FR 2378746 A1 19780825 FR 7702360 A 19770128 La présente invention a pour objet les dérivés dihalogéno phénylés d'acides &alpha; -aminés -et de leurs esters répondant à la formule générale (I) , considérés sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels d'addition de ces composés aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de préparation et les médicaments qui en renferment à titre de principe actif. Dans cette formule, R1 et R2 , qui sont identiques ou différents, représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical trifluorométhyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des médicaments actifs dans le domaine cardio-vasculaire, notamment comme antihypertenseurs. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, selon le schéma réactionnel suivant I) Na in H 2) 7 -CH, CN - CH - COO R5 + ou g fH - R1 CH3 I ou CH - CH - CoO R CH3 R, H R2 I j 5 R2 "; R3 NH2 3) H + (I avec R4 = R5 = alkyle) saponification ré-estérification # (I) avec R4 = H # (I) avec R4 = alkyle éventuelle Dans les formules qui précèdent, R1' R21 R3 possèdent les mêmes significations que dans la formule (I), R5 représente un alkyle de faible masse moléculaire, notamment un radical méthyle et X représente un halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. Certains composés de départ sont disponibles dans le commerce. Les halogénures de benzyle ont été obtenus par action de N-bromosuccinimide sur le toluène correspondant, ou par action du chlorure de thionyle, éventuellement en présence d'un catalyseur, sur l'alcool correspondant. he dibromo-3, 4 toluène, non commercial, a été obtenu selon la méthode suivante : E3Co-H CH3CONH H2N CH30- i) CH3 ÉL CH3 diazotation n r HNCR3CH3 3 Les aldéhydes non commercialises ont été synthé- tisés à partir des dérivés nitrés ou des anilines correspondants. L'isocyano-2 propionate de méthyle a été obtenu selon la méthode de Ugi et coll. [Angewandte chemie.Int. Ed. 4 , n 6, p 472 (1965) ] . Certaines variantes de synthèse de ces matières premières sont possibles Les exemples non limitatif s suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 dl-(dichloro-3, 4 phnyl)-3 méthyl-2 alanine et son ester méthylique [(I) R1 = 3-Cl , R2 = 4-Cl , R3 = H , R4 = H ou CH3 numéro de code de l'acide SL 76-101] a) bromure de dichloro-3, 4 benzyle On chauffe a la température du reflux, sous radiations UV, 15g de dichloro-3, A toluène, 1 équivalent de N-bromosuccinimide et 0,1 g de peroxyde de benzoyle dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. La réaction est terminée lorsque le N-bromosuccinimide a disparu (absence de précipité dense). Le succinimide forme surnageant est filtré; on évapore le tétrachlorure de carbone et distille le résidu Le bromure de dichloro-3, - benzyle passe a 100-103 C/0,5 mm de mercure. On l'obtient avec un rendement de 48 %. b) chlorhydrate de 11 ester méthylique de la (dichloro-3, 4 phé- nyl)-3 néthyl-2 alanine On dissout 4,9 g d'isocyano-2 proipionate de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on place le ballon au sein d'un bain dc glace et on ajoute par petites portions 2,2 g d'hydrure de sodium à 50 %. La sodation est rapide. On introduit 10,3 g de bromure de dichloro3, 4 benzyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne. L'addition est exothermique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on filtre le bromure de sodium formé, on évapore le solvant et reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dissous dans le méthanol. Après évaporation du méthanol, on triture l'huile résiduelle dans l'éther de pétrole. Le composé, recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther, fond a 1100 C. c) dl-(dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine On chauffe à la température du reflux, pendant 1 heure, 10 g du chlorhydrate précédent dans du méthanol contenant 7,5 g d'hydro- xyde de potassium. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le chlorure de potassium précipité, évapore le méthanol et reprend le résidu par un peu d'eau. On filtre le mélange à chaud sur du noir animal et on le chromatographie sur colonne d'amberlite IR 120 H avec élution par l'ammoniaque à 5 %. L'acide aminé est obtenu cristallisé par concentration et recristallisation dans l'eau. On en obtient 5,5 g. Le point de fusion est supérieur à 2500C. L'analyse et le spectre RMN confirment la structure de la (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine. EXEMPLE 2 . Résolution de la dl-(dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine obtenue selon l'exemple 1 [numéros de code des isomères optiques SL 76-101-1 et SL 76-101-d]. a) dl-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine On chauffe pendant 3 heures, à 900 environ, un mélange renfermant 20 g de dl-(dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine, 69 ml de pyridine et 92 ml d'anhydride acétique. On élimine les produits volatils au rotavapor, reprend le résidu par 100 ml d'eau et de la glace. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute en I heure 83 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N et de la glace . La gomme obtenue par décantation es.t cristallisée par trituration dans quelques ml d'éthanol; on ajoute alors la phase chlorhydrique et abandonne le mélange pendant 1 heure au bain de glace.On recueille par filtration 21,5 g du dérivé acétylé qui fond a 190-1950C. Le rendement est de 92 %. b) l-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine Dans 100 ml de méthanol à 500, on dissout 15 g de dl-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine, puis on ajoute 10,3 g de 1-tyrosine-hydrazide. La solution se trouble rapidement et, après une nuit de repos au réfrigérateur, on recueille par filtration 12,8 g de sel renfermant l'acide lévogyre. Ce sel est purifié par lavage dans 100 ml d'éthanol bouillant, abandon d'une nuit a Oc environ et filtration. On en recueille alors 10,9 g. Par décomposition du sel en phase laqueuse, on obtient 6,5 g de l-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine fondant à 190 C environ; le rendement est de 86 %. [&alpha;]D20 = -69,5 (c = 1, CH3OH). c) d-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl) -3 methyl-2 alanine Par évaporation des eaux-mbres de la forme lévogyre, on obtient 8,2 g d'un mélange d'isomères enrichi en d-N-acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 ayant un pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 = + 49 (c = 1, CH3OH). Ce composé est mis en solution dans 200 ml de méthanol, auxquels on ajoute 8,5 g de dehydro-abiétylamine purifiée et pulvérisée. La solution est abandonnée pendant 4 heures à température ambiante, le sel cristallisé est filtré et lave avec du méthanol à 40 . On en obtient 11, 8 g. On met ce sel en suspension dans du méthanol auquel on ajoute 5 ml de méthylate de sodium 5,2 N. Quand la dissolution est totale, on évapore le méthanol à 300 environ, on reprend le résidu par 300 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec du chloroforme. On élimine par le noir animal quelques colloïdes dans la phase aqueuse qui est alors acidifiée à pH2 par l'acide chlorhydrique 2 N. On filtre la solution froide et l'on obtient 6,2 g de d-N acétyl (dichloro-3, 4 phényl)-3 methyl-2 alanine. [&alpha;]20D = +62 (C - 1 ; CH3OH). d) 1- (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine (SL 76-101-1) On chauffe à la température du reflux 6,5 g du dérivé N-acétylé lévogyre obtenu sous b dans 150 ml d'H C1 6 N, pendant 1h 15 environ. On concentre alors le mélange réactionnel à siccité, reprend le résidu par 50 ml d'eau et alcalinise la solution obtenue jusqu'à pH 7,5 par de l'ammoniaque. Après refroidissement au bain de glace, on essore l'acide précipité et le sèche vers 600 sous pression réduite. On obtient 4 g de produit, soit un rendement de 78 %. [&alpha;]D20 = -7 (c = 1 ; CH3OH). Par acétylation du composé obtenu, on retrouve le pouvoir rotatoire du dérivé N-acétylé de départ. La coupure de l'amide ne produit donc aucune racémisation e) d- (dichloro-3, 4 phényl)-3 methyl-2 alanine (SL 76-101-d) On traite par 150 ml d'acide chlorhydrique 6 N, à la température du reflux, jusqu'à dissolution totale , 6,2 g du dérivé N-acétylé dextrogyre obtenu sous c On élimine l'acide chlorhydrique et l'eau, reprend le résidu par 50 ml d'eau et ajuste à pH 7 par de l'ammoniaque diluée. Par filtration et lavage à l'eau, on. recueille, après séchage, 4,2 g de d- (dichloro-3, 4 phényl)-3 methyl-2 alanine, soit un rendement de 80 %. [&alpha;]20 = + 6,5 (c = 1 CH3OH). EXEMPLE 3 Ester éthylique de la (dichloro-3,4 phényl)-3 méthyl-2 alanine et son chlorhydrate. Li ; R1= 3-C1 ; R2 = 4-C1 ; R3 = H ; R4 = C2H5 numéro de code : SL 77-044] 5 g de la (dichloro-3, 4 phenyl)-3 méthyl-2 alanine, obtenue selon lexemple 1, sont chauffés pendant 3 jours à la température du reflux avec 150 ml d'éthanol saturé par l'acide chlorhydrique gazeux. On évapore l'alcool, puis filtre le résidu d'évaporation sur une colonne de résine IRA 400 OH en recueillant le filtrat dans de l'éthanol contenant un équivalent d'éther chlorhydrique. On évapore l'éthanol, dissout dans l'acétone le solide amorphe obtenu, ajoute un volume d'éther et abandonne une nuit au réfrigeé- rateur. Par filtration, on obtient 3 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de la (dichloro-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine qui fond à 102,70 L'analyse et le spectre R M N en confirment la structure. EXEMPLE 4 (dibromo-3, 4 phényl)-3 méthyl-2 alanine [(I) R1 = 3-Br ; R2 = 4-Br ; R3 = H ; R4 = H n de code : SL 76-332] a) bromo-3 amino-4 toluène On le prépare à partir de la para-toluidine selon Organic Syntheses, collective vol. I, p. 111. b) dibromo-3, 4 toluène A 46 g de bromo-3 amino-4 toluène, on ajoute 87 ml d'acide bromhydryque à 48 % et on introduit, goutte à goutte, dans le mèlange, à une température comprise entre - 50 et 00, 17 > 5 g de NaNO2 dissous dans 35 ml d'eau. On verse la solution glacée du sel de diazonium dans 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % contenant 20 g de bromure cuivreux; à 80-100 environ, on note un fort dégagement d'azote. On entraine alors le mélange réactionnel à la vapeur et rectifie la phase organique du filtrat. Eb = 110 C/12 mm de Hg Rendement 80 %. c) bromure de dibromo-31 4 benzyle On porte à reflux, en irradiant sous U.V. 25 g de dibromo-3, 4 toluène et 18 g de N-bromo succinimide dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. Lorsque tout le N-bromo succinimide a disparu, on filtre le succinimide formé et élimine le solvant au rotavapor, on distille le résidu. Eb = 110 - 1250(70,1 mm de Hg Rendement 64 %. d) (dibromo-3, 4 phényl)-3 methyl-2 alanine On sode 3,80 g diisocyano-2 propionate de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne par 1,61 g d'hydrure de sodium à 50 %. On introduit ensuite rapidement 11,62 g (1,05 éq.) de bromure de dibromo3, 4 benzyle. Le liquide s'échauffe. On élimine le solvant au rotavapor et reprend le résidu par du méthanol renfermant de l'acide chlorhydrique. On évapore le méthanol en entrainant les dernières traces d'acide chlorhydrique par du toluène. On reprend alors le résidu par du méthanol contenant 4,5 g d'hydroxyde de potassium et chauffe à 500 pendant une heure. On chasse le solvant, dissout l'huile obtenue dans un mélange éther-eau et acidifie la phase aqueuse à pH 4-5 par l'acide acétique dilué. On filtre le précipité, le lave avec de l'eau, puis de l'acé- tone. On recueille 5,5 g (rendement 4 %) de. (dibromo-3, 4 phenyl)-3 méthyl-2 alanine dont l'analyse et le spectre RMN confirment la structure. EXEMPLE 5 (dichloro-2, 6 phényl)-3 hydroxy-3 méthyl-2 alanine et son ester méthylique f (I) ; R1 = Cl-2 ; R2 = C1-6 ; R3 = OH ; R4 = H ou CH3 . Numero de code de l'acide : SL 76-1531 a) chlorhydrate de l'ester méthylique de (dichloro-2, 6 phenyl) -3 hydroxy-3 méthyl-2 alanine A 1,72 g d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en 30 minutes une solution renfermant 2,7 g d'isocyano-2nropionate de méthyle et 4,18 g de dichloro-2, 6 benzaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit pendant 2 heures l'agitation à température ambiante. On ajoute alors une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % jus qu'à pH neutre. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris avec du chloroforme et l'extrait est lavé à l'eau. Après évaporation du chloroforme, on maintient l'huile obtenue à la température du reflux pendant 2 heures dans 50 ml de méthanol renfermant 12 ml d'acide chlorhydrique concentré. On élimine le méthanol et l'eau au rotavapor, en entrainant les dernières traces d'eau avec du xylène. On obtient une masse gommeuse que l'on tri ture dans un mélange d'isopropanol et d'éther (50/50). On obtient 4,45 g (rendement 92 t3 du chlorhydrate en- référence qui fond à sensiblement 180 C. b) (dichloro-2, 6 phényl)-3 hydroxy-3 méthyl-2 alanine On saponifie 4,45 g du chlorhydrate précédent dans le méthanol contenant 2,2 équivalents d hydroxyde de potassium, par maintien du mélange 24 heures à température ambiante. On évapore le méthanol, dissout le résidu dans l'eau et le passe, après filtration éventuelle d'un léger insoluble, sur une colonne de résine amberlite IR 120 H , avec élution de l'acide aminé libéré par de l'ammoniaque à 5 *. Par évaporation de la solution ammoniacale, on obtiént 3,35 g de (dichloro-2, 6 phényl)-3 hydroxy-3 méthyl-2 alanine qui est purifiée par lavage à l'eau glacée. Le point de fusion est 2500C environ. L'analyse confirme la formule brute. Le spectre RMN a mis en évidence qu'il s'agit d'un couple de diastéréoisomères (2 C asymétriques). Les autres composés de l'invention sont préparés par des méthodes similaires pouvant comporter des variantes mineures. Le tableau I rassemble les composés préparés. Dans tous les cas, les analyses et spectres RIS sont conformes aux structures. TABLEAU I COMPOSE R1 R2 R3 R4 POINT DE FUSION AUTRES CARACTERES OU POINT N DE CODE ( C) DE FUSION DE DERIVES SL 76-094 Cl-2 Cl-6 H H 290 (dec) SL 76-101 Cl-3 Cl-4 H H 280 (dec) dérivé N-acétylé : F = 190-190, 5 SL 76-101-1 Cl-3 Cl-4 H H 290 (dec) [&alpha;]D20 = - 7 SL 76-101-1-d Cl-3 Cl-4 H H 295 (dec) [&alpha;]D20 = + 6,5 SL 76-153 Cl-2 Cl-6 OH H 250 (dec) mélange de 2 diastéréoisomères SL 76-154 Cl-3 Cl-4 OH H 280 (dec) diastéreoisomère unique SL 76-186 CF3-3 Cl-4 H H 285 (dec) spectre R M N SL 76-187 CF3-3 F-4 H H 293 (dec) spectre R M N TABLEAU I (suite) COMPOSE R1 R2 R3 R4 POINT DE FUSION AUTRES CARACTERES OU POINT N DE CODE ( C) DE FUSION DE DERIVES SL 76-215 Cl-2 Cl-3 H H - spectre R M N SL 76-216 Cl-2 Cl-4 H H > 235 (dec) spectre R M N SL 76-235 Cl-3 Cl-5 H H > 250 (dec) SL 76-241 Cl-2 Cl-5 H H 300 (dec) SL 76-332 Br-3 Br-4 H H 280 (dec) SL 77-004 Cl-3 H C2H5 chlorhydrate 102,7 SL 76-366 Cl-2 Cl-6 H CH3 chlorhydrate 232 SL 76-367 Cl-3 Cl-4 H CH3 Chlorhydrate 115-116 (dec) SL 76-368 Cl-2 Cl-6 OH CH3 chlorhydrate 180 SL 76-369 Cl-3 Cl-4 OH CH3 chlorhydrate 150 SL 76-370 Cl-3 Cl-5 H CH3 chlorhydrate 123-8 TABLEAU I (suite) COMPOSE R1 R2 R3 R4 POINT DE FUSION AUTRES CARACTERES OU N DE CODE ( C) POINT DE FUSION DE DERIVES SL 76-371 Cl-2 Cl-4 H CH3 chlorhydrate 121-130 SL 76-372 CL-2 Cl-3 CH3 chlorhydrate 180, 5-181, 5 SL 76-373 Br-4 H CH3 chlorhydrate 100-110 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs propriétés intéressantes dans le domaine cardiovasculaire. Tout d'abord, il a été vérifié que la toxicité des produits de cette série était faible, en particulier par voie orale. Par exemple, chez la souris, la dose létale 50 % per os est au moins égale à 1000 mg/kg. Les études sur la pression sanguine ont porté sur des rats mâles génétiquement hypertendus. Les produits abaissent la pression artérielle systolique sans effet notable sur la fréquence cardiaque. A la dose de 100 mg/kg/jour, pendant 2 jours, on observe un effet hypotenseur qui se développe lentement et se maintient ensuite à un niveau appréciable. Lorsque l'on administre le composé SL 76-101 par exemple, la pression systolique est abaissée de - 15 à - 25 * pendant le second jour de traitement et le jour suivant Les composés (I) sont donc utilisables dans le traitement de diverses formes d'hypertension. On les présente sous toute forme appropriée à l'administra- tion par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspension buvables) renfermant, par exemple, 0,100 à 1,0 g par unité de prise, la dose quotidienne étant de 0,100 à 8 g. La voie orale est le mode d'administration préféré. Cependant, les composés (I) peuvent être également présentés sous formes adaptées à la voie endorectale ou parentérale. REVENDICATIONS 1) Dérivés dihalogénophénylés d'acides-aminés et de leurs esters répondant à la formule générale (I) , considérés sous forme racémique ou optiquement active, dans laquelle R1 et R2, qui sont identiques ou différents, réprésentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical trifluo rométhyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, et R4 représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2) imposés selon la revendication I dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore et R3 et R4 un atome d'hydrogène. 3) Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquels les deux atomes de chlore sont en position 3 et 4 du noyau phényle. 4) Cbmposés selon la revendication 1 dans lesquels les deux atomes de chlore sont en positions 3 et 4 du noyau phényle, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un radical alkyle, notamment éthyle. 5) Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 représentent tous deux un atome de brome en positions 3 et 4 et R3 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène. 6) Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1 représente un radical trifluorométhyle-3, R2 représente un atome de chlore ou de fluor en position 4 et R3 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène. 7) Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un atome d'hydrogène. 8) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on sode un ester de l'acide isocyano-2 propionique CN oeo R5 (R5 = alkyle de faible masse mojèculaire) a l'aide d'hydrure de sodium, on condense le composé obtenu avec un halogénure de benzyle disubstitué (X = Br ou Cl) ou un benzaldéhyde disubstitué puis on acidifie, et, si l'on désire obtenir le composé (I) dans lequel R4 est H, on saponifie l'ester obtenu.