FR 2405253 A1 19790504 FR 7729746 A 19771004 La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de la morphanthridine et son application en thérapeutique, à titre de principe actif de médicament. L'invention concerne plus particulièrement l'hydro- génomaléate de la 6-(l-pipérazinyl)morphanthridine répondant à la formule I Le composé de formule I, qui n'a pas été décrit jusqu'à présent dans la littérature, se signale dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Il exerce notamment une action inductrice du sommeil et hypnogène, sans pour autant diminuer la phase de sommeil paradoxal. Cette propriété a été mise en évidence chez le rat selon la méthode décrite par H. Kleinlogel, G. Scholtysik et A.C. Sayers dans Eur. J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975). Après administration par voie orale du composé de formule I à une dose comprise entre environ 1 et 40 mg/kg, on a constaté dans cet essai une diminution des états de veille et une augmentation de la durée totale des états de sommeil. Plus précisément, on a constaté dans cet essai qu'auprès administration orale du composé de formule I a des doses comprises entre 1,25 et 5 mg/kg, la durée du sommeil à ondes lentes augmente nettement pendant les trois premières heures seulement, tandis que la durée du sommeil paradoxal ne varie pratiquement pas ou augmente tres légerement entre la deuxième et la septième heure suivant l'administration. Ces deux observations permettent d'affirmer qu'il est peu probable que le composé de formule I provoque des effets désagréables au réveil (mal aux cheveux). Par ailleurs, le composé de formule I n'a pas affecté sensiblement la pression sanguine chez le chat auquel on a administré par perfusion intraveineuse une dose cumulative de 18,7 mg/kg en opérant comme suit: on a d'abord injecté le composé à raison de 0,004 mg/kg/minute jusqu'a une dose cumulative de 0,12 mg/kg, puis a raison de 0,02 mg/kg/minute jusqu'a une dose cumulative de 0,72 mg/kg, ensuite a raison de 0,1 mg/kg/minute jusqu'a une dose cumulative de 3,7 mg/kg, enfin a raison de 0,5 mg/kg/minute jusqu'a une dose cumulative de 18,7 mg/kg. Ce résultat permet d'affirmer qu'il est peu probable que le composé de formule I entraine des troubles circulatoires. De plus, on peut s'attendre ce que le composé de formule I ne provoque pas d'effets secondaires neuroleptiques extrapyramidaux, comme il ressort de son inactivité dans les essais classiques d'antagonisme a l'apomorphine et a l'amphe- tamine. Cette hypothèse est confirmée par le fait que le composé de formule I augmente pas sensiblement la concentration en acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) dans le corpus striatum du rat. En outre, le composé de formule I n'entraine chez le rat aucun effet secondaire neurologique significatif tel qu'ataxie, troubles de la locomotion, etc.., après administration par voie orale à la dose de 64 mg/kg. A cela s'ajoute que le composé de formule I est rapidement résorbé par le sang après administration par voie orale chez l'animal. D'autre part, il se signale par une large marge de tolérance, par exemple chez le rat où la DL50 est supérieure a 1000 mg/kg par voie orale alors- que le composé déploie son activité 9 la dose de 1 mg/kg; chez le chien, une dose quotidienne de 10 mg/kg par voie orale est bien tolérée. Grâce a ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique comme hypnotique, en particulier pour l'administration par la voie orale. La dose quotidienne a administrer sera de préférence choisie de façon a obtenir une durée d'action sur le sommeil d'environ une demi-heure a 4 heures et sera comprise entre environ 1 et 100 mg, de préférence entre environ 1 et 20 mg, en particulier entre environ 2 et 10 mg. Cette dose sera avantageusement prise en une seule fois, peu de temps avant d'aller se coucher, par exemple 30 minutes avant. Le composé de formule I présente le remarquable avantage de pouvoir être obtenu sous une forme cristalline pure, c'est- -dire exempte de solvant, par exemple comme décrit ci-après: a) On ajoute goutte a goutte 160 g de 6-chloromorphanthridine dans un litre de xylène anhydre a une solution bouillante de 750 g de pipérazine dans 1,8 litre de xylène anhydre. On ajoute encore 100 ml de dioxanne, on chauffe a ébulli tion pendant 4 heures, puis on laisse refroidir. On lave le mélange réactionnel avec un litre d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits réunis de xylène et d'éther avec de l'eau, puis on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise les extraits acides avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange avec du chloroforme. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium, on la traite par du charbon actif, on filtre et on évapore, ce qui donne la 6-(l-pipérazinyl)morphanthridine brute a l'état de base libre. b) On traite 200 g de la base brute ainsi obtenue,dans 500 ml d'acétone, par 81 g d'acide maléique et on fait cristalliser l'hydrogenomaléate de la 6-(l-pipérazinyl)morphanthridine par addition d'éther. Après recristallisation dans un mélan ge de méthanol et d'éther, il fond a 180-1840. En tant que médicament, le composé de formule I peut être administré par voie orale, parentérale ou rectale, soit seul, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des suspensions, des sirops, des élixirs, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées a l'ad ministration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc, la cellulose microcristalline etc..., des agents de granulation et de désagrga- tion tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique, la polyvinylpyrrolidone etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc...Les comprimés peuvent être revêtus ou, de préférence, non revêtus. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthymène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les compositions pharmaceutiques préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence présentées sous forme de doses unitaires contenant chacune une quantité de composé de formule I telle qu'une seule ou deux doses unitaires conviennent pour une nuit. Les comprimés sont avantageusement sécables. Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants sont donnés à titre illustratif mais nullement limitatif. Exemple 1: Comprimés On prépare selon les méthodes habituelles des comprimés ayant la composition suivante: Hydrogénomaléate de la 6-(l-pipérazinyl)morphanthridine 3,5475 mg Mannitol 46,9525 mg Gélatine 1,0 mg Amidon de mais 7,0 mg Talc 1,2 mg Stéarate de magnésium 0,3 mg Pour un comprimé pesant 60,0 mg Exemple 2: Capsules On prépare selon les méthodes habituelles des capsules ayant la composition suivante: Hydrogénomaléate de la 6-(1-piperazinyl)- * morphanthridine 3,5475 mg Mannitol 62,4525 mg Amidon de mais 50,0 mg Talc 2,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Pour une capsule contenant 120,0 mg *) Ce qui correspond à 2,5 mg de base libre REVENDICATIONS 1.- L'hydrogénomaléate de la 6-(l-pipérazinyl) morphanthridine répondant à la formule I 2.- L'application en thérapeutique de l'hydrogeno- maléate de la 6-(l-pipérazinyl)morphanthridine, à titre de principe actif de médicament. 3.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, l'hydrogénomaîéate de la 6-(1pipérazinyl)morphanthridine. 4.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'hydrogénomaléate de la 6-(l-pipérazinyl) morphanthridine à titre de principe actif, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de suspensions, de sirops ou d'élixirs. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie parentérale, sous forme de solutions ou de suspensions injectables. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie rectale, sous forme de suppositoires. 8.- Une composition pharmaceutique selon l'une quel conque des revendications 4 a 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'utilisation comme hypnotique, sous forme de doses unitaires contenant de 1 à 100 mg du principe actif. 9.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 a 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'utilisation comme hypnotique, sous forme de doses unitaires contenant de 1 a 20 mg du principe actif. 10.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'utilisation comme hypnotique, sous forme de doses unitaires contenant de 2 à 10 mg du principe actif.