FR 2364059 A1 19780407 FR 7627020 A 19760908 La présente invention concerne un procede de transformation de substances liquides ou solides ou de leurs melanges en des adsorbats solides. Elle concerne aussi les produits obtenus a l'aide de ce procédé et leurs applications. Les procedes habituels d'obtention des formes galéniques solides consistent géneralement en la preparation de poudres ou granules, melanges soigneusement en phase solide, afin d'obtenir une homogeneite finale aussi parfaite que possible, cette preparation etant suivie d'une operation physique, telle que compression et (ou) enrobage, destinee a donner la forme finale constituant la medication a administrer. Ces operations sont conduites principalement avec des constituants solides, et l'efficacite de l'appareillage conditionne lthomogeneité du mélange, c'est-à-dire, notamment, la masse de principe actif contenue dans chacune des entites de la forme finale (comprime, granule, drague, tablette). La quasi-totalite des principes actifs utilises dans les industries pharmaceutiques et connexes se trouve être solide. En effet, on sait que lorsqu'un principe actif est isole sous forme liquide, un procede tres utilise, pour sa purification, son isolement, sa carac terisztion, ainsi qu'en vue d'une mise en forme facile, consiste a le transformer en derive solide, comme par exemple le chlorhydrate ou un autre sel pour un compose azoté a caractere basique, un sel alcalin ou encore d'amine, pour un acide carboxylique ou sulfonique. De plus, certains principes actifs sous forme solide sont interessants en raison de leurs caracteristiques d'hydrosolubiîite au niveau de l'administration ultérieure de la fledication. En general, lorsqu'un constituant d'un medicament est liquide, ce medicament est presente sous forme, soit de solutions (ampoules buvables ou injectables, lotions, collyres, sirops), soit a l'état de pâtes plus ou moins consistantes, generalement destinees a des applications externes, ce qui limite considerablement l'utilisation potentielle des principes actifs. A titre d'exemples de ces deux categories, on peut citer d'une part, les vitamines Â et E, l'amyleine base, les teintures et essences végétales, les extraits de plantes et d'organes et d'autre part, des esters nicotiniques et sa licyliques bien connus dans de nombreux baumes. Il faut cependant insister sur le fait que de tels médicaments, présentant un constituant liquide, sont tres peu nombreux, et qu'il ne semble pas en exister sous forme d'un solide, par exemple poudre, comprimé, tablette, dragee, granulé. En effet, le mélange d'un liquide avec des excipients ou des principes actifs solides, dans le but d'obtenir une forme transformable ulterieurement en ces entités solides, n'est pas aisément réalisable avec la technologie actuelle ment disponible. De plus, les problèmes d'homogénéité de tels mélanges, au niveau de la forme galénique unitaire, sont considérables, et on sait combien la réalisation de cette homogénéité est une exigence absolue pour la sécurité de l'emploi et la reproductibilité de l'effet des médicaments. Or, l'évolution actuelle des formulations galéniques montre, dans la plupart des pays, une préférence croissante pour les médications solides, essentiellement en raison de leur commodité d'utilisation au stade de l'administration, ainsi, d'ailleurs qu'en raison des problèmes de conditionnement, en particulier pour la forme "ampoules". I1 était donc important de répondre à ce besoin, c'est-à-dire de mettre au point un procédé commode de tranformation de principes ou excipients, de préférence liquides, en solides , qui soient ultérieurement transformés, à l'aide de techniques connues en soi, en des formes pharmaceutiques d'emploi pratique. Selon le procédé objet de la pressente invention, il a eté montré qu'il est possible d'adsorber, notamment en phase liquide, un grand nombre de composés. organiques ou minéraux, liquides ou solides, sur des supports de préference inertes chimiquement et biologiquement, généralement connus ou utilisables comme excipients dans les formulations medicamenteuses et assimilées, à condition de réaliser cette adsorption dans des conditions telles que soient mises à profit au maximum les caractéristiques des supports considérés ; de plus une catactéristique essentielle du procédé selon l'invention est qu'il permet d'obtenir des adsorbats ayant un aspect physique du type solide, pourvu que des rapports massiques convenables support/substance à adsorber, soient utilisés, cet aspect physque entratnant la possiblité nouvelle, en tout cas à partir d'une substance liquide et d'un support solide, d'obtenir ultérieurement des formes galéniques de type solide, en mettant en oeuvre les techniques ga léniques bien connues en sol telles qu'elles sont généralement appliquées à des granulés ou poudres classiques, c'est-à-dire obtenus par melange de constituants exclusitement ou majoritairement solides. I1 faut également insister sur le fait que les techniques mises en jeu pour le développement du procédé, objet de l'invention, conduisent à des solides d'une homogénéité tout à fait convenable, par rapport aux normes habituelles de l'industrie pharmaceutique, et que cette condition est rigoureusement essentielle à l'exploitation, c'est-à-dire au caractère industriel, du procédé selon l'invention. Selon le procédé, un mode de réalisation des conditions d'adsorption optimale par les supports considérés est l'addition d'un non-solvant à une suspension ou une solution du support, au sein d'une solution de la substance à à adsorber, dans un solvant miscible à celui précédemment désigné comme non-solvant, cette dernière qualification étant relative au principe à adsorber,et, le cas échéant, au support inerte considéré. Ainsi le choix des deux solvants et du support est étroitement lié à la nature chimique de la substance à adsorber considérée. De plus, la mise en oeuvre de ce procédé faisant intervenir, dans de nombreux cas où c'est nécessaire, des quantités importantes de solvants généra- lement organiques et inflammables, et éventuellement difficilement recyclables, il peut être avantageux d'utiliser dans certains cas une variante du procédé décrit ci-dessus. Elle consiste à transformer l'adsorption préférentielle de la substance à fixer, cette adsorption préférentielle étant obtenue en raison de coefficients de partage favorables à l'effet recherché, en adsorption exclusive, et ce en éliminant totalement ou presque, dans des conditions compatibles avec la stabilité de la compos-ition et ltoStention de 1'bomeénéjt et de la consistan- ce requises,-le solvant unique qu'il est alors seulement nécessaire d'utiliser. En effet, le procédé décrit plus haut consiste à éliminer totalement, ou presque, le solvant de la substance à adsorber par l'addition du non-solvant. Par conséquent, il s'agit là de deux variantes très voisines du même procédé, puisque la fonction et les resultats escomptés et effectivement obtenus, sont bien les mêmes. Dans la seconde variante, le solvant préféré est l'eau, pour des raisons économiques, dans la mesure où la substance y est suffisamment soluble. Ce procédé permet donc de réaliser une mise sous forme solide d'une substance liquide, et de proposer ainsi une forme médicamenteuse solide, utilisable en équivalence aux solutions aqueuses, qui constituent, entre autres, les contenus des ampoules buvables, seule forme disponible avec les sirops lorsque les principes de la médication sont liquides, ces formes subissant une désaffection certaine. Pour éliminer le solvant, les techniques à mettre en oeuvre sont classiques et bien connus de l'homme de l'art. A titre d'exemple, dans le cas de l'eau, qui sera le solvant préfere lorsqu'il est compatible avec les principes ou excipients considérés, on peut utiliser, suivant la nature de la substance à fixer et suivant les paramètres à atteindre au niveau de la forme solide, la distillation, de préférence sous pression reduite pour éviter d'altérer les substances fragiles, la lyophilisation, particulierement adaptée aux produits très altérables par l'air ou la température, soit encore, et ce sera la technique préférée en l'absence de contingences particulieres, l'atomisation d'une suspension ou d'une solution du support solide dans une solution aqueuse de la substance que l'on désire adsorber sur le support. Un des avantages de l'atomisation, par rapport à la distillation