FR 2390162 A1 19781208 FR 7814291 A 19780512 La présente invention concerne des formulations pharmaceutiques et elle a trait, en particulier, à des formulations de nitroimidazoles antibactériens dont les caractéristiqueS de solubilité sont améliorées. Les médicaments nitro-imidazoliques antimicrobiens constituent une classe intéressante d'agents caractérisés par le fait qu'ilspossédent un noyau de 5-nitro-imidazole et ces médicaments sont particulièrement intéressants à utiliser dans le traitement d'infections dues à des protozoaires, telles que la trichomoniase et 1 ' ami- biase, ainsi que dans le traitement d'infections dues à des b-actgéries.7 Cetteclasse comprend des composés tels quelle tinidazole, lemétroni- dazoleet lenimorazole. Lesmédicaments denitro-imidazole sont des composés connus ayant des propriétés thérapeutiques bien établies ainsi qu'une faible toxicité.Ils sont en général considérés comme sûrs aux doses thérapeutiques avec le minimum d'effets secondaires. L'un des problèmes auxquels on se heurte avec cette classe de composés residedans leur faible solubilité dans des milieux aqueux, qui rend difficile la formulation de compositions aqueuses injectables. On vient de découvrir un mode pratique de solubilisation de médicaments nitro-imidazoliques antimicrobiens, qui permet de préparer aisément des solutions aqueuses destinées à l'injection parentérale. Ces formulations présentent un intérêt particulier dans le traitement systémique d ' infections dues à des bactéries anaérobies. En conséquence, la présente invention offre une composition pharmaceutique qui renferme un médicament nitro-imidazolique antimicrobien en mélange avec un sel 'acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un acide monohydroxybenzoique ou dihydroxyben torque ou d'un alcool monohydroxybenzylique ou dihydroxybenzylique La composition pharmaceutique de l'invention peut se présenter sous la forme d'une solution aqueuse stérile ou peut être sous la forme d'un mélange solide préparé en mélangeant les composants ou en lyophilisant une solution aqueuse stérile des composants.D'autres constituants peuvent être présents ; par exemple un acide ou une base peut être ajouté pour neutraliser éventuellement la solution et pour établir un pH dans la plage acceptable du point de vue physiologique pour une formulation injectable Des sels (par exemple l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le succinate de sodium ou le chlorure de sodium) ou d'autres substances solu- bles (par exemple le dextrose ou le mannitol) peuvent aussi être utilisés pour rendre la solution isotonique Lorsqu'on utilise un sel d'un acide hydroxybenzol- que, on donne la préférence à un acide dihydroxybenzoiqie, notamment 1 'acide gentisique (acide 2,5-dihydroxybenzoïque). On peut aussi utiliser avantageusement des acides 2,3-, 3,4-, et 3,5-dihydroxybenzolqueset l'acide salicylique Le sel que l'on préfère est le sel d'ammonium, mais le sel de sodium convient également, et on peut utiliser de même des sels formés avec des bases organiques telles que la L-arginine, la méglumine (N-méthylglucamine)1 l'éthanolamine et la choline. A titre de variante, l'acide hydroxybenzoique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre et peut être neutralisé par l'addition d'une quantité équivalente de la base désirée pour former une solution aqueuse du sel avant l'addition du médicament nitro-imidazolique. Un alcool hydroxybenzylique apprécié est l'alcool gentisylique; on peut aussi utiliser d'autres alcools monohydroxybenzyliques ou dihydroxybenzyliques, par exemple 1tal- cool salicylique. L'utilisation d'un alcool hydroxybenzylique offre l'avantage de ne pas nécessiter de base pour neutraliser la formulation. La quantité d'acide hydroxybenzolque ou dialcool hydroxybenzylique nécessaire dépend de l'identité du nitro imidazole et de la concentration finale à laquelle an doit l'utiliser, ainsi que de la nature de l'acide hydroxybenzoïque ou de l'alcool hydroxybenzylique particulier que l'on utilise. On a découvert que pour préparer une solution aqueuse de tinidazole à une concentration convenable pour l'administration intraveineuse, c'est-à-dire à une concentration atteignant 50 mg/ml, une quantité d'acide gentisique de 2 à 4 parties en poids et de préférence denviron 2,8 parties en poids sur la base du tinidazole est nécessaire. Pour produire une plus forte concentration en tinidazzle. qui convient mieux pour une injection intramusculaire, c1 est à-dire une concentration atteignant 200 mg/ml, on doit utiliser un plus faible rapport de l'acide gentisique au tinidazole, ctest-à-dire une quantité d'acide gentisique de 1 à 2 parties en poids sur la base du tinidazole, de préférence environ 1,4 partie en poids. En l'absence d'un agent solubilisant, la limite de solubilité du tinidazole dans l'eau n'est que de 5 mg/ml. Dans la pratique, une solution du médicament nitro-imidazolique peut être préparée par addition de ce médicament à une solution aqueuse du sel de l'acide hydroxybenzoïque ou à une solution de l'alcool hydroxybenzylique. Le mélange est agité jusqu'à ce que le nitro-imidazole se soit dissous, le pH est ajusté le cas échéant et la solution est ensuite stérilisée par filtration à travers une membrane retenant les bactéries et elle est introduite dansdes fioles ou ampoules stériles dont le volume est adapté à l'application à laquelle on destine le médicament. Ainsi, dans le cas d'une formulation injectable par voie intraveineuse destinée à être utilisée en médecine humaine, des ampoules contenant 10 ml d'une solution de tinidazole à une concentration de 50 mg/ml serait convenable, tandis que pour l'injection intramusculaire, on pourrait utiliser des ampoules contenant 4 ml d'une solution de tinidazole à 200 mg/ml. A titre de variante, après stérilisation, la solution peut être lyophilisée d'une manière classique, par exemple par refroidissement à -40 C puis exposition de la solution congelée à l'action d'un vide poussé pendant 24 heures, pour former un produit solide. Il peut être préférable de conserver le produit sous cette forme, la solution étant aisément reconstituée immédiatement avant l'usage par simple addition du volume désiré d'eau. On peut préparer des formulations similaires en utilisant d'autres médicaments nitro-imidazoliques; par exemple, on peut préparer des formulation aqueuses injectables en utilisant le métroniàzole, le nimorazole, l'ornidazole, et le bamnidazole avec l'acide gentisique. On donne ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention. EXEMPLE l On prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intraveineuse de composition suivante Tinidazole 500 g Acide gentisique 140,0 g Ammoniaque (0,880) diluéeavec 4 parties d'eau pour injectables (Ex. Pharm.) jusqu'à pH 5,25 + ,2 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 1 litre L'acide gentisique est agité avec la moitié de l'eau et la solution ammoniacale diluée est ajoutée lentement jusqu'à ce que toute la matière solide se soit dissoute et que le pH final de la solution soit égal à 5,25 + 0,2. L'addition doit être faite lentement pour éviter le changement de couleur de l'acide gentisique. Le tinidazole est introduit ensuite en agitant pour obtenir une solution limpide qui est diluée avec de l'eau de manière à ajuster le volume final à 1 litre.La solution est stérilisée conformément à la méthode indiquée dansla Pharmacopée britannique (1973) par filtration sur une membrane retenant les bactéries, dans des conditions aseptiques, puis le filtrat est chargé dans des ampoules stériles en verre. EXEMPLE 2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante : Tinidazole 5,0 g Acide para-hydroxybenzolque 14,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-7 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml. EXEMPLES 3-5 On prépare des formulations de tinidazole injectables par voie intraveineuse en suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on y remplace l'acide para-hydroxybenzoique par les acides suivants Exemple Acide 3 Acide 3,5-dihydroxybenzoique 4 Acide 2,4-dihydroxybenzolque 5 Acide 3,4-dihydroxybenzoTque EXEMPLE 6 On prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Tinidazole 5,0 g Salicylate de sodium 18,0 g Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml. On dissout le salicylate de sodium dans la moitié de l'eau et on introduit le tinidazole en agitant pour obtenir une solution limpide. On ajoute de liteau pour ajuster le volume final à 100 ml et on fait arriver la solution à travers le filtre stérile dans des ampoules, de la manière décrite dans l'exemple 1. EXEMPLES 7-11 On prépare des formulations de tinidazole injectables par voie intraveineuse de la manière décrite dans l'exemple 1, à la différence que l'on remplace dans chaque cas la solution ammoniacale par un équivalent des bases suivantes pour neutraliser l'acide gentisique Exemple Base 7 Hydroxyde de sodium -1N 8 L-arginine 9 Méglumine 10 Ethanol amine 11 Choline EXEMPLE 12 On prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Tinidazole 5,0 g Alcool gentisylique 14,0 g Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml. L'alcool gentisylique est dissous dans la moitié de l'eau et le tinidazole est ajouté sous agitation pour former une solution limpide Le volume de la solution est ajusté à 100 ml et la solution est introduite à travers un filtre stérilisant dans des ampoules de verre, de la maniere indiquée dans exemple 1. EXEMPLE 13 On prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intraveineuse de la manière décrite dans l'exemple 12 à la différence qu'on utilise l'alcool méta-hydroxybenzylique à la place de l'alcool gentisylique. EXEMPLE 14 Une solution aqueuse stérile de tinidazole et d'acide gentisique (4 ml) préparée de la manière décrite dans l'exemple 1 est lyophilisée sous vide à -40 C pendant 24 heures pour former une substance solide jaunâtre. EXEMPLE 15 Le produit de ltexemple 14 est reconstitué par l'addition dans l'ampoule d'eau pour injectables (Ex. Pharm.). La substance solide se dissout immédiatement en donnant une solution limpide. On fait varier le volume d'eau ajoutée pour produire des solutions de tinidazole ayant les concentrations suivantes Volume d'eau ajoutée Concentration en tinidazole 1,5 ml 133,3 mg/ml 2,0 mI 100 mg/ml 3,0 ml 66,7 mg/mi 4,0 ml 50 mg/ml EXEMPLE 16 On prépare une formulation de tinidazole injectable par voie intramusculaire de la manière décrite dans l'exemple 1, mais dont la composition est la suivante : Tinidazole 20,0 g Acide gentisique 28,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-7 Eau pour injectables (Ex.Pharm.) complément à 100 ml EXEMPLE 17 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare une formulation de métronidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Métronidazole 5,0 g Acide gentisique 20,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-6 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml EXEMPLE 18 En suivant le mode opératoire de exemple 1 , on prépare une formulation de nimorazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Nimorazol e 5s0 g Acide gentisique 5,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-6 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml. EXEMPLE 19 En suivant le mode opératoire de 11 exemple 1, on prépare une formulation de bamnidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Bamnidazole 4,0 g Acide gentisique 20,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-6 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml EXEMPLE 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare une formulation d'ornidazole injectable par voie intraveineuse, de composition suivante Ornidazol e 5 g Acide gentisique 8,0 g Ammoniaque diluée jusqu'à pH 5-6 Eau pour injectables (Ex. Pharm.) complément à 100 ml REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait quelle contient un médicament nitro-imidazolique antimicrobien en mélange avec un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un acide monohydroxybenzoique ou dihy droxybenzoique ou en mélange avec un alcool monohydroxybenzylique ou dihydroxybenzylique. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'acide dihydroxyben torque est l'acide gentisique. 3. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que le sel acceptable du point de vue pharmaceutique de acide mono hydroxybenzoique ou dihydroxybenzoique est le sel ammonium. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait quelle contient un médicament nitro-imidazolique antimicrobien en mélange avec l'alcool gentisylique. 5. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le médicament nitro-imidazolique antimicrobien est le tinidazole, le métronidazole, le nimorazole, lornidazole ou le bamnidazole. 6. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'une solution aqueuse stérile ou d'un mélange solide. 7. Solution aqueuse de tinidazole pour l'injection intraveineuse, caractérisée par le fait qu'elle contient du tinidazole à une concentration allant jusqu'à 50 mg/ml et une quantité d'acide gentisique de 2 à 4 parties en poids sur la base de la quantité présente de tinidazole. 8. Solution aqueuse injectable de tinidazole suivant la revendication 7, caractérisée par le fait que l'acide gentisique est présent en une quantité de 2,8 parties en poids sur la base du tinidazole présent. 9. Solution aqueuse de tinidazole pour l'injection intramusculaire, caractérisée par le fait quelle contient du tinidazole à une concentration allant jusqu'à 200 mg/ml et une quantité d'acide gentisique de 1 à 2 parties en poids sur la base du tinidazole présent. 10. Solution aqueuse injectable de tinidazole suivant la revendication 9t caractérisée par le fait que l'acide gentisique est présent en une quantité de 1,4 partie en poids sur la base du tinidazole présent.