FR 2372826 A1 19780630 FR 7636169 A 19761201 La présente invention concerne de nouveaux sels de pyridinium carbaldoximes,plus précisément les sels doubles d'imidazolium-alcoyl-l pyridinium carbaldoxime, leur procédé de préparation et les médicaments qui en contiennent, lesdits médicaments étant notamment actifs dans la lutte contre les intoxications humaines ou animales provoquées par les pesticides phosphorés. L'invention concerne donc les sels doubles d'imidazolium-alcoyl-l pyridinium carbaldoxime ayant la formule générale dans laquelle - le groupement carbaldoxime (de forme syn ou anti) peut être situé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pyridinique ; - le radical R est choisi parmi les radicaux de formule (alkyl)- dans p laquelle -alkyl- représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et m est égal a 3, 4, 5 ou 6, et les radicaux de formule SCH2-O-CH2t dans laquelle n est égal à I ou 2 - R1 est un radical choisi parmi les radicaux alkyle ayant de la 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les radicaux hydroxyalkyle, carboxyalkyle, carbonitrile et carbaldoxime - R2, R3 et R4 sont des radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ayant de 1 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les radicaux hydroxyalkyle, carboxyalkyle, carbonitrile et carbaldoxime - X- et Y- étant des anions identiques ou différents sont des halogènes ou des anions tels que ceux des acides phosphorique, sulfurique, méthanesulfonique, succinique, maléique, tartrique et phtalique. Le procédé pour préparer les produits de formule (I) consiste a faire réagir, au sein d'un solvant convenable, une pyridine-carbaldoxime avec un halogénoalkyl-l imidazole suivant la réaction Dans le produit réactif (II), les radicaux R1, R2, R3, R4, (R) et X ont la signification donnée ci-dessus et le radical Y est un atome d'halogène. Cette réaction de quaternisation s'effectue par chauffage prolongé des réactifs indiqués à une température ne dépassant pas 600C. En règle générale, les sels formés, représentes par la formule générale I, cristallisent au sein du milieu réactionnel soit au fur et à mesure de leur formation, soit après refroidissement. Ils sont isolés par filtration, lavés avec une portion de solvant ayant servi à la réaction. Ces produits peuvent autre purifiés par recristallisation dans l'éthanol, l'isopropanol ou bien un mélange de ces deux alcools. Lorsque le produit de réaction a été obtenu, il peut éventuellement être soumis à un échange d'anionsde façon à réaliser la substitution de Y et X par d'autres anions, tels que définis ci-dessus. Les pyridine-carbaldoximes utilisées pour cette préparation sont des produits que l'on peut se procurer dans le commerce. Les sels drhalogénoalcoylimidazoles, représentés par la formule générale II, sont accessibles de la façon suivante : un excès (4 fois la quantité théorique) de dihalogénoalcane ou de dihalogénoéther est mis en réaction avec l'imidazole convenablement substitué au sein de solvants, tels l'acétonitrile, l'acétone ou l'acétate d'éthyle. Il convient d'effectuer cette réaction à 00C pour les imidazoles les plus réactifs et à la température ambiante (20-25 C) pour les autres. La transformation peut être suivie par chromatographie sur couche mince de gel de silice ou de cellulose (solvant d'élution : méthanol-eau-acîde acétique 95-4-1) ; elle est totale après une à plusieurs semaines dans les conditions de température indiquées ci-dessus. On isole généralement une partie cristalline insoluble qui se révèle entre, après analyse, le sel de bis-imidazolium symétrique répondant à la formule générale III, ou parfois d'un mélange des composés Il et III Les composés recherchés II restent en solution dans le filtrat ; ils sont isolés à l'état d'huile épaisse ou de cristaux à bas point de fusion après évaporation des solvants et de l'excès de dthalogéno- alcane engagés dans la réaction.Ils sont utilisés tels quels pour la réaction ultérieure avec les pyridine-carbaldoximes. I1 convient cependant de préciser que l'élimination totale du dihalogénoalcane est indispensable pour éviter la formation ultérieure de dérivés bis-pyridinium-carbaldoximes on y parvient en évaporant sous une faible pression (10 2 à 10 3 mmHg) ou, mieux, par passage dans un appareil à évaporation moléculaire ( 60-800C sous 10 mmRg). Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation selon l'invention et fournissent la caractéristique d'un certain nombre de produits nouveaux selon l'invention. EXEMPLE 1 Bromure de (bromo-l propyl-3)-3 méthyl-l imidazolium 8,2 g (0,1 mole) de méthyl-l imidazole en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile anhydre sont ajoutés lentement à une solution refroidie à OOC de 80 g de dibromo-1,3 propane dans 100 cm3 d'acétonitrile anhydre. L'addition terminée, on maintient le mélange réactionnel 11 jours dans le compartiment à +50C du réfrigérateur, puis on essore les cristaux incolores qui se sont formés. On recueille 4,5 g d'un solide hygroscopique, fondant à 159-161"C, et dont la composition centésimale ainsi que l'analyse en résonance magnétique nucléaire correspondent au dibromure de bis-(méthyl-l imidazolium-3)-1,3 propane. Le filtrat est concentré, ltexcès de dibromo-1,3 propane est éliminé par évaporation à 800C et sous une pression de quelques millimètres de mercure. L'huile jaune résiduelle est triturée et lavée a l'éther de pétrole jusqu'à cristallisation. On recueille 18,3 g (64 r/O) de cristaux incolores ou jaune clair fondant b 83-85"C. EXEMPLE 2 Bromure de (bromo-l butyl-4)-3l'éthyl-l imidazolc 9,6 g (0,1 mole) del'éthyl-l imidazole en solution dans 3 50 cm d'acétone séchée sont ajoutés lentement à une solution refroidie à OOC de 86 g (0,4 mole) de dibromo-1,4 butane dans 100 cm d acétone séchée. On maintient ce mélange réactionnel pendant huit jours à +5 C, puis 3 jours à la température ambiante. On sépare par décantation le précipité gommeux, qui s' est réuni au fond de la fiole, du filtrat qui est traité comme à l'exemple précédent. L'huile résiduelle contient encore du dibromo-1,4 butane (10 à 20 %) que l'on élimine au moyen d'un appareil à évaporation moléculaire à 750C sous une pression de 10-3 mmHg. On recueille après ce traitement 21,1 g (67,6 t/o) d'une huile présentant l'aspect d'un miel. EXEMPLE 3 Dibromure de (méthyl-1 imidazolium)-l (carbaldoxime-4 pyridinium)-3 propane Les 18,3 g du composé obtenu à exemple 1 sont mis en solution dans 170 cm3 d'acétonitrile anhydre ; on y ajoute 7,8 g de pyridinecarbaldoxime-4, puis on chauffe à 600C pendant 24 h. Le produit cherché cristallise au cours de la réaction. Après refroidissement, les cristaux sont essorés et lavés à l'acétonitrile, puis à l'éther. On recueille 15,-3 g (65 %) de produit pur, fondant à 175-1800C, se présentant sous l'aspect d'une poudre incolore ou légèrement jaune. EXEMPLE 4 Dibromure de (6thyl-l irnidazolium-3)-l (carbaldoxime-4 pyridinium)-4 21,1 g du bromure obtenu à l'exemple 2 sont mis en solution dans 170 cm3 d'acétonitrile anhydre. On y ajoute 8,2 g de pyridine-carbaldoxime-4 et l'on chauffe à -600C pendant 40 h. I1 se forme une huile qui décante du milieu réactionnel ; après élimination du liquide surnageant, cette huile est cristallisée par trituration dans l'acétate d'éthyle anhydre. On recueille 23,8 g (81 %) d'un produit jaune fondant entre 140 et 1500C. Ce produit est dissous dans 200 cm3 d'alcool isopropylique à reflux ; après refroidissement, on recueille 21,4 g d'un produit pur (F. 152-1540C). Selon une technique identique, on a préparé les nouveaux composés dont la liste suit - dibromure de (carbaldoxime-2 pyridinium)-l (diméthyl-1,2 imidazolium)-3 propane ; F. 240-2450C. -dibromure de (carbaldoxime-3 pyridinium)-l (diméthyl-1,9 imidazolium)-3 propane ; F. 178-1800C. dibromure de (carbalxodime-3 pyridinium)-l (diméthyl-1,2 imidazolium)-4 butane ; F. 188-1910C. - dibromure de (carbaldoxime-3 pyridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 172-1740C. - dibromure -de (carbaldoxime-3 pyridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-4 butane ; F. 181-183 C. - dibromure-de (carbaldoxime-4 pyridinium)-1 (éthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 175-1800C. dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-4 butane ; F. 152-1540C. - dibromure de (carbaldoxime-4pyridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-5 pentane ; F. 167-1680C. - dibrorure de (carbaldoxime- 4pyridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-6 hexane F. 170-172 C. - dibromure- de (carbaldoxime-4pvridinium)-l (éthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 186-1880C. --dibromure - de (carbaldoxime-4pyridinium)-l pyridinium)-1 (éthyl-l imidazolium)-4 butane ; F. 150-152 C. --dibromure- de (carbaldoxime-4 pyridinium)-1 (n-propyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 220-2220C. -dibromure- de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (n-propyl-l imidazolium)-4 butane ; F. 108-110 C. - dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (i-propyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 226-227 C. dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (n-butyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 175-1780C. - dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (n-heptyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 155-158 C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (ss-hydroxyéthyl-1 imidazolium)-3 propane ; F. 136-1380C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinum)-l (&gamma;-hydroxypropyl-1 imidazolium)-3 propane ; F. 180-1820C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (ss-cyanoéthyl-1 imidazolium)-3 propane ; F. 166-1680C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (diméthyl-1,2 imidazolium)-3 propane ; F. 178-1800C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (diméthyl-1,2 imidazolium)-4 butane ; F. l62-l640C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (hydroxyméthyl-5 méthyl-l imîdazolium)-3 propane ; F. 175-1760C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (hydroxyméthyl-2 méthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 186-1880C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (hydroxyméthyl-2 méthyl-l imidazolium)-4 butane ; F. 185-186"C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (carbométhoxy-5 méthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 179-180 C - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (carbaldoxime-5 méthyl-l imidazolium)-3 propane ; F. 247-2490C. - Dibromure de (carbaldoxime-4 pyridinium)-l (allyl-l imidazolium)-3 propane F. 194-1960C. Les produits de formule I, qui sont des sels cristallisables solubles dans l'eau, exercent un effet thérapeutique et/ou prophylactique efficace dans le traitement des intoxications humaines ou animales par des dérivés phosphorés utilisés, par exemple, comme pesticides. Parmi ces dérivés phosphorés, on peut citer par exemple ceux connus sous les noms de déméton, parathion, malathion, etc. On avait déjà proposé d'utiliser des dérivés voisins de ceux de la présente invention pour de tels traitements; ces dérivés voisins et certaines de leurs propriétés thérapeutiques sont par exemple décrits dans les publications suivantes - T. KARLSSON, K.E. STENSIO, K. WAHLBERG ; Acta Chem. Scand. (1973), 27, (6), 2244. - P. FRANCHETTI, M. GRIFANTINI, S. MARTELLI, M.L. STEIN ; Farmaco Ed. Sci. (1974), 29, (4), 309-316. - B. WILSON et F. SONDHEIMER Arch. Biochem. Biophys. (1957), 69 468. - POZOMIECK, HACKLEY, STEINBERG Journ. of Org. Chem. (1958), 23, 714. - brevet français de médicament N" 1.800 M. Mais les produits selon l'invention, présentant une structure différente de ces produits connus, ont des propriétés supérieures et notamment une toxicité moindre. La différence de structure des produits de l'invention par rapport aux produits connus provint - de ce que les produits de l'invention comportent deux azotes (des hétérocycles) qui sont des ammoniums appartenant d deux hétérocycles différents. - de ce que les liaisons entre les cycles s'effectuent par une chaine alkyle reliant ces deux azotes quaternaires - de ce que le radical R1 porté par azote du cycle imidazolium n'est pas un atome d'hydrogène, Les produits selon l'invention sont nettement moins toxiques que les produits antérieurs connus ; on compare ci-dessous, comme exemple les DL déterminées par voiei intraperitonéale sur rat mâle de deux produits antérieurs. le triméthylène-bis-(carbaldoxime-4 pyridinium)l,3 (ou TMB4) et le sel de méthyl-l carbaldoxime-2 pyridinium (P2S) et d'un produit selon l'invention (celui de l'exemple 3) TMB4 DL50 110 mg/kg P2S DL50 200 mg/kg Produit de DL50 supdrieure à 350 mg/kg l'exemple 3 50 supérieure à 350 mg/kg Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou par injection intramusculaire à des doses égalesou supérieures à celles utilisées avec les produits voisins de l'art antérieur. De plus, comme les produits voisins de l'art antérieur, les produits selon l'invention peuvent être associés, dans des médicaments, avec un anticholinergique (tel que l'atropine par exemple) et un agent tranquillisant et relaxant musculaire (tel que le diazépam par exemple). REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels doubles d'imidazolium-pyridinium carbaldoxime caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle - le groupement carbaldoxime (de forme syn ou anti) peut être situé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pyridinique - le radical Rp. est choisi parmi les radicaux de formule -(alkyl)-m dans laquelle -alkyl- représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et m est égal à 3, 4, 5 ou 6, et les radicaux de formule -CCH2-O-CK f- dans laquelle n est égal a 1 ou 2 ;; - R1 est un radical choisi parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les radicaux hydroxyalkyle, carboxyalkyle, carbonitrile et carbaldoxime - R2, R3 et R sont des radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les radicaux hydroxyalkyle, carboxyalkyle, carbonitrile et carbaldoxime - X et Y étant des anions identiques ou différents sont des halogènes ou des anions tels que ceux des acides phosphorique, sulfurique, méthane sulfonique, succinique, maléique, tartrique et phtalique. 2. Procédé de préparation des sels doubles de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir a chaud dans un solvant convenable un pyridine-carbaldoxime avec un halogénoalkyl-l imidazole de formule dans laquelle (R) R1) R2, R3, R et X ont la signification donnée dans la revendication 1 et Y est un atome d'halogène. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le produit obtenu selon ce procédé est soumis a une réaction d'échange anionique connue, portant sur les anions X Y dudit produit. 4. Médicaments nouveaux utilisables dans la lutte contre les intoxications par les dérivés phosphorés utilisés comme pesticides, caractérisés en ce qu'ils renferment un produit nouveau selon la revendication 1.