FR 2380028 A1 19780908 FR 7704303 A 19770210 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une solution pour alimentation entérale ou parentérale. L'alimentation parentérale jouit, depuis quelques années, d'une fav-eur sans cesse grandissante auprès des thérapeutes ; c'est là le résultat de progrès concomitants réalisés dans la qualité des solutions de nutriments administrées sous forme injectable à lthomme et dans la qualité des techniques d'interventions chirurgicales de plus en plus audacieuses. En effet, l'organisme supporte d'autant plus facilement l'agression constituéepar une intervention chirurgicale, qu'il a été maintenu avant, pendant et après cette intervention dans un état métabolique et nutritionnel satisfaisant. La nutrition parentérale "totale" est employée lorsque le tube digestif présente,à un niveau quelconque, une déficience interdisant l'alimentation par la bouche. Elle complète dans certains cas la voie naturelle en apportant directement dans le torrent circulatoire les nutriments de base assimilables par l'organisme, nécessaires à l'équilibre nutritionnel métabolique de l'organisme. D'autre part, les procédés de nutrition entérale par sonde nécessitent également l'utilisation de solutions de nutriments préparées spécialement et de conceptions très proches des solutions nutritives injectables. Ces solutions dites nutritives contiennent donc des éléments utilisables par l'organisme sans que celui-ci ait à leur faire subir les transformations de la digestion intestinale. On peut distinguer parmi ces nutriments - les pourvoyeurs de calories : lipides, glucides et protides, - les éléments minéraux : anions, cations, eau, etc... - les nutriments de structure qui appartiennent aux classes précédentes, - les catalyseurs des réactions biologiques : otigoéléments, vitamines. A propos de cette dernière classe, un potentiel de réserve dans 'organisme permet de surseoir à leur injection si le traitement est de courte durée ou si l'alimentation parentérale est complétée par une alimentation orale. Cependant, lorsque le malade est soumis a une nutrition parentérale prolongée, il est nécessaire de lui apporter ces éléments régulièrement par voie injectable. Des solutions simples de chacun des nutriments cités plus haut sont aisément stabilisées et conservées stériles. Mais il est souhaitable en nutrition parentérale de longue durée d'administrer tous les éléments sous forme d'tm mélange unique. Or, il n'existe pas à ce jour de soluté stabilisé permettant la conservation stérile de l'ensemble des nutriments nécessaires à l'alimentation parentérale prolongée, ceci en raison de l'incompatibilité physicochimique des constituants entre eux, relevant des conditions différentes de stabilisation pour chacun d'eux (notion de pH, de potentiel d'oxydoréduction) ou de leur nature propre (précipitation supprimant la possibilité d'une solution). Il est à noter que la concentration recherchée, qui est le plus souvent élevée, est un facteur supplémentaire d'instabilité. Dans le cas particulier de mélanges renfermant un sel soLuble de calcium et un phosphate d'un cation également soluble, on constate la formation d'un précipité insoluble de phosphate de calcium troublant la limpidité de la solution. Pour éviter la formation de ce précipité, il faudrait utiliser des moyens incompatibles avec le but recherché, car présentant des propriétés plus ou moins antiphysiologiques. C'est ainsi notamment que l'addition dans des proportions élevées d'un-acide fort pourrait éviter la formation de ce précipité. Or, il serait très intéressant de pouvoir réaliser des solutions stériles, stables dans le temps, renfermant un mélange d'éléments calcium et phosphate, sans pour autant présenter la moindre trace de précipitation, qui les rendraient inemployables en alimentation parentérale. Le procédé selon l'invention consiste a présenter l'un des constituants, théoriquement incompatible dn point de vue physicochimique, sous une forme chimique qui le prive de sa propriété réactionnelle vis-à-vis de l'autre constituant tout en lui conservant ses propriétés pharmacologiques et nutritionnelles. Dans le cas d'un mélange de calcium et de phosphore, ce procédé consiste à rendre ces éléments compatibles par masquage chimique des phosphates. Le fait qu'il soit possible de réaliser des solutions contenant â la fois du calcium et du phosphore, sans que survienne une précipitation de phosphate de calcium, permet de rendre ces éléments hautement biodisponibles, sans bien entendu porter atteinte aux autres éléments de la solution. Ce résultat est obtenu par 11 emploi de molécules phosphorées dans lesquelles l'ion phosphate, lié par une liaison de type osidique ou esters phosphate (glucose phosphate, glycérophosphate, oses phosphate), est dissimulé en grande partie à ses incompatibilités avec les ions alcalino-terreux. Dans une forme préférée d'exécution de l'invention, ce procédé consiste à mettre en oeuvre le glucose-l-phosphate de sodium de formule : C6H1l09PNa2,4H20. Avantageusement, le calcium se présente sous la forme de sels ionisés ou de complexes. Les deux éléments phosphate et calcium sous leur forme définie ci-dessus peuvent avantageusement être mélangés à d'autres molécules ionisées, ou non-, dont il est donné ci-après une liste non limitative I - Sels de sodium, de potassium, lithium - Sels de magnésium, de strontium - Sels de mtaux dénommés généralement sous le-nom d'oligoéléments. II - Chlorures, Iodures, Bromures - Sulfates, Carbonates, Hydrogenocarbonates - Citrates, Isocitrates, Cis-aconitates - Lactates, Pyruvates - Gluconates III - Acides aminés - Polypeptides provenant de l'hydrolyse enzymatique ou chimique des protéines. IV - Glucides (glucose, fructose, maltose, pentose, sorbitol, mannitol, glycerol, alcool éthylique) V - Lipides : Triglycérides ou acides gras libres ou estérifiés à chaîne carbonée courte, moyenne ou longue, saturée ou insaturée. (Ces lipides peuvent être présents sous différentes formes émulsionnées à l'aide de divers procédés et produits émulsionnants). VI - Vitamines hydrosolubles ou liposolubles. VII - Stabilisants et conservateurs autorisés : acide ascorbique, tocoférol,etc... Le glucose-1-phosphate de sodium ou de potassium peut être employé en poudre ou en solution. Lorsque la solution finale contient moins de 400 mg de calcium par litre, la quantité de glucose-1-phosphate nécessaire à l'apport du phosphore peut être introduite une fois que les autres constituants ont été dissous, mais avant que le volume final n'ait été ajusté. Il est donné, ci-après, à titre d'exemple la formule d'une telle solution Glucose 200 g . Chlorure de sodium 2,9 g . Chlorure de potassium 4,1 g - Glucose-l-phosphate de sodium 3,64 g Gluconate de calcium 1 H20 3,36 g Sulfate de magnésium 7 H20 0,50 g Eau pour préparation injectable quantité suffisante pour 1 000 ml Dans la mesure où la quantité de calcium est supérieure à 400 mg/l, le pH de la solution doit être maintenu au-dessous de 6,5 et la quantité de glucose-1-phosphate nécessaire à l'apport du phosphore est ajoutée avant que le volume final ne soit ajusté. Il est donné, ci-après, à titre d'exemple une composition de ce dernier type de solution , Chlorure de sodium 43,248 g . Chlorure de potassium 119,360 g . Acétate de sodium 3 H20 114,240 g Lactate de sodium 60 % p/p 44,800 g Sulfate de sodium anhydre 5,680 g . Magnésium lactate 3 H20 71,816 g . Glucose-l-phosphate sel disodique 100,300 g Glucoheptonate de calcium 78,400 g . Eau pour préparation injectable quantité suffisante pour 1 000 ml Dans ce dernier cas, l'abaissement du pH et la réalisation d'un chauffage pendant la période de préparation permettent ltobtention de solutions aqueuses très concentrées en phosphore et calcium (plusieurs dizaines de grammes par litre). Comme il ressort de ces formules, le glucose-i-phosphate de sodium ou de potassium apporte des quantités importantes de sodium ou de potassium facilement calculables. L'expérience montre que le glucose-l-phosphate de potassium ou de sodium est stable en solution et que la liaison osidique entre le glucose et le phosphate n'est pas hydrolisée au cours de la stérilisation des solutions par la chaleur dans les conditions habituelles. Les solutions ainsi préparées restent limpides et stables. D'un point de vue métabolique, la liaison ose-phosphate est rapidement hydrolysée dans l'organisme, dans le sérum et dans le foie, et l'ion phosphate, de ce fait libéré très rapidement, est immédiatement bio-disponible. - REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation d'une solution pour alimentation entérale ou parentérale, contenant à la fois les éléments calcium et phosphate, caractérisé en ce qu'il consiste à rendre ces éléments compatibles par masquage chimique des phosphates 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' il consiste à utiliser des molécules phosphorées dans lesquelles l'ion phosphate est lié par une liaison de type osidique. 3. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' il consiste à utiliser des molécules phosphorées dans lesquelles l'ion phosphate est lié par une liaison de type ester-phosphate. 4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser des molécules phosphorées constituées par des esters phosphorés doses. 5. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu' il consiste à utiliser du glucose- 1-phosphate de sodium. 6. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'élément calcium est introduit sous forme de sel ionisé. 7. - Procédé selon l'une quelconque des revendications i a 5, caractérisé en ce que ltélément calcium est introduit sous forme de complexe. 8. - Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser le mélange de tous les autres constituants et la dissolution de ceux-ci avant d'introduire les molécules phosphorées et d'ajuster le volume final. 9. - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que, dans la mesure où la quantité de calcium est supérieure à 400 mg par litre, la solution est maintenue à un pH inférieur à 6,5.