FR 2362126 A1 19780317 FR 7725369 A 19770819 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la 1-(3-sulfamoylbenzamido)piperidine répondant b la formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy contenant de 1 a 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène a chaine droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, et les sels que forment ces composés. Dans les composés de formule I, R signifie de préférence un groupe hydroxy ou alcanoyloxy. De préférence, R1 et R2 forment ensemble un groupe" éthylène ou, plus particulièrement, signifient chacun un groupe alkyle. Les symboles R3 et R4 signifient de préférence un atome d'hydrogene. Le symbole R5 signifie de préférence un halogène. Le groupe alcanoyloxy contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier de 2 à 5 atomes de carbone. Lorsque ce groupe contient plus de 2 atomes de carbone, il est de préférence ramifié, en particulier en position a du groupe carbonyle. Lorsqu'un substituant désigne un halogène, il s'agit de préférence du fluor ou du chlore, en particulier du chlore. Les groupes alkyle et/ou alcoxy contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un seul. Le groupe alkylène est de préférence le groupe éthylène. Le groupe benzoyloxy est de préférence non substitué. Lorsque deux ou plus des symboles R1 à R4 signifient un groupe alkyle, ces groupes alkyle sont de préférence identiques. De préférence,R1 a la même signification que R2 et R3 a la même signification que R4. Lorsque R1 et R2 signifient tous deux un groupe alkyle et R3 et R4 signifient tous deux l'hydrogène, R se trouve de préférence en position cis par rapport a R1 et R2. Parmi les composés de formule I, on peut mentionner ceux répondant a la formule Ia dans laquelle R1 à R5 ont les significations déjà données; parmi les composés de formule Ia, on peut citer les composés de formule Iaa (formule Iaa voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données pour R1, R2. R3, R4 et R5, le groupe hydroxy devant toutefois être en position trans par rapport à R1I et R2I lorsque R1I et R2I signifient chacun un groupe méthyle, R3I et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène et R5 signifie un atome de chlore. Parmi les composés de formule I, on peut également mentionner ceux répondant a la formule Ib dans laquelle R1 a R5 ont les significations déjà données et RI a la signification donnée pour R, mais ne peut pas représenter le groupe hydroxy Conformément au procédé de 11 invention, pour préparer les composés de formule I, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et R1 à R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle R5 a la signification déjà donnée et X représente un groupe susceptible d'être eliminé, On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation d'un amide par réaction d'une amine primaire avec un dérivé d'un acide carboxylique. On opère de préférence dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme. Lorsque l'amine de formule II est liquide a la température de la réaction, on opère avantageusement sans solvant supplémentaire. On effectue de préférence la réaction en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La température de la réaction sera comprise entre environ -20 et + 800; elle est de préférence voisine de 200. Les groupes X appropriés comprennent les groupes alcoxycarbonyle tels que le groupe éthoxycarbonyle, et les groupes acyloxy tels que le groupe acétoxy. Cependant, X signifie de préférence un atome de chlore ou de brome, en particulier le chlore. On peut également utiliser l'anhydride de l'acide correspondant au composé de formule III. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état libre ou sous forme de sels selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés libres en sels d'addition d'acides, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés tels que l'acide chlorhydrique, ou en sels de métaux, par réaction avec des bases fortes telles que l'hydroxyde de sodium; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Les produits de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues. Pour préparer les composés de formule II, on opère par exemple comme décrit ci-après On fait réagir du nitrite de butyle avec des composés de formule IV dans laquelle R1 a R4 et RI ont les significations déjà données, ce qui donne les dérivés nitroso correspondants. Par réaction avec du tétrafluoroborate de triéthyloxonium, on obtient ensuite les tétrafluoroborates d'éthoxydiazénium correspondants. On réduit ces derniers avec du charbon palladié, ce qui donne les composés de formule II dans laquelle R est différent du groupe hydroxy. On peut préparer les composés de formule II dans laquelle R signifie le groupe hydroxy par hydrolyse des tétrafluoroborates des composés 4-acétoxy correspondants. Pour préparer les composés de formule IV, on peut par exemple estérifier les 4-pipéridinols correspondants qui peuvent eux-mêmes être obtenus par réduction des 4-pipéridones correspondantes avec un hydrure de métal complexe comme le cyanoborohydrure de sodium, et éventuellement purification par chromotographie du produit de la réaction. Lorsque la préparation des composés de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues a celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 1-(4-chloro-3-sulfamoylbenzamido)-c-2,c-6-diméthyl-r-4-pipéri- -dinol A 10 millimoles de l-amino-c-2,c-6-diméthyl-r-4pipéridinol dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte un mélange de 10 millimoles de chlorure de 4-chloro-3sulfamoyl-benzoyle et 10 millimoles de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant la nuit, on y ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène et on sépare les phases. On évapore la phase aqueuse sous vide poussé et on ajoute un mélange d'éthanol et de chloroforme au résidu d'évaporation. Après filtration sur 10 g de gel de silice basique, on obtient le composé du titre sous forme de base libre fondant à 265-2670. Pour préparer le l-zmino-c-2,c-6-dimétllyl-r-4- pipéridinol, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après: a) r-4-acetoxy-1-nitroso-c-2,c-6-diméthylpiEéridine On hydrogène sous la pression normale,en présence de rhodium sur charbon, un mélange de 1 mole de 2,6 dimethyl-4-hydroxypyridine et 0,9 mole d'acide chlorhydrique dans 1 litre d'eau. On obtient ainsi la r-4-hydroxy-c-2,c 6-diméthyl-pipéridine sous forme de chlorhydrate que l'on transforme en base libre.On introduit un groupe nitroso par réaction avec du nitrite de butyle et on chauffe au reflux dans de l'anhydride acétique la r-4-hydroxy-lr nitroso-c-2,c-6-dimethylpipéridine ainsi obtenue, ce qui donne la r-4-acétoxy-l-nitroso-c-2, c-6-diméthyl-pipéridine sous forme d'une huile. b) r-4-acétoxy-1-amino-c-2,c-6-diméthylpiperidine En l'espace de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 8,2 g de r-4-acétoxy-l-nitroso-c-2,c-6-diméthyl pipéridine a une solution de 9 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une heure, on évapore la solution ainsi obtenue sous pression réduite et on ajoute de l'éther absolu. Le tétrafluoroborate de r-4-acétoxy-l-éthoxyimino-c-2,c-6 -diméthylpipéridinium cristallise alors. On décante la solution, on dissout le sel de pipéridinium fortement hygroscopique dans 100 ml d'éthanol anhydre et on l'hydrogène en presence de 0,9 g de charbon palladié la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre et on utilise sans autre purification la solution de tétrafluoroborate de r-4-acétoxy-l-amino-c-2,c-6-diméthyl pipéridine ainsi obtenue. c) l-amino-c-2,c-6-diméthyl-r-4-iEéridinol On laisse reposer pendant la nuit la solution obtenue sous b), puis on l'evapore. On y ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et 60 ml dlune solution 1N d'hydroxyde de sodium et on extrait continuellement la phase aqueuse pendant 16 heures avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi le l-amino-c-2,c-6 diméthyl-r-4-pipéridinol fondant a 56- 59 . En procédant comme décrit a l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés de formule II et de formule III où X signifie le chlore, on peut également préparer les composés de formule I suivants: (Tableau voir page suivante) Ex. 5 R1 R R | R R Point de 2 3 1 4 5 fusicn I fusion 2 - OH -CH3 -CH3 H H F hcl 259-2600 3 -OH CH3 -CH3 -CH3 -CH3 C1 b 281-283 4 -OH H H H H C1 hcl 247-251 5 ---OH -CH2CH: ~ H H C1 b 290-2920 22 6 -rOH -CH CH - R H C1 b 255-2570 1) 2 2 7 --'OCOCH3 -CH3 -CH3 H H C1 b 260/5-2619 1) 8 Ir OCOCH3 CH3 'CH3 C 1) 3 H3 CH3 H H F b 2562580 9 -""'OCOC(CH3)3 -CH3 -CH3 H H C1 b 267-2680 1) 10 ~ OCO(Cll2)7CH CR3 CH3 H H C1 b 160-1649 1) 11 ~ OCO- &commat; CH3 CH3 H H Cl b 260-2620 1) 12 -OCOCH3 CH3 CH3 -CH3 -CH3 C1 b 288-2890 1) 13 -OCOCH3 H | H H H C1 b 217-2190 1) 14 ---OCOCH3 -CH2cH2- H H C1 b 286-288 15 1) OCOCH3 -CH2CH2- H H C1 b 322-3250 (avec 161)2) - OCOCH3 -CH3 H H CH3 Cl b d2ec50mposOition) -"'oCOCH3 172.) ^^OH -CH3 H H -CH3 C1 b 241-2430 b = sous forme libre hcl = sous forme de chlorhydrate # = en position cis par rapport à R1 et R2 --- = en position trans par rapport à R1 et R2 1) Pour obtenir le composé de départ de formule II correspon dant, on-procède comme décrit à l'exemple la) et lb); on évapore ensuite rapidement à 650 la solution claire du tétrafluoroborate de r-4-acyloxy-l-amino-c-2,c-6-diméthyl pipéridine, on dissout le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et on l'alcalinise par addition de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. La base libre' ainsi obtenue est instable et il convient de la faire réagir immédiatement. 2) On obtient le chlorhydrate de r-4-hydroxy-c-2,t-6-diméthyl pipéridine par cristallisation fractionnée du produit surnageant provenant de la cristallisation du chlorhydrate de r-4-hydroxy-c-2,c-6-diméthylpipéridine (voir exemple la). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action salidiurétique mise en évidence notamment chez le rat dans l'essai suivant. On opère selon la méthode décrite par E.Flückiger et coll. dans Schweiz.med.Wschr.93, 1232-1237(1963). On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard, on administre par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel. Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en sodium, en potassium et en ion chlorure de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux non traités. Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action salidiurétique.Administrés par voie orale a des doses comprises entre environ 0,1 et 50 mg/kg, ils provoquent une forte augmentation du volume d1 urine et de la teneur en sodium et en ion chlorure. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes ou de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 50 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires. Les composés de formule I peuvent être administres aussi bien a l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que, de préférence, leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour lladministra- tion par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...; pour des sirops : lteau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc....; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. ExemEle de comEosition pharmaceutigue : comprimes 1- (4-chloro-3-sulfamoyl-benzamido) - c-2,c-6-diméthyl-r-4-pipéridinol 0,0100 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g Amidon de malus 0,0100 g Lactose 0,1635 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange a sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talct l'amidon de malus et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux derivés de la pipéridine, caractérisés en c qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy contenant de 1 a 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de-l a 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 a R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène a chaine droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, et les 'sels que forment ces composés. 2.- Nouveaux dérives de----la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène a channe droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluoromêthyle, et les sels que forment ces composés. 3.- Nouveaux drivés de la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Iaa dans laquelle I I soit R1 a R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 a 4 atomes de carbone, I I soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène a chaîne I I droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxy devant toutefois être en position trans par I I I I rapport à R1 et R2 lorsque R1 et R2 signifient chacun un groupe méthyle, R1 et RI signifient chacun un atome d'hydrogène I R4 et R5 signifie un atome de chlore, et les sels que forment ces composés. 4.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle RI représente un groue alcanoyloxy contenant de 1 a 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 a R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant-de 1 a 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène à channe droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, et les sels que forment ces composés. 5.- Le 1- (4-chloro-3-sulfamoylbenzamido)- c-2,c-6-diméthyl-r-4-pipéridinol et les sels que forme cecomposf 6.- La 1- (4-chloro-3-sulfamoylbenzamido) -r- 4- pîvaloyloxy-c-2,c-6-dimêthyl-pipéridine et les sels que forme ce composé. 7.- Le 1- (4-chloro-3-sulfamoylbenzamido) -2,2,6,6- tétraméthyl-4-pipéridinol et les sels que forme ce composé. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipéridine répondant a la formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène à chaine droite contenant 2 ou 3 atome de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, et de leurs sels, caracterise en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et R1 a R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle R5 a la signification déjà donnée et X représente un groupe susceptible d'être éliminé, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques ou en leurs sels de métaux par réaction avec des bases fortes. 9.- L'application en thérapeutique des dérivés de la pipéridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkyldne à chaîne droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, à l'état libre ou sous forme dlun~se; acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule Ia dans laquelle soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylêne à chaîne droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule Iaa dans laquelle soit I soit R1 à R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, I I soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène à chaîne droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, ie groupe hydroxy devant toutefois être en position trans par I I I I rapport à R1 et R2 lorsque R1 et R2 signifient chacun un 2î I groupe méthyle, R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène et R5 signifie un atome de chlore, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule Ib dans laquelle R représente un groupe alcanoyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit les symboles R1 à R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène à chaîne droite contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l-(4-chloro-3 sulfamoylbenzamido)-c-2,c-6-dimethyl-r-4-piperidinol, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(4-chloro-3- sulfamoylbenzamido) -r- 4-pivaloyloxy-c-2,c-6-diméthyl- pipéridine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l-(4-chloro3-sulfamoylbenzamido)-2,2,6,6-tétraméthyl-4-pipéridinol, à l'état libre ousous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à 11 une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.