FR 2382193 A1 19780929 FR 7805871 A 19780301 La présente invention concerne l'application conne ectoparasiticides, notamment dans le secteur de la médecine vétérinaire, de N,N'-dicyc lohexylis otio-uré es très connues, ainsi que de leurs sels. On connaît déjà les propriétés insecticides et acaricides de certains esters O,O-dialkyliques d'acide phosphorique, par exemple le thionopnosphate de O,O-diét:ayle et O-[3-chloro-4-méthyl-coumarine-(7)yle]. On connaît leur application à la lutte contre les larves d'hypoderme cnez le boeuf, ainsi qu'à la lutte ectoparasiticide chez le mouton (voir Schrader : "Die Entwicklung neuer insektizider Phosphorsäure- Ester" Verlag Chemie 1963, page 196). Toutefois, leur action ne donne pas toujours entière satisfaction, lorsqu'on les utilise en faibles quantités et à le faibles concentrations. La Demanderesse vient de découvrir les très bonnes propriétés ectoparasiticides de N,N'-dicyclohexylisothio-urées très connues de formule (dans laquelle les restes R peuvent être identiques ou différents et représentent un halogène ou un groupe alkyle, alkoxy, alkylthio ou nitro et n est un nombre entier égal à 0-5) et de leurs sels. Il est surprenant de constater que les isothiourées de Formule (I) utilisées conformément à l'invention, ainsi que leurs sels, déploient une Dien meilleure activité contre les ectoparasites que les esters d'acide thionophosphorique connus de mme type d'activité. Le conditionnement des isothio-urées de Formule (I) comme substances actives dans des compositions ectoparasiticides, destinées notamment au secteur de la méde cirse vétérinaire, représente donc un véritaole progrès dans le domaine de la lutte contre les ectoparasites. Les isothio-urées que lton doit utiliser conformément à l'invention sont définies par la Formule (I) et la préparation de quelques-uns de ces composés tels que la N,N'-dicyclohexyl- S-phényl-isothio-urée, la N,N'-dicyclohexyl-S-(2-méthyl-phényl)isothio-urée et la N,N'-dicyclohexyl-S-(4-méthylphényl)-iso- thio-urée, a déjà été décrite. È'toir à ce propos "Chem. Berichte" 107, I, pages 898-906 (1974)7. Les composés qui ne sont pas encore connus peuvent être préparés, par analogie avec le procédé connu, à partir du dicyclohexylcarbodiimide avec des thiophénols correspondants, le cas échéant en présence d'un solvant tel que le toluène ou le chlorure de méthylène, le plus souvent à température élevée. Leur application comme ectoparasiticides est cependant nouvelle et rien ne la laisse entrevoir dans l'état actuel de la technique. Dans la -Formule générale (I), les symboles ont de pre- férence les valeurs suivantes 1) R est de préférence un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, notamment un atome de fluor ou de chlore 2) lorsque R est un groupe alkyle, il s'agit d'un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone ; on mentionne à titre d'exemples les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertio-butyle éventuellement substitués. 3) lorsque R représente un groupe alkoxy, il s'agit d'un groupe alkoxy à Ghaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les restes méthoxy, nthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et tertio-butoxy éventuellement substitués. 4) lorsque -R est un groupe alkylthio, il stagit d'un groupe alkylthio à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les restes méthylthio, éthylthio, n-propylthio et isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio et tertiobutylthio éventuellement substitués. On apprécie particulièrement les composés couverts par la définition de la Formule générale (I) et répondant à la Formule (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe alkyle en Cl à C4 alkoxy en Cl à 04, alkylthio en Cl à C4 ou un atome de fluor, et R2 est un atome d'hydrogène ou dechlore,ou un groupe alkyle en Cl à C4 ou alkoxy en Cl à C4) ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Des sels d'addition d'acides des composés de Formule (I) et (II) qui sont aptes à être utilisés sont les sels formées avec tous les acides minéraux et organiques applicables habituellement des compositions ectoparasiticides.Des exemples de ces acides sont les acides halogénhydriques tels que l'acide chlorhydrique, ainsi que l'acide phosphorique, des mono-acides et diacides carboxyliques et hydroxy-carboxyliques, par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fuma rique,l'acide tartrique ou l'acide oxalique. A titre d'exemples de substances actives de Formule (I) que l'on peut utiliser conformément à l'invention, on mentionne en particulier les composés suivants S-phényl-N ,N' -dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-chlorophényl)-N ,N ' -dicyclohexyl-isothio-urée S-(3-chlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3-chlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(2,4-dichlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(2,5-dichlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(2,6-dichlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3,4-dichlorophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-méthylphényl)-N ,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-éthylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-itothio-urée, S-(4-n-propylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-iso-propylphenyl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-n-'sutylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-sec.-butylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-isobutylphényl)-N 1N ' -dicyclohexyl-isothio-urée, S- (4-tertio-butylphênyl)-N ,N' -dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-méthoxyphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-éthoxyphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-méthylthiophényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(4-éthylthiophényl)-N ,N '-dicyclohexyl--isothio-urée, -(2-méthylphényl)-N,N' -dicyclohexyl-isothio-urée, S-(2-éthylphényl)-N,g'-dicyclohe=yl-isothio-urée, S-(2-n-propylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(2-isopropylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3-méthylphényl)-N ,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3-ethylphényl) '-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3-chloro-4-méthylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3-chloro-4-éthylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, S-(3,4-diméthylphényl)-N,N'-dicyclohexyl-isothio-urée, Les substances actives de formule générale (I) et leurs sels déploient une grande activité acaricide à action rapide, notamment contre des acariens qui parasitent des animaux domestiques tels que des bovidés, les moutons et les lapins. En même tels, les-isothio-urées de Formule (I) de l'invention n'ont qu'une faible toxicité envers les animaux à sang chaud. C'est pourquoi, ces substances conviennent bien pour la lutte contre les ectoparasites animal de la classe des acariens. A titre d'exemples d'ectoparasites importants du point de vue économique, qui jouent un grand role, notamment dans les régions tropicales et sub-tropicales, on mentionne la tique australienne et sud-åméricaine des bovidés, Boophilus microplus, la tique sud-africaine des bovidés, Boophilus decoloratus; des espèces appartenant aux genres Rhipicephalus, Amblyomma et Hyalomma de la famille des Ixodidae, ainsi que les acariens parasitant les bovidés tels que Psoroptes ovis parasitant le mouton et Psoroptes cuniculi parasitant le lapin. Au cours du temps, les tiques, an particulier, sont devenues aptes à résister contre les esters d'acide phosphorique et carbamique utilisés jusqu'à présent comme moyens de lutte, en sorte que le succès de la lutte a été de plus en plus compromis dans beaucoup de régions. Pour garantir un élevage éco nomique dans les régions infestées, il s'impose de trouver des moyens qui permettent de combattre avec sûreté tous les stades de développement, c'est-à-dire larves, nymphes,méthanymphes et adultes de souches me résistantes, par exemple du genre Boophilus. Par exemple, en Australie, les souches Mackay, Biarra et Mt-Alford de Boophilus microplus ont acquis une grande résistance aux esters phosphoriques utilisés jusqu'à présent. Les isothio-urées de Formule (I) conformes à l'invention agissent tout aussi bien contre les souches de sensibilité normale que contre les souches résistantes de Boophilus, par exemple. Ces composés agissent en application classique sur l'animal-hôte tant en détruisant directement toutes les formes parasitant l'animal et en les amenant à se détacher de l'animal-hôte qu'en produisant une forte inhibition de l'oviposition sur les formes adultes, si bien que le cycle de multiplication des tiques est interrompu tant dans la phase parasitaire sur l'animal que dans la phase non parasitaire. L'oviposition est supprimée, le développement et l'éclosion sont inhibés. Selon la forme d'application qui a été prévue, les substances actives de Formule (I) peuvent être incorporées dans les formulations classiques telles que, par exemple, des émulsions, des solutions, des suspensions, des poudres, des skates et des granulés. Ces formulations sont préparées d'une manière connue, par exemple en mélangeant les substances actives de Formule (I) avec des diluants, c'est-à-dire des solvants et/ou des véhicules liquides, en utilisant éventuellement des agents tensio-actifs comme émulsionnants et/ou dispersants; par exemple,lorsqu'on utilise l'eau comme diluant, on peu-t éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxiliaires.On considère comme solvants des hydrocarbures aroma-tiques tels que le xylène, le benzène, l'ortho-dichloro- benzène et le trichlorobenzène, des paraffines telles que des fractions de pétrole, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le butanol, des solvants fortement po laizes tels que le diméthylformamide, la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde ainsi que l'eau.Comme supports solides, on mentionne des poudres minérales naturelles telles que des kaolins, des alumines, le talc et la craie, des supports minéraux synthétiques tels que la silice et les silicates fortement dispersés ; comme émulsionnants, on considère des émul sionints non ionogènes et anionogènes ou cationogènes, par exemple des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, par exemple des éthers d'alkylarylpolyglycols, des alkylsulfonates et des arylsulfonates, ainsi que des sels d'ammonium quaternaire avec des restes alkyle à chaîne assez longue. On mentionne comme dispersants les liqueurs résiduaires lignosulfitiques et la méthylcellulose. Les formulations contiennent généralement 0,1 à 95 % en poids de substance active de Formule (I), de préférence 0,5 à 90 % en poids. Les concentrations d'application sont obtenues à partir des formulations (voir ci-dessus) par dilu-tion avec de l'eau. Selon la forme d'application, ces concentrationspeuvent varier dans une large plage et se situent entre 10 et 50 000 parties par million, et de préférence entre 50 et 500 parties par million. L'application est effectuée d'une manière classique, par exemple par pulvérisation, arrosage, nébulisation ou immersion. On peut encore adjoindre aux formulations ou aux solutions prêtes à l'emploi d'autres substances auxiliaires ou d'autres substances actives'telles que des désinfectants ou des insecticides spéciaux. Les solutions ou émulsions aqueuses des substances actives de l'invention ont une bonne stabilité dans les canditions pratiques, en sorte que les formes d'application prêtes à l'emploi restent stables pendant trots mois et plus pendant une période prolongée de conservation dans une plage de pH de 7 à 9. Exemple A Essai in vivo contre des tiques (Boophilus microplus) On mélange 3 parties de substance active avec 7 parties d'un melange de parties égales en poids d'éther monométhylique d'éthylène-glycol et d'éther de nonylphénylpolyglycol. Le concentré en émulsion ainsi obtenu est dilué à la concentration désirée d'application, par addition d'eau. Avec la préparation de substance active ainsi obtenue, on traite par pulvérisation des boeufs qui ont été infestés plusieurs fois avec des larves de tiques résistantes de l'espèce Boophilus microplus, souche Biarra (12 infections en une période de 2 jours). On détermine l'effet de la préparation de substance active en comptant les femelles de tiques adultes parvenant à se développer sur les boeufs traités. On compare ce nombre avec celui des femelles de tiques adultes qui se développent sur des boeufs non traités. L'activité d'un composé est dlau- tant plus grande que le nombre de femelles de tiques qui parviennent à se développer après le traitement est plus faible. On utilise comme critère d'appréciation de l'intensité de l'attaque avant le traitement le nombre de femelles adultes qui parviennent à se développer chez les animaux traités et non traités au cours des trois derniers jours avant le moment du traitement. Les résultats des essais sont reproduits sur le Tableau A suivant, comparativement à une substance active connue (ester d'acide thiophosphorique). T A B L E A U A Boophilus microplus (souche Biarra, forme résistante) Tout les standes de développement (boeuf) Substance active conforme à l'invention, suivant l'Exemple 1: nombre de tiques effectuant des pontes fertiles Concentration Nombre de tiques effectuant des pontes fertiles en substance Nombre de active, % jours avant Nombre de jours après le traitement le traitement -2- # 0 +1-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 +1-21 0,1 935 8 0 2 1 0 0 0 11 Témoin non traité 938 696 1583 984 1471 811 427 180 6052 Stades de développe- Adultes Nymphes Larves ment des tiques Métanymphes Métalarves Moment du traitement T A B L E A U A (suite) Partie comparative:: Tous les stades de développement in vivo (boeuf) de Boophilus microplus (souche Biarra) (substance active connue) Concentration Nombre de tiques effectuant des pontes fertiles en substance Nombre de jours active, % Nombre de jours après le traitement avant le traitement -2 - #0 +1 - +3 +4 - +6 +7 - +9 +10 0,2 1256 357 14 70 Concentration en substance Nombre de tiques effectuant des pontes fertiles active, parties par Nombre de jours après le traitement million +12 +13 - +15 +16 - +18 +19 - +20 0,2 65 51 30 11 Exemple B Essai contre les tiques Emulsionnant : 80 parties en poids de "Creiqophor EL't Pour obtenir une préparation convenabledesubstance active, on mélange 20 parties en poids de substance active en question avec la quantité indiquée d'émulsifiant et on dilue le mélange ainsi obtenu à la concentration désirée, par addition d'eau. On plonge pendant 1 minute dans cette préparation de substance active des femelles adultes de tiques pleines de sang de l'espèce Boophilus microplus (forme sensible et forme résistante). Après l'immersion des femelles de tiques des diverses espèces par groupes de 10, on transfère les tiques dans des boîtes de Pétri dont le fond est recouvert d'un disque de papier-filtre de diamètre correspondant. Au bout de 10 jours, on détermine l'activité de la préparation de substance active en observant l'inhibition de l'oviposition par rapport à des tiques témoins non traitées. On exprime l'activité par un pourcentage ; 100 % signifie qu'aucun oeuf n'a plus été pondu et O % indique que les tiques ont effectué normalement leur ponte. La substance active soumise à l'essai, la concentration utilisée, les parasites testés et les résultats obtenus ressortent du Tableau B suivant. T A B LE A U B Substance Concentration en Degré de destruction, % active substance active,ppm Boophilus microplus Substance de l'Exemple 1 10 000 100 3000 100 1000 99 300 100 O Exemple C Essai sur acariens parasites du lapin (Psoroptes cuniculi) Solvant : "Cremophor" Pour obtenir une préparation convenable de substance active, on mélange la substance active choisie avec le solvant indiqué dans un rapport de 1:2 et on dilue le concentré ainsi obtenu à la concentration désirée, par addition d'eau. On introduit environ 10 à 25 Psoroptes du lapin (Psoroptes cuniculi) dans 1 ml de la préparation de substance active à tester que l'on a versée à la pipette dam les alvéoles d'un emballage embouti pour comprimés. Au bout de 24 heures, on détermine le degré de destruction que l'on exprime par un pourcentage. 100 % signifie alors que tous les acariens ont été détruits et O % signifie qu'aucun d'eux ne l'a été. Les résultats obtenus dans cet essai sont reproduits sur le Tableau C suivant. TABLEAU C Substance Concentration en Degré de destruction, %, active substance active Psoroptes cuniculi ppm Substance de 100 100 l'exemple 1 30 100 10 100 Substance de l'exemple 2 100 100 30 100 10 100 3 100 1 0 Substance de 100 100 l'exemple 3 30 100 10 0 Substance de 100 100 l'exemple 4 30 100 10 100 3 - 100 1 0 Substance de l'exemple 5 100 100 30 100 10 100 3 100 1 0 TABLEAU C Substance Concentration en Degré de destruction, %, active substance active, Psoroptes cuniculi ppm Substance de l'exemple 6 100 100 30 100 10 100 3 0 Exemples de préparation Exemple 1 On dissout 33 g (0,3 mole) de thiophénol dans 300 ml de toluène ainsi que 62 g (0,3 mole) de X,N'-dicyclohexylcarbo- diimide et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel et on peut éventuellement éliminer le thiophénol n'ayant pas réagi par lavage avec de la lessive de soude lN. Le mélange réactionnel est ensuite déshydraté, concentré et l'huile claire résiduelle qui ne cristallise par est la S-phényl-N,N'-dicyclohexylisothio-urée d'indice de réfraction nD23 égal à 1,5638. Par un mode opératoire similaire, on peut préparer les composés suivants NO de l'Exemple Formule Point de fusion (OG) / - > SCH3 2 GH-N=C' -N=C 71 \NS' s- O-cl 3 - 77 H)-NtC 77 Cl 4 GH-N=c - 73 Cl NH-OH C,H3 s-,~ 5 OH-N=C O-C-CH3 52 NH-f sCH3 6 OH-N=C 63 NO de l'Exemple Formule p S- 7 )-N=C N=CS Cl E3I-(H 8 (HN=CC1 NH S- -Cl 9 rY=cl' C1 -J'SH I 10 zH=C: C1 Il N=C( CH3 .oe 12 S- Q -CH3 12 CH3 NH-O I 13 /7 N=Cn u'Hi H S-T)-F NH{g REVENDICATIONS l. Composition ectoparasiticide, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins une N,N'-dicyclohexyliso- thio-urée de Formule (dans laquelle les restes R peuvent être identiques ou différents et représentent un halogène ou un groupe alkyle, alkoxy, alkylthio ou nitro, et n est un nombre entier égal à 0-5) ou un sel d'addition d'acide correspondant. 2. Composition ectoparasiticide suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des supports ou des substances auxiliaires convenables ou les deux.