FR 2390160 A1 19781208 FR 7814296 A 19780512 La présente invention se rapporte à des agents antiinflammatoires pour produits cosmétiques, en particulier pour produits anti-solaires. Ces agents anti-inflammatoires sont des esters hydroxy cinnamiques particuliers. La demanderesse a en effet trouvé que les esters oligohydroxy-cinnamiques répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 > R2 représente un groupe alkyle en C1-C8, un groupe phényle, benzyle ou cyclohexyle et n est un nombre égal à 1 > 2 ou 3 convenaient remarquablement à l'utilisation comme agents anti-inflammatoires dans des produits cosmétiques. Les esters selon l'invention ont un intérêt tout particulier en tant qu'agents anti-inflammatoires dans les produits antisolaires. Lorsqu'on les utilise dans des produits destinés à protéger contre les coups de soleil, les agents anti-inflammatoires selon l'invention sont de préférence combinés à des substances usuelles filtrant les rayons ultraviolets. Comme les esters selon l'invention exercent une certaine absorption dans la région ultraviolette aux environs de 300 nm - les esters p-hydroxy-cinnamiques en particulier absorbent fortement dans la région de 310 à 320 nm - ils peuvent servir en meme temps de filtres à ultraviolet en utilisation prophylactique, le cas échéant à l'état de mélange de plusieurs esters hydroxy-cinnamiques. Par contre, les esters o-hydroxy-cinnamiques se distinguent tout particulièrement par leur efficacité anti-inflammatoire dans le cas de coups de soleil. Les esters hydroxy-cinnamiques à utiliser conformément à l'invention comme agents anti-inflammatoires peuvent entre préparés par des procédés connus en soi. Ainsi, par exemple on peut les obtenir à partir des acides hydroxy-cinnamiques et des alcools correspondants par estérification en présence d'un agent déshydratant, tel que l'acide sulfurique, ou avec élimination azéotropique de l'eau formée.Un autre mode opératoire consiste à condenser les benzaldéhydes portant les substituants correspondants avec des monoesters maloniques. L'alcoolyse des coumarines correspondantes à l'aide d'un alcoolate convient tout spécialement à la synthese des esters o-hydroxy cinnamiques Parmi les composés à utiliser selon l'invention, on citera par exemple les o-coumarates de méthyle, d'éthyle, de propyle, d'isopropyle, de butyle, d'isobutyle, de sec-butyle, de tert-butyle, de l-pentyle, de 2-pentyle, de 3-pentyle, de 2,2-diméthylpropyle, d'hexyle, de cyclohexyle, d'heptyle, d'octyle, de 2-éthylhexyle, de benzoyle, de phényle, les m-hydroxy-cinnamates d'éthyle, de propyle, d'isopropyle, de 2-éthylhexyle, les p-hydroxy-cinnamates de méthyle, d'éthyle, de propyle, de butyle, d'octyle, de benzyle, le 3-méthyl-2-hydroxy-cinnamate de méthyle, le 4-méthyl-2-hydroxycinnamate de propyle, le 5-méthyl-2-hydroxy-cinnamate de tert-butyle, le 3-éthyl-2-hydroxy-cinnamate de méthyle, le 4-butyl-2-hydroxy-cinnamate d'éthyle, le 5-propyl-2-hydroxy-cinnamate d'octyle, les 2,4-dihydroxy-, 2,5dihydroxy-, 2,6-dihydroxy-, 3,4-dihydroxy-, 3,5-dihydroxy-, 2,4-dihydroxy-3méthyl-, 2,4-dihydroxy-5-méthyl, 2,4-dihydroxy-6-méthyl, 2,3-dihydroxy-4méthyl-, 2,5-dihydroxy-4-méthyl, 2,5-dihydroxy-6-méthyl, 2,5-dihydroxy-4tert-butyl-, 3,4-dihydroxy-2-méthyl-, 2,4-dihydroxy-3-méthyl, 2,4-dihydroxy5-propyl-, 2,5-dihydroxy-4-éthyl, 2,3,4-trihydroxy-, 2,4,5-trihydroxy-, 2,4,6-trihydroxy-, 3,4,5-trihydroxy-cinnamates de éthyle, d'éthyle, de propyle, d'isopropyle, de butyle, de pentyle, d'hexyle, d'octyle. Pour son efficacité et ses facilités d'approvisionnement, le 3,4-dihydroxy-cinnamate d'éthyle a une importance particulière Les composés