FR 2378767 A1 19780825 FR 7738445 A 19771220 Cette invention concerne la préparation de nouveaux composés substitués de l'acide 5-amino-2-pyridinecarboxylique de formule générale I où chacun des symboles R1 et R2 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur, R3 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un arylalcoyle inférieur et R4 représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un amino, un mono- ou un di-alcoyle inférieur-amino ou un phényle, qui peut etre substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyle infbrieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, halogène, trifluorométhyle, cyano, carboxy ou phénoxy, u représente un nombre allant de 1 à 7, q vaut O ou 2, (n-q) est positif et où dans le substituant de la position 5 tous les hétéro-atomes et doubles liaisons sont séparés les uns des autres par au moins 2 atomes de carbone ou par des alcoyle inférieur-esters, des amides, des mono- ou di-alcoyle inférieur-amides, des hydrazides et des tétrazides des acides mentionnés ou de composés carboxyliques, de N-oxydes et de sels, en particulier de sels physiologiquement acceptables de ces composés. Comme groupe alcoxy inférieur ou alcoyle inférieurthio ci-dessus mentionné on trouve de préférence les groupes méthoxy ou méthylthio, mais aussi éthoxy, n- ou iso-propoxy ou -butoxy, ou éthylthio. Comme groupe alcoyle inférieur ou arylalcoyle inférieur, on trouve de préférence les groupes méthyle ou benzyle, mais aussi éthyle, n- ou iso-propyle ou -butyle, ou benzyle, qui peut être substitué comme il est dit ci-dessous pour le phényle. Comme atome d'halogène on trouve de préférence le fluor, le chlore ou le brome. Comme groupe mono- ou di alcoyle inférieur-amino, on trouve de préférence les groupes mono- ou di-(méthylamino, éthylamino, n- ou iso-propylamino). Un radical phényle substitué R4 contient de préférence jusqu'à 3, en particulier 1 ou 2 des substituants mentionnés ci-dessus comme méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, méthylthio, fluor, chlore ou brome, trifluorométhyle, phénoxy; ou le groupe carboxy libre, estérifié ou amidé mentionné pour la position 2 du noyau pyridinique. I1 expression 1,inférieur" définit dans les radicaux ou composés organiques mentionnés ci-dessus ou ci-dessous ceux qui ont au plus 7, et de préférence jusqu'à 4, et avant tout 1 ou 2 atomes de carbone. Dans le groupement R4-CnH2n-1 @ R4 représente de pré- férence un radical phényle mentionné c -dessus, mais également un hydrogène ou un autre groupe mentionné. Le symbole n représente de préférence un nombre allant de 1 à 4 et q vaut 0. Par conséquent le groupe CnH2n-q représente de préférence le méthygène, mais aussi le 1,1- ou le 1,2-éthylène, le 1,1-, 1,2- ou 1,3-propylene, le 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4- ou 2,3-butylène, à la condition qu'il sépare les hétéro-atomes compris dans R4 , par exemple dans l'alcoxy, l'alcoylthio ou l'amino, de l'atome d'azote du groupe amino en position 5 par au moins 2 atomes de carbone.Si l'indice q représente le nombre 2, le radical CnH2n-q représente de préférence le 1,3-prop-1-énylène, le 1,2but-1-énylène, ou le 1,4-but-1- ou 1,4-but-2-ényle'ne. le N-oxyde est de préférence le pyridin-1-oxyde de flamine tertiaire, et les sels sont de préférence les sels d'ammonium, de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux utilisables en pharmacie, par exemple les sels de sodium, de potassium ou de calcium des acides libres, ou des sels d'addition acides des bases, par exemple des sels d'addition des acides mentionnés ci-dessous. Les composés de cette invention ont des propriétés pharmacologiques intéressantes, et avant tout des effets hypotensifs et anti-hypertensifs. Ces effets peuvent se prouver par des expériences chez l'animal, de préférence les mammifères, comme les rats, les chats ou les chiens, qui ,Jouent le r81e d'objets expérimentaux. les animaux peuvent être normotensifs ou hypertensifs, par exemple il peut s'agir de rats ou de chiens à hypertension d'origine génétique ou rénale. les nouveaux composés peuvent leur être administrés par voie entérale ou parentérale, de préférence orale, sous-cutanée, intraveineuse, intrapéritonéale ou intra-duodénale, par exemple par des capsules de gélatine ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses contenant de l'amidon.La dose utilisée peut se situer dans un intervalle compris entre environ 0,1 et 200 mg/kg/jour, de préférence environ 1 et 100 mg/kg/jour, et en particulier entre environ 5 et 50 mg/kg/aour. On enregistre l'action hypotensive soit directement avec un cathéter, que l'on introduit par exemple dans l'artère caudale du rat ou dans l'artère fémurale du chien soit avec un instrument de transmission qui donne la pression sanguine avant et après l'administration du principe actif. La détermination de la pression sanguine peut cependant également s'effectuer indirectement par sphygnomanométrie, par exemple sur la queue du rat.Ainsi, l'acide 5-benzylamino-pyridine-2carboxylique ou les acides 5-(m-fluoro- ou m-chloro-benzylamino)pyridine-2-carboxyliques sont trois représentants typiques des composés de la présente invention, très efficaces dans les expériences mentionnées, et parmi lesquels certains ralentissent également la fréquence cardiaque. En outre les composés de cette invention inhibent la prolylhydroxylase, enzyme important-e pour la synthèse du collagène. Lorsque la pression sanguine est élevée, l'épaississement des parois des principaux vaisseaux sanguins est la conséquence de l'accroissement de la teneur en collagène. On a ainsi observé dans l'aorte des rats hypertensifs une augmentation de la prolylhydroxylase. On a donc avantage à trouver un inhibiteur de la synthèse du collagène au lieu d'une modification brusque pour corriger un problème fondamental de l'hypertension. les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés comme anti-hypertensifs et comme agents permettant de réduire la synthèse du collagène, par exemple dans le traitement ou le maniement de l'hypertension essentielle ou rénale des mammifères.On peut également les employer comme produits intermédiaires pour préparer d'autres composés utiles, en particulier des préparations pharmacologiquement efficaces. les composés préférés sont ceux de formule I où chacun des symboles a et R2 représente un hydrogène, un alcoyle infè- rieur ou un alcoxy inférieur, R3 représente un hydrogene, un alcoyle inférieur ou un phénylalcoyle inférieur, R4 représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un di-alcoyle inférleur-amino ou un phényle, qui peut être éventuellement substitué par au plus deux substituants choisis parmi l'alcoyle inférieur, l'alcoxy inférieur, l'alcoyle inférieur-thio, l'halogène, le trifluorométhyle, le cyano, le carboxy ou le phénoxy, n représente un nombre allant de 1 à 4, q vaut 0 ou 2, (n-q) est positif, et où dans le substituant de la position 5 tous les hétéro-atomes et doubles liaisons sont séparés les uns des autres par au moins 2 atomes de carbone, ou les alcoyle inférieur-esters, amides, mono- ou di-alccyle inférieur-amides, hydrazides ou tétrazides des acides ou composés carboxyliques mentionnés, leurs 1-N-oxydes et leurs sels d'ammonium, de métaux alcalins ou alcalino terreux ou leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie. Il faut particulièrement souligner les composés de formule générale II où R représente un hydrogène ou un phényle, qui peut être éventuellement substitué par au moins 2 substituants choisis parmi les groupes alcoyle inferieur, alcoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle ou phénoxy, R' représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un benzyle, m représente un nombre allant de 1 à 4, et leurs sels d1ammonium, de métaux alcalins ou leurs sels d'addition acides physiologiquement acceptables. On préfère tout particulièrement les composés de formule générale Il, où R représente un groupe phényle, tolyle, anisyle, mono- ou di-(fluoro ou chloro)-phényle, bromophényle, trifluorométhylphényle, carbamoylphényle ou phénoxyphényle, m est le nombre 1, et R' représente un radical hydrogène, méthyle, éthyle ou benzyle, ou leurs sels d'ammonium, de métaux alcalins ou leurs sels d'addition acides physiologiquement acceptables. les composés de la présente invention peuvent être préparés par des procédés classiques, de préférence 1) en hydrolysant un nitrile de formule générale III pour donner l'acide ou l'amide correspondant, ou en le faisant réagir avec un azothydrure de métal alcalin pour former un tétrazide et, Si. on le désire, en transformant un composé obtenu en un autre composé selon cette invention. L'hydrolyse s'effectue selon des procédés connus, de préférence avec du peroxyde d'hydrogène, avec des acides ou des bases aqueux, par exemple des acides minéraux ou carboxyliques forts, ou avec des hydroxydes de métal alcalin, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, perchlorique ou acétique, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et lton a avantage à procéder en présence d'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou méthanol. La réaction avec un azothydrure, par exemple l'azothydrure de sodium, steffectue de préférence en présence d'un sel d'ammonium, par exemple le chlorure d'ammonium, et/ou d'un solvant polaire, comme le diméthylformamide. Un autre procédé de préparation de composés de formule I consiste à 2) oxyder un aldéhyde de formule générale IV pour obtenir l'acide correspondant, et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un autre composé selon cette invention. L'oxydation s'effectue selon des procédes connus, par exemple avec des oxydants doux, comme des oxydes de métaux lourds, par exemple l'oxyde d'argent ou de mercure, ou selon le procédé décrit par E.J. Corey et al. dans J. Arn. Chem. Soc. i2, 5616 (1968). On fait réagir les aldéhydes mentionnés avec des cyanures de métaux alcalins, avec un oxyde de métal lourd, de préférence le dioxyde de manganèse, et on hydrolyse le cyanure d'acide obtenu avec de l'eau ou un alcool correspondant, et on obtient l'acide libre ou son ester. Un autre procédé de préparation de composés de formule I consiste à 3) Condenser les composés de formules générales V et VI ou de préférence les dérivés acides mentionnés d'un acide VI, où Z représente un groupe NCR3 libre ou métallisé et Y représente un groupe hydroxy estérifié réactif et, si on le désire, à transformer un composé obtenu en un autre composé selon cette invention. les esters réactifs dérivent d'acides forts inorganiques ou organiques, de préférence d'acideshalohydriques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou d'acides alcanesulfoniques ou benzènssulfoniques, par exemple l'acide méthane-, éthane-, benzène-, p-toluène- ou m-bromobenzènesulSonique. Un groupe IElR3 métallisé est de préférence métallisé par un métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium. La condensation s'effectue soit en présence d'agents de condensation basiques, par exemple d'hydrures, d'hydroxydes, de carbonates ou de carbonates acides de métaux alcalins ou alcalino-terreux, soit de bases azotées organiques, par exemple de trialcoyle inférieur-amines, pyridines ou quinoléines, soit de préférence avec les sels de métaux alcalins mentionnés dans des solvants aprotiques, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On utilise de préférence ces derniers, mais aussi les hydrures de métaux alcalins, dans la condensation de produits de départ où Z représente le groupe amino primaire. Un autre procédé de préparation des composés de cette invention se caractérise 4) En ce que l'on réduit des bases de Schiff ou des amides de formule générale VII où les dérivés acides mentionnés de ces acides, où Z représente CHOH ou CO, ou bien où R3 et Z représentent ensemble le groupe CH, et, si on le désire, en ce que l'on transforme un composé obtenu en un autre composé selon cette invention. La réduction mentionnée s'effectue également selon des procédés classiques. On réduit de préférence des bases de Schiff soit avec de l'hydrogène catalytiquement activé, par exemple de l'hydrogène en présence de catalyseurs au palladium, au platine ou au nickel, soit, ce que l'on a avantage à faire, avec des borohydrures simples ou complexes, par exemple des boranes inférieurs ou des borohydrures de métaux alcalins, en particulier le diborane ou le borohydrure de sodium. On réduit de préférence les produits de départ amidés tZ = CO) avec du borane seul ou avec un mélange de boranes et de borohydrures mentionnés, ou avec un agent qui donne les deux.Ce dernier agent peut être par exemple un borohalogénure, par exemple le trifluorure de bore, que lton fait réagir avec un exc d'un borohydrure de métal alcalin mentionné, par exemple de borohydrure de sodium. Cn peut ainsi faire réagir un produit de départ amidé avec d'abord environ 2 à 50 Mo) du borohydrure de métal alcalin, de préférence à des températures inférieures à la température ambiante, par exemple à environ G9C. On fait alors réagir le mélange réactionnel avec environ de 2 à 10 Mol de borohydrure, de préférence dissous dans un solvant polaire, comme un éther aliphatique ouvert ou cyclique, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne, nar exemple à une tempé- rature comprise entre environ O et 50 C, et on détruit ltexcès de réactif de la manière habituelle On peut enfin préparer les composés de cett invention en 5) Hydrolysant les dérivés acyle de formule générale VIII ou leurs dérivés acides mentionnés, où R5 est le radical acyle d'un acide et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un autre composé selon cette invention. Un radical acyle dérive de préférence d'un acide alcane inférieur ou d'un acide alcane inférieur halogéné, d'un acide alcoyle inférieur carbonique ou d'un acide benzoïque. Ces radicaux acyle sont par exemple l'acétyle, le trifluoracétyle, le méthoxy- ou l'éthoxycarbonyle ou le benzoyle. 11 hydrolyse s'effectue selon des procédés connus, de préférence avec des bases aqueuses, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, en particulier en présence d1alcanols inférieurs, par exemple le méthanol ou l'é- thanol. les composés obtenus selon cette invention peuvent être transformés les uns dans les autres de manière classique. On peut ainsi par exemple transformer des amines secondaires obtenues (R3 = H) en amines tertiaires soit par réaction avec des halogénures ou des sulfonates d'alcoyles inférieurs, par exemple ceux de la variante 3) du procédé, soit par alcoylation réductrice, par exemple avec le formaldéhyde et l'acide formique. On peut estérifier les acides libres obtenus avec des alcanols inférieurs en présence des acides forts mentionnés, ou avec des diazoalcanes inférieurs ou les transformer par réaction avec des halogénures de thionyle, des halogénures de phosphore ou des oxyhalogénures de phosphore en leurs halogénures. On peut hydrolyser ou trans-estérifier les esters obtenus en présence des agents basiques ou acides mentionnés.Si l'on traite les esters ou halogénures des acides avec de l'ammoniac, des mono- ou dialcoyle inférieur-amines ou avec de l'hydrazine, on obtient les amides ou hydrazides d'acides. les composés qui viennent d'être mentionnés peuvent être hydrolysés ou alcoolysés dans des conditions acides ou alcalines. On peut hydrogéner, hydrohalogéner, hydrater ou halogéner les composés insaturés obtenus (q = 2) de manière classique. Si l'on fait réagir des mono- ou bis-halogénures obtenus avec des alcoxydes inférieurs ou mercaptides inférieurs de métaux alcalins, de l'ammoniac, des mono- ou dialcoyle inférieurs-amines et/ou des hydroxydes de métaux alcalins, on obtient des composés où R4 représente un alcoxy in en rieur, un alcoyle inférieur-thio, un amino, un mono- ou un dialcoyle inférieur-amino.On peut en outre transformer les composés de formule I obtenus, par exemple avec de l'ozone, du peroxyde d'azote, des peracides inorganiques ou de préférence organiques, par exemple l'acide persulfurique, des peracides alca niques inférieurs ou des peracides benzoïques, comme l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque, pour donner les N-oxydes. les N-oxydes obtenus peuvent être réduits soit avec de l'hydrogène catalytiquement activé, soit avec des halogénures de phosphore. On peut enfin transformer un acide obtenu en ses sels par des procédés classiques, par exemple par réaction avec une quantité stoechiométrique d'un agentéalificateur approprié, comme l'ammoniac ou un hydroxyde, carbonate ou carbonate acide de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Gn peut transformer un sel de ce type en l'acide libre par traitement avec un acide, par exemple l t acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique, jusqu'à obtenir le pH nécessaire.On peut transformer un composé basique obtenu pour donner le sel d'addition acide correspondant, par exernple par réaction avec un acide inorganique ou organique, de préférence avec un acide qui donne des sels d'addition acides utilisables en pharmacie, ou avec un échangeur d'anions correspondant, et par isolement du sel désiré. Un sel d'addition acide peut être transformé pour donner le composé libre par traitement avec une base, par exemple avec un hydroxyde métallique, l'ammoniac ou un échangeur d'ions hydroxylique.Les acides qui donnent des sels d'addition acides utilisables en pharmacie sont par exemple des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou 11 acide sulfurique, phosphorique, nitrique ou perchiorique; ou des acides organiques, comme les acides carboxyliques ou suIf oniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'a- cide propionique, l'acide sucoinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide pyruvique, l'acide phénylacétique, l'acide benzoïque, l'acide 4amino-benzoique, l'acide anthranilique, l'acide 4-hydroxybenzoique, l'acide salicylique, l'acide pamoique, l'acide nicotinique, 1' acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyethanesulf onique, l'acide éthylènesulfonique, 1' acide benzènesulfonique, l'acide halogènebenzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide sulfanilique ou l'acide cyclohexylsulfamique; ou l'acide ascorbique. Ces sels, ou d'autres, par exemple les picrates, peuvent également être utilisés dans la purification de la base libre. On transforme les bases en leurs sels, on sépare les sels et on libère les bases à partir des sels. Etant donné les relations étroites existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, il faut comprendre également en théorie et en pratique lorsque l'on parle des composés libres et des sels, éventuellement aussi les sels ou les composés libres correspondants. les mélanges d'isomères obtenus peuvent être dédoublés par des procédés classiques, par exemple par distillation fractionnée, cristallisation et/ou chromatographie, pour donner les isomères isolés. les produits racémiques peuvent être dédoublés en leurs antipodes optiques, par exemple lors de la séparation de leurs sels diastéréoisomériques, par exemple par cristallisation fractionnée des d- ou l-camphosulfonate ou des sels de d-a-(1-naphtyl)-éthylamine ou 1-cinchonidine. les réactions mentionnées ci-dessus s'effectuent par des procédés classiques, en présence ou en l'absence de diluants, de préférence dans ceux qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et qui les dissolvent, de catalyseurs, d'agents de condensation ou de neutralisation et/ou dans une atmosphère inerte, en refroidissant, à la température ambiante ou à une température augmentée, sous une pression normale ou augmentée. Cette invention concerne également les modifications du présent procédé d'après lesquelles on utilise comme produit de départ un produit intermédiaire obtenu à une étape quelconque du procédé et où l'on effectue les étapes manquantes du procédé, ou bien où l'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou bien où l'on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction,t ou encore où l'on utilise un produit de départ sous forme de sel ou de dérivé réactif. On prépare ainsi par exemple dans les procédés d'oxydation décrits ci-dessus les aldéhydes de formule générale IV de manière intermédiaire, à partir des 2-carbinols correspondants, dans les conditions utilisées. Dans le procédé de la présente invention on a avantage à utiliser les produits de départ qui conduisent aux composés décrits ci-dessus comme particulièrement utiles, en particulier ceux qui répondent à la formule II. les produits de départ sont connus ou, lorsqu'ils sont nouveaux, peuvent être préparés sèlon les procédés décrits pour leurs analogues connus ou comme le montrent les exemples. Ainsi, par exemple, les acides 5-amino-pyridine-2-carboxyliques de formule générale VI et leurs dérivés fonctionnels sont décrits dans H-S's Zeitschr. f. Physiol. Chem. 288, 237 (1951), Pharm, jacta Helv. 44, 637 (1969), Oust. J. Chem. 24, 385 (1971), J. Chem. Soc. (C), 3457 (1971) ou J. Med. Chem 17, N 10, 1085 (1974) Ces composés peuvent erre utilisés avec une quantité limitée d'alcoyle inférieur0 ou aralcoyl-halogénure ou -sulfonate, e lton obtient- les amines secondaires de formule VI. On obtient les aldéhydes de formule générale 1% a partir de 5-mitro-2-méthyl-pyridines par oxydation avec du peroxyde d'hydrogène pour donner le N--oxyde correspondant. On réarrange ce dernier composé avec de l'anhydride de l'acide acétique et de l'acide chlorhydrique aqueux pour obtenir les 2-carbinol correspondant. On estérifie ce corps selon les procédés 3) et 4), on le réduit, on la U-substitue, puis on l'hydrolyse et on l'oxyde avec du permanganate de potassium ou du dioxyde de manganèse pour donner l'aldéhyde IV désiré. On peut transformer ce composé en son oxime.Celui-ci est, si on le désire, N-acylé, déshydraté avec du chlorure de méthanesulfonyle ou de l'anhydride de l'acide acétique, puis hydrolysé selon le procédé 5) et ainsi transformé pour -donner les nitriles de formule générale III. La plupart des produits de départ de formule générale V, par exemple les alcoyle inférieur-, aralcoyl- ou allylhalogénures, en particulier -bromares et différents autres esters réactifs se trouvent dans le commerce La préparation de composés de formule générale VII s'effectue par réaction d'al- déhydes correspondants avec les acides 5-amino-pyridine-2-carbo- xyliques de formule générale VI déjà mentionnés, ou leurs dérivés mentionnés. On obtient enfin les dérivés acyle de formule générale VIII de manière analogue au procédé 3), par condensation de composés de formule VI, où Z représente un groupe NHR5 libre ou métallisé, avec des composés de formule V. Les composés utilisables en pharmacie de la présente invention peuvent être utilisés par exemple pour préparer des préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de la substance active, ou mélangés avec des supports adaptés à l'administration entérale ou parentérale.On utilise de préférence des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent le principe actif avec des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le sucre de canne, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, par exemple la terre siliceuse, le talc, l'acide stéarique ou des sels de ce corps, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylèneglycol; les comprimés contiennent également des liants, par exemple le silicate de magnésiumaluminium, la pâte d'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvinylpyrrolidone, et, si on le désire, des solvants, par exemple les amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou un sel de ce corps, comme l'alginate de sodium, des enzymes, des liants et/ou des mélanges effervescents, ou des adsorbants, des colorants, des agents de sapidité et des agents adoucissants. les préparations injectables sont de préférence des solutions aqueuses isotoniques ou des suspensions, et les suppositoires sont avant tout des émulsions ou des suspensions de graisses. les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels destinés à regler la pression osmotique et/ou des tampons. les présentes préparations pharmaceutiques qui peuvent contenir, si on le désire, d'autres substances pharmacologiquement utiles, se préparent de façon classique, par exemple au moyen de procédés classiques de mélanges, de granulation ou de dragéification, et contiennent d'environ 0,1 % à environ 75 O/p, et en particulier d'environ 1 % à environ 50 Yo de substance active. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. les températures sont données en degrés Celsius et les données concernant les fractions concernent des fractions pondérales. Lorsqu'elle n'est pas autrement définie, la concentration des solvants s'effectue sous une pression réduite, par exemple entre environ 0,1 et 15 mm Hg. Exemple 1 On refroidit à -20 un mélange de 8 g de borohydrure de sodium et de 350 ml de méthanol et on mélange en une fois en agitant avec la solution constituée par 20 g d'ester méthylique de 1' acide 5- (m-chloro-b enzylidenamino) -pyri dine -2-c arb oxyli que dans 60 mi de diméthylformamide chaud suffisant à diluer cette substance. le récipient contenant le diméthylformamide est lavé avec 15 ml de diméthylformamide et avec 20 mi de méthanol, qui contient 0,5 g de borohydrure de sodium.Le mélange réactionnel se réchauffe à environ 200. On le refroidit pendant 40 minutes à 00 et on l'agite pendant 15 minutes à 250. On refroidit alors le mélange à nouveau à O0 et on le mélange avec 9 ml d'acide chlorhydrique 12 N, 2 ml d'acide acétique et 200 ml d'eau glacée dans cet ordre. On dilue la solution obtenue à environ 1000 ml avec de la glace pilée, on l'extrait avec de l'ester éthylique de l'acide acétique et du diéthyléther. On sèche et on concentre l'extrait. On recristallise le résidu d'abord à partir du diéthyléther-hexane puis à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther.On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(m-chloro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique de formule qui fond à 111-1130. On prépare le produit de départ comme suit : on chauffe au reflux pendant 3 jours en utilisant un séparateur d'eau un mélange de 30,44 g d'ester méthylique de l'acide 5-aminopyridine- 2-carboxylique, 30,9 g de m-chlorobenzaldéhyde et 400 mi de ben gène. On concentre le mélange réactionnel et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de benzène-ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther (1:1:1). Gn obtient l'ester méthylique de il acide 5-(m-chloro-benzylidenamino)-pyridine-2-carboxy iique, qui fond à 139-142 . Exemple 2 On agite pendant 24 heures dans un bain de vapeur un mélange de 10 g d'ester méthylique de l'acide 5-(m-chloro-benzyl- amino)pyridine-2-carboxylique, 13 ml d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde et 13 ml d'acide formique. On concentre le mélange réactionnel, on chauffe le résidu jusqu'à dissolution dans 100 ml de méthanol bouillant, on filtre à chaud et on re refroidit le filtrat. On sépare le précipité obtenu et on le re cristallise à partir du méthanol. On obtient l'acide 5-(N-méthyl- N-m-chloro-benzylamino)pyridine-2-carboxylique, qui fond à 138-1400. Exemple 3 On mélange une solution de 7 g d'ester méthylique de l'acide 5-(m-chloro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 30 ml d'isopropanol avec 15 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pendant 30 minutes dans un bain de vapeur. On dilue alors le mélange réactionnel avec 20 ml d'isopropanol et 20 ml de diéthyléther, et en refroidissant il se forme un précipité. On sépare-ce précipité et on le recristallise à partir d'un mélange de 15 ml d'eau et de 5 mi d'isopropanol. On obtient le sel de sodium de l'acide 5-(mchloro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 250 2550. Exemple 4 On mélange une solution, que l'on agite, de 8 g de borohydrure de sodium dans 300 ml de méthanol, tout en refroidissant à 00, avec une solution de 15 g d'ester méthylique de l'acide 5-cinnamylidenamino-pyridine-2-carboxylique dans 60 ml de diméthylformamide chaud pendant 30 minutes. On ajoute simultanément une portion de 5 g et une portion de 3 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 00. On le réchauffe alors à environ 200 jusqu'à dissolution du produit solide et on le mélange avec 18 ml d'acide chlorhydrique 12 N, 5 ml d'acide acétique et 600 ml d'eau glacée.On refroidit le mélange à -10 , on filtre, on lave le résidu avec de l'eau, on sèche et on recristallise à partir du méthanol aqueux. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-cinnamylamino-pyridine2-carboxylique, qui fond à 131-133 . On prépare le produit de départ de la manière suivante: On fait bouillir au reflux pendant 4 heures 1/2 en utilisant un séparateur d'eau un mélange de 7,61 g d'ester méthylique de l'acide 5-amino-pyridine-2-carboxylique, 7,61 g de trans-cinnamaldéhyde et 130 ml de benzène. On concentre ie mélange et on recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-cynnamylidenamino-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 128-131 . Exemple 5 On mélange une solution de 11,9 d'ester méthylique de l'acide 5-cinnamylamino-pyridine-2-carboxylique dans 25 ml d'isopropanol avec 28 ml dZune solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N et on réchauffe à nouveau le lange pendant 40 minutes sur un bain de vapeur. On refroidit le mélange réactionnel, on le décolore au charbon actif, on filtre et on acidifie légèrement le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et de l'acide acétique. On extrait le mélange avec du benzène, on sèche ltex- trait, on le concentre et on recristallise le résidu à partir du benzène-méthabol.On obtient l'acide 5-cinnamylamino-pyridine-2carboxylique, qui fond à 178-1830. Exemple 6 On mélange en une fois en agitant à -20 une solution de 24,9 g d'ester méthylique de l'acide 5-benzylidenamino- pyridine-2-carboxylique dans 70 mi de diméthylformamide chaud avec 7 g de borohydrure de sodium dans 300 ml de méthanol. La température du mélange réactionnel s'élève spontanément à 200 et on la ramène à 0 en refroidissant. Au bout de 2 heures on réchauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante afin de compléter la réaction. On distille en ron la moitié du méthanol, on refroidit le concentré à 0 et on le mélange avec 3 ml d'acide acétique et une solution de 12 ml d'acide chlorhydrique 12 N dans 100 ml d'eau glacée.Un précipité commence à se séparer, et lton ajoute encore 200 ml d'eau glacée. Au bout de 30 minutes on sépare le précipité, on le lave à fond avec de l'eau et on le recristallise à partir de l'acétonitrile. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-benzylaminopyridine-2-carboxylique, qui fond à 104-107 . On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de. 6 g du composé qui vient d'être mentionné, 25 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 8 ml de méthanol. On filtre la solution obtenue et on amène son pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique 12 N. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise à partir de l'acétonitrile. On obtient l'acide correspondant, qui fond à 158-164 . On peut préparer le produit de départ comme suit On agite un mélange de 17,4 g d'ester méthylique de l'acide 5 amino-pyridine-2-carboxylique, 14 g de benzaldéhyde et 100 ml de benzène et on le chauffe au reflux pendant 6 heures 1/2 en utilisant un séparateur d'eau. On concentre la solution claire obtenue et on recristallise le résidu d'abord à partir du benzène-hexane, puis à partir de l'acétonitrile-diéthyléther. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-benzylidenamino-pyridine2-carboxylique, qui fond à 84-89 . Exemple 7 On chauffe pendant 22 heures sur un bain de vapeur un mélange de 4,84 g d'ester méthylique de l'acide 5-benzylamino- pyridine-2-carboxylique, 8 ml d'une solution aqueuse à 97 % d'acide formique et 8 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde. On concentre le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau la solution. On répète le même procédé avec l'acétonitrile-toluène. On recristallise le produit solide obtenu à partir de l'acétonitrile aqueux à 90 5h. On obtient l'acide 5-(N-méthyl-N-benzyl-amino)-pyridine-2-carbo xylique, qui fond à 168-1730, Exemple 8 On ajoute en une fois à -200 en agitant une solution de 18,6 g d'ester méthylique de l'acide 5-(m-fluorobenzylidenami- no)-pyridine-2-carboxylique dans 50 ml de diméthylformamide chaud à une solution de 5 g de borohydrure de sodium dans 230 ml de méthanol. le mélange réactionnel se réchauffe à environ 0 et au bout d'une heure on le réchauffe pendant 10 à 15 minutes à 35 . On refroidit le mélange, on fait évaporer la moitié du méthanol et on mélange le concentré froid avec 2 ml d'acide acétique et avec une solution formée de 9 ml d'acide chlorhydrique 12 N dans 70 ml d'eau glacée. On refroidit la solution claire (pH = 6) et on l'agite avec une quantité supplémentaire de glace et d'eau jusqu'à ce qu'apparaisse un faible trouble. On sépare le précipité et on le recristallise à partir du méthanol aqueux. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(m-fluoro benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 89-92 . On agite pendant 1 heure à la température ambiante une suspension de 4 g du composé qui vient d'autre nommé dans 15 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, et on obtient une solution claire. On amène son pH à 8 avec de l'acide chlorhy drique et on filtre le mélange après avoir ajouté du charbon actif. On amène le filtrat clair à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 12 N, on filtre le précipité obtenu et on le recristallise à partir de l'acétonitrile aqueux. On obtient l'acide correspondant, qui fond à 164-167 . On peut préparer le produit de départ comme suit On chauffe au reflux pendant 22 heures en utilisant un séparateur d'eau un mélange de 11,25 g d'ester méthylique de l'acide 5 amino-pyridine-2-carboxylique9 10 g g de m-fluoro-benzaldéhyde et 50 ml de benzène. On concentre le mélange et on recristallise le résidu à partir de l'acétonitrile. On obtient l'ester méthyli que de l'acide 5-(m-fluorobenzyliden-amino)-pyridine-2-carboxy- lique, qui fond à 111-114 . Exemple 9 On ajoute en une fois en refroidissant à -20 une solution de 1357 g d'ester méthylique ae l'acide 5-(3,4-dichloro- benzyliden-amino)-pyridine-2-carboxylique dans 35 ml de diméthyl- formamide chaud. le mélange réactionnel se réchauffe à 100 et on réduit sa température dans un bain à 00. Au bout d'une heure on réchauffe le mélange pendant 10 minutes à 350, on le refroidit a' nouveau à 0 et on le mélange avec 1,5 ml d'acide acétique et avec une solution de 6 ml d'acide chlorhydrique 12 N dans 45 mi d'eau glacée. Un produit solide se sépare.On complète la cristallisation en ajoutant encore de la glace et de l'eau. On sépare le précipité, on le lave à l'eau froide et on le recristallise à partir du méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(3,4-dichloro-benzylamino)-pyridine-2-carboxyliqe, qui fond à 158-161 . On prépare le produit de départ de la manière suivante: On fait bouillir au reflux pendant 29 heures en utilisant un séparateur d'eau un mélange de 7 g d'ester méthylique de l'acide 5-amino-pyridine-2-carboxylique, 8,9 g de 3 ,4-dichlorobenzaldéhyde et 40 ml de benzène. La suspension originelle devient une solution claire. On la concentre, on triture le résidu solide avec du diéthyléther et on le recristallise à partir de l'acétonitrile. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(3,4-dichloro-benzilidenamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 2022070. exemple 10 On chauffe pendant 18 heures sur un bain de vapeur un mélange de 13 g d'ester méthylique de l'acide 5-(3,4-dichloro benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, 18 ml d'acide formique et 18 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde. On concentre le mélange réactionnel, on le mélange avec de l'eau et on concentre à nouveau le mélange. Après avoir procédé ainsi 3 fois avec du toluène, on obtient un solide jaune, que l'on dissout dans une faible quantité de méthanol et que l'on ajoute à 53 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. On mélange l'ensemble pendant 2 heures à la température ambiante puis on amène son pH à 8 avec de l'acide chlorhydrique.On filtre la solution et on amène son pH à 4 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 12 N. On sépare le précipité et ongle recristallise à partir de l'acide acétique/éthanol (1:1). On obtient l'acide 5-(Nméthyl- N-3,4-dichlorobenzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 193-197". Exemple 11 On ajoute en petites fractions 4,93 g de 5-(m-chloro benzylamino)-pyridine-2-carboxaldéhyde à la solution froide et agitée constituée par 70,4 g de nitrate d'argent dans 150 ml d'eau et 33,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. Après avoir ajouté la dernière portion d'aldéhyde, on agite encore le mélange pendant 10 minutes et on filtre. On refroidit le filtrat jaune et on l'amène à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 12 N. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise à partir du méthanol. On obtient l'acide 5-(m-chloro-benzylamino) pyridine-2-carboxylique, qui fond à 170-1740. On prépare le produit de départ comme suit On fait bouillir au reflux pendant 3 jours en utilisant un séparateur d'eau un mélange de 30,44 g d'ester méthylique de l'acide 5-amino-pyridine-2-carboxylique, 30,9 g de m-chlorobenzaldéhyde et 400 ml de benzène. la suspension originelle devient ensuite une solution jaune clair, que l'on concentre. On recristallise le solide jaune obtenu à partir du benzène-acétate d'éthylediéthyléther (1:1:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(m-chloro-benzylidenamino) pyridine-2-carboxylique, qui fond à 139-14? . On ajoute en une fois une solution de 217,5 g du composé nommé en dernier dans 880 mi de diméthylfomamide chaud à la solution, agitée à -25 , de 100 g de borohydrure de acdium dans 3000 ml de méthanol. La température du mélange s'élève à 5 et en refroidissant elle baisse à -10 . Au bout de 30 minutes après le début de la réaction, on réchauff e le mélange tendant 1 heure 1/2 à 250 afin de compléter la réaction. On :?ait évaporer environ 2000 mi de méthanol. On refroidit le mélange restant et on le mélange arec 30 mi d'acide acétique et 175 ml d'acide chlorhydrique 12 N, dilué avec de l'eau jusqu'à 1000 ml. On mélange l'ensemble trouble obtenu, tout en agitant, avec encore 5000 ml d'eau galcée.Après refroidissement à -10 on sépare le précipité On obtient l'ester méthylique de acide 5-(m; chloro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 1. On extrait le filtrat 2 fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène, on lave l'extrait 2 fois avec de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise l'huile jaune obtenue comme résidu à partir du méthanol aqueux, et on obtient un produit solide collant. On triture ce produit avec du diéthylétherhexane et on recristallise la poudre couleur crème obtenue à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther (2:3). On obtient le 5-(m-chloro-benzylamino)-pyridine-2-carbi- nol, qui fond à 85-88 . On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 2,48 g du composé nommé en dernier, 8 g de dioxyde de manganèse et 100 ml de chloroforme, on filtre et on concentre. On dissout le résidu dans l'ester éthylique de l'acide acétique, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et avec de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On obtient le 5-(m-chloro-benzyamino)- pyridine-2-carboxaldéhyde, qui fond à 102-1050. Exemple 12 On fait bouillir au reflux pendant 2 heures 1/2 un mélange de 5 g d'acide 5-(N-méthyl-N-m-chloro-benzylamino)- pyridine-2-carboxyli que, 50 ml de chlorure de thionyle et 2 gouttes de diméthylformamide. On concentre le mélange réac tionnel, on dissout le résidu dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute goutte à goutte à 100 ml de tétrahydrofuranne froid saturé avec de l'ammoniac. On agite la solution pendant 1/2 heure et on se débarrasse de ltexcès d'ammoniac par chauffage sur un bain de vapeur. On refroidit la solution restante et on l'amène à 500 ml avec de l'eau glacée.On obtient un précipité, que l'on sépare et que l'on recristallise à partir du méthanol. On obtient 11 amide de l'acide 5-(N-méthyl-g-m-chloro- benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 178-1830. Exemple 13 On fait bouillir au reflux pendant 4 heures une suspension de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide 5-(N-carbéthoxy- N-m-trifluorométhyl-b enzyl amino) -pyri dine -2-c arboxyli que, 25 ml d'une solution aqueuse à 20 %' d'hydroxyde de potassium et 15 mi d'éthanol. On retire l'éthanol par distillation et on fait encore bouillir au reflux pendant 28 heures le mélange aqueux. On refroidit la solution obtenue, on la dilue avec 75 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Gn sépare le résidu solide, on le dissout à nouveau dans une solution aqueuse de carbonate acide de potassium à 10 % et on lave la solution au chlorure de méthylène.On mélange la solution aqueuse avec du charbon actif, on la filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 12 N. On obtient l'acide 5-(mtrifluorométhyl-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 216-217 . On prépare le produit de départ de la manière suivante On fait bouillir au reflux pendant 2 heures une suspension de 10 g d'acide 6-carbéthoxy-nicotinique dans 40 ml de chlorure de thionyle et on concentre. On met le résidu en suspension dans le toluène et on concentre à nouveau le mélange. On répète encore une fois ce procédé, et on obtient le chlorure de l'acide 6 carbéthoxy-nicotinique pur. On dissout ce corps dans 150 ml d'acétone et on refroidit la solution à 100 dans un bain glacé. Cn ajoute goutte à goutte une solution de 4,2 g d'azothydrure de sodium dans 20 ml d'eau à la solution d'acétone, et au bout de quelques minutes un produit solide se sépare.On agite le mélange pendant 2 heures dans un bain glacé, puis on le mélange avec 150 ml d'eau glacée, on sépare le produit solide et on le lave à l'eau. On obtient l'azothydrure de 6-carbéthoxy-nicotinoyle. On chauffe lentement an reflux une suspension du dernier produit nommé dans 200 mi de toluène et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures la solution obtenue. On y aboute alors goutte à goutte 50 ml d'méthanol et on fait encore bouillir au reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel et on recristallise le produit solide brun à partir de méthanol. On obtient l'ester éthylique de l'acide 5-carbéthoxyaminopyridine- 2-carboxylique, qui fond à 177-1780. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,9 g du dernier composé mentionné dans 50 mi de diméthylformamide à une suspension de 0,9 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthyl- formamide. le dégagement de gaz qui s'établit sussitôt cesse au bout de quelques minutes. On agite la solution pendant 15 minutes puis on la mélange goutte à goutte avec 5,8 g de chlorure de m-triEluorométhylbenzyle dans 20 mi de diméthylformamide. On réchauffe le mélange pendant 16 heures à 60 , on le concentre et on absorbe l 'huile rouge obtenue dans le chlorure de méthylène. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 2 N et avec de l'eau, on sèche et on concentre. On obtient 11 ester éthylique huileux de l'acide 5-(N-carbéthoxy-N-m-trifluorométhyl-benzyl amino)-pyridine-2-carboxylique Exemple 14 On mélange une solution de 1,38 g d'ester méthylique de l'acide 5-(m-chloro-benzylamino) -pyridine-2-carboxylique dans 15 ml de dîméthylformamide avec 0,12 g d'hydrure de sodium dans 2 mi de diméthylformamide et on agite le mélange pendant quelques minutes. On le mélange ensuite avec 0,97 g de chlorure de m-chloro-benzyle et on agite pendant 18 heures a' la température ambiante. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'a- cide chlorhydrique dilué et on l'extrait au diéthyléther.On lave l'extrait avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de potassium et avec de l'eau et on concentre. On obtient l'ester méthylique de 11 acide 5-[di-(m-chloro-benzyl)-amino]- puridine-2-carboxylique. On dissout 2 g du composé mentionné en dernier dans 10 ml de méthanol, qui contient 2 mi d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium. On agite la solution pendant 16 heures à la température ambiante, puis on la dilue avec 10 ml d'eau et on la lave au diethyléther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on l'extrait au diéthyléther. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche, on concentre et on recristallise le résidu à partir du diéthyléther-méthanol (5:1). On obtient l'acide libre correspondant, qui fond à 108-1100. Exemple 15 On fait bouillir au reflux pendant 5 heures dans une atmosphère d'azote tout en agitant un mélange de 811 g d'ester méthylique de 1' acide 5-(n-carbométhoxy-N-p-fluoro-benzylamino)- pyridine-2-carboxylique et de 5000 mi d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium. On dilue la solution avec 12 000 ml d'eau, on filtre et on amène le filtrat à pH 3,5 avec 1200 ml d'acide chlorhydrique à 38 %, opération pendant laquelle il refroidit et on l'agite. On sépare le précipité, on le lave 4 fois avec au total 2000 ml d'eau et on le sèche à 700 et sous 3 mm Hg.On dissout 1351 g du composé obtenu dans 16 000 ml de dioxanne bouillant, on filtre la solution, on concentre le filtrat sous 10 mm Hg à environ 7000 ml et on le laisse refroidir à la température ambiante. On sépare les cristaux et on en dissout 1046 g dans 5000 ml d'acide acétique glacial à 95 . On laisse la solution reposer pendant la nuit à la température ambiante, on sépare le précipité et on le lave avec 500 ml d'acide acétique glacial et 1000 ml de diéthyléther. On obtient l'acétate de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine- 2-carboxylique. On dissout 1200 g du composé nommé en dernier dans 25 000 ml d'une solution aqueuse 0,3 N d'hydroxyde de sodium et on acidifie la solution en agitant et en refroidissant avec environ 660 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 3,5. On sépare le précipité obtenu et on le lave 10 fois avec au total 2000 ml d'eau. On obtient l'acide 5-(p-fluoro benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 197-200 . On prépare le produit de départ comme suit On fait bouillir au reflux pendant 3 heures dans une atmosphère d'azote tout en agitant une suspension de 3000 g d'acide 6carboxy-nicotinique dans 18 OCO ml de méthanol et 300 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit la solution obtenue à 50, on la dilue avec 18 OCC ml d'eau, on agite la suspensIon obtenue pendant 1 heure à 50, on sépare le précipité et on le lave svec 4000 ml d'eau. On obtient l'acide 6-carbométhoxy-nicotiniqe, qui fond à 195-202 . On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 1027 g du composé mentionné en dernier et de 1500 ml de chlo- rure de thionyle et on concentre la solution obtenue sous 10 mm Hg. On absorbe le résidu 3 fois dans 2000 nI de toluène et on concentre à chaque fois le mélange. On obtient le chlorure de 6-carbométhoxy-nicotinoyle. On dissout le composé mentionné en dernier dans 14 000 ml d'acétone à 45 , on filtre la solution et on ajoute le filtrat en agitant à 5-10 dans une atmosphère d'azote pendant 2 heures à une solution ds 450 g d'azothydrure de sodium dans 14 000 ml d'eau. Au bout d'une heure supplémentaire sn filtre la suspension obtenue, on lave le résidu 12 fois avec au total 1000 ml d'eau et on sèche à la température ambiante sous 3 mm Hg. On obtient l'azothydrure de 6-carbométhoxy-nicotinoyle, qui fond à 124-1260. On ajoute en plusieurs fois pendant 45 minutes 696 g du composé mentionné en dernier à 6400 ml de toluène bouillant au reflux, que l'on agite dans une atmosphère d'azote. On laissa refroidir la suspension à 400 et on la mélange pendant 30 minutes avec 475 ml de méthanol. On agite encore le mélange pendant 30 minutes à 50 , pendant la nuit à la température ambiante, on filtre et on lave le résidu avec 2500 ml de toluène. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-méthoxycarbonylamino-pyridine 2-carboxylique, qui fond à 211-2130. (Cn prépare le n-propyl ester de manière analogue ,Pf 150-152 ). On mélange en agitant pendant 2 heures à 380 dans une atmosphère d'azote une suspension de 525 g de l'ester méthylique dans 4000 ml de diméthylsulf oxyde avec 130 g d'hydrure de sodium à 50 % dans lthuile minérale. On chauffe la solution obtenue à 600 et on la mélange pendant 30 minutes avec 400 g de chlorure de p-fluorobenzyle. On chauffe alors le mélange pendant 16 heures à 60-70 et on le laisse refroidir à la température ambiante. On le verse en agitant dans 20 OOC ml d'eau glacée, puis on sèche et on concentre. On obtient lester méthylique de l'acide 5-(N-carbométhoxy-N-p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 16 On met en suspension 50 g d'acide 5-(p-fluoro-benzyl- amino)-pyridine-,-carboxylique dans 700 ml de méthanol et on sature la solution avec du gaz chlorhydrique. On fait bouillir au reflux la solution saturée pendant 3 heures 1/2 et on fait évaporer la plus grande partie du méthanol sous une pression réduite. On verse le concentré dans l'eau glacée et on neutralise le mélange avec du carbonate acide de sodium. On extrait le mélange réactionnel avec l'ester éthylique de l'acide ac- tique-diéthyléther (1:1), on lave à liteau la phase organique, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther (1:5).On obtient 11 ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino) pyridine-2-carboxylique, qui fond à 107-108,5 . Exemple 17 On lave 2 fois dans l'hexane 3 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on le met en suspension dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On mélange la suspension avec 4,5 g de formamide et on agite le mélange jusqu'à ce que cesse le dégagement de gaz. On y ajoute alors 13 g d'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 50 mi de diméthylsulfoxyde, on-agite le mélange pendant 10 minutes et on le réchauffe pendant 5 minutes sur un bain de vapeur. On agite le mélange réactionnel pendant I heure 1/2 à la température ambiante, on le mélange avec 5 mi d'acide acétique et on complète le volume à 700 ml avec de l'eau.On rend alors la solution basique avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on sépare le précipité et on le recristallise à partir de l'isopropanol. On obtient le 5-(p-fluoro-benzylamino) pyridine-2-carboxamide qui fond à 160-164 . Exemple 18 On dissout 1,38 g d'éthylamine dans 10 ml de tétra hydrofuranne à -250 dans une atmosphère d'azote et on ajoute goutte à goutte 10 ml de n-butyl-lithium 1,6 N. On agite la solution pendant 20 minutes à -250 puis on la mélange avec 3,9 g d'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)- pyridine-2-carboxylique dans 20 ml de tétrahydrofuranne, opération pendant laquelle on maintient la température à -20 . On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on le réchauffe à 40 et on l'agite pendant encore 1 heure à la température ambiante.On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait au diéthyléther, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient le 5-(p-fluoro-benzyl- amino)-pyridine-2-N-éthylcarboxamide qui fond à 123-126 . Exemple 19 On dissout 2,7 g de diméthylamine dans 20 ml de tétra- hydrofuranne à -45 et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution 1,6 N de butyllithium dans le tétrahydrofurann. On agite le mélange pendant 20 minutes à O puis on le mélange goutte à goutte avec une solution de 7,8 g d'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carbonique dans 40 ml de tétrahydrofuranne à 250 ou en-dessous. Gn réchauffe alors le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'agite pendant 1 heure et on le dilue avec 40 ml d'eau. On extrait le mélange avec du diéthyléther, on lave à l'eau la phase orga nique1 on sèche et on concentre.On obtient une huile qui se solidifie lorsqu'on la laisse reposer. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 et on l'extrait à nouveau. On obtient une quantité supplémentaire du produit. On recristallise toutes les parties du produit à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique. On obtient le 5-(p-fluorobenzyl-amino)-pyridine-2 diméthylcarboxamide, qui fond à 136-1380. Exemple 20 On mélange en agitant une suspension de 0,23 g de nitrile de 1' acide 5-(p-fluoro-benzylamino) -pyridine-2-carboxylique, 0,5 ml d'méthanol et 0,38 g d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène avec 0,126 g d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Le solide commence. par se dissoudre, après quoi un précipité apparaît. On agite le mélange pendant 3 heures à 500, on le dissout avec de l'eau, on filtre et on lave le résidu avec de méthanol. On obtient le 5-(p-fluorobenzylamino)-pyridine-2-carboxamide, qui fond à 166-1690. exemple 21 On dissout 0,227 g de nitrile de l'acide 5-(p-fluoro benzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 2,5 ml d'méthanol chaud, on mélange la solution avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium et on la réchauffe pendant 16 heures sur un bain de vapeur. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on fait disparaltre le n-propanol avec un courant d'air, on refroidit la solution et on amène son pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le produit solide obtenu et on le sèche en faisant passer de l'air. On obtient l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique qui fond à 1g5-197X5o. Exemple 22 On dissout 0,245 g de 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine- 2-carboxamide dans 2,5 ml de n-propanol chaud, on mélange la solution avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange pendant 16 heures sur un bain de vapeur. On dilue le mélange avec de l'eau et on enlève la plus grande partie du n-propanol avec un courant d'azote. On filtre la solution chaude et on amène le pH du filtrat à 4 avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le précipité obtenu, on le dissout à nouveau dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, on filtre la solution et on l'amène à nouveau à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le précipité obtenu et on le sèche à l'air.On obtient l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)pyridine-2-carboxylique, qui fond à 196-1980. Exemple 23 On dissout 0,5 g d'-acide 5-(p-fluoro-benzylamino)pyridine-2-carboxylique dans 5 ml d'acide acétique chaud et on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique sec. On introduit alors de l'azote pendant quelques minutes dans la solution, on sépare le précipité obtenu et on le lave avec du diéthyléther. On obtient le chlorhydrate de l'acide 5-(p-fluoro-benzyl amino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 248-253 en se décomposant. Exemple 24 On dissout 5,77 g d'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)- pyridine-2-carboxylique dans 40 mi d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse 2 TI d'hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante et on la mélange avec 3,6 g d'acide peracé- tique aqueux à 40 %. La solution devient verte et, en moins d'une minute, se sépare un produit solide, On mélange l'ensemble avec encore 3. g de l'acide peracétique mentionné et on agite pendant 4 heures. Cn amène le pH du mélange à 4 avec de l'acide chlorhydriQue et on filtre le mélange après refroidissement. On sépare le précipité et on le recristallise à partir d'acéto- nitrile aqueux à 90 %. On obtient le N-oxyde de l'acide 5-(pfluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 206-109 . On met en suspension en agitant 3 g du composé mentionné en dernier dans 10 ml méthanol et on mélange lentement la suspension avec un mélange de ê ml de solution aqueuse 1V N d'hydroxyde de sodium et de 18 mi d'méthanol puis avec 3 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, en refroidissant. On sépare le produit solide obtenu et on le recristallise à partir de méthanol aqueux. On obtient le sel de sodium du N-oxyde de l'acide 5-(p-fluoro- benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 185-z30 en se décomposant. Exemple 25 On dissout 3 g d'acide 5-cinnamylamino-pyridine-2- carboxylique dans 50 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium qui contient 1 ml méthanol et on hydrogène la solution à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur G,5 g d'un catalyseur au palladium à 10 % sur charbon. Après cessation de l'absorption d'hydrogène, on filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec de l'ester éthylique de l'acide acétique, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche, on concentre et on recristallise le résidu à partir du méthanol. On obtient cide 5-(3-phénylpropylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 167-1690. Exemple 26 On mélange en agitant un mélange froid constitué de 70,4 g de nitrate d'argent dans 150 mi d'eau et de 33,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 mi d'eau, avec 4,62 g de 5-(p-fluoro benzylamino)-pyridine-2-carboxaldéhyde, en procédant petit à petit. Après avoir ajouté la dernière portion d'aldéhyde, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes et on filtre. On refroidit le filtrat, on l'amène à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 12 N, on filtre et on lave le résidu avec de l'eau. On obtient l'acide 5-(p-fluroro-benzylamino)-pridine-2- carboxylique qui fond à 197-200 . le produit de départ est préparé comme suit On dissout 2,5 g de 5-nitro-2-picoline dans 60 ml de chlorure de méthylène et on mélange la solution tout en agitant à la température ambiante avec 4,05 g d'acide m-chloroperbenzoique à 85 %. On agite le mélange pendant la nuit, on le lave 2 fois avec du carbonate acide de sodium aqueux puis avec de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'acéto- nitrile. On obtient le 5-nitro-2-picolin-N-oxyde qui fond à 149 1530. On dissout 2,2 g du composé mentionné en dernier dans 15 ml d'anhydride de l'acide acétique et on fait bouillir la solution au reflux pendant 5 heures. On la refroidit ensuite, on dilue avec du méthanol et on concentre. On dilue le résidu dans du chlorure de méthylène chaud, on filtre la solution et on concentre le filtrat. On distille le résidu et on recueille la fraction bouillant à 125-150 /0,3 mm Hg. On obtient la 2-acétoxyméthyl-5-nitro-pyridine. On dissout 0,49 g du composé mentionné en dernier dans 100 mi d'ester éthylique de l'acide acétique et on hydrogène la solution sur 1 g de nickel de Raney sous 2,7 atm jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On obtient la 2-acétoxyméthyl-5-amino-pyridine. On dissout 0,5 g du composé mentionné en dernier dans 80 ml de benzène, qui contient 0,5 g de p-fluorobenzaldéhyde. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures en utilisant un séparateur d'eau, on concentre et on recristallise le résidu à partir du diéthyléther. On obtient la 2-acétoxyméthyl-5 p-fluoro-benzyliden-amino-pyridine qui fond à 83-86 . On dissout 0,34 g du composé mentionné en dernier dans 1 ml de diméthylformamide et on verse en une fois la solution dans 4 ml de borohydrure de sodium 2,6 mM dans le méthanol à -200. On agite le mélange pendant 90 minutes, opération pendant laquelle il se réchauffe à la température ambiante. On chauffe le mélange réactionnel à 400, puis on le mélange avec 2 gouttes d'acide acétique glacial et 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On le dilue avec de l'eau, on l1 extrait au chlorure de méthylène, on sèche et on concentre. On dissout le résidu dans un mélange d'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléthar (1:1) et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1,5 N. On rend basique la phase aqueuse, on l'extrait avec le mélange ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther mantionné ci-dessus, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre.On obtient la 2-acétoxyméthyl-5-p-fluoro-benzylamino-pyridine, qui présence au spectre IR des bandes à 1725 et 3300 cm-1. On dissout 0,3 g du composé mentionné en dernier dans un mélange de 3 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de so dium et de 3 ml d'méthanol et on fait bouillir 11 ensemble au reflux pendant 3 heures sur un bain de vapeur On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on le lave avec du diéthyléther.On lave à l'eau i1 extrait éthéré et on amène le pH de il ensemble des phases aqueuses à 8 avec de l'acide chlor hydrique. On extrait au chlorure de méthylène, on lave l'extrait à 11 eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu à partir de lester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On obtient la 2-hydroxyméthyl-5-p-fluoro-benzylamino-pyridine, qui fond à 131-135 . On dissout 20,05 g du composé mentionné en dernier dans 900 ml de chloroforme, on y ajoute 70 g de dioxyde de manganèse et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 2 heures. On filtre à chaud le mélange réactionnel et on lave le résidu avec du chloroforme chaud. On concentre le filtrat et on recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétiquediéthyléther. On obtient le 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2carboxaldéhyde, qui fond à 124-1260. Cet aldéhyde peut également être transformé pour donner le nitrile utilisé dans les exemples I et 21 de la manière suivante On dissout 17 g de l'aldéhyde mentionné ci-dessus dans un mélange de 8Q mi d'éthanol et 80 ml de pyridine et on y ajoute 16 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Cn fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures, on concentre et on dissout le résidu dans l'méthanol aqueux On mélange la solution avec de l'eau jusqu'à l'apparition d'un trouble et on amène son pH aux environs de 7 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après refroidissement, un précipité se sépare lentement; on le retire et on le recristallise à partir de l'acétonitrile. On obtient l'oxime du 5-(p-fluorobenzylamino)-pyridine-2-carbox aldéhyde, qui fond à 167-169 . On dissout 13,2 g du composé mentionné en dernier dans 130 ml d'anhydride de l'acide trîfluoracétique et on agite la solution pendant 3 heures 1/2. On la mélange ensuite lentement avec 400 ml de méthanol et on verse le mélange dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On extrait le mélange avec de l'ester éthylique de l'acide acétique, on lave l'extrait à liteau, on sèche et on concentre. On dissout 1,7 g du trifluoracétyl-oxime obtenu dans 15 mi de pyridine en agitant et on y ajoute 0,63 g de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante puis on le chauffe pendant 2 heures sur un bain de vapeur. On le concentre ensuite et on dissout le résidu dans un mélange d'eau froide et de diéthyléther.On amène la solution aqueuse à pH 8-9 avec du carbonate acide de sodium et on l'extrait avec de l'ester éthylique de l'acide acétique. On lave l'extrait avec une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu, d'abord à partir de l'acétonitrile-diéthyl- éther puis à partir du méthylcyclohexane. On obtient le nitrile de l'acide 5-(N-trifluoracétyl-N-p-fLuoro-benzylami -pyridine- 2-carboxylique, qui fond à 119-121 . On dissout 13,5 g de ce composé dans 90 ml de méthanol et on mélange la solution avec 45 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. On réchauffe le mélange pendant 10 minutes sur un bain de vapeur, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On lave à l'eau la phase organique, on sèche et on concentre. On fait passer l'huile obtenue comme résidu à travers une colonne de gel de silice et on l'élue avec 1000 ml d'un mélange de chloroforme-ester éthylique de l'acide acétique (3:1). On concentre l'éluant et on recristallise le résidu å tartir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On obtient le nitrile de l1 acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carbe xylique, qui fond à 88-90 . Exemple 27 On dissout 1,14 g de nitrile de acide 5-(p-fluoro- benzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 2,5 ml de diméthylformamide, qui contient 0,358 g d'azothydrure de sodium et 0,268 g de chlorure d'ammonium. On chauffe le mélange en agitant pendant 6 heures sur un bain de vapeur, on le refroidit et on le dilue avec de l'eau. On sépare le précipit obtenu et on le recristallise à partir de l'acide acétique aqueux. On obtient le tétrazide de l'acide mentionne' ou la 2-(2H-tétrazolyl-5)-5- (p-fluoro-benzylamino)-pyridine, qui fond à 224-227 . Exemple 8 On dissout 2 g d'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluorobenzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 25 ml de méthanol, qui contient 1,28 g d'hydrazine. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et on le dilue avec quelques mi d'eau. On filtre la solution et on dilue encore le filtrat avec de l'eau. On obtient un produit solide cristallin, que l'on sépare et que l'on lave avec de l'eau, du méthanol et du diéthyléther. Il s'agit de l'hydrazide de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 153-158 . Exemple 29 On dissout 7,1 g d'ester méthylique de l'acide 5-(pfluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique dans 20 mi d'iso- propanol et on y ajoute 20 mi d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium On chauffe la solution pendant 15 à 20 minutes sur un bain de vapeur et on la refroidit dans un bain glacé. En frottant la paroi intérieure du récipient on ajoute 5 mi d'acétone. On sépare le produit cristallin apparu alors et on le lave avec de l'isopropanol et du diéthyléther. On obtient le sel de sodium.de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino) pyridine-2-carboxylique, qui fond à 275-280 en se décomposant. Exemple 30 On met en suspension 3,06 g d'acide 5-(p-fluoro-benzyl- amino)-pyridine--carboxylîque dans 20 ml d'eau et on y ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange jusqu'à l'apparition d'une solution claire puis on le mélange avec 30 ml d'eau chaude qui contient 0,85 g de chlorure de calcium. Un précipité volumineux apparat, mais on chauffe encore le mélange pendant 1/2 heure à 800. On refroidit le mélange, on sépare le produit solide et on le lave avec de l'eau chaude, de l'méthanol et du diéthyléther. On obtient le sel de calcium neutre de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine- 2-carboxylique, qui fond à 3400 en se décomposant. Exemple 31 On fait bouillir au reflux pendant 18 heures une suspension de 40 g d'ester méthylique de l'acide 5-(N-carbométhoxy N-p-fluoro-phényléthyl-1-amino)-pyridine-2-carboxylique dans 100 ml d'eau, qui contient 30 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium. Après refroidissement, le sel de sodium se sépare; on le retire et on le dissout à nouveau dans l'eau. On lave la solution avec du diéthyléther, on amène la phase aqueuse à pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique, on sépare le précipité obtenu et on le recristallise à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-acétonitrile.On obtient l'acide 5-(p-fluoro-phényléthyl-1-amino)-pyridine-2-carboxylique, qui fond à 214-217 . De manière analogue, on obtient également l'acide 5-phényléthyl-1-amino-pyridine-2-carboxylique, Pf 213-215 . le produit de départ est preparé comme suit On ajoute en une fois 27,6 g d'ester méthylique de l'acide 5méthoxy-carbonylamino-pyridine-2-carboxylique à une suspension de 6,6 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et de 400 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante et on le mélange avec une solution de 25 g de 1-chlorure de p-fluoro-phényléthyle dans 50 mi de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange réactionnel pendant 18 heures à 700 et on le verse dans 1000 mi d'eau, qui contient 15 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On extrait le mélange 4 fois avec à chaque fois 200 ml de diéthyléther, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre.On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(N-carbométhoxy-N-p-fluoro-phényléthyl 1-amino)-pyridine-2-carboxylique sous forme d'huile. Exemple 32 En partant de quantités équivalentes de produits de départ correspondants on prépare selon les procédés illustrés dans les exemples précédents les composés suivants de formule N R0 R3 n R4 R1 Pf C 1 OCH3 H 4 H H 79-82 2 OH H 2 C6H5 H 65-70 3 " H 1 m-CH3-C6H4 H 155-158 4 " CH3 1 " H 137-140 5 " H 1 p-(CH3)3C-C6H4 H 169-172 6 " CH3 I m-CH3O-C6H4 H 130-134 7 " H 1 " H 143-147 8 ONa H 1 o-F-C6H4 H 135 9 OH CH3 1 m-F-C6H4 H 151-156 10 OCH3 " 1 m-Cl-C6H4 H 89-91 11 OH " 1 " CH3 85-90 12 ONa H 1 " " 240-245 13 n H 1 o-Cl-C6H4 H 245-250 14 " H 1 p-Cl-C6H4 H 293-296 15 OCH3 H 1 p-Cl-C6H4 H 130-133 16 OH H 1 3,4-Cl2-C6H3 H 218-223 17 ONa H 1 3,5-Cl2-C6H5 H 315-32D N R0 R3 n R4 R1 Pf C 18 " H 1 m-Br-C6H4 H 245-250 19 OH CH3 1 " H 158-161 20 " H 1 m-CF3-C6H4 H 214-217 21 " H 1 p-CF3-C6H4 H 218-221 22 " H 1 p-H2NCO-C6H4 H 258-261 23 " H 1 m-C6H5-O-C6H4 H 158-162 24 " # CH3 1 n H 121-123 25 " H 1 m-F-p-CH3O-C6H3 H 213-216 26 " H 1 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 H 224-227 Exemple 33 Préparation de 10 000 comprimés contenant chacun 100 mg de substance active Composition Acide 5-(p-fluoro-benzylamino)pyridine-2 carboxylique 1000 g Lactose 2535 g Amidon de mais 125 g Polyéthylèneglycol 6000 150 g Poudre de talc 150 g Stéarate de magnésium 40 g Eau purifiée q.s. Procédé : On fait passer l'ensemble des composants pulvérulents à travers un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille. On mélange ensuite le principe actif avec le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et avec la moitié de l'amidon dans un mélangeur approprié. On met l'autre moitié de l'amidon en suspension dans 65-ml d'eau et on ajoute la suspension à la solution bouillante de polyéthylèneglycol dans 260 mi d'eau. On ajoute la pâte obtenue aux parties pulvérulentes et on granule en ajoutant éventuellement une quantité d'eau supplémentaire. On sèche le granulé pendant la nuit à 350, on le fait passer à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de maille et on le comprimo pour obtenir des comprimés de 10,3 mm de dismètre munis d'une encoche. De manière analogue on pr@pare également des comprimés avec les autres composé des exemples précédents. Exemple 34 On ajoute 2,74 g d'ester méthylique de l'acide 5-(pflurorbenzoylamino)-pyridine-2-carboxylique sous forme d produit solide à 20 mi d'un complexe borans-tétrahydrofuranne 1 t, et un précipité se sépare. On agite le mélange réactionnel pendant plusieurs minutes, opération pendant laquelle il se rechauffe et le produit solide se dissout à novueau. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante et on le fait bouillir au reflux pendant 90 minutes. On le refroidit, on le mélange avec 4 mi d'acide acétioue et 50 ml d'eau et on l'agite encore pendant quelques minutes.On concentre le mélange, on absorbe le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2 2 N et on agite la solution pendant 1 heure sur un bain de vapeur. On la refroidit, ola rend basique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. Cn sèche l'extrait, on le concentre et on chromatographie l'huile obtenue comme résidu sur des plaques recouvertes d'une couche épaisse de gel de silice GF. On découpe la tache principale et on l'élue au chloroforme-methanol (9:1). On concentre l'éluant et on recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique qui fond à 106-108 .Le produit est identique à celui de l'exemple 16. le produit de départ est préparé comme suit On dissout 16,5 g d'ester méthylique de l'acide 5-aminopyridine- 2-carboxylique dans 160 mi de benzène et on ajoute G9,7 g de chlorure de p-fluoro-benzoyle. On fait bouillir au reflux pendant 4 heures 1/2 la solution obtenue, opération pendant laquelle un précipité apparat. Après refroidissenent on sépare le pré cipité et on le recristallise à partir du méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzoylmaino)-pyri- dine-2-carboxylique, qui fond à 229-235 . Exemple 35 On mélange un mélange de 1 g de diisopropyl-étilylamine et 1,14 g de chlorure de p-fluorobenzyle en agitant avec 1 g d'ester méthylique de l'acide 5-amino-pyridine-2-carboxylique. On chauffe la suspension obtenue pendant 16 heures à 75-850, on refroidit et on dilue au chlorure de méthylène. On lave à l'eau le mélange, on sèche et on concentre. On dissout l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle-diéthyléther (2:1), on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique 4 N, on lave l'extrait avec de l'ester éthylique de l'acide acétique et on le rend basique avec de l'ammoniaque. On réextrait le mélange avec de l'ester éthylique de l'acide acétique, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre. On cristallise et on recristallise le résidu à partir de l'ester éthylique de l'acide acétique-diéthyléther. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-2-carboxylique qui fond à 106-107,50. Le produit est identique à celui de l'exemple 16. - REVENDICATIONS 1. tes composés de formule générale I où chacun des symboles R1 et R2 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou unàlcoxy inférieur, R3 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un arylalcoyle inférieur et R représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieurthio, un halogènes un amino, un mono- ou un di-alcoyle inférieur amino ou un phényle, qui peut hêtre substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, halogène, trifluorométhyle, cyano, carboxy ou phénoxy, n représente un nombre allant de 1 a' 7, q vaut 0 ou 2, (n-q) est positif et où dans le substituant de la position 5 tous les hétéro-atomes et doubles liaisons sont séparés les uns des autres par au moins 2 atomes de carbone ou par des alcoyle inférieur-esters, les amides, les mono- ou dialcoyle inférieurs-amides, les hydrazides et les tétrazides des acides mentionnés ou de composés carboxyliques, et leurs Noxydes. 2 - les composés de formule générale II où R représente un hydrogène ou un phényle, qui peut etre éventuellement substitué par au moins 2 substituants choisis parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle ou phénoxy, R' représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un benzyle, m représente un nombre allant de 1 à 4. 3 - Un composé choisi parmi ceux mentionnés dans l'exemple 32. 4 - Un composé choisi dans le groupe forma par a) l'acide 5-(m-chloro-benzylamino)(pyridin-2-carboxylique et son ester méthylique, b) l'acide 5-(N-méthyl-N-m-chloro-benzyiamino) -pyridin-2-carbo- xylique et son amide, c) l'acide 5-cinnamylamino-pyridin-2-carboxylique et son ester méthylique, d) l'acide 5-benzylamino-pyridin-2-carboxylique et son ester méthylique, e) l'acide 5-(N-méthyl-N-benzylamino)-pyridin-2-carboxylique, f) l'acide 5-(m-fluoro-benzylamino)-pyridin-2-carboxylique et son ester méthylique, g) l'ester méthylique de l'acide 5-(3,4-dichloro-benzylamino)- pyridin-2-carb oxylique, h) l'acide 5-(n-méthyl-N-3,4-dichloro-benzylamino)-pyridin-2 carboxylique, i) l'acide 5-(m-trifluorométhyl-benzylamino)-pyridin-2-carboxy lique, j) l'acide 5-Edi-(m-chlorobenzyl)-amino]-pyridin-2-carboxylique et son ester méthylique, k) l'acide 5-(p-fluoro-benzylamino)-pyridin-2-carboxylique ses ester méthylique, amide, N-éthylamide, diméthylamide, N-oxyde, tétrazide et hydrazide, l) l'acide 5-(3-phénylpropylamino)-pyridin-2-carboxylique, m) l'acide 5-(p-fluoro-phényléthyl-1-amino)-pyridin-2-carboxy lique, n) l'acide 5-phényléthyl-1-amino-pyridin-2-carboxylique 5 - le sel de sodium de l'acide 5-(p-fluoro-benzyl- amino) -pyridine-2-carboxylique. 6 - les composés comprenant un groupe formateur de sel mentionnés dans l'une des revendications I à 5, sous forme de leurs sels. 7 - les composés selon la revendication 6, sous la forme de leurs sels physiologiquement acceptables. 8 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 5 et 7. 9 - Une préparation pharmaceutique caractérisée en ce cu'elle contient au moins l'un des composés mentionnes dans l'une des revendications i à 5 et 7. 10 - Un procédé de préparation de nouveaux composés substitués de l'acide 5-amino-2-pyridine-carboxylique de formule générale I où chacun des symboles R1 et R2 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur, 23 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un arylalcoyle inférieur et R4 représente un hydrogène, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieurthio, un halogène, un amino, un mono- ou un di-alcoyle inférieuramino ou un phényle, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, halogène, trifluorométhyle, cyano, carboxy ou phénoxy, n représente un nombre allant de 1 à 7, q vaut O ou 2, (n-q) est positif et où dans le substituant de la position 5 tous les hétéro-atomes et doubles liaisons sont séparés les uns des autres par au moins 2 atomes de carbone ou par des alcoyle inférieur-esters, de leurs N-oxydes et des sels de ces composés, caractérisé en ce que a) On hydrolyse un nitrile de formule générale III pour donner l'acide ou l'amide correspondant, ou on le fait réa gir pour former un tétrazide avec un azothydrure de métal alca lln, ou b) on oxyde un aldéhyde de formule générale IV pour donner l'acide correspondant, ou c) on condense les composés de formules générales V et VI ou les dérivés acides mentionnés d'un acide VI, où Z représente un groupe NHR3 libre ou métallisé et Y représente un groupe hydroxy estérifié réactif, ou d) on réduit des bases de Schiff ou des amides de formule générale VII ou les dérivés acides mentionnés de ces acides, où Z représente CHOH ou CO, ou bien où R3 et Z représentent ensemble CH, ou e) on hydrolyse des dérivés acyle de formule générale VIII ou leurs dérivés acides mentionnés, ou R est le radical acyle d1un acide et, si on le désire, on transforme un composé obtenu en un autre composé selon cette invention, et/ou, si on le désire, on transforme un composé libre obtenu en un sel ou un sel obtenu en le composé libre ou-en un autre sel, et/ou, si on le désire, on transforme un ester obtenu en le composé libre, et/ou, si on le désire, on transforme un composé obtenu en son N-oxyde, et/ou, si on le désire, on dédouble un mélange d'isomères ou de racémates obtenus en les isomères ou racémates isolés, et/ou, si on le désire, on dédouble les racémates obtenus pour donner les antipodes optiques.