FR 2431488 A1 19800215 FR 7917473 A 19790705 La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation du 2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridine-5-carboxylate de 2- (N-benzyl-N-méthylamino) - éthyle de formule (I) suivante et de ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Le composé (I) est également connu dans la littérature spé cialisée sous le sigle "YC-93" et est particulièrement intéressant pour ses propriétés pharmacologiques. I1 a, én effet, été démontré par T. Takenaka et colt, (Kiso to Rinsho, 8, 1 (1974) ; Arzneimitt. Forsch, 26, 2172 (1976), que le composé de l'invention exerce des effets importants sur le flux cérébral et coronarien. On a trouvé que l'administration du composé (I-) aux êtres humains provoque une augmentation du flux hématique. L'effet obtenu dépend de la dose et il est environ 100 à 300 fois plus élevé que celui d'autres vaso-dilatateurs bien connus, tels que la papavérine, lacinnarizine et autres. Ces caractéristiques font du composé (I) un vasodilatateur puissant et bien toléré. On connaît deux méthodes, essentiellement complémentaires, pour la préparation du composé (I). La première de ces méthodes est décrite, par exemple, dans le brevet belge NO 811.324 et consiste à faire réagir le 3-nitrobenzal déhyde (II) avec le 3-aminocrotonate de méthyle (III) et l'aceto- acétate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle (IV) selon le schéma réactionnel suivant La seconde méthode, elle aussi décrite dans le brevet belge précité, est analogue et consiste à faire réagir le 3-nitrobenzaldéhyde (II) avec l'acétoacétate de méthyle (V) et le 3-aminocrotonate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle (VI) Les deux méthodes décrites ci-dessus doivent être considérées équivalentes, si l'on considère également le fait que la tendance des énamines à fournir des réactions de transaminations est bien connue, si bien qu'en pratique, il est relativement peu important que celui des deux constituants à utiliser soit sous la forme énaminique ou sous la forme carbonylique. Dans la littérature, on a décrit des rendements compris entre 19 % et 44 %. Les inconvénients qui caractérisent les synthèses précitées sont évidents. Comme toutes les réactions que l'on effectue en faisant intervenir mutuellement deux constituants analogues, elles conduisent à un mélange de produits : il est en effet possible, en opérant selon les méthodes precitées, que le 3-nitrobenzaldéhyde réagisse également, en plus de se condenser dans le sens désiré, avec deux moles dudit constituant. On obtient comme sous-produits dans ce cas, des esters symétriques de l'acide 2,6-diméthyl-4 (3-nitrophényl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. Des essais réalisés par la demanderesse ont démontré que lesdits sous-produits sont toujours présents dans une proportion qui peut constituer jusqu'à 20 % en moles du produit brut de réaction. En tenant compte de sa quantité et de l'utilisation pharmaceutique du produit final, de telles impuretés sont absolument intolérables et doivent être éliminées par des processus compliqués de recristallisation ou de purification par chromatographie sur colonne. Dans le premier cas, on se trouve confronté inévitablement à de grandes pertes de matière, tandis que dans le second cas, le procédé se révèle compliqué et coûteux en raison de la nécessité de rechromatographier plusieurs fois le produit. I1 est connu, et conforme à ce qui a été décrit ci-dessus, que les- esters symétriques de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl) -1, 4-dihydropyridine-3 ,5-dicarboxylique peuvent être prépa res facilement et avec de hauts rendements. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.485.847 décrit l'obtention de l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (VII). Il était, par suite, souhaitable de pouvoir trouver un procédé approprié pour remplacer un seul des restes méthoxyliques de 1 'ester (VII) par le reste 2-(N-benzyl-N-méthyamino-éthoxylique, afin d'obtenir le composé (I) de l'invention. On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, qu'en faisant réagir l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3 nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyiique (VII) avec la N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-benzylamine (VIII), on obtient le produit désiré, à savoir le 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)3 methoxycarboxylique-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate de 2-(N benzyl-N-méthylamino)-éthyle (I), suivant le schéma réactionnel On effectue la réaction en mettant en suspension ou en solution le réactif VII dans un solvant convenable, en ajoutant 1 'amino- alcool (VIII) et le catalyseur1 et en chauffant pendant que le methanol distille en continu au fur et à mesure qu'il se degage de la réaction. Les solvants convenables pour la reaction décrite ci-dessus sont tous les solvants inerte5 dans les conditions utilisées, tes que des hydrocarbures aliphatiques et aromatiqaes, des hydrocarbures aromatiques chlorés, des ethers et des cétones. On préfére utiliser des hydrocarbures aromatiques dans la mesure où ils forment un azéotrope avec le méthanol et, parmi ceuxci, le toluène. On effectue la réaction à température élevée. En vue de la nécessité d'éliminer le méthanol qui se dégage, ladite température ne doit pas être inférieure à 70 C. I1 n'est pas avantageux d'utiliser des températures dépassant les valeurs de 1800C - 2000C. L'intervalle de températures préféré est de 100 C - 130oc la température de reflux du solvant utilise étant particulièrement avantageuse. Comme mentionné ci-dessus, la reaction doit être effectuée en présence d'un catalyseur de transestérification. A cet effet, se sont révélés particulièrement appropriés les alcoxydes de métaux terreux, en particulier les alcoxydes d'aluminium de formule générale Al (OR)3 dans laquelle R indique un reste allyle, linéaire ou ramifié à 1 - 5 atomes de carbone. On préfère, en particulier, l'isopropoxyde d'aluminium (R = i-C3H7). On ajoute le catalyseur de transestérification en quantité de 1 - 10 % en moles par rapport à l'ester diméthylique (VII). Commue il est bien connu pour toutes les réactions de trans estérification, celle qui est décrite dans le cadre de l'invention est également une réaction d'équilibre. Le mélange final contient par suite, toujours trois produits : en dehorsducomposédedépart (III) et du produit de l'invention (VIII), dans le mélange brut de réaction se trouve encore contenue une certaine quantitédel'ester bis- - (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 2, 6-diméthyl- 4- (3-nitrophényl) -l ,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique (IX) qui se forme évidemment par l'intermédiaire d'une double réaction de transestérification. Toutefois, lorsqu'on choisit convenablement les conditions de la réaction, on peut maintenir la quantité du sous-produit (IX) dans des limites plus qu'acceptables. On peut effectuer sans difficulté la séparation du mélange de réaction. Le composé de départ présente des caractéristiques acides, tandis que les deux produits sont nettement basiques. I1 suffit, par suite, de traiter le produit brut de réaction avec une solution aqueuse d'un acide mineral, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, et de séparer la phase aqueuse contenant les produits. La phase organique contient le composé de départ (VII) qui peut être recyclé dans la réaction de transestérification de façon pratiquement quantitative. Pour la séparation du composé de l'invention (I) du sousproduit (IX), on a trouve qu'il est particulièrement convenable d'adopter un fractionnement sur résine échangeuse d'ions sous forme H+. Cette résine retient uniquement les composés basiques. Par élution avec de l'eau, il est par suite possible d'éliminer complètement les dernières traces du réactif VII subsistant encore dans le produit. Par élution fractionnée sucessive, on sépare, dans des conditions de haute pureté, le produitdel'inven- tion (I) et le sous-produit (IX). L'élution fractionnée peut être effectuée en employant un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, en deux concentrations différentes, respectivement pour éluer une première fraction contenant le composé (I) et une seconde fraction contenant le composé (IX). On a obtenu de bons résultats en utilisant de l'acide chlorhydrique 0,1 N pour éluer le composé (I) etde l'acide chlorhydrique 1 N pour éluer le composé (IX). On obtient des résultats aussi satisfaisants en employant pour l'élution de la première fraction contenant (I) une solution tampon à un pH compris entre 3,5 et 4,5. Des résultats optimaux sont fournis par le tampon d'acétate 0,1 N à pH à 4,0. Les résines échangeuses d'ions qui se sont révélées appropriées sont toutes les résines acides de ce type, constituées par des polymères polystyréniques réticulés portant des groupes sulfoniques. Les résines connues sous les noms commerciaux d'Amberlite CG-50 (H+) et Dowex lux8 (H+) se sont démontrées particulièrement convenables. Les avantages presentés par le procedé de l'invention sont particulièrement évidents par rapport à la technique antérieure. La façon d'opérer revendiquee selon la présente invention permet d'obtenir le produit voulu avec des rendements élevés et de façon particulièrement simple, sans nécessité de partir de produits coûteux tels que (IV) ou (VI). Les exemples suivants illustrent l'invention avec plus de détail sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. Exemple 1 (a) On met en suspension 346 g (1 mole) d'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique (VII), préparé selon les données de la littérature (brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.485.847 précité) dans deux litres de toluène anhydre dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur mécanique et d'un appareil pour la distillation en continu du méthanol. On ajoute à la suspension 150 g de N-(hydroxyéthyl)-N-méthylbenzylamine (VIII) et 15 g d'isopropaxyde d'aluminium sublimé. On chauffe au reflux sous agitation pendant 12 heures en recueillant à la tête de la colonne, l'azéotrope de toluène/ méthanol. On refroidit, on ajoute 5 litres de HC1 à 5 %, on agite pendant 30 minutes et on sépare les phases. La phase organique contient le produit n'ayant pas réagi (VII, 150 g) que l'on récupère, purifie et recycle. On fait passer la phase acide, contenant le produit (I) et le sous-produit (IX) à la séparation sur la résine décrite ci-après en (b). (b) On dilue la solution acide avec 10 litres de méthanol et on l'amène à pH 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %. On la filtre et on la transfère dans une colonne d'un diamètre de 20 cm remplie jusqu'à une hauteur de 400 cm d'Amberlite CG-50 (H+) passant par un tamis à ouverture de mailles de 100 - 200 mesh, sous forme acide. Les produits basiques (I) et (IX) sont fixés sur la colonne tandis que les petites quantités du composé de départ (VII) encore présentes dans le produit brut ne sont pas retenues. On lave la colonne avec de l'eau désionisée jusqu'à la dispa rition de l'absorption à 360 m . On élue ensuite la colonne avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu' à ce que l'éluat n'absorbe plus à 360 m. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On sépare la couche chloroformique et on la dessèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on dissout le résidu dans de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore l'alcool et on dissout le résidu avec 50 ml d'acétone et ensuite, sous lente agitation, on ajoute 250 ml d'éther de pétrole, On obtient une poudre blanche cristalline ayar un point de fusion de l360-1400C,qui est constituée par le chlorhydrate du 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-l ,4- dihydropyridine-5-carboxylate de 2- (N-benzyl-N-méthylamino)-éthyl Le rendement en produit désire est de 140 g (27,2 % de la théorie par rapport à la substance de départ, 48 % par rapport au composé VII converti). Par une élution ultérieure avec de l'acide chlorhydrique 1 ) on sépare une seconde fraction qui contient le sous-produit IX. Exemple 2 (a) On opère comme décrit dans l'Exemple 1. (b) On dilue la solution acide avec 10 litres de méthanol el on l'amende à pH 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %. On la filtre et on la transfère sur une colonne identique à celle décril dans l'Exemple 1 (b). Après la fixation des produits surlacoloni on la lave avec de l'eau désionisée jusqu'à la disparition de l'absorption à 360 m(traces du produit de départ X). On élue avec une solution tampon d'acétate 0,1 N à pH 4,0 jusqu'à la disparition de l'absorption à 360 m. On sépare ainsi le composé désiré que l'on isole et que l'on purifie comme décrit en 1 (b). On obtient de cette façon 136 g (26,4 % par rapport à la substance initiale, 46,6 * par rapport au réactif VII converti) di chlorhydrate du produit (I). On obtient la seconde fraction, qui contient le produit IX, par élution avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Exemple 3 (a) On opère exactement comme décrit en 1 (a). (b) On opère comme décrit dans l'Exemple 2 (b), à la différence que l'on charge la colonne avec une quantité équivalente d'un mélange en parties égales de résine Amberlite CG-50 (H+) (passant par un tamis à ouverture de mailles de 100 - 200 mesh), et de résine Dowex 1 x 8 (passant par un tamis à ouverture de mailles de 100 - 200 mesa . On obtient le chlorhydrate du produit (I) avec un rendement de 141 g (27,4 % par rapport à la substance de départ, et 48,3 % par rapport au réactif (VII) converti). Exemple 4 (a) On opère essentiellement comme décrit dans l'Exemple 1 (a) précédent, à la différence que le temps de chauffage au reflux du mélange de réaction est réduit à 9 heures. Après le traitement décrit dans l'Exemple 1 (a), on obtient 165 g du réactif VII, que l'on recycle et une solution acide que l'on envoie à la séparation sur colonne. (b) On effectue la séparation du produit (I) comme décrit sous 1 (b). On obtient 127 g du chlorhydrate du composé de l'invention (I). Rendement : 24,65 % par rapport à la substance de départ 47,5 % par rapport au réactif (VII) converti. Exemple 5 (a) On opère essentiellement comme décrit dans l'Exemple précédent 1 (a), à la différence que l'on prolonge le temps de chauffage au reflux du mélange de réaction, à 15 heures. Après le traitement décrit dans l'Exemple 1 (a), on obtient 139 g du réactif (VII), que l'on recycle, et une solution acide que l'on envoie à la séparation sur colonne. (b) On effectue la séparation du produit (I) comme décrit sous 1 (b). On obtient 152 g du chlorhydrate du composé de l'invention (I). Rendement : 29,5 % par rapport à la substance de départ ; 49,3 % par rapport au réactif (VII) converti; REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du 2,6-diméthyl-4-(3-nitro phényl) -3-méthoxycarbonyl-1 , 4-dihydropyridine-5-carboxy.late de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle de formule (I) caractérisé par le fait que l'on obtient le composé de formule (I) par une réaction de transestérification en faisant réagir l'ester diméthylique de 11acide 2 ,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (VII) avec la N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-benzylamine (VIII) dans un solvant et en présence d'un catalyseur, selon le schéma réactionnel suivant et en séparant ensuite du mélange de réaction, le réactif VII non converti, le produit (I) et le sous-produit constitué par l'ester bis-r2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl- 4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (IX). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fai que l'on effectue la réaction de transestérification en chauffant à ébullition dans un solvant les réactifs VII et VIII et en distillant en continu un mélange du solvant et du méthanol qui se dégage de la réaction. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par 1 fait que le solvant utilisé est un hydrocarbure anhydre. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fai que le solvant est le toluène. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que les réactifs VII et VIII sont utilisés en quantité équimolaire. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le catalyseur utilisé est un alcoxyde d'aluminium de formule générale A1(OR)3. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le catalyseur est le triisopropoxyde d'aluminium. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé par le fait que l'on utilise le catalyseur en quantité de 1 - 10 % en moles. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue la séparation du mélange de réaction par traitement dudit mélange de réaction avec une solution aqueuse d'un acide minéral, une séparation de la phase organique contenant le composé de départ n'ayant pas réagi (VII) et de la phase aqueuse contenant le produit (I) et le sous-produit (IX), une neutralisation sensible de la phase aqueuse, l'application de celle-ci sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ions et l'élution successive des quantités de réactif (VII) encore présentes, du produit désiré (I) et du sous-produit (IX). 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la résine utilisée est un polystyrène réticulé portant des groupes sulfoniques, sous forme acide. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'on effectue l'élution avec de l'eau désionisée jusqu'à élimination complète du réactif (VII), puis avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à élution complète du produit désiré (I) et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à élution complète du composé (IX). 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'on effectue l'élution avec de l'eau désionisée jusqu'à élimination complète du réactif VII, puis avec un tampon d'acétate 0,1 N à pH 4,0 jusqu'à élution complète du produit désiré (I) et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à élution complète du composé (IX). 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on isole le 2,6-diméthyl-4 (3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-1 , 4-dihydropyridine-5-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle sous forme de chlorhydrate.