FR 2411004 A1 19790706 FR 7737307 A 19771212 La pressente invention concerne des préparations présentant des caractéristiques élevées de résorbabilité par voie entérale à partir de médicaments essentiellement peu résorbables ainsi qu'un procédé pour leur preparation. Il est connu que certains medicaments ne sont pas du tout ou ne sont que peu résorbables dans le tractus intestinal. Ceci peut provenir pour de nombreux médicaments d'un solubilité insuffisante mais l'on observe également que des composés solubles dans l'eau ne sont pas suffisamment résorbabies par voie entérale. Pour de telles matières insuffisamment résorbables, on peut dans de nombreux cas,par des traitements technologiques de la matière tels que la micronisation, la formation d'adsorbats, l'addition de tiers-solvants, realiser une résorption améliorée. Cependant, les doses à appliquer sont presque toujours nettement supérieures à la quantité de produits qui serait necessaire pour obtenir un effet thérapeutique si le compose était totalement disponible bi ol ogi quement. Il existe bien entendu un besoin certain de disposer de matières difficilement resorbables non seulement sous forme injectable mais égale- ment sous forme appliquable par voie orale ou rectale avec des coefficients de résorption entérale eleves. La presente invention vise par consequent de fournir des préparations fortements résorbables par voie entérale à partir de medicaments essentiellement peu résorbables. Selon l'invention, ces préparations se caracterisent par une solution ou une suspension microcristalline du médicament dans des glycerides partiels d'acides gras à longue chaine. Les glycerides partiels d'acides gras à longue chaîne présentent des propriétés de solubilisation remarquables aussi bien pour les substances hydrophiles que pour les substances lipophiles et conviennent par con séquent particulièrement bien comme vehicules pour des medicaments difficilement resorbables. Parmi les glycérides-partiels d'acides gras à longue chaîne conviennent particulièrement bien les monoglycérides et/ou les diglycerides d'acides gras saturés et/ou non saturés avec des longueurs de chaîne de 12 à 18, de préférence 14 à 18 atomes de carbone. Selon l'invention, sont partieulièrement intéressants les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique , d'acide stéarique , d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels. En fonction du type d'application, que ce soit orale ou rectale, il est avantageux de presenter les préparations sous une forme convenable pour l'application envisagée. De telles formes comme par exemple les comprimés, les capsules de gélatine ou les suppositoires peuvent être obtenues particulièrement facilement du fait que parmi les glycérides partiels à mettre en oeuvre selon l'invention, certains sont liquides à la température ordinaire tandis que d'autres sont solides. Par un mélange convenable des glycérides partiels, on peut obtenir pratiquement une consistance quelconque ou régler un point de fusion optimal pour une application rectale. Dans certains cas, on peut recourir aux adjuvants ou substances complémentaires habituels qui modifient la viscosité ou qui conferent une consistance adéquate. Dans le cas où il est intéressant, pour des formes d'application orale, de ne permettre la résorption qu a partir du duodénum, il peut être avantageux de réaliser un recouvrement résistant aux sucs gastriques. Comme médicaments destinés aux préparations selon l'invention entrent bien entendu en considération ceux qui ne présentent qu'une résorption entérale trop réduite par voie normale. On utilise avantageusement des glucosides cardiaques difficilement résorbables comme par exemple la gstrophantine ou la proscillaridine A, des hormones gestagènes faiblement résorbables telles que la progestérone ou la médrogestone, ou également des agents difficilement résorbables à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire tels que : benzarone. On obtient les préparations selon l'invention par dissolution du médicament dans les esters partiels. En fonction de la solubilité et/ou de la vitesse de dissolution des substances actives dans les glycérides partiels ou du point de fusion des glycérides partiels, la dissolution peut s'effectuer également en chauffant. Pour autant que lors du refroidissement, les préparations réalisées en chauffant provoquent à nouveau une recristallisation de la substance active ou une solidification du glycéride partiel, il se forme des suspensions microcristallines ou des solutions solides, qui du point de vue du comportement à la résorption ont l'effet de solutions vraies. La mise en évidence de la résorption entérique élevée des préparations selon l'invention a été réalisée à l'aide d'études de toxicité, de mesure du taux sanguin ou d'une détermination de l'élimination rénale. Pour les études de toxicité, des cobayes femelles de 250 à 500 g de poids corporel ont reçu une posologie orale par une sonde oesophagienne de g-strophanthine, de proscillaridine A et de médrogestone en dissolution dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, en comparaison, en suspension dans la méthylcellulose. Les doses létales déterminées sont reprises dans les tableaux qui suivent pages 7 et 8 et indiquent une résorption accrue des substances actives dissoutes dans les glycérides partiels. Pour les mesures du taux sanguin, la benzarone a été dissoute à raison de 1000 mg/kg dans la rilanite GMO et, comparée à une suspension dans l'eau, appliquée par voie orale à laide d'une sonde oesophagienne aux rats. Ensuite, toutes les 2 heures jusqu'à la 10ème heure y compris, chaque fois 8 animaux et après 15 heures chaque fois 4 autres animaux ont été sacrifiés et le sang a été récupéré par coupe cardiaque. La benzarone a été déterminée par spectrophotométrie dans le sérum et représentée graphiquement. La comparaison des surfaces sous la courbe donne un accroissement de la concentration du sérum de 257 56 pour la benzarone dissoute dans la rilanite GMO par rapport à la benzarone dissoute dans l'eau. Pour déterminer l'élimination rénale, de la progestérone marquée au carbone 14 a été dissoute dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, comparée à des suspensions dans le tylose en appliquant une posologie orale pour des cobayes femelles d'un poids moyen de 300 g à une dose de 20 mg/kg à l'aide d'une sonde oesophagienne, l'urine des animaux a été rassemblée par fractions de 24 heures et l'activité a été déterminée dans des parties aliquotes de l'urine. la séparation cumulée en % des doses appliquées est reprise dans le tableau II page 8 et, dans le cas de la progestérone dissoute dans le pécéol avec des valeurs de 83 %, atteint pratiquement le double de la valeur de la progestérone mise en suspension dans le tylose De plus, la benzarone a été dissoute dans la rilanite GDO et étudiée en comparaison à ce composé en suspension dans l'eau en l'appliquant à des rats à une dose de 1000 mg/kg par sonde oesophagienne en vue d'une posologie orale; l'urine des animaux a été recueillie en 15 heures en fractions de 2 heures et la quantité de benzarone éliminée par voie rénale a été déterminée par spectro-photométrie. Les valeurs mesurées sont reprises graphiquement et les surfaces en-dessous des courbes ont été comparées. Ceci indique pour la benzarone dissoute dans la rilanite GMO comparée à la benzarone en suspension dans l'eau, un accroissement de l'élimination rénale de 437 %. Afin de mieux illustrer l'invention, on se référera aux exemples d'exécution qui suivent. Ceux-ci ne présentent bien entendu aucun caractère limitatif. Sauf indication contraire, les "parties" expriment des parties en poids. EXEMPLE i Capsules de gélatine Un mélange introduit dans des capsules de gélatine présente la composition suivante Progestérone 10 parties Tégomuls SO -400 parties Rilanite GDO 90 parties Total 500 parties. Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange de tégomuls SO (provenance : GOLDSCHMIDT) et rilanite GDO (provenance HENKEL) en agitant à 400C. De cette solution on prélève chaque fois 500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone. EXEMPLE 2 Capsules de gélatine Progestérone 10 parties Pécéol 400 parties Rilanite GDO 90 parties Total 500 parties. Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange de pécéol (provenance : GATTEFOSSE, Lyon) et rilanite GDO (provenanoo HENKEL) en agitant à 400C. De cette solution on prélève chaque fois 500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone. EXEMPLE 3 Capsules de gélatine Benzarone 100 parties Rilanite GMO 900 parties Total 1000 parties. Prescription préparatoire : dans de la rilanite GMO (provenance . HENKEL) liquéfiée à 600C, on dissout en agitant la benzarone. De cette solution on prélève chaque fois 1000 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 100 mg de benzarone. EXEMPLE 4 Capsules de gélatine g-strophanthine 0,25 partie Witafroî 7470 199,75 partiels Total 1000 parties. Prescription préparatoire : la g-strophanthine est dissoute à 400C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 200 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,25 mg de g-strophanthine. EXEMPLE 5 Capsules de gélatine Proscillaridine A 0,1 partie Witafrol 7470 99,9 parties Total 100 parties. Prescription préparatoire : La proscillaridine A est dissoute à 400C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 100 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,1 mg de proscillaridine A. EXEMPLE 6 Capsule rectale (suppositoire) Benzarone 100 parties Softigen 701 1300 parties Tégin 0 600 parties Total 2000 parties. Prescription préparatoire : dans une masse fondue de 701 molle et de tégin 0, on dissout à 500C la benzarone. 2000 mg de cette solution sont, après refroidissement, introduits dans des suppositoires de manière que chaque suppositoire contienne 100 mg de benzarone. EXEMPLE 7 Capsules de gélatine Médrogestone 25 parties Rilanite GMO 475 parties Total 500 parties. Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans de la rilanite GMO (provenance : HENKEL) fondue à 550C. Après refroidisse ment de la préparation, on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule de gélatine de manière que chaque capsule contienne 25 mg de médrogestone. EXEMPLE 8 Capsules de gélatine Médrogestone 25 parties Pécéol 475 parties Total 500 parties. Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans du pécéol (provenance : GATTEFOSSE) fondue à 550C. Après refroidissement de la préparation, on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule de gélatine de manière que chaque capsule contienne 25 mg de médrogestone. TABLEAU I DL50 (mg/kg) dans le tylose 1) dans le witafrol 74702) dans le pécéol3) dans la rilanite GMO4) g-strophanthine 34,8 8,28 8,38 Proscillaridine A 12,3 6,81 7,77 Médrogestone > 1470 - 850 862 1)Méthylcellulose, provenant de la Société Hoechst. 