FR 2424909 A1 19791130 FR 7801633 A 19780120 La présente invention a pour objet de nouveaux de rivés d'ortho-anisamides de formule générale dans laquelle : R1, R2 R3 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes C13 alcoxy, amino, acétamino, sulfamoyle, alkylsulfamoyle, alkylsulfonyle, alkylsulfinyle. R4 représente un groupe cycloalkyle A représente une simple liaison ou une channe hydrocarbonée saturée ou insaturée contenant 1 a 3 atomes de carbone n est égal a 0, 1, 2 ou 3. avec les conditions suivantes - lorsque n est égal à O, le groupe amide est lié en 3 de la pyrrolidine - lorsque, simultanément, n est égal à O, A est une simple liaison et R4 est un groupe cycloalkyle comportant plus de 3 atomes de carbone au moins l'un des substituants R1, R2, R3 est un groupe alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle - lorsque simultanément, A est une chaîne alkylàne comportant 1 à 3 atomes de carbone, n est égal à 1 et la chaîne amide est liée en 2 de la pyrrolidine, Si R1 est un groupe sulfamoyle, alkylsulfamoyle ou alkylsulfonyle, R2 et R3 ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. L'invention concerne également les sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, les sels ammonium quaternaire, les oxydes, et les isomeres lévogyres et dextrogyres des composés de formule (I). Les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'un acide de formule dans laquelle R1, R2, R3 sont définis comme précédemment, ou de l'un de ses dérivés réactifs tels que halogénure d'acide, ester d'alkyle, ester réactif comme ester méthoxy méthylique ou ester cyanomethy- lique, ester aromatique, N-hydroxyimide ester, anhydride symétrique ou anhydride mixte formé par exemple à partir d'un ester d'acide carbonique ou d'un ester haloformique, azide, hydrazide, azolide, avec une amine de formule dans laquelle A, R4 et n sont définis comme précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs tels que dérivé obtenu par réaction de lamine avec un chlorure de phosphore, I'oxychlorure de phosphore, un dialkyl, diaryl ou orthophénylènechlorophosphite, un alkyl ou aryldichlorophosphite, isothiocyanate de l'amine. L'invention n'est pas limitée aux dérivés de l'acide et de l'amine cités ci-dessus La réaction d'amidification peut être réalisée in situ ou après isolement du dérivé réactif intermédiaire. Il est également possible d'effectuer la reaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphorique, un carbodiimide ou un alcoxyacétylène. Les composés de formule ( peuvent également être préparés par réaction de l'acide de formule (II) ou de l'un de ses dérivés réactifs définis comme précédemment avec une dihaIoalkylamine de formule dans laquelle n est défini comme précédemment et l'halogène est un atome de chlore ou de brome, puis par réaction du composé obtenu, de formule avec une amine de formule H N - A - R (VI) dans laquelle R4 et A sont définis comme précédemment. Les procédés de préparation des composés de la présente invention sont résumés dans le schéma suivant SCHEMA DE REACTION Les réactions d'amidification peuvent être effectuées en présence ou en l'absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, cétones, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylèneglycol. Il et aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de lamine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus. Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide mêthane-sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide. Il peut également réagir, si nécessaire,avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire. Il peut aussi être oxydé, d'une manière connue en soi, par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse, pour donner le N-oxyde correspondant. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas- limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. EXEMPLE 1 N- (1-cyclopropylméthyl-2-pyrroîidinylméthyl-2, 3-diméthoxy-5-sulfamoyl- benzamide Chlorure de 2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzoyle Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant relié à un barbotteur à soude, on introduit 419 g (1,6 mole) d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzoIque et 1351 g (11,35 moles) de chlorure de thionyle. On porte à reflux pendant 1 heure, et on chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est repris par 1000 ml d'hexane, filtré, lavé 2 fois avec 500 ml d'éther de pétrole, et séché au dessicateur sous vide. On obtient 424 g (rendement 94,8%) de chlorure de 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle fondant à I 530 C. N-( I-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyL-méth -2, 3-diméthoxy-5-sulfamoyl- benzamide Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 20 g (0,13 mole) de I-cyclopropyl-méthyl-2-amino- méthyl-pyrrolidine, 150 mi de méthyl-éthyl-cétone, et par fractions, en restant entre 15 et 200C, 36,3 g (0,13 mole) de chlorure de 2,3-diméthoxy- 5-sulfamoyl-benzoyle. On dilue avec 170 ml d'eau la pâte épaisse obtenue, et on laisse réagir 1 heure à température ambiante. Puis on évapore à sec et on reprend le résidu par 200 ml d'eau, en alcalinisant par un excès d'ammo niaque. La base précipite et cristallise lentement. On filtre, on lave les cristaux à l'eau, et on les sèche à 11 étuve à 50 C.On obtient 50 g (rende ment 97%) de N-(1-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2,3-diméthoxy-5- sulfamoyl-benzamide. On recristallise 3 fois dans l'acétate de butyle, et on obtient 26 g (50,5%) de cristaux. On les dissout dans de l'acide chlorhy drique normal, on filtre, on alcalinise par la soude normale, et on filtre à nouveau. Après lavage à l'eau jusqu'à disparition totale des ions Cl - et séchage à l'étuve (50 C) on recueille 24 g (46,6%) de cristaux fondant à 136 C (ils sont insolubles dans l'eau). Analyses Calculé Trouvé S % 8,06 8,13 EXEMPLE 2 N-(1-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino 5-éthylsulfonyl-benzamide Acide 2-methoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque Dans un ballon muni d'un réfrigérant, ont été introduits I59 g d'aicde 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque, 355 cm3 d'eau et 160 cm3 de lessive de soude. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution puis 123 g de sulfate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé jusqu'au reflux, traité par 10 cm de lessive de soude à 30% puis chauffé au reflux pendant une heure. Après refroidissement et addition de 800 cm3 d'eau, la solution a été filtrée.Le précipite obtenu par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en présence d'éther, a été essoré,lavé à l'eau et séché. 162 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthio benzoique ont été obtenus (Rdt = 88%) Acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque 123 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque ont été dissous à chaud dans 542 cm3 d'acide acétique. La solution obtenue a été refroidie à 350C puis 185 cm3 eau oxygénée à 131 vol. ont été ajoutés par petites quantités en laissant monter la température jusqu'à 80 C. Après avoir laissé la température redescendre à 400C, le mélange a été maintenu à cette tempérautre pendant quelques heures puis refroidi à 100C. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et séché puis dissous dans 600 cm3 d'eau et 100 cm3 d'ammoniaque à 20%. Le précipité formé par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré a été refroidi, essoré, lavé à l'eau et séché. 61,5 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoique hydraté ont été obtenus (Rdt = 42% - P.F. = 95-1000C). N-(1-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino 5-éthylsul fonyl-benzamide Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 31,3 g (0,31 mole) de triéthylamine, 400 ml de tétrahydrofuranne, et 80,3 g (0,31 mole) d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoique. Il se forme un précipité gommeux qui se délite peu à peu. Apres 30 minutes à température ambiante, on refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 33,6 g (0,31 mole) de chloroformiate d' éthyle. On maintient 1 heure sous agitation entre O et 50C et on ajoute goutte à goutte 62 g (0,40 mole) de I-(cyclopropyl-méthyl)-2-aminométhyl-pyrrolidine en restant à la même température. Il se forme un épais précipité. On laisse encore 2 heures agiter à température ambiante, puis reposer une nuit. Les cristaux obtenus sont filtrés lavés 2 fois par 100 ml de tetrahydrofuranne, séchés à l'étuve à 500C. On obtient 137 g de produit, qu'on reprend par l'eau bouillante.Après filtration et séchage on recueille 91 g (74,3%) de cristaux qu'on recristallise dans 600 ml d'alcool à 90Z. On filtre, on lave 2 fois par 50 ml d'alcool, on sèche à l'étuve à 400C. On obtient 81,5 g (rendement 66,5%) de N- ( 1-cyclopropyl-méthyî-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy- 4-amino-5-éthylsulfonyl-benzamide, fondant à 1810C. Analyses Calculé Trouvé S. Z 8,11 8,06 EXEMPLE 3 N-(1-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide Chlorhydrate de 2, 5-dichloropentylamine Dans un ballon de 10 litres muni d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant relie à un barbotteur contenant de l'acide sulfurique et un tube d'arrivée de gaz, on introduit 1010 g (10 moles) de tetrahydrofurfurylamine et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique, préalablement séché par barbottage dans l'acide sulfurique, maintenant la température à 100-110 C. La réaction est exothermique au début. Lorsque le débit gazeux est identique à 11 entrée et à la sortie, on retire le tube, on laisse refroidir vers 60 C, et on ajoute 4 litres de chloroforme, en agitant. On laisse la température baisser à 30 C, et on ajoute goutte à goutte 1500 ml de chlorure de thionyle. Après 2 heures de reflux, le chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine précipite. On le fitre, on le lave au chloroforme, on le sèche à 70 C. On obtient 1512 g (rendement 78,5%) de produit fondant à 1600C. Chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle Dans un ballon de 1 litre muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 23,1 g (0,1 mole) d'acide 2-methoxy- 5-sulfamoyl-benzoïque dans 400 mi de dichloréehane, et I ml de diméthylforma- mide. Sous agitation, on ajoute rapidement Il ml (0,15 mole) de chlorure de thionyle, et on chauffe à reflux jusqu'à dissolution totale. Après refroidissement à 50C, on filtre et on sèche le chlorure obtenu, dans un dessicateur à vide. On obtient 20,2 g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle fondant 1670C (avec décomposition). (Cl % : calculé, 14,22%, trouvé : 14,6%). N-(2,5 dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermemètre, d'un réfrigérant et dTune ampoule à brome, on introduit 77,5 g (0,4 mole) de chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine dissous dans 500 mi de dichloréthane, puis 112 ml de triéthylamine. On coule alors, en maintenant la température à 200C, une solution de 100 g (0,4 mole) de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl- benzoyle dans 1 litre de méthyléthylcebone. Après 1 heure de réaction le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est filtré, et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le précipité est dissous dans 1 litre-d'eau. Il reste des cristaux qu'on filtre, et lave par 2 fois 100 mi d'isopropanol. On les ajoute au résidu du filtrat évaporé et on recristallise le solide dans 1600 ml d'isopropanol. On filtre, on lave à l'isopropanol, et on seche à l'étuve à 40 C. On recueille 101 g (68,4%) de N-(2,5-dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide fondant à 148 C. N-(1-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide Dans un flacon de 250 ml, on introduit 36,9 g (0,1 mole) de N-(2,5dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide et 57 g de cyclopropylamine. On porte 6 heures à reflux, on laisse reposer 1 nuit puis on reporte 5 heures à reflux. La suspension obtenue est versée dans 300 mi d'eau et 50 g de glace. Le précipité blanc est lavé à l'eau, séché à l'étuve à 60 C. Il fond à 163 C et pèse 29,5 g (83,6%). On les dissout dans 2 litres d'acétonitrie, et on filtre en présence de noir de carbone. Le filtrat est laissé cristalliser. On filtre, lave à l'acétonitrile et sèche à 400C les cristaux obtenus. On recueille 67 g (rendement 74,9%) de N-(1-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)- 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide, fondant à 180 C. Analyses Calculé Trouvé 11,89 11,74 9.07 9,19 Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granules , solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis de l'invention, telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les lauryl-sulfates de métal alcalin, la saccharose, et les véhicules usuels dans les préparations médicinales. Les composés de 1 invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 750 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon conventionnelle, à partir des composés de l'invention. EXEMPLE 4 - comprimés N- ( 1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ......................................... 100 mg fécule désséchée .............................. 20 mg lactose .............................................. 100 mg méthylcellulose 1500 cps ............................... 1,5 mg lévilite ........................................................... 10 mg stéarate de magnésium ............................................ 4 mg pour 1 comprimé EXEMPLE 5 - gélules N-( 1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidilméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ..................... 50 mg cellulose microcristalline ............................................ 50 mg méthylcellulose 1500 cps .................................. 1 mg stéarate de magnésium ............................................ 5 mg talc ............................................................... 2 mg pour 1 gélule Pour préparer des comprimés, on mélange le composé choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives ; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression. I1 est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon, Le stéarate de magnésium peut être remplacé par Acide stéarique. Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de 1 invention dans les acides suivants . acide chlorhydrique ou acide lévulinique, ou acide gluconique, ou acide glucoheptonique. La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, p;is des substances de conservation sont ajoutées. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation : l'ampoule est remplie sous azote et-stérilisée une demi-heure à 100 C. Les tests pharmacodynamiques, en particulier l'étude du pouvoir antiémétique (antagonisme à l'apomorphine chez le chien par voie sous cutanée qui est de 5 à 20 fois supérieur à celui des composés connus de la même série) ont conduit à penser que les composés de l'invention étaient dotés de puissantes propriétés sur le système nerveux central. Leur faible toxicité et l'absence d'effets secondaires indésirables, tels que catalepsie, accompagnant ordinairement ce type de produit rendent ces composés particulièrement intéressants. La toxicité aigue des composés de l'invention a été étudiée chez la souris. Les doses léthales -50 sont rassemblées dans le tableau suivant DL50 CHEZ LA SOURIS MALE - EXPRIMEE EN mg/KG Composé ! I ! 2 ! 3 voie I.V. 60 - 64,5 52,5 - 54,6 152 - 155 ! ! ! voie I.P. 372 - 403 203,5 - 220 voie S.C. 930 380 - 396 555 voie orale # 2280 # 1260 - 1325 Composé 1 = N-(1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide Composé 2 : N-(1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-méthoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide Composé 3 : N-(1-cyclopropyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide La mesure du pouvoir antiémétique vis-à-vis dé l'apomorphine a été effectuée chez le chien par la méthode de Chen et Ensor. Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous cutanée trente minutes avant l'apomorphine, administrée par voie sous cutanée à la dose de 100 rg/kg. Les résultats suivants ont été obtenus DE50 PAR VOIE SOUS CUTANEE, CHEZ LE CHIEN - EXPRIMEE EN Fg/KG Composé 1 Composé 2 Composé 3 2,2 100% à 5 g/kg 8 91% à 2 g/kg Les composés de l'invention sont pratiquement dépourvus d'activité cataleptique. Les benzamides ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant trente secondes de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable. L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, c'est-à-dire 5 à 6 heures apres l'administration du produit. Il a été trouvé qu'à la dose de 100 mg/kg, par voie sous cutanée, le composé 2 était totalement dépourvu d'activité cataleptique et qu'à la dose de 200 mg/kg les composés 1 et 3 provoquaient un état cataleptique, respectivement chez 10 et 20% des animaux. REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés substitués d'orthoanisamides, leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs oxydes, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoxy (C1-C3), amino, sulfamoyle, alkyl-sulfonyle, alkylsulfinyle, acétamino, alkylsulfamoyle R4 représente un radical cycloalkyle, A représente une simple liaison, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée contenant 1 à 3 atomes de carbone, telle que méthylène, éthylene, propylène, vinylène, éthylydène, éthynylène, propenylène, propanyl-ylidàne, propenylylidène, propynylène, n est égal à O, 1, 2 ou 3 avec les conditions suivantes - lorsque n est égal à 0, le groupe amide est lié en 3 de la pyrrolidine. - lorsque, simultanément, n est égal à 0, A est une simple liaison et R4 est un groupe cycloalkyle comportant plus de 3 atomes de carbone au moins l'un des substituants R1, R2, R3 est un groupe algylsulfonyle ou alkylsulfinyle. - lorsque, simultanément, A est une chaîne alkylène comportant 1 a 3 atomes de carbone, n est égal à I et la chaîne amide est liée en 2 de la pyrroli dine, si R1 est un groupe sulfamoyle, alkylsulfamoyle ou alkylsulfonyle, R2 et R3 ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène, 29 Suivant la revendication I, le N-(l-cyclopYopyl-rnéthyl-2-pyrrolidinyl- méthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzamide. 3) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinyl- méthyl) -2-méthoxv-4-amino-5-éthylsulfonvl-benzamide. 4) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)2- méthoxv-5-sulfamovl-benzamide. 5) A titre de médicaments nouveaux, les composés suivant les revendications I à 4, caractérisés par leurs remarquables propriétés thérapeutiques notamment dans le domaine psychiatrique. 6) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif l'un des composés selon les revendications 1 à 4, mélangé avec des excipients usuels pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement associés à d'autres principes actifs. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon les revendications I à 4 qui consiste à faire réagir un acide de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 ont les significationsprécitées, ou ltun de ses dérivés réactifs avec une amine primaire de formule générale (III) dans laquelle n, A, R4 ont les significations précitées ou l'un de ses dérivés réactifs en présence ou en l'absence d'un agent de condensation, ou sur une colonne échangeuse d'ions. 8) Procédé de préparation des composés de formule (I), selon les revendications 1 à 4, qui consiste à faire réagir un dérivé réactif de l'acide de formule (I) sur une amine primaire de formule (IV) dans laquelle n est 0, 1, 2 ou 3 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle R1, R2, R3, Hal, n ont les significations précitées qui réagit ensuite sur une amine de formule (v') R - A - NH2 (VI) 9) Suivant la revendication 7, procédé de préparation du N-(I-cvclopropvî- méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzamide qui consiste à traiter le chlorure de 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle par la 1-cyclopropyl-méthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. 10) Suivant la revendication 7, procédé de préparation de N-(1-cvclopropvl- méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl-benzamide qui consiste à traiter l'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl-benzoïque par la 1-(cyclopropyl-méthyl)-2-aminométhyl-pyrrolidine. en présence de chloroformiate d'isobutyle. 11) Suivant la revendication 8, procédé de préparation de N-(1-cvclopropvl-2- pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide qui consiste à traiter le chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle par la 2,5-dichloropentylamine. puis à faire réagir la cyclopropylamine sur le N-(2.5-dichloropentvl)-2- méthoxv-5-sulfamovl benzamide obtenu. 12) Suivant la revendication 8, à titre d'intermédiaires de svnthèse, les N-(2,5-dihalopentyl)-2-méthoxy-benzamides substitués de formule générale (V) dans laquelle R1, R2, R3, n et Hal ont les valeurs précitées. 13) Suivant la revendication 12, à titre d'intermédiaire nouveau de synthèse, le N-(2,5-dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide. 14) Suivant les revendications 1, 2, 3 ou 4 les isomères optiques des composés de formule (I).