FR 2401661 A1 19790330 FR 7734611 A 19771117 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour le traitement thérapeutique des états anxieux et neurodystoniques, caractérisés par une réponse fonctionnelle exagérée du système cardiovasculaire et d'autres systèmes physiologiques en présence d'un stress. De façon plus particulière, l'invention se rapporte au traitement d'états morbides de ce genre grace à l'emploi d'une combinaison de médicaments ayant des mécanismes d'action différents mais synergiques entre eux de manière à obtenir ainsi un résultat thérapeutique superieur et plus complet que celui correspondant à la simple addition des effets des médicaments pris séparément. La demanderesse a découvert que l'on obtient des résultats particulièrement singificatifs, suivant ce qui est dit ci-dessus, en associant des doses appropriées d'un anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines, telles que, par exemple, la 3-N,N-diméthylcarbamoyloxy-l méthyl-5-phényl-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one comme inhibiteur des récepteurs B-adrénergiques, avec par exemple le chlorhydrate de l-(o-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-propane-2-ol. Les formes pharmaceutiques intéressantes dans le cadre de la présente invention sont les formes pour la voie orale et comprennent des proportions et des doses variables des deux médicaments incorporés dans des excipients appropriés afin d'obtenir des préparations à action prolongée dans le temps. Dans les états d'anxiété, on constate une hyperactivité du système nerveux sympathique et ceci s' accompagne d'un cycle métabolique accru et d'une excrétion de catécholamine ; il est connu en fait que les individus anxieux présentent une vitesse plus élevée d'excrétion de catécholamine que les individus normaux. Le tonus sympathique élevé détermine la naissance de toute une série de symptames principalement du type somatique qui, à leur tour, contribuent à entretenir, sinon à aggraver fortement, l'état d'anxiété préexistant.La symptomatologie due à l'anxiété et transmise par le système nerveux autonome est très vaste et peut comprendre des sympttmes dus à l'appareil cardiovasculaire, qui peuvent être regroupés sous le nom d'asthénie neurocirculatoire, d'asthénie vasorêgulatrice, de névroses cardiaques, de coeur hypercinétique ou d'état hypercinétique, de coeur dit de soldat (tachycardie, palpitations, extrasystoles, altérations électrocardiographiques, lipothymie, précordialgies, instabilité de la pression artérielle, pulsations des vaisseaux, etc.), des symptômes dus à l'appareil respiratoire (dyspnée, sensation de contraction thoracique, etc.), des symptômes dus à l'appareil locomoteur (hypertonie et rigidité musculaire, spasmes et contractions musculaires chroniques, tremblements et douleurs musculaires, etc.), des symptames dus à l'appareil génitourinaire (pallochiurie, polyurie, etc.), des symptmes dus à l'appareil gastro-entérique (troubles de la motilité intestinale et de la sécrétion, etc.), et tous les autres symptômes du système nerveux autonomie, tels que rougeur, palpeur, transpiration, etc. Ces manifestations pathologiques sont normalement traitées par des agents psychopharmaceutiques (médicaments anxiolytiques), tels que les benzodiazépines qui, en agissant sur le système nerveux central, peuvent contrtler directement la symptomatologie psychique (tension, phobie, insomnie, humeur anxieuse, humeur dépressive, etc.) et indirectement la symptomatologie liée au système nerveux autonomie, la plupart du temps uniquement partiellement et c'est précisément ce dernier cas qui fait en sorte que les sympt3mes somatiques, conséquence d'un état anxieux, deviennent eux-memes non seulement des agents étiologiques de l'état anxieux mais des facteurs aggravants. C'est sous ce rapport, par conséquent, que l'utilisation simultanée d'agents psychopharmaceutiques et d'agents inhibiteurs des récepteurs p-adrénergiques capables de modérer les réponses périphériques anormales à la sécrétion de catécholamine est particulièrement utile. On a en effet trouvé quten administrant à un animal de laboratoire (chien) une composition contenant des doses appropriées d'un anxiolytique et d'un inhibiteur des récepteurs -adrénergiques, on peut reduire fortement les réponses au stress émotif provoqué spécialement} pour ce qui concerne l'appareil cardiocirculatoire. t'effet protecteur que l'on obtient ntest pas simplement la somme des actions des deux substances mais un effet synergique puisque la combinaison agit simultanément sur le système nerveux central et sur l'hypersécrétion adrénergique. Parmi les substances anxiolytiques, celles qui appartiennent à la classe des benzodiazépines se sont montrées particulièrement adaptées à cet effet, notamment la 3-N,N-diméthylcarbamoyloxy-l-méthyl-5- phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de la formule I La substance de formule I, dont la préparation et les caractéristiques ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 867 529, présente des propriétés physiologiques qui la rendent particulièrement appropriée aux fins de la composition thérapeutique faisant ltobjet du présent brevet. Ces propriétés peuvent se résumer en leurs aspects essentiels : toxicité générique peu élevée, absence de cardiotoxicité, effet relaxateur des muscles limité, effet hypnotique limité, à côté de propriétés anxiolytiques appréciables. Parmi les substances inhibitrices des récepteurs ss-adréner- giques qui, à leur tour, sont particulièrement appropriées aux besoins de la composition thérapeutique suivant l'invention, on a le chlorhydrate de l-(o-méthoxyphénoxy) 3-isopropylamino-propane-2-ol de formule II : en raison de sa toxicité limitée à caté d'une activité inhibitrice spécifique très élevée. Les caractéristiques de la substance de formule II qui a été étudiée par la demanderesse ont été décrites notamment dans Arzneimittelforschung (Drug Res.) 20, 1074- 79, 1970. Les résultats pharmacologiques que l'on obtient en associant des doses appropriées de la substance de formule I et de celle de formule II sont rapportés dans l'expérience suivante, récapitulant des expériences sur le chien7 comparées à l'administration de doses analogues des substances seules et avec des animaux témoins sans traitement. Les expériences ont été menées sur onze chiens batards vivants, sur lesquels on a implanté, par une opération chirurgicale préalable, un compteur de flux électromagnétique sur l'aorte ascendante, sur la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche avec une canule dans la carotide pour le relèvement des flux et de la pression artérielle, qui permettent le calcul des paramètres hémodynamiques les plus importants, Les expériences ont été menées suivant le schéma ci-après 1) relèvement des paramètres dans les états de base et après un stress émotif 2) traitement par voie orale grace à des capsules avec les médicaments suivants : (A) lactose témoin, (C) avec la substance I, 1 mg/kg, (B) avec la substance II, 2}5 mg/kg, (D) avec la substance I, 1 mg/kg + la substance II, 2,5 mg/kg 3) après 1 heure de traitement, on produit à nouveau le stress émotif pour le chien, ce stress consistant en une aspersion inattendue sur le nez de 20 ml d'eau glacée avec en meme temps une décharge d'une salve de pistolet ; on a relevé en même temps à nouveau les paramètres hémodynamiques. Du tableau I ci-après qui donne des variations en 7. par rapport aux valeurs de base considérées comme étant égales à 100, et du tableau II ci-après, qui présente les analyses statistiques des divers résultats, on peut releveur que, après un stress émotionnel,tous les paramètres hémodynamiques se modifient d'une manière statistiquement significative (P o > 01) à part les résistances systémiques totales. Après traitement avec le produit Il (B) et après le stress, les augmentations du flux coronarien et du débit cardiaque sont réduites de manière significative. Après le traitement avec le produit I (C) et apres le stress, le flux coronarien} le flux aortique et le débit cardiaque sont également réduits de manière significative ; après traitement avec l'association I + II (D) et après le stress, la fréquence cardiaque, la pression artérielle, le flux coronarien, le flux aortique et le débit cardiaque sont réduits d'une manière très significative. Par conséquent, avec l'association I + II, il est possible de protéger les animaux contre des altérations hémodynamiques provoquées par un stress et une telle action est supérieure à la somme des activités des agents pharmaceutiques utilisés seuls ; on peut de ce fait affirmer que l'action des deux agents pharmaceutiques est du type synergique. TABLEAU I Exp. Fréquen- Pression Flux Résistan- Volume Flux Débit Résistances n ce car- artériel- cono- ce corona- systo- aorti- cardia- périphéri diaque le narien rienne lique que que ques totales Stress émetif, 29 154,9 # 131,2 # 165,0 # 82,5 # 85,9 # 128,9 # 168,8 # 104,9 # lactoae (A) 7,0 x 3,4 * 7,5 * 3,1 * 3,2 * 4,6 * 7,4 * 