FR 2425431 A1 19791207 FR 7814178 A 19780512 La présente invention est relative à de nouveaux composés du type pénicillamine et à des procédés pour leur préparation. L'invention vise en premier lieu de nouvelles pénicillamines caractérisées par la formule ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta bles des composés de formule (I). Dans les formules précédentes, le symbole R1 peut rep senter l'hydrogène, un alkyle inférieur (par exemple le méthyle, méthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le butyle secondaire ou le tertio-butyle), un alkenyle (par exemple le vin le, l1isopropenyle ou le 1-propènyle) , un alcoxy carbonyle inférieur (par exemple méthoxycarbonyle, l'éthoxycarbonyle ou le butoxycarbo nyle), un aryle (par exemple le phényle), le diphénylméthyle, un groupe hétéroarylique (par exemple le furyle, le thiényle ou le pyridyle) ou encore un groupe de formule (R4)(R5)N- , dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle (par exemple le benzyle, le phénéthyle ou l'alpha-méthy benzyle), ou encore R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote voisin, un hétérocycle (par exemple la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine, ou encore une pipérazine qui peut être substitué en position 4 par un groupe alkyle inférieur ou aryle); le symbole R peut représenter un alkyle (par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle ,l'undEcyle ou le dodécyle), un aryle, un araikyle, un aralkènyle (par exemple le styryle, le cin- namyle ou itaîpha ou béta-méthylstyryle), un aryloxyalkyle (par exemple ol'aryloxyméthyle ou le 1-aryloxtyméthyle), un groupe hété roarylique ou hétéroarylique substitué par un alkyle inférieur (par exemple un groupe hétéroarylique portant une substitution méthyle ou éthyle); le symbole R3 représente l1hydrogène ou un alkyle inférieur ; le symbole A représente un groupe alkylène de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple le méthylène, l'éthylène I le triméthylène, le tétraméthylène, le pentaméthylène, le propylne ou le 2-méthyltriméthylène); et le symbole B représente -C(=O)ou -C(=O)O-; dans les définitions précédentes, les termes "aryle", "aralkyle", "aralkènyle" ou "hétéroaryle" impliquent dans chaque cas qu'îles peuvent être substitués par au moins un substituant en n importe quelle position sur le noyau hétéroaromatique, chaque substituant étant indépendamment choisi parmi les groupes aikyle inférieurs, alcoxy inferieurs (par exemple méthocy, éthoxy, propoxy ou butoxy), halogène tF,Cl,Br ou I), nitro,trifluorométhyle,méthy- lènedioxy, alkyle inférieurs-sulfonamido (par exemple le méthyle sulfonamido ou 1 'éthylsulfnnamido), arylsulfonamido (par exemple le phénylsulfonamido), trifluorométhylsulfonamido, acyle (par t exemple acétyle ou propionyle) et acétoxy. I Les classes préférées de pénicillamines répondant a la formule (I) ci-dessus snnt celles dans lesquelles R1 représente un groupe de formule (R4)(R5)N- dans laquelle R4 et R ont les significations précédentes. Les composés de formule (I). peuvent être obtenus. conformément au schéma réactionnel suivant : I Dans les formules précédentes, R, R, R , A et B ont les significa tions précédentes. METHODE A On réalise de préférence la réaction en amenant chaque mole d'une pénicillamine (II) au contact d'une ou plusieurs moles, et de préférence d'un léger excès d'un isothiocyanate de formule (III), au sein d'un solvant inerte, au besoin en présence d'un agent de condensation, à une température allant de la température ambiante à 1500C environ, et de préférence d'environ 50 à -1000C, pendant une période de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures.Comme solvant, on peut utiliser un alcool (par exemple le méthanol, l l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, le butanol secondaire, le tertio-butanol ou éther monométhylique de l'éthylène glycol), un éther (par exemple l'éther éthylique, l'éther butylique , le dioxane, le tétrahydrofurane, le monoglyme ou le