FR 2360572 A1 19780303 FR 7623910 A 19760805 La présente invention a pour objet de nouvelles pyrrolidines substituées optiquement actives répondant aux formules générales symétriques (I), ainsi que leur procédé de synthese stéréospécifique. Ces composés sont déjà connus sous leur forme racémique. Ils ont été décrits comme intermédiaires dans le brevet n 74 41718 du 18 décembre 1974 et son certificat d'addition n 75 34570 du 13 novembre 1975, 'appartenant tous deux à la Demanderesse. Mais les énantiomères sont ici décrits pour la première fois. Dans ces formules A- représente une chatne alkylene linéaire ou ramifiée de 1 - 4 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notam ment le chlore ou le fluor, un radical trifluorométhyle ou un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés de formule (I) sont des intermédiaires de synthèse organique; ils peuvent en particulier servir è la synthèse des benzamides substitués optiquement actifs de formule (II), qui sont doués d'activité sur le système nerveux central Dans la formule (II): A et R possèdent les significations déjè définies pour les formules (i) et X représente un atome de chlore, un radical S02R1 ou S02N R2 R3, R1 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R3 , qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 è 4 atomes de carbone. Les composés (II), racémiques et/ou optiquement actifs, sont revendiqués dans le brevet n 74 41718 et ses deux certificats d'addition n 75 31334 et n 75 34570, appartenant à la Demanderesse. La configuration absolue des énantiomères de formules (I) et (II) a été établie par une filiation continue entre le L-prolinol commercial, dont la configuration absolue est connue, et l'énantiomère lévogyre (II). Le L-prolinol a une configuration absolue (S) (sinister) d'après la règle de Cahn, Ingold et Prelog, puisque dérivant de la L-proline, dont la configuration (s) a été déterminée par une étude aux rayons X ( D.A. Buckingham et al. Chem. Comm. (1969) 583)* La suite des réactions.chimiques n'intervenant pas sur le carbone asymétrique ne peut donc conduire qu'à lténantiomère I (S) qui mènera lui-même au dérivé II (S) dont le pouvoir rotatoire est lévogyre. Or les composés de formules (I) et (II) qui intéressent particulièrement la Demanderesse sont ceux qui sont de configuration (R). Par conséquent, la Demanderesse a mis au point un procédé de synthèse stéréospécifique qui permet d'obtenir les énantiomères (R) ou (S) de formules (I) et (II). Le procédé de synthèse consiste à préparer les composés de formule (I) à partir de l'acide glutamique, par une série de condensations, estérifications, saponifications, cyclisations, réductions et dédoublements qui interviennent dans des séquences réactionnelles, différentes selon les variantes possibles de la méthode. Les variantes de synthèse sont résumées dans les schémas réactionnels suivants Méthode A Dans les formules ci-dessus, R possède la même signification que dans la formule (I) et A1 représente une chaîne alkylène renfermant un chainon méthy- lène de moins que a chaîne A ou une liaison simple Le dédoublement est effectué à l'aide de quinine ou de L-tyrosine-hydrazide. Les réductions sont effectuées à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminiun, par exemple. Les réactifs indiqués dans le schéma peuvent être remplacés par des équivalents (autres halogèmures d'acides). On peut obtenir l'amine correspondante lévogyre selon le même schéma réactionnel en utilisant à la place de l'bydroxyméthyl-2 pyrrolidine lévogyre.(R) (4ème composé. du schéma) l'hydroxymAthyl-2 pyrrolidine dextrogyre(S) (ouL-prolinol du commerce) : voir Exemple II- ci-après. Méthode B Dans les formules ci-dessus A et R possèdent les mêmes significations que dans la formule (I) et Y représente un halogène. Bien entendu, méthanol ou le méthanol peuvent être remplacés dans les réactions par un autre alcool de faible masse moléculaire et l'hydroxyde de sodium par un autre agent de saponification. Le dédoublement est effectue à l'aide de L-tyrosine-hydrazide On peut préparer de la même manièrel'amine I lévogyre (S). La méthode B peut avoirdiverses variantes exemplifiées ci-après, Méthode B - Variante 1 pour obtenir le composé 4 (R s > A, A1 et R possèdent les significations déjà indiquées précédemment. Les composés entre crochets sont des intermédiaires non isolés. Méthode B - Variante 2 pour obtenir le composé 5(R) A, A1 et R ont les significations déjà précisées. Les composés entre crochets sont des intermédiaires non isolés. Méthode B - Variante 3 à partir du composé 5 (R) A et. R possèdent les mêmes significations que précédemment. Bien entendu, là aussi, les réactifs peuvent être remplacés par des équivalents. Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans les exemples, les abréviations ont les significations suivantes THF = tétrahydrofuranne DMF = diméthylformamide F T = point de fusion avec un appareil de Tottoli (BUchi) Rdt = rendement EXEMPLE I 1 Méthode A Préparation de la p-fluorobenzyl-l arninométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre I (R) Etape 1 : Acide pyroglutamique racémique (1 R,S) Dans un autoclave de 1 1 on introduit 200 g (1,359 mole) d'acide glutamique d et 700 ml d'eau. On porte 6 h à 2000 avec agitation. Par refroidissement à la température ambiante la solution résultante laisse cristalliser un premier jet de solide blanc. 1 P1 + 114,86 g ; FT = 184-5 Après concentration des eaux mères à 200 ml, on obtient en deuxième jet 2 P2 = 44,94 g ; FT = 182-4 (pâteux) Ce deuxième jet est recyclé 6 h à 2000 dans 140 ml d'eau. Après cristallisation on obtient un composé cristallisé 3 P3 = 32 g : FT = 183-5 La réunion des jets 1 et 3, représente : 146,86 g Rdt = 83,7 %. Analyses - Chromatographie sur couche mince (Silice-Méthanol) : 1 tache unique - Pouvoir rotatoire :[&alpha;]22 546 = 0 (c = 2, DMF) - Microanalyse C H N calculé % 46,51 5,46 10,85 trouvé % 46,75 5,45 10,90 46,54 5,46 10,92 - Spectrographie : Spectre IR en accord avec la structure attendue. Etape 2 Acide pyroglutamique lévogyre [2(R) (-)] I ) DEDOUBLEMENT PAR LA QUININE a) préparation et enrichissement du sel Dans un réacteur de 6 1 avec agitation efficace et réfrigérant à reflux, on introduit 258,23 g (2 moles) d'acide pyroglutamique racémique et y ajoute 1,5 i de méthanol. On porte au reflux en agitant jusqu'd ce que l'acide soit presque díssous, et on ajoute alors rapidement une solution de 648,82 g (2 moles) de quinine dans 2,5 1 d'alcool éthylique. On laisse la température du milieu redescendre à 50 et ensemence avec 0,1 g de sel déjà dédoublé. Lorsque la cristallisation est bien amorcée, on reporte au reflux et l'y laisse environ 3/4 h. Après ce temps on laisse le milieu se refroidir doucement de lui-même en continuant l'agitation. On laisse ensuite agiter 16 h et reposer 2 nuits à température ordinaire. Le solide cristallin apparu est essoré, lavé à l'alcool puis à l'éther et séché sous pression reduite à 600. Crest un solide blanc : p = 673 g ; Rdt = 74,2 % ; FT = 204-209 (dec) Ce solide est placé dans 3,2 1. de méthanol et cette suspension est portée au reflux pendant 1 h puis on la laisse refroidir en agitant, et la maintient au sous agitation à température ambiante pendant 12 h. et repos 48 h. On essore un solide très bien cristallisé, le lave et le sèche comme précédemment. p = 366 g ; Rdt = 40,35 % ; F T = 216-217 (dec) Ce solide est dissous dans le volume d'eau minimum à reflux (780 ml) et est laissé à recristalliser lentement, essoré, lavé avec un peurd'eau glacée et de l'éther. On sèche ce solide blanc. p = 330,7 g ; Rdt ^ 36,46 % ; F T = 217-218 (dec) Analyses - Microanalyse C H N Calculé % 66,21 6,89 9,26 Trouvé % 66,33 6,98 9,38 66,25 6,92 9,20 - Pouvoir rotatoire = |&alpha;| 22 D = - 153,6 (c = 0,5, méthanol-eau 1/2) b) Obtention de l'acide pyroglutamique lévogyre (R)(-) Sur une colonne de 1,80 m de hauteur contenant 4 kg de résine échan geuse de Cations Amberlite IRC 50 (H), préalablement lavée à l'eau, on percole une solution de 286,3 g (0,631 mole du sel précédent dans 10 1 d'eau distillée. On surveille l'élution, qui doit êtr peu rapide sous peine de recueillir du sel inchangé, - de 2 façons - le pH de l'éluat est acide lorsque l'acide pyroglutamique élue. - l'éluat ne présente aucunement la fluorescence en lumière U.V. (366 nm) caractéristique de la quinine, ou de ses sels, très visible sur le témoin. Lorsque l'on a recueilli environ 20 1 d'éluat le pH est redevenu neutre, ce qui implique que tout le sel a été décomposé sur la résine et que l'on a recueilli la totalité de l'acide pyroglutamique 1. Cette solution est évaporée à sec et mène à un solide blanc cristallisé. p = 82,1 g Rdt = 100 % Ce solide est séché sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique puis broyé longuement dans l'éther anhydre, essoré, lavé et séché sous vide à 600. C'est une poudre blanche. p = 81,38 g ; Rdt = 99,85 % ; FT = 158-160 Analyses - Microanalyse C H N Calculé X 46,51 5,46 10,85 Trouvé X 46,64 5,51 10,82 46,39 5,34 10,81 - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]22 546 = - 8 4 (c = 2, DMF) - L'acide d pyroglutamique commercial (son antipode optique) a les carac téristiaues suivantes FT = 151-158 ;[&alpha;]22 546 = + 7,9 (c = 2, DMF) Le rendement global de ce dédoublement est donc de 36,40 %. 2 ) DEDOUBLEMENT PAR LE L-TYROSINE HYDRAZIDE (S) a) Préparation du sel On mélange 1,95 g (0,01 mole) de L-tyrosine hydrazide dans 20 ml de méthanol, porte à reflux et ajoute à cette solution 1,29 g (0,01 mole) d'acide pyroglutamique racémique. Très vite, à reflux un solide apparatt et s'intensifie rapidement. Puis on laisse refroidir et s'achever la cristallisation du sel pendant 24 h. On essore le solide, le lave et le sèche. C'est un composé cristallisé blanc. p = 1,45 g ; Rdt = 44,75 % ; FT = 189,5-190,5 (dec). b) Obtention de l'acide pyroglutamique lévogyre (R) (-) Sur une colonne de 50 ml de résine cationique humide Amberlite IR 120 (H) préalablement lavée à l'eau distillée on percole une solution aqueuse de 1,4 g (0,0043 mole) du sel précédent et rince la colonne jusqu'à disparition de l'acidité de l'éluat (environ 50 ml d'eau). L'éluat est évaporé à sec, le solide repris à l'éther, trituré, essoré et lavé, puis séché. C'est un solide blanc p = 0,5 g ; Rdt = 87 % ; FT = 152-155 - pouvoir rotatoire : [&alpha;]22 546 = -7,5 (c = 2, DMF) Le rendement global de ce dédoublement est donc 39 7. Etape 3 Hydroxyméthyl-2 pyrrolidine lévogyre 13 Dans un appareillage constitué d'un ballon de 2 1 avec agitation magnétique surmonté d'un extracteur de Soxhlet avec cartouche filtrante contenant 40,4 g (0,3129 mole) d'acide pyroglutamique(R)(-), le tout placé sous azote sec, on introduit 1500 ml de T.H.F@pur et sec et 29,72 g (0,7822 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On porte 24 h à reflux. Le milieu est ensuite hydrolysé par addition lente sous azote et à froid, de 56,32 ml (3,129 moles) de solution de tartrate double de sodium et de potassium. Après agitation vigoureuse 1 h à température ambiante, la suspension résultante est essorée et le gflteau de filtration est lavé par 3 fois 300 ml de T.H.F. Les extraits organiques sont évaporés à sec Le résidu huileux brut (30 g) est distillé dans un appareillage muni d'une colonne adiabatique. On recueille un liquide incolore. p = 23,5 g ; Eb 10mm = 92-4 ; Rdt 74 % ; 28 = 1,4830 Analyses - chromatographie sur couche mince (silice-méthanol + 10 % ammoniaque) 1 tache unique. - microanalyse C H N Calculé % 59,37 10,96 13,85 Trouvé % 59,07 10,85 13,57 59,26 10,78 13,56 - Pouvoir rotatoire :[&alpha;]22 546 = - 7,9% (c = 2, DMF) - Spectrographie . les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. Etape 4: p-fluorobenzoate de [(p-fluorobenzoyl)-1 pyrrolidinyl-2 | méthyle dextrogyre gg4 (-R)(+)) LA1 A1 = = liaison R = Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 45,85 g (0,453 mole) du hydroxyméthyl-2 pyrrolidine, 62,6 g (0,453 mole) de carbonate de potassium et 500 mi d'acétone. On ajoute goutte à goutte 143,7 g (0,907 mole) de chlorure de l'acide p-fluorobenzotque et on chauffe à reflux durant 8 heures. On évapore à sec, on reprend par l'éther et l'eau et sépare la phase organique. On la lave à l'eau bicarbonatée, la sèche sur sulfate de magnesium et l'évapore. On recueille une huile p t 148,6 g ; Rdt = 95 % On en distille - aux fins d'anslyse - 1,5 g et obtient un liquide incolore; Eb0,05mm = 160 ; p = 1,2 g Analyses - chromatographie sur couche mince (silice, éther) révèle 1 tache unique. spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire : |&alpha;| 22 D = = + 1250 (c = 1,3 DMF). Etape 5 :(p-fluorobenzoyl)-1 hydroxgméthyl-2 pyrrolidine dextrogyre [A1 = liaison R = 4-F] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 148,6 g (0,43 mole) de l'ester précédent (étape 4), 18,1 g (0,452 mole) de NaOH et un mélange eau-méthanol. On agite à température ambiante durant 8 h. On évapore à sec, on extrait à éther, filtre l'insoluble. On sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un résidu qui cristallise à température ambiante, on le triture dans le cyclohexane et le recristallise dans le cyclohexane. C'est un solide blanc: p = 64,3 g ; Rdt = 67 % ; FT = 78-78 5 C Analyses - Microanalyse C H N F Calculé % 64,56 6,32 6,27 8,51 Trouvé X 64,49 6,37 6,10 8,37 64,37 6,44 6,10 - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone) 1 tache unique. - Spectrographie : les spectres IR- et RMN sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire :|&alpha;|22 D = + 1.42,40 (c = 0,5 DMF) Etape 6 : (p-fluorobenzoyl)-1 chlorométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre [6(R)(+)] [A1 = liaison R = 4-F] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 62,4 g (0,278 mole) de l'alcool précédent (étape 5) dans 200 ml de chloroforme et quelques gouttes de pyridine. On ajoute goutte à goutte tout en refroidissant avec un bain de glace, 332 g (2,78 moles) de SOC12 dans le chloroforme. On agite à température ambiante durant quatre heures. On évapore à sec, on extrait au chloroforme, lave à l'eau bicarbonatée et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore, recueille une huile qui cristallise à température ambiante, -la triture dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther de pétrole. C'est un solide blanc p = 60,4 g i Rdt = 90 % , F T " 72-72,5 C Analyses - Microanalyse C H N C1 Calculé % 59,63 5,42 5,80 14,67 Trouvé % 59,58 5,29 5,77 14,65 59,51 5,42 5,80 14,84 - Chromatographie sur couche mince (silice, éther) : 1 tache unique. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure attendue. [ ]22 - Pouvoir rotatoire t &alpha;| = + 136,7 (c = 3, DMF) Etape 7 : (p-fluorobenzoyl)-1 azidométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre [7(R)(+)] [A1 = liaison R = 4-F Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 60,2 g (0,249 mole) du dérivé chloré précédent (étape 6), 4,13 g (0,025 mole) d'iodure de potassium, 32,4 g (0,498 mole) d'azoture de sodium et 400 ml de D.M.F. On chauffe à 1100 C durant 8 heures. On évapore à sec le D.M.F. On extrait au chloroforme et filtre l'insoluble.On sèche sur sulfate de magnésium la phase organique et évapore. On recueille une huile p = 61,8 g ; Rdt = 100 5 - Chromatographie sur couche mince (silice, éther) : 1 tache unique. - Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]22 D = + 68 (DMF). Ce composé est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Etape 8 : (p-fluorobenzyl)-l aminométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre [I(R)(+)] [A 2 CH2 R = 4-F] Dans un ballon à 3 tubulures de deux litres, on introduit 500 ml d'éther anhydre et sous courant d'azote 57 g (1,5 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On introduit goutte à goutte 61,8 g (0,249 mole) de l'azide précédent (étape 7) en suspension dans l'éther anhydre. On chauffe à reflux 16 heures. On hydrolyse avec une solution à 10 % de tartrate de sodium et potassium, on filtre le solide et recueille la phase éthérée. On lave le solide à l'éther, joint les phases éthérées et évapore. On recueille une huile que l'on distille. C'est un liquide incolore p = 41,6 g ; Rdt = 80 7 ; Eb0,05mm = 910 Analyses - Microanalyse C H N Calculé % 69,20 8,23 13,45 Trouvé 70 69,33 8,29 13,70 69,40 8,28 13,69 - Chromatographie sur couche mince (silice, éthanol) 1 tache unique - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire : |&alpha;|2@ D + + 81,4 (c = 0,5 ; DMF) Utilisation de l'amine I (R).:préparation du N- [(p-fluorobenzyl-1-pyrrolidinyl- -2)]-méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide dextrogyre [II. (R)(+)] = CH2 R = Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 4 g (0,019 mole) d'amino méthyl-2 p-fluorobenzyl-l pyrrolidine(R) (-2,7 g (0,0196 mole) de carbonate de potassium en suspension dans l'acétone. A froid (T#10 C) on ajoute goutte à goutte une solution de 4,8 g (0,019 mole) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans l'acétone. On agite à température ambiante durant 2heures. On évapore à siccité le milieu réactionnel, sous pression réduite à température inférieure à 30 C. On lave le résidu avec un mélange chloroformé@eau On sépare la phase organique et la sèche sur sulfate de magnesium, on évapore et recueille un solide. On recristallise le solide dans un mélange éther isopropylique-alcool éthylique. C'est un solide blanc': p = 4,4 g ; Rdt = 55 % ; FT = 148-148 5C Analyses - Microanalyse C H N Calculé % 56,99 5,74 9,97 Trouvé % 56,77 5,84 10,03 56,85 5,73 10,09 - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : 1 tache unique. - Spectrographie : les spectres IR et RA sont en accord avec la structure attendue et identiques et superposables avec ceux du produit dextrogyre obtenu par dédoublement du composé racémique. (cf. Certificat d'addition n 75 31334). - Pouvoir rotatoire : D25 = + 90,30 (c = 0,5 ; DMF) On évapore la solution de recristallisation, récupère un solide que l'on recristallise dans un mélange alcool éthylique-éther isopropylique et dont la microanalyse est identique à celle du jet principal. p = 1 g ; FT = 146 -146,5 = + 90 (c = 0,6 ; DMF) Rdt total = 65 % EXEMPLE Il : Méthode A Préparation de la p-fluorobenzyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine lévogyre (S)(-) A partir de lthydroxyméthyl-2 pyrrolidine dextrogyre (L-prolinol(S)(+)commer- ciei) à la place du composé 3 (R)(-) du schéma réactionnel de la méthode A, on prépare et obtient 1 ) le p-fluorobenzoate de [(p-fluorobenzoyl)-1 pyrrolidinyl-2]-méthyle lévogyre: Rdt = 80 % ; Eb0,05 = 160 ; [&alpha;]22 D = -125,3 (c = 1,3 DMF) (S)(-) 2 ) la p-fluorobenzoyl-1 hydroxyméthyl-2 pyrrolidine lévogyre : (S)(-) Rdt = 65 % ; FT = 79-79,5 ; [&alpha;]22@ = -143 (c = 0,4 DMF) 30) la p -fluorobenzoyl-l chlorométhyl-2 pyrrolidine lévogyre: : (S)(-) Rdt = 84 % ; FT = 72,5-73 ; |&alpha;|22 D = - 134 (c = 3 DMF) 4 ) la p-fluorobenzoyl-1 azidométhyl-2 pyrrolidine lévogyre : (S)(-) Rdt = 100 % , [&alpha;]22 D = - 67,9 (DMF) 50) la p-fluorobenzyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine lévogyre ; (S)(-) Rdt = 78,5 % ; Eb0,05 = 90 ; [&alpha;]22 D = - 78,2 (c = 0,6 DMF) Cette amine I lévogyre permet d'obtenir le N- [(p-fluorobenzyl-1 pyrrolidinyl-2) -méthyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide lévogyre : (S)(-)[II.A=CH2 R = F] Rdt = 50 70 ; FT = 146-146 5 ; |&alpha;|22 D = - 89,30 (c = 0,41 DMF) EXEMPLE III : Méthode B Préparation de la p-fluorobenzyl-l aminomFthyl-2 pyrrolidine dextrogyre (R)(+) Etape 1 : cette étape est la même que étape 1 de la méthode A. Etape 2 : pyroglutamate d'éthyle racémique (2 R@S) Dans un ballon de 2 1 avec réfrigérant à reflux et agitation magnétique on place 200 g (1,549 mole) d'acide pyroglutamique racémique en suspension dans 1,5 1 d'méthanol et y ajoute environ 50 ml de résine Amberlite IR 120 (H) lavée préalablement à l'alcool pour en éliminer l'eau. On porte à reflux et le solide insoluble se dissout rapidement en totalité. On laisse refluer environ 12 h puis on essore la résine et on évapore le filtrat. On obtient une huile incolore. p = 232 g Rdt = 95,5 %. Cette huile est distillée sous pression réduite. Après une fraction de tête minime, le produit distille en une huile incolore cristallisant spontane- ment pour donner un solide blanc. I1 reste un résidu brun indistillable représentant environ 14 X du produit donné à la distillation. Après broyage du composé cristallisé distillé, on obtient une poudre blanche p = 198,15 g ; Rdt = 81,4 7 ; Eb0,005 mm = 135-140 FT = 61-62,5 Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice - acétone) : 1 tache unique. - Microanalyse C H N Calculé % 53,49 7,05 8,91 Trouvé % 53,42 7,18 8,90 53,46 7,25 8,91 Etape 3 : p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylate-5 d'éthyle racémique (3R1S) [A = CH2 R = Dans une fiole d'Erlenmeyer rodée, sous atmosphère d'azote, on place 4,8 (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et le lave par décantation trois fois à l'éther de pétrole sec, puis le recouvre de 100 ml de DMF pur. Cette suspension est refroidie légèrement pour maintenir sa température constante à 20 pendant la suite des opérations. On y introduit alors goutte à goutte une solution de 15,72 g (0,1 mole) de l'ester précédent dans 50 ml de DMP. On remarque dès le début de cette addition un dégagement gazeux abondant et régulier indiquant que la sodation se fait. On laisse ensuite reposer une nuit à la température ambiante pour achever cette réaction. On refroidit alors dans la glace et ajoute goutte à goutte une solution de 14,48 g (0,1 mole) de chlorure de p-fluorobenzyle dans 30 ml de DMF, puis laisse la température remonter progressivement à 200. Après 3 h, sous agitation, on évapore le DMF à sec à 35 sous vide. Le résidu est extrait par l'éther 3 fois en présence d'eau très légèrement acidulée. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau puis séchés sur sulfate de magnesium en présence de noir animal. Après filtration et évaporation du solvant, il reste une huile jaune: p = 19,4 g ; Rdt n 73,1 % On en distille, aux fins d'analyse, 0,9 g dans un distillateur à boules et recueille une huile incolore p = 0,56 g ; Rdt = 62,2 7 ; Eb 0,005 mm = 1500 ; Rdt global = 45,5 % Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice-acétone) : 1 tache unique - Microanalyse C H N Calculé % 63,39 6,08 5,28 Trouvé % 63,03 5,98 5,05 63,10 5,77 5,13 - Spectrographie : le spectre IR est en accord avec la structure attendue. Etape 4 : acide p-flurorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 racémique (4R,S ) tA = CH2 R = 4-F A une solution de 18,5 g (0,0697 mole) de l'ester brut précédent (étape 3) dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 2,8 g ( 0,0697 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau et laisse sous agitation pendant 2 h. On évapore ensuite le solvant sous vide et reprend le résidu entre l'eau et l'éther. Après 2 extractions à l'éther la phase aqueuse alcaline est refroidie dans la glace et acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1 environ. Le solide blanc jaunâtre qui a cristallisé est essoré,-lavé à l'eau, puisau pentane et séché sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique. Le produit brut présente p = 12,48 g ; Rdt = 75,5 % ; FT = 129,5-131 On le lave dans du cyclohexane à reflux pendant 1 h, laisse refroidir, essore la suspension et la sèche sous pression réduite à 600 p = 12,39 g ; Rdt 3 75 % FT = 131-132 Analyses - Microanalyse C H Calculé % 60,76 5,10 5,90 Trouvé % 60,97 5,34 6,07 60,78 5,47 6,20 - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : 1 tache unique. - Spectrographie : le spectre IR est en accord avec la structure attendue. Etape 5 : acide p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 lévogyre [A = CH2 R = 4-F] [5(R)(-)] 10) Préparation du sel de L tyrosine-hydrazide (S) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 1 1 , on place 42,7 g (0,18 mole) de l'acide racémique précédent (étape 4) et 35,14 g (0,18 mole) de L-tyrosine hydrazide et y ajoute 550 ml d'alcool éthylique, puis porte à reflux. On essore à chaud un léger insoluble et ensemence la solution encore chaude avec du sel déjà. dédoublé. Peu à peu un fin solide blanc apparaît. On laisse reposer la nuit, brise la masse cristalline et agite la suspension encore 10 h. On essore le solide blanc, le lave avec un peu d'alcool froid puis à l'éther et sèche à l'étuve. p = 24,3 g ; Rdt = 31,21 % ; FT = 125-130 [#]365 On en recristallise 24 g dans 250 ml d'isopropanol et 160 ml d'éthanol et traite comme précédemment. II en résulte un fin solide blanc. p = 19,95 g ; Rdt = 25,6 % ; FT = 132-135,5 [&alpha;]25 365 = - 67,3 (c = 0,5 ; DMF) Ce solide est recristallisé dans 200 ml dtisopropanol et 150 ml d'éthanol. Il en résulte une poudre p = 16,9 g ; Rdt = 21,71 % ; FT = 135-7 [&alpha;]25 365 = -66,6 (c = 0,5 ; DMF) Analyses - Microanalyse C H N H20 Calculé % 58,33 5,83 12,95 Calculé hydraté Z 56,78 5,96 12,61 Trouvé % 57,08 5,88 12,90 2,66 57,09 5,86 12,78 