FR 2364217 A1 19780407 FR 7627003 A 19760908 L'invention concerne un procédé pour la préparation de pénicillines amino-substituées, et, plus particulièrement, un procédé efficace pour la production d'alpha-aminobenzylpénicilline et de composés apparentés, substitués dans le cycle, à un haut rendement et à un haut degré de pureté. L'alpha-aminobenzylpénicilline et des benzylpénicillines alphaamino-substituées sont bien connues dans l'art, et de nombreux procédés ont été proposés pour leur production. En général, ces procédés impliquent la réaction d'acide 6-aminopénicillanique avec un agent acylant tel que le chlorure d'acide, bromure d'acide, anhydride d'acide et anhydride mixte d'un acide alpha-aminophénylacétique ou alpha-aminophénylacétique substitué dans lequel le radical amino est protégé par un radical protecteur adéquat. Ces méthodes connues pour la préparation d'alpha-aminobenzylpénicillines, et d' alpha-aminobenzylpénicillines substituées, par une acylation d'acide 6-aminopénicillanique ont pour résultat la formation de mélanges qui contiennent, outre la pénicilline désirée, des matières premières 'ayant pas réagi, de l'agent acylant hydrolysé, et des produits de réactions secondaires ou parasites qui sont souvent difficiles à séparer du produit de réaction du type pénicilline désiré. Divers moyens ont été proposés dans le passé pour séparer ces substances indésirables, moyens tels, par exemple, que la formation de sels insolubles d'acide arylsulfonique d'aîpha-aminobenzylpénicil- lanique en opérant de la manière décrite dans le brevet US no 3 180 862, ou mdme le procédé d'isolement plus compliqué décrit dans le brevet US no 3 271 389, mais dans chaque cas les modes opératoires connus de récupération se sont concentrés sur l'élimination des impuretés contaminantes après que les alpha-amino-benzylpénicillines substituées désirées ont été formées.Par conséquent, ces procédés connus sont caractérisds par des modes opératoires compliqués dont le principal inconvénient est d'accroitre le prix de revient de la production des pénicillines désirées. On a découvert qu'il est possible de produire à un haut rendement et à un haut degré de pureté des alpha-aminobenzylpénicillines, éventuellement substituées, en éliminant séparément des impuretés contaminantes solides indésirables à partir d'une solution d'un acide aminopénicillanique (se trouvant de préférence sous la forme d'un sel soluble dans l'eau) et en éliminant des impuretés contaminantes indésirables à partir d'une solution d'un agent acylant, de prdférenP ce par filtration, avant de les combiner en un mélange réactionnel. En raison de l'instabilité connue d'anhydrides mixtes quand on les utilise comme agents acylants, il convient de maintenir une température relativement basse, c'est-à-dire égale à environ -50 C, après leur formation et leur séparation à partir d'impuretés contaminantes indésirables avant de les mélanger avec la solution contenant de 1' acide 6-aminopénicillanique ou son sel soluble dans l'eau. Un but essentiel de la présente invention est donc de réaliser un procédé efficace pour la production d'alpha-aminobenzylpénicilli ne et d'alpha-aminobenzylpénicilLines substituées avec un haut rendement et à un haut degré de pureté. Ce but et d'autres buts et avantages de la présente invention sont obtenus en opérant de la manière brièvement résumée ci-dessus et décrite plus en détail ciaprès. Les composés proauits par mise en oeuvre du procédé selon l'invention comprennent ceux représentables par la formule générale sui- vante dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un membre choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, nitro, dialeoyl(itfdrieur)nmi- no, alcanoyl(inférieur)amino, alcanoyl(inférieur)oxy, alcoyle inférieur (y compris des radicaux aliphatiques saturés, en channe droite ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement), alcoxy inférieur, hydroxy, sulfamyle, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)thio, alcoyl(inférieur)sulfonyle, carboalcoxy inférieur, benzyle, phénéthyle, cycloheptyle, cyclohexyle et cyclopentyle ; et leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et d'ammonium'avec une amine choisie parmi le groupe constitué par des trialcoylamines, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-b8ta-phénéthylamine, le 1-éphénamide-, la N,N' dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiéthylamine, la N,N'-bis déshydroabiéthyléthylènediamine, une N-alcoyl(inférieur)pipéridine, et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de benzylpénicilline, aussi bien que des amides ou esters facilement hydrolysés qui peuvent être convertis en la forme' libre par hydroly se chimique ou enzymatique, et les formes anhydres et hydratées de ces composés.Aussi, compte tenu du fait que les composés ci-dessus peuvent exister sous deux formes isomères optiquement actives, c'està-dire les diastéréoisomères D et L, aussi bien que sous la forme d' un mélange racémique des deux susdits diastéréoisomères, il convient de bien comprendre que la portée du procédé faisant l'objet de la présente invention s'étend à la préparation de telles formes isomères des composés en question. Les produits en question peuvent être préparés en faisant réagir de l'acide 6-aminopénicillanique, de préférence sous la forme d'un sel soluble dans l'eau, tel que le sel de sodium ou le sel de triéthylamine, avec un agent acylant tel qu'un chlorure ou un bromure d'acide carboxylique, un ester d'acide chlorocarbonique, un azide d'acide, un anhydride d'acide d'un acide carboxylique, ou bien, de préférence, un anhydride d'acide mixte dérivé d'un acide carboxylique. L'acide 6-aminopénicillanique ou son sel soluble dans l'eau utilisé lors de la mise en oeuvre de la présente invention peut être produit par l'une quelconque des méthodes connues, et par exemple en ayant recours au mode opératoire décrit dans le brevet US no 3 499 909. L'agent acylant peut aussi être préparé en ayant recours à des modes opératoires connus, dont un exemple se trouve décrit dans les brevets US no 3 576 797 et nO 3 071 575. Selon un mode de réalisation préféré, l'agent acylant sera un anhydride mixte préparé, par exemple, en faisant réagir un sel d'acide carboxylique amino-substitué et dont l'azote est protégé (composé tel que décrit par Dane et al., Angew. Cbem., .1962, 74, 873) avec un ester d'acide chlorocarbonique, par exemple du chlorocarbonate d'éthyle. En raison de l'instabilité bien connue des anhydrides mixtes, il est particulièrement recommandable, lorsqu'on a recours à ce mode de réalisation, de maintenir l'anhydride mixte dans un solvant anhydre, inerte et, de préférence, miscible avec l'eau, solvant tel que du para-dioxanne ou de l'acétone, que l'on maintient à une température inférieure ou au plus égale à environ -500C. Quelle que soit la méthode utilisée pour produire l'acide 6aminopénicillanique et l'agent acylant qui servent de réactifs lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il convient, avant de les amener ensemble en solution dans un mélange réactionnel, de traiter séparément ces réactifs afin d'en éliminer des impuretés contaminantes telles que des matières premières n'ayant pas réagi ou des impuretés contenues dans ces matières premières, des sous-produits de la réaction, etc. A cette fin, on peut avoir recours à n'importe quelle méthode classique, bien que la filtration soit la plus commode et, par conséquent, constitue le mode opératoire préfé- ré. Après avoir traité les réactifs afin d'en éliminer les impuretés contaminantes, on les mélange ensemble en ayant recours à des modes opératoires connus pour produire les alpha-aminobenzylpénicillines, éventuellement substituées. Ci-après est donné un exemple, bien entendu non limitatif, servant à illustrer les modalités de mise en oeuvre de l'invention. Exemple.- Une solution d'anhydride mixte comprenant 96 kg d' anhydride N-(2-carbéthoxy-1 -méthylvinyl)-2-phénylglycine-éthozyfor- miqué dans 785 litres d'acétone est filtrée afin d'en éliminer des substances solides, puis est maintenue à une température d'environ -500C. Dans un récipient séparé pour la formation de mélange, on mélange 60 kg d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 litres d'eau avec 39 litres de triéthylamine tout en maintenant la température entre 5 et 1500 et le pH entre 8,0 et 8,7.On filtre la solution résultante de sel de triéthylammonium de acide 6-aminopénicillanique, on la maintient à une température d'environ -20 C et on l'aJou- te rapidement à la solution d'anhydride mixte tout en homogénéisant le mélange pendant environ une heure tout en maintenant une température de réacteur inférieure à -42 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on en amène le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique, et on l'agite à OOC pendant 30 minutes.On l'extrait ensuite deux fois avec du chlorure de méthylène, on en conserve les phases aqueuses que l'on traite par de l'hydroxyde d'ammonium afin d'en précipiter un solide qui est recueilli, lavé avec de l'eau, séché, et identifié comme étant du trihydrate de D-(-)-alpha-aminobensyl- pénicilline. Quand, au cours des revendications suivantes, on utilise le terme alpha-aminobensylpdnicilline, il convient de bien comprendre qu'il englobe dans sa portée des alpha-aminobenzylpénicillines sub stituées et tous les dérivés énumérés ci-dessus. Il convient encore d'insister sur le fait que tout spécialiste pourra facilement imaginer et utiliser de nombreuses autres variantes et modifications des modes de réalisation décrits ci-dessus, et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de l'Sven- tion. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production d'une alpha-aminobenzylpénicil- line, caractérisé en ce qutil consiste essentiellement : à dissoudre de l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses sels solubles dans l'eau afin de former une première solution ; à séparer des impuretés contaminantes solides à partir de ladite première solution ; et à former une deuxième solution en dissolvant un agent acylant du type anhydride mixte dans un solvant organique, à refroidir cette deuxiè- me solution jusqu'd une température inférieure ou au plus égale à -500C environ, à séparer des impuretés contaminantes solides à partir de la deuxième solution ainsi refroidie, et à combiner les deux solutions afin de les faire réagir pour produire l'alpha-aminobenzylpénicilline désirée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme la première solution en dissolvant le sel de triéthylammonium de 1' acide 6-aminopénicillanique dans un milieu aqueux. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on sépare les impuretés contaminantes solides, à partir des première et deuxième solutions, par filtration. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on obtient, comme produit de réaction, de la D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline.