FR 2411833 A1 19790713 FR 7737836 A 19771215 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs André ALLAIS, Jean MEIER et Roger DERAED'P concerne de nouveaux dérivés de l'acide 2((4-quinoleinyl)amino) 5-fluoro benzoïque, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle X, en position 8 représente un atome de chlore ou un radical trifluoromethyle et R un atome d'hydrogène ou un groupement estérifiantjleurs sels avec les acides, ainsi que leurs sels avec les bases quand R représente un atome dhydrogène. Par groupement estérifiant, on entend notamment les groupements estérifiant dérivés d'alcools renfermant de 1 à 18 atomes de carbone appartenant aux séries aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, aromatiques aliphatiquesypouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomesçpouvant être substitués par un radical alcoylamino ou dialcoylamino, par un ou plusieurs radicaux carbonés insaturés linéaires ou ramifiées, par un ou plusieurs radicaux hydroxyl, alcoxy, amino ou trifluorométhyl, par un ou plusieurs atomes dthalogbne, ou pouvant être substitués par un ou plusieurs hétérocycles eux-mêmes éventuellement substitués par l'un ou l'autre des substituants indiqués ci-dessus, par un autre hétérocycle ou par un radical phényle lui-mme éventuellement substitué. Parmi les sels avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ceux formés avec les acides organiques comme acide formique, ou les acides alcanesulfoniques comme l'acide méthanesulfonique ou l'acide paratolu énesulfonique. Parmi les sels avec les bases, on peut citer les sels de métaux alcalins, ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, potassium, ou calcium ou les sels d'amines tels que les sels d'amonium, d'aminoalcool substitués ou non, les sels de lysine, d'arginine et de choline. L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases. L'invention a en particulier pour objet les composés de formule I pour lesquels R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle etnIdpdrazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R3 en position 2,3 ou 4 reprEsentantunatome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro- méthylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. et nteprésentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2 CH OR4 CH2 OR5, dans lequel R4 et Rr représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule P et Q représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Lorsque R représente un radical alcoyle, il siagit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,n-pentffie ou n-hexyle. Lorsque Â représente un radical alcoylène linéaire, il s'agit de préférence du radical (C112)2. Lorsque A représente un radical alcoylène ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropylène. IDrsque ou. 2 represeateunradical alcoyle, il stagit de pré férence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, ou n butyle. n' représente de préférence le nombre 2,3 ou 4. Lorsque R3 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R3 représente un radical alcoyle il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, otpropyle ou n-butyle. Lorsque R3 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou n-butoxy. Lorsque P et Q représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle. Lorsque P et Q représentent un radical aralcoyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque P et Q représentent un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. L'invention a notamment pour objet les composés définis précédemment pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle. L'invention a en particulier pour objet les composés de formule I pour lesquels R représente un radical méthyle, un radical un radical un radical ou un radical ainsi que leurs sels avec les acides. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés dont la préparation est donnée en exemple et notamment, Le 2-(8-trifluorométhyl-4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2,2-diméthyl-4-dioxolyl) méthyl. Le 248-triflucrométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2-diméthylaminoéthyle et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl-4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2(4(3 trifluorométhyl) phényl piperazin 1-yl) éthyl et son chlorhydrate. le 2-(8-trifluorométhyl 4-méthyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. Les produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgesique remarquable qui justifie leur utilisation en thérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule I ainsi que leurs sels avec les acides ou les bases thérapeutiquement compatibles. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicament. Le 2-(8-trifluorométhyl-4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2,2-diméthyl-4-dioxolyl) méthyl. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2-diméthy aminoéthyle et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2(4(3 trifluorométhyl) phényl piperazin l-yl) éthyl et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2, 3-dihydroxypropyle. ainsi que leurs sels avec les acides ou les bases thérapeutiquement compatibles. Les médicaments objets de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, les médicaments définis cidessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le principe actif peut y titre incorporé à des excipients habituellement employés dans ces conditions pharma celtiques, tel que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conser vapeurs La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale, pour le compo sé de l'exemple 4 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule dans laquelle X, en position 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle à l'action d'un composé de formule IV dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes. de carbone, pour obtenir un composé de formule que l'on soumet, Si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent de transestérification pour obtenir l'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel, ou que l'on soumet, si désiré, dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool de formule à l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3 dihydroxypropyl correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention -alcoyle représente le radical méthyle, éthyle, npropyle ou n-butyle, On condense les composés de formule III et IV en opérant en présence d'un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique. - l'agent de saponification est la soude ou la potasse. - l'agent de transestérification est un alcool. - la réaction de transéstérification est effectuée en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure, ou un alcoolate alcalin. - la réaction de transéstérification a lieu de preférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 2000C. l'agent d'hydrolyse utilisé est l'acide chlorhydrique. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus dans lequel l'agent de transestérification est un alcool de formule TOH dans laquelle T re Présente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène, linéaire de formule (CR2)n , n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. et,ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azete un radical hétdro- cyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, n-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R en position 2,3 ou 4 représentanX un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -C2 CH OR4 CH2 OR5 dans lequel R4 et R5 représentent un radical cétonide de formule P et Q conservant la mbme signification que précédemment. Les composés de formule III sont des produits connus, ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet français 1 514 280 ou le brevet français 1 584 746. Les 2-amino 5-fluoro benzoatesdlalcoyle sont en général des produits connus, ils peuvent entre préparés par exemple selon le procédé décrit par Raymond N. CASTRE et Coll J. Heterocyclischen 1965 2 459. Les exemples salivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 :2-(8-(trifluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de méthyle. On porte au reflux une solution renfermant 16g de 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléineS11,62g de 2-amino 5-fluoro benzoate de méthyle et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, On abandonne une nuit à la température ambiante, on glace, filtre, empâte par un peu d'eau et essore. On dissout les cristaux obtenus dans le méthanol, ajoute de la triRethylamine jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre et sèche. On recueille ainsi 11,2g du produit recherché R 1660C. Exemple 2 : L'acide 2-(8-frifliiorométh é-quinoVSriva amino) 5fluoro benzotque. On porte au reflux un mélange de 1,45g de trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 1, 4 cm3 d'une solution de soude 2N, et 21 cm 3 d'alcool méthylique. On chasse l'alcool, ajoute 25 cm3 d'eau et filtre la solution sur amiante. On chauffe la solution vers 600C et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré. On laisse refroidir la suspension, filtre, lave à l'eau et séche. On recueille ainsi 1,26g d'acide recherché fondant à 2650: 30C. Exemple 3 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de (2,2-diméthyl-4-dioxolyl)méthyle. On porte au reflux pendant une heure une solution renfermant 7g de 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de méthyle prépare à l'exemple 1, 5,6 cm3 d'acétonide de glycdrol anhydre et 70 cm3 de toluène. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium en suspension huileuse et chauffe encore 3 heures à l'ébullition. On concentre à sec sous pression réduite et reprend par 250 cm3 d'éther isopropylique bouillant. On filtre sur amiante, chasse l'éther jusqu'à l'obtention d'un volume de 75 cm3. On maintient une nuit en glacière, essore, empote à l'éther isopropylique glacé, séche en étuve à 700C. On recueille 6,9g du produit recherché fondant à 129-130 C. Exemple 4 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2-diméthyl amino éthyle et son chlorhydrate. Stade A : 2-( 8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2 diméthyl amino éthyle. En opérant comme à l'exemple 3, à partir du 2-(8;trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 1 et du diméthylaminoéthanol, on obtient le produit recherché. Stade B : Ohlorhydrate On dissout le produit obtenu au stade A dans l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique sec, puis précipité par de l'éther anhydre. On essore, lave et séche les cristaux obtenus. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 2200C. ExemPle 5 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On chauffe à ébullition une solution renfermant 5g du produit préparé à l'exemple 3, 100 cm3 d'éthanol, 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On concentre à sec, reprend le résidu dans l'eau, agite et filtre. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH alcalin; On empote à l'eau et séche en étuve.0n obtient 4,5g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans le butanol. On obtient ainsi 3,9g de cristaux fondant à 197-198 C. Exemple 6 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2(4-(3-trifluorométhyl) phényl piperazin 1-yl) éthyle et son chlorhydrate. Stade A : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro benzoate de 2(443-trifluorométhyl) phényl piperazin 1-yl)éthylh En opérant comme à l'exemple 3,à partir 2-(8-trifluorométhyle 4-quinoléinylamino) 5-fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 1 et de 2(4-(3-trifluorométhyl)phényl piperazin-1yl) éthanol, Rn obtient le produit attendu Stade 3 : chlorhydrate Le produit brut obtenu en stade A est dissout dansltéthanol absolu. On ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis de l'éther anhydre.On laisse cristalliser, essore, lave à l'éther anhydre, séche et recueille le produit recherché, fondant avec décomposition vers 2300C-2400C. Exemple 7 : Etude pharmacologique. Activité analfiésigue des produits des exemples 2 à 6 Le test utilisé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc entre considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution diacide acétique à 1% dans liteau; la dose déclanchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitbt après l'injection d'acide acétique. Les résultats exprimés au moyen de la DA50, ctest-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, sont les suivants DA50 - Produit de l'exemple 3 10 mg/kg - Produit de l'exemple 4 3 mg/kg - Produit de l'exemple 5 3 mg/kg - Produit de l'exemple 6 8 mg/kg - Produit de l'exemple 2 4 mg/kg Exemple 8 On a préparé des comprimés répondant à la formule produit de l'exemple 4 ....................................... 50 mg excipient q.s pour un comprimé terminé à ............. 350 mg détail de l'excipient, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium. REVENDICATIONS 1 - Les composés de formule (I) dans laquelle X, en position 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène ou un groupement estérifiant, leurs sels avec les acides, ainsi que leurs sils avec les bases, quand R représente un atome d'hydrogène. 2) - Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels avec les acides et les bases. 3),- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1. pour lesquels R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radina: dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2 , n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et n-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R3 en position 2,3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et nt représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -(CH2CH OR4 CH2 OR5) dans lequel R4 et RE représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule P et Q représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4) - Les composés définis à la revendication 1, 2 ou 3 pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels avec les acides. 5) - Les composés définis à la revendication 3 ou 4 pour lesquels R représente un radical méthyle, un radical un radical un radical ou un radical ainsi que leurs sels avec les acides. 6) - Les composés définis à la revendication 5 dont les noms suivent Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de méthyle. L'acide 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluorc benzoique. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de (2, 2-diméthyl-4-dioxolyl) méthyle. Le 2-( 8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2-diméthy aminoéthyle et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluoromethyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de 2(4(3-trifluoroniéthyl) phényl piperazin 1-yl) éthyle et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2, 3-dihydroxypropyle. 7) - A titre de médicaments, les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ainsi que leurs sels avec les acides et les bases thérapeutiquement compatibles. 8) - A titre de médicament: Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de(2,2-diméthyl-4-dioxolyl) méthyle. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro benzoate de 2-diméthy:.aminoéthyle et son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de 2(4(3-trifluorométhyl) phényl piperazin 1-yl) éthyleet son chlorhydrate. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl-amino) 5-fluoro benzoate de 2, 3-dihydroxypropyle. 9) - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7. 10) - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 8. 11) - Procédé de préparation des composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule dans laquelle X, en position 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle à l'action d'un composé de formule (IV) dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule :: que i'on soumet, si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule que l'on soumet, Si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent de transéstérification pour obtenir 11 ester correspondant que l'on soumet, Si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel, ou que l'on soumet, si désiré, dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool de formule à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir l'ester de 2,3 dihydroxypropyl correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 12) - Procédé de préparation selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de transéstérification un alcool de formule TOH, dans laquelle U représente un radical alcovle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)n n.représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et n-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical Rg en position 2,3 ou 4 représoeitant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8-atomes de carbone, et n'représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2 CH OR4 CH2 OR5, dans lequel tR4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, dns lequel R4 et R5 repr6sentent un radical cétonide de formule P et Q conservant la même signification que dans la revendication 3