FR 2381049 A1 19780915 FR 7705068 A 19770222 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Julien WARRANT, Jean JOLLY, Fernando BARZAGEI et Robert FOURNEX, concerne de nouveaux dérivés d'alcaloldes pentacycliques,un procédé pour leur préparation, et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet, les produits de formule I: l'atome d'hydrogène. en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, l'atome dthydrogène et le radical hydroxyle en position 14 pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux. ou organiques desdits produits de formule I. Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle position 16 sont cie l'un par rapport à l'autre, ce qui revient à dire que dans ces produits, la jonction des cycles D et B est cis. Comme il est indiqué cidessus, dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 14 et le radical hydroxy en position 14 peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des orientations a et p posaibles autour de l'atome de carbone auquel ils. sont liés, ce qui détermine l'existence d'isomères A et B. Un .isomère A et un isomère B sont décrits plus loin et caractérisés par leurs constantes physiques. A chaque isomère correspond une certaine configuration autour de l'atome de carbone en position 14. Les produits de formule I, sous forme racémique on sous forme optiquement active, présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone en position 14, seront appelés "isomère8 A.. Une convention semblable sera appliquée pour la dénomination "isomère B". Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule 1, et en particulier les mélanges d'épimères Â et B de formule I entrent également dans le cadre de l'invention. Par l'expression nles mélanges" employée ci-dessus, on entend les mélanges d'isomères en quelque proportion que ce soit. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I, peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide &alpha; ss-éthanedisulfonique, les acides aryljmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfondques. La présente invention a ainsi pour objet les produits tels que définis par la formule I ci-dessus l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, sous forme d'isomères A, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. Les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, sous forme d'isomères B, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. Parmi les produits, objet de l'invention on retient plus particulièrement l'isomère Â du (+) (3a, 16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. Cet isomère A peut être caractérisé notamment par les constantes physiques suivantes - /&alpha;/D = +62,50 + 1,5 (c = 1 %, chloroforme), - R.M.B. 1H (dans le deutéro chloroforme). Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14, d= 6,13 p.p.m. + 0,1 p.p.m., - R.M.X. 13C (dans le diméthylsulfoxide 6 fois deutérié). Déplacement chimique du carbone en position 14, #= 74,8 p.p.m. + 0,1 p.p.m. (les valeurs de peuvent varier quelque peu en fonction de l'acidité du milieu). L'isomère B du (+) (3a, 16a) 14,15-dihydro D-homo éburnasénin- 14-ol. Cet isomère B peut être caractérisé notamment par les constantes physiques suivantes - /&alpha;/D = -55,5 + 1,50 (c = 1 %, chloroforme), - R.M.N. 1H (dans le deutéro- chloroforme). Hydrogène en position14: 6= 5,81 p.p.m. + 0,1 p.p.m., - R.M.N. 13C (dans le diméthylsulfoxide 6 fois deutdri*). Carbone en position 14 :ô = 77,8 p.p.m. + 0,1 p.p.m. (Les valeurs de 6 peuvent varier quelque peu en fonction de l'acidité du milieu). Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Il l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimère B de formule I ou leur mélange et traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel. Par réduction d'un produit de formule II, on peut donc obtenir un seul des isomères A ou B de formule I ou des mélanges en proportions très variables des deux isomères A et B. Le produit de formule II utilisé peut l'être sous formes racémique ou optiquement actives. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - L'agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. - La réaction de réduction est réalisée au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène. - La réaction de réduction peut être réalisée à une température allant de 20 OC à la température de reflux du milieu réactionnel. Elle est avantageusement réalisée à température ambiante. - lorsque l'on obtient un mélange d'épimères A et B, on peut isoler du mélange l'un ou l'autre des épimères A et B, ou les deux. On peut ensuite, Si désiré, traiter le, ou les, isomères séparés par un acide pour en former le sel. On peut également traiter le mélange des épimères A et B par un acide et séparer ensuite les sels obtenus, ou isoler l'un ou l'autre des sels d'épimères A et B obtenus. - L'isolement de l'un ou l'autre des épimères A et B de leur mélange peut être réalisé par des méthodes usuelles : chromatographie, cristallisation directe, solubilisation différentielle telle que par exemple la solubilisation différentielle dans le toluène à chaud. également selon l'invention, les isomères A de formule I, ci-dessus peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique, soit le mélange des épimères A et B, soit l'épimère B lui-même. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé qui vient d'être décrit est réalisé de la manière suivante : - L'agent basique utilisé est un hydroxyde de métal alcalin, tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, lthydroxyde de lithium ou l'hydroxyde de baryum. Ce peut être également par exemple l'ammoniaque. - La réaction est réalisée au sein d'un solvant tel qu'un alcool (éthanol, méthanol par exemple). Les formes optiquement actives des produits de formule I tels que définis ci-dessus peuvent en outre être préparées par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière. L'ensemble des produits de formule I, tels que définis cidessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur ; ils entraient en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. C'est ainsi que l'invention a pour objet, à titre de médicaments - les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, sous forme d'isomère A, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. - les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, sous forme d'isomères B, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments : - l'isomère A du (+) (3 , 16a) 14, 15-dihydro D-homo éburnaménin 14-ol. - l'isomère 3 du (+) (Sol, 16a) 14, 15-dihydro D;homo éburnaménin 14-ol. L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale ils permettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artériosclérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculaires et des traumatismes crâniens. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection encause, peut être, par exemple, de 10 à 200 mg par jour chez l'aduLte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'riz au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule II, dont l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont cis l'un par rapport à l'autre, sous leurs formes racémique et optiquement actives, utilisés au départ du procédé décrit plus haut, sont décrits, ainsi qu'un procédé pour leur préparation dans les Brevets français n 2 081 593 et 2 104 959. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Isomère B du (+) (3a, 16a) 14.15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. Stade A : Mélange des deux épimères A et B du (+) (3&alpha;, 16&alpha;) 14,15dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. On met en suspension 200 g de (+) (3a, 16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin-14-one dans 400 cm3 de toluène, agite sous atmosphère d'azote, ajoute en trente minutes en maintenant à la température de 200 - 220C, 300 g de solution toluénique de diéthylhydrure de sodium-aluminium, agite pendant deux heures à 200 - 220C, puis amène à une température voisine de OOC, ajoute en une heure environ sans dépasser la température de 20 C, 400 cm3 de solution 5 N d'hydroxyde de sodium, agite trente minutes à 200 - 220C, distille sous vide à 330 - 350C en rajoutant au mélange 300 cm3 d'eau déminéralisée au fur et à mesure de la distillation, refroidit à 200C, essore le produit obtenu, lave à l'eau, sèche sous vide à 200C en présence d'hydroxyde de potassium et obtient 214,1 g de produit qui est un mélange des deux épimères A et B du (+) (3a,16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. /&alpha;/D20 = -17 1 (c = 1 %, chloroforme). Stade B : Isomère B du (+) (3&alpha; 16&alpha;) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. On mélange 50 g de produit obtenu ci-dessus et 100 cm3 de toluène en agitant quinze minutes à 200C, filtre et lave deux fois à l'aide de 50 cm3 de toluène à 200C, sèche en étuve à 400C, et obtient 31,3 g du produit attendu sous forme de produit brut. On met en suspension les 31,3 g de produit brut dans 156,50 cm3 de toluène à 200C, ajoute à 20 C,15,6 cm3 d'acide acétique, agite, à 200C pendant trente minutes, filtre, lave deux fois à l'aide de 31,3 cm3 de toluène à 200C, sèche en étuve à 400C, et obtient 28,35 g d'acétate de l'isomère B du (+) (3a, 16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. On dissout ensuite à 200C la totalité de ce produit dans un mélange de 283 cm3 d'eau déminéralisée, et 14 cm3 d'acide acétique, filtre, rince à l'aide de 30 cm3 d'eau déminéralisée, rajoute goutte à goutte au filtrat à 200C, 56,7 cm3 de solution d'hydroxyde d'ammonium concentré, agite trente minutes, filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 22 g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans le toluène. On obtient 19 g de produit attendu.F =190 C. /&alpha;/D20 = -55,5 1,5 (c = 1 %, chloroforme). Analyse : C20H26ON2 = 310,43. Calculé : C % 77,376 H % 8,443 N % 9,026 Trouvé : 77,2 8,1 9,1 Spectre I.R. (chloroforme) bande OH à 3 587 cm-1. Spectre U.V. (éthanol) - Maxima à 230 nm ( C = 31 200) - Inflexion à 279 nm - Maxima à 285 nm ( # = 8 400) - Maxima à 293 nm ( E = 7 400) Spectre R.M.N. (deutéro-chloroforme) Triplet centré à 0,88 p.p.m. (J # 7 hz) : CH3 de l'éthyle en 16. Pic à # 4,03 p.p.m. : hydrogène en 3. Absorption à # 5,81 p.p.m. : hydrogène en 14. Aromatiques : massif centré vers 7,33 p.p.m. Spectre R.M.N. - 13 C (dim6thylsulfoxide six fois deutérié). Carbone en position 14 : # # 77,8 p.p.m. Exemple 2 : Isomère A du (+) (3a. 16a) 14.15-dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. On dissout 30 g de produit obtenu à l'exemple 1, dans 150 cm3 d'éthanol absolu additionné de 15 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 10 N, agite à 200C pendant une heure trente minutes, filtre la solution, lave à l'aide de 30 cm3 d'éthanol. On introduit la solution en une heure dans 1 500 cm3 d'eau sous agitation en maintenant à +50C, agite encore trente minutes, essore, lave à l'eau, sèche à 200C en présence d'hydroxyde de potassium, et obtient 29,9 g du produit attendu. /&alpha;/D20 = +62,5 +1,5 (c = 1 %, chloroforme). Analyse : C20H26ON2 = 310,43 Calculé : C % 77,376 H % 8,443 Nf % 9,026 Trouvé : 77,2 8,4 8,9 Spectre I.R. (chloroforme) bande OH à 3 587 cm-1. Spectre U.V. (éthanol) - Maxima à 229 nm (# = 32 400) - Inflexion à 279 nm - Maxima à 285 nm (# = 7 900) - Maxima à 293 nm (# # = 6 700) Spectre R.M.R. -1 H (deutéro-chloroforme) Triplet centré à 0,87 p.p.m. (J #7,5 hz) : CH3 de l'éthyle en 16. Pic à # 3,98 p.p.m. : hydrogène en 3. Absorption à 6,13 p.p.m. : hydrogène en 14. Aromatiques : massif centré à # 7,32 p.p.m. Spectre R.x.N. - 13C (dimdthylsulfoxide six fois deutérié). Carbone en position 14 : # # #74,8 p.p.m. Exemple 3 : Isomère A du (+) (3&alpha;, 16&alpha;) 14,15-dihydro D- homo éburnaménin-14-ol. On dissout 162 g du mélange obtenu au stade A de l'exemple 1 des deux épimères 14a OH et 14 ss OH du (+) (3a, 16&alpha;) 14,15-dihydro d - homo éburnaménin-14-ol, dans 486 cm3 d'éthanol absolu, ajoute en une seule fois à 200C, 81 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 10 N, agite une heure à température ambiante, filtre, lave à l'aide de 81 cm3 d'éthanol absolu, introduit ensuite cette solution en une heure dans 4,86 litres d'eau glacée sous agitation, agite trente minutes à +50C, filtre, lave à l'eau, sèche sous vide à 200C en présence d'hydroxyde de potassium et obtient 162,8 g de produit attendu brut. /&alpha;/D20 = +52 + 1,5 (c = 1 %, chloroforme). Ce produit a la même structure et la même configuration que le produit obtenu à l'exemple 2. Spectre I.R. (chloroforme) bande OH à 3 587 cm-1. Exemple 4 : Formes pharmaoeutiques. a) Comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Isomère A du (+) (3a,16a) 14,15-dihydro D -homo éburnaménin14-ol 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). b) Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Isomère B du (+) (3a, 16&alpha;) 14,15-dihydro D -homo éburnaménin14-ol 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à........... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, stéarate de magnésium, aérosil). Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de 5 ou 10 souris mâles d'un poids de 20 - 22 g, à jeun depuis cinq heures. Les produits sont administrés par voie orale, en suspension dans une solution 0,5 % de méthylcellulose, au moyen d'une sonde oesophagienne, ou bien par voie intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique. La mortalité est relevée quotidiennement pendant une semaine. Les doses léthales 50 (DL 50) ont été déterminées et on a obtenu les résultats suivants Produit de DL 50 mg/Kg l'exemple per os I.V. 1 # 2 000 26 2 # 500 100 > 50 2) Test de l'anoxie hypobare : On utilise des souris mtles d'un poids de 20 - 22 g, à jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux. On administre aux animaux les produits à tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5 % de méthylcellulose, ou bien par voie sous-cutanée, en solution dans du sérum physiologique additionné de quelques gouttes d'acide chlorhydrique (les produits à tester sont alors en solution chlorhydrique) Quinze minutes après administration des produits, on place les animaux dans un dessiccateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement au moyen d'une pompe, la pression à 90 mm de Hg, et note leur tamps de survie exprimé en secondes. On note l'augmentation du-temps de survie, exprimée en pourcentage des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mêmes conditions. On a obtenu les résultats suivants a) Voie orale Produit de Dose Augmentation l'exemple ose du temps de survie,' 100 mg/Kg +40 % 2 100 mg/gg +37 % b) Voie sous-cutanée Produit de Sugmentation Dose l'exemple du temps de survie % 1 50 mg/Kg +36 % (en solution chlorhydrique) 2 50 mg/Kg +60 % (en solution chlorhydrique) REVEND I CA f111 ONS les produits de formule I l'atome dthydrogène en position 3 et-le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 2. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'-un par rapport à l'autre, sous forme d'isomères A, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 3. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, sous forme d'isomères B, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 4. Isomère A du (+) (3a,16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin14-ol. 5. Isomère B du (+) (3u, 16a) 14,15-dihydro D-homo éburnaménin 1 4-ol. 6. Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendication 1 sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I,caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Il l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 étant cis l'un par rapport à l'autre, parun agent réducteur, obtient l'épîmère A ou l'épimère B de formule I ou leur mélange et traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure mixte. 8. Procédé selon la revendication 6 pour la préparation des isomères A de formule I tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique, soit le mélange des épimères A et B, soit l'épimère B lui-même. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent basique est un hydroxyde de métal alcalin. 10. A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. 11. A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, sous forme d'isomères A, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. 12. A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, sous forme d'isomères 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. 13. A titre de médicament l'isomère A du (+) (3a, 16 ) 14, 15dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. 14. A titre de médicaments, l'isomère B du (+) (Da, 16a) 14, 15dihydro D-homo éburnaménin-14-ol. 15. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 10 à 14.