FR 2410654 A1 19790629 FR 7833745 A 19781129 La présente invention concerne de nouveaux sels, des.procédés pour les préparer et les utiliser et des compositions en contenant. Le cromoglycate disodique est connu depuis de nombreuses années comme se prêtant à la-prophylaxie de l'asthme allergique. Toutefois le cromoglyeate disodique présente l'inconvénient que sa durée d'action,bien que considérable,- est parfois insuffisante pour permettre au patient de dormir une nuit complète. En outre, le cromoglycate disodique,quoiqu'il assure une protection utile,procure dthabitude une protection de moins de 100% contre l'asthme. -La dose de cromoglycate disodique habituellement administrée en cas d'asthme est aussi relativement importante.Différents autres composés, notamment certains acides benzodipyrannedicarboxyliques,ont été suggéré s aussi pour 1 'administration prophylactique dans le traitement de l'asthme. Toutefois, aucun composé autre que le cromoglyca- te disodique n'a été mis en vente avec succès a cette fin,soit par manque d'efficacité, soit en raison d'effets secondaires indésirables comme une bronchoconstriction. La Demandrcsse a-découvert à présent que certains sels d'un composé particulier ont des-propriétés avantageuses. L'invention apour obJet un sel du 2,o-dicarboxy- 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne avec un cation organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable, ce sel ayant une solubilité dans l'eau à 20,500 de moins de 3%, de préférence de moins de 2%, plus avantageusement de moins de 1% et le plus - avantageusement de moins de 0,5%, sur base pondérale. Le cation peut etre un cation inorganique dibasique ou tribasique et peut être un cation d'un métal du groupe Il du tableau périodique des éléments,comme le magnésium ou de préf é- rence le calcium. D'autres cations inorganiques qui conviennent sont les cations zinc et fer. Des cations organiques appropriés sont ceux dérivant de la guanidine, de l'aminoguanidine, d'un bis-(dibenzylamino)alkane dont l'alkane compte 1 à 6 atomes de carbone ou d'un dérivé lipophile/hydrophobe d'un acide aminé. Des dérivés appropriés d'acides aminé-s -sont notamment ceux répondant à la formule H2NCHR1COOR2 où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un radical allyle en chaîne droite ou rami fiée de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. Le sel peut résulter de la salification de 1 'un des radicaux acide carboxylique ou des deux radicaux acide carboxylique du 2, 8-Ciicarboxy-4, 6ioxo-l0-propyl-4H, 6H-benzo [1,2-b: 5,4-b ']Cii- pyranne. Les sels de métaux alcalins du 2,8-dicarboxy-4,6-dioxo10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne ne font pas l'objet de l'invention. Le sel peut être obtenu par double décomposition, par exemple par réaction d'une solution d'un sel approprié,tel que le sel de sodium,du 2,8-dicarboxy-4, 6-dioxa-lO-propyl-4H, 6H-benzo [1,2-b:5,4-b']dipyranne avec une solution appropriée contenant le cation requis sous une forme utile. Le sel de dé- part peut, si la chose est désirée, avoir été formé in situ,par exemple par hydrolyse de lester correspondant, et ne doit pas avoir été isolé avant d'etre utilisé pour la double décomposition.Le sel requis peut être produit aussi par réaction de l'acide libre, à savoir le 2,8-dicarboxg-4-,6-dioxo-l0-propyl- 4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b')diiyranne > ou d'un ester ou amide approprié de ce composé,par exemple un ester dont le radical alkyle compte 1 à 10 atomes de carbone ou un monoacide ou diamide de 1 à 10 atomes de carbone ou bien un amide issu de l'ammoniac, avec une base contenant le cation requis sous une forme utile. Cette réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions- de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel recherché est relativement insoluble, par exemple l'eau. Le sel recherché peut être isolé et purifié, par exemple par filtration et/ou cristallisation. Le 2,8-dicarboxy-+,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo- [1,2-b:5,4-b']dipyranne peut être préparé à partir de composés connus suivant des techniques connues. La Demanderesse préfère que le radical propyle en position 10 soit un radical