FR 2390442 A1 19781208 FR 7714712 A 19770513 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs HEYMES René et LUTZ hndré concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Liinvention a pour objet les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogdnolyse, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome dthydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles syn ou anti étant entendu que lorsque R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et lorsque R' représente un atome d'ky- drogene, R représente également un atome d'hydrogène. Comme groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R et R', on peut citer les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle ou phtaloyle. Parti les autres valeurs de R', on peut citer les radical: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle-, tertbutyle, vinyle, propényle, butényle,éthynyle et propargyle. Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méth rl mine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine oXl la tris (hydroxy- méthyl) mdthylamine. L'invention a notamment pour objet les produits de formule I dans laquelle les groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse sont choisis dans le groupe constitué par les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement trityle, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement trityle ou un radical méthyle et A représente un atone d'hydrogène. Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particu lièrement l'acide 3-acétoxy méthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister. - soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule In dans laquelle R, R' et A ont la signification précitée. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I caractérisé en ce cuve loin fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique de formule avec un acide de formule II ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule Ia dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R retré- sente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R' représente un groupement facilement ii- minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule Ia que l'on hydrolyse éventuellement en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule Ib dans laquelle R"1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R et A représentent chacun un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atones de carbone, produits de formule Ia ou Ib que l'on salifie éverXuel- lement selon les méthodes usuelles. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite l'acide 7-amino céphalosporanique par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule II tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'au- tres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformia- tes d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivé d'acides tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé par exemple avec lthydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-ritrophénol. Dans le cas où la réaction de l'acide 7-aminocéphalosporanique s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale II ou avec un anhydride forné avec un chloroformiate d'isobutyle, on procede de préférer- ce en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir par exemple un-carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine telle que la triéthylamine. Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ia, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent autre employés anhydres ou en solution aqueuse. Comme agent d'hy- drolyse, on peut citer notamment le système zinc-acide acétique. On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que acide trifluoroacétique anhydre . ou les acides formique ou acétique aqueux pour éliminer les groupements tert-butoxy- carbonyle ou trityle. On utilise de préférence le système zinc-acide acétique pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique pour éliminer les groupes benzyles, di5enzyles et carbobenzyloxy. 'les produits de formule Ia ou Ib peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut par exemple autre obtenu nue par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple lthydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'une base organique comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solva-. ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir la thiourée sur un produit de formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyce, ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une hase; un pro du t de formule IV dans laquelle R' et alc ont la signification précitée, produit e formule IV que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéne- lyse pour obtenir un produit de formule V dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R't représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule II :: Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, la base que l'on utilise pour obtenir le produit de formule IV est l'acétate de potassium. On peut cependant utiliser les carbonates et carbona tes acides de métaux alcalins, la soude ou la potasse diluées. Be dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est de préférence le chlorure de trityle utilisé en présence de triéthylamine, ou d'autres bases aminées tertiaires telles que d'autres trîalcoyl- amines, la méthylmorpholine ou la pyridine. On peut également utiliser d'autres dérivés fonctionnels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou rar hydrogénolyse. Parmi ces dérivés, on peut citer le chlorofor miate de tert-butyle préparé in situ ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride mixte formyl-acétique préparé in situ, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbéthoxy phtalimide. La base que l'on utilise pour saponifier le produit de formule V est de préférence la soude mais on peut également utiliser d'autres bases telles que la potasse ou la barvte. L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule Il est de préférence l'acide chlorhydrique dilué mais on peut éga'e- ment utiliser l'acide acétique ou l'acide formique. Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilises comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies maligne de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Xlebsiella et à Salmonelle et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I tels que définis ci-dessus, thérareuticuement actifs et notamment ceux décrits dans les exemples. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-ces- sus. Ces compositions peuvent Btre administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en anplication topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous e formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; bulles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y autre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dc- rigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly- cols, les divers agents mouillants, dispersants ou érulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être par exemple comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à exemple 3 ou 6 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois pr Scur par voie intramusculaire. L'invention a également pour objet, à titre de produits indus- triels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement e- lininable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse cu un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ainsi que les produits de formule générale : dans laquelle R'1 représente un groupement facilerent éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc repris sente un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone. 'les produits de formule III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir du # -chloro &alpha;-oximinoacéthylacétate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chemistry 1973, Vol. 16 n 9 comme indiqué ci-après. On obtient les produits dans lesquels R' représente un groupe ment facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogérolyse par les réactions classiques utilisant des dérivés fonction- nels de ces groupements. On obtient les produits dans lesquels R' représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone par action sur le #-chloro &alpha;-oximinoacétylacétate d'éthyle des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefoIs la limiter Exemple 1 : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazol) 2-trityl hydroxymino acétioue. Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxymino acétate d'éthyle. On place 2 g de #-chloro &alpha;-oximinoaqcétylacétate d'éthyle dans 5 cm3 d'éthanol et 0,76 g de thiourée et on agite à température ambiante seize heures en tout, le chlorhydrate cristallise, on dilue par 5 cm3 d'éther, essore, rince à l'éthanol-éther (1-1) puis à l'éther et obtient 1,55 g de chlorhydrate. On dissout les 1,55 g de chlorhydrate obtenus à 40-50 C dans 8 cn3 d'eau puis neutralise jusqu'à pH 5-6 par addition d'acétate de sodium. L'amine libre cristallise. On glace puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,22 g de l'isomère anti y = 1540C. On réunit les eaux mères et de lavage de plusieurs essais, concentre, reprend à 11 eau, lave à l'éther, ajoute du carbonate acide de sodium, essore, lave à l'eau obtient 1,9 g de produit comportant deux tâches en chromatographie sur couche mince, purifie par chromatographie sur silice par élution à l'éther. Or réunit les fractions pures de l'isomère srn concentre, empâte à l'éther, essore, sèche et obtient 50 mg de cet isomère. Stade B : 2-(2-tritylamino 4-thiazoly) 2-trityl hydroxymino acétate d'éthzle. A une solution de 5,4 g de produit préparé au Stade A dans 54 cm3 de chloroforme et 7,5 cm3 de triéthylamine, on ajoute a + 100C une solution de 15 g de chlorure de trityle dans 30 cm3 de chloroforme. Après une heure de repos, on lave avec 40 cn3 déau, 20 cm3 d'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décan- te, sèche et concentre à sec. Le résidu est repris par 10 cm3 d'éther on ajoute 50 cm3 de méthanol agite, essore, lave au méthanol et obtient en deux jets 14,2 g de produit attendu. Stade C : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxy- mino acétique. 10,5 g d'ester obtenu au Stade B sont mis en suspension au voisinage du reflux dans 55 cm3 de dioxane. On ajoute lentement 17 cm3 de soude 2N. On poursuit un léger reflux, refroidit et essore le sel. Le sel est repris par 60 cm3 de chlorure de méthyl- ène, 20 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acétique. On essore 11 acide, lave à l'eau et obtient un premier jet de 7 g d'acide. On évapore le dioxane de la solution mère, on rajoute 20 cm3 de chlorure de méthylène, 10 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique. On isole un deuxième jet de 1,5 g du même produit. Soit en tout 8,5g. Analyse : C43H33O3N3S 0,5 H2O Calculé : C 75,85 H 5,03 N 6,17 S 4,7 Trouvé : 75,8 4,9 5,9 4,6 Exemple 2 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. On agite une suspension de 8,5 g d'acide préparé à l'exemple 1 dans 50 cm3 de méthanol et ajoute 5 cm3 de N-méthyl morpholine. On agite dix minutes à 3O0C, ajoute 30 cm3 de chlorure de méthylène, concentre, ajoute 100 cm3 d'éther, délite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient un premier jet de 7,2 g de sel On concentre à sec, reprend à l'éther et obtient un- deuxième jet du m!me produit. On pet en suspension sous agitation sous gaz inerte 4,24 g du sel de morpholine ci-dessus dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On agite cinq minutes, refroidit à -50C et ajoute 6 cm3 d'une solution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le chlorure de méthylène. On laisse quinze minutes sous agitation à -50C, refroidit à -20 C et ajoute une solution de 1,36 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,4 c3 de triéthylamine. On laisse une heure à température ambiante, lave avec 50 cm3 d'eau contenant 10 cm3 d'acide chlorhydrique , essore, décante, lave à l'eau et concentre à sec. On triture dars l'éther, essore, lave à l'éther et obtient 4,5 g de produit brut. On agite le produit brut une heure à +10 C dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. L'insoluble est essoré et rincé au chlorure de méthylène. On ajoute 50 cm3 d'éther au filtrat, agite, essore le précipité, lave à éther et obtient 2,29 g de produit attendu. On obtient encore un deuxième jet de 0,856 g soit 3,146 g de produit attendu. Exemple 3 : acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylicue. On met en suspension 2,29 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans 18,4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte sous vive agitation quinze minutes à 55 C On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, concentre sous vide, ajoute de l'acétone, essore, ajoute 30 cm3 d'éther, agite, essore, lave à l'éther et obtient 0,665 g de produit. On obtient encore 0,123 g de produit qui cristallise soit 0,788 g. On dissout 0,735 g du produit dans 7,5 cm3 d'éthanol et 7,5 c-) d'acétone. On ajoute 70 mg de noir de carbone, essore, chasse les solvants, délite dans l'éthanol, lave à méthanol et obtient 0,450 g d'un premier jet puis 0,105 g dans un deuxième jet. Infra rouge #C=O 1774 cm-1 (ss-lactame) 1740 cm-1 1676 cm-1 0=0 NH2 1630 cm1 NH 1520 cm-1 Exemple 4 : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétique. Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétate d'éth On place 1 g de t-chloro &alpha;-méthoxymino acétylacétate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 500C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'a pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F = 161 C. Stade B : 2-(2-tritzlamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétate d'éthyle. 4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30 C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à -100C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à -350C, ajoute en quinze minutes 6,t g de chlorure de trityle, laisse revenir à température ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, soute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F ~ 1200C. Stade C : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétique. 7,01 g d'ester obtenu au stade B sont dissous dans 35 cm3 de dioxane. On porte à 1100 au bain d'huile et ajoute en cinq minutes 9 cm3 de soude 2N, laisse trente minutes au reflux sous agitation. le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxane puis à ltéther et obtient un premier jet de 5,767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g soit en tout 6,784 g de sel. On place 3,06 g de sel dans 65 cm3 de chlorure de méthylène et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, sèche et concen- tre à sec pour obtenir quantitativement l'acide libre. Exemple 5 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétanido/ ceph-3-ème 4-carboxyliaue. L'acide sec obtenu à l'exemple 4 est dissous dans 70 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,78 g de dicyclohexyl- carbodilmide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à -10 C, ajoute une solution de 1,01 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxane, ajoute 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec.On reprend au chlorure de méthylène, lave avec 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau, sèche, délite dans éther et obtient 1,747 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1,255 g de produit pur. Exemple 6 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl 2méthoxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. 0,975 g du produit obtenu à l'exemple 5 sont agités dix minutes à 550C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 7 > 0 0 %. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide. Gn délite dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,428 g de produit pur. Analyse : C16H17O7N5S2 Calculé : C % 42,19 H % 3,76 N ffi 15,37 S % 14,08 Trouve : 42,3 4,1 15,2 13,8 Le # - chloro &alpha;-méthoxymino acétylacétate d'éthyle utilisé au départ de 11 exemple 4 a été préparé comme suit On place 22,5 g de #-chloro a-oximino acétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agita- tion une solution franche de diazométhane (à 21,6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu. Exemple 7 On a réalisé une préparation pour injection de formule - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy- mino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile ................... q.s.p. 5 cm3 Exemple 8 On a réalisé une préparation pour injection de formule - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thiasolyl) 2-hydroxy mino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique ............. 500 mg - Excipient aqueux stérile ................... q.s.p. 5 c@ Exemple 9 On a réalisé des gélules répondant à la formule : - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy- mino acétamide/ ceph-3-ème 4-carboxylique..................... 250 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée a .... 400 mR. Etude nharmacolorique des nroduits de l'invention. k) Activité in vltro méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3. 'les résultats suivants ont été obtenus PRODUIT DE L"EXEMPLE 3 SOUCHES C.H.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-sensible 5 5 Staphylococcus arreus UC 1128 Pen-résistant 10 10 Staphylococcus aureus EXP. N 54146 5 10 Streptococcus pyogènes A 561 0,5 0,5 Bacillus subtilis ATCC 6633 2 2 5 5 Staphylococcus aureus ATCC 6538 5 5 Escherichia Coli SE UC 1020 3 3 Escherichia Coli RT UC 1261 1 1 1 Excherichia Coli Exp. T O26B6 2 2 Escherichia Colt RG R55 123D 5 : 10 Klebsiella pneumoniae EXp. 52145 0,6 0,6 Klebsiella pneumoniae 2536 R 20 40 Proteus mirabilis (indol-) A 235 2 2 2 Salmonella typhimurium 420 2 2 2 Enterobacter cloacae 681 40 : 40 PRODUIT DE L"EXEMPLE 6 SOUCHES C.H.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-sensible 1 1 Staphylococcus arreus UC 1128 Pen-résistant 2 2 Staphylococcus aureus exp. N 54146 3 3 Streptococcus pyogènes A 561 0,02 0,05 Streptococcus faecalis 5432 2 2 Streptococcus faecalis 99 F 74 2 3 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.2 1 Escherichia Coli ST UC 1020 : 0,2 0,2 Escherichia Coli RT UC 1261 0,02 0,02 Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,1 0,1 Escherichia neumoniae 2 123D . 0,6 : 0,6-1 # Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0,02 0,02 Klebsiella pneumoniae 2536 R 0,6 0,6 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,02 0,02 Proteus vulgaris (indol+) A 232 2 40 Salmonella typhimurium 420 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681 40 40 Enterobacter cloacae 681 : 40 40 Providencia Du 48 5 Pseudomonas 3935 Exp. SG ; 10 40 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24h 48h Pseudomonas 8951 RGT 40 > 40 ) Serratia RG 2532 1 1 Staphylococcus Smith 1 : 1 ) Escherichia Coli Galle 0,1 0,2 Escherichia Coli E6 0,05 0,05 Escherichia Coli T 25575 : 0,05 : 0,05 Escherichia Coli T 96875 : 0,05 : 0,05 Infection expérimentale à Escherichia Coli (T) O26B6 A) On a étudié l'action du produit de l'exemple 6 sur une infec tion expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21,5 5 par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-quatre heures en bouillon nutritif de la souche Escherichia Coli (T) 026B6 de l'Institut Pasteur diluée au 1/6ème par de l'eau distillée. On a administré par injection sous cutanée ou per os une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. 'les résultats ont été les suivants Souris survi POSOLOGIE MORTALITE APRES vantes au 21 H 30 28 H 30 32 H 8ème jour. TEMOINS 9 1 0/10 0,05 mg sous cutanée 10/10 0,01 mg sous cutanée 10/10 0,25 mg sous cutanée 10/10 0,1 mg per os 9/10 0,25 mg per os 10/10 0,5 mg per os 10/10 B) En opérant dans des conditions similaires et en infestant des souris d'un poids moyen de 22,5 g par injection intrapéritonéale d'une culture de vingt-quatre heures de la souche Escherichia Coli (C) O26B6 diluée au 1/5,5ème. On obtient les résultats suivants avec le produit de l'exemple 6. POSOLOGIE Voie de M O R T A LI T E APRES Souris survivantes traitement 7H 9H 22H 23H 24H 25H 26H 31H 32H 46H 70H 4j au 8ème jour. TEMOINS 45 35 30 50 50 30 30 3 x 0,5 cm3 d'eau S.C. 1 1 8 0/10 0,015 mg S.C. 2 2 2 4/10 0,025 mg S.C. 1 1 2 6/10 0,05 mg S.C. 10/10 0,05 mg OS 4 1 1 2 2/10 0,1 mg OS 1 1 2 1 5/10 0,25 mg OS 10/10 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux les produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse.- 2 - 'les produits de formule générale II dans laquelle K1 represente un groupement racilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1- à 4 atomes dé carbone corresnondant aux produits décrit à la revendication 1 dans laquelle R2 a la signification de R1 et R'2 celle de R'1. 3 - Tes produits tels que définis à la revendication t dans lesquels le groupe OR'2 est dans la position syn. 4 - 'les produits de formule générale II telle que définie à la revendication 2 dans laquelle le groupe OR'1 est dans la position syn. 5 - Les produits définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels les groupements facilement éliminables par hllrdrolyse acide ou par hydrogénolyse sont choisis dans le groupe constitué par les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle ct earbobenzyloxy. 6 - L'acide @-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétique. 7 - L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique. 8 - L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère @yn. 9 - Procédé de préparation des produits de formule II telle que définis à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourde our un produit de formule III dans laquelle R' représente un atorsc d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base un produit de formule IV dans laquelle R' et ale ont la signification précitée, produit de formule IV que l'on traite par un dérivé fonctionnel deux groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule V dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acidc ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alcoyle sature ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de for mule Il 1 10 - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires poar la préparation des produits, tels que définis, à la revendication 1, les produits de formule générale dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 11 - Procédé selon la revendIcation 9 de préparation de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique caractérisé en ce que l'on fait réagir dans méthanol à température ambiante pendant deux heures environ du -chloro &alpha;-méthoxyimino acétal acétate d'éthyle et une quantité pratiquement stoechiométrique de thiourèe puis traite le produit ainsi obtenu par l'acétate de potassium, traite le produit ainsi obtenu par le chlorure de trity. le à basse température en présence de triéthylamine, puis traite le produit ainsi obtenu par la soudd diluée au reflux dans le dioxanne puls par l'acide chlorhydrique dilué. 12 - Le produit tel qu'obtenu par le procédé décrit à la revendication 11.