FR 2401152 A1 19790323 FR 7821764 A 19780721 La présente invention a traita une nouvelle série de composés à noyau de thiophène condensé ; à savoir une série de thie'noE2,3-d]pyrimidines ainsi que les thiéno-oxazines apparentées par leur structure, et des thiénylamides qui sont des composes intermédiaires dans la synthèse des pyrimidines.Elle concerne également des compositions thérapeutiques renfermant comme ingrédient actif un composé choisi parmi les thiényloxamates. - L'invention concerne des composés de formule I, IV et V =: Formule I Formule V LFormule-.-IV Ces substances sont interessantes a utiliser dans le traitement de maladies allergiques et en particulier de l'asthme, du rhume des foins et des allergies alimentaires qui se caractérisent par des crises aiguës épisodiques provoquées par l'inhalation ou par l'ingestion d'un allergène. Ces composés offrent l'avantage, pour une utilisation prophylactique chronique, d'être sensiblement dépourvus d'autre activité phar macologiquet et leur toxicité est faible.Les représentants les plus avantageux sont actifs par voie orale. Les composés de formules IV sont egalement intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour la préparation des composés de formule I. Dans la formule I, le symbole R représente un substituant du type acide carboxylique ou un ester alkylique inférieur ou un sel de métal non toxique inerte du point de vue pharmacologique de cet acide. Il désigne également les acides carboxyliques de type vinylique, leurs esters et leurs sels dans lesquels R2 est le substituant de CH=CHCO2R3 et R3 est R un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou un cation métallique non toxique inerte du point de vue pharmacologique.L'expression "cation non toxique inerte du point de vue pharmacologique" signifie que le cation aux doses requises pour l'administration de l'un des sels qui le contient est sans effet nuisible ou sans interférence pharmacologique sur l'hote. Des cations métalliques avantageux sont les métaux alcalins tels que sodium et potassium, mais on peut aussi utiliser d'autres cations non toxiques inertes du point de vue pharmacologique tels que calcium, magné sium, aluminium, zinc et baryum. R peut aussi être le groupe méthylol ou le formiate ou un ester alkylique inférieur de ce dernier. R2 peut aussi être le groupe carboxaldéhyde, 5-tétra zolyle ou N-(tétrazol-5-yl)carbamyle.En résumé, R est un groupe ayant l'une des formules suivantes dans lesquelles R3 a la définition donnée ci-dessus et R est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone Dans la formule I, R3 a la définition donnée cidessus et R5 et R6 peuvent.être de l'hydrogène, des radicaux alkyle inférieurs ayant i à 8 atomes de carbone, des radicaux alcényle inférieurs ayant 3 à 6 atomes de carbone, des radicaux alkoxy inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux hydroxy, nitro, minot halogéno tels que chloro, bromo, iodo et fluoro, phényle, alcanoyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, ou bien ils s'associent l'un à l'autre pour former un noyau cyclo-alcène condensé au noyau de thiophène et totalisant 5 à 7 atomes cycliques de carbone ou un groupe cyclo-alcène à substituant R ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone, R ayant la définition donnée ci-dessus. Dans la formule V, R3 a la définition donnée cidessus et A est une liaison de covalence attachant le groupe -CO2R au noyau ou représente le groupe vinyle -CH=CH- atta 3 chant le groupe -CQ2R au noyau. Les symboles L et B désignent certains des mêmes groupes que ceux qui ont été identifies pour R5 et R6, mais leur définition est un peu plus limitée.L et B peuvent -être des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs ayant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle inférieurs ayant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, alcanoyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, ou bien ils peuvent s'associer pour former un noyau cyclo-alcène condensé au noyau de thiophène et ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone ou un groupe cyclo-alcène à substituant R ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone et dans lequel R a la définition donnée ci-dessus. Dans la formule IV, les symboles R3, A, L et B ont lesdéfinitions données-pour la formule V. Les composés de la formule ET inhibent ladégranulation de mastocytes sensibilisés. Des réactions immédiates d'hypersensibilité telles que l'asthme, le rhume des foins, la rhinite allergique, l'urticaire et l'allergie alimentaire ont vraisemblablement un lien avec une réaction de l'immunoglobuline E, parfois appelée anticorps reaginique, avec un antigène de la membrane cellulaire d'un mastocyte pour déclencher des réactions dans ce mastocyte; qui libèrent finalement des médiateurs tels que la bradykinine, l'histamine, la sérotonine ou la substance-A à réaction lente (SRS-A). Les médiateurs produisent des modifications au niveau des organes terminaux tels que les voies respiratoires, les vaisseaux sanguins, la peau et les membranes muqueuses, se traduisant par les symptômes d'une attaque allergique.On présume que les substances de l'invention empêchent la libération de médiateurs en prévenant ainsi l'attaque allergique, Ces substances sont donc intéressantes à utiliser dans le traitement prophylactique de patients présentant des hypersensibilités des types dé finis ci-dessus, et elles inhibent donc les crises allergiques aiguës telles qu'une crise d'asthme. Des composés avantageux se distinguent notamment par le fait qu'ils sont actifs par voie orale, qu'ils ont une faible toxicité et qu'ils sont sensiblement dépourvus d'autres types d'action pharmacologique1 y compris une action antihistaminique.Par conséquent, leur intérêt ne réside pas en premier lieu dans le traitement des réactions allergiques brutales, mais ils offrent un intérêt particulier dans le traitement prophylactique de sujets hypersensibilisés pour prévenir les manifestations de réaction allergique par exposition à un allergène vis-à-vis de ltétat d'hypersensibilité. L'activité des composés d'essai dans la réaction d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez le rat est en corrélation, comme on l'a démontré antérieurement, avec l'intérêt des composés actifs dans le traitement des états d'hypersensibilité immédiate tels que l'asthme. On prépare un antisérum réaginique de rat en suivant sensiblement les indications données dans le procédé de Mota, "Immunology" 7, 681-699 (1964) en utilisant des mâles de rats de race Sprague-Dawley (Carworth Farms) ou Wistar (Harlan) pesant 100-175 g, auxquels on injecte par voie intramusculaire une solution d'ovalbumine dans du sérum physiologique à la dose de 10 mg/kg et1 par voie intrapéritonéale, 2 x 1010 organismes de l'espèce Bordetella pertussis.Douze jours après l'injection, on recueille le sérum et on détermine le titre en anticorps. On rassemble les sérums qui contiennent suffisamment d'anticorps pour former une tache de 10 mm dans la peau de la région dorsale du rat dans le test d'anaphylaxie cutanée passive après dilution au lOSme. La dilution la plus forte de l'antisérum capable de déclencher l'anaphylaxie cutanée passive chez le rat 48 à 72 heures après l'injection se situe normalement dans la plage de 50 à 80. Les antisérums réaginiques choisis sont conservés à l'état congelé jusqu'au moment de leur utilisation. Pour ltexécution du test, on utilise des groupes de 5 à 10 mâles de rats de la race Sprague-Dawley (Carworth Farts) chacun pesant 100-150 g. Quarante huit heures avant le test, les animaux sont pourvus d'une sensibilité passive par injection intradermique de 0,1 ml d'antisérum dilué en divers points de la peau dénude par tonsure de la région dorsale. On utilise une dilution d'antisérum choisie de manière à obtenir après le test une tache de 20 à 25 mm de diamètre. On injecte l'antisérum à une plus forte dilution en au moins un point d'injection pour permettre une mesure plus sensible de l'activité des composés les moins puissants. On prévoit habituellement une période latente de 8 heures avant la mise à l'épreuve des animaux. Conformément à la méthode usuelle de sélection, 15 minutes avant l'épreuve, on administre la substance d'essai, soit par injection intrapéritonéale ou intraveineuse, soit oralement, par gavage. L'épreuve implique une injection intraveineuse d'une dose de 25 mg/kg d'ovalbumine et de 25 mgZkg de bleu Evans en solution saline Le colorant sert simplement d'indicateur.La réponse à l'épreuve par l'antigène aux endroits de la peau qui ont été préalablement sensibilisés est une augmentation de la perméabilité capillaire sur le site sensibilise et la diffusion du colorant bleu dans la zone avoisinant le site sensibilisé. On évalue la réponse d'anaphylaxie cutanée passive en mesurant le diamètre moyen de la tache sur la peau excisée et retournée 20 à 30 minutes après l'épreuve. Dans chaque essai, on utilise un groupe d'animaux témoins ne recevant pas le médicament.On calcule le pourcentage d'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive en déterminant les diamètres moyens des taches chez les animaux témoins et les animaux traités et en calculant la différence entre les carrés des diamètres moyens des animaux témoins et des animaux traités et en exprimant cette différence par le pourcentage du carré du diamètre moyen des animaux témoins. On exprime les résultats par le pourcentage d'inhibition. On peut injecter à des rats par voie intradermique 0,1 ml d'une solution contenant 1 mg/ml d'histamine 10 minutes avant de sacrifier les animaux. Cela permet de déterminer si le composé d'essai exerce un effet antihistaminique sur l'organe terminal au lieu d'interférer avec la libération d'un médiateur par les mastocytes dans l'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive. Diverses doses du composé d'essai dans des expériences parallèles sont utilises lorsqu'une courbe de réponse à la dose doit être construite en vue de la comparaison quantitative de puissance des composés d'essai. La dose DI50, c'est-à-dire la dose pour laquelle il y a 50 % d'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive, se détermine par interpolation. Dans d'autres variantes, divers intervalles de temps sont laissés entre le traitement à l'aide du médicament et la mise à l'épreuve pour déterminer la dur-ée de l'effet du médicament. Un essai plus compliqué reflétant l'intérêt des substances de l'invention dans le traitement de la bronchoconstriction à cause immunologique implique un modèle respiratoire allergique chez le rat, selon lequel des mâles de rats "Harlan" pesant 225-275 g chacun sont sensibilisés activement 10 avec l'ovalbumine et avec le vaccin contre B. pertussis (2x10 organismes par rat) comme ci-dessus pour la préparation des antisérums réaginiques. Treize à quinze jours après la sensibilisation, les rats sont préparés à l'administration intraduodénale de composés par mise à nu du duodénum par une petite incision abdominale, et des canules sont mises en place dans la veine jugulaire, l'artère carotidienne et la trachée.La canule de la veine jugulaire est utilisée pour l'administration de l'ovalbumine utilisée dans l'épreuve et la pression sanguine est mesurée par la canule en place dans l'artère carotidienne. La canule trachéenne est reliée à un tube en T en verre dont un bras est ouvert à l'atmosphère, tandis que l'autre est relié à un transducteur de pression qui permet de mesurer la pression à l'inspiration et à l'expiratIon. Les variations de pression à Inspiration et à ltexpiration sont surveillées et considérées comme étant le reflet de variations de la résistance des voies respiratoires à la suite de l'épreuve antigénique à l'ovalbumine.Les médicaments sont administrés par voie intraduodénale 15 minutes avant l'épreuve dtinjection de l'ovalbumine et les variations de la résistance des voies respiratoires, par rapport à des animaux témoins, sont déterminées. La dose d'épreuve antigénique est ajustée de manière à réduire d'environ 36 % la pression à l'inspiration et à l'expiration, étant donné que cela constitue approximativement, comme on l'a constaté, le maximum auquel des animaux peuvent survivre.L'ef- fet du médicament sur cette réduction de la pression à l'ins piration et à l'expiration est ensuite déterminé pour diverses doses de médicament. La dose qui produit la moitié de la réponse maximale est déterminée par interpolation à partir de la courbe de réponse à la dose (DI1/2 max.). L'activité des substances de l'invention en ce qui concerne l'interférence avec la libération de médiateurs allergiques peut être démontrée in vitro par un test impliquant l'antagonisme de la libération d'histamine sous l'effet d'un antigène par les mastocytes du péritoine de rats sensibilisés de façon passive. La méthode utilisée est semblable à celle qui a été décrite par Kusner et collaborateurs dans le "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 184, 41-46 (-1973). Ce test implique d'isoler les mastocytes du rat par lavage'de la cavité péritonéale et isolement de la matière cellulaire du liquide de lavage. Les cellules sont sensibilisées par agitation par secousses dans l'antisérum de rats sensibilisés de la manière décrite ci-dessus par rapport au test d'anaphylaxie cutanée passive. Les cellules sensibilisées sont ensuite exposées à l'ovalbumine antigénique et la libération de l'histamine par les cellules est mesurée par une méthode fluorimétrique rendue automatique. L'inhibition de la libération de l'histamine par la présence d'un composé d'essai pendant la mise à l'épreuve des cellules sensibilisées est une mesure de l'activité du composé d'essai. Des courbes de réponse à la dose sont construites en utilisant diverses concentrations de la substance d'essai et la concentration (CI50) qui inhibe à 50 % la libération de l'histamine est déterminée par interpolation. On trouve que le sel de sodium de la cromolyne a une activité CI50 de 1 Fm dans ce test. Ainsi, l'invention permet ae supprimer les manifestations allergiques de l'hypersensIbIlité immédiate chez desmammifères sensibilisés par exposition de ces anImaux à l'allergène responsable. Des mammifères enclins à une hypersensibilisation immédiate comprennent l'homme, la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat,-le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc. Le procédé implique d'administrer une dose efficace de l'un des composés de la présente invention par voie orale, localement, par voie parentérale ou par inhalation. La gamme posologique effi-cace-chez le rat va d'environ 1 à 200 mg/kg de poids corporel, les composés préférés étant efficaces par voie orale dans la plage d'environ 1 à 15 mg/kg de poids corporel.Pour lthomme, la dose estimée du 6-éthyl-3,4-dihydro-4-oxothiéno [2,3-d] pyrimidlne-2-carboxylate d'éthyle est dans la plage de 1 à 500 mg par voie orale. Des formes posologiques unitaires convenables pour l'application mentionnée ci-dessus, des substances de formule IV telles que comprimés, solutions ou suspensions injectables ou à inhaler -et des poudres pour 1 'inhalation peuvent être préparées avec des supports pharmaceutiques classiques conformément aux pratiques établies dans l'art de la pharmacie. T-es composés de la présente invention sont préparés à partir des 2-aminothiophène-3-carboxamides ou des acides 2-aminothiophène-3-carboxyliques de formule II (voir le schéma donné plus loin) dans laquelle Z est un groupe -OH ou -NH2. Des composés de formule II ont déjà été décrits par Gewald et collaborateurs dans "Chem. Berichte" 3S, 357 65) et ibid., 99, 94 (1966). Des composés nouveaux de formule II destinés à être utilisés dans la préparation de composés de l'invention peuvent être préparés par des adaptations évidentes des procédés de Gewald et collaborateurs.Dans la formule Il, les symboles L et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre de l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle inférieur ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone ou s'associent pour former un groupe cycloalcène ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone, ou un groupe cycloalcène à substituant R ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone et dans lequel R est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone. Les 2-aminothiophène-3-carboxamides ou acides 2aminothiophène-3-carboxyliques intermédiaires de formule li donnent par réaction avec un agent acylant de formule III les dérivés de thiophène de formule IV ou les dérivés d'oxazine de formule V. R3 dans les formules IV, V et VI est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un-cation M, c'est-à-dire le cation d'un métal-non toxique acceptable du point de vue pharmacologique. L'agent acylant de formule III est un dérivé d'acide oxalique ou d'acide 1,4-but-2-enedioïque. En fait, A dans les formules ci-dessus est une liaison de covalence attachant directement les groupes indiqués ou représente le groupe vinyle (-CH=CH-). X est un radical chloro, bromo ou alkoxy inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone et représente de préférence le groupe éthoxy lorsqu'on opère sur une matière première de formule II dans laquelle Z est un groupe -OH, et chloro lorsqu'on opère sur une matière première de formule II dans laquelle Z est le groupe -NH2. Pour la préparation des composés de formule IV dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, on traite le 2-aminothiophène-3-carboxamide de formule II dans laquelle Z est un groupe -,NH2 dans la pyridine ou dans un autre solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le benzène ou l'éther diisopropylique contenant au moins une proportion moléculaire de pyridine par rapport à l'agent acylant de formule III, qui est de préférence le chlorure d'éthyloxalyle. L'agent acylant est incorporé avec précaution à la solution du carboxamide de départ à la température ambiante, par addition progressive de cet agent au composé intermédiaire ou dans l'ordre inverse, en refroidissant le récipient de réaction.Il n'est pas désirable de refroidir préalablement les corps réactionnels avant le début de la réaction. Lorsque la réaction se calme, une période d'agitation à la température ambiante est habituellement prévue à titre de précaution pour permettre l'achèvement de la réaction. On isole ensuite le composé intermédiaire de formule IV du mélange réactionnel en le versant dans un solvant non aprotique tel que l'isopropanol et en recueillant par filtration le composé intermédiaire précipité. Les composés thiényliques de formule IV sont des composés nouveaux doués d'activité anti-allergique. Les com posés thiényliques de formule IV dans laquelle R3 est un groupe alkyle inférieur sont transformés en thiénopyrimidines de l'invention, de formule VI, par chauffage à l'état fondu à une température comprise entre environ 200 et 265 C, de préférence à environ 265"C. On peut suivre la progression de la réaction d'après le moussage qui a lieu par suite de la vaporisation de l'eau formée comme sous-produit pendant l'opération.Dans chaque cas particulier, la température optimale pour la conduite de la pyrolyse peut être estimée par l'examen visuel de la matière fondue lorsqu'on la chauffe dans un tube à essai en déterminant la température à laquelle un abondant dégagement de vapeur d'eau a lieu. Les composés de formule IV dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un cation M sont parfois obtenus comme sous-produits dans la préparation des composés de formule VI à partir des composés de formule Il. On peut aussi les préparer par hydrolyse et neutralisation d'un composé de formule IV dans laquelle 2 est un groupe alkyle inférieur. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire indiquées dans les modes opératoires suivants correspondent aux dérives chimiques (S) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane utili sé comme substance de référence, sauf dans les-cas ou D > O est indiqué comme solvant, et on utilise alors la ligne HDO à 4,70 ppm. L'aire relative indiquée pour les diverses dérives correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans le substituant impliqué, et la nature de la dérive en ce qui concerne la multiplicité est qualifiée de singulet large (ls), singulet (s), nultiplet (m), doublet (d), triplet (t) ou quadruplet (q), 1e constante de couplage (valeur J) étant mentionnée, le cas échéant.La représentation adoptée est la suivante : RMN (solvant) : 6(multiplicité , aire relative, valeur J). Les abréviations utilisées pour les solvants sont les suivantes : CDCl3 (deutérochloroforme, DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde)t CF3COSll (acide trifluoracétique) et D20 (oxyde de deutérium). Les données concernant le spectre infrarouge consistent en une énumération des longueurs d'ondes en cm des maximums d'absorption qui sont caractéristiques de groupes fonctionnels. Les spectres infrarouges ont été déterminés sur des pastilles de bromure de potassium contenant 0,5 %0 de la substance d'essai. Mode opératoire 1 N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thién-2-yl]- oxamate d'éthyle On agite à 25 C une suspension de 72,92 g (0,4ss mole) de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrobenzoEb]thiophène-3-carboxa- mide dans 200 ml de pyridine anhydre, cependant que l'on ajoute 55,25 g (0,41 mole) de chlorure d'éthyloxalyle en solution dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, en effectuant l'addition goutte à goutte. On refroidit le récipient de réaction par immersion dans de l'eau glacée et on maintient le ballon au bain de glace pendant-,30 minutes lorsque l'addition est terminée. Le réacteur ne doit pas être préalablement refroidi avant le début de l'addition du chlorure d'éthyloxalyle.Lorsque la réaction est terminée et après que le bain de glace a été retiré, on ajoute 150 ml d'acétonitrile au mélange réactionnel pour faciliter l'agitation et on maintient le mélange sous agitation-pendant environ 16 heures.On le verse ensuite dans de l'isopropanol et on recueille sur un filtre le produit précipité. Par séchage du produit à l'air, on obtient 53,80 g (49 %3 d'une substance solide jaune fondant à 204,0-205,00C. Un échantillon de cette substance, recristallisé dans de l'isopropanol, a le même point de fusion. RMN (DMSO-d6) : 12,88 (s > 1), 7,30 (s,2), 4,37 (q,2), 2,70 (m,4), 1,75 (m,4), 1,37 (t,3). -1 Spectre infrarouge (KBr) : 1635, 1680 et 1720 cm Analyse C % H % N % Trouvé : 52,68 5,34 9,42 Modes opératoires 6-12 Autres thiényloxamates Par une adaptation du procédé du mode opératoire t aux 2-amlno-thiophène-3-carboxamîdes convenablement substitués, on prépare les N-C3-(aminocarbonyl)thién-2-ylloxamates éthyliques portant les substituants correspondants. Les propriétés physiques et les solvants de recristallisation sont indiqués à la suite du nom de chacune des substances du tableau I. TABLEAU I Thiényloxamates N du mode opératoire Nom 6 [3-(AMINOCARBONYL)-5-PHENYLTHIEN-2-YL]OXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'iso- propanol, fond à 198-200 C. Analyse : C % H % N % Trouvé : 56,70 4,56 8,87 7 N-[3-(AMINOCARBONYL)-4-METHYL-5-PHENYLTHIEN-2-YL)- OXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, fond à 175-176 C. 8 N-[3-(AMINOCARBONYL)-5-HEXYL-4-METHYLTHIEN-2-YL]- OXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans un mélange d'acétate d'isopro pyle et d'éther isopropylique, fond à 147-149 C. Analyse C % H % N % Trouvé : 56,31 7,24 8,25 L'hydrolyse de cette substance donne le sel de sodium de l'acide N-C(3-aminocarbonyl)-5-hexyl- 4-méthylthién-2-yl]oxamique, C14H20.N204S.Na, fondant au-dessus de 350 C. 9 N-[3-(AMINOCARBONYL)-4-METHYLTHIEN-2-YL]OXAMATE D'ETHYLE recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol absolu, fond à 196-1980C. Analyse C % H % N ù Trouvé : 46,86 4,78 10,76 10 N-[3-(AMINOCARBONYL)-4-METHYL-5-PENTYLTHIEN-2-YL]- OXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans lisopropanoly fond à 153 154 C. il N-[3-(AMINOCARBONYL)-4-METHYL-5-(3-METHYL-2- BUTENYL)THIEN-2-YLlOXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans l'isopropanol, fond à 199 200 C. 12 N-E3-(AMINOCARBONYL)-6-TERTIO-BUTYL-4,5,6,7-TETRA- HYDROBENZOrblTHIEN-2-YLlOXAMATE D'ETHYLE Recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, fond à 228,5-231,5 C. Analyse C % H % N % Trouvé : 58,28 7,03 7,80 Mode opératoire 77 Acide N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thién-2- ylloxamisue Une suspension de 392 g (2,0 moles) de 2-amino 4,5,6, 7-tétrahydrobenzob]thiophène-3-carboxamide et de 321,2 g (2,2 moles) d'oxalate de diéthyle dans 5 litres d'éthanol absolu est ajoutée à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 50,6 g (2,2 atomes-grammes) de sodium dans 2 litres d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote. On agite le mélange en chauffant à la température de reflux pendant 6 heures, puis on le maintient au réfrigérateur pendant environ 16 heures.On le dilue ensuite l'agitant à un volume de 15 ml avec de l'eau froide. il se forme un précipité finement divisé que l'on recueille par filtration. On acidifie le filtrant avec précaution par addition de 150 g (2,5 moles) d'acide acétique dissous dans 350 ml d'eau. Le produit résultant qui précipite est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et seché à ltair en donnant 194,6 g (0,7 mole) du produit du mode opératoire 2. Le filtrat est aci difié à un pH égal à 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré et le précipité résultant est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et séché à l'air en donnant 264,8 g (0,99 mole) du produit désire.Une portion de ce produit pesant 25 g est recristallisée dans 1,4 litre de dioxanne en donnant 18,2 g de composé fondant à 223,5-224,5 C (décomposition). RMN (DMSO-d6) : 7,45 (s,2), 1,79 (s,8). Spectre infrarouge (KBr) : 3520, 3360, 3190, 2950, 2860, 1730, 1640, 1565, 1530 1460, 1410, 1360 et 1290 cm Analyse C %O H % N % Trouvé : 49,04 4,47 10,25 Mode opératoire 78 Comprimés pour l'ingestion orale On mélange les ingrédients suivants à l'état sec dans un mélangeur à double enveloppe et on transforme le mélange obtenu en comprimés sur une pastilleuse en utilisant une matrice et des poinçons concaves de 9,3 mm. 6-éthyl-3 ,4-dihydro-4oxothiéno [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylate d'méthyle 5C,0 g Saccharose prégranuié par compression directe 210,0 g Amidon de mais 6,0 g Cellulose microcristalline 40,0 g Stéarate de magnésium 1,0 g Ce mélange convient pour la préparation de 1000 comprimés pesant chacun 307 mg et renfermant chacun 50 mg dtin grédient actif. Des comprimés contenant 25 à 200 mg peuvent être préparés en utilisant les me mes ingrédients, mais en ajustant en conséquence le poids et le diamètre des comprimes. Mode opératoire 79 Solution injectable On dissout les ingrédients suivants dans un volume d'eau pour injectables suffisant pour que le volume de solution soit égal à 1,0 litre et on filtre la solution sur un filtre à membrane à pores de 0,45 m de diamètre sel disodique dihydrate d'acide 6-éthyl-3,4 dihydro-4-oxothiéno- [2,3-d] pyrimide-2-carboxylique 0,25 g Chlorure de sodium pour rendre quantité la solution isotonique suffisante Phosphate de sdciium tamponné à pi 7,5 La solution filtrée est introduite dans des ampoules propres stérilisées et les ampoules sont scellées à la flamme puis stérilises à l'autoclave. Mode opératoire 8G Poudre pour inhalation On mélange les ingrédients suivants dans des conditions aseptiques et on introduit le mélange dans des capsules en gélatine dure contenant chacune 50 mg de mélange, représentant 25 mg d'ingrédient actif. Sel disodique hydrate d'acide-6 héxyl-3,4 dihydro-5-méthyl-4-oxothièno [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylique en particules microscopiques 25,0 g Lactosé en poudre 25,0 g ae mélange est suffisant pour la préparation de 1000 capsules. Ces capsules conviennent pour répartir la poudre dans l'air final, à laide d'un dispositif commandé par la respiration. La composition peut etre convenablement ajustée de manière à donner des capsules qui contiennent 0,5 à 40 mg d'ingrédient actif. Mode opératoire 83 N-C3-(aminocaroonylithién-2-ylloxamate d'éthyle Le procédé du mode opératoire 1 appliqué au 2aminothiophène-3-carboxamide donne le produit désiré qui est recristallisé dans l'acétonitrile et fond à 186,0-187,0 . Analyse C % H % N % Trouvé : 44,52 4,16 11,56 RMN (DMSO-d6) : 1,34 (t, 3, 7,0 Hz), 4,48 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (d,1, 6,0 Hz), 7,65 (d,1, 6,0 Hz), 7,80 (ls, i), 8,19 (is, 1) et 13,6 (ils, 1). Spectre infrarouge (KBr) : 3415, 3390, 3180, 1730, 1685, 1650, 1590, 1550 et 128O cm Cette substance a une DE50 par voie orale de 4,5 mg/kg de poids corporel dans le test d'activité anti-allergique d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, décrit dans le présent mémoire. Mode opératoire 100 Solution pour l'application nasale On prépare une solution à 1% du sel dipotassique de l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthyl-propyl)-4-osothiéno [2,3-d]pyrimidine-2-carboxylique en dissolvant le produit dans une quantité convenable d'eau additionnée d'une quantité efficace d'un préservateur antimicrobîen acceptable du point de vue pharmaceutique et une quantité suffisante de chlorure de sodium pour obtenir une solution isotonique. On ajuste le pH à 9,0 par addition d'acide chlorhydrique et on place le produit dans des flacons équipés d'un compte-gouttes ou d'un dispositif pulvérisateur pour l'application nasale. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule IV Formule IV dans laquelle : R3 est un atome dthydrogène, un groupe alkyle in férieur ayant 1 à 8 atomes de carbone ou un ca tion M qui est un cation de métal non toxique inerte du point de vue pharmacologique, A est une liaison de covalence ou un groupe -CH=CH-, et L et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre en tre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle in férieur ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou alcanoyle ayant 2 à 6 atomes de car bone, ou bien L et B s'associent pour former un noyau cyclo-alcène ayant 5 à 7 atomes de car bone ou un noyau cyclo-alcène à substituant R ayant 5 à 7 atomes de carbone, R étant un radi cal alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de car -bone. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Formule Il (dans laquelle Z est un groupe -OH ou -NH2 et L et B sont comme définis à la revendication 1) avec un composé de formule dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome ou un radical alkoxy inférieur en C1 à C8 et A et R3 ont la signification donnée à la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique pour inhiber la réaction d'hypersensibilité immédiate chez un mammifère sensibilisé, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par ou qu'elle contient un composé suivant la revendication 1.