FR 2374033 A1 19780713 FR 7637858 A 19761216 La présente invention, a' la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Louis FABRE, Daniel FARGE et Claude JAMES, concerne de nouveaux acides et dérivés d'acides thiéno [3,2-b] thiénylcarbonylphénylalcanolques de formule générale : leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, le symbole R1 représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou alcoyloxy, les différents radicaux alcoyles powant autre éventuellement substitues par un autre radical dialcoylamino, étani: entendu que dans les definitions ci-dessus ces radicaux alcoyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux dialcoylamino peuvent eventuellement former un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, ltoxygène ou le soufre, et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle, R étant défini comme précédenment, R1 représente un radical hydroxy et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4, peuvent être obtenus par.hydrolyse d'un nitrile de formule générale:: dans laquelle R est défini comme précédemment, par application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à l'acide correspondant sans toucher au reste de la molécule, I1 est particulièrement avantageux de chauffer au reflux les produits de formule générale (il) dans l'eau en présence ou non solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol ou l'éthylèneglycol,et en présence d'une base telle que la soude ou la potasse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. Les produits de formule générale (II) peuvent autre préparés par action d'un produit de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical chloroformyle est situé en position -3 ou. -4, sur le thiéno [3,2-b] thiophène, selon une reaction de Friedel et Crafts. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'aluminium, à une température comprise entre OOC et la temperature de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle peuvent également être obtenus par alcoylation, en présence d'un agent alcalin, dtun produit de formule générale (II) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène. La réaction effectue généralement par action d'un halogénure ou d'un sulfate d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, en presence d'une base telle qu'un hydroxyde, un hydrure ou un amidure alcalin, dans un solvant basique, aprotique, polaire. On opère généralement par action d'un iodure ou d'un sulfate d'alcoyle, soit en présence de potasse- dans un solvant tel que la N-méthyl- pyrrolidone-2 ou l'hexaméthylphosphotriamide à une température comprise entre 10 et 50 C, soit en présence d'amidure de sodium dans un solvant organique tel que l'hexaméthylphosphotriamide ou le diméthylformamide à une température comprise entre O et 50 C, soit encore en présence d'une solution aqueuse de soude et d'un catalyseur choisi parmi les sels de tétraalcoylphosphonium, de tétraalcoylammonium, de tétraalcoylarsonium, de tétraalcoylphosphonium et arsonium, ou les sels mixtes alcoyl-aryle de phosphonium et d'arsonium, à une température comprise entre 20 et 40 C. les produits de formule générale (III) peuvent dtre préparés selon les methodes habituelles de préparation des halogénures d'acides à partir des acides correspondants, c'est-à-dire à partir des acides de formule generale : dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 ou -4, selon le brevet belge 792 218. De préférence, on utilise le chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le benzène, à la température de reflux du mêlange réactionnel. les acides de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 peuvent être obtenus par action d'un nitrile de formule générale : R - CH2 - GN (V) sur l'acide chloro-2 benzoïque, selon la méthode décrite par E.R. BIEHL, J. Org. Chem., 31, 602 (1966). L'acide de formule générale (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le radical carboxy est situé en position -4 peut être préparé par application du procédé décrit par W. MELLINGHOFF, Chem. Ber., 22 , 3213 (1889). Les acides de formule générale (IV) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant t à 4 atomes de carbone et le radical carboxy est situé en position -4 peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.R. BIEHL et coll., J. Org. Chem., 34, 500(1969). Le thiéno [3,2-b] thiophène peut être préparé selon la méthode décrite par A. BUGGE, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968). Selon l'invention les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle R représente un radical alcoyle et R1 représente un radical hydroxy, peuvent être obtenus par alcoylation, en présence d'un agent alcalin, d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical hydroxy, suivie de la saponification de l'ester formé au cours de la réaction. La réaction s'effectue généralement par action d'un halogenure ou d'un sulfate d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde, un hydrure ou un amidure alcalin, dans un solvant basique, aprotique, polaire, suivie d'une saponification et de la libération de l'acide par acidification. On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un nitrile de formule générale (II) dans laquelle R repré- sente un radical alcoyle, à partir d'un nitrile de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. La saponification s'effectue généralement par la potasse à une température voisine de 25 OC. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment, R1 représente un radical hydroxy et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3, peuvent être obtenus par décarboxylation partielle d'un diacide de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azote. On opère généralement en présence de cuivre à une température comprise entre 160 et 250 C, dans un solvant organique tel que l'oxyde de phényle ou la quinoléine. Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par saponification d'un diester de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone. La saponification s'effectue avantageusement par action de la soude ou de la potasse dans un milieu hydro-alcoolique, par exemple dans un melange éthanol-eau, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. les produits de formule générale (VII) pcuvent être obtenus par action en milieu acide anhydre d'un alcool de formule generale : R' - OH (VIII) dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un nitrile de formule générale : dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment, par application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à un ester sans toucher au reste de la molécule. On opère généralement en présence d'acide chlorhydrique anhydre, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, à une température comprise entre O et 10 C, puis hydrolyse le chlorhydrate d'imino-éther forme. Le nitrile de formule générale (IX) peut être préparé par action d'un produit de formule générale (III) sur un dérivé du thiéno [3,2-b3 thiophène de formule générale dans laquelle R' est défini comme précédemment, selon une reaction de Friedel et Crafts. La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (il) par action d'un produit de formule générale (III) sur le thiéno [3,2-b] thiophène. Le produit de formule générale (X) peut être préparé à partir de l'acide de formule par application des méthodes connues pour obtenir un ester à partir dtun acide, sans toucher au reste de la molécule, Il est particulièrement avantageux d'effectuer une esterification directe de l'acide de formule (XI), au moyen d'un alcool de formule générale (VIII), en milieu acide anhydre, par exemple en présence d'acide chlorhydrique anhydre, ou de faire réagir un halogénure d'alcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium quaternaire de I 'acide de formule (XI) dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, l'acétone, l'éther ou le chloroforme, en operant à une température comprise entre 20eC et la température de reflux du mélange réactionnel. Pour preparer l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazomethane sur l'acide de formule(XI), à une température comprise entre -20 et 40C, en opérant dans un solvant organique tel que l'éther. L'acide thiéno [3,2-b] thiophène carboxylique-2 peut être preparé selon méthode décrite par A. BUGGE, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment, R1 représente un radical hydroxy et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -4, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R est défini comme precedemment et Z représente un radical cyano, éthoxycarbonyle ou acetyle, selon les méthodes habituelles dthydrolyse et de decarboxylation des acides cyanacetique, malonique et acétylacétique, sans toucher au reste de la molécule. Cette reaction est effectuée de préférence par chauffage à une température comprise entre 200C et la température de reflux du melange reactionnel, 'dans l'eau ou dans un solvant organique tel que l'éthanol, en présence d'une base telle que la potasse ou la soude du d'un acide tel que l'acide chlor hydrique Le produit de formule générale (tri) peut être préparé par action d'un dérivé alcalin,éventuellement prépare in situ, d'un produit de formule générale : dans laquelle R et Z sont-définis comme précédemment,sur un derivé halogéné de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène. On opère généralement par action du dérivé sode du produit de formule générale (XIII) dans un solvant organique tel que l'hexaméthylphospho- triamide, à une température comprise entre 20 et 150 C. Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par décarboxylation du produit de formule générale : dans laquelle X est défini comme précédemment. On opère genéralement en presence de cuivre, dans un solvant tel que la quinoléine ou l'oxyde de phényle, à une temperature comprise entre 160 C et la température de reflux du mélange reactionnel. L'acide de formule générale (XV) peut être préparé à partir de l'exter de formule générale dans laquelle R' et X sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour obtenir un acide à partir d'un ester5 sans toucher au reste de la molécule. On opère généralement dans les conditions decrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (VI) à partir d'un ester de formule générale (VII). Le produit de formule générale (XVI) peut être préparé par action du chlorure d'halogéno-4 benzoyle sur un dérive du thiéno [3,2-b] thiophène de formule générale CX) selon une reaction- de Friedel et Crafts. La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (II) par action d'un produit de formule générale (III) sur le thieno [3,2-b] thiophène. Le chlorure de fluoro-4 benzoyle peut être préparé selon la méthode decrite par F. FICHTER et Coll., Helv. Chim. Acta, 16, 1156 (1933). Les chlorures de chloro-4 henzoyle, de bromo-4 benzoyle ou d'iodo-4 benzoyle peuvent être préparés selon la méthode décrite par H. MEYER, Monatsh. Chem., 22, 777 (19G17. Selon l'invention les nouveaux produits de formule générale (i) pour lesquels R est défini comme précédemment, R1 représente un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle peut être éventuellement substituée par un radical dialcoylamino, les différents radicaux alcoyles pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone, et le radical dialcoylamino formant eventuellement un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl)-2 carbonyle étant situé en position -3 ou -4, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels, R étant défini comme précédemment, Ri représente un radical hydroxy, par toute méthode connue pour transformer un acide en un ester sans toucher au reste de la inol4cule. il est particulièrement avantageux de faire réagir un halogénure sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium de l'acide. On opère généralement par action d'un chlorure sur le sel de sodium de l'acide de formule générale (I), dans un solvant tel que le diméthylform de, à une température voisine de 2OCC. Lorsque l'on veut préparer l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazométhane sur l'acide. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle, R étant défini comme précédemment, R1 représente un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles peuvent être éventuellement substituées par un autre radical dialcoylamino (étant entendu que les différents radicaux dialcoylamino peuvent éventuellement former un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre) et le radical (thiéno [3, 2-b] thiényl)-2 carbonyle est situé en position -3 ou -4, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels, R étant défini comme précédemment, R1 représente un radical hydroxy, par toute méthode connue en soi pour obtenir un amide à partir d'un acide sans toucher au reste de la tnol4cule. On opère généralement par action d'une amine sur l'acide de formule générale (I), en présence de N,N'-carbonyldiimidazole ou de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 20 C, ou par action d'une amine sur le chlorure de l'acide de formule générale (I) à une température comprise entre 20 et 50 C. La reaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que ltéther, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le chloroforme. La présente invention concerne également les isomères optiques des produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent. les produits de formule générale (I) optiquement actifs sont obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (I) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisations successives. Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la D-a-phe-nyl- éthylamine ou de la L-&alpha;-phényléthylamine selon l'isomère que l'on désire obtenir. les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent Autre transformés le cas échéant en sels métalliqueS ou en sels d'addition avec une base azotée par application des méthodes connues en soi, ou peuvent dtre éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides obtenus par reaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cetone, un éther ou dans un solvant chloré ; les sels métalliques et de bases azotes peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une cetone, un ether, l'eau ; le sel forme préci pi te, évent-uellement après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I), leurs isomères optiques, et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont particulièrement actifs comme analgésiques, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et anti-inflarmnatoires. Ils sont peu toxiques. Les activités analgésique et anti thermi que se manifestent chez le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mgZkg par voie orale selon la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] modifie par K.F. SWINGLE et coll. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)] et â des doses comprises entre 30 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de J.J. LOUX et coll. [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)]. L'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire se manifeste à des doses comprises entre 2 et 30 mg/kg par voie orale selon une technique voisine de celle de BORN et colle [J. Physiol., 168, 178 (1963)] et à des doses comprises entre 3 et 100 mg/kg par voie orale selon une technique voisine de celle de SILVER et colt. [Science, 183, 1085 (1974). L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 10 et 150 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)]. Chez la souris, la toxicité aigüe est comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale. Pour l'emploi thérapeutique, il peut autre fait usage des produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation; Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent autre cites les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium ou les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine). Exemple 32,7 g de ((thieno [3,2-b] thie-nyl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propio- nitrile,en solution dans um mélange de 50 cm3 de solution de potasse à i35 % et 200 cm3 d'éthanol,sont chauffes8 l'ébullition pendant 6 heures, ltévolu- tion de la réaction étant suivie par dosage de l'ammoniac dégagé.Après refroidissement le mélange est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C et le résidu, repris par 300 cm3 d'eau distillée, est extrait 3 fois par 150 cm3 au total d'éther. La solution aqueuse est agitee avec 3 g de noir décolorant, filtrée , acidifiée jusqu'à pH 2 par- addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12 N et extraite 4 fois-par 280 cm3 au total d'éther. Les extraits éthérés, reunis, sont lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu (23 g) est dissous dans 50 cm3 d'acide acétique bouillant et la solution additionnée de 2 g de noir decolorant est filtrée puis agitée 17 Meures à une température voisine de 200C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 8 cm3 d'acide acétique froid et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 9 g d'acide [(thiéno [3,2-b) thiényl-2) carbonyl-3 phényl-2 propionique fondant à 133 C. Le ((thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionitrile peut dtre préparé de la façon suivante Une solution de 28 gde thiéno [3,2-b] thiophène et de 56,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile dans 500 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte, en -1 heure, à une suspension de 83,5 g de chlorure d'aluninium anhydre dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 17 heures à une température voisine de 2O0C pui jete sur 1 kg de glace pilée.La solution chlorométhylénique séparée par décantation, est lavee 2 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 600- cm3 au total d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, 2 fois par 600 cm3 au total d'eau distillez, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est repris par 600 cm3 d'éther, agite avec 5 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat -est évaporé et le résidu (60 g), dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, est agité pendant 2 heures avec une solution aqueuse N de soude. La phase chlorométhylénique est séparée par décantation, lavee 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée.Le residu (49 g) est dissous dans un mélange bouillant de 40 cm3 d'acétate d'éthyle et de 160 cm3 dtéthanol. Après refroidissement pendant 3 heures à 4 les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et de 80 % d'méthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 36,6 g de ((thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phe-nyl3 -2 propionitrile fondant à 750C. Le Cchloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut être prépare selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 218. Le thiéno [3,2-b] thiophène peut être préparé selon A. BUGGE [Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968)). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels a l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommade. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granules. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également autre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes aunomentde l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants dans le traitement des algies rhumatismales ou traumatiques, des douleurs dentaires ou viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emboligènes medicales, chirurgicales et obstétricales. les doses è utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la dure du traitement. Elles sont généra- lement comprises entre 150 et 2000 mg par jour par voie orale pour un adulte. Dans tous les cas c'est le médecin qui déterminera la posologie la plus appropriee, en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimes pesant 500 mg et ayant la composition suivante - acide ((thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionique ... mg - amidon ... 190 mg - silice colloRdale ... 50 ng - stéarate de magnésium ... 10 mg R E V E N D I C A T I O N S 1 - Acides thiéno [3,2-b] thiénylcarbonylphénylalcanoïques et leurs dérivés de formule générale : dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, le symbole R1 représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou alcoyloxy, les différents radicaux alcoyles pouvant être éventuellement substitués par ùn autre radical dialcoylamino, étant entendu que dans les définitions ci-dessus les radicaux alcoyles contien- nent de I à 4 atomes de carbone et que les radicaux dialcoylamino peuvent éven- utilement former un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4, ainsi que leurs isomères optiques, leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées, -et leurs sels d'addition-avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R est défini comme dans la revendication 1 et Ri représente un radical hydroxy, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un nitrile de formule générale dans laquelle R est defini selon la revendication, par application des méthodes qui permettent de transformer un radical cyano en un radical carboxy sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec une base azotée ou en sel métallique. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérise en ce que l'hydrolyse steffectue dans l'éthylèneglycol, le méthanol ou ltéthanol, en présence de soude ou de potasse. 4 - Un procéde de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans - la formule duquiR1 représente un radical hydroxy et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérise en ce que l'on alcoyle, en présence d'un agent alcalin, un acide selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène, puis saponifie et libère l'acide recherché par acidification, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec une base azotée ou en sel métallique, 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant defini selon la revendication 1, le radical (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 et R1 represente un radical hydroxy, caractérisé en ce que lton effectue une décarboxylation partielle d'un diacide de formule génerale : dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la décarboxylation partielle est effectue par chauffage d'un diacide de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, dans un solvant organique, en présence de cuivre et à une température comprise entre 160 et 250 C. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la décarboxylation partielle est effectuée dans l'oxyde de phényle ou la quinoléine. 8 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel, R étant défini selon la revendication 1, R1 représente un radical hydroxy et le radical (thiéno [32-bj thiényl-2) carbonyle est situe en position -4, caractérisé en ce que lton effectue l'hydrolyse et la décarboxylation d'un produit de formule générale : -dans laquelle R est défini~comme ci-dessus et Z représente un radical cyano, acétyle, ou éthoxycarbonyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée. 9 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel, R etant défini comme dans la revendication i, Bl représente un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle peut btre éventuellement substituée par un radical dialcoylamino, les différents radicaux alcoyles pouvant contenir i à 4 atomes de carbone et le radical dialcoylamino formant éventuellement un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant ou non un autre héteroatome choisi parmi l'azote, ltoxygène ou le soufre, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la reven--dication 1 pour lequel R est défini selon la revendication 1 et R1 représente un radical hydroxy, par toute méthode connue en-soi pour obtenir un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 10 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini selon la revendication 1, R1 représente un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles peuvent être éventuel- lement substituées par un autre radical dialcoylamino, étant entendu que les différents radicaux dialcoylamino peuvent éventuellement former un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le. soufre, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini selon la revendication 1, B1 représente un radical hydroxy, par toute méthode connue pour obtenir un amide à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.