FR 2376856 A1 19780804 FR 7800007 A 19780102 L'invention concerne les formes polymorphiques de ticrynafène, désignées ci-après par forme "A" et forme B, des procédés destinés leur préparation, et des compositions pharmaceutiques å base de la forme polymorphe "B". Le ticrynafène (ou acide tienilique) est décrit du point de vue chimique comme étant l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophenoxyacétique et il est connu pour ses propriétés biologiques intéressantes telles que des activités diurétiques, uricosuriques et hypolipémiantes (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 3 758 506, 3 958 004, 3 969 508 et 3 969 529, et Eur. J. Med. Chem.-Chimica. Therapeutica, 9(6):625-633, 1974). On a maintenant découvert que le ticrynafène peut exister sous deux formes cristallines polymorphiques : la forme "A", un polymorphe de point de fusion supérieur, et la forme "B", un polymorphe métastable de plus bas point de fusion. Les formes polymorphiques sont caractérisées par examen en lumière polarisée et microscopie l'état fondu, diffraction de rayons X par la méthode å la poudre, spectroscopie infrarouge, analyse thermique différentielle ainsi que par leurs profils de solubilité respectifs, leurs solubilites de crête, la vitesse de dissolution et la température de transition de la forme "B" å la forme "A". Le polymorphe "A" est produit par recristallisation dans des solvants hydrosolubles tels que l'acétone, l'ethanol, un mélange éthanol/eau et par mise en suspension avec de l'eau. I1 est également formé par cristallisation dans du chloroforme et du dichloréthylène mais des vitesses de cristallisation très faibles. Le polymorphe "B", qui est la forme métastable, est formé par une cristallisation lente ou rapide, y compris par refroidissement brusque, dans des solvants non polaires tels que le xylène, le toluène et le benzène. Une recrîstallisation rapide dans des solutions chaudes de chloroforme et de dichloréthylene donne également la forme "B. Le polymorphe "B" peut être transformé en la forme stable "A" par mise en suspension des cristaux dans une solution aqueuse à 90-1000C pendant une heure. A la température ambiante, la transformation de la forme "B" en la forme "A" nécessite 5 à 7 heures, sous agitation continue. Une transformation réversible de la forme "B" la forme "A" ou de la forme "A" a la forme "B" s'obtient aisément en utilisant du chloroforme, du dichloréthylène et de l'acétone, comme le montre le Tableau 1. TABLEAU 1 Polymorphes de ticrynafène obtenus partir de divers solvants Solvant de recristallisation Vitesse de Polymorphe cristallisation Toluène Rapide B Toluène Lente B Chloroforme Rapide B Chloroforme Lente A Chloroforme Lente avec agitation A Dichloréthylène Rapide B Dichloréthylène Lente A Dichloréthylène Lente avec agitation A Acétone Lente A Acétone Rapide A Ethanol à 95% Rapide A Xylène Rapide B Benzène Rapide B Dans la production de ticrynafène, la technique de recristallisation du produit réactionnel final détermine donc la forme polymorphique.D'après la description de sa préparation dans l'art antérieur indiquée ci-dessus, il est évident que l'on obtient le polymorphe "A" de ticrynafène. Cependant, le polymorphe "B" n'a pas été décrit et fait donc partie de la présente invention. Le procédé de préparation de polymorphe "B" comprend une recristallisation lente ou rapide du polymorphe "A" dans un solvant aromatique non chloré non polaire, par exemple le benzène, le to luène ou le xylène, ou une recristallisation rapide du polymorphe "A" dans des solutions chauffées de chloroforme et de dichloréthymène. Le procédé de transformation du polymorphe métastable 'tB'I à la forme stable "A" comprend (a) le traitement avec de l'eau sous forme d'une suspension a 90-1000C pendant environ une heure, (b) la recristallisation avec un mélange acétone/eau ou (c) la recristallisation dans le chloroforme, le dichloréthylène ou l'éthanol a 95%. De préférence, on utilise le mélange acétone/eau pour obtenir par recristallisation la forme "A" pure. Les spectres infrarouges des deux polymorphes de ticrynafène ont été enregistrés a l'état de pâte en dispersion dans une huile minérale ("Nujol"). Les deux formes diffèrent nettement l'une de l'autre dans