FR 2400022 A1 19790309 FR 7806818 A 19780309 La présente invention concerne de nouveaux dérivés des macrolactones utilisables comme intermédiaires pour la production des nouveaux antibiotiques de la série des iriacrolides et aussi un nouveau procédé de production de.dérivés de macrolactones en libérant des radicaux sucres des antibiotiques de la série des macrolides. Les antibiotiques de la série des macrolides qui sont largement utilisés pour le traitement des maladies provoquées par divers micro-organismes, sont composés d'un radical aglycone et de radicaux sucres. On a essayé d'améliorer le spectre antimicrobien, l'activité antimicrobienne et l'effet médicinal des antibiotiques de la série des macrolides en transformant le radical sucre de ceux-ci en un autre radical sucre d'autres antibiotiques de la série des macrolides ou en les dérivés de ceux-ci ou en d'autres résidus sucres qui n'étaient pas encore connus dans les antibiotiques de la série des macrolides ou en les dérivés de ceux-ci ou de plus en d'autres substituants que des sucres.- Cependant, lorsque le groupe aldéhyde et le groupe hydroxyle se trouvent dans des sites Stériquement proches l'un de l'autre sur l'aglycone des antibiotiques de la série des macrolides,un acétal est formé dans la molécule de l'aglycone, ce qui le stabilise après élimination du radical sucre et provoque des difficultés pour introduire dans celui-ci le nouveau radical sucre désiré ou d'autres substituants. En conséquence, on a cherché 3 mettre au point un procédé capable de libérer une partie ou l'ensemble des radicaux sucres des antibiotiques de la série des macrolides pour produire des intermédiaires qui sont utilisables pour la production de nouveaux antibiotiques de la série des macrolides en introduisant de nouveaux radicaux sucres ou de nouveaux substituants. A la suite de diverses recherches pour surmonter le problème ci-dessus, on a découvert des dérivés des aglycones des antibiotiques de la série des macrolides dans lesquels de nouveaux sucres ou de nouveaux substituants peuvent être facilement introduits sans former un acétal intramoléculaire. Par exemple, conformément à l'invention, on obtient l'aglycone d'un composé macrolide représenté par la formule générale (I > dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe RO #; R représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle ; R1 représente un groupe aldéhyde protégé par un acétal ou un thioacétal cyclique ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; R représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;R6 représete un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, # représente une simple liaison ou une double liaison ; représente une simple liaison, une double liaison ou un groupe oxirandiyl-2,3 et -.-,- signifie que le noyau de macrolactone forme un noyau å 16 éléments ou un noyau à 17 éléments. De plus, la présente invention a pour objet un procédé de production de dérivés du composé macrolide décrits ci-dessus repré- sentés par la formule générale (1) qui consiste a faire réagir le composé macrolide représenté par la formule générale (2) dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe acylmycarosylo R7 représen- tant un groupe acyle ; et A ; R2 ; et -.-.- ont la même signification que dans la formule générale (1) avec un diol , un dithiol ou un mercapto-alcool en présence d'un acide organique et en faisant ensuite réagir le produit de la reaction successivement avec un agent d'oxydation et un agent d' acylation. Comme composés rentrant dans le cadre de la présente invention, il y a des antibiotiques de la série des macrolides tels que les Leucomycines, les Tétrahydroleucomycines, la Josamycine, le groupe YL-704, le groupe SF-837, les Espinomycines, les Spiramycines, les Malidomycines, les Carbomycines, la Tylosine, l'Angoramycine, les Cirramycines, la Rosamycine, la M-4365G2, etc., d o n t la totalité des radicaux sucres ont été libérés et dont les groupes aldéhydes ont été protégés par un acétal ou un thioacétal cyclique. Jusqu'ici comme partie aglycone dérivée des antibiotiques de la série des macrolides, on connaît le composé ayant la formule suivante (J. Antibiot. 27 , 14-7-149 (1974)) Cependant, comme indiaué ci-dessus t a cause de la stabilisation résultant de la formation d'un acétal intramoléculaire entre le groupe hydroxyle en position -5 et le groupe aldéhyde en position-18, le composé présente des difficultés pour produire divers dérivés par introduction de divers substituants sur le groupe hydroxyle en position qui est la position la plus importante pour la substitution par des radicaux sucres dans tous les antibiotiques de la série des macrolides présentant des activités pharmaceutiques. Du fait que dans 1 ' aglycone objet de 1 ' invention 1 e g r o u p e aldéhyde en position-18 (dans le cas d'un noyau a 16 eléments) ou en position -17 ( dans le cas d'un noyau a 17 élé- ments) est protégé par un acétal ou un thioacétal cyclique , le groupe hydroxyle adjacent en position peut exister a l'état libre et ainsi un autre sucre ou un autre substituant peuvent être facilement introduits sur le groupe hydroxyle. Un tel procédé n'était pas connu jusqu'ici et vient seulement d'être découvert.A savoir, l'invention permet de produire des antibiotiques de la série des macrolides semi-synthétisés et présente la caractéristique de permettre la production de nombreux autres macrolides semisynthétiques utiles. Comme réactifs réactionnels utilisables pour former les acétals cycliques ou les thioacétals cycliques dans la présente invention, on cOnnaît les diols tels que l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le propane-1,3-diol, le butane-2,3-diol, etc.; des dithiols tels que l'ethane-1,2-dithiol, le méthyl-2-propane 1,3-dithiol, etc., et des mercapto-alcools présentant a la fois un groupe hydroxyle et un groupe mercapto tels que le mercaptoethanol, le mercaptopropanol, etc. De plus, comme groupe aldéhyde protégé forméptr réaction avec le groupe aldéhyde, à savoir l'acétal cyclique, le thioacétal cyclique, etc., il y a le groupe dioxolan1,3-yl-2, le groupe dithiolan-1,3-yl-2, le groupe dithian-1,3-yl-2, le groupe oxathiolan-1,3-yl-2, etc. De plus, des exemples de groupe alcoyle inférieur et de groupe acyle dans les matériaux de départ et dans les produits recherchés par l'invention sont le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe butyryle, le groupe isobutyryle, le groupe isovaléryle, etc. La réaction objet de l'invention est représentée par la formule réactionnelle suivante 1ère étape dialcool dithiol ou mercaptoalcool acide organique 2ème étape agent d'oxydation Intermédiaire N-oxydé correspondant dans les formules ci-dessus, D représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et A, B, R , R2, R3, R4, R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus. La première étape du procédé de ltinvention, c'est-à-dire la protection du groupe aldéhyde est assurée en faisant réagir le matériau de départ de formule (2) et un dialcool, un dithiol, ou un mercapto-alcoolen présence d'un acide organique dans un solvant organique anhydre tel que, par exemple, l'acétonitrile, le chloroforme etc. La réaction s'effectue a température ambiante, sans chauffage. Des exemples de l'acide organique utilisé dans cette réaction sont l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfo- nique, etc. Dans la réaction de l'étape 1, lorsque le groupe B est un groupe acylmycarosyloxy, le groupe est libéré et est en même temps transformé en groupe D (=OH). La réaction de l'étape 2 est effectuée en faisant réagir le composé de formule (3) et un agent d'oxydation conventionnel tels que l'acide perbenzolque, l'acide peracétique, et en particu- lier l'acide m-chloroperbenzolque, pour former le composé N-oxyde correspondant et en traitant ensuite le composé N-oxydé avec un agent d'acylation tel que lianhydride acétique, l'anhydride propionique ou l'anhydride benzoïque. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique anhydre tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétonitrile, etc. De même, il est préférable que la réaction soit effectuée à température ambiante dans la première'étape et sous chauffage dans l'étape suivante. L'intermédiaire N-oxydé formé dans la première étape de la réaction peut être isolé et peut être soumis à l'étape suivante de la réaction sans être isolé du mélange réactionnel. Le produit réactionnel de formule (1) formé est isolé du mélange réactionnel et purifié par des procédés usuels tels que l'extraction, la chromatographie sur colonne, la chromatographie sur couche mince, etc. L e s c o m p o s é s d e f o r m u i e (1) s o n t des composés nouveaux et sont utilisables de manière intéressante comme intermédiaires pour produire divers antibiotiques de- la série des macrolides. Exemple de référence 1 Dans 25 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 5,14 g (6,23 millimoles) de Carbomycine B et après avoir ajouté à la solution 25 ml d'éthylèneglycol anhydre, 1,60 g (9;30 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage température ambiante puis le milieu a été laissé au repos pendant 1 heure.Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 800 mg (9,52 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, le mélange réactionnel a été versé ensuite dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydro génocarbonate de sodium et le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 250ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle récupérées ont été combinées, lavées deux fois chaque fois avec 100ml et ensuite une fois avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrées jusqu'à siccité.Le concentrat a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne remplie avec 300 mg d'un gel vendu sous la marque "Wako gel C 200" et un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol comme solvant de développement. Tout d'abord on a sorti de la colonne des fractions contenant de l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside (quantité brute 1,65 g) puis ensuite 2,87 g du produit recherché à savoir la Demycarosyl Carbomycine B. Le produit a été reprécipité à partir dTun mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 2,56 g (rendement 64,1 t) du produit recherché sous forme d'un solide incolore, l'acétate d'éthylène de Demycarosyl Carbomycine B. Les propriétés physico-chimiques du produit sont indiquées ci-dessous; (i) Point de fusion 102-1060C. (ii) [&alpha;]16 + 13 (C 1,3, chloroforme) D (iii)Valeur Rf 0,35 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice, Solvant de développement : mélange solvant 2 : 1 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'ethanol). (iv) Analyse élémentaire pour C32H51NO12 C H N Calculée : 59,89 % 8,01 % 2,18% Trouvée : 59,84 % 7,91 % 2,06 %. (v) U.V. max. 279 n.m (E 23000, méthanol) (vi) Sprectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), 6(ppm). 2,02 (s, 3H, 3-OAc), 2,51 (s, 6H, -N(C 3,59 (s, 3H, 4-OMe), 3,82 (m, 4H, -CH2 6,3 (d, 1H, J = 8,0, 10-H). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (CHC13), cm-1 3600, 3450(-OH), 2970(-CH3), 2930 (-CH2-) De plus, l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside dans le premier effluent a été purifié en le soumettant à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne remplie avec 165 g d' un gel commercialisé sous la marque "Wako gel C-300"et un mélange 3 : 1 de chloroforme et d'lactone comme solvant de développement, pour fournir 1,54 g (85,7%) d'une partie de mycarose sirupeuse présentant la formule structurelle suivante Les propriètès physlcochlmlques du produit étalent les suivantes (i) [ J21 - 600 (c.1,0 , chloroforme) D (ii) Valeur Rf 0,26 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice, Solvant de développement : mélange 3 : 1 benzène-acétone) 0,32 (Chromatographie en couche mince sur gel de silice ; solvant de développe- ment : mélange 3 : 1 chloroforme acétione) (iii) Analyse élémentaire pour C14H2606 C H Calculée : 57,91 % 9,03 % Trouvée : 58,06 % 8,83 . xemple de référence 2 Dans 25 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 5,5 g (6,23 millimoles) de propionyl-10-josamyoine (poids moléculaire 883)et après avoir ajouté à la solution 25 ml d'éthylèneglycol anhydre1 1,60 g (9,30 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage à la température ambiante puis le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 800 mg (9,52 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et extrait deux fois, chaque fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle récupérées ont été combinées, lavées deux fois avec 100 ml et une fois avec 50ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées jusqu a siccité pour fournir 5,9g de produit brut. Ensuite, 3,0g-du produit brut ainsi obtenu ont été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne-remplie avec 150g de "Wako gel C-200" et un mélange présentant un rapport en poids de 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol comme éluant. Tout d'abord, on a extrait de la colonne l'hydroxyéthyl-2'-O-isovaléryl-4-mycaroside et ensuite des fractions contenant de l'acétal d'éthylène de démycarosylpropionyl-10-josamycine. Ce dernier a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice (remplie avec du "Wairo gel C-200" en utilisant un mélange 6 : 1 d'acétate d'éthyle et de méthanol comme éluant), concentré jusqu'à siccité et reprécipité à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour fournir 590 mg de poudre blanche d'acétal d'éthylène de démycarosylpropionyl-10-josamycine. Les propriétés physicochiniques du produit sont indiquées ci-dessous (i) Valeur Rf 0,22 (Chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développe ment : mélange 2 : 1 : I d'acétate d 'e-thyle-acétone-éthanoî) ; (ii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS) , 6 (ppm) 2,09 (3H,-s, OCOCH3) , 2,52 (6H, s, 3,56 (3H, s, -OCH3), 0,99 (3H, d, J = 6,0, > CHCH3) 1,11 (3H, t, J = 8,0 -CH2CH3) 1,28 (3H, d, J = 6,0 1,30 (3H, d, J = 6,0 3,81 (2H, m, -OCH2CH2O-] 3,96 (2H, m, -OCH2CE20-) (iii) Spectre de masse : m/e 699 (M+). Exemple de référence 3 Dans 2,5 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 525 mg (0,62 millimole) de Spiramycine I et après avoir ajouté à la solution 2,5ml d'éthylèneglycol anhydre, 160 mg (0,93 millimole) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au mélange sous brassage à température ambiante et le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé par addition de 80mg (0,95 millimole) d'hydrogenocarbonate de sodium, versé dans 15 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait deux fois, chaque fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle.Les couches d'acétate d'éthyle récuperees ont été combinées, lavées deux fois chaque fois avec 10 ml et une fois avec S ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées jusqu'à siccité (quantité brute 570mg). Ensuite, 570 mg du produit brut ont été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle , d'acétone et méthanol comme éluant. Tout d'abord, on a obtenu à partir de la colonne les fractions contenant de l'hydroxyéthyl-2'-icaroside et ensuite les fractions contenant l'acétal d'éthylène de démycarosylspiromycine I. Ces dernières fractions ont été combinées et concentrées, purifiées par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 6 : 1 d'acétate d'éthyle et de méthanol et reprécipitées à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour fournir la poudre blanche d'acétal d'éthylène de démycarosylspira- mycine I.Le produit présentait une valeur Rf de 0,18 par une chromatographie sur couche mince de gel de silice (plaque pré-enduite (Gel Kiesel 60 F-254), solvant de.dévelopDement : un mélange 2 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol). De plus, les spectres de résonance magnétique nucléaire (CDC13), 6 (ppm) du produit étaient les suivants Dans l'hydrolysat obtenu par le traitement avec de l'acide chlorhydrique à 1% pendant 10 heures, le mycarose n'a pu être détecté par une chromatographie sur couche mince. De même, dans les spectres de résonance magnétique nucélaire 9,86 ppm (1H, s, -CHO) avaient disparu et 3,73 ppm (4H, m, -OCH2CH20) apparaissaient d'une manière nouvelle. EXEMPLE 1 (a) Dans 30 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 2,79 g (4,34 millimoles) d'acétoxy-3- [( didésoxy-3,6-diméthylamino- 3-ss-D-glucopyranosyloxy)]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)-méthyl-6-méthoxy 4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadien-10,12-olide-15 et ensuite 790 mg (1,05 équivalent en mole) d'acide métacloroperbenzoïque ont été ajoutés à la solution sous brassage. Après 10 minutes, l'achèvement de la réaction a été confirmé par une chromatographie sur couche mince et le mélange réactionnel a été ensuite concentré jusqu'à siccité. Le concentré a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne de gel de silice et un mélange 4 1 I de chloroforme et méthanol comme solvant de développement pour isoler le produit réactionnel, ce par quoi on a obtenu 2,85 g d'un composé N-oxyde. (b) Dans 25 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 2,85g du composé N-oxydé et après avoir ajouté au mélange 1,35g (3 moles d'équivalent) d'anhydre acétique, le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été laissé pour se refroidir à température ambiante et ensuite 20 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium aqueuse saturée a été ajoutée au mélange réactionnel pour décomposer l'excès d' anhydride acétique et le neutraliser. Le produit a été ensuite extrait une fois avec 100 ml et deux fois, chaque fois avec 50ml, de chloroforme. Les extraits ont été combines, lavés une fois avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée et la couche de chloroforme formée a été récupérée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée jusqu'à siccité.Le concentré ainsi formé a été soumis à une chromatographie sur colonne chargée avec du gel de silice en utilisant un mélange 2 : 1 de n-hexane et d' acétone comme solvant de développement et les fractions contenant le produit ont été rassemblées et concentrées sous pression réduite, ce par quoi on a obtenu 712 mg d'un solide jaune constitue par de 1 'acétoxy-3-hydroxy-5 -(dioxalan-1,3-yl-2) méthyl-6-méthoxy-4- méthyl-8-oxo-9-hexadécadien-1-,13-olide-15. Une purification supplementaire du produit ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant un mélange 4 : 1 de chloroforme et- d'acétone et un mélange 1 : 2 de benzène et d'acétate d'éthyle a donné un produit purifié blanc. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Point de fusion 72-750C. (ii)[&alpha;]21D + 10 (C.1,0, chloroforme) (iii) Valeurs Rf : 0,4 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 1:2 benzene-acétate d'éthyle), 0,35 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 2 : 1 hexane-acétone), et 0,4 ( chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 4 : 1 chloroforme-acétone). (iv) Analyse élémentaire pour C24H3609 C H Calculée : 61,52 % 7,74 % Trouvée : 61,74 e 7,84 % (v) Spectres de résonance magnétique nucléaire (CDC13, TMS) (ppm) 1,20 , 1,28 (d, 3H x 2, -CH3 en position 8 et -CH3 en position 15 2,02 (s, 3H, -OCOCH3 en position 3) 3,58 (s, 3H, -OCH3 en position 4) 6,35 (d-, 1H, H en position 10). (vi) U.V. Max. 279 nm ( , 22, 100) (méthanol) (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr), cml 1730 (ester), 1676,1630 (double liaison. De plus, lorsque le produit ci-dessus a été amené à réagir avec de l'anhydride acétique dans la pyridine,des cristaux aciculaires d'un produit danslequel le groupe hydroxyle en position 5 du noyau macrolide a été acétyle ont été obtenus. Les propriétés du produit acétylé sont les suivantes : (i) Point de fusion 220,5 - 221,50C. (ii) [&alpha;]21D O.(c. 10, chloroforme). (iii) Valeurs Rf : 0,4 (Chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 2 : 1 hexane-acétone) (iv) Analyse élémentaire pour C26H3BOIo : C H Calculée : 61,16 7,50 % Trouvée : 61,18% 7,48 %. (v) U.V. max. 279 nm ( 21500) (méthanol). Exemple de référence 4 Dans 5 ml de nitrométhane anhydre ont été dissous 100 mg d'acétoxy-3-hydroxy-5-(dioxolan-1,3-yl-2éthyl-6-méthoxy-4- méthyl-8-oxo-9-hexadécadien-10,12-olide-15 obtenus dans l'Exemple 1 (b) et après avoir ajouté à la solution 303 mg de cyanure de mercure et 1g du produit vendu sous la marque "Drylite'. le mélange a été brassé vigoureusement.Ensuite. 358 mg (5 équivalents molaires) de bromhydrate de 0-diacéthyl-2,4-bromo-1-tridésoxy-1,3,6- (diméthylamino)-3-D-glucose ont été ajoutés au mélange. en cinq portions sur une durée de 4 heures à température ambiante et après brassage vigoureux du mélange résultant pendant dix heures, le mélange réactionnel a été versé dans 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogenocarbonate de sodium et extrait trois fois chaque fois avec 10 ml d'éther. Les extraits à l'éther ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et concentrés sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant un mélange de 2 : 1 d'hexane et d'acétone comme éluant pour fournir 7B mg d'un solide contenant le produit réactionnel. Le produit a été de plus soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 1 : 3 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant et de plus le produit sortant de la colonne a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone comme gluant.Le produit solide obtenu a été ensuite reprécipité à partir d'un mélange d'éther et d'hexane pour fournir 24 mg d'un solide incolore constitué par de I'acétoxy-3- I:O-diac8tyl- 2,4-tridésoxy-1,3,6-diméthylamino-3-ss -D-glucopyranosyloxy]-5 dioxolan-113-yl-2] méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadien10,12-olide-15. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Point de fusion 103-1100C. (ii) [&alpha;]20D - 140 (c. 1,0 , chloroforme). (iii) Spectres de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 1,13, 1,18, 1,29 (chacun d, 3H x 3, CH3 en position 5', CH3 en position 8 et CH3 en position 15) ~2,04 (chacun s, 3H x 3, CH3COO- en position 3, CH3COO en position 2', CH3COO- en position 4') 3,54 (s, 3H, CH3O- en position 4) 6,32 (d, 1H, H en position 10). (iv) U.V. max. 279 nm (# , 23.000) (méthanol) (v) Spectre d'absorption infra-rouge (CHCl3) cm-1 c,2950 (CH), ~1740 (ester), 1675, 1640 (double liaison). (vi) Analyse élémentaire pour C36H55N014 : C H N Calculée : 59,57 g 7,64 % 1,93 % Trouvée : 59,34 % 7,55 % 1,81 t. EXEMPLE 2 (a) Dans 8,2 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 818 mg (1,28 millimoles) de ( didésoxy-3,6-diméthvlamino-3- -Dglucopyranosyloxy)-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-hydroxy-3-hydroxyméthyl-14-triméthyl-4,8,12-oxo-9-hetadécadien-10,12-olide-15 et ensuite 231 mg (1,34 millimoles ) d'acide méthachhloroperben- zolque ont été ajoutés sous brassage et sous refroidissement à la glace. Après 5 minutes, on a laissé la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante et la réaction a été poursuivie en l'état pendant 15 minutes. Après confirmation de 1' achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été concentré jusqu'à siccité. Le concentrat a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant une colonne chargée avec 80 g de gel vendu sous la marque "Wako gel C-200" et un mélange 5:1 de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement ce qui a donné 840 mg (rendement : 100 %) du composé N-oxydé correspondant. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) [&alpha;]25D + 9 (C, 1,0, chloroforme). (ii) Valeur Rf : 0,29 (chromatographie sur couche mince de gel de silice solvant de développement : mélange 7 : 1 chloroforme-méthanol). (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, TMS,) (ppm) 1,85 (3H, s, -CH3 en position 12) 3,31 (3H, s) 3,55 (3H, s) 4,50 (1H, d, J : 6HZ, H en position 1') 5,91 (1H, d, J : 11Hz, H en position 13) 6,17 (1H, d, J : 16Hz, H en position 11) 7,28 (1H, d, J = 16Hz, H en position 10). (iv) U.V. max. 282 nm (#. 