FR 2375235 A1 19780721 FR 7738905 A 19771222 La présente invention concern-e de nouveaux 3,7 diazahicyclo-(3,3,1)-nonanes leur procédé de préparation et des médicaments qui les contiennent, notamment pour les effets qu'ils exercent sur le système nerveux central. I1 existe dejA une abondante littérature sur des 3,7-diazabicyclo- (3,3,1)-nonanes similaires (voir "Russian Chem. Rev. " 34, 439 (1965), "Ann. Ist. Super. Sanita" 4, 157 (1968), "Russian Chem. Rev." 42, 190 (1973)). Des propriétés pharmacologiques ont ete décrites pour quelques dérivés de ces composés bicycliques ; on mentionne par exemple une activité antiarythmique dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n 2 428 792, une légère activité anesthésique locale dans flj Chem. soc. " (Londres) 1951, 1706, ainsi qu'une action analeptique et un effet semblable à celui de la strychnine, dans "Gazz. Chim. Ital." 87, 109 (1957) gt "J. Org. Chem." 26, 1961. L'invention concerne des 3,7-diazacyclo-(3,3,1)nonanes de formule générale (I) (dans laquelle R1 est un reste alkyle ou cycloalkvle éventuellement substitué ou un reste aryle, hétéroaryle, aralkyle, hétéroaralkyle, aryloxyaryle, alkylmercaptoalkyle, hétéroaryloxyalkyle ou hétéroarylmercaptoalkyle éventuellement substitué , R2 et -R3 sont identiques ou différents et représentent un reste alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou forment ensemble une chaîne alkylénique et R4 est un reste alkyle ou aralkyle éventuellement substitué et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne en outre un procédé de préparation de 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes deformule (I), procédé qui consiste a faire réagir des dinitriles de formule (II) (dans laquelle 2 3 et 4 R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus) avec des acides en présence d'eau pour former des 2,4,6,8-tétraoxo-3,7diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes de formule générale (III) (dans laquelle R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus) et à transformer les composés bis de formule (III) par réduction en 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes basiques de formule générale (IV) :: (dans laquelle R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus) puis a acyler le groupe amino secondaire dans la formule (IV) avec des dérivés d'acides de formule -(V) R1-COX (V) (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus, et X désigne un reste partant) Lorsque R2 et R3 ne sont pas identiques, on obtient dans la réaction desenitriles de formule (II) un mélange des stéréoisomères des formules (IIIa) et (IIIb) Ce mélange d'isomères peut être séparé directement en les stéréoisomères par des opérations connues au stade des composés tétraoxo (IIIa) et (IIIb).De m.eme, il est possible de réduire tout d'abord le mélange d'isomeres du composé tétraoxo et d'effectuer ensuite la séparation des isomères au stade des 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes basiques de formule (IVa) et (IVb) La séparation des isomères est effectuée par les opérations connues, par exemple par fractionnément dans des solutions aqueuses a des pH différents (recommandé pour les composés (IIIa) et (IIIb))ou par précipitation fractionnée a l'état de sels (recommandé pour les composés (IVa) et (IVb)) ou par fractionnement par chromatographie sur colonne. I1 est avantageux d'utiliser comme charge pour la chromatographie sur colonne,par exemple le gel de silice et l'oxyde d'aluminium. La réduction des composés tétraoxo de formule (III) est effectuée par des opérations connues (littérature : "J. Amer. Chem. Soc." 78, 2582 (1956) et "Israel. J. Chem." 4, 39 (1966)). I1 est particulièrement avantageux d'utiliser comme agents réducteurs des hydrures métalliques tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, en présence simultanée d'acides de Lewis. I1 est surprenant de constater que des 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes de formule (I) de la présente invention exercent un effet prononcé sur le système nerveux central, notamment un puissant effet analgésique, compte tenu de ce que la littérature n'indique expressément aucun effet en ce qui concerne des composés d'une classe analogue (voir "J.Med. Chem." 19, 184 (1976)). Les composés conformes à l'invention représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique tant en ce qui concerne leur grande activité sur le système nerveux central que pour ce qui est de la nouveauté de la classe de substances qu'ils constituent.En raison de la nouveauté de cette classe de substances, ces composés sont très intéressants à substituer aux agents déjà connus d'activité similaire, en cas d'incompatibilités lorsqu'une accoutumance se manifeste. Sauf spécification contraire, un groupe alkyle éventuellement substitué est un groupe alkyle å chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle éventuellement substitués. Un groupe cvcloalkyle éventuellement substitué désigne un groupe cycloalkyle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitué ayant de préférence 3 à 10 et notamment 3 à 5 ou 6 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo-( 2.2. îJ-heptyle et bicyclo 12.2.21-octyle éventuellement substitués. Un groupe aryle éventuellement substitué est de préférence un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemple le groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué. Un groupe aralkyle éventuellement substitué est un groupe aralkyle substitué le cas échéant dans la partie arylique et/ou dans la partie alkylique, ayant de préférence 6 ou 10 et notamment 6 atomes de carbone dans la partie arylique et de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie alkylique, cette dernière pouvant être à chaîne droite ou ramifiée. On mentionne à titre d'exemples les groupes benzyle et phénéthyle éventuellement substitués. Un groupe hétéroaryle éventuellement substitué est de préférence un noyau hétéroaromatique pentagonal à heptagonal, notamment pentagonal ou hexagonal ayant 1 à 3, notamment 1 ou 2 hétéroatomes identiques ou différents. Les hétéroatomes sont des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote. On mentionne à titre d'exemples les groupes pipéridyle,quinolinyle, furyle, thiophényle, pyrazolyle et quinolinyle. Un groupe hétéroaralkyle éventuellement substitué est de préférence l'un des restes hétéroaryle mentionnés ci-dessus, qui porte encore un reste alkylène ayant 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les groupes pyridyl-3-méthyle, pyridyl-2-éthyle, thiophène-3-méthyle et benzothiophène. Un groupe aryloxyalkyle éventuellement substitué est de préférence un groupe phénoxyalkyle ou naphtoxyalkyle éventuellement substitué ayant 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alkyle Un groupe arylmercaptoalkyle est de préférence un groupe phénylthioalkyle ou naphtylthioalkyle éventuellement substitué ayant 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alkyle. Un groupe hétéroaryloxyalkyle éventuellement substitué est de préférence un reste qui comporte l'un des noyaux hétéroaryle mentionnés ci-dessus, lequel est lié par un atome d'oxygène à un groupe alkyle ayant 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les restes pyridylosyéthyle et pyridyloxyméthyle. Un groupe hétéroarylmercaptoalkyle éventuellement substitué est de préférence un reste qui comporte l'un des noyaux hétéroaryle mentionnés ci-dessus et qui est attaché par un pont sulfuré à une chaîne alkylénique ayant 1 à 4, notamment I ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemple le groupe pyridylmercaptoéthyle. Lorsque les substituants R2 et R3 forment ensemble une chaîne alkylénique, cette chaîne alkylénique a de préférence 2 à 6, notamment 2, 4 ou 5 atomes de carbone On mentionne à titre d'exemples les chaînes éthylène, propylène, butylène, 2 méthylbutylène, pentylène et 3-éthylpentylène. Les substituants mentionnés ci-dessus, notamment les groupements alkyle, aryle et hétéroaryle, peuvent porter un ou plusieurs, de préférence 1 à 3 et notamment 1 ou 2 substituants identiques ou différents. A titre d'exemples de substituants, on mentionne un halogène, de préférence fluor, chlore ou brome, un groupe nitro, trifluorométhyle, cyano, hydroxy, amino, alkyle, alkoxy ou alkylmercapto, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés ayant de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, méthylmercapto et éthylmercapto. Le reste partant désigné par X dans la formule (V) est de préférence un halogène, notamment le chlore ou un groupe hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, le groupe nitrile ou le groupe azido. Dans la réaction conforme à l'invention, on utilise comme solvants de préférence des solvants organiques inertes ou leurs mélanges avec de l'eau. Des solvants organiques inertes sont de préférence des hydrocarbures tels que l'éther de pétrole, le benzène ou le toluène ; des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxane ; des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, la pyridine ; ou l'acétone. Pour la réaction des composés nitriliques de formule (II) en vue de former les composés tétraoxo de formule (III), on utilise de préférence des mélanges d'eau et d'un fort pourcentage d'acide, les acides minéraux étant particulièrement avantageux. On mentionne à titre d'exemples les acides sulfurique et phosphorique. Les sels d'addition d'acides de formule (I) que l'on peut obtenir conformément à l'invention s'obtiennent de préférence par réaction du composé basique (I) avec des acides qui forment des sels acceptables du point de vue physiologique. A titre d'exemples de ces sels, on mentionne des halogénures, notamment les chlorures, des fumarates, des naphtalènesulfonates, des sulfates, des phosphates, des citrates, des maléates et des tartrates. Les dinitriles de formule (II) que l'on utilise comme composés de départ sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus paroir "Org. Synth." 39, 52). Dans le procédé de l'invention, les températures de réaction peuvent varier entre d'assez larges limites. On opère généralement entre environ 20 et environ 2000C-1 de préférence entra 50 et 1500C La réaction peut être conduite à la pression normale maisaUssl sous pression élevée. Onopère. généralement à la pression normale. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on utilise les composants réactionnels,de préférence,en quantites équivalentes. Dans la réduction des composés tétraoxo en composés de formule (IV), on utilise l'agent réducteur, de préférence en un excès de 200 à 500 %. Outre les composés indiqués dans les exemples de préparation, les nouveaux composés suivants offrent un intérêt particulier 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-butyramide 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-tétrahydrobenzamide 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-benzamide 3-ethyl-9,9-pentamethylene-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane- 7-phénylacétamide 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-benzamide 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-phénylacétamide 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-o-chlorobenzamide 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane 7-o- chlorobenzamide 3-méthyl-9,9-pentaméthylene-37-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane- 7-nicotinamide 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-a-thénoylamide 3-éthyl-9,9-tétraméthyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane- 7-nicotinamide 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-a-thénoylamide 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo (3,3,1)-nonane-7-o- chlorobenzamide (séparé de IVa) 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane-7-o- chlorobenzamide(séparé de IVb) 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane- 7-nicotinamide (séparé de IVa) 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane-7- nicotinamide (séparé de IVIb) 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane-7-a- thénoylamide (séparé de fVa) 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabieyclo-(3,3,1)-nonane-7-a- thénoylamide (séparé de IVb) 3-éthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane 7-o-chlorophênoxyacétamide 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane7-o-chlorophénoxyacétamide 3-diméthyl-9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanechlorophénoxyacétamide (séparé de IVa) 3,9-diméthyl 9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane-7-o- chlorophénoxyacétamide (séparé de IVb). Les composés conformes à l'invention exercent un effet prononcé sur le système nerveux central. En particulier, ils ont une action analgésique centrale. Ils peuvent être incorporés d'une manière connue dans les formulations classiques telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, aérosols, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports ou des solvants inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Le composé doué d'activité thérapeutique doit alors être présent dans chaque cas à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour couvrir l'intervalle posologique indiqué. Les formulations sont préparées par exemple par dilution des substances actives avec des solvants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des agents de dispersion ; par exemple lorsqu'on utilise l'eau comme diluant, on peut utiliser le cas échéant comme solvants auxiliaires des solvants organiques. Comme substances auxiliaires, on indique à titre d'exemples les matières suivantes Eau, solvants organiques non toxiques tels que paraffines (par exemple fractions de pétrole), huiles végétales (par exemple huile d'arachide, huile de sésame),alcools (par exemple éthanol, glycérol), glycols (par exemple propylèneglycol, polyéthylèneglycol) ; supports solides, par exemple poudres minérales naturelles (telles que kaolins, alumine, talc, craie),poudres minérales synthétiques (par exemple silice et silicates fortement dispersés), sucres (par exemple saccharose, lactose et sucre de raisin) ; émulsionnants par exemple émulsionnants non ionogènes ou anionogènes (tels que des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylsulfonates), dispersifs (par exemple liqueurs résiduaires lignosulfitiques, méthylcellulosé, amidon et polyvinylpyrrolidone)et lubrifiants (par exemple stéarate demaghsium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium). L'administration est effectuée de manière classique, de préférence-par voie orale ou parentérale, notamment par voie perlinguale ou intraveineuse. Dans le cas de l'administration orale, des comprimEs peuvent naturellement contenir,en plus des supports mentionns des additifs tels que le citrate de sodium , le carbonate deb calcium et le phosphate dicalcique, en association avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, des gélatines, etc. En outre, on peut utiliser dBs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsutifate de sodium et le talc pour la confection de- comprimés. Dans le cas de suspensions-aqueuses et/ou d'élixirs qui sont destinés à être administres par voie orale, on peut adjoindre aux substances actives différentes substances améliorant le goût ou divers colorants, en plus des substances auxiliaires mentionnées ci-dessus. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans des véhicules liqui des convenables. En général, il est apparu avantageux d'administrer par voie intraveineuse des quantités d'environ 0,01 à 10 mg/kg, de préférence d'environ 0,05d à 1 mg/kg de poids corporel par jour pour l'obtention des résultats efficaces et,pour l'administra- tion orale, la dose va d'environ 0,05 à 100 mg/kg et elle est de préférence égale à 50 mg/kg de poids corporel par jour. Cependant, il peut le cas échéant être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou de la voie d'administration, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-a-vis du médicament et de son mode de formulation, ainsi que de l'instant ou de l'intervalle- de temps ou l'administration est effectuée. Ainsi, dans quelques cas, une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus peut être suffisante, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure doit être dépassée. Dans le cas de l'administration en assez grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs prises individuelles au cours de la journée. Pour l'administration en médecine humaine, le même intervalle posologique est prévu. Exemples de Préparation Exemple 1 On transforme la l'éthyl-4,4-pentaméthylène-3,5- dicyano-2,6-dioxopipéridine ("Beilst." 22, Il, 288, formule Il > en suivant le mode opératoire décrit dans "J. Amer. Chem. Soc." 80, 3915 (1958) pour former le 2,4,6,8-tétraoxo-3-méthyl 9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane (point de fusion 2620C ; formule (III))et on réduit ce composé de la manière décrite dans "Israel J. Chem." 4, 39 (1966) avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en 3-méthyl-9,9-pentaméthylène- 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane (formule IV) de point d'ébulli tion Eb0,05 égal à 96-1010, sous la forme de cristaux hygroscopiques fondant à 51-520C (éther de pétrole). On verse goutte a goutte a 20 C une solution de 9,8 g de chlorure de phénacétyle dans 100 ml de toluène dans une solution de 12,5 g de 3-méthyl-9,9-pentaméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane et de 7,5 g de diméthylaniline dans 100 ml de toluène. Au bout de 15 heures, on ajoute de la lessive de soude diluée; on sépare la phase toluénique, on l'évapore sous vide et on la distille. On obtient-12,5 g de base de la formule donnée ci-dessus dont le fumarate fond à 228-230 C (méthanol/éther). Exemple 2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (sans utiliser de diméthylaniline)-, on obtient à partir de 3-méthyl-9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane et de chlorure de o-chlorophénoxyacétyle le composé de la formule ci-dessus sous la forme du chlorhydrate fondant à 231-233 C, en un-rendement de 60 % (alcool/ether). Exemple 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (avec la diméthylaniline), on obtient à partir du 3-méthyl-9,9-penta- méthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan et de chlorure de benzoyle le composé de la formule ci-dessus de point d'ébullition Eb. égal à 198-2080C, en un- rendement de 82 %. Le chlorhydrate fond à 2440C (alcool/éther). Exemple 4 En suivant de même le mode opératoire de l'exemple 1 (avec la diméthylaniline), on obtient à partir de 3-méthyl9,9-pentalméthylène-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane et de chlorure de o-chlorobenzoyle le composé de la formule cidessus sous la forme du chlorhydrate fondant à 257-2590C (alcool/éther). Rendement = 55 % de la théorie. Exemple 5 On chauffe à 1200C pendant 30 minutes 10 g de 1 méthyl-4,4-tétraméthylène-3,5-dicyano-2,6-dioXopipéridine (point de fusion 1520 (alcool diluE) ; préparé comme indiqué dans "Org.Synth." 39, 52) sous agitation dans un mélange de 50 ml d'acide sulfurique concentré et de 50 ml d'acide phosphorique à 85 %. Après avoir versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on sépare le produit brut par filtration à la trompe, on le dissout dans du chloroforme et on concentre la solution organique à sec par évaporation. On triture le résidu avec du méthanol et un peu d'éther. Le rendement en 2,4,6,8-tétraoxo-3-méthyl-9,9-tétraméthylène-3,7-diazabicyclo (3,3,1)-nonane fondant à 249-2500C (formule III) est égal à 74 % de la théorie. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on réduit le composé tétraoxo en 3-méthyl-9,9-tétraméthylène-3,7- diazabicyclo-(3,3,1)-nonane de point d'ébullition Eb. 0,02égal à 92-940C. Rendement 55 % de la théorie. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on conduit également la réaction avec le chlorure de phénacétyle (en présence de diméthylaniline). Le composé de la formule cidessus a été isolé sous la forme du chlorhydrate fondant à 211-213 C (alcool/éther). Rendement 61 % de la théorie. Exemple 6 On chauffe 100 g de 1,4-diméthyl-4-phény1-3,5- dicyano-2,6-dioxopipéridine (point de fusion 178-1790C (alcool)) ( prépare comme décrit dans "Org. Synth. " ' 39, 52) dans 800 ml d'alcool sulfurique à 70 % jusqu'à ce qu'on ait obtenu une solution claire et on chauffe encore pendant quelques minutes à 14O0C puis on verse le mélange sur de l'eau glacée. Le mélange, séparé par filtration à la trompe, des deux isomères de 2,4,6,8-tétraoxo-3,9-diméthyl-9-phényl- 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane (formules IIIa et IIIb) est extrait plusieurs fois à l'eau ammoniacale, de pH égal à 9,5 (papier "Lyphan"). Un isomère passe alors en solution tandis que l'autre reste à l'état non dissous. L'isomère soluble est précipité par passage d'un courant de CO2 jusqu'à un pH égal à 8 et il est purifié par reprécipitation avec l'eau ammoniacale et l'anhydride carbonique a un pH compris entre 9,5 et 8. La configuration correspond à la formule (IIIa), c'est-à-dire la formule donnée ci-dessus. Rendement : 24,6 g (point de fusion 244-245 C). L'isomère insoluble au pH 9,5 est purifié par reprécipitation une à deux fois avec l'eau ammoniacale et l'anhydride carbonique à un pH compris entre 11 et 9,5. La configuration correspond à la formule IIIb. Rendement 37,7 g, point de fusion 3l6-3170C. Le composé tétraoxo fondant à 244-2450C donne par réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium comme dans l'exemple 1 le 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazadicyclo-(3,3,1)- nonane ayant la configuration IVa de point d'ébullition Eb0,05 égal à 122-1270C ; point de fusion 650C (petite quantité d'éther). Rendement 76 % de la théorie. Dans la réaction de la base de configuration IVa avec le chlorure d'acide phénylacétique dans le toluène, on obtient le composé de formule ci-dessus sous la forme du chlorhydrate, fondant à 271-273 C(alcool/éther), en un rendement de 68 %. Exemple 7 Le composé tétraoxo fondant 9 316-3170C, de configuration IIIb (voir exemple 6), donne par réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium le 3,9-diméthyl-9-phényl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane de configuration IVb, de point d'ébullition Eu.0,05 égal à 125-1280C ; point de fusion 96,5 - 980C (éther de pétrole). Dans la réaction de la base de configuration IVb avec le chlorure d'acide phénylacétique dans le toluène, on obtient le composé de formule ci-dessus sous la forme du chlorhydrate, fondant à 277-2790C (alcool/éther) ; rendement 85 %. Exemple 8 Lorsqu'on fait réagir la base de configuration IVa décrite dans l'exemple 6 avec le chlorure de benzovle dans le toluène, on obtient le composé de formule ci-dessus sous la forme du chlorhydrate fondant à 274-2760C (alcool/éther) en un rendement de 75 %. Exemple 9 Lorsqu'on fait réagir la base de formule IVb décrite dans l'exemple 7 avec le chlorure de benzoyle dans le toluène, on obtient le composé de formule ci-dessus sous la forme du chlorhydrate fondant à 276-2780C (alcool/éther). Rendement 73 % de la théorie. Exemple 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (avec la diméthylaniline), on obtient à partir du 3-méthyl 9,9-pentamethylene-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane et de chlorure d'isovaléroyle dans le toluène le composé de formule ci-dessus de point d'ébullition Eb 0,5 égal à 214-224 C, dont le fumarate (isopropanol/éther) fond à 1760C. Rendement 71 % de la théorie. REVENDICATIONS 1. Nouveaux 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes(ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique), caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) (dans laquelle R1 est un reste alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste aryle, hétéroaryle, aralkyle, hétéroaralkyle, aryloxyalkyle, arylmercaptoalkyle, hétéroaryloxyalkyle ou hétéroarylmercaptoalkyle éventuellement substitué, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un reste alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste arvle ou hétéroarvle éventuellement substitué ou forment ensemble une chaîne alkylénique et 4 R est un reste alkyle ou aralkyle éventuellement substitué) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de préparation de 3,7-diazabicyclo[3,3,1)- nonanes de formule (I), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des dinitriles de formule (II) (dans laquelle R, R et R4 ont les définitions données ci-dessus) avec des acides en présence d'eau pour former des 2,4,6,8-tétraoxo3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes de formule générale (III) (dans laquelle R, R et R4 ont les définitions données ci-dessus) et à transformer les composés bis de formule (III) par réduction en 3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanes de formule générale (IV) (dans laquelle R21 R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus) puis à acyler le groupe amino secondaire dans la formule (IV) avec des dérivés d'acides de formule (V) R-COX (V) dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus et X est un reste partant 3. Médicament agissant sur le système nerveux central, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un diazabicyclo-(3,3,1)-nonane suivant la revendication 1. 4. Médicament suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il contient en outre des supports inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique.