FR 2400895 A1 19790323 FR 7403176 A 19740131 La présente invention est relative à de nouveaux analogues des Prostaglandines, leurs procédés d préparation, les nouveaux intermédiaires chimiques de ces procédés ainsi que l'utilisation de ces composés comme médicaments pour l'Homme et en médecine vétérinaire. La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formules générales dans lesquelles R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacelogique. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationiaue d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R] représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramiférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 gst un groupement cétene, alpha-hydroxy ou bêta-hydroxy. IC groupement -OH en Cii a la configuration alpha ou bêta. CaHb correspond aux formules de -C2H5 jusqu'à -C8H17, On Prépare ces produits en partant d'un composd de brevet de la deman Ce dernier, par traitement avec l'acétate disopropényle fournit 2 acétates d'enol (IV) et (V) Cette réaction s'effectue en présence d'acide sulfuriaue par exemple, mais il est plus intéressant d'utiliser l'acide para toluène sulfonique ( APTS). Le solvant utilisé peut être le benzène ou le réactif lui-même en excès. La température de la réaction varie de la température ambiante au reflux. On distille l'acétone, formée au fur et a mesure de la réaction, pour déplacer l'équilibre. Les deu acétates d'énol sont isolés Et séparés par chromatographie. La réaction de ces deux acétates d'énol avec soit le trifluorométhyloxyfluorométhane [(CF2)2-C-OF] goit avec le fluoroxypentafluorure de soufre (SF50F) , soit avec le difluoroxy difluorométhane (CF2(OF)2) donne les dérivés fluorés (VI) cu La réaction s'effectue en général a -75 dans le Fréon ou le trichlorofluorométhane avec addition de tétradhlorure de carbone, de chloroformo ou de dichlorométhane pour augmenter la solubilité des produits Si nécessaire. L'hydrogénolyse de (VI) ou de (VII) conduit respectivement a (VIII) ou (IX) de formule L'oxydation de ces alcools en aldéhydes se fait par une oxydation de Collines à l'aide du complexe pyridine-anhydride chromique. Le solvant utilisé est généralement le chlorure de méthylène et la température peut varier de O à 250. Le meilleur rendement est obtenu à 00. Un grand excès de complexe favorise la réaction. L'aldehyde n'est nas purifié et est utilisé tel guel pour le stade suivant à savoir que, par action du dérivé sodé du diméthyl) 2 oxeéthyl-phosphonate, dans le diméthoxy éthane par oxemple, on obtient stércospécifiquement les trans-enone lactcne (X) et (XI). Le traitement de ces composés par du borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane à 200 pendant 1/2 heure permet d'obtenir, avec un rendement quantitatif, un mélange de lactose 15 alpha)hydroxy et le 15 beta-epimère (1/1). La séparation des isomères 15 alpha ( ou 15 S) désiré est effectuée par chromatographie préparative sur couche mince en utilisant l'éther comme gluant. Les épimères 15 bêta peuvent être réutilisés par sa conversion en lactone trans-énone après traitement avec du bioxyde de manganèse activé dans le dichlorométhane ou par d la dichlorocyanoparabenzoquinone dans le dioxanne à 500C, Les composés hydroxyles en 15 sont transformésen leurs éthers 15 alpha tétrahydropyrannylés (XII) et (XIII) (R1=F), en utilisant du tétrahydropyranne ( 10 moles pour 1 mole de produit) dans du dichlorométhano anhydre ou un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofuranne en présence d'une guantité catalytique ( 0,03 mole à 25 C pendant 15 minutes) d'acide paratoluène sulfonique. La réduction des composes (XII) et (XIII) (lactones) avec du diisnbutyialuminium ( 2 moles pour une mole de produit) dans le toluène à -600 pendant 30 minutes conduit aux lactols correspondants ( Rdt 96%) qui , traités immédiatement par le se disodique de l'acide 5-triphénylphosphorinopentanoïque dans le diméthylsulfoxyde anhydre conduit aux conposés (XIV) et (XV) (Rdt 85%) . Le groupement protecteur tétrahydropyrannyle es composés (XIV) et (XV) est facilement hydrolysé par l'acide acétique aqueux ( acide 2/eau 1) à 370C pendant 2 à 3 heures.On obtient ainsi les Prostaglandines fluorées désirées (I) et (II) avec Rl = H ct CaHb- = C5Hll et (-Cu-CH6en 5-6 L'hydrogénation sélective de la double liaison en 5-6 se fait en présence de chlorine de tris-(triphénylphosphine) Rhodium en milieu benzene ou acétone. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne sont en aucun cas limitatifs. EXEMPLE 1 - Préparation des composés (IV) et (V) . à 1 g de composé (III) dans un excès d'acétate d'isopropényle, qui sert également de solvant réactionnel, on ajoute lg d'acide paratoluènesulfonique, puis on chauffe à reflux. On distille l'acétone qui se forme : la réaction est terminée quand il n'y a plus de formation d'acétone. On distille l'excès de solvant, reprend par du benzène et sépare, par chromatographie sur alumine, les deux acétates d'énol formés (IV) et (V). EXEMPLE 2 : Préparation du composê (VI) A 1,5 g de composé (IV) dans 2 cm3 de Fréon et 1.0 cm3 de chlorure de méthylène on ajouté, en refroidissant à -75 C, 2 cm3 de difluoroxydifluorométhane. La réaction terminée on sépare et isole le composé (VI). EXEMPLE 3 - Préparation du composé (VITI) llydrogénolyse de l'éthe benzylique (VI). On hydrogène à 250C rendant 4 heures une solution de (VI) (250 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle-éthanol (2/1) contenant une petite quantité d'acide chlorhydriaue à 0,01 N et en utilisant comme catalyseur du Palladium sur charbon à 52/ Le rendement d'obtention de l'alcool ( VIII) est quantitatif. EXEMPLE 4 : Préparation de (X) A 8 cm3 de chlorure de méthylène portés à 5 C on ajoute 4,5 g de Celite et 2,8 g de complexe anhydride chromique dipyridine puis, en agitant, 200 mg de composé VIII) dissous dans 3 cc3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 15 minutes à 0 C et aioute ensuite 5g de sulfate acide de sodium en agitant à 00c pendant encore 15 minutes. On filtre ensuite et concentre sous vide à OOC. L'aldéhyde obtenu est une hurle aui est immédiatement utilisée pour l'obtention de (X) en alkylant en milieu diméthoxyéthane (15 cm3) en présence d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On ajoute ensuite 325 mg de diméthyl-2-oxo-heptylphosphonate de sodium dans le dimethoxy-ethane (10 cm3). On aaitependant 20 minutes ajoute alors l'aldéhyde précédemment obtenu et solubilisé dans le diméthoxyéthane. On agite pendant deux heures en atmosphère d'Argon. On neutralise ensuite avec de l'acide acétiaue, distille le solvant sous vide en évitant de chauffer. On purifie mole résidu par chromatographie en couche mince et obtient ainsi (Y). EXEMPLE 5 : Préparation du composé (XII) La réduction de (X) se fait en utilisant du borohydrure de zinc à 50 cm3 de diméthoxyéthane fraîchement distillé on ajoute 2g de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite sur 3,5g de chlorure de zinc fraichement fondu. On agite pendant leminutes/ 0 C puis filtre sous l'azote: la solution claire obtenue est utilisée immédiatement. A 2 cm3 de cette solution on ajoute 0,5 g de composé (X) solubilisé dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On agite la tempé rature ambiante ( 30 minutes) jusqu'à la fin de la réduction que l'on suitpar chromatographie en couche mince. On ajoute alors une solution aqueuse saturée de tartrate acide de sodium, goutte à goutte, jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore a sec. n chtient 2 isomères 15 alpha et 15 bêta hydroxy que l'on separe par chromatographie préparative sur plaque et gel de silice ( 230 mg de chacun des deux isomères sont obtenus). L'isomère 15 alpha-hydroxy est dissous dans du chlorure de méthylène (3 cm3), on ajoute ensuite 0,1 cm3 de dihydropyra- ne fraichement distillé et une solution de 0,5 cm3 d'acide paratoluène sulfonigue dans le tétrahydropyranne ( 25 mg dans 5 cm3). On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on ajoute quelques gouttes de pyridine et 100 cn3 d'éther. On traits ensuite par une solution aqueuse comme de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore on obtient ainsi le composé (XII). EXEMPLE 6 Préparation du composé (XIV, One solution toluénique ( anhydre) (3 cm3) de composé (XII) (100 mg) est refroidie à -60 C sous atmosphère d'Argon et on y ajoute une solution de 0,40 cm3 d'hydrure de diiscbutylalu minium dans le toluène ( 1 cm3 dans 3 cm de toluène). On agite ensuite pendant 15 minutes à -600C. On décompose 1 'excès de réactif rar addition de méthanol. On agite encore pendant 20 minutes à la température ambiante, ajoute 45 cm3 d'éther et filtre. On lave l'insoluble à l'éther. Les extraits éthérés sont traités par une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium , filtrés et concentres sous vide. Le résidu, huileux est utilisé immediatement pour l'étape réactionnelle suivante. On dissout 300 mg de bromure de 4-carboxy-butyltriphénylphos-go phonium ( préalablement séché sous vide pendant 3 heures) dans 0,6 cm3 de diméthyl sulfoxyde fraichement distillé sur hydrure de calcium. On ajoute ensuite une solution renfermant 0,9g d'hydrure de sodium dissout dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffés pendant 1 heure à 70 C en atmosphère d'Azote cu d'Argon. Puis on ajoute 100 mg du composé (XII) (obtenu selon l'exemple 5) dissous dans 0,6 cm3 de diméthylsulfoxyde (DMSO). On opère en atrosphère d'Azote ou d'Argon. On agitependant 12 heures et on distille ensuite le DMSO sous vide. Après addition d'eau, on lave avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther.On acidifie ensuite lapphase aqueuse par de l'acide oxalique jusqu'à PH 2, puis on extrait par un mélange n-pentane-ether (1/1). La couche organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtre puis évaporée pour donner 82mg d'acide (XIV) EXEMPLE 7 - Préparation du composé répondant à la formule générale (I) avec : aqueux Une solution dans l'acide acétique/du composé (2/1) pr6paré dans l'exemple 6 est agitée pendant 4 heures à la température ambiante. On concentre ensuite sous vide sars chauffer. Or ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et redistille sous vide poussé. On répète cotte opération jusqu'à élimination de toute trace d'acide acétique. Le résidu est purifié par chromatographie en conche mince, on obtient ainsi le composé fluoré suivant EXEMPLE 8 : On opère comme dans les exemples 2 à 7, mais en remplaçant le composé (IV) par le composé (V), son isomère dans l'exemple 1. On obtient ainsi les composés répondant aux formules (VII), (IX), (XI), (XIII), (XV) et à la formule générale (II) soit le compose fluoré suivant REVENDICATIONS 1 - Composé de formules (I et (II) dans lesquelles R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique; Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un metal d'ammoniac ou d'une amine R1 représente l'hydrogène, un a]kyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitue ou non. R2 est un groupement cétone alpha-hydroxy ou bêta-hydroxy. Le groupement -OH en Cll a la configuration alpha ou bêta. CaHb correspond aux formules de -C2n5 @ C8H17. 2 - Composés de formules (IV) et (V). 3 - Composés de formule (VI).et (VII). 4 - Composés de formules (VIII) et (IX). s - Composés de formules (X). et (XI) 6 - Composés de formules (XII) et (XIII ) dans lesquelles R1 a la/signification que dans la revendication 1. 7 - Ccmposes de formules (XIV) et (XV) 8 - Brocédé de production des composés (IV et (V) par acétylatin du compos CIII). 9 - Procédé de production des composés (Vl) et (VII) par fluoration des (IV) et (V) par (CF3)33-C-OF, ou par SF5OF ou par CF2(OF)2. 1-O - Procédé de production des composés (VIII) et (IX) par hydrogénolyse des composés selon la revendication 9. 11 - Procédé de production des composés (X) et (XI) par oxydation de Collins sur Jes alcools (VIII) et (IX) suivie de l'action du diméthyl-2-oxo-heptylphosphonate de-sodium. 12 - Procédé de production des composés ( XII) et (XIIIà par transformation de (X) et (XT) en leurs éthers 15 apha-tétra-hydro- pyrannylés. 13 - procédé de production des composés (XIV) ct (XV) par reduction suivie d'une alkylation. 14 - Procédé de production des composés, (I) et (II) par coupure du groupement protecteur tétrahydropyrannylé des composés (XIV) et (XV) 15 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés de la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique.