FR 2388800 A1 19781124 FR 7713018 A 19770429 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 4,5-diamino-5-arylazopyrimidine. L'adénine ou 6-aminopurine est un produit naturel bien connu comme intermédiaire dans la formation de divers produits finaux (voir brevet des Etats-Unîs d'Amérique N 3 846 426). Il est connu que l'on peut préparer l'adénine à partir de la 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine (voir Baddiley et al., "Jour. of the Chem. Soc.", partie III (1943), pages 386 et 387, et Cavalieri et al., "Jour. of the Am. Chem. Soc.", volume LXXI (Janvier à Avril 1949), pages 533 à 536). Il est dit, dans la demande de brevet japonais déposée le 17 Août 1971 sous le N 62 028/71 et publiée le 14 Avril 1973 sous le N 28 497/73, que l'on peut préparer l'adénine par réduction catalytique d'un arylazomalonotrile dans la formamide en présence d'ammoniac et obtenir ainsi l'adénine par un procédé en une seule étape. Toutefois, on a trouvé que le produit donné par ce procédé laisse beaucoup à désirer quant à la pureté et au rendement. On a trouvé maintenant que lorsqu'on conduit un procédé similaire en deux stades, le rendement et la pureté du produit final sont notablement améliorés. L'un des buts de l'invention est de préparer une 4,6- diamino-5-agsrlazopyrimidine avec de bons rendements et une grande pureté. Un autre but est d'hydrogéner l'intermédiaire obtenu, en présence d'acide formique ou d'un dérivé de celui-ci tel qu'un ester ou une amide, pour former l'adénine avec de bons rendements et une grande pureté. Un autre but est encore de préparer l'adénine directement à partir d'un arylazomalonotrile sans isoler l'intermédiaire 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine. Un autre but est de fournir un procédé relativement simple pour la formation d'adé- nine. D'autres buts apparaitront à mesure de la descriptîôn de l'invention. Ces buts sont atteints par l'invention qui a pour objet un procédé de préparation de 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine consistant à faire réagir un arylazomalonotrile sur la formamide et 11 ammoniac en présence d'un sel d'ammonium comme cata lyseur. On conduit la réaction de l'invention dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, des éthers cycli- ques et acycliques, le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, l'hexane, l'octane, le décane etc.. La nature du solvant n'est nullement critique mais dans un mode d'exécution préférentiel de l'invention, on utilise la formamide comme solvant et on introduit un excès considérable de ce corps, soit 10 à 20 moles par mole d'arylazomalonotrile. Etant donné qu'il n'en faut qu'une mole pour la réaction, l'excès sert simplement de solvant. Les sels d'ammonium utilisés dans la pratique de l'invention comprennent les sels d'ammonium de tout acide minéral ou organique.Par exemple, ils comprennent l'acétate, le sulfate, l'iodure, le chlorure, le carbonate, le propionate, le benzoate et le nitrate d'ammonium etc... De préférence, le sel est un halogénure d'ammonium car ces sels sont peu coûteux et facilement accessibles. Les sels d'ammonium sont généralement utilisés à raison d'au moins 0,1 ,b du poids de l'arylazomalono- nitrile, de préférence de 5 à 100%, Dans un mode d'exécution spécialement préférentiel, la quantité est de 10 à 60%. La température à appliquer pour la réaction est généralement de 50 à 40000 environ, mais on peut la faire varier comme on le désire. Par exemple, si un temps de réaction exceptionnellement long 'est pas un inconvénient, on peut utiliser la température ambiante, mais plusieurs jours peuvent être nécessaires à l'achèvement de la réaction. Dans les circonstances ordinaires, on utilise une température d'environ 90 à 250 C et de préférence de 140 à 16000. Dans la pratique de la réaction, on utilise au moins 1 mole d'ammoniac par mole d'arylazomalononitrile si l'on désire un rendement optimal. On peut utiliser de moindres quantités, mais la réaction nécessite 1 mole et toute quantité inférieure entraîne des rendements diminués. Relativement au poids de l'arylazomalononitrile, l'ammoniac doit être présent à raison d'environ 10 à 300%, de préférence de 25 à 100% en poids' Généralement, on en utilisera 50 à 9099. On appelle ici "aryle" tout radical organique dérivé d'un hydrocarbure aromatique. Ce mot désigne aussi des radicaux contenant des substituants tels que des groupes amine, des halo gènes, des groupes alkyle, nitro, hydroxyle, alcoxyle, aryloxy le, carboxyle, cyano, etc.. Dans la préparation de l'adénine, le groupe aryle est éliminé dans la réaction finale et la nature de ce substituant n'est nullement déterminante. On peut meme utiliser des groupes substituants qui entrent dans la réaction, car ils entraient seulement la formation d'impuretés lorsqu'on élimine le groupe aryle. De préférence, le groupe aryle n'est pas substitué. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'adénine qui consiste à faire réagir un ariylazomalononi- trile sur la formamide et l'ammoniac en présence d'un sel d'ammonium pour former une 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine, et ensuite à hydrogéner la 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine en présence d'acide formique ou de dérivés de celui-ci comme les esters ou amides pour former l'adénine. Le mot "ensuite" signifie qu'on laisse parvenir pratiquement à l'achèvement la réaction de l'arylazomalononitrile avec formation de la 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine avant d'hydrogéner le composé pyrimidine pour former l'adénine. Autrement dit, on ne conduit pas la réaction d'hydrogénation en même temps que la formation de pyrimidine, ce qui donne de meilleurs rendements et une plus grande pureté. Dans la pratique de la réaction d'hydrogénation, on peut utiliser tous les solvants indiqués plus haut, mais à nouveau, il est préférable d'utiliser comme solvant la formamide. Etant donné qu'il faut 2 moles de formamide dans la réaction pour chaque mole du composé pyrimidine, il est préférable dWuti- liser environ 4 à 20 moles de formamide comme réactif et comme solvant. Le solvant étant le même pour les deux réactions, cela veut dire qu'il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermédiaire. De préférence, on utilise dans la réaction un catalyseur d'hydrogénation, à raison d'environ 0,1 à 105o' du poids du composé pyrimidine. Dans un mode d'exécution préférentiel de l'invention, on utilise le catalyseur à raison de 0,5 a' 2,5% et généralement d'environ 1%. Le catalyseur d'hydrogénation peut être n'importe lequel des catalyseurs bien connus, comprenant le platine, le nickel, le nickel Raney, le cuivre, le rhodium, le ruthénium et tous les autres métaux des groupes VIII, 13, IIB, V3, VIB et VIIB de la Classification Périodique. On peut choisir d'autres catalyseurs d'hydrogénation si on le désire. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention et ne la limitent aucunement. Toutes les parties sont en poids sauf indication contraire. - EXEMPLE 1 Préparation de la 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine Dans un autoclave de 300 ml, on introduit successivement 2,12 g (0,04 mole) de chlorure d'ammoniums 17,0 g (0,10 mole) de phénylazomalononiotrile et 92 ml de formamide. On balaie le système à l'ammoniac, on le ferme puis on sature d'ammoniac jusqu'a' 0,7 kg/cm2. On chauffe alors le système à 1500C pendant 5 heures en agitant à 1000 tours/mn et en relâchant la pression de temps en temps pour la maintenir entre 2,8 et 3,5 kg/cm.Après refroidissement à la température ambiante, on balaie à l'azote l'excès d'ammoniac, on filtre les solides orange (on utilise des liqueurs-mères pour tous les transferts et on les conserve pour le recyclage) et on déplace le tourteau d'abord par 12 ml de formamide fraîche puis par 10 ml d'eau. On sèche le tourteau au four sous vide (îoe0C, 20 mm de Hg, 3 heures) et on obtient 19,55 g de 4,6-diamino-phénylazopyrimidine (rendement 91,4%) ; ultra-violet (RCl 0,1M dans le méthanol : )ma 370 = 893, point de fusion 295 à 3000C, poids équi valent (HC104) : 216,3 (pureté 98,6%), , chromatographie en cou- che mince (gel de silice, CHCl-3/CH3OH 6:1 en volume): tache unique. - EXEMPLE 2 Préparation d'adénine à partir de phénylazomalononitrile Dans un récipient doublé de verre, on introduit 20 ml d'alcool éthylique, 4,5 g de formamide, 0,53 g de chlorure d'ammonium, 4,25 g de phénylazomalononitrile, 4 g d'ammoniac et 0,15 g de