FR 2380273 A1 19780908 FR 7704110 A 19770214 La présente invention concerne des produits industriels nouveaux oximes d'acides thénoyl et furoyl phénoxyisobutyriques, de leurs esters et de leurs sels, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique notamment comme agents hypocholestérolémiants, hypolipidémiants et uricosuriques. Ces composés répondent à la formule générale I, qui. représente l'isomère Z du groupement oximino, l'isomère E ou leur mélange et dans laquelle A représente les atomes d'oxygène ou de soufre, X1 un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou benzyle, X2 et X3, identiques ou différents, représentent l'atome dthydrogbne, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, et R' représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ; les groupes alkyles inférieurs comportent au plus 5 atomes de carbone.Lorsque les composés sont des acides carboxyliques, des dérivés fonctionnels non toxiques qui se transforment par voie métabolique en acides et en parti culier les sels qu'iis forment avec les cations métalliques et les bases organiques pharmaceut-iquement acceptables sont aussi objet de l'invention. Selon l'invention, les composés de formule I sont utiles corme principes actifs de nouveaux médicaments, administrables, notamment, dans le traitement préventif et curatif des maladies cardiovasculaires. En effet, ces oximes ont une activité hypocholestérolémiante et hypolipidémiante particulièrement intéressante par rapport aux agents hypocholestérolémiants classiques et aux cétones correspondantes, dont la plupart sont des composés déjà connus, décrits par exemple dans le brevet français nO 2.300.552 du 12 février 1976 le coefficient thérapeutique de ces oximes est de façon surprenante nettement supérieur a celui des cétones correspondantes, et ce fait est d'autant plus important que l'utilisation thérapeutique de tels médicaments en implique en général l'administration prolongée pour des toxicités comparables, mesurées par les DL50 sur souris, la dose minimale active pour les oximes est nettement plus faible que celle des cétones, alors que l'activité de ces dernières est comparable à celle du chloro-4 phénoxy isobutyrate d'éthyle, hypocholestérolémiant couramment utilisé en thérapeutique humaine ; en outre, la plupart des ces oximes, et plus particulièrement les dérivés acides et leurs sels, ont une activité uricosurique dont l'utilité dans le traitement de la goutte et de certaines maladies cardiovasculaires,où l'hyperuricémie est un facteur de risque important, ne saurait être négligée. Les produits nouveaux, objet de l'jnvention, peuvent être préparés par application de principes connus et par exemple par action sur les cétones de formule II dans laquelle X1, A, X2, X3, R' ont la mEme signification que ci-dessus, d'une hydroxylamine de formule H2N-O-R, ou de l'un de ses sels d'acides minéraux, dans un solvant tel qu'alcool, alcool aqueux, pyridine, en présence ou non d'une base telle qu'acétate, carbonate ou hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux. On obtient un mélange des deux stéréoisomères de l'oxime, dont les proportions relatives sont fonction de la structure des cétones et du mode opératoire utilisé pour l'oximation. Le mélange peut, si nécessaire, titre enrichi en l'un des isomeres par action d'un acide halogénhydrique en milieu anhydre, conditions connues d'isomérisations. En outre, la séparation des deux isomères peut être effectuée par des recristallisations ou par chromatagraphie. L'oximation peut être, si nécessaire, dans le cas où R' = alkyl suivie d'une hydrolyse alcaline de l'ester, en solution dans un alcool aqueux ou non. Les composés de formule II sont préparés par l'action sur le phénol III où Xl, A, X2 et X3 ont la même signification que ci-dessus, d'un composé de formule X-C-(CH3)2-GORR' dans laquelle X représente un atome d'halogène, et plus particulièrement de l'a-bromoisobutyrate d'éthyle dans un solvant aprotique polaire (diméthyl formamide, diméthyl sulfoxyde ...) ou dans un alcool et en présence d'une base telle que carbonate ou hydroxyde alcalin opération suivie > -ai nécessaire, pour obtenir certains esters d'une transestérification ou pour obtenir les acides (R' = H) d'une hydrolyse en milieu basique ou acide ; les acides peuvent être, en outre avantageusement préparés par action sur les composés de formule III du mélange acetone/chloroforme, en présence d'un hydroxyde alcalin. Les produits de départ, cétones, de formule III ont été préparés, en général, par réaction de Friedel et Crafts entre les chlorures d'acide hétéroaryliques et les anisoles substituées, reaction suivie de la déméthylation de ltether, par exemple par un acide. Lorsque X2 et X3 représentent des halogènes, le produit peut être préparé aussi par réaction du chlore, du brome ou de l'iode sur le composé III où X2 et X3 représentent l'hydrogène. Dans le tableau I ci-après figurent un certain nombre de tels composés, dont certains sont déjà connus. Les composés, décrits dans les exemples suivants pour illustrer l'invention, ont fait l'objet d'une étude analytique et structurale les résultats des analyses élémentaires confirment la formule brute attribuée et les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire, les formules développées indiquées ; dans les mélanges de deux isomères de la fonction oxime, les proportions relatives de ceux-ci ont été déterminées d'après leur spectre de RMN, en solution dans le DMBO-d6. EXEMPLE 1 Méthyl-2 ((bromo-2 thiényl-2' hydroxyiminométhylènej-4 phenoxy)-2 propionate d'éthyle. A) - Méthyl-2 (bromo-2 thénoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionate d'éthyle A une solution de 14,5 g de thiényl-2 (bromo-3 hydroxy-4)" phényl cétone (F = 1850C) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2,8 g d'hydroxyde de potassium et porte 30 mn à 500C. On ajoute alors, a température ambiante, 9,75 g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle. Après 3 h, on verse la solution dans 100 ml d'eau et extrait la phase aqueuse par lléther éthylique. La phase organique est lavée- par une solution aqueuse de soude, puis à l'eau et le solvant évaporé après dessiccation sur sulfate de sodium. Le produit final cristallise dans l'éther de pétrole ; on en obtient 7 g. F = 800C. B) - 20 g de méthyl-2 (bromo-2 thénoyl-2'-4) phénoxy-2 propionate d'éthyle et 15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine sont dissous dans 200 ml -de pyridine et le mélange porté au reflux durant 5 h, au cours desquelles on ajoute, par deux fois, 3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. La pyridine est alors éliminée sous pression réduite et le résidu est dissous dans le chloroforme. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis à l'eau et le solvant évaporé après dessiccation et le produit final cristallisé dans L'éther de pétrole ou l'éther diisopropylique.On obtient 15 g d'un mélange des isomères de l'oxime dont le point de fusion est 720c et qui contient 70% de l'isomère pour lequel le déplacement chimique de l'hydroxyle sur le spectre RMN est plus grand. que pour l'autre isomère et qu'on appellera X. EXEMPLE 2 Acide méthyl-2 r thiényl-2' hydroxyiminométhylène]-4 phénoxy-2 propionique. A) - Néthyl-2 (thénoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionate d'éthyle On porte 24 h à sa température de reflux un mélange de 65 g de thiényl-2 (hydroxy-4-phényl cétone 62 g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle, 88 g de carbonate de potassium dans 500 ml de butanone-2. Après élimination du solide par filtration chaude, on élimine le solvant. Le phénol n'ayant pas réagi est extrait du résidu dans une solution aqueuse alcaline. Après traitements habituels, on obtient avec 50/o de rendement l'ester qui fond à 45oc. B) - Acide mêthyl-2 (thénoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionique On dissout, dans 100 ml d'méthanol aqueux (75/25), 11 g de méthyl-2 (thénoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionate d'éthyle, obtenu en appliquantle mode opératoire décrit dans l'exemple 2 et à partir de la thiényl-2 (hydroxy-4) phényl cétone (F = 1120C) et l'a-bromoisobutyrate d'éthyle ; on ajoute 1,5 g d'hydroxyde de sodium et porte la solution à sa température de reflux 1 h 30 mn. On élimine I'éthanol sous pression réduite et acidifie la solution aqueuse par addition d'un acide minéral. Le produit final précipite lentement ou peut être extrait dans l'éther éthylique. On obtient 7,5 g d'acide dont le point de fusion est 1570C (recristallisé dans le dichloréthane) cette hydrolyse peut être effectuée avec d'autres agents alcalins et par exemple l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium sans modification sensible des rendements. C) - L'oximation est réalisée en appliquant la méthode décrite à l'exemple 1 au composé obtenu suivant A) ci-dessus. Le mélange des deux stéréoisomères Z/E alors obtenu, fond vers 170 C ; son sel de pipérazine, préparé par action d'unie mole de pipérazine sur deux moles d'acide dans l'éthanol, fond à 2280C, tandis que le sel d'hydroxyéthylamine fond a 180 C. L'isomère pur X obtenu par exemple par recristallisations successives du mélange dans le dichlorétnane, et dont le point de fusion est de 188 C. est celui pour lequel on observe sur le spectre de RMN le plus grand déplacement chimique pour l'hydroxyle de la fonction oxime. Le sel de sodium, de cet isomère, préparé par action de l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux et recristallisé dans l'éthanol aqueux, forme un hydrate qui fond à plus de 260 C. L'autre isomère pur obtenu par exemple par hydrolyse de l'ester correspondant, a un point de fusion de 190 C. EXEMPLE 3 Méthyl-2 (thiényl-2' hydroxyiminométhylène-4 > phénoxy-2 propionate d 'éthyle En appliquant la méthode décrite à l'exemple 1, c'est-à-dire par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur le méthyl-2 (thénoyl-2'-4)phénoxy-2 propionate d'éthyle, on obtient un mélange des~deux isomères d'oxime avec 90% de rendement. On obtient sensiblement le même résultat en portant au reflux plusieurs heures une solution dans l'éthanol de méthyl-2 (thénoyl-2'-4)phénoxy-2 propionate d'éthyle et d'un excès de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'un équivalent d'acétate de sodium ou de carbonate de baryum. Le mélange qui a un point de fusion de 112 C. après recristallisation dans l'éthanol, contient 85% de l'isomère X, isomère dont en RMN le déplacement chimique de l'hydroxyle substitué à l'azote est supérieur celui de Y. Le mélange des deux isomères en proportions sensiblement équivalentes, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (50/50), fond a lOOQC. L'isomère Y pur, séparé de l'isomère X par exemple, par chromatographie sur colonne et après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 128 C. L'isomère X pur est obtenu avec d'excellents rende ment s par isomérisation en milieu acide anhydre du mélange ; on opère de préférence dans l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, il fond à 119 C. EXEMPLE 4 Méthyl-2 (thiényl-2' hydroxyiminométhylène-4)phénoxy-2 propionate de méthyle A) - Méthyl-2 (thénoyl-2t-4 phénoxy)-2 propionate de méthyle On dissout dans 300 ml de méthanol anhydre, 29 g d'acide méthyl-2 (thénoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionique (F = 157 C), obtenu en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 2 à la thiényl-2 (hydroxy-4)phényl cétone, on ajoute 2 ml d'acide sulfurique concentré et porte le mélange à sa température de reflux 6 h. On évapore alors le solvant sous pression réduite et dissout le résidu dans l'éther éthylique ; on lave la phase organique avec une solution aqueuse de soude ; après neutralisation et dessiccation, l'éther est évaporé et l'ester méthylique recristallisé dans l'éthanol. On obtient 29 g de produit qui fond à 850C. B) - Par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur la cétone précédemment décrite, en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple on obtent, avec 80% de rendement, l'oxime de point de fusion l300C. C'est un mélange des deux stérdoisomères contenant 65% de l'isomère de type X. EXEMPLE 5 Acide mé thyl-2 (furyl-2 '-hydroxyiainomé thylène-4)phénoxy- 2 propionique A) - Acide méthyl-2 (furoyl-2'-4 phénoxy)-2 propionique On dissout 10 g de furyl-2 (hydroxy-4)phényl cétone dans 80 g d'acétone anhydre, ajoute 13,2 g d'hydroxyde de sodium puis, après 30 mn d'agitation, on additionne, goutte à goutte, 20 g de chloroforme anhydre. En fin d'addition, on porte le mélange au reflux 10 h. Après refroidissement, la- suspension est versée dans deux volumes d'eau et l'acétone évaporée sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée, puis extraite par l'éther éthylique. La phase éthérée est neutralisée, séchée et le solvant est évaporé. Le solide restant est recristallisé dans le benzène. On obtient ainsi 9 g d'acide qui fond à 127 C. B) - On obtient, avec 80% de rendement en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple I à la cétone précédente, l'acide/oxime sous forme d'un mélange des deux isomères de point de fusion 170 C ; le spectre RMN indique la présence de 80% de l'isomère de type X. Lorsque le mélange n'en contient plus que 65% > il fond à 170 C, tandis que l'isomère X pur fond à 199 C. Ce composé peut être préparé aussi par hydrolyse du méthyl-2 (furyl-2'-hydroxyiminométhylène-4)phénoxy-2 propionate d'éthyle, comme décrit dans l'exemple 6. EXEMPLE 6 Méthyl-2 [furyl-2'-hydroxyiminométhylène]-4 phénoxy-2 propionate d'éthyle A) - Méthyl-2 (-furoyl-2'-4)phénoxy-2 propionate d'éthyle Préparé, par exemple, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 A), cet ester fond à 450C. B) - On porte au reflux 13 g de l'ester obtenu selon A) et 15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de pyridine, pendant 5 h ; la pyridine est éliminée sous pression réduite et le résidu dissous dans le chloroforme. La phase organique est lavée par des solutions aqueuses d'acide chlorhydrique, puis a l'eau ; le solvant est évaporé sous pression réduite. L;oxime/ester, après dessiccation du résidu, cristallise en mélange des deux isomères de point de fusion 105 C ; le spectre de RMN indique la présence de 70% d'isomère de type X. L'isomérisation de ce- mélange, pour obtenir l'isomère majoritaire pur, s effectue en solution dans l'éthanol ou le chloroforme en présence d'acide chlorhydrique anhydre. Après recristallisation dans l'éthanol ou le diisopropyléther, l'isomère de type X fond 9 110 C. Les composés des exemples figurant dans le tableau Aci-après ont été préparés en appliquant les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans les exemples 1 à 6 ; les cétones utilisées comme intermédiaires de synthèse, caractérisées par leur point de fusion, sont récapitulées dans le tableau il ci-après. EXEMPLE 21 Méthyl-2 (thiényl-2'-butoxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionate de butyle On dissout 6,7 g d'acide méthyl-2 (thiényl-2' hydroxyimino méthylène)4phénoxy-2 propionique dans 100 ml d'une solution d'éthylate de sodium (préparée avec 1,3 g de sodium) et on porte la solution au reflux pen- dant 1 h. On ajoute alors 75 ml de diméthylformamide au milieu et on évapore l'éthanol. Dans la solution à 80 C, on introduit 9 g de bromure de butyle et, après 3 h d'agitation, on évapore le solvant sous pression réduite puis, introduit de l'eau dans le milieu et du chloroforme. Le mélange est agité, la phase chloroformique décantée, puis lavée par une solution aqueuse alcaline. Après dessiccation, le solvant est évaporé et l'ester cherché est isolé sous forme d'une huile mélangée en proportions équivalentes des deux stéréoisomères Z/E. Analyse élémentaire : C(%) H(%) N( Ze) Calculé : 66,16 7,48 3,35 Trouvé : 66 7,55 3,0 EXEMPLE 22 Méthyl-2 (thiényl-2' éthoxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionate d'éthyle Ce composé qui se présente sous forme d'huile est préparé en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 21 et en utilisant le bromure d'éthyle au lieu du bromure de butyle. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé : 63,15 6,41 3,88 Trouvé : 62,83 6,33 3,70 EXEMPLE 23 Méthyl-2 (thiényl-21 méthoxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionate d'éthyle Ce composé, huileux, mélange des deux isomères Z/E est obtenu par action de l'iodure de méthyle sur le méthyl-2 (thiényl-2' hydroxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionate d'éthyle en solution dans le diméthylformamide et en présence de carbonate de potassium. EXEMPLE 24 Acide méthyl-2 (thiényl-2' méthoxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionique 2,4 g de l'ester éthylique précédemment obtenu et 1,05 g. de carbonate de potassium en solution dans 25 ml d'éthanol aqueux (75%) sont maintenus 5. h a 800 c. On évapore alors l'alcool, acidifie le milieu et filtre le précipité -d'acide. On obtient un mélange en proportions équivalentes des deux stéréoisomères ; il fond a 168 C EXEMPLE 25 Aride méthyl-2 (thiényl-2' Sethoxyiminométhylène)-4 phénoxy-2 propionique Obtenu par hydrolyse alcaline de l'ester éthylique préc3- demment décrit. Le mélange des deux stéréoisomères, contenant 70% de ltisomère appelé A fond d 1180C, tandis que l'isomère A pur, obtenu par recristallisation dans l'éther isopropylique, fond a 128 C. Les résultats des essais pharmacologiques, rapportés dans ce qui suit, montrent l'intérêt de l'utilisation de ces produits nouveaux comme agents hypocholestérolémiants, hypolipidémiants et uricosuriques. Tous les composés sont peu toxiques, puisque la DL50, déterminée chez la souris par voie buccale, est dans tous les cas supérieure A-1000 mg/kg. La méthode de mesure est celle décrite par C.I. BLISS Quart. J. Pharm. Pharmacol. 2, 192-216 ('938). Les cétones de formule II ont des DL50 du même ordre de grandeur que les oximes, comme le chloro-4 phénoxyisobutyrate d'éthyle. La mise en évidence de l'activité hypocholestérolémiante des composés a été réalisée sur des souris normales et sur des souris dont la cholestérolémie était augmentée par une injection de Triton ; trois doses des composés étudier sont administrées par voie orale aux animaux, en 48 h, la mesure du taux de cholestérol sanguin étant effectuée 24 h après la dernière administration. Les résultats obtenus, pour certains composés représentatifs de l'invention ainsi que pour les cétones dont ils dérivent, sont consignés dans le tableau III ci-après, et comparés b ceux du (chloro-4 phénoxyisobutyrated'éthyle). L'activité des composés de formule I sur le-cholestérol, les triglycérides et les lipides, a été étudiée, en outre, chez le rat : un bilan lipidique a été effectué après administration biquotidienne, par voie buccale et durant 4 jours, des produits à la dose de 100 mg/kg. Tous les composés ont montré une nette activité ; ainsi par exemple l'oxime de l'exemple 7 réduit le taux de cholestérol de 25%, celui des triglycdrides de 39% et des lipides de 39%. L'activité uricosurique, selon l'invention, des composés a été, en particulier pour les composés de formule I où R' = H mise en évidence chez le rat, par étude de la rétention urinaire du rouge phénol, méthode décrite par H.C. SCARBOROUGH, G.R. Mc KINNEY J. Med. Pharmaceutical Chem. 5, 175 (1962) et par E. KREPPEL Med. Exptl. 1, 285 (1959). Dans le tableau IV ci-après, sont rapportés les résultats obtenus avec certains des composés de l'invention qui montrent que l'activité uricosurique peut etre supérieure & celle de la benziodarone (dénomination commune internationale), couramment utilisée en thérapeutique humaine. Les composés nouveaux, répondant à la formule générale I, peuvent être utilisés en thérapeutique, en particulier pour leurs activités hypocholestérolémiantes, hypotriglycéridémiantes, hypolipidémiantes et uricosuriques ; ils seront administrés par voie orale ou sous forme de gélules, comprimés ou solutions, associés ou non a des véhicules physiologiquement acceptables à des doses journalières allant de 1 å 200 mg. TABLEAU I Position du A C=O sur X1 X2 X3 R F C l'hétérocycle S 2 H Br-3 H CH3 125 S 2 H Rr-3 H .H 185 S 2 H H H CH3 76 S 2 H H H H H 112 S 2 H H Cl-2 H CH3 64 s 2 H H H H 102 S 2 H H H CH3-3 H CH3 50 S 2 H H H H 160 S 2 H I-3 H H 194 S 2 H Cl-3 H CH3 122 S 2 H H Il H 174 S 2 CH3 H H CH3 73 S 2 H H -H H 133 S 2 H CH3-2 CH3-3 CH3 76 S 2 H H H H 144 0 2 H H H CH3 65 0 2 H H H H 164 0 2 H H H CH3 75 0 3 H H H H 135 TABLEAU A Exem- Formule Développée ffi isomère ple n0 AI 7 US > C I 7 - \ O-c-cOOH 60 40 89 NOIl - ' CH3 l ,CH3 CH3 I 8 U -C 4 O-C-CQOII 60 1 40 142 N0H CH3 - i 9 g I CH3 .1 9 IgIC( 0-C11-CO0H 70 I 30 126 NOH CH3 I. Cl CH3 C -o-b-cooH 65 i 10 c 65 I s 152 OH Cl13 I CH3 i 1l sCuOCiC0QH 70 30 188 CH3 NOIl o-C-COOz CH3 1 30 - i I Br C1Ir3 .1 12 U Cp - O-C-COOH - 70~ I 30 145 IL OH CH3 I C1H3 I 13 W 11 4 ~o-c-CoQCll(CIt3)2 70 - i 30 90 NOH CH3 i 13 bis - idem 100 | - 95 TABLEAU A (suite) E=em- Formule Développee ~ ~ % isomère ple Formule io'veloppee ---- 4k F0G n0 A B 14 c1' I C1H3 80 ( 20 75 O-C1-COOC4H9 1 N0H Cr13 i C3 1i'3 i 15 S t 60 40 80 15 U 60 X 4 0 80 NOII CH3 l I t I CH3 I Il 0-11OOC2H5 i -cli 16 c NOIl àH3 65 35 95 I 17 U c11 cî C113 77 17GOOCZIIg i N0H cii3 i ClI3 CH3 Cii3OC1CO0C2HS 65 108 CH3 't 35 NO CH3 I CH3 -t 30 19 -C 1 0-C-C00C2H3 70 CH3 g fio CH3 70 | 30 I 98 CH3 CH3 i 20 W C O-C-COOC2Hs 100 | - 113 TABLEAU III Cétones intermédiaires C Pormule Développée FaC Ir 4 O-C-COOH 109 CH3 ; W C 4 O-C-COOII ' 118 O-C-COOII O CH3 CH3 CH3 CHCH3 6 136 136 O 11 W 0-CbE300H CH3 )ÇjÊ CH3 140 C113 X n e O-C-COOH Cl ?i3 122 CL 0-C1-C0OH CH3 TABLEAU II (suite 1) Formule 7)6veloppée POC Br 0-C1cOOH 146 CH3 W I CH3 \s/ lia 199 O CH3 W C 4 O-C-COOH 170 Br W ss e -O-C-COOC4Hg O CH3 W do o-c-coocll(ctt3)2 59 H3 Cl CH3 huil W Cj /\O-C--CoOC2H5 n20=1,574 0 CH3 I 6 CH3 s t3L o;;ooc2u5 84 TABLEAU II (suite 2) Formule Développée FoG Cl CH3. W C1 CH3 E-cooC,HS 65 0 CH3 CH3 CH3 - h.ujL11;582 U | Oli;00C2H5 1 CH3 CH3 CH3 U - C 4 ~0~l COOC2Hs - huile CH3 CH3 Il CITl3 40 CH3 l CH3 CH3 CH3 CCOOC2Hg 66 ClI 66 O CH3 TABLEAU III Composé de Dose unitaire Pourcentage de diminution du taux de chlesl'exemple n mg/kg térol par rapport aux animaux non traités Souris ayant reçu ane Souris normales injection de Triton 2 50 - 31,9 * - 33,4 25 - 21,1 * - 38,3 * (cétone corres 200 - 21 * - 32 * pondant à 2) 3 25 - 39,3 * - 65 * (isomère Y) 5 - 29,8 * - 51,1 * 2 - 12,2 * - 41,8 * 12 100 - 12,6 * - 60,7 * 50 + 6,8 - 40 11 50 - 19 * - 49 * 5 200 - 40 * - 60 * 100 - 24 * - 20 * 10 - 37 * - 28 * (cétone corres- 200 + 4,6 - 21 pondant à 5) 6 100 - 27 * - 47 * 25 - 2,6 * - 29 * 22 100 - 26 * - 47 * 50 - 26 * - 59 * 21 100 - 27,7 * - 50,6 * 50 - 21,9 * - 49 * * Résultate statistiquement signifi catifs pour P TABLEAU IV Composé de Pourcentage de rétention du rouge phénol Dose mg/kg l'exemple n par rapport aux animaux non traités après après après après 15 mn 30 mn 45 mn 60 mn 12 100 + 84 * + 100 * + 100 * + 77 * 10 100 + 65 * + 110 * + 79 * + 100 * 5 100 + 27,3 * + 28,6 * + 25 * + 30 19 100 + 47 * + 42 * + 34 * + 29 * 21 100 + 25,6 * + 27,7 * + 20 * + 13,6 * Benziodarone 100 + 37 * + 50 * + 53 * - 18 * Résultats statistiquement significatifspour P REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés hétérocycliques d'acides méthyl-2 phénoxy-2 propioniques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale formule qui représente l'isomère Z, l'isomère E ou le mélange des deux stéréo isomères du groupe oximino et dans laquelle, A représente O ou S, X1 représente un atome d'nalogene, d'hydrogène ou un groupe méthyle, R l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X2 et et XD, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur et R' représente l'atome d'hydrogène, un groupe allyle inférieur et un atome métallique, ainsi que les sels d'addition des acides de formelle 1 avec des amines physiologiquement acceptables; les groupes alkyles inférieurs, rami- fiés ou non, comportant au plus cinq atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont des acides carboxyliques, leurs sels alcalins ou sels d'addition, avec des bases physiologiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle inférieur. 4. Acide méthyl-2 [thiényl-2' hydroyiminométhylène]-4 phénoxy-2 propionique, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses esters. 5. Acide méthyl-2 g uryl-2' hydroxyiminométhylène]-4 phénoy- 2 propionique, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses esters. 6. Acide méthyl2 [thiényl-2' hydroxyiminométhylène]-4 (bromo-2') phénoxy-2 propionique, ses esters et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Procédé pour la préparation des composés de formule -I, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un composé de formule Il dans laquelle X1, A X2, X3, R ont les mêmes significations que précédemment, une hydroxylamine, H2N-O-R, sous forme ou non de l'un de ses sels, dans un solvant. 8. Composition thérapeutique, utile notamment dans le traitement de l'hyperlipidémie et dè l'hyparuricémie, caractérisée en ce qu elle contient, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés, selon l'une. quelconque des revendications 1 à 6.