FR 2373550 A1 19780707 FR 7735485 A 19771125 La présente invention a pour objet des dérivés de la diazaborine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicanents. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation des dérivés de la diazaborine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un reste carbocyclique aromatique ou hétérocyclique, mono- ou polycyclique, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle, alkylthio, acylamino, amino et nitro, et A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du benzène, du naphtalène, du furanne, du pyrrole ou du thiophène, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle et acylamino, les groupes -NR2R3 od R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule où R4 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe formyle, et les halogènes, et des sels que forment ces composés. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on cyclise sous les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts des composés de formule II dans laquelle A et R1 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R5 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, dialkyl (inférieur) amino, alkyle inférieur ou aryle, on transforme dans le produit de la réaction les groupes alkyle et aryle éventuellement présents sur l'atome de bore en groupes alcoxy et aryloxy, et on hydrolyse les composés obtenus. On effectue avantageusement la cyclisation-dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aliphatique tel que l'hexane, un hydrocarbure halogéné tel que le dichloro= éthane ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, en dissolvant ou en mettant en suspension le composé de formule II dans ce solvant et en ajoutant ensuite le composé de formule III. Les composés de formule III préférés sont les trihaloge- nures de bore, par exemple le trichlorure de bore ou le tribromure de bore. On opère en présence d'un catalyseur approprié pour la réaction de Friedel-Crafts, comme par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure stannique et le chlorure de zinc.On peut effectuer la réaction à la température ambiante ou à température élevée de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque R5 dans le composé de formule II signifie un groupe alkyle inférieur ou aryle, on le transforme après la cyclisation en groupe alcoxy ou aryloxy selon les méthodes habituelles, par exemple par oxydation à l'air. On hydrolyse ensuite le produit de la réaction selon les méthodes connues, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les methodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés hydroxyles libres de formule I en leurs sels ou liberer les composés de formule I a partir de leurs sels, selon les méthodes connues. Les produits de départ de formules II et III sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment les composés répondant à la formule Ia dans laquelle a) R; a la même signification que R1, et A' a la même signification que A, -le cycle condensé devant toutefois porter au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule oh R4 a la signification déjà donnée et les groupes de formule -NR2,R3 où R3 a la signification déjà donnée et R2, représente un groupe alkyle inferieur, ou bien b) R;; représente un groupe alkyle ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis par mi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acyl amino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, cycle benzénique portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, acylamino et amino et les halogènes, le groupe alkyle inférieur ne devant pas être situé en position 7 de la molécule, un cycle pyrrolique substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle inférieur ou aralkyle, ou un cycle fur = igue mono- ou disubstitué par le brome, ou bien c) R;; représente un groupe alkyle et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieurs, ou bien d) Ri représente un groupe phényle.portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes allyle inférieurs, nitro, amino et acylamino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique mono- ou disubstitué par le brome, et les sels que forment ces composés. Alors que de nombreux composés de formule I tombent sous des formules générales décrites dans la littérature, les composés de formule Ia n'ont jamais été décrits spécifiquement. Ils sont nouveaux et font partie également de la présente invention. Lorsque dans les composés de formule I ou Ia, R1 ou Rl représente un groupe alkyle, celui-ci contient depréférence de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier de l à 4 atomes de carbone, par exemple de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupes alkyle, alkylthio et alkylsulfonyle qui substituent les cycles A, A', R1 ou Rl, de même que les groupes R2, R2, R3 et R4 lorsqu'ils désignent des groupes alkyle inférieurs, contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes acylamino sont de préférence