FR 2398718 A1 19790223 FR 7828239 A 19781003 la pressente invention est relative à des nouveaux de- rivés du type aminoalkylbenzène exerçant une activité sélective sur les récepteurs d'histamine, à des procédés de préparation de ces dérivés, à des compositions pharamaceutiques on contenant, comme aussi à leur emploi en thérapeutique.L'invention concerne aussi de nouveaux composés intermédiaires utilisés pour la mise en oeuvre des procédés précités. la demanderesse a découvert que certains nouveaux. dérivés du type aminoalkylbenzène constituaient des antagonistes des récepteurs H2 sélectifs, c'est-à-dire qu'ils inhibaient la sécretion d'acide gastrique lorsque cette dernière était stimulée par des récepteurs d'iiistamine H2 (Ash et Scbild loc. cit.).L'aptitude des composés en question -à empêcher ou prévenir la sécretion du suc gastrique lorsque cette dernière est stinulée par l'intermédiaire de récepteurs d'histamine H2 pout être démontrée sur l'estomac du rat soumis a perusion, par mise en oeuvre du procédé décrit par Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 15, 54), modifié de la re décrite dans la suite du présent mémoire et sur des chiens conscients, équipés de poches d'Heidenbain, par mise en oeuvre du même procédé- que celui décrit par Black et coîl (Nature 1972, 236, 385). Les composés conformes à la présente invention ne modifient pas les contractions induites à l'histamine de muscles lisses gastro-intestinaux isolés. Les composés à activité de blocage des récepteurs d'histamine H2 peuvent s'utiliser pour le traitement d'états où apparaît une hypersécretion d'acide gastrique, par exemple dans le cas des ulceres gastriques et peptiq'Ies et pour le traitement drétats allergiques où l'histamine est un médiateur connu,On peut utiliser ces composés, seuls ou en combinaison à d'autres ingrédients actifs, pour le traitement d'états allergiques et inflammatoires, comme l'urticalre. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale: dans laquelle les substituants attachés au noyau benzénique sont en position ortho, méta ou para les uns par rapport aux autres, et R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, repr6senten des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur, cyclo- alkyle, araikyle ou alcényle inférieur ou des radicaux alkyle inférieurs interrompus par un atome d'oxygène ou un groupe où R4 représente ut atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 peuvent former avec atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique qui peut contenir les hétérofonctions -O- et 1 R3 représente un atome drhydrogêno, ungroupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcoxyalkyle ; représente -O-, -5-, -CH2- ou où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; Y représente =3, =0, =NR6 ou =CHR7 où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, cyano, aikyle inférieur, aryle, aryleulfonyle ou alkyl inférieur sulfonyle et R, représente un groupe nitro, aikyl inférieur sulfonyle ou arylsulfonyle;; m est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 4 inclusivement; n est égal à 0, 1 ou 2; et Alk désigne une chaîne alkylénique droite ou ramifiée possédant de 1- à 6 atomes de carbone; ainsi que les sels physiologiquement acceptables, les bioprécur- seurs, les N-oxydes et les hydrates des composés en question. Le terme "inférieur" lorsqu'il s'applique aux. radicaux alkyle signifie que les radicaux en question comportent un petit nombre d'atomes de carbone, de préférence de t à 6 ato mes de carbone et plus particulièrement, de 1 à 4 atomes de car bone et lorsqu'il s'applique aux radioaux alcényle, il signifie que les radicaux en question comportent, de préférence, do 3 à 6 atomes de carbone. te terme "aryle " se rapporte, de préféren ce, aux radicaux phényle ou phényle substitué , par exemple phé- nyle substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou des atomes d'halogène Les composés de la formule (I) peuvent faire preuve de tautomérie et la formule en question couvre tous les tautomères. Lorsque Aik représente un groupe alkylénique à chalne ramifie-e, il est évident que des isomères optiques peuvent exister et la formule précitée couvre tous les diastéréoisomères et les énahthiomorphes. Les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes aikyle inférieurs ou forment ensemble avec ltatome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaî- nons; AdLk représente une chalande aikylénique droite comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; n est égal à O ou à 1; Y représente =S, =0, =CHMO2 ou =NR6 où R6 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, cyano ou alkylsulfonyle ; R3 représente un atome dthydrogène,un radical alkyle ou alcoxyalkyle ; et m et X possè- dent les significations susmentionnées. Des composés tout particulièrement avantageux sont ceux où les chaînes latérales se trouvent en position méta les unes par rapport aux autres. Dans une classe de Composés conformes à l'invention particulièrement avantageux, R1 et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle au forment un noyau pyrrolidino avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés; Alk représente un -groupe méthyle; n est égal à zéro, Y représente te =CHNO2 ou =NR6 où R6 désigne un radical nitro, cyano ou mé thylsulfonyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; m est égal à 3 et X représente un atome d'oxygène. Des composés spécifiques tout particulièrement avantageux sont les suivants: N-méthyl-N'-[2-[[3-N,N-diméthylaminométhyl phényl] méthylthio] éthyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine N-méthyl-N'-[2-[[3-(N-méthylaminométhyl) phényl] méthylthio]éthyl]2-itro-1,1-éthènediamine N-méthyl-N''-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-2nitro-1,1-éthènediamine N-méthyl-N'-[3'[-3-(N-méthylaminométhyl) phénoxy] propyl]2 nitro-1 , 1-étnènediamine N-méthyl-N-[3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy] propyl]2 nitro-1,1-éthènediamine N-nitro-N'-[3-[3-(N,N-diméthjylaminométhyl) phénoxy] propyl] guanidine N-cyano-N'-méthyl-N''-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl] guanidine N-méthyl-N'-[3-[3-(N, N-diméthylaminoéthyl) phénoxy] propyl]2 nitro-1, 1-éthènediamine N-méthanesulfonyl-N'-méthyl-N''-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl] guanidine Les composés de la formule (I) engendrent des sels physiologiquement acceptables avec des acides inorganiques et organiques. Comme sels particulièrement intéressants, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates et sulfates, les acétates, maléates et fumarates. Les composés peuvent également former des hydrates. On peut administrer les composés conformes à l'inven- tion par la voie orale, topique ou parentérale ou par l'intermé- diaires de suppositoires, le mode d1administration préféré étant la voie buccale. On peut utiliser les composés conformes Les composés conformes à l'invention peuvent s'adminis- trer en combinaison à d'autres ingrédients actifs, par exemple des antihistaminiques classiques, si cela se révèle nécessaire Aux fins-de l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut des-plus commodément se présenter sous la: forme de capsules, gélules ou comprimés, ces derniers pouvant être des comprimés à libération lente du principe actif.La composition peut également se présenter sous la forme d'une dragée ou sous la forme d'un sirop. Comme préparations topiques conve- nables, on peut citer les pommades ou onguents, les lotions, les crèmes, les poudres et les sprays. La dose quotidienne commode à administrer par la voie orale varie de 10 mg à 2 g par- jour, sous la forme de doses unitaires contenant de 20 à 200 mg par dose unitaire. L'administration par la voie parentérale peut s'effec- tuer par l'intermédiaire d'injections à certains intervalles ou par Itintermèdiaire d'une perfusion continue. Les solutions à injecter peuvent contenir de 10 à 100 mg d'ingrédient actif par ml. Pour l'application par la voie topique, on peut uti liser un spray, un onguent ou pommade, une crème ou une lotion. Des compositions peuvent contenir une quantité efficace de ltin grédient actif, par exemple de 1,5 à 2 % en poids de principe actif, par rapport à la composition totale. Les compositions susmentionnées conviennent à ltusage en médecine humaine ou vétérinaire. Les composés de la formule (I) peuvent se préparer en faisant réagir une amine primaire de la formule (II) ci-dessous: dans laquelle R1, E2 > Alk, n, X et m possèdent les significa- tions susmentionnees, sur un composé capable d'introduire le groupe où R3 et Y possèdent les significations précitées. Comme composés qui sont capables d'introduire ie groupe on peut citer les isocyanates R?C0, les isothiocyanates R3NCS ou des composés de la formule (III) : dans laquelle Q représente un groupe =NR6 ou =CHR7 et P représente un substituant labile, comme un atome d'halogène, un radical thiométhyle, 3,5-diméthylpyrazolyle ou alcoxy mais P représente, de préférence, un groupe thiométhyle. La réaction avec l'îsocyanate ou l'isothiocyanate peut s'effectuer en laissant reposer l'amine (II) et l'isocyanate dans un solvant, tel que l'acétonitrile. La réaction de l'aine (II) sur un composé de la formule (III) peut s'effectuer en faisant fondre les réactifs à une- température élevée, par exemple 100120 C. Lorsque Q représente un groupe =NR6, la réaction entre l'amide (II) et le composé (III) peut également s'effectuer dans trn solvant, par exemple l'acétonitrile ou l'éthanol, à des tem- pératures élevées. Lorsque Q représente un groupe =CHR- l'amine (II) et le composé (III) peuvent être agités en solution aqueuse, à la température ambiante. Lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, on peut juti- liser des thiocyanates et cyanates de métaux alcalins, la réaction étant effectuée à une température élevées On peut aussi uti- liser des isocyanates organiques et des isothiocyanates organiques, par exemple le carbonisothiocyanatiadate d'éthyle, la réaction etant alors suivie d'une hydrolyse basique Selon un autre procédé, on peut faïre réagir l'amine de la formule (II) sur un composé de la formule (IV) :: dans laquelle P et Q possèdent les significations précitées et pr peut avoir les memes significations que P ou peut, lorsque Q représente un groupe=CHNO2, etre un radical où A représente un groupe alkyle inférieur, par exemple un radical méthyle. On peut ensuite faire réagir le composé ainsi obtenu de la formule (v) sur une amine de la formule R3NH2, de façon à obtenir un composé de la formule (I). les deux étapes de la réaction peuvent s'ef- fectuar dans un solvants par exemple l'éthanol ou l'acétonitri- le, à une température qui varie de la température ambiante à la tompérature de reflux. On peut préparer les composés conformes à l'invention dans lesquels n est égal à 1, X représente un atome de soufre et les autres groupes possèdent les significations susmentionnées, sauf que lorsque R1 et R2 représentent tous deux des ato- mes d'hydrogène, Y est différent de =CHR7, à partir de composes des formules (Vl) ou (VII), en utilisant un thiol de la formule (VIII) : Dans la formule (VI) ci-dessus, L représente un substituant labile, par exemple un halogène, par exemple le brome, ou un groupe acyloxy, par exemple acétoxy. Lorsque lton produit des composés dans lesquels R1 et R2 représentent des atome; d'hydrogène, le groupe amino NR1R2 est protégé dans les composés des formules (VI) et (VII) comme, dans le cas d'une amine pri maire, par exemple, un groupe phtalimido, auquel cas le groupe protecteur peut etre enlevé à une étape appropriée de la réac tion, en utilisant une amine primaire ou une hydrazine, par exemple la méthylamine ou l'hydrazine hydratée. La réaction entre un thiol (VIII) et un composé de la formule (VI) sTeffectue, de proférence; en présence d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, à la température ambiante, dans un solvant organique, par exemple le diméthylformamide. la réaction entre un thiol (VIII) et un composé de la formule (VII) s'effectue, de préférence, à OOC, dans un acide minéral, par exemple Itacide chlorhydrique concentré. les matières de départ de la formule (vI) peuvent se préparer à partir d'alcools de la formule (VIII) par mise en oeuvre de procédés classiques. Un autre procédé de préparation des composés conformes à l'invention dans lesquels Y représente un atome de soufre et R1 et R2 représentent des substituants autres que l'hydrogène, implique le traitement de l'amine (II) par du sulfure de carbone, ce traitement étant suivi de la réaction sur un chloroformiate ester, par exemple le chloroformiate d'éthyle, de façon à obtenu nir un isothiocyanate de la formule (IX) :: lorsque l'on fait réagir le composé résultant de ra formule (IX) sur une amine de la formule R3NH2 de préférence, dans un solvant, tel que l'acétonitrile, le produit obtenu est un composé de la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de soufre et R1 et R2 diffèrent de l'hydrogène. Les composés de la formule (I) dans laquelle Y représente un groupe =NCN peuvent se préparer à partir des composés de la formule (i) dans laquelle Y représente un atome de soufre en chauffant ces derniers composés avec un cyanamide de métal lourd, conme le cyanamide d'argent, de plomb, de cadmium ou de mercure, de préférence en solution aqueuse. Lorsque les groupes R1- et R2 dans les composés de. la formule (I) dans laquelle Y représente un substituant autre que =8, représentent des atomes d'hydrogène, ils peuvent être transformés en groupes alkyle ou aralkyle par réaction sur, par exemple, un halogénure dtalkyle ou d'aralkyle. Si lton souhaite obtenir des composés dans lesquels R1 etjou R2 représentent des groupes méthyle, un autre procédé consisterait à utiliser de l'acide formique et du formaldéhyde, comme dans la réaction d'Eschweiler- Clarke. - Au cours de la description susmentionnée des procédés disponibles pour la production des composés conformes à ltin- Invention, on s'est référé 9 l'emploi diamines primaires de la formule (II). Ces amines sont de nouveaux composés et la portée de la présente invention s'étend à ces nouveaux composés ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides avec des acides inorganiques et organiques. Ces composés intermédiaires peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un certain nombre de procédés qui seront décrits dans la suite du présent mémoire. Les amines de la formule (II) dans laquelle X-représente un atome d'oxygène ou de soufre peuvent se préparer à partir des composés de la formule (X) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R8 représente le groupe R1R2NALK ou un groupe convertible en ce dernier selon qu'il convient, ainsi quton l'a décrit dans le présent mémoire et n possède les significations indiquées plus hauts par réaction en présence d'une base, par exemple lthy drure de sodium, sur des composés de la formule (XI) L'(CH2)MW (XI) dans laquelle L' possède les significations indiquées pour L ou peut représenter, en outre, an groupe sulfonyloxy, par exemple mésyloxy ou tosyloxy, m possède les significations susmen tionnées et W représente un radical -NH2 ou un groupe coriverbi- ELe en un tel radical0 Lorsque W représente un groupe amino pro tégé, par exemple un radical phtalimido, le groupe protecteur- peut ensuite être enlevé par mise en oeuvre de moyens décrits plus haut. Les groupes convertibles en radical R1R2NAlk comprennent les groupes aldéhyde, nitrile, acide carboxylique ou amide et des groupes phtalimido. Par exemple, le groupe -CHO peut être converti par amination réductrice en utilisant une amine R R1R2NH. De manière similaire, un groupe acide carboxylique peut être converti en l'ester ou l'halogénure d'acide correspondant que l'on peut ensuite faire réagir sur une amine R1R2NH, cette réac tison étant suivie de la réduction de l'amine ainsi formée, par exemple avec de l'hydrure de lithium aluminium, de façon à obtenir un groupe R1R2NCH2. les amines de la formule (- dans laquelle n est égal à 1 e-t;X représente un atome d'oxygène ou de soufre, peuvent se préparer par la réaction d'un composé de la formule (VI) ou (VII) sur un composé capable d'introduire le groupe -X(CH2)mNH2 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre et m possède les significations susmentionnées. Lorsqu l'on utilise un composé de la formule (VI) la présence d'une base est souhaitable. Lorsque l'on utilise un composé de la formule (VII), la réaction s'effectue dans des conditions acides. On peut obtenir des amines de la formule (II) dans laquelle n est égal à 1, m est égal à 2 et X représente un atome droxygène ou de soufre, en traitant un composé de la formule (X) dans laquelle n est égal à i et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, par de l'éthylène imine. On peut obtenir les amines de la formule (II) dans la quelle -n est égal à O, m est égal à 3 et X représente un atome d'oxygène, à partir du nitrile correspondant de la formule (XII) par hydrogénation catalytique, par exemple, en utilisant du rhodium sur de l'oxyde d'aluminium. On peut préparer un composé de la formule (XII) à partir d'un phénol de la formule (XIII) dans laquelle R9 représente un groupe convertible en un radical R1R2NAlk, par exemple un aldéhyde, par réaction sur de l'acrylo- nitrile, en présence d'une base, par exemple une solution métha- nolique d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. On peut préparer les amines de la formule (II) dans laquelle X représente un groupe méthylène, à partir de composés de la formule (XIV) dans laquelle R8 représente, par exemple un groupe R1R2NAlk ou un groupe carboxamide nitrile, selon les procédés classiques. Par exemple, la réaction de l'ester ou du chlorure dtacide d'un composé de la formule (XIV) sur de l'ammoniac, suivie de la réduction de l'amide ainsi obtenu, engendre une amine de la formule (II) dans laquelle X représente le groupe -CH2- n est égal à O et m est égal à 2. La réduction d'un composé de la formule (XIV) dans laquelle R8 représente, par exemple, un groupe R1R2NAlk ou un groupe carboxamide ou nitrile avec, par exemple de l'hydrure de lithium aluminium, donnerait un alcool de la formule (XV) que l'on peut convertir on un composé de la formule (XVI) dans laquelle Ra représente un groupe R1R2NAlk et L' possède les significations précitées. On peut ensuite faire réagir le composé de la formule (XVI) sur de l'ammoniac de façon à obtenir une amine de la formule (II) dans laquelle X représente un groupe -CH2-, n est égal à.O et n est égal à 2. La réaction d'un Composé de- la formule (XVI) sur un cyanure de métal alcalin, par exemple le cyanure de potassium, engendre un composé de la formule (XVII) que l'on peut ensuite réduire avec, par exemple de l'hydrure de lithium aluminium, de façon é obtenir une amine de la formule (II) dans laquelle X représente un groupe eb la somme m + n est égale à à 3. On peut aussi hydrolyser un composé de la formule (XVII), de manière à obtenir un composé de la formule (XVIII) que l'on peut ensuite convertir en une amine de la formule (II) dans laquelle X représente un groupe -CH2- et la somme de m + n est égale 3, par exemple, par réaction d'ammoniaque sur le chlorure diacide, cette réaction étant suivie d'une réduction effectuée de la manière décrite plus haut. On peut préparer les amines de la formule (II) dans laquelle n est égal à O et X représente un groupe -NH-, à partir de matières de départ de la formule: dans laquelle Ro représente un groupe convertible en un groupe R1R2NAlk, par exemple par réaction sur un composé de la formule (XI), avec élimination subséquente de n'importe quels groupes protecteurs et réduction de la fonction amide, On peut obtenir les 2natières de départ de la formule (2IV), par exemple, par réduction catalytique de composés de la formule (XX) avec modification simultanée ou subséquente de la fonction aldéhyde; Par exemple, lorsque l'on réalise la réaction en présence d'une amine de la forme R1R2NH, aldéhyde peut être converti en un groupe R1R2NCH2. Dans les réactions décrites ci-desus pour la préparation d'amines de la formule (II), il est habituellement préférable d'utiliser des intermédiaires contenant le groupe R1R2NAlk souhaité, ou une forme protégée de ce groupe, par exemple le radical phtalimido. Cependant, on peut utiliser des intermédiaires contenant un groupe convertible en le radical R1R2NAlk précité et convertir alors ce groupe en le radical R1R2NAlk à n'importe quelle étape appropriée de la préparation globale. Lorsque R1 et R2 représentent tous deux des atomes dthydrogène dans les composés intermédiaires permettant obtenir les amines de la formule (II), la fonction amine primaire peut être protégée, par exemple, sous forme dtun groupe phtalimido dans nTiltlporte laquelle des réactions susmentionnées, le groupe protecteur étant éliminé à n'importe quel moment convenable par mise en oeuvre de procédés décrits dans le présent mémoire, Lorsque R1 et/ou R2 représentent des atomes dthydro- gène dans les intermédiaires permuttant d'obtenir les amines de la formule (II), ils peuvent entre convertis, lorsque cela se révèle approprié, en radicaux alkyle ou aralkyle, en utilisant, par exemple un halogénure d alkyle ou un halogénure d'aralkyle. Lorsque R1 et/ou R2 repésentent des radicaux méthyle, une réaction sur du formaldéhyde et de l'acide formique selon le procédé d'Eschweiler-Clarke peut se révéler appropriée. La présente invention sera à présent illustrée davantage à l'aide des exemples non limitatifs suivants Les préparations 1 à 6 décrivent la préparation de matières ae départ, les exemples A à F décrivent la préparation de composés intermédiaires de la formule (II) et es exemples 7 à 8 décrivent la préparation de composés de la fartiIe (v) et de la formule (I). Dans ces préparations et exemples-: i) les mesures de la chromatographie en couche mince (TLC) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice d'une épaisseur de 0,25 mm montées sur un support en matière plastique; ii) les données relatives aux spectres de r6sonance magnétique nucléaire (NMR) sont enregistrés en valeurs s i les pressions de distillation ont été mesurées en millimètres de mercure; et iv) les températures sont indiquées en degrés Celsius. Préparation 1 3-(pyrrolidinylméthyl) phénol On a ajouté du borohydrure de sodium (15,2 g) à une solution de 3-hydroxybenzaldéhyde (48,8 g) et de pyrrolidine (66,4 ml) dans de l'éthanol. Après 18 houres, on a chassé l'éthanol et on a acidifié l'huile résiduelle avec de l'acide chlorhy- drique et on a lavé le tout à l'acétate d'éthyle. On a ensuite alcalinisé la solution aqueuse avec de l'ammoniaque et on l'a extraite à acétate d'éthyle. l'évaporation des extraits organiques a permis obtenir le composé indiqué dans-le titre sous la forme d'un solide blanchâtre (21,4 g), F.F. 100-102 . TLC silice ; méthanol ; ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,48. Préparation 2 (a) 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzèneméthanol (1) 3-(N,N-diméthylaminocarbonyl) benzoate de méthyle On a chauffé un mélange de chlorure de thionyle (88 g) et de benzène-1,3-dicarboxylate de monométhyle (33 g), à 100 C, pendant 1,5 heure. On a éliminé l'excès de chlorure de thionyle par distillation de façon à laisser subsister une huile que l'on a utilisée sans autre purification.On a ajouté l'huile dans le dioxanne à une solution froide de diéthylamine aqueuse- (4o ; 56 ml) dans du dioxanne et on a agité le tout à 5 pendant 1 heu re. On a versé le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydri- que dilué et on l'a extrait à l'aide de chloroforme. On a séché le phase organique et on- l'a évaporée de faion à obtenir une huile (36 g). TLC sillice ; acétate d'éthyle, Rf 0,8.NMR (CDCl3) 1,8 n (2H); 2,2-2,7 m (211); 6,1 s (3H); 6,95 s (1) (b) On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple ci-dessus en utilisant l'ester (70 g) et une solution aqueuse a 25 ss de méthylamine (118 mi) de façon à obtenir le 3-(N-méthyl- aminocarbonyl) benzoate de méthyle (54 g) P.F. 128-130 . TLC silice ; acétate d'éthjyle Rf 0,57. 2. 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzèneméthanol On a ajouté du 3-(N,N-diméthylamino carbonyl) benzoate de méthyle (36 g) dans du tétrahydrofuranne sec à de l'hydrure de lithium alumium (i6,6 g) dans du tétrahydrofuranne sec. On a chauffé le mélange réactionnel à 600 pendant 3 heures, on-l'a refroidi et on l'a traité à l'eau. On'a chassé le solvant et on a traité le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué. On a alcalinisé le mélange avec de l'hydroxyde de sodium et on l'a extrait par du chloroforme. On a séché les extraits organiques et on les a distillés de façon à obtenir une huile (16 g) P.E. 95-100 $0,1 mm). TLC silice/méthanol Rf 0,57. (2) (h) On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple cidessus en utilisant 25 g de l'ester de (b) ci-dessus de façon à obtenir du 3-(N-méthylaminométhyl) benzènem6thanol (9,2 g) P.E. 110-115 (0,02 mm). TLC silice; méthanol. Rf 0,36. Préparation 3 (a) 2-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-1H-iso indole-1,3 (2H)-dione On a agité un mélange d'hydrure de sodium à 80 % (2,2 g) et de 3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénol (6,95 g) dans du diméthylformamide, à 5 , pendant 2 heures. On a ensuite ajouté du N-(3-bromopropyl) phtalimide (12,2 g) et, après 16 heures, on a traité le mélange réactionnel par l'eau pour l'extraire ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits organiques séchés a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (13 g). TLC silice; acétate d'éthylc ; Rf o,35. P.F. (oxalate sel) 204-207 . De manière similaire, on a préparé les composés cidessous à partir du phénol correspondant (A) et du bromalkyl- phtalimide approprié (B) : (b) 14.g de A + 21,5 g de B ont donné la 2-[3-[(1-pyrroli dinylméthyl) phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dionne (21,4 ), TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,880 (80:1) Rf 0,46. P.F. (oxalate sel) 167-9 . (c) 5 g de A + 9,3 g de B ont donné la 2-[4-[3-(N, N-diméthyl- aminométhyl) phénoxy] butyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (8,7 g). TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,56, P.F. (oxalate sel) 169-70 . (d) 5 g de A + 8,1 g de-B ont donné la 2-[3-[3-(N,N-diméthyl- aminoéthyl) phénoxy] propyl]-1H-isoindolo-1,3 (2H)-dione (5 g) P.F. 59-60 . TLC silice ; acétate d'éthyle : isopropanol : eau : ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,45. (e) 2,0 g de A + 3,4 g de B ont donné 2-[4-[2-(N,N-diméthyl- aminoéthyl) phénoxy] butyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione 2,8 g) P.F. 52-3 . TLC silice ; acétate d'éthyle : isopropanol : eau: ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,55. (f) 2,2 g de A + 3,2 g de B ont donné la 2-[3-[3-(N,N-diméthyl- aminopropyl) phénoxy] prpyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (2,5 g) P.F. 250 (0,1 mm). TLC silice : acétate d'éthyle:iso propanol:eau:ammoniaque (25:15:8:2) Rf 0,5. (g) 2,2 g de A t 3,4 g de B ont donné la 2-[4-[3-(N,N-diméthyl- aminopropyl) phénoxy] butyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (2,6 g) P.E. 225 (0,04 mm). TLC silice : acétate d'éthyle: iso propanol:eau:ammoniaque 0,88, Rf 0,5. (h) 7,0 g de A + 14,1 g) de 3 ont donné la 2-[4-(N,N-diméthyl- aminométhyl) phénoxy] butyl]-1H-isoindole 1,3(2H)-dione, oxalate sel (3,8 g). TLC silice ; méthanol : ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,5. (i) 5 g de A + 9,7 g de B ont donné la 2-[3-[4-(N,N-diméthyl aminométhyl) phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (7,1 g). TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,5, P.F. (oxalate sel) 166-70 . Préparation 4 (a) 2-[2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] éthyl]-1H isoindole-1,3-(2H)-dione On a chauffé du 3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénol (5,0 g), de l'hydrure de sodium à 80 % (1,2 g) et de la 2-[2- (4-méthylbenzènesulfonyl) éthyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (13 g), à 900, dans du diméthylformamide. Après 12 heures, on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a versé sur de l'eau glacée et on l'a extrait à 11 éther. L'évaporation du solvant organique a donné le produit sous la forme dtune huile jaune visqueuse (5,2 g). TLC silice ; méthanol : acétate d'éthyle (1:1) Rf 0,37. P.F. (oxalate sel) 166-7 . De maniere similaire, on a préparé les composés cidessous à partir du phénol correspondant (A) et de la 2-F2- (4-méthylbenzènesulfonyl) éthyl]-1H-isoindole-1 , 3- (2H)-dione (C): (b) 5 g de A + 11,7 g de C ont donne la 2-[2-[3-(N,N-diméthyl- aminoéthyl) phénoxy] éthyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (2,4 g) P.F. 84-5 . TLC silice ; acétate d'éthyle : isopropanol : eau: ammoniaque 0,88, Rf 0,45. (c) 2,2 g de A + 4,2 g de C ont-donné la 2-[2-[3-(N,N-diméthyl- aminopropyl) phénoxy] éthyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (0,5 g). TLC silice; acétate d'éthyle: isopropanol : eau : ammoniaque 0,880 (25:15:8:2) Rf 0,45. Prètaration 5 (a) 2-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-1H isoindole-1,3 (2H)-dione (1) 2-[3-[3-(formyl) phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3(2H) dione On a agité du 3-hydroxybenzaldéhyde (0,61 g), du 3bromo-propylphtalimide (1,31 g) et du carbonate de potassium dans du diméthylformamide, pendant 16 heures, à la température ambiante. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau afin de faire précipiter le composé indiqué dans le titre (1,37 g) que l'on a séparé par filtration et séché, le produit possédant un P.F. de 102-104 . TLC silice : méthanol:toluène (1;9) Rf 0,65. On a préparé les composés suivants d'une manière simi- laire: (1)(b) 5 g de 4-hydroxybenzaldéhyde et 10,4 g de phtalinide approprié ont donné la 2-[2-[4-(formyl) phénoxy]- éthyl]-1H-isoindole-1,3 (2H) dione (1,3 g) P*F. 131,5- @ 133,5 . TLC méthanol:chloroforme (1:100) Rf 0,5. (î)(c) 6,1 g de 2-hydroxybenzaldéhyde et 12 g du phtalimide approprié ont donné la 2-[4-[2-(formyl) phénoxy] butyl]-1H-isoindole-1,3-(2H)dione (12,2 g) P.F. 99,5 101 . TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,8. (2) 2-[3-[3-(N,N-diméthyleminométhyl) phénoxy] propyl]-1H isoindole-1,3(2H)-dione On a hydrogéné de la 2-[3-[3-(formyl) phénoxy]propyl]-1H-isoindle-1,3 (2H) dione (132 g) et une solution éthanolique à 33 % de dinéthylamine (300 ml), à la température ambiante et à la pression atmosphnrique, dans de l'éthanol, sur du charbon de bois supportant 10 % de palladium. On a préparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous-la forme d'une huile jaune (142 g). TIC silice (acétate d'éthyle) Rf 0,35, P.F. (oxalate sel) 204-207 . @ D' une manière similaire, on a préparé les produits ci-dessous à partir d'une solution éthanolique à 33 % de diméthylamine et du phtalimide correspondant (P). (2)(b) 1,2 g g de P + 20 ml de solution éthanolique à 33 % de diméthylamine ont donné al 2-[2-[4-(N,N-diméthylamino méthyl) phénoxy] éthyl]-1H-isoindolo-1,3 (2H)-dione (1,3 g) TLC silice ; méthanol; ammoniaque 0,88 (80:1) f 0,3. (2)(c) 10 g de P + 50 ml d'une solution éthonolique à 33 % de diméthylamine ont donné la 2-[4-[2-(N,N-diméthylamino méthyl) phénoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (7 g). TLC silico ; méthanol : ammonique 0,88 (80:1) Rf 0,55, P.F. (oxalate sel) 162-3 . Préparation 6. 2-[3[[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] thio] propyl]-1Hisoindole-1,3 (2H) dione. (1) Dithio bis (3,3'-N,N-diméthylbenzènecarboxamide On a ajouté de la diméthylamine (57 ml) dans du toluène, à 50, à du 3,3'-dithio (chlorocarbonyl) benzène (46 g) dans du toluène. Après 4 houres, on a ajouté de l'eau et on a extrait la solution à l'aide d'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits a donné le produit sous la forme d'une huile orange (49 g). NMR (CDCl3) 2,4-2,8 m (8H) ; 7,05 large (12H). (2) Dithio bis-3,3-N,N-diméthylbenzèneméthenamine On a ajouté du 3,3'-dithio N,N-diméthylbenzènecarboxami de (48 g) dans de l'éther sec à de l'hydrure de lithium eluminium (20 g) dans de l'éther sec. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a refroidi, on l'a traité avec de l'eau et on l'a filtré. On a extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on a séché les extraits et on les a distillés de façon à obtenir une huile incolore (8,8 g) P.E. 250 (0,1 mm). NMR (CDCl3) 2,5-2,9 m (8H) ; 6,66 s (4H) 7,8 s (6H). (3) 2-[3-[[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] thio] propyl] 1H-isoindole-1,3 (2H) dione On a agité de l'hydrure de sodium à 80 % (2,3 g) et de la dithio bis-3,3'-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (7,8 g), à la température ambiante, dans du dinéthylformamide sec, pendant 24 heures. On a ensuite ajouté du N-(3-bromopropyl) phtalimide (12,6 g). Après 24 heures, on a traité le mélange réactionnel par de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a évaporé les extraits et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne sur de la silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de l'éthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile orange pâle (11,3 g). NMR (CDCL3) 2,0-2,4 m (4H) ; 2,6-2,9 m (4H) ; 6,15 t (2H) ; 6,59 s (2H) ; 7,02 t (2H); 7,75 s (6H) ; 7,98 m (2H). Exemple A Dioxalate de 3-(3-aminopropoxy)-N-méthylbenzèneméthanamine (1) 3-[3-(formyl) phénoxy] propionitrile On a chauffé uen solution de m-hydoxybenzaléchyde (30,5 g) dans de l'acrylonitrile (265 ml) et une solution méthanolique à 40 % d'hydroxyde de benzyl triméthylammonium (5 ml), au reflux, pendant 20 heures. On a dilué le mélange à l'aide d'éther (500 ml) et on a lavé la solution avec une solution; 5 % d'hydroxyde de sodium et de l'eau. On a séché la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on l'a filtrée et évaporée Bous vide de façon à obtenir une huile incplore olaire (32 g). TLC silice, chloforme, Rf 0,4. (2) 3-(20cyanoéthoxy)-N-méthylbenzèneméthamine, chlorhydrate On a agité une solution de 3-[3-(formyl) phénoxy]propionitrile (8,75 g) dans un mélange d'une solution éthanolique à 33 % de méthylamine (50ml) et d'éthanol (200 ml). à la température ambiante, avec du charbon de bois supportant 5 % d'oxyde de palladium (0,8 g), sous une pression d'une atmosphère d'hydrogène. Après la cessation de l'absorption d'hydrogène, on a filtré 1 mélange et on a lavé les résidus avec de ltéthanol. On a réuni le filtrat éthanolique et les liqueurs de lavage, on en a réduit le volume et on les a trait6s par un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a recristallisé le chlorhydrate précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther, de façon à obtenir de plaquettes incolores du produit (7,9 g) P.F. 125-128 , Analyse trouvé : C, 58,1 ; H, 6,5; N, 12,3 : C11H15CiN2O exige :C, 58,3 ; H, 6,5; N, 12,35 % (3) 3-(3-aminopropoxy)-N-méthylbenzèneméthanemine, dioxalate On a ellué une solution de chlorhydrate de N-méthyl- [3-(2-cyanoéthoxy) benzène-méthanamine (5,39 g) dans du méthanol (50 n à travers une colonne échangeuse d'ions basique (Amberlyst A-26) et on a évaporé l'éluat de façon à obtenir la base libre sons la forme d'une huile incolore. On a dissous la base libre dans de l'éthanol (500 ml) et de l'ammoniaque 0,88 (25 ml) et on a secoué le tout avec de l'alumine supportant 5 % de rhodium (2,5 g) à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm, pendant 6 heures. On a filtré la suspension ainsi obtenue, on l'a évaporée sous vide et on a dissous le résidu dans de l'éthanol pour traiter la solu- tison par un excès d'acide osalique éthanolique. On a séparé le dioxalate sel précipité (6,56 g) par filtration et on la séché, la matière possédant alors un P.F. de 196-198 . TLC silice; méthanol : ammoniaque 0,88 (99:1) Rf 0,1. Exemple B Dioxalate de 3-(3-aminopropoxy)-N-méthylbenzèneméthenemine On a agité de la 2-[3-[3-(Formyl) phénoxy] propyl]- 1H-isoindole-1,3(2H)-dione (8,5 g) dans une solution éthanolique à 33 % de méthylamine (300 ml), pendant 1 heure et on a ensuite procédé à l'hydrogénation à la température ambiante et à la pression atmosphérique dans de l'éthanol sur du charbon de bois supportant 10 % de palladium. On a filtré la solution, on lia évaporée Jusqu'à siccité sous vide et on Ita dissoute dans de l'éthanol (50 ml).On a traité la solution éthanolique par un excès d'acide oxalique éthanolique et on a recristallisé le pré cipité ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol et d'eau de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de grains incolores 53,9 g > P.F. 196-198 . TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (20:1) Rf 0,1. Exemple C (a) 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine On a traité de la 2-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)- phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione (25 g) par une solution éthanolique à 30 % de méthylamine (150 ml).Après 24-heures à la température ambiante, on a ajouté de ltébher (100 ml) et on a séparé un solide par filtration. On a distillé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (12,3 g) P.E. 102-112 (0,2 mm). TLC silice ; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammoniaque 0,88; Rf 0,25. D'une manière sinilaire, on a obtenu les composés ci-dessous à partir du phtalimide correspondant (C): (b) C (5,4 g) a donné la 3-(2-aminoéthoxy)-N,N-diméthylbenzène méthanamine (0,45 g). TLC silice ; méthanol/ammoniaque (80:1) Rf 0,04. NMR l33 2,8-3,1 m (4H) ; 6,05 t (2H); 6,55 s (2H); 6,98 t (2H); 7,80 s (6H); 8,4 large s (2H). (c) C (2,9 g) a donné la 4-(4-aminobutoxy)-N,N-diméthyl- benzèneméthanamine, bis oxalate sel (0,8 g). TIC silice; méthanol : ammoniaque 0,88 f 0,17. NMR (D2O) 2,5-2,9 m (4H) 5,7 s (2H); 5,8 m (2H) 6,85 m (2H) ; 7,12 s (6H); 8,09 m (4H). (d) C (6,6 g) a donné la 4-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthyl- benzèneméthanamine, bis oxalate sel (1,2 g). NMR (D2O) 2,5-2,87 m (4H) ; 5,72 s (2H); 5,75 t (2H) ; 6,7 t (2H); 7,13 s (6H) ; 7,78 m (2H). Exemple D (a) 3-(3-aminopropoxv)-N,N-diméthylhbenzèneméthanamine On a chauffé de la (a) 3-(3-(N,N-diméthylamino- méthyl) phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (90 g) et une solution aqueuse à 30 % de méthylamine (200 ml) à 800. Après 4 heures, on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a alcalinisé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on l'a extrait avec du toluène, On a distillé l'extrait toluéni- que de façon à obtenir le composé indiqué - dans le titre sous la forme d'une huile jaune pâle (43,1 g) P.E. 102-112 (0,2 mm). TLC silice; acétate d'éthyle; isopropanol:eau: ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,25. D'une manière similaire, on a préparé les composés suivants à partir du phtalimide correspondant (C) : (b) C (6,7 g) a donné la 3-(4-aminobutoxy)-N,N-diméthyl- benzèneméthanamine (1,2 g). TLC silice ; méthanol : ammonia que; 0,88 (80:1) Rf 0,24. (c) C (2,6 g) a donné la 3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy] propylamine isolée sous la forme du bis oxalate sel (1,3 g) P.F. 184-5 . TLC silice ; méthanol : ammonique 0,88 (19:1) Rf 0,3. Exemple E (a) 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine On a chauffé de la 2-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)phénoxy] propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (12,2 g) et de l'hydrazine hydratée (2,1 ml), au roflux, dans de l'éthanol, pendant 3 heures, On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a filtré et on a distillé le filtrat de façon à obtenir le produit sous la forme d'une huile incolore (2 g) P.F. 127 (0,6 mm) P.F. (chlorhydrate sol) 212-215 . D'une manière similaire, on a obtenu les composés suivants à partir du phtalimide correspondant (C): (b) C (2,8 g) a donné la 3-(2-aminoéthoxy)-N,N-dméthylbenzène éthanamine (1,7 g) P.E. 135 (0,03 mm). TLC silice ; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,3, (c) C (4,2 g) a donné la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène éthanamine t2 g) P.E. 95 (0,03 mm). TLC silice; acétate d'éthyletisopropanol:eau:ammoniaque. 0,88 $25:15:8:2) Rf 0,3. (d) C (2,5 g) a donné la 3-(4-aminobutoxy)-N,N-diméthylbenzène. éthanamine (0,9 g) P.E. 150 (0,04 mm) silice, acétate d'éthy le : isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 ; f 0,3. (e) C (0ç5 g) a donné la 3-(2-aminoéthoxy)-N,N-diméthylbenzène propanemine (0,26 g) p.e. 130 (0,03 mm). TLC silice ; acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,45. (f) C (2 g) a donné la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène propanamine (0,95 g) P.E. 1600 (0,04 mm) TLC silice; acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,3. (g) C (2 g) a donné la 3-(4-aminobutoxy)-N,N-diméthylbenzène propanamine (1,05 g) P.E. 130 (0,04 mm). TLC silice ; acétate d'ét hyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,25. (h) C (11,3 g), a donné la 3-[3-aminopropyl) thio]-N,N-diméthyl- benzène méthanamine (2,3 g) P.E. 142 (0,1 mm) NMR (CDCl3) 2,5-3 n (4H); 6,6 s (2H) ; 6,99 t (3H); 7,17 t (2H); 7,76 s (6H) ; 8,22m(2H); 8,58 large (2H). (i) C (1,3 g) a donné la 4-[2-aminoéthoxy]-N,N-diméthylbenzène méthanamine (0,28 g) P.E. 90 (0,04 mm). TLC silice ; méthanol: ammoniaque 0,88 (80,1) Rf 0,2. (j) C (7 g) a donné al 2-(4-aminobutoxy)-N,N-diméthylbenzène méthanamine (2,7 g) P.E. 90 (0,07 mm). TLC silice ; méthanol ; ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,2. Exemple F (a) 2-[[3-(N,N-diméthyleminométhyl) phényl] méthylthio] éthanamine On a chauffé de la 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènemé- thanol (17,4 g) et du chlorhydrate decystéamine (12 g), dans de l'acide chlorhydrique concentré, à 100 C, pendant 4 heures, On a traité le mélange réactionnel refroidi par du carbonate de sodium solide et on a soumis le tout à une extraction par de l'éther. On a distillé les extraits organiques de façon a obtenir le prodiut sous la forme d'une huile (21,5 g) P.E. 154-158 (1,5 mm). P.F. (chlorhydrate sel) 180-182 ,TLC silice ; acétate d'éthyle : isopropanol:eau:ammomiaque 0,88 (25:15:8:2) f 0,37. (b) D D'une mapière similaire, à partir de 3-(N-Méthylaminométhyl) benzène méthanol (10,1 g) et de chlorhydrate de cystéamine (7,7 g) on a préparé la 2-[[3-(N-méthylamino- méthyl) phényl] méthylthio] éthanamine (6,5 g) P.E. 140-145 (0,01 mm). TLC silice ; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:amm nique 0,88 R1 0,23. (c) De manière similaire, à partir de 2-(N,N-diméthyl- aminométhyl) benzèneméthanol (0,8 g) et de chlorhydrate de cystéamine (0,57 g) on a préparé la 2-[[2-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] méthylthio] éthanamine (0,38 g) P.E. 100-105 (0,01 mm). TLC silice: acétate d'éthyle:méthanol:ammoniaque 0,88 (10:10:1) f 0,22. (d) De manière similaire, à partir de 4-(N,N-diméthyl- aminométhyl) benzèneméthanol (4 g) et de chlorhydrate de cystéamine (2,8 g) on a préparé la 2-[[4-(N,N-diméthylaminométhyl)- phényl] méthylthio] éthanamine (3,6 g) P.E 148-50 (0,01 mm). Analyse trouvé : C, 63,8 ; H, 9,2 ; N, 12,1 ; C12H20N2S exige : C, 64,2 : H, 9,0 ; N, 12,5 % Exemple G 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènabutenamine 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzèneepropanoate d'éthyle On a chauffé de 11 acide 3-formyl cinnamique (5,5 g) à 600 dans une solution éthanolique à 30 % de dinéthylamine (45 ml), pendant 30 minutes et on a ensuite agité le tout à la température ambiante avec du charbon de bois supportant 10 ss d'oxyde de palladium (1,5 g) sous la pression d'une atmosphère d'hydrogène. Après la cessation de l'absorption dthydrosène, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat.On a chauffé le résidu au reflux dans de l'éthanol et de l'acide sulfurique concentré pendant 4 heures. On a neutralisé la solution avec du carbonate de sodium et on l'a distillée de façon à obtenir le produit sous la forme d'un liquide incolore, (4,2 g) P.E. 1300 (0,05 mn). -TLC (silice; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammo- niaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,75. 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènepronanol On a agité du 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzène- propionate d'éthyle (0,5 g) et de l'hydrure de lithium aluminium (0,2 g) à la température ambiante dans du tétrahydrofuranne sec pendant 2 heures, puis on a traité le tout par de l'eau et on a procédé à la filtration de l'ensemble. On a évaporé le filtrat de façon à obtenir le produit sous la forme d'un li quide incolore (0,34 g). TLC silice; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,7. NMR (CDCl3) 2,81 m (4H) ; 6,33 tr (2H) ; 6,59 s (2H) ; 7,28 m (2H) ; 7,75 s (7H) ; 7,7-8,4 m (2H). 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènebutanenitrile On a agité du 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènepropanol (0,9 g) et du chlorure de p-toluène sulfonyle (0,9 g) dans de la pyridine, pendant 2 heures. On a évaporé le solvant et on -a traité le résidu par du cyanure de potassium (0,7 g) dans du diméthylformamide, à 45 , pandent 16 houres. On a ajouté de l'eau et Dn a extrait le mélange par de acétate dtéthyle. On a distillé ltextraît de façon à obtenir le produit sous la forme d'un liquide incolore (0,3 g) P.E. 1100 (0,02 mm). TIC silice: acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammonia- que 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,75. 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènebutanamine On a agité du 3-(N,N-diméthylaminométhyl) benzènebutane- nitrile (0,9 g) et de l'hydrure de lithium aluminium (0,35 g) dans' du tétrahydrofuranno, à la température ambiante, pendant 2 heures. On a ajouté de l'eau et on a filtré la suspension, On a évaporé le filtrat de façon à obtenir le produit sous la forme d'une huile incolore (0,8 g). TIC silice; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammonia- que 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,1 (P.F. (oxalate sel) 125-7 . EXEMPLE 1 (a) N-méthyl-N'-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine On a agité un mélange de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-dimé- thylbenzèneméthanamine (1 g) et de N-méthyl-2-nitroimidothioate de méthyle (0,78 g) à la température ambiante pendant 4 heures. Dn a acidifié la solution ainsi obtenue en utilisant de ltacide acétique glacial, puis on lta lavée à acétate d'éthyle. On a alcalinisé la solution acide avec du carbonate de sodium et on lta extraite par de l'acétate d'étnyle. On a séché l'extrait sur Du sulfate de magnésium, on l'a filtré et évaporé jusqu'à obtenir une huile que l'on a cristallisée en solution éthérée de fa çon à récueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,6 g), P.F. 81-3 . TIC silice; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammonisque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,6. D'une manière similaire, on a préparé les composés ci-dessous à partir de la diamine correspondante et du N-méthyl- 2-nitroimidothioate de méthyle (D) : (b) La diamine (2 g) et D (1,4 g) ont donné la N-méthyl- méthyl-N-[2-[[3-(N-méthylaminométhyl)phényl] méthylthio] éthyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine (0,8 g) TLC silice; méthanol: ammoniaque (50:1) Rf 0,3, P.F. (fumarate sel) 163,5 . (c) La diamino (1 g) + D (0,73 g) ont donné la N-méthyl N'-[3-[[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] thio] propyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine (0,25 g) NMR (CDCl3) 0,5-0,5 large (1H) ; 2,5 m (4H); 3,4 s (1H); 6,2-6,8 m (4H); 6,8-7,4 m (5H); 7;72 s (6H); 8,02 m (2H). la (d) La diamine (2,5 g) + D (1,8 g) ont donné N-méthyl- N-[3,[3-(N-méthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-2 nitro-1,1-éthùnediamine (0,35 g). TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (20:1) Rf 0,35. NMR (CDCl3) 2,68 m (2H) ; 2,9-3,4 m (3H) ; 5,9 t (2H) ; 6,29 s(2H) ; 6,53 t (2H) ; 7,12 large s (3H) ; 7,58 s (3H) ; 7,62-8,2 m (2H). (e) La diamine (0,45 g) + D (0,24 g ont donné la N-méthyl N'-[3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy] propyl]-2 nitro-1,1-éthèediamine (0,35 g). TLC silice; ammonia que 0,88 (80:1) Rf 0,35. NMR (CDCl3) 2,8 m (1H) ; 2,9-3,5 m (4H); 5,90 t (2H) ; 6,4 s (2H) ; 6,50 m (2H) ; 7,1 large (4H); 7,5-8,3 m (7H). (f) La diamine (0,8 g) + D (0,78 g) ont donné la N-méthyl N'-[2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] éthyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,55 g) P.F. 130-1 TLC silice; méthanol: ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,3. (g) La damine (0,7 o) + D (0,52 g) ont donné la N-méthyl- N'-[4-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] butyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,38 g) TLC silice; métha nol:ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,34. y (CDCl3) 0,3 large (1H); 2,82 t (1H); 3,0-3,5 m (5H) ; 6,08 large (2H); 6,67 m (4H); 7,15 large (3H); 7,81 s (6H); 8,2 large (4H). (h) La diamine-(0,6 g) + D (0,46 g) ont donné la N-méthyl N'-[3-[3-(N,N-diméthylaminoéthyl) phénoxy] propyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,58 g) P.F. 93-4 . TLC silice : acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,45. (i) La diamine (0,5 g) + D (0,36 g) ont donné la N-méthyl N'-[4-[3-(N, N-diméthylaminoéthyl) phénoxy] butyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,12 g) P.F. 59-63 . TLC silice ; acétate d'éthyle:isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,4. (j) La diamine (O,20 g) et D (0,22 g) ont donné la N-méthyl- N'-[2-[3-(N,N-diméthylaminopropyl) phénoxy] éthyl] 2-nitro-1,1-éthène diamine (0,2 g) P.F. 82-83,5 . TLC silice ; acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,4. (k) La diamine (0,2 g) + D (0,15 g) ont donné la N-méthyl N'-[3-[3'(N,N-diméthylaminopropyl) phénoxy] propyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,14 g) P.F. 59,5-61 . TLC silice; acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,35. (l) La diamine (0,5 g) + D (0,36 g) ont donné la N-méthyl N'-[4-[3-(N,N-diméthylaminorpropyl) phénoxy] butyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,45 g) P.F. 79-80,5 . TLC silice ; acétate d'éthyle:eau:isopropanol:ammoniaque 0,88 (25:8:15:2) Rf 0,5. (m) La diamine (0,28 g) + D (0,5 g) ont donné la