FR 2379541 A1 19780901 FR 7703186 A 19770204 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel FARGE, Alain JOSSIN , Gérard PONSINET et Daniel REISDORF, concerne de nouveaux dérivés de l'indole, de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I) le symbole A représente un radical hétérocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et méthyl-3 isoquinolyl-5 et les symboles X (respectivement X1 , X2 , X3 et X4) identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes dthydrogène ou d'halogène et les radicaux hydroxy, mercapto, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydroxyméthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino , alcoyloxycarbonylamino, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano, les différents radicaux ou portions alcoyles et acyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles X étant un atome d'hydrogène, deux des symboles X en position ortho l'un par rapport å l'autre pouvant former un radical méthylènedioxy lorsque les deux autres symboles X représentent des atomes d'hydrogène. La présente invention concerne les formes-(R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme précédemment et les symboles X sont choisis parmi les atomes dthydrogène ou dthalogène et les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou nitro ou deux symboles X en position ortho forment un radical méthylènedioxy, peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale H2N - A (II) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale dans laquelle, les symboles X étant définis comme précédemment, R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A1 0 représente un anion. Lorsque R1 représente un atome de chlore, A1 0 représente un ion chlorure et laréaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acéto- nitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une température voisine de 200C. Lorsque R1 représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, A 0 représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate etlaréaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20 C Le sel de formule générale (III) dans laquelle, les symboles X étant définis comme précédemment, R1 représente un atome de chlore et A1 0 représente un ion chlorure, peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, sur une dihydro-9,9a thiazolo E3,4-aJ indolethione-3 de formule générale dans laquelle les symboles X sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydro- furanne à une température comprise entre 0 et 700c. Le sel de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A1 - Oreprésente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut entre obtenu par action d'un ester réactif de formule générale : 1 1 A1 (v) dans laquelle R' 1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyle et A1 représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule générale (IV). Généralement la réaction effectue en présence ou non dlun solvant organique tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 200C. La dihydro-9,9a thiazolo [3, 4-aj indolethione-3 de formule générale (IV) peut être obtenue par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une indoline de formule générale dans laquelle les symboles X sont définis comme précédemment et E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy. On opère généralement en présence de soude ou de potasse, à une température voisine de 204C. Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral sur un produit de formule générale dans laquelle les symboles X sont définis comme précédemment. Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opere par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 160 C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide a' une température voisine de 20 C. Lorsque l'on veut obtenirllindoline de formule générale (vif) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique concentré (au moins 40 % et de préférence 48 X en poids) à la température de reflux du mélange réactionnel, et lton isole le produit sous forme de bromhydrate. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (VI) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate. Les produits de formule générale (IV) ou (VI) dans laquelle au moins l'un des symboles X représente un radical nitro peuvent entre obtenus par nitration dtun produit de formule générale (IV) ou (VI) dans laquelle ledit symbole X est un atome d'hydrogène. Généralement la nitration s'effectue au moyen d'un mélange acide nitrique - acide sulfurique à une température voisine de -200C, ou par un mélange nitrate de sodium - acide trifluoracétique à une température voisine de 200C, puis séparation éventuelle des isomères obtenus. L'induline de formule générale (VII) dans laquelle les symboles X sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio (l'un au moins étant un atome d'hydrogène), deux X en position ortho pouvant former un radical méthylènedioxy, peut & re préparée à partir d'un dérivé de l'indole de formule générale dans laquelle les symboles X sont définis comme précédemment, par application de la méthode décrite par E.J. COREY et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970) pour l'obtention des produits de formule générale (VIT) dans laquelle tous les symboles X représentent des atomes d'hydrogène. Le produit de formule générale (VIII) dans laquelle l'un au moins des symboles X représente un atome dthalogène ou un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy , alcoylthio ou nitro, ou deux X en position ortho forment un radical méthylènedioxy, peut être obtenu selon la méthode décrite par R.J. SUNDBERG, The Chemistry of Indoles, Org. Chem. Series 18, 142 et 176 Acad. Press (1970). Selon I'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme précédemment et l'un au moins des symboles X représente un radical nitro, peuvent être obtenus par nitration dlun produit de formule générale (I) dans laquelle l'un au moins des symbolesXreprésenteui atome d'hydrogène.La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention de produits de formule générale (IV) ou (vi) dans laquelle l'un au moins des symboles Xreprésente un radical nitro, à partir d'un produit de formule générale (IV) ou (VI) dans laquelle ledit symbole X représente un atome d'hydrogène, Selon ltinvention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle1 A étant défini comme précédemment, l'un au moins des symboles X représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy, mercapto, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydroxyméthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino, alcoyloxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano peuvent etre obtenus à partir de produits de formule générale (I) dans laquelle l'un au moins des symboles X représente un radical nitro, par toutes les méthodes connues qui permettent de réduire un radical nitro en un radical amino, puis de transformer le radical amino en atome d'halogène ou en radical hydroxy, mercapto, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydroxyméthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino, alcoyloxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano. La réduction du radical nitro en radical amino s'effectue avantageusement en milieu acide concentré (par exemple acide chlorhydrique) en présence d'un métal tel que l'étain ou de chlorure stanneux, à une température comprise entre 20 et 1000G. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un atome de chlore, on opère généralement par décomposition par le chlorure cuivreuxfià une température comprise entre 20 et 700C,du sel de diazonium préparé en milieu aqueux à une température comprise entre -5 et +50C par action de l'acide nitreux en présence d'un acide (tel que l'acide chlorhydrique) sur l'amine obtenue dans les conditions décrites précédemment. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un atome de fluor , on opère généralement par décomposition, dans le xylène bouillant, de l'hexafluorophosphate de diazonium de l'amine formée précédemment. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un atome de brome, on opère généralement par décomposition par le bromure cuivreux, en présence d'acide bromhydrique à une température comprise entre 20 et 700C, du sel de diazonium préparé en milieu aqueux à une température comprise entre 5 et 150C par action du nitrite de sodium en présence d'un acide (par exemple l'acide sulfurique) sur l'amine obtenue précédemment. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente le radical cyano, on opère généralement par décomposition par le cyanure cuivreux,à une température comprise entre 20 et 50 C et à un pH compris entre 7 et 8, du sel de diazonium préparé par action de l'acide nitreux en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre -5 et +5 C, sur l'amine formée dans les conditions décrites précédemment. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (i) dans laquelle ledit symbole X représente un radical alcoyloxycarbonyle, on opère généralement par saturation par l'acide chlorhydrique d'une solution du nitrile obtenu dans les conditions décrites ci-dessus, dans un alcool de formule géné raIe : R2OH (six) dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 0 et 5 C, puis hydrolyse du chlorhydrate de 1 ' iminoéther formé. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical carboxy, on opère généralement par hydrolyse de l'ester obtenu dans les conditions décrites précédemment, à une température comprise entre 20eC et 5sec, en présence d'ttn un base telle que la potasse, dans un solvant organique tel qu'un alcool. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente le radical formyle, on opère généralement par réduction du nitrile correspondant, dans un mélange acide formique -eau, en présence de poudre d'alliage nickel-aluminium, à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente le radical hydroxyméthyle, on opère généralement par réduction de l'aldéhyde correspondant en présence de borohydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple ltëthanol), à une température voisine de 200C. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical carbamoyle, on opère généralement par hydrolyse en milieu acide (par exemple acide sulfurique) d'un nitrile obtenu dans les conditions décrites précédemment. La réaction s'effectue à une température comprise entre 85 et 90 0C. Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical thiocarbamoyle, on opère géné- ralement par action d'hydrogène sulfuré en presence de pyridine ou de triéthylamine, à une température voisine de 200C,sur le nitrile obtenu dans les conditions décrites précédemment. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical hydroxy, on opère généralement par hydrolyse en milieu acide (par exemple acide sulfurique) du sel de diazonium obtenu en milieu aqueux, à une température comprise entre -5 et +50C par action de 11acide nitreux en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique sur Flamine correspondante préparée dans les conditions décrites précédemment. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical mercapto, on opère généralement par hydrolyse dans la potasse alcoolique portée au reflux du Xanthate d'éthyle correspondant, obtenu par décomposition du chlorure de diazonium de l'amine correspondante, à une température comprise entre 40 et 50ÛC, dans une solution aqueuse d'éthylxanthate de potassium. Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical alcoyloxy ou alcoylthio, on opère généralement par action d'un iodure d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a' 4 atomes de carbone à une température voisine de 200C, sur le phénate de sodium correspondant, ou respectivement sur le thiophénate de sodium, éventuellement préparésin situ par action de l'hydrure de sodium sur un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente respectivement un radical hydroxy ou mercapto, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température voisine de 204C. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente le radical méthoxy, il est également possible de faire réagir le diazométhane en solution éthérée sur le produit hydroxylé correspondant, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 20oC. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical acyloxy ou acylamino > on opère généralement par action de l'anhydride de l'acide de formule générale R2 - GOOH (x > dans laquelle R2 est défini comme précédemment, sur le produit de formule générale (I) dans laquelle X représente respectivement un radical hydroxy ou un radical amino, dans un solvant organique tel que la pyridine, â une température voisine de 200c. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représerte un radical alcoyloxycarbonylamino, on opère généralement par action du chloroformiate d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, sur l'amine correspondante, dans un solvant organique tel que la pyridine, à une température voisine de 20ex. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical alcoylamino, on opère généralement par action d'un iodure d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, à une température voisine de 20 C, sur le dérivé sodé de l'amine correspondante, préalablement trifluoracétylée, suivie de lthydrolyse de 11 intermédiaire trifluoracétylé obtenu en présence de potasse dans un solvant organique tel qu'un alcool. Le dérivé sodé peut & re préparé in situ par action de l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide à une température voisine de 200G sur le dérivé trifluoracétylé de l'amine.Le dérivé trifluoracétylé est obtenu par action de l'anhydride de l'acide trifluoracétique sur l'amine, dans un solvant organique tel que la pyridine à une température voisine de 200G. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle ledit symbole X représente un radical dialcoylamino, on opère généralement par action d-'un aldéhyde de formule générale : R3CHO (xi) un atome d'hydrogène ou dans laquelle R3 représente/un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'un agent réducteur, sur l'amine correspondante. On utilise avantageusement le cyanoborohydrure de sodium en présence d'un acide tel que l'acide acétique à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel, dans un milieu organique tel que le mélange eau-acétonitrile. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent tertre obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement eAtre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée lorsqu'ils existent. Ces sels peuvent etre obtenus par action dtune base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou de la base azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou liteau, ou par réaction dtéchange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques antithermiques et anti-inflammatoires particulièrement intéressants. Ils présentent également une activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire. L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiée par K.F. Single et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appel. Pharmacol., 22, 674 (1972). L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat pour la plupart des produits, à des doses comprises entre 5 et 250 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963). Par ailleurs, les produits -selon l'invention ont une faible toxicité. Leur dose létale 50 % (DL5a) voisine de 900 mg/kg par voie orale chez la souris ou supérieure à cette valeur. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'étant de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à- dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,illustrent la présente invention. Exemple 1 A une solution de 4,5 g d'amino-3 pyridine dans 150 cm3 de pyridine, on ajoute 14,0 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a) indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 24 heures à une température voisine de 200C, on concentre å sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 500C. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et de 150 cm3 de soude 2 N. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40 C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu.On obtient ainsi 8,2 g de (pyridyl-3 imino) -3 dihydro-9, 9a thiazolo [3, 4-a) indole-(RS) fondant à 131*C. L'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3, 4-a) indolium-(RS) peut être préparé de la façon suivante A une solution de 30,0 g de dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a) indolethione-3-(RS) dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 40 cm3 d'iodure de méthyle. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 200G sous pression réduite (20 inm de mercure). On obtient ainsi 50,2 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a) indoléinium-(RS) fondant à 135-140C avec décomposition. La dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3-(RS) peut Entre préparée de la façon suivante : A une suspension de 45,8 g dthydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) dans 400 cm3 de soude 1,5 N, on ajoute 65 cm3 de sulfure de carbone. Après 2 heures d'agitation a' une température voisine de 200C, on obtient une solution puis on observe la formation de cristaux beiges ; on poursuit l'agitation pendant 12 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés a l'eau puis recristallisés dans 850 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 31,3 g de dihydro -9, 9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 132 C. L'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-RS) peut être préparée de la façon suivante On dissout 29,8 g d'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) dans un mélange de 11,5 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) et de 60 cm3 d'eau. On chauffe en distillant l'eau sous pression réduite (10 mm de mercure), le bain de chauffage étant porté progressivement à 1600C, température qui est maintenue pendant 2 heures. On obtient ainsi 45,8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) sous forme de cristaux blancs. L'hydroxyméthyl-Z indoline-(RS) peut etre préparée selon la méthode de E-.J. COREY et coll., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970). Exemple 2 A une solution de 7,0 g d'amino-4 pyridine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 17,5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 18 heures à une température voisine de 20ex, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange de 400 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude 2 N. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à environ 100 cm3 sous pression réduite. On verse cette solution sur une colonne de 300 g de silice (diamètre de la colonne : 3 cm), on élue par 2400 cm3 de chlorure de méthylène puis par 6000 cm3 du mélange chlorure de méthylèneméthanol (99,3 - 0,7 en volumes) en recueillant des fractions d'élut de 200 cm3. Après évaporation des fractions 20 à 40, on obtient 6,9 g de (pyridyl-4 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a3 indole-(RS) sous forme de cristaux blancs, qui après recristallisation dans l'acétonitrile fondent à 1400G. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,2 g d'amino-5 isoquinoléine et de 9,3 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS), on obtient, après cristallisation dans 250 cm3 d'heptane et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile, 5,0 g d'(isoquinolyl-5 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS) fondant à 142au. Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8,7 g d'amino-5 methyl-3 isoquinoléine et de 17,5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 11,4 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imito]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a3 indole-(RS), sous forme de cristaux blancs fondant à 182ou. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que liteau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent hêtre des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent-être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment due l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif,-des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action analgésique, antipyrétique et antiinflammatoire. Elles sont particulièrement indiquées pour le traitement des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte. Dtune façon générale, le médecin déterminera la posologie qu?il estime la plus appropriée en fonction de l'ages du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprisés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4a] indole-(RS) ... 0,100 g - amidon ... 0, 110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REvEND i G AT i ON S 1 - Un nouveau dérivé de lXindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle : A représente un radical hétérocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et méthyl-3 isoquinolyl-5, et les symboles X (respectivement X1 , X2 , X3 et X4), identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène et les radicaux hydroxy, mercapto, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydroxyméthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino, alcoyloxycarbonylamino, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano, les différents radicaux et portions alcoyle et acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles X étant un atome d'hydrogène, deux symboles X en position ortho l'un par rapport à l'autre pouvant former un radical méthylènedioxy lorsque les deux autres sont des atomes d'hydrogène, sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges, et éventuellement ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées lorsqu'ils existent. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication t pour lequel A est défini selon la revendication 1 et les symboles X sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou nitro, ou deux X en position ortho forment un radical méthylènedioxy, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale : H2N-A dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale :: dans laquelle X est défini comme ci-dessus, R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A1 - représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide4 3 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale :: H2N-A dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale dans laquelle X est défini comme dans la revendication 2, R1 représente un atome de chlore et représente un A1 - représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A1 représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel A est défini selon la revendication 1 et l'un au moins des symboles X représente un radical nitro, caractérisé en ce que l'on effectue la nitration d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, A étant défini comme ci-dessus, ledit symbole X représente un atome d'hydrogène; puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, A étant défini selon la revendication 1, l'un au moins des symboles X représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy, mercapto, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydroxyméthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino, alcoyloxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano, caractérisé en ce que lton réduit un produit selon la revendication 1 pour lequel,A étant défini comme ci-dessus, ledit symbole X représente un radical nitro, puis transforme eventuellement le radical amino ainsi obtenu en un atome d'halogène ou en un radical hydroxy, mercapto, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, acyloxy, formyle, hydrgxy- méthyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acylamino, alcoyloxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou cyano et transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique, en sel d'addition avec un acide ou en sel d'addition avec une base azotée, lorsqu-ils existent. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables,