FR 2407193 A1 19790525 FR 7830187 A 19781024 L'invention concerne un système de polyoxyméthylène ayant une répartition bien définie du poids moléculaire ainsi qu'un procédé pour sa préparation. Le système de polyoxyméthylène selon l'invention possède une action anti-tumorale et est en outre actif comme fongistatique et bactériostatique. Comme on le sait d'après la littérature, parmi les polyoxyméthylènes, le di- et le trioxyméthylène sont efficaces contre les tumeurs. On connaît une préparation préparée selon le brevet hongrois ne147 732 dans la littérature médicale spécialisée, sous le nom de Merspid. Dans le traitement des tumeurs cancérales développées on a obtenu certains succès avec cette préparation (Orvosi hetilap 4, 100 140/1959/ et 30, 95 808 /1954/; Der Krebsarzt 6, 14 216 /1959/). D'après le brevet cité, les di- et trioxyméthylènes sont les promoteurs de la synthèse et le fractionnement des globulines protectrices du plasma sanguin, et c'est de là que vient leur efficacité contre les tumeurs can céreuses. L'efficacité de la préparation se révèle cependant non reproductible. Dans de nombreux cas on l'a appliquée avec succès, et dans des cas paraissant identiques, l'application a été un échec. On a donc attribué ces résultats à l'action de facteurs apparaissant de manière fortuite. L'invention concerne le fait que les systèmes de polyoxyméthylène ayant une distribution définie du poids moléculaire sont actifs contre les tumeurs malignes, et que cette action est reproductible. Ces systèmes contiennent, outre du mono-, diet trioxyméthylène, des polyoxyméthylènes à degré de polymérisation plus élevé en quantité correspondante, mais cependant pas de polymères de degré de polymérisation supérieur à 10. Ces polyoxyméthylènes de plus haute polymérisation sont cancérigènes; la préparation mentionnée ci-dessus contient également ces polymères, bien qu'en faibles quantités. Grâce aux propriétés hydrophiles ou lipophiles du système de polyoxyméthylène selon l'invention, les polyoxyméthylènes peuvent parvenir aux cellules malades aussi bien par l'intermédiaire du tissu adipeux que du courant lymphatique. Les polyoxyméthylènes formant dans le système avec les alcools ajoutés des hémiacétals. Pour former les héllliaeétals on utilise des alcools inférieurs, mono- ou polyvalents, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, la glycérine ou le glycol. Avec l'augmentation du degré de polymérisation, les polyoxyméthylènes perdent leurs propriétés hydrophiles, leur lipophilité augmente, c'est-à-dire que l'efficacité du système de polyoxyméthylène selon l'invention dépend du rapport défini entre les polyoxyméthylènes à degré de polymérisation inférieur relativement hydrophiles et les polyoxyméthylènes à degré de polymérisation supérieur relativement lipophiles, de la distribution définie du poids moléculaire du système. De ce fait il est compréhensible que l'action de la préparation préparée selon le brevet cité ci-dessus contenant surtout du di- et du trioxyméthylène, soit inconstante: la préparation ne présente pas une distribution appropriée du poids moléculaire, ne contient presque pas de polyoxyméthylène ayant un degré de polymérisation supérieur à 3, et cependant, à une faible quantité, les polymères nuisibles d'un degré de polymérisation supérieur à 10. Il a été établi que ce sont les hémiacétals des polyoxyméthylènes à degré de polymérisation compris entre t et 6 qui sont à l'origine de l'efficacité du système de polyoxyméthylène, cependant que les polymères, contenus en faible quantité, dans le système en équilibre, et ayant un degré de polymérisation compris entre 7 et 10 , n ont aucune influence sur l'action du système .Les polymères qui se trouvent à