FR 2419730 A1 19791012 FR 7807087 A 19780313 Le présent mémoire concerne un procédé d'épuration sélective consistant essentiellement à traiter une solution aqueuse de produits toxiques par une émulsion, constituée d'une phase aqueuse dans un liquide organique contenant une substance susceptible d'entrer en combinaison réversible avec les dits produits et à récupérer ceux-ci dans la phase aqueuse dispersée dans l'emuLion, Deux techniques de purification du sang sont actuellement connues, l'une opérant par dialyse, l'autre par ultrafiltration. La dialyse consiste à faire circuler, de part et d'autre d'une membrane solide, le sang et une solution stérile, apyrogène, isotonique contenant les principaux ions du sang.L'ultrafiltration permet de séparer les grosses molécules et les éléments figurés des molécules de poids moléculaire inférieur à 5 000 parmi lesquelles se trouvent cel Les responsables des manifestations cliniques des insuffisances rénales. Ces dernières sont éliminées et remplacées par une solution aqueuse stérile,apyro- gène, isotonique que l'on injecte dans le sang du malade. Ces deux techniques nécessitent donc un traitement extracorporel du sang, qui n est pas sans poser des problèmes de coagufation, et la réinjection d'une solution devant etre soumise à des contraintes très strictes de stérilité, d'apyrogénéité et d'isotonocité. De nombreuses molécules utiles sont éliminées parallèhement aux molécules toxiques, ce qui peut entraîner des complications graves pour le malade.Enfin, ultrafiltration et dialyse nécessitent un appareillage lourd et coûteux, muni d'une électronique complexe et devant présenter une fiabilité parfaite. Les frais entraenés par l'emploi d'un personnel spécialisé, mais indispensable pour le fonctionnement et la surveillance des installations, sont élevés. La mise au point d'un procédé d'épuration sélective des produits toxiques par un moyen plus simple à mettre en oeuvre que ceux décrits ci-dessus, est donc d'un grand intérêt, aussi bien du point de vue médical qu'économique. Selon l'inventeur, il est possible d'arriver à un résultat au moins égal à ceux obtenus par les techniques exposées ci-dessus en suivant le procédé schématisé sur le dessin annexé et en opérant de la façon suivante : Dans le réacteur agite 2 , on fait circuler àcourant la solution aqueuse à purifier et une émulsion de type eau dans huile3, finement divisée, permettant d'obtenir une surface de contact eau-huile maximale. La phase organique de l'emulsion, insoluble dans l'eau, contient un agent chimique, également insoluble dans l'eau, capable de réagir de façon réversible avec les produits toxiques à éliminer.Au cours du déplacement des gouttelittes d'émulsion à travers le liquide à traiter, ces produits toxiques passent de ce dernier dans la phase organique de l'émulsion selon leurs coefficients de partage. tà, ils entrent en combinaison avec l'agent chimique, appelé le porteur, pour former un 'complexe", insoluble dans l'eau, qui diffuse selon son gradient de concentratison vers la phase aqueuse intérieure à l'émulsion, au contact de laquelle il est détruit pour redonner, d'une part, le porteur qui reste en phase organique, d'autre part, les produits toxiques se dispersant préférentiellement dans la phase aqueuse intérieure à l'émulsion. Celle-ci contient une substance réagissant avec les produits toxiques de façon à ce qu'ils ne puissent pas se combiner en retour avec le porteur.Dans le cas ou elle est moins dense que le liquide a purifier, l'émulsion est récupérée en haut du recteur d'où elle peut être amenée vers une unité de chauffage 4 (ou de centrifugation) permettant son cassage en deux phases ; une phase aqueuse 5 contenant les prodiuts toxiques, qui est je 6 8 tée ; une phase organique qu'il est avantageux d'agiter avec une phase aqueuse dans un réacteur pour donner une émulsion et de renvoyer dans le réacteur à J'aide d'une pompe , après stérilisation dans l'unité9.Le liquide purifié11 2 est récupéré en bas du réacteur et retourne vers le malade M après passage dans une cartouche de securite destinée à retenir les traces de produits organiques provenant de ltemulsion et qui auraient pu souiller le liquide corporel. Nous décrivons ci-après, à titre non limitatif, un exemple de réalisation selon lTînvention, a savoir, la purification d'un liquide corporel contenant des produits uréiques Curée, acide urique, créatinine...) selon le procédé dé crxt ci-dessus qui constitue alors la base d'un nouveau type de rein artificiel. Le liquide à purifier peut être un ultrafiltrat sanguin, ou tout autre solu tison aqueuse contenant des produits uréiques. Le réacteur peut être une colonne cylindrique en verre, ou tout autre moyen connu d'échange liquide-liquide. Son contenu peut être agité soit mécaniquement soit à partir de vibrations de hautes fréquences, soit par tout autre moyen con nut L'émulsion est de type eau dans huile. - La phase organique doit être insoluble dans l'eau, solubiliser l'agent chimique réagissant avec les produits uréiques. Ceux-ci doivent avoir un coefficient de partage aussi fort que possible entre l'eau et cette phase organique. - L'agent chimique réagissant avec ces produits uréiques doit être insoluble dans l'eau, donner,en combinaison avec ces produits, un"complexe" insoluble dans l'eau, et présentant un coefficient de diffusion dans la phase organique aussi fort que possible. La réaction chimique mise en jeu doit être rapide et réversible. Les aldéhydes et cétones insolubles dans l'eau sont des composés chimiques répondant aux critères ci-dessus ; ils réagissent avec les amides (par example l'urée) et les amines pour donner des imines.La réaction chimique,catalysée par les acides, s'écrit Les composés chimiques du type de ceux décrits sur la figure 2 réagissent avantageusement sur l'urée ; il a été montré que les aldéhydes ou cétones possèdant au moins un groupe attracteur d'électrons ont une réactivité particulière- ment élevée. En conséquence, les groupes R7, R5 seront des groupes alkyl ou étheroxy, ou des atomes d'hydrogène ; Rl, R2 seront des groupes alkyl ou des atomes d'hydrogène R3, s'il existe, sera un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyl. S'il n'existe pas, l'un au moins des groupes R5 ou R7 sera attracteur d'électrons. R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de petite dimension. - La phase aqueuse intérieure de l'émulsion contient des corps capables d'empêcher la combinaison en retour des produits uréiques avec le porteur, par exemple . des ions H qui protonent l'urée, . des diones solubles dans l'eau formant des cycles stables avec l'urée, de l'uréase transformant l'urée en ions carbonatés et ammonium. Cette phase contient également des catalyseurs de la réaction d'hydrolyse de l'imine, tels que, par exemple, des ions H+ et des ions chloroacétates. Le cassage de l'émulsion peut se faire par chauffage, par centrifugation ou par tout autre moyen connu ne souillant pas la phase organique. Emulsification : La phase organique obtenue après cassage de l'émulsion peut être réutilisée pour la formation d'une émulsion "neuve" qui sera remise en contact avec le liquide à purifier. L'émulsification nécessite l'apport d'une phase aqueuse décrite plus haut qui formera la phase dispersée de l'émulsion. Afin de renforcer la stabilité de cette dernière, des agents tensio-actifs sont introduits dans la phase organique. Enfin une stérilisation doit être prévue avant la mise en contact avec le liquide corporel, soit par élévations de température répétées mais modérées pour ne pas casser l'émulsion, soit par rayonnement ultraviolet, soit par tout autre moyen connu permettant de conserver l'émulsion. La cartouche de sécurité 12 , placée sur le circuit de retour du liquide corporel purifié, est destinée à pièger les traces de produits ayant pu s'échapper de l'émulsion. Sa composition dépend de la composition de l'émulsion ; des char- bons actifs, des oxydes métalliques activés ou tout autre-moyen de lavage connu, peuvent être utilisés, à condition qu'ils soient stérilisés. Nous présentons ci-dessous des résultats expérimentaux obtenus en suivant le procédé décrit précédemment. Dans l'expérience numéro 1, le corps chimique porteur utilisé est le paradiméthylaminobenzaldéhyde (P.D.A.B.) ; l'émulsion est injectée goutte àgoutte au mopyen d*'une électroburette débitant 5 cm3/mm, dans une colonne en verre dépourvue de tout système d'agitation et contenant le liquide à purifier ; les gouttes formées sont approximativement sphériques, de diamètre 3 mm, et ont un temps de montée dans la colonne de l'ordre de 20 secondes et un temps de formation de 1,8 seconde. L'expérience n02 est réalisée dans un réacteur cylindrique sans agitation. Dans l'expérience n03, le réacteur est placé dans un tambour tournant à 10 t/mn et assurant un brassage efficace entre l'émulsion et le liquide à purifier.Ces 3 expériences sont réalisées à température ambiante Le taux de transfert est défini par le rapport de la différence de concentration en urée dans le liquide a purifier, avant et après purification, à la concentration qu'on obtiendrait dans ce liquide à l'équilibre au bout d'un temps infini. E X P E R I E N C E S 1 2 3 Solution aqueuse Composition urée 10,74 g/l urée 2,50 g/l urée 1,46 g/l à purifier ph 7,0 ph 7,3 Volume 95 cm3 40 cm3 20 cm3 phase organique chloroforme 12,5 cm3 chloroform 47 cm3 Chloroform 47 cm3 Décanol 37,5 cm3 ester amylique 70 cm3 ester amylique 70 cm3 Acide chlorhydrique : traces Acide oléique 23 cm3 Acide oléique 23 cm3 P.D.A.b. 10 g Acide sulfurique traces Acide sulfurique : traces Span 80 5 g Phenyl-2-Propanal 70 cm3 Phényl-2-propanal 70 cm3 Simulsol 5 g Simulsol 20 g Simulsol 20 g Emulsion Span 80 20 g Span 80 20 g phase aqueuse Acide sulfurique 3,6M : 50cm3 Acide chlorhydrique Acide chlorhydrique 1M : 210 cm3 1M : 210 cm3 Rapport du volume des deux phases 1 1 1 Volume total utilisé 70 cm3 40 cm3 40 cm3 Réacteur colonne en verre h = 1 m réacteur cylindrique 250 cm3 réacteur cylindrique : # = 5cm # = 7 cm 250 cm3 - # = 5 cm Agitation nulle nulle au tambour : 10tours/mn pdt 20 mn Temps de manipulation 15 mn 80 mn 20 mn Avant purification 10,74 # 0,31 2,50 # 0,12 1,46 # 0,07 concentration en urée (g/l) Après purification 9,53 # 0,31 1,80 # 0,09 0,95 # 0,03 dans la sollution à pu- Différence 1,21 # 0,31 0,70 # 0,21 0,81 # 0,10 purifier Taux de transfert 0,15 # 0,08 0,42 # 0,15 0,89 # 0,15 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'épuration sélective de produits toxiques contenus dans un liquide corporel pouvant être un ultrafiltrat sanguin ou même le sang d'un malade caractérisé par l'utilisation de membranes liquides constituant la phase organique continue, insoluble dans l'eau, d'une émulsion et contenant divers agents dont des agents tensio-actifs et un corps chimique appelé porteur, insoluble dans l'eau, capable de réagir de façon réversible avec les produits toxiques pour donner un produit insoluble dans l'eau, pouvant diffuser dans la phase organique, les dits produits toxiques se trouvant dans le liquide corporel à des concentrations anormalement élevées, à la suite d'un dérèglement du fona- tionnement de l'organisme d'origine physiologique ou provoqué par des phénomènes extérieurs physiques ou chimiques (brûlures, rayonnements, intoxications..) 2. Bans le cas de l'épuration de produits uréiques, le corps chimique por teur, défini dans la revendication 1, est un aldéhyde ou une cétone. 3. Il est avantageux que l'aldéhyde ou la cétone décrits dans les revendications 1 et 2, aient au moins un groupe attracteur d'électrons. 4. Un corps chimique porteur selon les revendications 1, 2, 3 donnant des résultats particulièrement intéressants, est du type de celui représenté sur la figure 2 où R1, R2, R3, R4, R6, R8 sont des groupes R devant être tels qu'ils confèrent à la molécule une grande insolubilité dans l'eau sans toutefois diminuer de façon excessive son coefficient de diffusion dans la phase organique de l'émulsion 5. La phase aqueuse dispersée de l'émulsion utilisée dans le procédé selon la revendication I contient - des substances capables de favoriser la décomposition du produit de la réaction selon la revendication 1 en corps chimique porteur d'une part et en produit toxique d'autre part. - des substances capables d'entrer en combinaison stable et irréversible avec le produit toxique pour former des molécules qui ne diffusent pas en phase organique.