FR 2359110 A1 19780217 FR 7722248 A 19770720 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide salicylique, leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et l'application pharmaceutique des nouveaux dérivés pour combattre la douleur, réduire la fièvre ou réduire l'inflammation (ou cbtenir l'ensemble de ces trois effets) ou pour diminuer l'agrégation plaquettaire. Des études cliniques montrent que Jorsquton l'administre à des êtres humains, l'aspirine provoque une perte de 2 à 5 ml de sang provenant des parois de ltestomac au cours de l'administration d'une dose type d'environ 700 mg. Cette irritation est probablement de à la présence du groupe carboxyle libre dans la molécule De nombreuses tentatives, par estérification ou amidation de ce groupe, ont été faites pour diminuer l'irritation. Ces approches n'ont eu qu'un succès modéré pour diminuer l'irritation. Mais l'activité a également été réduite. Le but de la présente invention consiste 'a proposer une nouvelle classe de composés chimiques diminuant efficacement l'irristation gastrique sans une diminution correspondante de leur activité. Les nouveaux dérivés de l'acide salicylique conservent la totalité de l'activité bienfaisante de l'aspirine, y compris la diminution de l'agrégation plaquettaire, tout en surmontant le problème de l'irritation gastrique. Les nouveaux dérivés de l'acide salicylique proposés par la présente invention sont des composés répondant à la formule développée ou structurale (I) suivante où R est un atome d'hydrogène ou un radical organique labile par hydrolyse, tel qu'un radical acyle, notamment un radical alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone comme un radical acétyle, propionyle, butyryle ou pentanoyle ;R1 est un atome dthydro- gène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 5 atomes de carbone comme un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutyle ou pentyle ; R2 est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 4 à 12 atomes de carbone comme un radical tertio bIutyle, isobutyle, sec.-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, adamantyle, undécyle ou dodécyle ; un radical 1-alkyl-cycloalkyle, dans lequel le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone et le groupe cycloalkyle comporte 4 à 6 atones de carbone cyclique, comme vn radical 1-méthyl-cyclobutyle, 1-méthyl-cyclopenty- le, 1-éthylcyclohexyle ou 1-propyl-cyclohexyle ; un radical cycloalkyl~alkyle dont le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone et le groupe cycloalkyle comporte 4 à 6 atomes de carbone cyclique, par exemple un groupe de formule (où R3 et R4, identiques ou différents, sont chacun un atome dthydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone comme un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle et n est un nombre entier valant 1 à 3) ; et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, comme un atome de brome ou de chlore, ou un radical alkyle (1 à 5 atomes due carbone), alcoxy (1 à 5 atomes de carbone), nitro , amino ou acétylamino. On préfère les composés dans lesquels R2 est un radical alkyle ramifié et l'non préfère en particulier les composés dans lesquels R2 est un radical tertio-butyle. On peut préparer les composés de formule (I) par des procédés du type connu en soi pour des composés analogues, mais on les prépare de préférence en faisant réagir un ester halogéno allylique d'un acide carboxylique de formule avec un aclae salicylique suost;ltue ou non substitue ou avec un de ses dérivés, par exemple un sel de métal qui réagit avec l'ester dthalogéno-alkyle pour former le groupe ester requis chaque substituant X ou R que l'on désire voir figurer dans le produit final est présent dans l'acide salicylique (ou le dérivé de l'acide salicylique) constituant la matière de départ introduite dans la zone de réaction, ou bien ce radical ou substituant est introduit par réaction chimique à un stade ul térieur. Un aspect du procédé ci-dessus consiste traiter un salicylate de métal alcalin, substitué ou non substitué, comme un salicylate de sodium, avec un ester halogéno-alkylique dtun acide carboxylique, et à effectuer éventuellement ensuite une acylation à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide. Un second aspect consiste à traiter de l'acide salicylique substitué ou non substitué par un ester halogéno-alkylique d'un acide carboxylique en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine. Dans la première forme ou le premier aspect du procédé, on peut faire réagir lé salicylate de métal alcalin avec l'es- ter d1halogéno-alkyle dans un solvant convenable comme l'acétonitrile, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou le diméthylformamide, à une température comprise entre environ 0 et environ 1400C en une période de temps se situant entre environ une demi-heure et environ 48 heures. En général, on conduit la réaction à la température de reflux du solvant particulier que l'on utilise durant 2 heures environ. On peut ensuite, si on le désire, acyler l'ester ainsi obtenu en présence drun solvant convenable, comme ceux mentionnés ci-dessus, à la température ambiante pendant une période de 5 à 25 heures en présence d'une base de fixation des acides.L'équation suivante illustre ce procédé OH XA ll t x 1C-ONa o "I sC / o ester-dthalogéno-aikyle OH \CH/ \C / R2 Tb '1 O R O agent d'acylation RX' ou' ROR. 2 OR X- X I. t CH / , R2 Ir' II II O R O Ia où R1, R2 et X ont le sens défini ci-dessus ; R est un groupe acyle, et X' est un atome dthalogène tel qu'un atome de chlore ou de brome. Dans le second aspect ou la seconde variante du procédé, on fait réagir un acide salicylique avec un ester d'halogéno-alkyle en présence d'un accepteur d'acide. On peut conduire cette -réaction dans ntimport-e quel solvant dans lequel les corps mis en réaction sont solubles et qui est sensiblement inerte à L'égard de ces corps mis en réaction, comme l'acétonitrile, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou le diméthylformamide. On peut conduire la réaction à une température se situant entre environ 100 et environ 800C en une période de temps d'environ une demi-heure à environ 72 heures. Cependant, dans la plupart des cas, on effectue commodément la réaction à une température égale ou inférieure à la température ambiante pendant une période de temps d'environ 12 à 20 heures. L'équation suivante illustre la réaction : ester d 'haloéno-alkv1e I où R', R1, R2 et X ont le sens défini ci-dessus0 Les esters d'halogéno-alkyles (II) que lton utilise ci-dessus sont des composés connus ou bien ils sont préparés par des procédés bien connus des experts en ce domaine. Une méthode consiste à faire réagir lthalogénure d'acide avec un aldéhyde aliphatique, comme décrit dans L. Ulich et R. Adams, J. Arn. Soc., 43, 660 (1921) ; R.Adams et E. Vollweiler, Ibid, 40, 1732 (1918) et H.E. French et R.Adams, Ibid, 43, 651 (1921). (On pourra consulter ces références pour y trouver plus de détails). L'équation suivante illustre ce procedé où R1. R2 et X' ont le sens défini ci-dessus. Les halogénures d'acides sont connus ou bien on les prépare par des méthodes bien connues des experts en ce domaine. a r exemple ( 2C OX ) ,on peut traiter l'acide substitué correspondant par le chlorure de thionyle. Les exemples non limitatifs suivants illustrent les produits de la présente invention et les procédés permettant de les préparer. Exemple 1 Salicylate de pivaloyloxyméthyle (composé 1) On chauffe au reflux durant 2 heures un mélange de 101 g de salicylate de sodium, 95,1 g de pivalate de chloro méthyle, 2,36 g d'iodure de potassium et 585 mi d'acétonitrile. On sépare par filtration un solide qui s'est formé (NaCl) et on le lave à l'éther éthylique. On combine les filtrats que l'on concentre sous vide et l'on dissout l'huile résiduelle dans 100 ml d'heptane. On lave la solution d'heptane avec 30 mi d'eau, on la déshydrate et on la concentre sous vide pour obtenir une huile qui cristallise au repos en donnant 146 g de salicylate de pivaloyloxyméthyle dont le point de fusion se situe entre 35,50 et 37,50C. La cristallisation dans de l'heptane ne modifie pas le point de fusion. Analyse élémentaire pour C13H1505 Calculé : C, 61,89 ; H, 6,39 ; O, 31,71 Trouvé : C, 61,52 ; H, 6,37 ; O, 32,10. Exemple 2 O-acétyl-salicylate de pivaloyloxyméthyle (composé 2) A une solution de 50,4 g de salicylate de pivaloyloxyméthyle dans 31,2 ml de triéthylamine, on ajoute 20 ml d'Pnh.y- dride acétique. On laisse la solution reposer durant 18 heures environ.On dilue la solution avec un mélange de 250 ml d'éther éthylique et de 250 ml d'heptane, et on lave successivement avec 3 portions de 30 ml chacune d'eau et avec 2 portions de 30 mi chacune d'acide chlorhydrique dilué (1,5 N). On déshydrate la solution sur du sulfate de sodium anhydre et l'on enlève le solvant sous vide pour obtenir une huile qui cristallise lentement en donnant 58,4 g de O-acétyl-salicylate de pivaloyloxyméthyle dont le point de fusion se situe à 360- 38,5 C. Analyse élémentaire pour C15H1706 Calculé : C, 61,21 ; H, 6,17 ; O, 32,62 Trouvé : C, 60,94 ; H, 6,19 ; O, 32,36. Exemple 3 O-acétyl-salicylate de pivaloyloxyméthyle (composé 3) On traite une solution glacée et soumise à agitation de 9,0 g d'acide O-acétyl-salicylique et de 7,0 mi (0,05 mole) de triéthylamine anhydre dans 50 ml de diméthyl-formamide anhydre par 0,05 mole de pivalate de chlorométhyle et l'on continue à agiter durant 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans 100 ml d'eau et l'on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis de l'eau et l'on déshydrate sur du sulfate de magnésium, on filtre et évapore à siccité pour obtenir le O-acétyl-salicylate de pivaloyloxyméthyle. En suivant essentiellement les modes opératoires décrits dans les trois références de littérature citée ci-dessus, on prépare les esters dthalogéno-alkyle constituant des matiè- res de départ appropriées-que l'on peut ensuite faire réagir avec un salicylate de sodium substitué de façon appropriée, en suivant essentiellement le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1. On peut ensuite transformer le produit obtenu en le dérivé O-acylé en suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 2. En variante, on peut soumettre l'acide salicy que acylé à un traitement par un ester d'halogéno-alkyle approprié en suivant éventuellement le mode opératoire de l'exemple 3. Les schémas de réaction qui suivent montrent comment l'on peut préparer les nouveaux composés et le tableau suivant montre les composés individuels que l'on peut préparer de ces façons. TABLEAU Composé N R R' R X 4 -COCH3 H -iso-C4H9 5 -COC2H5 -CH3 -tert-C4H9 H 6 -COC3H7 -C2H5 -iso-C5H11 H 7 -COC4H9 -C3H7 -C(CH2)2C3H7 -Cl 8 -COCH3 -iso-C3H7 -adamantyle H 9 -COCH3 -tert-C4H9 -tert-C4H9 H 10 -COCH3 -C5H11 -C(CH2)2C9H19 -Br U N g 0 $ 1"II 13 COCH3 -C2H5 CI3 14 -000H3 H C)f'. -00H3 LA q uM m vM f v o o o o o O v v v v TABLEAU (suite) Composé N R R' R X 16 W W H C\I H 17 -COCH3 H -Ç CGH3)2 H 18 -COC CR3 -c.(c2H5)2 H 19 COCH3 -CH3 CH(c4h)2rnffs H 20 COCH3 C\1 t - mN oN 5 N V 2 o P F ) o o L'invention propose également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.Habituellement, on administrera les compositions pharmaceutiques par voie orale sous forme de doses unitaires. Des compositions pharmaceutiques sous forme de doses unitaires sont celles sous forme de portions bien séparées dont chacune contient une dose unitaire ou un multiple ou un sous-multiple d'une dose unitaire de l'ingrédient actif. De telles portions peuvent, par exemple, être sous une forme cohérente monolithique comme des comprimés ou des pilules, ou bien ils peuvent être sous une forme emballée ou conditionnée pour une administration orale, par exemple des capsules solides. L'excipient ou véhicule peut être solide ou liquide et l'on peut utiliser n'importe quel excipient ou véhicule qui convient et qui est connu en pratique. La posologie particulière dépendra du composé utilisé, du mode d'administration choisi et de la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, les composés peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés contenant des excipients normaux, sous forme de capsules ou sous forme de solutions ; ou bien ils peuvent eAtre injectés par voie parentérale sous forme de solutions stériles contenant d'autres solvants. Des exemples typiques comprennent une capsule contenant de 80 à 430 mg de la substance active ou un comprimé comportant 65 à 650 mg de la substance active. R13V:N,DICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule: où R est un atome d'hydrogène ou un groupe labile par hydrolyse; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ; R2 est un radical alkyle ayant 4 à 2 atomes de carbone, un radical 1-alkyl-cycloalkyle dont le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone et le noyau cycloalkyle comporte 4 à 6 atomes de carbone cyclique, un radical cycloalkylalkyle dont le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone et le noyau cycloalkyle comporte 4 à 6 atomes de carbone cyclique ; et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes dé carbone, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino ou acétylamino. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone et R2 est un radical alkyle ramifié comportant 4 à 12 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un radical tertiobutyle. 40 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le salicylate de pivaloyloxyméthyle. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le O-acétyl-salioylate de pivaloyloxyméthyle. 6. Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi qutun excipient ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique pour l'ingrédient actif. 7. Procédé de préparation d'un composé selon la revéndication 1, caractérisé en-ce qu'on fait réagir un ester dthalogé- no-alkyle d'un acide carboxylique de formule (où R1 et R2 ont le sens défini à la revendication 1 et X' est un atome d'halogène) avec un acide salicylique substitué ou non substitué ou avec un dérivé d'un tel acide qui réagit avec l'ester dthalogéno-alkyle pour former le groupe ester requis (tout substituant X ou R que l'on désire voir figurer dans le produit final étant présent dans l'acide salicylique (ou dans le dérivé d'acide salicylique) servant de matière de départ que l'on introduit dans la zone de réaction ou étant introduit par réaction chimique en un stade subséquent0 8.Procédé selon la revendication 7, appliqué à la préparation d'un composé. selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : (où R et X ont le sens défini à la revendication 1) avec un ester d'haloéno-alkvle de formule : (où R1 et R2 ont le sens défini à la revendication 1 ; et X' est un atome d'halogène) en présence d'un accepteur d'acide. 10. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 et dans lequel R est un radical alcanoyle comportant 2 à 5 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: (où R1, R2 et X ont le sens défini à la revendication 1) avec un halogénure d'acyle RX' ou avec un anhydride d'acide ROR (où R a le sens défini ci-dessus et X' est un atome d'halogène).