5,1 Stress après trai- 137,5 # 127,7 # 134,1 # 97,9 # 89,6 # 119,9 # 139,6 # 109,8 # tement avec la 14 7,7 3,6 7,2 4,4 4,6 5,9 6,8 6,3 substance II (B), 2,5 mg/kg Stress après trai- 142,7 # 125,5 # 136,9 # 94,9 # 82,4 # 113,9 # 143,8 # 114,0 # tement avec la 16 6,5 3,7 6,7 4,6 5,2 5,2 7,9 5,8 substance I (C), 1 mg/kg Stress après traitement avec la 108,1 # 114,2 # 108,9 # 104,9 # 99,5 # 107,6 # 121,7 # 104,7 # substance I + II 21 (D), 1 mg/kg de I 1,0 2,6 2,9 3,4 0,9 1,4 3,9 2,6 et 2,5 mg/kg de II TABLEAU II Exp. Fréquen- Pression Flux Résistan- Volume Flux Débit Résis n ce car- artériel- coro- ce corona- systo- aorti- cardia- tances diaque le narien rienne lique que que périphé riques totales A#B 41 non signi- non signi- P P non signi- non signi- non signi ficatif ficatif ficatif ficatif P ficatif A#C 43 non signi- non signi- P P non signi- non signi ficatif ficatif ficatif P P 0,05 ficatif non signi A#D 48 P P P 0,001 P P P P ficatif Modifications en % des paramètres hémodynamiques sous l'effet du stress émotionnel appliqué à des chiens non traités et maintenus dans les conditions de témoin (A), à des chiens traités avec la substance II (B) ou après traitement avec la substance I (C) ou avec les deux agents pharmaoeutiques associés (D). Les résultats hémodynamiques enregistrés avant le stress émotif ont été considérés comme étant égaux à 100. On a trouvé qu'il est possible de transférer, sur le plan clinique, les résultats obtenus au cours de l'expérimentation pharmacologique. On a en effet noté que le traitement de certaines manifestations pathologiques du type de celles décrites précédemment peut entraîner une amélioration inespérée si on prévoit un traitement avec des compositions appropriées des substances I et II. On a trouvé que les doses appropriées pour la substance anxiolytique de formule I sont comprises entre 5 et 75 mg, tandis que, pour la substance inhibitrice des récepteurs p-adrénergiques, les doses appropriées sont comprises entre 10 et 100 mg. En pratique > un rapport entre la substance anxiolytique et la substance ss-inhibitrice de lu2,5 s'est montré particulièrement approprié. L'expérience clinique menée avec la composition dans les proportions indiquées ci-dessus a confirmé les promesses pharmacologiques en démontrant que le produit montre un effet sûr sur les symptames d'anxiété psychiques et en particulier sur les symptames d'anxiété somatiques transmis par le système nerveux autonome, comme il résulte de l'évaluation clinique menée à titre démonstratif dont il est question ci-après. Sur un groupe de vingt-quatre patients des deux sexes, d'un age compris entre 24 et 55 ans, affectés de psychonévroses avec diverses composantes somatiques, on a expérimenté une association-du composé (I) et du composé (II) dans les doses respectives de l'exemple 1, comparativement aux deux composants de l'association expérimentée, employés seuls. Les patients ont été cotés, avant et après le traitement, suivant l'échelle d'Hamilton pour ce qui concerne l'état d'anxieté. Les voix de cette échelle ont été divisées en deux groupes en additionnant les valeurs relatives aux voix particulières trouvées avant et après le traitement, et plus précisément les symptmes psychologiques additionnés (voix 1 > 2 > 1,2, 3, 4, 5 et 6) et les symptames somatiques additionnés (voix 7, 8, 9, 10, 11 et 12). La durée totale de cette expérience a été de quinze jours et la posologie adoptée a été stable, plus particulièrement composé (II), 75 mg en trois prises ; composé (I), 30 mg en trois prises ; association étudiée, à savoir composé (I), 30 mg + composé (II), 75 mg, en trois prises. L'estimation statistique a été faite grace à l'essai de Student pour des valeurs comparables parmi les symptames psychologiques additiûnn:.- et'les symptames somatiques additionnés. En outre, on a calculé l'amélioration de ces deux paramètres, à savoir les différences entre les valeurs obtenues avant et après le traitement.Les améliorations, estimées comme valeur moyenne des symptames psychologiques et des symptômes somatiques, ont été comparées d'une manière générale entre elles graçe d l'essai de Soudent, en utilisant le schéma suivant : association examinée par rapport au composé (I) ; association examinée par rapport au composé (II). L'association examinée et le composé (I) améliorent d'une manière statistiquement significative les symptames psychologiques, tandis que le composé II) n'a que peu d'effet. En ce qui concerne les symptames somatiques, les trois agents