FR 2384496 A1 19781020 FR 7434894 A 19741017 L'invention concerne des dérivés d'hydroxynitrostyrène particulièrement utiles en raison de leurs propriétés antifongiques, antibactériennes et antihelminthiques et un procédé de leur préparation à partir d'aldéhydes aromatiques. On prépare-les composés de l'invention de la façon suivante. On condense des aldéhydes aromatiques de formule générale où R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo avec des nitro-alcanes de formule générale R1CHZ-NO, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et on fait ensuite réagir, si on le désire, les dérivés de -nitro- styrène obtenus de formule générale où R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, avec (1) un composé de formule R4-N=C=X où X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R4 représente un radical alkyle en C1 à C4, cycloalkyle en C5 ou C6, phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, anisyle, tolyle ou nitrophényle, ou avec (2) le nitro-5 chloro-2 thiazole pour obtenir des composés de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo et R3 représente -OCONHR4, -OCSNHR4 ou un radical nitro-5 thiazolyloxy-2 où R4 a la même définition que précédemment. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués d'hydroxynitrostyrène ayant des propriétés antifongiques, antibactériennes et antihelminthiques et une faible toxicité ainsi qu'un procédé économique et simple de préparation de ces composés. I1 est indiqué dans le C.A., Vol. 62, pp. 14569e que le nitro3 hydroxy-4 -nitrostyrène a des propriétés antifongiques vis-à- vis des champignons pathogènes des végétaux. On n'a jamais signalé dans l'art que les dérivés hydroxy-substitués du nitrostyrène ont des propriétés autres que leurs propriétés antifongiques. On ne sait préparer que quelques autres dérivés de nitrostyrène hydroxy-substitués (J. Am. Chem. Soc, 74, 4486 (1952) et J. Org. Chera., 18, 1-3 (1953, La Demanderesse a découvert que de façon surprenante certains nouveaux composés de dérivés substitués d'hydroxynitrostyrène possèdent des propriétés antibactériennes ainsi que des propriétés antihelminthiques. La Demanderesse a, de plus, découvert que, de façon inattendue, tous ces nouveaux composés possèdent des propriétés antimicrobiennes et antihelminthiques, et qu'en bloquant le radical hydroxy par une fraction nitrothiazole, on peut obtenir des produits de faible toxicité, ayant un spectre d'activité antimicrobienne étendu. Selon 1' invention on peut préparer de nouveaux m-hydroxynitro- styrènes et les carbamates qui en dérivent qui sont très actifs contre les cestodes (Rymenolepis nana).On peut accroïtre l'acti vité des dérivés de nitrostyrène de l'invention en les substituant par un radical méthyle ou méthyle, L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés substitubés d'hydroxynitrostyrène de formule où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo, et R3 représente un radical hydroxy, ou nitro-5 thiazolyloxy-2, où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R4 représente un radical alkyle en Cl à C4, cycloalkyle en C5 ou C;;, phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, anisyle, tolyle ou nitrophénylé, sous réserve que lorsque R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène, R3 ne représente pas un radical hydroxy-4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où R2 a la même définition que précédemment avec une alkylamine inférieure telle que la propylamine ou la butylamine, dans un solvant hydrocarboné, au voisinage de la température de reflux du solvant utilisé pour produire l'aldimine correspondante, puis à faire réagir l'aldimine obtenue avec un nitro-alcane de formule R1 CH2 2 où R1 a la meme définition que précédemment, dans un milieu acide aliphatique ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique, entre environ 50 et 110 0C pour produire un composé de formule puis, si on le désire, à faire réagir le radical hydroxy sous forme du sel de métal alcalin correspondant, soit formé in situ, soit isolé, (1) avec un nitrothiazole de formule où X représente un radical halogéno tel que chioro ou bromo, pour produire des composés de formule I, où R3 représente un radical nitro-5 thiazolyloxy-2 ou (2) avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale R4-N=C=X où X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R4 a la même définition que précédemment, pour produire des composés de formule I où R3 représente On peut effectuer le premier stade de la réaction, c'est-à-dire la production des aldimines, selon l'un ou l'autre des procedés suivants On peut isoler le composé intermédiaire et le faire réagir séparément dans le stade ultérieur ou chasser le solvant hydrocarboné du systeme réactionnel après le premier stade réactionnel, puis effectuer le second stade réactionnel en utilisant comme milieu un acide aliphatique, ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique. On peut donc utiliser l'acide aliphatique à la fois com#e milieu réactionnel et comme catalyseur ou cpmme catalyseur seul. On peut également préparer les produits de formule en utilisant comme composé de départ un aldéhyde organique portant le substituant nitrothiazole, mais ce procédé n'est pas économique et présente moins d'intéret industriel. Etude détaillée des propriétés des nouveaux comPOsés de l'invention: On a étudié les propriétés antimicrobiennes selon la technique de dilution en série vis-à-vis des organismes suivants S.a.= Staph aureus, E.c.- = E.coli; S.s. = S.Shiqae; S.t.=S.typhi; p.a. = p.aeruqinosa; C.a. = Candia alibicans; T.m. = Trichophton mentagrophytes; Microsporum gypseum; Ph.je= Phialophora ieanselmei; N.a. = Nocardia asteroides; A.f = Asperqillus fumiqatus et Staph aureus résistant aux anti- biotiques. Les concentrations minimales inhibitrices sont exprimées en eg/ml. Les résultats obtenus avec certains des composés étudiés figurent dans le tableau I. (Voir tableau I pages n 5 et 6 > . On a déterminé les propriétés antihelminthiques des composés de l'invention de la façon suivante On a administré par gavage 0,2 ml d'un inoculum standard (renfermant 1 000 oeufs viables) à des souris albinos des deux sexes pesant 18 à 20 g; 20 jours après on a recherché les oeufs d'Hymenolepis nana dans les matières fécales. On utilise pour l1expérien- ce des souris dont les matières fécales renferment des oeufs de Il. nana. On divise ces souris par groupes de poids en plaçant 5 animaux dans chaque cage. On étudie les composés de l'invention en les mettant en suspension dans de la gomme adragante à 0,2 %. On ajuste la concentration de telle sorte que 0,2 ml renferme la dose particulière choisie pour chaque composé. On administre les composés par gavage à jeun TABLEAU I Activité antimicrobienne de dérivés de nitrostvrène (concentrations minimales inhibitrices en g/ml) formule du composé S.a. R E.c. S.s. S.t. Pr.o P.a oe13 aI3-C00-CE=c-N0 6,25 6,25 6,2.5 12,5.50,0 6,25 50,0 oe '3 B - COO z '' =C-N02 6,25 12,5 6,25 6,25 50,0 6,25 50,0 y 12,5 oe3 C3IEC02 6,25 6,25 6,25 12,5 50,0 6,25 50,0 12,5 COO-oe=C-N0 3,12 i3125 6,la 12, 5 50,0 6,25 350,0 2 12,5 5 12,5 CE HHCOOCH=C-N02 6,25 3,12E 12255 6,25 6,25 0,0 12,5 50,0 6,25 CH, 3 3,125 3,1253,125 3,125 3,125 3,1X 940 3,125 50,0 ,P CH:: NFOCH=C'NO2 o-cc- CIC-NO, 1,56 1,56 3,125 3,125 50,01,56 50,0 oz, 13,125 QCI3 CH=)2 3,125 3,125 12,5 j25,C 6,25 50,0 25,0 By e SHCOO 4 CH=C-N02 6,25 ,25 50,0 25,0 > 50,C 6,25 ;50,0 TABLEAU I (SUITE) Activité antimicrobienne de dérivés de nitrostvrène (concentrations minimales inhibitrices en g/ml) formule du composé C.a. T.m. N.gy Ph.je N.a. A.f. C3jl, CE3eNHC00 5 3,125 1,56 1 6,25 56 6 x 25 25 125C CE 3w125 . B ~wNEC00 4 CE=C N 2 225 1w 56 CE=C-N02 12,5 3,125 Jr CH?2 12,5 1,56 1,56 I.is io.o Iz.sr I 25,0 :i'oeooe=Co2 12,5 25,0 0,78 6,25 6,25 50,0 6,2 tNSCOO- (s-N 2 25,0 6 3,125 3,125 3,125 25,0 6,2 1 6,25 Ho CE=C | w )2gS 3,1250,19 0,39 0,39 O, 78 0w 39 12 50 1w 5612,50 1,5 2 0,78 Ca HO CE=C - 12,50 1 56 1,56 3,125 50,0 6,2 C1 cl CECE;;N02 25w 5 6 25 612w2550 12w 50 25ro 2125 12,50 CH=C & OZ 25, 5 6.25 6, 25 12, 50 25,0 ~ ~ Cl CH3 F NHCOO-( -CH=C-NO, 4 25w0 25,0 1,56 1,56 3,125 50,0 6,2 S.a. =Staph. aureus; E.c. =E.colil; S.s. =S. Shigae; S.t. = S. typhi; p.a. = Ps. aeruvinosa; C.a. = Candida albicans; T.m. = Trichophyton mentagrophytes; M. gy = Microsporum gypseum; ph.je = phialonhora ieanselmei; N.a. = Nocardia asteroides; A.f. = Asperqillus fumigatus; Pr.Ox. = Proteus vulqaris o.x.l9. le matin du 21ème jour suivant l'infection et une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Pour chaque composé étudié, on utilise une cage de souris témoins onfectées auxquelles on administre, au lieu de l'ingrédient actif, une solution salée pendant 3 jours. Après 3 jours d'administration, on fait jeuner les souris pendant 1 jour (24ème jour apres l'infection) et on les sacrifie le 25ème jour. On utilise uniquement les résultats des souris ayant survécu jusqu'au 25ème jour. On recueille dans une botte de Pétri renfermant de l'eau, la totalité de l'intestin de chaque souris. On découpe l'intestin selon la longueur et on recherche les vers adultes et les scolex. On évalue les résultats de chaque groupe, en déterminant l'absence totale de vers et de scolex chez les souris. Les résultats obtenus avec certains des composés étudiés figurent dans le tableau Il. (Voir tableau II page nO 8). Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. ExemPle 1 R-méthvl hvdroxv-3 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3 heures, 12,2 g d'hydroxy-3 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On sépare par filtration après refroidissement le solide résiduel qui est constitué par l'aldimine brute. On chauffe pendant 30 mn à 1000C 17,5 g de l'aldimine, 17,5 ml de nitroéthane et 52 ml d'acide acétique glacial. On dilue le mélange réactionnel par de l'eau froide. On cristallise dans l'éthanol aqueux le produit brut désiré ainsi obtenu; p.f. 96-98 C. Exemple 2 Bromo-3 hydroxv-4 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3 heures, 20,1 g de bromo-3 hydroxy-4 benzaldéhyde et 7,6 g de n-propylamine dans 150 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique en obtenant l'aldimine brute sous forme d'un produit huileux. On porte à reflux pendant 45 mn, 24,2 g de 1' aldimi- ne, 24 ml de nitrométhane et 72 ml d'acide acétique glacial. On dilue le mélange réactionnel par de l'eau froide. On sépare le solide par filtration et on le cristallise dans de 1'éthanol aqueux en obtenant le produit désiré; p.f. 132-340C. TABLEAU II Activité contre les tenias (Hymenolepsis nana chez la souris) Structure Activité: % de souris Dose journa infectées débarassées lière (mg/kg) à 100% des vers X sombre de ;;ours > NHCOO-rCH=CH-N02 90 350 x 3 CE3NIICOOCE=CHNO2 94 400 x 3 I L CH '3 O -NHCQO- t CH=C-N02 100 400 x 3 CH CdH$JHCOO-CEC=C-N02 100 400 x 3 LI C1 CH, C,H,NHCOO- CH=C-N02 100 400 x 3 u CE CH3 5 NHC 9 CH=C-N02 100 400 x 3 C1 CH- NO2 B-NHCOO--6 6 100 400 x 3 CH3 ca=-No2 2 -NcooL 10o 400 x 3 J CH=C-N02 CE3- 5 NHCQO- 100 200 x 3 CH3 f3 CE- C-NO2 C4H9-NHCO0- 100 400 x 3 Exemple 3 ss-méthyl bromo-3 hvdroxv-4 nitrostyrène On porte à reflux pendant 4 heures, 20,1 g de bromo-3 hydroxy-4 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de toluène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase organique. On chauffe à 110 C pendant 1 heure 25,6 g de l'intermé- diaire huileux, 25,5 ml de nitroéthane et 77 ml d'acide propionique. On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée. On sé- pare le produit solide par filtration et on le cristallise dans l'éthanol aqueux en obtenant le produit désiré; p.f. 122-240C. Exemple 4 Chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-3 hydroxy-4 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On porte à reflux pendant 45 mn, 21 g de l'aldimine huileuse, 21 ml de nitrométhane et 63 ml d'acide acétique glacial. On obtient le produit brut en ajoutant le mélange réactionnel à de l'eau glacée. On obtient le produit désiré en cristallisant le produit brut. Le produit désire fond à 127-29 C. Exemple 5 ss-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène On porte à reflux à 100 C, 15,6 g de chloro-3 hydroxy-4 benzaldéhyde, et 9,12 g de n-butylamine dans 150 ml de benzène anhydre, en chassant l'eau formée par la réaction par distillation azéotrope. On concentre la phase benzénique en obtenant l'aîdimine huileuse. On porte à reflux pendant 1 heure, 21 g de l'aldimine, 21 ml de nitroéthane et 65 ml d'acide formique. On dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée. On cristallise le produit brut ainsi obtenu dans l'méthanol aqueux en obtenant le produit désiré fondant à 91-93 C. Exemple 6 Chloro-5 hydroxy-2 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 125 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique en obtenant 23 g de l'intermédiaire huileux. On porte cet intermédiaire à reflux dans 70 ml d'acide acétique glacial avec 23 ml de nitrométhane, pendant 1 heure. On obtient le produit brut en ajoutant de l'eau glacée dans le mélange réactionnel. On cristallise le produit brut dans le benzène. Le produit désiré fond à 163-50C. ExemPle 7 ss-méthyl chloro-5 hvdroxv-2 nitrostvrène On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On porte à reflux pendant 1 heure, 23 g de l'aldimine brute, 23 ml de nitroéthane et de l'acide acétique glacial (70 ml). On dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée en obtenant le produit huileux final. On cristallise deux fois le produit huileux dans l'éthanol en obtenant le produit désiré; p.f. 104-6 C. Exemple 8 Bromo-5 hvdroxv-2 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3,5 heures 20,1 g de bromo-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 7,6 g de n-propylamine dans 125 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique en obtenant l'aîdimine huileuse. On porte à reflux pendant 1 heure 25 g de l'aldimine, 25 ml de nitrométhane et 75 ml d'acide acétique glacial. On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée en obtenant le produit brut. On cristallise le produit brut dans de l'éthanol aqueux, puis dans un mélange de benzène et d'hexane en obtenant le composé désiré fondant à 165-67 0C. Exemple 9 -méthvl bromo-5 hvdroxv-2 nitrostvrène On porte à reflux pendant 3 heures, 20,1 g de bromo-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On porte à reflux pendant 1 heure 25 g de l'aldimi- ne brute, 25 ml de nitroéthane et 75 ml d'acide acétique glacial. On dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée en obtenant le produit brut qu'on cristallise dans l'hexane en obtenant le produit désiré; p.f. 95-70C. En reprenant le mode opératoire ci-dessus, on prépare les composés suivants : R1 R2 CH(position) H H 3 CH3 H 4 CH3 H 3 C2H5 H 3 C2H5 H 4 CH3 H 2 C2H5 H 2 H H 2 H Cl(Br) 3(2) CH3 Cl(Br 3(2) C2H5 Cl(Br) 3(2) H Cl(Br) 4 CH3 Cl(Br) 4 CH Cl(Br) 4 Exemple 10 (O-p-toluidinocarbonyl) ss-méthyl hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de benzène anhydre, à la température ordinaire 1,79 g de ss-méthyl hydroxy-3 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 et 1,33 g d'isocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange agité 0,5 g de triéthylamine et on chauffe le mélange à 800C pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel. On sépare le produit brut par filtration et on le cristallise dans un mélange de benzène et d'hexane en obtenant le produit désiré; p.f. 103-5 C. Exemple 11 (O-p-bromoanilinocarbonyl) ss-méthyl hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de benzène, à la température ordinaire, 1,79 g de ss-méthyl hydroxy-3 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 et 1,98 g d'isocyanate de p-bromophényle. On ajoute au mélange agité 0,5 g de triéthylamine et on maintient le mélange à la température ordinaire. On filtre le produit séparé et on le cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré fondant à 152-4 C. Exemple 12 (O-anilinocarbonyl) chioro- 3 hvdroxv-4 nitrostvrène On agite dans 50 ml de benzène anhydre, à la température ordinaire, 1,9 g de chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 et 1,19 g d'isocyanate de phényle et on ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine. On agite le mélange et on le chauffe à 80 C pendant 4 heures. On refroidit le mE- mange réactionnel. On filtre le produit solide séparé. On le cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré; p.f. 14020C (décomposition). Exemple 13 (O- cvclohexvlaminocarbonvl) chioro- 3 hvdroxv- 4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, dans 50 ml de benzène anhydre, 1,9 g de chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 et 1,25 g d'isocyanate de cyclohexyle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel. On sépare le produit par filtration et on le cristallise dans le benzène; p.f. l35-70C (décomposition). Exemple 14 (O-anilinocarbonyl) ss-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, dans 50 ml de benzène anhydre, 1,94 g de A-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 et 1,19 g d'isocyanate de phényle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On obtient, en concentrant le mélange réactionnel, un résidu qu'on cristallise dans un mélange de benzène et d'hexane en obtenant le produit désiré; p.f. 105-7 C. Exemple 15 (O-p-toluidinocarbonyl) ss-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans le benzène anhydre, à la température ordinaire, 1,94 g de ss-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 et 1,33 g d'isocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans un mélange de benzène et hexane en obtenant le produit désiré fondant à 100-2 C. Exemple 16 (O-P-bromoanilinocarbonsl) ss-méthyl chloro-3 hvdroxv- 4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, dans 50 ml de benzène anhydre, 1,94 g de -méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 et 1,98 g d'isocyanate de p-bromophényle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane. Le produit désiré ainsi obtenu fond à 130-20C. Exemple 17 (O-n-butylaminocarbonyl) ss-méthyl chloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 50 ml de benzène, à la température ordinaire, 1,94 g de -méthyl cbloro-3 hydroxy-4 nitrostyrène, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5, et 0,99 g d'isocyanate de nbutyle. On ajoute au mélange agité 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 60 C. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane. Le produit désiré fond à 130-2 C. Exemple 18 (O-n-butvlaminocarbonvl) bromo-3 hvdroxv-4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, dans 50 ml de benzène anhydre, 2,44 g de bromo-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 et 0,99 g d'isocyanate de n-butyle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le produit séparé. On cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré pur fondant à 103-50C. Exemple 19 (O-p-toluidinocarbonyl) bromo- 3 hvdroxv- 4 nitrostvrène On agite à la température ordinaire, dans 50 ml de benzène anhydre, 2,44 g de bromo-3 hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le mode opératoire de 11 exemple 2 et 1,33 g d'isocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. Lorsqu'on refroidit le mélange réactionnel, le produit se sépare. On filtre et on cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré; p.f. 157-60 C (décomposition) Exemple 20 (O-p-chloroanilinothiocarbonyl) hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 50 mi de benzène anhydre à la température ordinai- re, 1,65 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 1,69 g d'isothiocyanate de p-chlorophényle. On ajoute au mélange 0,5 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel à chaud. On met le produit en suspension dans l'he- xane. Le produit désiré fond à 170-720C avec décomposition. Exemple 21 (O-anilinothiocarbonyl) hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 100 ml de benzène anhydre à la température ordinaire, 3,3 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 2,7 g d'isothiocyanate de phényle. On ajoute au mélange 1 g de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 800C. On filtre le mélange réactionnel à chaud. On met le produit en suspension dans l'hexane. Le produit désiré fond à 172-40C (décomposition3. Exemple 22 (O-cyclohexylaminothiocarbonyl) ss-méthyl hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 100 ml de benzène anhydre, à la température ordinaire, 3,58 g de ss-méthyl hydroxy-4 nitrostyrène, préparé