FR 2421905 A1 19791102 FR 7735430 A 19771124 On prépare de la céphalothine-sodium essentiellement cristalline pour administration parentérale, par un procédé de lyophilisation dans lequel on refroidit une solution dans l'eau et dans un alcool en C1 -C3 ou dans l1acétone de céphalothine-sodium contenant de 2 à 108 en volume d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone, de la température ambiante à -200C ou en-dessous, de préférence à -400C en 1 à 3 heures, puis on la réchauffe jusqu'à une température de -30C à -100C et on la maintient à cette température pendant 3 heures ou plus, puis on la refroidit à -20- C ou moins, de préférence à -40oC, avant de soumettre ladite solution congelée à un vide élevé et une quantité modérée de chaleur pour en sublimer le solvant congelé.La poudre résultante se dissout rapidement dans les diluants pharmaceutiques acceptables. Ou bien, on ajoute à la solution avant lyophilisation, 2 à 5% en poids de bicarbonate de sodium , en fonction de la quantité de céphalothine-sodium présente. La lyophilisation est un ancien procédé souvent utilisé pour éliminer un solvant d'un soluté. Elle fournit un procédé d'élimination d'un solvant sans nuire aux solutés labiles à la chaleur. On a préparé par ce procédé depuis de nombreuses années, les antibiotiques et autres produits pharmaceutiques, et des aliments, en particulier le cafe soluble. Habituellement, une solution à partir de laquelle on désire recueillir le soluté est congelée à l'état solide et soumise à un vide élevé, et la température du milieu est élevée pour fournir la chaleur absorbée par la sublimation du solvant congelé. La température du milieu est conservée endessous de celle qui ferait fondre la solution congelée. En pratique, la température du milieu est reliée au vide pour obtenir la vitesse de sublimation raisonnable la plus élevée, en évitant la fusion de la masse congelée. L'eau est le solvant généralement utilisé dans un procédé de lyophilisation. D'autres solvants ou des combinaisons peuvent être utilisés mais ils sont limités à ceux qui se solidifient dans l'intervalle de température que l'on peut utiliser en pratique dans le procédé et qui se sublimeront sous vide. Pour lyophiliser les antibiotiques et les autres produits pharmaceutiques, il est d'usage de suivre le procédé classique schématisé ci-dessus ; c'est-à-dire préparer la solution, la congeler à l'état solide, la soumettre à un vide élevé, ajouter de la chaleur, sublimer le solvant. Cependant, quand on suit un mode opératoire classique, le procédé concernant la céphalothine-sodium nécessite un cycle de plus de 24 heures pour obtenir un produit cristallin stable. La céphalothine-sodium considérée dans cette invention peut être recueillie à partir de solvants organiques, comme ceux mentionnés précédemment, dans un état essentiellement cristallin Cependant, cette cêphalothine-sodium cristalline pose d'autres problèmes. Par exemple, il nty a aucune façon efficace connue permettant de stériliser les cristaux de céphalothine-sodium recueillis à partir de solvants organiques, de sorte que tout le processus de cristallisation doit être effectué dans un milieu aseptique. Dans le procédé compiexe et coûteux nécessaire pour cristalliser de façon stérile la céphalothine-sodium, il existe plusieurs occasions pour l'entrée dans le produit de matériaux étrangers contaminants.En outre, aucun appareil n'a encore été mis au point permettant d'introduire un matériau sec dans une ampoule en mesurant le matériau avec une fiabilité et une précision aussi bonnes que celles que l'on peut obtenir avec un équipement de remplissage à l'état liquide. La demande de brevet NO 77 35429 déposée le meme jour que la présente demande de brevet décrit et revendique un nouveau procédé de lyophilisation utilisable pour préarer la céfazoline-sodium cristalline pour administration parentérale à partir d'une solution éthanol-eau. En outre, le brevet des E.U.A. NO 4 029 655 décrit un procédé qui comporte un mode opératoire comprenant un refroidissement très rapide d'une solution aqueuse pour former des noyaux de céphalothine-sodium, en autres céphalosporines, pendant que la congélation se fait. Cette nucléation cristallise la majeure partie de la céphalothine-sodium de la solution, immédiatement avant la solidification de l'eau. En conséquence, quand on commence le mode opératoire de sublimation, la céphalothine-sodium existe déjà sous forme de cristaux et son existence ne dépend pas de la cristallisation ayant lieu au fur et à mesure que l'on enlève le solvant. Le solvant est éliminé par sublimation et il reste de la céphalothine-sodium. Bien que le procédé précédent fournisse de la céphalothinesodium cristallin stérile stable pour administration parentérale, le processus nécessite plus de 24 heures pour l'achèvement d'un cycle. En conséquence, le programme d'utilisation de l'équipement -de lyophilisation et les horaIres de travail du personnel sont insatisfaisants en raison de l'irrégularité de l'opération. D'après les enseignements de la technique antérieure, il faut un cycle de 28 à 36 heures à partir du début de l'opération de lyophilisation jusqu'à ce qu'elle soit terminée. Cette durée relativement longue est une source de prix de revient supplémentaire du produit et d'ennuis et d'irritations pour le personnel. En conséquence, cette invention fournit un procédé de préparation d'une céphalothine-sodium essentiellement cristalline pour reconstitution pour administration parentérale, par un procédé de lyophilisation nécessitant moins de 24 heures, comprenant les étapes consistant (a) à dissoudre de 20 à 408 (p/p) de ladite cephalothine sodium dans un solvant comprenant de 2 a 10% d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone et de 98 à 90% d'eau (v/v) (b) à refroidir la solution de (a)- à -200C ou moins (c) à réchauffer la préparation de (b) à une température comprise entre -30C et -100C (d) à maintenir la température de la préparation de (c) a une valeur de -30C à -100C pendant 3 heures ou plus (e) à refroidir la préparation de (d) à -200C ou moins (f) à réduire la pression du milieu dans lequel on maintient la préparation de (e) à un maximum de 1 mm de mercure absolu (g) à élever la température du milieu dans lequel on maintient la préparation de (f) à un maximum de 500C en évitant la fusion de cette préparation ; et (h) à sublimer le solvant de la préparation de (g) jusqu'à ce que les cristaux résultant de ladite céphalothine-sodium aient une teneur en humidité de pas Plus de 1,0% et une teneur en alcool en C1 -C3 ou en acétone de pas plus de 1,0%. Le procédé utile de la présente invention comprend un mode opératoire utilisant une opération de lyophilisation dans laquelle on dissout de 20 à 40% (p/p) de céphalothine-sodium dans un système solvant comprenant de 2 à 10% d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone, et de 98 à 90% d'eau. On obtient une telle solution en chauffant la solution à une température allant jusqu'à 700C pour effectuer une solubilisation totale. On peut si on le désire stériliser la solution résultante par filtration. On expose ensuite la solution à un milieu dans lequel la solution est refroidie rapidement jusqu'à une température de -200C ou moins, de préférence -400C. La durée de refroidissement peut être terminée en 1 à 3 heures. Après le refroidissement rapide jusqu'à -200C ou moins, de préférence -4O0C, on chauffe la solution congelée entre -30C et -100C et on le maintient à cette température pendant 3 heures ou plus pour assurer une cristallisation complète. Une fois que la solution congelée a été maintenue à une température de -30C à -10 C pendant 3 heures ou plus, on la refroidit de nouveau à -200C ou moins, de préférence -40C, Après les étapes déterminantes que l'on vient de décrire, on utilise une opération de lyophilisation classique pour sublimer la glace, ce qui laisse des cristaux de céphalothine-sodium ayant une teneur en humidité de pas plus de 1% et une teneur en alcool en C1 -C3 ou en acétone de pas plus de 1, Ces cristaux ont une stabilité à la conservation appropriee de 3 ans ou plus à la température ambiante, et se dissolvent en une minute ou moins dans un diluant pharmaceutique acceptable à des concentrations convenant à l'administration parentérale. L'amélioration de la vitesse de lyophilisation de la céphalothine-sodium préparée par le procédé décrit précédemment par rapport aux cristaux de céphalothine-sodium préparés de manière classique par lyophilisation à partir d'une solution aqueuse, donne une réduction d'environ 15 a environ 50% de la durée nécessaire pour terminer le cycle de lyophilisation. La clef de la présente invention réside dans la combinaison de l'utilisation d'un système solvant alcool en C1-C3 ou acétoneeau et l'établissement d'une solution sursaturée de céphalothine- sodium contenue dans un tel système solvant, et dans le refroidissement rapide de la solution jusau'à -200C ou moins, de préférence jusqu'à -40 C. La présence d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone dans le système solvant agit comme anti-solvant et réduit la solubilité de la céphalothine-sodium On a découvert que la céphalothine-sodium est nettement moins soluble dans un solvant alcool en C1-C3 ou acétone/eau que dans l'eau seule.En conséquence, en réchauffant la solution congelée à une température de -30C à -10 C, la formation de germes et la cristallisation peuvent etre terminées en 3 heures ou légèrement plus, par rapport aux 14 à 20 heures nécessaires quand on n'utilise ni alcool ni acétone. Le solvant alcool en C1-C3 ou acétone/eau utilisé dans le procédé utile de cette invention peut contenir de 2 à 108 d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone et de 98 à 90% d'eau (v/v). le système solvant préféré comprend de 3 à 5% en volume d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone et 97 à 95% en volume d'eau. En pratique, on dissout de préférence la céphalothine-sodium dans l'eau et on ajoute à cette solution un volume d'un alcool en C -C3 ou d'acétone, de préférence de l'éthanol à 95%, égal à 4% du volume de la solution de la céphalothine-sodium. Les alcools en C1-C3 que l'on peut utiliser comprennent le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et l'isopropanol. Une concentration de céphalothine-sodium de 20 à 40% poids/ poids dans le solvant alcool en C1-C3 ou acétone/eau est satisfaisante pour obtenir de gos cristaux au cours de la lyophilisation. L'intervalle préféré est de 25 à 35% p/p. On préfère particu lièrement une solution à 30% (p/p) de céphalothine-sodium. En pratique, on obtient une concentration particulièrement préférée de la céphalothine-sodium en dissolvant 30g de céphalothine-sodium dans de 11 eau en quantité suffisante pour faire 100 g et en y ajoutant 3,55 ml d'alcool de grains à 95%, en faisant une solution contenant environ 29% (p/p) de soluté. La stérilisation de la solution dans l'alcool en C1-C3 ou l'acétone/eau de céphalothine-sodium peut être obtenue en filtrant une telle solution sur un moyen de filtration stérile connu de l'homme de l'art et en recueillant le filtrat-dans un conteneur préalablement stérilisé. A titre d'illustration, on peut effectuer une filtration stérile en utilisant une plaque stérilisée par chauffage et un filtre-presse à cadre équipé d'un tampon d'amiante ou une membrane filtrante d'acétate ou de nitrate de cellulose, ou une bougie ayant une porosité inférieure à 0,22 micron. Le refroidissement rapide de la solution dans l'alcool en C1- C3 ou l'acetone-eau de la céphalothine-sodium peut être effectué au mieux en exposant cette solution à un environnement d'environ -400C. On peut déterminer la température de la solution en plaçant un thermocouple approximativement au centre de la solution pour indiquer la température en ce point. Quand on a atteint selon le procédé indiqué précédemment la température de -200C ou moins, de préférence de -400C, on réchauffe la solution congelée jusqu'à une température de -30C à -10 C pour amorcer la formation des noyaux et la cristallisation de la céphalothine-sodium. La solution congelée est maintenue à une température dans cet intervalle pendant 3 heures ou plus pour achever la cristallisation. Après une telle période de maintien à une température de -30C à -10 C, on refroidit de nouveau la solution congelee à -200C ou moins, de préférence à -400C pour achever la solidification. On ne trouve aucun bénéfice apparent à maintenir la masse congelée à -200C ou moins, de préférence -40 C, une fois que la solidification est terminée. A ce moment, pratiquement toute la céphalothine-sodium est présente dans la masse congelée sous forme de cristaux libres. On utilise alors une opération classique de lyophilisation pour sublimer le solvant de la masse congelée, ce qui laisse un dépôt de céphalothine-sodium essentiellement cristalline. La préparation de céphalothine-sodium congelée dans laquelle la formation des cristaux est pratiquement terminée, est soumise à un milieu dans lequel la pression peut être réduite à un maximum pratique de pas plus de 1 mm de mercure absolu. I1 est préférable de réduire la pression nettement en-dessous de 1 mm de mercure absolu. Les meilleurs résultats sont obtenus avec une pression absolue comprise entre 0,05 mm et 0,2 mm. Ce dernier intervalle de pression est généralement obtenu facilement dans les appareils de lyophilisation de laboratoires et industriels, dont la conception, la construction et le fonctionnement sont bien connus de lthomme de l'art. Après avoir réduit jusqu'au niveau de fonctionnement la pression du milieu décrit précédemment, on introduit de la chaleur dans un tel milieu.La température du milieu est élevée jusqu'à un point ol l'on peut obtenir la vitesse de sublimation maximale sans fondre la masse congelée. En règle générale, la température et la pression sont inversement reliées ; plus efficace sera la réduction de la pression, plus élevée sera la température que l'on peut utiliser dans l'opération de sublimation. En règle générale, on peut dire que l'on peut atteindre une température maximale du milieu de 500C avec un système de vide très efficace ou l'on maintient la pression absolue à environ 0,05 mm absolu, (50 microns). Dans tous les cas, la température doit être élevée lentement de façon à éviter une surcharge du système de réduction de pression qui peut entrainer une fusion indésirable de la masse congelée. De préférence, la température du milieu dans l'opération de sublimation doit être maintenue entre 100C et 400C, la pression étant maintenue à 0,2 mm absolu ou moins. On poursuit la sublimation de la glace de la masse congelée jusqu'à ce que la teneur en humidité des cristaux de céphalothinesodium soit inférieure à 1% et la teneur en alcool en C1-C3 ou en acétone soit inférieure à 1%. Une telle exigence assure la stabiii physique des cristaux résultants. La céphalothine-sodium ne cristallise pas sous forme hydratée. La céphalothine-sodium préparée comme décrit précédemment est essentiellement cristalline. Par exemple, l'analyse physique de la céphalothine-sodium indique une cristallinité comprise entre 92 et 100%. Dans tous les cas, on obtient un degré de cristallinité suffisamment élevé pour obtenir la stabilité à la conservation, c'est-à-dire l'absence de jaunissement de la substance et de la perte de la puissance microbiologique pendant jusqu'à 3 années à la température ambiante.Quand on utilise le procédé en incluant la filtration stérile de la solution de céphalothine-sodium et que l'on effectue la lyophilisation dans des conditions aseptiques, les cristaux de céphalothine-sodium peuvent être introduits de façon stérile dans des ampoules préalablement stérilisées, en quantités appropriées pour la reconstitution pour l'administration parentérale. Dans un autre aspect de cette invention, on ajoute au mode opératoire décrit en détail ci-avant une étape supplémentaire qui consiste à introduire un volume mesuré de la solution dans un alcool en C1-C3 ou l'acetone/eau, après une filtration stérile appropriée, dans une ampoule préalablement stérilisée , ce volume mesuré contenant la quantité de céphalothine-sodium que l'on désire voir dans cette ampoule après l'opération de lyophilisation. On traite ensuite les ampoules contenant la solution dans l'alcool en C1-C3 ou l'acetone/eau de céphalothine-sodium de la meme manière que decrit précédemmemnt.L'ampoule de céphalothine-sodium lyophilisée résultante est prête pour un bouchage et un capsulage stériles. En pratique, on préfère introduire de façon stérile dans une ampoule préalablement stérilisée, un volume mesure de la solution stérile de céphalothine-sodium dans un mélange alcool en C1- C3 ou acétone/eau car on obtient au moins deux résultats intéressants. Premièrement, on peut introduire une quantité plus précise et plus fiable de céphalothine-sodium dans une ampoule sous forme liquide que sous forme de cristaux solides. Et deuxièmement, il est plus facile d'obtenir et de maintenir des conditions d'opération stériles dans les opérations de remplissage à l'état liquide que dans les opérations de remplissage à l'état sec. En outre, la pollution anosphérique est moins un problème quand on manipule des liquides que des matériaux secs. Ou bien, on peut ajouter à la céphalothine-sodium avant la filtration stérile une quantité de bicarbonate de sodium égale à 2 à 5%, de préférence 3% de la céphalothine-sodium. Une telle addition fournit une céphalothine-sodium cristalline qui, après reconstitution aura un pH approximativement neutre, ce qui aide à réduire la douleur que l'on rencontre par administration intramusculaire. La présente invention est. en outre illustrée par les exemples suivants. MODE OPERATOIRE I On dissout 500 g de céphalothine-sodium ayant une teneur en humidité de 1% dans 1166,6 g d'eau pour injection U.S.P. On chauffe à 62 C la solution aqueuse résultante de céphalothine-sodium pour achever la dissolution et on la filtre sur une membrane Millipore de 0,45 micron en recueillant dans un recipient approprié. On utilise en parties aliquotes de 50 ml dans les exemples suivants la solution aqueuse résultante contenant 30% de céphalothine-sodium (p/p). EXEMPLE 1 On combine 50 ml de la solution à 30% (p/p) de cephalothine- sodium avec 2 ml d'alcool de grain à 95% (équivalent à 4% v/v). On introduit la solution d'éthanol-eau de céphalothine-sodium dans des fioles préalablement stérilisées à raison de 3,56 ml par fiole. On calcule la quantité de solution nécessaire pour obtenir des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium. Les fioles remplies sont placées dans une unité de lyophilisation classique et on abaisse rapidement la température de la solution à -350C en moins de 3 heures puis on réchauffe la température jusqu' -70C aussi rapidement que possible. On maintient les fioles pendant 3 heures ou plus après que la masse congelée a atteint une température d'environ - 70C. Puis on refroidit à -350C les fioles après les avoir maintenues pendant un peu plus de 3 heures à -70C. On réduit la pression dans le lyophilisateur à moins de 0,2 mm de mercure absolu et on élève la température à 100C pour la sublimation du solvant éthanol-eau. Finalement, on élève la température à 250C en prenant soin de ne pas fondre la masse. congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et l'on détermine la teneur en humidité, la teneur en éthanol et la durée de reconstitution pour les fioles résultantes. La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%. Deux fioles dans lesquelles on a déterminé le résidu d'éthanol en contiennent moins de 0,5%. Cinq fioles que l'on examine pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P. EXEMPLE II On ajoute 2 ml d'éthanol à 50 ml de la solution à 30% p/p de céphalothine-sodium du mode opératoire I (équivalant à 4% v/v). On introduit la solution méthanol-eau de céphalothine-sodium dans des fioles préalablement stérilisées, à raison de 3,56 ml par fiole. La quantité de solution est calculée pour donner des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium. On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la température de la solution à -350C en moins de trois heures puis on ramène la température à -7 C aussi rapidement que possible. On maintient les flacons pendant plus de 3 heures après que la masse congelée a atteint une température de -7 C. Puis on refroidit à -350C les fioles après les avoir maintenues pendant un peu plus de 3 heures à -7 C. On reduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de 0,2 mm de mercure absolu et on élève la température à 10 C pour la sublimation du solvant méthanol-eau. Enfin, on élève la température à 25 C en prenant soin de nepas fondre la masse congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et on teste la teneur en humidité, la teneur en méthanol et la durée de reconstitution des fioles résultantes-. La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%. Deux fioles que l'on examine pour détermine le résidu de méthanol en contiennent moins de 0,5%. Cinq fioles que l'on teste pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P. EXEMPLE III On ajoute 2,0 ml d'acétone à 50 ml de la solution à 30% (p/p) -de céphalothine-sodium du mode opératoire I (équivalant à 4% v/v). On introduit la solution dans l'acétone-eau de céphalothine sodium dans des fioles préalablement stérilisées, à raison de 3,56 ml par fiole. La quantité de solution est calculée pour donner des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium. On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la température de la solution à -350C en moins de trois heures puis on ramène la température à -70C aussi rapidement que possible. On maintient les fioles pendant plus de 3 heures après que la masse congelée a atteint une température de -70C. Puis on refroidit à -35 C les fioles après les avoir maintenues pendant un peu plus de 3 heures à 70 On réduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de 0,2 mm de mercure absolu et on élève la température à 10 C pour la sublimation du solvant acétone-eau. Enfin, on élève la température à 250C en prenant soin de ne pas fondre la masse congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et on teste la teneur en humidité, la teneur en acétone et la durée de reconstitution des fioles résultantes. La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%. Deux fioles que l'on examine pour détermine le résidu d'acétone en contiennent moins de 0,5%. Cinq fioles que l'on teste pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P. EXEMPLE IV On ajoute 2,5 ml d'isopropanol à 50 ml de la solution à 30% p/p de céphalothine-sodium du mode opératoire I (équivalant à 5% V/V). On introduit la solution isopropanol-eau de céphalothinesodium dans des fioles préalablement stérilisées, à raison de 3,6 ml par fiole. La quantité de solution est calculée pour fournir des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium. On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la température de la solution à -350C en moins de trois heures puis on ramène la température à -70C aussi rapidement que possible. On maintient les fioles pendant plus de 3 heures après que la masse congelée a atteint une température de 70 C. Puis on refroidit à -350C les fioles après les avoir maintenues pendant un peu plus de 3 heures à -7 C. On réduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de 0,2 mm de mercure absolu et on élève la température à 100C pour la sublimation du solvant isopropanol-eau . Enfin, on élève la température à 250C en prenant soin de ne pas fondre la masse congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et on détermine la teneur en humidité, la teneur en isopropanol et la durée de reconstitution des fioles résultantes. La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%. Deux fioles que l'on examine pour détermine le résidu d'isopropanol en contiennent moins de 0,5%. Cinq fioles que lton teste pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P. EXEMPLE V On dissout un total de 10,657 g de bicarbonate de sodium dans 954 g d'eau pour injection U.S.P et on refroidit à SOC. On ajoute 375 g de céphalothine-sodium en agitant et on chauffe la solution à 66,50C pour achever la dissolution de la -céphalothine- sodium. On filtre la solution résultante sur une membrane de 45 microns. On recueille 1100 ml de filtrat et on y ajoute 44 ml d'alcool de grain à 95%. La concentration de la céphalothine-sodium est 28% p/p et celle de l'éthanol 4* v/v. On introduit la solution dans l1éthanol-eau de céphalothinesodium dans des fioles préalablement stérilisées à raison de 3,75 ml par fiole. La quantité de solution a été calculée pour obtenir des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium. On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la temperature de la solution à -35tC en moins de trois heures puis on ramène la température à -70C aussi rapidement que possible. On maintient les fioles pendant plus de 3 heures après que la masse congelée a atteint une température de -70C. Puis on refroidit à -350C les fioles après les avoir maintenues pendant un peu plus de 3 heures à -70C. On réduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de 0,2 mm de mercure absolu et on élève la température à 100C pour la sublimation du solvant éthanol-eau. Enfin, on élève la température à 25 C en prenant soin de ne pas fondre a masse congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et on teste la teneur en humidité, la teneur en éthanol et la durée de reconstitution des fioles résultantes La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%. Deux filoes que l'on examine pour déterminerle résidu d'éthanol en contiennent moins de 0,5%. Cinq fioles que l'on teste pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent ente 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,5 ml d'eau pour injection U.S.P. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation arune céphalothine-sodium essentiellement cristalline pour reconstitution pour l'administration parentérale, par un procédé de lyophilisation nécessitant moins de 24 heures, comprenant les étapes consistant (a) à dissoudre de 20 à 40t (p/p) de ladite céphalothine sodium dans un solvant comprenant de 2 à 10% d'un alcool en C1-C3 ou d'acétone et de 98 à 90% d'eau (v/v) (b) à refroidir la solution de (a) à -200C ou moins (c) à réchauffer la préparation de (b) à une température comprise entre -30C et -100C ;; (d) à maintenir la température de la préparation de (c) à une valeur de -30C à -100C pendant 3 heures ou plus (e) à refroidir la préparation de (d) à -200C ou moins (f) à réduire la pression du milieu dans lequel on maintient la préparation de (e) à un maximum de 1 mm de mercure absolu (g) à élever la température du milieu dans lequel on maintient la préparation de (f) à un maximum de 500C en évitant la fusion de cette préparation ; et (h) à sublimer le solvant de la préparation de (g) jusqu'à ce que les cristaux résultant de ladite céphalothine-sodium aient une teneur en humidité de pas plus de 1,0% et une teneur en alcool en C1-C3 ou en acétone de pas plus de 1,0%. 2. Procédé selon la revendication 1, où la teneur en alcool en C1-C3 ou en acétone de la solution de cephalothine-sodium est 4% volume/volume. 3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, où la température dans l'étape (b) est -400C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1,2 et 3 où la concentration de la céphalothine-sodium est comprise entre 25 et 35% p/p. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où la concentration de la céphalothine-sodium est 30% (p/p). 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où on réduit la pression entre 0,05 et 0,20 mm de mercure absolu (50 à 200 microns absolus) et on élève lentement la température de l'environnement à une valeur comprise entre 0 C et 500C en maintenant une pression absolue de pas plus de 0,20 mm de mercure et en évitant la fusion de ladite préparation de cephalothine-sodium 7.Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour préparer une ampoule de céphalothine-sodium stérile essentiellement cristalline, pour reconstitution pour administration paren térale, par un procédé de lyophilisation nécessitant moins de 24 heures comprenant en outre les étapes initiales consistant (a) à filtrer la solution de cephalothine-sodium sur un filtre stérilisant dans un récipient préalablement stérilise ; et (b) à introduire un volume de la solution stérile de (a) dans une ampoule préalablement stérllisée de sorte que la quantité de soluté contenue soit la quantité de ladite cephalothine-sodium désirée dans ladite ampoule. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où la solution de céphalothine-sodium comprend en outre de 2 à 5%, par rapport à la quantité de céphalothine-sodium, de bicarbonate de sodium. 9. Céphalothine-sodium cristalline préparée par un procedé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.