et la lyophilisation, est tutelle fournit le complexe désiré à l'état d'un solide sec, sous forme plus ou moins divisée selon le choix des paramètres expérimentaux de l'atomisation, et que cet état permet ensuite, après affinage éventuel, de pallier, par un agitation de la poudre ainsi formée, aux défauts d'homogénéité qui risquent de résulter du gradient de concentration en support inhérent à I'insolubilité du support dans la solution aqueuse atomisée, ce qui est le cas le plus fréquent dans la réalisation du procédé selon l'invention. Lorsque le support est soluble dans le solvant, en particulier dans lteau, ces inconvénients disparaissent, et il n'est aucunement besoin d'avoir recours à cette opération d'homogénéisation subséquente à l'atomisation. De fait, dans le cas précédent, pourvu que cette opération soit convenablement effectuée, l'analyse de prélèvements de l'ordre du gramme ou de la fraction de gramme, confirme la répartition identique de la substance à fixer et du support dans les différentes prises d'essais d'un même lot. Bien entendu, la portée du procédé n'est nullement limitée aux seules substances hydrosolubles, liquides ou solides à la température ordinaire. D'autres solvants, notamment organiques, peuvent être aussi utilisés sans inconvénient pour le procédé, si ce n'est la perte éventuelle d'une partie de ce solvant. Pour limiter cette perte, il peut être avantageux, si la substance à adsorber est peu insoluble dans le solvant utilisé, d'opérer une première concentration de cette solution en présence du support, avec récupération du solvant, et d'effectuer l'atomisation sur une suspension, éventuellement un peu épaisse, de la phase solide concentrée dans une quantité limitée de solvant résiduel. En outre, des aménagements mineurs et classiques à un atomiseur fonctionnant avec perte de la vapeur d!eau éliminée permettent de condenser et de récupérer une partie du solvant organique. Suivant la nature de ce solvant, on peut parachever l'atomisation par une mise sous vide supplementaire, après broyage du produit obtenu. Ceci est particulièrement important dans le cas où le solvant possède une toxicité importante, rendant sa présence, même à l'état de traces, tout à fait indésirable dans la médication (par exemple, méthanol, acétone, benzène, dioxanne). Pour terminer l'opération, la poudre obtenue ainsi que décrit ci-dessus et éventuellement séchée, est traitée selon les techniques spécifiques de l'art galénique, afin de parvenir aux formes définitives. Classiquement, le degre de dureté des produits de compression est fonction du rapport pondéral support/adsorbat qu'il convient donc de faire varier en fonction des nécessités de la présentation requise. En revanche, si des impératifs particuliers ne permettent pas d'augmenter ce rapport, il suffit de procéderàun enrobage convenable, d'une tablette trop molle, pour conduire à l'aspect et au comportement mécanique souhaites. L'étude, en fonction du temps, du comportement des complexes préparés selon l'invention a révélé une autre caractéristique très importante des résultats obtenus à l'aide du procédé selon l'invention, à savoir la stabilisation chimique tout à fait remarquable de diverses entités, liquides ou solides, connues pour la difficulté de leur conservation, par exemple, - en présence de l'oxygène de l'air pour les vitamines A et E non estérifiées ou les enzymes, - en présence du dioxyde de carbone atmosphérique pour les amines foro tement basiques ou l'aminophylline, - en présence de la lumière pour la vitamine D2, l'amyléine base ou l'oléate de méthyle, - en présence de l'humidité atmosphérique pour tous les composés hygroscopiques, minéraux ou organiques, liquides solides. Ainsi, puisque la stabilité est une des qualités essentielles de toute médication, le traitement des constituants potentiellement instables, suivant les indications du procédé qui est presentement décrit, constitue une voie de choix très commode pour améliorer, voire parfaire, la stabilité des spécialités du domaine pharmaceutique, vétérinaire, et des domaines assimilables, tels que la cosmétique. Il en découle que toutes les inclusions de substances, soit devant être présentées en l'état, soit