diglyme), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acé- tate de butyle), une amide (par exemple la diméthylformamide ou la diméthylacétamide), un hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou la ligroine), un hydrocarbure halogéné (par exempte le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone,le dichloroethane, le tétrachloroéthane ou le chlorobenzène), une amine (par exemple la pyridine, la picoline ou la diméthylaniline), une cétone (par exemple l'acétone,la méthyle éthyl-cétone ou la cyclohexanonel ou le diméthylsulfoxyde ou un mélange des précédents Comme agent de condensation, on utilise une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la pyridine,laJ picoline, la quinoléine, la N-méthylpipéridine ou la diméthylani-" line), un hydroxyde d'ammonium tertiaire (par exemple l'hydroxyde detenzyltriméthylammonium) une résine d'échange d'anions fortement, basique ou une substance acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, le chlorure de thionyle ,le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phospho- re-ou l'oxychlorure de phosphore). - On fait réagir de préférence chaque mole de la pénicillamine cycli que de formule (IV) ainsi obtenue avec une à plusieurs moles d'un alkanol inférieur ou de formule (V) ou d'eau dans un solvant inerte tel que ceux mentionnés précédemment, à la température ambiante ou par refroidissement à la glace, pendant une période allant de plusieurs heures à plusieurs jours. METHODE B On réalise habituellement la réaction de la pénicillamine de for mule (II) avec un isothiocyanate de formule (III) dans des condi tions plus douces que celles énumérées à la méthode A par exemple au sein d'un solvant inerte tel que l'un de ceux mentionnés dans la méthode A, et si on le désire en présenced'un agent de condensation tel que l1un de ceux mentionnes pour la méthode A et l'eau, à la température ambiante ou par refroidissement à la glace,pendant une période allant de plusieurs heures à plusieurs jours. Comme les composés de formule (I) ~contiennent un atome de carbone asymétrique, on peut les obtenir sous forme de mélanges racémiques ou d'isomères optiques. Il est bien entendu que les iSomères optiques aussi bien que ces mélanges racémiques entrent dans le cadre de la présente invention. Les composés de formule,(I) peuvent être transformés en sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques tels que par exemple les acides chlorhydrique,brom y- drique, sulfurique, nitrique, phosphorique, méléique, fumarique, succinique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique p-toluène sulfonique, et naphthalène sulfonique. Les composés selon la formule (I) ainsi que leurs sels présentent des activités anti-inflammatoies, immunosuppressives, et notamment anti-rhumatismales très puissantes. Ainsi, selon un autre aspect dela présente invention, cette dernière vise des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) ou un sel de ceux ci tels que définis ci-dessus > conjointement avec un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable, ce composé étant présent en quantite thérapeutiquament efficace. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Composés soumis aux essais A : (p-chlorobenzoyl) -S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl)- pénicillamine Acide acétylsalicylique (à titre de comparaison) D-pénicillamine (à titre de comparaison). METHODES : (1) Migration des leucocytes chez le rat L'essai est exécuté conformément la méthode décrite par H.ISHIKAWA et AL dans "Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan)" vol.88,1472 (1968). On divise des rats mâles de race Donryu pesant environ 150g en groupes de 4 à 5 animaux chacun. On injecte par voie @@ sous cutanée dans la zone supra-sçapulaire 5 ml d'une suspeiL- sion à 2% de carboxyméthylcellulose (CMC) dans une solution 1- saline physiologique, traitée par autoclave à 1200C pendant 15 mn. Cinq et sept heures plus tard, on recueille 0,1 ml de fluide dansla poche de CMC et on les mélange avec 