FR 2400032 A1 19790309 FR 7834348 A 19781206 La presente invention concerne de nouveaux derivés des macrolactones utilisables comme intermédiaires pour la production des nouveaux antibiotiques de la série des macrolides et aussi un nouveau procédé de production de dérivés de macrolactones en libérant des radicaux sucres des antibiotiques de la série des macrolides. Les antibiotiques de la serie des macrolides qui sont largement utilisés pour le traitement des maladies provoquées par divers micro-organismes, sont composés d'un radical aglycone et de radicaux sucres On a essayé d'améliorer le spectre antimicrobien, l'activité antimicrobienne et l'effet médicinal des antibiotiques de la série des macrolides en transformant le radical sucre de ceux-ci en un autre radical sucre. d'autres antibiotiques de la série des macrolides ou en les dérivés de ceux-ci ou en d'autres résidus sucres qui n'étaient pas encore connus dans les antibiotiques de la série des macrolides'ou en les dérivés de ceux-ci ou de plus en d'autres substituants que des sucres.Cependant, lorsque le groupe aldéhyde et le groupe hydroxyle se trouvent dans des sites -stériquement proches l'un de l'autre sur l'aglycone des antibioti oueds de-la série des macrolides,un acétal est formé dans la molecule de l'aglycone, ce qui le stabilise après élimination du radical sucre et provoque des difficultés pour introduire dans celui-ci le nouveau radical sucre désiré ou d'autres substituants. En conséquence, on a cherché à mettre au point un procédé capable de libérer une partie ou l'ensemble des radicaux sucres desdits antibiotiques de la série des macrolides pour produire des intermédiaires qui sont utilisables pour la production de nouveaux antibiotiques de la série des macrolides en introduisant de nouveaux radicaux sucres ou de nouveaux substituants. A la suite de diverses recherches pour surmonter le problème ci-dessus, on a découvert des dérivés des aglycones des antibiotiques de la série des macrolides dans lesquels de nouveaux sucres ou de nouveaux substituants peuvent être facilement introduits sans former un acétal intramole-culaire. Par exemple, conformément à l'invention, on obtient le dé- rivé d'un composé macrolide représenté par la formule générale (1) dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe RO #; R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle ; R R représente un groupe aldéhyde protégé par un acétal ou un thioacétal cyclique ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; R représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 represente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;R6 repréesente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, --- représente une simple liaison ou une double liaison ; ---- represente une simple liaison, une double liaison ou un groupe oxirandiyl-2,3 et ---.-signifie que le noyau de macrolactone forme un noyau à 16 éléments ou un noyau à 17 éléments. De plus, la présente invention a pour objet un procédé de production de dérivés du composé macrolide décrits ci-dessus repré- sentes par la formule générale (1) qui consiste à faire réagir le composé macrolide représenté par la formule générale (2) dans laquelle B représente un groupe acylmycarosyloxy R7 reprêsen- te un groupe acyle ; et A ; RL ;RJi R4 ; R; R6 ; @@@; ---- ; et -.- - ont la même signification que dans la formule générale (1) avec un diol , un dithiol ou un mercapto-alcool en présence d'un acide organique.l Comme composés rentrant dans le cadre de la présente invention, il y a des antibiotiques de la série des macrolides tels que les Lcucomycines, les Tétrahydroleucomycines, la Josamycine, le groupe YL-704, le groupe SP-837, les Espinomycines, les Spiramycines, les Malidomycines, les Carbomycines, la Tylosine, l'Angoramycine, les Cirramycines, la Rosamycine, la M-4365G2, etc., dont un radical sucre a été libéré et dont les groupes aldéhydes ont été protégés par un acétal ou un thioacétal cyclique, Comme réactifs réactionnels utilisables pour former les acétals cycliques ou les thioacétals cycliques dans la présente invention, on connais les diols tels que l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le propane-1,3-diol, le butane-2,3-diol, etc.; des dithiols tels que l'éthane-l,2-dithiol, le méthyl-2-propane- 1,3-dithiol, etc., et les mercapto-alcools présentant à la fois un groupe hydroxyle et un groupe mercapto tels que le mercaptôéthanol, le mercaptopropanol, etc.De plus, comme groupe aldéhyde protégé former réaction avec le groupe aldéhyde, à savoir l'acétal cyclique, le thioacétal cyclique, etc., il y a le groupe dioxolan 1,3-yl-2, le groupe dithiolan-1,3-yl-2, le groupe dithian-1,3-yl-2, le groupe oxathiolan-1,3-yl-2, etc. De plus, des exemples-de groupe alcoyle inférieur-et de groupe acyle dans les matériaux de départ et dans les produits recherchés par l'invention sont le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe butyryle, le groupe isobutyryle, le groupe isovaléryle, etc. La réaction objet de l'invention est représentée par la formule réactionnelle suivante dans les formules ci-dessus, A, B, R , R , RJ , R , RD et Rt ont la même signification que ci-dessus. Le procédé de l'invention, pour assurer la protection du groupe aldéhyde est effectué en faisant réagir le matériau de départ de formule (2) et un dialcool, un dithiol, ou un mercaptoalcool en présence d'un acide organique dans un solvant organique anhydre tel que, par exemple, l'acétonitrile, le chloroforme etc. La réaction s'effectue à température ambiante, sans chauffage. Des exemples de l'acide organique utilise dans cette réaction sont l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, etc. Dans la réaction du procédé , le groupe B est libéré et est en même temps transformé en groupe -OH. Le produit réactionnel de formule (1) formé est isolé du mélange réactionnel et purifié par des procédés usuels tels que l'extraction, la chromatographie sur colonne, la chromatographie sur couche mince, etc. Les composés de formule (1) sont des composés nouveaux et sont utilisables de manière intéressante comme intermédiaires pour produire divers antibiotiques de la série des macrolides. En particulier, du fait que le composé de formule (1) possède un des deux radicaux sucres présents habituellement dans les antibiotiques de la série des macrolides, le composé est utile pour étudier la relation entre la structure chimique et l'activité médicale et contribuera à la découverte de nouveaux autres antibiotiques et il a en plus comme mérite que d'autres radicaux sucres, etc. peuvent industriellement être introduits facilement dans le composé. Par exemple, le composé de formule (1) peut être mis en réaction avec le compost représente dans la formule (3) en présence d'un agent de bromuration et le produit peut ensuite être transformé en un nouveau antibiotique en éliminant le groupe protecteur du groupe aldéhyde. La réaction est représentée par le schéma réactionnel suivant Le composé de formule (4) présente la caractéristique structurelle d'avoir un atome de brome en position 2 du radical mycarose de la Carbomycine B et présente une activité antimicrobienne excellente contre diverses bactéries gram-négatives.Par exemple, le résultat de la comparaison des activitésantimicrobien- nesdu composé de formule (4) et de cellesde la Carbomycine B montre que le composé de formule (4) présente des activitantimicrobiennes environ deux fois supérieure à cella de la Carbomycine B envers le Streptococcus aureus NBJ, le Corynébactérium bovis 1810, 1' Escherichia coli NIHJ, le Klebsiella pneumoniae PCI 602, etc. Comme agent de bromuration utilisé dans cette réaction, on peut utiliser la dibromo-1,3-diméthyl-5,5-hydantolne, le Nbromosuccinimide, le N-bromophtalimide, le N-bromoacétamide, etc., et l'agent de bromuration est habituellement utilisé en une quantité stoichiométrique pour des quantités équimolaires du composé de formule (1) et du composé de formule (3). La réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique anhydre et des exemples des solvants préférentiels sont l'acétonitrile, le benzène, l'éther éthylique, le dimêthylsulfoxyde, etc., ou des mélanges de ceux-ci La température de réaction est inférieure à la température ambiante et, en particulier, des températures de OOC à -200C conviennent.La durée de la réaction est contrôlée en fonction des propriétés du solvant et de l'agent de bromuration employés mais est comprise convenablement entre 10 minutes à 48 heures. Le produit réactionnel de formule (4) est isolé et purifié par les procédures d'isolement usuelles. EXEMPLE 1 Dans 25 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 5,14 g (6,23 millimoles) de Carbomycine B et après avoir ajouté à la solution 25 ml d'éthylèneglycol anhydre, 1,60 g (9,30 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage à température ambiante puis le milieu a été laissé au repos pendant 1 heure. Après achèvement de-la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 800 mg (9,52 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, le mélange réactionnel a été versé ensuite dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 250ml d'acétate d'éthyle.Les couches d'acétate d'éthyle récupérées ont été combinées, lavées deux fois chaque fois avec 100ml et ensuite une fois avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrées jusqu'à siccité. Le concentrat a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne remplie avec 300 mg d'un gel vendu sous la marque "Wako gel C 200" et un mélange 2 : I : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol comme solvant de développement Tout d'abord ûn a sorti de la colonne des fractions contenant de l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside (quantité brute 1,65 g) puis ensuite 2,87 g du produit recherché à savoir la Demycarosyl Carbomycine B.Le produit a été reprécipité à partir drun mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 2,56 g (rendement 64,1 t) du produit recherché sous forme d'un solide incolore, l'acétate d'éthylène de Demycarosyl Carbomycine B. Les propriétés physico-chimiques du produit sont indiquées ci-dessous; (i) Point de fusion 102-106 C. (ii) [&alpha;]16 + 13 (C 1,3, chloroforme) D (iii) Valeur Rf 0,35 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice, Solvant de développement : mélange solvant 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol). (iv) Analyse élémentaire pour C32H51NO12 C E N Calculée : 59,89 % 8,01 % 2,18% Trouvée : 59,84 % 7,91 % 2,06 %. (v) U.V. max. 279 n.m. ( 23000, méthanol) (vi) Sprectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), 6(ppm). 2,02 (s, 3H, 3-OAc), 2,51 (s, 6H, 3,59 (s, 3H, 4-OMe), 3,82 (m, 4H, 6,3 (d, 1H, J = 8,0, 10-H). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (CHCl3), cm 1 3600, 3450(-OH), 2970(-CH3), 2930 (-CH2-) 2890(--H). De plus, l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside dans le premier effluent a été purifié en le soumettant à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne remplie avec 165 g d' un gel commercialisé sous la marque "Wako gel C-300"et un mélange 3 : 1 de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement, pour fournir 1,54 g (85,7%) d'une partie de mycarose sirupeuse présentant la formule structurelle suivante : Les propriétés physicochimiques du produit étaient les suivantes (i) La321 - 600 (c.1,0 , chloroforme) D (ii) Valeur Rf 0,26 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice, Solvant de développement : mélange 3 : 1 benzène-acétone) 0,32 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice ; solvant de développe ment : mélange 3 : 1 chloroforme acétone) (iii) Analyse élémentaire pour C14H2606 : C H Calculée : 57,91 % 9,03 % Trouvée : 58,06 % 8,83 %. EXEMPLE 2 Dans 25 ml d'acetonitrile anhydre ont été dissous 5,5 g (6,23 millimoles) de propionyl-9-josamycine (poids moléculaire 883) et après avoir ajouté à la solution 25 ml d'éthylèneglycol anhydre, 1,60 g (9,30 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage à la température ambiante puis le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 800 mg (9,52 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et extrait deux fois, chaque fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle Les couches d'acétate d'éthyle récupérées ont été combinées, lavées deux fois