FR 2385718 A1 19781027 FR 7808739 A 19780324 Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation d'esters de l'acide apovincaminique de formule générale (I) où R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C5 et R3 un groupe alcoyle en C1 à 04, ainsi que des sels d'addition d'acides et des sels quaternaires utilisables en pharmacie de ces composés. Les composés de formule générale I sont des produits thérapeutiquement importants ayant une action notable de vasodilatation cérébrale; l'isomère optique dextrogyre de l'ester éthylique de l'acide apovincaminique en particulier présente des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés de formule générale I ont été jusqu'ici surtout préparés à partir de la (+)-vincamine que l'on trouve dans la nature, c'est-à-dire en transformant d'abord la vincamine naturelle par hydrolyse en acide vincaminique, puis en acide apovincaminique avec départ; d'une molécule d'eau et en estérifiant avec l'alcool correspondant (cf brevet autricien nO 322 118). Le problème à résoudre consistait à rendre la préparation de ces esters intéressants de l'acide apovincaminique indépendante des produits de départ naturels à haut poids moléculaire, constitués d'un ensemble de noyaux pentacyclique, toujours plus difficiles à trouver, et à élaborer une synthèse totale de ces produits utiles qui soit purement chimique, partant de composés bicycliques faciles à préparer chimiquement. Ce problème a été résolu grâce au procédé selon cette invention. Les produits immédiats de ce procédé sont des esters racémiques de l'acide apovincaminique, mais qui peuvent être dédoublés de manière classique pour donner les antipodes optiques; la préparation des esters optiquement actifs de l'acide apovincaminique relève donc également de la présente invention. D'après le procédé selon cette invention, on peut préparer des alcoylesters inférieurs quelconques de l'acide apovincaminique et des esters contenant d'autres groupes alcoyle inférieurs analogues en position 16 au lieu du groupe éthyle R3, ainsi que les sels d'addition acides utilisables en pharmacie et les sels quaternaires de ces composés, et ce de manière facile et avantageuse. Dans la formule générale I R1 et R3 peuvent représenter comme groupes alcoyle inférieurs contenant de 1 à 5 ou de i à 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le tert-butyle, ou l'amyle ou l'isoamyle. Comme sels d'addition d'acides, on peut préparer des sels utilisables en physiologie, quelconques, formés avec des acides inorganiques ou organiques, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les phosphates acides, les rhodanates, les sulfates, les sulfates acides, les tartrates, les succinates, les maléates, les nitrates, les salicylates, les benzoates, les acétates, les propionates, les lactates, les sulfonates, etc. Selon cette invention, les composés de formule générale I sont préparés de la manière suivante On effectue la condensation intramoléculaire d'un sel de tryptamine de formule générale II où n est un nombre allant de 1 à 4, on fait réagir la 1-alcoyl 3,4-dihydro-ss-carboline de formule générale III obtenue où n a la signification donnée ci-dessus, le cas échéant en présence de tert-butoxyde de potassium, avec un ester d'acide acrylique de formule générale IV CH2 = CH - COOR2 (IV) où R2 est un groupe alcoyle en C1 à C4 , on traite la 1-alcoyl-2,3,4,5,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinoli- zin-2-one de formule générale V où R3 est un groupe alcoyle en C, à C4, obtenue de cette manière, avec de l'hydrazine hydratée, on fait réagir la 1-alcoyl-2,3,4,5, 6,7-hexahydroindoloL2,3-ajquinolisine de formule VIa obtenue où R3 a la signification donnée ci-dessus immédiatement, ou après transformation en un sel de formule générale VIb où R3 a la signification donnée ci-dessus et où X représente l'anion d'un radical acide, avec un ester de l'acide 2-acétoxyacrylique de formule générale VII O - CO - CH3 (VII) CH2 = s - CO - OR1 où R1 a la signification donnée ci-dessus, puis avec un acide de formule générale UXi, où xl représente un radical acide, on réduit et on désacétyle dans un ordre quelconque le sel de hexahydroindoloC2,3-alquinolizin.um apparu, de formule générale VIII où R1, R3 et X ont la signification donnée ci-dessus, on oxyde le dérivé de octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine obtenu de cette façon, de formule générale XI où R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus et on traite les esters d'acide vincaminique et les esters d'acide épivincaminique obtenus comme produits d'oxydation, de formules générales XIIa et XIIb où R1 et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent déshydratant, et, si on le désire, on dédouble l'ester racémique d'acide apovincaminique obtenu, de formule générale I, pour donner les antipodes optiques, etXou on transforme le produit obtenu en un sel d'addition acide utilisable en pharmacie ou en un sel quaternaire. Les sels de tryptamine de formule générale II servant de produits de départ du procédé selon cette invention peuvent être préparés à partir de la tryptamine et de l'acide alcanecarboxylique correspondant. La formation du sel s'effectue dans un solvant inerte au sens de la réaction, de préférence dans un acide alcanecarboxylique contenant un ester en C1 à C4 formé avec des alcools aliphatiques en C1 à C4 On chauffe alors le sel de tryptamine de formule générale II préparé de cette manière à une température supérieure à son point d'ébullition, ce qui provoque un départ d'eau.Cette déshydratation est terminée en 45 minutes à une température de bain allant d'environ 190 à 19500. On traite alors immédiatement (sans purification) le produit intermédiaire huileux obtenu comme résidu dans un solvant, par exemple dans le benzène, avec un agent de condensation, par exemple avec de 1' oxychlorure de phosphore et on le transforme ainsi pour donner le sel correspondant du composé de p-carboline de formule générale III à partir de ce dernier corps, en ajoutant un composé alcalin, par exemple de l'ammoniac, on libère la 1-alcoyl-3,4-dihydro-ss- carboline correspondante de formule générale III. On peut transformer le composé de formule générale III obtenu de cette façon pour donner le sel d'addition acide facile à cristalliser, aux fins de purification, par exemple avec de l'acide perchlorique aqueux. Â partir du sel d'addition acide purifié par recristallisation, on peut alors libérer la base pure de formule générale III par un traitement alcalin. La réaction des composés de formule générale III avec des esters d'acide acrylique de formule générale IV s'effectue dans un solvant organique anhydre, inerte vis-à-vis de la réaction, ou dans un mélange de tels solvants, de préférence dans un mélange de benzène et de méthanol, à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en pratique dans une atmosphère de gaz inerte, à la lumière. Le composé de formule générale V obtenu comme produit de la réaction se sépare sous forme cristalline au refroidissement du mélange réactionnel. Be produit cristallin est facile à recristalliser à partir du méthanol. Dans la préparation des composés de formule générale V, on travaille en pratique de manière à mélanger le mélange réactionnel avec du tert-butoxyde de potassium pour compléter la réaction; dans ce cas, les produits secondaires ou isomères éventuellement apparus au cours de la réaction sont également transformés pour donner le composé de formule générale V recherché. La réaction réductrice des composés de formule générale V avec l'hydrazine hydratée s'effectue pa inalogie avec la réduction de Kishner-Wolff de cétones conjuguées, réduction déjà connue. On traite le composé de formule générale V, par exemple dans de méthanol bouillant, en présence d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé, pendant environ 9 heures avec de l'hydrazine hydratée à 98 %. Â partir du mélange réactionnel basique, la base de formule générale VIIa apparue se sépare sous la forme d1un produit huileux rouge.Si l'on dissout le composé de formule générale VIa, par exemple dans le méthanol, et qu'on le traite avec de l'acide perchlorique aqueux & 70 *, on peut alors isoler à partir du mélange réactionnel le sel de perchlorate de formule générale VIb bien défini, où R3 a la signification donnée cidessus et où X représente l'anion perchlorate. La réaction ultérieure peut s'effectuer aussi bien avec la base de formule générale VIa qu'avec le sel de formule générale VIb, et, dans ce dernier cas, il faut, avant cette réaction ultérieure, libérer la base de formule générale VIa à partir du sel de formule générale VIb par un traitement alcalin, ce qui peut également se produire in situ dans le milieu réactionnel. On mélange alors la base de formule générale VIa avec l'ester de l'acide 2-acétoxy-acrylique de formule générale VII. Cette réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, comme le dichlorométhane, de préférence à la température ambiante et dans une atmosphère de gaz inerte. Les composés de formule générale VII peuvent être préparés à partir d'esters de l'acide piruvique, par réaction avec de l'anhydride de l'acide acétique; cette réaction s'effectue à une température augmentée, de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple d'acide p-toluènesulfonique. Les esters de formule générale VII contenant des doubles liaisons conjuguées ont tendance à se polymériser, et c'est pourquoi on a intérêt à utiliser ces composés sous une forme fraîchement distillée. Ensuite, on réduit et on désacétyle les composés de formule générale VIII obtenus comme ci-dessus; ces deux opérations peuvent s'effectuer dans un ordre quelconque. Si l'on réduit d'abord le sel de 1-alcoyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxycarbonyl- éthyl)-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indol[2,3-ajquinolizinium de formule générale VIII, on obtient comme produit intermédiaire la la-alcoyl-l-(2-acétoxg-2-alcoxycarbonyl- -1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahydroindolo2,3-ajquinolizine de formule générale IX où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus; ce produit intermédiaire est alors transformé par désacétylation pour donner le composé de formule générale XI correspondant. Etant donné que les composés de formule générale VIII possèdent une chafne latérale ayant un encombrement spatial important, on les sature de manière stéréosélective dans le traitement avec des agents réducteurs; on obtient, aussi bien par réduction chimique que par traitement avec de l'hydrogène catalytiquement activé, toujours, en pratique, uniquement la configuration stéréochimique correspondant à la formule générale IX. Si l'on purifie le mélange réactionnel obtenu lors de la réduction du composé de formule générale VIII, par exemple en le faisant bouillir dans de l'éthanol saturé avec du gaz chlorhydrique, le produit intermédiaire de formule générale IX apparu est aussi immédiatement désacétylé, et on obtient ainsi immédiatement le composé octahydro désacétylé de formule générale XI correspondant. On peut également travailler de manière à isoler le composé de formule générale IX obtenu comme produit intermédiaire lors de l'hydratation à partir du mélange réactionnel, par exemple par filtration du catalyseur, concentration du filtrat, dissolution du sel obtenu comme résidu d'évaporation, dans un solvant, par exemple dans l'acétone, et par libération de la base par traitement alcalin; les composés de formule générale Il sont faciles à cristalliser à partir des alcanols inférieurs. Le produit réactionnel isolé de cette façon peut alors être désacétylé dans un milieu basique, par exemple dans une solution éthanolique d'éthylate de sodium. Si la réduction des composés de formule générale VIII s'effectue avec de l'hydrogène catalytiquement activé, on peut utiliser, comme catalyseurs, des métaux, par exemple le palladium ou le nickel de Raney. Ces catalyseurs métalliques peuvent être éventuellement utilisés sous une forme introduite sur un support, par exemple le charbon actif. Si l'on utilise pour réduire les composés de formule générale VIII des réducteurs chimiques, il faut mentionner en particulier à cet effet les hydrures métalliques, et surtout les borohydrures de métaux alcalins, par exemple le borohydrure de sodium. La réduction avec des hydrures métalliques s'effectue en pratique à des températures abaissées, aux environs de OOC, On travaille en pratique dans un solvant organique inerte vis-àvis de la réaction, de préférence dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou dans une cétone aliphatique inférieure. Lors de la transformation des composés de formule générale VIII aboutissant aux produits de réduction de formule générale XI, la réduction et la désacétylation peuvent toutefois s'effectuer également dans l'ordre inverse. Dans ce cas, on désacétyle d'abord de la manière décrite ci-dessus le sel de 1-alcoyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium et on réduit le sel de 1-alcoyl-1-(2-hydroxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7 hexahydro-?2H-indoloC2,3-alquinolizinium obtenu, de formule générale 2 où F , R3 et x ont la signification donnée ci-dessus, avec des réducteurs chimiques ou par hydrogénation catalytique pour donner la 1a-alcoyl-1 (2-hydroxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl) -1,2,3,4,6,7, 12,12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine correspondant, de formule générale XI. Dans ce cas, la réduction s'effectue également de manière stéréospécifique, si bien que l'on obtient uniquement la configuration stéréochimique représentée dans la formule générale XI. L'étape réactionnelle suivante, l'oxydation des composés de formule générale XI s'effectue en pratique avec du carbonate d'argent précipité sur de la Célite (réactif de Fétizon) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple dans le benzène ou le xylène. L'utilisation de cet oxydant permet également à l'épimérisation recherchée de se produire, à côté de l'oxydation, dans la même étape réactionnelle.Le développement de la réaction est facile à suivre par chromatographie (sur plaques d'oxyde d'aluminium; éluant : dichlorométhaneméthanol; révélateur : vapeur d'iode). Lorsque l'on travaille au point d'ébullition du mélange réactionnel, le produit de départ de formule générale XI jdisparaît rapidement du mélange ré actionnel; il apparat sur la plaque une tache correspondant au composé épi de formule générale XIIb, dont le Rf est inférieur à celui du composé de départ de formule générale XI. Au cours du temps, cette tache disparaît également peu à peu et on voit sur le chromatogramme des échantillons plus tardifs du mélange réactionnel une troisième tache bien définie, la tache du compo s de formule générale XIIa apparu. Après la fin de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration, on concentre un peu le filtrat puis on laisse reposer d'abord à la température ambiante, puis au réfrigérateur, Le produit de formule générale XIIa se sépare en peu de temps de la solution sous forme de cristaux bien développés et peut être facilement mis sous forme analytiquement pure par recristallisation à partir du xylène. L'oxydation des composés de formule générale XI se déroule donc, dans le procédé selon cette invention, en deux étapes : 1' oxydation du groupe hydroxyle alcoolique s'accompagne d'abord d'une cyclisation spontanée, ce qui fait apparaStre l'ester d'acide épivincaminique de formule générale XIIb, celuici étant alors réarrangé au cours du temps pour donner l'ester d'acide vincaminique de formule générale XIIa thermodynamiquement plus stable. Il est cependant très avantageux, du point de vue de la synthèse totale selon cette invention, de pouvoir transformer les deux formes, et donc aussi bien l'ester d'acide épivincaminique de formeule générale XIIb que l'ester d'acide vincaminique de formule générale XIIa, par départ d'eau, pour donner les mimes produits finaux, les esters d'acide apovincaminique de formule générale I correspondants.Cette déshydratation s'effectue en pratique,én faisant bouillir l'ester d'acide épivincaminique ou d'acide vincaminique dans un excès d'anhydride d'acide acétique, cet anhydride d'acide acétique servant simultanément de liant aqueux et de milieu réactionnel. Les esters d'acide apovincaminique obtenus sous forme racémique comme il est dit ci-dessus peuvent être dédoublés par des procédés classiques pour donner les formes optiquement actives et/ou être transformés en sels d'addition acides ou en sels quaternaires. les composés de formules générales (VIII), (Ix), (x), (XI), (XIIa) et (XIIb),préparés selon cette invention comme produits intermédiaires, ainsi que les produits finaux de formule générale I où R3 représente autre chose qu'un groupe éthyle, sont des composés nouveaux, non décrits jusqu'ici dans la littérature. Le procédé selon cette invention est illustré plus en détail par les exemples suivants. Exemple 1 Butyrate de tryptamine On dissout 16,00 g (100 mMol) de tryptamine dans 320 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte 9,50 ml (103 mMol) d'acide n-butyrique. Le sel apparu commence aussitôt à se séparer sous forme cristalline; en le laissant reposer au réfrigérateur, on complète la séparation des cristaux. Cn sépare et on sèche le produit cristallin; on obtient 24,5 g de butyrate de tryptamine (98,8 % de la quantité théorique), Pf 151-153 C. Après recristallisation à partir de l'acétate méthyle, le point de fusion s'élève à 152-153 C. Analyse de C14H20N202 (Poids mol. 248,32) Calculé : C 67,71%, H 8,12%, N 11,28 %; Trouvé : G 67,64%, H 8,16 %; N 11,12%. IR (dans KRr) : #max : 3240 cm- (Indole-NH) 1520-1565 cm (large; Exemple 2 1-n-Propyl-3,4-dihydro-ss-carboline On fait fondre Il ,55 g (46,5 mMol) de butyrate de tryptamine, on chauffe lentement la masse fondue à 190 à 2000C et on maintient pendant 45 minutes à cette température, à laquelle l'eau se trouvant sous forme libre dans la réaction s'évapore. après refroidissement, on délaye la masse fondue avec 120 ml de benzène absolu, on mélange avec 22 ml (242 "Mol) d'oxychlorure de phosphore fralchement distillé et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures. Cn concentre sous vide la solution foncée obtenue et on délaye le résidu huileux sombre avec 100 ml d'acide acétique à 20 %. On sépare par décantation la phase acide aqueuse et on répète cette opération avec 80 ml, puis avec 50 ml d'acide acétique à 20 %.On purifie les phases aqueuses, on les sépare par filtration et on neutralise à pH 7 avec de l'ammoniac concentré en refroidissant, on lave avec 80 ml de dichloromethane, puis on rend alcaline jusqu'à pH 11 la phase aqueuse séparée en utilisant encore de l'ammoniac concentré, et on extrait 3 fois avec du dichlorométhane (avec 80, 50 ou 30 ml). On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium anhydre, on sépare par filtration et on concentre dans une atmosphère de gaz inerte. Comme résidu, on obtient 3,80 g de 1-propyl-3,4-dihydro ss-carboline sous forme de cristaux jaunes, Pf 162-165 C. On dissout 1,00 g du produit cristallin obtenu dans 3 ml de méthanol et on mélange la solution avec une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70 % jusqu'à pH 5. En frottant, on provoque la cristallisation du sel de perchlorate. On sépare par filtration et on sèche les cristaux obtenus. On obtient 1,05 g de perchlorate de 1-propyl-3,4-dihydro-ss-carboline sous la forme d'une poudre cristalline; Pf 183-185 Après recristallisation à partir d'eau, le Pf s'élève à 184-1860C. Analyse de C14H17N2ClO4 (poids mol. 312,75 Calculé : C 53,76 %; H 5,49 *; N 8,97 %; Trouvé : C 54,03 %; H 5,54 %; N 8,94 %. IR (dans EBr) #max : 1640 cm-@ ( > C = NH@). Exemple 3 1-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizin-2-one et ester méthylique de l'acide 3-(1-propyliden-1,2,3,4-tétra- hydro-2P-carbolinyl) -propionique. On dissout 6,70 g (31,7 mhlol) de 1-propyl-3,4-dihydro ss-carboline dans un mélange de 40 ml de méthanol absolu et de 40 ml de benzène absolu, on mélange la solution avec 3,70 ml (41 "Mol) d'acrylate de méthyle et on fait bouillir au reflux pendant 96 heures dans une atmosphère dtazote, en recouvrant le ballon et le réfrigérant avec des feuilles d'aluminium. Àu bout des 40 premières heures de ltébullition, on ajoute encore 3,70 ml (41 "Mol) d'acrylate de méthyle. Après la fin de l'ébullition, on concentre le mélange réactionnel sous vide, on dissout l'huile obtenue comme résidu dans 6 ml de méthanol et on laisse la solution reposer au réfrigérateur, et le produit se sépare sous forme cristalline. On obtient de cette manière 1,05 g de 1-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizin-2-one sous forme d'une poudre cristalline blanche, Pf 240-243 C. Après recristallisation à partir du méthanol, le Pf s'é- lève à 242-243 C. Analyse de C17H18N2O (Poids mol. 266,33) Calculé : C 76,66 %; H 6,81 %; N 10,52 %; Trouvé : C 76,80 %; H 7,10 %; N 10,51 %. IR (dans KBr) #max = 3310 cm- (Indol-NH) 1620-1668 (large, > > 0 = Q et s C C ) RMN (dans lo deutérochloroforme) : 1,62 (s, 1H, Indol-NH) 2,42 - 3,05 (m, 4H, H aromatique) 5,92 (t, 2H, -CO - CH2) 8,75 (t, 3H, -CH2-CH3) À la liqueur-mère méthanolique (environ 6-7 ml) on ajoute de l'acide perchlorique à 70 % jusqu'à pH 6 et on laisse le mélange reposer au réfrigérateur. On sépare le produit qui s'est précipité sous forme de cristaux jaunes et on sèche. On obtient 1,25 g de perchlorate d'ester méthylique de l'acide 3-(1-propyliden-1,2,3,4-tétrahydro-2-ss-carbolinyl)-propionique; Pf 135-137 C. analyse de C18H23N2ClO6 (Poids mol. 398,83) Calculé : C 54,20 %; H 5,81 %; N 7,02 %; Trouvé : C 54,18 %; H 6,01 %; N 6,95 %. IR (dans KBr) #max = 1728 cm- ( > = O) 1624 cm- ( #O =N+#) ExemPle 4 1-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizin-2-one On mélange 1,40 g (12,5 "Mol) de tert-butoxyde de potassium avec 60 ml de benzène absolu et on concentre le mélange à un volume de 20 ml par distillation de benzène.On mélange alors le résidu avec une solution de 1,80 g (6,02 "Mol) d'ester méthylique de llacide 3-(1-propyliden-1,2,3,4-tétrahydro-2-ss- carbolinyl)-propionique dans 20 ml de benzène absolu et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 10 heures dans une atmosphère d'azote. Après refroidissement on ajoute 0,75 ml (12,9 mITol) d'acide acétique glacial et 100 ml d'eau distillée. On rend le mélange fortement alcalin (jusqu'à pH 11) avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, puis on sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. Comme résidu on obtient 1,25 g d'huile que l'on cristallise alors à partir du méthanol.On obtient de cette manière 0,95 g de 1-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a] quinolizin-2-one sous la forme d'une poudre cristalline; Pf 240-2430C. Les autres propriétés du produit sont semblables à ce qui a été dit dans l'exemple 3. Exemple 5 Perchlorate de 1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium. On met en suspension 0,35 g (1,32 mMol) de 1-éthyl 2,3,4,5 ,6,7-hexahydro-indoloL2,3-a]quinolizin-2-one dans 20 ml d'éthylèneglycol, puis on ajoute 2,0 g (35,7 "Mol) d'hydroxyde de sodium finement pulvérisé et 1,50 ml d'hydrazine hydratée à 98,99 %. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 9 heures dans une atmosphère d'azote (température du bain 205-2i00C). On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide. On mé- lange le résidu d'évaporation avec 10 ml d'eau distillée et on agite d'abord avec 10 mi, puis avec 5,5 ml de dichlorométhane. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide, et on obtient 0,25 g d'huile rouge comme résidu. On dissout cette huile dans une faible quantité de méthanol et on acidifie faiblement (jusqu'à pH 5) la solution avec une solution d'acide perchlorique aqueux à 70 %. Lorsque l'on gratte la paroi du récipient, il se précipite un produit cristallin jaune, que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. On obtient de cette manière 0,15 g de perchlorate de 1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- [2,3-a]quinolizinium, Pf 175-177 C. Analyse de C17H21N2O4Cl (Poids mol. 352,81) Calculé : C 57,87 %; H 6,00 %; N 7,94%; Trouvé : C 57,58*; H 6,20 %; N 8,00 %. IR (dans KBr) #max = 3280 cm- (Indol-NH) 1622 cm- (# C = N+#) UV (dans le méthanol) : &gamma;max = 363 nm, log # = 4,20. Exemple 6 Ester éthylique de l'acide 2-acétoxy-acrylique On mélange 90,00 g (0,778 Mol) d'ester éthylique de l'acide pyruvique, en agitant plusieurs fois, avec 167 ml (1,76 Mol) d'anhydride de l'acide acétique puis avec 5,6 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On fait alors bouillir au reflux le mélange pendant 16 heures. On fractionne 2 fois sous vude la solution foncée obtenue. On obtient de cette manière 48,50 g d'ester éthylique de l'acide 2-acétoxy-acrylique sous forme d'une huile d'odeur caractéristique; Peb 95-96 C/17 mm Hg; nD24 : 1,4228. Analyse de C7H1004 (Poids mol. 158,15) : Calculé : C 53,16 %, H 6,37 %; Trouvé : C 52,97 %, H 6,50 %. IR (Film) max = 1768 cm- 1740 cm- ( # C = O) 1658 cm- ( #C = C#). StN (dans le tétrachlorure de carbone) #: 4,37 (2H, CH2 = C #, Igem : 33,6 Hz) 5,80 (q, 2H, -CO-O-CH2-CH3) 7,85 (s, 3H, -CO-CH3) 8,70 (t, 3H, -CO-O-CH2-CH3) Exemple 7 Perchlorate de 1 -éthyl-1 -(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl) 1,S,3,4,6,7-hexahydro-1ZH-indolo[2,3-a]quinolizinium. On met en suspension 10,00 g (28,4 mMol) de perchlorate de 1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute 75 ml d'eau distillée et 20 ml de lessive de soude 19. On agite le mélange pendant 10 minutes dans une atmosphère d'argon, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 20 ml de dichlorométhane, on purifie les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on mélange le filtrat avec 10,0 ml d'ester éthylique de l'acide 2-acétoxy-acrylique fraichement distillé. On balaie alors le mélange avec de l'argon gazeux et on laisse reposer pendant 2 jours dans un récipient fermé à la température ambiante.On distille alors le solvant sous vide, et on triture 3 fois l'huile rouge foncé obtenue comme résidu avec à chaque fois 50 ml d'éther de pétrole. On dissout le produit jaune-rouge solidifié dans 30 ml d'éthanol chaud et on acidifie faiblement (jusqu'à pH 6) en ajoutant de l'acide perchlorique aqueux à 70 *. Lorsque l'on gratte la paroi du récipient, le produit commence à se précipiter sous forme cristalline; on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'à la fin de la séparation des cristaux. On sépare alors le produit par filtration et on le lave avec un peu d'éthanol.On obtient de cette façon 6,20 g de perchlorate de 1-éthyl-1-(2-acétoxy-2- éthylcarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium sous forme de cristaux jaunes fondant à 178-179 C. Analyse de C24H31N2ClO8 (Poids mol. 510,96): Calculé : C 56,41 %, H 6,11 %, N 5,48 %; Trouvé : C 56,55%, H 6,19 %, N 5,42 %. IR (dans KBr) # max ; 3330 cm- (Indol-NH) 1745-1760 cm- ( C = 0) 1630 cm- ( # C = N+ #) Exemple 8 1&alpha;-éthyl-1-(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine. a) On préhydrogène 1,5 g de palladium à 5%/charbon actif dans un peu d'éthanol puis on ajoute une solution de 2,55 g (5 mMol) de perchlorate de 1-éthyl-1-(2-acétoxy-2-éthoxyearbonyl- éthyl)-1 ,2,3 ,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a3quinolizinium (exemple 7) dans 120 ml d'éthanol. On procède à l'hydrogénation à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après absorption de la quantité calculée (120 ml) d'hydrogène, ce qui demande environ 2 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu solide d'évaporation dans 60 ml d'acétone, on rend la solution alcaline jusqu'à pH 10 avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium puis on concentre sous vide.On délaye le résidu huileux avec de l'eau distillée et on l'extrait 2 fois avec du dichlorométhane (50 ou 30 ml). On sèche la phase organique rassem blée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide On cristallise à partir de méthanol l'huile obtenue comme résidu. On obtient de cette manière 1,55 g de 1&alpha;-éthyl- 1-(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro i2ba-lndoloC2,3-alquinolizine sous forme d'une poudre cristalline blanche; Pf 147-149 C. Analyse de C24H32N204 (Poids mol. 412,51) Calculé : C 69,88 /0, H 7,82 %, N N 6,79 %; Trouvé : C 65,63 %, H 7,70 X, N 6,88 %. IR (dans KBr) #max : 3420 cm- (Indol-NH) 1750 cm- 1738 cm ( vC = O) RMN (dans Deutérochloroforme) T: 2,13 (s, 1H, Indol-NH) 2,32 - 2,98 (m, 4H, aromat, H) 5,05 (q, 1H, -CH2-CH(OAc)-COOC2H5) 5,92 (q, 2H, -CO-O-CH2-CH3) 6,60 (s, 1H, H condensé) 7,96 (s, 3H, -CO-CH3) b) On met en suspension 2,00 g (3,92 "Mol) de perchlorate de 1-éhyl-1-(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizium (exemple 7) dans 100 ml de méthanol, puis on refroidit la solution à 0 C en agitant continuellement et on la mélange par petites fractions avec 1,40 g (37,2 mMol) de borohydrure de sodium.Après la fin de l'addition, on agite encore le mélange pendant 1 heure, puis on 11 acidifie à pH 5 avec de l'acide acétique glacial. On concentre le mélange sous vide, on met le résidu en suspension dans une solution de carbonate acide de sodium à 5 % et on l'extrait 3 fois avec du dichlorométhane (avec 30, 20 ou 10 ml). On sèche la phase organique rassemblée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise à partir de méthanol l'huile obtenue comme résidu.On obtient de cette manière 1,10 g de 1&alpha;-éthyl-1-(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl- éthyl)-1,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-12b&alpha;-indolo[2,3-a]quinolizine sous la forme d'un produit cristallin; Pf 147-149 C. L'ensemble des propriétés du produit s'accorde avec celles du composé obtenu au paragraphe a). Exemple 9 Perchlorate de 1-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl) I ,2,3,4,6,7-hexaiiydro12H-inooloL2,3-a]quinolizinium. On dissout 3,00 g (5,88 mMol) de perchlorate de 1-éthyl1-(2-acétoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H indolol2,3-alquinolizinium (exemple 7) dans 100 ml d'éthanol saturé avec du gaz chlorhydrique et on fait bouillir la solution au reflux pendant 3 heures. On concentre alors la solution sous vide, on dissout le résidu solide dans de l'eau très chaude et on le mélange avec de l'acide perchlorique à 70 % jusqu'à pH 5. Pendant qu'on laisse reposer le produit, des cristaux se précipitent; on les sépare et on les sèche. On obtient de cette manière 2,35 g de perchlorate de 1-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxy carbonyl-éthyl)-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-ajquinoli zinium sous la forme d'un produit cristallin jaune; Pf 208-211 C. On recristallise le produit brut à partir de l'éthanol; on obtient de cette manière 2,05 g de produit cristallin qui fond à 214-2150C. Analyse de C22H29 ClO7 (Poids mol. 468,93) : Calculé : C 56,34 %, H 6,23 %, N 5,98 %; Trouvé : C 56,52 %; H 6,18 %; N 5,91 %. IR (dans XBr) #max = 3380 cm- (Indol-NH) 1738 cm- (#C = 0) 1630 cm- 1608 cm- (#C = N+#) Exemple 10 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine. a) On préhydrogène 1,5 g de palladium à 5 % sur charbon actif dans l'éthanol ou dans l'acétone, puis on ajoute une solution de 2,55 g (5 mMol) de perchlorate de 1-éthyl-1-(2-acétoxy2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium (exemple 7) dans 120 ml d'éthanol (ou d'acétone). L'hydrogénation s'effectue à la température ambiante et à pres- sion normale. Après absorption de la quantité calculée (120 ml) d'hydrogène (ce qui demande environ 2 heures) on sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous vide. On dissout le mélange salé solide obtenu comme résidu dans de l'éthanol (50 ml) saturé à 0 C avec du gaz chlorhydrique et on fait bouillir au reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide la solution acide, cn triture le résidu avec 5 ml d'éthanol, puis on filtre. On obtient de cette manière 1,70 g de chlorhydrate de 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]quinolizine On dissout ce sel dans 70 ml- d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau et on rend la solution alcaline jusqu'à pH 10 avec une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre le précipité blanc oui s'est séparé et on le lave avec de l'eau distillée.On obtient de cette manière 1,20 g de 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12, 12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine. On rscristallise ce produit brut à partir de méthanol; le produit fond à 243-244 C. Analyse de C22H30N2O3 (Poids mol. 370,48) Calculé : C 71,32 %, H 8,18 %, N 6,79 %; Trouvé : C 71,18 %, H 8,09 %, N 6,88*. IR (dans KBr) : max : 3220 cm- (Indol-NH) 1742 cm1 ( #C = 0) RMN (dans le deutérochloroforme) : T: 2,28 (s, 1H, Indol-NH) 2,42-3,08 Cm, 4H, aromat. H) 5,83 (q, 2H, -CO-O-CH2-CH3) b) On dissout 0,55 g (1,33 mMol) de 1-éthyl-1-(2-acétoxy- 2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo [2,3-a]quinolizine dans 20 ml d'éthanol. A cette solution on ajoute 0,05 g (0,92 mbdol) d'éthylate de sodium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 1 heure. On acidifie la solution refroidie jusqu'à pH 6 avec de l'acide acétique glacial et on concentre sous vide.On met le résidu en suspension dans une solution à 5 % de carbonate acide de sodium et on extrait la suspension avec du dichlorométhane (30, 20 ou 10 ml). On sèche la phase organique rassemblée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat. On obtient 0,45 g (91,8 %) de 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine sous forme d'un produit cristallin blanc; Pf 242-244 C. Toutes les propriétés du produit sont conformes à celles des produits obtenus selon le paragraphe a). c) On met en suspension 1,50 g (3,2 mMol) de perchlorate de 1 -éthyl-1 -(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7- Hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolinium dans 150 ml de méthanol. On refroidit la solution à 0 C en agitant constamment et on ajoute en plusieurs fractions 1,0 g (26,4 "Mol) de borohydrure de sodium. Après la fin de l'addition, on agite encore le mélange pendant 1 heure puis on l'acidifie à pH 5 avec de l'acide acétique glacial. On concentre le mélange sous vide, on met le résidu en suspension dans une solution à 5 % de carbonate acide de sodium et on extrait la suspension avec du dichloroéthane (30, 20 ou 10 ml). On sèche la phase organique rassemblée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre. On cristallise à partir de l'éthanol le résidu solide d'évaporation. On obtient 1,05 g de 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl- éthyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12-octahydro-îndolo2,3-aJquinolizine sous forme d'une poudre cristalline; Pf 241-2430C. Les propriétés du produit correspondent à celles du composé préparé selon le paragraphe a). d) On dissout 1,00 g (2,13 mMol) de perchlorate de 1-éthyl1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12Hindolo[2,3-a]quinolizinium dans 60 ml d'acétone et on verse la solution dans une suspension préhydratée de 1,5 g de palladium à 5 % sur charbon actif. On hydrogène le mélange à la température ambiante et à pression normale. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène (52 ml), ce qui dure environ I heure, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le sel obtenu comme résidu dans un mélange de 7 ml d'acétone et 7 ml d'eau distillée et on rend la solution alcaline en ajoutant une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium jusqu a pH 10.On filtre le précipité blanc qui se sépare et on le lave à liteau. On cristallise le produit brut (0,70 g) ainsi obtenu à partir de l'éthanol. On obtient de cette manière 0,65 g de 1&alpha;-éthyl-1-(2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)- 1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-ajquinolizine cristalline; le produit fond à 242-2440C et toutes ses autres propriétés correspondent à celles du composé préparé selon le paragraphe a). Exemple 11 Ester éthylique de l'acide (+)-vincaminique ou 14,15-dîhydro- 14-éthoxycarbonyl-14-hydroxy-ébunaménine (30&alpha;, 14ss, 16&alpha;) a) On dissout 1,00 g (2,71 mMol) de 1-éthyl-1-(2-hydroxy- 2-éthoxycarbonyl-éthyl) -1,2,3,4,6,7,12 ,12ba-octahydro-indolo- [2,3-a]quinolizine dans 50 ml de xylène anhydre très chaud, on ajoute à la solution 0,5 g de réactif de Fétizon et on fait bouillir au reflux la suspension pendant 7 heures tout enagitant.L'oxydation est terminée en 2 à 3 heures environ, et on épimérise en continuant à faire bouillir l'ester éthylique de l'acide (t)épivincaminique formé tout d'abord pour donner l'ester éthylique de l'acide (#)-vincaminique. La poursuite de la réaction peut s'étudier par chromatographie en couche mince; on peut utiliser dans ce but des plaques préparées avec de l'oxyde d'aluminium (Merck PF254), un mélange de 10 ml de dichlorométhane et de 0,05 ml de méthanol comme éluant et de la vapeur d'iode comme révélateur. Au bout de 7 heures, temps qui se révèle être une durée de réaction optimale, on ne peut presque plus détecter l'ester éthylique de l'acide (#)-épivincaminique dans le mélange réactionnel. On filtre ensuite la suspension à chaud, on laisse reposer la solution de xylène obtenue comme filtrat d'abord à la température ambiante, puis au réfrigérateur. On obtient de cette manière 0,70 g d'ester éthylique de l'acide (#)-vincaminique chromatographiquement pur, Pf 249-2510C. Après recristallisation de ce produit brut à partir du xylène, le point de fusion s'élève à 252-2530C. Analyse de C22H28N2O3 (Poids mol. 368,46) Calculé : C 71,71 %, H 7,66*, N 7,60 %; Trouvé : C 71,50 Ces H 7,48 %, N 7,75 %. IR (dans KBr) : : 1740 cm- ( #C = 0). max b) On mélange 0,15 g (0,4 mMol) d'ester éthylique de l'acide (#)-épivincaminique avec une solution de 0,17 mMol d'éthylate de sodium dans 20 ml d'éthanol. Tout d'abord, l'ester se dissout, puis les cristaux commencent à se séparer de la solution. On fait alors bouillir au reflux pendant 5 heures le mélange contenant les cristaux dans une atmosphère dépourvue d'humidité. On concentre alors sous vide la suspension obtenue et on triture le résidu avec de l'eau distillée. On filtre le produit solide, on le lave avec de l'éthanol et on sèche On obtient 0,12 g d'ester éthylique de l'acide (#)-vincaminique; Pf 250-2520C. Les propriétés du produit s'accordent avec celles de l'ester obtenu selon le paragraphe a). Exemple 12 Ester éthylique de l'acide (#)-14-épivincaminique ou 14,15dihydro-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxy-éburnaménine (3&alpha;,14&alpha;,16&alpha;). On met en suspension 1,00 g (2,71 mMol) de 1c'-éthyl-1- (2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro indolo[2,3-a]quinolizine dans 80 ml de benzène absolu, on mélange avec 0,5 g de réactif de Fétizon (voir ci-dessus) et on fait bouillir la suspension au reflux pendant 38 heures tout en agitant. On peut suivre le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince (voir exemple 11). Après la fin de la réaction on filtre la partie non dissoute et on laisse reposer le filtrat à la température ambiante. le produit se sépare alors de la solution sous forme cristalline; on obtient 0,70 g d'ester éthylique de l'acide (#)-14-épivincaminique; Pf 224-226 C. On recristallise le produit brut à partir du benzène; le produit pur obtenu de cette manière fond à 233-2350C. Analyse de C22H28N2O3 (Poids mol. 368,46) Calculé : : C 71,71 %, H 7,66 %; N 7,60 %; Trouvé : C 71,91 yO, H 7,66 %, N 7,42 %. IR (dens KBr) #@@ = 1742 cm-i (ÀC = 0). Exemple 13 Ester éthylique de l'acide (#) -apovincaminique jester éthylique d'éburnaménine (3a,16a) ou 14-éthoxycarbonyl(3&alpha;,15&alpha;)-éburnaménine. On dissout 1,85 g (5 "Mol) d'ester éthylique de l'acide (+)-vincaminique ou la même quantité d'ester éthylique de l'acide (#)-épivincaminique dans 70 ml d'anhydride de l'acide acétique et on fait bouillir la solution au reflux pendant 24 heures. On concentre sous vide la solution foncée obtenue, on dissout le résidu dans 150 ml d'eau distillée et on rend la solution alcaline jusqu'à pH 10-11 avec une solution d'hydroxyde de 80dium à 40*. On extrait la solution alcaline avec de l'éther (50, 40 ou 30 ml), on sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. Après concentration du filtrat, il reste 1,7G g d'une huile jaune clair. On cristallise ce produit à partir de l'éthanol; on obtient de cette manière 1,25 g d'ester éthylique de l'acide (#)-apovincaminique cristallin; DE 130-1320C. Le produit pur recristallisé à partir de méthanol fond à 132-134 C. Analyse de C22H26N2O2 (Poids mol. 350,44) : Calculé : C 75,40 %, H 7,48%, N 7,99 %; Trouvé : C 75,47 %, H 7,52 %, N 7,99 %. IR (dans EBr) max : 1720 cm- c C = O) 1656 cm C C = C ) 1610- cm- RMN (dans le deutérochloroforme) : #: 2,35 - 3,03 (m, 4H, aromat-H) 3,89 (s, 1H, C = CH -) 5,58 (1, 2H, - C - O - CH2 - CH3) O 8,98 (t, 3H, - CH2 - CH3) Exemple 14 Perchlorate de 1-n-butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium. On fait réagir 10,00 g (26,6 mMol) de perchlorate de 1-n-butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium selon l'exemple 7 avec 10,0 ml d'ester méthylique de l'acide 2acétoxy-acrylique fraîchement distillé. On obtient 4,20 g de perchlorate de 1-n-butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium jaune, cristallin, Pf 210-212 C. analyse de C25H33N2Cl08 (Poids mol. 524,98) : Calculé : C 57,19 96 , H 6,33 %, N 5,34 %; Trouvé : C 57,40 %, H 6,21 * , N 5,19 k. IR (dans KBr) max : 3320 cm- (Indol-NH) 1758 cm- (Acétyl #C = O) 1733 cm- (Ester C = 0) 1629 cm- (#C = N # #) On prépare le perchlorate de 1-n-butyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium à utiliser comme produit de départ de la manière décrite dans les exemples 1 à 5, avec la différence que l'on fait réagir la tryptamine à la place de l'acide n-butyrique avec la quantité correspondante d'acide n-hexanoïque (Pf 198-200 C). Exemple 15 Perchlorate de 1&alpha;-n-butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)- 1 ,2,3,4,6,7112,12b-octahydro-indolo[2,3-a3quinolizine. On préhydrogène 1,0 g de palladium à 5 % sur charbon actif dans un peu de méthanol, puis on ajoute une solution de 1,00 g (1,91 mMoi) de perchlorate de 1-n-butyl-1-(2-acétox;y-2- méthyloxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium (exemple 14) dans 600 ml de méthanol. L'hydrogénation s'effectue à la température ambiante et à la pression atmosphérique. La quantité calculée (46 ml) d'hydrogène est absorbée en 6 heures. Après la fin de la réaction, on sépare le cata lyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans un peu de méthanol et on laisse la solution reposer au réfrigérateur, et le produit se sépare par cristallisation.On obtient de cette manière 0,50 g de perchlorate de 1&alpha;-n-butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine cristallin, blanc; Pf 218-219 C. Analyse de C25H35N2ClO8 (Poids mol. 527,00) : Calculé . C 56,96 %, H 6,69 %, N 5,31 %; Trouvé : C 56,93 %, H 6,98 %, N 5,67 5b. IR (dans KBr) 1741 cm- (#C = O). max Exemple 16 1&alpha;-n-butyl-1-(2-hydroxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b&alpha;-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine. a) On dissout 6,40 g (12,1 "Mol) de perchlorate de la-n butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;- octahydro-indoloi2 ,9-a)quinoliz;ine dans 150 ml de méthanol préalablement saturé avec du gaz chlorhydrique à 0 C et on fait bouillir la solution au reflux pendant 3 heures. On concentre alors sous vide la solution acide, on dissout le résidu dans un mélange de 100 ml d'acétone et 100 ml d'eau et on rend la solution alcaline avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH 10. On mélange la solution alcaline avec 500 ml d'eau distillée, on filtre le précipité blanc obtenu, on le lave avec de l'eau distillée et on sèche.On obtient de cette manière 3,90 g de 1&alpha;-n-butyl-1-(2-hydroxy-2-méthoxycarbonyl éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b#-octohydro-indolo [2,3-a] quinolizine cristalline, blanche ; Pf 207-208 C Analyse de C24H34N2O3 (Poids mol. 398,53) C 72,33 H 8,60 N 7,03 calculé C 72,22 H 8,86 N 6,97 trouvé IR (dans KBr) : #max : 1758 cm- (#C = O) RMN (dans le deutérochioroforme) : 5 : 7,78 (s, 1H, Indol-NH) 7,24 (m, 4H, aromat.E) 3,62 (s, 3X, Ester-CH3). b) On met en suspension 6,00 g (11,4 mMol) de perchlorate 1-n-butyl-1-(2-acétoxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium exemple 14) dans 200 ml de méthanol, puis on ajoute, tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée, 4,00 g (106 mMol) de borohydrure de sodium en petites fractions. Après la fin de l'addition, on agite encore la solution obtenue pendant 1 heure à OOC, puis on acidifie le mélange jusqu'à pH 5 avec une solution aqueuse à- 20 % d'acide acétique. On concentre la solution aqueuse sous vide à environ 50 ml, on dilue le résidu avec 150 ml d'eau et on le rend alcalin jusqu'à pH 10 après avoir ajouté 200 ml de dichlorométhane avec une solution à 40 96 d'hydroxyde de sodium.On sépare la phase organique, on extrait à nouvéau la phase aqueuse en secouant avec des fractions supplémentaires de 50 ml chacune de dichlorométhane. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on distille le- solvant sous vide à partir du filtrat. Gn fait bouillir au reflux pendant 3 heures l'huile jaune obtenue comme résidu (4,80 g) dans 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique. Cn distille alors le méthanol sous vide et on dissout le mélange salé obtenu comme résidu dans 100 ml d'un mélange acétone-eau 1:1.On rend la solution alcaline jusqu'à pH 10 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis on ajoute encore 400 ml d'eau jusqu'à séparation totale du produit. On filtre et on sèche les cristaux qui se séparent. Cn obtient de cette manière 3,0 g de 1a-n-butyl-1-(2- hydroxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12 12b&alpha;-octahydro indolo[2,3-a]quinolizine blanche, floconneuse; Pf 207-208 C. Les propriétés de ce produit sont identiques à celles du composé obtenu selon le paragraphe a). Exemple 17 (#)-16-désacétyl-16-n-butyl-14-épivincamine. On met en suspension 1,00 g (2,61 "Mol) de 1&alpha;-n-butyl- 1-(2-hydroxy-1-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octa- hydro-indolo[2,3-a]quinolizine (exemple 16) dans 80 ml de benzène absolu et on mélange avec 5,CO g de réactif de Fétizon; on fait alors bouillir le mélange au reflux pendant 72 heures tout en agitant. Cn peut suivre l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Après la fin de la réaction, on sépare la partie solide par filtration et on distille à partir du filtrat la moitie du solvant. On laisse reposer le résidu à la température ambiante.On obtient de cette manière 0,65 g de (#)-16-désacétyl-16-n-butyl-14-épivinoamine sous la forme de cristaux incolores, pulvérulents; P f 186-187 C. Analyse de C23H30N203 (Poids mol. 382,49) Calculé : C 72,22 %, H 7,91 *, N 7,32 %; Trouvé : C 72,14 %, H 7,98*, N 7,53 %. IR (dans KBr) : #max : 1726 cm- (#C = O) RMN (dans le deutérochloroforme) & : 4,56 (s, 1H, H de condensation) 3,71 (s, 3H, ester-CH3) exemple 18 (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-vincamine On dissout à chaud 1,00 g (,61 "Mol) de 1&alpha;-n-butyl-1- (2-hydroxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro indolo[2,3-a]quinolizine (exemple 16) dans 50 ml de xylène anhydre, on mélange la solution avec 5,00 g de réactif de Fétizon et on fait bouillir la suspension au reflux tout en agitant pendant 8 heures. L'oxydation est complètement terminée en 3 à 4 heures. On filtre alors la suspension et on laisse reposer le filtrat, d'abord à la température ambiante, puis au réfrigérateur. On filtre et on sèche les cristaux obtenus. On obtient de cette manière 0,35 g de (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-vincamine chromatographiquement homogène; Pf 202-2030C. Analyse de C23H30N2O3 (Poids mol. 382,49) Calculé : C 72,22 %, H 7,91 %, N 7,32*; Trouvé : C 72,27 %, H 8,04 %, N 7,49 %. IR (dans EBr) #max : 1732 cm- (#C = O) RMN (dans le deutérochloroforme) & : 4 4,61 (s, 1H, H de condensation) 3,82 (s, 3H, Ester-CH3). b) On dissout 0,20 g (0,52 mMol) de (#)-16-déséthyl-16-n- butyl-14-épivincamnne (exemple 17) dans 15 ml de méthanol absolu, puis on ajoute 0,20 g (3,70 mMol) de méthylate de sodium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures. Après la fin de la réaction, on distille le méthanol sous vide et on dissout le résidu à chaud dans 15 ml de benzène absolu. Cn filtre la partie insoluble et on concentre le filtrat à la moitié de son volume. Au bout; de quelques heures, il se sépare un produit cristallin blanc, pulvérulent. On obtient de cette manière 0,12 g de (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-vincamine; Pf 201-2020C. les propriétés physiques du produit concordent avec celles du produit obtenu selon le paragraphe a). c) On fait bouillir au reflux tout en agitant pendant 2 heures 0,20 g (0,52 mMol) de (+)-16-déséthy1-16-n-butyl-14- épivincamine (exemple 16) avec 1,0 g de réactif de Fétizon dans 40 ml de xylène absolu. L'épimérisation se déroule complètement pendant ce temps; on sépare alors le catalyseur par filtration et on laisse reposer le filtrat au réfrigérateur. On obtient 0,16 g de (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-vincamine cristalline blanche, Pf 201-2020C. Le produit montre les mêmes propriétés physiques que les composés obtenus selon les paragraphes a) et b). Exemple 19 (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-apovinoamine. a) On dissout 0,40 g (1,04 mMol) de (#)-16-déséthyl-16-n- butyl-14-épivincamine (exemple 16) dans 30 ml d'anhydride de l'acide acétique puis on fait bouillir la solution au reflux pendant 24 heures. Cn concentre sous vide la solution foncée obtenue, on dissout le résidu dans 50 ml d'eau distillée et on rend la solution alcaline jusqu'à pH 10-11 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %. On extrait alors le mélange à l'éther (30, 20. 10 ml), on sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer le solvant sous vide. On dissout l'huile claire obtenue comme résidu dans exactement la quantité minimale de méthanol nécessaire et on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide perchlorique aqueux à 70 %. Après que l'on ait gratté la paroi interne des récipients, il se sépare des cristaux blancs; on obtient de cette manière 0,35 g de (#)-16-déséthyl-16-n-butyl-apovincamine cristalline; Pf 239-2400C. Analyse de C23H29N2Cl06 (Poids mol. 464,92) Calculé : C 59,41 %, H 6,29 %, N 6,03 %; Trouvé : C 59,64 %, H 6,12 %, N 5,89 %. IR (dans KBr) max : 1726 cm- (@ C = Q) 1636 cm- 1615 cm- (# C = O) - REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation d'esters de l'acide apovincaminique de formule générale (I) où R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C5 et R3 un groupe alcoyle en C1 à c4, AINSI que des sels d'addition d'acides et des sels quaternaires utilisables en pharmacie de ces composés, caractérisé en ce que On effectue la condensation intramoléculaire d'un sel de tryptamine de formule générale II où n est un nombre allant de 1 à 4, on fait réagir la 1-alcoyl3,4-dihydro-ss-carboline de formule générale III obtenue où n a la signification donnée ci-dessus, le cas échéant en présence de tert-butoxyde de potassium, avec un ester d'acide acrylique de formule générale IV CH = CH - COOR2 (IV) où R2 est un groupe alcoyle en C1 à C4, on traite la 1-alcoyl-2,3,4,5,6,7-hexahydroindolo [2,3-a]quinoli zin-2-one de formule générale V où R3 est un groupe alcoyle en C1 à C4, obtenue de cette manière, avec de l'hydrazine hydratée, on fait réagir la 1-alcoyl2,3,4,5,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine de formule VIa obtenue où R3 a la signification donnée ci-dessus immédiatement, ou après transformation en un sel de formule générale VIb où R3 a la signification donnée ci-dessus et où X représente l'anion d'un radical acide, avec un ester de l'acide 2-acétoxyacrylique de formule générale VII où Ri a la signification donnée ci-dessus, puis avec un acide de formule genérale HX1, où X1 représente un radical acide, on réduit et on désacétyle dans un ordre quelconque le sel de hexahydroindolo[2,3-a]quinolizinium apparu, de formule générale VIII où R1, R3 et X ont la signification donnée ci-dessus, on oxyde le dérivé de octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine obtenu de cette façon, de formule générale XI où R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus et on traite les esters d'acide vincaminique et les esters d'acide épivincaminique obtenus comme produits d'oxydation, de formules générales XIIa et XIIb où R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent déshydratant, et, si on le désire, on dédouble l'ester racémique d'acide apovincaminique obtenu, de formule générale I, pour donner les antipodes optiques, et/ou on transforme le produit obtenu en un sel d'addition acide utilisable en pharmacie ou en un sel quaternaire. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le sel de 1--alcoyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxy- carbonyl-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]quinolizinium de formule générale VIII pour donner la 1a-alcoyl- 1-(2-acétoxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octa- hydro-indolo[2,3-a]quinolizine de formule générale IX où R1 et R ont la signification donnée dans la revendication 1, 3' et en ce qu on désacétyle le produit de formule générale IX obtenu. 3 - Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on désacétyle le sel de 1-alocyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxy- carbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium de formule générale VIII et en ce que l'on réduit le produit obtenu, de formule générale X où X et R1 et R3 ont la signification donnée dans la revendication 1, pour donner le composé octahydro de formule générale XI correspondant. 4 - Un procédé de préparation d'esters de l'acide apovincaminique de formule générale Ia où R1 represente un alcoyle en C2 à C5, ainsi que des sels d'addition acides et des sels quaternaires de ce corps utilisables en pharmacie, caractérisé en ce que l'on condense de façon intramoléculaire le sel de tryptamine de formule IIa en ce que l'on fait réagir la l-propyl-3,4-dihydro-P-carboline obtenue, de formule IIIa éventuellement en présence de tert-butoxyde de potassium, avec un ester d'acide acrylique de formule générale IV CH2 - CH - COOR2 (IV) où R2 représente un groupe alcoyle en C, à C4, en ce que l'on traite la 1-éthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quino lizin-2-one obtenue de cette manière avec de l'hydrazine hydratée, en ce oue l'on fait réagir la 1-éthyl-cs3s4,5,6,7-hexah;ydro- ?2H-indolol2,3-a]quinolizine obtenue, éventuellement après transformation en un sel de formule générale VIc où X représente l'anion d'un radical acide, avec un ester de l'acide 2-acétoxy-acrylique de formule générale VII où R1 représente un groupe alcoyle en C2 à C5, puis avec un acide de formule générale HX, où X représente un radical acide, en ce que l'on réduit et désacétyle, dans un ordre quelconque, le sel de 1-éthyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium obtenu de cette manière, de formule générale VIIIa où R et X ont les significations données ci-dessus, en ce que l'on oxyde la octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine obtenue, de formule générale XIa où R1 a la signification donnée ci-dessus, et en ce que l'on traite avec un agent déshydratant les composés épimères obtenus, de formules générales XIIc et/ou XIId où RI a la signification donnée ci-dessus, et, éventuellement, en ce qu'on dédouble lester d'acide apovincaminique racémique obtenu de cette manière, de formule générale la, pour donner les antipodes optiques, et/ou en ce qu'on le transforme en un sel d'addition acide ou sel quaternaire utilisable en pharmacie. 5 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la condensation intramoléculaire du sel de tryptamine de formule générale II à 155-2100C. 6 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la condensation intra-moléculaire du sel de tryptamine de formule générale II en présence d'un liant aqueux. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise un oxyhalogénure de phosphore, de préférence l'oxychlorure de phosphore, comme liant aqueux. 8 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la- condensation intramoléculaire du sel de tryptamine de formule générale II dans un hydrocarbure aromatique comme milieu réactionnel. 9 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la réaction de la 1-propyl-3,4-dihydro ss-carboline avec l'ester d'acide acrylique de formule générale IV dans un hydrocarbure aromatique anhydre et/ou dans un alcanol en C1 à C4. 10 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la réaction de la 1-éthyl-1,3,4,5,6,7- hexah;ydro-1ZEI-indolot2,3-a]quinolizin-2-one avec 1' hydrazine hydratée en présence d'une base, dans un alcool aliphatique poluvalent comme milieu réactionnel. 11 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à la réaction du sel de 1-éthyl-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium de formule générale VIc avec 1'ester d'acide 2-acétoxy-acrylique de formule générale VII dans un hydrocarbure halogéné comme milieu réactionnel. 12 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réduit le sel de 1-éthyl-1-(2-acétoxy-2-alcoxy- carbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizi nium de formule générale VIIIa pour donner la 1a-éthyl-1- acétoxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro- indolo[2,3-a]quinolizine de formule générale IXa où R1 a la signification donnée dans la revendication 4, et en ce qu'on désacétyle le produit de formule générale IXa obtenu. 13 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on procède à la réduction du composé de formule générale VIIIa avec de l'hydrogène catalytiquement activé. 14 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on procède à la réduction du composé de formule générale VIIIa avec un réducteur chimique. 15 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on procède à la désacétylation du composé de formule générale IXa dans un alcanol aliphatique en C1 à C4, en présence d'un acide ou d'une base. 16 - Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on utilise comme acide un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique. 17 - Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on utilise comme base un alcoxyde alcalin ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans sa fraction alcoyle. 18 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on désacétyle le sel de 1-éthyl-2-(2-acétoxy-2-alcoxy- carbonyl-méthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoli zinium de formule générale VIIIa et en ce qu'on réduit le sel de 1-éthyl-1-(2-hydroxy-2-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium obtenu de cette manière, de formule générale X où Ri a la signification donnée dans la revendication 4. 19 - Un procédé selon revendication 18, caractérisé en ce qu'on procède à la désacétylation dans un alcanol aliphatique en C1 à C4 en présence d'un acide minéral. 20 - Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on procède à la réduction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. 21 - Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on procède à la réduction avec un réducteur chimique, de préférence un hydrure métallique. 22 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on procède à l'oxydation du composé de formule générale XIa avec du carbonate d'argent dans un solvant aprotique. 23 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on traite les composés de formules générales XIIc ou XIId avec de l'anhydride de l'acide acétique commesgent déshydratant.