FR 2400016 A1 19790309 FR 7724646 A 19770810 La-présente invention concerne de nouveaux 2-méthyl-1- acylindoles 3,5-disubstituds de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy; R2 représente un groupe benzoyle, p-méthylbenzoyle, p-méthoxybenzoyle, 2,4-diméthoxybenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, p-halog6nobenzoyle, 2-méthyl 4-nitroimidazolyle, 2-naphtolyle, methyle ou carboxyméthyle; et R3 représente un groupe p-méthoxybenzoyle ou 3,5-dinitrobenzyle, ou un groupe p-halogenobenzoyle dans la mesure où R2 n'est pas un groupe carboxyméthyle. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule I. On prépare les composés de- formule générale I à partir de composés de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis oi-dessus, par cyclisation (indolysation) avec un composé de formule générale dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus. En outre, on peut préparer les composés de formule générale I à partir de composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Les composés de formule générale IV peuvent en outre entre préparés à partir des composés de formule II et des composés de formule III, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogene, l'acylation, c'est-à-dire l'introduction de R3 dans la molécule, étant effectuée ultérieurement. La réaction de cyclisation, c'est-à-dire la transformation du composé II (en présence du composé III) et du composé IV en composé I, peut avoir lieu en présence d'acides organiques ou dans un solvant inerte. Au lieu des acides organiques, on peut aussi utiliser des acides de Lewis, par exemple éthérate de trifluorure de bore, ZnCl2, AlCl3, etc. On effectue la réaction en général à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction. On obtient les meil1ews résultats dans l'intervalle de température de 60 à 120 C. Les procédés décrits ci-dessus sont en partie des modifications du procédé décrit dans le brevet belge n 679 678 pour la préparation de certains dérivés d'indole, dans lesquelles on obtient des résultats nettement meilleurs. Mais les procédés des exemples ci-après constituent aussi, en partie, des voies de synthèse totalement nouvelles. Les composés de formule I selon l'invention présentent des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antirhumatismales. On peut les mettre de manière habituelle sous des formes pharmaceutiques telles que capsules, comprimés, suppositoires, etc. On les administre en général à des doses journalières de 100 à 300 mg et ils presentent notablement moins de réactions secondaires indésirables (en particulier action ulcérogène plus faible), par rapport aux composés de type semblable, tels que par exemple indométhacine ou acide l-(4-chlorobenzoyl )- 5-méthoxy-2-méthylindole-3acétique pour une activité égale ou meilleure, comme il ressort des essais -comparatifs suivants. Ces essais ont été effectués avec le composé obtenu selon les exemples 33 et 34, désigné ci-dessous par CRC 4011. Activité analgésique dans l'essai de Randall-Selitto chez les rats. Dose Activité analgésique (inhibition, %) mg/kg CRC-4011 Indométhacine Phénylbutazone 5 35,2 33,2 10 60,1 54,3 25 72,3 64,5 50 103,7 89,3 - 42,0 LD50 > 1000 29 1120 Activité ulcérogène du CRC-4011 chez les rats (per os). Composé Dose @ Rapport des rats avec Dose moyenne d'exxal mg/kg perforation intesti- mg/kg nale au nombre d'animaux d'essai 100 0/5 CRC-4011 200 0/5 > 1000 1000 0/5 2,5 0/5 Indométacine 5,0 1/12 environ 6 10,0 6/6 EXEMPLE 1 p-MéthoxophénylEydrazone de l'acétaldéhyde. Dans 50 ml d'méthanol à 90le on met en suspension 9,7 g. (0,04 mole) de p-méthoxyphénylhydrazinesulfonate de sodium et on chauffe à l'ébullition. On ajoute 3,3 ml de HCl concentré dans le mélange bouillant et on chauffe au reflux pendant 15 mn, puis on ajoute une solution de 6,1 g (0,045 mole) de NaOAc,3H2O, dans 10 ml d'eau et on refoidit au bain de glace. On ajoute lentement, en agitant, 2,2 g (0,05 mole) d'acétaldéhyde et on mélange pendant encore 30 mn. On verse le mélange dans 200 ml d'eau froide et on extrait par trois fois 50 ml d'éther. On réunit les extraits ethérés et on sèche sur Na2S04, on évapore l'éther et on distille l'huile résiduelle rouge sous vide poussé. On obtient 4,1 g (61% de la théorie) de p-méthoxyphénylhydrazone de l'acétaldéhyde, sous forme d'une huile jaune clair; E. l28-1340C/l mm Hg. EXEMPLE 2 p-Chlorophénylhydrazone de l'acétaldéhyde De la mbme manière qu'à l'exemple 1, à partir du p-chlorophénylhydrazinesulfonate de sodium et de l'acétaldéhyde, on obtient la p-chlorophénylhydrazone de l'acétaldéhyde sous forme de cristaux incolores; F. 58-60 C, E. 115-120 C/1 mm Rg, avec un rendement de 80% de la théorie. Spectre IR : 1345-1350 (Ar-NH), 1630-1640 (C=N), 3310-3350 (NH) cm-1. Spectre de RMN : 1,88 ppm (d, 3H), 6,85 ppm (quartet, 1H). EXEMPLE 3 m-Chlorophénylhvdrazone de 1' acétaldéhyde. On obtient le composé recherché de la méme manière qu'à l'exemple 1 à partir du m-chlorophénylhydrazinesulfonate de sodium et de l'acétaidéhyde, sous forme d'une huile jaune clair; E. 110-1150C/I mm Hg, avec un rendement de 91% de la théorie. Les spectres IR et de RMN confirment la structure. EXEMPLE 4 p-Méthoxyphénylhydrazobe de la (2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)acétone. On met en suspension 24,2 g (0,1 mole) de p-méthoxyphényl- hydrazinesulfonate de sodium dans 160 ml d'éthanol à 90%, on chauffe à l'ébullition, on ajoute 9 ml de HC1 concentré et on chauffe au reflux pendant 15 mn. On ajoute au mélange chaud une solution de 19 g (0,14 mole) de NaOAc, 3H2O dans 25 ml d'eau et 13,8 g (0,075 mole) de 2-méthyl-4-nitroimidazolylacétone et on chauffe au reflux en agitant jusqutà ce que cette dernière soit dissoute. On laisse alors reposer le mélange jusqu'à ce qu'il soit refroidi et on le verse dans 500 ml de glace et d'eau. La p-méthoxyphénylhydrazone de la (2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)acétone cristallise sous forme d'une poudre cristalline brun clair; F. 140-143 C (décomposition) avec un rendement de 94% de la théorie. EXEMPLE 5 N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzyl)hydrazone de l'acétaldéhyde. On dissout 5,0 g (0,0287 mole) de p-méthoxyphénylhydrazone de l'acétaldéhyde dans 20 ml de pyridine et on ajoute, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant au bain de glace, 4,7 ml (6,4 g, 0,0365 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle. On agite le mélange pendant encore 4 h et on l'agite ensuite dans 100 ml d'eau. L'huile séparée se transforme au repos en poudre cristalline brun clair de N-(p-méthoxyphényl)N(p-chloro- benzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde que l'on filtre, on lave bien à l'eau et on sèche dans un exsiccateur à vide, sur acide sulfurique. F. 92-950C. Le rendement est quantitatif. EXEMPLE 6 N-(p-méthoxyphényl) N-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde. De la même maniere qu'à l'exemple 5, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile brun clair très épaisse, à partir de la p-méthoxyphénylhydrazone de l'acétaldéhyde et du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle. EXEMPLE 7 N-p-méthoxyphényl-N-p-méthoxybenzoylhydrazone de l'acétaldéhyde. De la même manière qu'à exemple 5, à partir de la p-méthoxyphénylhydrazone de l'acétaldéhyde et du chlorure de p-méthoxybenzoyle, on obtient le composé recherché avec un rendement quantitatif, sous forme de cristaux incolores; F. 161-1630C. EXEMPLE 8 N-(p-m6thoxyphényl), N-(phtalimidoglycyl)hydrazone de l'acétaldéhyde. De la même manière qu'à l'exemple 5, à partir de la p-méthoxy- phénylhydrazone de l'acétaîdéhyde et du chlorure de N-phtalylglycyle, on obtient le composé recherché avec un rendement de 96%, sous forme de cristaux orange clair; 162-1650C (décomposition). EXEMPLE 9 N-(p-chlorophényl) N-(p-chlorobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde. De la même manière qu'à l'exemple 5, à partir de la p-chlorophénylhydrazone de l'acétaldéhyde et du chlorure de p-chlorobenzoyle, on obtient le composé recherché avec un rendement de 74%, sous forte de cristaux incolores.'. F. 145-1550C. EXEMPLE 10 N-(m-chlorophényl), N-(p-chlorobenzyl)hydrazone de l'acétaldéhyde. De la même manière qu'à l'exemple 5, à partir de la m-chlorophénylhydrazone de l'acétaîdéhyde et du chlorure de p-chlorobenzoyle, on obtient le composé recherché avec un rendement de 40% sous forme d'une poudre cristalline incolore; F. 91-930C. EXEMPLE ll N-(p-méthoxyphényl),N-(p-chlorobenzoyl)hydrazone de la (2-méthyl-4-nitroimidazolyl)acétone. De la même manière qu'à exemple 5, à partir de la p-méthoxy- phénylhydrazone de la(2-méthyl-4-nitroimidazolyl)acétone et du chlorure de p-chlorobenzoyle, on obtient le composé recherché avec un rendement quantitatif, sous forme d'une poudre cristalline brun clair; F. l90-1950C. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine. On met en suspension 9J1 g (0,003 mole) de la N-(p-méthoxy- phényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde brute (exemple 5), dans une solution de 120 ml de toluène anhydre (ou 150 ml d'éther anhydre) et 5 ml de méthanol absolu et on introduit dans le mélange 3 à 4 g de HC1 sec, en 1 h, en refroidissant au bain de glace. Après 20 à 30 mn au repos, on sépare l'excès de HC1 au moyen d'une pompe à vide, on sépare par filtra- tion le chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl) ,N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine cristallisé et on le lave au benzène et à l'éther. On sèche sous vide sur NaOH solide et paraffine. On obtient le produit brut avec un rendement de 79% de la théorie, sous forme de cristaux brun clair; F. 164-166 C (décomposition). EXEMPLE 13 Chlorhydrate de N- (p-méthoxvphényl) N-(2 3-dinitrobenzovl)hydraine. De la même manière qu'à l'exemple 12, à partir de la N-(p-méthoxyphényl), N-(2,3-dinitrobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde (composé de l'exemple 6), on obtient le composé recherché avec un rendement de 86% de la théorie, sous forme de cristaux brun clair; F. 182-184 C (décomposition). Spectre de RMN (CH30D) : 3,78 ppm (s, 3H), 3,80 ppm (s, 3H), 6,52 ppm (dd, 4H), 6,88 ppm (dd, 4H). EXEMPLE 14 Chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-méthoxybenzoyl)hydrazine. De la même manière qu'à l'exemple 12, à partir de la N-(pméthoxyphényl), N-(p-méthoxybenzoyl)hydrazone de l'ac6taldéhyde (composé de l'exemple 7), on obtient le composé recherché avec un rendement de 89% de la théorie, sous forme d'aiguilles incolores; F. 152-1550C (décomposition). EXEMPLE 15 Chlorhydrate de N-(ptméthoxyphényl),N-(phtalimidoglycyl)hydrazine. De la même maniere qu'à l'exemple 12, à partir de la N-(pméthoxyphényl), N-(phtalimidoglycyl)hydrazone de l'acétaldéhyde (composé de l'exemple 8), on obtient le composé recherché avec un rendement de 94% de la théorie, sous forme d'une poudre cristalline brun clair; F. 145-148C (décomposition). EXEMPLE 16 Chlorhvdrate de N-(p-chlorophénvl) N-(p-ehlorobenzoyl)hydrazine. De la même manière qu'à l'exemple 12, à partir de la N-p chlorophényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde (composé de l'exemple 9), on obtient le composé recherché avec un rendement de 85% de la théorie, sous forme de cristaux incolores, F. 170-1730C (décomposition). EXEMPLE 17 Chlorhydrate de N-(m-chlorophényl) N-(p-chlorobenzoyl)hodrazine. De la même manière qu'à l'exemple 12, à partir de la N-(m chlorophényl),N(p-chlorobenzoyl)hydrazone de l'acétaldéhyde (composé de I'exemple 10), on obtient le composé recherché avec un rendement de 90% de la théorie, sous forme d'une poudre cristalline incolore; F. 170-1720C (décomposition). EXEMPLE 18 i-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-benzoyl-5-méthoxy-indole. On dissout 3,1 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl),N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et 1,6 g (0,01 mole) de benzoylacétone dans 30 ml d'acide acétique, et on chauffe au bain-marie pendant 3 à 4 h à 70-800C. On sépare par filtration le chlorure d'ammonium précipité et on évapore l'acide acétique sous vide. On recristallise le résidu deux fois dans l'éthanol. On obtient le l-(p-chlorobenzoyl)- 2-méthyl-3-benzoyl-5-méthoxy-indole, avec un rendement de 31% de la théorie, sous forme d'aiguilles jaune clair; F. 112-114 C. Analyse élémentaire pour C24Hl8ClNO3 = 403,849 Calculé : C 71,37; H 4,49; N 3,47% Trouvé : C 71,23; H 4,64; N 3,36%. Spectre de RMN (d6-Me2CO) : 2,32 ppm (s,3H), 3,64 ppm (s, 3H), 6,60-7,10 ppm (m, 3H), 7,40-7,95 ppm (m, 9H). EXEMPLE 19 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(p-méthylbenzoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la p-mêthylbenzoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 52% de la théorie, sous forme de cristaux floconneux jaune clair; F. 142-144 C. Analyse élémentaire pour C25H20C1N03 = 417,875 Calculé : C 71,84; H 4,83; N 3,35% Trouvé : C 71,81; H 5,16; N 3,35%. Spectre de RMN (CDCl3) : 2,43 ppm (s,3H), 3,74 ppm (s, 3H), 3,91 ppm (s, 3H), 6,60-7,10 ppm (m, 3H), 7,40-8,00 ppm (m, 8H). EXEMPLE 20 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(3,4-diméthylbenzoyl)-5-méthoxy-indole De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la 3,4-diméthylbenzoylcétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 33% de la théorie, sous forme de cristaux jaune clair; F 144-1460C. Analyse élémentaire pour C26H22ClN03 = 431,901 Calculé : C 72,30; H 5,13; N 3,25% trouvé : C 72,50; H 5,29 N 3,48%. EXEMPLE 21 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(p-méthoxybenzoyl)-5méthoxy-indole De la même manière que décrit à I'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de exemple 12) et de la p-méthoxybenzoylacétone, on obtient le composé recherché, avec un rendement de 40% de la théorie, sous forme de cristaux floconneux incolores, F. 127-1290C (acétate d'éthyle-éther de pétrole). Analyse élémentaire pour C25H20C1N04 EXEMPLE 22 1-(p-chlorobenzyl)-2-méthyl-3-(2,4-diméthoxybenzoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la 2,4-diméthoxybenzoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 56% de la théorie, sous forme de cristaux floconneux jaune clair; F. 110-111 C. Analyse élémentaires pour C24H22C1N05 Calculé : C 67;31; H 4,78; N 3,02% Trouvé : C 67,21; H 4,95; N 2,74%. EXEMPLE 23 1,3-Bis-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl) ,N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la p-chIorobenoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 60% de la théorie, sous forme de cristaux jaunes; F. 181-1830C (acétate d'éthyle). Analyse élémentaire pour C24H17C12N03 = 438,298 Calculé : C 65,76; H 3,91; N 3,19% Trouvé , C 65,53; H 4,25; N 3,05%. Spectre de RMN td6-Me2CO) : 2,30 ppm (s, 3H), 3,65 ppm (s, 3H), 6,60-7,10 ppm (m, 3H), 7,45-8,00 (m, 8H). EXEMPLE 24 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(p-bromobenzoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl),N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la p-bromobenzoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 50% de la théorie sous forme de cristaux jaune clair; F. 185-186 C. Analyse élémentaire pour C24H17B4CINO3 = 482,757 Calculé : C 59,71; H 3,55; N 2,90% Trouvé : C 59,63; H 3,73; N 2,95%. EXEMPLE 25 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2'-naphtoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), M-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la 2-naphtoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 45% de la théorie, sous forme de cristaux floconneux incolores; F. 143-1450C. Analyse élémentaire pour C23H20C1N03 = 453,905 Calculé : G 74,08; H 4,45; N 3,09% Trouvé : C 73,79; H 4,67; N 3,17%. EXEMPLE 26 1-(p-Méthoxybenzoyl)-2-méthyl-3-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl),N-(p-méthoxybenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 14) et de la pchlorobenzoy1acétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 51% de la théorie, sous forme de cristaux floconneux incolores; F. 141-1430C. Analyse élémentaire pour C25H40CIN04 = 433,890 Calculé : C 69,20; H 4,65; N 3,23% Trouvé : C 69,50; H 4,87; N 3,43%. Spectre de RMN (d6-Me2CO) : 2,32 ppm (s, 3H), 3,65 ppm (s, 3H), 3,91 ppm (s, 3H), 6,65-7,10 ppm (m, 3H), 7,45-8,00 ppm (m, 8H). EXEMPLE 27 1-(p-Méthoxybenzoyl)-2-méthyl-3-(2'-naphtoyl)-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-méthoxybenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 14) et de la 2-naphtoylacétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 40% de la théorie sous forme de cristaux jaune clair; F. 135-137 C. Analyse élémentaire pour G29H23N04 = 449,482 Calculé : C 77,49; H 5,16; N 3,11% Trouvé : C 77,42; H 5,33; N 3,27%. EXEMPLE 28 Acide l-(p-méthoxyben ool)-2-méthyl-5-mdthoxy-indole-3-acétique. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyph6nyl), N-(p-méthoxybenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 14) et de l'acide lévulinique, on obtient le composé recherché avec un rendement de 75% de la théorie, sous forme d'aiguilles incolores; F. 163-1650C. Analyse élémentaire pour C20HlgNO5 = 353,360 Calculé : C 67,98; H 5,42; N 3,98% Trouvé : C 67,64; H 5,55; N 4,20%. EXEMPLE 29 Acide 1-(3,5-dinitrobenzyl)-2-méthyl-5-méthoxyindole-3 ac6tique. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 13) et de l'acide lêvulinique, on obtient le composé recherché avec un rendement de 70% de la théorie sous forme d'une poudre oristalline jaune; F. 219-221 C. Analyse élémentaire pour C19H15N308 = 413,331 Calculd : C 55,21; H 3,65% Trouvé : C 55,47; H 3,41%. EXEMPLE 30 1-(p-Chlorobenzoyl)-2,3-diméthyl-5-méthoxy-indole. De la même manière que décrit à l'exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-mêthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de l'éthylméthylcétone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 76% de la théorie sous forme de cristaux incolores; F. 81-83 C. EXEMPLE 31 1-(p-Chlorobenzoyl)-2,3-diméthyl-5-chloro-indole. De la même manière que décrit à exemple 18, à partir du chlorhydrate de N-(p-chlorophényl) ,N- (p-chlorobenzoyl )hydrazine (composé de l'exemple 16) et de l'éthylméthylcétone, on obtient le composé recherché avec un rendement 80% de la théorie sous forme de cristaux jaunes; F. 128-l3O0C. Analyse élémentaire pour C17H13ClNO : Calculé : C 64,16; H 4,11; N 4,40% Trouvé : C 64,03; H 3,90; N 4,16%. EXEMPLE 32 1-(p-Méthoxybenzoyl)-2-méthyl-3-(2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)-5-méthoxyindole. On chauffe pendant 8 h, à 85-90 C au bain-marie, en agitant, 2,15 g (0,007 mole) de chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl),N-(p-méthoxy- benzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 14) et 1,3 g (0,007 mole) de 2-méthyl 4-nitroimidazolylacétone dans 15 ml d'acide acétique. On sépare le chlorure d'ammonium précipité de la solution chaude par filtration et on laisse refroidir le filtrat au repos. On sépare le produit brut précipité par filtration. Par recristallisation dans l'acétone aqueuse, on obtient le composé recherché avec un rendement de 38% de la théorie, sous forme de cristaux incolores (227-229 C). Analyse élémentaire pour C22H20N405 = 420,412 Calculé : C 62,85; H 4,79% Trouvé : C 62,91; H 4,84%. EXEMPLE 33 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)-5-méthoxy-indole De la même manière que décrit à l'exemple 32, on obtient le composé recherché avec un rendement de 43% de la théorie, à partir du chlorhydrate de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)hydrazine (composé de l'exemple 12) et de la 2-méthyl-4-nitroimidazolylacétone, sous forme de cristaux incolores; F. 224-2260C. Spectre IR (KBr) 1690, 1610, 1540, 1490, 1465, 1255, 1180, 765 cm Spectre de RMN (CDCl3) 2,21 ppm (s, 6H-2CH3), 3,92 ppm (s, 3H), 3,99 ppm (s, 3H), 6,62 ppm (quartet, 1H), 6,8-7,3 ppm (m, 4H), 7,75 ppm (s, 1H), 7,88 ppm (s, 2H). Analyse élémentaire pour C21H17C1N404 = 424 a 835 Calculé : C 59,37; H 4,03% Trouvé : C 59,14; H 4,24% EXEMPLE 34 1-(p-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)-5-méthoxy-indole. On met en suspension 11,0 g (0,025 mole) de N-(p-méthoxyphényl), N-(p-chlorobenzoyl)-hydrazone da la (2'-méthyl-4'-nitroimidazolyl)acétone (composé de l'exemple 11) dans 200 ml de benzène sec et on ajoute, en agitant, 3 ml d'une solution éthérée d'éthérate de trifluorure de bore. On chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 8 à 10 h, on évapore le benzène jusqu'à environ 100 ml, on ajoute 25 ml daéther de pétrole et on laisse refroidir pendant une nuit. On sépare le produit brut cristallisé par filtration et on le recristallise dans l'acétone chaude avec traitement par le charbon actif. On obtient le produit recherché avec un rendement de 45% de la théorie sous forme de cristaux incolores; F. 224-2260C. Dans cet exemple, on peut aussi utiliser comme catalyseur ZnCl2 (anhydre) ou l'acide p-toluenesulfonique. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux 2-méthyl-l-acylindoles 3 ,5-disubstitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe méthoxy; R2 est un groupe benzoyle, p-méthylbenzoyle, p-méthoxybenzoyl, 2 ,4-diméthoxy- benzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, p-halogénobenzoyle, 2-méthy1-4-nitro-imi- dazolyle, 2-naphtoyle, méthyle ou carboxyméthyle; et R3 est un groupe p-méthoxybenzoyle ou 3,5-dinitrobenzyle, ou un un groupe p-halogdnobenzoyle si R2 n'est pas un groupe carboxyméthyle. 2 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que- l'on cyclise un composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale dans laquelle R2 est tel 'que défini ci-dessus, ou bien on cyclise un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 3 - Procédé selon la revendication 2; caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation dans un solvant inerte à la température d'ébullition 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation dans un acide organique à une température de 80 à 90 C. 5 - Procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'acides de Lewis. 6 - Procédé selon l'une. quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à des températures de 60 à 1200C. 7 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en 2-méthyl-l-acylindoles 3,5-disubstitués selon la revendication 1. 8 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 7. 9 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en capsules, comprimés et suppositoires, à des doses journalières de 100 à 300 mg de l'ingrédient actif.