FR 2428631 A1 19800111 FR 7835285 A 19781208 La présente invention concerne un procédé de préparation de N-(1-benzylpipédid-4-yl)-benzamides présentant la formule générale : dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R1 est un groupe alkyle, à chaine droite ou ramifie'e,contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyl , éthyl, propyl, butyl, pentyl ou hexyl, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou l'un d'eux est un atome de chlore en position 3 ou 4, ou un groupe méthyl ou méthoxy en position 4, et l'autre est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3, pris ensemble, sont un groupe méthylènedioxy relié aux positions 3 et 4 ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.L'invention concerne plus particulièrement la préparation de ces benzamides dans la formule desquels X est tel que défini ci-dessus , et spécialement un atome de chlore, R1 est un groupe alkyl contenant jusqu'a' 5 atomes de carbone (de préférence un groupe méthyle, R2 est un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, ou un groupe méthyl ou méthoxy en position 4 (de preférence l'hydrogène), et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les dérivés de benzamide de formule générale I peuvent etre préparés selon différents procédés décrits, entre autres, par exemple, dans le brevet britannique nO 1 507 463. Parmi les procédés décrits pour cette préparation, le plus simple est celui qui met en jeu la réaction d'un acide 2-alcoxy-4-amino-5-haloben osque de formule générale dans laquelle X et R1 ont les significations mentionnées ci-dessus, dont le groupe amino est éventuellement protégé par un grou pe acyl tel que le groupe acétyl, trifluoracétyl, chloracétyl, ou phtaloyl, avec un alkylchloroformiate et la réaction subséquente de l'anhydride intermédiaire mixte de formule générale (dans laquelle X et R1 ont les significations mentionnées ci-dessus et Y est un groupe alkyl), ou son dérivé N-acylé avec une 1-benzyl-4-aminopipéridine approprie de formule générale : (dans laquelle R2 et R3 ont les significations mentionnées ci-dessus) pour obtenir un dérivé de benzamide de formule générale I, ou un dérivé N-acétylé correspondant qui peut être transformé, par des méthodes connues, en un tel dérivé (voir exemples 2 et 3 du brevet britannique nO 1 507 463).Un inconvénient de ce procédé provient du fait que les produits réactifs d'acide benzoïque de formule générale II sont relativement insolubles dans les solvants courants, bon marché et commercialement accessibles, et qu'un tel procédé,pour être réalisé à l'échelle industrielle, impose donc l'emploi d'un solvant onéreux tel que le tétrahydrofurane anhydre et que, même ainsi, en raison de la faible solubilité des réactifs acide benzoïque de départ,des rendements en dérivés benzamides de formule générale I dépassant 80 96 de la valeur théorique sont difficiles à atteindre. La demanderssse a découvert de façon surprenante, après recherche et expérimentation, que l'on peut obtenir avec un rendement extrêmement élevé, atteignant environ 95 % du rendement théorique, des dérivés benzamides de formule générale I si l'on utilise comme matériau de départ un dérivé d'acide thiobenzolque de formule générale : dans laquelle X et R1 ont les significations mentionnées ci-dessus et R4 est un atome d'hydrogène, le groupe formyl ou un groupe alcanoyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, par exemple de chlore.De plus, puisque les dérivés d'acide thiobenzolque de formule générale V sont solubles dans des solvants class-iques du commerce, on peut utiliser des solvants tels que l'acétone, le chlorure de méthylene et le chloroforme, qui sont beaucoup moins chers que le tétrahydrofurane. Selon l'invention, on prépare les dérivés de benzamide de formule générale I selon le procédé qui consiste à faire réagir un dérivé d'acide thiobenzoique de formule générale V avec un alkyl chloroformiate contenant, dans le radical alkyl, jusqu'à 6 atomes de carbone (de préférence l'éthyl chloroformiate) dans un solvant organique (de préférence l'acétone) et en présence de triéthylamine à une température entre -150C et ObC, et à faire réagir le thioanhydride obtenu, de formule générale (dans laquelle X, R1 et R4 ont les significations mmentionnées cidessus et R5 est un groupe alkyl contenant jusqu'à 6 atomes de carbone) in situ avec unel-benzyl-4-aminopipéridine de formule générale IV, entre OOC et 200C et quand Ri dans le composé ainsi obtenu de formule générale (dans laquelle les différents symboles ont les significations mentionnées ci-dessus), est le groupe formyl ou un radical alcanoyl comme mentionné ci-avant -â soumettre le composé à un hydrolyse acide pour éliminer le groupe acyl et obtenir un N-(1-benzyl piperid-4-yl) benzamide de formule générale I. Les produits de formule générale VII, que l'on peut obtenir à des rendements voisins de 96 ,', par rapport au rendement théo rique,peuvent être isolés du mélange réactionnel en éliminant sous vide le solvant, en dissolvant le résidu dans du chloroforme, en lavant la solution chloroformique avec de 11 eau et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, en séchant le solution par exemple avec Na2S04, en évaporant le chloroforme sous vide et en recristallisant le produit de formule VII à partir d'un solvant organique adapté tel que le diéthyléther, l'ôthanol ou le méthanol. Quand, dans le produit de formule générale VII, R4 est le groupe formyl ou un radical alcanoyl, ledit groupe ou radical est de préférence hydrolysé par chauffage du produit dans une solution alcoolique aqueuse d'acide chlorhydrique au point d'ébullition du mélangé. Le composé amino obtenu, de formule générale I, est alors isolé par dilution du mélange avec de l'eau, alcalinisation de la solution par addition d'hydroxyde de sodium et extraction du produit avec un solvant adapté, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On peut donc obtenir le produit pur en évaporant le solvant et en le faisant recristalliser à partir d'un solvant convenable tel que l'ôter éthylique, l'étha- nol ou le méthanol. Les bases de formule générale I ainsi obtenues peuvent être converties, par toute méthode connue, en sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple en malates , fumarates ou chlorhydrates par traitement avec un acide organique tel que l'acide malique ou l'acide fumarique, ou un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique dans ltéthanol. Les acides thiobenzolques de formule générale V peuvent être préparés à partie d'un amide de formule générale (dans laquelle X, R1 et R4 ont 16 significations mentionnées ci dessus) par réaction avec I'hydrure de sodium et le sulfure de carbone (I.Shahak et Y. Sasson - J. Amer. Chem. Soc. 95, 3440, 1973). Les exemples suivants illustrent la préparation de dérivés de benzamide de formule générale I par le procédé selon l'invention. Exemple 1 a) on ajoute, sous agitation, une solution de triéthylamine (4,2 ml, 0,03 mole) dans de l'acétone (10 ml) à une solution froide d'acide 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorothiobenzolque (7,79 g, 0,03 mole) dans de l'acétone (80 ml). Tout en maintenant la température entre -15 et -10 C, on ajoute lentement une solution d'éthylchloroformiate (2,85 ml, 0,03 mole) dans de l'acétone (10 ml), on agite le mélange réactionnel à cette température pendant une heure, puis on ajoute de la 1-benzyl-4-amino pipéridine (5,7 g, 0,03 mole) dissoute dans l'acétone (10 ml). On laisse la température du mélange réactionnel s'éleveur à la température ambiante et on agite le mélange toute une nuit à cette température. Le solvant est ensuite éliminé sous vide, le résidu traité à l'eau, extrait au chloroforme puis lavé successivement avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, et de l'eau. La solution chloroformique est séchée (Na2S04), évaporée à siccité et le résidu dissous dans l'éther éthylique. La solution est filtrée et, par refroidissement, on obtient 11,5 g (rendement 93 %) de N-(l-benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5- chlorobenzamide, point de fusion 134-1350C. b) on fait bouillir sous reflux pendant une heure et demieun mélange du produit ci-dessus (zig, 0,026 mole), d'eau (30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (9 ml). La solution est ensuite refroidie, diluée à l'eau et rendue alcaline par addition d'une solutionaqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium, extraite au chloroforme ; la couche de chloroforme est lavée à l'eau et séchée (Na2S0. Le solvant est évaporé sous vide pour donner le N-(1-benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide qui est dissous dans l'méthanol à chaud ; on ajoute alors la quantité stoechiométrique d'acide d-l-malique.On obtient par refroidissement, le malate d'acide de N-(l-benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4amino-5-chlorobenzamide (11,26 g, rendement 85,3 %), point de fusion 168-1700C (déc.). Exemple 2 Par un procédé similaire à celui de l'exemple 1, on obtient le N-(1-benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide et on le transforme en son chlorhydrate, point de fusion 219-2210C. Rendement dans l'étampe (a) : 93,5 % Exemple 3 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on obtient le N-(1-p-méthylbenzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-ami- no-5-chlorobenzamide et on le transforme en son chlorhydrate, pont de fusion 234-2350C. Rendement dans l'étampe (a) : 98 % Exemple 4 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on obtient le N-(1-p-fluorobenzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide et on le transforme en son chlorhydrate monohydrate , point de fusion 256-2580C (déc.) Rendement dans l'ôtape (a) : 96 % Exemple 5 On ajoute de la triéthylamine (5,6 ml, 0,04 mole) à une solution froide d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorothiobenzolque (8,7 g, 0,04 mole) dans de l'acétone (120 ml). On agite le mélange et on refroidit entre -150C et -10 C, puis on ajoute lentement de ltéthylchloroformiate (3,8 ml, 0,04 mole). On poursuit l'agitation à cette température pendant 1 heure.On ajoute alors lentement une solution de i-benzyl-4-aminopipéridine (7,6 , 0,04 mole) dans l'acétone (20 ml) puis on agite le mélange pendant une heure entre -15 C et -10 C. On laisse alors la température remonter jusqu'à la température ambiante et on agite le mélange toute une nuit à cette température. Le solvant est alors évaporé sous vide et le résidu traité avec un mélange de chloroforme et d'eau. On sépare la couche de chloroforme et on la lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau. La solution chloroformique est séchée (Na2S04) et le solvant évaporé sous vide pour donner un résidu solide qui est dissous à chaud dans l'ôter éthylique, filtré et laissé cristalliser. On obtient ainsi le NS benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-amino- 5-chlorobenzamide (14,1 g, 94,2 %) point de fusion 193-1950C. On prépare le chlorhydrate monohydrate, point de fusion 217-2190C en traitant la base avec une solution eau-éthanol d'acide chlorhydrique. Exemple 6 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on prépare le chlorhydrate de N-(i-p-méthoxybenzylpipérid-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, point de fusion 238-239eC. Rendement 94,8 . Exemple 7 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on prépare le chlorhydrate de N-(1-p-chlorobenzylpipérid-4-yl)-2- méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, point de fusion 253-256*C. Rendement 96,3 %. Exemple 8 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on prépare le chlorhydrate de N-(1-benzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4- amino-5-chlorobenzamide, point de fusion 271-2730C. Rendement 97,5 % Exemple 9 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on prépare le chlorhydrate de N-(lp-bromo-benzylpipérid-4-yl)-2-mé- thoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, point de fusion 242-2430C. Rendement 96,1 % Par le procédé décrit dans l'exemple 5 on peut également préparer, en partant de matériaux appropriés de formules générales V et IV les produits suivants, de formule générale I - chlorhydrate de N-(1-m-chlorobenzylpipérid-4-yl)-2-méthoxy- 4-amino-5-chloro benzamide, point de fusion 249-251 C et - chlorhydrate de N-(1-pipéronylpipérid-4-yl)-2-méthoxy-4-ami- no-5-chlorobenzamide, point de fusion 264-2660C. Les N-(1-benzylpipôrid-4-yl)benzamides de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques et particulièrement l'aptitude à contrebalancer les effets de la dopamine et des agents dopaminergiques d'origine endogène ou exogène. Ils peuvent être utilisés pour le traitement de différentes maladies telles que mentionnés à la première page du brevet britannique 1 507 46 déjà cité. - REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de N-(1-benzylpipérid-4-yl)-ben- zamides présentant la formule générale (dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R1 est un groupe alkyl, à channe droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou l'un d'eux est un atome de chlore en position 3 ou 4, ou un groupe méthyl ou méthoxy en position 4, et l'autre est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3, pris ensemble sont un groupe méthylènedioxy relié aux positions 3 et g caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide thiobenzotque de formule générale (dans laquelle X et R1 ont les significations mentionnées ci-dessus et R4 est un atome d'hydrogène, le groupe formyl ou un groupe alcanoyl contenant de 2 à 5 atomes de earbone éventuellement sub stitué par 1 à 3 atomes d'halogène)avec un alkylchloroformiate contenant, dans le radical alkyl, jusqu'à 6 atomes de carbone dans un solvant organique et en présence de triéthylamine à une température entre -150C et OOC, et à faire réagir le thioanhydride obtenu, de formule générale (dans laquelle X, R1 et R4 ont les significations mentionnées cidessus et R5 est un groupe alkyl contenant jusqu'à 6 atomes de carbone) in situ avec une 1-benzyl-4-aminopipéridine de formule générale (dans laquelle R2 et R3 ont les significations mentionnées ci-dessus), à une température entre OOC et 200C et, quand R4, dans le composé ainsi obtenu de formule générale (dans laquelle les différents symboles ont les significations mentionnées ci-dessus) est le groupe formyl ou un radical alcanoyl comme mentionné ci-avant, à soumettre le composé à une hydrolyse acide pour éliminer le groupe acyl et obtenir un N-(1-benzyl pipérid-4-yl)-benzamide de formule générale I. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé d'acide thiobeuzoique de formule e- nérale V avec ltéthylchloroformiate. 3 - Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérise en ce que les réactions sont effectuées dans l'acétone, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Rqldans le produit de formule générale Vlest le groupe formyl ou un radical alcanoyl contenant de 2 a 5 atomes de carbone éventuellement substitué par l à 3 atomes d'halogène et en ce que le produit résultant, de formule générale VII est hydrolysé par traitement avec une solution hydro-alcoolique d'acide chlorhydrique au point d'ébullition du mélange pour donner un N-(1-benzyl-4-yl)-benzamide de formule générale I. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans les formules générales I, IV, V, VI et VII, X a la définition donnée dans la revendication 1, Rl est un groupe alkyl, à chaîne droite ou ramifiée, contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, R2, en position para du noyau benzéniquei est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyl ou méthoxy et R est un atome d'hydrogène. 3 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X est un atome de chlore. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 5 et 6, caractérisé en ce que 1 est le groupe méthyl. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans les formules générales I, TV, V, VI et VIT, X est un atome de chlore1 R1 est le groupe méthyl, et R2 et R sont des atomes d'hydrogène. 3 10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on transforme le N-(1-benzylpipérid 4-yl)-benzamide de formule générale I en un sel pharmaceutiquement acceptable.