FR 2372634 A1 19780630 FR 7736058 A 19771130 La présente invention concerne des préparations stables d'extraits de valériane, ainsi qu'un procédé pour leur fabrication. La racine de valériane est, encore aujourd'hui, l'une des substances médicales les plus employées, dont lteffica- cité est reconnue, non seulement par la médecine populaire et traditionnelle, mais aussi par les recherches pharmacologiques les plus récentes On peut considérer comme démontré que l'effet sédatif de la valériane est dfl, totalement ou en majeure partie, aux substances du groupe des "valépotriates" et à l'huile essentielle de la valériane. Comme l'ont montré des recherches pharmacologiques (F. Gstirner et H. Kind, Pharmazie, 6, 346 (1952) ), l'effet total de la valériane est dû, pour un tiers au plus, à son huile essentielle. Il a été démontré par Thies (P.W. Thies, Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 19, 319 (1969) et par vautres que les valépotriates, présents à raison de 0,5 à 2% dans la valériane, sont les principales substances pharmacologiquement responsables de l'efficacité du produit. Ils possèdent tous une structure de triester époxydé, mais ils peuvent etre isolés par chromatographie en couche mince Toutefois, les extraits de valériane connus ne présentent qulune stabilité relativement faible, ce qui est un inconvénient capital pour leur utilisation comme médicament. On a déjà décrit plusieurs procédés de stabilisation de la valériane et de ses extraits (voir par exemple O,E,Schultz et al. Arzneimittel-Fourschung 10, 78 (1960) et 12, 12 (1962), P.w. Thies, Tetrahedron Letters 24, 313 (1968 o Cependant, aucun de ces procédés connus ne permet d'obtenir un produit véritablement stable sur une durée de plusieurs mois. Le brevet de la République Démocratique d'Allemagne NO 66 488 décrit un procédé de stabilisation d'extraits végétaux dans des mélanges huileux pour des buts médicaux. I1 est indiqué dans ce brevet que des extraits végétaux alcooliques ne peuvent que très difficilement, et par ailleurs en quantités très limitées, etre introduits dans des mélanges de matières grasses ou d'huiles essentielles I1 se produit dans les solutions huileuses de ces extraits un trouble au bout d'un temps assez court. I1 a d'autre part été constaté que les solutions sont très sensibles à la présence, même en très faibles quantités, de l'eau qui provoque immédiatement des troubles ou des précipités.Suivant ledit brevet, on doit introduire dans les mélanges de matières grasses ou d'huiles essentielles, de 0,1% à 5% de lécithine comme auxiliaire de dissolution, et dissoudre dans cette solution l'extrait alcoolique végétal. Le procédé décrit dans ce brevet ne concerne pas la stabilisation des extraits de valériane, et ne leur est pas applicable si l'on considère que, dans ce procédé connu, l'eau reste dans la solution, par exemple sous la forme d'une émulsion du type "eau dans l'huile" (appelée émulsion Ll Le ler fascicule publié de la demande de brevet en République Fédérale d'Allemagne NO 2 230 626 décrit une préparation à base de valériane, constituée par un extrait total de valérianacées obtenu en utilisant des solvants lipophiles à bas point d'ébullition, et dissous dans un polyol, une huile grasse ou une huile essentielle, ou un mélange des trois.On peut déduire de là que des extraits végétaux aqueux de la valériane sont exposés à une baisse rapide de l'effet sédatif et spasmolytique de leurs substances actives, et penser que par dissolution de l'extrait total dans des solvants lipophiles, par exemple des huiles grasses comme l'huile d'olive, des polyols comme le glycérol, ou des huiles essentielles comme la valériane, il doit etre possible d'obtenir un produit suffisamment stable et efficace. Mais dans ce cas également, l'eau n'est pas réellement extraite du produit, mais simplement diluée, par exemple par le glycérol.D'autre part, l'utilisation de solvants et de stabilisants auxiliaires a comme inconvénient de limiter le caractère galénique de la pré parution La présente invention a pour objet la fabrication d'une préparation d'extrait de valériane présentant une exceptionnelle stabilité, en particulier par une conservation de la composition galénique au cours d'un stockage prolongé, les valépotriates essentiels se retrouvant sans diminution dans le produit final. L'invention a également comme caractéristique de conserver les méthodes usuelles d'extraction et de traitement, et de supprimer les inconvénients résultant, dans le procédé connu, de l'introduction nécessaire d'agents auxiliaires de dissolution et de stabilisation. Ces objets sont atteints suivant l'invention par une préparation d'extrait de valériane ayant une teneur en eau résiduelle inférieure à 0,5%, et de préférence inférieure à 0,1%, rapportée au poids de l'extrait. Dans tout ce qui suit, les pourcentages mentionnés sont pondérqux, sauf indication contraire. On obtient également de bons résultats avec une préparation d'extrait de valériane contenant, en proportion de 5 à 20% par rapport au poids de l'extrait, des substances tampons maintenant le pH à une valeur de 5,0 à 6,5 Suivant un aspect de l'invention, L'extrait de valériane contient moins de 0,5%, et de préférence moins de 0,1% d'eau résiduelle, rapportée au poids de l'extrait, et autre part des substances à effet tampon maintenant le pH entre 5,0 et 6,5, en quantité de 5 à 20% par rapport au poids de l'extrait. Dans une forme préférée de mise en oeuvre de l'invention, on ajoute à l'extrait de valériane des agents déshydratants comme des tamis moléculaires, du sulfate de sodium (anhydre), etc.., en quantités allant jusqu'à 10% par rapport au poids de l'extrait. Le procédé suivant l'invention pour la préparation d'un extrait stable de valériane est caractérisé en ce que l'on extrait d'une solution, préparée avec précaution, de l'extrait brut, et de préférence en continu, l'eau résiduelle au moyen d'agents déshydratants qui sont ensuite éventuellement séparés par filtration. On emploie en particulier comme agents déshydratants des tamis moléculaires, qui permettent une extraction ménagée de l'eau contenue dans l'extrait. De façon surprenante, il a été trouvé qu'une élimination aussi poussée que possible de l'eau résiduelle, présente dans la solution de l'extrait brut, permet d'augmenter considérablement la durée de conservation des valépotriates dissous. Les extraits de valériane suivant l'invention sont de préférence, après l'élimination de l:eau résiduelle, soigneusement protégés pendant leur stockage contre une réabsorption d'eau Des moyens peuvent également etre employés pour une élimination permamente des traces d'eau pouvant s'être introduites. Une analyse précise par chromatographie en couche mince et la mesure quantitative des cllan,jements de teneurs des trois valépotriates importants et du 'valtrate conduisent à la conclusion que la décomposition : a) devient particulièrement forte au bout de 3 à 4 mois environ; b) est peu influencée par la présence d'oxygène; c) est un peu plus marquée dans les solvants non polaires (benzène) que dans les solvants polaires ( ichlorométhane, dioxanne); d) dépend fortement de la teneur en eau. A côté de l'élimination de l'eau résiduelle des préparations d'extraits de valériane suivant l'invention, par exemple par adsorption, on peut citer la distillation azéotropique avec des solvants appropriés, en particulier le benzène. On peut aussi obtenir par une distillation moléculaire des produits parfaitement anhydres. La stabilité au stockage des préparations d'extraits de valériane suivant l'invention est traduite par le tableau IV Seules les deux préparations b) et d) contiennent encore au bout de 126 jours de maintien à 370C plus de 90% du total des valépotriates de départ, et du valtrate considéré à part. L'effet de l'eau résiduelle est notablement réduit par la présence de substances tampons, qui neutralisent les acides engendrés par la décomposition. Ces acides jouent vraisemblablement un rôle de catalyseur pour la réaction des produits actifs avec l'eau, réaction qui peut être ralentie par le maintien du pH autant que possible entre 5,0 et 6,5.On peut de plus ajouter à la préparation un agent déshydratant, de façon à neutraliser l'action de l'eau pouvant saintroduire au cours du stockage Pour la séparation des constituants individuels, en particulier des produits de décomposition et de reconversion formés au cours du stockage, on utilise la chromatographie en couche mince La détermination quantitative de ces produits est réalisée par spectrométrie UOV., qui permet de déceler des quantités plus faibles que par le procédé à l'acide hydroxamique modifié, décrit dans la littérature (H.Wagner, Arzneimittel Forschung (DrugResearch), 20, 1149 (1970)) L'invention est illustrée plus endetail par les exemples ci-après L'extrait de valériane, qui se présente comme un produit de consistance huileuse, provient dans ces exemples de la racine séchée et broyée de la plante "Valériane", extraite et épuisée par le chlorure d'éthylène. Le solvant est ensuite évacué dans des conditions opératoires ménagées. L'extrait restant, de consistance huileuse, contient au moins 50% de valépo- triates, mesurés par spectrométrie U.V , et exprimés en valtrate Le rapport entre le produit de départ et l'extrait obtenu est d'environ 20 : 1. EXEMPLE 1 On dilue à 1000 ml par le benzène 160 g d'extrait de valériane ayant une teneur de 0,8% en eau. La solution est séchée pendant trois jours avec untamis moléculaire de 4 A Ce tamis moléculaire est constitué par une zéolithe cristallisée synthétique, silicate de sodium et d'aluminium hydraté de formule générale Na20, A120, (SiO2) , (H20) x, ayant une grosseur moyenne des pores de 3 à 4 A. La solution ainsi déshydratée contient moins de 0,01% d'eau pour 100 ml, soit 0,1% par rapport aux valépotriates.Après 5 mois de conservation à 370C, cette solution, comparée à une solution semblable, mais non déshydratée, ne présente pas de précipité brun graisseux, et contient encore 95% du valépotriate initial, qu'elle ait été conservée au contact de l'air ou sous azote, comme le montrent la chromatographie en couche mince et la spectrométrie U.V., suivant les méthodes décrites plus haut. EXEMPLE 2 Une solution d'extrait de valériane dans le ben zène identique à celle de l'exemple 1, est séchée pendant 36 heures sur le chlorure de calcium. La solution ainsi déshydratée est encore limpide au bout de 5 mois, et contient alors, d'après la chromatographie en couche mince, plus de 93% des valépotriates et 92% du valtrate de départ. EXEMPLE 3 On dilue 160 g d'extrait par 500 ml de chlorure de méthylène, et on sèche sur tamis moléculaire de 4 t . On chasse le chlorure de méthylène jusqu'à une teneur résiduelle de moins de 0,03%0 Le produit contient alors moins de 0,1% d'eau. Au bout de 4 mois de conservation à 360C, le produit est encore intégralement soluble dans le chlorure de méthylène ou dans le benzène. Les teneurs en valépotriates et en valtrate sont encore de plus de 91% des teneurs initiales. EXEMPLE 4 43 g d'un extrait de valériane comme celui de l'exemple 3, déshydraté, sont mélangés avec 18,6 g d'une huile végétale hydrogénée, 16 g d'un mélange de cires, 32 g d'huile de colza, 3 g d'éthyl-vanilline et 1,5 g de paramethoxy-acétophénone. Ce mélange forme le "Produit A". Le "Produit B" de comparaison est identique, sauf que l'extrait de valériane qu'il contient n'est pas déshydraté. Les essais comparés de conservation sont effectués à 400C. Teneurs en valépotriates Au départ Après 3 mois Après 6 mois (par gramme) Produit A 228 mg 214 mg (94%) 208 mg (91%) Produit B 226 mg 200 mg (88%) 160 mg (71%) EXEMPLE 5 On traite 20 g du mélange d'extrait de valériane déshydraté et d'huile végétale des exemples 3 et 4 par 1 g d'un phosphate de sodium finement broyé, préparé à partir de 0,92 g de NaH2P04 et de 0,08 g de Na2HPO4. Le produit obtenu est le "Produit C". La stabilité est comparée à celle d'un "Produit D" résultant de l'addition à un extrait de valériane non déshydraté, de phosphate de sodium comme tampon. Teneurs en valépotriates Au départ Après 3 mois Après 6 mois Produit C 216 mg 209 mg (97%) 204 mg (94%) Produit D 217 mg 201 mg (93%) 194 mg (89%) (de comparaison) Produit B 226 mg 200 mg (88%) 160 mg (71%) (de comparaison, voir ex. 4) EXEMPLE 6 Des capsules de gélatine molle, d'un poids d'environ 225 mg après remplissage, sont emballés dans des feuilles embouties et conservées à la température de 300C.Les contenus ont les compositions suivantes Capsule I : 86 mg d'extrait de valériane non déshydraté 133 mg de mélange de cire et huile 0,9 mg d'éthyl-vanilline et de paraméthoxy-acétophénone Capsule II: comme la capsule I, mais extrait déshydraté, Capsule III:comme I, avec addition de 10 mg du phosphate Na2HP04/NaH2P04 de l'exemple 5, Capsule IV : comme I, avec addition de 20 mg d'amino-phénazone comme "capteur de protons", Capsule V : comme II, avec addition de phosphate de sodium comme pour III. Teneurs en valépotriate (en mq) dans chaque capsule, entreposaqe à 300C, humidité relative = 70%. Capsule Au départ Après 3 mois Après 6 mois I 52 48 (92%) 42 (80%) II 52 51 (98%) 49 (94%) III 49 46 (94%) 45 (91%) IV 48 45 (94%) 44 (91%) V 52 51 (98%) 50 (98%) T A B L E A U IV Résultats des essais de conservation à 370C On a dilué 16,0 g d'extrait de valériane à 100 ml avec chacun des solvants indiqués. Les quantités d'eau indiquées se rapportent au poids de l'extrait. Tableau IV page suivante T A B L E A U IV Teneurs de l'extrait en valépotriate, et en valtrate (entre parenthèses) Remarques : Aspect au Durées de conservation 0 jour 12 jours 45 jours 68 jours 126 jours bout de 126 jours SOLVANT CH2Cl2 avec 58,5 58,2 58,9 59,6 30,2 Précipité brun pois 4,6 %, H2O (46,6) (46,6) (47,2) (45,2) (19,5) seux Benzène avec 58,5 57,9 57,5 56,9 54,7 Pas de changement moins de 0,2 % de (46,6) (46,7) (46,9) (47,1) (42,5) H2O Dioxanne avec 58,5 58,1 58,9 57,6 54,8 Paibls précipité brun 0,5% de H2O (46,6) (47,1) (46,4) (45,3) (38,2) poisseux Benzène anhydre 58,5 58,1 58,9 57,6 54,8 Pas de changement (moins de 0,2%), (46,6) (45,9) (47,1) (45,2) (42,7) sous azote REVENDICATIONS 1.- Préparation stabilisée d'extrait de valériane, caractérisée par une teneur en eau résiduelle inférieure à 0,5% par rapport au poids de l'extrait. 2.- Préparation d'extrait de valériane suivant la revendication 1, caractérisée par une teneur en eau résiduelle inférieure à 0,1% par rapport au poids de l'extrait. 3.- Préparation d'extrait de valériane suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre des substances à effet tampon, en quantités de 5 à 20% par rapport au poids de l'extrait, qui maintiennent le pH à une valeur de 5,0 à 6,5 4.- Préparation d'extrait de valériane suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient, en proportions pouvant aller ,usqu'à 10%, des agents déshydratants tels que des tamis moléculaires. 5.- Procédé pour la fabrication d'une préparation d'extrait de valériane suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'eau résiduelle est extraite d'une solution, préparée avec des précautions, de l'extrait brut, au moyen d'agents déshydratants qui sont ensuite éventuellement séparés par filtration. 60- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'eau résiduelle est extraite au moyen de tamis moléculaires comme agents déshydratants. 7.- Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'extraction de l'eau résiduelle est effectuée pendant que l'extrait de valériane se trouve en atmosphère inerte, en particulier en atmosphère d'azote.