FR 2381742 A1 19780922 FR 7705378 A 19770224 1La'présente invention est relative à de nouveaux dérivés aminoalcoylés de carènes, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique, notamment comme spasmolytique. Les dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R est un reste de carène, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou bien représentent ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons pouvant porter un autre hétéro-atome, et n est un nombre entier de 1 à 4. L'invention vise également les sels d'addition avec des acides et les dérivés d'ammonium quaternaire des dérivés de formule (I) précités. Elle a également pour objet un procédé de préparation des dérivés précités caractérisé en ce que a) on fait réagir un carène avec du formaldéhyde obtenant ainsi un carényl-méthanol; b) on transforme le carényl-méthanol ainsi obtenu en un alcoolate de métal alcalin correspondant; c) on condense l'alcoolate obtenu en b) avec un halogénure d'amine de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les significations précitées et Hal représente un halogène, et d) éventuellement on transforme l'amino-éther de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide ou en un dérivé d'ammonium quaternaire. Elle a encore pour objet un médicament ayant notamment une activité spasmolytique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) tel que défini ci-dessus,ou un sel d'addition avec un acide ou dérivé d'ammonium quaternaire thérapeutiquement administrable de ce dérivé. Le principe actif est généralement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. D'autres caractéristiques de l'invention apparaitront au cours de la description qui va suivre. Les nouveaux dérivés de l'invention résultent de la condensation d'un carényl-méthanol avec un halogénure d'amine, le carényl- méthanol étant préalablement mis sous la forme d'un alcoolate de métal alcalin correspondant. Le carényl-méthanol est obtenu par réaction d un carène (3- ou 252-carène) avec du formaldéhyde (avantageusement sous forme de paraformaldéhyde); cette réaction est effectuée notamment en milieu acétique et/ou formique en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphoricue ou un acide toluènesulfonique, ou un acide de Lewis tel que le trlfluorure de bore soit pur, soit à l'état de complexe (compiexe acétique, éthérate, etc.). On obtient ainsi un acétate ou un formiate respectivement, que l'on saponifie ensuite à l'aide d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin (de sodium, par exemple) pour obtenir l'alcool cherché. On transforme ensuite l'alcool ainsi obtenu en un alcoolate de métal alcalin (notamment de sodium) correspondant par réaction de l'alcool, en milieu d'hydrocarbue aromatique (toluène ou xylène, de préférence), avec le métal alcalin (le sodium par exemple); on utilise avantageusement un excès molaire d'alcool. On fait ensuite réagir (de préférence en proportions stoechiométriques) l'alcoolate obtenu (de préférence sans l'isoler de la solution) avec l'halogénure d'amine de formule (II) précitée. On utilise de préférence le chlorure d'amine; ce dernier peut être obtenu de manière classique par réaction d'un alcool chloré de formule Cl- (CH2)n-OH avec une amine de formule où n, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, en présence d'un excès de pyridine. Après élimination du ehlorhydrate de pyridinium qui a précipité, on fait réagir l'amino-alcool formé avec du chlorure de thionyle, ce qui fournit le chlorhydrate du chlorure d'amine que l'on de-compose avec une quantité stoechiométrique de soude pour récupérer le chlorure d'amine cherché. Le dérivé de formule (1) ainsi obtenu peut alors, si on le désire, être transformé en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide minéral (acide chlorhydrique par exemple) ou organique (acide maléique par exemple). On peut aussi former un dérivé d'ammonium quaternaire du dérivé de formule (I) par réaction classique avec un halogénure d'alcoyle inférieur, de préférence l'iodure de méthyle. On obtient ainsi des dérivés hydrosolubles intéressants pour les applications thérapeutiques. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des dérivés de formule (I). Exemple 1 - Préparation du [1-(N-diéthyl-amino)-2-(2-carèn-4-yl- méthoxy)]-éthane a) On fait réagir 800 g de tE3-carène avec 120 g de paraformaldéhyde en présence de 400 g d'anhydride acétique et 200 g d'acide formique, 15 g d'acide phosphorique à 85 % étant utilisés comme catalyseur, à 500C pendant 4 à 5 heures. Par rectification, on retire une fraction de carène réutilisable dans le procédé et une fraction de formiate avec un rendement de 55-60 %. On saponifie le formiate au reflux pendant 3 heures avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10-30 % et on rectifie le 2-caré- ne-4-yl-méthanol obtenu de formule Eb4 mm 98 C Densité à 20 C 0,962 @(@20)Indice de réfraction à 200 1,4958 + 130 Analyse élémentaire 0% Calculé 79,52 10,84 9,64 Trouvé 79,50 10,63 9,64 b) Dans du xylène, on disperse du sodium sous forme de perles très fines (à raison de 3,8 g de sodium métallique pour 100 g d'alcool à faire réagir) et on ajoute ensuite à 600C le 2-carèn-4yl-méthanol provenant du stade a). On fait doucement bouillir le mélange au reflux pour achever la réaction. c) Dans la solution d'alcoolate obtenue au stade b) on ajoute une quantité stoechiométrique (par rapport au sodium utilise de l-(N-diéthyl-amino)-2-chloro-éthane. La réaction est vive et stef- fectue à 90 C environ. On lave à l'eau le produit de réaction et on distille pour récupérer l'alcool n'ayant pas réagi et l'aminoéther nommé dans le titre. Le [1-(N-diéthyl-amino)-2-(2-carèn-4-yl-méthoxy)]-éthane ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes: Eb1 mm 106 C mm @@D @@@@@ [&alpha;] + 85 Analyse élémentaire C % H % O % N % Calculé 76,98 11,71 6,03 5,28 Trouvé 77,02 11,75 6,25 5,23 d) 1) On dissout l'amino-éther obtenu en cj dans 3 à 5 fois son volume d'éther anhydre et on ajoute la quantité stoechiométrique d'iodure de méthyle anhydre. On obtient un précipité du dérivé d'ammonium quaternaire correspondant - F = l37C. 2) A une solution éthérée d'amino-éther, on ajoute à 0 de l'acide chlorhydrique sec et on obtient le chlorhydrate du composé obtenu sous c) - F = 96 C. Exemple 2 Par le mode opératoire de l'Exemple 1 à partir du #2 -carène, on obtient d d'abord le 3-carèn-2-yl-méthanol qui, après passage par l'alcoolate et condensation avec le l-(diéthyl-amino)-2-chloro-éthane, donne le [1-(N-diéthylamino)-2-(3-carèn-2-yl-méthoxy)]éthane de formule Eb1 mm 118 C Eb0,5 mm 105 C #20D 1,4761 [&alpha;]J +10 Le chlorhydrate obtenu comme indiqué à l'Exemple 1 fond à 105 C. On prépare le maléate de l'amino-éther ci-dessus en faisant réagir celui-ci, en solution dans l'éther anhydre, avec la quantité stoechiométrique d'acide maléique finement broyé. On obtient un produit très stable, cristallisé, fondant à 530C. Analyse élémentaire du maléate 0 % Calculé 66,12 9,20 21 3,68 Trouvé 65,96 9,19 20,97 3,65 Exemple 3 Par le mode opératoire de l'Exemple 1, à partir de t carène 2 et de l-morpholino-2-chloro-éthane, on obtient le l-morpholino-2 (3-carèn-2-yl-méthoxy)-éthane de formule P.M.: 279 Eb1 mm 131 C fait J + 100 1,495 Analyse élémentaire 0 % Calculé 73,12 10,39 11,47 5,02 Trouvé 72,63 10,39 12,04 5,15 Chlorhydrate P.F. = 840C (bloc Maquenne) Maléate P.F. = 450C ( id. ) Exemple 4 Par le mode opératoire de l'Exemple 1, à partir de #2 -carène et de 1-pipéridino-2-chloro-éthane, on obtient le 1-pipéridino-2 (3-carèn-2-yl-méthoxy)-éthane de formule P.M.= 277 Eb1 mm 115 C fait J + 60 1,4950 Analyse élémentaire 0 % Calculé 77,98 11,19 5,78 5,05 Trouvé 77,56 11,52 6,01 5,29 Chlorhydrate P.F. 1250C (bloc Maquenne) Exemple 5 Par le mode opératoire de l'Exemple 1, à partir de #2-carène et de 1-pyrrolidino-2-chloro-éthane, on obtient le l-pyrrolidino- 2-(3-carèn-2-yl-méthoxy) -éthane de formule P.M.= 263 Eb1 mm 112 C [&alpha;;]J + 7 #20D 1,494 Analyse élémentaire 0 % Calculé 77,57 11,03 6,08 5,32 Trouvé 77,38 11,01 6,33 5,39 L'étude toxicologique et pharmacologique dont les résultats sont donnés ci-après montre l'activité spasmolytique et, dans certains cas, également antitussive des dérivés de l'invention. Cette étude a été effectuée sur deux ccmposés représentatifs de la famille, à savoir le dérivé de l'Exemple 1 sous la forme du chlorhydrate (dénommé ci-après L J 2080) et le dérivé de l'Exemple 2 sous la forme du maléate (dénommé ci-après L J 2I62). I - ETUDE TOXICOLOGIQUE La toxicité aiguë des dérivés a été déterminée par les voies intra-veineuse et orale selon la méthode Karber et Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharm. 177, 379, I935) chez la souris t de 25 g (5 souris par dose). Les résultats sont les suivants TABLEAU I DL DL O DL 50 DL 100 mg/kg mg/kg mg/kg Intra-veineuse - LJ 2080 10 17 20 LJ 2162 10 21 30 Voie orale - LJ 2080 125 312 500 LJ 2162 250 575 1000 Voie sous-cutanée LJ 2162 150 207 250 Les différents paramètres biologiques mesurés au cours de l'essai de toxicité subaiguë (1 mois) chez le rat par voie orale et les examens histologiques pratiqués après le sacrifice des animaux montrent une bonne tolérance et l'absence d'action toxique aux niveaux rénal et hépatique. La tolérance gastrique est excellente. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence les activités spasmolytiques du LJ 2162 et du LJ 2080 et l'activité antitussive du LJ 2162. 1 - Activité sPasmolytique L'activité spasmolytique a été étudiée sur la fibre lisse intestinale - sur le duodénum isolé de rat en survie dans du liquide de Tyrode oxygéné et à la température de 37 C. - et sur iléon isolé de cobaye en survie dans du liquide de Tyrode oxygéné, atropiné et maintenu à 330 C. Le tonus et les mouvements des organes isolés sont enregistrés par la méthode de Magnus (Arch. Ges. Physiol. 102, 123, I904) à l'aide d'une jauge de contrainte reliée à un polygraphe électronique. L'antagonisme des dérivés de l'invention et des corps de référence vis-à-vis des effets contracturants de l'acétylcholine (effet neurotrope) et du chlorure de baryum (effet musculotrope) est~recherché sur le duodénum de rat et l'action vis-à-vis de la contraction histaminique sur iléon de cobaye. On détermine les concentrations des produits qui diminuent de 50 % les effets des contractu- rants. Les résultats obtenus sont donnés au Tableau Il. TABLEAU II Concentrations inhibitrices 50 % vis-à-vis Acétylcholine BaCl2 Histamine LJ 2162 2,5.10-7 à 5.10-6 10-7 à 5.10-7 5.10-7 à 5.10-6 LJ 2080 5,10-7 5.10-7 Atropine 10-9 à 5.10-9 Papavérine 5.10-6 Prométhazine 10-8 Si l'action spasmolytique neurotrope est très inférieure à celle de l'atropine, par contre l'activité spasmolytique musculs- trope des dérivés de l'invention est environ 10 fois plus importante que celle de la papavérine. 2 - Activité antitussive L'action antitussive du LJ 2162 a été étudiée chez le cobaye selon la technique de Sieckmann par comparaison avec la codéine (Notions techniques de Pharmacologie générale par Michel plot, page 75, Masson édit. 1972). Les résultats obtenus. après traitement par voie orale et par voie sous-cutanée sont donnés aux Tableaux III et IV ci-après TABLEAU III Voie orale Nombre de toux t/MP (1) % de t/T % (2) Avant Après protection Témoins 0,70 eau distillée 9 # 1 8 # 1 NS 14 # 8 Codéine 5,31 4,49 70 mg/kg 11 # 1 4 # 1 p#0,001 63 # 7 p#0,001 (1/10 DL50 orale) LJ 2162 4,1 2,43 55 mg/kg 13 # 1 7 # 1 p#0,001 43 # 8 p#0,005 (1/10 DL50 orale) TABLEAU IV Voie sous- Nombre de toux t/MP @@1 % de t/T cutanée Avant Après protection Témoins 14 + 1 13 + 1 0,70 12 + 6 14 # @ @@ # @ @@ # @ Soluté NaCl 9%. NS Codéine 5,82 7,81 50 mg/kg 15 # 2 2 # 1 p#0,001 84 # 7 p#0,001 (1/10 DL50 S.C.) LJ 2162 4,96 4,90 10 mg/kg 11 # 1 4 # 1 p#0,001 61 # 8 p#0,001 (1/20 DL50 S.C.) LJ 2162 5,67 5,70 20 mg/kg 12 # 1 4 # 1 p#0,001 69 # 8 p#0,001 (1/10 DL50 S.C.) (1) t/MP : valeur du t et signification par rapport à la mesure préliminaire. (2) t/T% : comparaison effectuée sur les pourcentages = valeur du t et signification par rapport au % des témoins. L'activité antitussive du LJ 2162 est donc très nette, bien qu'inférieure à celle de la codéine. Cependant, contrairement à la codéine, le LJ 2162 n'a pas d'action dépressive respiratoire. Le LJ 2162 possède donc deux domaines d'application thérapeutique en raison de ses activités antitussive et spasmolytique, alors que le LJ 2O80 est essentiellement antispasmodique. L'activité thérapeutique sur latex du LJ2162 se manifeste dans les toux d'irritation, les toux spasmodiques, toux productives et improductives, toux des trachéites, rhino-pharyngites, des bronchopneumopathies aigues ou chroniques, toux allergiques, toux i--eaction- nelles d'origine pleurale ou néoplasique. Cette action antitussive est d'autant plus intéressante qu'elle ne s'accompagne pas d'effet dépresseur respiratoire et qu'elle respecte l'expectoration. Le délai d'action est rapide et la durée assez longue. La tolérance est excellente du point de vue clinique et du point de vue biologique. Il n'é a pas de contre-indication de prescription, le LJ 2162 peut être donné aux insuffisants respiratoires et aux bronchitiques chroniques. L'action antispasmodique est commune au LJ 2080 et au LJ 2162 qui agissent en tant qu'antispasmodiques musculotropes. Leur action s'avère utile dans le traitement d'états spasmodîcues de diverses origines: spasmes digestifs en particulier coliques biliaires,états spasmodiques des voies urinaires. La tolérance est excellente. La dose thérapeutique moyenne par voie orale du LJ 2162 est de 150 à 300 mg par jour, soit 3 à 6 mg par kg de poids, celle du LJ 2080 est moitié moindre, soit 75 à 150 mg par jour (1,5 à 7 mg par kg). Les produits de l'invention peuvent être administrés sous des formes pharmaceutiques variées destinées aux voies orale, rectaie, parentérale, notamment sous forme de doses unitaires contenant chacune de 10 à 150 mg de principe actif, associé aux véhicules pharmaceutiques usuels. Des exemples de compositions pharmaceutiques sont donnés cidessous: Gélules LJ 2162 50 mg Silice colloïdale 5 mg Lactose 25 mg Talc 10 mg Comprimés LJ 2080 25 mg Silice colloïdale 10 ?flg Lactose 25 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg Les produits de l'invention peuvent naturellement être associés selon les indications thérapeutiques choisies, soit avec des antihistaminiques, antiseptiques, antipyrétiques (action antitussive), ou encore avec d'autres spasmolytiques, des analgésiques, etc. (action antispasmodique). Un exemple d'association est donné ci-dessous LJ 2162 100 mg Paracétamol 400 mg Myrténol 0,10 ml Slycérides semi-synthétiques q.s.p. un suppositoire adulte. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de formule dans laquelle R est un reste de carène, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes ae carbone ou bien représentent ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétéro- cycle à 5 ou 6 chaînons pouvant porter un autre hetéro-atome, et n est un nombre entier de 1 à 4; leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. 2 2 - Dérivés suivant la revendication 1 dans lesquels n = 2. 3 - Êl - (N-diéthylamino)-2-(2-carèn-4-yl-méthoxy)]-éthane de formule et son chlorhydrate. 4 - [1-(n-diéthylamino)-2-(3-carèn-2-yl-méthoxy)]-éthane de formule son chlorhydrate et son maléate. 5 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1 comprenant la réaction d'un carène avec du formaldéhyde pour former un carényl-méthanol, caractérisé en ce qu'on transforme le carénylméthanol en un alcoolate de métal alcalin correspondant; on condense l'alcoolate obtenu avec un halogénure d'amine de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les significations précitées et Hal représente un halogène, et éventuellement, on transforme l'amine éther de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide ou en un dérivé d'ammonium quaternaire. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu on effectue la transformation en alcoolate de métal alcalin par action du métal alcalin, notamment le sodium, sur le carényl-méthanol en milieu d'hydrocarbure aromatique. 7 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation de l'alcoolate en ajoutant lthalogénure d'amine, de préférence le chlorure, à la solution de l'alcooîate résultant du stade précédent. 8 - Médicament ayant notamment une activité spasmolytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition avec un acide ou dérivé d'ammonium quaternaire theérapeutiquement administrable de celui-ci. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.