FR 2425432 A1 19791207 FR 7813942 A 19780510 L'invention a pour objet un nouveau procédé entierement synthétique pour la préparation de dérivés de tétrahydrocérulénine; elle vise également des dérivés nouveaux obtenus notamment par mise en oeuvre de ce procédé. L'antibiotique naturel, la (+)-cérulénine, dont les propriétés antibiotiques et antifongiques sont connues, presente, selon la littérature, la structure d'un amide de acide 2(S), 3(R)-époxy-4-oxo-7,10-trans, trans-dodécadiénique de formule alors que la (+)-tétrahydrocérulénine présente, selon la littérature, la formule La préparation des racémiques de ces deux composés est connue (of. J.Am.Chem.Soc. 99, p. 2805 (1977), Tetrahedron Letters N 28, p. 2399-2402 (19773 et Tetrahedron Letters N 44, p. 3847 (19773). La présente invention a pour objet un procédé de syn these chirale des énantiomeres de ces composés et de leurs dérivés. Elle a permis de montrer que la configuration absolue de la (+)-cérulénine (et de son dérivé tétrahydrogéné) était 2(R), 3(S) et non 2(5), 3tR) comme proposé dans la littérature jusqu'à ce jour. Les composés énantiomeres non connus jusqu'à ce jour et présentant la structure 2(S),3(R), c'est-à-dire la la (-)-cérulénine et son dérivé tétrahydrogéné ainsi que des dérivés de ce composé qui correspondent à la formule générale dans laquelle R' represente un atome d'ydrogene ou un radical methyle et R représente un radical hydrocarboné, saturé ou non, et éventuellement ramifié à 1 à 12 atomes de carbone, peuvent être obtenus de façon très aisée et avec des rendements élevés à partir des dérivés 1,2-0-isopropylidénés du a-D-xylofuranose, certains de ces produits étant par exemple décrits dans l'exemple 1 de la demande de hrevet allemand publiée avant examen DT-OS 20 49 537 en tant que produits intermédiaires.Ces dérivés du a-D- xylofuranose présentent la formule dans laquelle Y représente un groupement partant comme le radical méthanesulfonyloxy- ou, de préférence, le radical toluolsulfonyloxy. Les composés de formule générale III sont ensuite mis à réagir en présence de sels de cuivre avec les dérivés de Grignard de formule générale R - Mg - Hal (1V) ou avec des réactifs du type R2CuLi, formule dans laquelle R présente la signification susindiquée et Hal un atome d'halogène, et transformés de cette façon en composés de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée. Ces produits intermédiaires de formule générale V peuvent également être obtenus par action de R2CuLi sur le dérivé de formule ils peuvent ensuite être transformés en plusieurs étapes qui vont être décrites plus en détail ci-après en produits intermédiaires nouveaux de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée.Ces derniers produits constituent les véritables produits de départ pour l'obtention des dérivés de tétrahydrocérulénine étant donné qu'ils peuvent être transformés très facilement et avec un rendement remarquable par ammonolyse en des alcools de formule Ces derniers peuvent à leur tour être transformés par oxydation, par exemple à l'aide du réactif de Collins tCrO3/pyridine) en composés de formule II. La transformation des nouveaux produits intermédiaires de formule générale V en lactones VI peut par exemple être effectuée de façon telle que les composés de formule générale V soient protégés additionnellement en position 3, par exemple par benzoylation. Il est alors possible, dans les produits de formule dans laquelle R présente la signification susindiquée et A un groupe acyle, par exemple le groupe benzoyle, de libérer les groupes OH en position 2 par hydrolyse, ce qui conduit à des composés de formule dans laquelle R et A présentent les significations susmentionnées. Ces derniers composés sont alors transformés par sulfonylation, par exemple par mésylation ou tosylation, suivie d'une réaction d'hydrolyse en présence de sels d'argent, en composés de formule générale dans laquelle R, A et Y présentent les significations susmentionnées, à la suite de quoi on transforme les composés de formule Vc en milieu alcalin, par exemple au moyen du méthoxyde de sodium, en époxydes de formule dans laquelle R présente la signification susmentionnée. Les sucres de formule Vd peuvant être utilisés comme produits de départ pour la fabrication des composés de formule générale VI auxquels ils conduisent par oxydation, par exemple au moyen du réactif de Collins (Cr03/pyridine). Ainsi qu'il résulte de la description qui précède, le nouveau procédé de synthèse cirale ouvre l'accès à une série de substances nouvelles optiquement pures répondant à la susdite for- mule générale II. Il est possible de préparer. au moyen d'une variante de la synthèse conforme à l'invention, les dérivés énantiomères 2(R), 3(S) de formule générale dans laquelle R et R' représentent les signifcations sus git de la (+)-cérulénine et de ses dérivés tétrahydrogénés qui sont nouveaux à l'exception des dérivés dans lesquels R représente les radicaux 3,6-trans, trans-heptadiényl(C7H11) et n-heptanyl tC7H15) qui sont des produits naturels. Pour ce faire, on transforme les nouveaux produits intermédiaires de formule générale V en les époxy-lactones de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée et qui sont les énantiomères des composés de formule générale VI. Les composés de formule IX peuvent être scindés par ammonolyse de façon analogue à celle qui a été indiquée plus haut, ce qui conduit aux alcools de formule qui conduisent par oxydation (au moyen du réactif de Collions par exemple) aux produits finaux énantiomères de ceux de formule VIII susmentionnée. La transformation des produits intermédiaires de formule générale V en époxy-lactones isomères de formule générale IX, est réalisée en transformant le groupe OH en position 3 en l'ester d'un acide sulfonique, par exemple de l'acide méthanesulfonique, au lieu d'avoir recours à une acylation. On obtient alors les composés de formule dans laquelle R présente la signification susmentionnée et 5 le reste d'un acide sulfonique organique, comme par exemple le reste mésyle ou tosyle. Ces composés conduisent par hydrolyse acide à des composés de formule générale qui peuvent être transformés aisméent en époxydes de formule en ayant recours à un traitement alcalin au moyen, par exemple, du méthoxyde de sodium.L'oxydation de ces époxydes, par exemple au moyen du réactif de Collins, fournit en fin de compte des épcxy-lactones de la susdite formule IX. L'invention pourra être bien comprise à l'aide des exemples qui suivent. Dans ces exemples, les points de fusion sont déterminés dans des tubes capillaires sur un appareil Büchi et ne sont pas corrigés. Les rotations optiques sont mesurées sur un polarimètre Perkin-Elmer [modèle 1411. Les spectres infrarouges sont obtenus à l'aide d'un instrument Jouan-Jasco IRA-I. Les spectres de r.m. n, sont mesurés à 90 tlHz tPerkin-Elmer R-32) dans le chloroforme-d (sauf indication contraire) (Me4Si est employé comme standard in- terne). La pureté des produits est déterminée par-chromatographie sur couche mince de gel de silice 60 F 254 (E. Merck). Les compe- sés sont localisés par vaporisation d'acide sulfur l'éthanol et chauffage sous un épiradiateur.Les chromatog-raphies sur colonne sont effectuées à l'aide de gel de silice Merck 60 (0,063-0,200 mm), utilisé sans traitement préalable. Les formules des composés dont il va être question dans les exemples qui suivent, sont réunies sur la planche unique annexée à la description. EXEMPLE 1 a) 5-désoxy-5-C-heptyl-1,2-O-isopropylidène-&alpha;-D-xylofuranose (ci-après composé 2). A une solution dans l'éther anhydre de bromure d'heptyle magnésium préparé selon Gilman et al (J.Am.Chem.Soc. 51, 1576 et 1583 (1929)) à partir de magnésium (1,8 g), de bromure-d'hep tyle commercial (12,5 g) et d'éther anhydre (60 ml) est ajoutée, à -78 C, une solution de 1,2-0-isopropylidène-5-0-p-toluènesul- fonyl-&alpha;-D-xylofuranose (J. Biol. Chem. 102, 317 (19333 et DT-OS 20 49 537) t3,6 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (50 ml]. La réaction est effectuée sous une atmosphère sèche d'argon.Le milieu réactionnel se trouble immédiatement et il apparaît un précipité gris. Une solution 0,1 M de dilithium tétrachlorocuprate (Angew. Chemie Int. Ed, Engl. 13, 82 (1974) et Synthesis 303, (1971)) dans le tétrahydrofuranne (3 mi) est ajoutée à l'aide d'une seringue au travers d'un septum et, après avoir laissé la température remonter à 250C, le mélange est agité durant 36 heures. Il est ensuite dilué avec de l'éther (500 ml), lavé à 0 C avec une solution aqueuse à 10 % d'acide sulfurique, avec une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sulfate de sodium], la phase organique est évaporée, donnant le composé (2) à l'état pratiquement pur.Ce composé est, sans purification supplémentaire, directement engagé dans la réaction suivante de benzoylation. Une partie est purifiée à l'aide d'une chromatographie sur une colonne de gel de silice (30 g, hexaneaacétate d'éthyle, 4:1, v/v), donnant un échantillon analytiquement pur, p.f. 73-75 C, {&alpha;}20= 17,7 (c 0,65, CHCl3) ; spectre i.r.: #KBr 3560 (OH), 1380 et 1400 (isopropylidène) cm-1 ; spectre max r.m.n. : # 5,90 (1H,d,J1,24Hz,H-1), 4,52 (lH,d,31,24Hz, H-2), 4,30-4,00 (2H,m,H-3 et H-4), 1,90 (s,OH), 1,50 (3H, isopropylidène], 1,45-1,10 (méthylène), 0,89 (3H,t,CH3-CH2-). L'analyse élémentaire donne des résultats compatibles avec de l'hexane de rétention. b} 3-O-benzoyl-5-désoxy-5-C-heptyl-1,2-O-isopropylidène-&alpha;-D- xylofuranose (ci-après composé 3). Le produit brut de la réaction précédente est dissous dans de la pyridine t20 mi) et benzoylé à 0 C et à l'abri de l'humidité avec du chlorure de benzoyle (2,3 ml). Au bout de deux heures à température ordinaire, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée et le mélange est agité pendant deux heures. L'ensemble est ensuite extrait au chloroforme, la phase chloroformique étant lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium, d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colo-nne de gel de silice (45 g, hexane-acétate d'éthyle, 4:1 v/v), donnant le benzoate (3) à l'état pur (3,018 g, 77.4 %), taJ200= -24,80 (c 1,84, CHCI3) ; spectre i.r. : #Film 3040 (Ph), 1746 (# Co), 1390 et 1400 (isopropylidène) 700 (Ph) cm ; spectre r.m.n. : 6 8,02 (2H,H-ortho, benzoate), 7,46 (3H,H-meta et para, benzoate), 5,84 (1H,d,J1,24Hz, H-1), 5,32 (1H,d,J3,43Hz, H-3), 4,52 (1H,d,J1,24Hz, H-2), 4,4-4,1 (1H,m,H-4), 1,48 (3H,s,isopropylidène), 1,4-1,0 (15H, isopropylidène+méthylène), 0,85 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C22H32O5 : C, 70,18 ; H, 8,57 O, 21,25. Trouvé ; C, 70,26 : H, 6,32 : O, 21,25 %.] c) 3-ss-benzoyl-5-désoxy-5-C-heptyl-&alpha;-D-xylofuranose (ci-après composé 5). Le composé (3) (2,14 g) est dissous à -10 dans un mélange acide trifluoroacétique-eau (20- ml, 9:1, v/v). Au bout de 1,5 h, le milieu réactionnel est évaporé à température aussi basse que possible. Le résidu est séché sous vide puis chromatographié sur une colonne de gel de silice t50 g, hexane-acétate d'éthyle, 4:1, v/v), donnent le composé (5) sous forme d'un sirop sur qu'il n'a pas été possible de cristalliser 91,32 g, 69 %), [{&alpha;}20=+4,1 (c 6,68, CHCl3) ; spectre i.r. : #Film 3700-3200 (pic large, OH), 1738 (benzoate), 1805, 1595 et 700 (Ph) cm , spectre r.m-.n. CCl4 + D2O) : # 8,01 (2H,H-ortho, benzoate), 7,42 (3H,H-mata et para, benzoate), 5,49 (1H,d, J1,24,1 Hz, H-1&alpha;), 5,3 H-3), 4,5-4,1 (2H,m, H-2 et H-4), 1,80-1,00 (14H, mé 0,83 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C19 H2805 : C, 67,83 : H, 8,39 0, 23,78. Trouvé : C, 67,86 , H, 8,58 ; 0, 23,56 d) 3-0-benzoyl-5-désoxy-5-C-heptyI-2-0-méthanesulfonyl-0-xylofu- ranose (ci-après composé 7). Le benzoate 95) (1,32 g) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (50 mi) et de l'éthyldiisopropylamine (1,5 ml) et du chlorure de méthanesulfo-nyle (0,7 mi) sont successivement ajoutés à 0 C et à l'abri de l'humidité. Au bout de 5 minutes, le mélange réactionnel est évaporé sous vide à température aussi basse que possible. Le résidu est immédiatement traité comme décrit cidessous. Après une expérience similaire portant sur 150 mg dedérivé (5), le milieu réactionnel est dilué avec du chloroforme, lavé successivement avec une solution aqueuse 1 M glacée d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse glacée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché (sulfate de sodium) et évaporé sous vide à température ordinaire. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (10 g, hexane-acétate d'éthyle, 4:1, v/v), donnant le chlorure (6) sous forme d'un sirop incolore (52,1 mg) ; spectre i.r. : #Film 3030-3050 (Ph), 1730 (benzoate), 1385 et 1190 (OSO2), 700 (Ph) cm01 : spectre r.m.n. : # 8,10 (2H,H-ortho, benzoate), 7,53 t3H,m,H-meta et para, benzoate), 6,33 (d,J1,24,5Hz, H-1a), 6,16 (s,H-1ss), 5,66 (d,J3,45Hz, H-3&alpha;), 5,48 (d,J3,45Hz, H-3ss), 5,28 (s, H-2ss), 4,18 (d,J1,24,5Hz, H-2&alpha;), 4,80-4,50 (1H,m, H-4 &alpha; ss), 3,14 (s,CH3 SO2ss), 3,06 (s,CH3SO2 &alpha;), 1,81-1,0 (méthylène), 0,86 (3H,t,CH3-CH2-).] Le résidu de l'expérience ci-dessus est dissous dans de l'acétone t70 ml) contenant quelques gouttes d'eau et la solution est agitée pendant 12 heures en présence d'oxyde d'argent (2 g) et d'une quantité catalytique de perchlorate d'argent. Les solides sont essorés et le filtrat évaporé Le résidu est dissous dans du chloroforme (200 ml).Cette solution est lavée avec une solution aqueuse diluée de bisulfite de sodium, avec de l'eau, séchée (sul- fate de sodium) et évaporée Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (70 g, dichloroéthane- méthanol, 98:2, v/v), donnant le composé (7) (1,25 g, 77 %), [{&alpha;}D20= + 34,9 (c 1,32, CHCl3) ; spectre i.r. :Vmax Film 3600-8200 #large bande, OH), 1735 (benzoate), 1380 et 1190 (OSO2), 700 (Ph) cm-1; spectre r.m.n. (CCl4) : # 8,06 (2H,H-ortho-benzoate), 7,50 (2H,Hmeta et para, benzoate), 5,58 tH-1), 5,50-5,30 (1H,m, H-3), 5;05- 4,90 (1H,d et s, H-2 a et f3), 4,6-4,2 (1H,m, H-4); 3,14 et 3,10 (2s, 1:1, CH3 SO2-O, &alpha; + ss), 1,7-1,1 (14H, méthylène), 0,84 (3H, t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C20H3007S : C, 57,95 , H,- 7,30 0, 27,02 , S, 7,73. Trouvé : C, 58,00 ; H, H, 7,30 ; 0, 26,88 ; S, 7,53.] a) 2,3-anhydro-5-désoxy-5-C-heptyl-O-lyxofuranose (ci-après composé 8). Le composé (7) (1,16 g) est dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) et traité à 0 G avec une solution méthano- lique (2,7 ml) 2,08 M de méthylate de sodium. Au bout de 10 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé à 0 avec de l'acide acétique et dilué avec de l'éther. Le précipité formé est essoré et soigneusement lavé avec de l'éther. Le filtrat est évaporé ét le résidu est cristallisé dans l'hexane (452,3 mg, 75,4 %, [p.f. 67,5-68 C, {&alpha;}20 = -1,5 (c 0,93, CHCl3) ; spectre i.r. : #KBr 3660 et 3520 (OH), 3030 (époxyde) ; spectre r.m.n. (CCl4) : # 5,43 (1H,j,JOH,H-14Hz, H-1), 4,3-3,9 (2H,m, H-4 et OH), 3,68 (2H, s, H-2 et H-3), 1,65 (2H,t, méthylène terminal), 1,5-1,1 (12H, méthylène), 0,90 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C12H2203 : C, 67,25 ; H, 10,35 ; 0, 22,40. Trouvé : C, 67,38 ; H, H, 10,25 ; O, O, 22,64 f) 2,3-anhydro-5-désoxy-5-C-heptyl-O-lyxonolactone (ci-après composé 9). Le composé (8) (106,9 mg) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (15 ml) et traité par le complexe oxyde chromiquepyridine C773 mg]. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince de gel de silice (dichloroéthane-acétate d'éthyle, 9:1, v/v). Lorsque le produit de départ a disparu, les solides sont essorés et la solution est passée au travers d'un lit de gel de silice. Le filtrat est évaporé, donnant l'époxylactone pure (composé 9) (100,5 mg, 95 %), qui est cristallisée dans l'hexane, [p.f. 55. C, {&alpha;}20= - 38,3 (c 0,76, CHCl3) ; spectre i.r. : #KBr 1790 (lactone) cm-1 ; spectre r.m.n. (CCl4) : # 0,90 (3H,t, CH3-CH2-), 1,1-1,6 [12H,s large, méthylène), 1,72 (2H,t,J 7Hz, méthylène terminal), 3,63 (1H,d,J2,32,4Hz, H-2), 3,98 (1H,dd,J2,32,4Hz, J3,4 1,3Hz, H-3), 4,36 (1H,t dédoublé, J3,41,3 Hz, J4,CH2 6,9 Hz, H-4). Analyse : Calculé poiur C12H20O3 : C, 67,89 ; H, 9,50 ; O. 22,61. Trouvé . C, 67,90 i H, 9.50 , O, 22,27.] g) Amide de l'acide 2(S), 3(S)-époxy-4-(R)-hydroxy-dodécanoïque ci-après composé 10). Le composé (9) (100,5 mg) est dissous à température ordinaie dans un mélange de méthanol (5 ml) et d'ammoniaque concentrée (0,4 ml). Au bout de 2,5 heures, le milieu réactionnel est évaporé, donnant le composéC10)à l'état pur (107,6 mg, 99 %). Il est recristallisé dans l'acétone, [p.f. 153,5-154 C, {&alpha;}20= + 4,9 (c, 0,59, MeOH) ; spectre i.r. : #KBr 3480 (OH), 3360 (NH2), 1685 (Amide I) et 1620 (Amide II) cm-1 ; spectre r.m.n. (DMSO) : # 1,25 (3H,t, CH3-CH2-), 1,5-1,8 (14H, méthylène), 3,35 (1H,q,J2,34,7Hz, J3,48Hz, H-3), 3,78 (1H,d, J2,34,7Hz, H-2), 5,30 (1H,d,JOH,H-45Hz, OH), 7,72 (2H,s,CONH2). Analyse : Calculé pour C12H23NO3 : C, 62,85 : H, 10,11 ; N, 6,11 ; O, 20,93. Trouvé : C, 62,37 ; H, 10,15 ; N, 6,11 ; n. 21,5 %. h) Amide de l'acide 2(S), 3(R)-époxy-4-oxo-dodécanoïque [(-) tétra hydrocérulénine) (ci-après composé 11). Le composé (10 (33,8 mgJ est dissous dans du dichlorométhane anhydre (6 mi) et traité par le complexe oxyde chromique- pyridine (228 mg). Au bout de 3 heures, le milieu réactionnel est dilué avec de l'éther (4 mi) et rapidement passé au travers d'un lit de gel de silice, qui est lavé avec un mélange dichloroéthane- acétone.Le filtrat est evaporé, donnant la (-) tétrahydrocérulé nine (32,8 mg, 100 %), recristallisée dans le tétrachlorure de carbone, [p.f. 84,5-85 C, {&alpha;}20= -52 (c 1,02, MeOH, au bout de 2 heures) : spectre i.r. : #KBr 3620, 3560, 3440 et 3340 (NH), 3090 (époxyde), 1769 (CO), 1690 (Amide I) cm-1 ; spectre r.m.n. : # 6,46 et 6,07 (2H, 2s, NH2), 3,88 et 3,72 (2H,2d,J2,35,3Hz, H-2 et H-3, système AB), 2,60 [2H,t,CH2CO), 1,65 (-CH2-CH2CO), 1,5-1,1 (méthylène), 0,90 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C12H21NO3 : C, 63,41 ; H, 9,31 N, 6,16 ; 0, 21,12. Trouvé : C, 63,40 ; H, H, 9,40 ; N, N, 6,20 ; O, 0, 21,41 Les spectres i.r. et r.m.n. ainsi que le comportement en chromatographie sur couche mince de gel de silice tdichloro- éthane-méthanol, 9:1, v/v) de ce composé sont identiques à ceux d'un échantillon authentique de tétrahydrocérulénine racémique synthétique (article de A.A. Jakubowski, F.S. Guziec,Jr. et M. Tischler, Tetrahedron Lett., 28, p. 2399 (1977)). EXEMPLE 2 a) 5-désoxy-5-C-heptyl-1,2-O-isopropylidène-3-O-méthanesulfonyl-&alpha;- D-xylofuranose (ci-après composé 4). Le 1,2-0-isopropylidène-5-0-p-toluènesulfonyl-a-D-xylo- furanose (composé 1, 4,8 g) est transformé en composé 2 brut selon le protocole décrit dans la partie expérimentale. Ce composé est dissous dans du chlorure de méthylène anhydre (100 mi) contenant de la triéthylamine (2,1 ml) et est traité à 0 C et à l'abri ds l'humidité par du chlorure de méthanesulfonyle (1,1 ml). Au bout de 15 minutes, le milieu réactionnel est dilué avec du chloroforme et lavé successivement avec une solution aqueuse N glacée d'acide chlorhydrique, avec une solution aqueuse diluée et glacée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché (sulfate de sodium) et évaporé. Le résidu est chr-omatographié sur une colonne de gel de silice (250 g, hexaneacétate d'éthyle contenant 0,1 % de triéthylamine, 3:1, v/v), donnant le composé 4 à l'état pur (3,55 g, 72,5 % par rapport au composé 1), [{&alpha;}20= -17 (c 2,32, CHCl3) ; spectre i.r. : #Film 1380 et 1190 (OSO2-) cm-1 ; spectre r.m.n. (CCl4) : # 0,90 (3H,t,CH3 CH2-), 1.40-1,1 (17H, méthylène et un isopropylidène), 1,45 (3H, s, isopropylidène), 3,0 (3H,s,CH3SO2O-), 4,15 (1H,m, H-4), 4,62 (1H,d,J1,24Hz, H-2), 4,80 (1H,d,J3,43Hz, H-3), 5,82 (1H,d,J1,24Hz, H-1). Analyse : Calculé pour C16H30O6S : C, 54,83 ; H, 8,63 0, 27,33 ; S, 9,15. Trouvé : C, 55,0 ; H, H, 8,63 . 0, 27,13 ; S, 3,05 %.] b) 5-désoxy-5-C-heptyl-3-O-méthanesulfonyl-D-xylofuranose [ci-apres composé 121. Le composé (4)est dissous dans du dioxanne (80 ml) contenant une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique [4 ml) et l'ensemble est chauffé 4 heures à 1000. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralisé par du carbonate de sodium. Les sels sont essorés et le filtrat est évaporé à sec. Une chromatographie sur une colonne de gel de silice (30 g, dichloroéthane- méthanol, 95:5, v/v), donne quantitativement le composé 12 qui est cristallisé dans le tétrachlorure de carbone, [p.f. 52,5-53,50C, {&alpha;}20= + 19,4 (c 1,25, CHCl3) ; spectre i.r. : #KBr 3700-3200 (bande large, OH), 1380 et 1190 (OSO2-) cm ; spectre r.m.n. # 5,50 (1H,dd, J1,24Hz, JOH,H-16Hz, H-1), 5,-- (1H,ddJ2,33Hz, J3,43Hz, H-3), 4,5 (1H,d,JOH,H-16Hz, OH anomère), 4,5-4,0 (2H,m, H-2 et H-4), 3,88 (1H,d,JOh,H-25Hz, OH porté par C-2). 3,11 (3H,s, CH3-SO2-), 1,7-1,1 (14H, m, méthylène), 0,89 (3H,t, CH3-CH3-). Analyse : Calculé pour C13H26O6S C, 50,30 , H, 8,44 0, 30,92 ; S, 10,33. Trouvé : C, 50,07 , H, 8,27 ; O, 30,99 s S. 10,20.] c) 2,3-anhydro-5-désoxy-5-C-heptyl-O-ribofuranose (ci-après composé 13). Le composé (12) (315 mg) est dissous dans du tétrahydrofuranne (30 ml) et est traité à 00 par une solution méthanolique 3,68 M (0,4 ml) de méthylate de sodium. Au bout de 10 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'acide acétique dilué avec de l'éther et filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu purifié grâce à une chromatographie sur une colonne de gel de silice t15 g, dichloroéthane-méthanol, 95:5, v/v), donnant l'époxyde (composé 13) à l'état pur (134 mg, 60 %), [p.f. 87-87,50C (hexane- pentane), {&alpha;}20= -22 (c 0,47, CHCl3) ; spectre i.r. : #KBr 3640 (OH), 3090 (époxyde) cm-1 ; spectre r.m.n. (CCl4) : # 5,32 (1H,d, JOH,H-13,3 Hz, H-1), 4,23 (1H,d,JOH,H-13,3Hz, OH), 4,00 (1H,t, JCH2,H-46Hz, H-4), 3,56 et 3,51 (2H, système AB, J 2,7 Hz, H-2 et H-3), 1,8-1,1 (14H,m, méthylène), 0,90 (3H, t, CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C12H2203 : C, 67,25 ; H, 10,35 Trouvé : C, S7,15 ; H, 10,35.] d) 2,3-anhydro-5-désoxy-5-C-heptyl-O-ribonolactone (ci-après composé 14). Le composé (13) (87,7 mg) est dissous dans du dichlorométhane anhydre t12 mlJ et est oxydé à température ordinaire à l'aide du complexe oxyde chromique-pyridine [634 mg). Au bout de 30 minutes, le milieu réactionnel est traité comme décrit pour la préparation du composé 9. On obtient ainsi la lactone (composé 14, 76,7 mg, 89 %), [p.f. 32,5 C, {&alpha;}20= +58 (c 0,14, CHCl3) : spectre i.r. : #KBr 1790 (lactone), 3060 (époxyde) cm-1 ; spectre r.m.n. (CCl4) : # 4,46 (1H,t.JCH2,H-46,3Hz, H-4), 3,90 (1H,d,J2,32,3Hz, H-2), 3,65 (1H,.dd,J2,32,3Hz, J3,40,7 Hz, H-3), 1,55-1,1 (14H, m, méthylène), 0,90 (3H,t, CH3-CH2-). Analyse . Calculé pour C12H20O3 : C, 67,89 ; H, 9,50. Trouvé C, 67,93 , H, 9,63.] e) Amide de l'acide 2(R), 3(R)-époxy-4(R)-hydroxy-dodécanoïque (ci-après composé 15). La lactone (composé 14, 67,S mgJ est traitée à température ordinaire par du méthanol [3,4 mI) contenant de l'ammoniaque concentrée (0,27 ml). Au bout de 15 minutes, le milieu réactionnel est traité comme décrit précédememnt pour la préparation du composé (10).On obtient ainsi le composé (15) pur [71 mg; 97 %). recristallisé dans un mélange hxane-acétone, [p.f. 104 C, {&alpha;}20= +12 (c 0,31, MeOH) : spectre i.r. : #KBr 3744, 3550 et 3350 (OH et CONH2), 3090 (époxyde), 1678 [CONH2) cm 1 spectre r.m.n. (DMSO): # 7,62 (2H,s, CONH2), 5,17 (1H,d,JOH,H-46Hz, OH), 3,31 (1H,dd,J3,4 7,7Hz, J2,34,7Hz, H-3), 1,50-2,00 (14H,m, méthylène), 1,26 (3H,t, CH3-CH2-). Analyse . Calculé