FR 2379539 A1 19780901 FR 7802909 A 19780202 'la présente invention concerne des composés cbimiques nouveaux. Il s'agit de nouveaux dérivés d1oxadiazolopyrimidine de formule générale où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R1 un dialcoylamino, un 1,2,5,6tétrahydropyridine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 3-pyrrolin-1-yle, un 3-hydroxy-1-pipéridinyle ou un 4-hydroxy-1-pipéridinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R1 peut représenter en outre un groupe 1,2,5,6-tétrShydropyridin- 1-yle, ainsi que les sels de ces corps. L'expression "alcoyle" utilisée dans cette description - seule ou en combinaison - se rapporte à des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le tertbutyle, etc. "Alcoxy" se rapporte aux groupes alcoyléthers, où l'expression "alcoyle" a la signification donnée ci-dessus. L'expression "haloalcoyle" se rapporte à des groupes alcoyle dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène est remplacé par un "halogène". L'expression "halogène" comprend les quatre halogènes, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. "Aryle" se rapporte à des radicaux aromatiques à 1 ou 2 noyaux ayant åus- qutà 12 atomes de carbone, dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par un alcoyle, un alcdxy, ou un halogène, comme par exemple le phényle, l'halo- phényle, le méthoxyphényle, le naphtyle, etc. L'expression "aralcoyle" concerne des groupes arylalcoyles comme le benzyle, le phénéthyle, etc. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux où R représente un alcoyle. On préfère en particulier ceux où R représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atones de carbone. En outre on préfère ceux des composés de formule I où RI représente un pipéridino ou un azabicyclononyle, de préférence le 3-azabi cyclo[3.2.2j-non-3-yle. On préfère tout particulièrement les composés où RI représente un pipéridino. De ce qui vient d'entre dit il s'ensuit que l'on préfère particulièrement les composés de formule I où R représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 un pipéridino ou le 3-azabicyclo[3.2.2]-non-3-yle. On préfère tout particulièrement le méthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyri midine-7-carbamate, 1' isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidine-7-carbamate, le butyl 5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimi dine-7-carbamate. Selon cette invention, le procédé de préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels, est caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de formule générale où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, ou en ce que b) on trans-estérifie un composé de la formule I ci-dessus avec un alcool de formule générale R'-OH où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un.aralcoyle ou un aryle, mais est différent de R, pour donner un composé de formule générale où R' possède la signification donnée ci-dessus; et c) Si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel ou un sel en un autre sel. La cyclisation d'un composé de formule II s'effectue de façon classique par chauffage à une température comprise entre environ 5000 et 2000C, de préférence entre environ 1000 et 15000. La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Si la réaction s'effectue dans un solvant ou dans un mélange de solvants, on peut utiliser comme solvants des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, des alcools comme le butanol ou l'isobutanol, des éthers comme le dibutyléther, le dioxanne ou le diéthylèneglycol-diméthyléther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc, ou des mélanges de ces corps.Il est clair que l'on peut utiliser soit un solvant dont le point d'ébullition est supérieur à la température de la réaction, soit, à sa température de reflux, un mélange de solvants bouillant dans l'intervalle de températures donné ci-dessus. La réaction s'effectue de préférence en utilisant du diméthylformamide ou du toluène comme solvant. Le temps de réaction dépend de la température utilisée et s'établit entre environ 1/4 d'heure et 18 heures. Si l'on travaille dans l'intervalle de températures préféré entre environ 1000 et 150 C, le temps de réaction s'établit entre environ 1/4 d'heure et 12 heures, de préférence 1/4 d'-heure et 2 heures.Si l'on utilise un alcool comme solvant, il est clair - si l'on ne veut pas provoquer de trans estérification - qu'il faut utiliser l'alcool qui correspond au composant alcool du produit de départ utilisé. Dans une autre variante particulièrement préférée la réaction s' effectue en présence d'une base ce qui permet de maintenir une température réactionnelle nettenent plus basse.Dans ce cas on travaille de préférence à une température comprise entre environ 0 et 800C, en pratique à la température ambiante. tes bases appropriées sont des bases inorganiques comme les hydroxydes alcalins, par exemple lthydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes alcalino-terreux, par exemple l'hydro yde de baryum ou llhydro- xyde de calcium, les carbonates, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, ou les bicarbonates, par exemple le bicarbonate de sodium, ou des bases organiques comme la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine, etc. Si l'on travaille en présence d'une base, la réaction s'effectue dans un solvant ou un mélange de solvants inertes approprié.Comme solvants il faut mentionner les solvants cités cidessus. Si l'on utilise une base inorganique, on travaille en pratique dans un mélange de solvants aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases comme par exemple le chlorure de méthylène/eau. Si l'on effectue intentionnellement la trans-estérification mentionnée ci-dessus, on travaille de pré férence en présence d'une base. La trans-estérification d'un composé de formule I s'effectue également de façon classique par réaction d'un composé de formule I avec un alcool par chauffage à une température comprise entre environ 250 et 15cor. La trans-estérification s'effectue de préférence en présence d'une base. Les bases ap propriées à cet effet sont les alcoolates alcalins; les hydroxydes alcalins, les carbonates, etc. Il va de soi que si lton utilise un alcoolate celui-ci correspond à l'alcool introduit. ta trans-estérification s' effectue dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le xylène, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éthylèneglycol-diméthyléther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Si l'alcool introduit est liquide à la température de la réaction, l'excès d'alcool peut également servir de milieu réactionnel. 'les produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. On peut les préparer par exemple par réaction de composés deXormule générale III ou de leurs tautomères de formules générales IV et V où RI a la signification donnée ci-dessus, avec un ester d'acide chloroformique de formule générale Cl -COOR VI où R a la signification donnée ci-dessus.La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants inerte en présence d'un liant acide. les solvants appropriés au but ici recherché sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le diméthylformamide, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction peut également s'effectuer dans un solvant aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases comme par exemple le chlorure de méthylène/eau. Comme liants acides il faut mentionner les bases comme la triéthylamine, l'éthyl-diisopropylamine, la diméthylamine, la pyridine, les hydroxydes alcalins, etc. Si la réaction s'effectue en présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant. La réaction s'effectue en pratiaue à des températures comprises entre environ -10 C et la température ambiante, de préférence entre environ 0 et 100C. Selon un autre procédé, on peut également préparer les produits de départ de formule II par réaction d'un dialcoyl-6 chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-o=de de formule générale où R a la signification donnée ci-dessus, avec une amine de formule Rili VIII où RI a la signification donnée ci-dessus. La réaction effectue dans un solvant ou mélange de solvants inerte. Les solvants appropriés au but ici recherché sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction s'effectue de préférence dans une atmosphère de gaz inerte, surtout sous argon ou azote, à une température comprise entre environ 0 et 500c, si possible à la température ambiante. On peut également utiliser à la place d'un solvant inerte un excès d'amine de formule VIII.Il est préférable de préparer les composés de formule II où R1 représente le 3-hydroxy-1-pipéridinyle ou le 4-hydroxy-1-pipéridinyle selon ce procédé différent, étant donné que dans le procédé qui part des composés de formule III ou de leurs tautomères de formules IV et V on pourrait également carbamoyler le groupe hydroxy, ce qui évidemment réduirait le rendement en produit de formule II désiré. 'les composés de formule III ou leurs tautomères de formules IV et V sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec la préparation de composés connus. 'les composés de formule VII sont nouveaux et peuvent être préparés par réaction du 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3- oxyde de formule avec un ester d'acide chloroformique répondant à la formule VI ci-dessus. La réaction s'effectue dans les conditions données pour la réaction des composés de formule III ou de leurs tautomères de formules IV et V avec un ester d'acide chloroformique de formule VI. 'les composés de formule I peuvent être transformés en sels, par exemple par traitement avec une base inorganique, comme un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, un hydroxyde alcalino-terreux, par exemple I'hyaroxgde de calcium, ou avec une base organique, comme une monoalcoylamine, par exemple la méthylamine, une dialcoylamlne,'par exemple la diméthylamine, une trialcoylamine, par exemple la triéthylamine, un acide aminé basique, par exemple l'arginine, la pipéridine, un azabicyclooctane ou -nonane, par exemple le 3-azabicyclo[3.2.1]-octane ou le 3-aza-bicyclo3.2.2]- nonane, etc.On peut également préparer les sels des composés de formule I par resalitication d'un sel approprié. Parmi les sels des composés de formule I, on préfère ceux qui sont utilisables en pharmacie. Les composés de formule I ainsi que leurs sels possèdent des propriétés vaso-dilatatrices etZou hypotensives utiles persistantes et peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement des hypertonies d'origine vasculaire ou comme vasodilatateurs dans les troubles de la circulatwon périphérique. On peut déterminer l'effet hypotensif selon le procédé suivant sur les rats éveillés, spontanément hypertoniques On mesure deux fois la pression sanguine systolique et la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance. Celle-ci s'effectue deux fois par jour au moyen d'une sonde molle oesophagienne, le matin et l'après-midi. On mesure les deux paramètres 1, 3, 6 et 24 heures après l'application et on calcule les modifications en pourcentage par rapport aux valeurs-témoin. On mesure la pression sanguine systolique indirectement sur l'artère de la queue du rat selon le procédé de Gerold et al. (Helv. Physiol. Acta 24 : 58-69, 1956; krzneimittelforschung 18 : 1285-1287, 1968). Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus, et donne à chaque fois les écarts maxinaux en pourcentage par rapport aux valeurs-t moin ainsi que les durées d'action en heures, qui sont des valeurs moyennes calculées à partir ds cino expériences. Tableau Dose Pression sanguine Fréquence cardiaque omposé mg/kg #% dunée d'action #% durée d'action p.o. en heures en heures 3 -26 > 24 +15 > 24 10 -35 > 24 +20 > 24 1 -11 > 24 -5 > 24 B 10 -32 > 24 +21 > 24 3 -22 > 24 -15 > 24 C 10 -29 > 24 +13 > 24 D 10 -15 > 24 +12 6 10 - 8 - 6 30 -18 > 24 +10 6 A = Ethyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidine-7-carbamate, B = Isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidine-7-carbamate, C= Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidine-7-carbanate, D = Ethyl-5-[3-azabicyclo[3,2-2]non-3-yl]-2-oxo-2H-[1 ,2,43- oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, E= Benzyl-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate. tes produits de ce procéda et leurs sels utilisables en pharmacie peuvent être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support inerte organique ou inorganique, adapté à l'application entérale ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. tes préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions.Elles sont éventuellement stérilisées et peuvent contenir ou des adjuvants, comme les agents de conservation, les agents de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, ou des tampons, Elles peuvent également contenir d'autres produits thérapeutiquement utiles. La dose journalière pour l'administration orale s'établit entre environ 10 et 500 mg; pour l'administration intraveineuse, elle s'établit entre environ let 50 mg. tes doses mentionnées ne doivent cependant être comprises que comme exemples et peuvent être modifiées selon la gravité du cas à traiter et l'appréciation du médecin traitant. tes exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. tes points de fusion ne sont pas corrigés. Exemple 1 On mélange 4,5 g (13 msslol) de diéthyl-6-pipéridino- 2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde sous une atmosphère d'argon avec 60 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel on-filtre le précipité et on le recristallise partir de l'éther, ce qui donne l'éthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine7-carbamate pur de Pf 209-2100 (déc.). De manière analogue on prépare les composés suivants A partir de 4 g (10 mMol) de diisobutyl-6-pipéfldino-2-,4 pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde 1 'isobutyl-5-pipéridino-2-oxo- 2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyridmidine-7-carbamate, Pf 188-190 . S partir de 10,6 g (26 mMol) de dibutyl-6-pipéridino-2,4pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde le butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H [1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, Pf 187-190 . A partir de 12 g (0,053 Mol) de dibenzyl-6-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarabmate-3-oxyde le benzyl-5-[3,6dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, Ff 2180. On peut préparer le diéthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimi- dine-dicaramabte 3-oxyde utilise comme produit de départ de la manière suivante On refroidit à 50 en agitant 8 g de 6-amino-1,2- dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-pipérdino-1-pyrimidine dans 10G ml de chlorure de méthylène et 20 ml de triéthylamine. Gn mélange le mélange avec 20 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique. On agite le mélange pendant 30 minutes à 50 puis pendant 18 heures à la température ambiante. On extrait le mélange avec 100 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous une pression r- duite. La recristallisation à partir du chlorure de méthylène/ éther donne le diéthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimidine-dicarbamate- 3-oxyde, Pf 161-1620. De manière analogue on obtient par réaction - Avec l'ester butylique de l'acide chloroformique, le dibutyl-6 piperidino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, Pf 187-190 ; - Avec l'ester isobutylique de l'aide chloroformique, le diiso butyl-6-pipéridino-2,-pyrimindine-dicarbamate-3-oxyde, Pf 138 139 . On peut préparer le dibenzyl-6-[3,6-dihydro-1(2H)- pyridyl]-2,4-pyrimindine-dicarbamate-3-oxyde également utilisé comme produit de départ, de la façon suivante A) On met en suspension 144,5 g (1 Mol) de 2,4-diamino-6- chloropyrimidine dans 20GO ml méthanol. Tout en agitant, on réchauffe la suspension à 35G (environ 15 minutes), et la plus grande partie du produit se dissout. On refroidit alors ce nélange à 6-8 et, à cette température, on ajoute goutte à goutte pendant 40 minutes 175 ml (environ 1 Liol) d'acide per-acétique à 40 % dans l'acide acétique.Après la fin de l'addition on agite encore le mélange pendant 3G minutes à 6-8 , On laisse ensuite le mélange se réchauffer à la- température ambiante, et on agite pendant 3 heures à cette température. On y ajoute 2000 ml d'éther de pétrole, on agite pendant encore 1 heure et on laisse le mélange reposer pendant la nuit. On filtre le précipité qui s'est séparé, on le lave avec 200 ml d'éther de pétrole et on sèche sous une pression réduite, ce qui donne le 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde. La recristallisation donne un produit pur à l'analyse de Ff 1930. B) On dissout 75 g (0,52 Mol) de 2,4-diamino-6-chloropyrimidine à 350 dans 1500 ml méthanol. On refroidit cette solution à -10 et on ajoute lentement goutte à goutte pendant 1 heure une solution de 100 g (0,57 Mol) d'acide 3-chloro-perbenzoïque dans 500 ml d'éthanol. On agite ensuite la suspension pendant 7 heures à -10 et on la laisse reposer pendant la nuit à 5 . On neutralise la suspension avec 24 g d'hydroxyde de sodium dans 1CC ml d'eau. Cn filtre le produit solide et on le recristallise à partir de l'éthanol, ce qui donne le 2,4diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde pur. On mélange 155 g (0,967 Mol) de 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde sous une atmosphère d'argon avec 640 ml d'oxylène et 260 ml (2,83 Mol) de 1,2,5,6-tétrahydropyridine et on agite. On chauffe alors au reflux ce mélange pendant 30 minutes, et la température interne monte de 1150 à 123 . On refroidit alors le mélange à 50 puis on le mange avec 40 g d'hydroxyde de sodium dans 400 ml d'eau et on agite pendant 1 heure à 5 . On filtre le précipité formé, on le lave avec 200 ml d'eau et on le recristallise à partir de 30CO ml d'eau, ce qui donne le 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde pur de Pf 263-265 (déc.). Cn met en suspension 20 g (0,0965 Mol) de 2,4-diamino- 6-L3,6-dihydro-1(2F~)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde dans 250 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de IT-éthyldiisopropylamine et on refroidit à 5 . Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 50 ml (0,352 Mol) d'ester beuzylique de l'acide chloroformique, puis on agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. Gn ajoute alors goutte à goutte 200 ml d'eau, on sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène.On réunit les phases organiques, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite à 30 . Cn recristallise le résidu à partir de ltétner/éthanol, et on obtient le dibenzyl-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4 pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde de Pf 1720. Exemple 2 On chauffe pendant 30 minutes à 1400 sous une atmosphère d'argon 1 g (33 mMol) de diéthyl-6-diméthylamino-2,4- pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 10 ml de N,N-diméthyl- formamide. On refroidit alors ensuite la solution et on fait évaporer le solvant sous une pression réduite. On recristallise le résidu cristallin à partir du chlorure de méthylène/éthanol et on obtient 1' éthyl-5-diméthylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de Pf 230-240 . On peut préparer le diéthyl-6-diméjthylamino-2,4-pyri- midine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comme produit de départ de la manière suivante On refroidit à 50 en agitant 4 g (23,8 mM) de 6-amino1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-diméthylamino-1-pyrimindine dans 100 ml de chlorure de méthylène et 15 ml de triethylamine. Cn mélange le mélange avec 10 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique et on l'agite encore pendant 16 heures à la tem pérature ambiante. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène, on lave avec 60 ml d'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite.On recristallise le résidu partir de l'é- ther, et on obtient le diéthyl-6-diméthyl-amino-2,4-pyrimidine- dicarbamate-3-oxyde de Ff 237-238 . Exemple 3 Cn met en suspension. 4,1 g (10,4 mMol) de diéthyl-6 03-azabicycloL .2J-non-3-yle] pyrinidine-dicarbamate-3- oxyde dans 50 nl de N,i-diméthylformamide et on chauffe à 1400 pendant 30 minutes sous une atmosphère d'argon. Après refroidissement de la solution on distille le diméthylformamide sous une pression réduite, et on filtre le résidu sur gel de silice. Par élution avec du chloroforme et de l'méthanol on obtient l'éthyl-5-(30-azabicyclo[3,2.2]none-3-yl)-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidino-7-carbamate de Pf 210-215 (déc). On obtient un produit pur à l'analyse par recristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther. Le diéthyl-6-[3-azabicyclo-[3,2,2]none-3-yl)-2,4 pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit : On refroidit à 50C en agitant 4 g de 3-(2',4'-diamino- 6'=pyrimidinyl)-3-azabicyclo[3,2,2]-nonane-3'-oxyde dans 150 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine. On mélange alors le mélange réactionnel avec 8 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique, on agite encore pendant 30 minutes à 50C puis pendant la nuit à la température ambiante. On lave ensuite la solution avec 120 ml d'eau, on l'extrait avec 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite.La recristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne le diéthyl-6-(3- azabicyclo[3.2.2]-none-3-yl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, P f 1580. Exemple 4 On chauffe pendant 20 minutes à 1200 10 g (0,018 Mol) de bis-(2-trichloroéthyl)-6-(3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-pyrimidinedicarbamate-3-oxyde sous une atmosphère d'argon dans 100 ml de diméthylformemide, On concentre ensuite la solution sous une pression réduite et on chromatographie le résidu, et on obtient le (2-trichloroéthyl)-5-(3,6-dihydro-1(ZH)-pyridyl]-p-oxo-2H- [1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate de Pf 205-207 (déc.). On peut préparer le produit de départ comme suit On met en suspension 10 g (0,0484 Mol) de 2,4-diamino6-(3,6-dihydro-1(2H)-pyuridyl)-pyrimidine-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'éthyldiisopropylamine. On refroidit la suspension à 00, et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 20 ml d'ester trichloréthylique de l'acide chioroformique. On agite alors le mélange réactionnel pendant 3 heures à 5 . On ajoute ensuite avec précaution goutte à goutte 100 ml d'eau. On extrait ensuite le mélange réactionnel au chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, et on distille le solvant sous une pression réduite.On recristallise le résidu à partir de l'éthanol, et on obtient le bis-(2-trichloréthyl)-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde par de Pf 2100 (déc.). Exemple 5 On dissout 5 g (C,C15 Kol) de diméthyl-6-pipéridino- 2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 2CO ml de chlorure de méthylène et on mélange avec 1CC nl d'eau. Tout en agitant fortement, on amène le mélange réactionnel à pH 12,5 avec de la lessive de soude concentré et on agite à ce pH pendant 3 heures. On sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 4 avec une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité blanc formé, on le lave à l'eau, on le sèche l'égèrement et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le méthyl-5-pipéridino2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur, Pf 210-214 (déc.). On peut préparer le produit de départ comme suit On refroidit à 0 56 g (0,349 Isol) de 2,4-diamino-6- chloro-pyrimidine-3-oxyde dans 500 ml de diméthylformamide et 100 ml de triéthylamine. Tout en agitant, on ajoute ensuite goutte à goutte pendant 1 heure 80 ml (1,015 Mol) d'ester méthylique de l'acide chloroformique. Après la fin de l'addition on agite le mélange pendant 48 heures. On filtre ensuite le précipité et on le met en suspension dans un mélange de 2500 ml de chlorure de méthylène et de 500 ml de méthanol et on agite pendant 80 minutes. On filtre et on sèche le résidu insoluble, et on obtient le diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3- oxyde pur, Pf 2040 (déc.). On lave la phase organique avec de l'eau et on concentre, ce qui donne une quantité supplémentaire de produit pur. On mélange une suspension de 7,5 g (0,027 Mol) de di méthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 35 ml de chlorure de méthylène avec 14,5 ml (0,146 Mol) de pipéridine et on agite pendant 18 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. On filtre le précipité blanc formé et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le diméthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimi- dine-dicarbamate-3-oxyde pur de Pf 2020 (déc.). Exemple 6 On met en suspension 4,5 g (0,0145 Mol) de dimôthyl- 6- (3-pyrrolin-1 -yl) -2, 4-pyrimidîne -dic arb amat e -3-oxyde dans un mélange de 200 ml de chlorure de méthylène et de 200 ml d'eau et on amène à pH 12,5 avec une solution de lessive de soude concentrée, et on agite ce mélange à ce pH pendant 3 heures. Cn sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 3 avec une solution-concentrée d'acide chlorhydrique.On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on sèche et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le méthyl-5-(3-pyrrolin-1-yl)-2-oxo 2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de Pf 230-2340 (déc.). On peut préparer le produit de départ comme suit On mélange une suspension de 12,5 g (0,045 Mol) de diméthyl-6-chloro-S,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 15 g (0,217 Mol) de 3-pyrroline et on agite à la température ambiante pendant 26 heures sous une atmosphère d'argon. On filtre le précipité blanc qui s'est formé et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le diméthyl-6-(3-pyrrolin-1- yl)-2,4-pyrimidine-carbamate-3-oxyde pur de Pf 2060 (déc.). Exemple 7 On met en suspension 3,1 g (9 mSIol) de diméthyl-rac-6 (4-hydroxy-1-pipéridinyl)-S,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau et on amène à pH 12,6 avec de la lessive dessoude concentrée, puis on agite à ce pH pendant 3 heures 1/2. On sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 3,2 avec une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise à partir du chlorure de méthylène et du méthanol, ce qui donne le méthyl rac-5-(4-hydroxy-1-pipGridinyl)-2-oxo-2E-L1,2,4]-oxadiazolo- L2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de Pf 250-2G00 (déc.). On peut préparer le produit de départ comme suit On mélange une suspension de 2,5 g (9 itol) de diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 10 g (99 dMol) de 4-hydrox-pipé- ridine et on agite à la température ambiante pendant 70 heures sous une atomosphère d'argon. On filtre le précipité formé et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthyanol, ce qui donne le diméthyl-rac-6-(4-hydroxy-1- pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-carbamate-3-oxyde pur de Pf 265-2660. Exemple 8 On met en suspension 5,6 g (O,C172 Mol) de diméthylrac-6-(3-hydroxy-1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau et on amène à pH 12,7 avec de la lessive de soude concentrée. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on sépare les drur phases, et on amène la phase aqueuse à pH 3 avec une solution concentrée d'acide chlorhydrique, sur quoi il se forme un précipité blanc. On filtre ce précipité et on le recristallise a partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le méthyl-rac-5-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-2-oxo-22-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de Pf 244-247 (déc.). Cn peut préparer le produit de départ comme suit On mélange une suspension de 5,2 g (0,019 Mol) de diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 12,4 g (0,12 Mol) de 3-hydroxypipéridine et on agite pendant 60 heures sous une atmosphère d'argon. On filtre ensuite le résidu et on concentre la solution réactionnelle, sur quoi il se forme un précipité blanc. On filtre ce précipité et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le diméthylrac-6-(3-hydroxy-1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3 oxyde pur de Pf 255 (déc). Exemple A Préparation de comprimés de composition suivante I Butyl-5-pip-ridino-2-oxo-2E- [1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate micronisé cO,O mg Lactose pulv. 4C,O mg amidon de maïs blanc 24,9 mg II Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 0,1 mg Amidon de mais blanc 5,0-mg Eau q.s. III Amidon de maïs blanc 6,0 mg IV Talc 3,0 mg Stéarate de magnésium 1,0mg/100.0 mg On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de mais II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. On tranforme le mélange préparé en comprimés à 10C mg de 7 mm de diamètre munis d'une encoche. Exemple B Préparation de comprimés de composition suivante I Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate micronisé 200,0 mg Lactose pulv. 42,9 mg Amidon de maïs blanc 50,0 mg II Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 0,1 mg Amidon de mais blanc 20,0 mg Eau q.s. III Amidon de mais blanc 30,0 mg IV Talc 3,5 mg Stéarate de magnésium 3,5 mg 350.0 mg On tamise et on mélange les produits de la phyase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de mais II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. On transforme le mélange préparé en comprimés à 50 mg de 11 mm de diamètre munis d'une encoche. Exemple C Préparation de capsules de composition suivante I Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H L1 s2s43oxadiazoloi2a3-a3- pyrimidine-7-carbamate micronisé 20,0 mg Lactose pulv. 48,0 mg II Amidon de maïs 5,0 mg Eau q.s. III Lactose christ. 50,0 mg Amidon de mais 15,0 mg IV Talc 1C,O mg Stéarate de magnésium 2,0 mg 150,G mg On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de mais II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. On répartit le mélange par quantités de 150 mg dans des capsules de taille 2. Exemple D Préparation de capsules de composition suivante I Butyl-5-piperidino-2-oxo-2H- [1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate micronisé 200,0 mg Lactose pulv. 50,0 mg II Amidon de maïs 15,0 mg Eau q.s. III Lactose crist. 50,0 mg Amidon de maïs 20,0 mg IV Tale 10,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg 350,0 mg On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois amidon de maïs II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable Gn ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. On répartit le mélange par quantités de 35C mg dans des capsules de taille 1. Exemple E On prépare une suspension aqueuse pour gouttes de composition suivante 10 mg pour 1 ml Butyl-5-piperidino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate micronisé 0,1 g Benzoate de sodium 0,035 g Saccharine sodée 0,015 g Polymérisat d'acide acrylique 0,1 - 1,0 g Saccharose 3,5 g Acide citrique 0,025 g Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - 0,01 g Hydroxyde de sodium q.s. Arôme q.s. Colorant alimentaire q.s. Eau dessalée q.s.p. 10,0 ml Exemple F On prépare une suspension aqueuse pour gouttes de composition suivante 10 mg; pour 1 ml Butyl-5-pipéridine-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyridinine-7-carbamate micronisé 1,0 g Benzoate de sodium 0,035 g saccharine sodée 0,015 g Polymérisat d'acide acrylique 0,C5 - 0,5 g Saccharose 9,5 g Acide citrique C,025 g Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - C,01 g Hydroxyde de sodium q.s. Arôme q. s. delorant a imentaire q.s. Eau dessalée q.s.p. 10,0 ml - REVtDICATIoeTS 1 - Un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'oxaiazolopyrimindine de formule générale où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R1 un dialcoylamino, un 1,2,5,6- tétrahydropyridine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 3-pyrrolin-1-yle, un 3-hydroxy-1-pipéridinyle ou un 4-hydroxy-1-pipéridinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R1 peut représenter en outre un 1,2,5,6-tétrahydropyridin 1-yle, ainsi que les sels de ces corps, caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de formule générale où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, ou en ce que b) on trans-estérifie un composé de la formule I cidessus avec un alcool de formule générale R'-OH où R' représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, mais est différent de R, pour donner un composé de formule générale où R' possède la signification donnée ci-dessus; et c) si on le désirc, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel ou un sel en-un autre sel. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un alcoyle, un alcoqyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R1 un dialcoylamino, un 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-ylo 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R1 peut représenter en outre un l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yle, ainsi que les sels de ces corps. 3 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare un composé choisi parmi l'éthyl-5- piperidino-2-oXo-2H-[1t2R4]-oxazodiazolot2,3-al-pyrimidine-7- carbamate, l'isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxasiazolo [2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H [12,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidien-7-carbamate, l'éthyl-5 [3-azabicyclo[3,2,Z]-non-3-yl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le benzyl-5-[3,6-dihyaro-1(2H)- pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7carbamate, l'éthyl-5-diméthylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo [2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le (2-trichloréthyl)-5-C3,6- dihydro-1(2H)-pyridyl-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamte, le méjthyl-5-pipéridine-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le méthyl-5- [3-- pyrrolin-l-yl] -2-oxo-2H-[l,2,4] -oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidine- 7-carbamate, le méthyl-rac-5-[4-hydroxy-1-pipéridinyl]-2-oxo2H-[1,2,4]-oxadiazo[2,3-a]-pyrimidino-7-carbamate et le méthyl-rac-5-[3-hydroyx-1-pipéridinyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate. 4 - Un procédé de préparation de préparations ayant des propriétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives, caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé d' d'oxadiazolopyrimidine de formule I de la revendication 1 ou ur, sel de ce corps utilisable en pharmacie comme composant actif avec des supports et/ou des excipients solides et liquides habituels dans de telles préparations, inertes, non-toxiques, adaptés à 11 administration thé rapeutique. 5. Préparations ayant des propriétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé d'oxadiazolopyrimidine de formule I de la revendication 1, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie comme composant actif, ainsi qu'un support. 6 - 'les composés de formule générale où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R2 un dialcoylamino, un 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipzridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 3-pyrrolin-1-yle, un 3hydroxy-1-pipéridinyle ou un 4-kydroxSy^1-pipéridinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R2 peut représenter en outre un groupe 1,2,5,6-tétrahydropyridin- l-yle ou un atome de chlore, ainsi que les sels de ces corps. 7 - Nouveaux dérivés d' oxadiazolopyrimidine de formule générale où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R1 un dialcoylamino, un 1,2,5,6 tétrahydropyridine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 3-pyrrolin-1-yle, un 3-hydroxy-1 -piperiainyle ou où un 4-hydroxy-1-piperidinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R1 peut représenter en outre un groupe 1,2,5,6-tétrahydropyridin- 1-yle, ainsi que les sels de ces corps. 8 - Les composés selon la revendication 3, R représente un alcoyle, un alocxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R1 un dialcoylamino, un 1,2,5,6-tétrahydropyri- dine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R1 peut représenter en outre un groupe 1,2,5, 6-tétrahydropyridin-1-yle, ainsi que les sels de ces corps. 9 - Les composés selon l'une des revendications 7 et 8 où R représente un alcoyle. 10 - - Les composés selon la revendication 9, où R représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Il - es composés selon la revendication 8, où R représente un pipéridino ou un azabicyclononyle. 12. - 'les composés selon l'une des revendications 8 à ll où R représente un alcoyle ayant de i à 4 atomes de carbone et ru un pipéridino ou un 3-azabicyclop3.2.2]non-3-yle. 13 - L'éthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo [2 ,3-a]-pyrimidine-7-carbamate. 14 - L'isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazole [2,3-a]-pyrimidino-7-carbamate. 15 - Le butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-Li ,2,4]oxadiazolo [2,3-a]pyrimidino-7-carbamate. 16 - L'éthyl-5-[3-azabicyclo[3,2.2]non-3-yl]-2-oxo-2H [1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate. l7 - Be benzyl-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H- [1,2,4]-oxaidazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate. 18 - L'éthyl-5-diméthylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo [2,3-a]pyrimidine-7-carbamate. 19 - Be (2-trichloroéthyl)-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]- 2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimdino-7-carbamate. 20 - Be méthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadianolo- L2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate. 21 - Le méthyl-5-[3-pyrrolin-1-yl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]pyrimidino-7-carbamate. 22 - Le méthyl-rac-5-[4-hydroxy-1-pipéridinyl]-2-oxo-2H [1,2,4]oxadinazolo[2,3-a] pyrimidine-7-carbamate. 23 - Le méthyl-rac-5-[3-hydroxy-1-pipéridinyl]-2-oxo2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate. 24- Les sels des composés selon l'une des revendica tions13 à 23. 25 - A titre de médicament un composé selon l'une des revendications 7 à 24.