FR 2366015 A1 19780428 FR 7533847 A 19751105 La présente invention concerne de nouveaux acides phénylacétiques substitués, leurs esters et leurs sels de métaux alcalins et plus particulièrement certains acides amino-2 benzoyl-3 (5 et 6 )phénylacétiqueq leurs esters et leurs sels de métaux alcalins, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention concerne en particulier les acides amino-2 phénylacétiques, leurs esters et leurs sels de métaux alcalins répondant a la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou un groupe alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur nitro ou trifluorométhyle, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle et Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino, avec la condition supplémentaire que dans les dérivés benzoyl-3 et -5,R ne peut pas être un atome d'hydrogène lorsque Y et R2 sont des atomes d'hydrogène et Am un groupe NH2. Les sels de métaux alcalins de formule I préférés sont les sels de sodium et de potassium. Les sels sont doués d'activité antiinflammatoire et sont des intermédiaires utiles pour la préparation des esters de formule I. Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont utiles comme agents pharmaceutiques. Les composés sont doués d'activité anti-inflammatoire, abaissent les teneurs sanguines en cholestérol chez les rats en état d'hyperlipémie et inhibent l'agglomération des plaquettes. L'activité anti-inflammatoire est démontrée par une modification de l'essai d'effusion pleurale par le bleu d'Evans -carragheenine décrit pas Sancilio, L.F.,dans J. Pharmacol. Exp. Tuber 168, pages 199-204 (1969). L'invention a donc pour objet de nouveaux composés et les compositions qui les contiennent Pour le traitement des animaux et en particulier des mammifères3 en vue de soulager l'inflammation, de réduire les taux de cholestérol et d'inhiber l'agglomération des plaquettes avec un minimum d'effets secondaires indésirables D'autres objets de l'invention apparaitront a l'homme de l'art à la lecture de la description qui suit. Dans la définition des symboles dans la formule I et les formules c-après, les termes utilisés dans la présente description ont les significations suivantes Le terme"alkyle inférieu s'utilise pour désigner les radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C6 inclus,de préférence jusqu'en C4, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tertio-butyle, amyle, iso-amyle et hexyle. Le terme "a lcoxy inférieuÇ'correspond a la formule -O-alkyle inférieur. Le terme "halogène" s'utilise pour désigner un halogène ayant de préférence, mais non nécessairement, un poids atomique inférieur a 80. Les substituants qui peuvent titre fixés au radical benzoyle mono- ou di-substitué. peuvent etre des halogènes ou des groupes alkyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ou leurs mélanges, lesdits groupes benzoyle mono et di-substitués comprenant, mais sans limitation, les groupes (alkyl infdrieur)benzoyle, halogénobenzoyle tel que chloro-benzoyle, bromobenzoyle, et fluorobenzoyle, nitrobenzoyle et trifluorométhylbenzoyle, dichloro-3,5 benzoyle, dichloro-3,5 benzoyle, dichloro-2,4 benzoyle, trifluorométhyl-3 chloro-4 benzoyle, diméthyl-2,4 benzoyle, diméthyl-3,5 benzoyle3 nitro-3 chloro-4 benzoyle3 méthyl-2chloro-4 benzoyle, méthoxy-3 chloro-4 benzoyle, ou méthylènedioxy-3,4 benzoyle. Le terme "benzoyle" s'entend ci-après pour désigner le radical benzoyle non substitué et les radicaux benzoyle mono et disubstitués. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des acides benzoyl-3 (5 et 6) phénylacétiques de formule I ci-dessus dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe allyle inférieur nitro ou trifluorométhyle, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle et Am est NH2 ou diméthylaminol et de leurs sels et esters. Selon l'invention, on prépare les acides amino-2 benzyl-3 (5 et 6) phénylacétiques à partir d'aminobenzophénones substituées appropriées de formule générale dans laquelle X, Y et R2 sont tels que définis ci-dessus avec un ester a-méthylthio-acétique de formule CHR(SCH3)COOR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R1 est un groupe alkyle inférieur et l'hypochlorite de tertiobutyle pour obtenir un composé de-formule générale dans laquelle X, Y, R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, que l'on hydrolyse sans l'isoler par un acide pour obtenir une benzoyl-4 (5 ou 7) méthylthio-3 indolinone-2 de formule générale dans laquelle X, Y, R et R2 sont tels que définis ci-dessus; on traite le composé XII par le nickel de Raney sous atmosphère d'azote pour obtenir la benzoylindolinone de formule générale dans laquelle X,Y, R et R2 sont tels que définis ci-dessus; et on hydrolyse l'indolinone Il dans une base aqueuse et on acidifie par un acide organique faible ou un acide inorganique dilu La suite de réactions ci-dessus est illustrée par le schéma réactionnel ci-dessous dans lequel'X, Y, R, R1 et R2 sont tels qùe définis ci-dessus. On effectue l'hydrolyse de l'indolinone-2 de formule II dans une base aqueuse diluée, par exemple une solution d'hydroxyde de sodium 3N, pendant environ 1/2 heure å 1 heure. On peut effectuer l'hydrolyse en atmosphère inerte en utilisant de l'azote. On peut filtrer le mélange d'hydrolyse pour séparer les substances insolubles dans la base et ajuster la solution basique à pH 6-7 par addition d'un acide organique faible, tel que l'acide acétique, ou d'un acide inorganique dilué, tel que l'acide chlorhydrique. Lorsque le composé I est 11 acide amino-2 benzoyl-5 phénylacétique, on peut facilement recristalliser le produit dans un solvant approprié.Lorsque le composé I est un acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique,la recristallisation peut aboutir a une cyclisation partielle en benzoyl-7 indolinone-2. Donc,dans la préparation d'un acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique de formule I, on ne recristallise ordinairement pas le produit et on l'isole en acidifiant avec précaution le mélange basique d'hydrolyse filtré. On prépare de préférence les esters d'alkyle inférieur de formule I a partir des acides que l'on transforme en sel de métal alcalin, de préférence le sel de sodium ou de potassium, que l'on isole, on sèche et on fait réagir dans un solvant convenable,par exemple le diméthylformamide, avec un halogénure d'alkyle,de préférence un iodure dalkyle,pour donner l'ester désiré. On prépare le composé de formule I dans laquelle Am est un groupe diméthylamino par réaction de l'acide amino-2 benzoylphénylacétiqua de formule I dans laquelle Am est un groupe amino avec le formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile dans des conditions acides douces, par exemple en utilisant l'acide acétique cristallisable On peut également préparer les benzoyl-5 indolinones-2 par réaction d'une indolinone-2 de formule III avec un chlorure de benzoyle en présence de chlorure d'aluminium comme indiqué par le schéma ci-dessous Les indolinones-2 de formule I1I sont disponibles dans le commerce ou bien ellas peuvent être préparées par des procédés connus de la technique, par exemple celui décrit par Wenkart et Coll. J.Am.Chem. Soc. 81, p. 3763-3768 (1959). On prépare lesbenzoyl-7-indolinones-2 par les réactions suivantes On peut préparer les amino-l indolinones-2 de départ de formule IV par les procédés appropriés connus dans la technique tels que ceux décrits par Baumgarten et coll. J. Am. Chem. Soc. 82, p. 3977-3982 (1960). On fait réagir l'amino-1 indolinone-2 de formule IV avec une phénylacétone pour obtenir une (a -méthy Iphénéthylideneimino ) indolinone-2 de formule V que l'on cyclise dans l'acide chlorhydrique éthanolique en a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7) pour obtenir un acétamido-2 benzoyl-3 phénylacétate d'éthyle de formule VII que l'on cyclise dans un acide inorganique dilué en benzoyl-7 indolinone-2 de formule II. On peut également hydrolyser un a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7) acétatesd'éthyle de formule VI en solutions basiques aqueuses en acide a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétique de formule lrIII que l'on traite par l'ozone en solution acétique pour obtenir un acide acétamido-2 benzoyl-3 phénylacétique de formule IX On cyclise 1' acide en benzoyl-7 indolinone-3 de formule II par un acide dilué. qui hydrolyse la fonction amido-2. On prépare les composés de formule II dans laquelle R2 est un groupe méthoxy par réduction catalytique de la carboxy-7 méthoxy-5 isatine, composé connu obtenu par une modiflcation du procédé décrit par Cragoe, E. J. et coîl. dans J Org. Chem 18, page 561 (1953), en carboxy-7 méthoxy-5 indolinone-2 et réaction de ce dernier composé avec le phényllithium. On prépare les composés de formule II dans laquelle R2 est un atome de chlore par réaction de la chloro-5 indolinone-2 connue avec un chlorure de benzoyle en présence de chlorure d'aluminium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les exemples i à 27 décrivent la.préparation des indolinones de formule Il et les exemples 28 à 55 la préparation des acides benzoylphénylacétiques de formule I. Exemple 1 Préparation de la benzovl-5 indolinone-2 On chauffe a 1500C une bouillie agitée de 66 g (0,5 mole) de chlorure d'aluminium et 42,5 g (0,3 mole) de chlorure-de.benzoyle et on ajoute ensuite lentement 133 g (0,1 mole) d'indolinone-2 à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel agité soit maintenue à 180-185 C. Après l'addition, on agite le mélange pendant 5 minutes à 185aC; on refroidit et on verse dans l'eau glacée.On recueille la benzoyl-5 indolinone-2 qui précipite et on la recristallise dans le méthanol, On obtient 17,5 g (rendement 73%) du produit, F 204-205 C Analyse élémentaire Calculé pour C15H11NO2 : C 75,94 H 4,67 N 5,90 Trouvé : C 75,76 H 4,69 N 5,82 Exemple 2 Préparation de la benzoyl-5 méthyl-3 indolinone-2 Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'exemple 1 une quantité molaire égale de méthyl-3 indolinone-2 au lieu d'indolinone-2 on obtient la benzoyl-5 méthyl-3 indolinone-2. Exemple 3 Préparation de la (&alpha;-méthylphénéthylidèneimino)-1 indone-2 On chauffe un mélange de 10 g (0,07 mole) d'amino-1 indolinone-2 et 9,05 g (0,07 mole) de phénylacétone Sans 65 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que toute l'amino-1 indolinone-2 soic dissoute. On traite la solution par 0,5 ml d'acide acétique est on chauffe au bakn de vapeur pendant encore 15 minutes. Après refroidissement, on sépare le produit par filtration et on traite le fi filtrat par l'eau.T1 précipite un deuxième jet de produit que l'on combine avec le premier jet et on recristallise par un éthanol absolu Analyse élémentaire Calculé pour C17H16N2O : C 77,25 H 6,10 N 10,60 Trouvé : C 77,26 H 6,16 N 10,58 Exemple 4 Préparation de l'&alpha;-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétate d'éthyle On prépare une solution éthanolique de chlorure d'hydrogène en faisant barboter du chlorure d'hydrogène sec dans 100 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que la solution commence à bouillir. A ce moment, on ajoute 10 g (0,04 mole) d'&alpha;-méthylphénéthylidèneimino-1 indolinone-2 et on agite le mélange pendant 30 minutes On fait encore barboter du chlorure d'hydrogène dans le mélange chaud jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince montre qu'il ne reste pas de produit de départ.On laisse refroidir le mélange réactionnel et on sépare par filtration le solide qui se sépare du mélange réactionnel refroidi et qui s'avère être l'amino-l indolinone-2 On concentre le filtrat et on obtient une huile brune résiduelle : le spectre de résonance magnétique nucléaire montre qu'elle consiste en un mélange de phénylacétone et du produit. On distille le mélange à 165-1750C sous 0,5 mm Hg; le distillat huileux solidifie par refroidissement. On recristallise le solide daris la ligrotne pour obtenir 2,2 g (rendement 21%) d'a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétate d'éthyle. F 108109 C. Analyse élémentaire Calculé pour ClgHlgNO2 : C 77,79 H 6,53 N 4,77 Trouvé : C 77,60 H 6,54 N 4,77 Exemple 5 Préparation de l'acide a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétique A une solution de 8 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau on ajoute 6 g (0,02 mole) d'a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7) acétate d'éthyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel, on refroidit et on dilue le filtrat avec un égal volume d'eau. l'acidification de la solution basique par l'acide chlorhydrique 3N donne l'acide a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétique que l'on recristallise dans le benzène; on obtient 3,7 g (rendement 67%) du produit. F 1650C (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C17H15NO2 : C 76,96 H 5,70 N 5,28 Trouvé : C 77,09 H 5,70 N 5,22 Exemple 6 Préparation de l'acétamido-2 benzoyl-3 phénylacétate d'éthyle On traite par l'ozone pendant 25 minutes une solution de 5 g (0,017 mole) d'a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétate d'éthyle dans 75 ml d'acide acétique. Après l'ozonation, on. dilue la solution acétique par l'eau et on extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés par l'eau, le carbonate de sodium à 5%, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 2,6 g (rendement 47%) du produit. F. 133-134 C. Analyse élémentaire Calculé pour C19H19NO4 G 70,14 H 5,89 N 4,30 Trouvé : C 69,95 H 5,99 N 4,12 Exemple 7 Préparation de l'acide acétamido-2 benzoyl-3 phénylacétique On traite une solution de 2 g d'acide a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétique dans 60 ml d'acide acétique par l'ozone pendant 15 mn. On traite le mélange réactionnel par 10 ml d'eau et on le laisse s'évaporer pendant une nuit On obtient 1,7 g de résidu que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 1,6 g (rendement 71%) du produit. F 188-190 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17Hl5NO4 : C 68,68 H 5,08 N 4,71 Trouvé ; C 68,33 H 5,11 N 4,58 Exemple 8 Préparation de la benzoyl-7 indolinone-2 Méthode A On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 2,5 g (0,0077 mole) d'acétnmido-2 benzoyl-3 phénylacétate d'éthyle dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3N. On filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat dans un mélange d'eau et de glace. On recueille le précipité et on le recristallise das l'acétone pour obtenir 1 g (rendement 55%) du produit 1540C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H11NO2 : : C 75,94 H 4,67 N 5,90 Trouvé ; C 75,84 H-4,76 N 5,78 Méthode B On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 1,3 g (0,0044 mole) d'acide acétamido-2 benzoyl-3 phénylacétique dans 15 ml d'acide chlorhydrique 3N et 15 ml d'acide acétique. On verse la solution refroidie dans l'eau glacée et on recueille la benzoyl-7 indolinone-2 précipitée et on la sèche. Exemple 9 On obtient la (p-chlorobenzoyl)-5 indolinone-2, la (o-fluorobenzoyl)-5 indolinone-2, la (p-méthoxy-benzoyl)-5 indolinone-2 et la (m trifluorométhylbenzoyl)-5 indolinone-2 de la même manière qu'à l'exemple 1 à partir de l'indolinone-2 et des chlorures de benzoyle substitués correspondants. Exemple 10 On prépare l'(&alpha;-méthyl p-chlorophénéthylidèneimino)-1 indolinone2, l'(a-méthyl o-fluorophénéthylidèneimino)-1 ;ndolinone-2 et l'(a-méthyl m-trifluorométhylphénéthylidèneimino)-1 indolinone-2 de la méme manière qu'à l'exemple 2 à partir de l'amino-1 indolinone-2 et des phénylacétones substituées correspondantes. Exemple 11 On prépare l'&alpha;-[méthyl-2-(p-chlorophényl)-3 indolyl-7]acétate d'éthyle, l'&alpha;-méthyl-2 (o-fluorophényl)-3 indolyl-7] acétate d'éthyle et l'&alpha;-[méthyl-2 (m-trifluorométhylphényl)-3 indolyl-7] acétate d'éthyle de la néme manière qu'à l'exemple 3à à partir des (&alpha;-méthylphénéthylidène- imino)-l indolinone-2 correspondantes Exemple 12 On prépare les acides &alpha;-@méthyl-2 (p-chlorophényl)-3 indolyl-7] acétique, &alpha;-[méthyl-2 (&alpha;-fluorophényl)-3 indolyl-7]acétique et &alpha;;-[méthyl-2 (m-trifluorométhylphényl)-3 indolyl-7]acétique de la même manière qu'à exemple 4 à partir des a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acétates éthyle correspondants. Exemple 13 On prépare l'acétamido-2 (p-chlorobenzoyl)-3 phénylacétate d'éthyle, l'acétamido-2 (o-flsorobenzoyl)-3 phénylacétate d'éthyle et 1 1acétamido-2 (m-trifluorométhylbenzoyl)-3 phénylacétate d'éthyle de la meme manière qu'à l'exemple 5 par ozenstion des a-(méthyl-2 phényl-3 indolvl-7)acétates d'éthyle correspondants. 14 On prépare les acides acétamido-2 (p-chlorobenzoyl)-3 phénylacétique, acétamido-2 (o-fluorobenzoyl)-3 phénylacétique et acétamido-2 (mtrifluorométhylbenzoyl)-3 phénylacétique de la meme manière qu'à l'exemple 6 par ozonation des acides a-(méthyl-2 phényl-3 indolyl-7)acetiques correspondants. Exemple 15 On prépare la (p-chlorobenzoyl)-7 indoiinone-2, la (o-fluoro benzoyl)-7 indolinone-2 et la (m-trifluorométhylbenzcyl)-7 indolinone-2 de la meme manière qu'à l'exemple 7 par cyclisation des acétamido-2 benzoyl-3 phényl acétates d'éthyle ou des acides acétamido-2 benzoyl-3 phényl acétiques correspondants. Exemple 16 Préparation de la benzovl-7 chloro-5 indolinone-2 On traite un mélange de 162,5 g (1,08 mole) de chlorure de benzoyle et 2,60 g (1,80 mole) de chlorure d'aluminium, chauffé à 2000G en agitant, avec 65 g (03360 mole) de chloro-5 indolinone-2. On agite le mélange pendant 15 mn et on le verse sur de la glace. On triture le précipité résultant avec de l'eau bouillante, puis avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique par le bicarbonate de sodium à 5%, puis par l'eau, , on sèche sur sulfate de sodium et on élimine e solvant pour obtenir environ 55 g d'un solide brillant On triture ensuite cette substance avec du methanol chaud et on évapore le méthanol sous vide pour obtenir environ 20 g d'une substance solide jaune. L'extraction d'une solution benzér nique de cette substance permet de séparer la ohloro-5 indolinone-2 de départ éventuellement présente et, après lavage à l'eau et séchage et évaporation du benzene, on obtient 3 g d'une substance gris bleu. La trituration de cette substance avec le méthanol à température ambiante donne un résidu que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient 2,5 g d'un solide identifié avec le produit recherché, F 186-187 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H10ClNO2 ; C 66,31 H 3,71 N 5,16 Trouvé : C 66,27 H 3,83 N 5,07 Exemple 17 Préparation de la méthoxy-5 benzoyl-7 indoliacne-2 On traite goutte à goutte une suspension de 1,0 g (4,9 millimoles) de méthoxy-5 carboxy-7 indolinone-2 dans 20 ml de tétrahydrofuranne avec 12 ml d'une solution commerciale de 'phényllithium 2,3 M (0,28 mole) dans un mélange éther-benzène. Après agitation pendant 2 heures, on verse le mélange de réaction dans l'eau et on l'extrait plusieurs fois par l'éther éthylique et le benzène.On lave à l'eau les extraits combinés, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre dans un évaporateur rotatif pour obtenir un résidu solide que l'on recristallise dans un mélange hydroacétonique. On obtient 250 mg (rendement 21%) d'une poudre jaune,F. 1540C. Ana lyse élémentaire Calculé pour C16H13NO3 : C 71,90 H 4,90 N 5,24 Trouvé : C 71,72 H 5,15 N 5,13 Exemple 18 Préparation de la benzoyl-4 méthylthio-3 indolinone-2 On refroidit à -78 C dans un bain de neige carbonique-acétone une solution de 30,0 g (0,152 mole) d'amino-3 benzophénone dans 600 ml de chlorure de méthylène et on la traite goutte à goutte sous atmosphère d'azote avec une solution de 16,5 g (0,152 mole) d'hypochlorite de tertiobutyle dans 60 ml de chlorure de méthylène. Lorsque l'addition est terminée, la chroma tographie sur couche mince montre au bout d'une heure quTil n'y a plus de produit de départ.On ajoute goutte à goutte une solution de 20,2 g (C,152 mole) d1a-méthylthioacétate d'éthyle dans 60 ml de chlorure de méthylène et on continue à agiter a -780C pendant 2 h 1/2. On ajoute goutte à goutte à -780C une solution de 15,4 g (0,152 mole) de triéthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène et on laisse réchauffer le mélange de réac tion a la température ambiante en agitant pendant 16 henres (une nuit). On traite la solution brun foncé avec 100 ml d'acide chlorhydrique 3N et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. Après 15 à 30 mn, il commence à précipiter un solide brun. On obtient par filtration 18,5 g d'un solide F o24-228 C (décomposition). On sépare les couches du filtrat, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite et on triture le résidu dans 25 g d'éther isopropylique. On triture le solide gommeux dans le méthanol froid pour obtenir 8,3 g de produit, F 222-225 C (décomposition). Le rendement total est de 26,8 g (62%). On recristallise un échantillon de 7,0 g dans le méthanol et on obtient 5,6 g de produit 235-2370C (décomposition) Analyse élémentaire Calculé pour C16H13NO2S : C 67,823 H 4,625 N 4,943 Trouvé : C 67,86 H 4,71 N 4,85 Exemple 19 Préparation de la (chloro-4 benzoyl)-7 méthylthio-3 indolinone-2 On refroidit à -65 C une solution de 23,1 g (0,1 mole) d'amino-2 chloro-4' benzophénone dans 400 ml de chlorure de méthylène et on traite goutte à goutte avec 12,4 g (0,1 mole) d'hypochlorite de tertiobutyle.Après 15 mn, on ajoute goutte à goutte 13,4 g (0 1 mole) d'a-méthylthio-acétate d'éthyle en maintenant la température à -65 C. Après 1 heure 1/2, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine et on laisse le mélange de réaction revenir à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau à la solution et on la concentre. On reprend le résidu dans le méthanol, on porte la solution au reflux, on ajoute de l'acide chlorhydrique lN et on continue à chauffer au reflux le mélange résultant pendant une nuit. On refroidit le mélange, on filtre le précipité résultant et on le recristallise dans le toluène pour obtenir 10 g (rendement 33%) d'un solide de couleur crème, F 186-188 C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H 12C1N02S : C 60,47 H 3,81 N 4,41 Trouvé ; C 60,29 H 3,76 N 4,43 Exemple 20 Préparation de la benzoyl-7 méthyl-3 méthylthio-3 indolinone-2 On traite une solution agitée de 3,94 g (0,02 mole) d'amino-2 benzophénone dans le chlorure de méthylène à -65oC avec 2,16 g (0,02 mole) d'hypochlorite de tertiobutyle. Après 15 mn, on ajoute goutte à goutte 2,96 g d'a-méthylthiopropionate d'éthyle et on continue a agiter pendant 1 heure. A la fin de cette durée, on ajoute goutte à goutte 2,02 g (0,02 mole) de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution de réaction à la température ambiante. On traite ensuite par l'acide chlorhydrique IN et on agite pendant 15 mn. On sépare ensuite la solution dans la chlorure de méthylène et on la concentre sous vide. On triture le résidu huileux jaune avec l'éther isopropylique et on sépare par filtration 3 g (511,) d'un solide 5,aune. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un solide de couleur crème, F 135-137 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H15NO2S : C 68,66 H S,08 N 4,71 Trouvé - : C 68,54 H 5,08 N 4,63 Exemple 21 Préparation de la benzoyl-7 méthylthio-3 indolinone-2 On refroidit à -4O0C une solution de 300 g (1,52 mole) d'amino-2 benzophénone dans 4 litres de chlorure de méthylène et on la traite ensuite avec 204 g (1,52 mole) d'a-méthylthioacétate d'éthyle dissous dans 5 1 de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange de réaction à -650C et on le traite goutte à goutte avec 500 ml d'une solution de 164 g (1,52 mole) d'hypochlorite de tertiobutyle dans le chlorure de méthylène.Lorsque I'addition est terminée, on continue à agiter pendant 2 heures à -70 C. On traite alors la solution avec 182 g (1,8 mole) de triéthylamine et on laisse revenir à la température ambiante en une nuit. On lave la solution dans le chlorure de méthylène deux fois par 3 litres d'eau glacée, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre la solution séchée sous pression réduite jusqu'à obtenir une huile jaune. On reprend l'huile dans 1,5 litre de méthanol, an traite avec 1 litre d'acide chlorhydrique IN et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement au bain de glace, filtration et séchage, on obtient 343 g (rendement 79,9%) de produit brut.Au moyen de deux recristallisatlon dans le toluène, on obtient des paillettes blanc crémeux, , F. 13O0C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H13NO2S : C 67,82 H 4,62 N 4,97 Trouvé : C 68,06 H 4,68 N 4,87 Exemple 22 Préparation de la benzovl-4 indolinone-2 On traite par portions sous atmosphère d'azote une suspension agitée de 7,0 g (0,0248 mole) de benzoyl-4 méthylthio-3 indolinone-2 dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 35,0 g de nickel de Raney en 2 heures 1/2. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure 1/2 lorsque l'addition est terminée et on sépare le catalyseur par filtration On lave bien le gâteau de filtration par le tétrahydrofuranne et le chlorure de méthylène et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 5,6 g de résidu que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 4,45 g rendement 76%) de produit, F. 210,5-212 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H11NO2 : C 75,937 H 4,673 N 5,904 Trouvé : C 75,85 H 4,59 N 5,92 Exemple 23 Préparation de la (chloro-4 benzoyl-7) indolinone-2 On traite en deux heures, une solution agitée de 9 g (0,028 mole) de (chloro-4 benzoyl)-7 méthylthio-3 indolinone-2 dans ISO nil de tétrahydrofuranne avec 45 g d'une suspension aqueuse de nickel de Raney du commerce. On filtre le mélange lorsque l'addition est terminée. On ajoute au filtrat une goutte d'HCl concentre qui supprime la coloration, puis on évapore la solution résultante sous le vide de la polllpe à eau pour obtenir une substance de couleur crème. La recristallisation dans le toluène donne des aiguilles roses (rendement 93 7); la substance se fritte à 1770C et fond à 1865C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H10ClNO2 : : C 66,31 H 3,71 N N 5,16 Trouvé : C 65,97 H 3,56 N 5,11 Exemple 24 Préparation de la benzoyl-7 méthyl-3 indolinone-2 On traite sons atmosphère d'azote en 2 heures une solution agitée de 8 g (0,027 mole) de benzoyl-7 méthyl-3 méthylthio-3 indolinone-2 dans 80 ml de tétrahydrofuranne avec 40 g d'un mélange du commerce Ni de Baney-eau. A la fin de cette durée, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec le tétrahydrofuranne. On ajoute au filtrat une goutte d'HCl concentré et la solution orange foncé- vire au jaune pâle.On évapore la solution sous vide pour obtenir une huile jaune qui cristallise par ensemen- cement. On recristallise la substance dans un mélange toluène-ether de pétrole pour obtenir 6,0 g (rendement 89%) d'un solide cristallisé blanc, F. 125-127 C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H13NO2 : : C 76,43 H 5,22 N 5,57 Trouvé : C 76,38 H 5,22 N 5,52 Exemple 25 Préparation de la benzoyl-7 triméthyl-1,3,3 indolinone-2 On traite d'abord une solution de 3 g (0,016 mole) de benzoyl-7 diméthyl-3,3 indolinone-2 dans 50 ml de diméthylformamide avec des pastilles d'hydroxyde de sodium broyées et ensuite avec 6 g (0,043 mole) d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le verse dans l'eau et. on extrait plusieurs fois par l'éther éthylique. On lave à l'eau les solutions éthérées combinées, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On triture l'huile résiduelle avec l'éther de pétrole et elle se solidifie lentement. Après recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther de pétrole2 on obtient 2 g de produit, F 79-81 C. Ana lyse élémentaire Calculé pour C18Hl7NO2 : C 77,40 H 6,13 N 5,01 Trouvé : C 77,47 H 6;14 N 4,96 Exemple 26 Préparation de la benzoyl-4 méthylsulfonyl-3 indolinone-2 On traite une suspension de 9,3 g (0,0328 mole) de benzoyl-4 méthylthio-3 indolinone-2 dans 600 ml de chlorure de méthylène goutte a goutte en.l heure 1/2 sous atmosphère d'azote avec une solution de 14,7 g (0,0725 mole) d'acide m-chloroperbenzoSque a 85% dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures (une nuit) et on recueille par filtration 2,1 g d'un solide en suspension, F 259-2620C (décomposition). On traite le filtrat avec 200 ml de solution aqueuse à 7% de bicarbonate de sodium et on agite pendant 1 heure.On sépare les couches, on extrait la couche organique avec 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On obtient 7,6 g que l'on combine avec les 2,1 g de solide ci-dessus et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 477 g (rendement 45,670) de produit, F. 259-2620C (décomposition).La recristallisation dans le méthanol élève le point de fusion à 263-265,50C (décomposition) Analyse élémentaire Calculé pour C1611 13NO4S : C 60,941 R 4,155 N 4,42 Trouvé C 60,85 H 4,26 N 4232 Exemple 27 Préparation de l'isopropylidène-3 benzoyle indolinone-2 On chauffe au reflux pendant 15 heures une solution de 2 g (0,0085 mole) de benzoyl-7 indolinone-2 dans environ 100 ml d'acétone contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la fin de cette durée, on refroidit la solution. Il se forme un précipité que l'on recueille et que Ion sèche. On obtient 2,3 g de produit rendement 98%), F. 174-1760C Ana lyse élémentaire Calculé pour C18H 15N02 : C 77,96 H 5,45 N 5,05 Trouvé : C 77,58 H 5,43 N 4,99 Exemple 28 Acide amino-2 benzoyl-5 phénylacétique On chauffe au reflux pendant 1/2 heure. un mélange de 1,0 g (0,004 mole) de benzoyl-5 indolinone-2 et 30 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On refroidit le mélange réactionnel, on acidifie a pH 6 par l'acide chlorhydrique 3N et on extrait la solution faiblement acide par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'a obtenir un solide. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux on obtient 0,9 g (rendement 84,5%) du produit brut; F. 143-145 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H13NO3 C C 70,57 H 5,13 N 5,49 Trouvé : C 70,80 H 5,18 N 5,55 Exemple 29 Acide amino-2 phényl-5 &alpha;-méthylphénylacétique Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'exemple28 une quantité molaire égale de benzoyl-5 méthyl-3 indolinone-2 au lieu de benzoyl-5 indolinone-2 on obtient l'acide amino-2 benzoyl-5 &alpha;-méthylphénylacétique. Exemple 30 Acide amino-2 benzoyl-3 phénvlacéticiue On ajoute un mélange de 1,0 g (0,004 mole) de benzoyl-7 indolinone-2-a 30 ml d'hydroxyde de sodium 3N et cn chauffe la solution basique pendant 45 mn sous atmosphère d'azote On filtre le mélange et on neutralise le filtrat par l'acide acétique cristallisable On sépare le précipité par filtration, on le lave a l'eau et on sèche. On obtient 0,8 g (rendement 72%) du produit; F 122 C ( décomposition). Ana lyse élémentaire Calculé pour C15H13N1O3 : C 70,58 H 5,13 N 5,49 Trouvé : C 70,36 H 5,11 N 5,48 Exemple 31 De la même manière qu'à l'exemple 28, on obtient : l'acide amino-2 (p-chlorobenzoyl)-5 phénylacétique, l'acide amino-2 Exemple 32 De la même manière qu'à l'exemple 29, on prépare l'acide amino-2 (p-chlorobenzoyl)-3 phénylacétique, l'acide amino-2 (o-fluorobenzoyl)-3 phénylacétique, et "acide amino-2(m-trifluorométhylbenzoyl)-3 phénylacétique partir de la (p-chlorobenzoyl)-7 indolinone-2 de la (o-fluorobenzoyl)-7 indolinone-2 de la (m-trifluorométhylbenzoyl)-7 indolinone-2. Exemple 33 Acide amino-2 benzoyl-3 chloro-5 phénylacétique hémihydraté On chauffe au reflux pendant -45 mn, un mélange 1,5 g (0,055 mole) de chloro-5 benzoyl-7 indolinone-7 dans 25 ml d'hydroxyde de sodium 3N et on filtre la solution résultante et on la dilue avec un égal volume d'eau. On neutralise ensuite lentement la solution par l'acide acétique cristallisable. On sépare par filtration le précipité jaune-vert résultant et on le sèche dans un pistolet de séchage (sans chauffage). On obtient 1,0 g (rendement 63 Z) du composé; F. 85-87 C Analyse élémentaire Calculé pour C1512ClNO3, 1/2 H2O : C 60,31 H 4,39 N 4,69 Trouve : C 60,59 H 4,09 - N 4,65 Exemple 34 Amino-2 benzoyl-3 méthoxy-5 phénylacétate de sodium sesquihydraté On chauffe au reflux pendant 2 h 1/2 une suspension de 75 mg (0,27 mole) de méthoxy-5 benzoyl-7 indolinone-2 dans 5 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On refroidit la solution jaune orangé résultante, on la dilue avec plusieurs fois son volume d'eau; on filtre et on sature de chlorure de sodium. On fait ensuite passer lentement la solution dans une colonne de polyéthylène S f 6,35 mm x x 20,32 cm) contenant un adsorbant polymère vendu sous le nom d'Amberlite XAD-2. On lave ensuite la colonne avec une solution saturée de chlorure de sodium pour séparer toute la base résiduelle. Tandis que 1 on essaie d'éliminer le chlorure de sodium par lavage, le produit désiré commence cependant å s'éluer également (comme on l'observe en suivant sa couleur jaune caractéristique. On recueille un certain nombre de fraction pour s assurer de la séparation de tout le chlorure de sodium et lorsque la couleur commence a s'attenuer dans l'éluat, on balaie enfin la colonne avec un mélange méthanol-acétone. L'évaporation de cette solution organique donne avec un rendement de 80% un solide jaune qui se décompose au-dessus de 2650C; le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme que le produit cristallise avec 1,5 mole d'eau. Analyse élémentaire Calculé pour C16H14NO4, 1,5 H2O : C 57,49 H 5,126 N 4,19 Trouvé C 57,63 H 4,90 N 4,25 Exemple 35 Âmino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium dihydraté Oa agite pendant environ 10 mn un mélange de 2,6 g d'acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique et 0,1 mole d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau et on chauffe ensuite au reflux sous atmosphère d'azote. On refroidit alors le mélange de réaction et on filtre.On évapore le filtrat jusqu'à environ 2 ml, on filtre a nouveau et on ajoute un grand volume acétone au filtrat pour précipiter le produit sous forme d'aiguilles jaunes brillantes. Rendement 70%. Analyse élémentaire Calculé pour C15H16NO5Na, 2 HO C C 57 51 H 5,15 N 4,47 Trouvé C 58,22 H 4,62 N 4,47 Exemple 36 Amino-2 benzoyl-3 phénylacétate d'éthyle On traite une solution de 2,5 g (0,009 mole) d'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre avec 5,0 g (0,035 mole) d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 2 heures a la température ambiante en utilisant un agitateur magnétique. On dilue le mélange par l'eau et on extrait la solution aqueuse plusieurs fois par l'éther éthylique. On lave à l'eau les extraits combinés, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir un solide jaune. On recristallise dans l'éthanol absolu et on obtient 1,7 g (rende ment 61,0%) d'aiguilles jaunes; F 77-78 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H17NO3 : C 72,07 H 6,05 N 4,94 Trouvé : C 72,33 H 5,83 N 5,07 Exemple 37 Amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de méthyle On traite une solution de 4,0 g (0,014 mole) d'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 8,0 g (O,057 mole) d'iodure de méthyle. Après agitation pendant 2 heures, on verse la solution dans l'eau et on extrait la solution aqueuse en plusieurs fois par l'éther éthylique. On lave à l'eau les extraits combinés, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir une huile jaune.On recristallise lthuile en solution hydrométhanolique glacée pour obtenir 3,5 g (rendement 9070) d'un solide jaune, F.52-540C. Analyse élémentaire Calculé pour C16Hl5NO3 : C 71,36 H 5,61 N-5,20 Trouvé : C 71,51 H 5,63 N 5,27 Exemple 38 Dimethylamino-2 benzoyl-3 phénylacétate de méthyle On traite une solution agités de 4,6 g (0,0165 mole) d'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de méthyle et 13,2 ml (0,165 mole) de formaldéhyde à 37% dans 66 ml d'acétonitrile avec 3,14 g (0,0495 mole) de cyanoboro hydrure de sodium. On ajoute 1,65 ml d'acide acétique cristallisable en 10 mn et on continue à agiter pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute encore 1,65 ml d'acide acétique cristallisable et on poursuit l'agitation du mélange pendant une fin de semaine (environ 65 heures), On dilue le mélange par ltéther et on lave successivement la solution éthérée par une solution hydroxyde de potassium 3N et par liteau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir 1,0 g (185) d'une huile jaune. On soumet une-portion de cette huile à une distillation moléculaire pour obtenir un échantillon analytique. Analyse élémentaire ; Calculé pour C18H19NO3 : C 72,71 H 6,44 N 4,71 Trouvé : C 72,33 H 6,26 N 4,99 Exemple 39 Acide diméthylamino-2 benzoyl-3 phénylacétique On chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2 sous atmosphère d'azote un mélange de 500 mg (1,85 millimole) de diméthylamino-2 benzoyl-3 phénylacétate de méthyle et 15 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On refroidit et on filtre le mélange de réaction et on le dilue avec un égal volume d'eau et on neutralise par l'acide acétique cristallisable. On ne peut pas recristalliser le précipité formé et on le dissout donc dans le benzène et on fait passer la solution sur une colonne de silicate de magnésium. On élue par un mélange benzène-acétone pour obtenir 300 mg de produit; après recristallisation dans un mélange benzène isooctane, F 144-146 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H17NO3 : C 72,07 H 6,05 N 4n94 Trouvé : C 72,32 H 6,09 N 4,85 Exemple 40 Amino-2 benzoyl-6 phénylacétate de sodium hydraté On chauffe pendant 4 heures sous atmosphère d'azote une suspension de 4,5 g (6,0190 mole) de benzoyl-4 indolinone-2 dans 200 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On réduit environ de moitié le volume d'eau et on sature la solution par le chlorure de sodium. On chromatographie la solution sur une colonne échangeuse d'ions contenant 230 ml (volume humide) d'Amberlite XAD-2 dans l'eau distillée. Le produit précipite au sommet de la colonneXmais se dissout à mesure que l'on élue la colonne par l'eau distillée.On recueille et on combine les fractions contenant le produit et on sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir 4,6 g de solide. Par recristallisation dans un mélange méthanol-éther on obtient 0,91 g d'un solide jaune, F 256,5-258,50C (décomposition). On évapore le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'alcool isopropylique chaud, en ajoutant une faible quantité d'eau. On filtre la solution chaude pour séparer un solide en suspension. En ensemence le filtrat et on le place au congélateur pendant 12 heures. Il se sépare un solidgjaune pâle que l'on recueille par filtration et on obtient 2,84 g (rendement 50,3 de produit de F 254,5-2560C (décomposition). On sèche une portion du produit brut sous vide élevé d température ambiante. Analyse élémentaire Calculé pour C15H14NaN04 : C 61,017 H 4,779 N 4,74 Trouvé : C 60,63 H 4,50 N 4,71 Exemple 41 Amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétate de sodium hydraté On chauffe au reflux pendant 45 mn un mélange de 3,5 g (0,0125 mole) d'acide amino-2 (p-chlorobenzoyl)-3 phénylacétique en solution aqueuse contenant 0,5 g (0,0125 mole) dlhydroxyde de sodium, on refroidit et on filtre. On concentre le filtrat jusqu une consistance huileuse et on verse dans un grand volume d'acétone. Il se sépare un précipité jaune que l'on recueille et que l'on dentifie avec le produit désiré par son spectre de résonance magnétique nucléaire.On obtient 2,6 g (rendement 67%) de produit; après recristallisation dans un mélange éthanol éther éthylique F 265 c (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C15H13ClNO4Na : C 54,64 H 3,97 N 4,24 Trouvé : C 55,61 H 3,68 N 4,31 Exemple 42 Amino-2 benzoyl-3 &alpha;-méthylphénylacétate sodium hydraté On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 18 h une suspension de 9 g (0,036 mole) de benzoyl-7 méthyl-3 indolinone-2 dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On filtre le mélange et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau pour obtenir un mélange gommeux d'hydroxyde de sodium, d'eau et du produit. On triture le mélange dans l'alcool isopro pylique bouillant et on filtre. On refroidit la solution isopropylique et on filtre pour séparer un produit jaune brillant On obtient 4,0 g du produit, F 2180C (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C18H14NO3Na : C 57,31 H 5,41 N 4,18 Trouvé : C 57,69 H 5,12 N 4 > 27 Exemple 43 Amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de potassium hydraté On traite une solution de 4,0 g (0,015 mole) d'acide amino-2 benzoyl-3 Xénylacétique dans 40 ml de tétrahydrofuranne avec 5,06 g (0,045 mole) de solution à 50% d'hydroxyde de potassium; il se sépare immédiatement un précipité. On agite la solution froide (bain de glace) pendant 1 heure sous atmosphère d'azote et on filtre.On recristallise le produit séché dans un mélange éthanol-éther isopropylique pour obtenir 3,5 g (rendement 72X) du produit sous forme de longues aiguilles jaunes. Analyse élémentaire Calculé pour C15H12NO3K, H2O : C 57,86 H 4,53 N 4,50 Trouvé C 57;78 N 4,47 N 4,62 Exemple 44 Acide amino-2 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique Lorsque l'on remplace dans le procédé de l'exemple 28 la benzoyl-5 indolinone-2 par une quantité équimoléculaire de (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 indolinone-2, on obtient l'acide amino-2 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique. Exemple 45 Acide amino-2 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique Lorsque l'on remplace dans le procédé de l'exemple 28 la lbenzoyl-5 indolinone-2 par une quantité équimoléculaire de (diméthoxy-3,4 benzoyl)-5 indolinone-2, on obtient l'acide amino-2 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique Exemple 46 Acide amino-2 (dichloro-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique Lorsque l'on remplace dans le procédé de l'exemple 28 la benzoyl-5 indolinone-2 par une quantité équimoléculaire de (dichloro-3,4 benzoyl)-5 indolinone-2, on obtient l'acide amino-2 (dichloro-3,4 benzoyl)-5 phénylacétique. Exemple 47 Acide amino-2 (méthoxy-3 chloro-4 benzoyl)-5 phénylacétigue Lorsque l'on remplace dans le procédé de l'exemple 28 la benzoyl-5 indolinone-2 par une quantité équimoléculaire de (méthoxy-3 chloro-4 benzoyl)-5 indolinone-2 on obtient l'acide amino-2 (méthoxy-3 chloro-4 benzoyl)-5 phénylacétique. Les sels de métaux alcalins préparés comme décrit dans les exemples ci-dessus sont isolés sous des formes~hydratées. On peut les déshydrater sous vide et les conserver sous forme anhydre à l'abri de l'humidité. Exemple 48 Préparation de l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de magnésium trihydraté On traite une solution aqueuse de 6,36 g (0,02 mole) d'acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique avec une solution aqueuse de 0,01 mole de chlorure de magnésium. Il se forme immédiatement un précipité. Après agitation pendant 15 mn, on filtre le précipité jaune brillant et on le sèche. Rendement 4,06 g, F. 150-190 C. Analyse élémenteire Calculé pour C30H30N2O9Mg : C 61,40 H 5,15 N 4,77 Trouvé : C 61,18 H 5,19 N 4,72 Exemple 49 Préparation de l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de calcium dihydraté On traite une solution de 5 g (environ 0,02 mole) d'acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique dans 50 ml d'eau par 1,2 g (environ 0,01 mole) de chlorure de calcium dans 10 ml d'eau. Il se forme immédiatement un précipité que l'on agite pendant encore 15 mn et ensuite on filtre. On recristallise dans l'éthanol aqueux. Et on obtient des aiguilles jaunesbrillantes, F. 160 C # # verre 2400C (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C30H28N208Ca : C 60,91 H 4,85 N 4,60 Trouvé : C 60,70 H 4,92 N 4,72 Exemple 50 Préparation de l'acide (p-chlorobenzoyl)-3 benzoylamino-2 phénylacétique On traite une solution éthanolique de 4,8 g (0,02 mole) de benzoylamino-2 p-chlorobenzoyl-3 phénylacétate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol avec 8 ml de NaOH à 50% dilués dans 250 ml d'eau (0,04 mole de NaOH). On chauffe ensuite ce mélange au reflux pendant 30 mn, on évapore alors l'éthanol de la solution orange clair et on dilue le résidu avec encore 250 ml d'eau.On extrait ce mélange plusieurs fois par l'éther éthylique pour séparer les produits neutres éventuels, on acidifie la solution aqueuse pour obtenir un précipité blanc que l'on filtre et l'on sèche. On obtient 3,8 g (rendement 84%) du produit, F 218-220 C. Analyse élémentaire Calculé pour C22H16ClNO4 : C 67,10 H 4,10 N 3,56 Trouvé : C 67,39 H 4,22 N 3,44 Exemple 51 Sel (1 : 1) d'amino-2 thiazole de l'acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique solvate (1 : 1) par le benzène On traite une suspension de 9,5 g (0,037 mole) de l'acide amino-2 benzoyl-3 phénylacétique dans I 'alcool isopropylique avec une solution de 3,7 g (0,037 mole) d'amino-2 thiazole dans l'alcool isopropylique. On agite le mélange pendant 15 mn jusqu'à ce qu'il se forme une solution jaune. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans le benzène pour obtenir le sel désiré. Rendement 82%, F. 84-87 C. Analyse élémentaire Calculé pour C24H23N3O3S : C 66,49 H 5,35 N 9,69 Trouvé : C 65,70 R 5,33 N 9,89 ExeRle 52 Préparation de l'acide amino-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 phénylacétique On traite sous atmosphère d'azote une solution de méthylate de sodium (2,27 g dans 25 ml de méthanol) avec 50 ml de benzène et ensuite 3,4 g (0,013 mole) de (fluoro-4 benzoyl)-7 oxindole. On amène ensuite le mélange au reflux et on l'y maintient pendant 4 heures. On évapore le mélange méthanol-benzène et on traite le résidu avec 100 ml de NaOH 3N et on chauffe au reflux sous azote pendant 2 heures. On refroidit la solution résultante, on dilue avec 100 ml d'eau et on filtre.On lave le filtrat 3 fois avec 60 ml d'éther, on traite par la Rorite et on filtre. On traite ensuite la solution aqueuse en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique cristallisable ce qui donne un précipité jaune que lton sépare par filtration, on lave bien à l'eau et on sèche à l'air. On obtient 2,5 g (rendement 66%) de produit, F 117-118 C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H15NO4 : C 67,36 H 5,30 N 4,91 Trouvé : C 67,25 H 5,18 N 4,99 Exemple 53 Préparation de l'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétate de sodium monohydraté 9n traite une solution de 1 g (0,0036 mole) d'acide (fioro-4 benzoyl)-7 amino-2 phénylacétique dans 10 ml de THF avec 0,7 g (0,009 mole) d'une solution de NaOH à 50% et on agite sous azote pendant 15 mn avant qu'il se forme un précipité jaune. On refroidit le mélange au bain de glace pendant 2 heures en continuant à agiter. On sépare le précipité par filtration et on le sèche à l'air. On recristallise dans un mélange THF-H20 pour obtenir 150 mg (rendement 20%) du produit, F. 240-250oC (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C15H11FNO3Na : C 61,02 H 3,76 N 4,74 Calculé pour le monohydrate: C 57,51 H 4,18 N 4,47 Trouvé : C 58,23 H 3a81 N 4,53 Exemple 54 Préparation de acide amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétique. On chauffe au reflux sous azote pendant 45 mn, un mélange de 1,45 g (0,006 mole) de (fluoro-4 benzoyl)-7 oxindole dans 50 ml de NaOH 3N. On refroidit la solution résultante, on dilue avec un égal volume d'eau et on filtre. On extrait le filtrat deux fois avec 50 ml d'éther. On traite ensuite la couche aqueuse en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique cristallisable jusqu'à formation d'un précipité jaune lourd. On filtre le précipité, on le lave bien à l'eau et on le sèche à l'air. On obtient 1,1g (rendement 68%), F 136-137 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H12FNO3 : : C 65,93 H 4,43 N 5,17 Trouvé : C 65,79 H 4,49 N 4,94 Exemple 55 Préparation de l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétate d'éthyle On dissout 14 g d'un échantillon très impur de l'acide amino-2 chloro-4 benzoyl-3 phénylacétique dans environ 150 ml de DNF et on traite ensuite avec 30 g d'iodure d'éthylène. On agite ensuite la solution à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. On ajoute la solution à de l'eau et on extrait le mélange plusieurs fois par le benzène. On lave la couche benzénique avec une base diluée et avec de l'eau. On sèche sur Na2SQ4 et on évapore pour obtenir une huile qui cristallise par trituration avec l'éther de pétrole (30-60 C).Par recristallisation dans méthanol, on obtient 11,6 g d'aiguilles jaunes F 101-102 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H16ClNO3 C 64,26 H 5,08 N 4,41 Trouvé : C 65,14 H 5,06 N 4,51 L'invention concerne également de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention comme ingrédient actif. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs précédents à ün animal vivant par diverses voies, par exemple oralement sous forme de capsules ou tablettes, par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions stériles et, dans certains cas, par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Pour former les compositions de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif à un support approprié, par exemple un support pharmaceutique. Les supports pharmaceutiques appropriés utiles pour la préparation des compositions de l'invention comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt etc.Les compositions liquides font également partie de 1 'invention; les supports liquides pharmaceutiquement acceptables comprennent l'alcool éthylique, le propylèneglycol; le glycérol, le sirop de glucose, etc. On peut avantageusement utiliser les composés pharmacologiquement actifs dans une dose unitaire de 031 à 150 mg. La dose unitaire peut etre administrée journellement un nombre de fois approprié de sorte que la dose journalière peut varier de 0,3 à 450 mg. Une quantité optimale est de 25 mg par dose unitaire. On décrit ci-apres à titre d'illustration quelques exemples de compositions préparées selon l'invention. 1 - Capsules On prépare des capsules à 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif par capsule, respectivement. Ingrédient Quantité par capsule Ingrédient actif 5,0 mg Lactose 296,7 mg Amidon 129,0 mg Stéarate de magnésium 4,3 mg Total 435,0 mg Une autre formule de capsule contenant une dose plus forte d'ingrédient actif est la suivante Ingrédient Quantité par capsule Ingrédient actif 25,0 mg Lactose 306,5 mg Amidon 99,2 mg Stéarate de magnésium 4,3 mg Total 435,0 mg Dans chaque cas, on mélange uniformément 11 ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules. 2 - Tablettes On donne ci-après une composition-caractéristique pour des tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif. On peut utiliser la formule pour d'autres concentrations en ingrédient actif en ajustant les quantités de phosphate dicalcique. Ingrédient Quantité par tablette Ingrédient actif;, 1 5,0 mg Amidon de mars, 2 13,6 mg Amidon de maîs (pâte), 3 Lactose, 4 79,2 mg Phosphate dicalcique, 5 Stéarate de calcium 6 0,9 mg Total 170,1 mg On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5 On prépare l'ingrédient 3 sous forme d'une pate à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec la pate d'amidon et on passe la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche la masse granulée et on la passe au tamis de 1,68 mm d'ouverture de inailie. Du mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on presse en tablettes. 3 - solutions injectables On prépare des solutions stériles à 2% de composition suivante Ingrédient Quantité par ml Ingrédient actif 20 mg Conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5 % en poids par volume Eau pour injection On prépare la solution, sn la clarifie par filtration et on en remplit des fioles que l'on scelle et on passe å l'autoclave. T1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N n î C A T I Q N S 1. Nouveaux dérivés d'acides amino-2 benzoyl-3 (-5 et -6) phénylacétiques caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par * a) les composés de formule. dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inferieur, R1 est un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux, un reste ammonium quaternaire ou un groupe alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X est un atome dt.hydro- gène ou d'halogène ou un groupe alkyle inferieur, nitro ou trifluorométhyle, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, nitro ou trifluoromêthyle et Am est un groupe NH2 ou diméthylamino ou NHCOC6H5, avec la condition supplémentaire que dans les dérivés benzoyl-3 et -5, R1 ne peut pas être un atome d'hydrogène lorsque Y et R2 sont des atomes d'hydrogène et Am un groupe NH2 et b) leurs hydrates. 2. Nouveaux dérivés d'acides amino-2 benzoyl-3 (-5 et -6) phénylacétiques caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les composés de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 est un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou alcalinoterreux ou un groupe alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogene ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inferieur, nitro ou trifluorométhyle et Am est NH2 ou N(CH3)2, avec la condition supplémentaire que dans les dérivés benzoyl-3 et -5, R --ne peut pas atome un atome d'hydrogène lorsque Y et R2 sont des atomes d1bydrne et est un groupe NH2 ; et b) leurs hydrates. 3. - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 caractérisée en ce que R1 représente le reste 4. Nouveaux dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que les hydrates sont notamment les hémihydrates. monohydrates, sesquihydrates, dihydrates et trihydrates. 5. Nouveaux dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R représente Na+, K+, 1/2 Ca2+ ou 1/2 Mg2+. 6. Dihydrate de amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium 7. Monohydrate de amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de potassium. 8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule Io ci-dessus caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes pour obtenir un composé où R est H a) on fait réagir des aminobenzophénones substituées appropriées de formule générale dans laquelle X, Y et R2 sont tels que définis ci-dessus avec n -ter a-méthylthio-acétique de formule CHR(SCH3)COOR1 dans laquelle R est tel que définis ci-dessus et R1 est un groupe alkyle inférieur avec l'hypochlarite de tertiobutyle pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle X, Y, R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ;; b) on hydrolyse sans l'isoler le composé par un acide pour obtenir une benzoyl-4 (5 ou 7) méthylthio-3 indolinn,ie-2 de formule générale dans laquelle X, Y, R et R2 sont tels que définis ci-dessus ; c) on traite le composé XII par le nickel de Raney sous atmosphère d'azote pour obtenir la benzoylindolinone de formule générale dans laquelle X, Y, R et R2 sont tels que définis ci-dessus ; et d) on hydrolyse l'indolinone II dans une base aqueuse et on acidifie par un acide organique faible ou un acide inorganique dilué. et en ce que, le cas échéant, on transforme l'acide R =11 ainsi obtenu en sel par salification et en ester par estérification. 9. Noweaux médicaments utiles notamment comme anti infla-iatoires caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés d'acides amino-2 benzoyl-3 (-5 et -6) phénylacétiques selon l'une quelconque des revendications I à 7. 10. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs l'un des médicaments selon la revendication 9. 11. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent en doses unitaires de 0,1 à 150 mg, de préférence de 5 à 50 mg, administrées à dose journalière variant de 0,3 à 450 zig. 12. Formes pharmaceutiques selon la revendication il pour l'administration orale caractérisées en ce qu'elles se présentent en capsules, contenant 5 mg et 25 mg ou 50 mg et en tablettes contenant 5mg d'ingrédients actifs. 13. Formes pharmaceutiques selon la revendication il pour l'administration parentérale caractérisées en ce quelles se présentent en solutions stériles injectables à 2Z d'ingrédient actif.