FR 2382432 A1 19780929 FR 7708599 A 19770316 La présente invention concerne les résinates d'amines et en particulier de diéthylpropion, leur préparation et leur utilisation. Le résinate de diéthylpropion consiste en l'association d'une résine échangeuse cationique de polystyrène sulfonate de sodium avec le chlorhydrate de diéthylpropion. Le chlorhydrate de diéthylpropion ou chlorhydrate de c)c -diéthylaminopropiophénone est un médicament connu qui diminue 1 'appétit. Ce médicament est couvert par le brevet belge No 556.756. Le polystyrène sulfonate de sodium est une résine connue, échangeuse de cations dont la forme H est fortement acide. C'est un copolymère styrène-divinylbenzène avec des groupements sulfonés dont le degré de réticulation ("cross linkage mesuré par le % de divinylbenzène) peut être de 2 à 12 %, de préférence 8 %, et dont le diamètre des particules est fort variable. L'association du chlorhydrate de diéthylpropion avec la résine de polystyrène sulfonate de sodium fournit un médicament à effet retard particulièrement avantageux comme le démontrent les essais décrits dans la suite du présent mémoire. On connaît des formes retard de médicament constituées par l'association d'une résine échangeuse d'ions avec un composé pharmaceutique d'amine. Ainsi, le brevet belge No 550.150 divulgue des produits de ce genre formés par l'absorption de composés aminés tels que l'amphétamine, la pyrilamine, la pyribenzamine, la morphine, la codéine sur une résine échangeuse de cations à acide sulfonique, celle-ci pouvant être choisie parmi les polymérisats sulfonés de composés de polyvinyle, sous forme de sel d'amine. Le brevet belge No 577.279 divulgue des compositions thérapeutiques pour couper l'appétit, comportant comme principe actif, au moins un composé choisi parmi les amines d'éthane OC-disubstitué ainsi que leurs sels, associé à une résine d'échange cationique d'acide sulfonique. On connaît d'autre part une forme retard de diéthylpropion, commercialisée sous le nom de Dietil Retard, consistant en un comprimé de 75 mg de chlorhydrate de diéthyl propion, dont l'effet retard est toutefois obtenu par un enrobage classique au lieu d'une résine échangeuse d'ions. Ces comprimés sont constitués essentiellement de carboxypolyméthylène qui est un polymère vinylique avec des groupements carboxyliques actifs. L'effet retard de cette forme classique provient principalement de la dissolution progressive du carboxypolyméthylène en fonction du pH du milieu. Une forme retard constituée de pellets (type Eurand) est également connue. Le chlorhydrate de diéthylpropion n'avait jusqu'à présent, jamais été associé à une résine échangeuse d'ions pour obtenir un médicament à effet retard. I1 est à remarquer que les associations résineuses connues jusqu a présent sont toujours obtenues par la mise en réaction d'un composé aminé avec une résine échangeuse d'ions sous la forme H. Cela entraine plusieurs inconvénients. En effet, le caractère acide prononcé d'une résine RS03H provoque au cours du temps une hydrolyse acide qui redonne le monomère ou d'autres produits de dégradation solubles dans l'eau et/ou dans les solvants organiques. De plus, pour la même raison, la résine peut se carboniser partiellement au cours du temps ce qui entraîne un brunissement de la résine. D'autre part, il est nécessaire d'effectuer un lavage à l'acide chlorhydrique ou sulfurique ce qui oblige à utiliser des conduites spéciales résistant aux acides et à effectuer à la sortie une dilution ou bien une neutralisation pour éliminer l'acide. Malgré ces inconvénients, on a toujours proposé d'utiliser les résines sous forme acide parce qu'on savait que les ions Na sont plus fortement liés sur la résine que les ions H+, et on estimait que de ce fait l'échange entre les ions Na+ et le composé aminé, et la libération progressive du composé aminé, autrement dit l'effet retard, n'étaient nullement garantis. On pouvait craindre également que le composé aminé, stable en milieu acide, cesse de l'être stil était fixé sur une résine sodique dont l'environnement, au niveau microscopique, est proche de la neutralité Le Demandeur a constaté qu'il est possible de fixer des sels d'amine et plus particulièrement du chlorhydrate de diéthylpropion sur une résine de polystyrène sulfonate de sodium la capacité d'échange entre les ions Na+ et l'amine étant largement suffisante. Le produit ainsi obtenu est stable, ne se dégrade pas et présente un effet retard. L'invention concerne donc aussi un procédé de fabrication des résinates d'amines et en particulier du résinate de diéthylpropion, présentant une action prolongée permettant la prise per os d'une dose pour au moins 12 heures. L'invention concerne également un médicament à effet retard pour diminuer l'appétit provenant de la réaction d'une résine de polystyrène sulfonate de sodium avec un sel d'amine, en particulier le chlorhydrate de diéthylpropion. Ce médicament peut se présenter sous forme de comprimés, tablettes, dragées, gélules, cachets, poudres, suspension, gel ou toute autre forme galénique à prendre par voie orale, contenant l'équivalent de 3 prises normales réparties sur 12 heures. Dans le cas du diéthylpropion, une prise équivalent à 75 mg de chlorhydrate de diéthylpropion en 12 heures est une dose moyenne conseillée, pouvant varier de 25 à 150 mg. Exemple de fabrication du résinate de diéthylpropion Pour obtenir 100 kg de résinate de diéthylpropion, on met ensemble les ingrédients suivants : 1. environ 130 kg de polystyrène sulfonate de sodium répondant aux caractéristiques décrites ci-apres 2. environ 21 kg de chlorhydrate de diéthylpropion-répondant aux caractéristiques décrites ci-après 3. environ 150 1 d'eau déminéralisée. On laisse le mélange décrit ci-dessus sous agitation constante durant 8 heures au minimum puis on le laisse reposer une nuit. La solution surnageante est ensuite décantée et le résinate de diéthylpropion formé est lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de chlorures. Le produit est alors séché par distillation sous vide jusqu'à contenir environ 10 % a d'eau, sans dépasser la tem- pérature de 450C. On broye ensuite le produit à l'aide d'un turbomoulin muni d'un tamis circulaire de 0,5 mm et on règle la vi tesse de passage de manière à ne pas depasser une température de 450-500C pour le produit broyé (échauffement dt au frottement lors du broyage). Le produit ainsi broyé a une granulométrie inférieure à 0,5. mm de diamètre. Le produit final présente les caractéristiques suivantes 1. Formule 20 % de diéthylpropion exprimé en chlorhydrate 73 % de polystyrène sulfonate de sodium 10 % d'eau. 2. Caractère Poudre beige ; inodore à très légère odeur d'amine de saveur amère. Insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et l'acétone. 3. Identification a) du diéthylpropion On met en contact et sous agitation magnétique pendant 30 minutes, 10 g de résinate de diéthylpropion avec 200 ml de HCl (2N). Après centrifugation à 4000 tours/minute pendant 5 minutes, filtration (filtre serré) et conservation de l'insoluble pour identification de la résine, on identifie le diéthylpropion dans le filtrat comme suit - alcalinisation de 5 ml de filtrat par NaOH (10 N) précipité jaune - spectre U.V. de 1 ml du filtrat + HCl (0,1 N) jusqu'd 500 ml : maximum à K = 253 nm et minimum à N = 221 + 1 nm spectre caractéristique du chlorhydrate - réaction avec l'acide picrique de 20 ml du filtrat neutralisé précipité jaune - réaction avec le réactif de Nessler, le réactif de Mayer ou l'acide phosphomolybdique : précipité jaunâtre. b) du sodium fixé sur le résinate de diéthylpropion, comme suit - le filtrat provenant de a) colore la flamme en jaune et de façon persistante - du filtrat alcalinisé à l'aide de KOH (lON) on extrait le diéthylpropion, la solution aqueuse restant après extraction donne un précipité blanc par réaction avec le pyro-antimoniate de potassium. c) de la résine - par la mise en évidence de la propriété d'échange cationique de cette dernière. Ainsi on peut vérifier, de manière classique, que l'insoluble provenant de a) est capable de fixer les ions Cu2+ ou Fe3+. Les réactifs utilisés pour obtenir le résinate de diéthylpropion présentent avantageusement les caractéristiques suivantes 10) Le chlorhydrate de diéthylpropion poudre cristalline blanche, inodore à très légère odeur d'amine, de saveur amère, très soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, très peu soluble dans l'acétone, insoluble dans l'éther et le benzène. P.F. : 171-1730C (décomposition) Spectre U.V. : maximum à k = 253 nm minimum à k = 221 nm + 1 nm Chromatographie sur couche mince a) Diéthylpropion sous forme de sel plaque : gel de silice G.F. 254 dépôt : 20/ul d'une solution à 1 % de diéthylpropion dans H20 solvant de migration : acétone : 75 MeOH : 25 HC1 : 1 révélation : sous U.V, à4 = 254 nm b) Diéthylpropion sous sa forme de base Dissoudre 100 mg de diéthylpropion dans 9 ml H2O, ajouter 1 ml NH40H (25 %) puis extraire l'amine par 10 ml d'éther ; recueillir les phases éthérées plaque : gel de silice G.F. 254 dépôt : 20/ul de la solution solvant de migration : éther de pétrole (40 -60 ) : 70 acétone : 30 révélation sous U.V. à # = 254 nm Essais de pureté Absence d'amines secondaires : à 1 ml de la solution à 1 %, on ajoute successivement 1,5 ml d'éthanol, 0,2 ml d'une solution à 20 % de Na2C03, 1 ml d'une solution à 5 % d'acé taldéhyde et 1 ml de nitro-prussiate de soude à 1 %. Après deux minutes : pas de coloration bleue ou une coloration bleue moins intense que celle obtenue avec 1 ml d'une solution contenant 50 ,ug/ml de diéthylamine traitée parallèlement. Absence de bromures et de dérivés bromés. Le brome total et les bromures sont dosés de façon connue en soi. Leur limite doit être L 0,05 %. 20) Le polystyrène sulfonate de sodium Cette résine contient environ 46 % d'eau. Elle se présente sous forme de grains sphériques jaune clair, inodores et insipides, insolubles dans l'eau, l'alcool, l'éther, les solutions aqueuses acides et alcalines. Teneur en sodium~ 110 mg Na /g de résine sèche Degré de réticulation ( pour obtenir un effet retard ou "cross-linkage" ( 8 semblable à celui du ou % de divinylbenzène ( Dietil Retard Capacité totale d'échange exprimée en mEq/g de résine sèche : 4,5 + 0,25 exprimée en mg Ca2 /g de résine sèche : 90 + 5 On a vérifié que le résinate de diéthylpropion libère le diéthylpropion à retardement, comme suit I. Essai in vitro La comparaison a été établie entre les produits suivants 1. Résinate de diéthylpropion fabriqué de la façon décrite dans l'exemple ci-dessus 2. - Résinate de diéthylpropion fabriqué de la façon décrite ci-dessus sauf qu'il contient 21 % de diéthylpropion fixé, exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion et 10 % d'eau et qu'il n'a pas été broyé, sa granulométrie étant donc de 20 à 50 mesh 3.Résinate de diéthylpropion semblable à 2. ci-dessus, sauf qu'il contient 16 8 de diéthylpropion exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion ; 4. Dietil retard, forme galénique retard connue et commercialisée du diéthylpropion, ne mettant pas en oeuvre un complexe de résine et de diéthylpropion. Le but était de sélectionner les résines de manière à obtenir une cinétique de libération la plus proche possible de celle obtenue à l'aide des comprimés de Dietil retard traités dans les mêmes conditions de libération. L'appareil utilisé est décrit dans NF XIII page 882. On prépare un milieu gastrique (pH 1,2 1 0,1) un milieu intestinal (pH 7,5 + 0,1) et en combinant les deux milieux de façon appropriée, trois mélanges gastro-intestinaux (pH respectifs :2,5 ; 4,5 et 7,0). On détermine par spectrophotométrie U.V. la quantité de diéthylpropion libérée lorsque le produit testé est mis en suspension successivement dans ces différents milieux, comme suit : 1 h. en milieu pH 1,2 ; 1 h. en milieu pH 2,5 1 1/2 h. en milieu pH 4,5 ; 1 1/2 h. en milieu pH 7,0 et 2 h. en milieu pH 7,5. En faisant la somme des pourcentages de diéthylpropion obtenus, on obtient le pourcentage de diéthylpropion libéré en 1 h., 2 h., 3 1/2 h., 5 h. et 7 h., comme indiqué au tableau suivant. Temps % DEP HC1 libéré h. Résinate Résinate Résinate Dietil Normes No 1 No 2 No 3 Retard 1 34,64 31,16 23,38 32,09 22-40 2 58,63 50,97 40,38 49,82 38-68 3 1/2 73,39 64,07 53,34 69,61 50-85 5 82,15 73,39 63,04 82,67 60-93 7 87,45 80,39 71,04 91,08 70-100 L'effet retard dû au résinate de diéthylpropion répond aux normes indiquées dans la dernière colonne du tableau. C'est le résinate No 1 qui se rapproche le plus du Dietil retard à cet égard. II. Essai in vivo Cet essai a été réalise sur quatre volontaires (deux hommes et deux femmes) pour lesquels un examen biologique de contrôle préalable n'a révélé aucune anomalie aux niveaux des tests hématologiques, hépatiques et rénaux. Devant l'impossibilité de réaliser un dosage spécifique valable du diéthylpropion dans le sang, les expe- rimentateurs se sont tournés vers une méthode utilisant un traceur radioactif pour évaluer la vitesse de distribution et d'élimination du médicament. Pour ce faire, du diéthylpropion marqué au 14C (préparé par IRE, Fleurus) a été administré "per os" sous les trois formes galéniques choisies et la radioactivité totale dans le sang, les urines et les matières fécales a été mesurée dans les heures qui suivent. C'est sur la base de ces mesures globales que la pharmacocinétique des différents produits a été étudiée. L'expérimentation s'est déroulée suivant la méthode dite du "cross-over", chaque volontaire recevant successivement et à 15 jours d'intervalles les trois formes galéniques du médicament, à savoir Phase 1. une gélule contenant 80 mg de diéthylpropion HC1 (50/uCi) dans sa forme galénique habituelle déjà commercialisée. Phase 2. une gélule contenant 74,5 mg de diéthylpropion (47/uCi) sous forme de résinate (lot de granulométrie 20-50 mesh). Phase 3, une gélule contenant 75,5 mg de diéthylpropion (47qui) sous forme de résinate (lot de granulométrie 50-100 mesh). Les prélèvements sanguins ont été réalisés respectivement 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 et 72 heures après administration du médicament. Les urines et les matières fécales récoltées pendant cette période de trois jours ont été rassemblées en trois fractions : 0-24 h, 24-48 h, 48-72 h. Enfin, dans le but de standardiser au maximum les conditions expérimentales, les quatre volontaires ont été traités simultanément et ont reçu le jour de l'experimenta- tion un repas identique. Les mesures de radioactivité totale de tous les échantillons ont été effectuées en double, au moyen d'un scintillateur liquide Packard Tricarb, modèle 3375. Les conditions de comptage des différents échantillons sont les suivantes URINES : 1 ml d'urine dans 10 ml d'instagel (Packard) SANG : 0,5 ml de plasma dilué dans 10 ml d'instagel (Packard) MATIERES FECALES : Après homogénéisation dans 5 parties d'eau, un échantillon de 1 ml est brûle dans un Oxidizer Tri-Carb modèle 306. Le C02 marqué est directement recueilli dans un mélange scintillant à base de toluène. Les radioactivités mesurées sont finalement exprimées en désintégration par minute et par ml pour le plasma et en désintégration par minute pour l'ensemble de la diurèse ou des matières fécales éliminées pour une période de 24 h. De plus, pour faciliter une étude comparative entre les différents sujets et les différentes formes galéniques, la radioactivité éliminée dans les urines et dans les matières fécales a également été exprimée en pourcentage de la dose totale du médicament absorbé par ces volontaires. Les tableaux 1, 2 et 3 reprennent en détail l'ensemble des résultats obtenus au niveau du plasma, de l'urine et des matières fécales. De plus, à titre d'illustration, dans le cas du sujet 1, l'évolution de la radioactivité plasmatique en fonction du temps, et ce pour chacune des formes galéniques a été représentée graphiquement ( désigne forme galénique classique, forme résinate de granulométrie 20-50 mesh et forme résinate de granulométrie 50-100 mesh). A partir de ces résultats, une demi-vie de la radioactivité totale plasmatique a été calculée sur la base d'une simple régression exponentielle et en admettant que le diéthylpropion se distribuait dans un système à un seul compartiment (tableau 4). TABLEAU I : RADIOACTIVITE PLASMATIQUE SUJET PHASE HEURES 0 2 4 6 8 10 24 48 72 1 24 626 514 457 405 365 139 12 1 2 25 218 313 379 362 380 218 53 11 3 25 144 365 589 505 530 274 57 17 1 20 648 651 585 541 500 198 62 2 2 25 258 418 492 485 468 585 76 23 3 18 288 459 563 565 534 259 51 11 1 29 1000 1016 899 818 758 253 39 3 2 24 541 520 588 640 650 315 42 25 3 - 469 655 758 776 740 304 59 11 1 - 1410 1227 1113 965 807 234 58 4 2 25 373 447 612 670 672 411 73 21 3 25 543 760 757 763 643 203 38 15 TABLEAU 2 : RADIOACTIVITE URINAIRE SUJET TEMPS PHASE DIURESE RADIOACTIVITE TOTALE % DOSE % DOSE ADMIN. (DPM x 10-6) ADMIN. (CUMULE) 1 1.380 91,178 82,9 0 - 24 2 1.800 65,288 62,6 3 2.060 51,630 49,5 1 1.440 12,762 11,5 94,4 1 24 - 48 2 1.100 23,783 22,8 85,4 3 1.375 27,687 26,5 76,0 1 1.320 1,993 1,8 96,2 48 - 72 2 1.090 5,349 5,1 90,5 CHR # 3 1.120 3,458 3,3 79,3 1 380* 29,902 26,9 0 - 24 2 800 43,948 42,1 3 920 35,977 34,5 1 1.120 30,647 27,6 54,5 2 24 - 48 2 1.840 38,644 37 79,1 3 1.140 48,650 46,6 81,1 1 960 5,253 4,7 59,2* 48 - 72 2 1.950 9,241 8,9 88 3 850 8,007 7,7 88,8 NI # TABLEAU 2 : RADIOACTIVITE URINAIRE (Suite) SUJET TEMPS PHASE DIURESE RADIOACTIVITE TOTALE % DOSE % DOSE ADMIN. (DPM x 10-6) ADMIN. CUMULE 1 1.100 88,533 79,8 0 - 24 2 1.080 52,682 50,5 3 1.420 59,656 57,2 1 1.040 13,238 11,9 91,7 3 24 - 48 2 1.640 19,425 18,6 69,1 3 1.650 17,032 16,3 73,5 1 1.540 2,266 2,04 93,7 48 - 72 2 1.780 3,061 2,9 71,9 RO # 3 1.380 3,289 3,1 76,6 1 620 87,276 78,6 0 - 24 2 1.440 68,384 66,1 3 1.080 69,916 66.05 1 740 17.174 15,5 94,1 4 24 - 48 2 1.180 22,129 21,2 87,3 3 920 15,051 14,4 80,4 1 820 1,698 1,5 95,6 48 - 72 2 800 4,995 4,7 92 GI # 3 800 2,712 2,6 83 * En ce qui concerne le sujet 2, forme galénique 1, une fraction de l'échantillon d'urine 0-24 h a été perdue expliquant le faible pourcentage de la radioactivité totale récupéré. TABLEAU 3 : RADIOACTIVITE DANS LES MATIERES FECALES SUJET TEMPS PHASE POIDS (grs) DPM TOTAUX X 105 % DOSE % DOSE CUMUL. 1 131,5 4,06 0,40 0 - 24 2 81,8 16,87 1,62 3 126,7 1,89 0,18 1 74,5 2,35 0,21 0,61 1 24 - 48 2 77,2 3,45 0,33 1,95 3 175,6 5,6 0,54 0,72 1 186,8 1,36 0,12 0,73 48 - 72 2 50 3,10 0,36 2,25 CHB # 3 137,3 2,23 0,21 0,93 1 - - - 0 - 24 2 157,5 6,55 0,63 3 142 1,26 0,13 1 267,5 6,44 0,60 0,60 2 24 - 48 2 127,2 10,09 0,97 1,60 3 239 6,53 0,62 0,75 1 99,6 2,76 0,20 0,80 48 - 72 2 225 3,40 0,32 1,92 NI # 3 124 0,99 0,09 0,84 TABLEAU 3 : RADIOACTIVITE DANS LES MATIERES FECALES (Suite) SUJET TEMPS PHASE POIDS (grs) DPM TOTAUX X 105 % DOSE % DOSE CUMUL. 1 61,6 1,97 0,17 0 - 24 2 235 68,89 6,60 3 224,7 8,13 0,78 1 217 1,59 0,14 0,31 3 24 - 48 2 184,6 4,49 0,43 7,09 3 295,6 1,90 0,18 0,96 1 98,3 0,46 0,04 0,35 48 - 72 2 112,1 3,20 0,31 7,34 RO # 3 173 0,77 0,07 1,03 1 112 3,29 0,30 0 - 24 2 56,5 0,60 0,06 3 73,4 1,24 0,12 1 - - - 4 24 - 48 2 89,9 7,42 0,71 0,77 3 114,7 5,89 0,56 0,68 1 79 6,26 0,60 0,90 48 - 72 2 67,5 3,37 0,32 1,09 GI # 3 54,2 1,99 0,19 0,87 TABLEAU 4 : DEMI-VIE DE LA RADIOACTIVITE PLASMATIQUE PHASE VOLONTAIRES DEMI-VIE MOYENNE 1 2 3 4 1 8 h 12' 12 h 42' 9 h 12' 9 h 42' 10 h 17' 2 12 h 42' 14 h 42' 12 h 54' 12 h 48' 13 h 46' 3 13 h 11 h 15' 10 h 30' 11 h 11 h 36' Les résultats des essais in vivo repris aux tableaux 1 à 4 ci-dessus mettent en évidence plusieurs différences dans la cinétique de libération du diêthylpropion (effet retard). Par rapport à la forme galénique classique (phase 1), on constate que les formes résinate présentent un décalage du pic de radioactivité plasmatique (celui-ci apparait entre la 6ème et la poème heure au lieu d'apparaitre entre 2 et 3 heures après l'administration du médicament comme on le voit sur le graphique) une augmentation de la demi-vie de la radioactivité plasmatique (3 1/2 heures pour la forme 2 et 1 1/2 heure pour la forme 3). En ce qui concerne les éliminations urinaires et fécales, pour faciliter l'interprétation des résultats des tableaux 2 et 3, on a établi des moyennes d'élimination urinaires et fécales calculées en pourcentage de la dose administrée à partir des résultats obtenus chez les quatre volontaires. Ces moyennes sont reprises au tableau 5 suivant. TABLEAU 5 ELIMINATION URINAIRE MOYENNE Phase O - 24 24 - 48 48 - 72 Total 1 80,4 16,6 2,5 99,1 2 55,3 24,9 5,4 85,6 3 51,8 26 4,2 82 ELIMINATION FECALE MOYENNE Phase 0 - 24 24 - 48 48 - 70 Total 1 0,29 0,32 0,24 0,85 2 2,23 0,61 0,31 3,15 3 0,30 0,48 0,14 0,92 Dans la forme classique (phase 1) pratiquement toute la radioactivité est éliminée dans les urines endéans les trois jours qui suivent la prise du médicament (moins de 1 % se retrouve dans les matières fécales).Par contre, dans les formes résinates selon l'invention, 85 à 90 % de la radioactivité se retrouvent dans les urines, le reste étant vraisemblablement éliminé dans les matières fécales. Enfin, il est intéressant de souligner qu'après administration de résinate de diéthylpropion, l'élimination journalière de la radioactivité dans les urines est moins importante au cours des premières 24 heures et plus importante les deux jours suivants que dans le cas du diethylpropion, forme classique. Cette observation ne s'explique guère que par une résorption intestinale prolongée du résinate de diéthylpropion. En conclusion, par rapport à la forme galénique classique, le diéthylpropion sous forme de résinate est résorbé plus lentement, le pic plasmatique étant déplacé de plusieurs heures chez les quatre volontaires. Par ailleurs, les demi-vies plasmatiques calculées sur la base de la décroissance de la radioactivité plasmatique totale sont significativement augmentées pour les deux résinates étudiés. Enfin, l'élimination du produit se fait en grande majorité par la voie urinaire : quasi l'entièreté pour la forme classique et de l'ordre de 85 % pour les formes résinates. A titre d'exemple d'application du médicament, on peut administrer sous forme de gélule une dose de résinate de diéthylpropion de 375 mg à 20 z soit l'équivalent de 75 mg de diéthylpropion HC1 vers 9-10 heures du matin. Cette dose permet d'apaiser l'appétit de la plupart des personnes pendant 10 à 12 heures, 1d où la forme classique exigerait trois prises de 25 mg à des périodes espacées pour obtenir le même effet. La forme résinate peut également être livrée telle quelle aux pharmaciens et permet la confection des formes galéniques classiques pour usage oral comme par exemple les gélules, les cachets, les comprimés, les poudres, etc., sans difficultés. Cela permet donc au médecin traitant d'in -dividualiser la dose prescrite, sous forme de préparation magistrale, pour chaque patient. Par contre, avec les spécialités classiques présentées sous forme de comprimés à action prolongée, basée sur une diffusion et/ou une dissolution d'une matière hydrophyle, le fait de diviser un comprimé diminue le temps de libération et nuit donc à l'effet retard. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Résinaté d'amine et plus particulièrement résinate de diéthylpropion, constitué par la combinaison d'une résine échangeuse cationique de polystyrène sulfonate de sodium avec un sel d'amine, en particulier le chlorhydrate decC-diéthyl- aminopropiophénone 2. Résinate suivant la revendication 1, dans le cas-où l'amine est le diéthylpropion, caractérisé en ce que le degré de réticulation de la résine, exprimé par le pourcentage du divinylbenzène, est de 8, mais peut varier de 2 à 12 %, en ce que la quantité de diéthylpropion fixé est de 16 à 25 %, exprimée en chlorhydrate de diéthylpropion, la quantité d'eau étant de 10 % et en ce que la granulométrie du résinate est, au choix, de 20 à 50 mesh, de 50 à 100 mesh ou supérieure à 60 mesh. 3. Procédé de préparation d'un résinate d'amine suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on met en présence du polystyrène sulfonate de sodium, du chlorhydrate de diéthylpropion et de l'eau déminéra- lisée, à température ambiante, on décante le résinate obtenu et on le lave a l'eau déminéralisée puis on le sèche jusqu'à ce qu'il contienne 10 à 20 % d'eau, sansdépasser 450C et on broye éventuellement le produit ainsi séché. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, pour obtenir environ 100 kg de résinate de diéthylpropion, on met ensemble les ingrédients dans les proportions suivantes - environ 130 kg de polystyrène sulfonate de sodium ; - environ 21 kg de chlorhydrate de diéthylpropion ; - environ 150 1 d'eau déminéralisée et en ce que ce mélange est laissé sous agitation 8 heures puis laissé au repos une nuit avant d'être décante. 5. Médicament pour diminuer l'appétit, constitué par un résinate d'amine, en particulier le résinate de diéthylpropion tel que défini dans les revendications 1 et 2. 6. Médicament suivant la revendication 5 pré senté sous forme de comprimés, dragées, gélules, tablettes, cachets, poudres, suspension, gel ou toute autre forme galénique à prendre par voie orale, contenant l'équivalent de trois prises normales réparties sur 12 heures. 7. Médicament suivant la revendication 6, dans lequel le diéthylpropion est présent en quantité de 25 à 150 mg, la dose moyenne étant de 75 mg de diéthylpropion.