3 ml i d'une solution de bleu crésyle brillant à 0,2t dans du tampon au phosphate (0,002 M, pH 7,0). On place la suspension c dans une chambre de Bürker et on compte au microscope les leu- cocytes émigrants (grossissement 400).On calcule le pourcen tage d'inhibition par comparaison au compte obtenu dans le groupe- témoin. Les composés soumis à l'essai sont administres dans la poche de CMC immédiatement après l'injection de la suspension de CMC (2) Essai de libération d'enzymes lysosomales de leucocytes ou de macrophages polymorphonucléaires (PMN) au cours de la phagocytose. La préparation des leucocytes PMN de rat est cnnduite conformément à la méthode décrite par M.Nakanishi et al dans Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan)vol.95, 1027 (1975). La préparation des macrophages péritonéaux de rat est conduite conformément à la méthode décrite par D.Gemsa et al dans "Journal of Clinical Investigation" vol.52,812 (1973). Les enzymes lysosomales sont libérés des leucocytesPMN soumis à des particules de zymosan traité au sérum homologue (diamètre de 0,5-3 , Sigma) conformément à la méthode décrite par M.Nakan;ishi et al dans "Yakuguku Zasshi" Journal of the Pharmaceutical Society of Japan" vol.95 ,672 (1975) Les effets des composés soumis aux essais sur la libération des enzymes sont étudiés par la détermination de la libé ration des enzymes marqueuses lysosomales telles que l'aryle - - sulfatase. Les composés soumis aux essais sont dissous dans La solution d'essai (10 tLl) ou le solvant (moin 10 l) est ajoutée aun ballon cynique de 10 ml contenant 22,0 ml de suspen- sion de leucocyte ou de macrophage PMN.On maintient le f mélange à 25 C pendant 10 mn. Immédiatement après l'addition de 50 l de particules de zymosan traitées au sérum (10 mg/ ml) au mélange ci-dessus, on prélève des parties aliquotes de 1,0 ml pour déterminer l'activité initiale des enzymes libres dans le surnageant. Les mélanges résiduels sont incu- bés à 37 C pendant 30 mn en secouant avec un cycle d'agi tation à 75/mn et sont centrifugés à 350g pendant 10 mn à 4 C.Le surnageant ainsi obtenu est utilisé pour la mesure des enzymes aqueuses libérées des leucocytes ou macrophages PMN au cours de la phagocytose. -L'activité totale de ces enzymes est soumise à un essai en utilisant les 27000 g de surnageant obtenus par centrifugation des leucocytes ou macrophages PMN incubées à 37 C pendant 30 mn dans une solution à 0,2% (en volume) de Triton (3) Arthrite induite par adjuvant chez le rat. On exécute cet essai conformément à la méthode décrite par B.B.Newbould dans "British Journal of Pharmacology" vo 21,127 (1963). Des rats mâles Wistar pesant 180 a 210 g sont divisés en . groupes de 8 animaux chacun. On induit le syndrome arthrit quepar injection intradermique dans la patte arrière droit de 0,1 ml d'une suspension de bacilles tuberculeux morts (6mg/ml) dans de paraffine liquide. On mesure le gonflemen de la patte arrière par la méthode de déplacement de fluide à 4,10,15,21 et 28 jours après l'inoculation de l'adjuvant. Les composés soumis à l'essai sont administrés par voie orale quotidiennement depuis le jour de l'inoculation de l'adjuvant (jour 1) jusqu'au jour 20. RESULTATS Les résultats sont réunis dans le tableau -suivant : ED50 : dose efficace à 50% IC20 : concentration inhibitrice à 20% MED : dose efficace minimum Composé soumis à Migration des leuco- Secrétion d'enzymes Bffet prophylactique l'essai cytes lysosomales IC20( M) sur l'arthrite par ED50 (mg/rat) adjuvant 5h 7h PMN Leucocyte Macrophage MED (mg/kg) A 2,7 3,6 1 0,1 10 Acide acétylsalicy- 20 > 25 0,1 100 100 lique D-pénicillamine > 40 > 40 10 1 > 200 La toxicité des composés selon l'invention chez les souris et les rats est d'un ordre de grandeur très faible. Compte tenu des divers essais, dont en particulier ceux qui viennent d'être relatés, les composés selon l'invention, représen tés par la formule (I) sous forme de base ou de sel, peuvent être administrés en toute sécurité pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule convenable et pharmaceutiquement acceptable sans affecter les patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre toute forme classique tels que comprimés, capsules,granules, poudres, onguents, suppositoires, sirops ou solutions injectables. On donne ci-après un exemple de formulation quand un composé selon l'invention est administré à des fins thérapeutiques. On prépare des comprimés à 50 mg ayant la composition suivante Composé (I) ou son sel 50 mg Glycolate de cellulose(selde calcium) 50 mg Lactose 30 mg Talc traité à l'acide 25 mg La dose quotidienne dtuncomposé ( ou son sel pour un adulte humain est habituellement de l'ordre d'environ 100 à 600mg pour l'administration orale pardose simple ou multiple mais elle peut varier selon l'age, le poids et /ou la gravité de l'état à traiter ainsi que la sensibilité du patient à la médication. La présente invention sera encore mieux comprise grâce à l'exemple suivant donné à titre d'illustration sans aucun carae tère limitatif : EXEMPLE 1 On ajoute 5g d'isothiocyanate de 2-diméthylaminoéthyle à une suspension de lig de D-N-(p-chlorobenzoyl)-pénicillamine dans 100 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'azote. On agite le mélange résultant à température ambiante pendant 3 jours. On chasse alors le solvant sous pression réduite au-dessous de 30 c et on dissout le résidu dans le chloroforme.On filtre la solution, on ajoute de l'éther isopropylique au filtrat et on refroidit le mélange résultant.On obtient ainsi la N-(p-chloro-benzoyl)S-(2-diméthylamino éthylthiocarbamoyl)-pEnicillamine sous forme de cristaux blancs fondant à 142-143 C avec décomposition. EXEMPLE 2 On ajoute 10 ml d'eau à une solution de 30g de 5-(p-chloro-benzamido)-3-(2-diméthylaminoéthyl)-6,6-diméthyl-2-thioxo-tétrahydro 2H-1,3-thiazin-4-one dans600 ml d'acétate d'éthyle.On agite le mélange résultant à température ambiante pendant 5 jours. On recueille par filtration le produit brut précipité et on le lave à l'aceta- te d'éthyle. On obtient ainsi la N-(p-chlorobenzoyl)-S-(l-diméthyl- aminoéthylthiocarbamoyl)-pénicillamine sous forme de cristaux blancs fondant à 142-143"C avec décomposition. La présente invention permet également les nouvelles pénicillamines énumérées ci-après > qui correspondent aux composés de formule I à leurs sels. (1) N-(p-chlorobenzoyl)-S-(2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl)-péni cillamine, P.F. 142-1430C (décomposition). (2) N-benzoyl-S-(2-dméthylaminoéthylthiocarbamoyl)-pénicillamine, P.F. 146-1470C (décomposition). (3) N-(p-chlorobenzoyl) -S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl) pénicillamine , P.F. pp 165-1660C (décomposition). (4) N- (p-fluorobenzoyl) -S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl) - pénicillamine , P.F. 160-1610C (décomposition). (5) N- (2-furylcarbonyl)-S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl) - pénicillamine, P.F. I19-1200C (décomposition). (6) N-(2-thiénylcarbonyl) -S-(2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl) - pénicillamine, P.F. 142-143 C (décomposition) (7) N- (2-phénylpropionyl) -S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl) - pénicillamine, P.F. 72-74 C (décomposition). (8) N-benzoyl-S-(3-diméthylaminopropylthiocarbamoyl)-pénicillamine, P.F. 143-1440C (décomposition) (9) N-phénylacétyl-S- (2-diéthylaminoéthylthiocarbamoyl) -pénicilla- mine, P.F. 118-1190C (décomposition). (10)N-cinnamoyl-S-(2-diéthylaminoéthylthiocarbamoyl)-pénicillamine P.F. 103-1040C(décomposition). (11)N-benzoyl-S-(2-pipéridinoéthylthiocarbamoyl)-pénicillamine, son hémihydrate, P.F. 137-1380C (décomposition). (12)N-(p-chlorobenzoyl)-S-(benzylthiocarbamoyl)-pénicillamine. (13)N-(p-méthanesulfonamidobenzoyl)-S-(2-diméthylaminoéthyl-thio carbamoyl)-pénicillamine, P.F. 125-1260C (décomposition). REVENDICATIONS 1. Nouvelles pénicillamines caractérisées par la formule ainsi que les sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acce tables des composés de formule (I) , dans laquelle peut représenter l'hydrogène, un alkyle inférieur (par exemple e méthyle, méthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'iso- - - butyle, le butyle secondaire ou le tertio-butyle), un alkènyle (par exemple le vinyle, l'isopropylène ou le 1-propènyle), un alcoxy carbonyle inférieur (par exemple méthoxycarbonyle, Ite thoxycarbonyle ou le butoxycarbonyle), un aryle (par exemple le phényle), le diphénylméthyle , un groupe hétéroarylique (pa . exemple le furyle, le thiényle ou l pyridyle) ou encore un groupe de formule (R4) (R5)N- , dans laquelle R4 et R5 représen ent chacun un groupe alkyle inférieur, aryle ou araîkyle (par exemple le benzoyle, le phénéthyle ou l'alpha-méthyl-benzyle) ou encore R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote voisin, un hétérocycle (par exemple la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine, ou encore une pipérazine qui peut être substituée en position 4 par un groupe alkyle inférieur ou aryle); le symbole. R2 .peut représenter un alkyle (par exemple le méthyle, l'éthy- le, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle ou le dodécyle), un aryle, un araîkyle, un aralkènyle(par exemple le styryle, le. cinnamyle out l'alpha- ou béta-méthylstyryle), un aryloxyalkyle(par exemple . l'aryloxyméthyle ou le 1-aryloxyméthyle), un groupe hétéroarylique ou hétéroarylique substitué par un alkyle inférieur (par exemple un groupe hétéroarylique portant une substitution méthyle ou éthyle); le symbole R3 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur; le symbole A représente un groupe alkylène de 1 à 5 atomes de car bone(par exemple le méthylène, l'éthylène, le triméthylène, le tétraméthylène, le pentaméthylène, le propylène ou le 2-méthyltriméthylène); et le symbole B représente -C(=O)- ou dans les définitions précédentes, les termes "aryle", "aralkyle", . "aralkènyle" pu "hétéroaryle" impliquant dans chaque cas qu'ils peuvent être substitués par au moins un substituant -en n'importe quelle position sur le noyau hétéroaromatique, chaque substituant étant indépendamment choisi parmi les groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy), halogène (F,Cl,Br ou I), nitro, trifluorométhyle, méthylène dioxy,al kyle inférieurs-sulfonamido (par exemple le méthylsulfonamido ou ss l'éthylsulfonamido), arylsulfon mido,acyle (par exemple le phényl sulfonamido), trifluorométhylsulfonamido, acyle (par exemple acétyle ou propionyle) et acétoxy. 2.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe de formule : (R4) (R5)N- dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à la revendication 1. 3.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la N-(p-chlorobenzoyl-S-(2-dimthylaminoéth pénicillamine. 4.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la N-benzoyl-S-(2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl)-pénicillamine. 5.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la N- (o-chlorobenzoyl)-S- (2-diméthylaminoéthylthiocarbamoyl)- pénicillamine. 6.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la N- (p-méthanesulfonamidobenzoyl) -S- (2-diméthylaminoéthylthio carbamoyl)-pénicillamine. 7.Procédé pour la préparation d'unepénicillamine selon la revendica tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule R1 - A - N = C = S 8. Procédé pour la préparation d'une pénicillamine selon la reven dication 1,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule R30H. 9. Préparation d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep table d'une pénicillamine selon l'une quelconque des revendica tions t à 6,caractérisée en ce qu'elle consiste à faire réagir le produit formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 10.Composition pharmaceutique pour le traitement des arthrites rhumatodes caractérisée en ce qu'elle consiste en un composé selon l'une quelconque des revendications I à 6,conjointement avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable,ce composé étant présent en quantité thérapeutiquement efficace.