utilisés conformément à l'invention sont des substances incolores, cristallines ou liquides, qui se distinguent par une bonne activité anti-inflammatoire et une bonne tolérance physiologique, en particulier une bonne tolérance par la peau. Pour l'utilisation dans des produits anti-solaires destinés à protéger contre les coups de soleil, les esters hydroxy-cinnamiques selon l'invention sont mis en oeuvre de préférence en combinaison avec des substances usuelles filtrant les rayons ultraviolets, par exemple les p-aminobenzoates d'éthyle, de propyle, de butyle, d'isobutyle, de monoglycéryle, les p-dimethylaminobenzoates d'éthyle et d'amyle, les p-diéthylaminobenzoates éthyle et d'amyle, les esters p-méthoxy-cinnamiques, les esters p-aminoet p-dimRthylamino-cinnamiques , les salicylates de Eenthyle, d'homomenthyle, d'éthylèneglycol, de glycérol, de 2-éthylhexyle, de tert-butyle, de bornyle, de phényle, le sel de triéthanolammonium de l'acide salicylique, les anthranilates de menthyle et de bornyle, les p-méthoxy-cinnamates de 3-éthoxyéthyle, de 2-éthylhexyle, le p-acétamido-cinnamate d'isopropyle, la 2,2'-dihydroxy4,4'-diméthoxybenzophénone, la 2-hydroxy-4-méthoxybenzophénone, la 2-hydroxy4-n-octyloxybenzophénone, la 4-phénylbenzophénone, l'acide 2-hydroxy-4méthoxybenzophénone-5-sulfonique, le 4-phénylbenzophénone-2-carboxylate d'isooctyle, la 7-ethylamino-4-methylcoumarine, la 7,8- et la 6,7-dihydroxycoumarine, la 7-hydroxycoumarine, la 4-méthyl-7-hydroxycoumarine , l'acide 2-phénylbenzimidazole-5-sulfonique, le 3,4-diméthoxyphényl-glyoxylate de sodium, la butylbenzylidène-acétone, la benzylidène-acétophénone, le 3-benzylidène-D,L-camphre, le 3-(p-méthylbenzylidène)-D,L-camphre et l'acide urocaninique. Toutefois, du fait que les esters selon l'invention et en particulier les esters p-hydroxy-cinnamiques exercent une absorption dans l'ultraviolet, on peut également les utiliser, sans adjonction d'autres substances filtrantes pour les rayons ultraviolets, dans des produits destinés à protéger contre les coups de soleil, spécialement à l'état de mélanges d'esters o- et p-hydroxy-cinnamiques. Pour l'utilisation comme agents anti-inflammatoires, les esters hydroxy-cinnamiques selon l'invention peuvent Strie incorporés dans des produits cosmétiques liquides, pâteux ou solides, par exemple des solutions aqueuses, des suspensions aqueuses, des émulsions, des solutions dans des solvants organiques, des huiles, des pommades, des crèmes, des bâtons ou des poudres. Les produits cosmétiques peuvent servir aux applications les plus variées; on citera en particulier les lotions générales pour la peau à effet anti-inflammatoire, les lotions pour le rasage, les lotions et bittons contre piqures d'insectes, les poudres à raser, les poudres, crèmes ou lotions pour bébés et plus spécialement les produits anti-solaires aqueux, en émulsion, huileux ou piteux. Pour cette utilisation en tant qu'agents anti-inflammatoires, les esters hydroxy-cinnamiques selon l'invention sont mis en oeuvre en quantité de 0,001 à 10% et de préférence de 0,1 à 5% du poids total du produit cosmétique. Lorsque les esters hydroxy-cinnamiques selon l'invention sont utilisés dans des produits anti-solaires en combinaison avec des filtres à ultraviolets, ces derniers sont présents en quantité de 1 à 10% et de préférence de 2 à 6% du poids total du produit anti-solaire. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On décrira d'abord les esters hydroxy-cinnamiques utilisés dans les exemples d'application figurant ci-après A) 2-Hydroxy-cinnamate d'éthyle Ce composé est préparé comme décrit par H. Fries, W. Klostermann dans Liebigs Ann. Chem. 362, 11 (1908) par réaction de l'alcoolate de sodium avec la coumarine. Le composé obtenu fond à 84-86 C. B) 2-Hydroxy-cinnamate de propyle La préparation s'effectue par un mode opératoire analogue à celui indiqué sous A) et décrit par K. v. Aulas dans Liebigs Ann. Chem. 413, 266 (1917). Le composé obtenu fond à 68-70 C. C) 2-Hydroxy-cinnamate de butyle Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui décrit en détail par K.S. Kirkham et L.D. Hunter dans Ann. Appl. Biol. 55, 359 (1965), (C.A. 63, 13129 (1965)). Le composé obtenu fond à 90-920C. D) 2-Hydroxy-cinna,ate de tert-butyle Ce composé est également préparé comme décrit par K.S. Kirkham et L.D. Hunter (op.cit.). Le composé obtenu fond à 94-960C. E) 4-Hydroxy-cinnamate d'éthyle Ce composé a été préparé comme décrit par H. Freudenberg et G. Gerke dans Ber. dtsch. Chem. Ges. 84, 443 (1951) par condensation du 4-hydroxybenzaldéhyde avec le malonate de monoéthyle. Le composé obtenu fond à 81-830C. F) 3-Hydroxy-cinnamate d'éthyle Ce composé a été obtenu par un mode opératoire analogue à celui mentionné ci-dessus sous E), à savoir par condensation du 3-hydroxybenzaldéhyde avec le malonate de monoéthyle, comme décrit par H. Ley dans Z. phys. Chem. 94, 439 (1920). Le composé obtenu fond à 68-690C. G) 3 4-Dihydroxy-cinnamate d'éthyle Ce composé a été préparé par le mode opératoire décrit dans Journal fur praktische Chemise, volume 142 (1935), page 192 pour la préparation du 3,4-dihydroxy-cinnamate de méthyle, à savoir par simple estérification de l'acide 3 > 4-dihydroxy-cinnamique à l'aide de ltethanol. Le composé obtenu fond à 146-149 C. Les essais décrits ci-après mettent en évidence les propriétés anti-inflammatoires des composés à utiliser selon l'invention et leur aptitude à l'utilisation dans des produits cosmétiques, en particulier dans des produits anti-solaires. Dans ces essais, on a mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires des esters hydroxy-cinnamiques selon l'invention. On a d'abord procédé à des essais d'orientation concernant la toxicité des composés et permettant de fixer les doses à.utlliser dans les autres essais. Pour l'appréciation de l'aptitude des composés à combattre les inflammations provoquées par une brûlure solaire, on a exploité l'essai de la patte du rat tel que décrit par F. Kemper dans Arzneimittelforschung 10 (1960), page 777. On a provoqué l'oedème chez les animaux d'expérience par injection de 0,1 ml d'une solution de dextranne à 6% dans la patte postérieure droite à environ 5 mm de profondeur entre le deuxième et le troisieme orteil. Les animaux témoins n'ont subi que cette injection; aux animaux d'expérience, on a injecté ou administré per os, 30 min avant l'injection de la solution de dextranne, l'une des substances indiquées ci-après à la dose indiquée dans le tableau ci-après. On a mesuré le volume de la patte à l'aide de l'appareil électrique de mesure du volume décrit plus en détail par F. Kemper et G. Amelin dans Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin, 131 (1959), page 407. Les mesures ont été effectuées 30 min après l'injection de la solution de dextranne. A titre de comparaison, on a également mesuré dans tous les cas et au mEme moment le volume de la patte gauche non traitée. A partir des valeurs obtenues pour le gonflement chez les animaux traités par l'agent anti-inflammatoire et chez les animaux non traités 30 min apres l'injection de dextranne, on a calculé le taux d'inhibition de l'oedème en Z du gonflement constaté chez les animaux n'ayant pas reçu de substance antiinflammatoire. On a également exploité la méthode dite par amputation de la patte du rat, décrite par C.ll. Winter dans J. of pharmac. and experiment. Therap. volume 141 (1963), page 369. Dans cet essai, les animaux d'expérience sont sacrifiés 3 h après l'injection de la substance déclenchant 1' inflam- mation et on pèse les pattes. La substance qui déclenche l'inflammation est la carragheenine. L'inhibition du développement de l'oedème de la patte du rat par la substance anti-inflammatoire administrée par voie orale 1 h avant le déclenchement de l'inflammation sert de mesure de l'efficacité et est exprimée en Z. L'expérience générale montre que les résultats obtenus dans les essais sur la patte du rat peuvent servir de base pour l'apprécia- tion de l'efficacité d'un composé en tant qu'agent de protection contre les brûlures solaires. On a également exploité un essai d'exposition aux altra- violets sur souris épilées, essai qui constitue également une base d'appr4- ciation pour l'aptitude d'une substance à l'utilisation comme agent de protection contre les brûlures solaires. Les souris épilées sont exposées sur le dos pendant 30 min à une lampe à ultraviolet placée à une distance de 60 cm. Cette exposition déclenche une inflarnation de la peau.Pour les animaux d'expérience, on a administré les substances soises aux essais par injection intrapéritonéale ou per os à la suite de l'irradiation; les animaux témoins n'ont subi aucun traitement particulier. Les doses des substances actives étaient les mêmes que dans l'essai sur la patte du rat. Le degré de formation de l'oedème est déterminé par mesure de l'épaisseur des plis de la peau au bout de 30 h. Une comparaison entre la variation de l'épaisseur des plis de la peau provoquée par l'irradiation sur les animaux d'expérience traités avec la variation de l'épaisseur des plis de la peau chez les animaux exposés aux rayons ultraviolets mais on traits donne le degré d'inhibition % de l'érythème, qui est rapporté dans le tableau ci-après. On a également exploité l'essai d1 érythème aux ultraviolets sur le cobaye. A cet effets le dos des animaux d'expérience est débarrassé des poils par tonte et traitement à l'aide d'une crème épilatoire. Les animaux d'essais sont exposés aux rayons pendant 8 min et traités à la suite de l'exposition sur les champs opératoires marqués à l'aide des solutions ou pommades soumises aux essais. 30 min plus tard on procède à une deuxième application; la troisième application et les applications subséquentes sont effectués à intervalles réguliers de 60 min. 6 h après l'exposition, on lave les animaux) on les seche et on examine directement leur état. On répète 11 examen le matin suivant et on exprime pour chaque substance une valeur moyenne à partir des deux observations. On utilise comme points de copa- raison exposés et non traités les deux taches exposées directement derrière les oreilles. L'intensité du rougissement à cet endroit est exprimée par le coefficient 0. La disparition ou l'amoindrissement du rougissement aux endroits traités est exprimé par des notes positives allant jusqu'à t4 (plus de tache visible); un renforcement du rougissement est exprimé par des notes négatives allant jusqu'à -4 (formation de cloques). La somme des valeurs trouvéesdans les deux appréciations, rapportée au nombre des animaux multiplié par 8 qui constitue la plus forte valeur accessible (100%), donne l'inhibition %- provoquée par la substance.Les valeurs trouvées dans ces conditions pour l'inhibition sont rapportées dans le tableau ci-après sous la rubrique "érytheme-UV du cobaye Dans les essais effectués comme décrit ci-dessus, on a trouvé pout les diverses substances utilisées les valeurs rapportées dans le tableau ci-après. On donne ci-après quelques exemples de produits cosmétiques contenant les substances selon l'invention. EXEMPLE 1 Pour la préparation d'une huile anti-solaire, on met en suspension fine à chaud dans 100 g d'huile de paraffine - 20 g de 2-hydroxy-cinnamate d'éthyle, et - 30 g de salicylate de menthyle On mélange ensuite intimement à 25"C envivon avec les autres constituants - 300 g d'huile végétale contenant de la lécithine, - 400 g d'huile d'olive, - 100 g de myristate d'isopropyle, - 100 g huile de glande uropygienne de canard. EXEMPLE 2 Pour la préparation d'une poudre destinée au traitement des coups de soleil, on répartit de manière homogène par mélange énergique dans un mélangeur à poudre - 40 g de 2-hydroxy-cinnamate de tert-butyle dans - 400 g d'amidon de riz, - 400 g d'argile colloidale, - 100 g de lycopode, et - 100 g de talc. EXEMPLE 3 Pour la préparation d'une lotion de rasage anti-inflammatoire, on combine - 30 g de 2-hydroxy-cinnamate de propyle avec une solution de - 5 g d'acide citrique, - 30 g de glycérine dans -100 g d'eau d'hammamélis sous forme de 1000 g d'une préparation parfumée à 80% d'alcool. EXEMPLE 4 Pour la préparation d'une crème anti-solaire, on fond ensemble à 650C - 40 g de monostéarate de glycérol, -160 g de cire d'abeille, -420 g d'huile minérale, - 50 g de cérésine, - 50 g d'une base absorbante constituée de cholestérol, cire d'abeille alcool stéarylique et vaseline, - 40 g de 4-hydroxy-cinnamate d'éthyle, et - 30 g-de salicylate de benzyle. Dans le mélange chaud, on incorpore sous agitation vigoureuse un mélange chauffé à la name température - 247 g d'eau, - 13 g de borax, et - 2 g de p-hydroxybenzoate de méthyle. On pouvait l'agitation de la crème pendant le refroidissement à température ambiante EXEMPLE 5 Pour la préparation d'une émulsion anti-solaire, on introduit sous agitation vigoureuse un mélange de 800 g d'eau, 10 g de glycérine et 9 g de triéthanolamine dans un mélange chauffé à 800C de - 20 g de monostéarate de glycdrol, - 70 g d'acide stéarique, - 30 g d'acide oléique, - 20 g d'alcool cétylique, - 40 g de 3-hydroxy-cinnamate de méthyle, et - 40 g de p-méthoxy-cinnamate de 2-éthylhexyle. On agite ensuite la lotion à froid. Cette émulsion peut également être mise sous la forme aérosol à l'aide d'un gaz propulseur aux proportions relatives de 80 parties de la lotion pour 20 parties de gaz propulseur. EXEMPLE 6 Pour la préparation d'une huile anti-solaire, on met en suspension fine à chaud dans 100 g d'huile de paraffine - 20 g de 3,4-dihydroxy-cinnamate d'éthyle, et - 30 g de salicylate de méthyle. On mélange ensuite intimement à 25 C environ avec les autres constituants ci-après - 300 g d'huile végétale contenant de la lécithine, - 400 g d'huile d'olive, - 100 g de myristate d'isopropyle, et - 100 g d'huile de glande uropygienne de canard. EXEMPLE 7 Pour la préparation d'une poudre pour le traitement des coups de soleil, on forme un mélange homogène par agitation énergique au mélangeur à poudre de - 40 g de 3,4-dihydroxy-cinnamate d'éthyle avec - 400 g d'amidon de riz, - 400 g d'argile colloldale, - 100 g de lycopode, et - 100 g de talc. EXEMPLE 8 Pour la préparation d'une lotion anti-inflammatoire, on combine 30 g de 3,4-dihydroxy-cinnamate d'éthyle avec une solution de - 5 g d'acide citrique, et - 30 g de glycérol dans - 100 g d'eau d'hammamélis sous forme d'une préparation parfumde à 8070 d'alcool au poids total de 1000 g. EXEMPLE 9 Pour la préparation d'une crème anti-solaire, on fond ensemble à 650C - 40 g de monostéarate de glycérol, - 160 g de cire