FR 2392665 A1 19781229 FR 7816301 A 19780531 La présente invention concerne un dispositif pour llali- mentation de médicaments pour l'administration oculaire de medi- caments, par exemple pour le traitement du glaucome et de -1' inflammation et de l'infection de l'oeil - D'une manière générale, les médicaments sont appliqués à l'oeil au moyen de gouttes ou de bainsdyeux. Mais l'utilisation de gouttes ou de bains d'yeux présente l'incpnvénient que des concentrations imPOrtantes de médicament doivent être utilisées pour obtenir de faibles concentrations du médicament à l'endroit où il est nécessaire, avec pour resultat l'apparition fréquente d' effets latéraux indésirables.Par exemple, si on utilise des gouttes de pilocarpine pour traiter le glaucome, le patient peut souffrir d'une vision trouble pendant une durée pouvant atteindre 1 heure 1/2 après l'utilisation des gouttes. En outre, la dose du médicament est évacuée rapidement par drainage de l'oeil et il en résulte qu'il faut l#'administrer-de façon repetee. De même, quand certains médicaments sont incorporés dans des solutions aqueuses pour réaliser des gouttes, le médicament est relativement instable, par exemple l'adrénaline dans les gouttes d'adrenaline. En conséquence, on a proposé de dissoudre dans de la gélatine ou dans une matière analogue pharmacolagiquement sans danger le médicament oculaire désiré pour former une gélatine en lamelle lisse et non irritante, et d'introduire celle-ci en dessous de la paupière. Ceci apporte dans certains cas-une légère amélioration par rapport à l'utilisation de gouttes ou de bains d'yeux, mais il constitue toujours un dispositif qui ne contrôle pas totalement l'administration du médicament. il se dissout lentement pour libérer le médicament mais, après un certain temps, la lamelle devenue physiquement plus petite commence à se déplacer à l'inte- rieur de la paupière et est éventuellement expulsée avant qu'elle n'ait exercé la totalité de l'action correspondant son dosage. Le brevet britannique N0 1.359.198 décrit un élément pour insertion oculaire destiné à réaliser l'administration contrôlée d'un médicament se présentant d'une façon générale sous la forme d'une enveloppe scellée contenant un liquide ou un gel, c'est-àdire ayant la nature d'une capsule aplatie Lorsqu'elle est placée dans l'ceil, la matière de la capsule est humidifiée et autorise la diffusion du liquide interne à travers ses parois à une vitesse qui est fonction de l'épaisseur de la paroi en polymère, suivie par le transfert autour de l'oeil sous l'effet du courant de liquide formé par le liquide lacrymal superficiel. Le brevet américain N0 3.921.636 décrit des blocs d'une matrice de polymère comprenant une répartition aléatoire (dans toute l'épaisseur) de micro-réservoirs qui peuvent s'approcher de la surface ou faire saillie par rapport a la surface. Ceci est totalement inapproprié pour la réalisation d'un insert oculaire. La présente invention a pour objet un dispositif susceptible d'être utilisé pour un traitement à relativement long terme, c 'est-à-dire compris entre 1 et 5 jours, et qui puisse être facilement appliqué à l'oeil par le malade sous une forme dans laquelle le médicament contenu dans le produit fourni au malade est sous une forme stable. Dans un de ses aspects, l'invention a pour objet un dispositif pour l'administration de médicaments oculaires dans lequel, avant utilisation, un médicament sous forme de petites unités discrètes, telles que de petits granules, encapsulées chacune dans la même membrane de diffusion ou dans des membranes de diffusion différentes, est maintenu dans de petites enveloppes perméables à l'eau composées d'un polymère hydrophile dont les parois permettent la rétention des granules et permettent également le passage de l'eau liquide ce par quoi, lorsque l'enveloppe est placée sur l'oeil sous la paupière, le médicament passe des unités discrètes, à travers les membranes des unités, dans le milieu aqueux à l'intérieur#de l'enveloppe, puis vers l'extérieur de 1' enveloppe dans le liquide aqueux qui baigne la surface de l'oeil. Les membranes qui entourent les petits granules sont conçues de manière à permettre la libération lente et regulière du médicament dans un environnement aqueux. Des revêtements appropriés pour ces granules et microcapsules tels qu'ils sont décrits dans ce mémoire descriptif sont connus dans l'art et ne constituent pas une partie de la présente invention. Des revêtements typiques sont décrits par exemple dans le brevet britannique ND 513.594 et dans le brevet australien NÇ 109.438, comme étant perméables mais insolubles dans l'eau, tels par exemple que certains esters cellulosiques, éthers cellulo siques, caoutchoucs, cires, matières grasses ou résines. La mention des brevets sus-indiqués est faite -ici à titre de référence. De préférence, les petites unités discrètes individuel- les sont immobilisées par rapport à la surface interne de 1'enve- loppe. Il a été constaté qu'en immobilisant les granules de cette manière, il est plus facile d'assembler les dispositifs de manière à obtenir une dose reproduisable et qu'il y a moins d'endommagement despetites membranes individuelles lors du transport et pendant le stockage. Ceci fournit également un moyen facile pour contrôler le dosage. Alors qu'il est envisagé selon la présente invention d'immobiliser les granules contre une paroi de l'enveloppe, il a été constaté qu'il n'y a pas d'inconvénient à utiliser une enveloppe plate dont les deux parois sont au contact des granules, à condition que l'enveloppe soit d''une nature telle que- les #oi# -soient par ailleurs espacées l'une de l'autre. Le médicament est amené à passer à une vitesse lente et régulière, en fonction de la vitesse de diffusion à travers les membranes desgranules, dans l'espace environnant (qu'il soit petit ou grand) et de là à travers I1 enveloppe, comme cela sera décrit plus en détail ci-après. L'enveloppe destinée à être insérée sous la paupière peut être fabriquée selon une forme appropriée et dans des dimensions appropriées pour en faciliter la rétention. Le dispositif provoque le minimum d'inconfort du fait qu'il est doux et souple et il assure la libération prolongée du médicament sous une forme appropriée pour absorption ou il assure une concentration appropriée pour baigner les tissus en contact avec l'oeil. La libération lente et contrôlée du médicament interdit des-concentrations locales élevées du médicament sur les tissus, concentrations élevées qui pourraient autrement provoquer une irritation locale. La vitesse de la diffusion à travers les membranes des granules n'est pas modifiée de façon importante par les modifications physiologiques normales du pH à la surface de l'oeil Ces membranes restent intacts dans l'oeil et peuvent être choisies pour prolonger la libération dumédicament de 1 à 5 jours. Le dispositif est particulièrement avantageux pour l'administration des médicaments qui provoquent des troubles de la vision quand ils sont administrés sous forme de gouttes (par exemple la pilocarpine) ou qui subissent une oxydation quand ils sont sous forme de gouttes oculaires (tels que l'adrénaline) Il est également avantageux pour l'administration des médicaments anti-inflammatoires (par exemple l'hydrocortisone, la prednisolone) et des antibiotiques, des agents anti-bactériens et anti-fungiques tels que la néomycine, la gentamycine, le sulfacétamide. L'administration du médicament peut être arrêtée si désiré par le retrait du dispositif de l'oeil avant que le contenu des granules en médicament ait été épuisé. L'invention sera maintenant décrite plus en détail avec référence aux dessins ci-annexés dans lesquels : Figs. 1 et 2 sont des coupes transversales schématiques de certains modes de réalisation de l'art#antérieur ; Figs. 3 et 4 sont des coupes transversales analogues de modes de réalisation de l'invention Fig. 5 est une vue en coupe transversale schématique analogue d'un mode de réalisation amélioré de l'invention ; Figs. 6, 7 et 8 montrent comment les granules discrets peuvent être immobilisés par rapport à la surface interne d'enveloppement; et, Fig. 9 est une vue en nerspective a v e c c o u p e partielle de dispositifs selon les figures 3 et 4. La figure 1 représente en couse transversale une lamelle de glycérine dans laquelle a été complètement dissous un médicament approprié tel que de la pilocarpine. Quand elle est incorporée sous la paupière, elle se dissout lentement et devient progressivement plus petite tout en libérant la pilocarpine à une vitesse dépendant de sa superficie laquelle est variable. Cependant, il y a éventuellement tendance pour cette lamelle I à être expulsée hors de la paupière quand ses dimensions se réduisent L'élément d'insertion oculaire 2 représenté sur la figure 2 conserve ses dimensions pendant toute son utilisation mais il permet au liquide 3 qu'il contient de diffuser à travers la paroi de l'élément d'insertion oculaire et d'être entraîné dans le liquide lacrymal.Comme expliqué dans le brevet britannique NO 1.359.198, la vitesse de diffusion est déterminée dans une certaine mesure par l'épaisseur des parois de polymère et par le déplacement subséquent du médicament diffusé par le #courant de fluide lacrymal autour de l'oeil. De plus, la forme appropriée du dispositif est importante pour assurer son incorporation dans la partie exacte de l'oeil La figure 3 représente une enveloppe 4 selon l'invention qui, avant son utilisation, est vide, mais contient de façon lâche un certain nombre de granules 5 qui sont encapsulés individuellement dans une membrane 6.Lorsqu'elle est utilisée, et comme le montre la figure 4, l'enveloppe 4 permet le passage de l'eau à l'intérieur pour entraîner les particules et la membrane 6 qui les entoure. L'agent actif des granules 5 diffuse dans le liquide à l'intérieur de l'enveloppe à une vitesse qui est contrôlée par les revêtements individuels 6, puis diffuse rapidement dans l'oeil en traversant l'enveloppe 4 qui 'entoure. La figure 5 représente une enveloppe qui est, de façon générale, du type décrit avec référence à la figure 3 et qui, de ce fait, comporte les mêmes références. Cependant, dans cette enveloppe, les granules individuels avec leurs revetements individuels 6 sont immobilisés sur l'une des parois de l'enveloppe et restent immobilisés lorsque le liquide diffuse travers l'enveloppe en cours d'emploi. Cette- immobilisation oermet, comme cela sera décrit plus en détail ci-dessous, un assemblage plus facile, un dosage plus précis, et réduit l'endommagement lors du stockage et des transports. Comme le montre la figure 6, les granules 5 peuvent-être collés séparément sur une paroi de t'enveloppe 4, c#est-à-dire en étant isolés les uns des autres. Selon une autre possibilite , ils peuvent être disposés côte à côte mais il est clair que lorsqu'on assemble la capsule de la manière représentée sur la figure 6, on peut facilement vérifier si le dosage-est incorrect. Les figures 7 et 8 représentent de manières diverses selon lesquelles les comprimés peuvent être immobilisés par les deux parois de l'envelopse. I1 peut y avoir des espaces relativement grands entre les granules, comme le montre la figure 7 que l'on peut considérer comme une coupe transversale d'une partie de la figure 6. Alternativement, les granules peuvent être plus ou moins contigus comme le montre la figure 8. Dans chaque cas, il existe un espace contenant de l'air représente en 7 qui est associé à chaque granule et on pense que le liquide accumulé dans cet espace contenant de l'air est en contact avec la surface effective des granules enrobés pour permettre le fonctionnement selon l'inven- tion. Du fait qu'il n'y a guère plus qu'un contact ponctuel entre la capsule et les parois, sa surface de diffusion effective n'en est pas affectée. La figure 9 représente à nouveau l'enveloppe 4, les granules 5 et leur revêtement 6. La forme plate et les petites dimensions de l'enveloppe sont telles qu'elles permettent une insertion facile et une rétention confortable de l'enveloppe en dessous de la paupière Quoique non visiblement perforée, l'enveloppe est hydrophile et permet le passage de l'eau et des médicaments tout en conservant sa forme et ses dimensions et en maintenant les capsules enrobées 5 éventuellement épuisées. L'enveloppe peut être réalisée de façon appropriée en alcool polysinylique ou autre matériau perméable à 1 'eau analogue La matière active des granules peut être l'une des suivantes 1. ANTI-INFECTIEUX Antibiotiques tétracycline, chlortétracycline, bacitracine, néomycine, polymyxine, yramicidine, oxytétracycline, chloramphénicol, gentamycine, pénicilline, erythromyciner benzylpénicilline, ampicilline, antibactériens sulfonamides, sulfacétamide, sulfaméthizole, sulfisoxazole (N-diméthyî-3 , 4-isoxazolyl- 5-sulfanilamine), sulfaméthazine,nitrofurazone, propionate de sodium, antiviraux Idoxufidine. 2. ANTI-ALLERGISANTs Antazoline, méthapyrilone, chlorphêniramine (parachlorophényl)-1(pyridyl-2)-1-diméthylamino-3-propane), pyrilamine, phéniramine. 3. A-NTI-INFS RmOIRES Stéroïdes hydrocortisone, acétate d'hydrocortisone, dexaméthasone, 21-phosphate de déxaméthasone, "Fluocinolone", "Médrysone", prednisolone, méthylprednisolone, 21-phosphate de prednisolone, acétate de prednisolone, bétamethasone, triamcinolone (&alpha;-fluoro-9-&alpha;-hydroxy-16-prednisolone), cortisone Non stéroides aspirine, "Sudoxicam", "Ibupofène", phénylbutazone, oxyphényl- butazone, acide flufénamique. 4. DECONGESTIONNANTS Phenylephrine, "Naphazoline", tétrahydrozoline (0tétrahydro-1,2,3,4-naphtyl-13 -2-imidazol-2-ine). 5. MYOTIQUES Pilocarpine, salicylate d'ésérine, carbachole, fluorophosphate de di-isopropyle, iodure de phospholine, bromure de démécarium (diméthobromure de décaméthylènebis-(méta-diméthylamino- phényl-N-méthyl carbonate). 6. MYDRIATIQUES Sulfate d'atropine, cyclopentolate (#-dimêthylamino- éthyl(hydroxy-1-cyclopentyl)phénylacétate, homotropine, scopolamine, "Tropicamide", eucatropine, hydroxyamphétamine. 7. SYMPATHOMIMETIQUES Adrénaline, isoprénaline, "Saîbutanol", "Tolmétine", "Aterolol ", "Propanolol","Guanéthidine". 8: INHIBITEURS DES PE.OSPEODIESTERPSES Théophylline, théobromine, caféine, "Proxyphylline", aminophylline. 9. ASTRINGENTS Sulfate de zinc, hamamélis. L'invention sera décrite plus en détail avec référence aux exemples suivants , l'Exemple 1 étant comparatif alors que les Exemples 2 4 illustrent l'invention. EXEMPLE 1 (comparatif) On a mis en suspension des granules revêtus d'hydrobromure d'hyoscine d'un diamètre général de 0,7 à 0,8 mm et contenant 4,86 mg/g d'hydrobromure d'hyoscine dans un sirop consistant en 11% en poids d'alcool polyvinylique (degré d'hydrolyse compris entre 98,5 et 99,2, degré de polymérisation 18.000, poids molécu- laire 80.000) et 10% en poids de glycérol en solution aqueuse combinée. La suspension a été appliquée sur un film d'une épaisseur de 1 mm et laissée séchée in situ pour lui donner l'apparence d'un film épais avec des granules de revêtement faisant saillie à la surface. Bien que possédant la résistance mécanique voulue, ce film était beaucoup trop rugueux pour constituer un élément d'insertion approprié pour l'oeil. EXEMPLE 2 Un film de polymère d'une épaisseur de O,lmm a été coulé à partir des sirops décrits dans l'Exemple 1, et a été saupoudré de granules comme décrit alors qu'il était encore à l'état poisseux. Un autre film du même type, soit encore poisseux, soit humidifié avec du sirop, a été étendu par dessus et pressé et scellé- à chaud autour d'une périphérie pour définir un petit élément d'insertion oculaire à parois plates touchant les granules internes et avec une périphérie lisse Cet élément était suffisamment lisse pour être acceptable par l'oeil. EXEMPLE 3 Pour obtenir une bonne séparation d'une paroi des granules, un film d'alcool polyvinylique décrit ci-dessus a eteeiré pour former une légère dépression par formage sous vide, quelques granules ont été mis en place à l'interieur de la dépression en rendant les parois poisseuses au moyen de sirop et un film de recouvrement a été placé sur le dessus et scellé à chaud sur la périphérie. EXEMPLE 4 L'Exemple 3 a été répété en utilisant des granules de pilocarpine au lieu de granules d'hydrobromure dlhyoscine. Ceux-ci étaient de diamètre plus petit (0,4 mm au lieu de 0,7mu) et ont pu être placés dans une envelopee moins épaisse que celle décrite, ce qui lui a donné des caractéristiques de rétention améliorées. REVENDICATIONS 1. Un dispositif pour ladministration de médicaments, caractérisé par le fait-qu'il comprend, avant son utilisation, un médicament sous forme de petites unités discrètes, telles que de petits granules, qui sont chacune encapsulée dans la même membrane de diffusion ou dans une membrane différente, le médicament étant maintenu dans de petites enveloppes perméables à l'eau composées d'un polymère hydrophile dont les parois-permet-tent la rétention des granules et permettent également le passage de l'eau liquide, ce par quoi lorsque 17enveloppe est placée sur l'oeil et sous la paupière, le médicament passe des unités discrètes à. travers les membranes dans le milieu aqueux à l'intérieur de l'enveloppe puis à l'exterieur de l'enveloppe dans le liquide aqueux qui baigne la surface de llceil. 2. Un dispositif d'administration de médicaments selon la revendication 1, caractérisé en ce que les petites unités dis crètes individuelles sont immobilisées par rapport à la surface interne de l'enveloppe. 3. Un dispositif d'administration de médicaments selon la revendication 2, caractérisé en ce que les petites unités dis crètes sont immobilisées contre une paroi de 11 enveloppe 4 Un dispositif-d'adainistration de medicaments selon la revendication 2, caracterlse en ce que les petites unités dis crètes sont immobilisées de manière à être en contact avec la paroi d'une enveloppe plate. 5. Un dispositif d'administration de médicaments selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les granules sont contigus.