FR 2409232 A1 19790615 FR 7734949 A 19771121 Le gel d'hydroxyde d'aluminium est un anti-acide largemment utilisée Il possède no@bre des propriétés d'un ant.iacide parfait, cur.zme la capacité de consoml:ler de l'acide et la non-absorbabilité. De@nombreuses formes dosées dtanti- acides fluides efficaces actuellement vendus utilisent du gel d'hydroxyde d'aluminium. Cependant, lorsqu'on utilise un gel aqueux d'hydroxyde d'aluminiurn pour produire un gel séché qu'on puisse formuler et présenter sous des formes dosées so- lides, la réactivité anti-acide totale, ainsi que la vitesse de réaction avec un acide, de l'hydroxyde d'aluminium diminuent. Le vieillissement, à la température ambiante ou élevée, du gel d'hydroxyde d'aluminium séché aboutit à des pertes importantes de la réactivité anti-acide, ce qui peut présenter une importance potentielle encore plus grande. Une préparation antiacide, qui est initialement active, peut devenir inactive en une période de temps relativement brève. Cependant, la comme dité d'une forme dosée d'anti-acide solide par rapport à une forme dosée fluide se comprend facilement et elle rend très souhaitable le développement d'un gel séché d'hydroxyde d'alu- minium pouvant initialement réagir avec les acides et qui conserve pendant une période prolongée de temps sa réactivité à l'égard des acides. Belon la présente invention, celle-ci propose un procédé pour préparer un gel d'hydroxyde d'aluminium anti-acide amorphe séché. Le procédé consiste à mettre un gel aqueux hydroxyde d'aluminium amorphe au contact-d'un solvant organique inerte ayant dans l'eau une solubilité suffisante pour remplacer liteau du gel ; à enlever le solvant organique inerte ; à sécher le gel amorphe d'hydroxyde d'aluminium pour obtenir une poudre amorphe stable, ayant sur une période prolongée de thrips une capacité importante de réaction avec les acides. Un autre aspect de l'invention concerne une composi- tion comprenant un gel séché d'hydroxyde d'alun:inium ayant une surface s@écifique de contact d'au moins 150 m2/g et ayant une valeur de pH stat t50 d'environ 6 à environ 0 minutes. Un autre aspect encore de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en association avec un support ou excipient pharmaceutique solide, un gel amorphe séché d'hydroxyde d'aluminium ayant une surface minimale de con tact de 150 m2/g et une valeur du temps moyen de stabilite du pH (t50 ) d'environ 6 à environ 20 minutes. Le gel amorphe aqueux d'hydroxyde d'aluminium que l'on sèche est un gel aqueux normal pouvant réagir avec des acides et que l'on peut obtenir chez divers fabricants comme Chattem Chemical Cy, Reheis; Barcroft et J.T. Baker. On utilise de préférence un gel aqueux amorphe dthydrcxyde d'aluminium répondant aux spécifications d'un codex, par exemple aux spécifications de la pharmacopée des Stats-Unis d'Amérique (19ème révision). Il est souhaitable de préparer tout d'abord un gel amor@he aqueux d'hydroxyde d'aluminium plutôt que d'acheter un gel présaré à l'échelle commerciale ou industrielle.On peut utiliser des procédés bien connus en pratique pour préparer un gel capable de réagir avec des acides. Par exemple, on prépare des gels aqueux amorphes et qui ont L'activité voulue dtanti- acides, grâce à la réaction d'un sel d'aluminium hydrosoluble comme le chlorure d'aluminium, le sulfate d'aluminium etc, et d'une solution aqueuse basique comme une solution de carbonate ou de bicarbonate d'un métal alcalin. Bien ou'on n'en connaisse pas nettement la raison, on prépare des gels ayant une plus grande activité anti-acide lorsqu'on part de bases contenant du carbonate ou du bicarbonate. Une fois le gel aqueux obtenu, on le met au contact d'un solvant organique inerte ayant dans l'eau une solubilité suffisante pour remplacer l'eau du gel. le terme inerte", tel qu'il sert ici, désigne le manque de réactivité du solvant organique avec le gel. Des exemples de solvants organiques utilisables dans la présente invention sont les solvants miscibles à l'eau co,,;;nie par exemple le méthanol, le propanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, l'acétaldéhyde, le diméthyl-formamide, le formamiae, le tétrahydrofuranne, le 1,3-dioxanne, le 1,4dioxanne, la pyridine et d'autres solvants organiques miscibles à l'eau. Des solvants organiques inertes qui ne sont pas miscibles à l'eau mais que l'on peut utiliser sont constitués par des alcools supérieurs comme les butcinols et les pentanols, des esters comme l'acétate d'ethyle, et leurs homologues supérieurs ayant 1 à 3 atomes de carbone fixés sur le fragment acyle ; des cétones ayant 4 à 6 atomes de carbone, inclusivement, etc.Pour la commodité et la facilité de la manutention du gel, il convient d'ajouter le solvant organique inerte au gel aqueux en des quantités telles qu'il y ait présence d'une seule phase liquide. Par définition, un solvant miscible à l'eau ne formera qu'une s-eule phase avec l'eau. Pour des raisons pratiques, la phase unique doit exister tels le cas d'autres solvants organiques non miscilbes à l'eau lorsqu'on ajoute le solvant en des quantités ellant jusqu'à un rapport de 1:1 par rapport au volume du gel aqueux. Il convient de noter que l'on peut utiliser des mel-anges de solvants organiques pour remplacer l'eau du gel. Par exemple, un rapport de 1:1 entre un mélange à 50 % d'éthanol et à 50 % de benzène, d d'une part, et un volume de gel aqueux, d'autre part, maintient encore l'existence d'une seule phase avec le gel aqueux, alors que du benzene, ajouté seul au gel aqueux, créerait deux phases, On peut ajouter au gel le solvant organique en diverses proportions, et l'on peut répéter l'addition du solvant aussi bien après son enlèvement. Pour préparer un gel séché ayant une grande réactivité à l'égard d'un acide, selon la mesure effectuée par la valeur de t50, ainsi que dans 1'essai de Rossett-Rice, il conviant d'aje@@ r l'ot@@el @u gel aqueux selon un rapport en volume de 3:1.On enlève l'eau et l'éthanol par décantation, par filtration sous vide ou de préférence par centrifugation, et il convient de répéter deux fois la totalité de ces opérations de traitement. Pour trouver un compromis entre le prix de revient, les manipulations et la réactivité à l'égard de l'acide, il convient d'ajouter l'étha- nol au gel selon un rapport volumétrique de 2:1, d'enlever l'eau et l'méthanol puis d'ajouter de l'éthanol selon un rapport de 1:1. les volumes du solvant organique pour un second traitement se mesurent sur la base du volume du gel d'origine. A chaque stade de traitement, on maintient le gel d'hydroxyde d'aluminium sous forme d'un gâteau humide. Après le traitement final par le solvant, on sèche le gel en utilisant des moyens normaux comme le séchage par atomisation, le séchage sous vide, le séchage dans une circulation forcie d'air, le séchage sur un tambour etc. Le gel d'hydroxyde d'aluminium amorphe séché que 1'on prépare grâce à ce procédé possède une grande réactivité anti- acide, mesuree par le temps de Rossett-Rice et le temps de pH stable t50. Le temps de Rossett-Rice est la longueur de temps pendant laquelle une quantité du gel séché équivalant à 300 mg d'oxyde d'aluminium dispersé dans 70 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 30 ml d'eau à 370C demeure à un pH compris entre 3 et 5 lorsqu'on ajoute l'acide chlorhydrique 0,1 N au mélange à raison de 4 ml par minute. L'essai de pH stable est un essai plus sensible de la réactivité à l'égard des acides. Cet essai mesure le volume d'acide nécessaire pour maintenir le pH à une valeur prédéterminée en fonction du temps.La valeur t50 est le temps nécessaire pour la consommation de la moitié de l'anti-acide. La vitesse de perte de l'activité anti-acide (mesurée par le temps de Rossett-Rice) pour des gels préparés par séchage par enlèvement d'eau est nettement plus grande que d.ns le cas de gel préparés par séchage par enlèvement d 'un solvant organique inerte. La constante de temps pour la porte de réactivité des gels séchés par enlèvement d'eau est d'environ 0,48 par mois à 400C alors que cette constante est d'environ 0,071/ mois à 400C pour des gels séchés par enlèvement du solvant organique. Cela constitue une différence importante qui se reflète en une rétention bien plus grande, par les gels de l'invention, de la réactivité à l'égard des acides à la tempura- ture ambiante.Cette différence illustre la stabilité, sur une période prolongée de temps produit prépare nar le pré- sent procédé. L'expression "periode prolongée de temps", telle qu'elle sert dans le présent mémoire, indique une période de temps au cours de laquelle le gel séché est capuble de neutraliser de l'acide à une vitesse et à un pH tels qu'une composition pharmaceutique comprenant ce gel peut âtre considérée comme rutilement magasinable en rayonnage. On envisage une période d'au moins 2 ans.C'est cette activité anti-acide prolongée qui distingue le gel amorphe préparé par le procédé Je la présente invention des gels de l'art antérieur, obtenus par écha- ge par élimination d'eau, et qui permet la préparation d'un anti-acide puissant à des fins thérapeutiques. Cette activité enti-acide prolongée se manifeste par les caractéristiques de la composition de présenter une surface spécifique de contact accrue par rapport à des gels obtenus par séchage par enlèvement d'eau, en association avec certaines valeurs de t50 @u pH stat (pH statique ou fixé). Une surface minimalc de contact de 150 m 2/g du gel d'hydroxyde d'aluminium, mesurée par absorption d'azote, semble être nécessaire. On pre- fre une surface spécifique minimale de contact supérieure à 170 m2/g. La composition possède un temps t50 de pH stat (de stabilité du pH) d'environ 6 à environ 0 minutes.On préfère un temps t50 de pH stat (stabilité du pH) d'environ 6 à environ 15 minutes. La teneur en oxyde d'aluminium du gel, mesurée par le dispositif de dosage cité par exemple dans la 18ème révision de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, peut nettement varier et fournir encore des gels qui ont une activité anti-acide pendant une période prolongée de tamps.Par exem- ple, les pourcentages en poids de l'oxyde d'aluminium peuvent varier entre environ 40 % et environ 63 C13,- tout en maintenant des gels présentant de l'activité anti-acide. Un intervalle préféré de la proportion de l'oxyde d'aluminium se situe entre 45 et 59 %. La 18ème révision de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique indique un intervalle de 50 à 57,5 '. Des gels séchés et dont la teneur en oxyde d'alumium se situe dans cet intervalle sont actifs et stables. Le pourcentage d'oxyde d'aluminium dépend du temps de séchage et ne semble pas être associé de façon int-rinsèque à une activité anti-acide prolongée.Cependant, il semble que pour des gels amorphes obtenus par séchage par enLèvement d'eau, leur teneur en oxyde d'aluminium doit se situer dans l'intervalle de 50 à 57,5 % (cité par la phamma- copée des Etats-Unis d'Amérique) pour que ces produits soient actifs même pendant une courte periode de temps. On compose ou formule le gel d'hydroxyde d'aluminium amorphe séché du présent mémoire pour obtenir des compositions pharmaceutiques dosées solides pour voie orale à administrer à des personnes ayant besoin d'un traitement anti-acide. Ces formes dosées solides pour voie orale sont Inasticables ou peuvent être avalées, cette dernière forme étant préférable en raison de la nature crayeuse de la forme dosée masticable classique La forme dosée ingérable ou avalable peut être un comprimé ou une capsule. Pour la formulittion sous forme de comprimés, on peut utiliser les excipients usuels. Cependant, un agent intense de desagrégation, comme "Starex" est préféré pour une action anti-acide appropriée. On trouvera ci-après un exemple de lise en oeuvre de l'invention. Cet exemple est destiné à illustrer les concepts de l'invention mais nullement à les limiter. Exemple Dans un bécher de 5 litres, on ajoute une solution aqueuse à 11,4 %, contenant 0,755 mole de chlorure d'aluminium hexahydraté, à une solution aqueuse contenant 2,8 ss de carbonate de sodium (0,57 mole) et 4,5 % de bicarbonate de sodium (1,336 mole). On agite le mélange pendant quelques minutes à la température asnbiante, puis on lave plusieurs fois à l'eau désionisée le gel d'hydroxyde d'aluminium formé pour enlever les sels résiduels. On traite ensuite le gel trois fois avec un volume d'éthanol égal au volume du gel d'hydroxyde d'aluminium (environ 500 ml) en dispersant de façon poussée le gel dans l'alcool et en filtrant sur un entonnoir de Buchner en utilisant un pa- pier filtre N0 1, en prenant soin de maintenir l'hydroxyde d'aluminium sous forme d1un gâteau humide. On sèche le produit final à une température élevée. Le temps de Rossett-Rice, le temps de décalage, la capacité de consommation d'un acide, et le temps moyen t50 de stabilité du pH (pH-stat) lors du vieillissement du gel amorphe d'hydroxyde d'aluminium séché, obtenu comme décrit ci-dessus, indiquent qu'il a1agit d'un produit essentiellement plus puissant que des gels préparés de façon semblable par séchage direct par enlèvez,lent de l'eau. tes essais de détermination du temps de Rossett-Rice et du temps moyen t50 de stabilité du pH (pH stat) ont été définis ci-dessus. Le décalage de temps est la lG-agueur de temps nécessaire pour que le pli atteigne 3,0 après le début del'addition de l'acide chlorhydrique dans l'essai de détermination du temps de Rossett-Rice. La capacité de consommation d'un acide concerne le procédé décrit dans la 19ème révision de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique. On a obtenu dans les conditions suivantes les valeurs du temps moyen t50 de stabilité du pH (pli-stat). On disperse un échantillon de gel d'hydroxyde d'aluminium séché, contenant 38 mg d'hydroxyde d'aluminium (selon la mesure effectuée par le mode opératoire de dosage décrit dans la 19ème révision de la pharmacopée des Etats-Unis d'kaérique) dans 22 ml d'eau distillée dans un bêcher de 50 ml. On obtient ensuite pour cet échantillon la vleur du temps moyen t50 de stabilité du pH(stat) pour un pH de 3, en utilisant un ensemble typique de titr: QTe de la stabilité du pH avec un agitateur @ fonctionnant à 900 tours/ minute. L'ensemble particulier de titrage de la stabilité du pH n'est pas nettement important. De tels ensembles sont disponibles chez Mettler, Beckman et aussi chaz Radiometer A/S (Copenhague, Danemark). Les éléments spécifiques de cet ensemble qui ont servi dans la présente invention ont été obtenus chez Radiometer et ce sont un pH-mètre PHM 26 ; un ensemble de titrage TTT II une burette automatique "Autoburet ABU T2" (2,5 ml) un ensemble de titrage TT A3 et un enregistreur SBR 2. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un gel d'hydroxyde d'alumi nium @nti-acide umorphe séché, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met un gel d'hydroxyde d'aliurînium aqueux amorphe a contact d'un solvant organique ayant dans l'eau une solubilité suffisante pour remplacer l'eau du gel ; on enlève le solvant organique inerte ; on sèche le gel d'nydroxyde d'aluminium amorphe pour obtenir une poudre amorphe stable, pouvant réagir avec des acides et ayant une capacité importante de réaction avec les acides pendant une période prolongée de temps. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est miscible à l'eau. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol, ltéthanol, le propanol, l'isopropanol, l'acétone, l'acétaldéhyde, le diméthylformamide, le formamide, le tétrahydrofuranne, le 1,3-dioxanne, le 1,4-dioxanne, la pyridine ou un de leurs mélanges. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique présente dans l'eau une solubilité suffisante pour maintenir l'existence d'une seule phase lorsque ce solvant est mis, selon un rapport en volute de 1:1, au contact du gel aqueux. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est un mélange de corps organiques. 6. Procéda selon la revendication 1, caractérisé en ce que la poudre contient environ 40 à environ 63 % en poids d'oxyde d'aluminium et notamment environ 45 à environ 59 ; en poids d'oxyde d'aluminium. 7. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend un gel d'hydroxyde d'aluminium séché présentant une surface spécifique de contact d'au moins 150 m2/g et un temps moyen t50 de stabilité du pH d'environ 6 à environ O minute. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un gel d'hydroxyde d'aluminium séché ayant une surfacc spécifique de contact d'au moins 150 12/g et présentant une valeur du temps moyen t50 de stabilité du pH d'environ 6 à environ 20 minutes, en association avec un excipient pharmaceutique solide. 9. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 8, caractérisée en ce que la forme unitaire dosée est un comprimé. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le comprimé est ingérable.