FR 2368490 A1 19780519 FR 7732041 A 19771025 La présente invention est relative à de nouveaux antibiotiques et à un procédé permettant de les préparer. Dans la demande de brovet allemand (DOS) n 2 604 697 on a décrit l'isolement de l'acide clavulanique et de se de ce dernier sous forme pure à partir de dermentations de Streptomyces clavuligerus. Les composés auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont dénomés par référense au "clavame", appellatien réservée à l'hétérocycle apparenté de la formule A par analogie au terme "céphame" utilisé pour la dénomination de composés du type des céphalosporines dans J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400. Par conséquent, l'acide clavulanique est appe- lé: acide (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthylidène) clavame-3-casrboxylique. Dans le brevet belge N 855.375 (demande frangaise 77 17099) on a décrit des composés analogues à l'acide clavulanique et à ses sels et esters, qui portent un groupe azido -N3 ou un groupe amino- NH2 à la place du groupe hydroxyle. Ces composés peuvent s'utiliser comme antibiotiques ou comme inhibiteurs des ss-lactamases. La présente invention se rapporte à des dérivés N-acylés des amines susmentionnées que l'on peut utiliser comme antibio- tiaues ou comme inhibiteurs des ss-lactamases. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule de stracture géné rale suivante: (dans laquelle R représente un groupe monoacylamine ou diacylamino cyclique dont les radicaux acyls so@@ @@es de manière à former un noyan betérocyclique avec l'atome d'azote et R représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié), ainsi que les sels de ces compesés. Le groupe acylamine R peut provenir d'un acide carboxylique ou thiocarboxylique ou d'un acide sulfonique; par conséquent, R peut, en général, se représenter par le groupement de la formule-NRR dans laquelle R represonte un groupe -CYR4, -CY.ZR6 ou CYNR4R5, où Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou un atome de soufre; ou un groupe -SO2NR4R5 ou -SO2R6 où R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, ar@liphatiques, cycloaliphatiques, aryle ou hétérocycliques attachés par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou bien R5 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique et R6 possède les significaticns attribuées a e autres que l'hydrogène; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe tel que défini pour R, ou bien R et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique dans lequel lazote est liés à deux radicaux acyle, par exemple deux groupes carbonyle.R peut également être représenté par les groupements -NH.CO.CONR4R5 ou -NHCO.COR4 où R4 et R5 possèdent les significations précitées. 3n général, il est préférable que R représente un groupe monoacylamino, c'est-à-dire le groupe -NRR dans lequel R représente aventageusement un atome d'hydrogène. Les groupes R4, R5 et R6 peuvent chacun représenter un radical alkyle ou alcényle ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone et peuvent chacun représenter, par exemple, un groupe alcényle ou alkyle substitué ou non substitué, à chaine droite ou à chaîne ramifiée, comportant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, laopropyle, butyle, sec,-butyle, tert.-butyle ou allyle, des substituants eventuels étant, par exemple, choisis parmi un ou plusisurs des éléments ou radieaux suivants: alcoxy, par exemple méthoxy; aryloxy, par exemple phénoxy; halogènes, par exemple fluor, chlore ou brome, cyano; acyloxy, par exemple alacanoyloxy, tel qu'acétczy; ecyle, par ememple acétyle; carboxyle; carboxyle substitué, par exemple alcoxy carbonyle, par exemple étilowy carbonyle; aziclo; amino; amino substitué; hydroxyle ou hydroxyle protégé; thidLou thiol substitué; cycloalcényle, par exemple cyclohexadiényle. Le terme "substitué" tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire à propos des radicaux carboxyle, amino et thiol, englobe les groupes protégés; c'est-à-dire des groupes que l'on peut aisément séparer.Des substituants convenables sur les groupes amino et thiol sont des radicaux allyle, aralkyle et acyle. Les groupes R4, R5 et R6 peuvent chacun représenter un groupe aralkyle possédant jusqu'à 10 atomes de carbone, en particulier un groupe arylmêthyle, par exemple un groupe benzyle ou benzyle substitué. Des substituants convenables sur le noyau phényle d'un groupe benzyle sont les radicaux hydroxyle, par exemple p-hydroxyle, ou sulfamido, par exemple m-sulfamido. Des substituants appropriés sur le groupe méthylène d'un radical benzyle englobent les radicaux azido, amino, carboxyle ou hydroxyle et leurs formes prétégées. D'autres groupes aralkyle comprennent les radicaux fur-2-ylméthyle, thién-2-ylméthyle ou pyrid-4-ylméthyle, dont les groupes hétérocycliques peuvent également etre substitués, par exemple, par un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle. Les groupes R4,, R5et R6 peuvent chacun représenter un groupe aryle possédant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ou phényle substitué, des substituants appropriés étant les halogènes, par exemple le chlore; les radicaux cyano; alcoxy, par exemple méthoxy ou allyle, par exemple méthyle. Les groupes R4, R5 et R6 peuvent chacun représenter un radical cycloalkyle ne contenant pas plus de 10 atomes de carbone, par exemple un groupe adamantyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Les groupes R4, R5 et R0 peuvent chacun représenter un radical hétérocyclique a 5-7 chaînons, attachés par l'intermediai- re d'un atome de carbone, qui peut être saturé ou insaturé et contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, comme les groupes furyle, thiényle ou pyridyle Lorsque le groupe NR2R3 forme un noyau celui-ci peut, par exemple, posséder de 5 à 7 charnons, de préférence 5 charnons, comme c'est le cas du groupe maléimido; le noyau peut être condensé à un autre noyau, par exemple un noyau phényle, comme ctest le cas du radical phtalimido. Lorsque R4 et R5 forment ensemble avec l'atomo d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique, ce dernier comporte avantageusement de 5 à 7 maillons t peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, comme les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et peut être substitué, par exemple, par un groupe alkyle, par exemple méthyle. Lorsque R2 représente un groupe -CYR4, Y représente un atome de soufre ou, plus avantageusement, un atome dtoxygène et R4 représente, de préférence, un atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C4; un groupe alkyle en C1-C4 substitué par de 2 à 3 atomes d'halogène (par exemple fluor, chlore ou brome), ou un groupe cyano, azido, hydroxyle, alcoxy en C1-C4 (par exemple méthoxy ou éthoxy), alcanoyl(C2-C4)oxy (par exemple acétoxy), alkyl(C1-C4)thio (qui peut être substitué par de 1 à 3 atomes d'halogène), phénoxy, amino, alcanoyl(C1-C4)amino, amino protégé (par exemple benzyloxycarbonylamino), carboxyle ou carboxyle protégé (par exemple 4-méthoxybenzyloxycarbonyle); un groupe alcényle en C2-C4; un groupe benzyle; un groupe bènzyle substitué en position a par un groupe azido, carboxyle, carboxyle protégé (par exemple benzyloxycarbonyle), hydroxyle, hydroxyle protégé (par exemple formyloxy), amino ou amino protégé (par exemple benzyloxycarbonylamino) et/ou substitué dans le noyau phényle par un groupe hydroxyle; un groupe phényle ou un groupe pyridyle; ou un groupe méthyle substitué par un noyau hétérocyclique à 5-7 charnons, fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone, dans lequel les hétéroatomes sont choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, en particulier lorsque le noyau hétérocylique est aromatique. Lorsque R2 représente un groupe -CY.ZR6, Y et Z sont, de préférence, des atomes d'oxygène et R6 représente, de préfé- rence, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle. Lorsque R2 représente un groupe -cYNR4R5, Y représente un atome d'oxygène ou due soufre et l'un des symboles R4 et R5 représente, de préférence, un atome d'hydrogène, l'autre représentant, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI'C4' un groupe phényle ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, saturé ou insaturé, attaché par l'intermédiaire de l'atomeXde carbone, dans lequel les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. Lorsque R2 représente t groupe -SO2R6.R6 représente, de préférence, un radical aiLyle en C1-C4, ou un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un radical méthyle. Lorsque R2 représente un groupe -SO2NR4R5, R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent, de préférence, des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C4. A titre d'exemples des groupes R, on peut citer les radicaux suivants: formamido, acétamido, bromacétamido, chloracétamido, àichloracétamido, trifluoracétamido, trichloracé- tamido, cyanacétamido, azidoacétamido, acétoxyacétamido, hydroxyacétamido, méthoxyacétamido, (méthylthio)acatamido, (trifluorométhylthio)acétamido, phénoxyacétamido, aminoacétamido, benzyloxycarbonylaminoacétamido, (N-formylamino)acétamido, (N-acétylamino)acétamido, propionylamino, 3-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)propionylamino, 3-carboxypropionylamino, acryloylamino, butyryl- amino, isobutyrylamino, 3-éthoxypropionylamino, phénylacétamido, 2-azido-2-phénylacétamido, 2-amino-2-phénylacétamido, 2-hydroxy2-phénylacétamido, 2-formylaoxy-2-phénylacétamido, 2-(benzylexy carbonyl)-2-phénylacétamido, 2-oarboxy-2-phénylacétamido, (2benzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido, (4-hydroxyphényl)-acétamido, thién-2-ylacétamido, thién-3-ylacétamido, ^ur-2-ylacétamido, pyrid-4-ylacétamido, benzamido, pyrid-2-ylcarbonylamino, pyrid-3- ylcarbonylamino, pyri d-4-ylcarbonylamino, succinimido, maléimido, phtalimido, oxamido, phénylglyoxamido, méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, thiobenzamido, uréido, méthyluréido, éthyluréido, phényluréido, thién-2-yluréido, pyrid-3-yluréido, thiouréido, méthylthiouréido, phénylthiouréido, (tétrahydropyranne-2-yl)uréido, méthylsulfamido, p-tolylsulfamido, phénylsulfamido, diméthylsulfamoylamîno et méthylsulfamoylamino. Il faut comprendre que lorsque le groupe R contient un centre chiral, comme c'est le cas du radical acétamido 2,2-disubstitué, ce groupe peut se présenter sous la forme "R-" ou "S-", ou bien le composé de la formule (I) peut Titre constitué d'un mélange, par exemple le racémique,-de composés possédant des groupes R sous les formes "R-" et "S-". Les esters conformes à la présente-invention peuvent, en général, se représenter comme étant des composés de la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe CoOR7où R7 représente un radical organique qui peut commodément provenir d'un alcool (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol ou d'un stannanol. Un tel alcool, phénol ou stannanol utilisé pour estérifier le groupe carboxyle e continent, de préférence, pas plus de 24 atomes de carbone Par conséquent, le groupe R7 peut représenter un radical alcényle ou aikyle substitué ou non substitué, à channe droite ou à chaîne ramifiée, comportant de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle ou allyle, des substituants avantageux qui sont > par exemple, les radicaux alcoxy, par exemple methoxy; les halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; les radicaux cpano; acyloxy, par exemple alcanoyloxy, tels qu'acétoxy ou pivaîoyloxy; acyle, par exemple p-bromobenzoyle; et alcoxycarbonyle, par exemple éthoxycarbonyle; un groupe araîkyle possédant jusqu 20 atomes de carbone, en particulier un groupe arylméthyle, par exemple un groupe benzyle ou benzyle substitue 7 des substituants appropriés étant les halogènes) par exemple le chlore; les radicaux nitro, par exemple o- ou p-nitro; cyano, alcoxy, par exemple p-méthoxy; alkyle, par exemple méthyle; un groupe diphénylméthyle ou triphénylméthyle ou un groupe fur-2-ylméthyle, thién-2-ylméthyle ou pyrid-4-ylméthyle dont les noyaux hétérocycliques peuvent également être substitues, par exemple par un groupe alkyle en C1-C4, de préférence méthyle; un groupe alkyle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ou phényle substitué, des substituants convenables étant des halogènes, par exemple le chlo- re; des radicaux nitro, par exemple o- ou nitro; cyano; alcoxy, par exemple p-méthoxy ou alkyle, par exemple méthyle; un groupe cycloalkyle ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, par exemple adamantyle; un groupe hétérocyclique ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, l'hétéroatome étant, par exemple, un atome d'oxygène, comme c'est le cas du radical tétrahydropyrannyle ou phtalidyle; ou un groupe stannyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone, par exemple un groupe stannyle portant trois substituants qui peuvent être identiques ou différents et être choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cyclo alkyle > acoxy ou aralcoxy. De tels groupes comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, phényle et benzyle. Lorsque R représente un groupe carboxyle, les composés de la formule (I) peuvent former des sels avec des bases. Les sels avec des bases peuvent être des sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium, de potassium, et de lithium; des sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de calcium et de magnésium ainsi que les sels dZanmonium; ou des sels avec des bases-organiques, par exemple des sels avec des amines. Lorsque le groupe R contient un radical basique, par exemple un groupe amino, le composé de la formule (I) peut former des sels d'addition d'acides, par exemple avec des acides inorganiques ou organiques, par exemple des chlorhydrates, sulfates, p-toluène-sulfonates ou des trifluoracétates. Lorsque R représente un groupe carboxyle et que R contient un groupe basique, les composés de la formule (I) peuvent exister sous forme d'amphions. Les composés conformes à la présente invention possèdent, de manière générale, une actrvité inhibitrice des f3-lacta- mases et peuvent s'utiliser pour la protection dantibiotiquGs a-lactamiques sensibles à lthydrolyse provoquées par des p-lacta- mases. Les acides libres conformes à la présente invention et leurs sels et esters métaboliquement labiles font en général preuve d'une activité antibiotique. Lorsque l'ester de type carboxylate est métaboliquement labile, l'acide apparenté est engendré in vivo. Comme exemples de tels esters, on peut citer les esters acyloxyméthyliques, par exemple les esters alcanoyl oxyméthyliques, comme les esters acétoxyméthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters a-alcoxycarbonyloxyalkyliques, comme les esters 1-éthoxycarbonyloxyéthyliques. Lorsque le groupement ester du type carboxylate est aisément scindé ou séparé, par exemple par hydrolyse ou réduction, sans entraSner d'altération importante du reste de la molécule, les esters conviennent tout particulièrement bien comme dérivés à fonction carboxyle protégée des acides apparentés. Certains esters peuvent s'utiliser, soit pour la purification ou la caractérisation des acides conformes à l'in"ention, soit comme intermédiaires à fonction carboxyle protégée à utiliser pour la préparation d'autres dérivés. Les esters qui conviennent tout particulièrement bien comme intermédiaires à fonction carboxyle protégée et que l'on peut principalement utiliser à cette Lin, comprennent les est arylméthyliques déjà décrits plus haut, en particulier, les esters benzyliques, p-nitrobenzylique, bezhydryliques et trilyliques, comme aussi les esters stannyliques, par exemple les esters tri-n-butylstannylique s. Les composés conformes à la présente invention dont on a pu démontré l'activité antibiotique exercent leur activité contre toute une série de microorganismes Gram-négatif s et Granpositifs, par exemple, contre les souches de Stahvlococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganil et Haemophilus influenzae. En général, les composés en question sont stables visà-vis de l'action des p-lactamases produites par des organismes Gram-positifs, par exemple celles produites par Staphylococcus aureus et vis-à-vis des -lactamases produites par les organismes Gram-négatifs. Comme on l'a mentionné plus haut, les composés possèdent généralement l'aptitude d'inhiber les -lactamases; ces 3-lacta- mases comprennent les enzymes engendrées par des organismes Gram positifs, par exemple celles produites par des souches de Staphy- lococcus aureus et également les enzymes produites par des bactéries Gram-négatives, par exemple par des souches de Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragiles, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri et Neisseria gonorrhoeae. Certains composés conformes à la présente invention y compris les composés de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle, éventuellement sous forme salifiée et R représente un groupe acétamido, formamido, benzanido, phényluréido, toluènesulfamido, éthoxycarboxnylamino, éthyluréido ou méthoxycarbonylamino, sont également parfaitement absorbés lorsqu'on les administre par la vole orale, comme le montrent des études réalisées sur des souris. Les nouveaux acides antibiotiques et leurs sels physio bgiquement acceptables et esters métaboliquement labiles présentent An intérêt pour l'utilisation en combinaison avec des anti biotiques ss-lactamiques indectables ou absorbés par la voie orale, qui font preuve d'une sensibilité vis-S-vis de ss-lactamases engendrées par des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. En général, il est préférable d'utiliser les composés actifs conformes à la présente invention en combinaison avec un antibiotique ss-lactamique à large spectre qui peut être d'un type classiquement administré par la voie orale ou parentérale. On préfère tout particulièrement utiliser les acides antibiotiques et leurs sels. Comme exemples d'antibiotiques ss-lactamiques à large spectre absorbés par la voie orale, on peut citer la céphalexine, la céphaloglycine, 1 t ampicilline et l'amoxycilline et leurs esters absorbés par la voie orale, par exemple les esters acyloxy- méthyliques et phtalidyliques et les esters absorbés par la voie orale de la carbénicilline, de la ticarcilline et du mécilliname, par exemple les esters indanyliques, phényliques et pivaloyloxyméthyliques.Des antibiotiques -lactaniques à large spectre qui ne sont pas absorbes par la voie orale comprennent la carbénicilline, la ticarcilline, le mécilliname, la céphalothine, la céphaloridine, la céfazoline, le céphacétrile et la céphapirine. Comme exemples d'antibiotiques ss-lactamiques à spectre étroit, on peut citer la pénicilline G et la pénicilline V. Les antibiotiques susmentionnés peuvent également se trouver sous la forme de leurs esters métaboliquement labiles, de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et/ou de leurs solvates. Des combinaisons des composés actifs conformes à la présente invention et, par exemple, d'ampicilline et/ou d'amoxycilline, font, en général, preuve d'une activité de potentialisation contre les organismes producteurs de ss-lactamases, contenant des souches, par exemple, des microorganismes suivants: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, Proteus rettgeri et Proteus vulgaris. Sont tout particulièrement préférés, les composés de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe formamido, acétamido ou phényluréido et R1 représente un groupe carboxyle ou un sel de ce dernier. Les composés actifs conformes à la présente invention peuvent S sutiliser, soit seuls, soit en combinaisons avec un antibiotique P--lactamique supplémentaire, pour le traitement de toute une série de maladies des hommes et des animaux, provoquées par des bactéries pathogènes, comme les infections des voies respiratoires et des voies urinaires. Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a aussi pour objet des coapositions pharmaceutiques (y compris les compositions vétérinaires) contenant au moins llun des acides, sels physiologiquement acceptables ou esters métaboliquement labiles conformes à la présente invention. En raison de l'activité protectrice susmentionnée, les compositions en question peuvent avantageusement contenir d'autres antibiotiques ss-lactamiques, les antibiotiques ss-lactamiques absorbés par la voie orale étant tout particulièrement préférés lorsque le composé conforme à la présente invention est également absorbe par la voie orale. Les compositions contiennent normalement aussi un excipient ou véhicule pharmaceutique (y compris un excipient ou vehicule vétérinaire). Les compositions conformes à la présente invention englobent celles qui conviennent à l'administration tant par la voie orale que par la voie parentérale. Les compositions en question peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de poudres, de comprimés, de capsules, de pastilles, de tablettes, de solutions et de sirops convenant à l'administration par la voie orale et peuvent comprendre, par exemple, de l'amidon, du lactose , du talc, du stéarate de magnésium, de la gélatine, de l'eau distillée et des agents de mise an suspension, des agents dispersants, des émulsifs, des agents aromatisants ou colorants. Les composés actifs peuvent aussi être incorporés à des compositions qui conviennent à l'administration par la voie rectale, par exempledes suppositoires ou des lavements médica menteux. Les composés actifs conformes à l'invention peuvent se présenter sous une forme convenant â L'administration par la voie parentérale, par exemple par injection. CT est ainsi que les composés peuvent être introduits dans des ampoules pour reconstitution avant l'emploi, éventuellement ensemble avec un composé antibiotique supplémentaire. En général, le rapport pondéral du composé conforme à l'invention à l'antibiotire ss-lactamique à protéger varie de 10:1 à 1:10, de préférence, de 5:1 à 1:5, en particulier de 2:1 à 1:2. Les composés actifs conformes à l'invention s'admînis- lurent généralement à des entres adultes en une dose quotidienne totale de 50 mg à 20 g, de préférence, de 100 mg a 10 g, qui peut être subdivisée en doses administrées de 1 à 4 fois par jour. Lorsque la composition contient un antibiotique s-lactami- que supplémentaire, la quantité totale d'antibiotique ss-lactami- que varie avantageusement de 100 mg à 20 g que l'on peut répartir en doses subdivisées de I à 4 fois par jour.En générai, la dose quotidienne totale de l'antibiotique ss-lactamique, lorsque le composé actif conforme à l'invention est utilisé, soit seul, soit en combinaison avec un antibiotique P -lactami que supplémentaire, varie avantageusement de 250 mg à 5 g. Les doses unitaires contiennent généralement de 12,5 mg à 5 g, de préférence, de 50 mg à 1 g, de composé actif conforme à la présente invention lorsqu'on l'utilise seul et de 25 mg à 5 g, de préférence de 100 mg à I g, d'antibiotique P-lactamique total, lorsqutun antibiotique supplémentaire est présent. Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un composé de la formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aminoacide apparenté (R = NH2 R1 = C00H) ou un sel ou un ester de ce dernier, sur un agent acylant. En général, l'agent acylant peut être un composé de la, formule R2X dans laquelle R2 possède les significations susmentionnées et X représente un substituant pouvant être déplacé. Le substituant X peut, par exemple, être un atome d'halogène, par exemple de titre ou de brome, un groupe O-acyle, un groupe O-hydrocarbyle ou un groupe hydroxyle. Ainsi, par exemple, R2X peut représenter un halogénure d'acyle carboxylique ou thiocarboxylique, un halogénure de carbamoyle, un halogénure de thiocarbamoyle, un halogénure de sulfamoyle, un halogénure de sulfo- nyle ou un ester haloformylique (X = halogène) un anhydride d'acyle carboxylique ou thiocarboxylique qui peut être symétrique ou mixte (X=O.acyle); un acide carboxylique, thiocarboxylique ou sulfonique, en présence d'un agent de couplage, comme le dicyclohe:ylcarbodiimide (X=OH); va un ester actif diu acide carboxylique, thiocarboxylique ou sulfonique.Cependant, l'agent acylant peut aussi être un cétène ou un sul*^ène ou un isocyanate ou un isothiocyanate ou un imide activé. Afin d'éviter la complication que présentent les réactions secondaires, la réaction dtacylation peut se réaliser en utilisant un ester de l'aminoacide apparenté. L'utilisation d'un ester est tout particulièrement avantageuse pour la mise en oeuvre de réactions impliquant l'emploi d'un acide carboxylique, thiocarboxylique ou sulfonique, en présence d'un agent de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide. L'ester est, de préférence, un ester arylméthylique, par exemple un ester benzylique. Dans de nombreux cas,l'acylation de l'aminoacide apparenté ou d'esters de ce dernier peut être facilitée par la présence dtun oxyde de bis-trialkyl étain, tel que l'oxyde de bistri-n-butyl étain. Les imides activés seront généralement des N-acyl-imides cycliques et on a constaté que ces composés constituaient des agents acylants très intéressants. De tels composés répondent généralement à la formule suivante: RR N.CY.R8. dans laquelle R2 et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique dans lequel l'atome d'azote est lié à deux groupes carbonyle, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et R8 représente R4 ou ZR6 où R4, R6 et Z possèdent les significations précitées.Cependant, on a constaté que l'orienta- tion de l'attaque nucléophile dépendait de la sensibilité relative à l'attaque du ou des groupes carbonyle ou thiocarbonyle dans l'imide. Ainsi, comme on le verra dans les exemples, la réaction de l'aminoacide apparenté (R = NH2, R1 = C00H) sur le N-éthoxycarbonylsuccinimide engendre le composé du type N-éthoxycarbonylamino conforme à l'invention et la réaction du même acide sur le N-thiobenzoylsuccinimide engendre le composé du type thiobenzamido conforme à l'invention. D'autre part, la réaction de leamino- acide sur le N-éthoxycarbonyl-phtalimide engendre le composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe phtalimido. En général, on préfère les succînimîdes pour la formation des monoamides. Dans certains cas, il peut être préférable de former un dérivé activé de l'amine apparentée avant de procéder à ltacylation, par exemple un dérivé trialkyl(C1-C5)silylique, omre le dérivé triméthylsilylique. Les réactifs du type naloQé- nure d'acide carboxylique, halogénure d'acyle thiocarboxylique, halogénure de sulfonyle, halogénure de carbamoyle ou halogénure de sulfamoyle préférés sont les chlorures, De préférence, les réactifs du type anhydride mixte contiennent le groupe acyle à introduire attaché à un groupement alcoxy(C1-C5)carbonyloxy ou alcanoyloxy tertiaire, par exemple un groupe pivaloxyloxy ou éthoxycarbonyloxy. Des esters réactifs englobent les esters aryliques, en particulier les esters aryliques portant des substituants électrophiles, par exemple les esters nitrophényliques. Les esters réactifs préparés à partir de N-hydroxyimides, par exemple le 1-hydroxysucciminide et à partir dtautres réactifs, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole ou la 2-mercaptopyridine, peuvent également s'utiliser. L'ester réactif peut commodément être engendré in situ. Il peut être commode de réaliser la réaction en présence d'une base, de préférence, une base faible, par exemple une base inorganique, comme un carbonate ou dicarbonate de métal alcalin, ou une base organique, par exemple une base tertiaire, telle qu'une trialkylamine, en particulier lorsque on utilise, à titre de matière de départ, la forme aminoacide (amphion) de l'amine apparentée ou un sel d'addition d'acide de ce composé, ou lorsque l'agent acylant libère un acide, lavage servants dans ce cas, d'agent fixant l'acide. Des solvants qui conviennent à la mise en oeuvre de la réaction comprennent les solvants aprotiques, comme les amides, par exemple le diméthylformamîde, le diméthylacétamide ou lthex2- méthylphosphoramide; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle; les ethers, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; les cétones, par exemple l'acétone; les hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme; les sulfoxydes substitués, par exemple le sulfoxyde de diméthyle; ou les mélanges des solvants susmentionnés.L'amine apparentée (R=NH2; R1=COOR) sous forme d'amphion possède une solubilité relativement faible et lorsque l'on utilise ce composé à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre de la réaction susmentionnée, il est préférable d'employer un solvant aprotique dipolaire, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphorami- de. On peut également réaliser les réactions avec les anhydrides et les halogénures d'acyle dans des solutions aqueuses, par exem ple du tétrahydrofurenne ou de l'acétone en solution aqueuse. La réaction s'effectue avantageusement à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante, par exemple à une température qui varie de -20 à +350C. Lorsqu'il se forme initialement un acide de la formule (I) et que l'on souhaite obtenir un ester, l'acide ou un dérivé réactif de ce dernier peut être amené à réagir sur un alcool, un phénol ou un stannanol ou un dérivé réactif d'un tel compose. La réaction se réalise avantageusement dans des conditions neutres afin d'empocher la rupture du noyau bicyclique. Par conséquent, on préfère travailler dans des conditions neutres ou mo dérément acides ou basiques, à des températures qui varient de -70 C à +35 C. On peut préparer les esters alkyliques, alcoxyalkyliques et araîkyliques par réaction de l'acide de la formule (I) (RI = COOH) sur le diazoalcane ou le diazoaralcane approprié, par exemple le diazométhane ou le diphényldiazométhane. La réaction se réalise généralement dans un solvant du type éther, ester ou hydrocarbure halogéné, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate méthyle ou le dichlorométhane. On préfère généralement employer des températures peu élevées, par exemple, des températures qui varient de -15 à +150C. Les esters qui proviennent d'alcools peuvent être engendrés par la réaction d'un dérivé réactif de l'alcool, par exemple un halogénure, tel que le chlorure, le bromure on l'iodure, ou d'un dérivé hydrocarboné sulfonylique, tel qu'un ester mésylique ou tosylique, sur un sel de l'acide de la formu- le (I) par exemple un sel de métal alcalin ou d'un métal alcali no-terreux, tel qutun sel de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de baryum ou un sel d'amine, tel qu'un sel de triéthylammonium.Cette réaction se réalise avantageusement dans un sulfoxyde substitué ou un amide servant de solvant, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide ou l'hexa- méthylphosphoramide Des esters stannyliques peuvent être commodément formés par la réaction de l'acide carboxylique de la formule (I) ou diun sel de ce dernier sur des composés d'étain têtravalents réactifs. On préfère les oxydes de trialkylétain pour la synthèse des composés d'étain, en raison de leur disponibilité et de leur faible toxicité. Lorsque le protiit initial est un ester et que l'on souhaite obtenir un acide carboxylique ou un sel de ce dernier, on peut soumettre le composé à une désestérification. Ainsi, par exemple, on peut scinder 11 ester stannylique par solvolyse très modérée, par exemple, par réaction sur de l'eau, des alcools, des phénols ou des acides carboxyliques, comme l'acide acétique. On peut scinder les esters arylméthyliques, comme les esters benzyliques, benzhydryliques, trityliques ou p-nitrobenzyliques, par réduction, par exemple par réduction catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur à base d'un étal noble, tel que le palladium. Dans le cas des esters p-nitrobenzylîques, on peut également opérer la scission par réduction du groupe nitro (par exemple en utilisant un agent réducteur à métal dissol vant, tel que le zinc dans de l'acide acétique ou le zinc dans de T acétone ou du tétrahydrofuranne aqueux dont le pH est réglé à une valeur qui varie de 3 à 6, de préSérence, de 4 à 5,5, par l'addition d'une solution aqueuse d'-RCl;; l'amalgame d'aluminium dans un éther humide, par exemple le. tétrahyerofuranne; ou le fer ou le chlorure d'ammonium dans un éther aqueux, tel que le tétrahydrofuranne), cette réduction étant suivie de l'hydrolyse réalisée dans les conditions de la réduction ou par traitement subséquent avec un acide. Si on le souhaite, l'acide formé par cette désestérification peut ensuite entre réestérifié de façon à introduire un groupement ester souhaité, par exemple, parmi se en oeuvre des procédés susmentionnés. Au cours de la scission réductrice d'un groupe ester, on peut réduire d'autres atomes ou d'autres groupes. Ainsi, par exemple un groupe acryloylamino peut être transformé en un groupe propionylamino, un groupe azidoacétamido peut être transformé en un groupe aminoacétamido ou un groupe bromacétamidoxylate peut être transformé en un groupe acétamido. De manière similaire, lorsque l'acide ou son sel de la formule (I) contient un groupe réduction, celui-ci peut être soumis à une réduction d'une manière similaire à celle décrite plus haut. Comme on l'a déjà décrit, le groupe 'R peut porter un radical hydroxyle, thiol amino ou carboxyle protégé et lorsque l'on souhaite obtenir des radicaux hydroxyle, thiol, amino ou carboxyle libres, on peut déprotéger les formes protégées de ces radicaux par mise en oeuvre de procédés classiques. Ainsi, par exemple, un substituant du type benzyloxycarbonyloxy amino dans le groupe R peut être protégé de manière à engendrer un substituant du type amino par réduction, réalisée, par exemple, en se servant de procédés décrits s plus haut à propos de la déses- térification. Lorsqu'on souhaite produire un sel du composé de la formule (I), on peut faire réagir un acide initialement formé en solution dans un solvant organique, sur une base convenable, de préférence, dans des conditions propres à favoriser la précipitation du sel. Au cours de la formation, par exemple, de sels de métaux alcalins, par exemple de sels de sodium ou de potassium, la base préférée est un alcanoate, par exemple un 2-éthylhexanoate. On peut préparer les amines apparentées de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe amino à partir de composés de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe azido, par réduction, par exemple, par hydrogénation catalytique; dans ce cas, le catalyseur est, de préférence, du palladium, par exemple sous-la forme de charbon de bois supportant 10 % de palladium et un solvant convenant à la mise en oeuvre de la réduction doun acide ou d'un ester est un ester tel que l'acétate d'éthyle, un alcool tel que ltéthanol, ou un mélange de tels composés.On peut avantageusement mélanger un tel solvant à de l'eau ou à un tampon aqueux. Loss de telles combinaisons, il se forme parfois un système à deux phases. Certains esters utilisées à titre de matières de depart peuvent être scindés au cours de l'hydrogénation, par exemple les esters arylméthyliques, comme les esters benzyliques OÙ r-ni,trobenzyliques, de façon à engendrer une amine contenant un groupe carboxyle libre. Cependant, certains groupes esters aryl méthylique sont moins susceptibles de se scinder lorsque l'on réalise la réduction en utilisant un metal dissolvant et il est possible, par exemple, de réduire sélectivement le groupe azido de l'ester benzylique à l'aide d'un agent réducteur à métal dissolvant sans provoquer la séparation du groupe benzyle. -Lorsque le groupe ester n'est pas séparé au cours de lfhydrogénationX on peut isoler le produit sous la forme d'amine libre ou sous la forme d'un sel de cette dernière. Les matières de départ du type azido peuvent se séparer, par exemple, par réaction d'azoture de sodium sur un ester de l'acide (3R,5R,Z)-2-(2-chloroéthylidène)clavame-3-carboxylique, lequel composé peut s'obtenir par mise en oeuvre de procédés tels que décrits dans la demande de brevet allenand (DOS) n0 2 657 081. On décrira à présent l'invention plus en détail à l'aide des préparations et des exemples qui suivent mais qui ne limitent l'invention en aucune manière. Les préparations ci-dessous illustrent les moyens grâce auxquels on peut obtenir les matières de départ qui conviennent à la préparation des composés conformes à l'invention. Dans les exemples qui suivent, 11 abréviation ACC désigne Placide (3R,5.R,Z)-2-(2-aminoéthylidene)cQavame-3-carboxyliquet l'abréviation BIC désigne le (3R,5R,Z)-2-(2-aminoéthylidène)cla- @ame-3-carboxylate de benzyle et 1' abréviation DCC désigne le N,N-dicyclohexylcarbodiimide. Pour chacun des nouveaux composés préparés, n'apparais- sent que des valeurs choisies des spectres de résonance magnétique nucléaire. Dans les préparations et les exemples qui suivent, les températures apparaissent en degrés Celcius et l'abréviation DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle. Préparation 1 (3R,5R,Z)-2-(2-azidoéthylidène)clavame-3-carboxylate du 4-nitrobenzyle On a agité un mélange de (3R,5R,Z)-2-(2-chloroéthyli dène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,5 g), d'azoture de sodium (0,092 g), d'acétone (15 ml), d'eau (1,5 ml) et d'acide acétique (environ 1,0 ml), à la tempe rature ambiante, pendant 15 minutes et on l'a ensuite réparti entre de l'éther et de l'eau. On a lavé la phase organique à l'eau, on l'a séchée (Na2SO4) et on lta concentrée jusqu un volume d'environ 10 ml. On a introduit le résidu dans une colonne sèche de gel de silice et On a ensuite procédé à l'élution à l'aide d'éther. On a recueilli des fractions et on les a réunies sur base d'un examen chromatogra phoque en couche mince et on a concentré la solution. La solution laissa déposer des cristaux jaune pales par repos à 00.On a recueilli les cristaux, on les a lavés à l'éther et on les a séchés sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,078 g), P.F. 63-64 , ta D + 380 (c 0,9; EtOAc), &gamma;max (CHBr3) 1796 (cn (P-lactame), @(CDCl3), 4,22 (d, J 2Hz, H C-5) et 6,10 (d, J 7Hz, CH2N3). Préparation 2 Acide (3R,5R,Z)-2-(2-aminoéthylidène)clavame-3-carboxylique On a hydrogéné du (3R,5R,Z)-2-(2-azidoéthylidène)- clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,2 g) à la pression atmosphérique et à la température ambiante, dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 ml) et d'éthanol (10 ml) sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (0,2 g) pendant 2 heures. On a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'eau (50 ml) et on a séparé le catalyseur par filtration. On a lavé la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on l'a lyophi lisée de manière à obtenir l'acide indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre de teinte chamois (0,092 g), #max 1780 cm (p-lactame), . #(D2O) 4,22 (d, J 2Hz, H C-5) et 6,30 (d, J Hz, CH2NH3). Préparation 3 (3R,5R,Z)-2-(2-azidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté du zinc pulvérulent (1,9 g), par petites fractions et en l'espace de 2 heures, à une solution agitée de (vR,5R,Z) 2-azidoéthylidène)clavame-3-car'DoXylate de 4-nitro benzyle (1,5 g) dans du tétrahydrofuranne (80 ml) et de l'eau (50 ml), que l'on a maintenue à 0 par refroidissement et à un pH de 4,3 par l'addition goutte à goutte d'HCl N.On 2 agité le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure et demie supplémentaire, on l'a filtré et on l'a réparti entre de l'acétate d'éthyle (150 ml) et de liteau (100 ml). On a fait passer de l'acide sulfhydrique à travers le mélange à deux phases et on a maintenu le pH de la phase aqueuse entre 2,5 et 4,5 par l'addition d'une solution de NaOH N. Lorsque le pH fut devenu constant à 4,5, on a filgré le mélange à travers du kieselguhr et on a extrait la couche organique séparée avec une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N (3 x). On a combiné ces extraits à la couche aqueuse sépa ree, on a lavé le tout à l'acétate d'éthyle, on l'a acidifié jusqu'à un pH de 2 à l'aide d'HCl 2N et on a procédé à une extraction à l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium, on l'a filtré et on l'a traité par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,6 g) dans de l'acétate d'éthyle. On a concentré la solution ainsi obtenue jusqutà un volume d'environ 2 ml et on l'a lentement diluée à l'aide d'éther. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,45 g), [&alpha;]D20 + 51 (c 0,95; H2O) #max (Nujol), 1782 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,19 (d, J 3Hz, H C-5), et 6,03 (d, J 9Hz, -CH2N3). Prétaration 4 (3R,5R,Z)-2-(2-azidoéthylidène)clavame-3-carboyxlate de méthyle On a acidifié une solution aqueuse de (3R,5R,Z)-2- (2-azidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium (0,2 g) avec de l'HCl 2N et on l'a extraite à l'acétate méthyle. On a séché la solution organique (igso4) et on l'a traitée à 0 par un excès de diazométhane éthéré.On a purgé la solution avec un courant d'azote pendant 10 minutes et on l'a ensuite évaporée de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme dtune huile (0,16 g), L-c'7D20 + 660 (c 0,85; CHCl3), #max (CHBr3), 1798 cm- (ss-lactame); # (CDCl3) 4,27 (d, J 3Hz, H C-5), et 6,13 (d, J 8Hz, -CH2N3). PréParation 5 (3R,5R,Z)-2-(2-azidoéthyldène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a refroidi une solution agitée de (3R,5R,Z)-2- (2-hydroxyéthylidène)clavame-3-carboxylatede benzyle (1,0 g ) dans de l'éther (20 ml) jusqu'à -55 , sous atmosphère d'azote et on a ensuite traité la solution en question par de la pyridine (0,8 ml), ce traitement étant suive par un traitement au bromure de thionyle (O, 34 ml) dans de éther (5 ml). On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 10 minutes à une température d'environ -45 et on l'a ensuite versé dans de l'eau. On a lavé la phase organique avec de l'eau et on 11a ensuite traitée avec une solution d'azoture de sodium (0,26 g) dans un mélange d'eau et d'acétone (20 ml). On a concentré le mélange ainsi obtenu par évaporation jusqu'à ce qu'il fût homogène, on 11a traité par de 11 acide acétique (environ 0,2 ml) et on l'a laissé reposer à la température ambiante pendant 10 minutes.On a réparti la solution entre de l'éther et de l'eau et on a lavé la couche organique avec de l'eau et une saumure. On a concentre la solution séchée jusau'à un volume d'environ 10 ml et on l'a chromatographiée sur une colonne sèche de gel de silice en se servant d'éther comme diluant. On a réuni les tractions appropriées et on les a évaporées jusqu'à l'obtention d'une huile. On a redissous l'huile dans du chloroforme et on l'a évaporée de façon à obtenir l'ester indiqué dans la titre sous la forme d'une huile (0, 395 g), #max (CHBr3) 1792 cm- (ss-lactame), #(CDCl3), 4,29 (d, J 3Hz, H C-5), et 6,17 (d, J 8Hz, -CH2N3). Préparation b (3R,5R,Z)-2-(2-aminoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée ae (3R,5R,Z)-2-(2- azidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle(0,1 g) dans ai tétrahydrofuranne (2 mi) par du zinc pulvérulent (0,2 g), par petites fractions et en l'espace de 5 minutes, tout en maintenant le pH entre 2 et 4 par l'addition goutte à goutte d'HCl 2N. On a décanté le mélange ainsi obtenu du résidu de zinc et on l'a réparti entre une saumure et de l'acétate d'éthyle.On a soumis la phase aqueuse à un pH de 5 à une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait organique ( Na2SO4) et on l'a évaporé de manière à obtenir une gomme. On a redissous cette gomme dans du chloroforme et on a évaporé la solution de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,092 g), #max (CHBr3), 1798 cm- (ss-lactame), #(CDCl2), 4,31 (d, J 2Hz, H C-5) et 6,41 (d, J 7Hz, CH2NH2). Préparation 7 (3R,5R,Z)-2-(2-aminoéthylidène)clavame-3-carboxylate de méthyle On a ajouté du zinc pulvérulent (1,2 g), par fractions et en l'espace de 20 minutes, à une solution agitée de (3R,5R,Z)2-(2-azidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de méthyle (0,5 g) dans du tétrahydrofuranne (25 ml) et de l'eau (15 ml), solution que l'on a maintenue à 0 par refroidissement et à un pH de 4-4,5 par l'addition goutte à goutte d'HCl N.On a agité le mélange pendant 20 minutes supplémentaires et on l'a ensuite filtré et réparti entre une saumure saturée à un pH de 7,2 et de l'acé- tate d'éthyle. On a extrait la phase aqueuse séparée avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a séché les extraits organiques réunis (MgSO4) et on les a évaporés de façon à obtenir ester indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme, #max (CHBr3) 1790 cm- (ss-lactame); # (DMSO-d6) 4,17 (d, J 2 Hz, C-5H), 4,68 (s, H C-3), 6,21 (s, CH3) et 6,54 (m, CH2NH2). EXEMPLE 1 (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté une solution d'anhydride acétique (0,58 g) dans de l'acétone (5 ml), goutte à goutte et en l'espace de 10 mi minutes, à une solution glacée d'ACC (0,90 g) et de NaHCO3 (0,96 g) dans une solution aqueuse à 50% d'acétone (45 ml). Une fois l'addition achevée on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a versé- dans une saumure saturée (50 ml). On a acidifié la solution avec une solution aqueuse diluée d'HCl jusqu'à un pH de 3 à 4 et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (6 x 50 ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la phase aqueuse jusqu un pH de 2. On a de nouveau extrait la solution acide à l'aide d'acétate d'éthyle (50 et 30 ml). On a réuni les extraits organiques et on les a séchés (Ns2SO4), puis on les a ajoutés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (O,35 g) dans de l'acétate d'éthyle. On a agité le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante, on l'a ensuite partiellement concentré (jusqu'à un volume de 30 ml) sous vide et on a décanté les liqueurs-mères du solide déposé. On a recueilli le solide en question, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de manière à obtenir le compose indiqué dans le titre (190 mg) [&alpha;]D = 38 (c 0,75, H2O). #max 1786 cm- (ss-lactame). # (D2O) 4,30 (d, H C-5), 6,18 (d, protons C-2') et 8,05 (s, -COCIi). EXEMPLE 2 (3R,5R,Z)-2-(2-phényluréidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté de l'isocyanate de phényle (0,48 ml) en 11 espace de 5 minutes à une suspension d'ACC (0,44 g) et de triéthylamine (0,46 ml) dans du diméthylformanide (6 ml). Après agitation pendant 20 minutes supplémentaires à 200, on a dilué le mélange à l'acétate d'éthyle (50 mi) et on l'a extrait par une solution aqueuse saturée de ITaHCO3 (3 x 25 ml). On a réuni les extraits aqueux, on les a saturés de NaCl et on les a ajustés à pH de 2 avec une solution aqueuse diluée d'HCl. On a extrait la solution acide à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a lavés avec un tampon à pH 2 (4 x 25 ml) et on les a séchés (Na2SO4). On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,23 g) dans de l'acé- tate d'méthyle (5 ml) aux extraits et on a concentré le mélange jusqu 'à obtenir un petit volume (environ s ml) sous vid?. On a refroidi le concentré au bain de glace et on l!a dilué à l'éther (25 ml). On a séparé le solide déposé par filtration, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg), #max 1784 cm- (3-lactame), # (D2O) 2,68 (protons phényliques), 4,27 (d, 5-H). 6,15 $(d, protons C-2'). EXEMPLE 3 (3R,5R,Z)-2-(2-benzamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté goutte à goutte et en l'espace de 10 minutes une solution d'anhydride benzoique (0,28 g) dans de l'acétone (1,5 ml) à une solution d'ACC (0,20 g) et de NaHCO3 (0,21 g) dans une solution aqueuse à 50 d'acétone (10 ml). refroidie dans un bain de glace. Une fois l'addition achevée, on a agité le mélange pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante et on l'a ensuite ajouté à une saumure saturée C2O ml). On a réglé le pH du mélange à 5,5 avec une solution aqueuse diluée d'HCl et on l'a extrait de manière répétée avec de l'acétate d'éthyle le jusqu'à élimination complète de l'acide benzoique.On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à pH de 2 avec une solution aqueuse diluée d'HCl et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (2x25 ml). On a séché les extraits organiques (Na2SO4) et on les a ajoutés à une solution due 2-éthylhexanoate de sodium (83 mg) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On a concentré le mélange jusqu un petit volume sous vide et on l'a ensuite dilué avec de l'éther (20 ml). On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (92 mg), # (D20) 2,2 - 2,6 (protons phényliques), 4,28 (d, H C-5) et 5,93 (d, protons. C-2'). Le composé indiqué dans le titre possédant les propriétés similaires à celles décrites plus haut, peut également être préparé à partir d'ACC en utilisant du chlorure de benzoyle. EXEMPLE 4 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylthiouréidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté de l'isothiocyanate de phényle (0,12 ml) à une suspension d'ACC (0,01 g) dans du diméthylformamide (2 ml, contenant 0,1 ml de triéthylamine) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a dilué le mélange à l'acétate d'éthyle (15 ml) et on l'a extrait avec une solution aqueuse de NaHCO3 (3 x 15 ml). On a réuni les extraits aqueux et on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) et on les a acidifiés jusqu'à un pH de 2 avec une solution aqueuse diluée de HC1.On a saturé la solution acide de HCl et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). On a lavé les extraits organiques avec une saumure (2x25 ml, tamponnée à un pH de 2), on les a séchés (NH2SO4) et on les a ajoutés a une solution de 2-éthyl- hexanoate de sodium (0,040 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). On a concentré la solution jusqu'à un volume de 2 ml sous vide et on a ajouté de l'éther (25 ml) au concentré. On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché dans un dessicateur de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,072 g), #max (Nujol) 1784 cm 1 (ss-lactame), ç (D20) 2,5-2,8 (protons aromatiques), 4,33 (d, J 2Hz, H C-5) et 5,8-5,9 (m, protons C-2'). EXEMPLE 5 (3R,5R.Z)-2-(2-tosylamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a traité une solution agitée dtACC (0,1 g) dans une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 M (2 ml) par du chlorure de tosyle (0,12 g) dans de l'acétone (2 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on l'a ensuite débarrassé de l'acétone par évaporation. On réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on a lavé la phase aqueuse séparée à l'acétate d'éthyle, on l'a acidifiée avec du HC1 2N et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a séché l'ex- trait organique (Na2S04) et on l'a concentré jusqu'à un volume d'environ 5 ml.On a agité le résidu et on l'a traite par du 2-éthylhexanoate de sodium (0,055 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml), ce traitement étant suivi d'un traitement par un excès d'éther. On a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de manière à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,076 g)+9 max (Nujol) 1786 cm- (ss-lactame), #(D2O) 2,32 et 2,69 (doublets, protons aromatiques3, 4,45 (d, J 2,5 Hz, H C-5), 6,40 (d, J 6Hz, CH2NHSO2) et 7,62 (s, CH3). EXEMPLE 6 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylthiourérdoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté, goutte à goutte et en l'espace de 10 minutes, une solution d'isothiocyanate de méthyle (0,73 g , 10 mmoles) dans du diméthylformamide (2 ml), à une suspension agitée d'ACC (0,99 g) dans du diméthylformamide (8 ml , contenant 0,70 ml de triéthylamine). Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on a réparti la solution limpide entre de l'acétate d'éthyle (250 ml) et une saumure (200 ml. tamponnée jusqu'à un pH de 2). On a extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (100 ml), puis on écartée.On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure (4 x 200 ml), tamponnée jusqu'à un pH de 2) et on les a ensuite séchés (Na2SO) et mélangés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,21 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On a concentré le mélange jusqu'à un volume d'environ 5 ml et on a dilué le concentré agité à l'éther (15 ml). On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché dans un dessicateur, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg), #max (Nujol) 1786 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,28 (d, J = 2Hz, H C-5), 5,94 (m, protons C-2'), et 7,11 (s, -NHCH-3). EXEMPLE 7 (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a traité une suspension d'ACC (300 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) par de l'oxyde de bis(tri-n-butylétain) (0,45 ml). On a ajouté de l'anhydride acétique (0,15 ml) à la solution et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes. On a réparti la solution entre une solution aqueuse saturée de (NH4)2SOX contenant du NaHCO3 (2 g) et de l'acétate d'éthyle. On a séparé la phase aqueuse, on l'a lavée à l'acétate d'éthyle (2 x), on l'a acidifiée à l'aide d'RCl 2N jusqu'à un pH de 2, on l'a resaturée de (NH4)2 S04 et on l'a extraite à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x).On réuni les extraits organiques et on les a séchés et concentrés jusqu'à un volume d'environ 5 ml. On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,24 g) dans de l'acétate d'éthyle et on a séparé le sel précipité par filtration, on l'a lavé avec de lacétate d'éthyle et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (160 mg) dont les propriétés spectrales étaient similaires à celles présentées dans l'exemple 1. Le compose indiqué dans le titre possédant des propriétés spectrales similaires à'celles présentées dans l'exemple 1 a également pu être préparé a partir d'ACC en utilisant de l'acide acétique avec du DCC ou en utilisant du chlorure d'acétyle. EXEMPLE 8 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylsulfonamioéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté de l'oxyde de bis(tri-n-butylétain) (1,30 ml) à une suspension agitée d'ACC (1,0 g) et de méthanesulfonate de 2,4-dintrophényle (1,30 g) dans du diméthylformamide (15 ml). Après 15 minutes, on a agité une partie aliquote supplémentaire d'oxyde de (tri-n-butylétain) (1,30 ml) au mélange et on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires. Qn a réparti le mélange réactionnel entre une saumure (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé la phase aqueuse séparée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 4 avec une solution aqueuse diluée d HCl et on l'a davantage lavée avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50' ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5.On a extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), puis on a réuni les extraits et on les a séchés CNa2SO4) et on les a concentrés jusqu'à un volume de 25 ml, sous vide. On a extrait le concentré à l'aide d'une saumure (5 ml, contenant 0,25 g de-NaHCO3) et on a lavé extrait alcalin à l'acétate d'éthyle (4 x 25 ml), de façon à éliminer le diméthylformamide résiduel. On a ensuite acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 25 mi). On a réuni les extraits organiques et on les a séchés (Na2S04) et on les a concentrés jusqu'à un volume d'environ 25 ml sous vide.On.a ajouté une solution de 2-thylhexanoate de sodium (0,20 g) dans de l'acétate d'éthyle (3 ml), goutte à goutte et sous agitation, au concentré et on a séparé le solide précipité par filtration pour finalement le sécher dans un dessiccateur de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (370 mg), #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame)#(D2O) 4,24 (d, H C-5), 6,16 (d, J = 7,5 Hz, protons C-2') et 6,94 (s, -S02CH3). EXEMPLE 9 (3R,5R,Z)-2-(2-éàthoxycarboxylaminoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté une solution de N-éthoxycarbonylsuccinimide (1,15 g) dans du diméthylformamide (5 ml), goutte à goutte, à une suspension d'ACC (0,89 g) dans du diméthylformamide (15 ml, contenant 1,57 ml de triéthylamine) et on a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.On a ensuite réparti la solution entre de l'acétate d'éthyle (120 ml) et une solution saturée de NaCl (100 mi, acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec une solution aqueuse diluée d'ECl). On a extrait-la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a lavé les extraits organiques réunis à l'aide d'une saumure (5 x 100 mi, tamponnée jusqu'à un pH de 2). On a écarté les extraits acides et on a extrait la phase organique à l'aiae d'une solution aqueuse de NaHCO3 (3 x 20 ml). On a réuni les extraits alcalins, on les a acidifiés jusqu'à un pH de 6 avec une solution aqueuse diluée d'HCl et on les a ensuite lavés à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 pour l'extraire ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle (4 x 75 mi). On a réuni les extraits organiques, on les a séchés (Na2S04) et on les a mélangés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,22 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On a concentré le mélange jusqu'à un volume de 5 ml, puis on l'a dilué à l'éther (25 ml).On a séparé le solide précipité par filtration et on lta séché, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (520 mg), [&alpha;]D + 21 (c 0,9, H2O), #max (Nujol) 1788 cm- (p-lactame), i(D20) 4,30 (d, H C-5 6,92 (q, J=7Hz, -OCH2CH3) et 8,80 (t, J=7Hz, -OCH2CH3). EXEMPLE 10 Acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylique On a ajouté une solution de formiate de 4-nitrophényle (1,67 g) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) à une solution d'ACC (2,0 g) et de NaHCO3 (0,84 g) dans de l'eau (30 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.On a ensuite dilué le mélange à l'aide d'une saumure (50 ml) et on l'a 'lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On a écarté les extraits organiques, on a saturé la phase aqueuse de NaCl, on a acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (10 x 50 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a séchés (Na2S04) ) et on les a concentrés jusqu'à un volume d'environ 30 ml, sous vide. Le composé indiqué dans le titre se déposa sous la forme d'un solide amorphe (0,40 g) que l'on a séparé par filtration et que l'on a séché dans un dessiccateur, [&alpha;]D + 530 (c 1,0, DMSO). #max (Nujol) 1792 cml (p-lactame), # (DMSO-d6) 1,85 (large singlet), -NHCHO), 1,95 (s, -NHCHO) and 4,26 (d, J = 2Hz, C-5H). EXEMPLE Il Acide (5R.5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylique n a ajouté de l'oxyde de bis(tri-n-butylétain) (0,26 ml) à une suspension d'ACC (0,20 g) et de formiate de 4-nitrophényle (0,17 g) dans du diméthylformamide (3 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On a ensuite réparti la solution entre une saumure (10 ml) et de l'acétate d'éthyle (25 ml). On a écarté la phase organique et on a ensuite acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 5 et on l'a lavée à l'aide de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 et on l'a davantage extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On a réuni les extraits, on les a séchés (Na2SO4) et on les a concentrés jusqu'à un volume d'environ 10 mi. En grattant les côtés du flacon, on a provoqué le dépôt du composé indiqué dans 7e titre cristallin (50 mg), P.F. 140-141 ; propriétés spectrales ressemblant à celles présentées à l'exemple 10. EXEMPLE 12 (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté, goutte à goutte, une solution de formiate de 4-nitrophényle (0,50 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) à une solution agitée d'ACC (0,60 g) et de NaHC03 (0,25 g) dans de l'eau (10 ml). Après 30 minutes, on a dilué le mélange avec une saumure (20 ml) et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On a jeté les extraits organique s et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 avec de l'HCl dilué et on l'a ensuite saturée de NaCl. On a extrait le mélange acide à l'aide d'acétate d'éthyle (8 x 25 ml), on a réuni les extraits, on les a séchés (Na2S04) et on les a concentrés jusqu un volume d'environ 25 mi, sous vide. On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,25 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) au concentré agité. On a séparé le solide déposé par-filtration et on l'a séché, de façon à réduire le composé indiqué dans le titre (330 mg), [&alpha;]D + 25 (c 1,0, H2O), #max (Nujol) 1786 cm- (ss-lactame), #(DMSO-d6) 1,85 (large singlet, -NHCHO) et 2,01 (s, -NHCHO), 4,37 (d, C-5 H).- EXEMPLE 13 (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a traité une suspension d'ACC (0,5 g) dans du diméthylformamide (10 ml) par de l'oxyde de bis(tri-n-butyl- étain) (0,75 ml).On a refroidi la solution-jusqu'à -35 et on y a ajouté une solution de DCC (0,75 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solution d'acide formique (0,2 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a laissé la solution se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on y a ajouté une quantité supplémen- taire d'acide formique (0,1 ml), par intervalles de 20 minutes, au cours d'une période de 80 minutes. Après 10 minutes suoplé- mentaires, on a filtré le mélange réactionnel et on a réparti le filtrat entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse satu- rée de (NH4)2SO4 contenant du NaHCO3 (2g).On a séparé la phase organique et on l'a extraite à l'aide d'une solution aqueuse saturée de (NH4)2S04 contenant du NaHCO3 (2 g). On a lavé les extraits aqueux réunis à l'aide d'acétate d'éthyle (2 x), on les a acidifiés à l'aide d'HCl 2N jusqu'à un pH de 2, on les a resaturés de (NH4)2S04 et on les a extraits à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x). On a séché les extraits organiques réunis et on a concentré la solution jusqu'à un volume d'environ 5 mi. On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,8 g) dans de l'acétate d'éthyle et on a séparé le sel précipité par filtration (formiate de sodium).On a traité le filtrat par un léger excès de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétate d'éthyle et on a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'acétate d'éthyle et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,185 g). Les propriétés spectrales de ce produit étaient similaires à celles présentées à l'exemple 12. EXEMPLE 14 Acide (3r,5R,Z)-2-(2-phtalimidoéthylidène)-clavame-3-carboxylique On a ajouté du N-éthoxycarbonylphtalimide (0,88 g) finement broyé à une solution d'ACC (0,80 g) et de NaHCO3 (0,34 g) dans de lteau (10 mi). On a vigoureusement agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a filtré et on a acidifie le filtrat jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Une gomme se déposa dans la solution. On a lavé cette somme avec de l'eau et on l'a séchée dans un dessiccateur mainteou sous vide On a extrait la poudre ainsi obtenue par de l'acétate d'éthyle chaud (2 x 10 ml).On a réuni les extraits organiques, puis on les, a filtrés de façon à les débarrasser de la matière insoluble et on les a concentrés jusqu'à un volume d1environ 2 mi. Le produit cristallisa du concentré par repos, en donnant le composé indiqué dans le titre (140 mg), # max (MeOH) 239,5 nm (# 11,500), #max (Nujol) 1802 cm- (ss-lactame), #(acétone-d6) 2,10 (s, protons aromatiques), 4,19 (d, H C-5) et (d, protons C-2'). EXEMPLE 15 (3R,5R,Z)-2-(2-éthyluréiduéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté de l'isocyanate d'éthyle (1,01 ml), goutte à goutte, à une suspension agitée d'ACC (1,27 g) dans du diméthylformamide (15 ml, contenant 1,33 ml de triéthylamine). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a réparti entre de l'acétate d.'éthyle (200 ml) et une saumure (150 ml, tamponnée jusqu'à un pH de 2). On a lavé la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure (6 x 150 ml, tamponnée jusqutà un pH de 2).On a écarté les extraits aqueux et on a séché la phase organique (Na2SO4). On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,22 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) à la phase organique que l'on a concentrée jusqu'à un volume de 5 ml, sous vide et on a dilué le concentré à l'éther (25 ml). Il se forma un précipité blanc que l'on a séparé par filtration et séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (330 mg), #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame), #(D2O) (d, J 2Hz, C-5H), 6,90 (q, J 7Hz, -NHCH2CH3) et 8,95 (t, J 7Hz, -NHCH2cH3). EXEMPLE 16 (3R,5R,Z)-2-(2-méthoxycarbonylaminoéthylidène)-clavame-3-carbo x yiate de sodium On a ajouté une solution de chioroformiate de méthyle (0,46 ml) dans de l'acétone (20 ml), goutte à goutte, à une solution agitée et glacée d'ACC (0,79 g) et de NaHC03 (1,01 g) dans de l'eau (40 ml). On a ensuite enlevé le bain de glace et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a ensuite dilué le mélange avec une saumure (100 ml) et on a acidifié la solution jusqu'à un pH de 6 avec du HCl dilué. On a lavé la solution acide avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 5 et on l'a de nouveau extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2. On a extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on a réuni les extraits organiques pour les sécher ensuite (Na2S04). On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,26 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) aux extraits organiques que l'on a concentrés jusqu'à un volume d'environ 15 ml et dilués à l'éther (15 ml). On a séparé le solide précipité par fil tration, on l'a lavé å l'éther et on l'a séché dans un dessiccateur, de man axe à obtenir le composé indiqué dans le titre (470 mg), #max (Nujol) 1786 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,26 (d, H C-5), 6,22 (d, protons C-2') et 6,53 (s, -OCH3). EX PLUE 17 (3R,5R,Z)-2-(2-thiobenzamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté une solution de N-thiobenzoylsuccinimide (0,82 g) dans du diméthylformamide (2,0 ml), goutte à goutte, à une suspension agitée d'ACC (0,50 g) dans du diméthylformamide (8,0 ml, contenant 0,87 ml de triéthylamine). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a répartit entre de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a lav4 la phase aqueuse séparée à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on a écarté les extraits organiques. On a ensuite acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On a séché les extraits organiques (Na2SO4) et on les a ajoutés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,20 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a concentré le mélange jusqu'à un volume d'environ 5 ml, puis on l'a dilué par l'addition goutte à goutte d'éther (20 ml).On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a, lavé à l'éther et on l'a séché, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (430 mg), [&alpha;]D + 36 (c 0,94, H20), #max (tampon à pH 6) 244 nm (e 11,200), # max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), # (D2O + NaHCO3) 2,2-2,7 (protons aromatiques), 4,24 (d, H C-5), et 5,56 (m, protons C-2'). EXEMPLE 18 (3R,5R,Z)-2-(2-tétrahydropyranne-2'-yluréidoéthylidène)clayame5-carboxylate de sodium On a ajouté de l'isocyanate de tétrahydropyranne-2-yle (1,15 ml), goutte à goutte et en l'espace de 10 minutes, à un mélange agité d'ACC (0,99 g) et de triéthylamine (1,0 ml) dans du diméthylformamide (10 ml). On a agité le mélange pendant 30 minutes au bain-marie froid (200), puis on l'a versé dans de l'eau 50 mi) et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle (6 x 100 ml). On a écarté les extraits organiques et on a saturé la phase aqueuse de NaCl et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 2 à l'aide d'HCl dilué a On a extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml) et on-a réuni les extraits pour les sécher ensuite (Na2SO4). On a ajouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,50 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) aux extraits réunis que l'on a ensuite concentrés jusqu'à un volume d'environ 15 ml.On a dilué le concentré agité à l'éther (15 ml) et on a séparé le solide dé30sé r par filtration pour le sécher ensui- te de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (1g), [&alpha;]D + 24 (c 1,0, H2O), #max (Nujol), 1790 cm- (P-lactame), #(@O) 4,18 (d, C-5H), 6,15 (m, -CH2-WH- et 2 protons tétrahydropyranne, et 8,3-8,7 (protons tétrahydropyranne). EXEMPLE 19 (3R,5R,Z)-2-(20formamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a traité une suspension d'ACC (0,3 g) dans le diméthylformamide (5 ml) par de l'acide formique (0,2 ml), ce traitement étant suivi dtun traitement par du DCC 45 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). Après 45 minutes, on a filtré le mélange réactionnel et on a réparti le filtrat entre de l'acé- tate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de (NH4)2SO4 contenant du NaHCO3 (2 g). On a séparé la phase organique et on l'a extraite à l'aide d'une solution aqueuse saturée de (NH4)2S04 contenant du NaHCO3 (2 g). On a lavé les extraits aqueux réunis à l'acétate d'éthyle (2 x), on les acidifiés à l'aide d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 2, on les a resaturés de (NH4)2S04 et on les a extraits à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x).On a séché les extraits organiques et on les a concentrés jusqu'à un volume d'environ 5 ml. On a ajouté un excès de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétate d'éthyle et on a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'acétate d'éthyle et on l'a séché de manière à recueillir le compose indiqué dans le titre (195 mg) dont les propriétés spectrales étaient similaires à celles présentées à l'exemple 12. EXEMPLE 20 (3R.5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidèneclavame-3-carboxyeate de méthyle On a traité une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-aminoéthyl- idène)-clavame-3-carboxylate de méthyle (100 mg) dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) par une solution d'anhydride acétique (o,i ml) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes et on l'a ensuite lavé successivement avec une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N et de l'acide chlorhydrique 0,2N. On a saturé les liqueurs de lavage acides de (NH4) 2S04 et on les a réextraites à l'aide d'acétate d'éthyle.On a séché- les extraits à l'acéta- te d'éthyle réunis et on les a évaporés de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (50 mg), #max (CHBr3), 1798 cm- (ss-lactame), #(CDCl3) 4,30 (d, j 3 Hz, H C-5), 6,20 (s, C02CH3), et 8,03 (s, NHCOCH3). EXEMPLE 21 (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution de BAC (0,1 (300 mg) dans de l'acétate d'étlyle (20 ml) par une solution d'anhydride acétique ml) (10 dans de l'acétate d'éthyle ml) ml). Après 20 minutes et 30 minutes, on a ajouté des fractions supplémentaires d'anhydride acétique (0,05 et 0,01 ml). dans de l'acétate d'éthyle (2 0,5N On a agité le mélange pendant 10 minutes supplémentaires après la dernière addition et on l'a ensuite lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,05N, une solution aqueuse de NaHC03 (MgSO4) et de l'eau.On a séché la'solution organique cm- et on l'a évaporée de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (190 mg), 9max (CHBr3) 1795 (ss-lactame), (CDCl3' 4,31 (d, J 3 Hz, H C-5), 6,10 (m, CH2NH) et 8,06 (s, NHCOCH3). L'ester indiqué dans le titre possédant des propriétés spectrales similaires a également été préparé à partir de BAC en utilisant du chlorure dtacétyle ou de l'acide acétique et du DCC. EXEMPLE 22 (3R,5R,Z)-2-(2-formidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyie On a agité une solution de BAC (10 g) dans de l'acétate d'éthyle (350 ml) et on l'a traitée par une solution de DCC (5 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), ce traitement étent suivi du traitement par une solution d'acide formique (1,5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après 45 minutes, on a filtre le mélange et on la lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,05N, une solution aqueuse de NaHCO3 O,5N et de l'eau. On a séché la solution organique et on 1 'a évaporée de façon à obtenir une huile que l'on a chromato graphiée sur du gel de silice en se servait d'acetate d'éthyle comme éluant de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,01 g), [&alpha;]D25 + 45 (c 1,0; CHCl3), #max (CHBr3), 1796 cm- (ss-lactame), #(CDCl3) 1,86 (s, -CHO), 2,60 (s, protons aromatiques), 4,27 (d, J 3 Hz, H C-5), 4,76 (s, CH2Ph) et 6,03 (m, CH2NH). EXEMPLE 23 (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de benzyle (160 mg) et de NaHCO3 (35 mg) dans de i'éthanol (10 ml) et de l'eau (2 ml), sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (60 mg), à la pression atmosphérique et à la température ambiante, pendant 30 minutes. On a séparé le catalyseur par filtration et on a chassé les solvants par évaporation de manière à obtenir une huile. On a réparti l'huile ainsi obtenue entre une saumure acidifiée d'HCl 2N et de l'acétate d'éthyle. On a extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on a séché les extraits organiques réunis (MgSO4) pour les concentrer ensuite jusqu'à un volume d'environ 5 ml. On a agité le résidu et on l'a traité par du 2-éthylhexanoa- te de sodium (50 mg) dans de l'acétate d'éthyle (.1 ml). On a recueilli le précipité ainsi obtenu on l'a lavé et on l'a séché de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (30 mg). Le spectre infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit ressemblaient à ceux présentés à l'exemple I. EXEMPLE 24 (3R,5R,Z)-2-(formamidoéthylidène)clevame-3-carboxylate de sodium On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 23, de manière à hydrogéner du (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)- clavame-3-carboxylate (160 mg) de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (40 mg). Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit ressemblaient à ceux décrits à l'exemple 12. EXEMPLE 25 (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de méthyle On a ajouté une solution de diazométhane (environ 0,5 g) dans de l'éther (20 ml), en l'espace de 2 heures, à une suspension agitée et glacée d'acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamido- éthylidène)clavame-3-carboxylique (0,34 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). Une fois addition achevée, on a agité le mélange pendant une heure supplémentaire.On a ensuite purgé la solution à l'azote pendant 10 minutes, on l'a filtrée et on a concentré le filtrat sous vide de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (330 mg), #max (CHBr3), 1798 cm- (ss-lactame), #(CECl3) 1,84 (s, -NHCHO), 3,92 (large singlet, -NHCHO), 4,27 (d, J 2 Hz, C-5H), 6,19 (s, -OCH3). EXEMPLE 26 (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate d'acé toxyméthyle On a ajouté de l'acétate de chlorométhyle (0,72 ml) à une solution d'iodure de sodium (2,4 g) dans de l'acétone (10 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a ensuite concentré le mélange sous vide et on a réparti le résidu entre de l'eau (10 ml) et de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) (10 ml). On a séché la couche organique (Na2SO4) et on l'a ajoutée à une solution agitée de (3R,5R,Z)-2-(2-formamido- éthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium (1,25 g) dans du sulfo xyde de diméthyle (10 ml).Après agitation pendant 10 minutes, on a réparti le mélange entre une saumure (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau (2 x 50 ml), on l'a séchée (Na2S04) et on l'a concontréo sous vide de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (320 mg), #max (CHBr3), 1796 cm1 (p-lactame), #(CDCl3) 1,84 (S, -NHCHO), 3,98 (large singlet, -NHCHO), 4,15-4,30 (m, -OCH2O- et C-5 H), et 7,88 (s,-CH3). EXEMPLE 27 (3R. 5Rt Z)-2-(2-nicotinamidoéthzlidène)-clavame-3-carboxYlate de benzyle On a ajouté une solution de DCC (1,65 g) et de BAC (2,3 g) dans de l'acétate d'éthyle (75 mi), à une suspension d'acide nicotinique (0,99 g) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On a ensuite filtré le mélange et on a lavé le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse d'acidè chlorhydrique 0,05 N (100 ml), d'une solution aqueuse de NaHC03 0,5 N (2 x 100 ml) et d'eau (100 ml) et on l'a ensuite séché (Na2SO4). On a ensuite concentré la solution organique sous vide et on a fait descendre le résidu dansune colonne de gel de silice (100 g).On a ini également élué la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1:1) et ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1:1) et ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle seul. On a réuni les fractions contenant le produit et on les a concentrées sous vide de manière à recueillir ltester indiqué dans le titre (39Q mg), #max (CHBr3) 1790 cm- (p-lactame), #(CDCl3) 1,01, 1,24 et 1,87 (protons pyridyliques), 3,40 (large singlet, -NHCO-) et 4,28 (d, C-5H). EXEMPLE 28 (3R,5R,Z)-2-(2-nicotinamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-nico- tinamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle (0,59 g) dans de l'éthanol (80 ml) sur du charbon de bois supportant du palladium (10%, 0,20 g) pendant 30 minutes . On a filtré le mélange à travers du kieselguhr, on a lavé le gâteau de filtration à l'aide d'éthanol et on a concentré les liqueurs de lavage et le filtrat réunis jusqu'à un volume de 20 ml. On a ajouté, goutte à goutte, une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,25 g > dans de l'éthanol (10 ml) au concentré que l'on a ensuite évaporé jusqu'à un volume d'environ 5 ml et dilué à l'aide d'éther (10 ml). On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (390 mg) max (tampon à pH 6? 256,5 (E 4,400) et 262 nm (# 4,500), #max (Nujol) 1776 cm- (ss-lactame), # 4,18 (d, H C-5). EXEMPLE 29 (3R,5R,Z)-2-(2-phénoxyacétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a ajouté une solution de DCC (3,09 g) dans de l'acé- tate d'éthyle (50 ml) à une solution d'acide,phénoxyacétique (2,32 g) et de BAC (4,33 g) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a ensuite filtré le mélange réactionnel et on a lavé le filtrat ainsi obtenu avec une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que 0,05 N (100 ml), une solution aqueuse saturée NaHCO3 (2 x 50 ml) et de l'eau (50 mi) pour finalement le sécher (Na2SO4). On a ensuite concentré la solution organique sous vide et on a fait descendre le résidu dans une colonne de gel de silice (120 g). On a élué la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On a réuni les fractions contenant le produit et on les a concentrées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (710 mg), #max (CHBr3) cm-1 (ss-lactame), #(CDCl3) 2,6-3,2 (m, protons phényliques), 3,30 (large anglet, -CONH-#, 4,38 (d, C 5H), et 5,50 (s, -COCH2O-). EXEMPLE 30 (3R,5R,Z)-2-(2-phénoxyacétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium La répétition du mode opératoire décrit à l'exemple 28 a permi d'hydrogéner du (3R,5R,Z)-2-(2-phénoxyacétamidoéthylidè ne) clavame-3-carboxylate de benzyle (0,63 g) de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre (290 mg), #max (Nujol) 1782 cm-1 (ss-lactame), # (D2O) 2,5-3,1 (m, protons phényliques), 4,37 (d, C-5H), et 5,47 (s, -COCH20-). EXEMPLE 31 (3R,5R,Z)-2-(2-méthyluréidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a ajouté de l'oxyde bis(tri-n-butylétain) (3,6 mi) à une solution agitée d'isocyanate de méthyle (1,14 g) et de BAC (4,32 g) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml). Après 1 heure, on a ajouté une seconde fraction aliquote dtisocyanate de méthyle (0,70 ml) au mélange réactionnel et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires. On a ensuite concentré la solution sous vide et on a fait descendre le résidu dans une colonne de gel de silice, en se servant d'acétate d'éthyle comme éluant, de manière à recueillir l'ester indiqué dans le titre, (1,07 g), #max (CHBr3) 1796 cm-1 (ss-lactame), # (CDCl3), 4,31 (d, J 2Hz, H C-5), 6,16 (t, J 7Hz, protons C-2), et 7,26 (d, -NHCH3). EXEMPLE 32 (3R,5R,Z)-2-[2-&alpha;-(benzyloxycarbonylamino)acétamidoéthylidène]- clavame-3-carboxylate de benzyle On a ajouté une solution de N-benzyloxycarbonyl glycine (2,09 g) dal de l'acétate d'éthyle (50 ml) à une solution de DCC (2,06 g) et de BAC (2,88 g) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes.On a filtré le mélange et on a lavé le filtrat avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,05 N (2 x 100 ml), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x 100 ml) et de l'eau (100 ml). On a séché la solution organique (Na2SO4) et on l'a concentrée sous vide.On a chromatographié le résidu sur des plaques de gel de silice de préparation, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (3:1) comme élauant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (880 mg), #max (CHBr3) 1790 cm-1 (ss-lactame), #(CDCl3) 2,67 (s, protons phényliques), 3,86 et 4,52 (larges singlets, -NHCO-), 4,35 (d, J=2Hz, C-5H), et 6,-21 (d, -COCH2NE-). EXEMPLE 33 Acide (3R,5R,Z)-2-(2-aminoacétamidoéthylidène)clavame-3-carboxyligue On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2(&alpha;- (benzyloxycarbonylamino)-acétamidoéthylidéne] clavame-3-carboxylate de benzyle (0,78 g) dans de l'éthanol (80 mi) sur du charbon de bois supportant du palladium (tOfi 1,30 g) pendant 30 minutes. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (50 ml) et on l'a filtré à travers du kieselguhr. On a concentré le filtrat sous pression réduite sur un évaporateur rotatif de façon à chasser le solvant organique.On a lavé les solutions aqueuses résiduelles à l'acétate d'éthyle (2 x 30 mo) et on les a lyophilisées de façon à obtenir le composé indiqué dansle titre (350 mg), #max (Nujol) 1786 cm01 (ss-lactame), #(D2O) 4,27 (d, C-5H), 6,08 (d, J=7Hz, protons C-2'), 6,23 (S, -COCH2NH3). EXEMPLE 34 clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté de l'oxyde bis(tri-n-butylétain) (1,30 ml) à une suspension agitée d'ACC (0,99 g) et de bis(N-benzyloxycarbonylglycine) anhydrie (2,0 g) dans du diméthylformemide (10 ml). Après agitation pendant 30 minutes, on a dilué le mélange avec une saumure (75 ml) et on a ajusté le pH à 7,5 avec une solution aqueuse de NaHC03. On a lavé le mélange alcalin à l'aide d'acétate d'éthyle (5 x 100 m) et on a écarté les extraits organiques. On a ensuite acidifié la solution aqueuse jusqu'à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 75 ml).On a séché les extraits organiques (Na2SO4) et on les a mélangés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,50 g) dans-de l'acétate d'éthyle (20 ml). On a concentré la solution troublé jusqu'à un volume d'environ 20 ml, puis on l'a diluée à l'éther (20 ml). On a séparé le solide précipité par filtration et on a séché de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (1,32 g), #max (Nujol) 1785 cm-1 (ss-lactame), # (D2û) 2,55 (s, protons phényliques), 4,29 (d, J=211z, H C-5), et 6,0-5,2 (m, -CH2NHCOCH2-). EXEMPLE 35 (3R,5R,Z)-2-[2-d-&alpha;-(benzyloxycarbonylamino)-phénoxyacétamido- éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle On a ajouté du DCC (3,70 g) à une solution de D-(Nbenzyloxycarbonyl)-phénylglycine (5,13 g) et de BAC (5,18 g) dans de l'acétate d'éthyle (250. ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a ensuite filtré le mélange et on a lavé le filtrat successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,05N (50 ml), une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N (50 ml) et une saumure (50 ml). On a séché la solution organique (Na2SO4) et on l'a concentrée sous vide.On a fait descendre le résidu dans une colonne de gel de silice (150 g) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1:1) comme éluant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (890 mg), # max (CHBr3) 1795 cm-1 (P-lactame), #(CDCl3) ) 2,65 (protons phényliques), 3,80 (d, -CH.Ph.NH-), 4,12 (large singlet, -CH2NHCO-) et 4,43 (H C-5). EXEMPLE 36 (3R,5R,Z)-2-{2-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)-propionamido] éthylidène}-clavame-3-carboxylate de benzyle A une solution agitée d'acétate dtéthyle (60 ml) con tenant du BAC (environ 6 mmoles), on a ajouté une solution de DCC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), cette addi tion étant suivie de celle de l'acide 3-(4-méthoxybenzyloxy carbonyl)propionique (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite filtré. On a lavé le filtrat successivement avec une solution de HCl 0,1 N, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée jusqu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de foçon à recueillir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (1,3 g); [&alpha;]20D + 300 (c 1,7; CHCl3), 1796 (ss-lactame) 1730 et 1740 cm-1 (esters), # (CDCl3) .4,29 (large s, NH), 4,33 (d, J 2 Hz, H C-s) et 4,80 (s, OCH3). EXEMPLE 37 (3R5R.Z)-2- g2-(3-carboxylatopropionamido)-éthylidbne 7- clavate-3-carboxylate disodiaue On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-{2-[3-(4méthoxybenzyloxycarbonyl)propionamido]éthylidène}clavame-3-carboxylate de benzyle (0,67 g) dans de l'éthanol (150 ml), à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (0,18 g) pendant 1 heure. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a 'lavé à l'éthanol et on a concentré les filtrats réunis jusqu'à un volume de 20 mi. On a agité le résidu et on l'a traité par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,4 g) dans de l'éthanol (5 ml), ce traitement étant suivi d'un traitement à l'éther (30 ml). On a recueilli.le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé et on l'a séché de fa çon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,35 g), [&alpha;]20D + 27 (c 0,78; H2O), #max (Nujol) 1776 cm-1 (ss-lactame) # (D2O) 4,29 (d, J 2 Hz, H C-5), 6,17 Cd, J 7 Hz, -CH2NH) et 7,50 (s CH2CH2). EXEMPLE 38 (3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxypropionamido)-éthylidéne]clavame-3carboxylate de benzyle A une solution agitée de BAC (environ 5 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml7, on a ajouté une solution d'anhydride succinique (0,52 g) dans de acétate d'éthyle (20 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes et on l'a ensuite secouée pendant 2 minutes avec une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N.On a extrait la phase organique séparée avec une quantité supplémentaire de solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N et on a acidifié les phases aqueuses réunies avec de l'acide chlorhydrique 2N et on les a extraites par de l'acétate d'éthyle. On a évaporé l'extrait à l'acétate d'méthyle séché de manière à obtenir une huile qui se solidifia par trituration avec de l'éther de façon à engendrer l'ester indiqué dans le titre (0,81 g), [&alpha;]20D + 40 (c 1,19; CHCl3), #max (CHBr3) 1790 cm-1 (ss-lactame), # (CDCl3) 3,62 (large, NH), 4,31 (d, J 2 Hz, H C-5) et 7,2-7,7 (m, CH2CH2). EXEMPLE 39 (3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxylatopropionamido)-éthylidéne]-clavame3-carboxylate disodique On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(3carboxypropionamido)-éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,46 g) dans de l'éthanol (1O0 ml) et on l'a traitée de la maniè e décrite à exemple 37, de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,34 g). Les propriétés spectroscopiques de ce produit ressemblaient à celles présentées à l'exemple 37. EXEMPLE 40 (3R,5R,Z)-2-[2-(3-acétamidoacétamido)éthylidéne]-clavame-3-car boxylate de benzyle On a traité une solution de BAC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) par une solution de DCC (1,08 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), ce traitement etant suivi d'un traitement par de la N-acétylglycine (0,61 g) dans du N,N-dimethyl- formamide (10 ml). On a agité le mélange pendant 2 heures, on l'a traité par une quantité supplémentaire de N-acétylglycine (0,2 g) et du DCC (0,45 g) et on l'a agité p-.dant 2 heures supplémen- taires. On a séparé le solide précipité par filtration et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée de manière à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,58 g), [&alpha;]20D + 390 (c 0,95; CHCl3), #max (CHBr3), 1796 cm-1 (ss-lactame), # (CDCl3) 4,28 (d, J 2 Hz, H C-5), 5,9-5,2 (m, CH2NHCOCH2) et 7,96 (s, CH3). EXEMPLE 41 (3R,5R,Z)-2-[2-(3-(acétamidoacétamido)éthylidéne]-clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(acétami- doacétamido )éthylidéne]clavame-3-carboxylate de benzyle (0, 5 g) dans de l'éthanol (50 ml), pendant 15 minutes, à la pression atmosphérique et à la température ambiante sur du charbon de bois supportent 10% de palladium (0,2 g). On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselguhr et on a concentré le filtrat jusqu'à un volume d'environ 5 ml.On a traité le résidu par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 m7) ce traitement étant suivi d'un traitement à l'éther (environ 50 mi). On a recueilli le précipité ainsi obte nu, on 7a: lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,3 g), [&alpha;]20D + 26 (c 0,98; H2O), #max (Mujol) 1780 cm-1 (ss-lactame) # (D2O) 4,28 (d, J 2 Hz, H C-5), 6,16 (s, CH2NHCOCH3) et 7,96 (s, CH3). EXEMPLE 42 (3R,5R,Z)-2-[2-(dichloroacétamido)éthylidéne]clavame-3carboxylate de benzyle On a traité une solution de BAC (0,58 g) et de pyridine (0,41 mi) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) par une solution de chlorure de dichloracétyle (0,5 mi) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml).Après 10 minutes, on a lavé-le mélange réactionnel successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée de manière à obtenir une huile que 'l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,29 g), [&alpha;]20D+ 430 (c 0,86; CHCl3), #max (CHBr3) 1792 cm-1 (ss-lactame), # (CDCl3) 3,30 (large, NH), 4,10 (s, CHCl3), et 4,30 (d, J 2 Hz, H C-5). EXEMPLE 43 (3R,5R,Z)-2-[2-(dichloracétamido)éthylidéne]-clavame-3- carboxyate de sodium On a hydrogéné et traité une solution de (3R,5R,Z)-2- [2-(dichloroacétamido)éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,62 g) dans de l'éthanol (50 ml) selon le procédé décrit à l'exemple 41, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,305 g), [&alpha;]20D + 25 (c 1,15; H2O), #max (Nujol), 1782 cm-1 (ss-lactame), # (D2O) 3,70 (s, CHCl2), 4,23 (d. J 2 Hz, H C-5) et 6,03 (d, J 7 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 44 (3R,5R,Z)-2-[2-(cyanoacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée de BAC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) par du DCC (1,37 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), ce traitement étant suivi d'un traitement à l'acide cyanoacétique (0,56 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après 45 minutes, on a ajouté des fractias supplémentaires de DCC (0,2 g) et d'acide cyanoacétique (0,1 g) et on a agité le mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On a séparé le solide precipité par filtration et on a lavé la solution organique ainsi obtenue successivement avec une solution aqueuse d'HCl N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N et de l'eau. On a évaporé la solution séchée jusqu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,48 g), La: 720 + 520 (c 0,68; CHCl3), 5 max (CHBr3) 1794 cm-1 (ss-lactame), # (CDC13) 3,50 (large, NH), 4,30 (d, J 2 Hz, H C-5)-, 6,06 (t, J 6 Hz, CH2NHCO) et 6,69 (s, CX2CN). EXEMPLE 45 (3R,5R,Z)-2-[2-(cyanoacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(cyano- acétamido)-éthylidéne]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,35 g) dans de l'éthanol (35 ml) et on l'a traitée par mise en oeuvre du procédé décrit à exemple 41 de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,23 g) [&alpha;]20D + 270 (c 0,79; H2o), #max (NtIjol), 1778 cm-1 (ss-lactame), t(D20) 4,27 (d, J 2 Hz, H C-s) et 6,10 (d, J 7 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 45 (3R,5R,Z)-2-[2-(méthoxyacétamido)éthylidéne]-clavame-3-carboxy late de benzyle On a traité une solution de BAC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) par du DCC (1,05 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 mi) et de l'acide méthoxyacétique (0,416 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml). Après 45 minutes, on a filtré le mé lange et on 'a lavé le filtrat suscessivement avec de l'acide chlorhydrique N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée jusqu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à réunir l'ester indiqué dans le titre (0,93 g), La 720 + 42 (c 1,53; CHCl3), #max (CHBr3), 1790 cm-1 (ss-lactame), # (CDCl3) 3,42 (large, NH), 4,33 (d, J 2 Hz, H C-5), 6,16 (s, CH20CH3) et 6,63 (s, OCH3). EXEMPLE 47 (3R,5R,Z)-2-[2-(méthoxyacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxy late de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(méthoxy- acétamido)éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,67 g) dans de l'éthanol (50 mi) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 41, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,465 g), [&alpha;]20D + 30 (c 1,22; H2O), #max (Nujol), 1780 cm-1 (m-lactame), # (D20) 4,28 (d, J 5 Hz, H C-5), 6,04 (s, CH2OCH3) et 6,60 (s, OCH3). EXEMPLE 48 (3R,5R,Z)-2-[2-(hydroxyacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée de BAC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) par une solution de BCC (1,07 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) ce traitement étant suivi d'un traitement à l'acyle glycolique (0,4 g). Après 45 minutes, on a ajouté des fractions supplémentaires de DCC (0,6 g) et diacide glycolique (0,3 g) et on a agité le mélange pendant 40 minutes supplémentaires. On a séparé le solide précipité par filtra- tion et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N et de l'eau.On a évaporé la solution jus qu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,21 g) [&alpha;]20D + 45 (c 0,74; CHCl3), #max (CHBr3) 1790 cm-1 (ss-lactame), #(CDCl3) 3,24 (large, MH), 4,32 (d, J 2 Hz, C-5), 5,99 (s, CH2OH) et 6,34 (large, OH). EXEMPLE 49 (3R,5R,Z)-2-[2-(azidoacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une suspension agitée d'azidoacétate de potassium (0,723 g) dans du dichlorométhane (5 ml) contenant du N,N-diméthylformamide (4 gouttes), à 00, par une solution de chlorure d'allyle (0,43 mi) dans du dichlorométhane (5 mi). On a laissé revenir le mélange à la température ambiante et on l'a agité pendant 5 heures. On a versé la suspension ainsi obtenue dans une solution de BAC (1,5 g) et de pyridine (2,04 ml) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), à 00. Après 20 minutes, on a réparti le mélange entre de l'acide chlorhydrique 0,5 N et de l'acé- tate d'éthyle.On a lavé la phase organique séparée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N et de l'eau. On a évaporé la solution séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,99 g), [&alpha;]20D + 390 (c 1,15; CHCl3), #max (CHBr3) 1794 cm-1 (ss-lactame), #(CDCl3) 3,58 (large, NH), 4,27 (d, J 2 Hz, H C-5) et 6,03 (s, CH2N3). EXEMPLE 50 (3R,5R,Z)-2-[2-(aminoacétamido)éthylidéne]clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(azidoéthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,5 g) dans de l'éthanol (50 ml), à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (1,3 g) pendant 15 minutes. Le traitement par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 41 a permis obtenir le sel indiqué dans le titre (0,11 g), #max (Nujol) 1776 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,29 (d, J 2 Hz, H C-5), 6,10 (d, J 7 iz, CH2NHCO) et 6,50 (s, CH2NH2). EXEMPLE 51 (3R,5R,Z)-2-[2-(bromoacétamido)éthylidéne 7-clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée de BAC (1,53 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), à 00, par de la pyridine, 1,03 ml, ce traitement étant suivi d'un traitement au bromure de bromacétyle (0,45 ml). Après 10 minutes, on a lavé le mélange successivement avec une solution d'acide chlorhydrique M, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5 N et de l'eau. On a évaporé la solution séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,87 g), [&alpha;]D20 + 420 (c 1,02; CHC13), max (CEBr3) 1796 cm- (P-lactame), #(CDCl3) 3,45 (large, NH), 4,28 (d, J 2 Hz, H C-5) et 6;14 (s, CH2Br). EXEMPLE 52 (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné u-ne solution de (3R,5R,Z)-2-t2-(bromo- acétamido)-éthylidène]-clavame-3-carboxylate de benzyle (0,45 g) dans de l'éthanol (50 mi) et on l'a traitée par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 41 de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0228 g). Les propriétés spectroscopiques du produit ainsi obtenu ressemblaient à celles présentées à @exemple 1. EXEMPLE 53 (3R,5R,Z)-2-(2-oxamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée de BAC (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 m13 par une solution d'oxamide (0,8 g) dans du N,N-diméthylformamide (15 ml), ce traitement étant suivi d'an traitement par du DCC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). Après 2 heures, on a ajouté des fractions supplémentaires d'oxamide (0,4 g) et de DCC (0,75 g) et on a agité le mélange pendant 2 heures supplémentaires. On a ensuite réparti le mélange autre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on l'a filtré. On a lavé la phase organique séparée avec de l'eau et avec une saumure. On a évaporé la solution séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,984 g), #max (Nujol), 1790 cm- (ss-lectame), #(DMSO-d6) 1,21 (t, J 6 Hz, NH), 1,97 et 2,33 (larges singlets, NH2), 4,26 (d, J 2 Hz, H C-5) et 6,16 6 (t, J 6 Hz, CH2NH). EXEMPLE 54 Acide (3R,5R,Z)-2-(2-oxamidoéthylidène)clavame-3-carboxylique On a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-oxamido- éthylidène)-clavame-3-carboxylate de benzyle (0,75 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'éthanol (20 ml), à la pression atmosphérique et à la température ambiante, pendant 15 minutes, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (0,4 g). On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselguhr et on a concentré le filtrat jusqu'à un volume environ 15 ml.On a recueilli la matière précipitée ainsi obtenue, on l'a lavée à l'éther et on l'a séchée de façon à recueillir l'acide indiqué dans le titre (0,162 g), Dmax (Nujol), 1792 cm- (p-lactame), #(DMSO-d6) 1,22 (t, J 6 Hz, NH), 1,98 et 2,26 (singlets, NH2), 4,29 (d, J 2 Hz, H C-5) et 6,16 (t, J 6 Hz, CH2 On a traité le filtrat provenant de la cristallisation susmentionnée par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,45 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on a dilué la suspension ainsi obtenue à l'éther.On a recueilli le solide, on l'a lavé et séché de façon à recueillir le sel de sodium de l'acide indiqué dans le titre (0,325 r), [&alpha;]D20 + 230 (c 1,07; H20), #max (Nujol) 1776 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,25 (d, J 2 Hz, H C-5) et 6,02 (d, J 7 Hz, CH2NH). EXEMPLE 55 (3R,5R,Z)-2-[2-(formamidoacétamido)éthylidène ]clavame-3-carboxylate de benzyle On a traité une solution agitée de BAC (1,7 g) dans du dichlorométhane (10 ml) par du DCC (1,4 g) dans du dichloro- méthane (5 ml) ce traitement étant suivi d'un traitement par de la N-formylglycine (0,67 g) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml). Après I heure, on a ajouté des fractions supplémentaires de DCC (0,35 g) et de N-formylglycine (0,17 g) et on a agité le mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On a filtré le mélange et on a réparti le filtrat entre de l'acétate d'éthyle et une saumure. On a lavé la phase organique à l'aide d'une saumure, on l'a séchée et on l'a évaporée de façon à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à obtenir une huile. On a recristallisé cette huile dans de l'acétate d'éthyle de façon à à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,948 g), Jmax (Nujol), 1800 cm- (ss-lactane), #(DMSO-d6) 1,87 (large, NHCOCH2NH) 1,89 (s, NHCHO) et 4,27 (d, J 2 Hz, H C-5). EXEMPLE 56 (3R,5R,Z)-2-[2-(formamidoacétamido)éthylidène ]clavame(3-carboxylate de sodium On a hydrogéné et traité une solution de (3R,5R,Z)-2 [2-(formamidoacétamido)-éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,84 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'étha nol (20 ml) selon le mode opératoire décrit à l'exemple 41, de manière à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,64 g) [&alpha;]D20 + 57 (c 1,14; H2O), #max (Mujol) 1702 cm- (ss-lactame), #(D2O) 1,80 (s, NHCHO), 4,25 (d, J 2 Bz, H C-5). EXEMPLE 57 (3R,5R,Z)-2-[2-(hydroxyacétamido)éthylidène ]clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné et traité une solution de (3R,5R,Z)-2- [2-(hydroxyacétamido)-éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,11 