FR 2400897 A1 19790323 FR 7403182 A 19740131 La présente invention est relative à denouveaux analogues des Prostaglandines, leurs procédés depréparation, les nouveaux intermédiaires chimiques de ces procédés ainsi que l'utilisation de ces composés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formule génerale dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium qutternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 est un groupement cétone alpha-hydroxy ou bête-hydroxy X et Y sont identiques ou différents et sont soit l'hydrogène, soit un halogène. CaHb correspond aux formules de C2H5 jusqu'à C8H17. On prépare ces composés à partir d'un produit ( II) décrit dans -uné--autre,demande de brevet par la Demanderesse que l'on soumet a unecycloaddition photochimique de l'acétylène de l'éthylène ou de ses dérivés halogénés. L'irradiation se fait dans une solution de chlorure de;méthylène ( de benzène, de tétrahydrofuranne ou de tout autre solvantpouvant être utilisé dans cette réaction), saturée d'acétylène, d'éthylène ou de ses dérivés halogénés. On irradie a l'aide d'unelampe U.V. Hanau Q 18 à haute pression et à -700C. On ..obtient ainsi le dérivé cyclobutyle ( III). Traité par le borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane à 200 pendant 1/2 heure ( III), conduit avec un rendement quantitatif, à un mélange de lactone 15 alpha-hydroxy et 15 bêta (1/1) que l'on sépare par chromatographie préparative sur couche mince (éluant = éther). L'épimère 15 bêta est réutilisé par sa conversion en lactone trans-énone par action du bioxyde de manganèse activé dans le dichlorométhane ou par de la dichlorocyanobenzoquinone dans le dioxanne à 500. Le composé hydroxylé 15 alpha est transformé en son éther 15 alpha tétrahydropyrannylé puis, après réduction par le disobutylaluminium dans le toluèneà~60 C et traitement immédiat par le sel disodique de l'acide 5 triphényl phosphoniopentanoique dans le diméthylsulfoxyde anhydre conduit au composé (IV). Le groupement protecteur tétrahydropyrannyle de (IV) est facilement hydrolysé en milieu acide acétique aqueux ( 2/1) à 370C pendant 3 heures. Le groupement acétyle de (IV) est hydrolysé en milieu basique et, après traitement on obtient le composé (V) répondant à la formule générale ( I). Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Préparation du composé ( III). 500 mg de composé (II) sontmis en solution dans 80 cm3 de chlorure de méthylène dans un flacon en quartz à -700C. On fait barboter de l'éthylène pendant 1/2 heure; On irradie ensuite la solution à travers du pyrex avec unelampe à mercure de 70 Watts Hanau Q-81 à haute pression pendant 2 heures. On distille ensuite le solvant sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur plaque de silicegel ( solvant : hexane 7/acétate d'éthyle 1). Onabtient ainsi ( III) avec X = Y = EXEMPLE 2 Préparation du composé (IV). a - Le composé III est ensuite réduit par du borohydrure de zinc préparé à partir de 8g de borohydrure de sodium mis en suspension dans 200 cm3 de diméthoxyéthane fraichement distillé et ajoutés sur 14g de chlorure de zinc fraichement fondu. On agite pendant 12 heures à O" et filtre sous azote. A 4 cm3 de cette solution on ajoute 1 g de composé ( III) ( prépara suivant l'exemple 1). solubilisé dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. La réduction est suivie par chromatographie sur couche mince. On ajoute ensuite, goutte à goutte une solution aqueuse saturée de tartrate acide de sodium. Après cessation du dégagement gazeux on ajoute du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. On obtient ainsi 2 isomères que l'on sépare par chromatographie sur plaques et gel de silice ( 480 mg de chaqueisomère). b - l'isomère 15 alpha-hydroxylé est dissous à 8 cm3 de chlorure de méthylene; on ajoute 0,2 cm3 de dihydropyranne fraichement distillé et une solution de 1 cm3 d'acide paratoluène sulfonique dans le têtrahydropyranne ( 25 mg dans 5 cm3). On agite à la température ambiante pendant 20 minutes , puis on ajoute quelques gouttes de pyridine et 180 cm3 d'éther. On traite ensuite-par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtrepuis évapore le résidu de l'évaporation est solubilisé dans le toluène anhydre ( 5 cm3), la solution toluénique est refroidie à - 600. puis on ajoute sous atmosphère d'Argon, une solution de 0,8 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène ( 2 cm3 dans 5 cm3 de toluène.On agite à - 600 pendant encore 20 minutes et décoppose l'excès de réactif par addition de méthanol. On poursuit l'agitation après cessation du dégagement gazeux, ajoute 100 cm3 d'éther et filtre l'insoluble que l'on lave à l'éther; es extraits éthérés sontlavés ensuite avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide. Le résidu est utilisé immédiatement paur le stade suivant. c- On dissout 400 mg de bromure de 4-carboxybutyltriphenylphos- phonium séché sous vide pendant 3 heures et solubilisés dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre. On ajoute ensuite à cette solution 1 cm3 de diméthylsulfoxyde de sodium obtenu à partir de 1,40g d'hydrure de sodium dissout dans 12 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffé pendant 1 heure à 700C sous atmosphère d'azote ou d'argon; On ajoute à cette solution le composé obtenu précédemment ( dans b) que l'on dissout dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde. On agite pendant 20 heures et distilleeasuite le OMSO sous vide. Après addition d'eau, on lave plusieurs fois avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. Laphase aqueuse est ensuite acidifiée parde l'acide oxalique jusqu'à pH 2, puis on extrait avecun mélange de n-pentane -éther (1/1T- On lave ensuite la couche organique parune solution aqueuse aaturée de-chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient ainsi le composé (IV). EXEMPLE 3 Préparation du composé V. a - Le composé (IV) est agité à la température ambiantependant 4 heures en milieu acide acétique et eau (2/1). On concentre ensuite sous vide sans chauffer. Après addition d'acétate d'éthyle on distille à nouveau sous vide. On répète cette opération jusqu'à élimination de toute trace d'acide acétique b- le résidu est ensuite traité par une solution aqueuse à 10% de potasse après sa mise en solutinn dans du méthanol; On porte à ébullition pendant 2 heures puis on dilue avec de l'eau et neutralise . Le précipité formé est filtré et recristallisé dans le méthanol aqueux. On obtient ainsi le composé (V) répondant à la formule générale (I) et dans laquelle R = Rl = H R2 = OH X et Y = H et CaHb = C5Hll. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 est un groupement cétone, alpha ou bêta hydroxy. X et Y sont identiques ou différents et sont soit l'hydrogène, soit un halogène. CaHb correspond aux formules de C2H5 jusqu'à C8H17. 2 - Composés de formule (III). 3 - Composés de formule (IV). 4 - Composés de formule (V). 5 - Procédé de production des composés de formule III consistant à faire les dérivés cyclobutylés, di ou tétra halobutylés du composé (II) par cycloaddition photochimique d'éthylene ou de ses dérivés halogénés. 6 - Procédé de production des composés (IV) par réduction de (III) suivie d'une alkylation. 7 - Procédé de production des composés (V) par coupure du groupement protecteur tétrahydropyrannylé des composés (IV). 8 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés des revendications 1 à 4, en association avec un véhicule pharmaceutique.