FR 2408350 A1 19790608 FR 7722494 A 19770722 L'invention concerne une nouvelle association de principes actifs en vue d'une thérapeutique améliorée du territoire vasculaire cérébral et périphérique. La présente invention a spécifiquement pour objet une nouvelle association constituée par a) la Dihydroergocristine ou un de ses sels. b) la Papavérine ou un de ses sels. c) l'Aesc-ine ou un de ses dérivés métalliques. L'intérêt de cette association consiste en la réunion en une seule forme pharmaceutique d'une substance active sur le territoire vasculaire cérébral : la Dihydroergocristine, d'une substance spasmolytique : la Papavérine et d'une substance douée à la fois d'action anti-inflammatoire et anti-oedémateuse : l'Aescine. L'association de ces 3 substances apporte des effets pharmacologiques différents de ceux de chacun des composants de la composition pharmaceutique selon l'invention, pris isolément. Les essais pharmacologiques dont les résultats figurent dans la partie expérimentale le démontrent amplement. L'intérêt de cette composition réside également dans la possibilité de réduire sensiblement les doses de principes actifs et par là-mrne d'aboutir à une préparation pharmaceutique dont la toxicité sera faible et les effets secondaires, s'il y en a, peu importants. Selon l'invention, chaque dose-unitaire peut contenir de 0,5 mg à 2 mg de Dihydroergocristine, de 20 à I50 mg de Papavérine et de 5 à 30 mg d'Aescine. I1 est également possible d'utiliser la Dihydroergocristine sous forme de sel d'addition avec un acide minéral ou organique comme par exemple, le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate, le méthyl-sulfonate, le propionate, le palmitate, le pamoate. La Papavérine pourra aussi bien être utilisée sous forme de base ou sous forme de sel comme par exemple, le chlorhydrate, l'ascorbate, le sulfate, le nitrate, l'acétate, le benzoate, le salicylate et l'isonicotinate. L'Aescine sera utilisée sous forme libre ou sous forme de derivé métallique comme par exemple, l'aescinate de sodium, l'aescinate de potassium. On pourra utiliser l'Aescine sous forme macrocristalline ou sous forme microcristalline en fonction des vitesses de dissolution et des concentrations sanguines recherchées. Les compositions selon l'invention seront présentées sous une des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, percutanée, sublinguale. A cet effet, les principes actifs de la composition, selon l'invention, seront associés à un ou plusieurs excipients inertes convenant pour la voie d'administration. C'est ainsi que pour les formes administrables par voie buccale, telles que comprimés, comprimés enrobés, dragées, gélules, on pourra incorporer du lactose, du mannitol, de la silice colloidale, du stéarate de Mg, des amidons, de la zéine, des celluloses modifiées. Pour les formes destinées à l'administration parentérale, les solvants aqueux seront préférés additionnés éventuellement de sels minéraux pour assurer l'isotonie. En vue de l'administration par voie rectale, le beurre de cacao et les stéarates de PEG sont les plus appropriés. Pour la voie percutanée un solvant pénétrant, tel que l'alcool benzylique, les gels de carboxyméthyl cellulose conviennent tout spécialement. I1 peut être également souhaitable de réaliser des comprimés à action retard ou à délitement progressif, soit par des enrobages spéciaux, soit par l'utilisation d'excipients dits retard, comme par exemple des éthers de cellulose à haut poids moléculaire, comme par exemple les hydroxypropyl cellulose ou les stéarates ou les cires. On peut également réaliser des microbilles à délitement progressif dont chacune est recouverte d'un excipient à délitement programmé. On réalise ainsi les formes pharmaceutiques dont la durée d'action s'étend sur une période allant de 6 à IO heures. En vue de l'administration thérapeutique la posologie pourra varier dans des proportions larges en fonction de l'indication thérapeutique, de llage et du poids du patient ainsi que de la voie d'administration. D'une maniere générale la posologie usuelle variera de 0,5 à 8 mg de Dihydroergocristine, de 20 à 600 mg de Papavérine et de 5 à I20 mg d'Aescine par jour chez l'adulte réparti en I à 4 prises quotidiennes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention manifestent des proprietés cérébro-vasculaires et périphériques. Elles conviennent tout particulièrement pour le traitement des - Troubles fonctionnels cérébraux de Itathéroscléreux et du vieillard. - Accidents vasculaires cérébraux (ictus) et leurs séquelles. - Retentissement neurovasculaire de l'hypertension artérielle, notamment chez les sujets agês au système vasculaire fragilisé. - Hypertension artérielle et ses troubles fonctionnels d'accompagnement. - Accidents thrombo-emboliques (action antiagregante plaquettaire de la Dihydroergocristine et de la Papavérine). - Troubles circulatoires périphériques : artérite, maladies phlébitiques, varices et leurs séquelles, engelures. - Manifestations fonctionnelles et trophiques de l'insuffisance veineuse (lourdeurs des jambes, paresthésie, sensation de brûlures, oedeme des membres inferieurs). - Syndromes variqueux. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon Exemple I Composition pharmaceutique sous forme de capsules molles gastro-résistantes. Dihydroergocristine méthane sulfonate ......... 0,00I g Chlorhydrate de Papavérine ........... 0,050 g Aescine ................................... 0,020 g Excipients inertes q.s.p.une capsule molle gastro-résistante. Exemple 2 Composition pharmaceutique injectable. Dihydroergocristine chlorhydrate ............ 0,0005 g Papavérine chlorhydrate ...................... O,IOO g Aescine sous forme d'aescinate de sodium ..... 0,005 g Serum physiologique stérile q.s.p.une ampoule de 5 ml Exemple 3 Etude pharmacologique de la composition selon l'invention. L'association des 3 principes actifs apporte des effets pharmacologiques différents de chacun des principes actifs pris isolément. Les résultats des études pharmacologiques menées sur la composition selon l'invention ont été les suivants On a d'abord démontré que la composition selon l'invention manifestait un effet bénéfique sur la circulation cérébrale chez le chien, elle augmente la pression veineuse de retour et le débit vertébral. En outre, l'index de débit mesuré par les techniques rhéoencéphalographiques a été augmenté d'une manière très sensible. Cette augmentation présente un grand intérêt car elle implique qu'avec une variation faible de l'apport sanguin cérébral il en résultera une meilleure circulation capillaire dans les hémisphères cérébraux. Cet effet est propre à I'association des 3 principes actifs et ne se trouve pas avec chacun des principes actifs pris isolément. I1 esc donc possible que la composition selon l'invention apporte une véritable synergie et se trouve ainsi justifiée sur le plan pharmacodynamique. L'étude des effets secondaires montre que l'association est légèrement sédative au niveau du système nerveux central, ne modifie la tension artérielle que temporairement, présente des propriétés anti- spasmo dique, et permet de diminuer la perméabilité capillaire, anormalement augmentée par injection d'histamine ; ce dernier point est important dans le type d'utilisation clinique du produit, qui présente un effet anti-oedemateux. Enfin nous avons pu montrer que les secrétions urinaires et biliaires étaient légèrement supérieures à- la normale, après administration du produit, cette propriété pouvant en clinique compléter l'action principale du produit. ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE L'étude de la toxicité aigüe s'est limitée de par la nature des constituants de l'association étudiée, à la détermination des DL 50 et de la pâte entrant dans la composition selon l'invention. Ces déterminations ont été faites chez la Souris, par voie orale et par voie intra-péritonale. I - Protocole expérimental Des souris blanches, Swiss, d'un poids moyen de 20 g et provenant d'un même élevage, et soumises à une alimentation standardisée (U.A.R.) dans les mêmes conditions de stabulation ont reçu, par administration unique, la forme galénique du produit et les trois principes actifs la constituant. Elles ont été observées pendant sept jours, afin de noter les mortalités successives et éventuellement les troubles du comportement. II - Résultats I - Souris - voie orale Chez la souris traitée par voie orale, par la composition selon l'invention, les mortalités surviennent entre 24 et 48 heures, alors que pour la Papavérine, la mort lorsqutelle apparaît est immédiate, et pour l'Aescine, celle-ci survient entre 24 heures et 5 jours. Les doses létales 50 sont les suivantes . D.L.50 Papavérine (chlorhydrate) ............... I085 mg/kg . Aescine ....................................... 422 mg/kg .D.H.E. 350 ...................................... 350 mg/kg . LG 03 ........................................ 22I3 mg/kg Si lTon considère que la Papavérine forme environ les 2/3 des principes actifs, et l'Aescine l'autre tiers, il ne semble pas que dans l'association on observe un renforcement notable de la- toxicité de ses constituants, surtout si l'on note la présence supplémentaire de I,5 % environ de Dihydroergocristine, le composant le plus toxique. - voie intra-péritonale (Papavérine) La DL 50 du composé le moins toxique étant déjà de I25 mg/kg, on peut voir que, compte tenu de la présence complémentaire de 30 % d'Aescine, et de 1,5 % de Dihydroergocristine, substances beaucoup plus toxiques que la précédente, il n'existe pas de renforcement de la toxicité des constituants de cette association. (DL 50 = I37,45 mg/kg). 2 - Rat - voie orale Seule une approche de toxicité a été faite chez cette espèce. Par voie orale, une forte dose de 2000 mg/kg de composition selon l'invention a été administrée à 5 rats. Aucune mortalité n'est apparue en 8 jours (DL O > 2000). - voie intra-péritonale Par voie I.P., une dose de I25 mg/kg provoque I mort sur les 5 animaux mis en expérience. (DL 20 = I25 mg/kg). Le rat semble moins sensible que la Souris par voie orale, au médicament selon l'invention. Par voie intra-péritonale, la toxicité semble être sensiblement identique chez les deux espèces animales. ETUDE CLINIQUE DES COMPOSITIONS SELON L'INVENTION Au cours de l'expérimentation clinique, on a utilisé de préférence la forme suivante Dihydroergocristine méthane sulfonate ......... O,OOI g Chlorhydrate de Papavérine .................... 0,050 g Aescine ....................................... 0,020 g Excipient inerte q.s.p.une capsule molle de 0,I80 g Le produit a été étudié chez 40 malades. I1 a été testé suivant la méthode de double insu par comparaison à un produit de référence, le méthane sulfonate de Dihydroergotoxine, à la dose de I mg/capsule en réalisant des capsules dont la taille, la couleur, l'exci- pient sont identiques à ceux de la composition pharmaceutique selon l'invention. Le traitement a été poursuivi en alternant pendant une période de 4 à 6 semaines à la posologie de 4 capsules/jour, entre chaque traitement une période de repos d'au moins I5 jours est intercalée. Avant et après chaque traitement, un bilan thérapeutique est fait régulièrement comportant deux systèmes d'appréciation I ) un système d'appréciation psychométrique adapté à la crichton geriatric behaviol Rating Scale, selon les normes de la FDA. 20) un système d'appréciation plus mesurable par appréciation du débit sanguin à l'aide d'appareils de mesure utilisant la rhéopléthysmographie. Des examens biologiques ont été effectués avant et après traitement pour vérifier la tolérance des compositions selon l'invention (urée, cholestérol, lipides sanguins, taux de transaminases, numération et formule sanguine, plaquettes). Au bout de 4 semaines de traitement, on constate une nette amélioration des symptômes suivants - Vivacité d'esprit - Mémoire des évènements récents -,Sociabilité - Echanges intellectuels - Locomotion - Elocution - Bourdonnements d'oreilles - Vertiges - Céphalées - Fourmillement et engourdissement des extrémités - Oedème à la marche La quantification des résultats est effectuée en attribuant la valeur O en cas de disparition des symptômes nosologiques, 5 en cas d'amélioration, IO lorsque les symptômes persistent et I5 lorsque les symptômes s'aggravent. Les études en double aveugle ont montré une supériorité statistiquement significative des capsules selon l'invention par rapport aux capsules renfermant le méthane sulfonate de Dihydroergotoxine. REVENDICATIONS I ) Des compositions pharmaceutiques à action cérébro-vasculaire et périphéri que, caractérisées en ce qu'elles consistent en une association de a) Dihydroergocristine ou un de ses sels b) Papavérine ou un de ses sels c) Aescine ou un de ses sels métalliques 20) Une composition pharmaceutique selon la revendication I, dans laquelle les principes actifs sont associés à un ou plusieurs excipients convenant pour l'administration par voie buccale, parentérale, sublinguale, percutanée ou rectale. 30) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I et 20 dans laquelle la Dihydroergocristine est présente sous forme de méthane sulfonate. 40) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 30, dans laquelle la Papavérine est présente sous forme de chlorhydrate. 50) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 4 , dans laquelle on emploie de l'Aescine libre. 60) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 50, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule . Dihydroergocristine méthane sulfonate .... 0,001 g . Papavérine chlorhydrate ................. 0,050 g . Aescine .................................. 0,020 g en association avec un excipient inerte convenant pour l'administration par voie buccale. 70) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 5 caractérisée en ce qu'elle répond à la formule . Dihydroergocristine chlorhydrate ........ 0,0005 g . Papavérine chlorhydrate ................. O,IOO g . Aescinate de sodium ..................... 0,005 g Véhicule isotonique stérile