FR 2381750 A1 19780922 FR 7804716 A 19780220 L'invention, due à Manfred MAURER, Fritz Walter LANGE, Winfried ORTH, Heinrich MIELE, Werner FICKERT, concerne de nouveaux phénylacétonitriles substitués répondant à la formule générale I dans laquelle les symboles R, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, de préférence un groupe méthyle et plus spécialement encore un groupe éthyle, et R' représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone cycliques et éventuellement substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, en particulier un groupe méthyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un halogene tel que le brome ou, de préférence, le chlore, ou le groupe -COOR1 dans lequel R1 a les significations indiquées ci-dessus en référence à R. L'invention comprend également un procédé pour préparer les composés de formule I, ainsi que l'utilisation des composés de formule I dans la préparation des composés de formule II dans laquelle R' est un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone cycliques et éventuellement substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, en particulier par le groupe méthyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un halogène tel que le brome ou, de préférence, le chlore, ou par un groupe carboxyle. Partant des composés de formule I et en passant par l'intermédiaire des composés de formule II, on parvient à des composés de la série de l'acide phénylacétique qui ont une haute activité pharmacologique et par exemple aux dérivés de l'acide 3-benzoylphénylacétique décrits dans la demande de brevet allemand publiée avant examen DOS 2.258.985 ou bien, par saponification du groupe nitrile, à de nouveaux dérivés de l'acide 3-carboxyphénylacétique qui possèdent une activité anti-inflammatoire, anti-rhumatismale, anti-microbienne et anti-arthritique (cf demande de brevet DT P 27 08 143.2 au nom de la demanderesse). Or, pour que ces composés puissent être utilisés comme médicaments, ils doivent être dans des états de haute pureté ; il y a donc déjà un grand intérêt à préparer les composés de formule II dan un état de pureté aussi poussé que possible, exempts d'isomères, par un procédé simple et économique à l'échelle industrielle. La demanderesse a précisément trouvé que partant des composés de formule I selon l'invention, on pouvait obtenir les composés de formule II dans l'état de haute pureté nécessaire pour leur conversion subséquente en médicaments, et en outre avec de très bons rendements (de 80 à 98 %). Le procédé connu pour préparer les composés II (E.R. Biehl, H.M. Li, J. Org. Chem. 31 1966, 602) consiste à faire réagir l'acide o-chlorobenzofque dans l'ammoniac liquéfié en présence d'amidure de sodium fraîchement préparé avec les composants correspondants portant un atome d'hydrogène actif en position alpha-, par exemple le propionitrile, le butyronitrile, etc. Indépendamment du fait que ce procédé est beaucoup trop pénible et coûteux pour les applications industrielles, et que les rendements sont très insuffisants (49 à 71 59) > s la réaction passant par le stade de la formation du nitrile aromatique ne donne pas des composés chimiques définis, mais, comme dans le cas des acides aminobenzoiques mentionnés dans la publication précitée de Biehl et Li, des mélanges d'isomères.On le constate par exemple par une différence dans les points de fusion : le composé de formule II dans laquelle Rt représente CH3, préparé par le procédé de Biehl et Li, fond à 134-1350C ; le même composé préparé à partir d'un composé I selon l'invention fond à 146-1470C, donc nettement plus haut. La pureté des composés préparés conformément à l'invention à partir des composés I a été vérifiée par chromatographie sur couche mince. Les composés de formule I constituent donc des produits intermédiaires nouveaux et précieux pour la synthèse de médicaments connus en partie et nouveaux en partie. La synthèse au départ des nouveaux composés I passe par l'intermédiaire des composés II à partir desquels on obtient ensuite de manière connue en soi les composés actifs, et par exemple le Ketoprofen à partir du composé de formule II dans laquelle ' = CH3 par le procédé décrit dans la demande de brevet allemand publiée avant examen DOS 2.258.985 précitée, ou de nouveaux dérivés de l'acide 3-carboxyphénylacétiqre répondant à la formule A et possédant une activité anti-inflammatoire, anti-rhumatismale, anti-microbienne et anti-arthritique (cf demande de brevet DT P 27 08 143 2 au nom de la demanderesse) par saponification du groupe nitrile des composés II. La conversion des composés I en les composés II s'effectue selon un procédé nouveau qui constitue également un objet de la présente invention : on obtient les composés II à partir des composés I par saponification et décarboxylation partielles. Le procédé se caractérise en ce que la substance solide ou huileuse obtenue après saponification par une lessive caustique aqueuse et acidification subséquente est chauffée avec du xylène jusqu'au point d'ébullition après séparation de la phase aqueuse. On peut utiliser l'un des isomères purs, o-, m- ou p-xylène, ou un mélange des xylènes isomères.Il s'est avéré particulièrement avantageux de mettre la substance à saponifier en suspension dans un mélange eau/méthanol à parties égales et d'ajouter goutte à goutte, à 20-250C, la quantité suffisante d'une lessive de soude aqueuse à une concentration d'environ 10 à 15 %, en agitant jusqu'd ce que le mélange soit parfaitement clair. En principe, on peut également utiliser une autre lessive caustique et par exemple de la lessive de potasse. Le mélange est ensuite réglé à pH 1 à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique et la substance solide huileuse qui se sépare chauffée sous agitation avec du xylène, au bouillon pour terminer, après séparation de la phase aqueuse et lavage à l'eau. Ce procédé a trois avantages simultanés : le produit est simultanément déshydraté et décarboxylé dans les durées les plus courtes, et débarrassé des impuretés organiques et minérales (par exemple du chlorure de sodium) par filtration avant cristallisation dans le solvant. Les rendements sont bons : ils se situent entre 80 et 98 % de la théorie. On ne rencontre pas non plus dans le procédé selon l'invention ces formations gênantes de mousses à partir du mélange de réaction qui s'observent normalement lorsqu'on utilise des solvants aromatiques et sont particulièrement gênantes dans les préparations effectuées sur de grandes quantités.En outre, au chauffage dans le xylène, il n'y a pas de saponification du groupe nitrile, contrairement à ce qu'on aurait pu attendre enréa- lité en raison de la teneur en humidité encore forte dans le produit de saponification brut. Le procédé selon l'invention permet donc de décarboxyler les composés I sélectivement et avec des rendements très élevés en les composés Il sans séchage intermédiaire pénible du produit de saponification. Pour préparer les composés de formule générale I, on fait réagir des dérivés alcalins d'esters 3-carbalcoxyphénylcyanacétiques répondant à la formule générale III dans laquelle X représente le sodium ou le potassium et R a les significations indiquées en référence à la formule I, avec des agents alkylants à des températures de 70 à 1500C et de préférence de 120 à 1300C. On utilise des agents alkylants du genre des sulfates de dialkyle, par exemple le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, des halogénures d'alkyle ou de cycloalkyle comme le bromure de butyle ou le bromure de cyclohexyle, des halogénures de benzyle éventuellement halogénés, par exemple le chlorure de benzyle et le chlorure de 4-chlorobenzyle, ou des esters halogéno méthylbenzoiques, et par exemple le 3-chlorométhylbenzoate d'éthyle. Les solvants qui conviennent sont les substances qui ne participent pas à la réaction et ont un point d'ébullition suffisamment élevé pour que la réaction se produise et par exemple l'éthanol, le butanol, le xylène, le mésitylène, le pseudocumène, le carbonate de diéthyle, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide. Apres traitement par l'eau et élimination du solvant, on peut purifier les produits de réaction par distillation. Les dérivés alcalins d'esters 3-carbalcoxyphénylcyanacétiques de formule générale III dans laquelle X et R ont les significations indiquées ci-dessus, peuvent eux-mêmes être préparés à partir du 3-cyanométhylbenzoate de méthyle ou d'éthyle répondant à la formule générale IV dans laquelle R a les significations indiquées en référence à la formule III, selon les modes opératoires usuels de carbalcoxylation des nitriles portant un atome d'hydrogène actif. Cette réaction est effectuée de préférence avec utilisation conjointe de carbonate de diméthyle ou de diéthyle en présence d'un agent de condensation alcalin, en particulier le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium.Le dérivé alcalin au carbone du composé de formule générale III est obtenu à l'état de cristaux jaunes insolubles qu'on peut filtrer et purifier, par exemple par lavage avec du carbonate de diéthyle. On obtient de cette manière les composés III totalement exempts du composé de départ IV, lequel pourrait constituer une impureté à l'égard du produit final ultérieur. Les composés de formule IV sont obtenus à partir des chlorures de 3-carbalcoxybenzyle correspondants, répondant à la formule générale V dans laquelle R a les significations indiquées en référence à la formule I, par réaction avec du cyanure de sodium ou de potassium dans un alcool inférieur. La conversion en nitrile est effectuée avec un avantage particulier dans un alcool dont le radical R est le même que le radical R de la formule V ; ainsi par exemple, pour transformer le chlorure de carbéthoxybenzyle en nitrile, on opère de préférence dans l'éthanol et pour convertir en nitrile le chlorure de carbométhoxybenzyle, on opère de préférence dans le méthanol. On évite ainsi une transestérification et la formation de mélanges. En principe cependant, on peut également opérer à l'inverse sans amoindrissement de la qualité du produit final ultérieur. Les composés de formule générale V dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus peuvent être préparés par des procédés écrits dans la littérature technique (cf C.T. Morgan, Ch. R. Porter, J. Chem. Soc. (Londres) 1926, 1256-1262, brevet allemand nO 234.913 ou A.F. Titley, J. Chem. Soc. 1928, 2571-2583). Les exemples suivants illustrent ce qui précède sans toutefois limiter la portée de l'invention ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLES Dans tous les exemples qui suivent, les chromatogrammes sur couche mince ont été réalisés sur des plaques de gel de silice F 254/366 de la firme Woelm. Le solvant est le méthanol et l'éluant un mélange benzène/dioxanne/acide acétique glacial, 90:25:4. La quantité de substance appliquée est d'environ 200 g. EXEMPLE 1 3-cyanométhylbenzoate de méthyle. On chauffe au reflux, sous agitation, 108 g, 2,2 moles, de cyanure de sodium et un litre de méthanol. On ajoute goutte à goutte, à la même température, en une heure, 369 g, 2 moles, de 3-chlorométhylbenzoate de méthyle. On agite encore 20 heures au reflux (le mélange prend une coloration sombre intense et il se sépare du chlorure de sodium) ; on distille l'excès de méthanol tant que l'on peut encore agiter le résidu, on ajoute 500 ml de toluène et un litre d'eau, on agite avec soin, ondécante, on lave la phase organique à l'eau jusqu'à élimination du cyanure, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant en terminant sous le vide de la trompe à eau à une température de bain d'environ 1500C. On distille ensuite le résidu à la pompe sous haut vide. Le composé bout à 126-1280C/0,067 mbar. Rendement : 297-3n8 g, soit 85 à 88 % de la théorie. Pureté (par chromatographie en phase gazeuse) : 95 à 96 %. EXEMPLE 2 3-cyanométhylbenzoate d' éthyle. On chauffe au reflux, sous agitation, 1.200 ml d'éthanol et 324 g, 6,6 moles, de cyanure de sodium. On ajoute goutte à goutte, en 1 heure 30, 1.191 g, 6 moles, de 3-chlorométhylbenzoate d'éthyle. On maintient 15 heures au reflux après la fin de lladdi- tion ; le mélange de réaction prend alors une coloration brune légère et il se sépare du chlorure de sodium. On distille l'alcool tant que le mélange peut encore être agité (l'alcool peut être rFu- tilisé dans l'opération suivante), on reprend le résidu dans un litre de toluène et 3 litres d'eau, on décante et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à élimination du cyanure. On sèche sur sulfate de sodium, on distille le solvant en terminant sous le vide de la trompe à eau, à une température de bain de 1500C.On distille le résidu sous haut vide. Le composé bout à 122-1260C/0,039 mbar. Rendement : 1020 à 1055 g, soit 90 à 93 % de la théorie. Liquide incolore légèrement visqueux se solidifiant en un corps qui fond ensuite. à 34-350C. La pureté déterminée par chromatographie en phase gazeuse est de 97 à 98 %. EXEMPLE 3 Dérivé de sodium du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle. On dissout 35 g (1,5 atome-gramme) de sodium dans 700 ml d'éthanol et on distille ensuite l'alcool jusqu'à ce que le liquide atteigne une température de 1100C. On ajoute ensuite goutte à goutte, en poursuivant la distillation de méthanol, un mélange de 900 ml de carbonate de diéthyle et 189 g, 1 mole, de 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle. Un corps solide jaune commence rapidement à se séparer ; sa quantité augmente au fur et à mesure de la réaction. Lorsqu'on a ajouté tout le mélange, on distille le solvant jusqu' ce que l'on atteigne une température de 123 à 1250C dans le liquide et dans les vapeurs ; pendant cette opération, il faut ajouter environ 500 ml de carbonate de diéthyle goutte à goutte afin que le mélange puisse être agité. On refroidit à température ambiante, on essore et on lave d'abord avec 250 ml de carbonate de diéthyle, puis avec environ 500 ml de xylène (qui élimine le carbonate de diéthyle). On obtient le dérivé sodique au carbone du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle, cristallisé, jaune clair, stable à l'air, et qui peut être utilisé humide de xylène dans les opérations subséquentes. EXEMPLE 4 2-cyano-2-(3-carbéthoxyphényl)-propionat d'éthyle. Le dérivé de sodium obtenu dans l'exemple 3 est dispersé dans 500 ml de xylène. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 120-1250C, 189 g (146 ml, 1,5 moles) de sulfate de diméthyle (on peut utiliser la quantité équivalente d'iodure de méthyle). On agite encore 10 heures à la même température, on refroidit à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau et on décante. On agite la phase organique une fois avec 1/2 1 d'eau. On distille le solvant en terminant sous le vide de la trompe à eau, à une température de bain d'environ 1600C. Rendement en produit brut : 245 à 250 g, soit 90 à 91 % de la théorie par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre dans l'exemple 3. Le produit est purifié par distillation à la pompe sous haut vide : il bout à 138-1400C/0,04 mbar. Rendement : 237 à 243 g, soit 86 à 88,5 % de la théorie par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre dans l'exemple 3. Le 2-cyano-2- (3-carbéthoxyphényl) -propionate d' éthyle est un liquide incolore à très légèrement jaunâtre présentant une pureté de 98 % à la chromatographie en phase gazeuse. Au bout-de quelque temps, le produit se solidifie et fond alors à 40-410C. EXEMPLE 5 2- (3-carboxyphényl) -propionitrile. On met en suspension 275 g, 1 mole, de 2-cyano-2-(3-car béthoxyphényl)-propionate d'éthyle dans 275 ml d'eau et 275 ml de méthanol. En refroidissant de l'extérieur à 20-250C, on ajoute goutte à goutte une solution de 88 g, 2,2 moles, de soude caustique dans 500 ml d'eau et on agite à la même température jusqu'à ce que la solution se clarifie entièrement (environ 15 héures). On traite la solution par 20 g de charbon actif et on règle à pH 1 à une température de 20 à 400C à l'aide d'acide chlorhydrique concentré il y a alors dégagement de petites quantités d'anhydride carbonique. Le produit qui se sépare d'abord à l'état huileux cristallise rapi dement ; on l'essore, on le lave avec 250 à 500 ml d'eau, on recouvre de 300 ml de xylène et on élimine l'eau sous agitation ; la partie organique du corps solide passe alors en solution avec léger dégagement d'anhydride carbonique alors que le chlorure de sodium reste insoluble. Lorsqu'on a éliminé toute l'humidité, on ajoute encore 400 ml de xylène, on chauffe rapidement au reflux, on laisse revenir à 120-1250C, on filtre et on laisse le filtrat refroidir sous agitation à température ambiante ; le 2-(3-carboxyphényl)propionitrile cristallise. On l'essore, on le lave avec 300 ml de xylène et 500 ml d'hexane et on le sèche à 800C environ sous vide. Rendement : 163 à 166,5 g, soit 93 à 95 % de la théorie. Le produit fond à 146-1470C Indice d'acide : 308,5 (calculé : 310). Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Couleur : blanc à très légèrement beige. EXEMPLE 6 Acide 2-(3-carboxyphényl)-propionique. On fait bouillir au reflux pendant 24 heures 175 g, 1 mole, de 2-(3-carboxyphényl)-propionitrile avec une solution de 140 g, 2,5 moles, de KOH dans 600 ml d'eau. Pendant cette opération, il y a dégagement énergique d'ammoniac. On refroidit à température ambiante, on traite par 20 g de charbon actif, on règle à pH 1 sous agitation par addition d'environ 300 ml d'acide chlorhydrique concentré, on lave à l'eau distillée jusqu'd élimination des chlorures ét on sèche à 80"C sous vide. Rendement : 183 à 185 g, soit 94,3 à 95,3 % de la théorie, d'un composé fondant à 157-1580C. Indice d'acide : trouvé : 577,8 : calculé : 578. chromatographie sur couche mince : 1 composé. Couleur : blanc. EXEMPLE 7 2-cyano-2-(3-carbéthoxyphényl)-butyrate d'éthyle. On fait réagir le sel de sodium du (3-carbéthoxyphényl)cyanacétate d'éthyle préparé dans l'exemple 3, par le mode opératoire de l'exemple 4, avec 231 g (197 ml, 1,5 moles) de sulfate de diéthyle au lieu du sulfate de diméthyle ; on termine comme décrit dans l'exemple 4. Rendement en produit brut : 274 gi soit 94,8 % de la théorie. Après distillation sous haut vide à la pompe : 260 g, soit 90 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Le composé bout à 142-1440C/0,04 mbar. C'est une huile incolore légèrement jaunâtre. EXEMPLE 8 2- (3-carboxyphényl) -butyronitrile.a On saponifie par le mode opératoire de l'exemple5, 289 g, 1 mole, de l'ester préparé dans l'exemple 7 ; on termine comme dans l'exemple 5. On obtient 176 à 179,5 g, soit 93 à 95 % de la théorie, de 2-(3-carboxyphényl)-butyronitrile fondant à 128-1290C. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc à très légèrement beige. EXEMPLE 9 Acide 2-(3-carboxyphényl)-butyrique. On saponifie 189 g, 1 mole, du 2-(3-carboxyphényl)-butyronitrile préparé dans l'exemple 8 en opérant comme décrit dans l'exemple 6 ; on termine également comme décrit dans cet exemple. On obtient 200 g, soit 96 % de la théorie, d'acide 2-(3-carboxyphényl)-butyrique fondant à 181-1820C. Indice d'acide : trouvé : 539,8 ; calculé : 539. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc. EXEMPLE 10 2-cyano-2- (3-carbéthoxyphényl) -valérate d'éthyle. On traite le sel de sodium du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle préparé dans l'exemple 3 par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4, mais en remplaçant le sulfate de diméthyle par 184,5 g, 1,5 mole, de l-bromopropane (on peut aussi utiliser le l-iodopropane en quantité équivalente) ; on agite 36 heures à 120-1250C après la fin de l'addition. Le rendement brut en 2-cyano-2-(3-carbéthoxyphényl)- valérate d'éthyle s'élève à 257 g, soit 85 % de la théorie par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre dans l'exemple 3. Le composé bout à 132-1350C/0,0133 mbar. C'est un liquide incolore légèrement visqueux. EXEMPLE 11 2- (3-carboxyphényl) -valéronitrile. On saponifie par le mode opératoire de l'exemple 5, 330 g , 1 mole, de l'ester préparé dans l'exemple 10 ; on termine comme dans l'exemple 5. On obtient finalement 182,5-186,5 g, soit 90 à 92 % de la théorie, de 2-(3-carboxyphényl)-valéronitrile fondant à 134-1350C. Indice d'acide : trouvé : 281 ; calculé : 276. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc. EXEMPLE 12 Acide 2-(3-carboxyphényl)-valérique. On saponifie comme décrit dans l'exemple 6, 203 g, I mole, du 2-(3-carboxyphényl)-valéronitrile préparé dans l'exemple 11 on termine comme dans l'exemple 6. Rendement : 200 à 204 g, soit 90 à 92 % de la théorie, d'un composé fondant à 158-1590C. Indice d'acide : trouvé : 505 ; calculé : 502,5 Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc. EXEMPLE 13 2-cyano-2- (3-carbéthoxyphényl) -caproate d'éthyle. On traite le sel de sodium du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle préparé dans l'exemple 3 selon le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant le sulfate de diméthyle par 206 g, 1,5 moles, de bromure de butyle. On agite 36 heures après la fin de l'addition. Rendement en produit brut : 286 à 289 g, soit 90 à 93 % de la théorie par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. On distille sous le vide de la pompe et on recueille la fraction passant à 137-1400C/0,0133 mbar. Rendement : 253 à 260 g, soit 80 à 82 % de la théorie par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Le composé est une huile incolore légèrement visqueuse. EXEMPLE 14 2- (3-carboxyphényl) -capronitrile. On saponifie par le mode opératoire de l'exempleS, 317 g, 1 mole, de l'ester préparé dans l'exemple 13 ; on termine comme dans l'exemple 5. On obtient 173,5 à 185 g, soit 80 à 85 % de la théorie, de 2-(3-carboxyphényl)-capronitrile fondant à 134-1350C. Indice d'acide : trouvé : 261 ; calculé : 258. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc. EXEMPLE 15 Acide 2- (3-carboxyphényl) -caproique. On saponifie par le mode opératoire de l'exemple 6, 217 g, 1 mole, du nitrile préparé dans l'exemple 14. pour ce qui concerne la suite des opérations, la seule modification réside en ce que la solution de saponification traitée au charbon est introduite sous agitation à température ambiante dans un excès d'acide chlorhydrique au demi. Cette manière d'opérer accélère considérablement la cristallisation du produit final. Lorsqu'on opère à l'inverse, l'acide 2-(3-carboxyphényl)-caprolque précipite d'abord à l'état grumeleux et collant, entrainant des quantités considérables de sel minéral difficiles à éliminer à la suite par lavage. On lave à I'eau distillée jusqu'à élimination des chlorures et on sèche à 800C sous vide. Rendement : 219 à 228 g, soit 93 à 95 % de la théorie, d'un composé fondant à 1230C. Indice d'acide : trouvé : 472 ; calculé : 474,25. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc. EXEMPLE 16 2-cyano-2- (3-carbéthoxyphényl) -3-méthylbutyrate d'éthyle. On fait réagir comme décrit dans l'exemple 4 le sel de sodium du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle préparé dans l'exemple 3 avec 184,5 g, 1,5 mole,de 2-bromopropane. On agite 36 heures après la fin de l'addition puis on termine comme décrit précédemment. Rendement en produit brut : 250 à 258 g, soit 82,5 à 85 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Le composé bout à 137-1400C/0,0133 mbar. Rendement en produit pur : 237 à 243 g, soit 78 à 8O % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoated'êthyle mis en oeuvre. Le composé est un liquide incolore légèrement visqueux. EXEMPLE 17 2- (3-carboxyphényl) -3-méthyl-butyronitrile. On saponifie 303 g, 1 mole, de l'ester préparé dans l'exemple 14 en opérant comme décrit dans l'exemple 5 ; on termine comme dans cet exemple, la seule modification résidant en ce que l'on ajoute sous agitation 500 ml d'hexane, à environ 60 C, à la solution xylénique du 2- (3-carboxyphényl) -3-méthyl-butyronitrile avant de laisser refroidir sous agitation à la température ambiante à laquelle on agite pendant encore 3 heures On termine ensuite comme dans l'exemple 5, mais en lavant uniquement à l'hexane. Rendement : 162,5 à 172,5 g, soit 80 à 85 % de la théorie, d'un composé fondant à 116-1170C. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc à très légèrement beige. EXEMPLE 18 Acide 2-(3-carboxyphényl)-3-méthyl-butyrique. On saponifie comme décrit dans l'exemple 6, 203 g, 1 mole, du nitrile préparé dans l'exemple 17 ; on termine en observant la variante décrite dans 11 exemple 15. Rendement : 204 à 211 g, soit 92 à 95 z de la théorie, d'un composé fondant à 178-1790C. Indice d'acide : trouvé : 498,5 ; calculé : 502,5. Chromatographie sur couche mince : .1 composé. EXEMPLE 19 Cyano- (3-carbéthoxyphényl) -cyclohexylacétate d'éthyle. On fait réagir comme décrit dans l'exemple 4 le dérivé sodique du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 3, avec 245 g, 1,5 mole, de bromocyclohexane; on agite encore 48 heures après la fin de l'addition et on termine comme décrit dans l'exemple 4. Rendement en produit brut : 297 à 308 g, soit 86,7 à 90 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Le produit bout à 175-1800C/0,0133 mbar. Rendement en produit pur : 279 à 285 g, soit 80 à 83 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Huile incolore légèrement épaisse. EXEMPLE 20 (3-carboxyphényl) -cyclohexyl-acétonitrile. On mélange 344 g, 1 mole, de cyano-(3-carbéthoxyphényl)cyclohexylacétate d'éthyle avec 350 ml de méthanol et on introduit le mélange sous agitation dans une solution de 88 g, 2,2 moles, de soude caustique dans 500 ml d'eau à 20-300C. On agite 24 heures à la même température, on ajoute 500 ml d'eau et on règle à pH 1 à l'acide chlorhydrique concentré ; il se sépare une huile visqueuse. On coule la phase aqueuse, on agite le résidu avec 500 ml d'eau, on coule l'eau de lavage et on élimine toute l'humidité du résidu par azéotrope avec 500 ml de xylène. On filtre à chaud (environ 110-1200C) les sels minéraux non dissous, on agite en refroidissant au moment où la cristallisation commence, on ajoute 500 ml d'hexane. On agite au total 3 heures à température ambiante, on essore, on lave d'abord avec un mélange xylène/hexane à parties égales (400 ml) puis avec de l'hexane. On sèche à 600C sous vide. Le composé fond à 143-1440C (léger frittage à 1350C). Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Indice d'acide : trouvé : 235 ; calculé : 230,5. EXEMPLE 21 Acide (3-carboxyphényl)-cyclohexylacétique. On chauffe au reflux sous agitation, pendant 72 heures, 243 g, 1 mole, de (3-carboxyphényl)-cyclohexylacétonitrile avec une solution de 224 g, 4 moles, d'hydroxyde de potassium dans 700 ml d'eau. On dilue par 250 ml d'eau, on traite par 25 g de charbon actif et on coule la solution goutte à goutte, sous agitation, à 20-250C, dans un mélange de 500 ml d'HC1 concentré et 500 ml d'eau. Après cette addition, on agite encore une heure, or, essore et on lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlore. On sèche à 80-100 C sous vide. Rendement : 249 à 254 g, soit 95 à 97 % de la théorie, d'un produit fondant à 214-2150C. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Indice d'acide : trouvé : 425 ; calculé : 427,5 Cristaux blancs. EXEMPLE 22 2-cyano-2- (3-carbéthoxyphényl) -3- (4-chlorophényl) -propionate d'éthyle On fait réagir comme décrit dans l'exemple 4 le dérivé de sodium du (3-carbéthoxyphényl)-cyanacétate d'éthyle préparé dans l'exemple 3 avec 242 g, 1,5 moles, de chlorure de 4-chlorobenzyle ; cependant, on agite 48 heures après la fin de l'addition. On obtient 340 à 347 g de produit brut, soit 88 à 90 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Le composé bout à 205-2100C/0,0133 mbar. Rendement en produit distillé : 325 à 330 g, soit 84,5 à 85,5 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate d'éthyle mis en oeuvre. Substance incolore très visqueuse à température ambiante. EXEMPLE 23 2- (3-carboxyphényl) -3- (4-chlorophényl) -propionitrile. On dissout 385,5 g, 1 mole, de l'ester préparé dans l'exemple 22 dans 400 ml de méthanol et on introduit à 250C environ dans une solution de 88 g, 2,2 moles, de soude caustique dans 500 ml d'eau. On agite 24 heures (jusqu'à dissolution complète) et on règle à pH 1 à température ambiante. On décante la phase aqueuse de l'huile visqueuse qui s'est séparée, on agite le résidu avec 500 ml d'eau et on sépare à nouveau la phase aqueuse. On ajoute au résidu un litre de xylène, on chauffe au reflux, on filtre les insolubles à 120-1250C, on refroidit à 55-600C sous agitation et on ajoute 750 ml d'hexane. Après 12 heures environ d'agitation à température ambiante, on essore, on lave avec 500 ml d'hexane et on sèche à 80-1000C sous vide. Rendement : 243 à 252 g, soit 85 à 88 % de la théorie, d'un produit fondant à 173-174"C. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Indice d'acide : trouvé : 194 ; calculé : 196,2. Cristaux blancs. EXEMPLE 24 Acide 2- (3-carboxyphényl)-3- 4-chiorophényl) -propionique. On convertit 285,5 g, 1 mole, du nitrile préparé dans l'exemple 23 en acide 2-(3-carboxyphényl)-3-(4-chlorophényl)-pro- pionique par le mode opératoire de l'exemple 21. Rendement : 258 à 274 g, soit 85 à 90 z de la théorie, d'un produit fondant à 213-2140C. Indice d'acide : trouvé : 365,8 ; calculé : 366,8. Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Cristaux blancs. EXEMPLE 25 2- (3-carboxyphényl) -propionitrile. On dissout 35 g (1,5 atome-gramme) de sodium dans 700 ml de méthanol, puis on distille l'alcool jusqu'à ce qu'on atteigne une température de 900C dans le liquide. On ajoute alors goutte à goutte, en poursuivant la distillation du méthanol, un mélange de 800 ml de carbonate de diméthyle et 175 g, 1 mole, de 3-cyanométhylbenzoate de méthyle (cf exemple 1). Un corps solide jaune commence bientôt à se séparer. Lorsqu'on a ajouté tout le mélange, on distille le solvant jusqu'à ce qu'on atteigne une'température de 900C dans le liquide et dans les vapeurs qui distillent ; pour pouvoir continuer à agiter le mélange, il faut ajouter dans l'intervalle, goutte à goutte, environ 500 ml de carbonate de diméthyle. On refroidit à température ambiante, on essore, on lave d'abord avec 250 ml de carbonate de diméthyle puis avec 500 à 600 ml de xylène. On obtient une masse cristalline jaune clair, stable à l'air, humide de xylène, mais qui peut être utilisée dans cet état pour les conversions subséquentes. On disperse le dérivé sodique au carbone du (3-carbométhoxyphényl)-cyanacétate de méthyle dans 500 ml de xylène et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 120-1250C, 189 g (146 ml, 1,5 moles) de sulfate de diméthyle. On agite encore 10 heures à la même température, on refroidit à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau et on décante. On lave la phase organique avec 500 ml d'eau ; on distille ensuite le solvant en terminant sous le vide de la trompe à eau, à une température de bain d'environ 1600C. Rendement en produit brut : 210 à 215 g, soit 85 à 87 % d la théorie. Le produit bout à 118-121 C/0,0133 mbar. Rendement en produit distillé : 205 à 210 g, soit 83 à 85 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate de méthyle mis en oeuvre. On met l'ester distillé en suspension dans un mélange de 250 ml de méthanol et 250 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte, à 20-250C, une solution de 75 g1 1,87 mo3e, de soude caustique dans 250 ml d'eau. On agite à la même température jusqu'à dissolution complète (environ- 15 heures). On traite la solution par 20 g de charbon actif et on la règle à pH 1 à 20-400C par HC1 concentré ; il se dégage des petites quantités d'anhydride carbonique. Le produit se sépare d'abord à l'état huileux, mais il cristallise rapidement , on essore, on-lave avec 250 à 500-ml d'eau, on ajoute 300 ml de xylène et on sèche sous agitation par azéotropie. I1 y a léger dégagement de gaz carbonique et tout passe en solution à l'exception du chlorure de sodium.Après séchage, on ajoute encore 350 ml de xylène, on chauffe brièvement au bouillon, on laisse revenir à 120-1250C, on filtre et on laisse refroidir le filtrat à température ambiante sous agitation. Le 2-(3-carboxy phényl)-propionitrile cristallise. On l'essore, on le lave avec 400 ml de xylène puis 400 ml d'hexane et on le sèche à 800C environ sous vide. Rendement : 138,5 à 141,5 g, soit 79 à 81 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate de méthyle mis en oeuvre. Le produit fond à 146-1470C Chromatographie sur couche mince : 1 composé. Coloration : blanc à très légèrement beige. EXEMPLE 26 Acide 2- (3-carboxyphényl) -propionique. On chauffe le 2-(3-carboxyphényl)-propionitrile obtenu dans l'exemple précédent au reflux pendant 24 heures avec une solution de 112 g, 2 moles, de potasse caustique dans S00 ml d'eau. I1 se dégage des quantités abondantes d'ammoniac. On refroidit à température ambiante, on traite par 20 g de charbon actif, on règle à pH 1 sous agitation par addition d'environ 250 ml d'HCl concentré, on essore, on lave à l'eau distillée jusqu'à élimination des chlorures et on sèche à 800C sous vide. Rendement : 144 à 149 g, soit 74 à 77 % de la théorie, par rapport au 3-cyanométhylbenzoate de méthyle mis en oeuvre. Le produit fond à 157-1580C. Indice d'acide : trouvé : 577 ; calculé : 578. Chromatographie sur couche mince : 1 compose. Coloration : blanc. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Phénylacétonitriles substitués répondant à la formule générale I dans laquelle les symboles R, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4 et R' représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C I-C 4, un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle et éventuellement substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, en particulier par le groupe méthyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par le brome ou par le chlore ou par le groupe -COOR1 dans lequel R1 a les significations indiquées ci-dessus pour R. 2. Phénylacétonitriles selon la revendication 1, carac térisés en ce que R représente un groupe méthyle ou éthyle et R' a les significations indiquées dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir des dérives alcalins d'esters 3-carbalcoxyphénylcyanacétiques répondant à la formule générale III dans laquelle X représente le sodium ou le potassium et R a les significations indiquées en référence à la formule I, avec les agents alkylants correspondants à une température de 70 à 1500C. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on opère à une température de 120 à 13O0C. 5. Procédé de préparation des composés répondant à la formule Il dans laquelle R' représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C l-C 4, un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone cycliques et éventuellement substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, en particulier par le groupe méthyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par le brome, le chlore ou le groupe carboxyle, par saponification partielle et décarboxylation subséquente des phénylacétonitriles de formule générale I selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que la substance solide ou huileuse obtenue après saponification par une lessive alcaline aqueuse et acidification subséquente est chauffée avec du xylène jusqu'au point d'ébullition après séparation de la phase aqueuse.