FR 2422688 A1 19791109 FR 7903085 A 19790207 La présente invention est relative à un stérolde antiphlogistique de la série de l'androstane. Dans le brevet britannique n0 1.438.940, on a décrit et revendiqué des stéroïdes antiphlogistiques répondant à la formule de structure générale suivante dans laquelle X représente un atome dthydrogène, de chlore ou de fluor R1 représente un groupe ss-hydroxyle, un groupe oxoXou (lorsque X représente un atome de chlore) un atome de chlore R2 représente un atome d'hydrogène1 un groupe méthylène ou un groupe a- ou ss-méthyle ;; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 R4 représente un groupe fluoro-. chloro-. bromo- ou iodo-méthvle ou un groupe fluoréthylène et représente une liaison simple ou double. La demanderesse a découvert à présent un nouveau composé couvert par la définition de la formule générale I susmentionnée et possédant des propriétés particulièrement avantageuses en comparaison de celles des composés étroitement apparentés décrits de manière spécifique dans le brevet britannique susmentionné. Le nouveau composé qui fait l'objet de la présente invention est le 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl- 3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate.de chlorométhyle. On a découvert que ce compo exerçait une puissante activité antiphlogistique topique chez l'homme, comme on a pu le mesurer par le test à l'emplatre de McKenzie, alliée à une activité systémique relativement faible, par exemple telle que mesurée par la diminution du poids du thymus chez les souris.Au surplus, lorsque l'on applique le composé localement sur la peau de souris, il présente un bon indice thérapeutique d'activité ånttinflamma- toire, telle que mesurée par la réduction de ltoedème induit à lthuile de croton, par rapport à l'activité systémique indésirable, telle que mesurée par la dépression de ltaxe hypothalamo hypophyso-surrénal. Ces résultats indiquent que le composé de l'in- vent ion présente un intéret tout particulier pour le traitement local diinflammations chez l homme et chez les animaux avec une éventualité minimale de provoquer des effets secondaires systémiques indésirables. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence l'activité du 171 - acétoxy-o á -fluoro-ll-hydroxy-l6p-méthyl-3-oxoandrosta-l4-diène 17p-carboxylate de chlorométhyle désigné ci-après par composé A. 1) Activité anti-inflammatoire topique chez l homme On a effectué des essais chez des volontaires en utilisant la méthode de vasoconstriction decrite par McKenzie et al. dans A rch. Dem. 1962, 86, 608 et décrite plus en détail et reliée d'une manière générale à ltefficacité clinique dans Arch. Derm. 1964, 89, 741. On a utilisé comme composé de référence le fluocinolone 16, 17-acétonide. Les volontaires soumis à l'essai sont des gens bien portants de l'un ou l'autre sexe, choisis sans tenir compte d'une connaissance précédente de leur sensibilité aux stéroides appliqués par voie topique. On a marqué des sites récepteurs à la surface du fléchisseur de chaque bras. On a appliqué des doses de stéroides allant en croissant dans 0,02 ml d'alcool dénaturé sur les sites, de façon aussi unie que possible en utilisant une pipette et on a laissé le solvant stévaporer. On a entouré ensuite chaque bras depuis le poignet jusqu'au coude d'un tube de polythène pendant 16 heures, les extrémités étant fixées par du sparadrap. Une heure après ltenlève- ment de l'enveloppement, on a examiné la vasoconstriction des sites et déterminé si elle était positive ou négative.On a distribué des doses de stéroides à différents sites sur chaque volontaire, de façon que des variations possibles de la sensibilité de la peau soient supprimées. En outre, pour éviter un parti-pris quelconque, la personne examinant les bras ntavait pas connaissance du traitement appliqué à chaque site. On a appliqué quatre doses du composé de référence et quatre doses du composé A aux avant-bras de douze sujets. La distribution de douze doses à six sites circulaires de 2,8 cm2 sur chaque avant-bras a été faite au moyen d'un carré latin de 12 x 12. Le log de l'intervalle de la dose était de 0,778. La plus forte dose de fluocinolone acétonide utilisée était de 0,4 g/site. La dose de 0,4 g à donné lO à 12 réponses positives, la dose la plus faible O à 3 réponses positives, et les doses intermédiaires un nombre intermédiaire de réponses positives. Le même rapport de dose a été utilisé pour le fluocinolone acétonide et pour le stéroïde testé dans chaque essai. On a obtenu avec le composé A la valeur 829 (résultats combinés de deux essais) et pour le fluocinolone acétone la valeur 100. 2) Activité thymolytique chez la souris On a comparé le composé A avec la bêtaméthasone (un stéroide anti-inflammatoire systémique bien connu), en ce qui concerne leur aetivité thymolytique, sur les groupes de 10 souris femelles, à titre de mesure de l'activité anti-inflammatoire sys- témique. On a administré, par voie sous-cutanée, deux fois par jour pendant deux jours consécutifs, des doses allant en croissant (lo & du rapport de la dose de 0,301) des stéroîdes dissous en suspension dans de l'huile d'arachide. Le troisième jour, on a tué les souris et on a prélevé et pesé leur thymus. Pour l'analyse de la variance et la détermination de l'activité, on a utilisé comme paramètresle logarithme de la dose et -la covariance du poids du thymus corrigé. On a obtenu avec le composé A la valeur 23 et avec la bêtaméthasone la valeur 100. 3) ComDaraison de l'activité anti-inflammatoire avec la possibilité de provoquer des effets secondaires systémiques agrès application topique. a) On a déterminé l'activité anti-inflammatoire topique sur des groupes de 10 ou 12 souris pesant 26 à 30 g en utilisant le test de l'oreille à lthuile de croton décrit par Tarelli, G. et al. Endocrinol, i965, 77, 625-634. On a appliqué sur l'oreille gauche seulement des doses allant en croissant (log du rapport de la dose 0,602) du composé de référence et du composé A dissous dans 0,02 ml d'un mélange dans un rapport 2:20:78 d'huile de croton, de pyridine et d'éther. On a traité de manière similaire un groupe d'animaux témoins avec le mélange irritant sans l'addition de stéroides. Six heures après le traitement, on a tué les souris et on a prélevé et pesé les deux oreilles.Le paramètre utilisé pour le calcul des activités relatives a été le poids de l'oreille gauche exprimé sous forme de pourcentage par rapport au poids de l'oreille droite. On a obtenu avec le composé A la valeur 22 et avec le fluocinolone acétonide la valeur 100. b) Afin de déterminer l'activité systémique après application topique, on a utilisé un test à plusieurs paramètres qui a été effectué sur 12 souris males pesant 25 à 28 g que l'on a maintenues isolées. Te premier jour de l'essai, on a enlevé le poil du dos de chaque animal et on a délimité une zone circulaire de 1,77 cm2 en utilisant une encre indélébile. On a appliqué chaque jour pendant 7 Jours consécutifs dans la zone ainsi définie des doses allant en croissant (og du rapport de la dose 0,602) du composé de préférence et du composé A dissous dans lO pl d'acétone. On a traité de la même maçon avec de l'acétone seule un groupe d'animaux témoins. e huitième our de ltessai on a soumis les souris à un stress par exposition à de la vapeur d'éther pendant 8 minutes et 15 à 20 minutes plus tard, on a anesthésié à nouveau les souris l'cher et on a prélevé leur sang de l'aorte abdominale. On a également prélevé et pesé les thymus. On a déterminé les taux de corticostérone plasmique par fluorimétrie selon une variante de la méthode enker et Bernstein,J. Biol. Chem., 1958, 231, 695-701, et on les a utilisés pour calculer l'effet relatif de chaque stéroide sur la réponse de l'axe hypothalamus-hypophyse au stress induit ar l'éther. te même, on a utilisé les poids de thymus pour calculer l'activit relative thymolytique de chaque stéroide. a) Activité sur l'axe hypothalamus-hypophyse Composé A 7,7 fluocinolone acétonide 100 b) Activité thymolytique Composé A 7.7 fluocinolone acétonide 100 4) Toxicité On a trouvé que la DL50 du composé A administré par voie sous-cutanée est de 2 gA. Les effets observés sont ceux des corticostérodes anti-inflammatoires. A une concentration de 0,1 %(poids/volume)dans des pommades, le composé A s'est avéré non irritant lorsqu'on l'a appliqué pendant 21 Jours aux paupières et à la peau intacte ou écorchée de lapins. Le nouveau composé conforme a la présente invention peut être préparé, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets britanniques n 1.384.372 et 1.438.940. Par conséquent, selon une caractéristique supplémentaire de la présente invention, cette dernière a également pour objet un procédé de préparation du composé mentionné ci-dessus, caractérisé en ce que l'on estérifie l'acide 17 -acétoxy-andro- stane-17ffi-carboxylique correspondant (ou un équivalent fonctionnel de ce composé) ou le 17a-hydroxy-androstane-17ss-carboxylate de chlorométhyle, de façon à engendrer le composé conforme à l'inven- tion. Ainsi, par exemple, on peut préparer le composé selon l'invention en faisant réagir un sel de l'acide 17a acétoxy 17ss- carboxylique apparenté sur un composé de la formule ClCH2Y dans laquelle Y représente un substituant déplaçable approprié, par exemple un atome d'halogène autre que le fluor, de préférence le brome ou ltiode. Le composé halogéné préféré est l'iodo-chlorométhane. La réaction décrite ci-dessus s'effectue avantageusement en utilisant, à titre de sel de l'acide 17ss-carboxylique apparenté, un sel de métal alcalin, par exemple de lithium, de sodium, de potassium ou de césium, ou un sel d'aemonium, tel que le sel de triéthylammonium ou un sel dammonium quaternaire, tel que le sel de tétrabutylammonium, commodément dans un solvant polaire, en particulier un solvant aprotique-dipolaire, tel qu'or solvant du type amide, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphoramide ou un solvant du type sulfoxyde, tel que le sulfoxyde de diméthyle, commodément à une température de 15 à 100 C. Selon une autre caractéristique de la présente invention, cette dernière a également pour objet un procédé de préparation du composé suivant la présente invention, caractérisé en ce que lton soumet un 17ss-carboxylate d'iodométhyle ou de bromométhyle correspondant à une réaction d'halogéno-échange, servant à remplacerle substituant du type halogène dans le groupe halométhyle par du chlore. Par conséquent, on peut préparer le composé du type 17B-carboxylate de chlorométhyle à partir du 17ss-carboxylate d'iodométhyle ou de bromométhyle correspondant par réaction, par exemple, sur un chlorure de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'ammonium, par exemple de lithium. On effectue avantageusement la réaction dans un milieu solvant comprenant, par exemple, l'une des substances suivantes : acétone, méthyl éthyl cétone, diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylpho sphoramide ou éthanol. On peut préparer l'acide 17a-acétoxy-17ss-carboxylique conformément au procédé décrit dans le brevet britannique n 1.384.372, tel qu'illustré dans la préparation indiquée dans la suite du présent mémoire. On peut aussi soumettre le 17-hydroxy-17ss-carboxy- late apparenté correspondant au composé conforme à la présente invention à une estérification du groupe 17a-hydroxyle, le 17 -hydroxy-17ss-carboxylate etant préparé, par exemple, en estérifiant l'acide 17a-hydroxy-17ss-carboxylique correspondant selon les procédés décrits plus haut. L'estérification du groupe 17-hydroxyle pour la préparation du nouveau composé androstanique peut, si on le souhaite, s'effectuer par mise en oeuvre de techniques classiques, par exemple en faisant réagir le composé 17-hydroxylé apparenté sur un anhydride mixte de l'acide acétique que l'on peut, par exemple engendrer in situ en faisant réagir l'acide acétique dans un anhydride approprié, tel que 11 anhydride trifluoracétique, de préférence en présence d'un catalyseur acide, par exemple 1' acide p-toluène-sulfonique ou l'acide sulfosalicylique. D'autre part, on peut engendrer l'anhydride mixte in situ en faisant réagir l'anhydride acétique sur un autre acide approprié, par exemple l'acide trifluoracétique. On effectue avantageusement la réaction d'estérification dans un milieu solvant organique, tel que le benzène, le chlorure de méthylène ou un excès de l'acide carboxylique utilisé pour la formation de l'anhydride mixte, la réaction étant commodément effectuée à une température de 20 à 100 C. On peut aussi estérifier le groupe 17a-hydroxyle par réaction du composé 17a-hydroxyle apparenté sur l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, si on le souhaite, en présence de solvants non hydroxyliques, -par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène et, de préférence, en présence d'un catalyseur du type acide fort, par exemple l'acide perchlorique l'acide p-toluène-sulfonique ou sur une résine échangeuse de cations fortement acide, par exemple l'Amberlite IR 120, la réaction s'effectuant commodément à une température de 20 à 1O00C. Pour la préparation du 17a-ester de l'acide 17ss- carboxylique que l'on peut utiliser pour la préparation du composé conforme à l'invention, il est préférable de traiter l'acide 17a-hydroxy-17ss-carboxylique apparenté par de l'anhydride acétique, si on le souhaite en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On effectue commodément cette réaction à une température élevée. On peut soumettre n'importe quel anhydride mixte formé à une solvolyse dans des conditions acides (par exemple acide acétique aqueux) ou basiques (par exemple diéthylamine/acétone ou pyridine aqueuse).On peut aussi traiter l'acide 17-hydroxy- 17ss-carboxylique apparenté par du chlorure d'acétyle, de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène et avantageusement en présence d'une base, telle que la triéthylamine, de préférence à faible température, par exemple OOCt Ainsi que les spécialistes de la technique le savent parfaitement bien, il peut être fréquemment commode d'élaborer les substituants souhaités en positions 17oe et 17ss, au cours d' une étape intermédiaire de la préparation du composé selon l'invention, un ou plusieurs autres substituants (ou insaturation) étant introduits au cours d'une étapé ultérieure. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques, y compris des compositions vétérinaires, à utiliser en thérapie antiphlogistique, caractérisées en ce qu' elles comprennent le composé selon l'invention en association à un ou plusieurs excipients ou diluants pharmaceutiques. On préfère tout particulièrement les compositions qui conviennent à l'administration topique, en raison de l'activité topique élevée du composé selon l'inventon. Cependant, étant donné que le composé exerce une certaine activité systémique par application des modes d'administration appropriés, les compositions pharmaceutiques contenant le composé selon l'invention et destinées à l'usage interne présentent également de l'intérêt. Par conséquent,le composé androstanique actif peut avantageusement se révéler très actif sous la forme d'une préparation convenant à'l'administration topique, à l'aide d'un véhicule topique convenable. L'expression "administration par la voie topique" telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, englobe ltadminis- tration par insuflation et inhalation. A titre d'exemples de divers types de préparations convenant àrl1administration par la voie topique, on peut citer les onguents ou pommades, des lotions, les crèmes, les poudres, les gouttes (par exemple les gouttes ophtalmiques ou otiques), les sprays, par exemple pour le nez, la gorge, les poumons ou la peau, les suppositoires, les lavements médicamenteux, les pastilles ou comprimés à mâcher ou à sucer, (par exemple pour le traitement drulcères aphteux), les gélules, capsules ou cartouches à utiliser dans un inhalateur ou un insufflateur et les aérosols (par exemple pour le nez, la gorge ou les poumons). Les pommades et les crèmes peuvent par exemple se composer avec une base aqueuse ou huileuse, sous addition de solvants et/ou agents gélifiants et/ou agents épaississants convenables. De telles bases peuvent comporter, par exemple, de l'eau etZou une huile, comme de l'huile de vaseline ou une huile végétale, telle que l'huile d'arachnide ou l'huile de ricin, ou un solvant, tel que le polyétlaylèneeglycol, possédant un poids moléculaire moyen qui varie de 200 à 600 ou un mono-ou di-éthylèneglycol monoéthyléther ou du carbonate de propylène.Les agents épaississants que lton peut utiliser en fonction de la nature de la base comprennent la vaseline, le stéarate d'aluminium, l'alcool cétostéarylique, des polyéthylène-glycols possédant un poids moléculaire moyen qui varie de 4000 à 6000, la lanoline et la cire d'abeilles et/ou le monostéarate de glycéryle et/ou des agents émulsifs non ioniques. Des lotions peuvent se confectionner avec une base aqueuse ou huileuse et comprennent, en général, un ou plusieurs des composés suivants : agents émulsif s, agents dispersifs, agents épaississants, solvants, agents colorants, agents de mise en suspension et parfums. Les poudres destinées à être appliquées sur la peau peuvent être formées à l'aide de n'importe quelle base pour poudre appropriée, par exemple le talc, le lactose ou l'amidon. Des gouttes peuvent se confectionner avec un véhicule aqueux comprenant également un ou plusieurs agents dispersifs, agents de mise en suspension ou agents solubilisants, etc. Des sprays peuvent, par exemple, se confectionner sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses, ou sous la forme d'aérosols avec l'emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoromethane , l'anhydride carbonique ou tout autre gaz convenable. Les gélules, capsules ou cartouches à utiliser dans un inhalateur ou insufflateur, par exemple, en gélatine, peuvent contenir un mélange pulvérulent du composé conforme à' l'invention et d'une base pulvérulente appropriée, comme le lactose ou l' amidon. La proportion de l'androstane actif dans les compositions topiques conformes à l'invention dépend du type précis des compositions à préparer mais varie , généralement, de 0,001 à 5,0,' en poids. Cependant, généralement, pour la plupart des types de préparations, la proportion de composé actif utilisée varie, avantageusement, de 0,05 à 0,5,' et, de préférence, de 0,01 à 0,25,'. Cependant, avec des poudres pour inhalation ou insufflation, la proportion utilisée varie de 0,1 à 2% Les compositions susmentionnées destinées à llappli- cation topique sur la peau peuvent utiliser pour le traitement de dermatoses inflammatoires des êtres humains et des animaux, par exemple l'oezéma, que l'on sait normalement répondre à une thérapie par des corticostéroides et également pour le traitement d'états moins sensibles à ce traitement, comme le psoriasis chez les êtres humains. Les compositions destinées à l'administration par inhalation ou insufflation sont prévues à des fins d'administration à titre prophylactique à des êtres humains souffrant d'états allergiques et/ou inflammatoires du nez, de la gorge ou des poumons, comme l'asthme et la rhinite, y compris le rhume des foins. Les compositions pour aérosol sont, de préférence, agencées de telle manière que chaque dose mesurée ou "bouffée'l d'aérosol contienne 25-200 ug, de préférence environ 50 ug du composé conforme à l'invention. L'administration peut steffectuer plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois, donnant, par exemple, 1, 2 ou 3 doses chaque fois. La dose quotidienne globale varie de 100 ug à 2000 ug, de préférence, de 200 à 800 ug. La dose quotidienne globale ou la dose mesurée débitée par des gélules, capsules ou cartouches, dans un inhalateur ou insufflateur est généralement le double de celle administrée avec les compositions d'aérosol. Des préparations topiques peuvent être administrées par une ou plusieurs applications par jour sur la zone affectée sur des zones cutanées, on peut fréquemment avantageusement utiliser des pansements occlusifs. En vue de ltadministration interne, on peut présenter le nouveau composé conforme à l'invention, par exemple, dans une composition qui convient à l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. En vue de l'administration par la voie orale, on peut utiliser des sirops, des dlixirs, des poudres et des granules que l'on peut composer de manière classique. On préfère, dans ce cas, en préparer des doses unitaires ainsi qu'il sera décrit dans la suite du présent mémoire. En vue de l'administration par la voie parentérale, on peut présenter les composés dans des véhicules aqueux ou huileux stériles, des vetlicules huileux convenables comprenant l'huile d'arachide et l'huile d'olive. Les formes préférées de préparation convenant à 1' administration par la voie interne sont des doses unitaires, c'est-à-dire une forme de présentation unitaire conformément à laquelle chaque unité contient une dose désirée du stéroïde actif. Une telle dose unitaire contient de 1 mg à 20 mg, de préférence, de 2,5 à 10 mg du stérolde actif. Pour l'administration par la voie orale, les doses unitaires convenables sont constituées de comprimés, de comprimés enrobés et de gélules. Pour l'administration par la voie parentérale, les doses unitaires comprennent des fioles ou des ampoules scellées, contenant, chacune, une dose souhaitée du stéroïde. Les suppositoires que l'on peut préparer, par exemple, à l'aide de bases pour suppositoire du commerce classiques, constituent une dose unitaire qui convient à l'admi- nistration par la voie rectale. En général, on peut administrer le composé conforme à l'invention par la voie interne dans des cas où une thérapie adréno-corticale systémique est indiquée. De manière générale, les préparations qui conviennent à l'administration par la voie interne peuvent contenir de 0,05 à 1046 de l'ingrédient actif en fonction du type de préparation qui intervient. La dose quotidienne peut varier de 2,5 à 60 mg, par exemple de 5 à 30 mg, en fonction de l'état à traiter, du mode d'administration et de la durée du traitement souhaité. Les compositions conformes à la présente invention peuvent également comprendre un ou plusieurs conservateurs ou agents bactériostatiques, par exemple l'hydroxybenzoate de méthyle, lthydroxybenzoate de propyle, le thiomersal, le chlorocrésol ou le chlorure de benzalconium. Les compositions conformes à l2in- vention peuvent également contenir d'autres ingrédients actifs, comme des agents antimicrobiens, en particulier des antlbiotiques, tels que les composés qui suivent : néomycine, nystanine, gentamycine, tétracyclines et clioquinol. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention. Toutes les températures qui y figurent apparaissent en degrés Celsius et les extraits organiques ont été séchés sur du sulfate de magnésium. Préaration i Acide 17-acétoxv-9a-fluoro- 1 1-hydroxv- 16-méthyl-3-oxoandro sta- 1,4-diène-17ss-carboxylique On a agité une suspension d'acide 9 -fluoro-17p,17 - dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique (5,0 g) et de carbonate de potassium (2,11 g) dans de l'acétone (20 ml) et on l'a traitée par de l'anhydride acétique (19,4 ml), puis on l'a chauffée au reflux pendant 2 heures. Après le refroidissement, on a traité le mélange par de l'eau (63 ml), on l'a acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (3 ml), tout en l'agitant à environ 0 C pendant 1 heure.On a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide à 500C jusqu'au lendemain et on l'a ensuite mis en suspension dans de l'acétone (114 ml) et traité par de la diéthylamine (4,8 ml). Après 30 mn, on a chassé la matière volatile sous pression réduite et on a traité le résidu par de l'eau (107 ml); on a ajouté de l'acétate d'éthyle (600 ml) et on a acidifié le mélange jusqu'à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On a séparé la phase aqueuse et on l'a davantage extraite par de acétate d'éthyle, on a convenablement lavé les phases à l'acétate d'éthyle réunies avec de l'eau, on les a séchées et concentrées jusqu'à un faible volume. On a recueilli le produit solide, on 11a lavé à 11 acétate d'éthyle et on l'a séché sous vide à 600C pendant 2 jours, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores (4,916 g), max (éthanol) 239,5 nm E1@%cm 337). On a converti une partie de l'acide indiqué dans le titre (1,01 g) dans du méthanol (5 ml) avec de l'hydroxyde de sodium méthanolique 2 M (1,3 ml) en le sel de sodium (976 mg) que l'on a précipité avec de l'éther. Préparation 2 Sels de tétra-n-butylammonSum et de césium de l'acide 17 -acétoxy 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylique a) Sel de tétra-n-butylammonium On a mélangé une suspension de l'acide androstane17ss-carboxylique indiqué dans le titre (2,102 g) dans du chloroforme (10 ml) à une solution de sulfate hydrogéné de tétra-nbutylammonium (1,702 g) et d'hydroxyde de sodium (394 mg) dans de l'eau (10 ml) et on a agité le tout pendant 30 mn. On a séparé la couche organique contenant l'androstane-17ss-carboxylate de tétra-n-butylammonium et on lta utilisé directement. b) Sel de césium On a agité une solution de l'acide androstane-17)- carboxylique (944 mg) dans du méthanol (20 ml) par une solution aqueuse à 20 % de carbonate de césium (3,7 ml), de façon à obtenir une solution légèrement trouble d'un pH de 7. On a provoqué l'évaporation de cette solution jusqu'à siccité et on a deux fois ré évaporé une solution méthanolique du résidu, puis on a séché le résidu ainsi obtenu sous vide jusqu'au lendemain, de manière à obtenir le sel de césium sous la forme d'une mousse (1,592 g), Amax 241 nm (E1 cm 196). Préparation 3 9&alpha;-Fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17ss-carboxylate de chlorométhyle On a agité un mélange de 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy- 16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de sodium (400 mg) et de chloroiodométhane (0,36 ml) dans de l'hexaméthyl- phosphoramide (1,3 mI), à la température ambiante, pendant 3 heures 1/3. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée successivement avec de l'eau (3x), une solution à 5 90 de bicarbonate de sodium (1x), de l'eau (jusqu'à un pH de 5-6), puis on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'un solide jaune (443 mg). On a trituré ce solide avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, puis avec de l'éther (deux fois); on a évaporé les liqueurs ainsi obtenues jusqu'à recueillir une mousse (230 mg) que l'on a soumise à une chromatographie en couche de préparation sur un mélange de chloroforme et d'acétone (40:1, 4 essais) de manière à obtenir une mousse incolore (162 mg).Deux cristallisations dans un mélange d'acétone et d'éther ont donné l'ester chlorométhylique indiqué dans le titre (37 mg), P.F. 174-1780C (décomp., Kofler), Amax (éthanol) 237,5 nm ( (15.400). On a récupéré les liqueurs mères, on les a évaporées et on a cristallisé le résidu à deux reprises dans de l'éthanol aqueux de façon à obtenir une seconde récolte de produit (69 mg), P.F. 174-178 C (décomp. Kofler). Préparation 4 17&alpha;-Acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4- diène-17ss-carboxylate d'iodométhyle On a agité une solution de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro- 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle (1,056 g) et d'iodure de sodium (3,774 g) dans de l'acétone (30 ml) et on l' chauffée à la température de reflux pendant 1,5 heure.On a évaporé le mélange, on 1'a ensuite dissous dans de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau, une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium, de l'au, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, on l'a séchee et on l'a évaporée Jusqu'à l'obtention d'une mousse jaune (1,277 g). On a isolé le produit après chromatographie en couche de préparation (chloroforme-acetone, 20:1, 3 essais), sous la forme d'une mousse t951 mg) et on a cristallisé le produit ainsi obtenu à deux reprises dans de l'acétone de façon à obtenir l'ester iodométhylique indiqué dans le titre sous la forme de cristaux jaune pâle (677 mg), P.F. 174-1760C, [&alpha;]D22 + 18,6 (c 1, 10, dioxanne). Préparation 5 17&alpha;-Acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4- diène-17ss-carboxylate de bromométhyle On a agité une suspension de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro- 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de sodium (250 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (7,5 ml) avec du dibromométhane (4,0 ml). Le solide s'était dissous après environ 15 mn et la réaction était pratiquement achevée après 5 heures, ainsi que la chromatographie en couche mince l'a révélé (silice, mélange de chloroforme et d'acétone 4:1). Après 5,5 heures, on a dilué le mélange avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle; on a lavé les extraits réunis à l'eau, on les a séchés et on les a évaporés sous vide jusqu l'obtention d'une mousse (291 mg) La chromatographie en couche de préparation (silice, chloroforme-acétone, 4:1, 3 essais) a donné le produit mineur le moins polaire sous forme de cristaux (70 mg); deux recristallisations dans de l'acétone ont engendré le 17a-acétoxyandrostane17ss-carboxylate de bromométhyle indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux incolores (42 mg), P.F. 199-2O00C (décomp., Kofler), [&alpha; 720 + 250 (c 0,51, dioxanne), dont la chromatographie en couche mince sur silice {chloroforme, 8 essais) et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire 1H ont révélé qu'il était pur à environ 90 %. Les exemples 1-5 qui suivent illustrent la préparation du composé conforme à l'invention. EXEMPLE 1 (a) On a traité du 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy- 16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de sodium (976 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (5 ml) par du chloroiodométhane (0,8 ml) pendant 19 heures et ensuite avec une quantité supplémentaire de réactif (0,8 ml) pendant 4,5 heures supplémentaires. On a dilué le mélange à 11 acétate d'éthyle et à l'éther et on l'a lavé avec de peau, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, du thiosulfate de sodium et de liteau, on l'a séché et on l'a évaporé de manière à obtenir la fraction non acide (664 mg).La recristallisation dans de ltacé- tone a donné des cristaux incolores de l'ester chlorométhylique voulu (472 mg). Une fraction de produit (170 mg), recristallisée dans de l'acétone, a donné l'échantillon analytique (144 mg), [&alpha;]D + 32,7 (dioxanne c 0,308), #max (éthanol) 239 nm (E 15.100). (b) On a traité les sels de sodium, de césium et de tétra-n-butylammonium de l'acide 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-16ss-méthyl-5-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique selon un procédé similaire à celui décrit en (a) ci-dessus, par du chloroiodométhane, le solvant et la période de réaction étant spécifiés dans le tableau qui suit. Dans les expériences utilisant le sel de sodium, on a ajouté du chlorure de lithium après la réaction. La quantité d'ester chlorométhylique souhaité présente dans le mélange réactionnel a été estimée par chromatographie en phase liquide sous pression élevée ou par chromatographie en couche mince. TABLEAU 17ss-car- LiCl Rende- Analyse boxylate éq.mol. ment en du prosel ClCH2I Durée ajouté produit duit utilisé Solvant après brut @ éq.mol. (h) #% comme réaction matière Produit de départ selon l' invention Sodium (Me2N)3PO 2,0 1,5 3 105 80 " Me2SO 2,1 23,5 3 91,5 68 " Me2N.COCH3 2,1 23,5 3 94 61 " Me2N.CHO 2,1 23,5 3 88 60 Césium (Me2N)3PO 2,0 5 - 96(th) #90# " Me2NCHO 2,0 33,5 - 115 #75# Bu4nN CHCl3 2,7 69 - 106 #30# tp/p sauf spécification contraire. #estimation selon la chromatographie en phase liquide sous pression élevée ou, lorsqu'indiqué par (#), par chromato graphie en couche mince (approximativement), par rapport aux impuretés observables avec détection par absorption ultra violette et traitement de fluorescence (254 nm) respective ment. EXEMPLE 2 On a agité un mélange de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate d' iodométhyle (50 mg) et de chlorure de lithium (38 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (0,5 ml), à la température ambiante, pendant 1 heure. il se révéla que la solution Jaune pâle ainsi obtenue contenait l'ester chlorométhylique souhaité, par comparaison à un échantillon authentique sur chromatographie en couche mince sur silice dans un mélange de chloroforme et d'acétone (10:1, 2 essais), il ne subsista pas d'ester iodométhylique de départ. EXEMPLE 3 On a traité du 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle (1 mg) par une portion (0,1 ml) d'un mélange préparé à partir d'acide acétique glacial (1 ml), d'anhydride trifluoracétique (0,2 ml) et d'une solution (0,025 ml) d'acide toluène-p-sulfonique anhydre dans du chloroforme (concentration : environ 80 mg/ml); on a ensuite chauffé le mélange réactionnel à 78-800C pendant 23 mn, on a refroidi la solution ainsi obtenue et on lSa traitée par une solution de carbonate de sodium 2 N (0,5 ml), @ puis on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 0,3 ml); on a évaporé les extraits réunis sous un courant d'azote et on a dissous le résidu dans du chloroforme pour examen par chromatographie en couche mince sur de la silice. il ne subsista pas de stéride de départ et le produit principal se révéla être identique à un échantillon authentique du 17 -acétosyandrostane- 17ss-carboxylate de chlorométhyle souhaité, selon l'analyse par chromatographie en couche mince sur de la silice dans deux sys tèmes solvants [chloroforme-acétone (4:1) et acétate d'éthyleéther de pétrole (P.E. 40-600C) (1:1)~7. EXEMPLE 4 On a agité une suspension de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro- 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de sodium (250 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (7,5 ml) avec de l'iodométhane (3,64 ml). Le solide s'était dissous après 15 mn et l'examen Far chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-acétone 4:1) après 1,5 heure a révélé qu'une réaction pratiquement complète s'était produite pour engendrer un seul produit principal, équipolaire avec un échantillon authentique de l'ester chioromêthylique voulu.Après 3,25 heures, on a dilué le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (20 ml) et une solution à 5 % de bicarbonate de sodium (100 ml); on a davantage extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml), on a lavé les extraits réunis avec de l'eau (3 x 20 ml), on les a séchés et évaporés sous vide de façon à obtenir un solide cristallin incolore (255 mg) dont le spectre de résonance magnétique protonique dans du deutérochloroforme a révélé qu'il était constitué de l'ester chlorométhylique souhaité solvaté avec de l'hexaméthylphosphoramide (env. 1/3 mole). EXEMPLE 5 On a agité une suspension de 17 -acetoxy-9 -fluoro- 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de sodium (250 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (7,5 ml) et du dichlorométhane (3,59 ml). Une solution limpide se forma après 5 mn; après 16 heures, la chromatographie en couche mince sur de la silice dans un mélange de chloroforme et d'acétone (4:1) montra une concentration d'environ 50 56 d'un mélange de deux produits en quantités approximativement égales, dont l'un était identique à éther chlorométhylique souhaité. EXEMPLE 6 On a agité du 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de bromométhyle (5 mg) et du chlorure de lithium (4 mg) dans de l'hexaméthyl- phosphoramide (o,05 ml) ensemble pendant 64 heures à la température ambiante. La chromatographie en couche mince sur silice dans du chloroforme (5 essais) a révélé qu'il ne subsistait pas d'ester bromométhylique de départ et qu'il avait été totalement transformé en ester chlorométhylique souhaité, comme indiqué par comparaison à un échantillon authentique. Les exemples (A) - CD) qui suivent illustrent des compositions topiques conformes à l'invention. Dans chacun de ces exemples, l'ingrédient actif est constitué de 17a-acétoxy 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylate de chlorométhyle. EXEMPLE (A) Pommade Ingrédient actif 0,1 56p/p Huile de vaseline P.B. 10 % p/p Vaseline officinale pour faire 100 parties en poids P.B. = pharmacopée britannique Passer l'ingrédient actif au broyeur à boulets avec un peu de l'huile de vaseline, jusqu ce que le calibre des particules soit réduit jusqu 95 56 en nombre en dessous de 5 W. Diluer la pite et rincer le broyeur avec l'huile de vaseline résiduelle, mélanger et aJouter la suspension à la vaseline officinale fondue à 500C. Agiter jusqu ce que le mélange soit froid afin d'obtenir une pommade homogène. EXEMPLE (B) Crème % p/p Ingrédient actif 0,1 Alcool cétostéarylique 10,0 Cetomacrogol 1.000 2,5 Vaseline officinale 10,0 Huile de vaseline 10,0 Chlorocrésol 0,1 Phosphate acide de sodium 0,5 Eau purifiée Jusqu 100,0 Méthode de préparation On a dissous le chîorocrésol et le phosphate acide de sodium dans de l'eau à une température d'environ 70 à 75 C. On a fait fondre les cires ensemble à environ 65-700C et on les a ajoutes, sous agitation, à la phase aqueuse lorsque cette dernière fut refroidie jusqu'à 65-70 C. On a soumis le stéroïde à une micronisation (calibre des particules tel que défini-dans CPB 1973, page 911, pour une poudre ultra-fine) et on l'a dispersé dans une partie de l'huile de vaseline. On a ajouté la suspens ion du stéroSde et le reste de l'huile de vaseline à la base, sous agitation, à une température-de 60 à 650C. On a refroidi la préparation sous agitation jusqu'à la température ambiante. EXEMPLE (C) Composition d'aérosol à dose mesurée par dose % p/p Ingrédient actif 0,05 mg 0,059 Fluorotrichlorométhane 25,5 mg 30,0 Dichlorodifluorométhane jusqu 85,0 mg à 100,0 On a micronisé l'ingrédient actif (calibre des particules tel que défini dans CPB 1973, page 911, pour une poudre ultra-fine) et on l'a dispersé dans le fluorotrichlorométhane. On a chargé cette suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium, on a purgé l'espace supérieur à l'aide de dichlorodifluorométhane gazeux afin d'exclure l'air et on a fixé une soupape doseuse pour aérosol en position sur le récipient. On a pompé du dichlorodifluorométhane liquide à travers la soupape doseuse, sous pression, jusqu'à obtenir le poids voulu. EXEMPLE (D) Capsule d'inhalation (100 Fg/dose) par capsule % p/p Ingrédient actif 0,1 mg 0,4 Lactose jusqu'à 25,0 mg à 100,0 On a soumis l'ingrédient actif à une micronisation (calibre des particules tel que défini dans CPB 1973, page 911, pour une poudre ultra-fine) et on l'a mélangé à du lactose en les proportions indiquées dans la formule ci-dessus. On a introduit le mélange de stérorae et de lactose dans des gélules en gélatine dure afin de l'administrer par l'intermédiaire d'un dispositif d'inhalation. REVENDICATIONS 1. 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- androsta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle 2. Procédé de préparation de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta -1, 4-diène -l7-carboxylate de chlorométhyle, caractérisé en ce que l'on estérifie de l'acide 17&alpha;-acéto- xy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylique (ou un équivalent fonctionnel de ce dernier). 3. Procédé de préparation de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle, caractérisé en ce que l'on estérifie du 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle. 4. Procédé de préparation de 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle, caractérisé en ce que l'on soumet le 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;- fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate d'iodométhyle ou de bromométhyle à une réaction d'échange d'halogene servant à remplacer l'halogène substituant dans le groupe halométnyle par du chlore. 5. Procédé suivant la revendcation 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de l'acide 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;- fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique précité sur un composé de la formule C1CH2Y dans laquelle Y représente un atome d'halogène autre que le fluor. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que Y représente un atome diode ou un atome de brome. 7. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que lton fait réagir le 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate de chlorométhyle sur le chforure acétyle ou l'anhydride acétique ou un anhydride mixte de l'acide acétique. 8. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l > on fait réagir le 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy- 16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylate d'iodométhyle ou de bromométhyle sur un chlorure de métal alcalin, de métal alcalino-tarreux, d'ammonium ou d'ammonium quaternaire. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qui elles contiennent, à titre d'ingrédient actif du 17a acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17ss-carboxylate de chlorométhyle, en même temps qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. 10. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 9, destinées au traitement topique d'inflammations, comprenant l'ingrédient actif précité en même temps qu'un véhicule topique approprié. 11. Compositions pharmaceutiques -suivant la revendication 9, caractérisées en cequ'elles comprennent ledit ingrédient actif ensemble avec un véhicule adapté à l'administration interne.