FR 2414500 A1 19790810 FR 7800645 A 19780111 La présente invention concerne la médecine, et plus précisément un médicament nouveau à action anticonvulsivante pour le traitement de diverses formes de ltépilepsie mineure. Le médicament proposé est un produit nouveau qui n'est pas décrit dans la littérature. Conformément à 11 invention, le nouveau produit anticonvulsi vant est constitué par un principe actif 1' '-(para-isopropoxy- phényl)-succinate de formule incorporé à un excipient pharmaceutique. Le médicament proposé trouve une application dans le traitement de diverses formes de l'épilepsie mineure, de formes tempora leste l'épilepsie, y compris celles d'origine vasculaire. Le médicament proposé diminue les accès, exerce une action favorable sur les troubles émotifs : l'état d'angoisse et de tension disparaît chez les malades, les capacités intellectuelles et physiques augmentent, l'humeur s'améliore et la surexcitation s'atténue. L'étude pharmacologique du médicament anticonvulsivant proposé a été effectuée en comparaison des médicaments bien connus du grou pc de succinimide s : le Milontin (N-méthyl- C-phényl-sueeinimide) et le Zarontin ( - -méthyl-éthyl-succinimide). L'action générale du médicament proposé a été étudiée dans les essais sur les souris blanches, les rats et les lapins. Après l'administration intrapéritonéale d'une solution colloidale du médicament proposé chez les souris blanches pesant de 20 à 25 g, la dose minimale à laquelle se révèle l'action du médicament sur le comportement extérieur de l'animal, est de 200 mg/kg du poids corporel. Cette dose provoque une diminution insialifiante de l'activité motrice, qui s'accentue nettement en augmentant la dose de 500 à 800 mg/kg. Des doses supérieures à 1000 mg/kg poussent les animaux à la position couchée et au sommeil. Dans les essais sur les rats blancs pesant de 120 à 140 g, l'inhibition de l'activité motrice apparaît après l'administration des doses quelque peu élevées du médicament proposé (400-500 mg/kg). Chez les lapins pesant de 2,5 à 3 kg, une dose de 500 à 600 mg/kg de médicament ne provoque pas de changements apparents dans leur comportement. L'action du Médicament proposé sur l'état général des animaux est moins prononcée à la suite d'une administration par voie orale que par voie intrapéritonéale. Le Milontin exerce un effet analogue à des doses beaucoup plus faibles. Ainsi, par exemple, une inhibition brusque de l'activité motrice spontanée chez les souris conmence à des doses de 300 à 350 mg/kg, et les doses auxquelles l'animal prend la position couchée sont égales à 450-500 mcykg. Le Zarontin se distingue du médicament proposé et du Ililontin par le fait qu'à des doses de 500 à 600 mg/kg, il provoque, après l'administration intrapéritonéale, une excitation qui se traduit par une augmentation de l'activité motrice. Une allure troublée et une course en rond apparaissent chez certains animaux. En augmentant la dose jusqu'à 700 mg/kg, un tremblement des pattes postérieures s'ajoute aux symptômes précités. L'état d'excitation chez les animaux alterne périodiquement avec une dépression profonde. Une augmentation ultérieure de la dose jusqu'à 900 mg/kg et davantage provoque le sommeil chez les animaux. La toxicité aiguë du médicament proposé a été étudiée sur les souris blanches pesant de 19 à 20 g. Le médicament, sous forme de solutions colloidales à 1,5 et 10 % (dans une solution à 0,5 Ç de carboxyméthylcellulose) a été injecté par voie intrapéritonéale une seule fois. Les observations se sont poursuivies pendant 48 heures. Pour déterminer la dose létale moyenne (DL50), les données des essais ont subi un traitement statistique d'après la méthode de Litchfield et Wilcoxon. Le Milontin et le Zarontin ont été étudiés d'une façon analogue. Après la comparaison des résultats obtenus lors de la détermination de la toxicité aiguë du médicament proposé, du llilontin et du Zarontin, le médicament proposé stest avéré le moins toxique il est plus que deux fois moins toxique que le Milontin et une fois et demie moins toxique que le Zarontin. La DL50 du médicament proposé est 2150 mg/kg, celle du Milontin 950 mg/kg; celle du Zarontin 1325 mg/kg. Les doses létales moyennes des médicaments sont consignées dans le tableau I ci-après. TABLEAU I. DL50 en mg/kg, administration intrapéritonéale, Désigzlation du médicament a p = 0,05. Médicament proposé 2150 (1930 - 2390) Milontin 950 ( 792 - 1140) Zarontin 1325 (1200 - 1462) L'action du médicament proposé a été étudiée dans des essais sur les lapins et les rats lors d'une administration quotidienne prolongée. Le médicament a été administré par voie intrapéritonéale à une dose de 200 mg/kg en solution colloïdale à 2 % à cinq lapins pendant huit semaines une fois par jour. Trois lapins de contrôle ont reçu par voie intrapéritonéale une solution colloldale de carboxy mthylcellulose de même volume, exempt de médicament. Le produit a été administré à six rats par voie buccale à 1'aide d'une sonde métallique à une dose de 400 mg/kg sous forme d'une solution colloïdale, pendant huit semaines, une fois par jour. L'état général des animaux expérimentaux, leur poids et leur température corporelle ont été enregistrés quotidiennement. Une analyse générale du sang et de l'urine sur la teneur en protéines, sang et pigments biliaires a été effectuée une fois par semaine. L' essai terminé, les animaux ont été sacrifiés (les lapins par embolie gazeuse et les rats par décapitation). Le foie, le coeur, les reins, la rate, les poumons, ainsi que différentes parties de l'intestin grêle et de l'estomac ont été prélevés immédiatement après le sacrifice pour l'étude pathomorphologique. Pendant toute la période d'observation, aucune altération de l'état général des animaux, de leur poids, de la température, de la composition du sang et de l'urine n'a été décelée. Les examens macroecopiques, microscopiques et histochimiques n'ont révélé éga liement aucune altération au niveau des organes mentionnés. Au cours de la détermination de la neurotoxicité effectuée au moyen des tests de redressement, de démarche et de position, de tonicité musculaire et de l'équilibre, il a été constaté que le médicament proposé et le Zarontin provoquent des altérations de l'état neurologique à des doses de 720 et 590 mg/kg respectivement, tandis que le Milontin entraîne des modifications neurologiques à des doses beaucoup plus faibles, soit 340 mg/kg. Les doses neurotoxiqus moyennes sont résumées dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II. Désignation du médicament DT50 mg/kg à p = 0,05 Médicament proposé 720 (588 - 883) Milontin 340 (278 - 416) Zarontin 590 (513 - 678) L'action anticonvulsivante du médicament proposé a été étudiée chez les souris pesant de 19 à 25 g et des rats pesant de 120 à 150 g au moyen des tests d'électrochoc maximal, au corazole, à la strychnine, au camphre, à la nicotine et à l'arecoline. Son activité anticonvulsivante selon les tests indiqués a été comparée avec celle du Milontin et du Zarontin. Dans le test des convulsions au corazole, le médicament proposé et le Milontin exercent une action anticonvulsivante à doses égales, leurs DE50 étant respectivement égales à 86 et 87 mg/kg. Un effet analogue est obtenu par des doses presque doublées de Zarontin (DE50 = 155 mg/kg). Dans le test de ltélectrochoc maximal, le médicament proposé et le Milontin seuls ont manifesté une action anticonvulsivante. La dose effective moyenne du médicament proposé dans les essais chez les souris est de 77 (52ru - 112,3) mg/kg, et celle du Milontin de 64 (47,4 - 86,4) mg/kg. Toutefois, la différence entre leurs activités est statistiquement insignifiante à p = 0,05. Les résultats de l'étude de l'activité anticonvulsivante du médicament proposé, du Zarontin et du Milontin d'après le test susdit ont démontré la signification statistique de la différence de leurs activités. La différence des activités du médicament proposé et du Milontin est également significative à p = 0,05. Par leur action anti-strychnine, le médicament proposé s'est avéré le plus actif et le Milontin, le moins actif. Dans les convulsions au camphre, la différence entre les activités anticonvulsivantes des trois médicaments comparés est statistiquement insignifiante. Les résultats des études sont résumés dans le tableau III. TABLEAU III. Dénomination DE50 DE50 DE50 DE50 du en mg/kg en mg/kg en mgfkg en mg/kg médicament (corazole) (strychnine) (électrochoc) (camphre) 1 2 3 4 5 Médicament 86 (58,1 110 110 (80,4 - 77 (52,7 - 90 (57 proposé 127,3) 150,9) 112,3) 142) Milontin 87 (60,8 - 230 (191 - 64 (47,4 99 (65,8 - 124,3) 277) 8,64) 149) Zarontin 155 (117,5 152 (108,5 - - 131 (100 204,5) 213) 171,8) La valeur pratique des médicaments anticonvulsivants est déterminée par l'indice se traduisant par le rapport entre la dose neurotoxique moyenne et la dose anticonvulsivante moyenne. Le composé ayant un indice élevé et possédant un faible effet neurotoxique secondaire présente la plus grande valeur. Le médicament proposé diffère avantageusement du Milontin et du Zarontin en ce qu'il possède un indice protecteur élevé (I = DTSO) DE50 Dans le tableau IV sont consignées les donnees comparatives concernant le spectre d'action anticonvulsivante des médicaments testés. T,QBLEU IV. Dénomination du médicament Corazole Strychnine Camphre Electrochoc Médicament 8,38 (5,4 6,55 (4,5 8 (4,85 9,35 (6,1 proposé - 13) - 9,5 - 13,2) 14,38) Milontin 3,91 (2,59 1,47 (1,12 3,44 (2,17 5,3 (3,71 -5,88) - 1,9) - 5,45) 7,58) Zarontin 3,8 (2,8 - 3,88 (2,7 4,5 (3,32 5,18) - 5,6 - 6,1) Pour caractériser l'action pharmacologique du médicament proposé, on a déterminé l'indice de protection IP indiquant le rapport entre la dose létale moyenne DL50 et la dose effective moyenne DE50. Les données comparatives concernant le spectre d'action phitrmacolo- gique du médicament proposé, du Milontin et du Zarontin, sont résumées dans le tableau V. TABLEAU V. Dénomination du médicament Corazole Strychnine Camphre Electrochoc itédicament 25 (16,7 19,55 (14,05 23,9 (15 28 (18,9 proposé - 37,4 - 27,2) -38,2) 41,4) tfilontin 10,9 (7,3 4,14 (3,2 - 9,6 (6,1 14,85 (10,4 - 16,3) 5,39) - 15,1) -21,0) Zarontin 8,55 (6,4 8,72 (6,15 10,1 (7,6 - 11,5) - 12,4) - 13,4 Ainsi, le médicament proposé est doué d'un plus large spectre d'action anticonvulsivante et pharmacologique (thérapeutique) par comparaison avec celle du Mîlontin et du Zarontin. L'action du médicament proposé sur les convulsions provoquées par la nicotine, ainsi que sur le tremblement à l'arécoline, n'a pas été comparée avec celle du Milontin et du Zarontin, ces deux derniers médicaments étant des médicaments antiépileptiques et ne présentant pas d'intérêt comme produits antiparkinsoniens. Les résultats d'études de l'action du médicament proposé sur les convulsions provoquées par la nicotine ont démontré qu'il prévient entièrement l'apparition des convulsions et du tremblement à une dose de 300 mg/kg, la dose effective moyenne DE étant de 190 (140-251) mg/kg. Une réduction considérable de l'intensité des convulsions a été notée chez les souris expérimentales auxquelles le médicament proposé a été préalablement administré à une dose de 200 mg/kg. Le médicament proposé ntempêche pas le développement du-tremblement dû à l'arécoline. L'arécoline provoque le tremblement d'une intensité et d'une durée identiques, dans le groupe de contrôle, comme dans le groupe recevant le médicament. La durée d'action du .médicament proposé a été étudiée au moyen du test des convulsions par le carazole et par l'électrochoc maximal. Les essais ont été pratiqués sur les souris blanches pesant de 20 à 25 g. Dans une série d'essais, le médicament a été administré aux animaux par voie intrapéritonéale, dans une autre série, il a été introduit dans I'estoac à l'aide d'une sonde métallique. L'activité anticonvulsivante des doses effectives du médicament proposé (200 mg/kg par voie intrapéritonéale et 400 mg/kg par voie buccale) a été essayée toutes les trente minutes sur des groupes de souris individuels (dix souris dans chaque groupe). L'essai a duré jusqu'à l.n cessation complète de l'effet anticonvulsivant. Dans le test au carazole, l'action du médicament proposé atteint son maximum une heure après I'injection par voie intrapéritonéale. L'effet diminue considérablement au bout de deux heures et disparaît entièrement au bout de trois heures. Dans le meme test, on observe des résultats quelque peu différents après l'administration par voie buccale. L'effet se développe graduellement en atteignant son maximum en une heure-et-demie et se maintient à ce niveau pendant les quatre heures-et-demie suivantes. Six heures après l'administration, l'activité anticonvulsivante du médicament diminue graduellement et disparaît complètement au bout de huit heures environ. Un résultat analogue est observé dans le test de l'électrochoc maximal. L'effet maximal dure pendant sept heures. Ainsi, dans le test de l'électrochoe maximal comme dans les convulsions provoquées par le corazole, la durée de l'action anticonvulsivante du médicament proposé après l'administration par voie orale est beaucoup plus prolongée que celle observée après l'injection par voie intrapéritonéale. La découverte de l'action somnifère provoquée par des doses élevées du médicament proposé a nécessité la recherche des éventuelles propriétés sédatives dudit médicament, pris à des doses anticonvulsivantes. Dans ce but, une étude de l'influence du médicament sur la durée du sommeil pharmacologique a été effectuée. A titre de somnifère, on a utilisé le nembutal comme narcotique agissant sur lc tronc cérébral et l'uréthane comme narcotique cortical. Il a été constaté par la suite, que le médicament proposé et le Zarontin n'exercent pas d'influence sur la durée du somnieil dû à l'uréthane, tandis que le Milontin le prolonge plus de trois fois. Une prolongation statistiquement significative de l'action somnifère du nembutal n'a été notée que chez le 'Iilontin. Les données de l'essai sont résumées dans le tableau VI. TABLE-'JJ Vi. Durée moyenne du sommeil dû à Dénomination du médicament Iluréthane en minutes à p = 0,05 Uréthane 1000 mg/kg 3,3 - 1,4 Médicament proposé + uréthane 3,2 + 1,3 Zarontin + uréthane 4,7 - 2,1 Milontin + uréthane 16,5 t 4,6 Durée moyenne du sommeil dû au nembutal en minutes à p = 0,05 Nembutal 40 mg/kg 40,8 + 23,04 Médicament proposé + nembutal 99 - 67,6 Zarontin + nembutal 76,9 - 28,9 Milontin + nembutal 139,2 - 33,2 Les médicaments essayés ont été administrés à des doses suivantes : le médicament proposé à une dose de 100 mg/kg, le Zarontin de 150 mg/kg, le Milontin de 100 mg/kg. L'étude des autres propriétés pharmacologiques du médicament proposé a démontré qu'il est faiblement actif à l'égard de la majorité des fonctions de l'organisme. Par voie intrapéritonéale et par la bouche, il n1 exerce pas d'influence sur le secteur végétatif du système nerveux, ne modifie pas la pression sanguine et la respiration, et n'agit pas sur la conductibilité neuromusculaire. Ainsi, la propriété principale du médicament proposé est son action anticonvulsivante, d'un caractère central. L'action du médicament sur le système nerveux central a été étudiée par la méthode électro-encéphalographique. Au cours des expériences aiguës sur les lapins et les rats curarisés, on a étudié l'influence du médicament sur la valeur du seuil et la durée des décharges résultant d'une stimulation antérieure de l'hippocampe dorsal, des noyaux intralaminaires du thalamus et-de la zone motrice corticale. Il a été constaté que le médicament proposé augmente légèrement le seuil convulsif de lthippocampe et prévient l'apparition des décharges provenant d'une stimulation antérieure des noyaux thalamiques à une dose de 150 à 200 mg/kg. Il n'augmente pas le seuil de stimulation de la zone motrice corticale, mais il raccour cit considérablement la période des décharges dans le cortex et prévient la diffusion de l'activité convulsivante dans d'autres structures enregistrables du cerveau. Ainsi, les résultats expérimentaux obtenus ont fourni une base pour recommander le composé conicine médicament anticonvulsivant pour le traitement de diverses formes de l'épilepsie. On a effectué une étude sur certains aspects spécifiques de l'action du médicament proposé par comparaison au Zarontin et au Milontin au cours de leur administration réitérée, ainsi qu'une étude sur l'accoutumance aux médicaments indiqués. La comparaison des DE50 du médicament proposé après une administration unique et prolongée a permis de constater une absence totale d'accoutumance par la méthode d'antagonisme avec le corazole. Ainsi, la DE50 d'une administration prolongée du médicament ne diffère de la DE50 d'une dose unique que de 1,57 fois. Des règles similaires ont été observées pour le Zarontin et le Milontin. Des résultats analogues ont été obtenus au cours du test à l'électro- choc maximal. Les études tératogènes et embryotoxiques du médicament proposé ont été effectuées sur trente-cinq rats femelles blancs bâtards d'un poids compris entre 150 et 200 g suivant la méthode de A. 21. Tchernoukh. Les rats de laboratoire ont reçu le médicament par voie buccale à une dose de 400 mg/kg. La période de la grossesse chez tous les rats expérimentaux s'est déroulée sans modifications apparentes. Tous les animaux ont été sacrifiés par décapitation au ving- tième jour de la grossesse. L'examen extérieur, ainsi que l'inspection des viscères et du squelette n'ont pas révélé d'altérations dans le développement du foetus par comparaison aux embryons des animaux intacts (15). Le médicament proposé a été étudié à l'égard du locus de la thréonine du colibacille à une concentration de 0,2PI et après traitement pendant vingt-quatre heures (survie élevée de cellules de 42 à 91 GQ). Le médicament a manifesté une action génétique très faible, en induisant pas plus de dix-sept revertants, ce qui surpasse le contrôle (mutation spontanée) de 1,8 fois. Par rapport au locus de la lysine des actinomycètes, le médicament proposé a également exercé, à doses identiques, une faible action mutagène, en induisant pas plus que quarante-et-un revertants, ce qui dépasse le contrôle de trois fois. Ledit médicament, étudié par la méthode d'Aera-Shibalsky sur les mêmes microorganismes, n'a pas exercé d'action mutagène. Ainsi, en vertu des résultats obtenus, on peut conclure que le médicanient proposé nTa pas manifesté d'action mutagène dans les essais pratiqués par deux méthodes sur des microorganismes. Le médicament proposé a été éprouvé en clinique sur 267 malades, y compris 72 enfants. L'efficacité thérapeutique du médicament a été étudiée au cours du traitement des malades atteints de diverses formes de l'épilepsie. Les malades étaient âgés de 4 à 56 ans, la durée de la maladie était de 2 à 18 ans environ. Après les indices clinico-électro encéphalographiques de l'affection, les groupes suivants ont été choisis : accus polymorphes avec foyer temporal ou temporo-frontal profond d'activité épileptique; accès psychonloteurs de pseudoabsence, accès tonico-cloniques généralisés; absences véritables avec accès myocloniques ou atoniques, avec affections cérébrovasculaires du système nerveux central, accompagnées d'accès épileptiques tctporaux et polymorphes. La durée du traitement avec le médicament proposé variait de trois mois à trois ans. Le médicament proposé a été administré par voie orale sous forme de comprimés, à une dose de 0,25 g, trois à six fois par jour (de 0,75 g à 1,5 g par jour). L'examen clinico-électro-encéphalographique des malades en dynamique a permis de révéler l'efficacité préférencielle du médicament lors des paroxysmes polymorphes, et également au cours des accès du type teniporal où les paroxysmes psychomoteurs et psychosensoriels alternent avec les pseudo-absences.En moyenne, après dix ii quatorze jours, dans le groupe de ?rO malades, chez lesquels des phénomènes paroxystiques focaux dans les limites des lobes temporaux ont été découverts à côté d'autres manifestations électro-encéphalographiques convulsives, on a noté la cessation es accès chez dix-huit malades (catamnèse au-delà de trois mois) et une réduction considérable des accès (de trois à quatre accès par semaine à deux à trois accès par mois) chez les autres vingt-deux malades.Quant aux formes convulsives de ltépi- lepsie, un faible effet thérapeutique a té enregistré seulement dans les cas où une patholagie électro-encéphalographique diffuse a été notée, tandis que dans les cas présentant des accès généralisés secondaires avec altérations cliniques et électro-encéphalographiques focales, le médicament proposé s'est avéré inefficace. D'après les observations cliniques et les données électro eneéphalograp1liques, le tnfdicin:ent s'est avéré le plu- efficace pour le soulagement des accès de petit mal associés avec une localisation tronculaire antérieure du foyer épileptique. Des déviations pathologiques du système sanguin, des manifestations allergiques et des modifications somatiques n'ont pas été révélées. L'absence d'effet toxique apparent du médicament permet de le prescrire à un large groupe de malades, y compris les enfants, dans les conditions ambulatoires. L'effet sédatif du médicament à des doses uniques jusqu'à 0,5 g est insignifiant et de courte durée. Une propriété positive du médicament est son action favorable sur perturbations émotives, ce qui, dans un certain degré, est liée avec une réduction du nombre d'accès chez les malades. Avec la diminution des accès, l'humeur chez les malades s'améliore, la surexcitation s'atténue, l'état d'angoisse et de tension disparatt, l'ambivalence des réactions se nivelle, la capacité de travail intellectuel augmente, le sommeil nocturne devient plus profond et prolonge. Le médicament déploie une action tranquillisante chez les malades atteints d'épilepsie chez lesquels on a observé l'agressivité, le conflit intérieur, une humeur batailleuse et le caractère importun. Les malades sont devenus calmes, d'un abord facile, non importuns et travailleurs. Le médicament proposé peut être utilisé comme agent anticonvulsivant après la suppression du traitement précédent par d'autres médicaments anticonvulsivants. Les analyses du sang et de l'urine au cours de l'administration du médicament proposé chez les malades atteints d'épilepsie ntont pas révélé des déviations pathologiques. On n'a pas observé de complications toxiques neurologiques à la suite d'une utilisation prolongée et ininterrompue (pendant huit mois) du médicament, ce qui le distingue avantageusement de l'action des autres médicaments analogues du groupe de succinimides (norpholep, Suxilep). Dans de rares cas, on a observé pendant les trois à quatre premiers jours un léger prurit cutané, de l'atonie, des vertiges, qui ont disparu sans l'emploi de médicaments supplé mentaires. La comparaison de l'efficacité thérapeutique du médicament proposé avec d'autres médicaments à action analogue a démontré que par le degré d'efficacité positive sur les accès de petit mal véritables, il n'est pas inférieur aux médicaments étrangers bien connus. Une amélioration a été notée chez neuf malades sur onze traités par le médicament proposé, chez douze sur quatorze traités par la pycnolepsine, chez dix sur douze traités par le Suxilep et chez douze sur quatorze traités avec le llorpholep. Une propriété positive du médicament est l'absence d'effet potentialisant sur les paroxysmes convulsivants,ce qu'on doit toujours prendre en considération lors de l'administration des autres succinimides et des médicaments du groupe des oxazolidines. La comparaison de l'action anticonvulsivante du médicament proposé avec l'effet des succinimides analogues (Milontin, Célontin) a révélé que le médicament proposé manifeste une efficacité un peu plus grande dans le traitement des accès psychomoteurs et convulsivants. La cessation et la diminution des accès ont été observées en général, sept à huit jours après le début du traitement par le médicament propose à une dose de 0,25 g (la dose journalière étant individuelle). Une augmentation de la fréquence des accès n'a pas été notée au cours du traitement avec le médicament proposé. Il faut signaler que le médicament est doué d'une action douce et son administration ne provoque pas d'atonie et d'assourdissement chez les malades pendant la journée, ce qui a été éprouvé par les malades après l'administration du benzonal et d'autres médicaments. Avec la diminution et la cessation des accès de l'épilepsie temporale, on a constaté une amélioration de la mémoire sur les événements actuels, confirmé par un examen psychologique. Le médicament proposé déploie une action moins déprimante sur le système nerveux central par comparaison à d'autres médicaments antiépileptiques.Etant un médicament anticonvulsivant, il n'exerce son action qu'en cas d'administration systématique, autrement dit, il est un remède symptomatique, ntin- fluant pas sur les processus métaboliques du cerveau, et par consé- quent, sur son état fonctionnel particulier, défini comme "disposition convulsive du cerveau'. Dans tous les cas, le traitement par le médicament proposé a été combiné au traitement de l'affection principale du malade (par les agents hypotensifs, les diurétiques, les antisclérotiques, etc). Certains effets secondaires ont été notés pendant le traitement par le médicament proposé. Lladministration du médicament le soir, au coucher, a provoqué chez presque tous les malades une difficulté de s'endormir et un sommeil troublé; toutefois, la suppression de la prise nocturne a rapidement rétabli le rythme normal du sommeil. Par conséquent, la dernière prise du médicament a été administrée trois à quatre heures avant le sommeil. Dans certains cas, le médicament peut provoquer des nausées. Conformément à l'invention, le médicament anticons ,ivant proposé contient à titre de principe actif l'A.paraisopropoxy phenylsuccinimide, incorporé à un excipient pharmaceutique. Comme excipient pharmaceutique pour comprimés, le médicament contient préférablement de l'amidon ou du lactose. La teneur en principe actif d'un comprimé est de 0,25 g. Le médicament est administré par voie orale sous forme de comprimés à 0,25 g, trois à six fois par jour. Le médicament proposé est préparé par des procédés connus. Il est avantageux de préparer le principe actif du médicament proposé, 1' \-Dera-isopropoxyphénylsuccinimide par le procédé sui vant : on fait agir l'acide On dissout le résidu constitué par de l'anhydride de l'acide > \ -(Daransopropoxyphényl)-succinique dans l'acétate d'éthyle , ensuite on verse dans cette solution une solution éthérée d'ammoniac. On sépare par filtration le précipité, on le lave sur le filtre avec l'acétate d'éthyle et l'éther, on sèche à l'air. On dissout ensuite le précipité sec dans l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité qui est un mélange de deux acides =s -(para-isopropoxyphényl) succinamiques isomère s, est séparé par filtration, lavé sur le filtre avec de l'eau, séché à l'air et soumis à une cyclisation par chauffge jusqu'à 200-220 C avec une élimination simultanée de l'eau. On ajoute à la masse solide formée de l'alcool aqueux, on chauffe jusqu'à l'ébullition, on ajoute du charbon activé et on filtre après l'agitation. Les cristaux d' -+ -(para-isopropoxyphényl) succinimide préci- pitent lentement dans la solution après le refroidissement. La filtration terminée, on les dissout de nouveau dans l'alcool aqueux sous chauffage. Après refroidissement, on filtre le précipité, on lave sur le filtre avec l'alcool aqueux refroidi et on sèche sous vide pendant six a huit heures. Le rendement en produit visé constitue 65-70 f; de la quantité théorique. - RErEN-DiC'iTONS. 1 - Médicament anticonvulsivant, caractérisé en ce qu'il con- tient à titre de principe actif l' -\ -(para-isopropoxyphényl)succinimide de formule 2 - Médicament anticonvulsivant suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient en outre un excipient pharmaceutique constitué par de l'amidon ou du lactose. 3 - Médicament anticonvulsivant suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,25 g par comprimé. 4 - L' #- para-isopropoxyphényl) succinimide.