2)Mélange de mono-diglycéride de l'acide cléique contenant environ 40 % de monoester et environ 60 % de diester, provenant de la Société Dynamit-Nobel. 3)Mélange de mono-di-triglycéride de l'acide oléique contenant environ 30 % de monoester, provenant de la Société Gattefosse. 4)Mélange de mono-diglycéride de l'acide oléique contenant environ 40 % de monoester et 60 % de diester, provenant de la Société Henkel. TABLEAU II Elimination rénale de progestérone en % (cumulé) des doses appliquées Temps Tylose Tegin O1) Tegomuls X10) Tegomuls X173) Pécéol X14) 7015) mou 1er jour 29,7m 37,9 42,5 43,7 46,0 51,6 2ème jour 39,1 48,7 58,3 55,0 64,6 63,2 3ème jour 43,0, 51,6 69,2 62,0 71,6 66,2 4ème jour 44,0 52,3 75,2 66,6 76,1 66,9 5ème jour 44,5 52,6 78,8 70,0 79,1 67,4 6ème jour 46,2 52,8 80,6 71,9 81,1 67,6 7ème jour 46,4 52,9 81,9 73,9 82,9 67,7 1) Mélange de mono-diglycéride de l'acide oléique, env. 60 % monoester et 40 % diester, provenant de la Société Goldschmidt. 2) Mélange de 50 parties en poids de tegomuls SO et 10 parties en poids de rilanite GDO; tégomuls SO est une huile de soja partiellement hydrolysée contenant env. 35 à 40 % de monoglycéride, provenant de la Firme goldschmidt; rilanite GDO est un glycéride partiel d'acide oléique contenant env. 20 % de monoester et 50 % de diester, provenant de la Firme Henkel. 3) Mélange de 45 parties en poids de tegomuls SB et 10 parties en poids de tegomuls SB et 10 parties en poids de miglyol 812; tegomuls SB est une huile de torunesol partiellement hydrogénée contenant env. 60 % de monoglycéride, provenant de la Firme Goldschmidt; miglyol 812 est un mélange de triglycéride d'acides gras à chaîne moyenne, provenant de la Société Dynamit-Nobel. 4) Mélange de 50 parties en poids de pécéol et de 10 parties en poids de rilanite GDO. 5) Mélange de glycérides partiels d'acides gras non saturés, riches en groupes hydroxyle, provenant de la Firme Dynamit-Nobel. REVENDICATIONS 1. Préparations fortement résorbables par voie entérale de médica ments peu résorbables de nature, caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de rnédica- ments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne. 2. Préparations selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne comportant de 12 à 18 et de préférence 14 à 18 atomes de carbone. 3. Préparations selon la revendication 1 ou 2 caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne saturés et/ou non saturés. 4. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisées en ce que les glycérides partiels sont choisis parmi les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels. 5. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisées en ce qu'elles sont contenues dans des capsules de gélatine. 6. Préparations selon la revendication 5 caractérisées en ce que les capsules de gélatine ont reçu un revêtement qui résiste aux sucs gastriques. 7. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisées en ce quelles sont présentées sous forme de suppositoires. 8. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisées en ce que les médicaments sont choisis parmi les glucosides cardiaques, les hormones gestagènes et les médicaments à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire. 9. Préparations selon la revendication 8 caractérisées en ce que les médicaments sont choisis dans le groupe : g-strophanthine, proscillaridine A, progestérone, médrogestone et benzarone. 10. Procédé pour l'obtention de préparations fortement résorbables par voie entérale de médicaments peu résorbables de nature, caractérisé en ce qu'on dissout les médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras a longue chaîne. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les médicaments sont dissous dans les glycérides partiels en chauffant. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11 caractérisé en ce que les médicaments subissent une dissolution dans des glycérides partiels d'acides gras comportant de 12 à 18 et de préférence 14 à 18 atomes de carbone. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisé en ce que les médicaments subissent une dissolution dans des glycérides partiels d'acides gras saturés et/ou non saturés. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 caractérisé en ce que les médicaments subissent une dissolution dans les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 caractérisé en ce que la solution est introduite dans des capsules de gélatine. 16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'on applique un revêtement qui résiste aux sucs gastriques aux capsules de gélatine. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 caractérisé en ce qu'on forme la solution en suppositoires. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisé en ce que les médicaments sont choisis parmi les glucosides cardiaques, les hormones gestagènes et les médicaments à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire. 19. Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que les médicaments sont choisis dans le groupe g-strophanthine, proscillaridine A, progestérone, médrogestone et benzarone.