FR 2395270 A1 19790119 FR 7719360 A 19770624 La présente invention concerne des hexahydro benzopyrano [3,2 - 3 pyridines substituées. Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (Indian Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des cétones, comme la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4d carbamido acétique acide lactame. Par ce procédé, il a été trouvé des hexahydro benzo pyrano,2 - i pyridines représentées par la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aralkyle, acyle ou dialkylaminoalkyle; R1 est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est Iwhydrogène; R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inferieur ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzènique; R4 est l'hydrogène ou forme le naphtalene avec R3 et le cycle benzènique. Ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques qui les rendent interessants en médecine humaine. Leurs sels avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font partie de l'invention. La préparation des nouveaux composés s'effectue selon la séquence écrite ci-dessous ou R, R1, R2, R3, R4 ont la signification précédemment donnée L'addition de Michaël d'une pipéridone-4 N-substituée sur une coumarine carboxylate d'e'thyl-3 et l'ouverture par l'acétate d'ammonium de l'adduct résultant s'effectue en chauffant les composés s ensemble à des températures variant de 20 à 2000 en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps variant de 3 heures a 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhydrique, de préférence, concentre a L'ébullition, quelques minutes, permet d'obtenir Les composés de La demande par ctclisa- tion déshydratante. Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogène, on peut traiter par hydrogénation un composé précédemment obtenu, puis substituer l'hydrogène par un radical alcoyle, aral- kyle ou dialkylaminoalkyle L'examen en chromatograhie sur couche mince des produits bruts de réaction laisse apparaitre l'existence de deux stéréoisomères dans la proportion 9 = 1. Une recristallisation dans un solvant adéquate est suffisante pour isoler a pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut srobtentr.par concentration des eaux-mères. Il est possible de transformer le stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stereoisomère majoritaire. Il est remarquable de noter que parmi toutes les conformations possibles que peuvent assumer les composes de la demande, une seule en définitive soit obtenue. La demanderesse détermine par diffraction aux rayons X la conformation des produits de la demande. La fluoro-6 coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermédiaire de formule est nouvelle et fait en tant que produit intermédiaire partie de l'invention. Les nouvelles hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituées possèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments utiles dans les états dépressifs et les troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être determinée par des tests normalisés bien connus des spécialistes. Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puissants inhibiteurs du ptosis à la reserpine. Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O simultanement avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon Rubin B. and Coll. (J. Pharmaeol. Exp. Therap., 1957, 120-125) & 1 h, 1h30 et 2 h plus tard permet de déterminer la dose inhibant le ptosis moyen de 50 %. On consigne dans le tableau I les doses efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes, telles l'Imipraminerchlorhydrate de N- (3 - diméthylaminopropyl) iminodibenzylej et 1' Amitripthyline [ chlorhydrate de ( diméthylamino-3 propylidène ) - 5 dibenzo (a,d) cyclohepta diène-1,42 . TABLEAU I Produits DE.50 en mg/kg Imipramine 2,9 Amitripthyline 10 Exemple 1 A 6 Exemple 5 0,04 Exemple 8 : 1 Exemple 6 : 0,1 On évalue les toxicités sur la souris Swiss et les doses léthales 50 (DL.50! P.O par voie orale et I.V en intraveineuse en mg/kg sont données dans le tableau suivant TABLEAU Il Produits DL.50 P.O. mg/kg D.L.50 L.V. Imipramine 330 35 Amitripthyline 150 30 Exemple 1.A 2700 150 Exemple 5 360 126 Exemple 8 1080 Exemple 6 720 Le médicament contenant comme principe actif un composé de l'invention, associé a un véhicule ou excipient pharmaceutique acceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une administration orale ou parentérale. Les formes posologiques sont unitaires telles que des comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules... Ces formes posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active et permettent une administration quotidienne de 1 > 200 mg. Exemples - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé Principe actif .... 5 mg Lactose..............................41 mg Amidon de blé........................41 mg Gélatine e 2 mg Acide alginique .................. 5 mg Talc ............... 5 mg Stéarate de magnésium a 1 mg - Composition d'une gélule Principe actif ..................... 2 mg Lactose................... 30 mg Amidon de blé ............. 35 mg Talc .................... 2,5 mg Stéarate de magnésium ....... 0,5 mg - Composition d'une solution injectable Principe actif ........ 5 mg Chlorure de sodium ....... 18 mg Eau pour préparation injectable a.s.p. 2 ml Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés de l'invention EXEMPLE I Lactame de l'acide [amino-4a méthvl-2 hexahydro-l. 2. 3. 4. 4a, 10a [10 H] (benzopyranc) (3-2-C) (pyridine)] -yl-10, acétique (formule 1), C15H18N202 P.M. = 258,31 On solubilise dans 34 litres méthanol anhydre, 2,182 kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10 moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles) d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures a température ambiante. On porte une heure à reflux et on évapore environ 25 litres méthanol. On reprend la masse résineuse par 8,9 litres d'acide chlorhydrique coneentré et on porte une demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres de NaOH 30 %. On essore le solide obtenu qui se présente sous la forme d'un produit crème fondant à 2280 C. On recristallise dans 10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70 %) de lactame de l'acide Lamino-4a, méthyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4a, 10 a gLO H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)| - yl - 10 acétique (produit A) PFG = 2240 C, IR) C=O : 1690 cm-1 Analyse : N % O % calculée 69,74 7,02 10,85 12,39 trouvée 69,62 6,97 10,85 Chlorhydrate : PFG = 250 - 2520 C (méthanol) C.C.M.plaque alcaline 0,1 N gel de silice, éluant : méthanolchloroforme - cyclohexane (1-3-5) : 1 spot. Par concentration des eaux-mères on obtient un produit B : PFG = 232 - 234 C, IR # C = O : 1680 cm-1 Analyse O % calculée 69,74 7,02 10,85 12,39 trouvée 69,72 6,90 L0,70 Passage de B a A : On porte a reflux pendant une heure, 10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on basifie avec NaOH 30 %, on extrait avec CH2Cl2, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant. On obtient un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont en tous points identiques à celles de A. EXEMPLE 2 Lactame de l'acide [amino-4a benzyt-2 hexahydro-l. 2. 3. 4 4a, 10 a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] - yl-10 acétique (formule 2) C21H22N2O2, P.M = 334,42 Préparé selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de Nbenzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium, dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60 %) de lactame de l'acide ramino-4a, benzyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine] yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc.PFG = 1920 C (éthanol) Chlorhydrate : C21H23CIN2O2, P.M.-370,87, PFG=254-255 C (méthanol) LR i C = o : 1680 cm Analvse C % H % N % Cl % O % Calculée 68 6,25 7,55 9,56 8,63 trouvée 68,32 6,53 7,84 9,61 EXEMPLE 3 t. Lactame de lacide [amino-4a méthyl-2 méthoxy-6- hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine)] -yl-10 acétique (formule 3) C16H20N203, P.M. = 288,35 Préparé selon l'exemple 1 à partir de 93 g (0,375 mole) de méthoxy-8 carbéthoxy-3 coumarine, 30,6 g (0,375 mole) de Nméthyl 4-pipéridone, 41,4 g (0,75 mole) d'acétate d'ammonium et 3,6 litres d'alcool.On obtient 48,6 g (Rdt = 45 X) de lactame de l'acide ramino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro 1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridne)] yl - 10 acétique sous forme d'un solide blanc, PFG = 2580 C. Chlorhydrate, monohydrate C16H23ClN2O4 P.M. = 342,82 PFG = 265 C (méthanol) IR # C = O : 1680 cm-1 IR # -OH : 3500 cm-1 Ana lyse C % H % Cl % N % O % calculée 56,04 6,76 10,34 8,L7 18,66 trouvée 56,23 6,39 10,60 8,09 EXEMPLE 4 Lactame de l'acide gamino-4a hexahydro-l, 2, 3, 4. 