FR 2424270 A1 19791123 FR 7812026 A 19780424 La présente invention, à laquelle ont participe Messieurs Dominique DEPREZ, Daniel FARGE, Jean-Jacques HUCHEROT et Claude MOUTONNIER, concerne les nouveaux dérives de l'isoquinoléine de formule générale leur préparation, leurs sels d'addition avec les acides et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (i) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que le groupement imidazolinyl-2 amino porteur de R1 peut autre situe en position -4, -5, -6, -7 ou -8 de l'isoquinoléine, et les symboles R2 et R3 , identiques ou différents, sont situes sur les positions restantes du noyau isoquinoléine et representent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent oestre préparés par action d'une éthylènediamine de formule genérale H2N CH2 CH2 NH R1 (II) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, sur une (alcoyl-2 isothiouréido) isoquinoleine de formule générale dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone. Généralement, la réaction s'effectue en employant un excès d'éthy- formule générale (II), de préférence 3 moles par mole de produit lènediamine de formule générale (II), de préférence 3 moles par mole/de formule générale (III), et en opérant dans un solvant inerte tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol ou le butanol à une température comprise entre 40dC et la température de reflux du mélange réactionnel, pendant un temps qui peut varier de i heure à 48 heures selon la réactivité des produits mis en oeuvre. De préférence le produit de formule générale (III) est utilisé sous forme de sel avec un acide minéral ou organique fort, tel que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate ou sulfate. Les nouvelles (alcoyl-2 isothiouréido) isoquinoléines de formule générale (IIf) peuvent être obtenues en 3 phases a partir des emino-isoquino- léines correspondantes par analogie avec la méthode décrite par B. ROUOT, G.LECLERC et C.G. WERMOUTH, J. Med. Hem., 19, 1049 (1976), ctest-à-dire selon le schéma suivant Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent autre éventuellement purifiés par les méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formation de seLs, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin).Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels dtaddition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme régulateurs du système cardiovasculaire. A des doses comprises entre 0,05 et 2,5 mgtkg par voie orale ils abaissent la pression artérielle chez le rat spontanément hypertendu (S.H.R.) de souche OKAMOTO-OAKI. L'utilisation du rat spontanément hypertendu pour l'étude des produits antihypertenseurs est décrite par ROBA J.L., Lab. Anis. Sci. 26, 305 (1976). En outre, certains d'entre eux présentent une activité diurétique non négligeable à des doses comprises entre 0,5 et 5 mg/kg par voie orale chez la souris. Les nouveaux produits selon l'invention ont une dose létale 50 % (DL50) généralement supérieure à 150-200 mg/kg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. . Comme exemples de sels dtaddition pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivant s, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut & re mise en pratique. Exemple 1 On chauffe un mélange de 34,5 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-4 isoquinoléine et 27,0 g d'éthylènediamine dans 250 cm3 d'éthanol pendant 7 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite (20 rrnn de mercure) de la suspension obtenue, on reprend par 100 cm3 de soude N et 100 cm3 de chloroforme. on filtre la suspension obtenue, lave le gâteau par 100 cm3 d'eau distillée et le sèche sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On dissout le solide obtenu dans 175 cm3 de diméthylformamide à l'ébullition. On filtre la solution chaude puis on refroidit le filtrat à une température voisine de OOC et maintient cette température pendant 1 heure. On sépare les cristaux par filtration. Après séchage sous pression réduite (o, 1 mm de mercure) à 20DC pendant 15 heures puis 1 heure sous même vide à 50qu, on obtient 13,4 g de (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-4 isoquinoléine fondant à 247-2480C. L'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-4 isoquinoléine peut être préparé de la manière suivante On chauffe une suspension de 56 g de thiouréido-,4 isoquinoléine et 41,2 g d'iodure de méthyle dans 750 cm3 de méthanol pendant 45 minutes au reflux. Après concentration de la solution obtenue sous pression réduite (20 mm de mercure), on cristallise le résidu dans 250 cm3 d'acétone. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d'acétone et séchés pendant 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20ex. On obtient ainsi 76,8 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-4 isoquinoléine, fondant à 184-1860G. La thiouréido-4 isoquinoléine peut etre préparée de la manière suivante : On chauffe 93,5 g de (benzoyl-3 thiouréido)-4 isoquinoléine dans 700 cm3 d'éthanol et 91 cm3 de solution de soude 10 N pendant 15 minutes au reflux. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration et lavés par 300 cm3 d'éthanol glacé. On concentre le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure), dissout le résidu dans 500 cm3 d'eau distillée et acidifie la solution obtenue par addition d'acide acétique jusqu'à pH 5-6. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 300 cm3 d'eau distillée et séchés pendant 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 200G. On obtient ainsi 53,7 g de thiouréido-4 isoquinoléine fondant à 235-236eC. La (benzoyl-3 thiouréido)-4 isoquinoléine peut être préparée de la manière suivante On ajoute en 10 minutes 53,6 g de chlorure de benzoyle à une solution de 100 cm3 d'acétone et 29,2 g de thiocyanate d'ammonium préalablement chauffée à 45ex, puis on porte au reflux pendant 10 minutes. Dans la suspension maintenue au reflux on ajoute en 10 minutes une solution de 55,2 g d'amino-4 isoquinoléine dans 150 cm3 d'acétone puis on maintient le reflux pendant 1 heure 30 minutes. On refroidit la suspension, ajoute 750 cm3 d'eau distillée, sépare les cristaux par filtration et les lave par 300 cm3 d'eau distillée. Après séchage pendant 45 heures sous pression reduite (0,2 mm de mercure) à 20 C, on obtient 93,6 g de (benzoyl-3 thiouréido)-4 isoquinoléine fondant à 210-211aC. L'amino-4 isoquinoléine de départ peut être préparée selon la méthode décrite par I.G. HINTON, J. Ghem. Soc. 599 (1959). Exemple 2 On chauffe un mélange de 11,7 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine et 6,1 g d'éthylènediamine dans 85 cm3 d'éthanol pendant 15 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) de la solution obtenue, on reprend par 120 cm3 de solution de soude N et extrait par 500 cm3 de chloroforme. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la solution chloroformique sous pression réduite (20 mm de mercure) puis on reprend le résidu par 1200 cm3 de cyclohexane bouillant, filtre à chaud et sèche le produit insoluble sous pression réduite (o, 1 mm de mercure).On dissout ce produit dans 70 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N et 40 cm3 d'eau distillée, décolore la solution avec 0,2 g de noir animal, filtre et alcalinise à une température voisine de OC par addition de 70 cm3 de solution de soude N. Le solide est séparé par filtration, lavé par 60 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,1 ma de mercure) pendant 22 heures à 20ex. On obtient ainsi 5,0 g de (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-5 isoquinoléine fondant à 191-1920C. Les matières premières peuvent être préparées en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi - 19 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine, fondant à 240-2450C avec décomposition,par chauffage de 18,3 g de thiouréido-5 iso quinoléine et 41,0 g d'iodure de méthyle dans 180 cm3 d'acétone - 45,1 g de thiouréido-5 isoquinoléine fondant à 262-2640C, par hydrolyse de 127,5 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 isoquinoléine dans 1245 cm3 d'éthanol et 124,5 cm3 de solution de soude 10 N - 128,3 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 isoquinoléine fondant à 233-2340C à partir de 72,1 g d'amino-5 isoquinoléine, 70,3 g de chlorure de benzoyle et 38,1 g de thiocyanate d'ammonium dans 475 cm3 d'acétone. L'amino-5 isoquinoléine de départ peut autre préparée selon la méthode décrite par F. MISANI, J. Org. Chem. 10, 347 (1945). Exemple 3 On chauffe 35,9 g d'iodhydrate de méthyl-3 (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine, et 18,0 g d'éthylenediamine dans 250 cm3 d'éthanol pendant 7 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite (20 mm de mercure), on reprend le résidu par 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 100 cm3 d'eau et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On dissout le produit obtenu dans 250 cm3 dtisopropanol au reflux, clarifie avec 1 g de noir animal et filtre à chaud. On refroidit la solution obtenue à une température voisine de 0 C par bain de glace pendant une heure, sépare les cristaux par filtration et les lave par 100 cm3 dtisopropanol. Après séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20oC pendant 15 heures puis à 45QC pendant 2 heures, on obtient 13,2 g de (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-5 méthyl-3 isoquinoléine fondant à 202-2040C. Les matieres premières peuvent autre préparées en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi : - 60,5 g d'iodhydrate de méthyl-3 (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine fondant avec décomposition à 240-2424C,par chauffage de 39 g de méthyl-3 thiouréido-5 isoquinoléine et 28,4 g d'iodure de méthyle dans 700 cm3 de méthanol - 39 g de méthyl-3 thiouréido-5 isoquinoléine fondant vers 280ou, par hydrolyse de 65 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 méthyl-3 isoquinoléine avec 60 cm3 de solution de soude 10 N dans 650 cm3 d'éthanol - 65 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 méthyl-3 isoquinoléine fondant à 203-2044C, à partir de 35 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine, 31 g de chlorure de benzoyle et 16ç8 g de thiocyanate d'ammonium dans 265 cm3 d'acétone. L'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine peut dtre préparée selon la méthode décrite par N.P. BUU HOI, J. Ghem. Soc. 3924 (1964). Exemple 4 On chauffe 20,7 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine et 18,8 g d'(hydroxy-2 éthyl) amino-2 éthylamine dans 240 cm3 d'éthanol au reflux pendant 24 heures. On chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) puis extrait le résidu avec 600 cm3 de chloroforme et 100 cm3 de solution de soude N. On lave l'extrait chloroformique avec 600 cm3 d'eau distillée, sèche sur du sulfate de sodium, filtre puis concentre sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu obtenu dans 200 cm3 d'éthanol, clarifie la solution avec 0,2 g de noir animal et filtre. On ajoute au filtrat 40 cm3 de solution 3,6 N d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther. On agite pendant 5 heures à 20duc, sépare les cristaux par filtration et les lave par 85 cm3 d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C pendant 20 heures, on obtient 15,2 g d'[(hydroxy-2 éthyl)-l dihydro-4,5 imidazolyl-2] amino-5 isoquinoléine, sous forme de dichlorhydrate fondant avec décomposition à 250-255DC. L'(hydroxy-2 éthyl) amino-2 éthylamine peut être préparée selon KNORA R., Ber. 35, 4470 (1902). Exemple 5 On chauffe 8,6 g d'iodhydrate de diméthyl-3,4 (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine et 5,6 g d'éthylènediamine dans 80 cm3 d'éthanol pendant 38 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite (20 mm de mercure), on reprend le résidu par 50 cm3 d'eau distillée. On sépare les cristaux par filtration, les lave par 60 cm3 d'eau distillée et les sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On dissout le solide obtenu dans 320 cm3 d'acétonitrile au reflux, clarifie avec 1 g de noir animal et filtre à chaud. On refroidit la solution obtenue au bain de glace pendant 1 heure, sépare par filtration les cristaux formés et les lave par 60 cm3 d'acétonitrile. Après séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure) pendant 15 heures à 20ex, puis pendant 2 heures à 50eC, on obtient 3,3 g de dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-5 diméthyl-3,4 isoquinoléine fondant à 220-221 C. Les matières premières peuvent & re obtenues en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi - 8,6 g d'iodhydrate de diméthyl-3,4 (méthyl-2 isothiourêido)-5 isoquinoléine, fondant à 174-1760C, par chauffage de 8,8 g de diméthyl-3,4 thiouréido-5 isoquinoléine et 6,6 g d'iodure de méthyle dans 175 cm3 de méthanol - 8,8 g de diméthyl-3,4 thiouréido-5 isoquinoléine fondant à 248-2500C, par hydrolyse de 14,4 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 diméthyl-3,4 isoquinoléine avec 13,7 cm3 de solution de soude 10 N dans 170 cm3 d'éthanol - 14,4 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 diméthyl-3,4 isoquinoléine fondant à 203-2040G, à partir de 8,6 g d'amino-5 diméthyl-3,4 isoquinoléine, 7,7 g de chlorure de benzoyle et 4,2 g de thiocyanate d'ammonium dans 130 cm3 d'acétone. L'amino-5 diméthyl-3,4 isoquinoléine peut autre préparée d'une façon analogue à celle de l'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine à partir de la diméthyl-3,4 isoquinoléine par nitration puis réduction en suivant la méthode de N.P. BUU HOI J. Chem. Soc, 3924 (l964). Exemple 6 On chauffe 38,5 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-7 isoquinoléine et 33, 1 g d'éthylènediamine dans 250 cm3 d'éthanol pendant 2 heures au reflux Après refroidissement, on ajoute 25 cm3 de solution de soude 5 N, refroidit au bain de glace 30 minutes, sépare par filtration les cristaux formés et les lave par 30 cm3 d'éthanol à 90 L . On dissout le produit obtenu dans 250 cm3 de diméthylformamide à 1000C, clarifie la solution avec 0,1 g de noir animal, filtre à chaud et refroidit le filtrat à 20dC environpar un bain d'eau, puis à une température voisine de ODC par un bain de glace et maintient cette formes température pendant une heure. Les cristaux/sont séparés par filtration, lavés par 30 cm3 de diméthylformamide et séchés sous pression réduite (0,2 mu de mercure) à 200C pendant 15 heures puis sous mSme vide à 500C pendant une heure. On obtient ainsi 9,9 g de (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-7 isoquinoléine fondant à 262-2630G. Les matières premières peuvent être obtenues en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi - 38,in g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-7 isoquinoléine, fondant à 198-2004C, par chauffage de 44,1 g de thiouréido-7 isoquinoléine et 34,0 g d'iodure de méthyle dans 620 cm3 de méthanol - 44,2 g de thiouréido-7 isoquinoléine fondant à 255-2594G, par hydrolyse de 68,1 g de (benzoyl-3 thiouréido)-7 isoquinoléine dans 500 cm3 d'éthanol et 67 cm3 de solution de soude 10 N - 6b,2 g de (benzoyl-3 thiouréido)-7 isoquinoléine fondant à 222-2230C, à partir de 42,2 g d'amino-7 isoquinoléine, 41a2 g de chlorure de benzoyle et 22,3 g de thiocyanate d'ammonium dans 200 cm3 d'acétone et 50 cm3 de diméthylformamide. L'amino-7 isoquinoléine de départ peut être préparée selon la méthode décrite par R. ROBINSON, J. Am. Ghem Soc., 69, 1939 (1947) Exemple 7 On chauffe un mélange de 34,5 g d'iodhydrate de (méthyl-2 iso thiouréi isoquinoléine et 28,8 g d'éthylènediamine dans 250 cm3 de méthanol au reflux Rendant 16 heures. On évapore le solvant sous pression réduite (20 me de mercure) et extrait le résidu avec 700 cm3 de chloroforme et 250 cm3 de solution de soude N.On évapore à nouveau le solvant sous pression réduite (20 mu de mercure), dissout le résidu dans 90 cm3 de chloroforme à l'ébullition, clarifie avec 0,1 g de noir animal, filtre à chaud, refroidit le filtrat à une température voisine de OOC et maintient cette température pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d'oxyde d'iso- propyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On dissout le solide obtenu dans 200 cm3 d'acêtonitrile à l'ébullition puis refroidit à une température voisine de OoC et maintient cette température pendant 3 heures. On filtre la suspension obtenue, lave les cristaux avec 30 cm3 d'acétonitrile, et les sèche sous pression réduite (0,2 me de mercure) à 200C pendant 15 heures, puis à 500G pendant une heure. On obtient ainsi 4,9 g de (dihydro-4,5 imidasolyl-2) amino-8 isoquinoléine fondant à 225-226DC. Les matières premières peuvent etre obtenues en opérant comme indiqué à l'exemple 1. On obtient ainsi - 31,2 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-8 isoquinoléine, fondant à 227-228'C,par chauffage de 32 g de thiouréido-8 isoquinoléine et 24,6 g dtiodure de méthyle dans 350 cm3 de méthanol. - 32,1 g de thiouréido-8 isoquinoléine fondant à 263-2650C, par hydrolyse de 54,2 g de (benzoyl-3 thiouréido)-8 isoquinoléine dans 400 cm3 d'éthanol et 53 cm3 de solution de soude 10 N - 54,3 g de (benzoyl-3 thiouréido)-8 isoquinoléine fondant à 239-240 C, à partir de 30 g d'amino-8 isoquinoléine, 29,3 g de chlorure de benzoyle et 15,9 g de thiocyanate d'ammonium dans 350 cm3 d'acétone. L'amino-8 isoquinoléine de départ peut autre préparée selon la méthode décrite par Y. AHMAD, J. Chem. Soc. 3882 (1961). Exemple 8 On chauffe un mélange de 9,0 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothio uréido)-6 isoquinoléine et 6,6 g d'éthylènediamine dans 90 cm3 d'éthanol au pendant 7 heures. On évapore de solvant sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu par 100 cm3 d'eau distillée et refroidit à environ 0 C. On main tient cette température pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 75 cm3 d'eau distillée et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) pendant 15 heures.On dissout le solide obtenu dans 100 cm3 dtisopropanol au reflux, clarifie la solution avec 0,5 g de noir animal, filtre à chaud , refroidit la solution obtenue à une température voisine de 00G et maintient cette température pendant une heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'isopropanol et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 200C pendant 15 heures puis sous même vide à 50 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,85 g de (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-6 isoquinoléine fondant à 245-246 C. Les matières premières peuvent être obtenues en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi - 9,1 g d'iodhydrate de (méthyl-2 isothiouréido)-6 isoquinoléine, fondant vers 2000C, par chauffage de 6,0 g de thiouréido-6 isoquinoléine avec 5 g d'iodure de méthyle dans 140 cm3 de méthanol - 6,1 g de thiouréido-6 isoquinoléine fondant à 260-262 C, par hydrolyse de 14 g de (benzoyl-3 thiouréido)-6 isoquinoléine dans 170 cm3 d'éthanol et 13,7 cm3 de solution de soude 10 N - 18 g de (benzoyl-3 thiouréido)-6 isoquinoléine fondant à 208-2100C à partir de 17,3 g d'amino-6 isoquinoléine, 18,3 g de chlorure de benzoyle et 9,9 g de thiocyanate d'ammonium dans 70 cm3 d'acétone. L'amino-6 isoquinoléine de départ peut entre obtenue selon la méthode décrite par R. MANSE, J. Am. Ghem. Soc. 72, 4997 (1950). Exemple 9 On chauffe un mélange de 22,7 g d'iodhydrate de chloro-6 (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine et 15 g d'éthylènediamine dans 230 cm3 d'éthanol au reflux pendant 20 heures. On évapore le solvant sous pression réduite (20 mu de mercure) puis extrait le résidu avec 350 cm3 de chloroforme et 450 cm3 d'eau. On lave l'extrait organique avec 300 cm3 d'eau distillée, clarifie avec 1 g de noir animal, sèche sur 30 g de sulfate de sodiums filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 cm3 de trichloréthylène à l'ébullition, clarifie avec 1 g de noir animal, filtre la solution et la refroidit une heure à une température voisine de O4G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 45 cm3 de trichloréthvlène et séchés sous pression réduite (0,2 mu de mercure) à ZOOC pendant 15 heures.On extrait le solide obtenu avec 25 cm3 d'eau distillée, 25 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 90 cm3 d'éther. Dn ajoute à extrait aqueux 1 g de noir animal, filtre, refroidit à une température voisine de 00G et alcalinise la solution froide de chlorhydrate par addition de 2,6 cm3 de solution desoude 10 N. Les cristaux formés sont séparés par filtratien, lavés par 50 cm3 d'eau et séchés sous pression réduite (0,2 mii de mercure) à 200C pendant 15 heures puis sous rtme vide à 500C pendant 3 heures. On obtient ainsi 2,2 g de chloro-6 (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-5 isoquinoléine fondant à 156-158 C. Les matières premières peuvent être obtenues en opérant comme à l'exemple 1. On obtient ainsi : - 44,0 g d'iodhydrate de chloro-6 (méthyl-2 isothiouréido)-5 isoquinoléine fondant vers 2200C, par chauffage de 41,3 g de chloro-6 thiouréido-5 iso quinoléine avec 27 g d'iodure de méthyle dans 700 cm3 de méthanol - 41,4 g de chloro-6 thiouréido-5 isoquinoléine fondant à 170-172 C, par hydrolyse de 55,7 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 chloro-6 isoquinoléine dans 650 cm3 d'éthanol et 52 cm3 de solution de soude 10 N - 55,8 g de (benzoyl-3 thiouréido)-5 chloro-6 isoquinoléine fondant à 206-2080C, à partir de 30,5 g d'amino-5 chloro-6 isoquinoléine, 26,7 g de chlorure de benzoyle et 14,5 g de thiocyanate d'ammonium dans 470 cm3 dtacétone - 29,0 g d'amino-5 chloro-6 isoquinoléine fondant à 118-1200G > par réduction de 42 g de chloro-6 nitro-5 isoquinoléine avec 48,3 g de fer en poudre dans 525 cm3 d'eau - 42,1 g de chloro-6 nitro-5 isoquinoléine fondant à 135-1360G, par nitration de 34 g de chloro-6 isoquinoléine avec 46,2 g de nitrate de potassium dans 140 cm3 d'acide sulfurique concentré. La chloro-6 isoquinoléine peut Btre obtenue selon la méthode décrite par G. FAVINI, Gazz. Ghim. Ital. 89, 2222 (1959). Les médicaments constitués par un produit de formule générale (I) à ltétat de base ou de sel ou par des compositions médicinales qui le contiennent en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent Autre employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé a un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent btre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le prolylèneglycole, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de liteau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utilisables dans le traitement de l'hypertension ; les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 4 et 200 mg par jour par voie orale pour un adulte, en une ou plusieurs prises. Dtune façon générale, le médecin déterminera la posologie qutil estime la plus appropriée en fonction de lttge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (dihydro-4,5 imidazolyl-2) amino-4 isoquinoléine ... 8,081g - amidon ... 0,114g - silice précipitée ... 0,080 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVEND I CAT IONS 1 - Un nouveau dérivé de l'isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que le groupement imidazolinyl-2 amino porteur de R1 peut entre situé en position -4,-5, -6, -7 ou -8 de l'isoquinolêine, et les symboles R2 et R3 , identiques ou différents, sont situés sur les positions restantes du noyau isoquinoléine et représentent chacun un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène,ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une éthylènediamine de formule générale H2N CH2 CH2 NH R1 dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1 sur une (alcoyl-2 isothiouréido) isoquinoléine de formule générale dans laquelle R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 3 - Médicament constitué par un produit selon la revendication 1 ou par une composition pharmaceutique qui contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.