FR 2374038 A1 19780713 FR 7624894 A 19760816 La présente invention concerne de l'acétylsalicylate de sodium stable et son procédé de préparation. Depuis la découverte des propriétés analgésiques et antipyrétiques de l'acide acétylsalicylique (aspirine) il y a une soixantaine d'années, on a toujours tenté de préparer un dérivé stable5 neutre et soluble dans l'eau de ce composé. Un tel dérivé présenterait de nombreux avantages importants par rapport a l'aspirine et en particulier on pourrait l'administrer en solution à des patients incapables d'ingérer des comprimés, il serait plus facilement absorbé et surtout il réduirait la fréquence des troubles gastro-intestinaux dus d la nature acide et a la faible solubilité dans l'eau (1 g/100 ml) de l'aspirine. Pour tenter de préparer un dérivé stable, neutre et soluble dans l'eau de l'aspirine, on a synthétisé un très grand nombre de sels et d'autres dérivés de ce composé : sels de lithium, ammonium, sodium, potassium, calcium et magnésium, sels d'amine et d'amino-acide, sels complexes de calcium et d'urée ou d'amino-acides et similaires. Malheureusement, ces composés manquent de stabilité en cours de stockage. Apparemment, la neutralisation du radical carboxy de l'acide acétylsalicylique rend le radical acétyle extraordinairement sensible à lthydrolyse et aux autres types de décomposition et de ce fait beaucoup de ces composés se décomposent rapidement en cours de conservation avec formation de divers produits de dégradation tels que l'acide salicylique, l'acide acétique et autres. Le fait que le comportement en cours de stockage de ces sels et autres dérivés de l'aspirine est extr8mement variable et imprévisible est particulièrement g8nant. La stabilité de divers lots de ces composés, préparée selon le meme procédé, varie considérablement, certains lots se décomposant après plusieurs semaines de conservation, d'autres après plusieurs mois, tandis que d'autres demeurent apparemment en bon état pendant des durées bien plus importantes,puis se décomposent brusquement et très rapidement sans raison apparente. Ce comportement imprévisible explique en une grande mesure les contradictions des évaluations de la stabilité des sels et des divers autres dérivés de l'aspirine précédemment indiquées par des chercheurs différents. Par rapport à l'aspirine elle-même, les sels simples de l'aspirine sont bien plus solubles, plus actifs, ont une activité pharmacologique plus prolongée, sont moins irritants pour l'estomac et ont une saveur moins désagréable. Parmi ses sels, l'acétylsalicylate de sodium (aspirine sodique) est le plus avantageux en ce qui concerne la solubilité, la vitesse d'action, les teneurs sériques et la saveur. L'aspirine sodique est presque 1.000 fois plus soluble dans l'eau que l'aspirine elle-mme. C'est un composé neutre, bien toléré, facilement absorbé par les voies gastro-intestinales. I1 agit plus rapidement et son action est mieux prévisible que celle de l'aspirine elle-m & e et des diverses compositions la renfermant. L'aspirine sodique est un composé à saveur salée mais acceptable, sous forme solide, et presque sans saveur en solution. Malheureusement, comme pour beaucoup d'autres sels de l'aspirine (sels de potassium, ammonium, lithium, calcium, magnésium, etc.), l'aspirine sodique produite dans l'art antérieur est un composé instable qui se décompose fortement, même après quelques mois seulement de conservation a la température ordinaire. L'absence d'un procédé pratique utilisable dans l'industrie pour préparer une aspirine sodique stable a empêché ltemploi de ce médicament utile en pratique médicale. On a préparé l'aspirine sodique selon divers procédés. On a fait réagir l'aspirine avec le carbonate de sodium en présence de petites quantités de solvants organiques tels que le méthanol, le formiate de méthyle ou d'éthyle, l'acétate de méthyle ou d'éthyle et similaires. Le produit obtenu est très impur et instable, probablement en raison de la nature hétérogène de la réaction dans laquelle les composés réagissants insolubles sont transformés en un produit réactionnel insoluble. L'aspirine sodique préparée selon ce procédé fond, après plusieurs mois de conservation, en produisant des quantités considérables d'acide acétique et d'acide salicylique. On a également préparé l'aspirine sodique en faisant réagir l'aspirine avec des composés tels que le bicarbonate de sodium, le silicate de sodium, etc. en solution aqueuse. Bien que la réfaction soit homogene, on ne peut pas isoler directement le produit a partir du mélange réactionnel en raison de sa grande solubilité dans l'eau. Par conséquent on doit éliminer l'eau par distillation. Cette distillation est conteuse et lente A l'échelle industrielle et de plus l'aspirine sodique s'hydrolyse pendant la distillation, si bien qu'on obtient avec des rendements faibles unproduit impur ou de stabilité médiocre.Pour réduire au minimum la décomposition hydrolytique pendant la distillation, on a proposé d'éliminer l'eau en opérant a des températures et des pressions très basses et en maintenant le mélange réactionnel a l'état congelé. Ce procédé est bien sflr croûteux, compliqué et peu pratique et convient mal å la préparation d'un produit peu motteux tel qu'un dérivé d'aspirine. De plus ce procédé donne un produit de stabilité peu satisfaisante. Pour éviter la distillation on a proposé de faire réagir l'aspirine avec du bicarbonate de sodium en présence d'une quantité extrtmement faible d'eau juste suffisante pour mouiller le mélange. Cependant dans ce cas également, probablement en raison de la nature hétérogène de la réaction, le produit obtenu est instable et impur et souillé par l'aspirine et le bicarbonate de sodium n'ayant pas réagi. Selon le procédé de l'invention on prépare une solution aqueuse fortement concentrée d'aspirine sodique, on traite cette solution dans des conditions telles que l'aspirine sodique cristallise sous forme d'un hydrate, on isole l'hydrate, puis on le déshydrate pour produire de l'aspirine sodique anhydre sous la forme d'un solide en particulier fluide, stable et ne s'agglomérant pas. De façon inattendue on obtient le produit sous forme de cristaux granulaires tabulaires et non en cristaux aciculaires allongés, comme -c'est le cas dans l'art antérieur. Lorsqu'on ajoute à une solution aqueuse d'aspirine sodique un solvant organique miscible l'eau tel qu'un alcool aliphatique inférieur, selon les techniques habituelles de la chimie organique, on obtient un précipité d'aspirine sodique sous forme de cristaux aciculaires. L'exemple 1 ci-après illustre une opération de ce type. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On mélange à 1.000 ml d'isopropanol a 50C une solution d'aspirine sodique obtenue en faisant réagir 100 g d'aspirine avec du bicarbonate de sodium, en présence de 50 ml d'eau. On réfrigère le mélange obtenu pendant 5 heures, on filtre le produit cristallin, on lave à l'isopropanol froid puis au benzène et on sèche a-la température ordinaire. On obtient 40 g de produit (35,77. de la valeur théorique). Le produit est sous forme d'aiguilles blanches volumineuses fondant a environ 220 C. La pureté du produit est de 99,5 t 0,27.. L'analyse et le point de fusion correspondent au sel de sodium anhydre de l'acide acétylsalicylique. L'aspirine sodique anhydre obtenue présente toutes les caractéristiques des aspirines sodiques obtenues selon les divers procédés de l'art antérieur, y compris l'instabilité. La demanderesse a découvert que l'on obtient de l'aspirine sodique présentant une grande stabilité en cours de conservation ainsi que d'autres caractéristiques souhaitables (telles que la fluidité, l'absence d'agglutination et la facilité de compression) lorsqu'on cristallise ce sel tout d'abord sous forme hydratée puis qu'on le déshydrate. Ceci est particulièrement surprenant car l'hydrate intermédiaire est un composé instable qui se décompose facilement en acide acétique, acide salicylique et d'autres produits de décomposition et dont la décomposition est importante en 24 heures à la température ordinaire (plusieurs %). Lorsqu'on ajoute un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol à une solution concentrée d'aspirine sodique, sans précautions particulières, on obtient, comme décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, un preci- pité volumineux d'aspirine sodique anhydre sous forme de cristaux aciculaires. Cependant, lorsqu'on effectue la m & e opération en utilisant les conditions et les modes opératoires particuliers illustrés en détail dans l'exemple 2 ci-après, on obtient une aspirine sodique hydratée qui, contrairement aux cristaux aciculaires de l'exemple l,est sous-forme de cristaux granulaires fluides. La demanderesse a de plus decouvert que la déshydratation de ce dernier produit donne une aspirine sodique anhydre qui diffère par sa forme cristalline et ses autres propriétés de la forme anhydre obtenue directement. Cette nouvelle forme anhydre de l'aspirine sodique de l'invention est un solide fluide sous forme de cristaux tabulaires granulaires ayant une bonne stabilité en cours de conservation et qu'il est facile de façonner par compression en comprimés et en autres formes d'administration. Dans le procédé de l'invention on préfère utiliser comme solvant un alcool aliphatique en C3 ou C4 tel que le propanol, l'isopropanol, l'alcool butylique, l'alcool isobutylique ou l'alcool butylique tertiaire ou un de leurs mélanges. De façon générale, on préfère ltisopropanol qui est peu coûteux. On peut facilement récupérer le solvant par distillation et le réutiliser. Le rendement en aspirine sodique est nettement supérieur dans le procédé de l'invention à celui obtenu lorsqu'on produit directement la forme anhydre comme décrit dans l'exemple 1. On peut préparer de façon quelconque la solution aqueuse concentrée d'aspirine sodique utilisée dans l'invention. On peut préparer des solutions aqueuses d'aspirine sodique en traitant l'aspirine avec des agents de neutralisation tels que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium et le bicarbonate de sodium. On préfère comme agent de neutralisation le bicarbonate de sodium car les deux premiers agents sont très alcalins et provoquent une hydrolyse importante. EXEMPLE 2 On refroidit à 50C une solution d'aspirine sodique obtenue en faisant réagir 100 g d'aspirine et du bicarbonate de sodium en présence de 50 ml d'eau et on ajoute lentement en agitant et en refroidissant 1.000 ml d'isopropanol. Le débit d'addition de l'alcool est d'environ 300 ml/heure, la vitesse d'agitation d'environ 60 tr/mn et on maintient la température 5 C. On sépare par filtration le précipité cristallin obtenu, on le lave a l'isopropanol froid puis au benzène, puis on le sèche à la température ordinaire. Rendement : 103 g (78% de la valeur théorique). La pureté du produit est de 99,5 t 0,2Z et on l'obtient sous forme de cristaux denses, granulaires, fluides. L'analyse montre que le produit renferme 15% d'eau de cristallisation, ce qui correspond a l'aspirine sodique dihydrat8e. EXEMPLE 3 On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 si ce n'est qu'on ajoute lentement en agitant et en refroidissant pour maintenir la température à environ 50C, 1.000 ml d'alcool butylique tertiaire. On sépare le précipite dihydraté cristallin, granulaire et tabulaire, on le lave a l'alcool butylique tertiaire froid, puis au benzène et on sèche à la température ordinaire. Le rendement est de 99 g (75% de la théorie). La fusion du dihydrate est caractérisée par le comportement suivant. Lorsqu'on élève très rapidement la température du dihydrate, le composé se contracte dans la gamme de température de 200C & environ 1050C et s'humidifie progressivement. I1 fond à environ 12500 puis se resolidifie dans la gamme de 140-1500C et on n'obtient plus de changement entre 150 et 2500C. Le dihydrate est quelque peu instable et présente une décomposition importante en acide salicylique, acide acétique et autres composés lorsqu'on le laisse séjourner plus de quelques heures à la température ordinaire et il se décompose encore plus rapidement aux températures plus élevées. Pour cela il est souhaitable de séparer rapidement l'hydrate et de le déshydrater sous forme anhydre. Les exemples ci-dessus montrent que l'on obtient l'aspirine sodique sous la forme anhydre aciculaire et sous la forme hydratée dans des conditions très voisines ; une légère modification des conditions opératoires suffit pour obtenir soit le composé anhydre, soit le dihydrate. Il est utile, bien que cela ne soit pas rigoureusement indispensable, d'amorcer le mélange réactionnel avec un cristal du sel hydraté lorsqu'on désire obtenir cette forme. Pour produire la forme hydratée de l'aspirine sodique, en particulier pour obtenir un rendement élevé, on doit contr8ler soigneusement les variables opératoires. Tout d'abord la solution aqueuse de l'aspirine sodique utilisée comme matière de départ doit être très concentrée pour que la partie liquide du mélange réactionnel obtenue à la fin des opérations décrites dans les exemples 2 et 3 ait une très faible teneur en eau libre. Si l'on n'observe pas cette précaution, la récupération de l'aspirine sodique hydratée est fortement réduite en raison de sa solubilité dans un solvant contenant des quantités appréciables d'eau. D'autre part, la solution aqueuse initiale d'aspirine sodique doit apporter suffisamment d'eau pour former'le dihydrate de l'aspirine sodique quelle renferme lors des opérations ultérieures. Comme on le voit la solution aqueuse d'aspirine sodique des exemples 2 et 3 renferme environ 2,5 fois la quantité d'eau que nécessite la stoechiométrie de la réaction de formation du dihydrate et apporte donc une quantité d'eau plus que suffisante à l'achèvement de cette réaction en formant simultanément un mélange réactionnel final renfermant nettement moins de 5% d'eau libre. Pour que l'aspirine sodique soit certainement sous forme hydratée on a avantage lorsqu'on opère à la mEme échelle à maintenir les autres variables opératoires aux valeurs décrites dans l'exemple 2. Du point de vue pratique, l'expérience a montré que la concentration de la solution aqueuse d'aspirine sodique de départ, la quantité d'isopropanol utilisée, le débit d'addition de cet alcool, la température maintenuependant l'addition de l'isopropanol ou d'un autre solvant et la vitesse d'agitation constituent une combinaison avantageuse de variables opératoires. Cependant, bien qu'on préfère ces quantités et conditions, elles ne sont pas indispensables au succès de l'invention. Si on abaisse la température d'addition de l'isopropanol ou d'un autre solvant à -15 C, le rendement en aspirine sodique hydratée n'est pratiquement pas accru. Si on porte la quantité d'isopropanol à plus de 10 parties par partie d'aspirine, le rendement demeure pratiquement inchangé mais on observe une diminution importante du rendement si on abaisse nettement ce rapport en dessous de 5 parties en poids par partie en poids d'aspirine. Cependant, en général, on obtient les meilleurs résultats en utilisant une solution concentrée d'aspirine sodique renfermant environ 1 à 2,5 parties en poids par partie en poids d'eau et mieux 0,4 a 0,6 partie d'eau par partie d'aspirine sodique. On obtient généralement la précipitation de l'aspirine sodique dihydratée en utilisant au moins plusieurs parties en poids de solvant par partie en poids d'aspirine sodique, dans la gamme d'environ 5 a 10 parties de solvant par partie d'aspirine sodique ; un excès plus important n'apporte pas de grande amélioration et est indésirable du point de vue de l'économie de la récupération. La température à laquelle on peut effectuer la précipitation est comprise entre le point de congelas tion de la solution et la température ordinaire et de préférence entre environ -100C et +100 C. On peut modifier dans certaines limites le débit d'addition du solvant ainsi que la vitesse d'agitation indiqués dans'l'exemple 2. I1 convient cependant de noter que le débit d'addition de l'isopropanol et la vitesse d'agitation sont étroitement liés entre eux. Pour une vitesse d'agitation donnée, on doit régler le débit d'addition de l'isopropanol de façon empecher la formation du sel anhydre aciculaire. On met facilement en évidence la formation de ce sel anhydre par l'examen à l'oeil nu d'un échantillon du mélange. La présence de cristaux aciculaires indique la production du sel anhydre, ce qui nécessite, pour une mtme vitesse d'agitation, de réduire le débit d'addition de l'alcool.Comme il est évident pour l'homme de l'art, le débit d'addition et l'agitation varient avec l'importance du lot, la nature de l'appareillage utilisé et les facteurs mécaniques impliqués. On peut donc déterminer b l'avance ou régler ces facteurs pendant la production pour éviter la -production de cristaux aciculaires. De plus la vitesse d'agitation a un autre effet totalement indépendant. La vitesse d'agitation a un effet direct sur la taille des cristaux formés ; plus la vitesse d'agitation est faible, plus les cristaux sont gros et vice versa. I1 est souvent souhaitable de préparer des cristaux ayant une certaine taille car ce facteur agit sur les caractéristiques d'écoulement du produit déshydraté ainsi que sur la facilité et la possi bilié de le transformer en formes d'administration telles que des comprimés. Les exemples précédents montrent que pour des quantités identiques de composés réagissants, le rendement est pratiquement double lorsqu'on précipite le produit sous forme de l'hydrate puis qu'on le déshydrate par rapport au cas où l'on produit directement la forme anhydre, cette différence étant certainement due à la solubilité moindre de l'hydrate dans le milieu réactionnel final. On peut facilement transformer l'aspirine sodique dihydratée de l'invention en aspirine sodique anhydre en éliminant l'eau d'hydratation par chauffage sous vide à des températures modérées, comprises par exemple dans la gamme de 20 à 500C. On obtient ainsi, à partir de 100 g de l'hydrate, environ 85 g du sel anhydre pur fondant à environ 2200 C. On peut transformer les cristaux anhydres aciculaires de l'aspirine sodique de l'art antérieur en la nouvelle forme granulaire d'aspirine sodique anhydre de l'invention en hydratant tout d'abord les cristaux anhydres aciculaires, puis en les déshydratant. Ce procédé est illustré par l'exemple suivant. EXEMPLE 4 On dissout 100 g d'aspirine sodique anhydre en cristaux aciculaires dans 50 ml d'eau, on refroidit à 50C, puis on traite avec de l'isopropanol, exactement comme décrit dans exemple 2. Après filtration du précipité cristallin qui est le dihydrate, lavage et déshydratation pour éliminer l'eau d'hydratation, on obtient environ 75 g d'un produit constitué de l'aspirine sodique sous forme cristalline anhydre granulaire de l'invention. La pureté du produit est de 99,5'0,2X. Le sel anhydre de l'invention présente plusieurs caractéristiques importantes différant de celles des sels anhydres préparés selon les procédés de l'art antérieur ou du produit décrit dans l'exemple 1. Une différence capitale existe entre l'aspect physique général de l'aspirine sodique anhydre de l'invention et de aspirine sodique préparée comme dans exemple 1, cette différence entre les cristaux tabulaires et les cristaux aciculaires apparaissant a l'oeil nu. Le fait que la stabilité du produit de l'invention soit suffisamment élevée pour toutes les utilisations pratiques est capital. Lorsqu'on maintient le produit de l'invention à la température ordinaire dans un récipient fermé pendant 1 an, l'importance de la décomposition est de façon régulière inférieure à 3,5%. L'aspirine sodique anhydre de l'invention est sous forme d'une masse granulaire de cristaux tabulaires fluides et ne s'agglomérant pas. Ces cristaux tabulaires, granulaires, fluides et ne s'agglomdrant pas sont faciles à façonner directement par compression en comprimés pharmaceutiques et en formes d'administration unitaires semblables présentant une bonne stabilité en cours de conservation. Ce ntest pas le cas des cristaux aciculaires de l'art antérieur qui nécessitent un broyage et un tassement préliminaires avant la compression, ce qui entrasse des souillures et une diminution de la stabilité. Bien entendu dans la preparation, la manipulation et la conservation des produits de l'invention, on doit respecter les précautions empochant l'accumulation d'humidité qu'on utilise de façon habituelle pour les produits hygroscopiques. On peut utiliser les techniques et les ingrédients habituels pour préparer des compositions et des formes pharmaceutiques renfermant les cristaux tabulaires anhydres d'aspirine sodique de l'invention. On peut façonner les cristaux en comprimés avec des liants, des supports, des excipients et des tampons, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, le glycérate d'aluminium ou similaires. La stabilité et la solubilité élevées des cristaux permettent de préparer des solutions pratiquement sans saveur, si bien qu'on peut dissoudre dans l'eau les cristaux ou les comprimés effervescents en dérivant et effectuer l'administration sous forme liquide et non en comprimés. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de ltinvention. REVENDICATION S 1. Procédé pour préparer de l'aspirine sodique anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à former une solution aqueuse concentrée d'aspirine sodique, à en précipiter l'aspirine sodique dihydratée sous forme de cristaux tabulaires, granulaires, en évitant la formation de cristaux aciculaires, à séparer le dihydrate et à en éliminer l'eau d'hydratation pour obtenir l'aspirine sodique anhydre pure. 2. Procédé pour préparer de l'aspirine sodique anhydre sous forme de cristaux tabulaires, caractérisé en ce qu'il consiste à former une solution aqueuse concentrée d'aspirine sodique renfermant environ l 2,5 parties en poids d'aspirine sodique par partie en poids d'eau, à mélanger progressivement et intimement à cette solution un solvant organique miscible à l'eau choisi parmi les alcools aliphatiques saturés comportant 3 ou 4 atomes de carbone et leurs mélanges, dans une proportion d'environ 5 à 10 parties en poids de. solvant par partie en poids d'aspirine sodique, comme agent unique de précipitation, à effectuer la précipitation en maintenant la température entre environ -100C et +lO0C, à séparer le dihydrate et à éliminer l'eau d'hydratation pour obtenir l'aspirine sodique anhydre pratiquement pure. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool isopropylique. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce qu'on dissout l'aspirine sodique dans 0,4 à 0,6 partie en poids d'eau, on utilise comme solvant de l'isopropanol et on ajoute ce solvant à raison d'au moins 5 parties en poids par partie en poids d'aspirine sodique. 5. Aspirine sodique anhydre sous forme de cristaux tabulaires granulaires présentant une grande stabilité en cours de conservation, des caractéristiques de fluidité à sec remarquables et qu'il est facile de comprime. r directement. 6. Aspirine sodique anhydre pure et stable sous forme de cristaux tabulaires, caractérisée en ce qu'on l'a préparée en précipitant des cristaux tabulaires d'aspirine sodique dihydratée dans une solution aqueuse concentrée d'aspirine sodiqùe, par addition progressive dun excès d'un solvant organique miscible à l'eau, à un débit tel qu'on évite la formation de cristaux anhydres aciculaires, puis en déshydratant le dihydrate pour obtenir les cristaux d'aspirine sodique à l'état anhydre. 7. Aspirine sodique dihydratée sous forme de cristaux tabulaires granulaires, caractérisée en ce qu'on l'a obtenue par précipitation à partir d'une solution -aqueuse concentrée d'aspirine sodique, par addition progressive d'un solvant organique miscible à l'eau. 8. Aspirine sodique anhydre stable et pure, sous forme de cristaux tabulaires, caractérisée en ce qu'on l'a préparée en précipitant des cristaux tabulaires d'aspirine sodique dihydratée à partir d'une solution aqueuse concentrée d'aspirine sodique renfermant environ I 2,5 par ties en poids d'aspirine sodique par partie en poids-d'eau, en mélangeant progressivement et intimement un solvant organique miscible 9 l'eau choisi parmi les alcools aliphatiques saturés comportant 3 ou 4 atomes de carbone, à raison d'environ 5 à 10 parties en poids de solvant par partie en poids d'aspirine sodique, en maintenant la température pendant la précipitation entre environ -lO0C et +100 C, puis en séparant les cristaux tabulaires précipités de l'aspirine sodique dihydratée ét en en éliminant -l'eau d'hydra tation. 9. Forme pharmaceutique d'administration d'une aspirine sodique dihydratée selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés renfermant un liant convenant en pharmacie. 10. Forme pharmaceutique d'administration d'une aspirine sodique dihydratée selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés renfermant un agent tampon convenant en pharmacie.