20) Obtention de l'acide lévogyre (R)(-) On dissout 16,65 g (0,0385 mole) du sel précédent dans un peu d'eau, y ajoute environ 200 ml d'éther et acidifie par HCl concentré en excès. On extrait 3 fois la phase aqueuse à l'éther, lave les extraits à l'eau puis les sèche sur sulfate de magnesium. Après évaporation du solvant, il reste un composé cristallisé blanc, que l'on broie sous pentane, essore et lave, puis sèche sous pression réduite à 600. p = 8,44 g ; FT = 107-8 ; Rdt = 92,44% [&alpha;]25 365 = -120,87 (c = 2 ; DMF) Analyses - Microanalyse C H N Calculé % 60,76 5,10 5,90 Trouvé X 60,89 5,26 5,57 60,85 5,27 5,60 - Spectrographie : le spectre IR est en accord avec le structure attendue. Le rendement global du dédoublement est de 20 %. Etape 6 : p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolldine-carboxylate-5 de méthyle lévogyre [A = CH2 R = 4-F] [6(R)(-)] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 40 g (0,168 mole) d'acide p-fluorobenzyl-1 oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5R(-) et 100 ml de méthanol. On chauffe à 400 et introduit goutte à goutte 24 g (0,2 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe à reflux durant 8 h, on évapore à sec la solution alcoolique et recueille un résidu huileux que l'on distille. p = 37,6 g ; Rdt = 90 % ; Eb0,05 mm = 1440 Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone ) : 1 tache unique. - Microanalyse C H ~~~~~ N Calculé % 62,14 5,62 5,57 Trouvé 7 61,77 5,57 5,4R 61,87 5,63 5,79 - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire [&alpha;]22 365 = - 56,86 (c = 2 ; DMF) Etape 7 : p-fluorobenzyl-1 oxo-2 pyrrolidine-carboxamide-5 lévogyre[7(R@(-)] LA = CH2 R n Dans une fiole d'Erlenmeyer de 1 1 , on introduit 400 ml de méthanol et on sature la solution avec de l'ammoniac tout en refroidissant dans la glace. On introduit ensuite.goutte à goutte 22 g (0,087 mole) de p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylate-5 de méthyle(R)(-)et on agite durant 8h à température ambiante. On evapore à siccité et on recueille un solide que l'on sèche sous pression réduite sur anhydridephosphorique. On le recristallise dans le minimum de chloroforme. C'est une poudre blanche. p = 18 g Rdt n 88 % ; FT n 179,5 -180 , Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone) : 1 tache unique. - Microanalyse C H N Calculé 7 61,01 5,55 11,86 Trouvé X 60,82 5,46 11,90 60,92 5,60 11,88 - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire [&alpha;]22 365 = - 305,6 (c = 0,7 ; DMF) Etape 8 : p-fluorobenzyl-1 aminométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre [@(R)(@)] [A = CH2 R = 4-F] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 300 ml d'éther anhydre et, sous courant d'azote sec, on ajoute 13 g (0,342 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On chauffe alors au reflux de l'éther et introduit par petites quantités 20,2 g (0,085 mole) de l'amide précédent et maintient le reflux durant 16 h. On hydrolyse avec une solution à 10 % de tartrate double de sodium et potassium. On filtre le solide et le lave plusieurs fois à l'éther. Les phases éthérées réunies sont concentrées sous pression réduite.On recueille une huile que l'on distille. C'est un liquide incolore. p = 14,1 g ; Rdt = 80 % ; Eb0,05mm = 92 Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : : 1 tache unique de même Rf que l'amine dextrogyre déjà préparée selon la méthode A. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée et identiques à ceux déjà obtenus. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]25 D = + 81,8 (c = 0,5 ; DMF) EXEMPLE IV Variante 1 de la méthode B Acide p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 racémique (4 R@S) = CH2 R = 4-F] Dans une fiole d'Erlenmeyer de 1 1 , on introduit, sous courant d'azote 70 g (0,475 mole) d'acide glutamique racémique, et 475 ml d'hydroxyde de sodium (2 N). Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 59,1 g (0,475 mole) d'aldéhyde p-fluorobenzotque dans le méthanol. On agite durant 10 heures à température ambiante. On hydrogène la solution sous pression atmosphérique et à température ambiante avec du Pd/C comme catalyseur. Lorsque le volume théorique d'hydrogène a été absorbé, on filtre le catalyseur et on évapore le méthanol. On recueille la solution aqueuse et l'extrait à l'éther. On ajoute à la solution aqueuse de l'acide chlorhydrique (1N) jusqu'8 pH = 4. On filtre le solide blanc qui a précipité. On introduit ce solide dans une fiole d'Erlenmeyer avec de l'eau et ajuste le pH à 2,5. On chauffe à 1000 C durant 2 h , on laisse refroidir et le solide cristallise. On le filtre, le dissout dans le chloroforme et le sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la phase organique et recueille une huile qui cristallise à température ambiante. On triture ce solide dans le cyclo hexane, le filtre, le sèche. C'est un solide blanc p = 67,2 g ; Rdt = 60 % ; FT = 131,55 - 132 C Analyses - Microanalyse C ~ H N Calculé X 60,76 5,10 5,90 Trouvé % 60,70 5,07 5,91 60,77 5,86 - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) 1 tache unique de m&commat;me Rf que celle du produit préparé selon-la méthode B. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la struc ture attendue. - Pouvoir rotatoire |&alpha; &alpha; 25 n (c = 5 , DMF) 436 EXEMPLE V : Variante 2 de la méthode B Acide p-fluorobenzyl-1 oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 lévogyre [5 (R)(-)] [A = CH2 R = 4-F] Dsns une fiole d'Erlenmeyer de 1 1, on introduit sous eourant d'azote 76,9 g (0,523 mole) d'acide glutamique(R)(-) et 523ml d'hydroxyde de sodium (2N). Tout en agitant on ajoute goutte à goutte 65 g (0,523 mole) d'aldéhyde p-fluorobenzotque dans le méthanol. On agite durant 10 heures à température ambiante. On hydrogène la solution sous pression atmosphérique et à température ambiante avec du palladium sur carbone comme catalyseur. Lorsque le volume théorique d'hydrogène a été absorbé, on filtre le catalyseur et on évapore le méthanol. On recueille la solution aqueuse et l'extrait à l'éther. On ajoute à la solution aqueuse de l'acide chlorhydrique (IN) jusqu'à pH = 4. On filtre le solide blanc qui a précipité. On introduit ce solide dans une fiole d'Erlenmeyer avec de l'eau et ajuste le pH à 2,5. On chauffe à 1000 C durant 2 h, on laisse refroidir. Le solide cristallise. On le filtre, le dissout dans le chloroforme et le sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la phase organique et recueille une huile qui cristallise à température ambiante. On triture ce solide dans le cyclohexane, le filtre et le sèche. C'est un solide blanc p = 80,6 g ; Rdt n 64 X FT = 106-5 - 107,50 Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : 1 tache unique de même Rf que celle du produit préparé selon la méthode B. - Microanalyse C H N Calculé 70 60,76 5,10 5,90 Trouve % 60,92 5,22 5,86 60,95 5,20 5,80 - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire &alpha;| = - 1150,15 (c = 2 ; DMF) 365 EXEMPLE VI : Variante 3 de- la méthode B a) p-fluorobenzyl-1 hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 lévogyre [A = CH2 R n 4-Fa Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 23,7 g (0,1 mole) de l'acide p-fluorobenzyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5((R)(-)), 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine et 100 ml de T.H.F. On ajoute à -5 , goutte à goutte, 10,85 g (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle et on agite une demi-heure. On filtre la solution et on introduit la phase organique goutte à goutte dans 9,47 g de borohydrure de sodium (0,25 mole) et 80 ml d'eau. On agite durant 2 heures. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on obtient deux phases que l'on sépare. On extrait au chloroforme la phase aqueuse et joint les phases organiques. On les sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On recueille une huile. On la percole sur colonne de silice et on élue à l'acétone. On recueille après évaporation un solide blanc, que l'on recristallise dans le cyclohexane. p = 13,9 g ; Rdt = 62 % ; FT = 69 -69,5 Analyses - Microanalyse C H N Calculé % 64,56 6,32 6,27 Trouvé 70 64,78 6,50 6,11 64,76 6,40 6,33 - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone) : 1 tache unique - Spectrographie les spectres IR et RMN sont en accord avec la struc ture attendue. - Pouvoir rotatoire [&alpha;]22 365 = -260 (c = 1,3 ; DMF) b) p-fluorobenzyl-l chlorométhyl-5 pyrrolidinone-2 lévogyre (R)(-) = A CH2 R n Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 5,3 g (0,0237 mole) de l'alcool obtenu sous a, 100 ml de chloroforme et 0,2 mole de pyridine (15,8 g). Puis en refroidissant dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 28,25 g (0,237 mole) de chlorure de thionyle. On agite à température ambiante durant 10 heures. On évapore sous pression réduite à température inférieure à 359 C, on extrait au chloroforme et lave la phase organique à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore.On recueille une huile qui cristallise à la température ambiante, on la recristallise dans le cyclohexane. p = 4 g Rdt = 70 % ; FT = 88-89 5 Analyses - Microanalyse C1 Calculé % 14,67 Trouvé % 14,80 14,80 - Chromatographie sur couche-mince (silice, acétone) : 1 tache unique. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la struc ture attendue. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]22 436 = - 52 (c = 2,4 ; DMF) c) p-fluorobenzyl-l azidométhyl-5 pyrrolidinone-2 (R) LA = CH2 R n 4-F] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 3,3 g (0,0136 mole) du dérivé chloré obtenu sous b, 1,78 g (0,0272 mole) d'azoture de sodium, 0,22 g (0,00136 mole) d'iodure de potassium et 50 ml de diméthylformamide. On chauffe à 110 durant 8 heures, on évapore à siccité, reprend par le chloroforme et filtre l'insoluble. On sèche la phase organique sur sulfate de magnesium et évapore le solvant. On recueille une huile. p = 3,5 g : Rdt = 100 % chromatographie sur couche mince (silice, éther) : 1 tache unique. Ce produit est utilisé sans purification pour l'étape suivante. d) p-fluorobenzyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre {î (R)(+)] LA 2 CH2 R = 4-P] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 100 ml d'éther anhydre et sous courant d'azote 3,1 g (0,0816 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium On ajoute goutte à goutte, au reflux 3,37 g (0,0136 mole) de l'avide précédent (c) dans l'éther. On maintient le reflux durant 16 heures et on hydrolyse avec une solution aqueuse de tartrate double de sodium et de potassium. On filtre le solide et concentre la phase éthérée. On recueille une huile que l'on distille. p = 2 g Rdt = 72 % ; Eb0,05mm = 90 Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol): 1 tache unique de meme Rf que celles des produits obtenus par les méthodes A et B. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont identiques à ceux des produits déjà obtenus précédemment. - Pouvoir rotatoire [&alpha;]22 D = + 68,2 (c = 0,8 ; DMF) Tous les composés de formule (I) se préparent selon des méthodes similaires à celles qui viennent d'être décrites, qu'ils soient lévogyres ou dextrogyres. REVENDICATIONS 1) Pyrrolidines substituées optiquement actives répondant aux formules générales symétriques (I) dans lesquelles A représente une chatne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, un radical trifluorométhyle ou un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisée par le fait que A représente un charnon méthylène et R un atome de fluor en position 4 du noyau benzénique. 3) La (p-fluorobenzyl)-1 aminométhyi-2 pyrrolidine dextrogyre (R)(F). 4) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on part de l'acide glutamique. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'on cyclise l'acide (S)ou (R@S) -glutamique én acide -pyroglutamique (R@S,) on dé double ce dernier en ses énantiomères dextrogyre et lévogyre, on réduit l'énantiomère choisien hydroxyméthyl-2 pyrrolidine optiquement active, on traite cette dernière par un halogènure d'acide (R ayant la même signification que dans la revendication 1, A1 représentant une chatne alkylène possédant un chaînon méthylène de moins que la chaine A ou une liaison et Y représentant un atome d'halogène), on saponifie partiellement l'ester-amide obtenu, on transforme 1'hydroxynéthyl-2 pyrrolidine l-substituée optiquement active obtenue en dérivé correspondant portant un radical halogéno-méthyle en 2 par action d'un halogénure de thionyle, on transforme le composé obtenu en dérivé azidométhyle en 2 par action d'azoture de sodium et on réduit le composé azidométhylé en pyrrolidine optiquement active de formule (I). 6) Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on estérifie l'acide pyroglutamiquetS)par un alcool de faible masse moléculaire, on fait réagir l'ester obtenu avec un halogénure (R, A ayant les significations précisées dans la revendication 1 et Y étant un atome d'halogène) en saponifie l'ester substitué obtenu en composé racémique, on dédouble ce dernier en ses énantiomères, on estérifie l'énantiomère choisi à l'aide d'un alcool de faible masse moléculaire, on transforme l'ester en amide et finalement on réduit l'amide en pyrrolidine optiquement active de formule (I). 7) Variante du procédé selon la revendication 6, caractérisée par le fait que l'on transforme 1'acide(R)-ou (R)- glutamique en acide racémique ou lévogyre (R et A étant tels que définis dans la revendication 1) par réaction avec un aldéhyde réduction et cyclisation (A1 ayant la signification précitée dans la revendication 5.) sans isolement des intermédiaires. 8) Variante du procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait que l'on transforme l'acide optiquement actif en dérivé hydroxyméthylé en 2 correspondant par estérification avec du chioroformiate d'alkyle et réduction simultanée, on transforme l'alcool obtenu en dérivé halogénométhylé en 2, puis en dérivé azidométhylé en 2 correspondants selon les modalités de la revendication 5, et on réduit le composé final en pyrrolidine optiquement active de formule (I). 9) Procédé de préparation selon lune quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que-l'on effectue les dédoublements à l'aide de T--tyrosine- hydrazide (S). 10) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé par le fait que les diverses réductions sont effectuées par voie chimique ou catalytique. 11) Application des amines de la revendication 1 à la synthèse des benzamides optiquement actifs répondant à la formule (II) dans laquelle A et R possèdent les significations déjà définies pour les formules (I) et X représente un atome de chlore, un radical SO R ou S02N R2 R3, R1 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R3 , qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 12) Application de la (p-fluorobenzyl)-l aminométhyl-2 pyrrolidine dextrogyre à la synthèse du N- [(p-fluorobenzyl-1 pyrrolidinyl-2 -méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide dextrogyre (R)(+).