un degré de polymérisation supérieur à 10 sont nuisibles, et on ne les trouve pas dans le système selon l'invention. il faut prendre garde à la nécessité d'empecher leur formation ultérieure, dans la formulation du système de polyosy- méthylène en préparations médicamenteuses. Les systèmes hétéro-dispersés ne sont toujours reproductibles qu'avec un certain degré d'exactitude; dans un système de polyoxyméthylène aqueux, l'équilibre entre le méthylèneglycol et les di-, tri-, etc, oxyméthylènes peut se déplacer de luimême, par exemple par l'action de la température . Lorsque la distribution du poids moléculaire du système de polyoxyméthylène préparé selon le brevet cité s'est modifiée dans ce sens, la quantité et la qualité des polyoxyméthylènes à plus haut degré de polymérisation - dont la valeur absolue était faible tout d'a- bord - se trouve donc modifiée dans une mesure relativement im portante, et l'action pharmaceutique de la préparation est donc tout à fait inconstante.Le système de polyoxyméthylène selon l'invention a une distribution de poids moléculaire dont la modification à l'intérieur des limites habituelles n'a pas d'influence sur l'efficacité de la préparation. Selon l'invention, on prépare le système de polyoxyméthylène en formant un pré-condensat de formaldéhyde à partir d'un mélange d'eau et de formaldéhyde dans un rapport 1,3-1,7:1, de préférence 1,6 : 1, ou à partir d'un mélange d'eau et du paraformaldéhyde dans un rapport pondéral 2-3 : 1 , de préférence 2,6 : 1, par concentration ou ébullition en milieu se rapprochant de la neutralité ou en laissant reposer à la température ambiante. On ajoute ensuite à la solution de 38 à 42%, de préférence 40% en volume d'un alcool inférieur mono- ou polyvalent, de préférence de glycérine anhydre.On mélange alors le système de polyoxyméthylène se trouvant alors à l'équilibre avec de 30 à 35%, de préférence 33% en volume, par rapport à l'alcool ajouté, d'un alcool inférieur mono- ou polyvalent, de préférence l'étha- nol à 96%, et avec de 22 à 27%, de préférence 25% en volume, par rapport à cet alcool, d'un autre alcool inférieur monovalent ou polyvalent, de préférence le butanol, et, le cas échéant, on filtre la solution obtenue. On prépare de préférence le système de polyoxyméthyléne à l'équilibre en maintenant pendant 2 jours à 35-400C le mélange de précondensat de formaldéhyde et de glycérine. Selon une variante préférée du procédé on prépare le précondensat de formaldéhyde en concentrant la solution aqueuse concentrée de formaldéhyde à 37-39 en poids, à 20-25*, de préférence 23% de son volume et en refroidissant à la température ambiante le résidu de concentration. Selon une autre variante du procédé, on peut préparer le précondensat de formaldéhyde en faisant bouillir pratiquement pendant 2 h la solution à 25-30%, de préférence à 28% en poids, de paraformaldéhyde dans l'eau puis en refroidissant à la température ambiante. Enfin on peut également préparer, selon une autre variante préférée du procédé, le pré-condensat de formaldéhyde en laissant reposer pratiquement pendant 2 jours la solution aqueuse à 25-30*, de préférence à 28% en poids, de paraformaldéhyde, à la température ambiante. On peut appliquer avec succès le système de polyoxyméthylène selon l'invention pour guérir différentes tumeurs malignes. On peut l'administrer par voie orale, auquel cas on donne en général 3 fois par jour des doses de 2 à 6 gouttes de substance active dissoute dans 100 cm3 d'eau. Le système peut également être administré par voie intraveineuse. Dans ce cas on dissout une à deux gouttes de substance active selon l'invention dans 5 cm3 de solution physiologique de sel de cuisine. Le procédé selon l'invention est illustré plus précisément à l'aide des exemples suivants, sans cependant s'y limiter en aucun cas. Exemple 1 Dans un ballon de distillation ayant un volume de 500 ml on verse 350 ml de formaldéhyde aqueux du commerce, à environ 38 en poids, et on en distille environ 200 ml. On refroidit à la température ambiante le résidu de concentration. (Indice de réfraction : n18 = 1,3852; densité 19 = 1,1323 g/cm3) g15 A la solution on ajoute 60 cm3 de glycérine, on verse le mélange dans un récipient en verre d'environ 300-500 ml se formant hermétiquement puis on maintient au thermostat pendant 48 h à 370C. On ajoute ensuite 20 ml d'éthanol à 96* et 5 ml de butanol. On retire en filtrant avec un filtre en verre les hauts polymères de polyoxyméthylène qui se séparent. On peut garder très longtemps la solution obtenue dans un récipient en verre fermant hermétiquement. Exemple 2 Dans 150 ml d'eau distillée, on dissout, tout en chauffant, 60 g de paraformaldéhyde. On fait bouillir la solution pendant 2 h puis on la refroidit à la température ambiante. On ajoute ensuite 60 ml de glycérine anhydre. Le traitement ultérieur s'effectue de la manière décrite dans l'exemple 1. Exemple 3 Dans 150 ml d'eau distillée on dissout, tout en chauffant, 60 g de paraformaldéhyde. On laisse reposer la solution pendant 2 jours à la température ambiante, puis on mélange avec 60 ml de glycérine anhydre et on continue à traiter de la manière décrite dans l'exemple t. On trouvera dans le tableau suivant la distribution des polyoxyméthylènes polymérisés à divers degrés dans le système de polyoxyméthylène préparé selon l'exemple 2. Composant Quantité dans le système en /0 pondéral (calculée d'après Iliceto et Bezi) Méthylèneglycol 26,8 Di oxym éthylène 19,7 Trioxyméthylène 16,5 Tétraoxyméthylène 12,3 Pentaoxyméthyl ène 8,6 Hexaoxyméthyl ène 5,9 Heptaoxymé thyl ène 3,8 Oc taoxymé thyl ène 2,5 Nonaoxymé thyl ène 3,5 Décaoxyméthylène 0,4 (Dans le système, les polyoxyméthylènes se présentent sous la forme de leurs éthyl-, butyl- et glycérylhémiacétals). On expérimente l'action du système de polyoxyméthylène préparé selon l'exemple 2 sur une culture de tissu. On procède aux recherches cytomorphologiques sur des cellules de Hela croissant en une seule couche. La substance présente une toxicité importante, la valeur du seuil se situe à une dilution de 1:10 000. Lorsque l'on expérimente l'action sur l'ascite tumorale de souris NK/Ly transplantée, on trouve, lors du traitement intrapéritonéal, que lorsqu'on utilise la substance 100 à 500 fois filuée, les animaux vivent nettement plus longtemps, et que la moitié des animaux traités sont dépourvus de tumeur au 48e jour (témoin : durée de vie moyenne 16,6 jours). La dilution au 40e est toxique, mais les animaux survivants sont dépourvus de tumeur. Dans des études de toxicité on essaie la substance active à une dose de 0,1 ml (10 mg) i.p. chez des souris suisses, et on trouve une toxicité pour une dilution au 100e. Le tableau suivant donne Les concentrations pour lesquelles la substance inhibe complètement la croissance des bactéries ou champignons également mentionnés au tableau. pg/ml Vibrio parahaem CCM. 5938 50 Pseudomonas aeruginosa CCM. 1960 75 Proteus vulgaris CCM. 1799 75 Shigella sonnei CCM. 1373 75 Salmonella typhimur CCM. 5445 50 Escherichia coli DSM. 30038 75 Klebsiella pneumonae CCM. 1848 50 Staphylococcus aureus CCM. 885 50 Streptococcus faecalis CCM. 1875 50 Bacillus subtilis ATCC. 6633 75 Sporotr. schenkii CBS. 34035 150 Trichoph. rubrum CBS 30338 25 Trichoph. mentagroph. CES 50148 5 Epidermophyton floccosum OKI/IV. 13 REVENDICATIONS 1) Système de polyoxyméthylène, caractérisé en ce qu'il contient les fractions pondérales des hémiacétals de méthylèneglycol, dioxyméthylèneglycol, trioxyméthylèneglycol, tétraoxyméthylèneglycol, pentaoxyméthylèneglycol et hexaoxyméthylèneglycol dans un rapport de 4,5 + 10 : 3,3 + 10 : 2,8 + 10% : 2,1 + 10* 1,45 + 10% : 1 + 10%. 