devant entrer dans la composition d'un mélange dans le but d'en améliorer la stabilité, entrent dans le cadre du procédé et de ses applications. Il faut,en effet remarquer qu;* dans le cas, à titre d'exemple, de substances solides altérables aux conditions atmospheriques (oxygène, gaz car bonique, lumière, humidité), un simple mélange > meme parfaitement homogénéisé, d'une telle substance avec l'un des supports utilisables, conduit à une stabilité sensiblement identique à celle de la substance solide pure exposée aux mêmes conditions. Ceci montre bien que cela résulte du seul effet du traitement effectue suivant le procédé conférant aux substances adsorbées sus-visées une stabilité grandement améliorée. L'application du procédé d'adsorption qui vient d'être développé permet donc la stabilisation, au sein par exemple d'une médication présentable sous forme solide quel que soit l'état physique de chacun des constituants, d'un ou plusieurs des constituants de cette médication. Elle penmet d'apporter une solution à des délais de péremption parfois brefs pour des raisons de sécurité, ainsi qui des problèmes d'incompati bilité bien connus par l'homme de l'art, telles que les incompatibilités amino phylline-acides > camphre-menthol, oxydants doux-réducteurs doux, pour ne citer que quelques exemples d'applications. En outre, deux autres effets remarquables résultent du mode de complexation réalisé selon le procédé : une diminution spectaculaire tant du gout que de l'odeur des substances adsorbées sur les supports envisagés. On voit tout I'intérêt de l'application du procédé à des médications d'odeur ou de goût rebutants pour le patient, et dont l'administration nécessite l'addition artificielle, et parfois non souhaitable, d'agent de sapidité tel que le sucre, parfois présent en quantités triples de celles du principe actif dont il masque le goût : la présence de cet agent pouvant contrecarrer le respect de normes diététiques ou thérapeutiques. L'application du procédé n'est nullement limitée à la confection des formes galéniques solides résultant essentiellement des opérations comprenant compression et/ou enrobage. On peut aisément utiliser ces adsorbats tels quels dans différentes présentations comme par exemple des poudres applicables par projection avec ou sans gaz propulseur ou des poudres placées dana des sachets que l'on immerge dans de l'eau afin de constituer une médication buvable de préparation extampo- ranée à froid au a chaud, par exemple pour des fumigations. L'utilisation des nouvelles medications préparées selon le procédé objet de la présente invention ne pose aucun problème dans la mesure où il s'agit de substances hydrosolubles : l'ingestion de formes comprimées ou l'utilisation des poudres en sachets telles que -déerxtes cídessus sont identiques à l'ingestion d'une solution comme les ampoules, sirops, etc... Dans le cas des substances insolubles dans l'eau, on peut avoir recours de préférence au premier type de présentation. Une application remarquable des produits obtenus à l'aide du procédé selon l'invention, hors du domaine purement pharmaceutique, consiste en l'utilisation des proprietes intrinsèques des entités adsorbées pour obtenir des effets que seule l'adsorption préalable permet. Ainsi l'adsorption d'une substance acide ou basique sur un support qui peut être neutre, confère à l'adsorbat des propriétés acides ou basiques, rendant ce dernier apte à l'adsorption ultérieure d'une entité respectivement basique ou acide. Une application particuiièrement intéressante de ce principe consiste en la confection de filtres pour cigarettes, arrêtant la majeure partie de la nocotine présente dans la fume. Pour cela, on adsorbe prealablement sur un support de aualité alimentaire ou pharmaceutique, une substance acide qui soit parfaitement tolérée, compte tenu du contact permanent avec les muqueuses des levres du fumeur, et on constitue un filtre selon les techniques classiques. Dans ces conditions, on constate que plus de 95 % de la nicotine récupérée à partir d'une même cigarette se retrouvent dans le filtre à l'étant de sel de nicotine par exemple le tartrate, si l'on a choisi l'acide tartrique pour l'adsorption sur une cellulose, une ouate de cellulose ou de la polyvinylpolypyrrolidone réticulée insoluble. Toutefois, malgré l'arret tres efficace de la nicotine, ctest-à-dire la faible distance parcourue dans le-filtre par la nicotine base, soit environ 1/5 de la longueur du filtre, il pourrait y avoir un risque d'ingestion de ce tartrate de nicotine formé. Or, il est bien connu que les sels de nicotine sont considérablement moins toxiques que la nicotine base, ce qui limite les éventuelles conséquences d'une ingestion du tartrate due à une utilisation inhabituelle de la cigarette. De plus, une variante avantageuse consiste à utiliser des cartouches filtrantes pour cigarette comprenant des substances du type charbon adsorbant. Il suffit d'adsorber préalablement la substance acide sur un charbon de qualité alimentaire. D'autres applications et variantes du procédé peuvent être utilisées par l'homme de l'art sans pour cela sortir du cadre de la présente invention, en particulier en partant des exemples qui suivent, indiqués à titre non limitatif, relatifs à des préparations de produits du domaine de l'hygiène et de la santé. Exemple 1 : On dissout 134 g (1 mole) d'acide DL malique dans 600 ml d'éthanol, et on ajoute 89 g (I mole) de diméthylaminoéthanol. Après dissolution totale, on introduit sous agitation 669 g de cellulose microcristalline. Tout en agitant constamment, on introduit lentement au bout d'une heure 3 litres d'éther. Après une heure d'agitation supplementaire, on laisse reposer, on décante la majorité du solvant organique, puis on filtre et on essore le solide. Après lavage à l'éther, puis essorage poussé et séchage à l'étuve à 500 C, sous pression normale, puis sous pression réduite, on obtient 890 g de poudre fine. Les filtrats réunis ne laissent, aprs distillation, qu'un résidu de moins de un gramme. L'essai de disponibilité en milieu aqueux montre la liberation immédiate du principe actif des que le complexe est placé dans les conditions de l'administration fl Vivo enagitant cinq minutes 1 g de la poudre avec 5 ml d'eau, en constate, apres filtration, que l'insoluble pese environ apres sécha ge 750 mg environ et que le filtrat contient environ 150 mg d'acide malique et 100 mg de diméthylaminoéthanol. Ces résultats montrent une libération quantitative du principe actif adsorbé selon le nouveau procédé sur la cellulose. Exemple 2 : On dissout des quantités de vitamines A et D2 correspondant respectivement à 350.109 UI et 300.109 UI (7,5ka) dans 3900 litres d'eau. On ajoute ensuite 500 ka de carboxyméthyl cellulose à titre de support. La suspension obtenue est agitée sous azote de façon à atteindre une quasi-homogénéité, et on opère l'atomisation en utilisant de l'azote purifié comme gaz vecteur pour éviter l'oxydation. On obtient une poudre fine (520 kg environ) qui, après dosage par lavage à l'eau identiquement à l'exemple 1, révèle une teneur en vitamine A et D2 en accord avec une conservation quantitative. Des dosages sont effectués toutes les semaines et montrent que moins de 5 % de chaque vitamine ont disparu au bout de deux mois. Exemple 3 : On dissout 10 kg de nikéthamide (N,N diéthyl nicotinamide) dans 500 litres d'eau, et on ajoute-50 kg de polyvinylpyrrolidone hydrosoluble. On atomise la solution aqueuse homogénéisée par agitation prolongée, et on obtient 60 kg environ d'un adsorbat en écailles, dont le dosage montre qu'il contient environ 16,3 % de nikéthamide et 0,5 % d'eau, en raison du caractère hygrosoopique du support. Exemple 4 : La même expérience que dans l'exemple 3 est réalisée en remplaçant la polyvinylpyrrolidone par un poids égal de mannitol. On obtient encore 60 kg d'adsorbat titrant environ 16,5 % de nikéthamide. Exemple 5 : On met 2 kg de polyvinylpyrrolidone en suspension dans une solution aqueuse, 8 litres de péroxydocatalase, agitée sous azote de façon à obtenir la meilleure homogénéité possible. On lyophilise ensuite suivant la technique habituelle et on obtient une poudre fine dont le dosage classique révèle une activité normale juste après lyophilisation. Cette teneur reste croissante à moins de 3 % près pendant deux mois de conservation dans un flacon simplement bouché. Exemple 6 : On dissout 134 g d'acide malique dans 89 g de diméthylaminoéthanol. On ajoute ensuite sous agitation 1800 g d'eau puis après complète dissolution, on introduit en maintenant l'agitation 670 g de cellulose microcristalline. Après atomisation, on obtient 900 g de solide pulvérulent dont la composition analytique se révèle identique à celle de la poudre obtenue dans l'e- xemple 1. Exemple 7 : On met en suspension 15 g de cellulose microcristalline dans un mélange liquide de 5 g de menthol et de 5 g de camphre dissout dans l'éthanql.Aprês atomisation, la pouare est répartie en sachet destinée à réaliser des fumigations. Exemple 8 : On dissout sous agitation 5 g d'acide tartrique dans 200 g d'eau puis on aJoute 50 g de cellulose. Après atomisation, on utilise le produit obtenu comme constituant de filtre à cigarettes à raison de 0,5 g par filtre. On constate que 97 Z de la nicotine base d'une cigarette de tabac brun classique sont retenus dans le filtre soit par action mécanique soit par transformation en tartrate de nicotine. Exemple 9 : On pratique comme dans l'exemple 8 mais en ajoutant 5 g d'acide citrique dans 500 g d'eau et en dispersant sous agitation 50 g de polyvinylpolypyrrolidone. Les filtres constitués à partir du produit atomisé obtenu ne laissent passer que des traces de nicotine base. Exemple 10 : On réalise des cartouches de fume-cigarettes à partir de 5 g d'acide tartrique, 500 g d'eau et 50 g de charbon végétal selon la technique de l'exemple 8. L'efficacité obtenue vis-à-vis de la nicotine base est totale. D'autres essais ont été réalisés dans un but de galénique pharmaceutique en utilisant des excipients soit insolubles tels que les dérivés de la cellulose (carboxy-méthyle cellulose ou méthoxy cellulose oxydée, le silicate d'aluminium, le trisilicate de magnésium, les kaolins, la polyvinylpolypyrrolidone et les magnéronides), soit faiblement solubles comme le mannitol ou le p-éthylè ne-glycol. Il est remarquable que les essais de variation de concentration en principes actifs adsorbés sur ces excipients ont toujours permis de satisfaire aux normes définies pour les médicaments en utilisant le procédé objet de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de transformation d'au moins une substance liquide ou solide en adsorbat solide de ladite substance sur au moins un support d'adsorption caractérisé en ce qu'on ajoute un composant non-solvant vis-à-vis de ladite substance à une suspension ou une solution du support d'adsorption, cette suspension ou cette solution étant réalisée dans un solvant miscible audit composant non-solvant pris. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le support d'adsorption est insoluble vis-à-vis du composant non-solvant. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractéc risé an ce qu'on élimine le mélange du composant non-solvant et du solvant du support, miscible à ce composant non-solvant. 4. Procédé de transformation d'au moins une substance liquide ou solide en adsorbat solide de ladite substance sur au moins un support d'adsorption caractérisé en ce qu'on adsorbe de façon exclusive ladite substance sur ledit support à l'aide d'un solvant unique vis-à-vis du support et de la substance puis on élimine totalement ledit solvant. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que ledit solvant est de l'eau et que la substance est hydrosoluble. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractrisé en ce que l'adsorption est réalisée par atomisation d'une suspension ou d'une solution du support solide dans une solution de la substance à adsorber. 7. Procedé selon la revendication 6 caractérisé an ce qu'on effectue avant l'atomisation une concentration de ladite suspension ou solution. 8. Produits obtenus à l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérises en ce que le support est chimiquement et biologiquement inerte et du type appartenant à la classe constituée par les derivés de la cellulose, la silicate d'aluminium, le trisilicate de magnésium, le kaolin, la polyvinylpolypyrrolidone, les magnerorides, le p-éthylène-glycol et le mannitol. 9. Application des produits selon la revendication 8 à la réalisation de formes galéniques solides contenant des principes actifs habituellement liquides.