FR 2427095 A1 19791228 FR 7816007 A 19780530 La présente invention concerne une nouvelle association médicamenteuse contenant comme substances actives 1'ERYTHROMYCINE, antibiotique appartenant a la famille des macrolides, et le N(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide,dénommé ci-après METOCLOPRAMIDE, ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, qui sont connus comme modificateur du comportement digestif. La nouvelle association comprend éventuellement outre les deux substances actives nommées, des véhicules ou produits auxiliaires inertes, non toxiques, habituellement utilisés dans l'administration thérapeutique de telles préparations. Bien que 1'ERYTHROMYCINE ait une efficacité comparable a celle de la pénicilline, que son spectre antibactérien soit plus étendu que celui de celle-ci, que parmi les antibiotiques d'usage courant il soit le plus inoffensif, 1'ERYTHROMYCINE ne joue que les rôles secondaires dans la lutte antiinfectieuse. Ce fait est dû vraissemblablement à l'inactivation partielle de 1'ERYTHROMYCINt par l'acidité gastrique. Certes, pour remédier a cet inconvénient, l'antibiotique a été administré en comprimés enrobés ou sous forme d'esters et de sels plus résistants.Mais le passage de ces préparations dans l'intestin est variable, ce qui entraîne des concentrations sanguines irrégulièrement efficaces ; ajoutons que certains esters ne sont pas dépourvus de nocivité, c'est ainsi, par exemple, que le lauryl sulfate de l'ester propionique de 1'ERYTHROMYCINE appelé Estolate présente l'inconvénient de provo guer chez certains malades a la suite d'un traitement quelque peu prolongé une hépatotoxicité non négligeable. On a découvert que lors de l'administration de la nouvelle association de l'invention dans laquelle l'intégrité de la molécule d'ERYTHROMYCINE-base est conservée, car elle est simplement associée au METOCLOPRAMIDE, on obtient des concentrations sériques d'ERYTHRONvCINE régulièrement actives, puisqu'il est admis que la concentration sérique minimale efficace (CME) de 1'ERYTHROMYCINE, en thérapeutique, est de l'ordre de 1 ss /ml de sérum. Vingt sujets ont été soumis à une double expérience ingestion de 600 mg d'ERYTHROMYCINE-base pure (notée E) en une seule prise et, trois jours plus tard, ingestion par les mêmes sujets d'une prise unique de 600 mg d'ERYTHROMYCINE-base et de 10 mg de dichlorhydrate de METOCLOPRAMIDE (notée E + M). Les taux sériques d'ERYTHROMiCINE ont été évalués à plusieurs reprises (Tableau I) dans le but de détecter la concentration sérique maximale qui conditionne l'activité thérapeutique. T A B L E A U 1 Concentration sérique d'ERYTHROMYCINE ( g/ml de sérum) 1 heure 1 heure et demie 2 heures I Obs E E+M E E+M E E+M 2 0 0,23 0 0,35 0,45 0,64 3 0 0 0 0,1 0 1,4 4 0 2,6 3,3 3,2 3,9 4,8 5 0 4,3 0 4,7 0 4,4 6 0 0,6 0,12 1,55 7 0 0,5 0 4,5 4,4 8 3,9 3,6 1,35 2,9 9 0,14 3,6 0,98 3,6 1,2 3,6 10 0 0,31 0 1,3 0,13 0,86 11 0,24 0 0,27 0,23 0,64 2,8 12 0 0 0,16 1 1,05 3,4 13 0,9 6,8 1 3,4 1,75 2,6 14 0 1,4 0 2,5 0,1 3,3 15 0 0 O 0,14 16 40,1 0,21 0,1 3,2 1,35 1,95 17 4,5 40,1 1,95 3 18 2,3 40,1 2,4 0,58 2,6 19 4,4 6,8 4,6 5,4 4,5 5 20 0 2,9 2,6 1,1 2,6 rotai 6,43 41,6 12,21 47,83 19,77 54,24 Moyen 0,321 2,08 0,610 2,391 Q,988 2,712 (les valeurs inférieures à 0,1 ont été comptées pour 0,1) Les concentrations maximales observées, données majeures en antibiothérapie, ont été comparées. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. T A B L E A U II Concentrations maximales d'ERYTHROMYCINE ( Fg/ml de sérum) E max. (E+M) max. 1 1,30 3,10 2 0,45 0,64 3 0 1,40 4 3,90 4,80 5 0 4,70 6 0,12 1,55 7 0,10 4,50 8 1,35 3,90 9 1,20 3,60 10 0,13 1,30 11 0,64 2,80 12 1,05 3,40 13 1,75 6,80 14 0,10 3,30 15 Q,10 0,14 16 1,35 3,20 17 0,10 4,50 18 0,58 2,60 19 4,60 6,80 20 1,10 2,90 Total 19,92 65,93 Moyenne m 0,996 3,296 (E+M) max P m (E+M) max. = 3,31 m E max. On constate qu'en moyenne, la concentration sérique minimale efficace (CME) n'est pas tout a fait atteinte avec 1'ERYTHROMYCINE seule (moyenne obtenue : 0,996)Lg/ml) alors qu'avec l'association de l'invention, les concentrations sériques obtenues dépassent, en moyenne, très largement la CME (moyenne obtenue 3,296) et sont plus de trois fois supérieures à celles réalisées avec 1'ERYTHRO MYCINE seule. Ainsi l'association de 11 invention permet d'assurer en toute sécurité une activité antibiotique supérieure à celle de 1'ERYTHROMYCINE seule. Une analyse statistique des résultats a été faite par la méthode des comparaisons de moyennes portant sur les différences (en l'occurence accroissement) des taux sériques maximaux d'ERYTHROMYCINE après administration d'ERYTHROMYCINE seule et d'ERYTHROMYCINE-METOCLOPRAMIDE. Les résultats peuvent être résumés de la façon suivante T A B L E A U III Concentrations sériques maximales d'ERYTHROMYCINE en fig/ml m 2,3005 S 1,455 t 7,7071 P avec m = moyenne des différences de concentrations sériques maximales entre (E+M) et (E) t = variable selon la loi de Student P = probabilité pour que la moyenne M de distribution théorique soit 0 Ainsi, avec une probabilité de 99,9 %, la différence de concentrations Sériques maximales entre l'association de l'invention et 1'ERYTHROMYCINE seule est en moyenne positive et correspond à un accroissement hautement significatif. Au surplus, alors que la concentration sérique d'-ERYTHRO- MYCINE est faible et très variable d'un sujet à ltautre dans le cas d'ingestion d'ERYTHROMYCINE base, elle devient dans le cas d'ingestion de l'association de l'invention nettement supérieure, comme le montre le iAagramme de la figure 1, et beaucoup plus régulière (Tableau II). Ces résultats démontrent avec une grande évidence, la supériorité de l'association de l'invention sur 1'ERYTHR,OMYCINE base. FIGURE 1 Concentrations sériques moyennes d'ERYTHROMYCINE 1 heure 1 heure 1/2 2 heures I1 était intéressant de réaliser la confrontation des résultats obtenus avec l'association de llinvention et ceux observés avec un ester d'ERYTHROMYCINE comme 1'ETHYL-SUCCINYL ERYTHROMYCINE, antibiotique couramment utilisé. Chez neuf malades, les concentrations sériques d'ERYTHROMYCINE ont été évaluées deux heures après l'administration d'une dose de 600 mg d'ETHYL-SUCCINYL ERYTHROMYCINE (notée ES). (Voir Tableau IV). T A B L E A U IV ERYTHROMYCINE sérique au bout de 2 heures exprimée en U-s/ml de sérum après une prise unique de 600 mg d' ETHYL SUCCINYL ERYTHROMYCINE (3 comprimés de 200 mg) Obs ERYTHROMYCINE (ES) 1 3,20 3 0,29 4 2,70 5 0,56 6 4,70 7 0,74 8 0,62 9 0,15 Total 15,36 Moyenne 1,707 On constate, comme avec llERYTHROMYCINE base, une certaine irrégularité dans les concentrations sériques obtenues.Si la concentration sérique moyenne observée avec l'ester (1,707g/ml) est supérieure à celle de 1'ERYTHROMYCINE base (0,988 g/ml), elle reste néanmoins inférieure à celle de l'association de l'invention (2,712 g/ml). (Figure 2). FIGURE 2 Concentrations sériques moyennes d'ERYTHROMYCINE au bout de deux heures E = ERYTHROMYCINE-BASE ES = ETHYL-SUCCINYL ERYTHROMYCINE E+N = Association ERYTHROMYCINE-METOCLOPRAMIDE Le nouveau médicament, selon l'invention, est approprié pour le traitement des affections bactériennes à germes sensibles a 1'ERYTHROMYCINE (Tableau V) et en particulier dans les infections ou surinfections des voies respiratoires, de la sphère ORL et dans la prophylaxie de l'infection post-opératoire. L'association peut être préparée selon l'invention par le mélange de 1'ERYTHROMYCINE avec du METOCLOPRAMIDE ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement avec des véhicules ou excipients usuels non toxiques pharmaceutiquement appropriés. L'association de l'invention peut être utilisée sous forme de capsules, comprimés, dragées, poudre, granulés, suspensions buvables. Les méthodes de préparation de ces différentes formes sont connues et on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés, par exemple, du lactose, du stéarate de magnésium, de l'amidon, du talc, des celluloses, de la levilite, du tween 80, du saccharose et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Le rapport en poids des deux composés, ERYTHROMYCINE et METOCLOPRAMIDE peut varier dans de larges mesures. On emploie avantageusement pour une partie en poids de METOCLOPRAMIDE, (ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables), environ 10 à 200 parties en poids et de préférence 20 à 100 parties en poids d'ERYTHROMYCINE. La dose pour adultes préférentielle est répartie en deux prises par jour, de 5 à 10 mg de METOCLOPRAMIDE, (ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables) pour 400 à 600 mg d'ERYTHROMYCINE. La forme pédiatrique préférentielle comprend une suspension des deux substances actives microencapsulées, la dose quotidienne par kilo étant de 0,25 a 0,50 mg de METOCLOPRAMIDE, (ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables) pour 30 à 50 mg d'ERYTHROMYCINE. TABLEAU V CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES D'ERYTHROMYCINE EXPRINEES EN MICROGRAMMES PAR MILLILITRE DE MILIEU COCCI A GRAM POSITIF Diplococcus pneumoniae 0,01 - 0,2 Str. pyogenes 0,02 - 0,2 Str. non groupables 0,02 - 3,1 Str. faecalis 0,6 - 3,1 Staph. aureus 0,01 - 1,6 Staph. epidermidis 0,2 - 3,1 COCCI A GRAM NEGATIF Neisseria meningitidis 0,2 - 1,6 Neisseria gonorrhoeae 0,04 - 0,4 BACILLES A GRAM POSITIF Corynebacterium diphteriae 0,2 - 3,1 Listeria monocytogenes 0,2 Erysipelothrix insidiosa 0,06 Plectridium tetani 0,2 - 0,6 Clostridium perfringens 0,1 - 0,2 BACILLES A GRAM NEGATIF Haemophilus influenzae 0,4 - 3,1 Bordetella pertussis 0,2 Pasteurella multocida 0,8 Brucella melitensis 0,3 Bacteroides fragilis 0,8 - 6,2 NYCOPLASME Nycoplasma pneumoniae 0,004-0,016 Les doses indiquées ne doivent pas nécessairement être strictement respectées, des dosages dépassant les limites citées pouvant également être appliqués selon avis médical. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. EXEMPLE 1 : Des comprimés ont été préparés selon la composition suivante ERYTHROMYCINE BASE ............................. 0,300 g METOCLOPRAMIDE MONOCHLORHYDRkTE exprimé en base .... 0,005 g Fécule désséchée .................................. 0,065 g Lactose ......................................... 0,150 g Méthylcellulose 1500 cps .......................... 0,0065g Lévilite ............................................ 0,021 g Stéarate de magnésium , 0,009 g Pour la préparation des comprimés, 1'ERYTHROMYCINE et le METOCLOPRAMIDE ont été mélangés avec la fécule désséchée et le lactose selon le procédé des dilutions successives. Le mélange a été granulé avec la Méthylcellulose. La lévilite et le Stéarate de magnésium ont été ajoutés au granulé avant de procéder à la compression. I1 est possible de substituer à la méthylcellulose tout autre agent granulant approprié : éthylcellulose, polyvinylpyrrolidone, empois de fécule, gomme arabique, etc... On peut aussi remplacer la fécule par un autre désintégrant : amidon de mais, carboxyméthylfécule, alginate, cellulose microcristalline, etc... EXEMPLE 2 : Des granulés ont été préparés selon la composition suivante ERYTHROMYCINE BASE ....................................... 0,600 g METOCLOPRAMIDE MONOCHLORHYDRATE exprimé en base ....... 0,010 g Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ......... 0,200 g Saccharinate ...................... 0,020 g Carboxyméthylcellulose 7 HOXF .......................... 0,200 g Tween 80 , ......................... ........................ 0,003 g Arome en poudre .................................... q.s. Saccharose q.s.p 5 g Pour la'préparation des granulés, 1'ERYTHROMCINE et le METOCLOPRAMIDE ont été mélangés avec le saccharinate, le Tween 80 et le saccharose. Le mélange a été granulé par la carboxyméthylcellulose. Après granulation et séchage, la cellulose microcristalline et l'arme ont été ajoutés. I1 est possible de substituer à la cellulose microcristalline, du veegum, ou tout autre agent épaississant. EXEMPLE 3 La poudre pour suspension a été préparée selon la composition suivante ERYTHROMYCINE BASE .......................................... 3 g METOCLOPRAMIDE MONOCHLORHYDRATE exprimé en base ..... 0,050 g Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ......... 0,800 g Saccharinate ...................... 0,100 g carboxyméthylcellulose 7 HOXF ................................ 0,800 g Tween 80 , . 0,030 g Arôme en poudre . q.s. Saccharose ...................................q q.s.p 50 g Après broyage, procéder au mélange des éléments. 50 g de ce mélange seront complétés à 150 ml par de l'eau, au moment de l'emploi. Conserver au réfrigérateur cette solution. 1 cuillère à soupe contiendra : ERYTHROMYCINE 300 mg, et METOCLOPRAMIDE exprimé en base 5 mg. Le saccharose peut être remplacé par un mélange de saccharose/mannitol. A titre d'exemple de l'intérêt en clinique humaine de l'association de l'invention, on peut citer - le cas d'une malade de 37 ans, atteinte d'une angine à streptocoque P hémolytique appartenant au groupe A. (prélèvement positif) accompagnée d'une fièvre de 400C et présentant une dysphagie intense. L'administration matin et soir de l'association de 600 mg d'ERYTHROMYCINE et de 10 mg de METOCLOPRAMIDE provoque une défervescence rapide. L'apyrexie est obtenue en 48 heures. Le traitement a été poursuivi pendant 10 jours. Les prélèvements de gorge effectués aux 14è et 21è jours ont été négatifs. La tolérance a été parfaite ; aucun effet secondaire n'a été observé, en particulier l'examen des urines a été normal. - le cas d'un malade de 51 ans, grand fumeur souffrant d'épisodes de surinfection de bronchite chronique à répétition. L'administration matin et soir de 600 mg d'ERYTHROMYCINE et de 10 mg de METOCLOPRAMIDE a provoqué en quatre jours, une défervescence totale avec assèchement complet de l'expectoration. La tolérance a été parfaite. Aucun effet secondaire n'a été observé. R E V E N D I C A T I O N S 1) Médicament constitué par l'association d'ERYTHROMYCINE et du METOCLOPRAMIDE ou l'un de ses sels thérapeutiquementacceptalies et éventuellement des véhicules ou substances auxiliaires inertes, non toxiques, habituellement utilisés dans l'adminis tration thérapeutique de telles préparations. 2) Médicament selon la revendication I contenant par partie en poids de METOCLOPRAMIDE, ou de la quantité équivalente en base de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, 10 à 200 parties en poids d'ERYTHROMYCINE. 3) Médicament selon la revendication 2 contenant par partie en poids de METOCLOPRAMIDE, ou de la quantité équivalente en base de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, 20 à 100 parties en poids d'ERYTHROMYCINE. 4) Médicament selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dosage unitaire approprié pour l'application interne. 5) Médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce que la forme de dosage unitaire contient environ 5 à 10 mg de METOCLOPRAMIDE, ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels, pour 400 à 600 mg d'ERYTHROMYCINE pour la forme adulte et 0,25 à 0,50 mg de METOCLOPRAMIDE ou la quantité équivalente de l'un de ses sels pour 30 à 50 mg d'ERYTHROMYCINE par kilo pour la forme pédiatrique. 6) Médicament selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le METOCLOPRAMIDE se présente sous forme de base. 7) Médicament selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le METOCLOPRAMIDE se présente sous forme de mono chlorhydrate. 8) Médicament selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le METOCLOPRAMIDE se présente sous forme de dichlorhy drate. 9) Procédé pour la préparation d'un médicament caractérisé en ce que l'on mélange de 1'ERYTHROMYCINE, et du METOCLOPRAMIDE ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, et éventuel lement des véhicules ou substances auxiliaires inertes, non toxiques, habituellement utilisés dans l'administration thérapeutique de telles préparations. 10 > Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on emploie pour une partie en poids de METOCLOPRAMIDE ou de la quantité équivalente en base de l'un de ses sels thérapeutique ment acceptables, 10 à 200 parties en poids d'ERYTHROMYCINE. 11) Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on emploie pour une partie en poids de NETOCLOPRAMIDE ou de la quantité équivalente en base de l'un de ses sels thérapeutique ment acceptables, 20 à 100 parties en poids d'ERYTHROMYCINE. 12) Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme le mélange obtenu en des formes de dosage unitaire approprié pour l'application interne. 13) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'on prépare une forme de dosage unitaire contenant environ 5 à îOmg de METOCLOPRAMIDE ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels pour 400 à 600 mg d'ERYTHROMYCINE pour la forme adulte et 0,25 à 0,50 mg de METOCLOPRAMIDE ou la quantité équivalente de l'un de ses sels pour 30 à 50 mg d'ERYTHROMYCINE par kilo pour la forme pédiatrique. 14) Procédé selon l'une des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que l'on utilise le METOCLOPRAMIDE sous forme de base. 15) Procédé selon l'une des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que l'on utilise le METOCLOPRAMIDE sous forme de monochlo rhydrate. 16) Procédé selon l'une des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que l'on utilise le METOCLOPRAMIDE sous forme de dichlorhydrate.