4a, lOa [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 4) C14H16N202, P.M. = 244,30 On solubilise 34,3 g du produit de l'exemple 2 dans 320 ml d'éthanol et on porte 5 heures à 600 C, sous une pression initiale d'hydrogène de 60 kg, en présence de 4,7 g de Pd/C 10 %. Après refroidissement, filtration du catalyseur et évaporation du solvant on obtient le lactame de l'acide [amino-4a hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10 a [10 H3 (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine) yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant a 2120 C Poids obtenu = 20 g (Rdt : 80 %) IR 4 C=O : 1680 cm Chlorhydrate C14H17C1N2O2, P.M. = 280,76 PFG = 292 - 2940 C (méthanol) Ana lyse C % H % N % Cl % O % calculée 59,89 .6,10 9,98 12,63 11,40 trouvée 59,71 6,18 9,87 12,38 EXEMPLE 5 Lactame del'acide [amino-4a chloro-8 méthyl-2- hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] 9benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique 9formule 5) On porte à reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole) de chloro6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole) de Nméthyl pipéridone-4, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium et 12 litres d'méthanol On évapore le solvant et le résidu est repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensuite avec NaOH 30 %, en refroidissant le milieu par un bain de glace.On dilue ensuite avec H20 et on extrait au chloroforme. Après séchage sur Na2S04 et évaporation on obtient L48 g d'un solide beige. On recristallise dans le mélange acétoneméthanol. On obtient 55 g de Lactame de l'acide Camino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine] yl-1- (Rdt : 47 %) PFG = 245 C IR # C=O:1680 CM-1 Analyse C % H % Cl % N % O % calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 10,93 trouvée 61,76 5,83 12,01 9,56 ChlorhYdrate : C15H18Cl2N2O2 P.M. = 329,22 PFG = 260 - 2620 C (éthanol) EXEMPLE 6 Lactame de l'acide gaminc-4a bromo-8 méthyl-2 hexahvdro-I.2. 3. 4. 4a. LOa- [10 Hi (benzopyrano) (3-2-C) (pyridne)]-yl-10 acétique (formule 6) C15H17BrN2O2 P.M. = 337,23 préparé selon l'exemple 5 9 partir de 47 g (0,158 mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate d'ammonium et 3 litres d'éthanoî. On obtient après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide Lamino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10a Elo H] (benzopyrano0 (3-2-C) (pyridne)] yl-10 acétique. (Rdt = 49 %) PFG = 237 - 239 C IR # C=O : 1690 cm-1 Analyse C % H 7 Br7 N O % Calculée 53,42 5,08 23,70 8,31 9,49 trouvée 53,60 5,08 23,87 8,40 EXEMPLE 7 Lactame de l'acide [amino-4a diméthYL-2. 8 hexahydro-1, 2. 3. 4, 4a, 10 a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (formule]) CL6H20N202 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 5 à partir de 60 g (0,258 mole) de méthyl -6 coumarine-3 carboxylate éthyle, 29,6 g (0,258 mole) de Nméthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'acide [amino -4a diméthyl-2,8 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10a Eîo H7(benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (RdT = 56 %) PFG = 241 - 243 C IR # C = O : 1680 cm-1 Analyse O % calculée 70,56 7,40 10,29 11,75 trouvée 70,58 7,41 10,38 EXEMPLE 8 Lactame de l'acide ramino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahvdro-L. 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine)] -yl-10 acétique (formule 9) ClSH17FN202 P.M. = 276,31 A - Fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formu- le 8) C12H9F04 P.M. = 236,L9 On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthyle, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acétique glacial. On verse dans 600 mî d'eau glacée.On filtre et on recristallise dans l'méthanol le fluoro-6 coumarine -3 carboxylate d'éthyle, PFG = 108 G, IR # C = O : 1710 cm-1 (lactone), 1730 cm-1 (ester) RMN (fCDCl2) # ppm par rapport au TMS 3 H à 1,4 (triplet) 2 H à 4,35 (quartet) 3 H de 7,2 à 7,6 (massif) 1 H à 8,5 (singulet) B - Lactame de l'acide ramino-4a fîuoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano)f (3-2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 9) C15H17FN2O2 P.M. = 276,31 Préparé selon l'exemple 5 a partir de 80 g (0,339 mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, i8,8 g (0,339 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol.On obtient, après recristallisation dans l'isopyropanol 37,5 g dé lactame de l'acide ramino-4a fluoro -8 méthyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10a tio H]# (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt - 40 %) PFG = 226 - 228 C IR # C=O : : 1680 cm-1 Analyse : H % F % N % O % calculée 65,20 6,20 6,88 10,40 11,58 trouvée 64,83 6,09 7,20 10,49 EXEMPLE 9 Lactame de l'acide ramino-4a acétyl-2 hexahvdro-l. 2. 3. 4. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine)] -yl-10 acétique (formule 10) C16H18N203 P.M. = 286,32 On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4 dans 200 ml de chloroforme.On ajoute L4 ml (0,1 mole) de triéthyl amine et on additionne goutre à goutte à 20 C 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6 heures a température ambiante. On lave avec 400 mi d'eau, on sèche sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange méthanol chloroforme.On obtient 7,1 g de lactame de l'acide [amino-4a acétyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, lOa [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 50 %) PFG = 284-287 C IR # C=O : 1680 cm-1 Analyse H % N % O % calculée 67,11 6,33 9,78 16,76 trouvée 66,82 6,05 9,98 EXEMPLE 10 Lactame de l'acide [amino-] a méthyl-10 hexahydro]a, 8, 9, 10, 1L. Lla. [12 H7 (benzo) (f) (benzopyrano) (3-2-C) pyridine] -yl-10 acétique (formule 11) C19H20N2O2, P.M. r 308,39 Préparé selon l'exemple 5 a partir de 70 g (0,261 mole! de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261 mole0 de N-méthyl, pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate d'ammonium, et 1500 ml D'éfthanol.Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44,2-g de lactame de l'acide[amino]a méthyl-10 hexahydro-7a, 8, 9, 10, 11, lia, [12H] (benzo) (f0 (benzopyrano) (3-2-C) pyridne] yl-10 tdt = 55 %) PFG = 263 - 2650 C IR A @@@ : 1680 cm-1 Analyse : C % H % N % O % calculée 74,00 6,54 9,09 10,37 trouvée 73,91 6,46 8,96 EXEMLE 11 Lactame de l'acide [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] 9benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 12) C17H22N202 , P.M. = 286,38 On porte 10 heures à 800 C une solution de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,066 mole) de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le solvant sous vide.On purifie dans acétate d'éthyle. On obtient 9,9 g de lactame de l'acide g amino-4a n-propyl-2 hexahydro-l, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)] yl -10 acétique (Rdt = 56,7 %) PFG = 182 - 1840 C IR # C=O : 1680 cm-1 Analyse O % calculée 71,30 7,74 9,78 11,17 trouvée 71,02 7,59 9,66 EXEMPLE 12 Lactame de 'acide [amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a,f 10a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 13) C23H26N202 P.M. = 362,47 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4 (15 g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de phenylpropyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide [ amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a [10 H] (benzopyrao) (3-2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 54,7 %) PFG = 154 - 156 C (acétate d'éthyle) IR # C = O : 1690 cm-1 AnaLyse O % calculée 76,22 7,23 7,73 8,83 trouvée 75,97 7,01 7,62 EXEMPLE 13 Lactame de l'acide gamino-4a diméthylaminoPropyl-2 hexahydro-l 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzoypyrano) (3-2-C) (pyridine)] -yl -10 acétique (formule 14) C19H27N3O2 P.M. = 329,44 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4 (12,1 g, 0,049 mole), 6,3 g (0,0516 moles de chloro-l diméthyl amino-2 propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide [amino- 4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10 a [10 H] (benzopyrano) (3-2-C) (pyridine) yl-10) acétique. (Rdt= 47 %) PFG = 149 - 150 C (acétate d'éthyle), IR # C = O : 1680 cm-1 Analyse C % H7 Nt 0% calculée 69,27 8,26 12,75 9,75 trouvée 68,92 8,01 12,93 REVENDICATIONS L. Hexahydro benzopyrano E,2-C2 pyridines substituées caractérisées par la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aralkyle, acyle ou dialkylamino-alkyle ; R1 est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ; R2 est l'hydrogène ; R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzènique ; R4 est l'hydrogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénioue. 2. Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines selon la revendication 1 caractérisées par leurs sels avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine. 3. Procédé de préparation des hexahydro benzopyrano C3, 2-C7 pyridines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on additionne une pipéridone - 4 N - substituée de formule dans laquelle R a la meme signification que précédemment sur une coumarine carboxylate d1éthyl-3 de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les memes significations que précédemment, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique. 4. Médicament utile notamment comme antidépresseur caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif une hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridine selon la revendication 1 ou 2.