FR 2372635 A1 19780630 FR 7736418 A 19771202 La présente invention concerne des formes perfectionnées de compositions pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration orale, rectale, vaginale ou topique, notamment des compositions pharmaceutiques destinées à l'admi- nistration orale. On connaît de très nombreuses compositions pharmaceutiques destinées à l'administration orale, que l'on peut diviser en deux grandes classes, à savoir celles dans lesquelles le support du médicament actif est un liquide et celles dans lesquelles le support est une matière solide. Des exemples de compositions pharmaceutiques dont le support est un liquide comprennent des solutions, des suspensions et des sirops. Un cas particulier de composition pharmaceutique dont le support est un liquide consiste en une composition dans laquelle une suspension ou solution du médicament actif est renfermée dans une capsule de gélatine élastique molle et, dans ce cas, il importe que la solution ou suspension du médicament soit sensiblement anhydre, attendu que dans le cas contraire, elle peut tendre à attaquer les parois de la capsule.Des compositions pharmaceutiques dont le support est une matière solide comprennent des poudres et des comprimés. Les comprimés représentent probablement la forme posologique unitaire sous laquelle un médicament est le plus largement utilisé, mais malgré leur succès, les comprimés ne représentent pas toujours la forme posologique unitaire idéale à tous points due vue et ils créent donc des problèmes de reproductibilité et de biodisponibilité. En d'autres termes, en raison de leur mode de fabrication, il est souvent difficile de respecter les limites de quantité entre lesquelles un médicament doit être renfermé dans un comprimé, si bien que la teneur en substance active de comprimés peut varier par exemple de plus ou moins 10 % par rapport à la teneur désirée.En outre, par suite de la forme de présentation (forme solide), il arrive souvent que le médicament renfermé dans un comprimé ne soit pas totalement absorbé par l'organisme, c'est-à-dire que la biodisponibilité est inférieure à 100 %. Etant donné que des capsules de gélatine élastique peuvent généralement, par contre, être formulées de manière à assurer une plus grande reproductibilité que des comprimés, du fait qu'il est généralement possible de formuler la suspension ou solution que renferment ces capsules avec un plus haut degré de reproductibilité que ne le permet le mélange de poudres que l'on utilise pour former un comprimé et si l'on considère les techniques classiques d'encapsulage dans des capsules de gélatine élastique molle, on peut introduire dans ces capsules des doses établies avec une très grande précision. On vient de découvrir, conformément à la présente invention, que des médicaments peuvent être administrés commodément en association avec un véhicule consistant en une huile auto-émulsionnante. En conséquence, une forme de réalisation de la présente invention réside dans une composition pharmaceutique comprenant une substance douée d'activité pharmaceutique en association avec une huile auto-émulsionnante. Le terme "auto-émulsionnant" appliqué aux supports utilisés dans les compositions de l'invention signifie que par contact avec un liquide principalement aqueux, l'huile forme spontanément une émulsion avec ledit liquide. L'émulsification spontanée est un phénomène bien connu qui a été découvert depuis près de cent ans et qui a été appliqué très couramment à la formulation de pesticides et d'agents chimiques similaires destinés à l'agriculture. L'auto-émulsification est un phénomène complexe et ce terme, au sens du présent mémoire, est utilisé pour désigner un certain nombre de processus d'émulsification.Ainsi, par exemple, ce terme est destiné à couvrir ce que l'on peut considérer comme étant une émulsification spontanée véritable dans laquelle il y a une dispersion rapide à très rapide de l'huile sous la forme de fines gouttelettes au sein du milieu aqueux avec lequel l'huile entre en contact. D'autres formes d'auto-émulsification comprennent des processus dans lesquels il y a un lent gonflement de l'interface entre l'huile et l'eau, suivi d'une lente dispersion de l'huile en gouttelettes qui sont généralement grossières; un processus dans lequel il y a un lent gonflement ou une lente pénétration de l'interface huile/eau suivi d'une dispersion rapide de la phase d'huile, en gouttelettes grossières ou très fines, et finalement, un processus dans lequel il y a une lente dispersion de l'huile sans aucun gonflement à l'interface. Le terme "auto-émulsionnant" utilisé dans le présent mémoire couvre toutes les formes d'émulsification bien qu'il soit généralement préférable, comme on l'indiquera ci-après, que l'huile auto-émulsionnante soit une huile capable d'une auto-émulsifi -cation véritable, rapide à très rapide. L'huile auto-émulsionnante utilisée dans les compo sitions de l'invention comprend en général deux composants, à savoir une huile ou un solvant et un composant tensio-actif ou émulsionnant, l'un ou l'autre pouvant consister en un mélange de