FR 2403338 A1 19790413 FR 7728347 A 19770920 La présente invention concerne un procédé de fluoration de l'uracile. Ces dernières années, on a observé une demande croissante de fluoro-5 uracile qui est un composé utile comme substance carcinostatique et comme intermédiaire pour la synthèse d'autres substances carcinostatiques et la mise au point d'un procédé industriel efficace de sa préparation est très souhaitable. Parmi les procédés de préparation du fluoro-S uracile connus å ce jour, on considère que le procédé de fluoration directe de l'uracile avec le fluor, dans un milieu réactionnel approprié, est relativement avantageux et on a propose diverses améliorations de ce procédé. Cependant, ces procédés améliorés ne sont pas suffisamment satisfaisants du point de vue industriel. Par exemple, le procédé selon lequel on fait réagir l'uracile avec le fluor dans un milieux tel que l'acide acétique (entre 20 et 250C), l'acide fluorhydrique anhydre, l'acide sulfurique ou l'eau (brevet des Etats-Unis d'Amerique n 3 682 917), ne permet d'obtenir qu'un faible rendement et l'achèvement de la réaction nécessite une durée importante. Le rendement du procédé est mauvais en raison de la faible concentration de l'uracile dans le milieu réactionnel. En particulier, comme le montre l'exemple 2 de ce brevet, lorsqu'on effectue la réaction dans l'acide fluorhydrique anhydre entre 0 et 50C pendant 7 h, on obtient le fluoro-5 uracile avec un rendement aussi faible que 6,1 %. Pour supprimer ces inconvenients, on a suggéré un procédé qui consiste traiter l'uracile avec le fluor dans l'acide acétique glacial comme milieu réactionnel, en agitant énergiquement (Re = 35 000 - 45 000) (brevet des Etats-Unis d'AmErique n 3 846 429). Ce procédé permet en pratique de supprimer les inconvénients prdoités, mais la régulation des conditions d'agitation est difficile et une mauvaise régulation présente des dangers d'explosion en raison de la réactivité très élevée du fluor et du fait que l'uracile est en suspension. Lorsqu'on fait réagir l'uracile avec le fluor dans un milieu tel que l'eau, une perfluorocdtone ou l'acide trifluoroacétique (demande de brevet DOS n 21 49 504 déposée en République Fédérale d'Allemagne), le rendement est insuffisant en fluoro-5 uracile lorsqu'on utilise l'eau comme milieu reactionnel, en raison de la faible concentration de l'uracile dans l'eau, L'emploi d'une perfluorocétone ou d'acide trifluoroacétique comme milieu réactionnel constitue un inconvénient économique, car ces substances sont relativement coûteuses. Le procédé qui consiste à faire réagir l'uracile avec le fluor dans un milieu aqueux avec une concentration de l'uracile de 1 % en poids ou plus, avec une température de réaction de 9 à 1000C (brevet des Etats-Unis d1Amérique nO 3 954 758), a un rendement généralement faible en fluoro-5 uracile. Par exemple, comme le montre l'exemple 10 de ce dernier brevet, lorsquton effectue la réaction entre 9 et 130C, on n'obtient qu'une petite quantité de fluoro-5 uracile et dans les autres exemples, où on effectue la réaction à une température relativement élevée (par exemple 49 à 950C), le rendement est quelque peu amélioré, mais demeure faible.De plus, comme on fait réagir l'uracile en suspension à une température relativement élevée, il risque de se produire une explosion dans l'eau en raison de la ractivité élevée du fluor. Donc, ce procédé ne convient pas comme procédé industriel de préparation du fluoro-5 uracile. Après des études approfondies visant à résoudre ces inconvénients des procédés classiques et à mettre au point un procédé industriel avantageux de fluoration de l'uracile, la demanderesse a découvert que ron peut obtenir le fluoro-5 uracile avec un bon rendement en traitant l'uracile directement avec le fluor entre -10 et 150C dans un milieu réactionnel constitué d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique ayant une concentration de 50 à 85 X en poids. Selon l'invention qui repose sur cette découverte, on fluore l'uracile en le traitant par le fluor à une température de -10 à 150C dans une solution aqueuse ayant une concentration de 50 à 85 Z en poids acide fluorhydrique comme milieu réactionnel, pour obtenir le fluoro-5 uracile. Dans Ie procédé de l'invention, on effectue la réaction de l'uracile et du fluor dans un milieu ayant la concentration particulière indiquée et à la température indiquée, si bien que la réaction s'effectue dans des conditions modérées avec une concentration élevée en uracile, ce qui permet d'obtenir le fluoro-5 uracile avec un rendement élevé et, en particulier, avec une sélectivité élevée. En plus de cet excellent rendement en pratique industrielle, le procédé de l'invention est également avantageux du point de vue économique, car on peut facilement préparer le milieu réactionnel ayant la concentration indiquée en diluant des quantités appropriées d'eau et d'acide fluorhydrique anhydre qu'il est-facile de se procurer à un prix relativement faible. Dans les procédés classiques précités, on sait que, lorsqu'on emploie l'acide fluorhydrique anhydre comme milieu réactionnel, on ne peut obtenir le fluoro-5 uracile qu'avec un rendement extrêmement faible de 6,1 % pour une température de réaction de O à 5 C pendant 7 h (voir par exemple exemple 2 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 682 917 précité).On sait également que, lorsqu'on utilise l'eau comme milieu réactionnel, on ne peut obtenir que des traces de~fluoro-5 uracile lorsqu'on effectue la réaction a une concentration de l'uracile de 1 X entre 9 et 130C (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 954 758 précité) et' que, meme lorsqu'on effectue la réaction avec une concentration de l'uracile d'environ 0,3 % en poids 3 la température ordinaire, le rendement en fluoro-5 uracile est encore faible (55 %) (demande de brevet DOS n 21 49 504 déposée en République Fédérale d'Allemagne précitée).Donc, l'acide fluorhydrique et l'eau, lorsqu'on les utilise séparément comme milieu réactionnel à une température relativement basse, ne permettent d'obtenir que de faibles rendements en fluoro-5 uracile. Au contraire, il s'est révélés de façon inattendue, que leur emploi combiné dans des proportions déterminées et a une température déterminée, permet d'obtenir le fluoro-5 uracile avec un rendement atteignant 80 Z ou plus (voir les exemples ci-après). D'autre part, dans le cas où on utilise un mélange d'acide trifluoroacétique et d'eau comme milieu réactionnel, le rendement en fluoro-5 uracile est plus faible que dans le cas où l'on utilise-l'acide trifluoroacétique seul, comme le montrent les exemples décrits ci-après. Donc, l'effet de l'amélioration du rendement du fluoro-5 uracile par incorporation d'eau varie selon la nature du solvant que l'on mélange à l'eau. Sur ce plan, également, l'effet précité qu'exerce le milieu réactionnel de l'invention, constitué d'acide fluorhydrique et d'eau, est inattendu et surprenant. Il est nécessaire que la solution aqueuse d'acide fluorhydrique que l'on utilise comme milieu rdactionnel dans l'invention ait une concentration en acide fluorhydrique de 50 85 % en poids et, de préférence, de 60 à 75 % en poids. Lorsque la concentration est inférieure a 50 % en poids, la solubilité de l'uracile constituant la matiere de départ diminue considérablement par rapport au cas où la concentration est de 60 % en poids, ce qui réduit le rendement du procédé. De plus, la proportion d'uracile n'ayant pas réagi devient importante et la quantité de sous-produits tend à s'accroitre lorsque la concentration de l'acide fluorhydrique s'abaisse.Lorsque la concentration est supérieure à 85 7 en poids, il se forme une quantité importante d'un sous-produit dont le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption -l spécifique à 1100 cm . Comme l'isolement de ce sous-produit du fluoro-5 uracile désiré est relativement difficile, le rendement de la recristallisation et, par conséquent, le rendement du fluoro-5 uracile s'abaissent. Dans le cas où la concentration est supérieure à 75 X en poids, il est souhaitable de choisir une température de réaction relativement faible, et cette régulation thermique est difficile a obtenir et désavantageuse du point de vue économique. Généralement, la concentration de l'uracile dans le milieu réactionnel de l'invention est de 1 Z en poids ou plus, généralement de 5 a 30 % en poids, et mieux de 5 a 20 % en poids. Même une concentration uracile inférieure à 1 % en poids permet d'obtenir le fluoro-5 uracile avec un bon rendement, mais la concentration en uracile est insuffisante du point de vue industriel. La