FR 2414515 A1 19790810 FR 7800659 A 19780111 La présente invention è la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Alain Jouquey, Jean-Pierre Raynaud et Jean Salmon concerne de nouveaux stéroIdes marqués au titrium, le procédé de préparation et l'application de ces produits a la synthèse de dérivés de L'estran marqués au tritium. L'invention a pour objet les stéroïdes de formule générale I dans laquelle T represente le tritium et Z représente un groupe cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, cycliques ou non, le pont organique d'un cétal, d'un thiocétal ou d'un cétal mixte cyclique, pouvant comporter de 2 à 4 atomes de carbone et le radical alcoyle d'un cétal, d'un thiocétal ou d'un cétal mixte non cyclique pouvant comporter de 1 à 2 atomes de carbone. Lorsque Z représente un cétal, un thiocétal ou un cétal mixte cyclique, le pont organique peut etre par exemple une chaine éthylénique, propylénique ou butylénique. Lorsque Z représente un cétal, un thiocétal ou un cétal mixte non cyclique, le groupement alcoyle peut-etre un groupement méthyl ou un groupement éthyle. Parmi les produits de formule générale I, on citera notamment le 3,3 -iméthoxy -estra 5 (10), 9 (11) -dien - 17 one [26,7-T2] Les produits de formule générale I sont utilisés en tant que produits de départ pour la synthèse de derives de l'estrane marqués au tritium. Notamment, ils sont utilisés comme produit de départ pour la synthèse du 3-oxo, 17cA-methyl 17 -hydroxy estra -4,9, ll-triene r6,7 - T20 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule générale I ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on réduit de 3,17,3-diacétoxy estra -1,3,5 (10), 6 - tétraène par action du tritium en présence d'un catalyseur, - soumet le 3,l7diacétoxy estra -î > 3,5 (10) trien /6, 7 -T2/ résultant à l'action d'un agent de saponification, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du 3,17/-dihydroxy estra 1,3,5(10) triène /5,7 - T2/ obtenu au moyen d'un agent d'alcoyla tion, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient le 3-OR, 17/3 hydroxy estra - 1,3, 5 (10) - trien - /6,7 -T2/, R représentant un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - soumet le produit obtenu à action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le 3-OR, 17B-hydroxy estra - 2,5 (10) - dien /6,7 - T2/ - fait agir sur ce produit un acide faible aqueux, - soumet le 3 -oxo i7)S-hydroxy, estren -S (10) /6,7 -m.2/ résultant à l'action du perbromure de pyridinium, obtient le 3 oxo, 17 hydroxy estra - 4,9 -dien /6,7 - T2/, - fait agir sur ce dernier un agent d'oxydation, - bloque la fonction cétone en 3 du 3,17 -dioxo estra - 4,9 dien /6,7 - T2/, résultant au moyen d'un agent de cétalisation pour former le 3-Z, 17 oxo, estra - 5 (lOt - 9 (ll)dien /6,7-T2/ cherché. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé par les points suivants - le catalyseur en présence duquel on fait agir le tritium est l'hydroxyde de palladium et on opère dans l'acétate d'éthyle et sous refroidissement, - l'agent de saponification au moyen duquel on saponifie les fonctions acétoxy est une base forte telle que la soude dans le méthanol, - l'agent au moyen duquel on bloque la fonction hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate et on opère en présence de la soude, - on fait agir le lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch en présence d'éthanol et dans le tétrahydrofurane, - l'acide faible aqueux que l'on fait agir sur un produit 3 -OR 17B-hydroxy estra-2,5 (10) - dien /6,7-T2/ est l'acide acéti que et on opére sous atmosphère inerte, - on fait agir le perbromure de pyrridinium dans la pyrridine et on opère sous atmosphère inerte, - l'agent d'oxydation au moyen duquel on oxyde la fonction hydroxyle en 17 est une solution sulfochromiaue aqueuse. L'agent de cétalisation de la fonction cétone en 3 est le méthanol et on opère en présence de chlorure d'acétyle. Parmi les agents de cétalisation de la fonction cétone en 3, on peut citer encore l'éthylène glycol, le propan -1,3- diol, le butan -1,4- diol, l'éthanol, l'éthane dithiol, le propan -1,3 dithiol, le butan -1,4- dithiol ou le 2-mercapto éthanol. Dans une variante, le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on bloque la fonction cétone en 3 du 3,17 -dioxo estra 4,9- dien /6,7-T2/ au moyen de la pyrrolidine, dans le méthanol et sous atmosphère inerte, - soumet le 3-pyrrolidyl 17-oxo estra -3,5 (10), 9 (ll},trien /6,7-T2/ résultant à l'hydrolyse au moyen d'acide acétique en présence de méthanol, - obtient le 3,17 -dióxo estra- 5 (10), 9 (llt -dien /6,7-T2/ dont .on bloque la fonction cétone en 3 au moyen d'un agent de cétalisation, tel que le méthanol, pour obtenir le 3-Z, 17-oxo estra 3 (10), 9 (11) dien /6,7-T2/ et notamment le 3,31-diméthoxy 17-oxo estra - 5 (10), 9 (ll)-dien /6,7-T2/ L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exé cution du procédé de l'invention, les produits suivants - le 3,17-diacétoxy estra -1,3,5 (10) -trien /6,7-T2/, - le 3,17-dihydroxy estra -1,3,5 (10) -trien -/6,7-T2/ - le 3 -méthoxy 17ss/-hydroxy estra - 1,3,5 (10) -trien /6,7-T2/ - le 3 -méthoxy 17ss-hydroxy estra - 2,5 (10) -dien /6,7-T2, - le 3-oxo 17ss-hydroxy estren -5 (lOt /6,7-T2/ - le 3-oxo 1hydroxy estra - 4,9 -dien /6,7-T2/ le 3,17. -dioxo estra -4,9 -dien - /6,7-T2/ --le 3 -pyrrolidyl 17-oxo estra -3,5 (10), 9 (ll)-trien /6,7-T2/ - le 3,17 -dioxo estra -5 (10), 9 (11) - dien /6,7-T2/ Corme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de départ pour la synthèse de stéroïdes dérivés de l'estrane marqués au tritium. Leur application en tant que tels fait également l'objet de la présente invention et est caractérisée en ce que l'on - fait agir sur un produit de formule générale I un agent de méthylation de la fonction en position 17, - soumet le 3-Z 17&alpha;-méthyl 17ss/-hydroxy estra-5(10),9(11)-dien /6,7-T2/ résultant à l'hydrolyse acide pour obtenir le 3-oxo 17- hydroxy 17di-méthyl estra-5(10), 9(11)-dien/6,7-T2/ sur lequel on fait agir un agent d'oxydation et obtient le 3 -oxo 17 4-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9, li-triène/6 , 7-T2/ cherché. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, l'application des produits de formule générale I est caractérisée par les points suivants L'agent. de métkylation en 17 est le méthyl lithien ou un halogènure de méthyl magnésien tel que l'iodure et on opère dans l'éther ou le mélange éther-benzène; - L'hydrolyse acide est effectuée au moyen d'un acide faible aqueux tel que l'acide acétique ou le mélange d'acides faibles aqueux, tel que celui d'acide acétique et d'acide ascorbique et on opère sous atmosphère inerte; - t'agent d'oxydation est la chloro-dicyanoquinone et on opère dans le benzène sous atmosphère inerte. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à l'exé- cution du procédé d'application des produits I de l'invention, les produits suivants: - Les 3-Z 17&alpha;-methyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11)-dien/6,7-T2/, - Le 3,3'-diméthoxy 17&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11)-dien /6,7-T2/ - Le 3-oxo 17&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11)-dien/6,7-T2/ Ces produits conduisent notamment au 3-oxo 17 c. dernier produit permet l'étude et le dosage du récepteur androgène présent dans les cellules des tissus ou organes cibles de l'action des androgènes, comme l'hypophyse, les tissus du système nerveux central et.les tissus androgènes dépendants (prostate, muscle levator ani, vésicules séminales, testicules,ididyme, glandes sébacées...) aussi bien chez l'animal que chez l'homme. En effet, ce produit ne se fixe pas avec les protélnes plasmatiques liant les hormones teiles que la testosterone et l'androsténolone. Il est Plus 'particulièrement utile pour la détection des récepteurs androgènes dans les tumeurs chez l'homme, dans le cas ou il faut éviter la contamination par la protéine plasmatique fixant des hormones sexuelles auxquelles il ne se fixe pas.Ce produit n'est pas sujet au métabolisme.dans des conditions d'incubation ou le dihydrotestos )terone se métabolise. L'utilisation du 3-oxo 1704-méthyl 17ss-hydroxy estra-4 , 9, il-trien /6f7-T2/ par la caratérisation du récepteur spécifique d'androgène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple: C. BONNE et J.P.RAYNAUD Stéroïdes. Vol.26, N ,p.227-232 - 1975 et Vol.27, p.497-507 - 1976. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la li- miter. Exeaple 1: 3,3-diméthoxy estra-5(10), 9 (ll)-dien-17 -one-/6,7-T2/ Stade A 3,17-diacétoxy estra-1,3,5 (10), 6-tétraène-/6, 7-T2/. On refroidit par l'azote liquide le mélange réactionnel constitué par 47 mg de 3,17 ss-diacétoxy estra-1,3,5(10),6-tétraène, 10 mg de noir palladié et 2 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide 3,8 ml de tritium d'une activité de 55 Ci/m mol. Puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, sous agitation, pendant environ 3 heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide. et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate d'éthyle, évapore sous pression réduite et sous atmosthère inerte le filtrat et obtient 47 mg du produit cherché, P.F, = 130,50C. dont l'activité spécifique est de l'ordre de 55 Ci/m mol. Stade B : 3,17-dihydroxy estra-l,3,'5 (10) trien-/6, 7-T2/ On porte au reflux pendant deux heures, sous agitation et sous atoosphère inerte, 47 mg de produit obtenu au stade précédent, 6 ml de méthanol, 0,6 ml de soude concentrée et 0,6 ml d'eau, puis on refroidit, ajoute successivement 1 ml d'acide acétique, et 10 ml d'eau, évapore le solvant sous pression réduite, lave le résidu à l'eau et sèche sous pression réduite. On obtient 35 mg de produit cherché. P.F. = 1780C. d'une activité spécifique de l'ordre de 55 Ci/minol. Stade C : 3-méthoxy 17 hydroxy estra-l,3,5(10)-trien/6,7-T2/. On dissout au reflux, sous atmosphère inerte, 35 mg de produit obtenu au stade précédent, dans 2,5 ml d'acétone, 1,5 ml de soude 2N et 0,5 ml d'eau. puis on ajoute 0,25 ml de sulfate de diméthyl, maintient au reflux pendant 30 minutes environ refroidit à température ambiante, ajoute 14 ml d'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 35 mg de produit cherché. P.F. = 120 C. d'une activité spécifique de l'ordre de 55 Ci/m mol. Stade D : 3-méthoxy 17v-hydroxy estra-2,5(10) dien (6,7-T2) On introduit dans 10 ml d'ammoniac liquide à -500C. la solution de 35 mg de produit obtenu au stade précédent, dans I mi de tétrahydrofurane et 0,2 ml d'éthanol, laisse remonter la température du mélange réactionnel à -350C., ajoute par petites portions 88 mg de lithium, soumet à l'agitation pendant 30 minutes environ, entre -300 et -35 C., puis ajoute 2,8 ml d'éthanol, laisse remonter la température sous atmosphère inerte, dilue ensuite par 50 ml d'eau, ajoute 5 g de chlorure de sodium, sépare le résidu, le lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 35 mg de produit cherché brut. P.F. = 1000C. d'une activité spécifique brut de l'ordre de 52 Ci/m mol Stade E : 3-oxo 17jghydroxy estren-5(i0)/6,7-T2/. On soumet à l'agitation pendant une nuit sous atmosphère inerte 35 mg de produit obtenu au stade précédent et 5,1 ml d'acide acétique à 75%, puis on dilue avec 15 ml d'eau, agite une heure, essore le