N-méthyl N'-[2-[4-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] éthyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,11 g) P.F. 141-142 . TLC silice ; méthanol : ammoniaque 0,88 (50:1) Rf 0,39. (n) La diamine (0,56 g) et D (1,19 g) ont donné la N-méthyl- N'-[3-[4-(N,N-diméthylaminométhyl) phénomy] propyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,12 g) P.F 133-136 . TLC silice;méthanol:ammoniaque 0,8 9:1) Rf 0 > 5. (o) La diamine (0,45 g) + D (0,3 g) ont donné la N-méthyl- N'[4-[4-(N,N-diméthylaminoéthyl) phénoxy] butyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine (0,25 g) P.F. 98 - 100 . TLC silice ; méthanol:ammoniacque 0,88 (80:1) Rf 0,45. (p) La diamine (2,5 g) + D (2,0 g) ont donné la N-méthyl- N'-[4-[2-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] butyl] 2-nitro-1,1-éthènediamino (1,9 g) P.F. 98,5-100 . TLC silice ; méthanol:ammoniaque (80,1) Rf 0,45. @@@@@@@ (q) La diamine (0,7 g) + D (0,44 g) ont donné la H-Méthyl-N'-[4-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] butyl]-2-nitro-1,10-éthènediamine (0,4 g) P.F. (di chlorhydrate) 137-9 . TLC silice ; acétate d'éthyle ; isopropanol:eau:ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,5. EXEMPLE 2 N-nitro-N'-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]guanidine On a chauffé du N-nitrocarbamimdothioathioate de méthyle (0,77 g) et de la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (1,0 g) dans de l'éthanol à 40 pendant 20 minutes. On a refroidi la solution de façon à faire précipiter le composé indiqué dans le titre que iton a sépare par filtration et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc (0,44 g) P.F. 114-115 . TLC silice ; méthanol:ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,48. EXEMPLE 3 Dinitrate de N-[3-[(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]guanidine On a chauffé de la 3-((3-aminopropoxy)-N,N-diméthyl benzèneméthamamine (2 g) e-t du nitrate de 3, 5-diméthylpyrazole- 1-carboxamidine (2,1 g) au reflux dans de l'éthanol pendant 16 heures. On a chassé le solvant et on a lavé le résidu avec de l'acétate d'éthyle bouillant avant de le cristalliser dans a-e l'éthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (1 g) P.F. 123-4 . TLC silice : acétate d'éthyle : isopropanol:eau:ammoniaque 0,83 (25:15:8:2) Rf 0,34. EXEMPLE 4 (a) N-cyano-N-méthyl-N"-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl] guenidine On a chauffé du N-cyano-N'-méthylcarbamimidothioate de méthyle (0,8 g) et de la 3-[3-aminopropoxy]-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (1,0 g) à 100 pendant 12 heures. On a refroidi la masse fondue, on l'a dissoute dans du méthanol, on l'a filtrée et on a évaporé le filtrat. On a purifié le ésidu par chromatographic sur colonne sur de la silice avec du méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune clair (0,54 g). TLC silice; méthanol:ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,51. Analyse trouvé: C, 62,54; H, 8,31; N, 23,93; C15H23N5O exige : G, 62,28 ; H, 7,96 ; N, 24,22 % De manière similaire, à artir de l'amine correspondante (5 g) et du N-cyano-N'-méthylcarbamimidothoate de méthy- le, (2,8 g) on a préparé les composés suivants; (h) N-cyano-N'-Méthyl-N''-[2-[[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] méthylthio] éthyl] guanidine (2,3 g). TLC silice ; méthanol, Rf 0,47. MMR (CDCl3) 2,4-3 m (4H) ; 6,25 s (2H) ; 6,5-6,9 m (4H) ; 7,18 d (3H) ; 7-7,5 m (2H) ; 7,73 s (6H). (c) L'Amine (1,5 g) aetlester (0,86 g) ont donné la N-cyan N'-méthyl-N''-[2-[[2-(N,N-diméthylminométhyl) phényl] méthylthio] éthyl] guanidine (1,1 g) P.F. 107-108,5 . EXEMPLE 5 N-méthyl-N'-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]urée On a agité de l'isocyanate de méthyle (0,27 ml) et de la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (0,97 g) à la température ambiante, dans de l'acétonitrile, pendant 2 heures. On a séparé le composé indiqué dans le titre par filtra- tion, on l'a lavé avec de l'acétonitrile et on l'a recristallisé dans de l'acétate dtéthyle sous la forme de prismes incolores (0,49 g) P.F. 79,5-800. TIC silice ; méthanol:ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,45. EXEMPLE 6 N-méthyl-N-[2-[[2-(N.N-diméthyleminométhyl) phényl] méthylthio] éthyl] thiourée On a agité de la 2-[[2-(N,N-diméthylaminométhyl)- phényl] méthylthio] éthanamine (1,5 g) et de l'isothiocyanate de méthyle (0,5 ml) à la température ambiante, dans de l'acétenitrile, pendant 6 heures. On a:chassé le solvant et on a chromatographié le résidu sur colonne de silice en utilisant un. mélange d'acétate dtétnyle et de méthanol à titre d'éluant afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme drun solide blanc (1 g) P.F. 57-9 . Analyse trouvé : C, 56,2 ; H, 8,1 : N, 13,8 ; C14H23N3S exige: C, 56,5 ; H, 7,8; N, 14,1 % EXEMPLE 7 N-méthyl-N'-[2-[[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] méthylthio] éthyl]2-nitro-1,1-éthènediamine On a chauffé de la 2-[[3-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl] méthylthio] éthanamine (3 g) et du 1-nitro-2,2-bis (méthylthio) éthylène (2,2 g), au reflux, dans de l'acétonitrile, pendant 7 heures. On-a chassé le solvant et on a utilisé l'huile résiduelle sans autre purification. On a traité l'huile par de la méthylamine éthanolique (33 %, 34 mi) et on lta portée au reflux pendant 3 heures. On a chassé le solvant et on a purifié lthuile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice avec du méthanol.On a trituré l'huile orange ainsi obtenue avec de 1.'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,23 g) PF. 62-4 . TLC silice; acétate d'éthyle;isopropanol:eau:ammoniaque C 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,36. A partir de l'amine correspondants (3 g) et de 1-nitro2,2-bis (méthylthio) éthylène (2,2 g), on a préparé le composé suivant de manière similaire : N-méthyl-N'[2-[[4-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl] méthylthio] éthyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine (2,5 g) P.F. 98,5-100 . Analyse trouvé : C, 55,45 ; H, 7,4 ; N, 17,1 % ; C15H24N4O2S exige : C, 55,5 ; H, 7,45 ; N, 17,3 % EXEMPLE 8 (a) Chlorhydrate de N-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propy] N'-(2-méthoxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthènediamine (1) N-[3--[3-(N,N-diméthylaeminométhyl) phénoxy] propyl]-2 nitroimidothioate de méthyle On a chauffé de la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylben- zèneméthanamine (10 g) et du 1-Nitro-2,2-bis (méthylthio) éthylène (16 g) au reflux dans du tétrahydrofuranne pendant 19 heures. On a ajouté de l'acide oxalique dihydraté (1,3 g) et on a écarté le précipité ainsi obtenu.On a chassé le solvant de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (10 g) P*F.- 59-630, Analyse trouvé : C, 54,95 ; H, 7, 15 ; N, 12,95 ; C15H23N303S exige: C, 55,35; H, 7,05; N, 12,9 % (2) Chlorhydrate de N-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-N'-(2-méthoxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthanediamine On-a agite un mélange de N-[3-[3-(N,N-diméthylamino- mé thyl)phénoxy] propyl]-2-nitroimidothioate de méthyle (0,8 g) et de 2-méthoxyéthylamine (0,2 g), à la température ambiante, dans de l'éthanol, pendant 24 heures.On a éliminé le solvant de façon à laisser subsister une huile orange que l'on a traitée par de l'acide chlorhydrique éthanolique de façon à obtenir le composé indiqué dens le titre, (0,4 g) P.F. 109-112 Analyse trouvé : C, 52,1 ; H, 7,7 ; N, 14,0, C17H28M4O4 exige : C, 52,5 ; H, 7,45 ; N, 14,4 % On a préparé les composés suivants à partir de l'oster et de l'amine correspondante : (2) (b) L'ester (0,8 g) et de l'éthylamine aqueuse à 70 % (3 ml) on donné le chlorhydrate de N-éthyl-N'-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl]-2-nitro-1,1-éthènediamino (0,69 g) P.F. 144-145 . TLC silice ; acétate d'éthyle:isopropanol:eau: ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,55. (2)(c) L'ester (0,8 g) et de l'ammoniaque 0,88 (0,5 ml) ont donné la N-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénoxy] propyl] 2-nitro-1,1-éthènediamine chlorhydrate (0,6 g) P.F. 100-102 . TLC silice ; acétate d'éthyle ; isopropanol ; eau; ammoniaque 0,88 (25:15:8:2) Rf 0,65. g E 9 N-méthanesulfonyl-N'-méthyl-N''-[3-[3-(N,N-diméthylaminométhyl) phénaoxy] propyl] guanidine On a chauffé du H-méthanesulfonylcarbonimidothioate de diméthyle (3 g) et de la 3-[3-aminopropoxy]-N,N-diméthylbenzènethanamine (2,5 g) à la température de reflux dans de l'éthanol pandant 4 heures. On a ensuite ajouté de la méthylamine et on a poursuivi le reflux pendant 1 heure et demie. On a chassé le solvant et on a purifié le r6sidu par chromatographie sur colonne de silice avec du méthanol, de façon à obte- nir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme jaune (1,9 g). TLC méthanol:ammoniaque 0,88 (80:1) Rf 0,65, NMR (CDCl3) 2,85 m (1H) ; 2,9-3,3 m (3H) ; 3,0-4,3 large (2H) ; 5,90 t (2H); 6,5 q (2H) ; 6,6 s (2H) ; 7,1 s (6H) ; 7,75 s (6H0 ; 7,9 m (2H). EXEMPLE 10 Compositions pharmaceutioues Dans les formules des compositions, les abréviations U.S.P. et B.P. désignent respectivement la pharmacopée des Etat Unis d'Amérique et la pharmacopée britanique. (a) Comprimés buccaux 50 mg pour 10 000 comprimée ingrédient acç 500 g lactose anhydre U.S.P. 2,17 kg. amidon Sta-Rx 1500 * 300 g stéarate de magnésinn R.P. 30 g On temise la substance active à travers un tamis de 250 et on mélange ensuite intimement les quatre poudres dans un mélangour et on les domprine entre des poinçons d'un diamètre do 8,5 mm dans une machine à fabriquer des comprimés. * Une forme d'amidon diroctement compressible, vendue par la société A.E. Staley6 Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent, Graaude-Bratagne. (b) Injection pour administration intraveineuse (50 mg dans 2 ml) % a/n ingrédient actif eau pour injections B.F. 2,5 100,0 acide chlorhydrique dilué sB.P. jusqu'à pH @5,0 On dissout l'ingrédiont actif par délange à l'eau pour injuections, en ajoutant lentement l'acide jusqu'à ce que le pH soit de 5,0. Un purgo la solution à l'azote et on la clarifie ensuite par filtration à travers une membrepe filtrante d'un calibre des pores de 1,35 . On introduit L solution dans des ampoules on verre de 2 ml (2,2 ml dans chaque ampoule) et ou scelle chaoune de ces ampoules sous une atmosphère d'azote. On sténilise les suponles dans un automlava à 121 pendant 30 minu tes, (c) Comprimés tour administration par la voie tuc ration retardée ou soutenue du princine actif Pour 10 000 ingrédient actif 1,50 kg Cutina HR** 0,40 kg lactose anhydre U.S.P. 2,060 kg stéarate de magnésium B.P. 40 g. On mélange intimement l'ingrédient actif, le lactose anhydre et la plus grande partie de la Cutina HR et on humidifie ensuite le mélange par mélange à une solution à 10 % du reste de la Cutina HR dans de l'alcool dénature au méthanol, OP 74. On gra nule la masse humidifiée à travers un tamis à ouverteres de 1,2 mm et on sèche les granules à 500C dans un séchoir -à litflui- disé. On :?ait ensuite passer les granules à travers un tamis à ouvertures de 0,85 mm, on les mélange au stéarate de magnésium et on les comprime jusqu'a une dureté d'au moins 10 kg (appareil d'essai de Schleuniger) sur une machine à fabriquer des comprimés, à l'aide de poinçons diun diamètre de 12,5 mm. ** Cutina HR est une qualité d;'huile de ricin hydrogénée micro fine vendue par la société Sipon Products Limited, Londres, Grande-Bretagne. (d) Gélules destinées à l'administration par la voie buccale de@@@@ Pour 10 000 gélules ingrédient actif .' 500 g Sta-Rx 1500* 1700 g . stéarate de magnésium B.P. 20 mg On tamise le principe actif à travers un tamis à mailles de 250 et on le mélange ensuite aux autres poudres. On a introduit la poudre dans des gélules en gélatine dure ae calibre n0 3, sur une machine de remplissage appropriée. - On a constaté que les composés de la formule (I) étaient des inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique induite par l'histamine. Ceci a été montré sur des rats, en utilisant une variante du procédé décrit par M@M. Ghosh et H.O. Schild dans le British Journal of Pharmacology 1958, Vol% 13, page 54. On a fait jeûner des rates pesant environ 150 g jusqu'au lendemain et on leur a donné du saccharose à 8 do dans du sérujm isotonique, au lieu d'eau de boisson. On a anesthésié les rates par une seule injection intra-- péritonéale d'une solution d'uréthane à 25 % p/v (0,5 ml/100 g) et on a introduit des canules dans la trachée et les veines jugu- laires. On a pratiqué une incision médiate dans la paroi de l'abdomen afin d'exposer l'estomac que l'on a séparé du foie et de la rate en coupant le tissu conjonctif. On a pratiqué ure petite ouverture dans la region du fundus de l'estomac et on a lavé l'estomac avec une solution à 5 % de dextrose. On a introduit une canule en caoutchouc dans l'oesophage et on a coupé l'oesophage et le nerf pneumogastrique au-dessus de la canule. On a ensuite pratiqué une petite ouverture dans la région pylorique. On alors placé une grande canule en persper dans l'estomac par l'ouverture dans le fundus de telle manière que l'extrémité d'entrée de la canule sortit de l'estomac par l'ouverture dans la région pylorique. la canule était de lorne telle qu'elle r6duisait le volume effectif de l'estomac et qu'elle assurait un écoulement turbulent du liquide de la perfusion sur la surface de la muqueuse. On a ensuite introduit une canule de drainage par l'ouverture dans la région du fundus. On a assujetti les deux canules en place par des ligatures autour de l'estomac posées de manière à éviter les vaisseaux sanguins principaux. On a ensuite pratiqué des perforations dans la paroi du corps et on a fait passer les canules par ces perfo- rations. On a souris l'estomac à perfusion par l'intermédiaire des canules oesophagienne et pylorique avec une solution à 5 ss de dextrose, à 39 C, à un débit de 1,5 ml/mm pour chaquke canule. On a fait passer le liquide sortant sur une électrode à pH à microdébit et on a enregistré le pH à l'aide d'un pHmètre et d'un enregistreur à lit plat. On a surveillé le debit de base de sécrétion d'acide de l'estomac par la mesure du pH du produit provenant de la perfusion et on a ensuite induit une élé- vation de la sécrétion de l'acide par une instillation intraveineuse continue d'une dose sub-maximale d'histamine; ceci a produit un plateauk stable de sécrétion d'acide et on a déterminé le pH du produit provenant de la perfusion lorsque l'on a obtenu cet état. On a ensuite administré le composé à tester au rat par une injection intraveineuse et on a surveillé le changement de la sécrétion d'acide gastrique par la mesure de la variation du pH du produit provenant de la perfusion. A partir de la variation du pH du produit provenant de la perfusion, on a calculé la différence de la sécrétion d'acide entre le débit de base et le niveau correspondant au plateau sti- mulé à l'histamine, sous forme de concentration en ions hydrogène en moles/1. On a également calculé la réduction de la sécrétion d'acide provoquée par l'administration du composé à tester sous forme du changement de la concentration en ions hydrogène en m3- les/1, a partir de la différence du pH du produit provenant de la perfusion. On a ensuite pu calculer le pourcentage de réduction de la sécrétion d'acide provoquée par l'administration du composé à tester à partir des deux valeurs obtenues. En ce qui concerne la toxicité, des doses atteignant 400 mg/kg ont été administrées à la souris sans changements importants de comportement et sans que la mort s'ensuive. Les valeurs de DE50 pour des composés représeptatife de l'invention, déterminées selon la méthode d'essai indiquée cidessus, sout indiquées ci-dessous. Composé de l'exemple N DE50 Ex. 1 (a) 0,10 Ex. 1 (b) 0,80 Ex. 1 (d) 1,1 Ex. i (o) 0,039 Ex. 4 (a) o,67 Ex. 7 (a) 0,93 REVENDICATIONS 1. Composés de la formule générale suivante dans laquelle les substituants attachés au noyau benzenique sont en position ortho, méta ou para les uns par rapport aux autres et R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents representent des atomes d'hydrogène ou es radicaux alkyle inférieur, cyclo-alkyle, araîkyle ou alcényle inférieur ou des radicaux alkyle inferieurs interrompus par un atome d'oxygène ou un groupe où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique qui peut contenir les hétérofonctions -0- et X represente -O-, -S-, -CH2- ou où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur m est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 4 inclusivement n est egal à 0, 1 ou 2 ; et Alk désigne une chaîne alkylénique droite ou ramifiée possedant de t à 6 atomes de carbone. 2. La 3-(3-aminopropoxy)-N-diméthylbenzèneméthanamine suivant la revendication 1.