FR 2363329 A1 19780331 FR 7727134 A 19770907 La présente invention se rapporte a une application thérapeutique du 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole, qui est ci-après désigné sous le nom de composé A, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé A est connu et a été décrit dans The Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, p. 2892, (1952). Cependant, ses propriétés anticancers,antirhumatismales et antinéphritiques n'ont jamais été étudiées avant la présente invention. Comme résultat d'une étude importante sur les propriétés pharmacologiques du composé A, on a trouvé que le composé A a d'excellentes activités anticancers, antirhumatismales ainsi qu'antinéphritiques et qu'il est utile comme agent thérapeutique dans le traitement de cancers, de rhumatismes et de néphrites. Dans ce qui va suivre, les activités anticancers, antirhumatismales et antinéphritiques et la toxicité du composé A sont décrites (1) Activités anticancers Les activités anticancers ont été estimées selon les procédés décrits dans "Oyo-yakuri", Vol. 4, p. 521 (en japonais). Les résultats sont décrits dans le tableau I et le tableau II. TABLEAU I Effets anticancers sur les tumeurs expérimentales de souris Rapport d'inhibition Dose Voie d'adrni- Sarcoma arcino Heptoma nistra- 180 mes MH-134 tion (soli- 'Erli (soli- de) (soli- de) de) 200 mg/kg/jour x 7 i.p. 63,9 51,6 91,4 100 mg/kg/jour x 7 i.p. 50,3 40,2 87,0 50 mg/kg/jour x 7 i.p. 49,4 33,4 76,2 100 mg/kg/jour x 7 i.v. 49,6 1 38,8 S0,0 50 mg/kg/jour x 7 i.v. 42,2 34,1 41,0 200 mg/kg/jour x 7 p.o. 58,9 46,4 63,6 100 mg/kg/jour x 7 . p.o. 41,4 29;8 46,7 TABLEAU II Effets anticancers sur des tumeurs expérimentales de souris Augmentation de la du rée de vie (%) ) Dose Voie d'admi- Sarcoma Carcino Heptoma nistra- 180 me MH-134 tion d'Ehr lich 200 mg/kg/jour x 7 i.p. > 60 > 50 > 75 200 mg/kg/jour x 7 i.v. > 55 > 50 > 60 200 mg/kg/jour x 7 p.o. > 55 > 50 > 45 Note : x) Augmentation de la durée de vie =(temps moyen de survie du groupe traite/temps moyen de survie du groupe de contrôle -1) x 100 % (2) Activités antirhumatismales Les activités antirhumatismales sur l'arthrite due aux adjuvants ont été estimées selon les procédés décrits dans "Arzneimittel-Forschung (Drug Res.) ", Vol. 22, p. 1959 (1972). Les résultats sont décrits dans le tableau III. TABLEAU III Effets inhibiteurs sur l'arthrite des rats due à un adjuvant Dose Voie d'ad- Volume du Taux d'inhi- ministra- pied (ml) bition (%) tion Contrôle 2,34 5 mg/kg/jour x 21 x) p.o. 1,28 45,3 10 mg/kg/jour x 21 x) p.o. 0,88 62,3 25 mg/kg/jour x 21 x) p.o. 0,44 81,2 Note : x) Une administration successive a été réalisée immédiate ment après l'inoculation de l'adjuvant. (3) Activités antinéphritiques Les activités antinéphritiques ont été estimées selon les procédés décrits dans "Arerugii", vol. 24, p. 472 (1975) (en japonais). Les résultats sont décrits dans le tableau IV. TABLEAU IV Effets antinéphritiaues sur la néphrite de Masugi Dose Voie d'ad- Protéine Rapport ministra- urinaire d'inhibi tion (mg/24 heu- tion (%) res) Contrôle 238,9 5 mg/kg/jour x 16 x) p.o. 147,6 38,2 10 mg/kg/jour x 16 x p.o. 68,4 71,4 25 mg/kg/jour x 16 x) p.o. 28,4 88,1 Note : x) L'administration orale successive a commencé pendant les 2 jours avant l'injection de néphrotoxine. (4) Toxicité aiguë La toxicité aiguë du composé A vis-à-vis des souris (ICR, mâles, poids corporel 22-25 g) était la suivante : Voie d'administration DL50 p.o. supérieure à 2.000 mg/kg i.p. supérieure à 500 mg/kg i.v. supérieure à 130 mg/kg (5) Toxicités subaiguës Les toxicités subaiguës du composé A vis-à-vis des souris (ICR, mâle, poids corporel approximativement 25 g) étaient les suivantes. Ce composé a été administré par voie orale pendant 21 jours.Le niveau de dose était 100 mg/kg/jour. (i) Changement de poids corporel Normal Consommation de matières alimentaires Normale (ii) Hématologie Globules blancs du sang (moyenne) 6,5 x 104/mm3 Globules rouges du sang (moyenne) 6,0 x 106/mm3 Hémoglobine (moyenne) 15,1 g/dl Valeur d'hématocrite (moyenne) 35 % GOT (moyenne) 54,4 K.U. Pas d'effet nocif. (ii) Urinalyse Protéine 30 - 100 mg/dl Glucose Négatif Sang occulte Négatif pH 6,0 - 6,5 Pas d'effet contraire (iv) Autopsie Pas d'effet contraire (v) Poids relatif des organes (%) Foie (moyenne) 6,24 Rein (moyenne) 1,50 Rate (moyenne) 0,30 Thymus (moyenne) 0,20 Coeur (moyenne) 0,49 Testicule (moyenne) 0,38 Poumon (moyenne) 0,81 (vi) Signes cliniques Aucun effet contraire, à l'exception d'une légère involution de la rate. Comme indiqué ci-dessus, il est évident que le composé A est un excellent agent thérapeutique pour le cancer, le rhumatisme et la néphrite, avec une faible toxicité. En outre, c'est un mérite avantageux que l'agent puisse être administré par voie orale, ainsi que par injection. Le composé A est actif à des niveaux de dose de 0,3 - 1,0, g par jour pour un adulte, quand on l'utilise dans la thérapie du rhumatisme ou de. la néphrite et de 3 - 10 g par jour pour un adulte quand on l'utilise dans la thérapie du cancer. Le composé A peut être utilisé sous forme libre, ou de préférence sous la forme d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable. Parmi ces sels, il y a, par exemple, le chlorhydrate, le sel de sodium, etc... Une des voies préférées d'administration est par voie orale, sous la forme d'une unité de dose orale, par exemple un comprimé, ou une capsule. Une