23.000) (méthanol). -1 -tv) Spectre d'absorption infra-rouge cm 2960 (-CH3), 2920 (-CH2-), 1735 (lactone) 1680 (cétone), 1600 (diène), 950 (N#O). (vi) Analyse élémentaire pour C33H55NQ12 : C H N Calculée : 60,26 % 8,43 % 2,13 % Trouvée : 60,32 % 8,54 % 2,02 %. (b) Dans 7,5 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 745 mg (1,13 millimoles) du composé N-oxydé obtenu dans l'étape ci-dessus et après avoir ajouté à la solution 0,32 ml (3,39 millimoles) d'anhydride acétique, le mélange a été chauffé au reflux dans un bain huileux à 80 C. Après 90 minutes, la consommation du matériau de départ a été confirmée et 7ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogenocarbonate de sodium ont été ensuite ajoutés au mélange réactionnel suivi d'un brassage pendant 1 heure à température ambiante. Au mélange ont été ajoutés 30 ml de chloroforme et la couche aqueuse formée a été séparée et extraite deux fois, chaque fois, avec 15 ml de chloroforme.Les extraits au chloroforme ont été combinés, lavés avec 14 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite avec 14 ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés jusqu a siccité. Le concentrat a été soumis a une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 70 g de gel "Wako gel C-200" et un mélange 3 : 1 de benzène et d'acétone comme solvant de développement, pour fournir 222 mg (rendement 42t) de (dioxolan-1,3-yl-2) méthyl-6-dihydroxy-3,5-hydroxyméthyl-14-triméthyl-4,8,12-oxo-9heptadécadien-10,12-olide-15. Lorsque le produit a été recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane, des cristaux aciculaires incolores ont été obtenus. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes : (i) Point de fusion 95-960C (ii) [&alpha;]25 D - 30 (c. 10, chloroforme). (iii) Valeur Rf : 0,27 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange : 3 benzène-acétone). (iv) Analyse élémentaire pour C25H40O8 : C H Calculée : 64,08 % 8,60 % Trouvée : 64,36 % 8,35 %. (v) Spectre de résonance magnétique nucléaire : (CDCl3, TMS), #(ppm) 1,02 (3H, d, J = 6Hz, -CH3 en position 4) 1,25 (3H, d, J = 9Hz, -CH3 en position 8) 1,99 (3H, s, -CH3 en position 12) 3,98 (2H, d, J - 5Hz, -CH2- en position 14 > environ 5,0 5,99 (1H, d, J = 11Hz, H en position 13) 6,40 (1H, d, J = 16Hz, H en position 11) 7,42 (1H, d, J = 16Hz, H en position 10). (vi) U.V. max. 282 nm ( , 13.000) (méthanol). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr), cm 2960 (-CH3), 2930 (-CH2-), 1735 (lactone), 1680 (cétone), 1600 (diène) Préparation du matériau de départ : (a) A 7,7 g (8,4 millimoles) de "Tylosine" ont été ajoutés 7,7 ml d'eau et après avoir ajouté au mélange 1,5 équivalent molaire (2,4 g ; 12,6 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique, le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures et demie.Après confirmation de l'achèvement de la réaction par une chromatographie sur couche mince, le matériau goudronneux séparé a été lavé deux fois, chaque fois avec 60 ml de chloroforme et mis de côté. La couche aqueuse restante a été mélangée intimement avec 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium et a été extraite deux fois chaque fois avec 60 ml de chloroforme. Les extraits et lavages au chloroforme ont été combinés, lavés une fois avec 40 ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrés jusqu'à siccité. En soumettant le matériau huileux obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant une colonne remplie avec 130 g de "Wako Gel C-200" et un mélange 5 : 1 de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement, on a obtenu 1,85 g (rendement 40%) de (didésoxy-3,6-diméthylamino-3-B D-glucopyranosyloxy) -5-formylméthyl-6-hydroxy-3-hydroxyméthyl-1 4- triméthyl-4,8,12-oxo-9-heptadécadièn -10,12-olide-15 sous forme solide incolore. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Valeur Rf : 0,31 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 1 : 2 chloroforme-méthanol). (ii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 TMS), 6(ppm) 1,83 (3H, s, -CH3 en position 12) 2,54 (6H, s, -N(CH3)2 en position 3') 3,77 (2H, d, J = 6Hz, -CH2-en position 14) 4,28 (1H, d, J = 7Hz, H en position 1') 5,00 (1E, m, H en position 15) 5,90 (1H, d, J = 11Hz, I-J en position 13) 6,30 (1H, d, J = 16Hz, H en position 11) 7,36 (1H, d, J = 16Hz, H en position 10) 9,75 (1H, -CHO ). (iii) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr), cm-1 2960 (-CH3) 2920 (-CH2-) 2810, 2770, 2730 (-N(CH3)2) , 1735 (lactone, 1680 (cétone), 1600 (diène) (b) Après avoir dissous 1,14 g (1,92 millimoles) du composé obtenu dans l'étape (a) ci-dessus dans 5,7 ml d'acétoni- trile, 5,7 ml d'éthylèneglycol ont été ajoutés à la solution Ensuite, 494 mg (2,87 millimoles) d'acide p-toluènesulfonique ont été ajoutés au mélange sous brassage à température ambiante et la réaction a été effectuée pendant 3 heures.Après achèvement de la réaction, 483 mg (5,75 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au mélange, et, après brassage pendant 1 heure, le mélange réactionnel a été versé dans 34 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel a été ensuite extrait deux fois, chaque fois avec 57 ml de chloroforme et les extraits de chloroforme ont été combinés, lavés avec 14 mi d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite avec 28 ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrés jusqu'à siccité. Le concentrat a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 40 g de "Wako gel C-200" et un mélange 5 : 1 de chloroforme et de méthanol pour fournir 1,18 g (rendement 96%) de (didésoxy-3,6-diméthylamino-3-ss- D-glucopyranosyloxy)-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-hydroxy-3hydroxyméthyl-14-triméthyl-4,8,12-oxo-9-heptadécadien-10,12-olide15 sous forme solide incolore. Par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane, on a obtenu des cristaux aciculaires incolores du produit. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Point de fusion 226-230 C. (ii) [&alpha;]25 D -7 (c. 1,0, chloroforme). (iii) Valeur Rf : 0 de gel de silice, solvant de développement : mélange 5 : 1 chloroforme-méthanol). (iv) Analyse élémentaire pour C33H55NO11 : C H N Calculee : 61,76 % 8,64 % 2,18 z Trouvée : 61,51 % 8,47 % 2,16 %. (v) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), 6tppm) 1,83 (3H, s, -CH3 en position 12) 2,54 (6H, s, -N(CH3)2 en position 3') 3,86 (4H, m, 4,34 (1H, d, J = 6Hz, H en position l') environ H en position 15) 5,87 (1H, d, J = 11Hz, H en position 13) 6,27 (1H, d, J = 16Hz, H en position 11) 7,35 (1H, d, J = 16Hz, H en position 10). (vi) U.V. max. 282 nm (g , 26.000) (méthanol). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr) cm 2960(CH3), 2920 (-CH2-), 2810, 2770, 2730 (-N(CH3)2), 1735 (lactone) , 1685 (cétone), 1600 (diène). EXEMPLE 3 Dans 9,2 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 926 mg (1,40 millimoles) d'acétoxy-3-(didésoxy-3,6-diméthylamino-3- -D glucopyranosyloxy) -5-hydroxy-9 -méthoxy-4-méthyl-8- (méthyl-4- dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-hexadécanolide-15 et ensuite 265 mg (1,54 millimoles) d'acide m-chloroperbenzoïque ont été ajoutés à la solution sous brassage et sous refroidissement à la glace Après 5 minutes, on a l'aissé la temperature du mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on a brassé pendant 30 minutes à cette température.Après achèvement de la réaction, le melange réactionnel a été concentré jusqu'à siccité, et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargee avec 50 g de "X^Iako gel C-200" et un mélange 7 : 1 de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement, ce qui a fourni 923 mg (rendement 97%) du composé N-oxydé correspondant. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes : (i) [&alpha;]25 D + 40 (c. 1,0, chloroforme). (ii) Valeur Rf : 0,37 (chromatographie sur couche mince de gel de silice , solvant de développement : mélange 10 : 1 chioroforme-méthanol). (iii) Analyse élémentaire pour C33H59N013 C H N Calculée : 58,48 % 8,77 % 2,07 % Trouvée : 58,64 % 8,53 % 2,14 %. (iv) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, TMS), 6(ppm) 2,20 (3H, s, -OCOCH3 en position 3) 3,30 (3H, s,) 3,50 (3H, s,) 3,61 (3H, s, -OCH3 en position 4) 4,56 (1H, d, J = 7Hz, H en position 1') 5,28 (1H, m, H en position 3). (v) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr) cm 2960 (CH3), 2925 et 2850 (-CH2-) 1735 (lactone), 960 (N # Oj. (b) Dans 8,4 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 841 mg (1,24 millimoles) du composé N-oxyde obtenu dans l'étape ci-dessus et après avoir ajouté à la solution 0,35 ml (3,7 millimoles) d'anhydride acétique, le mélange a été chauffé au reflux pendant 60 minutes dans un bain d'huile à 80 C. Après confirmation de l'achèvement de la réaction, 8,4ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel puis on a brasse pendant 60 minutes. La coche aqueuse formée a été séparée et ultérieurement extraite avec 25 ml et ensuite 12 ml de chloroforme. Les solutions dans le chloroforme ont été combinées, lavées avec 17ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concen trées jusqu'S siccité. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 80g de "Wako gel C-300" et un mélange 4 : 1 de benzène et d'acétone comme solvant de développement, ce qui a donné 222 ng (rendement 37%) d'acétoxy- 3-dihydroxy-5,9-méthoxy-4-méthyl-8-(méthyl-4-dioxolan-1,3-yl-2) méthyl-6-hexadécanolide-15. Les propriétés 'physicochimiques du produit sont les suivantes : (i) [&alpha;]25 D - 19 (c. 1,0, chloroforme). (ii) Valeur Rf : 0,20 (chromatographie sur couche mince, s o 1 v a n t d e développement : mélange 4 benzène-acétone) (iii) Analyse élémentaire pour C25H4409 C H Calculée : 61,45 % 9,08 % Trouvée : 61,28 % 8,84 t. (iv) Spectre de xésonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,98 (3H, d, J = 6Hz, -CH3 en position 8) 2,20 (3H, s, OCOCH3 en position 3) 3,66 (3H, s, -OCH3 en position 4) 5,36 (111, m, H en position 3). (v) Spectre d 'absorption infra-rouge (KBr) cm 2960 (CH3), 2925 et 2850 (-CH2-), 1735 (lactone). De plus, le materiau de départ utilisé dans le procédé de l'Exemple 3 peut être obtenu en suivant le procédé suivant. préparation du matériau de départ Après avoir dissous 1,66 g (2,00 millimoles) d'acetoxy-3- [didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-O-isovaléryl-4-C-méthyl-3-&alpha;-L-altro- pyranosyl)-4-diméthylamino-3-B -D-glycopyranosyloxyu -5-formyl méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-hydroxy-9-hexadécanolide dans 8,3 ml d'acétonitrile anhydre, 4,2 ml de propylèneglycol anhydre (propanediol-1,2) ont été ajoutés à la solution et, de plus, 516mg (3,00 millimples) d'acide p-toluènesulfonique anhydre ont été ajoutés au me lange sous brassage à température ambiante Après 2 heures, 1' achèvement de la réaction a été constaté et 504 mg (6,00 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel suivi d'un brassage pendant une heure. Ensuite, 50ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel et le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 83 ml de chloroforme. Les couches de chloro forme ont été combinées, lavées deux fois, chaque fois avec 42ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une fois avec 83 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrées jusqu'à siccité. En soumettant 80g du résidu à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec du "Wako gel C-200" et un mélange 10 : 1 de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement, on a obtenu 1,29g (rendement 98%) d'acétoxy-3- (didésocy-3,6-diméthylamino-3-P -D-glycopyranosyloxy)-5-hydroxy-9méthoxy-4-méthyl-8-(méthyl-4-dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-hexadécanolide-15. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) [&alpha;]25 D - 10 (c, 0,86, chloroforme). (ii) Valeur Rf : 0,37 (Chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 10 1 chloroforme-méthanol) (iii) Analyse élémentaire pour C33H59N012 C H N Calculée : 59,89 % 8r99 % 2,12 % Trouvée : 60,18 % 8,70 t 2,02 %. (iv) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 2,10 (3H, s, -OCOCH3 en position 3) 2,56 (6H, s, -N(CH3)2 en position 3') 3,60 (3H, s, -OCH3 en position 4) 4,53 (1H, d, J = 7Hz , H en position 1') 5 ov (1H, m, H en position 15) 5,30 (1H, m, H en position 3) (v) Spectre d'absorption infra-rouge (KBr) cm-1 2960 (CH3), 2925 et 2850 (-CH2-), 1735 (lactone). Exemple de référence 5 Dans 9,7 ml d'un mélange 1 : 1 de benzène anhydre et d'acétonitrile ont été dissous 477 mg (0,744 millimole) dracetoxy- 3-(didésoxy-3,6-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyloxy)-5-(dioxolan1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadien-10,12olide-15 et 169,6 mg (0,744 millimole) de 0-isovaléryl-4-mycaral et ensuite 106,4mg (0,372 millimole) de dibromo-1,3-diméthyl-5,5hydantoïne ont été ajoutés à la solution, sous brassage, à -200C, suivi d'un brassage supplémentaire pendant 4 heures à la tempéra- ture ambiante. On a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et il a été conconcentré sous pression réduite. Le residu a été dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution a été lavée deux fois, chaque fois avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénacarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 15g de "Wako gel C-300" et un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement, ce qui a donne 89,7 mg d'un produit réactionnel brut Le produit a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 2g de "Wako Gel C-300" et un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement et purifié à nouveau par une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 6m1 de "Sephadex LH 20" et un mélange 4 : 1 de benzène et d'acetate d'éthyle.Le produit a été recristallisé à partir d'un mélange d'éther et de n-hexane pour fournir 72 mg (rendement 10,2%) du produit de la réaction, à savoir 1 'acétoxy-3- [didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-iso- valéryl-4-C-méthyl-3-a-L-altropyranoxyl) -4-diméthylamino-3- B glycopyranosyloxy]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl8-oxo-9-hexadécadièn-10,12-olide-15. Les propriétés physicochimiques du produit sont les suivantes (i) Point de fusion 194-1960C. (ii) [&alpha;]16D D - 180C (c, 1,2, chloroforme). (iii) Valeur Rf : 0,29 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 1 : 1 benzène-acétate d ' éthyle.) (iv) Analyse élémentaire pour C44H70NO16Br C H N Calculée : 55,69 % 7,44 % 1,48 % Trouvée : 56,02 % 7t52 % 1,58 %. (v) U.V. max 279 nm (E, 23.000) (solvant : méthanol) (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, TMS), 6(ppm) 0,99 (d, 6H, J = 6,0 -CH2CH(CH3)2), 2,51 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,80 (m, 4H} 3,9~(m, 1H, H-5"), 3,98 (d, 1H, J = 0,9, H-2"), 5,22 (d, 1H, J = 0,9, H-1"). (vii) Spectre d'absorption infra-rouge (CHCl3) cm 3600 et 3450 (-OH), 2970 (-CH3), 2930 (-CH2-), 2890 (-CH). De plus, la chromatographie sur colonne ci-dessus a été poursuivie en utilisant un mélange 6 : 3 : 2 de dichlorométhane, éthanol et acétate d'éthyle à la place du solvant de développement utilisé dans la procédure ci-dessus, le produit solide obtenu à partir de l'effluent a été dissous dans 7 ml d'acétate d'éthyle et la solution obtenue a été lavée avec 2 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 2 ml d'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré jusqu'à siccité.La résidu solide obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 38g de "Wako gel C-300" et un mélange 2 : 1 : 1 d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'acétone, ce par quoi on a récupéré 314 mg du matériau de départ (rendement 65,8%). Exemple de référence 6 Dans un bain d'eau glace ont été immergés 37,9 mg (0,0399 millimole) du produit obtenu dans l'Exemple 7, à savoir de l'acéto- xy-3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-isovaléryl-4-C méthyl-3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyl- oxy 3 -5- (dioxolan-1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9- hexadécadièn-10,12-olide-15 et après avoir ajouté à celui-ci 0,23 ml d'une solution queuse à 90% d'acide trifluoroacétique refroidie au préalable avec de l'eau glacée; le mélange a été brassé pendant 15 minutes. Au mélange ont été ajoutés 310 mg (3,69 millimoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, et ensuite le melange résultant a été brassé pendant 15 minutes. Le mélange résultant a été extrait successivement avec 4ml et 2 ml de chloroforme et les extraits ont été combinés et lavés avec 2ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide. Le résidu a été tout d'abord soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 2,5g de "Wako gel C-300" et un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant de développement et soumis ulterieurement à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 6 ml de "séphadex LH-20" et un mélange 1 : 1 de benzène et d'avec tate d'éthyle comme solvant de développement.En recristallisant le produit réactionnel a partir d'un mélange d'éther et de n-hexane, on a obtenu 32,5 mg (rendement 90%) de cristaux en rosette d'acétoxy- 3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-isovaléryl-4-C-méthyl 3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyloxy] 5-flormylméthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10,12-olide15. Les propriétés physicochimiques du produit réactionnel sont les suivantes (i) Point de fusion 172-1740C. (ii) [&alpha;] 21 - 200 (c, 1,0 , chloroforme) (iii) Valeur Rf : 0,34 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développe- ment : mélange 1:1 benzène-acétate d'éthyle) 'i ) Analyse élémentaire pour C12H66NO@@Br C H N Calculée : 55,75 % 7,35 % 1,54 % Trouvée : 55,94 % 7,38 % 1,49 . (v) U.V. max 279 nm (#, 23.00), (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,98 (d, 6H, J = 6,0, -CH2CH(CH3)3) 2,50 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,98 (d, 1H, J = 0,9, H-2"), 5,18 (d, 1H, J = 0,9, H-1"), 6,29 (d, 1H, J = 8,0, H-10), 9,56 (s, 1H, -CHO). (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) $cm-1 Exemple de référence 7 Dans 9,7 ml d'un mélange 1 : 1 d'acétonitrile et de benzène ont été dissous 750 mg (1,10 millimoles) d'acétoxy-3-. [didésoxy-3,6-diméthylamino-3-ss-D-glycopyranosyloxy]-5-(dioxolan1,3-yl-2)méthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10,12olide-15 et 266 mg (1,10 millimoles) d'O-isovaléryl-4-cladinaî et après avoir ajouté à la solution 157 mg (0,55 millimole) de dibromo 1,3-diméthyl-5,5-hydantolne à -200C, on a laissé la température du mélange revenir à la température ambiante en une durée de 4 heures Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le concentrat a été transféré à un tunnel de séparation avec 20 ml d'acétate d'éthyle.Le mélange a été lavé deux fois, chaque fois avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite deux fois, chaque fois avec 5 mi d'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 10 g de "Wako gel C-300" et un melange 5: 1 de chloroforme et d'acétone comme solvant de dévelop- pement pour fournir 460 mg d'un produit réactionnel brut.Le produit a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 28 mi d'"Amberlite CG 50 (H+)" et de méthanol comme solvant de développement pour adsorber le produit, les impuretés ont été éliminées par élution avec 70 ml de méthanol, puis le produit a été élué avec une solution méthanolique 0,2N d'acide acétique et l'éluat a été concentré Le résidu obtenu sous forme d'acétate a été dissous dans 5 ml d'acétate d'éthyle, la solution a été lavée avec 2 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite deux fois, chaque fois avec 1 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir 157,5 mg de produit réactionnel purifié. Le produit purifié a été purifié à nouveau par une chromatographie sur colonne utilisant une colonne à gel de silice chargée avec 16g de "Waka gel C-300" et un mélange 5 1 1 de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement, pour fournir 142 mg (rendement 13,5%) d'acétoxy-3-[didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo 2-O-isovaléryl-4-O-méthyl-3-C-méthyl-3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4- diméthylamino-3-ss-D-glucopyranosyloxy]-5-(dioxolan-1,3-yl-2)méthyl 6-methoxy-4-methyl-8-oxo-9-hexadecadien-10,12-olide-15. Le produit obtenu par reprécipitation à partir d'un mélange d'éther et d' hexane présente les propriétés physicochimiques suivantes : (i) Point de fusion 108-1130C. (ii) [&alpha;]16D -24,5 (C, 1,0, chloroforme). (iii) Valeur Rf : 0,35 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de dévelop pement : mélange 5 : 1 chloroforme acétone) (iv) Analyse élémentaire pour C45H72N016Br : C H N Calculée : 56,13 % 7,54 % 1,45 % Trouvée : 55,89 % 7,55 % 1,38 %. (v) U.V. max 279 nm ( E, 23.000) (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) Q,96 (d, 6H, J - 6,0, -CH2CH(CH3)2), 1,34 (d, 3H, J = 5,0,-CH3-6"). 2,54 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,60 (s, 3H, -OCH3-4)-, 3,78 (m, 4H, 5,17 (d,lH,J = 0,8, H-1"). (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm-1 3400 (OH), 2960 (CH3) Exemple de référence 8 A 44,4 mg (0,0462 millimole) du produit réactionnel obtenu dans l'Exemple 9 a été ajouté 0,27 ml d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 90% sous refroidissement à la glace et, après brassage du mélange pendant 15 minutes, le mélange a été neutralisé par addition de 358 mg d'hydrog6nocarbonate de sodium en poudre. De plus, le produit a été complètement neutralisé en y ajoutant 2 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait trois fois, chaque fois avec 2 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés trois fois, chaque fois avec îml d'eau, seches sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée avec 5 g de "Wako gel C-300" et un mélange 5 : I de chloroforme et d'acétone comme solvant de développement pour fournir 38,6 mg (rendement 91,0%) d'acétoxy-3 [didésoxy-3,6-O-(didésoxy-2,6-bromo-2-O-isovaléryl-4-O-méthyl-3-C méthyl-3-&alpha;-L-altropyranosyl)-4-diméthylamino-3-ss-D-glucopyranosyl- oxy-]-5-formylméthyl-6-méthoxy-4-méthyl-8-oxo-9-hexadécadièn-10, 12-olide-15. Le produit obtenu par reprécipitation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane présentait les propriétés physicochimiques suivantes : (i) Point de fusion 118-1220C. ( [&alpha;]16D - 40,90 (C, 1,0, chloroforme) (iii) Valeur Rf : 0,37 (chromatographie sur couche mince de gel de silice, solvant de développement : mélange 5 : 1 chlo roforme-acétone) (iv) Analyse élémentaire pour C43H68NO15Br C H N Calculée : 56,20 % 7,46 % 1,52 z Trouvée : 55,97 % 7,38 % 1,49 %. (v) U.V. max 279 nm (#, 23.000) (méthanol). (vi) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, TMS), #(ppm) 0,98 (d, 6H, J = 6,0, CH2CH(CH3)2), 2,58 (s, 6H, N(CH3)2) 3,60 (s, 3H, -OCH3-4), 4,24 ~ (d, 1H, J = 0,8, H-2"), 5,16 (d, 1H, J = 0,8, H-1"), 6,3 (d, 1H, J = 8,0, H-10). (vii) Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm-1 3450 (-OH), 2960 (-CH3), 2930 (-CH2-), R E V E N D I C A T I O N S 1. Un procédé de production de l'aglycone d'un composé macrolide représenté par la formule générale (1) dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe RO # R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle :R représente un groupe aldéhyde protégé par un acétal ou un thioacétal cyclique ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; R3 représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;R6 représente un atome d'hydroglène ou un groupe méthyle ;# représente une simple liaison ou une double liaison ; représente une simple liaison, une double liaison ou un groupe oxirandiyl-2,3 ; et-.-.- signifie que le noyau macrolactone forme un noyau à 16 éléments ou un noyau à 17 éléments caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un compose macrolide représenté par la formule générale (2) dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acylmycanosyloxy R7 représente un groupe acyle ; et A , R, P3 R4. ----, et ----ont la même signification que dans la formule générale (1) avec un dialcool, un dithiol ou un mercapto-alcool en présence d'un acide organique et à faire réagir ensuite le produit successivement avec un agent d'oxydation et un agent dl acylation. 2. Un aglycone d'un composé macrolide représenté par la formule générale dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe RO-C ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe forosaminyle ; R représente un groupe aldéhyde protégé par un acétal ou un thioacétal cycliques ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; R3 représente un groupe alcoyle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogene, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe mycinosyloxyméthyle ; R5 représente un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle ; #représente une simple liaison ou une double liaison ; ---- représente une simple liaison, une double liaison ou un groupe oxirandiyl-2,3 ; et ^ signifie que le noyau de macrolactone forme un noyau à 16 éléments ou un noyau à 17 éléments