FR 2372795 A1 19780630 FR 7808094 A 19780321 La présente invention se rapporte, d'une manière générale à de nouveaux dérivés de méthylamine doués d'activités pharmacologiques, à leurs sels d'addition non toxiques ainsi qu' aux compositions pharmaceutiques et vétérinaires les contenant. L'invention se rapporte également au procédé de préparation de ces dérivés de méthylamine ainsi qu'au procédé de préparation des compositions les contenant. Les nouveaux dérivés de l'invention peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R1 représente hydrogène, propargyle ou hydroxy-2 éthyle, R2 représente méthyle, propargyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-3 propyle ou R1 et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent méthylène, éthylène, triméthylène, éthylidène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2- et R est tel que a) lorsque R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle, R représente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle b) lorsque R1 représente hydrogène et R2 représente propargyle, hydroxy-2 éthyle ou hydroxy-3 propyle ou lorsque R1 et R2 sont identiques et re présentent chacun propargyle ou hydroxy-2 éthyle ou lorsque R1 et R2 sont pris ensemble et représentent méthylène, éthylène, triméthylène, éthylidène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, alors R représente n-propyle. L'invention se rapporte également aux sels d'addition non toxiques des composés de formule I ci-dessus tels que les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple, l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique dans lequel le radical carboxylique libre est attaché à un radical aliphatique saturé ou insaturé aromatique ou aralkyle pouvant éventuellement comprendre un second groupement carboxylique tel que, par exemple, l'acide fumarique. Les composés de la présente invention peuvent présenter, suivant leur configuration chimique, un ou plusieurs centres d'asymétrie et peuvent donc se trouver sous la forme de mélanges racémiques ou d'isomères optiques individuels. L'invention se rapporte à la fois aux mélanges racémiques et aux isomères optiques des composés faisant un des objets de la présente invention et notamment aux mélanges racémiques et aux isomères optiques des composés de formule I ci-dessus. Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine tels que définis-dans la formule I cidessus ou un des sels d'addition non toxiques de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. En outre, la présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé de méthylamine selon la formule I ci-dessus ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Comme on le décrira plus en détail par la suite, on a constaté que les dérivés N-substitués et N,N-disubstitués de méthylamine de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, sont doués de propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre efficaces, notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. En conséquence, un autre objet de la présente invention est de fournir une méthode pour traiter la maladie de Parkinson ainsi que pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de méthylamine correspondant à la formule I ci-dessus ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé. L'administration journalière sera de préférence de 15 à 60 mg de principe actif à un être humain de 60 kg. Les composés définis par la formule I ci-dessus peuvent être préparés suivant différents procédés eu égard à leur structure chimique. Ainsi, les: composés de formule I ci-dessus dans laquelle R a la signification y mentionnée, R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle de même que les N-propargyl- et N,N-di-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butyla mines peuvent être préparées en chauffant, en présence d'un agent alcalin, tel que par exemple le bicarbonate de sodium, une amine de formule générale dans laquelle lorsque R3 représente hydrogène, R représente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle ou lorsque R3 représente propargyle, R représente n-propyle, avec une quantité appropriée d'un halogénure de formule générale R4X III dans laquelle R4 représente un radical méthyle ou propargyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, cette réaction pouvant être effectuée en présence ou non d'un solvant tel que, par exemple, l'méthanol pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Outre le composé de formule II sous forme de base libre, on peut également utiliser dans le procédé ci-dessus, le dérivé approprié de formule II sous forme d'un sel d'addition tel que, par exemple, le chlorhydrate. Conformément aux techniques chimiques connues et lorsqu'il s'agit d'obtenir la N,N-di-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine, on traitera la di-n-propyl-1,1 n-butylamine de façon que deux équivalents molaires d'halogénure de propargyle réagissent avec un équivalent molaire de di-n propyl-1 ,1 n-butylamine. De même, lorsqu'il s'agit d'obtenir un composé de formule I tel qu'envisagé précédemment, comportant un atome d'hydrogène non substitué sur l'atome d'azote, on traitera un composé de formule II dans laquelle R a la signification voulue et R3 représente hydrogène de façon qu'un équivalent molaire de l'halogénure de formule III réagisse avec un équivalent molaire du composé de formule II. Il est bien connu cependant que malgré le respect des équivalents molaires mentionnés précédemment, le composé désiré de formule I, lorsqu' il est monosubstitué sur l'azote, se trouvera en mélange avec une certaine proportion de composé correspondant de formule I disubstitué sur l'azote. De même, une certaine quantité de composé de formule I monosubstitué sur l'azote sera formé lorsqu'il s'agira d'obtenir le composé correspondant disubstitué sur l'azote. De tels mélanges de dérivés mono et disubstitués pourront être séparés par des techniques connues, par exemple par distillation fractionnée du mélange réactionnel les contenant ou par cristallisation fractionnée à partir de leurs sels. Les dérivés N-uJ-hydroxyalkyles de formule I à savoir les N-(hydroxy2 éthyl)-, N,N-bis-(hydroxy-2 éthyl)- et N-(hydroxy-3 n-propyl) di-npropyl-1,1 n-butylamines peuvent être obtenues en traitant, au moyen d'un agent réducteur approprié tel que, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium et dans un milieu inerte et anhydre tel que, par exemple, l'éther éthylique, un ester de formule générale dans laquelle R5 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente 0 ou 1 et R6 représente hydrogène ou un radical hydroxy-2 éthyle, à condition que lorsque R6 représente hydroxy-2 éthyle, n représente 0 , ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Les composés de formule I dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un radical éthylène, triméthylène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, peuvent être préparés dans un solvant ou en l'absence de solvant, par action d'un -agent de cyclisation approprié sur un dérivé de méthylamine de formule générale dans laquelle R9 représente hydrogène ou le radical CH2-CH2OH et m représente 0 ou 1 à condition que lorsque R9 représente CH2-CH2 OH, m représente 0, ce qui fournit le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Lorsque R9 représente hydrogène, le composé de formule V ci-dessus peut également être utilisé sous forme d'un sel d'addition tel que, par exemple, le chlorhydrate. la cyclisation faisant partie du procédé précédent pourra être effectuée a) en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant tel que, par exemple, le benzène, au moyen d'un agent tel que, par exemple, l'acide chlorosulfonique, b) dans un solvant tel que, par exemple, l'acétonitrile ou le benzène, au moyen d'un agent tel que, par exemple, le dibromure de triphényl phosphine et en présence d'une base organique telle que, par exemple, la triéthylamine, c) dans un solvant tel que, par exemple, le benzène au moyen d'un agent tel que, par exemple, ;'anhydride phosphorique. Le choix de l'agent de cyclisation sera dicté par la structure du composé de formule V. Les composés de formule I dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un radical méthylène ou éthylidène peuvent être obtenus en condensant la di-n-propyl-1,1 nbutylamine avec respectivement la formaldéhyde ou l'acétaldéhyde, cette condensation pouvant être effectuée soit en l'absence de solvant, soit en présence d'un solvant tel que, par exemple, le benzène, ce qui fournit le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce composé. Un certain nombre de dérivés de méthylamine de formule I peuvent être obtenus suivant dtautres méthodes que celles énoncées précédemment. Les différents procédés mentionnés ci-après pour la préparation de certains composés de formule I ci-dessus font partie de la présente invention au même titre que les procédés généraux décrits précédemment pour la préparation de l'ensemble des dérivés de méthylamine de formule I cidessus et de leurs sels d'addition non toxiques. Par exemple, les composés de formule I dans laquelle R a la signification y mentionnée, R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle peuvent être obtenus également en réduisant au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, un isocyanate de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. La réduction en question est effectuée dans un milieu inerte et anhydre tel que par exemple, l'éther éthylique. De même, les composés de formule I dans laquelle R a la signification y mentionnée, R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle ainsi que la N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine peuvent être préparés au départ d'un composé de formule générale VII dans laquelle A représente un groupement ou N=CH-R10 dans lequel R10 représente hydrogène ou éthynyle, en réduisant ce composé a) dans un milieu anhydre approprié tel que, par exemple, l'éther éthyli que ou butylique, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le cas où A représente b) dans un solvant tel que, par exemple le méthanol, au moyen de borohy drure de sodium dans le cas où A représente N=CH-R10 ce qui fournit le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce composé. D'une autre façon, la N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine peut-être obtenue en faisant réagir l'oxyde d'éthylène avec la di-npropyl-1,1 n-butylamine et ce, en présence d'un agent d'oxyéthylènation approprié, tel que par exemple, le trifluorure de bore employé de préférence sous forme d'éthérate, ce qui fournit le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce composé. La réaction en question sera effectuée en chauffant les réactifs en présence de préférence à une température comprise entre 1700 et 2000C. La N,N-bis-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine peut être également préparée en faisant réagir sous pression un équivalent molaire de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec deux équivalents molaires d'oxyde d'éthylène et ce, en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide chlorhydrique et d'un milieu inerte tel que par exemple, le méthanol, ce qui fournit le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour donner un sel d'addition non toxique de ce dérivé. La réaction en question pourra être effectuée en chauffant les réactifs en présence, par exemple à une température comprise entre 40 et 800C, de préférence à 500C et sous une pression de 3 bars. De même, la N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine peut être préparée suivant une autre méthode que celle énoncée précédemment. Ainsi ce composé de formule I pourra également être obtenu en chauf fant la di-n-propyl-l,l n-butylamine ou un de ses sels d'addition, tel que par exemple, le chlorhydrate, avec de l'oxyde de di(chloro-2 éthyle) en présence d'un agent alcalin tel que, par exemple le carbonate de sodium, ce qui donne le composé de formule I désiré que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce composé. D'autre part, la N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine pourra également être préparée en faisant réagir, dans un éther anhydre tel que, par exemple, l'éther éthylique, le a-di-n-propyl-a-morpholino- acétonitrile avec le bromure de n-propyl magnésium puis en hydrolysant le complexe ainsi formé, ce qui fournit le composé désiré de formule I, que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique, pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Parmi les composés de formule II, ceux dans laquelle R3 représente hydrogène sont des produits connus ayant été décrits ainsi que leur procédé de préparation dans le brevet français NO 2.271.811. Quant au composé de formule II dans laquelle R3 représente propargyle, celui-ci est en fait un composé de formule I ci-dessus pour lequel plusieurs procédés de préparation ont été décrits précédemment. Les composés de formule IV peuvent être préparés en chauffant, dans un milieu approprié tel que, par exemple, l'éthanol et en présence d'un agent alcalin tel que, par exemple, le bicarbonate de sodium, la di-n propyl-1,1 n-butylamine ou la N-(hydroxy-2 éthyle) di-n-propyl-l,l nbutylamine avec une quantité appropriée d'un composé halogéné de formule générale Hal-CH2-(CH2)-n-CO2R5 VIII dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule IV, n représente O ou 1 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ce qui donne le dérivé désiré de formule IV. Par ailleurs, le composé de formule IV dans laquelle R6 représente hydrogène et n a la valeur 1 peut également être préparé en chauffant dans un milieu inerte tel que, par exemple, le méthanol, la di-n-propyl1,1 n-butylamine avec un ester d'acide acrylique de formule CH2=CH-CO R5 dans laquelle R6 a la même signification que dans la formule IV pour obtenir le dérivé désiré. Les composés de formule V sont en fait des composés faisant partie de la formule I ci-dessus pour lesquels un procédé de préparation a été décrit précédemment alors que les composés de formule VI sont également des produits connus ayant été décrits, ainsi que leur procédé de préparation, dans le brevet français NO 2.271.811 Le composé de formule 'VII dans laquelle A représente N=CH2 est en fait un composé de formule I ci-dessus pour lequel on a mentionné précédemment un procédé de préparation. L'autre composé de formule VII dans laquelle A représente N=CH-R10 peut être préparé de la même manière. Les composés de formule VII dans laquelle A représente peuvent être préparés soit en l'absence de solvant soit dans un solvant tel que, par exemple, le benzène et en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple la pyridine ou la diméthyl-2,6 pyridine, en faisant réagir la di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un halogénure de formule générale dans laquelle R10 a la même signification que dans la formule VII et R11 représente un atome de chlore, de brome ou un radical O-C-R10 dans lequel R10 a la même signification que dans la formule VII, ce qui fournit le dérivé désiré. Quant à l'a-di-n-propyl-a-morpholino-acétonitrile, celui-ci peut etre obtenu en faisant réagir du cyanure de potassium avec un mélange de chlorhydrate de morpholine et la di-n-propylcétone, cette réaction étant effectuée dans un milieu approprié tel que, par exemple, le méthanol. On a découvert que les dérivés de méthylamine de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine et vétérinaire. En particulier, on a trouvé que les composés de l'invention présentent des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice de la catatonie et de la catalepsie neuroleptique et réserpinique. De plus, on a observé qu'aux doses où ils suppriment complètement les effets catatonigènes et cataleptigènes des neuroleptiques, les composés de l'invention ne s'opposent en rien aux effets antiamphétamine des neuroleptiques chez le rat et à leurs effets antiapomorphine chez le chien. Par ailleurs, les composés de l'invention n'ont pas d'action émétisante chez le chien quelle que soit la dose administrée et ne sont pas cholinolytiques. Ensemble de ces propriétés pharmacologiques est susceptible de rendre les composés de formule I utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. On connait déjà des dérivés trisubstitués de méthylamine non substituée sur l'atome d'azote possédant des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales susceptibles d'être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. De tels composés ont été décrits dans le brevet français NO 2.271.811. Par ailleurs, on a trouvé que des dérivés disubstitués de méthylamine ne comportant aucune substitution sur l'atome d'azote tels que la n-propyl1 n-butylamine possèdent également les qualités requises pour en faire des agents antiparkinsoniens. Cependant les dérivés disubstitués et trisubstitués de méthylamine dont question précédemment possèdent, à des degrés divers, une action inhibitrice de la monoamine oxydase. Cliniquement cette activité inhibitrice peut se traduire par des effets secondaires indésirables tels que tachycardie, hypotension et hyper tension- paroxystiques. Or, on a découvert, de façon surprenante, qu'à des concentrations égales, les composés de la présente invention possèdent une activité inhibitrice de la monoamine oxydase beaucoup plus faible, voire nulle, que l'activité inhibitrice présentée par des dérivés di et trisubstitués de méthylamine cités précédemment. Cet avantage, totalement inattendu, présenté par les dérivés N-substitués de méthylamine de l'invention par rapport aux dérivés di et trisubstitués de méthylamine non substituée sur l'atome d'azote est suscep tible de rendre les composés de l'invention plus avantageux que les dérivés non substitués sur l'azote. Les composés de l'invention sont également plus avantageux que l'amantadine ou amino-1 adamantane, un produit largement utilisé dans la thérapeutique antiparkinsonienne. Bien que le profil pharmacologique des composés de l'invention soit très semblable à celui de l'amantadine, des tests pharmacologiques, pratiqués avec les composés de l'invention, ont permis de mettre en évidence des différences appréciables par rapport à l'amantadine. Par exemple, en comparant les doses des composés de l'invention et d'amantadine ayant une certaine valeur d'activité, on a constaté que l'éloignement entre la dose active en question et la dose toxique est toujours proportionnellement plus important dans le cas des composés de l'invention que dans le cas de l'amantadine. En d'autres termes, la marge de sécurité offerte par les composés de l'invention est supérieure à celle de l'amantadine. Il est incontestable que la recherche de nouveaux agents antiparkinsoniens demeure d'un puissant intérêt étant donné que le traitement du parkinsonisme est long et que l'emploi alterné de différents produits stimpose. Dans cette optique, les composés de l'invention constituent un apport précieux à la thérapeutique antiparkinsonienne étant donné que, à l'heure actuelle, aucun agent ne représente le traitement de choix de cette maladie. Les dérivés N-substitués et N,N-disubstitués de la présente invention, qui se sont révélés particulièrement intéressants, sont - la N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine - la N,N-triméthylène di-n-propyl-l,l n-butylamine, ces composés étant utilisés sous forme de base libre ou de sel d'addition non toxique tel que, par exemple, le chlorhydrate ou le fumarate. A titre d'illustration de l'activité dopaminergique centrale mise en évidence chez les composés de la présente invention on trouvera, par la suite les résultats obtenus avec quelques uns d'entre eux, en comparaison avec llamantadine. Ces composés sont étudiés, de préférence, sous forme d'un sel d'addition non toxique N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 1) N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 2) N-méthyl n-propyl-1 isopropyl"1 n-butylamine (Composé 3) N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (Composé 4) N-méthyl n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine (Composé 5) N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 6) N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 7) N,N-éthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 8) N-méthylène di-n-propyl-1,1 -butylamine (Composé 9) N-éthylidène di-n-propyl-1 ,1 n-butylamine (Composé 10) N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 11) N,N-bis-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 12) N-(hydroxy-3 n-propyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 13) N,N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-gropyl-1,1 n-butylamine (Composé 14) I. Actions inhibitrices de la catatonie réserpinique et neuroleptique (propriétés dopaminergiques) 1. Inhibition de la catatonie réserpinique Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet français N 2.271.811. Les résultats obtenus avec les composés de l'invention énumérés cidessus ainsi qu'avec l'amantadine, sont consignés dans le Tableau I suivant. Ces résultats ont été relevés suivant la même échelle arbitraire allant de O à 4 que celle mentionnée dans le brevet français en question. TABLEAU I Composé Dose administrée . Inhibition de la en mg/kg (rat) catatonie réserpinique 1 6 4 2 6 4 3 6 4 4 6,5 3 5 5 2 6 6 1 7 15 2 8 6 2 9 5,5 4 10 6 4 11 13 3 12 15 1 13 14 2 14 8 1 Amantadine 100 4 Des tests complémentaires ont montré qu'à la dose de 3 mg/kg l'indice d'inhibition de la catatonie réserpinique du Composé 2 est déjà égal à 3. 2. Inhibition de la catatonie neuroleptique Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet français N 2.271.811. Les résultats obtenus avec des composés énumérés précédemment et avec l'amantadine sont énumérés dans le Tableau II suivant en utilisant la même échelle que celle employée dans le Tableau I précédent. TABLEAU II Composé Dose administrée : Inhibition de la cata en mg/kg tonie nearoleptique 1 6 3 2 6 4 3 6 3 4 6,5 4 5 5 2 6 6 4 8 6 1 9 5,5 3 10 6 2 11 6,5 : 1 12 15 1 13 7 2 14 8 2 : Amantadine : 100 : 4 Des tests complémentaires ont montré que le Composé 2 à la dose de 3 mg/kg présente déjà un indice d'inhibition de -la catatonie neuroleptique égal à 2 alors que le Composé 8 à la dose de 12 mg/kg présente un indice égal à 3. II. Détermination de la toxicité aiguë. La toxicité aiguë DL 50 a été déterminée chez la souris par voie orale, de la même façon que dans le brevet français N 2.271.811. On a enregistré les résultats suivants avec des composés de la présente invention en comparaison avec l'amantadine Composé DL 50 en mg/kg 1 100 2 65 3 150 5 170 6 150 7 150 8 150 9 150 10 120 Il 150 13 140 14 250 Amantadine 1.050 On a comparé le rapport DL 50 des composés de la présente inven DE 20-30 tion avec la rapport correspondant de l'amantadine. La DE 20-30 en question correspond dans les Tableaux I et II précédents à un indice d'inhibition de la catatonie réserpinique ou neurolep- tique égal à 1. On a obtenu les résultats suivants Composé Index 6 25 8 25 11 23 14 31 Amantadine 21 Ces résultats montrent que les composés de la présente invention sont plus avantageux que l'amantadine car offrant une marge de sécurité plus grande. De même, on a effectué un rapport analogue DL 50 , en comparaison DE 100 avec l'amantadine. On a obtenu les résultats suivants Composé Index 1 16,5 3 25 2 10,8 9 27 10 20 Amantadine 10 Ces résultats montrent à nouveau que les composés de la présente invention offrent une meilleure marge de sécurité que l'amantadine. III. Détermination de l'inhibition de la monoamine oxydase. On a pratiqué, à cet effet, le test suivant On sacrifie par décapitation, deux rats pesant respectivement 190 et 200 g. On prélève rapidement les foies, on les coupe dans une solution hypertonique et on les triture. On purifie l'homogénat par centrifugation fractionnelle et on recueille la fraction de mitochondries. On mesure alors, au moyen d'un polarographe, l'inhibition de la monoamine oxydase provoquée par un composé à étudier. Dans la cellule de mesure, on introduit les solutions suivantes a) 1,1 ml d'une solution de tampon phosphate 0,1 molaire (pH = 7,4) à laquelle on ajoute une solution 0,005 molaire de cyanure de potassium, b) 0,01 ml d'une solution aqueuse 0,5 molaire du composé à étudier.La concentration finale de ce produit dans la cellule est de 0,00333 mole, c) 0,1 ml de la suspension de mitochondries préparée précédemment à savoir 12,5 mg de protéines. Trois minutes après cette opération, on déclanche la réaction par ajout de 0,2 ml d'une solution 0,05 molaire de sulfate de sérotoninecréatine en milieu tampon phosphate, la concentration finale en amine étant de 0,00666 mole. On a calculé le titre en mitochondries selon la méthode de BIURET, l'albumine bovine étant prise comme protéine de référence. Des tests semblables ont été également pratiqués avec 0,02, 0,04, 0,06, 0,08 et 0,10 ml de la solution 0,5 molaire du composé à étudier. Les résultats ci-dessous illustrent l'activité inhibitrice de la monoamine oxydase d'un composé de l'invention en comparaison avec l'activité inhibitrice de deux dérivés de méthylamine non substituée sur l'azote, ces deux dérivés étant étudiés dans les mêmes conditions. TABLEAU Ml % d'inhibition de la monoamine oxydase par le d'inhibiteur Chlorhydrate de Chlorhydrate de Chlorhydrate de N n-propyl-1 n- : di-n-propyl-1,1 : méthyl di-n-propyl butylamine : n-butylamine : 1 ,l n-butylamine 0,01 22 : 1,5 3,0 : 0,02 : 25 : 6,0 : 1,5 0,04 35,5 11,5 3,0 0,06 44 11,5 0 0,08 48 14,5 0 0,10 : 54 : 14,5 : 3,0 Ces résultats montrent que l'inhibition de la monoamine oxydase est très importante dans le cas du chlorhydrate de n-propyl-1 n-butylamine, faible dans le cas du chlorhydrate de di-n-propyl-1 ,1 n-butylamine et pratiquement nulle dans le cas du chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl- 1,1 n-butylamine. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration,celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale. L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg, de préférence 5 à 20 mg, de principe actif. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous forme d'un suppositoire contenant, par exemple, de 5 à 100 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 20 mg de principe actif par unité d'administration pour l'adminis- tration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de formule I ci-dessus ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxy méthyl-cellulose, amidon de blé ou de nais, kaolin, levulite, beurre de cacao. La préparation des composés de l'invention ainsi qu'une composition thérapeutique sont illustrées par les Exemples non limitatifs suivants EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N-méthyl di-n-propyl-1 ,1 n-butylamine A une suspension de 1,9 g (0,05 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther sulfurique anhydre, on ajoute une solution de 3,66 g (0,02 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate, préparé comme décrit dans le brevet français NO 2.271.811 dans 20 ml d'éther sec. On réalise l'addition en 30 minutes à la température ambiante puis on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. Après hydrolyse d'abord avec de éther saturé d'eau puis avec de liteau, on sépare la partie organique.On la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évapore sous vide puis on distille sous pression réduite. De cette manière, on obtient 3,2 g de N-méthyl di-n-propyl-1,1 nbutylamine sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 94. P.E. : 840C sous 13 mm Hg. B. Chlorhydrate de la N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine Par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans une solution éthérée de l'amine obtenue précédemment, on précipite le chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux incolores. Rendement : 9096 P.F. : 133-340C. De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant Composé P.F. OC Chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Rendement : gQ%) 144 145 EXEMPLE 2 Préparation du fumarate de N-méthyl di-n-propyl-1,I butèn-3 yl-1 amine On prépare tout d'abord le di-n-propyl-1,1 butèn-3 yl-1 isocyanate en faisant réagir le brome sur le di-n-propyl-2,2 pentèn-4 amide en présence d'hydroxyde de sodium. Le produit désiré se présente sous forme d'un liquide incolore bouillant à 79-820C sous 5 mm Hg.On réduit ensuite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium l'isocyanate ainsi obtenu ce qui donne, sans purification, la N-méthyl di-n-propyl-1,1 butèn-3 yl-1 amine avec un rendement de 89%. A une solution de 2,32 g (0,02 mole) d'acide fumarique dans 400 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 3,38 g (0,02 mole) de l'amineprépa- rée précédemment en solution dans 30 ml d'acétone. On poursuit l'agitation du mélange pendant une heure puis on sépare les cristaux incolores qui ont précipité. On les lave avec de l'acétone puis on les sèche. De cette manière, on obtient 5,2 g de fumarate de N-méthyl di-n-propyl 1,1 butèn-3 yl-1 amine. Rendement : 91 P.F. : 149 C. EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-l n-butylamine A. N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine Dans un ballon tricol d'un litre surmonté d'un séparateur de type Dean-Stark, on place 30 g (0,175 mole) de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine, préparée comme décrit dans le brevet français N 2.271.811, 150 ml de formol à 30% et 400 ml de benzène. On porte le mélange au reflux pendant 5 heures de manière à éliminer par entraînement azéotropique environ 100 ml d'eau. Après évaporation sous vide du benzène, on reprend, dans 250 ml de méthanol, l'huile ainsi obtenue. On ajoute alors à la solution méthanolique, par petites quantités et à une température de 10 C, 13,3 g (0,35 mole) de borohydrure de sodium. On maintient la température du mélange à 10 C pendant l'introduction de l'hydrure et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à cette température. On porte l'ensemble au reflux pendant une heure puis on évapore le méthanol sous vide. On ajoute alors, au produit ainsi obtenu, 200 ml d'eau distillée et 100 ml de lessive de soude concentrée. On extrait avec de l'éther la partie organique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore l'éther sous vide puis on distille le liquide résiduel sur une colonne à distiller a' bande tournante. De cette manière, on obtient Il g de N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 34% P.E. : 860C sous 12 mm Hg. B. Chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine On dissout dans 150 ml d'éthanol absolu 10,4 g de l'amine préparée précédemment. On traite la solution au moyen de 5,6 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on l'évapore à sec. On reprend dans 50 ml d'hexane l'huile ainsi obtenue et le chlorhydrate désiré cristallise à froid. On le sépare puis on le recristallise dans l'éther isopropylique. De cette manière, on obtient 7,5 g de chlorhydrate de N-méthyl npropyl-1 isobutyl-l n-butylamine. Rendement : 61% P.F. : 1390C. De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant Composé P.F. OC Chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl1,1 n-butylamine 133-134 EXEMPLE 4 Préparation de la N-éthylidène di-n-propyl-111 n-butylamine Dans un ballon de 25 ml à deux ouvertures, on introduit 7,9 g (0,05 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, préparée comme décrit dans le brevet français NO 2.271.811. On ajoute alors lentement et à froid, 2,64 g (0,06 mole) d'acétaldé- hyde puis on agite pendant 30 minutes. On introduit alors 5,6 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. On poursuit l'agitation pendant une heure à la température ambiante puis, dans une ampoule à décanter, on sépare la phase inférieure et la partie organique. On distille alors cette phase organique sous vide, en présence de 1 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé et sous atmosphère d'azote. De cette manière, on obtient 7,8 g de N-éthylidène di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 85% P.E. : 870C sous 13 mm Hg. EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N-f ormyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine A une solution de 7,85 g (0,05 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine dans 5,3 g de pyridine, on ajoute, peu à peu, 3,3 g de chlorure de formyle. On porte le mélange à une température de 800C pendant 3 heures, puis on le verse dans 60 ml d'eau glacée. On sépare le précipité ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. De cette manière, on recueille la N-formyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine après recristallisation dans I'heptane. B. Chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1 ,1 n-butylamine A une suspension de 1,9 g d'hydr-ure de lithium et d'aluminium dans 80 ml d'éther butylique, on ajoute, sous agitation, 3,7 g (0,02 mole) de dérivé N-formylé, préparé précédemment, en solution dans 20 ml d'éther butylique. On porte le mélange progressivement au reflux que l'on maintient pendant 5 heures. Après hydrolyse, par addition de glace, on sépare la partie éthérée et on la lave deux fois avec 70 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10%. De la partie aqueuse acide, on extrait au chlorure de méthylène, le chlorhydrate de l'amine désirée et on évapore le solvant sous vide. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl1,1 n-butylamine sous la forme de cristaux incolores. P.F. : 133-1340C. EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine On porte au reflux pendant 48 heures, 11,9 g (0,1 mole) de bromure de propargyle, 25 g de bicarbonate de sodium, 250 ml d'éthanol et 19, 7 g (0,1 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. Après filtration de la partie insoluble et évaporation de l'éthanol, on traite le mélange par une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la partie organique avec de l'éther et on distille sur colonne à bande tournante. De cette manière, on isole 10 g de N-propargyl di-n-propyl-1,1 nbutylamine sous forme d'un liquide jaune clair. P.E. : 94-960C sous 5 mm Hg. Rendement : 51%. B. Chlorhydrate de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine Par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans une solution éthérée de l'amine obtenue précédemment, on précipite le chlorhydrate désiré que l'on filtre puis que l'on sèche. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-propargyl di-npropyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux. P.F. : 154-1550C. Rendement quantitatif. De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant Composé P.F OC Chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl 1,1 n-butylamine 133-134 EXEMPLE 7 Préparation du chlorhydrate de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine En poursuivant la distillation entreprise à l'Exemple 10 A précédent en vue d'obtenir la N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine, on isole le dérivé N,N-dipropargylé correspondant. De cette manière, on obtient 3 g de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'un liquide incolore. P.E. : 1200C sous 5 mm Hg. Rendement : 13%. B. Chlorhydrate de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine Par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans une solution éthérée de l'amine obtenue précédemment, on précipite le chlorhydrate désiré. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N,N-dipropargyW di- n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux incolores. P.F. : 1770C (décomposition). EXEMPLE 8 Préparation du chlorhydrate de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 nbutylamine A. (Di-n-propyl-1,1 n-butylamino)-2 éthanoate d'éthyle Dans un ballon tricol de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 23,6 g (0,15 mole) de di-n-propyl-1,1 nbutylamine, 16,8 g de bicarbonate de sodium et 300 ml d5éthanol. On ajoute au mélange 28,4 g (0,17 mole) de bromoacétate d'éthyle et sous agitation, on porte l'ensemble au reflux pendant 20 heures. On ajoute ensuite 200 ml d'éther et on sépare le précipité qui s'est formé. On concentre la solution et on distille -sous pression réduite l'huile ainsi obtenue. De cette manière, on obtient 22,9 g de (di-n-propyl-1,1 n-butylamino) -2 éthanoate d'éthyle. P.E. : 90-920C sous 0,3 mm Hg. Rendement : 63%. B. N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine A une suspension de 7,6 g (0,2 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 ml d'éther, on ajoute lentement 22,8 g (0,094 mole) de (di-n-propyl-1,1 n-butylamino)-2 éthanoate d'éthyle en solution dans 50 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures puis, à froid, on hydrolyse par addition de glace. On filtre le précipité obtenu, on le lave avec de l'éther et on évapore le solvant sous vide. De cette manière, on obtient 17,8 g de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl -1,1 n-butylamine. Rendement : 94% C. Chlorhydrate de N-(hydroxy2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine A une solution de 3,75 g (0,0187 mole) de l'amine obtenue précédemment dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 1,9 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après élimination du solvant sous vide, on reprend l'huile obtenue par 100 ml d'éther isopropylique. Le chlorhydrate désiré qui a précipité est séparé puis recristallisé dans 150 ml d'acétate d'éthyle. De cette manière, on obtient 2,7 g de chlorhydrate de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine. P.F. : 1570C. Rendement : 60% EXEMPLE 9 Préparation du chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine ou chlorhydrate de tri-n-propylméthyl morpholine A. N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine On porte au reflux pendant cinq jours, sous vive agitation, un mélange constitué par 39 g (0,25 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, 40 g de di (chloro-2 éthyle) oxyde et 26, 5 g de carbonate de sodium. On traite le mélange avec de l'eau et on extrait la partie organique avec de l'éther. On la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évapore sous vide puis on la distille sous pression réduite. De cette manière, on recueille 25 g de N-(oxa-3 pentaméthylène) din-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 44% P.E.: 105-1060C (sous 5 mm Hg). B. Chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine On traite une solution de 3 g de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl -1,1 n-butylamine, obtenue précédemment, dans 15 ml d'alcool isopropylique par 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) puis on précipite le chlorhydrate désiré par addition de 25 ml d'éther isopropylique De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthy lène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux incolores brillants qui se subliment entre 140 et 1500C. Rendement : 80%. EXEMPLE 10 Préparation de la N,N-éthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine Dans un ballon tricol de 250 ml contenant 15 g (0,063 mole)-de chlorhydrate de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine, préparé comme décrit précédemment, on ajoute lentement, sous agitation, 15 ml d'acide chlorosulfonique fraichement distillé. Durant l'addition, on observe une vive réaction exothermique. On chauffe ensuite le mélange à 800C et à l'aide d'une pompe à eau, on réalise un vide partiel à l'intérieur du ballon. Dans ces conditions, on poursuit le chauffage à 800C pendant une heure puis, à la pression atmosphérique, on porte le mélange à une température de 1400C pendant 90 minutes.On agite la masse visqueuse pendant 12 heures avec 100 ml d'eau distillée puis on verse le mélange dans un ballon contenant 300 ml d'eau et 100 ml de lessive de soude. On soumet le mélange a un entrainement à la vapeur et on recueille 500 ml de distillat. Après addition de 100 ml de lessive de soude, on extrait la partie basique du distillat avec de l'éther. On évapore l'éther sous vide et on distille l'huile résiduelle. De cette manière, on isole 8,7 g de N,N-éthylène di-n-propyl-1,1 nbutylamine sous forme d'un liquide incolore. P.E. : 103-1040C sous 18 mm Hg. Rendement : 76% EXEMPlE 11 Préparation du chlorhydrate de N-(hydroxy-3 propyl) di-n-propyl-1,1 n -butylamine A. (Di-n-propyl-1,1 n-butylamino)-3 propanoate de méthyle On chauffe au reflux pendant 48 heures, 28,4 g (0,35 mole) d'acrylate de méthyle en solution dans 60 ml de méthanol et 47,1 g (0,3 mole) de din-propyl-1,1 n-butylamine. Après élimination du méthanol sous vide, on distille le liquide obtenu. De cette manière, on obtient 61 g de (di-n-propyl-1,1 n-butylamino)-3 propanoate de méthyle. P.E. : 97-980C sous 0,4 mm Hg. Rendement : 82% B. N-(hydroxy-3 propyl) di-n-propyl-1,1 butylamine Dans un ballon tricol de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à décanter, on introduit 3,8 g (0,17 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 130 ml d'éther sec. On ajoute alors, lentement, 12,2 g (0,05 mole) de (di-n-propyl-1,1 n-butylamino)-3 propanoate de méthyle, préparé précédemment, puis on porte le mélange au reflux pendant 12 heures. Après hydrolyse, on essore le précipité formé et on le lave à l'éther. On évapore l'éther sous vide et on distille l'huile obtenue. De cette manière, on recueille 14,9 g de N-(hydroxy-3 propyl) di-n propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'un liquide incolore. P.E. : 107-108 C sous 0,4 mm Hg. Rendement : 85% C. Chlorhydrate de N-(hydroxy-3 propyl) di-n-propyl-1,I n-butylamine On dissout dans 150 ml d'éthanol, 10,2 g de l'amine obtenue précédemment. On traite cette solution par 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on la concentre à sec. On reprend par 100 ml d'éther isopropylique l'huile ainsi obtenue et on sépare le précipité formé que l'on recristallise dans 120 ml d'acétate d'éthyle. De cette manière, on obtient 11,25 g de chlorhydrate de N-(hydroxy-3 propyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine. P.F. : 121-1220C. Rendement : 90%. EXEMPlE 12 Préparation du chlorhydrate de N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine Dans un ballon tricol de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre plongeant, d'une ampoule à décanter et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 18,3 -g (0,07 mole) de triphénylphosphine, 150 ml d'acétonitrile et 50 ml d'éther éthylique. On refroidit le mélange à 0 C puis on y ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 11,2 g (0,07 mole) de brome. On introduit ensuite, en maintenant la masse réactionnelle à une température voisine de OOC, d'abord 14 g (0,065 mole) de N-(hydroxy-3 propyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine, préparée comme décrit précédemment, en solution dans 25 ml d'acétonitrile, ensuite 19,4 ml (0,14 mole) de triéthylamine anhydre.On abandonne le mélange pendant 12 heures à la température ambiante puis on sépare et lave à l'éther le précipité formé. Au filtrat, on ajoute 100 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on évapore les solvants sous vide. On filtre et lave le précipité avec de l'acide chlorhydrique à 5% puis a l'eau. A partir de la solution aqueuse, rendue alcaline par addition d'hydroxyde de sodium, on extrait en continu pendant 48 heures, la par-tie organique avec du chlorure de méthylène. On élimine le solvant et on distille sous pression réduite. De cette manière, on obtient la N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 nbutylamine sous forme d'un liquide incolore. P.E. : 112-1150C sous 14 mm Hg. Rendement : 5726. B. Chlorhydrate de N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine On traite une solution de 6,9 g d'amine, obtenue précédemment, dans l'éther sec par de l'éther saturé d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à un pH de 5 à 4. On sépare le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N,N-triméthylène din-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux incolores. P.F. : 92-930C. Rendement : 8796. EXEMPLE 13 Préparation de la N-méthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine Dans un ballon tricol de 1 litre équipé d'un agitateur mécanique et d'un appareil de Dean-Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 300 ml de benzène, 120 ml d'une solution d'aldéhyde formique à 30% et 11 g (0,07 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. On chauffe le mélange sur un bain d'huile de manière à éliminer l'eau par entraînement azéotropique, on évapore sous vide la solution'benzéni- que et on distille l'huile obtenue. De cette manière, on obtient Il g de N-méthylène di-n-propyl-1,1 nbutylamine sous forme d'un liquide incolore. P.E. : 850C sous 13 mm Hg. EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 nbutylamine Dans un ballon polytubulé de 50 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre et d'un tube plongeant pour arrivée d'azote ou d'oxyde d'éthylène, on introduit 0,2 ml de trifluorure de bore sous forme d'éthérate et 10 g de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. On purge l'appareil à l'azote et on chauffe sous agitation à 1600C à l'aide d'un bain d'huile puis on provoque un barbotage continu d'oxyde d'éthylène pendant 4 heures. Durant cette opération, on maintient la température réactionnelle à 180200 C. On purge à l'azote avant de refroidir puis on acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique à 36%. On refroidit à 0 C, on essore après 2 heures de maintien à cette température puis on sèche à poids constant. De cette manière, on recueille 5 g de chlorhydrate de N-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine. P.F. : 1750C. EXEMPLE 15 Préparation du chlorhydrate de N,N-bis-(hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine Dans un autoclave émaillé équipé d'un thermomètre à tige plongeante, d'un manomètre, d'une soupape de sécurité tarée, on introduit, à basse température, 48,6 g (60 ml) de méthanol, 74,8 g (84 ml) (0,85 mole) d'oxyde d'éthylène liquide, 2,5 g d'acide chlorhydrique à 36% et 25 g (0,159 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. On ferme l'autoclave, on le purge à l'azote puis on le plonge dans un bain d'eau thermostaté à SOC + 20C (pression 2,8 bars environ). Après 40 heures de réaction, on abaisse la pression à l'ambiante et on purge à l'azote. On concentre le milieu réactionnel dans un évaporateur rotatif jusqu'à poids constant (45 g) et on reprend l'huile obtenue dans 300 ml d'éther éthylique.On lave la solution éthérée par 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4% puis à l'eau On sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on met à sec ce qui permet d'obtenir 39 g d'huile cristallisant vers 50 C. On recristallise ce solide par dissolution au reflux dans 160 ml de n-heptane, on essore après 2 heures de glaçage à -50C et on sèche à poids constant. De cette manière, on recueille 34 g de chlorhydrate de N,N-bis (hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine. P.F. : 640C. Rendement : 87%. EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine A. N-morpholino-2 n-propyl-2 valéronitrile On traite 43,5 g (0,5 mole) de morpholine en solution dans 200 ml de méthanol par 40 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et glacé. A la solution de chlorhydrate de morpholine ainsi obtenue on ajoute 57 g (0,5 mole) de di-n-propyl cétone et 100 ml de méthanol puis on ajoute ce mélange à une sus pension de 36 g de cyanure de potassium dans 400 ml de méthanol. On agite l'ensemble pendant 3 heures à température ordinaire puis on le porte à 500C pendant 12 heures. On filtre ensuite le précipité formé, on évapore le méthanol sous vide et on reprend l'huile obtenue par 100 ml d'eau distillée. Par extraction à l'éther on sépare la partie orga nique. On chasse ensuite l'éther puis on distille sous pression réduite. De cette manière, on obtient le N-morpholino-2 n-propyl-2 valéroni- trile sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 17% P.E. : 137-140 C (sous 3,5 mm Hg). B. N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine A une solution de bromure de propyle magnésium, préparée à partir de 1,1 g de magnésium en tournure, de 5,6 g de bromure de propyle et de 60 ml d'éther éthylique sec, on ajoute, à température ordinaire et sous agitation, 8,4 g (0,04 mole) de N-morpholino-2 n-propyl-2 valéronitrile préparé précédemment, en solution dans 30 ml d'éther anhydre. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures puis, a' froid, on ajoute 30 ml d'eau distillée. On sépare l'éther, on le sèche sur sulfate de magnésium, on l'évapore sous vide puis on distille sous pression réduite. De cette manière, on recueille la N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n propyl-1,1 n-butylamine. Rendement : 65% P.E. : 96-970C (sous 4 mm Hg). C. Chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine On traite une solution de 4,5 g de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n propyl-l,1 n-butylamine dans 23 ml d'alcool isopropylique par 2, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré (d= 1,19). Par addition de 37,5 ml d'éther isopropylique on précipite le chlorhydrate désiré. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine. Sublimation : entre 140 et 15O0C. EXEMPLE 17 Préparation du chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl1,1 n-butylamine A. N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine On chauffe au reflux pendant 5 heures, en présence de 5,6 g (0,04 mole) d'anhydre phosphorique 5 g (environ 0,02 mole) de N,N-bis-(hydroxy- 2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine,préparée comme décrit précédemment, en solution dans 50 ml de benzène. On agite le mélange avec 20 ml d'eau distillée puis on sépare la solution aqueuse. On traite la phase aqueuse par une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec de l'éther. De cette manière, on obtient la N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl1,1 n-butylamine. P.E. : 256 C (sous 750 mm Hg). B. Chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-l,1 n-butylamine On traite, par 2 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19), une solution de 4 g de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine dans 20 ml d'isopropanol puis on ajoute 33 ml d'éther isopropylique. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-(oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,l n-butylamine se sublimant entre 140 et 1500C. EXEMPLE 18 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants Ingrédients Chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine 15 Lactose SO 65 REVENDICATIONS 1. Dérivés de méthylamine correspondant à la formule générale ainsi que leurs sels d'addition non toxiques1 dans laquelle R1 représen te hydrogène, propargyle ou hydroxy-2 éthyle, R2 représente méthyle, propargyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-3 propyle ou R1 et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent méthylène, éthylène, triméthylène, éthylidène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2- et R est tel que a) lorsque R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle, R repré sente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle, b) lorsque R1 représente hydrogène et R2 représente propargyle, hydroxy 2 éthyle ou hydroxy-3 propyle ou lorsque R1 et R2 sont identiques et représentent chacun propargyle ou hydroxy-2 éthyle ou lorsque R1 et R2 sont pris ensemble et représentent méthylène, éthylène, triméthy lène, éthylidène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, R représente n-propyle. 2. N-Méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 3. N,N-Triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 4. N-Méthyl n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 5. N-Méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 6. N-Méthyl n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 7. N-Propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 8. N-Ethylidène di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 9. N-Méthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 10. N,N-Ethylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 11.N-(Hydroxy-2 éthyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 12. N-(Hydroxy-3 n-propyl) di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'ad dition non toxiques. 13. N,N-(Oxa-3 pentaméthylène) di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques. 14. Dérivés de méthylamine selon les Revendications 1 à 13 caractérisés en ce que le sel d'addition non toxique est le chlorhydrate ou le fumarate. 15. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R1 représente hydrogène ou propargyle et R2 représente méthyle ou propargyle et R est tel que lorsque R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle, R représente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle et lorsque R1 représente hydrogène ou propargyle et R2 repré sente propargyle, R représente n-propyle caractérisé en ce que l'on chauffe, en présence d'un agent alcalin, une amine de formule générale :: ou un de ses sels d'addition, dans laquelle lorsque R3 représente hy drogène, R représente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle ou lorsque R3 représente propargyle, R représente n-propyle, avec une quantité appropriée d'un halogénure de formule générale R4X dans laquelle R4 représente méthyle ou propargyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, cette réaction étant effectuée en présence ou non d'un solvant pour obtenir le dérivé désiré de mé thylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide or ganique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 16. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que l'agent alcalin est le bicarbonate de sodium. 17. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que le solvant est méthanol. 18. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente un radical n-propyle, R1 représente hydrogène ou un radical hydroxy-2 éthyle et R2 représente un radical hydroxy-2 éthyle ou hydroxy-3 propyle à condition que lorsque R2 représente hydroxy-3 propyle, R1 représente hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite1 au moyen d'un agent réducteur approprié et dans un milieu inerte et anhydre, un ester de formule générale dans laquelle R5 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente hydrogène ou un radi cal hydroxy-2 éthyle et n représente O ou 1, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 19. Procédé selon la Revendication 18 caractérisé en ce que l'agent réduc teur est l'hydrure de lithium et d'aluminium. 20. Procédé selon la Revendication 18 caractérisé en ce que le milieu inerte est l'éther éthylique. 21. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, pris ensemble, re présentent un radical éthylène, triméthylène ou -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, caractérisé en ce que, dans un solvant ou en l'absence de solvant, on fait agir un agent de cyclisation approprié sur un dérivé de méthyla mine de formule générale ou un de ses sels d'addition, dans laquelle m représente 0 ou 1 et R9 représente hydrogène ou le radical CH2-CH20H à condition que lorsque R9 représente CH2-CH20H, m représente 0, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 22. Procédé de préparation selon la Revendication 21 caractérisé en ce que le solvant est le benzène ou l'acétonitrile. 23. Procédé de préparation selon la Revendication 21 caractérisé en ce que l'agent de cyclisation est le dibromure de triphénylphosphine, l'acide chlorosulfonique ou l'anhydride phosphorique. 24. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendica tion 1 dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, pris ensemble, représentent méthylène ou éthylidène caractérisé en ce que l'on con dense la di-n-propyl-i,l n-butylamine avec respectivement la formaldé hyde ou l'acétaldéhyde, cette condensation pouvant être effectuée soit en l'absence de solvant soit en présence d'un solvant, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réa gir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addi tion non toxique de ce dérivé. 25. Procédé selon la Revendication 24 caractérisé en ce que le solvant est le benzène. 26. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R a la signification y mentionnée, R1 représente hy drogène et R2 représente méthyle caractérisé en ce que l'on réduit, dans un milieu inerte et anhydre au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, un isocyanate de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la Revendication 1, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obte nir un sel d'addition non toxique. 27. Procédé selon la Revendication 26 caractérisé en ce que le milieu est l'éther éthylique. 28. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendica tion 1 dans laquelle R a la signification y mentionnée, R1 représente hydrogène et R2 représente méthyle ou propargyle à condition que lors que R2 représente propargyle, R représente n-propyle caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la Revendication 1 et A représente un groupement ou N=CH-R10 dans lequel R10 représente hydrogène ou éthynyle, la réduction étant effectuée a) dans un milieu anhydre approprié au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le cas où A représente b) dans un solvant au moyen de borohydrure de sodium dans le cas où A représente N=CH-R10, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obte nir un sel d'addition non toxique. 29. Procédé selon la Revendication 28 caractérisé en ce que le milieu anhydre est l'éther éthylique ou butylique. 30. Procédé selon la Revendication 28 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol. 31. Procédé de préparation du dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente n-propyle, R1 représente hydrogène et R2 représente un radical hydroxy-2 éthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir l'oxyde d'éthylène par chauffage avec la di-n-propyl-I,1 n butylamine et ce, en présence d'un agent dloxyéthylènation approprié, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obte nir un sel d'addition non toxique. 32. Procédé selon la Revendication 31 caractérisé en ce que l'agent d'oxyde éthylènation est le trifluorure de bore. 33. Procédé selon la Revendication 32 caractérisé en ce que le trifluorure de bore est sous forme d'éthérate. 34. Procédé selon la Revendication 33 caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 1700 et 2000C. 35. Procédé de préparation du dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, qui sont identiques, représentent chacun hydroxy-2 éthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir par chauffage, sous pression un équivalent molaire de di-n propyl-1,1 n-butylamine avec deux équivalents molaires d'oxyde d'éthy lène et ce, en présence d'un acide fort et dans un milieu inerte, ce qui fournit le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour ob tenir un sel d'addition non toxique. 36. Procédé selon la Revendication 35 caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 40" et 800C et sous une pression de 3 bars. 37. Procédé selon la Revendication 35 caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique. 38. Procédé selon la Revendication 35 caractérisé en ce que le milieu est le méthanol. 39. Procédé de préparation du dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, pris ensemble, re présentent le radical -CH2-CH2-0-CH2-CH2 -. caractérisé en ce que l'on chauffe la di-n- propyl-l,l n-butylamine, ou un de ses sels d'addition, avec de l'oxyde de di (chloro-2 éthyle) en présence d'un agent alcalin, ce qui donne le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 40. Procédé de préparation du dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 dans laquelle R représente n-propyle et R1 et R2, pris ensemble, re présentent le radical -CH2-CH2-0-CH2-CH2- caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un éther anhydre, le o:-di-n-propyl-a-morpholino- acétonitrile avec le bromure de n-propyl magnésium, puis en hydroly sant le complexe ainsi formé,ce qui fournit le dérivé désiré de méthy lamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide orga nique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 41. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 15 à 40, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide fumarique et l'acide inorgani que est l'acide chlorhydrique. 42. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 43. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine selon les Revendications 2 à 13 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 44. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant comme principe actif la N-méthyl di-n-propyl-l,l n-butylamine ou un de ses sels d'addition non toxiques en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 45. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant comme principe actif la N,N-triméthylène di-n-propyl-1,1 n-butylamine ou un de ses sels d'addition non toxiques en association avec un véhicule pharma ceutique ou un excipient approprié. 46. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant comme principe actif la N-méthyl n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine ou un de ses sels d'addition non toxiques en association avec un véhicule pharma ceutique ou un excipient approprié. 47. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé de méthylamine selon la Revendication 1 avec un véhicule pharmaceutique ou un exci pient approprié. 48. Méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caracté risée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé de méthylamine selon la Revendication 1. 49. Méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques c-aracté risée en ce que l'on administre au sujet atteint un dérivé de méthy lamine selon les Revendications 2 à 13. 50. Méthode de traitement selon les Revendications 48 ou 49 caractérisée en ce que l'administration journalière de dérivé de méthylamine est de 15 à 60 mg à un être humain de 60 kg.