température de réaction est généralement de -10 9 15 C. Une température de -10 å 100C est favorable l'obtention du fluoro-5 uracile avec un rendement élevé. Lorsque la température est inférieure a -10 C, la vitesse de réaction est faible et, lorsqu'elle est supérieure å 15 C, il se forme une quantité importante de sous-produits. Donc, dans les deux cas, le rendement diminue.En général, le rendement en fluoro-5 uracile dépend de la concentration de l'acide fluorhydrique dans la solution aqueuse d'acide fluorhydrique et de a température de réaction. I1 est donc nécessaire de choisir une température appropriée dans la gamme des températures précitée selon la concentration de l'acide fluorhydrique choisie dans la gamme de concentration précitée Pour mettre en pratique le procédé de l'invention, on dissout l'uracile dans la solution aqueuse a 50-85 % en poids d'acide fluorhydrique et on introduit du fluor gazeux en agitant pour provoquer la fluoration. Il est souhaitable de diluer le fluor gazeux avec un gaz inerte pour éviter un avancement rapide de la réaction.Par exemple, on mélange le fluor gazeux avec de l'azote en une quantité comprise entre environ O et 3 volumes par volume de fluor. Le débit du fluor n'a pas de limitation particulière, mais il est souhaitable de régler de façon appropriée la vitesse d'introduction du fluor pour éviter une décomposition de l'uracile de depart et du fluoro-5 uracile produit par la chaleur libérée par la fluoration de l'uracile. De façon générale > il est souhaitable que la quantité de fluor soit équimoléculaire à l'uracile ou supérieure pour que la fluoration s'achève. De préférence, on utilise 1,0 a 1,5 mole de fluor par mole d'uracile. Lorsque la fluoration est achevée, on arrêta l'introduction du fluor et on fait passer de l'azote a travers le mélange réactionnel pendant un certain temps pour éliminer les composants volatils présents dans le système réactionnel On chasse ensuite le milieu réactionnel par distillation, généralement & une température de 40 a 1200C > a la pression normale ou sous pression réduite, pendant que l'intermédiaire réactionnel présent dans le mélange réactionnel est transformé en le fluoro-5 uracile désiré. On dissout éventuellement le fluoro-5 uracile brut obtenu dans une quantité d'eau environ cinq a vingt fois supérieure en chauffant et on filtre la solution, puis on la refroidit pour obtenir des cristaux de fluoro-5 uracile très purs. Comme l'indique la description précédente, il est nécessaire, dans le procédé de l'invention, pour obtenir le fluoro-5 uracile avec un bon rendement et de façon avantageuse du point de vue industriel, d'effectuer la réaction de l'uracile et du fluor entre -10 et 150C dans la solution aqueuse à 50 à 85 % en poids d'acide fluorhydrique dont l'emploi constitue la caractéristique principale de l'invention. La combinaison de la solution aqueuse d'acide fluorhydrique ayant la concentration indiquée et de la température particulière a un effet remarquable que ne permettent pas d'obtenir les procédés classiques. Donc, le procédé de l'invention est très différent par sa technique et sa conception des procédés classiques. L'exemple non limitatif suivant illustre un mode de réalisation pratique actuellement préféré de l'invention. EXEMPLe Dans un réacteur de 200 ml en "Dailon Rein" (résine de trifluorochloroéthylène fabriquée par Daikin Kogyo Co., Ltd.) muni d'un agitateur, d'un réfrigerant, d'une entrée de gaz et d'un thermomètre, on introduit une quantité déterminée d'uracile et 50 g d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique et on agite le contenu à une température inférieure à la température de réaction pour dissoudre l'uracile dans la solution aqueuse d'acide fluorhydrique. On introduit en 30 mn à 1 h une quantité déterminée de fluor gazeux dilué ou non par l'azote. On fait ensuite passer de l'azote dans le reacteur pendant environ 10 mn pour éliminer le fluor présent dans le système réactionnel. On chasse par distillation à chaud le solvant réaction nel pour obtenir le fluoro-5 uracile brut. On soumet un échantillon du fluoro-5 uracile brut ainsi obtenu à une chromatographie liquide pour déterminer la teneur en fluoro-5 uracile et en uracile n'ayant pas réagi selon la mdthode de la courbe d'étalonnage absolue. On dissout en chauffant le fluoro-5 uracile brut dans de l'eau et on filtre la solution obtenue pour éliminer les matières insolubles, puis on refroidit pour obtenir des cristaux de fluoro-5 uracile que l'on identifie par comparaison avec un étalon de fluoro-5 uracile par détermination du spectre infrarouge, du spectre ultraviolet et du point pH 2 pH 10,5 de fusion. Spectre d'absorption UV : # = 266 nm ; # = 269 nm. max max F. 282-2830C (décomposition partielle). Les résultats figurent dans le tableau I ci-après. EXEMPLE COMPARATIF On effectue la fluoration de l'uracile comme dans 1 exemple précédent, mais en utilisant l'acide trifluoroacétique ou un mélange d'acide trifluoroacétique et dTeau comme milieu réactionnel. Les résultats figurent dans le tableau II ci-après. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'entre decrits uniquement a titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU I Milieu Uracile de départ Concentra- Concentra- Température tion de tion de de F2/N2 F2 Analyse du produit brut N l'acide l'uracile Mole récation (rap- Durée de F-5U Uracile n'ayant Sélec- Rende fluorhydrique dans le milieu ( C) port en Mole l'intro- (% en pas réagi tivité ment (% en poids) (% en poids) volume) duction poids) (% en poids) en en Remarques du F2 (h) F-5U F-5U (%) (%) 1 84 10 0,045 -10 1/0 0,059 1 85,0 0 85,0 85,0 Ex 2 60 10 0,045 0 1/0 0,059 1 80,5 8,2 87,7 80,0 idem 3 76 10 0,045 0 1/0 0,059 1 80,0 5,0 84,2 80,2 idem 4 84 10 0,045 0 1/1 0,059 1 89,9 1,5 91,3 82,2 idem 5 90 10 0,045 0 1/0 0,059 1 71,2 9,2 78,4 70,0 Compar 6 0 2 0,01 10 1/0 0,013 0,5 10,4 65,0 29,7 12,0 idem 7 25 2 0,01 10 1/0 0,013 0,5 55,2 36,7 87,2 54,0 idem 8 50 2 0,01 10 1/0 0,013 0,5 75,0 22,1 96,3 75,0 Ex 9 60 10 0,045 10 1/3 0,059 1 89,2 0 89,2 88,0 idem 10 70 10 0,045 10 1/0 0,059 1 86,0 0 86,0 80,0 idem 11 90 10 0,045 10 1/0 0,059 1 24,9 16,2 29,7 28,0 Compar 12 60 17 0,089 10 1/0 0,12 1 80,0 0 80,0 80,0 Ex 13 60 10 0,045 15 1/0 0,059 1 82,2 1,0 83,0 81,0 idem 14 75 10 0,045 15 1/0 0,059 1 79,4 0,8 82,0 81,2 idem 15 0 2 0,01 20 1/0 0,013 0,5 14,2 61,7 27,9 15,0 Compar 16 50 10 0,045 20 1/0 0,059 1 23,8 0,2 37,1 23,0 idem 17 60 10 0,045 20 1/0 0,059 1 49,3 2,1 84,3 47,0 idem 18 76 10 0,045 20 1/0 0,059 1 50,0 0,4 52,2 52,0 idem Nota : 1) F-5U : fluoro-5 uracile F-5U dans le produit brut (% en poids) x 100 2) Sélectivité en F-5U : 100 - uracile n'ayant pas réagi dans le produit brut (% en poids) (poids du produit brut (g) x (F-5U dans le produit brut (% en poids) 3) Rendement en F-5U : Quantité théorique de F-5U (g) 4) Ex : correspondant au présent exemple Compar : ne correspondant pas au présent exemple , donné à titre comparatif TABLEAU II Composition du milieu Analyse du produit brut N CF3COOH/H2O F-5U Ursoile n'ayant pas régi Rondement en F-5U (rapport pondéral) (% en poids) (% en poids) (%) 1 50/50 43 10 42,1 2 70/30 74,5 7,2 69,0 3 100/0 83,0 0 83,0 REVENDICATIONS 1. Procédé pour fluorer uracile, caractérisé en ce qu'il consiste a traiter l'uracile avec du fluor a une température de -10 a 15"C dans une solution aqueuse a 50 85 % en poids d'acide fluorhydrique comme milieu réactionnel pour former le fluoro-5 uracile. 2. Procédé de fluoration selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de lturacile dans le milieu réactionnel est-d'au moins 1 Z en poids. 3. Procédé de fluoration selon la revendication 2, caractérisé en ce que la concentration de l'uracile dans le milieu réactionnel est comprise dans la gamme de 5 a 30 % en poids. 4. Procédé de fluoration selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de l'acide fluorhydrique est comprise dans la gamme de 60 a 75 % en poids. 5. Procédé de fluoration selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise dans la gamme de -10 à 100C. 6. Procédé de fluoration selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le fluor dilué par un gaz inerte. 7. Procédé de fluoration selon la revendication 6, caractérisé en ce que le gaz inerte est l'azote. 8. Procédé de fluoration selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le mélange réactionnel, après achèvement de la fluoration, a un traitement par la chaleur à une température supérieure à la température de réaction. 9. Procédé de fluoration selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement par la chaleur à une température de 40 a 1200C.