FR 2396002 A1 19790126 FR 7719764 A 19770628 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'ammonium quaternaire de la diazépine, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Bes composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle - R1 et R2 représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 chainons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle lui-même éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. - R3 est l'hydrogène, un radical alcoyle ou cycloalcoyle, - R4 est l'hydrogène ou un radical acyle, notamment alcanoyle, - X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome De préférence, les radicaux acyle et alcoyle et les portions alcoyliques de leurs radicaux alcoxy et araleoyle sont inférieurs. De préférence, les radicaux acyle sont des radicaux alcanoyle linéaire. De préférence, les radicaux cycloalcoyle ont de 4 à 12 atomes de carbone. De préférence, les radicaux aralcoyle sont phénylalcoyle, et les radicaux aryle sont phényle. L'invention vise également le mode d'obtention des composés de formule (I) ainsi définis. Le procédé consiste à condenser un diamino-1,3 propanol2 de formule (II) dans laquelle R1, R2 e t R3 ont les significa tions précédentes avec un halogénure d'acide de formule (III) dans laquelle X et-Y identiques ou différents représentent un halogène, de préférence le chlore ou le brome, obtenant ainsi un amide (IV) dont la cyclisation spontanée ou provoquée par chauffage à reflux dans un solvant inerte, tel que le méthanol, l'é- thanol ou l'acétonitrile conduit au diazépinium (I) (R4=H) La condensation des composés (IIl et (III) est effectuée, à température ambiante dans un solvant inerte, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène en présence d'un carbonate alcalin,tel que le carbonate de sodium, en suspension ou en solution aqueuse. L'acylation à température ambiante des composés I (R4=H) par un halogènure ou un anhydride d'acide dans la pyridine fournit les dérivés I pour lesquels R4 est acyle. L'agent d'acylation est donc de formule (R4)nZs dans laquelle Z est halogène quand n est 1 et Z est l'atome d'oxygène quand n est 2. La plupart des amines de départ (II) sont décrites plusieurs fois dans la littérature, par exemple dans : brevet des E.U.A. 1 790 096 (27.1.31) (Chem.Abstr. 25 P 13363) ou N.S0DROZ- DOV et O.M. CHERNITZOV, J.Gen Chem. USSR, 1934,4,969 ou E.A. STECK et al., J.am.chem,Soc,, 1948,70,4063 ou R.R. JACQUIER, brevet français 73-270 16 (24.7.73) Bes amines (II) pour lesquelles NR1R2 est un radical aryl-4 pipérazinyleet R3=H sont nouvelles : le groupe aryle représentant un phényle éventuellement mono- ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle (C1-C6) ou alcoxy inférieur (C1-C6) ou trifluorométhyle. Ces amines ont été préparées par condensation d'une aryle pipérazine (V) avec le N-(époxy2,3 propyl)phtalimide (VI) (E.O. TITUS et al., J.org.Chem, 1948,13,50) suivie d'une hydrazinolyse du phtalimide (VII obtenu. et et b étant donc alcoyle, alcoxy, trifluorométhyle ou halogène ou l'hydrogène0 Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemple 1 : Chlorure de diméthyl-4,4 hydroxy-6 hexahydro-1,3,4,5,6,7 diazépinium-I,4 one-2. (I) : R1R2N = (CH3)2N, R3 = R4 = H On ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 4,5 g (0,04 mole) de chlorure de chloroacétyle, dans 25 ml de chloroforme à un mélange hétérogène vigoureusement agité de 4,7 g (0,04 mole) d'amino-1 diméthylamino-3 propanol-2 et de 12,7 g (0,12 mole) de carbonate de sodium dans 75 ml. de chloroforme.Après deux heures d'agitation, les sels minéraux sont filtrés et le filtrat additionné de méthanol est élué sur un lit de silice. a solution est concentrée sous vide, et le résidu est dissous dans un mélange de 80 ml d'acétonitrile et 50 ml de mé thanol. La cyclisation intramoléculaire est effectuée en chauffant cette solution à 70 C pendant 60 heures. Après concentration sous vide, le précipité est filtré, lavé à l'acétonitrile et séché sous vide. On obtient 4,5 g de cristaux blancs, F = 250 C, rendement : 58 %. Exemple 2 : Chlorure d'hydroxy-11 oxo-8 oxa-9 aza-9 azonia-6 spiro [5,6] dodécaneo À un mélange hétérogène de 6,4 g (0,06 mole) de carbonate de sodium, 9,6 g (0,06 mole) d'amino-1 morpholino-3 propanol-2 et 150 ml de chloroforme, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6,8 g (0,06 mole) de chlorure de chîcroacétyle dans 50 ml de chloroforme. On agite à température ambiante pendant 2 heures, filtre les sels minéraux et évapore à sec le filtrat. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acétonitrile et chauffé à 750C pendant 4 jours. Les cristaux blancs obtenus sont filtrés, lavés avec du méthanol bouillant et séchés sous vide, F = 2550C, rendement 39%. Exemple 3 : chlorure de p-chlorophényl-3 cyclohexyl-9 hydroxy-11 oxo-8 azonia-6- diaza-3,9 spiro[5,6]dodécane. A un mélange vigoureusement agité de 4,6 g (0,043 mole) de carbonate de sodium, 15,1 g (0,043 mole) de (p-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-1 cyclohexylamino-3 propanol-2, de 45 ml d'eau et dans 130 ml de chloroforme on ajoute, goutte-à goutte, une solution de 5,3 g (0,047 mole) de chlorure de chloroacétyle dans 45 ml de chloroforme. Après 2 heures d'agitation, la phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis abandonnée à température ambiante pendant une nuit. On filtre les cristaux blancs obtenus : F = 210 C, rendement : 60 , Exemple 4 : Chlorure d'o-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3 ,9 azonia-6 spirof5 ,6jdodécane0 a) o-chlorophényl-1(hydroxy-2-phtalimido-3 propyl)-4 pipérazine. (VII) : aryle= o-chlorophényle. A une suspension de 56,9 g (0s28 mole) de N-(époxy2,3 propylVphtalimide dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 55,1 g (0,28 mole) d'o-chlorophényl pipérazine. Le mélange porté à reflux sthomogénéise puis un précipité apparaît. Après deux heures de chauffage, le précipité est filtré, lavé avec de méthanol et séché sous vide. On obtient 95,7 g de cristaux crême, F = 167-168 C, rendement : 85 *. b) amino-1 (o-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 propanol-2 (II) : aryle= o-chlorophényle. On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 1t,5 g (0,23 mole) d'hydrate d'hydrazine et de 92 g (0,23 mole) d'o-chlorophényl-1 Chydroxy-2 phtalimido-3 propyl)-4 pipérazine dans 500 ml d'éthanol. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 6N et chauffe à reflux pendant 1 heure la solution obtenue Après refroidissement, on filtre le phtalhydrazide formé, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu par 250 ml d'éthanol bouillant, et filtre les cristaux blancs obtenus que l'on recristallise dans 700 ml d'éthanol à 90 : F = 250 C, rendement : 67 %. c) Oyclisation A un mélange hétérogène de 30,8 g (0,09 mole) de dichlorhydrate d'amlno-1 (o-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 propanol-2, de 28,7 g (0,27 mole) de carbonate de sodium, de 270 ml de chloroforme et de 90 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,3 g (0,i mole) de chlorure de chloroacétyle dans 90 ml de chloroforme.Après 1 heure 30 d'agitation, la phase chloroformique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec e me résidu est repris par de l'acétonitrile et chauffé à 700C pendant quatre jours, Les cristaux blancs obtenus sont filtrés, lavés au méthanol bouillant et séchés sous vide F = 250 C, rendement : 28 % Exemple 5 : Chlorure de diéthyl-4,4 hydroxy-6 hexahydro1,3,4,5,6,7 diazépinium-1,4 one-2 (I) : R1R2N (C2H5)2N , R3 = R4 = H Oristaux blancs - F = 21000 (acétonitrile) prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1, rendement : 44 %. Exemple 6 : chlorure d'hydroxy-10 oxo-7 azonia-5 aza-8 spiro[4,6]undécane Cristaux blancs - F = 140 - 144 C (acétonitrile-méthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, rendement : 20 %. Exemple 7 : Chlorure d'hydroxy-11 oxo-8 azonia-6 aza-9 spiro[5,6]dodécane. Cristaux blancs - F > 2600G (éthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, rendement : 78 . Exemple 8 : Chlorpre de m-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane préparé par une séquence de réactions analogue à celle de l'exemple 4. a) m-chlorophényl-1 (hydroxy-2 phtalimido-3 propyl)-4 pipérazine. (VIII) : aryle= m-chlorophényle Cristaux blancs cassés- F = 1420C, rendement : 86 %. b) amino-1 (m-chloroph6nyl-4 pipérazinyl-1)-3 propanol-2. (II) : aryle = m-chlorophényle Cristaux blancs (dichlorhydrate), F = 2600C (éthanol-eau), rendement : 95 %. c) Oyclisation Oristaux blancs - F = 244-248 C (acétonitrile-méthanol), rendement : 23%. Exemple 9 : Chlorure de p-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spirof5 ,6Jdodécane préparé par une séquence de réactions analogue à celle de l'exemple 4. a) p-chlorophényl-1 (hydroxy-2 phtaliniido-3 propyl)-4 pipérazine. (VII) : aryle = p-chlorphényle Oristaux blancs - F = 18000 , rendement : 87,5 %. b) amino-1 (p-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 propanol-2 aryle: p-chlorophényle Cr istaux blancs (dichlorohydrate), F > 260 C (éthanol-eau). rendement : 83 %. c) Oyclisation Hydrate : cristaux blancs, F = 2220C (éthanol-eau), rendement : 47 . Exemple 10 : Chlorure d'hydroxy-11 isopropyl-9 oxo-8 phényl-3 azonia-6 spiro[5,6]dodécane. Cristaux blancs, F > 260 C (méthanol-acétonitrile) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, rendement : 38 %. Exemple 11 : Bromure de p-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6] dodécane Hydrate : cristaux blancs, F = 23800 (acétonitrile-méthanol) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, avec du bromure de bromoacétyle, rendement : 72 %. Exemple 12 : chlorure d'acétoxy-11 o-chlorophényl-3 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane. On chauffe à 50 C pendant 48 heures une suspension de 5,9 g (0,017 mole) de chlorure d'o-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,8 azonia-6 spiro[5,6]dodécane (exemple 4) dans un mélange de 34 ml de pyridine et de 23 ml d'anhydride acétique. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'éther et séchés sous vide0 F = 2500C, rendement ; 59 %. Exemple 13 : Chlorure d'acétoxy-6 diéthyl-4,4 hexahydro 1,3,4,5,6,7 diazépinium-1,4 one-2. (I) : R1R2N = (o2H5)2N , R3 = H, R4 = CH3CO Cristaux blancs , F = 228-234 c, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, rendement : 73 %0 Exemple 14 : Chlorure d'acétoxy-11 oxo-8 aza-9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane. Cristaux blancs, F > 260 C (éthanol-eau), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, rendement : 55 % Exemple 15 : Bromure d'acétoxy-11 p-chlorophényl-3 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane. Cristaux blancs, F > bu 260 C. préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, rendement : 68,5 % Exemple 16 : Chlorure d'acétoxy-11 p-chlorophényl-3 cyclohexyl-9 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane. Cristaux blancs, F = 2100C (méthanol-isopropanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, rendement : 58 %. Les résultats des essais toxicologique et pharmacologique qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment vasodilatatrice périphérique L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une action vasodilatatrice périphérique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de formule (I). I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Ires composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité, Ainsi la DL 50/24H/Kg d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie intraveineuse, est de 83 mg pour le dérivé 1, 325 mg pour le dérivé 2, 21 nig pour le dérivé 3, 25 mg pour le dérivé 4, 255 mg pour le dérivé 5, 168 mg pour le dérivé 7, 44 mg pour le dérivé 8, 34 mg pour le dérivé 9, 23 mg pour le dérivé 10, 37 mg pour le dérivé 12, 154 mg pour le dérivé 13, 203 mg pour le dérivé 14 et 19 mg pour le dérivé 16. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence les actions vasodilatatrices périphériques des composés constituant le principe actif du médicament de l'invention. Ces actions ont été étudiées selon deux méthodes a) activité sur la gangrène à l'ergotamine L'administration de doses élevées d'ergotamine produit un spasme vasculaire prolongé de l'arbre artériolaire par une action directe sur la musculature vasculaire lisse, ce spasme est suivi de phénomènes d'artérite obliterante et d'asphyxie tissulaire se manifestant surtout au niveau d'extrémités moins irriguées (queue du rat) et se traduisant par une cyanose plus ou moins intense, puis une destruction cellulaire pouvant aller jusqu'à la gangrène.L'administration des substances à tester possédant une activité vasodilatatrice permet d'atténuer ou de supprimer les phénomènes de vasoconstriction provoquée par l'er- gotamine. L'expérimentation a été effectuée, sur le rat selon la méthode de 3EiGLBOCK (Arch. Expie Path. Pharmakol., 1962, 217, 430) : les animaux témoins reçoivent au niveau de la racine de la queue, tous les jours pendant 11 jours, des injections d'ergotamine-adrénaline. Le lot traité reçoit en outre par la voie intramusculaire, 50 mg/Eg du dérivé à tester pendant 12 Jours, Les animaux sont surveilles journellement et on évalue les modifications dues à l'action de l'ergotamine : cyanose légère (Cl), cyanose moyenne (Cm), cyanose intense (Ci) et gangrène (G). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant qui représente le pourcentage d'animaux ayant présenté les différents symptames tels que définis précédemment en fonction du temps. TRATIEMENT 2ème jour 6ème jour 12 ème jour Cl Cm ai G Cl Cm Ci G aL Cm Ci G O témoin 20 20 40 20 0 10 70 20 O O 50 50 dérivé 1 O 0 O O 40 20 20 O 30 40 30 O dérivé 3 0 O 0 O 60 10 30 O 40 30 30 0 dérivé 4 0 0 0 0 50 10 40 0 50 30 20 0 dérivé 7 0 0 0 0 40 20 30 0 50 20 30 0 dérivé 8 0 0 0 0 30 50 10 0 40 50 10 0 dérivé 11 0 0 0 0 60 20 20 0 50 10 20 0 dérivé 12 0 0 0 0 50 20 10 0 50 30 10 0 dérivé 14 O 0 O 0 40 30 20 O 60 30 10 O dérivé 16 O O 0 0 50 20 20 O 40 40 20 0 b) perfusion du train postérieur du rat L'expérimentation est effectuée sur le rat anesthésié par une injection intrapéritonéale de 1g/Kg d'éthyluréthane. La perfusion deliquide de Ringer est pratiquée par simple gravité dans l'aorte abdominale de l'animal. Le liquide est recueilli par la veine cave inférieure. L'augmentation du débit est mesurée en recueillant à l'aide d'un entonnoir chaque goutte qui vient tomber sur un stylet inscripteur, ce qui permet un enregistrement graphique. Les produits testés sont administrés par voie intra péritonéale à la dose de 50 mg/Kg. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant qui indique, pour chaque dérivé testé, le pourcentage de vasodilatation obtenu, ainsi que la durée de l'activité vasodilatatrice produite, traitement pourcentage de durée de l'activité vasodilatation vasodilatatrice dérivé 1 180 p. 100 85 mn dérivé 3 195 p. 100 90 mn dérivé 4 210 p. 100 . 100 mn dérivé 7 195 Po 100 85 mn dérivé 8 220 p. 100 90 mn dérivé Il 190 p. tOO 100 mn dérivé 12 190 pO 100 . 90 mn dérivé 14 200 p. 100 80 mn dérivé 16 220 pO 100 95 mn Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées montrent que les composés de ltinven- tion sont doués d'une faible toxicité ainsi que d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent d'importantes propriétés vasodila tutrices, Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéfiés, capsules, goutes ou sirop. il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable, Chaque dose unitaire de 0,1 à 5 g contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 2 g de principe actif On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES DRAGEFIES dérivé N 3 0 0,125 g excipient : amidon de riz, stéarate de magnésium, gomme laque blanche, gélatine, sucre blanc officinal, talc, oxyde de titane, cire blanche. 2 . COMPRIMES dérivé N 8 ............................. 0,200 g excipient : lactose, maidon de mals, acide silicique colloïdal, polyvinylpyrrolidone, acide stéarique, amidon soluble. 3. CAPSULES dérivé N 11 ...................... 0,100 g excipient : talc, amidon de riz, stéarate de magnésium 4. GOUTTES BUVABLES dérivé N 12 ........................... 5,00 g excipient : sucré et aromatisé .... q.s.p0 100 ml 5. SUPPOSItOIRES dérivé N 14 ........................... 0,150 g excipient : triglycérides semi-synthétiques 6. SOLUTE INJECTABLE dérivé N 15 ............................ 0,100 g soluté isotonique * . . q. s. po 5 ml Gracie à ses importantes propriétés vasodilatatrices, le médicament de l'invention est utilise avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Doué d'une excellente tolérance, il est parfaitement toléré meme au cours de traitements prolongés. il augmente considérablement l'irrigation des tissus périphériques en intervenant au niveau de la microcirculation et au niveau des artères de plus gros calibre, il est indiqué dans le traitement de tous les troubles circulatoires périphériques : maladie de Raynaud, acrocyanoses, gelures légères, engelures, troubles circulatoires des artérioscléreux, manifestations de la sclérose cérébrale et de l'hypertension, artérites, maladies de Burger, phlébites, ulcères variqueux. REVEND i CA i O NS t - Diazépiniums-1,4 de formule: dans laquelle - R1 et R2 représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 chaînons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle lui-mtme éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyleO - R3 est lthydrogène, un radical alcoyle ou cycloalcoyle, - R4 est l'hydrogène ou un radical acyle, - X est un halogène. 2 - Diazépiniums-1,4 suivant la revendication 1, caractérisésen ce que leurs radicaux acyle et alcoyle et les portions alcoyliques de leurs radicaux alcoxy et aralcoyle sont inférieurs. 3 - Diazépiniums-1,4 suivant la revendication 1 ou 2, carac- térisés ence que les radicaux acyle sont des radicaux alcanoyle. 4 - Diazépiniums.1,4 suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisésen ce qeleus radicaux cycloalcoyle ont de 4 à 12 atomes de carbone0 5 - Diazépiniums-1,4 suivant l'une des revendications 1 à 4 caractérisésen ce que leurs radicaux aralcoyle sont phénylalcoyle. 6 - Diazépiniums4,4 suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisésen ce que X est le chlore ou le brome. 7 - Diazépiniums-1,4 suivant la revendication 1 qui sont : a) le chlorure de diméthyl-4,4 hydroxy-6 hexahydro-1,3,4,5,6,7 diazépinium-1,4 one-2; b) le chlorure dthydroxy-11 oxo-8 oxa-9 aza-9 azonia-6 spiro [5,6]dodécane; c) le chlorure de p-chlorophényl-3 cyclohexyl-9 hydroxy-11 oxo-8 azonia-6 diaza-399 spiro[5,6]dodécane d) le chlorure d'o-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane e) le chlorure de diéthyl-4,4 hydroxy-6 hexahydro-1,3,4,5,6,7 diazépinium-1,4 one-2 f) le chlorure d'hydroxy-10 oxo-7 azonia-5 aza-8 spiro[4,6]undé cane; g) le chlorure d'hydroxy-11 oxo-8 azonia-6 aza-9 spiro[5,6]dodé cane h) le chlorure de m-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane; i) le chlorure de p-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane j) le chlorure d'hydroxy-11 isopropyl-9 oxo-8 phényl-3 azonia-6 spiro[5,6]dodécane k) le bromure de p-chlorophényl-3 hydroxy-11 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane ; 1) le chlorure d'acétoxy-11 o-chlorophényl-3 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane m)le chlorure d'acétoxy-6 diéthyl-4,4 hexahydro-1,3,4,5,6,7, dia- zépinium-1,4 one-2 ; n)le chlore d'acétoxy-11 oxo-8 aza-9 azonia-6 spiro5,6jdodé- cane o)le bromure d'acétoxy-11 p-chlorophényl-3 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro[5,6]dodécane ; p) le chlorure d'acétoxy-11 p-chlorophényl-3 cyclohexyl-9 oxo-8 diaza-3,9 azonia-6 spiro5,6jdodécane 8 - Procédé de préparation des diazépiniums-1,4 de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un diamino-1,3 propanol-2 de formule et un halogénure d'acide de formule dans lesquelles R1R2R3 et X ont les significations indiquées à la revendication 1 et Y est un halogène, identique ou difà la r de X pour obtenir les diazépiniums dans lesquels R4 est l'hydrogène et, pour obtenir les diazépiniums dans lesquels R4 est acyle, à acyler les diazépiniums non acylés par un agent d'acylation de formule (R4)nZJ n étant 1 quand Z est halogène et étant 2 quand Z est un atome d'oxygène. 9 - Médicament, notamment vasodilatateur, caractérisé en ce qutil comprend, à titre de principe actif, un diazépinium-1,4 suivant 1' une des revendications 1 à 7. 10 - Amines, nécessaires à la préparation de diazépiniumr 1,4 suivant la revendication 1, de formule dans laquelle R5 et R6 identiques au différents, sont alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, halogène ou l'hydrogène.