FR 2376838 A1 19780804 FR 7800252 A 19780105 L'invention concerne la synthèse directe de d-2-aminobutanols optiquement actifs. On prépare couramment le d-2-aminobutanol par résolution de son mélange racémique par l'acide L(+)-tartrique. On entratne environ 50% de la substance dans le courant 1 avec l'agent de résolution parce qu'il n'est pas disponible pour le recyclage. Un procédé ayant pour but la synthèse directe de l'isomère d souhaité constituerait un grand progrès dans la technique. La synthèse d'aminoacides (II) optiquement actifs par hydrogénation asymétrique de leurs précurseurs déshydro est bien connue de l'homme de l'art, voir,par par exemple, W.S. Knowles, M.J. Sabacky et B.D. Vineyard, Chem. Commun., 1445 (1963), 10 (1972); W.S. Knowles, M.J. Sabacky et B.D. Vineyard, Ann. N.Y. Acad. Sci., 172, page 232 (1970); Chem. Engineering News, 7 février 1972, page 4; Chem. Week, 9 février 1972, page 41; T.P. Dang et H.B. Kagan, Chem. Commun. 481 (1971); H.B. Kagan et T.P. Dang, J. Am. Chem. Soc., 91; page 6429 (1972). L'hydrogénation asynétrique de l'acide a-acylaminocrotonique suivie de réduction du groupe carboxyle en groupe hydroxyméthyle pourrait en principe aboutir au d-2-aminobutanol. On a également étudié d'autres voies possibles comprenant lthydrogenation asymétrique de l'alcool a-acylamino- crotylique et de ses dérivés O-acylés (IV) aX R3 = acétyle b, R3 = benzoyle c, R3 - hydrogène Le O-acétate (IVa) et le O-benzoate (IV), cependant, subissent l'hydrogéno- lyse des groupes ester et les produits formés sont des acylaminoalcanes plutOt que les esters des alcools.L'hydrogénolyse peut etre empêchée par hydrogénation de l'alcool libre (IVc) préparé à partir de (IVa) ou (IVb) par traitement avec l'ammoniac ou les amines. Les énamidoalcools, tels que (VII), sont difficiles à préparer. Les réactions décrites comprennent la réduction des azalactones, telles que (VI) par le borohydrure de lithium ou de calcium. Cette réaction ne réussit qu'avec les azalactones, dus lesquelles R1 est un groupe phényle ou un autre substituant volumineuxa et elle est caractérisée par des rendements genéralement mauvais. La première voie de synthèse selon l'invention est représentée par le schéma ci-dessous. R4=alkyle inférieur, R3=alkyle inférieur, aryle, etc., R2=alkyle inférieur ou aryle. La seconde route repose sur la réduction asymétrique des 4-éthyloxazolinones. Tous les composés mentionnés sont nouveaux. Lthydro génation asymétrique ou non asymétrique des oxazolinones en d-2-aminobutanol ou dl-2-aminobutanol n'a pas été citée dans la littérature. La voie de synthèse est nouvelle, tandis que les catalyseurs sont classiques ou ont été récemment découverts par d'autres chercheurs. Les nouvelles voies de synthèse selon l'invention apportent la souplesse dans la production du d-2-aminobutabol ainsi que du dl-2-aminobutanol en ce qu'ils peuvent tous deux être préparés à partir du ntme substrat au moyen de catalyseurs optiquement actifs ou inactifs. L'invention concerne la synthèse directe du d-2-aminobutanol par l'intermédiaire de précurseurs insaturés par hydrogénation en présence de catalyseurs optiquement actifs dérivés du chlorure de rhodium et de phosphines optiquement actives. La nouvelle synthèse évite l'utilisation d'agents de résolution et également le recyclage de l'isomère indésirable qui entraîne des pertes, réduisant ainsi de manière notable les frais de production du d-2-aminobutanol, intermediaire principal pour la production de l'éthambutol. On a également indiqué dans la littérature qu'en utilisant des catalyseurs phosphine-chlorure de rhodium, on peut réduire les acides a-acylaminocinnamiques et crotoniques avec des rendements optiques élevés (70-95%); W.S. Knowles et collaborateurs, Chem. Commun., 1445 (1963), 10 (1972); W.S. Knowles et collaborateurs, Ann. N.Y. Acad. Sci., 172, page 232 (1970); Chem. Engineering News, 7 février 1972, page 4; Chem. Week, 7 février 1972, page 41; T.P. Dang et H.B. Kagan, Chem. Commun. 481 (-1971); H.B. Kagan et T.P. Dang, J. Am. Chem. Soc., 91, page 6429 (1972). Les énacylamines de formule (VII) sont préparées à partir des esters de l-hydroxy-2-butanones selon le schéma ci-dessous orthoformiate d'alkyle inférieur ou alcool inférieur OR O R2CONR2 C2R5CocH2OCO > C2R5-C,-CR2OCR OR4 -R30H v R3 = acyle inférieur ou aryle inférieur R4 = alkyle inférieur, R2 = hydrogène, amino, OR5 (R5 = alkyle inférieur), alkyle ou aryle Ces composés sont facilement hydrogénés avec l'hydrogène moléculaire et les catalyseurs optiquement actifs, tels que les complexes de rhodium de phosphines tertiaires optiquement actives.Par un choix approprié des conditions de réaction et des catalyseurs, on peut effectuer la réaction d'hydrogénation de manière qu'elle donne exclusivement un isomère optiquement actif. Les acides a-acylaminocrotoniques, aldéhydes et alcools ou leurs dérivés O-acylés (VIII) sont capables de réduction asymétrique a, R1 = Me, R5 = COOH, R2 = Me b, R1 = Me, R5 = COOH, R2 = Ph c, R = Me, , R5 = CHO, R2 = Ph d, R1 = Me, R5 = CH2OH, R2 = Me e, R1 = Me, R5 = CH2OH, R2 = Ph f,R1 = Me, R5 = CH2OAc, R2 = Me g, R1 = Me, R5 = CH2QAc, , R2 = Ph h, R1 = Me, , R5 = CH20Bz, R = Me i, R1 = Me, R5 = CH20Bz, R = Ph 1 5 2 2 j, R1 = Me, R5 = Me, R2 = Me k, R = Me, , R5 = Ne R2 = Ph 1, R1 = Me, R5 = CH2OAc, R2 = NH2 m, R1 = Me, R5 = CH2OAc, R 2 OEt n, R1 = Me, R5 = CH2OAc, R2 = COCOOH Bien que l'on puisse obtenir facilement les acides a-acylaminocinnamiques et crotoniques à partir des aldéhydes et azalactonesappropriés par la synthèse standard dlErlenmeyer, il a fallu mettre au point de nouvelles voies de synthèse pour les alcools correspondants et leurs dérivés O-acylés. Les acétates et benzoates d'a-acylaminocrotyle peuvent autre obtenus avec un rendement de 60-7070 à partir des cétals ou des éthers vinyliques correspondants et de l'amide approprié dans le toluène au reflux en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluènesulfonique. OR4 R2CONH2CII20R? oe2 -c,-CH2ooe 2 2 CL CHIC 4 3 NHCOR2 OR toluène (viii f-g) f) R3 = méthyle ou phényle g) R4 = éthyle L'hydrogénation de l'acétate d'&alpha;-acétamidocrotyle (VIIIf), en utilisant un catalyseur (+)-DIOP-chlorure de rhodium dans le benzène à 40 C et sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 kg/cm2, s'accompagne de l'hydrogénolyse de la liaison C-O de l'ester et conduit au composé (IXf) sensiblement inactif. Cependant, la réduction dans le mélange éthanol-benzène (2:1) produit avec un rendement élevé le diacétate saturé avec un faible rendement optique. L'hydrogénation du. benzoate (VIIla), en utilisant le catalyseur (+)-DIOP-chlorure de rhodium, s'accompagne de l'hydrogénolyse de la liaison C-O de l'ester. De façon surprenante, la dissociation de la liaison C-O de l'ester semble en compétition favorable avec l'hydrogénation de la double liaison. Le produit d'hydrogénolyse est formé avec des rendements atteignant 56%, en fonction des conditions de réaction. Le mélange de réaction contenant le composé (IXa) et l'amide (IXk) n' a qu'une faible activité optique. Le jeu relatif des diverses interactions dans les états de transition pour la réduction des énacylamines est évidemment important du point de vue du produit et des conséquences stéréochimiques. Ainsi donc, la nature du substituant fixé au carbone du méthylène de l'énacylamine a un effet profond sur la nature du produit final. La réaction du cétal ou de l'éther énolique (Xb) et (Xa) avec le benzamide dans le toluène au reflux contenant des quantités catalytiques d'acide p-toluènesulfonique conduit à une huile extrêmement visqueuse d'où le composé trans -VIIIg (71,4%) cristallise au repos. OEt /Qi,QAc I CHZOAc A Cfl3" CH3QI2-C- > 3 OEt OKt (X) PhCOllH2 p PhCONE2 > H Ch oAc CH3 NHCOPh trans-VIIIg Me CH2O & CH20Ac /OAc H C%CH2C > C Hf NHCOPh NHCOPh cis-VIIIg (xI) La purification du solide par recristallisation dans le mélange benzène-hexane donne un solide cristallin blanc, F. 92-930C. L'isomère cis (28,6%) reste huileux et contient environ 5% d'un autre produit dont le spectre de RMN semble indique qu'il s'agit de l'acétate d'énol (XI). La réduction du composé trans-VIIIg avec le catalyseur (+)-DIOP-chlorure rhodium dans le mélange benzène-éthanol (1:1) à 50 C et sous une pression manométrique d'hydrgène de 4,2 kg/cm conduit, comme dans le cas du composé (VIIIg) brut, presque exclusivement à l'hydrogénolyse de la liaison C-O de l'ester avec, par conséquent, formation du 2-benzamidobutane (IXk). La réduction de (VIIIf) ou (VIIIg) par des catalyseurs cationiques au rhodium est assez lente. Les substances sont seulement partiellement réduites après 48 h à 50 C et sous une pression manométrique d'hydrogène de 4,2 kg/cm. Au contraire, l'acide &alpha;-benzamidocrotonique (VIIIb) est réduit à 25 C et sous une pression manométrique d'hydrogène de 0,7 kg/cm2 en moins de 5 h pour produire la substance saturée avec un rendement optique de 64%. Le rendement optique est défini comme le pourcentage d'excès d'un énantiomère par rapport à l'autre énantiomère.Ce rendement optique représente une amélioration de 28% par rapport au rendement optique obtenu en utilisant le catalyseur dérivé de méthyl-o-anisylphosphine optiquement active et de 60% par rapport au catalyseur (+)-DIOP-chlorure de rhodium, ce qui indique que des changements du catalyseur ou du substrat peuvent influencer de manière importante le cours de la réduction asymétrique.Ceci indique en outre qu'une forte coordination d'au moins un des trois sites potentiels est essentielle pour une sélectivité optique élevée, Lorsque l'on chauffe un court instant le composé trans-Vflig avec la méthylamine aqueuse à 39,5%, la désacétylation de la liaison O-acétyle a lieu exclusivement et llon obtient quantitativement l'alcool a-benzamidocrotylique trans-VIIIe sous forme d'un solide cristallin blanc, F. 89-90 C Le spectre de RMN montre aisément que la stéréochimie de la double liaison est conservée pendant la réaction de désacétylation. L'alcool (VIIId) est préparé à partir de (VIIIf) de manière semblable. En utilisant des catalyseurs optiquement actifs au rhodium, on réduit proprement les alcools crotyliques (VIIId) et (VIIIe) en dérivés dihydro attendus, à la différence de leurs O-acétates et O-benzoates (VIIIf) et (VIIIe) qui subissent à des degrés divers l'hydrogénolyse de la liaison C-O de l'esters mais on obtient des rendements optiques faibles (voir tableau ci-après). A titre de comparaison, le tableau indique également les résultats de l'hydrogénation asymétrique des aldéhydes (VIIIc) préparés par oxydation de (VIIIe) par le dioxyde de manganèse. Les résultats indiquent qu'avec les systèmes benzamidocrotyliques les sélectivités optiques, outre qu'elles dépendent habituellement des variables de la réaction, sont uniquement sensibles à la nature du substituant R. La fonction carboxyle semble cruciale pour obtenir une sélectivité optique élevée. La littérature indique cependant que la présence d'un groupe carboxy libre n'est pas essentielle pour obtenir un degré élevé de sélectivité optique parce que les esters et amides correspondants sont réduits avec des rendements optiques également élevés : T.P. Dang et H.B. Kagan, supra; H.B. Kagan et T.P. Dang, supra. L'aldéhyde (VIIIc),obtenu-trbs avantageusement par oxydation de l'alcool (VIIIe) par le dioxyde de manganèse dans le dichlorométhane à 25 C, est réduit quantitativement en alcool saturé, mais avec une faible sélectivité optique (11,2%). Les nouveaux composés selon l'invention peuvent entre représentes par la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe carboxy > formule, hydroxyméthyle, acyloxyméthyle, aroyîoxyméthyle ou carbo-(alcoxy en C1-C6) et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, phényle, halogénophényle, (alkyl en Cl-C3)phényle, amino, (alkyl en C1-C6)amino, amido, alcoxy en C1-C6, phénoxy, halogénophénoxy, Caîkyl en Cl-C3)phénoxy et carbo-(alcoxy en C1-C6). Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention comprend les composés dans lesquels R1 est tel que défini ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, phényle, amino, amido, alcoxy en C1-C6, phénoxy et carbo-(alcoxy en C1-C6). Un mode de mise encore préféré de l'invention comprend les composés dans lesquels R1 est tel que défini ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, isopropyle, phényle, amino, amido, méthoxy, phénoxy et carbométhoxy. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Réduction de l'acide a-benzamidocrotonique avec le catalyseur de Kagan (DIOP) On prepare la solution de catalyseur à partir de 21,2 mg de chloro-Rh(I)-cyclooctadiène dimère (ROC-RIC Corp.), 60 mg de (+)-DIOP et 5 al de benzène en suivant les indications de Kagan. On agite la solution pendant 15 mn sous argon; H.G. Kagan et T.P. Dang, J. Am. Chem. Soc. 91, page 6429 (1972). Un échantillon (1,35 g) d'acide a-benzamidocrotonique est dissous dans 20 ml de mélange benzène-éthanol absolu (1:2) dans un ballon d'hydrogénation de Parr de 500 ml. On fait barboter de l'hydrogène à travers la solution pendant 10 mn, on ajoute la solution de catalyseur et on hydrogène le mélange pendant une nuit à 400C sous une pression manométrique d'hydrogène de 1,75 kg/ca2. L'analyse par chromatographie gaz-liquide montre que l'hydrogénation est quantitative. On chasse le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu par l'hydroxyde de sodium aqueux 0,5N (40 ml). La solution donne une rotation de -0,390 qui correspond à peu pres à un rendement optique de 40%. On acidifie la solution par 40 ml d'acide chlorhydrique 0,5N 5H et on extrait par 80 x 5 ml d'éther. On traite la solution éthérée pour obtenir 1,33 g rendement sensiblement quantitatif) d'acide a-benzamidobutyrique. On dissout le solide (120 mg) dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,1N. La rotation observée à 250C est de -0,15 . EXEMPLE 2 2-Acetamidocrotonate de méthyle On estérifie l'acide 2-acétamidocrotonique par chauffage au reflux avec le méthanol en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-tolubnesulfonique, comme catalyseur pour obtenir le produit recherché. EXEMPLE 3 2-Acétamidocrotonate d'isopropyle On estérifie l'acide 2-acétamidocrotonique par chauffage au reflux avec l'alcool isopropylique en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-toludnesulfonique, comme catalyseur pour obtenir le produit recherché. EXEMPLE 4 Hydrogénation asymétrique de l'a-acétamidocrotonate de méthyle On dissout 1'a-acétamidocrotonate de méthyle dans le mélange éthanol-benzène (2:1) et on hydrogène en présence d'un catalyseur RhCl-(+)-DIOP. On évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on extrait l'ester optiquement actif par l'éther. On élimine l'éther et on hydrolyse l'ester par chauffage au reflux avec l'acide chlorhydrique aqueux dilué pour obtenir le chlorhydrate d'acide a-aminobutyrique optiquement actif. EXEMPLE 5 Cblorhvdrate d'acide (+)-2-aminobutvriaue. On purifie 30 g d'acide (+)-&alpha;-benzamidobutyrique, obtenu par le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par cristallisation jusqu'd une pureté optique de 98-99X et on l'hydrolyse par HCl dilué pour obtenir le chlorhydrate d'acide (+)-2-aminobutyrique, [&alpha;]D25= + 24 (c = 5% dans HCl 6N), correspondant à une pureté optique de 98%. EXEMPLE 6 (+)-2-aminobutyrate d'isopropyle On met en suspension le chlorhydrate d'acide (+)-2-aminobutyrique (13 g) prépare selon l'exemple 5 dans 100 ml d'alcool isopropylique. On introduit HCl anhydre dans le mélange de réaction jusqu'à saturation. On chauffe le mélange au reflux et on chasse l'excès d'alcool isopropylique sous pression réduite pour obtenir 16,8 g de chlorhydrate de (+)-2-amino- butyrate d'isopropyle, [&alpha;]D25 = + 1,82 (c = 10%, solution aqueuse), correspondant à une pureté optique d'environ 985. On reprend le solide dans 60 ml d'eau et on traite par 35 ml de NH4OH concentrée à 100 C. On extrait la solution résultante par l'éther (50 ml) et on distille pour obtenir le (+)-2-aminobutyrate d'isopropyle, [&alpha;]D25 = + 10,20, pur (échantillon authentique + 10,498 ) correspondant à une pureté optique de 98%. T A B L E A U Réductions asymétriques d'alcools &alpha;-acylaminocrotyliques d'acides et d'aldéhydes &alpha;-acylaminocrotonique avec des catalyseurs au rhodium optiquement actifs. Substrat Catalyseur Solvant Rapport T., C Pression Rendement substrat/ manométrique optique * catalyseur d'hydrogène (kg/cm) VIIId** Sté Monsanto EtOH 50 25 4,2 23,7 VIIId** (+)-DIOP-RhCl C6H5-EtOH(1:1) 50 25 4,2 N.R. VIIId** (+)-DIOP-RhCl C6H5-EtOH(1:1) 50 50 4,2 9,9 VIIIe*** (+)-DIOP-RhCl C6H5-EtOH(1:1) 70 40 4,2 13,2 VIIIe*** Sté Monsanto C6H5-EtOH(1:1) 70 25 0,7 12,9 VIIIe*** Sté Monsanto MeOH 70 25 0,7 19,3 VIIIe*** Sté Monsanto MeOH 50 40 1,75 23,0 VIIIe*** Sté Monsanto C6H5 50 40 1,75 15,5 VIIIa** (+)-DIOP-RhCl C6H5-EtOH(1:1) 100 40 1,05 40,0 VIIIa** Sté Monsanto C6H5-EtOH(1:1) 186 25 0,7 64,0 VIIIc*** (+)-DIOP-RhCl C6H5-EtOH(1:1) 50 25 4,2 11,2 * D'aprés la rotation de l'échantillon réduit ** Mélange d'isomères cis et trans *** Isomères trans purs REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acides a-acylaminobutyriquesss caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale dans laquelle R1 est un groupe carboxy ou carbo-(alcoxy en C1-C6) et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, phényle, halogénophényle, (alkyl en C1-C3)phényle, amino (alkyl en Cl-C6)amino, amido, alcoxy en C1-C6, phénoxy, halogénophénoxy, (alkyl en C1-C3)phénoxy ou carbo-(alcoxy en C1-C6). 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est tel que défini ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, phényle, amino, amido, alcoxy en C1-C6, phénoxy ou carbo-(alcoxy en C1-C6). 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est tel que défini ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, isopropyle, phényle, amino, amido, méthoxy, phénoxy ou carbométhoxy. 4. Procédé de préparation des dérivés des acides a-acylaminobutyriques de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue, en présence d'un catalyseur convenable, la réduction d'un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur de réduction est un catalyseur optiquement actif ou inactif. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est le (+)-DIOP-chlorure de rhodium.