FR 2424280 A1 19791123 FR 7812401 A 19780426 L'objet de la présente invention est l'obtention de nouveaux antibiotiques du groupe des cephalosporines de formule generale dans laquelle R = H, alkyle M = H, metal alcalin, NE4, ou une base organique non toxique. X = H, alkyle, halogene ou hydroxyle. Z = methoxy. Les composés mentionnés plus haut peuvent être obtenus de diverses façons A) En partant de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) a) on fait réagir le 7-ACA avec les acides thiadiazole-1,3,4-alkyl-5 mercaptoacétiques-2 sous n'importe laquelle de leurs formes réactives pour obtenir les composés II qui, par réaction avec des tétrazolo(4,5-b)-pyridazine b) en effectuant la réaction du 7-ACA avec les thiols mentionnés on obtient les composés III qui, avec la forme réactive des acides mercaptoacétiques, donnent les composés I c) On peut faire réagir le 7-ACA avec un halogénure d'haloacétyle, ce qui donne IV, qui, avec les thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-thiols-2 donnent II, a partir desquels on passe aux composés I comme au paragraphe A,a). d) En partant de III, on peut faire réagir en premier lieu avec l'halogenure dthaloacetyle pour obtenir V qui par réaction avec les thiadiazole-i,3,4-alkyl-5- -thiols-2 donnent I B) En partant d'un ester de 7-ACA facilement hydrolysable, par exemple ester tertbutylique, 2,2,2-trichloréthylique, pivaloyloxyméthylique, etc. e) En faisant réagir l'ester tert-butylique de 7-ACA avec les acides thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-mercaptoacétiques-2, soit tels quels - avec le concours d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide - soit sous leurs formes réactives. Le composé obtenu, VI, est soumis a réaction avec du tétrazolo C4,5-B) -pyridazine-thiol-6-X-substitué, et on fait réagir l'ester tert-butylique de I ainsi obtenu avec le mélange acide trifluoracétique : anisole (9:1) pour f) En faisant réagir lester tert-butylique avec du tétrazole 04,5-b] -pyridazine thiol-6 X-substitué on obtient le composé VIII qui avec les acides thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-mercaptoacétiques-2 donne les composés g) En faisant réagir l'ester tert-butylique de 7-ACA avec l'halo- genure d'haloacétyle, on obtient les composés IX, qui par réaction avec les thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-thiols-2 donnent VI. Le passage de VI à I se fait comme au paragraphe B,e) h) Si l'on fait réagir Tester tert-butylique du 7-ACA avec les tétrazolo[4,5-b] pyridazine thiol-6-X-substitués on obtient VIII.La réaction de VIII avec l'halogénure donne X, ce qui, avec les thiadiazole-1,3,4-alkyl-5thiols-2 donne VII. Les composes de la présente invention peuvent etre transformés en sels pharmaceutiquenent acceptables, non toxiques, par réaction avec un hydroxyde alcalin, ur bicarbonate ou carbonate alcalin ou une base organique. La méthode préférée porir la préparation de ces sels consiste a dissoudre l'acide libre dans un solvant dans lequel le sel est insoluble et ajouter le composant basique. Les composes de la presente invention ont une bonne activité bactéricide et inhibent la croissance dut un bon nombre de micro-organismes gram positif et gram négatif. rour l'administration thérapeutique, les composés de la présente invention peuvent être employés sous différentes formes pharmaceutiques, avec l'aide de divers excipients tant organiques qu'inorganiques pour administration tant orale que parentérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter soit sous forme solide, par exemple en capsules, tablettes, dragées, soit sous forme liquide, par exemple solutions, suspensions ou émulsions. Si on le désire elles peuvent contenir des substances auxiliaires, telles que stabilisants, émulsifiants, tampons ou autres additifs employés normalement. La dose-de ces composés varie avec lt ge et le degré d'infection que peuvent présenter les patients. Des doses de 100, 250 et 500 mg des composés de la présente invention ont démontré leur efficacité dans le traitement de troubles produits par des infections bactériennes. Les exemples exposés par la suite donnent une idée des possibilités ci-apres2ilîustrant l'invention sans toutefois en limiter la portée. Ces exemples décrivent la préparation de l'acide-7-(thiadiazole-1,3,4- méthyl-5-mercaptoacétamide-2)-3-tétrazolo[4,5,b]-pyridazinyl-6-thiométhyl-céphem 3-carboxylique-4 > par les diverses méthodes exposées plus haut. Exemple t Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermometre, d'un