FR 2361113 A1 19780310 FR 7724229 A 19770805 L'invention concerne un antidote curatif des pesticides organophosphorés. Il est notoire, que pour le traitement des intoxications par des pesticides organophosphorés, on utilise des substances cholinolytiques atropine, spasmolytine, tropazine, bénactyzine, aprophène etc., ainsi que des réactivateurs de la cholinestérase : 2-PAM (pralidoxime), TMB - 4(dipyroxime), toxogonine. Des antidotes complexes efficaces et sûrs pour le traitement des humains affectés d'intoxications aiguës aux pesticides organophosphorés font actuellement défaut.Les médicaments connus ne donnent pas satisfaction, car ils ne produisent pas un effet antagoniste complet a l'encontre de l'action des pesticides organophosphorés et n'assurent pas un effet curatif complet ; de plus, pour obtenir un certain effet il est nécessaire qu'ils soient (spécialement l'atropine) injectés à plusieurs reprises et à courts intervalles dans une journée. Le traitement isolé des intoxications graves aux pesticides organophosphorés uniquement par des cholinolytiques n'évite pas la manifestation de complications tardives (troubles neuro-psychiques, névrites, paralysies etc). Le but de l'invention est de fournir un antidote curatif des pesticides organophosphorés à plusieurs composants, qui puisse antagoniser l'action toxique des pesticides organophosphorés sur les systèmes biochimiques cholinergiques M et N centraux et périphériques de l'organisme, agir sur la cholinestérase inhibée par les pesticides organophosphorés et exercer un effet débloquant sur les structures myonévrales périphériques de ltorganisme intoxiqué, réalisant de cette manière une thérapie à antidote complète, tant pour la disparition des manifestations pendant la période de l'intoxication aigue, que pour la prévention de la manifestation de complications tardives. L'objectif posé est résolu par une préparation qui contient : du sulfate d'atropine ; du chlorhydrate d'éthyl-benztropine ; du dichlorure de bis (k-hydroxy- iminométhylpyri dinium 1-méthyl) éther-; du chlorhydrate de 1 phényl-2-méthyl-ami no- propanol. Les avantages offerts par l'invention sont les suivants : l'antidote de composition indiquée ci-dessus est un antagoniste complet de l'action toxique des pesticides organophosphorés - phosdrine (mévinphos), diptérex (néguvon), tinox, etc. et élimine efficacement tous les symptômes toxiques des disfonctions des structures cholinergiques M et N centrales et périphériques de l'organisme. Lors de son administration intramusculaire l'antidote fait disparaître de manière rapide et efficace tous les symptômes d'intoxication aigue par les insecticides organophosphorés et assure la survie à 100 % en cas d'intoxication avec des doses particulièrement mortelles d'insecticides organophosphorés (1-1, 5 DL 100). Son effet curatif commence à se manifester dès la première minute après son injection. Pour la pleine guérison des sujets intoxiqués, même une seule injection de l'anti dote peut suffire (dans des cas très rares, une seconde injection est nécessaire). L'antidote empeche la manifestation de complications tardives par suite de l'intoxication. Le liquide antidote, contenant les substances énumérées plus haut résiste à la stérilisation et peut être conservé pendant une durée tres longue. Il est présenté sous forme d'ampoules ou d'ampoules-seringues et est administré principalement par injections intramusculaires. L'antidote selon l'invention contient les composants suivants, dans leur domaine thérapeutique : sulfate d'atropine 1-6 mg ; chlorydrate d'éthylbenz- tropine 5 - 12 mg; dichlorure de bis (4-hydroxy-iminométhylpyridinium-1-méthyl) éther 100-250 mg ; chlorhydrate de 1-phényl-2-méthyl-aminopropanol 5-15 mg. Les résultats des examens pharmaco-toxicologiques, cliniques, théra- peptiques et électrophysiologiques de l'antidote objet des revendications, sont répertoriés dans les tableaux ci-après. Le tableau 1 illustre l'indice thérapeutique de l'antidote en cas d'intoxication aigüe de rats blancs par le néguvon et la phosdrine. Le tableau 2 exprime la puissance de l'antidote en cas d'intoxication aigue de rats blancs avec des doses léthales croissantes de phosdrine (intramusculaire). Administré par injections intramusculaires, 15 minutes avant l'intoxication, l'antidote neutralise 114 DL de phosdrine. Le tableau 3 exprime la puissance de l'antidote en cas d'intoxication aigüe de rats blancs avec des doses léthales croissantes de néguvon (intramuscu- laire). Administre par injection intramusculaire, 15 minutes avant l'intoxication, l'antidote neutralise 9,4 DL de néguvon. Le tableau 4 démontre l'efficacité curative de l'antidote (0,5 ml/kg intramusculaire) en cas d'intoxication aigüe de chiens avec 1 DL100 de phos rine (1,2 mg/kg intramuslaire). Le tableau 5 indique l'efficacité curative de l'antidote (0,5 ml/kg intramusculaire) en cas d'intoxication aigre de chiens avec 1,5 DL 100 de néguvon (300mg/kg intramusculaire). Le tableau 6 représente les caractéristiques comparées de l'efficacité curative de l'antidote et des combinaisons d'atropine avec les réactiveurs oximes de la cholinestérase - 2-PAM (pralidoxime) et TMB-4 (dipyroxime) - en administra- tion intramusculaire dans les intoxications aigües à la phosdrine. Le tableau 7 représente la puissance antidote de l'atropine et de l'antidote objet de la présente invention dans les cas d'intoxications aigues au néguvon. Les exemples suivants expliquent plus exactement la nature de l'invention: Exemple 1 Sulfate d'atropine - lmg, chlorhydrate d'éthylbenztropine 5 mg, dichlorure de bis (4-hydroxyiminométhylpyridinium - 1-méthyl) éther - 100 mg, chlorhydrate de 1-phényl - 2 - méthylaminopropanol - 5 mg. Conseille pour le traitement des formes légères ou initiales d'intoxica tion. Le liquide antidote (1,5-2 ml) est administré par injections intramusculaires à l'aide d'une ampoule-seringue permettant de se secourir sol-meme. Exemple 2 Sulfate d'atropine - 3 mg, chlorhydrate d'ethylbenztropine 8 mg, dichlorure de bis (4-hydroxyiminométhylpyridinium - 1-méthyl) éther - 150 mg, chlorhydrate de 1-phéyl-2 mthyl-aminopropanol - 10 mg. Conseillé pour le traitement des formes moyennes et graves d'intoxication. Le liquide antidote (x 2 ml) en ampoules, teintées pour des questions de conservation, est destiné à des injections intramusculaires en hôpital, Exemple 3 Sulfate d'atropine - 6 mg, chlorhydrate d'éthylbenztropine t2 mg, dichlorure de bis (4-hydroxyiminométhylpyridinium - 1-methyl) éther 250 mg, chlorhydrate de 1-phényl-2-méthylaminopropanol - 15 mg. Conseillé pour le traitement des formes particulièrement graves à convulsions (généralisées) d'intoxication aux pesticides arganophosphorés. Le liquide antidote (x 5 ml) en ampoules teintées pour des questions de conservation, est destiné à être administré par voies intramusculaire et intraveineuse, en hôpital. TABLEAU 1 NATURE DU DL 50 EN MG/KG DL 50 EN MG/KG INDICE. PESTICIDE (AVANT TRAITEMENT) (APRES TRAITEMENT) THERAPEUTIQUE (IT) ORGANOPHOSPHORE NEGUVON 370 1,320 3,57 PHOSDRINE 0,42 4,8 11,42 TABLEAU 2 DOSE DE L'ANTIDOTE DOSE DE PHOSDRINE NOMBRE DES ANIMAUX DE CE NOMBRE EVALUEE EN DL 50 D'EXPERTENCE RESTES VIVANTS PERIS 0,2 ml/100 g 60 10 10 0 0,2 ml/100 g 80 10 10 0 0,2 ml/100 g 100 10 6 4 0,2 ml/100 g 120 10 6 4 0,2 ml/100 g 140 10 0 10 0,2 ml/100 g 160 10 0 10 TABLEAU 3 DOSE DE L'ANTIDOTE DOSE DU NEGUVON NOMBRE DES ANIMAUX DE CE NOMBRE EVALUEE EN DL 50 D'EXPERIENCE RESTES VIVANTS PERIS 0,2 ml/100 g 2 10 10 0 0,2 ml/100 g 4 10 10 0 0,2 ml/100 g 6 10 10 0 0,2 ml/100 g 8 10 8 2 0,2 ml/100 g 10 10 4 6 0,2 ml/100 g 12 10 0 10 TABLEAU 4 SYMPTOMES APRES L'INTOXICATION SYMPTOMES APRES LE TRAITEMENT PAR L'ANTIDOTE TREMBLEMENT, MYO- HYPERSALI- CONVULSIONS LES CONVULSTIONS L'ANIMAL SE DRESSE N DE L'ANIMAL FIBRILLATIONS VATION (min/sec.) DISPARAISSENT SUR SES PATTES D'EXPERIENCE (min/sec.) (min/sec) (min/sec.) (min/sec.) 1 1'00" 5'00" 7'00" 1'30" 3'10" 2 5'00" 7'00" 7'00" 2'00" 7'00" 3 3'00" 5'15" 5'15" 2'00" 4'40" 4 3'00" 4'00" 5'30" 2'10" 4'00" 5 3'00" 5'00" 7'00" 1'15" 4'00" VALEURS MOYENNES 3'00" 5'15" 6'21" 1'45" 4'34" GENERALISEES TABLEAU 5 SYMPTOMES APRES L'INTOXICATION SYMPTOMES APRES LE TRAITEMENT PAR L'ANTIDOTE TREMPLEMENT, MYO- HYPERSALI- CONVULSIONS LES CONVULSIONS L'ANIMAL SE DRESSE N DE L'ANIMAL FIBRILLATIONS VATION (min/sec.) DISPARAISSENT SUR SES PATTES D'EXPERIENCE (min/sec.) (min/sec.) (min/sec.) (min/sec.) 1 18'00" 19'00" 29'00" 2'00" 4'00" 2 18'00" 18'00" 30'00" 2'30" 5'00" 3 17'00" 17'00" 30'00" 1'30" 3'00" 4 25'00" 20'00" 25'00" 1'30" 3'00" 5 20'00" 20'00" 25'00" 1'50" 5'00" DONNEES MOYENNES 19'36" 19'00" 27'48" 1'52" 4'00" GENERALISEES TABLEAU 6 NATURE ET DOSE NATURE ET DOSE NOMBRE DES ANIMAUX DE CE NOMBRE MORTALITE DU POISON DE L'ANTIDOTE D'EXPERIENCE RESTÉS PERIS (%) VIVANTS PHOSDRINE 2 DL 50 - 10 0 10 100 PHOSDRINE 2 DL 50 ATROPINE (9 mg/kg) + 2-PAM (30 mg/kg) 10 2 8 80 PHOSDRINE ATROPINE (9 mg/kg) 2 DL 50 + TMB-4 (30 mg/kg) 10 4 6 60 PHOSDRINE DOLINE (0,2 ml/100g) 10 2 DL 50 PHOSDRINE DOLINE (0,2 ml/100g) 10 10 0 0 10 DL 50 TABLBAU 7 N DOSE DE LA SUBSTANCE NATURE DE DOSE DE NOMBRE DES DE CE NOMBRE MORTALITE TOXIQUE (mg/kg) L'ANTIDOTE L'ANTIDOTE ANIMAUX D'EX- RESTES PERIS (ml/100g) PERIENCE VIVANTS (%) 1 500 - - 10 0 10 100 2 500 ATROPINE 0,15 10 7 3 30 3 500 ANTIDOTE 0,15 10 10 0 0 REVENDIQUE 4 700 ATROPINE 0,15 10 4 6 60 5 700 ANTIDOTE 0,15 10 10 0 0 REVENDIQUE Dénomination et formules chiniques des composés mentionnés précédemmest. 1. Atropine 2. Spasmolytine Chlorhydrate de l'ester ss-diethylamino-éthylique de l'acide diphényl acétique. 3. Tropazine Chlorphydrate de l'ester tropinique de l'acide diphénylacétique. 4. Bénactyzine (Bénactizine) : Chlorhydrate de l'ester diéthyl-aminoéthylique de l'acide banzilique. 5. Aprophèae Chlorhydrate de l'ester ss - diéthylaminoéthylique de l'acide diphényle propionique. 6. 2-PAM Pyridine-2 aldoxime méthyl-iodure 7. TMB-4 : Dibromure de 1,3-bis- (pyridine-4 aldox"ne) -propane 8. Toxogonine : Dichlorure de bis-(4-hydroxyiminométhylpyridinium-1-méthyl) éther 10. Sulfate d'atropine 11. Chlorhydrate d'éthylbenztropine 12. Dichlorure de bis (4-hydroxyiminométhylpyridinium - 1 méthyl)éther (Toxogonine) : 13. Chlorhydrate de 1-phényl-2-méthyl-aminopropanol (Ephedrine) 14. Phosdrine (Mévinfos) 2-carbométhoxy-1 méthyl-vinyl-diméthylphosphate 15. Néguvon (Diptérex) : 0,0-diméthyl1,2,2,2-trichloro-1-hydroxyéthyl-phosphonate. 16. Tinox 2-méthylthioéthyl- diméthyl phosphothionate 50% REVENDICATION Antidote curatif des pesticides organophosphorés, contenant du sulfate d'atropine, caractérisé en ce qu'il contient en outre comme composants actifs le chlorhydrate d'éthylbenztropine, le dichlorure de bis (4-hydroxyiminomé- thyl-pyridinium-1-méthyl) éther et le chlorhydrate de 1-phényl-2-méthylaminopropanol, dans les proportions suivantes : sulfate d'atropine de 1 à 6 mg, chlorhydrate d'éthylbenztropine de 5 à 12 mg, dichlorure de bis (4-hydroxyimi- nométhylpyridinium-1-méthyl) éther de 100 à 250 mg, chlorhydrate de 1-phényl2-méthylaminopropanol de 5 à 15 mg.