FR 2364930 A1 19780414 FR 7628217 A 19760920 La base quinidine est un alcaloïde bien connu, esteréo- isomere de la quinine dans le noyau de quinuclidine de laquelle se trouve un groupe vinyle qui par hydrogénation catalytique donne lieu à la dihydroquinidine On connait les propriétés cardio-dynamiques et antiarythmiques de cet alcaloide, mais son administration par voie orale sous forme de sels inorganiques conventionnels de la base quinidine présente l'inconvénient de produire des troubles particuliers. On recon navet de façon générale que les troubles gastrointestinaux qui apparaissent après l'utilisation de composés conventionnels de quinidine, sont dus dans la plupart des cas une irritation locale plus qu'à une manifestation toxique systématique.On croit que cette irritation est due au choc ionique qui se produit dans la muqueuse gastrointestinale comme conséquence de la liberation2 par dissociation rapide, des ions irritants des sels inorganiques conventionnels de la quinidine base Les soluticns proposées jusqu 'à présent pour pallier ces inconvénients sont insuffisantes. Parmi les méthodes suggérées pour éviter cet effet indésirable, se trouvent la diminution de la dose, ce qui produit la réduction de l'effet thérapeutique, l'utilisation de la voie parentérale, qui est genante dans le cas de traitements prolongés, les recouvrements entériques spéciaux des comprimés, qui protègent l'estomac mais non l'intestin, ou l'addition de substances protectrices de la muqueuse intestinale ou gastrique, comme les antiacides ou les neutralisants. L'invention concerne la réduction des effets indésirables mentionnés plus haut, sans diminuer I1 effet thérapeutique ni recourir des formes d'administration gênantes. Ces avantages ainsi que d'autres avantages qui apparattront au cours de la description qui suit, sont obtenus au moyen de l'utilisation d'un sel de quinidine ou de dihydroquinidine avec acide polymanuronigue, ce sel étant peu soluble et étant doté d'un indice de dissociation très bas et constant; on l'obtient très facilement, étant donné qu'il présente une structure très pulvérulente, ce qui évite d'avoir prévoir une phase de trituration. La dihydroquinidine a démontré qu'elle possède une action anti-arythmique supérieure d celle de la quinidine, ce qui fait qu'on obtient les mêmes résultats avec des doses sensiblement réduites, environ 25 % plus faibles. L'acide polymanuronique, qui ne se dissout pas et qui n'est pas absorbé dans l'estomac, se dissout lentement dans le trajet intestinal. Il est dote de propriétés émollientes, et son volume augmente plusieurs fois au contact avec l'humidité, ce qui fait qu'il agit comme protecteur de la muqueuse digestive en formant une pellicule sur celle-ci et en empêchant l'irritation locale. Egalement, cet acide polymanuronique est stable à la dégradation moléculaire jusqu' & un pH de 10, ce qui le rend complètement inabsorbable par le tube digestif. Il ne contient pas de métoxyles estériflants, ce qui fait que tous ses carboxyles restent libres- pour la formation de sels. Cet acide a aussi le grand avantage d'augmenter extraordinairement de volume lorsqu'il absorbe de l'eau, plus précisément son volume augmente deux fois plus que celui de l'acide polygalacturonique, bien que ces deux acides absorbent l'eau dans la même proportion. Ceci est très intéressant car si l'objectif essentiel recherché est la protection de la muqueuse digestive pour éviter l'action irritante des ions de la quinidine, il n'y a pas de doute que cette fonction est directement fonction du volume pris par ces sels, étant donné que plus le volume est important plus est importante la surface de muqueuse recouverte. D'autre part, le fait qu'il se produit une dissociation plus lente du sel de l'acide polymanuronique et de la dihydroquinidine ou quinidine donne lieu à une absorption inteatinale plus uniforme, avec des niveaux hématiques plus stables et plus durables de la dihydroquinidine ou quinidine. Ceci lui confère une espèce d'effet sililaire à celui de l'administration "dépit" ce qui sans aucun doute facilite et rend plus coemiode son dosage dans le cas de malades qui doivent prendre habituellement des doses répétées jour et nuit. L'acide polymanuronique est formé par de longues chaines d'acide manuronique cyclé de forme pyrannosique, de façon que ses groupes carboxyliques restent libres C'est un polyacide relativement forts capable de décomposer les carbonates; qui peut former des sels inorganiques et organiques, ainsi que des esters. La longueur de la chaîne dépend des procédés employés pour son extraction et sa purification à partir de certarnes~classes d'algues qui le contiennent et de lthydrolyse correspondante dont il est l'objet; son poids moléculaire est en général de l'ordre de 240.000 du fait qu'il est formé par 1360 unités monomères d'acide manuronique. Il n'est pas soluble dans l'eau mais, à son contact, il se gonfle en absorbant de 200 à 300 fois son poids d'eau et en formant un gel. Ce gel n'est pas attaqué par les jus gastriques et se dissout lentement dans le milieu alcalin de l'intestin. Dans la réaction de l'acide polymanuronique avec l'hydro- quinidine ou quinidine on obtient une poudre jaunâtre, inodore, de saveur amère, qui se décompose la00C, et qui est insoluble dans les solvants courants sauf le méthanol, l'éthanol aqueux et le propylèneglycol. La formule empirique du polymanuronate de dihydroquinidine est (C26H3408N) , x > et celle du polymanuronate de quinidine est (C26H3208N?) t dans lesquelles x dépend du nombre d'unités monomè-és présentes dans la chaine de acide Le composé présente =8,18 % de carbone, 6,76 % d'hydrogène et 5,22 % d'azote et contient 60,46 % d'hydroquinidine ou quinidine Le spectre ultraviolet du polymanuronate de dihydro quinidine,figure 1, courbe l, a des valeurs maximales et minimales identiques a celles de la dihydroquinidine, figure l, courbe 2, car c'est l'unique partie de la molécule qui présente un effet d'absorption dans cette région. On obtient les valeurs maximales d'absorption à 2 & nm et 333 nm et les minimales a 253 nm et 301 nm. Le spectre infrarouge est caractéristique et celui de la dihydroquinidine seule, figure 2, peut être comparé avec celui de son mélange stoechiométrique avec l'acide polymanuronique, figure 3, et avec celui du composé, figure 4, l'existence de celui-ci étant démontrée -, par la pointa qui se trouve à 1.615 cm -, qui correspond aux carboxylates et la disparition de la pointe correspondante aux carboxyles et qui apparaît comme une bande plus large jusqu' 1.710- cm, ainsi que par sa solubilité. L'hydroquinidine et la quinidine sont solubles dans le mdthanol, l'éthanol a 96 , le chloroòrme, le propylèneglycol, l'acétone, etc. L'acide polymanuronique est insoluble dans ces solvants en étant très peu soluble dans de liteau et il est soluble en solution des alcalis et/ou carbonates. Le composé est insoluble dans le méthanol, éthanol à 96 , chloroforme, propylèneglycol à froid, l'acétone, etc., et est soluble dans le méthanol et/ou l'méthanol à 50% et dans le propylèneglycol chaud. Un simple mélange mécanique d'acide polymanuronique et d'hydro quinîdîne ou de quinidine se dissoudra par conséquent partiellement dans un de ces solvants tendis que le composé restera insoluble. Un mélange mécanique d'acide polymanoronique et d'hydroquinidine fond entre 112 et 1170C et celui de la quinidine a 1550 C. A 120 C, l'acide polymanuronique commence prendre une teinte obscure. A 1700C l'hydroquinidine et la quinidine fondent. A 180 C l'acide finit de s'obscurcir et le composé commence a en faire autant, et se décompose totalement à 1900C. Le pouvoir rotatoire de (C24H34O8N2)x, est + 77 > 30 (Propylbneglycol, c = 0,5). Pour la préparation du polymanuronate de dihydroquinidine ou de quinidine on doit commencer par un titrage de l'acide polymanuronique pour établir son équivalent chimique et savoir la proportion d'hydroquinidine ou de quinidine avec laquelle il entrera en réaction. La progression de la réaction peut astre suivie, en outre du changement d'aspect du mélange de réaction, par les valeurs du pH; lequel, une fois terminée la réaction, prendra une valeur pratiquement neutre. Le composé se sépare par filtrage et est purifié par des lavages d'extraction répétés. Finalement, le produit présente l'aspect d'une poudre fine, sèche, de couleur légèrement jaun tre, stable à l'air, la température ambiante et jusqu'a 1500C. La réaction entre l'acide polymanuronique et la dihydroquinidine ou la quinidine peut être effectuée lorsque les deux composés se trouvent à ltétat libre ou au moyen d'une double décomposition entre un sel métallique de l'acide polymanuronique et un sel organique ou inorganique approprié de dihydroquinidine ou de quinidine. Une fois que l'acide polymanuronique a été dosé et après avoir calculé l'équivalent stoechiomêtrique de la dihydroquinidine ou de la quinidine, le produit peut autre obtenu de la façon suivante On réalise une suspension d'acide polymanuronique dans un solvant hydroalcoolique et on ajoute à cette suspension, sous agitation, un volume égal du même solvant contenant la quantité nécessaire de dihydroquinidine ou de quinidine. On maintient le mélange à une température modérée et sous agitation jusqu' ce que la réaction soit terminée. On refroidit fortement et on filtre. Par évaporation du solvant, sous vide et b la température la plus réduite possible, on récupère de nouvelles quantités du composé. Le résidu sec est lavé avec de I'éthanol absolu, est filtré et est séché de nouveau. Une fois la réaction terminée, le produit peut aussi être isolé en le concentrant sous vide pour former une patte . On ajoute ensuite un volume double d'acétone, on refroidit, on laisse reposer pendant 24 heures, on filtre et on sèche le produit. Une autre forme d'isoler le produit consiste à évaporer le solvant dans un appareil atomiseur sous vide. Le résidu en poudre est lavé avec de l'acétone ou de l'éthanol absolu, est filtré et séché. En variante on réalise une suspension d'acide polymanuronique dans de l'eau et å cette suspension on ajoute, chaud et sous agitation, un même volume de la solution d'hydroquinidine ou de quinidine nécessaire dans un alcool de poids moléculaire réduit La séparation du produit se fait par l'un quelconque des trois procédés indiqués plus haut. Egalement l'acide polymanuronique peut être dissous auparavant dans la quantité nécessaire d'hydroxyde sodique O,lN-ou dans un autre hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalinoterreux. Au lieu d'hydroquinidine ou de quinidine dans leur forme de base, on peut utiliser un de leurs sels avec un acide tel que l'acide sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique ou nitrique. Quel que soit le procédé suivi pour l'obtention du polymanuronate d'hydroquinidine ou de quinidine, on commence par faire un titrage de l'acide polymanuronique en suspendant dans de l'eau 0,500 g de eelui-ci, et en titrant avec de l'hydroxyde sodique en utilisant de la phtaléine de phénol comme indicateur. Ce titrage permet de déduire l équivalent stoechiométrique de l'hydroquinidine ou de la quinidine pour une quantité donnée d'acide. Dans l'expérience réalisée, l'équivalence était de 10,0 g d'acide polymanuronique pour 15,8 g dthydroquinidine et les essais d'obtention ont été réalisés avec ces quantités. Exemple 1 10 g d'acide polymanuronique sont mis en suspension dans 400 ml de méthanol A 50 % v/v et au moyen d'un entonnoir à robinet, on ajoute lentement (en une heure ou une heure et demie) cette suspension a une suspension de 15,8 g de hydroquinidine et pratiquement la même quantité de quinidine dans une autre quantité de 400 ml du même solvant contenu dans un matras de 2 litres avec réfrigérant de reflux, sous agitation mécanique et en maintenant au bain-marie a 70-750C. Le processus de réaction, dans tous les cas, doit durer au minimum 2 heures, sans qu'il soit nécessaire de dépasser trois heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le matras dans un bain de glace pilée-et mélangée a du-chlorure sodique, å une température de -70 C au moins (on peut utiliser une chambre frigorifique). Au bout de 6 heures, on filtre rapidement en utilisant un entonnoir buchner et on sèche le produit à moins de 1100C. Le solvant filtré peut être utilisé pour une nouvelle opération ou bien il peut être évapore sous vide à une température non supérieure a 600 C, ce qui permet de récupérer une nouvelle fraction du produit. Le résidu sec est lavé avec de l'méthanol absolu, est filtré et est séché de nouveau. Exemple 2 Dans un matras de 2 litres avec agitation mécanique et réfrigération pa reflux, on met 10 g d'acide polymanuronique et 400 ml d'eau. On chauffe au bain-marie jusqu'à 70-7SOC, et on ajoute lentement, au moyen d'un entonnoir à robinet, 15,8 g d'hydroquinidine et pratiquement autant de quinidine dans 400 ml de méthanol ou d'méthanol à 96 %. Comme dans l'exemple précedent, la réaction sera complète en moins de trois heures. Le melange de réaction est distillé jusqu'd consistance piteuse a une température comprise entre 50 et 600C et sous une pression de 40 à 60 mm de Hg. A la pâte résiduelle on ajoute, à froid, un volume double, environ, d'acétone. On laisse reposer une nuit dans une glacière à une température inferieure b 50C, on filtre et on sèche le produit. Exemple 3 Au lieu d'acide polymanuronique libre et d'hydroquinidine ou de quinidine également libres, on peut employer, du premier un de ses sels sodique, potassique, ammoniacal, ou magnésique, et du second, le sulfate, le nitrate, le chlorydrate, ou le bromhydrate, en utilisant dans ces cas de l'eau comme solvant. Le récipient utilisé pour la réaction ainsi que la technique a suivre sont les mêmes que dans les exemples antérieurs. La séparation du polymanuronate d'hydroquinidine ou de quinidine se fait au moyen de l'évaporation de 11 eau et par sechage du résidu dans un atomiseur centrifuge à une température non supérieure 600 C. Le résidu est lavé avec de liteau jusqu'à éliminer le sel correspondant qui se former avec le cation de l'acide et l'anion de l'hydroquinidine ou de quinidine et après séchage, on lave de nouveau avec de l'éthanol absolu ou avec de l'acétone. Au total il existe trois procédées d'obtention et trois procédée de separation du produit, et pour son élaboration on peut suivre l'une quelconque des neuf combinaisons possibles. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un sel d'acide poly manuronique et de dihydroquinidine et/ou de quinidine de formule empiriques (C26R34O8N2)x, et (C26113202N23x, dans lesquelles la valeur de x dépend du nombre d'unités monomères d'acide manuronique qui forment partie du polyacide, ce procédé consistant à faire réagir l'acide polymanuronique et la dihydroquinidine et/ou la quinidine, en quantités stoechiométriques, sous forme d'acide libre et de base libre respectivement, ou sous forme de leurs sels correspondants,organiques ou inorganiques, à une température comprise entre 700C et 750C et en présence d'un solvant, jusqu'à ce que le pH de la solution soit pratiquement égal à 7, et ensuite on isole le polymanuronate de dihydroquinidine ou de quinidine formé. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant utilisé est un solvant hydroalcoolique et les substances réactives sont utilisées sous forme d'acide libre et de base libre, respectivement. 3.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymanuronique est utilisé en suspension dans de l'eau et la dihydroquinidine ou la quinidine est ajoutée en solution dans une quantité égale d'un alcool de faible poids moléculaire. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, comme milieu liquide pour la réaction, on peut employer n'importe quel mélange hydroalcoolique formé par de l'eau (de 40 à 60% en volume) et un alcool de chaîne normale ou ramifiée jusqu'à C4 (de 60 40%). 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymanuronique est utilisé sous forme de ses sels sodique, potassique, ammoniacal ou magnésique. - 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymanuronique est dissous préalablement dans la quantité adéquate d'hydroxyde de soude C,1 N. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dihydroquinidine ou la quinidine est utilisée sous forme de ses sels avec l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide nitrique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la séparation du produit se fait en refroidissant fortement le mélange de réaction au-dessous de OOC, sans qu'il soit utile de dépasser -10oC, en filtrant, en séchant le produit, en le lavant avec de l'éthanol absolu, en le filtrant de nouveau et finalement en le séchant. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le liquide filtré est évaporé sous vide et à la température la plus basse possible, sans dépasser -500C, pour séparer une nouvelle quantité du composé. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la séparation du produit est réalisée en le concentrant sous vide jusqu'à former une pater en ajoutant un volume double d'acétone3 en laissant reposer 24 heures, en filtrant et en séchant le produit. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 > caractérisé en ce que la séparation du produit se fait par évaporation du solvant dans un appareil atomiseur sous vide par lavage du résidu en poudre avec de l'acétone ou de l'méthanol absolu, par filtrage et séchage.