FR 2384757 A1 19781020 FR 7708972 A 19770325 La presente invention est relative à de nouveaux composés sulfonylaminés, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les composés suivant l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 est alcoyle, cycloalooyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, dialcoylaminoaicoyle ou-est un groupe aralcoyle, notamment phénylalcoyle, éventuellement substitué par au moins un halogène, alcoyle ou alcoxy, R2 est l'hydrogène ou méthyle, X est l'hydrogène, halogène, alcoyle, amino ou acylamino, notamment alcoylamido. lies radicaux alcoyle, alcoxy, alcényle, alcadiényle alcynyle, dialeoylaminoalcoyle qui figurent dans la formule ci-dessus sont, de préférence, des radicaux inférieurs linéaires ou ramifiés ayant notamment jusqu'à 4 atomes de carbone. Les cycloalcoyle ont de 4 à 12 et mieux de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle. Quand X est halogène, c'est de préférence le chlore.Quand il est alcoyle, c'est de préférence un méthyle. L'invention vise également les sels a'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composés précités, ainsi que leurs formes racémiques et optiquemement actives. On peut préparer ces composés en cyclisant des sulfonylguanidines de formule dans laquelle les substituants X et R1 ont les significations précédentes, tandis que R est soit le groupe -0=-OH si lton désire obtenir les composés (Ia) dans lesquels R2 es-t le groupe méthyle, soit le groupe -CH(OR')2 dans lequel Rt est un groupe alcoyle inférieur et plus particulièrement le radical méthyle, si l1on veut préparer les composés (Ib) dans lesquels R2 est l'hydrogène. lies dérivés (lia) pour lesquels R est le groupe -C#CH cyclisent par chauffage à reflux dans une solution d'éthylate de sodium (un à deux équivalents) dans ltéthanol suivant l'équation réactionnelle les dérivés (IIb) pour lesquels R est le groupe -CH(OR')2 peuvent titre traités par un acide minéral ou organique pour titre transformés en composés (Ib) (R2=H). l'acide formique pur peut titre avantageusement utilisé pour cette opération. Les composés (II) peuvent être préparés à partir des matières premières (III) selon deux variantes La première variante consiste à chauffer à reflux dans le dioxanne le dérivé de formule (III) en présence d'un léger excès de l'amine de formule, RCH2NH2 obtenant ainsi un intermédiaire de formule (IV) dont la condensation avec un gros excès de l'amine de formule, R1NH2 prise comme solvant, fournit le composé (II). Cette dernière opération est effectuée sous atmosphère d'azote à des températures proches du point d'ébu@@tion de lamine R NH2. La seconde variante consiste à traiter d'abord le dérivé (III) par l'amine de formule, R1 NH2 en chauffant à reflux dans un solvant tel que l'éthanol ou le dioxanne, obtenant ainsi un intermédiaire de formule & que l'on condense ensuite avec un grand excès de l'amine de formule, RCHZNH2 prise comme solvant. Cette dernière opération est effectuée sous atmosphère d'azote à la température d'ébullition de l'amine RCH2NH2. Dans le cas particulier où l'on condense les composés (III) avec un gros excès de propargylamine H2NCH2C@CH qui, alors, représente à la fois -les amines R1NH2 et RCH2NH2, on obtient directement les composés (Ia) dans lesquels (R =CH2CeCH, R2=CH3-). Les composés (I) pour lesquels X est le groupe amino sont obtenus par hydrolyse acide ou basique de leur précurseur où X est le groupe acétamido. L'hydrolyse acide s'effectue par chauffage à reflux dans l'acide chlorhydrique 2N. L'hydrolyse basique est réalisée par chauffage à reflux dans une solution de soude 3N. Dans le cas particulier des compo sés (i) pour lesquels R =CH2C=CH, on observe, en plus, l'isoméri- sation allénique de ce substituant obtenant ainsi les composés (I) dans lesquels (R'=CH=C=CH2, X=NH2). Cette isomérisation inter vient dans les mêmes conditions expérimentales avec tous les autres composés (I) dans lesquels R1= CH2CmCHç Les produits de départ (III) peuvent être préparés selon : L. FIELD et J.D. BUCKMAN, J. Org. Chem., 1968, 33 (10), 3865 et K. HARTKE, Arch. Pharm., 1966, 298 (2), 174. les examples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 : Cyclohexyl-1 méthyl-2 p-toluènesulfonyl3 isothio-urée, V ( X = OH3- , R1 = C6H11- ). On chauffe à reflux pendant 4 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 25 grammes (0.091 mole ) de S,S' -diméthyl-N-(ptoluènesulfonyl ) imidothiocarbonate III (X = OH3- ) et de 9 grammes (0,091 mole ) de cyclohexylamine dans 250 cm de dioxanne. lie solvant est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans l'isopropanol - cristaux blancs, F = 1200C, rendement : 82 %. Exemple 2 : benzyl-1 méthyl-2 p-toluènesulfonyl-3 isothio-urée, V (X = CH3-, R1 = O6H5-GH2-) - cristaux blancs, F = 1400C (isopropanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, par condensation du dérivé III ( X = OH3- ) avec la benzylamine, rendement : 76 *. Exemple 3 : p-chlorobenzènesulfonyl-3 cyclohexyl-1 méthyl-2 isothio-urée, v(x=Cl-, R1 = C6H11-) - cristaux blancs, F = 14000 (isopropanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, par condensation du dérivé III ( X = ol- ) avec la cyclohexylamine, rendement : 85 %. Exemple 4 : p-acétamidobenzènesulfonyl-3 benzyl-1 méthyl-2 isothio-urée, V ( X = CH3CONH- R1 = C6H5-CH2- ) - cristaux blancs, F = 165 C, préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, par condensation du déivé III (X = CH3CONH-) avec la benzylamine, rendemont : 100 %. Exemple 5 : p-acétamidobenzènesulfonyl-3 0-chloro- benzyl-1 méthyl-2 isothio-urée V ( X = CH3CONH-, R1 = 2-Cl-C^H4-CH2 - cristaux blancs, F = 172 C, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, par condensation du dérivé III ( X = CH3CONH-) avec l'o-chlorobenzylamine, rendement : 96 %. Exemple 6 : p-acétamidobenzènesulfonyl-3 méthyl-2 ss-diméthylaminoéthyl-1 isothio-urée V ( X = CH3GONH-, R1 = CH2CH2N (CH3)2 cristaux blancs, F = 1324C (isopropanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, par-condensation du dérivé III ( X = CH3CONH-) avec la ss-diméthylaminoéthyla- mine, rendement : 100 %. Exemple 7 : p-acétamidobenzènesulfonyl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl )-1 méthyl-2 isothio-urée IV ( X CH3CONH-, R = ( CH3O)2CH-). On chauffe à reflux pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote un mélange de 20 grammes (0.063 mole) de S,S'-diméthyl-N-(pacétamidobenzènesulfonyl) imidodithiocarbonate III ( X = CH3CONH- et de 7,3 grammes (0.069 mole) d'amino acétaldéhyde diméthylacétal, dans 200 cm3 de dioxanne. L'évaporation sous vide du solvant laisse un résidu que l'on concrétise dans l'éther diisopropylique et chromatographie sur colonne de silice en prenant l'acétate d'éthyle comme éluant. - cristaux-blancs, F = 98 C, rendement s 94 fo. Exemple 8 : Bensyl-1 ( propyne-2 yl )-3 p-toluènesulfonyl-2 guanidine, lia (X 5 CH3-, R1 = O6H5-CH2-). On chauffe à reflux pendant 4 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange, initialement hétérogène, de 9 grammes (0.027 mole) de-bensyl-1 méthyl-2 p-toluènesulfonyl-3 isothiourée (exemple 2) , dans 25 cm3 de propargylamine. L'excès de cette amine est distillé sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice en prenant un mélange acétate d'éthyle-benzène (1/1) comme éluant. - cristaux blancs, F = 1240C (acétate d'éthyle), rendement 80 %. Exemple 9 : Cyclohexyl-1 (propyne-2 yl)-3 p toluènesulfonyl-2 guanidine IIa ( X = CH3-, R1 = C6H11-) - cristaux blancs, F = 100 O (isopropanol-éther diisopropylique),, préparée selon le mode opératoire de l'exemple 8, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 1, rendement : 100%. Exemple 10 : p-chlorobenzènesulfonyl-2 cyclohexyl1 (propyne-2 yl)-3 guanidine, IIa (X = Cl-, R1 = C6H11-) - cristaux blancs, F = 11200 ( isopropanol-éther diisopropy- lique, préparée selon le mode opératoire de l'exemple 8, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 3, rendement : 77%. Exemple il : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 benzyl1 (propyne-2 yl)-3 guanidine, IIa ( X - CH3CONH-, R1 = C6H5-CH2-) - cristaux blancs, F = 1800C (méthanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 8 à partir du dérivé décrit dans l'exemple 4, rendement s 90 %. Exemple 12 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 o-chlo robenzyl-1 ( propyne-2 yl)-3 guanidine, IIa (X = CH3CONH-, R1 = 2-Cl-C6H4-CH2 - cristaux blancs, F = 189 C (méthanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 8 à partir du dérivé décrit dans l'exemple 5, rendement : 72 %. Exemple 13 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 (propyne2 yl)-3 ss-diméthylaminoéthyl-1 guanidine, IIa ( x = CH3CONH-, R1 = CH2CH2N(CH3)2) - oxalate, cristaux blancs, F = 154 C (méthanol-eau), préparée selon le mode opératoire de ltexemple 8, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 6, rendement : 65 %. Exemple 14 : p-chlorobenzènesulfonyl-2 cyclo hesyl-1 (diméthexy-2,2 éthyl)-3 guanidine, IIb ( X = Cl-, R1 = C6H11-, R' =CH3-). On chauffe à reflux pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange, initialement hétérogène, de 21,7 grammes (0.062 mole) de p-chlorobenzènesulfonyl-3 cyclohexyl-1 méthyl-2 isothio-urée (exemple 3), dans 55 cm3 d'aminoacétaldéhyde diméthylacétal. L'excès de cette amine est distillé sous vide et le résidu, d'abord concrétisé par trituration dans l'éther diisopropylique, est recristallisé dans un mélange isopropanol-éther diisopropylique. - cristaux blanchâtres, F = 140 C, rendement s 64 %. Exemple 15 ; Bensyl-1 (diméthoxy-2,2 éthyl)-3 p-toluèn@sulfonyl-2 guanidine, IIb ( X = CH3-, R1 ~ C6H5-CH2-, R1 = CH3-) - cristaux blanchatres, F = 1090C (acétate d'éthyle), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 14 à partir du dérivé décrit dans l'exemple 2, rendement : 95 %. Exemple 16 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 benzyl-2 (diméthoxy-2,2 éthyl)-3 guanidine, IIb (X = OH3CONH-, R1 - C6H5-OH2-, R1 = OH3-) - cristaux blancs, F = 129 C (acétate d'éthyle), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 4, rendement : 78 %. Exemple 17 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 o-chlorobenzyl-1 (diméthoxy-2,2 éthyl)-3 guanidine, IIb (X = CH3CONH-, R1 = 2-Cl-C6H4-CH2-, R' = CH3-) - cristaux blanchâtre F = 1730C-(acétate d'éthyle-isopropanol), préparée selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 5, rendement : 100 . Exemple 18 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 ss-diméthyl- .aminoéthyl-1 (diméthoxy-2,2 éthyl)-3 guanidine, IIb (I = CH3O0NH-, Ri = CH2CH2N(CH3)2-, R' = CH3-) - huile, préparée selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 6, rendement : 84 %. Exemple 19 : p-acétamidobenzènesulfonyl-2 butyl-1 (diméthoxy-2,2 éthyl)-3 guanidine, IIb (X = CH3CONH-, R1 = C4H9-, R' = CH3-) On chauffe à 70-80 C pendant une heure et demie sous atmosphère d'azote un mélange, initialement hétérogène, de 34 grammes (0.0905 mole) de p-acétamidobenzènesulfonyl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthyl-2 isothio-urée (exemple 7), dans 60 cm3 de bu tylamine normale. L'excès de cette amine est distillé sous vide et le-résidu est chromatographié sur colonne de silice en prenant un mélange benzène-acétato d'éthyle (7/3) comme éluant. - cristaux blanchtres, F = 122 C, rendement : 98 %. Exemple 20 : Cyclohexyl-2 méthyl-5 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole, Ia (I = CH3-, R = C6H11-) dérivé N 1 On ajoute 55 cm3 (1,1 équivalent) d'une solution normale d'éthylate de sodium dans l'éthanol, à une solution de 16,5 grammes (0.05 mole) de cyclohesyl-1 (propyne-2 yl)-3 p-toluènesulfonyl-2 guanidine (exemple 9), dans 200 cm3 dtéthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant deux heures et demie et évaporés à sec. Le résidu est repris par de l'eau, neutralisé par addition d'acide chlorhydrique N et extrait à ltéther. les extraits organiques, sont lavés à lteau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est transformé en méthanesulfonate que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-isopropanol. - cristaux blancs, F = 1460C, rendement : 29 . Exemple 21 : Benzyl-1 méthyl-5 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole, Ia (I = CH3-, R = C6H5-CH2-) dérivé N 2 - cristaux blancs, F = 153 C (acétate d1éthyle-isopropanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 8, rendement : 80 %. Exemple 22 : p-chlorobenzènesulfonylamino-2 cyelohexyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = Cl-, R1 = C6H11-) dérivé N 3 - cristaux blancs, F = 226 C (éthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 10, rendement : 53 . Exemple 23 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = CH3CONH-, R1 = C6H5-CH2-) dérivé N 4, - cristaux blancs, F = 15200 (éther diisopropylique-méthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20, à-partir du dérivé décrit dans l'exemple 11, rendement : 85 %. Exemple 24 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = CHECONH-, R1 = 2-Cl-C6H4-CH2-) dérivé N 5, - cristaux blancs, F = 1800O (méthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20, à partir du dérivé décrit dans ltexem- ple 12, rendement : 100 %. Exemple 25 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-di méthylaminoéthyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = NHCOCH3-,R = CH2CH2N(CH3)2). Dérivé N 6 - cristaux blancs, F = 1380O (acétonitrile), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 13, rendement : 48 % Exemple 26 : Méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole, Ia (X = CH3-, R =-CH2C#CH). Dérivé N 7. On chauffe à reflux pendant 20 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 20 grammes (0.072 mole) de S,S'-diméthyl-N-(p.to l@ènesulfonyl)imidodithiocarbonate III (X=CH3), dans 80 cm de propargylamine. l'excès de cette amine est distillé sous vide et le résidu, d'abord concrétisé par addition de chlorure de méthylène, est recristallisé dans l'acétonitrile. - cristaux blancs, F = 206 0, rendement : 45%. Exemple 27 : p-chlorobensènesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole, Ia ( = Cl-, R1 =CH2C#CH). Dérivé N08. - cristaux blancs, E = 181 C (acétonitrile), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 26, à partir du dérivé III (X=Cl), rendement : 60 . Exemple - 28 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5(propyne-2 yl)-1 imidasole, Ia (X = CH3CONH-, R1 =CH2C#CH-). Dérivé N 9. - cristaux blancs sales, F = 225 C (méthanol-diméthylformamide), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 26, à partir du dérivé III (X = NHC0CH3), rendement : 44 %. Exemple 29 : méthyl-5 propadiényl-l p-toluènesulfonylamino-2 imidazole, Ia (I = CH3-, R1 = -CH=C=CH2). Dérivé N010. On chauffe à reflux pendant 2 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 22,2 grammes (0.085 mole) de méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole (exemple 26) et de 200 cm3 de soude 3N Après refroidissement, on neutralise exactement par addition d'acide chlorhydrique 6N. lies cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau, séchés sous vide et recristallisés dans l'isopropanol. - cristaux blancs, F = 1710C, rendement: 36 %. Exemple 30 : p-chlorobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 propanediényl-1 imidazole, Ia (X = - Cl, R1 = -CH=C=CH2). Dérivé N 11. - cristaux crèmes, F = t440C, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 29, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 27, rendement : 30 %. Exemple 31 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 butyl-1 imidazole, Ib (X = OH3CONH-, R1 = C4H9-). Dérivé N 12. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 35,4 grammes (0.088 mole) de p-acétamidobenzènesulfonyl-2 butyl-1 (diméthyl2,2 ethyl)-3 guanidine (exemple 19), dans 75 cm d'acide formique à 98 %. On distille l'excès d'acide formique, on rend le résidu basique par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. lies extraits organiques, sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans un mélange acétate-d'éthyle- isopropanol. - cristaux blancs, F =2440C, rendement : 30 %. Exemple 32 : Benzyl-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole, Ib (X=CH3-, R1= C6H5-OH2-); Dérivé N 13 préparé comme à I'exemple 31 à partir du dérivé de l'ex. 15. - cristaux marron, F = 1840C, rendement : 87 %. Exemple 33 : p-chlorobenzènesulfonylamine-2 cyclohexyl-1 imidazole, Ib (X = Cl-, R1 = C6H11-). Dérivé N 14. - cristaux blancs, F = 260 C (méthanol-diméthylformamide), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31, à partir du dé- rivé décrit dans l'exemple 14, rendement : 68 %. Exemple 34 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 imidazole, Ib (X = CH3CONH-, R1 =C6H5-CH2. Dérivé N0 15. - cristaux blancs, F = 220 C, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 16, rendement : 29 %. Exemple 35 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylamineéthyl-1 imidazole, Ib (X = CH3CONH-, R1 = CH2CH2N(CH3)2). Dérivé N 16. - cristaux blancs, F = 13900 (acétate d'éthyle-isopropanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 18, rendement : 72 %. Exemple 36 : p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl-1 imidazole, Ib (X = CH3CONH-, R1=2-Cl-C6H4-CH2-). Dérivé N 17. - cristaux blancs, F n 2200C (méthanol-diméthylformamide). préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31, à partir du dérivé décrit dans 11 exemple 17, rendement : 99 %. Exemple 37 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole, Ia (X = NH2-, R1 = CH2C#CH). Dérivé N 18. On chauffe à reflux pendant 4 heures, un mélange de 8,5 grammes (0.025 mole) de p-acétamidobenzènsaulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole (exemple 28), dans 85 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. Les cristaux de chlorhydrate obtenus par refroidisse- ment sont filtrés, lavés à l'eau et recristallisés dans l'eau. - cristaux orangés, F = 215 C. rendement : 82 %. Exemple 38 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 propa diényl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (I = NH2-, R1 = CH=C=CH@-). . Dé- rivé No 19. On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 16 grammes (0.048 mole) de p-acétamidobenzénesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole (ex.)et 75 cx3 de soude 3 N. Après refroidissement, on neutralise exactement par addition d'acide chlorhydrique 6 N. Les cristaux obtenus filtrés, lavés à l'eau, séchés sous vide et recristallisés dans l'acide acétique. - hémi-acétate, cristaux ocres, F = 230 C, rendement : 53 % Exemple 39 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 benzyl1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = NH2, R1 = C6H5-CH2), Dérivé N 20. - paillettes jaunes pâles, F= 219 C (méthanol-diméthylformamid@), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 48, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 23, rendement : 84 %. Exemple 40 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 o-chloro- benzyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = NH2-, R1 = 2-Cl-C6H4-CH2-). Dérivé N 21. - poudre jaune pâle, F > 260 C (méthanol-eau), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38 à partir du dérivé décrit dans l'exemple 24- rendement : 73 %. Exemple 41 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthyl-1 méthyl-5 imidazole, Ia (X = NH2-, R1 = CH2CH2N(CH3)2). Dérivé N 22. - poudre jaune pâle, F = 175 C (isopropanol-méthanol), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38, à partir du dérivé dé- crit dans l'exemple 25, rendement : 58 %. Exemple 42 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 imidazole, Ib (X = NH2-, R1 = C6H5-OH2-). Dérivé N 23. - sel de sodium; cristaux blancs, F > 260 C, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38, à partir du dérivé décrit dans l'exem- ple 34, rendement : 85 %. Exemple 43 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthyl-1 imidasole, Ib (X = NH2-, R1 =CH2CH2N(CH3)2). Dérivé N 24. - cristaux blanchâtres, F w 198 C, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 35, rendement : 90 %. Exemple 44 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 butyl-1 imidazole, Ib (X = NH2-, R1 = C4H9-). Dérivé N 25. - cristaux blancs, F = 2440a (acétate d'éthyle-isopropanol), prépa- ré selon le mode opératoire de l'exemple 38, à partir du dérivé décrit dans l'exemple 31, -rendement : 65 %. Exemple 45 : p-aminobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl-1 imidazole, Ib (X=NH2-, R1-2-ClC6H5-CH2-). Dérivé N 26. -cristaux blanohâtres, F=183 C (méthanol-éthanol), préparé selon le mode opéra@ire de l'exemple 38, à partir du dérivé dé- crit dans l'exemple 36, rendement : 80 %. Les résultats aes essais toxicologique et pharmacologique qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-bactérienne, anti-fongique et hypoglycémiante. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions antibactérienne, antifongique et hypoglycémiante caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. I-ETUDE TOXICOLOGIQUE. Cette étude a mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24H/Kg duc poids corporel, calculée selon la méthode de Miller et Tainter par la voie orale, chez la souris, est pour tous les dérivés supérieures à 300 mg/Kg/24h. Les essais ont montré que les dérivés de l'invention sont très bien tolérés et n'ont provoqué chez les animaux d'expérience, au cours des études portant sur les toxicités aiguë, chronique ou retardée, aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. II - ACTION PHARMACOLOGIQUE. 1. Action antibactérienne et antifongique. les composés à tester sont solubilisés et la solution est ramenée à un pH voisin de la neutralité. A l'aide de cette solution et du milieu de culture (bouillon rouge de phénol) on constitue 4 séries de tubes contenant chacun respectivement une concentration différente du dérivé à tester 10 mg/ml 5 " 2,5 " 1,25 ". 0,6 " Les tubes sont alors ensemencés avec une culture de 18 heures du germe test ajusté au spectrophotomètre de façon à obtenir un inoculum constant. Les tubes sont placés à l'étuve à 57 pendant 48 heures au bout desquelles on note les résultats. lies tubes qui sont restés rouges sont indemnes de tout ddveloppement microbien, alors que les tubes qui ont viré au jaune montrent un développement des germes. Si le produit n'a pu être solubilisé, mais se dissout dans un solvant volatil tel que l'acétone par exemple, on imprègne un disque de papier filtre stérile de la solution ainsi constituée et on place le disque sur milieu gélosé ensemencé avec le germe test. lie diamètre dtinhibition, permet alors, après incubation de 48 heures, de mettre en évidence l'activité de la dilution du produit à tester. Pour déterminer s'il s.'agit d'une bactériostase ou d'une bactéricidie, on prélève dans les tubes où les cultures ntont pas poussé, une goutte de milieu que l'on porte dans un milieu neuf -ne renfermant pas de produit. Si le milieu reste stérile, le produit est bactéricide. S'il se produit un développement microbien, le produit est seulement bactériostatique. lies germes utilisés ont été les suivants streptococus 10541 streptococus 2754 staphylocoque dord staphylocoque 6538 P escherichia coli 10536 proteus morgani S 27 klebsiella pneumo 10031 salmonella enteritidis E N V T pasteurella multocida IP pseudomonas aeruginosa saccharomyces cerevisiae candida albicans S 119 candida tropicalis S 120 aspergillus niger Les résultats sont groupés dans le tableau suivant qui montre, pour chacun des composés les plus actifs, la concentration active ainsi que le mode d'action envers ces germes-test utilises. Concentrations actives dérivé effet bactériostatique effet bactéricide 5 2,5 mg 10 mg 9 2,5 mg 10 mg 10 5,00 mg 10 mg 14 2,5 mg 10 mg 18 5,00 mg 10 mg 19 5,00 mg 10 mg 20 2,5 mg 10 mg 21 2,5 mg 10 mg 22 2,5 mg 10 mg 25 5,00 mg 10 mg 26 2,5 mg 10 mg 2. Action hypoglycémiante Cette expérimentation a montré que certains composés de l'invention possédaient aussi un effet hypoglycémiant marqué. A des rats mâles, à jeun depuis 24 heures, on administre par la voie orale 100 mg du composé à tester. lie dosage du taux sanguin de glucose effectué 2 heures après montre dans tous les cas une baisse sensible de la glycémie qui a été de 30 p. 100 pour le dérivé 1, de 28 p. 100 pour le dérivé 2, de 27 p, 100 pour le dérivé 5, de 35 p. 100 pour le dérivé 6, de 32 p.100 pour le dérivé ll,de 33 p.100 pour le dérivé 13,de 27 p.loe pour le dérivé 16,de 38 p.100 pour le dérivé 17,de 25 p.lÇ)0 pour le dérivé 21,de 29 p.100 pour le dérivé 23, de 25 p. 100 pour le dérivé 24 et de 29 p. 100 pour le déviré 26. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités antibactérienne et hypoglycémiante importantes. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimée, comprimés dragéfiés, capsules et sirop, Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 grammes à 0,500 grammes de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,025 grammes à 6,00 grammes en fonction de l'âge du malade et de la gravité de l'affection traitée. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES SECABLES dérivé n 1 ....................................... 0,500 g amidon de maïs .................................... 0,060 g stdarate de magnésium ............................. 0,015 g talc * 0,020 g polyvinylpyrrolidone ............................. 0,015 g sucre cristallisé ............................... 0,020 g 2. COMPRIMES DRAGEFIES dérivé n 3 ........................... 0,400 g laotose ............................... 0,020 g Noyau stéarate de magnésium ................. 0,015 g kaolin ............................... 0,005 g amidon de blé ...................... 0,020 g gomme laque ...................... 0,005 g colophane ...................... 0,002 g Enrobage de blé ........................0,020 g gélatine ......................... 0,010 g oxyde de titane ......................... traces sucre q S .8.. 0p 1 comprimé dragéfié 3. CAPSULES dérivé n 4 ....................................... 0,25 g stéarate de magnésium ......................... 0,020 g talc ........................................... 0,010 g lacto@@ ................................q.s.p. ..... 1 capsule 4. SIROP dérivé n 10 ........................................ 5,00 g excipient sucré et aromatisé ........ q.s.p. ........ 100 ml 5. POUDRE dérivé n 2 .........................................10 g poudre chocolatée et sucrée q.s.p 100 g 6.GOUTTES dérivé n 7 .........................................2 g solvant aromatisé ................ q.s.p 100 g Dépourvu d'effets secondaires désagréables ou gênants et doué d-'une bonne tolérance par les-voies digestives, le médicament de l'invention, grâce à ses intéressantes propriétés thérapeutiques, peut être utilement administré en médecine humaine et vétérinaire. Par ses propriétés bactéricides et bactériostatiques polyvalentes, il est actif sur une grande variété de germes pathogènes. Il est administré dans les infections aigues et chroniques des voies respiratoires supérieures, de l'appareil digestif et génito-urinaire, en oto-rhino-laryngologie, en odontostomatologie, en chirurgie, traumatologie et obstétrique. -Par son action antidiabétique, il produit un effet hypoglycémiant marqué dans d'excellentes conditions de sécurité. Il est utilement prescrit dans le diabète sucré de l'adulte et du vieillard et dans le diabète insipide, R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés sulfonylaminés de formule dans laquelle R1 est alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, dialcoylaminoalcoyle ou est un groupe aralcoyle, notamment phénylalcoyle, éventuellement substitué par au moins un halogène, alcoyle ou alcoxy, R2 est l'hydrogène ou méthyle, X est l'hydrogène, halogène, alcoyle, amino ou acylamino, et leurs sels. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux cycloalcoyle, alcoyle,-alcényle, alcadiényle, alcynyle, dialcoylaminoalcoyle aui y figurent sont inférieurs. 3. Composés suivant la revendication I ou 2, caracté ?risés en ce que X est le chlore ou méthyle. 4.- Composés sulfonylaminés qui sont a) le cyclohexyl-2 méthyl-5 p-toluènesulfonylamino- 2 imidazole et ses sels; t) le benzyl-1 méthyl-5 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole et ses sels; c) le p-chlorobenzènesulfonylamino-2 cyclohexyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; dt) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; e) le p-acétaminobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; f) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 13-diméthyl- aminoéthyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; g) le méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole et ses sels; 11) le p-chlorobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole et ses sels;; i ) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole et ses sels; j) le méthyl-5 propadiényl-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole et ses sels; k ) le p-chlorobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 propanediényl-1 imidazole et ses sels; 1) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 butyl-1 imidazole et ses sels; m) le benzyl-1 p-toluènesulfonylamino-2 imidazole et ses sels; n ) le p-chlorobenzènesulfonylamino-2 cyclohexyl-1 imidazole et ses sels; o) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 imidazole et ses sels; p) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthyl-1 imidazole et ses sels; q) le p-acétamidobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl-1 imidazole et ses sels;; r ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 méthyl-5 (propyne-2 yl)-1 imidazole et ses sels; s ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 propanediényle-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; t ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; u ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl 7 méthyl-5 imidazole et ses sels; v ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 Fdiméthyl- aminoéthyl-1 méthyl-5 imidazole et ses sels; w) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 benzyl-1 imide zole et ses sels; x ) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthyl- aminoéthyl-l imidazole et ses sels; aa) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 butyl-1 imidazole et ses sels; ab) le p-aminobenzènesulfonylamino-2 o-chlorobenzyl- 1 imidazole et ses sels. 5. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser des sulfonylguanidines de formule dans laquelle les substituants X et R1 ont les significations précédentes tandis que R est soit le groupe -C#CH al l'on désire obtenir les composés (La) dans lesquels R2 est, le groupe méthyle, soit le groupe -CH(OR')2 dans lequel R' est un groupe alcoyle inférieur et plus particulièrement le radical méthyle, si I'on veut préparer les composés (Ib) dans lesquels R2est l'hydrogène. 6. Médicament, notamment antibactérien et antifongique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé suivant l'une des revendications 1 à 4. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration de 0,025 g à 6,00 g de principe actif par 24 heures. 8. Composés intermédiaires, utiles pour la préparation des composés suivant la revendication 1, de formule, dans laquelle X, R et R1 ont les significations indiquées à la revendication 1.