g) dans de l'éthanol (20 ml) selon le mode opératoire decrit à l'exemple 41, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre, (0,07 g), [&alpha;]D20 + 24 (c 0,53; H2O), #max (Nujol) 1776 cm (ss-lactame), #(D2O) 4,26 (d, J 3 Hz, H C-5), 6,05 (d, J 7 Hz, CH2NHCO) et 5,94 (s, CH2OH). EXEMPLE 58 (3RD,5R,Z)-2-[2-bromoacé tamido)éthylidène ]clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogén une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(bromo- acétamido )-éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,65 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'éthanol (20 ml), pendant 5 minutes, à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (0,325 g). On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselguhr et on a concentré le filtrat jusqu'à un volume d'environ 10 ml. On a traité le résidu agité par du 2-éthylhexanoate de sodium (0,22 g) dns de l'acétate d'éthyle (5 ml), ce traitement étant suivi d'un traitement par un excès d'éther.On a recueilli le précipité ainsi obtenu, on lta lavé et on l'a séché de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,41 g), [&alpha;]D20 + 31 (c 0,9; H2O); #max (Nujol) 1778 cm- (ss-lactame), t(D20) 4,27 (d, J 3 Hz, H C-5), 6,10 (d, J 7 Hz, CH2NHCO) et 6,12 (s, CH2Br). EXEMPLE 59 Acide (3R,5R,Z)-2-[2-(aminoacétamido)éthylidène ]clavame-3carboxylique On a acidifié une- solution de (3R,5R,Z)-2-[2-&alpha;-(ben- zyloxycarbonylamino)acétamidoéthylidène]clavame-3-carboxylate de sodium (0,40 g) dans de l'eau (10 ml) jusqu'à un pH de 2 et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a séchés (Na2SO4) et on les a partiellement concentrés (jusqu'à un volume de 9 ml), sous vide. On a dilué la solution concentrée à l'aide d'éthanol (3 ml) et on l'a hydrogénée sur du charbon de bois supportant du palladium (10%, 0,45 g), pendant i heure* On a secoue le mélange réactionnel avec de l'eau (5 ml) et on l'a filtré à travers du kieselguhr.On a lavé le filtrat avec de l'acétate d'éthyle (15 ml), on a écarté la couche organique et on a lyophilisé la phase aqueuse de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (140 mg) dont les propriétés spectroscopiques ressemblaient à celles présentées dans l'exemple 33. EXEMPLE 60 (3R,5R,Z)-2-(2-phénvlglyoxamidoéthylidène)-claveme-3-carboxylate de benzyle On a ajouté une solution de DCC (1,13 g) dans du tétra- hydrofuranne 'sec (20 ml), à une solution d'acide phénylgiyoxyli- que (0,75 g) et de BAC (1,44 g) dans du tétrahydrofuranne (30 ml) et on a agité le mélange dans un bain d'eau glacée pendant 90 minutes. On a filtré le mélange et on a concentré le filtrat sous vide.On a chromatographié le résidu sur une colonne de gel de silice, en se servant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1:2) comme éluant, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (460 mg), #max (C@Br3) 1794 cm- (ss-lactame), CDCl3) 1,66 et 2,3-2,6 (m, -COPh), 4,29 (d, J 2 Hz, H C-5), et 5,96 (t, J = 7Hz, protons C-2'). EXEMPLE 61 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylglyoxamidoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de sodium On a ajouté une solution de glyoxylate de 4-nitrophényle (0,27 g) dans du tétrahydrofuranne (2 ml) à une solution d'ACC (0.20 g) et de NaHCO3 (85 mg) dans le l'eau (2 ml) et on a rapidement agité le mélange à. la température ambiante pendant 20 minutes. On a dilué le mélange avec une saumure (îo mi) et on l'a lavé à l'aide d'acétate d'éthyle (210 ml). On a écarté les extraits organiques et on a acidifié la pnase aqueuse jusqu'à un pH de 4 avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. On a extrait la solution acide par de l'acétate d'éthyle, on a séché les extraits organiques (Na2SO4) et on les a ajoutés à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (80 mg) dans de l'acétate d'éthyle. On a concentré la solution trouble jusqu'à un volume d'environ 5 ml et on l'a diluée à l'aide d'éther (20 ml). On a séparé les solides déposés par filtration, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (80 mg), 3max (Nujol) 1780 cm- 4,25 (d, J=2 Hz, H C-5), et, 5,95 (d, protons C-2'). EXEMPLE 62 (3R,5R,Z)-2-[2-(chloroacétamido)éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle A une solution agitée de BAC (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 mi), à 00, on a ajouté de la pyridine (1 ml), cette addition étant suivie de celle de chlorure de chloracétyle (0,475 ml). Après 10 minutes, on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On a lavé la phase organique séparée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse de NaHCO3 O,5N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de manière à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,55 g), Dmax (CHBr3) 1794 cm- (ss-lac tame, # (CDCl3) 3,30 (large, NH), 4,29 (d, J 3 Hz, H C-5), 5,99 (s, CH2Cl) et 6,03 (t, J 6 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 63 (3R,5R,Z)-2-[2-(chloroacétamdio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné et traité une solution de (3R,5R,Z)-2-[2 (chloroacétamido)-éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,45 g) dans rie l'acétate d'éthyle (35 ml) et de l'éthanol (70 ml), seon le mode opératoire décrit à 11 exemple 41, de façon à recueil lir le sel indiqué dans le titre (0,26 g), [&alpha;]D20 + 330 (c 0,7; H2O)@ 3 max (Mujol) 1778 cm- (ss-lactame),#(D2O) 4,27 (d, J 3 Hz, E C-5), 5,90 (s, CH2Cl) et 6,07 Cd, J 7 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 64 (3R,5R,Z)-2-[2-(trichloroacétamido)éthylidène ]clavame-3-carboxylate de benzyle A une solution de BAC (0,94 g) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) on a ajouté une solution de DCC (0,67 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solution d'acide trichloracétique (0,53 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après 45 minutes, on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5N, une solution de NaHCO3 0,5N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,54 g), Dmax (CHBr3) 1794 cm- (ss-lactame)~d, #(CDCl3) 3,13 (lage, NH), 4,29 (d, J 3 Hz, H C-5) et 6,00 (t, J 6 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 65 (3R,5R,Z)-2-[2-(trichloroacétamido)éthylidène]-clavame-3carboxylate de sodium On a hydrogéné et traité une solution de (3Rt5R,7)-2- [2-(trichloroacétamido)éthylidène]-clavame-3-carboxylate de benzyle (0,43 g) dans de l'acétate dtéthyle (35 mi) et de l'méthanol (70 ml) selon le mode opératoire décrit à l'exemple 41, de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,11 g), Dmax (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), #(D2O) 4,25(H C-5) et 6,05 (d, J 6 Hz, CH2NHCO). EXEMPLE 66 (3R,5R,Z)-2-[2-[(méthylthio)acétamido ]éthylidène]-clavame-3carboxylate de benzyle On a traité une suspension de (méthylthio)acétate de potassium (0,158 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) conte- nant du N,N-diméthylformamide (3 gouttes), à 00, par une solution de chlorure d'oxalyle (0,95 ml) dans du chlorure de méthylène (5 ml) et on a agité le tout pendant 1 heure. On a lentement ajouté le mélange ainsi obtenu à une solution de BAC (0,3 g) et de pyridine (0,16 ml) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), à 00. On a agité le mélange pendant 15 minutes et on l'a ensuite réparti entre une solution d'acide chlorhydrique 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique séparée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique C,5N, une solution aqueuse de NaHCO3 0,5N et de liteau. On a évaporé la solution organique séchée de manière à obtenir une huile qui se solidifia par trituration avec de l'éther. On a recueilli le solide, on l'a lavé et on l'a séché de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,26 g) max (CHBr3) 1794 cm- (ss-lactame), #(CDCl3) 3,06 (large, NH), 4,29 Cd, J 3 Hz, H C-s), 6,03 (t, J 7 Hz, CH2NHCo), 6,83 (s, CH2SCH3) et 7,92 (s, SCH3). EXEMPLE 67 (3R,5R,Z)-2-[2-[(méthylthio)acétamido]éthylidène]clavame-3-car boxylate de sodium Qn a hydrogéné une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-[(méthyl- thio)acétamido ]éthylidène]clavame-3-carboxylate de benzyle (0,28 g) dans de l'éthanol (50 nl), pet 45 minutes, à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (1,47 g). On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselguhr et on a concentré le filtrat jusqu'à un volume de 10 ml.On a agité le résidu et on l'a traité par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,1 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml), ce traitement étant suivi d'un traitement par un excès d'éther. On a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé et on l'a séché de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,115 g) [&alpha;]D20 + 270 (c 1,2; H20) max (Nujol) 1780 cm- (ss-lactame), (D20) 4,26 (d, J 3 Hz, H C-5), 6,10 (d,,,J 7 Hz, CHaNHCO), 6,80 (s, CH2SCH3) et 7,91 (s, CH3). EXEMPLE 68 (3R,5R,Z)-2-(2-propionamidoéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium A une solution de BAC (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), on a ajouté du DCC (0,36 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml), cette addition étant suivie de celle d'acide acrylique (0,13 ml) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). Après 30 minutes, on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5N, une solution aqueuse de NaHC03 O,5N et de l'eau. On a évaporé la solution organique séchée et on a chromatographié le résidu sur du gel de silice de manière à obtenir du (3R,5R,Z)-2-(2-acrylamidoéthylidène)clavame- 3-carboxylate de benzyle (0,11 g). On a dissous la matière dans de l'éthanol (15 mi) et on l'a hydrogénée et traitée de la manière décrite à l'éxemple 41 afin de recueillir le sel indiqué dans le titre (0,03 g), ?max (Nujol) 1780 cm1 (ss-lactame), #(D2O) 4,26 (d, J 2 Hz, H C-5), 6,12 d, J 7 Hz, CH2NHCO) 7,75 (q, J 8 Hz, CH2CH3) et 8,89 (t, J 8 Hz, CH2CH3). EXEMPLES A - F Dans les exemples A, B, D et E, on a utilisé l'acide (3R,5R,Z)-2-(2-formanidoéthylidèneclavame-3-carboxylffque sous forme de granules densifiés contenant 1% p/p de stéarate de magnésium, les granules étant préparés de la façon suivante: On mélange T acide (3R,5H,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)- clavame-3-carboxylique à 1% de stéarate de magnésium et on en prépare des boudins servant à la fabrication de comprimés par compression directe dans une machine de fabrication de comprimés. On brise les boudins à travers une série de tamis (2,0, 1,68, 1,19 et O,S4 mm) sur un granulateur rotatif de manière à produire des granules densifiés fluides possédant une densité apparente d'environ 0,7 g/ml (procédé suivant normes britanniques). On peut préparer de manière similaire des granules d'amoxycilline trihydratée (que l'on utilise dans l'exemple B) et des granules d'ampicilline trihydratée (que l'on utilise dans l'exemple E). Exemples A et B Formule par comprimé Exemple A (Acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamido éthylidène) clavame-3-carboxy- lique densifié contenant 1 de stéarate de magnésium 252,5 mg Empicol LZ 3,5 mg Explotab 7,0 mg Avicel pH 101 pour amener le poids moyen à 350,0 mg Exemple B Acide 53R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)clavame-3-carboxylique densifié contenant 1% de stéarate de magnésium 252,5 mg granules d'amoxycilline densifiés contenant 1% de stéarate de magnésium équivalant à 250 mg d'amoxycilline (approx.) 300,0 mg Explotab 12,5 mg Emcompress jusqu'à un poids moyen de 650,0 mg Procédé de préparation, On mélange les granules au reste des excipients et on com- prime. le mélange dans une machine de fabrication de comprimés en utilisant des poinçons concaves normaux ou profonds du diamètre approprié (9-12 mm). exemple C On densifie l'acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)- clavma-3-carboxSylique par mélange à approximativement 2 de pâte d'amidon et granulation subséquente. On sèche ensuite les granules et on les fait passer dans un granulateur rotatif en utilisant des tamis de 2,0, 1,68, 1,19 et 0,84 mm de manière à obtenir des granules densifiés fluides Formule par comprimé Acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)clavame 3-carboxyli,que densifié contenant approx. 2% de pâte d'amidon (approx.) 255,0 mg lactose 75,0 mg Explotab 7,5 mg stéarate de magnésium 3,5 mg amidon de maïs (seché) jusqu'à un poids moyen de 350,0 mg Procédé de préparation On mélange les granules au reste des excipients et on a=- prime le mélange dans une machine de fabrication de comprimés en utilisant des poinçons concaves normaux ou profonds du diamètre approprié (9-12 mm). Exemples D et E Formule par capsule Exemple D Acide (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthylidène)clavame-3-carboxylique densifié contenant 1% de stéarate de magnésium 252,5 mg Explotab 4,5 mg Aerosil 200 2,0 mg Exemple E Acide 53R, 5R,Z)-2-(2-fortnamido- éthylidène)clavame-3-carboxylique densifié, contenant 1% de stéarate de magnésium 252,5 mg Cranules d'ampicilline trihydratée densifiés contenant 1% de stéarate de magnésium équivalent à 250 mg d'ampiciiiine (approx.) 300,0-mg Expiotab 10,0 mg Aerosil 200 5,0 mg Procédé de préparation on mélange les granules et les excipients et on introduit le mélange dans des capsules en gélatine dure (du type à verrouil lage) n 2 (exemple D) ou n0 O (exemple E) à l'aide d'une machine de remplissage automatique de capsules. Exemple F Poudre sèche pour in;jection On mélange intimement du (3R,5R,Z)-2-(2-formamidoéthyl- idène)clavame-3-carboxylate de sodium stérile (1 partie), dans des conditions acétiques, à de la céphazoline sodique stérile (1 partie). On introduit aseptiquement le mélange stérile dans des fioles en verre, sous une atmosphère d'azote, de telle ma nière que chaque fiole contienne 500 mg de chaque antibiotique. On fermi les fioles en se servant de bouchons ou de disques en caoutchouc maintenus en position par des bagues d'étanchéité en aluminium, de manière à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorganismes.on reconstitue le produit voulu par dissolution dans de l'eau pour injections peu de temps avant l'ad ministration prévue.On peut utiliser d'autres véhicules stériles convenables à la place de lteau pour injections. L'Empicol LZ est le lauryl sulfate de sodium vendu par la société Marchon Ltd.; l'Exploitab est le glycolate d'amidon sodique vendu par la société Greeff Fine Chemicals Ltd., Croydon, Surrey, Grande-Bretagne; l'Avicel pH 101 est la cellulose micro cristalline vendue par la société RçYR Corporation, E.U.A. et l'Emcompress est le phosphate dicalcique dihydraté correspon dant au nouveau codex des E.U.A. On donnera ci-apres des résultats d'essais pharmacologi ques mettant en évidence les propriétés des composés selon l'inven tion.Dans ces essais les composés sont identifies par leur numéro d'exemple. 1 - Détermination de la Concentration inhibitrice minimum On prépare une série de dilutions a partir de solutions d'essais fraichement préparées dans de l'agar Oxoid N01 Nutrient avec ou sans enrichissement et on les verse dans des boîtes de Pétri On inocule les plaques a l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum contenant approximativement 105 unités formant colonie des microorganismes indiqués au tableau I, qui sont tous des microorganismes isolés en clinique. On détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgramme/ml après 18 heures d'incubation à 37 C. T A B L E A U I Microorganisme CIM en g/ml EXEMPLE 1 3 2 8 9 12 15 16 37 18 Staph. aureus 853E 4 1 1 1 1 4 2 2 31 4 E. coli TEN+ 1193E 16 31 16 8 31 8 8 16 31 16 E. coli 1507E 16 31 16 8 16 8 8 16 16 16 S. typhimurium 804E 31 62 16 8 31 8 8 16 31 16 Shig. sonnei 1608E 31 31 16 8 31 16 16 31 31 16 E. cloacse 1051E 31 31 16 8 31 16 8 31 31 16 K. aerogenes 1082E 250 62 31 125 62 31 31 62 250 62 Pr. mirabilis 431E 31 16 8 31 16 - 16 31 31 16 Pr. vulgaris 1606E 31 16 8 31 16 16 31 31 31 16 H. influenzes 1184E 62 31 31 62 31 125 62 62 62 31 T A B L E A U I (suite) Microorganisme CIM en EXEMPLE 28 54 56 44 43 41 33 58 63 Staph. aursus 853E 1 2 8 4 1 16 8 1 1 E. coli TEM+ 1193E 8 16 31 16 8 31 16 8 16 E. coli TEM- 1507E 8 16 8 16 8 31 16 8 8 S. typhimurium 804E 31 31 8 16 8 31 16 8 16 Shigelle sonnsi 1608E 16 31 31 16 8 62 31 16 16 E. cloacas P99+ 1051E 31 16 31 16 8 31 16 16 16 K. aerogenes Kl+ 1082E 62 62 62 31 62 62 31 31 31 Pr. mirahilis 431E 8 31 31 31 8 62 62 16 31 Pr. morganii 1606E 16 31 31 31 8 62 31 31 31 H. influsnzaa 1184E 62 62 62 - - - - - 2 - Essais de synerqie. On utilise la m8me méthode qu'à l'essai 1 en utilisant de l'Ampicilline sodium (tableau II A) ou de l'Amoxycilline (tableau II B) dans une série de dilutions avec une concentration determinée sous-inhibitrice de composé selon l'invention. Tous les microorganismes ont été isolés en clinique. CIM de l'Ampicilline seule ou en présence de 10 ou 1 ug/ml du composé de l'Exemple indiqué. TABLEAU IIA CIM de l'Ampicilline g/ml MICROORGANISME Ex. 1 Ex. 3. Ex. 2 Ex. 16 Seul 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml Staph. suraus 853E 2 * * * * * E. coli TEM+1193E > 250 4 125 16 > 250 2 > 250 4 > 250 K. serogenss 509 62 1 2 1 2 0,5 2 1 2 Pr. vulgaris 1606E > 250 1 8 1 4 4 2 8 Pr. rettgeri 1356E > 250 1 8 4 31 2 31 4 62 Seul Ex. 9 Ex. 12 Ex. 15 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml Staph. aureus 853E 2 * * * E. coli TEM+1193E > 250 2 250 * 31 4 62 K. aerogenss 509 62 0,5 2 1 0,5 1 Pr. vulgaris 1606E > 250 0,5 4 0,5 4 0,5 4 Pr. rettgeri 1356E > 250 0,5 8 * 8 0,2 8 * Le composé seul est actif contre le microorganisme. CIM de l'Amoxicilline seuls ou en présence de 10, 5 ou 1 g/ml du composé. T A B L E A U II B CIM en g/ml de l'Amoxioilline Microorganisme Seul Ex.33 à Ex. 58 à Ex. 63 à 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml Steph. aureus 853E 2 * * * E. coli TEM+ 1193E > 250 16 > 250 2 125 2 125 K. serogenes 509 62 0,5 4 1 0,2 1 Pr. vulgeris 1606E > 250 1 31 0,5 8 0,5 8 Pr. rettgri 1356E > 250 2 62 0,5 31 1 31 T A B L E A U IIB (suite) CIM en g/ml de l'Amoxieiline Microorganisme Seul Ex. 8 Ex. 37 Ex. 18 5 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml Steph. aureus 853E 1 * 0,2 * 0,2 E. coli TEM+ 1193E > 250 8 31 31 > 250 2 > 250 K. serogenss 509 62 1 1 0,5 0,5 0.2 1 Pr. vulgeris 1606E > 250 4 8 0,5 16 1 4 Pr. rettgeri 1356E > 250 4 31 0.5 31 2 31 * Le composé seul est actif contre le microorganisme. T A B L E A U I I B (suite) Ex. 28 à Ex. 54 à Ex. 56 à Microorganisme Seul 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 5 g/ml 1 g/ml Steph. aureus 859E 1 * * * 4 E. coli TEM+ 1193E > 250 1 250 4 > 250 31 125 K. aerogenss 509 62 0,5 0,5 62 1 8 Pr. vulgeris 1606E > 250 4 0,5 > 250 2 16 Pr. rettgeri 1356E > 250 16 0,5 > 250 4 31 Ex. 43 à Ex. 41 à Ex. 44 à Microorganisme Seul 5 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml 10 g/ml 1 g/ml Staph. aureus 853E 2 * 0,1 2 * E. coli TEM+ 1193E > 250 2 62 8 250 1 62 K. serogenes 509 125 0.5 0.5 1 2 2 Pr. vulgeris 1606E > 250 0,5 1 2 16 1 8 Pr. rettgeri 1356E > 250 0,5 8 2 31 1 16 3 - Inhibition des ss-lactamases. On a déterminé l'activité inhibitrice des composés vis-àvis de ss-lactamases partiellement purifiées obtenues a partir de Escherichia coli (TEM), Klebsiella aerogènes (K1) et Staphylococcus aureus (PCI). Le substrat utilisé est l'Ampicilline sodium. Les résultats sont donnés au tableau III. On fait réagir l'ampicilline sodium d'une concentration de 500 pg/ml avec l'enzyme à 370C et pH7. La concentration de l'enzyme est telle qu'elle détruit toute l'Ampicilline en 10 minutes. On suit la réaction par spectrophotométrie en observant la perte d'absorption à 238nm. Des concentrations déterminées du composé sont ajoutées pour inhiber la réaction. La valeur I50 en pg/ml du composé'représente la concentration diminuant de moitié la vitesse initiale d'hydrolyse de l'Ampicilline. T A B L E A U III Concentration en g/ml donnant 50 % d'inh Exem pre 1 3 2 4 5 8 9 12 14 15 16 37 17 18 PCl 0,15 0,57 0,12 0,16 0,6 1,15 0,45 0,4 0,15 2,4 1,15 0,7 0,43 0,81 TEM 0,3 0.16 0,06 0,016 0,16 0,33 0,2 0,1 0,22 0,5 0,25 0,77 0,145 0,5 Xl 0,4 0,24 0,11 0,35 0,3 0,64 0,5 0,6 0,85 0,6 0,37 0,37 0,29 0,27 Exem- 28 54 56 ple PCl 0,83 3,2 2,46 TEM - - Xl 0,72 0,72 1,1 On a trouvé que les composés selon l'invention sont peu toxiques. Ainsi par exemple les composés des Exemples 1 - 5, 8 - 10, 15 - 18 et 37 lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale à des souris donnent des DL50 supérieures à 500 mg/kg. 5 - Absorption par voie orale. Des souris CIH albino de 20 g reçoivent une dose unique de 50mg/kg par voie orale des composés selon l'invention. Le pourcentage de composé récupéré dans l'urine entre 0 et 8 heures est donnée au tableau IV. TABLEAU IV Exemple N % récupéré dans l1urine entre 0 et 8h après l'administration par voie orale de 50 mg/kg 1 31 3 40 2 12 5 10 8 34 9 14 12 31 15 11 16 12 17 17 18 11 REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule de structure génë- rale suivante: dans laquelle R représente un groupe monoacylamino ou un groupe diacylamino cyclique dont les radicaux acyle sont liés de manière former un noyau hétorocyclique avec atome d'azote et RI représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié, ainsi que les sels des composés en question. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe monoacylamino. 3.- Composés suivant la revendication 2 caractérisés en ce que R représente un groupe carboxyle estérifié provenant d'un alcool aliphatique ou araliphatique, d'un phénol ou d'un stannanol. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisés en ce que R1 représente un groupe carboxyle estérifié-COOR7 où R7 représente un groupe alcényle ou allyle non substitué ou substitué, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant de 1 à 8 atomes de carbone; un groupe aryle possédant jusqu'à 20 atomes de carbone; un groupe aryle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone; ou un groupe cycloalliyle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes dans le système cyclique, ou un groupe stannyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone. 5.-Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que -COOR7 représente un groupe ester métaboliquement labile. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisés en ce que R7 représente un groupe diphénylméthyle, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un radical o- ou p-nitro, p-méthoxy ou méthyle. 7.- Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que R7 représente un groupe benzyle, méthyle ou acétoxyméthyle. 8.- Composés suivant l'use quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R représente un groupe mono-acylamino provenant d'un acide carboxylique, d'un acide thiocarboxylique ou d'un acide sulfonique. 9.- Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R représente un groupement -NR2R3 où R2 représente un groupe -CYR , -CY.ZR6 ou -CYNR4R5 où chacun des symboles Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical -S02NR4R5 ou -SO2R@ où R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques, aryle ou hétêrocycliques attachés par l'inter- médiaire d'un atome de carbone, ou bien R et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique et R6 possède les significations attribuées à R4 autres que l'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène. 10. Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R4, R5 et R6 représentent chacun un groupe alcényle ou alkyle substitué ou non substitué, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alcoxy, aryloxy, acyloxy, cyano, acyle, carboxyle, parboxyle protégé, amino, amino protégé, hydroxyle, hydroxyle protégé, thiol, thiol protégé ou cycloalcényle, un groupe arylmétnyle possédant jusqu'à 10 atomes de carbone, des substituants éventuels sur le groupe méthylène du radical arylméthyle lorsque le groupe aryle est un radical phényle comprenant les radicaux amino, carboxyle ou hydroxyle et leurs formes protégées, des substituants éventuels sur le groupe aryle lorsque le groupe aryle est un radical phényle comprenant le groupe p-hydroxyle et n-sulfamido, les substituants éventuels lorsque le groupe aryle est un radical aryle hétérocyclique comprenant un groupe alkyle inférieur; un groupe aryle possédant jusqu'à 10 atomes de carbone, un tel groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe cyano, alcoxy ou allyle; ou un groupe cycloalkyle ne contenant pas plus de 10 atomes de carbone;; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons contenant éventuellement de l'azote, de l'oxygène ou du soufre à titre d'hétéroatomes supplémentaires et portant un ou plusieurs groupes allyle à titre de. substituants éventuels. 11.- Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que 4 lorsque R2 représente un groupe -CYR , Y est un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 est un atone d'hydrogène; un groupe aikyle en C1-C4; un groupe alkyle en C1 -C4 substitué par de 1 à 3 atomes d'halogène, ou un groupe cyano, azîdo, hydroxyle, alcoxy en C1-C4, alcanoyl (C2-C4)oxy, alkyl(C1-C4)-thio qui peut être substitué par de 1 à 3 atomes d'halogène), phénoxy, amino, alcanoyl(C1-C4)amino, amino protégé, carboxyle ou carboxyle protégé; un groupe alcényle en C2-C4, un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué en position a par un radical azido, carboxyle, carboxyle protégé hydroxyle, hydroxyle protégé, amino ou amino protégé et/ou substitué dans le noyau phényle par un radical hydroxyle; un groupe phényle ou pyridyle; ou un groupe méthyle substitué par un noyau hétérocyclique aromatique à 5-7 chaînons fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone, dans lequel les hétéroatomes sont choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ou lorsque R2 représente un groupe -CY.ZR6, Y et Z sont des atomes d'oxygène et R6 est un groupe alkyle en C1-Ce, ou benzyle, ou lorsque R2 représente un groupe -CYNR4R5, Y est un atome d'oxygène ou un atome de soufre et l'un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, l'autre étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle ou un noyau hétéro cyclique à 5-7 chaînons, saturé ou insaturé, attaché par lnter- médiaire d'un atome de carbone, dans lequel les'hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, ou lorsque R représente un groupe -SO2R6, R6 est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un radical méthyle, ou lorsque R2 représente un groupe -SO2NR4R5. R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C4. 12.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 7, caractérisés en ce que R représente un groupe diacylamino, -NRR où R2 et R3 forment ensemble avec l'atome azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique dans lequel l'atome d'azote est lié à deux groupes acyle. 13.- Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que R2 et R3 forment un noyau possédant de 5 à 7 chaî- nons éventuellement condensés à un autre noyau. 14.-Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R représente un groupe -IECO.COIR4R5 ou -NHCO.COR4 où R4 et R5 possèdent les significations indiquées dans la revendication 8. 15.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe acétamido, phényluréido, benzamido, phénylthiouréido ou tosylamido et R1 représente un groupe carboxyle, ainsi que les sels de ces composés. 16.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe formamido, thiobenzamido, méthylthiouréido, éthyluréido, tétrahydropyranne-2'-yluréido, méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, méthanesulfonamido ou phtalimido et R représente un groupe carboxyle, ainsi que les sels des composés en question. 17.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le groupe bromacétamido, chloracétamido, dichloracétamido, trifluoracétamido, trichloroacétamido, cyanoacétamido, azidoacétamido, acétoxyacétamido, hydroxyacétamido, méthoxyacétamido, (méthylthio ) acétamido, (trifluorométhylthio) acétamido, phénoxyacétamido, aminoacétamido, benzyloxycarbonylaminoacétamido, (N-formylamino ) acétamido, (DJ-acétylamino ) acétamido, propionylamino, 3-(4-médthoxybenzylcarbonyl)-propionylamino, 3-carboxrypropionylamino acryloylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, 3-éthoxypropionylamino, phénylacétamido, 2-azido-2-phénylacétamido, 2-omino-2-phénylacétamido, 2-hydroxy-2-phénylacétamido, 2-formyloxy-2-phénylacétamido, 2-(benzyloxycarbonyl)-2-phénylacétamido, 2-carboxy-2-phénylacétamido, 2-(benzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamdio, (4-hydroxyphényl)acétamido, thién-2 ylacétamidà, thién-s-ylacétamido, fur-2-ylacétamido, pyrid-4ylacétamido, pyrid-2-ylcarbonylamino, pyrid-3-ylcarbonylamine, pyrid-4-ylcarbonylamino, succinimido, maléimido, oxamido, phénylglyoxamido, uréido, méthyluréido, thién-2-yluréido, pyrid-3 yluréido, thiouréido, phénylsulfamido, diméthylsulfamoylamino ou méthylsulfamoylamino et R1 représente un groupe carboxyle, ainsi que les sels de ces composés. 18.- Acide (3R, 5R,Z)-2- (2-formamidoéthylidène)-clavame- 3-carboxyliaue et ses sels. 19. - Acide (3R,5R,Z)-2-(2-acétamidoéthylidène)clavame-3 carboxylique et ses sels. 20. - Acide (3R,5R,Z)-2-(2-phényluréidoéthylidène)clavame3-carboxylique et ses sels. 21.- Sels de métaux alcalins, ae métaux alc'alino-terreux, d'ammonium ou de bases organiques des composés suivant l'une quel conque des revendication 1, 2 et 8 à 20. 22.- Sel de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium d'un composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 et 8 à 21. 23.- Sels d'addition d'acides et formes emphioniques des composés suivant la revendication 1 où R contient un groupe basique. 24.- Compositions pharmaceutiques (y compris les compositions vétérinaires) comprenant au moins un acide, un ester métaboliquement labile ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications précédentes, en mélange à un diluant ou excipient pharmaceutique et/ou un antibiotique ss-lactamique supplémentaire. 25.- Compositions suivant la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de doses unitaires contenant de 12,5 mg à 5 mg de composé actif conforme à l'invention lorsque ce composé est utilisé seul et de 25 mg à 5 g d'antibiotiques ss-lactamiques totaux lorsqu'un composé conforme à l'invention et un antibiotique ss-lactamique supplémentaire y sont présents. 2.- Compositions suivant la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe formanido, acétamido ou phényluréido et R1 représente un groupe carbo'y'le ou ses sels. 27.- Procédé de préparation d'un Composé répondant à la formule (I) telle que défi nie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (T) dans laquelle R représente un groupe -NH2, sur un agent acylant. 28.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que l'agent acylant répond à la formule R2X dans laquelle R2 possède les significations indiquées dans la revendication 8 et X représente un substituant pouvant etre facilement déplacé. 29.- Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène, un groupe O-acyle, un groupe O-hydrocarbyle ou un groupe hydroxyle. 30.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 29, caractérisé en ce que l'agent acylant est un halogénure d'acyle carboxyle ou thiocarboxylique; un halogénure de carbamoyle; un halogénure de thiocarbamoyle; un halogénure de sulfonyle ou un ester haloformylique; un anhydride d'acide carboxylique ou thio carboxylique; un acide carboxylique, thiocarboxylique, thiocarboxylique ou sulfonique, en présence d'un agent de couplage; un ester actif d'un acide carboxylique, thiocarboxylique ou sulfonique; un cétène, un sulfène, un isocyanate, un isothiocyanate ou un imide activé. 31.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 30, caractérisé en ce que 2'on forme un dérivé activé de l'amine apparentée avant de procéder à l'acylationt 32.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 31, caractérisé en ce que l'on estérifie un acide formé au cours de la réaction de manière à engendrer un composé de la for- mule (I) dans laquelle R1 représente un groupe carboxyle estérll, 33.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 31, caractérisé en ce que l'on soumet un ester initialement formé à une désestérification suivie, si on le souhaite, d'une formation de sel. 34.- Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que l'ester initialement formé est un ester arylméthylique et en ce que l'on réalise la désestérification par réduction catalytique. 35.- Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que l'ester initialement formé est un ester arylméthylique et en ce que l'on réalise la désestérification à l'aide d'un agent réducteur à métal dissolvant. '36.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 35,. caractérisé en ce que l'imide activé répond à la formule R2R3N.CYR8, dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique.dans lequel l'atome d'azote est lié à deux groupes carbonyle, Y repré- @ sente un atone d'oxygène ou de soufre et R8 représente un groupe R4 ou ZR6 où Z, R4 et R6 possèdent les significations indiquées dans la revendication 8. 37.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 à 36, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation en présence d'un oxyde de bis-trialkylétain. 38.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le composé de formule (I) initialement produit contiens un atome ou un groupe réductible et est ensuite soumis à une réduction. 39.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le composé de formule (I) initialement produit contient dans le groupe R, un radical hydroxyle protégé, thiol, amino ou carboxyle protégé et est ensuite soumis à une déprotection.