FR 2367491 A1 19780512 FR 7630710 A 19761013 La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de (phénoxy-butyroyloxy méthyl)-2 chromone, répondant à la formule générale suivante dans laauel le R netlt être lin atome d'halogène, tel que le chlore, ou un groupement od X est un atome d'halogène, tel que le chlore. Les composés de l'invention sont des produits utiles du point de vue pharmacologique, car ils possèdent de remarquables propriétés normolipémiantes, ainsi qu'une activité élevée sur la perméabilité des capillaires sanguins. La présente invention a, d'autre part-, pourobjet, les différentes compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention à titre de principe actif. Ces compositions pharmaceutiques, dosées au poids médicinal, fournissent des médicaments utilisables en thérapeutique dans diverses affections. Elles pourront être utilisées, en particulier, dans le traitement des divers troubles du métabolisme lipidique s'accompagnant ou non d'une élévation des taux-sanguins de certains lipides (cholestérol, triglycérides, lipides totaux, etc.), -ainsi que dans le traitement de troubles circulatoires s'accompagnant d'une fragilité excessive des capillaires. Les composés de l'invention peuvent être obtenus en faisant réagir sur lthydroxymethyl-2 chromone une quantité équimoléculaire du chlorure de l'acide de formule suivante dans laquelle R peut prendre les valeurs mentionnées ci-dessus. Le schéma réactionnel est le suivant L'hydroxymethyl-2 chromone est un produit connu dans la littérature. I1 peut être préparé selon la méthode décrite par T.A. GEISSMAN et J.W. BOLGER, J. Am. Chem. Soc., 73, 5875-5877 (1951). L'acide de formule (II) où R est un halogène tel que le chlore et son chlorure sont également des produits connus de la littérature. Dans le cas où R est la préparation de l'acide de formule (II) peut s 'errectuer suivant le procédé décrit, pour l'acide p. chloro benzoyl-2 phénoxy isobutyrique, dans le brevet de perfectionnement belge n 790 026, correspondant au brevet d'invention belge n 742 484 (Société ORCHIMED). La réaction de l'acide avec du chlorure de thionyle fournit le chlorure correspondant. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples donnés ci-dessous. I1 est bien entendu que ces exemples ne sont nullement limitatifs. EXEMPLE I - (p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyrolyoxy méthyl -2 chromone (produit A). a) Chlorure de (p.chloro benzoyl-4 phenoxy isobutyryle. Mettre en solution 31,85 g (0,1 mole) d'acide (p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyrique dans 400 ml de chloroforme. Ajouter 100 ml de chlorure de thionyle et porter 3 heures à reflux. Eliminer le chloroforme et le chlorure de thionyle sous vide. Reprendre le résidu par 400 ml d'hexane et laisser cristalliser. Par filtration, on recueille 24,3 g de chlorure de (p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyryle. Le rendement est de 72%. Analyse élémentaire Calculé Trouvé C % 60,55 60,88 H % 4,23 4,23 Point de fusion F = 770C. b) C(p.chlorc benzoyl3-4 phEnoxy isobutyroyloxy methyl]-2 chromone (produit A). A une solution de 12,7 g (0,072 mole) d'hydroxy methyl-2 chromone, préparé selon la référence ci-dessus, et 8 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène, ajouter goutte à goutte une solution de 24,3 g (0,072 mole) de chlorure de (p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyryle dans 100 ml de benzène, porter 2 heures au reflux. Laisser refroidir, filtrer le précipité de chlorhydrate de triéthylamine. Concentrer à sec la préparation. Reprendre le résidu par 100 ml d'êthanol. Laisser cristalliser. Après filtration et recristallisation dans l'éther, on recueille 22,2 g de [(p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyroyloxy méthyl-2 chromone. Le rendement est de 65%. Analyse élémentaire : t Calculé Trouvé C % 68.,00 68,4 H % 4,44 4,37 Point de fusion : F = 690C. EXEMPLE II - -(p.chloro phénoxy isobutyroyloxy méthyl)-2 chromone (produit B). a) Chlorure de p. hénoxylsobutyrYIe préparé selon la méthode décrite dans Bull.-Soc. Chim. 1956, p. 778. Laisser reposer pendant 7 heures, à température ambiante, le mélange formé de 53,5 g (0,25 mole) d'acide p.phénoxy isobutyrique, 25 ml de chloroforme et 21 ml de chlorure de thionyle. Porter ensuite au reflux ce mélange pendant 4 heures. Eliminer sous vide le chloroforme et le chlorure de thionyle. Distiller sous vide. Point d'ébullition du produit : E2 mn = 1160C. b) (p.chlorophenoxyisobutyroyIoxymethyIi-2 chromone (produit B) Porteur au reriux pendant its neures le melange rorme de 6,6 g (0,05 mole) d'hydroxyméthyl-2 chromone, de 11,6 g (0,05 mole) de chlorure d'acide p.chloro phénoxy isobutyrique et 5 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène. Laisser refroidir la préparation. Filtrer le chlorhydrate de triéthylamine formé, concentrer à sec le filtrat, reprendre le résidu par l'éther de pétrole. Filtrer, recristalliser dans l'éthanol à 700 : on obtient 16 g de (p.chloro phénoxy isobutyroyloxy méthyl)-2 chromone dont le point de fusion est de 900C (Rendement : 88%). Analyse élémentaire Calculé Trouvé C % 64,4 64,39 H % 4,60 5,02 C1 % 9,50 9,12 EXEMPLE III : Activité angioprotectrice du composé A a) Principe Le test utilisé consiste en une variante de la technique décrite par BEACH et STEINETZ en 1961 (V.L. BEACH, B.G. STEINETZ, J. Pharmacol. Expl. Thérap. 1961, 131, 1, 400-406). Celle-ci, basée sur la notion d'échanges entre tissus et sang, mesure le passage d'un colorant (Bleu Trypan) administré ici par voie intra-périto néale, à travers la paroi des capillaires sanguins. b) Protocole L'expérience est effectuée sur des lots de 8 rats mâles Sprague-Dawley, d'un poids voisin de 200 g. Le produit A est administré 24 heures et une heure avant l'injection du colorant (solution de Bleu Trypan à 2%). On fait, à temps fixes, des prélèvements de sang dans le sinus rétro-orbitaire des animaux. Après centrifugation, le plasma est dilué au 1/21 et l'absorption due au colorant est lue à 623 nm. La différence d'intensité d'absorption entre les plasmas des animaux témoins et ceux des animaux traités mesure activité du produit testé sur la perméabilité capillaire (Tableauxl et 2 ci-après). c) Conclusion L'administration du produit A aux doses de 60 et 150 mg/kg provoque une nette diminution du passage du Bleu Trypan dans le sang. L'effet obtenu augmente significativement avec la dose du produit A administrée. TABLEAU 1 : INTENSITE D'ABSORPTION DES PLASMAS DES ANIMAUX TEMOINS ET DES ANIMAUX TRAITES ses administrées mg/kg/IP 0 O 60 150 Produit Témoin + I Eau distillée 0,335 + 0,028 Produit A 0,250 f 0,018 0,167 tut.0,007 TABLEAU Il: DIFFERENCE D'INTENSITE DE LA COLORATION BLEUE DANS LE PLASMA ENTRE ANIMAUX TRAITES ET TEMOINS Pourcentage d'inhibition par rapport aux témoins EXEMPLE IV :Activité normolipémiante des produits A et B L'activité normolipémiante des composés de l'invention a été mise en évidence par le test de l'intoxication aiguë au Triton WR 1339, décrit par GARATTINI et Collaborateurs (GARATTINI S., MORPUGO G., PAOLETTI P. et PAOLETTI R., Arzneimittelforschung, 1959, 9, 206-207). L'administration de Triton WR 1339, par voie intraveineuse, chez le rat, provoque une élévation très significative des taux sanguins de cholestérol, de triglycérides et de lipides totaux. Le test consiste -à mesurer l'inhibition, après administration orale des produits à étudier, de l'élévation des taux des lipides dans le sang provoquée par le-Triton WR 1339. Les composés de l'invention sont étudiés par rapport au Clofibrate pris comme normolipémiant de référence. Les rats sont répartis en différents lots d'animaux de même âge et de même poids moyen initial, dans deux séries d'essais 1. Lot témoin I : rats recevant le-Triton WR 1339 (250 mg/kg/IV) Lot Clofibrate I : rats recevant le Triton WR 1339 (250 mg/kg/IV) + Clofibrate (250 mg/kg/PO) Lot A : rats recevant le Triton WR 1339 (250 mg/kg/IV) + le composé A (250 mg/kg/PO) 2. Lot témoin II : rats recevant le Triton WR 1339 (300 mg/kg/IV) Lot Clofibrate II: rats recevant le Triton WR 1339 (300 mg/kg/IV) + Clofibrate (225 mg/kg/PO) Lot B : rats recevant le Triton WR 1339 (300 mg/kg/IV) + le composé B (200 mg/kg/PO). Les dosages des lipides sanguins sont effectués sur le plasma provenant des prélèvements de sang effectués 18 heures après l'administration de Triton WR 1339. La méthode de dosage du cholestérol total repose sur l'emploi du réactif de Lieberman-Burchard, - en 1, selon la méthode modifiée par HUANG et Col. (Anal. Chim., 33 : 1405, 1961 > . Cette méthode a été adaptée au système Auto-Analyzer II par LEVINE J., MORGENSTERN S. et VLASTELICA D. (Symposium Technicon 1967, Volume 1). - en 2, selon la méthode de WATSON (Clin. Chim. Acta, 1960, 5,637). La méthode de dosage des triglycérides est - en 1, une méthode semi-automatique qui repose sur les travaux de J. KESSLER et LEDERER (Automation in Analytical Chemistry, Ed. L.T. SKEGGS, New York i965, p. 341-344). Après extraction, un aliquot de l'extrait de plasma est injecté dans un flux de potasse alcoolique. La saponifi cation des triglycérides en glycérol à 500C est suivie par des réactions d'oxydation et de condensation à 50 C. Le flux à sa sortie passe dans la cuve du fluorescîmètre pour excitation du fluorophore. - en 2, une méthode enzymatique de dosage du glycérol libéré après saponification du sérum, selon la technique décrite par ALTMAN et Collaborateurs (ALTMAN A., BACH A. et METAIS P., Détermination enzymatique de la triglycéridémie, Ann. Biol. Clin., 1967, 25,439). La méthode de dosage des lipides totaux est, dans les deux cas, une adaptation de la méthode au réactif sulfo-phosphovanillique selon N. ZOLLNER et K. KIRSH, Zeitschrift für die ges. Exp. Med., 1962, 135, 545 (Berlin). Le produit A est apparu particulièrement efficace et nettement supérieur au Clofibrate, les valeurs des résultats obtenus dans la première série d'essais étant pour le produit A significativement plus faibles que celles des lots témoins I (test d'analyse de variance). CHOLESTEROL TRIGLYCERIDES LIPIDES TOTAU DOSES L O T S /1 % inhi- g/l % inhi- /1 % inhi mg/kg g/l bition g bition g bition Témoins I 2,20 3,6 10,3 Clofibrate I 250 2,02 5,8 15,2 Produit A 250 1,02 92,3 0,6 120 4,8 80,9 Témoins II 3,31 18,2 .~~~~~~ 41,2 Clofibrate II 225 2,66 27,1 15,1 29,0 32,4 Produit Produit B 200 2,83 20 16,8 36,3 Conclusion Dans ce test, les produits A et B, comparés à un agent normolipémiant de référence, corrigent les effets hyperlipidémiants du Triton WR 1339. EXEMPLE V : Toxicité aiguë La toxicité des composés de l'invention a été étudiée chez le rat. Les doses toxiques, par voie orale, sont supérieures à 2 000 mg/kg. EXEMPLE VI On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante . L (P chloro-benzoyl)-4 phénoxy isobutyroyloxy méthyl0-2 chromone (produit A) ................ 100 mg Excipient q.s. .................. pour 1 gélule Les doses quotidiennes seront de 2 à 10 gélules. EXEMPLE VII On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés dragéifiés, présentant avantageusement la composition suivante .[(p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyroyloxy méthyl-2 chromone (produit A) ................ 100 mg . Excipient q.s. t* - pour 1 comprimé. Les doses quotidiennes seront de 1 à 6 comprimés dragéifiés. EXEMPLE VIII On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante (p.chloro phénoxy isobutyroyloxy méthy9.2 chromone (produit B) ........................ 200 mg Excipient q.s ................................. pour 1 gélule. Les doses quotidiennes seront de 1 à 5 gélules Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés répondant à la formule générale suivante: dans laquelle -R nuent entre îin atome d'halogène, tel que le chlore, ou un groupement où X est un atome d'halogène, tel que le chlore. 2.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'hydroxyméthyl-2 chromone, une quantité équimoléculaire du chlorure d'un acide de formule 3.- Procédé de préparation i nn elor composés de la revendication 1 où R est le chlore ou caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de p. cnioro nenzoyl-4 phénoxy isobutyryle du le chlorure de p.phénoxy isobutyryle sur l'hydroxy méthyl-2 chromone dans un solvant tel que le benzène à la température du reflux, en présence de triéthylamine, le mélange étant avantageusement porté au reflux pendant 2 heures. 4.- Nouveau médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active, un composé selon la revendication 1. 5.- Nouveau médicament à activité normolipémiante caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active leÇ(p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyroyloxy méthy + 2 chromone. 6.- Nouveau-médicament à activité angioprotectrice caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active le(p.chloro benzoyl)-4 phénoxy isobutyroyloxy méthyl]-2 chromone. 7.- Médicament selon l'une des revendications 4, 5 et 6, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de gélules ou de comprimés dragéifiés dosées à environ 100 à 200 mg, les doses quotidiennes à utiliser en thérapeutique humaine étant de 200 à 1000 mg de principe actif.