FR 2364207 A1 19780407 FR 7627149 A 19760909 La présente invention concerne un nouveau procédé amélioré pour la préparation de 1,3-dihydro--2H-1,4- benzodiazépin-2-ones et de 2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépines, par condensation dune 2-(2-haloacylamino)-benzophénone ou d'une 2- (2-haloéthylamino) -benzophénone, respectivement, avec 1 l'hexaméthylènetétramine, en présence d'un solvant qui peut étire un alcool miscible avec l'eau. L'utilisation d'hexaméthylènetétramine dans la préparation générale d'alcoylamines et d'arylamines à partir des halogénures correspondants est bien connue (voir par exemple Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ème Ed., Vol. 11/1, Stickstoffverbindungen II, pp. 105 à 107). D'autres publications (par exemple J. Het. Chem. 1, (1970) p. 1173 et 1174, J.Het. Cnem. 9, (1972) pp. 531-537, et demande de brevet néerlandaise N 70-01765) enseignent la cyclisation des 2-(2-haloacétamîdo)-benzopùénones ou des 2- (2-haloétbylamino) -benzophénones au moyen d'hexaméthylènetétramine pour former respectivement les 1, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépin-2-ones ou les 1, a-dihydro-H-l, 4- benzodiazépines. Le procédé de préparation des 1,3-dihydro ZH-l, 4-benzodiazépin-2-ones et des 1, 2-dihydro-3H-l, 4- benzodiazépines peut 8trie effectué en une ou deux étapes. Le procédé en une seule étape comprend le chauffage de la benzophénone et de l'hexaméthylènetétramine dans un solvant alcoolique, par exemple dans l'méthanol absolu ou dans l'éthanol contenant pas plus de 15% d'eau. Le procédé en deux étapes consiste à laisser réagir la benzophénone et l'hexaméthylènetétramine, par exemple dans le chloroforme sous reflux (et éventuellement en présence d'iodure de potassium) ou bien dans l'acétonitrile à la température ambiante, à isoler le produit intermédiaire ainsi formé, qui est un complexe de la benzophénone et de l'hexaméthylène- tétramine, et à cycliser cet intermédiaire dans un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. La présente invention concerne un perfectionnement au procédé en une étape et fournit un nouveau procédé pour la préparation d'une 1,4-benzodiazépine, lequel procédé comprend la réaction d'une 2-(2-haloacylamino) ou haloéthylamino)-benzophénone avec l'hexaméthylènetétramine dans un mélange d'un alcool miscible à l'eau et d'eau contenant 5 à 50% d'eau en volume, et en présence d'un sel d'ammonium d'un acide ayant un PKa égal ou inférieur à 3,2. En particulier, le nouveau procédé de l'invention peut étire utilisé pour la préparation des 1,4-benzodiazépines de formul-e à partir des 2- (2-haloacylamino) benzophénones ou des 2-(2-haloalcoylamino)-benzophenones de formule dans lesquelles Q représente O ou H2 t R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un groupe fluoroalcoyle inférieur , R2 et R3, qui peuvent btre identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur , et X et Y, qui peuvent btre identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur. Les expressionsWalcoyle inférieurui "fluoroalcoyle inférieur et "alcoxy inférieur concernent respectivement des groupes alcoyle, fluoroalcoyle et alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone). Le groupe X est, d'une manière davantage préférée, un groupe nitro ou un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, et il est de préférence dans la position 7 dans la benzodiazépine résultante. Le groupe Y est de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple de chlore ou de fluor , lorsque Y est autre qu'un atome d'hydrogène, il est, d'une manière davantage préférée, dans la position ortho. Le groupe R1 est, de la manière la plus appropriée, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe fluoroéthyle, par exemple un groupe # trifluoroéthyle. Le mot "Halogène" dans la formule E dmignP de préférence la chlore, le brome ou l'iode, en particulier le brome. Le procédé nouveau et amélioré de l'invention procure de nombreux avantages, en particulier des rendements accrus, une plus petite quantité de sous-produits, une plus grande facilité d'isolation du produit désiré et/ou une durée de réaction diminuée, par comparaison avec le procédé de l'Art antérieur précité utilisant 1 ,hexaméthylènetétramine sans sel d'ammonium. Par exemple, lorsque le procédé de l'Art antérieur est utilisé pour préparer la 7-chloro-1- (2,2,2- trifluoroéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-benzodiazépin~ 2-one, on obtient un rendement faible (environ 50 S0), et le produit est difficile à purifier.Par le procédé de l'invention, on peut obtenir, par contre, un rendement de plus de 85% et, comme il peut entre établi par chromatographie en couche mince, le produit obtenu par le procédé de l'invention contient seulement une petite quantité de sousproduits. En outre, le procédé de l'invention peut réquérir au plus la moitié et souvent seulement environ le cinquième de la durée de réaction du procédé décrit dans la littérature citée. Parmi les sels d'ammonium spécialement utiles dans le nouveau procédé de l'invention, on peut citer les bromure, chlorure, iodure, sulfate, nitrate, citrate et tartrate d'ammonium. Les sels que l'on préfère le plus dans ce groupe, sont le bromure d'ammonium, l'iodure d'ammonium et le nitrate d'ammonium. Le sel d'ammonium est de préférence ajouté au mélange réactionnel mais, si on le désire, il peut être formé in situ. On préfère utiliser un emèsd!exmi- thylènetétramine et/ou de sel dans cette réaction , en fait, les rapports molaires préférés de la benzophénone à l'hexaméthylènetétramine et au sel sont d'environ 1:4:4. Les alcools miscibles à l'eau qui sont utiles dans ce procédé amélioré comprennent le méthanol, méthanol, le n-propanol et l'isopropanol, ainsi que le t-butanol. On préfère ces trois derniers alcools. L'alcool contient de préférence 15 à 35% en volume d'eau. La réaction peut entre effectuée d 'une manière appropriée à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux, et en particulier à la température de reflux. Le procédé amélioré est particulièrement utile pour la préparation des 1,4~benzodiazépines de formule générale I dans lesquelles R1 est le méthyle ou le 2,2, 2-trifluoroétbyle, par exemple les 1, 4-benzodiazépines suivantes : 7-chloro- 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one, 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5- phényl-2H-1, 4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-1- (2, 2, 2- trifluoroéthyl)-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépin-2-one, 7-chloro-1-(2, 2, 2-trifluoroéthyl) 5 phényl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, 7-chloro-2, 3- dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépine, 7-chloro- 2, 3-dihydro-1 (2,2, 2trifluoroéthyl) 5- (o-fluorophényl) - 1H-1,4-benzodiazépine, et 7-chloro-5- (o-fluorophényl) -1- méthyl -2,3-dibydro-1H-1,4-benzodiazépine, à partir, respectivement, des composés suivants : 2-L2-haloN-(2,2,2- trifluoroéthyl)-acétamidol-5-chlorobenzophénone, 2-(2halo-N-méthylacétamido) -5-cbloroben zophénon e, 2- 02-halo-N- (2,2, 2-trifluoroéthyl) -acétamido -5-chloro-2'-fluoro benzophénone, 2- 02-halo;N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-éthylaminog 5-chlorobenzophénone, 2- ( 2-halo-N-methyl-éthylamino) -5- chlorobenzophénone, 2- 2-halo-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)- éthylamino4-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone, et 2- (2halo-N-méthyl -éthyl amino) 5-chlorobenzophénone.Dans ces benzophénones, l'atome d'halogène en position 2 est, de la manière la plus appropriée, un atome de brome. Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention. Exemple 1 7-chloro-1- (2 2, 2-trifluoroéthyl) -5-phényl-1,3-dihydro- 2H-1. 4-benzodiazéin-2-one On soumet au reflux 21,7 g (0,05 mole) de 2- 02-bromo- N- (2,2, 2-trifluoroéthyl) -acétamido3 -5-chlorobenzophénone, 28,0 g (0,20 mole) d'hexaméthylènetétramine et 19,6 g (O, 20 mole) de bromure d'ammonium, ensemble, dans 135 ml d'un mélange isopropanol-eau (85:15 en volume) pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec le benzène. On lave la solution dans le benzène avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore jusqu'à siccité.Après recristallisation, on obtient, à l'état pur, la 7-chloro- 1, 3-dihydro-1 (2,2, 2-trifluoroéthyl) -5-pbényl-2H-1, 4- benzodiazépin-2-one. Le produit présente une simple tache par chromatographie en couche mince (plaquettes de gel de silice avec mélange éther-hexane de proportions 1:1). Le point de fusion est de 163,5 C-165 C (corrigé) et ne présente pas de diminution par mélange avec un échantillon authentique analytiquement pur. Pratiquement, le mtme résultat peut entre obtenu si l'on utilise dans l'exemple ci-dessus au lieu d'alcool isopropylique à 85%, des mélanges de npropanol et d'eau (85% en volume de propanol), dtisopropanol et d'eau (95% ou 65% en volume de propanol) ou de t-butanol et doleau (80% en volume de butanol). D'une manière analogue, les mêmes résultats peuvent être obtenus en remplaçant le bromure d'ammonium, dans l'exemple ci-dessus, par, par exemple, 29,0 g d'iodure d'ammonium (0,20 mole) ou 16,0 g (0,20 mole) de nitrate d'ammonium. Exemple 2 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazéin- 2-one On soumet au reflux 1,8 g (0,005 mole) de 2-(2-bromo-N- méthylacétamido)-5-chlorobenzophénone, 2,8 g (0, 020 mole) d'hexaméthylènetétramine et 1,96 g (0,020 mole) de bromure d'ammonium, ensemble, pendant deux heures, dans 14 ml d'isopropanol aqueux (85% en volume d'isopropanol). On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait le produit avec du benzène. On lave la solution dans le benzène avec de 1'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore jusqu'à siccité.Après recristallisa- tion, on obtient, à l'état pur, la 7-chloro-1,3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazépin-2-one. Cette substance donne une -simple tache par chromatographie en couche mince, et après séchage sous vide à 1100 C, ne présente pas de diminution du point de fusion par mélange avec un échantillon authentique (point de fusion : 129,5 - 130,5 C), Exemple 3 7-chloro-1 3-dihvdro-5-hénvl-2H- 1 4-benzodiazénin-2-one On soumet au reflux 1,76 g (0,005 mole) de 2-(2 bromoacétamido)-5-chlorobenzophénone, 2,80 g (0,02 mole) dthexaméthylènetétramine et 1,96 g (0,020 mole) de bromure d'ammonium dans 14 ml d'isopropanol aqueux (85% d > isopro- panol) pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec du benzène. On sèche la solution dans le benzène sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre et on évapore jusqu'à siccité. Après recristallisation, on obtient, à l'état pur, la 7-chloro-1,3-dihydro 5-phényl-2H-1, 4-benzodiazépin-2-one. Par chromatographie en couche mince, ce produit présente une simple tache (plaquettes de gel de silice t mélange benzène-acétate d 'éthyl e-acide acétique dans les proportions respectives 18:3:1) ; point de fusion : 213-2150C. On obtient pratiquement le même résultat en remplaçant l'isopropanol à 85% par 14 ml d'éthanol aqueux (à 85% en volume d'éthanol) dans l'exemple ci-dessus. Exemple 4 7-chloro-1,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroéthyl-5-(2'-fluoro- phényl)2H-1,4-benzodiazéin-2-one On soumet au reflux 1,13 g (0,0025 mole) de 2- 2- bromo-N- (2,2, 2-trifluoroéthyl) -acétamido -5-chloro-2 ' - fluorobenzophénone, 1,4 g (0,01 mole) d'hexaméthylène tétramine et 0,98 g (0,01 mole) de bromure d'ammonium, ensemble, pendant quatre heures 3/4, dans 8 ml d'un mélange isopropanol-eau (proportions respectives : 85:15 en volume). On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la solution dans le dichlorométhane sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore. Après recristallisation, la 7-chloro-1,3-dihydro-1- (2,2, 2-trifluoroéthyl) -5- (2' - fluorophényl) -2H- 1, 4-benzodiazépin-2-one ainsi obtenue fond à 123-1250C. La chromatographie en couche mince révèle que le produit est pur. Exemple 5 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoroéthyl -5-phényl-2,3-dihydro- SH-1,4-benzodiazéine On soumet au reflux 0,05 mole de 2-FN-(2, 2,2 trifluoroéthyl)-2-bromo-éthylamino7-5-chlorobenzophénone, 0,20 mole d'hexaméthylènetétramine et 0,20 mole de bromure d'ammonium, ensemble, dans 135 ml d'isopropanol aqueux (85% en volume d'isopropanol) pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec du benzène. On lave la solution dans le benzène avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Après recristallisation, on obtient, à l'état pur, la 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroéthyl)-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépine. Ce produit présente une simple tache par chromatographie en couche mince (plaquettes de gel de silice avec mélange éther-hexane de proportions respectives 1:1). Le point de fusion de ce produit est de 163, SoC - 1650C (corrigé) et il ne présente pas de diminution par mélange avec un échantillon authentique analytiquement pur. Exemple 6 7-chloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazépine On soumet au reflux 0,005 mole de 2- (2-bromoéthyl méthylamino) -5-chloro-benzophénone, 0,020 mole d'hexaméthylè- netétramine et 0,020 mole de bromure d'ammonium, ensemble, pendant deux heures, dans 14 ml d'isopropanol aqueux (à 85% en volume dtisopropanol). On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait le produit avec du benzène. On lave la solution benzenique avec de 1' eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Après recristallisation, on obtient, à l'état pur, la 7-chloro~2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzOdiazépine. Cette substance donne une simple tache par chromatographie en couche mince et, après séchage sous vide à 1100 C, ne présente pas de diminution de son point de fusion (102-103 C) avec un échantillon authentique. Exemple 7 7-chloro~2,3-dihvdro-1-(2,2,2-trifluoroéthYl)-5-(2'-fluoro- phénvl0 1H-1, 4-benzodiazéoine On soumet au reflux 0,0025 mole de 2-LN-(2,2,2 trifluoroéthyl)-2-bromoéthylamino]-5-chloro-2'-fluorobenzo- phénone, 0,01 mole d'hexamethylènetétramine et 0,01 mole de bromure d'ammonium, ensemble, pendant 4 heures 3/4, dans 8 ml d'un mélange isopropanol-eau (proportions relatives : 85:15 en volume). On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la solution dans le dichlorométhane sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore.Après recristallisation, on obtient, à l'étant pur, la 7-chloro-2,3-dihydro-1~(2,2,2- trifluoroéthyl) -5- (2'-fluorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine, qui fond à 81-830 C La chromatographie en couche mince montre que ce produit est pur Les 1,4~benzodiazépines qui peuvent être préparées par le procédé qui vient d're décrit sont des agents thérapeutiques bien connus. Bien entendu, la présente invention naest nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu' titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une 1, 4-benzodiazépine, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une 2-(2haloacylamino)-benzophénone ou d'une 2- (2-haloéthylamino) - benzophénone avec l'hexaméthylènetétramine dans un mélange d'eau et d'alcool miscible à l'eau contenant de 5 à 50% d'eau en volume, en présence d'un sel d'ammonium d'un acide ayant un PKa égal ou inférieur à 3,2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'ammonium est ajouté tel que au mélange réactionnel. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la benzophénone a la formule suivante et en ce que la 1,4-benzodiazépine résultante a comme dans lesquelles Q représente O ou H2 ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou fluoroalcoyle inférieur : R2 et R3 qui peuvent ventre identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur t et X et Y, qui peuvent 2tre identiques ou différents, sont des atomes d 'hydrogène ou d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur, hydrosy ou alcoxy inférieur. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le sel d'ammonium est choisi parmi les chlorure, iodure, sulfate, nitrate, citrate et tartrate d'ammonium, et est en particulier le bromure d'ammonium ; l'alcool est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso- propanol ou le t-butanol , le mélange alcool: eau contient de 15 à 35% en volume d'eau : et/ou la réaction est effectuée à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la benzophénone est la 2- 2 halo-N- (2,2, 2-trifluoroéthyl) -acétamido] -5-chlorobenzophé- none et le produit est la 7-chloro-1- (2,2, 2-trifluoroéthyl) - 5-phényl-1,3-dihydro-ZE-1,4-benzodiazépin-2-one t ou la benzophénone est la 2-(2-halo-N-méthyl-acétamido)-5- chlorobenzophénone et le produit est la 7-chloro-1,3 dihydro-1-méthyl-5-phényl21, , 4-benzodiazépin-2-one ; ou la benzophénone est la 2- 2-halo-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)- acétamido]-5-chloro-2'-fluorobenzophénone et le produit est la 7-chloro-1,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-5- (2'-fluorophényl > -2H-1, 4-benzodiazépin-2-one -; ou la benzophénone est la 2-[N(2, 2, 2-trifluoroéthyl) -2- haloéthylamino]-5-chlorobenzophénone et le produit est la 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-5-phényl-2,3-aihydro-Is- 1,4-benzodiazépine ; ou la benzophénone est la 2-(N-méthyl- 2-haloéthylamino) 5-chloro-benzophénone et le produit est la 7-chloro-2, 3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1, 4-benzodia- zépine ; ou la benzophénone est la 2-EN-(2,2,2-trifluoro- éthyl) -2-haloéthylamino -5-chloro-2' fluorobenzophénone et le produit est la 7-chloro-2,3-dihydro-1-(2,2,2 trifluoroéthyl)-5-(2'-fluorophenyl)-lH-1,4-benzodiazépine. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'atome d'halogène en position 2 est un atome de brome. 7. 1,4-benzodiazépines, caractérisées en ce qu'elles sont préparées par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.