FR 2371923 A1 19780623 FR 7636047 A 19761130 L'acide 7-[(cyanométhylthio)-acétamido]-3-[2-(5 méthyl-1,3,4-thisdiazolyl)-thiométhyl]-#3-céphème-4-carboxy- lique est un composé doté d'intéressantes propriétés antibactériennes, comme décrit dans le brevet belge n 818 209. Du point de vue thérapeutique, on a constaté toutefois que ses sels de métaux (en particulier le sel de sodium qui-est naturellement leplus approprié à l'administration) sont peu absorbés après injection intramusculaire. Cela constitue évigemment un inconvénient pratique notable. On a trouvé maintenant que les sels de lysine et d'arginine de l'acide susdit, répondant à la formule dans laquelle R représente le groupe ou bien le groupe sont caractérisés par-une biodisponibilité très supérieure a celle du sel de sodium cor respondant. Parmi les composés de formule (I), les sels de Llysine ou de L-arginine sont apparus particulièrement appropriés. On obtient les composés selon l'invention en traitant une solution alcoolique ou alcoolique aqueuse d'acide 7-[(cyanométhylthio)-acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiométhyl]-#3-céphème-4-carboxylique par une solution, particulièrement alcoolique ou alcoolique aqueuse, de Lysine ou de t-arginine, les deux constituants étant utilisés en un rapport substantiellement atoechiométrique. tes sels (I) ainsi formés précipitent en grande partie directement de la solution obtenue; pour compléter leur précipitation, on peut ajouter un non solvant comme l'éther ou la méthyl-éthylcétone. La pureté des composés ainsi obtenus est élevée; cependant, on peut arriver à une pureté supérieure, nécessaire aux préparations injectables, par recristallisation dans de l'éthanol. L'excellente biodisponibilité des composés (I) a été démontrée par une première série d'essais effectués sur le lapin. A deux groupes de 5 lapins pesant environ 4 kg, on administre, respectivement, par voie intramusculaire, le sel de lysine et le sel d'arginine de l'acide 7-[(cyanométhylthio)- acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3- céphème-4-carboxylique, à des doses correspondant à 20 mg de ce dernier par kilogramme de poids de l'animal; à un troisième groupe de 5 lapins, du même poids approximatif, on administre une quantité équimolaire de sel de sodium du même acide, par voie buccale (puisque l'administration intramusculaire ne donne pas de résultats pratiquement utilisables). On mesure ensuite la concentration moyenne dans le sérum à des intervalles préétablis. tes résultats sont indiqués au Tableau 1. TABLEAU 1 Concentration moyenne dans le sérum, en g/ml, au bout de Composé 30 mn 60 mn 120 mn 240 mn sel de sodium 21 13 4 2 sel de L-lysine 31 24 9 5 sel de B-arginine 29 # 20 8 4 te déroulement de l'excrétion urinaire est parfaitement analogue. On soumet à une deuxième série d'essais, bien plus significatifs du point de vue thérapeutique, deux groupes de 12 volontaires chacun, auxquels on injecte respectivement par voie intramusculaire des doses de sel de lysine et de sel d'ar- ginine correspondant à 0,8 g d'acide 7-[(cyanométhylthio)- acétamid S-3-E2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhy g - #3-céphème-4-carboxylique ; 12 autres personnes ingèrent des capsules contenant une dose équimolaire de sel de sodium. Dans ce cas aussi, on contrôle les taux sanguins à intervalles réguliers. te Tableau 2 récapitule les résultats de l'expérimen- tation. TABLEAU 2 Concentration moyenne dans le sérum, en yug/ml, au bout de Composé 30 mn 60 mn 120 mn 240 mn sel de sodium 12 25 15 2 sel de Lysine 24 21 15 4 sel de t-arginine 23 21 14 3 Comme on peut 11 observer, les deux composés (I) atteignent en un temps très court une concentration maximale qui, à égalité de dose administrée, est double de celle du sel de sodium, tandis que leur période de demi-décomposition est supérieure d'environ 20% à celle du sel de sodium.A cet avantage appréciable s'en ajoute un autre, non moins important, qui est d'éviter les phénomènes d'intolérance gastro-intestinale qui se manifestent fréquemment à la suite de l'administration buccale du sel de sodium de l'acide 7-[(cyanométhylthio)- acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3 céphème-4-carboxylique. L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention. EXEMPLE A une solution chauffée à environ 600 C, comprenant 22,8 g (50 millimoles) d'acide 7-LTcyanométhylthio)-acétamidoT- 3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3-céphème-4 carboxylique (préparé selon la demande de brevet français n 76 19 654 déposée le 28 Juin 1976) dans 200 ml d'éthanol à 95%, on ajoute une solution de 6,6 g (50 millimoles) de B- lysine dans 50 ml d'méthanol à 95%, également à une température d'environ 600C.Par refroidissement à 150C, on obtient, avec un rendement de 72% (21,16 g) le sel de Lysine de l'acide 7-[(cyanométhylthio)-acétamido]-3-(2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiométhyl]-#3-céphème-4-carboxylique, point de fusion 2152180C (décomposition). tes données d'analyse élémentaire correspondent aux données calculées. Par concentration des liqueurs-mères ou en ajoutant un volume égal d'éther diéthylique, on obtient à nouveau 6,3 g de sel de meme degré de pureté. En opérant de façon analogue, on obtient le sel correspondant de L-argininey point de fusion 203-205 C (décompositior) tes composés selon l'invention sont utiles pour le traitement de toutes les infections bactériennes dues à des germes gram (y compris les staphylocoques résistant à lapénicilline) et gram . te mode d'administration préféré est l'injection intramusculaire pour les raisons indiquées plus haut. tes compositions utilisées à cet effet sont constituées par des ampoules contenant 0,5 à 1 g d'acide 7-tcyanométhylthio)- acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3 céphème-4-carboxylique sous forme de sel de Lysine ou de t-arginine, à l'état lyophilisé, à dissoudre au moment de l'usage respectivement dans 2 ml et 4 ml d'eau bidistillée apyrétogène. Les doses journalières varient de 1 à 4 ampoules selon la gravité de l'infection. Comme affections particulières pouvant être traitées par les composés de l'invention, on peut citer l'endocardite, la septicémie, et les infections de l'appareil respiratoire et uro-génital. REVENDICATIONS 1. Sels de L-lysine et de t-arginine de l'acide 7-[(cyanométhylthio)-acétamido)-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadi azolyl)-thiométhyl]-#3-céphème-4-carboxylique répondant à la formule dans laquelle R représente le groupe ou bien le groupe 2. Composition pharmaceutique à activité antibactérienne, administrable par injection, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substance active, un sel selon la revendication 1. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'ampoules pour injection intramusculaire contenant 0,5 à 1 g d'acide 7- geyanométhyl- thio)-acéthamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl] 3-céphème-4-carboxylique sous forme de sel de L-lysine ou de t-arginine, à l'état lyophilisé, à dissoudre au moment de l'usage dans 2 à 4 ml d'eau bidistillée apyr- ogène.