FR 2424278 A1 19791123 FR 7812037 A 19780424 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de thiénoÊ3,2-c7 et thiéno/2,3-c7 pyridines de formules dans lesquel'es R représente l'hydrogène, un atome d'halogène (notamment le chlore) ou un groupe alkyle en C1-C4. Plusieurs procédés conduisant aux dérivés (I) et (II) ont déjà été décrits dans la littérature mais ils sont, soit difficilement transposables à ltéchelle industrielle et/ou trop onéreux, soit inapplicables à la préparation des dérivés pour lesquels R est différent de l'hydrogène. Ainsi, les voies d'accès mentionnées par W. HERTZ et L. TSAI (J.Amer.Chem.Soc., I953,75,5122); par C. HANSCH, W.CARPEN TER et J. TODD (J.Org. Chem.. 1958, 23, 1924); par L.H. KLEMM, J.SHAETOY, D.R. Mc COY et W.K. KIANG (J.Het. Chem.,1968, 5883 et ibid 1969,6813); par S. GRONOWITZ et E. SANDBERG (Ark.Kemi., I970,32,2I7), par F.ELOY et A. DERYCKERE (Bull.Soc.Chim.Belges, I970, 79, 301); par J.P. MAFFRAND et F. ELOY (J.Het.Chem., I976,1D,1347); par A.HEYMES et J.P. MAFFRAND (Demande de brevet en France 75.17009) ou par J.P. MAFFRAND (Demande de brevet en France 77.18991) présentent un ou plusieurs des inconvénients cités plus haut. La présente invention a pour but de fournir un procédé de synthèse peu onéreux permettant d'obtenir avec de bons rendements les composés de formule (I) ou (II) qui sont des intermédiaires importants dans l'industrie chimique et pharmaceutique, en particulier pour la préparation de tétrahydrothiéno-pyridines présentant une activité importante contre l'agrégation plaquettaire. Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce qu on dans lesquelles R a les significations données précédemment et R' est un groupe alkyle en C1-C8 ou un groupe araikyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par au moins un halogène, un groupe alcoyle inférieur (notamment de C1 à C4) ou aleoxy inférieur (notamment de C1 à C4') avec le N-bromosuccinimide, obtenant ainsi un composé de formule que l'on traite ensuite avec un agent de déquaternisation pour obtenir la thiénopyridine (I) ou (II) correspondante. La réaction d'oxydation au N-bromosuccinimide (NBS) s'effectue à température ambiante dans un solvant organique inerte, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. e stade de déquaternisation s1 effectue par chauffage dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 100 et 140 C. A titre d'agent de déquaternisation on citera notammentle diazabicyclo(2.2.2) octane-l, 4 (DABCO)(voir T.L.HO, Synthesis, 1973, 702; T.L. HO. Synthetic. Comm., 1973. 3 (2). 99). la triphénylphos phine, la thicurée, le thiosulfate de sodium et l'asidure de sodium. Les produits de départ de formules (III) et (IV) dans lesquels R est l'hydrogène peuvent être préparés comme indiqué par J.P. MAFFRAND dans le brevet français N 75.17007. Les dérivés de formule (III), et particulièrement ceux dans lesquels R est différent de l'hycrogène, peuvent également etre obtenus par un procédé nouveau qui consiste à traiter par le formaldéhyde aqueux des aminoalcools de formule (VII) dans laquelle R et R' ont les significations précitées obtenant ainsi les oxazolidines correspondantes de formule La réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'étha nol ou le benzène à des températures comprises entre 20 et 60 C. Le chauffage à reflux des chlorhydrates de ces oxazolidines (VIII) dans un solvant organique inerte tel que l'éther diisopropylique ou le toluène provoque le réarrangement en thiénoÈ3,2-c7 pyridines de formule (III). Les aminoalcools de formule (vil) peuvent être préparés comme indiqué dans la littérature (J.F. BAGLI et al. J.Med.Chem. I976,19, 876; J.F. BAGLI et E. FERDINANDI, Can.J.Chem., I975, ,2598; C.CORRA et al., J.Med.Chem., 1973,16,882) selon le schéma: On peut aussi les préparer à partir de thiénaldéhyde-2 eventuellement substitué en position 5, selon le schéma: crmuie IX sont obtenus pas traitement, à température ambiante, des thiénaldéhydes-2 correspondants dans lesquels R est tel que défini précédemment avec un sel de sulfcnium à longue chaine de formule CH3(CH2)n S(CH3)2.X (où n est un nombre entier de 8 à 16 et X est Cl,Dr, I ou CH3SO4) en présence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, notamment de soue aqueuse à 50 % et d'un solvant orgaique inerte, notamment le benzène. Cette réaction est une adaption du procédé déerit par Y.YANO, T.OKONOGI, M. SUNAGA et. W. TAGAKI, J.CS.Chem.Comm.,i973,527. L'ouverture de ces époxydes à température ambiante par une amine primaire de formule H'NH2 (où R'est tel que défini précédemment) en excès conduit aux aminoalcools de formule VII. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre dtil lustration de l'invention. Exemple 1 - Préparation de l'époxyéthyl-2 thiophène On agite vigoureusement à température ambiante, pendant 6 heures, un mélange de 102,6 g (0,3 mole) de méthylsulfate de dodécyldi méthylsulfonium et 33,6 g (0,3 mole) de thiénaldéhyde-2 dans 320 cm3 de benzène et 960 cm de soude à 50 . Après décantation, la phase benzénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite.L'éposyde et le dodécylméthylsulfure résiduels sont séparés par distillation sous vide, ce qui donne: a) Epoxyéthyl-2 thiophène liquide incolore, Ebl = 50 C, rendement: 74 b) Dodécyldim6thylsulfureliquide jaune clair, Ebl = 11000 Les époxydes suivants sont obtenus par le même mode opératoire: Epoxyéthyl-2 méthyl-5 thiophène liquide incolore, Eb0.1 = 44 C, rendement: 73 . le chloro-5 époxyéthyl-2 thiophène liquide incolore, Eb0,06 = 50-520C, rendement: 84 r. Exemple 2 - Préparation de l'o-chlorobenzylamino-2 (thiénul-2)-1 éthanol Un mélange de 18,9 g (0,15 mole) d'époxyéthyl-2 thiophène et de 63,45 g (0,45 mole) d'o-chlorobenzylamine est agité à température ambiante pendant 3 jours. Après distillation sous vide de l'o-chloro- benzylamine en excès, l'amînoalcool formé est concrétisé dans 1 'é- ther diéthylique. I1 est recristallisé dans un mélange éther diéthylique - éther diisopropylique. Cristaux blancs, F = 99 C, rendement: 55 $. On obtient par le même mode opératoire - 1'o-chlorobenzylamino-2 (méthyl-5 thiényl-2)-l éthanol Cristaux blancs, F = 1140C (cyclohexane), rendement: 59 %. - le benzylamino-2 (méthyl-5 thiényl-2)-1 éthanol Cristaux blancs, F = 80 C (cyclohexane), rendement: 74 %. - l'o-chlorobenzylamino-2 (chloro-5 thiényl-2)-l éthanol Cristaux blancs, F = 1060C (éther diisopropylique), rendement: 69 %. -l'octylamino-2 (thiényl-2)-1 éthanol Cristaux blancs, F = 700C (éther de pétrole), rendement: 53 . Exemple 3 - Préparation du chlorhydrate d'o-chlorobenzyl-5 hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[3,2-c] pyridine On chauffe à 40 C pendant 2 heures un mélange de 7 g (0,026 mole) d'o-chlorobenzylamino-2 (thiényl-2)-l éthanol, 2,35 g (0,0785 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % et 60 cm3 d'éthanol. Après évaporation à sec, l'huile résidueile est reprise par l'éther diéthylique . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et additionnée d'une quantité stoechiométrique d'une solution d'éther chlorhydrique pour former le chlorhydrate de l'oxazolidine obtenue. Celui-ci est filtré et chauffé pendant cinq heures en suspension dans le toluène à reflux. On filtre et recristallise le chlorhydrate de la thiénopyridine obtenu dans l'éthanol. Cristaux blancs, 5 = 200 C, rendement: 93 cf. On obtient par le même mode opératoire - le chlorhydrate d'o-chlorobenzyl-5 hydroxy-7 méthyl-2 tétrahydro4,5,5,7 thiéo[3,2-c] pyridine Cristaux blancs, w 19000 (éthanol), rendement: 92 %. - le chlorhydrate d'o-chlorobenzyl-5 hydroxy-7 chloro-2 tétrahydro4,5,6,7 thiéno [3,2-c]. pyridine Cristaux blancs, F = 18000 (éthanol), rendement: 82 . - le chlorhydrate d'hydroxy-7 n-octyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine Cristaux blancs, F = 15700 (acétate d'éthyle - cyclohexane), rende- ment: 53 %. Exemple 4 - Préparation de la