capsule supportée est également acceptable. Ces compositions sont formulées d'une manière bien connue des chimistes de la pharmacie, en utilisant des excipients pharmaceutiques standard, tels que le sirop, la gomme arabique, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone, le lactose, le glucose, l'amidon de mais, le phosphate de calcium, la glycine, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice, l'amidon de pommes de terre, le laurylsulfate de sodium, etc... Des tablettes peuvent contenir des produits de correction de la formulation, des matières colorantes, des lubrifiants, etc... L'administration orale peut être aussi effectuée en utili sant une formulation liquide, par exemple, de l'eau ou une émul- sion d'huile, une solution, un sirop, un élixir et d'autres formes. La matière séchée qui est dissoute dans l'eau ou d'autres véhicules avant l'utilisation est également acceptable.Ces préparations liquides peuvent contenir les additifs acceptables, par exemple, du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose, du glucose/ sirop de sucre, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium, l'huile, la lécithine cireuse, le sorbitan monooléique, la gomme arabique, l'huile d'amande, le beurre de cacao fractionné, des esters huileux, du propylèneglycol, de l'alcool éthylique, du p-hydroxybenzoate de méthyle, du p-hydroxybenzoate de propyle, de l'acide sorbique et, si cela est nécessaire, des matières colorantes, des parfums, etc... Les compositions injectables peuvent contenir des produits aseptiques et des produits de solubilisation. Les compositions sont également acceptables sous la forme de suspension, de solution ou d'émulsion, et peuvent contenir des produits de mise en suspension des stabilisants, des produits de dispersion, etc...D'autre part, le composant actif peut être présenté sous la forme poudreuse qui est dissoute dans un véhicule approprié, tel que de l'eau stérilisée exempte de pyrogène, avant l'utilisation. Ces compositions peuvent contenir, au moins, plus de 0,1 % en poids, de préférence 10 à 60 % en poids de composé actif. Dans le cas où la composition est formée de la forme de dose unitaire, elle doit de préférence contenir 5 - 250 mg du composant actif. Quand le composé A est administré par voie intraveineuse, il doit de préférence être formulé suivant des formes solubles telles que le sel de sodium ou le chlorhydrate. Des compositions à titre d'illustration contenant un composant actif sont indiquées dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 (composition injectable) Du chlorhydrate de 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole stérile (10 mg) a été placé de manière aseptique dans une ampoule et scellé pour empêcher la contamination par l'humidité et les microbes. Avant l'utilisation, il a été dissous dans 2 ml de solution de lidocaine à 0,5 % (en poids/volume). EXEMPLE 2 (composition injectable) Les modes opératoires de fabrication étaient identiques à l'exemple 1, sauf le contenu du composant actif (250 mg). EXEMPLE 3 (composition injectable) Du 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazolate de sodium (250 mg) a été placé de manière aseptique dans une ampoule et scellé pour empêcher la contamination par- l'humidité et les microbes. Avant l'utilisation, le produit a été dissous dans 2 ml de solution à 0,5 % (en poids/volume) de lidocaine. EXEMPLE 4 (composition injectable) Les modes opératoires de fabrication étaient identiques à l'exemple 3, sauf le contenu du composant actif (10 mg). EXEMPLE 5 (tablette) 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole 250 mg Mannitol 200 mg Amidon de pommes de terre 47 mg Stéarate de magnésium 3 mg EXEMPLE 6 (suppositoire) 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole 250 mg Acide tannique 15 mg Extrait de belladonne 10 mg Ichthammol 100 mg Aminobenzoate d'éthyle 50 mg Beurre de cacao 750 mg EXEMPLE 7 (suppositoire) 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole 500 mg Acide tannique 30 mg Extrait de belladonne 20 mg Ichthammol 200 mg Aminobenzoate d'éthyle 100 mg Beurre de cacao 1.500 mg De plus, ce composant actif peut être formulé sous forme d'onguent, de trochiste etc... de manière bien connue des chimistes de la pharmacie. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et.de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composition pour le traitement de cancers, de rhumatismes et de néphrites, caractérisée en ce qu'telle est constituée par une formulation contenant une quantité efficace de 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, comme ingrédient actif, et un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable, pour un malade souffrant de cancer, de rhumatisme et/ou de néphrite. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de 4-carbamoyl-5hydroxyimidazole est le chlorhydrate ou le sel de sodium. 3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est sous forme d'une composition injectable, de tablette ou de comprimé, de capsule ou de suppositoire. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dosage quotidien de l'ingrédient actif est 0,3 à 10 g pour une personne adulte. 5 - Utilisation de 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole ou de son sel pharmaceutiquement acceptable en tant qu'agent thérapeutique, caractérisée en ce que les produits sont employés pour le traitement de cancers,de rhumatismeset/ou de néphrites.