les diverses zones d'absorption. Le polymorphe l'A" présente un doublet étroit de grande intensité a 1768 et 1752 cm 1 et de forts pics d'absorption très étroits à 1410 et 1180 cm 1, tandis que le polymorphe "B" en est dépourvu. Le polymorphe "Bn présente de fortes bandes d'absorption à 1725 et 1418 cm 1 et une très faible absorption à 1180 cm 1. Les spectres infrarouges respectifs sont représentés sur les figures 1 et 2.La figure 1 donne le spectre IR du polymorphe "A" recristallisé dans l'acétone; la figure 2 donne le spectre IR du polymorphe "B" recristallisé dans le dichloréthylène. L'analyse thermique différentielle des deux formes polymorphiques montrent que la forme stable "A" a un plus haut point de fusion (1550C) que la forme métastable "B" (1520 C). Des études portant sur la dissolution indiquent que la forme "B" est plus soluble dans l'eau que la forme "A" dans une gamme déterminée de températures. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation du polymorphe "B" partir du polymorphe "A". PREPARATION DU POLYMORPHE "B" Recristallisation dans le dichloréthylène. On ajoute 100 ml de dichloréthylène, 25 g de polymorphe "A" de ticrynafène par quantités de 1 å 2 g en 2 à 3 minutes tout en chauffant juste au-dessous du point d'ébullition (environ 800C) du dichloréthylène et en agitant. On poursuit le chauffage à cette température jusqu'à ce que la totalité des solides entrent en solution, puis pendant encore 1 à 2 minutes après. Le ballon de réaction est plongé rapidement dans un bain de neige carbonique (anhydride carbonique) et d'acétone et on laisse s'effectuer la cristallisation pendant 5 à 10 minutes. On filtre le précipité et on le sèche à l'air pour obtenir le polymorphe "B" en un rendement de 84%. Recristallisation dans des solvants non polaires. A 100 ml de benzène (ou toluène ou xylène), avec agitation et chauffage constants et modérés, on ajoute le polymorphe nA" de ticrynafène en quantités d'environ 1 g jusqu'à ce que la solution soit saturée (8 à 10 g au total). On poursuit l'agitation et le chauffage jusqu'à ce que la solution soit saturée et qu'il reste une certaine quantité de matières solides non dissoutes. Lorsque la solution est complètement saturée, on ajoute 10 ml du solvant et on poursuit le chauffage jusqu' à ce que la matière solide soit dissoute (on peut ajouter des portions de 1 ml du solvant pour obtenir une dissolution complète 3. On refroidit le ballon dans un bain de glace et d'eau jusqu'à ce qu'il se forme des cristaux. On continue à refroidir pendant encore 10 à 15 minutes. On filtre le précipité et on le sèche à l'air pour obtenir le polymorphe "B" en un rendement de 85 à 90%. L'activité diurétique et uricosurique du polymorphe "B" de ticrynafène est mise en évidence chez le chien "bâtard" ayant reçu une perfusion de phosphate-mannitol. Des études portant sur l'élimi- nation rénale, qui suit l'administration intraveineuse de 15 mg/kg de polymorphe "B", révèlent une augmentation de l'élimination du sodium et du potassium et une augmentation de l'acide urique éliminé. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent le polymorphe "B" de ticrynafène comme ingrédient actif. Ces compositions se préparent sous -forme de doses unitaires classiques en incorporant le polymorphe "B" ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en une quantité non toxique suffisante pour produire une activité diurétique, uricosurique et hypolipémiante chez le sujet traité, avec un véhicule pharmaceutique non toxique, selon les procédés connus. De préférence, les compositions contiennent l'ingrédient actif en une quantité active mais non toxique comprise entre 100 et 500 mg environ d'ingrédient actif par dose unitaire. Le véhicule pharmaceutique utilisé peut être par exemple solide ou liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, le gypse de qualité supérieure, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, etc. Des exemples de véhicules liquides sont des sirops, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau, etc. De même, le vehicule ou le diluant comprennent toute substance permettant une libération retardée, bien connue en pratique, par exemple le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seuls ou avec une cire. On peut utiliser une grande diversité de formes pharmaceutiques. Ainsi, si l'on utilise un véhicule solide, la préparation peut être sous forme de comprimés, placée dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou pastilles, ou bien sous la forme de pilules ou pastilles. La quantité de véhicule solide peut varier fortement, mais de préférence elle est comprise entre 25 mg et 1 g environ. Si l'on utilise un véhicule liquide, la préparation est sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'un liquide stérile injectable sous ampoule ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Le procédé selon la présente invention consiste à administrer par voie interne à un animal nécessitant un traitement diurétique, uricosurique et hypolipémiant, par exemple un sujet hypertendu, le polymorphe "B" de ticrynafène ou un de ses sels, généralement combiné à un véhicule pharmaceutique, en une quantité non toxique suffisante pour exercer un effet diurétique, uricosurique et hypolipémiant. L'ingrédient actif est de préférence administré en une dose unitaire en une quantité active non toxique comprise entre 100 et 500 mg environ de polymorphe "B". Le mode d'administration est la voie orale ou parentérale, la voie orale étant préférable. On administre avantageusement des doses égales une à quatre fois par jour, la posologie étant de 100 mg à 2000 mg environ par jour. Les préparations pharmaceutiques sont préparées selon les techniques classiques utilisées en chimie pharmaceutique, comprenant le mélange, la granulation et la compression lorsque celà est nécessaire, ou bien le mélange et la dissolution des ingrédients selon le produit final que l'on désire obtenir. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des compositions pharmaceutiques de la présente invention. Ingrédients mg/comprimé Polymorphe "B" de ticrynafène 250 Amidon de mais 30 Polyvinyl-pyrrolidone 12 Amidon de mais 16 Stéarate de magnésium 3 On mélange intimement les deux premiers ingrédients et on les granule avec une solution à 20% en poids/volume de polyvinylpyrrolidone dans l'eau. On fait passer la masse humide à travers un tamis à ouverture de mailles de 4,76 mm directement sur les plateaux de séchage. On fait sécher les granules à 500C et on les mélange avec l'amidon de mais restant et le stéarate de magnésium, puis on les comprime pour former des comprimés. On administre les comprimés à un sujet hypertendu, trois fois par jour. Ingrédients mg/capsule Polymorphe "B" de ticrynafène 500 Stéarate de magnésium 2 Lactose 50 On fait passer- les ingrédients ci-dessus à travers un tamis à ouverture de mailles de 0,42 mm, on les mélange et on en remplit des capsules de gélatine dure NO 0. On administre les capsules deux fois par jour à un sujet souffrant d'oedème. REVENDICATIONS 1 - Polymorphe "B" du ticrynafène, caractérisé par le fait qu'il présente un spectre infrarouge à fortes bandes d'absorption à 1725 et 1418 cm 1 et une très faible absorption à 1180 cl 1, et un point de fusion, détermine par analyse thermique différentielle, de 1520C. 2 - Procédé de préparation du polymorphe "B" de ticrynafène, caractérisé en ce qu'il consiste à recristalliser le polymorphe "A" de ticrynafène (a) lentement ou rapidement dans des solvants non polaires, ou (b) rapidement dans des solutions chaudes de chloro forme ou de dichloréthylène. 3 - Procédé de préparation de polymorphe "A" de ticrynafène, caractérisé en ce qu'il consiste à recristalliser le polymorphe "B" de ticrynafène (a) dans des solvants hydrosolubles, (b) par mise en suspension avec de l'eau, ou (c) lentement dans du chloroforme ou du dii1oréthylène. 4 - Procédé de préparation du polymorphe "A" de ticrynafène, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en suspension le polymorphe "B" de ticrynafène dans une solution aqueuse à environ 90 - 100 C pendant 30 à 60 minutes. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution est une solution aqueuse d'acétone. 6 - Composition pharmaceutique ayant une activité diurétique, uricosurique et hypolipémiante, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif le polymorphe "B" de ticrynafène ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, et un véhicule pharmaceutique non toxique.