2) Système de polyoxyméthylène, caractérisé en ce qu'il contient les hémiacétals de polyoxyméthylène des différents degrés de polymérisation aux quantités suivantes, exprimées en pourcentage pondéral 26,8+10 de méthylèneglycol-, 19,7+10 de dioxyméthylèneglycol-, 16,5+10% de trioxyméthyleneglycol-, 12,3+10% de tétraoxyméthylèneglycol-, 8,6+10 de pentaoxyméthylèneglycol-, 5,9+10% d'hexaoxyméthylèneglycol-, 3,8+10% d'heptaoxyméthylèneglycol-, 2,5+10% d'octaoxyméthylèneglycol-, 3,5+10% de nonaoxyméthylèneglycoly, 0,4+10qu de décaoxyméthylèneglycol-hémiacétal. 3) Procédé de préparation du système de polyoxyméthylène efficace contre les tumeurs selon les revendications 1 et 2 par réaction de formaldéhyde ou de paraformaldéhyde, d'eau, de butanol et de glycérine ou d'autres alcools inférieurs, caractérisé en ce qu'on prépare un système de polyoxyméthylène de répartition bien définie du poids moléculaire, en préparant un-pré-condensat:de formaldéhyde à partir d'un mélange d'eau et de formaldéhyde, prépa ré dans un rapport de 1,3-1,7 : 1 s 1, de préférence 1,6 : 1s 1, ou à partir d'un mélange d'eau et de paraformaldéhyde préparé dans un rapport 2-3 : 1, de préférence 2,6 : 1, en concentrant ou en faisant bouillir dans un milieu approximativement neutre ou en laissant reposer à la température ambiante, et en ce qu'on y ajoute de 38 à 42%, de préférence 40% en volume d'un alcool inférieur mono- ou polyvalent, de préférence la glycérine, en ce qu'on ajoute au système de polyoxyméthylène formé, se présentant à l'état d'équilibre, de 30 à 35, de préférence 33% en volume, par rapport à l'alcool utilisé, d'un autre alcool inférieur mono- ou polyvalent, de préférence l'méthanol à 96%, et de 22 à 27, de préférence 25% en volume, par rapport à cet alcool, d'un autre alcool inférieur monoou polyvalent, de préférence le butanol, et en ce que, le cas échéant, on filtre la solution obtenue. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour préparer le pré-condensat de formaldéhyde, on concentre la solution aqueuse concentrée, à 37-39* en poids, de formaldéhyde, à 20-25%, de préférence 23%, de son volume, et en ce qu'on refroidit à la température ambiante le résidu de concentration. 5) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour préparer le pré-condensat de formaldéhyde , on fait bouillir de préférence pendant 2 h la solution à 25-30s, de préférence 28% en poids, de paraformaldéhyde dans l'eau, puis qu'on refroidit à la température ambiante. 6) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour préparer le pré-condensat de formaldéhyde, on laisse reposer pratiquement pendant 2 jours à la température ambiante la solution à 25-30%, de préférence 28 en poids, de paraformaldéhyde dans l'eau. 7) Procédé selon les revendications 3-6, caractérisé en ce qu'on prépare le système de polyoxyméthylène se présentant à l'état d'équilibre en laissant reposer pendant 2 jours à 35-400C le mélange du pré-condensat de formaldéhyde avec la glycérine. 8) Préparation médicamenteuse caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active le système de polyoxyméthylène selon l'une des revendications 1 et 2. 9) Procédé de préparation de préparations médicamenteuses, caractérisé en ce qu'on formule le système de polyoxyméthylène selon les revendications 1 et 2, seul ou en combinaison avec d'autres substances actives, avec les additifs habituels dans l'industrie pharmaceutique, pour obtenir des préparations médicamenteuses administrables par voie orale ou par injection ou infusion.