FR 2400899 A1 19790323 FR 7807487 A 19780315 La présente invention se rapporte à une composition pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris et à l'utilisation de pyridine-aldéhydes pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris. L'Acne vulgaris est une maladie à facteurs multiples d'origine séborrhéique. L'acné apparat en général dans les années de la puberté et, dans la plupart des cas, il disparaît spontanément après la fin du développement. Il est rare que le processus disparaisse avant la 20ème année et il arrive qu'on le rencontre encore vers la DOème année. Le visage constitue l'une des localisations préférentielles de l'affection et dans les cas sévères, le sujet peut être défiguré ; l'affection a donc une grande importance esthétique et rend parfaitement compréhensible les soucis physiques du malade. L'Acne vulgaris suppose la séborrhée. Toutefois, celleci n1 est pas le seul facteur. Il sty ajoute une tendance à la formation d'hyperkératoses folliculaires et par conséquent de comédons. Ces comédons constituent des bouchons qui obturent les voies d'excrétion des glandes sébacées, c'est-à-dire les voies d'excrétion des follicules supérieurs, et marquent les ostioles folliculaires sous forme de points noirs. L'acné se manifeste principalement dans les régions riches en glandes sébacées, c' est-à-dire le visage, la poitrine, la nuque et le dos. On a déjà proposé de soigner l'acné en procédant matin et soir à un lavage chaud avec un détergent synthétique. On fait suivre d'un traitement local par exemple au soufre,2au résorcinol, à l'acide salicylique, au peroxyde de benzoyle ou à l'acide de la -vitamine A. Tous les médicaments -connus ont un ou plusieurs inconvénients, par exemple une efficacité insuffisante. Ainsi, les pourcentages de guérison par l'acide de la vitamine A se situent entre 25 et 30%. Ces résultats insuffisants sont dûs d'une part à' la faible stabilité de cet acide mais également à des effets secondaires gênants et qui font souffrir le malade. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4 021 572, on décrit l'utilisation d'amides lactiques et de lactates d'ammonium quaternaire pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris. Dans le brevet belge nO 753 823, on décrit des composi- tions pour le traitement local de l'aune vulgaris et de la séborrhée, compositions qui contiennent un thio-éther d'une 2-méthyl-3- hydroxy-4-hydroxyméthyl-pyridine répondant à la formule générale dans laquelle R représente un reste organique contenant au moins un groupe amino et le cas échéant un groupe carboxyle. Ce dernier peut être estérifié ou amidé alors que le groupe amino est à l'état de sel d'acide organique ou minéral ou éventuellement substitué par un groupe acyle ou sulfonyle ou par 1 ou 2 groupes alkyles euxmêmes éventuellement substitués. Finalement, dans le brevet français n0 2 308 354, on décrit une composition pour le traitement local de l'acné, composition contenant comme substance active du benzaldéhyde. A la suite de recherches approfondies sur les propriétés pharmacologiques des pyridine-aldéhydes, la demanderesse a constaté avec surprise que les pyridine-aldéhydes, en particulier le pyridi ne-5raldéhyde, à des concentrations de 0,05 à 5% en poids, de préférence de 0,1 à 3% en poids, pouvaient guérir rapidement l'Acne vulgaris et également nettoyer parfaitement la peau en la ménageant. L'invention concerne donc des compositions pour le traitement local de l'Acne vulgaris, compositions qui se caractérisent en ce qu'elles contiennent des pyridine-aldéhydes, en particulier le pyridine-9-aldéhyde. L'invention comprend également un procédé pour le traitement loc-al de l'Acne vulgaris, procédé qui se caractérise en ce que l'on utilise à cet effet, en tant que substance active, un pyridine-aldéhyde, de préférence un pyridine5-aldéhyde. L'expression "traitement local de l'Acne vulgaris" désigne la prophylaxie et la thérapeutique de la peau humaine ayant tendance à l'Acne vulgaris ou souffrant d'Acne vulgaris. Les pyridine-aldéhydes utilisés conformément à l'invention répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1. Le groupe aldéhyde est en position 2-, 3- ou 4- et le groupe méthyle en position 2- ou 6-. Comme exemples particuliers -des pyridine-aldéhydes utilisables selon l'invention, on citera le pyridine-2-aldéhyde, le pyridine3-aldéhyde, le 2-méthylpyridine-5-aldéhyde, le 6-méthylpyridine-2aldéhyde, et le pyridine-4-aldéhyde. On appréeie tout spécialement le pyridine-3-aldéhyde. C'est la raison pour laquelle l'invention sera décrite plus spécialement ci-après en référence à ce composé. les pyridine-aldéhydes utilisés conformément à l'invention sont connus et peuvent être préparés facilement par des modes opératoires usuels. Jusqu'à maintenant, le mécanisme de l'action des pyridinealdéhydes dans la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris n ta nas été élucidé. Farmi les compositions utilisables pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris conformément à l'invention,on citera par exemple des solutions hydroalcooliques, des solutions ans des alcools, des polyglycols, des esters lactiques,des phényl alcools comme l'alcool benzylique ou l'alcool phényléthylique,ou leurs mélanges. Parmi les alcools utilisables,on peut citer méthanol, le propanol et le propylène-glycol.Les compositions peuvent contenir des additifs tels que des huiles essentielles, des essences d'azulène ou de conifères. On peut introduire dans les compositions liquides du lactate d'éthyle en tant qu'agent antioxydant On utilise alors cet ester en quantité de S à 40 % en poids.Une adjonction de glycérol ou de polyéthylène-glycol donne des produits conservant la peau humide et souple. Les pyridine-aldéhydes peuvent également être incorporés dans des pommades, des crèmes, des gelées et des lotions, le cas échéant avec des préservateurs tels que du butylhydroxytoluène ou des tocophérols Une composition avantageuse sous forme de solution, gelée, lotion, crème ou analogue contient environ 0,05 à environ 5 ,' en poids de pyridine-3-aldéhyde, d'environ 5 à environ 40 % en poids de lactate d'éthyle, d'environ 2 à environ 20 %en poids dtun phényl alcanol, tel que l'alcool benzylique, le reste étant corstitué-par un véhicule ou diluant pharmaceutique acceptable Selon la concentration du pyridine-aldéhyde, on constate dans les minutes qui suivant l'application des produits sur la peau un rougissement et un échauffement des parties traitées Cet effet persiste pendant 1 heure environ. Lorsqu'on applique des solutions, gelees, lotions, crèmes ou poudres pendant plusieurs jours, la peau des jeunes malades, auparavant blême et peu esthétiqae, prend une coloration d'un beau rose et d'aspect sain. Pour assurer la guérison, on applique les compositions sur la peau deux à trois fois par semaine. Lorsqu'on traite les sujets à l'aide des pyridine-aldéhydes selon l'invention, non seulement les points noirs, pustules et foyers purulents disparaissent en quelques jours, au plus tard en 4 à 6 semaines dans les cas opiniâtres, mais la peau est embellie, la pâleur disparate et les pores dilatés se referment à leur dimension normale.Aucun des médicaments connus pour l'acné ne donne de tels résultats. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de orties et de ffi s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1. Paur la préparation d'une solution, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 0,5 mi parfum 1,0 ml éthanol a' 95% complément à 100,0 ml Mode. de de-préparation : on dissout d'abord le pyridine-3-aldéhyde dans 50 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 1 ml de parfum puis on complète à volume final de 100 ml par l'éthanol. On peut utiliser dans cet exemple, à la place du pyridine3-aldéhyde, le pyridine-2-aldéhyde, le pyridine-4-aldéhyde ou le 6-méthylpyridine-2-aldéhyde. Exemple 2. Pour la préparation d'une solution comme dans l'exemple t, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 1,0 ml polyéthylène-glycol, P.M. 200 50,0 mi parfum 2,0 ml éthanol à 96% complément à 100,0 mi Exemple 3. Pour la préparation d'une solution comme dans l'exemple t, on utilise les constituants ci-après : pyridine-3-aldéhyde 1,0 ml alcool benzylique 10,0 ml alcool phényléthylique 15,0 ml polyéthylène-glycol, P.M. 200 30,0 ml parfum 3,0 ml éthanol à 96%, complément à 100,0 ml Exemple 4. Pour la préparation d'une solution comme dans l'exemple 1, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 0,5 ml alcool phényléthylique 20,0 ml alcool benzylique 10,0 ml lactate d'éthyle 30,0 ml polyéthylène-glycol, P.I4. 400 20,0 ml parfum 2,0 ml éthanol à 96%, complément à 100,0 ml Exemnle 5.- Puur la préparation d'une solution comme dans l'exemple 1, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 0,1 ml lactate d'éthyle 10,0 ml éthanol à 96%, complément à 100,0 ml Exemple 6. Pour la préparation d'une crème grasse, on utilise les composants ci-après : pyridine-3-aldéhyde 0,60 parties alcool cétylique 3,00 " spermacéti 10,00 huile d'arachide hydrogénée 86,40 Mode de préparation : 100,00 on fond le spermacéti et l'huile d'arachide hydrogénée en chauffant. Après refroidissement, on mélange le pyridine-3aldéhyde. On obtient une crème grasse. Exemple 7.- Pour la préparation d'une gelée, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 0,05 g butylhydroxyanisole 0,10 g hydroxypropylcellulose 5,00 g propylène-glycol, complément à 100,00 g Exemple 8. Pour la préparation d'une gelée, on mélange intimement les constituants ci-après : pyridine-3-aldéhyde 1,00 g alpha-tocophérol 1,00 g hydroxyéthylcellulose 3,00 g éthanol à 96fox complément à 100,00 g Exemple 9. Pour la préparation d'une gelée, on utilise les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 2,50 g alpha-tocophérol 0,50 g polymère de l'acide acrylique ("Carbopol 940", agent épaississant) 2,00 g parfum 1,00 g isopropanol, complément à 100,00 g Mode de préparation : on dissout l'alpha-tocophérol dans la moitié de l1isopropanol. On aJoute ensuite le polymère d'acide acrylique par petites portions. On introduit le pyridine-3-aldéhyde. On agite le mélange jusqu'à dissolution complète. Finalement, l'addiction d'une solution du parfum dans l'isopropanol donne une gelée. Exemple 10. On prépare une gelée comme décrit dans l'exemple 9 à partir des constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 2,00 g alpha-tocophérol 1,00 g hydrocortisone 0,50 g hydroxypropylcellulose 0,50 g propylène-glycol 40,00 g éthanol à 96%, complément à 100,00 g Exemple 11. Pour la préparation d'une solution, on mélange les constituants ci-après pyridine-3-aldéhyde 0,5 g lactate d'éthyle 20,0 g alcool benzylique 10,0 g alcool phényléthylique 15,0 g polypropylène-glycol, P.N. 200 27,0 g alcool éthylique à 98 24,5 g parfum 3,0 g 100,0 g Mode opératoire de préparation : on dissout 3,0 g de parfum dans 24,5 ml d'éthanol.On mélange ensuite 0,5 g de pyridine-3-aldéhyde puis, dans l'ordre, le lactate d'éthyle, alcool benzylique, l'alcool phényléthylique et le polypropylène-glycol. On agite le mélange pendant 10 mn. On obtient une solution claire et d'odeur agréable. le parfum utilisé est un parfum stable et inerte vendu sous le n 2 908 par la firme Payan-Bertrand, 06-Grasse, France. Utilisatian de la composition thérapeutìque en dermatologie A) un lycéen de 17 ans souffrant d'Acne papulosa et pustulosa depuis l'age de 13 ans et traité auparavant sans succès par la tétracycline et divers médicaments pour l'acné, a été traité par la solution de l'exemple 1 en application deux fois par jour, matin et soir, sur le visage au tampon. A partir du deuxième jour, les comédons commencent à disparaitre et il y a disparition des pustules, diminution de la forte exacerbation de l'acné avec sensation de tension de la peau et du prurit. A partir du huitième jour, le visage est net et exempt de pustules et de points noirs. Les résultats ont été analogues chez 10 autres sujets des deux sexes et d'âge voisin souffrant d'Acne vulgaris. Le parfum ou l'méthanol seul ou en mélange entre eux n'ont aucun effet. B) Dans une autre série d'essais on a traité au total 23 sujets des deux sexes âgés de 13 à 28 ans. Llun d'entre eux s'est retiré pour des raisons inconnues au bout de deux semaines Deux-autres ont interrompu le traitement en raison d'intolérances au bout de 5 semaines. Il a été demandé aux patients de s'appliquer la solution de l'exemple 11 ci-dessus sur le visage, matin et soir, à la pointe des doigts, dans la région des lésions provoquées par l'acné. Le nettoyage du visage devait être réalisé de la manière habituelle. Un traitement oral à la tétracycline à faible dose déjà en cours chez quelques patients depuis au moins trois mois sans résultats visible n'a pas été interrompu. Il en a été de même pour des contraceptifs absorbés depuis longtemps. Pendant le traitement durant 8 semaines il n'a pas été utilisé d'autres substances à usage externe. Avant le traitement et à intervalles de 2, 4, 6 et 8 semaines, toujours sous traitement constant, on a compté les efflorescences individuelles sur tout le visage. le degré d'inflammation des papilles et pustules actives a été apprécié selon une échelle de quatre croix, une croix correspondant au degré d'inflammation le plus faible et quatre croix au degré d'inflammation le plus fort. En outre, le patient a apprécié lui-même une amélioration ou une dégradation de l'étant de sa peau selon une échelle allant de -10 à +10, le coefficient O correspondant à 11 état initial. le patient a également indiqué par des croix son impression subjective sur la ligne correspondante à chaque visite sans recevoir d'indications sur son propre jugement lors de la~dernière visite. Les résultats obtenus sont rapportés ci-après 1. Comédons ouverts, O 2 4 6 8 semaines 100 67 56 57 40 2. Comédons fermés, % O 2 4 6 8 semaines 100 85 83 80 73 3. Pustules. 6 0 2 4 6 8 semaines 100 52 32 14 22 4. Papilles actives q O 2 4 6 8 semaines 100 79 61 59 57 5. Papilles en régression 0 2 4 6 8 semaines 100 166 201 178 141 6. Taches d'érythème. io 0 2 4 6 8 semaines 100 139 146 i40 134 7. Degré d'inflammation. go 0 2 4 6 8 semaines 100 75 65 56 56 8.Appréciation subjective. % 0 2 4 6 8 semaines 0 +3,42 +2,22 +3,46 +5,00 Pour le premier examen (O semaine) et à chaque autre visite, on a calculé les valeurs moyennes des nombres d'efflorescences individuelles et du degré dtinflammation chez les patients ayant participé à l'essai jusqu'à la fin du traitement (20 patients). On a pris arbitrairement pour valeur moyenne à O semaine 100% et calculé les autres valeurs correspondantes à l'occasion des visites à 2 semaines, 4 semaines, 6 semaines et 8 semaines. L'appréciation subjective a été calculée à partir des valeurs moyennes sur l'échelle de -10 à +10. Résultats et discussions 1. Comédons ouverts Au bout de 2 semaines déjà, on constate une réduction des nombres d'efflorescences (670 très supérieure à celle qu'on pourrait attendre d'un effet placebo (10%). Au bout de 4 semaines, on parvient à une diminution d'à peu près moitié (56ç) et à la fin de la durée de traitement, on ne trouve plus que 40% des comédons ouverts parmi ceux comptés au début de l'essai. ! 2. Comédons fermes On constate une diminution lente mais eonstante des efflorescences, atteignant 73% au bout de 8 semaines. 3. Pustules De toutes les efflorescences, ce sont les pustules qui sont l'objet de la réduction la plus énergique. Après 2 semaines déjà, on n'en trouve plus que la moitié (52ç,4) par rapport à la valeur initiale et au bout de 6 semaines on atteint la valeur la plus basse à 14%. A la fin de l'essai, la valeur est de 2210, c'est-à- dire presque aussi basse. 4. Banilles actives Gn constate une diminution constante jusqu a 57% au bout de 8 semaines mais cette valeur est déjà presque atteinte au bout de 4 semaines (61%). 5. Pailles enrégression Se nombre de ces efflorescences a déjà passé au bout de 2 semaines à 166% ; au bout de 4 semaines, la valeur initiale est doublée (210yó) et tombe ensuite à nouveau lentement à 141% au bout de 8 semaines. 6. Taches d'érythème le nombre des taches atteint son maximum (146%) au bout de 4 semaines ; à la fin du traitement, il n'est que légèrement inférieur (1340). 7. Degré d'inflammation (degré i à 4) Cette appréciation, plutôt générale, fait ressortir les résultats ci-après L'Examinateur a l'impression que le degré d'inflammation recule de manière presque linéaire, avec une valeur optimale (56%) au bout de 6 semaines seulement. lIais même après 4 semaines de traitement, cette valeur est de 65%, c'est-à-dire très inférieure à celle résultant d'un effet placebo possible. 8. ApPréciation subjective Les appréciations subjectives données sur l'échelle de -10 à +10 reflètent la bonne acceptation par les patients. On peut être surpris du fait que, dès le premier examen (2 semaines) on parvienne à une valeur de +3,42, pratiquement identique à la valeur de 3,46 atteinte au bout de 6 semaines. A la fin du traitement, on obtient une valeur moyenne de +5,00, ce qui signifie que les patients apprécient eux-m8mes l'état de leur peau amélioré à un degré correspondant à la moitié de la guérison complète de leur acné (+10). 9. Effets secondaires Deux patients sur 23 ont pris d'eux-mêmes la décision d'interrompre le traitement au bout de 5 semaines parce qu'ils pensaient que le produit provoquait des irritations trop fortes (rougissement, prurit, formation de pellicules). Les autres patients ont certes indiqué dans presque tous les cas de légères brûlures et un rougissement de la peau du visage durant l'application et peu après l'application mais ces effets secondaires disparaissaient très rapidement et ont été bien tolérés par presque tous les patients. Conclusion Pour l'appréciation des résultats, on a donc disposé des nombres d'efflorescences de 20 patients ayant utilisé le nouveau médicament pendant 8 semaines à raison de deux fois par jour. On a constate que c'était les comédons ouverts (40%) et les efflorescences inflammatoires (papilles actives et pustules) qui étaient l'objet de la réduction la plus forte (respectivement 57% et 22ie au bout de 8 semaines). La forte diminution de ces nombres d'efflorescences, déjà très inférieurs au bout de 2 semaines à ceux qu'on pourrait escompter d'un effet placebo, est surprenante. Inversement, on a constaté une augmentation également rapide des taches d'érytheme et des papilles en régression qui constituent toutes deux un signe de guérison. Ces phénomènes conjoints peuvent être interpretés, en tant qu'activité se déclenchant rapidement dans la dynamique de l'acné, dans le sens d'une amélioration. Après 6 semaines de traitement, on ne constate ~ pratiquement plus qu'une diminution du nombre des comédons ouverts et des deux types de lésions qui représentent les stades de guérison de l'inflammation. Les résultats de traitement peuvent-donc être considérés comme drastiques et rapides. Ces résultats se manifestent également par le degré d'inflammation réduit presque de moitié au bout de 6 semaines seulement et conservant la même valeur au bout de 8 semaines. Comparativement à d'autres médicaments de l'acné comme le peroxyde de benzoyle, dont l'activité a été étudiée dans des essais antérieurs par les memes modes opératoires. le nouveau médicament offre l'image d'une plus grande efficacité relativement au début de l'action et à l'intensité de cette action. Cela est confirmé par l'impression subjective de l'Examinateur qui considère la solution utilisée comme d'égale valeur par rapport aux médicaments favoris auparavant dans la thérapeutique de l'acné, à savoir l'acide de la vitamine A et le peroxyde de benzoyle, avec toutefois une supériorité pour la solution selon l'invention pour ce qui concerne l'irritation de la peau. La qualité du médicament a été confirmée également par l'appréciation subjective des patients (+5,00), laquelle, dans les essais antérieurs, n'avait jamais dépassé une valeur supérieure à+3,5O. On signalera que les constituants de la solution de l'exemple 11 autres que le pyridine-3-aldéhyde ne manifestent, seuls ou ensemble, aucun effet significatif. REVENDICAXIONS 1. Composition pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris, à l'état de solution, de gelée, de lotion, de crème, de pommade ou de poudre, caractérisée en ce qu'elle contient, en quantité efficace, un pyridine-aldéhyde répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1, le groupe aldéhyde se trouvant en position 2-, 3- ou 4- et le groupe méthyle en position 2- ou 6-, et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en quantité efficace du pyridine-3-aldéhyde et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 à 5% en poids du pyridine-aldéhyde et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de solution, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 à 5% en poids de pyridine-3-aldéhyde et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de solution, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 à 5fb en poids de pyridine-3-aldéhyde, d'environ 5 à 40Xi0 en poids de lactate d'éthyle et un diluant ou véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique. 6. Composition selon la revendication 1, à l'état de crème, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 à 5% en poids de pyridine-3-aldéhyde et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 7. Composition selon la revendication 1 ou 6, à l'état de crème, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 à 5fo en poids de pyridine-3-aldéhyde, d'environ 5 à 40% en poids de lactate d'éthyle, et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique. 8. Utilisation de pyridine-aldéhydes répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1, le groupe aldéhyde se trouvant en position 2-, 3- ou 4- et le groupe méthyle en position 2- ou 6-, en tant que substance active pour la prophylaxie et la thérapeutique de l'Acne vulgaris. 9. Composition avantageusement sous forme de solution, gelée, lotion, crème ou analogue, contenant d'environ 0,05 à environ 5 % en poids de pyridine-3-aldéhyde, d'environ 5 à environ 40 % en poids de lactate d'éthyle, environ 2 à environ 20 % en poids d'un phényl alcanol, tel que l'alcool benzylique, le reste étant constitué par un véhicule ou diluant pharmaceutique acceptable 10. Procédé pour la prophylaxie et la thérapeutique de lacune vulgaris, ce procédé se caractérisant en ce que l'on applique sur la peau d'un patient une composition contenant une quantité efficace d'un pyridine aldéhyde répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1, le groupe aldéhyde se trouvant en position 2-, 3- ou 4 et le groupe méthyle en position 2- ou 6-, de préférence le pyridine-3-aldéhyde, en tant que substance active, notamment à raison d'environ 0,05 à 5 X en poids et un véhicule ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique, contenant de préférence du lactate d'éthyle, à raison d'environ 5 à 40* du poids total