FR 2412545 A1 19790720 FR 7739028 A 19771223 La présente invention, à laquelle ont participé MM. Daniel FARCE, Alain JOSSIN, Gerard PONSINET et Daniel REISDORF, concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule génerale dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 2 à 10 atomes de carbone, leurs formes (R) et (S) ainsi que Leurs mélanges, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Selon lwinvention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment. La réacLion s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 65 et 1000C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique. La tétrahydro-1,293,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, sur l'hydroxyméthyl-3 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule Genéralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 50.C. L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Lorsque lon utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S). Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R). Lorsque l'on utilise la D,L-phénylaIanine, le produit de formule générale (i) est obtenu sous forme (R, S). L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone sur l'amino-5 isoquinoléine substituée, de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'addition de dicyclo hexylcarbodjimîde. La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25 C. L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut entre obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R est détini comme précédemment, par application de la méthode décrite par N.P. Buu-Hoï et coi 1., J. Chem. Soc., 3924 (1964). L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll.,Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, Ber., 27, 2232 (1894). Selon l'invention, le produit de formule générale (I) peut également être obtenu par action de l'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) sur un sel de formule générale dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et As représente un anion. Lorsque R1 représente un atome de chlore, Ae représente un ion chlorure ; lorsque R1 représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, As représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate. Lorsque R1 représente un atome de chlore et As un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20 C. Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20C. Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A# un ion chlorure peut être obtenu par action dun agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure dloxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo t3,4-b) isoquinoléinethione-3 de formule : Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que ]e mélange toluàne-têtrahydrofuranne à une température comprise entre O et 70 C. Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio et As un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut entre obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale R'1 - A (IX) dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical aicoxysulfonyloxy ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VIII). Généralement la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthyle ne à une température voisine de 20 C. Le dérivé de la thiazoloisoquinoléine de formule (VIII) peut entre obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy. On opere généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20 C. Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur lthydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 100 C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformanide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide a' une température voisine-de 20 C. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformésen sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent entre obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ouleurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents antiinflammatoires, analgésiques et anti-thermiques particulièrement intéressants. L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 80 mg/kg par voie orale -selon la technique de K F. Benitz et L.M. Hall catch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963) j. L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. ssiol. Med., 95, 729 (957) et dans la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. Swingle et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 1,5 et 25 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux -et colle Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972). Par ailleurs la toxicité des produits selon l'invention est supérieure à 300 mg/kg par voie orale chez la souris, et la plupart entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mgXkg par voie orale. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, cest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les exemples suivant s donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une solution de 3 g d'amino-5 butyl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 5,25 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinimum-(S). La suspension obtenue se dissout progres sivement. Après 4 jours à une température voisine de 20 C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50 C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. Cette solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 de soude N, puis avec 2 fois 50 cm3 dteau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40 C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 3,05 g de [(butyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b j isoquinoléine-CS) -fondant à 820C. 20 = - 156 + 2 (c = 1, chloroforme). fard L'amino-5 butyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoï et Coll., J. Chem. Soc. 3924 (-1964). L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) peut être préparé de la façon suivante : On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino léinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures à une tempé rature voisine de 200C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 200C sous pression réduite (t ra de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'iodure de methylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) fondant à 140-150 C avec décomposition. La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) peut être préparée de la faon suivante : A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyîoxyméthyl-3 tétrahydro-1,2, 3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. -La réaction est exothermique. Un solide précipite ; on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique 4 N. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés abondamment à l'eau puis recristallises dans 3000 cm3 dtéthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines aiguilles blanches fondant a 150 C. [&alpha;]20 = -377 # 4 (c = 1 ; chloroforme). Lthydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2, 2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante : Une solution de 41 g d'bydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110 C. On distille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100 C sous pression réduite (20 mm de mercure).Le résidu huileux brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) et 70 cm3 d'eau ; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment puis termine la concentration à 1000C sous pression réduite (1 mm de mercure). te résidu, qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures de refroidissement à 5CC environ les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol. Après séchage à 600C sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs. 20 = - 55 + 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde) L'hydroxmthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 7,1 g dtamino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 13,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo 3, 4-b] isoquinoléinium-(S), on obtient 8,6 g d'((éthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) fondant à 1420C après recristallisation dans l'éthanol. 20 [&alpha;]D @@@@@@@@ L'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hor, J. Chem. Soc., 3924 (1964). Exemple 3 En opérant comme à Exemple 1 mais à partir de 0,18 g d'amino-5 propyl-3 isoquinoléine et de 0,35 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5, 10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) on obtient 0,35 g de ((propyl-3 isoquinolyl-5) imino ]-3 tétrahydro-1, 5, 10, 10a thiazolo (3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme brute, que Iton purifie par chromatographine sur une colonne contenant 6 g de silice (diamètre de la colonne : 0,7 cm) en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 7 à 11, on obtient ainsi 0,21 g de [(propyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino Iéine-(S) sous forme de cristaux jaune p & e qui,après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fondent à 95-96 C. [&alpha;]20 = - 145,5 # 1 (c = 1, chloroforme) Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent, en association avec au moins un diluant ou un adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, consti tuent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale , rectale, parentérale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent votre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple uti lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent ttre des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Couine solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles vegétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces composi- tions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, emulsîtiants u dispersallts. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrêtique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosantey rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques; des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emboligènes médicales, chirurgicales et obstétricales. En thérapeutique humaine, les doses dépendant de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte. Dune façon' générale, le médecin déterminera la posologie queil estime la plus appropriée en fonction de l'Sge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon' l'invention. Exemple & On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante : - ((butyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo (3,4-b] isoquinoléine-(S) ... 0, 100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g Exemple B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante : - [(éthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) ... 0,100 g - amidon ... O, 110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDICATIONS 1 ~Un nouveau dérivé de l'isoquinoléine de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 2 à 10 atomes de carbbne, sous leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges et éventuellementleurssels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide unetétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est détini selon la revendication 1, puis transforme éventuel Iement le produit obtenu en un sel d'audition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i, caractérisé en ce que l'on fait agir une amino-5 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale dans laquelle R1 représenLe un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et Prepré sente un anion, puis Lransforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. 4 - Médicament constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur, ou sous forme d'une composition pharmaceutique contenant au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.