FR 2430936 A1 19800208 FR 7820940 A 19780713 La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Dans le brevet principal n 75 24065 et son certificat d'addition n 76 21922 ont été décrits les composés répondant à la formule dans laquelle X1, X2 et X3, qui sont identiques ou differents, représentent cha cun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'ha logène, notamment le chlore ou le fluor, ou bien un radical méthyle ou méthoxyle, n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10 et, représente un radical hydroxyle, OM, NE2, NH(CH2)3 COOH,-NH (CH2)3 - COOM, (M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NE (CH2)3 - COOC2H5, NH - cycloalkyle, NH - phényle, NH - benzyle (le radical benzy le pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'ha logène et le radical trifluorométhyle) NH - alkyle, N - (alkyl)2, N - (alkyl) - (benzyl), les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 ato mes de carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel X1 = X3 = H,X2 = 5-Cl,n = 1 et R = OH Les composés de la présente demande répondent à la formule (I) dans laquelle X1' X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au tre, ur. atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3' CH30, NO2' CF3, C(CE3)3 ou CH3CO NH, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, R est un radical OH, OM (M = métal alcalin,', NH2, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, NH-alkyle, N-(alkyl)2, N- (alkyl > - (benzyl), et R' représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés dans lesquels R'=H lorsque X1,X2 et X3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, Hal, CH3, CH3O et X4= H et du composé pour lequel R'=H, X1=X3=X4=H, X2=C1-5, n=l et R=OH. Un groupe de composés préférés est constitué par ceux dans les quels R = OH, OM ou NH2 lorsque n est 3. Selon l'invention, on prépare les composés par réaction entre une cétone de formule (II) et le composé de formule (III) NH2 - CnH2 - CnH2n - CO-R (III) sous formé de base ou de chlorhydrate, et si on le désire, on alkyle ensuite les composés (I) obtenus dans lesquels R' = H. La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 100C à la température d'ebullition du solvant, en présence d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. Les cétones (II) de départ sont préparées 1) soit à partir des composés par réaction avec un composé puis on déméthyle l'intermédiaîre obtenu avec du chlorure d'aluminium ou du trichlorure de bore, 2) soit à partir des composés que l7on fait réagir avec un compose et on hydrolyse l'intermédiaire pour obtenir un composé que l'on déméthyle en composé (II) à l'aide de chlorure d'aluminium ou de trichlorure de bore. Les cétones (II) sont nouvelles à l'exception de celles pour lesquelles 1, X2, X3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, Hal, CH3, CH30, C (CH3)3 lorsque X4= H. Les cétones (II) nouvelles font partie de l'invention. La preparation des cétones (II) est illustrée dans les exemples de préparation des composés finals (I). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 N- [# -phényl hydroxy-2 trifluorométhyl-5 benzylidé nyl]-amino-4 butyrate de sodium. [X1= CF3-5 X2= X3= X4 = H R'= H R= ONa n = 33 1. Hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphényl-méthanone. 1.1 Dans un tricol de 250 ml, muni d'un rérrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on introduit 1,68 g de magnésium (0,Q691 mole), 25 ml d'éther anhydre et 1 cristal d'iode. On porte à reflux et introduit environ 10% d'une solution de 19,52 g de bromobenzène (0,1243 mole) dans 30 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction est bien démarrée, on introduit le reste de façon à maintenir le reflux. Après l'introduction, on porte à reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Ensuite, on introduit de façon à maintenir le reflux 9,5 g (0,0472 mole) de méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzonitrile dans 80 ml d'éther anhydre puis on chauffe 4 heures à la température de reflux. Ensuite on hydrolyse à froid et sous azote avec 40 ml d'HCl 2N.Il se forme un précipité que l'on filtre, lave à l'éther et sèche. Il s'agit du chlorhydrate de l'imine On reprend ce chlorhydrate par 50 ml de toluène et 50 ml d'H2SO4 à 25% et porte 8 heures à la température de reflux. On décante alors la phase organique, la lave plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4' filtre et évapore le toluène. On obtient la méthoxy-2 trifluorométhyl-5 diphényl-méthanone. Eb0,07 = 170 C. 1.2 Dans un flacon à réaction de 250 ml, on introduit 2,8g (1/100 mole) de méthoxy-2 trifluorométhy1-5 diphényl-méthanone, 100 ml de chlorure de méthylène et l'on refroidit à -60 C. On introduit alors 10 g de trichlorure de bore et agite ensuite 1 heure à la tempe- rature ambiante. On verse dans 1,5 1 d'eau glacée, ajoute 250 ml de chlorure de méthylène, agite, décante la phase organique, la lave 2 fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore le solvant. On obtient des cristaux jaune clair que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal. On obtient l'hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphényl-méthanone qui fond à 84-850C. 2. N-[#-phényl hydroxy-2 trifluorométhylidényl]-amino-4 butyrate de sodium. Dans un ballon de 1 1, on introduit 1,15 g de #-amino-butyramide à 97%, 300 ml de méthanol et 0,62 g de méthylate de sodium et l'on agite 2 à 3 mn. On introduit alors 2,8 g d'hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphénylméthanone et 300 ml d'éthanol. On évapore à la pression atmosphérique (1000C). On évapore enfin la totalité du solvant (sous vide), refroidit le résidu et le dissout dans 1 1 d'eau froide. On acidifie à pH=4 par de l'acide citrique, extrait au chloroforme, sèche la phase chloroformique sur MgSO4, filtre et évapore le chloroforme. On obtient une huile qui cristallise dans de l'éther de pétrole. On filtre, essore, lave à l'éther de pétrole, essore et recristallise dans de l'éther avec traitement au charbon végétal. On obtient l'acide qui fond à 154-155 C. On dissout 2,5 g d'acide dans 150 ml de méthanol et ajoute 0,38 g de méthylate de sodium. On évapore à sec et obtient le sel de sodium que l'on sèche 1 heure à 800C au dessicateur. F = 216-2170C. Exemple 2 N-vk-(dichloro-2',4' phényl) chloro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyramide. Cl-S =X23=3 H X3 = C1-2' X4= C1-4' R= NH2 R'= H n = 3] 1. Hydroxy-2 trichloro-2',4',5 diphénylméthanone. 1.1 A une solution agitée et portée à la température de reflux de 25,7 g de p-chlorophénol et de 30,3 g de triéthylamine dans 1,2 1 d'éther, on ajoute lentement, une solution éthérée de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle. Puis on chauffe à la température de reflux, en agitant pendant 3 heures et laisse les produits en contact pendant la nuit. On filtre le precipité de Et3N,HCl et le lave à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau bicarbonatée et à l'eau. On sèche sur MgSO4, filtre et concentre au 3/4 environ. Le dichloro-2,4 benzoate de p-chlorophényle précipite. On refroidit, filtre, essore et sèche au dessicateur chauffant à 6@ C. F = 124-1250C. 1.2 On chauffe 35,5 g de l'ester précédent jusqu'à fusion. On agite et ajoute 35,5 g de AlCl3. Puis on chauffe jusqu'à 1900 et agite pendant 15 mn à cettc température. Après refroidissement, on broie le résidu et l'hydrolyse. On le verse en agitant dans 800 g d'un mélange d'eau + glace + 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on extrait au chloroforme, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On recristallise dans de l'éther de pétrole, essore et sèche au dessicateur. Le produit fond à 96-970C. 2. N-[#-(dichloro-2',4' phényl) chloro-5 hydroxy-2 benzylidényl] -amino-4 butyramide. On évapore à sec, une solution de 12,8 g de la cétone obtenue sous 1, 5,8 g de#-amino-butyramide sous forme de chlorhydrate et 2,4 g de MeONa dans 500 ml de méthanol. Ansuite on évapore 4 fois de suite 350 mi d'alcool et on termine les 2 derniéres évaporations sous pression réduite. Le résidu est dissous dans CHCl3. On lave à l'eau , sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther. On filtre sur fritté et essore. On traite ensuite au charbon dans du méthanol, filtre et évapore à sec. On recristallise dans de l'alcool, filtre, lave a l'éther, essore et sèche au dessicateur chauffant. F = 141-1420C. Exemple 3 Acide N-[#-(chloro-4'phényl) tertiobutyl-5 hydroxy-2 benzylidényl] - amino-4 butyrique. [X1 = C(CH3)3-5 X2= H x3 - Cl-4' X4 = H n = 3 R' = H R = OH l. Tertiobuty - 5 chlore - 4' hydroxy - 2 diphényl-méthanone. 1.1 A 120 g. de p.tertiobutyl-anisole dans 180 ml. de tetra- chloro thane, on ajoute en agitant 128 g. de chlorure de p.chloro-benzoyle et 0,25 g de ZnCl2 fraîchement fondu et broyé. Puis, on chauffe à 140 C, en agitant, pendant 40 h. Ensuite, on évapore le solvant et distille sous pression réduite. Le distillat cristallise dans de l'éther de pétro- le. On recristallise la t-butyl-5 chloro-4' méthoxy-2 di phényl-méthenone dans de l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal. F 46 - 470C 1.2 A 88g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de ben zène on ajoute, en agitant, 46,3 g de AlC13 et on chauffe à 700, pendant 12h. Puis, après refroidissement, on hydro lyse en versant sur de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et en agitant. On décante, lave à l'eau, sèche sur Mgso4' filtre et évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther de pétrole. On filtre sur fritté, essore et recristallise dans du méthanol avec traitement au char bon végétal. On sèche au dessiccateur. F 64 - 650C 2. Acide N - t benzylidényl]-amino-4 butyrique. On évapore à sec une solution de 5,4 g. d'acide amino-4 buty rique, 3g de MeONa et 15,4g. de la cétone obtenue précédem ment dans 500 ml de méthanol et 300 ml d'alcool. On ajoute 600 ml d'alcool et évapore à sec, en terminant sous pression réduite. On recommence 2 fois cette opération. On dissout le résidu dans de l'eau acidifiéeà pH 4 avec de l'acide citrique. On extrait au chloroforme, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le précipité obtenu est entraîné sur fritté avec de l'éther de pétrole. On recristallise dans ae l'acétate d'éthy le avec traitement au charbon végétal. On sèche au dessicateur chauffant. F 140 - 141 C Exemple 4 N- F -(chloro-4'phényl) fluoro-5 méthoxy-2 benzyli dényl]-amino-4 butyramide. [X1 = F-5 X3 = C1-4' X2 = X4 = H R = NH2 R'= CH3 n = 3 2 On évapore à sec une solution de 3,4 g de N-[#-(chloro-4' phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyramide et de 0,55 g de méthylate de sodium dans 150 ml de méthanol. Puis on sèche au dessicateur chauffant à 1200. Après refroidissement le résidu est dissous dans 100 nil de DMSO (diméthylsulfoxyde). On agite et introduit, goutte à goutte, dans la solution agitée, 3 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de DMSO. Puis on agite à la température ambiante pendant 3G mn. On évapore à sec, sous pression réduite, dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est entrainé-sur fritté avec de l'éther. On recristallise le produit dans de l'alcool, le lave à l'acétone et à l'éther, l'essore et le sèche au dessicateur chauffant. F = 154,5-155,50C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés préparés à titre d'exemples. TABLEAU I Composé X1 X2 X3 X4 n R R' F( C) 1.78325 NO2-5 H Cl-4' H 3 OH H 240(dec) 2.78324 H3CO NH-5 H H H 3 NH2 H 240(dec) 3,78323 CF3-5 H- CF3-4' H 3 ONa H 238(dec) 4.78322 CF3-5 H CF3-3' H 3 ONa H 218(dec) 5.78312 CF3-5 H CF3-4' H 3 NH2 H 119,6 6.78311 CF3-5 H CF3-3' H 3 NH2 H 98,7 7.78306 CF3-5 H F-4 H 3 OH H 173,5 ONa H > 250 8,78305 N02-5 H Cl-4' H 3 NH2 H 172,5 9.78304 CF3-5 H F-4' H 3 NH2 H 120,6 10.78281 F-5 H H H 3 OE H 177-8 ONa H 227 (dec) 11.78272 F-5 H NO2-4' H 3 NH2 H 190-1 12.78271 CF3-5 H H H 3 OH H 154-5 ONa H 216(dec) 13.78270 CF3-5 H H H 3 NH2 H 85-6 14.78259 C(CH3)3-5 H Cl-4' H 3 OH H 140-14 15.78258 C(CH3)3-5 H Cl-4' H 3 NH2 H 121-2 16.78254 NO2-5 H H H 3 OH H 177-8 ONa H 227 (dec) 17,782l3 NO2-5 H H H 3 NH2 H 185-6 18.78211 C(CH3)3-5 H H H 3 NH2 H 135-6 19.78201 C(CH3)3-5 H H H 3 OH H 131-2 20.78145 C1-5 H Cl-4' Cl-2 3 NH2 H 141-2 21.78144 C1-5 H Cl-4' Cl-2 3 OH H 172-4 ONa H 245 (dec) 22. F-5 H (OH)-4' 3 NH2 H H 151-2 23.78116 F-5 H Cl-4' H 3 NH2 CH3 155 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. Les DL 50 (doses létales 50%)-induisant la mort chez 50% des animaux sont indiquées dans le tableau II. L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de:la mortalité induite par la bicuculline chez la souris. a bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post-synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique. On a évalué les doses actives 50 % (DA 50), doses protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. Les résultats sont présentés dans le tableau II. Tableau II Composé n DL 50 DA 50 (mg/kg) mg/kg i.p. i.p. 18.78211 700 80 20.78258 > 1000 45 15,78258 > 1000 50 13,78270 400 60 9.78304 50 6.783ll 50 23.78116 > 1000 100 Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principe actifs,-en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 1500 ms. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3, CH3O, NO2, CF3, C(CH3)3 ou CH3CO NH, n représente un nombre entier allant de l à 10, Rest un radical OH, OM (M = métal alcalin), NH2' NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, NH-alkyle, N-(alkyl)2, N-(alkyl)-benzyl), et R' représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés dans lesquels R'= H lorsque X1, X2 et X3 sont chacun, indépendamment l'un-de l'autre, H, Hal, CH3, CH O et X4 = H et du composé pour lequel R' = H, X1 = X3 = X4 = H, X2 = Cl-5, n = 1 et R = OH. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n = 3 et R =OH, OM (M=métal alcalin) ou NH2' 3. Composés selon la revendication 2 pour lesquels R' = H. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérise en ce qu'on fait réagir une cétone de formule (II) ravec un composé de formule (IV) NH2-CnH2n-COR sous forme de base ou de chlorhydrate, et, si on le désire, on alkyle ensuite les composés (I) obtenus dans lesquels R'=H pour préparer les composés (I) dans lesquels R'=alkyle, les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1. S. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Cétones nécessaires comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule (I), répondant à la formule (II) dans laquelle X1' X2' X3 et X4 représentent chancun indépendammnet l'un de l'aute un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3, CH30, NO2, CF3, t(CH3)3 ou CH3CO NH, à l'exception des composés pour lesquels X1, X2, X3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, Hal, CH3, CH30, C(CH3)3, lorsque ##