FR 2392996 A1 19781229 FR 7807950 A 19780320 La présente invention est relative à des substances anti- bactériennes à cycle ss-lactame, à des compositions qui les contiennent, au procédé permettant leur préparation ainsi qu'à des composés utiles comme intermédiaires dans ce procéae. le brevet britannique nQ 1.467.415 indique que l-e composé de formule (I) : et ses sels peut être obtenu par fermentation de souches de Streptomyces olivaceus. On a maintenant trouvé qu'on peut préparer une classe distincte d'agents antibactériens synthétiques. En conséquence, la présente invention a pour objet des composés de formule (II) : où R1 est un groupe tel que C02R1 soit un groupe ester ; A1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CR2R3R4, où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ;R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzoyle, un groupe phényle, ou est lié à R3 de manière à former une partie d'un cycle carbocyclique en C5 7 ou est un groupe de formule CE(OH)R5 ou CHX, où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et X est un atome d'oxygène ou un groupe CR6R7, où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle, CN, CO2R8 ou CO.Ro où R8 est un groupe alcoyle inférieur, phényle ou benzyle et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou est lié à R6 de manière à former une partie d'un cycle carbocyclique en C5-7. Lorsque le terme "inférieur" est utilisé dan la présen- te description, il indique que le groupe contient jusqu'à 8 atomes de carbone. Lorsque l'expression "alcoyle inférieur est utilisée dans la présente description, elle désigne plus judicieu sement un groupe ayant jusqutà 6 atomes de carbone, qui est le plus judicieusement un groupe à chaîne droite ayant jusqu'à 4 ato- mes de carbone. Un sous-groupe approprie des composés de formule (II) est constitué par les composés de formule (III) où R1 et A1 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (Il). Judicieusement, A1 est un groupe méthyle. Judicieusement, A1 est un atome d'hydrogène. Un autre sous-groupe approprié de composés de formule (II) est formé par les composés de formule (IV) : où R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (il). Judic1eusement, R2 est un atome d'hydrogène. Judicieusement, R2 est un groupe hydroxy. Comme significations appropriées de R3 on peut mentionner l'atome d'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, phényle, CHO, CH=CHCO2R9 CH=COCOR9 et CH=CHR10, où Rg est un groupe méthyle, éthyle ou benzyle et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle. Comme significations appropriées de R3, on peut mentionner l'atome d'hydrogène et les groupes méthylène, éthyle et n-propyle. Avantageusement, R3 est-un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Avantageusement, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un sous-groupe approprié des composés de formule (IV) correspond à la formule (V) : où R1 et X ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (II). Judicieusement, X est un atome d'oxygène. Judicieusement, X est un groupe CR6R7 où R6 et R7 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (Il). Avantageusement, CR6R7 est un groupe CHCOR9 ou CHCO2R9, où R9 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule où R9 Avantageusement, CR6R7 est un groupe CHCN. Un autre sous-groupe approprié des composés de formule (IV) correspond à la formule (VI) où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (IV) R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R12 est un atome dthydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Judicieusement, R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Judicieusement, R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un autre sous-groupe utilisable des composés de formule (III) encore correspond à la formule (VII) où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II) et R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou hydroxyméthyle. Les composés de formules (IV)-(VII) peuvent avoir la conifiguration cis par rapport au cycle ss-lactame. Les composés des formules (IV > (VII) peuvent en variante avoir la configuration trans par rapport au cycle p -lactame. Si on le désire, ces compo sés peuvent être présentés sous forme de mélanges de composés cis et trans, bien que l'on préfère normalement qu'il n'en soit pas ainsi. Les composés de formule (IY)-(VII) sont généralement fournis sous forme de mélanges des formes 5R et 5S, mais des formes séparées entrent également dans le cadre de l'invention. Comme significations appropriées de R1 dans les composés des formules (II)-(VII), on peut mentionner les groupes alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone,-les groupes alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, les groupes alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, ou l'un des groupes mentionnés ci-dessus substitué -par un groupe alcoxy infé rieur, acyloxy inférieur, halogéno ou nitro. Utilement, R1 est un groupe alcoyle inférieur facultative ment substitué par un groupe aicoxy inférieur. Utilement, 21 est un groupe benzyle facultativement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou nitro ou un atome de chlore. comme significations préférées de 21 on peut mentionner les groupes des formules (a) ou (b) -CHA3-O-CO-A4 où A3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A4 est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, phénoxy, benzyle ou benzyloxy : A5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy et A6 est un atome a'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy. Certains groupes R1 préférés comprernent les groupes méthyle, méthoxyméthyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, &alpha;-éthoxycarbonyloxyéthyle, phtalidyle, phénacyle et phtalìmidométhyle. Un groupe R1 préféré est le groupe phtalidyle. Un autre groupe R1 préféré est le groupe benzyle. Un autre groupe R1 préféré encore est le groupe p-nitro benzyle La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique antibactérienne qui comprend un composé de formule (Il) et un excipient pharmaceutiquement acceptable. le plus judicieusement, la composition sera sous forme de doses unitaires et comprendra de 25 à 1000 mg et plus fréquemment de 50 à 500 mg d'un composé de formule (II). De préférence, le composé de formule (II) présent dans ces compositions sera hydrolysable in vivo avec obtention de l'acide ou du sel apparenté. Les compositions de l'invention peuvent avantageusement comprendre une pénicilline ou une céphalosporine. Certaines pénicillines particulièrement appropriées à l'utilisation dans ces compositions comprennent l'amoxycilline trihydratée et e sel e sodium de l'amoxycilline Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'infections bactériennes dues à des bactéries sensibles telles Que des bactéries Gram-positives telles Qe Staphylococcus aureus. Les compositions peuvent être administrées d'une manière classique, par exemple parentéralement ou par administration n- tramammaire pour le traitement de la mastite chez le bétail. La-présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (II), procédé qui comprend la cyclisation, avec élimination des éléments de O=PA7A8A9 d'un composé de formule (VIII) : où R1, A1 et A2 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (II) et A7, A8 et A9 sont des groupes alcoyle inférieur, phényle, ou méthoxyphényle. Utilement, les groupes A7 A8 et À9 sont tous des groupes phényle. Comme autres significations utilisables pour chacun -des groupes A7, A8 et A9, on peut indiquer le groupe p-méthoxyphényle. Judicieusement, A2 est un atome d'hydrogène. Judicieusement, A2 est un groupe C R2 R3 R4, comme défini en ce qui concerne la formule (IV). La réaction d'élimination a tendance à avoir lieu spontanément à des températures relativement basses, par exemple comprise ses entre -20 et 0 C quand A1 est un atome d'hydrogène ou à une température plus élevée, par exemple à environ 100 C quand Al est un groupe méthyle. Le solvant utilisé pour le procédé de l'invention sera un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène. Les composés de formule (VIII), dans laquelle À représen te de l'hydrogène, peuvent être préparés par une séquence réactionnelle comme suit La présente invention a pour objet un procédé de prépara- tion d'un composé de formule (VIII) comme défini ci-dessus, cé procédé comprenant l'ozonolyse, en présence d'un excès d'acide trifluoracétique, d'un composé de formule (IX) : ou R1, Aî, A2, A7, A8 A8 et Ag ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (VIII), et ensuite la neutralisation de l'acide trifluoracétiqué. Cette ozonolyse est normalement effectuée dans un solvant inerte tel que acétate d'éthyle, ou le chlorure de méthylène. Le procédé est normalement effectué à une basse tempéra- ture, par exemple comprise entre -80 et -20 C, plus fréquemment entre -70 et -50 C environ. En général, on fait passer de Irozone dans la solution jusqu'à obtention d'une couleur bleu clair. À ce moment, on peut éliminer l'excès d'ozone en faisant barboter un gaz inerte dans la solution. L'ozonide intermédiaire peut alors être réduit par addition d'un agent réducteur classique tel que la triphénylphosphine. L'acide trifluoracétique dolt alors être neutralisé, par exemple par addition d'une solution d'une base telle -qu'une solution de bicarbonate de sodium à environ OQC. Lorsque la neutralisation est terminée, on laisse le mélange réactionnel habituellement se réchauffer à la tempéature- ambiante et, dans ces conditions, il y a cyclisation spontanée du composé. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (IX) comme définie cidessus où A2 est un groupe CR2R3R4, ce procédé comprenant la réaction d'un composé de formule (x) où À7, A8, A9 et Rlont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (VIII), avec une base pour produire un anion de formule ( où A7, A8, As et P1 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (VIII), qu'on fait ensuite réagir avec un composé des formules (XII), (XIII) ou (XIV) où R3, R4 et R ont les significations, indiquées en ce qui concerne la formule (II) et Y est un groupe aisément-déplacé par un agent nucléophile. Comme significations appropriées de Y, on=peut mentionner Cl, Er, I, OSO2CH3, O.SO2.C6H4CH3 ou les groupes analogues. Comme significations particulièrement appropriées de Y, on peut mentionner C1, 3r et I. la production et la réaction de l'anion de formule (XI) sont obtenues dans un milieu organique inerte dans des conditions aprotiques. Comme solvants appropriés à la réaction, on peut mentionner les hydrocarbures tels que l'hexane, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le diméthylformamide-, l'hexaméthylphosphoro- triamide ou leurs mélanges. Etant donné que l'anion est hautement réactif, on le produit et on le fait réagir normalement à basse température, par exemple à O C ou à une température inférieure, plus judicieusement entre -80 et -6OQC. La base utilisée po-ir produire l'anion de formule (XI) sera une base forte de faible caractère nucléophile. comme bases appropriées, on peut mentionner les alcoyl-lithiums tels que le butyl-lithium, les sels de lithium d'amides tels que le sel de lithium de diisopropylamine ou le sel de lithium d'hexaméthyl- disilylamide ou les bases analogues. Lorsque l'anion est formé, on peut le figer par addition du composé sec de formule (XII), (XIII) ou (XIV). Le composé de formule (XII), (XIII) ou (XIV) peut être ajouté tel quel ou dissous dans un solvant inerte sec. Il est plus judicieux d'effectuer les réactions précédentes dans une atmosphère inerte, par exemple dans de l'azote sec ou de l'argon sec. la réaction précédente donne normalement un mélange des composés cis et trans de'formules (XV) et (XVI) en mélange avec leurs énantiomères en C5. Ces composés à substituants cis et trans peuvent en général être séparés l'un de l'autre par chromatographie, par exemple sur un gel de silice en éluant avec des mélanges de solvant tels que l'acétated'éthy1e/hexane dont les rapports varient en gradient. Les composés de formule (x) comme définis ci-dessus peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XVII): où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II), avec une phosphine de formule PA7A8A9 où A7, A8 et A9 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (X). Cette réaction est normalement effectuée dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue en présencer d'au moins un équivalent d'une base telle que la 2,6-lutidine ou une base analogue de caractère nucléophile relativement faible. En général, la réaction est effectuée à une température non extrême comprise par exemple entre environ 5 et 35 C. Le composé de formule (XVII) peut être préparé par réaction de chlorure de thionyle sur un composé correspondant de formule (XVIII) où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II). Cette réaction a lieu dans des conditions similaires à celles de la préparation du composé de formule (X), sauf que l'on utilise une basse température, par exemple comprise entre -30 et -10OC. Le composé de formule (XVIîi) peut etre préparé par réaction d'un composé de formule (XIX) et d'un composé de formule (il) où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II). la réaction précédente est commodément effectuée en faisant réagir les composés ensemble dans du benzène chauffé au reflux d'une manière telle que toute eau présente est éliminée de manière continue. Les composés de formule (II) où CR2R3R4 est un groupe CH2.CH=X où X est comme défini en ce qui concerne la formule (II), peuvent aussi être préparés au moyen de la séquence réactionnelle suivante Les composés de formule (XXI) peuvent être obtenus au moyen du procédé de Paquett et ai, J. Amer. Chem. Soc., 90, 2897, (1968). Les composés de formule (XXI) préparés de cette manière ont la configuration. cis à la jonction du cycle et cette confi- guration est préservée dans les composés des formules (XXII)- (XXVII). les composés de formule (XXII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XXI) avec un composé axe formule (xx) comme défini ci-dessus dans des conditions similaires à celles décrites pour la réaction d'un composé de formule (XIX) et (xx). La réaction d'un composé de formule (xxii) avec du chlorure de thionyle dans des conditions similaires à celles décrites pour la réaction de chlorure de thionyle avec un composé de formule (XVIII) peut être utilisée pour préparer les composés-de formule (XXIII). Les composés de formule (XXIII) peuvent être transformés en des composés de formule (XXIV) par réaction avec une phosphine de formule PA7A8A9 dans des conditions similaires à celles utilisées pour la préparation d'un composé de formule (X). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (XXV) où A7, À8, A9 et R1 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (X), ce procédé comprenant 1'ozonolyse d'un composé de formule (XXIV) : où R1, A7, A8 et A9 ont les significations indiquées e ce su concerne la formule (IX). La réaction d'ozonolyse peut être provoquée dans des cor ditions similaires à celles décrites pour 1'ozonolyse des composés de formule (IX). Lorsque les composés de formule (XXV) sont forméS, ils subissent une cyclisation spontanée avec élimination des éléments d'un composé de formule O = PA7A8A9 et la formation d'un composé de formule (XXVI). Cette réaction de cyclisation fait également partie de la présente invention. Les composés de formule (xXVI) ont tendance à etre quelque peu instables de sorte qu'il est souvent plus approprié de les faire réagir in situ avec un agent tel qu'un composé de formule (XXVIII) ou des agents chimiquement équivalents où R6 et R7 sont comme indiqué en ce qui concerne la formule (II). Cette réaction des composés d-e formules (XXVI) et (XXVIII) a lieu dans des conditions réactionnelles classiques pour la réaction d'un aldéhyde et d'un phosphorane et donne les oléfines de formule (XXVII). Le composé de formule (XVIII) et (XXII) peut aussi entre préparé par réaction d'un composé de formule (XIX) ou (xxI) avec de l'acide glioxylique et ensuite par estérification du composé résultant de formule (XXIXa) ou (XXIXb). d'une manière classique. Certains composés substitués en position trans peuvent être préparés au moyen du schéma réactionnel suivant où on fait réagir un halogénure d'allyle tel que le bromure d'allyle avec l'anion (XI) d'une manière similaire aux alcoylations décrites ci-dessus. L'ozonolyse du composé résultant peut être effectuée comme décrit pour l'ozonolyse d'un composé de formule (XXIV) et la cyclisation du composé de formule (xxxi) peut être effectuée comme décrit pour le composé de formule (XXV) Les composés de formule (VIII) où hl est un groupe méthyle peuvent être préparés au moyen d'üne séquence réactionnelle comme suit La H-(propane-z-one)azétidine-z-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 22 de la présente description0 La réaction de ce composé avec un ester d'acide glyoxylique pour obtenir un composé de formule (XXXIII) peut etre effectuée dans des conditions similaires à celles décrites pour une réaction analogue d'un composé vinylique correspondant. (En variante, on peut faire réagir la 4-(propane-2-one)azétidine-z-one avec de l'acide glyoxylique et estérifier le composé résultant ensuite). La réaction du composé hydroxylé résultant avec du chlorure de thionyle et la réaction du composé chloro résultant avec un phos phène peuvent être produites d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus pour-la préparation d'un composé de formule (x). Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail. EXEMPLE 1 6-(2-oxoéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle (a) 7-(1-hydroxy-1-benzyloxycarbonylméthyl)-8-oxo-7-azabicyclo [4,2,0]oct-3-ène On chauffe au reflux du glyoxylate de benzyle (2,73 g) dans du benzène (25 ml) en prévoyant l'élimination d'eau. Après 45 minutes, on ajoute du 8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène (1) (ref. : I.A. Plaquette et T. Kakihanaa, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 2897) (1,23 g) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 3 heures.Par élimination du solvant sous pression réduite, puis par chromatographie, on obtient deux isomères séparés de l'alcool (2) (90 %) Isomère I, F.p. 92-93 C, #max (CHCl3) 3450, 1750 (b) cm-1 # ppm (CDC13)1,76-2,73 (4H, m, CH2 en 2), 3,12-3,33 (1H, m, proton de ss-lactame), 3,76-3,93 (m, m, proton de ss-lactame), 4,40 (1H, d, J 6 Hz, échange D20), 5,16 (2H, s, CH2), 5,47 (1H, d, J 6Hz sleffondrant ens par échange dans D20 ; CH-OH), 5,67-5,83 (2H, m, CH=CH), 7,34 (5H, Ar). P pour mye 287 (Trouvé : C, 66,2 H, 5,9 ; N, 4,9.C16H17NO4 requiert C, 66,9 ; H, 6,0 ; N, 4,9 %). Isomère II F.p. 100-101 C, #max (CHCl3) 3450, 1750 (b), # ppm (CDC13) 1,80-2,63 (4H, m, CH2 en 2), 3,13-3,36 (1H, m, proton de ss-lactame), 3,93-4,13 (1H, m, proton de ss-lactame), 4,20 (1H, large s, échange D2O), 5,16 (2H, s, CH2), 5,50 (1H, large, s'a mincissant en s par échange dans D2O), 5,60-6,00 (2H,m,CH=CH), 7.34 (5H, Ar). H pour m/e (Trouvé : C, 67,2 ; E, 6,0 ; N, 4,8. 016E17N 4 requiert C, 66,9 ; R, 6,0 ; N, 4,9 . (b) 7-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl) 8-oxo-7-azabicyclo [4,2,0]oct-3-ène On refroidit l'alcool (2, sous forme de mélange d'isoler res, 2,2 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) à -20QC. On ajoute de la lutidine (1,5 g), puis du chlorure de thionyle (1,0 ml). Après agitation à -20 C pendant 20 minutes, on filtre la solution et on évapore à sec ; on effectue l'élimination finale des dernières traces du chlorure dé thionyle en excès par évaporation deux fois dans du toluène. On traite le résidu dans du dioxanne (20 ml) avec de la triphénylphosphine (4,02 g) et de la lutidine (1,64 g) et on poursuit l'agitation pendant la nuit à température ambiante. On sépare le chlorhydrate de lutidine par flltration et on évapore le filtrat à sec et on chromatographie avec obtention de la subs tance (3) (1,5 g) sous forme d'un solide amorphe Mmax (CR013) 1730, 1620 cm-1. (c) 6-(2-oxoéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2 carboxylate de benzyle On traite le phosphorane (3 ; 0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) avec de l'acide trifluoracétique (0,25 ml). On refroidit la solution (-65 C) et-on traite avec de l'ozone jusqu'à ce que la solution réactionnelle présente une coloration légèrement bleue. On souffle de l'argon dans la- solution pour éliminer l'excès d'ozone et on ajoute ensuite de la triphénylphosphine (0-,1 g).Après 5 minutes, on amène le mélange réactionnel dans un bain de glace et on agite énergiquement avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium (10 ml) pendant 45 minutes On sépare la phase organique, on sèche, on évapore et on chromatographie avec obtention du produit recherché (4) ; (42 mg sous forme d'une gomme), #max (CHCl3) 1780, 1725, 1610 cm-1 # ppm (CDCl3) 2,50-3,00 (4H, m, 2 x CH2), 3,87-4,11 (1H, m, H en C6), 4,46 (1H, dt, J 6 Hz, 9 Hz, H en C5 ; s'effondre en d, J 6 Hz par irradia tion à # 2,60) ; 5,21 (2H, s, CH2 de benzyle), 6,45 (1H, t, J 2 Hz, H en C3), 7,30 (5H, s, Ar) 9,70 (1H, s, CHO). M+ pour m/e 285. Les valeurs d'inhibition de?-laftamase 150 en Fg/ml pour (4) sont comme suit Enterobacter P99 1,6 Pseudomonas azruginosa A 40 Proteus mirabilis C889 2,1 Klebsiella aerogenes E70 40 Escherichia coli JT4 Pseudomonas dalgleish 1,0 Staphylococcus aureus Russell > 10 EXEMPLE 2 6-(3-méthoxycaronyl-2-propène-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo Voir formule page suivante On traite le phosphorane (3, 0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle) (10 ml) avec de l'acide trifluoracétique (0,25 ml) et on soumet à une ozonolyse et on traite comme dans l'exemple 1 (b), on dissout le produit brut contenant (4) dans du chloroforme (5 ml) et on traite avec du méthoxycarbonylméthylène triphénylphosphorane (0,124 g) et on laisse pendant 1 heure à température ambiante.On évapore la solution à sec et on chromatographie avec obtention du produit (5) (45 mg), F.p. 81-82 C (par recristallisation dans l'éther), imax (CHCl3) 1780, 1720, 1650, 1610 cm 1. # ppm (CDCl3) 2,68 (2H, dd, J 9 Hz, 3 Hz, CR2 en C4 ; s'effondrant en d J 3 Hz par irradiation en # 4,5) ; 2,40 - 2,90 (2H, m, CH2 de chaine latérale en C6), 3,67 (3H, s, OMe), 3,67-3,74 (1H, m, H en C6), 4,35 (1H, dt, J 6Hz, 9 Hz, H en C5, s'effondrant en d J 6 Hz par irradiation à # 2,6) ; 5,20 (2H, s, CH2 de benzyle)-, 5,80 (1H, d, J 15Hz, MeO2CCH=CH- trans), 6,45 (1H, t, J 3Hz-, H en C) s'effondrant en s par irradiation à # 2,6), 6,84 (1H, dt, J 15 Hz, 6 Hz, -CH=CH-CH2-trans), 7,32 (5H, s, Ar). (Trouvé : M, 341,1270. C19H19NO5 requiert M, 341,1263). les concentrations minimales de ce composé. requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées cidessous Organisme CIM- g/ml) sur agar Bacillus subtilis À 20 Citrobacter freundii E8 . 20 Klebsiella aerogenes À 20 Shigella sonnei MB 11967 20 Staph. aureus Russell 2 Staph. aureus 1517 2 On obtient également une petite quantité (6 mg) de l'isomère cis (par rapport à la double liaison de la chaine latérale en C-6) de (5). EXEMPLE 3 6-(3-méthexycarbonyl-2-propène-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle (a) 7-(1-hydroIS-1-2,2,2-trichloréthoxyearbonylméXhtl)-8-oso-7- aabicyclo[4,2,0]oct-3-ène On chauffe au reflux du glyoxylate de 2,2,2-trichloréthyle (0,78 g) dans du benzène (15 ml) en prenant des dispositions pour l'élimination d'eau (0,5 heure). On ajoute l'azétidinone (1) (0,287 g) et on poursuit le chauffage au reflux pendant une heure. Par élimination du solvant et chromatographie, on obtient l'alcool (6) (80 %) Isomère I F.p. 85-88 , # max (CHCl3) 3500, 1770 (ester), 1750 (ss-lactame) cm-1 # ppm (CDCl3) 2,00-2,80 (4H, m, 2 x CH3), 3,30-3,40 (1H, m, proton de ss-lactame), environ 3,70 (1H, large s, éch, D20, OH), 4,10-4,25 (1H, m, proton de ss-lactame), 4,80 (2H, s, CH2) 5,50 (1H, s, CH), 5,72-5,91 (2H, m, CH=CH). (Trouvé 0,40,3 ; H, 3,7 ; N, 4,2. 011H12C13N04 requiert C, 40,2 ; H, 3,7 ; N, 4,3 %). Isomère Il, F.p. 119-121 a des propriétés spectroscopiques similaires. (b) 7-(1-trichloréthoxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)-8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène Voir formule page suivante On transforme l'alcool (6) (6,0 g sous forme d'un mélange d'isomères) dans du'tétahydrofuranne (75 ml) en chlorure comme dans l'exemple 1 (b) en utilisant du chlorure de thionyle (2,6lml) et de la lutidine (4,25 ml). On fait réagir le chlorure brut dans du dioxanne (75 ml) avec de la triphénylphosphine (9,6 g) et de la lutidine (4,25 ml) comme pour l'ester benzylique, avec obtention du phosphorane (7), (6,0 g) sous forme d'une mousse, #max (CHC13) 1740, 1630 cm-1. (c) 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle On dissout le phosphorane (7) (0,2 g) dans de l'acétate -d'éthyle (10 ml) et de l'acide trifluoracétique (1 ml) et on soumet à une ozonolyse et on effectue un traitement de séparation comme pour l'ester benzylique dans l'exemple 1 (c). On traite le produit réactionnel brut dans du chloroforme (3 ml) avec du carbométhoxyméthylène triphénylphosphorane (117 mg) et on laisse à température ambiante pendant 0,5 heure.Par évaporation et chromatographie, on obtient (8) (40 mg) F.p. 101-102aC, max (CHCl3) 1785, 1735, 1720, 1660, 1615 cm-1 # ppm (CDCl3) 2,74 (2H, dd, J 10Hz, 3 Hz, CH2 en C4), 2,30-2,90 (2H, m, CH2), 3,65 (3H, s, OMe), 3,603,90 (1H, m, H en C6), 3,38 (1H, dt, J 6Hz, 10 Hz, H en C5), 4,70 et 4,86 (2H, ABq, J 12 Hz, CH2CCl3), 5,80 (1H, d, J 15 Hz plus léger couplage supplémentaire MeO2C-CH=CH2 trans), 6,60 (1H, t, J 3Hz, H en C3), 6,8 & (1H, dt, J 15 Hz, 6 Hz, CH=CH-CH2-trans). #max (EtOH) 209 nm (# 12.100), 273 nm (# 3110). Les concentrations de ce composé requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous. Organisme gg/ml (agar) B. Subtilis A 20 Citrobacter freundii 38 20 Klebsiella aerogenes A 20 Shigella sonnei ME 11967 20 Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep faecalis I 20 Strep pneumoniae 20 Strep pyogenes CN10 20 On obtient également une petite quantité (6 mg, Fp. 70 72 ) de l'isomère-cis (par rapport à la double liaison de la chaine en C-6). 1 EXEMPLE 4 6-(2-hydroxy-2-propyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2carboxylate de benzyle a) 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)-3-(2-hydroxy-2-propyl)azétidine-2-one On agite une solution de ST-lsopropylcyclonexylamine (0,60 g) dans du tetrahydrofuranne sec (10 m ) sous argon et on refroidit à -78 C. On traite celle-ci avec une solution de 2,5 Pi de n-butyl-lithium dans du n-hexane (1,70 ml). Après 10 minutes, on ajoute une solution de 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-tri- phénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (9) (1,00 g) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On attend 5 minutes pour la formation du carbanion en C (3), on refroidit alors par addition d'acétone sèche (0,71 ml)-.On élimine alors le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant encore 10 minutes avant de le neutraliser à l'acide acétique (0,56 g). On évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur un gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm), on élue avec des mélanges d'acétate dléthyle/éther de pétrole de 60-80 dont les rapports s'échelonnent entre 1:1 et 7:3. On obtient un mélange des isomères cis et trans de 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidènemeéthyl)-3-(2-hydroxy-2-propyl)azétidine2-one (0,76 g ; 71 %) (10) et (11) max (CHCl3) 3000, 1735 et 1620 cm I1 est possible de séparer sensiblement les isomères cis et trans par une autre chromatographie sur un gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole de 60-80 dont les rapports s'échelonnent entre 1:1 et 7;3. b) 6-(2-hydroxy-2-propyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-hept 2-ène-2-carboxvlate de benzvle Voir formule page suivante On dissout 11 isomère cis de 4-allyl-l-(l-benzyloxycarbonyl -1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3-(2-hydroxy-2-propyl)azétidine-2-one (10) (0,188 g) dans de l'ac-étate d'éthyle (14 ml). On ajoute un excès d'acide trifluoracétique (0,37 g) et on refroidit le mélange à -78OC, On fait passer de l'ozone dans le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il prenne une couleur bleu pale. On fait alors barboter de l'argon dans la solution jusqu a ce que tout l'excès d'ozone ait été élimine. On ajoute une solution ae triphénylphosphine (0,085 g) dans de l'acétate d'éthyle et on fait barboter de l'argon dans le mélange pendant encore 10 minutes. On amène alors le ballon réactionnel dans un bain de glace et on ajoute une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium (20 ml) et on agite énergiquement le mélange sous argon pendant 30 minutes. On sépare la couche d'acétate d'-éthyle, on lave à la saumure et on sèche.- On laisse la solution contenant (12) à température am ambiante pendant 36 heures. Pendant cette période de temps, la ré action de cyclisation est suivie au moyen d'une chromatographie sur couche mince et l'on voit que l'intensité d'une tache se dé plaçant lentement décroit graduellement demême qu'il y a augmentation de l'intensité d'une tache se déplaçant plus rapidement qui correspond au produit cis requis.On évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite et on purifie le résidu sur un gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm), on élue avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) de 1:1. Le produit obtenu est constitué par une matière cristalline (0,048 g ; 49 %) qu'on peut faire recristalliser dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) ;Fp. 122-124 #amx (CHCl3) 2950, 1770 et 1720 cm-1 ; #max (EtOH) 273 nm (# 4800). # ppm (CDCl3) 7,36 (5H, large s, phényle), 6,59 (1H, t, J 2,5 Hz, H en C3), 5,28 et 5,30 (2H, signaux intérieurs de -CH2-Ph), 4,35 (1H, dt, J 6,5 Hz, H en C5), 2,68 (1H, ddd, J 18, 9 et 2,5 Hz; C4-H), 3,59 (1H, d J 6,5, H en C6), 2,68 (1H, ddd, J 18, 9 et 2,5 Hz, H en C4), 1,74 (1H, large 2, -OH), 1,30 et 1,54 (6H, deux singlets, C-CH3). #max (éthanol). (M+ à m/e 301, 1315 C17H19NO4 requiert 301, 1314. Trouvé : C, 67,7; H, 6,5 ; N, 4,5 %. C17H19NO4 requiert C, 67,8 ; H, 6,4 ; N, 4,7 %). Les concentrations-de ces composés requises tour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-des Organisme @@/ml (agar) Enterobacter cloaceae N1 20 Klebsiella aerogenes A # 2 Serratia marcescens US20 20 Shigella sonnei MB 11967 # 2 Staph. aureus Oxford ' Staph. aureus Russell t 2 On traite l'isomère trans de 4-alcoyl-1-(1-benzyloxycar- bonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3-(2-hydroxy-2-propyl) azétidine-2-one (11) (0,365 g) comme sous (a) ci-dessus.Dans ce cas, cependant, la formation du système bicyclique est complète après agitation du mélange réactionnel rendu basique provenant de I'ozonolyse pendant 30 minutes. On obtient le produit requis (0,048 g.; 25 %) après chromatographie ; Vmax (CHCl3) 2950, 1780 et 1720 cm-1 ; # ppm (CDCl3) 7,28 (5H, large, phényle), 6,36 (1H, t, J 2 Hs, H en C3), 5,20 (2H, s, -CH2Ph), 4,20 (1H, dt J 3 et 8Hz, H en C5), 3,16 (1H, d, J 3 Hz, H trans en C6, 2,95 et 2,65 (2H, deux ddd, J-18, 8 et-2Hz, H en C4), 1,78 (1H, large s, -OH), 1,30 et 1,37 (6H, deux singlets, C-CH3) ; (X+ à m/e 301,1303. C17H19NO4 requiert 301, 1314). 3) On effectue le mode opératoire décrit dans le paragra- phe b) 2) dans le mélange des isomères cis et trans de 4-allyi-1 (1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthylidèneméthyl)-3-(2hydroxy-2-propyl)azétidine-2-one (0,76 g) comme obtenu dans l'exemple a). Après traitement et séparation chromatographique, on obtient les isomères cis purs (0,045 g ; 11 %) et trans (0,100 g 25 %) de 6-(2-hydroxy-2-propyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3, 2 ,JOhept-2- ène-2-carboxylate de benzyle. c) Préparation de 4-allyl-azétidine-2-one On mélange du 1,4-pentadiène (16) (30 g) et de l'isocyanate de chlorosulfonyle (1?) (35,4 ml) et on laisse séjourner à température ambiante pendant trois jours dans un autoclave. On dilue l'épais sirop foncé obtenu par du chlorure de méthylène (500 ml) et on ajoute goutte à goutte à une solution agitée de sulfite de sodium (66 g) dans l'eau (240 ml). On maintient le pH entre 6,5 et 7,5 par addition d'hydroxyde de potassium aqueux à 10 r (600 ml au total). On sépare la phase organique inférieure et on extrait la phase aqueuse (x 2) à l'acétate d'éthyle.On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magné sium, on filtre et on évapore avec obtention d'azétidinone brute (18) sous forme d'une huile rouge (16,05 g). Cefle-ci est suffi samment pure pour l'utilisation dans des réactions subséquentes, par exemple l'exemple 4d, mais peut être purifiée davantage par distillation Eb. 76-80 /0,2 mm. max (CHCl3) 3490, 1770 (fort), 1650 (faible) cm-1 ppm (CDCl3) 2,39 (211, t, J 6Hz, CH2), 2,61 (1H, ddd, J 14 Hz, 2 Hz, 1,5 Hz, s'effondrant dans D20 en dd, J 14 Hz, 2 Hz, H en C3), 3,10 (1H, ddd, J 14 Hz, 5Hz, 2Hz, s'effon- drant avec D20 en dd, J 14 Hz, 5 Hz, 5 Hz, H en C3), 3,55-3,91 (1H, m,H en C4),-4,98-6,21 (3H, configuration complexe, OH=CH2), 6,67 (1H, large s, éch. D20) (Trouvé : M, 111,0683. C6H9NO requiert M, 111,0684). d) Préparation de 4-allyl-1-(1-hydroxy-1-benzyloxycarbonylméthyl) azétidine-2-one On chauffe au reflux du glyoxylate de benzyle hydraté. (6 g) dans du benzène (120 ml) pendant 0,5 heure dans un appareil de Dean-Stark pour éliminer l'eau. On ajoute l'aétidinone (18) (2,13 g) et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 4 heures. On refroidit la solution, on évapore et on chromatographie sur un gel de silices on élue avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole avec l'obtention d'une huile incolore (5,6 g) consistant principalement en deux isomères de (19), suffisamment purs pour l'utilisation dans des réactions subséquentes. Par une nouvelle chromatographie d'une petite portion de cette huile et en éluant au chloroforme on obtient (19) sous forme d'une huile. #max (CHCl3) 3420, 1750 (fort), 1640 (faible) cm-1. # ppm (CDCl3) 1,90-3,05 L4e, m, comprenant # 2,53 (1H, dd, J 15 Hz, 2 Hz H en C3), 2,92 (1H, dd, J 15 Hz, 5 Hz, H en C3), 2E devenant obscurs, CH27, 4,52 (1H, large, s, éch. D20, -OH), 4,85-5,90 [6H, m, comprenant5,40 (1H, large, s'effondrant dans D20 en singlet, H-C-OH) + configuration complexe pour CH2Ph et CR=CH27, 7;29 (5H, s). e) Préparation de 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphényl phosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one On refroidit une solution agitée de l'alcocl (19) (6,ó g) dans du tétrahydrofuranne sec (200 ml) sous argon à -20 C et on traite avec de la lutidine (5,13 g) dans du tétrahydrofuranne (10 m1). On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (5,70g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml). Après avoir laissé la tempéra- ture atteindre 0 C en l'espace de 20 minutes, on filtre le solide précipité, et on le lave au toluène sec. On évapore à sec le filtrat et les liqueurs de lavage combinés et on reprend le résidu dans du toluène sec, on filtre et on évapore. On reprend la gomme obtenue dans du dioxanne (200 ml) et on traite avec de la diphénylphosphine (12,6 g) et de la lutidine (5,53 ml). Après agitation sous argon à température ambiante pendant 3 heures et séjour pendant la nuit, on filtre le solide précipité. On évapore le filtrat à sec. Par chromatographie sur un gel de silice et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient le phosphorane requis initialement sous forme d'une mousse qu'on fait cristalliser dans l'éther (5,70 g) Fp. 150-56 C. # max (CHCl3) 1730, 1638, 1610 cm-1. EXEMPLE 5 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle (a) 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)-3-(1-hydroxyéthyl)aétidine-2-one On agite une solution ae N-isopropylcyclohexylamine (0,60 g) dans du tétrahydrofuranne sec (10 m1) sous argon et on refroidit à -78 C.On traite celle-ci avec une solution 2,5 z de n-butyl-lithium dans du n-hexane (1,70 ml). Après 10 minutes, on ajoute une solution ae 4-allyl-1-(benzyloxycarbonyl-1-triphényl phosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (9) 1,00 g) dans du tétrahydrofuranne sec (10 moly. On attend 5 minutes pour la forma- tion du carbanion en C(3) mulon trempe par addition d'acétaldéhy- de (0,54 ml). On agite le mélange sous argon pendant encore 10 minutes avant de le neutraliser à l'acide acétique (G,56 g).On évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur un gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/cyclohexane dont les rapports varient à partir de 1:1 jusqu'à l'acétate d'éthyle pur. On obtient un mélange des isomères cis et trans de 4-allyl-1-(1-enzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl) -3-(1-hydroxyéthyl)azétidine-2-one (0,71 g ; 65 ) (20) et (21). #max (CHCl3) 3000, 1735 et 1620 cm-1. (b) 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2 carboxylate de benzyle Voir formule page suivante On dissout un mélange desisomères cis et trans de 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl) -3-(1-hydroxyéthyl)azétidine-2-one (0,79 g) comme obtenu dans le paragraphe (a) dans de l'acétate d'éthyle redistillé (70 ml). On ajoute un excès d'acide trifluoracétique (1,60 g) et on refroidit le mélange à -78 C. On fait passer de l'ozone dans le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il prenne une teinte bleu pâle. On fait barboter de l'argon dans la solution jusqu'à ce que tout l'excès d'ozone ait été éliminé. On ajoute une solution de triphénylphosphine (0,37 g) dans de l'acétate d'éthyle et on fait barboter de l'argon dans le mélange pendant encore 10 minutes.On amène alors le récipient réactionnel dans un bain de glace et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (104 ml) pour produire les phosphoranes (22) et (23). On agite énergiquement le mélange sous argon pendant 30 minutes. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On laisse la solution séjourner à température ambiante pendant trois jours afin de laisser les réactions de cyclisation se terminer. On évapore alors l'acétate d'éthyle sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice 60 (particules inférieures à-0,062 mm) (80 g) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) s'échelonnant dans des rapports allant de 3:7 à 7:3. On ne peut isoler que deux des quatre diastéréoisomères possibles de 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1- azabicyclo-[3,2,0]-hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle à partir du mélange réactionnel ; il s'agit d'un isomère cis et d'un isomère trans par rapport au cycle p-lactame.L'isomère cis pur (25) (0,030 g ; 7,4 %) est une matière cristalline qu'on peut faire recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pé- trole (60-80 ) ; Fp. 94-99 C. #max (CHCl3) 3000, 1775, 1725 et 1615 cm-1, #ppm ((CD3)2CO) 7,22-7,40 (5H, m, phényle), 6,56 (1H, t, J 2,5 Hz, H en C3), 5,17 (2H, s, -CH2-Ph), 4,25 (1H, ddd, J 10, 8 et 6 Hz, H en C5) se chevauchant avec 3,94-4,23 (1H, m, -CH de channe latérale), 3,51 (1H, dd J 6 et 6 Hz, H en C6), 3,25 (1H, ddd J 18, 8 et 2,5 Hz, H en 04), 2,63 (1H, ddd, J 18, 10 et 2,5 Hz, H en C4), 1,25 (3H, d J 6Hz, -CH3) M+ à m/e 287, 1150. C16H17NO4 requiert 287,1157)/ L'isomère trans pur (24) (0,07 g ; 17,4 %) a #max (CHCl3) 3000, 1780, 1725 et 1610 cm-1 ; # ppm ((CD3)2CO) 7,2-7,5 (5H, m, phényle), 6,36 (1H, t, J 2,5 Hz, H en C3), 5,17 (2H, s, -CH2-Ph), 4,20 (1H, td, J 9 et 3 Hz, H en C5) se chevauchant avec 3,94-4,23 (1H, m, -CH de chaîne latérale), 3,31 (1H, dd, J, 3,5 et 3 Hz, H en O6), 2,96 (1H, s, -OH), 2,77 (2H, dd J 9 et 2,5Hz plusieurs H en C4), 1,25 (3H, d J 6Hz, -CH3) (M+ à m/e 287,1156. C16H17NO4 requiert 287,1157). EXEMPLE 6 6-(1hydroxy-1-phénylméthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène2-carboxylate de benzyle a) 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphoranylidène méthyl)-3-(1-hydroxy-1-phénylméthyl)azétidine-2-one On ajoute une solution de N-isopropylcyclohexylamine (1,20 g) dans du tétrahydroiuranne sec (20 ml) sous argon et on refroidit à -78 C. On traite cette solution avec une solution a 1,6 M de n-butyl-lithium danv du n-hexane (5,30 ml). Après 10 minutes, on ajoute une solutic @ de 4-allyl-1-(1-5 benzyloxycarbonyl- 1-triphénylphosphoranylidène-éthyl)azétidine-2-one (9) (2,00 g) dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml).On attend 5 minutes la formation du carbanion en C(3) qu'on refroidit alors par addition de benzaldéhyde (1,0 ml). On maintient ia solution à -78 C pendant encore 10 minutes et on la laisse alors se réchauffer à température ambiante avant de la neutraliser à l'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite, on chromatographie le résidu sur du gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en-éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) dont les rapports varient de 1:1 à 3:1.On obtient un mélange des isomères cis et trans de 4-allyl-1-(1-benzyloxycar- bonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3-(1-hydroxy-1-phénylméthyl)azétidine-2-one (1,52 g, 63 %) (26) et (27) #max (CHCl3) 3400, 3000, 1725, 1615 cm b) 6-(1-hydroxy-1-phénylméthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept 2-ène-2-carboxylate de benzyle Voir formule page suivante On dissout-un mélange des isomères cis et trans de 4-allyl -1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3 (1-hydroxy-1-phénylméthyl)azétidine-2-one (0,-80 g) comme obtenu dans la partie (a) dans de l'acétate d'éthyle (40 ml).On ajoute un excès d'acide trifluoracétique (1,50 g) et on refroidit le mélange à -78Q. On fait passer de l'azone dans le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il prenne une teinte bleu pale. On fait alors barboter de l'argon dans la solution jusqu ce que tout l'excès d'ozone ait été éliminé. On ajoute une solution de triphénylphosphine (0,34 g) dans de l'acétate d'éthyle et on fait barboter de l'argon dans le mélange pendant encore 10 minutes. On laisse le ballon réactionnel se réchauffer à température ambiante et on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 ml) pour produire les phosphoranes (28) et (29). On fait passer de l'argon dans le mélange pendant 30 minutes.On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On Baisse la solution séjourner à température ambiante pendant trois jours pour permettre que les réactions de cyclisation soient complètes: On évapore la couche d'acétate d'éthyle sous pression réduite et on chrpmatographie le résidu sur du gel de silice 60 (particules inferieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane de 1:1.On ne peut isoler que deux des quatre diastéréoisomères possibles de 6-(-1- hydroxy-1-phénylméthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2 carboxylate de benzyle à partir du mélange réactionnel ; il sta- git d'un isomère cis et d'un isomère trans par rapport au cycle fi-lactame. L'isomère cis.pur (30) (0,12 g ; 27 ) est une matière cristalline qu'on peut faire recristalliser dans un-mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) ; Fp : 124 C ;Vmax (CHCl3) 3550, 3010, 1775, 1725 et 1610 cm-1 ; # ppm (C6D6) 1,5-1,9 (1H, m, H en C4), 2,2-2,7 (2H, m, H en C4 et OH), 3,2-3,7 (2H, m, H en C5 et H en O6), 4,43 (1H, dd, J 7 et 3 Hz, OH-O) , 5,09 et 5,11 (2H, lignes médianes de ABq, CH2 de benzyle), 6,12 (1H, t, J 3Hz, H en C3) et 7,0-7,4 (10H, m, phényles) ; #max (EtOH) 277 nm (# 4830). L'isomère trans pur (31) (0,12 g, 27 %) a un #max (CHCl3) 3600-3400, 3020, 1775, 1715 et 1610 cm-1, #ppm (C6D6) 1,89 (2H, dd, J 9 et 3 Hz, H2 en C4), 2,70 (1H, large, OH), 3,15 (1H, dd, J 5 et 3 Hz, H en C6), 3,69 (1H, td, J 9 et 3 Hz, H en C5), 4,67 (1H, d, J 5 Hz, CH-O), 5,01 et 5,03 (2H, lignes médianes de ABq, 0H2 de benzyle), 5,90 (1H, t, J 3 Hz, H en 03) et 6,9-7,4 (1OH, m, phényles). Les valeurs d'inhibition (I50) de ss-lactamase en g/ml pour (30) sont comme suit Proteus mirabilis C889 0,27 Staphylococcus aureus Russell 0,052 EXEMPLE 7 6-(1-hydroxycyclohex-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,20]hept-2-ène-2 carboxylate de benzyle a) 4-allyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)-3-(1-hydroxycyclohex-1-yl)azétidine-2-one On refroidit à -78 C une solution de N-isopropylcyclo hexylamine (0,60 g) dans du tétrahydrofuranne see (5 ml) et on agite sous une atmosphère d'argon.On traite la solution avec une solution 1,6 M de n-butyl-lithiun dans de l'hexane (2,7 =1) et après 10 minutes on ajoute une solution de 4-allyl-1-(1-benzyloxy- carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (9) (1,00 g) dans du tétrahydrofuranne sec (15 1). On agite a solution rouge brun résultante pendant encore 10 minutes et c traite alors par de la cyclohexanone (0,40 ml). On laisse le mélange actionnel se réchauffer à environ 0 afin cue la réaction sot complète ; à ce moment, la solution devient jaune pale. Or la neutralise à l'acide acétique (0,56 g) et on évapore le solvant sous pression réduite. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de la saumure.On sépare la solution d'acétate d'é- thyle, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre alors On chromatographie le résidu sur du gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) dont le rapport-varie de 1:1 à 7:3. On obtient un mélange des isomères cis et trans de 4-allyl- 1- (l-benzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl) -3- (l-hydroxycyclohex-l-yle)azétidine-2-one (32) et (33) (C,76 g, 64 %) ; #max (CHCl3) 3400, 2980, 2920, 2850, 1750 et 1615 cm-1. b) 6-(1-hydroxycyclohex-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hert 2-ène-2-carboxylate de benzyle Voir formule page suivante On traite une solution du mélange d'isonères de -allyl- 1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3 (1-hydroxycyclohex-1-yle)azétidine-2-one (32) et (33) (0,75 gj dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) avec de l'acide trifluoracétique (2,0 ml). On refroidit la'solution à -782 et on fait passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleue. On élimine l'excès d'ozone par entrainement par un courant d'argon et on ajoute une solution de triphénylphosphine (0,32 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On continue à faire passer de l'argon à travers la solution pendant 30 minutes e-t ensuite on avère le ballon réactionnel dans un bain de glace. On ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (60 ml) en une fois et en agitant énergiquement pour neutraliser le mélange réactionnel. Après encore 30 minutes, on sépare la solution d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On laisse la solution reposer pendant la nuit et- on la concentre alors et on chromatographie sur du gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) dont le rapport de mélange varie de 3:7 à 1:1.Le premier composé à cycle ss-lactame qu'on élue est l'isomère cis de 6-(1-hydroxycyclohex-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle (34) (0,04 g, 10 ) ; Fp. 125-126 (acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 )); #max (CHCl3) 3600, 3000, 2920, 2850, 1770, 1720 et 1615 cm-1, #max (EtOH) 275 nm ( 4240) ; #(CDCl3) 2,6-2,8 (5H, m, phényle), 3,50 (1H, t, J 3Hz, H en C3), 4,73 et 4,89 (2H, ABq, J 12 Hz, CH2 de benzyle),'5,76 (m, td, J 9 et 5,5 Hz, H en C5), 6,24 (1H, ddd, J 18, 9 et 3 Hz, H en C4), 6,39 (m, d, J 5,5 Hz, H en C6), 7,42 (m, ddd, J-18, 9 et 3 Hz, H en C4), 8,36 (1H, s, OH) et 8,1-8,8 (10H, m, cyclohexyle) ; (Trouvé : C, 70,4 ; H, 6,8 ; N, 4,1 %. C20H23No4 requiert C, 70,4 ; H, 6,8 et N, 4,1). Une élution supplémentaire de la colonne donne l'isomère trans correspondant -(35) (0,18 g, 43 %) Fp. 102-4 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole) (60-80 ) ; #max (CHCl3) 3550, 3000, 2920, 2850, 1775, 1725 et 1615 cm-1 ; #max (EtCH) 279 mm (a 4530) #(CDCl3) 2,6-2,8) (5H, m, phényle), 3,61 (1H, t, J 2,5 Hz, H en C3), 4,71 et 4,87 (25, ABq, J 12 Hz, CH2 de benzyle), 5,76 (1H, td, J 8 et 3 Hz, H en C5), 6,78 (1H, d, J 3 Hz, r en C6), 7,09 (1H, ddd, J 18, 8 et 2,5 Hz, H en C4), 7,34 (1H, ddd, J 18, 8 et 2,5 Hz, H en C4), 8,25 (1H, s, OH) et 8,1-8,8 (10, m, cyclohe- xyle) ; (Trouvé : 0, 70,4 ; H, 6,7 ; N, 4,0 %. C20H23No4 requiert C, 70,4 ; H, 6,8 et N, 4,1 %). Les valeurs d'inhibition (150) de ss-lactamase en g/ml pour (34) sont comme suit : Enterobacter P99 5 Pseudomonas aeruginosa À 1,4 Escherichia coli JT 4 @ 16 Staph. aureus Russell 4,6 Exemple 8 6-benzyl-7-oxo-1-azahicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle a) 4-allyl-3-benzyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphospho ranylidèneméthyl)azétidine-2-one On agite une solution de N-isopropylcyclohexylanine (0,60 g) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) sous argon et on refroidit à -78Q. On la traite avec une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane (3,0 ml) et après 10 minutes on ajoute une solution de 4-allyl-1-(1-benzylxoycarbonyl-1-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)azétidine-2-one (9) (1,00 g) dans-du tétrahydro- furanne sec (12 ml) avec obtention d'une solution rouge. Après encore 10 minutes, on traite le mélange réactionnel avec du bromure de benzyle (0,36 g) eut 5 minutes plus tard on enlève le récipient réactionnel du bain de refroidissement pour que la réaction devienne complète. On neutralise le mélange réactionnel à l'acide acétique (environ 0,5 g) et on le concentre alors.On effectue une chromatographie sur une colonne de gel de silice 60 (particules plus petites que 0,062 mm) en éluant à l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-800) dont les mélanges varient de 1:1 à 7,3 et on obtient la 4-allyl-3-benzyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (36) (0,38 g 32 %) ;#max (CHCl3) 2980, 1730 et 1610 cm-1 En continuant l'élution on récupère le phosphorane de départ (9) (0,42 g ; 42 %). b) 6-benzyl-7-oxo-1-azabieyclo/3,2zC pt-2-ène-2-carboxylate de benzyle On traite une solution de 4-allyl-3-benzyl-1-(1-benzylo- xycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (36) (0,38 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) avec de l'acide trifluoracétique (1,0 ml). On refroidit la solution à -78OC et on fait passer de l'ozone dans celle-ci jusqu a ce qu'elle prenne une couleur bleue On entraine l'excès d'ozone par un courant d'argon et oh ajoute alors une solution de triphénylphosphine (0,16 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). On purge le mélange réactionnel à l'argon pendant les 30 minutes suivantes et on place alors le récipient réactionnel dans un bain de glace.On ajoute une solution saturée'. aqueuse de bicarbonate de sodium (30 m1) en agitant énergiquement et après encore 30 minutes, on sépare la solution d'acétate d'éthyle, on la lave à la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. Par une chromatographie sur une colonne de gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) et en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60800) de -3:7, on obtient le 6-benzyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-ène-2-carboxylate de benzyle sous forme de l'isomère trans (37) -(0,09 g ; 42 %). I1 est constitué par une gomme incolore ;#max (CHCl3) 3020, 2960, 1785,-1725 et 1610 cm ;(0DCI3) 2,6-3,0 (10H, m, phényles), 3,66 (1H, t, J 3Hz, H en C3), 4,80 (2H, s, CH2-O de benzyle), 6,02 (1H, td, J 8,5 et 3 Hz, H en C5), 6,60 (1H, ddd, J 9, 6 et 3 Hz, H en C6), 6,88 (1H, d, J 6 Hz, signal intérieur de ABX pour PhCH2-C6), 6;97 (1H,- d, J 9 Hz, signal intérieur de ABX pour PhCH2-C6), 7,29 et 7,32 (2E, chacun un dd, J 8,5 et 3 Hz, signaux intérieurs de AS pour H2 en C4). EXEMPLE 9 6-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle (a) 4-allyl-3-méthyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1-triphénylphospho ranylidèneméthyl)azétidine-2-one On agite une solution de N-isopropylcyclohexylamine (0,30 g) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) sous argon et on refroidit à -78gC. On traite cette solution par une solution 2,5 K de n-butyl-lithium dans de l'hexane (-0,85 ml) et on agite pendant 10 minutes. On agite un-e solution de 4-allyl-1-(1-benzyl- oxycaronyl-1-tiphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (9) (0,50 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) et après 5 minutes on refroidit l'anion par addition d'iodure de méthyle (0,12 ml). Après une période de 10 minutes, on place le récipient réactionnel dans un bain de glace et lO minutes plus tard encore on neutralise le mélange réactinnel par addition d'acide acétique (0,16 ml). On chasse le solvant et-on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de la saumure. On sépare la solution d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On soumet le produit obtenu à une chromatographie soigneuse sur une colonne de gel de silice 60 en éluant avec des mélanges de cyclohexane/acétate d'éthyle dont les rapports varient de 1:1 à 3:7. On obtient la 4-allyl-3-méthyl-1-(1-benzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (38) (0,10 g, 19 %).#max (CHCl3) 3000, 1735 et 1610 cm-1 On élue presque immé- diatement après le phqsphorane de départ (9) (0,17 g ; 33 fo). b) 6-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle On traite une solution de 4-allyl-3-méthyl-1-(1-benzyl- oxycarbonyl-1-triphénylpho sphorany1Idèneméthyl) azétidine-2-one (38) (0,29 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) avec de l'acide trifluoracétique (0,4 ml) et on refroidit alrs à -78 On fait barboter de l'ozone dans la solution jusqu a ee qu'elle prenne une teinte bleu pâle.On entraîne l'excès d'ozone par un courant d'argon et on ajoute une solution de triphénylphosphine (0,14 g) dans de l'acétate d'éthyle. Après encore 1C minutes, on aene le récipient réactionnel dans un bain Le place et on Joute une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium (45 ml) en agitant énergiquement. On poursuit cette agitation pendant 93 inutes @ on on sépare alors la solution d'acétate d'éthyle, on lave a ta saumure et on sèche sur du sulfate de sodium.On concentre la solution et on chromatographie sur du gel ce silice 60 (particu- les inférieures à 0,062 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) dont les rapports varient de 3:7 à 6:4. On obtient l'isomère trans de 6-méthyl-7-oxo-1-azabi- cyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle (39) (0,08 g, 55 %) ; #max (CHCl3) 3000, 1780, 1725 et 1615 cm-1 ; #ppm ((CD3)2CO) 1,34 (3H, d, J 7Hz, CH3), 2,85 (2H, dd, J 9 et 2 Hz, H2 en C4), 3,24 (1H, dq, J 3 et 7 Hz, H en C6), 3,91 (1H, atF 5 3 et 9 Hz, H en C5), 5,20 (2H, s, CH2 de benzyle), 6,45 (IF, t, J 2 Hz, H en C3) et 7,2-7,5. (5H, m, phényle) ; (M+ à m/e 257,1052 C15H15NO3 equiert 257,1051). 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propèn-1-yle)-7 hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle a) Préparation de 7-(1-phtalidyloxycarbonyl-1-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-8-szo-7-azabicyclo/4,2, o70 ct-5-ène Voir formule page suivante On agite à température ambiante pendant 5 heures l'azéti- dinone (1) (0,6 g), de l'acide glyoxylique monohydraté (0,46 g), des tamis moléculaires 4 X 4A (pastilles de 0,32 cm) et du diméthylformamide sec (3 ml). On refroidit le mélange à 0 et on ajoute du carbonate de potassium (0,345 g). On laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et on agite pendant 5 minutes. On ajoute du bromophtalide (1,07 g) et on agite le mélange pendant 16 heures.On verse la solution résultante sur de l'acide chlorhydrique N/lO (25 ml) et de l'acétate d'éthyle (25 ml). On lave la couche organique une fois à l'acide chlorhydrique N/10 (25 ml) et ensuite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (25 ml) et. de la saumure (25 ml) ; chaque liqueur de lavage aqueuse étant extraite une fois à l'acétate d'éthyle (25 ml). On sèche les couches organiques combinées sur Na2SO4 et on élimine le solvant sous pression réduite avec obtention d'un solide blanc (0,73 g). On refroidit à -20 C une solution agitée de ce solide dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml) sous argon et on traite avec de la 2,6-lutidine (0,52 ml), puis avec du chlorure de thionyle (0,33 ml) dans du tétrahydrofuranne (2 ml). Après agitation -pendant 20 minutes à -20 C, on amène le mélange à température ambiante et on filtre. On lave le précipité solide au toluène et on pore à sec sous pression réduite le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On dissout le résidu dans du toluène et on réévapore à sec pour éliminer l'excès de chlorure de thionyle. On dissout l'huile obtenue dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml) et on traite avec de la 2,6-lutidine (0,52 ml) et de la triphénylphosphine (1,2 g). Après agitation pendant 16 heures, on filtre le mélange et.on lave le filtrat à l'acétate d'éthyle (25 ml). On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide chlorhydrique (25 ml). On sépare la couche organique et on lave la couche aqueu- se une fois à l'acétate éthyle (25 ml). On sèche les extraits organiques combinés (Na2SO4) et on élimine. le solvant. Par chromatographie sur un gel de silice et en éluant avec des mélanges d'éther de pétrole/acétate d'éthyle, on obtient le phosphorane (40) qui cristallise par addition d'éther (0,9 g) Fp. 143-5 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole) ayant #max (CHCl3) 1780, 1740, 1670 palier et 1640 cn 1. (Trouvé : C, 73,4 ; H, 5,0 N, 2,3. C35H28EP05 requiert C, 73,3 ; H, 4,9 ; N, 2,4 %). b) Préparation de 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1 azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle On dissout le phosphorane (40) (0,345 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle/acide trifluoracétique de 5:1 (15 ml). On laisse la solution à température ambiante pendant 10 minutes et on refroidit alors à -70 C. On fait alors passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle. On fait alors passer de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et on ajoute ensuite la triphénylphosphine (0,2 g) dans de l'acé- tate d'éthyle (2 ml). Or chauffe le mélange jusqu'à 0 C au moyen d'un bain de glace et on ajoute alors soigneusement une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) en agitant énergiquement. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse une fois de plus à l'acétate d'éthyle (25 ml). On sèche les couches organiques combinées sur Na2SO4, on filtre et on laisse séjourner à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute du méthoxycarbonylméthy- lènetriphénylphosphorane (0,21 g) en solution dans l'acétate d'éthyle àla solution et on laisse séjourner tendant 1 heure. On évapore la solution à siccité.Par une chromatographie rapide sur silice/hyflo et en éluant avec un mélange- d'acétate d'éthyle/éther de pétrole de 1:1, suivie par une chromatographie plus lente sur un gel de silice et en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/ éther de pétrole de 1:1, on obtient l'ester phtalidyllque (41) (0,084 g) sous forme d'un solide blanc, Fp 140-5 (acétate d'éthy- le/éther de pétrole) ayant max (CHCl3) 1795, 1745, 1725, 1665, 1615 et 980 cm-1. #(CDCl3) 2,4 - 2,9 (4H, m, méthylènes), 3,70 (3H, s, CH3), 3,6-3,9 (1H, m, H en C4), 4,4 (1H, m, H en C5), 5,8 (1H, large d, J 16 Hz, MeO2C-CH=), 6,50 et 6,62 (1H, 2 x t, J 3 Hz, H en C3 dans deux isomères), 6,85 16 dt, J 6, Hz, MeO2CCH=CH-), 7,41 et 7,47 (1H, 2 x s, méthines de phtalidyle) et 7,55 - 7,95 (4H, m, aromatique), #max (EtOH) 208,274 (# 6.900) et 280 (#6.700) nm. (Trouvé : C, 62,0 ; H, 4,4 ; N, 3,6. C20H17NO7. 1/4 H20 requiert C, 62,0 ; H, 4,5 ; N, 3,6 %). Les concentrations de ce composé requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous. Organisme g/ml (agar) B. subtilis A 25 E. Coli 0111 50 Klebsiella aerogenes A Proteus mirabilis C977 100 Salmonella typhimurium CT 10 50 Shigella sonnei NB 11967 , 50 Staph. - aureus Oxford #0,8 Staph. aureus Russell #0,8 Staph. aureus 1517 #0,8 Strep. pyogenes CN 10 t0,8 EXEMPLE 11 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de phtalimidométhyle Voir formule page suivante a) Préparation de 7-(1-htydroxy-1-phtalimidométhoxycarbonylméthyl) -8-oxo-7-azabicyclo[4,3,0]oct-3-ène Voir formule page suivante On agite à température ambiante pendant 5 heures l'azéti- dinone (1) (0,6 g), de l'acide glyoxylique monohydraté (0,48 g), des tamis moléculaires de 6 x 4Ao (pastilles de 0,32 cm) et du diméthylformamide sec (3 ml). On ajoute du carbonate de potassium (0,365 g), puis du bromure de phtalimidométhyle (1,25 g) et on agite le mélange pendant 16 heures.On verse la solution résultante dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'acide chlorhydrique N/10 (25 ml). On lave la couche organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (25 ml) et de la saumure, chaque liqueur de lavage aqueuse étant extraite une fois à l'acétate d'éthyle (25 ml). Par séchage sur MgSO4 et élimination du solvant des extraits combinés, suivie par une chromatographie sur gel de silice (on élue avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole), on obtient les alcools (42) (0,91 g) sous forme d'un solide blanc. Les alcools peuvent être séparés par une chromatographie plus soigneuse.L'isomère I Fp 132-134 C (acétate d'éthyle/ éther de pétrole) a #max (CHCl3) 1790, 1735, 1670 et 1390 cm-1, #(CDCl3) 1,85 - 2,75 (4H, m, CH2 allylique), 3,27 (1H, m, H de ss-lactame), 4,05 (m, m, H de ss-lactame), 4,37 Cm, d, J 7Hz, OH), 5,38 Cm, d, J 7Hz, CHOH), 5,77 (4H, m, oléfiniques et -CH2-N) et 7,76 (4H, m aromatiques). (Trouvé : C, 60,5 ; H, 4,75 ; N, 7,75. C18H16N206 requiert C, 60,7 ; H, 4,5 ; N, 7,85 %), et Isomère II Fp. 145 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole) a #(CDCl3) 1,85-2,6 (4H, m, CH2 allylique), 3,29 Cm, m, H de ss-lactame), 4,14 Cm, m, H de ss-lactame), 4,71 (1H, large, OH), 5,36 (1H, large, CH-OH), 5,67 (2H, m, oléfiniques), 5,73 (2H, s, -CH2-N), et 7,77 (4H, m, aromatiques). (Trouvé : C, 60,8 ; H, 4,20 ; N, 7,75 C18N16N2O6 requiert C,60,7 ; H, 4,5 ; N, 7,85 %). b) Préparation de 7 (1-phtalimidométhoxycarbonyl-1-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène On refroidit à -20 C une solution agitée des alcools (42) (0,91 g) dans du tétrahydrofuranne sec0 (20 ml) sous argon et on traite avec de la 2,6-lutidine (0,59 ml), puis avec du chlorure de thionyle (0,366 ml) dans du tétrahydrofuranne (3 ml). Après agitation pendant 20 minutes à -20 C, on amène le mélange à température ambiante et on filtre. On lave le solide précipité au toluène et on évapore à sec le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On dissout le résidu dans du toluène et on évapore à nouveau pour éliminer le chlorure de thionyle. On dissout l'huile obtenue dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) et on traite avec de la 2,6-lutidine (0,59 ml) et de la triphénylphosphine (1,33 g). Après agitation pendant 16 heures, on filtre le mélange et on élimine le solvant du filtrat. Par chromatographie sur gel de silice et en éluant avec un mélange d'éther de pétrole/acétate d'éthyle, on obtient le phosphorane (43) qu'on fait cristalliser par addition d'éther ; (1,23 g) ayant #max (CHCl3) 1790, 1735 ét 1625 cm-1. c) Préparation de 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1 azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate dephtalimidométhyle On dissout le phosphorane (43) (0,24 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (0,-32 ml). On refroidit le mélange réactionnel à -70g et on fait barboter de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle. Qn fait passer de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone.et ensuite on ajoute de la triphénylphosphine (0,16 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). On chauffe le mélange jusqu'à 0 avec un bain de glace et on ajoute alors une solution saturée de bicarbonate de sodium (10 ml) en agitant énergiquement. Après une heuré à température ambiante, on sépare les couches et on ajoute du méthoxycarbonylméthylènetriphénylphosporane (0,-14 g) à la couche d'acétate d'éthyle. Après 1 heure, on élimine le -sol ayant et on purifie initialement l'huile résultante par chromatographie sur de la silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole/ac6tate d'éthyle. Au moyen d'une purification supplemen- taire, dans laquelle on utilise une plaque épaisse de silice et où on élue à l'acétate d'éthyle, on obtient l'ester (44) (0,05 g) sous forme d'un solide balc Fp. 132-137 ayant #max (CHCl3) 1790, 1740, 1660 et-1620 cm-1 #(CDCl3) 2,4,2,8 (4H, m, méthylènes), 3,5-3,85 (1H, m, H en C6), 3,7 (3H, s, CR3), 4,35 Cm, dt, J 6,9 Hz, H en C5), 5,65-5,95 (3H, m, MeO2OCH= et OCH2N), 6,46 (1H, t, J 3 Hz, H en C3), 6,83 Cm, dt, J 7, 16 Hz, MeO2CCH=CH-), et 7,67,95 (4H, m, aromatiques) (Trouvé-: C, 60,1 ; H, 4,5 ; N, 6,65. C21H18N207. 1/2H20 requiert C, 60,1 ; H, 4,55 ; N, 6,70 %). EXEMPLE 12 6-(2-oxoéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle a) Préparation de 7-(1-phtalidyloxycarbonyl-1-tris-p-méthoxy- phénylphosDhoranylidèneméthvl)-8-oxo-7-azabicyclo/4,2, o7 oct-3-ène On prépare le phosphorane (45) comme dans l'exemple 10(a), sauf que l'on utilise de la tris-p-méthoxyphénylposphine (1,2 g) à la place de la triphénylphosphine. Par chromatographie, on obtient le phosphorane (45) (0,71 g) Fp..194-6 C (acétate d'éthyle/ éther de pétrole) ayant #max (CHCl3) 1780, 1745, 1650, 1600, 1265 et 1115 cm-1. (Trouvé : C, 67,35 ; H, 5,0 ; N, 1,8. C38H34PNO8.H2O requiert C, 66,95 ; H, 5,3 ;- N, 2,0 so). b) Préparation de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy- late de 6-(2-oxoéthyle) Voir formule page suivante: On dissout le phosphorane (45) (0,133 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle (acide trifluoracétique (6 ml) de 5;1.On laisse la solution séjourner à température ambiante pendant 10 i- nutes et on refroidit alors-à -70 C. On fait alors passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle et on élimine excès d'ozone par de l'argon. On ajoute de la tris-p-méthoxyphénylphosphine (0,07 g) dans de l'acétate d'éthyle (1 ml) et on réchauffe la solution à 0 C avec un bain de glace. On ajoute soigneusement une solution saturée de bicarbonate de sodium (5 ml) en agitant énergiquement et on sépare les couches. On lave la couche aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle (5 ml) et on sèche les couches organiques combinées sur MgSO4. On chauffe cette solution à 45 C pendant 3/4 heure et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. Par une chromatographie rapide sur de la silice et en éluant avec un mélange d'éther de pétrole/ acétate d'éthyle de 1::1, on obtient l'aldéhyde (46) (0,02 g) sous forme d'un solide blanc après trituration à l'éther ayant #max (CHC15) 2950, 1795, 1740, 1610 et 980 cm-1 et SEN comportant 9,17 $(s, C-H d'aldéhyde) EXEIPLE 13 6-(4-oxo-2-pentène-1-yle)-7-oxo-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2 carboxylate de phtalidyle Voir formule page suivante a) préparation de chlorure d'acétonylatris-p-méthoxyphénylphos phonium On chauffe au reflux pendant 45 minutes une solution de tris-p-méthoxyphénylphosphine (2,66 g) et de chloracétone (0,65 g) dans du chloroforme (6 (6 ml). On verse la solution dans de l'éther (60 ml) et on recueille le-solide.Le chlorure (47) a max (KBr) 2800, 1710, 1595 et 1270 cm-1 #max (EtOH) 212 (#37.100) et 247 ( 45.800) nm, (CDCl3) 2,48 (3H, d, J 2Hz, COCH3), 3,88 Ç9H, s, OCH3), 5,77 (2H, d, J ll Hz, CH2), et 6;95 - 8,0 (12H, m, aromatiques). b) Préparation d'acétylméthylènetris-p-méthoxyphénylphosphorane On ajoute du carbonate de sodium (0,053 g) dans de l'eau (5 ml) à une suspension du chlorure (47) (0,445 g) dans du benzène (5 ml). Après agitation pendant 5 minutes, on sépare la couche organique, on sèche sur MgSO4 et on élimine le benzène sous pression réduite. L'huile résultante cristallise sur un mélange d'éther/cyclohexane et un Fp. de 148,5-149 C (acétate d'éthyle/ éther de pétrole), (CDC13) 2,07 (3H, d, J 2 Hz, COCH3), 3,83 (10H, s, large s qui est voilé, CH et OCH3) et 6,85-7,75 (12 H, m, aromatiques) (Trouvé : C, 70,44 ; E, 6,25 ; C24H25P04 requiert C, 70,59 ; H, 6,15 ). c) Préparation de 6-(4-oxo-2-pentène-1-yle ) -7 -oxo-l-azabicyclo [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle Voir formule page suivante On dissout le phosphorane (45) (0,4 g) [comme préparé dans l'exemple 12(a)] dans un mélange d'acétate d'éthyle/acide trifluoracétique (18 ml) de 5:1. On laisse la solution Q tempé- rature ambiante pendant 10 minutes et on refroidit alors à -70OC. On fait passer de l'ozone dans la -solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle. On fait passer de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et ensuite on aJoute de la tris-p-méthoxyphànylphosphine (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). On chauffe le mélange à 0 C avec un bain de glace et ensuite on ajou- te soigneusement une solution saturée de bicarbonate de potassium (15 ml) en agitant énergiquement. On sépare les couches et on extrait encore deux fois la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (25 ml). On sèche les couches organiques combinées sur MgSO4), on filtre et on chauffe alors pendant 15 minutes à 50 C.On ajoute de l'acétylméthylènetris-p-méthoxyphénylphosphorane (0,2 g) et on chauffe la solution à 50 C pendant 1,5 heure et ensuite on la laisse séjourner pendant la nuit à température ambiante. Par chromatographie sur de la silic.e et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole on obtient la cétone (49) (0,015 g) sous forme d'une huile, ayant #max (CHC13) 1795, 1750, 1680, 1635, 1615 et 985 cm-1, #(CDCl3) 1,8-3,0 4H, m, méthylènes), 3,23 (3H, s, CH3), 3,75 Cm, m, H en 06)., 4,41 (1H, m, H en C5), 6,02 (1H, large d, J 16 Hz, CH3COCh=), 6,4-6,9 (2H, m, H en C3 et -CH=CH-Coch3), 7,40 et 7,46 (1H, 2 x s, méthine de-phtalidyle), et 7,5-7,95 (4H, m, aromatiques). EXEMPLE 14 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1- hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle a) 7-(1-pivaloyloxyméthyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidène méthyl)-8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène On agite 1'azétidine-2-one (1) (6,4 g) dans du diméthylformamide (2 ml) avec de l'acide glyoxylique monohydraté (0,32 g) et des tamis moléculaires du type 4A (quatre fragments) pendant 5 heures. On ajoute du carbonate de potassium (248 g), puis du bromure de pivaloyloxyméthyle (1,2 g).Après agitation pendant la nuit, on dilue la solution au moyen d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore. Dn chromatographie l'huile résiduelle (0,8 g) -sur du gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) avec obtention de l'alcool (50) sous forme d'un mélange d'isomères, max (CHC15) 3460, 3300, 1755(b) cm On refroidit ce mélange (0,26 g) dans du tétrahydrofuranne (3 ml) à -20OC et on ajoute de la 2,6-lutidine (0,21 ml) puis du chlorure de thionyle (0,14 ml) en agitant.Après 0,5 heure, on filtre le mélange réactionnel et on évapore à siccité le filtrat additionné de toluène. On dissout le résidu dans du dioxanne (2 ml). On ajoute de la triphénylphosphine (0,45 g) et de la 2,6 lutidine (0,21 ml) et on agite le màlange réacticnnel pondant la nuit à température ambiante.On filtre ce mélange, on évapore le filtrat et on chromatographie sur du gel de silice 60 (parti cules inférieures à 0,062 mm) avec obtention du phosphorane (51) sous forme d'une mousse (0,291 g), #max (CHCl3) 1740, 1630 b) 6-(3-méthoxycarbonyl-3-propène-1-yle)-7-oco-1-azabicyclo [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de pivalcycloxyméthyle On dissout le phosphorane (51) (0,1 g) dans ae l'acétate d'éthyle (5 ml) et de l'acide trifluoracétique (1 ml) à température ambiante. On refroidit la solution à -70OC et on traite avec de l'ozone jusqu'à ce que ia solution réactionnelle présente une légère coloration bleue.On souffle de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et on ajoute alors de la triphényl- phosphine (0,075 g) en solution dans de l'acétate d'éthyle. Après 5 minutes, on amène le récipient réactionnel sur un bain de glace et on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium (30 ml) en agitant énergiquement. On sépare couche d'acétate d'éthyle, on sèche sur MgSO4 et on maintient pendant 45 minutes à température ambiante. On ajoute du méthoxycarbonylméthylènetriphényl- phosphorane (0,075 g) dans le volume minimal de chlorure de méthylène à la solution d'acétate d'éthyle.Après 1 heure on élimi- ne le solvant et on chromatographie le résidu sur du gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) avec obtention du produit (52) (25 mg) Fp. 110-112 C (par recristallisation dans l'éther), #max $(EtOH) 210 et 275 nm (#4060), #max (CHCl3) 1785, 1750, 1725, 1660, 1610 cm-1 #ppm (CDCl3) 1,22 (9H, s, But), 2,75 (2H, dd, J9, 3 Hz, E2-en C4), 2,40-2,90 (2H, m; ; CH2), 3,70 (3H, s, OMe) 3,65-3,90 (1H, m, H en C6), 4,40 Cm, dt, J 6, 9 Hz, H en oS), 5,81 (1H, dd, Jt 15, 1 Hz, MeO2C-CH=CHCH2), 5,81 et 5,84 (2H-, signaux intérieurs ABq, CO2CH2O), 6,54 (1H, t, J 3 Hz, H en C3), 6,86 (1H, dt, J 6, 15 Hz, MeO2C-CH-CHCH2). (Trouvé C, 59,2 ; H, 6,4 ; N, 3,8 % ; M, 365,1498. C18H23NO7 requiert O, 59,2 ; H, 6,3 ;N, 3,8 % ; M, 565,1475). Les concentrations de ce composé requises pour-inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous Organisme g/ml (agar) B. subtilis À 20 E. coli 0111 20 Klebsiella aerogenes A 20 Salmonella typhimurium CT 10 20 Shigella sonnei MB 11967 20 Staph. aureus Oxford 2 Staph. aureus Russell 2 Staph. aureus 1517 2 EXEMPLE 15 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle a) 7-(1-hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)-8-oxo-7 azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène On chauffe au reflux du glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (9,08 g) dans du benzène (150 ml) en prévoyant un GiS-osi - tif pour l'élimination d'eau.Après 1 heure, on ajoute du 8-oxo- 7-azabicyclo[4,2,0]oct-3ène (1) (2,46 g) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 3,5 heures. On lave la solution refroidie à l'eau (x2), ensuite à la saumure. Après une nouvelle extraction à l'acétate d'éthyle du premier extrait aqueux, on sèche les solutions organiques sur du sulfate de magnésium. On filtre les extraits combinés et on évapore.Par chromatographie sur de la silice et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient deux Isomères séparés de l'alcool (54) (43 ) Isomère I moins polaire Fp. 153-155 C (plaquettes cristallines par cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther) #ax (CHCl3) 3400 (large), 1760, 1745, 1520, 1350 cm-1 # ppm (CDCl3) 1,90-2,83 (4Ha m, CH2 en 2), 3,23-3,55 (1H, m, proton de -lactame), 4;004,20 Cm, m, proton de -lactame), 4,27 Cm, d, J 8Hz, échangeable dans D20, OH), 5,33 (2H, s, CH2Ar)-1H voilé, CHOH ;; 5,67-5,88 (2H, m, CH=OH), 7,55 (2H, d-, J 8,5 Hz, Ar), 8,23 (2H, d, J 8,5 Hz, Ar) (Trouvé : C, 58,07 ; H, 5,15 ; N, 8,51 %. C16H16N2O6 requiert C, 57,83 ; H, 4,85 ; N, 8,43 %). Isomère II plus polaire Fp. 118-120 C (fines aiguilles cristallines par cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther) #max (CHCl3 3400 (large), 1760-1745, 1520, 1350 cm-1 #ppm (CDCl3) 1,83-2,77 (4H, m, CH2 en 2), 3,25-3,55 (1H, m, proton de ss-lactame), 4,024,37 (2H, m, proton de ss-lactame et CHOH, -OH échangeable dans D2O), 5,31-5,98 [5H, 5,35 (2H, s, CH2Ar), se voilant, 1H, qui s'effile en s, à # # 5,40 par échange avec D20, CHOH et 2H, n, CH=CHj, 7,56 (211; d, J 8Hz, Ar), 8,23 (2H, d, J 8Hz, Ar) (Trouvé : C, 57,95 ; H, 4,95 ; N, 8,50 %. C16H16N2O6 requiert C, 57,83 H, 4,85 ; N, 8,43 ). b)7-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphéylphosphoranylidèneméthyl) -8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0]oct-3-ène Voir formule page suivante On traite l'alcool (54) sous forme d'un mélange d'isomères (1,86 g) dans du tétrahydrofuranne sec (60 ml) sous argon avec de la lutidine (1,37 ml). A la solution refroidie à -20 C on ajoutegoutte à goutte et en agitant une solution de chlorure de thionyle (0,87 ml) dans du tétrahydrofuranne (20 ml). Un solide blanc précipite dans la solution. On laisse le mélange agité atteindre la température ambiante en l'espace de 20 minutes et on filtre et on évapore à siccité. On traite le résidu dans du dioxanne sec (60ml) avec de la triphénylphosphine (3,12 g) et de la lutidine (1,37 ml) et on laisse séjourner pendant la-nuit à température ambiante.On sépare le chlorhydrate de lutidine-par filtration et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique, puis à l'eau et ensuite à la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore.Par chromatographie sur de la silice et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient le phosphorane (55 ; 2,68 g) sous- forme d'un solide amorphe. 3 max CHCl3) 1738, 1620 (palier), 1605, 152Q, -1 1350 cm c) 6-(3-méthoxycarobnyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle Voir formule page suivante On traite le phosphorane (55) (0,4 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) avec de 1-'acide trifluoracétique (1,61 ml). On refroidit la solution à -70 C et on traite-avec de l'ozone jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle.On souffle de l'argon dans la solution pour éliminer 1'excès d'ozone et on ajoute ensuite de la triphénylphosphine (0,272 mg) solution dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). Après 5 minutes, on amène le mélange réactionnel dans un bain de glace et on agite énergiquement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (30 ml) pendant 10 minutes. On sépare la phase organique, on sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre On laisse séjourner la solution pâle à température ambiante pendant 1 heure 1/4, puis on réduit le volu me à 15 ml par évaporation et on traite avec du carbométhoxymé- thylènetriphénylphosphorane (0,26 g). Après 30 minutes, on évapore la solution.Par chromatographie rapide du résidu sur 4 g de sili ce et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pé- trole, on obtient l'isomère trans (par rapport à la double liaison en C6) (55a) (132 mg) Fp. 156-9 C (par cristallisation dans l'acé tate d'éthyle/éther de pétrole), #max (éthanol) 269 nm (# 14.300);; #max (CHCl3) 1782, 1722, 1655 (faible), 1605 (faible), 1525, i 1350 cm-1 #ppm (CDC13) 2,73 (2H, dd, J 9,5, 3 Hz, H en C4), - se voilant partiellement 2,25-2,90 (2H, m, CH2 de chaîne latérale), 3,69 (3H, s, CH3), se voilant partiellement, 3,74 (1H, td, J 9,5, 6 Hz, H en C5), 4,39 (1H, td, J 9,5, 6 Hz, H en CG), 5,20 et 5,42 (2H, ABq, J 14 Hz, CH2Ar), 5,80 (1H, d, J 16 Hz, CO-CHCH2 trans), 6,53 (1H, t, J 3 Hz, H en C3), 6,85 (1H, td, J G, 16 Hz, CH=CHCH2 trans), 7,52 (2H, d, J 8 Hz, Ar), 8,14 (2H, d, J 8Hz, Ar) (trouvé : C, 58,90 ; H, 4,70 ; N, 7,08.C19H18N2O7 requiert C, 59,06 ; H, 4,70 ; N, 7,25 ). Les concentrations de ce composé requises pour inhiber la croissance des bactéries, suivantes sont indiquées ci-dessous. Organisme g/ml (agar) taph. aureus Russell 2,46 Strep. pneumoniae 7,4 Strep. pyogenes 0,8 On obtient également une petite quantité (4 mg) de l'isomère cis (53 b) Fp. 109-Illf (par cristallisation dans l'éther). max (éthanol) 269 nm (# 13.950), max (CHCl3) 1778, 1720, 1650 (faible), 1520, 1350 cm-1 #ppm (CDCl3) 2,40-3,50 (4H, m, CH2 en 3,66 (3H, s, CR3), se voilant partiellement, 3,-73 Cm, td, J 8Hz, 6 Hz, H en C6), 4,35 (1H, td, J 9,5, 6Hz, H en C5), 5,19 et 5,40 (2H, ABq, J 14 Hz, CH2Ar), 5,84 (1H, d, J 11 Hz, CH=CHCH2 cis), 6,22 (1H, ddd, J 11, 8,6 Hz, CH=CHCH2 cis), 6,55 (1H, t, J 3 Hz, H en C3), 7,52 (2H, d; J 8 Hz, Ar), 8,14 (2H, d, J 8Hz, Ar). EXEMPLE 16 6-(3-cyano-2-propène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène2-carboxylate de benzyle On dissout le phosphorane (3) (1 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on traite avec de l'acide trifluoracétique (1,25 ml). Après 5 minutes à température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à -70 C. On souffle de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'-eîle soit bleu pâle. On élimine l'excès d'ozone au moyen d'un courant d'argon. On ajoute de la triphénylphosphine (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle. Après minutes, on amène le mélange sur un bain de-glace et on ajoute une solution- saturée de bicarbonate de sodium (40 ml) en agitant énergiquement. On sépare la phase organique, on sèche sur MgSO4 et on traite par du cyanométhylènetriphénylphosphorane (0,55 g) en agitant.Après 40 minutes à température ambiante, on évapore la solution à siccité et on chromatographie sur du gel de silice 60 (particules inférieures à 0,62 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) de 3:7 avec obtention de (56) Con obtient 0,054 g de produit pur puis 0,183 g de produit contenant comme impureté un peu d'oxyde de triphénylphosphine) présentant #max (CHCl3) 2250 (CN), 1785, 1730, 1640, 1620 cm-1 #ppm (CDCl3) 2,45-2,90 (2H, m, CH2), 2,73 (2H, dd, J 9, 3 Hz, H2 en C4), 3,60-3,90 (1H, m, H en C6), 4,40 (1H, dt, J 9, 6 Hz, H en C5), 5,25 (2H, s, CH2), 5,40 (1H, dd, J 16, 1 Hz), 6,53 (1H, t, H 3 Hz), 6,60 (1H, dt, J 16, 7 Hz), 7,30 (5H, s, Ar). (Trouvé : M, 308,1120. C18H16N2O3 requiert M, 308,1161). les concentrations de composé requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous. Organisme g/ml (agar) 3. subtilis A 20 Citrobacter freundii E8 20 Enterobacter cloacae N1 20 E. coli Olll 20 Klebsiella aerogenes À 20 Proteus mirabilis 0977 . 20 Proteus morganii I 580 20 Proteus rettgeri WMl6 20 Salmonella typhimurium OTlO 20 Serratia marcescens US20 20 Shigella sonnei MB 11967 20 Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph aureus 1517 EXEMPLE 17 6-(4-oxo-2-pentène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2carboxylate de benzyle On dissout le phosphorane (3) (1 g) dans de 11 acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide trifluoracétique (1,25 ml). Après refroidissement a -70OC, on fait barboter de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle soit bleu pâle. On élimine alors l'ex- cès d'ozone par un courant d'argon et on ajoute de la triphénylphosphine (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml).Après 5 ni- nutes, on amène la solution dans un bain- de glace et on neutralise avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (40 ml) en agitant énergiquement. On sépare la phase organique, on sèche sur MgSO4, on filtre et on complète la solution à 100 ml avec de l'a- cétate d'éthyle. On traite une partie aliquote de cette solution (50 ml) contenant l'aldéhyde (4) avec de l'acétylméthylènetriphé- nylphosphorane (0,295 g) en agitant. On laisse la solution réactionnelle à température ambiante pendant la nuit (18 heures).On évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite et on chromatographie rapidement le résidu sur du gel de silice 60 (15 g) (par- ticules inférieures à 0,062 mm) en éluant initialement avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 C) de 3:7 et ensuite avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole de 1:1. Le produit (57) contient comme impureté de l'oxyde de triphénylphosphine et de ce fait on le soumet à une nouvelle chromatographie de manière à obtenir le produit (57) pur (0,05 g) sous forme d'une gomme, #max (CHCl3) 1785, 1730, 1680, 1630, 1620 cm-1. Sppm (CDCl3) 2,25 (3H, s, COCH3), 2,50-3,00- (4H, m, 2 x CH2), 3,55-3,95 Cm-, m, H en C6), 4,40 Cm, dt, J 9m 6 Hzm, H en C5), 5,25 (2H, s), 6,15 (1H, d, J 16 Hz), 6,50 (m, t, J 3Hz, H en C3), 6,75 (1H, dt, J 16, 7 Hz), 7,30 (5H, s, Ar). (Trouvé : M, 325,1345. C19H19N04 requiert M, 325,1376). EXEMPLE 18 6-(3-méthoxycarbonyl-2-propène-1-yle)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de p-bromophénacyle a) 7-(1-hydroxy-1-p-bromophénacyloxycarbonylméthyl)-6-oxe-7 azabicyclo[4,2,0]oet-3-ène On agite l'azétidinone (1) (0,4 g) dans du diméthylforma- mide anhydre (2 ml) avec de l'acide glyoxylique hydraté (0,32 g) en présence de triamide hexaméthylphosphorique (0,1 ml) et de tamis moléculaires (3A ; 4 morceaux) pendant 5 heures. On ajoute du carbonate de potassium (0,226 g) et on agite la solution jus qu'à cessation de l'effervescence (5 minutes). On ajoute du bromure de p-bromophénacyle (1,00 g ; 1,05 équivalent) dans du dixé- thylformamide (1,0 ml) et du triamide hexaméthylphosphorique (0,25 ml) et on agite la solution pendant la nuit.On dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle, on lave trois fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur Na2SO4 et on évapore avec obtention d'une gomme (1,9 g) qu'on chromatographie sur un gel de silice. Par élution de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole de 1:1, on obtient l'ester glyoxylique (58).L'isomère I sous forme à'une mousse qui cristallise lentement (dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole) sous forme d'aoguiles (0,60 g) (47 %) Fp. 135-136 C, #max (CHCl3) 3250 large, 1760 palier, 1750, 1710, 1590, 970 cm - (d6 D.;SO) 1,9 - 2,8 (4H, m), 3,35 Cm, m), 4,17 Cm, m), 5,51 Cm, d, J 6,5 Hz ; s'effile en un singlet par échange avec D20), 5,55 (2H, s, CH2 de phénacyle), 5,72 large (2H, s), 6,81 Cm, d, J 6,5 E, échangeable dans D20), 7,75 (2H, d, J 0Hz) et 7,90 (2H, d, J 9Hz) (Trouvé : C, 51,9 ; H, 4,2 ; N, 3,6 ; Br 20,00. C17H16BrNO5 requiert C, 51,8 ; H, 4,1 ; N, 3,6 ; Br, 20,3 %). En continuant 1'élution de la colonne, on obtient L'isole mère II plus polaire qui cristallise (acétate d'éthyle/éther de pétrole) sous forme de plaquettes (0,55 g) (43 %) Fp. 144-146 , #max (CHCl3) 3200 large, 1760 palier, 1750, 1710, 1590, 965 cm-1 #(d6 DMSO) 1,9 - 2,8 (4H, m), 3,33 (1H, m) 4,1 (1H, m) , 5,47 Cm, d, s'effile en un singlet par échange avec D20), 5,51 (2H, s, CH2 de phénacyle), 5,71 large (2H, s), 6,90 Cm, d, J 7Hz, échangeable dans D20), 7,73 (2H, d, J 9Hz), et 7,91 (2H, d, J 9Hz). (Trouvé : C, 51,7 ; H, 4,3 ; N, 3,3 ; Br, 20,6. C17H16BrNO5 requiert C, 51,8 ; H, 4,1 ; N, 3,6 ; 3r, 20,3 ). b) 7-(1-p-bromophénacycloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)-8-oxo-7-azabicyclo[4,2,0] oct-3-ène On traite le glyoxylate de p-bromophénacyle (58) (0,383 g; rapport des isomères 1:1) dans du tétrahydrofuranne (8 ml) avec de la lutidine (230 l), puis par du chlorure de thionyle (139 l) à -20 C pendant 3,5 heures. On filtre rapidement la matière à travers de la célite, on lave à l'acétate méthyle et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage sous vide. On traite le résidu dans du dioxanne (4 ml , anhydre) avec de la triphénylphosphine (0,51 g) et de la lutidine (230 ul) à température ambiante pendant la nuit. Par chromatographie sur un gel de silice (élution-avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole de 7:3), on obtient le phosphorane (59) sous forme d'une gomme (0,536 g) qui cristallise dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole sous forme de petites baguettes (0,499 g) (80 %) Fp. 200-202 C, #max (CHCl3) 1740 palier, 1710, 1620, 1590, 1480 cm-1. (Trouvé : C, 65,7 ; H, 4,7 ; N, 2,0 Er, 12,1. C35H29BrNO4P requiert C, 65,8 ; H, 4,6 ; N, 2,2 ; Br, 12,5 %). c) 6-(3-méthoxycarbonyl-3-propène-1-yle)-7-oxo-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de p-bromophénacyle On transforme le phosphorane (59) (0,104 g) en ester bi- cyclique (60) et on isole ce dernier au moyen du procédé décrit pour l'ester benzylique dans l'exemple 2. Le produit (60) (35 mg) cristallise dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole et a un Fp. 134-136 C, #max 1785, 1725 palier, 1715, 1700, 1660, 1590 cm-1 #max (EtOH) infl 275, 258 (# 21900), 210 (26.000) ; # (CDCl3) 2,45-2,9 (2H, m, chaîne latérale en C6, OH2), 2,74 (2H, dd, J 9, 3 Hz, H2 en C4), 3,68 (3E, s), 3,6-3,9 (1H, m, H en C6), 4,40 Cm, dt, J 9, 6 Hz, H en C5), 5,36 (2H, s), 5,80 (1H, dt, J 15, 1Hz), 6,60 Cm, t, J 3Hz, H en C3), 6,86 (1H, dt, J 15, 6 Hz) 7,55 (2H, d, J 9 Hz) et 7,74 (2H, d, J 9Hz). (Trouvé : C, 53,4 H, 4,1 ;N, 3,2 ; Br, 17,9. C20H18BrNO6 requiert C, 53,6 ; H, 4,0 ; N, 3,1 ; Br, 17,8 %). EXEMPLE 19 6-(3-cyano-2-pronène-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène 2-carboxylate de phtalidyle On dissout le phosphorane (40) (0,345 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle (acide trifluoracétique (15 ml) de 5:1 et on laisse la solution à température ambiante pendant 15 minutes.On refroidit alors la solution à -70gC et on fait passer de l'ozone dans cette solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu râle. Gn fait passer de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et on ajoute de la triphénylphosphine (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). On amène le mélange dans un bain de glace, on dilue avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on ajoute alors une solution saturée de bicarbonate de sodium (75 ml) en agitant éner- giquement. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse à nouveau ail'acétate d'éthyle (30 ml).On sèche les couches organiques combinées sur Na2SO4, on filtre et on laisse séjourner à température ambiante pendant 4,5 heures sur des tamis moléculaires 4A. On dissout le cyanométhylènetriphénylphosphorane (0,18 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml). On filtre la solution réactionnelle pour éliminer les tamis moléculaires et on traite alors avec la solution de phosp-horane.- On réduit le volume de la solution réactionnelle sous vide à environ 70 ml et on laisse séjourner à température ambiante pendant 1 heure. On évapore la solution à siccité et on chromatographie rapidement sur une colonne (5 g) de gel de silice (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (6080 ) de 1:1.On triture le produit (62 mg) (contenant un peu de Ph3P=O) avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60 80 ) de 1:1 de manière à obtenir l'ester (61) (12 mg) sous forme d'un solide blanc, max (CHCl3) 2225 (ON), 1790 (ss-lactame et lactone), 1745 (ester), 1640 (double liaison de chaîne latérale), 1615 (double liaison cyclique) cm-1. Les concentrations de ce composé requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous Organisme g/ml (agar) Citrobacter freundii E8 7,3 Enterobacter cloacae N1 22 E. coli 0111 7,3 Klebsiella aerogenes 7,3 Proteus mirabilis C977 66,6 Proteus morganii I 580 22 Proteus rettgeri W1{ 16 22 Proteus vulgaris WO 91 66-, 6 Salmonella typhimurium 7 Serratia marcescens US20 22 Sh@gella sonnei MB 11967 22 Staph. aureus Oxford 2,4 Staph. aureus Russell 2,4 EXEMPLE 20 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle a) PréDaration de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy- late de benzyle On traite le phosphorane (62) (500 mg) dans de l'acétate d'éthyle (60 ml) avec de l'acide trifluoracétique (0,7 ml). Après refroidissement à -70 C on fait passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne bleu pâle. On fait alors passer de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et on ajoute ensuite de la triphénylphosphine (250 mg) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). Après agitation pendant 5 minutes, on arène le récipient réactionnel dans un bain de glace et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml).Après l'a- voir agité énergiquement pendant 40 minutes, on dilue le mélange réactionnel avec davantage d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une gomme. Par chromatographie sur un gel de silice et en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/ éther de pétrole, on obtient le composé bicyclique (63) sous forme d'une huile (110 mg) #max (CHC13), 1782, 1725 cm-1. é ppm (CDC13) 2,68 (1H, ddd, J 16 Hz, 9 Hz, 3 Hz, H en C4) ; 2,90 Cm, ddd, J 16 Hz, 9 Hz, 3 Hz, H en O4), L2,92 Cm, dd, J 16 Hz, 3,5 Hz) et 3,45 Cm, dd, J 16 Hz, 5,5 Hz), s'effondrant en ABq J 16 Hz par irradiation à # 4,23, CH2 en C6], 4,24 (1H, m, s'effondrant en d, J 5,5 Hz par irradiation à # 2,80, H en C5), 5,20 (2H, s, CH2Ph), 6,44 (1H, t, J 3 Hz, s'effondrant en s par irradiation à # 2,80 (H en C3), 7,30 (5H, s, Ph) (Trouvé : M, 243,0883 C14H13NO3 requiert M, 243,0895). EXEMPLE 21 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de t-butyle a) Préparation de 4-allyl-1-(1-hydroxy-1-tert-butyloxycarbonyl méthyl)azétidine-2-one On chauffe au reflux du glyoxylate de tert-butyle hydraté (6,22 g) dans du benzène (120 ml) pendant 1 heure dans un dispositif de bean-Stark pour éliminer l'eau. On ajoute alors l'azéti- dinone (18) (2,31 g) et on chauffe au reflux le mélange réaction- nel pendant 4-heures.Par chromatographie du produit brut comme dans 1'exemple 4(d), on obtient l'alcool (64) sous forme d'une huile jaune pâle (4,48 g). #max (CHCl3) 3490, 1755, 1735, 1640 (faible) cm-1 # ppm (CDCl3) 1,50 (9H, s, But), 2,20-3,25 [4H, 2,66 Cm, dd, H 3 Hz, 14 Hz, H en C3, et 5,09 Cm, dd, J 14 Hz, 5 Hz, H en C3) se voilant 2H, CH2j ; 3,68 - 4,10 (1H, m, H en C4) 4,47 Cm, large s échange avec D20, OH) ; 4,98 - 5,37 (3H, m, s'effilant avec D2O) ; 5,52 - 6,23 (1H, m, CH=CH2). e à m/e 241 et (m/e +1). b) Préparation de 4-allyl-l-(l-tert-butyloxycarbonyl-1-triphényl phosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one On refroidit à -20 C une solution agitée de l'alcool (64) (4,2 g) dans du tétrahydrofuranne sec (120 ml) sous argon et on traite avec de la lutidine (4,03 ml) dans du tétrahydrofuranne (15 ml). On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (2,54 ml) dans du tétrahydrofuranne (15 ml). Après avoir laissé la température monter à C en l'espace de 30 minutes, on filtre la solution, le chlorhydrate de lutidine étant lavé au toluène. On évapore à-siccité le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On reprend le résidu dans-du dioxanne sec (100 ml) et on traite avec de la lutidine (4,03 ml) et de la triphénylphosphine (9,1 g). Après agitation à température ambiante pendant la nuit, on isole le phosphorane (65),comme dans l'exemple 4(e) et on l'obtient sous forme de cristaux blancs (4,62 g) par cristallisation dans l'éther, Fp. 188-189 C, #max (CHCl3) 1730, 1638, 1610 cm-1 (Trouvé : C, 74,1 ; H, 6,8 ; N, 3,0 ; P, 6,2 % ; C30H32N03P requiert C, 74,2, H, 6,6, N, 2,9, P, 6,4 %). c) Préparation de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy- lato de tert-butyle Voir formule page suivante On traite le phosphorane (65) (242 mg) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) avec de l'acide trifluoracétique (0,38 ml). Après refroidissement à -70 C, on fait passer de l'ozone dans la solu tion jusqu a ce qu'elle devienne bleu pâle. Après passage d'argon dans la solution tour éliminer l'excès d'ozone, on ajoute de la triphénylphosphine (131 mg) dans de l'acétate d'éthyle (1 ml). Après agitation pendant 5 minutes, on amène le récipient réactionnel dans un bain de glace et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (20 ml). On agite énergiquement le mélange pendant 30 minutes et on sépare la phase organique et on lave à l'eau. On extrait à nouveau la-phase aqueuse à l'acétate d'éthyle0 On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium, on évapore et on chromatographie le résidu sur un gel de silice en éluant avec des mélanges.d'acétate d'éthyle/éther de pétrole avec obtention-du composé bicyclique (66) sous forme d'une huile (50 mg). #max (CHCl3) 1780, 1710, 1610 cm-1 # ppm (CDC13) 1,49 (9H, s, Br )-, 2,70 (1H, ddd, J 19 Hz, 10 Hz, 2 Hz, H en C4), 2,87 (1H, ddd, J 19 Hz, 9 Hz, 2 Hz, H en C4), 2,86 (1H, dd, J 14 Hz, 2,5 Hz, H en C6), 3,40 (1H, dd, J 14 Hz, 5 Hz, H en C6), 3,99-4,33 (1H, m, H en C5), 4,26 (1H, t, J 2 Hz, H en C3), (Trouvé : M, 209,1050 C11H15NO3 requiert M, 209,1052). EXEMPLE 22 3-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de t-butyle a) Préparation de 4-(propane-2-one)azétidine-2-one Voir formule page suivante On agite de la 4-allyl-azétidine-2-one (18) (C,22 g 2 mmoles) et de l'acétate merourique (C,64 g, 2 mmoies) à tenpérature ambiante pendant 2 heures dans du méthanol (6 z ). On ajoute cette solution à un mélange de chlorure cuivrique dihydraté (1,03 g, 6 mmoles) et de chlorure palladeux (0,034 g ; 0,2 mmole) dans du méthanol (6 ml). Après chauffage pendant 1 heure a 60 C, on refroidit le mélange réactionnel et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusautà ce que le pH de la solution soit de 9.On filtre le mélange réactionnel et on élimine le méthanol sous nression réduite. Par extraction de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml), puis par séchage sur Mg804 et élimination du solvant, on obtient une huile verte. Par chromatographie (on élue la silice avec un mélange d'éther de pé- trole/acétate d'éthyle/éthanol), on obtient la cétone (67) (0,17 g ; 70 %) sous forme d'une huile, #max (CHCl3) 3420, 3C00, 1760 et 1720 cm-1 #(CDCl3) 2,14 (3H, s, CH3). 2,4-3,4 (4H, m, méthylènes), 3,86 (1H, in, X en C4), et 6,75 Cm, large, NH), (Trou- vé : M, 127,0628. C6H9N02 requiert M 127,0634). b) Préparation de 4-(1-hydroxy-1-butoxycarbonylméthyl)-4-(propane 2-one ) -azétidine-2-one On chauffe du glyoxylate de t-butyle hydraté (0,3 g 2,33 mmoles) au reflux dans du benzène (10 ml) pendant 1 heure dans un appareil comportant un dispositif pour l'élimination d'eau. On ajoute la'cétone (67) (0,14 g, 1,1 mmole) dans du benzène sec (3 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures Par élimination du solvant sous pression réduite, puis par chromato- graphie (on élue la silice avec un mélange d'éther de pétrole/ acétate d'éthyle), on obtient le céto-alcool (68) (0,196 g 82 %), / (CDO13) 1,55 (9H, s, t-Bu), 2,23 (3H, s, OH3), 2,5-3,5 (4H, m, méthylènes), 4,20 (1H, m, H en C4) et 4,6-5,5 (2H, m, CHOH) ; et de la cétone inchangée (0,022 g). c) Préparation de 1-C 1-t-butoxycarbonyl-1-triphénylphosphoranyl- lidèneméthyl)-4-(propane-2-one)azétidino-2-one A une solution agitée du céto-alcool (68) (0,196 g 0,763 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) à -20 C, on ajoute tour à tour de la 2,6-lutidine (0,163 g, 0,177 ml, 1,52 mmoles) et du chlorure de thionyle (0,181 g, 0,11 ml, 1,52 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (1 ml). On poursuit l'agitation à -20 C pendant 20 minutes. On filtre la solution et on élimine le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu par évaporation azéotropique deux fois avec du toluène (10 ml).On dissout la pâte résultante dans du dioxanne (7 ml) et on ajoute successivement de la 2,6-lutidine (0,163 g, 0,177 ml, 1,52 mmoles) et de la triphénylphosphine (0,4 g, 1,52 mmoles). Après agitation pendant 16 heures, on filtre la solution et on élimine le solvant sous pression réduite. Par chromatographie (on élue la silice avec un mélange d'éther de pétrole/acétate d'éthyle), on obtient une huile semi-cristalline qu'on peut faire cristalliser par addition d'éther de manière à obtenir le phosphorane (69) (0,255 g, 70 ) soue forme d'aiguilles blanches Fp. 176,5-177,5 C, #max (CHCl3) 2990, 1740, 1720, et 1640 cm-1 # (CDC13) 0,9 (9H, s, t-Bu), 1,4 (3H, s, OH3), 2,18 (4H, m, méthylènes), 3,14 Cm, m, H en C4) et 7,1-7,9 (15H, m, Ph). (Trouvé : C, 71,8 ; H, 6,4 ; N, 2,7 %. C30H32N04P requiert C, 71,8 ; H, 6,4 ; N, 2,8 %). d) Préparation de 3-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène 2-carboxylate de t-butyle On chauffe le phosphorane (69) (0,062 g, 0,124 mmoles) dans du toluène sec (5 ml) sous argon pendant 1,5 heure à 100 C On élimine le toluène sous pression réduite et on chromatographie le résidu (on élue la silice avec un mélange d'éther de pétrole/ acétate d'éthyle) avec obtention du produit bicyclique (70) (0,023 g ; 83 %) sous forme d'une huile ayant max (CHCl3) 2970, 1775, 1700 et 1635 cm-1, #max (EtOH) 272 nm (# 4000), #(CDCl3) 1,51 (9H, s, tBu), 2,04 (3H, t, J 1,5 Hz, CH3), 2,73 (2H,- large d, J 9 Hz, H en C4), 2,77 (1H, dd, J 3, 16 Hz, H en C6), 3,35 (1H, dd, J 6, 16 Hz, H en CG) et 4,05 (1H, m, H en C5). (Trouvé : M, 223,1212. C12 H17 BO3 requiert M, 223,1208). EXEMPLE 23 3-méthyl-7-oxo-1-azabicycle[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle . a) Préparation de 1-(1-hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)- 4-(propane-2-one)azétine-2-one On chauffe du glyoxylate de p-nitrobenzyle hydrzté (2,61 g, 11,6 mmoles) au reflux dans du benzène (50 ml) pendant 1 heure dans un appareil prévoyant l'élimination d'eau. On ajoute la cétone (67) (0,8 g, 5,5 mmoles) dans du benzène sec (10 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures. far élimination du solvant sous pression réduite, puis par chromatographie (on élue la silice avec un mélange d'éther de -pétrole/acétate d'éthyle) on obtient le céto-alcool (71) (1,39 g, 75 %) sous forme d'une huile incolore, #max (CHCl3) 3450, 1760, 1715, 1605, 1520 et 1345 cm-1, #(CDCl3) 2,17 (3H, a-,- (CH3), 2,46-3,54 (4H, m, -lacta- me etoC-cétométhylènes), 4,20 Cm, m, H en C4), 4,50-5,8 (2H, m, CHOH), 5,40 (2H, d, méthylène de benzyle) et 7,50-8,40 (4H, m, aromatiques). b) Préparation de 1-(1-pnitrobenzyloxycarbonyl-1-triphényl phosphoranylidèneméthyl)-4-(propane-2-one)azétidine-2-one A une solution agitée du céto-alcool (71) (0,611 g, 1,84 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (13 ml) à -20 C, on ajoute successivement de la 2,6-lutidine (0,39 g, 0,424 ml, 3,68 mmoles) et du chlorure de-thionyle (0,433 g, 0,264 ml, 3,68 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (2 ml). On poursuit l'agitation à -20 C pendant 20 minutes. On filtre-la solution et on élimine le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu par évaporation azéotropique deux fois avec du toluène (20 ml). On dissout la base résultante dans du dioxanne (15 ml) et on ajoute successivement de la 2,6-lutidine (0,39 g, 0,424 ml), 3,68 mmoles) et de la triphénylphosphine (0,95 g, 5,68 mmoles). Après agitation pendant 2 heures, on filtre la solution et on élimine le solvant sous pression réduite. Par chromatographie (on élue la silice avec un mélange d'éther- de pétroleXacétate d'éthyle/ dioxanne), on obtient le phosphorane (72) (0,73 g, 70 %) sous forme de cristaux jaunes Fp. 185-187 C #max (CHCl3) 2990, 1740, 1715, 1630, 1610, 1520 et 1350 cm-1. c) Préparation de 3-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène- 2-carboxylate de r-nitrobenzyle On chauffe le phosphorane (72) (0,2 g, 0,345 mmole) dans du toluène sec (10 ml) sous argon pendant 10 heures à 100 C, On élimine le toluène sous pression réduite et on chromatographie le résidu (on élue la silice avec un mélange d'éther de pétrole/acé tate d'éthyle) avec obtention du produit bicyclique (73) (0,05 g, 64 %) sous forme d'aiguilles incolores Fp. 116 C (par cristalli sation dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole) ayant #max(CHCl3) 3000, 1785, 1725, 1635, 1610, 1415 et 1350 cm-1 ;; # (CDCl3) 2,12 (3H, s, CH3), 2,7-3,0 (3H, m, H en C4 et en C6), 3,4 (1H, do, J 6, 16 Hz, H en C6), 4,12 Cm, m, B en C5), 5,3 (2H, ABq, J 14 Hz, benzyliques) et 7,45-8,25 (4H, m, aromatiques et de phosphorane inchangé (0,05 g)). EXEMPLE 24 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2ène-2-carboxylate de méthyle a) Préparation de 4-allyl-1-(1-hydroxy-1-méthoxycarbonylméthyl) azétidine-2-one Voir formule page suivante On chauffe au reflux du glyoxylate de méthyle hydraté (9,75 g) dans du benzène (500 ml) pendant 1 heure dans un appareil de Dean-Stark pour eliminer l'eau. On ajoute l'azétidinone (18) (2,68 g) et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On ajoute une portion supplémentaire de l'azétidinone (1,34 g) (18) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 3 heures.Par chromatographie du produit brut comme dans l'exemple 4(d), on obtient ltalcool (74) sous forme d'une huile jaune pâle (5,33 g)-9 max (CXC13) 3500, 3350 (large), 1760-1740 (fort), 1640 (faible) cm 1, # ppm (CDCl3) 2,24-2,90 (3H, m, comprenant [1H, dd, J 3 Hz. 14,5 Hz à # 2,687, 3,11 (1H, dd, J 4,5 Hz, 14,5Hz) 3,72-4,42 (5H, comprenant L3H, s, à # 3,90], 1H, échange D20), 5,00-6,29 (4H, m, commrenant [1H, s, à # 5,48]). b) Préparation de 4-allyl-1-(1-méthoxycarbonyl-1-triphényl phosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-pne On refroidit une solution agitée de l'alcool (74) (5,23 g) dans du tétrahydrofuranne sec (150 ml) sous argon à -20 C et on traite avec de la lutidine (6,06 ml) dans du tétrahydrofuranne (20 ml). On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (3,83ml) dans du-tétrahydrofuranne (20 ml). Après avoir laissé monter la température à O C en l'espace de 20 minutes, on filtre la solution et on lave le chlorhydrate de lutidine au toluène. On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage combinés à siccité. On reprend le-résidu dans du dioxanne sec (150 ml) et on traite avec de la lutidine (6,06 ml) et de la triphénylphos- phine (13,7 g). Après agitation à température ambiante pendant la nuit, on isole le phosphorane (75) comme dans l'exemple 4(e) et on l'obtient sous forme de cristaux blancs (7,3 g) par cristallisation dans l'éther Fp. 208-212 C. #max (CHCl3) 1738, 1640, 1620 cm-1 (Trouvé : C, 72,6 ; H, 5,9 ; N, 3,0 %. C27H26NO3P requiert C, 73,1 ; H, 5,9 ; N, 3,2 %). c) Préparation de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy- late de méthyle On traite le phosphorane (75) (0,886 g) dans de l'acétate d'éthyle (60 ml) avec de l'acide trifluoracétique (1,52 ml). Après refroidissement à -70 C, on fait passer de l'ozone dans la solution jusqu'à cequ'elle devienne bleu pâle. Après passage d'argon pour entraîner l'excès d'ozone, on ajoute de la triphénylphosphine (534 mg) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). Après agitation pendant 10 minutes, on amène le récipient réactionnel dans un bain de glace et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml). On agite énergiquement le mélange pendant 1 heure et on l'extrait ensuite, puis on le chromatographie comme dans l'exemple 21c avec obtention du composé bicyclique (76) (150 mg). Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-800) on obtient (76) sous forme d'aiguilles jaune pâle, Fp. 72-72,5 C. 9max (CHCl3) 1785, 1738, Âmax (EtOH) 272 nm (# 4.500). # ppm (CDCL3) 2,66 (1H, ddd, J 3 Hz, 8,5 Hz, 19 Hz), 3,04 Cm, ddd, J 3 Hz, 11,5 Hz, 19 Hz), 2,90 Cm, dd, J 3 Hz, 16,5 Hz), 3,45 # 3 dd, J 5,5 Hz, puvé : C, 3,79 (3H, s), 4,23 , 8 m), 6,43 (1H, t, J 3 Hz) (Trouvé: C, 57,47 H, 5,63 ; N, 8,24 % C8H9NO3 requiert C, 57,49 ; H, 5,39 ; N, 8,38 %) (Trouvé M, 167,0589 C8H9NO3 requiert X, 167,0582). EXEMPLE 25 7-oxo-1-azabicylo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle a) Préparation de 4-allyl-1-(1-hydroxy-1-p-nitrohenzyloxycarbonyl- méthyl)azétidine-2-one On chauffe au reflux du glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (6,8 g) dans du benzène (120 ml) pendant 1 heure avec élimination d'eau (Dean-Stark). On ajoute de l'azétidinone (18) (3 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On refroidit la solution, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu. Par élution avec un mélange à 80 % d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ). On obtient le produit (77).On chromatographie à nouveau ce produit pour compléter la purification et on le recueille sous forme d'une huile (3,2, g) (37 %)# max (CHCl3) 3500 (OH), 1755 (large), 1350, 1355 cm-1. # ppm (CDCl3) 2,39 (2H, m, CH2CH=CH2), 2,61 Cm, dd, J 16 Hz, 4 Hz, H en C3), 3,05 (1H, dd, J 16 Hz, 6 Hz, H en C3), 3,92 Cm, m, H en C4) 4,63 (1H, m, s'effondrant en un singlet par échange avec D20, CH-OH), 4,80 à 5,80 (6H, configuration complexe comprenant CH2Ph-p-N02 à 5,35 OH (échangeable) et CH=CH2), 7,56 et 8,23 (4H, ABq, J â Hz, aromatiques). b) Préparation de 4-allyl-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1 triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one On traite une solution agitée de l'alcool (77) (1,6 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) avec de la 2,6-lutidine (1,07 g) et du chlorure de thionyle (1,19 g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à -20 C et on continue l'agitation pendant 20 mi- nutes. On filtre le mélange, on évapore le solvant et on effectue une séparation azéotropique du résidu avec du toluène. On dissout le résidu dans du dioxanne (100 ml) et on ajoute de la 2,6-lutidine (1,01 g) et de la triphénylphosphine (2,62 g). On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant la nuit et on filtre.On évapore le solvant et on. chromatographie le résidu avec obtention du produit (78) après décoloration au charbon actif (solution dans l'éthanol/acétated d'éthyle) et trituration de la solution évaporée à l'éther, sous forme d'un solide jaune clair (1,5 g ; 53 fo) Fp. 182-83 C #max (CEC13) 1740, 1620, 1525, 1355 cm-1. (Trouvé : C, 70,26 ; H, 5,33 ; N, 4,80. C33H29N2O5P requiert C, 70,21 ; H, 5,14 ; N, 4,96 ). c) Préparation de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy late de p-nitrobenzyle On raite le phosphorane (78) (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) avec de l'acide trifluoracétique (1,5 ml) à température ambiante et on refroidit ensuite à -70OC, On fait passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne légèrement bleue. On élimine alors excès d'ozone en faisant barboter de l'argon dans la solution et on ajoute ensuite de la triphénylphosphine (0,51 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). On amène le récipient réactionnel dans un bain de glace et on agite la solution réactionnelle énergiquement et on traite avec une solution aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle devienne légerement basique (pH 8).On sépare la phase organique, on sèche sur MgS04, on filtre et on laisse séjourner à température ambiante pendant 2,5 heures. On évapore la solution avec obtention d'une gomme et on chromatographie sur un gel de silice (Merck 60, particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) de 1:1.On obtient le produit (79) sous forme d'un solide cristallin jaune (0,21 g, 41 56), Fp. 144-147 C ; #max (CtOH) 270 nm (# 13,550), #max (CHCl3) 1780, 1730, 1610, 1525, 1350 1- # (CDC13) 2,55 -3,15 (2H, m, H2 en C4), 2,95 Cm, dd, J 16 Hz, 3 Hz, H en C6), 3,50 (m, dd, J 16 Hz, 6 Hz, H en C6), 4,10-4,40 Cm, m, H en C5), 521 et 5,41 (2H, ABq, J 12 Hz, CH2PhpNO2), 6,53 Cm, t, J 2,5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8 Hz), 8,15 (2H, d, J 8 Hz) (Trouvé : C, 58,2 ; H, 4,2 ; N, 9,5 % ; M, 288,0773 C14H12N2O5 requiert C, 58,3 ; H, 4,2 ; N, 9,7%; M, 288,0746). EXEMPLE 26 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle a) Préparation de 4-allyl-l-( 1-phtalidyloxycarbonyl-1-tris-p- méthoxyphénylidèneméthyl)azétidine-2-one Voir formule. page suivante On agite pendant 6 heures à température ambiante de l'ally lazétidinone (18) (6,3 g), de l'acide glyoxylique monohydraté (5,52 g), des tamis moléculaires, 30, 4A9 (pastilles de 0,32 cm) et du diméthylformamide sec (30 ml). On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute du carbonate de potassium (4,14 g) en poudre. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant 5 minutes. On ajoute du bromophtalide (12,8 g) et on agite le mélange pendant 16 heures. On verse la solution résultante dans de l'acide chlorhydrique N/10 (250 ml) et de l'a cétate d'éthyle (250 ml). On lave la couche organique une fois à l'acide chlorhydrique N/10 (250 ml) et ensuite au moyen d'une so lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (250 ml) et de saumure (250 ml) ; chacune des liqueurs de lavage aqueuse est extraite une fois à l'acétate d'éthyle (250 ml). On sèche les ex traits organique s combinés sur Na2SO4 et on élimine le solvant sous pression réduite avec obtention d'une huile (10 g). On refroidit à -20 C une solution agitée de cette huile dans du tétrahydrofuranne sec (250 ml) sous argon et on traite avec de la 2,6-lutidine (7,6 ml), puis avec du chlorure de thio nyle (4,8 ml dans 30 ml de tétrahydrofuranne). Après agitation. pendant 20 minutes à -20 C, on amène le mélange à température ambiante et on filtre. On lave le solide précipité au toluène et on évapore à sec sous pression réduite le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On dissout le résidu dans du toluène et on évapore à nouveau à sec pour éliminer le chlorure de thionyle en excès. On dissout l'huile obtenue dans du tétrahydrofuranne sec (250 ml) et on traite avec de la 2,6-lutidine (7,6 ml) et de la tri-2rméthoxyphénylphosphine (15 g). Après agitation pendant 16 heures, on filtre le mélange et on élimine le solvant du fil- trat sous pression réduite. On dissout le filtrat dans de l'acétate d'éthyle (25C ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique N/10 (250 ml) au filtrat évaporé. On sépare la couche organique et on lave à l'acide chlorhydrique D/10 (250 ml) et avec de la saumure ; on extrait chacune des liqueurs de lavage aqueuses avec de l'acétate d'éthyle (250 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO4 et on élimine le solvant sous pression réduite. Par chromatographie sur un gel de silice et en éluant avec des mélanges d'éther de pétrole/acétate d'éthyle/dioxanne, on obtient le phosphorane requis (80) initialement sous forme d'une mousse (10 g) qu'on fait cristalliser par addition d'éther (6,25 g) Fp. 136-9 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole) ; #max (CHCl3) 3000, 1780, 1745, 1650, 1605, 1260 et 1115 cm-1 ; (Trouvé : C, 64,98 ; H, 5,24 ; N, 2,13. C37H34PNO8. 2H2O requiert C, 64,68 H, 5,58 ; N, 2,04 %). b) Préparation de 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]-hept-2-ène-2 carboxylate de phtalidyle On dissout le phosphorane (80) (0,325 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle/acide trifluoracétique (12 ml) de 5:1. On laisse cette solution séjourner à température ambiante pendant 10 minutes et on refroidit ensuite à -70oC. On fait alors passer de l'ozone dans la solution jusqu a ce qu'elle devienne bleu pâle. On fait barboter de l'argon dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone et ensuite on ajoute de la tris-p-méthoxyphénylphosphine (0,17 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). On amène le mélange à O C avec un bain de glace et ensuite on ajoute seigneusement uné solution saturée de bicarbonate de potassium (10 ml) en agitant énergiquement. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse encore deux fois à l'acétate d'éthyle (2 x iO ml). On ef- fectue un pré-séchage sur Na2SO4 des couches organiques combinées et on laisse alors séjourner sur des tamis moléculaires de 4A et du di-isopropylaminométhylpolystyrène (0,4 g) pendant 16 heures. On filtre la solution et on élimine le solvant sous pression réduite avec l'obtention d'une huile jaune. Par chromatographie rapide sur florisil et en éluant avec un mélange d'éther de pétrole/ acétate d'éthyle de 1:1, on obtient l'ester phtalidylique (81) sous forme d'un solide blanc (17 mg) ayant #max (CHCl2) 1800, 1755, 1615 m et 985 cm-1, # (CDCl3) 2,7 - 3,2 (3E, in, H2 en C4 et HA en C6), 3,50 Cm, 2-x dd, J;6 17 Hz, H en C6), 4,23 (1H, m, H en C5), 6,49 et 6,62 (1H, 2 xt, J 3 Hz, H en C3), 7,45 et 7,51 (1H, 2 x s, méthine phtslidylique) et 7,55 - 7,95 (4H, m, aromatiques). Les concentrations de ce composé requises pour inhiber la croissance des bactéries suivantes sont indiquées ci-dessous : Organisme g/ml (agar) B. Subtilis A 20 Citrobacter freundii E8 20 Enterobacter cloacae NI 20 E. coli O111 20 Klebsiella aerogenes A 20 Proteus mirabilis C977 20 Pseudomonas aeruginosa À 160 Salmonella typhimurium CTlO - 20 serratia marcescens VS20 20 Staph. aureus Oxford t 20 Staph. aureus Russell 20 EXEMPLE 27 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle a) 4-allyl-1-(1-pivaloyloxyméthoxycarbonyl-1-triphényl-1 phosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one On agite ensemble dans du diméthylformamide sec (10 ml) pendant 6 heures, de la 4-allylazétidine-2-one (18) (2,0 g) et de l'acide glyoxylique monohydraté (1,75 g) en présence de tamis moléculaires 4A. On refroidit alors le mélange dans un bain de glace et on ajoute du carbonate de potassium (1,31 g) en poudre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante et on agite pendant 5 minutes avant d'ajouter du bromure de pivaloyloxvméthyle (5,3 g).On agite le mélange réactionnel pendant la nuit et on le verse alors dans un mélange d'acide chlorhydrique N/10 (80 ml) et d'acétate d'éthyle (80 ml). On sépare la phase organique et on lave la phase aqueuse avec davantage d'acétate d'éthyle (50 ml). On combine les solutions-dans l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. On concentre sous vide avec obtention de l'ester brut (82) sous forme d'une huile jaune (4,7 g). On dissout l'ester brut (82) (4,7 g) dans du tétrahydrofuranne sec (80 ml) et on agite à -20 C sous argon. On traite avec de la 2,6-lutidine (3,7 ml), puis pendant une période de 5 minutes avec une solution de'chlorure de thionyle (2,3 ml) dans du tétra hydrofuranne (20 ml). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en l'espace d'une période d'une demi-heure et on filtre alors. On lave le solide avec du toluène sec et on concentre les filtrats combinés sous pression réduite. On élimine le chlorure de thionyle qui subsiste par deux évaporations supplémentaires en présence de toluène et on obtient le chlorure (83) sous forme diune huile brune. On dissout le chlorure (83) dans du dioxanne sec (80 ml) et on traite avec de la triphénylphosphine (8,2 g) et de la 2,6lutidine (3,7 ml). On agite le mélange réactionnel pendant la nuit et on filtre alors ; on concentre le filtrat et on dissout dans l'acétate d'éthyle (100 ml). On lave cette solution avec de l'acide chlorhydrique N/10 (environ 100 ml) de manière à éliminer la base et on lave alors à la saumure et on sèche sur du sulfate de so doum, On concentre la solution et on chromatographie alors sur du gel des silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthYle/éther de pétrole (60-89O) de 7s3 et on obtient une mousse.On dissout celle-ci dans de l'éther diathylique (20 ml) et un solide blanc cristallise rapidement. I1 est constitué par la 4-allyl-1-(1-pivaloyloxyméthoxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (84) qu'on obtient avec un rendement de 3,06 g ; Fp. 140-142 C (acétate d'éthyle/ éther de pétrele de 60-80 ) ; #max (CHCl3) 2980, 1740 et 1635 cm-1. b) 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de pivalovloxyméthyle On agite une solution de 4-allyl-1-(1-pivaloyloxyméthoxy- carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)azétidine-2-one (84) (0,50 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), dans un bain à 10 C et on traite avec de l'acide trifluoracétique (3 ml). Après 15 mi- nutes, on refroidit la solution à -78 C et on fait passer de l'ozone dans celle-ci jusqu'à ce que la réaction soit complète. On élimine l'excès d'ozone au moyen d'un courant d'argon et on ajoute une solution de triphénylphosphine (0,24 g) dans de l'acétate d'éthyle.Après une période de 30 minutes, on amène le récipient réactionnel dans un bain de glace et on- ajoute de l'acétate d'éthyle (40 ml), puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (90 ml) en agitant énergiquement. On sépare alors immédiatement la phase d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche en agitant sur du chlorure de calciun pendant 15 minutes. On filtre alors la solution et on ajoute des tamis moléculaires 4A à la solution. On concentre la solution surnageante 3 heures plus tard et on chromatographie rapidement sur une petite colonne de gel de silice 60 (particules inférieures à 0,062 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-80 ) de 1:1. On effectue une purification supplémentaire sur une petite colonne de Florisil (0,074 mm-0,047 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyl3/éther de pétrole (60-80 ) de 3:7. On obtient le 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (85) (0,022 g) sous forme d'une gomme incolore ; #max (CHCl3) 2970, 1790, 1750 et 1610 cm-1 ; #(CDCl3) 3,51 (1H, t, J 3 Hz, H en C3) 4,15 et 4';24 (2H, ABq, J 5,5 Hz, OCH20), 5,78 (1H, tdd, J 9, 5,5 et 3 Hz, H en C5), 6,54 (1H, dd, J 17 et 5,5 Hz, H en C6), 7,03 Cm, ddd, J 19, 9 et 3 Hz, H en C4), 7,10 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, H en C6), 7,31 Cm, ddd, J 19, 9 et 3 Hz, H en 04) et 8,80 (9H, s, t-butyle). (N+ à m/e 267,1118. C13H17NO5 requiert 267,1107). REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe tel que CO2R1 soit un groupe ester ; A1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CR2R3R4 où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle, un groupe phényle ou est lié à R3 pour former une partie d'un cycle carbocyclique en Cl,7, ou est un groupe de formule CH(OH)R5 ou CHX, dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et X est un atome d'oxygène ou un groupe CR6R7, où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe al- coyle inférieur, phényle, CN, C02R8 ou CO.R8, dans lequel R8 est un groupe alcoyle inférieur, phényle ou benzoyle et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou est lié à R6 pour former une partie d'un cycle carbocyclique en C5-7 2.- Composé de formule (III) dans laquelle R1 et A1 ont la même signification que dans la revendication 1. 3.- Composé de formule (IV) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1. 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, phényle, CHO, CH=CHC02Rg ou CH=CHR10, où Rg est un groupe méthyle, éthyle ou benzyle et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle. 5.- Composé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 6.- Composé de formule (V) dans laquelle R1 et X ont la même signification que dans la revendication 3. 7.- Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que X est un atome d'oxygène ou désigne le groupe CR6R7, où R6 et R7 ont la même signification que dans la revendication 1. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que CR6R7 représente un groupe CHCOR9 ou CHC02R9, où Rg a la même signification que dans la revendication 3, ou bien un groupe CHCN. 9.- Composé de formule (VI) dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 1, R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 10.- Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 11.- Composé suivant la revendication 9 ou 10, caracté risé en ce que R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 12.- Composé de formule (VII) dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 3, et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou hydroxyméthyle. 13.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 12, caractérisé en ce qu'il présente la configuration cis ou trans par rapport au cycle p-lactame. 14.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou benzyle, ou bien l'un des groupes précités substitué par un groupe alcoxy inférieur, acyloxy inférieur, halogéno ou nitro. 15.- Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R1 est un groupe benzyle éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur-ou nitro, ou par un atomV chlore. 16.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que R1 est un groupe de formule (a) ou (b) -CHA3-o-Co-A4 (a) dans lesquelles A3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A4 est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, phénoxy, benzyle ou benzyloxy ; A5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy ; et A6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy. 17.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que R1 est un groupe benzyle, p-nitrobenzyle ou phtalidyle. 18.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 17. 19.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant lune quelconque des revendications t à 18, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20.- Composition suivant la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle renferme de 50 à 500 mg d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 18. 21.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce quon élimine par cyclisation les éléments O=PA7A8Ag d'un composé de formule (VIII) dans laquelle R1, A1 et A2 ont la même signification que dans la revendication 1 et A7, A8 et A9 sont des groupes alcoyle inférieur, phényle ou méthoxyphényle 22.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A7, A8 et Ag sont tous des groupes phényle ou tous des groupes p-methoxyphényle. 23.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé contenant un ion de formule (XI) : dans laquelle A7, A8, Ag et R1 ont la même signification que dans la revendication 21 ou 22, avec un composé de formule (XII), (XIII) ou (XIV) dans lesquelles R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1 et Y est une fraction molaire facilement déplacée par un nucléophile. 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que Y désigne C1, Br ou I. 25.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 17, choisi parmi les composés énumérés ci-après 6-(2-Oxoéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle, 6-(3-Méthoxycarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/ 3,2,07 hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle, 6-(3-MéthoxyCarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyc1a/3,2,07 hept-2-ène-2-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle, 6-(2-Hydroxy-2-propyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3,2,0Thept-2-ène-2- carboxylate de benzyle, 6-(1-Hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2carboxylate de benzyle, 6-(1-Hydroxy-1-phénylméthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2ène-2-carboxylate de benzyle, 6-(HydroxyCyclohex-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/332,0/hept-2-ène- 2-carboxylate de benzyle, 6-Benzyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle, 6-Méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle, 6-(3-MéthOxyCarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3x2,0/ hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle, 6-(3-MéthOxyCarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3,2,0/ hept-2-ène-2-carboxylate de phtalimidométhyle, 6-(2-Oxoéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle, 6-(4-Oxo-2-pentén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ène-2- carboxylate de phtalidyle, 6-(2-Méthoxycarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, 6-(3-Méthoxycarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, 6-(3-Cyano-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0]hept2-ène2-carboxylate de benzyle, 6-(4-Oxo-2-pentén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ène-2- carboxylate de benzyle, 6-(3-MéthoxyCarbonyl-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3S2,0/ hept-2-ène-2-carboxylate de p-bromophénacyle, 6-(3-Cyano-2-propén-1-yl)-7-oxo-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ène- 2-carboxylate de phtalidyle, 7-Oxo-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ène-2-carboxylate de benzyle, 7-Oxo-1-azabicycloJ3,2,0/hept-2-ène-2-carboxylate de t-butyle, 3-Méthyl-7-oXo-1-azabicyclo/3s2,0/hept-2-ène-2-carboxylate de t-buty le, 3-Méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, 7-Oxo-1-azabicyclo/,2,0/hept-2-ène-2-carboxylate de méthyle, 7-Oxo-1-azabicyclo/3,2TO/hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, 7-Oxo-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ène-2-carboxylate de phtalidyle, 7-Oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloylo xyméthyle.