nickel Raney. On ferme le système, on chauffe à 150 C et on laisse vieillir à cette température avec balancement pendant 4 heures Au bout de ce temps, on applique au système une pression d'hydrogène de 91 à 98 kg/cm2 et on poursuit la réac tion (à 15000 avec balancement) pendant 8 heures de plus. Après refroidissement à la température ambiante, on chasse la matière volatile et on dissout le résidu dans de l'eau contenant 0,40 g de soude. Après avoir brassé pendant 20 minutes, on élimine par filtration le catalyseur insoluble. On traite le filtrat de façon usuelle (c'est-à-dire en acidifiant à pyI 7,0 au moyen de HCl et en séparant les solides par filtration) pour obtenir une matière qui, après séchage sous vide à 80 C; pèse 3,0 g. Cette matière a un Rf identique à celui de l'adénine à la chromatographie en couche mince.et donne une seule tache. L'absorption d'ultra-violet (HCl n/10) #max 263, E% 822, indique une puerté de 85%. La chromatographie en phase liquide (CeL) en comparaison de l'adénine indique une pureté de 73,8%. La C.L. indique aussi que le filtrat contient un supplément de 0,25 g d'adénine. Le rendement total corrigé pour la pureté (3,0) (0,738) + 0,25 g, est de 2,47 g soit 73%. - EXEMPLE 3 Préparation de la 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine On répète exactement l'Exemple 1 si ce ntest qu'on n'ajoute pas de chlorure d'ammonium. Après un traitement identique, on obtient 19,5 g (rendement 91,16%) de 4,6-diamino-5-phé- nylazopyrimidine de moindre qualité, U.V. (HCl 0,1n) #max 365, E% = 786, point de fusion 280 à 297 C, poids équivalent (HClO4) 224,8 (écart de 7% du chiffre calculé) ; chromatographie en couche mince (C.C.M.), gel de silice (CHCl3/CH3OH 6:1 en volume) trace de deux impuretés. Cet exemple montre que sans le sel d'ammonium, on obtient un moindre rendement et le produit est impur. - EXEMPLE 4 Préparation de la 4,6-diamino-5-phényrimidine On répète exactement l'Exemple 1 si ce n'est qu'on n'ajoute pas d'acétate d'ammonium. Après un traitement identique, on obtient 19,92 g de 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine (93,2%) ; U.V. (HCl) 0,1n) #max = 365, B% = 773 ; point de fusion 298 à 300 C ; poids équivalent (HClO4) 218 ; C.C.N., gel de silice (CHCl3/CH3OH 6:1 en volume) : tache unique. L'exemple montre que d'autres sels d'ammonium conviennent à la ràaction. - EXEMPLE 5 Préparation de la 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine On répète exactement 1'Exemple 1 Si ce n'est qu'on n'ajoute pas d'iodure d'ammonium. Après un traitement identique, on obtient 19,20 g de 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine (89,7%) ; U.V. (HCl 0,1n) Wmax = 365, E% = 817 ; point de fusion 299 à 3020C ; poids équivalent (HClO4) 213,8 ; C.C.M., gel de silice (CHCl3/CH3OH 6:1 en volume): tache unique. L'exemple montre que d'autres sels d'ammonium conviennent à la réaction. - EXEMPLE 6 Préparation de la 4,6-dimamino-5-phénylazopyrimidine on répète exactement l'Exemple 1 si ce n'est qu'on n'ajoute pas de sulfate d'ammonium. Après un traitement identique, on obtient 19,6 g de 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine (91,4%) ; U.V. (HCl 0,1n) #max = 365, E% = 808 ; point de fusion 293 à 2970C ; poids équivalent (HClO4) 217,6 ; C.C.M., gel de silice (CHCl3/CH3OH 6:1 en volume) : tache unique. L'exemple montre que d'autres sels d'ammonium conviennent à la réaction. - EXEMPLES 7 à 10 on répète l'Exemple 1 si ce n'est que l'on conduit la réaction à diverses températures indiquées au tableau suivante T A B L E A U Exemple Température, Rebdement Rendement Point de Poids équiva- U.V. (HCl 0,1n) C g % fusion C lent (HClO4) #max = 365 7 90 17,0 79,4 255 à 264 190,4 1090 8 120 18,5 86,5 252 à 259 206,7 863 9 250 13,2 61,8 299 à 305 214,8 785 10 25 un peu de matière par C.C.M. Le tableau montre que l'on peut conduire la réaction dans une large gamme de conditions de température. De préférence, la température est de 90 à 250 C. - EXEMPLE 11 Préparation adénine à partir de 4,6-diamino-5-arylazopyri midine Dans un autoclave de 300 ml, on introduit successivement 24 ml (27 g, 0,6 mole) de formamide, 21,42 g (0,1 mole) de 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine, 80 ml d'alcool isopropylique et 240 mg de Pd/C à 5% On ferme le système, on y applique une pression d'hydrogène de 84 kg/cm, on chauffe à 200 C et on balance pendant 8 heures. On refroidit alors le récipient à la température ambiante et on filtre l'adénine jaune pâle (tous les transferts se font avec des liqueurs-mères). On dissout le tourteau dans 50 ml de solution de soude 2n. On élimine le catalyseur de réduction par filtrat et on neutralise le filtrat à pli 7,0. On recueille l'adénine blanche sur un entonnoir et on la lave avec 20 ml d'eau.Après séchage au four à bide (1000C, 20 mm de Hg, 3 heures), on obtient 12,75 g d'adénine (rendement 94,5%) : U.V. (HCl 0,1n) #max = 263, E% = 928 ; point de fusion > 3580C ; chromatographie en phase liquide, % en poids d'adénine = pure à 94,7% ; C.C.M. gel de silice (CHCl3/ CH30E 6:1 en volume) : tache unique C.C.M. gel de silice (CECl3/CI Cli 6:1 en volume): tache unique. 3 - EXEMPLE 12 Préparation d'adénine sans isolement de la 4,6-diamino-5- phénylazopyrimidine Dans un autoclave d'une capacité de 300 ml, on introduit successivement 2s13 g (0,04 mole) de chlorure d'ammonium, 17,0 g (0,10 mole):de phénylazomalononitrile, 240 mg de Pd/C à 55,3 et 92 ml de formamide contenant 12% d'ammoniac en poids. On balance le système à 150 C pendant 5 heures, puis on introduit de l'hydrogène jusqu'à 84 kg/cm2. Après vieillissement (sous balancement) à cette température pendant 5 heures on re froidit le système à la température ambiante. En traitant de façon identique à ce qui est indiqué pour l'adénine à l'Exemple 11, on obtient 10,8 g d'adénine (rendement 80 ), U.V. (XCl 0,1n) max = 263, B%0 = 900, point de fusion > 3550C ; chromatographie en phase liquide : % en poids d'adénine = pure à 92%, C.C.M. tache unique. Cet exemple démontre que lorsqu'on laisse pratique ment s'achever la réaction du phénylazomalononitrile avec formation de la 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine avant d'introduire de l'hydrogène, on obtient de l'adénine pure avec un rendement élevé. Quand on conduit la réaction en présence d'hy- drogène dès le début, le rendement d'adénine est notablement diminué comme l'illustre l'Exemple 13. - EXEDMPLE 13 Préparation d'adénine à partir de phénylazomalononitrile Lorsqu'on répète l'Exemple 12 Si ce n'est que l'hydro gène est présent dès le début de la réaction, on obtient (par un traitement identique) 13,5 g de matière brute contenant 11,4% d'adénine, à la chromatographie en phase liquide à haute pression (soit 1,53 g d'adénine), représentant un rendement de 45%, Cette matière est trop impure pour la détermination du point de fusion et la C.CM. révèle la présence de plusieurs impuretés. Beaucoup d'autres variantes équivalentes apparaîtront à l'homme de l'art à la lecture de ce qui précède et restent comprises dans l'invention. REVENDICATIONS i) Procédé de préparation de 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine par réaction d'un arylazomalononitrile sur la formamide et au moins 1 mole d'ammoniac par mole d'arylazomalononitrile, caractérisé par le fait qu'on opère en présence d'un sel d'ammonium à raison d'au moins 0,1 96 du poids d'arylazomalononitrile et que l'on conduit la réaction à une température de 50 à 400 C environ. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que lton conduit la réaction à une température d'environ 90 à 2500C. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction à une température d'environ 140 à 1600C. 4) Procédé selon la revendication i, caractérisé par le fait que le sel d'ammonium est présent à raison de 5 à 100 % du poids dfarylazomalononitrile. 5) Procédé selon la revendication i, caractérisé par le fait que le sel d'ammonium est présent à raison de 10 à 60 % du poids d'arylazomalononitrile. 6) La 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications i à 5. 7) Application de la 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine selon la revendication 6 à la préparation d'adénine par hydrogénation de ladite 4, 6-diamino-5-arylazopyrimidine 8) Application selon la revendication 7, caractérisée par le fait que ladite 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine est hydrogénée sans la séparer du milieu réactionnel dans lequel elle s'est formée.