FR 2360306 A1 19780303 FR 7623776 A 19760803 L'invention concerne de nouvelles compositions médicamenteuses, destinées au traitement des différents syndromes algiques ou infectieux, intéressant plus spécialement les tissus osseux et péri-osseux, et en particulier ceux de la sphère bucco-dentaire, habituellement peu perméables aux médicaments. L'invention est essentiellement caractérisée par l'action synergique qui a été mise en évidence entre - d'une part des dérivés salicylés tels que llaspirine, la diéthylamide salicylique, la salicylamide, le salicylate de choline, et certains sels de l'acide salicylique, - et d'autre part des substances antibactériennes de la série nitro furanique, en particulier le 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine et la nurfurfoline ( morpholinométhyl - 3 -nitro - 5 -furlidène - amino - 1- imidazolinedione 2-4 ). Les nouveaux médicaments selon l'invention sont donc constitués par des associations de dérivés salicylés et des dérivés antibactériens nitrofuraniques dans la proportion le plus souvent de 4 à 1 approximativement, sans que cette précision puisse avoir un caractère limitatif. Les médicaments suivant l'invention peuvent être réalisés sous toutes les formes pharmaceutiques classiques, telles que comprimés effervescents ou non, éventuellement dragéifiés, gélules, granulés, solutés/ sirops ou encore pâte à usage dentifrice. A titre d'exemple, et sans que les précisions apportées quant aux posologies relatives des différents constituants puissent etre considérées comme ayant un caractère limitatif, nous donnons ciaprès un certain nombre de préparations réalisées selon l'invention. Exemple 1 Gélules 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 0,05 Acide acétylsalicylique 0,18 Exemple 2 : Comprimés dragéifiés ou effervescents 5 -nitro -furfurilydène -amino -hydantoine 0, 05 Acide acétylsalicylique 0,18 Excipient q. s. p. 0,35 Exemple 3 :: PSte dentifrice 5 -nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 0, 50 Salicylate de choline 5 Excipient aromatisé q. s. p 100 Exemple 4 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 0,05 Salicylamide 0, 16 Excipient q. s.p. 0,35 Exemple 5 5 -nitro-furfurylidène- amino -hydantoine 0, 05 Diéthylsalicylamide 0, 15 Excipient q. s. p. 0,40 Exemple 6: Morpholinométhyl-3-nitro-5-furfurylidène amino-l-imidazolinedione 2-4 .. ..... 0,05 Salicylamide 0, 16 Excipient q. s.p. 0,40 Exemple 7 Morpholinométhyl-3-nitro-5-furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 0, 05 Diéthylsalicylamide 0, 15 Expicient q. s. Les médicaments selon l'invention ont une faible toxicité, comme il résulte des expérimentations suivantes A) -TOXICITE AIGUE PAR VOIE ORALE On a déterminé les DL/50 des médicaments suivant l'invention, ainsi que celles de leurs constituants chez la souris, par adminis tration par sonde gastrique d'une suspension homogène dans une pseudo-solution de gomme. Tableau I PRODUITS TESTES : DL/50 (mmg/kg) 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 1 000 Acide acétylsalicylique 2 050 Médicament selon l'exemple 1 1 050 Morpholinométhyl-3-nitro-5-furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 900 Salicylamide 1 500 Médicament selon l'exemple 6 800 Morpholinométhyl-3 -nitro- 5 - furfurylidène - 900 amino-l-imidazolinedione 2-4 Diéthylsalicylamide 1 400 Médicament selon ltexemple 7 850 B) TOXICITE SUBAIGUE PAR VOIE ORALE Vingt rats de 120 grammes environ de poids initial ont été divisés en quatre lots 5 mâles témoins 5 males traités 5 femelles témoins 5 femelles traitées Tous les animaux ont reçu pendant la durée de l'essai une nourriture standard uniforme ; les traités recevaient chacun par sonde gastrique, cinq jours sur sept, en suspension dans l'eau gommeuse 0, 004 gram me d'un médicament suivant l'invention, quantité représentant deux fois la dose quotidienne prévue en thérapeutique humaine. La durée totale de chaque essai était fixée à trente jours. Les animaux étaient pesés chaque semaine et on a déterminé en fin d'expérience différentes constantes biologiques. Les résultats obtenus avec le médicament selon l'exemple 1 ont été rassemblés dans le tableau suivant Tableau II témoins témoins mâles femelles mâles femelles traités traitées croissance J1 : 119 . 119 118,5 119,5 J30 : 304 213 320 215 : + 155 + 78 + 173 + 80 hématies par pl : 6890000 6845000 6643000 6803000 leucocyltes par pl : 10 800 12070 10 146 12 840 urée (g/litre, : 0,26 0,28 0,28 0,30 méthode à l'uréase) Aucune anomalie significative n'a été relevée d'autre part dans la répartition des différentes séries leucocytaires. Enfin, après sacri fice des animaux l'examen macroscopique de l'estomac, du rein, de la cavité buccale, n'a révélé aucune différence entre animaux traités et témoins. Les médicaments selon les exemples 2, 4, 5, 6 et 7 ont été adminis trés suivant le meme protocole : les résultats ont été absolument analogues à ceux rapportés ci-dessus. C) INFLUENCE SUR LA COAGULABILITE SANGUINE L'étude des médicaments suivant l'invention sur ce processus bio logique a été effectuée chez l'homme sur plusieurs sujets, chez lesquels ils étaient prescrits pour le traitement d'algies dentaires. Un prélèvement de sang était pratiqué immédiatement avant absorp tion du médicament (une gélule) et un second deux heures après. Une seule malade sur les cinq testées a accusé des perturbations d'ailleurs de faible amplitude ; il s'agissait d'une patiente présen tant antérieurement des anomalies importantes de coagulation révélées à l'occasion d'épisodes chirurgicaux antérieurs. Mais en général, ainsi que le montre l'observation suivante donnée à titre d'exemple, les médicaments ne perturbent pas pratiquement la coagulabilité. Monsieur B...., 69 ans : algie due à une carie Constante de tbromboplastine (0') 20 (120') 17, 5 Temps de thrombine 5, 5 5, 5 Constante de coagulation 25 23 Amplitude maximale 63 60 Indicè de coagulabilité 119 113 Constante d'élasticité 170 150 En résumé la toxicité subaigue des médicaments suivant l'invention est négligeable; les valeurs des DL/50 de ces médicaments sont élevées, de l'ordre de 1 g/kg, ce qui correspondrait à une dose quotidienne de plus de 60 g en thérapeutique humaine. La toxicité aiguë par voie orale des médicaments suivant l'invention est un peu plus élevée que celles de leurs composants considérés isolément, l'association des deux séries de principes actifs favo risant leur pénétration réciproque. Enfin ces médicaments ne perturbent pratiquement pas la coagulabilité sanguine. D) TOLERANCE D'UNE PATE GINGIVALE SELON L'INVENTION Une préparation selon l'exemple 3 a été administrée pendant 30 jours, à raison de cinq jours par semaine et trois par jour, à un lot de six lapins de race commune, d'un poids avoisinant 2 kg au début de l'essai. Trois animaux de mêmes caractéristiques étaient utilisés comme témoins. Le médicament était administré par onctions au doigt sur les gencives d'une quantité de pâte avoisinant 0 > 50 g à chaque application. Pendant la durée de I'essai, il ne s'est mani festé chez les animaux traités aucune anomalie du comportement, ni de phénomènes toxiques de quelque ordre que ce soit : par rap port aux témoins l'augmentation de poids a été normale.L'examen macroscopique de l'ensemble des tissus et organes de la cavité buccale n'a révélé aucune modification apparente. La tolérance locale et générale de la préparation selon l'invention est donc satis faisante. La mise en évidence des propriétés des compositions selon l'invention et de la synergie qui se manifeste entre les deux types de constituants résulte des essais pharmacologiques suivants A) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE ET BACTERICIDE Les médicaments selon l'invention possèdent une activité bactéricide très marquée vis-à-vis de nombreuses espèces microbiennes patho gènes ou saprophytes, Gram "+" ou "-", aérobies ou anaérobies, en particulier streptocoques et staphylocoques divers, lactobacillus, eschérichia coli, ksebellia, veillona, pneumocoques, entérocoques, etc... dont un certain nombre se rencontrent dans les infections osseuses, bucco-dentaires et rhino-pharyngées. Les concentrations actives sont de l'ordre de cettes du 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine et du morpholinométhyl- 3 -nitro - 5 -furfurylidène -amino -1 -imidazolinedione 2-4. De plus, on a testé quantitativement sur quelques espèces microbien nes l'activité bactériostatique des médicaments suivant l'invention comparativement à celle du nitro-furanique seul, par estimation de la densité optique des cultures après 24 heures d'étuve à + 370 Protocole a) Dans un premier temps, on détermine la concentration inhibitrice minimale du dérivé furanique en fonction de la souche microbienne et du milieu de culture utilisés. b) Dans un second temps, on ajoute au milieu de culture la quantité de médicament suivant l'invention correspondant à la concentration minimale active en nitrofuranique ou à celle immédiatement inférieure. Nos résultats sont rassemblés dans le tableau III. Tableau III LACTOBACILLUS ACIDOPHILUS (INSTITUT PASTEUR) - MILIEU GELOSE DE MAN ROGER SHARP concentration * résultats en nitrofura- après 24 h produits testés nique (ug/ml) de culture 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 30 0 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 25 + médicament suivant l'exemple 1 ou 2 25 0 morpholinométhyl-2 -nitro - 5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 3 0 + médicament suivant l'exemple 6 3 0 0 - MILIEU LIQUIDE DE MAN ROGER SHARP 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 2 0 + médicament suivant l'exemple 1 ou 2 2 0 0 médicament suivant l'exemple 3 2 0 0 morpholinométhyl-3 -nitro-5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 25 + médicament suivant l'exemple 6 25 0 ESCHERICHIA COLI (ORIGINE HUMAINE) - MILIEU GELOSE DE MUELLER HINTON 5-nitro-furfurylidène-hydantoine 2 5 0 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 20 + médicament suivant 1' exemple 1 ou 2 2 0 0 morpholinométhyl - 3 -nitro - 5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 20 + concentration * résultats en nitrofura- après 24 h produits testés raque (ug/ml) de culture médicament suivant l'exemple 5 2 0 0 - MILIEU LIQUIDE DE MUELLER HINTON 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 20 ++ médicament suivant ltexemple 1 ou 2 2 0 e morpholinométhyl -3 -nitro- 5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 2 5 + médicament suivant l'exemple 7 2 5 0 STAPHYLOCOQUE PATHOGENE (ORIGINE HUMAINE) - MILIEU GELOSE DE MUELLER HINTON 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoine 10 + médicament suivant l'exemple I ou 2 1 0 0 morpholino -méthyl- 3 -nitro - 5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 1 5 + médicament suivant l'exemple 6 1 5 0 * Notations de l'activité bactériostatique - 0 effet bactériostatique - + croissance faible ou ralentie - ++ croissance normale La présence drun salicylé dans les médicaments selon l'invention n'entrain aucun antagonisme vis-à-vis des activités bactéricides et bactériostatiques des dérivés furaniques étudiés ; il existe au contraire une synergie des deux séries de principes actifs vis-à-vie des diverses espèces microbiennes. B) ACTIVITE ANALGESIQUE EXPERIMENTALE L'influence analgésique des médicaments selon l'invention a été mise en évidence par des tests pharmacologiques pratiqués en particulier chez la souris par excitation chimique à l'aide d'acide acétique. Des lots de six animaux mâles ou femelles âgés de cinq à six semaines de poids sensiblement égal à 20 g # 1, reçoivent tous uni formément ( témoins et traités ) par voie intrapéritonéale 0 > 5Q ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 0, 50 %. Les animaux traités reçoivent préventivement deux heures avant l'injection d'acide le produit à tester par voie digestive. On note le nombre de crampes observées dans un temps donné dans les différents lots. L'activité analgésique se calcule suivant la formule ci-après N - N' x 100, dans laquelle : N N = nombre de crampes des témoins N' = nombre de crampes des traités Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant tableau IV, activité analgésique produits testés (mmg/kg) en pourcentage - acide acétylsalicylique 100 15, 3 % - 5 - nitro-furfurylidène-amino-hydantoîne 13,5 21,1 - médicament selon l'invention 113 > 5 82, 6 - salicylamide 80 1 5, 2 - morpholinométhyl- 3 -nitro - 5 -furfurylidène amino-1-limidazolinedione 2-4 15 18, 5 - médiament suivant l'invention 105 6 3 - diéthylsaliçylamide 70 14, 6 - morpholinométhyl-3-nitro-5-furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 15 2 1 - médicament suivant l'invention- 85 6 5, 2 ESSAIS CLINIQUES L'utilisation des médicaments selon 11 invention permet le traitement avec une efficacité remarquable et dans des délais particulièrement rapides, des algies et des inflammations gingivo-dentaires, ainsi que de diverses infections osseuses comme le montrent les trois séries d'expérimentations cliniques rapportées ci-après. A) Dans cette première série d'essais, on a utilisé indifféremment ( avec des résultats équivalents ) les médicaments correspondant aux exemples 1 et 2. Ils ont été administrés dans des syndromes algiques dentaires à 38 sujets d'âge compris entre 22 et 71 ans. Trois malades sur 38 accusaient des algies sans infection concomit tante ; dans la majorité des cas, le médicament a été utilisé avant ou après une intervention. Sauf dans de rares cas, le médicament selon l'invention a été admi nistré en une prise unique ( un comprimé ou une gélule ). Au cours de ces essais, aucun médicament selon l'invention n'a été employé concurremment. Toutefois certains patients avaient absorbé, soit dans les jours précédents ou quelques heures auparavant, différents antalgiques sans aucun résultat thérapeutique. Un résultat positif a été observé chez 35 malades sur 38. Dans 50 % des cas traités, la disparition totale de la douleur a été obtenue rapidement et s'est maintenue plusieurs jours. Sur l'ensemble des malades ont a noté 92,20 % de succès se répartissant entre - "très bons" ( 50 % - "bons" ou "assez bons" ( 42,2 % - résultats négatifs ( 7, 8 % La sédation de la douleur apparait très rapidement, quelques minutes, et dans la majorité des cas, devient totale en une heure environ. Les effets bénéfiques des médicaments selon l'invention s'observent aussi bien chez les sujets présentant des phénomènes infectieuse que chez ceux qui en étaient exempts. Le tableau suivant résume l'essentiel des observations recueillies au cours de l'application du médicament dans les algies gingivo-dentaires. Tableau V n noms et âges diagnostics résultats ** 1 Mr. A..., 68 ans caries Cee 2 Mr. B..., 69 69 ans caries +++ 3 Me. L..., 33 ans pulpite ++ 4 Mr. C..., 47 ans . avulsion +++ 5 Me. P..., 55 ans carie CCC 6 Me. D..., 27 ans avulsion Ce 7 Mr. V..., 39 ans pulpite ++ 8 Mr. F..., 42 42 ans avulsion +++ 9 Mr. B..., 4S 43 ans carie ++ 10 Me. T..., 48 ans pulpite + 11 Me. B..., 67 ans algie non infectieuse +++ 12 Me. H..., 68 ans algie non infectieuse +++ 13 Mr. P..., 40 ans carie +++ 14 Me. C..., 59 59 ans pulpite ++ 15 Mr. B..., 33 ans pulpite +++ 16 Me. F..., 22 22 ans pulpite ++ 17 Me. P..., 41 ans pulpite +++ 18 Me. B..., 62 ans pulpite +++ 19 Mr. B..., 29 ans pulpite + 20 Me.C..., 37 ans pulpite + 21 Me. F..., 53 ans pulpite 0 22 Mr. G..., 29 ans pulpite Ce 23 Me. K..., 31 ans extraction +++ 24 Mr. B..., 32 ans pulpite ++ 25 Me. II..., 60 ans extraction +++ 26 Me. C..., 50 50 ans alvéolite 0 27 Me. P..., alvéolite +++ 28 Me. S..., 41 ans extraction +++ 29 Me. M..., 62 ans extraction + 30 Mr. K..., 47 ans pulpite ++ 31 Me. N..., 51 ans oxtraction +++ 32 Me. R..., 38 ans alvéolite ++ 33 Mr. ... ., 41 41 ans extration difficile 0 34 Mr. L..., 48 ans extraction difficile +++ 35 Mr. A..., 68 ans pulpites avec douleurs intenses +++ 36 Me. P..., 38 ans caries multiples +++ 37 Mr. D..., 71 ans carie CC 38 Me.E..., 38 ans algie post-opératoire ++ ** Les résultats sont appréciés de la façon suivante Cee très bons ce bons + assez bons 0 négatifs Il n'a été noté aucun accident ni même d'incidents thérapeutiques imputables à la médication7 en particulier aucun trouble gastrique, ou au cours d'interventions subséquentes à la prise médicamenteuse, d'hémorragies ou de saignements anormaux. Chez trois malades traités sans aucune amélioration par la Glafénine à doses usuelles, l'administration du médicament selon l'invention a déterminé une sédation de la douleur rapide et complète. Les médicaments suivant les exemples 4, 5, 6 et 7 ont été également utilisés dans les algies dentaires, dans-des conditions et avec des résultats comparables à ceux obtenus avec les médicaments suivant les exemples 1 et 2. Ces résultats sont consignés dans le tableau suivant. Tableau VI - EXEMPLE 4 n noms et âges diagnostics résultats ** 39 Mr. A..., 23 23 ans pulpite CC 40 Mr. R..., 45 ans alvéolite +++ 41 Me. II..., 37 ans caries multiples +++ 42 Me. P..., 67 ans caries multiples + EXEMPLE 5 43 Mr. T..., 60 ans avulsion cee 44 Me. E..., 39 ans arthrose ++ 45 Mr. V..., 53 ans pulpite 0 46 Mr. O. ., 57 ans pulpite ++ - EXEMPLE 6 47 Me. B..., 67 ans algie post-opératoire +++ 48 Me. I..., 44 ans pulpite +++ 49 Mr. Z..., 34 ans carie + EXEMPLE 7 50 Mr. K..., 32 ans carie ++ 51 Mr. N..., 41 ans pulpite CCC 52 Me.J..., 51 ans avulsion +++ Les résultats sont appréciés de la façon suivante ccc très bons ++ bons + assez bons 0 négatifs C) APPLICATIONS CLINIQUES DIVERSES En dehors des syndromes dentaires les médicaments selon l'invention ont été également appliqués à des cas d'infections de divers tissus osseux ( sinusites et ostéomyélites ) avec des résultats thérapeutiques satisfaisants. La posologie utilisée a varié de une à cinq prises par jours pendant des périodes variant de 3 jours à 3 semaines. Les résultats observés sont consignés dans le tableau ci-après. Tableau VII médicaments n noms et âges utilisés diagnostics résultats +* 53 Me. H..., 69 ans exemple 1 sinusite +++ 54 Me. B.., 65 ans 1 sinusite ece 55 Mr. H... 23 ans 2 sinusite CCC 56 Me. S..., 71 ans 4 ostéomyélite ++ 57 Mr. T..., 57 ans 5 ostéomyélite tt 58 Me. M... 61 ans 6 ostéomyélite 0 59 Mr.U..., 53 ans 7 ostéomyélite + +* Les résultats sont appréciés de la façon suivante tt+ très bons CC bons + assez bons 0 négatifs Ces résultats mettent en évidence que les médicaments permettent le traitement dans des conditions très supérieures aux préparations existantes des algies gingivo-dentaires aiguës ou chroniques consécutives aux caries, pulpites alvéolites, abcès, arthroses avec ou sans élément infectieux, en applications pré- ou post-opératoires, des sinusites et infections du tissu osseux. Pate dentifrice La pâte suivant l'exemple 3 a été administrée chez cinq sujets (3 hommes et 2 femmes, âgés de 35 à 69 ans), en brossage de 1 à 3 fois par jour dans des syndromes infectieux ou inflammatoires. Dans tous les cas, on a obtenu une sédation de la douleur et une régression des phénomènes infec tieux et inflammatoires. Cette pâte permet dans des conditions très supé rieures à celles des médicaments existants le traitement des pyorrhées alvéolo-dentoires, des gingivites, des para-odontopathies, des stomatites aiguës et chroniques, des réactions inflammatoires, et la prévention des caries dentaires. Revendications 1) Composition pharmaceutique caractérisée de par le fait qu'elle consiste en une association de dérivés salicylés d'une part et de composés anti bactériens du groupe nitrofuranique d'autre part, et développant une action synergique sur leurs effets analgésiques et antiseptiques respec tifs. 2) L'utilisation d'associations selon la revendication 1 pour le traitement des algies dentaires. 3) L'utilisation d'associations selon la revendication 1 pour le traitement des infections des tissus osseux et péri-osseux. 4) Une préparation pharmaceutique selon la revendication 1, contenant - 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantolhe 0, 05 - Acide acétylsalicylique 0, 18 - Excipient q. s. et pouvant être présentée sous les formes pharmaceutiques habituelles, et en particulier sous forme de comprimés effervescents. 5) Une préparation pharmaceutique selon la revendication 1, contenant - 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantoíhe 0, 05 - Salicylamide 0, 16 - Excipient q. s. et pouvant être présentée sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles. 6) Une préparation pharmaceutique selon la revendication 1, contenant - 5-nitro-furfurylidène-amino-hydantotne 0, 05 - Diéthylsalicylamide 0, 15 - Excipient q. s, et pouvant etre présentée sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles. 7) Une préparation pharmaceutique selon la revendication 1, contenant - Morpholinométhyl - 3 -nitro- 5 -furfurylidène amino-1-imidazolinedione 2-4 0, 05 - Salicylamide 0, 16 - Excipient q. s. et pouvant être présentée sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles. 8) Une préparation pharmaceutique selon la revendication 1, contenant - Morpholinométhyl-8-nitro-5-furfurylidèùne- 0, 05 amino- 1 -imidazolinedione 2-4 - Diéthylsalicylamide 0, 15 - Excipient g.s. et pouvant entre présentée sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles. 9) Une pâte gingivale suivant la revendication 1, et contenant - 5 -nitro -furfurylidène - amino -hydantoiùe 0, 50 - Salicylate de choline 5 - Huile essentielle aromatique q. s. - Excipient q. s.p. 100