FR 2414043 A1 19790803 FR 7900098 A 19790103 Nouveaux dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention concerne'en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de benzodiazépines 1-4 portant en 3 un substituant alcoxycarbonyle ainsi que leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés faisant l'objet du présent brevet sont représentés par la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogene, de préférence chlore ou fluor, R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, en particulier le chlore ou un groupe nitro. Les composés selon l'invention présentent une activité notable sur le système nerveux central Leur intérêt réside en particulier dans leur cinétique d'action permettant une prolongation de leur activité. Les composés selon l'invention sont obtenus partir des composés (I) dans lesquels R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, composés dont la préparation a été indiquée dans nos brevets antérieurs et en particulier dans le brevet français nO 1.497.456 au nom des Etablissements Clin-Byla. A partir des composés I, R 2 CH3 ou C2H5, on prépare l'amide correspondant 2 par action de l'ammoniac en solution alcoolique. n = O ou 1 2 A partir de l'amide 2, on peut obtenir les esters (I) selon diverses variantes Procédé A Lorsque R4 est autre que nitro, on peut transformer l'amide 2 dans le nitrile correspondant 3 par déshydratation et particu lièrement par chauffage avec de la triphénylphosphine au sein d'un solvant approprié. Le nitrile, par action de l'alcool R20H en présence d'acide chlorhydrique en milieu anhydre,conduit au chlorhydrate de l'iminoéther 4. Celui-ci est isolé puis traité à chaud par l'acide acétique aqueux pour conduire & l'ester (I). Procédé B Quel que soit R il est possible de passer directement de l'amide 2 b l'ester (I) par action de l'alcool R20H en présence d'acide chlorhydrique sec au sein d'un solvant anhydre qui peut être l'alcool lui meme utilisé en excès ou encore un solvant inerte comme le chloroforme. Procédé C On peut passer des composés (I) où R4 représente l'hydrogène aux composés (I) où R4 est N02 par nitration obtenue par action du nitrate de potassium au sein de l'acide sulfurique 9 basse température. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE I Méthode A a) Carboxamido-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2h3 benzodiazépine-l,4 (CM 7196) Dans 200 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac contenant 13J6 g d'ammoniac dans 100 ml de méthanol, on dissout 10 g d'éthoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzo diazépine-1,4 et agite pendant 24 h 9 température ambiante. On évapore le solvant et reprend le résidu solide dans le aiéthanol et essore. On obtient des cristaux (7 g), Fk : 2600C. b) Cvano-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2.3 benzodiazepine-l 4 (CM 7197) On chauffe 3 h a 80 C le mélange de 5,5 g de l'amide obtenu précédemment et 8,3 g de triphénylphosphine dans le mélange de solvants comprenant 30 ml de dioxanne et 27 ml de tétrachlorure de carbone. On évapore a siccité sous vide et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éther de pétrole. On obtient des cristaux (2,5 g), Fk : 2540C. c) Héopentyloxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-l,4 CM 7303) On dissout 4 g du nitrile préparé selon b) dans 60 nl de diméthyl-2,2 propanol-l. On refroidit a OOC et fait barboter du gaz chlorhydrique pendant 30 min. On laisse ensuite 48 h å température ambiante, puis on ajoute 300 ml d'éther anhydre. On essore le chlorhydrate de l'iminoéther et lave avec de l'éther anhydre. On reprend le résidu dans 150 ml d'acide acétique aqueux a 50% et laisse 1 h sous agitation. On essore le solide que lton recristallise dans l'éther. Poids : 2 g, Fk : 190 C, EXEMPLE 2 Méthode B Néopentyloxyearbonyl-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-l.4 (FJ 429) On dissout 10 g de carboxamido-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 dans 400 ml de chloroforme sec. On ajoute 100 ml d'alcool néopentylique et sature la solution par barbotage d'acide chlorhydrique sec. On laisse 60 h å température ambiante, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée. On extrait avec du chloroforme, lave la solution organique avec de lXeau et sèche sur sulfate de sodium. On évapore b siccité et chromatographie sur silice. On obtient un solide qu'on recristallise dans l'éthanol. Poids : 5 g, Fk : 1850C. EXEMPLE 3 Méthode C Néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-Z phénvî)-5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2.3 benzodiazépine-1.4 (CM 7362) On dissout 5 g de néopentyloxyearbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et refroidit le mélange réactionnel -6 C. On ajoute, a cette température, une solution de 2 g de nitrate de potassium dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient ensuite la température pendant 10 min a +50C et verse dans l'eau. On extrait avec de l'éther et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité et recristallise le résidu dans l'méthanol absolu. Fk : 1800C. D'autres composés selon l'invention qui ont été préparés par l'une des trois méthodes A, B ou C sont rassemblés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Numéro R R Fk OC Solvant de Méthode de code h R2 3 4 recristal- de pré lisation paration CM 7306 H n C4H9 2-F C1 150 Ether iso- A propylique CM 7307 H -CH2-CH " 3 2-F C1 165 .. A 3 CM 7308 H -CH2-C(CH3)3 2-F C1 185 " A FJ 414 H -CH2-C(CH3)3 2-F H 191 Précipité A CM 7244 H n C4H9 2-C1 C1 120 t ' A CM 7302 H -CH2-CH(CH3)2 2-C1 C1 170 , A CM 7303 H -CH2-C(CH3)3 I 2-C1 Cl 190 Ether A FJ 432 H - CH(CH3)2 H C1 230 Précipité B FJ 429 H -CH2-C(CH3)3 H C1 185 Ethanol B CM 7361 H -CH2-C(CH3)3 2-Cl NO2 138 . C CM 7363 H -CHCH3 I Cl 7363 H -CH 3 2-Cl CI 152 Méthanol A CH3 CM 7426 H -GH / 2-F C1 208 Précipité A CH3 CM 7428 H -(CH2)7-CH3 2-F C1 131 2 7 3 2-F Cl 131 Méthanol A CM 7438 H -(CH2)7-CH3 2-C1 C1 114 Précipité A CM 7609 H -CH-CH3CH3 2-F Cl 174 Ethanol A CH3 CM 7610 H -CH-CH CRCH3 2-F Cl 165 Ethanol A GM 7610 H -CH-CH2-CH / 3 2-F Ethanol A CH3 3 Les composés I, objets du présent brevet, possèdent d'intéressantes actions sur le système nerveux central et en particulier des actions sédatives et/ou anxiolytiques et/ou hypnotiques. Le choix des radicaux R2 des alcools estérifiant la fonction carboxylique en 3 permet en outre une prolongation de la durée d'action de ces composés. Les produits selon l'invention ont été soumis des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. Dans tous les cas, les produits à étudier ont été administrés par voie orale. 1) ACTOGRAPHIE SPONTANEE Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversées par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photoélectriques. Au cours de leurs déplacements, les animaux (souris) interceptent les rayons et entraînent un enregistrement sur des compteurs a impulsions. Pour une dose donnée d'un produit étudier, les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en pour cent (%) par rapport aux témoins. On calcule la dose efficace 50 (DE50), c'est- -dire la dose qui entraîne une augmentation de 50% de la motilité spontanée des animaux. 2) ACTIVITE ANTICONVULSIVANTE A L'EGARD DU PENTETRAZOL Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg, le pentétrazol entratne chez 1005 des souris traitées l'apparition de convulsions mortelles. Les produits à essayer sont administrés par voie orale 45 min avant l'injection du pentétrazol. Les produits actifs s'opposent A l'apparition des convulsions et permettent, éventuellement, la survie des animaux d'expérience. Les résultats sont exprimés en DE50, c'est-à-dire en dose protégeant 50% des animaux. 3) ACTIVITE ANXIOLYTIQUE : Test des 4 plaques Le dispositif est constitué par une enceinte parallélépipédique dont le plancher est formé de 4 plaques métalliques de surface égale. Entre chaque plaque, l'expérimentateur peut créer une différence de potentiel qui correspond à un courant d'intensité 0,35 mA d'une durée de 0,2 s. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle reçoit un choc électrique. Les anxiolytiques provoquent une différence vis-à-vis de ces chocs électriques et, par suite, les souris traitées franchissent plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 min après administration du produit à étudier, sont placées pendant 1 min dans l'enceinte et on mesure le nombre de chocs reçus que l'on compare à celui des chocs reçus par les témoins. Les résultats sont exprimés en dose seuil, c'est-a-dire la dose minimale qui produit une augmentation significative du nombre de chocs électriques supportés par les animaux. Les résultats obtenus dans ces test avec les produits de l'invention sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous; on donne dans ce tableau, à titre comparatif, les résultats obtenus avec un produit de l'art antérieur : le produit portant le numéro de code 4279 (dans lequel R1 = R3 = H, R4 = C1 et R2 = C2H5). 4) NARCOSE Le pouvoir hypnogène des produits est estimé par leur pouvoir de potentialisation de la narcose barbiturique. Le produit à étudier est administré per os 60 min avant une dose infrahypnogène de pentobarbital (20 mg/kg par voie intrapéritonéale) a des lots de souris. Les animaux sont observés et la narcose est estimée par le nombre de souris qui perdent le "righting reflex". On détermine ainsi pour chaque produit la dose efficace 100, c'est-à-dire la dose qui entraine la perte du righting reflex chez 100% des animaux traités. Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau Il ci-dessous. T A B L E A U II Code Actographie Antipentétrazole Quatre Potentialisa n DE50 DE50 plaques tion de la mg/kg mg/kg dose seuil narcose de 100 mg/kg 7244 1 0,75 > 4 ~ 7302 0,8 0,7 > 30 - 7303 1 3,3 0,5 7306 v 8 1,1 2 ~ 7307 8 0,8 > 4 7308 32 1,5 7361 50 0,2 0,25 # 10 7362 32 0,2 8 2,5 7363 2 0,7 0,12 10 7426 3 2 > 2 40 7428 30 4 3 > 40 7438 2 1,5 > 4 40 7609 50 1,5 15 20 7610 - 14 1 > 40 4279 > 50 > 30 10 5) ETUDE DE LA DUREE D'ACTION DES PRODUITS Pour étudier la durée d'action des produits, le test d'activité anticonvulsivante à l'égard du pentétrazol a été répété en faisant varier le temps séparant l'administration du produit à étudier de l'injection du pentétrazol. Pour chacun de ces temps, on détermine la DE50 et on peut ainsi déterminer l'activité du produit en fonction du temps. Les résultats obtenus (DE50) avec divers produits de l'invention figurent dans le tableau III ci-dessous; à titre comparatif, on fournit dans ce mEme tableau les résultats obtenus avec un produit de l'art antérieur portant le numéro de code 4279 (pour lequel R1 = R3 = H, 4 2 Cl et R2 = C2H5). TABLEAU III Code n0 Temps 1 heure Temps 3 heures Temps 6 heures DE 50 - mg/kg DE 50 - mg/kg DE 50 mg/kg 7302 0,3 0,4 0,7 7303 0,8 0,7 0,7 7306 0,8 0,7 0,7 7308 1,5 1,25 1,15 7361 0,125 0,125 0,25 7362 0,35 0,35 0,75t 7363 1 1,5 1 4279 30 12 7 Ces résultats indiquent que les composés étudiés présentent à la fois une activité prolongée et un certain retard dans l'apparition de l'effet maximal puisque la DE50 6 h est presque toujours inférieure à la DE50 1 h. De plus, les composés selon l'invention sont en général peu toxiques. Aussi, ces produits peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement des troubles neuropsychiques, tels que l'anxiété, les états dépressifs réactionnels et les neuroses anxieuses. Ils peuvent etre également utilisés dans le traitement des insomnies. Le principe actif sera présenté sous les formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exemple gouttes, sirops, granulés, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables. La posologie, variable suivant les affections à traiter, pourra se situer entre 5 et 150 mg par jour. A titre d'exemple, on pourra préparer des gélules contenant - CM 7306 10 mg - Talc 100 mg ou encore des comprimés comprenant --CM 7307 10 mg - Lactose 125 mg - Stéarate de magnésium 5 mg - Polyméthacrylate de potassium 5 mg - Talc 5 mg pour un comprimé terminé à 150 mg REVENDICATIONS * 1. Nouveaux dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule chimique genérale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à 10 atomes ds carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. de préférence le chlore ou le fluor, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence le chlore ou un groupe nitro. 2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est H, R2 est R3 est C1 et est situé en 2 et R4 est N02. 3. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est H, R2 est n C H , R3 est F et est situé en 2, R4 est C1. 4. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est H, R2 est R3 est F et est situé en 2 et R4 est C1. 5. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un produit de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont la signification ci-dessus et R est un radir=: méthyle ou éthyle, on transforme ledit produit de départ en amide par action ds l'ammoniac en solution alcoolique et que l'on transforme ensuite ledit amide en ester -C-OR . o 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la transformation de l'amide en ester s'effectue par action sur ledit amide de l'alcool R2 H en présence d'acide chlorhydrique sec au sein d'un milieu anhydre. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lorsque le radical R4 du produit de départ n'est pas un groupe nitro, la transformation de l'amide en ester s'effectue en transformant d'abord l'amide dans le nitrile correspondant par déshydratation, que ledit nitrile est transformé en chlorhydrate de l'iminoéther correspondant par action de l'alcool R20H et que, par action d'acide acétique, l'iminoéther est transformé en ester de formule fui). 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que après obtention d'un produit de formule tI) dans lequel le radical R4 est H on effectus une nitration dudit produit par action d'un nitrate alcalin au selon d'acide sulfurique à basse température de façon à obtenir le produit correspondant dans lequel R4 est N02. 9. Nouveaux médicaments actifs notamment sur le système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils comportent comme principe actif au moins un produit nouveau selon la revendication 1. 10. Nouveaux médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour être utilisés par voie orale, parentérale ou endorectale à une posologie comprise entre 5 et 150 mg par Jour en une ou plusieurs prises.