avec 100 ml et une fois avec 50ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées jusqu'à siccité pour fournir 5,9g de produit brut Ensuite, 3,0g du produit brut ainsi obtenu ont été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne remplie avec 150g de "Wako gel C-200" et un mélange présentant un rapport en poids de 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol comme éluant. Tout d'abord, on a extrait de la colonne l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside et ensuite des fractions contenant de l'acétal d'éthylène de demycarosylpropionyl- 9 -josamycine. Ce dernier a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice (remplie avec du "Wako gel C-200" en utilisant un mélange 6 : 1 d'acétate d'éthyle et de méthanol comme éluant), concentré jusqu'à siccité et reprécipité à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour fournir 590 mg de poudre blanche d'acétal d'éthylène de démycarosylpropionyl- 9 -josamycine. Les propriétés physicochimiques du produit sont indiquées ci-dessous (i) Valeur Rf 0,22 (Chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développe ment : mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle-acétone-éthanol) ; (ii) Spectre de résonance magnétique nucleaire (CDCl@, TMS) , #(ppm) 2,09 (3H, s, OCOCH3) , 2,52 (6H, s, 3,56 (3H, s, -OCH3), 0,99 (3H, d, J = 6,0, > CHCH3) 1,11 (3H, t, J = 8,0 -CH2CH3) 1,28 (3H, d, J = 6,0 -CH-CH3) O- 1,30 (3H, d, J = 6,0 -CH-CH3) O 3,81 (2H, m, -OCH2CH2O-) 3,96 (2H, m, -OCH2CH2O- (iii) Spectre de masse : m/e 699 (M+). EXEMPLE 3 Dans 2,5 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 525 mg (0,62 millimole) de Spiramycine I et après avoir ajouté à la solution 2,5ml d'éthylèneglycol anhydre, 160 mg (0,93 millimole) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage à température ambiante et le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 80mg (0,95 millimole) d'hydrogénocarbonate de sodium, versé dans 15 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogênocarbonate de sodium et extrait deux fois, chaque fois avec 25 ml d'acetate d'éthyle.Les couches d'acétate d'éthyle réoupérées ont été combinées, lavées deux fois chaque fois avec 10 ml et une fois avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées jusqu'à sicoité (quantité brute 570mg). Ensuite, 570 mg du produit brut ont été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle , d'acétone et d'ethanol comme éluant. Tout d'abord, on a obtenu à partir de la colonne les fractions contenant de l'hydroxyéthyl-2'-nycaroside et ensuite les ractions contenant l'acétal d'éthylène de démycarosylspiromycine i Ces dernières fractions ont été combinées et concentrées, purifiées par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 6 z l d'acétate d'éthyle et de méthanol et reprécipitées à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour fournir la poudre blanche d'acétal d'éthylène de déuycarosyîspira- mycine I. Le produit présentait une valeur Rf de 0,18 par une chromatographie sur couche mince de gel de silice (plaque pré-endui- te (Gel Kiesel 60 F-254), solvant de développement : un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol). De plus, les spectres de résonance magnétique nucléaire (CDCl3), 6 (ppm) du produit étaient les suivants : 2,20 (6H, s, 2,45 (6H, s, 3,52 (3H, s, -OCH3), 0,98 (3H, d, J = 6,0, -CHCH3), 1,18 (3H, 1,20 (3H, d, 1,24 (3H, d, 3,73 (4H, m. -OCH2CH2O i. Dans l'hydrolysat obtenu par le traitement avec de l'acide chlorhydrique à 1% pendant 10 heures, le mycarose n'a pu être détecté par une chromatographie sur couche mince. De même, dans les spectres de résonance magnétique nucléaire 9,86 ppm (1H, s, -CHO) avait disparu et 3,73 ppm (4H, m, -OCH2CH2O) apparaissait d'une manière nouvelle. EXEMPLE 4 Dans 9,7 ml d'un mélange 1 : 1 de benzène anhydre et d'acétonitrile ont été dissous 477 mg (0,744 millimole) d'acétoxy- 3-(didésoxy-3,6-diméthylamino-3-ss-D-flucopyranosyloxy)-5-(dioxolan1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10,12olide-15 et 169,6 mg (0,744 millimole) de o-isovaléryl-4-mycaral et ensuite 106,4mg (0,372 millimole) de dibromo-1,3-diméthyl-5,S- hydantoine ont été ajoutés à la solution, sous brassage, à -200C, suivi d'un brassage supplémentaire pendant 4 heures a la température ambiante.On a laissé le mélange réactionnel revenir à latempérature ambiante et il a été conconcentré sous pression réduite, Le résidu a été dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution a été lavée deux fois, chaque fois avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 15g de "kJako gel C-300 et un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement, ce qui a donné 89,7 mg d'un produit réactionnel brut. Le produit a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 2g de "Wako Gel C-300" et un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement et purifié à nouveau par une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 6ml de "Séphadex LH 20" et un mélange 4 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle.Le produit a été recristallisé à partir d'un mélange d'éther et de n-hexane pour fournir 72 mg (rendement 10,2%) du produit de la réaction, à savoir 1 'acétoxy-3- [didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-iso- valéryl-4-C-méthyl-3-&alpha;-L-altropyranoxyl)-4-diméthylamino-3-ss-D- glycopyranosyloxy]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl8-oxo-9-hexadécadièn-10,12-olide-15. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Point de fusion 194-1960C. (ii) [&alpha;] 16 - 18 C (C, 1,2, chloroforme). D (iii) Valeur Rf : 0,29 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange I : 1 benzène-acétate d'éthyle.) (iv) Analyse élémentaire pour C44H70NO16Br C H N Calculée : 55,69 % 7,44 t 1,48 % Trouvée : 56,02 % 7,52 % 1,58 %. (V) U.V. max 279 mm (#, 23.000) (solfant : méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), o(ppm) 0,99 (d, 6H, J = 6,0 -CH2CH(CH3)2), 2,51 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,80 (m, 4Hj 3,9~(m, 1H, H-5"), 3,98 (d, 1H, J = 0,9, H-2"), 5,22 (d, 1H, J = 0,9, H-1"). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (CHCl3) cm 3600 et 3450 (-OH), 2970 (-CH3), 2930 (-CH2-), 2890 De plus, la chromatographie sur colonne ci-dessus a été poursuivie en utilisant un mélange 6 : 3 : 2 de dichlorméthane, éthanol et acétate d'éthyle à la place du solvant de développement utilisé dans la procédure ci-dessus, le produit solide obtenu à partir de l'effluent a été dissous dans 7 ml d'acétate d'éthyle et la solution obtenue a été lavée avec 2 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 2 ml d'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré jusqu'à siccité.La résidu solide obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 38g de "Wako gel C-300" et un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'acétone, ce par quoi on a récupéré 314 mg du matériau de départ (rendement 65,8%). EXEMPLE 5 Dans un bain d'eau glacée ont été immergés 37t9 mg (0,0399 millimole) du produit obtenu dans l'Exemple 4, à savoir de l'aceto- xy-3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-siovaléryl-4-C méthyl-3-&alpha;-L-alttonyranosyl)-4-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyl- oxy]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9 hexadécadièn-10,12-olide-15 et apres avoir ajoute à celui-ci 0,23 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique refroidie au préalable avec de l'eau glacée, le mélange a été brassé pendant 15 minutes. Au mélange ont été ajoutés 310 mg (3,69 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, et ensuite le mélange résultant a été brassé pendant 15 minutes. Le mélange résultant a été extrait successivement avec 4ml et 2 ml de chloroforme et les extraits ont été combinés et lavés avec 2ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide. Le résidu a été tout d'abord soumis à une chromato graphie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 2,5g de ?Wako gel C-300" et un mélange 1 I de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement et soumis ultérieurement à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 6 ml de "Séphadex LH-20" et un mélange i : 1 de benzène et d'acé- tate