FR 2414516 A1 19790810 FR 7800956 A 19780113 L'invention est relative à de nouveaux dérivés de la série du cholestène ou composés analogues, et à un procédé pour leur préparation. Elle est plus particulièrement relative à un nouveau procédé permettant de préparer de tels composés, en une ou plusieurs étapes, à partir de la pregnénolone, ces nouveaux composés constituant euxmimes des produits intermédiaires de grand intérêt pour l'obtention de composés qui, tels que la cholesténone-20, permettent d'accéder, après formation des cholestadiènes correspondants par des méthodes classiques, soit à des dérivés oxygénés en 21 du cholestérol, soit au 20-isocholestérol, soit encore à des dérivés de ces composés. l'es dérivés oxygénés en 21 du cholestérol ou ceux du type 20isocholestérol peuvent etre utilisés notamment pour la fabrication de médicaments, en particulier de lotions cutanées. Le procédé selon l'invention est d'un intérêt tout particulier en raison de la facilité avec laquelle les produits nouveaux peuvent successivement se transformer les uns en les autres et des rendements élevés qutil permet d'obtenir. Les produits selon l'invention sont caractérisés par la formule dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle, alkyle, comprenant notamment de 1 à 10 atomes de carbone, acyle, comprenant notamment de I à 22 atomes de carbone, et T est choisi parmi les groupes dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Dans le cas où Z est un groupe alkyle, le groupe OZ forme alors un groupe éther. Quand Z est un groupe acyle, le groupe OZ forme alors une fonction ester. Parmi ces fonctions ester, on cite celles dérivées des acides gras physiologiques. Des composés préférés appartenant à la catégorie ganérale qui vient d'être définie sont notamment ceux dans lesquels Z est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle et R est un groupe $isobutyle. L'invention concerne donc plus particulièrement des composés du type cholestènes-5 one-20 et des cholestadiènes-5,22 one-20 et leurs dérivés. Parmi les composés appartenant à cette classe préférée, on peut citer les suivants a) hydroxy-3k Nor-21 cholestène-5 one-20 ol-23 b) tétrahydropyranyloxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 01-23 c) hydroxy-3f3 Nor-21 cholestadiène-5, 22 one-20 d) tétrahydropyranyloxy-3A Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20 e) hydroxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 f) tétrahydropyranyloxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication de ces différents composés. En particulier, un procédé de fabrication pour les composés de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et X est de l'hydrogène ou un groupe de protection de la fonction ol correspondante, stable en milieu réducteur et basique, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du type pregnénolone de formule dans laquelle X a la signification sus-indiquée, de préférence celle correspondant au groupe de protection, avec un aldéhyde de formule R-CHO dans laquelle R a la signification sus-indiquée, au sein d'un milieu basique fort et réducteur, et à température suffisamment basse pour permettre la formation intermédiaire, dans un tel milieu, de lténol cinétique Cen 20,21) de la pregnénolone et sa réaction sous cette forme avec le susdit aldéhyde, avant sa transfornation en un énol thermodynamique stable (en 17,20), le groupe ol en position 3D du dérivé obtenu pouvant, le cas échéant, entre régénéré, notamment par hydrolyse acide. De préférence, la réaction est conduite au sein d'un milieu anhydre en présence d'un réactif réducteur comportant un métal alcalin réactif, notamment un alcoylamide-métal alcalin, tel que 1'isopropyl-amide-lithium, sous une atmosphère inerte. La protection de la fonction ol en position DB de la pregnénolone est alors essentielle, ne serait-ce que pour éviter la prise du lithium dans une liaison ionique de type alcoolate en position 3, réaction qui entrerait alors en compétition avec la réaction souhaitée et engendrerait de ce fait des pertes de rendement. Be groupe de protection choisi, qui peut être fixé par toute méthode en soi classique, doit entre choisi parmi cewc qui sont inertes dans ce milieu réactionnel excessivement basique et réducteur. On a alors avantageusement recours au groupement tétrahydropyranyle, ou encore à un groupe éther tel qu'il a été défini ci-dessus. Toutes ces opérations doivent être réalisées dans des conditions strictement anhydres, sous atmosphère inerte, et notamment sous courant d'azote (le diisopropyl lithium est très inflammable) et sous agitation. les produits de réaction peuvent Qtre récupérés à partir du milieu par toute technique en soi connue, notamment après neutralisation du milieu, par exemple par extraction au moyen d'un solvant organique non miscible avec celui du milieu de réaction, le cas échéant après concentration de celui-ci et évaporation du solvant, de préférence sous pression réduite. Si besoin, on peut, à partir du mélange d'épimères obtenu, séparer chacun d'eux par un procédé comprenant l'estérification des fonctions ol de ces épimères, par exemple par l'acide benzoïque, puis une séparation par ehromato- graphie des esters épimères, dont les fonctions ol peuvent ensuite être régénérées, notamment par hydrolyse. De préférence, l'aldéhyde mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention est constitué par de l'isopentanal, cas dans lequel le procédé conduit alors à un composé du type tétrahydropyranyloxy- 3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 ol-23. La fonction ol peut alors être régénérée par hydrolyse acide de façon en soi connue. Le composé obtenu à l'issue de la réaction précédente peut aussi être utilisé tel quel, notamment dans la réaction visant à obtenir les composés de formule dans laquelle Y est de l'hydroge'ne ou un groupe de protection stable en milieu acide et R a la signification sus-ind quée. En ce qui concerne Y, on observe que le groupe tétrahydropyranyle répond à la condition requise. il peut aussi être remplacé par tout autre groupe stable dans les conditions indiquées ci-après de la réaction d'obtention des composés de formule IV. En particulier, il pourrait être constitué par un grouse acyle, comprenant de 1 à 22 atomes de carbone. Ces groupes de protection peuvent être introduits dans le composé de formule II, de toute façon en soi connue, notamment par estérification du composé de formule II, dont a fonction ol en position 3 est libre. Le procédé d'obtention des composés de formule IV est par conséquent caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule dans laquelle Y et R ont les significations sus-indiquées, par un agent déshydratant, de préférence acide, tel que l'acide paratoluène sulfonique, au sein d'un solvant anhydre, de préfé rence à reflux, et, le cas échéant, en ce que l'on régénère la fonction ol en position 3ss, notamment par hydrolyse acide en présence d'eau. Les produits obtenus peuvent alors être récupérés à partir du milieu réactionnel, notamment après neutralisation de celuici, par exemple au moyen d'une solution d'ammoniac. Dans le cas préféré où le groupe R est constitué par un groupe isobutyle, on obtient par conséquent des composés du type tétrahydropyranyloxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20. En traitant le produit obtenu en présence d'eau sous catalyse acide, il est possible de régénérer la fonction ol en position 33. On peut d'ailleurs obtenir directement le composé du type hydroxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20 à partir du tétra hydro-36 Nor-21 cholestène-5 one-20 ol-23, en opérant la déshydratation susdite au sein d'un milieu aqueux acide et sous Ca- talyse acide, notamment en présence d'un acide fort pris en quantité suffisante, tel que l'acide chlorhydrique. A partir des composés de formule IV, on peut produire les composés de formule dans laquelle Z est un groupe de protection, stable vis-à-vis de l'hydrogène, et R a les significations sus-indiquées, ce procédé de préparation étant caractérisé en ce que l'on procède â une hydrogénation catalytique, de préférence au sein d'un solvant inerte, du composé de formule IV ci-dessus dont la fonction ol en position 3ss a au préalable été protégée par le groupe de protection Z qui peut être constitué soit par un groupe X, soit par un groupe Y, tels qu'ils ont été définis plus haut, avantageusement par le groupe tétrahydropyranyle. Dans le cas préféré où le groupe R est un groupe isobutyle, on obtient des dérivés du type tétrahydropyranyloxy-38 Nor-21 cholestène-5 one-20, dont la fonction ol en 3ss peut être régé- nérée par une hydrolyse acide. Des caractéristiques supplémentaires d l'invention appa rairont encore au cours de la description qui suit des exemples indiqués à titre non limitatif. EXEMPLE I : obtention du tétrahydropyranyloxy-3ss Nor 21 cholestène-5 one-20 ol-23. Toutes les opérations décrites ci-après sont réalisées dans des conditions strictement anhydres, sous courant d'azote (diisopropyl-amide-lithium très inflammable) et avec agitation magnétique. 9 g de diisopropyl-amide-lithium en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) sont refroidis à une température égale ou inférieure à -700C (bain carboglace-acétone). 30 g de pregnénolone de formule protégée par un groupement tétrahydropyranyle (abréviation = THP) en 3ss, solubilisée dans le minimum de THF sont versés, en une fois, dans la solution du diisopropyl-amine-lithium, au moyen d'une ampoule è brome. Puis on ajoute, goutte à goutte, 8,6 cm3 d'isopentanal dilué par du THF. On maintient le milieu sous agitation pendant 15 à 30 minutes à la température du bain, puis on laisse revenir à température ambiante et on neutralise le milieu par une solution éthé rée d'acide acétique. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis dilué par du benzène ; la phase organique est lavée à liteau plusieurs fois, séchée sur sulfate de sodium, le solvant étant finalement évaporés On obtient le composé de formule qui cristallise dans le méthanol avec un rendement de 80 à 85%. Constantes physiques du mélange isomérique de formule viii IR : v(OH) 3.500 cm-1 ; v(C=O) 1.680 cm-1 ; v(éther) 1.030 cm-1 et 970 cm-1. RMN : (CDCL3) s, 0,63 (CH318), d, 0,90 (J=6Hz) (CH3-26 et 27), s 1,00 (CH3-19), m, entre 3 et 4 (3H) (H-3 et CH2-5'), m centré 4,75 (H-1'), m centré 5,35 (H-6). SN : pics à m/e 487 M+ + 1), 486 (M+), 468 (M-18), 402 (M-DHP), 385 (M + 1 - I)HP - H20), 384 (M-DHP-H2O), 366 (M-DHP-2 H2O). Analyse élémentaire: (C31H50O4) conforme. EXEMPLE II : obtention du (E)-tétrahydronyranyloxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20. Le cétol de formule -i(24 g) est déshydraté par chauffage à reflux durant une heure dans du benzène anhydre (200 cm3) en présence d'acide paratoluène sulfonique (350 mg). Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur une solution ammoniacale, la phase benzénique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate et le benzène est évaporé sous pression réduite. On obtient presque quantitativement le composé de formule (forme "E") qui cristallise dans l'hexane. Constantes physiques du composé de formule (C31H48O3) F = 153-154 c. IR : v(énone) 1.680 et 1.610 cm-1 ; v(éther) 1.030 et 960 cm-1. RMN : (CDCL3) s, 0,61 (CH3-18), d, 0,93 (J = 6). (CH3-26 CH3-27), s, 1,0o (CH3-19), m, entre 3,2 et 4,3 (3H) (E-3 et CH2-5'), m, 4,75 (H-1'), m,5,35 (H-6), 2H à 6,25 et 6,70 (H-22 et H-23). EXEMPLE III : obtention de l'hydroxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20. Ce produit peut être obtenu à partir du composé ou du composé M. La matière de départ est mise en solution dans un solvant miscible à l'eau (THF , dioxanne..) et portée à reflux durant 2 heures en présence d'eau et sous catalyse acide (HCL à 10%). Constantes physiques de l'hydroxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20 (cristallisé à l'hexane (C26H40O2)) F = 111 C. IR : v(OH) 3.300 cm-1 ; v(C=O) 1.670 cm-1 v(C=C) 1,610 cm-1. RMN : (CDC13) s, 0,61 (CH3-18), d, 0,93 (J=6) (CH3-26, CH3-27), s, 1,00 (CH3-19), m, entre 3,20 et 3,80 (H-3), m, 5,35 (H-6), 2H à 6,25 et 6,70 (H-22, H-23). SM : pics à m/e 384 (M+), 366 (M-18), 327 (pic de base). EXEMPLE IV : obtention du tétrahydropyranyloxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20. L'énone de formule IX (5,62 g) est dissous dans de l'acétate d'éthyle (pour obtenir en tout 180 cm3 de solution)en présence d'oxyde de platine (300 mg). La solution est agitée magnéti quement sous environ une atmosphère d'hydrogène. La réaction, suivie à la plaque (chromatographie en con tinu mince), est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'absorption aux U.V. (au bout d'une heure environ, soit environ 1,1 éq.). Le catalyseur est filtré, puis rincé par de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant contenu dans le filtrat, on obtient, avec un rendement de 90%, le produit de formule qui, cristallisé dans lthexane, présente des constantes physico- chimiques proches de celles qui ont été indiquées dans la littérature pour le même composé (J. BOTTIN et M. FETIZON, 'tBull. Soc. Chim.", 1972, p. 2344)). Cette nouvelle voie d'obtention de la cholesténone-20 de formule X permet d'accéder, après formation du cholestadiène5,20 (21) selon la méthode décrite par J. BOTTIN et M. FETIZON, soit à des dérivés oxygénés en 21 du cholestérol, soit au 20-isocholestérol (décrit par F. SONDHEIMER et R. MECHOULAM, "J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 3087). Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisstion qui ont été plus spécielement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle, alkyle, comprenant notamment de 1 à 10 atomes de carbone, acyle, comprenant notamment de I à 22 atomes de carbone, et T est choisi parmi les groupes dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle et R est un groupe isobutyle. 3. Be composé choisi parmi les composés suivants a) hydroxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 ol-23 b) tétrahydropyranyloxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 ol-23 c) hydroxy-3ss Nor-21 cholestadiène-5, 22 one-20 d) tétrahydropyranyloxy-3p Nor-21 cholestadiène-5,22 one-20 e) hydroxy-3ss Nor-21 cholestène-5 one-20 f) tétrahydropyranyloxy-38 Nor-21 cholestène-5 one-20. 4. Procédé de fabrication de composés de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant 7 à 6 atomes de carbone et X est de l'hydrogène ou un groupe de protection de la fonction ol correspondante, stable en milieu réducteur et basique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du type pregnénolone de formule dans laquelle j a la signification sus-indiquée, de préférence celle correspondant au groupe de protection, avec un aldéhyde de formule R-CEO dans laquelle R a la signification sus-indiquée, au sein d'un milieu basique fort et réducteur, et à température suffisamment basse pour permettre la formation intermédiaire dans un tel milieu, de l'énol cinétique Cen 20, 21) de la pregnénolone et la réaction de celui-ci, sous cette forme, avec le susdit aldéhyde, avant sa transformation en un énol thermodynamique stable (en 17, 20), le groupe ol en position 3ss du dérivé obtenu pouvant, le cas échéant, être régénéré, notamment par hydrolyse acide. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe de protection de la fonction ol en position 3ss est stable vis-à-vis de réactifs réducteurs comportant un métal alcalin réactif, et en ce que la réaction est conduite au sein d'un milieu anhydre contenant un tel réactif, notamment un alcoyl-amide-métal alcalin, tel que I'isopropyl-amide-lithium, sous une atmosphère inerte. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde de formule R-CHO est l'iso- pentanal. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que le groupe de protection est choisi notamment parmi les groupes tétrahydropyranyle, alkyle > compre- nant de 1 à 10 atomes de carbone. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on traite en outre le produit obtenu dont la fonction ol en 36 a, si besoin, été protégée au préalable par un groupe de protection Y, stable en milieu acide par un agent déshydratant, de préférence acide, tel que l'acide paratoluène sulfonique, au sein d'un solvant anhydre, de préférence à reflux pour produire le composé de formule IV. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe de protection Y est constitué par un groupe tétrahydro pyranyle,acyle, comprenant de 1 à 22 atomes de carbone. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que l'on procède en outre encore à une hydrogénation catalytique, de préférence au sein d'un solvant inerte, du composé de formule IVdont la fonction ol en 3 a, si besoin, été protégée au préalable par un groupe de protection Z Cfùrmé par un groupe X ou un groupe Y tels que définis ci-dessus) pour obtenir le produit de formule VI.