FR 2394294 A1 19790112 FR 7718308 A 19770615 La présente invention concerne une composition antibactérienne pour voie orale, qui favorise I'hygiène bucale. Les matières antibactériennes cationiques sont bien connues dans la technique. (Voir par exemple "Quaternary Ammonium and: Related Compounds" dans l'article " Antiseptics and Disinfectants" dans Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2sème Edition (volume 2, pages 632-635) cité à titre de référence dans le présent mémoire. Bes matières cationiques qui sont douées d'activité antibactérienne (c'est-à-dire qui sont germicides) sont utilisées contre les bactéries. Etant donné que des bactéries se trouvent dans la cavité bucale et entraînent la formation de plaque, on a utilisé des agents antibactériens cationiques dans les compositions pour voie orale afin de combattre la formation de la plaque. Parmi les plus courants de ces composés d'ammonium quaternaire antibactériens combattant la plaque, on peut citer le chlorure de benzéthonium, également connu sous la désignation "Yamine 1622" ou chlorure de phénoxyéthoxyéthyldiméthyl-benzyl-ammonium diisobutylique. Dans une préparation pour la voie orale, cette matière favorise efficacement l'hygiène bucale en réduisant la formation de la plaque et du tartre dentaires. 1a réduction de la plaque et du tartre s'accompagne généralement d'une réduction de la formation de caries. D'autres agents antibactériens cationiques de ce type sont ceux men tonnés, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique no 2 984 639, no3 325 402, n03 703 583 et n" 3.431 208 et dans le brevet britannique no 1 319 396. D'autres composés d'ammonium quaternaire antibactériens combattant la plaque comprennent ceux dans lesquels un ou deux des substituants de l'azote quaternaire ont une longueur de chaîne carbonée (par exemple groupe alkyle) de 8 à 20, notamment de 10 à 18 atomes de carbone, tandis que les autres substituants présentent un nombre inférieur d'atomes de carbone (par exemple groupe alkyle ou benzyle), par exemple de 1 à 7 atomes de carbone, notamment les groupes méthyle ou éthyle. Le bromure de dodécyltriméthylammonium, le chlorure de benzyl-diméthyl-stéaryl-ammonium, le chlorure de détyl-pyridinium et la 5-amino-1,3-bis(2-éthyl-hegyl)-5-méthyl-hexa-hydro-pyrimidine sont des exemples d'agents antibactériens du type ammonium quaternaire. D'autres types d'agents antibactériens cationiques que l'on incorpore avantageusement dans les compositions orales pour favoriser l'hygiène bucale en réduisant la formation de la plaque sont des ami- dines telles que des guanidines substituées, par exemple la chlorhexidine et le composé correspondant, alexidine, présentant des groupes 2-éthylhexyle au lieu des groupes chlorophényle et d'autres bisbiguanides tels que ceux décrits dans la demande de brevet de Répu- blique Fédérale d'Allemagne no P 2 332 783 du 10 janvier 1974 qui indique la formule suivante dans laquelle A et vt désignent, suivant le cas, soit (1) un radical phényle qui, comme substituant, peut contenir jusqu'à deux groupes alkyle ou alcoky de 1 à 4 atomes de carbone environ, un groupe nitro ou un atome d'halogène, (2) un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, ou (3) des groupes alicycliques de 4 à 12 atomes de carbone; X et X' selon les cas peuvent représenter un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone, z et z' ont une valeur, suivant les cas, de O ou 1, R et R', suivant les cas, peuvent représenter soit un atome d'hydrogène, un radical aIkyle de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone, n est un nombre entier de 2 à 12 compris, et la chaîne polyméthylénique (C t ) peut étre interrompue par jusqu'à 5 groupes éther, thioéther, phényle ou naphtyle; ceux-ci sont disponibles sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. D'autres guanidines substituées comprennent : le N' (4-chlorobensyl)-N5-(2,4-dichlorobenzyl)biguanide; le p-chlorobenzylbiguanide, la 4-chlorobenzhydryle-guanylurée, le N-3-lauroxypropyî- '-p-chlorobenzyl-biguanide, le 5, 6-dichloro-2-guanidobenzimidazole, et le N-p-chlorophényl-N5-laurylbiguanide. Les amines tertiaires à longue chaîne possèdent également une activité antibactérienne et "anti-plaque". Ces agents anti-bactériens comprennent les amines tertiaires comportant un groupe alkyle gras (par exemple de 12 à i8 atomes de carbone) et deux groupes polyoxyéthyléniques fixés à l'azote (par exemple contenant un total de 2 à 50 groupes éthénoxy par molécule) et leurs sels formés avec des acides et des composés de structure dans laquelle R est un groupe alkyle gras contenant de 12 à 18 atomes de carbone, et x, y et z totalisent 3 ou plus, ainsi que leurs sels. En général, on préfère les agents cationniques en raison de leur efficacité pour combattre la plaque. Be composé antibactérien 'santi-plaque" est de préférence un composé qui présente une activité antibactérienne telle que son coefficient d'activité par rapport au phénol soit bien supérieur à 50, de préférence bien supérieur à 100, notamment supérieur à 200 environ ou plus pour Se aureus ç par exemple le coefficient d'activité par rapport au phénol (A.0.A0C0) du chlorure de benzéthonium est indiqué par le fabricant comme étant de 410 pour S. aureus. Agent antibactérien cationique est généralement une matière monomère (ou éventuellement dimère) de poids moléculaire bien inférieur à 2000, par exemple inférieur à 1000.Cependant, l'invention envisage d'utiliser un agent antibactérien cationique polymère. L'agent antibactérien cationique est de préférence sous la forme de l'un de ses sels acceptables par la voie orale, par exemple chlorure, bromure, sulfate, alkylsulfonate tel que méthyl-sulfonate et éthyl-sulfonate, phénylsulfonate, tel que p-méthylphényl-sulfonate, nitrate, acétate, gluconate, etc. Bes agents antibactériens cationiques et les agents antibactériens du type amine tertiaire à longue chaîne favorisent efficacement l'hygiène bucale, en particulier en empêchant la formation de la plaque. Cependant, leur utilisation semble conduire à la formation de taches ou coloration sur les surfaces des dents ou à une altération de couleur qui n'est pas celle résultant du contact normal des surfaces des dents avec les aliments, les boissons, le tabac,etc. La raison de la formation d'une telle coloration dentaire en présence d'agent antibactérien antiplaque n' est pas nettement éluci dée. L'émail dentaire humain est normalement recouvert d'une pellicule proteiniie dérivant des protéines de la salive, sur laquelle peut se trouver une couche de plaque bacterienne. L'émail contient une forte proportion (environ 95%) d' hydrDxyapatite qui contient des ions ,a+ et PO,3- En l'absence de plaque dentaire il peut se dépo 4. ser une quantité supplémentaire de Ca2+ et de PO43, provenant en particulier de la salive, sur la pellicule protéinique sur l'émail, et ces dépôts peuvent contenir des corps colorés qui tachent finale-. ment les dents sous forme d'un dépôt calcifié. I1 se peut qu'à mesure que les agents antibactériens du type amine tertiaire à longue chaîne ou cationiques éliminent la plaque, ils dénaturent également la protéine provenant de la salive dans le milieu bucal et la protéine dénaturée peut alors agir comme agent de nucléation dans lequel les ions Ca et P043 sont déposés, puis cristallisés sous forme dthydroxyapatite. Les petits cristaux d'hydroxyapatite offrent une grande surface de contact sur laquelle les taches ou l'altération de couleur des dents sont retenues. les additifs déjà utilisés qui réduisent les taches dentaires formées par les agents antibactériens cationiques *antiplaque" réduisent également généralement l'activité des agents antibactériens ou leur aptitude à agir sur la plaque dentaire dans une mesure apprécia- ble.De plus, "Victamide" (par exemple Victsmide C) qui est le produit de condensation d'ammoniac et de pentoxyde de phosphore augmente en réalité la formation de taches meme en l'absence d'agent antibactérien cationique antiplaque et ce produit, et d'autres agents contenant du phosphore connus par exemple le sel disodique de l'acide étha ne-l-hydroxy-l,l-diphosphonique (EHDP), précipiint en présence d'un agent antibactérien tel qu'un composé du type bis-biguanido, en réduisant ainsi l'efficacité "antiplaque" de l'agent antibactérien. En outre, un certain nombre d'additifs ont été proposés pour retarder les altérations "naturelles" de couleur, c'est-à-dire les al térations qui apparaissent par suite d'un contact entre les dents et les aliments et boissons courants. Ces taches normales sont attribuées aux ions ferriques et manganeux. Ep conséquence, la demande de brevet de la République Fédérale dlAllemagne no 26 13 500 décrit l'utilisation d'agents chélatants ayant une affinité relativement grande pour le fer et le manganèse, mais relativement faihle pour le calcium (principal constituant de l'émail dentaire).Les agents chélatants préférés envisagés icissont le maltol, l'acide kojique, l'acide éthy lène-diamine-diacétique (EDDA) et le dShydrogéno-éthylène-diamine- tétracétate de calcium (Ca-EDTA) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et hydrosolubles. Cependant, l'activité chélatante de ces agents ou d'autres agents mentionnés dans ce mémoire semble être sans rapport avec l'aptitude d!un agent à retarder la formation de taches dentaires dues à l'agent antibactérien antiplaque. En fait, les agents chélatants tels que le maltol et le sel calcique et disodique d'BDUA sont pratiquement sans effet pour réduire les taches formées en présence d'agent antibactérien anti-plaque tel que le chlorure de cétyl-pyridinium.Ceci peut être attribué au manque de propriétés anti-nucléation des agents chélatants tels que le maltol et le sel de calcique et disodique d'EDTÂ. Un avantage de la présente invention réside dans le fait qu'un additif antinucléation est prévu qui empêche la formation de taches sur l'émail dentaire résultant de l'utilisation d'un agent antibactérien cationique ou du type amine tertiaire à longue channe, sans affecter de façon sensiblement défavorable l'activité antibactérienne et antiplaque de cet agent. D'autres avantages ressortiront de la description qui va suivre. Selon certains de ses aspects, la présente invention concerne une composition pour la voie orale comprenant un véhicule pour voie orale, un agent antibactérien antiplaque du type amine tertiaire à longue chaîne ou cationique et un composé polyamine-polyphosphonique hydrosoluble de formule dans laquelle n est un nombre de 1 à lO et X est un atome d'hydrogène cu un cation acceptable pour la voie orale tel que des sels de mé- taux alcalins (par exemple sodium et potassium), d'ammonium, d'ammo nium mono-, di - et trisubstitué en C1 à C18 (par exemple mono-, diet triéthanolammonium). les agents antibactériens qui sont des germicides du type cationique ou amine à longue chaîne qui peuvent etre utilisés dans la mise en oeuvre de la présente invention sont décrits ci-dessus. On les utilise par exemple en des proportions telles que le produit pour voie orale contienne de 0,001 à 15% en poids de cet agent. le préférence, pour obtenir un degré désiré d'effet antiplaque, le produit pour voie orale terminé contient d'environ 0,01 à 5 %, de préférence de 0,025 à 1,0 ç en poids de 11 agent. Ces quantités se rapportent à la quantité, sous forme de base libre, de l1 agent. la coloration qui se forme généralement sur 1' émail dentaire est empêchée dlune façon inattendue lorsque l'acide polyamine-polyphos- phonique ou son sel hydrosoluble est utilisé. Ces matières sont des agents antl-nuclàtion. En eux-même9 (même en l'absence d'agents antibactériens antiplaque cationiques), ils réduisent efficacement la formation dn tartre dentaire sans décalcifier excessivement l'émail. Cependant, tous les agents antinucléation ne sont pas efficace pour empêcher la formation des taches dues aux agents antibactériens ca tioniques tout en permettant à ces agents de conserver leur activité antiplaque. Par exemple, l'activité antiplaque d'un agent antibactérien cationique est sensiblement réduite en présence de iEXP. Les composés polyaminepolyphosphoniques particulièrement préférés sont l'acide éthylènediamine tétraméthylènephosphonique, (désigné ci-après par EDITEMPA) et ses sels hydrosolubles (par exemple de sodium, de potassium, et d'ammonium et autres sels pharmaceutiquement acceptables, de préférence les sels tri-, tétra-ou pentasodiques). D'autres composés polyamnne-polyphosphoniques comprennent l'acide tétraméthylène-diamine-tétraméthylènephosphonique, placide pentaméthylène-diamine-tétramethylènephosphonique, l'acide octaméthylènediamine tétraméthylènephosphonique et les sels hydrosolubles de ces acides, par exemple les sels de sodium, potassium, ammonium, et autres sels pharmaceutiquement acceptables. On remarquera que EDITEMPA et ses sels hydrosolables sont parmi les agents chélatants décrits pour retarder la formation normale de taches qui peut mettre en Jeu du fer et du manganèse.Cependant, comme mentionné précédemment, les taches formuées par les agents antibactériens antiplaque sont très différentes, quant à leur nature et leur origine, des altérations de couleur dites "naturelles" qui apparaissent par suite d'un contact entre les dents et les aliments et boissons courants. Bes mélanges de l'un quelconque des polyamine-polyphosphonates ci-dessus peuvent être utilisés dans la mise en oeuvre de la présente invention. Les polyamine-polyphosphonates et leurs sels convenables peuvent entre préparés par tout procédé classique, par exemple selon le brevet des Btsts-Unis d'Emérique n 3 928 956 et le "Journal of Organic Chemistry", de Irani, mai 1966, pages 1603 à 1607 La concentration en polyamine-polyphosphonates des compositions orales peut varier largement, par exemple jusqu'à 0,01 % en poids. Il nly a pas de limite supérieure de la quantité pouvant Btre utile sée hormis une question de prix ou d'incompatibilité avec le véhicule. En général, on utilise des concentrations de 0,01 à 10% en poids environ. les compositions orales qui, au cours d'un usage normal, pourraient Entre ingérées accidentellement contiennent de préférence de plus faibles concentrations en polyamine-polyphosphonates. ainsi un bain de bouche selon la présente invention contient de préférence moins de 3% en poids de polysmnne-polyphosphonateo l'es compositions dentifrice, les solutions topiques et les pites prophylactiques, ces dernières étant administrées par un spécialiste, peuvent contenir de 0,01 à 10 % en poids, de préférence 0,1 à 5 % en poids de polyaminepolyphosphonate.Plus avantageusement, le polyamine-polyphosphonate est présent à un rapport molaire supérieur à la quantité d'agent antibactérien antiplaque (par rapport à sa base libre) afin d'inhiber au mieux la formation de taches par l'agent antibactérien antiplaque. Dans certaines formes très avantageuses de l'invention, la composition pour voie orale peut Qtre de type liquide, par exemple sous forme d'un bain de bouche ou d'une solution de rinçage de la bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est par exemple un mélange d'eau et d'alcool. En général, le rapport de l'eau à l'alcool se situe entre 1:1 et 20:1, de préférence entre 3:1 et 20:1; il est notamment de 17:3, en poids. La quantité totale de mélange eau-alcool de ce type de préparation est par exemple comprise entre 70 et 99,9 en poids de la préparation. Le pH de ces préparations liquides est généralement compris entre 4,5 et 9 environ, et notamment entre 5,5 et 8 environ, et mieux encore entre 6 et 8,0. Il est à remarquer que la composition de l'invention permet d'utiliser le polyamine-polyphosphate à un pH inférieur à 5 sans ddcal- cification notable de ltémail dentaire. Ces compositions liquides pour la voie orale peuvent également contenir un agent tensio-actif et/ou un composé fournissant du fluor. Dans certaines autres formes avantageuses de la présente invention, la composition orale peut étre de nature sensiblement solide ou pâteuse, par exemple sous forme d'une poudre pour les dents, dJu- ne pastille dentaire ou d'une pâte dentifrice ou d'une crème dentaire. Te véhicule de ces préparations orales solides ou pâteusescontient une matière de polissage. les exemples de ces matières de polissage sont les composés suivants, insolubles dans l'eau : le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le phosphate de calcium dihydraté, le phosphate calcique anhydre, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimagnésique, le carbonate de calcium, l'alumine, mine hydratée, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, la si- lice, la bentonite et leurs mélanges.Des matières de polissage préférées comprennent la silice cristalline ayant une taille de particules allant jus qu' à 5 microns, une taille de particules moyenne allant jusqu'à X,l micron, et une surface de contact atteignant 50 000 cm2/ g, un gel de silice, un aluminosilicate de métal alcalin amorphe com plexe et de l'alumine hydratée (par exemple alpha-alumine trihydratée). L'alumine, en particulier l'alpha-alumine trihydratée vendue par Âlcoa sous la désignation "C3339 qui présente une teneur en alu- mine de 64,9 % en poids, une teneùr en silice de 0,008 %, une teneur en oxyde ferrique de 0,003 fo et une teneur en humidité de 0,37 % à 110 C, et qui une densité de 2,42 et une taille de particule telle que 100 so des particules sont inférieures à 50 microns et 84% d'entre elles sont inférieures à 20 microns, est partieulièrement avantageuse. lorsqu'on utilise des gels transparents à l'oeil, un agent de polissage de silice colloidale, par exemple vendu sous la désigna tion "SYLOID", notamment"Syloid 72 et Syloid 74" ou sous la marque de fabrique SANTOCEL sous la désignation "Santocel 100" et des com plexes d'aluminosilicate de métaux alcalins sont particulièrement intéressants à utiliser, car ils présentent des indices de réfraction voisins de ceux des systèmes liquides d'agent gélifiant (y compris l'eau et/ou un agent humectant) couramment utilisés dans les dentifrices. Un grand nombre des matières de polissage dites insolubles dans liteau" sont de nature anionique et comprennent également de petites quantités de matière soluble. Ainsi, le métaphosphate de sodium insoluble peut être formé de toute manière appropriée, comme illustré par "Dictionary of Âpplied Chemistry", de Thorpe, volume 9, 4ème édition, pages 510 - 511. Les formes de métaphosphate de sodium insoluble connues sous le nom de sel de Madrell et sel de Kurrol sont d'autres exemples de matières convenables. Ces métaphosphates présentent une solubilité minime dans l'eau, et ils sont donc couramment désignés par "métaphosphates insolubles".Ils renferment une petite quantité de phosphate soluble sous forme d'impuretés, habituellement quelques pour cent, comme par exemple jusqu'à 4% en poids. La quantité de phosphate soluble qui est supposée contenir un trimétaphosphate de sodium soluble, dans le cas de métaphosphate de sodium insoluble, peut être réduite par lavage éventuel à l'eau. le métaphosphate de métal alcalin insoluble est par exemple utilisé sous forme de poudre d'une granulométrie telle que pas plus de 1 % du matériau ait une dimension particulaire supérieure à 37 microns. I1 est également à noter que le polyamine-polyphosphonate exerce un effet stabilisant sur la matière polissante du type phosphate de calcium, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 792 152. Ta matière polissante est généralement présente en des quantités comprises entre 20 et 99 % en poids de la préparation orale, De préférence, elle est présente à raison de 20 à 75% dans une pâte dentifrice, et de 70 à 99% environ dans une poudre dentifrice. Dans la préparation de poudres dentifrices, il est généralement suffisant de mélanger, mécaniquement, par exemple par broyage, les divers ingrédients solides dans les proportions et dimensions particulaires appropriées. Dans les préparations de pâte pour voie orale, la combinaison de l'agent antibactérien antiplaque et du composé polyamine-polyphos phonique doit être compatible avec les autres composants de la préparation. Ainsi, dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide peut contenir de l'eau et un agent humectant, par exemple en une proportion comprise entre 10 et 90% environ en poids de la préparation. I1 peut également y avoir présence de glycérine, de sorbitol, ou de polyéthylène-glycol comme agents humectant ou liant. Des ingrédients liquides particulièrement avantageux comprennent des mélanges d'eau, de glycérine et de sorbitol. Dans des gels transparents dans lesquels l'indice de réfraction est un critère important, on utilise de préférence de 3 à 30 %envi ron en poids d'eau, de O à 80 % en poids environ de glycérine, et 20 à 80 % en poids environ de sorbitol. On peut utiliser un agent de gélification, par exemple des gommes naturelles ou synthétiques, ou des matières analogues à des gommes, par exemple de la mousse d'Ir- lande, de la carboxyméthylceîlulose sodique, la méthylcellulose, ou l'hydroéthylcellulose. D'autres agents de gélification pouvant titre utilisés comprennent la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone et l'amidon.Ceux-ci sont généralement présents dans la pâte dentifrice en une proportion atteignant 10 ffi en poids, de préférence de 0,5 à 5 % environ. Les agents de gélification préférés sont la méthylcelluloce et lthy- droxyéthyleellulose. Dans une pâte ou un gel dentifrice, les liquides et les solides sont répartis de manière à former une masse crémeuse ou gélifiée qui est extrudable à partir d'un récipient sons pression ou d'un tube compressible, par exemple en aluminium ou en plomb chemisé. La préparation orale solide ou en pite qui présente couramment un pH, mesuré sur une suspension b 20%, d'environ 4,5 à 9, généralement de 5,5 à 8 environ, et notamment de 6 à 8,0, peut également contenir un agent tensio-actif et/ou un composé fournissant du fluor. Il est évident que, comme cela est courant, les préparations orales doivent titre vendues ou autrement distribuées sous forme d'emballages étiquetés de façon appropriée. Ainsi, une bouteille de solution de rinçage de la bouche comporte une étiquette la décrivant comme solution de rinçage ou bain de bouche et comporte des instructions pour son usage, tandis qu'une pâte dentifrice est généralement placée dans un tube compressible, par exemple en aluminium ou en plomb chemisé, ou autre distributeur compressible pour doser le contenu comportant une étiquette le décrivant comme une pâte dentifrice ou crème dentaire. Dans les compositions orales, par exemple les solutions de rin çage de la bouche et les pâtes dentifrices, un surfactif est souvent présent, par exemple pour favoriser le moussage. I1 est évident qu'il est préférable d'utiliser des surfactifs non ioniques plutôt que leurs équivalents anioniques.Des exemples de surfactifs non ioniques hydrosolubles sont des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène et de divers composés réagissant avec luis ayant des chaî- nes hydrophobes longues (par exemple des chaînes aliphatiques de 12 à 20 atomes de carbone), ces produits de condensation (éthoxamères") ayant des fractions polyoxyéthyléniques hydrophobes, tels que des produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'acides gras , d'alcools gras, d'amides gras 9 y compris des alcools tels que le monostéarate de sorbitanne ou l'oxyde de polypropylène (c'est-à-dire des ma- tières du type 'iPluronics")O Dans certaines formes de mise en oeuvre de la présente invention, un composé fournissant au fluor est présent dans la préparation orale. Ces composés peuvent titre légèrement solubles dans l'eau ou complètement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur aptitude à libérer des ions fluorure dans l'eau et par une grande inertie de réaction vis à vis des autres composés de la préparation orale Parmi ces matières, on peut citer des fluorures minéraux tels que des sels solubles de métaux alcalins de métal alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodiums de potassium, a' ammonium, de plomb, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono - et difluorophosphates d'aluminium0 On préfère les fluorures de métal alcalin et d'étain, par exemple les fluorures de sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium, et leurs mélanges. Un mélange de fluorure de sodium et de monofluorophosphate de sodium est particulibrement intéressant. La quantité du composé fournissant du fluor est fonction, dans une certaine mesure, du type-de composé, de sa solubilité et du type de préparation orale, mais elle doit être non toxique. Dans une préparation orale solide, par exemple une p te dentifrice ou une poudre dentifrice, une quantité de ce composé qui libère un maximum de 1% en poids environ de la préparation est considérée comme satisfaisante, Toute quantité minimale appropriée de ce composé peut être utilisée, mais il est préférable d'avoir recours à une quantité suffisante de ce composé pour libérer de 0,005 à 1 do environ, de préférence 0,1% environ d'ion fluorure.En général, dans le cas de fluorures de mé- taux alcalins et du fluorure stanneux, ce constituant est présent à raison de 2% en poids an maximum, par rapport au poids de la préparation, et de préférence entre 0,05 et 1%. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut être présent en une proportion atteignant 7,6 % en poids, notamment de 0,76%. Lorsqu'il est présent dans le mélange, le rapport du monofluorophosphate de sodium au flu orure de sodium est avantageusement compris entre 1:1 et 3:1, par rapport au fluor fourni par chacun. Dans une préparation orale liquide, par exemple un bain de bouche, le composé fournissant du fluor est généralement présent en une proportion suffisante pour libérer jusqu'à 0,',s de préférence de 0,0013 à 0,1%, et mieux encore, de 0,0013 à 0,05 % en poids d'ion fluorure. Diverses autres matières peuvent étre incorporées dan3 les préparations orales de la présente invention. Des exemples comprennent des agents de blanchiment, des agents de conservation, des silicones, des composés chlorophyllés, et une matière ammonium telle que l'urée, le phosphate diammonique, le glycyrrhizinate monoammonique et leurs mélanges. Ces adjuvants, s' ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quantités qui n'affectent pas notablement de façon défavorable les propriétés et caractéristiques désirées. Toute matière aromatisante ou édulcorante appropriée peut également étre utilisé. Des exemples de composants aromatisants convenables sont les essences aromatisantes, par exemple l'essence de menthe verte, l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen, l'essence de sassafras, l'essence de girofle, l'essence de sauge, l'essence d'eucalyptus, l'essence de marjolaine, l'essence de can nélle de Ceylan, l'essence de citron, d'orange et le solicylate de méthyle. Des agents édulcorants appropriés comprennent le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le cyclamate de sodium, la périllartine et la saccharine de sodium. Avantageusement, les agents aromatisants et édulcorants peuvent représenter ensemble de 0,01 à 5 ou plus des préparations. Bes préparations orales de l'invention peuvent être préparées par dispersion de l'agent antibactérien cationique et du composé polyamine polyphosphonique dans un véhicule pour voie orale qui comprend généralement de l'eau. Par exemple, une solution de rinçage ou un bain de bouche peut être préparé en mélangeant de l'éthanol et de l'eau avec une essence aromatisante, un surfactif non ionique, un agent humectant, un agent antibactérien antiplaque cationique tel que le chlorure de benzéthonium, le chlorure de cétylpyrSdinium ou la chlorhexidine, un agent édulcorant, et un colorant, et en ajoutant ensuite le composé polyamine polyphosphonique, par exemple EDITEMPA ou un sel hydrosoluble (par exemple tritétras- ou pentasodique) de ce dernier et un complément d'eau selon les besoins. I1 est avantageux d'ajouter le polyamine polyphosphonate après que les autres ingrédients sont venus en contact les uns avec les autres. Une pâte dentifrice peut être préparée en formant un gel avec un agent humectant, une gomme ou un épaississant tel que l'hydroxyé- thylcellulose, un agent édulcorant, et en y ajoutant un agent de polissage, un arôme, un agent antibactérien, tel que le chlorure de benzéthonium, le chlorure de cétyl-pyridinium ou la chlorhexidine, et un supplément d'eau, puis en ajoutant une essence aromatisante et le composé polysmine polyphosphonique, par exemple EDITEMPA ou son sel hydrosoluble. I1 est préférable d'ajouter le composé polyamine polyphosphonique après que les autres composants sont venus au contact les uns des autres.Si l'on utilise la carboxyméthylcellulose comme agent de gélification, on suit le processus soit du brevet des Etats-Unis d'Amérique Non 3 842 168, soit du brevet des Etats Unis d'Amérique ng3 843 779, modifié par l'incorporation du composé polyamine polyphosphonique. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une composition pour voie orale telle qu'un bain de bouche ou une pâte dentifrice contenant un agent antibactérien antiplaque cationique ou du type amine à longue chaîne en quantité favorisant efficacement lthy- giène bucale et un composé polyamine polyphosphonique en une quantité réduisant efficacement la formation de taches sur la surface des dents, résultant sinon de la présence de l'agent antiplaque antibactérien, est appliquée régulièrement à l'émail des dents, de préférence de 5 fois par semaine à 3 fois par jour environ. Les exemples particuliers suivants illustrent l'invention sans la limiter. Les compositions sont préparées de manière usuelle et toutes les quantités des divers ingrédients sont exprimées en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On prépare le bain de bouche suivant en mélangeant les ingrédients suivants Parties Alcool aromatisé 15 "Pluronic P-108" 3 Glycérine 10 Chlorure de benzéthonium 0,1 Saccharine de sodium 0,03 Sel trisodique de RDITEXPA 1 Eau complément à 100 pR 8,0 (ajusté avec de l'hydroxyde de sodium 5 N) Les divers ingrédients sont mélangés avec le sel trisodique de EDITEMPA, et environ 10 parties d'eau n'étant ajoutées qu'à la fin. Le pH du bain de bouche est également ajusté avec de l'hydroxyde de sodium 5 N pour préparer d'autres compositions ayant un pH de 5,0, 6,6, 6,9, 7,0. Avec l'hydroxyde de sodium, le pH est de 4,6. A mesure que le pH est ajusté, la quantité d'ion sodium associé au EDITEETA varie d'une façon inhérente (de 3 à 6). Toutes les compositions sont transparentes sans signe visible de précipitation. L'activite antiplaque et les taux de formation de taches des bains de bouche de même pH et de meme composition, mais en l'absence du polyamine-polyphosphonate, sont déterminés. Des essais sont effectués sur l'aptitude des compositions à inhiber la formation de la plaque in vitro en laissant la plaque se former (pendant 48 heures à 37OC) sur les surfaces de dents nettoyées et poncées dans un bouillon de saccharose préalablement inoculé contenant Strep. mutants. La plaque pré-développée est ensuite immergée dans la composition d'essai et rincée avec un tampon 1 à 5 fois pendant une minute chaque fois Les dents portant la plaque sont ensuite transférées dans un bouillon de saccharose contenant 1 mg/100 ml d'indicateur au vert de bromocrésol et mises à incuber à 37QC dans des conditions anaérobies pendant 18 heures.Un composé antibactérien est considéré comme efficace si l'indicateur ne vire pas au jaune (ce qui commence lorsque le pH atteint 5R5) et s'il ne se produit pas d'autres développement de la plaque comme mis en évidence par l'augmentation de l'opacité. On constate que sur les dents propres la formation et le développement de la plaque sont efficacement inhibés Bes caractéristiques de coloration des dents de la composition sont essayées de la façon suivante :: Essai de formation de tache ou coloration - 250 mg d'albumine de boeuf (cristallisée trois fois) sont ajoutés à 2 g de poudre d'hydroxyapatite (han) (Biogel) servant de substrat pour une tache tandis que les protéines simulent la pel ioule dentaire et fournissent une "source d'amine" La solution de rinçage de la bouche est ajoutée au mélange suivie de 7R5 % d'acétaldéhyde tamponné qui sert de source de carbonyle Le mélange est secoué à 37 C pendant 18 heures. La HAP souillée ou colorée est séparée de la solution par filtration et séchée à 37oC. La couleur de la poudre est lue sur un appareil de mesure de la différence de couleur de Gardner. Les taux de coloration sont déterminés sur l'appareil Gardner avant et après l'application de la composition d'essai à la matière colorée. Les résultats portant sur l'activité antiplaque révèlent qu'a vec et sans sel de EDITERSA à chaque pH de 8g0g 7,0, 6 9 6,6g 5,0 et 4,6, le rinçage est efficace après 5 rinçages avec le tampon et que le développement d'une plaque pendant trois jours et la production d'acide sont inhibés. Ainsi, on voit que EDITEfTA ne réduit pas l'activité antiplaque in vitro du chlorure de benzéthonium. Les résultats concernant l'inhibition de la formation de taches sont les suivants avec les bains de bouche à un pH de 4,9, 7,0 et 8,0 (ces bains de bouche ont un pH de 5,0g 7,0 et 8,0 avant applica tion à la tache in vitro). Composition Présence pH sel de sodium de EDITEMPA Réflectance Différence de ~ ~~~~~~~~~~~ réflectance Témoin- Pas de sel de sodium de 5,0-8,0 EDITEMPA et pas de chlo rure de benzéthonium 38,5 5,0 Oui 33,9 1,1 5,0 Non 32,8 7,0 Oui 39,8 5,9 7,0 Non 33,9 8,0 Oui 40,4 7,0 8,0 Non 33,4 Ainsi, on constate que le sel de sodium de EDITEMPA réduit sensiblement la formation de taches par le chlorure de benzéthonium, en particulier à un pH de 7,0 et 8,0 et également dans une certaine mesure à pH 5,0. Des résultats similaires anti-plaque et anti-coloration sont observés avec des bains de bouche correspondants contenant de 0,05 à 0,1 % de sel de sodium à un p11 de 4,8-8,0. Dans les bain de bouche de mEme formalation à pH7, contenant 1% de chlorure de cétylpyri diniun et 0,6, 0,9 et 1% de sel de sodium de EDITEMPA, le chlorure de cétyl-pyridinium reste actif et la formation de coloration en résultant est réduite de 12 à 13 unités de réflectance. EXEMPLE 2 Des bains de bouche analogues à ceux de 1'Exemple 1 sont préparés excepté qu'on utilise le diacétate de cborhexidine et le digluconate de chlorhexidine en une proportion correspondant à 0,1 partie de chlorhexidine sous forme de base libre et 0,1 partie de sel de sodium de EDITEMPA. Le pH des bains de bouche sans ajustement à l'hydroxyde de sodium est de 5,0 (EDITEMPA étant présent sous la forme du sel tétrasodique). Ces solutions sont actives contre la plaque in vitro après quatre rinçages avec le tampon et inhibent le développement de la plaque et d'acide tout comme les solutions correspondantes ne contenant pas de EDITEMPA.Dans l'essai portant sur l'inhibition des taches, le taux de coloration provoqué par la pré sence de 0,1 partie de EDITEMPA est inférieur au taux de coloration en l'absence de EDITEiV2A. Des réductions similaires sont observées lorsque de 0,05 à 1 partie de EDITEMPA sont utilisées, le pH étant de 5,0 à 7,0. T'alexidine conserve également son activité antiplaque avec réduction de la formation de coloration en présence de EDITEMPA, tout comme les autres agents antiplaque antibactériens comprenant du chlorure de cétyl-pyridinium et une amine tertiaire alkylzque en C12 à C18 de formule lorsque EDITEMPA est remplacé par d'autres polysmine-polyphos phonates comprenant l'acide tétraméthylène-dismine-tétraméthylène- phosphonique, l'acide pentaméthylène-diamine-tétraméthylène-phospho nique, l'acide hexaméthylènediamine-tétraméthylène-phosphonique, et l'acide octaméthylènediamine-tétraméthylène-phosphonique, on obtient des résultats analogues. D'autre part, d'autres agents anti-nucléation comprenant le "Victamide", le sel disodique de 11 acide éthane-l-hydroxy-l,l-diphos- phonique et la 8-hydroxyquinoléine précipitent en présence de l'agent antiplaque antibactérien et réduisent son efficacité antiplaque. En outre, "Victamide" augmente en fait la coloration. EXEMPLE 3 On prépare la solution de rinçage de la bouche suivante avec EDITEMPA et une portion de l'eau ajoutée en dernier lieu: Parties Ethanol 5 Aromatisant 0,073 "rluronic F-108" 3 Glycérine 10 Saccharine de sodium 0,03 Chlorure de benzéthonium 0,075 Sel trisodique de EDITt1PA 0,75 Parties (suite) Eau Complément à 100 pH, 8,0 (ajusté avec l'hydroxyde de sodium 5 N) Cette solution de rinçage, un placébo sans chlorure de benzéthonium ni EDITEMPA et un témoin sans EDITEMPA sont appliqués à des dents de chiens qui sont tout d'abord soumis à une prophylaxie dentaire pour éliminer les dépôts dentaires mous et durs existants. Une solution révélatrice est utilisée -pour s'assurer de î'éîimina- tion totale. Trois groupes de cinq chiens chacun sont soumis à une pulvérisation bucale douce deux fois par jour, 5 jours par semaine, pendant deux semaines avec les solutions de rinçage. la formation de la plaque est estimée après pulvérisation d'une solution révélatrice sur les dents. les résultats sont les suivants : Groupe Formation moyenne de la plaque 4b de réduction Placébo 1,7 0,075 de chlorure de benzéthonium 1,2 29 0,075 ffi de chlorure de benzéthonium et 0,75% de iDISMiS 1,3 28 la formation de la plaque est ainsi réduite pratiquement an méme taux en présence et en l'absence de EDITEMPA.La même solution de rinçage est appliquée à des autres humains, ainsi que la solution de rinçage sans EDITEMPA, à des groupes de 20 individus, chacun après un traitement de prophylaxie dentaire. Le rinçage a lieu deux fois par jour sous surveillance, 7 jours par semaine pendant 6 semaines.Les résultats de la réduction de la plaque et de la réduction de coloration sont les suivants Groupe Formation moyenne Quotient de de la plaque coloration 0,075% de chlorure de benzéthonius 1,685 0,1287 0,075 de chlorure de benzéthonium et 0,7596 de EDITEMPA 1,824 0,0851 Ainsi, le taux de formation de la plaque est comparable dans les deux groupes tandis que le taux de coloration en présence de EDITEMPA est sensiblement inférieur (53,9). Bien que le taux de coloration, dans les deux cas, soit supérieur à celui formé naturellement in vivo en l'absence de chlorure de benzéthonium, la présence de EDITEMPA réduit sensiblement le taux de coloration résultant de la présence de chlorure de benzéthonium. On obtient des résultats analogues au bout de 12 semaines. On obtient des réductions avantageuses analogues de la coloration lorsque le chlorure de benzéthonium est remplacé par la chlorhexidine et le chlorure de cétyl-pyridiniumO EXEMPLE 4 Pâtes dentifrice provoquant une réduction de la formation de coloration due à l'agent antiplaque PARTIES A B C D S Alumine hydratée 30 30 42 42 42 Alumine anhydre -- - 10 10 10 Glycérine 16 16 26 22 22 Sorbitol (70%) 6 6 -- -- - "Pîuronic P-108" 3 3 -- -- - Monoisostéarate de polyoxy éthylène-t20^)sorbitanae -- -- 1 1 1 Hydroxyéthylcellulose 1p2 192 193 1,3 1g3 Chlorure de benzéthonium 0,5 -- -- 95 - Digluconate de chlorhexidine (20%) -- 4,725- - -- Chlorure de cétylpyridinium -- -- 0,75 -- 0,75 EDITEMPA (sous forme d'acide) 1969 1969 1,69 1,69 1,69 Glycyrrhizinate monoammonique -- -- -- 0,1 0,1 Saccharine de sodium 0917 0917 0,2 0,2 0,2 Fluorure de sodium -- -- -- -- 0,11 Monofluorophosphate de sodium -- -- 0,76 -- 0,76 Aromatisant 0,8 0,8 1 1 1 Eau et hydroxyde de sodium Complé- Com- Com- Com- Comjusqu'à pH 7 (suspension à ment à plé- plé- plé- plé 20%) 100 ment ment ment ment à 100 à 100 à à 100 100 - REVENDICATIONS 1 - Composition pour voie orale, caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule pour voie orale, un agent antiplaque antibactérien contenant de l'azote, choisi parmi un agent antiplaque antibactérien cationique et un agent antiplaque antibactérien du type amine à longue chatte contenant un groupe aIkyle gras de 12 à 18 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'elle contient un composé polyamine polyphosphonique hydrosoluble de formule : dans laquelle n est un nombre de 1 à 10 et x est choisi parmi nn atome d'hydrogène et un cation acceptable pour la voie orale, le composé polyamine polyphosphonique réduisant la coloration due à l'agent antiplaque antibactérien contenant de l'azote. 2 - Composition pour la voie orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent antiplaque antibactérien est présent en une proportion de 0,001 à 15% en poids environ, comptée sous la forme de la base libre dudit agent et le composé polyamine polyphos phonique est présent en une proportion de 0,01 à 10,' en poids environ. 3 - Composition pour la voie orale selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est présent en une proportion de 0,01 à 5% en poids environ, comptée sous forme- de la base libre dudit agent, et le composé polyamine-polyphosphonique est présent en un excès molaire par. rapport à cet agent. 4 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est une guanidine substituée. 5 - Composition pour la voie orale selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable d'un agent choisi parmi la chlorhexidine et l'alexidine. 6 - Composition pour la voie orale selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable de la chlorhexidine. 7 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est le chlorure de -benzéthonium. 8 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est un composé d'ammonium quaternaire contenant 1 ou 2 groupes aIkyle ayant de 8 à 20 atomes de carbone. 9 - Composition pour la voie orale selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est le chlorure de cétylpyridinium. 10 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le composé polyaminepolyphosphonique répond à la formule dans laquelle X est choisi parmi un cation acceptable pour la voie orale et de l'hydrogène. 11 - Composition pour la voie orale selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit composé est le sel tri-, tétra- ou pentasodique. 12 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le véhicule est un alcool aqueux et la composition est un bain de bouche ayant un pH de 4,5 à 9 environ. 13 - Composition pour la voie orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le véhicule comprend un véhicule liquide, et un agent de gélification, un matériau de polissage acceptable pour les dents est présent et la composition est une pâte dentifrice ayant un pH de 4,5 à 9 environ. 14 - Composition pour la voie orale selon la revendication 13, caractérisée en ce que le matériau de polissage est de l'alumine hydratée. 15 - Composition pour la voie orale selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'au moins un composé fournissant du fluor est présent en une quantité suffisante pour libérer dT environ 0,005 à 1% en poids de fluor. 16 - Composition pour la voie orale selon la revendication -15, caractérisée en ce qu'elle contient du fluorure de sodium et du monofluorophosphate de sodium. 17 - Composition pour la voie orale selon la revendication 12, caractérisée en ce que le bain de bouche contient une proportion d'environ 0,01 à 5,0 ,comptée sous forme de la base libre, d'un agent antibactérien antiplaque choisi parmi la chlorhexidine, le chlorure de cétylpvridinium et le chlorure de benséthoninm, et d'environ 0,1 à 5% en poids dudit composé polyamine-polyphosphomique. 18 - Procédé améliorant I'hygiène bucale et réduisant la coloration formée par un agent antibactérien antiplaque contenant de lsa5o- te, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer à la cavité bucale une composition pour voie orale contenant un véhicule pour la voie orale, un agent antibactérien antiplaque contenaat de l'azote choisi parmi un agent antibactérien antiplaque cationique et un agent anti bactéries antiplaque du type amine à longue chaîne contenant un groupe allyle gras ayant de 12 à 18 atomes de carbone et un composé polyamine-polyphosphonique hydrosoluble de formule : dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10 et I est choisi parmi de l'hydrogène et un cation acceptable pour la voie orale.