FR 2362132 A1 19780317 FR 7725370 A 19770819 q La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 4-phényl-2(IH)-quinazolinonés substituées en position 1 et comportant en outre au moins a) un groupe -CH2OH ou -COOH fixé sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et/ou brun reste acyloxy dlun acide carboxylique susceptible d'être hydrolysé par du sang en un groupe hydroxy, ledit reste acyloxy se trouvant sur le groupe phényle situé en position 4 de la quinazolinone. Dans un but de simplification, les 4-phényl-2(lH)- quinazolinones de l'invention spécifiées ci-dessus seront désignées composés I au cours de la présente description. Par composé comportant un reste susceptible d'être hydrolysé par du sang", on entend un composé dont au moins 50% des moles sont hydrolyséesen dérivé hydroxylé correspondant lorsqu'on le traite pendant 12 heures 370 avec du sang de rat fraîchement prélevé, à une concentration de 2,5 mg de composé pour 100 ml de sang. Pour déterminer le pourcentage de composé hydrolysé, on peut procéder selon les techniques usuelles, en particulier par chromatographie, par exemple par chromatographie en couches minces. Le cas échéant, pour faciliter les analyses, on peut utiliser une quinazolinone dont l'atome de carbone situé en position 2 est marqué radioactivement t14C). Comme restes acyloxy d'un acide carboxylique, susceptible d'être hydrolysé par le sang, on peut citer les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 20 atomes de carbone, en particulier de 2 à 6 atomes de carbone tels que le groupe acétoxy, propionyloxy ou hexanoyloxy, les groupes halogénoalcanoyloxy contenant de 2 à 5 atomes de carbone, en particulier les groupes chloroalcanoyloxy ou bromoalcanoyloxy, notamment les groupes chloroalcanoyloxy tels que le groupe chloroacétoxy, les groupes arylalcanoyloxy dont le reste alcanoyle contient de 2 a 5 atomes de carbone, en particulier les groupes phénylalcanoyloxy tels que le groupe phényl acétoxy ou p-phenylpropionylqxy, les groupes arylalcénoyloxy dont le reste alcénoyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes phénylalcénoyîoxy tels que le groupe cinnamoyloxy, les groupes aroyloxy, tels que le groupe benzoyloxy, éventuellement substitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe toluoyloxy, les groupes aminoalcanoyloxy dont le reste alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone tels que le groupe aminoacétoxy ou morpholinoacétoxy, et les groupes alkylcarbamoyloxy contenant de 2 à 5 atomes de carbone tels que le groupe méthylcarbamoyloxy. Le reste acyloxy susceptible d'être hydrolysé par le sang, est avantageusement situé en position méta ou para du groupe phényle, de préférence en position méta. Outre'les substituants spécifiés sous a) et b), les quinazolinones de l'invention peuvent encore porter d'autres substituants. Ainsi, lorsque le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone porte un groupe -CH2OH ou -COOH, il peut être substitué par ailleurs, par exemple par le fluor, le chlore ou le brome.Lorsque le cycle benzénique condensé ne comporte pas de reste -CH20H ou -CoeH, il peut être néanmoins mono ou disubstitué par exemple par des substituants choisis parmi ies atomes de fluor, de chlore ou de brome et les groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ce cycle benzénique condensé peut également être monosubstitué par exemple par un groupe nitro et comporter éventuellement par ailleurs un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque le groupe phényle situé en position 4 du squelette de la quinazolinone porte un groupe acyloxy hydrolysable par le sang,-il peut également comporter d'autres substituants, par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.Lorsque le groupe phényle situé en position 4 est exempt de reste acyloxy, il peut néanmoins etre monosubstitué par un groupe hydroxy, par exemple en position méta ou para, ou par un groupe trifluorométhyle et comporter éventuellement encore d'autres substituants, par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ce groupe phényle peut également être mono ou disubstitué par des substituants choisis par exemple parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le substituant situé en position 1 des quinazolinones de l'invention peut être par exemple un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle ramifie, plus particulièrement le groupe isopropyle, un groupe cycloalkylméthyle ou cycloalkyléthyle,dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe cyclopropylméthyle, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un groupe polyfluoroalkyle, par exemple un groupe trifluoroéthyle. Le substituant préféré situé en position 1 est le groupe isopropyle. Les composés I de l'invention comportant un groupe -CH20H ou -COOH sur le cycle benzénique condensé et éventuel- lement un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4 peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels, notamment sous forme de sels de métaux alcalins, par exemple sous forme de sels de sodium. Ces sels font également partie de la présente invention. Parmi les composés I, les composés préférés sont ceux répondant à la formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, X represente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou trifluorométhyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome--d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. Les composés de formule Ia préférés sont ceux dans lesquels R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl-éthyle dont le reste cycloalkyle contient de- 3 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe isopropyle; R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, de préférence un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy, éthoxy, hydroxy ou trifluorométhyle; et Y signifie un atome d'hydrogène,de fluor ou de chlore. Dans les-composes de formule Ia, le groupe carboxy est de préférence situé en position 7. Comme autres composés I préférés, on peut citer les composés répondant à la formule Ib dans laquelle R1, R3, X et Y ont les significations déjà données, et les sels que forment ces composés, en particulier les composés de formule Ib dans lesquels:: R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe isopropyle; R signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, de 3 préférence un atome d'hydrogène; X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un atome d'hydrogène ou de fluor, en particulier un atome d'hydro gène ou un atome de fluor situé en position para; Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome d'hydrogène; et le groupe -CH2QH est situé de préférence en position 7. Comme autres composés I préférés, on peut encore citer les composés répondant à la formule Ic (formule Ic voir pages suivante) dans laquelle R1 et Y ont les significations déjà données, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe -CH2OH , -COOH ou nitro ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de-carbone, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou, lorsque R2 est différent de -CH20H ou -COOH, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente le reste acyloxy d'un acide carboxylique susceptible d'être hydrolysé par du sang en un groupe hydroxy, et les sels que forment ces composés lorsque R2 signifie un reste -CH20H ou -CoeH. Les composés de formule Ic préférés sont ceux dans lesquels R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle ramifié, de préférence un groupe isopropyle; R2 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro ou carboxy, en particulier un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle situé en position 7; R3 a l'une des significations déjà indiquées, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, de préférence atome d'hydrogène; Y représente un atome d'hydrogène; et R4 a l'une des significations déjà données. Le symbole R4 représente de préférence un groupe alcoxy tel que déjà spécifié, en particulier un groupe alcanoyl- oxy contenant de 2 à 20 atomes de carbone, plus particulièrement un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le substituant R4 est de préférence situé en position méta ou para. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés I de l'invention on procède de la manière suivante : a) pour préparer les 4-phenyl-2(lH)-quinazolinones substituées en position 1 et comportant en outre au moins un reste -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, i) on oxyde dérivé correspondant substitué par un groupe méthyle, ou ii) on hydrolyse, en présence d'air, un composé correspondant substitué par un reste -CH-Br2. L'oxydation i) est avantageusement effectuée en milieu aqueux et à une température comprise entre 20 et 1500, en particulier entre 60 et 1200. Comme agents d'oxydation appropriés, on peut utiliser le permanganate de potassium ou le bioxyde de manganese, de préférence le permanganate de potassium. On opère avantageusement en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de sodium. L'hydrolyse ii) du dérivé de la quinazolinone. substitué par un reste -CH-Br2 est avantageusement effectuée à une température comprise entre 40 et 1500, de préférence entre 60 et 1200 et sous des conditions basiques, en milieu aqueux. Comme base appropriée, on peut utiliser le carbonate de sodium ; il est avantageux d'employer un co-solvant inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol tel que le méthanol. ) Pour préparer l-es 4-phényl-2 (1H)-quinazolinones substituées en position 1 et comportant en outre au moins un reste -CH2 OH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, on hydrolyse un composé corréspondant. substitué par un reste -CH2-Br. L'hydrolyse est effectuée de préférence en milieu aqueux basique, par exemple à un pH compris entre 8 et 11, avantageusement à une température comprise entre 40 et 1200, de préférence à la températurede reflux. Pour rendre le milieu alcalin, il convient d'utiliser un sel de metal alcalin hydrosoluble d'un acide faible, par exemple l'acétate ou le carbonate de sodium. I1 est avantageux que le milieu réactionnel contienne jusqu'à environ 67% en volume, de préférence de 10 à 50% en volume d'un co-solvant inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol tel que le méthanol. L'hydrolyse peut également être effectuée sous des conditions pratiquement anhydres,par exemple en présence d'oxyde d'argent humide. Lorsqu'on désire obtenir un composé I dont le groupe phényle situé en position 4 comporte un groupe hydroxy et qu'on procède comme specifié sous a > sous des conditions basiques ou sous b), il convient de mettre en jeu unproduit de départ dans lequel le groupe hydroxy est sous forme protégée, par exemple sous forme d'un groupe alcanoyloxy dont le reste alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone tel que le groupe acétoxy; ce groupe protecteur est éliminé simultanément au cours de l'hydrolyse. De ce fait, pour preparer les composés I comportant un groupe acyloxy hydrolysable par le sang, il est préférable de ne pas utiliser en dernière étape le procédé spécifié sous a), (sous des conditions basiques) ou sous b), mais de procéder comme décrit ci-après sous c). c) Pour préparer les 4-phenyl-2(lH)-quinazolinones substituées en position 1 et comportant en outre,sur le groupe phényle se trouvant en position 4, au moins un reste acyloxy d'un acide carboxylique, ledit reste acyloxy étant hydrolysable en présence de sang en un groupe hydroxy, on acyle un composé correspondant substitué par un groupe hydroxy. La réaction est effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour acyler des phénols; on emploie par exemple un anhydride ou un halogénure d'acide approprié, en particulier un chlorure ou un bromure d'acide. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, on peut mettre en jeu un excès de cet anhydride comme milieu réactionnel et on effectue avantageusement la réaction à une température comprise entre 60 et 180de préférence entre 80 et 1200. Lorsqu'on opère à une température inférieure, par exemple à une température comprise entre O et 500, en particulier entre 15 et 400, on utilise avantageusement un agent de déshydratation tel que l'acide sulfurique concentré. On peut également opérer en présence d'un tampon, par exemple un carboxylate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium.Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, on effectue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux, en présence d'une base hydrosoluble, par exemple une base organique ou minérale telle que la pyridine, ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium. On emploie de préférence un excès d'halogénure d'acide. La température de la réaction. est avantageusement comprise entre O et 600, de préférence entre 15 et 400. Lorsqu'on met en jeu un produit de départ comportant par ailleurs un groupe -CH2OH sur le cycle benzénique, condense de la quinazolinone, on obtient un mélange de produits d'acylation; à partir de ce mélange1 on peut isoler selon les methodes habituelles le produit désiré dont seul le groupe hydroxy situé sur le groupe phényle est acylé. On peut également protéger le - reste -CH2OH avant d'effectuer l'acyîa- tion par exemple en le transformant en un groupe tétrahydro pyrannyloxyméthyle. Le groupe protecteur peut ensuite être éliminé selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse en milieu légèrement acide après l'acylation. d) Pour préparer les 4-phényl-2(lH)-quinazolinones substituées en position 1 et comportant en outre au moins un reste -CH2OH ou -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et un groupe hydroxy sur le groupe 'phényle situé en position 4, on hydrolyse en milieu acide un dérivé correspondant portant, sur le groupe phényle situé en position 4, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. La réaction est effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser des alcoxybenzènes en phénols correspondants, par exemple par traitement avec de l'acide bromhydrique aqueux dans l'acide acétique. Les composés I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifies selon les méthodes habituelles. Par ailleurs, un composé I peut être transformé, selon des méthodes connues, en un autre composé I. Ainsi, les composés I comportant un reste halogénoalcanoyloxy, par exemple un groupe chloroalcanoyloxy, sur le groupe phényle situé en position 4 du squelette de la quinazolinone, peuvent être transformés en composés aminoalcanoyloxy correspondants par réaction avec une amine appropriée. A titre d'exemple, un composé r comportant un reste chloroacétoxy sur le groupe 4-phényle peut être transformé en dérivé' morpholinoacétoxy par réaction'avec la morpholine. Le cas échéant, les composés I comportant un reste -CH20H ou -COOH sur le cycle benzénique condensé et eventuel- lement un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4, peuvent être transformés en sels selon des methodes connues; à partir des sels, on peut libérer lesdits composés I. Les produits de départ spécifiés sous ai), c'est-à-dire les 4-phényl-2 (lH)-quinazolinones substituées par un groupe methyle et comportant, sur le groupe phényle situé en position 4, un reste acyloxy hydrolysable par le sang, sont Également des composés I selon l'invention. Ces composés peuvent être préparés selon le procédé indique sous c) Les autres dérives substitués par un groupe méthyle, utilises pour préparer les quinazolinones I, sont connus (brevet américain 3 723 432), ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les quinazolinones comportant un reste -CHBr2 ou -CH2Br, utilisées comme produits de départ sous aii) ou sous b), peuvent être obtenues par dibromuration ou monobromuration selon des méthodes connues, des composés correspondants substitués par un groupe méthyle (mentionnés ci dèssus); on opère par exemple à une température comprise entre 40 et 1500, de préférence entre 50 et 1000, avantageusement en présence de lumière infra-rouge. Comme agent de bromuration, on utilise de préférence le N-bromosuccinimide et on effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le tétrachlorure de carbone.Lorsqu'on désire obtenir un produit final comportant un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4, on utilise de préférence un produit de départ dans lequel le groupe hydroxy se trouve sous forme protégée, par exemple sous forme d'un groupe alcanoyloxy dont le reste alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone. Le groupe protecteur ntest pas éliminé au cours de la bromuration mais lors de 11hydrolyse basique subséquente. Les 4-hydroxyphényl-quinazolinones, utilisées comme produits de départ sous c) sont soit des composés I selon l'invention (par exemple lorsque le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone est substitué par un reste -CH2OH ou -COOH), soit des composés appartenant à une classe connue, par exemple comme indiqué dans le brevet américain 3 723 432. Toutefois, parmi ces composés, certains n'ont jamais été décrits; ils font également partie de la présente invention ainsi que leur procédé de préparation. L'invention comprend également les composés répondant à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle, et x l'un des symboles X et Y signifie un groupe hydroxy et l'autre x x représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. Les composés de formule II préférés sont ceux dans lesquels l'un des symboles X et Y signifie un groupe x x hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène. Pour préparer les composés de formule II, on hydrolyse en milieu acide des composés de formule III dans laquelle R a la signification déjà donnée, et x l'un des symboles V et U signifie un groupe alcoxy contenant x x de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. On effectue l'hydrolyse acide des composés de formule III en procédant comme décrit sous d). Les composés de formule II ainsi obtenus sont ensuite isolés et purifi8s -selon les methodes habituelles. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les produits de départ utilisés sous d), c'està-dire les 4-alcoxyphényl-quinazolinones comportant un reste -CH2OH ou -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, sont des composés I selon l'invention et peuvent être préparés selon les procédés spécifiés sous a) ou sous b). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Acide l-isopropyl-4-tm-mdthoxyphenyl)-2-oxo-(lH)-quinazoline- 7-carboxylique On chauffe au reflux un mélange composé de 11,25 g de 1-isopropyl-7-méthyl-4- (m-méthoxyphényl) -2 (1H) -quinazolinone, de 5,25 g de carbonate de sodium et de 750 ml d'eau tout en y ajoutant 7,5 g de permanganate de potassium toutes les 30 minutes jusqu'à addition d'un total de 52,5 g de permanganate de potassium. Après avoir chauffé le tout au reflux pendant encore 45 minutes, on refroidit le mélange réactionnel, on l'acidifie en ajoutant lentement 263 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on le traite avec du sulfite de sodium jusqu'à ce que le bioxyde de manganèse soit éliminé.On refroidit ensuite le mélange ainsi obtenu, on le filtre, on lave avec de l'eau le résidu de filtration, on le sèche sous pression réduite à 400 et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial chaud, ce qui donne le composé du titre. Exemple 2 Acide 1-isopropyl-4-phenyl-2-oxo-(1H)-quinazoline-7-carboxylique a) 7-dibromomethyl-l-isopropyl-4-hényl-2(1H)-guinazolinone Dans un ballon enveloppé d'une feuille d'aluminium, on chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange composé de 12 g de 7-méthyl-1-isopropyl-4-phényl-2(1H)-quinazolinone, de 14 g de N-bromosuccinimide et de 300 ml de tétrachlorure de carbone tout en irradiant le contenu du ballon avec une lampe I.R. de 250 watts. On refroidit ensuite le mélange par un bain de glace et on extrait avec 100 ml de tétrachlorure de carbone. On réunit les phases de tétrachlorure de carbone puis on les évapore à siccité, ce qui donne la 7-dibromométhyl-l-isopropyl 4-phényl-2 (lH)-quinazolinone brute. b) Acide 1-isopropyl-4-phényl-2-oxo-(1H)-quinazoline-7- carboxylique On chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange composé de 23,5 g de la 7-dibromomethyl-1-isopropyl-4-phenyl- 2(1H)-quinazolinone brute obtenue sous a), de 300 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et de 300 ml de méthanol. On refroidit ensuite ce mélange, on y ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium puis on extrait à 3 reprises avec, à chaque fois, 400 ml d'un mélange à parts égales de chloroforme et de n-butanol. On acidifie la phase aqueuse à pH 1,0 au moyen d'acide chlorhydrique et on la laisse reposer pendant une heure à 00. On filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche sous pression réduite à 500 puis on le recristallise dans de l'acide acétique glacial.On obtient ainsi l'acide l-isopropyl 4-phényl-2-oxo- (lH)-quinazoline-7-carboxylique; il fond audessus de 3100. Exemple 3 En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2 et en utilisant les produits de départ appropriés, en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: - l'acide 1-isopropyl-4-phényl-2-oxo-(lH)-quinazoline-7- carboxylique, - l'acide 6-chloro-1-isopropyl-4-phenyl-2-oxo-(lH)-quinazOline- 7-carboxylique, - l'acide l-isopropyl-4- (p-f luorophényl) -2-oxo- (1H) -quinazoline- 7-carboxylique, - l'acide l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-(lH)- quinazoline-7-carboxylique, - l'acide l-isopropyl-4- (p-trifluorométhylphényl) -2-oxo- (1H) - quinazoline-6-carboxylique, - l'acide l-cyclopropylméthyl-4-phényl-2-oxo- (1H) -quinazoline- 7-carboxylique, et - l'acide l-cyclohexylméthyl-4-phényl-2-oxo- (1H) -quinazoline- 7-carboxylique. Exemple 4 7-hydroxymethyl-4-(m-hydroxyphenyl)-1-isopropyl-2(1X)- quinazolinone a), 4-(m-acetoxyEhenyl)-7-bromomethyl-1-isopropyl-2(1H)- quinazolinone guinazolinone Dans un ballon de 1 litre b fond plat, on irradie pendant 15 mi- nutes avec de lalutre infrarouge un mélange composé de 14 g de 4-(m-acétoxyphényl)-1-isopropyl-7-méthyl-2(1H)-quinazolinene, de 20 g de N-bromosuccinimide et de 600 ml de tétrachlorure de carbone, tout en agitant et en chauffant au reflux. On refroidit ensuite ce mélange à la température ambiante avec un bain de glace, on le lave successivement avec 500 ml puis avec 100 ml d'eau dans une ampoule à décanter de 2 litres. On lave chaque phase aqueuse avec 100 ml de tétrachlorure de carbonate puis on évapore à siccité les phases de tétrachlorure de carbone prealablement réunies. On dissout le résidu d'évaporation dans 200 ml de méthanol et on l'évapore à siccité, ce qui donne la 4-(m-acétoxyphényl)-7-bromométhyl- l-isopropyl-2(1H)-quinazolinone à l'état brut. La chromatographie en couche mince sur gel de silice GF avec, comme éluant, de l'acétate d'éthyle, indique la présence du produit monobromuré désiré ainsi que celle du produit secondaire dibromuré. b) 7-hydroxyméthyl-4-(m-hydroxyphényl)-1-isopropyl-2(1H)- uinazolinne quinazolinone On reprend la 4-(m-acétoxyphényl)-7-bromométhyl-1- isopropyl-2(lH)-quinazolinone brute obtenue sous a) dans 600 ml de méthanol, 200 ml d'eau et 40 g d'acétate de sodium et on chauffe ce mélange au reflux pendant 7 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 2 litres d'eau et on extrait à 3 reprises avec, à chaque fois, 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases d'acétate d'éthyle à 4 reprises avec des portions de 100 ml d'eau, on réunit ces phases organiques et on les évapore à siccité. On reprend le residu d'évaporation dans du chloroforme et on place ce mélange, sous forme d'une bouillie, sur une colonne de chromatographie contenant 800 g de gel de silice dans du chloroforme. On élue la colonne successivement -avec 3 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme dans le rapport 1:3, avec 10 litres d'un mélange à parts égales d'acetate d'éthyle et de chloroforme puis avec 10 litres d'acétate d'éthyle. Au cours de l'élution, on recueille des fractions de 500 ml et on les analyse par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice GF en utilisant, comme éluant, de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions contenant le produit désiré et on évapore à siccité. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans du méthanol, on le traite à froid avec du charbon et on le cristallise à partir du méthanol chaud.On obtient ainsi la 7-hydroxyméthyl-4-(m- hydroxyphényl) -l-isopropyl-2 (1H) -quinazolinone sous forme d'un produit pur fondant à 234-236 . Exemple 5 7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-4-phényl--2 (1H) -quinazolinone a) 7-bromomethyl-l~isgEropyl-4-henyl-2(1H)-quinazolinone Dans un ballon à fond rond enveloppé d'une feuille d'aluminium, on chauffe au reflux pendant 5 minutes un mélange composé de 5,56 g de 1-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-2(1H)- quinazolinone, de 7 g de N-bromosuccinimide et de 300 ml de tétrachlorure de carbone, tout en irradiant le contenu du ballon avec une lampe I.R. de 250 watts. On refroidit ensuite rapidement le mélange à la température ambiante et on l'extrait à 2 reprises avec, à chaque fois, 300 ml doleau distillée.On réunit les phases organiques, on filtre l'ensemble de ces phases sur de la laine de verre et on évapore à siccité On obtient ainsi la 7-bromométhyl-l-isopropyl-4-phényl-2 (1H) -quinazolinone à l'état brut et contenant du produit de départ et de la 7 dibromométhyl-l-isopropyl-4-phényl-2 (1H) -quinazolinone comme produit secondaire. b) 7-hydroxyméthyl-1-isopropyl-4-phényl-2(1H)-quinazolinone On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange composé de 69,3 g de 7-bromométhyl-1-isopropyl-4-phényl-2(1H)- quinazolinone (obtenue en répétant le procédé décrit sous a) ci-dessus), de 500 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et de 500 ml de méthanol. Après avoir refroidi ce mélange, on le dilue par addition de 200 ml d'eau distillée contenant 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium lON puis on extrait à 3 reprises avec, à chaque fois, 400 ml de chloro forme. On lave chaque extrait de chloroforme à deux reprises avec des portions de 200 ml d'eau distille, on réunit les extraits chloroformiques et on les évapore à siccité.On reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml d'un mélange à parts égales de chloroforme et de benzène, puis on place cette solution sur une colonne de chromatographie de 480 g de gel de silice contenant, comme éluant, le même mélange. Tout en recueillant des fractions d'environ 600 à 750 ml, on élue la colonne successivement avec 3 litres d'un mélange à parts égales de chloroforme et de benzène (f ractions 1 à 4), avec 2 litres de chloroforme (fractiors5 à 7), avec 5 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme dans le rapport de 1:3 (fraction: 8 à 14), puis avec 3 litres d'un mélange à parts égales d'acétate d'éthyle et de chloroforme (fractions 15 à 18). On réunit les fractions 9 à 14 et on les évapore à siccité.On obtient ainsi1 après plusieurs recristallisations dans de l'acétate d'éthyle, la 7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-4- phényl-2(1H)-quinazolinone. Elle fond 223-2250. Exemple 6 En procédant comme decrit à l'exemple 5 et en utilisant les produits de départ appropriés, en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: - la 4- (p-f luorophényl) -7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2 (1H) - quinazolinone, - la 4- (m-méthoxyphényl) -7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2 (1H) - quinazolinone, et - la 4 (p-chlorophényl) -7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2 (1H) - quinazolinone. Exemple 7 l-isopropyl-4-(m-acetoxyphenyl)-7-methyl-2(1H)-quinazolinone a) 3,4 -dihydro-1-isopropyl-4- (m-méthoxyphényl)-7-méthyl-2(1H)- quinazolinone Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne à reflux, on introduit 6,40 g de N-isopropyl N-(m-tolyl)-urée, 22,21 g de m-méthoxy-benzaldéhyde et 255 ml de toluène.En l'espace d'environ 25 minutes, on augmente la température de ce mélange jusqu' ll0, température à laquelle le mélange commence à refluer. -Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 5 minutes, on laisse revenir la température à 1000, on ajoute 0,12 g (0,082 ml) d'acide méthanesulfonique, on porte à nouveau la température à 1100 et on chauffe au reflux pendant 3 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on le lave à 4 reprises avec de l'acide sulfurique diluée à 20%; il se forme une résine brun orange (produit indésirable).On lave la phase organique - 4 reprises avec, à chaque fois, 25 ml d'eau (pH du dernier lavage: 5), puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore (entraînement à la vapeur). On reprend le résidu dans du benzène et on le chromatographie sur une colonne de silice en éluant d'abord avec du benzène, puis avec du benzène contenant des quantités croissantes de chloroforme (20% et 50%) et enfin avec du chloroforme pur. On réunit les fractions obtenues avec le chloroforme, on les évapore à siccité et on recristallise le résidu dans du chloroforme, ce qui donne la 3,4-dihydro-1-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-7- méthyl-2(1H)-quinazoiinone fondant à 167-1690. b) 1-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-7-méthyl-2(1H)-quinazoli- none Dans un ballon muni d'une ampoule à brome, d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 1,555 g de 3,4 dihydro-l-isopropyl-4- (m-méthoxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quina- zolinone et 40 ml dedioxanne. Tout en refroidissant le ballon par un bain d'eau courante à 140, on ajoute goutte à goutte, sous agitation à 15-180, une solution de 0,88 g de permanganate de potassium dans 20 ml d'eau à partirdel'ampoule à brome. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, c'est-à-dire 26 , et on l'agite à cette température pendant 2 heures et 20 minutes. On ajoute ensuite 0,38 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et, après avoir agité le tout pendant 10 minutes, on filtre sur célite (terre d'infusoires)en recueillant le filtrat. On lave le résidu de filtration avec 75 ml d'un mélange d'eau et de dioxanne dans le rapport 20:15, on réunit les solutions de lavage et le filtrat et on extrait a 4 reprises avec à chaque fois 20 ml de chlorure de méthylène. On évapore à siccité les extraits de chlorure de methylène préalablement reunis, on reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml de benzène, on y ajoute 100 ml d'éther de pétrole, on filtre la solution à la température ambiante sur 0,5 g de charbon puis on l'évapore à siccité. On obtient ainsi la l-isopropyl-4-(m méthoxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone. c) l-isoEroSyl-4-(m-hydroxyEhenyl)-7-methyl-2(1H)-guinazo- linone linone A 0,5 g de 1-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-7-méthyl- 2(1H)-quinazolinone, on ajoute 5 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48%. I1 se forme un dégagement de chaleur et la solution se colore en jaune. Après avoir chauffé ce mélange au reflux pendant 6 heures, on le refroidit à la température ambiante, on y ajoute 95 ml d'eau et on extrait à 3 reprises avec à chaque fois 100 ml d'un mélange de benzène et de nbutanol dans le rapport 4:1. On recueille chaque extrait séparé- ment et on le lave à 4 reprises avec, à chaque fois, 75 ml d'eau; le dernier lavage doit présenter un pH neutre.On réunit les extraits, on les évapore à siccité et on cristallise le residu dans un mélange à parts égales de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la l-isopropyl-4-(mhydroxyphényl)-7-méthyl-2 (1H)-quinazolinone fondant à 270-272 ; après recristallisation dans le méthanol, on obtient le produit pur fondant à 274-2759. d) 1-isopropyl-4-(m-acétoxyphényl)-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone A 5 g de l-isopropyl-4-(m-hydroxyphényl)-7-méthyl 2(lH)-quinazolinone dans un ballon, on ajoute 100 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse reposer pendant 16 heures le mélange ainsi obtenu. On verse ce mélange sur de la glace salée et, lorsque la glace a fondu, on extrait à 2 reprises avec, à chaque fois, 300 ml d'un mélange de benzène et de n-butanol dans le rapport 4:1. On réunit les extraits, on les lave avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité, puis on les évapore. Apres cristallisation du résidu d'évaporation dans du méthanol, on obtient la l-isopropyl-4 (m-acétoxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone fondant à 148-1500. Exemple 8 En procédant comme décrit à l'exemple 7 et en utilisant les produits de depart appropriés, en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: - la l-isopropyl-4- (p-acétoxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quina- zolinone [par l'intermédiaire de la l-isopropyl-4-(p-hydroxy phényl)-7-méthyl-2(1H)-quinazolinonel; - la l-isopropyl-7-chloro-4- (m-acétoxyphényl) -2 (1H) -quinazoli- none; - la l-isopropyl-5,7-dimethyl-4-(m-acetoxyphenyl)-2(1H)- quinazolinone; - la l-tert.-butyl-6-nitro-4-(m-acetoxyphenyl)-2(lH)-quinazo- linone, (en procédant uniquement comme décrit à 11 exemple 7 sous c) et d); le composé intermédiaire m-méthoxyphényl est préparé par analogie à l'exemple 48 du brevet americain nQ 3 723 432); - la I-isopropyl-d- (o-acétoxyphényl) -7-méthyl-2(1H) -quinazoli- none, par l'intermédiaire de la l-isopropyl-4-(o-hydroxy phényl)-7-méthyl-2 (1H)-quinazolinone]; - la l-isopropyl-4- (m-benzoyloxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quinazo- linone; - l'acide 1-isopropyl-4-(m-acétoxyphényl)-2-oxo-(1H)-quinazo- line-7 -c arboxylique; - la l-isopropyl-4-(m-methylcarbamoyloxyphenyl)-7-methyl-2(1H)- quinazolinone; - la l-isopropyl-4-(m-stearoyloxyphenyl)-7-methyl-2(lH)-quina- zolinone;; - la l-isopropyl-4-(m-acetoxyphenyl)-7-ethyl-2(1H)-quinazoli- none, (par l'intermédiaire de la l-isopropyl-4-(m-hydroxy phényl-7-éthyl-2 (1H) -quinazolinonel. Exemple 9 Acide 1-isopropyl-4-(m-hydroxyphdnyl)-2-oxo-(lH)-quinazoline- 7 -carboxylique On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange composé de 8 g d'acide l-isopropyl-4- (m-méthoxyphényl)-2-oxo- (lH)-quinazoiine-7-carboxylique, de 300 ml d'acide bromhydrique à 48% et de 210 ml d'acide acetique glacial. On refroidit ensuite à 100 la solution ainsi obtenue, on filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'eau et on le reprend dans 250 ml d'acide acétique glacial. Après avoir chauffé ce mélange au reflux pendant 2 heures, on le refroidit à 200, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous pression réduite à 400. On obtient ainsi le composé du titre'il fond au-dessus de 3100. Les composés de formule I et les composés de formule Il n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, il se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action anti-inflammatoire. L'action anti-inflammatoire des composés I et des composés de formule II a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé à essayer, 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie intraveineuse sous forme d'une suspension dans un mélange Tween 80/ solution physiologique de chlorure de sodium, 30 minutes après l'injection de carragénine. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume de la patte est déterminée à l'aide d'un "antiphlogmètre" selon la méthode decrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr. Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 heures après cette injection. La com raison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins donne la mesure de 11 action anti-inflammatoire. Les composés I et les composés de formule II inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragenine sur la patte du rat.Les résultats obtenus avec quelques composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau-suivant; par DE50 on désigne la dose qui inhibe de 50% l'augmentation de volume de la patte du rat. TABLEAU DE50 en mg/kg adminis Substance trée par voie intraveineuse intraveineuse 1-isopropyl-4- (m-hydroxyphényl) -7- méthyl-2(1H)-quinazolinone 10-15 Acide 1-isopropyl- 4-phényl- 2-oxo- (1H)-quinazoline-7-carboxylique 12-15 7-hydroxyméthyl-l-isopropyl- 4- phényl-2 (1H) -quinazolinone 11-15 Acide l-isopropyl-4- (m-hydroxyphényl)- 2-oxo- (1H) -quinazoline-7-carboxylique #30 L'action anti-inflammatoire des composés I et des composés de formule II a également été mise en évidence selon le même essai, la substance à essayer étant toutefois administrée par voie orale une heure avant l'injec- tion de la carragénine. La substance à essayer est administrée sous forme d'une suspension dans un melange gomme adragante/ solution physiologique de chlorure de sodium. Avec la l-isopropyl-4- (m-acétoxyphényl)-7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone, par exemple, la DE50 est comprise entre 3 et 10 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés I et. les composés de formule II peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires, pour le traitement des inflammations d'origines diverses. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 100 et 2000 mg de substance active, éven tuellement sous forme de doses unitaires contenant chacune de 25 à 1000 mg de substance' active, à raison de 2 à 4 fois par jour. En tant que médicaments, les composés I et les composés de formule II peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des coenprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la methyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir1 outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être prépares de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 18 de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les composés I comportant un groupe -CH20H ou -COOH sur le cycle berizénique condensé et eventuellement un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4, peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants. ExemEles de comEositions Eharmaceutigues: Comprimés et capsules à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. a) Capsule Composition 7-méthyl-l-isopropyl-4-(m-acétoxyphényl) 2(1H)-quinazolinone 75 Lactose 225 b) Comprimés Composition Acide 1-isopropyl-4-phényl-2-oxo- (1H) - quinazoline-7-carboxylique 60 Gomme adragante 2 Lactose 39,5 Amidon de maïs 5 Talc 3 Stéarate de magnésium 0,5 REVENDICATIONS 1.- Nouvelles 4-phényl-2 (lH)-quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles comportent en outre au moins a) un groupe -CH20H ou -COOH fixé sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone,et/ou b) un reste acyloxy d'un acide carboxylique susceptible d'être hydrolysé par du sang en un groupe hydroxy, ledit reste acyloxy se trouvant sur le groupe phényle situé en position 4 de la quinazolinone. 2.- Les 4-phényl-2(1H)-quinazolinones substituées en position 1 selon la revendication 1, caractérisées en ce que le reste acyloxy hydrolysable par le sang est un groupe alcanoyloxy dont le reste alcanoyle contient de 2 à 20 atomes de carbone, un groupe halogénoalcanoyloxy, arylalcanoyloxy ou aminoalcanoyloxy dont les restes alcanoyle contiennent chacun de 2 à 5 atomes de carbone, un groupe arylalcénoyloxy dont le reste alcénoyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aroyloxy éventuellement substitué par un atome de chlore, de fluor ou de brome ou par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alkylcarbamoyloxy contenant de 2 à 5 atomes de carbone. 3.- Les 4-phényl-2(lH)-quinazolinones substituées en position 1, selon les revendications 1 et 2, caractérisées en ce qu'elles peuvent comporter d'autres substituants en plus du reste -CH2 OH ou -COOH et/ou du reste acyloxy hydrolysable par le sang. 4.- Les 4-phényl-2(1H)-quinazolinones substituées en position 1, selon 11 une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de sels lorsqu'elles comportent un groupe -CH2OH ou -COOH sur le cycle benzénique condensé et éventuellerrsslt, carte autre substi tuant, un groupe hydroxy sur- le groupe phényle situé en position 4. 5.- Nouvelles 4-phényl-2(1H)-quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ia dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3, signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou trifluorométhyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chloreou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 6.- Nouvelles 4-phényl-2 (lH)-quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ib (formule lb voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone1 R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou 3 de brome, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou trifluorométhyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 7.- Nouvelles 4-phényl-2(1H)-quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ic (formule Ic voir page suivante) dans laquelle Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe -CH20H , -COOH ou nitro ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 -signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou, lorsque R2 est différent de -CH2OH ou -COOH, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente le reste acyloxy d'un acide carboxylique susceptible d'être hydrolysé par du sang en un groupe hydro, et les sels que forment ces composés lorsque R2 signifie un groupe -CH2OH ou -COOH. 28. - - Nouvelles 4-phényl-2 (1H) -quinazolinones substituêes en position 1, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi acide l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)2-oxo- (1H) -quinazoline-7-carboxylique, l'acide l-isopropyl 4-phényl-2-oxo- (1H) -quinazoline-7-carboxylique, l'acide 6-chloro-l-isopropyl-4-phényl-2-oxo- (1H) -quinazoline- 7-carboxylique, l'acide l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-2-oxo- (1H)-quinazoline-7-carboxylique, l'acide 1-isopropyl-4-(3,4 dichlorophényî) -2-oxo- (1H) -quinazoline-7-carboxylique, l'acide 1-isopropyl-4-(p-trifluorométhylphényl)-2-oxo-(1H)-quinazoline- 6-carboxylique, l'acide 1-cyclopropylméthyl- 4-phényl-2-oxo- (1H)-quinazoline-7-carboxylique, l'acide 1-cyclohexylméthyl- 4-phényl-2-oxo- (1H)-quinazoline-7-carboxylique, la 7 hydroxyméthyl-4- (m-hydroxyphényl) -l-isopropyl-2 (1H) -quinazo- linone, la 7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-4-phényl-2 (1H) -quinazo- linone, la 4- (p-f luorophényl) -7-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2 (1H)-quinazolinone, la 4-(m-méthoxyphenyl)-7-hydroxyméthyl- l-isopropyl-2(lH)-quinazolinone, la 4- (p-chlorophényl) -7- hydroxyméthyl-1-isopropyl-2- (1H) -quinazolinone, l'acide 1 isopropyl-4-(m-hydroxyphenyl)-2-oxo-tlH}-quinazoline-7- carboxylique, 1 acide 1-isopropyl-4- (m-acétoxyphényl) -2-oxo- (lH)-quinazoline-7-carboxylique, et les sels que forment ces composés, et la 1-isopropyl-4-(p-acétoxyphényl)-7-méthyl- 2(1H)-quinazolinone, la l-isopropyl-7-chloro-4- (m-acétoxyphényl)- 2 (1H) -quinazolinone, la l-isopropyl-5 , 7-diméthyl-4- (m-acétoxy- phényl)-2(1H)-quinazolinone, la l-tert.-butyl-6-nitro-4-(m- acétoxyphényl) -2(1H) -quinazolinone, la l-isopropyl-4-(o- acétoxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone, la l-isopropyl-4 (m-benzoyloxyphenyl)-7-methyl-2(lH)-quinazolinone, la 1 isopropyl-4- (m-méthylcarbamoyloxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) - quinazolinone, la l-isopropyl-4-(m-stéaroyloxyphényl)-7méthyl-2(1H)-quinazolinone, et la l-isopropyl-4-(m-acétoxyphényl)-7-éthyl-2(1H)-quinazolinone. 9.- La l-isopropyl-4- (m-acétoxyphényl)-7- méthyl-2(1H) -quinazolinone. 10.- Nouvelles 4-phenyl-2(1H)-quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle Rx signifie un groupe méthyle ou éthyle, et l'un des symboles X et Y représente un groupe hydroxy et x x l'autre un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. 11.- Nouvelles 4-phényl-2 (1H) -quinazolinones substituées en position 1, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la 1-isopropyl-4-(m-hydroxyphényl)-7- méthyl-2(1H)-quinazolinone, la l-isopropyl-4- (p-hydroxy- phenyl)-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone, la l-isopropyl-4-(o hydroxyphényl) -7-méthyl-2 (1H) -guinazolinone, et la l-isoprepy1-4- (m-hydroxyphényl) -7-éthyl-2 (1H) -quinazolinone. 12.- Un procédé de préparation des 4-phényl-2 (lH)-quinazolinones substituées en position 1, spécifiées à la revendication 1, et comportant en outre au moins un reste -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on oxyde un derivé correspondant substitué par un groupe méthyle, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels. 13.- Un procédé de préparation des 4-phényl-2 (lH)-quinazolinones substituées en position 1, spécifiées à la revendication l,et comportant en outre au moins un reste -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse, en présence d'air, un composé correspondant substitué par un reste -CHBr2, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels. 14.- Un procédé de preaxation des 4-phényl-21H)- quinazolinones substituies en position 1, spécifiées à la revendication l,et comportant en outre au moins un reste -CH20H sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé correspondant substitué par un reste -CH2Br, et, le cas échéant,on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels. 15.- Un procédé de préparation des 4-phényl-2(1H)- quinazolinones substituées en position 1, spécifiées à a revendication 1, et comportant en outre, sur le groupe phényle se trouvant en position 4, au moins un reste acyloxy d'un acide carboxylique, ledit reste acyloxy étant hydrolysable par le sang en un groupe hydroxy1 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on acyle un composé correspondant substitué par un groupe hydroxy, et, le cas échéant, on transforme en leurs sels les composés ainsi obtenus comportant un groupe -CH2OH ou -COOH sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone. 16.- Un procédé de préparation des 4-phBnyl-2(1H)- quinazolinonessubstituées en position 1, spécifiées à la revendication 1, et comportant en outre au moins un reste -CH20H ou -COOH sur le cycle benzénique condense -du squelette de la quinazolinone, et un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide un dérivé correspondant portant, sur le groupe phényle situé en position 4, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels. 17. Un procédé de préparation des composés de formule- Il spécifiés aux revendications 10 et 11, caracté- risé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide des composés de formule III (formule III voir page suivante) dans laquelle Rx présente un groupe méthyle ou éthyle, et l'un des symboles V et U signifie un groupe alcoxy contenant x x de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. 18.- L'application en thérapeutique des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 11, à titre de principes actifs de médicaments. 19. - Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 4-phényl-2(1H)quinazolinone substituée en position 1 et comportant en outre au moins a) un groupe -CH2OH ou -COOH fixé sur le cycle benzénique condensé du squelette de la quinazolinone, et/ou b). un reste acyloxy d'un acide carboxylique susceptible d'être hydrolysé par du sang en un groupe hydroxy, ledit reste acyloxy se trouvant sur le groupe phényle situé en position 4 de la quinazolinone, ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par une telle quinazolinone lorsqu'elle comporte un groupe -CH2OH ou -COOH sur le cycle benzénique condensé et eventuellement,oomme autre substituant, un groupe hydroxy sur le groupe phényle situé en position 4. 20.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 4-phenyl-2(lH)-quina- zolinone substituée en position 1 répondant à la formule la dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl-éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou trifluorométhyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome dlhydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme dlun sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, une 4-phényl-2 (1H) -quinazoli- none substituée en position 1 répondant à la formule lb (formule Ib voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un atome d'hydrogene, de fluor., de chlore ou de brome, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe hydroxy ou trifluorométhyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.. 22.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 4-phényl-2(1H)-quinazo- linone substituée en position 1 répondant à la formule Ic (formule Ic voir page suivante) dans laquelle Y signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl-méthyle ou cycloalkyl éthyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone,ou un groupe alkyle polyhalogéné contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe -CH20S , -COOH ou nitro ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou, lorsque R2 est différent de -ÇH2OH ou -COOH, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente le reste acyloxy d'un acide carboxylique susceptible d'etre hydrolysé par du sang en un groupe hydroxy, ou un sel pharmaceutiquement acceptable fcrmé par un composé de formule Ic dans laquelle R2 signifie un groupe -CH2OH ou -C00H. 23.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 8. 24.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-isopropyl-4 tm-acêtoxyphenyl)-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone. 25.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 4-phényl-2(1H)- quinazolinone substituée en position 1 répondant à la formule II dans laquelle Rx signifie un groupe méthyle ou éthyle, et l'un des symboles'X et Y représente un groupe hydroxy et x x l'autre un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. 26.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient; à titre de principe- actif, l'un au moins des composés spécifies à la revendication 11. 27.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications f à 26, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.