FR 2400892 A1 19790323 FR 7403173 A 19740131 La présente invention est relative à de nouveaux analogues des prostaglandines, à leurs procédés depréparation, aux nouveaux intermédiaires chimiques de ces procédés ainsi qu'a l'utilisation de ces composés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formule générale ( I) dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non, RB et R! sont un groupement cétone ou un groupement alpha ou bêta hydroxy. Le radical CaHb correspond aux formules de -C2H5 jusqu'à -C8H17. On prépare ces produits à partir d'un composé décrit dans .une autre demande due brevet de la demanderesse, de formule II qui, par une spiroannellation avec le cyclopropylure de diphénylsulfonium Ce dernier composé est soumis, soit à une réduction par le Borohydrure de Zn dans le diméthoxyéthane et conduit ainsi à un mélange d'alpha et de bêta-hydroxy, soit, parune réduction de Wolff-Kichner ( réduction par l'hydrazine et ltethylène glycol en présence de potasse) au cycle cyclobutyliaue. (IV). Les composés hydroxyles sur le cycle cyclobutyle sont protégés par éthérification par le tétrahydropyranne en Les composés (IV) et (V) sont soumis a une hydrogénolyse conduisant a l'alcool (VI) et (VI)', que l'on oxyde en aldéhyde et que l'on alkyle ensuite en composés (VII et (VII)' qui sont ensuite transformés en composés (VIII) et (VIII)' correspondant à la formule générale (I). Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne sont en aucun cas limitatifs. EXEMPLE 1 - Préparation du composé (III) 400 mg de composé (II) sont mis en contact pendant 24 heures avec un excès de cyclopropylure de diphénylsulfonium à la température de 200C. On opère en présence d'un dérivé de l'Europium (Eu (fod)3) et, après traitement isole le composé ( III) (Rdt. 95%) EXEMPLE 2 - Préparation du composé ( IV) A 500 mg du composé (III) on ajoute un excès d'hydrazine à 85 et de l'éthylène glycol. On chauffe pendant 1 heure à 1000 on refroidit ensuite la solution claire ainsi obtenue et ajoute de la potasse en pastilles. Après traitement et purification on isole le composé ( IV) ( Rdt 90%). EXEMPLE 3 - Préparation du composé (V). A 500 mg de composé (III) on ajoute du borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane à 20 pendant 1/2 heure. On réduit ainsi la fonction cétone avecun rendement de 9'7%. On protège ensuite le composé hydroxylé ainsi obtenu par transformation en éther tétrahydropyrannylé en utilisant du dihydropyrannê (10 moles environ. pour 1 mole de produit) dans du dichloro- méthane anhydre ouun mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofuranne en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique. On obtient ainsi le composé (V). EXEMPLE 4 : Préparation du composé (VI) Hydrogénolyse de l'éther benzylique (IV). On hydrogène pendant 4 heures à 25"C une solution de composé (IV) f 500 mg) dans un mélange acétate d'éthyle éthanol (2/1) (20 cm3) contenant unepetite quantité d'acide chlorhydrique à 0,01 N en utilisant comme catalyseur du Palladium sur charbon à 5%. Après réaction, .on filtre et évapore le solvant, puis on reprend par l'acétate d'éthyle, lave la solution avec une solution de carbonate de sodium à 10%, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi une huile qui est l'alcool (VI). EXEMPLE 5 : Préparation du composé (VII) 8 cm3 de chlorure de méthylène sont refroidis à OOC, on y ajoute 4,5g de célite et 2,8 g de complexe anhydride chromique-dipyridine plis, en agitant, 200 mg de composé (VI) solubilisés dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à 0pendant 10 minutes, ajoute 5 g de sulfate acide de sodium en maintenant l'agitation pendant 10 minutes à OOC. On filtre ensuite et concentre sous vide à OOC. On obtient ainsi.l'dXdOhyde correspondant que l'on utilise immédiatement pour le stade suivant. L'alkylation se fait dans le diméthoxyéthage (15 cm3) additionné de borohydrure de sodium à 50% dans lthuile;On ajoute ensuite 325 mg de diméthyl-2@ oxo-heptylphosphonate de sodium dans 8 cm3 de diméthoxyéthane. Ce mélange est agité pendant 1/2 heure; on ajoute ensuite l'aldéhyde précédemment préparé et solubilisé dans 5 cm3 de diméthyl-éthane. On agite pendant 2 heures sous argon. L'excès de base est neutralisé avec quelques gouttes d'acide acétique. On distille ensuite le solvant sous vide sans chauffer. Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince. On réduit ensuite l'énone ainsi obtenue par une solution de borohydrure de zinc fraichement préparé dans le diméthoxyéthane. L'énone ( 500 mg) est mise en solution dans 4 cm3 de diméthoxyéthane, on ajoute la solution de borohydrure de zinc et agite pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite une solution de tartrate acide de sodium, goutte à goutte, jusqu'à cessation du dégagement gazeux, On ajoute ensuite du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. On sépare ensuite par chromatographie les deux isomères (1/1) contenus dans le résidu de.l'hydrogénation précédente ( 230 mg de chaque). On opère par chromatographie préparative sur plaques et gel de silice. L'isomère 15 alpha-hydroxy est dissous dans du chlorure de méthylène ( 3 cm3) : on y ajoute 0,1 cm3 de dihydropyranne fraichement distillé et une solution de 0,5 cm3 d'acide paratoluènesulfonique dans le tétrahydropyranne ( 25 mg dans 5 cm3). On agite à la température ambiante pendant 15 minutes,puis on ajoute quelques gouttes de pyridine et 100cm3 d'éther.On traite ensuite par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore : on obtient ainsi le composé (VII:), EXEMPLE 6 . Préparation du composé (VIII) Le composé (VII) ( 200 mg) est mis en solution dans le toluène anhydre ( 6 cm3). On refroidit à -600C ajoute sous atmosphère d'argon, une solution de 0,80 cm3 d'hydrure de iisobutylaluminiumdans le toluène (2 cm3 dans 6 cm3 de toluène) On agite pendant 15 minutes à - 60t. On décompose l'excès de réactif par du méthanol , continue à agiter pendant 20 minutes à la température ambiante, ajoute 80 cm3 d'éther, filtre l'insoluble que l'on lave à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution laqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide. Au composé huileux obtenu ( lactol) on ajoute une solution de 600mg de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium dissous dans 1,2 cm3 de DMSO anhydre et 1,3 cm3 de diméthylsulfoxyde de sodium dans 20 cm3 de DMSO. La réaction se fait sous agitation, pendant 15 heures, à la température ambiante et en atmosphère d'azote ou d'argon. On distille ensuite le DMSO sous vide sans chauffer. On ajoute ensuite l'eau et on lave plusieurs fois avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par de l'acide oxalique (pH2) et extraite avec un mélange 0Fnentane-éther (1/1). La couche organique est ensuite lavée avec une solution laqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est mis en solution dans de l'acide acétique aqueux (2/1) et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. On concentre ensuite sous vide sans chauffer. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et distille sous vide poussé. On répète cette opération jusqu'à élimination totale de l'acide acétique. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient ainsi le composé (VIII). EXEMPLE 7 - Préparation du composé (VIII)' On opère comme dans les exemples 4, 5 et 6, mais en partant du composé (V) au lieu du composé (IV). On obtient ainsi le composé (VIII)'. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule (I) dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 et R3 sont des groupements cétone ou uh groupement alpha ou bêta hydroxy. Le radical CaHb correspond aux formules de C2H5 jusqu'à -CgH+ > 2 - Composés de formule (VIII) répondant à la formule générale (I) dans laquelle R, Rl et R3 sont l'hydrogène, R2 est un groupement -OH, et CaHb est le radical -CsHll. 3 - Composés de formule (VIII') répondant à la formule générale (I) dans laquelle R et R1 sont l'hydrogène, R2 et R3 sont un groupement OH et CaHb est le radical 4 - Composés de formule (III). 5 - Composés de formule (IV) et (V). 6 - Composés de formule (VI ) et (VI'). 7 - Composés de formule (VII) et (VII'). 8 - Composés de formules (VIII) et (VIII'). 9 - Procédé de production du composé (III) par spiroannellution du composé (II) avec le cyclopropylure de diphénylsul- fonium suivie d'un réarrangement avec l'Eurpium-trivalent. 10 - Procédé de production du composé (IV) par réaction de Wolff-Kichner sur le composé (III). 11 - Procédé de production du composé (V) par protection par le tétrahydropyranne du composé (III). 12 - Procédé de production du composé (VI) par hydrogénolyse de (IV). 13 - Procédé de production du composé (VII) par oxydation de l'alcool (VI) en aldéhyde, suivie d'une alkylation. 14 - Procédé de production du composé (VIII) à partir de (VII) par réduction par l'hydrure d'isobutylaluminium, suivie de l'action du bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium en présence de diméthylsulfoxyde de sodium et ensuite coupure du groupement protecteur tétrahydropyrannylé. 15 - Procédé de production de (VI') par hydrogénolyse de (V). 16 - Procédé de production du composé (VII') par oxydation de 11 alcool (VI') en aldéhyde, suivie d'une alkylation. 17 - Procédé de production de (VIII') à partir de (VII') par réduction ar 1'hydrure d'isobutylaluminium, suivie de l'action du bromure de 4-carboxybutyltriphênylphosphonium en présence de diméthyl sulfoxyde de sodium et ensuite coupure des deux groupèments protecteurs tétrahydropyrannylés. 18 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composés de la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique.