FR 2420545 A1 19791019 FR 7808049 A 19780320 L'invention est relative à des produits nouveaux doués de propriétés biologiques et pharmacologiques de grande valeur, lesquelles peuvent autre mises à profit soit pour la constitution de réactifs de laboratoire standardisés pour l'étude comparative des propriétés biologiques semblables d'autres composés, soit pour la constitution de médicaments nouveaux à usage humain ou vétérinaire. L'invention concerne plus particulièrement des produits nouveaux capables de stimuler les réponses immunitaires chez les êtres vivants à sang chaud. Plus spécifiquement encore, elle concerne des produits nouveaux capables de stimuler des réponses immunitaires faisant intervenir au moins l'un et de préférence l'ensemble des mécanismes constituant les réponses immunitaires à support humoral (opsonines, anticorps) ou à support cellulaire. Ces mécanismes peuvent être spécifiques (leur mise en jeu dépendant d'une vaccination préalable par un mélange antigénique donné, et plus spécialement provenant d'agents pathogènes) ou non spécifiques (tels qu'ils sont induits par des agents comme le SCG, les corynebactéries ou les en dotozines). On sait que les organismes des êtres vivants à sang chaud comportent plusieurs types de cellules constituant ce qui pourrait être appelé plusieurs lignes de défense à l'égard des différentes agressions dont ces organismes peuvent être l'objet. a première ligne de défense met en jeu, comme il est bien connu, les leucocytes et des macrophages dans le sang circulant, capables, lorsqu'ils rencontrent un agent étranger tel qu'un antigène, de le phagocyter et souvent de le détruire. Cette phagocytose, qui peut être favorisée notamment par des constituants non spécifiques du sérum (opsonines), voire même par des interventions extérieures visant à une activation des macrophages, peut cependant ne pas autre suffisante pour assurer la destruction complète des agents étrangers. L'organisme doit alors faire appel à une seconde ligne de défense mettant en jeu des réponses immunitaires d'ordre plus spécifique à l'égard des constituants antigéniques de l'agent étranger. lies réponses immunitaires de ce type sont alors susceptibles de faire intervenir des différenciations cellulaires dans au moins l'une des deux directions principales suivantes. Un premier type de réponse immunitaire met en effet en jeu des cellules spécialisées (lymphocytes B) qui sont des précurseurs des cellules qui sécrètent des immunoglobulines ou anticorps, plus spécialement des anticorps humoraux qui sont particulièrement efficaces pour combattre des infections causées par des bactéries ou autres micro-organismes envahissant les tissus et les fluides du corps, qui sont capables de se multiplier à l'extérieur des cellules, ou encore pour neutraliser des toxines bactériennes ou analogues. Parmi les organismes connus pour leur capacité d'induire une réponse immunitaire humorale, on peut citer les Kiebsiella qui sont d'excellents agents vaccinants et vis-à-vis desquels un immunsérum spécifique assure une très bonne protection.A ce titre, les Kleb- siella sont souvent utilisés comme micro-organismes de référence dans des tests biologiques utilisés pour l'étude des substances dont est recherchée l'éventuelle action stimulante à l'égard des réponses immunitaires humorales chez les êtres vivants, tant après vaccination qu'après immunostimulation non spécifique. A titre d'exemple, on peut citer le protocole expérimental décrit par CHEDID L. et colt, dans "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 1977, 74 : 2089, qui permet de constater l'action stimulante ou non de substances étudiées à l'égard des défenses immunitaires humorales, selon qu'elles protègent ou non des souris auxquelles elles sont injectées contre une dose de Kiebsiella pneumoniae qui entrat- ne la mort de la quasi-totalité des témoins. L'autre type de réponse immunitaire susceptible d'être mis en jeu par l'organisme des animaux à sang chaud est celui dit à "médiation cellulaire" qui fait intervenir soit des cellules spécifiquement sensibilisées considérées comme appartenant à la lignée lymphocytaire (cellules T) - ces lymphocytes ont été décrits comme susceptibles d'intervenir dans l'induction de l'activation des macrophages -, soit directement des macrophages d'une manière non spécifique. Il s'adresse plus particulièrement à des micro-organismes, par exemple des bactéries, qui se multiplient à 1'intérieur des cellules et qui sont insensibles aux anticorps circulant dans le sérum sanguin. Ce système joue également un rôle dans la défense vis-à-vis du développement tumoral. Il en est ainsi des bactéries du type de celles qui, même à l'état phagocyté dans des macrophages, sont capables de se multiplier (bactéries intracellulaires) à l'intérieur de ceux-ci, entraînant finalement la destruction de ces derniers. L'un des exemples les plus étudiés de ce type de bactérie est constitué par les Listeria, notamment les Listeria monocytogènes, qui sont à la base de tests biologiques devenus classiques aussi bien dans le domaine de la protection spécifique que non spécifique, concernant l'étude des produits ou substances susceptible s de stimuler les défenses à médiation cellulaire de l'organisme. A titre d'exemple, on peut citer le protocole expérimental décrit par MEDINA, VAS and ROBSON (J. Immunol., 1975, 114, 1720), qui permet de constater l'action stimulante ou non de substances étudiées à l'égard des défenses immunitaires à support cellulaire, selon qu'elles protègent ou non des souris auxquelles elles sont injectées contre une dose de Listeria monocytoènes qui entraîne la mort de la quasi-totalité des rémoins, ou selon qu'elles entraient ou non la destruction à court terme desdits micro-organismes. Il est aujourd'hui de plus en plus affirmé que l'immunité à médiation cellulaire constitue un système complexe de défense des organismes intervenant dans de nombreuses situations, non seulement vis-à-vis des micro-organismes intracellulaires du genre précité, mais également vis-à-vis de la croissance néoplasique et la multiplication de nombreux agents fongiques, parasitaires, etc. ; ctest ce système qui également est en cause dans le rejet des greffes et de nombreux processus auto-immuns. D'une façon générale, on peut faire référence, en ce qui concerne l'ensemble des problèmes évoqués ci-dessus, par exemple aux articles de Priscilla A. CAMPBELL, intitulé "Immunocompetent Cells in Resistance to Bacterial Infections" (Cellules immunocompétentes pour la résistance aux infections bactériennes), paru dans "Bacteriological Reviews", June 1976, p. 284-313, de G.B.MACKANESS, intitulé "Cellular Immunity" (Immunité cellulaire), paru dans les Annales de l'INSTITUT PASTEUR, 1971, 120, 428-437, de G.H. IfERKER et coll., intitulé "Toxicological Aspects of Immunopotentiation by Adjuvants and Immunostimulating Substances" (Aspects toxicologiques de l'imunopotentiation par des substances adjuvantes et immunostimulantes), paru dans le Bulletin de l'INSTITUT PASTEUR, volume 75, n 1 de janvier 1977, et dans un rapport d'un groupe scientifique de l'Organisation Mondiale de la Santé, intitulé "Réponses Immunitaires à Support Cellulaire", paru dans "Org. mond. Santé, Sér. Rapp. techn., 1969, n 423. Il résulte de ce qui précède que la mise à la disposition des spécialistes, notamment du biologiste et du clinicien, des compositions ou produits capables de stimuler les défenses immunitaires des types sus-indiqués, et plus particulièrement de celle du type à support cellulaire, peut revetir une importance capitale tant pour l'étude d'autres substances au niveau de la recherche, tant fondamentale qu'appliquée, que dans le domaine de la thérapeutique hu maine ou vétérinaire. On connaît déjà certains agents capables de stimuler ces différentes réponses immunitaires, tant à médiation cellulaire qu'a médiation humorale. Il en est par exemple ainsi des lipopolysaccha rides bactériens (1PS), connus pour leur activité protectrice à l'égard des infections mettant en jeu des mécanismes d'immunité humorale ou à médiation cellulaire. les LISPS possèdent en outre des propriétés d'adjuvants immunologiques non spécifiques, en ce qu'ils favorisent une augmentation du taux de synthèse d'anticorps spécifiques par un organisme soumis à l'agression dlantigènes, de quelque nature qu'ils soient. Il est connu de même que des mycobactéries, et plus particulièrement le bacille de Calmette-Guérin (BCG), possèdent des propriétés immunostimulantes puissantes. Cependant, il ne peut; être question d'envisager l'utilisation des I2S en thérapeutique, compte tenu de leur extrême toxicité qui est bien connue. Le BCG lui-m8me n'est pas exempt de nombreux inconvénients, lesquels peuvent être mis en évidence par exemple dans l'animal, notamment au niveau de l'augmentation de la sensibilité de l'hôte aux endotoxines, de la production d'une hypersensibilité à latuberculine, de l'induction de granulomes, d'une hyperphasie du tissu lymphoïde et, notamment chez le rat, de polyarthrites. On sait que de nombreux chercheurs se sont attachés à l'étude d'extraits susceptibles d'être obtenus à partir des mycobactéries, dans le but d'obtenir des agents purifiés ou détoxifiés retenant les propriétés