FR 2366837 A1 19780505 FR 7630381 A 19761008 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs BUENDIA Jean, VIVAT Michel et Madame JOUQUEY Simone, concerne de nouveaux esters, dérivés de acide prostanorque, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a Dour objet les Drodllits de formule aernerrae T dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical alkyle ayant de l à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle étant substitués par un radical U, U représentant soit un radical carboxylique libre ou salifié, soit un radical sulfo libre ou salifié, soit un radical (CH2)n-OA dans lequel n représente le nombre 0 ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical facilement éliminable par hydrolyse, étant entendu que U ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R2 représente un radical cycloalkyle. R1 peut représenter notamment un atome d'hydrogène, un équivalent de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium ou d'une base organique aminée, telle que la triéthylamine ou la trométhamine, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle. R2 peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Les radicaux acyle que peut représenter A.peuvent être les radicaux acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle. Les radicaux facilement éliminables par hydrolyse que peut représenter A peuvent être, par exemple, les radicaux tétrahydro pyrannyle ou tert-butyl diméthyl silyle. Les radicaux carboxylique et sulfonique que peut représenter U peuvent être salifiés par un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, métaux et base étant tels que définis précédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un radical méthyle, R2 représente un radical éthyle, cyclopentyle ou phényle et U représente soit un radical carboxylique libre, soit un radical sulfo libre, soit un radical (CH2)nOA dans lequel n représente le nombre 0 ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical tétrahydropyrannyle, étant entendu que U ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R2 représente un radical cyclopentyle, et notamment - L'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-hydroxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénolque - Et l'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'- i-hydroxy l'-cyclopentyl carbonyloxy) 5,13-prostadiénolque. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale Ia dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle étant substitués par un radical U', U' représentant un radical (CH2) -OA 2n dans lequel n représente le nombre 0 ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical facilement éliminable par hydrolyse, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R'3C02H formule dans laquelle R'3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U'1, U'1 représentant un radical - (CH2)n-OA' dans lequel n a la signification précédente et A' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes. de carbone ou un radical facilement éliminable par hydrolyse, pour obtenir un produit de formule I'a :: dans laquelle R'1 et R'3 ont la signification précitée, produit correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 a la signification de R'3, produit de formule I'a que l'on traite éventuellement par un acide ou par une base, pour obtenir un produit de formule I"a :: formule dans laquelle R'1 a la signification précitée et R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U'2, U'2 représentant un radical -(CH ) -OH 2n dans lequel n a la signification précitée, correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 a les valeurs de R'1 et R2 a les valeurs de R"3, produits de formules I'a et I"a que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles lorsque R'1 représente un atome d'hydrogène. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme dérivé fonctionnel un halogénure de l'acide R'3C02H. On choisit alors un milieu réactionnel constitué par de la pyridine dans du benzène. On peut cependant utiliser un autre accepteur d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, tel que la triéthylamine, une picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin. L'halogénure d'acide-est, de préférence, le chlorure, mais on peut également utiliser le bromure. Dans un autre mode préférentiel d'exécution du procédé, on utilise un anhydride mixte formé avec l'acide R'3C02H. On utilise alors préférentiellement l'anhydride mixte préparé in situ par action du chlorure d'oxalyle sur l'acide. On peut cependant utiliser l'anhydride mixte formé avec le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sur l'acide. On peut également utiliser comme dérivé fonctionnel un anhydride d'acide, un ester d'acide active, un azide ou un amide d'acide. Lorsque A' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, l'hydrolyse permettant de passer des produits de formule I'a aux produits de formule I"a est une hydrolyse basique. La base utilisée de préférence est la soude dans l'éthanol. On peut cependant utiliser d'autres bases, telles que la potasse dans l'éthanol. On peut également utiliser ces bases dans le méthanol. Lorsque A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, tel que le tétrahydropyrannyle, le milieu utilisé préférentiellement est l'acide oxalique dans l'éthanol. On peut cependant utiliser d'autres acides, tels que l'acide acétique ou trifluoroacétique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule Ib : dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclo alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U", U" représentant soit un radical carboxylique libre ou salifié, soit un radical sulfo libre ou salifié, étant entendu que U" ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R4 représente un radical cycloalkyle, procédé caractérisé en ce que lfon traite en milieu basique un produit de formule Il dans laquelle R'1 a la signification donnée cidessus, par un produit de formule IV dans laquelle R5 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, B représente un radical C = O ou étant entendu que B ne peut pas représenter un radical :: lorsque R5 représente un radical cycloalkyle, Z représente un atome d'halogène ou un groupement dans lequel D représente un radical hydrocarboné, Y représente un radical hydroxyle, ou Y et Z forment ensemble un radical -0-, pour obtenir un produit de formule I'b dans laquelle R'1 a la signification précédente et R'4 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclo alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U1, U''1 représentant un radical carboxylique libre ou un radical sulfo libre, étant entendu que U" ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R'4 représente un radical cycloalkyle, correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 a les valeurs de R'1 et R2 a les valeurs de R'4, produits de formule I'b que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on utilise les produits de formule IV, dans laquelle Y et Z forment ensemble un radical -0-, dans les cas où a) Les radicaux -COZ et B-Y sont en position ortho l'un par rapport à l'autre, lorsque R5 représente un noyau phényle et, b) R5 représente un radical alkyle. Lorsque R5 représente un noyau phényle et que les substituants COZ et B-Y sont en position méta ou para l'un par rapport à l'autre, on utilise préférentiellement les produits dans lesquels Z représente un atome d'halogène, de préférence de chlore. On peut cependant utiliser les anhydrides mixtes, dans lesquels Z représente un radical Ceux-ci sont obtenus in situ par action, par exemple, du chlorure d'oxalyle ou du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sur l'acide de formule lorsque B-Y représente un radical sulfo en position méta ou para de la fonction -COZ, le produit de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, est préparé in situ à partir du produit de formule sous forme de complexe avec la pyridine. Le milieu basique utilisé préférentiellement est constitué par de la triéthylamine ou de la diméthylaminopyridine, mais on peut également utiliser d'autres bases, telles que la pyridine, la méthyl morpholine ou une trialkylamine, telle que la triéthylamine. La salification des produits de formules I'a et l"a d'une part et I'b d'autre part peut être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, comme la tri éthylamine. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. Les produits de formule I, objet de l'invention, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent, en particulier, des activités bronchospasmolytique, hypotensive et contracturante de la musculature lisse. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale des résul- tats pharmacologiques obtenus avec des produits'de l'invention. Les propriété pharmacologiques des produits de l'invention les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement des affections respiratoires, telles que l'asthme, par exemple, ou dans le traitement de l'hypertension. La présente invention a donc également pour objet, à titre de medicaments, les produits de formule I, tels que définis cidessus. L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un radical méthyle, R2 représente un radical éthyle, cyclopentyle ou phényle et U représente soit un radical carboxylique libre, soit un radical sulfo libre, soit un radical - (CH2)n-OA dans lequel n représente le nombre O ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical tétrahydropyrannyle, étant entendu que U ne peut pas représenter un radical sulfo, lorsque R2 représente un radical cyclopentyle. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médi- caments, les produits décrits dans les exemples et plus particulièrement - L'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-hydroxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénoique - Et l'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2kFhydroxy 1 '-cyclopentylcarbonyloxy) 5, 13-prostadiénoique. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie locale, en aérosol. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employas dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits consi dérés. En administration en aérosol, elle peut être, par exemple, de l'ordre de 5T1g à 500 eg par dose. Les dérivés fonctionnels de l'acide de formule R'3COOH peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants. Les produits de formule R'3C02H dans laquelle R'3 représente un radical cycloalkyle comportant un radical hydroxyméthyle protégé peuvent être préparés en utilisant une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem. 36 (22), 3356 (1971), suivie des réactions de protection classiques. Les produits, dans lesquels R'3 représente un radical phényle comportant en position ortho un groupement hydroxyméthyle protégé, peuvent être préparés en utilisant la méthode décrite dans J. Org. Chem. 23, 1386 (1958), suivie d'une réaction de protection classique de l'hydroxyle. Les produits, dans lesquels R'3 represente un radical phényle comportant en position para un groupement hydroxyméthyle protégé, peuvent être préparés en utilisant la méthode décrite dans C. A. 80, 95 514 j suivie d'une réaction de protection classique de l'hydroxyle. Les produits de formule IV, dans laquelle R5 représente un radical alkyle et B-Y représentent un radical -S03-H peuvent être préparés par les méthodes usuelles à partir des produits Ces produits peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans Ann.596, 158 (1955). Les produits de formule dans laquelle R5 représente un radical cycloalkyle, peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem. 32, 3010 (1967) et J. Org. Chem. 26, 22 (1961). On prépare à partir de ces produits les produits de formule IV selon les méthodes usuelles. L'anhydride interne ortho sulfobenzoïque est décrit, par exemple, dans J. Am. Chem. Soc. 34, 1594 (1912). Le complexe m-carboxybenzènesulfochlorure pyridine à partir duquel on prépare in situ le produit de formule IV correspondant, est décrit dans Helv. 24, 197 (1941). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Hemiphtalate du (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13-prostadiénoate de méthyle On chauffe à 400C un mélange réactionnel constitué de - 300 mg de (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13-prostadiénoate de méthyle - 15 cm3 de chlorure de méthylène - 222 mg d'anhydride phtalique. On ajoute 0,2 cm3 de triéthylamine et 20 mg de 4-diméthylamino pyridine. On ajoute 126 mg d'anhydride phtalique après 16 heures d'agitation. On laisse 8 heures supplémentaires à une température de 400C, puis laisse refroidir. On chasse les solvants, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau jusqu'à neutralité, sèche et obtient 605 mg d'une huile. On chromatographie cette huile sur gel de silice (cyclohexane 80, acétate d'éthyle 20, acide acétique 1). On obtient 286 mg de produit attendu. Rendement = 67 %. Analyse : C29H3807 = 498,59 Calculé : C % 69,85 H % 7,68 Trouvé : 69,5 7,7 Exemple 2 : (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-6 '-sulfobenzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle On chauffe au reflux un mélange de - 200 mg de (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13prostadiénoate de méthyle - 1 g de complexe pyridine-chlorure de m-carboxybenzènesulfonyle préparé en chauffant sous azote et à 7O0C de la pyridine anhydre et du m-carboxybenzènesulfochlorure - 20 mg de diméthylaminopyridine - 10 cm3 de chlorure de méthylène - 0,8 cm3 de triéthylamine sur potasse. Au bout de 4 jours, on verse le contenu du ballon dans l'eau glacée (50 cm3), acidifie à pH 2. On sature et extrait à l'acétate d'éthyle. On effectue une première purification sur colonne de silice, puis on purifie de nouveau par passage au sel de sodium, 165 mg du produit obtenu sont salifiés par 100 mg de bicarbonate de sodium dans 50 cm3 d'eau + 20 cm3 d'alcool éthylique. On reprend à l'eau, lave trois fois à l'éther. On acidifie par de l'acide chlorhydrique et extrait 5 fois à l'éther. On obtient 143 mg de produit pur attendu. Rendement = 58 %. Rf = 0,22 (Acétate d'éthyle 90, alcool méthylique 10). Chromatographie sur plaque de silice. Microanalyse Calculé : S % 5,99 Trouvé : 5,7 Exemple 3 : (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15 4 '-sulfobenzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle On porte au reflux un mélange de - 220 mg de (8RS,12RS,15SR) (5Zi13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13prostadiénoate de méthyle - 6 cm3 de chloroforme - 490 mg d'anhydride interne ortho sulfobenzoïque sulfobenzolque Puis on ajoute sous azote : - 0,65 cm3 de triéthylamine. On chauffe 4 heures 30, puis refroidit le mélange, le verse dans 11 eau glacée et extrait au chloroforme, puis sèche. On chromatographie le produit brut sur silice et obtient avec un éluant constitué de 90 volumes d'acétate d'éthyle et 10 volumes de méthanol, 184 mg de produit attendu. Rendement = 54,5 %. Le produit obtenu cidessus peut être purifié une nouvelle fois par passage au sel de sodium. Rf = 0,23 (acétate d'éthyle - méthanol 90-10). Exemple 4 : Hémisuccinate de l'acide (8RS,l2RS,l5SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5 ,l3-prostadiénoque On mélange - 170 mg d'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy prostadiénoique ; - 10 cm3 de chlorure de méthylène - puis 75 mg d'anhydride succinique. Le mélange est chauffé à 400C, puis on ajoute 0,15 cm3 de tri ethylamine, puis 15 mg de diméthylamino pyridine. On laisse le mélange une nuit à température ambiante, puis on ajoute 1,5-équivalent d'anhydride succinique et chauffe au reflux jusqu'd disparation complète du produit de départ. On chasse les solvants, reprend au chlorure de méthylène, ajoute de l'eau, acidifie à l'acide chlorhydrique 1 N, lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche. Pour purifier le produit obtenu, on effectue d'abord une chromatographie sur gel de silice avec un éluant chloroforme-60, acétate d'éthyle-30, éthanol-lO, puis une deuxième chromatographie avec un éluant constitué de benzène-60, acétate d'éthyle-40, acide acétique-l. On obtient 150 mg de produit attendu. Rendement = 68,8 %. Rf = 0,30 avec l'éluant ci-dessus. Exemple 5 : (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15'-acétoxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle On agite à température ambiante sous azote - 206 mg de (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13prostadiénoate de méthyle - 2 cm3 de benzène anhydre - 0,1 cm3 de pyridine - 177 cm3 de chlorure d'acétyl salicylé en solution dans 2 cm3 de benzène anhydre. Au bout de 4 heures, on verse sur une solution glacée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acide chlorhydrique 0,1 N, puis à l'eau. On sèche et évapore les solvants. Le produit brut est chromatographié sur silice avec un mélange cyclohexane-70, acétate d'éthyle-30. On obtient 247 mg de produit attendu. Rendement = 81,5 %. Exemple 6 : Acide (8RS,12RS/15SR)(5Z,13E) 9-oxo 1542'-hydroxy benzoyloxy) 5, 13-prostadiénoique On porte le mélange réactionnel constitué de - 240 mg de produit obtenu à l'exemple 5 - 4,8 cm3 d'alcool éthylique - 2,4 cm3 d'eau, à OOC et introduit sous azote - 1,41 cm3 de soude normale. Au bout de 15 minutes, on chauffe à température ambiante et agite 7 heures sous azote. On verse sur un melange d'eau glacée, d'acide chlorhydrique normal et d'éther. On sature au chlorure de sodium et extrait à l'éther. Apres lavage à l'eau, séchage et évaporation des solvants, on obtient 230 mg d'un produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué de cyclohexane60, d'acétate d'éthyle-40 et d'acide acétique-l. On obtient 97 mg de produit attendu. Rendement = 45,4 %. Rf = 0,26 avec l'éluant ci-dessus. Spectre Infra Rouge 1739 cm 1 = cyclopentanone 1711 cm 1 = acide 1670 cm 1 = ester chelaté. Exemple 7 : Acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-céto 15-(2'-&alpha;(-tétra- pyrannyloxy l'-cyclopentyl carbonyloxy) 5 ,13-prostadiénoique 250 mg d'acide (lRS,2RS) 2- 2-&alpha;-tétrahydropyrannyloxy cyclopen- tane carboxylique sont dissous dans 10 cm3 de benzène. On ajoute 0,96 cm3 de pyridine, puis on refroidit sous azote et ajoute 0,128 ml de chlorure de thionyle. On chauffe à 2O0C et agite une heure et demie. La solution surnageante est prélevée à la pipette, évaporée à la pompe après rinçage. On obtient 213 mg de chlorure d'acide que l'on redissout dans 10 cm3 de benzène et ajoute 0,96 cm3 de pyridine sous azote et ensuite 200 mg de dihydro PGA2. On laisse à température ambiante deux heures et demie, puis on verse sur un mélange d'une solution de phosphate acide de sodium et d'éther éthylique. On extrait à l'éther, lave à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau salée et sèche. On obtient 323 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (4 - 6). On recueille 131 mg de produit attendu. Rf = 0,36. Exemple 8 : Acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'- -hydroxy ll-cyclopentyl carbonyloxy) 5, 13-prostadiénoique Les 131 mg de produit obtenusà l'exemple 7 sont dissous dans 5 cm3 d'éthanol et 0,5 cm3 d'eau. On ajoute 31 mg d'acide oxalique et chauffe à 800C pendant deux heures. On évapore à sec, reprend par de l'eau, extrait au chloroforme et sèche. Le produit obtenu après évaporation est chromatographié sur silice avec un mélange cyclohexane-acétated'éthyle-acide acétique (60 - 40 - 1). On obtient 58 mg de produit attendu. Rf = 0,11. Spectre Infra Rouge (dans le chloroforme) -1 / C = 0 1715 et 1743 cm L'acide (lRS,2RS) 2- i-tétrahydropyrannyloxy cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 7 a été préparé comme suit Stade A : (lRS,2RS) 2-4 -tét~ahydropZrannylo~y~cycloEentane carbo xylate d'éthyle : On place 600 mg de (lRS,2RS) 2- -hydroxy cyclopentane carboxylate d'éthyle, 1 cm3 de dihydropyranne et 1 cristal d'acide paratoluène sulfonique. On agite sous azote pendant deux heures, puis neutralise au carbonate de potassium. On agite, filtre et évapore à sec. On obtient 1,026 g de produit attendu. Rf = 0,55 (chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 90 - 10). Stade B : (lRS,2RS) 2-&alpha;-tétrahydropyrannyloxy cyclopentane carbo xyligue : On place 800 mg de produit obtenu au stade A, 12 cm3 d'alcool éthylique et 5 cm3 de soude normale. On agite sous atmosphère d'azote à 600C pendant 30 minutes, évapore et extrait à l'éther. La phase aqueuse alcaline est acidifiée à pH 2 - 3 par de l'acide chlorhydrique. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 580 mg de produit attendu. Rf = 0,22 (cyclohexane-acétate d'éthyle - acide acétique 60-40-1). Exemple 9 : (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-hydroxyméthyl benzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle a) Sel de sodium de l'acide 2-(tert-butyl diméthyl silyloxy méthyl) benzolque : 134 mg d'acide 2-(tert-butyl diméthyl silyloxy méthyl) benzoïque sont dissous dans 2 cm3 d'alcool éthylique. On ajoute 43 mg de carbonate acide de sodium en solution dans 2 cm3 d'eau.-On évapore, élimine l'eau et recueille 145 mg de sel attendu. b) On met les 145 mg de sel préparés ci-dessus en suspension dans 3 cm3 de benzène anhydre et sous azote on ajoute 0,26 cm3 de chlorure d'oxalyle et 0,4 cm3 de pyridine, on agite 30 minutes sous azote, puis filtre et évapore le solvant. On obtient 120 mg d'une huile. c) Les 120 mg de produit obtenus précédemment sont dissous dans 2 cm3 de benzène anhydre, on ajoute sous azote 80 mg de l'ester méthylique de la di-hydro PGA2 et 0,185 cm3 de pyridine. On agite 16 heures sous azote. On obtient ainsi le (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'tert-butyl diméthyl silyloxy méthyl benzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle que l'on n'isole pas. d) On verse sur une solution de phosphate monosodique saturée la solution précédente. On extrait, sèche, filtre, évapore et obtient 170 mg de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 11 mg de produit attendu. Rf = 0,28. L'acide 2-(tert-butyl diméthyl silyloxy méthyl) benzolque utilisé au départ de l'exemple 9 a préparé comme suit On dissout 2 g d'acide 2-hydroxy méthyl benzoïque, 2,25 g d'imidazole, 2,48 g de chlorure de tert-butyl-diméthyl silyle et 20 cm3 de diméthyl formamide. On agite à température ambiante deux heures. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et évapore. Le produit obtenu est repris par un mélange d'éther de pétrole (point d'ébullition 65 - 750C) et d'éther en parts égales. On extrait par une solution de carbonate acide dans l'eau, puis acidifie à l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 4. On extrait enfin, sèche, filtre, évapore et obtient 1,166 g de produit brut. F = 65 - 700C. Exemple 10 : Sel de sodium du (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15 (3 '-sulfobenzoyloxy) 5, 13-prostadiénoate de méthyle On dissout 35 mg de (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(3'-sulfobenzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle préparé à l'exemple 2 et 5,5 mg de carbonate acide de sodium dans un mélange de 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On agite environ 30 minutes à tem sature ambiante, évapore à sec, sèche azéotropiquement au benzène et obtient le sel désiré. Exemple 11 : Sel de sodium du (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15 (2'-sulfobenzoyloxy) 5,13-prostadiQnoate de méthyle On opère comme indiqué ci-dessus à l'exemple 10 à partir de 35 mg de (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-sulfobenzoyloxy) 5,13-prostadiénoate de méthyle. Exemple 12 : Sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide (8RS,12RS, 15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5 ,13-prostadiénoique On dissout 70 mg de l'hémisuccinate de l-'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-hydroxy 5,13-prostadiénoque préparé à l'exem- ple 4 dans 20 cm3 d'éthanol contenant 3,2 cm3 de soude décinormale. On évapore à sec et obtient 76 mg de sel attendu. Exemple 13 : Sel de sodium de l'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15- (2'-hydroxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénolque On dissout 45 mg d'acide (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15 (2'-hydroxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénolque préparé à l'exemple 6 et 8,3 mg de carbonate acide de sodium dans un mélange de 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'éthanol. On agite environ 30 minutes à température ambiante, évapore à sec, sèche azéotropiquement au benzène et obtient le sel désiré. Exemple 14 : Sel de sodium de l'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13B) 9-oxo 15-(2'- -hydroxy l'-cyclopentyl carbonyloxy) 5,13-prostadiénolque On opère comme indiqué à l'exemple 13 à partir de 38,5 mg d'acide (8RS,12RS,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-O Etude pharmacologique des produits, objet de l'invention A) Activité antibronchospasme après administration d'histamine chez le cobaye anesthésié On utilise pour mesurer cette activité la technique de 1' "over-flow" du poumon décrite par KONZETT et ROSSLER (Arch. Expl. Path. Pharmacol., 1940, 195, 71) sur le cobaye anesthésié à l'uréthane (cobaye mâle pesant 300 à 600 g). L'animal est soumis à la respiration artificielle et l'on mesure la pression de l'air non admis dans les poumons. Le test consiste à enregistrer l'augmentation de pression induite par l'injection intraveineuse d'une dose adéquate d'histamine (10 à 201lg/Kg) et l'inhibition de cet effet par injection intraveineuse du produit étudié une minute avant. Dans les conditions ci-dessus, on obtient les valeurs suivantes de la DA 50 (dose inhibant de 50 % l'effet bronchoconstricteur de l'histamine) : - Produit de l'exemple 1 ..................... 8 g/Kg ; - Produit de l'exemple 9....................... 9 0,15 - Produit de l'exemple 10,..................... 0,15 g/Kg - Produit de l'exemple 13...................... 1,25 g/Kg - Produit de l'exemple 14..................... 14 1,20gbg/Kg. B) Activité hypotensive : Les produits sont utilisés en solution dans le sérum physiologique à 10 % d'éthanol. On administre ces solutions par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on mesure la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30 % cette pression a été trouvée égale à 20 g/kg pour le produit de l'exemple 9 et 10+sg/Kg pour le produit de l'exemple 14. C) Activité-contracturante sur l'iléon isolé de cobaye On opère sur l'iléon isolé de cobaye dans une cuve contenant 15 cm3 de liquide de Tyrode constamment oxygéné. On recherche la concentration à laquelle le produit étudié provoque une contraction de l'iléon comparable à celle provoquée par l'acétyl choline à la concentration de l0-mg/ml. Dans les conditions de l'expérience, la dose contracturante est de 5 Fg/ml pour le produit de l'exemple 1 et de 1 g/ml pour les produits des exemples 9 et 14. REVENDICATIONS 1. Les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle étant substitués par un radical U, U représentant soit un radical carboxylique libre ou salifié, soit un radical sulfo libre ou salifié, soit un radical (CH2) ll-OA dans lequel n représente le nombre O ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical facilement éliminable par hydrolyse, étant entendu que U ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R2 représente un radical cycloalkyle. 2. Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un radical méthyle, R2 représente un radical éthyle1 cyclopentyle ou phényle et U représente soit un radical carboxylique libre, soit un radical sulfo libre, soit un radical - (CH2)n-OA dans lequel n représente le nombre O ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical tétrahydropyrannyle, étant entendu que U ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R2 représente un radical cyclopentyle. 3. L'acide (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-(2'-hydroxy benzoyloxy) 5,13-prostadiénoFque. 4. L'acide (8RS,12RS,15SR)(5Z,13E) 9-oxo 15-(2-'hydroxy l'-cyclo- pentylcarbonyloxy) 5,13-prostadiénolque. 5. Procédé de prépartion des produits de formule Ia : dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1 et R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle étant substitués par un radical U', U' représentant un radical (CH2) n-OA dans lequel n représente le nombre O ou 1 et A représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical facilement éliminable par hydrolyse, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R'3C02H formule dans laquelle R'3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U'1, U'1 représentant un radical (CH2) 'OA' dans lequel n a la signification précédente et A' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical facile ment éliminable par hydrolyse, pour obtenir un produit de formule I'a dans laquelle R'1 et R'3 ont la signification précitée, produit correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 a la signification de R'3, produit de formule I'a que l'on traite éventuellement par un acide ou par une base, pour obtenir un produit de formule I"a formule dans laquelle R'1 a la signification précitée et R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U'2, U'2 représentant un radical (CH2) -OH dans lequel n a la signification précitée, correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 a les valeurs de R'1 et R2 a les valeurs de R"3, produits de formules I'a et I"a que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles lorsque R'1 représente un atome d'hydrogène. 6. Procédé de préparation des produits de formule Ib dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1 et R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U, UIr représentant soit un radical carboxylique libre ou salifié, soit un radical sulfo libre ou salifié, étant entendu que U" ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R4 représente un radical cyclo alkyle, procédé caractérisé en ce'que l'on traite en milieu basique, un produit de formule Il dans laquelle R'1 a la signification donnée à la revendication 5 par un produit de formule IV dans laquelle R5 représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou phényle, B représente un radical étant entendu que B ne peut pas représenter un radical lorsque R5 représente un radical cycloalkyle, Z représente un atome d'halogène ou un groupement dans lequel D représente un radical hydrocarboné, Y représente un radical hydroxyle ou Y et Z forment ensemble un radical -O-, pour obtenir un produit de formule I'b dans laquelle R'1 a la signification précédente et R'4 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou phényle, lesdits radicaux étant substitués par un radical U1, U''1 représentant un radical carboxylique libre ou un radical sulfo libre, étant entendu que U''1 ne peut pas représenter un radical sulfo lorsque R'4 représente un radical cycloalkyle, correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 a les valeurs de R'1 et R2 a les valeurs de R'4, produits de formule I'b que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles. 7. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I, telle que définie à la revendication 1. 8. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I, telle que définie à la revendication 2. 9. A titre de médicament, le produit de la revendication 3. 10. A titre de médicament, le produit de la revendication 4. 11. Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un des médicaments selon l'une des revendications 7 à 10.