pour C12H23NO3 : C, 62,85 ; H, 10,11 N, 6,11. Trouvé : C, 62,67 ; H, 9,B1 ; N, 6.18.] f) Amide de l'acide 2(R), 3(S)-époxy-4-oxo-dodécanoïque [(+) tétra hydrocérulénine] (ci-après composé 163. Le composé 15 (55,7 mg) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (10 mil et est oxydé pendant 45 minutes à l'aide du complexe oxyde chromique-pyridine (376 mg). Un traitement analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 11 conduit à la (+) tétrahydrocérulénine (composé 1, 95 %), [p.f. 84 C, {&alpha;}20= + 42,3 (c 1,0, MeOH, au bout de 24 heures) ; spectre i.r. : #KBr 3620, 3560, 3440, 3340 (NH), 3086 (époxyde), 1778 (CO). 1692 (CONH2) cm , spectre r.m.n. : 6 S,40 et5,95 (2H,2s,NH2), 3,72 et 3,86 [2H, système AB, J 5,3 Hz, H-2 et H-3), 2,59 (2H,t,CH2CO). 1,60 (2H,CH2CH2CO). 1,45-1,1 910H, méthylène), 0,90 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C12H21NO3 : C, 63,41 ; H, 9,31 : N. 6,16. Trouvé : C, 62,67 ; H, 9,12 ; N, 6,03.] Ce composé est identique en i.r., r.m.n. et chromatographie sur couche mince de gel de silice à la C+l tétrahydrocérulénine synthétisée par Tischler et al [Tetrahedron Lett., 28, p. 2399 (1977)). EXEMPLE 3 N-méthyl amide de l'acide 2(R),3(R)-époxy-4(R)-hydroxy- dodécanolque Cci-après composé 17). La lactone Composé 14, 75 mg] est traitée à température ordinaire par du méthanol (4 ml) contenant de la méthylamine (0,25 ml d'une solution aqueuse à 35 %, d-0,80). Au bout de 15 minutes, le milieu réactionnel est évaporé à sec, donnant un résidu blanc (88,5 mg 100 %). Ce composé est cristallisé dans de l'hexane, donnant le composé (17) (81,3 mg, 92 %), [p.f. 83-83,50C spectre i.r. : #KBr 3650 (OH), 3400 (NH), 3040 (époxyde), 1660 (Amide I), 1580 (Amide II) cm-1 ; spectre r.m.n. (COCl3) : # 6,32 (1H,s,NH), 3,57 (1H,d,J2,34Hz, H-2), 3,35 (1H,m, H-4), 3,10 (1H, dd,J2,34Hz,J3,46Hz, H-3), 2,87 (3H,d,J 5,3 Hz, CH3-NH-), 1,65 (2H, CH2-CHOH-), 1,10-1,45 (14H,m, méthylène). 0,90 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C13H25NO3 : C, 64,16 ; H, 10,38 ; N, 5,76. Trouvé : C, 64,21 ; H, 10,41 : N, 5,84.] EXEMPLE 4 N-méthyl amide de l'acide 2(R), 3(S)-époxy-4-oxo-dodécanoïque (ci-après composé 18). Le composé (17)62,6 mg) est dissous dans du dichloro-méthane anhydre (12 ml) et est oxydé pendant 2 heures à l'aide du complexe oxyde chromique-pyridine t400 mg). Un traitement analogue à celui décrit pour la synthèse du composé (11)conduit au dérivé N-méthylé de la (+) tétrahydrocérulénine (composé 18, 95,5 %), [p.f. 62-62,5 C ; spectre i.r. : #KBr 3432 (NH), 1720 (CO), 1702 (Amide I) cm , spectre r.m.n. (CDCl3) : 6 3,86 et 3.61 (2H,d, J2,32,7Hz, H-2 et H-3), 2,69 (5H,s,N-CH3 et -CH2-CO-), 1,10-2,00 (12H, méthylène}, 0,90 (3H,t,CH3-CH2-). Analyse : Calculé pour C13H23N03 : C, 64,70 ; H, 0,61 ; N, 5,80. Trouvé : C, S4,86 ; H, 9,4 ; N, N, 5,72.] REVENOICATIONS 1. Nouveaux produits industriels dérivés de cérulénine se présentant sous l'une ou l'autre forme de leurs énantiomères de formule suivante dans laquelle R représente un radical hydrocarboné, saturé ou non et éventuellement ramifié, à 1 à 12 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 2. Nouveaux produits industriels de formule générale dans laquelle R et R' présentent la signification indiquée à la revendication 1. 3. Nouveaux produits industriels de formule générale dans laquelle R et R' présentent la signification indiquée à la revendication 1. 4. Nouveaux produits industriels de formule générale dans laquelle R présente la signification indiquée à la revendication 1 à l'exception des radicaux 3,8-trans,trans-heptadiényl tC7H113 et n-heptanyl tC7H153 et R' est défini comme à la revendication 1. 5. Le N-méthylamide de l'acide 2(RI, 3(5)-époxy-4-oxo- dodécanoïque. 6. Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R présente la signification indiquée à la revendication 1, en tant qu'intermédiaires dans la synthèse des produits selon la revendication 2. 7. Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, en tant qu'intermédiaires dans la synthèse des produits selon les revendications 3 ou 4. 8. Procédé de fabrication de composés du type cérulé- nine caractérisé par le fait que l'on transforme des lactones de formule générale dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, par ammonolyse en des composés de formule générale dans laquelle R et R' ont la signification sus-indiquée, les composés tS étant ensuite mis à réagir avec des agents d'oxyde- tion appropriés tels que le réactif de Collins pour donner des composés de formule générale 9.Procédé de fabrication de composés du type cérulénine caractérisé par le- fait que lton transforme des lactones de formule générale dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, par ammonolyse en des composés de formule générale dans laquelle R a la signification sus-indiquée, les composés IX1 étant ensuite mis- à réagir avec des agents d'oxydation appropriés tels que le réactif de Collins pour donner des composés de formule générale 10.Procédé de fabrication de produits intermédiaires de formule générale VI, caractérisé par le fait que des composés de formule générale III dans laquelle Y représente un radical méthanesulfonyloxy- ou toluolsulfonyloxy-, sont mis à réagir avec des composés de Grignard de formule générale R - Mg - Hal tIV) ou des réactifs du type R2CuLi, dans lesquels R a la signification indiquée à la revendication 1 et Hal désigne un atome d'ha logène, ce qui conduit à des composés de formule générale dans laquelle R a la signification susmentionnée, ces derniers composés étant transformés par acylation en substances de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée et A est un groupement acyle, ces derniers composés étant hydrolysés en composés de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée etA est un groupement acyle, les produits d'hydrolyse ainsi obtenus étant transformés par mésylation ou tosylation suivie d'hydrolyse en présence de sels d'argent, en substances de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée et A est un groupement acyle et Y un groupement mésyle ou tosyle, ces derniers composés étant transformés au moyen de méthoxyde de sodium en époxydes de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée, à partir desquels on obtient les lactones de formule générale VI par oxydation. 11. Procédé de fabrication de produits intermédiaires de formule générale IX caractérisé par le fait que des composés de formule générale III dans laquelle Y représente un radical méthanesulfo-nyloxy- ou toluolsulfonyloxy-, sont mis à réagir avec des composés de Grignard de formule générale R - Mg - Hal (1V) ou des réactifs du type R2CuLi, dans lesquels R a la signification indiquée à la revendication 1 et Hal désigne un atome d'halogène, ce qui conduit à des composés de formule générale dans laquelle R a la signification susmentionnée, ces derniers composés étant transformés par réaction avec un acide sulfonique, tel que l'acide méthanesulfonique en substances de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée et B le reste d'un acide sulfonique organique, comme par exemple le reste mésyle ou tosyle, ces derniers composés étant hydrolysés de fa çon acide en composés de formule générale dans laquelle R et B présentent la signification susmentionnée, les produits d'hydrolyse ainsi obtenus étant transformés par traitement alcalin, par exemple avec le méthoxyde de sodium en époxydes de formule générale dans laquelle R présente la signification susmentionnée, à partir desquels on obtient les lactones de formule générale IX par dxy- dation. P1. unique Composé 1 R = H, R2 = OTs Composé 2 R1 = H, R2 = C7H15 Composé 3 R1 = Bz, R2 = C7H15 Composé 4 R1 = Ms, R2 = C7H15 Composé 5 R1 = OH, R2 = H Composé 6 R1 = Cl, R2 = Ms Composé 7 R1 = OH, R2 = Ms Composé 8 Composé 9 Composé 12 Composé 13 Composé 14 Composé 15 Composé 16 Composé 17 Composé -18