FR 2373545 A1 19780707 FR 7736817 A 19771207 La présente invention concerne un procédé de préparation d'éthers de l'acide clavulanique. Le brevet belge n0 847045 indique que des éthers de l'acide clavulanique et leurs sels et esters peuvent être utilisés pour augmenter l'efficacité de pénicillines et de céphalosporines. Le procédé décrit pour la préparation de ces composés comprend la réaction d'un composé diazorque avec un ester de l'acide clavulanique. Les recherches ayant abouti à cette invention ont permis de trouver un procédé qui est, d'une manière générale, plus commode, plus sûr et qui donne souvent un rendement plus élevé. En conséquence, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) : ou d'un sel ou ester de ce composé où R est un groupe méthyle ou éthyle, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide clavulanique ou un sel ou ester de celui-ci avec un composé de formule (fui) : t R3O# X# (II) où R est un groupe méthyle ou éthyle et X# est un anion, puis si désiré, on effectue une ou plusieurs des réactions suivantes (a) on transforme l'ester initialement formé en un acide ou un sel, et (b) on transforme l'acide ou le sel ainsi formé en un autre ester ou un autre sel. Lorsque l'éthérification est effectuée sur un ester de l'acide clavulanique, on utilise habituellement au moins un équivalent (par exemple de t à 5 équivalents) d'un composé de formule (II) par équivalent d'ester de l'acide clavulanique. Lorsque l'éthérification est effectuée sur un sel de l'acide clavulanique (ou sur l'acide), on utilise habituellement au moins deux équivalents (par exemple de 2 à 5 équivalents) d'un composé de formule (II) par équivalent du sel de l'acide clavulanique. Le plus judicieusement, X6 est BF ou son équivalent tel que PF6 ou le 2,4,6-trifluorobenzènesulfonate. La réaction précédente utilise de manière générale un sel ou un ester de l'acide clavulanique qui est le composé de formule (III) : Lorsqu'on utilise l'acide clavulanique ou son sel, il y a éthérification et estérification, de sorte qu'on obtient le 9-0-méth ylelavulanate de méthyle et le 9-O-éthyi. clavulanate d'éthyle. Cette réaction passe en général par l'ester méthylique ou éthylique intermédiaire formé in situ. Le plus judicieusement, le composé de formule (II) est du tétrafluoborate de triméthyloxonium ou du tétrafluoborate de triéthyloxonium. Ainsi, conformément à un mode de mise en oeuvre parti culièrement approprié de l'invention, celle-ci vise un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel ou ester de celui-ci, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide clavulanique avec du tétrafluoborate de triméthyloxonium ou du tétrafluoborate de triéthyloxonium, puis si désiré, on forme l'acide libre ou son sel à partir de l'ester. L'ester de l'acide clavulanique est de préférence un ester qui est hydrolysable ou hydrogénolysable en acide père ou en son sel. Comme esters de l'acide clavulanique appropriés à l'utilisation dans le procédé selon l'invention, on peut mentionner les esters de formule (IV) et également ceux de formule (V) ou A est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone facultativement substitué par un halogène ou un groupe de formule OA4, OCOA4, SA4, SO2A4, où A4 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ;A est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5 ou OA5, où A5 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes 3 de carbone ; et A est un groupe phényle facultativement substi- tué par un halogène, ou un groupe A5 ou OA5, où A5 est un groupe alcoyle. Comme autres significations appropriées de AI, on peut mentionner les groupes alcényle ou alcynyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Comme autres significations appropriées de A , on peut mentionner le groupe nitrophényle. Le plus judicieusement A est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, ou un tel groupe substitué par un groupe de formule OA4 ou OCOA4, où A4 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. De préférence, A est soit un groupe méthyle, soit un groupe éthyle. Comme significations particulièrement appropriées de CHA2A3, on peut mentionner les groupes benzyle et benzyle monosubstitués tels que les groupes bromobenzyle, nitrobenzyle, méthoxybenzyle et les groupes analogues dans lesquels le substituant est de préférence en position para. Comme autres esters qui peuvent être utilisés, on peut mentionner les esters hydrolysables in vivo tels que ceux décrits dans le brevet belge n 827926 comme étant hydrolysables in vivo lorsqu'ils sont fixés sur l'acide clavulanique. Comme groupes esters de ce genre, on peut mentionner les groupes acétoxyméthyle, oC-acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle, éthoxycar bonyloxyméthyle, oC-éthoxycarbonyloxyéthyle ou les groupes esters analogues. Lorsque le procédé selon l'invention utilise un sel de l'acide clavulanique comme matière de départ, il présente l'avantage de donner de bons rendements globaux en produits purs et de ne comporter qu'un nombre avantageusement faible de stades réac tionnels. Les sels appropriés de l'acide clavulanique utilisés dans le procédé selon l'invention peuvent être constitués par un sel convenable quelconque de l'acide clavulanique, tel qu'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou un sel d'une base azotée. Ainsi, on peut citer comme sels de l'acide clavulanique appropriés à l'utilisation dans le présent procédé, les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de baryum, de tétraméthylguanidinium ou les sels analogues. La réaction du composé de formule (II) avec un sel ou ester de l'acide clavulanique a lieu dans un solvant organique inerte sec tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un autre halogénoalcane, ou un autre solvant non hydroxylique tel que le nitrométhane. Le plus judicieusement, le système solvant est strictement non hydroxylique. De préférence, l'éthérification a lieu en présence d'une base. Le plus judicieusement, cette base est une base qui est insoluble dans le milieu réactionnel, telle qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou un oxyde ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou une base analogue. Ainsi, comme bases appropriées, on peut mentionner le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de lithium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium ou les carbonates analogues. La base utilisée doit être anhydre. De telles bases insolubles sont de préférence présentes en excès ; on peut utiliser par exemple de t à 5 équivalents de base par équivalent de sel d'oxonium. On a trouvé que la présence d'un éther couronne dans le milieu réactionnel peut augmenter le rendement en composé désiré à partir du sel clavulanique. Ainsi, on peut utiliser des éthers couronnes tels que le "18 couronnes 6", le "15 couronnes 5", le "dicyclohexo 18 couronnes 6" ou leurs équivalents. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré, l'invention concerne un procédé de préparation de 9-0-méthylclavulanate de méthyle qui comprend la réaction d'un sel de l'acide clavulanique avec du fluoborate de triméthyloxonium. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre préféré, l'invention a pour objet un procédé de préparation de 9-0-éthylclavulanate d'éthyle qui comprend la réaction d'un sel clavulanique avec du tétrafluoborate de trizéthyloxonium. Lorsque la réaction d'éthérification est sensiblement complète (par exemple comme indiqué par une identification par une pulvérisation de permanganate dans une chromatographie sur couche mince), on peut obtenir le composé désiré à partir du mélange en lavant la phase organique à l'eau pour éliminer les matières ioniques, en séchant cette phase organique et en évaporant le solvant, puis si désiré en purifiant davantage chroma tographiquement l'ester/éther. Dans des systèmes chromatographiques appropriés, on utilise des phases fixes telles qu'un gel de silice, de la cellulose ou des produits analogues, et des solvants tels que des mélanges ester/hydrocarbure, comme des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane. Les esters des composés de formule (I) peuvent être transformés en acide libre ou en ses sels par les procédés décrits dans le brevet belge n 847.045. Ces procédés comprennent l'hydrogénation d'esters hydrogénolysables tels que les esters benzylique ou p-methoxybenzylique ou les esters équivalents (comme les esters p-nitrobenzylique ou p-bromobenzylique), facultativement en présence d'une base telle que Li2C03, Na2C03, K2C03, NaH CO3, KHC03, ou une base analogue, et en présence d'un catalyseur à base de métal de transition tel qu'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon.De tels procédés comprennent également une hydrolyse basique douce, par exemple une hydrolyse de l'es- ter méthylique par l'addition contrée de LiOH NaOH ou une base analogue, ajoutée à une vitesse telle qu'on maintienne le pH (indiqué sur un pH-mètre) de la solution dans la zone de 7,5 à 10, par exemple de 7,5 à 9, de 8 à 10 ou de préférence de 9 à 9,5. Ceci peut être effectué commodément en utilisant un pH stat, de sorte que la base est normalement utilisée dans un milieu aqueux. Comme bases pouvant être utilisées, on peut mentionner LiOH, NaOH, KOH, Li2C03, NaC03, KHC03, K2C03, Mg(OH)2, Ca(OH)2, ou des bases analogues. Suivant un mode de mise en oeuvre particulièrement avantageuse, l'invention a pour objet un procédé approprié à la préparation d'un sel d'un composé de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on forme l'ester méthylique de l'éther méthylique de l'acide clavulanique ou l'ester éthylique de l'éther éthylique de l'acide clavulanique comme décrit ci-dessus, et en ce qu'on hydrolyse ensuite le groupe ester de manière à obtenir un sel de l'éther méthylique dey'acide clavulanique ou un sel de l'éther éthylique de l'acide clavulanique. En général, l'hydrolyse est effectuée dans un système solvant aqueux tel que du tétrahydrofuranne aqueux ou un solvant analogue, en utilisant une base telle que l'une de celles décrites ci-dessus. Un sel préféré de l'acide clavulanique pour l'utilisation dans le procédé selon l'invention est le sel de sodium. Un autre sel préféré de l'acide clavulanique pour l'utilisation dans le procédé selon l'invention est le sel de potassium. Un autre sel préféré encore pour l'utilisation dans le procédé selon l'invention est le sel de lithium. On constatevque l'utilisation du sel sous une forme finement divisée conduit à des rendements améliorés. Comme formes finement divisées de ce genre, on peut mentionner celles qui sont préparées par lyophilisation d'une solution ou par déshydrata- tion d'un sel hydraté tel que le clavulanate de sodium tétrahydraté. La réaction d'éthérification est normalement effectuée à une température comprise entre -80 et +600C (ou jusqu'au point d'ébullition du solvant, bien que des températures non supérieures à +400C soient plus classiques) et plus fréquemment à une température comprise entre -40 et +300C. Souvent, il est commode de commencer la réaction à basse température, par exemple comprise entre -30 et 00C, et de laisser graduellement la température du mélange réactionnel s'élever jusqu'à ce qu'on atteigne la température ambiante ou une température légèrement plus basse, telle que par exemple une température comprise entre 10 et 20 C. L'hydrolyse est commodément effectuée à la température ambiante environ, par exemple entre environ 10 et environ 300C, par exemple entre 15 et 250C. Lorsque la réaction est terminée (il y a par exemple plus d'absorption de base supplémentaire sans dégradation ou bien on estime que la réaction est terminée par chromatographie sur couche mince), le pH du milieu peut être réglé à 7, par exemple par addition d'une petite quantité d'un acide tel que l'acide acétique. Afin d'obtenir le sel désiré, le solvant peut être éliminé par exemple par évaporation et le sel séché obtenu sous forme cristalline par addition d'un solvant approprié tel que l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue. Il peut être avantageux que ces solvants contiennent de l'humidité, mais de grandes proportions d'eau doivent autre évitées en raison de la solubilité des éthers. Conformément à un mode de mise en oeuvre particulièrement approprié de l'invention, on hydrolyse l'ester de manière à obtenir re sel de lithium, étant donné que ce sel peut être produit sous une forme très pure avec un bon rendement. Si l'on désire d'autres sels de l'éther méthylique ou éthylique, ceux-ci peuvent être commodément préparés à partir du sel de lithium, par exemple en dissolvant ce sel de lithium dans l'eau, en traitant cette solution par une résine polymère échangeuse de cations sous forme d'un autre sel (par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, ou analogue) et en éliminant l'autre sel par élution. Comme résines échangeuses de cations appropriées, on peut mentionner des copolymères polystyrène - divinylbenzène réticulés, substitués par des groupes acides sulfoniques ; par exemple Amberlite IR-120, IR-118 ou IR-122, Dowex 50X8, Zerolit 225, Biorad AG 50W-X8, Ionac C250, C255 ou C258. Normalement, le solvant d'élution est de l'eau ou bien -de l'eau en mélange avec un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone ou un solvant analogue. Le plus judicieusement, le solvant d'élution est de l'eau. La résine échangeuse de cations est de préférence présente en grand excès, par exemple un excès d'au moins trois fois la quantité stoechiométrique, plus judicieusement un excès d'au moins huit fois la quantité stoechiométrique, et de préférence d'au moins dix fois la quantité stoechiométrique. Dans la forme la plus simple et la plus commode du procédé selon l'invention, on soumet à la percolation une solution du sel de lithium à travers un lit de résine dont elle sort sous forme de l'autre sel. Le sel désiré peut ensuite être obtenu à partir de la solution par des procédés classiques tels que la liophylisation, l'évaporation, la précipitation en utilisant un solvant organique, ou un procédé analogue. Les acides de formule (I) peuvent être préparés à partir du sel de lithium ou d'un autre sel par acidification, par exemple en utilisant un acide tel qu'un acide minéral ou une résine échangeuse de cations à acide fort (qui agit comme acide insoluble convenable). Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail EXEMPLE 1 9~0-Ethylclavulanate d1 éthyle. A une suspension énergiquement agitée de clavulanate de potassium (1,52 g) et de carbonate de sodium (4 g) dans du dichlorométhane sec (70 ml) refroidie à -20 C, on ajoute goutte à goutte une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (4,86g) dans du dichlorométhane sec (40 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à environ -20 C (réaction très lente) et ensuite pendant 1 heure à environ 5 C (bain de glace). A ce moment, une chromatographie sur couche mince montre une zone ester modérément forte et une zone ester-éther forte. On ajoute de l'eau (90 ml), on sépare les phases et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. On filtre l'agent de dessiccation et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile orangée. On soumet celle-ci à une chromatographie sur un gel de silice, avec une élution à gradient en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane dont on fait varier le mélange d'un rapport de 1:1 à de l'acétate d'éthyle pur. L'éther - ester est élué avant l'ester. Les fractions contenant ces composés (comme indiqué par une chromatographie sur couche mince) sont combinées et évaporées avec obtention de 44 mg de clavulanate d'éthyle brut et de 520 mg d'ester-éther. On soumet ces produits séparément à une nouvelle chromatographie. (On soumet l'ester à une nouvelle chromatographie en utilisant le système solvant original, avec obtention de 15 mg d'ester pur).On soumet l'ester-éther à une nouvelle chromatographie en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane dont on fait varier progressivement le mélange d'un rapport de 3:2 à 2:3, avec obtention de 375 mg de 9-0-éthyl- clavulanate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pgle. I.R. #n max (pellicule 1802, 1744 et 1699 cm # (CDCl3) : 1414 (3H, t, J 7Hz, CH3 de l'éther), 1,26 (3H, t, J 7 Hz, CH3 de l'ester), 2,97 (1H, d, J 17Hz, CH en 6oc), 3,46 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6r), 3,39 (2H, q, J 7Hz, 0-CH2 en 9), 4,01 (2H, d, J 7Hz, CH2 en 9), 4,17 (2H, q, J 7Hz, C02 CH2), 4,78 (1H, t, J 7Hz, CH en 8), 4,99 (1H, s, CH en 3), 5,63 (1H, d,J 3Hz, CH en 5). Le clavulanate de tétraméthylguanidinium peut remplacer le clavulanate de potassium dans cette réaction, mais sans qu'il y ait avantage à le faire, en- dépit de la solubilité du sel dans le dichlorométhane. EXEMPLE 2 9-O-Ethylclavulanate d'éthyle. On peut améliorer le procédé de l'exemple 1 par addition drune quantité catalytique (0,17 g dans ce cas) d'un éther couronne (t18 couronne 6") à la solution des réactifs dans le dichlorométhane, avant l'addition du sel d'oxonium. Dans ce cas, on obtient 1,1 g (75 %) d'O-éthylclavulanate d'éthyle sensiblement pur après la première colonne (pour une matière de départ constituée par un sel de potassium d'une pureté de 89 %). EXEMPLE 3 9-O-Ethylclavulanate de lithium. On maintient une solution de 9-O-éthylclavulante d'éthyle (1,1 g) dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (1:2, 60 ml) a pH 9,4 (pH-Stat) par addition d'une solution de LiOH 1M jusqu'à utilisation de 4,0 ml (environ 90 minutes), à 22 C et sous agitation. On ajoute une petite goutte d'acide acétique pour amener le pH à 7g0 et on évapore alors la solution avec obtention d'une gomme orangée sur l'évaporateur rotatif à la température ambiante. On dissout la gomme dans de l'acétone (environ 20 ml) et on refroidit à 2-3 C pendant 1 heure, le sel de lithium cristallisant alors.On le sépare par filtration, on le lave à l'acétone (20 ml) et à l'éther (20 ml) et on sèche sous vide avec obtention d'O-éthylclavulanate de lithium très pur sous forme d'un solide cristallin jaune pâle (0,73 g). (Rendement global à partir du clavulanate de potassium en passant par l'exemple 2 = 55 %) (2e en utilisant une radiation de Cu = 12,6, 13.3, 14,7,' 17,2 17,8, 18,7, 19s9, 20,8, 21,6, 22,8, 24,6, 26,8, 27.4 28,2 et 28,7 ). EXEMPLE 4 9-O-Ethylclavulanate de sodium. On fait passer une partie du produit de l'exemple 3 (0,25 g) dans l'eau (2 ml) à travers un lit d'Amberlite IR-120 (forme Na+, 8 ml de résine humide de qualité standard). On recueille l'éluat et on l'évapore sous pression réduite à la température ambiante. On triture le résidu avec un mélange acétone éther, on filtre, on lave à l'éther et on sèche avec obtention de 9-0-éthylclavulanate de sodium (0,2 g). EXEMPLE 5 9-0-Ethylclavulanate d'éthyle. On soumet à la déshydratation sous vide du clavulanate de sodium hydraté cristallisé en utilisant de l'anhydride phosphorique, jusqu'à un poids constant. On traite une suspension du sel sec (1,11 g) et de carbonate de sodium anhydre (2,65 g) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) ne comportant pas de méthanol (traité avec des tamis moléculaires 3A), au moyen d'un éther couronne (20 mg de "18 couronne 6"), on agite et on refroidit à -20"C, et on protège de l'humidité atmosphérique. On ajoute une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (3,8 g) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) en l'espace de 20 minutes et on agite énergiquement le mélange à -20 C pendant 3 heures. On prélève des échantillons à certains intervalles et on examine par chromatographie sur couche mince pour suivre la réaction.On maintient alors le mélange réactionnel agité à environ 5"C (bain de glace/eau) jusqu'à ce que la quantité de produit désiré soit maximale (déterminé par chromatographie sur couche mince par rapport à un échantillon de référence). On ajoute alors de l'eau (50 ml), on agite les phases et on effectue ensuite la séparation. On lave la solution de chlorure de méthylène avec davantage d'eau (50 ml), on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine l'agent de dessiccation par filtration. On distille le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 20"C, avec obtention du produit brut indiqué dans le titre sous forme d'une huile orange clair (1,10 g).On dissout l'éther/ester brut dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (25 ml) 1:1 et on le fait passer sur une colonne de gel de silice (30 g) préparée dans le même mélange solvant. On élue la colonne avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 et on examine lté luant par chromatographie sur couche mince à des intervalles correspondant à 10 ml. Les fractions qui contiennent le composé indiqué dans le titre sont combinées et on distille le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 20"C. On obtient du 9-O-éthylclavulanate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (640 mg, 50 %). Il présente les mêmes caractéristiques spectrographiques que le produit obtenu suivant l'exemple t. Les fractions dont on montre par chromatographie sur couche mince (par rapport à un échantillon de référence) qu'elles contiennent du clavulanate d'éthyle sont combinées et on élimine le solvant. On obtient l'ester sous forme d'une huile incolore (350 mg, 31 %). EXEMPLE 6 9-0-Ethylclavulanate d'éthyle. On met en suspension du clavulanate de potassium (1,19 g), du carbonate de sodium anhydre (2,65 g) et une trace d'éther couronne (une goutte de "15-couronne-5") dans du nitrométhane (50 ml), on agite le mélange, on refroidit à -200C et on protège de l'humidité atmosphérique. On ajoute une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (3,8 g) dans du nitrométhane (50 ml) en l'espace de 20 minutes et on agite le mélange énergiquement à -20 C pendant3 heures. On maintient alors le mélange réactionnel agité à environ 5 C (bain de glace/eau) pendant 5 heures, après quoi une analyse du mélange réactionnel par chromatographie sur couche mince indique la présence d'une large zone typique de 9-0-éthyl- clavulanate d'éthyle (comme cela ressort de la