agitateur et d'une ampoule a brome, on place 3,524 g de thiadiazole-1,3,4-méthyl-5-mercapto- acétique-2, 50 ml de dichiorométhane et 3 mi de triéthylamine La solution résultante est refroidie a 0 C et, en maintenant cette température, on ajoute 2,4 g de chlorure de pivaloyle dissous dans 20 ml de dichlorométhane ; apres la fin de l'addition, on maintient l'agitation durant une heure au bain de glace.A la solution précédente, on ajoute lentement une autre solution de 5,6g de 7-ACA à 90X dans 150 ml de dichlorométhane et 7 ml de triéthylamine. On poursuit la réaction pendant 20 heures en laissant la température s élever jusqu'à la température ambiante. On évapore à siccité et le résidu est distribué entre 200 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'une solution tamponne phosphates 0,1 N avec un pH de 7,5. On rejette la couche organique et la couche aqueuse est acidifiée à un pH de 2 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 5 pour 200). On lave les extraits avec de la saumure, on sèche, on décolore et on évapore.Il reste un produit semi-liquide que l'on triture avec deux portions de 25 ml d'éther. On filtre et on sèche. On obtient 4,2 g de tétrazolo4,5-bJ pyridazine-thiol-6,3,36g de bicarbonate sodique, 100 ml de solution tampon de phosphates 0,1 N à pH 6,4 et 100 ml d'acetone. L'ensemble est ehauffé à 800C durant 2,5 heures. On refroidit en bain de glace et on précipite avec HCl 2N jusqu'à pH 2. On filtre, on lave et on sèche. On obtient 6,8 g de I (R=Me, M=H > X=H) de point de fusion compris entre 150 et 1540C (décomposition) -1 IR (KBr) 3.300, 1.780, 1.680 et 1.540 cm Exemple 2. Dans un ballon de 1.000 ml on place 6,72 g de tétrazolo(4,5-b)- pyridazine thiol-6, 12 g de 7-ACA, 7,4 g de bicarbonate de sodium et 400 ml de tampon de phosphates 0,1 N à pH 5,5. La suspension resultante est chauffée lentement jusqu a atteindre 800C et y est maintenue 2,5 heures. On laisse refroi- dir lentement et il apparat un solide. Lorsqu'il se trouve à la température ambiante on acidifie à pH 3. On refroidit jusqu'à OOC pendant 1 heure, on filtre et on sèche. On obtient 9,6 g du composé III (X=H).Dans un ballon de 100 ml qui contient 0,01 mole d'anhydride mixte des acides thiadiazole-1,3,4 méthyl-5-mercap toacétique-2 et pivalique, on ajoute en plusieurs fois 3,65 g d'acide III obtenu antérieurement. On poursuit la réaction durant 20 heures; après quoi, on continue la préparation par les techniques habituelles. On obtient 1,2 g de produit identique à celui obtenu dans- l'exemple 1. Exemple 3. Dans un ballon de 250 ml, on place 5,44 g de 7RACA, 150 nil de dichioro- méthane et 5 ml de triethylamine, La solution est refroidie à 00C et on ajoute 4,05 g de bromure de bromoacetyle dans 20 ml de dichlorométhane. On continue la réaction jusqu'au jour suivant, on évapore à siccité et le résidu est dissous dans 200 ml de bicarbonate de sodium à 2%. On lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est acidifiée à pH 2 avec HCl 2N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3%). Les extraits sont lavés avec de la saumure, sont séchés et évaporés. Le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute 3 ml de triéthylamine et 2,6 g de thiadiazole-1,3,4-méthyl-5-thiol-2. On maintient sous agitation pendant 3 à 4 heures à température ambiante. On évapore à siccité et le résidu est dissous dans 200 ml de tampon aux phosphates à pH 7,5. On lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle et la solution aqueuse est acidifiée à pH 2. On extrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits lavés et secs sont décolorés et on évapore à siccité.On obtient 3 g de composé II. Le passage de II à I est réalisé dans des conditions identiques à celles de l'exemple 1. Exemple 4. 3,65 g d'acide III sont mis en suspension dans 50 ml de dichlorome- thane et on y ajoute 3 nil de triéthylamine. La solution est refroidie au bain de glace et on ajoute goutte à goutte 2,02 g de bromure de bromoacétyle dans 20 ml de dichlorométhane. On poursuit la réaction jusqu'au jour suivant. On ajoute 1,5 ml de triéthylamine et 1,32 g de thiadiazole-1,3,4 méthyl-5-thiol-2 et on continue l'agitation durant 4 heures à température ambiante. On évapore à siccité et on dissout dans 100 ml de bicarbonate de sodium à 4 %. On suit le procédé habituel et on obtient 1,5 g de I. Exemple 5. Dans un ballon de 100 ml on place 3,38 g de l'ester tert-butylique du 7-ACA, 2,06 g de dicyclohexylecarbodîimide, !,9 g d'acide thiadinzole-1,3,4- méthyl-5-mercaptoacétique-2 et on agite en présence de 80 ml de dichlorométhane, durant 24 heures. On filtre, et le filtrat est évapore à siccité. On met en suspension dans 50 nil de tampon aux phosphates 0,1 N à pH 6,3, on ajoute 5 ml d'acétone, 840 mg de bicarbonate de sodium et t,53 g de tétrazolo[4,5-b]- pyridazine)thiol-6. L'ensemble est chauffé doucement pendant 4 heures à 60 C. On refroidit et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3%). Les extraits sont lavés avec du bicarbonate, de l'eau, de acide chlorhydrique de l'eau et de la saumure. On sèche, décolore, et évapore à sec. Le résidu (VII) est dissous dans 20 ml d'acide trifluoroacétique et 2 ml d'anisole, et refroidi à 0 C. On maintient l'agitation à cette température pendant 1 heure et 10 minutes à 200C. On évapore à siccité, on ajoute 20 ml de dichlorométhane et on répète l'éva- poration. Le résidu est dissous dans 20 ml de bicarbonate à 4%, on lave avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie à pH 2, et on filtre le précipité. On sèche, et on pèse 1,2 g de I. Exemple 6. Dans un ballon de 100 nil, on place 3,38 g d'ester tert-butylique de 7-ACA, 50 ml de tampon aux phosphates à pH 6,8, 5 ml d'acétone, 840 mg de bicarbonate de sodium et 1,53 g de tétrazolo[4,5-b]pyridazine)thiol-6. L'en semble est chauffé à 600C durant 4 heures. On refroidit et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3%), on lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche et on évapore à siccité, ce qui permet d'obtenir 3,5 g de VIII. On ajoute 4,21 g de VIII à une solution d'anhydride mixte d'acide thiadiazole 1,3,4-méthyl-5-mercaptoacétique-2 et d'acide pivalique obtenu comme dans l'exemple 1, dans 50 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine. L'ensemble est agité durant 20 heures et on continue la préparation par les méthodes habituelles. On obtient 4,4 g de VII, qui se transforment en 3,2 de I comme dans l'exemple 5. Exemple 7. A 0,01 mole d'ester tert-butylique de 7-ACA dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2,03 g de bromure de bromoéthyle dans 15 ml de dichlorométhane. L'addition est effectuée à OOC et on continue ensuite la réaction pendant 3 heures à température ambiante. On évapore à siccité et on traite comme dans les exemples précédents. On obtient 3,4 g de IX brut que l'on dissout dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 1 ml de triéthylamine et 1,2 g de thiadiazole-1,3,4méthyl-5-thiol-2. On maintient sous agitation pendant 4 heures à température ambiante. On traite comme dans les exemples précédents et on obtient 3,7 g de VI identique à celui obtenu dans l'exemple 5.L'obtention de I à partir de VI est détaillée dans l'exemple 5. Exemple 8. A 0,01 mole de VIII dissous dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml de triéthylamine et la solution est refroidie à OOC. On lui ajoute goutte à goutte 0,01 mole de bromure de bromoacétyle dans 10 ml de dichlorométhane. En suivant le traitement habituel on obtient 3,8 g de X, que l'on dissout dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 1 ml de triéthylamine et 0,9 g de thiadia zole-1,3,4-méthyl-5-thiol-2 et on fait réagir pendant 4 heures à température ambiante pour obtenir, après traitement habituel, 4 g de VII. Le composé I (R=Me, M=X, X=H) présente les concentrations minimales inhibitoires suivantes Cen y/ml) vis-à-vis des micro-organismes suivants SARCINA LUTEA S 0,19 STAPHYLOCOCCUS AUREUS d 0,19 ESCHERICHIA COLI 6,25 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 1,56 PROTEUS VULGARIS 3,12 PSEUDOMONAS AERUGINOSA > 100 ALCALIGENES FAECALIS 12,5 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS S 0,19 BORDETELLA BRONCHISEPTICA 50 MICROCOCCUS FLAVUS -0,39 ENTEROBACTER LIQUEFACIENS I00 STREPTOCOCCUS f, LANCEFIELD 50 CANDIDA ALBICANS > I00 BACILLUS SUBTILIS c 0,19 BACILLUS PUMILUS s 0,19 SALMONELLA PARATYPHI 3,12 SALMONELLA TYPHI 1,56 SACCHAROMYCES CEREVISIAE 25 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica-tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de ltesprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouvelles céphalosporines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle R = H; alkyle M = H; métal alcalin, NH4 ou alcalinoterreux X = H; alkyle, halogénure ou hydroxyle Z = H; méthoxy. 2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule avec des acides thiadiazole-1,3,4 alkyl-5-mercaptoacetiques-2 de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, sous nimporte laquelle de leurs formes réactives, pour obtenir des composés de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, qui, par réaction avec des tétra zolo04,5-b] pyridazinethiols-6 X-substitués de formule dans laquelle X est tel que defini ci-dessus, donnent les composés de formule (I). 3. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu on fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique avec des tétrazolo(4,5-b) pyridazinethiols-6 X-substitués tels que définis à la reven dicaticn 2, pour obtenir des composes de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, qui, par réaction avec la forme réactive des acides thiadiazole-1,3,4-alkyl-5 mercaptoacétiques-2 tels que définis à la revendication 2, donnent les composés de formule I. 4. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-aminocephalosporanique avec un halogénure d'halogénoacétyle de formule dans laquelle Y est le chlore ou le brome pour obtenir un composé de formule dans laquelle Y est tel que défini ci-dessEs, qui, par rection avec les thia- diazole-1 ,3,4-alkyl-5-thiols-2 de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, donnent les composés II que l'on transforme en composés I comme décrit à la revendication 2. 5. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule III tels que définis à la revendication 3, avec un halogénure d'halogénoacétyle tel que défini à la revendication 4 pour obtenir des composés de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, qui par réaction avec les thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-thiols-2, tels que définis à la revendication 4, donnent les composés I. 6. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ester tertiobutylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec les acides thiodiazole-1 ,3,4-alkyl-5-mercapto- acétiques-2 tels que définis à la revendication 2, tels quels, avec un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou sous leurs formes réactives, pour obtenir des composés de formule dans laquelle R est tel que defini ci-dessus, qui par réaction avec un tetra zolo4,5-b3pyridazinethiol-6 X-substitué tel que défini à la revendication 2, donne l'ester tertiobutylique de formule dans laquelle X et Y sont tels que définisci-dessus, que l'zon transforme par le mélange acide trifluoracétique-anisole 9 : 1 en composé I. 7. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ester tertiobutylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un tétrazoîoE4,5-b]pyridazinethiol-6 X-substitué tel que défini à la revendication 2 pour obtenir un composé de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus,qui, par réaction avec les acides thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-mercaptoacétiques 2 tels que définis à la revendication 2, donnent les composés VII tels que définis à la revendication 6, que lton transforme comme ci-dessus en composés I. 8. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérise en ce que lton fait réagir Tester tertiobutylique de l'acide 7-aminocephalosporanique avec un hélogénure d'halogénoacétyle tel que défini à la revendication 4 pour obtenir les composés de formule dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, qui par réaction avec les thia diazole-1,3,4-alkyl-5-thiols-2 définis à la revendication 4, donnent les composés VI que l'on transforme en composés I comme à la revendication 6. 9. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir lester tertiobutylique de l'acide 7-amino-céphalosporanique avec les tétrazolo [4,5-b] pyridazinethiols-6 X-substitués tels que definis à la revendication 2 pour obtenir les composés VIII tels que définis à la revendication 7; Far reaction avec lthalogenure d'halogénoacétyle défini à la revendication 4, on obtient les composés de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus ; par réaction avec les thiadiazole-1,3,4-alkyl-5-thiols-2 définis à la revendication 4, on obtient les composés VII que l'on transforme en composés I comme décrit à la revendication 6. 10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication I et les sels de bases organiques non toxiques, acceptables en pharmacologie, des composés de formule (I) dans laquelle M est l'hydrogène. Il. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 10, en association avec un support ou excipient convenable. 12. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en capsules, tablettes ou dragées ou en solutions, suspensions ou émulsions en doses de 100, 200 et 500 mg.