FR 2379515 A1 19780901 FR 7803114 A 19780203 La présente invention est relative 8 de nouveaux dérivés du type benzène-sulfamide et benzène-carboxamide, à la préparation de ces composés et à leur emploi, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés en question. La demanderesse a découvert que certains dérivés du type benzène-sulfamide et benzène-carboxamide convenaient au traitement de troubles cardio-vasculaires, tels que l'angine de poitrine et l'hypertension, par leur aptitude à bloquer les nerfs ss-adrénorécepteurs. Un certain nombre des composés conformes à l'invention exercent, au surplus, une intéressante activité de blocage des nerfs -adrénorécepteurs; les activités de blocage des nerfs -adrénorécepteurs et ss-adrénorécepteurs combinées de ces composés en font des substances particulièrement utiles pour le traitement de l'hypertension. On peut également les utiliser pour le traitement de troubles du système vasculaire périphérique, par exemple la maladie de Raynaud et pour le traitement d' arythmies cardiaques. La présente invention a par conséquent pour obJet des composés de la formule générale I qui suit: dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un groupe NR2R3, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C6, à channe droite ou ramifiée, ou bien R2et R3 peuvent, ensemble avec l'atome d'azo te, former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 charnons tel aune, par exemple, un noyau pipéridine ou pyrrolidine qui peut contenir un hétéroatome supplé mentaire choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le sou fre tel que, par exemple le noyau pipérazine, ou bien R2 peut représenter un atome d'hydrogène et R3 peut être un groupe R4CO ou R4SO2 où R4 représente un atome d'hydrogêne ou un radical alkyle en C1-C4 ; R5 représente un atome dthydrogène ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxyle ou alcoxy en C1-C4; X représente un atome d'oxygène, un groupe CH2 ou un groupe NR6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle en C1-C4; et Y représente un radical SO2NH2 ou CONH2. Les composés conformes à l'invention préférés sont ceux dans lesquels R1 représente un atome de chlore, de fluor ou un groupe amino, alkyl (C1-C4) amino ou dialkyl (C1-C4) amino, en particulier un groupe diméthylamino. R5 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, en particulier de fluor et lorsque R5 représente un atome d'halogène; celui-ci peut se trouver en position paraou en position méta. X représente, de préférence, un groupe CH2. Un groupe tout particulièrement préféré de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances suivantes. Ces composés font preuve d'une aptitude toute particulière à bloquer les nerfs a- et ss-adrénorécepteurs. 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide. 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]éthyl]benzène-sulfamide. 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyljbenzène-sulfamide. 2-amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide. 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-2-méthylaminobenzène-sulfamide. 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino7éthyl7benzamide. 2-[butylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino~7éthyl Tbenzène-sulfamide. 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(3-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino 7éthyl 7benzène-sulfamide. 2-(éthylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino]éthyl]benzène-sulfamide. Parmi les composés conformes à l'invention se rangent tous les diastéréoisomères possibles, tous les énantiomorphes optiques possibles et leurs mélanges. La portée de la présente invention s'étend également aux sels atoxiques et physiologiquement acceptables des composés en question, co=e aussi à leurs sels d'addition d'acides tant inorganiques qu'organiques. Comme sels particulièrement intéressants, on peut citer les chlorhydrates, maléates, tartrates, etc. Les activités de blocage des nerfs a- et p-adrénoré- cepteurs des composés conformes à l'invention ont été démontrées sur le chien anesthésié et ayant subi une vagotomie bilatérale. On a administré le composé à tester par injection à l'aide d'une canule plongeant dans la veine fémorale. On a déterminé les activités de blocage des nerfs -adrénorécepteurs des composés conformes à l'invention par leur aptitude à contrecarrer l'élévation dé la fréquence cardiaque provoquée par une administration intraveineuse d'(-)isoprénaline; à partir des résultats obtenus, on peut calculer les valeurs DR10 pour chaque antagoniste. La valeur D?10 est la dose d'antagoniste nécessaire à l'obtention d'un glissement décuple vers la droite de la courbe dose d'antagoniste - réponse relative à l'élévation de la fréquence cardiaque. Les activités de blocage des nerfs a-adrénorécepteurs des composés conformes à l'invention a été déterminée par leur aptitude à empêcher l'augmentation de la pression sanguine diastolique provoquée par une injection intraveineuse de phényléphrine. On a établi une estimation quantitative de l'activité de blocage des nerfs a-adrénorécepteurs sous forme de la valeur DR10 telle que décrite ci-dessus. On peut préparer les composés conformes à l'inven- tion selon un certain nombre de procédés. Conformément à l'un de ses procédés, on peut préparer les composés suivant l'invention en faisant réagir des cétones de la formule générale (II) qui suit: dans laquelle Y et R1 possèdent les significations précitées, sur un halogène, de préférence le brome, de façon à engendrer des halocétones de la formule (III) cette réaction étant suivie de la condensation avec une amine NHR7R8 dans laquelle W représente un radical benzyle ou le groupe R où R représente le groupe de la formule et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, de façon à obtenir des aminocétones de la formule (v) dans laquelle RI et R8 possèdent les significations susmentionnées. Le groupe cétone dans un composé de la formule (v) est ensuite réduit en un groupe CHOH à l'aide d'un agent réducteur approprié, tel qu'un hydrure de métal complexe, par exemple le borohydrure de sodium, de façon à obtenir un composé (VI) dans lequel W et R, possèdent les significations précitées. Les composés de la formule (VI) dans laquelle W représente un groupe R et R8 représente un atome d'hydrogène, sont des composés conformes à l'invention. On peut aussi réaliser la réduction par hydrogénation catalytiqué en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple, le platine ou le palladium ou leurs mélanges, de façon à obtenir des dérivés du 1-phényl-2-aminoéthanol de la formule (VII) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou le groupe R. Les composés de la formule (VII) dans laquelle R9 représente le radical R sont des composés conformes à l'invention. Lorsque l'on utilise un procédé de réduction non catalytique pour procéder à la réduction de l'aminocétone (V), les groupes benzyle de la molécule ne sont pas affectés. En vue de transformer ces groupes benzyle en atomes d'hydrogène, on peut effectuer une hydrogénolyse catalytique subséquente, afin d'obtenir des composés conformes à l'invention. On peut réaliser l'hydrogénolyse catalytique en utilisant lthydrogène et un catalyseur à base d'oxyde de palladium. Afin de transformer les composés de la formule (VI) dans laquelle N représente un groupe benzyle et les composés de la formule (VII) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, en composés conformes à l'invention, il est nécessaire dtintro- duire un groupe R. Cette introduction du groupe R peut s'effectuer par alklyation réductrice des composés de la formule (VI) dans laquelle R7 représente un radical benzèle et R8 possèdent les significations précitées, avec une cétone appropriée, par exemple de la formule (VIII). en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié, comme du platine sur charbon de bois, ou du palladium sur charbon de bois. On peut aussi se servir d'une amine de la formule (IX) et la condenser avec une cétone appropriée engendrant un groupe R, par exemple de la formule (VIII), le produit étant ensuite réduit, soit par hydrogénation catalytique, soit en utilisant un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium, de façon à obtenir un composé de la formule (I) conforme à l'invention. On peut également réaliser l'aIkylation réductrice directement sur ure cétone de la formule (X) dans laquelle t possède les significations susmentionnées, de façon à obtenir des composés de la formule (I) conformes à l'invention. Conformément à un autre procédé de production des composés selon l'invention, on utilise un glyoxal de la formule (Xi) dans laquelle R1 possède les significations susmentionnées, à titre de matière de départ. Par condensation avec une amine de la formule (XII) le glyoxal engendre un azométhyne intermédiaire de la formule (xIII) qui est ensuite réduit, par exemple, avec un hydrure de métal complexe, par exemple l'hydrure de sodium, ou de l'hydrogène et un catalyseur à base d'un métal noble, de façon à obtenir un composé de la formule (I). Selon un autre procédé, on peut faire réagir une halohydrine de la formule (XIV) ou un époxyde de la formule (xv) dans laquelle Y et R1 possèdent les significations susmentionnées et Hal représente un atome d'halogène, sur une amine de la formule (XII). Il est possible que le groupe qui se trouve en position Y soit un groupe convertible en un radical -C0tE2. Ce groupe peut --être transformé en le radical -CONH2 en question à n'importe quel stade approprié de la réaction. Comme exemples d'un groupe capable d'être transformé en un moment approprié en un radical -C0?2, on peut citer les radicaux -CN et -COOR10 où R10 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle à channe droite ou à chaîne ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe cyano peut être transformé par hydrolyse ou par traitement avec du peroxyde d'hydrogène dans des conditions basiques. Le groupe acide carboxylique ou ester carboxylique peut être transformé par réaction sur de l'ammoniac dans un solvant convenable, tel que l'éthanol. Lorsque R1 représente un atome d'halogène, il est généralement commode qu'-il soit présent dans les matières de départ. Lorsque R1 représente un groupe NR2R3, celui-ci peut commodément être introduit par traitement des composés des formules (II) e-t (x) dans lesquelles R1 représente un atome d'halogène, par de ammoniac ou une amine HNR2R3 dans un solvant, de préférence, l'éthanol. Au cours de la production de Composés de la formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R3 est autre qu'un hydrogène, on peut uti1i ser une amine de la formuleHN(R3)CH2Pn', avec élimination subséquente du groupe benzyle. On peut isoler les composés conformes à l'invention, tels quels ou sous la forme de sels atoxiques physiologiquement acceptables. On peut mettre les composés conformes à l'invention sous une forme qui convient à l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire à des fins thérapeutiques ou prophylactiques. La présente invention a par conséquent également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale (I) ou un sel d'addition physiologiquement acceptable d'un tel composé. Comme on l'a mentionné, les sels préférés comprennent les chlorhydrates, maléates, tartrates, etc. On peut obtenir ces compositions à uti liser de manière classique à l'aide d'excipients ou de véhicules et d'agents de mise en composition utilisés selon les besoin et avec ou sans agents médicinaux supplémentaires. Ces compositions comprennent, par exemple, des préparations solides ou liquides destinées à l'administration par la voSe orale, des suppositoires et des injections. L'administration par la voie orale s'effectue de la manière la plus commode à l'aide de comprimés que l'on peut préparer par mise en oeuvre de procédés classiques et que l'on peut enrober si on le souhaite. On peut confectionner des injections à l'aide d'agents et de véhicules physiologiquement acceptables, de manière à obtenir des solutions, des suspensions ou des produits secs destinés à être reconstitués avant l'emploi. Les doses d'in0rédient actif que l'on peut utiliser varient entre de larges limites. Les doses oonvenables varient généralement de 5 mg à 1000 lm, de préférence, de 20 me à 200 m. Une dose quotidienne appropriée, fluctue de 300 mg à 3000 mg par la voie orale, en fonction de l'âge et du poids du patient ainsi que de la gravité des symptômes. Les exemples qui suivent illustrent davantage la présente invention sans poùr autant la limiter d'une façon quelconque. Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés Celsius. EXEMPLE 1 2-chloro-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-benzène-sulfamide, chlorhydrate (a) 5-(2-bromacétyl)-2-chlorobenzène-sulfamide Cn a traité té une solution de 5-acétyl-2-chlorobenzène- sulfamide (4,7 g) dans de l'acide acétique glacial (100 ml) par du brome (3,2 g) dans de l'acide acétique glacial (20 ml), ajouté à 500, goutte à goutte et sous vigoureuse agitation. Après une période d'induction initiale de 5 minutes, la teinte du brome disparut. L'addition a demandé 30 minutes. On a agité la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes avant de chasser l'acide acétique sous pression réduite. On a dissous le solide blanc ainsi obtenu dans de ltacétone (30 ml), on l'a dilué par du benzène (250 ml) et on a concentré la solution jusqu'à ce que le volume de la solution fût de 150 ml. Le refroidissement provoqua le dépôt de cristaux blancs, 4,1 g, P.F. 168-172 . (b) 2-chloro-5- g1-hydroxy-2-/~N-(1-méthyl-5-phénvlpropyl)- N-(phénylméthyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide On a chauffé au reflux un mélange de 5-(2-bromoacétyl)2-chlorobenzène-sulfamide (3,13 g) dans de la butanone (50 ml) et de N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N-(phénylméthyl)amine (4,8 g) pendant 30 minutes. On a chassé le solvant sous pression réduite et on a trituré le résidu avec de éther sec et on l'a filtré. On a évaporé la solution éthérée jusqu'à siccité et on a dissous le produit dans de l'éthanol (50 ml) et on l'a traité par du borohydrure de sodium (0,3 g). On a agité le mélange pendant 30 mi nutes et on y a introduit une fraction aliquote supplémentaire de borohydrure de sodium (0,3 g). On a acidifié le mélange réactionnel à l'aide d'acide ohlorhydrique 2N et on a chassé l'éthanol sous pression réduite. On a alcalinisé le produit concentré à l'aide d'hydroxyde de sodium 5N et on a extrait le mélange à l'aide d'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On a lavé les extraits avec de l'eau (2 x 50 ml), on les a séchés (Mgs04) et on les a évaporés jusqu'à siccité, de manière à obtenir 4,6 g de produit sous la forme d'une huile jaune. On a purifié cette huile par chromatographie sur des plaques de chromatographie de préparation (silice, CHCl3/5% MeOH) et on a ainsi obtenu le chlorhydrate sel du composé, P.F. 120-125 . (c) 2-chloro-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino]éthyl]benzène-sulfamide, chlorhydrate On a hydrogéné une solution de 2-chloro-5-[1-hydroxy- 2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N-(phénylméthyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide (0,5 g) sur de l'oxyde de palladium (0,05 g) pendant 18 heures (absorption de 64 ml d'hydrogène; absorption théorique: 48 ml). On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé à l'éthanol et on a évaporé la solution ainsi obtenue jusqu'd siccité sous pression réduite de façon à obtenir le produit voulu sous la forme d'une mousse blanche, 0,3 g, P.F. 8894t. EXEMPLE 2 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino 7éthyl 7benzène-sulfamide, chlorhydrate (a) 5-(2-bromacétyl)-2-fluorobenzène-sulfamide On a traité une solution de 5-acétyl-2-fluorobenzènesulfamide (1,0 g) dans de l'acide acétique (30 ml), goutte à goutte, par une solution de brome (0,736 g) dans de l'acide acétique (4,5 ml), à 500, en présence de quelques gouttes d'acide bromhydrique à 48% dans de l'acide acétique. Après agitation pendant 15 à 20 minutes, on a chassé le solvant sous pression réduite. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 8% (50 ml) et de l'eau (50 ml). On a ensuite séché la couche organique (MgSO4) et on l'a concentrée de manière à obtenir une huile brun pâle qui cristallisa dans un mélange de benzène et d'acétone, 1,2 g, P.F. 129132o. (b) chlorhydrate de 2-fluoro-5-[[bis(phénylméthyl) amino 7 acétyl 7benzène-suifamide On a ajouté de la dibenzylamine (1,94 ml) dans de la butanone (5 ml), goutte à goutte, à une solution agitée de 5-(bromacétyl)-2-fluorobenzène-sulfamide (1,0 g) dans de la butanone (60 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante. On a séparé le solide précipité par filtration et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a converti le résidu en chlorhydrate sel, 1,01 g, P.F. 198 2000. (c) Chlorhydrate de 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluoro phényl) 1-méthylpropyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide On a hydrogéné un mélange de 2-fluoro-5-[[bis-(phé- nylméthyl)amino]acétyl]benzène-sulfamide (2,2 g) et de fluorophényl]butane-2-one (3,48 g) dans de l'éthanol (50 ml), à la température ambiante et sous pression, en présence de carbone supportant 10% d'oxyde de palladiun préréduit (0,42 g) et de carbone supportant 5% d'oxyde de platine (0,42 g) jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On a séparé le catalyseur et le solvant et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a précipité avec de éther de pétrole (P.E. 60-80 ). On a chromatographié le produit brut sur de la silice (Merck 0,210-0,062 ram, 35 g) en procédant à l'élution avec de l'acétate d'éthyle contenant 10 gouttes d'hydroxyde d'ammonium par volume de 250 mi. On a écarté la première fraction (300 ml), mais l'évaporation de la seconde fraction (375 ml) donné une huile incolore (0,8 g) que l'on E transformée en chlorhydrate sel, 0,85 g, P.F. 95-105 . De manière similaire, on a transformé du 2-fluoro- 5-[[bis(phénylméthyl)amino]acétyl]-benzène-sulfamide (2,5 g) et de la 4-phénylbutane-2-one (5 g) en chlorhydrate de 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide, 0,4 g, P.F. 80-95 . EXEMPLE 3 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-benzène-sulfamide. dichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-diméthylaminobenzène-sulfamide On a chauffe' un mélange de 5-acétyl-2-chloro-benzene- sulfamide (0,5 g) dans de l'éthanol (10 ml) et de diméthylamine dans de l'éthanol (33%, 5 mi), dans un récipient fermé, au bain de vapeur d'eau, pendant 16 heures. On a chassé les solvants sous pression réduite et on a cristallisé le résidu dans de l'éthanol de manière à obtenir le produit voulu 0,31 g, P.F. 184-1850. (b) 5-bromoacétyl-2-diméthylaminobenzène-sulfamide On a traité une solution de 5-acétyl-2-diméthylamino- benzène-sulfamide (1 g) dans du chloroforme (70 ml), goutte à goutte, par du brome (0,75 g) dans du chloroforme (8 ml) et par de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique (48%, 2 m: On a agité le mélange pendant 3 heures et on l'a filtré. Le produit, à savoirun solide jaune brillant (2,04 g) se décolora rapi- dement à la lumière solaire. On a réparti le composé entre de l'acétate d'éthyle (100 mi) et du carbonate de sodium (100 ml) et on a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée MgSO4) et on lta évaporée jusqu'à siccité. On a recristallisé le résidu dans de acétate d'éthyle de manie à obtenir le composé bromacétylé 1,1 g, P.F. 142-145 . (c) Chlorhydrate de 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[bis(phényl méthyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide On a traité une solution de 5-bromacétyl-2-diméthylaminobenzène-sulfamide (2,4 g) dans de la butanone (100 mi) par de la dibenzylamine t1,5 ml) et de l'oxyde de propylène (10 mi) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 4,5 heures avant de chasser le solvant sous pression réduite. On å dissous l'huile jaune ainsi obtenue dans de l'éthanol absolu et on a traité la solution par du borohydrure de sodium (1,2 g) pendant 1 heure, avant d'acidifier le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et de chasser i1e'thanol sous pression réduite. On a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml) et on a lavé la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml) et on lsa ensuite séchée (MgSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a converti le résidu en chlorhydrate sel, 1,5 g P.F. 180-183 (déc.). (d) Dichlorhydrate de 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-mé thyl-3-phénylpropyl)-amino]éthyl]benzène-sulfamide On a hydrogéné une solution de 2-diméthyianino-5- [1-hydroxy-2-[bis-(phénylméthyl)amino]éthyl]benzènesulfamide (4,4 g) dans de 1'éthanol absolu (300 ml) sur du charbon de bois supportant du palladium (0,5 g) et du charbon de bois supportant du platine (0,5 g), avec de la 4-phénylbutane2-one, à une pression de 3,5 kg/cm2 et à la température ambiante, pendant 18 heures, dans un hydrogénateur de Cook. On a séparé le catalyseur par filtration et on a chassé le solvant sous pression réduite. On a dissous l'huile résiduelle dans de l'acé- tate d'éthyle (10 ml) et on l'a précipitée dans de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) (400 ml). On a chromatographié l'huile ainsi obtenue sur de la silice (Merck, 30 g) et on l'a éluée à l'acé- tate d'éthyle contenant 10 gouttes d'une solution d'ammoniac (d: 0,88) par 200 ml. On a isolé le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse et on l'a converti en chlorhydrate sel, 2,6 g, P.F. 120-130 . D'une manière similaire, on a converti le 2-diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[bis(phénylméthyl)amino]éthyl]benzènesulfamide (composé A) en les composés suivants par aikylation réductrice avec la cétone appropriée. 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide, dichlorhydrate, hydrate, (1,2 g) P.F. 120-130 à partir du composé A (2,2 g) et de la 1-phénoxy-pro- pane-2-one (2,7 g). 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-méthyl-2-(méthylphényl)amino)éthyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide, trichlorhydrate, (2,6 g), P.F. 130-140 à partir du composé A (chlorhydrate) (4,45 g) et de la 1-(méthylphénylamino)-2-propanone (7,4 g) 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino]éthyl]-benzène-sulfamide, dichlorhydrate (2,0 g) P.F. 126-134 , à partir du composé A (chlorhydrate) (3,9 g) et de la 4-fluorobenzylacétone (6,6 g). Dans ce dernier cas, l'hydrogénation a demandé 65 heures plutôt que 18 heures. EXE-IPLE 4 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-2 (1-pipéridinyl)benzène-sulfamide, dichlorhydrate monohydraté (a) 5-acétyl-2-(1-pipéridinyl)benzène-sulfamide On a porté une solution de 5-acétyl-2-fluorobenzènesulfamide (1 g) et de pipéridine (0,98 g) dans de l'méthanol (50 mi) au reflux pendant 3,5 heures. On a chassé le solvant et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lta lavé avec de l'eau (2 x 100 ml). On a traité la phase organique (MgS04) et on l'a concentrée et on a cristallisé le produit dans de l'isopropanol, 0,92 g, P.F. 130,5-131,5 . (b) 5-(2-bronacétol)-2-(1-nipéridinyl)benzène-sulfamide, bromhydrate On a ajouté une solution de brome (1,13 g) dans du chloroforme (23 ml), goutte à goutte, à une suspension chauffée au reflux de 5-acétyl-2-(1-pipéridinyl)benzène-sulfamide (2 g) dans du chloroforme (100 ml) et d'acide bromhydrique à 48% dans de l'acide acétique (2,3 g). On a ensuite agité la suspension pendant 1 heure et on a décanté le chloroforme. On a recristallisé le résidu dans un mélange d'éthanol et acétate d'éthyle de façon à obtenir le bromhydrate sel, P.F. 185-189 (déc.). (c) 5-[1-hydroxy-2-[bis(phénylméthyl)amino]éthyl]-2 (1-pipéridinyl)benzène-sulfamide On a ajouté une solution de dibenzylamine (3,34 g) dans de la butanone (10 ml) à une suspension vigoureusement agitée de bromhydrate de 5-(2-bromacétyl)-2-(1-pipéridinyl)- benzène-sulfamide (2,5 g) dans de la butanone (100 ml). Après 3 heure3 on a filtré le mélange et on a concentré le substrat jusqu'à l'obtention d'une huile Jaune. On a dissous cette huile dans de l'éthanol (100 ml) et on l'a traitée par du borohydrure de sodium (0,42 g) à la température ambiante. Après 1 heure on a détruit l'excès de borohydrure par de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé l'éthanol, on a alcalinisé le résidu avec une solution à 8% de bicarbonate de sodium et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On n lavé les extraits avec de l'eau (100 ml), on les a séchés et on les a concentrés Jusqu'à l'obtention d'une huile jaune pâle (2,7 g). On a chromatographié cette huile sur de la silice Merck Kieselgel 60 (50 g) de manière à obtenir le produit sous la forme d'un solide blanc, 2 g, P.F. 133142o. (d) 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl] 2-(1-pipéridinyl)benzène-sulfamide, dichlorhydrate mono hydraté On a hydrogéné une solution de 4-phénylbutane-2-one (1,73 g) et de 5-[1-hydroxy-2-[bis(phénylméthyl)amino]éthyl]2-(1-pipéridinyl)-benzène-sulfamide (1,4 g) dans de l'méthanol (200 mi) sur un mélange de charbon de bois supportant 10% de palladium (0,28 g) et de char EXEMPLE 5 2-Diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide, dichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-diéthylaminobenzène-sulfamide On a chauffé une solution de 5-acétyl-2-fluorobenzène- sulfamide (6,s g), de diéthylamine (7,0 mi) et d'éthanol absolu (200 ml) au reflux pendant 22 heures. On a concentré la solution jusqu'à l'obtention d'une gomme sous pression réduite et on a réparti cette gomme entre de 11 acétate d'éthyle (100 mi) et de l'eau (120 ml). On a séparé la phase organique et on l'a évaporée jusqu'à siccité. La trituration du résidu avec de l'isopropanol aqueux a donné le composé diéthylaminique sous la forme de cristaux de teinte crème, 5,9 mg, P.F. 103-105 . (b) 5-bromoacétyl-2-diéthylaminobenzène-sulfamide, bromhydrate On a traité un mélange agité de 5-acétyl-2-diéthyl- aminobenzène-sulfamide (5,5 g), de chloroforme (275 mi) et d'acide bromhydrique à 48% dans de l'acide acétique (13,75 mi), par du brome (1,19 ml) dans du chloroforme (110 ml), le traitement s'effectuant goutte à goutte et en l'espace de 2 heures. On a ensuite agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant i heure. On a décanté le chlorofo-nle du précipité semisolide que l'on a lavé avec du chloroforme (300 ml) et ensuite avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) de façon à obtenir le brom- hydrate de bromocétone sous forme d'un solide cristallin blanc (8,4 g), P.F. 135-138 (dans de l'éthanol-acétate d'éthyle). (c) 2-diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-(dibenzylamino)éthyl] benzène-sulfamide Dn a chauffé une solution de 5-bromoacétyl-2-diéthylaminobenzènesulfonamide, bromhydrate (4,5 g), de dibenzylamine (2,5 ml), de l'oxyde de propylène (22,5 ml) et de butanone -(250 m), au reflux, pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite et on a dissous le résidu dans de l'éthanol absolu (150 ml). On a ajouté du borohydrure de sodium -(0,7 g) et on a agité la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a évaporé la solution jusqu'à siccité sous pression réduite, on l'a acidifiée (acide chlorhydrique 2N) et on l'a ensuite alcalinisée (bicarbonate de sodium) et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a évaporé les extraits et on a dissous le résidu ainsi obtenu (6,2 g) dans de l'éthanol et on a traité la solution éthanolique par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée et on l'a évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. On a ensuite trituré le solide ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthyle, de manière à recueillir 5,02 g du chior- hydrate sel brut possédant un P.F. de 230-240 (dans éthanol- acétate d'éthyle). On 2 dissous le sel (5,02 g) dans de l'eau chaudc, on a filtré la solution et on l'a alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. On a extrait la solution refroidie par de 1'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Ltélimination du solvant a permis d'obtenir la base libre sous la forme d'un solide de teinte crème, 2,17 g, P.F. 133i35o. (d) 2-Diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino)éthyl]benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a hydrogéné un mélange de 2-diéthylamino-5-[1- hydroxy-2-(dibenzylamino)éthyl]benzène-sulfamide (1, 17 g), de carbone supportant 10 d'oxyde de palladium (0,2 g), de carbone supportant 5% d'oxyde de platine (0,2 g), de 4-phénylbutane-2-one et d'éthanol absolu (500 ml) jusqu'au lendemain, à la température ambiante et à une pression de 3,5 kg/cm2, dans un hydrogénateur de Cook. On a séparé le catalyseur et le solvant de façon à obtenir une huile mobile (2,0 g). On a chromatographié cette matière sur une colonne de silice (35 g, 0,210-0,062 mm; Merck). L'élution avec de l'acétate d'éthyle contenant de l'hydroxyde d'ammo- nium (d: 0,88) (10 gouttes d'hydroxyde d'ammonium par 250 ml d'acétate d'éthyle) a donné une première fraction de 200 nl que lton a écartée, cette fraction étant suivie d'une seconde frac- tion de 270 ml que l'on a concentrée sous pression réduite de façon à obtenir une huile de teinte incolore (1,0 g). On a transformé cette huile en chlorhydrate sel, 0,7 g, P.F. 140-1500. D'une manière similaire, l'alkylation réductrice de 2-diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-(dibenzylamino)éthyl]-benzènesulfamide , (composé B), réalisée à l'aide de la cétone appropriée, a permis d'obtenir les composés suivants: 2-diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-méthyl-2-(méthylphénylamino)éthyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide, trichlorhydrate (0,87 g), P,F. 140-150 (déc.) à partir du composé B (2,25 g) et de la 1-(méthylphénylamino)-2-propanone (3,25 g). 2-diéthylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-méthyl-3-(4-fluorophényl)propyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide (0,5 g) P.F. 106-110 à partir du composé B (1 > 9 g) et de la 4-fluorobenzylacétone (4,02 g). Dans les deux dernières réactions, le catalyseur était constitué de carbone supportant 10% d'oxyàe de palladium unique- ment. EXEMPLE 6 2-amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl 7benzène-sulfamide, ~ dichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-aminobenzène-sulfamide On a chauffé une solution de 5-acétyl-2-fluorobenzène sulfamide (0,5 g) dans de l'éthanol (40 ml), saturée d'ammoniac, Jusqu'au lendemain dans une bombe. La concentration de la solution ainsi obtenue a engendré un solide cristallin jaune 0,4 g P.F. 263-264 (dans éthanol). (b) 2-amino-5-[2-bromoacétyl)benzène-sulfamide On a chauffé une suspension de 2-amino-5-acétyl-benzènesulfamide (0,25 g) et du bromure cuivrique (0,523 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) et du chloroforme (15 ml) au reflux jusqu'au lendemain. On a séparé le bromure cuivreux formé par filtration et on a concentré le filtrat, on l'a dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'a lavé à l'aide d'eau (2 x 20 ml). On a ensuite séché la phase organique et on iTa concentrée de façon à obtenir un solide de teinte incolore (0,3 g) dont la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révéla ou'il était constitué d'un mélange 3:1 de bromocétone et de matière de départ. On a utilisé ce produit sans autre purification. (c) 2-amino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl) l (ohénylméthyl) amino 7éthyl 7benzène-sulfamide On a chauffé une solution de 2-atnino-5-(2-bromoacétyl)- benzène-sulfamide (0,5 g), de N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N- (phénylméthyl)amine (0,45 g) et d'oxyde de propylène (2,5 ml) dans de la 2-butanone (30 ml), au reflux, pendant 3 heures. On a ensuite concentré la solution jusqu'à l'obtention d'une huile de teinte rouge-brun (0,7 g) que lton a dissoute dans de l'éthanol absolu (30 mi), solution que l'on a traite par du borohydrure de sodium (258 mg), à la température ambiante, pendant 2 heures. On a ensuite détruit l'excès de borohydrure avec de l'acide chlorhydrique 2N et on a chassé l'éthanol sous pression réduite. On a alcalinisé le résidu avec du bicarbonate a sodium à 8% et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (3 v 50 ml). On a lavé les extraits à l'eau (100 nl), on les a séchés et concentré jusqu'à l'obtention d'une huile orange (0,63 g). On a dissous l'huile dans de l'acétone (10 ml) et on l'a reprécipitée sous la forme d'un solide orange (340 mg) par l'addition d'éther de pétrole (P.E. 60-80 ). La purification chromatographique de ce solide sur des plaques de silice [Merck ST17; élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (5:1)] et la conversion du produit en un chlorhydrate sel ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, 0,2 g, P.F. 133-136 . (d) 2-amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino] éthyl 7benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a hydrogéné une solution de 2-amino-5-[1-hydroxy- 2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N-(phénylméthyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide acétique (1 ml) sur du charbon de bois supportant 10% d'oxyde de palladium (200 g). L'absorption d'hydrogène a été de 13,5 ml en l'espace de 80 minutes (absorption théorique: 10,6 ini). On a séparé le catalyseur par filtration et on a dilué le filtrat avec de l'éther sec (150 ml). On a précipité le chlorhydrate sel par l'addition d'acide chlorhydrique en solution éthérée, 130 mg, P.F. 129-136 (déc.). EXEMPLE 7 2-Ethylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide, sesquichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-éthylamino-benzène-sulfamide On a chauffé une solution de 5-acétyl-2-fluorobenzène- sulfamide (6,0 g) et d'éthylamine (solution à 700 dans de l'eau, 25 ml) dans de l'éthanol absolu (100 mi) à 1000 pendant 15 heures dans une bombe. On a évaporé la solution Jaune ainsi obtenue jusqu'à un petit volume, de manière à provoquer le dépôt du composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide cristallin blanchâtre, 6,0 g, P. F. 201-204 (dans éthanol). (b) 5-bromacétyl)-2-éthylaminobenzène-sulfamide On a chauffé une solution de 5-acétyl-2-éthylaminobenzène-sulfamide (2,4 g) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de chloroforme (100 ml) au reflua, sous agitation, pendant 18 neu- res, en présence de bromure cuivrique (4,4 g). On a séparé le précipité par filtration et on a chassé le solvant sous pression réduite. On a recristallisé le résidu à deux reprises dans du chloroforme de manière à obtenir le compos indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre, 1,6 g > P.F. 156- 157 . (c) 2-éthylamino-5-/-I -hydroxv-2-/-( 1-méthyl-3-phénylpropyl)- amino]éthyl]benzène-sulfamide, sesquichlorhydrate On a chauffé une solution de 5-bromoacétyl-2-éthylaminobenzène-sulfamide (0,96 g) et de N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N-(phénylméthyl)amine (1,4 g) et de l'oxyde de propylène (5 ml) dans de la butanone (70 mi) au reflux pendant 4,5 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite de façon à obtenir une huile de teinte jaune pâle que l'on a ajoutée, goutte à goutte, à de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) (200 ml), de façon à obtenir un solide gommeux. On a dissous cette matière, sans autre purification, dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on l'a hydrogénée sur du charbon de bois supportant du palladium (0,3 g) et du charbon de bois supportant du platine (0, g), en présence d'acide acétique (2 ml), pendant 18 heures. On a séparé le catalyseur par filtration et on a traité la solution incolore ainsi obtenue par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, de façon à recueillir le chlorhydrate sel, 1,0 g, P.F. 120-125 . EXEMPLE 8 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylprpyl)amino]éthyl]2-méthylaminobenzène-sulfamide, dichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-[N-méthyl-N-(phénylméthyl)amino]benzène sulfamide On a chauffé une solution de 5-acétyl-2-chlorobenzènesulfamide (0,7 g) et de benzylméthylamine (1,1 g) dans de l'étha- nol (40 ml), dans une bombe, à 120 , pendant 3 Jours. On a évaporé la solution rouge ainsi obtenue jusqu'à un petit volume de façon à provoquer le dépôt du composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux de teinte jaune pâle que l'on a recristallisées à deux reprises dans de l'éthanol absolu afin d'obtenir un solide cristallin blanchâtre, 0,4 g, P.F. 159-161 . (b) 5-bromacétyl-2-méthylaminobenzène-sulfamide On a ajouté une solution de 5-acétyl-2-(N-méthyl-N- phénylméthylamino)-benzène-sulfamide (0,95 g) dans du chloroforme (40 ml), sous agitateur, à une suspension de bromure cuivrique (1,4 g) dans de l'acétate d'éthyle porté au reflux (50 ml), en ltespace de 30 minutes et on a agité le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 16 heures supplémentaires. On a séparé le bromure cuivreux précipité par filtration et on a évaporé la solution Jusqu'à siccité. On a dissous l'huile foncée ainsi obtenue dans du chloroforme (50 ml), on la filtrée à travers de la terre à diatomées et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtcnir un mousse jaune (0,9 g). On a recristallisé cette matière à deux reprises dans du chloroforme de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, 0,6 g, P.F. 170-172 (déc.). (c) 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl] 2-méthylamino-benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a chauffé une solution de 5-bromoacétyl-2-méthyl- amino-benzène-sulfamide (1,0 g) et de N-benzyl-2-amino-4-phénylbutane (1,2 g) au reflux avec de l'oxyde de propylène (5 ml) pendant 4,5 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite de façon à obtenir une huile de teinte jaune pâle que l'on a ajoutée,goutte à goutte, à de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 , 100 ml), de façon à recueillir un solide gommeux. Sans autre purification, on a dissous cetto matière dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'acide acétique (2 ml) et on l'a hydrogénée sur du charbon de bois supportant du palladium (0,3 g) et du charbon de bois supportant du platine (0,3 g), pendant 18 heures. Il se produisit une absorption de 200 ml d'hydrogène (absorp- tion théorique 145 ml). On a séparé le catalyseur par filtration et on a traité la solution incolore ainsi obtenue par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, de façon à provoquer la précipitation d'un solide blanc qui rosit après plusieurs minutes. On a séparé ce solide par filtration et on l'a séché sous vide, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide brun, 1,0 g, P.F. 115-125 . EXEMPLE 9 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzamide, dichlorhydrate (a) 5-acétyl-2-diméthylaminobenzoate de méthyle On a ajouté du chlorure d'aluminium anhydre pulvérulent (3,8 g) à une solution de N N-diméthyl méthyl anthra- nilate (5,0 g) dans du bichlorure d'éthylène (50 ml), agitée dans un bain de glace, de façon à obtenir une solution foncée Jaune verdâtre. Après agitation pendant 10 minutes, on 2 ajouté une solution de chlorure d'aluminium anhydre (4,2 g) et de chlorure d'acétyle (2,42 g) dans du bichlorure d'éthylène (25 nl), goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes. Après 15 ninutes, on a chauffé la solution au reflux sous agitation et on l'a ensuite chauffée au reflux pendant 7 heure. La réaction s'achevra avant que la gemme verte habituellement vue au cours de cette réaction ait eu le temps de se séparer. On a laissé refroidir la solution foncée jaune verdâtre et on 1'a ensuite versée sur un mélange de glace et d'eau (100 ml). On extrait le mélange par de l'éther (4 x 100 ml) et on a lavé l'extrait par du bicarbonate de sodium à 8% (3 x 20 ml) et on l'a séché (Na2SO4). L'élimination du solvant a permis d'obtenir une huile (2,2 g). On a provoqué l'absorption de cette huile par de l'acétate d'éthyle (5 ml) et du cyclohexane (5 ml) sur du la silice Merck Kieselgel 60 (50 g). L'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:9, 200 ml et 1:4, 200 ml) a permis d'obtenir la matière de départ (0,57 g). Une élution plus poussée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (2:3, 300 ml) a permis d'obtenir la cétone (1,26 g) sous la forme d'une gomme jaune clair qui cris- tallisa par trituration avec du cyclohexane. On a recueilli le produit sous forme de prismes que l'on a recristallisés dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (60-80 ) de façon à obtenir un échantillon de produit possédant un P.F. de 65,5-67 . (b) 5-bromacétyl-2-diméthylaminobenzoate de méthvle On a traité une solution de 5-acétyl-2-dinéthylamîno- benzoate de méthyle (0,5 g) dans du chloroforme (25 ml) par une solution d'acide bromhydrique à 48% dans de l'acide acétique (1,3 mi) et à la solution agitée à la température ambiante, on a ajouté du brome (0,366 g) dans du chloroforme (5,9 ml), en l'espace de 30 minutes. On a dilué la solution avec de l'éther et on l'a décantée et on a traité la gomme résiduelle par de l'eau (25 ml) pour l'extraire ensuite par de l'éther (3 x 50 nl). On a séché l'extrait jaune clair (Na2SO4) et l'élimination du solvant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune que lton a cristallisée par trituration avec un mélange d'éther et de cyclohexane. On a recueilli le produit cristallisé sous la forme d'un solide Jaune clair (0,44 g) P.F. 94-97 . La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.E. 50-80 ) a permis d'obtenir un échantillon de produit possédant un P.F. de 96,5-98,5 . (c) 2-Diméthylamino-5-[[bis(phénylméthyl)amino]acétyl]benzoate de méthyle On a porté une solution de 5-bromoacétyl-2-diméthyl- amino benzoate de méthyle (1,5 g), de dibenzylamine (i,i g) et d'oxyde de propylène (3,0 g) dans de la butanone (100 ml) au reflux pendant 3heures. On a concentré la solution jaune clair par évaporation rotative jusqu'à l'obtention une huile que l'on reprise dans de l'éthanol C100 ml) et traitée par du borohydrure de sodium (0,34 g). On a maintenu la solution à la température ambiante pendant 18 heures et puis on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N (10 mi) de façon à chasser l'excès de borohydrure, on l'a alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et on l'a diluée avec de l'eau (200 ml). On a extrait la solution trouble avec de l'éther (5 x 100 ml) et on a lavé l'extrait éthéré avec de 11 eau (4 x 25 ml) et on 11a séché (Na2SO4). L'élimination du solvant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse épaisse de teinte jaune chair. (2,28 g). On a utilisé cette matière dans l'étape suivante sans autre purification. (d) 2-Diméthylamino-5-[[bis(phénylméthyl)amino]acétyl]benzami de On a chauffé une solution de 2-diméthylamino-5-[[bis (phénylméthyl)-amino]acétyl]benzoate de méthyle (1,08 g) et d'ammoniac (7,5 g) dans du méthanol (100 ml), à 1000, dans un autoclave de Roth, pendant 65 heures. On a ensuite amené la température à 1100 et on a poursuivi le chauffage pendant 21 heures. L'élimination du solvant a donné aune gomme que l'on a absorbée dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et du cyclohexane (10 mi) sur de la silice Merck Kieselgel 60 (20 g). L'élution avec du cyclohexane (50 ml) et avec des mélanges de cycloherane et d'acétate d'éthyle (9:1, 100 ml; 4:1, 100 ml) ont donné l'ester de départ (0,58 g). Une élution plus poussée avec un mélange de cyclohexane e-t d'acétate d'éthyle (1:1, 50 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un verre (0,51 g). On a repris une partie de cette matière (0,22 g) dans de l'éthanol, on a filtré a solution et on l'a traitée par de 11 acide chlorhydrique en solution éthérée. Le dichlorhydrate se sépara sous la forme d'un solide de teinte crème que l'on a recueilli et séché sous vide de façon à obtenir une matière (10,23 g) fonçant à 1800 et fondant à 235-240 . (e) 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phényl-pro pyl)amino]éthyl]benzamide, dichlorhydrate On a préhydrogéné du charbon de bois supportant 10% d'oxyde de palladium (0,28 g) dans de l'éthanol (40 mi) et on a ajouté une solution de 2-diméthylamino-5-[[bis(phénylméthyl) amino]acétyl]benzamide (1,05 g) et de benzyl acétone (0,43 g) dans de l'éthanol (40 ml) et on a hydrogéné le mélange à le température ambiante et à la pression ambiante. L'absorption d'hydro- gène fut achevée après 24 heures. On a filtré la solution à travers de la terre à diatomées, de façon à séparer le catalyseur et à la concentrér jusqu'à l'obtention d'une huile. Cette huile forma un solide grisclair par trituration avec de l'éther et du cyclohexane. On a recueilli ce solide et on l'a séché sous vide (0,65 g), P.F. 104-115 . On a extrait le solide résiduel par du toluène chaud (50 ml). On a filtré l'extrait et on l'a concentré et on a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé cette solution avec de l'eau (3 x 10 ml) et on l'a séchée (Na2S04). L'élimination du solvant a engendré une gomme que l'on a absorbée dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et du méthanol (2 ml) sur de la silice Merck Kieselgel 60 (15 g). L'elution avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) a donné une fraction que l'en a écartée. L'élution plus poussée avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (20:1, 100 nl, 9:1, 200 ml) a donné la phénéthanolamine sous le forme d'une gomme incolore (0,5 g). On a repris ce produit dans de l'éthanol et on a traité la solution par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée. Le dichlorhydrate se sépara sous la forme d'un solide de teinte crème possédantun P.F. de 176-178 (déc.). EXEMPLE 10 2-chloro-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzamide, chlorhydrate (a) 5-acétyl-2-chloro-benzamide On a traité une solution de 4-chloro-3-cyanoacétophé- none (7,6 g) dans de ltalcool absolu (150 ml) par de l'hydroxyde de sodium (2i1, 5 mi) et du peroxyde d'hydrogène (28%, 50 mi) et on a chauffé le mélange jusqu'à 500 sous vigoureuse agitation. Après 1 heure, la chromatographie en couche mince révélé que la réaction était achevée. On a neutralisé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N et on a chassé l'éthanol sous pression réduite. On a dilué le mélange ainsi obtenu avec de l'eau (100 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (2 x 150 mî On a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau (100 ml), on les a séchées et évaporées Jusqu' à sic cité de faç on à obtenir un solide jaune que l'on a recristallisé à deux reprises dans de l'éthanol de façon à obtenir lc composé indique dans le titre (5,3 g), P.F. 183-4 . (b) 5-(2-bromoacétyl)-2-chloro-benzamide On a traité une solution de 5-acétyl-2-chlorobenzamide (1,0 g) dans de l'acide acétique glacial (30 mi) à 500 par une lente addition, réalisée goutte à goutte, d'une solution de brome (0,26 ml) dans de l'acide acétique glacial (10 nl). On a maintenu la solution ainsi obtenue de teinte paille à 500 pendant 3 minu tes supplémentaires après l'achèvement de l'addition. On a chassé l'acide acétique sous pression réduite et on a recristallisé le solide ainsi obtenu à deux reprises d2ns de l'acétate d'ét'nyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,57 g), P.F. 158-160 . (c) 2-chloro-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl) N-(phénylméthyl)]amino]éthyl]benzamide, chlorhydrate On a traité une solution de 5-(2-bromoacétyl)-2-chloro- benzamide (2,0 g) dans de l'acétone (50 ml) par du N-benzyl-2- amino-4-phénylbutane (3,5 g), à la température ambiante, jusqu'au lendemain. On a évaporé la solution rouge insi obtenue jusqu'à siccité et on a trituré le résidu avec de l'éther sec. On a séparé le bromhydrate de M-benzyl-2-amino-4-phénylbutane précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther et on a évaporé la solution éthé- rée jusqu siccité. On a dissous l"nuile jaune ainsi ou obtenue dans de l'éthanol (150 ml) et on a traité la solution par du borohydru re de sodium (1,2 g), à la température ambiante, pendant 2 heure. On a ensuite détruit l'excès de borohydrure de sodium avec de acide chlorhydrique dilué et on a chassé l'éthanol sous pression réduite, on a alcalinisé le résidu avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 nl). On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séché et éva- porée jusqu'à siccité de façon à obtenir une mousse jaune que l'on a dissoute dans de l'éther sec (100 ml), solution que l'on a traitée dans de l'acide chlorhydrique cl solution éthérée de na nière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un fin solide blanc. On a directement utilise cette matière dan l'étape suivante. (d) 2-chloro-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino] Qthyl 2 benzamide, chlorhydrate On a hydrogéné une solution de chlorhydrate de 2-chloro 5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-N-(phénylméthyl)] amino] éthyl] benzamide (0,3 g) dans de l'éthanol absolu (30 ml) sur du Kieselguhr supportant du palladium (10%, 30 mg), pendant 2,5 heures, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène eût cessé (20 ml, absorption théorique 15 ml). On a séparé ne catalyseur formé par filtration, on on l'a lavé avec de l'éthanol et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (0,24 g) Trouvé : C, 59,5; H, 6,3; N, 7,0; C19H23ClN2O2.HCl exige: C, 59,5; H, 6,3; N, 7,3% EXEMPLE 11 2-chloro-5-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino]-1hydroxy éthyl]benzène-sulfamide, chlorhydrate, hydraté (a) 2-chloro-5-[2-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl] phénylméthyl]amino]-1-hydroxyéthyl]benzène-sulfamide, chlorhvdrate On a traité une solution de 5-bromoacétyl-2-chloro- benzène-sulfamide (2,0 g) dans de l'acétone (60 ml) par de la N-[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]-N-(phénylméthyl)amine à partir de 2,6 g, 0,012 mole) de chlorhydrate) à une tempàrature d'environ 20 C, pendant 16 heures. On a ensuite chassé l'acétone sous pression réduite et on a trituré l'huile résiduelle par de l'éther sec. On a séparé le bromhydrate par filtration et on a évaporé la solution éthérée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'éthanol (40 ml) et on 2 traité la solution ainsi obtenue par du borohydrure de sodium (1,0 g, 4,0 équiv.) et on agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures avant de l'acidifier avec de l'acide chlorhydrique 2s4 et ae chasser l'éthanol sous pression réduite. On a ajusté le pH à 10 par l'addition d'hydroxyde de sodium 5N et on a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On a lavé la couche orga- nique avec de l'eau (2 x 30 ml), on l'a séchée (MgSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a chromatographié huile ainsi obtenue sur des plaques de silice de préparation et on a séparé le constituant principal et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, ae façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc, 0,7 g, P.F. 1101200. (b) 2-chloro-5-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino] 1-hydroxy éthyl]benzène-sulfamide, chlorhydrate hydraté On a hydrogéné une solution de chlerhydrate de 2-chloro-5-[2-[[3-(4-fluorophényl)-1-méthylpropyl]phénylméthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]benzène-sulfamide, (0,2 g) dans de l'éthanol absolu (30 ml) sur du charbon de bois supportant 10% d'oxyde de palladium (20 mg) jusqu'à ce que 1' absorption d'hydro- gène eAt virtuellement cessé et que 15 ml d'hydrogène eussent été absorbés. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 0,135 g, sous la forme d'un solide blanc friable. Trouvé: C, 47,5; H > 5,3; N, 5,9; C18H22ClFN2O3S.HCl.H2O exige: C, 47,4; H, 5,5; N, 6,1 % EXEMPLE 12 2-Diméthylamino-5-[[3-(3-fluorophényl)-1-méthylpropyl] amino]-1-hydroxyéthyl]-benzène-sulfamide, dichlorhydrate on a hydrogéné une solution de 5-[2-[bis(phénylmé- thyl)amino]-1-hydroxyéthyl]-2-[diméthylamino]-benzènesulfamide (2,2 g) dans de l'méthanol absolu (300 ml) sur du charbon de bois supportant du palladium (0,5 g) et du charbon de bois supportant du platine (0,5 g) avec de la 4-(3-fluoro- phényl)-butane-2-one (3,3 g), à une pression de 3,5 kG/cn2, pendant 8 heures. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le solvant sous pression réduite, de façon à obtenir une huile incolore que lion a filtrée à travers une colonne de gel de silice, On a élué la colonne avec un mélange d'acétate éthyle et d'ammonium (10 gouttes par 250 mi d'acétate d'éthyle le), de façon à obtenir le produit sous la forme d'une mousse blanche. On a dissous cette mousse dans de l'acétate d'éthyle et on a traité la solution par de acide chlorhydrique en solution éthérée, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc amorphe. Rendement: 1,25 g, P.F. 115-125 . EXEMPLE 13 2-(Butylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a chauffé une solution de chlorhydrate de 5-[[bis(phénylméthyl)amino]acétyl]-2-fluoro-benzènesulfamide (3 g) et de méthylbutylamine (2,2 g) dans de I'éthanol (150 ml) au reflux, pendant 18 heures. On a chassé I'éthanoi et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (150 ml), on a lavé la solution avec du bicarbonate de sodium (8%, 200 ml) et de l'eau (200 ml) et on l'a séchée (MgS04). On a évaporé 12 solution jusqu'à un petit volume et on y a ajouté de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 , 520 ml). Une gomme brun-rouge (1,8 g) se sépara. On a dissous le produit dans de l'éthanol (150 ml), on a ajouté cette solution à une solution de 4-phénylbutane-2-one (4,9 g) dans de l'éthanol (150 ml) et on a hydrogéné le tout sur du charbon de bois supportant de l'oxyde de palladium (10%, 0,7 g) et du charbon de bois supportant de l'oxyde de platine (5%, 0,7g), à la pression de 2,4 kg/em2, pendant 24 heures, en présence d'acide acétique (2 ml). On a séparé le catalyseur et le solvant de façon à obtenir une huile Jaune mobile (5 g) que l'on a chromatographiée sur une colonne de silice (Merck Art, 7734, 75 g). Après élution avec de l'acétate éthyle (500 ml), on a isolé le produit par élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9:1) contenant une trace d'ammoniac (d: 0,88), de façon à obtenir le produit sous la forme d'une mouss incolore (0,35 g). On a dissous cette matière dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée (5 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 0,4 g, P.F. 105-110 . EXEMPLE 14 2-fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(3-fluorophényl)-1-méthylpropyl]amino 7éthvl 7benzène-sulfamide, chlorhydrate, hémihydraté On a hydrogéné une solution de 5-[[bis(phénylméthyl)- amino]acétyl]-2-fluorobenzène-sulfamide (2,4 g) et de 4-(3-fluorophényi)-butane-2-one (2,g g) 100 mi), en présence de carbone supportant 5% de platine préréduit (0,5 g) et de carbone supportant 10 de palladium (0,5 g) jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince révélat que la réaction était achevée, après 79 heures. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir une huile pâle que l'on a chromatographiée sur de la silice (Kieselgel 60, 0,210-0,062 mm) (100 g@). On a élué la colonne avec de l'acétate d'éthyle (i litre) contenant une trace d'ammoniac puis on l'a éluée avec de l'acétate d'éthyle contenant 10% de méthanol (600 ml). On a concentré le dernier éluat sous pression réduite de façon à obtenir une huile (1,2 g) que l'on a triturée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) de façon à obtenir une gomme visqueuse pâle. On a dissous cette matière dans de l'acétate d'éthyle et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide friable, 0,77 g, P.F. 65-85 . Trouvé: C, 50,5; H, 5,7; N, 6,5; C18H22F2N2O3S.HCl.3H2O exige: C, 50,3; H, 5,4; N, 6,5 5 % EXEMPLE 15 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl-2-(1pyrrolidinyl)benzène-sulfamide, dichlorhydrate, sesquihydraté (a) 5-[2-[bis(phénylméthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]-2-(1 pyrrolidinyl)benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a chauffé un mélange de chlorhydrate de 5-[[bis- (phénylméthyl)amino]acàtyl]-2-fluoro-benzène-sulfamide (0,5 g), de pyrrolidine (0,2033 ml) et d'ethanol absolu (30 ml), au reflux, pendant 5 heures. On a ajouté une fraction aliquote supplé- mentaire de pyrrolidine (0,101 ml) et on a porté la solution au reflux pendant 2 heures supplémentaires. On a laissé refroidir la solution et on y a ajouté du borohydrure de sodium (0,168 g), en une fraction. Après 2 heures, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique et on l'a alcalinisé à l'aide de bicarbonate de sodium, avant de l'extraire de l'acétate d'éthyle (4 x 40 ml). On a lavé les entraits réunis avec de l'eau (25 ml), on les a séchés (MgSO4) et évaporés jus qu'à siccité de façon à obtenir une mousse de teinte crème (0,5 g). On a chromatographié cette matière sur du Kieselgel 60 (0,210-0,062 mm) et on a procédé à I'élution avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:1, 250 ml). L'évaporation du solvant a permis d'obtenir le produit sous la forme d'une mousse de teinte crème pâle (0,45 g) P.F. 45-55 . (b) 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl] 2-(1-pyrrolidinyl)benzène-sulfamide, dichlorhydrate sesqui hydraté On a hydrogéné une solution de 5-[2-[bis(phénylmé- thyl)amino]-1-hydroxyéthyl]-2-(1-pyrrolidinyl)benzène-sulfamide (3,5 g), de 4-phénylbutane-2-one (4,43 g) et d'acide acétique glacial (1 ml) dans de l'éthanol absolu (400 ml), à une température de 18-200 et à la pression de 3,5 kg/cm2, en présence de carbone supportant 10% d'oxyde de palladium (0,5 bl et de carbone supportant 15% 5% d'oxyde de platine (0,5 ). On a surveillé la formation du produit principal par chromatographie sur couche mince et on a considéré que la réaction était achevée après 118 heures. On a séparé le catalyseur par filtration et on a concentré le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'acétate d'éthyle et de - l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) de façon à obtenir un solide brun clair (2,7 g). On a chromatographé cette matière sur une colonne de silice (Kieselgel 60, 0,210-0,062 mm) (50 g) et on l'a éluée comme suit: la Acétate d'éthyle (450 ml). 2. Méthanol 10%/acétate d'éthyle + NH40H @ (450 ml). 3. Méthanol 10%/acétate d'éthyle + NH4OH 5 (300 ml). @ (10 gouttes d'hydroxyde d'ammonium d: 0,880) par 250 ml d'acé tate d'éthyle contenant 10% de méthanol). L'évaporation de la fraction 3 a engendré une mousse de teinte crème (0,75 g) P.F. 50-65 . On a dissous cette matière dans de l'acétate d'éthyle et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme in dichlorhydrate sel 0,45 g, P.F. 140-150 . EXEMPLE 16 2-(Ethylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino 7éthyl 7benzène--suifamide, dichlorhydrate (a) 5-[2-[Bis(phénylméthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]-2-(éthyl méthylamino)benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a chauffé un mélange de chiorhydrate de 5-[[bis- (phénylméthyl)amino]acétyl]-2-fluorobenzène-sulfamide (1,0 g) set d'éthylméthylamine (0,53 g) dans de l'éthanol absolu (100 ml), a 1100, dans un autoclave, jusqu'au lendemain, On a laissé refroidir la solution brune et an l'a agitée avec du borohydrure de sodium (D,336 g-) pendant 1 heure On a a évaporé le mélange jusqu'à siccité, on l'a acidifié acide chlorhydrique), on l'a alcalinisé (bicarbonate de sodium) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). L'évaporation du solvant séché a permis d'obtenir une gomme brune (1,3 g) que l'on a chromatographiée sur du Kieselgel 60 (0,2100,062 mm, 30 g) et éluée avec du cyclohexane contenant 20% acétate d'éthyle (500 ml). L'évaporation du solvant a engendré ne mousse de teinte crème (0,5 g) que lton a dissoute dans de l'acétate d'éthyle, solution ainsi obtenue que l'on traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée à partir d'éthanol/ acétate d'éthyle, de façon à obtenir 0,26 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanchâtre possédant un point de fusion de 188-190 (dans éthanol-acétate d'éthyle). (b) 2-(Ethylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phényl propyl)amino]éthyl]-benzène-sulfamide, dichlorhydrate On a hydrogéné un mélange de 5-[2-[bis(phénylméthyl)- amino]-1-hydroxyéthyl)-2-(éthylméthylamino)-benzène-sulfamide (1,68 g) > de 4-phénylbutane-2-one (2 g) et d'acide acétique glacial (2 ml) dans de l'éthanol absolu (400 ml), en présence de carbone supportant 10% d'oxyde de palladium (0,2 g), pendant 48 heures, à une pression de 3,5 kg/cm2 et à una température de 18200. On a séparé le catalyseur et on a évaporé le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir une huile de teinte brun-pâle (3,5 g). On a réparti cette matière entre une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium (25 ml et de l'acétate d'éthyle (25 ml). On a séparé la couche à l'acétate d'éthyle, on l'a lavée avec de l'eau (10 ml), on l'a séchée et évaporée sous vide, de façon à obtenir une huile de teinte brun pâle (2,7 g). On a chromatographié le produit brut (1,3 g) sur une silice (Kieselgel 60, 0,210-0,062 mm) (26 g) et on a procédé à l'éluton comme suit: 1. Acétate d'ethyle (75 ml) 2. Méthanol 10%/acétate d'éthyle + NH40H (125 ml) 3. Méthanol 10%/acétate d'éthyle + NH4OH @ (150 ml) @ 10 gouttes d'hydroxyde d'ammonium (d : 0,a80) par 250 ml d'acé tate d'éthyle contenant 10% de méthanol. L'évaporation de la fraction (3) a engendré une mousse de teinte crème (1,1 g). On a dissous cette matière dans l'acétate d'éthyle et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune, 1,10 g, P.F. 130-150 . Analyse trouvé: C, 51,7; H, 7,1; N, 7,8 ; C21H31N3O3S.2HCl.1/3EtOAc.2/3H2O exige: C, 51,6 H, 7,2; N, 8,1 % EXEMPLE 17 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-2 (4-méthylpipérazine-1-yl)benzène-sulfamide, trichlorhydrate (a) 5-r2-rBis (nhénylméthyl)amino ]-1-hydroxyéthyl 7-2(4 méthyl-pipérazine-1-yl)-benzène-sulfamide On a chauffé une solution de chlorhydrate de 5-[[bis- (phénylméthyl)amino 7acétyl 7-2-fluorobenzène-sulfamide (4,48 g) dans de méthanol absolu (200 ml) contenant de la N-méthylpipérazine (4,785 g)- au reflux, pendant 21 heures. On a laissé refroidir la solution et on l'a agitée avec du borohydrure de sodium (1,52 g) à 18-200, pendant 2 heures. On a évaporé le mélange ainsi obtenu Jusqu' siccité et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique. On a alcalinisé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau (25 ml), on l'a séchée et on l'a concentrée sous pression réduite de façon à obtenir une gomme (4,45 g). La reprécipitation à partir d'acétate d'éthyle avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) a permis d'obtenir un solide de teinte crème clair, 3,9 g, P.F. 120-130 . (b) 5-[1-Hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl-2 (4-méthyl-pipérazine-1-yl)benzène-sulfamide, trichlorhydrate On a hydrogéné une solution de 5-[2-(bis(phényl- méthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]-2-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)benzène-sulfamide (3,5 g), de 4-phénylbutane-2-one (4,22 g) et d'acide acétique (1 mi) dans de l'éthanol absolu (400 ml), à la pression de 3,5 kg/cm2 et à la température de 18-20 , en présence de palladium supportant 10% d'oxyde de palladium - et de carbone supportant 5% d'oxyde de platine. Après 70 heures, on a remplacé les catalyseurs et on a poursuivi l'hydrogénation en présence d'une quantité supplémentaire de 4-phénylbutane-2-one (4,22 g) et d'acide acétique (1 ml) pendant 18 heures. On a séparé les catalyseurs par filtration et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile brune. On a trituré cette matière avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) et on a cEromato- graphié le produit brut (2,2 g) sur du Kieselgel 60 (0,2100,062 mm) (50 g) et on a procédé à l'élution de la façon suivante: 1. Acétate d'éthyle 2. Méthanol 10%/acétate d'éthyle + NH40H 3. Méthanol 15%/acétate d'éthyle + NE40H @ (10 gouttes de NH40H (d: 0,880) par 250 ml d'éluant). L'évaporation de la fraction (x) a engendré une huile incolore (0,73 g) que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle et traitée par de lucide chlorhydrique en solution éthérée de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du trichlorhydrate sel (0,58 g, P.F. 180-190 ). EXEMPLES PHARMACEUTIQUES Exemples de compositions pharmaceutiques (a) Comprimés: (1) Prescription pour préparer 10 000 comprimés contenant chacun 20ng d'ingrédient actif. M6langer 200 g d'ingrédient actif, 795 g de cellulose microôristalline (répondant aux normes de la pharmacopée britannique) et 5 g de stéarate de magnésium (répondant aux normes de la pharmacopée britannique). Comprimer les poudres dans une presse de fabrication de comprimés appropriée, de façon à obtenir des comprimés d'un diamètre de 6,5 mm pesant approximativement 100 mg. (2) Prescription pour préparer 10 000 comprimés contenant chacun 30 mg d'ingrédient actif. Mélanger 1000 g d'ingrédient actif, 250 g de lactose (répondant aux normes de la pharmacopée britanni que et 172,5 g d'amidon de mais séché (répondant aux nor mes de la pharmacopée britannique). Disperser 70 g d'ami don de maïs prégélatinisé (répondant aux normes de la pharmacopée britannique) dans un litre d'eau froide et humidifier le mélange de poudres à l'aide de cette disper sion de façon à obtenir une masse humide cohérente. Faire passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 1,20 mm et sécher les granules ainsi obtenus à 60 C. Faire passer les granules séchés à travers un tamis à mailles de 0,699 mm et les mélanger à 7,5 g de stéarate de magnésium. Comprimer les granules lubrifiés à l'aide d'une presse à fabriquer des comprimés approriée de façon à engendrer des comprimés d'un diamètre de 8 mm pesant environ 150 mg. On peut enrober les comprimés d'une pellicule à l'aide d'une matière feuillogène appropriée, comme la méthyl cellulose ou i'hydroxypropylméthyl cellulose, en se servant de techniques classiques. On peut également enrober ces comprimés de sucre. (b) Capsules: Prescription pour préparer 10 000 capsules contenant chacune 50 mg d'ingrédient actif. Mélanger 500 g d'ingrédient actif à 700 g de cellu lose microcristalline (répondant aux normes de la pharmaco pée britannique) et introduire le mélange dans des capsules- en gélatine dure n 3 de telle manière que chaque capsule con tienne approximativement 12D mg du mélange. (c) Injection: Prescription pour préparer une inJection contenant 10 mg d'ingrédient actif par ml. Dissoudre 10 g d'ingrédient actif et 7,5 g de chlorure de sodium (répondant aux normes de la pharmacopée britannique) dans 950 ml d'eau pour injections. Une fois la mise en solution achevée, compléter jusqu'à un volume d'un litre avec une quantité supplémentaire d'eau pour inJections. Utiliser la solution dans des capsules de calibre approprié (1, 5 ou 10 ml), sceller les ampoules et les stériliser par chauffage dans un autoclave. L'ingrédient actif des compositions susmentionnées peut être n'importe lequel des composés confortnes à l'invention. Toxicité La toxicité des composés de l'invention a été déterminée pour un certain nombre d'entre eux par injection intraveineuse de doses importantes chez le chien anesthésié. Les résultats obte nus montrent qu'en général les composés sont bien tolérés. Ainsi, une injection intraveineuse de 30 mg/kg de 2-fluoro-5 [1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène sulfonamide a été bien tolérée. Ce composé a donné les valeurs suivantes dans les tests de blocage P et de blocage &alpha; indiqués ci-dessous. Les valeurs obtenues pour le composé de exemple 9 sont aussi indiquées ci-dessus. blocage P blocage &alpha; ss1 ss2 HR BP BP DR 1 OmC/kg DR 1Onls/lce DR 10mg/kg 0,42 0,44 14,0 (Ex 9) 0,86 0,52 9,2 REVENDICATIONS 1.- Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe NR2R3; R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C6, à chaîne droite ou à chaîne rami fiée, ou bien R2 et R3 peuvent, en même temps que l'atome d1azote, former un noyau hêtérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hété roatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, ou bien R2 peut être un atome d'hydrogène et R3 peut autre un groupe R4CO ou R4S02 où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4; R5 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxyle ou alcoxy en C1-C4; X représente un atome d'oxygène, un groupe CH2 ou un groupe NR6 ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; et Y représente un groupe SO2NH2 ou CONH2; aussi que les sels atoxiues et physiologiquement acceptables des composes en question. 2.- Composés qui repondent à la formule de structure générale suivante: dans laquelle R1, R5 et X possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, ainsi que leurs sels atoxiques et physiologiquement acceptables. 3.- Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante: dans laquelle R1, R5 et X possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, ainsi que leurs sels atoxiques physiologiquement acceptables. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en-ce que R1 représente un atome de chlore, de fluor, un radical amino, alkyl(C1-C4)amino, dialkyl(C1-C4)amino, pipéridino, pyrrolidino ou 4-méthylpipérazino. 5.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 7.- Composés suivant itune quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que X représente un groupe -CH2-. 8.- 2-Fluoro-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorophényl)-1méthylpropyl]-amino]éthylbenzène-sulfamide. 9.- 2-Fluoro-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide. 10.- 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[( g -méthyl-3-phé- nylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide. 11.- 2-Amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino~7éthyl 7benzène-sulfamide. 12.- 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]éthyl]-2-méthylaminobenzène-sulfamide. 13.- 2-Diméthylamino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-méthyl-3phénylpropyl)amino]éthyl]benzamide. 14.- 2-(Butylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide. 15.- 2-Fluoro-5- Ct -hydroxy-2-i: C3-(3-fluorophényl) - 1-méthylpropyl]amino]éthyl]benzène-sulfamide. 16.- 2-(Ethylméthylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl 3-phénylpropyl)amino]éthyl]benzène-sulfamide. 17.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit les composés de la formule générale suivante dans laquelle Y et R1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et R7 représente un groupe R de la formule suivante dans laquelle X et R5 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et R8 représente un atome d'hydrogène ou le radical benzoyle, avec conversion subséquente du groupe R8, lorsque ce dernier représente un radical benzyle, en un atome d'hydrogène ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 18.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alkyle de manière réductrice un composé de la formule suivante ou l'alcool correspondant à ce dernier, formule dans laquelle Y et R1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et R7 représente un radical benzyle et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle, avec une cétone de la formule dans laquelle R5 et X possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 19.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense une amine de la formule suivante dans laquelle R1 et Y possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, et R7 et R8 représentent tous deux des atomes dthydrogène, avec une cétone de la formule suivante dans laquelle R et X possèdent les significations indiquées 5 dans la revendication 1 et on réduit le produit de condensation ainsi obtenu ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 20.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un glyoxal de la formule suivante dans laquelle Y et R1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, avec une amine de la formule RNH2 dans laquelle R possède les significations indiquées en (a) cidessus et de façon à obtenir un azométhyne intermédiaire de la formule que l'on réduit ensuite ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 21.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une halohydrine de la formule (XIV) ou un époxyde de la formule (XV) dans lesquelles Y et R1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur une amine de la formule RNIf2 dans laquelle R possède les significations indiquées dans la revendication 17 ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 22.- Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des compost répondant à la formule I dans laquelle Y représente un groupe -CN ou -COOR1o où R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à channe droite ou à chaine ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de façon à transformer le groupe -CN ou le groupe -COOR10 en question en un groupe -COMI2 ; le produit souhaité étant isolé sous forme de base libre ou sous forme de sel physiologiquement acceptable. 23.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction par mise en oeuvre d'un procédé de réduction non catalytique et en ce qu'on effectue la débenzylation subséquente par hydrogénolyse catalytique. 24.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, obtenus par mise en oeuvre du procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 23. 25.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédients actifs, un ou plusieurs des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16 et 24, en association avec un diluant ou excipient physiologiqueme acceptable. 26.- Compositions suivant la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de préparations solides ou liquides destinées à l'administration par la voie orale, de suppositoires et d'injections. 27.- Compositions suivant la revendication 26, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de comprimés qui peuvent, si on le souhaite, être enrobés. 28.- Compositions suivant la revendication 26, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'injections confectionnées avec un agent ou excipient physiologiquement acceptable de manière à constituer une solution, une suspension ou un produit sec destiné à être reconstitué avant l'emploi. 29.- Compositions suivant l'une quelconque des revendications 25 à 28, sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de 5 à 1000 mg d'ingrédient actif. 30.- Compositions suivant la revendication 29, caractérisées en ce que la dose unitaire contient de 20 mg à 200 mg d'ingrédient actif. 31.- Procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble cardiovasculaire, caractérisé on ce que l'on administre à ce patient une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16 et 24. 32.- Procédé de traitement dtun patient souffrant d'angine de poitrine, d'hypertension ou d'un trouble apparenté, caractérisé en ce que l'on administre à ce patient une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16 et 24. 33.- A titre de médicament, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16 et 24.