FR 2362129 A1 19780317 FR 7715049 A 19770517 Cette invention concerne certaines nouvelles benzoc]quino- bines, et plus particulierement des 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo [c]guinoléines, des l-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoléine-9(8H) onset des l-hydroxy-tétrahydrobenzoc3-uinolines et leurs dérivés, utilisables comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs chez les mammifères et l'homme, comme agents permettant de traiter le glaucome et comme agents diurétiques ; et cette invention concerne également les intermédiaires appropriés et les procédés de préparation des composés susmentionnés. Parmi ces composés actifs et leurs intermédiaires, se trouvent les composés de formule dans laquelle A est choisi dans le groupe comprenant et les cétals et thiocétals des composés dans lesquels A a la formule III', où la partie cétal a de deux à quatre atomes de carbone, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels A a la formule I' ou II', où -O-alkylène-O- est un groupement alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone, et où R, Ro, R', R1, R2, R3, R4, R51 R6, R7, Z et W sont tels que définis ci-dessous.Certains des composés précédents peuvent également être décrits comme représentés dans les formules I, II, III, IV, V, VI et II ci-dessous. Une autre possibilité de nomenclature pour les composés décrits ici de formule I à IV est basée sur le remplacement de la racine "benzoEcquinoléine par "phénanthridine". Ainsi, la d,l trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-l-acétoxy-9ss-hydroxy-6ss- méthyl-3(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine devient la d,l trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy-6ss- méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)phénanthridine. En dépit de la disponibilité actuelle d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche en vue de trouver de nouveaux agents améliorés se poursuit, ce qui met en évidence l'absence d'un agent -utilisable pour lutter contre les douleurs élevées avec un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, l'aspirine, n'est pas d'un intérêt pratique pour lutter contre les douleurs élevées et on sait qu'il présente divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants comme le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, possèdent des propriétés d'accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques améliorés et puissants et donc évident. Les propriétés analgésiques du 9-nor-9(s-hydroxyhexahydro- cannabinol et d'autres composés de structures cannabinoldes, comme le#8-tétrahydrocannabinol (#8-THC) et de son métabolite primaire, le ll-hydroxy-a8-THC, ont été décrites par Wilson and May, Absts. Papers, Am. Chem Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974), et J. Med. Chem., 18, 700-703 (1975) Les brevets des E.U.A. Nos 3.507.885 et 3.636.058 délivrés respectivement le 21 Avril 1970 et le 18 Janvier 1972, décrivent divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyrannes ayant en position 9 des substituants comme les groupements oxo, hydrocarbyle, et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, t leurs intermédiaires appropriés. Le brevet des E.U.A. N0 3.649.650 délivré le 14 Mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9-trialkyl-6H- dibenzoCb,dzpyranne ayant en position 1 un groupement #-dialkyl- aminoalcoxy, actifs comme agents psychothérapeutiques. La demande de brevet allemande N 2.451.934 publiée le 7 Mai 1975 décrit des l,9-dihydroxyhexahydrodibenzofb,dgpyrannes et certains dérivés l-acylés ayant en position 3 un groupement alkyle ou alkylène, comme agentshypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones utilisées comme précurseurs dans leur préparation et dont il est indiqué qu'elles ont la même utilité que les composés 9-hydroxylés correspondants, sont décrites dans la demande de brevet allemande N02.451.932 publiée le 7 Mai 1975. Le brevet des E.U.A. N03.856.821 délivré le 24 Décembre 1974 décrit une série de 3-alcoxy-dibenzo[b,d3pyrannes ayant une activité anti-arthritique, anti-inflammatoire et une activité sur le système nerveux central. Bergel et al., J. Chem. Soc., 286-287 (1943) ont étudié le remplacement du groupement pentyle en position 3 du 7,8,9,10tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol par un groupement alcoxy (butoxy, pentyloxy, hexyloxy et octyloxy) et ont trouvé qu'il conduit à une inactivité biologique. I1 est indiqué que le dérivé hexyloxy présente une faible activité du type hashish à 10-20 mg/kg. Les autres éthers ne présentent pas d'activité à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg. Dans une étude plus récente, Loev et al., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973) décrivent une comparaison des 7,8,9,10-tétrahydro 6,6,9-trimethyl-6H-dibenzocb,dzpyran-l-ols substitués en position 3 par des groupements -OCH(CH3)C5H11, -CH2CH(CH3)C5H11 ou -CH (CH3)- C5H11. Le composé comportant une chaîne latérale éther est moitié moins actif, en ce qui concerne l'activité sur le système nerveux central, que le composé correspondant dans lequel la chaîne latérale alkyle est fixée directement au cycle aromatique -au lieu d'être fixée par l'intermédiaire d'un- atome d'oxygène ; et 5 fois plus actif que le composé dans lequel l'oxygène est remplacé par un groupement méthylène. Hoops et al., J. Org. Chem., 33, 2995-2996 (1968) décrivent la préparation de l'homologue 5-aza du appelé ici 7,8,9, 10-tétrahydro-1-hydroxy-5 ,6,6 , 9-tétraméthyl-3-n- pentylphénanthridine, mais n'indiquent aucune utilité pour le composé. Beil dans "Psychomimetic Drugs", édite par Efron, Raven Press, New York, 1970, page 336, indique que le composé est "totalement inerte en pharmacologie animale". Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14, 14-20 (1971) indique une certaine activité pharmacologique pour la 7,8,9,10 tétrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentyl phénanthridine, un 5-aza-#6a(10)a-tétrahydrocannabinol. Mechoulam et Edery dans "Marijuana" édité par Mecoulam, Academic Press, New York, 1973, page 127, observent que les changements structuraux principaux dans la molécule de tétrahydrocannabinol semblent donner des réductions importantes de l'activité analgésique. Paton dans Annual Review of Pharmacoloqy, 15, 192 (1975) présente des généralisations sur les relations structure-action parmi les dérivés du type cannabinolde. La présence du groupement gem-diméthyle sur le cycle pyranne est cruciale pour l'activité du type cannabinoide et la substitution de N à O dans le cycle pyranne enlève l'activité. On a maintenant trouvé que certaines benzolc3quinoléines, notamment les 1,9-dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]quinoléines (I), les l-hydroxyhexahydro-6H-benzo[c]quinoléine-9 (8H) -ones (II) et les l-hydroxy-tétrahydroquinoléines (IV) sont efficaces comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs, qui ne sont pas narcotiques et qui sont exempts d'accoutumance, comme agents pour le traitement du glaucome et comme agents diurétiques. Sont également compris dans cette invention divers dérivés desdits composés qui sont utilisables comme formes posologiques et comme intermédiaires. Les composés susmentionnés et leurs dérivés ont les formules I, II et IV. Les composés de formules III et IV sont des précurseurs des composés de formules II et I. dans ces formules R est choisi dans le groupe comprenant les groupements hydroxy, alcanoyloxy ayant de un à cinq atomes de carbone et hydroxyméthyle R1 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant de un à cinq atomes de carbone et -CO-(CH2)p-NR2R3 où p est 0 ou un entier de 1 à 4 ; chacun de R2 et R3, pris individuellement, est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ; ou bien R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auxquels ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons choisis dans le groupe comprenant les groupements pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et Nalkylpipérazino dont le groupement alkyle a de un à quatre atomes de carbone R4 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et -(CH2)z-C6H5 où z est un entier de 1 à 4 R5 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle et éthyle R6 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements -(CH2)y-carbalcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone dans le groupement alcoxy et y est 0 ou un entier de 1 à 4 ; carbobenzyloxy, formyle, alcanoyle ayant de deux à cinq atomes de carbone, alkyle ayant de un à six atomes de carbone (CH2)xC6H5 où x est un entier de 1 à 4 et -CO(CH2)x-1-C6H5 ; R0 est choisi dans le groupe comprenant les groupements oxo, méthylène et alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone; R' est choisi dans le groupe formé de R et R0 ; Z est choisi dans le groupe comprenant (a) les groupements alkylène ayant de un à neuf atomes de carbone (b) -(alkl)m-X-(alk2)n- où chacun de (alk1) et (alk2) est un groupement alkylène ayant de un à neuf atomes de carbone, pourvu que la somme des atomes de carbone dans (alk1) plus (alk2) ne soit pas supérieure à neuf ; chacun de m et n est 0 ou 1 ;X est choisi dans le groupe comprenant O, S, SO et 502 ; et W est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle, pyridyle, pipéridyle, où W1 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène, de fluor ou de chlore ; et où W2 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et a est un entier de 1 à 5 et b est 0 ou un entier de 1 à 5 ; pourvu que la somme de a et b ne soit supérieure à 5 ; et les cétals des composés de formulesII, IIII et IV dans lesquels la partie cetal a de deux à quatre atomes de carbone. Sont également compris dans cette invention les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formules I et II. Des exemples de ces sels sont les sels d'acides minéraux comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate ; les sels d'acides organiques comme le citrate, l'acéta- te, le sulfosalicylate, le tartrate, le glycolate, le malonate, le maléate, le fumarate, le malate, le 2-hydroxy-3-naphtoate, le pamoate, le salicylate, le stéarate, le phtalate, le succinate, le gluconate, le mandélate, le lactate et le méthanesulfonate. Les composés de formules I, II et III ci-dessus présentent des centres asymétriques aux positions 6a et/ou 10a. I1 peut exister des centres asymétriques supplémentaire-s dans le substituant en position 3 (-Z-W) et aux position 5, 6 et 9. Les diastéroisomères ayant la configuration 9 sont généralement préférés aux isomères 96 en raison de leur activité biologique supérieure au point de vue quantitatif.Pour la même raison, les trans(6a,10a)diastéréoisomères des composés de formule I sont généralement préférés aux cis(6a,l0a)diastéréoisomères: En ce qui concerne les composés de formule II où l'un de R4 et R5 est autre au'un atome d'hydrogène, on préfère les diasteréoisomères cis en raison de leur plus grande activité biologique. En ce qui concerne les composés de formule IV, des centres asymétriques existent en position 9 et dans les substituants en position 3. Parmi les énantiomètres d'un composé donné, l'un sera généralement préféré par rapport à l'autre et au racémique en raison de sa plus grande activité. L'énantiomère préféré est déterminé par les modes opératoires décrits ici.Par exemple, le l-énantiomère de la 5,6,6at,7,8,9,10,1Oai-octahydro-l- acétoxy-9ss-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine est préféré à l'énantiomère d et au racémique, en raison de sa plus grande activité analgésique. Pour des raisons de commo dité, les formules précédentes décrivent les composés racémiques. Cependant, les formules précédentes sont considérées comme étant générales et comme comprenant les diverses possibilités racémiques des composes de cette invention, les mélanges diastéréoisomères, les énantiomères purs et leurs diastéraisomeres. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges diastéréoisomères ainsi que des énantiomères et des diastéréoisomères purs est déterminée par les essais biologiques décrits ci-dessous. En outre, divers intermédiaires utilisables dans la préparation des composés de formules I, II, III et IV sont également compris dans cette invention. Les intermédiaires ont les formules dans lesquelles R4, R5, R6 et Z-W sont tels que définis précédemment R7 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements formyle ; et Y1 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements protecteurs du groupement hydroxy, en particulier les groupements méthyle, éthyle et benzyle. Des centres asymétriques peuvent exister dans les intermédiaires V, VI et VII en position 2 et dans le substituant en position 7 (-Z-W) et évidemment à d'autres positions, par exemple dans le substituant en position 1. Les positions 2 et 7 des formules V à VII correspondent respectivement aux positions 6 et 3 des composés de formules I, II, III et IV. En raison de leur plus grande activité biologique par rapport à celle d'autres composés décrits ici, on préfère les composés de formules I et II dans lesquelles R et Ro sont tels que définis précédemment R1 est un atome d'hydroctene ou un groupement alcanoyle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle et chacun de R4 et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Z et W ont les significations indiquées ci-dessous Z mn W alkylène ayant de 5 à 9 - - H ou CH3 atomes de carbone alkylène ayant de 2 à 5 - - C6H-5, 4-FC6H4, 4 atomes de carbone ClC6H4, 4 -pyridyle -(alk1)m-O-(alk2)n- 1 1C6H5, 4-FC6H4, 4 0 1ClC6H4, 4-pyridyl 1 0 -(alk1)m-O-(alk2)n 11 H ou CH3 0 1 H ou CH3 1 0 ÇH ou CH3 Les composés préférés de formule I sont les composés préférés décrits ci-dessus où R représente un groupement hydroxy et qui ont la configuration trans. Les composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels R0 est un groupement oxo. On préfère particulièrement les composés préférés de formules I et II dans lesquelles : R est un groupement hydroxy (formule I seulement) R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle; R5 est un atome d'hydrogène; R4 est un groupement méthyle ou propyle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle quand Z est un groupement alkylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone, W est un groupement phényle ou 4-pyridyle quand Z est un groupement -(alk1)m-O-(alk2)n- où m est 0 et n est 1, (alk2)n est un groupement alkylène ayant de quatre à neuf atomes de carbonate, W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ; et quand Z est un groupement alkylène ayant de cinq à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène. En outre, les catégories préférées d'intermédiaires de formules III, IV, V, VI et VII comprennent les composés ayant lesdites formules qui servent d'intermédiaires pour préparer les composés préférés de formules I et II. Les composés de formules I et II dans lesquelles R6 est autre qu'un atome d'hydrogène, qu'un groupement alkyle et qu'un groupement -(CH2)X-C6H5, servent également d'intermédiaires pour les composés de formules I et II dans lesquelles R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou -(CH2)x-C6H5. Cn prépare les composés de l'invention de formule V à partir des anilines substituées de façon appropriée, par exemple les 3-hydroxy-5-(Z-W-t-anilines (VIII) ou leurs dérivés dans lesquels le groupement3-hydroxy est protégé par un groupement (Y1) facilement éliminable pour régénérer le groupement hydroxy. Les groupements protecteurs appropriés sont ceux qui ne gênent pas les réactions ultérieures desdites anilines 5 substituées et protégées en position 3, et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne provoquent pas des réactions indésirables à d'autres sites du ou desdits composés obtenus à partir de l'aniline.Les groupements protecteurs types (Y1) sont les groupements méthyle, éthyle, benzyle, benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (C1, Br, F, I) ou alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone. La structure chimique exacte du groupement protecteur n'est pas déterminante vis-à-vis de l'invention car son importance réside dans son aptitude à jouer le rôle décrit précédemment. Le choix et l'identification du groupement protecteur appropriéiEuventfacilement et rapidement être faitspar l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite ci-dessus. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la récupération des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car on l'élimine facilement par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement benzyle qui est également un groupement protecteur favori, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide. Quand Z est un groupement -(alkl)m-X-(alk2)n-, Y1 est de préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z. Le dérivé d'aniline protégé VIII estensuite transformé en un composé de formule IX par des procédés connus, comme décrits ici. On donne ci-dessous un schéma de réaction abrégé (Schéma A) de la préparation de composés représentatifs de formule V, en partant d'une 3-(hydroxy protégé) -5- (Z-W-) aniline de formule VIII ou -Z-W est OCH Schéma A R dans le schéma précédent représente un groupement alkyle ayant de un à six atomes de carbone (R5 pour les besoins de l'illustration dans le schéma global est représenté comme étant un atome d'hydrogène. Cependant, dans la réaction VIII - > X ou VIII - > V-B, R5 peut être un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle). Le substituant en position 5 des composés de formule VIII peut être le groupement -Z-W désiré dans les composés de formules II ou I, ou un groupement facilement transformable en ce composé. Quand la partie Z du groupement -Z-W est -(alkl)m-X-(alk2)n- où X est O ou S et chacun de m et n est n, le substituant en position 5 quand W est un atome d'hydrogène est-H (c'est-à-dire OH ou SH) ou un groupement -XH protégé de formule -X-Y1 où Y1 est tel que défini précédemment. Quand évidemment -Z-W est -(alkl)m-X-(alk2)n-W où m est 1, n est 0 et W est l'hydrogène, le substituant en position 5 devient -talkl)m-X-H. Le groupement -XH est avantageusement protégé de la manière décrite précédemment. On fait réagir les 3-hydroxy-anilines 5-substituees appropriees décrites précédemment, de préférence sous forme de dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy (et le groupement 5-hydroxy s'il est présent) est protégé comme mentionné précédemment pour obtenir les réactions satisfaisantes, avec un ss-cétoester alkylique, par exemple un acétoacétate d'alkyle, en présence d'acide acétique pour former le -E(3-hydroxy protégé)-anilino-5-substitué]-ss-(R4)- acrylate correspondant (IX). On effectue généralement la-reaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le benzène ou le toluène, à des températures allant d'environ 500C à la température de reflux du solvant dans les conditions qui entrainent l'élimination d'eau comme sous-produit.Le benzène et le toluène sont des solvants efficaces auand on effectue la réaction à la température de reflux, car ils permettent l'élimination azéotrope de l'eau formée comme sous-produit. D'autres moyens d'élimination de l'eau - ou l'élimination effective de l'eau - comme les tamis moléculaires peuvent être utilisés, ainsi que d'autres'solvants qui permettent l'élimination azéotrope de l'eau. Les groupements protecteurs favoris pour les réactifs 3hydroxy-aniline 5-substituée sont les groupements méthyle, éthyle et benzyle car les éthers sont facilement préparés, fournissent des rendements satisfaisants des composés de formules IX et V et sont facilement éliminés. On utilise généralement un excès du -cétoester alkylique, de préférence un dans lequel le groupement alkyle a de un à six atomes de carbone, pour assurer une transformation maximale du réactif aniline en -anilino--(R4)-acrylate d'alkyle correspondant (IX). Un excès de dix à vingt pour cent du ss-cétoester alkylique est généralement suffisant pour obtenir des transformations satisfaisantes. On utilise l'acide acétique en quantités catalytiques pour faciliter la réaction. On réduit ensuite le 1-anilinô-(R4)-acrylate d'alkyle (IX) en 3-[(3-hydroxy protégé) -anilino-5-substitué1 3- (Rq)-propionate d'alkyle correspondant (X) à l'aide par exemple du mélange borohydrure de sodium-acétique et d'une hydrogénation catalytique. Un catalyseur préféré est le dioxyde de platine car il permet d'effectuer commodément la réaction à de basses pressions, c'està-dire à des pressions inférieures à 3,5 kg/cm. D'autres catalyseurs comme les métals nobles, par exemple le platine, le palladium, le rhodium, sur support ou non, peuvent être utilisés avec des pressions d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à des pressions supérieures, par exemple 140 kg/cm.En plus de ces catalyseurs qui sont des catalyseurs hétérogènes, on peut effectuer cette étape en utilisant des catalyseurs homogènes comme le catalyseur de Wilkinson, le tris-(triphénylphosphine)chlororhodium (I). Evidemment, quand le ou les groupements protecteurs sont un groupement benzyle ou benzyle substitué, l'hydrogénation catalytique entraînera leur élimination. Pour cette raison, on préfère les groupements éthyle ou méthyle comme groupements protecteurs des groupements 3- et/ou 5-hydroxy des réactifs de formule VIII. Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule X à partir des composés de formule VIII, par réaction des composés de formule VIII avec un 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle dans l'acide acétique. On effectue commodément la réaction en faisant réagir des quantités équimolaires du 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle et de l'aniline disubstituée (VIII) dans 0,1 à 2 équivalents d'acide acétique glacial à des températures comprises entre OOC et la température de reflux. Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule V-B par condensation de quantités équimolaires de VIII avec l'acide acrylique substitué de façon appropriée (R4R5C=CH-COOH) dans le chlorhydrate de pvridine à 1500-2000C. En outre, quand les groupements R4 et R5 sont tous deux des groupements alkyle, le traitement par l'acétate mercurique du composé de formule VIII et du R4,R5 -acrylate d'alkyle dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le tétrahydrofuranne, puis la réduction par le borohydrure de sodium donnent le composé X. On effectue également commodément la transformation directe du composé de formule VIII en composé de formule X en traitant un chlorhydrate de 3,5-(dihydroxy protégé)-aniline avec un excès d'un acétoacétate d'alkyle, par exemple l'acétoacétate d'éthyle, en présence de cyanoborohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol. Puis on cyclise le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle (X) en 2-(R4)-quinoléine-4-one correspondante (formule V-A ou V-B) à l'aide d'un agent de cyclisation approprié comme l'acide polyphosphorique (PPA), le mélange bromure d'hydrogène-acide acétique, l'acide sulfurique, un oléum (acide sulfurique fumant), le fluorure d'hydrogène, l'acide trifluoroacétique, le mélange acide phosphorique-acide formique, et d'autres agents de cyclisation connus de l'homme de l'art. Dans une modification de cette transformation, on peut transformer le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle de formule (X) en acide correspondant, par exemple par saponification de l'ester suivie d'une acidification, avant cyclisation. Les groupements protecteurs d'éther sont les groupements 3 (et 5-)hydroxy peuvent être éliminés au moment de la cyclisation en utilisant de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique comme agent de cyclisation et agent de déblocage. On utilise généralement de l'acide bromhydrique aqueux à 48 % car il fournit une cyclisation et un déblocage satisfaisants. On effectuera réaction à températures élevées et de préférence à la température de reflux. Cependant, quand Z est -(alkl)m X-(alkL)n , des conditions de cyclisation utilisant l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoroacétique doivent être utilisées pour-éviter la coupure de la liaison éther thioéther. Ou bien, on peut enlever le ou les groupements protecteurs après la réaction de cyclisation. Le mélange acide bromhydriqueacide acétique est également un agent favori pour le déblocage à ce stade de la synthèse globale. On effectue la réaction comme décrit précédemment. On peut utiliser d'autres réactifs comme l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine, pour enlever les groupements éther protecteurs comme les groupements méthyle et éthyle. Quand les groupements protecteurs sont les groupements benzyle ou benzyle substitués, on peut les enlever par hydrogénolyse catalytique. Les catalyseurs appropriés sont le palladium ou le platine, en particulier sur support de charbon. Ou-bien, on peut les éliminer par solvolyse en utilisant l'acide trifluoroacétique. Evidemment, quand le groupement -Z-W contient du soufre, on utilise la débenzylation acide au lieu de la débenzylation catalytique. Une méthode favorite pour la transformation des composés de formule X en composés de formule V, qui fournit des rendements satisfaisants et permet l'utilisation de conditions relativement modérées, comporte la transformation des composés de formule X en dérivés N-carbalcoxy dans lesquels le groupement N-carbalcoxy a de deux à cinq atomes de carbone, par réaction avec le chloroformiate d'alkyle ou de benzyle appropriés. Le dérivé N-carbalcoxy ou N-carbobenzyloxy de formule X est ensuite cyclisé à l'aide d'un acide polyphosphorique en dérivé N-carbalcoxy ou carbobenzyloxy correspondant des composés de formule V. Les dérivés N-substitués des composés de formule X peuvent si on le désire être hydrolysés en acide 3-N-substitué)-3-(hydroxy protégé)-anilino 5-substitué0- 3-(R4)-propionique correspondant avant cyclisation.L'acide polyphosphorique donne généralement une cyclisation maximale et est un agent de cyclisation préféré. On traite par le mélange acide bromhydrique-acide acétique, pour obtenir les composés de formule V-A, les composés de formule V dans lesquels le ou les groupements hydroxy sont protégés et dans lesquels l'atome d'azote est substitué par un groupement carbalcoxy. Quand le ou les groupements protecteurs du groupement hydroxy sont des groupements benzyle ou benzyle substitué, la régénération des groupementshydroxy est effectuée par hydrogénolyse catalytique. Un groupement carbalcoxy, s'il est présent sur l'atome d'azote, n'est pas modifié par cette réaction. I1 peut si on le désire être ensuite éliminé par traitement par le melange acide bromhydriqueacide acétique ou par l'un quelconque de divers acides ou bases. L'élimination du groupement protecteur benzyle par traitement par l'acide trifluoroacétique, élimine également tout groupement Ncarbalcoxy présent. Quand le substituant -Z-W des composés de formule V est -XH (X = O ou S) et que l'on désire que ce substituant zZ-W représente dans les composés de formule Il ou I un groupement -X-(alk2)n-W où X est O, S, SO ou SO2 et que W est tel que défini précédemment, on effectue la transformation du groupement -XH en groupement -X-(alk2)n-W, de manière commode et avantageuse à ce moment dans la séquence globale de réaction. Ainsi, on transforme le groupement 7-XH de formule V-B ci-dessus (qui était représenté à titre d'illustration par -OH) à l'aide de la réaction de Williamson avec le bromure Br-(alk2) le ie mésylate ou le 2 n , le mésylate ou le tosylate appropriés, en groupement -O-(alk2)n-W (formule V-C). De même, quand le groupement -Z-W de la formule V est -(alkl) X-lI, sa transformation en groupement -(alk,)-X-(alk2)n-W où n vaut 0 ou 1 et W est autre qu'un atome d'hydrogène, est commodément effectuée à cette étape de la séquence de réaction, par l'interme- diaire de la réaction de Williamson. Divers groupements, comme ceux inclus dans la définition de R6, peuvent être utilisés à la place des groupements carbalcoxy ou carbobenzyloxy dans ce procéde préféré pour protéger l'azote de la protonation. Le groupement R6 s'il n'est pas déjà présent dans les composes de formule V-A, V-B ou V-C, peut etre introduit avant formation du dérivé à groupement hydroxyméthylène (formule VI) par réaction avec le réactif C1-R6 ou Br-R6 approprié, selon des modes opératoires connus. Evidemment, quand on désire un groupement R6 acyle, par exemple acétyle, dans les produits de formules I ou II, ces groupements sont généralement introduits à ce moment de la séquence de réaction (schéma B) après formation des composés de formule II dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, par exemple par acylation avec l'halogénure d'acyle approprié selon des modes opératoires connus. Les composés de formule V et évidemment de formule V-A, V-B et V-C, sont transformés par le schéma représentatif suivant (schéma B) en composés représentatifs de formules II et I (R5 = H dans la représentation). Schéma B On transforme les quinoléines de formule V en dérivés hydroxyméthylène de formule V par réaction avec le formiate d'éthyle et l'hydrure de sodium. Cette réaction, une réaction de formylation, fournit le dérivé bis-formylé de formule (VI) avec un excellent rendement. Le traitement du dérivé bis-formylé par la méthylvinylcétone donne un mélange du produit d'addition de Michael mono-N forme correspondant (VII) et du produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé. On sépare commodément les deux produits par chromatographie sur colonne de gel de silice. On effectue la transformation des composés de formule VII en composés de formule III dans une condensation aldolique du composé mono-N-formy-lé de formule VII. Le produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé, quand on le soumet à la condensation aldolique, donne un produit de cyclisation spirannique (III-A) comme produit principal. Cependant, on peut transformer VII-A en VII par traitement par un équivalent de carbonate de potassium dans le méthanol. En plus du produit de cyclisation spirannique, on obtient également des petites quantités de l'énone désirée (formule III) et du composé (V). On transforme l'énone de formule III par réduction de Birch en composé de formule II. On obtient les isomères cis et trans On effectue commodément cette réduction en utilisant du lithium comme métal. On peut également utiliser du sodium ou du potassium. On effectue la réaction à une température d'environ -350C à environ -80 C. On préfère la réduction de Birch car elle permet une stéréosélectivité entraînant la formation de la trans-cétone désirée de formule II comme produit principal. La réduction catalytique sur métal noble est préférée quand on désire comme produit principal les cis-diastéréoisomères. Les hydroxy cétones de formule II (composés dans lesquels Rg est un groupement oxo et R1 est un atome d'hydrogène) et les compo sés dihydroxylés de formule I (R = OR = OH) semblent être plutôt instables. Au repos, ils subissent une oxydation comme le montre la formation de colorations pourpre à rouge. La formation des sousproduits colorés se produit même quand l'hydroxy cétone est soumise à une réduction par le borohydrure de sodium. On a trouvé que l'on peut empêcher la formation des sous-produits colorés par acylation, et en particulier acétylation, du groupement l-hydroxy (OR1) par l'anhydride acétique dans la pyridine, et par formation des sels d'addition d'acide, par exemple les chlorhydrates.Les dérivés acétylés sont stables au repos et même quand ils sont soumis à une réaction ultérieure. On pense que les sous-produits colorés susmentionnés ont une structure quinonoide provenant de l'oxydation du groupement 1hydroxy (OR1) en groupement oxo et l'introduction d'un second groupement oxo en position 2 ou 4. Les sous-produits ont par eux mêmes une activité sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants et comme agents hypotenseurs, et sont utilisés de la même maniere et aux mêmes doses que le sont les composés de formules I et II. La réduction du groupement 9-oxo des composés de formule II, et de préférence pour les raisons de stabilité mentionnées précédemment du dérivé acétylé de formule II, par réduction par un hydrure métallique fournit des composés de formule I dans lesquels le groupement hydroxy en position 1 est présent sous forme du dérivé acétylé. Le borohydrure de sodium est référé comme agent de réduction dans cette étape car non seulement il fournit des rendements satisfaisants en produit mais il garde le groupement acétoxy en position 1 et réagit suffisamment lentement avec les solvants hydroxylés (méthanol, éthanol, eau) pour permettre leur utilisation comme solvants.On utilise généralement une température d'environ OOC à environ 30 C. On peut utiliser des températures inférieures allant même jusqu'à environ -700C pour améliorer la sélectivité de la réduction. Des températures supérieures provoquent la réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxylé et la désacétylation. Si l'on désire des températures supérieures ou si elles sont nécessaires pour une réduction donnée, on utilise comme solvants l'alcool isopropylique ou l'éther diméthylique du diéthylène glycol. Un agent réducteur préféré est le tri-s-butyl borohydrure de sodium car il favorise la formation stéréosélective du groupement 9-hydro- xy. On-effectue la réduction. dans le tétrahydrofuranne sec à une température inférieure à environ -500C en utilisant des quantités équimolaires du composé 9-oxo et d'un agent réducteur. Des agents réducteurs comme le borohydrure de lithium ou l'hydrure. double de lithium et d'aluminium nécessitent des conditions anhydres et des solvants non hydroxylés, comme le l,2-diméthoxy- éthane, le tétrahydrofuranne, l'éther, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. Ou bien, et de préférence, on transforme les composés de formule III, en particulier ceux dans lesquels le groupement 1hydroxy est protégé par un ester ou un éther benzylique, en composés de formule I par hydrogénation catalytique. Un mode opératoire commode comprend l'hydrogénation catalytique sur palladium, par exemple palladium-sur-charbon ou sur un autre métal noble, sur support ou non. Les dérivés acétylés de formule I ainsi obtenus sont transfor més en dérivés hydroxylés correspondants par coupure du groupement acétyle selon des procédés classiques. Les composés isomères 9w- et 96 -hydroxy de formule I sont obtenus dans les étapes de réduction décrites ci-dessus. Le traitement des composés cétoniques de formulesII-IV par l'alkylènegîycol ou l'alkylènedithiol approprié ayant dieux à quatre atomes de carbone, en présence d'un agent de déshydratation comme l'acide p-toluènesulfonique, ou un autre acide utilisé dans la cétalisation (oxalique, adipique), fournit les cétals ou thiocétals correspondants (Fahrenholtz et al., J. Am. Chem.Soc., 89, 5934 1967 On prépare les composés de formue I dans lesquels R est un groupement hydroxyméthyle par l'intermédiaire de la réactionde Wittig du composé 9-oxo correspondant de formule Il avec le méthylènetriphénylphosphorane ou un autre méthylure approprié. On effectue la réaction dans des conditions relativement modérées pour former le dérivé 9-méthylène correspondant. Le traitement du composé 9-méthylène par hydroboration-oxydation fournit ensuite les dérivé hydroxyméthylé. On préfère pour l'étape d'hydroboration du borane dans du tétrahydrofuranne car il est disponible dans le commerce et donne des rendements satisfaisants en composé hydroxy méthylé désiré. On effectue généralement la réaction dans le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. Le produit de borane n'est pas isolé mais est directement oxydé par le peroxyde d'hydrogène alcalin en composé hydroxyméthylé. On prépare également les composés de formules I et II, y compris ceux dans lesquels chacun de R4 et R5 est un groupement aikyle, par les réactions du schéma C ci-dessous. La première étape de cette séquence de réactions comprend la transformation des énones décrites précédemment (formule III, schéma B) en cétals correspondants par réaction avec un alkylène glycol approprié (par exemple l'éthylèneglycol) en présence de quantités approximativement équivalentes d'acide p-toluènesulfonique ou d'un autre acide couramment utilisé pour la formation de cétal, comme décrit précédemment dans le benzène avec élimina- tion azéotrope de l'eau. On obtient un mélange de deux cétals II-A la forme réduite et IV-A la forme oxydée. La formation de IV-A est favorisée par addition d' agents comme clair, Pd/C, le soufre ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone au mélange réactionnel.L'exclusion d'agents oxydants du mélange réactionnel ou l'addition d'agents réducteurs au mélange réactionnel favorise la formation du composé II-A. La décétalisation des composés de formules II-A et IV-A par des modes opératoires connus de l'homme de l'art fournit les composés de formules II et IV. Ces derniers composés sont ensuite transformés en composés de formules I et IV par les modes opératoires du schéma B. Les composés de formule II-A réduits sont oxydés (déshydrogénés) par divers oxydants, y compris l'iode, par des techniques classiques pour former composés de formule IV-A. Le système hétéroaromatique des composés de formule IV-A additionne facilement des réactifs organométalliques sur la liaison azométhine. Les réactifs organolithiens, par exemple le méthyl- et ltéthyl-lithium, réagissent avec le composé IV-A en donnant des produits d'addition de formule III-B. L'oxydation du produit d'addition ainsi formé à l'aide de divers agents oxydants, commodément l'air, aromatise le produit d'addition en donnant le composé de formule IV-B substitué en position 6. Une réaction ultérieure des composés de formule IV-B 6 substitués avec des réactifs organolithiens fournit les dérivés 6,6-disubstitués de formule II-B. L'addition d'un second groupement (R5) en position 6, en particulier quand R5 est plus important que méthyle, est facilitée par activation de la liaison azométhine par formation d'un dérivé quaternaire. On effectue commodément l'activation par reaction d'un composé de formule III-B avec un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle) ou avec un halogénure d'aralkyle, de préférence un bromure d'aralkyle [C6H5(CH2)xBrg comme le bromure de benzyle, pour former des composés de formule III-C substitués en position 5. Les composés ainsi activés réagissent facilement avec un excès d'un réactif organolithien ou d'un réactif de Grignard (voir Hoops, et al., J. Org. Chem. 33, 2995-6, 1968) en formant les composés de formule II-B trisubstitués.L'hydrolyse des cétals de formules II-B et III-C fournit les énones correspondantes que l'on transforme en composés de formules II et I par les modes opératoires décrits précédemment. Evidemment, quand R6 dans les composés de formules III ou III-C est un groupement benzyle, la réduction par le lithium et l'ammoniaque de l'énone coupe également le groupement benzyle. Un autre mode opératoire permettant d'introduire des groupements alkyle en position 6, avec production finale des composés de formules I et II, est celui du schéma D. Schéma D On prépare les 6-oxohexahydrobenzoCc2quinoléines de formules IV-C et IV-E à partir de composés de formules TV-A et IV-D, en les faisant réagir avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium à températures élevées, par exemple à environ 200"-3000C. La transformation en dérivés quaternaires de l'azote du composé IV-A, par réaction du composé IV-A avec l'iodure de méthyle ou d'éthyle, le bromure de benzyle ou un autre halogénure d'aralkyle, permet d'effectuer la réaction avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans des conditions plus modérées.Le produit d'addition intermédiaire formé est facilement oxydé par les agents oxydants modérés, comprenant l'air, en composé oxo de formule IV-E mais qui évidemment par suite de la réaction de formation de dérivés quaternaires, porte un substituant (méthyle, éthyle, araîkyle) sur l'atome d'azote. Un autre mode opératoire consiste à traiter le composé IV-A par un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoi-que, l'acide peracétique, pour former le N-oxyde correspondant que l'on fait réagir ensuite avec l'anhydride acétique dans une transposition du N-oxyde pour donner le composé de formule IV-C (transposition de Boekelheide). D'autres procédés connus dans la technique peuvent autre utilisés pour la transformation des N-oxydes en lactames. On traite ensuite les composés de formule IV-C ou IV-E par un excès d'un réactif de Grignard approprié, par exemple le bromure de méthyle ou éthylmagnésium, pour former le composé 6,6dialkylé correspondant II-B. On prépare les 3-hydroxy-5-(Z-W)aniiines à partir des 5- (Z-w)- résorcinols par la réaction de Bucherer, qui consiste à faire réagir le 5-(Z-W)résorcinol approprié avec le sulfite ou le bisulfite d'ammonium aqueux. On effectue la réaction dans un autoclave à températures élevées, par exemple d'environ 150 à environ 2300C. On isole l'aniline obtenue en acidifiant le mélange réactionnel refroidi et en extrayant le mélange acide avec, par exemple,de l'acétate d'éthyle. On neutralise la solution acide et on l'extrait avèc un solvant approprié, par exemple le chloroforme, pour recueillir l'aniline obtenue. Ou bien, on isole l'aniline obtenue en extrayant le mélange réactionnel refroidi par un solvant approprié puis en effectuant une chromatographie sur colonne du produit brut. Si les 5- (Z-W) résorcinols ne sont pas connus, on les prépare à partir de l'acide 3,5-diydroxybenzoque. Le mode opératoire consiste à estérifier l'acide 3,5-dihydroxybenzoique dans lequel les groupements hydroxy sont protégés (par exemple sous forme d'éther méthylique, éthylique ou benzylique) ; ou bien à effectuer l'amidation de l'acide 3,5-[di (hydroxy protégé)3 benzolque. La séquence globale abrégée est illustrée ci-dessous (schéma E). Schéma E On transforme la substance de départ, l'acide 3,5-dihydroxybenzolque XI, en un composé de formule XII dans laquelle Y2 représente un groupement alcoxy, de préférence un groupement méthoxy ou éthoxy pour des raisons de facilité de préparation, ou un groupement amino ; et Y1 est un groupement protecteur du groupement hydroxy, selon des procédés décrits dans la littérature. On transforme ensuite le dérivé diprotégé d'acide benzoïque de formule XII en un composé de formule XIV par des procédés connus. Dans un mode opératoire, on hydrolyse le composé XII en acide correspondant (Y2 = OH) ou son sel de lithium, et on fait réagir avec l'alkyl-lithiumapproprié pour produire l'alkyl (phényl disubstitué)-cétone (Y2 = al3çyle). Quand on utilise le méthyi-lithium, le dérivé résultant d',acetophenone est traité par un réactif de Grignard (W-Z'-MgBr). On hydrolyse le produit d'addition intermédiaire en alcool correspondant que l'on hydrogénolyse ensuite pour remplacer le groupement hydroxy par un atome d'hydrogène. Ce mode opératoire est particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un groupement alkylène. On débloque les groupements éther par les moyens suivants traitement par le chlorhydrate de pyridine (Y1 = méthyle) ou hydrogénolyse catalytique (Y1 = benzyle), ou traitement par un acide comme l'acide trifluoroacétique, chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. La débenzylation acide est évidemment utilisée quand le groupement -Z-W contient du soufre. Un autre procédé de transformation des composés de formule XII en ceux de formule XIV comprend la réaction d'une cétone de formule XII (Y2 = alkyle) avec le dérivé approprié de bromure de triphénylphosphonium (C6H5)3P-Z-W0Br en présence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium. La réaction se fait par l'intermédiaire d'un alcène que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique en alcane correspondant (Z-W) et que l'on débloque pour obtenir le composé dihydroxylé XIV. Evidemment, quand -Z- est (alkl) -X-lalkL)n et Y1 est un groupement benzyle, l'hydrogénation catalytique entraîne également la coupure des éthers benzyliques. Ou bien, on peut effectuer la transformation des composés de formule XII en ceux de formule XIV par la séquence XII -9 XIII -+XIV. Dans cette séquence, on transforme le benzamide deux fois protégé (XII, Y2 = NH2) en cétone (XII,Z' = Z moins un groupement CH2) par réaction avec le réactif de Grignard approprié (BrMg-Z'-W) puis réaction avec l'halogénure de méthyl- ou d'éthylmagnésium pour former l'alcool correspondant. La déshydratation de l'alcool, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, fournit l'alcyne correspondant que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique (Pd/C) pour obtenir l'alcane (XIV). On débloque (on transforme en groupement hydroxy) les groupements éthers comme décrit précédemment. Quand Z est un groupement alkylène, Y1 est de préférence un groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ou benzyle. Le rôle du groupement Y1 est de protéger les groupements hydroxy pendant les réactions ultérieures. C'est son aptitude à effectuer un rôle particulier, c'est- -dire la protection des groupements hydroxy, plutôt que sa structure qui est importante. Le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriés muventacilement et rapidement être effectués par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite précédemment; Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la restauration des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car il est facilement' éliminé par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement benzyle, si on l'utilise comme groupement protecteur, est enlevé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide. Quand Z est un groupement -(alkl)m-X-(alk2)n, Y1 est de préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z. Les composés de formule VIII-A peuvent également être préparés à partir des acides 3-amino-5-hydroxybenzolque par le mode opératoire du schéma F ci-dessous. Les composés de formule VIII-A dans lesquels -Z-W est un groupement alkylène-W ou -(alkl)-X'-(alk2)n-W où (alk1), (alk2), W et n sont tels que définis précédemment et X' est O ou S, sont obtenus par le schéma suivant (schéma F) Schéma F (Ac=acétyl La première étape de la séquence précédente (réaction de Wittig) fournit la possibilité, en choisissant les réactifs appropriés, d'obtenir des composes ayant des groupements alkylène droits ou ramifiés. Le groupement amino est protégé par acétylation selon des modes opératoires classiques. Dans la représentation donnée, si R" est un groupement méthyle ou éthyle, on a la formation d'un composé ayant une substitution alkyle sur l'atome de carbone ( > ) adjacent au groupement phényle.La substitution d'un groupement méthyle ou éthyle à d'autres sites, par exemple sur les atomes de carbone > du groupement alkylène, est obtenue en choisissant le carboalcoxyalkylidène triphenylphosphorane approprié, par exemple (C6H5)3P=C(R")-COOC2H5. L'ester insaturé ainsi obtenu est réduit en alcool saturé correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium accélère parfois cette réaction. Ou bien, quand Y1 est autre qu'un groupement benzyle (par exemple méthyle), on produit l'alcool par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant du palladium sur charbon puis en traitant l'ester saturé athsiiobtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium.La transformation de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant puis l'alkylation du tosylate ou du mésylate par un sel de métal alcalin du réactif HX'-(alk,) -W approprié et l'élimination finale des groupements protecteurs Y1 fournissent le composé désiré de formule VIII-A. Quand X' est le soufre, le groupement protecteur Y1 est un groupement méthyle. Une variante de la séquence précédente comporte la bromation de l'alcool plutôt que sa transformation en tosylate ou mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation approprié. On fait ensuite réagir le dérivé bromé avec le réactif HX'-(alk2)n- W approprié en présence d'une base appropriée (réaction de Williamson). Les composés bromés servent également d'intermédiaires intéressants permettant d'augmenter la longueur de la chaîne de la partie alkylène dans la séquenoeprécédente pour obtenir des composés dans lesquels Z est un groupement -alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé par la triphénylphosphine pour former le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone appropriés en présence d'une base comme l'hydrure de sodium ou le n-butyl-lithium, fournit un dérivé insaturé que l'on hydrogène catalytiquement ensuite en composé saturé correspondant. Dans cette variante, l'acidification du groupement protecteur Y1 choisi dépend~de la séquence particulière suivie. Quand on utilise la séquence verticale sur la droite, le groupementbenzyle est le groupement protecteur préféré en raison de l'étape d'hydrogénation catalytique. Le groupement méthyle est le groupement protecteur préféré quand on suit la séquence verticale de gauche, car il est commodement éliminé par traitement par un acide comme décrit ici. On obtient les composés de formule II dans lesquels -Z-W est -(alk1)m-X-(alk2)n-W et X est -SO- ou -SO2-, par oxydation des composés correspondants dans lesquels X est -S-. Le peroxyde d'hydrogène est un agent commode pour l'oxydation des thioéthers en sulfoxydes. L'oxydation des thioéthers en sulfones correspondantes est commodément effectuée à l'aide d'un peracide comme l'acide perbenzolque, perphtalique ou m-chloroperbenzoïque. Ce dernier peracide est particulièrement utile car le sous-produit, l'acide m-chlorobenzoique, est facilement éliminé. On prépare facilement les esters des composés de formule II à TV oû R1 est un groupement alcanoyleou -CO-(CH2)p-NR2R3, en faisant réagir les composés de formules Il à IV avec l'acide alcanoique approprié ou l'acide de formule HOOC-(CH2)p-NR2R3, en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbo diamide. Ou bien, on les prépare par réaction d'un composé de formule II - IV avec le chlorure ou l'anhydride de l'acide alcanoique approprié, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base comme la pyridine. On prépare les esters des composés de formule I dans lesquels chacun des groupements R et R1 est estérifié, par acylation selon les modes opératoires décrits précédemment. Les composés dans lesquels seul le groupement 9-hydroxy est acylé sont obtenus par hydrolyse modérée du dérivé 1,9-diacylé correspondant, en utilisant la plus grande facilité d'hydrolyse du groupement acyle phênolique. On obtient les composés de formule I dans lesquels seul le groupement l-hydroxy est estérifié par réduction par le borohydrure de la cétone correspondante de formule II estérifiée en position 1.Les composés de formule I ainsi obtenus portant une substitution l-acyl-9-hydroxy ou une substitution l-hydroxy-9acyl peuvent ensuite être acylés à l'aide d'un agent d'acylation différent pour former un composé diestérifié de formule I dans lequel les groupements esters en position 1 et 9 sont différents. La présence d'un groupement basique dans la partie ester (OR1) des composés de cette invention permet la formation de sels d'addition d'acide impliquant ledit groupement basique. Quand on prépare les esters basiques décrits ici par condensation du chlorhydrate de 1 'amino-acide approprié (ou d'un autre sel d'addition d'acide) avec le composé approprié de formule I-IV en présence d'un agent de condensation, on obtient le chlorhydrate de l'ester basique. Une neutralisation soigneuse fournit la base libre. On peut ensuite transformer la base libre en d'autres sels d'addition d'acide, par des modes opératoires connus. I1 est évidemment pour l'homme de l'art que les sels d'addition d'acide peuvent être formés avec l'azote du système benzoc3 quinoléine. Ces sels sont préparés par des modes opératoires classiques. Les dérivés esters basiques peuvent évidemment former des mono- ou di-sels d'addition d'acide, en raison de leur double fonction basique. Les propriétés analgésiques des composés de cette invention sont déterminées par des essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques, comme le mode opératoire de tressaillement de la queue d'une souris, ou des stimulus nociceptifs chimiques, par exemple en mesurant l'aptitude d'un composé à supprimer les convulsions induites par un agent irritant qui est la phénylbenzoquinone, chez les souris. Ces essais et d'autres sont décrits cidessous. Essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques a) Essai analgésique de la plaque chaude chez la souris La méthode utilisée est modifiée d'après Woolfe et McDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). On applique un stimulus thermique déterminé sur les pattes des souris sur une plaque d'aluminium d'une épaisseur de 3,2 mm. Une lampe chauffante aux infrarouges, réflectrice, de 250 watts est placée sous la partie inférieure de la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, relié à des thermistors sur la surface de la plaque, programme la lampe de chauffage-pour maintenir une température constante de 570C. Chaque souris est placée dans un cylindre de verre (165 mm de diamètre) reposant sur la plaque chaude, et on commence le chronométrage quand les pattes de l'animal touchent la plaque. Une demi-heure et deux heures après le traitement par le composé d'essai, on observe la souris pour déterminer les premiers mouvements de'tressaillement" de l'une ou des deux pattes arrière, ou jusqu a ce que 10 secondes s'écoulent sans apparition de ces mouvements. Pour la morphine, MPE50= 4-5,6 mg/kg par voie souscutanée. b) Essai analgésique de tressaillement de la queue d'une souris L'essai de tressaillement de la queue chez les souris est modifié d'après D'Amour et Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941), en utilisant une chaleur d'intensité élevée déterminée appliquée à la queue. Chaque souris est placée dans un cylindre métallique étroit, la queue faisant saillie à une extrémité. Ce cylindre est placé de sorte que la queue repose à plat sur une lampe chauffante cachée. Au début de l'essai, on enlève un cache d'aluminium sur la lampe, en laissant le faisceau lumineux traverser la fente et se focaliser sur l'extrémité de la queue. On actionne simultanément un chronomètre. On détermine le temps d'attente pour un tressaillement soudain de la queue. Les souris non traitées réagissent habituellement dans les 3 à 4 secondes après l'exposition à la lampe.Le point final pour la protection est 10 secondes. Chaque souris est testée une demi-heure et 2 heures après traitement par de la morphine et le composé d'essai Pour la morphine, MPE50 e-st 3,2-5,6 mg/kg par voie sous-cutanée. Essai utilisant des stimulus nociceptifs chimiques Suppression des convulsions induites par la phénylbenzoquinone On traite préalablement des groupes de 5 souris Carworth Farms CF-1, par voie sous-cutanée ou orale par une solution saline, de la morphine, de la codéine ou par le composé d'essai. Vingt minutes après (si on les traite par voie souscutanée) ou cinquante minutes après (si on les traite par voie orale) , on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, agent irritant produisant des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour- déterminer la présence ou l'absence des convulsions commençant 5 minutes après l'injection de l'agent irritant.On détermine les MPE50 que donne le prétraitement par le médicament en ce qui concerne le blocage des convulsions. Les résultats des essais précédents sont enregistrés comme le pourcentage de l'effet possible maximum (% MPE). On compare statistiquement le % MPE de chaque groupe au % MPE du produit de référence et du témoin avant médicament. Le % MPE est calculé comme suit %MPE = ##### ####### # ##### ## ###### x 100 Dans les tableaux ci-dessous, l'activité analgésique est donnée en valeurs MPE50, dose à laquelle on observe dans un essai donné la moitié de l'effet analgésique possible maximal. Les composés de la présente invention sont des analgésiques actifs par administration orale et parentérale et sont commodément administrés sous forme de composition. De telles compositions comprennent un support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration prévue et l'usage pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les administrer sous forme de comprimés, pilules, poudres ou granulés contenant des excipients commue l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc... On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut également les administrer sous forme de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs destinés à la voie orale, qui peuvent contenir des agents aromatisants et colorants.Pour l'administration par voie orale des agents thérapeutiques de cette invention, des comprimés ou des capsules contenant d'environ 0v,01 à environ 100 mu conviennent pour la plupart des applications. Le médecin traitant déterminera la dose qui conviendra le mieux au patient particulier, et cette dose variera avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier et la voie d'administration. Cependant, de maniere générale, la-dose analgesique initiale chez les adultes peut aller de 0,01 à 500 mg/jour, en une seule dose ou en plusieurs doses separées. Dans la plupart des cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg/jour. L'intervalle de dose orale favori est d'environ 0,01 à environ 300 mg/jour ; la dose préférée est d'environ 0,10 à environ 50 mO/jour. La dose parentérale favorite est d'environ 0,01 à environ 100 mg/jour, l'intervalle préféré va d'environ 0,01 à environ 20 mg/jour. On a déterminé à l'aide des modes opératoires précédents l'activité analgésique de plusieurs composés de cette invention et de certains- composés de la technique antérieure. Dans les tableaux on utilise les abréviations suivantes PBQ = convulsion induite par la phénylbenzoquinone ; TQ = tressaillement de la queue ; PC = plaque chaude. Tableau I Activité analgésique (MPE50-mg/kg, s.c.) x = chlorhydrate + = 9&alpha;-OH R R1 R4 R5 R6 Z-W 62,10a PBQ TQ PC H H CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 cis/trans 1.05 1,32 10-32 H COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 trans 1,0-1,76 1,0 5,6 H COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 trans* 100 à 10 5,6 5,6 H H CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 trans 0,5 3,2 10 COCH3 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 trans 1,78-3,2 10 > 10 COCH3 COCH3 CH3 H H -OCH(CH3)C5H11 trans* 10 H H CH3 H COCH3 -OCH(CH3)C5H11 trans > 10 > 10 > 10 COCH3 COCH3 CH3 H CH3 -OCH(CH3)C5H11 trans 100 à 10 1-3,2 3,2-5,6 H H CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,1-0,56 1-3,2 1-3,2 H COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)CH2)3C6H5 trans* 0,25 0,42 1-3,2 H COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 0,56-1,0 1-3,2 3,2-10 H H CH3 H C2H5 -OCH(CH3)C5H11 trans 0,09 H COCH3 H H H -OCH(CH3)C5H11 trans 10 > 10 > 10 H COCH3 CH3 H CH3 -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 trans* 0,05 H COCH3 H H H -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,83 H COCH3 H H CH3 -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,1 0,32-0,56 0,56-1.0 H COCH3 H H CH3 -OCH(CH3)C5H11 trans 100 à 3,2 100 à 10 R R1 R4 R5 R6 Z-W 62,10a PBQ TQ PC H H CH3 H COC6H5 -O-CH(CH3)C5H11 trans > 10 H COCH3 H H CH3 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,098 0,32 H COCH3 CH3 H CH3 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans* 0,05 0,016 H COCH3 CH3 H H -O-(CH2)4C6H5 trans 6,09 COCH3 COCH3 CH3 H H -O-(CH2)4C6H5 trans > 56 H COCH3 CH3 H CH3 -O-(CH2)4C6H5 trans 0,28 1,46 H H CH3 H CH3 -O-(CH2)4C6H5 trans 0,80 2,1 COCH3 COCH3 H H i-C4H9 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans > 10 H+ COCH3 H H H -O-CH(CH3)C5H11 cis #10 > 10 H+ COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 1,64 7,65 H COCH3 H CH3 H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,11 H COCH3 H CH3 H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 0,22 H+ COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 0,46 H+ COCH3 H CH3 H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 0,78 Tableau II Activité analgésique (MPE50--mg/kg, s.c.) * = chlorhydrate R1 R4 R5 R6 Z-W 6a.10a PAQ TQ PC H CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 cis/trans 3,2 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 cis 100 à 10 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)C5H11 trans 10 > 10 > 10 COCH3 CH3 H COCH3 -O-CH(CH3)C5H11 trans > 10 > 10 > 10 H CH3 H CH3 -O-CH(CH3)C5H11 trans 100 à 10 -10 -10 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 0,1-0,56 3,2-5,6 10 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 1,78 2,4 COCH3 H H CH3 -O-CH(CH3)C5H11 trans 100 à 10 COCH3 H H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 100 à 10 1,0-3,2 COCH3 H H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 100 à 28 COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis* 0,31 H CH3 H COCH3 -O-CH(CH3)C5H11 trans > 10 > 10 COCH3 H H H -O-CH(CH3)C5H11 trans > 10, > 10 COCH3 CH3 H COC6H5 -O-CH(CH3)C5H11 trans > 10 H CH3 H COC6H5 -OCH(CH3)C5H11 trans > 10 COCH3 CH3 H CH3 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans* 0,17 COCH3 H H CH3 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 2,07 #5,6 R1 R4 R5 R6 Z-W 6a.10a PAQ TQ PC H CH3 H H -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 1,33 COCH3 H H H -O-CH(CH3)C5H11 cis 10 COCH3 CH3 H H -O-(CH2)4C6H5 trans #56 COCH3 CH3 H CH3 -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 cis* 5,3 > 10 COCH3 CH3 H CH3 -O-(CH2)4C6H5 trans > 10 COCH3 CH3 H H -O-(CH2)4C6H5 > 56 > 10 COCH3 H CH3 H -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 2,31 COCH3 H CH3 H -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 cis 5,59 Leur utilité antihypertension est déterminée par leur aptitude à abaisser la tension sanguine de rats et de chiens hypertendus conscients à un degré statistiquement significatif quand on les administre par voie orale aux hôtes aux doses susmentionnées. Leur activité tranquillisante est démontrée par administration par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/kg, avec des diminutions subséquentes de l'activité motrice spontanée. La dose quotidienne chez les mammifères est d'environ 0,01 à environ 100 mg. On pense que l'utilité de ces composés pour le traitement du glaucome est due a leur aptitude à réduire la pression intraoculaire. Leurs effets sur la pression intra-oculaire sont déterminés par des essais sur les chiens. Le médicament d'essai est instillé dans l'oeil d'un chien sous forme d'une solution ou est administré par voie générale à diverses périodes de temps, après quoi on anesthésie l'oeil par instillation de chlorhydrate de tétracaine, 0,5 %, 2 gouttes. Quelques minutes après cette anesthésie locale, on fait des mesures de pression intra-oculaire avec un tonomètre mécanique Schiotz, et après administration de fluorescéine avec un tonomètre à application manuelle Holberg. Le médicament d'essai est utilisé de façon commode dans une solution comme la suivante : médicament d'essai (1 mg), éthanol (0,05 ml), Tween 80 (dérivé de polyoxyalkylène du mono-oléate de sorbitant, disponible chez Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899, U.S.A.) (50 mg) et une solution saline (pour faire 1 ml), ou dans une solution plus concentrée où les ingrédients sont présents dans les proportions respectives de 10 mg, 0,10 ml, 100 mg et 1 ml. Pour l'utilisation chez l'homme, des concentrations de médicament de 0,01 mg/kg à 10 mg/kg sont utilisables. Leur activité comme agents diurétiques est déterminée par le mode opératoire de Lipschitz et al., J. Pharmacol., 79, 97 (1943) qui utilise des rats comme animaux d'essai. L'intervalle de dose pour cette utilisation est la même que celle indiquée précédemment pour l'utilisation des composés décrits ici comme agents analgésiques. Cette invention fournit également des compositions pharmaceutiques, comprenant des formes posologiques unitaires, convenant à l'utilisation des composés décrits ici comme analgésiques et pour les autres utilisations décrites ici. La forme posologique peut être administrée en une seule dose ou en plusieurs doses, comme indiqué précédemment, pour obtenir la dose quotidienne efficace pour une utilité particulière. Les composés (médicaments) décrits ici peuvent être préparés pour l'administration sous forme solide ou liquide pour l'administration par voie orale ou parentérale. On prépare des capsules contenant des médicaments selon cette invention, ctest-à-dire des composés de formule I ou II, en mélangeant une partie en poids du médicament avec neuf parties d'excipient comme l'amidon ou lue lactose puis en introduisant le mélange dans des capsules de gélatine s'emboîtant de sorte que chaque capsule contienne 100 parties du mélange.On prépare des comprimés contenant des composés de formule I ou II- en mélangeant des mélanges appropriés du médicament et des ingrédients classiques utilisés dans la préparation des comprimés, comme l'amidon, les liants et les lubrifiants, de sorte que chaque comprimé contient de 0,01 à 100 mg de médicament. Des suspensions et des solutions de ces médicaments, en particulier ceux dans lesquels R1 (formules I et II) est un groupement hydroxy; sont généralement préparées juste avant utilisation pour éviter les problèmes de stabilité du médicament (par exemple oxydation) ou des suspensions ou solutions (par exemple précipitation) du-médicament au cours de sa conservation. Des compositions appropriées pour une telle utilisation sont généralement des compositions solides sèches que l'on reconstitue pour une administration par injection. EXEMPLE 1 dl-3-(3,5-diméthoxyaniline)butyrate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 15 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 95,7 g (0,624 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 87,2 ml (0,670 mole) d'acétoacétate d'éthyle, de 535 ml et de 3,3 ml d'acide acétique glacial, et l'on recueille l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le décolore avec du charbon actif, on le filtre puis on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit, le 3-C3,4-diméthoxy)anilinol-2-buténoate d'éthyle, sous forme d'une huit (168,7 g). On hydrogène dans un agitateur de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant 1,5 heure un mélange de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buténoate d'éthyle (5,0 g, 18,7 mmoles) dans 42 ml d'acide acétique glacial et de 250 mg d'oxyde de platine. On filtre le mélange réactionnel sur un adjuvant de filtration, on ajoute 50 ml de benzène et on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend huile dans du chloroforme, on lave successivement la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2-x 50 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium. Puis on la sèche sur MgSO4, on la filtre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous forme d'une huile (5,1 g). LX répétition du mode opératoire précédent mais en utilisant 168,7 g de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buténoate d'éthyle, 320 ml d'acide acétique glacial et 2,15 g d'oxyde de platine donne 160,8 g de produit. EXEMPLE 2 dl-3- (3, 5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle A une solution de 370 g (1,45 mole) de chlorhydrate de 3,5diméthoxyaniline, de 4,5 1 de méthanol réactif et de 286,3 g (2,64 moles) d'acétoacétate d'éthyle dans un ballon à fond rond de 12 litres, à 3 tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on ajoute en une fois 54 g (0,76 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Une fois que le reflux a repris (10 mn), on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 20 minutes supplémentaires. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 5,4 g (0,07 mole) de cyanoborohydrure de sodium supplémentaire et 2S,6 g (0,26 mole) d'acétoacétate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On répète une fois supplémentaire cette dernière opération. On isole le mélange réactionnel par portions en versant environ 500 ml dans 1 litre d'eau glacée mélangée à 500 ml de chlorure de méthylène, en séparant les couches et en lavant en retour la phase aqueuse avec 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On répète ce processus en utilisant des portions de 500 S1 ,usqu'à traitement du mélange réactionnel entier. On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur MgSO4, on les décolore avec du charbon, on les filtre et on les évapore ce qui donne une huile de couleur jaune. On distille l'excès d'acétoacétate d'éthyle à une température du bain d'huile de 1300C et une pression de 1-5 mm, ce qui laisse 376 g (rendement de 72 %) du 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle brut qui est une huile visqueuse de couleur ambre que l'on utilise sans autre purification. Le composé a les caractéristiques spectracles suivantes RMN 1H (60 MHz) #TMS (ppm) : 5,82-6,0 (m,3H, aromatiques), 4,20 (q, 2H, méthylène de l'ester), 3,80-4,00 (m, 2H, -NH et N-CH-CH3), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,55 (m, 211, -Clî2COOEt), 1,78 (d, 3H, méthyle) et 1,29 (t, 3H, méthyle). EXEMPLE 3 dl-3-(3,5-diméthoxyanilino)hexanoate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, la condensation du chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline et du butyrylacétate d'éthyle donne le d,l-3-(3,5-dimeéhoxyanilino)hexanoate d'éthyle. On le transforme en chlorhydrate par addition de chlorure d'hydrogène à une solution de ce composé dans le chlorure de méthylène ; p.f. 127-129,5 C. La recristallisation dans un mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène-donne l'échantillon analytique, p.f. 126-128,5 C. Analyse : Calculée pour C16H25O4N.HCI:C, 57,91; H, 7,90; N, 4,22 Ó Trouvée :C, 57,89; H, 7,74; N, 4,40 % m/e - 295 (m+ ) la Z4N (60 MHz) STEMS (ppm): 10,76-11,48 (large, variable, 2H, NH2+), 6,77-(d, J=2Hz,32H, H en méta), 6,49, 6,45 (d de d, J=2Hz, 1H, H en méta), 4,08 (q, 2H, OCH2), 3,77 (s, 6H, [OCH3]2), environ 3,5-4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2-C=O), environ 1,4-2,2 (m, 4H, [CH2]2), 1,21 (t, 3H, O-C-CH3), 0,84 (t, 3H, -C-CH3). EXEMPLE 4 d,1-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrate d'éthyle Méthode A On ajoute goutte à goutte en 45 mn 71,4 ml (0,75 mole) de chloroformiate d'éthyle à un mélange de 159,8 g (0,598 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 100 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml (1,24 mole) de pyridine à 0 C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 40 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis on le verse dans un mélange de 750 ml de chloroforme et de 500 ml d'eau glacée. On sépare la couche chloroformique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (3 x 500 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 x 300 ml)et une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium (1 x 400 ml) puis on la sèche sur MgSO4.On la décolore ensuite avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile (215 g). On utilise le produit tel quel. Méthode B Sous atmosphère positive d'azote, on agite et on refroidit dans un bain de glace à 0-50C un mélange de 376 g (1,4 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 1,4 1 de chlorure de méthylène et de 388,8 g (2,81 moles) de carbonate de potassium anhydre. On ajoute en une fois 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure, on ajoute une fois encore 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. Puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et on enlève par filtration le carbonatede potassium.On lave successivement le filtrat rouge avec de liteau (2 x 1000 ml), une saumure (1 x 500 ml), on le sèche sur MgSO4 puis on le décolore et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne 439 g de produit brut que l'on utilise sans autre purification. 1H RMN (60 MHz) #TMS (ppm) : 6,2-6,42 (m, 3H, aromatiques), CDCl3 4,65 (sextet, 1H, -N-CH-, 3CH3), 4,10-4,15 (2 quartets, 4H, méthylène de l'ester), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30-2,60 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,00-1,40 (m, 9H, 3 méthyles). EXEMPLE 5 Acide d,1-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique Méthode A On réunit et on agite à la température ambiante pendant une nuit 202 g (0,595 mole) de 3- t(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl) - anilinobutyrate d'éthyle, 595 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N et 595 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel à un volume d'environ 600 ml sous pression réduite, on dilue le concentré avec de l'eau jusqu'à un volume de 1200 ml et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 750 ml). Puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu pH 2 et on l'extrait de nouveau avec de l'acétate d'éthyle (3 x 750 ml). On réunit ces derniers extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche sur MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide, ce qui donne le produit cité en titre sous forme d'une huile (163,5 g, 88,2 t). Méthode B On introduit dansunballon à fond rond à trois tubulures, de 5 litres, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, une solution de 439 g (1,41 mole) de 3-E(3,5-diméthoxy-N- éthoxycarbonyl)anilino]-butyrate d'éthyle dans 2 1 d'éthanol. On ajoute 2 1 d'hydroxyde de sodium 1N et l'on chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 3 heures.On verse le mélange réactionnel sur 5 1 d'eau glacée et on l'extrait par portions de 1 1 avec de l'éther diéthylique (500 ml par portion) . On refroidit la couche aqueuse en ajoutant environ 1 1 de glace puis en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique' concentré (1,75 ml, 2,1 moles) On l'extrait en portions de 1 1 avec du chlorure de méthylène (250 ml par portion). On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de magnésium, on les décolore avec du charbon et on les évapore à siccité, ce qui donne une huile jaune visqueuse. La cristallisation dans un mélange 1:2 d'éther et de cyclohexane fournit 224 g (55,3 %) du produit cristallin, p.f. 78-800C. Cnutilise cette substance sans autre purification dans l'étape suivante. 1H RMN (60 MHZ) STCMDCSl (ppm): 6,24-6,53 (m, 3H, aromatiques), 4,65 (sextet, 1H, -N(COOC2H5)CH(CH3)CH2COO2H5), 4,10 (quartet, 2H, méthylène de l'ester), 3,78 (s, 6H, -OCH3) , 2,40-2,60 (m, 2H, -CH2COOH) , 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, méthyle) , 10,8 (s large, variable, 1H, COOH). SM (ion moléculaire)m/e - 311. Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane fond à 89-910C. Analyse : Calculée pour C15H2lO6H: C, 57,86 ; H, 6,80; N, 4,50 % Trouvée : C, 58,08; H, 6,65; N, 4,46 % EXEMPLE 6 Acides d- et 1-3 [(3,5-diméthoxy-4-N-éthoxycarbonyl)anilino]- butyriques On dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène un mélange d'acide d,1-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique (136,6 g, 0,44 mole) et de l-éphédrine (72,5 g, 0,44 mole). Puis on chasse le chlorure de méthylène sous vide pour obtenir le sel de l-éphédrine de l'acide d,l-3- ,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)- anilino]butyrique sous forme d'une huile, [ D25 = -20,00 (c=1,0, CHCI3).L'addition de 1500 ml d'éther provoque la cristallisation d'un solide blanc que l'on sépare par filtration et que lton sèche, 102 g, p.f. 1140-1160C. La recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 71,1 g (34 O) du sel de l-éphédrine de l'acide 1-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)- anilino)butyrique ; p.f. 126-1270C. Analyse : Calculée pour C25H36O7N2: C, 63,00; H, 7,61; N, 5,88 Trouvée . C, 62,87; H, 7,64; N, 5,88 % [&alpha;]25 D = -43,5 (c=1,0,CHCl3). On agite le sel de 1-éphédrine de l'isomère 1 dans un mélange de 1000 ml d'acétate d'éthyle et de 400 ml d'acide chlorhydrique à 10 % pendant 10 minutes. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (2 x 400 ml), on la sèche et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. La cristallisation de l'huile dans 400 ml d'un mélangel:l d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 34,6 g de l'acide 1-3-[(3,5-diméthoxy- N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique, p.f. 96-97 C. Analyse: Calculée pour C15H21O6N: C, 57,86; H, 6,80; N, 4,50 Trouvée : C, 57,90; H, 6,66; N, 4,45 % [&alpha;]25 D = -25,4 (c=1,0,CHCl3). On traite la liqueur mère restante de la recristallisation dusel de l-éphédrine de l'isomère 1, par de l'acide chlorhydrique comme décrit précédemment, pour obtenir l'acide d-3-[(3,5-diméthoxy- N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique brut. Le traitement de l'acide brut par la d-éphédrine donne, après cristallisation dans l'éther, le sel de d-éphédrine de l'isomère d, p.f. 124-125 C. Analyse : Calculée pour C25H36O7N2: C, 63,00; H, 7,61; N, 5,88 % Trouvée : C, 62,32; H, 7,47; N, 5,97 % [&alpha;]25 D = +44,0 (c=1,0, CHCl3). On transforme le sel de d-éphédrine en acide d-3-[(3,5- diméthoxy-N-éthoxycarbonyl) anilino]butyrique de la même manière que décrit précédemment pour la transformation du sel de 1éphédrine en acide libre. p.f. 96-970C après recristallisation dans un mélange 3:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane. Analyse: Calculée pour C15H2lO6N: C, 57,86; H, 6,80; N, 4,50% Trouvée : C, 57,95; H, 6,57; N, 4,35% [&alpha;]25 D = +25,3 (c=1,0, CHCl3) EXEMPLE 7 3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,5diméthoxyaniline (114,9 g, 0,75 mole) , d'acrylate de methyle (69,73 g, 0,81 mole) et de 2 ml d'acide acétique glacial. On arrete le reflux et on concentre le mélange réactionnel puis on le distille sous vide, ce qui donne 106,8 g (73,9 %) du produit cité en titre, p.e. 174-1790C (0,7 mm). 1H RMN (60 MHz) # TMS CDCl3 (ppm): 5,62-5,95 (m, 3H, aromatiques), 4,1 (variable,s large, 1H, -NH), 3,74 (s, 6H, -OCH3) , 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,41 et 2,59 (deux triplets de 2H, -NCH2CH2CO2). EXEMPLE 8 d,1-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)]anilino}propionate de méthyle On chauffe à 106-1100C pendant une nuit un mélange de 1,0 g de 3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, de 345 mg d'acrylate de méthyle et de 0,1 ml d'acide acétique. On dissout le résidu refroidi dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis on sèche la phase organique sur MgSO4 et on l'évapore jusqu'à un résidu brut que l'on chromatographie sur 130 g de gel de silice en utilisant un mélange2:1 de benzène et d'éther comme éluant. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 540 mg (40 %) de d,1-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)]anilino}- propionate de méthyle. Ce produit a les caractéristiques spectrales suivantes 1H RMN (60MHz) SCDC13 (ppm): 7,14 (s, 5H, aromatiques), 5,83-6,13 (m, 3H, aromatiques), 3,66 (s, 3H, -COOCH3), 3,37 (t, 2H, -NCH2), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH2COO et benzyliques), 1,28-1,69 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,11 (d, 3H, > -CH3), 4,4-5,2 et 1,28-2,78 (variable, 1H, NH, OH). m/e - 341 (m+) EXEMPLE 9 3- [(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]propionate de méthyle On ajoute goutte à goutte 2,0 g (8,4 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, en 10 minutes, à un mélange de 1,0 ml (10,5 mmoles) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle, de 5 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml de pyridine à 0 C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à 0 C pendant 20 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis à la température ambiante pendant 20 mn supplémentaires, et on le verse ensuite dans un mélange de 75 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'eau glacée. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (2 x 50 ml), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (1 x 30 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (I x 40 ml) et on la sèche sur MgSO4. Puis on la décolore avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu une huile (2,72 g). On utilise le produit tel quel. EXEMPLE 10 Acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]-propionique On réunit 2,72 g (8,36 mmoles) de 3-(3,5-diméthoxy-N- éthoxycarbonyl) anilino3propionate de de méthyle, 8,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N et 8,4 ml d'éthanol et on les agite pendant une nuit sous azote à la température ambiante. Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu a moitié volume, on dilue avec 35 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml).On lave avec une saumure les extraits réunis, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre, ce qui donne le produit sous forme d'une huile (2,47 g) que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 11 l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine On chauffe à 650C pendant 45 minutes sous atmosphère d'azote un mélange de 1,10 g (3,7 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N- éthoxycarbonyl)anilinojpropionique et de 4 g d'acide polyphosphorique puis on refroidit à 00C. On le reprend ensuite dans 200 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 100 ml), une saumure (1 x 100 ml) puis on sèche sur MgSO4. La concentration de l'extrait séché donne le produit sous forme d'une huile qui cristallise dans le benzène. On obtient 645 mg, p.f. 1090-1110C Analyse: Calculée pour C14H17O5N: C, 60,21; H, 6,14; N, 5,02% Trouvée : C, 60,11; H, 6,14; N, 4,80% EXEMPLE 12 5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial, de 60 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 4,0 g (14,3 mmoles) de l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine puis on concentre sous vide jusqu a une huile foncée. On dissout l'huile dans 50 ml d'eau et on neutralise la solution aqueuse.à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de sel dans l'eau et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (3 x 150ml). On réunit les extraits, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend l'huile dans un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et l'on charge la solution dans une colonne de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne puis avec 250 ml d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis 250 ml d'un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 75 ml. On réunit les fractions 4 à 9 et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange 1:10 d'éthanol et d'hexane. On obtient 1,86 g, p.f. 1660-l690C Une recristallisation ultérieure élève le point de fusion à 171 -172,5 C. m/e- 179 (m+) Analyse: Calculée pour CgH903N C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82% Trouvée: C, 60,25; H, 4,94; N, 7,55% EXEMPLE 13 d,l-1-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,0 g (12,8 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]- butyrique dans 2 m de chloroforme à 5,0 g d'acide polyphosphorique chauffés à 600C sur un bain de vapeur. On maintient le mélange réactionnel. à 600-650C pendant 2 heures puis on le verse dans un mélange de 100 g de glace et de 100 ml d'acetate d'éthyle. On extrait ensuite la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 100ml), une saumure (1 x 100 ml) puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous pression réduite de l'extrait séché donne 2,6 g de produit brut. On effectue la purification par chromatpgraphie sur colonne d'une solution benzénique de 2,5 g du produit, sur 95 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal à la moitié du volume de la colonne, puis par un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 40 mi. On réunit les fractions 9:18 et on les évapore sous vide, ce qui donne 1,55 g du produit que l'on purifie ensuite par recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,33 g, p.f. 92,5-94 C. La recristallisation de ce produit dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit un échantillon analytique p.f. 94-95 C. Analyse: Calculée pour C15H1905N: C, 61,42; H, 6,53; N, 4,78 Trouvée : C, 61,54; H, 6,55; N, 4,94% m/e - 293 (m+) IR (KBr) - 5,85, 5,95 ( EXEMPLE 14 d,1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine Méthode A On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 240 ml d'acide acétique glacial, de 240 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 16,0 g (55 mmoles) de 1-carbethoxy-5,7-diméthoxy-2-méthyl- 4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée.On dissout l'huile dans 200 ml dreau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. On ajoute une solution saturée de sel dans l'eau (200 ml) et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). On réunit les extraits, on les seche sur MgSO4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (12,8 g). On ajoute à l'huile un mélange 10:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et l'on recueille par filtration les cristaux résultants, 3,8 g, p.f. 158 -165 C. La trituration des cristaux dans de l'acétate d'ethyle donne 1,65 g de produit, p.f. 165-1680C. Du matériau supplémentaire se sépare des liqueurs mères par repos (2,9 g, p.f. 168-1700C). La chromatographie du filtrat sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 1:1 de benzène et d'éther donne 4,6 g supplémentaires de produit, p.f. 167-169 C. On obtient une purification plus poussée en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle ; p.f. 173-1740C. Analyse: Calculee pour C10H11O3N: C, 62Ç16; H, 5,74; N, 7,25% Trouvée : C, 62,00; H, 5,83; N, 7,14% m/e - 193 (m+) Méthode B On chauffe dans un bain d'huile à 1100C pendant 2 heures un mélange de 100 g (0,32 mole) d'acide d,l-3-3,5-diméthoxy-N- éthoxycarbonyl) anilino)butyrique, de 500 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 300 ml d'acide acétique glacial. Puis on élève la température du bain d'huile à 1450C et l'on poursuit le chauffage pendant 2 heures supplémentaires. Pendant cette dernière période de chauffage, un mélange azéotrope distille (point d'ébulltion environ 200-300 ml) et on laisse la solution homogène rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante.On verse le mélange sur de l'eau et de la glace (3 litres) et de l'éther (2 litres), on sépare les couches et on lave la solution aqueuse avec de l'éther (2 x 1000 ml). On réunit les couches éthérées et on les lave successivement avec de-l'eau (2 X 1000 ml), une saumure (1 x 500 ml), une solution saturée de NaHCO3 (4 x 250 ml) et une saumure (1 x 500 ml) puis on les sèche (MgSO4). La décoloration avec du charbon et l'évaporation dc l'éther fournissent une mousse jaune que l'on recristallise dans environ 300 ml de chlorure de méthylène, ce qui donne 31,3 g (50,4 9o) de 5,7dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine pure.On peut isoler davantage de produit à partir de la liqueur mère par chromatographie sur gel de silice. 1H RMN (60 MHz) TMS (100 mg d'échantillon/0,3 mi de CDCl3/ 0,2 ml de CD3SOCD3) (ppm): 12,40 (s,1H,C5-OH), 5,72 (d, 2H, Hen méta), 5,38-5,60(s, large,1H,C7-OH), 3,50-4,00 (m, 1H, C2H) 2,38-2,60(m,2H,C3-H2), 1,12(d,3H;méthyle) m/e - 193 (m+) Analyse: Calculée pour C10H11O3N: C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25% Trouvée : C, 62,01; H, 5,85; N, 7,02% De même, on transforme le d,l-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2 pentyl)]anilino}propionate en d,1-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyl) 4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice et un mélange 5:1 de benzène et d'éther comme eluant. m/e - 309 (m+) 1H RMN (60 MHz) # TMS CDCl3 (ppm): 12,22 (s, 1H, OH en 5), 7,14 (s, 5H, C6H5) , 6,04 (d, J=2,5Hz, 1H, H en méta) , 5,87 (d, J=2,5Hz, 1H, H en méta), 4,19-4,60 (large, 1H, NH), 3,48 (t, 2H, CH2N), 2,18- 2,89 (m, 5H, ArCH, ArCH2, CH2-C=O), 1,38-1,86 (m, 4H, -[CH2]2-), 1,13 (d, 3H, CH3). et on transforme le chlorhydrate du d,l-3-(3,5-diméthoxyanilino) hexanoate d'éthyle en d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; p.f. 1170-1190C (dans le chlorure de méthylène). m/e - 221 (m+), 135 (pic de base, m - propyle). et on transforme l'acide 1,-3-[(3,5-diméthoxy-(N-éthoxy- carbonyl)anilinojbutyrique en d-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 167-1680C. [&alpha;]25 D= +167,80 (c=1,0, CH3OH). m/e- 193 (m+) Analyse: Calculée pour CloHllO3N: C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25% Trouvée : C, 61,87; H, 5,62; N, 6,96% et on transforme l'acide d-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)- anilino]butyrique en 1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ; p.f. 166 -168 C. [&alpha;]25 D = -168,5 (c=1,0, CH30H). + m/e - 193 (m Analyse: Calculee pour CloHllO3N: C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25% Trouvée : C, 61,82; H, 5,83; N, 7,22% EXEMPLE 15 d,1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroguinoléine On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 230 g (1,5 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 150 (1,5 mole) de crotonate de méthyle et de 90 g (1,5 mole) d'acide acétique glacial. On ajoute 90 g supplémentaires d'acide acétique glacial et l'on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. On ajoute 1000 ml d'une solution à 48 % d'acide bromhydrique et 850 ml d'acide acétique glacial au mélange réactionnel que l'on chauffe à reflux pendant 4 h 1/2. On isole le produit cité en titre et on le purifie selon le mode opératoire de l'Exemple 12. On obtient 36 g, p.f. 166-170 C. EXEMPLE 16 d,1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine On chauffe à 185-2000C pendant 45 minutes un mélange de 4,6 g (0,03 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 2,54 g (0,03 mole) d'acide protonique et de 3,0 g (1,26 mole) de chlorhydrate de pyridine. On met le mélange réactionnel refroidi en suspension dans 500 ml d'eau (pH environ 3) et on ajuste le pH à 7 et on agite le mélange résultant pendant 10 minutes. On sépare la couche organique, on la sèche sur MgSO4 et on la concentre jusqu'à 3,2 g d'une huile jaune. On chauffe un mélange de 110 ml d'acide acétique glacial, de 110 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de l'huile jaune pendant 1 heure puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans de l'eau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. On ajoute une solution saturée de sel dans l'eau et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (2,8 g). Une chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu brut en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'éther comme éluant donne 510 m supplémentaires de produit, p.f. 168-1700C. On obtient une purification supplémentaire en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle, p.f. 173-174"C. Analyse: Calculée pour C1OH1103N: C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25% Trouvée : C, 62,00; H, 5,83; N, 7,14% m/e - 193 (m ), 178 (m -méthyle, pic de base). D'une manièresimilaire, l'acide 3,3-diméthylacrylique et la 3,5-diméthoxyaniline donnentaprès purification par chromatographie sur gel de silice (mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluant), la 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune. Analyse (SM) Pic parent (m+) Calculée pour 11 13 3 : 207,0895 Trouvée : 207,0895 Pic de base- (m+ - 15) Calculée pour C10H1003N : 192,0661 Trouvée : 192,0655 De même, l'acide styrylacétique et la 3,5-diméthoxyaniline se condensent en donnant la d,l-5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-1,2r 3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile après purification en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant. m/e = 269 (m+) et 178 (m -benzyl, pic de base) RMN (CDC13) S (ppm) : 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18-7,6 (m, 5H, C6H5, 5,84 (d, J=3Hz, 1H) et 5,62 (d, J=3Hz, 1H) pour les aromati ques couplés en méta, et 2,14-4,82 (4m, 7H), pour les protons restants (7-OII, CH-N, CH2-C=O, -CH2-C6 H5 et N-H). EXEMPLE 17 d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-téàtrahydroquinoléine On ajoute 325 mg (52 mmoles) de pastilles d'hydroxyde de potassium à une solution de 1,0 g (52 mmoles) de d,l-5,7-dihydroxy 2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 10 ml de N,N diméthylformamide. On chauffe le mélange à 1000C et à la solution résultante on ajoute en une fois avec une bonne agitation 1,08 g (60 mmoles) de d,l-2-bromoheptane. Au bout de 10 minutes, on ajoute 160 mg d'hydroxyde de potassium supplémentaires puis 500 mg de d,l-2-bromoheptane supplémentaires. On répète deux fois supplémentaires l'addition de l'hydroxyde de potassium et du d,l-2-bromoheptane, en utilisant à chaque fois 80 ml d'hydroxyde de potassium et 250 mg de d,l-2-bromoheptane. On agite le mélange réactionnel 10 minutes supplémentaires puis on le refroidit.On ajoute 50 ml de chloroforme et 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N, on agite le mélange pendant 10 minutes et on sépare les couches. On répète l'extraction au chloroforme, on réunit les extraits, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée. On chromatographie l'huile sur 120 g de gel de silice en utilisant du benzène comme solvant. On recueille des fractions de 30 ml chaque. On Combine les fractions 12-18 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile jaune claire (850 mg) qui cristallise au repos. On sépare par filtration le produit désiré et on le recristallise dans de l'hexane chaud, p.f. 76-770C. On répète le mode opératoire précédent sur une échelle 20 fois plus importante mais en utilisant comme solvant chromatographique un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 750 ml chaque. La combinaison des fractions 2-6 fournit 32 g d'une huile qui cristallise partiellement dans l'hexane par repos et refroidissement en donnant 18,2 g de produit. On obtient 3,2 g supplémentaires de produit en concentrant la liqueur mère et en la laissant cristalliser par repos au froid. On obtient au total 21,4 g. Analyse: Calculée pour C17H2503N: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81% Trouvée : C, 69,82; H, 8,67; N, 4,93% m/e - 291 (m+) IR (KBr) : 6,01 (=0) De la même manière, on transforme la 5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile. 1H RMN (60 MHz)S TMS (ppm) : 13,3 (s, 1H, phénolique), 5,5 et 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatiques), 4,6 (s large, 1H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,6 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,0-0,7 (m, protons restants). EXEMPLE 18 d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4tétrahydroquinoléine On refroidit dans un bain de glace et d'eau un mélange de 16,4 g (5 mmoles) de 5-phényl-2-(R,S)-pentanol, de 28 ml (200mmoles) de triéthylamine et de 80 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 8,5 ml (110 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de tétrahydrofurane sec à une vitesse telle que la température reste essentiellement constante. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis on le filtre pour enlever le chorhydrate de triéthylamine.On lave le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne sec et l'on évapore le liquide de lavage etle filtrat réunis, sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 100 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau (2 x 100 ml) puis avec une saumure saturée (1 x 20 ml). L'évaporation du solvant fournit 21;7 g (89,7 %) du mésylate du d,l-5-phényl-2-pentanol que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. On chauffe à 80-820C dans un bain d'huile pendant 1 h 3/4 un mélange de 1,0 g (5,2 mmoles) de d,l-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahyquinoléine, et 14,35 g (0,104 mole) de carbonate de potassium, de 60 ml de N,N-diméthylformamide et de 13,68 g (57 mmoles) de mésylate de d,1-5-phényl-2-pentanol, sous atmos phère d'azote. On refroid utile mélange à la température ambiante puis on le verse dans 300 ml de glace et d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau (3 x 50 ml) et de la saumure saturée (1 x 50 ml). Puis on sèche l'extrait sur MgS04, on décolore avec du charbon et on évapore pour obtenir le produit. m/e - 339 (m+) On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 114,8 g- (0,594 mole) de la d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2- pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 612 ml de N,Ndiméthylformamide, 174,8 g (1,265 mole) de carbonate de potassium et 165,5 g (0,638 mole) de mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur 4 1 d'eau glacée et on extrait la solution aqueuse dans de l'acétate d'éthyle (2.x 4 1). On lave l'extrait réuni avec de liteau (4 x 2 1) une saumure (1 x 2 1) et on le sèche sur MgSO4. L'évaporation fournit 196 g du produit cité en titre On l'utilise sans autre purification. 1H RMN (60 MHz) # TMS CDCl (ppm) : 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 5,80 (d, J=33Hz, 1H, H en méta), 5,58 (d, J=3 Hz, 1H, H en méta), 1,25 (d, 6H, CH3-CH-N et CH3-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 11H, protons restants) EXEMPLE 19 d,1-5-hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,213,4-tetrahydro- quinoléine La répétition du mode opératoire de l'Exemple 18 mais en utilisant la 5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine à la place de la 5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine fournit la d,l-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4 oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile avec un rendement de 74 %. m/e - 325 (m+) Analyse: Calculée pour C20H23NO3: C, 73,70; H, 7,12; N, 4,31t Trouvée : C, 73,69; H, 7,15; N, 4,08% 1H RMN (60 MHz) #TMS @@@@ (ppm) : 1216 CDCl3 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 7,3 (s, 5H, aromatiques), 3 5,8 (d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH et O-CH), 3,5 (t, 2H, CH2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz). De même, on alkyle 27 g (0,14 mole) de la d,l-5,7-dihydroxy2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec 35,2 g (0,154 mole) du méthanesulfonate de 4-phénylbutyle, ce qui donne 41,1 g (90 %) de la dl1-5-hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oXo-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine désirée, p.f. 88-900C. La recristallisation dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne l'echan- tillon analytique, p.f. 90-910C. Calculée pour C29H2303N: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30% Trouvée C, 73,60; H, 7,09; N, 4,26 % m/e - 235 (m+) 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl (ppm) : 12,58 $(s, 1H, -OH), 7,21 (s, 5H, C6H5), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H en méta), 5,5 (d, J = 2,5Hz, 1H, H en méta), 4,36 (s large, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -O-CH2, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2-C=O, C6H5-CH2), 1,51-1,92 (m, 4H, -[CH2]2 ) 1,23 (d, 3H, CH3-). De la même manière, l'alkylation de la d-5,7-dihydroxy-4-oxo1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le méthanesulfonate de d-2-octyle fournit la d-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine, p.f. 64 -68 C. 25 = +110,2 (c=1,0, CHCl3) et l'alkylation de la d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine avec le mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol donne la d,l-5-hydroxy-7(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine ; m/e - 367 (m). EXEMPLE 20 d'l-1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(5-phényl-2pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine On ajoute goutte à goutte une solution de 195 g (environ 0,58 mole) de d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 1140 g (14,6 moles) de formiate d'éthyle à 72 g d'hydrure de sodium (3,0 moles), obtenus en lavant 140 g d'une solution à 50 % d'hydrure de sodium avec 3 fois 500 ml d'hexane, en agitant bien. Après environ 1 h 1/2 quand on a ajouté les 2/3 de la solution de formiate d'éthyle, on arrête l'addition pour laisser se résorber la mousse importante qui s'est formée. On ajoute 600 ml d'éther diéthylique et l'on agite le mélange pendant 15 minutes avant d'ajouter le reste de la solution de formiate d'éthyle.Quand l'addition est terminée, on ajoute 600 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires puis on le verse sur 2 1 d'eau glacée. On acidifie à pH 1 avec HCl à 10 % et l'on sépare la phase que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 2 1). On lave les solutions organiques réunies successivement avec de l'eau (2 x 2 1), une saumure (1 x 1 1) et on les sèche sur MgSO4. La concentration donne 231 g d'une huile brun rouge que l'on utilise sans autre purification. Rf = 0,1-0,5 (étiré) sur plaque de gel de silice de chromatographie sur couche mince, benzène/éther 1:1. De même, on transforme la d,l-5-hydroxy-7-(5-phényl-2 pentylOxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydrouuinoléine en d,l-l formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyiène-7- (5-phényl-2-pentyloxy) -2- propyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin On l'utilise dans les exemples suivants telle quelle. EXEMPLE 21 d'l-1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine A 18,2 g (0,38 mole) d'hydrure de sodium obtenus en lavant avec du pentane une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale, on ajoute goutte à goutte, en 1/2 heure, une solution de 11,1 g (0,038 mole) de d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2- heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine dans 110 g (1,48 mole) de formiate d'éthyle. I1 se produit une réaction exothermique avec un dégagement vigoureux d'hydrogène et formation d'un précipité jaune. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 150 ml d'éther puis on chauffe le mélange résultant à reflux et on agite pendant 3 heures.On refroidit ensuite à 0 C et on neutralise par addition de 400 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther (2 x 150 ml). On réunit les extraits éthérés, on les lave successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et une saumure (1 x 150 ml) puis on les sèche sur MgSO4. La concentration de l'extrait séché fournit une mousse orange (10,8 g). On obtient 2,3 g supplémentaires en acidifiant les solutions de lavage au bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique concentré puis en extrayant la solution acide avec de l'éther (2 x 100 ml). La concentration des extraits éthérés réunis, après séchage, donne 2,3 g de produit (au total 13,1 g). On utilise le produit tel quel 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 (ppm) : 12,27 (s large, 1H, OH phénolique), 8,8-11,9 (m, 1H, variable, =COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H,aromatiques), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,184,77 (m, 1H, -O-CH), 0,6-2,08 (m, 17H, CH3-C-C5H11 et CH3-C-N). De la même manière, on transforme la d,l-5-hydroxy-2-méthyl- 7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahyd-roquinoleine en d'l-1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(5-phényl-2pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 1H RMN : (60 MHz) #TMS CDCl3 (60 MHz) # TMS CDCl3 (ppm) : 12,22 (s large, 1H, ArOH), 8,8-11,6 (variable, 1H, =C , 8,64 (s, 1H, -CHO) 7,21 (s large, épaulement à 7,30, 6H, aromatiques et =CH), 6,23 et 6,17 (deux doublets de 1H, J J 2Hz, méta), 5,42 (q large-, 1H, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar-CH2), 1,53-2,0 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,29 (doublets se chevauchant, 6H, CH3-C-N et CH3-C-O). On transforme la d,l-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine en d,l-1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile. 1H RMN (60 MHz), #TMS CDCl3 (ppm) : 12,1 (s large, 1H, phénolique), 8,8 (s, 1H, -N-CHO), 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H aromatiques), 4,5 (s large, 2H, -CH2-), 4,2-4,8 (m, -O-CH2-), 2,0-0,7 (protons restants) On transforme la d'l-5-hydroxy-7-(5-pentyl-2-pentyloxy)-4- oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-1-formyl-5-hydroxy-3hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 1H PMN (60 MHz) TMS CDCl3 (ppm) : 12,4 (s large, 1H, phénolique), 8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatiques et =CH-), 6,2 (m, 2H, aromatiques), 4,5 (s, 2H, -CH2-), 4,4 (m, 1H, -CH-CH3), 2,6 (bt, 2H, -CH2-), 1,7 (m, 5H, protons restants), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz). et on transforme la d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyl- oxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-1-formyl-5-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 1320-1350C (dans l'hexane). La recristallisation dans le méthanol chaud donne l'échantillon analytique, p.f. 1310- 1320C. Calculée pour C22H2305N : C, 69,27 ; H, 6,08 ; N, 3,67 % Trouvée : C, 69,25 ; H, 5,88 ; N, 3,88 % m/e - 381 (m+) H RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 (ppm) : 12,4-13,6 (m, H, (s, 1H, 5-OH), 8,62 (s, 1H, -C(=O)-H), # 7,18-7,48 7,27 (s, 5H, C6H5), 6,26 (s large, 2H, H en méta), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CH2-O), 2,49-2,80 (m, 3H, ArCH2), 1,672,02 (m, 4H, - CH2 2-), 1,27 (d, 3H, CH3). EXEMPLE 22 dt -formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phényl-2-pentylOxyi-4 3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinol A une solution de d'l-1-formyl-3-hydroxyméthylène-5-hydroxy- 2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (229 g, environ 0,58 mole) dans 880 ml de méthanol sous atmosphère d'azote, on ajoute 27,2 ml de triéthylamine en agitant. Puis on ajoute 97,0 ml de méthylvinylcétone et l'on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La réaction est terminée à ce moment et comprend un mélange du composé cité en titre et de la d,l-1,3-diformyl-5-hydroxy-2- methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxObutyl)-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine. Les étapes suivantes sont nécessaires pour transformer le composé diformylé en composé désiré cité en titre. On dilue le mélange réactionnel avec 6 1 d'éther puis on le lave successivement avec du carbonate de sodium aqueux à 10 % (4 x 1700 ml), une saumure (1 x 2 1) puis on le sèche sur MgSO4. La concentration de la solution fournit 238 g d'une huile brun rouge. On dissout l'huile dans 1920 ml de méthanol et on refroidit la solution à OCC. On ajoute 21,2 g de carbonate de potassium, on agite le melange pendant 3 heures à 0 C puis on le traite par 18,7 g d'acide acétique. On chasse le méthanol sous pression réduite et on agite l'huile résultante avec 2 1 d'eau et 2 1 d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (1 x 2 1) et on lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec de l'eau (2 x 2 1), une saumure (1 x 2 1) et on les sèche sur MgSO4. La concentration sous pression réduite et la chromatographie du concentré sur gel de silice (1,8 kg) donne 159 g du produit cité en titre. m/e - 437 (m+) 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl (ppm): 12,7 (s, 1H, OH), 8,78 (s large, 3 1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 6,22 (s large, 2H, H en meta), 2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH3-C-O-), et 1,575,23 (m, 13H, protons restants). Le traitement similaire de 35 g (0,09 mole) de d,l-1-formyl- 5-hydroxy-3hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo1,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 22,7 g (60 t) de d'l-1-formyl- 5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 101-1030C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 104-1050C. Calculée pour C25H2905N: C, 70,90; H > 6,90; N, 3,31 % Trouvée : C, 70,77; H, 6,81; N, 3,46 % 1H RMN (60 MHz) CDC13 (ppm): 12,88 (s, 1H, -OH), 9,08 (s large, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, C6H5), 6,25 (s large, 2H, H en méta), 4,88-5,43 (m, 1H, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2-O-), environ 2,49-3,02[m, 7H, ArCH2, -(CH2, -(CH2)2-C(=0)-, -CH-C(=O)], 2,18 [S, 3H, CH3-C(=O)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH2)2-], 1,13 (d, 3H, CH3). m/e - 423 et la d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl 2-pentylOxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoléine fournit la d,l-1-formyl-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 23 d,l-1-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et d,l-1,3-diformyl-5-hydroxy2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine A une solution de 13,1 g (37,7 mmoles) de d,l-5-hydroxy-3hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 56 ml de méthanol et 5,52 mg (68 mmoles) de méthylvinylcétone, on ajoute 1,3 ml (9,3 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote à la température ambiante puis on le dilue avec 550 ml d'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium (4 x 60 ml), puis avec une saumure (1 x 100 ml) et on la sèche sur MgSO4. L'élimination de l'éther par évaporation donne une huile foncée (16 g). On dissout l'huile dans un volume minimum de benzène et l'on charge la solution sur une colonne de 500 g de gel de silice. Puis on élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne. On utilise alors comme solvant d'élution un mélange de benzène à 15 % d'éther et l'on recueille des fractions de 100 ml quand la première bande colorée commence à éluer de la colonne.On réunit les fractions 5 à 13 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d,l-1,3diformyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl) 1,2-3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune (8,7 g). On élue ensuite la colonne avec un mélange de 15 % d'éther et de benzène. On réunit les fractions 19 à 37 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d,l-l-formyl-5-hydroxy-2méthyl-7-(2-heptyloxy)-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile (4,6 g). On obtient du produit monoformylé supplémentaire-de la manière suivante On agite 1 g du produit diformylé avec 200 mg de carbonate de potassium dans 25 ml de méthanol pendant 2 heures à OOC. Puis on évapore le solvant sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sépare la couche organique, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 10 % et on l'extrait avec de l'éther.On lave les extraits éthérés réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saline puis on les sèche sur MgSO4, on les filtre et on les concentre pour obtenir du produit monoformylé supplémentaire. Le dérivé monoformylé a le spectre RMN suivant 1H RMN (60 MH z) #TMS CDCl (ppm): 12,73 (S, 1H, OH phénolique), 8,87 (S, 1H, N-CHO), 6,12 3(S, 2H, Aromatiques), 4,78-5,50 (M, 1H, N-CH), 4,11-4,72 (M, 1H, -O-CH), 2,21 (S, 3H, CH3-C-C(=O), 0,63- 3,12 (M, 22H, autres hydrogènes). De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés d,l-1-formyl-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl) 1,2,3,4-tetraXydroquinoleine, qui est une huile, 1H RMN (60 MH z) #TMS CDCl3 (ppm) : 12,8 (S, 1H, phénolique), 8,7 (S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H3, aromatiques), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J"5H2, -CH2-), 2,3-3,0 (m, 3H, CH2 et CH-C(=0)), 2,2 (S, 3H, -C(=O)-CH3), 2,3-0,7 (protons restants), d,l-1-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-têtrahydroquinoléine. 1H RMN (60 MHz) SCDMC1 (ppm): 12,68 (S, 1H, -OH), 8,82 (s large, 1H, -C(O)H), 7,20 (s large, 5H, C6H5), 6,18 (s large, 2H, aromatiques), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (S, 3H, -C(O)CH3), 1,30 (d, 3H, -O-C-CH3), 1,12 (d, 3H, -N C-CH3), 1,4-3,1 (m, 11H, autres protons). d,l-l-formyl-5-hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oXo-3-(3- oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. m/e - 423 (m+) On obtient également comme sous-produit dans chacune de ces préparations le dérivé 1,3-diformylé correspondant. EXEMPLE 24 d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyl oxy)benzoCcquinoléin-9(8H)-one On agite et on chauffe à reflux pendant 1 nuit sous atmosphère d'azote une solution de 374 g(0,398 mole) de d,l-l-formyl5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)1,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 5,9 1 de potasse méthanolique 2N et 5,9 litres de méthanol. A la solution refroidie, on ajoute 708 g d'acide acétique goutte à goutte en agitant, en 15 minutes. On concentre la solution résultante dans un évaporateur rotatif (sous vide, trompe à eau) jusqu'à un semi-solide que l'on filtre et qu'on lave d'abord avec de l'eau pour enlever l'acétate de potassium puis avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le goudron noir soit éliminé. On obtient 68 g (44 %) de solides jaunes, p.f. 188-1900C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud fournit le produit pur, p.f. 194-1950C. m/e - 391 (m+) Analyse: Calculée pour C25H2903N: C > 76,09; H, 7,47; N, 3,58 % Trouvée : C, -76,43; H, 7,48; N, 3,58 % 1H RMN (60 MHz) # STMS RS (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD30D et 0,3 ml de CD3S(0)CD3) (ppm) : 7,21 (s, 5H, aromatiques) , 5,80 (s, 2H, Hen méta), 1,20 (d, 6H, CH3-CHO et CH -CH-N). A partir des liqueurs mères, on obtient par évaporation une petite quantité du dérivé méthylé axial correspondant. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant au mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluants. L'évaporation de l'éluat et la recristallisation du résidu dans un mélange 1:1 d'éther et d'hexane fournit une substance pure au point de vue analytique, p.f. 2250-2280C. Son Rf par chromatographie sur couche mince de gel de silice en utilisant 2,5 % de méthanol dans l'éther comme éluant et une mise en évidence avec le bleu solide est 0,34. Le dérivé 6ss-méthyle présente un Rf de 0,41. m/e - 391 (m+) 1H RMN (60 MHz) #TMS (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD30D de 0,3 ml de CD3S(O)CD3) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromatiques), 5,75 (s, 2H, H en méta), 1,21 (d, 3H, CH3-CHO-), et 0,95 (d, 3H, CH3-CH-N). Le traitement similaire de 22 g de la d,l-l-formyl-S7hydroxy- 2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 17,1 g (87 %) de la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro 1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)one, p.f. 222-2240C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 224 -225 C. Calculée pour C24H27O3N: C > 76,36; H, 7,21; N, 3,71 Trouvée : C, 76,03; H, 7,08; N, 3,68 % 1H RMN (60 MHz) [mélange 1:1 de (CD3)2SO et DC3OD]: 1,24 (d, 3H, 6ss-CH3) + m/e - 377 (m L'évaporation de la liqueur mère donne 2,8 g (p.f. 185-1950C) de produit dont la RMN montre qu'il est un mélange du dérivé 6 > -méthyle Cenviron 40 %), et de la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1- hydroxy-6&alpha;-méthyl-3-(4-phényl butyloxy)-benzo[c]-quinoléine-9 (8H)one. 1H RMN (60 MHz) mélange 1:1 de (CD3)2SO et CD3OD): 1,24 (d, 1,2H, 6ss-CH3 et 0,95 (d, 1,8H, 6 EXEMPLE 25 d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo quinoléin-9 (8H) -one On traite une solution de 4,5 g (11,5 mmoles) de d,l-l-formyl5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4tétrahydroquinoléine dans 150 ml de méthanol par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium méthanolique 2N On agite ce mélange pendant une heure à la température ambiante puis on le chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On laisse le mélange rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et on concentre sous pression à environ 100 ml.On dilue le concentré avec 400 ml d'eau et l'on sépare le solide rouge brun par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche (environ 6 g). On le triture d'abord dans l'éther puis dans le méthanol, on le filtre et on le sèche (1,96 g) ; p.f. 223-2290C. La recristallisation dans le méthanol chaud fournit des cristaux fondant à 235-2370C. Analyse: Calculée pour C21H29O3N: C > 73,43; H, 8,51; N, 4,08% Trouvée : C, 73,22; H, 8,30; N, 4,11% On recueille du matériau supplémentaire en évaporant toutes les liqueurs mères et en extrayant au chloroforme la solution aqueuse à partir de laquelle le produit brut rouge brun a été obtenu et en évaporant ensuite l'extrait. On purifie les résidus réunis, par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther comme éluant. De la même manière, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzoEc3 quinoléin-9(8H)-one; p.f. 1700-1730C. (recristalliséedans le chloroforme). m/e - 377 (m+) Analyse: Calculée pour C24H2703N: C, 76,36; H, 7,21; N, 3,71% Trouvée : C, 76,38; H, 7,21; N, 3,85% d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one; p.f. 208 -209 C. m/e - 329 (m+) Analyse: Calculée pour C20H2703N: C,72,92; H, 8,26; N, 4,25% Trouvée : C,72,92; H, 8,31; N, 4,42% d'l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)6ss-propylbenzo[c]quinoléin-9(8H)-one; p.f. 164 -166 C. Analyse: Calculée pour C27H3303N: C, 77,29; H, 7,93; N, 3,34% Trouvée : C, 76,97; H, 7,98; N, 3,41% 1-5,6,6a,7-tétrahydro-1-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-6ssméthylbenzo[c]quinoléin-9 (8H)-one; p.f. 176 -178 C. [&alpha;]25 D = -416, 0 (c=0,33, CH3OH) m/e - 391 (m+) Analyse: Calculée pour C25H2903N: C, 76,69; H, 7,47; N, 3,58% Trouvée : C, 76,32; H, 7,36; N, 3,33% d-5,6,6a,7-tétrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentylOxy)-65- méthylbenzo[c]quinoléin-9(8H)-one; p.f. 172 -174 C. [&alpha;]25 D = +412,9 (c=1,0, CH3OH) m/e - 391 (m+) Analyse: Calculée pour C25H2903N: C, 76,69; H, 7,47; N, 3,58% Trouvée : C, 76,40; H, 7,39; N > 3,51% EXEMPLE 26 d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzofcjguinoléin-9(8H)-one On ajoute goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome une solution de 1,0 g (-2,91 mmoles) de d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une solution rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 75 ml d'ammoniac liquide (distillé à travers des pastilles d'hydroxyde de potassium). On rince l'ampoule à brome avec 10 ml de tétrahydrofuranne.On agite le mélange pendant 10 minutes puis on ajoute du chlorure d'ammonium solide pour éliminer la couleur bleue. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits réunis avec une saumure, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à un semisolide brun (1,35 g). La trituration du semi-solide dans un mélange 1:1 de pentane et d'éther donne un solide brun clair (0,884 g) p.f. 130-138"C. On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 1,84 g (5,36 mmoles) de la benzo[c]quinoléine-9-one. 0,184 g de lithium, 140 ml d'ammoniac liquide et 45 ml de tétrahydrofuranne. On dissout dans du benzène le résidu (2,1 g) restant après évaporation de l'ammoniac et on l'introduit sur une colonne chromatographique (3,8 x 61 cm) contenant 250 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène dégazé égal au volume de la colonne puis avec 1700 ml d'un mélange 9:1 de benzène dégazé et d'éther. Une élution continue (1100 ml) donne un éluat rouge brillant que l'on concentre à 580 mg d'un solide pourpre brillant sous-pression réduite que l'on triture dans un mélange 1:1 de benzène et d'éther, ce qui donne 370 mg de solide ; pf 154-1560C. On le conserve sous azote et à l'obscurité. Les solides isolés sont des mélanges des formes- cis et trans du produit cité en titre. m/e - 345 (m+) 1H RMN (100 MHz) J TMS (ppm) : 6,85 et 7,49 (1H, variable CDC13 large, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2Hz, 2H au total, hydrogènes aromatiques du mélange cis/trans), 0,90 (t, 3H, CH3 terminal), 1,12-4,43 (m, H restants). EXEMPLE 27 5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo cquinoléine-9 (8H)-ones isomères On ajoute 2,2 ml de pyridine à une suspension de 222 mg (0,642 mmole) de 5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl- 3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 2,2 ml d'anhydride acétique sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante puis on le verse sur 50 ml de glace On extrait avec de l'éther (3 x 50 ml) la gomme qui se separe et on lave les extraits réunis d'abord avec de l'eau (4 x 50 ml) puis avec une saumure (1 x 60 ml).On sèche l'extrait sur MgSO4 puis on l'évapore sous pression réduite jusqu'à une huile rouge (250 mg), On dissout l'huile dans un minimumd'éther chaud et on la charge sur une colonne de 45 g de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On élue la colonne avec 200 M1 d'un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On poursuit l'élution et on recueille les fractions de 10 ml. On réunit les fractions 22-32 et on les concentre jusqu'à une mousse (113,5 mg) qui cristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs ; pf 112-1140C. On réunit les fractions 33-50 et on les concentre jusqu'à une mousse (89,7 mg) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs ; pf 78-82 C. Les produits sont les composants monoacétylés isomères. EXEMPLE 28 d,l-5,6,6a-10,10a-Hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzoEc3quinoleine-9(8H)-one On répète le mode opératoire de l'exemple 26 mais en utilisant le double des quantités de réactifs. On acyle ensuite directement le produit (2,22 g) selon le mode opératoire de l'exemple 34, ce qui donne 2,35 g du produit acétylé. On triture ce produit dans un mélange 3:1 de pentane et d'éther jusqu'à obtention d'un solide jaune brun (905 mg) qui, une fois recristallisé dans l'éthanol, donne 404 mg de cristaux jaune brun clair ; pf 112-113,5 C. On réunit et on concentre les liqueurs mères à partir desquelles on a sépare chacun des solides précédents. On dissout le résidu dans un minimum d'un mélange 1:1:1 de benzène, d'éther, et de chlorure de méthylène et on l'introduit dans une colonne de 275 g de gel de silice (garnie et éluée avec un mélange de 3:1 d'éther de pétrole et d'éther). On élue d'abord la colonne avec 2 1 d'un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 1,5 1 d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 2 1 d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther. On réunit les fractions 2-11 (50 ml chacune) de l'éluat provenant du système de solvants 1:1 et on les concentre sous pression réduite jusqu'd une mousse (496 mg). La cristallisation dans l'éther de pétrole fournit des cristaux blancs, pf 100-1130C (410 mg).La recristallisation dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau donne la d'l-trans-5,6,6ass-7,10,- 10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine- 9(8H)-one fondant à 111-1120C. m/e - 387 (m+) Analyse calculée pour C23H34N : C, 71,29 ; H, 8,58 ; N, 3,61% trouvée : C, 70;95 ; H, 8,64 ; N, 3,58% On recueille les fractions 12 à 18 et 19 à 27 (50 ml chaque) et on les concentre, ce qui donne 273 mg et 208 mg respectivement du produit acétylé. La cristallisation du résidu des fractions 19-27 dans l'éther de pétrole donne 119 mg de cristaux blancs, pf 84-88 C. La recristallisation dans un mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne lad,l-cis-5 ,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy- 3-(2-heptyloxyp6*-methyl-benzoLclquinoleine-9(8H)-one, pf 84-860C. Analyse calculée pour C H 33O4N : C, 71,29 ; H, 8;58 ; N, 3,61% trouvée : C, 71,05 ; H, 8,48 ; N, 3,56% De même , on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl- 3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzoCc3quinoléine-9-(8H)-one, pf 80-820C. m/e - 435 m+) Analyse calculée pour C27H33O4N : C, 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22% trouvée ; C, 74,43 ; H, 7,73 ; N, 3,28% la d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one, pf 172-176 C. sous forme du chlorhydrate dans l'acétone-éther (1:1). Analyse calculée pour C27H33O4N.HCl: C, 68,71 ; H,7,26 ; N, 2,97% trouvée : C, 68,86 ; H, 7,16; N, 2,97% la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(5- phényl-2-pentyloxy)-6ss-propylbenzo[c]quijnoléine-9 (8H)-one ; pf. 79-80 C. m/e - 463 (m+) la d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phényl2-pentyloxy)-6ss-propylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)-one ; pf 144-146 C. sous forme du chlorhydrate. m/e - 463 (m+) la d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phényl2-pentyloxy)-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)-one, pf 90 -94 C. sous forme du chlorhydrate. [&alpha;25 D = + 22,8 ( c= 0,31 , CH30H) m/e - 435 (m+) N, 2,97 % analyse calculée pour C27H3304N.HC1 : C, 68,71 ; H, 7,26 N,3,61 % trouvée : C, 69,24 ; H, 7,30 , la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényl2-pentyloxy)-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9-(8H)-one ; pf 900-950C. sous forme du chlorhydrate. [&alpha;]25 D= + 78,460 ( c = 0,13, CH3OH) Dm/e - 435 (m+) Analyse calculée pour C27H3304N.HC1 : C, 68,71; H, 7,26 ; N, 2,97% trouvée : C, 70,20 ; H, 7,23 ; N, 3,07% la d,l-cis-5,6,6a17,10,10a-hexahydro-1-acétoxy-3- (5-phényl- 2-pentyloxy)-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)-one, pf 90-920C, sous forme du chlorhydrate. [&alpha;]25 D = - 20,5 ( c = 0,19, CH3OH) m/e - 435 (m+) Analyse calculée pour C27H3304N.HC1 : C, C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,97% trouvée : C, 68,92 ; H, 7,23 , N, 3,09% la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phé nyl-l-pentyloxy) 6\-méthylbenzoCc3quinoléine-9(8)-one ; pf 920-960C sous forme du chlorhydrate. pd] = - 79,00 ( c = 0,10, CH30H) m/e - 435 (mt) analyse calculée pour C27H3304N.HC1 : C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,97% trouvée : C, 68,67 ; H, 7,23 ; N, 3,022 EXEMPLE 29 d,l-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one, isomères cis et trans On condense directement 1150 ml d'ammoniac sous atmosphère d'azote, dans un ballon à trois tubulures, de 3 1, séché à la flamme et équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome de 500 ml et d'un refroidissement par neige carbonique/acétone, (environ - 750C). On ajoute du fil de lithium, (2,2 g, coupé en morceaux de 8 mm) et il se forme immédiatement une couleur bleue caractéristique.A la solution bleue agitée à -780C, on ajoute 21,5 g (0,055 mole) de d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6ss-méthyl- 3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzoLc]quinoléine-9(8H)-one dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne, goutte à goutte en 10 minutes. Après 5 mn supplémentaires d'agitation à -780C, on arrête la réaction par addition de 20 g de chlorure d'ammonium sec. Puis on arrêtele refroidissement et on réchauffe lentement le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pour évaporer l'ammoniac. Quand il est presque sec, on ajoute 2 1 d'acétate d'éthyle, et 1 1 d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On sépare ensuite les couches et on extrait la phase aqueuse une fois de plus avec 500 ml d'acétate d'éthyle.On lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (1 1), on les sèche sur MgSO4 et on les concentre jusqu'à un semi-solide brun (environ 28 g). On dissout immédiatement ce résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 7,5 g (0,061 mole) de 4-diméthylaminopyridine et 6,1 g (0,061 mole) de triéthylamine et on refroidit la solution agitée à 0 C (refroidissement glace/eau) sous atmosphère d'azote. Puis on ajoute goutte à goutte en 5 minutes en agitant bien 6,1 g (0,061 mole) d'anhydride acétique. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation à OOC, on dilue le mélange réactionnel avec 2 1 d'acétate d'éthyle et 1 1 d'eau et on agite pendant 10 minutes.On extrait une fois de plus avec de l'eau et on lave les phases organiques réunies successivement avec de l'eau (quatre fois 1 litre) une solution saturne de bicarbonate de sodium (1 x 1 1), une solution saline (1 x 1 1); on les sèche sur MgSO4 et on les concentre jusqu'à une huile brun clair (environ 27 g). On chromatographie le résidu sur 1,8 g de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution du benzènel5/ acétate d'éthyle. On recueille des fractions d'un litre. Après élution des impuretés non polaires, on réunit les fractions 16-20 et on les évapore jusqu'à un résidu qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne 5,6 g (23,4%) de l'isomère trans du produit cité en titre. On réunit les fractions 21-27 et l'on obtient 7,6 g (rendement 31,8%) d'un mélange des isomères trans et cis, et on réunit les fractions 28-32 ce qui donne 2,5 g (10x4 ) de l'isomère cis du produit cité en titre. L'isomère trans présente les caractéristiques suivantes m/e - 435 (m+) 1H RMN (60 MHz) TCMDCSl (ppm) 7,24 (s, 5H, aromatiques), 5,97 (s, 2H, H en méta) , 2,28 (s, 3H, CH3-COO), 1,23 1 > 23 (d, 3H, CH3-CH-O-), 1,20 (d, 3H, CH3-, CH-N), 1,3-4,5 (m, 17H, protons restants). p.f. - 81 -83 C. Analyse calculée pour C27H3304N : C > 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22% trouvée : C, 74,15 ; H, 7,68 ; N, 3,18% L'isomère cis a les caractéristiques suivantes m/e - 435 (m+) P.F du chlorhydrate - 1720-1760C (déc.) (dans acétone-éther) Analyse calculée pour C27H3304N.HC1: C, 68,71; H, 7,26 ; N, 2,97% trouvée : C, 68,86; H, 7,16 ; Nt 2,97% EXEMPLE 30 d,l-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(4-phényl butyloxy)benzoCc!quinoléine-9(8Hà)one, isomères trans et cis. En suivant le mode opératoire de l'exemple 28, on réduit d'abord la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(4-phényl butyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one avec le lithium et l'ammoniac puis on l'acyle pour obtenir les isomères hexahydrogénés désirés. La séparation par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'éther comme éluant fournit d'abord la d,l-trans-5,6,6a 7,10,10ad- hexahydro-l-acétoxy-6méthyl-3- (4-phénylbutyloxy)benzo - Cclquinoléine-9 (8I) -one, pf 155-156 C, après recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et de pentane. Analyse calculée pour C26H31O4N : C, 74,08 ; H, 7,41 ; N, 3,32% trouvée : C, 74,00 ; H, 7,47 ; N, 3,22% m/e - 421 (m+) Une purification plus poussée des dernières colonnes par chromatographie supplémentaire sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 1:1 de cyclohexane et d'éther, fournit la d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl 3- (4-phénylbutyloxy)benzoc3 quinoléine-9 (8H) -one isomère, pf 95-960C, après recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane. m/e - 421 (m+) analyse calculée pour C26H3104N : C, 74,08 ; H, 7,41 ; N, 3,328 trouvée : C, 73,95 ; H, 7,51 ; N, 3,31% EXEMPLE 31 d,l-5,6,6ass,7,10,10a -hexahydro-1-acétoxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c] quinoléine-9(8H)-one On ajoute goutte à goutte une solution de 9,0 g de d,l-5,6,6a, 7-tétrahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine 9 (8H)-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à une solution rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 750 ml d'ammoniac liquide. On ajoute par portions 0,1 g supplémentaire de lithium pendant l'addition, pour maintenir une coloration bleue. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on élimine la couleur bleue par addition d'un excès de chlorure d'ammonium.On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits réunis, avec une saumure, on les sèche sur MgSO et on les évapore, ce qui donne 8,45 g du produit brut sous forme 5'un solide brun. On met 8,0 g du produit brut en suspension dans 48 ml de chlorure de méthylène à 0 C et on le traite par 3,24 g de N,Ndiméthyl-4-aminopyridine et 3,72 ml de triéthylamine. Puis on ajoute au mélange 2,52 ml d'anhydrique acétique et on agite ensuite pendant 30 minutes à OOC. On dilue avec 300 ml de chlorure de méthylène et on sépare la couche de chlorure de méthylène qu'on lave à l'eau (3 x 150 ml), avec du bicarbonate de sodium saturé (1 x 100 ml), une saumure (1 x 100 ml) et on sèche sur MgSO4. L'évaporation du chlorure de méthylène donne 13,7 g d'une huile foncée qu'on chromatographie sur une colonne de 450 g de gel de silice. On élue la colonne successivement avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, un mélange 2:1 d'éther et d'hexane, et de l'éther. On recueille les fractions de 18 ml chacune. On réunit les fractions 176-224 et on les concentre jusqu'à une huile qu'on cristallise dans l'hexane, ce qui donne 3,24 g (322) de l'isomère trans du composé cité en titre, sous forme de cristaux jaune clair, pf 65,50-680C. m/e - 373 (m+) IR (KBr) : 5,82 (cétone C = 0) , 5,75 (ester C = 0) , 295 (NH)y On réunit les fractions 246-290 et on les concentre, ce qui donne 0,55 g (52) de l'isomère cis brut du composé cité en titre sous forme d'une huile. On le purifie ensuite par chromatographie sur colonne comme décrit précédemment, pour obtenir l'isomère cis pure sous forme d'une huile. m/e - 373 (m) IR (CHC13) : 5,82 (cétone C = 0), 5,67 (ester = C = O), 2,92 (NH) F . Analyse calculée pour C22H3104N : C, 70,75 ; H, 8,37 ; N 3,75% trouvée : C, 70,90 i H, 8,54 ; N, 3,79% On réunit les fractions 225-245 et on les évapore, ce qui donne 2,69 g (26%) d'un mélange des isomères cis et trans que l'on sépare par le mode opératoire décrit précédemment. On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)- bènzoIcl quinoléine-9 (8H) -one. d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phényl-2- pentyloxy)-benzoEc3quinoléine-9(8H)-one, qui est une huile. m/e - 421 (m+) Analyse calculée pour C26H3104N : C, 74,08 ; H, 7,41 ; N, 3,32% trouvée : C, 74,16 ; H, 7,59 ; N, 3,20% d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phényl-2- pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one, qui est une huile. m/e - 421 (m+) Analyse calculée pour C26H3104N : C, 74,08 ; H, 7,41 ; N, 3,32% trouvée : C, 74,04 ; H, 7,49 ; N, 3,548 et on transforme la d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-1-hydroxy-fia- méthyl-3- (5-phényl-2-pentyloxy)benzotc3quinoléine-9 (8H) -one en d'l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6&alpha;-méthyl-3- (5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one. et d,l-cis-5,6,6ass,7,10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-b&alpha;-méthyl-3- (5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one. on transforme les produits isomères en leurs chlorhydrates comme décrit dans le mode opératoire général de formation de sels. Les caractéristiques des sels sont données ci-dessous mère chlorhydrate m/e Rf (a) analyse (b) P.F. ( C.) (m+) Rf C H N trans 107-110 435 0,74 68,92 7;17 2,86 cis 94-102 435 0,72 68,74 6,93 3,12 (a) chromatographie sur couche mince dans benzène: éther 1:1 (b) calculée pour C27H3304N.CH1 :C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,96 EXEMPLE 32 d,l-Trans-5,6,6a > ,7,8,9,10,1Oa4-octanydro-1-acétoxy-9-hydroxy- 6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine A une solution agitée de 150 mg (Q, 39 mmole) de d,l-trans 5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)- benzoEcJquinoléine-9(8H)-one dans 10 ml d'éthanol à OOC, on ajoute 40 mg de borohydrure de sodium. Après une demi-heure, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml-d'acide acétique à 5% et de 75 ml d'éther à la température de la glace. Après séparation de la couche éthérée, on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'éther (2 x 50 ml).On lave les extraits éthérés réunis successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), du bicarbonate de sodium saturé (1 x 50 ml), une saumure (1 x 75 ml), on les sèche sur MgSO4, on les filtre et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne 156 mg d'une mousse blanche contenant un mélange de l'alcool axial (faible quantité) et de l'alcool équatorial (quantité prépondérante) de la d'l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy- 9-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-hetptyloxy)benzo[c]quinoléine. m/e - 389 (m+) IR (CHC13 5,72 # (carbonyle de l'ester) RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 présente un singulet caractéristique à 2,28 ppm pour le méthyle de l'acétate. On sépare les isomères principal et mineur , de la manière suivante : on introduit 180 mg des alcools de la d'l-trans-5,6,6a#- 7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9-hydroxy-6#-méthyl-3-(2- heptyloxy)benzoLc2quinoleine dans une colonne contenant 15 g de gel de silice et on élue avec un mélange solvant de 3 parties de benzène et 1 partie d'éther. On recueille des fractions de 15 ml. On réunit les fractions 6-8, on les concentre sous pression réduite, ce qui donne 13 mg de la d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1- acétoxy-9&alpha;-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c] quinoléine. On réunit les fractions 11-16 et on les concentre, ce qui donne 83 mg de la d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy- 986-hydroxy-6p-méthyl-3-(2-heptyLoxy)benzolclquinoléine. D'autres composés préparés à partir des-réactifs appropriés selon le mode opératoire précédent comprennent les suivants d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9-hydroxy6F-méthyl-3(5-phényl-2-pentyloxy)benzoCclquinoléine. m/e - 437 (m+) IR (CHC13) - 5,70 (carbonate de l'ester) La transformation en chlorhydrate fournit un solide,pf 188-1900C. Une recristallisation dans un mélange 25:1:100 d'acétone, de méthanol et d'éther fournit un échantillon analytique du 9-alcool, pf 193-1940C. Analyse : calculée pour C27H3504N.HC1 : C, 68,42 ; H, 7,66 ; N,2,96% trouvée : C, 68,48 ; , 7,70 N, 2,89% La transformation en méthane sulfonate (avec l'acide méthanesulfonique dans le dichlorométhane) donne un solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle en obtenant des cristaux blancs, pf 110-1140C. IR (CHCI ) : 2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 et 6,27. 3 Analyse calculée pour C27H35O4N.CH4O3S : C, 63,02 ; H, 7,37 N, 2,63t trouvée : C, 62,90 ; H, 7,31 N, 2,74% d'l-cis-5,6,6ass,7,8,9,10,10ass-octahydro-1-acétoxy-9-hydroxy-6ss méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine. m/e - 437 (m+) IR (CHCl ) - 5,71)c (carbonyle de l'ester); l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy- 6 méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzoCcgquinoléine ; pf 120-1250C. (déc.) sous forme de chlorhydrate. 25 D = - 98,57 (c = 0,351, CH3OH) m/e - 437 (m+) Analyse calculée pour C27H35O4N.HCl : C, 68,42 ; Il, 7,66;N,2,96t trouvée : C, 68,24 ; H,7,68;N,3,00% d-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy 6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine ; pf 1201250C (déc.) sous forme du chlorhydrate. [&alpha;]25 D = + 99,33 (c = 0,30, CH3OH) m/e - 437 (m Analyse calculée pour C27H35O4H.HCl : C, 68,42 ;H, 7,66;N,2,96% trouvée : C, 68,41 ;H, 7,54;N,2,95% De la même manière, on prépare à partir des réactifs appropriés les composés donnés dans le tableau ci-dessous. m/e calculée trouvée Z-W R4 R5 R6 R8 sel P.F. ( C.) (m+) formule C H N C H N 5-phenyl-2-pentyloxy H CH3 H |||H HCl 110-130 437 C27H35O4N-HCl 68,42 7,66 2,96 68,45 7,60 3,08 5-phenyl-2-pentyloxy H CH3 H # H huile 437 5-phenyl-2-pentyloxy CH3 H CH3 # H HCl 78-82 451 5-phenyl-2-pentyloxy CH3 H CH3 |||H HCl 163,5-165 451 4-phénylbutoxy CH3 H CH3 |||H 134-135 437 C27H35O4N 74,11 8,06 3,20 73,59 8,07 3,24 4-phénylbutoxy CH3 H H |||H HCl 187-188 423 C26H33O4N.HCl 67.89 7,45 3,04 67,85 7,37 2.97 2-heptyloxy H H H |||H huile 375 C21H22O4N 70,37 8,86 3,73 69,85 8,87 3,63 2-heptyloxy H H H # H huile 375 C22H33O4N 70,37 8,86 3,73 70,55 8,70 3,71 5-phenyl-2-pentyloxy H H H # H huile 423 5-phenyl-2-pentyloxy C3H7 H H # H HCl 205-206 465 . Préparé par addition d' HCl gazeux à la solution éthérée de la forme base EXEMPLE 33 d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy- 6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine On ajoute 7,57 g (0,20 mole) de borohydrure de sodium à 200 ml de méthanol, sous atmosphère d'azote et on refroidit dans un bain d'acétone et de neige carbonique à environ -750C. On agite le mélange pendant environ 20 minutes pour dissoudre la majeure partie si ce n'est tout du borohydrure de sodium.On refroidit environ -500C une solution de 8,71 g -(0,02 mole) de d'l-trans-5,6,6ass-7,10, 10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzo 3quinoleine-9(8H)-one dans 88 ml de tétrahydrofuranne, et on l'ajoute goutte à goutte à 5-10 minutes à la solution de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à environ 70 C pendant 30 minutes puis on le verso sur un mélange d'eau (1000 ml) contenant 45 g (0,81 mole) de chlorure d'ammonium, 250 ml de glace pilée et 250 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec de-l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On lave à l'eau (1 x 100 ml) les extraits réunis et on les sèche sur MgSO4. On refroidit à environ 50C l'extrait séché. Puis-on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution d'acétate d'éthyle .(15ml)/ HC1, 1,5 N (0,-025 mole). Après agitation du mélange à 0-50C, le chlorhydrate du produit cité en titre précipite. On agite le mélange pendant une demi-heure, on le filtre et on sèche le sel à 250C/ 0,055 mm, ce qui donne 6,378 g (67,3%) du produit, pf 195-1980C avec décomposition. On peut également préparer le composé cité en titre par le mode opératoire suivant On hydrogène à la température ambiante dans un appareil de Parr sous 3,5 kg/cm d'hydrogène pendant 3 heures, un mélange hétérogène de 3,0 g (7 mmoles) de d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1- acétoxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c] quinoléine-9 (8H)one et de 3,0 g de palladium sur charbon à 5% dans 30 ml de méthanol. Puis on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat méthanolique sous pression réduite , pour obtenir le produit cité en titre. On reprend le produit dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit la solution résultante à OOC. Puis on ajoute un exces d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle pour faire précipiter le chlorhydrate du produit cité en titre sous forme d'un solide blanc. On le filtre, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche. On prépare comme suit la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1-acétoxy 6-méthyl-3- (5-phényl-3-pentyloxy)benzoEcquino1éine-9 (811)-one. A une solution agitée de 4,5 g (0,0115 mole) de d,l-5,6,6a7-tétrahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 45 ml de pyridine à la température ambiante, on ajoute 45 ml d'anhydride acétique. On agite la solution résultante pendant 3 heures et demie puis on la verse sur 250 ml d'eau glacée et on extraite mélange avec de l'éther isopropylique (2 x 250ml). On lave à l'eau (3 x 200 ml) les extraits réunis, on les sèche sur MgSO4 et on les évapore sous pression réduite jusqu'à une huile brun jaune qui se solidifie lorsque l'on gratte les parois du flacon les contenant.La trituration du solide avec le n-heptane donne 2,0 g du dérivé 1-acétoxy (rendement de 40 ). On le purifie pir recristallisation dans un mélange 1:4 chaud de chloroforme et de n-hexane, ce qui donne l'ester pur pf 136-1400C. m/e - 433 (m+) 1H RMN (60 MHz) TMS (ppm) : 7,21 (s large, 5H, aromatiques) CDCl3 6,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, C=C-H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H, H en méta), 5,86 (d, J : 3Hz, 1H , H en méta), 2,27 (s, 3H, CH3-C(=O) 1,21 (d, J = 7Hz, 6H, CH3-C-N, CH3-C-O), 1,49-4,51 (m, 14H, protons restants). EXEMPLE 34 d'l-cis-5,6,6ass,7,8,9,10,10ass-octahydro-1-acétoxy-9&alpha;-hydroxy- 6-méthyl-3-(5-phnyl-2-pentyloxy)benzo c quinoléine A une solution de 1,0 g(2,296 mmoles) de d,l-cis-5,6,6ass,7,- 10,10ass-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo pc5quinoléine-9(8H)-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à - 780C, on ajoute en agitant 4,6 ml d'une solution 0,5 M de tri-sbutylborohydrure de potassium (2,296 mmoles) goutte à goutte en 5 minutes.On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires à -780C puis on le verse, avec agitation, dans une solution de 250 ml d'acide acétique à 5% et de 500 ml d'éther, préalablement refroidie à OOC. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 250 ml supplémentaires d'éther. On lave les extraits éthérés réunis successivement avec de l'eau (2 x 250 ml); une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 x 250 ml) r et une saumure (1 x 250 ml), on les sèche sur MgSO4 et on les concentre sous vide ce qui donne une huile jaune (1,4 g). On chromatographie l'huile brute sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant. Après élution des impuretés moins polaires, on isole le composé en titre sous forme d'une huile limpide (700 mg).On dissout l'huile dans 35 ml d'éther et on le traite par de l'éther saturé d'HCl gazeux pour obtenir le chlorhydrate du composé cité en titre (448 mg), pf 115-124 C après recristallisation dans un mélange d'éther et de chloroforme. SM (ion moléculaire) IR (kir) 5,58 ( > C = 0 de l'ester) Analyse calculée pour C27H3504N.HC1 : C, 68,41 ; H, 7,66 N, 2,96% trouvée : C, 68,52 ; H, 7,91 N, 2,73% On prépare les composés suivants de la même manière à partir des réactifs appropriés SM -7-'; 4 5 6 R3 (PoFc. ) ion moleculaire .-phenyl-2-pentyloxy CH3 H H 1;3H Ioa-L:O H~~ro8-170 437 u CH3 H II huile CH3 - C; H huile 437 chlorhydrate.Analyse Calculée pour C27H3504N.HC1 : C, 68,41 ; H, 7,66 N, 2,96% trouvée : C, 68,48 ; H, 7,57 N, 2,93% EXEMPLE 35 d,l-trans-5,6,6as,7,8,9,10,10ai-octahydro-1,9-diacetoxy-6ss-methyl- 3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine On agite 1,2 g du produit de réduction non chromatographié de la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl- 3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one de l'exemple 28, avec un excès d'anhydride acétique et de la pyridine pendant une nuit à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on extrait le mélange aqueux avec de l'éther (3 x 100 ml), et on lave les extraits réunis avec de l'eau , une saumure puis on les sèche sur MgSO4 et on les évapore.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne (40 g de gel de silice, benzène:éther 9:1 comme solvant d'élution), ce qui donne 680 mg de la d;l-trans 5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1,9-diacétoxy-6ss-méthyl-3-(2- heptyloxy)benzoLcgquinoléine désirée, qui cristallise par addition d'hexane et d'acétate d'éthyle, pf 86-870C. m/e - 431 (m+) IR (XBr) - 5,73 (carbonyle des esters) 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 (ppm) : 5,88 (s large, H2, H4 -2H), 2,28 et 2,05 [2 singulets de 3 protons, CH3-C (=O)-] et environ 0,8-5,0 (multiplets, protons restants); analyse calculée pour C25H3705N : C, 69,57 ; H, 8,64 ; N, 3,25% trouvée :C, 69,51 ; H, 8,54 ; N, 3,14% Le traitement similaire de 60 mg de la d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9, 10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy-6ss-méthyl-3-(4-phénylbuty- loxy) benzo[c]quinoléine dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique pendant une heure à la température ambiante, fournit la d,l-trans-5,6,6aW,7,8,9,10,10ai-octahydro-1,9&num;-diacétoxy-6Q-méthyl- 3-(4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine désirée, pf 146-1470C, après recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. m/e - 465 (m Analyse calculée pour C28H3505N : C, 72,23 ; H, 7,58 ; N, 3,01% trouvée. : C, 72,17 ; H, 7,61 ; N, 3,08% EXEMPLE 36 d,l-trans-5,6,6ass,7,g,9,10,10ai-octahydro-1,9-dihydroxy-63-méthyl- 3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine On agite à la température ambiante une solution de 130 mg de d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9-hydroxy- 6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine et de 46 mg de carbonate de potassium dans 35 ml de méthanol. Après 30 minutes, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite.On dissout le résidu dans 100 ml d'éther, on le laye successiyement avec 2 fois 35 ml d'eau, 1 fois 35 ml de bicarbonate de sodium, 1 fois 40 ml de saumure, on le sèche sur Mg S04 et on le concentre sous pression réduite,ce qui donne 96 mg de la d,l-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-1,9-dihydro- xy-6:5-méthyl-3- (2-heptyloxy)benzo tc3 suinoléine, sous forme d'un solide amorphe, pf 80-1000C avec decompcsition. m/e - 347 (m+) Le spectre RMN (CDCl3, 60 MHz,) ne présente pas l'absorption pour le méthyle de l'acétate et le spectre IR CHCl3) ne présente pas d'absorption pour un carbonyle dans l'ester. De la même manière, on prépare le composé suivant en partant du dérivé 1-acétoxy correspondant de l'exemple 32. d,l-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10aok-octahydro-1,9-dihydroxy-6- méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine. m/e - 395 tm+) La transformation en chlorhydrate donne une poudre, pf 1511560C. IR (KBr) : 3,00, 4,00 (HN =) ; 6,10 et 6,25 De même, on hydrolyse la d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a4-hexahydro- 1-acétoxy-5-méthyl-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine9(8H)-one en composé l-hydroxy correspondant, pf 157-1600C. m/e - 359 (m+) Analyse calculée pour C22H33O3N : C, 73,50 ; H, 9,25 ; N, 3,90% trouvée : C, 73,16 ; H, 9,14 ; N, 3,85% EXEMPLE 37 d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(2-heptyloxy)- 5-benzyol-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)-one A une solution agitée du produit de l'exemple 28, 812 mg de d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl- 3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one dans 2,5 ml de pyridine, on ajoute 421 mg de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chloroforme. Au bout de 2 heures, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on les sèche sur MgSO4 et on les filtre, ce qui donne après concentration et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, la d,l-trans-5,6,6a,7,10,10ad-hexahydro- 1-acétoxy-3-(2-heptyloxy-5-benzoyl-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)one, pf 108-1100C. m/e - 491 (m+) La répétition du mode opératoire précédent mais en utilisant une quantité équivalente de chlorure d'acétyle à la place du chlorure de benzoyle, et la benzoEc3quinoléine appropriée, fournit le composé suivant d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(2-heptyloxy)- 5-acétyl-6ss-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H)-one. m/e - 433 (m+) EXEMPLE 38 d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-6ss-méthyl3- (2 -heptyloxy) -benzo Cclquinoléine-9 ( 8H) -one A une solution agitée de 387 mg de d'l-trans-5,6,6ass,7,10,10&alpha;- hexahydro-1-acétoxy-6ss-méthyl-3-(2-hetpyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8El)-one dans 3 ml d'acétonirile, refroidie à 150C, on ajoute 0,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37% puis 100 mg de cyanoborohydrure de sodium. On ajoute de l'acide acétique pour maintenir un pH neutre jusqu a ce que la réaction soit terminée, comme le met en évidence l'absence de substances de départ dans une chromatographie sur couche mince. On isole le produit de la manière suivante. On ajoute au mélange réactionnel de l'eau glacée et de l'éther. ët on sépare la couche éthérée / on extrait la phase aqueuse une fois supplémentaire avec de l'éther. On réunit les couches ethérees, on les sèche et on les évapore, ce qui donne la d,l-trans-5,6,6ass, 7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)- benzoEc3quinoleine-9(8H)-one désirée sous forme d'une huile. Le spectre RMN H1 (60 MHz, CDCl3) présente une absorption caractéristique à 2,85 ppm pour De la même manière, on prépare les composés suivants à partir -des réactifs appropriés d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl- 3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one , une huile. d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10d,10a -octahydro-1,9-diacétoxy-5- méthyl-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine, une huile. m/e - 445 (m+) En outre, on prépare de la même manière, les composés suivants ta/e -z-w Rc, R4 R5 0 8 PF (ta+) o ( 2)3C6R5 Cd3 H CH3 'rlrH 940-970C.1 449 L305 CH3 CH3 z CH3 H huile2 449 -0-(cI2)4C6H5 CH3 H CH3 ""H 1020-103aC. 3 435 sous forme chlorhydrate Analyse Caluculée pour : C H35N.CHl : C, 69,19 ; H, 7,47 ; N, 2,88% trouvée : C, 68,72 ; H, 7,18 ; N, 2,74% 2Analyse Calculé pour : C28H35O4N : C, 74,80 ; H, 7,85 ; N, 3,12% trouvée : C, 74,66 ; H, 8,05 ; N, 2,66% 3Analyse Calculée pour : C27H3304N : C, 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22% Trouvée :C, 73,89 ; H, 7,51 ; N, 3,04% EXEMPLE 39 d,l-trans-5,6,6aF,7,8,9,10,10a$-octahydro-1,9-dihydroxy-5-éthyl- 6 - méthyl-3- (2-heptyloxy) benzo [c]quinoléine A une solution de 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec (refroidie dans un bain de glace et d'eau), on ajoute goutte à goutte une solution de 90 mg de d;l-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10 a4-octahydro-1,9-dihydroxy-5- acétyl-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure puis on le laisse refroidir à la température ambiante On ajoute des quantités équivalentes d'eau puis d'hydroxyde de potassium 3N, on filtre le précipité résultant et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne le dérivé N-éthylé désiré sous forme d'une huile. m/e - 375 (m+) EXEMPLE 40 d,l-trans-5,6,6ass, 7, 8, 9,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9-hydroxy- 5-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine On ajoute 1,1 ml d'une solution aqueuse à 7 de formaldéhyde à une solution de d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3- (5-phényl-2-pentyloxy)benzoEcl-quinoléine-9-(8H)-one dans 15 ml d'acétonitrile à la température ambiante, puis 0,262 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure, durée pendant laquelle on maintient le pH à la neutralité par addition d'acide acétique comme nécessaire.On ajoute 0,262 g de cyanoborohydrure supplémentaire et 15 ml de méthanol au mélange réactionnel que l'on acidifie ensuite à pH 3, que l'on agite pendant 2 heures et que l'on concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On dilue l'huile avec 50 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 9-10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélanqe alcalin avec de l'éther (parfois 200 ml). On lave avec une saumure les extraits éthérés réunis, on les seche sur Na2S04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile limpide. Puis on dissout l'huile dans un mélange à 50% d'éther et d'hexane et on l'introduit sur une colonne de gel de silice. On élue la colonne d'abord avec un mélange à 50% étherhexane puis avec des mélanges à 60%, 70% et 75% éther-hexane. On contrôle l'éluat par chromatographie sur couche mince (éther/ hexane 10:1). Le premier produit recueilli est la d,l-trans-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo Cclquinoléine-9- (8H) -one (0,125 g). m/e - 435 (m+) analyse : calculée pour C27H3304N : C, 74,45 ; H, 7,64 N, 3,22 % trouvée : C, 74,06 ; H, 7,77 N, 3,318 Le second produit est le diastéréoisomère 9&alpha;-hydroxy du composé cité en titre (25 mg). m/e - 437 (m+) Analyse calculée pour: C27H3504N : C, 74,11 ; H, 8,06 N, 3,20% trouvée : C, 73,96 ; H, 8,34 N, 3,00%. Le troisième produit est le diastéréoisomère 9ss-hydroxy du composé cité en titre (0,7 g) m/e - 437 (m+) Analyse calculée pour C27H3504N : C, 74,11 ; H, 8,06 ; N, 3,20% trouvée : C, 73,56 ; H, 7,86 ; N, 3,21% De même, on traite la d'l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro- 1-acétoxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H) one par le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-3- (2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one sous forme d'huile m/e - 387 (m+) IR (CHCl3) : 5,80 (C= 0 cétonique), 5,65 (C = O de l'ester), Analyse calculee pour : C23H3304N : C, 71,29 ; H, 8,58 ; N, 3,61 trouvée :C, 70-,78 ; H, 8,71 ; N, 3,27 d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy 5-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine, une huile. m/e - 389 (m+) IR (CHCl3) : 2,80 (O-H) ; 5,70 ( C = Ode l'ester), Analyse calculée pour C23H3504N : C, 70,92 ; H, 9,06 ; N, 3,60% trouvée : C, 70,56 ; H, 8,95 ; N, 3,56% et on transforme la d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1- acétoxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pontyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)one en d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-6ss- méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one ; d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9sshydroxy-5-méthyî-6-méthyî-3- (5-phényl-2-pentyloxy) benzoLc)- quinoléine, que l'on isole sous forme du chlorhydrate, pf 1630- 1650C. m/e - 451 (m+) EXEMPLE 41 d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-isobutyryl-3 (5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one On ajoute lentement une solution de 114 mg (1,07 mmole) de chlorure d'isobutyryle dans 20 ml de chloroforme, en agitant, à une solution de 450 mg (1,07 mmole) de d'l-trans-5,6,6ass,7,10, 10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quino- léine-9 (8H)-one dans 1,5 ml de pyridine sèche à 0 C et sous atmosphère d'azote. On agite le melange réactionnel pendant 5 heures puis on le verse dans 50 ml de glace et d'eau. On sépare la couche chloroformique et l'on extrait la couche aqueuse avec dn chlorofor me (2 fois 20 ml).On réunit les extraits chloroformiques et on les lave avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 fois 10 ml) puis avec une saumure (1 fois 10 ml) et on les sèche sur MgSO4. La concentration de la solution chlorofomique sous vide donne une huile jaune qui se solidifie au repos. La trituration du solide avec de l'hexane donne un solide cristallin blanc que l'on recueille par filtration et que l'on sèche (400 mg), pf 128-1290C. La concentration du filtrat d'hexane donne 121 mg d'huile. EXEMPLE 42 d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzorc3quinoléine On ajoute lentement 38 mg (1,0 mmole) de borohydrure de sodium à une solution de 260 mg (0,529 mmole) de d,l-trans-5,6,6ap,7,10, 10a&alpha;-hexahydro-1-acétoxy-5-isobutyryl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)- benzouinoléine-9(8H)-one (260 mg, 0,529 mmole) dans 20 ml d'éthanol absolu, à 5-100C sous atmosphère d'azote. On agite le melange réactionnel pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On chasse l'éthanol par concentration sous pression réduite.On ajoute 10 ml d'eau à la solution résultante que l'on extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle (2 fois 50 ml). On. combine les extraits, on les lave avec une saumure puis on les sèche, (MgSO4). La concentration sous vide fournit le composé cité en titre sous forme d'un solide amorphe (213 mg) que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 43 d,l-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-1,9diacétoxy-5- isobutyryl-3- (5-phényl-2-pentyloxy)benzotc3quinoléine Sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de d,l-trans 5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy-5-isobutyryl- 3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine (213 mg, 0,432 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 100 mg (2,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrufuranne à la température ambiante. On agite le mélange pendant une nuit puis on ajoute 0,1 ml d'eau, 0,1 ml d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et 0,3 ml d'eau. Puis on filtre sous azote et on lave le gâteau de filtrat:.on avec du tétrahydrofuranne (2 fois 5 ml). On concentre le filtrat et la solution de lavage réunis jusqu'à obtention d'une huile rougeâtre (0,174 g). On dissout l'huile sous azote dans 1 ml de pyridine et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute à la solution de pyridine en agitant 1 ml d'anhydride acétique et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à OOC. On le verse ensuite dans 20 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 25 ml). On réunit les extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre jusqu'à une huile brute (184 mg). On purge l'huile avec de l'azote et on la chromatographie sur gel de silice (40 g) en utilisant un mélange 9:1 de benzène et d'éther comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune On réunit les fractions 2:10 et on les concentre jusqu'à une huile (109 mg). m/e - 521 (m+) Analyse calculée pour C32H4305N : C, 73,67 ; H, 8,31 ; N, 2,68% trouvée : C, 74,33 ; H, 8,89 ; N, 2,23% 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 (ppm) : 7,22 (s, 5H, aromatiques), 6,05 (d, 1H, aromatique), 5,90 (d, 1H, aromatique), 4,90 (s large, 1H) 4,30 (s large, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (s large, 2H),2,40 et 2,15 (s, 6H, 2-CH@-COO-), 1,85 (s large, 2H, H7 et H8) , 1,5 (m), 1,05 (d, 6H 1,0-3,0 (variable, protons restants) EXEMPLE 44 d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-hexahydro-1-hydroxy-5-acétyl-6ss-méthyl- 9-méthylène-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine. On ajoute 742 mg (2,12 mmoles) de bromure de triphénylméthylphosphonium à une solution de 0,95 g (2,0 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 50 C. Puis on chauffe le mélange réactionnel à 700C pendant 3 heures, après quoi on ajoute 0,858 g (2 mmoles) de d,l-trans-5,6,6a(1,7,10,10a&num;-hexahydro-1 acétoxy-5-acétyl-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine 9(8H)-one dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange réactionnel à 700C pendant une nuit et on le refroidit et on le verse dans un mélange de glace et d'eau contenant 12,5 g de carbonate de sodium. On extrait le mélange aqueux avec du benzène, on le sèche sur Na2S04 et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne le produit brut. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un mélange 1:1 d'hexane et de benzène. EXEMPLE 45 d,l-trans - 5,6,6a\,7,8,9,10,10acX-octahydro1-hydroxy-5-éthyl-9- hydroxyméthyl-6-méthyl-3- (2-heptyloxy) benzoEc3quinoléine A une solution de 0,855 g (2 mmoles) de d,l-trans-5,6,6ass,7, 10,10a&alpha;-hexahydro-1-hydroxy-5-acétyl-6ss-méthyl-9-méthylène-3- (2-heptyloxy)benzoCc3quinoléine dans 30 ml de té-trahydrofuranne à 0-50C, on ajoute goutte à goutte une solution 1M de diborane dans le tétrahydrofuranne (complexe borane-tétrahydrofuranne) (6 ml) Après addition, on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le traite avec de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure. On réchauffe ensuite le mélange réactionnel à 500C au bainmarie et l'on ajoute 3 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis on ajoute goutte à goutte 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après addition, on conserve le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on ajoute 1,5 g de carbonate de potassium, et on sépare la couche de tétrahydrofuranne. On extrait la phase aqueuse avec du tétrahydrofuranne (3 fois 10 ml), on réunit les extraits, on les sèche sur MgSO4 et on les concentre pour obtenir le produit. On effectue la purification par chromagraphie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange éther/hexane. EXEMPLE 46 d,l-7,10-dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]-quinoléine-9 (8H)-one-éthylènecétal et d,l-5,6,6a, 7,10,10a -hexahydro-1-hydroxy 3-(2-heptylOxy)-benzoCc3quinolEine-9(8H)-one-ethylanecétal. On chauffe à reflux pendant 45 minutes une solution de 0,50 g (1,52 mmole) de d,l-trans-5,6,6ad 7-tétrahydro- l-hydroxy-3- (2- heptyloxy)benzolc3quinoléine-9(8H)-one, de 0,43 ml (7,70 mmoles) d'éthylèneglycol et de 0,28 g (1,46 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 25 ml de benzène. On élimine par voie azéotrope l'eau obtenue comme sous-produit. On reprend les suspensions foncées ainsi obtenues dans un mélanqe d'éther et d'une solution saturée de bicarbonate. de sodium. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche sur MqSO4 et on la concentre jusqu'à une huile que l'on chromatoqraphie sur 50 q de sel de silice en utilisant de l'éther comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune. On réunit les fractions 12 à 18 et on les évapore, ce qui donne 203 mg de ltethylenecétal du dérivé hexahydrogéné. m/e - 375 (m+) IR (CHC13) : 2,98 # (superposition des bandes N-H et O-H) 1H RMN (60 MHz) #TMS @@@@ (ppm) : 5.7 (s. 2H. aromatioues), 4,0 3 (s, 4H, éthylène du cétal) et absorption pour le; protons restants. On réunit les fractions 42-65 et on les concentre ce qui donne 146 mg d'un solide jaune. La trituration du solide dans un mélange 1:1 d'éther et de pentane donne 85 mg du 7,10-dihydro1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one-éthylènecétal, pf 171-1730C. m/e - 371 (m ) IR (KBr) : 2,98$(O-H) 1H RMN (60 MHz) iCDC1 (ppm) : 8,6 (s, 1H, aromatique en C6), 6,6 et 7,0 (d large, 2H, aromatiques,), 4,1 (s large, 4H , éthylène du cétal),3,9 (s large, 2H, méthylène en C-10), 3,1 (t, 2H, éthylène en C7), 2,0 (t large, 3H, méthylène en C8) et autres absorptions pour les protons restants Analyse calculée pour C22H2904N : C, 71,13 ; H, 7,87 ; N, 3,77% trouvée : C, 71,19 ; H, 7,67 ; N, 3,61% De la même manière, on transforme le d,l-5,6-6a,7,1O,10a-hexa- hydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-méthylbenzo[c]quinoléine-9 (8H) one-éthylènecétal en d,l-7,10,dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)6-méthylbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one éthylènecétal. m/e - 385 (m+) 1H RMN (60 MHz) TMS (ppm) : 6,8 et 6,4 (deux doublets de CDC 3 s large 1H, aromatiques), 5,7 (s large, 1H, phénolique), 4,0 (/ , 4H, éthylène du cétal), 3,9 (s larqe, 2H, D-10-CH2-), 3,1 (t large, 2H, -CH2 en C8), 2,5 (s, 3H, 6-CH3), 2,0 (t large, 2H, -CH2en C7) et autres absorptions pour les protons restants. EXEMPLE 47 d,l-5,6,6ass,7,10,10a&alpha;-Hexahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyl- sulfinyl)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one On ajoute des quantités équimolaires d'acide m-chloroperbenzoïque et d,l-5,6,6ass-7,10,10a&alpha;-hexahydro-l-hydroxy-6ss-méthyl-3- (2-heptylthio)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one à un mélanqe de chloroforme et d'acide acétique (2:1) et l'on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur MgSO4 et on l'évapore à siccite pour obtenir le produit cité en titre. EXEMPLE 48 d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3 (2-heptylsulfonyl)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one On répète le mode opératoire de l'exemple 47 mais en utilisant 2 équivalents d'acide m-chloroperbenzoSque d'agent oxydant par mole de réactif thio-éther, pour obtenir le composé cite en titre. EXEMPLE 49. d,l-5,6,6a,7-Tétrahydro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6ss-méthyl-3 (2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one A une solution de 0,51 g (1,5 mmole) de d,l-5,6,6a,7-tétrahy- dro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine-9 (8H)one dans 25 ml de méthylène sec, Qn ajoute 0,315 g (1,5 mmole) du chlorhydrate de l'acide 4-morpholinobutyrique et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte une solution 0,1N de dicyclohexylcarbodilmide dans du chlorure de méthylène (12,5 ml, 1,5 mmole) et on agite le mélange pendant 24 heures. On le filtre ensuite et on l'évapore pour obtenir le composé cité en titre que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. EXEMPLE 50 Chlorhydrate de d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1- (4-N-pipéridyl-butyryloxy)-9-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2pentyloxy) benzo-[c]quinoléine A une solution à 250C de 1,0 g (2,53 mmoles) de d,l-trans, 5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1,9-dihydroxy-6ss-méthyl-3-(5 phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,524 g (2,53 mmoles) du chlorhydrate de l'acide 4-N-pipéridylbutyrique et 0,573 g (2,78 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 250C pendant 6 heures puis on le refroidit pendant 12 heures et' on le filtre. L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther donne 1,3 g de solide qui est le monochlorhydrate. IR (KBr) : 2,95, 3,70, 5,65 (C = 0 de l'ester), 6,13 et 6,27# Une chromatographie preparative sur couche mince d'une partie de ce solide sur du gel de silice de 0,5 mm d'épaisseur et l'élution avec un mélange à 10% de méthanol dans du dichlorure de méthylène fournit la base libre, la d,l-trans-5,6,6at,7,8,9,10,10as-octahy- dro-1-(4-N-pipéridylbutyrvloxy)-9-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine. 1H RMN (60 MHz) #TMS @@@@ (ppm) : 1,12 (d, J = Hz, méthyle de la chaîne latérale en C3), 1,25 (d, J = 6Hz, méthyle en C-6), 5,84 (s, 2H aromatiques) et 7,16 (s, 5H). Le traitement de cette base libre par un excès de chlorure d'hydrogène dans l'éther fournit le dichlorhydrate sous forme d'une poudre hygroscopique. EXEMPLE 51 Chlorhydrate de d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-1-(4-N-pipéridylbutyryloxy)6ss-méthyl-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)one A une solution à 250C de 550 mg (1,41 mmole) de d,l-5,6,6a,7tétrahydro-1-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 26 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 291 mg (1,41 mmole) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridybutyrique et 319 mg (1,55 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite ce mélange réactionnel pendant 18 heures puis on le refroidit à 0 C et on le filtre.L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther donnent 800 mg du chlorhydrate de la d,l 5,6,6a,7-tetrahydro-1i4-N-piperidylbutyryloxys6Ç-methyl-3-(5- phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9 (8H)-one sous forme d'une poudre jaune hygroscopique. IR (CHC13) : 2,92 ; 4,14 (HN=), 4,69 (ester) 6,00, 6,20 et 6,40 De la même manière, on prépare le chlorhydrate de la d,l trans-5,6,6ass, 7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-(4-N-morpholinobutyryloxy) 9-hydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyuloxy)benzo[c]quinoléine à partir de l'acide 4-N-morpholinobutyrique et de la d,l-trans-5,6, 6ass 7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1,9-dihydroxy-6ss-méthyl-3-(5-phényl- 2-pentyloxy)benzo[c] quinoléine. IR (KBr) : 3,00, 3,75, 5,67 (ester), 6,15 et 6,30 EXEMPLE 52 d,l-7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-méthylbenzo[c] quinoléine-9(8H)-one-éthylènecétal On ajoute lentement une solution de 371 mg (1,0 mmole) du d,l-l,10-dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzoLczquinOleine- 9(8H)-one-éthylènecétal dans 50 ml d'éther à une solution à la tem pérature de la glace de 44 mg (2,0 mmoles) de méthyl-lithium dans 25 ml d'éther. On dissout dans de l'éther sec le dérivé 5-lithio6-méthylé ainsi obtenu et on le traite par de l'oxygène sec pour obtenir le composé cité en titre, après filtration et évaporation du solvant. EXEMPLE 53 Formation générale des chlorhydrates On fait passer un excès de chlorure d'hydrogène dans une solution de la benzo[c]quinoléine appropriée de formule I ou II et l'on sépare le précipité résultant que l'on recristallise dans un solvant approprié par exemple un mélange 1:10 dc méthanol et d'éther. De cette manière, on prépare le sel suivant d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10a&alpha;-octahydro-1-acétoxy-9ss-hydroxy- 6ss-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléinc, pf 191-193 C. m/e - 437 (m+) analyse calculée pour C27H36O4NCl : C, 68,48 ; H, 7,70 ; N, 2,89 trouvée : C, 68,42 ; H, 7,66 ; N, 2,96 PREPARATION A 2-Bromo-5-phénylpentane A du pentabromure de phosphore, préparé par addition ae 9,0 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène à 15,0 g de tribromure de phosphore dans 15 ml de chlorure de méthylène à OOC, on ajoute 812 g de 5-phényl-2-pentanol dans du chlorure de méthylène à OOC. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0 C puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau, on agite le mélange pendant une heure et on sépare la couche de chlorure de méthylène.On répète l'extraction et on lave les extraits réunis avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure puis on les sèche sur sulfate de magnésium. La concentration des extraits séchés donne 12,4 g du produit cité en titre sous forme d'une huile jaune clair. RMN : CTMDCSl 1,6 (D, 3, méthyle, J = 7Hz) , 1,6-2,0 (M,4,éthylène), 2,3-3,0 3(T large, 2, méthylène benzylique), 3,7-4,2 (M,1, méthine), 6,9-7,4 (M,5, aromatiques). PREPARATION B 2-(3,5-Diméthoxyphényl)-5-phénylpentane On ajoute goutte à goutte en deux heures une solution de 51,7 g de l-bromopropylbenzène dans 234 ml d'éther à un mélange à reflux de 7,32 g de magnésium dans 78 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de 3,5-diméthoxy acétophénone dans 78 ml d'éther et on chauffe à reflux pendant une heure et demie. On arrête la reaction par addition de 234 ml de chlorure d'ammonium saturé, on sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, (3 fois 200 ml). On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide ce qui donne 81 g d'une huile.On hydrogène 40 g de l'huile dans un mélange contenant 300 ml d'éthanol, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5 g de palladium sur charbon à 5%. On filtre le catalyseur et on élimine l'éthanol sous vide. On distille le résidu sous vide, ce qui donne 28 g de 2-(3,5 diméthoxyphényl)-5-phénylpentane, pe à 0,125 mm, 154-1590C. RMN : #TMS CDCl3 1,25 (d, 3,&alpha;-CH3), 1,3-2,1 (M, 4, éthylène), 2,2-2,9 (M, 3, méthylène benztlique, méthinyle), 3,45 (S,6, méthoxy), 6,2-6,7 (M,3 aromatiques), 7,2 (S,5,aromatiques). PREPARATION C 2-(3,5-Dihydroxyphényl)-5-phénylpentane On chauffe à 1900C pendant 2 heures sous agitation vigoureuse un mélange de 22 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phénylpentane et de 94 g de chlorhydrate de pyridine sous azote. On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. et on le dilue avec de l'eau jusqu'à 600 mi. On extrait la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits d'acétate d'ethyle sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 24 g de produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 19,2 g de 2-(3,5-dihydroxyphényl > 5-phénylpentane sous forme d'une huile. RMN : #TMS CDCl 1,1 (d, 2, &alpha;-méthyle), 1,35-1,65 (M, 4, éthylèno), 3 2,2-2,8 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle),6,1-6,5 (M, 3, aromatiques) 6,65 (S large, 2, hydroxyle), 7-7,4 (M, 5, aromatiques). En suivant les modes opératoires des préparations B et C on prépare les composés indiqués ci-dessous en substituant le 1bromoalkylbenzène approprié au l-bromopropylbenzène 2-(3,5-dihydroxyphényl)-6-phénylhexane, RMN : #@@@@ 1,1 (D, 3, méthyle, J=7 Hz), 1,0-1,9 IM, 6, CDC13 3-CH(CH3)-Ar], 2,2-2,8 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,0 (slarge2 OH phénoliques), 6,2-6,4 (M, 3, aromatique), 7,1-7,4 (M,5, aromatiques). 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane pf : 76-770C 2-(3,5-dihydroxyphényl-4-phénylbutane (huile) TMS RMN : CDCl 1,1,1,25 (d, 2, méthyle), 1,45-2,0 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 2,15-2,7 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,3 (S, 3,aromatiques), 6,85 (S,2,recouvrement D2O-OH) , 7,1 (S,5,aromatiques). PREPARATION D 1-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane On ajoute goutte à goutte 29 ml d'une solution 2,2M de nbutyl-lithium à 31,5 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyl triphénylphosphonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, et l'on agite pendant une demi-heure la solution rouge foncée résultante. On ajoute goutte à goutte 9,4 g de benzylacétone et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures. Puis on ajuste le pH à 7 par addition d'acide acétique et l'on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et on évapore l'extrait, ce qui donne le l-(3,5-diméthoxyphényl)- 2-méthyl-4-phényl-1-butène brut sous forme d'une huile. On le purifie par chromatographie de 400 g sur gel de silice et par élution avec du benzène. On obtient 10 g sous forme d'une huile. RMN : #TMS CDCl3 1,95 (S, 3), 2,3-3,1 (M, 4), 3,8 (S, 6), 6,15-6,6 (M,3) , 3@,1-7,5 (M, 6). On dissout dans 250 ml d'éthanol 9,4 g du 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-1-butène ainsi préparé et on hydrogène catalytiguement à 3,15 kg/cm en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10% et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient 9,4 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl-2-méthyl-4-phénylbutane sous forme d'une huile. RMN : 'j TCMDSCl 0,9 (d, 3), 1,35-1,95 (M,3), 2,2-2,9 (M, 4), 3,75 (S, 6), 6,3 (S, 3), 7,25 (S, 5). On le déméthyle selon le mode opératoire de la préparation C pour obtenir le l-(3,5-dihydroxyphény8-2-méthyl-4-phénylbutane. On prépare le bromure de 3,5-diméthoxybenzyltriphénylphosphonium en chauffant à reflux un mélange de 12 g de bromure de 3,5diméthoxybenzyle et de 14,2 g de triphénylphosphine dans 200 ml d'acétonitrile pendant une heure. Puis on refroidit le mélange réactionnel et l'on recueille le produit cristallin par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche, 20g, pf 2690-2700C. PREPARATION E 2-Méthyl-2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane A une solution de réactif de grignard préparée à partir de 5,5 g de 2-phénylbromoéthane, de 0,8 g de magnésium et de 60 ml d'éther sec, on ajoute une solution de 2,75 g de 2-méthyl-2-(35-diméthoxyphényl)propionitrile dans 20 ml d'éther. On distille l'éther et on le remplace par 50 ml de benzène sec et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On le décompose ensuite par traitement précautionneux avec de l'acide sulfurique dilué et on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther, on sèche l'extrait sur MgSO4 et on le concentre jusqu'à une huile. La distillation de l'huile sous vide fournit la 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-3-pentanol, pe 1680C/0,2 mm, 2,32 g (60%). On dissout 58 g de la pentanone ainsi obtenue dans 400 ml d'éther et on traite par 10 g de borohydrure des sodium à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 12 heures puis on le refroidit et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'éther. On sèche l'extrait sur MgSO4 et on le concentre, ce qui donne 52 g (rendement de 88p) de 2-méthyl-2 (3,5-diméthoxyphényl)-5-3-pentanol sous forme d'une huile. On reprend 16 g du pentanol dans 100 ml d'éther et on le fait réagir avec 2,5 g de potassium en poudre dans 200 ml d'éther. On ajoute une quantité équimolaire de disulfure de carbone par rapport au potassium et on agite le mélange pendant une demi-heure. Puis on ajoute 9,0 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 6 heures. On filtre la suspension résultante et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther, on ajoute 25 g de nickel de Raney et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures. L'évaporation de l'alcool et la distillation du résidu donne le 2-méthyl-2(3,5 diméthoxyphényl > 5-phényl-3-pentène. On hydrogène par voie catalytique le dérivé de pentène selon le mode opératoire de la préparation D et l'on méthyle le 2-méthyl-2- (3 ,5-diméthoxyphényl) -5-phényl-3-pentane résultant selon le mode opératoire de la préparation C pour obtenir le produit. PREPARATION F En une heure et demie,- on ajoute 531 ml d'une solution de 2M de méthyl-lithim (1,06 mole) sous atmosphère d'azote à une solution rapidement agitée de 175 g (0,531 mole) d'acide 3,5 dibenzyloxybenzofque dans 250 ml d'éther et 1400 mol de tétrahydrofuranne, maintenue à 15-200C. Après agitation pendant trois quarts supplémentaires à 10-150C, on ajoute lentement 600 ml d'eau en maintenant la température de réaction en-dessous de 200C. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'éther (3 x 250 ml). On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 300 ml), on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne une huile qui cristallise lentement dans l'éther isopropylique. On recristallise le produit brut dans de l'ether-hexane, ce qui donne 104, 7 g (59%) de produit, pf 59-610C. PREPARATION G 3-(3, 5-Dibenzyloxyphényl) crotonate d'éthyle (réaction de Wittig) On chauffe sous atmosphère d'azote à 1700C pendant 4 heures un mélange de 43,2 g (0,13 mole) de 3,5-dibenzyloxyacétophénone et de 90,5 g (0,26 mole) de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane On refroidit à la température ambiante la masse fondue limpide, on la triture avec de l'éther, et l'on enlève par filtration le précipité d'oxyde de triphénylphosphine. On concentre le filtrat sous vide jusqu'9 un résidu huileux que l'on chromatographie sur 1500 g de gel de silice en éluant avec des solutions de benzène et d'hexane dont la concentration en benzène va croissant en partant de 40:60 et en finissant avec 100% de benzène.La concentration des fractions appropriées donne un résidu huileux que l'on cristallise dans l'hexane. On obtient 40,2 g (77%), pf 73-750C. Analyse calculée pour C26H2604 : C, 77,58 ; H, 6,51 % trouvée : C, 77,72 ; H, 6,60% De. la même manière, on prépare le 3-(3,5-diméthoxyphényl)-- crotonate d'éthyle à partir de la 3,5-diméthoxyacétophénone (51,7 g) et le carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (200 g). On obtient 61,8 g, 86%, pe 146-1620C à 0,3 mm. PREPARATION H 3- ( 3 , 5 -Diben zyloxyphényl) -l-butanol On ajoute une solution de 24,1 g (60 mmoles) de 3-(3,5dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éther à un mélange de 3,42 g (90 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 250 ml d'éther. On ajoute 0,18 g (1,35 mmole) de chlorure d'aluminium et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis on le refroidit. Puis on ajoute successivement au mélange réactionnel 3,4 ml d'eau, 3,4 ml d'hydroxyde de sodium 6N et 10 ml d'eau. On filtre les sels minéraux qui précipitent puis on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne l'alcool désiré sous forme d'une huile, 2,4 g (98%). Rf = 0,25 tsur gel de silice/benzène (18) : acétate d'éthyle (1)3 m/e - 362 (m+) Analyse calculée pour C241126O3 : C, 79,53 ; H, 7,23% trouvée : C, 79,37 ; H, 7,11 De la même manière, on réduit le 3-(3,5-diméthoxyphényl)" crotonate d'éthyle (60,4 g) en 3-(3,5-diméthoxyphényl)butanol (48,0 g, 908). PREPARATION I Tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle On ajoute 11,1 g (58,1 mmoles) de chlorure de tosyle à une solution de 20,7 g (57 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényi)-1- butanol dans 90 ml de pyridine à -450C. On maintient le mélange réactionnel à -35 C pendant 18 heures puis on le dilue avec 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N froid et on extrait avec de l'éther (5 fois 250 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium (4-fois 250 ml) puis les sèche sur Na2 SO4. La concentration de l'extrait séché fournit le produit sous forme d'une huile. On le cristallise par traitement avec un mélange d'éther et d'hexane. On en obtient 24,63 g (84%). Analyse calculée pour C31H3205S : C, 72,06 ; H, 6,24% trouvée : C, 72,05 ; H, 6,29 PREPARATION J 3-(3-Dibenzyloxyphényl)-1-phénoxybutane On ajoute une solution de 4,56 g (48,6 mmoles) de phénol dans 40 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, à une suspension de 2,32 g d'hydrure de sodium (48,6 mmoles d'un produit à 50% préalablement lavé au pentane) dans 70 ml de diméthylformamide à 600C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 60-700C après quoi on ajoute une solution de 23,93 g (46,3 mmoles) de tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle dans 80 ml de diméthylformamide.On agite le mélange réactionnel à 800C pendant une demi-heure puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante on le dilue avec 500 ml d'eau froide et on l'extrait avec de l'éther, (4 fois 400 ml) On lave les extraits réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (2 fois 300 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 ml) puis on les sèche sur Na2SO4. L'élimination du solvant sous pression réduite fournit le produit sous forme d'une huile. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on le filtre sur gel de silice (100 g). La concentration du filtrat sous pression réduite donne un produit sous forme d'une huile, 14,86 g (73%). Rf = 0,7 (gel de silice, benzène) m/e - 438 (m+) Analyse calculée pour C30H3003 : C, 82,16 ; H, 6,89 trouvée : C, 82,07 ; H, 6,84% PREPARATTON K 3-(3,5-Dihydroxyphényl)-1-phénoxybutane On hydrogène pendant 2 heures sous 4,2 kg/cm d'hydrogène en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10 une solution de 14,7 g (133,5 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)l-phénoxybutane dans un mélange de 110 ml d'acétate d'éthyle, de 110 ml d'ethanol et de 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat donnent une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle comprenant de 0 à 10% d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions du milieu et on les concentre pour obtenir le produit cité en titre : 7,8 g (80%) sous forme d'une huile. Rf = 0,25 regel de silice, benzène (4), méthanol (1)] m/e - 258 (m+) Analyse calculée pour C16H1803 : C, 74,39 ; H; 7,02% trouvée : C, 74,13 ; H, 7,00% PREPARATI ON L l-Bromo-3-(3,5-dimethoxyphényl)butane On ajoute une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de tribromure de phosphore dans 30 ml d'éther à une solution de 30,0 g (0,143 mole) de 3-(3,5-diméthoxyphénylfl-butanol dans 20 ml d'ether à une température de -50C à -100C, et l'on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures et demie. Puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. On verse le mélange sur 200 g de glace,et on extrait le mélange résultant avec de l'éther (3 fois 50 ml). On lave les extraits réunis avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium (3 fois 50 ml), une solution saturée de chlorure de sodium (1 fois 50 ml) et on sèche sur Na2SO4. L'élimination de l'éther et la distillation sous vide du résidu fournissent le produit cité en titre ; 25 g -(55"o) , pc 125-1320C à 0,4 muni. PREPARATION M 4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)pentane On ajoute un mélange de 19,0 g (35,4 mmoles) de bromure de 3- (3, 5-diméthoxyphényl) butyltriphényiphosphonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 3,79 g (35,4 mmoles) de 4-pyridinecarboxaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Puis on ajoute le mélange résultant goutte à goutte à une suspension de 1,87 g (39 mmoles) d'hydure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 0-50C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant une heure à 00-5"C puis on le concentre sous pression réduite. On dilue le concentré avec 200 ml d'eau puis on l'acidifie avec HC1 6N.On extrait la solution acide aqueuse avec du benzène (4 fois 50 ml). Puis on l'alcalinise et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 50 ml). L'évaporation des extraits réunis après séchage (MgSO4) fournit le 4-(3,5 diméthoxyphényl) -1-4- (pyridyl) -1-pentène, 7,1 g, 70 O, sous forme d'une huile. L'hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi obtenu selon le mode opératoire de la préparation D, fournit le 4-(3,5 diméthoxy-phényll-l-(4-pyridyl)pentane en rendement quantitatif pf 131-1330C. On déméthyle le dérivé de pentane ainsi obtenu en chauffant un mélange de 7,15 g (25 mmoles) du composé et de 105 g de chlorhydrate de pyridine sous atmosphère d'azote à 2100C pendant 8 heures. On verse le mélange chaud dans 40 ml d'eau et l'on alcanilise la solution résultante avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On chasse l'eau et la pyridine par distillation sous vide. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol et l'on filtre les sels minéraux qui précipitent. On concentre le filtrat sous vide et l'on chromatographie le résidu sous 150 g de gel de silice en utilisant comme agent d'élution 4 litres d'éthanol à 5% dans du benzène, un litre d'éthanol à 10% dans du benzène 1 1 d'éthanol à 13% dans du benzène et 5 1 d'éthanol à 16% dans du benzène. On isole le produit sous forme d'un solide vitreux, par concentration des fractions appropriée de l'éluat. On obtient 5,0 g (78%). On prépare le bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyltriphénylphosphonium en chauffant à reflux un mélange de 1-bromo-3-(3,5diméthoxyphényl)butane (21,5 g, 78,5 :moles) et de triphénylphosphine (20,5 g, 78,5 mmoles) dans 60 ml de xylène pendant 18 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le filtre. On lave le gateau de filtration à l'éther et on le sèche dans un dessicateur sous vide ce qui donne 36, 4 g (86%) de produit, pf 190-2000C. PREPARATION N Oxyde de 3,5-diméthoxy-&alpha;-méthylstyrène A une solution de 69,4 mmoles de méthyle de dimthylsulfoxonium, dans 65 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante, on ajoute 10 a (55.5 mmoles) de 3,5-diméthoxyacétohénone solide. On aaite le mélange réactionnel pendant une heure à 25 C, pendant une demi-heure à 50 C, puis on le refroidit. On dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on l'ajoute à un mélange de 200 ml d'eau glacée, 250 ml d'éther et 25 ml d'éther de pétrole de bas point d'ébullition. On lave l'extrait organique deux fois avec de l'eau (250 ml, on le sèche sur MgSO4 et on l'évapore jusqu'à une huile. La distillation fractionnée de l'huile fournit 8,0 g (752) de l'oxyde de 3,5-diméthoxy-&alpha;-méthylstyrène, PC 93,-97 C, 0,2 mm. IR (CCl4) : 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm- UV (éthanol à 95%) # max = 279 nm (# = 2068) m/e - 194 (m max RMP (CDCl,) (60 MHz) : # 1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, J = 6 Hz, 2,95 (d, J = 6 Hz, 3,81 (S, CH2O-), 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH) et 6,58 (d, J = 2 Hz, ArH). Analyse calculée pour C11H14O3 : C, 68,02 ; H, 7,27% trouvée : C, 67,96 ; H, 7,28% PREPARATION O Oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyl On chauffe à 110 C pendant 30 Minutes un mélange de 30 ml (251 mmoles) de 2-phényléthanol sec et de 690 mg (30 mmoles) de sodium métallique. On refroidit à 600C la solution 1M résultante de 2-phenylethylate de sodium, on ajoute 2 g (10,3 mmoles) d'oxyde de 3,5-diméthoxy-&alpha;-méthylstyrène et on chauffe le mélange réactionnel 15 heures à 60 C. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange d'éther et d'eau.On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On chasse l'excès de 2-phenylethanol par distillation sous vide (pe environ -65 C, 0,1 mm), ce qui laisse un résidu de 3,5 g. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 de Merck (330 g) et on élue en fractions de 15 ml avec un mélange de 60% d'éther dans du pentane. Les fractions S2-88 fournissent 2,9 g (892) d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle. IR @@@@@@4 : 3534, 1595, 1202, 1153 cm UV (éthanol à 95%) :#max 278 (#= 1830), 273 (#= 1860). m/e - 316 (m+) RMP (CDC12, 50 MHz) : # 1,46 (S, CH3-) , 2,86 (S, OH) , 2,86 (t, J = 7 Hz, -CH2-Ph), 3,53 (S, CH2O), 3,71 (t, J = 7Hz, -CH2O), 3,80 (S, OCH3), 6,38 (t, J = 2Hz, ArH), 6,61 (d, J = 2Hz, ArH) et 7,23 (S, PhH). Analyse calculée pour C19H24O4 : C, 72,12 ; H, 7,65% trouvée : C, 71,92 , H, 7,63% PREPARATION p Oxyde de. 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle A une solution à 0 C d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2hydroxypropyle et de 2-phényléthyle (550 mg, 1,74 mmole), dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 477 ml (5,22 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. On laisse ce mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 200C en une heure et demie.Puis on l'agite pendant une heure et demie à 200C et on l'ajoute à 150 ml d'éther et 100 ml de carbonate de sodium a 5%. On sépare la phase organique et on la lave avec du carbonate de sodium à 15% (3 fois 50 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu a une huile. On dissout l'huile dans 15 ml d'éthanol absolu , on ajoute 100 mg de palladium sur charbon à 10% et l'on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène gazeux. Quand la prise d'hydrogène cesse (26,5 ml, 20 minutes), on filtre le mélange réactionnel sur terre de diatomées et on évapore le filtrat jusqu'à une huile.On purifie l'huile par chromatographie sur couche mince préparative sur une plaque de gel de silice,on élue deux fois avec un mélange 10:1 de pentane et d'éther, ce qui donne 211 mg (40%) de l'oxyde de 2-(3,5diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle. -1 IR (CCl4) : 1600, 1205, 1155, 1109 cm m/e - 300 (m+) RMP (CDC13, 60 MHz) ; 1,22 (-d, J = 7Hz, CH3-) , 2,82 (t, J = 7Hz, CH2Ph), 2,8 H-C-Me), #, 6 (-CH2-O-CH2-), 3,75 (S, OCH3) 6,35 (m,ArH) et 7,18 (S, PhH). PREPARATION Q Oxyde de 2-(3,5-dihydrophényl)propyle et de 2-phényléthyle On chauffe à 1900C pendant 6 heures un mélange de 195 mg (0,65 mmole) d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle, de 0,4 ml (4,96 mmoles) de pyridine et de 4 g (34,6 mmoles) de chlorhydrate de pyridine sec. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange de 100 ml d'eau et de 150 ml d'éther. On lave l'extrait étheré une fois avec de l'eau (50 ml) puis avec un second extrait éthéré (50 ml) de la phase aqueuse, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu'à une huile.On purifie l'huile par chromatographie sur couche mince préparative sur plaques de gel de silice, on élue 6 fois avec un mélange à 30% d'éther dans du pentane, ce qui donne 65,8 mg (37%) de l'oxyde de 2-(3,5-dihydroxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle. IR (CHC13) ; 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm 1 m/e - 272 (m+) RAS (CDC13 , 60 MHz), # 1,18 (d, J = 7 Hz, CH3-), 2,80 (t, J = 7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Mè), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-) , 6,08 (t, J = 2Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2Hz, ArH) et. 7,16 (S, PhH). PREPARATION R 4-(3,5-Dihydroxyphényl)-1-phénoxypentane Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en une heure trois quarts un mélange de 50,0 g (0,15 mole) de 3,5dibenzyloxyxacétophénone dans 175 ml de tétrahydrofuranne et de 7,18 g (0,15 mole) de bromure de 3-phénoxypropyltriphénylphosphonium dans 450 m de diméthylsulfoxyde, à une suspension d'hydrure de sodium à 50% (7,89 g, 0,165 mole)(préalablement lavée au pentane) dans 75 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 0,50C. Après 4 heures d'agitation à 00C-50C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite soigneusement dans 2000 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 fois 400 ml). On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 M1), on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther pour faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. La filtration puis la concentration du filtrat donnent un résidu huileux que l'on chromatographie sur 1300 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'hexane allant de 30 à 100% de benzène.A partir des fractions du milieu, on isole sous forme d'une huile 51 g (75%) de 4-(3,5-dibenzyloxyphényl)-1-phénoxypentène-3, Rf 0,8 (gel de silice, benzène:hexane 2:1) ; m/e 450 (m+) Analyse calculée pour C31H3003 : C, 82,63 ; II, 6,71% trouvée : C, 82,90 ; H, 6,69% 2 On hydrogène pendant 12 heures sous 3,85 kg/cm d'hydrogène en présence de Pd/C à 10%, une solution de 51 g (0,113 mole) de 4- (3, 5-dibenzyloxyphényl) -1-phénoxypentène-3 dans un mélange de 160 ml d'éthanol absolu, de 160 ml d'acétate d'éthyle et de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat sous vide fournissent 30,8 g (100%) du produit sous forme d'une huile visqueuse. Analyse calculée pour C17H2003 ; C, 74,97 , H, 7,40% trouvée : C, 74,54 ; H, 7,45 PREPARATION S 3-Hydroxy-5-pentylaniline On réunit 1,8 g (0,01 mole) d'olivétol, 2,65 g (0,05 M) de chlorure d'ammonium, 5,2 g (0,05 mole) de bisulfite de sodium et 12,5 ml d'hydroxyde d'ammonium et on les chauffe dans une bombe en acier à 2300C pendant une demi-heure. Puis on refroidit la bombe et on dissout le contenu dans 350 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, on agite le mélange puis on sépare la couche organique. On répète l'extraction deux fois supplémentaires. On neutralise la solution acide aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6N et on l'extrait avec du chloroforme (3 fois 300 ml). On sèche et on concentre les extraits chloroformiques réunis.On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le décolore avec du charbon et on le concentre. L'addition d'hexane au résidu le fait cristalliser : 270 mg ; pf 88-910C. Quand on le recristallise dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'ethyle et d'hexane, il fond à 95-960C. Analyse calculée pour C11H17ON : C, 73,70 ; H, 9;56 ; N, 7,81% trouvée : C, 73,64 ; H, 9,62 ; Nj 7,91 % PREPARATION T d, l-N-Acétyl-3-hydroxy-5- (5-phényl-2-pentyl) aniline On agite à la température ambiante pendant 45 minutes, une solution de 2,4 g (9,5 mmoles) de d,l-3-hydroxy-5-(5-phényl-2pentyl)aniline dans 24 ml de pyridine et 24 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. Après 10 minutes d'agitation, on sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau (4 fois 100 ml), une saumure ( une fois 100 ml)-, on la sèche sur MgSO4, on la filtre et on la concentre ce qui donne 3,5 g de d,l-N-acétyl-3-acétoxy-5 (S-phényl-2-pentyl)aniline brute. On agite une solution de la d,l N-acétyl-3-acétoxy-5- (5-phényl-2-pentyl) aniline et de I g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol à la température ambiante pendant une heure, on la filtre, on la concentre et on la dissout dans de l'acétate d'éthyle.On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur MgSO4 et on la concentre jusqu'à une huile qui cristallise dans l'hexane en donnant 1,5 g de d,l-N-acétyl-3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, pf 128-130 C m/e - 297 (m+) 1H RMN (60 Hz) #TMS CDCl3 (ppm) : 8,64 (s large, 1H, -NH), 7,12, 6,58 et 6,45 (s large, 1H variable, ArOH), 2,19-2,78 (m, 3H, Ar-CH, et Ar-CH2), 2,05 (s, 3H, CH3-C (=0)-), 1,31,78 (m, 4H, (CH2)2, 1,12 (d, 3H, -C-CH3). PREPARATION U. d,l-3-Benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl) aniline A une solution agitée de 1,2 g (4,03 mmoles) de d,l-N-acétyl- 3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 193 mg (4,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 50%. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 1,38 g (8,06 mmoles) d'alpha-bromotoluène et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures. Puis on filtre le mélange réactionnel, on ajoute 1 ml d'acide acétique au filtrat que l'on concentre ensuite et que l'on chromatographie (gel de silice, benzène/éther 2:1 comme éluant) ce qui donne 1,43 g de d,l-N-acétyl-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl) aniline sous forme d'une huile. m/e- 387 (m+) 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl3 (ppm) : 7,88 (s large, 1H, N-H), 7,38, 7,20, 6,84, 6,59 (s larges, 5H, 6H, 1H, 1H, aromatiques), 5,0 (s, 2H, -O-CH2Ar), 2,21-2,98 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2) , 2,07 (s, 3H, CH3-C(=0)-N), 1,30-1,69 (m, 4H, -(CH2)2), 1,15 (d, 3H, CH3-C-Ar). On chauffe à reflux sur un bain de vapeur pendant 4 jours une solution de 1,4 g de d,l-N-acétyl-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)- aniline, de 14 ml d'hydroxyde de potassium à 20%, de 14 ml de méthanol et de 10 ml de 2-propanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On sépare la phase organique et l'on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions organiques, on les sèche sur MgSO4, on les concentre sous vide, et on les chromatographie sur 35 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant, et l'on obtient la d'l-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline sous forme d'une huile. m/e - 345 (m+) 1H RMN (60 Hz) # TMS CDCl (ppm) : 7,32 (s large, 5H, aromatiques) 7,13 (s large, 5H, aromatiques), 6,01-6,33 (m, 3H, aromatiques), 4,95 (s, 2H, ArCH2O), 3,48 (s large, 2H, variable, NH2), 2,172,88 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2) , 1,32-1,76 (m, 4H, (CH2)2), 1,14 (d, 3H, -C-CH3). PREPARATION V Mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol A une solution agitée de 482 g (2,94 moles) de 5-phényl-2pentanol dans 2250 ml de tétrahydrofuranne à OOC, on ajoute 300 M1 de-chlorure de méthancsulfonyle, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 100C (durée totale d'addition 4,5 heures). Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire.On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur surnageante jusqu'à une huile jaune clair (2800 g) que l'on dissout dans 2 1 de chloroforme et qu'on lave avec de l'eau (4 fois 1 litre) une saumure (1 fois un litre), que l'on traite par 50 g de charbon, que l'on sèche sur MgSO4, que l'on filtre sur terre de diatomées, et que l'on concentre jusqu'à une une huile orange clair (687 g, rendement de 95%). Ce matériau peut être utilisé sans autre purification. 1H RMN (60 Hz) #@@@ CDCl@ : (ppm) 7,23 (s, 5H, aromatiques), 4,53-5,13 (m, 1H, -CH-O-), 2,93 (s, 3H, O-SO2-CH3), 2,42-2,93 (m, 2H, -CH2C6H5), 1,50-1,92 (m, 4H, -(CH2)2-) , 1,23 (s, 3H, O-CH-CH3). De même on prépare les mésylates suivants à partir des alcools appropriés mésylate de 4-phenylbutanol, huile jaune m/e - 228 (m+) 1H RMN (60 MHz) #TMS CDCl 3 7,22 (s large, 5H, aromatiques), 4,08-4,34 (m, 2H, -CH2-O-), 3,93 (s, 3H, SO2CH3), 2,40-2,82 (m, 2H, -CH2C6H5), 1,51-1,93 (m, 4H, -(CH2)2-). Mesylate de 1-2-octanol, huile incolore =- 9,695 (C - 2,6, CHCl@) D 1II RMN (60 Hz) ppm : 4,79 (q large, 11-1, -CH-O), 2,97 (s, 3H, S,CH3) , 1,40 (d, 3H, CH3-CH), 0,87 (t, 3H, CH3-ché), 1,0-2,0 (m, 10H, -(CH2)5.) Mésylate de d-2-octanol [&alpha;]25 D = + 9,238 (C = 2,8, CHCl3) 1H RMN , identique à la forme 1. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle A est et les cétals et thiocétals des composés dans lesquels A est III' où la partie cétal a de 2 à 4 atomes de carbone, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels A est I' ou II' où R est un groupement hydroxy, alcanoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyméthyle R0 est un groupement oxo, méthylène ou alkylènedioxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone R' est un groupement hydroxy, alcanoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyméthyle, oxo, méthylène ou alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone R1 est un atome d'hydrogène ou un-groupement benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant de un à cinq atomes dc carbone ou -CO-(CH1)p-NR2R3 ou pest zéro ou un entier de 1 à 4 ; R2 et R3 pris séparément sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;R2 et R3 pris séparément avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, ledit noyau étant un groupement pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkypipérazino dont le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou -(CH2)z-C6H5 où z est un entier de 1à4;; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle -O-alkylène-O- est un groupement alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement -(CH2)Y carbalcoxy dont le groupement alcoxy a de 1 à 4 atomes de carbone, et où Y est 0 ou un entier de 1 à 4, carbobenzyloxy, formyle, alcanoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;; -(CH2)x-C6H5 où x est un entier de 1 à 4 ou -CO(CH2)x-1-C6H5 R7 est un atome d'hydrogène ou un groupement formyle Z est un groupement alkylène ayant de 1 à 9 atomes de carbone ou -(alkl)m-X-(alk2)n où (alkl) et (alk2) sont identiques ou différents et sont des groupements alkylène ayant de 1 à 9 atomes de carbone, pourvu que la somme des atomes de carbone dans (alkl) + (alk2) ne soit pas supérieure à 9 ; chacun de n et n est 0 ou 1 ; et X est O, S, SO ou SO2 ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, pyridyle, pipéridyle, où Wlest un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore, ou un groupement où W2 est un atome d'hydrogène ou a est un entier de 1 à 5 et b est zéro ou un entier de 1 à 5, pourvu que la somme de a et b ne soit pas supérieure à 5 ; pourvu que quand A est V', VI', VII', R1 puisse seulement être Y1, Y1 étant un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle, méthyle ou éthyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est I' ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle R est un groupement hydroxy ou alcanoyloxy ; R5 est un groupement methyle ou un atome d'hydrogène ; et R4 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ; R est un groupement hydroxy ou acétoxy ; Z est -(alkl)m-X-(alk2)n et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 4. Compose selon la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un groupement -(alk1)m-O-(alk2)n. 5. COmposé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Z est -O-(alk2), W est un groupement phényle,R1 est un groupement acétyle et R est un groupement hydroxy. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)3. 7. Diastéréoisomère trans(6a,10a) selon la revendication 6. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupement e-hydroxy ; R1 est un groupement acétyle R4 est un groupement méthyle et R5 et R6 sont chacun un atome d 'hydrogène. 9. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupement B-hydroxy ; R1 est un groupement acétyle R5 est un atome d'hydrogène ; R6 est un groupement methyle ; et R4 est un groupement -méthyle. 10. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupement '-hydroxy ; R1 est un groupement acétyle chacun de R4 et R5 est un groupement méthyle ; et R6 est un atome d'hydrogène. 11. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupement ss-hydroxy ; R1 est un groupement acétyle R4 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ; et R6 est un groupement méthyle. 12. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ; R4 est un groupement méthyle Z est un groupement -O-(alk2) ; et R5 et W sont chacun un atome d'hydrogène. 13. Diastéréoisomère trans(6a,10a) d'un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R est un groupement hydroxy ; R6 est un groupement éthyle ; et Z est -O-CH(CH3) (CH2)5-. 14 Diastéréoisomère trans(6a,10a) d'un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R est un groupement acétoxy, R6 est un atome d'hydrogène et Z est -OCH(CH3) (CH2)5-. 15. Compose selon la revendication 12, caractérisé en ce que R1 est un a-tome d'hydrogène ou un groupement acétyle ; R est un groupement hydroxy ou acétoxy ; Z est un groupement alkylène ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 est un groupement acétyle ; R est un groupement hydroxy et W est un atome d'hydrogène. 17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R5 est un atome d'hydrogène, et chacun de R4 et R6 est un groupement méthyle. 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R est un groupement ss ss-hydroxy ; R4 est un groupement P méthyle et Z est-C(CH3)2(CH2)6- 19. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 est un groupement acétyle ; R est un groupement hydroxy et W est un groupement phényle. 20. Diastéréoisomère cis(6a,10a) d'un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que chacun de R5 et R6 est un atome d'hydrogène ; R4 est un groupementoc-.méthyle ; et Z est -CH (CH3) (CH2)3-. 21. Compos selon la revendication 15, caractérisé en ce que R4 et R5 sont chacun un groupement méthyle ; R6 est un atome d'hydrogène ; R est un groupement hydroxy ; R1 est un groupement acétyle ; Z est -CH(CH3) (CH2)3- et W est un groupement phényle. 22. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est II' ; Rg est un groupement oxo ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; R4 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ; R est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle ; Z Z est un groupement (alk1)n ou (alk2)n ; et W est un groupement phényle ou un atome d'hydrogène. 23. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que R4 est un groupement * -méthyle ; R1 est un groupement acétyle R5 et R sont chacun un atome d'hydrogène ; Z est un groupement 6 -O-(alk2) et W est un groupement phényle. 24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)3-. 25. Diastdréoisomère trans(6a,10a) d'un composé selon la revendication 24. 26. Diastéréoisomère cis(6a,l0a) d'un composé selon la revendication 24. 27. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que Z est -O-(alk ) et W est un atome d'hydrogène. 2n 28. Composé selon la revendication 27, caractérisé en ce que R1 est un groupement acétyle ; chacun de R4 et R5 est un groupement méthyle; R6 est un atome d'hydrogène ; et Z est -OCH(CH3) (CH2)5-. 29. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est II" ; Rg est un groupement oxo ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ; R4, R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; Z est un groupement alkylène et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 30. Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce que A estIII', chacun de R4 et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; chacun de R1 et R6 est un atome d'hydrogène; Z est (alkl)m-X-(alk2)n et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 31. COmposé selon la revendication 30, caractérisé en ce que Z est -O-(alk2)n. 32. COmposé selon la revendication 31, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)3- et W est un groupement phényle. 33. Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)5- et W est un atome d'hydrogène. 34; Cétal d'un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que la partie cétal a 2 atomes de carbone.. 35. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est IV' ; R' est un groupement alkylène dioxy ; R1 est un atome d'hydrogène ; R4 est un groupement méthyle ou un atome d'hydrogène Z est (alkl)m-O-(alk2)n et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 36. Composé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R' est un groupement éthylènedioxy ; Z est un groupement -O-(alk2)n ; W est un groupement phényle et R4 est un atome d'hydrogène. 37. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)3-. 38. Composé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R' est un groupement éthylènedioxy ; Z est -O-(alk2)n et R4 et W sont chacun un atome d'hydrogène. 39. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que Z est -O-CH(CH3) (CH2)5-. 40. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un support pharmaceutique et un composé de formule XX, dans laquelle A est I', Il', ou IV' ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, où XX, I', II', IV', R1, R4, R5, R6, Rot R', Z et W sont tels que définis dans la revendication 1. 41. Composition pharmaceutique selon la revendication 40, caractérisée en ce que ladite composition est sous forme posologique unitaire et contient, comme ingrédient actif, de 0,01 à 50 mg dudit composé de formule XX ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 42. Composition pharmaceutique selon la revendication 41, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est le diastéréoisomère trans(6a,10a) d'un composé de formule XX où A est I'. 43. Composition pharmaceutique selon la revendication 42, caractérisée en ce que R est un groupement hydroxy ou acétoxy R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; et R4 et R sont chacun 6 un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. 44. Composition pharmaceutique selon la revendication 43, caractérisée en ce que R est un groupement hydroxy ; R1 est un groupement acétyle ; Z est -O-lalk2)n et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 45. Composition pharmaceutique selon la revendication 44, caractérisée en ce que Z est un groupement -O-CH(CtI3)(CH2)3 et W est un groupement phényle. 46. Composition pharmaceutique selon la revendication 45, caractérisée en ce que R est un groupement 5-hydroxy, R4 est un groupement méthyle ; et R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène. 47. Composition pharmaceutique selon la revendication 43, caractérisée en ce que R est un groupement hydroxy ; chacun de R1, R5 et W est un atome d'hydrogène ; R4 est un groupement méthyle R6 est un groupement éthyle ; et Z est -O-CH(CH3) (CH2)5. 48. Composition pharmaceutique selon la revendication 41, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est un composé dé formule XX dans laquelle A est II', R1 est un groupement acétyle R4 est un groupement méthyle ; R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ; Z est-O-(alk2)n ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 49. Composition pharmaceutique selon la revendication 48, caractérisée en ce que Z est -O-CH (CH3) (CH2)3- ; W est un groupement phényle ; R4 est un groupement 2méthyle ; et R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène 50. Procédé de production d'un effet analgésique, tranquillisant hypotenseur ou diurétique ou de traitement du glaucome chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule XX dans laquelle A est I', II' ou IV' ou d'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, où XX, I', II', IV', R, R1, R4, R5, R6, Rg, R', Z et W sont tels que definis dans la revendication 1. 51. Procédé de production de l'analgésie chez un mammifère selon la revendication 50, caractérisé en ce qu'on administre au mammifère une quantité permettant de produire l'analgésie dudit composé de formule XX ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 52. Procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que A est I'. 53. Procédé selon la revendication 52, caractérisen ce que le composé est un diastéréoisomère trans(6a,10a) dans lequel R est un groupement hydroxy ou alcanoyloxy ; R1 est un groupement acétyle ou un atome d'hydrogène ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; R4 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 54. Procédé selon la revendication 53, caractérisé en ce que Z est -(alkl)m-O-(alk2)n R est un groupement hydroxy et R1 est un groupement acétyle . 55. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que est -O-CH (CH3) (CH2) - et W est un groupement phényle. 56. Procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que R4 est un groupement méthyle et R6 est un atome d'hydrogène. 57. Procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que R4 et R 5 sont chacun un groupement méthyle et R6 est un atome d'hydrogène. 58. Procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que R est un groupement t-hydroxy ; R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ; et R4 est un groupement -méthyle. 59. Procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que R est un groupement hydroxy ; R4 et R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un groupement méthyle 60. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que R4 et R5 sont chacun un groupement méthyle ; R6 est un atome d'hydrogène ; W est un atome d'hydrogène ; et Z est -O-CH (CH3) (CH2)5. 61. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que R est un groupement acétoxy ; R1 est un groupement acétyle R4 est un groupement méthyle ; chacun de R5, R6, et W est un atome d'hydrogène ; et Z est -O-CH(CH3) (CH2)5-. 62. Procédé selon la revendication 53, caractérisé en ce que Z est un groupement alkylène. 63. Procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que Z est -C(CH3)2(CH2)5 et Z est un atome d'hydrogène. 64. Procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que A est II'. 65. Procédé selon la revendication 64, caractérisé en ce que R1 est un groupement acétyle ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; chacun de R4 et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ; Z est -O-(alk2)m ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle. 66. Procédé selon la revendication 65, caractérisé en ce que R4 est un groupement méthyle ; chacun de R5 et R6 est un atome d'hydrogène ; Z est -O-CH (CH3) (CH2)3 et W est un groupement phényle. 67. Procédé selon la revendication 66, caractérisé en ce que le composé est le diastéréoisomère cis(6a,10a). 69. Procédé selon la revendication 66, caractérisé en ce que le composé est le diastéréoisomère trans(6a,10a).