FR 2391727 A1 19781222 FR 7815455 A 19780524 L'invention a pour objet un mélange pharmaceutique et un procédé pour le préparer. La sulfasalazine ou acide 4-hydroxy-4'-(pyrid-2-ylsulfa- moyl)azobenzène-3-carboxylique a été beaucoup utilisée pour le traitement de troubles gastro-intestinaux chez les mammifères tels que l'homme et le chien, mais présente l'inconvénient de provoquer des nausées, des réactions cutanées ou des complications hématologiques, notamment de la neutropénie, de la thrombocytopénie et de l'hémolyse. les acides aminosalicyliques et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables, par exemple leurs sels et esters, appelés ci-après collectivement aminosalicylates, ont aussi déjà été utilisés sur des mammifères,mais pas pour traiter les mêmes troubles que la sulfasalazine.Les aminosalicylates présentent de même l'inconvénient de provoquer des effets secondaires indésirables. ta Demanderesse a découvert à présent avec surprise qu'il est possible d'atténuer les effets secondaires de la sulfasalazine et des aminosalicylates en les utilisant en association avec certains composés ayant une activité semblable à celle du chromoglycate disodique. De plus, l'administration de ces combinaisons est plus efficace chez certains mammifères que l'administration des constituants individuellement. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme agent actif un composé ayant une activité semblable à celle du cromoglycate sodique, en association avec la sulfasalazine ou un aminosalicylate. Un composé ayant une activité semblable à celle du cro- moglycate sodique est propre à inhiber le dégagement de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigene spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais nO 1.292.601 essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat). tes agents actifs peuvent être caractérisés par les résultats obtenus dans les essais biologiques ci-apres. On soumet d'abord le composé à l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. Si le composé n' exerce aucune inhibition sensible des manifestations allergiques en une dose de 20 mgZkg par voie intrapéritonéale ou intraveineuse dans cet essai, son activité est généralement trop faible.Divers autres essais biologiques peuvent être réalisés pour montrer que le com- pose manifeste son activité antiallergique paruneinhibition du dégagement des médiateurs d'anaphylaxie plutôt, par exemple, que comme antagoniste aux organes cibles ou anticholinergique ou bien comme stimulateur de ladénylcyclase. Par conséquent, il est possible d'effectuer des essais pour montrer si le composé antagonise l'effet de l'histamine, de la sérotonine, de l'acétylcholine et de la substance anaphylactique à réaction lente, c'est-à-dire si le composé est un antagoniste des médiateurs aux organes cibles. Ces essais sont classiques. tes agents actifs conformes à la présente invention ne sont pas des antagonistes aux organes cibles. les agents actifs spécifiques se retrouvent, entre autres, parmi les acides chromone-2-carboxyliques et leurs dérivés appropriés, par exemple ceux décrits dans les brevets anglais n" 1.368.243, 1.144.905, 1.230.087, et dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 2.553.688.D'autres agents actifs figurent parmi les xanthones, par exemple celles décrites dans les brevets belges nO 759.292 et 787.843 et les demandes de brevets des Pays-Bas nO 72/09622 et 73/06958; parmi les composés décrits dans le brevet belge nO 809.935; parmi les nitroindanediones,par exemple celles décrites dans le brevet belge nO 792.867 parmi les phénanthrolines, par exemple celles décrites dans le brevet belge nO 773.200; parmi les azapurines, par exemple celles décrites dans le brevet belge nO 776.683; parmi les oxazoles, par exemple ceux décrits dans la demande publiée de brevet allemand nO OS 2.459,380; parmi les flavones, par exemple celles décrites dans le brevet belge nO 823.875; et parmi les acides oxamiques décrits dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 2.360:193 et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 4.038,398 les chromones et composés semblables aux chromones que décrivent les brevets anglais nO 1.144.905 et 1.230:087 et le brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 2.553.688 sont particulièrement préférés.Plus spécifiquement, la Demanderesse préfère le 1,3-bis(2-carboxychromone-v-yloxy)propane-2-ol et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, par exemple ses sels tels que le sel disodique, lequel est couramment appelé cromoglycate sodique ou eromolyne sodique. Dtautres composés préférés sont l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-bJpyran- ne-2-carboxyiique, l'acide 5- (2-hydroxypropoxy)-8-propylchromo- ne-2-carboxylique, 1' acide 6,7,o,9-tétrahydro-i-hydroxy-4-oxo- 10-propy H-naphto[2,3-bgpyranne-2-carboxylique et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. tes dérivés pharmaceutiquement acceptables des acides chromone-2-carboxyliques ci-dessus sont notamment les sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables formés avec le radical acide carboxylique en position 2. Des sels appropriés sont les sels d'ammonium et de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium et de lithium) et les sels formés avec des bases organiques appropriées, par exemple avec l'hydroxylamine, avec des alkylamines inférieures telles que la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituéestelles que des hydroxyalkylamines, comme la tfls(hydroxyméthyl)méthyl- amine, ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples tels que la pipéridine ou la morpholine.Des esters appropriés sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples tels que l'ester éthylique, les esters issus d'alcools à radicaux basiques, comme les ditalkyl inférieur) minoalkanolsvtek que l'ester p(diéthylamino)éthylique, et les esters acyloxyalkyli- ques, par exemple les esters (acyloxy inférieur)(alkyliquesin- férieurs) tels que l'ester pivaloyloxyméthylique, outre les bis-esters issus de dérivés dihydroxylés, par exemple d'un éther dithydroxyalkylique inférieur) tel que l'ester bis-2-oxapropane-1,3-diylique. les sels pharmaceutiquement acceptables des esters basiques, par exemple le chlorhydrate, conviennent également. La Demanderesse préfère que la composition ne contienne qu'un seul agent actif. Parmi les aminosalicylates, la Demanderesse préfère l'acide 4-aminosalicylique et l'acide 5-aminosalicylique, de ment me que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables. Des sels spécifiques sont notamment les sels de sodium, de potassium et de calcium. Un ester spécifique est l'ester phénylique. Be rapport de la sulfasalazine ou de l'aminosalicylate à l'agent actif varie de manière évidente suivant l'agent actif, l'aminosalicylate ou la sulfasalazine que comprend la composition, l'état à traiter spécifiquement et le patient. Cependant, pour des agents actifs spécifiques, la Demanderesse a découvert que les rapports ci-après sont appropriés, la quantité d'agent actif étant exprimée par le nombre de parties en poids du sel de sodium. Sulfasalazine (parties en poids) Agent actif (1 partie enpoids) (a) 0,5 à 80.000 1,3-bis(2-carboxychromone-5- de préférence 1 à 40.000 yloxy)propane-2-ol ou un de plus avantageusement 2,5 à 4.000 ses sels pharmaceutiquement acceptables (b) 0,1 à 320 acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8- de préférence 1 à 160 8-propylchromone-2-carboxy lique, ou un de ses sels pharmaceutiquement accepta bles (c) 1,25 à 16.000 acide 6,7,8 ,9-tétrahydro-4- de préférence 5 à 8.000 oxo-10-propyl-4H-naphto- [2,3-b]pyranne-2-carboxyli- que, ou acide 6,7,8,9-tétra hydro-5-hydroxy-4-oxo-10- propyl-'4R-naphto [2,3-b 3py ranne-2-carboxylique, ou un de leurs sels pharmaceu tiquement acceptables Aminosalicylate (parties en poids) Agent actif (I partie en poids) (d) 0,8 à 35.000 1,3-bis(2-carboxychromone-5- de préférence 1,6 à 20.000 yloxy)propane-2-ol ou un de plus avantageusement 4 à 2.000 ses sels pharmaceutiquement acceptables (e) o,î6 à 140 acide 5- (2-hydroxypropoxy)- de préférence 1,6 à 80 8-propylchromone-2-carboy- lique, ou un de ses sels pharmaceutiquement accepta bles 2 à 7.000 acide 6,7,8 ,9-tétrahydro-4- de préférence 8 à 4.000 oxo-l0-propyl-411-naphto- (f) - suite [2,3-b pyranne-2-carboxyli- que, ou acide 6,7,8,9-té trahydro- 5-hydroxy-'4- oxo-l C- propyl-'4H-naphto[2 ,3-b Jpy- ranne-2-carboxylique, ou un de leurs sels pharmaceu tiquement acceptables La dose quotidienne de sulfasalazine pour l'homme stéleve, à la plupart des fins, jusqu'à 12 g et est de préférence de 1 8 g et plus avantageusement de 2 à 4 g. La sulfasalazine peut être administrée 1 à 4 fois par jour. La dose quotidienne d'aminosalicylate (à exprimer en acide libre) pour l'homme stélève à la plupart des fins, jusqu'à 5 g et est de préférence de 0,4 à 3,5 g et plus avantageusement de 0,2 à 2,0 g. L'aminosalicylate peut être administré 1 à 4 fois par jour. Chaque dose de sulfasalazine ou d'aminosalicylate peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires, par exemple sous forme de comprimés ou capsules. La dose quotidienne de l'agent actif varie naturellement avec la nature de l'agent actif. Cependant, pour des agents actifs spécifiques il s'est avéré que les doses quotidiennes suivantes (à exprimer en sel de sodium) conviennent 1,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)- jusque 2,0 g propane-2-ol ou un de ses sels de préférence 0,5 à 1 g pharmaceutiquement acceptables plus avantageusement environ 0,8 g acide 5-(2-hydroaypropoxy)-8-pro- 25 mg à 10 g pylchromone-2-carboxylique, ou un de préférence 25 mg à 2 g de ses sels pharmaceutiquement acceptables acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10- 0,5 à 800 mg propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2- de préférence 0,5 à 400 m carboxylique, ou acide 6,7,8,9- 400 mg tétrahydro-i-hydroxy-4-oxo-10- propyl-4H-naphto[2,3-blpyranne-2- carboxylique, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables Pour l'administration à lthomme, les compositions se présentant sous une forme dosée propre à l'administration en une fois, par exemple sous forme de doses unitaires, comprennent l'agent actif (à exprimer en sel de sodium) et la sulfasalazine ou l'aminosalicylate (à exprimer en acide libre) en les quantités mentionnées ci-après: (a) sulfasalazine Jusqu'à 12 g et de préférence 250 mg à 8 g et plus avantageusement 500 mg à 4 g; (b) aminosalicylate Jusquaà 5g, de préférence 0,1 à 3,5 g et plus avantageusement 0,2 à 2,0 g; (c) 1,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol 0,1 à 500 mg et de préférence 1 à 200 mg et plus avantageusement 1 à 50 mg; la Demanderesse préfère particulièrement les compositions en doses unitaires comprenant jusquxå 100 mg du fait que des doses unitaires plus fortes peuvent tendre à accentuer 1' irritation gastro-intestinalej (a) acide 5-(2-hvdroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique 25 mg à 2,5 g et de préférence 25 à 500 mg; (e) acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]-. pyranne-2-carboxylique ou acide 6,7,8,9-tétrahydro-5 hydroxy4-oxo-l0-propyl-'4H-naphto [2,3-b anne-2-car- boxylicue 0,5 à 200 mg et de préférence 0,5 à 100 mg. Des troubles spécifiques qu'il est possible de traiter avec avantage au moyen des compositions de l'invention sont notamment la maladie de Crohn, la gastrite atrophique, la colite ulcéreuse, la rectite, la rectocolite distale, l'ano-rectite, la maladie coeliaque, liléite régionale, loulcère gastroduodénal, 11 allergie gastro-intestinale et le syndrome des intestins irritables. L'invention a également pour objet le traitement de troubles du système gastro-intestinal suivant lequel -on administre une composition conforme à l'invention à un mammifère tel que l'homme souffrant d'un tel trouble. L'administration est de préférence effectuée par la bouche (administration par l'oesophage) ou par le rectum. L'invention a en outre pour objet le traitement de troubles du- système gastro-intestinal suivant lequel on administre successivement ou simultanément l'agent actif et de la sulfasalazine ou un aminosalicylate à un mammifère tel que lthomme souffrant d'un tel trouble. L'agent actif est de préférence administré de manière à être disponible dans le système gastro-intestinal, par exemple dans le côlon, au même moment que la sulfasalazine ou que 1' ami- nosalicylate. En variante, l'agent actif peut être administré avant ou après la sulfasalazine ou 1 'aminosalicylate. Lorsqu'on administre successivement ou simultanément l'agent actif et la sulfasalazine ou un aminosalicylate, les rapports et doses sont tels qu'indiqué ci-dessus à propos des mélanges. L'invention a donc également pour objet un emballage pharmaceutique qui comprend au moins une dose d'agent actif et au moins une dose de sulfasalazine ou d'un aminosalicylate. les doses sont de préférence des doses unitaires,qui sont le plus avantageusement disposées dans l'emballage dans un ordre particulier en étant accompagnées d'indications ou instructions écrites ou imprimées, étant entendu que les indications et instructions et le mode d'emballage sont propres à guider ou à faciliter la prise d'une dose unitaire d'agent actif et d'une dose unitaire de sulfasalazine ou d'un aminosalicylate dans un ordre particulier ou une combinaison déterminée, par exemple la prise d'une dose unitaire d'agent actif en même temps que-d'une dose unitaire de sulfasalazine ou d'aminosalicylate.L'emballage est de préférence un emballage scellé et peut comprendre un tube, une boîte ou une plaquette à l'intérieur duquel ou sur laquelle les doses unitaires sont emballées. tes doses unitaires se prêtent de préférence à l'administration par l'oesophage et contiennent le plus avantageusement les doses d'agent actif et de sulfasalazine ou d'aminosalicylate dans les rapports mentionnés ci-dessus à propos des combinaisons. Pour la préparation de compositions appropriées, l'agent actif et la sulfasalazine ou l'aminosalicylate, pris séparément ou en mélange, sont associés à des adjuvants ou excipients orgiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Bes exemples de tels adjuvants sont pour les comprimés et dragées : des liants tels que les matières cellulosiques, comme la cellulose microcristalline et la méthylcellulose; des agents de désagrégation tels que les amidons, comme l"amidon de maïs; des stabilisants, par exemple à l'égard de l'hydrolyse de llagent actif; des aromatisants tels que des sucres, comme le lactose; des charges; des stéarates et des diluants inorganiques tels que le talc; pour les sirops, suspensions et dispersions : un véhicule liquide dans lequel les constituants actifs peuvent être dissous ou mis en suspension, tel que l1eau,et des agents de mise en suspension tels que des dérivés cellulosiques, des gommes et ainsi de suite; pour les capsules dures ou molles : des diluants tels que le lactose; des agents de coulance tels que des stéarates; des matières inorganiques telles que la silice ou le talc; des stabilisants et des dispersants; pour les suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires et ainsi de suite, un grand nombre de bases émulsionnantes étant disponibles dans l'industrie en vue de la préparation de suppositoires, comme il en est notamment des bases vendues sous le nom de "Witepsol",qui consistent en triglycérides hydrogénés de l'acide laurique en association avec les monoglycérides ajoutés,et des bases vendues sous le nom de IIMassupol" qui Consls- tent en esters glycéryliques de l'acide laurique avec une très faible quantité de monostéarate de glycéryle; pour les lavements vl'eau, le chlorure de sodium, des tampons et et ainsi de suite - "a Demanderesse préfère les compositions destinées à être administrées par la bouche (par ltoesophage) ou comme lavements,par exemple en lavements à garder. La composition peut également contenir d'autres adjuvants et ainsi une composition pour la préparation de comprimés peut contenir des lubrifiants et des agents de coulance qui favorisent le pressage en comprimés, comme il en est du stéarate de magnésium, ou bien des mouillants qui favorisent la gra nulation, comme il en est du dioctylsulfosuccinate de sodium. Si la chose est désirée, la composition peut également contenir un colorant ou une matière colorante pharmaceutiquement acceptable et peut être enrobée suivant les techniques classiques pour l'enrobage au moyen d'une pellicule ou d'un sucre. Si la chose est désirée, la composition ou bien un ou plusieurs de ses constituants peuvent être presentes sous une for me à dégagement étalé ou programme', par exemple par enrobage de tout ou partie des particules du médicament elles-mêmes, ou de granules qui en sont faits au moyen, par exemple, de saccharose, et dont le diamètre peut atteindre 2 mm dans une couche, par exemple, de cire d'abeilles, de cire de carnauba, d'acide stéarique, d'acide palmitique, d'alcool cétylique ou de substances semblables dont on peut s'attendre à ce qu'elles se dissolvent lentement ou soient digérées lentement ou bien agissent comme membranes. semi-perméables au travers desquelles les médicaments peuvent diffuser lors de l'ingestion des compositions. tes compositions peuvent contenir des particules ou granules de médicament qui ne sont pas enrobés, en mélange avec des particules ou granules portant un ou plusieurs enrobages et peuvent être présentées sous forme de capsules contenant les particules ou granules ou, en variante, sous forme de comprimés pouvant exiger d'autres adjuvants, comme des agents de coulance ou des lubrifiants. te mélange peut être administré sous la forme d'une composition kératinisée de manière que les médicaments ne soient dégagés qu'à la partie convenable du système gastro-intestinal Ceci peut être assuré par enrobage des comprimés au moyen d'une couche ou pellicule dune matière qui résiste aux sécrétions gastriques et leur est imperméable,mais qui est sensible aux sécrétions intestinales.Des matières typiques pour la formation d'une telle pellicule sunt la gomme-laque et ses dérivés ainsi que l'acétophtalate de cellulose. Si la chose est désirée, l'agent actif et la sulfasalazine ou l'aminosalicylate peuvent être utilisés sous une forme spécifique, par exemple ayant un diamètre médian en masse de moins de 10/i. L'agent actif et la sulfasalazine ou l'aminosalicylate peuvent également être présentés sous la forme d'une solution aqueuse, par exemple dans un mélange 400:1 d'eau et de chloroforme contenant 0,001 à 10,0% d'agent actif et de sulfasalazine ou d'aminosalicylate ensemble, sur la base du poids de la composition complète. La Demanderesse préfère les compositions contenant tes compositions contiennent avantageusement 0,1 à 85% en poids du ou de chaque agent actif et plus avantageusement en contiennent 0,1 à 10% en poids. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- (Lavement à garder) Constituant Quantite > Cromoglycate disodique 200 mg Sulrasalazine 400 mg Dihydrogénophosphate de sodium anhydre 160 mg Monohydrogénophosphate de sodium anhydre 758 mg Chlorure de sodium Eau pour injection de la pharmacopée pour compléter à 100 ml On utilise le cromoglycate disodique à 0,2% poids/volume et la sulfasalazine à 0,4% poids/volume dans le tampon à pH 7, comme véhicule isotonique de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique. La dose unitaire correspond à un volume de 100 ml. On emballe la composition dans un flacon flexible en poly(chlorure de vinyle) qu'on stérilise alors par chauffage dans un autoclave à 115 - 116 C pendant 30 minutes. EXEMPIE 2.- (Granules) Constituant Quantité Cromoglycate sodique 0,5 g Sulfasalazine 1,0 g Eau q.s. On mélange en quantités appropriées du oromoglycate disodique et de la sulfasalazine pour former une dose contenant 0,5 g et 1,0 g de chacun de ces composés, respectivement. On pulvérise suffissmment doleau pour former une masse granulaire dans un mélangeur convenable muni d'une chemise de-refroidis- sement qui maintient la température au-dessous de 350C. On fait passer la masse humide dans un tamis à mailles de 2 mm dans un granulateur oscillant. On sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé à 700C. Lorsqu'ils sont secs, on les fait passer un tamis à mailles de I mm dans un granula- teur oscillant. On peut introduire les granules dans des sachets ou des capsules. Voici quelques données de toxicité, exprimée en dose létale moyenne (0L50) par voie orale cromoglycate disodique : 800 mg/kg chez les rats et souris sulfasalazine : plus de 15 g/kg chez la souris. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé ayant une activité propre à inhiber le dégagement de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, comme agent actif, en association avec de la sulfasalazine ou un aminosalicylate. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est le 1,3-bis(2-carboxyehromone-5-yloxypro- pane-2-ol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent actif est le cromoglycate sodique. 4.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'aminosalicylate est l'acide 4-aminosalicylique ou l'acide 5-aminosalicylique ou bien un de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de la sulfasalazine. 6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 80 000 parties en poids de sulfasalazine par partie en poids de 1,7-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)- propane-2-ol, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, calculé en sel de sodium. 7.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 35 000 parties en poids d'aminosalicylate par partie en poids de 1,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy) propane-2-ol, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, calculé en sel de sodium. 8.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 250 mg à 8 g de sulfasalazine sous une forme dosée se prêtant à l'administration en une fois. 9.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 3,5 g d'aminosalicylate sous une forme se prêtant à l'administration en une fois. À 10.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 500 mg de i,3-bis(2-carboxychro mone-5-yloxy)propane-2-ol, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, calculé en sel de sodium, sous une forme se prêtant à l'administration en une fois. 11.- Composition suivant l'une quelconque des revendica tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme se prêtant à l'administration par l'oesophage. 1.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à-10, caractérisée en ce qu'elle-se présente sous la forme de suppositoires ou de lavements. 13.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition ou bien un ou plusieurs de ses constituants sont présentés sous une forme à dégagement étalé. 14.- Composition selon l'une quelconque des revendications préNédentes,~caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'un emballage ou conditionnement pharmaceutique compre ant au moins une dose de l'agent actif et au moins une dose de sulfa salazine ou d'un aminosalicylate selon la définition ci-dessus.