FR 2405947 A1 19790511 FR 7730550 A 19771011 La pressente invention concerne la fabrication de sels dérivés d'alcaloSdes, et plus particulièrement un perfectionnement à un procédé de fabrication du bromhydrate de scopolamine, et du bromhydrate d'hyoscyamine. On sait que lthyoscyamine est l'un des principaux alcaloïdes des solanées, et notamment de la belladone et de la jusquiame. Cet alcaloïde présente des propriétés intéressantes sur le plan pharmacologique, qui permettent son application en thérapeutique soit directement en tant que principe actif de médicament, soit sous forme de sel ou d'un dérivé, en particulier sous forme de bromhydrate, utile notamment comme anticholinergique. Toutefois, sa fabrication, qui s'effectue généralement par extraction suivie le cas échéant d'une salification de l'alcaloIde extrait pour préparer le bromhydrate par action de l'acide bromhydrique, s'avère délicate en raison de problèmes de solubilité, de pH du milieu, de stabilité à la chaleur, de séparation, etc. En particulier, l'extraction s'accompagne généralement d'une racémisation partielle fournissant I'atropine, qui nuit au rendement de la préparation de l'hyoscyamine, isomère lévogyre, dont l'activité pharmacologique est sensiblement le double de celle de l'atropine. La scopolamine (ou hyoscine), qui est également un alcaloïde des solanées, est un composé de structure voisine de celle de l'hyoscyamine dont elle ne diffère que par la présence d'un pont époxydesur le noyau tropyle. On l'obtient également par extraction, qui peut être effectuée en même temps que celle de l'hyoscyamine, et on peut de la même façon former le bromhydrate de l'alcaloSde extrait, par action de l'acide bromhydrique. Cette fabrication s'accompagne cependant des mêmes inconvénients qui nuisent au rendement de la fabrication de l'hyoscyamine et de son bromhydrate. La présente invention a pour objet un procédé de fabrication de bromhydrate de scopolamine et de bromhydrate d'hyoscyamine par extraction de l'alcaloide, puis par action de l'acide bromhydrique. Le procédé conforme à la présente invention permet de préparer du bromhydrate de scopolamine et du bromhydrate dthyoscyamine, à un degré de pureté satisfaisant, avec un bon rendement, en utilisant des réactifs et des solvants facilement accessibles, et à un coût de fabrication relativement peu élevé. Conformément au procédé de la présente invention, on prépare le bromhydrate de scopolamine et le bromhydrate dthyoscyamine, de formule générales dans laquelle A représente -CH9CH9- dans le cas du bromhydrate d'hyoscyamine, et dans le cas du bromhydrate de scopolamine, en effectuant une première extraction à froid, avec de l'alcool en milieu basique, puis, après concentration des liqueurs en milieu acide, on effectue une deuxième extraction au chloroforme, et après élimination du chloroforme par distillation, on fait agir l'acide bromhydrique sur les extraits en présence d'alcool. Le bromhydrate d'hyoscyine, soluble dans le chloroforme, peut alors Outre séparé aisément du bromhydrate de scopolamine insoluble dans le chloroforme, par addition de chloroforme qui provoque la précipitation du bromhydrate de scopolamine, tandis que le bromhydrate d'hyoscRamine peut ensuite être cristallisé dans l'acétone. La première extraction est effectuée dans un alcool qui est de préférence l'éthanol, mais on peut utiliser également le méthanol ou l'isopropanol. Cette extraction se fait en milieu basique, en ajoutant à la solution alcoolique une solution d'ammoniaque. La concentration des liqueurs en milieu acide s'effectue de préférence en milieu sulfurique sous pression réduite. Les caractéristFiques du procédé de l'invention exposées ci-dessus, permettent d'effectuer l'extraction suivie immédiatement de la bromhydratation dans d'excellentes conditions, et d'obtenir du bromhydrate d'hyoscyamine et du bromhydrate de scopolamine possèdant de bonnes caractéristiques de pureté L'exemple donné ci-après illustre l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE On obtient de l'hyoscyamine et de la scopolamine par extraction à partir de feuilles broyées de Datura en procèdant de la façon suivante: Dans un extracteur rempli de feuilles broyées, on verse un mélange de 5 parties d'ammoniaque, 95 parties d'eau, et 200 parties d'éthanol à 950, à froid; on complète le volume au besoin avec le méthanol. On effectue deux épuisements à ltéthanol, suivant un procédé classique de la technique, puis on concentre les liqueurs obtenues en milieu sulfurique, sous pression réduite (environ 0,1 atm); l'acidité des liqueurs est maintenue sensiblement constante au cours de la concentration, par action d'acide sulfurique. Après récupération de l'alcool, soutirage et clarification du liquide concentré que l'on laisse refroidir à la température ambiante, on y ajoute environ 25% de chloroforme puis de l'ammoniaque sous agitation modérée. On effectue alors deux ou trois épuisements au chloroforme suivant un procédé classique de la technique. Les phases chloroformiques sont rassemblées par de l'eau sulfurique à 2%, on lave les eaux acides avec du chloroforme, on décante, puis on alcalinise les eaux acides afin que la phase chloroformique se charge en alcaloSdes. On effectue le cas échéant un ou plusieurs pui- sements au chloroforme. Après déshydratation de la phase chloroformique, on élimine le chloroforme par distillation à sec, puis on acidifie par de l'acide bromhydrique en présence d'alcool, jusqu'd virage d'un papier rouge congo. Après distillation dans l'alcool sous pression réduite, et refroidissement, on ajoute de l'acétone anhydre, on laisse reposer au froid, on essore et on sèche. On peut alors effectuer une purification par le chloroforme à froid permettant d'éliminer lthyoscyamine, et après essorage et sèchage on cristallise le bromhydrate de scopolamine dans 4 parties d'éthanol. La phase chloroformique chargée en bromhydrate d'hyosc amine est distillée, puis on dissout les cristaux obtenus dans de l'éthanol, on filtre et on distille à sec. On cristallise ensuite le bromhydrate d'hyoscyamine dans 3 à 4 parties d'acétone anhydre. On obtient ainsi du bromhydrate de scopolamine et du bromhydrate d'hyoscyamine dont la pureté et les caractéristiques physico-chimiques peuvent être vérifiées. Bromhydrate de scopolamine Cristaux incolores F=195 C 25 &alpha;D = -25 Bromhydrate d'hyoscyamine Cristaux blancs déliquescents F=152 C &alpha;D25= -25 Le pouvoir rotatoire est mesuré sur une solution aqueuse à 5% de bromhydrate. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de bromhydrate de scopolamine et de bromhydrate d'hyoscamine, de formule générale: dans laquelle par extraction de l'alcaloide puis par action de l'acide bromhydrique, caractérisé en ce que l'on effectue une première extraction à froid avec del'alcool en milieu basique, puis, après concentration des liqueurs en milieu acide, on effectue une deuxième extraction au chloroforme, et après élimination du chloroforme par distillation, on fait agir l'acide bromhydrique sur les extraits en présence d'alcool. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ceque la première extraction est effectuée dans l'éthanol, en présence d'ammoniaque. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide bromhydrique en présence d'éthanol.