FR 2411188 A1 19790706 FR 7737368 A 19771212 La présente invention est relative à deux nouveaux composés chimiques, à leur procédé de préparation et à leur utilisation en thérapeutique. Ces dérivés correspondent aux formules Isolables sous forme de monohydrate à ltétat de cristaux blancs légèrement hygroscopiques, ils sont très solubles dans lteau. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) et (II) caractérisé en -ce quton fait réagir du glycocolle avec un halogénure, notamment le chlorure de thénoyle-2 ou le chlorure de thénoyle-3 pour obtenir la.N-(thénoyl-2) glycine ou la N-(thénoyl-3) glycine qui est ensuite transformée en sel de magnésium. La N-(thénoyl-2)glycine qui conduit au dérivé (I) est un produit décrit dans la littérature. Il stagit d'un métabolite atoxique de l'acide thiophène carboxylique-2 (voir par exemple V.S. FANG, Froc. Soc. Exp. Biol. Med., 1971, 138 (3), 885). La N-(thénoyl-3) glycine, précurseurdu dérivé (II), est un produit nouveau que l'on ltobtient par condensation du chlorure de thénoyle-3 avec le glycocolle selon le procédé de Schotten-Baumann. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 : N-(thénoyl.-2) glycinatede magnésium A une solution de 26,27 grammes (0,35 mole) de glycocolle et de 61 grammes (0,73 mole) de bicarbonate de sodium dans 150 cm3 d'eau (porter à 800C pour dissoudre, puis refrsidir), on ajoute, goutte à goutte, en agitant vigoureusement, 51 grammes (0,35 mole) de chlorure de thénoyle-2 (la température stélève de quelques degrés pendant cette opération). On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures et acidifie le milieu par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, dissous dans l'eau bouillante et traité au noir animal.Après filtration à chaud, la solution laisse déposer des cristaux jaune pale qui sont filtrés, recristallisés dans l'eau et séchés sous vide; on obtient 30,4 grammes (rendement : 47 t) de N-(thénoyl 2) glycine sous forme de cristaux blancs F = 171cC. A une suspension de 8 grammes (0,0432 mole) de ce dérivé dans 40 cm3 d'eau, on ajoute, par portions et sous agitation, 2,16 grammes d'hydroxycarbonatede magnésium (4MgCO3, Mg (OH)2, 5 H2O). On observe un dégagement gazeux et une homogénéisation du milieu. Après dissolution totale, on évapore à sec, dissout le résidu solide dans 60 cm3 d'éthanol pur bouillant et abandonne à température ambiante pendant 48 heures.Les cristaux blancs obtenus (7,5 grammes, rendement : 85 t), sont filtrés, lavés à l'éthanol et séchés sous vide Leur analyse élémentaire correspond à la formule C14H12MgN2O6S2 , H20 C H N Calculé 40,94 3,44 6,82 Trouvé 40,82 3,38 7,06 Exemple 2 :N-(thénoyl-3) glycinate de magnésium A une solution de 7,06 grammes (0,094 mole) de glycocolle et de 16,6 grammes (0,198 mole) de bicarbonate de sodium dans 40,5 cm3 d'eau (porter à 800C pour dissoudre, puis refroidir), on ajoute, goutte à goutte, en agitant vigoureusement, une solution de chlorure de thénoyle-3 (préparé par chauffage à 600C pendant 2 heures de 12,1 grammes (0,094 mole) d'acide thiophène-3 carboxylique dans 20 cm3 de chlorure de thionyle en présence d'une goutte de diméthylformamide, puis évaporation à sec, et élimination des dernières traces de chlorure de thionyle par addition 3 et évaporations successives de toluène) dans 5 cm de toluène On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 4 heures et acidifie le milieu par addition d'acide chlorhydrique 2 N.Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché sous vide, et recristallisé dans un mélange acétonitrile (200 cm3)-eau (4 cm3). On récupère après filtration et séchage sous vide 7,9 grammes (rendement 46 t) de cristaux beiges : F = 1750C, correspondant à la N-(thénoyl-3)glycine. A une suspension de 3,5 grammes (0,0189 mole) de ce composé dans 20 3 d'eau, on ajoute, par portions et sous agitation, 0,95 grammes dthydroxycarbonate de magnésium. On observe un dégagement gazeux et une dissolution totale. L'évaporation à sec du milieu laisse un résidu solide dont la recristallisation dans 25 cm3 d'éthanol fournit 1,9 gramme (rendement : 49 %) de cristaux blancs (séchés-sous vide). L'analyse élémentaire correspond à la formule C14H12MgN206S2 , H20 C H N Calcule 40,94 3,43 6,82 Trouvé 40,76 3,44 6,78 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence les intéressantes activités, notamment anti-spasmophiliques des dérivés de l'invention. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités anti-spasmophiliques, ca-ractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le composé de formule I ou le composé de formule II ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. ETUDE- TOXICOLOGIQUE L'étude toxïcologique a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique et sub-chronique et la toxicité retardée et a permis de mettre en évidence la bonne tolérance et la faible toxicité- des composés de l'invention. Ainsi, la DL 50/24H/Xg de po-ids corporel, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie intrs-veineuse a été de 332 mg pour le dérivé I et de 277 mg pour le dérivé II. En ce qu concerne la voie orale (admini stration par tubage gastrique), la DL50 est supérieure à 3 grammes pour les deux dérivés. En outre, tous les essais effectués sur différentes espèces animales (rat, souris et lapin) n'ont pu mettre en évi- dence des réactions locales ou générales, des perturbations dans les controles biologiques régulièrement effectués, des anomalies dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin-d'expérimentation. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a permis de mettre en évidence l'action anti-spasmophilique des composés de l'invention. On sait en effet, que si le magnésium agit au niveau de toutes les cellules de l'organisme par un mécanisme similaire, son role au niveau de la cellule nerveuse sera particulièrement important par une action propre sur le potentiel de repos membranaire. Aussi une perte magnésique de l'organisme produit de véritables syndromes spasmophiliques, ou des crises excito-motrices qui pourraient être qualifiées de crises histéro-épileptiques. C'est l'action des composés de l'invention dans la polarisation cellulaire neuronale qui est mise en évidence dans l'étude des accidents convulsifs dus à l'administration d'oxygène hyperbare. L'expérimentation a été effectuée sur 60 rats mâles de souche Wistar, chaque expérience comportant un lot de 4 animaux, 2 témoins et 2 essais. Les animaux-essais reçoivent, par la voie intrapéritonéale, une dose des dérivés de l'invention I et II de 406mg/Kg. Tous les animaux sont ensuite placés dans un caisson expérimental à petits animaux. Après balayage de 5 minutes, la pression est portée dans ce caisson à 5 Kg absolus d'oxygène. A cette pression, l'oxygène provoque chez le rat, après un temps de latence variable de l'ordre de 10 à 30 minutes, une crise convulsive de type épileptique. Les convulsions qui apparaissent sont notées en attribuant la valeur 0,5 à la crise légère, la va leur? à la crise moyenne, la valeur 2 à la crise forte, la valeur 3 à la crise très forte, la valeur 4 à la crise extrêmement forte. On constate que chez les animaux traités par le dérivé I, on obtient un chiffre de 70,50 de crises convulsives et chez les animaux traités par le dérivé II, un chiffre de 60,0 alors que chez les témoins, le chiffre est de 532. Les pourcentage de protection produits sont en conséquence de 86,7 pour le dérivé I et de 88,8 pour le dérivé II. Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressentes propriétés antispasmophiliques des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut etre présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés et sirop. Il peut aussi être présenté, pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitairecontient avantageusement de 0,100 gramme à 1,500 gramme de principe actif,les doses administrables journellement pouvant varier de 0,100 gramme à 4,50 grammes de principe actif selon l'age du patient et l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre drexemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES dér-ivé n 1......... 0,600 gramme Excipient : amidon de maïs, lactose, talc, laque jaune orangé S, stéarate de magnésium aérosil, gélatine 2. COMPRIMES DRAGEI-FIES dérivé n 2....................... 0,500 gramme Excipient : talc, polyvinylpyrrolidone, hydroxyéthyl cellulose, gomme arabique, gomme adragante, sucre, car bonate de magnésium, carbonate de calcium, oxyde de titane, glucose, cire blanche, lactose, erythrosine,-coccine 3. CAPSULES dérivé n 2....................... 1,00 gramme Excipient : talc, amidon de mais 4. GRANULES dérive n 1....................... 40 grammes Excipient aromatisé q.s.p. 100 grammes 5.SOLUTE INJECTABLE dérivé n 1.........................0,750 gramme Excipient : solvant isotonique.q.s.p. 5 ml Les études toxicologiques et pharmacologique qui viennent d'etre rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leur action antispasmophilique, Le médicament de l'invention peut ainsi être administré avec profit dans le traitement des déficits magnésiens, notamment en tant que régulateur de lthyperexcitabilité neuromusculaire. Le traitement d'épreuve doit être fixé à un mois minimum, la durée globale du traitement étant de 3 à 4 mois. Il est indiqué dans la spasmophilie, la tétanie chronique normocalcique, la tétanie constitutionnelle idiopathique, la crypto-tétanie, la tétanie latente, les troubes de carence magnésienne au décours de la grossese et les troubles provoqués par les pertes magnésiennes au cours de traitements par les cortisoniques, les digitaliques, les diurétiques ou les extraits thyroidiens. Pour les deux composés, la température de fusion, comprise entre 250 et 2600C a été déterminée par projection sur le banc Koefler. REVENDICATIONS 1. Lè N-(thénoyl-2) glycinate de magnésium et ses sels d'addition avec les acides. 2. Le N-tthénoyl-3) glycina-te de magnésium et ses sels d'addition avec les acides. 3. Procédé de préparation des glycinates suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir du glycocolle sur un halogénure de thénoyle-2 ou de thénoyle-3 pour obtenir la N-(thénoyle-2) glycine ou la N-(thénoyl-3) glycine que l'on transforme ensuite en sels de magnésium. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractrisé en ce que l'on transforme en sel par l'action de l'hydroxy carbonate de magnésium. 5. Médicament, notamment anti-spasmophilique, caractérisé en ce qu'il comprend un glycinate suivant la revendication 1 ou 2. 6. Médicament suivant la revendication 5, en doses unitaires, caractérisé en ce que chaque dose comprend de 0,100 à 1,5 gramme de glycinate formulé pour l'administration de 0,100 à 4,50 grammes deglycinate par 24 heures.