FR 2370747 A1 19780609 FR 7730772 A 19771012 La présente invention concerne des dérivés du 2H, 3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole de formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone ; -CH2CS ; -CH2OH ; un groupe -COOR (dans lequel R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'équivalent d'un létal alcalin ou alcalino-terreux) ; un groupe -CONHR ou -CH2NHR2 (dans lequel R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle possèdant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement subetitué) ; un groupe -CH2-NR R (dans lequel R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote, un cycle à 5 ou 6 maillons qui peut contenir d'autres hétéro atomes ou un groupe phtalimido) ; un groupe -CH2-O-Ar (dans lequel Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué) ; ou un groupe -VH2-O-COCH. Les composés (I) sont préparés par le procédé décrit dans la DOS 2517270.7 de la demanderesse, en faisant réagir un sel de métal alcalin du 2-chloro-benzimidazole avec des composés de formule (II) dans laquelle R' = R, ou peut être tranformé en R par des réactions connues (R étant tel que défini ci-dessus). La réaction peut être effectuée à une température de 0-1000C pendant quelques heures, éventuellement en présence d'un solvant organique. Au cours de la réaction il se forme un intermédiaire de formule (III) dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, tandis que X représente l'hydrogène ou l'équivalent dtun métal alcalin. Cet intermédiaire conduit ensuite au produit final (I). Dans quelques cas l'intermédiaire a été isolé puis transformé en composé (I) correspondant, et ceci par ébullition avec des alliali aqueux ou-des alkoxydes de métaux alcalin en solution alcoolique. Alternativement, on peut faire réagir un sel alcalin du 2-chloro-benzimidazole avec des composés de formule (IV). dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus et Ha) représente un atome d'halogène. La réaction conduit aux intermédiaires de formule (III), qui sont transformés en composés finals (I) comme décrit ci-dessus. Les composés de formule (I) possèdent une activité du type dépréssoursm b äystè- me nerveux central évidente, et une activité anti-réserpinique. Ces effets sont démontrés par les tests suivants, effectués sur les composés suivants qui seront représentés par la suite par les nombres entre parenthèses:: 2-éthyl02H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/31) 2-chlorométhyl-2HX3H-benzimidazo(1t2-bzoxazole (1 g35) 2-hydroxyméthyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/72) 2-acétoxyméthyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/263) 2-(N-morpholinométhyl)-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/212) 2-(phtalimidomethyl)-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/219) 2-aminocarbonyl)-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (13/255) 2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazol-2-carboxylate de potassium (13/256) Certains de ces composés (ceux représentés par les nombres 13/31, 13/35, 13/72) sont déjà connus, ils sont décrits dans la DOS P 25 17 270.7, au nom de la demanderesse. Mais, l'activité de ces trois composés sur le système nerveux général n' a jamais été décrite. 1) Renforcement de la narcose provoquée par le pentobarbital (50 mg/kg par voie intrapéritonéale) chez la aouris. Comosé Dose qui double la durée de la narcoses t3/31 3,3 mg/Kg i.p. 13/35 45 " " 13/72 105 " " 13/212 7 " " 13/219 40 " 13/256 > 200 " " 13/257 > 200 " " 13/261 55 " " 13/263 45 " 2) Activité sur la motilté spoutapée Composé Dose qui réduit la motilité spontanée (50 %) 13/31 50,5 mg/kg i.p. 13/35 35 " " 13/72 21,5 " " 13/212 9 mg/kg i.p. 13/219 8,9 " " 13/256 > 400 " " 13/257 103 " " 13/261 16,4 " " 13/263 55 " " 3) Pourcentage d'inhibition du ptosis induit par la réscrpine chez la souris, évalué 60 minutes après l'administration de 200 mg/kg per os. Composé % 13/31 50 13/35 66,6 13/72 100 13/219 100 1 3/255 66,6 13/256 50 13/257 66)6 13/261 66,6 13/263 100 Les composés (I) possèdent une toxicité remarquablement faible. Comme exemple on donne la DL 50 (par administration intrapéritonéale et intraveineuse) chez la souris pour quelques composés. Composé DL50 (admiaistration intrapéri toneale chez la souris) 13/31 340 mg/kg 13/35 382 " " 13/71 510 " " " 13/257 385 " 13/261 680 " Composé DL50 (administration intravei neuse chez la souris) 13/31 41,5 mg/kg 13/35 38,5 " i? 13/212 45,5 " 13/256 210 " 13/263 147,5 Les composés peuvent être utilisés en thérapie , particulièrement pour le traitement des maladies du système nerveux périphérique et général, telles que l'agitation psycho-motrice, les troubles du sommeil et les conditions dépressives. Le principe actif est généralement associé avec un support convenable. On peut l'administrer "per os" sous forme de comprimés, sirops, dragées ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables, suppositoires etc., la quantité de principe actif administrée par jour étant comprise entre 10 et 500 mg. On décrit ci-dessous quelques composés selon l'invention et leur procédé de préparation. Les résultats analytiques et spectroscopiques confirment les structures prévues. EXEMPLE I 2-(N-morpholinométhyl)-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (I, ou On ajoute 17,5 g de sel de sodium de-2-ehlorbenzimidazole à une solution de 14,3 grammes de 2,3-époxypropylmorpholine dans 200 ml de benzène. Le mélange est porté à reflux pendant 16 heures, puis refroidi ; on ajoute un excès d'hydroxyde de sodium (15 Z dans l'eau) puis on sépare la couche organique, sèche et concentre jusqu a un petit volume. Le mélange est laissé pendant une nuit à température ambiante, le précipité solide est séparé par filtration et recristallisé dans méthanol. On obtient 16,5 g du produit dont le point de fusion est 147-148 C. EXEMPLE II 2-(phtalimidométhyl)-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole On ajoute 14,3 g de sel de sodium de 2-chlorbenzimidazole à une solution de 22 g de 2,3-époxypropylphtalamide dans 70 ml de benzène. Le mélange est porté à reflux pendant 16 heures, refroidi, puis traité avec un excès de NaOH 0,2N. Le précipité est séparé par filtration puis recristallisé dans le n-butanol. point de fusion = 246-2480C EXEMPLE III a) 1-(2-hydroxypropionamide)-2-chlorbenzimidazole On ajoute 10,5 g de glycidamide sous agitation à une suspension de 14,3 g de sel de sodium de 2-chlorbenzimidazole dans 100 ml de benzène. Le récipient de réaction est refroidi avec de l'eau (réaction exothermique), puis le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures. On décante le benzène et on triture le résidu solide avec NaOH 0,2N, filtre, lave à l'eau puis recristallise dans du n-propanol. point de fusion = 274-276"C b) 2-aminocarbonyl-2H, 3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole (I ou R = CONH2) On dissout 1,2 g de sodium dans 200 ml de méthanol absolu. On ajoute à la solution 2,5 g du produit obtenu dans l'exemple III a) et on porte le mélange à reflux pendant 8 heures. On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'eau, on sépare par filtration et recristallise dans le méthanol. On obtient 7,9g de produit désiré. point de fusion = 236-2370C EXEMPLE IV 2-(2'- carboxylate de potassium) benzamidométhyl-2H,3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole.l/2 H20 (I,où On ajoute 0,175 g de KOH à une solution du produit de l'exemple II dans 40 ml d'éthanol. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures, on concentre à 10 ml et on laisse reposer toute la nuit. On sépare le précipité par filtration et on recristallise dans l'éthanol le Le rendement est de 0,78g ; point de fusion = 302-3040C (décomposition). EXEMPLE V 2-phénoxyméthyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole (I, ou On traite une solution de 15 g de 3-phénoxy-l,2-époxypropane dans 200 ml de benzène avec 14,3g de sel de sodium de 2-chlorbenzimidazole. On porte le mélange à ébullition pendant 4 heures, on refroidit puis on traite avec un excès de NaOH (10 % dans l'eau). On sépare la couche organique et on la concentre ; on obtient 23 g du produit désiré : point de fusion = 160-161 C (dans l'éthanol). EXEMPLE VI acide 2H,3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole-2-carboxylique (I où R = COOH) On porte à reflux pendant 2,5 heures une solution de 1 g. du produit de l'exemple 3b) et 0,280 g de KOH dans 40 ml de méthanol, on refroidit et on concentre à quelques millilitres. On sépare par filtration le précipité solide on le dissout dans l'eau et l'acidifie avec HC pH3. Après une nuit au réfrigérateur, on recueille le produit attendu sur le filtre et on le lave à l'eau. Point de fusion = 263-2650C (décomposition) EXEMPLE VII 2-acétoxyméthyl-2H,3H-benzimidazo (1,2-b)oxazole (I où R = On dissout dans 40 ml de pyridine anhydre 3,8 g de Z-hydroxymethyl -2H,3H- benzimidazo (1,2-b)oxazole (préparé comme décrit dans la DOS 25 17 270.7) et on les traite avec 2,2 ml d'anhydride acétique. On porte la solution à reflux pendant 2,5 heures puis on la concentre sous vide jusqu'à avoir un sirop que l'on dissout dans 100 ml de CHC)3. On lave la solution chloroformique avec deux portions, chacune de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On sèche la couche organique sur Na2SO4 et on évapore le solvant. On obtient, du résidu par recristallisation dans le benzène (20 ml), 3,5 g du produit annoncé. Point de fusion 135-1370C. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du 2H,3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe -COOR1 (dans lequel R est l'hydrogène, un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'équivalent d'un métal alcalin ou alcalino-terreux) ; un groupe -CONHR ou -CH@NHR (dans lequel R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle possèdant 2 de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzoyle eventuellement substitué) ; 3,4 (dans leque) p et P4 un groupe @@@2@@@ R (dans lequel R3 et R forment avec l'atome d'azote, un cycle à 5 ou 6 maillons qui peut contenir d'autres hétéra atomes ou un groupe phtalimido) ; un groupe -CH2-O-A (dans lequel &alpha; représente un groupe phényle éventuellement substitué) ; ou un groupe A A titre ae proauir industriel nouveau selon ia revendication I, le 2-(N-morpholinométhyl)-2H,3H-beuzimidazo(1,2-b)oxazole. 3. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le 2 (phtalimidométhyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole. 4. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le 2-ami nocarbonyl-2H, 3H-benzimidazo (1, 2-b)oxazole. 5. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le 2-(2'-carboxy)benzamidométhyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole. 6. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le 2-phénoxyméthyl-2H,3H-benzimidazo(1,2-b)oxazole. 7. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, l'acide 2H,3H-benzimidazo (1,2-b)oxazole-2-carboxylique. 8. A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le 2-acétoxyméthyl-2H,3H-benzimidazo(l,2-b) oxazole. 9. A titre de médicaments présentantnotament une activité du type dépresseur sur le système nerveux central. une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif, un dérivé de 2H,3H-benzimidazo (1,2-b) oxazole de formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone; -CH2C# # ; -CH20H ; un groupe -COOR (dans lequel R est l'hydrogène. un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'équivalent d'un métal alcalin ou alcalino-terreux) ; un groupe -CONHR ou -CH2NHR (dans lequel R est l'hydrogène, un groupe alkyle possèdant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué) ; un groupe -CH2-NR R4 (dans lequel R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote, un cycle à 5 ou 6 maillons qui peut contenir d'autres hetero atomes ou un groupe phtalimido) ; un groupe -CH2-0-Ar (dans lequel Ar représente un groupe phenyle éventuellement substitué) ; ou un groupe -CH2-O-COCH3.