FR 2392008 A1 19781222 FR 7713478 A 19770502 La pressente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, concerne de nouvelles formes modulées de médicaments, obtenues par estérification de principes actifs acides avec des vecteurs compris parmi les N-hydroxy alcoyl pyridine carboxamides, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Elles contribuent à l'amélioration du traitement des affections justiciables des principes actifs acides. L'invention vise aussi les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux médicaments. Les vecteurs selon l'invention sont des N-hydroxy alcoyl pyridine carboxamides répondant à la formule générale Formule I X = hydrogène, halogène, alcoxy, alcoyle R =,alcoyle, aryle, alcényle, hydrogène n=1a'6 La chaine (CH2 > n peut également être ramifiée et/ou insaturée. Par estérification des composés chimiques définis précédemment, on obtient de nouvelles formes modulées de médicaments ayant pour formule Formule II n, X et R ont la même signification que précédemment. R' représente le reste d'un acide thérapeutiquement actif. A titre d'exemples non limitatifs-sont cités quelques acides de formule qui ont été utilisés pour estérifier les dérivés de formule I - acide dipropyl acétique - acide acétyl salicylique - acide diphényl acétique - indométacine - acide salicylique - acide biphényl acétique - acide niflumique - Acide anthranilique et ses dérivés substitués (méfénamique, méclo fénamique, flufénamique, etc...) - Acide métiazinique - Acide protizinique - Le kétoprofène - L'ibuprofène - La naproxène - L'acide nicotinique - Les acides indol carboxyliques - Le furosemide - Acide éthacrynique - Acide acétamido-6 caproique - Acide pyridyl-3 acétique. L'invention concerne également les sels des dérivés de formule II obtenus avec des acides organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables. Quelques composés chimiques selon les formules I et Il et leur mode de préparation sont décrits ci-après à titre d'exemples non limitatifs. Les dérivés de formule I peuvent être préparés selon le schéma général suivant Exemple 1 : -- Mode opératoire Une mole de chloro-6 nicotinate d'éthyle en solution toluénique est traitée au reflux en présence d'un excès d'hydroxy-3 propyl amine, l'éthanol enrdistillé au fur et à mesure de sa formation. Après distillation du solvant et de l'excès dthydroxy propyl amine, on récupère quantitativement le N-hydroxy-3 propyl, chloro-6 nicotinamide de formule Cg H1l N2 Cl 2 Exemple 2 Dans certains cas, il est possible d'effectuer l'aminolyse sans solvant. Préparation du N(hydroxy-2 éthyl) nicotinamide Dans un ballon, introduire successivement une mole de nicotinate d'éthyle et une mole d'éthanol amine. Le mélange est chauffé à l'aide d'un bain d'huile à 1500C environ pendant 4 heures sous agitation. L'éthanol formé est distillé au fur et à mesure. Lorsque la quantité théorique d'éthanol est récupérée, la réaction est terminée. L'amide obtenu cristallise; cette masse peut être recristallisée dans le chloroforme. On récupère quantitativement le N(hydroxy-2 éthyl) nicotinamide de formule : Formule brute : C8 H10 N2 02 Masse moléculaire : 165,99 Cristaux : blancs Point de fusion : 920C D'une façon similaire, on prépare les dérivés de formule I suivants - Le N (hydroxy-2 éthyl) picolinamide - Le N (hydroxy-4 butene-2) méthyl-6 nicotinamide - Le N (hydroxy-4 butyl) méthoxy-4 nicotinamide - Le N (hydroxy-4 méthyl-4'butyl) méthoxy-3 picolinamide - Le N(hydroxy-4' méthyl-4' butyl) méthoxy-3 picolinamide Les dérivés de formule II peuvent être préparés selon le schéma réactionnel général suivant Mode opératoire : Exemple 1 :Préparation de l'acétyl salicylate de nicotinamido-2' éthyle, chlorhydrate Dans un ballon de 1 litre, ajouter à une solution de 33,24 g (0,2 mole) de N(hydroxy-2 éthyl) nicotinamide dans 400 ml de benzène anhydre au reflux, une solution de 39,5 g (0,2 mole) de chlorure d'acétyl salicylyle dans 100 ml de benzène. Dès le début de l'addition, le chlorhydrate de l'amine précipite sous forme de fins cristaux blancs. Porter au reflux pendant 8 heures et laisser revenir une nuit à température ambiante. Jeter cette suspension dans 800 ml d'éther de pétrole pour terminer la précipitation, puis filtrer. On récupère avec un rendement de 96 % l'acétyl salicylate de N(hydroxy-2 éthyl) nicotinamide chlorhydrate de formule Masse moléculaire : 364,8 Cristaux blancs hygroscopiques Point de fusion : mal défini Solubilités : soluble dans l'éthanol à 1 % et à 4 % dans la méthyl pyrrolidone IR: @NH à 3320 cm-1; @ C = o à 1758 cm-1 (acétate); -1 -1 1728 cm (salicylate) et 1640 cm (amide). Exemple 2 : Préparation du méthoxy-5 indole-2 carboxylate de nicotinamido -2' éthyle. Dans une suspension de 9,15 g (O, 055 mole) de N(hydroxy-2 éthyl) nicoti 3 3 namide dans 5,25 cm