FR 2411835 A1 19790713 FR 7737710 A 19771214 La présente invention concerne de nouveaux sels de lithium de 2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benZodizépines de formule gênera : dans laquelle R1 represente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. En outre, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un compost de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et N représente un reste alkyle en C1-C4 avec un alcoolate de lithium, par exemple le méthylate, Bthylate, butylate, propylate ou amylate de lithium, dans l'alcool correspondant, de préférence avec l'éthylate de lithium dans ltethanol. La réaction est effectuée avantageusement dans un milieu anhydre, de préférence un alcool absolu en C1-C6 > dans un appareil fermé sous atmosphère d'azote, pour éviter le contact avec le dioxyde de carbone et, par conséquent, la de-sacti- vation de l'alcoolate de lithium. On obtient les meilleurs résultats avec une solution éthanolique diluée d'éthylate de lithium qui contient environ 20 7 de ce dernier. On effectue la réaction avantageusemeat a la température ambiante sous agitation vigoureuse. Le produit formé précipite lentement de la solution réactionnelle sous forme d'une poudre cristalline jaune clair, qui présente des propriétés faiblement hygroscopiques. Le produit obtenu contient 1 mole d'éthanol de cristallisation. On obtient un produit qui ne contient plus que des traces d'éthanol,seulement par séchage et chauffage sous vide poussé sur pentoxyde de phosphore. Les deux produits sont doués d'activité thérapeutique de sorte qu'une élimination de l'alcool n'est pas absolument nécessaire.Si l'on opère dans un alcool en plus de C3 il n'y a pas de fixation d'alcool pendant la cristallisation. On peut préparer par le procédé selon l'invention de nouveaux sels de lithium de 1,4-benzodiazepines non décrits jusqu'à présent. On obtient entre autres de cette manière les composés suivants : sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine (CRC 2010), sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3 carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine (CRC 2011), sel dilithique de la 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazépine (CRC 2012) et sel dilithique de la 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3- carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine (CRC 2013). On sait que de nombreuses 1,4-benzodiazépines sont actives comme tranquillisancs, sédatifs ou hypnotiques. Mais jusqu'à présent, on n'a pu utiliser aucune 1,4-benzodiazépine avec succès dans la thérapie des manies dapressives. On sait par contre depuis longtemps (J. M. Bavis et W. E. Williams, Ann. Rev. Pharmacol. 1, page 285 (1971)) que les sels inorganiques de lithium possèdent des activites thimoleptiques et timéreptiques marquées, de sorte que ces sels peuvent entre utilisés avec succès dans la thérapie des psychoses dépressives3 ainsi que dans la prophylaxie de leur récidive (I. N. Mikalenko et L. Nubler, Zhurn.Neuripatol. et Psyhiat. 1972, page 752, voir aussi R. F. Prien, E. M. Colfey et G. J. Klett, Dis. Nerv. Syst., 32, page 521 (1971)). Pour cette raison, la pharmacologie moderne classe également ces sels inorganiques de lithium à côté des médicaments les plus nouveaux du groupe des l,4-benzodiazépines de la psychopharmaceutique (G. Kuschinsky et H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1970, pages 177 à 179). La thérapie par les sels de lithium seuls est cependant dangereuse pour les patients dans les utilisations de longue durée. On sait que les doses journalières de début (doses de mise en condition) de 1 g par jour et plus peuvent provoquer plusieurs effets secondaires toxiques. Pour éviter ces phénomènes nuisibles dans la thérapie plus récente, on a préparé des sels organiques de lithium et, en particulier, des sels de l,4-benzodiazépines avec lesquels on a atteint, d'une part, une activité plus élevée des ions lithium et, d'autre part, de nouvelles propriétés des 1,4-benzodiazépines. Pour une meilleure compréhension de l'invention, on décrit ci-après les résultats pharmacologiques des nouveaux composés en comparaison avec des tranquillisants connus. On a choisi comme substances standards connues le chlorazépate, le diazépam, le nitrazépam, le chlordiazépoxyde, le N-démathyl- diazépam et, en particulier, la 7-bromo-(2 '-pyridyl)-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzo- diazépine (bromazépam), en raison de son utilisation de plus en plus étendue ces derniers temps dans la thérapie des maladies psychophysiologiques. Les résultats obtenus sont indiqués-dats le tableau ci-après.On voit d'après les résultats obtenus que les nouveaux composés ont une activité plus élevée que les sels de potassium correspondants et, d'après des essais spécifiques, les nouveaux sels de lithium individuels possèdent divers profils d'activité, ce qui offre de grandes possibilités pour l'application spéciale comme sédatifs (CRC 2011), hypnotiques (CRC 2013) et antiépileptiques (CRC 2010 et 2012). Les méthodes d'essai indiquées dans le tableau sont les suivants 1) Essai sur la surface inclinée Dans cet essai, on mesure des effets sédatifs et aussi l'activité relaxante musculaire chez les souris. On essaie chaque dose sur des groupes de six souris. La dose de relaxation musculaire (DE50) est celle à laquelle la moitié des souris glissent sur la surface inclinée à un angle de 70". La dose orale la plus élevée utilisée est de 500 mg/kg. 2) Agressivite des souris ou essai de choc électrique sur la patte arrière (R.E. Tedeschi et col., J. Pharmacol. Therap. 125, page 28 959)) On utilise ces essais comme mesure de l'activité calmante. On stimule les souris par un choc électrique sur les pattes arrière (selon la methode de R. E. Tedeschi et col.). La dose minimale efficace (DME) est confirmée sur au moins trois paires de souris agressives. La dose la plus élevée utilisée est de 100 mg/kg. 3) Comnortement des chats On étudie le comportement des chats par mesure de l'activité sédative et de relaxation musculaire. On mesure encore la dose minimale efficace (DME). La dose la plus élevée essayée est de 50 mg/kg par voie orale. En outre, on détermine le comportement général. 4) Activité antagoniste du pentaméthylènetétrazole (G. M. Everett et R. K. Richards, J. Pharmacol. Therap. 81, page 402 (1944)) Cet essai est une mesure très sensible de l'activité dépressive de nombreuses 1,4-benzodiazepiaes sur le système nerveux central. On opère selon la méthode de Everett et Richards. On observe la DE50 comme la dose qui produit une activité de protection contre les convulsions chez 50 % des souris qui sont mises à l'essai, auxquelles on a préalablement administré par voie sous-cutanée 125 mg/kg de pentaméthylènetétrazoîe. La dose la plus élevée essayé est une dose orale de 800 mg/kg. 5) Spasme maximal par choc électrique (E. A. Swinyard et col., J. Pharmacol. Therap. 106, page 319 (1952)) Cet essai est très utile comme mesure de l'activité anticonvulsive des substances essayées et on le met en oeuvre selon la méthode de Swinyard et col., mais avec les modifications suivantes : on utilise des souris CF-1 ; on déclenche le choc électrique par un courant de 25 mA pendant 0,2 s, 1 h après l'application de la substance étudiée. L'apparition ou la persistance de spasmes toniques de l'extenseur est enregistrée et on calcule le pourcentage de protection contre les spasmes. 6) Spasme minimal par choc électrique (E.A. Swinyard, L.C.Miller et M. C. Tainter, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57 page 261 (1944)) On mesure également par cet essai l'activité anticonvulsive en utilisant également la technique de Swinyard et col. Le procédé est le meme que sous 5), sauf qu'on utilise un courant de 6 mA. Un courant de cette force ne provoque qutune inclinaison de la tête et un mouvement clonique de la denture et des pattes avant. La suppression de cas symptômes est considérée co=e une indication de l'activité anticonvulsive. La dose orale la plus élevée est de 800 mg/kg. On calcule la DE50 par la méthode de Miller et Tainter. Dans quelque cas, en particulier lorsque le composé essayé n'a que peu ou pas d'action dans les deux premiers essais, on ne mesure pas du tout l'activité de relaxation musculaire chez les chats non anesthésiés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy- 2 3-dihydro-lH-l4-benzodiazépine (CRC 2010) On agite 100 ml d'une solution à 20 7 (35 millimoles) d'éthylate de lithium dans l'éthanol anhydre sous atmosphère d'azote avec un agitateur magnétique dans un ballon dont on a éliminé le C02 atmosphérique au moyen d'un flacon laveur contenant KOH à 40 %. On ajoute à cette solution 1,37 g (4,0 millimoles) de 3-carbéthoxy-5-phé-ny1-7-chloro-2H-1,4benzodiazépine-2-one analytiquement pure (F. 226-229 C) qui a été préparée