FR 2397833 A1 19790216 FR 7821172 A 19780717 La présente invention concerne de nouvelles compositions de poudres fines en emballage sous pression. La lécitbine et différents esters, notamment des esters du sorbitan, par exemple les oléates de sorbitan, comme le sesquioléate de sorbitan ("Arlacol C"), le monooléate de sorbitan ("Span 80") et le trioléate de sorbitan ("Span 85"), le monolaurate de sorbîtan, le pentaoléate de polyoxyéhylène- sorbitol et le tétraoléate de polyoxyéthylènesorbitol sont connus depuis quelque temps comme agents tensio-actifs à utiliser dans des compositions en emballage sous pression et, en particulier dans des compositions de médicaments finement divisés en emballage sous pression. Ce conditionnement de ces agents ten sio-actifs a été fait à l'aide du propulseur Il (trichloromonofluorométhane).Toutefois, le propulseur 11 présente certaines propriétés indésirables.-la pratique courante pour la fabrication des emballages sous pression est de préparer un "con- centré"appelé aussi"suspension germe" du composé à distribuer, par exemple du médicament, et de l'un des agents tensio-actifs ci-dessus dans du propulseur 11 ou du propulseur 11k (1,2-di- chloro-1,1,2,2-tétrafluoroéthane). En raison du point dlébulli- tion relativement élevé des propulseurs, ces concentrés peuvent être manipulés à la température ambiante ou à une température juste inférieure.Il s'est toutefois révélé que la lécithine et les esters mentionnés ci-dessus sont extremement diffici- les à disperser dans le propulseur 114,de sorte que ces agents tensio-actifs ont été dispersés dans le propulseur 11. D'autres propulseurs ayant un point dtébullition inférieur n'ont pas été utilisés parce que ces agents tensio-actifs ne se dissoudraient pas dans ces autres propulseurs aux basses températures atteintes et seraient de plus solides à ces basses températures. La Demanderesse a découvert à présent que la lécithine et les esters ci-dessus peuvent etre présentés à l'état de dispersions stables dans du propulseur 12 (dichlorodifluorométhane). l'invention a pour objet une dispersion ou suspension de lécithine ou d'un ester de sorbitan ou de sorbitol dans du propulseur 12, la dispersion ou suspension ne contenant sensiblement pas de propulseur 11. Ira dispersion peut, si la chose est désirée, contenir jusqu'à 25% en poids de propulseur 11k, mais de préférence elle ne contient pas de propulseurs autres que le propulseur 12. La dispersion peut être préparée par addition de la lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol au propulseur 12 (ou à un mélange des propulseurs 12 et 11+) à une température inférieure à environ -300C, par exemple à -400C,à l'aide d'un mélangeur à haut pouvoir de dispersion. La dispersion comprend de préférence moins de par exemple 0,2 à 2,0/%,en poids de la lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. Lors de la préparation de la suspension, l'agent tensio-actif se solidifie,mais se disperse aisément en petites particules distinctes dans le propulseur 12 (ou le mélange des propulseurs 12 et 11k). es dispersions résultantes sont d'habitude stables pendant au moins 30 minutes. La dispersion de l'agent tensio-actif dans le propulseur 12 (ou dans le mélange des propulseurs 12 et 11+) peut entre mélangée avec la matière finement divisée qui doit être distribuée au moyen de l'emballage sous pression. Des matières finement divisées appropriées sont notamment des médicaments et, en particulier, des médicaments à inhaler, comme des bronchodilatateurs tels que l'isoprénaline, 1'orciprénaline, le terbutalène, le rimitérol, le fénotérol, le carbutérol ou le salbutamol, tous éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable , les stéroides à usage topique, comme le dipropionate de béclométhasone, le valérate de bôtaméthasone et l'acétonide de triamcinolone; outre des composés empêchant le dégagement des médiateurs d'anaphylaxie tels que le cromoglycate disodique. Lors de l'utilisation du cromoglycate diso dilue la Demanderesse préfère qu'il soit séché préalablement. Lorsque le médicament doit être inhalé, la Demanderesse préfère qu'il ait un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 microns. Elle préfère oue la matière finement divisée forme 0,05 à 15%, plus avantageusement 0,1 à 10,0% et le plus favorablement 1 à 5% de la dispersion. Un supplément de propul-seur 12 et/ou de propulseur 11k (convenablement refroidi, par exemple à -50 C) peut être ajouté à la dispersion initiale ou à la dispersion initiale contenant la matière finement divisée qui doit être distribuée. D'invention a aussi pour objet une dispersion ou suspension de lécithine ou d'un ester de sorbitan ou de sorbitol dans un mélange de propulseur 12 et de propulseur 114, la dispersion ou suspension ne contenant pas de propulseur 11 et de préférence aucun autre propulseur. La Demanderesse préfère que le rapport du propulseur 12 au propulseur 11k dans le mélange final soit de 2:1 à 1:1 et plus avantageusement d'environ 1,5:1,sur base pondérale, c'est-à-dire que le propulseur 12 soit présent en excès sur le propulseur 11+. La Demanderesse préfère que la dispersion ou suspension de l'agent tensio-actif dans le mélange final des propulseurs 12 et 11k contienne 0,15 à 2.0% et plus avantageusement 0,2 à 1,2% en poids de lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. Elle préfère aussi que ces dispersions ou suspensions contiennent 0,05 à 2,0% et plus avantageusement 0,2 à 2,00/0 en poids du médicament, par exemple de cromoglycate disodique . - Ires dispersions de 0,2 à 2 parties en poids d'ester de sorbitan dans un mélange de 50 à 70 parties en poids de propulseur 12 et de 50 à 30 parties en poids de propulseur 11k sont stables pendant au moins 16 heures à 6000. La Demanderesse préfère particulièrement les dispersions dont l'agent tensio-actif est un ester de sorbitan, par exemple le trioléate de sorbitan (t'Span 80") - Elle préfère que la lécithine éventuellement utilisée soit une lécithine vegeta- le, par exemple la lécithine de soya. Ires compositions conformes à l'invention contiennent de préférence moins de 1,00/o, plus avantageusement moins de 0,5% et le plus favorablement moins de 0,2% en poids d'eau. Suivant un aspect particulier, l'invention a pour objet un mélange contenait un ester de sorbitan, par exemple du trioléate de sorbitan, du cromoglycate disodique, du propulseur 12, du propulseur 114 mais pas de propulseur 11. Certaines compositions de l'invention sont avantageuses du fait qu'elles conduisent à une proportion plus élevée de fines particules dans le nuage d'aérosol produit ou qu1eî- les peuvent être utilisées pour la préparation de telles compositions, la comparaison étant établie avec des compositions équivalentes contenant du propulseur 11. Un procédé convenant pour déterminer la proportion de fines particules produites dans un nuage d'aérosol est décrit dans J. Pharm. Pharmac. 1973, 25, Supplément 32P-36P. L'invenion est illustrée sans être limitée par les exemples siiivants. EXEMPLE 1. Mode opératoire. On disperse l'ester de sorbitan sous agitation à -400G dans un mélangeur à haut pouvoir de dispersion dans une quantité de propulseur 12 pouvant atteindre la moitié de la quantité totale. On ajoute le médicament sec à la dispersion ré sultante,dans laquelle il se disperse fort aisément. On ajoute le reste du propulseur 12 ensuite à -50 C,puis le propulseur 11k également refroidi à -50 C. On introduit les mélanges résultants alors dans des récipients sur lesquels on sertit ensuite des valves, par exemple des valves doseuses. Constituants. TABLEAU en en poids % en poids Gromoglycate disodique mioronisé séché 0,3605 1,4420 Trioléate de sorbitan 0,2500 1,0000 Propulseur 11k 39,7558 39,0232 Propulseur 12 59,6337 58,5348 Stabilité On conserve à 50C, à 25 C et à 370C respectivement pendant 12 mois, des lots de récipients munis de valves doseuses et contenant les mélanges ci-dessus. On conserve deux autres lots de récipients respectivement (a) à des températures variant de 15 à 37 O et (b) à une température de 450C pendant 6 mois. On n'observe pendant cette durée, aucun changement (a) de la quantité de cromoglycate disodique dispersé à chaque coup, (b) de la teneur en fines particules dans le nuage ou (c) de la dimension des cristaux du cromoglycate disodique. EXEMPLE 2. En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les compositions ci-après qu'on introduit dans des recipients. (a) Dipropionate de béclométhasone à 50 miorogrammes par dose. en poids Dipropionate de béclométhasone, mioronisé 0,0729 Monolaurate de sorbitan 0,2187 Propulseur 11k 29,9125 en poids Propulseur 12 69,7959 (b) Valérate de bêtaméthasone à 100 micro grammes par dose. en poids Valérate de bêtaméthasone, micronisé 0,1442 Sesquioléate de sorbitan 0,3605 Propulseur 11k 39,7981 Propulseur 12 59,6972 (c) Sulfate d'orciprénaline à 750 miorogrammes par dose. en poids Sulfate d'orciprénaline, micronisé 1,0707 Monolaurate de sorbitan 1,9985 Propulseur 114 48,4654 Propulseur 12 48,4654 (d) Sulfate de terbutalène à 200 micro grammes par dose. en en poids Sulfate de terbutalène, micronisé 0,2869 Monooléate de sorbitan 0,5739 Propulseur 114 44,6126 Propulseur 12 54,5266 (e) Bromhydrate- de rimitérol à 200 microgrammes par dose. en poids Bromhydrate de rimitérol, mioronisé 0,2900 Trioléate de sorbitan 0,7252 Propulseur 114 34,6447 Propulseur 12 64,3401 (f) Sulfate de salbutamol à 120,5 miorogrammes par dose. (Equivalent de 100 miorogrammes de saîbutamol par dose). Sulfate de salbutamol, micronisé % en poids 0,1738 Monoléate de sorbitan 0,3309 Propulseur 11k 39,7981 Propulseur 12 59,6972 (g) Bromhydrate de fénotérol à 200 microgrammes par dose en poids Bromhydrate de fénotérol, micronisé 0,2869 Sesquioléate de sorbitan O,717+ Propulseur 114 44,5481 Propulseur 12 54,4476 (hl) Chlorhydrate d'isoprénaline à 160 microgrammes par dose et bitartrate de phényléphrine à 240 microgrammes par dose en poids Chlorhydrate d'isoprénaline, micronisé 0,2320 Bitartrate de phényléphrine, micronisé 0,3481 Trioléate de sorbitan 0,7977 Propulseur 11k 3k, 5178 Propulseur 12 64,1044 REVENDICATIONS Dispersion ou suspension de lécithine ou d'un ester de sorbitan ou de sorbitol dans du dichloxvodifluorométhane, caractérisée en ce qu'elle est exempte de trichloromonofluorométhane. 2.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de propulseur autre que le dichorodifuorométhane. 3.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend moins de 4,0 ffi en poids de lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. 4.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,2 à 2,0 % en poids de lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. 5.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en mélange un médicament finement divise, notamment à inhaler. 6.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le médicament est un bronchodilatateur ou un stéroïde à usage topique. 7.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le médicament est un composé qui prévient le dégagement des médiateurs d'anaphylaxie. 8.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 7, caractériséeence que le médicament est le cromoglycate disodique. 9.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament d'un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 microns. 10.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,05 à 15 % en poids de matière finement divisée. 11.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend du 1,2-dichloro-1,1,2,2-tEtrafluoréthane. 12.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral du dichlorodifluorométhane au l,2-dichloro-1,t,2,2-tetrafluoréthane est de 2:1 à 1:1. 13.- Dispersion ou suspension suivant la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,15 à 2,0 parties en poids de lécithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. 14.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications lf à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,05 à 2,0 parties en poids de médicament. 15.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 11 ester est le sesquioléate de sorbitan, le monooléate de sorbitan, le monolaurate de sorbitan ou le trioléate de sorbitan. 16.- Dispersion ou suspension suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend moins de 1 % en poids d'eau.