FR 2366017 A1 19780428 FR 7636248 A 19761201 La présente invention concerne une composition utile pour le traitement des teignes et principalement de celles provoquées par Trichophyton verrucosum chez le bétail et par Trichophyton equinum ou Microsporum equinum chez les équidés et en particulier le cheval. Ces infections et d'autres analogues atteignent non seulement le bétail et les équidés, mais peuvent aussi attaquer les petits animaux domestiques et l'homme. L'affection est enzootique, c'est-à-dire qu'elle se propage dans dtimportants groupes d'animaux. La composition de l'invention peut être appliquée en outre au traitement d'autres maladies provoquées par les champignons, par exemple les infections par Aspergillus chez la volaille et les équidés. Les teignes sont des infections fréquentes, spécialement lorsque le bétail et les équidés séjournent à l'étable et a ltécurie. Bien quten général la maladie ne soit pas très dangereuse et guérisse d'habitude spontanément, les animaux qui en sont atteints ont très vilain aspect et par conséquent perdent en valeur, ce qui se traduit par un effet défavorable dans le commerce des animaux. De plu8, la maladie est une zoonose, c'est-8-dire que llhomme peut être infecté par contact avec les animaux. On connait un certain nombre de compositions qui sont plus ou moins efficaces contre cette maladie. Toutefois la plupart des compositions connues ne se prêtent qu'au traitement distinct de chaque lésion provoquée par la teigne chez les animaux, de sorte que le traitement d'un grand nombre d'animaux est fort penible et lent et donc onéreux. Un autre inconvénient du traitement topique des animaux est que, bien que les lésions traitées guérissent dans un délai raisonnable, l'affection réapparaît souvent plus tard ailleurs sur le méme animal. On connaît d'autre part des compositions qui peuvent être pulvérisées sur les animaux, mais elles exposent à l'inconvénient qu'elles peuvent irriter les muqueuses des yeux chez l'homme et les animaux et sont parfois toxiques. L'invention vise donc à procurer une nouvelle composition utile contre les teignes qui n'expose pas aux inconvénients des traitements topiques décrits ci-dessus, qui n1 irrite pas les muqueuses et qui guérit les animaux traités sans risque que l'infeçtion puisse réapparaître ailleurs sur l'animal dans un délai relativement bref après le traitement. La demanderessé a en effet découvert que la natamycine (appelée aussi pimaricine, voir Merck Index, 8e édition, 1968, page 834), qui est également efficace contre les teignes, mais présente les inconvénients indiqués ci-dessus en application topique, peut entre présentée sous la forme d'une nouvelle composition utile pour le traitement d'un grand nombre d'animaux en offrant l'avantage supplémentaire que la réapparition de la maladie peu après le traitement est évitée. L'invention a donc pour objet une composition antifongique utile pour le traitement des teignes et autres infections par les champignons qui comprend une quantité efficace de natamycine et d'un composé organique acide pharmaceutiquement acceptable, outre un véhicule liquide approprié. Le véhicule doit entre un liquide qui n'a pas d'effet nuisible sur la peau ni les muqueuses de l'homme ou des animaux, l'eau étant le véhicule préféré. Une telle composition est fort utile pour le traitement d'un grand nombre d'animaux, surtout à l'étable ou à l'écurie, par exemple par pulvérisation de la composition sur les animaux. La pulvérisation de la composition offre l'avantage que l'animal est traité complètement, de sorte que des endroits qui ne sont pas visiblement atteints de la teigne sont traités aussi, ce qui évite le risque que la teigne n'apparaisse en d'autres endroits après le traitement des lésions visibles. La pulvérisation de la composition offre l'avantage supplémentaire que l'étable, l'écurie ou tout autre enclos où l'animal séjourne,est est désinfecté jusqu'à un certain point. Par exemple, lors du traitement des chevaux, il peut être recommandable de traiter également les harnais pour empêcher que les harnais infectes n'induisent d'autres infections. La pulvérisation d'une composition contenant de la natamycine seule, c'est-à-dire sans le composé organique acide, a été effectuée sur divers animaux. Toutefois, il est apparu que ces compo sitions ont souvent une activité trop faible pour etre efficaces en pulvérisation contre les teignes. Les composés acides pharmaceutiquement acceptables à incorporer aux compositions de l'invention sont les composés pharmaceutiquement acceptables (c'est-a-dire les composés qui ne sont pas nuisibles pour l'homme ou les animaux en application extérieure en une concentration où ils sont efficaces en association avec la natamycine pour le traitement des teignes) qui sont de préférence capables -de conférer à la solution ou sus pension finale un pH de 2,0 à 4,5 et de préférence de 2,5 à 3,5. Des exemples d'acides appropriés sont l'acide ascorbique l'acide citrique, l'acide dihydroxytartrique, l'acide glutarique, l'acide iodoacétique, l'acide itaconique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide oxalique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide a-tartrique et l'acide mésotartrique.L'acide spécialement préféré est l'acide citrique, surtout sous sa forme anhydre. D'autres composés acides utiles sont, par exemple, le citrate monosodique, le tartrate monosodique et le tétraoxalate de potassium. Les compositions sont de préférence amandes sous la forme d'une suspension aqueuse juste avant l'application, une telle sus pension contenant de préférence environ 50 à 300 ppm et plus avantageusement environ 100 à 200 ppm de natamycine, outre une quantité du composé acide suffisante pour amener le pH de la suspension ou solution finale à une valeur de 2,0 à 4,5 et de préférence de 2,5 à 3,5. Pour l'acide citrique, ces quantités sont d'environ 400 à 1.6.00 ppm et de préférence d'environ 600 à 1.200 ppm. Les compositions peuvent comprendre également d'autres constituants, par exemple, un agent mouillant, comme un agent tensioactif non ionique tel qu'un produit de condensation polyoxyéthylénique d'alcool gras ou un agent tensioactif anionique tel qu'un sel de métal alcalin, comme le sel de sodium, d'un sulfate d'alcool gras ou un alkylbenzènesulfonate, un antioxydant, comme le lactose ou une charge facile à disperser, comme certaines variétés d'argiles ou dioxydes ou oxydes hydratés de silicium finement divisées ou encore des mélanges de deux de ces constituants ou davantage. La composition prête à l'administration est de préférence préparée au départ d'un concentré. Comme la natamycine est relativement instable en solution ou sus pension aqueuse, le concentré est de préférence une préparation sèche et,pour cette raison, le composé acide utilisé est de préférence un solide à la température ambiante. L'acide citrique satisfait parfaitement à ce critère.Le concentré peut être préparé par mélange de l'acide solide avec la natamycine solide et, si la chose est désirée, des constituants supplémentaires à l'état sec dans les quantités requises. II est possible aussi de préparer un paquet complet comprenant les différents constituants dans des récipients distincts, par exemple, un récipient contenant la natamycine et un autre récipient contenant la quantité correspondante d'acide. Les contenus des récipients peuvent alors être mélangés en un concentré qui est ensuite dilué jusqu'à la concentration voulue, mais il est possible également de mettre en solution ou en suspension chacun des constituants dans un peu d'eau et de diluer la suspension aqueuse résultante jusqu'à la concentration voulue.Suivant un procédé utile pour préparer un paquet de deux récipients contenant la natamycine et l'acide, on choisit des récipients, par exemple des fioles ou des flacons en verre, dont le col a le même diamètre. Dans ce cas, le paquet comprend avantageusement aussi un raccord tubulaire ouvert aux deux extrémités et de préférence muni d'un bord au milieu de sa longueur qui s'adapte dans les cols des flacons. Avant l'utilisation, le raccord est monté sur l'un des flacons après ouverture de celui-ci, puis le col de l'autre est monté l'extrémite libre du raccord. De la sorte, les contenus des deux flacons peuvent être mélangés par agitation et,après le mélange, les flacons sont détachés et leur contenu peut ensuite être dilué jusqu'à la concentration voulue.A cette fin, la natamycine est avantageusement conservée à l'étant sec dans l'un des flacons, tandis que l'autre contient l'acide à l'état liquide ou dissous. les paquets de ce genre font-egalement l'objet de l'invention. L'invention a de plus pour objet un concentré comprenant de la natamycine solide et un composé acide pharmaceutiquement acceptable solide dans les quantités voulues, outre, si la chose est désirée, des constituants supplémentaires. Ces concentrés, convenablement conservés, peuvent être emmagasinés pendant quelques mois sans désactivation sensible de la natamycine. La composition prête à l'application peut être préparée par mise en solution ou en suspension du concentré dans une quantité convenable d'eau, mais de préférence le concentré est mis en solution ou en suspension d'abord dans un peu d'eau et la solution ou suspension résultante est ensuite diluée jusqu1à la concentration voulue. Après que la composition prête à l'application a été preparfie, les animaux, par exemple les bovins et chevaux, sont traités au moyen de la composition. Pour le traitement du betail, la composition est de préférence pulvérisée sur les animaux, par exemple à l'aide d'un pulvérisateur tel qu'un appareil porté à dos d'homme. L'utilisation d'un pulvérisateur offre l'avantage supplémentaire que lorsque,les animaux sont ainsi traités, ltétable, l'écurie ou l'enclos sont également désinfectés dans une certaine mesure, ce qui favorise l'efficacité 9 terme relativement long contre la maladie. Pour le traitement des équidés, par exemple des chevaux la composition est de préférence appliquée à l'éponge ou d'une manière semblable. I1 est recommandable de traiter également le harnais des chevaux. La composition de l'invention se prête aussi au traitement des petits animaux domestiques et même de l'homme.Si necessaire, la composition peut en outre être appliquée en traitement topique d'un * autre type. La composition peut de plus être utilisée pour le traitement d'autres maladies, par exemple les infections par Aspergillus chez la volaille et les équidés, et a davantage d'activité que les compositions de natamycine ne contenant pas de composé acide. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 On prépare comme décrit ci-apres une composition contenant 100 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique. On mélange l g de natamycine, 10 mg de laurylsulfate de sodium, 4 mg du produit vendu sous le nom d'Aerosil, l g de lactose et 8 g d'acide citrique anhydre. On introduit le mélange dans un flacon de 100 ml en verre brun foncé. Dans ces conditions, le mélange peut être conservé à la température ambiante pendant quelques mois sans risque de perte d'activité de la natamycine. On remplit le flacon contenant le mélange de natamycine et d'-acide citrique à peu pres jusqu'a la moitié de son volume avec de l'eau et on mélange soigneusement le contenu. On verse le mélange dans un seau en matière plastique d'un volume un peu supérieur a 10 litres contenant environ 10 litres d'eau. On mélange le contenu du seau par simple agitation avec un baton. On verse le contenu du seau alors dans un pulvérisateur. On prépare une autre composition contenant 200 ppm de métamycine en opérant de même au départ de quantités doubles de natamycine, de laurylsulfate de sodium, d'Aerosil et de lactose. Au moyen des compositions ainsi préparées, on effectue différentes expériences dans diverses étables. Au cours de l'expérience 1 (voir tableau ci-après), on effectue le traitement dans une étable abritant 128 vaches. On répartit les vaches en deux groupes distincts, a savoir un groupe (A) de 92 vaches qu'on traite au moyen d'une composition contenant 100 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique et un groupe (B) de 36 vaches constituant le témoin non traitée Au cours de l'expérience 2, on traite un groupe (A) de 17 vaches au moyen d'une composition contenant 200 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique, tandis qu'on conserve un groupe (B) de 12 vaches comme témoins non traités. Au cours de l'expérience 3, on traite un groupe (Aj de 80 vaches au moyen d'une composition contenant 200 ppm de natamycine et un groupe (B) de 25 animaux au moyen d'une solution aqueuse contenant 1 % du produit vendu sous le nom de Defungit (composition contenant comme agent actif principal de la 3-benzyl-5-carboxyméthyl-4H-1,3,5- thiadiazine-2-one). Au cours de l'expérience 4, on traite un groupe (A) de 3 vaches au moyen d'une solution de 100 ppm de natamycine dans de l'eau et un groupe (B) de 3 vaches également au moyen d'une composition contenant 100 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique. Au cours de l'expérience 5, on traite un groupe (A) de 101 vaches au moyen d'une solution de 200 ppm de natamycine et un groupe (B) de 111 vaches au moyen d'une composition qui consiste en une solution aqueuse de 200 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique. Au cours de l'expérience 6, on traite un groupe (A) de 46 vaches au moyen d'une composition contenant 100 ppmde natamycine et 800 ppm d'acide citrique et un groupe (B) de 41 vaches au moyen d'une composition contenant 200 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique. Les résultats sont rassemblés au tableau suivant dans lequel les symboles ont les significations ci-après - = pas d'effet + = effet modéré + = bon effet -H-t = trbs bon effet (.) = manifestation éventuelle T A B L E A U Expérience Natamycine Acide citrique Defungit Nombre Nombre de semaines après le traitement (ppm) (ppm) (%) de vaches 2-3 4-5 6-7 A 100 800 - 92 +; ++ ++; +++ +++ 1 B - - - 36 - A 200 800 - 17 ++ +++ +++ 2 B - - - 12 - A 200 - - 80 + ++ +++ 3 B - - 1 25 - + ++ A 100 - - 3 + + ++ 4 B 100 800 - 3 + ++ ++; +++ A 200 - - 101 + +; (++) ++; (+++) 5 B 200 800 - 111 +; (++) ++; (+++) +++; (++) A 100 800 - 46 ++; (+) +++; (++) +++; (++) 6 B 200 800 - 41 ++; (+) +++; (++) +++; (++) Les résultats rassemblés au tableau prouvent qu'une suspension aqueuse de natamycine a-un effet un peu supérieur à celui d'une solution aqueuse à 1 % de Defungit (deux fois la concentration recommandée, expérience 3),que les compositions contenant de la natamycine et de l'acide citrique sont plus efficaces et plus rapides dans leurs effets que les compositions contenant de la natamycine sans acide citrique (expériences 4 et 5) et qu'une composition comprenant 100 ppm de natamycine et'800 ppm d'acide citrique exerce à peu près le même effet qu'une composition comprenant 200 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique (expérience 6).On peut observer aussi qu'une composition contenant 100 ppm de natamycine et 800 ppm d'acide citrique est plus efficace qu'une composition contenant 200 ppm de natamycine, mais pas d'acide citrique (comparaison des expériences SA et 6A). Une composition aqueuse conforme à l'invention contenant 100 à 200 ppm de natamycine, outre, par exemple, 800 ppm d'acide citrique est donc normalement une bonne composition pour le traitement des animaux atteints de la teigne. On peut déduire également du tableau que les -compositions conformes à l'invention ont un effet supérieur à celui du Defungit en solution aqueuse à 1 %. Exemple 2 On effectue un traitement dans une écurie abritant 19 chevaux et 2 poulains dont 15 chevaux et 1 poulain sont atteints de la teigne et présentent une ou plusieurs lésions. On ne traite pas les animaux bien portants, mais on traite les animaux infectes au moyen de la composition de l'invention contenant 100 ppm de natamycine et et 800 ppm d'acide citrique (d exprimer en acide anhydre). On applique la composition en traitant les lésions au moyen d'une éponge imbibée de la composition. Les résultats sont rassemblés au tableau suivant. o = une lésion - = détérioration oo = 2 à 10 lésions + = infection stationnaire ooo = plus de 10 lésions ++ = amélioration sensible = = plus de lésion +4+ = guérison T 5 traitement TABLEAU jour du traite- Après Après ment 3 semaines 10 semaines 6 chevaux 000/T =/+++ 2 chevaux 000/T 000/++/T =/+++ i cheval ooo/T ooo/-/T oo/++ 5 chevaux 00/T =/+++ 1 cheval 00/T 0/++ 00/++ le poulain 0/T =/+++ Le tableau montre donc que 11 chevaux et le poulain sont guéris en 3 semaines, que 2 chevaux sont partiellement guéris en 3 semaines et guérissent en 10 semaines par traitement répété, qu'un cheval présente davantage de lésions après 3 semaines, mais est partiellement guéri en 10 semaines par traitement répété et qu'un cheval est partiellement guéri en 3 semaines, mais pas encore complètement en 10 semaines, bien que la peau paraisse plus saine. L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement des teignes et autres infections par les champignons chez l'homme et les animaux domestiques et plus particulièrement le bétail et les équidés, par exemple le cheval, suivant lequel on applique sur l'homme ou ltanimal domestique une composition comprenant une quantité efficace de natamycine et un composé organique acide pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous forme de composition aqueuse comprenant au moins les deux constituants indiqués. Les compositions liquides faisant l'objet de l'invention décrites ci-dessus peuvent être utilisées dans ce procédé. REVENDICATIONS 1, Composition antifongique utile en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de la teigne et d'autres infections par les champignons, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de natamycine et d'un composé organique acide pharmaceutiquement acceptable, outre un véhicule liquide approprié. 2. Composition antifongique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique acide est un composé capable de conférer à la solution ou suspension finale un pH de 2,0 à 4,5 et de préférence de 2,5 à 3,5. 3. Composition antifongique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique acide est l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide dihydroxytartrique, l'acide glutarique, l'acide iodoacétique, l'acide itaconique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide oxalique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide a-tartrique, l'acide mésotartrique, le citrate monosodique, le tartrate monosodique ou le tétraoxalate de potassium. 4. Composition antifongique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le composé organique acide est l'acide citrique de p@ érence sous forme anhydre. 5. Composition antifongique suivant la revendication l, caractérisée en ce que sa concentration en natamycine est d'environ 50 à 300 ppm et de préférence de 100 à 200 ppm. 6. Composition antifongique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que sa concentration en acide citrique est d'environ 400 à 1.600 ppm et de préférence de 600 à 1.200 ppm. 7. Concentré sec pour la préparation de la composition antifongique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend de la natamycine et le composé organique acide pharmaceutiquement acceptable sous forme sèche. 8. Conditionnement combinE pour la préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend de la natamycine et le composé organique acide pharmaceutiquement acceptable dans des récipients différents. 9. Compositions antifongiques selon l'une quelconque des revendications l à 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme leur permettant d'être appliquées par pulvérisation, à ltéponge, etc. sur les animaux ou l'homme.