FR 2383659 A1 19781013 FR 7707815 A 19770316 La présente invention est relative à la préparation de comprimés contenant des substances labiles qu'il s'agit de conserver intactes jusqu'au moment de leur utilisation. Ce problème se pose principalement, mais non exclusivement, dans le domaine pharmaceutique où nombre de substances actives sont sensibles à l'action de l'oxygène de l'air- et/ou à l'humidité. Les formes galéniques classiques : comprimés, dragées, capsules, etc... n'assurent pas une protection suffisante de telles substances. C'est pourquoi il a déjà été proposé de réaliser cette protection par une matrice solide, anhydre et imperméable à 11 air Pour ce faire, les substances actives sont émulsionnées et dispersées dans une masse polysaccharidique fondue et molle Une telle masse est du type utilisé en confiserie-pour la fabrication des berlingots, par exemple, et, si elle se ramollit dès 50"C, il faut pour qu'elle soit suffisamment fluide afin de permettre une dispersion satisfaisante des substances actives qu'elle soit portée à des températures nettement supérieures à 100"C et maintenue ainsi pendant un temps prolongé pour que la dispersion par agitation se fasse efficacement. De telles conditions sont parfois trop rigoureuses pour des substances thermolabiles. Par ailleurs, la dispersion des substances par agitation dans la masse polysaccharidiqse fondue nécessite un équipement important et coûteux. L'invention se propose de rémédier à ces inconvénients à l'aide d'un procédé perfectionné de préparation de comprimés. Ce procédé du type dans lequel une masse constituée dtan excipient polysaccharidique et des substances à disperser est granulée après fusion de I'exciplent, la masse granulée est convertie en comprimés et ces comprimés compactés par nouvelle fusion de I'excipient, est caractérisé en ce que la masse devant être granulée est préparée par mélange intime à l'état solide de l'excipient et des substances à disperser, finement .pulvérisés, suivi de fusion de ce mélange. Le procédé selon l'invention se distingue ainsi essentiellement du procédé antérieur faisant appel à un excipient polysaccharidique par ses stades initiaux pendant lesquels est réalisée la dispersion dans cet excipient des substances à protéger. Cette dispersion est réalisée selon l'invention à l'état solide et ce n'est qu'ultérieurement qu'il est procédé à la fusion. Du. fait de la dispersion antérieure, il n'est pas nécessaire de chauffer le mélange au-delà de 80"C. De même le chauffage peut être réalisé pendant une durée plus courte ne dépassant pas une demi-heure et ce pendant que le mélange est au repos, par exemple dans une étuve en présence ou non de gaz inerte. Ce chauffage à plus basse température et pendant une durée moindre, affecte moins les substances thermolabiles que le procédé antérieur. Par ailleurs, le mélange à l'état solide de produits finement pulvérisés assure une meilleure répartition (s':wpparentant à une microdispersion) de la substance active dans l'excipient que le mélange à l'état fondus étant donné la viscosité de la masse fondue. I1 peut aussi être effectué avec un équipement plus simple. L'excipient est constitué de manière classique par un mélange d'au moins deux sucres pouvant être constitués par des monoses, tels que glucose, des bioses tels que maltose, lactose et saccharose, et des polyoses tels que la dextrine. On peut également remplacer une partie des sucres par des polyalcools dérivés des sucres tels que le sorbitol. Cet excipient est pillvérisé de manière à présenter une dimension particulaire inférieure de préférence à 1 mm et mieux comprise entre 0,1 I et 0,3 mm. Les substances actives sont broyées à la même granulométrie. Lorsqu'il s'agit de substances liquides-es que des substances huileuses elles sont préalablement adsorbées sur une poudre inerte telle que cellulose microcristalline ou poudre végétale. Après fusion du mélange de l'excipient et des substances actives dans les conditions indiquées plus haut, la préparation des comprimés se poursuit de manière classique. C'est ainsi que la masse solidifiée après fusion est granulée} par exemple, en fragments de 2 mm environ; on forme à partir de ce granulat des comprimés en utilisant un excipient usuel de compression, tel un mélange d'acide silicique et de stéarate de magnésium, On compacte alors les comprimés par chauffage à une température au plus égale à 65 C. Les comprimés compactés sont ensuite usuellement dragéifiés. Les exemples suivants illustrent 1' invention. Exemple 1. Une masse polysaccharidique est préparée suivant la technique utilisée en confiserie à partir des ingrédients suivants - Dextrose 9, 9 parties - Maltose 3, 6 parties - Dextrine 31, 5 parties - Saccharose 53, 5 parties - Eau résiduelle 1, 5 parties Cette masse est pulvérisée en air sec à l'aide d'un broyeurtamiseur à marteaux type Forplex, de façon à avoir la granulométrie suivante Refus cumulé sur un tamis de vide de rnaille: - deO,630mm : % - de 0, 315 mm : 10 % - de- 0, 280 mm : 60 % - de 0, 200 mm : 90 % - de 0, 135 mm : 100 qu La poudre ainsi obtenue est mélangée avec 20 parties d'acide ascorbique préalablement pulvérisé de façon à présenter une granulométrie analogue à la poudre précédente. Cette masse pulvérulente est répartie sur des plateaux en acier inoxydable (10 Kgjm2) de façon à obtenir après compactage de la poudre par pression une épaisseur ne dépassant pas 2 cm. Introduire les plateaux dans une étuve thermostatée à 80"C. Maintenir les plateaux pendant 30 minutes à cette température et les faire refroidir. On obtient une masse homogène compacte. Cette masse est concassée en gros morceaux, puis granulée sur un granulateur oscillant muni d'une grille à vide de maille de 2 mm. Le granulé obtenu est mélangé à un excipient de compression renfermant de l'acide silicique et du stéarate de magnésium, puis comprimé suivant le procédé classique. Les comprimés obtenus sont alors compactés pour chasser l'air inclus par chauffage par un circuit fermé d'air chaud. Cette opération est réalisée dans une turbine en rotation en ne dépassant pas la température de 65"C. Les comprimés compacts obtenus sont alors dragéifiés par un procédé classique. On peut,en en opérant de la même façon, obtenir des préparations renfermant à titre d'exemple des substances sensibles à l'oxydation telles que : Promethazine, Ergotamine tartrate, gynephrineJ Epinephrine, Néosynephrine, vitamines B1,B2, B6, B12. Exemple 2. Une masse polysaccharidique est préparée suivant une technique utilisée en confiserie à partir des ingrédients suivants - Sorbitol 15, 5 parties - Lactose 22 parties - Dextrose 4 parties - Maltose 1, 4 parties - Dextrines 12 6 parties - Saccharose 43 parties - Eau résiduelle 1, 5 parties Cette masse est pulvérisée en air sec, comme dans le cas précédent. Un adsorbant d'un mélange d'acétate de vitamine A et d'essence d'agrumes sur de la cellulose microcristalline est préparé d 'autre part de la façon suivante : 10 parties de cellulose microcristalline sont introduites dans un mélangeur planétaire, et on procède sous agitation à l'incorporation de 1, 5 parties d'acétate de vitamine A à 1. 000. 000 U. I. /g préalablement dilué dans 1, 15 parties d'essence d'orange. Le mélange obtenu est dispersé dans l'ex eipient dans un mélangeur-disperseur de façon obtenir un mélange parfaitement homogène. Le mélange obtenu est alors fondu en une émulsion solide à l'étuve à 80"C puis la masse solide obtenue est alors transformée comme dans le cas précédent. On peut, en opérant de la même façonobtenir des préparations renfermant à titre d'exemple de la vitamine E. Exemple 3. La poudre d'excipient polysaecharidique est préparée selon la technique décrite dans l'exemple (1). 100 parties de cette poudre sont mélangées avec 20 parties de Néosynephrine préalablement pulvérisé de façon à présenter une granulométrie analogue à celle de la poudre d'excipient. Le mélange obtenu est ensuit e réparti sur des plateaux en acier inoxydable, tassé et chauffé en étuve à 80"C pendant 30 minutes. La masse homogène compacte est ensuite traitée selon la technique de l'exemple (1) pour obtenir des comprimés qui sont ensuite compactés par chauffage à 65"C dans une turbine en rotation. REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de comprimés contenant des substances labiles en microdispersion, dans lequel une masse constituée d'un excipient polysaccharidique et des substances à disperser est granulée après fusion de l'exclpient, la masse granulée est converti e en comprimés et ces comprimés compactés par nouvelle fusion de l'e cipient, caractérisé en ce que la masse devant être granulée est préparée par mélange intime à l'état solide de l'excipient et des substances à disperser, finement pulvérisés . suivi de fusion de ce mélange. 2. - Procédé selon-la revendication 1, caractérisé en ce que la fusion du mélange est réalisée par chauffage à une température non supérieure à 80"C pendant une durée non supérieure à une demi-heure. 3. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le chauffage destiné à assurer la fusion est opéré sur le mélange au repos dans une étuve. 4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substances labiles, lorsqu'elles sont liquides et notamment huileuses, sont adsorbées sur une poudre inerte avant mélange avec l'excipient. 5, - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les constituants du mélange sont pulvérisés à une dimension particulaire inférieure à 1 mm et mieux comprise entre 0 > 1 et 0, 3 mm. 6. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substances labiles sont des substances médicamenteuses. 7. - Comprimés préparés par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6.