méthyl-2 thiéno[3,2-c]. pyridine Cn agite à température ambiante pendant 18 heures, sous atmosphare d'azote, un mélange de 2,2 g (84 x 10 4 mole) d'o-chlorobenzyl5 hydroxy-7 méthyl-2 tétrahydro-4,5,6,7 thi6no[3,2-c] pyridine, 1,53g (834 x 10 mole) de N-bromosuccinimide et 30 cm3 de chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on dissout la gomme noire obtenue dans 30 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,88 g (0,0168 mole) de diazabicyclo (2.2.2) octane-1,4, et on chauffe à 120 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse sur de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le chlorhydrate de la thiéno [3,2-e] pyridine eherché est obtenu par addition de la quantité stoechiométrique d'éther chlorhydrique au résidu. Cristaux blancs, w = 190 C, rendement: 58%. Par un mode opératoire identique, on obtient - la thiéno[3,2-c] pyridine à partir de l'o-chlorobenzyl-5 hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[3,2-c]pyridine. Cristaux blancs, F = 48 C, rendement: 60 %. - la chloro-2 thiénoÇ3,2-c7pyridine à partir d'o-chlorobenzyl-5 hydroxy-7 chloro-2 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[3,2-c]pyridine. Cristaux jaunes, F = 45-46 C, Bh0,1 -85-86 C, rendement : 62 %. - la thiénoJ2,3-c7pyridine 1) à partir de l'hydroxy-4 méthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c]pyridine. Cristaux blancs, F = 57 C, rendement: 30 %. 2) à partir de la benzyl-6 hydroxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c]pyridine. Cristaux blancs, F = 5700, rendement: 39 % REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de thi6no[3,2-c] et thiéno/i,3-c7py ridines de formules dans lesquelles R représente l'hydrogéne, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans lesquelles R a les significations précitées et R' représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par au moins un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, avec du N-bromosuccinimide, obtenant ainsi respectivement un composé de formule que l'on traite ensuite avec un agent de déquaternisation pour obtenir le composé de formule (I) ou (ii) correspondant. - Prcoédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' effectue la réaction avec le H-bromosuceinimide à température ambian- te dans un solvant organique inerte, notammert le chloroforme ou le chlorure de méthylène. s recédé suivant la revendication I OU 2, caractérisé en ce qu'on effectue la déquaternisation à une température comprise entre 100 et 140 C dans un solvant organique inerte, notamment le diméthylformamide. - - procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent de déquaternisation est le diazabieyclo (2.2.2) octane-1,4. 5 - Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce qu'on prépare le composé ae formule (III), et notamment un tel dérivé dans lecuel @ est différent de l'hydrogène, en traitant par du formaldéhyde aqueux un amino-alcool de formule dans laquelle k et R' ont les significations données à la revendica- tion 1, obtenant ainsi une oxazolidine de formule que l'on transforme en chlorhydrate, et on chauffe le chlorhydrate de cette oxazolidine dans un solvant organique inerte, notamment l'éther diisopropylique ou le toluène au reflux, pour obtenir le composé de formule (III). 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule (VII-) en faisant réagir un thiénaldéhyde-2 de formule dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 avec un sel de sulfonium de formule CH3(CH2)n S (CH3)2. x (XI) dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 16 et X est le chlore, le brome, l'iode ou CH3 304 en présence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, notamment de la soude aqueuse à 50 %, et d'un solvant organique inerte, notamment le benzène, obtenant ainsi un époxyde de formule que l'on fait réagir avec une amine de formule R'NH2 où R' est tel que défini à la revehdication 1, obtenant ainsi le compos6 de formule (VII).