comparaison avec un échantillon de référence). EXEMPLE 7 9-0-Ethylciavulanate d'éthyle. On met en suspension du clavulanate de lithium (1,03 g), du carbonate de sodium anhydre (2,65 g) et une trace d'éther couronne (une goutte de "15-couronne-5") dans du chlorure de méthylène sec (50 ml), on agite le mélange, on refroidit à -20 C et on protège de l'humidité atmosphérique. On ajoute une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (3,8 g) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) en l'espace de 20 minutes et on agite énergiquement le mélange à -200C pendant 1 heure. On maintient alors le mélange réactionnel agité à environ 5 C (bain de glace/eau) pendant 5 heures, puis on traite avec de l'eau (50 mi) et on isole l'ester/éther brut (250 mg) comme décrit dans l'exemple 5. On purifie ce produit sur une colonne de gel de silice avec obtention du composé indiqué dans le titre sous forme pure (130 mg, 10 %) et de clavulanate d'éthyle (50 mg, 5 %). EXEMPLE 8 9-0-Ethylciavulanate d'éthyle. On met en suspension du clavulanate de magnésium (O, 60 g), du carbonate de sodium anhydre (1,5 g) et une trace d'éther couronne (10 mg de "18-couronne-6") dans du chlorure de méthylène sec (30 ml), on agite le mélange, on refroidit à -200C et on protège de l'humidité atmosphérique. On ajoute une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (2,15 g) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) en l'espace de 15 minutes et on agite éner giquement le mélange à -20 C pendant 1 heure. On maintient alors le mélange réactionnel agité à 5"C (bain de glace/eau) pendant 2 heures, puis une analyse du mélange réactionnel par chromatographie sur couche mince indique la présence d'une large zone typique de 9-0-éthylclavulanate -d'éthyle et uniquement une petite zone de clavulanate d'éthyle. EXEMPLE 9 9-0-Méthvl-clavulanate de méthyle. On met en suspension du clavulanate de potassium (pureté 95 %, 1,52 g) et du carbonate de sodium anhydre (4,0 g) dans du chlorure de méthylène sec (70 ml) dans un récipient protégé de l'humidité au moyen d'un tUbe de séchage à chlorure de calcium. On dissout de l'éther couronne 18-couronne-6" (0,17 g) dans le chlorure dé méthylène. On agite la suspension, on refroidit à environ -20"C et on ajoute lentement une suspension de tétrafluoborate de triméthyloxonium (4,22 g) dans du chlorure de méthylène sec (90 ml). On agite le mélange réactionnel à -200C pendant 3 heures et à environ O"C pendant 1 heure. On ajoute alors de l'eau (90 ml), on sépare la phase organique et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre.On élimine le solvant sous vide et on purifie le produit obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (1:1). Par évaporation de fractions appropriées d'éluant, on obtient 0,54 g de 9-O-méthylclavulanate de méthyle (41 %) et d'une quantité supplémentaire (0,37 g) de clavulanate de méthyle (29 %). On hydrolyse l'échantillon de 9-O-méthylclavulanate de méthyle dans une solution aqueuse de tétrahydrofuranne au moyen d'hydroxyde de lithium M sur un pH-Stat à pH 9,5. On isole le 9-0-méthylclavulanate de lithium cristallisé (0,43 g) par évaporation et addition d'acétone. Diffractogramme aux rayons X d'une poudre-réflexions aux angles suivants 2e, (radiation KoC de Cu) li,5, 12,9, 14,2, 15,3, 17,9, 19,1, 21,0, 21,3, 22,1, 23,5, 24,1, 24,6, 25,4, 28,6, 29,4. EXEMPLE 10 9-O-Méthylclavulanate de méthyle. On refroidit du clavulanate de potassium (pureté 95 %, 4,56 g), du carbonate de sodium anhydre (12 g), de l'éther cou- ronne ("18-couronne-6", 0,5 g) et du tétrafluoborate de triméthyloxonium (12,7 g) à -70 C et on agite tandis qu'on ajoute lentement du chlorure de méthylène sec (200 ml). Après addition du solvant, on laisse la température s'élever lentement à 200C. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, un examen par chromatographie sur couche mince indique deux zones (rf 0,35 et 0,12) avec un rapport de surfaces d'environ 10:1. On ajoute de l'eau (250 m1) au mélange réactionnel agité et on sépare la phase organique, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore et on purifie par chromatographie sur colonne comme dans l'exemple 9. On évapore les fractions d'éluant contenant le produit désiré avec obtention de 2,6 g (62%) de 9-0-méthylclavulanate de méthyle (pur comme indiqué par chromatographie sur couche mince). On dissout 1,13 g du produit ci-dessus dans du tétrahydrofuranne aqueux et on hydrolyse sur un pH-stat à pH 9,5, avec obtention de 9-0-méthylclavulanate de potassium. EXEMPLE Il 9-0-Méthyiclavulanate de méthyle. On refroidit à -700C du cQ ate de sodium (1,6 g, tétrahydrate déshydraté sous vider, du carbonate de sodium anhydre (4,0 g) et du tétrafluoborate de triméthyloxonium (4,9 g) et on agite tandis qu'on ajoute progressivement du chlorure de méthylène séché (100 ml) contenant de l'éther couronne (environ 50 mg de "15-couronne-5"). On poursuit l'agitation tandis qu'on laisse la température s'élever à la température ambiante. On Con- trôle l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince et, après 3 heures à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 10. Le rendement en 9-0-méthylclavulanate de méthyle est de 1,03 g (70 %). On isole également du clavulanate de méthyle (0,22 g) A (CDCl3) 2,99 (1H, d, J = 16Hz, CH en 6P), 3,24 (3H, s, CH3 de l'éther) 3,44 (1H, dd, J=16Hz et 3 Hz, CH en 6&alpha;), 3,72 (3H,cC CH3 de l'ester), 3,96 (2H, d, J=7Hz, CH20 en 9), 4,79 (1H, t, J=7Hz, CH en 8) 5,00 (1H, large s, CH en 3), 5,63 (1H, d, J=3 Hz, CH en 5). EXEMPLE 12 On ajoute lentement du chlorure de méthylène sec (110 ml) contenant de l'éther-couronne (environ 50 mg de "15-couron- ne-5") à un mélange agité froid (-70 C) de clavulanate de lithium cristallisé (1,0 g), de carbonate de sodium anhydre (4,0 g) et de tétrafluoborate de triméthyloxonium (4,4 g). On laisse le mélange atteindre la température ambiante et ensuite on l'agite pendant encore 4 heures. Après un traitement d'isolement et chromatographie comme dans l'exemple 10, on isole du 9-0-méthylcla- vulanate de méthyle pur (0,65 g, rendement 57 X). Spectre de RMN identique à celui du produit de l'exemple 11. EXEMPLE 13 9-0-Méthylclavulanate de méthyle. On ajoute lentement du chlorure de méthylène sec (80 ml) contenant de l'éther-couronne (50 mg de 18-couronne-6t) à un mélange agité froid (-700C) de clavulanate de magnésium (0,6 g), d'oxyde de magnésium (3,0 g) et de tétrafluoborate de triméthyloxonium. On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on suit l'évolution de la réaction par une chromatographie sur couche mince. Après plusieurs heures à la température ambiante, on peut voir des zones correspondant à du clavulanate de méthyle et à du 9-0-mdthylclavulanate de méthyle sur les plaques développées de chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 14 9-O-Méthylclavulanate de méthyle. On ajoute lentement du nitrométhane sec (110 ml) contenant de ltéther-couronne (environ 20 mg de "î5-couronne-5'1) à un mélange agité froid de clavulanate d potassium (1,52 g), de carbonate de sodium anhydre (4,0 g) et de tétrafluoborate de triméthyloxonium (4,5 g). On laisse le mélangé réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite alors à cette température pendant 3 heures. Par traitement d'isolement et purification comme dans l'exemple 10, on obtient le 9-O-méthylcla vulanate de méthyle (0,72 g, rendement de 51 %) (spectre de RMN identique à celui du produit de l'exemple 11). EXEMPLE 15 9-O-Méthylclavulanate de benzyle. On met en suspension du tétrafluoborate de triméthyloxonium (100 g) dans du dichlorométhane sec (2 l) à -300C, tandis qu'on ajoute du carbonate de sodium anhydre (110 g) en une portion. On ajoute du clavulanate de benzyle (70 g) dans du dichlorométhane sec (1 1 > , assez rapidement en maintenant la température à -30"C. On effectue alors la réaction et on traite de la manière décrite dans l'exemple 10, avec obtention de 9-0-mé thylclavulanate de benzyle (39,2 g). EXEMPLE 16 9-O-thylclavulanate de p-méthoxybenzyle. A une solution de clavulanate de p-méthoxybenzyle (9,6 g) dans du dichlorométhane (500 ml) agitée à -30 C, on ajoute successivement du carbonate de sodium anhydre (15 g, excès) et une solution de tétrafluoborate de triéthyloxonium (17,6 g) dans du dichlorométhane (100 ml). On agite le mélange à environ -îO0C pendant 6 heures, puis on le laisse revenir à la température ambiante pendant 0,5 heure. On ajoute de l'eau (100 ml) en prenant des précautions et en agitant, on sépare la phase organique, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore avec obtention d'un sirop. On soumet celui-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, on élue avec un mélange acétate d'éthyle/cyclo- hexane initialement de 1:1, puis de 2:1. Le premier produit élué obtenu est l'éther éthylique (4,9 g après évaporation des solvants), puis on obtient du clavulanate de p-méthoxybenzyle (4g). Le composé indiqué dans le titre est sous forme d'une huile jaune pâle ayant les propriétés suivantes. I.r. (pellicule liquide) 1805 (C=O duJS-lactame), 1750 (C=O de l'ester), 1700 cm-1 (C=C) ; rmn (CDCl3) 1,17 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2), 2,96 (1H, d, J 17Hz, CH en 6!), 3,41 (2H, q, J ?Hz, CH3CH2-), 3,47 (1H, dd, J 17 et 3Hz, CH en 6oC), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,03 (2H, d, J 7Hz, -CH2O), 4,82 (1H, t, J 7Hz, CH=), 5,04 (1H, s, CH en 3), 5,11 (2H, s, PhCH2), 5,65 (1H, d, J 3H3, CH en 5) 6,9, 7,3 (4'H, A2B2qX J lOHz, C6H4). EXEMPLE 17 9~0-Ethylclavulanate de lithium et de sodium. On soumet à l'hydrogénation du 9-0-éthylclavulanate de p-méthoxybenzyle (2,5 g) dans du tétrahydrofuranne (25 ml) contenant de l'eau (0,1 ml), sur un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon (0,8 g). Après 2 heures, on démontre l'absence de matière de départ par chromatographie sur couche mince. On élimine le catalyseur par filtration à travers un lit de silice finement divisée et on dilue le filtrat avec un même volume d'eau, de manière à obtenir une solution d'acide 9-0-éthylclavulanique. On titre cette solution à pH 7,0 au moyen d'une solution d'hydroxyde de lithium 1M. Par évaporation des solvants et trituration à l'acétone, on obtient le sel de lithium sous forme d'un solide cristallin de couleur crème pâle (1,05 g), On prépare le sel de sodium de manière identique en utilisant une solution de NaOH 1M ; rendement : 0,85 g. I.r. (pâte de nujol) 1785 (C=O du p-lactamie), 1685 (C=C), 1615 cm (-C02-). (Les deux sels). (La matière de départ pour cet exemple est obtenue comme décrit dans exemple 16). EXEMPLE 18 9-O-Ethylclavulanate d'éthyle. On met en suspension du clavulanate de sodium déshydraté (1,1 g), du carbonate de sodium anhydre (2,65 g) et une trace d'éther couronne (10 mg de ttl8-couronne-6tt) dans du chlorure de méthylène (50 ml) débarrassé de méthanol sec, on agite le mélange et on refroidit à ^ -200C, On ajoute une solution d'hexafluorophosphate de triéthyloxonium (5,0 g) -dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) en l'espace de 20 minutes et on agite énergiquement le mélange à -20"C pendant 3 heurés. On maintient alors lemélange réactionnel agité à environ 50C pendant 7 heures, puis on traite avec de l'eau (50 ml) et on isole l'ester/ éther (250 mg) comme décrit dans l'exemple 5.On purifie ce produit sur une colonne de gel de silice, avec obtention du 9-0éthylclavulanate d'éthyle désiré. EXEMPLE 19 Acide 9-0-méthylclavulanique. On recouvre une solution de O-méthylclavulanate de lithium (0,9 g) dans de l'eau (40 ml) d'une couche d'acétate d'éthyle (150 ml) et on agite énergiquement à la température ambiante. On ajoute une résine échangeuse d'ions à acide fort (Amberlite IR 120 (H+)) (10 ml de résine humide). Après 5 minutes, on élimine la résine par décantation et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire de 100 ml d'acétate d'éthyle ; on combine les couches de solvant, on lave à l'eau (5 ml), on sèche sur du sulfate de calcium anhydre et on filtre. On évapore la solution jusqu'à cristallisation, sous pression réduite, et on élimine ensuite le solvant restant sous vide avec obtention d'acide O-méthylclavulanique libre sous forme d'un solide cristallin incolore (0,85g)o EXEMPLE 20 9-0-Méthylclavulanate de p-nitrobenzyle. On agite du clavulanate de p-nitrobenzyle (3,51 g)-, du tétrafluoborate de triméthyloxonium (3,15 g) et du carbonate de sodium (4,0 g) et on refroidit à -70 C. Au mélange agité, on ajoute lentement du chlorure de méthylène (150 ml) contenant environ 100 mg d'éther couronne "18-couronne-6". Après l'addition, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on l'agite alors pendant encore 3 heures. On isole le produit comme décrit dans l'exemple 10 avec obtention de 9-0-méthylclavulanate de p-nitrobenzyle (2,91 g) sous forme d'un solide blanc cristallisé. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel ou ester de ce composé, où R est un groupe méthyle ou dthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide clavulanique ou un sel ou ester de celui-ci avec un sel d'oxonium de formule (II) : R3O# X# (II) où R est un groupe méthyle ou éthyle et X est un anion, puis si désiré on effectue une ou les deux réactions suivantes : (a) on transforme l'ester ainsi formé en acide ou en sel, et (b) on transforme l'acide ou le sel ainsi formé en un autre ester ou en un autre sel. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que xe est BF4es PF e ou du 2,4,6-trinitrobenzènesulfonate. 6 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'oxonium de formule (II) est du tétrafluoborate de triméthyloxonium ou du tétrafluoborate de triéthyloxonium. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un ester hydrolysable ou hydrogénolysable de l'acide clavulanique. S.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un ester de l'acide clavulanique de formule (III) où A1 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, facultativement substitué par un halogène ou un groupe de formule OA4, OCOA4, SA4 ou SO2A4, où A4 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu 6 atomes de carbone, ou un groupe alcényle ou alcynyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe tel que le composé soit un ester acétoxyméthylique, o Oc-éthoxycarbonyloxyéthylique. 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un ester de l'acide clavulanique de formule (V): où A2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5 ou oA5, où A5 est un 3 groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; et A est un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5 ou oA5, où A5 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. 7.- Procédé suivant la revenid#ation 5, caractérisé en ce que A est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle ou éthyle, facultativement substitué par un groupe de formule OA4 ou OCOA4, où A4 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un ester de formule (V) suivant la revendication 6 où A a la signification indiquée dans la revendication 6 et A est un groupe nitrophényle. 9,- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que CHA A est un groupe benzyle, p-méthoxybenzyle, p-bromobenzyle ou p-nitrobenzyle. 10.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un sel de l'acide clavulanique, tel qu'un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux ou un sel de base azotée, et notamment le sel de li thium, de sodium, de potassium ou de tétraméthylguanidineo 11.- Procédé suivant la revendication 10 caractérisé en ce que le sel est utilisé sous forme finement divisée. 12.- Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que le sel utilisé a été préparé par lyophilisation. 13.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le sel de sodium utilisé a été préparé par déshydratation du clavulanate de sodium tétrahydraté. 14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre à une température comprise entre -60 et +60"C, de préférence entre -40 et +30"C et avantageusement entre -30 et +200 C. 15.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la température initiale est comprise entre -30 et 0 C. 16.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la température finale est comprise entre 10 et 20 C. 17.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le solvant est un halogénoalcane tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou bien du nitrométhane. 18.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base, telle qu'une base insoluble présente en excès important, et notamment en présence d'un carbonate de métal alcalin ou d'un bicarbonate de métal alcalin, d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalino-terreux, ou d'un oxyde ou d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux, plus spécialement de carbonate de sodium, de bicarbonate de sodium, de carbonate de lithium, de carbonate de potassium, de bicarbonate de potassium, de carbonate de calcium, de bicarbonate de calcium, de carbonate de magnésium ou de bicarbonate de magnésium. 19.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'on obtient un ester de l'éther à partir du mélange réactionnel par lavage à l'eau pour éliminer les substances ioniques, puis évaporation de la phase organique. 20.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'ester initialement produit du composé de formule (I) est transformé en un sel par hydrolyse. 21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que I1 hydrolyse est effectuee par addition d'une base de métal alcalin, notamment d'un hydroxyde, d'une base de lithium, d'une base de sodium, d'une base de potassium, et plus spécialement d'hydroxyde de lithium, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium. 22.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée par addition d'une base de métal alcalino-terreux. 23.- Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que le sel de lithium initialement produit est transformé en un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. 24.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'ester initialement produit du composé de formule (I) est transformé en acide libre par hydrogénolyse d'un ester hydrogénolysable. 25.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'ester hydrogénolysable initialement produit est transformé en sel par hydrogénolyse en présence d'une baseo 26.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que l'acide est transformé en un sel par réaction avec une base. 27.- Procédé suivant la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce que la base est un carbonate, un bicarbonate ou un hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium, notamment du carbonate de lithium, de sodium ou de potassium ou du bicarbonate de sodium, ou bien de l'hydroxyde de lithium 28.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'ester de l'acide clavulanique est préparé in situ. 29.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester de l'acide clavulanique est produit par réaction d'un sel de l'acide clavulanique et d'un sel d'oxonium de formule (II) suivant la revendication 1. 30,- Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est du tétrafluoborate de triméthyloxonium ou du tétrafluoborate de triéthyloxonium. 31.- Procédé suivant la revendication 29 ou 30, caractérisé en ce que le sel de l'acide clavulanique est le sel de lithium, le sel de sodium, ou le sel de potassium. 32.- Procédé de préparation de 9-O-méthylclavulanate de méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide clavulanique avec un sel de triméthyloxonium tel que le tétrafluoborate 33.- Procédé de préparation de 9-O-éthylclavulanate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide clavulanique avec un sel de triéthyloxonium tel que le tétrafluoborate. 34.- Procédé suivant la revendication 32 ou 33, caractéri en ce qu'il est effectué à une température comprise entre -50 et +200 C. 35.- Procédé de préparation d'un sel de l'acide 9-0méthylclavulanique, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse basique de 9-0-méthylclavulanate de méthyle préparé par le procédé suivant la revendication 32 ou 34. 36.- Procédé de préparation d'un sel de l'acide 9-0éthylclavulanique, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse basique de 9-0-éthylclavulanate d'éthyle préparé par le procédé suivant la revendication 33 ou 34. 37.- Procédé suivant la revendication 35 ou 36, caractérisé en ce que l'hydrolyse utilise une base suivant la revendication 21 ou 22, plus spécialement de l'hydroxyde de lithium. 38.- Procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que le sel de lithium initialement produit est transformé en un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. 39.- Procédé suivant la revendication 38, caractérisé en ce que la conversion est effectuée par mise en contact d'une solution du sel de lithium avec une résine échangeuse de cations sous forme de sel de sodium, de potassium, de calcium ou de ma magnésium, puis élution du sel désiré à partir de la résine. 40.- Procédé de préparation du sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium de l'acide 9-0-méthylclavula nique ou 9-0-éthylclavulanique, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact d'une solution du sel de lithium de l'acide 9-0-méthylclavulanique ou 9-0-éthylclavulanique avec une résine échangeuse de cations sous forme de sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium et en ce qu'on élue ensuite le sel désiré à partir de la résine. 41.- Procédé suivant la revendication 40, caractérisé en ce que le solvant d'élution est de l'eau ou de l'eau en mélan ge avec un solvant organique miscible. 42.- Procédé de préparation de l'acide 9-O-méthylclavulanique ou de l'acide 9-O-éthylclavulanique, caractérisé en ce qu'il comprend l'acidification d'un sel de l'acide 9-0-méthylclavulanique ou de l'acide 9-O-éthylclavulanique préparé suivant la revendication 1. 43.- Composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou sel ou ester de ce composé, caractérisé en ce qu'il est pré- paré par le procédé suivant l'une quelconque des reqendications 1 à 41.