FR 2408615 A1 19790608 FR 7733890 A 19771110 La présente invention, â laquelle ont participé Messieurs Daniel FARGE, Alain JOSSIN,.Gérard PONSINET et Daniel REISDORF, concerne de nouveaux dérivés de ltisoquinoléine de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10atomes de carbone en channe droite ou ramifiée. La présente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges. Selon l'invention, ces nouveaux produits de formule generale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment. La cyclisation peut s'effectuer soit directement par chauffage en milieu acide, et lton opère avantageusement à une température comprise entre 90 et 100 C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans acide chlorhydrique, soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine à une température voisine de 200C suivie du chauffage,à une température comprise entre 60 et 1200C dans le diméthylformamide, du du produit intermediaire formé. La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale : S = C = N - A (ici) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'(hydroxy-2 éthyl)-3 te'trahydro-I,2,3,4 isoquinoléine. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple méthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 60 du. L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A est défini comme précédemment peut être obtenu par action du sulfure de carbone sur une amino-5 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide. La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'unie amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25 C. L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (IV), dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, peut Btre obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode de N.P. BW-HOI et coll., J. Chem. Soc., 3924 (1964). L'isoquinoléine de formule générale (V) peut entre obtenue selon la méthode décrite par J. MURAKOSHI et coll., Yakugashu Zasshi, 79 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. DAMEROW, Ber. 27, 2232 (1894). L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut etre préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine selon la méthode décrite par T.A. CRABB et coll., J.C.S. Perkin IT, 370 (1977). L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S). Lorsque lton utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R). Lorsque lton utilise la D,L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R,S). Selon l'invention les nouveaux produits de formule générale (i) pewent également être obtenus par action d'une amine de formule générale A - 2 (VI) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome de chlore où un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A10 représente un anion. o- Lorsque R1 représente un atome de chlore, Ai représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que-l'acéto- nitrile en présence dtun agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une température voisine de Lorsque R1 représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, Altreprésente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50oC. Le sel de formule générale(VII) dans laquelle R1 représente un atome de chlore et 0représente un ion chlorure > peut être obtenu par action dlun agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachiorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine thione-4 de formule : Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 700C. Le sel de formule générale (vii) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A.0représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut etre obtenu par action d'un ester réactif de formule générale : R 1 1 CIX) dans laquelle R11 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, et A1 représente un reste d'ester réactif tel qutun atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VII1). Généralement la réaction s'effectue en présence ou non solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloréthane à une température voisine de 20du. La tetrahydro -1, 6, i, ia CthSazino -i; 31C3, 4-b I isoquinol éinethione -4 peut être préparée par réaction de lt(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec, successivement, le sulfure de carbone en présence de triéthylamine puis le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, suivie de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu. La réaction du sulfure de carbone s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. L'action successive du sulfure de carbone, puis du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre --10 et 200C. La cyclisation s'effectue généralement par chauffage dans un solvant organique tel que le dimêthylformamide ou dans un mélange de solvants organiques (diméthylformamideZpyridine), à une température comprise entre 50 et 100 C. I1 n'est pas nécessaire d'isoler le produit intermédiaire pour pratiquer cette cyclisation, Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent entre obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants apprçpriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (i) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques, anti-inflammatoires et anti -thermiques particulièrement intéressants. L'activité analgésique se manifeste chez la souris à des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963). L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972). Par ailleurs, les produits selon l'invention se a4ntr2nt très peu toxiques. Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 500 et 5000 mg/kg par voie orale. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux produits soit à l'étant de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. L'exemple suivant,donné à titre non limitatifs montre comment l'invention peut être mise en pratique. ; Exemple On chauffe,pendant 30 minutes à 100 C, 16,5 g d'Chydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl 3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbo thioamide-2-tRS) dans 165 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après refroidissement, la solution obtenue est alcalinisée par addition de 100 cm3 de soude 10 N, puis on extrait avec trois fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 200 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec à 400C sous pression réduite (25 mm de mercure). te résidu cristallise au refroidissement ; il est recristallise dans un mélange de 250 cm3 d'oxyde dtisopropyle et de 130 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 9,0 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) iminoj-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 158 C. L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(métnyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut entre préparé de la façon suivante : A une solution de 7,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 150 cm3 méthanol, on ajoute 8,8 g dtisothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine. I1 se forme rapidement un précipité blanc. Après 17 heures d'agitation à une température voisine de 200C, on évapore à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de mercure).On obtient ainsi 16,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) sous forme de cristaux jaune pâle L'(hydroxy-2 éthyl) 3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) (P.F. = 63-650C) peut Btre préparée à partir de lthydroxyméthyl-3 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) selon la méthode décrite par T.A. CRABB et coll., J.C.S. PERKIN II, 370 (1977). L'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine peut dextre préparée de la façon suivante : A une solution de 14,0 g de triéthylamine et de 600 cm3 de sulfure de carbone dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de -iOC, une solution de 20,0 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 300 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel à -100C pendant 17 heures, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de N,-N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3 de pyridine.L'agitation est poursuivie pendant 2 heures en maintenant la température à -lO4C, puis, pendant 15 heures à une température évoluant de -10 C à 200C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec à 60DC sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu solide est repris avec 350 cm3 de chlorure de méthylène ; l'insoluble est séparé par filtration, et le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu rouge foncé obtenu est mis en suspension, sous agitation pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle ; l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C. Ce résidu est soumis à une chromatographie sur 250 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre, en éluant successivement avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène, 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - méthanol (98-2), 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol (95-5) et en recueillant des fractions d'éluat de 100 cm3. Les fractions 12 à 34 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 400C. Le résidu cristallise au refroidissement ; on lave les cristaux avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 21,1 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine fondant à 920C. L'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine peut etre préparée selon la méthode décrite par N.P. BUU-HOf et coll., J. Chem. Soc. 3924 (1964). Les compositions pharmaceutiques contenant le dérivé de formule générale (i) et/ou ses sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou dtun enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent etre employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent Rtre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon invention pour administration parentérale peuvent votre des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylêneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate méthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incor porant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent & re préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent étre dissoutes au moment -de remploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon ltinvention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et anti pyrétique. Elles sont particulièrement indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et enboligènes médicales, chirurgicales et obstétricales. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l1effet recherché et de la durée du traitement ; elles Sont généralement comprises entre 100 et 1500 ng par jour pour un adulte. D'une façon générale, le medecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de d'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple - On prépare selon la technique habiruelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1, 6, 11, lia [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoiélne-(RS) .,. 0s100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipiLée ... 0,035 g - stéarate de magnésium * ... 0,005 g REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de lisoquinoléine de formule générale dans laquelle A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 àIO atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, sous ses formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, et ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication I caractérisé en ce que l'on cyclise une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale: dans laquelle A est défini selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue par chauffage en milieu acide. 4 - Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle suivie du chauffage du produit intermédiaire formé. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale : A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont Q la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A1(-)repré- sente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 6 - Un procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A 1- représente un ion chlorure, 1 represente ou bien R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient Q 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A1- représente un ion ioduré, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication 1, et/ou un de ses sels, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.