précédemment par recristallisation repétée dans l'éthanol.La suspension formée s'éclaircit bientôt (1 å 2 mn) et il se développe simultanément une coloration rouge foncé. Après agitation intense pendant environ 10 mn, la cristallisation commence et la couleur devient jaune clair. On agite la suspension pendant encore 2 h, on filtre rapidement à la trompe et on lave le produit sur filtre une fois par 10 ml d'éthanol absolu et trois fois par 10 ml d'éther anhydre. La substance finement cristallisée incolore est séchée sous vide (0,01 mmHg) sur P205. Après séchage pendant 24 h à la température ambiante, on obtient 1,43 g (rendement 91,5 %) de produit pur, F. 300-306 C (décomposition). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Li (%) Calculé pour C16H11ClN2O4Li2,C2H5OH (390,68) 55,34 4,38 7,17 3,55 Trouvé 55,16 4,49 7,47 3,79 On sèche un échantillon pendant encore 5 h à 90 C sous vide (0,01 mmHg/P2O5).F. 302-206 C (décomposition), cristaux gris-jaune. Analyse élementaire C (%) H (%) N (%) Li (%) Calculé pour C16H11ClN2O4Li2 (344,61) : 55,77 3,21 8,13 4,02 Trouvé 56,00 3,49 8,01 4,14 Spectre IR (dans KBr) : 3400, 3300, 2975, 1650, 1610, 1560, 1485, 1445, 1335, 1223, 875, 838 et 695 cm-1 Le spectre de RMN présente seulement un groupe de protons aromatiques à 6,7-7,7 ppm EXEMPlE 2 Sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3 carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-bnzodiazépine (GRC 2011) On procède comme décrit à ltexemple 1, mais à partir de 3-carbéthoxy-7-chloro-5-(2'-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On obtient un rendement de 90 7 en produit pur, F. 292-295 C (decomposition). EXEMPLE 3 Sel dilithique de la 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3- carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine (CRC 2012) On opère comme décrit à l'exemple 1, mais à partir de 3-carbéthoxy5-(2'-chlorophényl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On obtient un produit pur avec un rendement de 88 7, F. 298-300 C. EXEMPLE 4 Sel dilithique de la 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3- dihydro-lH-1 4-benzodiazépine (CRC 2013) On opère comme décrit à l'exemple 1, mais à partir de 3-carbéthoxy5-phényl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On obtient un produit pur, F. 305-307çC,avec un rendement de 85 %. Les produits décrits ci-dessus comme "purs" ne contiennent plus que des traces d'éthanol (environ 0,1 mole), qui ne peuvent plus être éliminées sans chute du rendement. TABLEAU Essai sur la surface Essai de combat Comporte- Essai au Choc électrique Substance inclinée (souris) avec les souris ment des Metrazol sur les souris ED50 DME chats DE50 DE50 (mg/kg) DL50 DME (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) mini. maxi. (mg/kg) Chlorazépate 100 25 0,2 1,4 7 70 740 Diazépam exp. 38 13 0,7 2,0 7 70 750 " lit. 30 10 0,2 1,4 6,4 64 720 Déméthyldiazépam 75 20 1,0 3,0 29 266 700 Oxazépam exp. 240 50 1,5 1,6 40,5 220 4000 " lit. 225 40 1,0 0,9 35,5 200 4000 Nitrazépam exp. 20 8 0,3 1,2 38,0 400 900 " lit. 15 5 0,1 0,7 30 357 870 Bromazépam exp. 30 15 0,3 1,6 40,5 140 " lit. 30 10 0,2 0,7 34,2 222 CRC 2020 50 8 0,1 0,2 4,2 90 750 CRC 2011 150 4 0,3 0,5 15 120 800 CRC 2012 35 11 0,1 0,8 5,0 80 680 CRC 2013 10 3 0,1 0,4 40 400 320 REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels dilithiques de 2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3 dihydro-lH-1,4-benzodiazepines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithique de la 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3-carboxy- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. 4. Composé salon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithique de la 7-nitro-22-dihydroxy-5-(2'-chlorophényl)-3-carboxy- 2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, 5. Composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il consiste en sel dilithique de la 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-phényl-3-carboxy-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazépine. 6. Procedé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un reste alkyle en C1-C4 avec un alcoolate de lithium. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec l'éthylate de lithium dans l'éthanol. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le compose de formule générale I cristallise du milieu de réaction avec 1 mole d'méthanol de cristallisation.