pharmaceutiques se sont montrés actifs d'une manière statistiquement significative. L'analyse statistique des améliorations obtenues grace à l'association par rapport à celles obtenues avec les deux composants utilisés seuls est non significative, en ce qui concerne les symptmes psychologiques, par rapport au composé (I), elle est très significative par rapport au composé (If), tandis qu'en ce qui concerne les symptames somatiques, on est arrivé à une significativité statistique élevée par rapport aux deux composés utilisés seuls. Ces résultats permettent d'affirmer que l'association du composé (I) et du composé (II) permet d'agir soit sur les symptômes d'anxiété plus particulièrement psychiques, soit sur les symptômes d'anxiété transmis du système nerveux autonome. En outre, les chiffres obtenus permettent de dire que les résultats de l'association des deux agents pharmaceutiques ne sont pas seulement le résultat d'une action simultanée à deux niveaux d'attaque, mais le résultat d'un effet synergique d'un degré remarquable. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III ci-après. TABLEAU III A + B Composé I (A) Composé (II) (B) (Patient 8) (Patient 9) (Patient 7) Avant Après Avant Après Avant Après Estimation statistique Symptômes psy- 11,00 # 6,50 # * 11,55 # 8,11 # * 11,14 # 10,57 # chologiques 0,71 0,27 0,60 0,56 0,59 0,53 Symptômes 9,62 # 6,37 # * 10,00 # 8,22 # * 9,71 # 8,29 # * somatiques 0,46 0,18 0,41 0,46 0,42 0,36 A + B#A A + B # B # Améliorations 4,50 # 3,44 # 0,57 # t = 1,482 t = 4,861 des symptômes 0,68 0,29 0,37 non signi- P ficatif psychologiques # Améliorations 3,25 # 1,78 # 1,43 # t = 3,549 t = 4,201 des symptômes 0,37 0,22 0,20 P Résultats de l'expérience du type "double blind", menée sur trois groupes de patients traités avec le composé I (A), le composé II (B) et l'association A + B. On donne les valeurs moyennes # e.s. des symptômes psychologiques additionnés et des symptômes somatiques additionnés, obtenus avant et après le traitement avec estimation statistique grâce à l'essai de Student pour des valeurs comparables. On donne en outre les valeurs moyennes # e.s. du degré d'amélioration des symptômes psychologiques et des symptômes somatiques avec estimation statistique grâce à l'essai de Student, d'une manière générale suivant le schéma : Les formes pharmaceutiques de la composition thérapeutique décrite ci-dessus peuvent- se préparer suivant les techniques traditionnelles connues. Dans la préparation de formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale, les ingrédients actifs, comme par exemple ceux des substances de formules I et II, dans les proportions réciproques indiquées, sont mélangés avec des excipients, des lubrifiants, des agents de désintégration et des adjuvants normalement utilisés en pharmacie pour obtenir des capsules en gélatine dure ou molle, des comprimés ou des dragées. De telles substances sont notamment l'amidon, la cellulose microcristalline, la silice, les phosphates de métaux alcalins et alcalinoterreux, le talc, les polyoxyéthylèneglycols de divers poids moléculaires, la gélatine, le kaolin, le stéarate de magnésium, le mono-oléate de sorbitante, l'acide alginique, etc. Les formes pour administration par voie orale à action prolongée dans le temps peuvent se préparer également suivant les techniques connues pour de telles préparations, et ce comme décrit par exemple dans "Controlled Action Drug Forms" - J.C. Colbert, Noyes Data Corp/Parke Ridge, N.J., London (1974). Les doses des deux principes actifs dans ce type de préparation doivent être réglées réciproquement de manière à obtenir des taux hématiques actifs de façon uniforme, valables pour les temps désirés. On a trouvé que des doses de 30 mg de l'agent anxiolytique de formule I et de 75 mg de l'inhibiteur des récepteurs ss-adrénergiques de formule 11, convenablement combinées sous une forme à libération lente, permettent une activité thérapeutique valable pendant 10 - 12 heures en ne prévoyant qu'une seule administration. Dans les exemples suivants, on décrit de façon détaillée deux formulations typiques suivant la présente invention. De tels exemples ne doivent toutefois nullement être considérés comme limitatifs du cadre de l'invention. EKEMPLE 1 Capsules en gélatine dure 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-3-diméthylcarbamoyloxy-1,2- dihydro-3H-1,4-benzodiazépine-2-one 10 mg Chlorhydrate de l-( o-méthoxyphénoxy) 3-isopropyl- amino-2-propanol 25 mg Lactose 165 mg On pèse 100 g de 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-3-diméthyl- carbamoyloxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazépine-2-one et 250 g de chlorhydrate de l-(o-mAthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol et 1,650 kg de lactose et on passe avec soin au tamis à 20 mailles/cm. On introduit le mélange dans un mélangeur et on l'agite pendant 15 mn. On analyse le mélange pour vérifier la dispersion homogène des principes actifs dans ltexcipient. Avec la machine à alvéoles, on dose et on remplit les capsules à raison de 200 mg dans chacune d'elles. On contrtle le poids des capsules toutes les 30 mn. EXEMPLE 2 Capsules à action prolongée Chaque capsule contient 1) 3-N,N-diméthylcarbamoyloxy-l-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3- dihydro-2H-Ï > 4-benzodiazépine-2-one 30 mg 2) chlorhydrate de 1-(o-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino- propane-2-ol . 75 mg 3) saccharose 129,9 mg 4) amidon 54,3 mg 5) acide stéarique 0,8mg 6) polyvinylpyrrolidone 2,00mg 7) polymères d'acide méthacrylique 2,3 mg 8) talc 25,7 mg Dans une machine appropriée à extrusion centrifuge, on prépare des microsphères en utilisant une pate chaude de saccharose, d'amidon et d'eau. -Les microsphères sont séchées dans un courant d'air chaud et ensuite tamisées en récoltant uniquement celles d'un diamètre correspondant à la mesure de 8 mailles.Dans un plateau pour dragées, on applique, sur une partie des microsphères, le principe actif (1) additionné d'acide stéarique, en utilisant une solution collante préparée avec de l'eau et une partie de la polyvinylpyrrolidone. Les microsphères sont séchées dans un courant d'air chaud. Ensuite sur les microsphères comportant le principe actif, on applique une seconde couche par traitement avec un vernis préparé avec les polymères d'esters d'acide méthacrylique et du talc, La libération dans le temps dépend du nombre de couches appliquées d'un tel vernis sur les microsphères avec le principe actif. L'application du vernis sé fait toujours dans le bac précité grace à un pulvérisateur approprié. Une partie des microsphères sans vernis sert pour la partie de la composition à libération immédiate. Un procédé analogue est réalisé sur une partie proportionnelle de granulés de saccharose laissés de caté et destinés à l'incor- poration du principe actif (2). Après obtention des granulés avec l'application du vernis constituant la membrane à libération contrôlée, on mélange les microgranulés de chaque espèce distincte en agissant de manière à obtenir les libérations suivantes I - pour le principe actif (1), 30 7 à la première heure, 60 7O à la quatrième heure, 100 % à la sixième heure II - pour le principe actif (2), les mêmes pourcentages de libération que ceux prévus pour le principe actif (1). Finalement, on mélange des quantités appropriées des gra nulés suivant I et des granulés suivant II, de manière à obtenir un mélange qui, à l'analyse, montre 30 mg du principe actif suivant (1) et 7,5 mg du principe actif suivant (2). Avec un tel mélange, on remplit des capsules en gélatine dure du type n 2. Chaque capsule contient 320 mg de granulés. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement thérapeutique des états anxieux et neurodystoniques, caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'association d'un agent anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines et d'un inhibiteur des récepteurs B-adréner- giques. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anxiolytique du type benzodiazépine est la 3-N,N-diméthylcarbamoyloxy-1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2one. 3. Composition selon revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur des récepteurs -adrénergiques est le l-(o-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-propane-2-ol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport entre l'agent anxiolytique benzodiazépinique et l'inhibiteur des récepteurs ss-adrénergìques est de 1/2,5 et la dose du premier agent est comprise entre 5 et 75 mg, tandis que la dose de l'inh=ibiteur est comprise entre 10 et 100 mg. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant une administration par voie orale. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant une libération retardée dans le temps. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est dosée de manière que, pour les deux principesactifs, on ait une libération de 30 VZO à la première heure, de 60 % à la quatrièe heure et de 100 7. à à la sixième heure.