selon le procédé de l'invention et 2,8 g d'isothiocyanate de cyclohexyle. On ajoute au mélange 1 ml de triéthylamine et on poursuit l'agite tion à 800C pendant 4 heures. Par refroidissement, le produit brut se sépare et on le cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré; p.f. 115-170C. Exemple 23 (O-p-toluidinothiocarbonyl) hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 100 ml de benzène anhydre à la température ordinaire, 3,3 g d'hydroxy-3 nitrostyrène préparé selon le procédé de l'invention, et 2,98 g d'isothiocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange 1 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation à 800C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans le benzène en obtenant le produit désiré; p.f. 1600C (décomposition). Exemple 24 (O-anilinocarbonyl) hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 75 mi de benzène anhydre à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 1,19 g d'isocyanate de phényle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ordinaire. On sépare le produit par filtration et on le cristallise dans le benzène. Le produit désiré fond à 158-60 C. Exemple 25 (O-cyclohexylaminocarbonyl) hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 50 ml de benzène anhydre à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 1,25 g d'isocyanate de cyclohexyle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 800C. On refroidit le mélange réactionnel et on sépare le produit brut par filtration. On purifie le produit brut ainsi obtenu par cristallisation dans le benzène; p. f. 175-270C. Exemple 26 (O- ' toluidinocarbonvl) hvdroxv-4 nitrostvrène On agite dans 100 ml de benzène anhydre, à la température ordinaire, 3,3 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 2,66 g d'isocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange agité 1 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ordinaire. On filtre le produit brut et on le cristallise dans le benzène. Le produit désiré fond à 1580C (décomposition). Exemnle 27 (O-p-bromoanilinocarbonyl) hydroxy-4 nitrostyrène On agite dans 75 ml de benzène anhydre, à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 1,98 g d'isocyanate de p-bromophényle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ordinaire. On sépare le produit par filtration et on le cristallise dans le benzène, en obtenant le produit pur désiré, fondant avec décomposition, à 210 C. Exemple 28 (0- cvclohexvlamino carbonvl) ss-méthyl hvdroxv- 4 nitrostyrène On agite dans 50 ml de benzène anhydre à la température ordinaire, 1,79 g de -méthyl hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le procédé de l'invention et 1,25 g d'isocyanate de cyclohexyle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de pyridine et on poursuit l'agite tation pendant 4 heures à 650C. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le produit solide brut dans un mélange de benzène et d'hexane en obtenant le produit désiré pur; p.f. 148500C. Exemple 29 (O-anilinocarbonyl) hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de toluène anhydre, à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-3 nitrostyrène préparé selon le procédé de l'invention et 1,19 g d'isocyanate de phényle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 90 C On refroidit le mélange réactionnel et on sépare le produit brut par filtration. On obtient le produit désiré après cristallisation du produit brut dans le benzène. Le produit désiré fond à 187-90C avec décomposition. Exemple 30 (O-p-toluidinocarbonyl) hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de toluène anhydre, à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-3 nitrostyrene, préparé selon le procédé de l'invention, et 1,33 g d'isocyanate de p-tolyle. On ajoute au mélange agité 0,5 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 900C. On refroidit le mélange réactionnel. On sépare le produit brut par filtration et on le cristallise en obtenant le produit désiré pur; p.f. 218-200C (décomposition). Exemple 31 (O-p-bromoanilinocarbonyl) hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de toluène anhydre, à la température ordit naire, 1,65 g d'hydroxy-3 nitrostyrène préparé se10n le procédé de l'invention, et 1,98 g d'isocyanate de p-bromophényle. On ajoute au mélange agité 0,5 mi de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ordinaire. On sépare le produit brut par filtration et on le cristallise dans le benzène en obtenant le produit désiré pur fondant à 158-60 C. Exemple 32 (O-n-butylaminocarbonyl) hydroxy-3 nitrostyrène On agite dans 50 ml de toluène anhydre, à la température ordinaire, 1,65 g d'hydroxy-3 nitrostyrène, préparé selon le procédé de l'invention, et 0,99 g d'isocyanate de n-butyle. On ajoute & mélange agité 0,5 mi de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 85 C. On concentre le mélange réactionnel. On cristallise le résidu huileux dans hexane en obtenant le produit désiré pur; p.f. 80-20C. Exemple 33 ss-méthyl (nitro-5 thiazolyloxy-2)-4 nitrostyrène On agite dans 20 mi d'éthanol, à la température ordinaire, pendant 1 heure, 5,37 g de -méthyl hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le procédé de l'invention et 2,04 g d'éthylate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite à 40-450C et on met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre en obtenant 5,2 g du sel de sodium du -méthyl hydroxy-4 nitrostyrène. On mélange, en refroidissant dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, 4,28 g de chloro-2 nitro-5 thiazole et 5,2 g du sel de sodium du -méthyl hydroxy-4 nitrostyrène. On chauffe le mélange à 50-55 0C pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on met le produit séparé en suspension dans l'éthanol. On cristallise le produit brut dans un mélange de benzène et d'hexane; p.f 102-30C. Exemple 34 (Nitro-5 thiazolvloxv-2) -4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, pendant 3 heures, 3,3 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 2,76 g de carbonate de potassium anhydre dans 30 ml d'acétone anhydre. On ajoute au mélange réactionnel 3,3 g de chloro-2 nitro-5 thiazole et on poursuit l'agitation à la température ordinaire, pendant 3 heures. Après avoir maintenu le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit, on le dilue avec 150 ml d'eau. On filtre le produit, et on le met en suspension dans 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1 %, puis dans 50 ml d'acide acétique à 3 %. On cristallise le produit brut dans un mélange de benzène et d'hexane; p.f. 152 40C. En reprenant le mode opératoire ci-dessus, on prépare les composés suivants R1 . R R3 (Position) 1 2 3 H(CH3) (C2H5) H(Cl) (Br) C6H5-SH-CO-0 (2, 3 ou 4) CH3 b-NHCO-O n 0 CE3 .. " n-NHCO-O R R1 R2 R3 (Position) Cl H(CH3) (C2H5) H(Cl) (Br) -NH.CO-O (2,3 ou 4) NO * Ir-NH-CO-O n " t. CH3NH-CO-O t. 3 CZH5-NHCO-O I n C3NH-C0-O N C4H9NHCO-O n n C6H11-NH-oe-0 REVENDICATIONS 1 - Composés caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo et R3 représente un radical hydroxy ou ou nitro-5 thiazolyloxy-2 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R4 représente un radical alkyle en C1 à C4, cycloalkyle en C5 ou C6, phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, anisyle, tolyle, ou nitrophényle, sous réserve que lorsque R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 ne représente pas un radical hydroxy-4. 2 - Composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'O-p-toluidinocarbonyl ss-nitro ss-méthyl hydroxy-4 styrène; l'O-p-toluidinocarbonyl ss-nitro -éthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl ss-nitro ss-méthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl ss-nitro ss-éthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-butylaminocarbonyl ss-nitro ss-méthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-butylaminocarbonyl ss-nitro ss-éthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-cyclohexylaminocarbonyl ss-nitro ss-méthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-cyclohexylaminocarbonyl ss-nitro ss-éthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-anilinocarbonyl ss-nitro ss-méthyl hydroxy-4 styrène; 1'O-anilinocarbonyl ss-nitro ss-éthyl hydroxy-4 styrène 1'hydroxy-3 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'hydroxy-3 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-(nitro-5 thiazolyl-2) ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-(nitro-5 thiazolyl-2) ss-éthyl ss-nitrostyrène; le chloro-3 hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; le chloro-3 hydroxy-4 ss-éthyl 13-nitrostyrène; le chloro-5 hydroxy-2 ss-nitrostyrène; le chloro-5 hydroxy-2 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-éthyl ss-nitrosty rène; 1'O-p-toluidinocarbonyl hydroxy-4 p-nitrostyrène: 1 'O-p-toluidinocarbonyl hydroxy-4 -méthyl ss-nitrostyrène; 1 'O-p-toluidinocarbonyl hydroxy-4 ss-éthyl ss-nitrostyrène; l'O-anilinocarbonyl hydroxy-4 ss-nitrostyrène; 1'O-anilinocarbonyl hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-anilinocarbonyl hydroxy-4 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-butylaminocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-butylaminocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-anilinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; l'O-anilinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 p-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-toluidinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-toluidinocarbonyl chloro-3 hydroxy-4 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl hydroxy-3 ss-nitrostyrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl hydroxy-3 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-bromoanilinocarbonyl hydroxy-3 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-butylaminocarbonyl hydroxy-3 ss-méthyl ss-nitrostyrène 1'O-butylaminocarbonyl hydroxy-3 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-anilinocarbonyl hydroxy-3 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-anilinocarbonyl hydroxy-3 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-toluidinocarbonyl hydroxy-3 ss-méthyl ss-nitrostyrène; 1'O-p-toluidinocarbonyl hydroxy-3 ss-éthyl ss-nitrostyrène; 3 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu 'il consiste à faire réagir un composé de formule où R2 a la même définition que dans le composé désiré, avec une aikylamine inférieure telle que la propylamine ou la butylamine, dans un solvant hydrocarboné, au voisinage de la température de reflux du solvant utilise, pour former l'aldimine correspondante, puis à faire réagir l'aldimine obtenue avec un nitro-alcane de formule R1-CH2-NO2 où R1 a la même définition que dans le produit désiré, dans un milieu constitué d'un acide aliphatique, ou dans un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique, à environ 50 à 110 C, pour former un composé de formule où les symboles ont les mêmes définitions que dans le composé dé siré, puis, si on le désire, à faire réagir le radical hydroxy sous la forme d'un sel de métal alcalin, soit formé in situ, soit isolé, (I) avec un nitrothiazole de formule où X représente un radical halogéno tel que chloro ou bromo, pour former des composés de formule I où R3 représente un radical nitro-5 thiazolyloxy-2 ou (2) avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale R4-N=C=X où X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R4 a la meme définition que précédemment, pour produire des composés de formule I où R3 représente un radical 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, soit on isole l'aldimine obtenue du milieu réactionnel avant de la faire réagir avec le nitro-alcane, soit on chasse le solvant hydrocarboné du mélange réactionnel et on introduit un acide aliphatique ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique, avant de faire réagir l'aldimine avec le nitro-alcane. 5 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'on les a préparés selon le procédé de l'une des revendications 3 ou 4. 6 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antifongiques, antibactériens et antihelminthiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 7 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 6. 8 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7.