composants. Comme on le remarquera, tous les constituants de l'huile auto-émulsionnante doivent être sensiblement dépourvus de toxicité. L'huile renfermée dans les compositions est une huile hydrophobe non miscible à l'eau, et une grande variété d'huiles non toxiques peuvent être utilisées comme composant des huiles auto-émulsionnantes des compositions de l'invention. Ainsi, l'huile peut être une huile minérale telle qu'une paraffine liquide. A titre de variante, l'huile peut consister en un ou plusieurs esters d'acides gras supérieurs avec des monoalcools ou des polyalcools. Une classe particulière de ces esters comprend des triglycérides d'acides gras supérieurs et ces esters peuvent consister en esters purs ou en trigly cérides raffinés ou semi-raffinés dérivés d'huiles naturelles, par exemple l'huile de sésame, l'huile de noix de coco, le produit de fractionnement de l'huile de noix de coco et des huiles végétales raffinées disponibles dans le commerce, telles que celles que l'on rencontre sous les marques déposées "Miglyol" et "Acetoglyceride". D'autres huiles qui peuvent être utilisées dans les compositions de l'invention comprennent par exemple des huiles siliconées telles que l'huile BPC "Dimethicone 1000". L'autre composant de l'huile auto-émulsionnante est le composant tensio-actif qui peut consister en un agent tensio-actif individuel ou en un mélange de deux ou plusieurs agents tensio-actifs. On a trouvé pratique d'utiliser comme agent tensio-actif un ou plusieurs surfactants non ionogènes. De très nombreux agents tensio-actifs non ionogène sont disponibles et peuvent être utilisés dans les compositions de l'invention. Ainsi, par exemple, des agents tensio-actifs non ionogènes convenables comprennent des esters d'acides gras supérieurs avec le sorbitanne (par exemple le monooléate de sorbitanne ou "Span 80'), les dérivés polyéthoxylés de ces esters (par exemple le produit "Polysorbate 80"), ou un monooléate de sorbitanne polyéthoxylé renfermant en moyenne 20 groupes éthylénoxy par molécule. D'autres agents tensio-actifs non ionogènes convenables sont les dérivés polyéthoxylés d'alkylphénols et des dérivés polyéthoxylés d'alcools gras, par exemple un agent tensio-actif du type "Brij".Enfin, on peut mentionner les copolymères séquencés poly(éthylèneoxy)poly(propylèneoxy), par exemple les produits vendus sous les marques déposées "Pluronic", tels que "Pluronic F68". Les composants de l'huile auto-émulsionnante doivent naturellement être présents en quantités capables de donner une composition auto-émulsionnante. I1 n'est pas possible de généraliser les proportions de l'huile en fonction du composant tensio-actif dans chaque cas particulier de préparation d'une huile auto-émulsionnante, attendu que cela dépend de la nature de l'huile et de celle du composant tensio-actif. Toutefois, il n'est pas difficile de déterminer si toute composition particulière a ou non des propriétés satisfaisantes d'autoémulsification et,à cette fin, on peut utiliser l'essai "CIPAC". Dans ses grandes lignes, cet essai consiste à émulsionner 0,1 cm3 de liquide ou 0,1 g d'une substance solide dans 100 cm3 d'eau distillée dans une éprouvette graduée et à observer la facilité avec laquelle l'émulsion se forme, sa formation étant qualifiée de "bonne" (B), "faible" (F) et "moyenne" (M). Les dessins annexés reproduisent des diagrammes correspondant à plusieurs compositions ternaires huile/agents tensio-actifs sur lesquelles des essais ont été effectués; sur les figures 1 à 3 des dessins, l'aire délimitée par la ligne accentuée en traits interrompus correspond à l'aire dans laquelle on observe une bonne auto-émulsification (comme déterminé par la méthode d'essai CIPAC) et l'aire délimitée par la ligne en traits interrompus plus faible correspond à l'aire d'auto-émulsification moyenne (d'après la méthode d'essai CIPAC). Sur les figures 4 à 13 des dessins annexés, les aires de bonne, faible et moyenne auto-émulsification sont désignées par les symboles B, F et M correspondants.Pour tous ces diagrammes, si l'on considère arbitrairement un triangle A, B, C de sommet A et de base B, C dont le point C est à droite de B, les composants de chacune des compositions sont indiqués ciaprès dans l'ordre A, B, C. La figure 1 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système paraffine liquide/"Polysorbate 80"/ monooléate de sorbitanne; - la figure 2 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système myristate d'isopropyle/"Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne; - la figure 3 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "Diméthicone 1000"/"Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne; - la figure 4 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système paraffine liquide légère/"Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne; - la figure 5 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "Acetoglyceride LC"/"Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne;; - la figure 6 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système huile de noix de coco fractionnée/ "Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne; - la figure 7 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système oléate d'éthyle/"Polysorbate 80"/monooléate de sorbitanne; - la figure 8 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "Miglyol 812"/"Polysorbate 80"/ monooléate de sorbitanne; - la figure 9 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système huile de sésame/"Polysorbate 80"/ monooléate de sorbitanne; - la figure 10 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "Miglyol 812"/Polysorbate 80"/ "Brij 30"; - la figure l1 est le diagramme de composition ternaire pour le système "Miglyol 812"/"Brij 35"/"Brij 30";; - la figure 12 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "Miglyol"/"Brij 35"/monooléate de sorbitanne; et - la figure 13 reproduit le diagramme de composition ternaire pour le système "M iglyol "/"Bri j 35 "/monooléate de sorbitanne contenant 1 % en poids de griséofulvine. Les diagrammes des figures 4 à 10 donnent l'aptitude à 1'auto-émulsification dans le cas de l'addition à un excès d'eau. Les figures 12 et 13 donnent l'aptitude à l'autoémulsification du Miglyol. Comme le font apparaître les diagrammes, les plages de compositions donnant de bonnes propriétés d'autoémulsification varient dans une large mesure en fonction de la nature du constituant huileux ou du composant tensio-actif. De même, il y a lieu de remarquer que l'inclusion d'un médicament au système peut aussi modifier la plage de compositions donnant de bonnes propriétés auto-émulsionnantes. Les compositions de l'invention contiennent aussi, naturellement, une substance douée d'activité pharmaceutique et cette expression s'applique non seulement à des composés pharmaceutiquement actifs préparés par voie de synthèse ou de semi-synthèsemais aussi à des substances douées d'activité pharmaceutique dérivées de sources naturelles. Les compositions de l'invention sont particulièrement conçues pour l'administration de substances douées d'activité pharmaceutique relativement insolubles dans l'eau (substances que l'on appellera simplement médicaments dans ce qui suit). En conséquence, il y a lieu de remarquer que les compositions de l'invention peuvent renfermer une très grande variété de médicaments et, à titre purement illustratif, on peut mentionner des médicaments stéroïdes tels que la dexaméthazone et la prednisolone, des agents antifongiques tels que la griséofulvine, des tranquillisants et des sédatifs tels que le diazepam et le chlordiazépoxyde, des diurétiques tels que le frusimide, des agents anti-inflammatoires et analgésiques tels que llindométhacine et l'insuline et des agents antibiotiques tels que les pénicillines lipophiles. Le médicament présent dans les compositions pharmaceutiques de l'invention peut être dissous et/ou mis en suspension dans ces compositions, auquel cas il est de préférence sous une forme finement divisée. Bien qu'on ne désire se limiter à aucune considération théorique, on suppose que l'efficacité des compositions de l'invention est due au fait que par contact avec des liquides biologiques aqueux tels que le suc gastrique, l'huile auto-émulsionnante renfermant le médicament se disperse ou s'émulsionne dans les liquides et, en conséquence, la surface spécifique de la composition qui est disponible pour l'absorption est largement accrue. Comme indiqué ci-dessus, les compositions de llin- vention se prêtent particulièrement à l'administration sous la forme posologique unitaire dans des capsules de gélatine élastique molle. En conséquence, une autre forme de réalisation de l'invention réside dans une capsule de gélatine élastique molle renfermant une composition pharmaceutique qui contient une substance douée d'activité pharmaceutique en association avec un véhicule comprenant une huile auto-émulsionnante. L'encapsulage de liquides dans des capsules de gélatine élastique molle est une technique bien au point et, comme on l'a indiqué ci-dessus, des techniques classiques de production permettent d'introduire dans des capsules des quantités dosées de liquides à encapsuler, en sorte que l'on peut obtenir une bonne reproductibilité. La capsule de gélatine est une capsule formée d'une gélatine renfermant un plastifiant tel que le glycérol. En outre, le plastifiant peut être constitué par du glycérol en mélange avec du sorbitol, afin d'améliorer les propriétés des capsules lorsqu'elles sont exposées à des atmosphères renfermant de l'humidité. La quantité de sorbitol est de préférence à peu près égale à la quantité de glycérol. Par conséquent, une capsule avantageuse est formée de gélatine plastifiée avec une proportion d'environ 8 à 15 % en poids de glycérol et d'environ 12,5 à 15 % en poids de sorbitol, de préférence environ 13,5 % en poids de glycérol et environ 13,5 % en poids de sorbitol, les pourcentages étant basés sur le polO total de gélatine, de glycérol et de sorbitol. Les compositions de l'invention sont généralement des liquides, mais on a observé que dans quelques cas, le mélange d'huile et d'agent tensio-actif (c'est-à-dire l'huile autoémulsionnante) est une substance solide fondant à basse température (par exemple au-dessous d'environ 50 C) dont le point de fusion est supérieur à celui de l'un quelconque des composants individuels du système. Ce phénomène s'observe par exemple dans le cas du système "Miglyol 812"/"Span 80"/"Bri; 35" ayant la composition suivante t Ó en poids). Système "Miglyol" "Brij" "Span 80" A 30 60 10 B 30 50 20 C 20 70 10 Les raisons expliquant ce phénomène ne sont pas entièrement élucidées et, en conséquence, il n'est pas possible de prévoir siun système huile/agent tensio-actif donné présente ou non ce phénomène. En tout cas cependant, on a trouvé que ces systèmes (par exemple les systèmes A, B et C ci-dessus) assurent une auto-émulsification spontanée vraie et ils constituent donc des huiles auto-émulsionnantes intéressantes à utiliser dans la composition de l'invention et peuvent être encapsulés dans des capsules de gelatine élastique molle, attendu qu'ils peuvent se ramollir à des températures raisonnablement basses (25-300C), ce qui permet leur introduction dans des capsules de gélatine, par des moyens classiques. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. On a préparé les compasitions suivantes EXEMPLE 1 Diazépam 3,03% en poids "Miglyol 812" 29,09 en poids "Brij 35" 48,49 en poids "Span 80" 19,39 en poids EXEMPLE 2 Griséofulvine 8,0 ,0 en poids "lMiglyol 812" 27,6 % en poids "Brij 35" 41,0 % en poids "Span 80" 18,4 ,' en poids Chacune des compositions consistait en une substance solide de bas point de fusion, douée d'auto-émulsification rapide lorsqu'on l'ajoute à de l'eau, d'après la méthode d'essai CIPAC indiquée ci-dessus. Chaque composition a pu être chargée dans des capsules de gélatine élastique molle. I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutiquement active, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité posologique unitaire d'un ingrédient pharmaceutiquement actif et une huile auto-émulsionnante. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient pharmaceutiquement actif est un médicament stéroïde tel que la dexaméthazone et la prednisolone, un agent antifongique tel que la griséofulvine, un tranquillisant tel que le diazépam et le chlordiazépoxyde, un sédatif, un diurétique tel que le trusémide, un agent antiinflammatoire tel que l'indométhacine, un agent analgésique, un antibiotique tel qutune pénicilline lipophile et la bélomycine, ou l'insuline. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient pharmaceutiquement actif et l'huile auto-émulsionnante sont en solution ou en suspension. 4. Composition suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisée par le fait que l'ingrédient pharmaceutiquement actif est présent dans la solution ou dans la suspension dans un état finement divisé. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'huile auto-émulsionnante est formée d'une huile proprement dite et d'un agent tensio-actif qui est de préférence de nature non ionogène. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que le composant huileux est une huile hydrophobe non miscible à l'eau, une huile minérale telle que la paraffine liquide, un ester d'acide gras supérieur avec des monoalcools ou des polyalcools, tel que des triglycérides d'acides gras, ou une huile siliconee. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait que les triglycérides comprennent des esters purs, des triglycérides raffinés ou des triglycérides semiraffinés, ces triglycérides étant de préférence dérivés de l'huile de sésame, de l'huile de noix de coco, d'une forme fractionnée de l'huile de noix de coco ou d'une huile végétale raffinée. 8. Composition suivant la revendication , caractérisée par le fait que l'agent tensio-actif comprend des esters d'acides gras supérieurs avec le sorbitanne, des dérivés polyéthoxyles d'alkylphénols, des dérivés polyétoxylés d'alcools gras ou des copolymères séquencés polyéthylèneoxy-polypropylèneoxy. 9. Une nouvelle forme de médicament pharmaceutiquement actif comprenant une capsule de gélatine élastique molle monobloc, renfermant une composition qui contient une quantité posologique unitaire d'un ingrédient pharmaceutiquement actif et une huile auto-émulsionnante, l'ingrédient pharmaceutiquement actif étant choisi notamment entre des médicaments stéroldes, des agents antifongiques, des tranquillisants, des sédatifs, des diurétiques, des agents anti-inflammatoires, des agents analgésiques, des antibiotiques et l'insuline et l'huile auto-émulsionnante étant formée de préférence d'une huile et d'un agent tensio-actif, de préférence un agent tensio-actif de nature non ionogène. 10. Médicament suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que l'ingrédient pharmaceutiquement actif et l'huile auto-émulsionnante sont en solution ou en suspension, l'ingrédient pharmaceutiquement actif étant de préférence présent sous une forme finement divisée dans ladite solution ou suspension. 11. Médicament suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que l'huile consiste en une huile hydrophobe non miscible à liteau, une huile minérale, un ester d'acides gras supérieurs avec des monoalcools ou des polyalcools ou une huile siliconée.