de pyridine et 90 cm de benzène, introduire goutte à goutte 11,50 g (0,055 mole) de chlorure de l'acide méthoxy-5 indole-2 3 3 carboxylique en solution dans 100 cm de benzène et 30 cm de THF. Le mélange réactionnel devient progressivement homogène puis il se forme un précipité en fin d'introduction. Laisser une nuit à température ambiante sous forte agitation. Distiller jusqu'à siccité et traiter le résidu par une solution aqueuse bicarbonatée. Laver à l'eau. Sécher. Après recristallisation dans un mélange méthanol-chloroforme, on récupère avec un rendement de 80 % le méthoxy-5 indole-2 carboxylate de nicotinamido-2' éthyle de formule : Formule brute : C18 C17 N3 O4 Masse moléculaire : 339,34 Caractéristiques : cristaux blancs Point de fusion : 2070C Chromatographie sur plaque - support : silice GF 254 - solvant : benzène-dioxanne-AcOH 90/25/4 - révélation : UV et iode - Rf : 0,28 Solubilités : insoluble dans l'eau, soluble dans le DMF à 25 %. Exemple 3 : Préparation du biphényl-4 acétate de nicotinamido-2' éthyle chlorhydrate 3 3 Dissoudre dans 9 cm de pyridine et 300 cm de benzène 16,6 g de N(hy- droxy-2 éthyl) nicotinamide. Ajouter goutte à goutte 23 g de chlorure de 3. de 4-biphényl acétyle en solution dans 100 cm de benzène. Laisser sous forte agitation à température ambiante pendant une nuit. Filtrer, laver la phase organique par une solution bicarbonatée, puis sécher sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est traité par une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique. On récupère par cristallisation 75 % de 4-biphényl acétate de nicotinamido-21 éthyle chlorhydrate de formule Formule brute : C22 H20 N2 3 Masse moléculaire : 287,34 Cristaux blancs Point de fusion : 1380C Chromatographie sur plaque -support : silice GF 234 - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole 50/50 - révélation : UV et iode - Rf : 0,25 D'une façon similaire ont été préparés les dérivés de formule II suivants Exemple 4 : Dipropylacétate de nicotinamido-2' éthyl Exemple 5 : Diphényl acétate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 6 :(Chloro-4 benzoyl)-1 méthoxy-5 méthyl-2 indole acétate de ni cotinamido-2' éthyle Exemple 7 :Salicylate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 8 : 0ftrifluoro méthyl-3 phényl) amine 2 pyridine-3 carboxylate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 9 : [(diméthyl-2-3 phényl) aminoj 2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 10 : ltdichloro-2-6 méthyl-3 phényl) aminci 2 benzoate de nico tinamido-2' éthyle Exemple 11 : [(trifluorométhyl-3 phényl) amine 2 benzoate de nicoti namido-2' éthyle Exemple 12 :Méthyl-lO phénothiazine éthane-2 oate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 13 : (Méthoxy-7 méthyl-lO phénothiazinyl-2)-2 propionate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 14 : m-benzoyl hydratropate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 15 : p-isobutyl hydratropate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 16 : (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 17 : Nicotinate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 18 : (amino sulfonyl)-5 chloro-4 ((furanyl méthyl-2) amino] -2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 19 : Acétamido-6 caproate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 20 :Pyridyl-3 acétate de nicotinamido-2' éthyle Exemple 21 : (éthyl-2' acrylyl)-4 dichloro-2-3 phénoxy acétate de nico tinamido-2' éthyle EXPERIMENTATIONS Les composés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'expérimentations toxicologiques, pharmacologiques et cliniques en vue de déterminer les possibilités d'application dans le domaine thérapeutique. Les essais ont porté sur les nouveaux vecteurs chimiques de formule générale en particulier sur le N-hydroxy éthyl nicotinamide, qui a été estérifié pour véhiculer des acides thérapeutiquement actifs. Ces vecteurs sont pratiquement atoxiques ; la DL 50 par voie orale est en général supérieure à 3 g/kg chez la souris. Des expérimentations ont été ensuite effectuées pour certaines formes modulées de médicaments objet de l'invention. A titre d'exemples non limitatifs, sont rapportés ci-après lerésultats de la pharmacologie comparative de divers acides ou esters thérapeutiquement actifs et des diverses formes modulées de médicaments correspondantes. a) Principe actif diurétique : mg/kg Excrétion urinaire ml/kg pour 3 h en H20 Acide (amino sulfonyl)-5 chloro 4 (furanyl méthyl-2) amino-2 1 35 benzoïque (Furosémide) (amino sulfonyl)-5 chloro-4 [(furanyl méthyl-2) amino) -2 1 25 benzoate de nicotinamido-2' éthyle b) Principe actif anti-inflammatoire ED 50 oedème carragénine mg/kg Acide (chloro-4 benzoyl)-1 méthoxy-5 4,5 méthyl-2 indole acétique (Indométacine (Chloro-4 benzoyl)-1 méthoxy-5 méthyl -2 indole acétate de nicotinamido-2' 3 éthyle c) Principe actif hypoglycémiant Dose mg/kg X diminution glucose Acide méthoxy-5 indole-2 carboxylique 100 - 21 Méthoxy-5 indole-2 carboxylate de nico- 100 - 40 tinamido-2' éthyle d) Principe actif antalgique DA 50 mg/kg PBQ Ntchloro-7 quinolyl-4) anthranilate de 0-1 glycérile (Glafénine) 35 Acide N(chloro-7 quinolyl-4) anthranilique 500 N-chloro-7 quinolyl-4) anthranilate de pico- 20 linamido-3' propyl e) Principe actif hypolipémiant Dose mgXkg p.o. Cholestérol ~ % variation p-chloro phénoxy isobutyrate d'éthyle (Clofibrate) 200 - 17 p-chloro phénoxy isobutyrate de pico linamido-2' éthyl 200 - 25 Ces exemples démontrent l'utilité des nouveaux vecteurs qui permettent d'obtenir de nouvelles formes modulées de médicaments douées d'activités supérieures à celles des autres formes modulées de médicaments déjà connues, ou des acides correspondants libres.La liaison ester obtenue-est assez résistante pour que les nouveaux médicaments soient absorbés au niveau intestinal sans dégradation; par contre, la liaison est assez labile pour libérer au niveau sanguin le principe actif. Les acides sont en général absorbés au niveau gastrique et très peu au niveau intestinal, après greffage des vecteurs, blocage du groupe carboxyle et introduction d'un azote pyridinique, les pK sont inversés et les nouveaux composés sont mieux absorbés au cours du transit intestinal. Compte tenu de la parfaite tolérance et de l'absence d'effets secondaires, il a été procédé à des essais cliniques pour quelques formes modulées de médicaments objet de l'invention. Elles ont été appliquées notamment dans le traitement des algies d'origines diverses avec un résultat satisfaisant. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Revendications 1) Les nouvelles formes modulées de médicaments ayant pour formule générale X représente un hydrogène, un halogène, un alcoxy, un alcoyle. R représente un groupement alcoyle, aryle, alcényle ou un hydrogène. R' représente le reste d'un acide thérapeutiquement actif. n * 1 à 6. 2) Une nouvelle forme modulée de médicaments selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi - E(dichloro-2-6 méthyl-3 phényl) amine 2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle -(amino sulfonyl)-5 chloro-4furanyl méthyl-2) amino7 -2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle - acétyl salicylate de nicotinamido-2' éthyle, chlorhydrate - méthoxy-5 indole-2 carboxylate de nicotinamido-2' éthyle - biphényl-4 acétate de nicotinamido-2' éthyle chlorhydrate - dipropyl acétate de nicotinamido-2' éthyle - diphényl acétate de nicotinamido-2' éthyle - (chloro-4 benzoyl)-l méthoxy-5 méthyl-2 indole acétate de nicotinamido 2' éthyle - salicylate de nicotinamido-2' éthyle - ptrifluoro méthyl-3 phényl) amine 2 pyridine-3 carboxylate de nico tinamido-2' éthyle - diméthyl-2-3 phényl) amino3 2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle - L(trifluorométhyl-3 phényl) aminci 2 benzoate de nicotinamido-2' éthyle - méthyl-l0 phénothiazine éthane-2 oate de nicotinamido-2' éthyle - (méthoxy-7 méthyl-l0 phénothiazinyl-2)-2 propionate de nicotinamido-2' éthyle - m-benzoyl hydratropate de nicotinamido-2' éthyle - p-isobutyl hydratropate de nicotinamido-2' éthyle - (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionate de nicotinamido-2' éthyle - nicotinate de nicotinamido-2' éthyle - acétamido-6 caproate de nicotinamido-2' éthyle - pyridyl-3 acétate de nicotinamido-2' éthyle - (éthyl-2' acrylyl)-4 dichloro-2-3 phénoxy acétate de nicotinamido-2' éthyle 3) Procédé pour l'obtention d'un composé chimique selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool de formule générale : sur un chlo X, R, R' et n sont tels que définis dans la revendication 1. 4) A titre de médicaments nouveaux, les produits selon l'une des revendications 1 et 2 ayant comme activité thérapeutique celle de l'acide actif fixé sur le vecteur. 51 Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon l'une des revendications 1 et 2. 6)Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, administrables par voie orale, locale ou injectable. 7) Compositions pharmaceutiques selon les revendications 5 et 6 pouvant être associées à d'autres principes actifs. 8) Les intermédiaires chimiques servant de vecteur de formule générale X, R et n -ont la même signification que celle précisée dans la reven dication 1, permettant d'obtenir après estérification avec des acides thérapeutiquement actifs de nouvelles formes modulées de médicaments selon les revendications 1, 2 et 3. 9) Un intermédiaire chimique servant de vecteur selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - le N N(hydroxy-4 butène-2) méthyl-6 nicotinamide - le N(hydroxy-4 butyl) méthoxy-4 nicotinamide - le N(hydroxy-4 méthyl-4 butyl) méthoxy-3 picolinamide.