FR 2370749 A1 19780609 FR 7634143 A 19761112 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide céphalosporanique et plus particulièrement des bydrazides substitués d'acides amino (substitué) -7 méthylène-3 céphamecarboxyliques-4 et un procédé pour leur préparation. Comme les dérivés d'acide méthylène-3 céphamecarboxylique-4 comportent un radical méthylène actif en position 3 du cycle céphame, ils sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse des antibiotiques de type céphalosporine. On a précédemment suggéré certains procédés pour la.synthèse de ces intermédiaires. Les procédés de l'art antérieur sont par exemple l'électrolyse de l'acide acétoxyméthyl-3 amino-7 céphame-3 carboxylique-4 ou d'un acide acétoxyméthyl-3 acylamido-7 céphame-3 carboxylique-4 ou des sels correspondants [M. Ochiai et coll, Tetrahedron Letters (23) 2341-2344 (1972) ; la réduction d'un acide acétoxyméthyl-3 acylamido-7 cé- phème-3 carboxylique-4 par les sels de chrome divalent [M.Ochiai et coll, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 800 (1972) 3 ; la réduction d'un acide thiométhyl(substitué)-3 amino-7 céphème-3 carboxylique-4, d'un acide thiométhyl (substitué) -3 acylamido-7 céphème-3 carboxylique-4 ou d'un ester correspondant par le nickel de Raney ou un mélange de zinc et d'acide formique [R.R.Chauvette et coll, The Journal of Organic Chemistry, 38 (17 > , 2994-2999 (1973)] et la réduction de l'acide amino-7 acétoxyméthyl-3 céphèmeè3 carboxylique-4, de son oxyde ou des sels correspondants, avec un métal ayant un potentiel standard de -2,4 à -0,4 volt, ou d'un amalgame d'un tel métal, à un pH de 1 à 8, en présence d'eau (brevet de la République Fédérale dtAllemagne n0 2 400 067 3 . Cependant comme on prépare les dérivés de céphalosporine utilisés comme matières de départ à partir de la céphalosporine C que l'on obtient selon un procédé biologique coûteux avec un rendement assez faible, ces procédés de l'art antérieur présentent l'inconvénient de nécessiter des matières premières très coû- teuses. Très récemment on a proposé un procédé pour préparer des esters d'acide méthylène-3 céphamecarboxylique-4 de formule suivante où R4 représente un radical amino ou un radical amino substitué et R5 représente un reste ester, qui consiste à effectuer le réarrangement thermique d'un oxyde-l de pénicilline de formule suivante où R4 et R5 ont la même définition que précédemment, en présence de types particuliers de composés phosphorés (brevet japonais publié nO 111 092/75). Ce procédé constitue un progrès par rapport aux procédés connus car il part de dérivés de pénicilline qu'il est facile de se procurer à bas prix.L'étude de ce procédé a cependant montré que l'on obtient les esters d'acide méthylène-3 céphamecarboxylique-4 généralement avec un très faible rendement inférieur à.7 % et ce procédé est loin d'etre satisfaisant du point de vue industriel. A propos du réarrangement thermique de l'oxyde-l de pénicilline, D.H.R. Barton et coîl ont indiqué que l'on obtient le phénylacéta mido-7p méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de méthyle comportant une double liaison 3-4 de formule suivante en chauffant le S-oxyde de (1S) N-phénylacétamido-6 pénicillanoyl N,N'-di-isopropyl-hydrazine de formule dans le dioxanne anhydre contenant de la pyridine et de l'acide orthophosphorique à reflux pendant 18 heures, en effectuant le clivage par oxydation du radical hydrazide du produit réactionnel, puis en estérifiant le produit. L'invention repose sur la découverte que lorsqu'on chauffe un hydrazide substitué d'un oxyde-l d'acide amino(substitué)-6 diméthyl-2,2 pénamecarboxylique-3, en présence d'un acide organique particulier ou d'un de ses dérivés, tels que des acides sulfoniques organiques, des mono- ou diesters d'acide phosphorique, des acides phosphoniques organiques ou leurs mono-esters, dans un solvant inerte, il se produit un réarrangement thermique et qu'on obtient avec de bons rendements de nouveaux hydrazides substitués d'acides amino (substitué) -7 méthylène-3 céphamecarboxyliques-4 comportant un radical méthylène en position 3 qui ne sont pas décrits dans la publication précitée de Barton et coll. L'invention a pour objets - de nouveaux hydrazides substitués d'acides amino(substitu-7 méthylène-3 céphamec'arboxylique-4; et - un procédé pour préparer ces nouveaux hydrazides substitués d'acides amino (substitué) -7 méthylène-3 céphamecarboxyliques-4 avec des rendements élevés à partir de dérivés de pénicilline peu coûteux. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. L'invention concerne des composés de formule où R1 représente un radical alkyle comportant au moins 3 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle substitué ou non substitué; un des symboles R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant au moins 3 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle substitué ou non substitué; ou R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle directement ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, et R3 représente un atome d'hydrogène; et Z1 représente un radical amino ou un radical amino protégé par un groupe protecteur, et les sels d'addition d'acides correspondants. Dans la formule (I) le radical alkyle peut être à chaine droite ou ramifiée et comporte au moins 3 atomes de carbone, de préférence 3 à 8 et mieux 3 à 7 atomes de carbone. On peut citer comme exemples de tels radicaux alkyles, les radicaux propyle, isopropyle, butyle, iso-, sec- et tert-butyle, pentyle, iso-, sec-, tertet néopentyle, hexyle, iso-, sec- ou tert-hexyle, heptyle, iso-, sec- ou tert-heptyle, octyle, iso-, sec- ou tert-octyle. On préfère particulièrement les radicaux propyle, isopropyle, butyle, isoou tert-butyle, pentyle, iso-, sec- ou néopentyle et hexyle, isoou sec-hexyle. Le radical cycloalkyle comporte au moins 3 et de préférence 5 à 8 et mieux 5 à 7 atomes de carbone et est, de préférence, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, ou méthylcyclohexyle. On préfère particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle. Le radical aryle peut être mono- ou polynucléaire et consiste par exemple en un radical phényle ou naphtyle. On préfère particulibrement le radical phényle. Le radical aryle peut être non substitué ou substitué. Lorsqu'il est substitué, des substituants apS propriés sont par exemple des radicaux alkyles inférieurs comportant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, tels queriméthyle ou éthyle; des radicaux alcoxy inférieurs comportant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, tels que méthoxy ou éthoxy; des atomes d'halogène tels que le chlore, le brome, l'iode ou le fluor; des radicaux haloalkyles inférieurs tels que le radical trifluorométhyle; des radicaux alcoxycarbonyles inférieurs tels que méthoxycarbonyle ou ethoxy- carbonyle; des radicaux alcanoyloxy inférieurs tels qu'acétyloxy ou propionyloxy; le radical cyano; et le radical nitro. On préfère particulièrement les radicaux alkyles inférieurs et alcoxy inférieurs. Au plus 3 et de préférence 1 ou 2 de ces substituants peuvent être présents sur le radical aryle. Dans la formule (I), R1 et R2 peuvent former un hétérocycle, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéro-atome, avec l'atome d'azote auquel ils sont unis. On peut citer comme exemples d'hétéro-atomes, les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote. De préférence il n'existe qu'un de ces hétéro-atomes. L'hétérocycle peut être triangulaire ou mieux pentagonal et tout particulièrement hexagonal et il peut être substitué par au moins 1, de préférence un seul, des substituants précédemment décrits pour le radical aryle substitué. On peut citer comme exemples d'hétérocycles, les cycles aziridine, pyrrolidine, pipéridine, imidazoline, pipé razine-1,4, oxazolidine, morpholine-1,4, thiomorpholine-1,4, tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine et tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On préfère particulièrement les cycles pyrrolidine, pipérazine, morpholine-1,4, pipérazine-l, 4 et thiomorpholine-1,4. Le symbole Z1 présent en position 7 du cycle céphame est un radical amino (-NH2) ou un radical amino protégé par un groupe protecteur. On peut utiliser des groupes protecteurs des radicaux amino quelconques que l'on peut éliminer sans clivage du fragment p-lactame du cycle céphame. On peut représenter le radical amino protégé par la formule suivante où un des symboles R5 et R6 représente un radical protecteur monovalent et l'autre représente un atome d'hydrogène, ou R5 et R6 forment ensemble un groupe protecteur divalent. On peut citer comme exemples caractéristiques de groupes monovalents protégeant le radical amino (a) les radicaux monocarbonyles organiques de formule R7CO- (Iv) (b) les groupes silyles organiques et (c) le groupe triphénylméthyle. Dans la formule (IV), R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical alkylthio inférieur, un radical cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcényle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone, un radical aralkyle comportant 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryloxy comportant 6 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy comportant 7 à 12 atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comportant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.Chacun des radicaux ci-dessus peut être substitué par un radical alcoxy inférieur, un radical alkylthio inférieur, un radical cycloalkyloxy comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcényloxy comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkylthio comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcénylthio comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxy comportant 6 à 10 atomes de carbone, un radical aral:oxy comportant 7 à 12 atomes de carbone, un radical nitro, un radical cyano1 un radical amino, un radical hydroxy, un radical mercapto ou un atome d'halogène. Lorsqu'un radical amino libre, un radical hydroxy ou un radical mercapto est présent dans le radical monocarbonyle organique, on peut protéger un tel radical par un groupe protecteur. Cette protection entre dans le cadre de l'invention. On peut utiliser, pour protéger un radical amino libre, tous les groupes habituellement utilisés comme groupes protecteurs d'un radical amino libre. On peut citer comme exemples de tels groupes, les groupes trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, forme, tert-butoxycarbonyle, p-méthoxyben zyloxycarbonyle, trityle, nîtro-2 phénylthio, dinitro-2,4 phénylthio et phtaloyle, qu'on élimine généralement facilement. Les groupes protecteurs des radicaux hydroxy ou mercapto peuvent être choisis parmi les groupes protecteurs généralement utilisés pour un radical hydroxy. Ce sont par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, nitro-4 benzyloxycarbonyle, mthoxy-4 benzylcarbonyle, tertbutoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trifluoroacétyle, benzyle, trityle et méthoxyméthyle, que l'on peut facilement éliminer. Dans la présente description le terme "inférieur" appliqué à des radicaux indique qu'ils comportent au plus 5 atomes de carbone. On peut citer comme exemples caractéristiques des radicaux monocarbonyles organiques de formule (IV), les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pivaloyle, acryloyle, cyclohexylcarbonyle, cyclopentylacétyle, dihydrophénylacétyle, méthoxyacétyle, méthylthioacétyle, cyclohexylthioacétyle, cyclohexyloxyacétyle, dihydrophénoxyacétyle, dihydrophénylthioacétyle, benzoyle, tolyle, naphtoyle, a-méthylnaphtoyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, phénylbutyryle, naphtylacétyle, phénoxyacétyle, benzyloxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, phénoxy-2 propionyle, 1H (ou 2H)-tétrazolylacétyle, thiénylacétyle, thiénglpropionyle, furylacétyle, pipérazinylacétyle, pyrrolidinylacétyle, pyrrolidinylpropionyle, benzothiazolylacétyle, oxazolylacétyle, benzoxazolylacétyle, thiazolylacétyle, pyrazolylacétyle, indolylacétyle, quinolylacétyle, triazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, pyridyl-2 carbonyle, méthoxycarbonyle et furyl-2 oxycarbonyle. On peut citer comme exemples caractéristiques de groupes organiques de type silyle, les groupes triméthylsilyle, triéthylsilyle, tripropylsilyle, triisopropylsilyle, tributylsilyle, triisobutyl silyle et tri-sec-butylsilyle. Parmi ces groupes monovalents protégeant les radicaux amino, on préfère les groupes monocarbonyles organiques et en particulier ceux de formule (IV) où R7 représente un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical aralkyle comportant 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralcoxy comportant 7 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comportant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, ou un radical aryloxy (C610)a1ky1e inférieur. On peut citer comme exemples caractéristiques de tels groupes, les groupes acétyle, méthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, cyclohexylacétyle, phénylacétyle, benzyloxycarbonyle, thiényl-2 acétyle et phénoxyacétyle. D'autre part, on peut citer comme exemples caractéristiques de groupes divalents protégeant le radical amino (d) des groupes dicarbonyliques organiques de formule - OC - R8 - CO - (V) où R8 représente un radical alkylène inférieur, un radical alcényl éne inférieur ou un radical arylène substitué ou non substitué, comportant de préférence 6 à 12 atomes de carbone. et (e) les groupes de formule où R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aralkyle ou un radical aryle et R10 représente un radical alkyle inférieur, un radical aralkyle ou un radical aryle. On peut citer comme exemples caractéristiques de groupes dicarbonyliques organiques de formule (V) les groupes succinoyle, maléoyle, phtaloyle substitué ou non substitué, naphtalènedicarbonyle1,2, naphtalènedicarbonyle-2,3 et naphtalènedicarbonyle-1,8. On peut citer comme exemples caractéristiques de groupes de formule (VI) les groupes isopropylidène, cyclopentylidène, cyclohexylidène, benzylidène, pméthoxybenzylidène et p-nitrobenzylidène. Parmi ces groupes divalents protégeant le radical amino, on préfère les groupes dicarbonyliques organiques et en particulier le groupe phtaloyle substitué ou mieux non substitué. I1 n'y a pas de limitations particulières aux substituants du cycle benzène du radical phtaloyle substitué mais les substituants appropriés doivent être inertes. Au moins un de ces substituants peut être présent sur une position substituable quelconque du cycle benzène. Lorsque deux substituants ou plus sont présents, ils peuvent être différents ou unis entre eux pour former un cycle. On peut citer comme exemples de substituants inertes, les radicaux alkyles inférieurs, les radicaux alcoxy inférieurs, les radicaux alkylthio inférieurs, le radical méthylènedioxy et les atomes d'halogène. On peut citer comme exemples préférés de radicaux phtaloyles comportant de tels substituants, les radicaux diméthyl-3,6 phtaloyle, diméthyl-4,5 phtaloyle, méthoxy-3 phtaloyle, méthoxy-4 phtaloyle, diméthoxy-3,4 phtaloyle, diméthoxy-4,5 phtaloyle, méthylthio-3 phtaloyle, méthylènedioxy-3,4 phtaloyle, méthylènedioxy-4,5 phtaloyle, chloro-3 phtaloyle, chloro-4 phtaloyle, bromo-4 phtaloyle, dichloro-4,5 phtaloyle, tétrachloro-3,4,5,6 phtaloyle et tétrabromo-3,4,5,6 phtaloyle. On préfère tout particulièrement que le symbole il dans la formule (I) ci-dessus représente un radical amino, phénylacétamido, phénoxy-acétamido ou phtalimido. Les composés préférés de formule (I) sont ceux où R1 représente un radical alkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 8 atomes de carbone, ou un radical phényle substitué ou non substitué; et l'un des symboles R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 5 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle substitué ou non substitué. Un autre groupe préféré de composés de formule (I) est constitué par ceux où R1 et R2 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et R3 représente un atome d'hydrogène. Les composés correspondant à la formule (I) que l'on préfère particulièrement sont ceux de formule où R11, R21 et R31 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou R11 et R21 forment ensemble un hétérocycle pentagonal ou hexagonal avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, sous réserve que R11 représente les radicaux précédemment définis autres que l'hydrogène et qu'au moins un des symboles R21 et R31 représente un atome d'hydrogène; et Z2 représente un radical phénylacétamido, phénoxyacétamido ou phtalimido. On préfère particulièrement parmi les composés de formule (I-a) ceux où R11 et R31, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un radical alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, et R21 représente un atome d'hydrogène. Des exemples caractéristiques des composés de formule (I) ou (I-a) figurent ci-dessous (1) phénoxyacétamido-713 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbo hydrazide-4, (2) phénylacétamido-7 méthylène-3 oephame N,N'-diisopropyl-carbo hydrazide-4, (3) acétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydra zide-4, (4) (thiényl-2')acétamido-7jS méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl carbohydrazide-4, (5) cyclohexylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl carbohydrazide-4, (6) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dipropyl-carbo hydrazide-4, (7) phénylacétamido-713 méthylène-3 céphame N,N'-dipropyl-carbohy drazide-4, (8) cyclohexylacétamido-7 méthylène- 3 céphame N,N'-dipropyl-carbo- hydrazide-4, (9) (thiényl-2') acétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dipropyl-car bohydrazide-4, (10) acétamido-713 méthylène-3 céphame N,N '-dipropyl-carbohydrazide-4, (11) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl carbohydrazide-4, (12) phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl carbohydrazide-4, (13) (thiényl-2' )acétamido-7/3 méthylène-3 céphame N,N'-dicyclo- hexyl-carbohydraz ide-4, (14) acétamido-7/3 méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl-carbo hydrazide-4, (15) cyclohexylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N ' -dicyclohexyl- carbohydrazide-4, (16) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl carbohydrazide-4, (17) phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl carbohydrazide-4, (18) acétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl-carbo hydrazide-4, (19) cyclohexylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p carbohydrazide-4, (20) (thiényl-2') acétamido-7ss méthylène-3 céphame N' -p-méthoxy- phényl-carbohydrazide- 4, (21) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N' ,N ' -tétraméthylène- 1', 4'-carbohydrazide-4, (22) phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-tétraméthylène- 1',4'-carbohydrazide-4, (23) acétamido-713 méthylène-3 céphame N' ,N'-tétraméthylène-l' '4'- carbohydrazide-4, (24) (thiényl-2 ')acétamido-7p méthylène-3 céphame N' 1N '-tétra- méthylène-1',4'-carbohydrazide-4, (25) cyclohexylacétamido-713 méthylène-3 céphame N', N '-tétraméthylè- ne-1', 4'-carbohydrazide-4, (26) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxy-31 tétra méthylène-1',5')-carbohydrazide-4, (27) phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxy-3' tétra méthylène-1',5')-carbohydrazide-4, (28) acétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxy-3' tétraméthylène 1',5')-carbohydrazide-4, (29) cyclohexylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxy-3' tétra méthylène-1',5')-carbohydrazide-4, (30) (thiényl-21)acétamido-713 méthylène-3 céphame N' ,N ' - (oxy-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-4, (31) phtalimido-7ss méthylène-3 céphame N,N' -diisopropyl-carbo- hydrazide-4, (32) phtalimido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dipropyl-carbohydra- zide-4, (33) phtalimido-713 méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl-carbo hydrazide-4, (34) phtalimido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-tétraméthylène-l',4'- carbohydrazide-4, (35) phtalimido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxy-3' tétraméthylè- ne-1',5')-carbohydrazide-4, (36) amino-7ss méthylene-3 céphame N,N ' diisopropyl-carbohydrazide-4, (37) amino-713 méthylène-3 céphame N,N'-dihexyl-carbohydrazide-4, (38) phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-tolyl-carbo- hydraz ide-4, (39) (thiényl-3') acétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-phényl-carbo hydrazide-4, (40) acétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(thio-3' tétraméthylè- ne-1',5')-carbohydrazide-4, (41) acétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(aza-3' tétraméthylène 1',5')-carbohydrazide-4, (42) benzyloxycarbonylamino-7ss méthylène-3 céphame N, N ' - dipropyl- carbohydrazide-4, et (43) le p-toluènesulfonate du radical amino de l'amino-7j3 méthylé ne-3 céphame N,N'-diisorpropyl-carbohydrazide-4. Les composés de formule (I) peuvent être présents sous forme d'un sel d'addition d'acide. On peut citer comme acides formant des sels d'addition d'acides avec les composés de formule (I) des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et des acides sulfoniques organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique et l'acide benzènesulfonique. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (I), par exemple, par rearrangement thermique de composés de formule générale où Z3 représente un radical amino protégé par un groupe protecteur et R1, R2 et R3 ont la même définition que précédemment, en présence d'un activeur de réarrangement choisi parmi les acides sulfoniques organiques, les mono- et diesters d'acide phosphorique, les acides phosphoniques organiques et leurs mono-esters et les diesters des cyanures de phosphoryle et des phosphprylazides, si on le désire en soumettant le produit de la réaction à l'élimination du groupe protecteur du radical amino et également, si on le désire, en transformant le produit réactionnel en un sel d'addition d'acide. La caractéristique principale du procédé de l'invention est qu'on utilise comme matière de départ des hydrazides substitués d'oxyde -1 d'acides amino (sulbstitué)-6ss diméthyl-2,2 pénamecarboxyliques-3 de formule (II) que l'on peut facilement obtenir à partir de dérivés de pénicilline peu coûteux et qu'il est facile de se procurer. Le radical amino (Z3) protégé par un groupe protecteur dans la formule (II) a la même définition que le radical Z1 de la formule (I) et R1, R2 et R3 ont également les mêmes définitions que précédemment. Des exemples caractéristiques de composés de formule (II) utiles comme matières de départ dans le procédé de l'invention figurent ci-après (i) oxyde-l de phénoxyacétamido-6j3 diméthyl-2,2 péname N,N'-diiso propylcarbohydrazide-3, (2) oxyde-l de phénylacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-diiso- propylcarbohydrazide-3, (3) oxyde-1 de phtalimido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N-diisopropyl carbohydrazide-3, (4) oxyde-l de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-dipro pylcarbobydrazide-3, (5) oxyde-l de phénylacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-dipropyl- carbohydrazide-3, (6) oxyde-l de phtalimido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-dipropyl- carbohydrazide-3, (7) oxyde-l de phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-di cyclohexyl-carbohydrazide-3, (8) oxyde-l de phénylacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-dicyclo hexyl-carbohydrazide-3, (9) oxyde-l de phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N '-p-métho xyphényl-carbohydrazide-3, (10) oxyde-l de phénylacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N'-p-métho xyphényl- carbohydraz ide- 3, (11) oxyde-l de phénoxyacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-té traméthylène-1', 4'-carbohydrazide-3, (12) oxyde-l de phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-tétra méthylène-1',4'-carbohydrazide-3, (13) oxyde-l de phénoxyacétamid-6ss diméthyl-2,2 péname N',N' (oxy-3' tétramethylène-1',5')-carbohydrazide-3j (14) oxyde-l de phénylacétamido-6j3 diméthyl-2,2 péname N',N'-(oxy 3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-3, (15) oxyde-l de phtalimido-6ss diméthyl-2,2 péname N'-p-méthoxy phényl-carbohydrazide-3, (16) oxyde-l de phtalimido-615 diméthyl-2,2 péname N',N'-tétra méthylène-1',4'-carbohydrazide-3, (17) oxyde-l de (thiényl-2')acétamido-613 diméthyl-2,2 péname N',N' diisopropyl-carbohydrazide-3, (18) oxyde-l de (thiényl-2')acétamido-613 diméthyl-2,2 péname N',N' tétraméthylène-1',4'-carbohydrazide-3, et (19) oxyde-l de (thienyl-2')acétamido-6 diméthyl-2,2 péname N',N' (oxy-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-3. Une autre caractéristique du procédé de l'invention est qu'on effectue le réarrangement thermique du composé de formule (II) en présence d'un activeur de réarrangement choisi parmi les acides sulfoniques organiques, les iaono- et diesters d'acide phosphorique, les acides phosphoniques organiques et leurs mono-esters et les diesters de cyanures de phosphoryle et de phosphorylazides. Comme précédemment indiqué, D.H.R. Barton et coll ont signalé que le réarrangement thermique d'une hydrazine substituée d'un oxyde-l de pénicilline particulier, en présence de pyridine et d'acide orthophosphorique conduit aux dérivés d'acide désacétoxycéphalosporanique correspondants. Selon l'invention, le réarrangement thermique du composé de formule (II) en présence de l'activeur de réarrangement particulier, forme un nouveau produit de réarrangement thermique de formule (I) dont la formation n'est pas appréciable lorsqu'on utilise la pyridine ou l'acide orthophosphor ique. Les activeurs de réarrangement que l'on peut utiliser de façon avantageuse dans le réarrangement thermique de l'invention sont décrits en détails ci-après. (a) Acides sulfoniques organiques Les acides sulfoniques organiques qu'on peut utiliser dans l'invention sont des composés comportant au moins un radical acide sulfonique (-S03H) dans leur molécule et qui correspondent à la formule suivante R12 (SO3H)n (vII) où R12 représente un radical hydrocarboné ayant une valence égale à n, qui peut comporter des hétéro-atomes, et n est un nombre entier égal au moins à 1 et de préférence égal à 1, 2 ou 3 et en particulier à 1. Les hétéro-atomes que peut éventuellement renfermer le radical hydrocarboné R12 sont par exemple des atomes d'azote, d'oxygène, de soufre et d'halogène. Lorsque deux hétéro-atomes ou plus sont présents, ils peuvent être diférents, Le radical hydrocarboné peut être saturé ou insaturé et il peut être aliphatique, alicylique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique. De façon générale, le radical hydrocarboné renferme 1 à 15 et de préférence 1 à 12 atomes de carbone. Des exemples de radicaux appropriés représentés par le symbole R12 sont les radicaux alkyles inférieurs, les radicaux cycloalkyles comportant 3 à 12 atomes de carbone, les radicaux aryles comportant 6 à 14 atomes de carbone, les radicaux aralkyles comportant 7 à 15 atomes de carbone et les radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux.Chacun de ces radicaux peut être substitué par un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical acyle, un radical alcaxycarbonyle inférieur, un radical alkyle inférieur, un radical nitro ou un radical cyano, etc. On peut citer comme exemples caractéristiques d'acides sulfoniques organiques de formule (VII) l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide aminoéthanesulfonique, l'acide octanesulfonique-l, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène sulfonique, l'acide p-méthoxybenzènesulfonique, l'acide mésitylsulfonique-2, l'acide p-acétylbenzènesulfonique, l'acide anilinesulfonique-2, l'acide naphtalènesulfonique-l, l'acide naphtalène disulfonique-1,5, l'acide naphtalènedisulfonique-2,6, l'acide anthraquinonedisulfonique-2,6, l'acide benzylsulfonique, l'acide d-camphosulfonique-lO, l'acide pyridinesulfonique-2, l'acide pyridine-éthanesulfonique-3 ou-4 et l'acide picolinesulfonique. Parmi ces acides, on préfère particulièrement l'acide méthanesulfonique, l'acide d-camphosulfonique-l0 et l'acide p-toluènesulfonique. (b) Mono- ou diesters d'acide phosphorique Des esters appropriés sont ceux de formule où R13 représente un radical hydrocarboné monovalent renfermant éventuellement des hétéro-atomes et R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné monovalent renfermant éventuellement des hétéro-atomes. On peut citer comme exemples d'hétéro-atomes éventuellement présents dans les radicaux hydrocarbonég monovalents d'un composé de formule (VIII), les atomes d'azote, d'oxygène, de soufre et d'halogène. Ces hétéro-atomes peuvent être présents dans les chaînes latérales ou dans le cycle. Lorsqu'il existe 2 hétéro-atomes ou plus, ils peuvent être différents. Le radical hydrocarboné peut être saturé ou insaturé et être un radical aliphatique, alicyclique, aromatique ou araliphatique quelconque. I1 peut renfermer de façon générale 1 à 12 et de préférence 1 à 10 atomes de carbone. On peut citer comme exemples de radicaux hydrocarbonés monovalents, les radicaux alkyles inférieurs, les radicaux cycloalkyles comportant 3 à 8 atomes de carbone, les radicaux aryles comportant 6 à 10 atomes de carbone, les radicaux aralkyles comportant 7 à 12 atomes de carbone et les radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux. Chacun de ces radicaux peut être substitué par un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical nitro, un radical cyano, un radical acyle ou un radical alkyle inférieur. On préfère particulièrement parmi ces radicaux les radicaux alkyle inférieurs, le radical cyclohexyle, le radical phényle, le radical naphtyle et le radical benzyle. On peut citer comme exemples caractéristiques de mono- ou diesters d'acide phosphorique de formule (VIII), le phosphate de diéthyle, le phosphate de dipropyle, le phosphate de dibenzyle, le phosphate de diphényle, le phosphate de propyle et de benzyle, le le phosphate d'isopropyle et de benzyle, le phosphate de dibutyle, le phosphate de di-diphényle, le phosphate de bis-(o-chloroph8- nyle), le phosphate de di-a-naphtyle, le phosphate de bis-(p-méthoxyphényle), le phosphate monométhylique, le phosphate monoéthylique, le phosphate monobutylique, le phosphate mono-p-chlorophénylique, le phosphate monocyclohexylique, le phosphate monophénylique, le phosphate mono-p-méthylique, le phosphate monobenzylique et le phosphate mono-/3-naphtylique. (c) Acides phosphoniques organiques ou mono-esters correspondants Des composés appropriés sont ceux correspondant à la formule suivante où R13 et R14 ont la meme définition que précédemment. On peut citer comme exemples caractéristiques de tels composés, l'acide éthylphosphonique, l'acide propylphosphonique, l'acide isopropylphosphonique, l'acide butylphosphonique, l'acide cyclohexylphosphonique, l'acide phénylphosphonique, 11 acide benzylphosphonique, le méthylphosphonate de monométhyle, le méthylphosphonate de monoéthyle et le phénylphosphonate de monoéthyle. (d) Diesters de cyanures de phosphoryle ou de phosphorylazides : On peut représenter ces diesters par la formule où R15 et R16 représentent indépendamment l'un .de l'autre un radical hydrocarboné monovalent et Y représente -CN ou -N3. Les radicaux hydrocarbonds monovalents dans la formule (X) sont par exemple des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux aryles inférieurs comportant 6 d 10 atomes de carbone et des radicaux aralkyles comportant 7 à 12 atomes de carbone. On peut citer comme exemples caractéristiques de composés de formule (X) le cyanure de diéthylphosphoryle, le cyanure de diisopropylphosphoryle, le cyanure de dibutylphosphoryle, le cyanure de diphénylphosphoryle, le diéthyl phosphorylazide, le di-lWopropyl- phosphorylazide, le dibutyl phosphorylazide et le diphényl phosphorylazide. On préfère particulièrement parmi ces composés le cyanure de diethylphosphoryle et le diphényl phosphorylazide. parmi les activeurs de réarrangement précités, on préfère particulièrement les acides sulfoniques organiques. La quantité de l'activeur de réarrangement n'a pas d'importance stricte et elle peut varier dans une gamme étendue selon par exemple la nature de l'activeur de réarrangement, la nature du composé de départ de formule (II) et les conditions réactionnelles. Généralement, on en utilise au moins 0,01 mole par mole du composé de formule (II). I1 n'y a pas de limite supérieure particulière à la quantité de l'activeur, mais une quantité trop importante n'apporte aucun avantage technique correspondant et n'est pas inéconomique. Donc les quantités suffisantes ne dépassent pas 10 moles par mole du composé de formule (II) et les quantités préférées sont comprises entre 0,05 et 5 moles.Lorsque l'activeur est un acide sulfonique organique, un mono- ou diester d'acide phosphorique ou un acide phosphonique organique ou un mono-ester correspondant, on préfère en utiliser 0,05 à 1,5 mole et en particulier 0,1 à 1,0 mole par mole du composé de formule (II). D'autre part, il est souhaitable que la quantité de diester de cyanure de phosphoryle ou de phosphorylazide soit comprise entre 0,8 et 5 moles, de préférence 1 à 3 moles, par mole du composé de formule (II). On peut effectuer le réarrangement thermique en l'absence d'un solvant mais on opère généralement dans un solvant organique inerte. On peut citer comme exemples de solvants utiles, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, la tétraline, l'heptane, l'octane et le nonane; des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le chlorobenzène et le bromobenzène; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l!anisole et le diglyme; et des solvants organiques polaires aprotiques tels que l'acétonitrile, le propionitrile, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylènesulfone et l'hexaméthylphosphoramide. On peut les utiliser séparément ou en mélanges de deux ou plus.On préfère particulièrement les solvants organiques polaires aprotiques. La température de réaction nta pas d'importance stricte et elle peut varier dans une gamme étendue selon par exemple la nature de l'activeur de réarrangement et/ou du composé de formule (il) et les conditions réactionnelles. Généralement on effectue la réaction à une température élevée d'au moins 5O0C. I1 n'existe pas de limite supérieure stricte de la température mais comme des réactions secondaires indésirables ou des réactions de décomposition s'accroissent aux températures très élevées, on a généralement avantage à utiliser des températures ne dépassant pas 2000C. Les températures préférées sont de 60 à 170 C, en particulier de 70 à 1500C. La réaction s'achève généralement en 1 à 24 heures dans les conditions ci-dessus. Selon l'invention, la réaction de réarrangement thermique est de plus activée par la présence d'un composé cyclique à azote tertiaire, en plus de l'activeur de réarrangement. Des composés cycliques à azote tertiaire utiles sont des composés renfermant au moins 1 et,-- en particulier, 1 ou 2 atomes d'azote tertiaire comme éléments du cycle, tels que par exemple la pyridine, l'éthyl-2 pyridine, l'éthyl-3 pyridine, l'éthyl-4 pyridine, l'éthyl-5 méthyl-2 pyridine, la méthoxy-2 pyridine, la méthoxy-4 pyridine, la mêthoxy-3 pyridine, la chloro-2 pyridine, la chloro-4 pyridine, la méthyl-2 chloro-3 pyridine, la nitro-3 pyridine, la nitro-4 pyridine, l'oc-picoline, la -picoline, la La quantité de composé cyclique à azote tertiaire n'a pas de limitations strictes et elle peut varier dans une gamme étendue selon la nature de l'activeur de réarrangement et les autres conditions réactionnelles. Généralement on préfère que cette quantité soit d'au moins 0,1 mole, de préférence de 0,5 à 2 moles et mieux de 0,7 à 1,8 mole par mole de l'activeur de réarrangement. Le composé cyclique à azote tertiaire peut être présent soùs forme libre dans le système réactionnel ou peut former en partie ou en totalité un sel avec l'activeur de réarrangement. De plus on peut ajouter le composé cyclique à azote tertiaire au système réactionnel sous forme de son sel avec l'activeur de réarrangement. Selon la réaction de réarrangement du procédé de l'invention, il se forme de l'eau comme sous-produit au fur et à mesure de l'avancement de la réaction. L'eau formée comme sous-produit ne gêne pas de façon importante l'avancement de la réaction de réarrangement, mais il est souhaitable de l'éliminer du système réactionnel pendant la réaction, On peut pour cela ajouter par exemple au système réactionnel une substance déshydratante telle qu'un tamis moléculaire ou du sulfate de sodium anhydre ou incorporer au système réactionnel un solvant formant un azéotrope avec l'eau, par exemple du benzène, du toluène, ou du dioxanne, et éliminer l'eau par évaporation azéotrope. On peut donc obtenir un composé de formule: où R1, R2, R3 et Z3 ont la même signification que précédemment, généralement sous forme d'un mélange avec un composé de formule où R1, R2, R3 et Z3 ont la même signification que précédemment. Selon l'invoeition, on peut transformer le composé de formule (I-b) en un composé de formule où R1, R2 et R3 ont la même définition que précédemment en le soumettant à une réaction d'élimination du groupe protecteur du radical amino. La réaction d'élimination du groupe protecteur du radical amino est connue en soi et elle peut par exemple consister en une hydrolyse, une décomposition avec le pentachlorure de phosphore et un alcool inférieur ou une décomposition avec l'hydrazine. Le choix du procédé approprié selon la nature du groupe protecteur du radical amino à éliminer est du domaine de la compétence des spécialistes. Par exemple1 lorsque le groupe protecteur du radical amino à éliminer est le groupe monocarbonyle organique précité, on peut l'éliminer par hydrolyse ou par traitement avec le pentachlorure de phosphore et un alcool inférieur. Lorsque le groupe protecteur du radical amino est un groupe dicarbonyle organique, en particulier un groupe phtaloyle-1,2 substitué ou non substitué, on peut l'éliminer de façon efficace par décomposition par l'hydrazine. On peut effectuer l'hydrolyse en traitant le composé de formule (I-b) dont le groupe protecteur du radical amino est un groupe monocarbonyle organique, avec un acide organique fort aqueux tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou un alcali aqueux tel qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse dSe carbonate de sodium ou une solution aqueuse de pyridine à une température pouvant atteindre le point d'ébullition du mélange réactionnel dans un solvant organique inerte tel que ceux précédemment indiqués. On effectue l'élimination du groupe protecteur avec le pentachlorure de phosphore et un alcool inférieur en traitant le composé de formule (I-b) dont le groupe protecteur du radical amino est un groupe monocarbonyle organique avec un complexe (1/1) de pentachlorure de phosphore et de pyridine, à une température d'environ 100C ou moins, dans un solvant organique inerte tel que ceux précédemment indiqués, puis en ajoutant un alcool inférieur tel que le méthanol et en traitant le mélange avec une quantité importante d'eau. On effectue la décomposition par l'hydrazine, qui est particulièrement efficace dans le cas d'un composé de formule (I-b) dont le groupe protecteur du radical amino est un groupe dicarbonyle organique, en traitant le composé avec l'hydrazine ou son hydrate en l'absence de solvant, ou dans un solvant organique inerte tel que ceux précités, à une température pouvant atteindre le point d'ébullition du mélange réactionnel. On peut isoler du mélange réactionnel et purifier le dérivé d'acide méthylène-3 céphalosporanique de formule (I) obtenu dans la réaction de réarrangement selon le procédé de-l'invention, en utilisant divers procédés connus en soi tels que l'extraction, la recristallisation, la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince. Si on le désire on peut transformer le composé obtenu de formule (I) en un sel d'addition d'acide. On peut effectuer facilement la conversion en sels d'addition d'acides selon des procédés connus, en traitant le composé de formule (I) avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide sulfonique organique tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oc-naphtalènesulfonique, l'acide 13-naphtalènesulfonique ou l'acide d-camphosulfonique-lO. Certains des composés de formule (II) utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention sont connus. Lorsqu'ils sont nouveaux, on peut les préparer en opérant comme pour les composés connus. Par exemple on peut préparer facilement le composé de formule (ii) en faisant réagir un S-oxyde d'un acide amino (substitué) -6 pénicillanique de formule où M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, de préference le potassium ou le sodium, et Z3 a la même définition que précédemment, qu'on obtient en oxydant l'acide amino(substitué)-6 pénicillanique ou un sel de métal alcalin correspondant dont la production industrielle est aisée, avec une hydrazine substituée de formule où R1, R2 et R3 ont la même définition que précédemment, dans un milieu inerte, en présence d'un agent de condensation de type cyanure de phosphoryle, phosphorylazide ou carbodiimide; ou en faisant réagit un anhydride d'acide mixte (obtenu en faisant réagir l'acide carboxylique de formule (XI) avec un halogénure d'acide carboxylique tel que le chlorocarbonate d'éthyle, en pré- sence de triéthylamine) avec lthydrazide substitué. On peut citer comme exemples caractéristiques d'agents de condensation, le cyanure de diéthylphosphoryle, le diphényl phosphorylazide, ou le dicyclohexylcarbodiimide. On peut citer comme exemples de milieux inertes préférés utilisés dans ce procédé, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou le tétrachloroéthylène, des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des cétones telles que la méthyléthylcétone ou l'acétone, des esters tels que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; et l'acétonitrile, le diméthylformamide, le formamide, l'hexaméthylphosphorylamide, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde. On peut utiliser ces milieux séparément ou en mélanges de deux ou plus. La quantité d'agent de condensation est de préférence comprise entre 1 et 1,3 mole par mole du S-oxyde d'acide amino(substitué)-6 pénicillanique de formule (XI). La température de réaction ne doit pas dépasser 450C et elle est, de préférence, comprise entre -100C et 300C. De préférence, on ajoute l'agent de condensation à environ OOC. La durée de réaction varie par exemple avec la nature du composé de départ de formule (XI), la nature de l'agent de condensation et les autres conditions de réaction, mais elle est généralement comprise entre 30 minutes et 30 heures. On a constaté que l'on peut obtenir de meilleurs résultats en effectuant la réaction en présence d'une amine tertiaire. On peut obtenir le composé de formule (il) avec des rendements supérieurs en utilisant 1 à 1,2 mole de l'amine tertiaire par mole du dérivé d'acide amino-6 pénicillanique de formule (XI). Bien qu'on puisse utiliser une amine tertiaire quelconque, on peut citer comme exemples caractéristiques de telles amines, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la triéthylènediamine, la pyridine, l'os-picoline, la =-picoline, la triméthyl-2,4,6 pyridine, la N,N-diméthylaniline, la N,N-diéthylaniline et la N,N,N',N'tétraéthylènediamine. Après la réaction, on obtient le composé de formule (II) à partir du mélange réactionnel en procédant à un traitement habituel. Par exemple, on peut facilement l'obtenir en lavant le mélange réactionnel avec un acide aqueux, puis une solution d'alcali en évaporant ensuite le solvant. On peut utiliser directement le composé obtenu de formule (li) dans le procédé de réarrangement thermique précédemment décrit. Si on le désire, on peut le purifier de façon habituelle, par exemple par recristallisation. Selon le procédé de 1'invention précédemment décrit, on peut facilement obtenir avec des rendements élevés, les nouveaux bydra- zides substitués d'acides amino(substitué)-7 méthylène-3 céphamecarboxylique-4 et leurs sels d'addition d'acides, à partir de dérivés d'acide amino (substitué) -6 pénicillanique peu motteux qu'il est facile de se procurer. Comme les hydrazides substitués des acides amino(substitué)-7 méthylène-3 céphamecarboxyliques-4 de formule (I), obtenus selon l'invention, comportent un radical méthylène actif en position 3, ils sont très utiles comme intermédiaires pour la synthèse de divers antibiotiques de type céphalosporine. Par exemple, à partir d'un composé de formule (I-b), on peut obtenir la céphalothine et la céphazoline qui sont des médicaments antibiotiques très actifs couramment utilisés, selon le mode de synthèse illustré ci-après, de façon plus avantageuse que selon les procédés classiques. (Voir formules, pages 40 - 41). Lorsqu'on traite les dérivés d'hydrazides substitués d'acides amino(substitué)-7 méthylène-3 céphamecarboxyliques-4 de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention avec de l'ozone (par exemple dans le chlorure de méthylène entre -780C et -500C pendant 1 heure), on obtient un hydrazide substitué d'acide amino(substi tué)è7 oxo-3 céphamecarboxylique-4. On peut former des acides amino(substitué)-7 méthoxy-3 céphamecarboxylique-4 ayant une activité antibactérienne en traitant le produit obtenu par le diazométhane (par exemple en utilisant CH2N2 ou (C2H5)20-CH2C12 à la température ordinaire), puis en traitant avec un agent oxydant tel que le tétra-acétate de plomb (par exemple à la température ordinaire, Pb(OAc)4-pyridine-H20, benzène, 10 minutes).Ce produit est également utile comme intermédiaire dans la synthèse de divers antibiotiques. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 (1) Préparation de l'oxyde-l de phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N, N '-diisopropyl-carbohydraz ide-3 On dissout 2,196 g d'oxyde-l d'acide phénoxyacétamido-61S pénicillanique dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit la solution à 0 C et, en agitant, on ajoute à cette solution une solution de 1,082 g de cyanure de diéthylphosphoryle dans 4 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute une solution de 765 mg de N,N'-diisopropylhydrazine dans 6 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute de plus, lentement et goutte à goutte, une solution de 666 mg de triéthylamine dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1,5 heure à OOC et on ajoute au mélange réactionnel 400 ml d'acétate d'éthyle.On lave successivement le mélange avec une solution aqueuse 0,25 M d'acide tartrique, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,380 g de cristaux incolores ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion (après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'acétate d'éthyle et de diéthylène) : 174-176 C. Spectre infrarouge 4 nujol (cm ) : 3250, 1760, 1700, 1650. max Spectre de résonance magnétique nucléaire ppm (CDC13) 1,0 - 1,4 (12H, m), 1,50 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,53 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 4 Hz), 5,87 (1H, s), 6,10 (1H, q, J = 4, 10 Hz). A partir de ces caractéristiques, on détermine que ce produit est l'oxyde-l de phénoxyacétamido-6,8 diméthyl-2,2 péname N,N'diisopropyl-carbohydrazide-3. (2) Préparation du phénoxyacétamido-713 méthylène-3 céphame N,N' diisopropyl-carbohydrazide-4 On dissout 1,0 g de l'oxyde-l de phénoxyacétamido-6ss diméthyl2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans une solution de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute au mélange 0,1 ml d'acide méthanesulfonique. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de llO0C. Pendant la réaction le solvant à bas point d'ébullition s'élimine progressivement par distillation. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave 4 fois le mélange avec de l'eau.On sèche le produit et on distille le solvant pour laisser un produit huileux qui, après chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec comme éluant un mélange (9/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, donne 400 mg d'un produit ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire : 6 (ppm) 1,02 - 1,32 (6H, m), 3,06, 3,68 (2H, AB-q, J = 13,5 Hz), 4,48 (2H, s), 5,02 - 5,18 (2H, d), 5,58 - 5,70 (2H, m), 6,20 (1H, s), 6,78 - 7,45 (6H, m). Spectre infrarouge KBr (cm 1) : 3300, 1760, 1685, 1650. max (cm 1) Spectre de masse (m/e) : 446 (M+). Les caractéristiques ci-dessus permettent de déterminer que le produit est le phénoxyacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diiso- propyl-carbohydrazidé-4. Exemple 2 (1) Préparation de l'oxyde-1 de phénylacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 On dissout 2,142 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6ss pénicillanate de sodium dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit la solution à 0 C. On ajoute à la solution une solution de 764 mg de N,N'-diisopropylhydrazide dans 10 ml de N,N-diméthylformamide en agitant. On ajoute de plus une solution de 1,082 g de cyanure de diéthylphosphoryle dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. La réaction s'achève après 1 heure d'agitation à OOC. On ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement le mélange avec de l'eau, une solution aqueuse 0,5 M d'acide tartrique, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation pour obtenir 1,45 g d'un produit ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique) : 164-1660C. Spectre infrarouge h nuaol (cm~l) 3250, -1775, 1650. Spectre de résonance magnétique nucléaire : # ppm (CDCl3) 1,00 - 1,50 (12H, m), 1,50 (3H, s), 1,77 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,00 (1H, d, J = 4 Hz), 5,73 (1H, s), 5,93 (1H, q, J = 4, 10 Hz). Les caractéristiques ci-dessus permettent de déterminer que le produit est l'oxyde de phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3. (2) Préparation du phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dii- sopropyl-carbohydrazide-4 : On dissout 1,0 g d'oxyde-l de phénylacétamide-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène. On ajoute au mélange obtenu 0,1 ml d'acide méthanesulfonique et on chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 110OC. Après refroidissement on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave quatre fois le mélange à l'eau. On sèche le produit sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation.On chromatographie le produit huileux résiduel sur du gel de silice pour obtenir 0,2 g d'un produit ayant les caractéristiques suivantes Spectre en résonance magnétique nucléaire i (ppm) 1,08 - 1,40 (6H, m), 3,08, 3,90 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 3,68 (2H, s), 5,12 - 5,20 (2H, m), 5,45 - 5,72 (2H, m), 6,20 (1H, s), 7,10 - 7,40 (6H, sl). Spectre infrarouge : max(cm-1) : 3350, 3250, 1760, 1650. Spectre de masse (m/e) : 430 (M+). On détermine que le produit est le phénylacétamido-7ss méthylène3 cépham N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 3 (1) préparation de l'oxyde-1 de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-3 : On dissout 5,49 g d'oxyde-l d'acide phénoxyacétamido-6ss pénicillanique dans 60 ml de N,N-diméthylformamide et on refroidit la solution à OOC. On ajoute à la solution une solution de 4,54 g de cyanure de diéthylphosphoryle dans 20 ml de X,N-diméthylforma- mide. On ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution de 2,88 g de chlorhydrate de p-méthoxyphénylhydrazine dans 20 ml de N1N-diméthyîformamide. Dix minutes après, on ajoute une solution de 3,33 g de triéthylamine dans 20 ml de N,N-diméthylformamide et on agite le mélange à 0 C pendant 3 heures.On ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement le mélange avec de lleau, une solution aqueuse 0,5 N d'acide tartrique, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique pour obtenir 4,57 g de cristaux ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion (après cristallisation dans un mélange d'éthanol, de chlorure de méthylène et d'éther éthylique) : 191,5-19,5 C (décomposition). Spectre infrarouge: nujol (cm ) : 3270, 3240, 1785, 1680. max Spectre de résonance magnétique nucléaire ppm (CDCl3) 1,27 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,50 (1H, s), 4,60 (2H, s), 5,36 (1H, d, J = 4 Hz), 5,96 (1H, q, J = 4 Hz, 10 Hz). Les caractéristiques ci-dessus permettent de déterminer que le produit est l'oxyde-1 de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-3. (2) Préparation du phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p méthoxyphényl-carbohydrazide-4 On dissout 0,5 g d'oxyde-l de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de N,N'-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute au mélange 0,1 g d'acide d-camphosulfonique-lO. On chauffe le mélange à une température du bain de 1100C pendant 3 heures. Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave 4 fois le mélange avèc de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre.On chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir 0,1 g d'un produit ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire # (ppm) 3,18, 3,70 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 3,70 (311, s), 4,40 (2H, s), 5,15 - 5,23 (3H, dl), 5,40 (1H, d, J = 4 Hz), 5,80, 5,88 (1H, d-d, J = 10, 4 Hz), 6,14 (1H, s), 6,68 - 7,58 (1OH, m). Spectre infrarouge # KBr (cm % Bar (cm 1) , 3350, 3250, 1760, 1680. Spectre de masse (mye) = 468 (M+). On détermine que le produit est le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-4. Exemple 4 (1) Préparation de l'oxyde du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N1,N '- (oxo-3' t8tr améthylène- 1 ', 5' ) -carbohydrazide-3 On dissout 1,098 g d'oxyde-l d'acide phénoxyacétamido-6ss péni-cillanique dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute une solution de 541 mg de cyanure de diéthylphosphoryle dans 2 ml de N,N-diméthylformamide en agitant. On ajoute de plus 3 ml d'une solution de 330 mg de N-aminomorpholine dans le N,N-diméthylformamide. Finalement on ajoute lentement une solution de 333 mg de triéthylamine dans 3 ml de N,N-di- méthylformamide. La réaction s'achève en environ 1,5 heures. On ajoute au mélange réactionnel 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement le mélange avec une solution aqueuse 0,25 N d'acide tartrique, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur-sulfate de sodium anhydre.On chasse le solvant par distillation et on cristallise le résidu dans l'éther éthylique pour obtenir l'oxyde-1 du phénoxyacétamido-6ss- diméthyl-2,2-péname N',N'-(oxo-3' -tétraméthylbne-l', 5')-carbohy- drazide-3 ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le chloroforme) : 182-1830C. Spectre infrarouge # nujol (cm-1) : 3200, 1770, 1670. Spectre de résonance magnétique nucléaire # ppm (DMSO-d6) 1,15 (311, s), 1,55 (3H, s), 2,80 (4H, sl), 3,63 (4H, sl), 4,20 (1H, s), 4,65 (2H, s), 5,23 (1H, d, J= 4 Hz), 5,77 (1H, q, J = 4, 10 Hz). (2) Préparation du phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N' (oxo-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-4 : -carbohydrazide-4 On dissout 1,0 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss-diméthyl-2,2- péname N' ,N' - (oxo-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-3 dans un mélange de 20 ml de N,N-diméthylacétamide et 20 ml de benzène et on ajoute au mélange 0,2 ml d'acide méthanesulfonique. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 1200C. Après refroidissement on ajoute du chloroforme et on lave 3 fois le mélange avec de-l'eau puis on sèche sur-sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation pour obtenir un résidu huileux jaunatre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxo-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-4 ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3), # (ppm) 2,78 (4H, m), 3,17, 3,95 (4H, AB-q, J = 14 Hz), 3,80 (4H, m), 4,60 (2H, s), 5,30 (2H, sl), 5,5 - 5,9 (3H, m), 6,60 (1H, s), 6,90 - 7,5 (6H, m). Spectre infrarouge KBr (cm-1) : 3380, 3250, 1765, 1690, 1665. max Spectre de masse (m/e) = 432 (M+). Exemple 5 (1) Préparation de 1'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss diméthyi-2,2 péname N',N'-pentaméthylène-1', 5 '-carbohydrazide-3 On dissout 12,2 g de l'oxyde-1 de l'acide phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 pénamecarboxylique-3 dans 200 ml de N,N-diméthylfor- mamide et on ajoute goutte à goutte à 0 C une solution de 6,0 g de cyanure de diéthylphosphoryle dans 45 ml de N,N-diméthylforma- mide. Après l'addition, on ajoute 6 g de chlorhydrate de N-aminopipéridine. Après 15 minutes on ajoute au mélange une solution de 8 g de triéthylamine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange à la même température pendant encore 30 minutes, puis pendant 4 heures à la température ordinaire.Après une nuit de repos, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on chasse le N,N-diméthylformamide du filtrat par distillation sous pression réduite. On diseout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on extrait avec une solution 1N d'acide chlorhydrique, on ajoute à la phase d'acide chlorhydrique une solution saturée de bicarbonate de sodium pour la rendre alcaline et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite pour obtenir 7,4 g d'un résidu. Le résidu présente une seule tache par chromatographie en couche mince avec un détecteur FID (voir exemple 21). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3), # (ppm) 1,30 (3H, s), 1,80 (6H, sl), 2,80 (4H, sl), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 6,10 (1H, m), 7,0 - 7,6 (5H, m). Les résultats ci-dessus permettent de déterminer que le produit est l'oxyde-1 du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N', N'-pentaméthylène-1', 5'-carbohydrazide-3. (2) Préparation du phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N' pentaméthylène-1',5-carbohydrazide-4 On dissout 10 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N',N'-pentaméthylène-1',5'-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 0,1 g d'acide méthanesulfonique. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 110 C. Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave quatre fois le mélange à l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre.On chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le phénoxyacétmaido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-pentaméthylène-l', 5'-carbohydrazide-4 ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire i (ppm) 1,20 - 2,00 (6H, m), 3,13, 3,95 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 4,56 (2H, s), 5,25 (2H, m), 5,65 - 5,85 (3H, m), 6,68 (1H, sl), 6,80 - 7,50 (611, m). Spectre infrarouge 4 mRBrX (cm-1) : 3380, 3250, 1765, 1690, 1665. max Spectre de masse (m/e) = 430 Exemple 6 Préparation du phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-4 On dissout 1,013 g d'oxyde-l du phénhoxyacétamido-6ss diméthyl2,2 péname N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-3 dans 25 ml de N,N- diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 64 mg d'acide d-camphosulfonique-10. On chauffe le mélange pendant 1,5 1100C. Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave le mélange quatre fois avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.On chasse le solvant par distillation et on purifie le résidu huileux par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice pour obtenir 150 mg de phenoxyacetamido-7y méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-4 ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire # (ppm) 1,20 - 2,25 (1011, ml), 2,50 (2H, sl), 3,15, 4,07 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 4,52 (2H1 s), 5,02 - 5,18 (2K, dl), 5,05 - 5,78 (3H, m) 6,76 - 7,50 (6H, ml), Spectre infrarouge 4 muazol (cm-1) : 3250, 1750, 1680, 1630. Spectre de masse (m/e : 556 (M+). Exemple 7 Préparation du phénoxyacétmaido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-di- propyl-carbohydrazide-4. On dissout 1,130 g d'oxyde-1 du phénoxyacétamido-6ss diméthyl2,2 péname N,N'-dipropyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 35 ml de N,N-diméthylacétamide et 35 ml de benzène et on ajoute 110 mg d'acide d-camphosulfonique-10. On chauffe le mélange en agitant pendant 1,5 heure à une température du bain de 1200C. Pendant la réaction le solvant de bas point d'ébullition s'élimine progressivement par distillation et on élimine progressivement l'eau formée comme sous-produit sous forme d'un azéotrope. Après refroidissement on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau (5 fois), puis une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,09 g d'une mousse jaunâtre, On chromatographie le produit sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant pour obtenir 344 mg de phénoxyacétamido-7ss méthylene-3 céphame N,N'-dipropyl-carbo- hydrazide-4 sous forme d'une mousse incolore ayant les caractéristiques suivantes Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13), 5 (ppm) 0,70 -1820 (6H, m), 1,20 - 1,96 (4H, m), 2,63 - 4,10 (7H, m), 4,55 (2H, s), 5,12 - 5,40 (2H, d), 5,56 - 5,87 (2H, m), 6,19 (IH, s), 6,83 - 7,70 46E, m). Spectre infrarouge max max (CHC13) (cm-1) : 3380, 1760, 1685, 1650. Spectre de masse (m/e) : 446 Exemple 8 On dissout 1,0 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 100 mg d'acide d-camphosulfonique-lO. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 1100C. Pendant la réaction, on élimine progressivement par distillation le solvant de bas point d'ébullition et on élimine progressivement l'eau formée comme sous-produit sous forme d'un azéotrope. Lorsque la réaction est achovée, on traite le mélange réactionnel et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 1, pour obtenir 550 mg de phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 9 On dissout 0,5 g d'oxyde-l de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 50 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 170 mg d'un sel de pyridinium d'acide phénylphosphorique. On chauffe le mélange à reflux pendant 7 heures à une température du bain de 1200C. Après refroidissement on traite le mélange et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 1, pour obtenir environ 100 mg de phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 10 On dissout dans 50 ml de dioxanne, 0,5 g d'oxyde-l de phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3. On ajoute au mélange 100 mg d'acide phénylphosphorique et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 10 heures à une température du bain de 1200C. Après refroidissement on traite le mélange réactionnel et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 1 pour obtenir environ 100 mg de phénoxyacétamido-75 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 11 On dissout 0,5 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6g diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de N,N-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute 197 mg de cyanure de diéthylphosphoryle. On chauffe le mélange à une température du bain de 1500C pendant 4,5 heures en chassant progressivement par distillation une fraction de bas point d'ébullition. Après refroidissement on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel. On lave le mélange 5 fois avec de 11 eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur gel de silice pour obtenir le phénylacdtamido-75 méthylène-3 céphame N,N'diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 12 On dissout 1,0 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 mi de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 0,1 g d'acide d-camphosulfonique-l0. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 1100C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 2 pour obtenir 0,3 g de phénylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 13 On dissout 1,0 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 0,2 g d'acide méthanesulfonique. On chauffe le mélange pendant 5 heures à une température du bain de 1100C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 3 pour obtenir le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N'-p-méthoxyphényl-carbohydrazide-4. Exemple 14 On dissout 400 mg d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de N, N-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute 170 mg de cyanure de diéthylphosphoryle. On chauffe le mélange pendant 2 heures à une température du bain de 1100C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel et on le purifie comme dans l'exemple 6 pour obtenir 100 mg de phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N' -dicyclohexyl-carbohydrazide-4. Exemple 15 On dissout dans 25 ml de dioxanne, 1,0 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide3 et on ajoute 0,1 g d'acide phénylphosphorique. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange à l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir 0,2 g de phénoxyacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-4. Exemple 16 On dissout 1,0 g d'oxyde de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 0,2 g d'acide méthanesulfonique. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures à une température du bain de 110 C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel et on le purifie comme dans l'e- xemple 6 pour obtenir le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-4. Exemple 17 On dissout 500 mg d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N',N'-(oxo-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de N,N-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute 50 mg d'acide d-camphosulfonique-10. On chauffe le mélange pendant 3 heures à une température du bain de 1200C. Après refroidissement, on ajoute 100 ml de chloroforme et on lave quatre fois le mélange à I'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation pour obtenir un résidu jaune. On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N',N'-(oxo-3' tétraméthylène-1',5')-carbohydrazide-4. Exemple 18 On dissout 450 mg d'oxyde-l du phénoxyacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N' ,N'- (oxo-3' tétraméthylene-1',5')-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de ,-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute 196 mg de cyanure de diéthylphosphoryle. On fait réagir le mélange pendant 3 heures à une température du bain de 120 C. Après refroidissement, on ajoute 50 ml de chloroforme et on lave 3 fois le mélange avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant pour obtenir un résidu brun jaunâtre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le phénoxyacétamido-7 méthylène-3 céphame N',N' (oxo-3' tétraméthylène-1', 5')-carbohydrazide-4. Exemple 19 On dissout 1,0 g de l'oxyde du phénoxyacétamido-6 diméthyl2,2 péname N,N'-pentaméthylène-1',5'-carbohydrazide-3 dans un mélange de 25 ml de N,N-diméthylacétamide et 25 ml de benzène et on ajoute 0,1 g d'acide d-camphosulfonique-10. On chauffe le mélange pendant 3 heures à une température du bain de 1000C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel et on le chromatographie comme en (2) de l'exemple 5, pour obtenir 0,55 g de phénoxyacétamido-7 méthylène-3 céphame N',N' -pentamthyléne-l', 5'- carbohydrazide-4. Exemple 20 On dissout 450 mg d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N',N' -pentaméthylène-l', 5'-carbohydrazide-3 dans un mélange de 10 ml de N,N-diméthylacétamide et 10 ml de benzène et on ajoute 190 mg de cyanure de diéthylphosphoryle. On chauffe le mélange pendant 3 heures à une température du bain de 120 C. Après refroidissement, on ajoute au mélange 50 ml de chloroforme et on lave le mélange obtenu avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation pour obtenir un résidu brun jaunâtre.On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le phénoxyacétamidO"7ss méthylène-3 céphame N',N'-tétraméthylène-l',5'-carbohydrazide-4* Exemple 21 On dissout 1,0 g d'oxyde-l de phénoxyacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 50 ml de dioxanne et on ajoute 100 mg d'acide d-camphosulfonique-10 et 0,18 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures. On déshydrate le solvant en plaçant une colonne garnie de sulfate de magnésium anhydre dans le trajet de reflux. Après réaction, on chasse par distillation sous pression réduite la majeure partie du solvant et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave le mélange à l'eau et on le sèche.On chromatographie les produits en couche mince sur une tige de gel de silice et on développe avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique, puis on effectue l'analyse quantitative avec un chromatographe. Le chromatographe utilisé est le Thinchrograph TFG-10 de Iatron Laboratory Inc. (selon cette technique, on effectue une chromatographie sur une tige de gel de silice fritté et on effectue l'analyse quantitative avec un détecteur d'ionisation de flamme; voir par exemple: JAPAN ANALYST Vol. 22, pp. 980-987 (1973)). On constate qu'on obtient le phénoxyacétamido-75 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 51 %. Exemple 22 On dissout 2,0 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de dioxanne et on ajoute 200 mg d'acide d-camphosulfonique-10 et 0,06 ml de pyridine. En déshydratant le solvant, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On traite le mélange réactionnel obtenu comme dans l'exemple 21, pour obtenir 0,63 g de phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Exemple 23 On dissout 5,0 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 200 ml de dioxanne et on ajoute 500 mg d'acide d-camphosulfonique-10 et 0,90 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant environ 2 heures en déshydratant le solvant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits effectués comme dans l'exemple 21 montre qu'on obtient le phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diiso- propyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 53 %. Exemple 24 On dissout 2,0 g d'oxyde-l du phénylacétamido-6 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de dioxanne et on ajoute 0,1 ml d'acide méthanesulfonique et 0,13 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant 1,5 heure en déshydra tante solvant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels, effectuée comme dans l'exemple 21, montre qu'on obtient le phénylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 25 %. Exemple 25 On dissout 2,0 g d'oxyde-l du phénylacétamido-613 diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de dioxanne et on ajoute 0,09 ml d'acide méthanesulfonique et 0,40 ml d' -pico- line. On porte le mélange à reflux pendant 1,5 heure comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels montre gu'on obtient le phénylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 36 %. Exemple 26 On dissout 2,0 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopxopyl-caTbohydrazide-3 dans 80 mi de dioxanne et on ajoute 170 mg d'acide benzènesulfonique et 0,36 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant 2,5 heures en opérant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels montre qu'on obtient le phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 32 %. Exemple 27 On dissout 2,0 g d'oxyde-l du phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de méthylisobutylcétone et on ajoute 0,2 g d'acide d-camphosulfonique-1O et 0,34 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures en opérant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels montre qu'on obtient le phénylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 26 %. Exemple 28 On dissout 2,0 g d'oxyde-l du phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de dioxanne et on ajoute 0,2 g d'acide d-camphosulfonique-10 et 0,40 ml d1a- picoline. On porte le mélange à reflux, pendant 2 heures en opérant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels, effectuée comme dans l'exemple 21, montre qu'on obtient le phénylacétamido-7 méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl- carbohydrazide-4 avec un rendement de 39 %. Exemple 29 On dissout 2,0 g d'oxyde-l de phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 250 mg d'acide d-camphosulfonique-l0 et 0,36 ml de lutidine-2,3. On porte le mélange à reflux pendant 1,5 heure en opérant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits réactionnels montre qu'on obtient le phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 46 %. Exemple 30 On dissout 2,0 g d'oxyde-l du phénoxyacétamido-6/3 diméthyl-2,2 péname N,N'-dicyclohexyl-carbohydrazide-3 dans 80 ml de dioxanne et on ajoute 0,2 g d'acide d-camphosulfonique-10 et 0,32 ml de pyridine. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures en opérant comme dans l'exemple 21. L'analyse quantitative des produits ré actionnels, effectuée comme dans l'exemple 21, montre qu'on obtient le phénoxyacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-dicyclo- 74exyl-carbohydrazide-4 avec un rendement de 35 %. Exemple comparatif On ajoute 500 mg d'oxyde-l du phénylacétamido-6ss diméthyl-2,2 péname N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-3 à 8 ml de dioxanne anhydre renfermant 8,0 mg de pyridine et 11,2 mg d'acide orthophosphorique. On chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures dans un courant d'azote. On chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie préparativeen couche mince sur des plaques de gel de silice (épaisseur : 0,5 mmt 20 cm x 20 cm), on développe avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volumes de 1/1 comme solvant de développement et on obtient 250 mg de l'oxyde du phénylacétamido-6,S diméthyl-2,2 péname N,N'-diiso- propyl-carbohydrazide-3 de départ et 50 mg de produit constitué de phénylacétamido-7 méthyl-3 céphème-3 N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. De plus, la plaque de chromatographie en couche mince présente deux autres bandes. Les produits correspondant à ces deux bandes pèsent respectivement 110 mg et 50 mg.On développe ces deux produits avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volumes de 1/1 sur une plaque de gel de silice pour chromatographie en couche mince et on constate qu'ils sont constitués de substances pures. Cependant les spectres de résonance magnétique nucléaire (dans le CDCi3) de ces produits ne présentent pas de signal de résonance do=5,55-5,75) du radical méthylène en position 3 du méthylène-3 céphame carbohydrazide-4 correspondant. Ceci confirme qu'il ne s'est pas formé de phénylacétamido-7ss méthylène-3 céphame N,N'-diisopropyl-carbohydrazide-4. Stade 1 : Formation de l'acide carboxylique par clivage oxydant du groupe protecteur. Réactifs .... Pb (OAc)4, pyridine, benzène, H2O Conditions de réaction ... en dessous de la température ordinaire, environ 10 minutes. Stade 2 : Réaction d'acétoxylation oxydante. Réactifs ... SeQ2, Ac2O. Conditions de réaction .. supérieures à 100 C, plusieurs heures. Stade 3 : Elimination du groupe protecteur du radical amino. Réactifs .... (1) (CH3)3SiCl, (C2H5)3N et (2) PCl5/pyridine : CH3OH ; H2O. Conditions de réaction ... (1) en dessous de 10 C plusieurs heures, (2) en dessous de 100C plusieurs heures. Stade 4-I : Substitution du radical acétoxy-3. Réactifs NaHC03, 1120. Conditions de réaction ... environ 50 à 600C, 7 à 10 heures. Stade 4-2 : Comme pour le stade 4-1. Stade 5-I : Acylation du radical amino-7 Réactifs ........ NaHC03, 1120. Conditions de réaction ... en dessous de 10 C, plusieurs heures. Stade 5-2 : Acylation du radical amino-7 Réactifs ... NaHCO3, H2O. Conditions de réaction ... en dessous de 10 C. plusieurs heures. (Ac = CH3CO). REVENDICATIONS 1 - Composés caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale où R1 représente un radical alkyle comportant au moins 3 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle substitué ou non substitué; un des symboles R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant au moins 3 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle substitué ou non substitué; ou R1 et R2 forment un hétérocycle, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéro-atome avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés et R3 représente un atome d'hydrogène; et Z1 représente un radical amino ou un radical amino protégé par un groupe protecteur, et les sels d'addition d'acides correspondants. 2 - Composés selon la revendication 1, où R1 représente un radical alkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle substitué ou non substitué; et un des symboles R2 et R3 représente te un atome d'hydrogène, et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle substitué ou non substitué. 3 - Composés selon la revendication 1, où R1 et R2 forment un hétérocycle directement-ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés et R3 représente un atome d'hydrogène. 4 - Composés selon la revendication 1 où le groupe protecteur du radical amino est un groupe monocarbonyle organique ou-dicar- bonyle organique. 5 - Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils ont pour formule où R11 représente un radical alkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone; un des symboles R21 et R31 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone; ou R11 et R21 forment un hétérocycle pentagonal ou hexagonal, directement ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, et R31 représente un atome d'hydrogène; et 5:2 représente un radical amino1 phénylacétamido, phénoxyacétamido ou phtalimido. 6 - Composé selon la revendication 5, où R11 et R31, Lndépen- damment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comportant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy- comportant 1 à 4 atomes de carbone et R21 représente un atome d'hydrogène. 7 - - Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer le réarrangement thermique d'un composé de formule générale où les symboles R1, R2 et R3 ont la même définition que pour le composé désigné et Z3 représente un radical amino protégé par un groupe protecteur, en présence d'un activeur de réarrangement choisi parmi les acides sulfoniques organiques, les mono- et diesters d'acide phosphorique, les acides phosphoniques organiques, les mono-esters d'acides phosphoniques organiques, les diesters de cyanures de phosphoryle et de phosphorylaz::;des, si on le désire, à soumettre le produit obtenu à une réaction d'Blimination- du groupe protecteur du radical minot et de plus, s'il est nécessaire, à transformer le produit réactionnel en un sel d'addition d'acide. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue le réarrangement thermique à une température d'au moins 500C. 9 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue le réarrangement thermique à une température de 60 à 1700C. 10 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel la quantité de l'activeur de réarrangement est d'au moins 0,01 mole par mole du composé de formule (il). 11 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel la quantité de l'activeur de réarrangement est de 0,05 à 5 moles par mole du composé de formule (II). 12 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on choisit l'activeur de réarrangement parmi les acides organiques sulfoniques, les mono- et diesters d'acide phosphorique, les acides phosphoniques organiques et les mono-esters d'acides phosphoniques organiques et la quantité d'activeur est comprise entre 0,05 et 1,5 mole par mole du composé de formule (II). 13 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on choisit l'activeur de réarrangement parmi les diesters de cyanures de phosphoryle et les phosphorylazides et la quantité d'activeur est comprise entre 0,8 et 5 moles par mole du composé de formule (il). 14 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'acide sulfonique organique est l'acide méthanesulfonique, l'acide d-cam phosulònique-10 ou l'acide p-toluènesulfonique. 15 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue le réarrangement thermique en présence d'un composé cyclique à azote tertiaire. 16 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé cyclique à azote tertiaire est un composé hétéro-aromatique à azote tertiaire. 17 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel la quantité du composé cyclique à azote tertiaire est comprise entre 0,5 et 2 moles par mole de l'activeur de réarrangement. 18 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue le réarrangement thermique dans un solvant organique aprotique. 19 - Procédé selon la revendication 18, dans lequel le solvant aprotique est un solvant organique polaire aprotique. 20 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue le réarrangement thermique en éliminant du système réactionnel l'eau formée par la réaction de réarrangement.