FR 2424026 A1 19791123 FR 7911196 A 19790424 L'invention concerne des médicaments pour le traitement des affections découlant de la fragilité et de la perméabilité des capillaires sanguins . Ces médicaments,choisis parmi les éthers hydrosolubles d'hydroxy flavones, présentent une activité sélective sur la veinomotricité. Parmi les éthers hydrosolubles d'hydroxyflavones, ce sont ceux qui correspondent à la 5,7,3'-trihydroxy-4'-méthoxyflavone et leur ramnoglucoside qui présentent la plus grande ac tirité pharmacologique. I1 s'agit de composés de formule générale dans laquelle R peut être l'hydrogène, un groupe ramno-glucosyle ou un groupe alkyl substitué et R et R" peuvent être I'hydrogène ou un groupe alkyl substitué. Le groupe alkyl substitué correspondant à la plus grande activité pharmacologique est le groupe 2-hydroxyéthyl qui peut se trouver aux trois positions mentionnées dans la formule ou seulement dans une ou deux de ces positions. La préparation de ces composés est effectuée dans les conditions mentionnées dans la demande de brevet français n 78 24 069 de la Demanderesse. Pour évaluer l'activité pharmacologique de ces éthers hydrosolubles d'hydroxyflavones les techniques indiquées ci-après ont e été employées en utilisant comme composés de reférence dans la plupart des cas, la routine et la diosmine, dont l'activité sur la fragilité et la perméabilité des capillaires sanguins est décrite dans de nombreux documents et qui figure comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. L'action sur la fragilité capillaire des composés auxquels se réfère la présente invention a e été évaluée en suivant la technique de Charlier et collaborateurs (Archiv. Int. Physiol. Biochim. 71 (1), 1-45 (1963)), en se servant de rats Sprague Dawley, soumis à une diète affaiblissante pendant 30 jours. On mesure la résistance capillaire au niveau de la région lombaire, en appliquant sur la peau, préalablement épilée, une ventouse de verre de 5,8 mm de diamètre. On détermine la valeur de la dépression, mesurée en centimètres de mercure, qui est requise pour qu'apparaissent de trois à quatre pétéchies durables dans la zone d'application de la ventouse. Les mesures sont prises cinq fois une immédiatement avant l'administration du produit à essayer et les quatre autres, 2, 4, 6 et 24 heures après ladite administration.L'élévation de la résistance capillaire est exprimée par la formule S = 2A + 2B + C, A-B et C étant les différences entre la dépression nécessaire après 2, 4 et 6 heures, pour produire les pétéchies et celle déterminée avant d'administrer le produit à essayer. La lecture effectuée 24 heures après sert de ré férence par rapport à la résistance capillaire au début de l'essai. La voie d'administration pour les composés étudiés ainsi que pour ceux de référence (rutine et diosmine) a été la voie intrapéritonéale, à des doses comprises entre 50 et 400 mg/Kg, employant trois niveaux de dose pour chacun dreux. Tous les produits essayés présentent un effet de diminution de la fragilité capillaire, une corrélation dose-effet étant observée et ledit effet étant égal ou supérieur à celui de la diosmine et, en conséquence, supérieur à celui de la rutine. Afin d'étudier l'absorption dermique in vivo, on a mis au point une technique consistant en une modification de la technique précédente. Chez les rats soumis à une diète affaiblissante pendant 45 jours, on applique dans la région lombaire, épilée au préalable, une crème contenant l'éther hydrosoluble de l'hydroxy flavone à 2 % pendant 12 jours, deux fois par jour. La résistance capillaire est déterminée par le procédé de la ventouse déjà men tionné, avant et après le traitement et on compare avec la valeur trouvée chez des rats non soumis à une diète affaiblissante.On a constaté dans tous les cas, une augmentation de la résistance capillaire, les valeurs trouvées chez les animaux traités avec des crèmes contenant les dérivés 2-hydroxyéthyl de la 5,7,3' trihydroxy-4'-méthoxyflavone et leur 7-ramnoglucoside étant identiques aux valeurs relevées lorsque ces animaux reçoivent une diète équilibrée. L'action a été étudiée sur la perméabilité capillaire chez des lapins mâles de race néo-zélandaise, selon la technique d'Ambrose et De Eds (J. Pharm. Exp. Thor. 90, 359 (1947) en administrant les médicaments par voies orale, intraveineuse et in tra-péritonéale. Dans cette méthode, on mesure le temps d'apparu tion du colorant bleu Tripan (administré in vivo sous forme de solution aqueuse a' 1 %) dans des zones de l'abdomen épilé du lapin où l'on a appliqué un agent irritant comme le chloroforme. Chaque animal est son propre témoin; on mesure donc également ledit temps avant l'administration du produit à essayer. Les résultats sont exprimés en pourcentages d'augmentation de la durée d'apparition du colorant aux points d'application de l'agent irritant avant et après ltadministration du produit. Tous les composés essayés ont montré une activité qui est maximum pour la voie intra-veineuse dans les deux premières heures après l'administration ; pour la voie orale, l'activité maximum se situe aux 2 et 6 heures et la voie intrapéritonéale présente des temps intermédiaires entre ceux des deux autres. Les effets pharmacologiques décrits permettent l'emploi desdits éthers hydrosolubles d'hydroxyflavones dans le traitement de nombreuses maladies et syndromes provoqués par une augmentation de la fragilité vasculaire, tout comme par un excès de per méabilité des capillaires sanguins. On peut citer comme exemples de troubles veineux et d'insuffisance veineuse susceptibles de traitement avec ces composés, les processus variqueux et hémor roidaux, ainsi que divers purpuras et des diathèses hémorragiques, rétinopathies et artériolites dans l'hypertension et le diabète, ulcères gastro-duodénaux, colites ulcéreuses, métrorragies, etc. Les composés peuvent être administrés par voies orale, parentérale,topique et rectale, avec les excipients appropriés seuls ou associés avec d'autres médicaments d'activité synergique ou complémentaire. Leurs caractéristiques physico-chimiques permettent de les présenter dans toutes les formes pharmaceutiques acceptables pour les voies d'administrations citées. A titre d'exemples, qui ne doivent en aucun cas être considérés limitatifs, quelques présentations pharmaceutiques des éthers hydrosolubles selon l'invention sont décrits ci-après. Exemple 1 - Capsules Composition par capsule - 3'-(ss-hydroxyéthoxy)-5,7-dihydroxy-4'méthoxy-flavone 7-ramno glucoside 100 mg - 5,3' -di (ss-hydroxyéthoxy)-7-hydroxy-4'-méthoxy-flavone 7 ramnoglucoside........................................... 50 mg - Stéarate de magnésium 3 mg Exemple 2 - Comprimés Composition par comprimé :: - 5,7,3'-tri (ss-hydroxyéthoxy)-4'-méthoxy-flavone........ 300 mg - C llulose microcristalline 40 mg - Stéarate de magnésium.................................. 10 mg Exemple 3 - Crème Composition pour 100 grammes - 3'-(ss-hydroxyéthoxy)-5,7-dihydroxy-4'-méthoxy-flavone 7-ramnoglucoside 2 g - Baume du Pérou......................................... 3 g - Menthol 2 g - Alcool cétylique................................................ 10 g - p-Hydroxybenzoate de méthyle........................... 0,05 g - Excipient gras autoémulsionnable........................................ 25 g - Eau distillée q.s. Exemple 4 - Substance injectable Fiole lyophilisée contenant - 7-(ss-hydroxyéthoxy)-5,3'-dihydroxy-4'-méthoxy-flavone 100 mg Ampoule contenant - Eau bidistillée apyrogène 3 ml - REVENDICATIONS 1 - Médicaments pour le traitement des affections découlant de la fragilité et de la perméabilité des capillaires sanguins, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les éthers hydrosolubles d'hydroxyflavones, obtenus par réaction d'hydroxyflavones avec des halogénures d'alkyl substitués,de formule générale dans laquelle R = H ou CH2CH2OH ou 6-0-&alpha; ;-L-ramnosil-D-glucosyle, R' = H ou CH2CH2OH et Rit = H ou CH2CH20H 2 - Application des médicaments selon la revendication 1 chez l'homme par voies orale, rectale, parentérale ou topique à des doses comprises entre 50 et 300 mg, de principe actif dans les formes galéniques appropriées, seuls ou associés avec d'autres substances d'activité synergique ou complémentaire, à raison de 3 a 8 doses par jour.