FR 2402651 A1 19790406 FR 7727192 A 19770908 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs BURET Jean-Pierre, HERCELIN Bernard et HAMON Jean François, concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'oxadiazole. Dans sa demande de brevet déposée en France le 16 Avril 1975 sous le n 75.11785 et publiée sous le n 2307 531, la société demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de l'oxadiazole et leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits. La société demanderesse a cherché depuis lors à préparer certains dérivés de l'oxadiazole figurant dans la demande de brevet précitée au départ de matières premières peu couteuses et facilement accessibles afin de simplifier la mise en oeuvre industrielle du procédé ; elle a trouvé un procédé qui permet d'obtenir les dérivés en cause avec un bon rendement, au départ de matières premières peu couteuses et facilement accessibles. La présente demande a ainsi pour objet un nouveau procédé de préparation des dérivés de l'oxadiazoie répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical de formule : - (CH2)n-COOH dans lequel m est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, ou R représente un radical de formule COOH ou de formule - NH - (CH2)n - CO-R1 dans lequel n est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R1 représente un un radical hydroxyle ou un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode avec un produit de formule H - S - R' (III) dans laquelle R' représente un radical de formule : -(CH2)m-COOH dans lequel m à la signification déjà indiquée, ou R' représente un radical de formule ou un radical de formule (CH2)n - COOH dans lequel n a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R' à la signification déjà indiquée, puis que l'on isole le produit de formule (IA) ainsi obtenu et, le cas échéant, à condition d'avoir préparé un produit de formule (IA) dans laquelle R' représente un radical de formule fait réagir ce dernier, ou un drive fonctionnel de ce produit avec un produit de formule : NH2 = (CH2)n - CO - R1 (IV) dans laquelle n et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle n et R1 ont la signification déjà indiquée. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit le terme radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l!invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est effectuee au reflux dans une solution d'éthylate de sodium ou dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. b) Le dérivé fonctionnel du produit de formule (Ia) dans lequel R' représente un radical de formule est un halogénure d'acide tel un cniorure d'acide. c) La réaction du produit de formule 1a dans laquelle R' représente un radical de formule ou d'un dérivé fonctionnel de ce produit avec un produit de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chloroforme en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexyl-carbodiimide. Comme indiqué dans la demande française précitée, les produits de formule (I) possédant un groupement carboxyle présentent un carac tere acidet dans ce cas, des sels métalliques ou des sels avec des bases azotées peuvent être preparf tsen faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques lesyproduits de formule (I) possédant un groupement carboxyle avec un hydroxyde métallique ou une base azotée au sein d'un solvant organique, tel que l'éthanol. De même, comme indiqué dans la demande française 2 307 531, les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement alcoxyle présentent un caractère basique; dans ce cas, des sels d'addition avec les acides peuvent être préparés en faisant réagir,en proportions sensiblement stoechiométriques lesdits produits de formule (I) avec un acide minéral ou organique, au sein d-'un solvant tel que l'éther. Les produits de formule I qui présentent un carbone asymétrique peuvent être dédoublés en isomères optiquement actifs, au moyen de bases optiquement actives. De tels exemples figurent dans la pre mière demande de certificat d'addition, à la demande française nO 2 307 531, déposée le 15 Avril I976 sous le n076 11162. Enfin, il va de soi que les acides ou les esters obtenus dans le procédé objet de la présente demande peuvent etre estérifiés ou saponifiés comme indiqué dans la demande française 2 307 531. L'invention a enfin pour objet, à titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale I, le chlorure d'acide de formule Les produits de formule générale I obtenus par le procédé objet de la présente invention, possédent de très intéréssantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués notamment de remarquables pro priétés antiinflammatoiresvrespiratoires et antitussives périphériques.En raison de ces propriétés, les produits de formule générale I peuvent être utilisés à titre de médicaments par exemple dans le traitement de la toux, des bronchites aigües et chroniques, dans le traitement et la prévention des affections bronchopulmo naires d origine infectieuse, des carences immunologiques, des agressions par le tabac, ainsi que dans le traitement et la pré vention des hypersecrétions bronchiques aigües et chroniques. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut étre par exemple de 1 mg à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple I:Acide 3-/S(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl/thiopropionique. Dans 500 cm3 d'éthanol absolu on introduit 14,1 g de sodium, ajoute 31,5 g d'acide mercapto-3-propionique, agite 30 minutes puis ajoute goutte à goutte 58,35 g de 5-chloratiéthyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On porte au reflux 12 heures, laisse refroidir, essore et évapore sous vide. On reprend le résidu par 500 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse par 4 fois 300 cm3 d'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 1-2 par addition acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On traite par du charbon actif, filtre, évapore et fait recristalliser le produit obtenu dans le tétrachlorure de carbone puis dans le mélange ethanol-eau (I-I). On obtient 56,3 g d'acide 3-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)- methyl/-thiopropionique sous forme de cristaux blancs fondant à IIBC Exemple 2 : Acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl/thio- propionique. Dans 500 cm3 d'éthanol absolu on introduit 13,8 g de sodium, ajoute 31,8 g d'acide mercapto-2-propionique, agite 30 minutes puis ajoute goutte à goutte 58,35 g de 5-chlorométhyl 3-phényl 1,2,4- oxadiazole dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On porte au reflux 6 heures, -laisse refroidir, essore et évapore sous vide. On reprend le résidu par 500 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse par 4 fois 300 cm3 d'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 1-2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et traite par du charbon actif. On filtre, évapore et fait recristalliser le produit obtenu dans 100 cm3 de de tétrachlorure de carbone. On obtient 52 g d'acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)- méthyl/-thiopropionique sous forme de cristaux blancs fondant à 650 C. Exemple 3 : Acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol 5-yl)-méthyl/thiopropionique. Dans 20 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on introduit 2,2 g d'acide mercapto-2-propionique, porte au reflux 15 minutes puis ajoute goutte à goutte 3,9 g de 5-chloromethyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 15 cm3 d'éthanol. On porte au reflux 2 heures, laisse refroidir, évapore sous vide, reprend le résidu par 100 cm3 d'eau, extrait la phase aqueuse extrait par 2 fois 25 cm3 d'éther puis acidifie et par 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre, évapore et obtient 3,1 g d'une huile incolore qui cristallise. On fait recristalliser le produit brut obtenu dans 10 cm3 de tétrachlorure de carbone et obtient l'acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol 5-yl)-méthyl)-thiopropionique. Le produit obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 2. Exemple 4 : 2-/S- (3-phényl 1,2, 4-oxadiazol-5-yl) -méthyl -thiopropionyl glycine. Dans 125 cm3 d'éthanol absolu on introduit 3,7 g de sodium, ajoute après réaction 13,04 g de 2-mercapto propionyl-glycine dans 50 cm3 d'éthanol absolu, agite 30 minutes puis ajoute goutte à goutte 15,6 g de 5-chloromethyl 3-phényl 1,2,4-oxadiazole dans 50 cm3 d'éthanol absolu. On porte au reflux 4 heures, laisse refroidir, essore et évapore sous vide. On reprend le résidu obtenu par 200 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse par 4 fois 200 cm3 d'éther. On acidifie cette phase aqueuse jusqu'à pH 1-2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 2 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et traite par du charbon actif. On filtre, évapore et fait recristalliser le produit obtenu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 3,4 g de 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl. thiopropionyl glycine sous forme de cristaux blancs fondant à 1121140C. Exemple 5 : ester éthylique de la 2-/S-(3- phényl1,2,4-oxadiazol-5- yl) -méthyl/thiopropionylglycine. A) Preparation de l'ester éthyligue de la glycine Dans 300 cm3 de chloroforme, on introduit 50,2 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la glycine, agite et ajoute 30,34 g de bicarbonate de sodium anhydre. On porte 3 heures au reflux, laisse refroidir, filtre et rince au chloroforme. On recueille la solution chloroformique de l'ester éthylique de la glycine que l'on utilise le plus tot possible dans le stade suivant. B) Condensation. On dissout 88 g d'acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl) méthyl/-thiopropionique obtenu comme indiqué à l'exemple 2 ci-dessus dans la solution chloroformique de l'ester éthylique de la glycine préparée ci-dessus, ajoute lentement en 1 heure 30 environ, une solution de 67,98 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 400cm3 de chloroforme. On agite encore 30 minutes à température ambiante, puis porte 2 heures au reflux. On laisse reposer 12 heures, filtre, rince au chloroforme, lave le filtrat par 2 fois 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis par 150 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide. On dissout le produit brut obtenu dans un minimum de chlorure de mé- thylène, filtre, ajoute de l'éther et cristallise. On obtient 97,2 g d'ester éthylique de la 2-/S-(3-phéhyî 1, 2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionyl glycine sous forme de cristaux blancs fondant à 960 C. Exemple 6 : 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl]-thiopropionyl glycine. Stade A : chlorure de l'acide 2-[S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl) mé thyl/-thiopropionique. On introduit 2,64 g d'acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol5-yl)méthyl-thiopropionique (préparé comme indiqué à l'exemple 2) dans 100 cm3 d'éther de pétrole. On agite et introduit dans la suspension obtenue 1 cm3 de chlorure d'oxalyle et I goutte de - pyridine. On chauffe à 30-400C puis porte au reflux pendant 4 heures. On laisse refroidir, évapore l'éther de pétrole et recueille 2,8-g de chlorure de l'acide 2-/S-(3-phênyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl) méthyl/-thiopropionique sous la forme d'un liquide jaunâtre que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 2-/S- (3-phényl 1,2, 4-oxadiazol-5-yl) -méthyl/-thiopropio- nyl glycine. On introduit 750 mg de glycine et 5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N puis goutte à goutte et simultanément une solution de 2,8 g de chlorure de l'acide 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-méthyl/-thiopropionique dans 10 cm3 d'acétone et une solution d'hydroxyde de sodium 4 N. On agite encore pendant 20 minutes puis acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 1-2. On reprend par du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute de l'hexane et glace. Après essorage, on recueille 1 g de 2-/S-(3-phényl 1,2,4-oxa diazol-5-yl) -méthyl/-thiopropionyl glycine sous forme de cristaux blancs fondant à 112-1140CI REVENDICATIONS 1) - nouveau procédé de préparation des dérives de ltoxadiazole répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical de formule : -(CH2)m-COOH dans lequel m est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, ou R représente un radical de formule ou de formule : dans lequel n est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule : dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un produit de formule :: H - S - R' (III) dans laquelle R' représente un radical de formule : -(CH2)m-COOH dans lequel m a la signification déjà indiquée, ou R' représente un radical de formule ou un radical de formule -CO-NH-(CH)n-COOH dans lequel n a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, puis que l'on isole le produit de formule (IA) ainsi obtenu et, le cas échéant, à condition d'avoir préparé un produit de formule (I4) dans laquelle R' représente un radical de formule fait réagir ce dernier, ou un dérivé fonctionnel de ce produit avec un produit de formule : NH2 - (CH2)n - CO - R1 (IV) dans laquelle n et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule, dans laquelle n et R1 ont la signification déjà indiquée. 2) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce, que a) La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est effectuée au reflux dans une solution d'éthylate de sodium ou dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. b) te dérive fonctionnel du produit de formule (IA) dans lequel R' représente un radical de formule est un halogènure d'acide tel un chlorure d'acide. c) ta réactior du produit de formule Id dans lacquelle F'' représente un radical de formule ou d'un dérivé fonctionnel de ce produit avec un produit de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvat organique tel que le chloroforme en pre- sence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexyl-carbodiimide. - - A titre de produit industriel nouveau, nécessaire pour la- préparation des produits ae formule I, le chlorure d'acide de formule