résidu, le lave à l'eau, sèche, l'empate avec l'acétate d'éthyle sous atmosphère inerte, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 30 mg de produit cherché. P.F. = 199 C. d'une activité spécifique de l'ordre de 52 Ci/m mol. Stade F : 3-oxo 17,-hydroxy estra-4,9-dien/6,7-T2/. On ajoute à la solution de 30 mg de produit obtenu au stade précédent, dans 5 ml de pyrridine, 200 mg de perbromure de pyrridinium, soumet le mélange réactionnel à l'agitation pendant une nuit sous atmosphère d'azote, le verse dans 30 ml d'acide chlorhydrique N, glace, essore le précipité formé, lave à l'eau, sèche sous pression réduite, empate par l'éther isopropylique, essore, chromatographie sur gel de silice (solvants benzène 4-acétate d'éthyle 6) et obtient 12 mg de produit cherché. P.F. = 1880C. d'une activité spécifique de l'ordre de 52 Ci/mmol. Stade G 3,17-dioxo estra-4,9-dien-/6,7-T2/ On ajoute à une solution de 12 mg de produit obtenu au stade prédédent, dans 5 ml d'acétone refroidi à -100C, 0,01 mi de solution sulfochromique obtenue à partir de 2,672 g de trioxyde de chrome, 2,3 ml d'acide sulfurique et 10 ml d'eau. On soumet le mélange réactionnel pendant une heure environ à l'agitation à -i00C, additionne d'eau, continue l'agitation pendant une heure, extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait à l'eau, le concentre à sec, et sèche sous vide Dour ob terir 12 mg de oroduit cherche. P.F. = 141 C. d'ure activité spécifique de l'ordre de 52 Ci/mmol. Stade H : 3,3-'diméthoxy estra-5(10), 9(11)-dien-17-one-/6,7-T2/ On ajoute, sous agitation, à une solution de 1 mg de produit obtenu au stade précédent, dans 0,2 ml de méthanol à 0, 196 de chlorure d'acétyle, 2 ml de 2-2 diméthoxy propane, maintient l'agitation pendant une heure à température ambiante sous atmosphère inerte, additionne de 20 ml de chlorure de méthylène, lave successivement l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, sépare la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide.On obtient 1 mg de produit cherché, dont la chromatographie en couche mince sur le gel de silice (solvants benzène7-acétate d'éthyle 3) donne Rf = 0,47 et dont l'activité spécifique est de l'ordre de 55Ci/mmol. Exemple 2 : 3, 3Ldiméthoxy estra-5(10),9(11)-dien- 17-one/6,7-T2/ Stade A : 3-pyrrolidyl 17-oxo estra-3,5(10), 9(11)-trien/6,7-T2/ On chauffe à 500C., sous atmosphère inerte, pendant 30 minutes environ le mélange réactionnel de 42 mg de 3,17-dioxo estra-4,9dien /6,7-T2/, préparé au stade G de ltexemple 1, 2,3 ml de méthanol et 0,23 ml de pyrrolidine, puis on le refroidit à -10 C. essore, sèçhe sous vide et obtient 42 mg de produit brut cherché, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. I1 est doté d' une activité spécifique de l'ordre de 55 Ci/mmol. Stade B : 3,17-dioxo estra-5(10), 9(11)-dien /6,7-T2/ On soumet à l'agitation pendant 15 minutes environ, à température ambiante et sous atmosphère inerte le mélange réactionnel de 42 mg de produit obtenu au stade précédent, 2,5 ml de méthanol , 1,7 ml d'eau et 0,9 ml d'acide acétique. On dilue ensuite lentement avec 30 ml d'eau glacée, laisse sous agitation pendant 3 heures et demi environ, essore le résidu , le lave à l'eau et sèche sous pression réduite. On obtient 32 mg de produit brut cherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Une chromatographie en couche mince sur gel de silice (solvants benzène 4-acétate d'éthyle 6) donne le Rf = 0,65 Le produit est doté d'une activité spécifique de l'ordre de 55 Ci/m mole. Stade C : 3,3-'diméthoxy estra-5(10), 9(11)-dien-17-one/6,7-T2/ On agite pendant une heure environ, à température ambiante et sous atmosphère inerte 32 mg de produit obtenu au stade précédent, 1,6 ml de méthanol à 0,5% de chlorure d'acétyle, puis on refroidit le mélange réactionnel à -i00C., essore le résidu sous atmosphère inerte, le lave par du méthanol en refroidissant vers -i00C. sèche sous pression réduite et obtient 30 mg de produit cherché, identique au produit obtenu au stade H de l'exemple 1. Exemple 3 : 3-oxo 17&alpha;-méthyl 17/ss-hydroxy estra -4,9(10), 11(12) -trien /6,7-T2/ Stade A : 3,3'-diméthoxy 1 9-methyl 17 /-hydroxy estra-5(10), 9(11)dien-/6,7-T2/ 9n ajoute à 5 ml d'une solution de réactif méthyl lithien à i,imole/l, dans l'Sther,refroidi à -120C.,une solution de 1 mg de 3,3sdimethoxy estra-5(10), 9(11)-dien-17-one /6,7-T2/ (obtenu au stade H de l'exemple 1 et au stade C de llexemple 2), dans 0,5 ml de benzène anhydre.On soumet le mélange réactionnel à l'agitation, sous atmosphère inerte à -i00C. pendant 2 heures environ, puis on ajoute lentement 0,5 ml d'une solution aaueuse de chlorure ai ammonium, extrait à plusieurs reprises par le benzène, lave les phases organiques réunies à l'eau, les sèche sur le sulfate de sodium, filtre, concentre à sec sous vide et obtient 1 mg de produit cherché, d'une activité spécifique de l'ordre de 55 Ci/m mole, dont la chromatographie en couche mince sur le gel de silice (solvants benzène 5-acétate d'éthyle 5) donne une valeur de Rf = 0,45 Stade B : 3-oxo 17 l7o & méthyl 17 /-hydroxy estra-5(10), 9(11)-dien /6, 7-T2/. On agite pendant une heure environ, à température ambiante et sous atmosphère inerte , 1 mg de produit obtenu au stade précédent, 0,4 ml d'acide acétique, 0,2 ml d'eau distillée et 25 mg d'acide ascorbique, puis on ajoute successivement 2 ml d'eau distillée, et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à plusieurs reprises par le benzène, lave successivement les extraits réunis lteau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à sec sous pression réduite et obtieit 1 mg de produit, dont l'activité spécifique est de l'ordre de 55 Ci/m mol. et dont la chromatographie sur gel de silice (solvants benzène 5acétate d'éthyle 5), donne une valeur de Rf = 0,45 Stade C : 3-oxo 17 -méthyl 17 -hydroxy estra 4,9, 11 -trien /6, 7-T2/. On soumet à l'agitation pendant une nuit, à température ambiante et sous atmosphère inerte, 1 mg de produit obtenu au stade préc- dent, 2 ml de benzène anhydre et 20 mg de dichloro-dicyanoçtuinone, puis on ajoute 2 ml d'une solution obtenue à partir de 375 mg de métabisulfite de sodium, 150mg de bicarbonate de sodium et 12 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte à température ambiante pendant une heure environ, puis on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait ensuite à plusieurs reprises par le benzène, lave les extraits réunis à i1 eau, les sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à sec sous pression réduite et obtient 0,3 mg de produit cherché d'une activité spécifique de 55 Ci/m Y , dont la chromatographie sur gel de silice (solvants benzène 5 acétate d'éthyle 5) donne une valeur de Rf = 0,33 REVENDICATIONS 1. - Stéroldes marqués au tritium de formule générale (I) dans laquelle T représente le tritium et Z représente un groupe cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, cycliques ou non, le pont organique d'un cétal, d'un thiocétal ou d'un cétal mixte, cyclique, pouvant comporter de 2 à 4 atomes de carbone et le radical alcoyle d'un cétal, d'un thiocétal ou d'un cétal mixte, non cyclique, pouvant comporter de 1 ou 2 atomes de carbone. 2. - Le 3,3'-diméthoxy-estra 5(10), 9(II)-dien-17-one-/6,7- T2/. 3. - Procédé de préparation des produits tels que définis aux revendications 1 ou 2 qui consiste à réduire le 3,17ss- diacétoxy estra-1,3,5(10), 6-tétraène par action du tritium en présence d'un catalyseur; à soumettre le 3,17ss-diacétoxy estra-1,3,5(10),-trien/6,7-T2/ résultant à l'action d'un agent de saponification; à bloquer la fonction hydroxyle en 3 du 3,17ss-dihydroxy estra 1,3,5(10),-trien-/6,7-T2/ obtenu au moyen d'un agent d'alcoy lation ayant de 1 à 4 atomes de carbone et est caractérisé en ce que l'on soumet le 3-OR,17ss-hydroxy estra-1,3,5(10) trien-/6 ,7-T2 formé, R représentant un groupement alcayle ayant de 7 à 4 atomes de carbone, à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de BIRCH, pour obtenir le 3-OR 17ss-hydroxy estra-2,5(10)-dien/6,7-T2/; - fait agir sur ce produit un acide faible aqueux; - soumet le 3-oxo 17ss-hydroxy estren-5(10) /6,7-T2/ résul tant, à l'action du perbromure de pyrridinium, obtient le 3 oxo 17ss-hydroxy estra 4,9-dien /6,7-T2/; - fait agir sur ce dernier un agent d'oxydation;; - bloque la fonction cétone en 3 du 3,17-dioxo estra-4,9dien/ 6,7-T2/ résultant, au moyen d'un agent de cétalisation pour former le 3-Z, 17-oxo estra-5(10), 9(11) dien/6,7-T2/ cherché. 4. - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que L'agent de cétalisation de la fonction cétone en 3 est le méthanol et l'on opère en présence de dichlorure d'acétyle. 5. - Variante du procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que - l'on bloque la fonction cétone en 3 du 3,17-dioxo estra4,9-dien/6,7-T2/ au moyen de la pyrrolidine dans le méthanol et sous atmosphère inerte; - soumet le 3-pyrrolidyl 17-oxo estra-3,5(10), 9(11)-trien/ 6,7-T2/ résultant à l'hydrolyse au moyen d'acide acétique en présence de méthanol; - obtient le 3,17-dioxo estra 5(10), 9(11)-dien /6,7-T2/ dont on bloque la fonction cétone en 3 au moyen d'un agent de cétalisation, tel que le méthanol, pour obtenir le 3-Z, 17-oxo estra-3(10), 9(11)-dien/6,7-T2/ et, notamment, le 3,3'-diméthoxy 17-oxo estra- 5(10) 9(11)-dien/6,7-T2/. 6.- A titre de produits intermédiaires nécessaires à l'exécution du procédé selon les revendications 3, 4 ou 5 - le 3,17-diacétoxy estra-1,3,5(10),-trien/6,7-T2/; - le 3-oxo 17ss-hydroxy estren-5(10)/6)7-T2/; - le 3 -oxo 17ss-hydroxy estra-4,9-dien-/6,7-T2/; - le 3,17-dioxo estra-4,9-dien-/6,7-T2/; - le 3-pyrrolidyl 17-oxo estra-3,5(10), 9(11 )-trien/6,7-T2/; - le 3,17-dioxo estra-(l0), 9(11)-dien/6,7-T2/ 7.- Application des produits, tels que définis à la revendication 1 ou 2, à la synthèse des dérivés de l'estrane narqués au tritium caractérisée en ce que l'on - fait agir sur un produit de formule générale I, un agent de méthylation de la fonction en position 17;; - soumet le 3-Z 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10), 9(11)dien/6,7-T2/ résultant à l'hydrolyse acide pour obtenir le 3-oxo 17P-hydroxy 17a-méthyl estra 5(10), 9(11)-dien/6,7-T2/; sur lequel on fait agir un agent d'oxydation et obtient le 3-oxo 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9, 11-tribne/6,7-T2/ cherché. 8.- Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que - l'agent de méthylation en 17 est le méthyl lithien ou un halogénure de méthyl magnésien, tel que l'iodure et on opère dans l'éther ou le mélange éther-benzène; - l'hydrolyse acide est effectuée au moyen d'un acide faible aqueux tel que l'acide acétique ou le mélange d'acides faibles aqueux, tel que celui d'acide acétique et d'acide ascorbique, et l'on opère sous atmosohère inerte; - l'agent d'oxydation est la dichloro-cicyanoquinone et l'on opère dans le benzène et sous atmosphère inerte. 9.- A titre de produits intermédiaires nécessaires à l'exé- cution du procédé selon la revendication 8, les produits suivants - les 3-Z 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra 5(10), 9(11)-dien /6,7-T2/; - le 3,3'-diméthoxy 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11 )-dien/6,7-T2/; - le 3-oxo 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra 5-(10), 9(11)-dien.