des groupes alcanoylamino qui contiennent par exemple de 2 à 5 atomes de carbone; il s'agit en particulier du groupe acétylamino. Les groupes araîkyle sont avantageusement des groupes benzyle. Les groupes arylsulfonyle sont avantageusement des groupes phénylsulfonyle et les groupes aralkylsulfonyle sont de préférence des groupes benzylsulfonyle. Par halogène, on entend de préférence le fluor, le chlore ou le brome. On a rassemblé ci-après un certain nombre de familles de composés de formule I et Ia, particulièrement représentatives: - Les composés de formule I ot R1 représente un groupe alkyle. - Les composés de formule I ou R1 représente un reste carbocy clique aromatique, par exemple le groupe phényle. Ce groupe phényle peut être non substitué ou bien mono- ou polysubsti tué, par exemple mono-, di- ou trisubstitué. Parmi les substi tuants préférés, on peut citer les halogènes et les groupes alkyle, amino, nitro et acylamino, en particulier les halo gènes et les groupes alkyle, amino et acylamino. Les groupes phényle substitués préférés sont ceux portant un substituant en para. - Les composés de formule I des familles précédentes où A re présente, avec les atomes de carbone auxquels il est rattaché, un cycle benzénique. Ce cycle benzénique peut être non subs titué, ou bien mono- ou polysubstitué, par exemple mono- ou disubstitué. Parmi les substituants préférés, on peut citer les halogènes, les groupes alkyle, hydroxy, acylamino, amino, cyano et carboxy et les groupes de formule -NR2R3 où R2 et R3 signifient de préférence chacun un groupe alkyle inférieur, ou de formule où R4 signifie de préférence le groupe formyle. Dans les composés monosubstitués préférés, le subs tituant est avantageusement l'un de ces groupes. Dans les composés disubstitués préférés, chaque substituant est de préférence un halogènes ou un groupe alkyle. - Les composés de formule I où A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du naphtalène. Celui ci est de préférence non substitué, mais peut également être substitué de la même façon que précédemment decrit dans le cas du cycle benzénique. - Les composés de formule I où A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du furanne. Celui-ci peut être non substitué ou mono- ou polysubstitue, de préfé rence monosubstitué, avantageusement en ortho de l'atome d'oxygène du cycle furannique. Les substituants appropriés comprennent les halogènes et les groupes alkyle. - Les composés de formule I où A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du pyrrole. Celui-ci peut être non substitué ou substitué. De préférence, il est substitué sur l'atome d'azote, par exemple par un groupe alkyle ou aralkyle. - Les composés de formule I où A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du thiophène. Celui-ci peut être non substitué, ou bien mono- ou polysubs titué, de préférence monosubstitué. Parmi les substituants préférés, on peut citer les halogenes et les groupes alkyle, de préférence les halogènes, en particulier le brome. Le substituant est de préférence situé sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre. - Les composés de formule Ia où A' et R' ont les significations données sous a). Le cycle A' est de préférence un cycle ben zénique. Celui-ci est de préférence monosubstitué, par exemple par un groupe hydroxy, cyano, carboxy, dialkylamino ou Dans ces composés, R1, peut avoir l'une quelcon que des significations et significations préférées de R1. De préférence, cependant, il désigne un groupe phényle. Ce dernier peut être non substitué ou substitue de la même- façon que précédemment décrit pour R1 dans le cas du groupe phényle. I1 est de préférence non substitué ou substitué par un groupe alkyle. - Les composés de formule Ia où A' et Rl ont les significations données sous b). Le cycle A' peut être un cycle benzénique. Celui-ci peut être mono- ou polysubstitué, par exemple mono ou disubstitué. Le cycle A' peut aussi être un cycle pyrroli que, ou encore un cycle furannique. Dans tous ces cas, Ri peut représenter un groupe alkyle. Il peut également représenter un groupe phényle non substitué ou bien substitué, de préfé rence comme indiqué pour R1. - Les composés de formule Ia où A' et Rl ont les significations données sous c). Le cycle du thiophè représenté par A' peut être non substitué ou bien mono- ou polysubstitué, de préfé rence monosubstitué, en particulier sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre. - Les composés de formule la où A' et Rl ont les significations données sous d). L'atome de brome sur le cycle du thiophène est de préférence situé sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre. RI peut désigner un groupe phényle non substitué ou bien substitué. Dans ce dernier cas, le groupe phényle est mono-, di- ou trisubstitué et les substituants préférés, dont l'un est de préférence situé en para, com prennent les halogènes et les groupes alkyle; il s'agit en particulier du chlore. Lorsque dans les composés de formule I ou Ia, le cycle A ou A' est le cycle du thiophène, du furanne ou-du pyrrole, l'hétéroatome de ce cycle peut être situé en position 5, 6 ou 7 de la molécule. Cependant, il se trouve de préférence dans chaque cas en position 5 ou 7, en particulier en position 5. Par ailleurs, lorsque A ou A' designe le cycle du naphtalène, il y a deux isomères possibles, à savoir ceux répondant aux formules L'isomère préféré est celui répondant à la seconde formule. Parmi les composés de l'invention préférés, on peut citer - la 6-bromo-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-tosyl-thiéno[3,2-d]- 1,2 ,3-diazaborin9, - la 2-benzènesulfonyl-6-bromo-1,2-dihydro-l-hydroxy-thieno [3,2-d]-1,2,3-diazaborine, - la 2-[(4-amino-2-chlorophenyl)sulfonyll-1,2-dihydro-1-hydroxy- 6-méthyl-2,3,1-benzodiazaborine, et - la i, 2-dihydro-l-hydroxy-6-méthyl-2-propylsulfonyl-thiéno [3,2-d]-1,2,3-diazaborine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 1,2-dihydro-1-hydroxy-6-méthyl-2-tosyl-2,3,1-benzodiazaborine On met en suspension 2,9 g de 3-méthyl-benzaldéhyde- tosylhydrazone dans 50 ml d'hexane anhydre, on ajoute 100 mg de chlorure d'aluminium et 2,5 g de tribromure de bore et on chauffe au reflux pendant 2 heures, sous atmosphère d'azote. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace et on secoue avec du chlorure de méthylène. On extrait la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium lN, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on recristallise le résidu solide dans de l'isopropanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 1640. Exemple 2 1,2-dihydro-l-hydroxy-6-methyl-2-tosyl-2,3,1-benzOdiazaborine On dissout 1,45 g de 3-methyl-benzaldehyde-tosylhydra- zone dans 50 ml de 1,2-dichloro8thane et on ajoute à la température ambiante 1,25 g de tribromure de bore et 100 mg de chlorure d'aluminium. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, puis pendant une heure et demie au reflux sous atmosphère d'azote, on le refroidit et on le verse sur un mélange d'eau et de glace. On sépare la phase organique et on l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium 0,5N. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique lN et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on recristallise le résidu dans de l'isopropanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 1640. Exemple 3 l,2-dihydro-1-hydroxy-6-mSethyl-2-tosyl-2,3,1-benzodiazaborine On chauffe au reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 3,75 g de tribromure de bore et 100 mg de chlorure d'aluminium dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes et sous agitation, 1,45 g de 3-méthyl-benzaldéhyde-tosylhydrazone dans 20 ml de 1,2-dichloroéthane. Après l heure, on ajoute encore 2,5 g de tribromure de bore et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'un mélange de glace et d'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène.On extrait les phases organiques purifiées avec de l'hydroxyde de sodium lN, on neutralise la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique lN et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le composé du titré; il fond à 1640. Exemple 4 1, 2-dihydro-l-hydroxy-6-méthyl-2-tosyl-2 '3, l-benzodiazaborine On mélange 40 ml de 1,2-dichloroéthane et 80 mg de chlorure d'aluminium, et on sature ce mélange à 600 avec du trichlorure de bore. On ajoute ensuite goutte à goutte à la même température, sous atmosphère d'azote, une solution de 1,45 g de 3-méthyl-benzaldéhyde-tosylhydrazone dans 20 ml de l,2-dichloro-éthane, puis on agite pendant une heure. On poursuit le traitement du mélange réactionnel comme décrit aux exemples 1 à 3, ce qui donne le composé du titre. En procédant comme décrit à l'un quelconque des exemples précédents, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés des exemples 5 à 60 du tableau suivant. ~ ~ r ~ Polnt de Ex. C1 R1 fuslon 5 > 1 n Cllj 185 8 u 168 C1 6 'À - n - 1730 F 7 I - 'I - 1840 C1 F 8 - n - 1680 Cl 9 173 10 Br - 'I - 1800 II 1530 lI M - 'e - 1530 Cl 12 )É - 'e Cl > ~ * ~ 225 C1 Ex. - A 1 fusion 13 CH3.CQ.NHt oCH3 176-179 14 n - 200 - 205 Br 15 (c3)2N - w - 1820 M NC nu 17 17 OHC 1 226228o 2N - r i 190-1930 Cl 19 - I - l55l58o CH CH3 -H0OC -n- HOOCB - n - 259-2610 Point de Exemple A R1 fusion 21 H2Nu ~ ~ =2315 HO 22 -n- 1580 23 (CH3) 2N n M - 164-1650 24 C1 ~ M - 159-1600 ci 25 7$IoI - N - 16817Oo Br ---26-- 7 ~ - 145-146 CH3 CH3 - I n i l61l63o 27 I CH3 Point de Exemple A R1 fusion Exemple~ A I ÂÀ 1 Point de fusion 28 J . s JÉ - 'e - l8ll83o 181-1830 31 - 'I - 191-1940 32 Br - M - l53l55C 32 ~ " ~ 1 153-155 - 'e , l47l49o I cH2MD d 178-1800 Cii - - | ~ 178-180 ~ C1 S Point Point de A R1 fus fusion CII 1700 Ber 36 Br o NO2 214-216 Br 37 t - ~ 201-203 F CH3 38 - 'e - 160-162 CH3 39 Br C1 183-184 Cl 40 /j# Çci 164165o Br Br Cl 41 0: - n - 26O264o Br 42 I - " - partir e 2250 F Exepl A R1 Btint de 43 HO - . 207-210 ~ F NH2 NH2 216-217 F - I - 2o82llo B;; 46 H3C ~ n ~ 185-1880 3 - 47 t -CH2CH2CH3 125 CH3 3 -48 ClJUC - n - 109-113 Cl 4 - I - 104-112 H3C 50 H3C n - 8586o H3C Point de w Pomt de exeMple A R1 fusion 51 H3C X > ZIS-2l7 HC 3 52 -PJI12 215-2170 52 - - C$#NH.Co. CH3 127-128 C1 54 Br NH.CO.CH3 273-377 55 5ĭ l9ol94o la 190-1944 56 g -CH3 120-130 57 - u - -CH2CH > CH3 133-137 58 CH3 ---3 H3C ÇI(i 1 16Se 60 a -CE3 jl24-126' Les composés de formule I, à l'état libre ou sous forme de sels, se signalent par d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques, comme il ressort de l'expose ci-après: Les composés de formule I exercent notamment une action antibactérienne, mise en évidence in vitro selon la méthode des essais de dilution en série et in vivo chez la souris. On utilise pour ces essais différentes souches de bactéries, par exemple des souches de E. coli, Proteus et Kiebsiella. Dans l'essai in vitro, on observe une inhibition des bactéries à partir d'une concentration en composés de formule I comprise entre environ 0,3 et 50 eg/ml. Dans l'essai in vivo, on observe une action antibactérienne après administration des composés de formule I par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre environ 5 et 50 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire comme antibactériens. Ils seront prescrits, chez l'homme, à des doses quotidiennes comprises entre 300 et 800 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires, par exemple à raison de 2 à 4 doses de 75 à 400 mg de substance active. Les composés de formule I exercent également une action antimycotique, mise en évidence in vitro dans des essais de dilution en série. On a déterminé la concentration inhibitrice minimale des composés de l'invention sur différents mycètes, notamment Trichophyton quinckeanum etAspergillus fumigatus. Dans ces essais, la concentration inhibitrice minimale des composés de l'invention est comprise entre environ 25 et 50 fug/ml. Elle est par exemple de 25 iug/ml avec la 2-F(4-amino-2-chlorophényl) sulfonyll-1,2-dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2,3,1-benzOdiazaborine sur les deux mycètes cités. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des mycoses. Ils seront avantageusement administrés par voie topique, par exemple sous forme d'une pommade contenant par exemple de 5 à 50 mg de substance active par gramme de pommade. Les composés de formule I se signalent en outre par une action inhibitrice contre les protozoaires, par exemple contre les trichomonas. L'action trichomonicide des composés de l'invention a été mise en évidence in vitro selon la méthode des essais de dilution en série, la concentration létale minimale du composé essayé étant déterminée après 48 heures d'incubation à 37 . On ajoute la substance à une culture de T.vaginalis dans un milieu nutritif CACH FNùller et coll., Angew.Parasit. 11, 170 (1970)1. D'une façon générale, on observe une inhibition des trichomonas à partir d'une concentration en composé de formule I comprise entre 5,6 et 22,5 ug/ml. Avec la 6-bromo-1,2-dihydro-l-hydroxy 2-tosyl-thiénoC3,2-d]-1,2,3-diazaborine, par exemple, la concentration létale minimale est de 22,5 ug/ml. Cettexaction trichomonicide a été confirmée par des essais effectués in vivo chez la souris, à des doses comprises entre 5 et 300 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des différentes formes de trichomoniase. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 250 et 700 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires, par exemple à raison de 2 à 4 doses de 62,5 à 350 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminee notamment chez la souris. D'une façon générale, la DL50 est supérieure à 500 mg/kg par voie orale. Elle est par exemple de 560 mg/kg par voie orale pour la 6-bromo-1,2-dihydro l-hydroxy-2-tosyl-thiéno [3,2-dl -1,2, 3-diazaborine et supérieure à 1000 mg/kg pour la 2-[(4-amino-2-chlorophényl)sulfonyll-l,2- dihydro-l-hydroxy-6-methyl-2,3,1-benzodiazaborine. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien a l'état de composés hydroxylés libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeuti- que, dans lesquels l'atome d'hydrogène du groupe hydroxy en position 1 est remplacé par l'équivalent monovalent d'un cation. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. Comme sels appropriés, on peut citer les sels de métaux alcalins. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeutique peuvent être utilisés en médeciné humaine comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale, parentérale ou topique. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..;- pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Les compositions pharmaceutiques appropriées pour une application topique se présentent sous les formes habituelles telles que pommades, onguents, crèmes etc... La concentration de la substance active dans ces compositions pharmaceutiques pour l'application topique dépend du composé utilisé, du traitement désiré etc..; d'une manière générale, elle est comprise entre 0,05 et 5% en poids, en particulier entre 0,1 et 1% en poids. Pour leur utilisation en médecine vétérinaire, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeutique peuvent également être administrés sous forme de bols ou mélangés à la nourriture, ou dans l'eau de boisson. Exemple de composition pharmaceutigue: comprimés 6-bromo-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-tosylthiéno[3,2-d]-1,2,3-diazaborine 125 mg Lactose 64,9 mg Amidon de mats 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg Pour un comprimé pesant 200 mg Par rapport à l'ensemble des composés de formule I décrits dans la littérature, les nouveaux composés de formule Ia et leurs sels, en particulier les composés préféres tels que décrit plus haut, se signalent par leur activité particulièrement intéressante et surtout par leur toxicité relativement faible. REVENDICATIONS l.-Un procédé de préparation des dérivés de la diazaborine répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un reste carbocyclique aromatique ou hétérocyclique, mono- ou polycyclique, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle, alkylthio, acylamino, amino et nitro, et A représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du benzène, du naphtalène, du furanne, du pyrrole ou du thiophène, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle et acylamino, les groupes -NR2R3 où R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyie inférieur, les hydroxy, cyaiio et carboxy, les groupes de formule --R4 où R4 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe formyle, et les halogènes, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on cyclise sous les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts des composés de formule II dans laquelle A et R1 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R5 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, dialkyl(inférieur)amino, alkyle inférieur ou aryle, on transforme dans le produit de la réaction les groupes alkyle et aryle éventuellement présents sur l'atome de bore en groupes alcoxy et aryloxy, on hydrolyse ces composés et on isole les composés de formule I ainsi obtenus, à l'état libre ou sous forme de sels. 2.- Nouveaux dérivés de la diazaborine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle a) R1 représente un groupe alkyle ou un reste carbocyclique aromatique ou hétérocyclique, mono- ou polycyclique, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle, alkylthio, acylamino, amino et nitro, et Ae représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du benzène, du naphtalène, du furanne, du pyrrole ou du thiophène, portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, araîkylsulfonyle et acylamino, les groupes -NR2R3 où R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dhydrogène ou un groupe alkyle inférieur, les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule où R4 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe formyle, et les halogènes, le cycle A' devant toutefois porter au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule où R4 a la signification déjà donnée et les groupes de formule -NR2R3 où R3 a la signification déjà donnée et R2 représente un groupe alkyle inférieur, ou bien b) Ri représente un groupe alkyle ou un groupe phényle portant éventuellement union plusieurs substituants choisis par mi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acyl amino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattache, un cycle benzénique portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, acylamino et amino et les halogènes, le groupe alkyle inférieur ne devant pas être situé en position 7 de la molécule, un cycle pyrrolique substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle inférieur ou aralkyle, ou un cycle furannique mono- ou disubstitué par le brome, ou bien c) R1 représente un groupe alkyle et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieurs, ou bien d) Ri représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acylamino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique mono- ou disubstitué par le brome, et les sels que forment ces composes. 3.- Nouveaux dérivés de la diazaborine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un reste carbocyclique aromatique ou hétérocyclique, mono- ou polycyclique, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi Les halogènes et les groupes allyle, alkylthio, acylamino, amino et nitro, et Al représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du benzène, du naphtalène, du furanne, du pyrrole ou du thiophène, portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alkylthio, alkylsulfonyle arylsulfonyle, araîkylsulfonyle et acylamino, les groupes -NR2R3 où R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dhydrpgene ou un groupe alkyle inférieur, les groupes hydroxy, cyano e-t: carboxy, les groupes de formule où R4 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe formyle, et les halogènes, le cycle A' devant toutefois porter au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule a la signification déjà donnée et les groupes de formule -NR2R3 où R3 a la signification déjà donnée et R2 représente un groupe alkyle inférieur, et les sels que forment ces composés. 4.- Nouveaux dérivés de la diazaborine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R1' représente un groupe alkyle ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis par mi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acyl amino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattache, un cycle benzénique portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, acylamino et amino-et les halogènes, le groupe alkyle inférieur ne devant pas être situé en position 7 de la molécule, un cycle pyrrolique substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle inférieur ou araîkyle, ou un cycle furannique mono- ou disubstitue par le brome, et les sels que forment ces composés. 5.- Nouveaux dérivés de la diazaborine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R1 représente un groupe alkyle et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle Lhîophénique portant eventuelleluellL un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieurs, et les sels que forment ces composés. 6.- Nouveaux dérivés de la diazaborine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle Ri représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acylamino et les halogènes, et A' représente, avec les-atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique mono- ou disubstitué par le brome, et les sels que forment ces composés. 7.- La 6-bromo-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-tosyl-th [3,2-d]-1,2,3-diazaborine et ses sels. 8.- La 2-benzènesulfonyl-6-bromo-1, 2-dihydro-l- hydroxy-thiéno[3,2-d]-1,2,3-diazaborine et ses sels. 9.- La 2-[(4-amino-2-chlorophényl)sulfonyll-1,2 dihydro-l-hydroxy-6-méthyl-2,3,l-benzadiazaborine et ses sels. 10.- La 1,2-dihydro-1-hydroxy-6-méthyl-2-propyl- sulfonyl-thiéno[3,2-d]-1,2,3-diazaborine et ses sels. 11.- L'application en thérapeutique des dérivés de la diazaborine spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 10, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la diazaborine répondant à la formule la dans laquelle a) R1 représente un groupe alkyle ou un reste carbocyclique aromatique ou héterocyclique, mono- ou polycyclique, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi 3;;es halogènes et les groupes alkyle, alkylthio, acylamino, amino et nitro, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, le cycle du benzène, du naphtalène, du furanne, du pyrrole ou du thiophène, portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, araîkylsulfonyle - et acylamino, les groupes -NR R où R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule où R4 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe formyle, et les halogènes, le cycle A' devant toutefois porter au moins un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, cyano et carboxy, les groupes de formule où Rq a la signification déjà donnée et les groupes de formule -NR2,R3 où R3 a la signification déjà donnée et R2 représente un groupe alkyle inférieur, ou bien b) R;; représente un groupe alkyle ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis par mi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acyl amino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle benzénique portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, acylamino et amino et les halogènes, le groupe alkyle inférieur ne devant pas etre situé en position 7 de la molécule, un cycle pyrrolique substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle inférieur ou araikyle, ou un cycle furannique mono- ou disubstitué par le brome, ou bien c) R1 représente un groupe alkyle et A' représente, avec les-atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieurs, ou bien d) R; représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieurs, nitro, amino et acylamino et les halogènes, et A' représente, avec les atomes de carbone auquel il est rattaché, un cycle thiophénique mono- ou disubstitué par le brome, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-bromo-1,2-dihydro-l-hydroxy-2 tosyl-thiénoC3,2-dl -1,2,3-diazaborine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique, 14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-benzènesulfonyl-6-bromo-1,2- dihydro-l-hydroxy-thiéno[3,2-d]-1,2,3-diazaborine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 15.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,la 2-[(4-amino-2-chlorophényl) sulfonyl]-1,2-dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2,3,1-benzOdiazåborine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1,2-dihydro-1-hydroxy-6-méthyl- 2-propylsulfonyl -thiéno[3,2-d]-1,2,3-diazaborine,à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifié3 l'une quelconque des revendications 12 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique.