FR 2396737 A1 19790202 FR 7720919 A 19770707 La présente invention se rapporte à un procédé d'enlèvement d'un groupe de protection du radical carbone. Plus spécifiquement, elle se rapporte à un procédé pour préparer les acides libres (à l'exclusion de ceux de céphalosporine) à partir de leurs esters benzyliques par traitement avec un acide de Lewis suivi, si cela est exigé, d'hydrolyse du produit. Le procédé de la présente invention est présenté par le schéma de réaction suivant (où R1CO est un groupe acyle carboxylique, à l'exclusion de celui des céphalosporines, et R est un hydrogène ou un substituant sur le groupe phényle). Dans la chimie organique, des groupes classiques de protection du radical carboxy ont été conçus dans des conditions limitées pour éviter la décomposition de groupes instables dans la molécule. Les esters benzyliques ont été représentatifs parmi ces groupes, et leur hydrogénation catalytique a été utilisee pour l'enlèvement de la protection. Cependant, ce mode opératoire exigeant des catalyseurs coûteux et de l'hydrogene dangereux ne convient pas à une production à grande échelle dans une usine. Particulièrement1 les esters benzyliques non substitués sont difficilement retires par l'hydrogénation catalytique à partir de molécules complexées. La demanderesse a trouvé que des esters carbobenzoxy et benzyliques étaient facilement coupés par un acide de Lewis pour donner les acides libres correspondants. La présente invention est basée sur ces observations. Par suite de la présente invention, on s'attend à ce que les esters benzyliques soient un des groupes les plus utiles de protection du radical carboxy pour un procedé réalisable à grande échelle Le meme procédé couvrant les esters benzyliques de cephalosporine et de composés intimement apparentés à été applique dans la demande de brevet français nO 77/06135 déposée le 2 mars 1977 sous le tritre "Procédé d'enlèvement de groupes de protection du radical carboxy dans- les céphalosporines et nouveaux produits ainsi obtenus" au nom de la demanderesse.On a maintenant trouvé que le procédé est applicable dans d'autres domaines de la chimie organique et la présente demande a eté orientée dans cette voie. De préférence, R est l'hydrogène, un groupe aikyle, alcoxy,hydroxy, aryloxy, acyloxy, amino, alkylamino, acylamino, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle ou halogène, chacun contenant jusqu'à 12 atomes de carbone. Plus spécifiquement, un groupe R préférable est l'hydrogène, un groupe alcoxy ou alkyle en C1 à C5, un groupe hydroxy, un groupe aryloxy en C5 à C1O, un groupe acyloxy en C1 à C12, un groupe amino, un groupe alkylamino en C1 à C5, un groupe acylamino en C1 à C8, un groupe carboxy, un groupe carbalcoxy en C2 à C6, un groupe carbamoyle ou un halogène. Les groupes les plus souhaitables sont un groupe chlorobenzyle, bromobenzyle, alcoxy Xn C1 à C3)benzyle, alkyl(en C1 à C3)benzyle, (y compris par exemple le groupe diméthylbenzyle, trimethylbenzyle) et des esters benzyliques non substitués. Le procédé de la présente invention est effectué en amenant un ester benzylique de départ en contact avec l'acide de Lewis dans un solvant, suivi, si on l'exige d'hydrolyse du produit, et le produit est isolé selon un procédé classique. La réaction est de préférence réalisée entre -10 C et 100 C, et de préférence entre OOC. et 400C. Les acides de Lewis pour la présente invention comprennent des trihalogénures de bore (par exemple trichlorure de bore, tribromure de bore, trifluorure de bore), des tétrahalogénures de titane (par exemple tétrachlorure de titane, tétrabromure de titane), des tétrahalogénures de zirconium (par exemple tétrachlorure de zirconium, tétrabromure de zirconium), de tétrahalogénures d'étain (par exemple tétrachlorure d'étain, tétrabromure d'étain), des halogénures d'antimoine tpar exemple trichlorure d'antimoine, pentachlore d'antimoine), le trichlorure de bismuth, les trihalogénures d'aluminium (par exemple trichlorure d'aluminium, tribromure d' aluminium), des halogénures de zinc (par exemple chlorure de zinc, bromure de zinc), un halogénure ferrique (par exemple chlorure ferrique, bromure ferrique), le sulfate de zinc, l'acide trifluoroacétique et l'acide p-toluènesulfonique. Les solvants ont des solvants neutres classiques, comprenant des hydrocarbures (par exemple le pentane, l'hexane, l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, le xylène), des hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène; le chloroforme, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le chlorobenzen4, le sulfure de carbone, des hydrocarbures nitrés (par exemple le nitromethane, le nitrobenzène, le nitrotoluène) ou des éthers (par exemple l'éther diéthylique, l'éther méthylisobutylique, le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, l'éther diphénylique, l'anisol) en tant que solvants ou leurs mélanges. On peut observer une réaction secondaire moins importante lorsqu'un nitroalcane, du sulfure de carbone, un hydrocarbure halogéné ou des solvants à base d'éther ou leurs mélanges sont utilisés comme solvants. Le chlorure de méthylène, l'anisol ou un mélange de chlorure de méthylène et de nitrométhane ou d'anisol constitue un des solvants très préférables. La réaction est accélérée et rendue régulière par la présence d'un accepteur de cation carbonium dans le milieu-réactionnel. A titre d'illustration des accélérateurs, il y a des composés nucléophiles, par exemple l'anisol, le phénol, le nitrophenol, le thiophène, etc. La réaction est de préférence réalisée en mélangeant 1,5 à 10 équivalents molaires d'un acide de Lewis (particulièrement le chlorure d'aluminium), 1,5 à 10 équivalents molaires d'un accepteur de cation carbonium (particulièrement l'anisol), et 1 équivalent molaire d'un ester benzylique de départ (1) dans un mélange de nitroalcane (particulièrement de nitrométhane) ou d'aryloxyalcane (particulièrement l'anisol) ou d'haloalcane (particulièrement le chlorure de méthylène (rapport 5:1 à 1:10, de préférence 1:1 à 1:4), à la température ambiante, pendant 2 à 7 h. La vitesse de la réaction depend grandement de la concentration de l'ester benzylique de départ, de l'acide de Lewis, de l'accepteur de cation, de la température et du solvant mais, dans des conditions favorables, la réaction est terminée en 1 à 24 h. A la temperature ambiante en présence d'accepteur de cation, la réaction se termine ordinairement après 1 à 12 h après le départ. Lorsque le produit est sous la forme d'un sel ou de dérivés d'esters organométalliques, il peut être hydrolysé avec un acide (par exemple des acides minéraux, des acides carboxyliques, des acides sulfoniques, des résines acides échangeuses dotions) ou une base (par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins, des résines basiques échangeuse d'ions), de préférence en présence d'eau. Quand un accepteur de cations est employé, le produit est sous une forme de sel. Quand un accepteur de cations n'est pas utilisé, le produit peut etre sous la forme d'ester organométallique. Les deux peuvent être hydrolysés convenablement avec une solution aqueuse d'acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique). Les acides libres recherchés resultants peuvent être séparés du mélange réactionnel contenant les solvants, des matières n'ayant pas réagi et les sous-produits, au moyen de modes opératoires classiques tels que le réglage du pH, l'extraction, la recristallisation, I'absorption, la concentration et la précipitation, et ils peuvent etre purifiés au moyen de recristallisation, de reprécipitation, de chromatograqphie, de lavage et de séchage. Un des problèmes spéciaux pour la présente invention est la manière de retirer convenablement l'acide de Lewis n'ayant pas réagi à partir du mélange réactionnel. Ordinairement, les acides de Lewis ou leurs dérivés se dissolvent dans l'eau avec décomposition en donnant des précipités, une émulsion ou un sol. Dans ces cas, des acides peuvent être ajoutés au mélange pour-dissoudre la matière solide, ou bien un haut polymère poreux peut être utilise pour absorber les acides libres recherchés, à poids moléculaire supérieur. La réaction peut être également appliquée pour retirer certains groupes dans les mêmes conditions (par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ou carbobenzoxy) lorsqu'ils existent en même temps que les groupes benzyle dans la molécule à laquelle on doit retirer la protection. Ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention. Les composés recherchés ainsi préparés présentent diverses utilités connues dans la technique. Les exemples suivants sont donnés pour présenter en détail certaines des réalisations spécifiques de la présente. invention; sans aucune limitation. Les abréviations sont celles couramment accep tees-. EXEMPLE 1 Dans une solution d'ester benzulique de N-t-butoxycarbonyl L-phénylalanine (1 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (1 g) dans l'anisol (12 mî ), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel est déversé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et filtré pour retirer la matière insoluble. Le filtrat est lavé avec du chlorure de méthylène, acidifié à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique, et adsorbé sur un haut polymère poreux dit HP-20 (fabriqué par la société Mitsubishi Chemical Co., Ltd). Après lavage avec de l'eau, la résine est lavée au méthanol.La concentration de I'éîuant méthanolique donne des cristaux de L-phénylanaline (0,3 g) fondant à 2100C. Rendement : 54 t. EXEMPLE 2 Dans une solution de 2-p-isobutylphenylpropionate de benzyle (3 g) dans du chlorure de méthylène (18 ml), on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (4 g) dans du nitrométhane (50 ml) et de l'anisol (3 ml) à 0 C, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 6 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique et de l'eau, séché et évaporé. Le résidu est recristallisé avec du n-hexane pour donner l'acide 2-p-isobutylphenylpropionique (186 mg) fondant à 75-77,50C. Rendement : 91 %. EXEMPLE 3 Un mélange de 3-phénylacétamido-1-(&alpha;-carbobenzoxy-p- hydroxybenzyl)azétidin-2-one (15 mg), de chlorure de méthylène (0,5 ml), de chlorure d'aluminium (12 mg) et d'anisol (0,2 ml) est maintenu à -200C pendant 8 h. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, seché et concentré sous videz La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther donne la 3-phényl acétamido-l- (a(-carboxy-p-hydroxybenzyl) azétidin-l-one (9 mg) fondant à 134-141DC. Rendement : 75 %. EXEMPLE 4 Un mélange de phénylacétate de benzoyle (218 mg), de chlorure de méthylène (2 ml), de chlorure d'aluminium (357 mg) et de nitrométhane (1 mll est agité pendant 1 h en refroidissant sur de la glace. Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué froid et extrait au chlorure de méthylène. La couche organique est extraite à nouveau avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner de l'acide phénylacétique (114 mgl fondant à 770C. Rendement : 87 %. EXEMPLE 5 Dans un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4, du phénylacétate de p-méthoxybenzyle (200 mg) est hydrolysé avec du chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène et de l'anisol pendant 5 h pour donner de l'acide phénylacétique avec un rendement de 81 %. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptibles de variantes et de modifications qui apparaitront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour retirer des groupes de protection du radical carb-oxy, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un ester benzylique d'acide carboxylique, à l'exclusion de ceux de céphalosporine et de leurs analogues, avec un acide de Lewis suivi, si on l'exige, d'hydrolyse. 2 - Procédé selon la revendicationl, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, le trichlorure d'étain, le trifluorure de bore, ou le trifluorure de zinc. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester benzylique est l'ester chlorobenzylique, l'ester bromobenzylique, un ester aîcoxy(en.C1 à C3)benzylique, un ester alkyl(en C1 à C3)benzylique ou un ester benzylique non substitué. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant choisi parmi les nitroalcanes, le sulfure de carbone, les hydrocarbures halogénés, les solvants à base d'éther et leurs mélanges. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans du chlorure de méthylène ou dans un mélange de chlorure de méthylène ou d'anisol et de nitromethane. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est realisee en présence d'un accepteur d'ion carbonium. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'anisol. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée entre OOC et 400C. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée avec une solution aqueuse diacide minéral. 10 - A titre de produits industriels nouveaux, acides carboxyliques débarassés de groupes benzyliques de protection du radical carboxy, obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.