FR 2400894 A1 19790323 FR 7403175 A 19740131 La présente invention concerne de nouveaux composés, de nouveaux procédés pour leurs préparati s, denouveaux intermédiaires chimiaues utilisables dans ces procédés ainsi que l'utilisation de ces composés comme médicaments pour l'Homme et en Médecine vétérinaire La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formules générales dans lesquelles R représente llhydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologiaue. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non, ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 represente une cétone alpha ou beta hydroxy. X = -CH2-CH2-, (cis) -CH-CH- ou -C=C On prépare cesproduits en partant d'un composé dej décrit dans une autre demande de brevet par la demanderesse et de formule (I) qui, par oxydation de l'oléfine par le têtraoxyde a'osmium -, suivie d'une réduction fournit le composé (Il). Cette oxydation s'effectue dans un solvant organique qui peut être le dioxanne ou la pyridine parexemple. La réaction se fait à la température ambiante ou à température plus basse, en général en laissant l'oléfine et le tétraoxyde d'Osmium en contact pendant plusieurs 3 ours. La réduction se fait avec un courant dthydrogene sulfuré ou avec du sulfure de sodium par exemple.Le bioxyde d'Osmium noir est filtré et, par traitement de résidu après évaporation du solvant on obtient le diol ( II). La transformation du diol en acétonide (III) se fait avec le (CH3)2C(OCH3)2 dans l'acétone anhydre et en présence d'acide paratoluène sulfonicue. Le composé (III) subit ensuite une hydrogénolyse du groupement éther benzylique avec du Palladium sur charbon (5 à 10%) dans l'acétone anhydre, en présence d'une trace d'acide. On obtient l'alcool correspondant qui, par oxydation de Collins, conduit à l'aldéhyde ( complexe pyridine-anhydride chromique). Le solvant utilisé est en général le chlorure de méthylène et la température peut varier de O à 25 . L'aldéhyde est utilisé tel quel pour le stade suivant, à savoir sa transformation en trans-none lactone par action du dérive sodG bu dSmethyl-2 oxoEthyl-phosphonate dans le diméthoxyéthane par exemple. La réduction de la fonction énone se fait, avec un rendement de 97% , par action du borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane a 200 pendant 1/2 heure. On obtient ainsi un mélange de lactone alpha hydroxy et 15 bêta épimère (l/l). On sépare l'isomère 15 alpha par chromatographie préparative sur couche mince. L'épimère 15 bêta est réutilisé dans la synthèse par sa conversion en lactone trans-énone par action du bioxyde de manganèse activé dans le dichlorométhane ou par de la dichlorocyanoparabenzoquinone dans le dioxanne à 50Q. Le composé 15 alpha-hydroxy est transformé en son éther 15 alpha-tétrahydropyrannylé ( R1=H) en utilisant du dihydropyranne ( 10 moles pour une mole de produit) dans du dichlorométhane anhydre. La lactone est ensuite réduite par le diisobutylaluminium dans le toluène à -600 pendant 30 minutes et ensuite on traitepar le sel disodique de l'acide 5triphényl phosphoniopentanoique dans le diméthhylsulfoxyde anhydre (Rdt 80%).Le groupement protecteur tétrahydropyrannyle est facilement hydrolysé en utilisant de acide acétique aqueux (acide 2/ eau 1) pendant 3 heures à 370 On obtient ainsi la Prostaglan dine IY. Avec une hydrolyse un peu plus énergique, on obtient la Prostaglandine V. EXEMPLE I : Obtention du diol (11) lg de l'oléfine (I) mis en solution dans 10 cm3 de pyridine est traité avec 0,2g de tétraoxyde d'Osmium dans 4cm3 de pyridine. On laisse à température ambiante pendant 3 jours, puis met le mélange réactionnel dans un bain de glace et fait passer un lent courant d'hydrogène sulfuré. Le bioxyde d'Osmium préci- pite. On filtre et évapore la pyridine sous vide. Le résidu est repris par 20 cm3 d'acétone et décoloré par du Charbon activé et filtré. On évapore ensuite le solvant et obtient ainsi le composé (Il) que l'on purifie par chromatographie en couche mince. EXEMPLE 2 : Obtention du composé (III) Le diol (fi) ( 900 mg} est dissous dans 20 cm3 d'acétone anhydre avec du ( CH3)2 C(OCH3)2 en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique. La réaction terminer on distille le solvant et obtient ainsi le composé (III) avec un rendement de 90%. EXEMPLE 3 : Obtention du composé par hydrogenolyse de (III). On dissout 600 mg de (III) dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et on agite avec de l'hydrogène en présence de Palladium sur charbon (10%) et de 2 gouttes d'acide perchlorique. On filtre et évapore, puis on reprend par del'acétate d'éthyle, lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi le composé de l'exemple 3. EXEMPLE 4 : Préparation de l'aldéhyde A 32 cm3 de chlorure de méthylène à Oc on ajoute 18g de Célite et llg de complexe anhydride chromique dipyridine puis, en agitant 400 mg de composé IV dissous dans du chlorure de méthylène (5cm3). Après agitation pendant 10 minutes à Oc on ajoute l0g de sulfate acide de sodium en maintenant l'agitation encore pendant 10 minutes. On filtre ensuite et concentre sous vide à Oc. L'aldéhyde obtenu est une huile que l'on utilise immédiatement dans le stade suivant. EXEMPLE 5 : Préparation du composé On alkyle l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 4 en milieu diméthoxyéthane ( 60cm3) additionné d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On ajoute ensuite 1,3g de diméthyl-2-oxoheptylphosphonate de sodium dans 30 cm3 de diméthoxyéthane. Après agitation pendant 1/2 heure on ajoute l'aldéhyde en milieu diméthoxyéthane. L'agitation est continuée pendant 2 heures sous Argon. Après addition de quelques gouttes d'acide acétique, on distille le solvant sous pression réduite sans chauffer. Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince puis réduit par le borohydrure de zinc, à la tempErature ambiante ( 500 mg deproduit = durée environ 30 minutes) La réduction est suivie par chromatographie sur couche mince. On sèche apres traitement, sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. On obtient 240 mg de chacun des deux isomères 15 alpha et 15 bêta hydroxy que l'on sépare par chromatographie surplaque de gel de silice. L'isomère 15 alpha hydroxy est traité par 0,1 cm3 de dihydropyran ne après sa mise en solution dans 2,5 cm3 de chlorure de meth- lène et addition de 0,5 cm3 d'acide para-toluène sulfonique dans le tétrahydropyranne (100 mg dans 20 cm3). On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine et loO cm3 d'éther, puis on traite par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille on obtient ainsi le composé de l'exemple 5. EXEMPLE 6 : Obtention du composé Le composé de l'exemple 5 ( 300 mg) est réduit sous atmosphère d'Argon par une solution de 1,20 cm3 d'isobutylaluminium dans le toluène ( 2 cm3 dans 6 cm3 de toluène). On opère à -60 (25 minutes) et décompose l'excès de réactif par du méthanol. Après addition de 120 cm3 d'éther à la température ambiante on filtre et lave le précipité à l'éther. Les extraits éthérés sont ensuite traités par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtres et concentrés sous vide. On ajoute ensuite au résidu ( 270 mg) de bromure de 4-carboxybutyltriphenylphosphonium ( 900mg) en milieu diméthylsulfoxyde anhydre,en présence de diméthylsulfoxyde de sodium tPp iante et atmosphère d'Azote ou d'Argon). On agite pendant 15 heures, évapore sous vide ( à 350) , ajoute de l'eau, lave plusieurs fois avec un mélange d'acétate d'éthyleet éther, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide oxalique jusqu'à pH 2, puis extrait avec un mélange de n-pentane éther (1/1). On traite ensuite la couche organique Rr une solution saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide en obtenant le composé de l'exemple 6. EXEMPLE 7 : Obtention des composés Pour obtenir (IV) on agite à température ambiante, pendant 4 heures le composé de l'exemple 6 en solution dans l'acide acétique aqueux C2/1). On traite ensuite en concentrant sous vide puis en éliminant toute trace d'acide acétique par l'acétate -d'éthyle. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient ainsi la Prostaglandine. La Prostaglandine (V) est obtenue de la même façon mais en opérant à 350 en milieu acide acétique aqueux (3/1) plus concentré en acide. REVENDICAT ICNS 1 - Composés de formule générale (V) dans laquelle R représente l'hydrogène,un alkyle hférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie comme les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine R1 est l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non, ou un cyclopropyle substitué ou non R2 est une cétone alpha rhydroxy ou beta hydroxy X = -CH2-CH2, (cis) -CH=CH- ou -e- C 2 - Composés de formule (Iv) dans laquelle R, R1 et R2 et X ont la même signification que dans la revendication 1. 3 - Composés de formule (III). 4 - Composés de formule (II). 5 - Procédé de production des composés de formule ( II) consistant à oxyder l'oléfine (I ) par le tétraoxyde d'osmium. 6 - Procédé de transformation des composés de formule (II) en composés de formules (III) par une série de réactions consistant d'abord en une hydrogénolyse suivie d'une réaction de Wittig par le méthylène triphénylphosphorane ensuite à une oxydation de Collins avec obtention de l'énonce que l'on réduit ensuite en dérivé 15 alpha-hydroxy, éthérifie, réduit et alkyle et transforme ensuite en composés de formules générales (1V) et (V). 7 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés des revendicationsl,2, 3, et 4 en association avec un véhicule pharmaceutique.