d'éthyle comme solvant de développement.En recristallisant le produit réactionnel à partir d'un mélange d'éther et de n-hexane, on a obtenu 32,5 mg (rendement 90%) de cristaux en rosette d'acetoxy- 3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-isovaléryl-4-C-méthyl 3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyloxy] 5-formylméthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10,12-olide15. Les propriétés physicochimiques du produit réactionnel sont les suivantes (i) Point de fusion 172-1740C. (ii) [&alpha;] 2 - 200 (c, 1,0 , chloroforme) (iii) Valeur Rf t 0,34 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développe- ment : mélange 1:1 benzene-acétate d'éthyle) (iv) Analyse élémentaire pour C42H66NO15Br : C H N Calculée : 55r75 % 7,35 % 1,54 % Trouvée : 55,94 % 7,38 t 1,49 , (v) UV. max 279 nm (E, 23.000) , (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,98 (d, 6H, J = 6,0, -CH2CH(CH3)2) 2,50 (s, 6H, -N(CH3)27, 3,98 (d, 1H, J = 0,9, H-2"), 5,18 (d, 1H, J = 0,9, H-1"), 6,29 (d:, 1H, J = 8,0, H-10), 9,56 (s, 1H, -CHO). (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm 1 3600 et 345Q (-OH), 2960 (-CH3), 2930 (-CH2-), 2890 (-C-H), 1725 (-O-C-), 1665 (O=#). EXEMPLE 6 Dans 9,7 ml d'un mélange 1 : 1 déacétonitrile et de benzène ont été dissous 750 rng (1,10 milllmoles) d'acétoxy-3- [didésoxy-3,6-diméthylamino-3-ss-p-glycopyranosyloxy]-5-(dioxolan1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10,12olide-15 et 266 mg (1,10 millimoles) d'O-isovaléryl-4-cladinal et après avoir ajouté à la solution 157 mg (0,55 millimole) de dibromo1,3-diméthyl-5,5-hydantoïne à -20 C, on a laissé la température du melange revenir à la température ambiante en une durée de 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression reduite et le concentrat a été transféré à un tunnel de séparation avec 20 ml d'acétate d'éthyle Le mélange a été lavé deux fois, chaque fois avec 5 mi d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite deux fois, chaque fois avec 5 ml seau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 10 g de "Wako gel C-300" et un mélange 5: 1 de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement pour fournir 460 mg d'unoduit réactionnel brut. Le produit a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargee avec 28 ml d'"Amberlite CG 50 {H )" et de méthanol comme solvant de développement pour adsorber le produit, les impuretés ont été éliminées par élution avec 70 ml de méthanol, puis le produit a été élué avec une solution mêthanolique 0,2N d'acide acétique et l'étluat a été concentré.Le résidu obtenu sous forme d'acétate a été dissous dans 5 mi d'acétate d'éthyle, la solution a été lavée avec 2 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéocarbonate de sodium et ensuite deux fois, chaque fois avec 1 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression- réduite pour fournir 157,5 mg de produit réactionnel purifié. Le produit purifié a été purifié à nouveau par une chroma tograchie sur colonne utilisant une colonne à gel de silice chargée avec 16g de "Wako gel C-300" et un mélange 5 : I de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement, pour fournir 142 mg (rendement 13,5%) d'acétoxy-3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo 2-O-isovaléryl-4-O-méthyl-3-C-méthyl-3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4- diméthylamino-3-ss-D-glucopyranosyloxy]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)métyl 6-methoxy-4-methyl-8-oxo-9-hexadecadièn-10,12-olide-15s Le produit obtenu par reprêcipitation à partir d'un mélange d'éther et d' hexane présente les propriétés physicochimiques suivantes : (i) Point de fusion 108-113 C. (ii) [&alpha;]16 -24,5 (C, 1,0, chloroforme). D (iii) Valeur Rf : 0,35 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de develop pement : melange 5 : 1 chloroforme acétone). (iv) Analyse élémentaire pour C45H72N016Br C H N Calculée : 56,13 % 7,54 % 1,45 % Trouvée ; 55,89 % 7,55% 1,38%. (v) UV. max 279 nm (E, 23.000) (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,96 (d, 6H, J = 6,Q, -CH2CH(CH3)2), 1,34 (d, 3H, J = 5,0,-CH3-6"), 2,54 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,60 (s, 3H, -OCH3-4), 3,78 (m, 4H, ,5,17 (d,lH,J = 0,8, H-1"). (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm-1 3400 (OH), 2960 (CH3) , 2930 (-CH2-) r 2890 EXEMPLE 7 A 44,4 mg (0,0462 millimole) du produit réactionnel obtenu dans l'Exemple 6 a été ajout 0,27 ml d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacetique à 90% sous refroidissement à la glace et, apres brassage du mélange pendant 15 minutes, le mélange a été neutralisé par addition de 358 mg d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. De plus, le produit a'été complètement neutralisé en y ajoutant 2 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait trois fois, chaque fois avec 2 ml d'acétate d'éthyle, Les extraits ont été combinés, laves trois fois, chaque fois avec Imi d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargee avec 5 g de uwako gel C-300" et un mélange 5 : 1 de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement pour fournir 38,6 mg (rendement 91,0%) d'acétoxy-3- [didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-isovaléryl-4-O-méthyl-3-C méthyl-3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4-dim6thylamino-3-ss-D-glucopyransyl- oxy-]-5-formylméthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10, l2-olide-15. Le produit obtenu par reprécipitation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane présentait les propriétés physicochimiques suivantes : (i) Point de fusion 118-122 C. (ii) [&alpha;]16 - 40,90 (C, 1,0, chloroforme). (iii) Valeur Rf : 0,37 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 5 : I chlo roforme-acétone). (iv) Analyse élémentaire pour C43H68NO15Br : C H N Calculée : 56,20 % 7,46 % 1,52 % Trouvée : 55,97 % 7,38 % 1,49 %. (v) U.V. max 279 nm (#. 23.000) (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,98 (d, 6H, J = 6,0, CH2CH(CH3)2, 2,58 (s, 6H, N(CH3)2) 3,60 (s, 3H, -OCH3-4), 4,24 ~ ta, 1H, J = 0,8, H-2"), 5,16 (d, 1H, J = 0,8, H-1"), 6,3 (d, îH (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) cm-1 3450 (-OH), 2960 (-CH3), 2930 (-CH2-), R E V E N D i C A T i O N S 1.- Un procédé de production d'un dérivé macrolide représenté par la formule générale (1) dans laquelle A représente un groupe carbonyle on un groupe RO # R représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle ;R représente un groupe aldéhyde protégé par un 2 acétal ou un @@@@@ cyclique ' R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; R3 représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxymêthyle ou un groupe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe methoxy ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; ~--- représente une simple liaison ou une double liaison; ---- représente une simple liaison ou une double liaison ou un groupe oxiran-diyl-2,3 ; et -.--signifie que le noyau de macrolactone forme un noyau à 16 éléments ou un noyau à 17 éléments carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé macrolide représenté par la formule générale (2') dans laquelle R7 représente un acyle ; et A, R, R3, R4, R5, R6, r - - - ont la même signification que dans la formule ci-dessus avec un dialcool, un dithiol ou un mercaptoalcool en présence d'un acide organique. 2.- Un dérivé dtun composé macrolide représenté par la formule générale (1) dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe RO - R représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle ; R1 représente un groupe aldéhyde protégé par un acétal ou un thioacétal cyclique ; R represente un atome d1 hydrogène ou un groupe acyle ; R3 représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 eprésente un atoms d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle ou un gourpe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe mêthoxy ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; ~ représente une simple liaison ou une double liaison ; ---- représente une simple liaison, une double liaison ou un groupe oxiran-diyl-2,3 ; et signifie que le noyau de macrolactone forme un noyau à 16 éléments ou un noyau à 17 éléments.