FR 2367729 A1 19780512 FR 7731075 A 19771014 Les prostaglandines naturelles possèdent un squelette carboné ayant en général 20 atomes de carbone. Comme elles exercent simultanément un grand nombre d'actions physiologiques et ne possèdent qu'une courte durée de demi-vie dans l'organisme, leurs applications en thérapeutique est limitée. La recherche d'analogues des prostaglandines ayant une durée de vie plus longue et une action spécifique revêt donc une importance croissante. On connaît des dérivés du cyclobutane analogues des prostaglandines de formule R = -CO2H, - CH2OH (A. Guzman, J.M. Muchowski, M.A. Vera, Chem. Ind. (London) 1975, 884 - 885). ainsi que des dérivés de formule dans laquelle R1 désigne l'hydrogène et R2 un groupe 0-tétrahydropyranyle, ou bien R1 désigne &alpha; -OH, et R2 p-H (A.E. Greene et al., rétrahedr. Lett. N 41, S. 3755, [1976]). La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du cyclobutane analogues des prostaglandines répondant à la formule I dans laquelle R1 désigne l'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique li néaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1 à C12 ou un ra dical hydrocarboné cycloaliphatique en C4 à C7 ou un radical hydrocarboné araliphatique en C7 à C R2 désigne un radical hydrocarboné aliphatique linéaire ou rami fié, saturé ou insaturé en C1 à C10, qui peut à son tour être substitué par un radical cycloalcoyle en C3 à C7 ou un radi cal alcoxy ou alcényloxy linéaire ou ramifié en C1 à C5, un radical cycloalcoyle en C3 à C7, qui peut à son tour être subs titué par un ou plusieurs groupes alcoyles en C1 à C3, à l'exception du composé répondant à la formule I, dans laquelle R1 désigne l'hydrogène et R2 le groupe n-pentyle, et dans laquelle le groupe OH en position 15 possède la configuration , ainsi que les sels de métaux et d'amines physiologiquement acceptables des acides libres répondant à la formule I. ; L'invention en outre a pour objet un procédé de préparation de dérivés du cyclobutane répondant à la formule I, caractérisé en ce que a) on traite le compose de formule II en présence d'un alcool aliphatique de formule R3-OH III dans laquelle R3 désigne un radical alcoyle en C1 à C5, en un seul stade réactionnel, d'abord par l'ozone, puis par un acide, ce qui conduit à un ester de formule dans laquelle R3 possède la signification indiquée à propos de la formule III. b) On transpose l'ester de formule IV en présence d'une base, en l'ester de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III. c) On réduit l'ester de formule V en un aldéhyde de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formu- le III, ou b') On réduit l'ester de formule IV en un aldéhyde de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III, ou b") On réduit lester de formule IV en un alcool de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III, et b"') On oxyde l'alcool de formule VIII en un aldéhyde de formule VII et, c') On transpose l'aldéhyde de formule VII en présence d'une base en l'aldéhyde de formule VI, d) On fait réagir l'aldéhyde de formule VI obtenu avec un phosphonate répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I, et R4 désigne un radical alcoyle en C1 à C4 non ramifié, pour obtenir un composé répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule III, e) On élimine le substituant R3 dans un composé de formule X en milieu acide, ce qui conduit à un lactol de formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I, f) On réduit le lactol de formule XI en un composé de formule dans laquelle R2,a la signification indiquée à propos de la fbrmule I, ou e') On réduit la cétone de formule X en un alcool de formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule III, et f') On élimine le substituant R3 en milieu acide dans un composé répondant à la formule XIII, ce qui conduit à un composé répondant à la formule XII, g) On fait réagir le lactol répondant à la formule XII obtenu en présence d'une base avec un ylure répondant à la formule (R5)3P=cH-(cH2)3-co2Me XIV -dans laquelle les substituants R5 peuvent être identiques ou dif férents et désignent des radicaux alcoyles linéaires en C à C 1 4 ou des radicaux phényles et Me représente un atome de métal alcalin, pour donner un composé répondant à la formule I, et on prépare le cas échéant les esters ou les sels de métaux ou d'amines physiologiquement acceptables de l'acide libre. On préfère les substituants suivants Pour R1 : l'hydrogène, les radicaux alcoyles en C1 à C de préférence les radicaux alcoyles linéaires en C1 à C12, et aussi les radicaux cycloalcoyles en C5 à C7 et les radicaux aralcoyles en C7 à C9, de préférence le radical benzyle; les substituants particulièrement préférés sont les radicaux alcoyles linéaires en C1 à Cg ainsi que les radicaux isopropyle et isobutyle. Pour R2 : les radicaux hydrocarbonés aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en particulier les radicaux alcoyles en C4 à C8 et les radicaux cycloalcoyles en C5 à C7 On préfère en outre pour R2 les radicaux répondant à la formule -C(R")2-CH2-0-R"', dans laquelle R" désigne un radical alcoyle en C1 à C3, étant entendu que les deux R" peuvent etre différents, et dans laquelle R"' désigne un radical alcoyle en C1 à C5.On préfère en particulier pour R2 les radicaux suivants # -(CH2)3-CH3, -C(CH3)2-(CH2)2-CH3-CF2-(CH2)2-CH3, -CHF-(CH2)3-CH3, -CF2-(CH2)3 CH3, -CH(CH3)-(CH2)3-CH3, -C(C2H5)2-(CH2)3-CH3, -C(cH3)2-cH2- - CH3, -C(CH3)2-CH2-0-(CH2)2-CH3, -C(CH3)2-CH2-0-CH2-CH=CH2, -C(CH3)2-(CH2)4-CH3, -CF2-(CH2)4-CH3, -C(CH3)2-(CH2)5-CH3, -CF2-(CH2)5-CH3 L'endo-bicyclo0,2,93heptène-(2)-ol-(6) répondant à la formule II utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'in Invention est connu et peut être obtenu par réduction de la bicyclo [3,2,0]heptène-(2)-one-(6) [H.L. Dryden, Jr., J. Amer. Chem. Soc. 76, 2841 (1954); H.L. Dryden, Jr. et B.E. Burgert, J. Amer. Chem. Soc. 77, 5633 (1955); M.V. Evans et R.C. Lord, J. Amer. Chem. Soc. 83, 3409 (1961); B. Adler, Ch. Duschek, R. Ehrig; G. Esser, H.Kasper et W. Pritzkow, Prakt. Chem. 315, 657 (1973); J. Alberti, R. Siegfried et W. Kirmse, Liebigs Ann. Chem. 1974, 16057. Outre la réduction par le triisopropylate d'aluminium, qui fournit principalement le produit exo, c'est la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium qui est décrite de préférence. Les valeurs indiquées dans la littérature pour le rapport endo/exo oscillent entre 4 : 1 et 7 : 1.La réduction par le borohydrure de sodium dans l'éthanol à des températures comprises entre -70 et + 40 OC, de préférence entre. 