biologiques de valeur du BCG ou des LISPS, tout en étant débarrassés des inconvénients susmentionnés.Le développement de ces recherches a conduit à des petites molécules, représentant en elles-mêmes un apport considérable à Itarsenal des substances dont disposent le chercheur et le clinicien, qui sont maintenant accessibles à la synthèse chimique, qui. sont pratiquement dépourvues de toxicité et dont ltactivité d'adjuvant immunologique, très puissante, se manifeste même lorsqu'elles sont administrées à un hôte, en l'absence de tout support huileux, comme il était nécessaire en ce qui concerne plus particulièrement les fractions obtenues par extraction, notamment à partir des mycobactéries. Les petites molécules susdites sont, comme il est maintenant bien connu, constituées par des N-acyl-muramyl-peptides ou certains de leurs dérivés de substitution, caractérisés par un groupe Nacyl-muramique auquel est rattachée une chaine peptidique comportant un premier résidu aminoacyle directement lié à l'acide N-acylmuramique, constitué par un résidu glycyle ou dérivé d'un autre acide aminé lévogyre, de préférence un résidu L-alanyle ou Eséryle, et un second groupe aminoacyle, lié au premier, dérivé de l'acide D-glutamique. lies produits les plus actifs en tant qu'adjuvants immunologiques sont constitués par les N-acétyl-muramyl-peptides, dont le premier résidu aminoacyle est un I-alanyle ou li-séryle et le second un résidu D-glutamyle dont la fonction carboxyle en peut autre soit libre, soit estérifiée ou amidée (le groupe amide pouvant lu5- même porter des groupes de substitution) et dont la fonction carboxyle en Y peut aussi être soit libre, soit amidée ou estérifiée, soit encore engagée dans une chaise peptidique plus longue. lie produit le plus représentatif de la série des N-acyl-muramyl-peptides est constitué par la N-acyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (MDP). Des recherches diverses ont cependant montré que l'activité d-'adju- vant immunologique pouvait être maintenue, dans une mesure plus ou moins importante, par l'introduction de substitutions diverses dans le groupe muramyle ou par le remplacement du premier résidu aminoacyle par d'autres, dérivés d'acides aminés de série X différents. Il a déjà été constaté pour certains des muramyl-peptides du genre en question, et plus particulièrement en ce qui concerne la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine déjà citée (MDP) ou pour le dérivé correspondant non amidé, à savoir l'acide N-acétyl-mura myl-I-alanyl-D-glutamique (MDPA) ou encore des w-esters du MDPA, qu'ils possédaient en outre des propriétés anti-infectieuses déjà très importantes, qui se manifestent plus particulièrement au niveau des mécanismes de l'immunité humorale. L'invention découle de la découverte que l'introduction d'une chaste lipophile sur la fonction r -carboxylique du résidu glutamyle conduisait à l'obtention d'une nouvelle catégorie de dérivés du type muramyl-peptide caractérisés notamment par une puissante action anti-infectieuse. On remarquera que la fixation de la channe lipophile sur la chaîne peptidique, qui caractérise les nouveaux produits selon l'invention, va tout à fait à l'encontre de ce que l'on peut observer dans les produits naturels adjuvants hydrosolubles qui peuvent être obtenus à partir des parois cellulaires de micro-organismes, tels que les mycobactéries, et qui comportent dans leur structure au moins un fragment de peptidoglycane.En effet, certains de ces produits naturels peuvent comporter des chaud nes lipophiles fixées indirectement sur certains des motifs saccharidiques du peptidoglycane, jamais cependant sur les channes peptidiques de ce dernier. lies différentes propriétés des produits selon l'invention, et plus particulièrement leurs propriétés anti-infectieuses, sont en outre d'autant plus inattendues que les r-monoesters à courte chaîne du MDPA ne possèdent pas des propriétés anti-infectieuses se manifestant au niveau du mécanisme de défense immunitaire humoral. Des produits selon l'invention témoignent en outre d'un progrès nouveau essentiel vis-à-vis-des produits déjà connus, en ce qu'ils se révèlent capables non seulement d'exercer une action de stimulation non spécifique au niveau des défenses immunitaires humorales,-mais aussi de l'immunité à support cellulaire. lies nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R4, R6, X, Y et Z ont l'une des significations suivantes - R est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant au plus 4 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou alcoyle-aryle simple ou substitué contenant au plus 10 atomes de carbone, - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou alcoyle-aryle éventuellement substitué et comportant au plus 22 atomes de carbone, - R4 est un atome d'hydrogène, un radical acyle comprenant au plus 4 atomes de carbone, - R6 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle saturé ou non, éven- tuellement rmifié, contenant de 1 à environ 90 atomes de carbone et pouvant,en outre, porter des groupes fonctionnels : hydroxyle, carboxyle, carbonyle, aminé, cyclopropane, méthoxyle, - X est un aminoacyle du groupe comprenant :L-alanyle, L-arginyle, L-asparagyle, L-aspartyle, L-cystéinyle, L-glutaminyle, L-glutamyle, glycyle, L-histidyle, L-hydroxyprolyle, L-isolsucyle, L-leucyle, Llysyle, L-méthionyle, L-ornithyle, L-phénylalanyle, L-prolyle, Lséryle, L-thréonyle, I-tryptophanyle, L-tyrosyle et L-valyle, - Y est soit un groupe -OH, soit un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe -NH2, les hydrogènes du groupe amino pouvant être substitués par des restes alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un résidu aminoacyle tel que le résidu glycylamide, - Z est un groupe de formule -(A)n-W-R', avec n soit nul, soit 1, 2 ou 3, ou -(A)nl-A'-CO-R', avec n' soit nul, soit 1 ou 2, dans lesquelles A est un résidu aminoacyle du groupe indiqué ci-dessus pour X, étant entendu que les groupes A présents dans un même composé peuvent être identiques ou différents, n ne représentant que le nombre total de groupes A dans ce composé, A' est un résidu d'aminoalcool (-NH-CH-CH2-O-) correspondant aux aminoacyles A, (-NH-CH-CO-), indiqués ci-dessus, W est soit l'oxygène, soit, sauf lorsque n = O, un groupe NH, R' est un reste alcoyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non, comprenant plus de 4 atomes de carbone, pouvant porter des groupes fonctionnels hydroxyle, carboxyle, carbonyle, cyclopropane et méthoxyle, ou un reste aryle ou alcoyle-aryle éventuellement substitué, Dans cette formule, le deuxième groupe aminoacyle de la elatne peptidique liée au groupe de type muramyle est le résidu D-glutamyle.Le premier groupe aminoacyle (désigné par X) peut, par contre, être choisi parmi les différents groupes aminoacyles mentionnés cidessus. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels le premier groupe aminoacyle est L-alanyle. Un deuxième type de composés préférés est celui dans lequel cet aminoacyle est L- séryle. Un autre type de composés préférés est celui dans lequel cet aminoacyle est le groupe glycyle. Sont également avantageux les composés dans lesquels le premier groupe aminoacyle est li-prolyle, L-thréonyle ou L-valyle. lies substituants en position &gamma; du résidu glutamyle ont tous en commun un groupe hydrocarboné R' dont me particularité est que dans l'ensemble, quelle que soit la structure exacte de ce groupe, il a tendance soit à conférer un certain caractère lipophile au composé considéré, soit à accroître ce caractère lorsque, indépendamment du groupe R', il se manifeste déjà. le caractère lipophile des groupes hydrocarbonés répondant à la définition de Rt staccroft bien évidemment avec le nombre d'ato- mes de carbone du groupe lorsque l'on part des substituants les plus courts, c'est-à-dire, dans le cas présent, les groupes R1 ayant 4 atomes de carbone. En théorie, le nombre d'atomes de carbone compris dans R' n'est pas lim-ité du c8té des grands nombres. Néanmoins, en pratique, l'accroissement du nombre d'atomes de carbone, passé un certain seuil, n'apporte pas d'avantages et nécessite la mise en oeuvre de réactifs difficiles à se procurer dans le commerce. En pratique, le groupe R' ne contient pas plus d'une centaine d'atomes de carbone, et de préférence pas plus de 90. le caractère lipophile atteint un niveau avantageux dès que Rl contient environ une dizaine de carbo nes. Entre le résidu D-glutamyle et le groupe R' peuvent s'interca- ler un ou plusieurs résidus aminoacyles supplémentaires désignés dans la formule générale par A. De préférence, ces aminoacyles sont choisis parmi le groupe comprenant : alanyle, leucyle, lysyle, glycyle, valyle, glutamyle et isoleucyle. De façon particulièrement préférée, le premier aminoacyle fixé en t du D-glutamyle est L-alanyle. De façon préférée également, cet aminoacyle est L-lysyle ou L-glutamyle. Le nombre d'aminoacyles entre le D-glutamyle et le groupe R' peut varier de O à 3, de préférence cependant il est soit 0, soit 1, soit 2. Eventuellement, le dernier aminoacyle peut être remplacé par le résidu dlaminoalcool de même structure carbonée que l'aminoacyle, la liaison avec le groupe R' prenant alors la forme d'un ester de cet aminoalcool avec un acyle -CO-R'. En position &alpha; du résidu D-glutamyle, les variantes ou substitutions possibles sont plus limitées qu'en position r de ce même groupe. lie substituant Y peut tout d'abord représenter le radical -OH, c'est-à-dire que l1on retrouve la fonction carboxylique de l'acide glutamique. Il peut s'agir aussi de la forme amide de cet acide, c'est-à-dire de la forme isoglutaminyle, Y étant alors l'un au moins des atomes d'hydrogène du groupe amino pouvant être substitué par des restes alcoyle courts comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Il peut encore s'agir des formes estérifiées de l'acide, Y étant alors un alcoxy, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans une forme préférée, Y est un hydroxyle. Dans une autre forme préférée, Y est -5H2. Une autre forme préférée est constituée par le cas où Y est soit -OCH3, soit -0C2H5. Dans la forme préférée la plus usuelle, c'est-à-dire celle pour laquelle on retrouve la structure de l'acide muramique, R est Dans Dans une autre forme préférée, le groupe R est un hydrogène on retrouve alors la structure de l'homologue inférieur désigné sous le nom d'acide nor-mursmique. Enfin, dans une autre forme préférée, R est -C2H5 ; à cette forme correspond la structure dite homo-muramique. La liaison glycosidique de la partie saccharidique dans les produits selon l'invention peut se présenter sous forme ou . lie résidu osidique peut recevoir également différents substituants dont la littérature antérieure, relative aux agents adjuvants du type muramyle-peptides, a donné un certain nombre d'exemples. En particulier, la littérature décrit des produits dont les groupes fonctionnels du résidu osidique sont 'bloqués" par formation de groupements esters ou éthers sur les hydroxyles, ou de groupements amides sur le radical amino en position 2. Dans la formule générale des produits selon l'invention, les substituants du cycle glucopyranoside ont été désignés par R1 R2, R4et R60 lies différentes positions ne présentent pas les mêmes possibilités de substitution, la position 6 étant celle pour laquelle la plus grande latitude est offerte. Des composés préférés sont ceux dans lesquels un ou plusieurs des substituants R1, R4 et R6, indépendamment les uns des autres ou simultanément, sont l'hydrogène. Des composés avantageux sont également ceux pour lesquels R4 est le groupe succinyle -CO-(CH2)2-C02H ou le groupe acétyle. Des composés préférés sont aussi ceux pour lesquels R6 est un radical acyle contenant de I à 4 atomes de carbone, et notamment les radicaux acétyle (-COCE3), succinyle (-CO(CH2)2-CO2H), ou encore ceux pour lesquels R6 est le groupe mycoloyle (environ C80 à 80 C90) ou corynomycoloyle (C32). Des substituants R2 préférés sont constitués par les groupes alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et, de façon particulièrement préférée, R2 est -CH3. Parmi les composés selon l'invention sont particulièrement préforés ceux pour lesquels R1, R4, R6 sont simultanément un atome d'hydrogène, R et R2 sont -CH3, X est L-alanyle, Y est -NE2 et Z est -NH-CH(CH3-COO-CH2-(CH2)8-CH3, -NH-CH(CH3-COO-CH2-(CH2)2-CH3, -NH-CH(CH3-CONH-CH2-(CH2)8-CH3, ou -NH-CH(CH3-COO-CH2-(CH2)8-CH3, Les produits selon l'invention sont préparés par synthèse. Le cas échéant, certains des "fragments" utilisés pour ces synthèses peuvent provenir de produits naturels. Pour aboutir à un même composé, diverses voies sont possibles. Dans tous les cas, la synthèse comporte une série d t étapes au cours desquelles les différents "fragments" constituant la structure d'ensemble des composés selon l'invention sont progressivement assemblés. lies principales différences entre les voies possibles se situent dans la séquence choisie pour l'assemblage des fragments. Les modes de réaction conduisant à la fixation d'un fragment au(x) fragment(s) contigu(s) sont dans l'ensemble peu modifiés par l'or- dre dans lequel cette intégration est conduite, à ceci près bien entendu que de cet ordre dépend, d'une part, le choix des groupes fonctionnels qui réagissent et qui, par conséquent, doivent être libres pour l'étape considérée, et, d'autre part, le choix des groupes qui doivent être bloqués pour ne pas intervenir au cours de cette même étape. La préparation des produits selon l'invention peut se faire à partir des composés correspondants du type muramyle-peptide. L'obtention de ces derniers a été décrite dans de nombreuses publications. Eventuellement, pour ceux dont la préparation n'apparaîtrait; pas expressément dans la littérature et notamment pour les diverses variantes correspondant aux substitutions du groupe muramyle ou des groupes analogues, ils peuvent être obtenus en suivant les modes traditionnels de préparation des dérivés correspondants de la chimie des oligosaccharides. De la même façon, la constitution de la channe peptidique liée à l'acide muramique s'effectue selon les modes traditionnels en synthèse des peptides. On a donné ci-après de façon succincte les principales indications relatives à différentes opérations qui peuvent être mises en oeuvre pour synthétiser les produits selon l'invention, d'abord en envisageant séparément chaque étape, puis en indiquant quelques sé- quences types préférées. a) Formation de l'acide muramique ou des analogues Pour obtenir les analogues de l'acide N-acétyl-muramique de formule dans laquelle R a la signification précédemment indiquée, il est possible de partir d'un dérivé de la 11-acètyl-2-déoxy-glucosamine dont les hydroxyles en position 1, 4 et 6 sont bloqués de façon traditionnelle. Le mode de préparation d'un tel dérivé, le benzyl2-acétamido-4,6-O-benzylidène-2-déoxy-D-glucopyranoside, est décrit notamment par P.H. GROSS et R.W. JEANLOZ (J. Org. Chem. 1967, 32, 2761). La formation de l'acide N-acétyl-muramique (R = CH) ou d'un de ses analogues peut autre réalisée de la manière décrite dans les demandes de brevets français n 74 22909 ou 76 19236 (respectivement, pour ces demandes, R = CH3 et R = H) reprenant la méthode décrite par OZAWA et JEANLOZ (J. Org. Chem., 1965, 30, 448). Cette formation comprend par exemple la préparation d'un sel de sodium de l'hydroxyle en position 3 et la condensation ultérieu- re du dérivé sodé avec le sel ou 11 ester d'un acide &alpha; halogéné tel que les acides ckloro-2-propionique ou-chloroacétique pour reprendre le cas des deux demandes de brevets indiquées précédemment. Le composé halogéné utilisé de forme L peut Rtre préparé suivant la méthode décrite par SINAY et al (J. Biol. Chem., 1972, giz, 391). En utilisant les acides halogénés appropriés, il est possible de préparer tous les dérivés-correspondant aux différentes significations de R. Ainsi, pour introduire un groupe R à 4 carbones; on peut utiliser les sels ou esters de l'acide chloro-2-butyrique. Lorsqu'on utilise un ester d'acide halogéné, afin de pouvoir procéder à la cordensation peptidique ultérieure, la fonction carboxylique peut être libérée par une hydrolyse appropriée. b) Substitution sur le résidu saccharidique Partant des dérivés -acêtyl-muramiques bloqués dans les positions 1,-4, 6, comme obtenus en a), il est possible de préparer les différents composés analogues dans lesquels le groupe acétyl fixé sur l'azote en position 2 est remplacé par les substituants dont la nature est celle donnée dans la définition générale, c'est-à-dire un groupe alcoyle, aryle ou alcoyle-aryle éventuellement substitué et comportant au plus 22 atomes de carbone. Pour cette modification, on peut opérer de façon connue une hydrolyse de l'acétyle par une base forte, par exemple comme cela est décrit dans la publication de P.H. GROSS et R.W. JEANLOZ indiquée plus haut. Le composé résultant, dans lequel un groupe amino est en posi- tion 2 du cycle glucopyranoside, peut alors être de nouveau soumis à un traitement dlacylation, dans des conditions traditionnelles, avec un agent acylant approprié correspondant au groupe R2 que l'on veut introduire. Comme agent acylant, on peut notamment utiliser les anhydrides ou les chlorures d'acides. Les substitutions en position 1, 4 et 6 peuvent être réalisées par des méthodes qui ont été décrites antérieurement et qui sont traditionnelles dans la chimie des sucres. Lorsque les substituants envisagés sont différents les uns des autres, on procédera à autant de réactions de substitution successives qu'il y a de substituants distincts. Au cours de ces réactions, les positions ne devant pas être substituées ou celles qui doivent faire ultérieurement l'objet d'une autre substitution sont protégées temporairement par des groupes de blocage selon les modes habituels. 'les groupes de blocage initialement présents, dans le cas où l'on part, comme indiqué précédemment, de bensyl-2-acétamido-4,6- O-benzylidène-2-déoxy-D-glucopyranoside, sont éliminés par exemple par action de l'acide acétique (à 60 % 1 heure à reflux) et hydro génation catalytique, comme décrit par exemple par tERSER et al. tBiochem. Biophys. Res. Commun., 1974, 466, 1316), ou par hydrogénation catalytique suivant la méthode de LEFRILNCIER et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, q, 249). lies modes de substitution sont ceux traditionnellement utilisés. Pour obtenir les dérivés acylés, on opère à l'aide d'un agent acylant correspondant au substituant que l'on souhaite introduire (anhydride, chlorure d'acyle, etc.). Les positions 1, 4, 6 ne sont pas équivalentes pour ce qui concerne leur réactivité. La position en C6 est la plus facile à substituer, aussi, lorsque seule cette position doit être substituée, il est possible d'opérer sans bloquer les autres positions, avec une-quantité d'agent de substitution équivalente à celle nécessaire pour la substitution d'une seule position. Un exemple particulier de mode de préparation des dérivés substitués en position 6 est donné dans l'article de KUSUMOTO et al. (Tetrahedron Lettes, 1976, 47, 4237). lies substitutions sur le résidu osidique peuvent être effectuées avant ou après la fixation de la chaîne peptidique ou des fragments de celle-ci. c) Chátne peptidique La fixation d'une channe peptidique sur l'acide N-acétyl-mura- mique, ou sur un analogue de celui-ci tels qu'ils ont été indiqués ci-dessus, est obtenue par des méthodes traditionnelles dans le domaine de la synthèse des peptides. De telles méthodes ont été amplement décrites dans la littérature antérieure et en particulier dans les demandes de brevets français indiquées précédemment. De façon générale, les synthèses glycopeptidiques peuvent être faites soit en fixant un premier aminoacide au groupe muramyle, puis en fixant au composé ainsi obtenu le second aminoacide, et ainsi de suite de proche en proche. Il est aussi possible de préparer séparément la cilaîne peptidique entière aminoacide par aminoacide et de fixer celle-ci sur le groupe muramyle.Il est enfin possible de choisir des procédés intermédiaires dans lesquels on prépare des fragments de la chaise, puis soit d'assembler ces fragments entre eux jusqu'à former la chaîne complète qui est ensuite fixée au groupe muramyle, soit de fixer un premier fragment au groupe mu rarnyle, puis un second au produit ainsi obtenu, etc. lie choix de la séquence est guidé principalement par des raisons de commodité ou de rendement. es substitutions Y et Z sont avantageusement réalisées sur le groupe glutamyle avant la synthèse de la chaine. De la meme façon, lorsque n est différent de 0, c'est-à-dire lorsque un ou plusieurs groupes aminoacyle complètent la chaîne peptidique, le groupe R' est d'abord fixé à l'aminoacyle terminal avant que celui-ci ne soit intégré dans la channe peptidique. Les synthèses peptidiques sont réalisées suivant des méthodes traditionnelles. A titre d'exemple, on peut utiliser les méthodes d'activation des carboxyles, comme la méthode dite des anhydrides mixtes. De façon avantageuse, la synthèse peptidique est réalisée a l'aide d'un composé du type carbodiimide tel que le N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide ou des carbodiimides équivalents. On trouvera une revue des modes de synthèse peptidique traditionnels dans J.H. JONES, Chemistry and Industry, 723 (1974). On peut aussi se reporter aux demandes de brevets français déjà citées, ou encore aux demandes suivantes : 75 29624, 76 06819, 76 06820, 76 06821, 76 21889, 77 02646, et à l'article de LEFRANCIER et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, 9, 249). La formation des dérivés estérifiés ou amidés correspondant au groupe Y est obtenue de façon connue. On peut en particulier se reporter aux demandes de brevets français indiquées ci-dessus, et notamment aux demandes 76 06820, 76 06821, 76 2188g et 77 02646. Pour fixer le reste W-R' à l'aminoacide situé à l'extrémité de la chaîne peptidique, on procède à une activation du groupe carboxylique de l'aminoacide de façon connue en soi, et on le soumet à une alcoolyse ou aminolyse par un alcool R'OH ou une amine R'NH2. d) Séquence de synthèse des composés glycopeptidioues corressondant à la variante de la formule générale dans laquelle n est 1 ou 2 lie schéma (I) représente une séquence type de réactions aboutissant à l'obtention de dérivés peptidiques correspondant à la partie Z de la formule générale, soit : Z = (A)n-W-R'1, dans laquelle (A)n correspond à 1 ou 2 résidus d'acides aminés, W à l'oxygène ou au groupe -NH-, R'1 à un radical alcoyle à channe de plus de 4 carbones. Un ester activé BOC-A1-OR" (ester succinimidique, ester E-ni- trophénylique, etc.) d'un acide aminé N- protégé (comme par exemple par le ter butyloxycarbonyle désigné par BOC, ou bien tout autre groupement convenable de protection temporaire de la fonction amine, utilisé en synthèse peptidique) est soumis soit à une alcoolyse par un alcool à chaîne de plus de 4 carbones en présence d'imidazole, comme catalyseur (comme indiqué par BODANZKY et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 149), cependant, dans le cas où R'1 est un groupe alcoyle à chaine de 4 à 20 carbones, les méthodes classiques connues d'estérification des acides aminés sont avantageusement utilisées, soit à une aminolyse par une.alcoylamine à chaise de plus de 4 carbones. Une fois l'acyl-aminoacyl-alcoyle ester ou l'acyl-aminoacyl-alcoyle amide respectivement obtenus, libérés du groupement acyle N- prote teur (par exemple, pour le ter-butyloxycarbonyl, par wle solution N- d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial), on obtient un composé de formule (Z1) ou (Z3). Le produit obtenu peut être couplé suivant les méthodes connues de la synthèse peptidique avec un deuxième acyl-amlnoacide pour donner, après élimination du groupement acyle N- protecteur employé, un composé dipeptidique de formule (Z2) ou (Z4). Pour préparer les composés selon l'invention dans lesquels Z est -(A)n'-A'-CO-R', on peut opérer selon une variante de la séquence précédente représentée parle schéma (I'). Pour cette variante, un dérivé N- protégé d'un acide aminé tel que BOC-A'-COOH est réduit sélectivement en son dérivé aminoalcool BOC-A'-CH20H suivant des méthodes bien connues. L'acide aminé peut aussi de la même façon entre réduit en son aminoalcool correspondant, puis acylé sélectivement sur sa fonction amine suivant des méthodes couramment utilisées en synthèse peptidique.La fonction alcool ainsi créée peut alors autre estérifiée par un ester activé (ester succinimidique, ester -nitrophénylique, etc.) d'un acide gras à chaste de plus de 4 carbones (R'1-COOR"), en présence dtimidazole utilisé comme catalyseur (ainsi qu'indiqué par BODANZKY et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 149). Cet ester peut également se faire à partir du chlorure, de l'anhydride ou de l'imidazolide de l'acide gras. La suite des réactions est essentiellement celle décrite cidessus pour la variante du schéma (I). Le schéma (II) représente des séquences réactionnelles conduisant à l'obtention des dérivés glycopeptidiques. On part d'un dérivé (1) avec R1 radical benzyle, décrit par GROSS et JEMTLOZ (J. Org. Ghem., 1967, 32, 2759). Pour obtenir le même composé dans le- quel R1 est un groupement alcoyle ou aryle-alcoyle, on peut utiliser la méthode de préparation des - ou ss-glycosides correspondants également décrite dans ce même article, ou toute méthode connue pour de telles préparations en chimie des oligosaccharides. Si l'on veut modifier la nature du groupe N-acyle, le groupe N-acétyle peut être hydrolysé comme décrit toujours par GROSS et JESTLOZ, pour aboutir aux dérivés de formule (2). Les dérivés (2) peuvent être ensuite i-acylés sélectivement par action d'anhydride d'acides carboxyliques pour aboutir aux dérivés de formule (3). Les dérivés de formule (4) peuvent autre obtenus à partir des précédents suivant la méthode décrite par OZAWA et JEANLOZ (J. Org. Chem., 1965, 30, 448), au moyen d'un acide L- -chloroalcanolque. Les dérivés de formule (4) sont couplés avec un dérivé dipeptidique de formule générale H-X-D-Glu (SBzl)-OY, chlorhydrate. Formule dans laquelle X correspond à un acide aminé, et Y par exemple à un radical amino-, hydroxy-, méthylamino-, méthoxy- ou glycylamide. Ces divers dérivés peptidiques sont préparés suivant les méthodes décrites par LEFRANCIER et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, q, 249, et Int. 3. Peptide Protein Res., 1978, sous presse). Les méthodes de couplage utilisées pour obtenir les dérivés glycopeptidiques de formule (5) sont également décrites dans les arti cles précédemment cités. Toutefois, aussi bien dans la synthèse des dérivés dipeptidiques que dans celle des dérivés de la formule (5) toute méthode de couplage utilisée en synthèse peptidique peut autre utilisée. L'hydrogénation catalytique des composés de formule (5) est effectuée de façon traditionnelle (LEFRANCIER et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1977, q, 249) pour aboutir aux composés de formule (6). Les dérivés de formule (6) sont couplés, par exemple suivant la méthode décrite plus loin en détail pour la variante (point d), page 36) de préparation de l'ester décylique du NSP-L-alanine, au moyen d'un carbodiimide et de l'hydroxy-benzotriazole, avec un des dérivés de formule générale H-(A)n-X-P' , chlorhydrate dont le schéma (I) donne la séquence de synthese. On obtient les composés Dans une variante, les dérivés de formule (5) subissent une débenzylidénation sélective telle que décrite par MERSER et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, 466, 1316) pour donner les dérivés de formule (8). L'acylation sélective de l'hydroxyle primaire en position 6 du résidu saccharidique peut alors se faire directement par action d'un faible excès d'anhydride d'acides carboxyliques ou d'acyl-imidazole. On obtient des dérivés de formule (9). lies dérivés de la formule (9) peuvent autre synthétisés suivant une séquence totalement différente (schéma IV, formule 4) semblable à celle mise au point par KUSUMOTO et al. (Tetrahedron Letters, 1976, 47, 4237). Après une hydrogénation catalytique des composés (9), effectuée comme usuellement en présence de palladium 5 % sur charbon, on obtient les composés de formule (10) auxquels, comme précédemment, peut être couplé un reste pour donner le composé (11) selon l'in invention. Dans une autre variante, les dérivés de formule (8) sont diacylés sur les deux hydroxyles en positions 4 et 6 du résidu saccharidique par action d'un excès l'anhydride d'acide carboxylique, puis soumis à une hydrogénation catalytique effectuée comme usuellement en présence de palladium 5 % sur charbon, pour obtenir les composés de formule (13). Après couplage avec le reste Z, comme précédemment, on obtient les composés (14) selon l'invention. e) Séquences de synthèse des composés lycopeptidioues correspondant à la variante de la formule générale dans laquelle n est nul Lorsque n = O, la fonction &gamma; carboxyle du résidu D-glutamyle est engagée dans une liaison ester avec un alcool à chaîne de plus de 4 carbones. Une méthode particulière de préparation de ces dérivés consiste à faire l'ester Y-p-nitrophénylique du fragment peptidique bloqué BOC-X-D-Glu-O-Y, puis à procéder à ltalcoolyse par un alcool à chaine de plus de 4 carbones en présence dtimidazole comme catalyseur (comme indiqué par BODANZKY et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 149).Après l'acidolyse usuelle du groupement ter-butyloxycarbony- le, le dérivé obtenu est couplé avec un dérivé saccharidique convenablement protégé correspondant à la formule (1) (Schéma III) pour aboutir aux dérivés de formule (2) suivant la méthode décrite plus loin en détail aux points a), b) et c) pour la préparation de l'es- ter décylique du SP-L-alanine ou suivant les procédés décrits dans ERSER et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, 466, 1316), I2FRANCIER et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, 9, 249, et Int. J. Peptide Protein Res., 1978, sous presse). Après l'hydrogénation catalytique et la purification effectuée comme décrit dans les deux derniers articles cités, les composés de formule (3) sort obtenus.Dans une variante, les dérivés de formule (2) subissent une débenzylidénation sélective telle aue décrite par MERSER et ai. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, 466, 1316) pour donner les dérivés de formule (4). L'acylation sélective de l'hydroxyle primaire en position 6 du résidu saccharidique peut se faire directement par action d'un faible excès d'anhydride, ou d'acyl-imidazole d'acide carboxylique. lies dérivés de formule (5) sont ainsi préparés (si R1 est un radi- cal benzyle, il peut être éliminé par une hydrogénation catalytique effectuée comme usuellement en présence de palladium 5 % sur char- bon). Ces dérivés peuvent être synthétisés suivant ane séquence totalement différente (schéma IV, formule (5)) semblable à celle mise au point par KUSUMOTO et al. (Tetrahedron Letters, 1976, 47, 4237). Dans une autre variante, les dérivés de formule (4) sont dia- culés sur les hydroxyles en position 4 et 6 du résidu sacoharidique par action d'un excès d'anhydride d'acide carboxylique pour obtenir finalement les composés de formule (7) (soumis éventuellement à une hydrogénation catalytique effectuée comme usuellement en présence de palladium 5 % sur charbon, si R1 est initialement un radical de protection benzyle). SCHEMA (I) SEQUENCE REACTIONNELLE DE LA PREPARATION DE DERIVES PEPTIDIQUES DE FORMULE GENERALE -Z = (A)n-W-R'1 avec n = 1 ou 2 SCHEMA (I') SEQUENCE REACTIONNELLE DE LA PREPARATION DE DERIVES PEPTIDIQUES DE FORMULE GENERALE Z = (A)-A'-R'1 SCHEMA (III) SEQUENCES DE SYNTHESE DES COMPOSES GLYCOPEPTIDIQUES CORRESPONDANT A LA VARIANTE DE LA FORMULE GENERALE dans laquelle n est nul SCHEMA (IV) SEQUENCE DE SYNTHESE POUR LES DERIVES GLYCOPEPTIDIQUES CORRESPONDANT A LA FORMULE GENERALE ET DONT L'HYDROXYLE EN C6 DU RESIDU SACCHARIDIQUE EST ACYLE PAR UN ACIDE GRAS A LONGUE CHAINE 'les nouveaux produits selon l'ir::jeoeï ont des activités biochimiques et pharmacologiques remarquables, notamment en ce que ces produits permettent de combattre les infections et d'une façon générale toutes les affections pour lesquelles les mécanismes de défense cellulaire sont les plus importants, sinon les seuls, à pouvoir enrayer la progression de la maladie. Quoi qu'il en soit, l'invention concerne aussi l'utilisation des nouveaux produite de formule i en tant que réactifs biochimiques, notamment pour les études de laboratoire et particulièrement dans le domaine de l'immunochimie. 12invention est aussi relative à l'utilisation des produits de formule I comme principes actifs de compositions pharmaceutiques.Plus particulièrement, l'invention est relative à des médicaments renfermant au moins un composé de formule I, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, destinés-à combattre ou à prévenir les maladies infectieuses d'origine bactérienne ou parasitaire, ou les antigènes tissulaires pathologiques, susceptibles d'induire le développement de tumeurs et, d'une façon générale, à renforcer les défenses immunitaires, notamment celles à support cellulaire, de l'h8te. les médicaments selon l'invention peuvent, entre autres, etre utilisés pour la lutte contre les germes pathogènes devenus antibiotico-résistants à la suite de traitements par les moyens antibiotiques traditionnels. Dans les compositions pharmaceutiques, le ou les produits I sont associés de façon traditionnelle avec des excipients divers qui ont notamment pour but d'en faciliter l'administration. Ils peuvent également, le cas échéant, être associés à d'autres substances actives. Des compositions pharmaceutiques préférées sont celles constituées par des solutions ou suspensions injectables ou celles susceptibles dlStre utilisées pour la préparation de solutions ou suspensions injectables contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention. On utilise plus particulièrement des solutions ou suspensions dans une phase aqueuse stérilisée isotonique, de préférence des solutions isotoniques salines ou glucosées. Pour les produits selon l'invention qui sont pratiquement insolubles à la fois dans les milieux aqueux et huileux, on utilise notamment des microdispersions dans des milieux aqueux. Une forme pharmaceutique avantageuse comprend des doses unitaires de substance active comprenant environ au moins 500 pg. 'l'invention concerne plus particulièrement de telles suspensions ou solutions qui sont aptes à être administrées par injections intradermiques, intramusculaires ou sous-cutanées, ou encore par scarifications. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques administrables par d'autres voies, notamment par voie orale ou rectale, ou encore sous forme d'aérosols destinés à venir en contact avec des muqueuses, notamment les muqueuses oculaires, nasales, pulmonaires ou vaginales. En conséquence, elle concerne des compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'un au moins des composés selon l'invention se trouve associé à des excipients pharmaceutiquement acceptables, so- lides ou liquides, adaptés à la constitution de formes orale, oculaire ou nasale, ou avec des excipients adaptés à la constitution de formes d'administration rectale, ou encore avec des excipients gélatineux pour l'administration vaginale. Elle concerne aussi des compositions liquides isotoniques contenant l'un au moins des produits selon l'invention, adaptés à l'administration sur les mu queuses, notamment oculaire ou nasale.Elle concerne enfin des compositions formées de gaz liquifiés pharmaceutiquement acceptables, du type "propellent", dans lesquelles les produits selon l1inven- tion sont dissous ou maintenus en suspension, et dont la détente provoque la dispersion en un aérosol. L'invention consiste également en un procédé visant à renforcer les défenses immunitaires de l1hôte, notamment celles à support cellulaire spécifique ou non, en particulier vis-à-vis de germes pathogènes à multiplication intracellulaire tels que les Brucella et Salmonella, consistant à lui administrer une dose efficace de l'un au moins des produits selon lTinvention, sous l'une des formes d'administration qui a été évoquée ci-dessus. A titre dtexemple de doses susceptibles d'induire une action, on mentionnera des doses de 10 à 1000 pg par kg de corps, par exemple de 50 pg, lorsque 2!ad- ministration est effectuée par voie parentérale, ou encore d'une dose de 200 à 20000 pg par kg de corps, par exemple de 1000 pg, pour d'autres modes d'administration, tels que par exemple la voie orale. D'autres caractéristiques de l'invention apparattront au cours de la description d'exemples de préparation de produits selon l'invention, ainsi que des essais mettant en évidence les propriétés pharmacologiques de ces produits. Exemple de Préparation de l'ester décylique de N-acétyl-muramyl-L- alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine a) Esber decylique de la L-alanine, paratoluène sulfonate 3 g de L-alanine, 30 ml de n-décanol et 6,54 g d'acide paratoluène sulfonique (monohydrate) sont mélangés dans un ballon de P.F. 65-660C L'analyse élémentaire est pour C20H35N05S (401 ,567) C H N calculé : 59,82 8,79 3,49 trouvé : 59,97 9,02 3,36 L'évaporation des eaux-mères à sec sous vide fournit 6,66 g du même produit contenant probablement encore du n-décanol. b) Ester décylique de la L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine, chlorhydrate A 350 mg du produit préparé en a), dissous dans 5 ml de diméthylformamide à -10 C, on ajoute 100 l de N-méthylmorpholine. A cette solution, on ajoute alors successivement 317 mg de t-butyloxycarbonyl-L-alasyl D-isoglutamine, obtenus selon la méthode décrite par Lefrancier P. et Bricas E., (Bull. Soc. Chim. Biol., 1967, 49, 1257), 135 mgd'hydro- xy benzotriazole et 178 mg de dicyclohexylcarbodiimide, Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Celui-ci est alors évaporé à sec, puis la dicyclohexylurée est précipitée au dichlorométhane.La solution est alors filtrée, le filtrat est lavé successivement avec une solution d'acide citrique (10 %), à l'eau, avec une solution N de bicarbonate de sodium et à l'eau. Après éva pora-tion à sec de la phase organique, on obtient 307 mg de produit brut. Ce produit est dissous dans un volume minimum de diméthylformamide, puis passé sur une colonne (2 x 10 cm) d'Amberlyst 15 (H+) préalablement équilibrée avec du diméthylformamide. Après évaporation à sec de l'éluat, on obtient 275 mg de l'ester décylique de BOC-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine. La totalité de ce produit est alors traitée par 2 ml d'acide chlorhydrique (solution 1 N dans l'acide acétique) pendant 30 minu- tes. La solution est évaporée à sec sous vide, le résidu est rincé plusieurs fois à l'acétone et l'acétone est évaporée jusqu'à disparition de l'odeur acétique. Le produit résultant est repris à i' eau, ultrafiltré, puis lyophilisé. On obtient 206 mg de chlorhydrate de l'ester décylique de la L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine. Ce produit a un pouvoir rotatoire de L ]D = -14,70 (eau). Son-analyse élémentaire est : pour C21H41N4O5Cl (465,04) C H N calculé : 54,23 8,89 12,05 trouvé : 54,15 8,93 11,31 c) Ester décylique de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-Lalanine (Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala-décyl-ester) 100 mg du produit obtenu en b) sont dissous dans 2 ml de diméthylformamide. Cette solution est refroidie à -15 C, et 23 l de N-méthylmorpholine y sont ajoutés. Par ailleurs, dans une cellule thermostatée à -15 C, on prépare une solution de 81 mg d'acide benzyl-O-benzylidène-4,6-N-acéthyl muramique, préparé selon la méthode décrite par Ozawa T. et Jeanloz R.W. (J. Org.Chem., 1965, 30, 448), dans 2 ml de diméthylformamide, puis on ajoute à cette solution 20 l de N-méthylmorpholine, 23 l d'isobutyle chloroformate et, 5 minutes après, la solution obtenue précédemment. Après 4 heures, on laisse la température remonter à 0 C. On ajoute alors 0,18 ml d'une solution de KHCOD 2,5 M et on agite encore 30 minutes. Environ 40 mi d'eau sont alors ajoutés à cette solution, et le précipité résultant est essoré, lavé avec KHCO3 2,5 M, puis à'l'eau. On obtient 162 mg de l'ester décylique du (benzyl-O-benzylidène-4,6-N-acétyl muramyl)-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine.Ce précipité est dissous dans environ 10 ml d'acide acétique glacial. 150 mg de charbon palladié à 5 % sont ajoutés et le mélange est hydrogéné pendant 40 heures. Le charbon est alors filtré, le résidu est évaporé, puis repris dans un mélange eau/acide acétique et lyophilisé. On obtient 90 mg de l'ester décylique de la N-acétyl-muramyl-B-alanyl-D- isoglutaminyl-L-alanine. Son pouvoir rotatoire est [&alpha;]D = +13,1 (acide acétique glacial). L'analyse élémentaire est : pour C32H57N5O12, 2 CH3C00H (823,92) C H N calculé : 52,48 7,88 8,5 trouvé : 52,30 7,77 8,97 d) Dans la méthode qui vient d'être présentée, la chaise peptidique complète est d'abord synthétisée, puis fixée au résidu muramyle. Une autre méthode consiste à partir de la N-acétyl-muramyl- L-alanyl-D-isoglutamine, à fixer le dérivé décyl-ester de la L- alanine préparé comme il a été indiqué en a). A un mélange de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (0,5 mmole, 246,25 mg), d'hydroxybenzotriazole (0,5 mmole, 67,5 mg) et de N-cyclohexyl-N'[ss(N-méthylmorpholino)éthyl]carbodiimide, ptoluène sulfonate (0,5 mmole, 211,8 mg) dans 5 ml de diméthylforma- mide, on ajoute, après une heure, le p-toluène sulfonate de l'ester décylique de la L-alanine (0,6 mmole, 241 mg) et de la N-méthylmor- pholine (0,6 mmole, 0,066 ml), en solution dans 5 mi de diméthylsor- pholine. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué d'un égal volume d'acide acétique 0,1 N et la solution obtenue est passée sur une colonne de AG50 WX2, préalablement équilibrée dans le mélange acide acétique 0,1 N-diméthylformamide (50/50). Après concentration des fractions contenant le produit, le résidu sirupeux obtenu est repris dans un volume de 5 à 10 ml de dimé thylformamide auquel est ajouté un égal volume d'acide acétique 2.10 3 M. La solution est alors passée sur une colonne de AGI X2, préalablement équilibrée dans le mélange acide acétique 2.10 M- diméthylformamide (50/50). Après concentration des fractions contenant le produit, celuici est obtenu par lyophilisation de sa solution acétique. Une purification est finalement effectuée sur une colonne de gel de silice dans le solvant méthanol-chloroforme (1-3 v/o). On obtient 113 mg du produit, soit un rendement de 32 %. Son pouvoir rotatoire est [&alpha;]25 D = +20,9 (acide acétique glacial). L'analyse élémentaire est pour C32H57N5O12, 1H2O (721,85) C H N calculé : 53,19 8,23 9,66 trouvé : 53,11 7,9 9,45 De la même façon on prépare en ayant recours à la même technique les produits suivants - l'ester eicosylique de la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutami- ne-L-alanine dont le pouvoir rotatoire et l'analyse élémentaire sont respectivement [ ]g5 = +200 (acide acétique glacial) pour C42H77N5012, 0,75 CH3OH, 0,25 CHCl3 C H N calculé : 57,52 9,00 7,80 trouvé : 57,53 8,74 7,79 - l'ester butylique de la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine- L-alanine dont le pouvoir rotatoire et l'analyse élémentaire sont respectivement [&alpha;]25 D = +6,40 (méthanol-eau 1-3) pour C26H45N5012, 0,15 CHCl3, 0,34 H20 C H N calculé : 48,79 7,17 10,88 trouvé : 48,77 7,11 10,88 Exemple de préparation du décylamide de la N-acétyl-muramyl-L-ala- nyl-D-isoglutamine-L-alanine a) Décylamine de la BOC-L-alanine 333 mg (1,16 mmoles) de BOC-Ala-OSu et 189 mg (1,2 mmoles) de décylamine sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est laissé 1 heure à température ordinaire, puis concentré à sec. Le produit cristallise en aiguilles quand l'éther ajouté au sirop obtenu est évaporé.Il est séché sous vide en présence de P2050 On obtient 367 mg de produit, soit un rendement de 96 %. Ses constantes physiques sont P.F. 60-620C 25 @@@@@@@ L'analyse élémentaire est pour C18H36N2O3 C H N calculé : 65,81 11,04 8,52 trouvé : 65,67 10,8 8,28 b) Chlorhydrate du décylamide de l'alanine 330 mg (1 mmole) de BOC-L-Ala-décylamide sont traités par 4 ml d'une solution normale d'HCl dans l'acide acétique glacial. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est concentré à sec et le pro- duit mis en suspension dans l'éther. On obtient 231 mg de produit, soit un rendement de 87,5 %0 La détermination du point de fusion fait apparaître un changement d'aspect à 95 C. P.F. 157-1580C 25 L ]D = +4,80 (méthanol) L'analyse élémentaire est pour C13H28N2OCl, 0,25 H20 C H N calculé : 58,18 10,70 10,44 trouvé : 58,24 10,53 10,26 c) Décylamide de la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyle-Lalanyle Le mode expérimental suivi pour la synthèse de ce produit est essentiellement le même que celui utilisé pour la synthèse du dëcyl- ester de la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyle-L-alanyle (deuxième mode de préparation d)).Le pouvoir rotatoire et l'analy- se élémentaire du produit sont : [&alpha;]25D = +18,7 (acide acétique glacial) pour C32H57N6011, 0,5 H20 C H N calculé : 53,99 8,35 11,80 trouvé : 53,94 8,10 11,83 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 10) Toxicité On a étudié la toxicité des produits selon l'invention par administration parentérale sur des souris. On a constaté que les doses toxiques sont d'un ordre de grandeur très supérieur à celui des doses auxquelles ces produits manifestent leur activité. Ainsi, ces produits sont bien tolérés à des doses égales ou supérieures à 5 mg/kg d'animal chez la souris normale ou surrénalectomisée, dont la sensibilité aux endotoxines est bien connue. On peut mettre en évidence les propriétés très favorables des produits selon l'invention, notamment en ayant recours aux tests décrits ci-après et appliqués à l'un des produits représentati-s de la série, à savoir le décyl-ester du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-L-Ala. 20) Test du Limulus Pour montrer l'absence d'activité de type endotoxique, on a soumis le décXl-cster du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala au test du Limulus. A cet effet, on mélange 0,1 ml de la préparation de lysat de Limulus amoebocyte (commercialisé par la Société MALLINCKRODT, à SAINT-IOUIS, E.U.A.) avec un volume égal du produit testé à diverses concentrations en solution dans de lieau distillée apyrogè- ne. 'les ustensiles utilisés sont également rendus apyrogènes par chauffage à sec à l'étuve, à 1800C, pendant 2 heures. Après incubation du mélange pendant 20 minutes à 370C dans des tubes, on évalue la formation de gel caractéristique de la présence d'endotoxine. Un test est positif lorsqu'on constate la présence d'un gel ferme qui reste adhérent au fond du tube lorsque celui-ci est renversé (technique décrite par Elin R.J. et Wolff S.M., J. Infect. Dis., 1973, 128:349). Dans le cas de décyl-ester du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala,la concentration conduisant à une réponse positive est supérieure à 100 pg/ml. Dans les mêmes conditions, le L?S extrait d'Escherichia coli à titre de comparaison est positif à 0,01 pg/ml. Le produit ne présente pas d'activité du type endotoxique. 3 ) Caractère adjuvant en phase aqueuse et en émulsion a) En phase aqueuse Des groupes de 8 souris Swiss âgées de deux mois reçoivent, par injection sous-cutanée (SC), 0,5 mg d'antigène constitué par de l'albumine de sérum bovin (BSA) avec ou sans la substance essayée dans une solution saline isotonique. zeste dose élevée d'antigène, parce qu'elle se situe à la limite de la dose paralysante vis-à-vis de la réponse immunitaire, entrain, de ce fait, une réponse faible ou nulle à l'antigène seul chez les témoins ; elle constitue donc un critère sévère pour mettre en évidence l'activité d'une substance adjuvante. Trente jours plus tard, les souris reçoivent, par la même voie d'administration, un rappel contenant 0,1 mg du même antigène. Le taux d'anticorps est déterminé par hémagglutination passive en utilisant des hématies de mouton traitées à la formaline et recouvertes de l'antigène étudié selon la méthode décrite par A.A. Hirata et M.W. Brandiss (J. Immunol., 100, 641-648, 1968). Les prélèvements ont lieu 14, 28, 34 et 36 jours après la première injection. Te titre en anticorps, représenté par la dilution sérique ma ximale agglutinant une quantité donnée d'hématies de moutons, atteint un maximum au 76e jour et s'établit à 300 pour les animaux ayant reçu 11 antigène et l'adjuvant, et à 20 environ pour ceux n1 ayant reçu que l'antigène. b) En émulsion Les essais sont effectués sur-des lots de 6 cobayes Hartley mâles de 350 g. L'administration est faite par injection intradermique dans le coussinet plantaire de chacune des pattes postérieures. L'ovalbumine (constituant l'antigène) à raison de 1 mg est préparée dans 0,1 ml d'une émulsion de solution isotonique saline, dans une phase huileuse constituée soit par l'adjuvant incomplet de Freund (FIA), soit par l'adjuvant complet (FCA) formé par le FIA auquel est ajouté 0,1 mg de cellules entières de Nycobacterium smegmatis. Le composé selon l'invention est administré à raison de 0,05 mg additionné dans l'émulsion contenant le FIA. Dix-huit jours après cette immunisation, on recherche d'éventuelles réactions d'hypersensibilité retardée à l'antigène en injactant par voie intradermique 0,01 mg d'ovalbumine sur le flanc des animaux, et l'on observe, 48 heures après, la réaction au point d'injection. On mesure le diamètre en millimètres de la réaction ainsi provoquée. Vingt et un jours après l'injection, les animaux sont saignés. Sur le sérum recueilli, on mesure la teneur en anticorps spécifiques de l'ovalbumine par précipitation du complexe anticorps antigène dans la zone d'équivalence. La uantité d'azote protéique contenue dans ce précipité est évaluée suivant la méthode de Folin. Les valeurs moyennes des teneurs en anticorps sont indiquées dans le tableau de résultats. Ces valeurs expriment la quantité, en microgrammes, d'azote précipitable par l'antigène, par millilitre de sérum. Les résultats de ces essais sont les suivants. Tableau 1 Composition de l'émulsion Anticorps sériques Test cutané contenant l'antigène ( g/ml) diamètre en mm. FIA 0 FCA (FIA + mycobactéries 3200 10 # 1,5 50 g) FIA + 50 g Mur-Nac-L-Ala-D isoGn-&gamma;-L-Ala-décyl-ester 7000 12 Ces résultats montrent que le produit essayé provoque un important accroissement du taux des anticorps formés, que l'administration soit faite en présence ou en l'absence de phase huileuse. L'administration du produit engendre aussi une hypersensibilisation de type retardé chez le sujet traité vis-à-vis de l'antigène, hypersensibilisation qui est révélée par le test cutané. 40) Activité anti-infectieuse vis-à-vis de Klebsiella Le protocole des essais est décrit dans l'article CHEDID L. et col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1977, 74:2089. On a ainsi établi de façon préalable un modé expérimental permettant de mettre en évidence le caractère anti-infectieus des produits. On a montré qu'une dose de 104 flebsiella pneumoniae, injectée par voie intramusculaire -à des souris, entraîne le décès progressif d'une part importante, sinon de la totalité, des animaux dans la semaine suivant l'inoculation. Après huit jours, la survie des animaux est définitivement acquise. On a suivi la survie de groupes de souris inoculées dans les conditions indiquées ci-dessus et traitées à laide de Mur-NAc-L- Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala-décyl-ester, de Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;- L-Ala-éicosyl-ester, de Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala-butyl- ester, ou de Mur-Nac-L-Ala-D-isoGln- -L-A1a-décylamide. A titre de comparaison, des lots de souris ont été traités avec du BCG et du LPS. Ce dernier, comme l'on sait, est un immunostimulant extrêmement actif iorscutil est administré 24 heures avant l'infection. Pour ces essais, on a utilisé des souris hybrides (C57B1/6 x UJKR)Bl élevées à 1'INSTITUT PASTEUR, à partir de souches provenant de l'élevage du C.N.R.S. à ORLEANS. L'endotoxine ou IPS a été extraite par la méthode phénol-ean de Salmonella enteritidis variété Danysz. Le BCG provient de la souche Mycobacterium tuberculosis var. bovis cultivée sur milieu Sauton et tuée par une solution à 2 % de phénol. L'infection par Klebsiella pneumoniae, souche de type capsulaire 2, biotype d, est faite à partir d'une culture de 16 heures en milieu pour pneumocoques (n 53515, INSTITUT PASTEUR). les préparations à tester injectées en administration intraveineuse avant ou au moment de l'infection sont toujours diluées dans du soluté physiologique apyrogène, à raison de 0,2 ml, les témoins recevant le soluté seul. Les résultats de ces- essais sont rapportés dans le tableau suivant. Le pourcentage de protection indiqué est la différence des pourcentages de survivants du groupe traité par rapport au groupe témoin. L'administration du produit testé est réalisée 24 heures avant l'inoculation intramusculaire de Elebsiella Pneumoniae. Tableau 2 Traitement j.v. Dose Nmbre Nombrei Nombre d'animaux % 24 heures par de d'ani- survivants au jour de avant infection souris K.p. maux 3 5 8 probec (i.m.) traités tion Témoins 1.104 24 12 8 2 LPS 1 g 1.104 24 24 22 22 83 Témoins 1.104 24 11 9 6 BCG 100 g 1.104 24 ! 24 ! 24 t 21 ! 63 Témoins 2.104 32 13 9 8 Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln &gamma;;-L-Ala-décyl-ester 100 g 2.104 32 30 22 22 44 Témoins 2.104 24 12 4 3 Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln &gamma;-L-Ala-éicosyl-ester 100 g 2.104 24 24 23 20 70 Témoins 2.104 16 9 3 2 Mur-Nac-L-Ala-D-isoGln &gamma;-L-Ala-décylamide 100 g 2.104 16 13 10 10 50 Témoins 2.104 16 9 3 2 Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln &gamma;;-L-Ala-butyl-ester 100 g 2.104 16 16 13 11 56 Les résultats font apparaître une protection accrue de façon significative, par rapport aux animaux témoins, chez les animaux ayant reçu les produits selon l1invention. 