d'abeille, - 420 g d'huile minérale, - 50 g de cérésine, - 50 g d'une base absorbante constituée de cholestérol, cire d'abeille, alcool stéarylique et vaseline, - 40 g de 3,4-dihydroxy-cinnamate éthyle, et - 30 g de salicylate de benzyle. Dans le mélange chaud, on incorpore sous forte agitation un mélange chauffé à la même température de - 247 g d'eau, - 13 g de borax, et - 2 g de p-hydroxybenzoate de méthyle. On poursuit l'agitation de la crème pendant le refroidissement à température ambiante. EXEMPLE 10 Pour la préparation d'une émulsion anti-solaire, on ajoute sous agitation vigoureuse un mélange de 800 g d'eau, 10 g de glycérine et 9 g de triéthanolamine dans un mélange chauffé à80"C environ de - 20 g de monostéarate de glycérol, - 70 g d'acide stéarique, - 30 g d'acide oléique, - 20 g d'alcool cétylique, 40 g de 3,4-dihydroxy-cinnamate d'éthyle, et - 40 g de p-méthoxy-cinnamate de 2-éthylkexyle On agite ensuite la lotion à froid. Cette émulsion peut egalement etre mise sous la forme aérosol avec utilisation d'un gaz propulseur aux proportions relatives de 80 parties de lotion pour 20 parties de gaz propulseur. A la place des esters hydroxy-cinnamiques utilisés dans les formules des exemples qui précèdent, on peut utiliser avec les mimes résultats les autres esters hydroxy-cinnamiques énumérés précédemment. TABLEAU Propiétés anti-inflammatoires, toxicité (valeur approchée) et absorption dans l'ultraviolet Oedème- UV de la souris épilée, vase Composé Toxicité Essais sur la patte du rat line à 5%, Erythème-UV Absorption-UV approchée, Oedème à carragheenine Oedème au dextranne inhibition, du cobaye, #max (nm) DL50 (g/kg) dose, p.o. Inhibition dose, p.o. Inhibition % au bout de teinture à 5%, (log # (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) 30 h inhibition, % A > 1,0 500 10 500 13 38 62 376 (4,25) 329 (4,01) B > 1,0 500 25 - - 29 30 C 1,75 500 11 500 11 43 37 D > 1,0 500 30 500 19 38 41 E > 1,0 250 10 250 8 51 50 314 (4,33 F > 1,0 250 32 250 13 44 36 279 (4,27) 315 (3,70) G > 1,0 250 31 250 20 45 59 322 (4,22) (Dépl. (4,15) 295) REVENDICATIONS 1. Utilisation d'esters hydroxy-cinnamiques répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en-Cl-C4, R2 représente un groupe alkyle en C1-C8, un groupe phényle, benzyle ou cyclohexyle et n est égal à 1, 2 ou 3, comme agents anti-inflammatoires dans des produits cosmétiques. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'esters monohydroxycinnamiques portant le groupe hydroxy en position ortho. 3. Utilisation selon la revendication 1 d'esters monohydroxy- cinnamiques-- portant le groupe hydroxy en position para. 4. Utilisation selon la revendication 1 d'esters monohydroxycinnamiques portant le groupe hydroxy en position méta. 5. Utilisation selon la revendication 1 du 3,4-dihydroxycinnamate d'éthyle. 6. Utilisation d'esters hydroxy-cinnamiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en tant qu'agents anti-inflammatoires dans des produits anti-solaires. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 des esters hydroxy-cinnamiques en quantité de 0,001 à 10%, de préférence de 0,1-8 5%, du du poids du produit total. 8. Utilisation selon l'unie quelconque des revendications 1 à 7 des esters hydroxy-cinnamiques en tant qu'agents anti-inflammatoires dans des produits anti-solaires, en combinaison avec des substances usuelles filtrant les rayons ultraviolets. 9. Utilisation des esters hydroxy-cinnamiques selon la revendication 8, caractérisée en ce que/la quantité de substances filtrant les rayons ultraviolets représente de 1 à 10% et de préférence de 2 à 6Z du poids total du produit anti-solaire.