10 et O OC, conduit à un rapport endo/exo encore plus favorable, de 8 : 1 à 9 : 1 (La fraction exo ne gêne pas dans la réaction ultérieure, car elle donne naissance à des produits qui peuvent facilement être séparés par distillation au stade suivant de la réaction). Le bicyclo [3,2,0]heptène-(2)-ol-(6) (rapport endo/exo environ 9 : 1) est dissous à l'abri de l'humidité dans un alcool de formule R3-OH tel que l'éthanol, le propanol, le butanol, mais de préférence le méthanol, auquel on a éventuellement mélangé un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène. Dans cette solution, on fait passer à une température comprise entre -100 et -300C, de préférence entre -80 et -60 OC, la quantité équivalente d'ozone. Un faible excès d'ozone n'a pas d'influence sur le rendement. Puis on chasse l'ozone en exces au moyen d'un gaz inerte. Pour transfor- mer 1' alcoxy-hydroperoxyde répondant à la formule formé intermédiairement en un ester répondant à la formule IV, on ajoute au mélange réactionnel une solution alcoolique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, puis on le chauffe lentement à une température de O à 100 OC, de préférence de 50 å 70 C (K. Griesbaum et H. Keul, Angew. Chem. 87, 748 (1975). La cétalisation du lactol s'effectue simultanément dans ces conditions. Pour le purifier, on distille le produit de la réaction répondant à la formule IV. L'épimerisation du produit IV tout-cis en l'ester V peut etre effectuée avec des alcoolates alcalins de formule R3 Me# (où Me# peut par exemple être Na# ou K#) dans l'alcool correspondant de formule R3-OH [DT-OS 25 17 586; N. Finch, L.D. Vecchia, J.J. Fitt, R. Stephani et J. Vlattes, J. Org. Chem. 38, 4412 (1973 )] La base est normalement ajoutée dans des concentrations comprises entre 0,2 et 1,2 équivalents. La transposition s'effectue à une température comprise entre 20 et 100 OC, de préférence entre 50 et 70 OC, et elle exige 2 à 20 heures. On réduit le composé de formule V par un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique en un aldéhyde de formule VI. On opère de préférence avec de l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans du toluène A une température de -60 à -70 C. Le cas échéant, on purifie l'aldéhyde de formule VI par chromatographie sur colonne ou distillation. Par ailleurs, on peut aussi réduire l'ester de formule IV par un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique en un aldéhyde de formule VII. Ici encore, on opere de préférence avec +de l'hydrure de diisobutyl -aluminium dans du toluène à une tempéra ture de -60 à -70 OC. On purifie 11 aldéhyde par chromatographie sur colonne ou distillation. Les esters de formule IV peuvent aussi être réduits en alcools de formule VIII. Comme réducteurs, on peut utiliser l'hydru- re de diisobutyl-aluminium dans du toluène à une température de -60 à -70 0C et des hydrures métalliques complexes; parmi les hydru res métalliques complexes, on préfère particulièrement hydrure de lithium et d'aluminium (voir V.M. Mi#ovi# et M.LJ. Mihailovic J. Org. Chem. 18, 1190 (1953)). L'oxydation des composés de formule VIII en composés de formule VII s'effectue au moyen d'oxydants utilisables pour l'oxy- dation d'alcools aliphatiques en aldéhydes. Quelques-uns de ces pro cédés usuels sont décrits dans Houben-Weyl, vol 7/1, p.159. Comme autres oxydants appropriés, on citera les complexes formés à partir de thioéthers tels que le sulfure de diméthyle ou le thioanisole avec le chlore ou le N-chlorosuccinimide i.J. Corey, C.U. Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972); E.J. Corey, C.U. Kim, J. Org. Chem. 38, 1233 (1973)7. On peut en outre utiliser l'oxydation par le diméthyl sulfoxyde dans les conditions les plus diverses. [W.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (1967)]. Un procédé particulièrement préféré est l'oxydation par le complexe trioxyde de chrome-pyridine (J.C. Collins, Tetrah. Letters 1968, 3363). On prépare d'abord le complexe dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, puis on ajoute à une température de -10 à +10 C une solution de l'alcool VIII. L'oxyda tion est rapide et est habituellement terminée au bout de 5 à 30 minutes. La transposition de l'aldéhyde VII en l'aldéhyde épimère de formule VI plus stable s'effectue à la température ambiante en présence d'une base qui est ajoutée dans des quantités allant de ca talytiques à équivalentes. Des bases appropriées sont par exemple le 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undécène-(5) [E.J. Correy et R.H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975)7 ou le 1,5-diazabicyclofi4,3,0gnonène- (5) à des concentrations comprises entre 0,2 et 1 équivalent (par rapport à l'aldéhyde mis en jeu) dans un hydrocarbure halogéné com me le chlorure de méthylène; on peut aussi utiliser des quantités cataly tiques d'un alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant. Le méthy late de sodium dans le méthanol s'est révélé particulièrement avantageux. La durée de la transposition va de 1 à 24 heures.Dans le cas de l'isomérisation avec des bases azotées, il est avantageux de purifier ensuite par chromatographie sur colonne; dans le cas de la catalyse par un alcoolate alcalin, on élimine l'alcool par distillation sous vide lorsque la réaction est terminée, on reprend le résidu par un solvant organique non miscible à 11 eau et on extrait le catalyseur par lavage à l'eau. Après élimination du solvant par distillation, l'aldéhyde de formule VI précipite généralement sous une forme suffisamment pure pour qu'une purification ne soit pas nécessaire. La réaction des phosphonates de formule IX avec l'aldéhyde VI peut être effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Wittig-Horner-Emmons, par exemple dans des éthers à la température ambiante. Comme éthers, on peut utiliser de préférence l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le diméthoxyéthane. Un mode de réalisation préféré de la réaction consiste à préparer un sel alcalin du phosphonate avec de l'hydrure de sodium dans du diméthoxyéthane à la température ambiante ou avec du n-butyl-lithium dans du diméthoxy éthane à une température de -50 à -70 OC, puis à ajouter un aldéhyde de formule VI et à faire réagir 2 à 6 heures à la tempé- rature ambiante.On isole ensuite le produit de la réaction répondant à la formule X du mélange réactionnel par des procédés habituels et on le purifie par chromatographie sur colonne. Les phosphonates de formule IX sont connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à des procédés connus D.H. Wadworth, O.E. Schupp, III, E.J. Seus et J.A. Ford, Jr., J. Org... Chem. 30, 680 (1965); E.J. Corey et G.T. Kwiatkowski, J. Am. Chez. Soc. 88, 5654 (1966);. L'élimination du radical R3 des composés de formule X s'effectue par une hydrolyse acide ménagée au moyen d'acides orga niques, ou mieux minéraux, aqueux (voir par ex. E.J. Corey et R. Noyori, Tetrah. Lett. 1970, 311). La réaction est favorisée par addition d'un agent favorisant la dissolution comme I'acétonitrile ou le diméthoxyéthane. Un mode de réalisation préféré de l'hydrolyse consiste à utiliser de l'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'acétoni- trile (acétonitrile/eau = 2 : 1). Les températures de réaction sont habituellement de O à 50 OC (on opère de préférence à la températu re ambiante) et les durées de réaction sont de 1 à 24 heures. Les produits se présentent souvent sous une forme suffisamment pure pour pouvoir être utilisés directement au stade suivant de la réaction. Si une purification est nécessaire, celle-ci s'effectue avan tageusément par chromatographie sur colonne. La réduction de la cétone XI en alcool XII peut s'effectuer avec tous les réducteurs permettant la réduction sélective d'un groupe céto en un groupe hydroxyle. Des réducteurs préférées sont les hydrures métalliques complexes; il est particulièrement avantageux d'utiliser 2 équivalents d'hydrure de diisopropyl-aluminium pour 1 équivalent de cetone de formule XI dans du toluène à une température de -60 à -70 OC. La transformation des composés de formule X en les composés de formule XII peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse, c'est-à-dire qu'on peut effectuer d'abord la réduction du groupe carbonyle par- le triisopropylate d'aluminium ou des hydrures métalliques complexes ou par 1 équivalent d'hydrure de diisobutyl-aluminium pour 1 équivalent de cétone de formule X, pour donner des composés de formule XIII, puis 11 élimination du radical R en milieu acide pour donner des composés de formule XII. Le lactol de formule XII obtenu peut être mis à réagir selon Wittig avec un ylure de formule XIV pour donner un acide carboxylique de formule I. Le mode de réalisation préféré a été décrit par R. Greenwald, M. Chaykovsky et E.J.Corey, J. Org. Chem. 28, 1128 (1963). Les composés de formule I peuvent le cas échéant être transformés par les procédés habituels en sels de métaux ou d'amines physiologiquement acceptables ainsi qu'en esters. Les mélanges de diastéréoisomères se formant lors de la synthèse peuvent être séparés par exemple par cristallisation de dérivés cristallisant facilement, mais en particulier à l'aide de procédés chromatographiques; on peut envisager ici tant des procédés de chromatographie d'absorption que des procédés de chromatographie de partage. Les racémates peuvent être séparés en leurs antipodes optiques par des procédés-connus, tels qu'ils sont décrits dans la littérature. On préfère le procédé de-séparation chimique. C'est ainsi qu'on peut faire réagir une base optiquement active avec le groupe carboxyle d'un composé de formule I. On peut par exemple for mer des sels. diastéréoisomères avec des amines actives, telles que la quinine, la cinchonidine, la brucine, la cinchonine, la morphine, la l-phényléthylamine, la l-naphtyléthylamine, la phényloxynaphtylméthylamine, la quinidine, la strychnine, des aminoacides basiques tels que la lysine, l'arginine, des esters d'aminoacides.On peut préparer de la meme manière des diastéréoisomères d'esters par estérification d'acides carboxyliques répondant à la formule I (R1 t H) avec des alcools optiquement actifs tels que le bornéol, le menthol, ltoctanol-2. Les sels diastéréoisomères qui se forment sont séparés par cristallisation et les esters diastéréoisomères sont de préférence séparé s par des procédés chromatographi quels Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments à action hypotensive et diurétique, à action prophylactique et thérapeutique dans le cas des thromboses, à action de déclanchement de l'accouchement, comme produits abortifs, contraceptifs, comme agents inhibiteurs de la sécrétion de suc gastrique et comme agents contre les ulcères de l'estomac, ainsi que contre l'as- thme. Les composés selon l'invention conviennent en particulier com me agents contraceptifs pour l'utilisation chez l'homme et aussi pour la synchronisation des chaleurs dans diverses espèces animales. Ils peuvent être utilisés sous forme d'acide libre, sous forme de leurs sels minéraux ou organiques physiologiquement inoffensifs ou sous forme d'esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques. Comme sel-s, on peut par exemple envisager des sels de benzylammonium, de triéthylammonium, de tris-hydroxyméthylaminométhane et de morpholine, ainsi que des sels alcalins; comme esters, de préférence les esters d'alcools aliphatiques inférieurs saturés, linéaires ou ramifiés, tels que les esters nSthyliques, ethyllques, propyligues,isopropyliques, butyliques, isobutyliques ou pentyliques, ainsi que les esters benzyliques. Les acides comme les sels ou esters peuvent être utilises sous forme de leurs solutions ou suspensions aqueuses ou encore sous forme de solutions dans des solvants organique s pharmacologi quement acceptables tels que des mono- ou polyalcools, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, en présence également de supports polymères pharmacologiquement acceptables tels que le polyéthylène glycol 400. Comme thérapeutiques, on peut utiliser les solutions pour injections intraveineuses ou perfusions et comprimés usuels en pharmacie galénique-, ainsi que des préparations pour application locale telles que des crèmes, émulsions, suppositoires ou aérosols. Les composés peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances pharmacologiquement actives telles que des diurétiques ou des antidiabétiques. Comme dose unitaire, on peut utiliser de 0,05 à 5 mg comme dose journalière de 0,5 à 25 mg. Les composés répondant aux formules IV, V, VI, VII, VIII, X; XI, XII et XIII sont de nouveaux intermédiaires intéressants pour la préparation des composés répondant à la formule I. Les exemples non-limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention, EXEMPLE 1 3-Méthoxy-6-méthoxycarbonyl-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;, ss; 5&alpha; ; 6 &alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6ss) On traite par ltozone, à une température de -65 à -7O0C, 150 mMoles de Bicyclo[3,2,0]heptène-(2)-ol-(6) ; (1&alpha;, 5&alpha;, 6&alpha; et 1p, 58, 6P) (à 90 46), dissous dans 160 ml de chlorure de méthylène absolu et 75 ml de méthanol absolu, jusqu'à ce qu'une coloration bleue indique la fin de la réaction.Puis on élimine 11 ozone en excès avec de l'azote à -70 OC, On ajoute à la solution refroidie à -70 C 30 ml d'une solution méthanolique 10 N d'acide chlorhydrique, on la chauffe ensuite avec précautions jusqu'au point d'ébullition du solvant et on maintient cette température jusqu'à ce que le méthoxyhydroperoxyde soit décomposé (env. 15-90 minutes; contrôle par chromatographie sur couche mince : gel de silice/CHC13 : acétate d'éthyle = 75 : 25). Après refroidissement, on ajuste à pH 5-6 avec du bicarbonate de sodium solide puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous vide et on extrait plusieurs fois la phase aqueuse restante par du chlorure de méthylène. Puis on élimine le solvant par distillation sous vide et on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous vide. Eb. 0,1 : 62 - 64 OC RFi = 0,57 (CHC13 : R-tOAc = 75 . 25), RF2 = 0,42, RF3 = 0,49 IR(CH2C12) : = 1730 (C=O) cm RMN (CDCl3) : # =-CO2CH3 3,66, -O-CH-O- 5,12 - 5,20 -O-9H 4,40 - 4,70,- O-C-O-CH3 3,28 et 3,33 ppm Spectre de masse :M+ 186, M-1 185 chromatographie en phase gazeuse : (tube d'acier VA de 5 m, d'un diamètre intérieur de 4 mm; 5 % de Silicone OV - 255 sur Chromosorb G-AW-DMCS; grosseur de grains 0,15 à 0,18 mm; isoth. 160 OC, 60 ml He/min.) KI : 1774 et 1789 EXEMPLE 2 3-M6thoxy-6-méthoxycarbonyl-2-oxabicyc o,2,0ç7heptane; (1&alpha; ; 3&alpha; ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss l; 6&alpha;) On chauffe sous reflux pendant 4 heures 37,3 g (0,2 mole) de 3-méthoxy-6-méthoxycarbonyl-2-oxabicyclo-[3,2,0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;, ss ; 5&alpha;- ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6ss de l'exemple (1) dans 100 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1,16 N (0,22 mole). Puis on élimine par distillation à peu près la moitié du solvant et on neutralise le résidu à une température de O à - 10 C avec de l'acide sulfurique 2N (pH = 7). On élimine complètement sous vide le méthanol encore présent. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. A partir de la phase organique, on obtient après évaporation du solvant l'ester épimère indiqué ci-dessus, que l'on purifie par distillation. Chromatographie en phase gazeuse (tube d'acier VA de 5 m, d'un diamètre intérieur de 4 mm; 5 % de silicone OV - 255 sur Chromosorb G-AW-DMCS ; grosseur de grains 0,15 à 0,18 mm, isoth. 160 OC, 60 ml He/Min.) KI : 1684 et 1722 EXEMPLE 3 3-Méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; 1&alpha; ; 3&alpha;, ss; 5&alpha; ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6ss) On dissout 5,58 g (30 mmoles) de 3-méthoxy-6-méthoxycar- bonyl-2-oxabicyclo[3,2,0]-heptane de l'exemple (1) dans 75 ml de toluène absolu et on les additionne goutte à goutte à -70 OC, sur une durée de 2 heures, de 73,2 ml (30 mmoles)-d'une solution 0,458 M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans du toluène. Au bout de 10 minutes d'agitation à -70 OC, on ajoute 18 ml d'isopropanol et on chauffe à -20 OC. Puis on ajoute 7,5 ml d'eau, et on laisse la température s'élever aux environs de O OC.Pour la suite du traitement, on délaye 15 g d'adjuvant de filtration Clarcel DIC et 35 g de sulfate de sodium; après 5 minutes d'agitation, on essore, on lave le précipité avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide la totalité du filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice; acétate d'éthyle ou éther diisopropylique). RF1 = 0,81 (acétate d'éthyle); RF2 = 0,36 (éther diisopropylique) IR(CH2Cl2) : # = 2715 (CHO), 1720 (C=O) CM-1 RMN (CDCl3) : #=-CHO 9,72 -O-CH 4,50 - 4,80, -O-CH-O- 5,06 5,20, -O-CH3 3,26 et 3,33 ppm Spectre de masse : M-1 = 155 EXEMPLE 4 3-Méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;, ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) On dissout 3,9 g (25mmeles) de 3-méthoxy-6-formyl-2- oxabicyclo[3,2.0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;, ss; 5&alpha; ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6ss) de exemple 3 dans 50 ml de méthanol absolu, on les additionne de 0,7 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1 N et on agite 7 heures à la température ambiante. Puis on ajuste le pH à 6-7 avec un peu d'acide sulfurique dilué, on élimine le méthanol par distillation sous vide, on reprend le résidu par de l'éther et on le sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient l'aldéhyde transposé avec une pureté telle que l'on peut l'utiliser directement pour le stade ultérieur de la réaction. RF1 = 0,31, RF2 = 0,43 (éther isopropylique) IR(CH2C12) :N= = 2715 (CHO), 1720 (C=O) cm RMN (CDCl3) ; # = -CHO 9,79, -o-ch 4,50 - 4,75, -O-CH-O- 5,20 - 5,30 OCH3 3,29 et 3,40 ppm Spectre de masse : M-1 = 155 EXEMPLE 5 3-Méthoxy-6-hydroxyméthyl-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha; ; 6&alpha; et 1ss; 3&alpha;,ss; 5ss ; 6ss) On introduit 1 g (26,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther diéthylique absolu.On ajoute alors goutte à goutte en agitant 9,3 g (50 mmoles) de 3-méthoxy-6-carbométhoxy-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss; 5ss ; 6ss ) dissous dans 20 ml d'éther diéthylique absolu, de telle sorte que le solvant soit à l'ébullition sous reflux. Puis on continue à agiter pendant 75 minutes sous reflux. Pour la suite du traitement, on ajoute avec précautions à la température ambiante 1 ml d'eau, puis 1 ml d'une lessive de soude à 15 %, puis 3 ml d'eau, on continue à agiter 30 minutes, puis on essore le précipité sur un verre fritté. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium, après évaporation du solvant, on obtient comme résidu l'alcool désiré. Eb. 79 - 810/0,1 mm RF1 = 0,50, R = 41 (acétate d'éthyle) RMN (CDCl3) : #=OCH3 3,28 et 3,38, O-CH-O 5,10-5,25. O-CH 4,45-4,80 ppm Spectre de masse : M-1=157 EXEMPLE 6 3-Méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha;, 6&alpha; et 1ss;3&alpha;, ss ; 5ss; 6ss) Dans une solution agitée de 26,8 ml (333 mmoles) de pyri dine dans 275 ml de chlorure de méthylène, on introduit par portions successives à la température ambiante 16,6 g (166 mmoles) de trioxy de de chrome, on refroidit à O OC et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,16 g (20 mmoles) de 3-méthoxy-6-hydroxyméthyl-2-oxa- bicyclo [3.2.0] heptane (1&alpha; 3&alpha;,ss; 5&alpha; ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss dans 40 ml de chlorure de méthylène sur une durée de 10 minutes Au bout de 30 minutes supplémentaires, on ajoute goutte à goutte 150 ml d'acide sulfurique 2N en refroidissant. On sépare la phase or ganique et on extrait 2 fois la phase aqueuse avec du chlorure de mé thylène. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient l'aldé- hyde que l'on purifie par filtration sur gel de silice (éther dié thylique). Les caractéristiques physiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 3 EXEMPLE 7 3-Méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo-[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ;3&alpha;,ss; 5&alpha;; 6ss et 1 ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6&alpha;) On dissout 3,9 g (25 mmoles) de 3-méthoxy-6-formyl-2- oxabicyclo[3,2,0]-heptane (1&alpha; 3&alpha; ss; 5&alpha;p ; 6&alpha; et 1ss ; 3&alpha;,ss; 5ss ; 6P) de l'exemple 3 dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu, on les additionne de 3,8 g (25 mmoles) de 1,5-diazabicyclo05,4,0g-undéc- 5-ène et on agite 15 heures à la température ambiante.Pour la suite du traitement, on ajoute 50 ml supplémentaires de chlorure de méthylène et on lave plusieurs fois la phase chlorure de méthylène avec de l'eau refroidie à la glace. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On obtient comme résidu l'aldéhyde transposé, que l'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther isopropylique) EXEMPLE 8 3-Méthoxy-6-[3-oxo(E)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;mss ; 5ss ; 6&alpha;) On dissout 2,22 g (10 mmoles) de phosphonate de diméthyl (2-oxoheptyle) dans 25 ml de diméthoxyéthane absolu et on les additionne à -70 C de 10 mmoles de butyllithium (dans l'hexane).Après 15 minutes d'agitation, on ajoute à -70 OC, sur une durée de 10 mi JCH-CH= = 7 Hz JCH-CH= 7 7 Hz nutes, 1,56 g (10 mmoles) de 3-méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo[3,2,0] heptane (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha; 6ss et 1ss ; 3&alpha;, ss; 5ss; 6&alpha;), dissous dans 20 ml de diméthoxyéthane absolu. Puis on continue à agiter pendant 15 minutes à -70 OC et 60 minutes à la température ambiante. On ajuste alors à pH7 à O OC avec de l'acide acétique 2N. On ajoute ensuite 100 ml d'éther diéthylique et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient le composé indiqué ci-dessus, que lton purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther isopropylique/acétate d'éthyle 9 : 1). RF1 ' 0,69, RF2 = 0,63 (éther isopropylique : acétate d'éthyle= 9:1) IR(CH2Cl2) : # = 1665 (C=O) ; 1620 (C=C) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,28 et 3,38, -O-CH-O- 5,15 - 5,30 O-CH 4,40 - 4,80, -C-CH3 0,87, = CH-CO- 6,00, C-CH= 6,89 ppm EXEMPLE 9 3-Méthoxy-6-[3-oxo-(E)-1-nonène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (8) en utilisant du phosphonate de diméthyl-(2-oxooctyle). = 0,70, RF2 = 0,77 (éther isopropylique ; acétate d'éthyle = 9:1) IR(CH2Cl2) : # = 1650 (C=O); 1615 (C=C) cm RMN(CDCl): = OCH3 3,24 et 3,36, -O-CH-O 5,15 - 5,30, O-ÇH 5,45 - 5,70, =CH-CO- 5,93, C-CH3 0,86, C-CH= 7,01 ppm JCH-CH= =7 Hz EXEMPLE 10 3-Méthoxy-6-[3-oxo-(E)-1-décène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha;; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 3ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (8) en utilisant du phosphonate de diméthyl-(2-oxononyle). RF1 = 0,76, RF2 = 0,81 (éther isopropylique : acétate d'éthyle= 9:1) IR(CH2Cl2) : # = 1665 (C=O ; 1625 (C=C cm-1 RMN CDCl3) : # = OCH3 3,25 ET 3,37, -O-CH-O 5,15 - 5,30 O-9H 4,45 - 4,75, C-CH3 0,86, =CH-CO- 5,94, C-CH= 7,02 ppm EXEMPLE 11 3-Méthoxy-6-[3-oxo-4,4-diméthyl-(E)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (8), en utilisant du phosphonate de diméthyl (2-oxo-3,3-diméthyl- heptyle) RF1 = O, 71, R RF2 = 0,67 (éther isopropylique) IR(CH2Cl2) : #= 1675 (C=O), 1620 (C=C) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,33 et 3,44, O-CH-O 5,20 - 5,30, O-CH 4,50 - 4,80, CH3-C-CH3 1,12, C-CH3 0,89 =CH-CO 6,42, C-CH= 7,02 ppm JCH-CH= =7 Hz EXEMPLE 12 3-Méthoxy-6-[3-oxo-4-méthyl-4-éthyl-(B)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu dtune manière analogue à l'exemple (8), en utilisant le phosphonate de diméthyl-(2-oxo-3-méthyl-3-éthyl- heptyle) RF1 = 0,70, RF2 = 0,75 (éther isopropylique) IR(CH2Cl2) : #= 1670 (C=O) ; 1625 (C=C) cm-1 RMN(CDC13): # = OCH3 3,31 et 3,42, -0-CH-O- 5,20 - 5,35, -O-CH 4,50 - 4,80, -CO-C-CH3 1,11, C-CH3 0,87, =CH-CO- 6,02 - 6,46, C-CH= 6,80 - 7,13 ppm EXEMPLE 13 3-Méthoxy-6-[3-oxo-3-cyclohexyl-(B)-1-propène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (8) en utilisant le phosphonate de diméthyl-(2-oxo-2-cyclohexyléthyle). RF1 = 0,53, R = 0,61 (éther isopropylique) IR(CH2Cl2) : # = 1665 (C=O) ; 1625 (C=C) cm-1 RMN (CDCl3) : # = oeH3 3,22 et 3,41, -O-CH-O- 5,20 - 5,32, -O-ÇH 4,50 - 4,80, =CH-CO- 6,09, C-CH= 6,95 ppm JCH-CH= =7 Hz EXEMPLE 14 3-Méthoxy-6-[3-oxo-4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-yl(1)]2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (8) en utilisant le phosphonate de diméthyl-(2-oxo-3,3-diméthyl-4éthoxy-butyle) RF1 = 0,56, R = 0,62 (éther isopropylique : acétate d'éthyle=9:1) IR(CH2Cl2) : #= 1680 (C=O) ; 1620 (C=C) cm-1 RMN (CDCl3), # = -OCH3 3,43, -O-CH-O- 5,20 - 5,30, -O-CH 4,50 4,80, CH3-C-CH3 1,14, -C-CH3 1,14, C-O-CH2-C 3,40, =CH-CO- 6,44, C-CH= 7,02 ppm JCH-CH= =8 Hz EXEMPLE 15 3-Hydroxy-6-[3-oxo-(B)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptanel (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6 et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) A 2,52 g (10 mmoles) de 3-méthoxy-6-[3-oxo-(E)-1-octène- yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6)&alpha; de ltexemple (6) dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute lOml d'acide chlorhydrique O,lN et on agite 4 heures à la température ambiante. Puis on neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient le lactol, que l'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, chloroforme : acétate d'éthyle = 75 : 25). RF= 0,25 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 75 : 25) IR(CH2Cl2) : #= 3300 - 3500 (OH), 1670 (C=O), 1620 (C=C) cm-1 RMN(CDCl3) : # = O-CH-O 5,70 - 5,85, O-CH 4,40 - 4,75 C-CH3 0,87, =CH-CO 6;02, C-CH= 6,88 ppm JCH-CH= = 7 Hz EXEMPLE 16 3-Hydroxy-6-[3-oxo-4-méthyl-4-éthyl-(E)-1-octène-yl(I)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15) à partir de l'acétal de l'exemple (12). Durée de réaction 4 heures. RF1 = 0,50, RF2 = 0,44 (éther isopropylique : acétate d'éthyle 90:10) IR9CH2Cl2) : # = 3350 - 3550 (OH), 1670 (C=O), 1620 (C=C cm-1 RMN(CDC13): T = O-CH-O 5,65 - 5,90, O-CH 4,50 - 4,80, Oléfine 6,00 - 7,10 ppm EXEMPLE 17 3-Hydroxy-6-[3-oxo-3-cyclohexyl-(E)-1-propène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha; ; ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à exemple (15) à partir de l'acétal de l'exemple (12) Durée de réaction 4,5 heures. RF = 0,39 (éther isopropylique : acétate d'éthyle = 90 : 10) IR(CH2Cl2): # = 3350 - 3550 (OH); 1665 (C=O), -1 1620 (C=C) cm RMN (CDCl2) : # = O-CH-O 5,72 - 5,88, O-H 4,50 - 4,80, =CH-CO 6,12, C-CH= 6,98 ppm JCH-CH= = 7 Hz EXEMPLE 18 3-Hydroxy-6-[3-oxo-4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-yl(1)] 2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce produit est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15) partir de l'acétal de l'exemple (14) - Durée de réaction 5 heures RF = 0,70 (éther diéthylique) IR(CH2C12): # = 3300 - 3500 (OH), 1680 (C=O), 1620 (C=C) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OH 3,90 - 4,15, O-CH-O 5,70 - 5,90, O-çH 4,60-4,80, CH3-C-CH3 1,14, CO-C-CH2 3, O-C-CH3 1,14, =CH-CO 6,42, C-CH= 7,00 ppm JCH-CH= 8 Hz JCH2-CH3=7 Hz EXEMPLE 19 3-Méthoxy-6--(RS)-hydroxy-(E)-l-octène-yl(l)-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) On introduit 2,5 g (10 mmoles) de 3-méthoxy-6-[3-oxo-(E)- I-ociène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5p; 6&alpha;) dans 20 ml de toluène absolu.A -70 OC, on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 10 minutes, 10 mmoles d'hydrure de diisobutyl-aluminium (dans du toluène) et on continue à agiter 15 minutes à -70 OC. Pour la suite du traitement, on ajoute à -70 OC 4 ml d'isopropanol, puis à -20 C 1,5 ml d'eau et on agite 10 minutes à O OC. On ajoute ensuite 50 ml de chlorure de méthy lène, 5 g d'adjuvant de filtration Clarcel DIC et du sulfate de sodium pour sécher. Après environ 10 minutes d'agitation, on essore et on évapore le filtrat sous vide.On purifie l'huile qui reste par chromatographie sur colonne (gel de silice; éther isopropyli- que : acétate d'éthyle = 9 : 1) RF1 = 0,47, RF2 = 0,39 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 75 : 25) IR(CH2Cl2) : # = 3350 - 3550 (OH) cm-1 RMN(CDCl3) ; # = OCH3 3,30 et 3,40, -O-CH-O- 5,24, O-CH 4,50 4,80, O-CH-C= 3,90 - 4,20, C-CH3 0,88; =CH-C-O 5,28 - 5,55, C-CH= 5,75 ppm JCH-CH= =7 Hz EXEMPLE 20 3-Méthoxy-6-[3-(RS)-hydroxy-(B)-1-nonène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0] heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à 1'exemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (9) RF1 = 0,44, RF2 = 0,36 (étjer isopropylique) IR(CH2Cl2) : # = 3300 - 3550 (OH) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,28 et 3,40, -O-CH-O- 5,22 - 5,30, O-CH 4,46 - 4,75, O-CH-C= 3,92 - 4,18, C-CH3 0,90, =CH-C-O 5,30 - 5,50, C-CH= 5,72 ppm EXEMPLE 21 3-Méthoxy-6-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-décène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (10). R = 0,41, R = 0,33 (éther isopropylique) Fl F2 IR(CH2Cl2) : # = 3350 - 3550 (oh) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,3- ET 3,39, -O-CH-O 5,20 - 5,28, O-CH 4,40 - 4,75, O-CH-C= 3,92 - 4,17, C-CH3 0,90, oléfine 5,30 - 5,70 ppm EXEMPLE 22 3-Méthoxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4,4-diméthyl-(E)-1-octène-yl(1)] 2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à ltexemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (11) RF1 = 0,55, RF2 - 0,61 (éther isopropylique) IR(CH2Cl2) : # = 3400 - 3550 (OH) CM-1 RMN(CDCl3) : # - OCH3 3,32 ET 3,43, O-CH-O 5,15 - 5,35, O-CH 4,50 - 4,80, CH3-C-CH3 1,24, C-CH3 0,88, =C-CH-O 3,78, =CH-C-O 5,49, C=CH= 5,77 ppm JCH-CH= =6,5 Hz J=CH-CH-O = 7 Hz EXEMPLE 23 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4-méthyl-4-éthyl-(E)-1-octène-yl(1)] 2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (16), en utilisant 2 quiva- lents d'hydrure de diisobutyl-aluminium RF = 0,75 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3300 - 3500 (OH) cm-1 RMN(CDCl3) : # =O-CH-O 5,70 - 5,92, O-CH 4,50 - 4,80, Oléfine 5,25 - 5,80 ppm EXEMPLE 24 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propène-yl(1)] 2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (17), en utilisant 2 équiva- lents d'hydrure de diisobutyî -aluminium RF1 = 0,63, RF2 = 0,71 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3300 - 3500 (OH) cm-1 RMN (CDCl3) ; # =O-CH-O 5,70 - 5,90, O-CH 4,60 - 4,80 Oléfine 5,28 - 5,80 ppm JCH-CH= =7 Hz EXEMPLE 25 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4,4-diméthyl-5-éthoxy-1-pentène-yl(1)] 2-oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une maniere analogue à l'exemple (19) à partir de la cétone de l'exemple (18), en utilisant 2 équivalents d'hydrures de diisobutyl-aluminium RF = 0,72 (acétate d'éthyle) JR(CH2Cl2) ; # = 3300 - 3550 (OH) cm-1 RMN(CDC13) : # = O-CH-O 5,70 - 5,90, O-CH 4,50 - 4,80, Oléfine 5,30 - 5,90, CH3-C-CH3 1,14, O-C-CH3 1,14ppm JCH-CH= = 7 Hz EXEMPLE 26 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15) à partir de l'acétal de l'exemple (19) R F = 0,67 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3300 - 3500 (OH) cm-1 RMN(CDCl3) : # =-O-CH-O 5,70 - 5,85, O-CH 4,50 - 4,80, 3,85 - 4,20, C-CH3 0,87, Oléfine 5,28 - 5,90 ppm JCH-CH= 7 7 Hz EXEMPLE 27 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-nonàne-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15), à partir de l'acétal de l'exemple (20) RF = 0,53 (éther diéthylique) RMN(CDC13) # = -O-CH-O- 5,70; O-CH 4,50 - 4,80, C-CH3 0,88, Oléfine 5,30 - 5,90 ppm EXEMPLE 28 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-décène-yl(1)]-2-oxabicyclo [3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce compos est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15), à partir de l'acétal de l'exemple (20) R Fl = 0,50; RF2 = 0,39 (éther diéthylique) -1 IR(CH2Cl2): g = 3300 -3550 (OH) cm 1 RMN(CDCl3) : # = -O-CH-O- 5,70 - 5,82, O-CH 4,50 - 4,80 C-CH3 0,88, Oléfine 5,30 - 5,85 ppm EXEMPLE 29 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4,4-diméthyl-(B)-1-octène-yl(1)]-2oxabicyclo[3,2,0]heptane ; (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (15) à partir de l'acétal de exemple (22) RF1 = O, 69, RF2 = 0,78 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3200 - 3500 (OH) cm-1 EXEMPLE 30 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hex*ne-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy (E)-1-octène-yl(1)]-cyclobutane ; 11; 2o(; 3'3 et 1g; 2f3; 3&alpha;) On introduit 0,72 g (30 mmoles) de NaH dans 40 ml de diméthyl sulfoxyde absolu et on les chauffe 45 minutes à 75-80 C Puis on ajoute à la température ambiante une solution de 4,4 g (10 mmoles) de bromure de l'acide 5-triphénylphosphonium pentanolque dans 15 ml de diméthyle sulfoxyde absolu, on continue à agiter 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,4 9 (10 mmoles) de 3-Hy droxy-6-[3-(RS)- hydroxy-(E)-1-octène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3,2,0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; ; 6ss et 1ss ; 3&alpha;,ss ; 5ss ; 6&alpha;) dans 10 ml de diméthyl sulfoxyde absolu à la température ambiante. On agite 1 heure à la température ambiante, puis on verse la solution réactionnelle sur de la glace, on acidifie avec de l'acide sulfurique 2N et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les fait évaporer sous vide. On reprend le résidu huileux dans de éther éthylique pour une purification préliminaire, et on l'agite énergiquement avec 25 à 30 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N; on jette la phase éthérée et on extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique après acidification à pH2 par de l'acide sulfurique 2N.Après sé- chage et évaporation du solvant, on obtient comme résidu l'acide cyclobutanecarboxylique indiqué ci-dessus, que l'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle). RF = 0,27 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3100 - 3500 (OH), 1720 (C=O) cm RMN(CDCl3) : # = O-CH 4,20 - 4,50, O-CH-C = 3,88 - 4,25, C-CH3 0,90, Oléfine 5,20 - 5,85 ppm EXEMPLE 31 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy (E)-1-nonène-yl(1)]cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (27). RF = 0,30 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # 3100 - 3500 (OH), 1725 (C=O) cm-1 EXEMPLE 32 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS) hydroxy-(E)-1-décène-yl(1)]cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha;; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à i'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (28). RF= 0,39 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : N = 3100 - 3500 (OH), 1720 (C=O) cm RMN (CDCl3) : # =-O-CH 4,24 - 4,50, -O-CH-C=3,90 - 4,21 C-CH3 0,89, Oléfine 5,20 - 5,85 ppm EXEMPLE 33 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS) hydroxy-4,4-diméthyl-(E)-1-octène-yl(1)]]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (29) RF = 0,31 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : = 3100 - 3550 (OH), 1720 (C=O) cm EXEMPLE 34 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (25) RF= 0,25 (acétate d'éthyle) IR(CH2C12) : # = 3100 - 3500 (OH) cm EXEMPLE 35 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy 3-cyclohexyl-(E)-1-propène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (24) RF = 0,28 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3100 - 3500 (OH) cm-1 EXEMPLE 36 1-Hydroxy-2-[6-ca)bohydroxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy 4-méthyl-4-éthyl-(E)-1-octène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (30) à partir du lactol de l'exemple (23) RF = 0,31 (acétate d'éthyle) IR(CH2Cl2) : # = 3100 - 3550 (OH) cm-1 EXEMPLE 37 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy (E)-1-octène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 1ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) A 3,25 g (10 mmoles) de 1-hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)- 2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à O C 40 ml d'une solution éthérée de diazométhane 0,5 M, et on maintient le mélange réactionnel pendant 30 minutes à O OC puis pendant 60 minutes à la température ambiante. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice; chloroforme acétate d'éthyle = 1 1). RF1=0,60, RF2 = 0,52 (acétate d'éthyle : chloroforme = 1 : 1) IR(CH2Cl2) : # = 3400 - 3500 (OH), 1725 (C=O) cm-1 RMN(CDCl3) : # = OCH3 3,63, O-ch 4,25 - 4,50, -O-CH-C = 3,85-4,15, C-CH3 0,90, Oléfine 5,30 - 5,85 ppm EXEMPLE 38 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy (E)-1-nonène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (37) à partir de l'acide carboxylique de l'exemple (31) RF1 = 0,57, RF2 = 0,48 (acétate d'éthyle : chloroforme = 1 : 1) IR(CH2Cl2) : # = 3350 - 3550 (OH), 1720 (C=O) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,64, -C-CH3 0,90, o-ch 4,25 - 4,45 O-CH-C= 3,90 - 4,15, Oléfine 5,20 - 5,85 ppm EXEMPLE 39 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy (E)-1-décène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (37) à partir de l'acide carboxylique de l'exemple (32) RF1 = 0,59, R = 0,52 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 1:1) IR(CH2Cl2) : # = 3400 - 3550 (OH), 1725 (C=O) cm RMN(CDCl3) : i = OCH3 3,64, -O-CH 4,20 - 4,50, -O-CH-C= 3,85 - 4,20, C-CH3 0,89, Oléfine 5,20 - 5,85 ppm EXEMPLE 40 1-Hdroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy4,4-diméthyl-(E)-1-octène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (37) à partir de l'acide carboxylique de l'exemple (33) RF1 = 0,55, RF2 = 0,63 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 1:1) IR(CH2C12) : # = 3350 - 3500 (OH),1725 (C=O) -1 RMN (CDCl3) : 3 = OCH3 3,64 O-CH 4,25 - 4,50, =C-CH-O 3,75, CH3-C-CH3 1,24, C-CH3 0,88, Oléfine 5,20-5,85 ppm EXEMPLE 41 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (37) à partir de l'acide carboxylique de l'exemple (34) RF1 = 0,55, RF2 = 0,61 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 1 : 1) IR(CH2C12): # = 3350 - 3500 (OH), 1725 (C=O) -1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,65, O-CH 4,25 - 4,50, =C-CH-O 3,80-3,95, O-CH2-C 3,46, 0-C-CH3 1,20, Oléfine 5,30 - 5,90 ppm 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy3-cyclohexyl-(E)-1-propène-yl(1)]-cyclobutane ; (1&alpha; ; 2&alpha; ; 3ss et 1ss ; 2ss ; 3&alpha;) Ce composé est obtenu d'une manière analogue à l'exemple (37) à partir de l'acide carboxylique de l'exemple (35) RF1 0,49, RF2 = 0,55 (Chloroforme : acétate d'éthyle = 1 ( 1) IR(CH2Cl2) : # = 3350 - 3500 (OH), 1720 (C=O) cm-1 RMN (CDCl3) : # = OCH3 3,64, O-CH 4,20 - 4,50, Oléfine 5,20 - 5,80 ppm Par le meme procédé, on peut préparer aussi en particu- lier les composés répondant à la formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent les radicaux indiqués ci-après (bien entendu, on peut obtenir ainsi non seulement les esters, mais encore les acides et leurs sels d'amines et de métaux physiologiquement acceptables) R1 R2 Méthyl- -(CH2)3-CH3 n-Hexyl- " Sthyl- -C(CH3)2-(CH2)2-CH3 Benzyl- " Méthyl- -CF2-(CH3)2-CH3 Méthyl- -CF2-(CH2)3-CH3 n-Hexyl- " n-Docécyl- " Benzyl- " Méthyl- -C(CH3)2-(CH2)4-CH3 Benzyl- " Cyclohexyl Méthyl- -C(CH3)2-CH2-O-CH2-CH2-CH3 n-Hexyl- n Méthyl - -C(CH3)2-CH2-O-CH2-CH=CH2 Cyclohexyl- " Méthyl- C(C2H5)2-(CH2)3 CH3 Cyclohexyl- .. Benzyl- " Méthyl- -CF2-(CH2)4-CH3 n-Hexyl Cyclohexyl- " n-Dodécyl- .. Méthyl- -CH(CH3)-(CH2)3 CH3 Cyclohexyl Benzyl L'activité spasmogène des composés de formule I a été mise en évidence sur l'utérus de cobaye dans un essai de détermination de l'augmentation des contractions de l'utérus. A titre d'exemple on a obtenu les résultats suivants Dose micro-gramme Composé 0,016 ,16 1,6 Ex.37 0 57% 118% Ex.40 23% 41% 123% REVEND ICAT IONS 1 - Composés répondant à la formule I dans laquelle R1 désigne l'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique linéai re ou ramifié, saturé ou insaturé en C1 à C12 ou un radicalhy- drocarboné cycloaliphatique en- C4 à C7 ou un radical hydrocarboné araliphatique en C7 à Cg, R2 désigne un radical hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1 à C10, qui peut à son tour être substi tué par un radical cycloalcoyle en C3 à C7 ou un radical alcoxy ou alcényloxy linéaire ou ramifié en C1 à C5, un radical cyclo alcoyle en C3 à C7, qui peut à son tour être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles en C1 à C3, à l'exception du composé répondant à la formule I, dans laquelle R1 désigne l'hydrogène et R2 le groupe n-pentyle, et dans laquelle le groupe OH en position 15 possède la configurationl, ainsi que les sels de métaux et d'amines physiologiquement acceptables des acides libres répondant à la formule I. 2 - Procédé de préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule XII en présence d'une base, avec un ylure répondant à la formule (R5)3P = CH-(CH2)3-CO2Me XIV dans laquelle les substituants R5 peuvent être identiques ou différents et désignent des radicaux alcoyles en Ci à C4 linéaires ou des radicaux phényles et Me un métal alcalin, et en ce qu'on prépare éventuellement les esters ou un sel due métal ou d'amines physiologiquement acceptables de l'acide libre. 3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que pour préparer un composé de formule XII a) on traite le composé de formule II en présence d'un alcool aliphatique de formule R3-OH III dans laquelle R3 désigne un radical alcoyle en C1 à C5, en un seul stade réactionnel, d'abord par l'ozone, puis par un acide, ce qui conduit à un ester de formule dans laquelle R3 possède la signification indiquée à propos de la formule III b) on transpose l'ester de formule IV en présence.d'une base, en l'ester de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III, c) n réduit l'ester de formule V en un aldéhyde de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III, d) on fait réagir l'aldéhyde de formule VI obtenu avec un phosphonate répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I, et R4 désigne un radical alcoyle en Ci à C4 non ramifié, pour obtenir un composé répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule III, e) on élimine le substituant R3 dans un composé.de formule X en milieu acide, ce qui conduit à un lactol de formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la for mule I, f) on réduit le lactol de formule XI en un composé de formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la for mule I. 4. Variante du procédé selon la revendication 3, carac térisé en ce que pour passer du composé de formule IV au composé de formule VI on réduit lester de formule IV en un aldéhyde de for dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III et on transpose l'aldéhyde de formule VII en présence d'une base en l'aldéhyde de formule VI. 5. Variante du procédé selon la revendication 4, carac térisé en ce que pour passer du compo @e formule IV au composé de formule VII on réduit l'ester de formule TV en un alcool de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III et on oxyde l'alcool de formule VIII en un aldéhyde de formule VII. 6. Variante du procédé selon la revendication 3, caractérisée en ce que pour passer du composé de formule X au composé de formule XII on réduit la cétone de formule X en un alcool de formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule III, et on élimine le substituant R3 en milieu acide dans un composé répondant à la formule XIII. 7. A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R3 désigne un radical alcoyle en C1 à C5. 8. A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule IV. g - A titre de produits intermédiaires- dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule IV. 10 - A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 4, les composés répondant à la formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule IV. 11. A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 5, les composés répondant à la formulp. dans laquelle R3 a la signification indiquée à propos de la formule III. 12- A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule IV. 13 - A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I. 14 - A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, les composés répondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule 15 - A- titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 6, les composés repondant à la formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I et R3 celle indiquée à propos de la formule IV. 16 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé répondant à la formule I,telle que spé- cifiée à la revendication 1.