FR 2428439 A1 19800111 FR 7914943 A 19790612 La présente invention concerne une composition pharmaceutique efficace pour le traitement des états de frigidité et d'impuissance sexuelle. Il est bien connu que les états de frigidité et d'impuis sance sont fréquemment provoqués par l'administration de produits narcotiques et de dérivés opiacés à titre d'analgésiques, ainsi d'ailleurs que par des causes naturelles. Ce fait a été confirmé par une étude spécifique effectuée sur des rats mâles sexuellement vigoureux : l'administration à ces animaux de bêta-endorphine et de D-ala-meth-encéphaline (DALA), à une dose qui n'affecte pas l'activité motrice et ne provoque pas d'autres variations du comportement, a pour effet un blocage de l'activité sexuelle. Comme il est bien connu, l'endorphine est un terme général qui désigne des peptides endogènes ayant une activité analogue å celle de la morphine (morphine-like) et pouvant effectuer diverses fonctions physiologiques outre le fait d'empêcher la perception de la douleur. Une administration de DALA (qui est unanalogue synthétique de meth-encéphaline, résistant à la dégradation enzymatique) à des rats mâles sexuellement vigoureux à la dose de 6 micrograines, a eu pour effet une perte complète de la capacité de copulation, ce dernier terme désignant en l'occurrence la copulation et l'éjaculation. Le dosage indiqué ci-dessus ntaffecte pas l'activité motrice et aucun autre paramètre du comportement, comme par exemple la réactivité, la coordination des mouvements et des paramètres analogues. Des doses plus faibles du même composé ont une incidence différente sur ladite faculté, tout en faisant preuve du même effet. Avec des doses différentes et avec certaines variations spécifiques, un tel effet secondaire intervient naturellement, également après l'administration de divers analgésiques du type opiacés. On a maintenant constaté, et c'est l'objet de la présente invention, qu'on peut traiter un état de frigidité ou d'impuissance sexuelle, en particulier un tel état provoqué par l'administration d'analgésiques du type opiacé, en utilisant une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'agent actif, un composé ayant une action antagoniste ou inhibitrice vis-à-vis des récepteurs opiacés. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique contient, à titre d'agent actif, un cv:- posé choisi parmi la naloxone, qu'on peut également définir comme étant la 17-allyl-4,5-alpha-époxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one, dent l'activité antagoniste par rapport aux récepteurs opiacés est bi connue ; la naltrexone, également définie comme étant la 17-cyclonro pylméthyl-4, 5 -alpha-époxy-3, 14-dihyaroxy-morphinan-6-one ; et la nalorphine, également définie comme étant le 7,8-didéshydro-4,5- époxy-17-(2-propényl)morphinan-3,6-diol. Un autre aspect important de l'invention réside en ce que la composition pharmaceutique définie ci-dessus n'a pas seulenen pour effet de rétablir le comportement sexuel normal chez les surets traités par des narcotiques et des analgésiques du type opiacé, nais aussi de rétablir l'activité sexuelle chez des sujets qui sont nar@ finalement impuissants. En particulier, la naloxone (4mg/kg; 30 min. avant l'essai) induit un comportement copulatoire chez environ 70 fi de sujets qcl ne copulent pas, alors qu'une dose de 4 à 10 mg/kg ne provoque pas se comportement copulatoire chez des rats castrés. Cependant la dispa- rition du comportement copulatoire provoquée chez des rats castrês par le propionate de testostérone (0,15 mg/kg) a été retardée de plusieurs jours par la naloxone. Ces résultats font penser que les pep- tides opiacés endogènes ont un rôle inhibiteur dans la régulatior du comportement copulatoire chez les rats mâles et que les antagcnistes aux opiacés peuvent devenir des agents thérapeutiques pote - tiellement efficaces contre l'impuissance sexuelle. Pour bien faire ressortir les divers aspects et avantages de l'invention, on va présenter dans ce qui suit les résultats de tests expérimentaux effectués sur des rats. On a choisi deux groupes de rats parmi 150 rats malis (Sprague, Dawley, Charles River, Como, Italie) dont l'âge est compris entre 80 et 100 jours2 après cinq tests sélectifs exécutés avec -s rats hautement réceptives à intervalles de trois jours. Les deux groupes en question étaient a) un groupe de 20 rats incapables de copuler b) un groupe de 60 rats ayant une aptitude vigoureu- se à la copulation, cette caractéristique ayant été attribuée à des animaux qui ont effectué au moins deux éjaculations au cours des trois derniers tests sélectifs. Deux semaines avant les tests sélectifs et pendant toute la durée de l'expérimentation, les rats mâles ont été logés individuellement à 24 OC dans des cages de 20 x 40 cm avec une inversion du cycle des jours et des nuits. La nourriture et 11 eau étaient disponibles à volonté. Aux animaux classés comme possédant une aptitude vigoureuse à la copulation, une canule a été appliquée en permanence au ventricule de droite du cerveau ; une semaine après l'opération, on a soumis les animaux à un test supplémentaire d'activité sexuelle pour contrôler que cette dernière nta pas subi de changement. Aux rats incapables de copuler, la canule n'a pas été appliquée. Les essais de copulation ont eu lieu à l'endroit meme où les rats étaient logés ; une femelle hautement réceptive a été introduite dans la cage occupée par le male et les tests ont été interrompus après 30 minutes d'observation. Dans ce dernier essai, on a fait les observations suivantes qui ont été notées i - Période latente a) du moment où la femelle a été couverte ("couvrage") et l'intromission, c'est-à-dire le temps qui s'écoule depuis l'introduction de la femelle dans la cage jusqu'à la première fois où elle a été couverte et la première intromission, respectivement b) d'éjaculation, c'est-à-dire le temps entre la première intromission et la premiére éjaculation. 2 - Intervalle a) dcinter-intromissions, ctest-à-dire l'intervalle de temps moyen entre les intromissions d'une série b) de post-éjaculation, c'est-à-dire le temps qui s1 écoule entre une éjaculation et l'intromission suivante. 3 - Fréquence a) des "couvrages", c'est-à-dire le nombre de fois où la femelle a été couverte au cours d'une série b) dtintromissions, c'est-à-dire le nombre d'intromissions au cours d'une série c) d'éjaculations, c'est-à-dire le nombre d'éjaculations en 30 minutes. On a dissous l'imide de D-ala2-meth-encéphaline (DALA) dans une solution physiologique immédiatement avant l'utilisation et on a introduit ce produit dans le ventricule latéral en un volume de 6 1. On a dissous la naloxone sous la forme de son chlorhydrate dans une solution physiologique et on a administré cette solution par voie intrapéritonéale à la dose de O,L' volume par 100 g de poids corporel. On a traité les rats-témoins avec un volume approprié d'une solution physiologique administrée par voie intrapéritonéale et/ou intraventriculaire. Pour différencier les aspects spécifiques du comportement copulatoire des aspects en rapport avec l'activité motrice, on a administré le produit DALA à des doses variées afin de déterminer la dose maximale qui n'influe pas sur 11 activité motrice. Comme il a été expliqué, on a constaté que cette dose est de 6 pg car à cette dose aucun autre paramètre du comportement tel que la réactivité, la coordination des mouvements etc...ne semble être changé. Cependant, à cette dose les rats mâles font preuve d'une perte complète du comportement copulatoire et sont incapables de copuler et d'éjaculer. A une dose de 3 pg de DALA, bien que le pourcentage de rats atteignant l'éjaculation reste inchangé, le comportement sexuel est affecté sous forme d'un retard important du début de la copulation. Dans le tableau I ci-après, on a résumé les résultats des tests et les résultats comparatifs. On a divisé les 60 rats en six groupes similaires de 10 rats par groupe et on a soumis les rats de chaque groupe à l'un des traitements indiqués plus haut. L'administration de la solution physiologique et de DALA a été effectuée par voie intraventriculaire 15 minutes avant le test, alors que la naloxone (4mg/kg) ou la solution physiologique a été injectée par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le test. Les chiffres apparaissant dans le tableau I sont des valeurs moyennes + les erreurs normalisées, qu'on obtient sur 10 animaux, les temps étant mesurés en secondes. TABLEAU I Mesure de copulation sol. phys. i.p. sol. phys. i.p. Naloxone i.p. Naloxone i.p. Naloxone i.p. sol. phys. i.p. DALA 3 g i.v. sol. phys. i.v. DALA 3 g i.v. DALA 6 g i.v. Période latente "couvrage" 87,2 # 16,4 840,2 # 190,3* 90,3 # 19,2 147,8 # 47,4 115,8 # 21,0 Intromission 137,7 # 25,6 697,6 # 157,8* 125,2 # 30,1 137,1 # 40,9 134,0 # 29,1 Ejaculation 543,3 # 92,9 616,4 # 122,1 606,7 # 112,2 605,8 # 137,1 664,9 # 157,2 Intervalles : Post-éjaculation 318,7 # 19,1 265,2 # 25,8 270,1 # 16,8 318,1 # 46,5 296,0 # 23,5 Inter-intromission 45,0 # 9,2 32,5 # 6,3 30,8 # 6,1 35,2 # 5,5 46,5 # 10,8 Fréquence ; "couvrages" 4,2 # 0,8 3,2 # 0,8 4,8 # 0,8 5,0 # 1,4 5,1 # 1,3 Intromissions 14,4 # 2,1 16,0 # 1,7 15,6 # 2,1 15,2 # 3,3 17,8 # 3,8 ajaculations 2,3 # 0,3 2,0 # 0,3 2,2 # 0,1 2,2 # 0,4 2,3 # 0,4 A ltexamen de ce tableau I, on constate de façon évidente, non seulement l'effet de l'administration de DALA mais aussi l'inhibition complète de cet effet après 1'administration de naloxone. Dans le Tableau II ci-après, on a présenté les données expérimentales en rapport avec le traitement de rats impuissants. On peut facilement constater à l'examen des données présentées que l'administration de naloxone ne provoque pas seulement une augmentation importante du nombre d'animaux qui couvrent les femelles, effectuent l'intromission et atteignent l'éjaculation, mais aussi on démontre que les mâles qui ont atteint l'éjaculation font preuve d'un comportement sexuel qui ne diffère pratiquement pas de celui d'un rat mâle sexuellement vigoureux. Dans le tableau II, chaque chiffre est une moyenne pour 20 animaux. TABLEAU II Induction du comportement copulatoire chez des sujets impuissants Traitement % d'animaux effectuant au moins une copu (mg/kg i.p.) lation (en 30 minutes d'observation). "ouvrage" intromission éaculatiou Solution physiologique 20 15 0 Naloxone (4 mg/kg) 95 90 70 Sans vouloir limiter indûment la portée de l'invention, une théorie qui explique les résultats obtenus semble être que l'ac tivité stimulante de la naloxone est due à l'action antagoniste par rapport aux endorphines endogènes du cerveau dans le cas d'une frigidité ou d'une impuissance naturelle et à une action antagoniste directe dans le cas d'une impuissance provoquée par l'administration d'endorphines ou de leurs analogues ou encore d'autres analgésiques du type opiacé. En ce qui concerne les applications thérapeutiques de l'invention, il apparaît de façon évidente que l'administration de la composition pharmaceutique décrite, formulée suivant la technique bien connue, peut etre effectuée à une dose et par une voie appropriées pour obtenir l'effet désiré. En particulier, dans une application thérapeutique con crète, on envisage l'utilisation d'une dose journalière de 1 à 20 mg d'agent actif pour des personnes ayant un poids normal, l1ad- ministration se faisant par doses fractionnées par voie orale ou intraveineuse. REVENDICTTONS 1 - Composition pharmaceutique pour le traitement d'un état de frigidité et d'impuissance sexuelle, caractérisée en ce quelle comprend, à titre d'agent actif, un composé ayant une action antagoniste vis-à-vis des récepteurs opiacés, en une cuan- tité de 1 à 20 mg. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé est choisi parmi le 17-allyl 4,5-alpha-époxy-3,1#-dihydroxymorphinan-6-one, la 17-cyclopropylméthyl-4,5-alpha-époxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one et le 7,8 dideshydro-4,5-époxy-17-(2-propényl)morphinan-3,6-diol. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est prévue pour le traitement des états de frigidité et d'impuissance sexuelle induits par des dérivés opiacés, en particulier ceux ayant une action analgésique. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les états de frigidité et d'impuissance sont induits par des béta-endorphines ou leurs analogues résistant à une dégradation enzymatique. 5 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce quelle est ormulée pour être administrée à une dose de 1 à 20 mg par Jour d'agent actif.