n-propyle. Les sels conformes à l'invention sont utiles parce qu'ils exercent un effet pharmacologique dans l'organisme animal et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensibilisé sont inhibées par une administration préalable des nouveaux sels. Les nouveaux sels sont donc indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique.Les nouveaux sels sont indiqués également pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque (pour leuquel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée). Les nouveaux sels sont précieux aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions entre antigènes et anticorps sont la cause de l'affec- tion,par exemple le rhume des foins et l'urticaire. Pour les applications ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du sel, -le mode d'administration et le traitement requis En général toutefois, les résultats obtenus sont satisfaisants lorsque les sels sont administrés en doses de 0,01 à 5 mg par kg de poids du corps lors de l'essai précisé à exemple 27 du brevet anglais n01.292.601. En médecine humaine, la -dose quotidienne totale indiquée est de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,3 à 100 mg et plus avantageusement de 0,5 à 50 mg et peut etre administrée en doses partielles 1 à 3 fois par jour-.Par conséquent, les doses unitaires se prêtant à l'administration, par exemple par inhalation, comprennent 0,1 à 1000 mg, de préférence 0,15 à 100 mg et plus avantageusement 0,15 à 5o mg du sel, de préf-érence à l'état de mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant liquide ou solide pharmaceutiquement acceptable. Pour le traitement du rhume des foins, des doses unitaires plus faibles, par exemple de 0,1 à 1 mg, administrées 1 à 8 fois par jour conviennent. Les sels conformes à l'invention offrent ltavantage d'être plus efficaces ou plus puissants dans certains modèles pharmacologiques ou d'être absorbés moins rapidement ou encore d'agir plus longtemps, par exemple comme le montre une mesure de la durée d'action sur l'asthme expérimental chez le volontaire humain,ou aussi de provoquer moins d'effets secondaires indésirables ou des effets secondaires moins- marqués,comme la bronchoconstriction,lorsqu'ils sont administrés par inhalation, que le cromoglacate disodique ou que le 2,8--Ciicarboxy-4,6-dioxo- 10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne libre ou de sel disodique. L'invention a aussi pour obået une composition-phar- maceutique qui comprend (en quantité de préférence inférieure à 80%, plus avantageusement inférieure à 50% et le plus avantageusement inférieure à 5% en poids) un sel conforme à l'invention en combinaison avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.Des exemples d'adjuvants ,diluants ou véhicules appropriés sont pour les comprimés, capsules et dragées, la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium, la terre de diatomées, un sucre tel que le lactose, le dextrose ou le mannitol, le talc, l'acide stéarique, l'amidon, le bicarbonate de sodium et/ou la gélatine; pour les suppositoires, des cires et huiles naturelles ou durcies et pour les compositions à inhaler, un véhicule grossier comme le lactose ou un propulseur gazeux liquiéfié tel que le propulseur 12, le propulseur Il, le propulseur 114 ou un mélange de deux de ces propulseurs ou da vantage,ainsi qu'un agent tensio-actif comme un ester de sorbitan tel que le trioléate de sorbitan.Le sel a de préférence un -diamètre médian en masse de 0,01 à 10/u. Les compositions peuvent comprendre aussi des agents de conservation, des agents stabilisants et mouillants, des agents solubilisants,des agents édulcorants et colorants et des agents aromatisants. Si la chose est désirée, les compositions peuvent être présentées sous une forme à dégagement prolongé. La Demanderesse préfère les compositions destinées à être administrées par inhalation nasale ou orale. Les sels de calcium et de magnésium peuvent former des hydrates et,par exemple, le sel de calcium forme un trihydrate stable et le sel de magnésium forme un tétrahydrate stable. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. L'exemple 7 concerne l'acide libre et n'est pas illustratif d'un sel de l'invention. EXEMPLE 1 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2 carboxylate de calcium On ajoute une solution de 2,0 g de nitrate de calcium dans 25 ml d'eau à une solution de 2,3 g de 4,6-dioxo-10propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyrance-2,8-dicarboxylate de disodium dans 25 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration, on le lave soigneusement à l'eau et à l'éthanol, puis on le sèche sous vide à 70 C pour obtenir en quantité de 1,7 g soit avec un rendement de 77% le sel de calcium recherché fondant au delà de 30000. Analyse pour C17H10Ca08 calculé C, 53,4; H, 2,6% trouvé C, 46,7; H, 3,?% teneur en eau : 12,55% EXEMPLE 2 4,6-Dioxo-10-pyopyl-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8dicarboxylate de magnésium On ajoute une solution de-12 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 10 ml d'eau à une solution de 2,0 g de 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8dicarboxylate de disodium dans 15 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on le lave solgneusement-à l'eau. On agite le solide dans de l'acétone, on le sépare par filtration et on le sèche sous vide à 70 C pour obtenir en quantité de 1,0 g,soit avec un rendement de. 53%, le sel de magnésium recherché fondant au delà de 300 C. Analyse pour C17HloMgO8 calculé C, 55,7; H, 2,75% trouvé C, 46,7; H,4,3% teneur en eau : 16,2% EXEMPLE 3 Sel de diguanidinium d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H-6H-benzo [1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique On ajoute 1 > 0 g d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H- benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique à une solution agitée de 0,52 g de carbonate de guanidinium dans 20 mi d'eau et on agite le mélange à la température ambiante jusqu a fin d'effervescence. On recueille le précipité solide par centrifugation, on le lave-à l'eau et à l'acétone et on le sèche sous vide à 70 C pour obtenir le composé recherché en quantité de 0,83 g,soit avec un rendement de 62%. Analyse pour C17H12O8(CH5N3)2 calculé C, 49,35; H, 480; N, 18,18% trouvé C, 49,2; H, 4,9 ; N, 18,0 % EXEMPLE W - 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2-carboxy-8-carboxylate de glycinate de méthyle On ajoute une solution de 0,73 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle dans 25 ml d'éthanol à une solution de 0,23 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol et on sépare le précipité du chlorure de sodium par filtration. On ajoute 1,0 g d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-dioxo-[1,2-b:5,4-b']di- pyranne-2,8-dicarboxylique à la solution éthanolique de glycinate de méthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et à l'acétone et on le sèche sous vide à 700C pour obtenir le composé recherché en quantité de 0,68 g soit avec un rendement de 45%. Analyse pour C17H12O8.C3H7NO2 calculé C, 52,87; H, 5,02; N, 3,16% trouvé C, 54,2; X, 4,4 ; N, 2,8 s teneur en eau : 2% EXEMPLE 5 - Sel de diaminoguanidinium d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6Hbenzo-[1,2-b:5,4-b']dipyrane-2,8-dicarboxylique On ajoute 1,0 g d'acide 4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H- benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique à une suspension agitée et chauffée à 50-60 C de 0,79 g dthydrogénocarbonate d'aminoguanidine dans 20 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à fin d'effervescence.On refroidit la solution au bain de glace et on recueille par filtration le solide précipité qu'on lave à l'acétone et qu'on sèche sous vide à 500C pour obtenir le composé recherché en quantité de 0,64 g, soit avec un rendement de 45%.- Analyse pour C17H12O8(CH6N4)2 calculé C, 46,34; H, 4,91; N, 22,76 % trouvé C, 44,6 ; H, 5,2 N, 21,7% teneur en eau : 3,8% EXEMPLE 6 Sel dihYdraté de N,N'-dibenzyl-1,2-diaminoéthane d'acide 6-di oxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4b']dipyranne-2,8-dicarboxyligue On ajoute 0,240 g de N,N'-dibenzyl-1,2-diaminoétha- ne à une suspension agitée de 0,34 g d'acide 4, 6-dioxo-lO-pro- pyl-4H,6H-benzo[1,2-b: 5,4-b ']Ciipyranne-2,8-Ciicarboxyîique dans 20 ml d'eau et 20 ml d'méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures au terme desquelles on le chauffe pourprovoquer la dissolution, on filtre la solution et on laisse cristalliser le filtrat. On recueille le solide par filtration et on le sèche sous vide pour obtenir 0,45 g d'un sel incolore que l'analyse révèle être un-dihydrate. Analyse pour C33H calculé C, 63,8; H, 5,8; N, 4,Wc trouvé C, 63i8; H, 5,8; N, 4,4% EXEMPLE 7 Acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne2,8-dicarboxylique monohydraté On ajoute 2 ml d'hydroxyde.de benzyltriméthylammonium à une solution de 18,3 g de 2-propylrésorcinol et de 34 g d'acétylènedicarboxylate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol es on chauffe le mélange rouge résultant pendant 20 heures au reflux On refroidit la solution, on y ajoute une solution de 30g d'hydroxyde de sodium dans 150 mi d'eau et on chauffe l'ensem- ble au reflux pendant 2 heures.Après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans 2 litres d'eau et on effectue plusieurs lavages à l'acétate d'éthyle.On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille le précipité résultant qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche sous vide à 8000 pour-obtenir 21 g'd'un solide de couleur crème. On ajoute peu à peu 21 g du solide séché à 200 ml d'acide chlorosulfonique refroidi aubain de glace de manière que la température de réaction n'excède pas 10 C et au terme de l-'addition, on chauffe le mélange- de réaction à 505C pendant 150 minutes On refroidit le mélange de r-éaction et on le verse dans 3 litres d'un mélange d'eau et de glace,après quoi on recueille le précipité résultant qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche sous vide.On chauffe le solide séché à l'ébullition dans 100 ml d'éthanol, puis on recueille les insolubles par filtration et on les chauffe à l'ébullition dans 100 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on recueille les insolubles résiduels par centrifugation.Par séchage sous vide à 6000, on obtint 10,5 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide brun. Analyse pour C17H12O8.H2O calculé 9, 56, 36; H, 3,89% trouvé C, 56,6 ; H, 3,8 % EXEMPLE A Composition en aérosol Pourcentage pondéral Sel de Trioléate Propulseur Propulseur Propulseur l'ex.l de sorbitan 11 114 12 1 0,0715 0,2000 39,891k - 59,8371 2 0,0715 0,0500 39,9514 - 59,9271 3 0,1430 0,2000 39,8628 - 59,7942 4 0,2260 0,1581 39,8463 - 59,7696 5 0,3574 0,2500 39,7570 - 59,6356 6 0,7148 0,5000 39,5141 - 59,2711 7 1,4296 1,0000 39,0282 - 58,5422 8 0,1442 0,0100 - 39,9383 59,9075 9 0,1442 0,0200 - 39,9343 59,9015 10 0,1442 0,0500 39,9223 59,8835 1 0,1413 0,0500 - 59,8852 39,9235 2 0,3605 0,1250 - 39,8058 59,7087 3 0,7210 0,2500 - 39,6116 59,4174 Modes de préparation (a) Compositions 1 à 7 On dissout le trioléate de -sorbitan dans le propulseur ll,on ajoute le médicament et on assure la dispersion dans un- mélangeur à cisaillement intense.On refroidit le mélange à -500C, on l'ajoute au propulseur 12 à -500C et on mélange vivement le tout. On introduit le mélange dans des fioles distributrices d'aérosol qu'on munit d'une valve qu'on sertit en place. (b) Compositions 8 à 13 On disperse le trioléate de-sorbitan dans le propulseur 12 à -50 C au moyen d'un mélangeur à cisaillement intense. On ajoute le médicament qu'on disperse. On ajoute le propulseur 114 à -50 C et on mélange soigneusement le tout. On introduit le mélange dans des fioles distributrices aérosol qu'on munit d'une valve qu'on sertit en place. Les compositions préferes sont les compositions 10 à 13, la composition 11 se prêtant particulièrement à une administration nasale. EXEMPLE B Compositions oulvérulentes à Inhaler (a) pour administration par voie orale Pourcentage pondéral Sel de l'exemple d'une granulométrie de moins de 10 microns 1,67 Lactose grossier d'une granulométrie de moins de 200 microns 98,33 Mode de préparation On mélange intimement le médicament et le lactose grossier (de préférence sensiblement d'une granulométrie de 30 à 80 /u). On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 par aliquotes de 30 mg. Une telle quantité apporte 0,5 mg de médicament par capsule. On administre le médicament au moyen d'un dispositif inhalateur de poudre. (b) pour administration par voie nasale Pourcentage pondéral Sel de exemple 1 d'une granulomét-rie de moins -de 10 microns 0,83 Lactose grossier d'une granulométrie de moins de- 200- microns 99,17 Mode de préparation On opère comme ci-dessus et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n03 par aliquotes de 30 mg apportant 0,25 mg de médicament par capsule. On administre une capsule dans chaque narine au moyen d'un insufflateur nasal. EXEMPLE C - L'activité des nouveaux sels de 2,8-dicarboxy-4,6- dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2:5,4-b']dipyranne peut s'évaluer lors de l'essai d'inhalation d'un antigène chez des volontaires humains souffrant d'asthme allergique spécifique. Le degré d'asthme provoqué par l'inhalation d'un antigène auquel les volontaires sont sensibles peut être mesuré par une estimation répétée de l'augmentation de la résistance des voies respiratoires. On utilise un -spiromètre spécialement conçu pour mesurer le volumeexpiratoire forcé à 1 seconde (V.E.S.1) et dès lors les modifications de résistance des-voies respiratoires. On estime l'activité antiallergique d'un sel d'après la différence entre la réduction maximale en % du volume expiratoire forcé à 1 seconde après attaque témoin et attaque d'essai succédant à une administration du médicament, les conditions expérimentales restant identiques. Dès lors, on a diminution maximale diminution maximale # moyenne en % de # % de V.E.F.1 atta- # V.E.F.1 attaque que d'essai Protaction %=100x témoin diminution maximale moyenne % de V.E.F.1] # attaque témoin Les sels à examiner sont administrés par inhalation (sous forme de composition en aérosol sous pression du type décrit dans l'exemple A) au moment désiré avant l'attaque au moyen de l'antigène. -Les composés de l'invention et en particulier celui de l'exemple 1 sont actifs lors d'une administration dans l'essai ci-dessus. Ces composés ont également une D150 de plus de 1000 mg par kg en administration par voie orale aux rats et à la souris. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Sel de 2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne avec un cation organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable, ce sel ayant une solubilité dans l'eau à 20,50C de moins de 3%, sur base pondérale. 2.- Sel suivant la revendication I ayant une solubilité dans l'eau à 20,50C de moins de 0,5%, sur base pondérale. 3. - Sel suivant la revendication 1 ou 2 dont le cation est un cation inorganique dibasique. +.- Sel suivant la revendication 1 ou 2, dont le cation dérive de la guanidine, de l'aminoguanidine, d'un bis(dibenzylamino)alkane dont l'alkane compte 1 à 6 atomes de carbone ou d'un dérivé lipophile/hydrophobe d'un acide aminé. 5. - Le 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylate de calcium. 6. Le 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b'] dipyranne-2,8-dicarboxylatè de magnésium, le sel de di-guanidinium d'acide 1+,6-dioxo-lO-propyl- 4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboylique, le 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b'] dipyranne-2-carboxy-8-carboxylate de glycinate de méthyle, le sel de di-aminoguanidinium d'acide 4,6-dioxo-10propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique, le sel de N,N'-dibenzyl-1,2-diaminoéthane d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique. -7.- Procédé de production d'un sel suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que (a) on-fait réagir une solution d'un sel approprié de 2,8-di-carboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne avec une solution appropriée contenant le cation requis sous une forme utile, ou bien (b) on fait réagir l'acide libre, à savoir le 2,8-dicarboxy-4,6- dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyranne, ou un ester ou amide approprié de cet acide avec une base contenant le cation requis sous une forme utile. 8. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un sel suivant lune quelconque des revendications 1 à 6 en eombinaison avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre sèche se prêtant à l'administration et comprenant du lactose grossier ou comprenant un propulseur gazeux liquéfié et un agent tensio-actif.