50) Activité anti-infectieuse vis-à-vis des Listeria Dans des conditions analogues à celles des essais du 40), on a déterminé l'influence de l'administration du Mur-MAc-L-Ala-D- isoGln-&gamma;-L-Ala-décyl-ester et du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala- éicosyl-ester sur la mortalité de souris auxquelles on inocule une dose de Listeria monocytogènes, connues pour engendrer de façon typique une infection de type cellulaIre. Comme précédemment, on a comparé l'action du produit selon l'invention à celle du BCG dont les propriétés anti-infectieuses sont bien connues dans ce domaine. On a également déterminé, toujours à titre de comparaison, l'action du LPS, le Corynebacterium granulosum, et du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln (MDP). Le traitement des souris et l'inoculation sont effectués par voie intraveineuse. Les produits injectés sont en solution ou suspension dans 0,2 ml de soluté physiologique apyrogène. Les té- moins ne reçoivent que le soluté. La dose de Listeria administrée est, dans tous les essais, de 1.10 unités. Les essais dont les résultats sont donnés ci-après ont été effectués en faisant varier les doses de produits essayés et l'intervalle de temps séparant le traitement de l'inoculation des Listeria monocytogènes (soit 1, soit 7 jours). On suit le nombre de souris survivantes au 5e et au 10e jour suivant l'inoculation, et on détermine le pourcentage de protection comme pour les essais précédents. Tableau 3 Nombre Nombre % Dose de jours Nombre d'animaux de Traitement intra-veineux par avant de survivants protec souris infec- souris au jour tion g tion 5 10 Témoins 40 1 1 LPS 0,3 1 32 18 9 26 Témoins 8 0 BCG 100 1 8 1 0 BCG 100 7 8 6 6 75 Témoins 24 3 2 C. granulosum 300 1 8 0 C. granulosum 300 7 24 12 11 38 Témoins 40 9 4 MDP 100 1 32 5 2 MDP 1000 1 8 2 1 MDP 1000 4 8 2 2 MDP 100 7 16 3 1 Témoins - - 24 11 2 Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma;-L-Ala- 10 1 8 7 5 50 " " decyl-ester 100 1 24 19 11 38 " " " " 300 1 16 11 5 23 L'essai du Mur-NAc-L-Ala-D-isoGln-&gamma; ;-L-Ala-éicosyl-ester n'a pas été chiffré, mais les résultats obtenus avec ce produit témoignent également de la protection qu'il confère aux animaux traites. Ces résultats montrent, d'une part, pratiquement l'absence de protection au moyen de IDP dans les conditions de l'expérience et, au contraire, une protection très significative dans le cas des produits selon l'invention, et ceci m8me pour une dose très faible de produit (10 g). REVENDICATIONS 1 - Composé de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R4, R6, X, Y et Z ont l'une des significations suivantes - R est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un groupe aryle ou alcoyle-aryle simple ou substitué comprenant au plus 10 atomes de carbone, - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou alcoyle-aryle éventuellement substitué et comportant au plus 22 atomes de carbone, - R4 est un atome d'hydrogène, un radical acyle comprenant au plus 4 atomes de carbone, - R6 est un atome d'hydrogène, ou un radical acyle saturé ou non, éventuellement ramifié, substitué ou non, contenant de 1 à environ 90 atomes de carbone, et pouvant en outre porter des groupes fonctionnels : hydroxyle, carboxyle, carbonyle, amino, cyclopropane, méthoxyle, - X est un résidu aminoacyle du groupe comprenant : L-alanyle, L- arginyle, L-asparagyle, L-aspartyle, L-cystéinyle, L-glutaminyle, L-glutamyle, glycyle, B-histidyle, L-hydroxyprolyle, T-isoleucyle, L-leucyle, L-lysyle, L-méthionyle, L-ornithyle, L-phénylalanyle, Lprolyle, L-séryle, L-thréonyle, L-tryptophanyle, L-tyrosyle et Lvalyle, - Y est soit -OH, soit un radical comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit -tET2 les hydrogènes du groupe amino pouvant être substitués par des restes alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, soit un résidu aminoacyle, - Z est un groupe de formule -(A)n-W-R', avec n soit nul, soit 1, 2, 3, ou -(A)n,-A'-CO-R', avec n' soit nul, soit 1 ou 2, dans lesquelles A est un résidu aminoacyle du groupe indiqué ci-dessus pour X, étant entendu que les groupes A présents dans un même composé peuvent être identiques ou différents, n ne représentant que le nombre total de groupes A dans ce composé, A' est un résidu d'aminoalcool (-NH-CH-CH2-O-) correspondant aux aminoacyles A -(NH-CH-CO-) indiqués ci-dessus, W est soit un oxygène, soit, sauf lorsque n = O, un groupe NH, 2' est un reste alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, comprenant au moins 4 atomes de carbone, pouvant porter des groupes fonctionnels hydroxyle, carbonyle, carboxyle, cyclopropane et méthoxyle,-ou un reste aryle ou alcoyle-aryle éventuellement substitué. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le résidu L-alanyle. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le résidu L-séryle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le résidu glycyle. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un résidu aminoacyle du groupe comprenant : B-prolyle, L-thréo- nyle et L-valyle. 6 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R' est un groupe alkyle contenant de 5 à environ 90 atomes de carbone, pouvant porter des groupes fonctionnels hydroxyle, carboxyle, carbonyle, cyclopropane et méthoxyle. 7 - Composé selon itune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les A sont des résidus aminoacyle du groupe comprenant : alanyle, leucyle, lysyle, glycyle, valyle, isoleucyle. 8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le premier aminoacyle A fixé à la fonction > -carboxyle du résidu Dglutamyle est le résidu Lalanyle. 9 - Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le premier aminoacyle A fixé à la fonction Y-carboxyle du résidu D-glutamyle est ie résidu L-lysyle ou le résidu L-glutamyle. 10 - Composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que n = 1 ou 2. 11 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y est un groupe -OH. 12 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Y est un groupe -OCH3. 13 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Y est un groupe -0C2H5. 14 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Y est un groupe -NH2. 15 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R est un hydrogène. 16 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que R est un groupe CH3. -17 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que R est -C2H5. 18 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est un reste alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 19 - Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que R2 est un groupe -CH3. 20 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 21 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène. 22 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que R4 est un groupe -CO-(CH2)2-CO2H. 23 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que R4 est un groupe -COCH30 24 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 est un hydrogène. 25 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que R6 est un radical acyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 26 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que R6 est le groupe -COCH3. 27 - Composé selon- l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que R6 est le groupe -CO(CH2)2-C02H. 28 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que R6 est un groupe mycoloyle (C80 à C90) ou corynomycoloyle (C32) 29 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R4, R6 sont simultanément un atome d'hydrogène, R et R2 sont CH#, X est L-alanyle, Y est -NH2 et Z est -NH-CH(CH3)-COO-CH2 (cN2)8-CR3. 30 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R4, R6 sont simultanément un atome d'hydrogène, R et R2 sont -CH3, X est L-alanyle, Y est NH2 et Z est -NH-CH(CH3)-COO-CH2- (CH2)18-CH3. 31 - Composé selon la revendicat-on 1, caractérisé en ce que R1, R4, R6 sont simultanément un atome d'hydrogène, R et R2 sont -CH3, X est L-alanyle, Y est -NH2 et Z est -NH-CH(CH3)-COO-CH2 (CH2)2-CH3. 32 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R4, R6 sont simultanément un atome d'hydrogène, R et R2 sont -CH3, X est Lalanyle, Y est NH2 et Z est -NH-CH(CH3)-CONH-CH2- (CH2)8-CH3. 33 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une dose efficace d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 32. 34 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33, caractérisée en ce que le ou les composés (I) sont associés à des véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 35 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33 ou la revendication 34, constituée par une solution ou suspension du composé (I) dans un milieu injectable. 36 - Composition pharmaceutique selon la revendication 35, caractérisée en ce que le milieu injectable est constitué par une solution aqueuse pour -injection, notamment une solution isotonique saline ou glucosée et stérile. 37 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33 ou la revendication 34, caractérisée en ce que le composé (I) est associé à des excipients adaptés à l'administration orale. 38 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33 ou la revendication 34, caractérisée en ce que le composé (I) est associé à des excipients permettant I'administration par application sur les muqueuses oculaires ou des voies respiratoires. 39 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33 ou la revendication 34, caractérisée en ce que le composé (I) est associé à des excipients pour l'administration vaginale. 40 - Composition pharmaceutique selon la revendication 33 ou la revendication 34, caractérisée en ce que le composé (I) est associé à des excipients pour l'administration rectale. 41 - Composition pharmaceutique selon la revendication 35 ou la revendication 36, caractérisée en ce que, pour un traitement antiinfectieux et une administration parentérale, les doses unitaires contiennent de 10 à 1000 pg de composé (I). 42 - Composition pharmaceutique selon la revendication 37, caractérisée en ce que, pour un traitement anti-infectieux et une administration orale, les doses unitaires contiennent de 200 à 20000 de de composé (I). 43 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 30 à 42, dosée et conditionnée pour utilisation en médecine humaine. -44 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 30 à 40, dosée et conditionnée pour utilisation en médecine vétérinaire. 45 - Réactif de laboratoire comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I à 32.