FR 2424275 A1 19791123 FR 7812187 A 19780425 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Dominique BOURZAT, Daniel FARCE, , André LEGER et Gérard PONSINET, concerne de nouveaux dérivés de lthydroxy-4 thiazolidinethione-2 de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (i) R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant i à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant la 4 atomes de carbone. Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en équilibre de ces deux formes, en fonction de paramètres internes (notamment radicaux R1 et R2) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après. Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait l'objet de diverses pub]ications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem., 4, 349 (1967). Généralement la formule générale (IA) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallise, des produits pour lesquels : R1 étant défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant seulement primaires ou secondaires. Généralement la formule générale (IB) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels R1 étant défini comme précédemment, R2 représente un radical tertiobutyle. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une a-halogénocétone (qui peut être préparée in situ),de formule générale : R2 - GO - CH2 - X (il) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale : dans laquelle R1 est défini comme précédemment et les symboles R3 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction steffectue dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile) dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou eau-acétonitrile) à une température comprise entre -10 et +50ex. Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent étire obtenus, selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880. Les a-halogénocétones de formule générale (II) peuvent etre préparées par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples. Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement Btre purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulcères. Ces produits se sont montrés actifs chez le rat à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et colt., C.R. Soc. Bol,, 150, 2 124 et certains d'entre eux se sont montrés-ectifs à des doses de 5 à 100 mg/kg p.o. dans la technique de SHAY et coll.,-Gastroenterology, 5, 43 (1945). Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 300 et 900 mg/kg,ou supérieure à 900 mg/kg, par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut Btre mise en pratique. Exemple 1 A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distillée on ajoute, à 300C maximum, 28,4 g d'une solution aqueuse à 50 % (en poids) de chloracétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-300C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 5 fois par 125 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air à 2000. Le produit obtenu (37,0 g ; P.F. = 1274C) est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chloroforme et de 300 cm3 d'éther éthylique ; la solution organique est lavée 3 fois par 450 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 1 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (34,0 g ; P.F. = 128duc) sont dissous dans 240 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50 C. On obtient 28,8 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 12800. Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOUT, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956). Exemple 2- A une solution de 50,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 de diméthylformamide on ajoute, entre 15 et 230C, 13,9 cm3 de chloracétone. La réaction-est poursuivie pendant 3 heures à 20-23 C. Après filtration et évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 450C, l'huile résiduelle est dissoute dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 2 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (38,0 g ; P.F. = 150-1530G) sont dissous dans 520 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 80 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45 C. On obtient 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 156du, Exemple 3 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 71,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,6 g de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée à 200C. La réaction,est poursuivie pendant 3 heures à 20nu. Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118 C. La chloro-l butanone-2 (P.E.760 = 119-122 C) est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc. 4633 (1957). Exemple 4 A une suspension de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 15 et 25 C, 12,1 g de chloro-l pentanone-2. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2025e0. Le chlorhydrate de triéthyl ami ne insoluble est éliminé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 au total d'éther éthylique. Les solvants sont é-áporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et de 50 cm3 de chlorure de méthylène ; la solution organique est lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.Les cristaux obtenus (25,4 g ; P.F. environ 70 C) sont dissous dans 500 cm3 de cyclohexane bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de refroidissement vers 10 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 120 cm3 au total de cyclohexane refroidi à 1000, et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 4000. On obtient 21,6 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 propyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 83 C, La chloro-l pentanone-2 (P.E.30 = 65-670C) est préparée selon la méthode décrite par R.D. HAWORTH et coll. > J. Chem. Soc., 3617 (1954). Exemple 5 On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 18,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triêthylammonium et de 7,9 g de chloro-l méthyl-3 butanone-2 dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 2000. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20 C. Après recristallisation dans un mélange de 340 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 90 cm3 d'acétonitrile, on obtient 10,1 g dthydroxy-4 isopropyl-4 (mêthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 140 C. La chloro-l méthyl-3 butanone-2 (P.Et25 = 6200) est préparee selon la méthode décrite par R.JUSTONI et M. TERUZZI, Jazz. Chim. Ital., 78, 166 (1948). Exerrqle 6 On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 34,2 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,1 g de chloro-l hexanone-2 dans 320 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25 C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-250C. Après recristallisation dans 600 cm3 de cyclohexane, on obtient 28,3 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 800C. La chloro-l hexanone-2 (P.E.25 = 80-81 C) est préparée selon la méthode décrite par H. ERLENMEYER et J.P. JONG, Helv. Chim. Acta, 32, 35 (1949). Exemple 7 On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2 dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 2500. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-259C. Après recristallisation dans 390 cm3 d'oxyde d'isopropyle on filtre la solution bouillante et on obtient 16,8 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 950C. Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution dans le tétrachlorure de carbone on observe environ 5 à 10 % de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de méthyl-4 oxo-2 pentyle (bande carbonyle à 1710 cmb. Cette forme n'est pas décelée lors de l'examen du produit entre lamelles dans la vaseline. La chloro-l méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73 C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGER et coll.,Ann. Chem., 672, 156 (1964). Exemple 8 A une suspension de 64,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 600 cm3 d'acétonitrile- anhydre on ajoute, à 200C maximum, 40,0 g de bromo-l diméthyld,3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2000. Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45 C. L'huile résiduelle est traitée par 1200 cm3 d'éther éthylique. Après 1 heure à 20 C, la solution éthérée est filtrée, lavée 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporé. Le produit obtenu (60,0 g) est dissous dans 870 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de refroidissement à 2oC, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 4000. On obtient 44,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 800C. Exemple 9 On opère comme à exemple 1 mais à partir de 43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-23 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 63,4 g de chloracétone dans 220 cm3 d'eau distillée à 30C maximum La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-30 C Après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, on obtient 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 1220C. L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium peut être préparé de la façon suivante A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cm3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25 C une solution de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acétonitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 209C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après 1 heure de refroidissement à 20C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 240 cm3 au total éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C. On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-ó pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammo- nium fondant à 750G, L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS et J.V. SCUSI, J. Org. Chem.,23, 68 (1958) Exemple 10 On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 72,0 g dt(éthyt-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,5 g de chloro-l butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 258C maximum. La réaction est poursuivie pendant 4 heures à 20-25 C. Le produit est purifie par chromatographie sur 470 g de silice (0,063-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre, en éluant avec 5 litres de chloroforme.Le produit chromatographié (43,0 g) est recristallisé dans 120 cm3 dtéthanol. On obtient 37,2 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 840C. Exemple il On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 100,0 g de (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 32,3 g de chloracétone dans 450 cm3 de diméthylformamide entre 10 et 15oC. La réaction est poursuivie pendant 90 minutes à 15-200C. Après recristallisation dans un mélange de 250 cm3 d'éthanol et de 250 cm3 d'oxyde drisopropyle, on obtient 49,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119 C. Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 100 C) est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-49 (1956). Exemple 12 On opère comme à exemple 2 mais à partir de 75,0 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,9 cm3 de chloracétone dans 340 cm3 de diméthylformamide à 200C maximum. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20au. Après recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 113 C. Le (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 115 C) est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891. Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur,ou ou par des compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent etre mis sous forme appropriée à la voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon ltinvention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquidas pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et-des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent entre des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies diverses, notamment médicamenteuses, et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l' ge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Exemple suivant,donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante - éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg - silice précipitée ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... 0,5 mg REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Dérivé de lthydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prédominante à l'étant cristallisé répond à la formule générale (A) dans laquelle R1 est défini selon la revendication 1, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant seulement primaires ou secondaires. 3 - Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prédominante à l'état cristallisé répond à la formule générale (B) dans laquelle R1 est défini selon la revendication 1 et R2 représente le radical tertiobutyle. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Iton fait agir une a-halogénocétone de formule générale R2 - CO - CH2 - X dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale : (dans laquelle R1 est défini selon la revendication 1 et les symboles R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone). 5 -Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.