FR 2372160 A1 19780623 FR 7726079 A 19770826 La présente invention concerne des nouveaux composés à savoir des dérivés N-acylés de la sydnonimine, et un procédé pour leur ,réparation. Les composés indiqués sont dotés d'une activité psychostimulante intense et peuvent trouver des applications comme substances actives de médicaments. Bes dérivés N-acylés de la sydnonimine proposés sont originaux et ils ne sont pas décrits dans la littérature. Conformément à l'invention, les nouveaux dérivés N- -acylés de la sydnonimine répondent à la formule générale suivante dans laquelle R est un radical phényle, ffi - phényléthyle, D,L(#) -ck méthyl-phényléthyle ou D(-)-&alpha;-méthyl-ss-phényléthyle; R' est l'hydro- gène ou un radical phényle;X est un radical alcoyle inférieur, phé- nyle, R" représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle fluoré inférieur, et R"' représente l'hydrogène, un halogène, ou un radical alcoyle inférieur; et lorsque R désigne le radical D,t (+) -E -méthyl- F phényléthyle, R'= H, R" = C1, R"' ne represente que C1 et lors que R'=H, X=NHC6R5, R ne désigne que le radical D(-)- &alpha; -méthyl - ss- phényl-éthyle, et lorsque X= phényle, R et R' désignent seulement le radical phényle. Les produits indiqués sont des substances cristallines blanches ou blanc jaunâtres, stables à l'air, difficilement solubles dans 1'eau, solubles dans le chloroforme, moins solubles dans l'alcool. L'activité psychostimulante des composés proposés a été étudiée chez la souris et le rat. tes essais ont été conduits sur des souris mâles blanches pesant de 18 à 20 g et sur des rats mâles blancs pesant de 120 à 140 g en vue de déterminer les indices caractérisant l'influence des composés sur le système nerveux central et la toxicité. Dans ce but on a étudié: 1) l'influence des composés sur la motilité des animaux (la motilité a été enregistrée sur l'aKareil "An@@@@"); 2) le pouvoir des composés de provoquer des réactions de comportement stéréotypées; 3T'le pouvoir d'accentuer l'action reflexe des animaux lors de l'emploi d'irritants tactiles (jet d'air de la seringue dirigé sur 1'animal). 4)- la toxicité aigre ( de vingt-quatre heures) des composés chez les souris placées dans des cages individuelles et chez les souris placées dans les cages standard de 10 animaux dans chacune, dite t'to- xicité collectiven. Pour évaluer quantitativement l'action stimulante centrale des composés dans les essais sur les souris on a déterminé les valeurs de la dose effective DR200(motilité), c'est-à-dire les doses de composés qui provoquent un doublement de la motilité des animaux, et dans les essais sur les rats on a déterminé les valeurs de la dose effective DE50 (stéréotypie), c'est-à-dire les doses de composés que provoquent, une heure après leur administration des réactions de comportement stéréotypées chez 50% de rats d'essai (la DE50 est calculée par la méthode de titchfield et Wilcoxon). T'es composés proposés sont faiblement solubles dans l'eau. Ils sont administrés aux animaux par voie perorale sous forme d'une suspension préparée dans une solution à 1% de carboxyméthylcellulose avec addition en qualité d'émulsif de Tween-80. Etant donné que les masses moléculaires des composés essayés sont différentes, leurs doses sont calculées en micromole/kg. T'es composés en question exercent une action excitante sur le système nerveux central, action qui se manifeste tout d'abord chez les souris et les rats par une accentuation de la motilité des animaux. Par exemple, les doses minimales qui provoquaient constamment une hypermotibilité des animaux étaient de 7 à 10 micromoles/kg pour les composés susmentionnés de formule générale (I), dans laquelle R= PhCH2CN ou R=DL (+) PhCH2(CH3)CH-/, R'=H et X p Ce CoH4 NH ou X m, p c12 CoH3/NH et de 15 à 20 micromoles/kg pour les composés de formule (I) dans laquelle R=DS (+) PhCH2 (CH3) CH-, R=H, X mCP3 C6H4 NH- ou X=p-CE3 C6X4 NH et pour les composés de formule (I) dans laquelle R=C6H5CH2CH2, R'=H, X= mCF3- C6H4- NE - L'effet stimulant de ces doses s'est développé 10-15 minutes après leur administration, en atteignant son maximum en 30-50 minutes, avec une durée totale égale à 1,5-2 heures. L'intensité et la durée de l'hypermotilité s'accroît avec l'augmentation des doses indiquées chez les souris de 3-4 fois et chez les rats de 1,5-2 fois.Une augmentation ultérieure des doses entraînait l'apparition des réactions de comportement stéréotypées chez les animaux se traduisant par des mouvements pendulaires de la tête et des pattes antérieures, par un flairement et un léchage du plancher de la cage. La durée de la stéréotypie à des doses élevées était de 6-8 heures. La comparaison quantitative de l'action stimulante centrale des composés proposés a été conduite dans une série spéciale d'essais selon les tests d'hypermotilité chez les souris et selon la stéréotypie chez les rats. Certains résultats de ces essais sont consignés dans le tableau ci-dessous. TABLEAU Activité des produits proposés de formule (I) dans laquelle R = D,t (t) C6H5CH2(CH3)CH-; R'=H, selon les tests de la motilité chez les souris (DE200) et selon le comportement stéréotypé chez les rats (DE50) Produits pro- DE200 (locomotion en DE50 (stéréotypie) posés (I) micromole/kg, souris en micromole/kg, - rats pCt C6H4NH- 18,2 20,0 ou X=mCF3/C6H4-NH 32,3 39,9 Le composé de formule (I) dans laquelle R=D( -) PhCH2(CH3) CH, R'=H, X= C6H5,NH, provoque à des doses de 3 à 5 micromoles/kg une hyperreflexion tactile modérée et à des doses de 6-8 micromoles/kg une hyperreflexion tactile brusque. Cette dernière se manifestait chez les souris par une série de sauts forts et brusques surgissant à l'instant du contact avec le jet d'air. Cette substance renforce la motilité des souris dans un intervalle de doses de 9 à 80 micromoles/kg en fonction directe de la valeur de cet effet du logarithme de la dose. Un doublement de la motilité se fait après l'administra tion de la dose effective, DE200 égale à 50-55 micromoles/kg. La potentialisation de la motilité après une dose de 40 micromoîes/kg atteint son maximum 20 à 30 minutes après l'administration du produit et conserve ce niveau pendant encore 1 à 1 heure 1/2. Dans les essais sur les souris, les doses léthales minimales (doses provoquant la mort de 10 à 20% d'animaux essayés) pour les composés en question sont de 200-2000 micromoles/kg, ce qui est supérieur à 25 - 100 fois la posologie entraînant une nette activité pharmacologique - l'hyper-motilité chez les souris. La toxicité des produits n'augmente alors pas après l'administration des composés à essayer aux animaux placés par groupes, c'est-à-dire, le phénomène de la "toxicité collective" est absent, phénomène qui est caractéristique à un certain nombre de produits psychostimulants connus, par exemple, l'amphétamine ou la dextramphétamine. Ainsi, les composés proposés sont peu toxiques et à de faibles doses entraient une excitation intense des animaux, caractéristique des médicaments psychostimulants. On connaît un dérivé de la sydnonimine - la D,L (+) - N-phényl- carbamoyl-3-(S - méthyl -ss- phényléthyl) sydnonimine possédant éga- lement une activité psychostimulante. Cependant, la comparaison de ce dérivé avec les composés objet de l'invention montre que les nouveaux produits selon l'invention se sont révélés de 2 à 4 fois plus actifs dans les essais sur des animaux.Ainsi, par exemple, le produit connu, notamment la D L (#)-N-phénylcarbamoyl-3-(&alpha;-méthyl-ss ss - phényldthyl) sydnonimine est caractérisé par les valeurs de DE200 égale à 72,6 micromoles/kg (pour la motilité) et de DE50 égale à 107,1 mieromoles/kg (pour la stéréotypie), c'est-à-dire, pour atteindre un meme effet pharmacologique il est nécessaire d'introduire des doses de 2 à 4 fois plus élevées que celles des composés selon la présente invention. Les composés les plus actifs parmi les produits proposés sont, conformément à l'invention, la N-para-chlorophénylcarbamoyî-3 ( - phdnyléthyl) sydnonimine de formule et la D1 L(#)-N-para-chlorophénylcarbamoyl-3-(&alpha;-méthyl-ss-phénylé thsl) - sydnomine de formule Les nouveaux composés proposés, à savoir les dérivés N-acylés de la sydnonimine, conformément à l'invention, sont préparés par réaction des dérivés N-nitroso- de nitriles N - substitués des acides &alpha;-aminés de formule générale dans laquelle R représente un radical phényle, A - phényléthyle DL L(#)-&alpha;-méthyl-ss-phényléthyle, D(-)-&alpha;-méthyl-ss-phénylé- thyle;; Rl représente l'hydrogène, ou un radical phényle; et lorsque R' est un phényle, R n'est qu'un phényle, et d'un agent d'acylation au sein d'un solvant en présence d'un catalyseur de nature basique, avec isolement ultérieur du produit visé. I1 est rationnel d'utiliser comme agent d'acylation des halogénures,des anhydrides d'acides carboxyliques ou des isocyanates d'aryles. I1 est préférable d'utili- ser comme solvant le benzène, le toluène, le dichloro-éthane. On pOit utiliser comme catalyseur diverses bases mais il est avantageux d'utiliser la triéthylamine, la diméthylbenzylamine, la N-méthylmorpholine.On effectue la réaction aussi bien à la température ambiante que sous chauffage, en fonction de l'activité de l'agent d'acylation. I1 est préférable de conduire l'opération à une température de 40 à 60 C. Le procédé en question est mis en oeuvre de la manière suivante: On ajoute un catalyseur de nature basique et un agent d'acyla- tion à une solution de dérivés N-nitroso de nitriles N-substitués des acides g - aminés de formule générale (II). Pour accélérer le processus on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à une température, de préférence, de 40 å 60 C. La réaction terminée, on isole à tartir de la masse réactionnelle le produit visé pur des méthodes connues. Différents réactifs électrophiles, par exemple, les anhydrides et les chlorures d'acides carboxyliques, des isocyanates d'aryle peuvent jouer le rôle d'agents d'acylation dans cette réaction. De diverses bases peuvent servir de catalyseurs, mais la triéthylamine accélère le processus de la meilleure façon, la réaction se déroule plus lentement en présence de diméthylbenzylamine, de N-méthylmorpho- line; on utilise également certaines autres bases - l'imidazoîe, la pyridine, la quinoxaline, etc. La vitesse de réaction dépend essentiellement du solvant, (si le catalyseur est la triéthylamine) dans l'ordre suivant : chloroforme hexane toluène benzène chlorobenzène O-dichlorobenzène dichloro-éthane nitrobenzène.Il est commode d'utiliser le toluène ou le benzène, vu que les composés de départ sont facilement solubles dans ces solvants, et les produits de réaction, les dérivés N-acylés de la sydonimine sont généralement très peu solubles et de ce fait, ils précipiten-t à l'état pur. La réaction peut se dérouler au sein d'eau, mais l'agent d'acylation réagit alors énergiquement avec l'eau, c'est pourquoi il est plus commode de conduire le processus au sein de solvants organiques ne contenant pas d'hydroxyle. On peut conduire la réaction à la température ambiante, en particulier dans le cas d'agents d'acylation actifs, toutefois avec 1'augmentation de la température la vitesse de processus s'accroît rapidement, à des températures élevées, une décomposition thermique du dérivé nitroso peut être observée; il est avantageux de conduire l'o- pération à une température de 40 à 60OC. Be rendement en produit visé est de 80 à 90% de la théorie. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation du procédé de préparation de dérivés N-acylés de la sydnonimine. EXEl-?tE 1 A une solution de 5 g de D, (+)N-nitroso-N(d -méthyl- / -phényléthyl) aminoacétonitrile dans 70 mi de benzène sec, on ajoute 6,7 mi de triéthylamine et 5,95 mi d'anhydride acétique. Après 3 heures de chauffage à une température de 50 C, on évapore à sec la masse réactionnelle, on triture le résidu avec l'éther, on sépare par filtration le précipité, on le lave avec de l'eau et on obtient 5,5 g (83,5%) de D,L (#)-N-acétyl-3 -méthyl- phényléthyl)-sydno- nimine ayant un point de fusion égale à 98-99 C. Analyse : trouvé, en % : C 63,46 ; H 6,18 ; N 17,04. C13H15N3O2. Calculé, en % C 63,60; H 6,16; N 17,12. EXEMPLE 2 On ajoute 1,15 ml de triéthylamine et 0,49 ml de ohlo- rure de benzoyle à une solution de 1 g de D, (+)-N-nitroso-N-phényl &alpha;-amino-phénylacétonitrile dans 10 ml de benzène sec. On agite pendant 3 heures à une température de 50 C, on évapore à sec la masse réactionnelle, on traite le résidu avec l'éther sec, on sépare par filtration le précipité et on lave avec l'eau. Le rendement en N-ben zoyl-3,4-diphénylsydnonimine est de 0,87 g ayant un point de fusion de 185-187 C (avec décomposition). Analyse : trouvé, en % : C 73,75; H 4,46; N 11,73, C21H15N3O2.Calculé, en % * C 73,90; H 4,44; N 12,31. EXEMPLE 3 On ajoute 0,65 ml de triéthylamine et 0,42 ml de isocyanate de phényle à une solution de 0,70 g de D(-)-N-nitroso-N (&alpha;-méthyl-ss-phényléthyl) aminoacétonitrile dans 7ml de benzène sec, on chauffe la masse réactionnelle à une température de 50 C pendant 3 heures, on refroidit, on sépare le précipité par filtration, on lave au benzène et après le séchage et la recristallisation dans l'isopropanol on obtient 0,96 g (86,5%) de produit visé, à savoir la D(-)-3-(&alpha;;-méthyl-ss-phényléthyl)-N-phénylcarbamoylsydnonimine qui se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche jaunâtre presque insoluble dans l'eau, soluble dans des graisses, l'acétone, le chloroforme, ayant un point de fusion de 150 à 152 C (avec décomposition), la rotation spécifique [&alpha;]20D = 245,5 (acétone) possède trois maximums dans le spectre ultraviolet : A 204nm, 259 nm, max 341 nm (éthanol) . Analyse : trouvé en % : C 67,41%, H 5,74; N 17,23. C18H18N4O2. Calculé, en % : C 67,06; H 5,63; N 17,38. EXEMPLE 4 Une solution de 2,03 g (0,01 mole) de D L (+)-N-nitro so-N-(&alpha;-méthyl-ss-phényléthyl)-aminoacétonitrile, 1,54g (0,01 mole) de isocyanate d@@para-chlorophényle et 1,41 ml (0,01 mole) de triéthylamine dans 20ml de benzène sec est chauffe à une température de 50 C pendant 4 heures, on la refroidit, le précipité est séparé par filtration, lavé avec le benzène; on obtient 3,0 g (85,4 %), de D, L(#)N-parachlorophénylcarbamoyl-3-(&alpha;-méthyl-ss-phényléthyl) sydnonimine ayant un point de fusion de 128 à 130 C (avec décomposition. Analyse : trouvé en % : C 60,60, H 4,92, N 15,47, C18H17CIN4O2 Calculé, en % : C 60,59, H 4,79, N 15,70. le spectre infrarouge, cm : 1645, 1590, 1530, 31,40. Le spectre R M N (dans CDCl3 relativement à TMS) 10 10 ppm, 9,30 ppm. 5 On conduit l'opération d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4, mais en utilisant comme catalyseur 4 ml de diméthylbenzyîamine (au lieu de la triéthylamine). le rendement en produit visé est de 85% de la théorie. EXEMPLE 6 On opère d'une façon analogue à celle décrite dans 1'exemple 4, mais en utilisant comme catalyseur 6 ml de N-méthyl-morpho- line (au lieu de la triéthylamine), le rendement en produit visé étant de 85% de la théorie. EXEMPLE 7 On fait agir le D,L (#)-N-nitroso-N-(&alpha;-méthyl-ss- phényléthyl) amino-acétonitrile sur le isocyanate de méta-para-dichlo- phényle, d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4, à une température de 40 C. On obtient la D,L(#)-méta-para-dichloro-phé- nylcarbamoyl-3-(&alpha;-méthyl-ss-phényléthyl) sydnonimine, son rendement étant de 88% de la théorie, avec un point de fusion de 128 à 129 C (avec décomposition). Analyse : Trouvé, en % C 54,92; H 3,85; N 13,94, C18H16Cl2N4O2 . Calculé en % : C 55,20, H 4,13, N 14.31. le spectre infra-rouge cm- : 1645, 1580, 1515. Le spectre RMN (dans CDC13, par rapport à TNS), @8,12, 9,52 ppm. EXEMPLE 8 On fait agir le D,l (#)-N-nitroso-N-( &alpha;-méthyl-ss phényléthyl) aminoacétonitrile sur le isocyanate de méta-trifluorométhyl-phényle d'une façon similaire à ce qui a été décrit dans l'e- xemple 4. On obtient la D,l (+) N-méta-trifluorométhylphénylcarbamoyl- &alpha;-méthyl-ss phényléthyl)-sydnonimine avec in rendement de 81,5% de la théorie et un point de fusion de 150 à 152 C (avec décomposition). Analyse : trouvé e, % : C 58,22, H 5,10; N 14,26. 019H17F3N402. Calculé, en % : C 58,50; H4,10; N 14,37. Le spectre infra-rouge, cm-. 1642, 1540, 3168. Le spectre NMN (dans CDC13, par rapport à-.TMS), #: : 8,14; 9,56 p.p.m. EXEMPLE 9 On fait agir le N-nitroso-N- 5 -phényléthyl) amino acétonitrile sur le lisocyanate de méta-para-dichloro-phényle d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4. On obtient la N-méta-para-dichlorophénylcarbamoyl-3- ( phényle thyl) sydnonimine avec un rendement de 85,5% de la théorie, ayant un point de fusion de 137 à 138 C (avec décomposition). Analyse trouvé, en % : C 54,26, H 3,97; N 14,95. C17H14Cl2N4O2 Calculé, en % : C 54,12; H 3,74; N 14,85. Le spectre infrarouge cm-; 1653, 1580, 1510. Le spectreRNK (dans CDC13, par rapport à TMS), 8,08, 9,52 p.p.m. EXEMPLE 10 On fait agir le N-nitroso-N-(ss-phényléthyl) aminoacétonitrile sur le isocyanate de méta-trifluoro-méthyl-phényle d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4. On obtient la N-méta-trifluoro-phénylcarbamoyl-3-(ss-phényléthyl) sydnonimine avec un rendement de 82,2% de la théorie, ayant un point de fusion de 143 à 145 C (avec décomposition). Analyse : trouv4,en %: C 57,60, H 4,12; N 14,59. C18H15F3N4O2. Calculé en %: C 57,30; H 4,02, N 14,89. Le spectre infrarouge, cm- : 1640, 1595, 1538, 3165. Le spectre RMN (dans CDCl3, par rapport à TMS), # : 8,12; 9,52 p.p.m. EXEMPLE 11 On fait agir le D,L (#)N-nitroso-N-(&alpha;-méthyl-ss -phinyléthyl) aminoacétonitrile sur le isocyanate de para-tolyle d'une façon similaire à celle décrite dans 11 exemple 4, à une température de 60 C. On obtient la D,L(#)N-paratolylcarbamoyl-3-(&alpha; -méthyl-ss-phényléthyl) sydnonimine avec un rendement de 85% de théorie et un point de fusion de 128 à 130 C (avec décomposition). Analyse : trouvé, en %; C 67,62; H 5,91; N 16,62, C19H20N4O2. Calculé, en % : C 67,91; H 5,93; H 16,63. Le spectre infrarouge, cm-; 1645, 1595, 1540. Le spectre RMN (dans CDCl@, par rapport à TMS), g : 8,10; 9,07 p.p.m. EXEMPLE 12 On opère d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4, en utilisant en qualité de solvant le toluène sec. Le rendement en produit visé est de 86% de la théorie. EXEMPLE 13 On opère comme à l'exemple 4, en employant en qualité de solvant le dichloro-éthane sec. La réaction terminée, on évapore à sec la masse réactionnelle, on triture le résidu dans l'éther, on sépare par filtration et on recristallise dans l'isopropanol, Le rendement en produit visé est de 80% de la théorie. - REVENLICÂTIONS 1 - Dérivés N-acylés de la sydnonimine de formule générale dans laquelle R est un radical phényle, ss - phényléthyle, D,l (+) &alpha;-méthyl-ss-phényléthyle ou D(-) i -méthyl - ss - phényléthyle; R désigne de l'hydrogène, ou un radical phényle; x désigne un radieal alcoyle inférieur, un radical phényle, R" est 11 hydrogène, un halogène, un radical fluoré inférieur; R"'est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur et lorsque R-D,L(#)-&alpha;-méthyl-ss-phényléthyle, R'-JI;R" = Cl; R11 n'est que C1; et lorsque R=H,X=-NHC6H5, ne désigne que le radical R D(-) &alpha; -méthyl- ss -phényléthyle; et lorsque 1-phé- nyle, R et R' ne désigne que le radical phényle. 2 - La N-para-chlorophénylcarbamoyl-3- (ss-phényléthyl) syndonimine suivant la revendication 1, de formule 3 - La D,L (#)-N-para-chlorophénylcarbamoyl-3-( o( - méthyl phényléthyl)sydnonimine suivant la revendication 1, de formule 4 - Procédé de préparation des dérivés N-acylés de la sydnonimine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les dérivés N-nitroso de nitriles N-substitués des acides &alpha;-aminés de la formule générale dans laquelle R est un radical phényle, - phényléthyle, D, (+) - ot &alpha; méthyl- 13 phényléthyle, ou D(-) - &alpha; -méthyl- F phé nyléthyle; R'= H, un radical phényle; et lorsque R' phényle, R désigne seulement un radial phényle avec un agent d'acylation au sein d'un solvant, en présence d'un catalyseur de nature basique avec isolement ultérieur du produit visé. 5 - procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'acylation des halogénures ou des anhydrides d'acides carboxyliques, des isocyanates d'aryle. 6 - Procédé suivant les revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant le benzène,le toluène, le dichloro-éthane. 7 - Procédé suivant les revendications 4-6, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur de nature basique la triéthylamine, la diméthylbenzylamine, la N-méthyl-morpholine. 8 - Procédé suivant les revendications 4-7, caractérisé en ce qu'on opère à une température de 40 à 60 C. 9 - Médicament ayant une activité psychostimulante caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.