FR 2400905 A1 19790323 FR 7403181 A 19740131 La présente invention est relative à de nouveaux analogues des Prostaglandines, leurs procèdes de préparation, les nouveaux intermédiaires chimiques de cesprocédés ainsi que l'utilisation de ces composés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y sont égaux ou différents et sont l'hydrogène ou un halogène. - R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. - R est l'hydrogène., un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. - R2 est une cétone ou un alpha ou bêta hydroxy. Le groupement -OH en Cîl a la configuration alpha ou bêta. - CaHb correspond aux formules de -C2H5 Jusqu'! C8Hl7. On prépare ces composés à partir d'un produit (ici) decrit dans une autre demande de brevet par la Demanderesse que l'on soumet a une réaction de Simmons-Smith consistant, a partir d'un composé éthylénique créer un cycle cyclopropaniaue par action du diiodure de méthylène et du couple Zn-Cu. On obtient ainsi (III) avec X = Y = H. Par action de dihalocarbènes sur le même compose (II) on obtient (III) avec X = Y = halogène. Traité par le borohydrure de zinc dans le dimêthoxy- éthane a 209 pendant 1/2 heure ( III) conduit, avec un rendement quantitatif, a un mélange de lactone 15 alpha-hydroxy et 15 bêta (1/2) que l'on sépare par chromatographie préparative sur couche mince ( on utilise l'éther comme éluant); L'épimère 15 bêta est réutilisé par sa conversion en lactone trans-énone, par action du bioxyde de manganèse activé dans le dichlorométhane ou par de la dichlorocyanoparabenzoquinone dans le dioxanne a 500C. Le composé hydroxyle -15 alpha est transformé en son éther 15 alpha tétrahydropyrannylé puis, après réduction par le diisobutylaluminium dans le toluène a -600 et traitement immédiat par le sel disodique de l'acide -Striphénylphsophoniopentanolque dans le diméthylsulfoxyde anhydre conduit au composé (IV) après hydrolyse des groupements protecteurs des fonctions hydroxyles. Le composé (IV) correspond a la formule générale (I > . Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Préparation du composé (III) ( X et Y = H) ( Par réaction de Simmons-Smith) On mélange 17g de poudre de zinc et 2,6 g de chlorure de cuivre dans 20 cm3 d'éther. On agite et chauffe pendant 30 minutes au reflux ou atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 500 mg de composé (II) puis 5 cm3 d'iodure de méthylène. On maintient le reflux pendant 24heures et, après traitement, on obtient le composé (III) ( avec un rendement de 95%). X = Y = H) EXEMPLE 2 Préparation du composé IIIJ ( X et Y = F) Sur 1 g de composé (II) on fait réagir un grand excès de fluorocarbène préparé par décomposition du sel de sodium de l'acide chlorodifluoroacétique dans le diglyme. On isole et purifie par chromatographie le composé (III) difluoré obtenu ( avec un rendement de 908). X = Y = F > EXEMPLE 3 Préparation du composé (IV) a) Le composé ( III) ( 300 mg) préparé dans l'exemple 1 est dissout dans 3 cm3 de chlorure de méthylène : on y ajoute 0,1 cm3 de dihydropyranne fraichement distillé et une solution de 0,5 cm3 d'acide paratoluène sulfonique dans le tétrahydropyranne ( 25 mg dans 5 cm3). On agite a la température ambiante pendant 15 minutes, puis on ajoute quelques gouttes de pyridine et loO cm3 d'éther. On traite ensuite par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore : on obtient ainsi le dérivé tétrahydropyrannylé de (III). b) Ce composé ( 300 mg) est mis en solution dans le toluène anhydre ( 8 cm3); On refroidit ensuite a -600, puis on ajoute sous atmosphère d'Argon une solution de 1 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène ( 2 cm3 dans 6 cm3 de toluène. Après agitation pendant 15 minutes a - 600, on décomposé l'excès de réactif par du méthanol, on continue a agiter pendant 20 minutes a la température ambiante, ajoute 80 cm3 d'éther, filtre l'insoluble que l'on lave a l'éther; Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide. Au composé huileux obtenu on ajoute une solution de 900 mg de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium dissout dans 1,6 cm3 de dimétnylsulfoxyde anhydre et 1,9 cm3 de diméthylsulfoxyde de sodium dans 30 cm3 de DMSO. La réaction est effectuée sous agitation, pendant 15 heures a la température ambiante et en atmosphère d'Azote ou d'Argon. On distille ensuite le DOM50 sous vide sans chauffer; c) On ajoute ensuite de l'eau et on lave plusieurs fois avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'ether. La couche aqueuse est ensuite acidifiée par de l'acide oxalique ( pH2) et extraite avec un mélange n pentane -éther (1/1). La couche organique est ensuite lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée; Le résidu est mis en solution dans de l'acide acétique aqueux ( 2/1) et on agite a la température ambiante pendant 4 heures.On concentre ensuite sous vide sans chauffer on ajoute ensuite de l'acétate d'ethyle et distille sous vide poussé; On répète cette opération jusqu'a élimination totale de l'acide acétique. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient ainsi le composé (IV) o-acétylé. d) Le composé (N) o-acétylé est mis en solution dans 20 cm3 de méthanol contenant 0,5 cm3 d'une solution aqueuse 10% de potasse. On porte. ébullition pendant 2 heures, puis on dilue avec de l'veau et neutralise. Le précipité qui se forme est filtré et recristallise dans le méthanol aqueux. On obtient ainsi le composé (IV) répondant a la formule générale (I) et dans laauelle R=H Rl = H X et Y = H R2 = OH et CaHb = C5Hll. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I > dans laquelle X et Y sont égaux ou différents et sont l'hydrogène ou un halogène. R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un Cation acceptable du point de vue pharmacologique. Ces cations sont les ions ammoniom quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 est l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non R2 est une cétone ou un alpha ou bêta hydroxy Le groupement OH en Clla la configuration alpha ou bêta CaHb correspond aux formules de C2H5 jusqu'à C8H17. 2 - Composés de formule (III) dans laquelle X et Y ont la même signification que dans la formule (I). I) 3 - Composés (IV) répondant à la formule ci énérale dans laquelle R et R1 = H, R2=H, CaHb=C2H5 et X et Y = H, Cl ou F. 4 - Procédé de préparation des composés (III) par réaction de Simmons-Smith sur les composés (II). 5 - Procédé de préparation des composés (IV) par réduction des composés (III) suivie d'une alkylation. 6 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés des revendications de 1 à 3 en association avec un véhicule pharmaceutique.