FR 2410001 A1 19790622 FR 7735305 A 19771124 La présente invention concerne des dérivés de thiazole, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle n est 1 ou 2, Y représente 0, S ou 802, et Ar est un radical phényle, naphtyle ou phényle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, N02, CF3, les radicaux phényle, alkyles, alcoxy, alkylthio, et hydroxy-alkyles dont la partie alkyle, droite ou ramifiée à de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcényles ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux acyles ayant de I à 4 atomes de carbone et le radical benzoyle. Lescomposés préférés de l'invention sont ceuxcpour lesquels n est 1 et le radical Ar est un phényle ou un phényle portant un substituant en position ortho. Selon l'invention on prépare les composés de 1 r invention par réaction entre un compose et un composé ArYH (III) n et Y ayant les définitions données ci-dessus. Le composé. de formule (II) dans laquel n est 1 est nouveau et et obtenu par réaction entre l'imidazolinethione -2 et la dichloro1,3 acétone selon le schéma réactionnel. Les composés pour lesquels Y est S02 peuvent être obtenus par oxydation du composé correspondant dans lequel Y est S. L'oxydation peut être effectuée à l'aide d'eau oxygénée. La condensation entre les composés (II) et (III) est effectuee en présence d'une base telle nue NaOH et dRns un solvant approprié. Des solvants aprotiques dipolaires tels que le DtSSO sont parti culièrament avantageux. La tembérature est la temserature ambiante ou une température plus Glevee. Le composé (III) peut être utilisé en excès de 1 à 10 par rapport au composé (II). Les composés de l'invention sont des psychotropes. Les exemples ci-après illustrent l'invention. Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Préparation des composés de départ 1. Chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thia zole On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution d'imazolidinethione (74,5 g - 0,73 mole) et de-1,3 dichloro-acétone (93g 0,73 mole) dans du n-butanol (150 ml). On laisse refroidir le mélange réactionnel et on filtre le précipité beige. On le lave avec de l'éthanol et de l'acétone. On obtient le chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazole. F = 224 - 225,50C. 2. Chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro-6,7 [5H]-thiazolo [3,2 a] pyrimidine. On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de dichloro-1,3 acétone (12,7g - 0,1 mole) et de tetrahydro-1,4,5,6 pyrimidinethiol (11,6g - 0,1 mole) dans du n-butanol (50 ml). On filtre le précipité beige qui se forme lors du refroidissement et on le recristallise dans de l'éthanol. Le composé obtenu fond à 219 - 2210C avec décomposition. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de phénylthiométhyl-3 dihydro-5,6 imidazo 12,1 - bl thiazole. LY = S n = 1 Ar = C6H5] -On ajoute une solution de chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro5,6 imidazo L2,1 - b) thiazole (10,55g - 0,05 mole) dans un mélange 50/50 de DMSO et eau à une solution refroidie de thiophénate de sodium dans du DMSO (obtenue à partir de thiophénol (5,5g 0,05 mole), DMSO (75 ml),eau(15 ml) et NaOH (4g - 0,1 mole). On agite le mélange réactionnel toute la nuit sous atmosphère d'azote, on le verse dans de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'eau, on sèche sur MgSO4, on filtre et évapore. On reprend l'huile orange dans de l'éthanol et on la traite avec un mélange Etzo/HCl. On obtient le chlorhydrate recherché que l'on recristallise dans de l'alcool isopropylique. On obtient des cristaux blancs. F = 196-70C. EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de (méthyl-2 phenoxy-mEthyl)-3 dihydro5,6 imidazo-(2,l-b) thiazole. = O n = 1 Ar = 2-CH3 C6H4] On ajoute du chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b]-thiazole (5,28g - 0,025 mole) par portions, à une solution d'o-crésol (5,4g - 0,05 mole) dans un mélange 75/15 de DMED/eau contenant de la soude [30g - 0,075 mole) pendant 5-lOmn, tout en refroidissant. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit, on le rend basique à l'aide de NH4OH et on extrait avec EtOAc. On lave les extraits avec NH40H et de l'eau puis on sechesur MgSO4 et évapore. On reprend l'huile obtenue dans de-l'éthanol et on traite avec Et2O/HCl.On recristallise les cristaux blancs obtenus dans un mélange EtOH/EtOAc. F = 215 - 70C (décomposition) EXEMPLE 3 : Chlorhydrate de (benzoyl-2 phénoxyméthyl)-3 dihydro5,6 imidazo [2,1-b] thiazole. [Y = O n = 1 Ar = 2-C6H5CO-C6H4] On ajoute, goutte à goutte, en 40 mn, une solution de chlorhydrate de (chlorométhyl-3 dihydro-5,6 imidazo-[2,1-bJ thiazole (5,28g - 0,025 mole) dans un mélange 50/10 de DMSO/eau à une solution de NaOH (3,g- 0,075 mole) et d'ortho-hydroxy-benzophénone (9,98g - 0,05 mole) dans un mélange 25/15 de DMSO/eau à 75-800C. On maintient cette température pendant une demi heure après la fin de l'addition du composé chloré. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'ammoniaque diluée et de l'eau puis on sèche sur MgSO4. On évapore et on traite avec un mélange éther/HCl. On obtient un solide jaune que l'on recristallise. F = 205-60C. EXEMPLE 4 : Phénylsulfonylméthyl-3 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazole. tY = S02 n = 1 Ar = C6H5 On ajoute du peroxyde d'hydrogène (18,4 ml d'eau oxygénée à 110 volumes - 0,09 mole) à une solution du composé de l'exemple 1 (4,5g - 0,018 mole) dans de l'acide acétique (50 ml) tout en agitant et refroidissant au bain de glace. On agite la solution limpide pendant 16 heures à la température ambiante puis on la porte au reflux pendant 4 heures; on laisse refroidir et on concentre sous pression réduite. On dilue la solution avec de l'eau, on alcalinise avec KOH et on extrait avec CHCl3. On évapore les extraits séchés sur MgS04. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans de l'acétone. F = 168 - 169,50C. EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de phénox'rnéthyl-3 dihydro-6,7 [5H] thiazolo [3,2-a] pyrimidine. [Y = O n = 2 Ar = C6H5 ] On ajoute, par portion, du chlorohydrate de chlorométhyl-3 dihydro6,7 [5H] thiazolo [3,2-a] pyrimidine (4,5g - 0,02 mole) à un mélange de phénol (3,76g - 0,04 mole), NaOH (1,76g - 0,044 mole), DMSO (60ml) et eau (12ml), tout en agitant. Après 24h à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on alcalinise et on extrait avec EtOAc.On lave les extraits avec de la potasse aqueuse et de l'eau. On sèche sur MgS04 et on évapore. On obtient une huile jaune que l'on dissout dans de l'éthanol et traite avec un mélange éther/ HC1. On obtient un solide jaune que l'on recristallise dans un mélange alcool isopropylique/éther de pétrole. F = 203-50C. EXEMPLE 6 : Chlorhydrate de phénoxyméthyl-3 dihydro-5,6 imidazo 2,1-b thiazole. [Y = O n = 1 Ar = C6H5 ] On ajoute une solution de chlorhydrate de chlorométhyl-3 dihydro5,6 imidazo 2,1 - b thiazole (10,55 g - 0,05 mole) dans de l'eau (30ml) à un mélange de phénol (9,4 g - 0,1 mole) et de NaOH (8,8 g0,22 mole) dans un mélange DMSo/H20 (150/30ml). On agite la solution à la température ambiante pendant 18 h. On verse le mélange réactionnel dans une solution N/10 de NaOH et on extrait avec EtOAc. Les extraits sont lavés avec NaOH 0,5 N et de l'eau puis séchés sur MgSO4 et évaporés. On obtient une huile orange que l'on transforme en chlorhydrate. Après recristallisation le composé obtenu fond à 201-2020C avec décomposition. Dans le tableau ci-après sont représentes les composés de l'invention préparés-à titre d'exemples. TABLEAU I Composé Y Ar Sel F C n n ou base 1 S C6H5 HCl 196-7 1 2 S 4-ClC6H4 base 77,8-78,5 1 3 O 2-MeOC6H4 hemi-oxalate 171-2,5 1 1 H2O 1 4 O 4-ClC6H4 HCl 216-8 1 5 O C6H5 HCL* 201-2 1 6 O 4-MeOC6H4 HCl 198-9 1 7 SO2 C6H5 base 168-9,5 1 8 O 3-MeOC6H4 HCl* 205-6,5 1 9 O 3-ClC6H4 HCl 229-31 1 10 O 2-MeC6H4 HCl 215-7 1 11 O 2-ClC6H4 HCl 227-8,5 1 12 O 4-MeC6H4 HCl 23,5-224,5 1 13 O 3-MeC6H4 HCl* 206-7,5 1 Composé Y Ar Sel F C n ou base 14 O 2,3-Cl2C6H3 HCl 234-5 1 15 O 2-allylC6H4 HCl 206,5-207,5 1 16 O 2-CH3CO-C6H4 HCl décomposition 1 17 O 2-HOCH2C6H4 HCl 195-6,5 1 18 O 2-BrC6H4 HCl 207,5-208,5 1 19 S 2-MeOC6H4 HCl 217-9 1 20 O 2-FC6H4 HCl 229,5-230,5 1 21 O 2-CF3C6H4 HCl 202-3 1 22 O 2-iPrC6H4 HCl 214-5 1 23 O 2-MeSC6H4 HCl 215,5-216,5 1 24 O 2-EtOC6H4 HCl 184,5-185,5 1 25 O 2,5-Cl2C6H3 HCl 234-6 1 26 O 2,4-Cl2C6H3 HCl 239-40 1 27 O 2-PhCOC6H4 HCl 205-6 1 28 S C6H5 Hemi- * 198-9 2 oxalate 29 O C6H5 HCl 203-5 2 Sel partiellement hydrate Composé Y Ar Sel F( C) n0 ou base 30 O 1-naphtyl HC1 194-6 1 31 O C6H5 HC1 234-6 1 32 O 2-Cl-4-NO2-C6H3 HCl 206-7 1 33 O 2,6-Cl2-C6H3 HCl* 206-8 1 X sel partiellement hydraté. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés psychotropes. La toxicité des composés a été déterminée sur la souris, par voie intrapéritonéale. La DL 50 va d'environ 10 à environ 100mg/kg. Par ailleurs on a étudié l'action des drogues sur les pointes ponto-géniculo-occipitales lors du syndrome réserpinique chez le chat curarisc, afin de mettre en évidence les pronrietes antidépressives diee composés. Chez le chat, on enregistre une activité spécifique au niveau du pont, du noyau genouillé latéral et du cortex occipital qui fut appelée pointes ponto-geniculo-occipitales (P.G.O.). Cette activité spontanée, (pointes P.G.O.), apparaissant lors du cycle veille-sommeil, peut être induite par la réserpine, agent pharmacologique diminuant le taux des monoanines cérébrales. Cette activité électroencéphalographique, modulée par des mécanismes neuronaux sous le contrôle de neurotransmetteurs synaptiques, constitue donc un test pharmacologique pour l'étude de l'action centrale des drogues. Toutes les expériences sont réalisées de manière aiguë sur des chats des deux sexes de 2 à 3 kg. Avant le début de la préparation chirurgicale effectuée sous narcose à l'éther, l'animal reçoit une injection intrapéritonéale de 0,75 mg/kg i.p. de réserpine. Le chat est intubé pour permettre une ventilation artificielle. Un anesthésique local (xylocalne à 2 %) est injecté au niveau des points de pression et des incisions. Des canules sont placées au niveau de la veine fémorale, pour l'injection des produits et l'infusion d'un agent curarisant, la gallamine triethiodide (FlaxédilR), et de l'artère fémorale pour l'enregistrement de la pression artérielle. Des électrodes monopolaires sont vissées au niveau cortical et des électrodes bipolaires coaxiales sont placées stéréotaxiquement au niveau des noyaux genouillés latéraux. L'animal curarisé et ventilé artificiellement est maintenu à température constante tout au long de l'expérience. L'électroencephalogramme, l'électrocardiogramme et la pression artérielle sont enregistrés à l'aide d'un polygraphe : Grass modèle 79 D. Des doses croissantes (0,1 ; 0,3 ; 1 , 3 ; 10 et 30 mg/kg) des produits à étudier sont injectées par voie intraveineuses toutes les 30 minutes, 4H30 après l'administration de la réserpine. Le nombre des pointes P. G. O. est comptabilisé automatiquement par périodes de 10 minutes et exprimé en pourcentage par périodes de 30 minutes en prenant la valeur obtenue lors des 30 minutes de contrôle comme référence (100 %). La dose efficace réduisant de 50 % (DE 50) le nombre des pointes P.G.O. est calculée à l'aide d'une courbe de regression semi-logarithmique. Les résultats sont rapportés dans le tableau ci-joint. (II) TABLEAU II Compose n P G O DE 50 (mg/kg i.v. chat) 5 0,4 4 3 11 0,3 9 1 10 0,3 6 1,2 3 0,4 8 1 12 0,8 13 1,6 18 0,2 21 0,2 Les résultats des essais précédents montrent que les composés de l'invention agissent sur le système nerveux central et sont utiles pour le traitement des troubles de l'humeur et de leurs symptômes associés. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour 1'administration par voie orale, paren térale . endorectale , par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc. avec tout excioient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg REVENDICATIONS 1. Dérivés de thiazole répondant a la formule (I) dans laquelle n est 1 ou 2, Y représente O, S ou SO2, et Ar est un radical phényle, naphtyle ou phényle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis dans, le groupe constitue par les atomes d'halogène, NO2, CF3, les radicaux phényle, alkyles, alcoxy, alkylthio et hydroxy-alkyles dont la partie alkyle, droite ou ramifiée à de 1 - 4 atomes de carbone, les radicaux alcényles ayant de 2 4 atomes de carbone, les radicaux acyles ayant de 1 a 4 atomes de carbone et le radical benzoyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendicationl, dans lesquels n est 1. 3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels Ar est un phé nyle ou un phényle portant en ortho un des substituants spécifies dans la revendication 1. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (II) avec un composé ArYH (III),,. Ar et 4 ayant les significations données dans la revendication 1 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un des composes sp - cifiés dans l'une quelconque des revendications 1 a 3. 6. Dérivé de thiazole utile pour la préparation des composés de la revendication 1 et répondant à la formule 7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 6, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'imidazolinethione de formule avec le composé ClCH2-CO-CH2Cl.