FR 2362115 A1 19780317 FR 7724280 A 19770805 La présente invention se rapporte a de nouveaux aryloxy-l amino-3 propanols-2, à leur procédé de préparation et à leur application, notamment en therapeutique. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou le radical allyle; R2 est un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur; R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, ou un radi cal cyclopropyle; R est un radical alkyle inférieur à channe ramifiée, en particulier le radical isopropyle ou terbutyle, ou bien le radical cyclopropyle ou cyclopropyl méthyle, ou bien un radical ss-aryléthyle éventuellement substitue en particulier le radical ss-(diméthoxy-3,4)phényléthyle. Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également les sels d'addition d'acides non toxiques, acceptables en pharmacie desdits composes (I). Les composés les plus intéressants sont les aryloxy-l amino-3 propano2 de formule : dans lesque lles R, Rp, R2 et R3 sont ddfinis comme ci-dessus, ainsi que leurs x sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés précites (I) selon lequel on fait réagir sur un époxyde corres pondant (II) une amine R NH2, la réaction étant conduite en utilisant comme solvant soit un excès de l'amine R NH2 > soit un alcanol inférieur tel que méthanol, éthanol, isopropanol tes époxydes II sont obtenus par action de l'épichlorhydrine en milieu alcalin (soude ou potasse) sur les phénols III Les cétones phénols IIIa non décrites dans la littérature sont obtenues par hydrogénation des chalcones IV dans le tétrahydrofuranne, en présence du nickel de Raney préala- blement traité par de l'acide chlorhydrique Les chalcones IV sont obtenues par action des cétones V sur les p-benzyloxyben2aldéhydes VI, en milieu alcalin (soude ou potasse) Les phénols IIIb sont obtenus par action de l'hydrate d'hydrazine et de la potasse dans l'éthylèneglycol sur les cétones phénols lîla. L'invention.a également pour objet un procédé direct de préparation des composes Ic précités par réduction d'une cétone correspondante de formule Ia au moyen d'un borohydrure alcalin (par exemple de sodium ou de potassium) en milieu hydroalcoolique Les composés I selon l'invention possedent des propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux en thérapeutique. Ils sont doués de propriétés adrénolytiques p et montrent notamment une action sélective inhibitrice sur les effets F1 sans exercer d'effet dépresseur. L'invention vise également l'application, en thérapeutique, des composés I et de leurs sels non toxiques thérapeutiquement administrables et en particulier une composition pharmaceutique comprenant'un composé I associé à la dose médicinale à un véhicule ou excipient pharmaceutique. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 (m-chloro p-benzyloxy) phényl-l cyclopropyl-3 propène-l one-3 Formule IV, R1 = Cl, R2 = H, R3 = cyclopropyle A un mélange de - 0,2 mole de m-chloro p-benzyloxybenzaldéhyde, - 0,2 mole de cyclopropylméthylcétone, 300 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte sous agitation, une solution de 4 g de potasse dans 10 cm3 d'eau. On chauffe pendant 10 heures à 500C puis on laisse la température revenir à 200C, filtre, lave à l'éthanol et sèche. On obtient 55 g de produit désiré, F = 98 C. Exemple 2 (m-chloro p-hydroxy) phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 Formule III, R1 ~ C1, R2 H, R3 3 cyclopropyle, Y " O On porte sous agitation à 20 C, sous une pression de 30 atmos phères d'hydrogène, durant 12 heures, le mélange de - 0,17 mole de (m-chloro p-benzyloxy) phényl-l cyclopropyl-3 propène-l one-3 préparée à l'exemple 1, 3 - -300 cm de tétrahydrofuranne, - 3 g de nickel de Raney (préalablement traité durant 30 secondes par 20 cm3 d'acide chlorhydrique N/10, lavé 2 fois par 50 cm3 d'eau, 2 fois par 50 cm de méthanol), On ramène à la pression ordinaire, élimine le catalyseur par filtration et évapore le tétrahydrofuranne sous vide.On reprend le résidu par 200 cm de pentane, triture. Le produit cristallise; on le filtre, le lave au pentane et le sèche. On obtient 34,3 g de produit désiré; F = 100 C Exemple 3 [m-chloro p-(époxy-2',3')propoxy]phényl-1 cyclopropyl-3 propanone-3 Formule II, R1 = Cl, R2 = H, R3 - cyclopropyle, Y S 0 On dissout 31,5 g de(m-chloro p-hydroxy)phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 préparée à l'exemple 2 dans une solution de 5,6 g de soude dans 200 cm3 d'eau. A la solution ainsi obtenue, on ajoute en une seule fois sous agitation 15,2 g de chloro-l époxy-2,3 propane.On laisse sous agitation 8 heures à température ambiante, extrait à éther, lave l'extrait à l'eau, le seche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide pour obtenir 34,3 g de [m-chloro p-(époxy-2',3') propoxy] phényl-1 cyclopropyl 3 propanone-3 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 4 [p-(époxy-2',3') propoxy] phényl-1 cyclopropyl-3 propane Formule Il R1 = H , R2 = H, Y = H2 On opere comme dans l'exemple 3 mais avec 13,8 g de p-hydroxy 3 phényl-l cyclopropyl-3 propane, 2,5 g de soude, 50 cm @ @@@ @@ @ g de chloro-l époxy-2,3 propane pour obtenir 13,8g de [p-(époxy-2',3') propoxy] phényl-l cyclopropyl-3 propane sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 5 [p-(époxy-2',3') propoxy] phényl-1 cyclopropyl-3 propanone-3 Formule II, R1 = H, R2 = H, Y = 0 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 11,2 g de p-hydroxyphényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 , 100 cm3 d'eau, 2,4 g de soude, 6,5 g de chloro-l époxy-2,3 propane pour obtenir 13,7 g de p-(époxy2',3') propoxyphényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 6 [p-(cyclopropyl-3') propyl] phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, Y = H2, R = isopropyle, R1 = H, R2 = H, On laisse reposer durant 12 heures le mélange de 13,8 g d'époxyde préparé à l'exemple 4 et de 30 cm3 d'isopropylamine. On évapore sous vide l'excès dtisopropylamine, reprend à l'éther, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide. Préparation de l'oxalate On dissout le résidu d'évaporation (14,7 g) dans 100 cm3 d'éther et le mélange à une solution de 4,8 g d'acide oxalique dans 100 cm3 d'éther. On laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave à l'éther et sèche. On obtient 7,2 g d'oxalate de [p-(cyclopropyl-3') propyl] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 fondant à 1330C. Exemple 7 [p-(cyclopropyl-3') propyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I, Y = H2, R = t-butyle, R1 = H, R2 = H, On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 5 mais avec 14,5 g d'époxyde préparé à l'exemple 4 et avec 30 cm3 de t-butylamine. Préparation du maléate On dissout le résidu d'évaporation (14,9 g) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et le mélange à une solution de 6 g d'acide maléique dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle; on laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 8,1 g de maléate de [pgcyclopropyl-3') propyljphénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 1470C. Exemple 8 [p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, Y = O, R = isopropyle, R1 = H, R2 = H, On laisse reposer pendant 12 heures le mélange de 13,7 g d'époxyde préparé à l'exemple 5, 50 cm d'isopropanol et 10 cm3 d'iso propylamine, on évapore sous vide l'isopropanol et l'excès d'isopropylamine, reprencd le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide. On dissout dans un minimum d'éther le résidu d'évaporation, refroidit vers -300C, filtre, lave toujours à - 300C avec un peu d'éther et sèche, on obtient 9,8 g de produit, désiré, F F 880C. Préparation du maléate On dissout 7,5 g de la base obtenue ci-dessus dans 50 cm d'acétate 3 éthyle et mélange à une solution de 3 g d'acide maléique dans 100 cm d'acétate d'éthyle. On laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 9 g de sel maléate du produit désiré. F - 1320C. Exemple 9 [p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I, Y - O, R n t-butyle, R1 = H, R2 = H, On répète le mode opératoire de l'exemple 8, mais avec 14 g d'époxyde préparé selon l'exemple 5, 50 cm3 d'isopropanol et 10 cm3 de terbutylamine. Préparation du maléate - Le résidu d'évaporation (17,8 g) est dissous dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle; la solution ainsi obtenue est mélangée à une solution de 7 g d'acide maléique dans 120 cm d'acétate d'éthyle. On laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 13,3 g de maléate de [p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 1420C. Exemple 10 [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, Y = O, R = isopropyle, R1 = Cl, t =H, On répète le mode opératoire de l'exemple 8 mais avec - 14 g d'époxyde préparé à l'exemple 3, - 50 cm d'isopropanol et - 9 cm3 d'isopropylamine Le résidu d'évaporation est repris par 100 cm3 d'éther de pétrole, trituré, laissé au repos pendant 3 heures a filtré, lavé à l'éther de pétrole et séché pour obtenir 12 g de produit désiré, F =740C. Préparation du chlorhydrate On dissout 10 g de la base obtenue précédemment dans 100 cm d'acétate d'éthyle. On y ajoute sous agitation de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1, laisse reposer pendant 3 heures, filtre, leve à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 8 g de chlorhydrate de [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-l isoproprylamino-3 propanol-2 fondant à 1180C. Exemple ll [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl) phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I, Y Y O, R = t-butyle, R1 9 Cl, R2 = H, R3 = On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 8, mais avec 14 g d'époxyde préparé à l'exemple 3, 50 cm d'isopropanol et 9 cm de terbutylamine. Préparation du chlorhydrate Le résidu d'évaporation (15,8 g) est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On y ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'a pH = 1, dilue avec un volume d'éther, laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave au mélange acétate d'éthyle/éther (40/60) et sèche, pour obtenir 10,5 g de chlorhydrate de [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 1410C. Exemple 12 [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-1 cyclopropylméthyl amino-3 propanol-2 Formule I, Y = 0, R = R1 = Cl, R2 = H, R3 = On répète le mode opératoire de l'exemple 8, mais avec 14 g 3 d'époxyde préparé à l'exemple 3, 50 cm dtisopropanol et 5 g de cyclopropylméthylamine. Préparation de l'oxalate Le résidu d'évaporation 16,8-g est repris par 60 cm3 d'acétate d'éthyle; à la solution ainsi obtenue on ajoute une solution de 4,5 g 3 d'acide oxalique dans 90 cm d'acétate d'éthyle. On dilue par 100 cm3 d'éther, laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave au mélange 50/50 acétate d'éthyle/éther et sèche pour obtenir 7,5 g d'oxalate de [o-chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3' propyl]phénoxy-1 cyclopropylmdthylamino-3 propanol-2 fondant a 135 CC. Exemple 13 [P-(cyclopropyl-3' oxo-3') propylj phénoxy-l cyclopropylméthyl-3 propanol-2 Formule I, Y - 0, R1 H H, R On suit un mode opératoire identique 9 celui de l'exemple 8, mais avec 12,3 g d'époxyde préparé à l'exemple 5, 50 cm3 d'isopropanole et 5 g de cyclopropylméthylamine. Préparation de l'oxalate 3 Le résidu d'évaporation 14 g est repris par 60 cm d'acétate d'éthyle; à la solution ainsi obtenue on ajoute une solution de 4,5 g d'acide oxalique dans 90 cm3 d'acétate d'éthyle. On dilue par 100 cm3 d'éther, laisse reposer pendant 3 heures, filtre, lave au mélange acétate d'éthyle/éther (50/50) et sèche pour obtenir 9,1 g d'oxalate de [p-(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl] phénoxy-1 cyclopropylméthylamino-3 propanol-2 fondant à 165 C. Exemple 14 p-(cyclopropyl-3' oxo-3' propyl)phénoxy-l diméthoxy-3",4" phényléthyl- amino-3 propanoî-2 Formule I, Y = O, R1 = H R2 = H, On suit un mode opératoire identique à celui de 3 l'exemple 8, mais avec 14 g d'époxyde préparé selon l'exemple 5, 50 cm d'isopropanol et 9 g d'homov8ratrylamine. Préparation du chlorhydrate 3 Le résidu d'évaporation (21 g) est repris par 150 cm d'acétone; à la solution ainsi obtenue, on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu' pH = 1, on laisse reposer pendant 3 heures à la température ambiante, filtre, lave à l'acétone et seche pour obtenir 11 g de chlorhydrate du produit désiré fondant à 1490C. EXEMPLE 15 (m-méthoxy p-benzyloxy)phényl-1 cyclopropyl-3 propène-1 one-3 Formule IV, R1 = OCH3, R2 = H, A un mélange de 0,2 mole de m-méthoxy p-benzyloxybenzaldéhyde , 0,2 mole de cyclopropylmethylcétone et 300 cm d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 4 g de potasse dans 10 cm d'eau. Puis on chauffe pendant 10 h à 50 C, laisse revenir à 200C, ajoute lentement 150 cm3 d'eau, laisse au repos pendant 3 heures, filtre, lave avec un mélange éthanol/eau à 50/50 et sèche. On obtient 52 g de produit désiré, F - 1240C. Exemple 16 (m-méthoxy p-hydroxy) phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 Formule III, R1 = OCH3, R2 = H, Y=O On porte sous agitation à 200C, sous une pression de 30 atmosphères d'hydrogène, durant 12 heures, le mélange de 0,4 mole de (m-méthoxy p-benzyloxy) phényl-1 cyclopropyl-3 propane one-3 préparée à l'exemple 15, 500cm3 de tétrahydrofuranne, et 5 g de nickel de Raney (préalablement traité durant 30 secondes par 30 cm d'acide chlorhydrique N/10, lavé deux fois par 50 cm d'eau et deux fois par 50 cm de méthanol). On ramène à la pression ordinaire, élimine le catalyseur par filtration et évapore le tétrahydrofuranne sous vide. 3 - te résidu est repris par 420 cm d'une solution normale de soude. La solution aqueuse ainsi obtenue est traitée par 2 g de noir animal, filtrée J acidifiée pH 1 par de l'acide chlorhydrique; on l'extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide pour obtenir 85 g de (m-méthoxy p-hydroxy) phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 sour forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 17 [m-méthoxy p-(époxy-2',3') propoxy]phényl-1 cyclopropyl-3 propanone-3 Formule II, R1 = OCH3, R2 = H, Y = O On dissout 0,2 mole de phénol préparé à l'exemple 16 dans 200 cm3 de soude normale. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, en une fois, 23 g de chloro-l époxy-2,3 propane. On laisse sous agitation pendant 8 h à la température ambiante, extrait à l'éther, lave à lteau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide pour obtenir 47,8 g de [m. méthoxy p.(époxy-2', 3') propoxy]phényl-1 cyclopropyl-3 pr-opanone-3 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 18 [p-(époxy-2',3') propoxy]phényl-1 butanone-3 Formule Il R1 H H, R2 = H, R3 = CH3, Y = O Le mode opératoire utilisé est identique à celui de ltexemple 17,mais avec 0,2 mole de p. hydroxyphényl-l butanone-3, 3 200 cm de soude normale et 23 g de chloro-l époxy-2,3 propane. Après évaporation du solvant sous vide on obtient 37 g de [p. (époxy-2',3') propoxy]phényl-l butanone-3 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 19 [p.(époxy-2',3')propoxy]phényl-1 méthyl-4 pentanone-3 Formule II , R1 = H , R2 = H, Y = O Le mode opératoire utilisé est identique 8 celui de l'exemple 17 mais avec 0,2 mole de p. hydroxyphényl-l méthyl-4 pentanone-3, 3 200 cm de soude normale et 23 g de chloro-l époxy-2,3 propane. Après évaporation du solvant sous vide on obtient 36,5 g de [p. (époxy-2',3')propoxy]phényl-1 méthyl-4 pentanone-3 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification pour la suite des réactions. Exemple 20 [p.(époxy-2',3')propoxy]phényl-1 méthyl-2 butanone-3 Formule II, R1 = H, R2 = CH3 , R3 = CH3 Y = O Le mode opératoire utilisé est identique à celui de l'exemple 17,mais avec 0,2 mole de p. hydroxyphényl-l méthyl-2 butanone-3, 3 200 cm de soude normale, et 23 g de chloro-l époxy-2,3 propane Après évaporation du solvant sous vide on obtient 38 g de [p.(époxy-2',3')propoxy]phényl-1 méthyl-2 butanone-3 Exemple 21 [p. (cyclopropyl-3' oxo-3' propyl]phénoxy-1 cyclopropylamino-3 propanol-2 Formule I, , R1 = H , R2 = H, Y=0 On laisse au repos pendant 12 heures un mélange composé de : 0,1 mole de Cp.(époxy-2',3')propoxylphnyl-l cyclopropyl-3 propanone-3, 50 cm3 d'isopropanol, 0,11 mole de cyclopropylamine On évapore sous vide l'isopropanol et l'excès de cyclopropylamine, on reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide. Préparation du chlorhydrate Le résidu d'évaporation (28 g) est repris par 100 cm3 d'isopropanol; à la solution ainsi obtenue on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'a pH = 1. On laisse au repos pendant une nuit, filtre, lave a l'acétone puis à l'éther et sèche pour obtenir 10,2 g de chlorhydrate de [p. (cyclopropyl-3' oxo-31 )propyl)phénoxy-l cyclopropylamino-3 propanol-2, fondant à 122 C. Exemple 22 [o.méthoxy p.(cyclopropyl-3' oxo-3') propyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I , R1 = OCH3 , R2 = J Y = O On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 21, mais avec *(préparée selon le mode opératoire de l'exemple 17 mais à partir de p-hydroxyphényl-l cyclopropyl-3 propanone-3) 0,1 mole d'époxyde préparé à l'exemple 17, 3 50 cm d'isopropanol 0,11 mole d'isopropylamine Le résidu d'évaporation est trituré dans le pentane on essore les cristaux obtenus, les lave au pentane et sèche pour obtenir 26 g de produit attendu, fondant à 790C. Exemple 23 [o.méthoxy p.(cyclopropyl-3' oxo-3')propyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I , R1 = OCH3 , R2 = H, Y=0 On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 21, mais avec 0,1 mole d'époxyde préparé à l'exemple 17 3 50 cm d'isopropanol 0,11 mole de terbutylamine Préparation du succinate neutre Le résidu d'évaporation (33 g) est repris par 3 100 cm dtacétone; la solution ainsi obtenue est versée sur une solution chaude de 5 g d'acide succinique dans 100 cm3 d'isopropanol; on laisse au repos pendant une nuit filtre, lave à l'acétone et sèche pour obtenir 20 g de succinate neutre de produit désiré, fondant à 1620C. Exemple 24 [p. (méthyl-4' oxo-3') pentyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I , R1 = H , R2 = H On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 21 mais avec 0,1 mole d'époxyde préparé à l'exemple 19 3 50 cm d'isopropanol 0,11 mole d'isopropylamine Préparation de l'oxalate Le résidu d'évaporation (26 g) est repris par 100 cm d'acétate d'éthyle; à la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 9 g d'acide oxalique dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle. On laisse au repos pendant 6 heures, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 21 g d'oxalate de produit désiré, fondant à 92 C Exemple 25 [p.(méthyl-4' oxo-3')pentyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 formule , R1 = H, R2=H, Y = O On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 21,mais avec 0,1 mole d'époxyde préparé à l'exemple 19 50 cm3 dtisopropanol 0,11 mole de terbutylamine Préparation du fumarate Le résidu d'évaporation (29 g) est repris par 100 cm3 d'acétone à chaud. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,09 mole d'acide fumarique dans 200 cm3 d'acétone chaud.On laisseau repos pendant 6 heures, sépare les cristaux obtenus par filtration, les lave l'acétone J sèche et recristallise dans l'éthanol pour obtenir 17 g de fumarate de produit attendu, fondant a 1860C. Exemple 26 [p. (oxo-3')butyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 =H, R2 = H, R3 = CH3, Y - O On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 21,mais avec 0,1 mole d'époxyde préparé l'exemple 18, 59 cm3 d'isopropanol 0,11 mole d'isopropylamine Préparation du fumarate Le résidu d'évaporation (25 g) est repris par 80 cm d'isopropanol; 9 la solution ainsi obtenue on ajoute une solution chaude de 0,09 mole d'acide fumarique dans 150 cm3 d'isopropanol. On laisse au repos pendant une nuit, filtre, lave à l'isopropanol et seche pour obtenir 15 g de fumarate de produit désiré, fondant 1380C. Exemple 27 [p. (oxo-3')butyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R2 - HI R3 ~ CH3, Y Y O Le mode opératoire utilisé est identique à celui de l'exemple 21, mais avec 0,1 mole d'époxydè préparé à l'exemple 18 50 cm d'isopropanol 0,11 mole de terbutylamine Préparation du maléate Le résidu d'évaporation (25 g) est repris par 100 cm3 d'isopropanol; à la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution 3 de @@@ mole d'acide maléique dans 100 cm @ @@@@@@@@@@@@ On laisse au repos pendant 6 heures, filtre, lave à l'isopropanol, sèche, et recristallise dans l'acétone pour obtenir 19 g de maléate de produit attendu, fondant à 140 C. Exemple 28 [p.(méthyl-2' oxo-3'butyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R2 = CH3, R3 = ( CH3, Y a O Le mode opératoire utilisé est identique A celui de l'exemple 21,mais avec 0,1 mole d'époxyde préparé à l'exemple 20 50 cm d'isopropanol 0,11 mole de terbutylamine Préparation de l'oxalate Le résidu d'évaporation (25 g) est repris par 75 cm d'acétone; a la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 0,1 mole d'acide oxalique dans 75 cm3 d'acétone; on laisse au repos pendant une nuit, filtre, lave à l'acétone et sèche pour obtenir 13,8 g d'oxalate de produit attendu, fondant à 1409C. Exemple 29 (m-allyl p-hydroxy)phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 Formule III, R1 = -CH2-CH=CH2, R2 = H, Y=0 ) (p-aliyloxy)phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 3 A une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 100 cm d'éthanol, on ajoute, en une fois, 0,1 mole de p-hydroxyphényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 (III R1 = R2 = H, Y = O) puis on laisse sous agitation 15 mn à la température ambiante. On ajoute en une fois 0,1 mole de bromure d'allyle, puis porte au reflux de l'éthanol 3 durant 5 h. On ajoute 300 cm d eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide pour obtenir 19,5 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune clair. b) (m-aîlyl p-hydroxy)phényl-l cyclopropyl-3 propanone-3 Les 19,5 g d'éther allylique préparés en a) sont portés durant 4 h à 200-220 C sous léger courant d'azote. On laisse refroidir et porte 3 sous agitation durant 2 h avec 200 cm d'une solution à 0,05 N de soude. On élimine l'insoluble par extraction à l'éther, acidifie le phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique (pH = 2), extrait à l'éther, sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et évapore l'éther sous vide pour obtenir 16 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune clair. Exemple 30 [m-allyl p-(époxy-2',3' propoxy)]phényl-1 cyclopropyl-3 propanone-3 Formule II, R1 = -CH2-CH = CH2, N = H, Y = O On dissout 0,1 mole de (m-allyl p-hydroxy)phényl-l cyclo 3 propyl-3 propanone-3 préparée à llexemple 29 dans 100 cm de soude normale. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, en une fois, 11,5 g de chloro-l époxy-2,3 propane. On laisse sous agitation pendant 8 h à température ambiante, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide pour obtenir 25,2 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune clair. Exemple 31 [o-allyl p-(cyclopropyl-3' oxo-3' propyl)]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, R = isopropyle, R1 = -CH2-CH=CH2, R2 = H, Y=O On laisse reposer durant 12 h le mélange de 0,05 mole d'époxyde 3 préparé à l'exemple 30, 0,06 mole d'isopropylamine et 50 cm d'isopropanol, puis on évapore sous vide l'isopropanol et l'isopropylamine en excès. Préparation de l'oxalate 3 Le résidu d'évaporation, 16,1 g, est repris par 100 cm d'acétone. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 50 cm d'acétone, on laisse reposer 2 h a filtre, lave à l'acétone et recristallise dans l'éthanol pour obtenir 9,2 g d'oxalate de produit attendu fondant à 132-134 C. Exemple 32 [m-bromo p-(époxy-2',3' propoxy)]phényl-l méthyl-2 butanone-3 Formule II, R1 = Br, R = R3 = CH3a Y - O On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 30 mais avec 0,1 mole de (m-bromo p-hydroxy)phényl-l méthyl-2 butanone-3, pour obtenir 23,7 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune clair. Exemple 33 [obromo p-(méthyl-2' oxo-3' butyl)]phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, R = isopropyle, R1 = Br, R2 = R3 = CH3, Y = O On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 31, mais avec 0,05 mole d'époxyde préparé à l'exemple 32. Préparation du chlorhydrate : Le résidu d'évaporation, 16,3 g, est repris par 100 cm d'acétone; à la solution ainsi obtenue, on ajoute sous agitation de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1, laisse reposer 5 h, filtre, lave à l'acétone et sèche pour obtenir 10,2 g de chlorhydrate de produit attendu fondant à 144-146 C. Exemple 34 [p-(cyclopropyl-3' hydroxy-3')propyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = R, R2 = H, On dissout 0,05 mole de [p-(cyclopropyl-3' oxo-3')propylj- phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R2 = H, Y = O 2 CH3 dans 100 cm de méthanol; on y ajoute 10 cm d'eau puis, sous agitation, par petites portions, 0,06 mole de borohydrure de potassium et on laisse le mélange sous agitation durant 6 h. On evapore le méthanol sous vide, reprend 3 3 par le mélange de 100 cm d'eau et de 4 cm de soude concentrée. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche la phase organique et évapore l'éther sous vide. Préparation de l'oxalate Le résidu d'évaporation,13,9 g,est repris par 150 cm d'acétate d'éthyle; la solution ainsi obtenue est ajoutée à une solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 75 cm d'acétone; on laisse le mélange au repos pendant une nuit, on le filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 15,3 g d'oxalate de produit attendu, fondant à 1210C. Exemple 35 [p-(cvelopropyl-3' hydroxy-3')propyl]phénoxy-1 tert-butylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = N, R = H, On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 34, mais avec 0,05 mole de [p-(cyclopropyl-3' oxo-3')propyl]phénoxy-1 t-bùtyl- amino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R Y=O et 0,06 mole de borohydrure de potassium. Préparation du maléate 3 Le résidu d'évaporation,15,2 g, est repris dans 80 cm d'acétate d'éthyle; à la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 3 0,05 mole d'acide maléique dans 120 cm d'acétate d'éthyle. On laisse le mélange au repos pendant une nuit, on l'essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 14,8 g de maléate de produit attendu, fondant à 1390C. Exemple [p-(cyclopropyl-3' hydroxy-3')propyl o-méthoxy)phénoxy-l tert-butylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = OCH3, R2 = H, On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 34, mais avec 0,05 mole de [p-(cyclopropyl-3' oxo-3')propyl o-méthoxy]phénoxy-1 t-butylamino-3 propanoî-2 Formule I, R1 = OCH3, R2 = H, Y-O et 0,06 mole de borohydrure de potassium. Préparation du succinate neutre Le résidu d'évaporation, 16,1 g, est repris par 50 cm d'isopropanol; la solution-ainsi obtenue est ajoutée à une solution chaude de 3 0,025 mole d'acide succinique dans 110 cm d'isopropanol; on laisse le mélange au repos pendant une nuit, on le filtre, lave à l'isopropanol et sèche pour obtenir 13 g de succinate neutre de produit attendu, fondant à 1660C. Exemple 37 [p-(hydroxy-3')butyl]phénoxy-1 tert-butylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, On suit un mode opératoire identique à celui de l'exemple 34, mais avec 0,05 mole de [p-(oxo-3')butyl]phénoxy-1 tert-butylamino-3 propanol-2 Formule I, R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, Y = O et 0,06 mole de borohydrure de potassium. Préparation du maléate 3 Le résidu d'évaporation,l4,1 g,est repris dans 80 cm d'acétate d'éthyle; à la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 0,05 mole 3 d'acide maléique dans 120 cm d'acétate d'éthyle. On laisse le mélange au repos pendant une nuit, on l'essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 13,4 g de maléate de produit attendu, fondant à 133"C. Les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention sont mises en évidence dans les essais qui suivent. I - Hémodynamique cardiovasculaire chez le chien A) Action propre Méthode Des chiens tout-venants, mâles ou femelles, sont anesthésiés au mébubarbital sodique (30 mg/kg I.V.) et ventilés artificiellement par une pompe Pesty RPP. Ils sont supplémentés en oxygene. On mesure - la pression carotidienne systolique (P.A. syst.) et diastolique (P.A. diast.) - la fréquence cardiaque (F.C.) - la force contractile du myocarde (F.Co) Les signaux sont amplifiés et enregistrés sur Dynograph Beckman. On calcule - la pression artérielle moyenne (P.A. moy.) = pression diastolique + 0,43 (pression systolique - pression diastolique). Les produits des exemples sont injectés dans la veine saphène, aux doses de 0,125-0,50-2 et 4 mg/kg, dissous dans un soluté aqueux à 90/00 de chlorure de sodium. Résultats Le tableau I ci-après montre la moyenne des résultats obtenus en pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale pour les différents paramètres cardiaques étudiés, pour chaque exemple. TABLEAU I Exemples n Doses mg/kg I.V. Pression moyenne Fréquence cardia- Force contractile Durée d'action en # % que # % # % minutes 6 0,5 -5 -8 -12 5 4,0 -74 -18 -52 30 7 0,5 -6 -6 -7 3 4,0 -49 -16 -32 > 30 8 0,5 -4 -5 -7 5 4,0 -54 -6 -44 20 9 0,5 -11 -1 -4 1 4,0 -59 -10 -53 30 10 0,5 -9 -2 -7 5 4,0 -65 -8 -52 30 TABLEAU I (suite 1) Exemples n Dose mg/kg, I.V. Pression moyenne Fréquenc cardia- Force contractile Durée d'action en # % que # % # % minutes 11 0,5 -7 -2 -10 15 4,0 -60 -13 -56 > 30 12 0,5 -11 -11 -12 2 2,0 -32 -18 -23 30 13 0,5 -20 -10 -12 > 15 2,0 -38 -10 -27 30 14 0,5 -12 -10 -6 5 2,0 -32 -15 -30 30 TABLEAU I (suite 2) Produit de Doses Pression Fréquence Force Durée d'action l'exemple mg/kg moyenne cardiaque contractile en minutes n I.V. # % # % # % 0,5 -10 -10 -10 20 21 4,0 -42 -10 -35 > 20 1 5 -7 -4 -13 '5 22 4,0 -34 -4 -50 20 0,5 -10 -6 -17 5 23 4,0 -35 -6 -39 20 0,5 -11 -7 -11 5 24 4,0 -45 -7 -41 15 0,5 5 -8 -21 > 15 25 4,0 -62 -23 -61 > 30 0,5 -6 -6 -11 5 26 4,0 -38 -10 -40 10 0,5 -7 -9 -10 5 27 4,0 -40 -12 -35 > 20 0,5 -10 -5 -12 10 28 4,0 -45 -15 -55 > 20 TABLEAU I (suite 3) Doses Pression Fréquence Force Durée d'action Exemple mg/kg moyenne cardiaque contractile en mn n I.V. # % # % # % 31 0,5 -2 -5 -8 > 15 4,0 -43 -7 -58 > 30 33 0,5 -7 -10 -5 15 4,0 -44 -6 -32 > 20 TABLEAU I (suite 4) Produit de Doses . Pression Fréquence Force Durée d'action l'exemple mg/kg moyenne cardiaque contractile en minutes n I.V. # % # % # % 0,5 -4 -10 -10 5 34 4,0 -51 -10 -50 > 30 0,5 1 -12 -16 -14 > 15 35 4,0 -38 -6 -62 20 0,5 -7 -12 -9 5 36 4,0 -45 -10 -50 > 20 0,5 -5 -8 -11 5 37 4X0 -13 -12 -42 > 30 B) Action ss-bloquante Méthode L'activité ss-bloauante adrénergique des produits des différents exemples a été étudiée chez ces mêmes chiens, vis-à-vis des effets p 1 et p 2 de l'isoprénaline. On calcule le pourcentage d'inhibition des effets p 1 (augmentation de la force contractile myocardique) et des effets p 2 (diminution de la pression artérielle diastolique) de l'isoprénaline, en fonction des doses (mg/kg I.V.) de produits des différents exemples. Résultats Les tableaux II et III suivants résument la moyenne des pourcentages d'inhibition des effets p 1 et p 2 de l'isoprénaîine pour les produits des différents exemples. TABLEAU II Pourcentages d'inhibitio des effets ss 1 de l'isoprénaline Exemples n Doses en mg/kg (voie intraveineuse) 0,032 0,125 0,5 2,0 4,0 6 - +37 +77 +96 +100 7 - +9 +49 +82 +100 8 +50 +83 +92 +100 +100 9 +30 +73 +95 +100 +100 10 +52 +84 +96 +100 +100 11 +58 +85 +97 +97 +100 12 - +28 +93 +100 13 +5 +3 +26 +38 14 43 +86 +97 +100 TABLEAU II (suite) Pourcentages d'inhibition des effets ss 1 de l'isoprénaline. Produit de l'exemple Doses en mg/kg (voie intraveineuse) n 0,032 0,125 0,50 2,0 4,0 21 +13 +44 +63 +74 +88 22 +55 +78 +100 +100 +100 23 +23 +48 +78 +99 +100 24 +35 +72 +98 +98 +100 25 +1 +22 +35 +65 +76 26 +20 +60 +91 +98 +100 27 +9 +43 +60 +79 +98 28 +53 +74 +98 +100 +100 31 +30 +63 +79 +95 +97 33 +31 +58 +88 +100 +100 34 +46 +81 +96 +100 +100 35 +3 +51 +95 +100 +100 36 +40 +68 +98 +100 +100 37 +16 +52 +91 +100 +100 TABLEAU III Pourcentages d'inhibition des effets ss 2 de l'isoprénaline Exemples n Doses en mg/kg (voie intraveineuse) 0,032 0,125 0,5 2,0 4,0 6 - +22 +12 +8 +8 7 - 0 +4 +32 8 0 0 0 0 +16 9 +14 +18 +29 +55 +63 10 +16 +14 +12 +16 +44 11 +27 +52 +54 +72 +100 12 - +4 +25 +45 13 +1 +10 +16 +13 14 0 0 +9 +25 +7 TABLEAU III (suite) Pourcentages d'inhibition des effets ss 2 de l'isoprénaline. Produit de Doses en mg/kg (voie intraveineuse) l'exemple n 0,032 0,125 0,50 2,0 4,0 21 +2 0 +23 +17 +55 22 0 +13 0 +43 +70 23 +9 +15 +17 +34 +56 24 +8 +20 +18 +32 +58 25 +27 +27 +27 +47 +44 26 +31 +44 +54 +75 +75 27 +2 +4 +20 +20 +59 28 +20 +17 +22 +40 +60 31 +14 +10 +20 +28 +82 33 0 +10 +18 +21 +40 34 +12 +22 +29 +44 +57 35 +3 0 +5 +11 +33 36 +15 +17 +25 +34 +56 37 +12 +19 +31 +65 +67 II - Toxicité La dose létale 50 chez le rat, des produits des différents exemples, se situe entre 64 et 256 mg/kg, par voie intrapéritonéale. En conclusion, les produits des différents exemples pré sentent une activité Pl bloquante et peuvent être administrés comme thérapeutique de l'angine de poitrine et de l'hypertension artérielle aux doses quotidiennes orale de 100 à 400 mg par jour, ou intraveineuse de 25 à 100 mg. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux acyloxy-l amino-3 propanols-2 ayant la formule générale suivante dans laquelle désigne le groupement R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkoxy inférieur ou le radical allyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. inférieur, est un radical akyle inférieur à chaine droite ou ramifiée, ou ou un radical cyclopropyle, R est un radical alkyle inférieur à channe ramifiée, ou le radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle, ou un radical p-aryldthyle éventuellement substitué, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 2 - Aryloxy-1 amino-3 propanols-2 de formule I, selon la revendication 1, caractérises en ce que désigne -CH2 ou R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est H, R3 est le radical cyclopropyle, R est un radical alkyle inférieur à jaune ramifiiez en particulier le radical isopropyle ou tert-butyle, ou bien le radical cycle propyle ou cyclopropylméthyle, ou un radical ss-aryléthyle éventuellement substitué, en particulier le groupe B-(diméthoxy-3,4)phényléthyle. 3 - Aryloxy-l amino-3 propanols-2 de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que désigne et R, R1, R2, R3 sont comme définis dans la revendication 1. 4 - Aryloxy-l amino-3 propanols-2 de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que désigne -CHOH-, et R, R1, R2, R3 sont comme définis dans la revendication 1. 5 - tp-(Cyclopropyl-3' oxo-3')propyljphénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables 6 - [m-Chîoro p-(cyclopropyl-3' oxo-3')propyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanoî-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7 - [m-Chloro p-(cyclopropyl-3' oxo-3')propyl]phénoxy-1 terbutylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8 - [p-(Méthyl-4' oxo-3')pentyl]phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9 - [p-(Oxo-3')butyl3phénoxy-l isopropylamino-3 propanoî-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 10 - [p-(Cyclopropyl-3' hydroxy-3' )propyllphénoxy-l iso propylamino-3 propanoî-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 11 - Médicament à activité pl bloquante utile notamment comme thérapeutique de l'angine de poitrine ou de l'hypertension artérielle, caractérisé en ce qu'il est constitué par un aryloxy-l amino-3 propanol2 selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un aryloxy-l amino-3 propanoî-2 selon l'une quelconque des revendication 1 à 10, associé en quantité physiologiquement active à un support non toxique pharmaceutiquement acceptable. 13 - Composition pharmaceutique selon la revendication 12, présentée sous une forme de dosage à administrer par voie orale à raison de 100 à 400 mg par jour ou sous une forme de dosage à administrer par voie intraveineuse à raison de 25 à 100 mg par jour. 14 - Procédé pour la préparation des aryloxy-l amino-3 propanols-2 de formule générale : dans laquelle : désigne le groupement R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur, ou le radical allyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R3 est un radical alkyle inférieur, à channe droite ou ramifiée, ou un radical cyclopropyle, R est un radical alkyle inférieur à chaine ramifiée, ou le radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle, ou un radical B-aryléthyle éventuellement substitué, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés, caractérisé en ce que-l'on fait réagir un époxyde correspondant avec une amine RNH2, où R, R1, R2, R3, Y sont définis comme ci-dessus, la réaction étant conduite en utilisant comme solvant un excès de l'amine RNH2 ou un alcanol inférieur, on isole le produit désiré et on le transforme éventuellement en sel d'addition d'acide non toxique de manière connue en soi. 15 - Procédé pour la préparation des aryloxy-l amino-3 propanols-2 de formule générale dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou le radical allyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R3 est un radical alkyle inférieur, à channe droite ou ramifiée, ou un radical cyclopropyle, R est un radical alkyle inférieur à channe ramifiée, ou le radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle, ou un radical ss-aryléthyle éventuellement substitué, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les riels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés, caractérisé en ce qu'il comporte la réduction d'une cétone correspondante au moyen d'un borohydrure alcalin en milieu hydroalcoolique.