FR 2400896 A1 19790323 FR 7403177 A 19740131 La présente invention concerne de nouveaux analogues ll-gemdifluorés des Prostaglandines, leurs procédés de préparation, les nouveaux intermédiaires chimiques de ces procédés ainsi que l'utilisation de ces composés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux composés de formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium auaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 est un groupement cétone, alpha-hydroxy ou beta-hydroxy. - C correspond aux formules de -C2H5 jusqu'S -C8H17. On prépare ces composés (I) pà partir d'un produit (II) que la Demanderesse à déjà decrit dans une autre demande de brevet. Ce dernier, traité par le tétrafluorure de soufre donne le comDosé VIII de formule La reaction se fait dans un autoclave en acier inoxydable avec paroi de cuivre. Le tétrafluorure de soufre est introduit et condensé dans cet autoclave refroidi. La réaction se fait à la température ambiante et sous agitation. Le solvant utilisé généralement pour dissoudre la cétone est un solvant de la famille du dichlorométhane. L'hydrogénolyse de (III) conduit S un nouvel intermédaire (IV). L'oxydation de l'alcool (IV) en aldéhyde (V) se fait par une oxydation de Colliers a l'aide du complexe pyridine-anhydride chromiaue en milieu chlorure de méthylène. L'aldéhyde obtenu est utilise tel quel sans purification pour le stade suivant consistant à le transformer en trans énone lactone (VI) par action du dérivé sodé du diméthyl-2oxoéthyl-phosphonate en milieu diméthoxyéthane. Par réduction de cette énone par du borohydrure de zinc en milieu diméthoxyéthane à 2o0Cpendant 1/2 heure on obtient, avec un rendement quantitatif un mélange de lactone 15 alpha-hydroxy et 15 bêta-hydroxy (1/1). On sépare l'isomère 15 alpha ( ou 15 S) par chromatographie préparative sur couche mince. L'épimère 15 bêta est réutilisé après sa conversion en lactone trans-énone par traitement avec du bioxyde de manganèse activé dans le dichloro-méthane. Le composé hydroxylé en -15 est transformé ensuite en son éther 15 alpha-tétrahydropyrannylé (VII) ( R1=H), en utilisant du dihydropyranne en milieu dichlorométhane anhydre ou un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofuranne en présence d'une quantité catalytique d'acide para-toluène sulfonique. La lactone (VII) est ensuite réduite par du diisobutylaluminium dans le toluène àaOOC et le lactol ainsi obtenu (Rdt 95%) est traité par le sel disodique de l'acide 5-triphénylphos phoniopentanoique dans le DMSO anhydre. On obtient ainsi (VIII) Ce dernier composé, par oxydation chromique de Jones donne (IX). L'hydrolyse de (VIII) et de (ifs) donne le composé de formule générale (I) dans laquelle ru et RI sont l'hydrogène Re est soit alpha-OH soit une cétone etCaHb est C5Hll. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et n'ont aucun caractère limitatif EXEMPLE 1 : Préparation du composé (m) lg du composé (II) est dissout dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 0,2 cm3 d'eau et 20g de tétrafluororure de soufre. On agite pendant 10 heures à 200 dans un autoclave en acier inox, avec revêtement en cuivre. Après ouverture de l'autoclave cn évacue les matières volatiles dans une solution avec une solution à 10% de bicarbonte de potassium alcaline. On reprend par 30 cm3 de chlorure de méthyléne et lave/ seche ensuite la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium, concentre à sec sous pression réduite et obtient le composé (III) que l'on purifie par chromatographie. EXEMPLE 2: Préparation du composé IV) Hydroaénolyse de l'éther benzylique. Une solution ( 400 mg) de ( III) dans un mélange acétate d'éthyle - éthanol (2/1) contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique 0,01 N est hydrogénée à 200 pendant 5 heures. On traite ensuite par une solution de bicarbonate de sodium à 10% , décante, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi llal- cool ( IV) avec un rendement auantitatif. EXEMPLE 3 : Préparation du composé (V)~ On prépare 5,5g de complexe anhydride chromique dipyttdine auquel on ajoute 9g de Célite et 16 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 00. Sous agitation on ajoute 450 mg du composé (IV) solubilisé dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. Après agitation à 0 C pendant 15 minutes on ajoute 10g de sulfate acide de sodium en maintenant l'agitation à 00 pendant 15 minutes. Après filtration on concentre sous vide à OOC. L'aldéhyde (V) obtenu est utilisé tel quel pour la suite EXEMPLE 4 : Préparation du composé (VI) On alkyle (V) en milieu diméthoxy éthane ( 30 cm3) additionné d'hydrure de sodium à 508 dans l'huile . On ajoute ensuite 300mg de diméthyl-2-oxo-heptylphosphonate de sodium dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. Après agitation pendant 20 minutes on ajoute l'aldéhyde (V) en solution dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. Après agitation pendant 2 heures en atmosphère d'Argon, on neutralise avec de l'acide acétique, et distille le solvant sous viae a La / t ambiante. Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince. On obtient ainsi (VI). EXEMPLE 5 - Obtention du composé (VIII) Réduction de la lactone (VI) et alkylation du lactol obtenu. La lactone (VI) ( 100 mg) est mise en solution dans du toluène anhydre ( 4 cm3). On refroidit à -600C puis on ajoute, sous atmosphère d'Argon, une solution de 0,40 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène ( 2 cm3 dans 6 cm3 de toluène), On agite à -600 C pendant 15 minutes. On décompose ensuite l'excès de réactif par addition de méthanol. On agite ensuite à la température ambiante, puis cn ajoute de l'éther, puis filtre. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide. Le résidu est le lactol que l'on alkyle immédiatement. On dissout 300 mg de bromure de 4-carboxy butyl-triphénylphosphonium dans 0,7 cm3 de pMSO anhydre On ajoute ensuite une solution de 0,7 cm3 de diméthyl-sulfoxyde de sodium obtenue à partir de 0,9g d'hydrure de sodium dissous dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffés pendant 50 minutes à 700C en atmosphère d'Azote ou d'Argon. A cette solution obtenue on ajoute le lactol ( 90 mg) dissout dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde. On agitependant 15 heures sous atmosphère d'Azote ou d'Argon,puis on distille le diméthyl.sulfoxy- de sous vide à 35"C. Après addition d'eau, on lave avec un mélange d'acétate d'éthyle et dléther. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide oxalique jusqu'à pH2 et on extrait avec un mélange n-pentane-éther (1/1) . On lave ensuite la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche , filtre et distille le solvant pour obtenir 80 mg de l'acide (VIII). EXEMPLE 6 - Préparation du composé (IX) Acide (VIII) est mis en solution dans l'acide acétique aqueux (2/1) . On agite pendant 3 heures à latempérature ambiante, puis on concentre sous vide, sans chauffer. On reprend ensuite par de l'acétate d'éthyle et redistille le solvant sous vide poussé. Cette opération est repayée jusqu'à l'élimination de toute trace d'ecide acétique.On purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient ainsi le composé (IX) répondant à la formule générale (I) dans laquelle #R = H #et # R1 # -CaHb= C5H11 et t R2 = alpha-OH EXEMPLE 7 - Préparation du composé (X) A une solution de 100 mg du composé (VIII) dans 10 cm3 d'acétone et refroidie à - 13 , on ajoute 0,2 cm3 de réactif de Jones ( anhydride chromique et acide sulfurique concentré). On agite pendant 2 heures, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau, lave la couche organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. Le résidu est ensuite traité par de l'acide acétique aqueux comme dans l'exemple 6. On obtient ainsi l'acide (X), que l'on purifie par chromatographie en couche mincie. REVEND ICAT IONS I - Composés de formule (I) dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal ammonium ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non; R2 est un groupement cétone, alpha-hydroxy ou bêta-hydroxy. - CaHb correspond aux formules de -C2H5 jusqu'à - C8H17. 2- Composés de formule (III). 3 - Composés de formule (IV) 4 - Composés de formule (V). 5 - Composés de formule (VI). 6 - Composés de formule (VII). 7 - Composés de formule (VIII). 8 - Composés de formule (îk > ( 9 - Composés de formule (X). 10 - Procédé deproduction des composés (III) par difluoration du composé (II). Il - Procédé de production des composés (IV) par hydrogénolyse de ( III) obtenu selon la revendication 10; 12 - Procédé de production des composés (V) par oxydation de (IV) obtenu selon la revendication 11. 13 - Procédé de production des composés (VI) par action du diméthyl-2-oxo-heptylphosphonate de sodium sur les composés (V) obtenu selsn la revendication 12. 14 - Procédé de production des composés ( VII) éthers tetrahy- dropyranniques de (VI) obtenus selon la revendication 13. 15 - Procédé de production des composés ( VIII) par réduction de (VII) obtenu selon 14, suivie d'une aAkylation. 16 - Procédé de production des composés (IX) par coupure du groupement tétrahydropyrannylé de (VIII), obtenu selon la reven diction 15. 17 - Procédé de production des composés ( X) par oxydation de Joobtenu selon la revendication 15 nes sur les composés (VIII)/ suivie d'une coupure du groupement tétrahydropyrannylé. 18 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés de la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique.