FR 2361112 A1 19780310 FR 7624497 A 19760811 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs CLEMENCE François et FOURNEX Robert, concerne de nouveaux dérivés de N-hydroxy 5-thiazole aikyl carboxar:lide, leur procédé de praparation et leur applieation con me médicarents. la présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et n représente un nombre entier allant de 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques desdits produits de formule I. Dans la formule générale I, le terme alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, ter-butyle, isobuty le, pentyle, hexyle. Parmi les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques des produits de formule I, on peut citer notamment : les sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane disulfonique, l'aci de 9 -éthane disulfonique, l'acide &alpha;,ss-propane disulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que, par exemples, l'acide ben zende sulfonique et les acides aryldisulfoniaues. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques, -les produits tels que définis par la formule I, caractérisés en ce que, dans la formule I, n rerrésente un nombre entier Pair et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiq.ues sulfoniques, L'invention a pour objet en particulier le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propanaride et son hémé-éthane disulfonate. Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus et leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de fonule II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec un agent d'halogénation, obtient un produit de formule III dans laquelle R1 et n ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, que l'on fait réagir avec un produit de formule IV dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et que, si désiré, on fait agir, sur le produit de formule I obtenu, un acide minéral fort ou organique sulfonique pour en former le sel, Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé, ci-dessus décrit, est réalisé de la manière suivante L'agent d'halogénation est un agent de chloration ou de bromation et X, dans le produit de formule III, représente un atome de chlore ou de brome. -l'agent de chloration peut entre, par exemple, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le pentachlorure de phosphore, -l'agent de bromation peut être, par exemple, le tribromure de phosphore. - La réaction dthalogénation est réalisée au sein d'un solvant organique tel que, Par exemple, le benzène, le chloroforme, le toluène ; - le produit de formule IV est utilisé sous forme de sel et, notamment sous la forme de chlorhydrate ou de sulfate - la réaction du produit de formule III avec le produit de formule IV est réalise en présence d'un agent basique.L'agent basique peut entre une base minérale telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une base orga-- nique telle que la pyridine, la collidine, la triéthylanine - la réacticn du produit de formule III avec le produit de formule IV est conduite au sein d'un solvant organique qui peut être notamment le chlorure de méthylène, le chloroforme, le ben zène, le toluène, le tetrahydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique. tes produits de formule I et leurs sels ci-dessus définis présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent une activité antilipolytîque marquée, ainsi qu'une activité hypoglycémiante. Ces propriétés justifient leur utilisation en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a, plus particulièrement, pour objet - les médicaments ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair, - les médicaments ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair et R2 représente un atome d'hydrogène. L'invention a pour objet, en particulier, à titre de médicaments, le N-mothoxy 2-méthyl 5-thiazole propanamide et son hémiéthane disulfonate. Ces produits constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, -notamment dans le traitement de I'yperli- pémie aiguë ou chronique, des insuffisances coronariennes, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques, des états de prédiabète et du diabète. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut etre, par exemple, de 0,1 à 2,5 g par jour chez l'adulte par cie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles precite, contiennent, a' titre de principe actif, au moins un médicament. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilises en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimes simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les-métho- des usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits de formule I ci-dessus et de leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques, les produits de formule III dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier allant de 1 à 6. tes produits de formule II ci-dessus peuvent être prépares de la manière suivante On fait réagir au sein d'un solvant organique, un alcoylthioamide de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de i à 6 atomes de carbone, avec un produit de formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, n représente un nombre entier allant de 1 à 6 et R'représente un radical alcoyle contenant de 1.å 6 atomes de carbone, puis hydrolyse le produit obtenu. Les produits de formule II, dans laquelle n représente le nombre 2 peuvent également etre préparés de la manière suivante on fait réagir un produit de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone avec un produit de formule V dans laquelle Ral représente un atome de chlore ou de brome et R 1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, obtient un produit de formule VI dans laquelle R et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VI, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule VII dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VII que l'on soumet a une décarboxylation par action d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule II correspondant. -Les produits de formule V, dans laquelle t-Tal représente un atome de de brome, peuvent être préparés Par action du brome sur les produits de formule : dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, au sein d'un solvant organique. -Les produits de formule V, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, peuvent être préparés par action du chlore gazeux sur les produits de for::lule : dans laquelle R'1 a la Signification indiquée plus haut, en opérant, de préférence, au sein d'un solvant organique. Des exemples de préparation de produits de formule II sont donnés plus loin, dans la partie expérimentale. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention, sans toutefois 1 limiter. Exemple 1 : l'hé'i-éthane disulfonate de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole Dronanamide. -Stade A : chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoï- que : On mélange, à 10 C, 10,2 g d'acide 2-néthyl 5-thiazole propanoïque dans 100 cm de benzène anhydre et 12 cm de chlorure de thionyle, agite 16 heures à température ambiante, évapore à sec sous pression réduite et obtient le chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanolque sous forme de produit brut. - Stade B : hé@i-éthane disulfonate de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propan@@ide : On dissout, dans 100 cri3 de chlorure de @éthylène, la totalité du chlorure diacide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque obtenu au stade précédent, on ajoute 8,4 cm de triéthylamine, agite, refroidit à l'aide d'un bain de glace et ajoute une solution obtenue après filtration d'un mélange de 10,2 g de chlorhydrate de O-méthoxy hydroxylamine, 100 cm3 de chlorure de méthylène et 15,8 em)- de triethylamine. Après addition, on maintient sous agitation pendant 30 minutes à 200C, concentre sous pression réduite, dissout dans 50 cm3 d'eau, extrait Par 6 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sature la solution aqueuse en chlorure de sodium et extrait de nouveau, par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle ; on rassemble les extraits, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, concentre sous pression réduite et obtient 13 g de produit brut. On purifie ce produit brut par passage sur silice, en éluant au mélange acétate d'éthyle 95 % -acide acétique 5 , on élimine le solvant de la fraction recueillie, ajoute aux 7 g ainsi obtenus, 50 cm3 d'acétate d'éthy le puis une solution obtenue en saturant à chaud de l'isopropanol par 4 g d'acide éthane disulfonique.On glace, essore, lave, sèche sous vide, redissout au reflux les cristaux obtenus dans l'éthanol, traite au charbon actif, filtre, concentre, redissout à nouveau au reflux les cristaux obtenus dans l'éthanol,refroidit, essore, lave, sèche et obtient 5,5 g d'hémi-éthane disulfonate de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propanamide = 1500C Analyse : (C9 H15 O5 N2 S2) Calculé : C % 36,60 ; H % 5,12 ; N % 9,48 ; S % 21, 71 Trouvé : 36,8 5,4 9,5 21, 4. L'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque utilisé au départ de la présaration du produit de l'exemple 1 a été préparé de la manière suivante : - Stade A : (2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl/propanedioate de diéthyle : On mélange 108 g d'&alpha;-bromo &gamma;,&gamma;; -dicarbéthoxy butyraldéhyde, 300 cmD de dichloréthane anhydre et 27 g de thioacétamide, porte au reflux pendant 6 heures en laissant distiller lentement environ 200 cm3 de dichloréthane et en rajoutant au mélange , la même quantité de dichloréthane, ramène à température ambiante, ajoute 50C cm3 d'eau glacée et une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée, jusqu'è pH 10-12, décante, extrait au chlorure de methylène, sèche les extraits organiques sur du sulfate de m: gnésium, filtre, concentre et obtient 110 g de /(2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl/propanedioate de diéthyle. n échantillon de ce produit est rectifié Eb0,02 mm/Hg = 102 C. Stade B : Acide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque : On mélange 110 g de /(2-rnéthyl 5-thiazolyl) méthyl/propanedioate de éthyle et 250 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N, maintient sous agitation à température ambiante pendant 16 heures, filtre, lave le filtrat à l'acétate d'éthyle, réextrait la phase organique à l'eau et réunit les phases aqueuses qui renferment l'acide ,1(2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl/propanedioique. On traite la phase aqueuse obtenue par 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, porte au reflux pendant 5 heures, ramène à température ambiante, glace, ajoute une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée, jusqu'à pH 10 - 12, fait barboter de l'anhydride sulfureux jusqu' à pH 4- 5, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, filtre, concentre à sec et obtient 43 g de produit cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 29 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique. F = 1300C. Analyse : (C7 H9 NO2 S) Calculé : C % 49,0 ; H % 5,30 ; N % 8,18 ; S % 18,73 Trouvé : 49,1 5,3 7,9 18,3 L'&alpha;-bromo &gamma;,&gamma;-dicarbéthoxy butyraldéhyde utilisé au départ de la préparation de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique peut être préparé de la manière suivante On mélange 150 g de &gamma;,&gamma; ;-dicarbéthoxy butyraldéhyde, 900 cm3 d'éther éthylique anhydride et 8,5 cm de dioxane, agite puis ajoute, goutte à goutte, à 200C, 2cm3 de brome, refroidit à + 50C, @uis ajoute, goutte à goutte, 33,5 cm de brome, ajoute une solution saturée de carbonaté de sodium dans l'eau, décante, recueille la phase éthérée qu'on lave à l'eau, seche, filtre, concentre à sec et obtient 207 g d'une huile brune qui est rectifiée sous vide. On obtient 171 g d'&alpha;-bromo &gamma;,&gamma;-dicarbéthoxy butyraldéhyde. Eb 0,02 mm/Hg = 108 C. l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 1, peut égalenent être préparé de la manière suivante On fait réagir le 4-bromo 5-oxo pentanoate d'éthyle (qui peut lui-même entre préparé par action du brome sur le 5-oxo pentanoate d'éthyle, au sein d'un solvant organique) avec le thioacétamide au sein d'un solvant organique, puis hydrolyse le produit obtenu selon le procédé illustré ci-dessous, pour la préparation de l'acide 2-méthyl 5-thiazole acétique - Stade A : 2-méthyl 5-thiazole acétate d'éthyle :On mélange 28,7 g de 3-bromo 4-oxo butyrate d'éthyle, 300 cm de dichloréthane et 11,2 g de thioacétamide, porte au reflux sous agitation, distille tout en ajoutant du dichloréthane, de telle manière que le volume réactionnel reste constant. Après 10 heures, on laisse revenir à température ambiante, concentre, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle. On extrait à l'acide chlorhydrique 2N, amène la solution aqueuse à pH alcalin par addition d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyXe, lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 8,3 g de 2-méthyl 5-thiazole acétate d'éthyle. Spectre IR (CHCl3) C = 0 ester à 1737 cm-1, C = C et C = N à 1535 cm-1. - Stade B : acide 2-méthyl 5-thiazole acétique : On mélange 2 g de 2-méthyl 5-thiazole acétate d'éthyle obtenu au stade précédent et une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 10 cm3 de méthanol, agite pendant 2 heures, concentre, reprend à l'eau, fait barboter de l'anhydride sulfureux jusqu'à pH acide, sature en chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre, obtient 1,7 g de solide jaune que l'on traite au charbon actif dans le méthanol et obtient 1,7 g de produit brut que l'on cristallise dans l'isopropanol. On obtient 1,4 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole acétique. F = 1440C. Analyse : (C6 H7 NO2 S) Calculé : C 56 45,84 ; H % 4,48 ; N % 8,91 ; S % 20,39 Trouvé : 45,6 4,5 8,6 20,6 Exemple 2 : Forme pharmaceutique On a réalisé des comprimés répondant à la formule - hémi-éthane disulfonate de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propanamide ............................................................. 25 mg - Excipient Q. S. pour un comprimé terminé , 500 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiguë: La toxicité aiguë a été déterminée sur un lot de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observvtion pendant une semaine. On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants Produit de l'exemple DL 50 mg/Kg 1 800 2) Détermination de l'action antilipolytique : Dosage des acides gras libres plasmatiques Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'administration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres. l'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de Dole V. P. (J. Clin. Invest. 38 , 1544-1554, (1959), modifiée par Trout D. B Estes H. H. Jr, et Priedberg S. J. (J. Lipid. Res. 1960, 1, 199-202). L'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides est dosé colorimétriquement par la méthode d'Anthonis A. (J. lipid. Res. 1965, 6, 307-312). On a déterminé la dose de produit qui, dans les conditions de l'expérience, diminue de 50 % le taux des acides gras libres, chez les animaux traités, par rapport aux animaux témoins (DA 50), On a obtenu le résultat suivant t Produit de l'exemple : DA 50 mg/Kg) @@@@@@@ de @ exemple @@ @@ mg/kg 1 #15 3) Activité hypoglycémiante Détermination de la glycémie Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F. pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'administration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et, sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les déterminations de glycémie. L'extrait sérique est dosé par la méthode enzymatique (glucose-oxydase) de Boehringer. On a déterminé, par rapport à des animaux témoins, les pourcentages de diminution de la glycémie pour chaque dose de produit administré. tes résultats suivants ont été obtenus ( Produit de : Dose : Pourcentage de variation ) ( l'exemple : mg/Kg : de la glycémie ) ( : ) ( 1 : 5 : -12 ) ( 20 -23 ) REVEN I CA T 10 NS 1. tes produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R3 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et n représente un nombre entier allant de 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques desdits produits de formule I. 2. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1., caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques. 3. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1., caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques. 4. Le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propanamide et son hémiéthane disulfonate. 5. Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendication 1. et de leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et n représente un nombre entier allant de 1 à 6, avec un agent d'halogénation, obtient un produit de formule III dans laquelle 21 et n ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène que l'on fait réagir avec un produit de formule IV dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et que, si désiré, on fait agir, sur le produit de formule I obtenu, un acide minéral fort ou organique sulfonique pour en former le sel. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'a- gent d'halogénation est un agent de chloration ou de bromation et X, dans le produit de formule III, représente un atome de chlore ou de brome. 7. Procédé selon la revendication 5., caractérisé en ce que le produit de foule IV est utilisé sous forme de chlorhydrate. 8. A titre de médicaments, les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1., ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables. 9. tes médicaments selon la revendication 8., caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair. 10. Les médicaments selon la revendication 8., caractérisés en ce que, dans la formule I, n représente un nombre entier pair et R2 représente un atome d'hydrogène. 11. A titre de médicaments, N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole propanamide et son hémi-éthane disulfonate. 12. les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un médicament, selon l'une quelconque des revendications 8. à 11. 17. A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendication 1. et de leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques, les produits de formule III dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier allant de 1 à 6.