FR 2376845 A1 19780804 FR 7700570 A 19770111 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'iso-indoline et leurs sels d'addition d'acides utilisables en pharmacie, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent comme matières actives. Les dérivés de l'iso-indoline selon cette invent ion sont représentés par la formule générale I ci-dessous dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ou un groupe nitro, hydroxy ou hydraq alkyle inférieur, n un nombre de 1 à 3, les radicaux R pouvant entre identiques ou différents si n . 2 ou 3, et si n W 2, les deux R pouvant être liés à des atomes de carbone voisins du cycle phénylique et pouvant former ensemble un groupe alkylène dioxy inférieur ou le groupe ét R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Ces substances, ainsi que leurs sels d'addition d'acides utilisables en parmacie, sont des composés nouveaux qui, exerçant des actions biochimiques telles que par exemple une action vasodilatatrice, une action anti-sérotonergique et une action de blocage des récepteurs adrénergiques a, peuvent strie avantageusement utilisés par exemple comme médicaments du système cardiovasculaire. Ces composés de formule I peuvent être facilement préparés avec de bons rendements, par exemple par réaction d'un composé de formule (dans laquelle R, en plus des significations ci-dessus, peut être aussi un groupe acyloxy ou alcoxyearbonyloxy et R3 étant des radicaux alkyles inférieurs, de préférence en C1 -C4, ou bien des radicaux aryles, de préférence phényle, ou encore aralkyles, de préférence benzyle, R1 et n ont les significations ci-dessus et X désigne un halogène ou le groupe -O-SO2-Y, Y pouvant être un groupe alkyle inférieur, de préférence en C1 -C4 et mieux encore en C1 -C3, ou bien un groupe aryle, de préférence phényle ou naphtyle, pouvant porter un radical alkyle en C1 -C2 ou un halogène) avec l'iso-indoline de formule ou un sel d'acide minéral de l'iso-indoline, suivie d'une alkylation ou d'une hydrolyse du produit formé. Le composé de formule II peut être facilement obtenu par réaction d'un composé de formule (dans laquelle R est un groupe tel que ci-dessus ou bien un groupe acyloxy ou alcoxycarbonyloxy et R1 et n ont les mimes significations que ci-dessus) soit avec un agent d'halogénation pour le transformer en un composé II dans lequel X est un halogène, soit avec un halogénure d'un acide sulfonique pour transformer ce composé IV en un ester d'acide sulfonique, composé II dans lequel X est un groupe -0-S02-Yo Des exemples d'agents d'halogénation sont des composes tels que l'acide chlorhydrique, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, l'acide bromhydrique, le bromure de thionyle, le tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore et l'acide iodhydrique. La réaction d'halogénation avec ces agents peut se faire par exemple en présence ou non d'un solvant pendant 1 à 6 heures à une température comprise entre la température ordinaire et 700C (aux environs de la température de reflux du solvant) avec une proportion t à 2 molaire de chlorure de thionyle. La réaction terminée, on ajoute de l'eau glacée, on lave à l'eau le produit formé puis on l'extrait avec un solvant, on sèche l'extrait et on élimine le solvant par distillation, ce qui laisse un produit huileux dont la distillation sous pression réduite donne un produit huileux incolore (composé II). te solvant peut être l'éther, le benzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme0 Comme halogénures d'acides sulfoniques on peut mentionner des composés tels que par exemple le chlorure de méthane-sulfonyle, d' éthane-sulfonyle, de benzène-sulfonyle, de p-toluène-sulfonyle, de p-bromo-benzène-sulfonyle, d"a ou de I3-naphtalène-sulfonyle. L'estérification en ester sulfonique peut se faire par exemple par réaction du composé IV avec une proportion équimolaire ou un certain excès de l'halogénure d'acide sulfonique dans un solvant, à une température pouvant être comprise entre -2O0C et le point d'ébullition du solvant, lequel peut être la pyridine ou un autre solvant comme le benzène, le toluène, l'éther, le chloroforme, le dichloro-méthane ou l'hexane, ou encore un mélange de ces derniers solvants et de pyridine ou de triéthylamineO L'iso-indoline de formule III peut entre facilement obtenue à partir du phtalimide, par exemple par le procédé qui est décrit dans la publication Journal of Pharmaceutical Science,volume 53, page 981, 1964, et les séls d'acides minéraux de l'iso-indoline peuvent être préparés par exemple par dissolution de l'iso-indoline dans une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène puis élimination du méthanol par distillation. Pour la réaction entre les composés de formule Il et III, si dans le composé II x est un atome d'halogène, la réaction peut se faire à la température ordinaire avec un solvant et le cas échéant en présence d'un alcali. Comme cette réaction se fait à la température ordinaire, un chauffage ou un refroidissement du mélange n'est pas particulièrement nécessaire et on peut opérer à une température d'environ 20 à 1000C, la réaction pouvant être terminée par exemple en 1 à 15 heures environ.On peut choisir comme solvant, dans ce casX par exemple un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou encore un éther tel que l'éther diéthylique ou le dioxanne, tandis que des exemples d'alcalis utilisables sont les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, ainsi que des aikylamines comme la triéthylamine et des amines cycliques comme la pyridine. Sis pour la réaction avec le composé de formule III, on part d'un composé II dans lequel X est un groupe -O-SO-Y, il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant et il suffit de mettre en contact les deux corps à faire réagir. La réaction se fait même à la température ordinaire mais il est cependant préférable de chauffer et -l'on opère souvent, par exemple, à une température d'environ 10 à 2000C. Cette réaction peut Entre terminée en 1 à 15 heures environ. Si dans le composé de formule II, R est un groupe acyloxy ou alcoycarbonyloxy, la désacylation ou la désalcoxycarbonylation se fait concurremment et on peut ainsi former un composé de formule I dans lequel R est un groupe hydroxy.Conformément à l'invention, le composé de formule I dans lequel R est un groupe hydroxy peut être transformE en un composé dans lequel R est un groupe alcoxy, par exemple par réaction avec un diasoalcane tel que le diazométhane ou le diazoéthane, ou avec un agnet d'alkylatîon tel que par exemple un ester alkylique de l'acide sulfurique comme le sulfate de diméthyle ou de diéthyle, le fluoro-sulfate de méthyle ou encore l'iodure ou le bromure de de méthyle 9u l'iodure d'éthyle. Par ailleurs, un composé de formule I dans lequel, avec n = 2, les deux radicaux R forment ensemble un groupe alkylène-dioxy inférieur ou le groupe peut être transformé en un composé dans lequel R est un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy-alkyle inférieur, par exemple par hydrolyse entre O et 1000C pendant une période de 1 à 5 heures en milieu acide1 par exemple en présence d'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, oxalique ou acétique.Les composés de formule I, qui peuvent entre ainsi préparés facilement et avec de bons rendements à partir des composés II et III, peuvent entre convertis en sels d'addition d'acides appropriés, en particulier en sels utilisables en pharmacie, et cette transformation en sels peut servir de moyen de purification du produit. À son tour, le sel peut être reconverti en composé de formule I, par exemple par dissolution dans l'eau, neutralisation de la solution parunalcali et extraction avec un solvant pour séparer 11 acide. Des acides pouvant servir à former les sels sont par exemple des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique iodhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, ainsi que des acides organiques comme les acides acétique, propionique, méthane-sulfonique, benzènesulfonique, oxalique, succinique, maléique, fumarique, citrique, lactique, malique et tartrique. Dans les dérivés de l'iso-indoline de formule I selon l'invention, R, en tant qu'halogène, sera de préférence le chlore, le brome ou le fluor, comme radical alkyle inférieur, ce sera de préférence un radical alkyle à channe droite ou ramifiée en C1-C4, mieux encore en C1-C3, par exemple le radical méthyle, éthyle, n- ou iso-propyle ou bien n-, iso-, sec- ou tert-butyle, comme radical alcoxy inférieur, R sera de préférence un radical alcoxy à channe droite ou ramifiée en C1 -C4, mieux encore en C1-C3 et en particulier en C1-C2, par exemple les radicaux alcoxy correspondant aux radicaux alkyles ci-dessus, et comme radical hydroxyalkyleinférieur, R pourra être par exempleun radical hydroxyalkyle en C1-C4, de préférence en C1-C2. En outre lés radicaux alkylène-dioxy inférieurs préférés pour R sont ceux en C1-C2. En ce qui concerne R1, les radicaux alkyles inférieurs préférés sont également ceux qui ont été indiqués pour R. Les composés représentatifs de formule I dont il est qùestion- dans les exemples donnés ci-après ont été groupés dans le tableau I suivant. Tableau I No.* R n R1 P.F. ( C.) Sel Propriétés Formule 1 H 1 H 180 - 182 (d.) HCl cristaux prismatiques C17H18NCl incolores 2 H 1 CH3 huile (confir- - huileux C18H19N mée par RMN) 3 2-Cl 1 H 170 - 172 (d.) HCl cristaux aciculaires C17H17NCl2 incolores 4 3-Cl 1 " 187,5 - 188,5 acide do C19H18O4NCl oxali que 5 4-Cl 1 " 159 - 160 acide cristaux prismatiques C21H20O4NCl maléi- incolores que 6 2-Br 1 " 166 - 167 (d.) do do C21H20O4NBr 7 2-F 1 " 149 - 151 do do C21H20O4NF cristaux aciculaires 8 2-Cl, 4-Cl 2 " 146 - 48 (d.) do incolores C21H19O4NCl2 cristaux prismatiques 9 2-Cl, 6-Cl 2 " 156 - 158 do incolores C21H19O4NCl2 cristaux prismatiques 10 3-Cl, 4-Cl 2 " 133,5 - 135,5 do incolores C21H19O4NCL2 cristaux prismatiques 11 2-CH3 1 " 140 - 142 do incolores C22H23O4N cristaux prismatiques 12 3-CH3 1 " 132 - 134 do incolores C22H23O4N 13 4-CH3 1 " 213 - 214 (d.) HCl do C18H20NCl Tableau I (suite) No.* R n R1 P.F. (PC.) Sel Propriétés Formule acide cristaux prismatiques 14 4-CH(CH3)2 1 H 158 - 160 maléi- incolores C24H27O4N (isopropyle) que 15 2-OCH3 1 " 147 - 148 do cristaux acioulaires incolores C22H23O5N 16 3-OCH3 1 " 135 - 136 do do C22H23O5N 17 4-OCH3 1 " 201 - 202 (d.) HCl do C18H20ONCl 18 2-OC2H5 1 " 156 - 158 acide do C23H25O5N maléique 19 3-OCH3, 4-OCH3 2 " 137.5 (d.) do do C23H25O6N 20 3-OCH3, 4-OCH3, 3 " 192 - 193 (d.) acide cristaux prismatiques C22H25O7N 5-OCH3 oxali- incolores que 21 2-NO2 1 " 144 - 146 acide cristaux prismatiques C21H20O6N2 maléique jaune pâle 22 3-NO2 1 " 208 - 210 (d.) HCl cristaux aciculaires C17H17O2N2Cl incolores auide cristaux prismatiques C21H20O6N2 23 4-NO2 1 " 168 - 170 (d.) maléi- jaune pâle que 24 2-OH 1 " 161 - 163 (d.) - cristaux aciculaires C17H17ON incolores 25 3-OH 1 " 164.5 - 165.5 - do C17H17ON 26 4-OH 1 " 213 - 214 (d.) HCl do C17H18ONCl Tableau I (suite) No.* R n R1 P. F. ( C.) Sel Propriétés Formule cristaux pétaloîdes C17H17O2N 27 3-OH, 4-OH 2 H 160,5 (d.) -- jaune clair acide cristaux incolores en C23H25O6N 28 4-OH, 3-OCH3 2 " 162 - 164 (d.) maléi- paillettes que 29 4-OH, 3-CH2OH 2 " 177 - 178 - cristaux feuilletés jaunes C18H19O3N cristaux prismatiques 30 3,4-O-CH2-O- 2 " 209 - 211 (d.) HCl incolores C18H18O2NCl acide cristaux aciculaires C29H27O6N 31 # 2 " 201 - 202 maléi- incolores que 32 3-Br 1 " 131 - 133 do do C21H20O4NBr 33 2-OCH3, 3-OCH3 2 " 123 - 125 do do C23H25O6N * Ces numéros correspondent aux numéros des exemples qui sont donnés ci-après Exemple l-a N-cinnamyliso-indoline Le procédé de préparation de ce composé, ainsi que ses caractéristiques physiques, sont donnés ci-après. On agite pendant 4 heures à la température ordinaire un mélange de 1,8 g d'iso-indoline, 2,5 g de chlorure de cinnamyle, 4 ml de triéthylamine et 40 ml d'éthanol. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation puis on ajoute de l'eau et on extrait à l'éther. On sèche la couche étherée, on la sèche et on distille l'éther, ce qui donne un produit huileux que l'on transforme en chlorhydrate de la manière habituelle, chlorhydrate qui est ensuite recristallisé dans de la méthyl éthyl cétone. On obtient ainsi 1,4 g (rendement 34,6 %) de chlorhydrate de N-cinnamyliso-indoline sous forme de cristaux fondant à 180-1820C avec décomposition. Analyse élémentaire C H N Calculé (fi0) pour C17K17N.HC1 75,12 6,68 5,15 Trouvé (%): 74,93 6,73 4,93 Exemple l-b On chauffe pendant 3 heures tout en agitant, dans un bain à une température de 1000C, un mélange de 4,76 g d'iso-indoline et de 2,74 g d'alcool O-(p-tosyl)-cinnamylique. Lorsque la réaction est terminée, on alcanilise le mélange en lui ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 100/o et on extrait au chloroforme. On purifie l'extrait chloroformique par chromatographie sur une colonne de gel de silice puis on traite le produit huileux obtenu comme dans l'exemple l-a, ce qui donne 1,06 g (rendement : 39 %) de chlorhydrate de N-cinnamyliso-indoline sous forme de cristaux fondant à 180-1820C en se décomposant. Le spectre infrarouge de ce produit est en complet accord avec celui du produit obtenu à l'exemple 1-a. ExemPle 2 3-iso-indolino-1-phényl-1-butène La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont indiquées ci-après. On ajoute goutte à goutte une solution de 7,5 g d'iso-indoline dans 20 ml de méthanol à une solution de 5,2 g de 3-chloro-l-phényl-1-butène dans 30 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 3 heures à la température ordinaire puis lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation, au chloroforme et on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 2,65 g (rendement 34 %) de 3-iso-indolino-1-phényl-1-butène sous la forme d'un produit huileux. Analyse RMN : & TMS ppm @@@4 1,25 (3H, d, J=6cps, méthyle latéral) 3,23 (4H, s, méthylènes du cycle de l'iso-indoline) 4,0-3,57 (1H, m, méthine allylique) 6,62-5,78 (2H1 m, oléfine) 7,25 (9H, b, s, aromatique) Exemple 3 N-(o-chlorocinnamyl)-iso-indoline La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont données ci-après. On met en agitation pendant 12 heures à la température ambiante une solution de 3,46 g de chlorure de o-chlorocinnamyle et de 4,41 g d'iso-indoline dans 20 ml d'éthanol puis on élimine le solvant par distillation, on alcanilise la matière restante en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on extrait au chloroforme.On purifie l'extrait chloroformique par chromatographie sur une colonne de gel de silice puis on traite le produit huileux obtenu de la même manière que dans l'exemple l-a, ce qui donne 2,32 g (rendement : 41 %) de chlorhydrate de N-(o-chloro-cinnamyl) iso-indoline sous forme de cristaux fondant à l70-l720C-en se décomposant. Analyse élémentaire : C K N Calculé (%) pour C171116C1N.HCl 66,67 5,60 4,57 Trouvé (VtJ) 66,81 5,55 4,67 Exemples 4 à 12 On recommence l'exemple l-a mais en remplaçant le chlorure de cinnamyle par les chlorures de cinnamyle ayant les substituants qui sont indiqués aux numéros 4 à 12 et du tableau 1 précédent, ce qui donne les composés des numéros 4 à 12 de ce tableau. Exemple 13 N-(p-méthylcinnamy -iso-indoline Le procédé de préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont donnés ci-après. On ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de chlorure de p-méthylcinnamyle dans 50 ml d'éthanol à une solution de 8,93 g d'iso-indoline dans 5 ml d'éthanol, on agite le plane pendant une nuit à la température ordinaire puis on le concentre, on ajoute du chloroforme et on filtre pour séparer l'insoluble. On élimine ensuite le solvant par distillation et on purifie la matière restante par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne un produit huileux que l'on transforme en chlorhydrate de la manière habituelle, chlorhydrate qui est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi 4,1 g (rendement 47,8 %) de chlorhydrate de N(p-méthylcinnamyl) -iso-indoline sous forme de crixtaux fondant à 213-214 C avec décomposition. Analyse élémentaire H N Calculé(%) pour C18H19N.HCl 75,64 7,05 4,90 Trouvé (%) 75,35 7,04 4,95 Exemple 14 On recommence l'exemple l-a avec le chlorure de 4-isopropylcinnamyle à la place du chlorure de cinnamyle, ce qui donne le composé du numéro 14 du tableau 1 précédent. Exemple 15 N-(o-méthoxycinnamyl) -iso-indoline La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont indiquées ci-après-. On dissout dans 10 ml d'éthanol 256,2 mg de raz la N-(o-hydroxycinnamyl) iso-indoline de l'exemple 24 donné plus loin, et après avoir ajouté une solution de diazo-méthane dans de l'éther, on abandonne le mélange au repos pendant une nuit à la température ordinaire. On décompose ensuite l'excès de diazo-méthane avec de l'acide acétique puis on élimine le solvant par distillation et on recristallise la matière restante dans de l'acétone sous la forme du maléate, ce qui donne 220,2 mg (rendement : 61 61s250) de maléate de N-(o-méthoxycinnamyl) -iso-indoline sous forme de cristaux fondant à 147-148 C. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) pour C18H19NO.C4H4O4 : 69,27 6,08 3,67 -trouvé (%) 69,06 6,05 3,64 Exemple 16 On recommence l'exemple l-a en utilisant le chlorure de 3-méthoxycinnamyle à la place du chlorure de cinnamyle, ce qui donne le composé du numéro 16 du tableau 1 précédent. Exemple 17 N-(p-méthoxycinnamyl) -iso-indoline La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont indiquées ci-dessous. On met en agitation pendant une nuit à la température ordinaire une solution de 0,45 g de chlorure de p-méthoxycinnamyle et de 0,62 g d'iso-indoline dans 20 ml d'éthanol puis on concentre le mélange, on ajoute du chloroforme et on filtre pour séparer l'insoluble. En opérant ensuite comme dans l'exemple 13, on obtient 0, 17 g (rendement 37,7 %) de chlorhydrate N-(p-méthoxycinnamyl) -iso-indoline sous forme de cristaux qui fondent à 201-2020C avec décomposition. Analyse élémentaire : C Il N Calculé (cÓ) pour C18H19NO.HCl : : 71,63 6,68 4,64 Trouvé (%) 71,53 6,63 4,56 Exemple 18 On recommence l'exemple l-a en utilisant le chlorure de 2-éthoxycinnamyle à la place du chlorure de cinnamyle, ce qui donne le composé numéro 17 du tableau 1 précédent, Exemple 19 i:-(3,4-diméthoxycinnamyl) -iso-indoline La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont indiquées ci-dessous. On dissout dans 40 ml de méthanol 2,1 g de la N-(4-hydroxy-3-méthoxycinnamyl) iso-indoline et de l'exemple 28 ci-après, on ajoute 120 ml d'une solution de diazo-méthane dans de l'éther et on abandonne le mélange au repos pendant toute une nuit à la température ambiante.On cencentre ensuite et on sèche, ce qui donne 2,4 g de cristaux brun-jaune que l'on transforme en maléate de la manière habituelle par réaction avec 1 g d'acide maléfique. En recristallisant le maléate dans de l'acétone, on obtient 1,7 g (rendement 55,4 %) de maléate de N-(3,4 diméthoxycinnamyl)-iso-indoline sous forme de cristaux aciculaires incolores fondant à 137,50C avec décomposition. Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour C121NO2.C4O4H4: 67,14 6,12 3,40 Trouvé 67,12 6,11 3,39 Exemples 20 et 21 On recommence l'exemple 1-a en.utilisant respectivement le chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamyle et le chlorure de 2-nitrocinnamyle à la place du chlorure de cinnamyle, ce qui donne les composés des numéros 20 et 21, respectivement, du tableau 1 précédent. Exemple 22 N-(m-nitrocinnamyl) -iso-indoline La préparation de ce composé et ses caractéristiques physiques sont données ci-dessous. On ajoute une solution de 5,68 g de chlorhydrate d'iso-indoline et de 2,86 g d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau à une solution de 6,8 g de chlorure de m-nitrocinnamyle dans 160 ml d'éthanol, on agite le mélange pendant 10 heures à la tempo rature ambiante puis on concentre et on extrait au chloroforme,on purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice puis on transforme le produit huileux obtenu en chlorhydrate de la manière habituelle et on recristallise le chlorhydrate dans de l'éthanol > ce qui donne 5,6 g (rendement 52 %) de chlorhydrate de N-(m-nitrocinnamyl )-iso-indoline sous forme de cristaux fondant à 208-210 C en se décomposant. Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) pour C17H16N2O2.HCl : 64,45 5,41 8,84 Trouvé ( h) 64,71 5,35 9,01 Exemple 23 On recommence l'exemple l-a avec le chlorure de 4-nitrocinnamyle à la place du chlorure de cinnamyle, ce qui donne le composé N023 du tableau 1 précédent. Exemple 24 N-(o-hydroxycinnamyl )-iso-indoline La préparation de ce composé et ses capactéris- tiques physiques sont données ci-après. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,8-g d'iso-indoline dans 20 ml de méthanol à une solution de 3,3 g de chlorure de o-éthoxycarbonyl oxycinnamiyle dans 30 ml de methanol, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire puis on élimine le méthanol par distillation, et on extrait avec du chloroforme. On purifie l'extrait chloroformique par chromatographie sur une colonne de gel de silice et en recristallisant le produit dans de l'éthanol, où obtient 1,2 g (rendement 35 %) de N-(o-hydroxycinnamyl )-iso-indoline sous forme de cristaux fondant à 161-163 C avec décomposition. Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) pour C17Hl7NO : 81,24 6,82 5,57 Trouvé (%) 81,29 6,85 5,57 Exemple 25 N-(m-hydroxycinnamyl )-iso-indoline La préparation de cette substance et ses propriétés physiques sont données ci-dessous. On dissout 4,8 g de chlorure de m-éthoxycarbonyloxycinnamyle et 7,15 g d'iso-indoline dans 70 ml de méthanol, on agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante puis on élimine le méthanol par distillation et on extrait avec du benzène. On purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice et en recristallisant le produit dans du méthanol, on obtient 1,2 g (rendement 23,9%) de N-(m-hydroxy-cinnamyl )-isoindoline en cristaux qui fondent à 164,5-165,5 C. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) pour C17Hl7NO : 81,24 6,82 5,57 Trouvé (%) 81,28 6,81 5,59 Exemple 26 N-(p-hydroxycinnamyl )-iso-indoline La préparation de cette substance et ses caractéristiques physiques sont données ci-dessous. On ajoutte goutte à goutte une solution de 4,6 g de chlorure de p-acétoxycinnamyle dans 30 ml d'éthanol à une solution de 6,49 g d'iso-indoline dans 20 ml d'éthanol, on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire puis on recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans du méthanol, ce qui donne3,16 g (rendement 50 ,) de chlorhydrate de N-(p-hydroxycinnamyl- iso-indoline en cristaux fondant à 213-214 C avec décomposition. Analyse élémentaire . C H N Calculé ( /;) pour C17H17N0.HGl : 70,95 6,30 4,87 Trouvé (%) 71,17 6 > 37 5,01 Exemple 27 N-(3,4-dihydroxycinnamyl)-iso-indoline La préparation de cette substance et ses propriétés physiques sont données ci-dessous. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 g de chlorure de 3,4-diéthoxycarbonyloxycinnamyle dans 10 ml de benzène, tout en agitant, à une solution de 3,8 g d'iso-indoline dans 20 ml de benzène, en refroidissant avec de la glace, et lorsque cette addition est terminée, on laisse réagir pendant 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite de l'eau et une grande quantité de benzène puis on sépare la couche benzénique que l'on concentre et on laisse reposer à froid.En recristallisant les cristaux formés dans un mélange de tétrahydrofuranne-éther, on obtient 1,1 g (rendement 52,1%) de I'f-(3 ,4-dihydroxy- cinnamyl )-iso-indoline sous forme de cristaux fondant à 60,50C en se décomposant. Analyse élémentaire : C il N Calculé ( ,) pour C17H17NO2 : 76,38 6,41 5,24 Trouvé (%) 76,09 6,46 5,01 Exemple 28 N-(4-hydroxy-3-méthoxycinnamyl)-iso-indoline La préparation de cette substance et ses propriétés physiques sont donnees ci-dessous.On ajoute goutte à goutte une solution de 5,6 g d'iso-indoline dans 50 ml de benzène à une solution de 4,7 g de chlorure de 4-éthoxycarbonyloxy-3-méthoxy-cinnamyle dans 30 ml de benzène, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante puis pendant 2 heures à 60 C. on ajoute ensuite de l'eau et on extrait au benzène puis on élimine le solvant par distillation, ce qui donne un produit huileux que l'on dissout dans une solution de 0,95 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol et on agite pendant 30 minutes à la température ordinaire. On concentre ensuite la solution à siccité et on ajoute une solution aqueuse à 5 h d'hydroxyde de sodium, ce qui précipite des cristaux que l'on sépare par filtration. Après addition d'un excès de chlorure d'ammonium à la liqueur mère, on extrait au chloroforme. Le produit huileux obtenu après distillation du chloroforme est transformé en maléate en opérant comme dans l'exemple 15, maléate qui est recristallisé dans du méthanol, ce qui donne 3,5 g (rendement 56,8 %) de maléate de N-(4-hydroxy-3-méthoxycinnamyl)-iso-indoline sous forme de cristaux fondant à 162-164 C avec décomposition. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) pour C19H21NO2.C4H4O4 : 67,14 6,12 3,40 Trouvé (%) 67,12 6,11 3,39 Exemple 29 N-(3-hydroxyméthyl-4-hydroxy-cinnamyl)-iso-indoline La préparation de cette substance et ses propriétés physiques sont données ci-dessous. On dissout dans 40 ml de méthanol 0,53 g de 3-iso-indolino-1-[6-(2-phényl- 1,3-benzodioxanile)]-1-propène de l'exemple 31 ci-après, puis on ajoute 11 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N et on agite pendant 2h et demi à 500C. Après avoir. éliminé le méthanol par distillation, on filtre la matière restante et on lave le filtrat avec du benzène puis on l'alcanilise avec de lthydrogéno-carbonate de sodium.Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés puis ils sont recristallisés dans du méthanol, ce qui donne 0,25 g (rendement 59,5%) de N-(3-hydroxyméthyl-4-hydroxy-cinnamyl)-iso-indoline sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 177-1780C. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) pour C18H10N02: 76,84 6,81 4,98 Trouvé (%) 76,75. 6,82 5,07 Exemple 30 N-(3,4-méthylène-dioxycinnamyl)-iso-indoline La préparation de cette substance et ses caractéristiques physiques sont données ci-dessous. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g dt: bromure de 3,4méthylènedioxycinnamyle dans 40 ml de benzène à une solution de 5,8 g d'iso-indoline dans 40 ml de benzène puis on agite pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute ensuite de l'eau, on sépare la couche benzénique et on lui ajoute de l'acide chlorhydrique à 20 %.En recristallisant dans de l'éthanol le produit huileux qui se sépare, on obtient 1,1 g (rendement 14,5%) de chlorhydrate de Il-(3,4-méthylène- dioxycinnamyl )-iso-indoline sous forme de cristaux incolores qui fondent à 209-2110C en se décomposant. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) pour C18Hl T 02.HG1 68,45 5,74 4,43 Trouvé (%) 68,02 5,75 4,42 Exemple 31 3-Iso-indolino-1-[6-(2-phényl-1,3-benzodioxanile)] l-propène La préparation de cette substance et ses caractéristiques physiques sont indiquées ci-dessous. On dissout 1 g d'alcool beta-[6-(2-phényl-1,3-benzodioxanile)]- allylique dans 10 ml de benzène, on ajoute à la solution 2 ml de benzène contenant 0,32 g de pyridine puis on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 0,476 g de chlorure de thiony) dans 12 ml de benzène. Après avoir agité le mélange pendant 50 minutes, on le laisse revenir à la température ordinaire et on sépare par filtration le précipité jaune formé. On ajoute au filtrat 0,95 g d'iso-indoline dans du benzène, à la température ordinaire et tout en agitant, et après avoir agité pendant 30 minutes, on laisse réagir pendant encore 5 heures à 500C. Après refroidissement, on filtre, on distille le filtrat et on chromatographie la matière restant sur une colonne de gel de silice. En recueillant la partie éluée avec du benzène, on obtient 0,52 g (rendement 37,8 50) de 3-iso-indolino-1 [6-(2-phényl-1,3-benzodioxanil)]-1-propène sous forme de cristaux jaunes, que l'on transforme de la manière habituelle en maléate, ce qui donne des cristaux aciculaires incolores du maléate fondant à 201-2020C. Analyse élémentaire C H N Calculé (JyJ) pour C25H23NO2.C4H4O4 : 71,74 5,61 2,89 Trouvé (gj) 71,96 5,63 2,77 Exemple 32 En recommençant l'exemple 3 avec le chlorure de m-bromocinnamyle à la place du chlorure de o-chlorocinnamyle, on obtient le composé N032 du tableau 1 précédent. Exemple 33 En recommançant l'exemple 17 avec le chlorure de 2,3-diméthoxy-cinnamyle à la place du chlorure p-méthoxycinnamyle on obtient le compose N 33 du tableau 1 précédent. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'iso-indoline de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides utilisables en pharmacie, formule dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ou un orale nitro, hydroxy ou hydroxy-alkyle inférieur, n un nombre de 1 à 3, les radicaux R pouvant être identiques ou différents si n = 2 ou 3, et si n = 2, les deux R pouvant être liés à des atomes de carbone voisins du cycle phénylique et pouvant former ensemble un groupe alkylène-dioxy inférieur ou le groupe et R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 2 = Composés selon la revendication 1, dans lesquels le radical alkyle inférieur R est un radical alkyle à chai- ue droite ou ramifiée en C1-C4, le radical alcoxy inférieur est un radical alcoxy à chaine droite ou ramifiée en C1-C4 > le radical hydroxy-alkyle inférieur est un radical hydroxyalkyle en cl-C4, le radical alkyldne-dioxy inférieur est en cl-c2, et le radical alkyle inférieur R1 est un radical à chaîne droite ou ramifié en C1-C4. 3 - Composés selon la revendication 2, sous forme de sels d'addition de l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, acétique, propionique, méthane-sulfonique, benzène-sulfonique, oxalique, succinique, maléique, fumarique, citrique, lactique, malique ou tartrique. 4 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un composé de formule (dans laquelle R, en plus des significations données à la revendication 1, pour la formule 1, peut être aussi un radical acyloxy ou alcoxyearbonyloxy, R1 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et x désigne un halogène ou un groupe -O-SO2-Y, Y étant un radical alkyle inférieur ou un radical aryle) avec l'iso-indoline de formule ou un sel d'acide minéral de l'iso-indoline, puis on transforme éventuellement le produit formé en un sel d'addition d'acide propre à une utilisation pharmaceutique. 5 - Médicament contenant comme matière active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.