FR 2388814 A1 19781124 FR 7812329 A 19780426 L'invention concerne de nouveaux composés chimiques ayant une activité antibacterienne, les compositions pharma ceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. On a indiqué entr'autres dans le brevet belge n 827 926 que l'acide clavulanique, qui répond a la formule (I) et ses sels et esters ont la faculté de renforcer l'efficacité des pénicillines et des céphalosporines vis-à-vis de diverses bactéries productrices de ss-lactamases du fait de leur capacité a inhiber diverses ss-lactamases, Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de trouver un groupe de dérivés de 1 t acide clavulanique possédant un spectre différent d'inhibition des ss-lactamases et d'activité antibacterienne. Ces composés nouveaux sont capables d'inhiber la S-lactamase produite par diverses bactéries Gram-négatives et Gram-positives telles que Proteus sp., Escherichia coli, Klehsiella aerogenes, Staphylococcus aureus et analogues. L'invention estxnatérialisée dans des composés de formule (II) dans laquelle A est un groupe tel que CO2A soit un groupe acide carboxylique ou un sel ou ester de celui-ci , R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe C02R3, COR4 ou OR5,où R3 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, R4 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle,et R5 est un groupe CO2R6, COR6 ou s?2R6, ou R6 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle et R2 est un atome d'hydrogène ou'un groupe CO2R7 ou COR8,où R7 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle et R8 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; ou bien quand R1 est un groupe COR4 et R2 est un groupe COR8, Rt et R8 peuvent être réunis de telle sorte que la fraction molaire N(COR4)COR8, soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ou atomes de fluor ou de chlore ; ou lorsque R1 est un groupe ORs et R2 est un groupe COR81 R5 et R8 peuvent être réunis de telle sorte que la fraction molaire N(OR5) COR8 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons. Lorsqu'il est utilisé dans la présente description, le terme *inférieur" indique que le groupe renferme jusqu'à 6 atomes de carbone et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone; lorsqu'il est utilisé ici, le terme aryle désigne un phényle ou un phényle substitué par un ou deux groupes choisis parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, fluor ou chlore. Lorsqu'il est fixé directement sur des atomes d'oxygène, le groupe alcényle inférieur ne va pas comporter de double liaison sur l'atome de carbone portant l'atome d'oxygène. Lorsqu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle" désigne les alcoyles non substitués et les alcoyles substitués par une quantité pouvant aller jusqu'à 3 atomes d'halogène ou par un hydroxy (mais pas un hydroxy sur Cl). Le plus judicieusement, le terme "alcoyle désigne un alcoyle insubstitué ou un alcoyle substitué par une quantité pouvant aller jusqu'à 3 atomes d'halogène. Toutefois,lorsqu'il est utilisé ici, le terme alcoyle désigne de préférence un alcoyle insubstitué. Lorsqu'il est utilisé dans la présente description, le terme alcoylaryle inférieur" désigne un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe aryle. Comme groupes R1 convenables, on peut citer l'atome d'hydrogène et les groupes COCH3, CO2CH3, CO.C2H5, COSC2H5, CO.CH=CH2, CO.C3H7, CO2C3H7, CO.C3H5, CO2C4H9, CO.C4H9, CO.C6H5, CO2C6H5, CO.C6H4.OCH3, CO.CH2C6H5, CO2C6H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, CO2CH2C6H4OCH3, CO2CH2C6H4F, CO2CH2C6H3 (OCH3)2 et analogues. Des groupes R2 convenables comprennent ceux indiqués ci-avant, pouvant convenir comme groupes Rl. D'autres groupes R1 convenables comprennent les groupes O.CO.CH3, O.CO2CH3, O.SO2CH3, O.CO.C2H5, O.CO2C2H5, O.SO2C2H5, O.CO2C3H7, O.CO2C4H9, O.CO2CH2C6H5, O.SO2.C6H4.CH3 et également CO.CH2Cl. Comme dérivés diacylés convenables entrant dans le cadre de la formule (II) on peut citer ceux de formule (III) où A a la même signification que dans la formule (II) ; Rg est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R10 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle,ou bien Rg est réuni à R10 de façon que la fraction molaire N(CO.R9) COR10 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore Comme groupes Rg convenables, on peut citer des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxyphényle, allyle, vinyle et analogues. Comme groupes R10 convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyl, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxyphényle, alcoyle, vinyle et analogues. Comme groupes R9 et R10 convenables lorsqu'ils sont conjugués, on peut citer les groupes -CH2.CH2r, -CH=CH-, -CH2.CH2.CH2-, phénylène, méthoxyphénylène, méthylphénylène et les groupes analogues ainsi que -NH-CO-, -N (C H3)-CO- et analogues. Un autre groupe convenable de composés entrant dans la formule (III) comprend les composés de formule (IV) dans laquelle A a la même signification que dans le cas de la formule (II) ; R11 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R12 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ou bien R11 est réuni à R12 de telle sorte que la fraction molaire N(CO.R11)CO2R12 soit un cycle hétérocyclique à 5-, 6- ou 7 chaînons, sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore. Comme groupes R11 convenables, on peut miter les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxyphényle, allyle, vinyle et analogues. Comme groupes R12 convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxybenzyle, allyle et analogues. Comme groupes R11 et R12 convenables lorsqu'ils sont reliés entre eux, on peut citer les groupes -CH2CH2-, CH=CH, phénylène, méthoxyphénylène, méthylphénylène et analogues. Les significations préférées de R12 comprennent les groupes benzyle et henzyle substitué, étant donne que de tels groupes sont des intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (V). Le groupe benzyle convient particulièrement bien à cet effet. Un autre groupe préféré de composés suivant l'invention est celui de formule (V) : dans laquelle A et Ag ont la même signification que dans la formule (III). Comme signification convenable pour Rg dans la formule (V), on peut citer celle indiquée à propos de la formule (III). Un autre groupe de composés préférés suivant l'inven- tion est celui de formule (VI) : dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans le cas de la formule (III), à la condition que ce soit des groupes stables vis-à-vis d'une hydrogénation. Comme groupes convenables Rg dans le cas de la formule (VI), on peut citer ceux indiqués à propos de la formule (III) à l'exception des groupes benzyle, benzyle substitué et des groupes analogues hydrogénolysables Encore un autre groupe de composés préférés suivant l'invention est celui de formule (V dans laquelle A a la même signification que dans la formule (II). Parmi les composés de formule (VII), le composé préféré est celui de formule (VIII) Ce composé existe sous la forme du zwittérion lorsqu'il est solide et lorsqu'il est en solution à des valeurs de pH non extrêmes comprises par exemple entre 4 et 7. Un autre aspect convenable de l'invention concerne le composé de formule (VIII) sous forme cristalline. Judicieusement, le composé de formule (VIII) présente une pureté d'au moins 75 % p/p. Le plus judicieusement, le composé de formule (VIII) est obtenu sous une forme extrêmement pure, par exemple supérieure à 90 % p/p et plus judicieusement supérieure à 94 % p/p, par exemple supérieure à 96 % p/p. Le compose de formule (VIII) présente l'avantage de fournir des taux sanguins prolongés après administration orale ou parentérale. Il présente également l'avantage d'une bonne stabilité au magasinage, en particulier à l'état cristallin et lorsqu'il est sous une forme très pure. La neutralisation des sels tels que les tosylates du composé de formule (VII I) peut être effectuée par des résines insolubles faiblement hasiques telles que 1H 45 (OH) ou mberlite A ou analpgue. Les sels et esters du composé de formule (VIII) sont envisagés principalement comme intermédiaires pour la préparation du composé de formule (VIII) proprement dit. En général, ces composés vont être formés, puis on va les faire réagir in situ par exemple par neutralisatìqn ou désestérification. Les sels basiques du composé de formule (VIII) sont moins préférés par suite de leur stabilité réduite. Les esters du composé de formule (VIII) sont généralement salifiés par exemple par un acide organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide chlorhydrique, acétique ou analogue. Un autre groupe convenable de composés suivant l'inven- tion utilisable pour la préparation des composés de formule (V) est celui de formule (IX) : dans laquelle Rg a la même signification que dans le cas de la formule (III) et R5 et A ont la même signification que dans le cas de la formule (II). Des significations convenables de-Rg relativement à la formule (IX) comprennentcellesindiquées àpropos de la formule (III). Des significations convenables de R5 dans le cas de la formule (IX) comprennent celles indiquées spécifiquement à propos de la formule (II). Un autre groupe convenable d'intermédiaires utilisables pour la préparation des composés de formule (VIII) est celui de formule (X) dans laquelle A et R5 ont la même signification que dans le cas de la formule (II) et R13 est un groupe benzyle ou benzyle substitué. Le plus judicieusement, R13 est un groupe benzyle. Le plus judicieusement aussi, R5 est un groupe tel qu'il a été mentionné spécifiquement à propos de la formule (II). Les composés de formules Les composés de formules(II) - (VI) et (IX) et (X) dans lesquels CO2A représente un groupe ester d'acide carboxylique forment un autre aspect préféré de l'inYentiont Outre leur utilisation dans les compositions selon l'invention, les esters constituent également des intermédiaires utiles aboutissant aux composés correspondants de formules (II) - (VI) et (IX) et (X) ou CO2A est un groupe acide carboxylique ou un sel de celui-ci.Des. este particulièrement judicieux des composés de formules (II) - (VI) et (IX) et (X) comprennent ceux dans lesquels le groupe A est un groupe de formule A1 ou CHA2A3, où A 1 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ou acyloxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone ; A2 est un groupe alcényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe nitro ou alcoyle ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone;et A3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par du fluor, du chlore, du brome ou un groupe nitro ou alcoyle ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Certains groupes A1 préférés comprennent les groupes méthyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, phtalidyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, a-éthoxycarbonyloxyéthyle et analogues. Certains groupes A2 préférés comprennent les groupes phényle et 4-méthoxyphenyle. Un autre groupe A2 préféré est le groupe p-nitrobenzylè. Une fraction molaire A3 particulièrement préférée est constituée par un atome d'hydrogène. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (II) tels que définis ci-avant, ce procédé consistant à faire réagir (a) un ester de l'acide clavulanique ; (b) un composé de formule (XI) dans laquelle R1 est un groupe R1 tel que défini à propos de la formule (II) à l'exclusion de l'atome d'hydrogène et R2 est un groupe R2 tel que défini à propos de la formule (II) à l'exclu- sion de l'atome d'hydrogène ; (c) un composé de formule (XII) R14O.CO.N=N.CO.OR15 (XII) dans laquelle R14 et R15 sont indépendamment un des groupes alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou arylejet (d) un composé de formule (XIII) : dans laquelle I, m et n sont indépendamment 0 ou 1 et R16, R17 et R18 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; puis si désiré à effectuer un ou plusieurs des stades opératoires éventuels suivants (a) conversion d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe arylméthyloxycarbonyle en un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène par hydrogénation ; (b) conversion.d'un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un groupe arylméthyloxycarbonyle en un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène par hydrogénation. (c) conversion d'un ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié (d) conversion'd'un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un ester. Comme composés convenables de formule (XIII), on peut citer ceux dans lesquels les groupes Rl6, R17 et R18 sont choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, benzyle, phényle et méthoxyphényle. Il est généralement judicieux que R16, R17 et R18 représentent chacun la même fraction molaire. A titre de composés préférés de formule (XIII), on peut citer les triarylphosphines et les trialcoylphosphines. Des composés particulièrement judicieux de formule (XIII) comprennent la triphénylphosphine, le phosphite de triméthyle ou le phosphite de triéthyle. Un autre composé particulièrement judicieux de formule (XIII) est la tri-p-méthoxy phénylphosphine. Des composés convenables de formule (XII) comprennent ceux dans lesquels R14 et R15 sont choisis indépendamment parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle, benzyle et analogues. Il est généralement judicieux que R15 et R16 représentent la même fraction molaire. Parmi les composés particulièrement judicieux de formule (XII), on peut citer ceux dont lesquels R14 et R15 représentent chacun un groupe éthyle ou t-butyle. Des composés convenables de formule (XI) peuvent être choisis parmi les composés ci-après CH3.CO.NH.CO.CH3 CH3.CO.NH.CO.C2H5 CH3.CO.NH.CO.C3H7 C2H5.CO.NH.CO.C2H5 C2H5.CO.NH.CO.C3H C3H7. CO.NH.CO.C3H7 CH3.CO.NH.CO.C6H5 CH3.CO.NH.CO.CH2C6H C6H5.CO.NH.CO.C6H5 C6H5CH2.CO.NH.CO.CH265 CH3.CO.NH.CO.CH=CH2 CH3.CO.NH.CO.C6H4OCH3 D'autres composés convenables de formule (XI) peuvent être choisis parmi les suivants CH3.CO.NH.CO2C2H5 CH3.CO.NH.CO2CH2C6H5 CH3.CO.NH.CO2CH2C6H4OCH3 C2H5.CO.NH.CO2C2H5 C2H5.CO.NH.CO2CH2C6H5 C3H7.CO.NH.CO2CH2C6H5 C2H5O2C.NH.CO2C2H5 C2H5O2C.NH.CO2CH2C6H5 C6H5CH202C*NH-C02CH2C6E5 D'autres composés convenables encore de formule (XI) CH3.CO.NH.O.CO.CH3 CH3.CO.NH.O.C02CH2C6H5 CH3.CO.NH.O.SO2.CH3 CH3.CO.NH.O.So2CH2C6H5 C6H5.CO.NH.O.SO2CH3 C6H5.CO.NH.O.SO2C6H5 Un ester convenable d'acide clavulanique peut être utilisé dans le procédé suivant l'invention, mais en général il est plus judicieux d'utiliser un ester de formule (XIV) ou où Al, A2 et A3 ont la même signification que précédemment. Etant donne qu'il est fréquemment désirable de former un sel entrant dans le cadre Ce la formule (II), l'ester de l'acide clavulanique utilisé est de préférence du type pouvant être converti facilement en acide père ou en son sel par des méthodes douces d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse. Ainsi, des esters particulièrement judicieux de l'acide clavulanique en vue d'une utilisation dans le procédé suivant l'invention comprennent le clavulanate de méthoxyméthyle, le clavulanate de benzyle et le clavulanate de p-méthoxybenzyle (ainsi que le clavalanate de p-nitrobenzyle). Un ester préfére en vue d'une utilisation au cours de ce procédé est le clavulanate de benzyle. D'une façon générale, on utilise au cours du procédé suivant l'invention des équivalents molaires approximati vement égaux des quatre réactifs. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte. Le solvant utilisé doit être aprotique et non réactif vis-à-vis des réactifs qui interviennent. Des solvants convenables comprennent le tétrahydrofuranne (solvant préféré) le dioxanne, l'acétate d'éthyle et analogues. D'autres solvants comprennent le 1,2-diméthoxyéthane et le benzène. Le plus judicieusement, le procédé suivant l'invention est mis en oeuvre dans un solvant aromatique inerte tel qu'un benzène éventuellement substitué. Des solvants particulièrement judicieux pour le procédé suivant l'invention comprennent le benzène et le toluène. Un solvant préféré en vue d'une utilisation dans le procédé suivant l'invention est le benzène. L'utilisation de benzène comme solvant conduit à des rendements améliorés en produit de condensation. D'autres solvants aromatiques comprennent le chlorobenzène, le fluorobenzène, le méthoxybenzène, le bromobenzène, le diméthylbenzène et analogues. Les solvants aromatiques inertes qui précèdent convien- nent particulièrement bien à une utilisation avec des composés de formule (XI) dans laquelle R1 et R2 sont des groupes CO.OR1 et CO.OR2, où CO.OR2 et CO.OR sont des groupes entrant dans le cadre de R et R. Le plus judicieusement, R1 et R2 sont des groupes aryle. La réaction est effectuée normalement à une température non extrême,par exemple entre -600C et +1000C, le plus souvent entre environ 50C et environ 500C, par exemple sensiblement a la température ambiante (notamment entre 120C et 250C environ). I1 est fréquemment judicieux d'ajouter une solution du composé de formule (XII) à une solution sous agitation des trois autres réactifs. Pour les réactions utilisant un composé de formule (XIII) dans laquelle 1, m et n sont chacun égaux à 0, la réaction est généralement complète en un court laps de temps lors de l'addition du composé de formule (XII), par exemple normalement en moins de deux heures et habituellement en moins de 30 minutes et fréquemment d'une façon virtuellement immédiate. Pour les réactions utilisant un composé de formule (XIII) dans laquelle 1, m et n sont chacun égaux à 1, des temps de réaction plus longs sont nécessaires et ils peuvent aller par exemple jusqu'à 24 heures. Une fois que la réaction est complète (ce qui est décidé par exemple par la disparition de l'ester clavulanique lors d'une chromatographie sur couche mince), l'ester désiré formant produit peut être obtenu par évaporation du solvant. Le solide ou l'huile résultante peut être purifié par chromatographie si désiré, mais il peut également être trituré dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique pour favoriser la cristallisation. Lorsque la forme oxydée du composé de formule (XIII) utilisé est soluble dans 11 eau, par exemple s'il s'agit du phosphite de triméthyle ou de triéthyle oxydé, le mélange réactionnel peut avantageusement être lavé à l'eau pour constituer une partie du système de purification. Lorsqu'ils sont formés de cette manière, les composés de formule (II) dans laquelle CO2A est un groupe ester peuvent être convertis en un composé correspondant dans lequel CO2A est un groupe acide carboxylique ou un sel de celui-ci par hydrolyse ou hydrogénolyse. Pour les composes.de formule (II) dans lesquels R1 et (ou) R2 sont des groupes hydrogénolysables (tels que des groupes benzyloxycarbonyle ou analogues), la méthode de formation de l'acide libre ou salifie va correspondre normalement à une hydrolyse par une base douce s'il est désirable que les groupes RI ettou) R2 hydrogénolysables demeurent dans le composé de formule (Il). Des méthodes convenables d'hydrolyse d'esters compris dans la formule (II) sont l'hydrolyse par une base douce en solution aqueuse. La réaction peut avoir lieu en maintenant l'ester à un pH de 7,5 à 9,5 jusqu'à ce que l'hydrolyse ait eu lieu. Le plus judicieusement, on utilise au cours de ce procédé un ester facilement hydrolysable comme l'ester méthoxyméthylique. Le pH peut être maintenu dans la fourchette ou plage désirée dans un pH-stat par l'addition d'une solution d'une base telle que LiOH, NaOH, XOH, NaHCO3, Na2CO3 ou analogue1 selon une vitesse qui empêche l'accumulation de base en excès, ce qui provoquerait une éIvation inacceptable du pHsou bien par l'utilisation d'une suspension de Ca (OH)2' Mg(OH)2, MgO, MgCO3 ou analogue à l'état finement divisé. D'autres bases pouvant être utilisées pour l'hydrolyse comprennent Ba(OH)2, Sr(OH)2 et analogues. Des méthodes convenables d'hydrogénolyse de l'ester de formule (II) comprennent l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. Des esters hydrogénolysables convenables comprennent ceux de formule (Il) dans laquelle CO2A est un groupe de formule CO2CHA2A3 tel que défini précédemment, et parmi ceux-ci les esters benzyliques et p-méthoxybenzyliques sont particulièrement judicieux. La pression d'hydrogène utilisée dans la réaction peut etre faible,moyenne ou élevée, mais en général une pression d'hydrogène voisine de la pression atmosphérique ou légèrement supérieure à celle-ci est préférée.Le catalyseur à base de métal de transition utilisé est de préférence du palladium, par exemple du palladium fixé sur du charbon, du palladium fixé sur du sulfate de baryum, du palladium fixé sur du carbonate de calcium ou analogue. L'hydrogénation peut être effectuée dans tout solvant approprié dans lequel l'ester est soluble tel que le térahydrofuranne ou analogue. Si cette hydrogénation est effectuée en présence d'une base, un sel compris dans la formule (II) est alors produit. Parmi les bases convenables en vue d'une incorporation, on peut citer NaHCO3, KHC03, Na2CO3, R2CO3, CaCO3, MgCO3, LiHCO3, NH4OCOCH31 Mg(OCOCH3)2, Mg(OCOH)2 et analogues.Si aucune base n'est présente l'hydrogénation aboutit alors à la préparation d'un acide de formule (II) qui peut ensuite être neutralisé s'il est désirable d'obtenir un sel. Comme bases convenables pouvant être utilisées pour neutraliser les acides de formule (II) on peut citer : tiOH, NaOH, NaHCO3, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, MgO, Mg(OH)2, NH4OH, N(C2H5)3 et analogues. Les sels de lithium compris dans la formule (II) tendent à être plus facilement préparés sous une forme cristalline pure que d'autres sels de formule (II). Il est par suite souvent judicieux de former d'abord le sel de lithium, puis de le convertir en un autre sel par échange d'ions, par exemple par passage d'une solution du sel de lithium à travers un lit de résine échangeuse de cations sous forme de sodium, potassium, calcium, ammonium ou analogues. Comme résines échangeuses de cations convenables, on peut citer l'Amberlite IR 120 et les résines équivalentes. Les sels cristallins de formule (II) peuvent être hydratés. Les sels ou l'acide libre de formule (II) peuvent être convertis en esters correspondant à cette formule (II) d'une façon classique, par exemple par réaction avec un halogénure réactif en solution dans le diméthylformamide ou un solvant analogue, Les esters peuvent de même être préparés par réaction dans un solvant inerte d'un acide de formule (II) avec un composé diazoïque ou avec un alcool, en présence d'un agent favorisant la condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide. L'invention concerne également un procédé pour la préparation d'un composé de formule (V) telleque définie ciavant, ce procédé consistant à hydrogéner un composé de formule (XVI) dans laquelle A et Rg ont la signification indiquée pour la formule (V) et R19 est un groupe aryle, puis si désiré à convertir un groupe ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié, ou encore si désiré à convertir un acide ou sel en un ester. Judicieusement, R19 est un groupe phényle. L'hydrogénation peut être effectuée comme décrit précédemment pour dissocier les esters hydrpgénolysableS, benzyliques ou analogues. Si le composé de formule (XVI) est un ester qui peut être dissocié par hydrogénation, la dissociation du groupe ester peut alors se produire en même temps que le remplacement du groupe CO2CH2Rl9. Si un ester hydrogénolysable de formule (V) est requis, il peut être préparé à partir de l'acide ou du sel correspondant d'une manière classique. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation d' un composé de formule CVI) tel que défini précédemment, consistant à effectuer l'hydrogénation d'un composé de formule (XVII) : dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans la formule (VI) et R19 est un groupe aryle, puis si désiré à convertir un groupe ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié ou encore si désiré à convertir un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un groupe ester. Judicieusement, R19 est un groupe phényle. L'hydrogénation'peut être effectuée comme décrit précédemment pour dissocier les esters hydrogénolysables benzyliques ou analogues. Si le composé de formule (XVII) est du type dans lequel CO2Rg est un groupe hydrogénolysable tel qu'un groupe CO2CH2R19, un controle effectué avec soin de la fixation d'hydrogène est requis pour avoir la certitude que le composé de formule (VI) ne va pas être converti directement en un composé de formule (VII). Ceci correspond généralement à une réaction peu judicieuse,étant'donné qu'il en résulte des produits mixtes. Les esters hydrogénolysables des composés de formule (VI) peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant ou d'un sel comme decrit précédemment. Suivant un autre aspect encore, l'invention concerne un procédé pour la préparation d'non composé de formule (VII) tel que défini ci avantoconsistant à effectuer l'hydrogénation d'un ester d'un composé de formule (XVIII) dans laquelle El est un groupe qui, par hydrogénation, est remplacé par un atome d'hydrogène et A a la meme signification que dans le cas de la formule (VII), puis si désiré à convertir un groupe ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié ou encore si désiré à convertir un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un groupe ester. De préférence, B1 est un groupe CO2CH2Rl9 où R19 est un groupe aryle Judicieusement, R19 est un groupe phényle. L'hydrogénation peut être effectuécomme décrit précédemment pour la dissociation des esters benzyliques ou autres esters hydrogénolysables. En général, le composé de formule (XVIII) est produit in situ par hydrogénation d'un composé de formule (XVII) dans laquelle CO2Rg et' CO2CH2R19 sont tous deux des groupes hydrogénolysables, de sorte que le composé de formule (XVIII) n'a qu'une existence transitoire. En général, il n'est pas nécessaire d'isoler un composé de formule (XVIII) mais ceci peut avoir lieu si désiré. Un mode convenable de préparation d'un composé de formule (XVIII) comprend l'hydrogénation d'un composé de formule (XVII) dans laquelle CO2Rg est un groupe hydrogénolysable tel que CO2CH2 C6H5 ou analogue,en présence d'un catalyseur relativement faible/que du palladium fixé sur du sulfate de baryum. Un contrôle avec precaution de la réaction montre que la fixation initiale d'hydrogène est rapidespuis qu'elle ralentit bientôt. La fixation rapide initiale semble être due à l'hydrogénation du premier groupe hydrogénolysable fixé sur un atome d'azote. Si l'on interrompt la réaction à ce moment, on obtient le composé désiré de formule (XVIII). Si le composé de formule (XVIII) est un ester hydrogénolysable, la poursuite de l'hydrogénation aboutit alors à la préparation d'un acide correspondant de formule (XVIII) qui peut être neutralisé pour donner un sel d'une manière classique. Les composés de formule (V) tels que définis ci-avant peuvent également être préparés par hydrogénation d'un composé correspondant de formule CIX) tel que défini ci-avant. Cette réaction d'hydrogénation peut également être effectuée comme décrit pour I'hydrogénation des composés de formule (XVI). Les composés de formule CVI) tels que définis ci-avant peuvent également être préparés par hydrogénation d'un composé correspondant de formule (XIX) : dans laquelle Ar R5 et Rg ont la même signification que dans la formule (IX). Cette réaction d'hydrogénation peut également avoir lieu comme décrit pour l'hydrogénation des composés de formule (XVI). Les intermédiaires de formule (XI) peuvent être préparés de façon connue, par exemple (a) par acylation-d'un composé amino ; ou (b) par réaction d'un composé de formule (XX): R1 - CO - NCO (XX) avec un alcool de formule (XXI) : R2 - OH (XXI) où R1 est un groupe compris dans la définition de R telle qu'elle a été indiquée pour la formule (XI),autre que l'atome d' hydrogène/ et R2 correspond à la signification indiquée pour la formule (XI). Avoir Tetràhedron Letter, Volume 13, 1279 1282 (1972)7 ou par d'autres méthodes classiques telles que (c) la sulfonylation d'un composé de formule (XXII) R1 - CO - NH - OH (XXII) où R1 a la même signification que dans la formule (XI). Un procédé particulièrement préféré suivant l'invention comprend l'hydrogénation dans un solvant organique d'un compose de formule (XXIII) : dans laquelle B, B et B3 sont des groupes qui, par hydrogénation, sont remplacés par des atomes d'hydrogène ; puis la récupération du composé zwittérionique cristallin de formule (VIII) comme décrit précédemment à partir du mélange réactionnel. Ce procédé peut être mis en oeuvre dans les conditions décrites ci-avant, convenant à l'hydrogénation des esters benzyliques ou benzyliques substitués compris dans la formule (II). En général, les catalyseurs contenant du charbon et en particulier des proportions élevées de ces catalyseurs ne sont pas préférés à cause de l'adsorption du zwittérion sur le carbone. La matière cristalline peut être obtenue à partir du mélange réactionnel par séparation du catalyseur (par exemple par filtration) à partir de la solution,puis élimination progressive du solvant (par exemple par évaporation) jusqu'à ce que la cristallisation commence, en separant ensuite les cristaux par filtration, ou bien par l'addition effectuée avec soin d'un solvant moins polaire jusqu'à ce que des cristaux soient obtenus. Un autre procédé convenable pour l'obtention d'acide 9-aminodésoxyclavulanique zwittérionique cristallin de bonne qualité consiste à effectuer une recristallisation dans de l'acétonitrile chargé d'humidité ou dans un système solvant équivalent tel que de l'acétone chargée d'humidité ou bien de l'éthanol, de l'isopropanol ou analogue. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation d'un sel d'un composé de formule (XXIV) où B4 est un groupe R9 ou OR9 éventuellement substitué par un groupe carboxyle salifié, ce procédé consistant à effectuer l'hydrolyse basique d'un sel d'un composé de formule (XXV) dans laquelle B5 est un groupe R9 ou OR9, R6 est un groupe R9, ou B5 et B6 sont réunis pour former une partie d'une fraction molaire cyclique. Judicieusement, B4 est un groupe R9 éventuellement substitué par un groupe carboxyle salifié. Judicieusement, B6 est un groupe aryle. La réaction d'hydrolyse est généralement effectuée en solution aqueuse à laquelle on ajoute une base à une vitesse susceptible de maintenir le pH entre 7,5 et 9,8, par exemple entre 9,2 et 9,6 environ. Il est fréquemment judicieux d'effectuer la réaction au pH-stat. L'inventioW conçerne également des compositions pharmaceutiques renfermant un composé selon l'invention et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions suivant l'invention comprennent celles se présentant sous une forme permettant une utilisation orale, locale ou parentérale et elles peuvent être utilisées pour le traitement d'infections chez les mammifères, y compris l'homme. Comme formes convenables de compositions selon l'invention, on peut citer les comprimés, les capsules ou gélules, les crèmes, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres reconstituables et les formes stériles convenant à l'injection ou à l'infusion.Dé telles compositions peuvent renfermer des matières pharmaceutiquement acceptables classiques telles que des diluants, des liants, des colorants, des parfums, des agents de preservation, des agents de désintégration et analogues, selon la pratique pharmaceutique classique, d'une manière bien connue des techniciens spécialisés dans le domaine de la formulation des antibiotiques. Des compositions injectables ou infusables de sels d'un composé de formule (II) conviennent particulièrement bien, étant donné que des taux élevés dans les tissus d'un composé de formule (II) peuvent apparaître après l'administration par injection ou infusion. Ainsi, une composition préférée suivant l'invention renferme un sel d'un composé de formule (II) sous une forme stérile. Des compositions sous forme de doses unitaires renfermant un composé de formule (II) ou un sel ou ester de celui-ci adaptées en vue d'une administration orale,correspondet à un autre aspect préféré de l'invention en ce qui concerne ces compositions. Le composé de formule (II) ou son sel ou ester peut être présent dans la composition comme seul agent thérapeutique, ou bien il peut être présent conjointement à d'autres agents thérapeutiques tels qu'un antibiotique à cycle 3-lactame A titre d'antibiotiques à cycle 5-lactame convenables en vue d'une incorporation aux compositions selon l'invention, on peut citer la benzylpéncilline, la phénoxyméthylpenicilline, la carbénicilline, l'azidocilline, la propicilline, l'ampicilline, l'amoxycilline, l'épicilline, la ticarcilline, la cyclacilline, la céfatriazine,la pirbénicilline, l'a-sulfonyloxybenzylpénicilline, la céphaloridine, la céphalothine, la céfazoline, la céphalexine, le céphacétrile, le nafate de céphamandole, la céphapirine, la céphradine, la 4-hydroxy céphalexine, le cefaparole, la céphaloglycine et d'autres pénicillines ou céphalosporines bien connues ou des composés donnant naissance à celles-ci tels que l'hétacilline, la métampicilline, la 4-aç-étoxyampicilline, les esters acétoxy- méthylique, éthoxycarbonyloxyméthylique, pivaloyloxyméthyl ique ou phtalidylique de la benzylpênicilline ou de l'ampicilline} ou bien les esters phénylique ou indanylique de la carbénicilline ou de la ticarcilline ou analogues. De tels composés sont fréquemment utilisés sous la forme d'un sel ou d'hydrate. Naturellement, si la pénicilline ou la céphalosporine présente dans la composition ne convient pas à une administration orale, la composition va alors être adaptée en vue d'une administration parentérale. Lorsqu'il est présent conjointement à une céphalosporine ou une pénicilline, le rapport entre un composé de formule (II) ou son sel ou ester présent et l'autre agent antibactérien peut varier dans une large gait'Jne, par exemple de 3:1 à 1:10 et avantageusement de 1:1 à 1:8 et il peut être égal par exemple à 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ou 1:6. La quantité totale de composé de formule (II) dans une forme posologique unitaire quelconque va être comprise normalement entre 25 et 1000 mg et habituellement entre 50 et 500 mg, et elle va être par exemple de 62,5, 100, 125, 150, 200 ou 250 mg. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'infections, entr'autres des voies respiratoires, des voies urinaires et des tissus mous ainsi que de la mastite chez le bétail. Normalement, on;va administrer par jour de traitement de 50 à 1000 mg des composés selon l'invention, mais le plus souvent entre 100 et 750 mg des composés selon l'invention vont être administrés par jour, par exemple en une à six doses et le plus souvent en deux à quatre doses. La pénicilline'ou la céphalosporine des compositions à effet de synergie selon l'invention va normalement être présente jusqu'a la quantité ou sensiblement j-usqu'à la quantité selon laquelle elle est habituellement utilisée. Des compositions particulièrement favorables selon l'invention vont contenir de 150 à 1000 mg d'amoxycilline d'ampicilline ou d'un composé donnant naissance à ces der nières et de 25 à 500 mg d'un composé de formule (II) ou dlun ester de celui-ci et le plus judicieusement de 200 a 750 mg d'amoxycilline ou d'un sel de celle-ci et de 50 à 250 mg d'un composé de formule (II). Certaines compositions préférées selon l'invention vont renfermer de l'amoxycilline trihydrate ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'amoxycilline Les matieres présentes dans ces compositions peuvent être hydratées si cela est nécessaire, et on peut utiliser par exemple de l'ampicilline trihydrate ou de l'amoxycilline trihydrate.Les poids des antibiotiques dans ces compositions sont exprimés sur la base de l'antibiotique théoriquement disponible a partir de la composition et non pas sur la base du poids du composé lui donnant naissance. Des compositions particulièrement favorables suivant l'invention sont celles renfermant le composé de formule (VIII), en particulier lorsqu'il présente une grande pureté et lorsqu'il est sous une forme cristalline. Des pénicillines convenant à une incorporation à des compositions administrables oralement selon l'invention conjointement au composé de formule (VIII) comprennent la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la propicilline, l'amoxycilline, l'ampicilline, I'épicilline, la cyclacilline et d'autres pénicillines oralement actives ainsi que leurs sels et leurs esters hydrolysables in-vivo ainsi que les produits d'addition avec un aldéhyde et une cétone de ces pénicillines contenant une chaîne latérale 6-a-aminoacylamido et leurs sels. Comme esters hydrolysables in-vivo convenables des pénicillines, on peut citer les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, -éthoxycarbonyloxyéthylique et phtalidylique d'ampicilline ou d'ar..oxycìllìne ou bien les a-estera phénylique, tolylique et indanylique de carbénicilline et de ticarcilline, ainsi que leurs sels. Des produits d'addition convenables avec des aldéhydes et des cétones de pénicillines contenant une chaine latérale 6-a-aminoacylamido comprennent les produits d'addition avec le formaldéhyde et l'acétone de la métampicilline et de l'héta- cilline,ainsi que de leurs sels. Comme pénicillines convenant à une incorporation à des compositions administrables par injection ou par infusion conjointement-aux composés de formule (VIII), on peut citer les sels acceptables de la benzylpénicilline, de la phénoxyméthylpénicilIine, de la carbénicilline, de la propicilline, de l'ampicilline, de l'amoxycilline, de l'épicilline, de la ticarcilline, de la cyclacilline et d'autres pénicillines connues telles que la pirbénicilline, l'azlocilline, la mézlocilline-ou analogues. Les céphalosporines convenant à une incorporation à des compositions administrables oralement suivant l'invention conjointement au composé de formule (VIII) comprennent la céphalexine, la céphradine, la céphaloglycine, le céphaparole et leurs selsSet d'autres céphalosporines connues et leurs sels ainsi que des esters hydrolysables in-vivo et les produits d'addition avec des aldéhydes et des cétones des céphalosporines contenant une chaine latérale 6-a-aminoacylamido et de leurs sels. Desoe'ph0ines convenables en vue d'une incorporation dans des compositions injectables ou infusables selon l'invention conjointement au composé de formule (VIII) comprennent les sels de céphaloridine, de céphalothine, de céfazoline, de céphalexine, du céphacétrile, du céphamandole, de céphapirine, de céphradine, de céphaloglycine, de céphatrizine et d'autres céphalosporines connues. Lorsqu'il est présent dans une composition pharmaceutique conjointement à une pénicilline ou une céphalosporine, le rapport en poids du composé de formule (VIII) présent et la pénicilline ou la céphalosporine peut être celui indiqué précédemment pour lesçomposésde formule CII). Des compositions particulièrement préférées selon l'invention vont renfermer de 150 à 1000 mg d'amoxycilline, d'ampicilline ou bien d'un ester hydrolysable in-vivo ou d'un produit d'addition avec un aldéhyde ou une cétone ou d'un sel de celui-ci et de 50 å 500 mg d'un composé de formule (VIII), ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. D'une façon judicieuse, ces compositions vont renfermer de 200 à 500 mg d'amoxycilline ou d'un sel de celle-civou bien d'ampicilline ou d'un sel de celle-ci. Le plus judicieu sementtces compositions vont renfermer de 50 à 250 mg du composé de formule (VIII). Les matières présentes dans ces compositions peuvent être hydratées. Ainsi, l'ampicilline peut être présente sous forme d'ampicilline trihydrate et l'amoxycilline peut être présente sous forme d'amoxycilline trihydrate, par exemple dans les formes a'dministrables oralement. Des sels particulièrement judicieux utilisables dans ces compositions injectables sont I'ampicilline sodique et 1 'amoxycilline sodique. Les poids des antibiotiques dans ces compositions sont exprimés sur la base de l'équivalent en antibiotique libre pur présent. Certaines formes posologiques orales particulièrement préférées selon l'invention comprennent les formulations pour comprimés ou capsules renfermant les poids approximatifs ciaprès : Amoxycilline trihydrate, Acide 9-aminodésoxyclavulanique équivalent en amoxycilline 250 mg 50 mg 250 mg 62,5 mg 250 mg 80 mg 250 mg ! 125 mg 250 mg .250 mg 500 mg 62,5 mg 500 mg 100 mg 500 mg 125 mg 500 mg 165 mg 500 mg 250 mg Ces formes posologiques sont généralement administrées trois fois par jour. D'autres formes posologiques orales préférées suivant l'invention comprennent les formulations pour comprimés ou capsules telles que celles indiquées précédemmentvdans lesquelles l'amoxycilline trihydrate est remplacée par le même poids d'ampicilline trihydrate. Ces formes posologiques sont généralement administrées quatre fois par jour. Les compositions qui précèdent peuvent être utilisées pour traiter les infections des voies urinaires, des voies respiratoires, des tissus msus et analogues, par exemple lorsque l'infection est due à des souches de Staphylococcus aureus, Haemophilas influenzea, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neiserria gonorrhoea et analogues. Une utilisation particulière de ces compositions correspond au traitement de la bronchite, de la pneumonie et analogues. D'autres compositions encore particulièrement judicieuses suivant l'invention sont celles renfermant de la carbénicilline, de la ticarcilline ou des composés donnant naissance à celles-ci. Ainsi, des compositions injectables particulièrement préférées suivant l'invention renferment des sels de carbénicilline ou de ticarcilline, par exemple de la carbénicilline disodique ou de la ticarcilline disodique et de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique.D'une façon analogue; certaines compositions administrables oralement préférées vont renfermer un sel d'un ester hydrolysable in-vivo de carbénicilline ou de ticarcilline, par exemple un sel de sodium de l'ester phénolique de qarbenicilline ou un sel de sodium d'un a-ester alcoyl (inférieur) phénylique de carbénicilline ou de ticarcilline et de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique. Les compositions qui précèdent peuvent être utilisées pour traiter des infections des voies urinaires, par exemple celles causées par des bactéries Gram-négatives telles que Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neisseria gonorrhoea ou Pseudomonas aeroqenosa. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 9-N-phtalimidodésoxyclavulanate de benzyle On agite une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g), de triphénylphosphine (2,8 g) et de phtalimide (1,47 g) dans le tétrahydrofuranne (50 ml) et on refroidit dans de 11 eau glacée jusqu'à environ 10 C. On ajoute rapidement tout en agitant de l'azodicarboxylate de diéthyle (1,9 ml). On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures à 100C environ,puis on fait évaporer jusqu'à un sirop sous pression réduite à la température ambiante. On dilue le sirop avec de l'éther (60 ml) et on refroidit à 2-30C pendant 30 minutes. Des cristaux analogues à des aiguilles légères se sont formes à la fin de ce laps de temps et on les recueille par filtration et on les sèche sous vide, ce qui donne le produit(2,8 g) Fp. 1400C. Après lavage avec de l'éthanol (25 ml), le produit (1,2 représente un point de fusion amélioré de 1600C. I.r. (pâte de nujol) : 1800, 1770 (w), 1735, 1715 cm 1. R.M.N. (CDCl3) d: 3,03 (1H, d, J 17Hz, CE en 6ss), 3,42 (1H, dd, J 2,5 et 17Hz, CH en 6a), 4,28 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,77 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 5,01 (1H, s, CH en 3), 5,11 (2H, s, PhCH2), 5,67 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5), 7,23 (5H, s, Ph), 7,6 - 7,9 (4H, m, C6H4) On prépare: les esters p-méthoxybenzyle, méthylique et méthoxyméthylique correspondant en remplaçant le clavulanate de benzyle par du clavulanate de p-méthoxybenzyle, du clavulanate de méthyle ou du clavulanate de méthoxyméthyle. EXEMPLE 2 9-N-phtalimidodésoxyclavulanate de lithium On effectue l'hydrogénation de 9-N-phtalimidodésoxy- clavulanate de benzyle (1,0 g) dans du tetrahydrofuranne redistillé (40 ml) contenant de l'eau (0,05 ml) sur du charbon palladié à 10 % (Engelhard 4504) à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 30 minutes. (A ce moment, une chromatographie sur couche mince révèle la présence d'un peu d'ester de départ non réduit). On élimine le catalyseur par filtration, on verse le filtrat dans de l'eau (150 ml) et on ajuste à pH 7,0 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de lithium 1,0 M. On sépare la matière de départ inaltérée par filtration et on lave avec un peu d'eau. On fait évaporer le filtrat et les produits de lavage sous vide à la température ambiante, ce qui donne un solide cristallin blanc que l'on triture avec de l'acétone (30 ml), qu'on sépare par filtration, qu'on lave avec de l'acétone (10 ml), du dichlorométhane (10 mi) et finalement avec de l'éther (10 ml), ce qui donne le produit (0,5 g) (On récupère 0,2 g de l'ester de départ). I.r. (pâte de nujol) : 1785, 1765 (w), 1705, 1630, 1610 cm-. R.M.N. (D2O ; ref. D.S.S.) # = 3,0 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,53 (1H, dd, J 17 et 2,5 Hz, CH en 6&alpha;), 4,26 (2H, d, J 6,5 Hz, CH en 9) (CH en 8 partiellement obscurcipar HOD), 4,90 (1H, s, CH en 3, -5,70 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5), 7,74 (4H, 2,C6H4). (I1 est possible que ce produit soit un hydrate cristallin). On peut également préparer de cette manière des sels de sodium, de potassium et de calcium correspondants. EXEMPLE 3 9-N-succinimidodésoxyclavulanate de benzyle On ajoute à une solution sous agitation de clavulanate de benzyle (2,89 g)1 de triphénylphosphine (3,14 g) et de succinimide (0,99 g) dans le tétrahydrofuranne redistillé (50 ml), à 50C,de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). On agite la solution rouge pendant 1 heure, et on laisse la température revenir à la temperature ambiante. On évapore le solvant et on ajoute du cyclohexane-acétate d'éthyle (3:2, 30 ml). On sépare la matière insoluble par filtration, et on lave avec une petite quantité du même solvant.On évapore le filtrat sous pression reduite et on soumet le résidu à une chromatographie en colonne sur gel de silice,en utilisant du cyclohexane-acétate d'éthyle (3:2) avec une gradation jusqu'à un rapport de 1:2. Après l'élution du diène, on recueille les fractions contenant le composé requis (detecté par chromatographie sur couche mince, pulvérisation avec RMnO4 0,02M), on les combine et on fait. évaporer sous pression réduite (résidu total 2,6 g). Cette matière se solidifie partiellement. On la triture avec CC14 (10 ml), on refroidit à -50C, on sépare par filtration la matière insoluble (Ph3P+O) et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne une huile jaune (1 g).Celle-ci contient des petites quantités d'oxyde de triphénylphosphine (environ 20 *) comme cela est révélé par R.M.N. I.r. (l/f) ; 1800, 1745, 1700 cm 1 R.M.N. (CC14) : 2,53 (4H, s, CH2CH2), 3,05 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,50 (1H, dd, J 2,5 et 17 Hz, CH en 6a), 4,10 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,68 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,97 (1H, s, CH en 3), 5,16 (2H, s, PhCH2), 5,68 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5) et 7,33 (5H, s, C6H5). EXEMPTE 4 9-N-succinimidodésoxyclavulanate de lithium On effectue I'hydrogénation de N-succinimidodésoxyclavulanate de benzyle (1,2 g contenant une petite quantité d'oxyde de triphényiphosphine) dans le tétrahydrofuranne (60 ml) à la température et sous la pression ambiantes sur du charbon palladié à 10 % (0,6 g) pendant 20 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le remplace avec une nouvelle quantité de 0,6 g de catalyseur frais, puis on poursuit l'hydrogénation pendant encore 20 minutes. La réaction n'est pas complète par chromatographie sur couche minceXmais on traite pour éviter la décomposition. On sépare le catalyseur par filtration et on dilue le filtrat avec de l'eau (150 ml)-. On ajuste la solution à un pH de 7,3 avec une solution d'hydroxyde de lithium 1M. On fait évaporer le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on extrait la solution aqueuse avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. (On combine ces extraits, on sèche sur Na2SO4 et on fait évaporer pour récupérer la matière de départ, qui est contaminée avec la plus grande partie du Ph3P#O). On fait évaporer la couche aqueuse à siccité sous vide à la température ambiante. On triture le résidu avec de l'acétone (75 ml) et on sépare le solide cristallin résultant par filtration, on lave avec de l'acétone et avec de l'éther et on sèche à l'air, ce qui donne le produit(0,19 g). I.r. (pâte de nujol) : 1785, 1695, 1615 cml. R.M.N. (D2O , réf. CH3CN = 2,0) # : 2,67 (4H, s, CH2CH2), 2,99 (1H, d, J 17Hz, CH en 65), 3,54 (1H, dd, J 17 et 2,5 Hz, CH en 6a), 4,09 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), (CH en 8 obscurci par un pic de HOD à environ # 4,6), 4,82 (1H, s, CH en 2) et 5,66 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5). EXEMPLE 5 9-(N-benzyloxycarbonyl-N-benzoyl)aminodésoxyclavulanate de benzyle On ajoute à une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g), de N-benzoylcarbamate de benzyle (2,55 g) et de triphénylphosphine (3,14 g) dans le tétrahydrofuranne (50 ml), agitée et refroidie à SoC/de.l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). Immédiatement après, une chromatographie sur couche mince montre qu'il ne demeure pas de matière de départ. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on triture le résidu avec un mélahge d'acétate d'éthyle (20 ml) et de cyclohexane (30 ml).On rejette les matières insolubles, on fait évaporer le filtrat pour donner une gomme et on soumet à une chromatographie avec élution à gradient inverse effectuée avec soin sur gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane comme éluants,avec une gradation allant d'un rapport de 3:1 à 4:1 entre le cyclohexane et l'acétate d'éthyle. Le produit subit une élution après le diène, avec une petite quantité d'un produit qui ne contient pas de -composé à cycle ss-lactame. On combine les fractions contenant le produit (voir chromatographie sur couche mince) et on fait évaporer, ce qui donne une huile(l,4 g) ; on obtient également 0,4 g d'une matière légèrement moins pure. I.r. (pellicule) : 1808, 1748, 1690 (palier), 1682 cml R.M.N. (CDC13)d : 2,89 (1H, d, J 17 Hz, CH en 66), 3,36 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a), 4,47 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,86 (1H, t, J 7Hz, CH,en 8), 4,92 (2H, s, CH2Ph du carbamate), 5,01 (1H, large s, CH en 3), 5,10 (2H, s, CH2Ph de l'ester, 5.54 (1H, d, J 3 Hz, CH en 5) et 6,80 - 7,50 (15H, 3 x C6H5). EXEMPLE 6 9-N-benzoylaminodésoxyclavul annate de lithium On effectue l'hydrpgénation de l'ester de l'exemple 5 (0,88 g) dans le tétrahydrofuranne redistillé (75 ml) contenant de l'eau (0,2 ml), sur du charbon palladié à 10 % (0,44 g)/ à la température et sous la pression ambiante pendant 20 minutes. On élimine le catalyseur par filtration, on dilue le filtrat avec de l'eau (125 ml) et on ajuste à pH 7,2 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de lithium aqueuse 1M. On fait évaporer la solution sous pression réduite jusqu'à ce qu'il demeure environ 2 ml et on traite ce résidu avec de l'acétone (50 ml). Le produit cristallise et on le recueille par filtration, on le lave avec de l'acétone (20 ml) et avec de l'éther (20 ml) et on le laisse sécher à l'air. On obtient (0,4 g) dut produit mentionné sous forme de fines aiguilles incolores. Spectre I.r. (pâte de nujol) : 3300 (large, avec pic net), 1788, 1708, 1630, 1615 cm ; R.M.N. (D2O) # : 2,86 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,34 (1H, dd, J 17 Hz et 3 Hz, CH en 6a), 3,83 (2H, d, J 8 Hz, CH2 en 9), 4,68 (1H, t, J 8Hz, CH en 8), 4,75 (1H, large s, CH en 3), 5,52 (1H, d, J 3Hz, CH en 5), 7,15-7,65 (5H, m, COC6H5). EXEMPLE 7 N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle On ajoute à une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g), de triphénylphosphine (3,1 g) et de N-benzyloxycarbonylcarbamate de benzyle (2,85 g) dans le tétrahydrofu- ranne (50 fil), agitée à 50C, de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). Une chromatographie sur couche mince (cyclohexaneacétate d'éthyle 3:1) montre que toute la matière de départ a été consommée. Après 20 minutes, on fait évaporer le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane(2:3, 50 ml). Après refroidissement pendant un court laps de temps, on sépare l'hydrazodicarboxylate de.diéthyle précipité (1,2 g) par filtration et on le lave avec une petite quantité du même solvant. On fait évaporer à nouveau le filtrat, on soumet le résidu à une chromatographie avec gradient inverse sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane avec une gradation selon un rapport de 1:3 à 1:4. On prélève une fraction médiane contenant (par chromatographie sur couche mince) un peu de diène, le produit, un peu de l'timide de départ et d'autres composés. On combine ces fractions et on fait évaporer à siccité. On traite le résidu avec du tétrachlorure de carbone (20 ml) et on sépare l'imide de départ cristallin (1,3 g) par filtration. On évapore le filtrat et on soumet le résidu à une nouvelle chromatographie sur le même système solvant.Le produit subit une élution en dernier et les fractions le contenant sont combinées, évaporées à siccité et séchées sous un vide poussé ce qui donne 0,6 g de matière pure et à nouveau 0,4 g d'une matière légèrement impure. I.r. (l/f) 1802 (C=O du 6-lactame), 1752, palier à 1730, 1700 cml. R.M.N. : (CDC13) 6: 2,77 (1H, d, J 17 Hz, CH en 65), 3,28 (1H, dd, J 2,5 et 17 Hz, CH en 6a), 4,37 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,69 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,94 (1H, s, CH en 3), 5,09 (2He s, CO2CH2Ph en 3), 5,16 (4H, s, N(CO2CH2Ph)2 , 5,36 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5), 7,25 (15H, s, 3 x C6H). On prepare les intermédiaires comme suit On agite une suspension de carbamate de benzyle (42 g) dans le 1,2- dichlorethane (280 ml) et on refroidit dans de la glace. On ajoute une solution de chlorure d'oxalyle (50 g) dans le dichloréthane (60 ml). On chauffe le mélange au reflux, et on l'y maintient pendant 18 heures. On refroidit le mélange et on sépare la matière insoluble en suspension (PHCH2OCONH CO+2 Point de fusion 2460C, 2,2 g par filtration. On distille la solution initialement à la pression atmosphérique, puis sous une pression de 10 mm. L'isocyanate de benzyloxycarbonyle (11,2 g) distille alors a 110-1170C. A une solution d'alcool benzylique (20 g) dans lè dichlorométhane (70 ml), on ajoute de l'isocyanate de benzyloxycarbonyle fraîchement distillé (8,7 g). Une fois que la réaction vigoureuse a cessé, on élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther et de l'éther de pétrole Eb. 30-40 (1:1, 100 ml). On recueille le produit par filtration, ce qui donne 11,0 g F? 1080 (corr.). D'une manière analogue à la préparation précédente du N-N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle, on peut préparer les composés ci-après N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de p-méthoxybenzyle, N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de p-nitrobenzyle, N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de p-bromobenzyle, N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de méthyle. EXEMPLE 8 Acide 9-aminodésoxyclavulanique On effectue l'hydrogénation d'une solution de N,Ndibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (0,9 g) dans le tétrahydrofuranne (15 mlY, l'éthanol (15 ml) et l'eau (12 ml) pendant 40 minutes à la température et sous la pression ambiantes sur du sulfate de baryum-palladié à 10 % (0,5 g) et à ce moment une chromatographie sur couche mince (CHC13 : EtOH CH3COOH 7:7:1) révèle l'absence de matière de départ et de matières qui se trouvent à des stades intermédiaires de ré due tion. On élimine le catalyseur par filtration et on le lave avec un peu d'eau. On fait évaporer le filtrat et les produits de lavage sous vide à 50C environ jusqu'à 0,7 ml environ. Le grattage de ce sirop provoque la cristallisation.On élimine la plus grande partie de l'eau résiduaire par évaporation lente sous vide, ce qui laisse une masse pâteuse de cristaux (0,35 g). On triture celle-ci avec de l'éthanol anhydre (5 ml), on sépare par filtration, on lave avec de l'éthanol (5 ml),de l'acétone (1 ml) et de l'éther (5 ml) et on sèche dans l'air à la température ambiante, ce qui donne 0,22 g d'un solide cristallin chamois pâle. Un nouveau traitement des liqueurs-mères, des résidus du ballon, etc. donne à nouveau 0,03 g. La recristallisation d'un petit échantillon à partir d'acétonitrile aqueux donne des aiguilles légères incolores. I.r. (pâte de nujol) : très large absorption avec une certaine structure 3680-2100 cm 1 (-tH3, -CO2), 2180, (large, w, N+H3), 1803 (C=O du 8-lactame), 1695 (C=C), 1640, 1625, 1585 (CO2). D2O (référence CH3CN = 2,0) 6 3,08 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,54 (1H, dd, J 17 et 2,5 Hz, CH en 6a), 3,63 (2H, d, J 8Hz, CH2 en 9), 4,81 (1H, t, J 8 Hz, partiellement obscurci par un pic HOD à 4,64), 4,96 (1H, s, CH en 3), 4,74 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5). Quelques propriétés de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique Z 9-ADCA7 et activite pharmacologique de celui-ci a. L'acide 9-aminodésoxyclavulanique zwittérionique cristallise se révèle comme présentant une stabilité accrue au stockage en comparaison des sels de l'acide clavulanique tels que le sel de sodium ; par exemple, de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique cristallin hautement pur qu'on laisse à l'air humide ne change pas notablement de couleur pendant une période de temps identique à celle où le clavulanate de sodium devient visiblement foncé. b. L'acide 9-aminodésoxyclavulanique zwittérionique cristallin se diss-out aisément dans de l'eau stérile pour former une composition injectable ; on peut par exemple préparer une solution à 10-30 % en poids/poids. En outre, de telles solutions sont de pH approximativement neutre de sorte qu'il ne se produit aucun effet irritant dû à des pH extrêmes. c. Lorsqu'on l'administre à des souris, on obtient les concentrations suivantes dans le sang Concentrations de 9-ADCA dans le sang des souris après administration à ces souris de 20 mg/kg par voie sous-cutanée Durée en minutes 10 20 30 45 60 9-ADCA 16,13 12,8 9,9 5,2 2,03 ! Clavulanate ! de sodium- ! 9,39 ! 8,7 ! 3,0 ! 2,0 ! 0,5 Concentrations de 9-ADCA dans le sang des souris après administration orale à ces souris de 20 mg/kg Durée en minutes . 15 30 , 45 , 60 90 9-ADCA 4,98 5,34 3,19 1,98 1,46 Clavulanate 4,4 2,9 2,5 0,85 0,3 de sodium d. Lorsqu'on l'administre à des souris à raison de 20 mg/kg par voie sous-cutanée, la récupération urinaire après 0 à 4 heures de 9-ADCA est approximativement de 30 à 40 %. Lorsqu'on l'administre à des souris à raison de 20 mg/ kg par voie orale, la récupération urinaire après 0 à 4 heures de 9-ADCA est approximativement de 13 a 16 %. e. Lorsqu'on l'administre à des souris souffrant d'une infection péritonéale due à E. coli JT 39, on obtient les résultats suivants : Administration orale (administré 1, 3 et 5 heures après infection) Amoxycilline seuie > 100 mg/kg x 3 Amoxycilline + 10 mg/kg de clavulanate de sodium 23 mg/kg x 3 Amoxycilline + 10 mg/kg de 9-ADCA 12 mg/kg x 3 9-ADCA seul > 20 mg/kg x 3 Administration sous-cutanée (administration 1 et 5 heures après infection) Amoxycilline seule > 100 mg/kg x 2 Amoxycilline + 2 mg/kg de clavulanate de sodium 11 mg/kg x 2 Amoxycilline + 2 mg/kg de 9-ADCA 6 mg/kg x 2 9-ADCA seul > 5 mg/kg x 2 EXEMPLE 9 9-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthoxycarbonyl)aminodésoxyclavulanate de benzoyle A une solution de clavulanate de benzyle (3,9 g), de triphénylphosphine (4,3 g) et de N-benzyloxycarbonylcarbamate de méthyle (2,83 g) dans du tétrahydrofuranne (70 ml), refroidie et agitée à 50C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,8 ml). Après 30 minutes, on évapore le solvant et on ajoute un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle de 3:2 (70 ml). On sépare la matière insoluble par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle de 3:1. On prend une fraction moyenne entre le diène et le clavulanate de benzyle et on soumet alors celle-ci à une nouvelle chromatographie en utilisant le même système de solvants. Les fractions contenant le produit pur (comme montré par le spectre infrarouge et une chromatographie sur couche mince) sont recueillies et combinées et on obtient 0,9 g du produit désiré. I.r. (pellicule)v max : 1810, 1870 - 1700 (large avec structure fine) ; R.M.N. (CDC13)d : 2,85 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,34 (1H, dd, J 17 et 2,5 Hz, CH en 6&alpha;), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,33 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,67 (1H, t, J 7 Hz, CH2 en 8), 4,96 (1H, large s, CH en 3), 5,10 et 5,14 (4H, 2s, 2 x CH26H5), 5,46 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5), 7,25 (1OH, large s, 2 x C6H5). EXEMPLE 10 9-N-méthoxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium On soumet à l'hydrogénation une solution de Nbenzyloxycarbonyl-9-N-méthoxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne (60 ml) et de l'eau (0,1 ml) sur du palladium sur charbon à 10 % (0,6 g) pendant 20 minutes et après cette période, une chromatographie sur couche mince indique qu'il ne subsiste plus d'ester benzylique. On élimine le catalyseur par filtration, on dilue le filtrat avec de l'veau (60 ml) et on titre à pH 7,2 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M. On traite la solution legèrement jaune par du charbon actif prélavé (0,3 g) qu'on élimine également par filtration. On évapore le filtrat sous vide avec obtention d'un faible volume (environ 1 mi). On ajoute de l'acétone (20 ml) et on filtre le solide incolore qui a précipité, on lave à l'acétone (5 ml) et à l'éther (5 ml) et on sèche à l'air avec obtention de 0,3 g de produit. I.r. (pâte de nujol) max : 3360 (large, avec sommet accentué), 1780, 1735, 1710 (large), 1625 (large) cm- ; R.M.N. (D20) 6: 3,03 (1H, d, J 17Hz, CH en-65), 3,61 (1H, dd J 17 et 2,5 Hz, CH en 6&alpha;), 3,59 (3H, s, OCH3), 3,74 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,60 (HOD), 4,73 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,85 (1H, large s, Cl en 3), 5,68 (1H, d, J 2,5 Hz, CH en 5). EXEMPLE 11 9-(1-méthyl-2,4,5-trioxoimidazolide-3-yl)désoxyclavulanate de benzyle A une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g) > de triphénylphosphine (3,14 g) et de 1-méthylimidazolidine2,4,5-trione (acide N-méthylparabanique, 1,28 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) agitée et refroidie à environ 50C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). Après 30 minutes, on évapore le mélange à siccité et on ajoute un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle de 3:2 (50 ml). On sépare la matière insoluble par 'filtration. On réévapore le filtrat dt on soumet à une chromatographie sur un gel de silice avec élution à gradient en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (dont le rapport varie de 3:2 à 2:3) comme éluant. Le produit recherché est élué entre le diène et une trace de clavulanate de benzyle non transformé. On l'isole sous forme d'une huile jaune pâle (1,3 g). I.r. (pellicule liquide) v max . 1805, 1760 - 1730 (large) cml ; R.M.N. (CDCl3) 6: 3,07 (-1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,16 (3H, s, N-CH3), 3,55 (1H, dd, J 17Hz et 3 Hz, CH en 6a), 4,30 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,76 (1H, large t, J 7Hz, CH en 8), 5,07 (1H, large s, CH en 3), 5,19 (2H, s, CH2C6H5), 5,73 (1H, large d, J 3 Hz, CH en 5), 7,35 (5H, large s, CH2C6H5). EXEMPLE 12 9-(4-méthyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxodiazolidine-2-yl)-désoxyclavulanate de benzyle A une solution de clavulanate de benzyle (250 mg), de triphénylphosphine (270 mg) et de 4-méthyl-1,2,4-oxazo lidine-3,5-dione (100 mg) dans du tétrahydrofuranne (7 ml) refroidie à environ 59C et agitée, on ajoute de l'azodicarboxy- late de diéthyle (0,18 ml). Après 40 minutes, on évapore le solvant, on ajoute un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle de 3:2 (20 ml) et on sépare la matière insoluble par filtration. On évapore le filtrat à siccité et on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle dont le rapport varie de 3:1 à de l'acétate d'éthyle pur. Le produit est élué entre le diène et un peu de clavulanate de benzyle non transforme. Les fractions qui le contiennent (comme montré par une chromatographie sur couche mince) sont combinées et on évapore avec obtention de 140 mg du produit requis sous forme d'une huile jaune pâle. I.r. # max : 1805, 1760 - 1738 (large), 1750 (palier) cm R.M.N. (CDCl3) #: 3,04 (3H, s, N-CH3), 3,05 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,46 (1H, dd, J17 Hz et 3 Hz, CH en 6a), 4,2 - 4,4 (2H, AA'X, J 6 et 9 Hz, CH2 en 9), 4,70 (1H, dt, J 7 et 7 Hz, CH en 8), 5,06 (1H, s, CH en 3),.5,14 (2H, s, CH C6H5), 5,66 (1H, d, J 3 Hz, CH en 5) et 7,29 (5H, s, CH2C6H5). EXEMPLE 13 9-N-p-toluènesulfonyloxy-N-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle On dissout du clavulanate de benzyle (2,89 g), du N-p-toluènesulfonyloxycarbamate de benzyle (3,22 g) et de la triphénylphosphine (3,14 g) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite la solution et on refroidit à 50C. On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). Après 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (2:3, 50 ml). Après refroidissement à 50C pendant 30 minutes, on sépare la matière insoluble par filtration et on lave avec quelques ml du même mélange de solvants. On évapore à nouveau le filtrat avec obtention d'un sirop qu'on soumet à une chromatographie sur un gel de silice avec une élution à en utilisant-des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane dont le rapport varie de 1:3 à 1:1. On élue le composé indiqué dans le titre après un peu de diène. Les fractions qui le contiennent (comme montré par une chromatographie sur couche mince) sont combinees et on évapore avec obtention d'une huile (3 g). Celle-ci est suffisamment pure pour la réaction ultérieure. I.r. (pellicule),v max : 1810, 1740 - 1760, 1700 (palier), 1603 cm1. R.M.N. (CDCL3) # 2,35 (3H, s, C6H4CH3), 3,02 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,39 (1H, dd, J 17 Hz et 3Hz, CH en 6a), 4,2-4,4 (2H, m, CH2 en 9), 4,74 (1H, t, J 7 Hz, CH en 8), 4,83 (2H, s, CH2C6H5), 5,05 (1H, s, CH en 3), 5,11 (2H, s, C6H5CH2), 5,58 (1H, d, J 3 Hz, CH en 5), 7,28 (1OH, large s, (C6H5)2), 7,17 et 7,61 (4H, A2B2q, J 8 Hz, C6H4). On prépare le N-p-toluènesulfonyloxycarbamate de benzyle par réaction de N-hydroxycarbamate de benzyle avec du chlorure de toluènesulfonyle dans de l'éther sec contenant de la triéthylamine. On isole le composé sous forme d'un solide incolore, Fp. 1150C (décomposition). Analyse : Théorie : C 56,1 ; H, 4,71 ; N, 4,36 ; S, S, 9,96 % Trouvé- : C 56,2 ; H, 4,84 ; N, 4,23 ; 5,10,1 % EXEMPLE 14 p-toluènesuifonate de -l'acide 9-aminodésoxyclavulanique L'hydrogénation du produit obtenu suivant l'exemple 13 dans une solution diluée dans du tétrahydrofuranne en utilisant du palladium sur charbon comme catalyseur donne une solution du sel p-toluènesulfonique de l'acide 9-amino désoxyclavulanique. Par élimination du solvant par évaporation, puis par trituration à l'acétone et ensuite à l'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre avec un rendement faible sous forme solide. I.r. (pâte de nujol) : ' > max 2600 - 3600 (large, NH3+), 1805 (C=0 de ss-lactame), 1730 (COOH) cm- ~ R.M.N. : pas de protons benzyliques. Le composé indiqué dans le titre donne une solution très acide dans l'eau. La présence d'un excès d'une résine telle que IR 45 (OH) ou Amberlyst stabilise la solution par absorption de l'acide toluènesulfonique. EXEMPLE 15 9-(N-benzyloxycarbonyloxy-N-benzyloxycarbonyl)-aminodésoxy clavulanate de henzyie On dissout du clavulanate de benzyle (2,89 g), de la triphénylphosphine (3,14 g) et de la N,O-bisbenzyloxycarbonylhydroxylamine (3,01 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et on agite à 5 C. On ajoute lentement de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml) et on agite la solution pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel a siccité sous vide et on ajoute un mélange d'acétate d'éthyle (20 ml) et de cyclohexane (30 fil). On sépare la matière insoluble par filtration et on la jette.On évapore le filtrat à siccité sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie-sur un gel de silice avec une élution à gradient en utilisant des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane comme éluants dont le rapport varie de 1:3 à 1:1. Le composé est élué après une petite quantité du diène. Les fractions qui le contiennent (comme montré par une chromatographie sur couche mince) sont combinées et on évapore à siccité sous vide avec obtention de 0,8 g du produit indiqué dans le titre sous forme d une huile. I.r. (pellicule) v max 1795 (large), 1740 (large) cm R.M.N. (CDCl3) # 2,85 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,30 (@@, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a), 4,27 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,74 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,98 (1H, s, CH en 3), 5,09 (2H, s, CH C6H5), 5,10 (2H, s, CH2C6H5), 5,16 (2H, s, (CH2C6H5), 5,47 (1H, d, J 3 Hz, CH en 5) et 7,25 (15H, large s, (CH2C6H5)3). On prépare la N,O-bisbenzyloxycarbonylhydroxylamine par réaction de N-hydroxycarbamate de benzyle (4,6 g) avec du chloroformiate de benzyle (4,7 g) dans de l'éther sec (100 ml) à 0 C ; on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (3,85 ml). Après 30 minutes, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, on lave à l'éther et on évapore le filtrat sous vide avec obtention d'une huile incolore qui se solidifie ultérieurement. On triture le produit avec de l'éther de pétrole Eb. 40-600C, on filtre et on sèche sous vide avec obtention du produit recherché (5,5 g) sous forme d'un.solide cristallin incolore plutôt instable. I.r. (pâte de nujol) v max 3240 (NH), 1815 (C=O), 1750 (palier), 1725 (C=O d'ester) cm-. EXEMPLE 16 9- (N-phéoxYcarbonyl') beniyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle A une solution refroidie (à environ 5 C) agitée de clavulanate de benzyle (2,0 g), de triphénylphosphine (2,17 g) et de N-benzyloxycarbamate de phényle (1,88 g) dans du -tetrahydrofuranne (redistillé, 40 ml), on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (1,5 ml) et on agite la solution en chauffant lentement à température ambiante pendant 3 heures. On élimine les solvants sous vide et on conserve le résidu à -200C pendant la nuit. On triture le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle-cyclohexane de 1:2. On évapore environ 10 ml du solvant sous vide sans chauffer. On filtre le restant à froid et on lave les, matières insolubles avec un peu du mélange de solvants de 1:2; On évapore le filtrat sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane de 1:3 comme solvant d'élution et en contrôlant les fractions par une chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange de cyclopentane/acétate deméthyle de 9:2. On recueille une bande de composés de Rf d'environ 0,4. On combine celle-ci et on soumet a une élution à gradient inverse sur un gel de silice en utilisant des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'méthyle dont le rapport varie de 3:1 à 4:1. On recueille le constituant le plus polaire. On le sépare d'un constituant légèrement moins polaire. On recueille les fractions contenant le composé requis et on évapore avec obtention d'une huile sous pression réduite ; rendement 0,2 g. I1 a un spectre Ir (pellicule) 1805, 1738 cml (large) (avec -1 palier à environ 1700 cm ) ; R.M.N. # (CDCl3) 2,80 (1H, d, 17 Hz, CH en 6ss), 3,33 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a), 4,49 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,82 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 5,03 (1H, s, CH en 3), 5,14, 5,24 (2 x 2H, 2s, 2 x PhCH2) 5,50 (1H, d, J 3Hz, CH en 5), 6,9-7,5 (15H, m, C6H5 et 2 x C6H5CH2). EXEMPLE 17 N,N-dibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle A une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g), de triphénylphosphine (3,14 g) de de bis-benzyloxycarbonylimide (2,84 g) dans du benzène (59 ml) refroidie et agitée à 50C, on ajoute de l.'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). Après 45 minutes, on filtre la solution pour éliminer l'hydrazo- dicarboxylate de diéthyle (1,8 g) et on évapore le filtrat sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane dont le rapport varie de 1:2 à 1:3. Les fractions contenant le produit (comme montré par une chromatographie sur couche mince) sont combinées et on évapore, On élimine l'imide non transformé de ces fractions par trituration avec un mélange de tétrachlorure de carbone/éther de pétrole (40/600C) ; on récupère l'imide cristallin par filtration et on évapore à nouveau le filtrat avéc obtention d'un total de 2,35 g de produit pur (avec un spectre IR identique à celui de la matière authentique dé l'exemple 7). EXEMPLE 18 Sel disodique de l'acide 9-phtalamidodésoxyclavulanique On soumet à l'hydrolyse du sel de sodium de l'acide 9-phtalimidodésoxyclavulanique (provenant de l'hydrogénation de 3 g d'ester benzylique et de la neutralisation par une solution de NaOH) sur un pH-stat avec une solution d'hydroxyde de sodium 2M à pH 9,5 > jusqu' ce que l'absorption devienne lente (quantité requise 3,4 ml ; théorie 3,6 ml). On évapore la solution jaune avec obtention d'une mousse qu'on triture avec de l'acétone (50 ml). On sépare par filtration le sel de sodium (3,2 g), on lave à l'éther et on sèche sous vide. On le dissout dans le diméthylformamide (20 ml) et on ajoute du bromure de benzyle (1,2 ml). On agite la solution orangée à température ambiante pendant 3 heures.On évapore le diméthylformamide sous vide, on dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave la solution obtenue à l'eau (50 ml), on sèche sur MgSO4 et on évapore. On dilue le résidu avec un peu d'éthanol et le 9-phtalimidodésoxyclavulanate de benzyle (matière de départ) cristallise : récupération 0,7 g. Après élimination de cette matière, on évapore le solvant et on soumet à une chromatographie sur un gel de silice avec élution à gradient en utilisant des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane dont le rapport varie de 1:1 à 2:1. On combine les fractions contenant le produit [9-(2-benzyloxycarbonyl- benzamide)désoxyclavulanate de benzyle/ et on évapore avec obtention de 0,6 g du produit désiré. I1 a un spectre IR (pellicule) 3370, 1805, 1730 (large) 1660 cm 1, RtM.N. (CDCl3) 4 2,98 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,41 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6&alpha;), 3,89 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9) , 4,62 (IH, t, J 7Hz, CH en 8), 4,96 (1H, S, CH en 3), 5,12 (2H, s, CH2C6H5) 5,23 (2H, S, CH2C6H5), 5,60 (1H, d, J 3Hz, CH en 5), 5,70 (1H, large s, NH), 7,0 - 8,0 (14H, m, H aromatique). EXEMPLE 19 9-(N-benzyloxycarbonyl)chloroacétamidodésoxyclavulanate de ben zyle A une solution agitée de clavulanate -de benzyle (1,45 g), de triphénylphosphine (1,8 g) et de N-chloroacétylcarbamate de benzyle (2,27 g) dans du tétrahydrofuranne (25 ml) à 5 C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (1,2 ml). Après 30 minutes, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on triture le résidu avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle de 3:2 (25 ml). On sépare les matières insolubles par filtration et on évapore à nouveau le filtrat. On soumet le résidu à une chromatographie sur un gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane/acéta'te d'éthyle de 3:1 comme éluant.On combine les fractions contenant le produit et on rechromatographie en utilisant comme éluants des mélanges de cyclohexane/ acétate d'éthyle sont le rapport varie de 3:1 à 1:1. On combine les fractions contenant la matière pure et on évapore avec obtention de 180 mg du produit désiré. I.r. (pellicule) 1803, (C=0 de 6-lactame), 1740 cm 1 (large, C=O d'imide et C=C) ; R.M.N. (CDCl3) 2,73 (1H, d, J 17 Hz, - CH en 6ss), 3,27 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a) , 4,41 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,51 (2H, s, CH2Cl), 4,93 (1H, s, CH en 3) et 7,23 (10H, s, 2 x C6H5). On prépare du N-chloroacétylcarbamate de benzyle par réaction d'un chloroacétylisocyanate qu'on trouve dans le commerce avec une solution d'alcool benzylique dans du dichloromethane). EXEMPLE 20 9-N-phénoxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium On soumet à l'hydrogénation une solution de 9-(N- phénoxycarbonyl) benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (320 mg) dans du tétrahydrofuranne redistillé (10 ml) contenant de l'eau (0,1 mi) à température ambiante et sous pression sur un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon (120 mg) pendant 30 minutes. (Après 20 minutes un échantillon montre au moyen d'une chromatographie sur couche mince qu'il n'y a plus de matière de départ) . On élimine le catalyseur par filtration sur de la célite, on lave le lit au tétrahydrofuranne (10 ml) et à l'eau (10 ml).On dilue le filtrat à l'eau (20 ml), on neutralise à pH 8,0 avec une solution de LiOH aqueuse 1M et on évapore presque à sec sous pression réduite. On triture le résidu syrupeux avec de l'acétone (20 ml), on refroidit à 2-3 C pendent 30 minutes, on filtre le solide, on lave à l'acétone et à l'éther sec et on sèche sous vide avec obtention de 125 mg d'un solide microcristallin incolore. Ir. (pâte de nujol) 3330 (large), 1785, 1712, 1618 cm-. EXEMPLE 21 9-N-succinimidodésoxyclavulanate de benzyle A une solution agitée de clavulanate de benzyle (0,963 g), de succinimide (0,33g), de triéthylphosphite (0,4 ml) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à 50C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (0,7 g). I1 apparaît lentement une zone dans la chromatographie sur couche mince ayant le même Rf qu'un échantillon authentique de l'ester indiqué dans le titre (voir exemple 3). EXEMPLE -22 Acide 9-N-benzamidodésoxyclavulanique , sel de lithium de l'acide 9-N-benzamidodésoxyclavulanique et ester benzylique de 1' acide 9-N-benzamidodesoxyclavulanique On soumet à 2'hydrogénation une solution de Nbenzyloxycarbonyl-9-N-benzamidodésoxyclavulanate de benzyle (800 mg) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), de l'éthanol (4 ml) et de l'eau (0, ml) sur du palladium sur sulfate de baryum à 10 % préréduit (400 mg) pendant un total de 40 minutes à température ambiante et sous pression. Une chromatographie sur couche mince montre alors de la matière de départ, de la matière originelle et une zone intermédiaire.On élimine le catalyseur par filtration, on dilue le filtrat avec un volume égal d'eau et on triture à pH 7,0 avec une solution aqueuse de LiOH. On évapore la solution à siccité sous vide et on triture le résidu avec un mélange -d'acétone-éther. On filtre le 7-benzamidodésoxyclavulanate de lithium et on sèche avec obtention d'un solide cristallin (275 mg). (Spectre I.r. identique à celui dune matière préparée antérieurement décrite dans l'exemple.6). On évapore le filtrat organique à siccité et on soumet à une chromatographie sur un gel de silice en utilisant comme éluants un mélange d'acétate d'éthyle-cyclohexane de 1:1. On trouve que la matière moins polaire est de la matière de départ non transformée (199 mg). On combine les fractions contenant le composé plus polaire et on évapore lorsque le résidu se solidifie avec obtention d'un solide cristallin incolore constitué par du 9-N benzamidodésoxyclavulanate de benzyle (56 mg) (identique au composé préparé par benzylation du sel de lithium décrit dans l'exemple 25). EXEMPLE. 23 9-N-succinimidodésoxyclavulanate de 4-chlorophénoxyméthyle A une solution de clavulanate de 4-chlorophénoxyméthyle (0,5 g), de triphénylphosphine (0,46 g) et de succinimide (0,14 g) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) refroidie et agitée à environ 0 C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (0,31 ml). On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on évapore sous vide. On ajoute un mélange d'acétate d'éthyle-cyclohexane C30'ml 2:3) et on refroidit le mélange, on filtre les matières insolubles et on réévapore le filtrat. On soumet le résidu à une chromatographie sur un gel de silice en utilisant comme éluants des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane dont le rapport varie de 1;3 à 1:1.On combine les fractions contenant le produit comme indiqué par une chromatographie sur couche mince et on évapore avec obtention d'une huile qu'on rechromatographie en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane de 1:1. On combine les fractions contenant le produit pur et on évapore avec obtention d'une huile (70 mg). Ir (pellicule) 1715, 1770 et 1805 cm-) ; R (CDCl3) 2,62 (4H, s, CH2-CH2), 3,09 (1H, d, J 17Hz, CH en 6B), 3,48 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a), 4,10 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,68 (1E, t, J 7Hz, CH en 8), 5,02 (1H, s, CH en 3), 5,70, 5,82 (2H, ABq J 6Hz, OCH2O), 5,69 (1H, large s, CH en 5), 6,92 - 7,29 (4H, ABq, J 9Hz, C6H4). EXEMPLE 24 9-N-succinimidodésoxyclavulanate de lithium On soumet à l'hydrolyse à pH 9, du.9-N-succinimido- désoxyclavulanate de 4-chlorophénoxyméthyle (30 mg) dans de l'eau (5 ml) et du tétrahydrofuranne (5 ml) avec une solution aqueuse de LiOH 0,1 M. On utilise environ 0,6 ml. On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec de l'acétone (20 ml). On décante l'acétone et on lave le sel de lithium insoluble par décantation avec encore 5 ml d'acétone et ensuite 5 ml d'éther. On sèche le restant sous vide avec obtention du produit recherché sous une forme quelque peu brute (comme montré par comparaison de son spectre R.M.N. avec celui d'un échantillon authentique préparé comme décrit dans l'exemple 4). EXEMPLE 25 9-N-benzamidodésoxyclavulanate de benzyle On dissout du 9-N-benzamidodésoxyclavulanate de lithium (860 mg) dans une quantité minimale de diméthylformamide sec et on ajoute du-bromure de benzyle (0,48 g). Après 90 minutes, une chromatographie sur couche mince montre des zones dues entre autres à l'ester désiré. On évapore la solution sous vide et 6n partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore avec l'obtention d'une huile qui se solidifie en grande partie. On dissout dans de l'acétate d'éthyle et on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant çomme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane de 1:1. On effectue une purification partielle. On combine les fractions contenant le composé indiqué dans le titre, on évapore ét on rechromatographie en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle de 2:1. On combine les fractions contenant uniquement le composé indiqué dans le titre (comme indiqué par une chromatographie sur couche mince) et on évapore à siccité sous vide avec obtention du composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide cristallin incolore (0,37 g). Ir (pâte de nujol) = 1641, 1701, 1743, 1799, 3299 cm R.M.N. 6 3,07 (1H, d, J 17Jz, CH en 6ss), 3;57 (1H, dd, J 17 3H3, CH en 6a). CDCl3 4,07 à 4,24 (2H, m, CH, en 9), 4,84 (1H, t, J 7H3, CH en 8), 5,10 (1H, s, CH en 3), 5,25 (2H, s, CH2-Ph), 5,72 (1H, d, J H3 en 3, CH en 5), 6,12 (1H, large s, NH), 7,27 à 7,80 (1OH, m, C6H5 x 2). EXEMPLE 26 9-N-maléimidodésoxyclavulanate de benzyle A une solution de clavulanate de benzyle (2,89 g), de triphénylphosphine (3,14 g) et de maléimide (0,97 g) dans du benzène (40 mi) et du tétrahydrofuranne (50 ml), agitée à 5 C, on ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,1 ml). I1 apparaît après chromatographie sur couche mince une nouvelle zone quelque peu moins polaire que-celle du clavulanate de benzyle. On filtre les matières insolubles et on évapore le filtrat à siccité. On ajoute de l'éthanol (environ 50 ml) et on refroidit le mélange à 2-3 C pendant I heure. On sépare par filtration un solide cristallin incolore et on sèche sous vide avec obtention de 9-N-maléimidodésoxyclavulanate de benzyle (1,22 g) Fp. 1200C. I.r v(pâte de nujol) 1790, 1740 et 1695 cm- ; # (CDCI3) 3,06 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,43 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6a), 4,13 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,67 (1H, t,-J 7Hz, CH en 8), 4,98 (1H, s, CH en 3), 5,12 (2H, s, CH2C6H5), 5,65 (1H, d, J CH en 5), 6,60 (2H, s, CH=CH) et 7,26 (5H, s, C6H5). 'EXEMPLE 27 Acide 9-N-benzyloxycarbonyldésoxyclavulanique et 9-N-benzyldésoxcarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium On soumet à l'hydrogénation une solution de 9-N,Ndibenzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne (100 ml) contenant de l'eau (0,1 ml) sur du palladium sur charbon à 10 % (0,33 g) (Engelhard 4505) pendant 3 minutes. Après- cette période de temps, l'absorption d'hydrogène qui a été initialement très rapide, devient beaucoup plus lente. On arrête la réaction, on dilue avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on élimine le catalyseur par filtration sur de la célite ; on lave le lit de filtration par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Le filtrat et les liqueurs de lavage contiennent le 9-N-benzyloxycarbonylaminodésoxycla- vulanate.On les combine et on lave avec une solution aqueuse à 0,4 % de NaH2PO4.2H2O (150 ml). On- mélange la couche organique avec de l'eau (100 ml) et on titre à pH 7,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. On sépare la couche aqueuse et on l'évapore à siccité sous vide. On triture à l'acétone (5 ml) et on sépare le solide précipité par filtration, on lave à l'acétone et on sèche à l'air avec l'obtention de 9-n-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium sous forme d'un solide cristallin incolore (0,223 g). I.r. (pâte de nujol) # max 1541, 1623, 1696, 1796 et 3320 cm- ; 6 (D2O) 2,95 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss), 3,49 (1H, dd; J 17 et,3 Hz, CH en 6&alpha;), 3,76 (2H, d, J 7 Hz, CH2 en 9), 4,5-4,75 (HOD voile partiellement CH en 8), 4,85 (1H, .s, CH en 3), 5,08 (2H, s, PhCH2), 5,62 (1H, d, J 3Hz, CH en 5) et 7,35 (5H, s, C6H5). EXEMPLE 28 9-N-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de méthyle On traite une suspension de 9-N-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium (100 mg) dans du diméthylformamide (12 ml) avec de l'iodométhane (deux portions de 0,02 ml) et de l'eau (0,1 mi).- Après 20 minutes, une chromatographie sur couche mince indique la présence d'un constituant moins polaire On évapore le solvant sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau (20 ml de chacun). On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on sèche sur Na2SO4 et on évapore (on récupère quelques 50 mg de la matière de départ à partir de la phase aqueuse par évaporation).On chromatographie le résidu sur un gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1) comme éluants. On combine les fractions contenant le produit (comme indiqué par une chromatographie sur couche mince) et on évapore avec obtention d'une huile incolore qui cristallise ultérieurement (45 mg). I.r. (pellicule) #max 3365, 1800, 1695-1758 (large) cm- ; R.M.N. (CDCl3) : # 3,00 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,46 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6a), 3,52 (3H, s, -CH3), 3,80 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,74 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,98 (1H, s, CH en 3), 5,08 (2H, s, PhCH2), 5,66 (1H, d, J 3Hz, CH en 5) et 7,30 (5H, s, C6H5). EXEMPLE 29 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium et 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle On soumet à l'hydrogénation du 9-N,N-bisbenzyloxy carbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne distille (110 ml) contenant de liteau (environ 0,1 ml) sur du palladium sur sulfate de baryum à 10 % (1,0 g, préhydrogéné) pendant 10 10 minutes à température ambiante et sous pressiont(il y a absorption de 80 cm3 d'hydrogène) ; à ce moment, une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle-cyclohexane ; 1:1) indique la présence d'une trace de matière de départ, une zone moins polaire et de la-matière originelle.On élimine le catalyseur par filtration sur de la célite, on dilue le filtrat avec de l'eau (un volume égal) et on titre à pH 7 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M. On évapore le total à siccité sous vide et on triture le résidu avec de l'acétone. On sépare par filtration la matière insoluble, on lave à l'acétone et Qn sèche sous vide avec obtention de benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium (120 mg). On évapore le filtrat et on sépare la matière de départ du produit requis par une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane de 1:1 comme éluant. Le produit recherché est élué après une trace de matière de départ et on combine les fractions qui le contiennent (comme indiqué par une chromatographie sur couche mince) et on évapore à siccité avec obtention de benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de benzyle (23 mg) sous forme d'un solide cristallin incolore. I.R. (pâte de nujol) 3310, 1800, 1740 et 1690 cm-. EXEMPLE 30 9-(4-méthyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxodiazolidine-2-yl)désoxyclavulanate de lithium On soumet à l'hydrogénation une solution de 9-(4méthyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidine-2-yl)désoxyclavulanate de benzyle (100 mg) dans du tetrahydrofuranne (10 ml) contenant de l'eau ( 'ambiante pression t On élimine le catalyseur par filtration sur de la célite ; on lave le lit à l'eau (20 ml) et on neutralise les filtrats combinés à pH 7 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 0,1 M.On évapore la solution à siccité sous vide, on ajoute de l'acétone (15 ml) et on sépare par filtration le solide précipité, on lave à l'éther (5 ml) et on sèche sous vide avec obtention de 9-(4-méthyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazo- lidine-2-yl)désoxyclavulanate de lithium (40 mg).I.r. (nujol) 1820, 1793, 1725 et 1615 cm 1, et 6 (D2O) 3,12 (3H, s, N-CH3), 3,13 (1H, d, J 17Hz, CH en 66), 3,61 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6a), 4,47 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 6,88 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,99 (1H, s, CH en 3), et 5,78 (1H, d, J 3Hz, CH en 5). EXEMPLE 31 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de sodium On fait passer lentement une solution de 9-benzyl oxycarbonylaminodésoxyclavulanate de lithium (30 mg) dans de l'eau (5 ml) sur une colonne d'Amberlite Ir 120 de qualité standard, sous forme Na (10 ml de résine humide). On recueille un total de 50 mi dleluat. On évapore à environ 1 ml sous pression réduite, on dilue avec du n-propanol (2 ml) et on évapore encore ensuite presque à siccité. On traite à l'acétone (4 mi), on triture, on refroidit à 2-30C pendant une heure, on filtre, on lave à ITacétone et à l'éther et on obtient du 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de sodium (20 mg) sous forme d'un solide cristallin de couleur chamois pâle.I.r. (pâte de nujol) 3380 (large) 1785, 1695 et 1625 cml EXEMPLE 32 9-chloroacétamidodésoxyclavulanate de lithium On soumet à- l'hydrogénation une solution de 9-Nbenzyloxycarbonylchloroacétamidodésoxyclavulanate de benzyle (150 mg) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) contenant de l'eau (4 ml) et du bicarbonate aqueux de lithium à 5 % (0,8 ml) sur du palladium sur charbon à 10 % (50 ml) à température ambiante et sous pression/pendant 20 minutes. Après cette période de temps, une chromatographie sur couche mince indique l'absence de matière de départ. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité et on triture avec de l'acétone.On filtre le produit obtenu, on lave à l'acétone et à l'éther et on sèche sous vide avec obtention du composé indiqué dans le titre (80 mg) sous forme d'un solide incolore. I1 a un spectre I.r. (pâte de nujol) 3300-3400 (large), 1782, 1640-1665 (large) et 1620-cm 1; # (D2O) 3,02 (1H, d, J 17Hz, CH en 6ss), 3,46 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6&alpha;), 3,83 (2H, d, J 7Hz, CH en 9), 4,01 (2H, s, CH2C1), 4,93 (1H, t, J 7Hz, CH èn 8), 4,94 (1H, s, CH en 3), et 5,64 (1H, d, J 3Hz, CH en 5). EXEMPLE 33 Compositions a. On peut granuler de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique (forme cristalline pure) avec 1 % de stéarate de magnésium. On peut alors mélanger les granules obtenus avec un poids égal de cellulose microcristalline (Avicell) et granuler le mélange résultant. On peut alors utiliser ces granules sur une machine conventionnelle rotative de fabrication de comprimés de manière à obtenir un lot de- 5.000 comprimés contenant en moyenne Acide 9-aminodésoxyclavulanique 250 mg Cellulose microcristalline 252,5 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg b. On peut granuler de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique (forme cristalline pure) avec 1 % de stéarate de magnésium et 2 % d'amidon-glycoBate de sodium (Primojel).On peut remplir des capsules de ces granules sur une machine classique de manière à produire un lot de 5000 capsules contenant en moyenne Acide 9-aminodesoxyclasulanique 250 mg Amidon-glycollate de sodium 5 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg c. On peut transformer en granules de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique (forme cristalline pure) avec 1 % de stéarate de magnésium. On peut granuler de l'amoxycilline avec 1 % de stéarate de magnésium. On peut mélanger les deux produits granulés ensemble avec 4 % de cellulose microcristalline (Avicell) et granuler à nouveau.On peut transformer ces granules en comprimés sur une machine rotative classique de fabrication de comprimés avec obtention d'un lot de 5000 comprimés contenant en moyenne : Acide 9-aminodsoxyclavulanique 125 mg Amoxycilline trihydratée (équivalent d'amoxycilline) 300 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg Cellulose microcristalline 17 mg EXEMPLE 34 Compositions a. On peut remplir d'une manière stérile une fiole en verre de 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de sodium stérile (200 mg). On peut alors capsuler la fiole. b. On peut remplir une fiole en verre d'une manière stérile de benzamidodésoxyclavulanate de sodium stérile (125 mg) . On peut alors boucher la fiole. Les compositions ci-dessous peuvent être dissoutes en agitant dans 2 ml d'eau stérile de manière à obtenir des solutions injectables. On obtient les résultats suivants en utilisant ces compositions contre une infection intrapéritonéale chez des souris, due à Escherichia coli JT39. On effectue l'administration par une injection sous-cutanée d'une solution (tampon de phosphate de pH 7,2), 1 et 5 heures après infection: Médicament DC50 Amoxycilline seule > 1000 mg/kg x 2 Amoxycilline'+ 5 mg/kg de benzamidodésoxyclavu lanate 12,2 mg/kg x 2. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (II) : dans laquelle A est un groupe tel que CO2A soit un groupe acide carboxylique ou un sel ou ester de celui-ci ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CO2R3, COR4 ou OR5, où R3 est un groupe alcoyle inférieur,' alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, R4 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, et, R5 est un groupe CO2R6, COR6 ou S02R6, où R6 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe C02R7 ou COR8, où R7 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, et R8 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, al coylaryle inférieur ou aryle ; ou bien lorsque R1 est un groupe COR4 et R2 est un groupe COR8, R4 et R8 peuvent être réunis de telle sorte que la fraction molaire N(COR4) COR8 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore ; ou bien lorsque R1 est un groupe OR5 et R2 est un groupe COR8, R5 et R8 peuvent être réunis de telle sorte que la fraction molaire N(OR5) COR8 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons. 2.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que tout groupe alcoyle présent est un groupe alcoyle non substitue. 3.- Composé suivant la revendication 2 répondant à la formule (II) telle que spécifiée dans la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe tel que CO2A soit un groupe acide carboxylique ou un sel ou ester de celut-ci ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe C02R3 ou CO.R4, où R3 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, et R4 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CO2R5 ou CO.R6, où R5 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, et R6 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; ou bien lorsque R1 est un groupe CO'.R4 et R2 est un groupe CO.R6, R4 et R6 peuvent être réunis de telle sorte que la fraction molaire N(CO.R4)CO.R6 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou deu-x groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore. 4.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé' en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe COCH3, CO2CH3, CO.C2H5, CO2C2H5, CO.CH=CH2, CO.C3H7, CO2C3H7, CO.C3H5, CO2C4H9, CO.C4H9, CO.C6H5, CO2C6H5, CO.C6H4.OCH3, CO.CH2C6H5, CO2C6H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, CO2CH2C6H4OCH3, C 2CH2C6H4F ou CO2CH2C6H3COCH3)2. 5.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe O.CO.CH3, O.CO2CH3, O.S02CH3, O.CO.C2H5, O.CO2C2H5, O.SO2C2H5, O.CO2C3H7, O.CO2C4H9, O.CO2CH2C6H5, O.S02.C6H4.CH3 ou CO.CH2Cl. 6.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe COCH3, C02CH3, CO.C2H5, C02C2H5, CO.CH=CH21 CO.C3H7, C02C3H5, CO2C4Hgt CO.C4H9, CO.C6H5, CO.C6H4.OCH3, CO.CH2C6H5, CO2C6H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, C02CH2C6H40CH3, CO2CH2C6H4F ou CO2CH2C6H3(OCH3)2. 7.- Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule (III) : dans laquelle A a la même signification que dans la revendication 2 ; R9 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R10 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, ou bien Rg est relié à R10 de telle sorte que la fraction molaire N(CO.R9)COR10 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé ence que Rg est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxyphényle, allyle ou vinyle. 9.- Composé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que R10 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, phényle, benzyle1 p-méthoxyphényle, allyle ou vinyle. 10.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que Rg et R10 sont reliés et forment un groupe CH2.CH2-, -CH=CH-, -CH2. CH2.CH2-, phényle, méthoxyphénylène, méthylphénylène, -NH-CO-, ou -X(CH3)-CO-. 11. Composé suivant la revendication 2 répondant à la formule (IV) : dans laquelle A a la même signification que dans la revendication 2 ; R11 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et R12 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylaryle inférieur, ou aryle, ou bien R1l est relié à R12 de telle sorte que la fraction molaire N(CO.R11)C02R12 soit un cycle hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons sur lequel peut être fusionné un cycle phényle éventuellement substitue par un ou deux groupes alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ou par des atomes de fluor ou de chlore. 12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R11 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxybenzyle, allyle ou vinyle. 13.- Composé suivant la revendication Il ou 12, caractérisé en ce que R12 est un groupe 'méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle,' n-butyle, phényle, benzyle, p-méthoxybenzyle ou allyle. 14.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R11 et R12 sont reliés entre eux pour former un groupe -CH2.CH2-, -CH=CH-, -CH2.CH2. CH2-, phénylène ou méthoxyphénylène. 15.- Composé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que R12 est un groupe benzyle ou benzyle substitué. 16.- Composé suivant la revendication 2 répondant à la formule (V) dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans la revendication 7. 17.- Composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que Rg a la même signification que dans la revendication S. 18.- Composé suivant la revendication 2 répondant à la formule (VI) : dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans la revendication 7. 19.- Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que Rg a la même signification que dans la revendication 7, à condition que le groupe -NH-C02Rg soit stable vis-à-vis d'une hydrogénation. 20.- Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que Rg est un groupe tel que défini dans la revendication 7, le groupe -NH-C02R9 étant instable vis-à-vis d'une hydrogénation. 21.- Composé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que Rg est un groupe benzyle ou benzyle substitué. 22.- Composé suivant la revendication 2 répondant à la formule (VII) dans laquelle A a la même signification que dans la revendication 2. 23.- Composé suivant la revendication 22 répondant à la formule (VIII) 24. - Composé suivant la revendication I répondant à la formule (IX) : dans laquelle Rg a la même signification que dans la revendication 7 et R5 et A ont la même signification que dans la revendication 1. 25.- Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que Rg a la signification définie dans la revendication 8. 26.- Composé suivant la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que R5 est un groupe C02R6, CO.R6 ou S02R6, où R6 est un groupe méthyle, éthyle, phényle ou benzyle. 27.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (X) : dans laquelle A et R5 ont la même signification que dans la revendication 1, et R13 est un groupe benzyle ou benzyle substitué. 28.- Composé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que R5 a la signification indiquée dans la revendication 26. 29.- Composé de formule (XI) Voir formule page suivante dans laquelle A et R ont la même signification que dans la revendication 7 et R13 est un groupe Rg tel que défini dans la revendication 7. 30.- Composé suivant la revendication 29, caractérisé. en ce que Rg est un groupe benzyle ou benzyle substitué. 31.- Composé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que Rg a la signification indiquée dans la revendication 8. 32.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 29 à 31, caractérisé en ce que R13 est un groupe benzyle ou benzyle substitué. 33.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que CO2A est un groupe acide carboxylique salifié et en ce que l'ion salifiant est non toxique. 34.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'ion salifiant est l'ion sodium, potassium, calcium, magnésium, ammonium ou lithium. 35.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 32, caractérisé en ce que CO2A représente un groupe ester, le groupe A etant;un groupe de formules, ou CHA2A3, où A1 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ou acyloxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone ; A2 est un groupe alcényle ayant jus qu'à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe nitro, ou alcoyle ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ; et A3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe nitro ou alcoyle ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. 36.- Composé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que A1 est un groupe méthyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, phtalidyle, éthoxycarbonyîoxyméthyle ou cc-éthoxycarbony loxyéthyîe. 37.- Composé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que A2 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle ou 4-nitrophényle. 38.- Composé suivant l'une quelconque des revendications I à 32, dans lequel CO2A représente un groupe ester, caractérisé en ce que l'ester est un ester benzylique et éventuellement un ester 4-méthoxybenzylique. 39.- A titre de médicament, composé suivant lune quelconque des revendications 1 à 38. 40.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir (a) un ester de l'acide clavulanique ; (b) un composé de formule (XI) :- dans laquelle R1 est un groupe R1 tel que défini pour la formule (II), à l'exclusion de l'atome d'hydrogène, et R1 est un groupe R2 tel que défini pour la formule (II), à l'exclusion d'un atome d'hydrogène ; (c) un composé de formule (XII) : R14O.CO.N=N.CO.OR15 (XII) dans laquelle R14 et R 15 sont, indépendamment, un groupe alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle ; et (d) un composé de formule (XIII) dans laquelle 1, m et n sont, indépendamment, O ou 1, et R16, R17 et R18 sont chacun, indépendamment, un groupe alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aryle, puis si désiré on effectue un ou plusieurs des stades opératoires éventuels ci après (a) conversion d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe arylméthyloxycarbonyle en un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, par hydrogénation (b) conversion d'un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un groupe arylméthyloxycarbonyle en un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par hydrogénation (c) conversion d'un ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié (d) conversion d'un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un ester. 41.- Procédé suivant la revendication 40, caractérisé en ce que R16, R17 et R18 sont choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, benzyle, phényle et méthoxyphényle. 42.- Procédé suivant la revendication 40, caractérisé en ce que le composé de formule (XIII) est une triarylphosphine ou un phosphite trialcoylique, notamment un phosphite triméthylique ou triéthylique, ou encore une tri-p-méthoxyphénylphosphine. 43.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 42, caractérisé en ce que R14 et R15 dans la formule (XII) sont choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle et benzyle. 44.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 43, caractérisé en ce que le composé de formule (XIII) est choisi parmi les composés ci-après CH3.CO.NH.CO.CH3 CH3 .CO.NH.CO.C2H5 CH3 .CO.NH.CO.C3H7 C2H5.CO.NH.CO.C2H5 C2H5.CO.NH.CO.C3H7 C3H7.CO.NH.CO.C3H7 CH3.CO.NH.CO.C6H5 CH3 .-CO.NH.CO.CH2C6H5 C6H5.CO.NH.CO.C6H5 C6H5CH2.CO.NH.CO.CH2C6H5 CH3.CO.NH.CO.CH=CH2 CH3.CO.NH.CO.C6H4OCH3 45.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 43, caractérisé en ce que le composé de formule (XI) est choisi parmi les composés ci-après :: CH3.CO.NH.CO2C2H5 CH3.CO.NH.CO2CH2C6H5 CH3.CO.NH.CO2CH2C6H4OCH3 C2H5.CO.NH.CO2C2H5 C2H5.C0NH.CO2CH2C6H5 C3H7.CO.NH.CO2CH2C6H5 C2H502C .NH.C02C2H5 C2H502C.NH.CO2CH2C6H5 C6H5CH2O2C.NH.CO2CH2C6H5 46.- Procédé suivant la revendication 44 ou 45, caractérisé en ce que le composé de formule (XI) est choisi par les composés ci-après CH3.CO.NH.O.CO.CH3 CH3.CO.NH.O.CO2CH2C6H5 CH3.CO.NH.O.SO2.CH3 CH3.CO.NH.O.SO2CH2C6H5 C6H5 .CO.NH.O.S02CH3 C6H5.CO.NH.O.SO2C6H5 47.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à- 46, caractérisé en ce que l'ester de l'acide clavulanique répond à la formule (XIV) ou (XV) dans lesquelles A1, A2, A3 ont la même signification que dans les revendications 35, 36 et 38. 48.- Procédé suivant la revendication 47, caractérisé en ce que l'ester de l'acide clavulanique est du type pouvant être aisément converti en acide initial ou en son sel par des méthodes douces d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse. 49.- Procédé suivant la revendication 48, caractérisé en ce que l'ester de l'acide clavulanique est l'ester méthoxy méthylique, benzylique, p-méthoxybenzylique ou p-nitrobenzy lique. 50.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions 40 à 49, caractérisé en ce qu'on utilise un équivalent sensiblement molaire de chacun des quatre réactifs. 51.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 50, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique aprotique non réactif vis-à-vis des composés participant à la réaction. 52.- Procédé suivant la revendication 51, caractérisé en ce que le solvant est du tétrahydrofuranne, du dioxane ou de l'acétate d'éthyle, ou bien un solvant aromatique inerte tel que du benzène éventuellement substitué, notamment du chlorobenzène, du fluorobenzène, du méthoxybenzène, du bromobenzène fou du diméthylbenzène, ou bien du toluène. 53. - Procédé suivant la revendication 52 caractérisé en ce que R1 et R2 dans la formule (XI) désignent CO.OR1 et CO.OR2 où CO.OR1 et CO.OR2sont des groupes entrant dans la dé @@@@@2 @@ @@@@@! @@ finition de R1 et R2. 54. - Procédé suivant la révendication 53, caractérisé en ce que R1 et R2 sont des groupes aryle. 55.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions 40 à 54, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température allant due -6O à +1000C, notamment de 5 à 50 C et plus spécialement de 12 à 250C. 56.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions 40 à 55, caractérisé en ce qu'on ajoute une solution du composé de formule (XII) à une solution sous agitation des trois autres réactifs. 57.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions 40 à 56, caractérisé en ce qu'on convertit un ester de formule (II) en acide libre ou en sel par hydrolyse par une base douce. 58.- Procédé suivant la revendication 57, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en maintenant l'ester à un pH de 7,5 à 9,5. 59.- Procédé suivant la revendication 57 ou 58, carac térisé en ce que l'ester utilisé au cours du procédé est l'es ter méthoxyméthylique. 60.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 56, caractérisé en ce qu'on effectue la désestérification d'un ester de formule (II) par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. 61.- Procédé suivant la revendication 60, caractérisé en ce que CO2A est un groupe de formule CHA2A3, où A2 et A3 ont la même signification que dans la revendication 35. i 62.- Procédé suivant la revendication 61, caractérisé en ce que l'ester est l'ester benzylique ou p-méthoxybenzylique. 63.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 60 à 62, caractérisé en ce qu'on utilise une pression faible, moyenne ou élevée d'hydrogène, notamment une pression égale ou légèrement supérieure à la pression atmosphérique. 64.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 60 à 62, caractérisé en ce que le catalyseur à base de métal de transition est du palladium, notamment du palladium fixé sur du charbon, du sulfate de baryium ou du carbonate de calcium. 65.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 60 à 64, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée dans un solvant dans lequel l'ester est soluble, notamment dans le tétrahydrofuranne. 66.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 60 à 65, caractérisé en ce que lthydrogénation est effectuée en présence d'une base. 67.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 60 à 65, caractérisé en ce que l'acide libre produit par l'hydrogénolyse est ensuite converti en un sel par l'addition d'une base. 68. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 57 à 67, caractérisé en ce qu'il est adapté à la préparation d'un sel de lithium. 69.- Procédé suivant la revendication 68, caractérisé en ce que le sel de lithium est ensuite converti en un autre sel par échange dolions, notamment par passage d'une solution du sel de lithium à travers un lit de résine échangeuse de cations sous la forme sodium, potassium, calcium ou ammonium. 70.- Procédé suivant la revendication 40 pour la préparation d'un ester de formule (II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification d'un sel ou acide libre correspondant selon la formule ( 71.- Procédé suivant la revendication 70, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'un sel de formule (II) avec un halogénure d'acide ou la réaction d'un acide libre de formule tII) avec un composé diazoïque ou avec un alcool en présence d'un agent favorisant la condensation. 72.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (V) suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation d'un composé de formule (XVI) dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans la formule (V) et R19 est un groupe aryle, notamment un groupe phényle, puis si désiré on convertit un groupe ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié, ou bien si désiré on convertit un acide ou un sel en un ester. 73.- Procédé suivant la revendication 72, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation dans un solvant dans lequel le composé de.formule- (XVI) est soluble, sous une pression d'hydrogène faible, moyenne ou élevée, en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. 74.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VI) suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation d'un composé de formule (XVII) dans laquelle A et Rg ont la même signification que dans la formule (VI) et R19 est un groupe aryle, notamment un groupe phényle, puis si désiré on convertit un groupe ester en un groupe acide carboxylique libre ou salifié ou bien si désiré on convertit un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un ester. 75.- Procédé suivant la revendication 74, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation dans un solvant dans lequel le composé de formule (XVII) est soluble, sous une pression d'hydrogène faible, moyenne ou élevée, en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. 76.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VII) suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation d'un composé de formule (XVIII) dans laquelle A a la même signification que dans la formule XVII) et B1 est un groupe qui, par hydrogénation, est remplacé par un atome d'hydrogène, puis si désiré on convertit un groupe ester en un groupe. acide carboxylique libre ou salifié, ou encore si désiré on convertit un groupe acide carboxylique libre ou salifié en un ester. 77.- Procédé suivant la revendication 76, caractérisé en ce que Bî est un groupe CO2CH2R19, où R19 est un groupe aryle tel qu'un groupe phényle. 78.- Procédé suivant la revendication 76 ou 77, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation dans un solvant dans lequel le composé de formule (XVIII) est soluble, sous une pression d'hydrogène faible, moyenne ou élevée, en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. 79.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (V) suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation d'un composé de formule (IX) suivant la revendication 24. 80.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VI) suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénationdlun composé de formule (XIX) dans laquelle A, R5 et Rg ont la même signification que dans la formule (IX) suivant la revendication 24. 81.- Procédé pour la préparation d'un composé zwitterio- nique cristallin de formule (VIII) tel que défini dans la revendication 23, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation dans un solvapt organique d'un composé de formule (XXIII) dans laquelle B1, B2 et B3 sont des groupes qui, par hydrogénation, sont remplacés par des atomes d'hydrogène. 82 - Procédé suivant la revendication 81, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation dans un solvant dans lequel le composé de formule (XXIII) est soluble, sous une pression d'ny- drogène faible, moyenne ou élevée, en présence d'un catalyseur à base de métal de transition. 83.- Procédé suivant la revendication 61 ou 82, caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est récupéré à partir du mélange réactionnel par séparation du catalyseur, puis élimination progressive du solvant jusqu'à ce que la cristallisation commence, ou bien par addition d'un solvant moins polaire jusqu'à ce que des cristaux soient obtenus, ou encore par recristallisation à partir d'un solvant chargé d'humidité choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, l'éthanol ou l'isopropanol. 84.- Procédé pour la préparation d'un sel d'un composé de formule (XXIV) Voir formule page suivante. dans laquelle B4 est un groupe R ou OR9 éventuellement substitué~ par un groupe carboxyle salifié, où R9 a la me me signification que dans la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse basique d'un sel d'un composé de formule (XXV) dans laquelle B5 est un groupe R9' ou OR9 suivant la formule (XXIV) et B6 est un groupe R9, ou B5 et B6 sont reliés ensemble de façon à faire partie d'une fraction molaire cyclique. 85.- Procédé suivant la revendication 84, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'hydrolyse par l'addition d'une base à une solution aqueuse du composé de formule (XXV) selon une vitesse permettant de maintenir le pH entre 7,5 et 9,8. 86.- Composition pharmaceutique, notamment sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé de formule (II) suivant la revendication 1 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 87.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 86, caractérisée en ce quelle est adaptée en vue d'une utilisation orale, locale ou parentérale, cette composition pouvant renfermer un sel d'un composé de formule (II) sous forme stérile. 88.- Composition suivant la revendication 86 ou 87, caractérisée en ce qu'elle renferme également un antibiotique à cycle p-lactame. 89.- Composition suivant la revendication 88, caractri- sée en ce que le rapport entre le composé de formule (II) et l'autre agent antibactérien est compris entre 3/1 et 1/10, notamment entre 1/1 et 1/8, et est plus spécialement égal à 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 ou 1/6. 90.- Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire suivant l'une quelconque des revendications 86 à 89, caractérisée en ce qu'elle- renferme de 25 à lCGO mg, et notamment de 50 à 500 mg d'un composé de formule (LI), 91.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 86 à 88, caractérisée en ce qu'elle renferme de 150 à 1000 mg d'amoxycilline, d'ampicilline, ou d'un composé donnant naissance à-celles-ci dans le corps, et de 25 à 500 mg d'un composé de formule (II), notamment de 200 à 750 mg d'amoxycil- line ou d'un sel de celle-ci, plus spécialement d'amoxicilline trihydrate ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'amoxycilline, et de 25 à 500 mg'd'un composé de formule CII). 92.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 86 à 91, caractérisée en ce que le composé de formule (II) est le 9-benzyloxycarbonylaminodésoxyclavulanate de sodium, le 9-benzamidodésoxyclavuianate de sodium, ou le composé de formule (VIII) suivant -la revendication 23. 93.- Composition suivant la revendication 92 dans laquelle le composé de formule (Il) est le composé de formule (VIII), caractérisée en ce qu'elle renferme également une pénicilline ou une céphalosporine, le rapport entre le composé de formule (VIII) et la pénicilline ou la céphalosporine étant notamment compris entre 3/1 et 1/10. 94.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme de 150 à 1000 mg d,'amoxycilline ou bien d'un ester hydrolysable in-vivo ou d'un produit d'addition avec un aldéhyde ou une cétone, ou d'un sel de ceux-ci, et notamment de 200 à 500 mg d'amoxycilline ou d'un sel de celle-ci, ou bien d'ampicilline ou a'un sel de celle-ci, et de 50 à 500 mg et plus spécialement de 50 à 250 mg d'un composé de formule (VIII), ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 95.- Composé suivant la revendication 94, caractérisé en ce qu'il renferme de l'ampicilline trihydrate ou de i'amoxycilline trihydrate. 96.- Composition suivant la revendication 94 ou 95, adaptée en vue d'une administration orale,caractériséeen ce qu'elle renferme 250 mg d'amoxycilline trihydrate et 50, 62,5, 80, 125 ou 250 mg-d'acide 9-aminodésoxyclavulanique, ou bien 500 mg d'amoxycilline trihydrate et 62,5, 100, 125, 165 ou 250 mg d'acide 9-aminodésoxyclavulanique. 97.- Composition suivant l'une quelconque des reven dications 86 à 90, caractérise en ce qu'elle renferme de la carbénicilline, de la ticarcilline ou un composé donnant naissance à celles-ci dans le corps. 98.- Composition suivant la revendication 97, adaptée en vue d'une administration par injection, caracterisée en ce qu'elle renferme un sel de carbénicilline ou de ticarcilline et de 1 'acide 9-aminodésoxyclavulanique. 99.- Composition suivant la revendication 97, adaptée en vue d'une administration orale, caractérisée en ce qu'elle renferme un sel ou un ester hydrolysable in-vivo de carbénicilline ou de ticarcilline et de l'acide 9-aminodésoxyclavulanique. 100.- Composé de formule (II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce1 qu'il est préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 40 à 85.