FR 2372630 A1 19780630 FR 7630736 A 19761013 La présente invention concerne des composés du type de la céphalosporine exerçant une activité antibiotique et elle concerne également des produits intermédiaires, ainsi que des procédés pour la préparation de ces composés. Sous un autre aspect, la presente invention concerne l'acide 3-[3-(1-méthyl- tétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(acétamido &alpha;-substitué)- céph-3-em-4-carboxylique, l'acide 7f3-(acétamido a-substitué)3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylique, leurs esters et leurs sels, ainsi que des procédés de préparation de ces composés.Sous un autre aspect encore, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques et des compositions antiseptiques contenant ces composés, de même que des procédés en vue de détruire et/ou d'inhiber la croissance des bactéries gram-négatives et/ou gram-positives. Depuis que, pour la première fois, on a découvert la puissante activité antibiotique de certains dérivés de céphalosporine C, on a effectué la synthèse d'un grand nombre de composés du type de la céphalosporine en vue d'obtenir une activité et une sélectivité antibiotiques meilleures ou différentes (voir, par exemple, les Brevets des Etats-Unis d'Aeérique ru 3.769.277, 3.830.700, 3.853.860, 3.859.274, 3.864.338, 3.867.380 et 3.880.851). Une description générale des céphalosporines est donné dans "Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology", édition E.H. Flynn, "Acadevic Presse, Inc." (1972). En résumé, les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante H EI H 4H24 > S o W-/ s-xl C02 I(trans) dans laquelle R 1 représente un groupe 1 -méthyltétrazol-5-yle ou un groupe 1,2,4-triazol-5-yle ; i représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur choisi parmi le groupe diphénylméthyle, le groupe benzyle, le groupe o-nitrobenzyle, le groupe p-nitrobenzyle, le groupe 3,5-dini trobenzyle, le groupe p- mdthoxy-benzyle , le groupe tbutyle, le groupe pivaloyloxyméthyle, le groupe phénacyle et les groupes polyhaloalkyles contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple, le groupe 2,2,2-trichloréthyle ;; R3 représente un groupe thiophén-2-yle, un groupe trifluorométhylthio un groupe phénoxy, un groupe phénylthio, un groupe (1H)tétrazol-1-yle ou un groupe sydnon-3-yle à condition que, lorsque R3 représente un groupe thiophén-2-yle, R2 soit un atome dthydro- gène. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés cidessus rentrent également dans le cadre de l'invention. De même, ainsi qu'on peut le constater en formule I, la double liaison propényle a la configuration stéréo trans, tandis que le substituant en position 7 a l'orientation ss. En résumé, un procédé de l'invention consiste à hydrolyser un composé de formule dans laquelle Ri et R3 ont les significations définies ci-dessus, tandis que R2 a la signification définie ci-dessus pour R mais est différent de 11 hydrogène. En résumé, un autre procédé de l'invention consiste à acyler un composé de formule ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, R1 et R2 ayant les significations définies ci-dessus0 En résumé, un autre procédé encore de l'invention consiste à transformer facultativement un acide libre en son sel correspondant phariaceutiquement acceptable ou éventuellexent transformer un sel pharmaceutiquement acceptable en son acide libre correspondant ou encore éventuellement transformer un acide libre ou son sel pharmaceutiquement acceptable en un groupe protecteur d'ester approprié. En résumé, les compositions pharmaceutiques et les compositions antiseptiques de l'invention comprennent les composés d'acides 4-carboxyliques de formule I et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qutun support ou un support antiseptique pharmaceutiquement acceptable. En résumé, le procédé de l'invention destiné à atténuer ou inhiber les infections bactériennes consiste à administrer une quantité efficace des acides carboxyliques de formule I ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à des mammifères souffrant de ces infections ou, dans le cas d'une croissance bactérienne inopportune sur des objets inanimés, appliquer, à ces derniers, mie quantité efficace des composés précités dans un support antiseptique. L'invention sera décrite ci-après plus en détail. Les composés de 11 invention peuvent être représentés par les formules sous-génériques suivantes : où R1 représente un groupe 1-méthyltétrazol-5-yle ou un groupe 1,2,4-triazol-5-yle, représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur choisi parmi le groupe diphénylméthyle, le groupe benzyle, le groupe o-nitrobenzyle, le groupe p-nitrobenzyle, le groupe 3,5-dinitro- benzyle, le groupe p-méthoxybenzyle, le groupe t-butyle, le groupe pivaloyloxyméthyle, le groupe phénacyle et les groupes polyhaloalkyles contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe 2,2,2-trichloréthyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. L'invention englobe également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus. De même, comme on l'a indiqué précédemment, le substituant amino ou carbonylamino en position C-7 a l'orientation ss et la double liaison propényle est en orientation trains. On donnera ci-après des illustrations spécifiques des composés de formule Il en se référant aux exemples 3, 3A, 3B et 4A ci-après. Des illustrations spécifiques des composés répondant aux formules III, IV, V et VI sont données en se référant aux exemples 11, 12 ; 7, 8, 9, 10 ; 5, 6 ; et 13, 14 respectivement ci-après. En termes d'activité antibiotique, les composés préférés de formule I (en ce qui concerne le substituant R1 ) sont ceux dans lesquels R1 est un groupe 1-méthyltétrazol-5-yle, les substituants R3 préférés étant le groupe (îH)-tétrazol-1 -yle, le groupe trifluorométhylthio et le groupe sydnon-3-yle.Les composés particulièrement préférés de formule I sont les suivants: l'acide 7ss-(&alpha;-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido)-3-[3-(1-méthyl- tétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylique, l'acide 7ss-(&alpha;-trifluorométhylthio-acétamido)-3-[3-(1- méthyltétrazol-5-ylthio) -prop-1 -(t) -ényl]-céph-3-em-4-carboxylique, l'acide 7ss-(&alpha;-sydnon-3-ylacétamido)-3-[3-(1-méthyltétra- zol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En termes de commodité, les sels de sodium sont préférés et, d'une manière correspondante, les sels particulièrement préférés sont les sels de sodium des composés préférés et particulièrement préférés de formule I. Les procédés de préparation des composés de l'invention peuvent être représentés schématiquement par la série d'équations réactionnelles globales ci-après : 9 rt H H R6 H H H2CtttNtSICHO (T)' 9 5Hî C ~21 iO2R2 C 2S / (A) (B) R6 H H jl 0' (3) CO R2 (3a) Transposition / anhydre (C) \ transposition catalyse ur oxydation de base (III) (D') (c) t ( 0 R6 HH R6 H H V (3b) R6 E S-R (3b) ~ + S-R C02R2 C02R2 (vit) d0 (D) (n') H H ai"S-R1 CO2H II" H2 H:Ht, 7' o HzH (5) N7 R1 acylation C02R2 C02R2 n 2 (7) (6) hydrolyse hydrolyse v H2N H Hi R3HN H.? > 5 03- 03 C02H 002H E I" où R1, R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus, tandis que R3, a la signification donnée pour R3, mais est différent du groupe thiophén-2-yle, tandis que R6 représente le groupe On peut avantageusement effectuer l'étape 1 du procédé cidessus en traitant la matière de départ de formule A avec un réactif vinylique de Grignard approprié, de préférence dans un solvant organique inerte. Spécifiquement, on effectue ce traite- ment à des températures comprises entre -100 et -2 C, de préférence entre environ -60 et -8 Cpendant une période d'environ 0,25 à 2 heures, de préférence d'environ 0,25 à 0,5 heure. Spécifiquement, entre le réactif de Grignard et le composé de formule A, on utilise un rapport molaire d'environ 3 à 10, de préférence d'environ 4 à 5. Spécifiquement et, de préférence, on effectue le traitement dans des conditions anhydres et sous une atmosphère inerte, par exemple une atmosphère d'azote. Parmi les solvants organiques inertes pouvant être utilisés, il y a, par exemple, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne et analogues, ainsi que leurs mélanges. Parmi les réactifs de Grignard pouvant être utilisés, il y a, par exemple, le chlorure de vinylagnésium, le bromure de vinylagnésium et analogues. Le produit obtenu est un mélange des isomères a-hydroxy et p-hydroxy qui peuvent éventuellement être dédoublés par des procédés classiques. Les matières de départ de formule A sont des composés connus et on peut les préparer par des procédés connus, par exemple comme décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.864.338, ainsi que dans les préparations mentionnées ci-après ou encore par des modifications évidentes de ces procédés, par exemple. par substitution des groupes protecteurs. On peut avantageusement effectuer l'étape 2 du procédé en traitant le composé de formule B (soit les isomères a-hydroxy ou ss-hydroxy, soit leurs mélanges) avec un composé hétérocyclique substitué par un groupe mercapto et correspondant au substituant SR1 désiré en présence d'une faible quantité d'un acide fort (par exemple, spécifiquement environ 0,01 à 0,1 mole par mole du composé de formule B). Spécifiquement, on effectue ce traitement à des températures comprises entre environ 0 et 500C, de préférence entre environ 35 et 450C pendant environ 2 à 24 heures, de pré férence pendant environ 6 à 8 heures on utilisant, entre le composé mercapto-hétérocyclique et le composé de formule B, des rapports molaires d'environ 1 à 5, de préférence d'environ 1 ,1 à 1,5. Parmi les solvants organiques inertes pouvant être utilisés, il y a, par exemple, le tétrahydrofuranne, le diméthosy- éthane, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues. Parmi les acides forts pouvant être utilisés, il y a, par exemple, l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique, 11 acide bromhydrique, l'acide sulfurique et analogues. Parmi les acides organiques pouvant être utilisés, il y a, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide trifluoracétique et analogues. Spécifiquement, on obtient des résultats supérieurs en utilisant l'acide p-toluène-sulfonique. On peut avantageusement effectuer l'étape 3, à savoir la transposition de la double liaison céphem et l'orientation du groupe ester en position C-4, en traitant le composé de formule C avec une quantité catalytique de triéthylamine dans de la pyridine. Spécifiquement, on effectue ce traitement dans des conditions anhydres à des températures se situant dans l'lnter- valle d'environ O à 4 C, de préférence d'environ 20 à 250C pendant environ 10 à 72 heures, de préférence environ 24 à 36 heures, on utilisant, entre la triéthylamine et le composé de formule C, des rapports molaires d'environ 0,01 à 1 et, de préférence, d'environ 0,05 à 0,1.Parmi les solvants organiques pouvant être utilisés, il y a, par exemple, la pyridine, la quinoléine, la N,N-dimEthylaniline et analogues, ainsi que leurs mélanges. De même, au lieu de triéthylamine, on pourrait également utiliser les réactifs suivants : la diisopropyléthylamine, le 1,6-diazabicyclo-[5,4,0]-undéca-non-1-ène, le 1,5-diazabicyclo [4,3,0]-non-1-ène et analogues. A titre de variante, on peut effectuer cette transposition en deux étapes (3a et 3b) via le produit intermédiaire Dt. On peut avantageusement effectuer l'étape 3a en traitant le composé de formule C avec de l'acide m-chloroperbenzoSque dans un solvant organique inerte approprié. Spécifiquement, on effectue ce traitement à des températures se situant dans l'intervalle d'environ -10 à 250C, de préférence. d'environ O à 50C pendant une période d'environ 0,5 à 24 heures, de préférence d'environ 3 à 5 heures, on utilisant, entre l'acide m-chloroperbenzoTque et le composé de formule C, des rapports molaires d'environ 1 à 1,2. De préférence, ce rapport molaire doit être proche de l'unité (environ 1,05 à 1,1) afin d'empêcher une oxydation complémentaire de la fraction thio du groupe sulfonyle. Parmi les solvants organiques inertes pouvant être utilisés, il y a,par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme et analogues, ainsi que leurs mélanges.De même, au lieu d'acide m-chloroperbenzolque, on pourrait également utiliser les réactifs suivants : l'acide perbenzoSque, l'acide peracétique, le peroxyde d'hydrogène, le métaperiodate de sodium, l'ozone et analogues. On peut avantageusement effectuer l'étape 3b en traitant le sulfoxyde de formule D' avec un mélange de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle dans un solvant organique inerte approprié, de préférence sous une atmosphère inerte. Spécifiquement, on effectue ce traitement à des températures se situant dans l'intervalle d'environ -10 à 250 C, de préférence de O à SOC pendant une période d'environ 0,25 à 5 heures, de préférence d'environ 1 à 2 heures,en utilisant, entre le chlorure stanneux et le composé de formule D', des rapports molaires d'environ 1,5 à 5 et, de préférence, d'environ 2 à 3.De même, au lieu de chlorure stan neux et de chlorure d'acétyle, on pourrait également utiliser les réactifs suivants : le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore et analogues, ainsi que leurs mélanges. On peut avantageusement effectuer l'étape 4 du procédé en traitant le composé de formule II' avec du pentachlorure de phosphore dans un solvant organique inerte en présence de pyridine. On effectue spécifiquement cette partie de l'étape 4 dans des conditions anhydres et sous une atmosphère inerte à des températures se situant dans l'intervalle d'environ 10 à 3oeC pendant une période d'environ 2 à 4 heures en utilisant 1,1 à 1,2 mole de pyridine et environ 1 ,1 à 1,2 mole de pentachlorure de phosphore par mole du composé de formule II'. Lorsque la réaction est pratiquement achevée, on ajoute, au mélange obtenu, environ 2 à 10 moles, de préférence environ 5 moles d'alcool isobutylique par mole du composé de formule II' et l'on poursuit le traitement à des températures se situant dans l'intervalle d'environ -20 à 30 C, C, de préférence d'environ O à SOC pendant environ 0,25 à 2 heures, de préférence environ 0,5 à 1 heure. Ensuite, on ajoute une faible quantité d'eau pour effectuer la réaction finale de ce traitement. On effectue spécifiquement cette étape finale à des températures se situant dans l'intervalle de -20 à 300C, de préférence d'environ O à Soc pendant environ 0,1 à 1 heure, de préférence pendant environ 0,25 à 0,5 heure. Parmi les solvants organiques inertes pouvant être utilisés pour ce traitement, il y a, par exemple, le chloroforme et analogues. De même, au lieu de pyridine, on pourrait, par exemple, utiliser les composés suivants : la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et analogues. De même, au lieu d'alcool isobutylique, on pourrait utiliser d'autres alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol et analogues, ou leurs mélanges. Les deux étapes suivantes du procédé, à savoir l'acylation du groupe amino et éventuellement 1 1élimination du groupe ester, peuvent être effectuées d'une manière interchangeable. C'est ainsi que le groupe ester peut être clivé en premier lieu (étape 7), le groupe amino étant ensuite acylé (étape 8) ou vice versa (c'est-à-dire les étapes 5 et 6).L'étape 7 ou 6 et étape 4a peuvent être effectuées par des procédés classiques adoptés dans la technique pour cliver des groupes esters en vue d'obtenir l'acide libre correspondant ; par exemple, on peut avantageusement cliver le groupe benzhydryle et le groupe p-méthoxybenzyle par traitement avec un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole (spécifiquement dans un rapport molaire de 2:1 à 6:1) à une température comprise entre -50 et +500 C, de préférence à une température de O-50C,pendant une période d'environ 2 à 60 minutes, de préférence de 2 à 5 minutes,dans un solvant inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le benzène et analogues. Les étapes 5 et 8 peuvent être effectuées par des procédés classiques d'acylation de groupes amino. Par exemple, on peut avantageusement effectuer les étapes 5 et 8 en traitant le composé des formules D et E avec environ 1,1 à 1,5 équivalent stoechiométrique d'un halogénure d'acyle comportant le groupe R3 méthylène-cawbonyl-acyle désiré, dans un solvant organique inerte (par exemple, le dichlorométhane, le chloroforme, etc.) en présence d'une base organique ou inorganique (par exemple, le bicarbonate de sodium, la pyridine, la triéthylamine et analogues) à des températures se situant dans l'intervalle d'environ -20 à 600C, de préférence de O à 50 C, pendant une période d'environ 0,5 à 1 heure. Spécifiquement, on utilise environ 2 à 10 équivalents stoechiométriques de la base.On peut également effectuer l'acylation par traitement avec un acide carboxylique comportant le groupe R3 désiré (c'est-à-dire R3COOH) et avec un réactif de couplage approprié, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide et la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1 ,2-dihydroquinoléine, dans un solvant organique inerte approprié, par exemple le dichlorométhane. Il est généralement préférable que les produits respectifs de chaque étape du procédé décrit ci-dessus soient séparés et/ou isolés avant d'être utilisés comme matières de départ pour les étapes ultérieures. On peut effectuer la séparation et l'isolation par n'importe quel procédé approprié de séparation ou par n'importe quel procédé de purification, par exemple par évaporation, cristallisation, chromatographie en colonne, chromatographie sur couche mince, distillation, etc. Des illustrations spécifiques de procédés de séparation et d'isolation sont données dans les exemples appropriés décrits ci-après ; toutefois, on peut évidemment adopter également d'autres procédés équivalents de séparation.De même,lorsqu1il est fait mention de conditions réactionnelles spécifiques (par exemple. les températures, les rapports molaires, les durées réactionnelles), on comprendra que l'on peut également adopter des conditions se situant au-dessus et en dessous de ces intervalles, encore que ces conditions soient généralement moins appropriées. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'invention peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique, par exemple en traitant simplement l'acide libre de formule I avec une base organique ou inorganique comportant le cation de sel désiré, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, l'éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) -aminométhane, etc. De même, on peut avantageusement préparer les sels de sodium en traitant une solution de l'acide dans de l'acétate d'éthyle avec un excès de 2-éthylhexanoate de sodium. Les acides et les sels de ltinvention possèdent un large spectre d'activité antibactérienne contre les organismes gram- positifs et gram-négatifs tels que Staphylococcus aureus Protes vulgaris, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae et Shigella sonnei. Les composés peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir, par voie prophylactique, les infections de cette nature chez les mammifères et ils peuvent être administrés de la même manière que les médicaments à base de dérivés de céphalothine ou de céphalosporine (spécifiquement par voie parentérale ou orale).Les composés peuvent être administrés dans une large variété de formes de dosage seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments pharmaceutiquement compatibles, sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour une administration orale ou parentérale. Spécifiquement, les formes de dosage comprennent les composés (spécifiquement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) et un support phar maceutiquement acceptable et, de préférence, elles sont formules en dosages unitaires de façon à faciliter l'administration simple de doses précises.Le support pharmaceutique peut être une matière solide ou un liquide dans lequel le composé est dissous, dispersé ou mis en suspend on. La forme de dosage peut éventuellement contenir d'autres médicaments, agents de conservation, agents émulsionnants, agents mouillants et/ou agents tampons du pH compatibles. Parmi les agents de conservation pouvant être utilisés, il y a, par exemple, l'alcool benzylique et analogues. Parmi les agents tampons appropriés, il y a, par exemple, l'acétate de sodium, les phosphates pharmaceutiques et analogues. Parmi les formes de dosage liquides, il y a, par exemple, les solutions, les suspensions, les émulsions, les sirops, les élixirs, etc. Parmi les supports liquides, il y a, par exemple, l'eau, le sérum physiologique, etc. Parmi les formes de dosage solides, il y a, par exemple, les comprimés, les poudres, les capsules, les pilules, etc. Parmi les supports solides appropriés, il y a, par exemple, les qualités pharmaceutiques d'amidon, de lactose, de saccharine de sodium, de bisulfite de sodium et analogues. Les composés de la présente invention sont spécifiquement administrés en doses d'environ 10 à 100 mg par hg du poids du corps et par jour. Evidemment, la dose précise efficace varie suivant le mode d'administration, l'état à traiter et l'huez Ces composés peuvent également être utilisés comme agents antiseptiques dans des compositions de nettoyage ou des compositions désinfectantes, spécifiquement sous forme de solutions ou de suspensions dans un support liquide ou dans un aérosol. Telles qu'elles sont utilisées dans la description cidessus et ci-après, sauf indication contraire expresse, les expressions suivantes ont les significations indiquées ci-dessous. L'expression ngroupe alkyle inférieurn désigne des groupes alkyles contenant 1 à 6 atomes de carbone et elle englobe les groupes alkyles à cbain droites et ramifiéestels que, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe isopropyle, le groupe t-butyle, le groupe pentyle, le groupe n-hexyle, le groupe isohexyle et analogues. L'expression "groupe alcoxy inférieur" désigne les groupes alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone et elle peut étre définie par le groupe -OR' dans lequel R' représente un groupe alkyle inférieur du type défini ci-dessus. L'expression "groupe halo?r ou "halogénure" désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, ou les halogénures correspondants. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne les sels du composé apparenté n'altérant pas sensiblement les propriétés pharmaceutiques (par exemple, la toxicité, l'effi- cacité, etc.) des composés apparentés et que l'on utilise habituellement, par exemple dans la technique pharmaceutique. Les sels de la présente invention sont des sels de cations pharmaceutiquement acceptables en ce qui concerne les fractions acides et sulfo des composés répondant aux formules III et IV et, lorsque, dans la formule III, R4 représente un groupe carboxy ou sulfo, on peut les préparer sous forme de mono-sels et de bis-sels.Parmi les cations appropriés et pharmaceutiquement acceptables, il y a, par exemple, les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, etc., les métaux alcalino-terreux, par exemple le calcium, etc., l'ammoniac, les sels organiques de la triéthylamine, de la diéthylamine, du tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, de l'éthanolamine, de la choline, de la caféine et analogues. L'expression "groupe 1-méthyltétrazol-5-ylew désigne le radical de formule tandis que 1 'expression '1groupe 1,2,4-triazol-5-yle" désigne le radical de formule L'expression "température ambiante" désigne une température d'environ 20 C, tandis que toutes les températures et tous les intervalles de températures sont exprimés en degrés centigrades. Tous les pourcentages sont des pour-cent en poids et ltexpression "quantité molaire équivalente" désigne une quantité stoechiométriquement équivalente à l'autre réactif dans la réaction en cause. L'expression "groupe benzhydryle" désigne le radical diphénylméthyle, c'est-à-dire : L'expression "groupe sydnon-3-yle" désigne le radical de formule L'invention sera mieux comprise à la lecture des préparations et des exemples ci-après donnés sans aucun caractère limitatif. Les spectres de résonance magnétique protonique sont déterminés à 100 mHz (les signes des constantes de couplage ne sont pas attribués), tandis que les signaux sont désignés par les expressions "singulets", "singulets larges", "doublets", "doublets doubles", "triplets", "triplets doubles", "quartets" et "multiplets". PREPARATION 1 Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4 carboxylia Ueo Dans cette préparation, tout en chauffant, on dissout 42 g de céphalotine (c 'est -à-dire l'acide 3-acetoxyméthyl-7ss-(thiophén- 2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylique) dans 130 ml de pyridine, puis on refroidit à environ 18 C. On ajoute 13 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange obtenu pendant deux heures à la température ambiante pour obtenir un précipité cristallin. Ensuite, on ajoute 250 ml d'un mélange 65:35 (en volume) d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange obtenu pendant une heure et ensuite . on le filtre. On lave les cristaux récupérés avec 65 ml d'une solution 65:35 (en volume) d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique, puis on sèche sous vide pour obte nir 41 & g du-sel de pyridinium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss- (thiophén-2-ylacétamido) -céph-2 -em-4-carbolrylique . On ajoute ce sel à un mélange de 650 ml d'eau et de 650 ml d'acétate d'éthyle, puis on acidifie le mélange à un pH de 2 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux à 20%.On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on soumet la couche aqueuse à une extraction complémentaire avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois les extraits combinés d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 34 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7ss- (thiophén-2-ylacétamido) -céph-2-em-4-carboxylique. PREPARATION 2 Acide 3-hYdrossméthyl-7B-(thioPhén-2-ylacétamido2-céphs2-em-4 carboxylique. Dans cette préparation, on ajoute 34 g d'acide 3-acétoxy- méthyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)céph-2-em-4-carboxylique à une solution de 8,4 g d'hydroxyde de lithium à une molécule d'eau dans 1.000 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant deux heures, puis on le recouvre d'une couche de 600 mi d'acétate d'éthyle. Ensuite, on règle à nouveau le pH du mélange à 2 par addition d'environ 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20%. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait deux fois la couche aqueuse avec des portions de 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois les extraits combinés d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 24,2 g d'acide 3-hydroxyméthyl-7ss-(thiophén- 2 -ylac ét amido) -céph-2 -em-4 -carboxylique. PREPARATION 3 3-hydroxyméthyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle. Dans cette préparation, on dissout 24,2 g d'acide 3-hydroxyméthyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylique dans 800 ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute 15 g de diphényldiazométhane et on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant -3 heures. On évapore le mélange à sec sous pression réduite et, au résidu, on ajoute 250 ml d'une solution 90:10 (en volume) d'éther éthyliqùe et de chlorure de méthylène. Après avoir agité le mélange pendant 4 heures, on récupère le solide par filtration, on le lave avec 100 ml d'une solution 90:10 d'éther éthylique et de chlorure de méthylène, puis on le sèche pour obtenir 28,5 g de 3-hydroxyméthyl-7ss-(thiophén-2-yl acétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle. PREPARATION 4 3-formyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboyxlate de benzhydryle. Dans cette préparation, on ajoute 31 g de trioxyde de chrome sec à un mélange de 51 g de pyridine sèche et de 800 ml de chlorure de méthylène sec, puis on agite à iSOC sous une atmosphère d'azote pendant 20 minutes. On ajoute, en une portion, 25 g de 3-hydroxaméthyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-ceph-2-en-4- carboxylate de benzhydryle dans 250 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange obtenu pendant 30 minutes, puis on le filtre à travers de la terre d'infusoires.On lave le contenu du ballon réactionnel et la terre d'infusoires avec 500 ml de chlorure de méthylène et on combine avec le filtrat précédent, puis on lave avec 400 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de potassiinii, 500 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20% et deux fois avec 400 ml de saumure. On réextrait les produits de lavage aqueux avec 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute les extraits au filtrat de chlorure de méthylène préalablement lavé, puis on sèche sur du sulfate de sodium et ensuite on agite pendant une heure avec 30 g de gel de silice.On filtre le mélange et on lave le gel de silice avec 400 ml d'une solution 1:1 (en volume) d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène. On évapore les filtrats combinés à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu (26 g) dans un mélange d'éther éthylique et de chlorure de méthylène pour obtenir 21 ,4 g de 3-formyl-7ss-(thiophén-2-ylacéta- mido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle. EXEMPTE 1 Cet exemple illustre l'étape 1 du procédé de préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, sous une atmosphère d'azote et à une température de -7oeC, on agite 2,5 g de 3-formyl-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle dans 50 mi de tétrahydrofuranne anhydre et, pendant 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution 2,5M de chlorure de vinyl-magnésium. Après 15 minutes, au mélange convenablement agité, on ajoute 50 ml d'une solution tampon (pH : 7) de phosphate de sodium dibasique et de phosphate de potassium monobasique, puis on chauffe à la température ambiante.On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on le recouvre d'une couche de 200 ml d'acétate d'éthyle On règle le pH de la couche aqueuse à 4 par addition d'acide chlorhydrique aqueux à 20%. On sépare la couche d'acétata d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, puis on les lave deux fois avec des portions de 50 ml de saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 2,7 g de 3-(t-hydroxy- prop-2-ényl)-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de be nzhydryle sous forme d'une huile jaune pals. On sépare las deux isomères (a-hydroxy et ss-hydroxy) par chromatographie sur couche épaisse ou par chromatographie en colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange 45:5 (volume/volume) de chlorure de méthylène et d'acétone. Ensuite, les isomères sont caractérisés par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire (tous deux sous forme d'huiles). Isomère 1 (valeur Rf supérieure3, spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # : 3,78 singulet 2H 4,596 doublet large, J 14Hz, 1H (HCwOH) ; 4,9-5,7 multiplet, 6H (H-6, H-7, H-4 + CH=CH2) ; 6,366 singulet, 1H (H-2) 6,7-7,5 multiplet, 14H Isomère 2 (valeur Rf inférieure), spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) O : 3,79 singulet, 2H 4,63 multiplet, 1H (HC-OH) ; 5,0-5,8 multiplet, 6H (H-6, H-7, H-4 + CH=CH2) ; 6,25 singulet, 1H (H-2) ; 6,8-7,5 multiplet, 14H EXEMPLE 2 Cet exemple illustre l'étape 2 du procédé de préparation des composés de l'invention.Dans cet exemple, on dissout 2,7 g de 3-(1-hydroxyprop-2-ényl)-7ss-thiophén-2-ylacétamido)-céph-2em-4-carboxylate de benzhydryle dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on agite à 400C, puis on ajoute 0,6 g de 5-mercapto-1-méthyl- tétrazole et environ 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite le mélange pendant 5 heures à 40 C, puis on le verse dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait deux fois avec des portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle et on les lave avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 2,8 g d'une huile de couleur orange.On soumet cette huile à une chromatographie sur 200 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans le rapport volumétrique de 6:4. On combine les fractions homogènes à la chromatographie sur couche mince pour obtenir 2,1 g de 3-[3-1-méthyltétrazol-5-yl- thio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4 carboxylate de benzhydryle sous forme d'une massue vitreuse jaune pâle, à] (CHCl3) + 321 ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (EtOH) 284 nm (# 21.600) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (XBr) 1780, 1740, 1675 cm-1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : 3,80 singulet, 3H (N-Me) 3,82 singulet, 2H ; environ 3,8, 2H (CH2-S, masque par les signaux précédents) ; 5,2, 2H (H-6 + H-4) 5.56 doublet double, J 4s 8Hz, 1H (H-7) ; 5,7 triplet double, J 7, 16 Hz, 1H (H-2') ; 6,2 doublet, J 16 Hz, 1H (H-1') 6,27 singulet, 1E (H-2) ; 6,51 doublet, J 8Hz, 1H (N-H) 6,8-7,4 multiplet, 14H De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 5-mercapto-1,2,4-triazole au lieu de 5-mercapto-1-méthyltétrazole, on prépare le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss- (thiophén-1-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle (huile, spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 360 doublet, J 7Hz, 2H (3'-CH2), 3,82 singulet 2H 5,16 doublet, J 4,5Hz, 1H (H-6) ; 5,20 singulet, 1H (H-4) 5,49 doublet double, J 4,5, 8Hz, 1H (H-7) ; 5,69 triplet double, J 16, 7 Hz, 1H (H-2') ; 5,98 doublet, J 16Hz, 1H (H-1') 6,14 singulet, 1H (H-2) ; 6,83 singulet, 1H (CH2) 6,9-7,4 multiplet, 13H 8,2 singulet, 1H EXEMPIE 3 Cet exemple illustre l'étape 3 du procédé de l'invention pour la préparation des composés de cette derniére. Dans cet exem ple, on traite une solution de 0,9 g de 3-[3-( 1 -méthyltétrazol 5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em4-carboxylate de benzhydryle dans 5 ml de pyridine sèche avec 0,1 ml de triéthylamine. On laisse reposer le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 20 heures, puis on l'évapore à sec sous pression réduite.On soumet le résidu obtenu à une chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec 15% en volume d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 300 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle et 500 mg de la matière de départ du 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop- 1 -(t) ényl]-7-(thiophén-2-ylacétamido) -céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle.On traite la matière de départ récupérée de la même manière que celle indiquée ci-dessus pour obtenir 150 mg supplémentaires de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t) ényl] 713-C thiophén-2-ylacétamido) -céph-3-em-4 -carboxylate de benzhydryle et 250 mg du 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop- 1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle récupéré, solide blanc, point de fusion : 90-95 (décomposition) ; Fa] -158 (CHCl3) ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (EtOH) : 301 ma ( # # 19.400) ; spèctre d'ab- sorption des rayons infrarouges (KBr) : 1785, 1720, 1680 cm1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : 3,4 multiplet; 2H (2-CH2) ; 3,80 singulet, 2H 3,83 singulet, 3H (N-Me) ; 3,91 doublet, J 7,5Hz, 2H (3'-CH2) ; 4,95 doublet, J 4,5Hz, 1H (H-G) ; 5,79 doublet double, J 4,5, 9 Hz, 1H (H-7) 6,8 triplet double, J 16, 7,5Hz, 1H (H-2') ; 6,63 doublet, J 9Hz, 1H (N-H) ; 6,8-7,5 multiplet, 15H Analyse : pour C31H28N6O4S3 Calculé : C 57,75 ; H 4,38 ; N 13,03 Trouvé : C 58,06 ; H-4,65 ; N 12,58. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle au lieu du 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén 2-ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle, on prépare le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle (point de fusion : 183-185 ; Ea]D -87 (dioxanne) ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (EtOH) 306 nm ( # 19.100) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1790, 1705, 1665 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) 3,33 singulet large, 2H (2-CH2) ; 3,69 doublet, J 7Hz, 2H (3'-CH2) ; 3,79 singulet, 2H ; 5,20 doublet, J 4,5Hz, 1H (H-6) ; 5,75 doublet double, J 4,5, 8 Hz, 1H (H-7) 6,22 triplet double, J 16, 7 Hz, 1H (H-2') ; 6,69 doublet, J 16Hz, 1H (H-1') ; 6,9-7.6 multiplet, 13H 8,39 singulet, 1H Analyse : pour C31H27N504S3 Calculé : C 59,12 ; E 4,32 ; N 11,12% Trouvé : C 58,93 ; H 4,55 ; N 10,96. EXEMPLE 3A Cet exemple illustre l'étape 3a du procédé de l'invention pour la préparation des composés de cette dernière. Dans cet exemple, à une température de C C, on agite t g de 3-[3-(1-méthyl- tétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-thiophén-2-ylacétamido)céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 0,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque par portions pendant 2 heures.On dilue davantage le mélange avec du chlorure de méthylène et on le lave avec un excès d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite pour obtenir une mousse jaune que l'on soumet à une chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 15:85 (en volume) d'acétone et de chlorure de méthylène.On combine les fractions pures pour obtenir 0,6 g de 3-[3-( 1-méthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-em 4-carboxylate-l -oxyde de benzhydryle sous forme d'un solide cristallin blanc d'un point de fusion de 125-127 C ; [&alpha;]D -204 (CHCl3) ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (EtOH) 307 nm ( # 20.200) ; spectre.d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1790, 1720, 1680 cm-1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 3.06 doublet, 3,95 doublet, J 19Hz, 2H (H-2a et H-2ss) ; 3,82 singulet, 2H ; 3,85 singulet, 3H (N-Me) ; 3,92 doublet, J 7Hz (3'-CH2) , 4,47 doublet, J 4,5Hz (H-6) ; 5,9-6,3 multiplet, 2H (H-7 et H-2') ; 6,8-7,6 multiplet, Analyse : pour C31H28N605S3 Calculé : C 56,35 ; H 4,27 ; N 12,72 Trouvé : C 56,16 ; H 4,18 ; N 12,49. De mme,en suivant le m8me procédé, mais en utilisant le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2 ylacétamido)-céph-2-em-4-carboxylate de benzhydryle comme matière de départ, on prépare le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1- (t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-en-4-carboxylate-1oxyde de benzhydryle. EX MPiE 3B Cet exemple illustre l'étape 3b du procédé de l'invention pour la préparation des composés de cette dernière. Dans cet exemple, on dissout 0,5 g du 3-C3-( 1 -méthyltétrazol-5 -ylt hio) -prop-l - (t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate-1oxyde de benzhydryle dans 10 ml de diméthylformamide sec et on agite la solution à OOC sous une atmosphère d'azote tout en ajoutant 0,5 g de chlorure stanneux et 1 ml de chlorure acétyle, puis on agite à 0 C pendant 15 minutes. On poursuit l'agitation tout en chauffant la solution à la température ambiante et l'on continue cette opération pendant 20 minutes supplémentaires. Ensuite, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave deux fois les extraits combinés avec de l'eau et de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 0,6 g d'une huile jaune que l'on soumet à une chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 5:95 Cen volume) d'acétone et de chlorure de méthylène pour obtenir 0,40 g de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamino)-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle sous forme d'un solide cristallin blanc. De même, en suivant le même procédé mais en utilisant le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate-1-oxyde de benzhydryle comme matière de départ, on prépare le 3-[3-(1,2,4-triazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-em4-carboxylate de benzhydryle. EXEMPLE 4 Cet exemple illustre l'étape 4 du procédé de l'invention pour la préparation des composés de cette dernière. Dans cet exemple, sous une atmosphère d'azote, à la température ambiante, on agite 0,25 g de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényll-7p-(thiophén-2-ylacétamido) -céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle dans 6 ml de chlorure de méthylène sec, puis on ajoute 60 l de pyridine et 100 mg de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le refroidit à OOC, on ajoute 0,1 ml d'alcool isobutylique et l'on poursuit l'agitation pendant 40 minutes. Ensuite, on ajoute 0,5 ml d'eau et l'on agite vigoureusement le mélange pendant 15 minutes. On dilue ensuite le mélange avec un excès d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle.On lave les extraits combinés avec de l'eau et de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-amino-céph3-em-4-carboxylate de benzhydryle brut sous forme d'une huile brune ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 3,51 multiplet, 2H (2-CH2) ; 3,85 singulet, 3H (N-Me) ; environ 3,9, 2H (3' -CH2, recouvert par N-He-) ; 3,75 doublet, 3,95 doublet, J SEz,2H (H-6 + H-7) ; 6,1 triplet double, J 16, 7,5 Hz, 1H (H-2') ; 6,88 doublet, J 16 Hz, 1H (H-1') ; 7,04 singulet, 1H (CH#2) ; 7,1-7,6 multiplet, IÔH De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 3-[3-(1t2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(thiophén-2- ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle comme matière de départ, on prépare le 3-[3-(1 ,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1- (t)-ényl]-7ss-amino-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle. EXEMPLE 4A Cet exemple illustre l'étape 4a du procédé de l'invention. Dans cet exemple, à une température de oe c, on agite ensemble de l'ester 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss (&alpha;-thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle et 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite. On dissout l'acide 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss- (a-thiophén-2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylique brut obtenu dans du tétrahydrofuranne, puis on filtre. On traite le filtrat obtenu avec un excès d'une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne, puis on évapore à sec.On mélange le résidu avec de l'isopropanol et on l'agite à la température ambiante pendant une heure. On recueille le solide obtenu par filtration, on le lave trois fois avec de l'isopropanol et on le sèche sous vide pour obtenir 0,11 g de 3-[3-(1 - méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-thiophén-2-yl- acétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium sous forme d'une poudre de couleur blanc sale se décomposant avant la fusion spectre absorption des rayons ultraviolets (eau) 296 nm ( # 20.100) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1760, 1660, 1600 cm-1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) 3,4 singulet large, 2H (2-CH2) ; 3,75 singulet ; 3,92 singulet, 3H (N-Me) ; 4,00 doublet, J 7,5 Hz, 2H (3t-CH2) ; 4,97 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 5,47 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 5,71 triplet double, J 7,5, 15 Hz, 1H (2'-H) ; 6,8-7,0 multiplet, 2H (thiophène) ; 7,10 doublet, J 15 Hz, 1H (1'-H) ; 7,25-7,4 multiplet, 1H (thiophène) ; 9,06 doublet, J 9 Hz, 1H (NH). On prépare le sel de sodium de l'acide 7ss-(&alpha;-thiophén- 2-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)ényl]céph-3-em-4-carboxylique en agitant un mélange contenant 80 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-thio- phé n-2 -ylacétamido) -céph-3-em-4-carboxylate de benzhydryle et 0,5 ml d'anisole à OOC, puis en ajoutant 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite.On mélange l'acide 7ss-(&alpha;-thiophén-2-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol- 5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylique brut obtenu avec de l'éther-éthylique pour obtenir un solide blanc qui se sépare et que l'on recueille ensuite par filtration. On dissout le solide dans du tétrahydrofuranne, on le filtre et on traite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec et on mélange le résidu avec de 1 'isopropanol. Il se sépare un solide blanc que l'on recueille ensuite par filtration, qu'on lave plusieurs fois avec de l'iNo- propanol et qu'on sèche sous vide pour obtenir 42 mg de 7ss-(a- thiophén-2-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1 (t)-ényll-céph-3-em-4-carboxyla.te de sodium qui se décompose également avant la fusion ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (eau) 297 an ( 19.000) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (sur) 1755, 1660, 1610 cm"i ; spectre de résonance magnétique nucléaire diméthylsulfoxyde-d6) : 3,44 singulet, 2H (2-CH2) ; 3,78 singulet, 2H 3 3,8 doublet large g 2H (3'-CH2) ; 4,98 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 4,49 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 5,74 triplet double, J 7, 15 Hz, 1H (2'-H) ; 6,8-7,0 multiplet, 2H (thiophène) ; 7,07 doublet, J 15 Hz, 1H (1'-E) ; 7,3-7,5 multiplet, 1H (thiophène) ; 8,22 singulet, 1H ; 9,08 doublet, J 9 Hz, 1H (NHCO). EXEMPLE 5 Cet exemple illustre les étapes d'acylation du procédé de préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, on agite, à la température ambiante, un mélange de 0,15 g de 7ss-amino3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml de pyridine dans 5 ml de chloroforme, puis on ajoute 0,1 g de chlorure de 1H-tétrazol1-ylacétyle dans 2 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le dilue davantage avec du chloroforme, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et de la saumure, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 0,25 g d'un résidu huileux brun.On purifie ce résidu par chromatographie sur couche épaisse avec du gel de silice et en éluant avec un mélange 1:4 d'acétone et de dichlorométhane pour obtenir 0,12 g de 7ss-[&alpha;-(1H)tétrazol- 1-ylacétamido]-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle sous forme d'une masse vitreuse blanche. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : 3,45 singulet large, 2H (2-CH2) ; 3,78 singulet, 3H (N-Me) ; 3,9 doublet large, J 7 Hz, 2H (3'-CH2) ; 4,92 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 5,19 singulet, 2H (#N-CH2CO) ; 5,77 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 6,12 triplet double, J 7, 16 Hz, 1H (2'-H) ; 6,8-7,6 multiplet, (CH#2 + 1-H) ; 8,89 singulet, De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-amino-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3en-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-[&alpha;-(1H)- tétrazol-1-ylacétamido]-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t) ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. EXEMPLE 6 Cet exemple illustre l'hydrolyse du groupe protecteur d'ester carboxylate, ainsi que la préparation des sels de l'invention. Dans cet exemple, à une température de 0 C, on agite un mélange de 0,11 g de 7ss-(&alpha;-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido-3-[3-(1 méthyltétrazol-5 -ylthio) -prop-1 -(t) -ényl] -céph-3-em-4 -carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml dlacide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite. On traite 1' acide 7ss-(&alpha;-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido)-3- [3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylique brut obtenu avec de l'éther éthylique. Il se sépare un solide blanc que l'on recueille par filtration et que l'on dissout ensuite dans du tétrahydrofuranne, puis que l'on filtre ; on traite ensuite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec et on mélange le résidu obtenu avec de l'isopropanol. Il se sépare un solide blanc que l'on recueille par filtration, qu'on lave trois fois avec de l'isopropanol et que l'on sèche sous vide pour obtenir 4,5 mg de 7ss-(&alpha;-(1H)-tétra- zol-1-ylacétamido)-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t) ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche qui se décompose sans fusion au-delà de 170 C ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (eau) 296 nm ( # 21.000) spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1775, 1700, 1615 cm-1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) : 3,44 singulet, 2H (2-CH2) ; 3,92 singulet, 3H (N-Me) : 3,99 doublet, J 7 Hz, 2H (3'-CH2) ; 4,99 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 5,37 singulet, 2H ( N-CH2CO) ; 5,51 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 5,73 triplet double, J 7, 16 Hz, 1H (2'-H) k 7,1t doublet, J 16 Hz, 1H (11-H) ; 9,37 singulet, 9,5 doublet, J 9 Hz, 1H (NH). De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-(&alpha;-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)- prop-1 -(t) -ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-( 1H)-tétrazol-1-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol- 5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. EXEMPLE 7 Cet exemple illustre les étapes d'acylation pour la préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, à une température de ODC, on agite un mélange de 0,15 g de 7ss-amino3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml de pyridine dans 5 ml de chloroforme, puis on ajoute 0,1 ml de chlorure de phénoxyacétyle et on agite le mélange pendant 30 minutes. On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure. On sèche le mélange sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 0,25 g d'une huile brune.On purifie cette huile par chromatographie sur couche épaisse avec du gel de silice en éluant avec un mélange 1:20 d'acétone et de dichlorométhane pour obtenir 0,12 g du 3-[3-(1méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle sous forme d'une huile jaune pile ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 3,49 singulet, 2H (2-CH2) ; 3,38 singulet, 3H (N-Me) ; 3,91 doublet, J 7 Hz, 2H C3'-CH2) ; 4,56 singulet, 2H (OCH2CO) ; 5,03 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 5,94 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 6,13 triplet double, J 7, 16 Hz, 1H (2'-H) ; 6.8-7,6 multiplet (CH#2 + #o + 1t - H + NH). De même, en suivant le même procédé, mais en utilisait le 7ss-amino-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-énylJ~céph-3- em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-phénoxy- acétamido-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. EXEMPLE 8 Cet exemple illustre l'hydrolyse du groupe protecteur d'ester carboxylate, de même que la préparation des sels de l'invention. Dans cet exemple, à une température de OoC, on agite un mélange de 80 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl]-7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on ltévapore rapidement à sec sous pression réduite. On traite le résidu d'acide 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)- prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-céph-3-em-4-carboxylique brut obtenu avec de l'éther éthylique et l'on obtient un solide de couleur jaune-pâle que l'on recueille ensuite par filtration. On dissout le solide dans du tétrahydrofuranne, on le filtre et on traite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec. On ajoute de l'isopropanol au résidu pour obtenir un solide blanc qui se sépare et que l'on recueille ensuite par filtration, puis qu'on lave plusieurs fois avec de l'isopropanol en séchant sous vide pour obtenir 35 mg de 3-F3-(I éthyltétrazol- 5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-céph-3-em-4- carboxylate de sodium se décomposant sans fusion ; spectre d'absorption des rayons ultraviolets (eau) 293 nm ( # 15.900) spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1765, 1675. 1600 cm-1 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) : 3,4 singulet large , 2H (2-CH2) ; 3,92 singulet, 3H (N-Me) ; 3,99 doublet, J 7 Hz, 2H (3'-CH2) ; 4,60 singulet, 2H (OCH2CO) ; 5,00 doublet, J 5 Hz, 1H (6-H) ; 5,50 doublet double, J 5, 9 Hz, 1H (7-H) ; 5,72 triplet double, J 7, 15 Hz, 1H (2'-H) ; 6,8-7,4 multiplet, 6H (6 + 1'-H) ; 9,00 doublet, J 9 Hz, 1H (NH). De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. E XEMPIE 9 Cet exemple illustre les étapes d'acylation pour la préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, à une température de OPC,~on agite un mélange de 0,15 g de 7ss-amino-3-[3- (1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml de pyridine dans 5 ml de chloroforme, puis on ajoute 0,1 ml de chlorure de phénylthioacétyle et l'on agite le mélange pendant 30 minutes. On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure. On sèche le mélange sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur couche épaisse avec du gel de silice en éluant avec un mélange 1:20 d'acétone et de dichlorométhane pour obtenir le 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-phénylthioacétamido-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-amino-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3 em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-phénylthio- acétamido-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio]-prop-1-(t)-ényl]-céph-3em-4-carboxylate de diphénylméthyle. EXEMPLE 10 Cet exemple illustre l'hydrolyse du groupe protecteur d'ester carboxylate, de même que la préparation des sels de l'invention. Dans cet exemple, à une température de oec, on agite un mélange de 80 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl3 7p-(a-phénylthioacétamido) -céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite. On traite le résidu d'acide 3-[3-( 1 -méthyltétrazol- 5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénylthioacétamido)-céph-3-em- 4-carboxylique brut avec de l'éther éthylique, puis on filtre. On dissout le solide recueilli dans du tétrahydrofuranne, on le filtre et on traite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec. On mélange le résidu avec de l'isopropanol, puis on le filtre. On lave plusieurs fois le solide recueilli avec de l'isopropanol, puis on le sèche sous vide pour obtenir le 3-F3- (1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénylthio- acétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-(&alpha;-phénylthioacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1- (t) -ényl)-céph-3-eiP-4 -carboxylae de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-( -phénylthioacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop- 1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. EXEMPT Il Cet exemple illustre les étapes d'acylation du procédé de préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, on traite une solution de 0,25 g de 7ss- amino-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 10 ml de chloroforme avec 0,15 g d'acide trifluorométhyl-thioacétique et 0,2 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le filtre pour éliminer la dicyclohexylurée. On évapore le filtrat à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur couche épaisse avec du gel de silice en éluant avec un mélange 1:20 d'acétone et de dichlorométhane pour obtenir le 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1- (t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluorométhyl-thioacétamido)-céph-3-em-4-carbo- xylate de diphénylméthyle. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-amino-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 3-[3-(1,2,4- triazol-5-ylthio) -prop1-(t)-ényl]-7f3-Ca-trifluorométhylthio acétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. EXEMPLE 12 Cet exemple illustre l1hydrolyse du groupe protecteur d'ester carboxylate, de même que la préparation des sels de l'invention. Dans cet exemple, à une température de Oo C, on agite un mélange de 80 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl]-7ss-(&alpha;-trifluorométhyl-thioacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml diacide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite. On traite le résidu d'acide 3-3-C1-méthyltétrazol-S ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluorométhyl-thioacétamido)- céph-3-em-4-carboxylique brut avec de l'éther éthylique, puis on filtre.On dissout le solide recueilli dans du tétrahydrofuranne, on le filtre et on traite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec. On mélange le résidu avec de l'isopropanol, puis on le filtre. On lave plusieurs fois le solide recueilli avec de l'isopropanol et on le sèche sous vide pour obtenir le 3-[3 (1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluoromé- thyl-thioacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluoro- méthyl-thioacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 3-[3-(1,2 4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss- (a-trifluorométhyl-thioacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. ExEMPI:13 Cet exemple illustre les étapes d'acylation du procédé de préparation des composés de l'invention. Dans cet exemple, on traite une solution de 0,25 g de 7ss-amino-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,2 g d'acide sydnon3-acétique dans de l'acétate d'éthyle avec 0,20 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le filtre et on évapore à sec. On soumet le résidu à une chromatographie sur couche épaisse avec du gel de silice en éluant avec un mélange 1:10 d'acétone et de dichlorométhane pour obtenir le 3-[3-(1 -méthyltétrazol-5 -ylthio) - prop-1-(t)-ényl]-7ss-(sydnon-3-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. De même, en suivant le même procédé, mais en utilisant le 7ss-amino-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-(sydnon-3- ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-énylJ-céph- 3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. EXEMLJI 14 Cet exemple illustre l'hydrolyse du groupe protecteur d'ester carboxylate, de meme que la préparation des sels de l'invention. Dans cet exemple, à une température de OsC, on agite un mélange de 80 mg de 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)- ényl]-7ss-ta-sydnon-3-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle et de 0,5 ml d'anisole, puis on ajoute 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite vigoureusement le mélange pendant 2 minutes, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression réduite. On traite le résidu d'acide 3-[3-(1-méthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-sydnon-3-ylacétamido)-céph-3-em- 4-carboxylique brut avec de l'éther éthylique, puis on filtre. On dissout le solide recueilli dans du tétrahydrofuranne, on le filtre et on traite le filtrat avec un excès d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans du tétrahydrofuranne. On évapore le mélange à sec. On mélange le résidu avec de l'isopropanol, puis on le filtre. On lave plusieurs fois le solide recueilli avec de l'isopropanol, puis on le sèche sous vide pour obtenir le 3-[3 (1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-sydnon-3-yl- acétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. De même, en suivant le meme procédé, mais en utilisant le 7ss-(&alpha;-sydnon-3-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1- (t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, on prépare le 7ss-(&alpha;-sydnon-3-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)- prop-1 -(t) -ényl] -céph-3-em-4-carboxylate de sodium. EXEMPLE 15 Afin de purifier et d'isoler les acides libres, on retransforme une petite portion (10 mg) de chacun des sels de sodium préparés conformément aux exemples 4A, 6, 8, 10, 12 et 14 respectivement en acides 4-carboxyliques par dissolution dans l'eau, réglage du pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et double extraction avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec de la saumure, on les sèche et on les évapore à sec. On mélange le résidu avec de l'éther éthylique et, par filtration, on recueille l'acide 4-carboxylique purifié obtenu. Evidemment, de nombreuses modifications peuvent être apportées à l'invention décrite ci-dessus et ci-après, ainsi que dans les revendications, sans se départir de son esprit et de son cadre. EXEMPTE 16 L'activité antibactérienne de certains composés de la présente invention est illustrée dans les essais in vitro et in vivo ci-après. A. Essai in vitro Organismes d'essai 1. Streptococcus pyogenes CATCH 8668) 2. Escherichia coli (ATCC 25922-1) On détermine les concentrations inhibitrices minimales pour plusieurs composés d'essai et pour la céphalothine de sodium (antibiotique de céphalosporine disponible dans le commerce) en utilisant un trames Handititer 2n pour former des séries de dilutions doubles de 200 pg/ml à 0,0008 Xg/ml. On verse les milieux en volumes de 0,05 ml dans des cuvettes disposées dans un plateau de dilution et l'on utilise des boucles de dilution de 0,05 ml pour transférer le fluide en vue de former les séries de dilution. Dans chaque cuvette, on inocule 1 pl dtinoculum formé par une dilution 1:10 dans un bouillon d'infusion cerveau-coeur de la culture bactérienne développée pendant 18 heures à 370 C dans un bouillon d'infusion cerveau-coeur. Après inoculation, on incube les plateaux pendant 16 heures à 37 C en position fixe. Après l'incubation, on examine la formation d'un précipité rouge dans les plateaux et l'on détermine les points finals en utilisant un colorant indicateur redox (chlorure de tétrazolium - 0,33 ml d'une solution à 2% par 100 ml de milieu). On utilise trois plateaux pour chaque composé d'essai ou chaque témoin vis-à-vis de chaque bactérie. Si l'on ne trouve pas un seul point final pour les répliques, le point final est supposé être la dilution moyenne. Les points finals bactériostatiques, c'est-à-dire la concentration à laquelle la croissance est empêchée, sont indiqués par les concentrations inhibitrices minimales en pg/ml. Concentrations inhibitrices minimales ( g/ml) Organismes dressai Composé d'essai Céphalotine de sodium Streptococcus pyogenes (0,0008 0,0125 Escherichia coli 3,122 25 Streptococcus pyogenes 0,0016 0,0125 Streptococcus pyogenes 0,006254 0,0125 1 = 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-thio- phén-2-ylacétamido) céph-3-em-4-carboxylate de e sodium 2 = 7ss-Ea-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido]-3-[3-(1inéthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium ; 3 = 7ss-(&alpha;-thiophén-2-ylacétamido)-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)- prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium ; 4 = 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;- phénoxyacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. B. Essai in vivo Organisme d'essai = Staphylococcus Aureus. On enferme des souris femelles "Swiss-Webster" pesant 19-21 g par groupe de dix-en leur donnant de l'eau et de la nourriture à volonté. On inocule l'organisme Staphylococcus aureus (souche "Smith" fournie par "Sterling-Winthrop Research Institute", Rensselaer, New York) dans des tubes de bouillon d'infusion cerveau-coeur et on cultive à 370C pendant 18 heures en agitant à 220 tours/minute. On dilue ensuite les cultures à 1 x 104 dans de la mucine gastrique stérile à 5% en vue de pratiquer des injections chez les souris.A chaque souris, on injecte, par voie intrapéritonéale, 0,5 nil de la dilution io-4. Par voie sous-cutanée, on injecte une solution de 0,2 ml du composé d'essai dans de l'eau stérile dans la région interscapulaire des souris à 0,5 et 4 heures après l'attaque, en utilisant quatre doses différentes et dix souris par dose. Deux fois par jour, on observe les animaux témoins n1 ayant pas reçu le médicament, de même que les animaux d'essai,et on enregistre le nombre d'animaux morts par période d'observation allant jusqu'à 72 heures après l'attaque. On calcule la valeur ED50 pour les animaux ayant survécu après 72 heures en recourant à une analyse par unités de probabilité ou le procédé de "Reed et Muench' décrit dans "American Journal of Hygiene", 27, 493-497 (1938). Dans chaque essai, on fait intervenir un antibiotique de céphalosporine disponible dans le commerce (c'est-à-dire la céphalotine de sodium et/ou la céfazoline de sodium) de façon à pouvoir effectuer une comparaison directe avec le composé d'essai. Valeur ED50 (mg/kg) Composé d'essai Céphalotine Céfazoline ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ de sodium de sodium 0,15 1,48 0,53 o,362 0,45 1 = 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-thio- phén-2-ylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de sodium ; 2 = 7ss-ra-(1H)-tétrazol-1-ylacétamido]-3-[3-(1iméthyltétrazOl-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylate de sodium. On constate que la toxicité aiguë par voie orale chez la souris (c'est-à-dire la valeur LD50) du 7ss-[&alpha;-(1H)-tétrazol-1- ylacétamido]-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl] céph-3-em-4-carboxylate de sodium est supérieure à 512 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule dans laquelle la double liaison propényle est en position trans, R1 représente un groupe -méthyltétrazol-5-yle ou un groupe 1 ,2,4-triazol-5-yle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe diphénylméthyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe p-nitrobenzyle, un groupe o-nitrobenzyle, un groupe benzyle, un groupe t-butyle, un groupe 2,2,2-trichloréthyle, un groupe phénacyle ou un groupe pivaloyloxyméthyle, R3 représente un groupe thiophén2-yle, un groupe trifluorométhylthio, un groupe phénoxy, un groupe phénylthio, un groupe (1H)-tétrazol-1-yle ou un groupe sydnon-3-yle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à condition que, lorsque R3 est un groupe thiophén-2-yle, R2 soit un atome d'hydrogène, de m8me que les sels pharmaceutiquement acceptables du composé ci-dessus. 2. Composés suivant la revendication t, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies à la revendication 1, de mbme que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composes. 3. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1 -méthyltétrazol-5-yle. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 3-[3-(1-méthyltetrazol-5-ylthio)- prop-1 -(t) -ényl] 7-Ca-thiophén-2-yl -acétamido) -céph-3-em-4- carboxylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 5. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que P est un groupe 1,2,4-triazol-5-yle. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7p-(a-thiophén-2-yl-acétamido)- 3-E3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-céph-3-em-4- carboxylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies à la revendication 1, de meme que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 8. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R2 est un groupe diphénylméthyle. 9. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 10. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1-méthyltétrazol-5-yle. 11. Composés suivant la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 3-[3-(1- -méthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluorométhyl-thioacétamido)- céph-3-em-4-carboxylique ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé, en particulier un sel de sodium. 12. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1,2,4-triazol-5-yle. 13. Composés suivant a revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 3-[3-(1,2,4-triazol-5-yl- thio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-trifluorométhyl-thioacétamido)-céph- 3-em-4-carboxylique ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé, en particulier un sel de sodium. 14. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, P1 et R2 ayant les significations définies à la revqndication 1, de mSme que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 15. Composés suivant la revendication 14, caractérisés en ce que R2 est un groupe diphénylméthyle. 16. Composés suivant la revendication 14, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène, de mbme que les sels pharma ceutiquement acceptables de ces composés. 17. Composés suivant la revendication 14, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1zméthyltétrazol-5-yle. 18. Composés suivant la revendication 17, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi acide 3-[3-(1-méthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénoxyacétamido)-céph-3-em-4- carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 19. Composés suivant la revendication 17, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 3-[3-(1-méthyltétrazol-5- ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-7ss-(&alpha;-phénylthioacétamido)-céph-3-em- 4-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 20. Composés suivant la-revendication 14, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1 ,2,4-triazol-5-yle. 21. Composés suivant la revendication 20, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7p-(a-phénoxyacétamido)-3- [3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 22. Composés suivant la revendication 20, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7p-(a-phénylthioacétamido) 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4 carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 23. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies à la revendication 1, de mme que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 24. Composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que R2 est un groupe diphénylméthyle. 25. Composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène, de même que les sels pharma ceutiquement acceptables de ces composés. 26. Composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que R1 est un groupe I -méthyltétrazol-5-yle. 27. Composés suivant la revendication 26, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7ss-[a-(1H)-tétrazol-1-yl- acétamido]-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl] céph-3-em-4-carboxylique et ses sels pharmace utiqueme nt acceptables, en particulier un sel de sodium. 28. Composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1 ,2,4-triazol-5-yle. 29. Composés suivant la revendication 28, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7ss-[a-(1H)-tétrazol-1-yl- acétamido]-3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph3-em-4-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 30. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies à la revendication 1, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 31. Composés suivant la revendication 30, caractérisés en ce que R2 est un groupe diphénylméthyle. 32. Composés suivant la revendication 30, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 33. Composés suivant la revendication 30, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1-méthyltétrazol-5-yle. 34. Composés suivant la revendication 33, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7ss-[&alpha;-sydnon-3-ylacétamido]- 3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un sel de sodium. 35. Composés suivant la revendication 30, caractérisés en ce que R1 est un groupe 1,2,4-triazol-5-yle. 36. Composés suivant la revendication 35, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7p-[a-sydnon-3-ylacétamido]- 3-[3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]-céph-3-em-4carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 37. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 7ss-(&alpha;-(1H)- tétrazol-1-ylacétamido-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop l-(t) -ényLJ-céph-IJ-em-4-carboxylique ; l'acide 7ss-(&alpha;-trifluoro- méthyl-thioacétamido) -3-F3-CI -méthyltétrazol-5-ylthio) -prop-I - (t)-ényl]-céph-3-em-4-carboxylique ; l'acide 7ss-(&alpha;-sydnon-3- ylacétamido-3-[3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-ényl]céph-3-em-4-carboxylique, de mime que leurs sels pharmaceutique- ment acceptables. 38. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : dans laquelle la double liaison propényle est en position trans, R1 est un groupe I -méthyltétrazol-5-yle ou un groupe 1,2,4triazol-5-yle, R? est un atome d'hydrogène, un groupe diphénylméthyle, un groupe péthoxybenzyle, un groupe p-nitrobenzyle, un groupe o-nitrobenzyle, un groupe benzyle, un groupe t-butyle, un groupe 2,2 ,2-trichloréthyle, un groupe phénacyle ou un groupe pivaloyloxyméthyle, R3 est un groupe thiophén-2-yle, un groupe trifluorométhylthio, un groupe phénoxy, un groupe phénylthio, un groupe t1H)-tétrazol-1-yle ou un groupe sydnon-3-yle, de mbme que ses sels pharmaceutiquement acceptables, à condition que, lorsque R3 est un groupe thiophén-2-yle, R2 soit un atome d'hydrogène, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à A) hydrolyser un composé de formule dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies ci-dessus, tandis que R2 a la signification définie ci-dessus pour R2, mais est différent de l'hydrogène, ou B) acyler un composé de formule :: ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, R1 et P2 ayant les significations définies ci-dessus, et C) éventuellement transformer un acide libre en son sel correspondant pharmaceutiquement acceptable, ou D) éventuellement transformer un sel pharmaceutiquement acceptable en son acide libre correspondant, ou encore E) éventuellement transformer un acide libre ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en un groupe protecteur d'ester approprié. 39. Composition pharmaceutique comprenant une quantité non toxique et pharmacologiquement active d'un composé suivant lune quelconque des revendications 1 à 37. 40. Application au traitement ou à la prévention des infections bactériennes chez un hutte du règne animal, dans laquelle on aitinistre, à ce dernier, une quantité non toxique et pharmacologiquement active d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 37.