FR 2371195 A1 19780616 FR 7635097 A 19761122 La présente invention, a la réalisation de laquelle participé Monsieur MEIER Jean, concerne de nouveaux dérivés de la (3-éthynyl phényl) phényl méthanone, leur procédé de préparation et leur application comme médicament L'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X2 représente un atome d'hydrogene, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Lorsque X1 ou X2 représente un radical alcoyle, il s'agit, de préférence, du radical méthyle ou éthyle. Lorsque X2 représente un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de chlore ou de fluor. Parmi les composés de l'invention, on peut citer ceux pour lesquels X2 représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels X2 représente un atome d'halogène, comme, par exemple, un atome de chlore, ceux pour lesquels X1 représente un radical alcoyle comme, par exemple, un radical méthyle, ainsi que ceux pour lesquels X1 représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les composés de formule I dont les noms suivent - La (3-éthynyl phenyl) phényl méthanone - La (4-chloro phényl) (2-méthyl 3-éthynyl phényl) méthanone; - La (4-chloro phényl) (3-éthynyl phényl) méthanone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II dans laquelle X1 et X2 conservent leur signification précédente à l'action d'un sel de cuivre de propynoate d'alcoyle de formule CuC=C-C02alc dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule III que I'on soumet à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule IV que l'on soumet à une décarboxylation, pour obtenir le composé de formule I correspondant. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - Le sel de cuivre de propynoate d'alcoyle utilisé est le sel de cuivre du propynoate d'éthyle - L'agent de saponification utilisé est, de préférence, une base alcaline comme la soude ou la potasse et la réaction de saponification est réalisée au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol --La décarboxylation des composés de formule IV est réalisée en portant au reflux une solution renfermant un composé de formule IV, du carbonate acide de sodium et du chlorure de cuivre. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule VII dans laquelle X1 et X2 conservent la même signification que précédemment à l'action de l'acide nitreux, puis à l'action de l'&alpha;;- chloroacrylonitrile en présence de chlorure cuivrique, pour obtenir le composé de formule VI que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrohalogénation, pour obtenir le composé de formule V que l'on soumet d'abord à une hydrolyse acide au sein d'un alcool, puis à une saponification de l'iminoéther formé, pour obtenir le composé de formule IV que l'on soumet à une décarboxylation, pour obtenir le composé de formule I correspondant. Dans un mode de réalisation préféré - L'acide nitreux utilisé est formé "in situ" par action de l'acide chlorhydrique sur le nitrite de sodium - L'agent de déshydrohalogénation est la soude ou la potasse. L'hydrolyse acide est réalisée au moyen de l'acide chlorhydrique sec dans le méthanol ou l'éthanol. La saponification de l'iminaéther brut formé est réalisée au moyen d'une solution aqueuse de soude ou de potasse. La décarboxylation des composés de formule IV est réalisée comme indiqué précédemment, dans laquelle R représente soit un-radical -C N, soit un radical -C02A, A représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, sont des produits nouveaux et sont en eux-memes un des objets de la présente invention Les composés de formule fl utilisés comme produits de départ sont, en général, des produits connus ; ils peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir l'iodure de potassium sur un halogénure de diazonium des composés de formule La (4-chloro phényl)(3-iodo 2-méthyl phényl) méthanone est un produit nouveau et est en elle-même un des objets de la présente invention. Les composés de formule I présentent d'intéressantes proprié tés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en thérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule I à titre de médicament. L'invention a notamment pour objet, à titre de médicament - La (3-éthynyl phényl) phényl méthanone - La (4-chloro phényl) (2-méthyl 3-éthynyl phényl) méthanone - La (4-chloro phényl) (3-éthynyl phényl) méthanone. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires ou les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Préparation (4-chloro phényl) (3-iodo 2-méthyl phényl) méthanone stade A : Chlohydyate~de (4-chloro hén1l)(3-amino 2-me~h~l~phe- nyl) méthanone On chauffe pendant six heures à 620C, un mélange de 3 750 cm3 d'acide chlorhydrique, 134 g de (4-chloro phényl)(3-nitro 2-méthyl phényl) méthanone et 536 g de chlorure stanneux, on refroidit à + 50C, maintient pendant une heure à cette température, essore, lave le précipité à l'acide chlorhydrique et sèche sous vide. On obtient le chlorhydrate de (4-chloro phényl) (3-amino 2-méthyl phényl) méthanone. F = 18O0C. Stade B : (4chlore ph~n~l) (3-~odo 2-méthyl Ehényl) méthanone On introduit 84,6 g de chlorhydrate de (4-chloro phényl) (3-amino 2-méthyl phényl) méthanone dans 850 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. On agite, refroidit à OOC et ajoute lentement à OOC, + 20C, une solution de 21,12 g de nitrite de sodium dans 100 cm3 d'eau. On agite une heure à 0 C et ajoute 15 g d'urée. On agite 10 minutes et ajoute une solution de 61,8 g d'iodure de potassium dans 150 cm3 d'eau. On agite 2 heures à OOC, + 20C. On extrait à l'éther, réunit les phases éthérées, les lave successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium, au bisulfite de sodium dilué et à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite.On dissout le produit obtenu dans l'éther isopropylique, en portant au reflux. On filtre et élimine une partie du solvant par distillation. On glace une heure, filtre sous pression réduite, lave les cristaux obtenus et sèche. On obtient 55,3 g de (4-chloro phényl) (3-iodo 2-méthyl phényl) méthanone brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange (1 - 4) d'éther isopropylique et d'éther de pétrole (Eb. 60 - 800C) et recristallisation dans le même mélange de solvants. F = 760C. Analyse : C14HloClIO Calculé : C % 47,15 H % 2;83 I % 35,59 C1 % 9,94 Trouvé : 47,3 3,1 35,7 10,3 Exemple 1 : (3-éthynyl phényl) phényl méthanone Stade A : 3-benzoyl lzhényl proEynoate d'éthyle On introduit 6,665 g de (3-iodo phényl) phényl méthanone et 4,89 g de sel de cuivre du propynoate d'éthyle dans 65 cm3 de pyridine. On agite, chauffe au reflux 4 heures 30 minutes environ. On ajoute à nouveau 1,32 g de sel de cuivre du propynoate d'éthyle et chauffe au reflux une heure. On évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 100 cm3 d'éther, agite et filtre. On lave plusieurs fois le résidu à l'éther.On réunit les phases organiques, les lave successivement à l'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 4,44 g de 3-benzoyl phényl propynoate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. stade B : Acide (3-benoZlL phényl propynoïque : A une suspension de 4,44 g de produit brut obtenu précédemment dans 90 cm3 de méthanol, on ajoute 8 cm3 de soude 2 N. On agite sous courant d'azote pendant une heure au bain-marie. On évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'eau On agite, sépare par décantation la phase aqueuse que l'on extrait à l'éther. On lave les phases éthérées à l'eau. On réunit les phases aqueuses et les acidifie jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On glace et filtre sous pression réduite les cristaux obtenus, lave à l'eau et sèche. On obtient 2,5 g d'acide (3-benzoyl) phényl propynolque brut que l'on recristallise dans le toluène. F = 1250C. Analyse : C16H1003 Calculé : C % 76,79 H % 4,03 Trouvé : 77,0 3,9 Stade C : (3-éthnl phényl) phényl méthanone On mélange 2,14 g d'acide (3-benzoyl) phényl propynoïque brut, 26 cm3 d'eau et 1,08 g de bicarbonate de sodium et ajoute 1,725 g de chlorure cuivrique hydraté. On chauffe au reflux 50 minutes, ajoute 10 cm3 d'eau, agite et chauffe au reflux 3 heures 30 minutes. On refroidit à 150C, ajoute de l'éther, agite et filtre. On extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave plusieurs fois le résidu à l'éther. On réunit les phases éthérées, les lave à l'eau, sèche et évapore sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le chlorure de méthy lène et obtient 0,590 g de (3-éthynyl phényl) phényl méthanone. Analyse : C15H100 Calculé : C % 87,35 H % 4,89 Trouvé : 87,1 4,9 Exemple 2 : (4-chloro phényl)(3-éthynyl 2-méthyl phényl) méthanone stade A : 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl phényl propynoate d'éthyle On mélange 20 g de (4-chloro phényl) (3-iodo 2-méthyl phényl) méthanone brut et 12,62 g de sel de cuivre du propynoate d'éthyle dans 200 cm3 de pyridine. On chauffe au reflux pendant 3 heures 25 minutes. On évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 300 cm3 d'éther, agite et filtre, lave le résidu plusieurs fois à l'éther. On réunit les phases éthérées et les lave successivement à l'acide chlorhydrique 2 N, avec une solution aqueuse de bicarbo nate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche et évapore à sec.On obtient 17,1 g de 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl phényl propynoate d'éthyle brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B : Acide 3-(4-chloro benzoyl) 2-m~thyl Ehényl~propy~olque A une solution de 17,1 g de produit brut obtenu précédemment dans 350 cm3 de méthanol, on ajoute 106 cm3 de soude N. On agite une heure sous courant d'azote en chauffant au bain-marie. On évapore le solvant sous pression réduite et ajoute 250 cm3 d'eau. On refroidit et lave à l'éther. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On recristallise le produit obtenu dans le toluène et obtient 10,27 g d'acide 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl phényl propynoique. F = 1600C. Analyse : C17H11C103 Calculé : C % 68,34 H % 3,71 Cl % 11,87 Trouvé : 68,2 3,7 11,9 Stade C : (4-chloro Ehenyl)(3-ethynyl 2-methyl~phenyl) methanone : On mélange 4,87 g d'acide 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl phényl propynoïque, 60 cm3 d'eau et 2,06 g de bicarbonate de sodium On chauffe à 400C et ajoute 3,28 g de chlorure cuivrique hydraté. On agite et chauffe au reflux 6 heures 10 minutes. On refroidit et ajoute 150 cm3 d'éther. On agite, filtre, lave le résidu plusieurs fois à l'éther. On réunit les phases éthérées, les lave à l'eau, sèche et évapore sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec un mélange (1 - 4) d'éther isopropylique et d'éther de pétrole (Eb. = 60 - 800C). On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole (Eb. = 60 - 800C). On glace une heure, filtre sous pression réduite et obtient 2,54 g de (4-chloro phényl) (3-éthynyl 2-méthyl phényl) méthanone. F = 740C. Analyse : C16HllClO Calculé : C % 75,44 H % 4,35 Cl % 13,92 Trouvé : 75,6 4,3 14,2 Exemple 3 : (4-chloro phényl) (3-éthynyl phényl) méthanone Stade A : 3-(4-chloro benzyol)~phényl EropZnoa~e d'éthyle En opérant comme à l'exemple 1, stade A, à partir du (4-chloro phényl) (3-iodo phényl) méthanone, on obtient le 3-(4-chloro benzoyl) phényl propynoate d'éthyle. Stade B : Acide 3-(4-chloro benzoyl) ~phényl propynoïgue En opérant comme à l'exemple 1, stade B, à partir du produit brut obtenu au stade A du présent exemple, on obtient l'acide 3-(4-chloro benzoyl) phényl propynoïque fondant à 203 - 204 C. Stade C : (4-chloro phényl)(3-éthynyl Ehén~l) méthanone En opérant comme à l'exemple 1, stade C, on obtient le (4-chloro phényl) (3-éthynyl phényl) méthanone fondant à 101 C. Exemple 4 : (4-chloro phényl) (3-éthynyl 2-méthyl phényl) méthanone Stade A : 4,4-dichloro 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl benzène propane nitrile : On mélange 28,3 g de chlorhydrate de 2-méthyl 3-amino 4 -chloro benzophénone, 140 cm3 d'eau, 140 cm3 d'acétone, 34 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 40,8 g d'acétate de sodium hydraté, 5 g de chlorure cuivrique hydraté et 16 cm3 d'&alpha;-chloro acrylonitrile. On ajoute ensuite à 35 ~40 C, une solution de 9,5 g de nitrite de sodium dans 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther, lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche, traite au charbon actif, filtre et amène à sec. On obtient 29,1 g d'un résidu huileux qui cristallise lentement.Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient un produit fondant à 850C. Analyse : C17H12Cl3NO Calculé : C % 57,89 H % 3,43 C1 % 30,16 N % 3,97 Trouvé : 58 3,5 30,2 4,0 stade B : 3-(4-chloro benzoyl) 2-méthyl phényl propyne nitrile : On agite pendant 35 minutes, 5 g du produit préparé au stade A, 20 cm3 de dioxanne, 20 cm3 d'eau, 0,5 g de bromure de tétradécyltriméthylammonium et 20 cm3 de lessive de soude concen trée. On verse dans l'eau, extrait à l'éther et lave à l'eau. On sèche la phase organique, traite au charbon actif et amène à sec. On recueille 3,6 g d'une gomme qui cristallise lentement. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le produit recherché fondant à 1360C. Analyse : C17Hl4ClNO Calculé : C % 72,99 H % 3,60 C1 % 12,68 N % 5,01 Trouvé : 72,9 3,6 13,0 4,8 Stade C : Acide 3-(4-chloro benzoyl) ~2-méthyl phényl propynoïque : On sature une suspension de 830 mg du produit préparé au stade B dans 25 cm3 d'éthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux. On chauffe pendant deux heures à 600 C, puis porte au reflux sous léger barbotage de gaz chlorhydrique. On amène à sec. On obtient un résidu huileux auquel on ajoute 10 cm3 d'une solution normale de soude et 30 cm3 de méthanol à 700C. On évapore à sec, reprend à l'eau, filtre l'insoluble et précipite par de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre et sèche. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 1600C. stade D: (4-chlro ELhenZl) (3-ethynyl 2-méthlphényl) méthanone En opérant comme au stade C de l'exemple 1 à partir du produit préparé au stade C du présent exemple, on obtient le produit recherché fondant à 1010C. Exemple 5 : Etude pharmacologique des composés des exemples 1 et 2 (Composé A et Composé B) Etude de l'activité analgésigue Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll., (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/Kg d'acide acétique. Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés, pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitot après l'injection d'acide acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA 50, c'est-àdire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. DA 50 Composé A : 9 mg/Kg ; DA 50 Composé B : 5 mg/Kg. Exemple 6: Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - Produit de l'exemple 2......................... 20 mg ; - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 200 mg. (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). REVEND ICAT IONS 1. Les composés de formule I dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X2 représente un atome d'hydrogène. 3. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X2 représente un atome d'halogene. 4. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 3, pour lesquels X2 représente un atome de chlore. 5. Les composés de formule I, tels que définis à l-'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels X1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 6. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 5, pour lesquels X1 représente un radical méthyle. 7. Les composés de formule I, tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels X1 représente un atome d'hydrogène. 8. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, dont les noms suivent - La (3-éthynyl phényl) phényl méthanone - La (4-chloro phényl) (2-méthyl 3-éthynyl phényl) méthanone - La (4-chloro phényl) (3-éthynyl phényl) méthanone. 9. Un procédé de préparation des composés de formule I, définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II dans laquelle X1 et X2 conservent leur signification précédente à l'action d'un sel de cuivre de propynoate d'alcoyle de formule: CuC=C-C02alc dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule III que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule IV que l'on soumet à une décarboxylation1 pour obtenir le composé de formule I correspondant. 10. Un procédé de préparation des composés de formule I, définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule VII : dans laquelle X1 et X2 conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action de l'acide nitreux, puis à l'action de l'&alpha;;-chloroacrylonitrile en présence de chlorure cuivrique, pour obtenir le composé de formule VI que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrohalogénation, pour obtenir le composé de formule V que l'on soumet d'abord à une hydrolyse acide au sein d'un alcool, puis à une saponification de l'iminoéther formé, pour obtenir le composé de formule IV que l'on soumet à une décarboxylation, pour obtenir le composé de formule I correspondant. 11. A titre de produits intermédiaires nouveaux, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formule: dans laquelle R représente soit un radical -C=N, soit un radical -C02A, A représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 12. A titre de produit intermédiaire nouveau, nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, la (4-chloro phényl) (3-iodo 2-méthyl phényl) méthanone. 13. A titre de médicaments, les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 14. A titre de médicaments, les composés définis à la revendication 8. 15. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini à la revendication 13. 16. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini à la revendication 14.