre ce morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince. La diminution du nombre de morsures après l'administration orale du médicament à tester à la-dose de 100 mg 'kg permet de déterminer l'activité antalgiQue des dérivés de l'invention.Les pourcentages moyens d'antalgie ainsi obtenus, en fonction du temps, sont rassemblés dans le tableau suivant: Pourcentage moyen d'antalgie Dérivé après 30 minutes après 60 minutes N 1 56 66 N 2 51 60 N" 3 53 64 N" 4 55 65 N" 5 52 61 N 6 49 59 N 7 50 61 Les résultats de ces études ont mis en évidence la bonne tolérance et les intéressantes propriétés anti-inflammatoire et antalgique des dérivés de l'invention qui les rendent utiles en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. I1 peut aussi centre présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avar,tageusement de 0,050 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,050 g à 1 g de principe actif. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. Comprimés dragéifiés dérivé N" 2 . . . . . . . 0,100 g excipient: amidon, carboxy-méthyl-cellulose sodique, stéarate de magnésium, talc, acide stéarique, colophane, essenc'e de térébenthine, gomme laque, gélatine, sucre, talc, cire blanche, oxyde de titane, érythrosine. 2. Comprimés dérivé N 1 ....... 0,100 g excIpient: lactose, amidon, talc, silice colloidale, stéarate de magnésium. 3. Capsules dérivé N 4 . . . . . . . 0,125 g excipient: silice collotdale, talc, lactose. 4. Suppositoires dérivé N 6 ....... 0,100 g excipient: triglycérides semi synthétiques 5. Soluté injectable dérivé N 7 . . . . . . . 0,150 g excipient: soluté Isotonique q.s.p. 5 ml Le médicament de l'invention peut être utiliement administré en thérapeutique. Par son action anti-inflammatoire et antalgique, il est actif dans les réactions inflammatoires douloureuses, dans les contusions, entorses, lukations, douleurs post-traumatiques, arthroses, arthrites, péri-arthrites, lombosciatiques, névralgies, douleurs dentaires, algies diverses, céphalées, odontalgies. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle Ri et -w-2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcényle, un radical alcynyle ou un groupe aralcoyle, dans lequel le noyau phényle peut être substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcoyle en C1 à C3 ou un groupe alcoxy en C1 à C6, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure complexe de métal alcalin un succinimide de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, obtenant ainsi le dérivé (I) correspondant. 3 - A titre d'intermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2 des composés de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1. 4 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 3 dans lesquels R2 est l'hydrogène, caractérisé en ce quton condense un anhydride de formule avec une amine de formule R1 NH2 (IV) dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1. 5 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 3 dans lesquels R2 est différent de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on faxt réagir un composé de formule (II) dans lequel R2 est l'hy- drogène avec un halogénure de formule 52X dans lequel R2 est tel que défini à la revendication 1, à l'eaception de l'hydrogène et X est un halogène. 6 - A titre dtintermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 4, des composés de formule 7 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un thénylidènemalonate de diéthyle de formule avec un cyanure de métal alcalin, en milieu aqueux, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, obtenant ainsi des dérivés de formule que l'on transforme par action d'un hydroxyde de métal. alcalin à chaud et neutralisation en les acides de formule et on chauffe les acides (Xa) et (Xb) avec de l'anhydride acétique pour obtenir les anhydrides de formule (I1I) correspondants, 8 - Médicament ayant en particulier des activités anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé tel que défini à la revendication 1. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce au il est présenté sous forme de doses unitaires, le principe actif étant associé auy véhicules et excipients pharmaceutiques appropriés. 10 - Médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce cue chaque dose unitaire contient de 0,050 à 0,500 g de principe actif.