FR 2403325 A1 19790413 FR 7738526 A 19771212 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour l'ob- tention d'acides &alpha;-(4'-alkyl-phényl)alcanoïques. Plus particulibrement, ce procédé est relatif à ltobtention d'acides &alpha;-(4'- alkyle inférieur-phényl)acétiques et d'acides &alpha;-(4'-alkyle in férieur-phényl)propioniques, correspondant à la formule générale suivante Dans cette formule, Ri représente un alkyle inférieur (C1-C5), à chatne linéaire ou ramifiée et R représente l'hydrogène ou le méthyle. I1 est déjà connu que les acides a-(4a-alkyl-phényl)alcanoSques possèdent des propriétés thérapeutiques éprouvées notamment dans leur application comme anti-inflammatoires, anti-pyrétiques et analgésiques. On connait également de nombreuses voies de synthèse de ces produits, dont quelques-unes ne sont pas rentables à l'échelle industrielle, de sorte que leur intérêt est simplement scientifique ou théorique. Parmi les voies les plus viables industriellement, méritent une attention spéciale, celles dont l'étape finale part de l'aldéhyde correspondant, pour arriver à l'acide voulu au moyen d'un procédé d'oxydation qui a lieu comme suit :: Au cours des expériences réalisées pour parvenir à la découverte du procédé selon la présente invention, on a effectué des études tendant à obtenir les acides de la formule (I) avec un rendement industriel et en utilisant la voie "via l'aldéhyde". Gracie aux recherches effectuées en vue de connaître quels sont les pro cédéslidoines, on a découvert que l'oxydation se réalise à haut rendement et, en outre, nettement,ssi l'on utilise comme oxydant le chlorite sodique en présence d'acide sulfamique; cette méthode s'est révélée, de nos jours, comme une des méthodes les plus adéquates pour l'oxydation sélective des aldéhydes et elle a été appliquée, par exemple, à l'oxydation de la vanilline (Scand, Chem.Acta, 27 (1973 n 3, pages 888-890). Etant donné que les aldéhydes (II) ne sont pas des produits commerciaux, ils s'obtiennent, suivant la présente invention, à partir des benzaldéhydes correspondants (R=H) ou des acétophénones correspondantes (R= CH3), suivant le schéma réactionnel ci-dessous (intermédiaire non isolé) Ce nouveau procédé d'obtention des acides (I) consiste donc dans la réalisation de la séquence opératoire de deux phases Par la première phase, on obtient la transformation du 4-alkylbenzaldéhyde (R=H) ou de la 4-alkyl-acétophénone (R=CH3) (formule IV) dans le a -(4'-alkyl-phényl)acétaldéhyde (R=H) ou le a-(4- alkyl-phényl )propionaldéhyde (R=CH3) correspondant (formule II) au moyen de la réaction avec le chlorométhyl-éthyl-éther, en présence d'un halure d'alkyl-magnésium (par exemple, le bromure d' éthyl-magnésium). L'halure d'alkyl-magnésium peut titre formé, sur place, en utilisant un milieu de réaction inerte contenant du magnésium, du chlorure mercurique et du bromure d'alkyle (par exemple, bromure d'éthyle).La réaction avec le chlorométhyléthyl-éther a lieu convenablement à basse température (de l'ordre de onc). L'intermédiaire (III) ainsi formé se transforme par acidification (avantageusement au moyen de l'acide formique) dans l'aldéhyde (II). La deuxième phase du procédé (oxydation) se réalise, ainsi qu'il aété déjà indiqué, au moyen de chlorite sodique, dans un milieu aqueux, en présence d'acide sulfamique. La réaction a lieu de manière adéquate à la température ambiante. Il faut constater que les acides (I) possèdent, pour le cas de R f H, un carbone asymétrique (marqué (*) dans les formules). Cela signifie que les acides a-(4'-alkyle inférieur-phényl)pro pioniques faisant l'objet du procédé de la présente invention, peuvent exister aussi bien sous forme de mélange racémique que sous forme de chacun de leurs antipodes optiques, D ou L. Comme complément du procédé revendiqué, on peut donc effectuer la séparation de formes isomères par l'application des procédés habituels de séparation des antipodes optiques ; par conséquent, les mélanges racémiques, de même que les produits optiquement actifs pouvant obtenir à partir de tels mélanges par dédoublement au moyen de méthodes physiques connues, entrent également dans le cadre de la présente invention, Les exemples suivants sont illustrants mais non limitatifs de l'objet du présent brevet d'invention Exemple 1 Obtention de l'acide a -(4t-isobutyl-phényl)propionique. Première phase : Obtention du a-(4'-isobutyl-phényl)propional- déhyde. Dans un réacteur approprié, on introduit 100 ml de tétrahydrofu rane (THF), 36,46 g de limailles de magnésium et 1 g de chlorure mercurique. Sur ce mélange au reflux, on dégoutte pendant 15 minutes 10,9 g de bromure d'éthyle dissous dans 60 ml de THF. On maintient le reflux jusqu'à la formation du magnésien. On refroidit à OOC et on ajoute, dans un intervalle de deux heures environ, un mélange de 176 g de p-isobutylacétophénone et 114 g de chloro méthyl-6thyl-éther, en maintenant la température entre 0 et 50C. L'addition finie, on maintient la réaction pendant 6 heures à la mtme température, Finalement, cn décompose le complexe en ajoutant à la masse de réaction 134 g de chlorure amonique dissous dans 400 ml d'eau. On décante la phase organique, on évapore le dissolvant à vide et, à l'huile obtenue, on ajoute 340 g d'acide formique, On porte deux heures au reflux, on sépare la phase or gallique, on lave avec de l'eau et une solution de bicarbonate et on sèche, par exemple, sur dù sulfate sodique anhydre. On évapore le dissolvant à vide et on distille le cru résultant (90-940C à 2 mm Hg). On obtient 170 g de &alpha;-(4'-isobutyl-phényl)propional- déhyde (rendement = 89,4%). Seconde phase : Oxydation de l'aldéhyde obtenu à l'acide. Dans un réacteur approprié, on introduit 190 g de a-(4'-isobu tyl-phenyl)propionaldéhyde, obtenu de la manière indiquée ci-dessus, on ajoute 960 g d'eau et 101 g d'acide sulfamique. Pendant 2 heures, on dégoutte 386 g dune dissolution de chlorite sodique à 24%. On filtre le précipité obtenu, on lave et recristallise dans une solution méthanoî/eau. On obtient 157,5 g (rendement 76,5%) d'un solide ayant un point de fusion de 76-770C, dont les caractéristiques physico-chimiques, l'analyse élémentaire et les spectres IR et RNM correspondent à ceux de l'acide a-(4'- isobutyl-phényl )propionique. Le produit de départ de la phase première (4-isobutyl-acétophé- none) peut s'obtenir comme suit : Dans un réacteur, on met 600 ml de chlorure de méthylène et 586,9 g detrichIorure d'aluminium. En entretenant une forte agitation et en maintenant la température entre 100 et 2O0C, on ajoute 228,8 g d'anhydride acétique et, ensuite, 268 g d'isobu tylbenzène. On augmente la température jusqu'au reflux, et on continue à refluer pendant deux heures environ. On refroidit et on décharge sur de la glace pilée ; on décante la phase organique, on lave avec de l'eau et après avec de l'hydroxide sodique 0,5N. On sèche sur du sulfate sodique anhydre et on évapore le dissolvant à vide. Le cru résultant est distillé à vide (920C à 0,8 mn Hg) en obtenant 324 g de 4-isobutylacétophénone (R = 92%). Rendemant global du procédé 62/63% ( partir de l'isobutylbenzène) 68/69% (à partir de l'isobutylacétophénone) Exemples 2 à 8 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple précédent mais en remplaçant le produit de départ, p-isobutylacétophénone, (ou bien, p-isobutylbenzène), par les produits similaires spécifiés ci-après, on obtient les acides a-(4'-alkyl-phényl)acétiques ou propioniques correspondants Exemple -R -R1 Produit obtenu p.f.Rende ment(x) 2 -H -CH2-CHCH3 acide &alpha;-(4'-isobutyl- 85/87 71 % CH3 phényl)acétique 3 -R -CH2-CH3 acide &alpha;-(4'-éthyl- 92/940 72 % phényl)acétique 4 -CH3 -CH2-CH3 acide &alpha;-(4'-éthyl- 35/370 67 % phényl )propionique 5 -CH3 -CH2-CH2-CH3 acide a-(4'-propyl- 39/400 69 % phényl )propionique 6 -CH3 -CH CH3 acide &alpha; ;-(4'-isopropyl- 67/690 68 % CH3 phinyl)propionique CH3 7 -CH -CH -CH3 acide a-(4'-secbutyl) 49/510 69 % CH3 propionique 8 -CH3 -CH CH2-CH3 acide a-(4'-isopentyl (Eb. 640 66 % CH2-CH3 phenyl)propionique à 0,002 mm) (X) à partir de l'oxo-composé (IV) L'intérêt et les avantages du nouveau procédé pour l'obtention d'acides -(4'alkyl-phényl )alcanoîques selon la présente invention ressortent bien de la description qui précède. Entrent également dans le cadre de l'invention, les modifica- tions ou substitutions susceptibles d'être apportées, par l'homme de l'art, au processus décrit ci-dessus et qui, sans en altérer les dispositions originales, n'en seraient que de simples équivalents techniques. REVENDICATIONS 1. - Procédé pour l'obtention d'acides alpha-(4'-alkyl-phenyl) alcanotques correspondant à la formule générale suivante où R1 représente un alkyle inférieur (C1-C5) et R représente l'hydrogène ou le méthyle, caractérisé en ce qu'on part de l'oxo-composé correspondant ayant la formule générale (où R1 et R ont la signification indiquée) lequel est soumis aux deux phases opératoires suivantes - a) réaction avec du chlorométhyl-éthyl-éther en présence d'un halure d'alkyl-magnésium (par exemple, bromure dtéthyl-magné- sium) pour former l'intermédiaire lequel, sans besoin d'isolement, est traité comme un acide (de préférence, acide formique, au reflux) pour obtenir l'aldéhyde cette réaction s'effectuant dans un milieu diluant constitué par le tétrahydrofurane et opérant à basse température (de préférence entre 00 et 50C), - b) oxydation de l'aldéhyde (II) à la température ambiante pour obtenir le produit final (I) en utilisant comme oxydant le chlorite sodique en présence d'acide sulfamique dans un milieu aqueux, en donnant la faculté, si nécessaire, de dédoubler, dans leurs isomères optiques (enitilisant les procédés connus), les mélanges racémiques des produits obtenus (R = CH3) ou bien d'effectuer une synthèse optiquement dirigée à partir de produits (III) optiquement actis.